WO2005084676A1 - Tolperison enthaltende, pharmazeutische zubereitung mit steuerbarer wirkstofffreisetzung zur oralen verabreichung - Google Patents

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Angelika Bodenteich
Eberhard Pirich
Josef BÖCKMANN
Werner Frantsits
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Definitions

  • the invention relates to a pharmaceutical preparation containing tolperisone with controllable release of active ingredient for oral administration.
  • Tolperison is the international free name for the muscle relaxant (RS) -2, 4 'dimethyl-3-p ⁇ per ⁇ dmoprop ⁇ ophenon.
  • RS muscle relaxant
  • the enantiomer separation of the tolperisone present as a racemate is described in JP-A-53-40779.
  • enantiomerically pure tolperisone is formed by formation of diastereomers from racemic tolperisone and enantioenemic acetylphenylglycine salts.
  • WO-A-00/59508 describes formulations containing tolperisone, which can be administered orally, but do not have the disadvantages of the known orally administrable preparations of tolperisone, and attempts were made to exploit the delayed action of tolperisone in that the release behavior of tolperisone was also achieved by a defined selection of the enantiomeric ratio of R (-) - to S (+) -Tolperison should be influenced.
  • D Setting a defined enantiomer ratio by chemical reaction is sometimes complex and does not have to lead to the desired pharmaceutical effect. For example, Teruyoshi Yokoyama et al.
  • Example 1 Tolperisone hydrochloride is granulated in a mixer with a solution consisting of Eudragit RS in butanone. Then Eudragit S and Eudragit L are mixed in homogeneously, the mixture is dried and sieved. The sieved granules are mixed with tableting aids and tableted. Tablets with a diameter of 8 mm and a weight of 190 mg are pressed. The tablets are then coated ("filmed") with a film material consisting of Eudragit L, dyes and other auxiliaries which are dissolved in butanol.
  • Example 2 In this example, the preparation and composition of a 200 mg tolperisone hydrochloride formulation with medium
  • Dimethylpolysiloxane 0.05 The Tolpe ⁇ son-200 mg "controlled release” formulation according to the example shows an active ingredient release of approximately 50% in 2 hours and approximately 80% in 5 hours. As can be seen from FIG. 1, this is a comparatively moderate release rate
  • Example 3 This example describes the preparation of a 300 mg tolperisone “controlled release” formulation with uniform long-term retardation. The production takes place in a Schnell ischer. Tolperisone is granulated with a granulation solution made from Eudragit RS dissolved in butanone. Then be Eudragit L and Eudragit S added and dried after homogeneous mixing. The granules obtained are mixed homogeneously with tabletting aids and then into tablets with a
  • the tablets are filmed in butanone using a solution of Eudragit RS, coloring and other auxiliary substances.
  • Example 4 This example describes a tolperisone hydrochloride "controlled release" formulation with 300 mg of active ingredient and a very strongly retarded release profile. The preparation is carried out by pasting tolperisone into a pharmaceutical mixer with the addition of a solution consisting of Eudragit RS, dissolved acetone and isopropanol, Eudragit being used S and Eudragit L are then mixed in homogeneously.
  • Example 5 shows a tolperisone “controlled release”
  • the tablet core is produced and the films are made analogously to Example 4. However, significantly less material is applied.
  • Figure 2 shows an active ingredient release of 50% in approx. 2
  • Example 6 shows a 300 mg tolperisone “controlled release”
  • the tablet core is produced analogously to Example 4. It becomes significantly less compared to Example 4 and Example 5
  • FIG. 2 shows a “controlled release” with a very rapid release of active ingredient. 50% of the active ingredient are released after only 1.3 hours, 80% of the active ingredient after only about 3.5 hours.
  • Example 7 describes a controlled release formulation containing 150 mg of tolperisone with a delayed release and which additionally has a gastric juice-resistant coating.
  • tolperisone hydrochloride is granulated with Eudragit solution and then dried. The sieved granules are mixed with tableting aids and tablets are pressed, tablets with a diameter of 8 mm and a weight of 196 mg are pressed, and the tablets are coated with an enteric film.
  • Tolperisone hydrochloride 150.00 Eudragit RS 1.88 Eudragit S 10.20 Triethyl citrate 0.69 Aerosil 1.80 Stearic acid 1.80 Glycerol dibate 7.70 Titanium dioxide 6.02 Eudragit L 14.24 Polyethylene glycol 1.52 Dimethylpolysiloxane 0.15
  • the film tablets according to the example show no or extremely slight release of active ingredient in gastric juice over a period of 1-2 hours. After buffering to pH 6.8, the release of the active ingredient is somewhat slower. On the basis of the release profiles according to FIGS.
  • the pharmaceutical preparation according to the invention containing tolperisone can be matched to the respective genotype on the basis of its controllable release of active ingredient, depending on the rate of release.
  • Matrix material enables targeted release of tolperisone.
