JP2023533911A - 上皮成長因子受容体阻害剤によって誘発される上皮細胞損傷を軽減し及び癌細胞を阻害する組成物の製造のための、β-1アドレナリン受容体アンタゴニストの使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、上皮成長因子受容体阻害剤によって誘発される正常上皮細胞の損傷を軽減又は予防し及び癌細胞を阻害する組成物の製造のための、β-1アドレナリン受容体アンタゴニストの使用に関し、β-1アドレナリン受容体アンタゴニストを含む組成物を投与することで上皮成長因子受容体阻害剤によって誘発される正常上皮細胞の損傷を軽減し、且つ上皮成長因子受容体阻害剤と共に投与して癌細胞を相乗的に阻害できる。
Description
(関連出願の相互参照)
本出願は、2020年7月10日に出願した米国仮出願番号63/050,390の優先権の利益を主張するものである。上記出願の全ての内容が参照によって本文に組み込まれる。
本出願は、2020年7月10日に出願した米国仮出願番号63/050,390の優先権の利益を主張するものである。上記出願の全ての内容が参照によって本文に組み込まれる。
本発明は、上皮成長因子受容体阻害剤によって誘発される正常上皮細胞の損傷を軽減又は予防し及び癌細胞を阻害する組成物の製造のための、β-1アドレナリン受容体アンタゴニストの使用に関する。
上皮成長因子受容体(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)は、抗腫瘍治療を発展させる有効な標的と見なされるものであり、EGFR標的治療は初登場以来、既に15年以上の歴史を持っており、多数の癌患者の命を延ばすことに貢献していた。上皮成長因子受容体阻害剤(Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitor,EGFRI)は、抗上皮成長因子受容体モノクローナル抗体(mAb)及び上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤(EGFR-TKI)を含む。
そのうち、抗上皮成長因子受容体モノクローナル抗体は、上皮成長因子受容体に特異的に結合し、上皮成長因子機能を競合的に阻害することで、癌細胞の増殖を抑えるという作用機序である。現在、臨床においてよく使用されるモノクローナル抗体医薬は、セツキシマブ(Cetuximab)、ザルツムマブ(Zalutumumab)、ニモツズマブ(Nimotuzumab)、マツズマブ(Matuzumab)及びパニツムマブ(Panitumumab)である。
EGFR-TKIは、チロシンキナーゼ活性を阻害する医薬であり、チロシンキナーゼは、細胞内で多くのシグナル伝達のスイッチを担当しているため、細胞成長、増殖及び分化において重要な役割を果たしており、その突然変異は癌を引き起こすことが多い。
したがって、チロシンキナーゼ阻害剤は癌医薬として使用可能であり、それは癌細胞の増殖を阻害できることに加えて、血管新生を阻止し、癌細胞への栄養及び酸素の供給を遮断することもできる。現在、臨床においてよく使用されるチロシンキナーゼ阻害剤は、エルロチニブ(Erlotinib)、ゲフィチニブ(Gefitinib)、ラパチニブ(Lapatinib)、アファチニブ(Afatinib)、ダコミチニブ(dacomitinib)、オシメルチニブ(osimertinib)等を含む。
上皮成長因子受容体阻害剤は、種々の癌の治療に応用可能であるが、臨床的には、、腸上皮毒性、肺毒性、肝毒性及び皮膚上皮細胞損傷を含む上皮細胞(epithelial cell)損傷という副作用がしばしば見られている。皮膚上皮細胞損傷は、丘疹膿疱性発疹、紫斑性薬疹、皮膚薄化、皮膚炎、酒さ、乾燥症、薄毛、巻き毛又は皮膚バリア損傷等を含む。表皮の基底に高発現量のEGFRが存在するため、上皮成長因子受容体阻害剤を使用すると、しばしば皮膚の薬物副作用が発生し、正常な又は損傷を受けていない上皮細胞に損傷をもたらす。正常皮膚に比べて、上皮成長因子受容体阻害剤を投与した皮膚は、炎症細胞浸潤が発生することがあり、特に毛包内で、皮膚の角質層が明らかに薄くなり、正常なバスケット織り(basket-weave)の構造を失い、より緻密、好酸性及び不全角化になる(Herbst, R.S., et al., Dermatologic side effects associated with gefitinib therapy:clinical experience and management. Clin Lung Cancer, 2003. 4(6): p. 366-9から抜粋した図14を参照)。現在、皮膚成長因子受容体阻害剤による皮膚の薬物副作用に対しては、用量を減少するか又は上皮成長因子受容体阻害剤による治療を停止する処置を取っている。そのため、上皮成長因子受容体阻害剤による上皮細胞損傷を軽減又は予防する需要が依然として存在している。本発明はこの需要及びその他の需要を解決するものである。
