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Die Erfindung bezieht sich auf eine orale Retard-Präparation in Form von Tabletten oder Filmtabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Matrixfilmtabletten zur peroralen Anwendung, welche Wirkstoffe in einer Weise enthalten, dass dieser nach Einnahme so stark verzögert aus der Tablettenmatrix freigesetzt wird, dass eine einmal tägliche Einnahme ausreicht, um therapeutisch relevante Blutplasmakonzentrationen aufrechtzuerhalten, sind prinzipiell bekannt.
EMI1.1
Stufenplan ein mittelstarkes Schmerzmittel der Stufe 2 und wird seit vielen Jahren erfolgreich in der Therapie von. Schmerzen eingesetzt. Bislang befinden sich am Markt nur pharmazeutische Zubereitungen, die diesen Wirkstoff einer therapeutischen Anwendung unretardiert in Form von Tropfen, Ampullen, Zäpfchen, Kapseln etc. zugänglich machen, was für den Patienten eine mehrmals tägliche Verabreichung bzw. Einnahme bedeutet, um eine ausreichende Schmerzstillung aufrechtzuerhalten.
Vor kurzer Zeit erfolgte auch die Markteinführung einer retardierten Tramadol HCl Arzneiform (Filmtabletten) in drei verschiedenen Wirkstärken (100,150 und 200 mg), die zur zweimal täglichen Einnahme geeignet ist. Die entsprechende Präparation ist beispielsweise in der EP-A2 642 788 beschrieben. Bei dieser bekannten für die zweimal tägliche Verabreichung geeigneten Darreichungsform wird ein feuchtigkeitsunempfindliches, physiologisch verträgliches Tramadolsalz (Tramadol HCl) mit mindestens einem Celluloseether und/oder Celluloseester, der in einer 2 gew. % igen wässrigen Lösung bei 20 C eine Viskosität zwischen 3000 und 150000 mPas aufweist, als Matrixbildner verwendet.
Das Trägermaterial ist in den angeführten Beispielen zu 14 bis 34 Gew. % enthalten und bewirkt, dass in vitro nach 5 Stunden etwa 69 bis 89 % und längstens nach 12 Stunden 100 % des in der Tablette enthaltenen Wirkstoffes freigesetzt wird. Das bedeutet, dass mit dieser Formulierung die Freisetzung des genannten, gut wasserlöslichen Wirkstoffes nicht lange'genug verzögert werden
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kann, um für eine 1 x tägliche Einnahme einen ausreichend hohen, analgetisch wirksamen Blutplasmaspiegel aufrechtzuerhalten.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass bei Wahl einer geeigneten Matrix und bei Wahl einer geeigneten Zusammensetzung die Formulierung so gestaltet werden kann, dass tatsächlich mit nur einmal täglicher Verabreichung das Auslangen gefunden werden kann. Die Erfindung zielt nun darauf ab, eine derartige Formulierung bereit zu stellen, mit welcher der Wirkstoff Tramadolhydrochlorid bei einmaliger täglicher Darreichung einen ausreichend hohen analgetisch wirksamen Blutplasmaspiegel aufrechtzuerhalten erlaubt. Zur Lösung dieser Aufgabe besteht die erfindungsgemässe orale Retard-Präparation im wesentlichen darin, dass als Wirkstoff Tramadolhydrochlorid in einer Menge von 15 bis 80 Gew. % und als Matrixbildner ein Fettalkohol, wie z.
B. nHexadecanol (Cetylalkohol) in einer Menge von 20 bis 60 Gew. % jeweils bezogen auf das Tablettengewicht, Rest Tablettenhilfsstoffe und Füllstoffe, wie z. B. mikrokristalline Cellulose, Milchzucker, Gleit-, Schmier- und Fliessregulierungsmittel, wie z. B. hochdisperses Siliziumdioxid, Magnesiumstearat oder Talk in Mengen von 0 bis 65 Gew. % eingesetzt ist.
Dadurch, dass nun nHexadecanol als Matrixbildner verwendet wurde, wurde nun überraschenderweise gefunden, dass gegenüber dem bekannten Cellulose- ether-und/oder Celluloseestermatrizes eine deutliche Vergleichmässigung der Freisetzung über 24 Stunden erzielt werden kann und dass tatsächlich gleichzeitig nicht nur die Freisetzung über 24 Stunden vergleichmässigt werden konnte, sondern dass auch über diesen gesamten Zeitraum eine hinreichend hohe Plasmakonzentration aufrechterhalten werden kann. Die wasserunlösliche Fettalkoholmatrix hat hiebei darüberhinaus den Vorzug, die Freisetzung weitestgehend unabhängig vom pH-Wert in über 24 Stunden ausreichender und gleichmässiger Weise sicherzustellen.
Gleichzeitig hat diese Fettalkoholmatrix gegenüber bekannten Zubereitungen den Vorteil, dass der Wirkstoff unmittelbar in die Matrix eingearbeitet werden kann und in der Folge eine Filmtablette hergestellt werden kann, wodurch sich die Herstellung der Zubereitung wesentlich vereinfacht. Die Filmabdeckung dient hiebei in erster Linie der Geschmacksabdeckung.