  • This release can additionally be supported by the fact that, in the case of tablets, the tablet cores are additionally surrounded by a shell which delays the release of the active ingredient.
  • the materials used for this shell advantageously consist of pharmaceutically acceptable polymers which, due to their matrix structure, also cause a slowed-down, but at the same time controllable release. This results in a uniform saturation of tolperisone in the blood plasma level, so that undesirable, so-called “excessive peaks" in the blood plasma level can accordingly be avoided. This results in an advantageous effect when administering the tolperisone-containing pharmaceutical formulation according to the invention with regard to the rare genotype groups of the enzyme CYP2D6, namely with the "poor metabolizer” and with the "ultrafast metabolizer”.
  • the targeted release of the "poor metabolizer” results in a reduction in the risk of toxicity and thus a reduction in the side effect rate, whereas in the "ultrafast metabolizer” a more uniform and thus improved active level can be achieved over a longer period of time compared to conventional film-coated tablets. Due to the controllable and thus uniform release of active ingredient, the aforementioned genotypes are supplied with the active ingredient tolperisone over a longer period of time, so that the blood plasma level is sufficiently saturated with tolperisone.
  • the pharmaceutical formulation according to the invention containing tolperisone comes in muscle relaxant therapy, such as in the treatment of muscle spasms of various origins, which are triggered by degenerative changes in the spine, such as, for example, cervical syndrome, lumbago, cervico-brachial syndrome and the like.
  • Areas of application can also be found in the treatment of osteoporosis and in arthritis of the knee and / or hip joint and in rheumatic diseases, such as, for example, soft tissue rheumatism or chronic polyarthritis.
  • Another area of application is the treatment of fibromyalgia and supportive therapy after work and / or sports injuries.
  • the preparation containing tolperisone according to the invention is used in the therapy of spasticity due to neurological diseases.
  • the suspensions of tolperisone granules are advantageously used in particular when they are to be administered to children with appropriate taste-improving agents.
  • the pharmaceutical preparations according to the invention containing tolperisone can also be found in the aftertreatment of strokes and in the treatment of multiple sclerosis, Parkinson's disease and symptoms in the menopause.
  • the pharmaceutical preparations containing tolperisone according to the invention are capable of producing long-lasting, uniform activity levels.
  • Recent clinical experience reports indicate that tolperisone is able to influence pain memory, especially in high doses. Under these conditions, tolperisone also successfully used to treat diabetic neuropathy, post-herpetic neuralgia and arthritis in Lyme disease (Lyme disease).
  • the pharmaceutical preparation according to the invention containing tolperisone permits a targeted and controllable addition of active ingredient, insofar as the active ingredient tolperisone is embedded in a corresponding pharmaceutical carrier, preferably a polymer matrix.
  • a corresponding pharmaceutical carrier preferably a polymer matrix.

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine Tolperison enthaltende pharmazeutische Zubereitung mit steuerbarer Wirkstofffreisetzung zur oralen Verabreichung, welche dadurch gekennzeichnet ist, dass der Wirkstoff Tolperison und/oder ein pharmazeutisches Salz davon in einem pharmazeutisch verträglichen Material eingebettet ist. Durch Auswahl der pharmazeutisch verträglichen Materialien in der Zubereitung sowie entsprechend in der Hülle einer Tablette bzw. Granalie kann eine gezielte Wirkstofffreisetzung eingestellt werden, welche auf den speziellen Genotyp bei der Metabolisierung von Tolperison abgestimmt ist. Gleichzeitig lässt sich aufgrund der sehr gleichmäßigen und andauernden Freisetzung von Tolperison die an sich bekannte In-Vivo-Inversion von enantiomeren reinem Tolperison zugunsten des für die in der Muskel relaxierenden Therapie maßgeblichen R(-)-Tolperison einstellen.