上記問題に鑑みて、本発明の目的は、上皮成長因子受容体阻害剤によって誘発される正常上皮細胞の損傷を軽減又は予防する組成物の製造のための、β-1アドレナリン受容体アンタゴニストの使用を提供することにある。
癌治療における上皮成長因子受容体阻害剤(EGFRI)による正常な(又は損傷を受けていない)上皮細胞の損傷を解決するために、β-1アドレナリン受容体アンタゴニストを含む組成物を需要のある個体又は患者に投与することで、癌治療におけるEGFRI投与による正常上皮細胞の損傷を軽減又は予防する。
一実施例において、前記正常上皮細胞は、上皮成長因子受容体阻害剤による損傷又は毒性をまだ受けていない上皮細胞である。
一実施例において、前記β-1アドレナリン受容体アンタゴニストは、上皮成長因子受容体阻害剤の前、後又はそれと同時に投与してもよい。一実施例において、前記β-1アドレナリン受容体アンタゴニストは上皮成長因子受容体阻害剤の前に投与してもよい。
本発明のいくつかの具体例は、個体の癌治療における上皮成長因子受容体阻害剤(EGFRI)による正常な(又は損傷を受けていない)上皮細胞の損傷を抑制する方法であり、需要のある個体に有効量の少なくと1種のβ-1アドレナリン受容体アンタゴニストを投与することで、該個体の上皮細胞損傷の症状及び/又は徴候を軽減又は予防することを含む。
本発明のいくつかの具体例は、癌細胞を阻害する組成物の製造のための、β-1アドレナリン受容体アンタゴニストの使用を提供するものである。該組成物は、少なくとも1種のβ-1アドレナリン受容体アンタゴニストと少なくとも1種の皮膚成長因子受容体阻害剤との組合せを含む。β-1アドレナリン受容体アンタゴニストと少なくとも1種の皮膚成長因子受容体阻害剤は、相加又は相乗効果を奏することができる。
本発明のいくつかの具体例は、個体における癌の成長を阻害する方法であり、需要のある個体に有効量の少なくとも1種のβ-1アドレナリン受容体アンタゴニストと少なくとも1種の皮膚成長因子受容体阻害剤との組合せを投与することで、該個体の癌の症状及び/又は徴候を軽減することを含む。
本発明の組成物及び方法は、あらゆるタイプの癌の成長を治療又は阻害するために利用可能である。いくつかの具体例において、治療すべき癌又は阻害すべき癌は、例えば肝臓癌、胆管癌、乳癌、肺癌、胃癌、膵臓癌、結腸直腸癌、子宮癌、子宮頚癌、白血病及びリンパ腫等のような、固形腫瘍又は血液腫瘍に成長する癌である。
一実施例において、前記上皮成長因子受容体阻害剤は、上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤(EGFR-Tyrosine Kinase Inhibitor,EGFR-TKI)である。上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤の非限定的な例は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、オシメルチニブ、ラパチニブ又はその組合せを含む。
一実施例において、前記上皮成長因子受容体阻害剤は、抗上皮成長因子受容体モノクローナル抗体である。抗上皮成長因子受容体モノクローナル抗体の非限定的な例は、エルロチニブ(Erlotinib)、ゲフィチニブ(Gefitinib)、ラパチニブ(Lapatinib)、アファチニブ(Afatinib)、ダコミチニブ(dacomitinib)、オシメルチニブ(osimertinib)又はその組合せを含む。
一実施例において、前記上皮細胞は皮膚上皮細胞、腸上皮細胞又は角膜上皮細胞を意味する。
一実施例において、前記β-1アドレナリン受容体アンタゴニストの非限定的な例は、アテノロール(atenolol)、ベタキソロール(betxaolol)、ビソプロロール(bisoprolol)、エスモロール(esmolol)、アセブトロール(acebutolol)、メトプロロール(metoprolol)、ネビボロール(nebivolol)又はその組合せを含む。
一実施例において、前記上皮成長因子受容体阻害剤(EGFRI)による皮膚上皮細胞毒性は、丘疹膿疱性発疹、紫斑性薬疹、皮膚薄化、皮膚炎、酒さ、乾燥症、薄毛、巻き毛又は皮膚バリア損傷のうちの少なくとも1つを含む。
一実施例において、前記上皮成長因子受容体阻害剤(EGFRI)による腸上皮細胞毒性は、口腔粘膜炎、性器粘膜炎又は下痢のうちの少なくとも1つを含む。
一実施例において、β-1アドレナリン受容体アンタゴニストを含む前記組成物は、上記に記載の上皮成長因子受容体阻害剤(EGFRI)をさらに含んでもよく、該組成物は癌細胞の成長を阻害する場合にEGFRIによる上皮細胞損傷を軽減するためのものである。