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Mit Vorteil ist die erfindungsgemässe Formulierung hiebei so getroffen, dass der Wirkstoff in Mengen von 25 bis 45 Gew. %, der Matrixbildner in Mengen von 25 bis 55 Gew. % und Tablettenhilfsstoffe in Mengen von 0, 5 bis 40 Gew. % vorliegen, wobei vorzugsweise der Wirkstoff in Mengen zwischen 50 und 800 mg, vorzugsweise 200 bis 400 mg, je Tablette vorliegt.
Wie bereits eingangs erwähnt, hat die Verwendung von Fettalkohol zur Folge, dass die Wirkstofffreisetzung pH-unabhängig und gleichmässig über einen hinreichend langen Zeitraum gewährleistet ist, welcher mit bisherigen Formulierungen nicht ohne weiteres erzielt werden konnte. Vergleichsversuche mit Celluloseether und Celluloseestern sowie Eudragit haben durchwegs bestätigt, dass mit diesen bekannten Matrixbildnern das erfindungsgemässe Ziel, eine einmal tägliche Einnahme bei gleichzeitig ausreichend hohem analgetisch wirksamen Blutplasmaspiegel aufrechtzuerhalten, nicht gelingt.
Mit Rücksicht auf den bitteren Geschmack von Tramadolhydrochlorid ist, wie bereits zuvor erwähnt, eine Geschmacksabdeckung wünschenswert. Mit Vorteil ist die Ausbildung hiebei so getroffen, dass die Tabletten mit einem geschmacksabdeckenden wasserlöslichen Filmüberzug, wie z. B. Hydroxypropylmethylcellulose in Kombination mit Poly (meth) acrylaten, Polyethylenglykolen, Talk und Farbpigmenten, versehen sind.
Im Rahmen der erfindungsgemässen Formulierung sind diejenigen Formulierungen besonders bevorzugt, bei welchen die Tabletten eine in vitro Wirkstoff-Freisetzung von 5 bis 35 Gew. % nach 1 h, 15 bis 45 Gew. % nach 2 h, 35 bis 75 Gew. % nach 6 h, 60 bis 90 Gew. % nach 12 h, 70 bis 98 Gew. % nach 18 h und 80 bis 100 Gew. % nach 24 h aufweisen.
Trotz der üblicherweise in hohem Masse vom pH-Wert abhängigen Freisetzungsgeschwindigkeit von Wirkstoffen gelingt es mit der Wahl von Cetylalkohol bzw. n-Hexadecanol eine Matrix zu schaffen, bei welchem die Freisetzungsgeschwindigkeit weitestgehend vom pH-Wert unabhängig wird. Der pH-Wert schwankt während der Passage eines Arzneimittels durch den Verdauungstrakt z. B. in Abhängigkeit von der Nahrungsaufnahme und kann Werte zwischen 1 und 7, 5 erreichen. Für die gewünschte Langzeit Retardwirkung
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über einen Zeitraum von 24 Stunden ist daher die Auffindung einer geeigneten Matrix, bei welcher die Abgabe des Wirkstoffes aus der Formulierung im Gastrointestinaltrakt unabhängig vom jeweils vorherrschenden pH-Milieu erfolgt von besonderer Bedeutung.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser oralen Retard-Präparation ist dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff mit mikrokristalliner Cellulose vermischt und mit der in Isopropanol gelösten Fettalkoholmatrix besprüht wird, worauf das erhaltene fliessfähige Granulat zu Tabletten verpresst wird und anschliessend der Filmüberzug aufgebracht wird, wodurch sich eine besondere einfache Herstellung ergibt.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1
Matrixtabletten entsprechend nachfolgender Rezeptur pro Filmtablette
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<tb>
<tb> Tablettenkern <SEP> : <SEP>
<tb> Tramadolhydrochlorid <SEP> 300, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP>
<tb> Cetylalkohol <SEP> 345, <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Mikrokristalline <SEP> Cellulose <SEP> 250, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 4, <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Filmhülle <SEP> : <SEP>
<tb> Macrogol <SEP> 6000 <SEP> 3, <SEP> 286 <SEP> mg
<tb> Hydroxypropylmethylcellulose <SEP> 2, <SEP> 738 <SEP> mg
<tb> Titandioxid <SEP> 3, <SEP> 296 <SEP> mg
<tb> Talk <SEP> 9, <SEP> 858 <SEP> mg
<tb> Poly <SEP> (ethylacrylat, <SEP> methyl- <SEP> 0, <SEP> 822 <SEP> mg <SEP>
<tb> methacrylat) <SEP> 2 <SEP> : <SEP> 1 <SEP>
<tb>
wurden in einer Ansatzgrösse von 2000 Filmtabletten in folgender Weise produziert :
Der Wirkstoff wurde in einem Aeromatic-Strea 1-Wirbelschicht- granulator zusammen mit der mikrokristallinen Cellulose vorgemischt und mit einer isopropanolischen Lösung des Cetylalkohols
5
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besprüht, sodass nach dem Sieben durch ein 1, 25 mm Sieb ein homogenes, gut fliessfähiges Granulat erhalten wurde.