Description

Tolperison enthaltende, pharmazeutische Zubereitung mit steuerbarer Wirkstofffreisetzung zur oralen Verabreichung
Die Erfindung betrifft eine Tolperison enthaltende, pharmazeutische Zubereitung mit steuerbarer Wirkstofffreisetzung zur oralen Verabreichung. Tolperison ist der internationale Freiname für das Muskel-Relaxans (RS) -2, 4' Dιmethyl-3-pιperιdmopropιophenon. Die Enantiomerentrennung des als Racemat vorliegenden Tolperison ist in der JP-A-53-40779 beschrieben. Dabei wird enantiomerenreines Tolperison durch Dia- stereomerenbildung aus racemischem Tolperison und enantio erenremem Acetylphenylglycm-Salzen gebildet. Durch selektives Fallen wurden die Diastereomere getrennt, sodass nach Abspaltung der Acetylphenyl- glycm-Gruppen sowohl R (-) -Tolperison als auch S (+) -Tolperison m enantio erenreiner Form erhalten wurde. Zsila et al. (Chirality 12:720-726,2000) haben sich ebenfalls mit der Stereochemie des Tolperison beschäftigt und stellten fest, dass die absolute Konfiguration des (-) -Tolperison einer R- Konfiguration entspricht. Dies konnte auch durch eine Einkristallanalyse bestätigt werden die gezeigt hat, dass (+) Tolperison S-Konfiguration entspricht. In der JP-A-53-40779 wurde auch auf die pharmakologische Wirkung der beiden Enantiomere eingegangen. Die pharmakologischen Untersuchungen beschreiben eine muskelrelaxirrende Wirkung von d- Tolpeπson und eine vaso- bzw. bronchodilatatorische Wirkung des 1-Tolperιson. Trotz nachgewiesener pharmazeutischer Wirksamkeit von enantiomerenremem Tolperison sowie dessen pharmazeutisch vertraglichen Salzen, ist die orale Verabreichung insofern problematisch, als die gewünschte Wirkung rasch nachlasst und daher der Patient Tolperison enthaltende Präparate mehrmals täglich zu sich nehmen muss, wodurch mitunter der Gastromtestmaltrakt des Patienten geschadigt werden kann. Tolperison wird im Korper relativ rasch metabolisiert, wobei das Enzym CYP2D6 Art und Dauer des Metabolismus wesentlich beemflusst. Bei diesem Enzym wurden vier verschiedene Genotypen ermittelt, nämlich „poor metabolisers" (ca 7% der Bevölkerung) , „ultrafast metabolisers" (ca 3%) , „extensive metabolisers" (ca 45%) und „mtermediate metabolisers" (ca 45%). Die beiden letztgenannten Gruppen sind nur genotypisch jedoch nicht phanotypisch unterscheidbar. Insbesondere bei der Gruppe der „poor metabolisers" besteht die Gefahr der Toxizitat, da Tolperison nur sehr langsam umgesetzt wird. Um dennoch die gewünschte Langzeitwirkung zu erzielen, wurde in der JP-A-3277239 vorgeschlagen, transdermale Formulierungen zu entwickeln. Die Praxis zeigt jedoch, dass transdermaler Arzneistoffstransport, insbesondere hinsichtlich Dosierung, limitiert ist, da lediglich Einheitsdosen von ax. 150 mg transdermal verabreicht werden können, wodurch sich eine wirksame Therapie noch nicht einstellt. In der WO-A-00/59508 sind Tolperison enthaltendende Formulierungen beschrieben, welche oral verabreichbar sind, jedoch die Nachteile der bekannten, oral verabreichbaren Zubereitungen des Tolperison nicht aufweisen. Dabei wurde versucht, die verzögerte Wirkung von Tolperison insofern auszunutzen, als das Freisetzungsverhalten von Tolperison auch durch eine definierte Auswahl des Enantiomerenverhaltnisses von R(-)- zu S (+) -Tolperison beemflusst werden sollte. Das Einstellen eines definierten Enantiomerenverhaltnisses durch chemische Reaktion ist mitunter aufwendig und muss im übrigen nicht zum gewünschten pharmazeutischen Effekt fuhren. So haben Teruyoshi Yokoyama et al . in ihrem Aufsatz „Determination of Tolperisone Enantiomers in Plasama and Their Disposition in Rats" (Chem.Pharm. Bull.4001, 272-274, Vol 40. (1992)) gezeigt, dass bei Einsatz von enantiomerenremem Tolperison eine In- Vivo-Inversion nachweisbar ist. Das bedeutet, dass durch diese In-Vivo-Inversion enantiomerenreines S (+) -Tolperison in einem Ausmaß von bis zu 20 % in R (-) -Tolperison, beziehungsweise enantiomerenreines R(-)~ Tolperison in einem Anteil von bis 20 % m S (+) -Tolperison umgewandelt wird. Diese In-Vivo-Inversion kann die angestrebte pharmazeutische Wirkung reduzieren und stellt im übrigen den Einsatz von enantiomerenre em Tolperison in Frage. Die Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt, durch eine besondere, oral verabreichbare, pharmazeutische Formulierung auf diese In-Vivo-Inversion einzuwirken, wobei gleichzeitig für eine Langzeittherapie auf die Steuerbarkeit der Wirkstofffreisetzung (controlled release) Einfluss genommen werden soll. Erfmdungsgemaß wird eine Tolperison enthaltende Zubereitung der eingangs genannten Art vorgeschlagen, welche dadurch gekennzeichnet ist, dass der Wirkstoff Tolperison und/oder ein pharmazeutisches Salz davon in einem pharmazeutisch vertraglichen
Material eingebettet ist. Bevorzugte und vorteilhafte Ausgestaltungen der erfindungsgemaßen Zubereitung sind Gegenstand der ünteranspruche. Die Erfindung wird nunmehr anhand von Ausfuhrungsbeispielen sowie anhand der Abbildungen 1 und 2, welche die
Freisetzungsprofile von Zubereitungen gemäß der Beispiele wiedergeben, sowie anhand der Abbildung 3 betreffend Invivoanteil von S(+)- bzw. R(-) Tolperison naher erläutert. Beispiel 1: Tolperison Hydrochloπd wird in einem Mischer mit einer Losung bestehend aus Eudragit RS in Butanon granuliert. Anschließend werden Eudragit S und Eudragit L homogen eingemischt, das Gemisch getrocknet und gesiebt. Das gesiebte Granulat wird mit Tablettierhilfsmitteln versetzt und tablettiert. Es werden Tabletten mit einem Durchmesser von 8 mm und einem Gewicht von 190 mg gepresst. Anschließend werden die Tabletten mit einem Filmmaterial bestehend aus Eudragit L, Farbstoffen und sonstigen Hilfsstoffen, welche in Butanol gelost sind, beschichtet ("gefilmt") .