本出願において使用される用語「発明」、「該発明」、「この発明」及び「本発明」は、本出願の発明対象及び下記特許請求の範囲の全てを幅広く示すように意図している。これらの用語を含む表現は、本文に記載の発明対象又は下記特許請求の範囲の意味又はその包含する範囲を限定するものではないと理解すべきである。本出願が包含する発明の実施例は、本発明の内容ではなく下記特許請求の範囲によって定義される。本発明の内容は本発明の各態様の大まかな概要であり、以下の実施形態においてさらに記載される一部の概念を説明するものである。本発明の内容は特許請求される発明対象の重要な又は必要な特徴を識別するためのものではなく、単独で、特許請求される発明対象を判定するためのものでもない。発明対象は明細書全体、任意の又はあらゆる図面及び各請求項の適切な部分を参照した上で理解すべきである。
添付の図面及び以下の詳細な説明を参照しながら閲覧することで、本発明はより明確で分かりやすくなる。
以下の内容では、図面を参照しながら、特定の具体例により本発明の技術内容を説明し、当業者であれば、本明細書に開示される内容から本発明の他の利点と効能を容易に認識できる。本発明は他の様々な具体例により実行又は応用してもよい。本明細書における各詳細も、様々な観点と応用に基づき、本発明の精神から逸脱することなく、様々な修飾と変更が可能である。
用語「個体(subject)」と「患者(patient)」は交換可能に使用されるものであり、且つEGFRIによる上皮細胞損傷及び/又は癌が診断された哺乳動物、又はEGFRIによる上皮細胞損傷及び/又は癌の疑いがある哺乳動物を意味する。個体は霊長類を含み、ヒトが好ましい。
「有効量」のアンタゴニストとは、所要の効果を生じ得る一定量の阻害剤であり、例えば治療されていない個体に比べ、上皮細胞損傷の軽減率及び/又は癌細胞の阻害率は少なくとも約1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%である。
本文に用いる専門用語「治療」は、予防的(例えば予防治療的)、緩和的及び治癒的使用又は結果を含む。治療又は予防を必要とする個体又は患者とは、EGFRIによる上皮細胞損傷が既に発生している又はその疑いがあるもの、既に癌に罹患している又はその疑いがある個体又は患者、又はEGFRIによる正常上皮細胞の損傷がまだ発生していない患者を含むものを意味する。
本文における数値の全ては「約」で修飾されるものと解してもよい。本文に用いる場合、用語「約」とは、±10%の変化を含む意味である。
なお、当業者であれば、例えば上皮細胞損傷の重症度とタイプ、患者の年齢、体重、性別、合併症及び患者に投与した他の薬物に基づき、特定のタイプの上皮細胞損傷に対して投与するβ-1アドレナリン受容体アンタゴニストの適当な用量及び用量数を速やかに判定できる。当業者であれば、好ましい用量は、需要のある患者に、例えば上皮細胞の修復を加速するような治療効果をもたらす用量であることが理解される。
β-1アドレナリン受容体アンタゴニストは任意の有効量で投与可能である。いくつかの具体例において、それは約0.01% w/wから約10% w/w、約0.05% w/wから約5% w/w、約0.1% w/wから約1% w/wの範囲内の用量で投与可能である。
本文で提供される組成物のインビトロ活性と動物モデルにおけるインビボ活性とを比較することで、本文で提供される組成物の有用な用量を測定する。この技術では、マウス及び他の動物における有効な用量からヒトに有効な用量を推定する方法が知られており、例えば、参照によって本文に組み込まれる米国特許第4,938,949号を参照されたい。
組成物は上皮細胞損傷の抑制又は癌細胞成長の阻害に有効な量で投与する。投与される医薬組成物の用量は治療される病状の重症度、特定の配合物及び他の臨床要因(例えば被施療者の体重及び一般状態並びに投与経路)によって決定される。一実施例において、与えられた日数(即ち1日、7日、14日、21日、1カ月等)内に1日1回で単一用量を投与する。
別の実施例において、1日内に(2時間、4時間、6時間又は12時間毎等)複数用量を投与し、毎日数回の用量で数日投与してもよい。
本文で提供される方法によれば、組成物は、注射(例えば皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、皮内)、皮膚、真皮、経皮、経口(例えば錠剤、丸薬、液体薬剤、可食性フィルムテープ)、埋め込み型浸透圧ポンプ、坐剤、エアロゾルスプレー、局所、関節内、眼、鼻腔内吸入、肺吸入、皮膚及び膣への押し込みを含む(それらに限定されない)複数の経路のいずれかによって送達される。
一実施例において、組成物は、局所送達のために、軟膏、クリーム、溶液、ゲル、懸濁液、スプレー又はローション剤という形態の1つで製剤化され、別の実施例において、組成物は、徐放又は持続放出のためのものとして製剤化される。
実施例1