Tolperison Hydrochlond 150,00
Eudragit RS 1,88 Eudragit L 14,24
Eudragit S 10,50
Aerosil 1,80
Stearinsaure 1,80
Glyceroldibenat 7,50 Eisenoxidfarbstoff 0,08
Titandioxid 4,08
Talkum 6,03
Polyethylenglycol 1,02
Dimethylpolysiloxan 0,05
Aus Abbildung 1 ist zu ersehen, dass die Zubereitung gemäß Beispiel 1 eine relativ rasche Wirkstofffreisetzung, nämlich von ca. 60% in zwei Stunden und etwa 85% in vier Stunden zeigt. Nach Stresslagerung bei 40° C und 75% Feuchtigkeit zeigt sich im Zeitraum von drei Monaten kein Abbau des Wirkstoffs. Alle gepr ften Nebenprodukte bleiben unter dem Grenzwert von <0,2%. Beispiel 2: In diesem Beispiel werden die Herstellung und Zusammensetzung einer 200 mg Tolperison-Hydrochlorid Formulierung mit mittlerer
Freisetzungsgeschwindigkeit beschrieben. Zur Herstellung wird
Tolperison-Hydrochlorid mit einer Losung bestehend aus Eudragit RS in Butanon granuliert. Anschließend werden Eudragit S und Eudragit
L homogen eingemischt. Das Gemisch wird getrocknet und gesiebt. Nach homogenem Einmischen der erforderlichen Tablettierhilfsstoffe werden Tabletten mit einem Durchmesser von 9 mm und einem Gewicht von 250 mg gepresst. Diese Tabletten werden mit einer Losung bestehend aus Eudragit L, Farbstoff und sonstigen Hilfsstoffen gelost in Butanol, beschichtet ("gefilmt") .
Tolperison Hydrochlond 200,00
Eudragit RS 2,50
Eudragit L 16, 60 Eudragit S 12,85
Aerosil 2,40
Stearinsaure 2,40
Glyceroldibenat 2,40
Eisenoxidfarbstoff 0,08 Titandioxid 4,08
Talkum 10,02
Polyethylenglycol 1,02
Dimethylpolysiloxan 0,05 Die beispielsgemaße Tolpeπson-200 mg „controlled release" Formulierung zeigt eine Wirkstofffreisetzung von ca. 50% in 2 Stunden und ca. 80% in 5 Stunden. Wie aus Abbildung 1 ersichtlich, handelt es sich dabei vergleichsweise um eine mittlere Freisetzungsgeschwindigkeit . Beispiel 3: Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung einer 300 mg Tolperison „controlled release" Formulierung mit gleichmaßiger Langzeitretardierung. Die Herstellung erfolgt in einem Schnell ischer . Tolperison wird mit einer Granulierlosung aus Eudragit RS gelost in Butanon, granuliert. Anschließend werden Eudragit L und Eudragit S zugegeben und nach homogenem Vermischen getrocknet. Das erhaltene Granulat wird mit Tablettierhilfsstoffen homogen vermischt und anschließend zu Tabletten mit einem
Durchmesser von 10 mm und einem Gewicht von 380 mg verpresst. Die Tabletten werden mit einer Losung aus Eudragit RS, Farbstoff und sonstigen Hilfsstoffen in Butanon gefilmt.
Tolperison Hydrochlond 300,00 Eudragit RS 11, 60 Eudragit L 21,00
Eudragit S 21,00
Aerosil 3, 60
Stearinsaure 3,60
Glyceroldibenat 15,00 Eisenoxidfarbstoff 1,26
Titandioxid 6,28
Talkum 14,14
Dimenthylpolysiloxan 0,07
Magnesiumsterat 0,50
Wie aus Abbildung 2 ersichtlich, erfolgt die Wirkstofffreisetzung bei der beispielsgemaßen Formulierung deutlich verzögert. Das heißt, dass 50% des Wirkstoffes nach ca. 3 Stunden, 80% nach etwa 7,5 Stunden freigesetzt werden. Der Stabilitatsstresstest bei 40° C und 75% Feuchtigkeit über 3 Monate zeigt Tolperison in stabiler Form sowie einen Anteil von Abbauprodukten <0,02%. Beispiel 4 : Dieses Beispiel beschreibt eine Tolperison-Hydrochlorid „controlled release" Formulierung mit 300 mg Wirkstoff und sehr stark retardiertem Freisetzungsprofil. Die Herstellung erfolgt durch Anteigen von Tolperison einem Pharmamischer unter Zufügen einer Losung bestehend aus Eudragit RS, gelost Aceton und Isopropanol, wobei Eudragit S und Eudragit L anschließend homogen eingemischt werden. Die erhaltene angeteigte Masse wird anschließend getrocknet und gesiebt. Nach Zuf gen von Tablettierhilfsstoffen werden Tabletten gepresst. Diese Tabletten werden mit einem Film bestehend aus Eudragit RS und Farbstoff sowie aus weiteren Pharmahilfsstoffen beschichtet. Tolperison Hydrochlorid 300,00
Eudragit RS 27,60
Eudragit L 21,00
Eudragit S 21,00 Aerosil 3,60
Glyceroldibenat 18,00
Talkum 22,00
Magnesiumsterat 3,60
Triethylcitrat 7,50
Wie aus Abbildung 2 ersichtlich zeigt die beispielsgemäße
Formulierung eine sehr gleichmäßige Wirkstofffeisetzung über einen langen Zeitraum. Das heißt, dass 50% Wirkstoff in ca. 3 Stunden,
80% Wirkstoff werden in ca. 8 Stunden freigesetzt werden. Eine 100%-ige Wirkstofffreisetzung wird bei ca. 12 Stunden erwartet. Beispiel 5: Beispiel 5 zeigt eine Tolperison „controlled release"
Formulierung mit 300 mg Wirkstoff und mittlerer
Freisetzungsgeschwindigkeit. Die Herstellung des Tablettenkerns sowie das Filmen erfolgen analog zu Beispiel 4. Es wird jedoch deutlich weniger Material aufgetragen.
Tolperison Hydrochlorid 300,00
Eudragit RS 18, 10
Eudragit L 21,00 Eudragit S 21,00
Aerosil 3,60
Glyceroldibenat 18,00
Talkum 18,00
Magnesiumstearat 3,60 Triethylcitrat 4,50
Abbildung 2 zeigt eine Wirkstofffreisetzung von 50% in ca. 2
Stunden sowie 80% Freisetzung nach ca. 5,5 Stunden. Die Krümmung der Kurve zeigt eine etwas raschere Anflutung zu Beginn der Freisetzung und eine Abflachung der Kurve gegen Ende der
Wirkstofffreisetzung. Beispiel 6: Beispiel 6 zeigt eine 300 mg Tolperison „controlled release"
Formulierung mit geringfügig verzögerter Freisetzung. Die Herstellung des Tablettenkernes erfolgt analog zu Beispiel 4. Es wird gegenüber Beispiel 4 und Beispiel 5 deutlich weniger
Filmmaterial verwendet.
Tolperison Hydrochlorid 300,00 Eudragit RS 8,25
Eudragit L 21,00
Eudragit S 21,00
Aerosil 3,70
Glyceroldibenat 18,00 Talkum 14,00
Magnesiumstearat 3,60
Triethylcitrat 1,50
Abbildung 2 zeigt bei der beispielsgemaßen Formulierung eine „controlled release" mit sehr rascher Wirkstofffreisetzung. So werden 50% Wirkstoff bereits nach 1,3 Stunden, 80% Wirkstoff bereits nach ca. 3,5 Stunden freigesetzt.
Beispiel 7: Beispiel 7 beschreibt eine 150 mg Tolperison enthaltende „controlled release" Formulierung mit verzögerter Freisetzung welche zusatzlich einen Magensaft-resistenten Überzug besitzt. Zu dieser Herstellung wird Tolperison Hydrochlond mit Eudragit- Losung granuliert und anschließend getrocknet. Das gesiebte Granulat wird mit Tablettierhilfsmitteln versetzt und tablettiert. Es werden Tabletten mit einem Durchmesser von 8 mm und einem Gewicht von 196 mg gepresst. Die Tabletten werden mit einem Magensaftresistenten Film überzogen.