上皮細胞に対する上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤の影響についてMTT試験(即ち細胞生存率分析)を行い、実験手順は以下のとおりである。
上皮細胞に対する上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤の影響についてMTT試験(即ち細胞生存率分析)を行い、実験手順は以下のとおりである。
ウェルディッシュ(24ウェル)における各ウェルに固定数(7×104 cell/dish)のHaCaT細胞(ヒト皮膚角化細胞)を播種し、24時間培養した後、異なる濃度のアファチニブ(0、1、2.5、5、10、20、50μM)と0.1%のDMSOを細胞に加えて24時間培養する。MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide,3-(4,5-ジメチル-2-チアゾリル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド)を300λ加え、1時間後に上清を除去して再びDMSOを加えて振盪し、200λ/ウェルの液体を抽出して別のウェルディッシュ(96ウェル)に加え、ELISAで吸光度(OD570,optical density 570nm)を測定し、細胞生存率を算出し、実験は計3回行い、吸光度と細胞生存率のデータは下記表1に示すとおりである。
図1を参照し、図1は異なる濃度の上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤を正常上皮細胞に投与した上皮細胞生存率の模式図である。図から分かるように、アファチニブの濃度の向上に伴い、HaCaT細胞の生存率は徐々に低下し、濃度が5μMに向上した時、細胞生存率は僅か34.8%となる。このことから分かるように、上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤は正常上皮細胞のアポトーシスを増加させる。
実施例2
上皮細胞に対するβ-1アドレナリン受容体アンタゴニストの影響についてMTT試験を行い、実験手順は、アファチニブをベタキソロールに置き換えた以外、実施例1に類似し、ここでは詳細な説明を省略する。実験は計4回行い、吸光度と細胞生存率のデータは下記表2に示すとおりである。
上皮細胞に対するβ-1アドレナリン受容体アンタゴニストの影響についてMTT試験を行い、実験手順は、アファチニブをベタキソロールに置き換えた以外、実施例1に類似し、ここでは詳細な説明を省略する。実験は計4回行い、吸光度と細胞生存率のデータは下記表2に示すとおりである。
図2を参照し、図2は異なる濃度のβ-1アドレナリン受容体アンタゴニストであるベタキソロールを正常上皮細胞に投与した上皮細胞生存率の模式図である。図から分かるように、ベタキソロールの濃度の向上に伴い、HaCaT細胞の生存率は少なくとも90%以上となり、濃度が100μMの高い濃度に向上した時、細胞生存率は88.1%に低下したに過ぎなかった。このことから分かるように、ベタキソロールは実質的に正常上皮細胞の生存率に影響しない。
実施例3
上皮細胞に対するβ-1アドレナリン受容体アンタゴニストと上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤の順次投与の影響についてMTT試験を行い、実験手順は実施例1に類似し、HaCaT細胞にまずベタキソロールを投与し、1時間後にさらにアファチニブを投与して24時間培養し、HaCaT細胞の生存率を観察する。
上皮細胞に対するβ-1アドレナリン受容体アンタゴニストと上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤の順次投与の影響についてMTT試験を行い、実験手順は実施例1に類似し、HaCaT細胞にまずベタキソロールを投与し、1時間後にさらにアファチニブを投与して24時間培養し、HaCaT細胞の生存率を観察する。
図3、15及び16は、まずβ-1アドレナリン受容体アンタゴニストを正常上皮細胞に投与し、1時間後にさらに上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤を投与した上皮細胞生存率の模式図である。図3、15及び16から分かるように、β-1アドレナリン受容体アンタゴニストのみを投与した場合、HaCaT細胞の生存率は100%であり、アファチニブのみを投与した場合、濃度の向上に伴い、HaCaT細胞の生存率は徐々に低下する。しかし、先にβ-1アドレナリン受容体アンタゴニストを投与してからアファチニブを投与した場合、HaCaT細胞の生存率はアファチニブのみを投与した場合よりかなり向上し、且つアファチニブ濃度が高いほど、HaCaT細胞のアポトーシスの低減が著しいことが見られる。これらのことから分かるように、β-1アドレナリン受容体アンタゴニストは実際に上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤による上皮細胞損傷を軽減できる。