Tolperison Hydrochlorid 150,00 Eudragit RS 1,88 Eudragit S 10,20 Triethylcitrat 0,69 Aerosil 1,80 Stearinsaure 1,80 Glyceroldibenat 7,70 Titandioxid 6,02 Eudragit L 14,24 Polyethylenglycol 1,52 Dimethylpolysiloxan 0,15 Die beispielsgemaßen Filmtabletten zeigen in Magensaft über einen Zeitraum von 1-2 Stunden keine bzw. äußerst geringfügige Wirkstofffreisetzung. Nach Umpuffern auf pH 6.8 erfolgt eine etwas verlangsamte Wirkstofffreisetzung. Anhand der Freisetzungsprofile gemäß Abbildungen 1 und 2 kann gezeigt werden, dass die erfindungsgemaße Tolperison enthaltenden pharmazeu- tischen Zubereitungen der Ausfuhrungsbeispiele 1 und 6 eine relativ rasche Wirkstofffreisetzung zeigen, wogegen die Zubereitungen gemäß Beispiele 2 und 5 eine mittlere Wirkstofffreisetzung und jene gemäß Beispiele 3 und 4 eine zwar langsame, jedoch sehr gleichmäßige Freisetzung des Wirkstoffes Tolperison ergeben. Da Tolperison im menschlichen Korper unterschiedlich rasch metabolisiert wird, was anhand des in diesem Zusammenhang untersuchten Enzyms CYP2D6 zur Einteilung von vier unterschiedlichen Genotypen, nämlich dem "poor metabolizer", dem "ultrafastmetabolizer", dem "extensiv metabolizer" sowie dem " termediate metabolizer" führte, kann die erfindungsgemaße Tolperison enthaltende pharmazeutische Zubereitung aufgrund ihrer steuerbaren Wirkstofffreisetzung je nach Frei- setzungsgeschwmdigkeit auf den jeweiligen Genotyp abgestimmt werden. So bietet es sich an, die gemäß Beispiele 1 und 6 hergestellten Tolperison enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen aufgrund ihrer relativ raschen Wirkstofffreisetzung dem sogenannten "ultrafast metabolizer" zu verabreichen, wobei die Formulierungen gemäß Beispiele 2 und 5 den "extensive"- bzw. auch dem "mtermediate metabolizer" verabreicht werden können, da diese auf Tolperison enthaltende pharmazeutische Formulierungen mit mittlerer Wirkstofffreisetzung ansprechen. Bei dem Genotyp des "poor metabolizer", welcher über einen relativ langen Zeitraum mit dem Wirkstoff Tolperison behandelt werden muss, um eine ausreichende Sättigung des Wirkstoffes im Blutspiegel zu erzeugen, bietet es sich jedoch an, die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß Beispiele 3 und 4 zu verabreichen. Die verzögerte Freisetzung von Tolperison, welche mit der erfindungsgemaßen pharmazeutischen Zubereitung erzielt wird, lasst sich msoferne erklaren, als der Wirkstoff Tolperison in einem vorwiegend polymeren Matrixmaterial eingebettet ist, welches pharmazeutisch vertraglich ist und bei der Metabolisierung von Tolperison eine verzögerte, jedoch aufgrund der Einbettung im
Matrixmaterial gezielte Freisetzung von Tolperison ermöglicht.
Diese Freisetzung kann zusatzlich dadurch unterstutzt werden, dass im Falle von Tabletten die Tablettenkerne zusätzlich mit einer die Wirkstofffreisetzung verzögernden Hülle umgeben sind. Die für diese Hülle eingesetzten Materialien bestehen Vorteilhafterweise aus pharmazeutisch vertraglichen Polymeren, welche ebenso aufgrund ihrer Matrixstruktur eine verlangsamte, jedoch gleichzeitig steuerbare Freisetzung bewirken. Dadurch ergibt sich eine gleichmaßige Sättigung von Tolperison im Blutplasmaspiegel, so dass dementsprechend unerwünschte, sogenannte "überschießende Peaks" im Blutplasmaspiegel vermieden werden können. Daraus ergibt sich ein vorteilhafter Effekt bei der Verabreichung der erfindungsgemaßen Tolperison enthaltenden pharmazeutischen Formulierung hinsichtlich der seltenen Genotypgruppen des Enzyms CYP2D6, nämlich beim "poor metabolizer" sowie beim "ultrafast metabolizer". Durch die gezielte Freisetzung ergibt sich beim "poor metabolizer" eine Absenkung des Toxizitatsrisikos und somit eine Senkung der Nebenwirkungsrate, wogegen beim "ultrafast metabolizer" im Vergleich zu üblichen Filmtabletten ein gleichmaßigerer und somit verbesserter Wirkspiegel über einen längeren Zeitraum erreicht werden kann. Aufgrund der steuerbaren und somit gleichmaßigen Wirkstofffreisetzung sind die vorgenannten Genotypen über einen längeren Zeitraum mit dem Wirkstoff Tolperison versorgt, so dass der Blutplasmaspiegel ausreichend mit Tolperison gesattigt ist. Dabei kann mit Hilfe der erfindungsgemaßen Tolperison enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung aufgrund ihrer steuerbaren Wirkstoff- freisetzung die an sich bekannte In- Vivo-Inversion in Richtung des gewünschten R(-) -Tolperison, welches bei der Muskel relaxierenden Therapie wirksam ist, gesteuert werden. Dabei zeigt der Blutplasmaspiegel von Patienten, welche mit üblichen Filmtabletten (FT-Tabletten) behandelt wurden, ein höheres Ausmaß an AUC (Area under the curve = Flache unterhalb der Kurve) hinsichtlich R (-) -Tolperison im Vergleich zudem bei der Muskel relaxierenden Therapie unerwünschten S (+) -Tolperison. Werden jedoch Filmtabletten, wie sie gemäß Beispiel 1 hergestellt werden, verabreicht, so reduziert sich nach In- Vivo-Inversion der Anteil an S (+) -Tolperison weiterhin im Gegensatz zu der In-Vivo-Inversion bei bekannten Filmtabletten. Derselbe Effekt wurde anhand von erfindungsgemaßen