実施例4
上皮細胞に対するβ-1アドレナリン受容体アンタゴニストと上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤の同時投与の影響についてMTT試験を行い、実験手順は実施例1に類似し、HaCaT細胞にベタキソロールとアファチニブを同時に投与して24時間培養し、HaCaT細胞の生存率を観察する。
上皮細胞に対するβ-1アドレナリン受容体アンタゴニストと上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤の同時投与の影響についてMTT試験を行い、実験手順は実施例1に類似し、HaCaT細胞にベタキソロールとアファチニブを同時に投与して24時間培養し、HaCaT細胞の生存率を観察する。
図4は、上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤とβ-1アドレナリン受容体アンタゴニストを正常上皮細胞に同時に投与した上皮細胞生存率の模式図である。図から分かるように、ベタキソロールのみを投与した場合、HaCaT細胞の生存率は100%であり、アファチニブのみを投与した場合、濃度の向上に伴い、HaCaT細胞の生存率は徐々に低下する。しかし、ベタキソロールとアファチニブを同時に投与した場合、HaCaT細胞の生存率はアファチニブのみを投与した場合よりかなり向上する。これらのことから分かるように、β-1アドレナリン受容体アンタゴニストは実際に上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤による上皮細胞損傷を軽減できる。
実施例5
前述した実施例から分かるように、β-1アドレナリン受容体アンタゴニストと上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤を正常上皮細胞に同時に投与した場合、正常上皮細胞の生存率を向上させることができる。次いで、癌細胞について、上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤のみを投与した場合及びβ-1アドレナリン受容体アンタゴニストと上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤を同時に投与した場合の癌細胞阻害効果をそれぞれ試験し、実験手順は実施例1に類似し、ここでは詳細な説明を省略する。
前述した実施例から分かるように、β-1アドレナリン受容体アンタゴニストと上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤を正常上皮細胞に同時に投与した場合、正常上皮細胞の生存率を向上させることができる。次いで、癌細胞について、上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤のみを投与した場合及びβ-1アドレナリン受容体アンタゴニストと上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤を同時に投与した場合の癌細胞阻害効果をそれぞれ試験し、実験手順は実施例1に類似し、ここでは詳細な説明を省略する。
図5から図7を参照し、図5は上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤をA549癌細胞に投与した癌細胞生存率の模式図である。図6は上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤を単独でA549癌細胞に投与し、及び上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤とβ-1アドレナリン受容体アンタゴニストをA549癌細胞に同時に投与した癌細胞生存率の模式図である。及び図7は上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤を単独でPC9癌細胞に投与し、及び上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤とβ-1アドレナリン受容体アンタゴニストをPC9癌細胞に同時に投与した癌細胞の生存率模式図である。
図5から分かるように、アファチニブをA549癌細胞(EGFR突然変異を有する肺癌細胞)に投与した場合、濃度の向上に伴い、A549癌細胞の生存率は徐々に低下し、濃度が50μMになった時、A549癌細胞の生存率は26.4%に低下する。このことから分かるように、上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤は癌細胞のアポトーシスを著しく増加させることができる。実験は計3回行い、吸光度と細胞生存率のデータは下記表3に示すとおりである。
図6から分かるように、ベタキソロールのみを投与した場合、A549癌細胞の生存率は100%であり、アファチニブとベタキソロールを同時に投与した場合、A549癌細胞への阻害効果については、アファチニブを単独で投与した場合に比べ、細胞毒性効果を増強させることができる。このことから分かるように、β-1アドレナリン受容体アンタゴニストは上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤の抗癌効果を高めることができる。
図7から分かるように、別にアファチニブとベタキソロールをPC9癌細胞(EGFR突然変異を有する癌細胞)に同時に投与した場合、PC9癌細胞への阻害効果については、アファチニブを単独で投与した場合に比べ、細胞毒性効果を増強させることができる。このことから分かるように、EGFRによって誘発される関連癌細胞に対して、β-1アドレナリン受容体アンタゴニストと上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤を同時に投与すると、抗癌効果を高めることができる。
実施例6
β-1アドレナリン受容体アンタゴニストのみが、上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤による上皮細胞損傷を軽減でき、且つ癌細胞阻害を増強する効果を有するものであるかを検証するために、別に非選択的βアドレナリン受容体アンタゴニスト、例えばチモロール(Timolol)を使用したが、これに限定されない。それを上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤と共に投与し、HaCaT細胞及びA549癌細胞に対する効果を観察し、実験手順は実施例1に類似し、ここでは詳細な説明を省略する。
β-1アドレナリン受容体アンタゴニストのみが、上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤による上皮細胞損傷を軽減でき、且つ癌細胞阻害を増強する効果を有するものであるかを検証するために、別に非選択的βアドレナリン受容体アンタゴニスト、例えばチモロール(Timolol)を使用したが、これに限定されない。それを上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤と共に投与し、HaCaT細胞及びA549癌細胞に対する効果を観察し、実験手順は実施例1に類似し、ここでは詳細な説明を省略する。
図8及び図9を参照し、図8はまず非選択的βアドレナリン受容体アンタゴニストを正常上皮細胞に投与し、1時間後にさらに上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤を投与した上皮細胞生存率の模式図である。図9は上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤と非選択的βアドレナリン受容体アンタゴニストをA549癌細胞に同時に投与した癌細胞生存率の模式図である。
図8から分かるように、アファチニブの濃度を一定にし、投与されるチモロールの濃度を変更した場合、HaCaT細胞の生存率はアファチニブを単独で投与した場合に比べて著しく低下し、且つ濃度10μMのチモロールを同時に投与した場合、37%以下に低下する。このことから分かるように、非選択的βアドレナリン受容体アンタゴニストとアファチニブは明らかにHaCaT細胞の生存率を低下させるものであり、非選択的βアドレナリン受容体アンタゴニストは癌治療における上皮成長因子受容体阻害剤(EGFRI)による正常な(又は損傷を受けていない)上皮細胞の損傷を予防又は軽減できない。
図9から分かるように、チモロールとアファチニブをA549癌細胞に同時に投与した場合、A549癌細胞の生存率に顕著な変化がない一方、チモロールの濃度が50μMに向上した時、逆に、A549癌細胞の生存率は相対的に向上する。このことから分かるように、非選択的βアドレナリン受容体アンタゴニストと上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤を同時に投与しても、抗癌効果を高めることができない。
実施例7
上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤又は抗上皮成長因子受容体モノクローナル抗体による上皮細胞損傷の患者、例えば、酒さ又は丘疹膿疱性発疹に罹患している患者を募集し、β-1アドレナリン受容体アンタゴニストを含む組成物を局所投与の外用薬として製剤化し、患者に投与して治療効果を観察する。