Zubereitungen, wie jene von Beispiel 3 gezeigt, wobei durch die besonders langsame und gezielte Wirkstofffreisetzung noch zusatzlich der Anteil an gewünschtem R (-) -Tolperison erhöht werden konnte . Somit lasst sich mit der erfindungsgemaßen Tolperison enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung nicht nur das
Wirkstofffreisetzungsprofil gezielt einstellen, sondern gleichzeitig eine optimale Ausnutzung der In-Vivo-Inversion von enantiomeren reinem Tolperison zugunsten des für die Muskel relaxierende Therapie erforderlichen R(-) -Enantiomer ausnutzen. Demgemäß kommt die erfindungsgemaße Tolperison enthaltende pharmazeutische Formulierung bei der Muskel relaxirrenden Therapie, wie bei der Behandlung von Muskelspasmen verschiedenster Genese, welche durch degenerative Veränderungen der Wirbelsaule, wie z.B. das Cervicalsyndrom, Lumbago, Cervico-Brachial-Syndrom und ahnliche ausgelost werden. Anwendungsgebiete finden sich jedoch auch der Behandlung von Osteoporose sowie bei Arthritis des Knie- und/oder Hüftgelenkes sowie bei rheumatischen Erkrankungen, wie z.B. bei Weichteilrheumatismus oder chronischer Polyarthπtis . Ein weiteres Einsatzgebiet liegt auf dem Gebiet der Behandlung von Fibromyalgie sowie bei der unterstutzenden Therapie nach Arbeitsund/oder Sportverletzungen. Weiters findet die erfindungsgemaße Tolperison enthaltende Zubereitung bei der Therapie von Spastiken aufgrund von neurologischen Erkrankungen Anwendung. Hier finden vorteilhafterweise die Form von Tolperison-Granalien vorliegenden Suspensionen insbesondere dann Anwendung, wenn diese mit entsprechenden Geschmacksverbesserungsmittel Kindern verabreicht werden sollen. Die erfindungsgemaßen Tolperison enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen finden jedoch auch bei der Nachbehandlung von Schlaganfallen sowie bei der Behandlung von multipler Sklerose, Morbus Parkinson und Beschwerden im Klimakterium. Die erfindungsgemaßen Tolperison enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen s nd der Lage, lang andauernde gleichmaßige Wirkspiegel zu erzeugen. Aus rezenten klinischen Erfahrungsberichten lasst sich ableiten, dass Tolperison insbesondere in hohen Dosen in der Lage ist, das Schmerzgedachtnis zu beeinflussen. Unter diesen Vorraussetzungen kann Tolperison auch erfolgreich zur Behandlung von diabetischer Neuropathie, postherpetischer Neuralgie und Arthritis bei Lyme disease (Borreliose) eingesetzt werden. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die erfindungsgemäße Tolperison enthaltende pharmazeutische Zubereitung insoferne eine gezielte und steuerbare Wirkstofffreie Zusetzung zulässt, als der Wirkstoff Tolperison in einem entsprechenden pharmazeutischen Träger, vorzugsweise eine Polymermatrix eingebettet ist. Dadurch kann durch Auswahl der Materialien für die Matrix bzw. Hülle der Tablette bzw. Granalie eine auf dem speziellen Genotyp abgestimmte Wirkstofffreisetzung eingestellt werden. Gleichzeitig lässt sich aufgrund der sehr gleichmäßigen und andauernden Freisetzung von Tolperison die an sich bekannte In-Vivo-Inversion von enantiomeren reinem Tolperison zugunsten des für die in der Muskel relaxierenden Therapie maßgeblichen R (-) -Tolperison einstellen.

Claims

Patentansprüche :
1. Tolperison enthaltende, pharmazeutische Zubereitung mit steuerbarer Wirkstofffreisetzung zur oralen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff Tolperison und/oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einem pharmazeutisch vertraglichen Material eingebettet ist.
2. Tolperison enthaltende, pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das pharmazeutisch vertragliche Material aus synthetischen und/oder naturlichen Polymeren und/oder Copolymeren besteht.
3. Tolperison enthaltende, pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das pharmazeutisch vertragliche Material eine Matrix bestehend aus synthetischen und/oder naturlichen Polymeren und/oder Copolymeren ist.