上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤又は抗上皮成長因子受容体モノクローナル抗体による上皮細胞損傷の患者、例えば、酒さ又は丘疹膿疱性発疹に罹患している患者を募集し、β-1アドレナリン受容体アンタゴニストを含む組成物を局所投与の外用薬として製剤化し、患者に投与して治療効果を観察する。
図10から図12を参照し、図10から図12は上皮成長因子受容体阻害剤によって誘発される酒さに対するβ-1アドレナリン受容体アンタゴニストの影響の模式図である。そのうち、図10は0.25%(w/w)ベタキソロールを使用してアファチニブによって誘発される酒さを治療し、治療14日目に、酒さが1日目に比べて明らかに改善されている。図11は0.25%(w/w)ベタキソロールを使用してオシメルチニブによって誘発される酒さを治療し、治療4日目に、酒さが明らかに改善されている。図12は0.25%(w/w)ベタキソロールを使用して酒さを治療し、治療7日目に、酒さが明らかに改善されている。
図13を参照し、図13は抗上皮成長因子受容体モノクローナル抗体によって誘発される丘疹膿疱性発疹に対するβ-1アドレナリン受容体アンタゴニストの影響の模式図である。0.25%(w/w)ベタキソロールを使用してセツキシマブによって誘発される丘疹膿疱性発疹を治療し、治療30日目に、丘疹膿疱(矢印部)が明らかに改善されている。
以上をまとめると、β-1アドレナリン受容体アンタゴニストは実際に上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤(EGFR-TKI)及び抗上皮成長因子受容体モノクローナル抗体(mAb)によって誘発される正常上皮細胞の損傷を軽減又は予防し、上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤(EGFR-TKI)及び抗上皮成長因子受容体モノクローナル抗体(mAb)によって誘発される上皮細胞の損傷を軽減することができ、EGFR-TKIの癌細胞への阻害効果を高めることができる。別に非選択的βアドレナリン受容体アンタゴニストを対照として使用すると、非選択的βアドレナリン受容体アンタゴニストはEGFR-TKIによって誘発される正常上皮細胞の損傷を軽減又は予防できず、EGFR-TKIの癌細胞への阻害効果を高めることもできない。
したがって、β-1アドレナリン受容体アンタゴニストを使用することで、EGFR-TKIによって誘発される上皮細胞の損傷を軽減するとともに、EGFR-TKIの癌細胞への阻害効果を高めることは、当業者が先行技術を参照して知り得るものではなく、よって、予期せぬ効能を有する。
上記実施例は本発明の原理及び効能を例示的に説明するものに過ぎず、本発明を限定するものではない。当業者であれば、だれでも本発明の精神及び範疇から逸脱することなく上記実施例を修飾及び変更することができる。したがって、本発明の権利保護範囲は、本発明の特許請求の範囲に示すものとする。
Claims (9)
- 需要のある患者に有効量のβ-1アドレナリン受容体アンタゴニストを含む組成物を投与するステップを含む、患者の上皮成長因子受容体阻害剤(EGFRI)によって誘発される正常上皮細胞の損傷を軽減又は予防する組成物の製造のための、β-1アドレナリン受容体アンタゴニストの使用。
- 該正常上皮細胞が皮膚である、請求項1に記載の使用。
- 該EGFRIによって誘発される正常皮膚上皮細胞の損傷が、丘疹膿疱性発疹、紫斑性薬疹、皮膚薄化、皮膚炎、酒さ、乾燥症、薄毛、巻き毛又は皮膚バリア損傷のうちの少なくとも1つを含む、請求項2に記載の使用。
- 該正常上皮細胞が腸細胞である、請求項1に記載の使用。
- 該EGFRIによって誘発される正常腸上皮の損傷が、口腔粘膜炎、性器粘膜炎又は下痢のうちの少なくとも1つを含む、請求項4に記載の使用。
- 該正常上皮細胞が角膜細胞である、請求項1に記載の使用。
- 該β-1アドレナリン受容体アンタゴニストが、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、エスモロール、アセブトロール、メトプロロール、ネビレット及びその組合せからなる群から選ばれる、請求項1に記載の使用。
- 該EGFRIが上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤(EGFR-TKI)である、請求項1に記載の使用。
- 個体に有効量の上皮成長因子受容体阻害剤(EGFRI)及びβ-1アドレナリン受容体アンタゴニストを含む組成物を投与するステップを含む、個体の癌細胞を阻害する医薬の製造のための、上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤(EGFR-TKI)及びβ-1アドレナリン受容体アンタゴニストを含む組成物の使用。
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