4. Tolperison enthaltende, pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das pharmazeutisch vertragliche Material aus Polymeren und/oder Copolymeren, ausgewählt aus der Gruppe der Acryl- und/oder Methacrylsaureester, vorzugsweise Methyl- und/oder Ethyl ( eth) acrylate, sowie Mischungen daraus besteht.
5. Tolperison enthaltende, pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der
Wirkstoff Tolperison in racemischer Form vorliegt.
6. Tolperison enthaltende, pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff Tolperison vorwiegend als (+) -Enantiomer vorliegt.
7. Tolperison enthaltende, pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff Tolperison vorwiegend als (-) -Enantiomer vorliegt.
8. Tolperison enthaltende, pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Formulierung eine Tablette ist, welche einen Tablettenkern, der aus dem m einem pharmazeutisch vertraglichen Material eingebetteten Wirkstoff in Form von Tolperison und/oder einem pharmazeutisch vertraglichen Salz davon besteht, sowie eine den Tablettenkern umgebende, die Wirkstofffreisetzung verzögernde Hülle aufweist.
9. Tolperison enthaltende, pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Formulierung ein Granulat ist, in welchem die Granalien einen Kern, der aus dem in einem pharmazeutisch vertraglichen Material eingebetteten Wirkstoff in Form von Tolperison und/oder einem pharmazeutisch vertraglichen Salz davon besteht, sowie eine den Kern umgebende, die Wirkstofffreisetzung verzögernde Hülle aufweisen.
10. Tolperison enthaltende, pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Granulat Form von
Kapseln vorliegt.
11. Tolperison enthaltende, pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Granulat in Suspension vorliegt.
12. Tolperison enthaltende, pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Material der die Wirkstofffreisetzung verzögernden Hülle aus pharmazeutisch vertraglichen, synthetischen und/oder naturlichen Polymeren und/oder Copolymeren besteht.
13. Tolperison enthaltende, pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Material der die Wirkstofffreisetzung verzögernden Hülle eine Matrix bestehend aus pharmazeutisch vertraglichen, synthetischen und/oder natürlichen Polymeren und/oder Copolymeren ist.
14. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutisch vertraglichen Polymere und/oder Copolymere aus der Gruppe der Acryl- und/oder (Meth) acryl-sauereester, vorzugsweise Methyl- und
Ethyl (meth) acrylate, sowie Mischungen daraus ausgewählt sind.
15. Tolperison enthaltende, pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 8 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Summe aus pharmazeutischem Material im Kern und der Hülle einer Tablette oder Granalie einem Bereich von 5 bis 50 Gew. % bezogen auf 100 Gew. % der Tablette oder Granalie liegt.
16. Tolperison enthaltende, pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Summe aus pharmazeutischem Material im Kern und der Hülle einer Tablette oder Granalie in einem Bereich von 10 bis 20 Gew. % bezogen auf 100 Gew. % der Tablette oder Granalie liegt.
17. Tolperison enthaltende, pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 8 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffdosierung in einem Bereich von 50 bis 600 mg, vorzugsweise 150 bis 300 mg liegt.
18. Tolperison enthaltende, pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 8 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass durch Auswahl des pharmazeutischen Materials für den Kern und/oder die Hülle der Tablette oder Granalie eine Wirkstofffreisetzung in einem Zeitraum von 1 bis 12, vorzugsweise 4 bis 8 Stunden bewirkt.
19. Tolperison enthaltende, pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 8 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass durch Auswahl des pharmazeutischen Materials für den Kern und/oder die Hülle der Tablette oder Granalie eine Wirkstofffreisetzung in einem Zeitraum von 5 bis 24, vorzugsweise 7 bis 12 Stunden bewirkt.
20. Tolperison enthaltende, pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 8 bis 19 für den Einsatz in der muskel-relaxierenden Therapie, dadurch gekennzeichnet, dass durch Auswahl des pharmazeutischen Materials für den Kern und/oder die Hülle der Tablette oder Granalie der Invivoanteil des muskelrelaxierenden (-) Tolperison im Verhältnis zu (+) olperison deutlich erhöht vorliegt.
21. Tolperison enthaltende, pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil von (+)
Tolperison niedriger als 20%, vorzugsweise niedriger als 17%, bezogen auf 100% Invivo-Tolperison ist.
22. Tolperison enthaltende, pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 8 bis 21 dadurch gekennzeichnet, dass die Oberflache der Tablette oder Granalie mit einer die Wirkstofffreisetzung verzögernden Hülle überzogen ist, welche dazu fuhrt, dass annähernd 100% des Wirkstoffes erst nach Passieren des Magens freigesetzt werden.
23. Verwendung einer Tolperison enthaltenden, pharmazeutischen Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von diabetischer Neuropathie .
24. Verwendung einer Tolperison enthaltenden, pharmazeutischen Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von postherpetischer
Neuralgie.
25. Verwendung einer Tolperison enthaltenden, pharmazeutischen
Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Arthritis bei Lyme disease.
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