Dieses wurde in einem Turbulamischer mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt und anschliessend auf einer Fette Rundlauftablettenpresse mit Oblong-Stempeln im Format 21 x
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7, 5 mm zu Tabletten mit einem Gewicht von 900 mg je Tablette verpresst.
Die Befilmung erfolgte durch Aufsprühen einer wässrigen Suspension in der oben angeführten Zusammensetzung nach dem in der Pharmaindustrie üblichen Dragierkesselverfahren.
Die in vitro Freisetzung des Wirkstoffes Tramadolhydrochlorid aus der Matrixtablette wurde nach Ph. Eur. 3rd ed. 1997 mittels Blattrührerapparatur bestimmt. Die Temperatur des Lösungsmediums betrug 37 0, 5 C und die Rotationsgeschwindigkeit des Rührers 100 Umdrehungen pro Minute. Als Prüfmedien dienten wahlweise a. ) 1000 ml 0, 1 N Salzsäure, pH = ca. 1, 2 b.) 750 ml 0, 1 N Salzsäure, pH = ca. l, 2 während der ersten beiden Stunden, ab der dritten Stunde Zusatz von
250 ml 0, 2 M Na3P04-lösung mit pH-Einstellung auf 6, 8 c. ) 1000 ml Phosphat-Citrat Puffer, pH = 6, 8 nach Ph. Eur.
Die zum jeweiligen Zeitpunkt aus der Matrixtablette freigesetzte, im Prüfmedium gelöste Wirkstoffmenge wurde mittels Spektralfotometrie bestimmt. Es wurden die in nachfolgender Tabelle angeführten Freisetzungswerte (Mittelwerte aus n = 6) gefunden :
EMI6.1
<tb>
<tb> Zeit <SEP> Kumulativer <SEP> freigesetzter
<tb> Tramadolhydrochloridanteil <SEP> in <SEP> Gew. <SEP> % <SEP>
<tb> (Stunden) <SEP> Prüfmedium <SEP> a. <SEP> ) <SEP> Prüfmedium <SEP> b. <SEP> ) <SEP> Prüfmedium <SEP> c.
<SEP> )
<tb> 1 <SEP> 21 <SEP> 20 <SEP> 19 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 31 <SEP> 29 <SEP> 29
<tb> 4 <SEP> 44 <SEP> 41 <SEP> 45 <SEP>
<tb> 6 <SEP> 55 <SEP> 51 <SEP> 55
<tb> 8 <SEP> 65 <SEP> 58 <SEP> 64
<tb> 12 <SEP> 80 <SEP> 72, <SEP> S <SEP> 76 <SEP>
<tb> 18 <SEP> 93 <SEP> 87 <SEP> 89 <SEP>
<tb> 24 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP>
<tb>
Die entsprechenden in vitro Freisetzungsprofile der Tramadolhydrochlorid retard 300 mg 1 x täglich Filmtabletten sind in Fig. 1 bei unterschiedlichen ph-Werten abgebildet.
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Beispiel 2
Matrixtabletten entsprechend der Rezeptur von Beispiel 1 wurden in einer Ansatzgrösse von 2000 Filmtabletten in folgender Weise produziert : Der Wirkstoff wurde in einem Aeromatic-Strea 1-Wirbelschichtgranulator vorgewärmt und mit einer isopropanolischen Lösung des Cetylalkohols besprüht, sodass nach dem Sieben durch ein 1, 25 mm Sieb ein homogenes, gut fliessfähiges Granulat erhalten wurde.
Dieses wurde in einem Turbulamischer mit der mikrokristallinen Cellulose sowie mit dem Magnesiumstearat 15 Minuten gemischt und anschliessend auf einer Fette Rundlauftablettenpresse mit Oblong-Stempeln im Format 21 x 7, 5 mm zu Tabletten mit einem Gewicht von 900 mg je Tablette verpresst.
Durch das direkte Besprühen des Wirkstoffes mit dem hydrophoben Matrixbildner Cetylalkohol konnte der Retardierungseffekt im Vergleich zu Beispiel 1 noch verstärkt werden.
Die in vitro Freisetzung des Wirkstoffes wurde gemäss Beispiel 1 untersucht. Es wurden die in nachfolgender Tabelle angeführten Freisetzungswerte (Mittelwerte aus n = 6) gefunden :
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<tb>
<tb> Kumulativer <SEP> freigesetzter <SEP> Freigesetzter <SEP> TramadolhydrochloridZeit <SEP> Tramadolhydrochloridanteil <SEP> anteil <SEP> pro <SEP> Zeit <SEP> (Freisetzungsrate)
<tb> (Stunden) <SEP> in <SEP> Gew.
<SEP> % <SEP> in <SEP> mg/Stunde <SEP>
<tb> Prüfmedium <SEP> c.) <SEP> Prüfmedium <SEP> c.) <SEP>
<tb> 1 <SEP> 13, <SEP> 5 <SEP> 40, <SEP> 4 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 20, <SEP> 6 <SEP> 21, <SEP> 5
<tb> 4 <SEP> 32, <SEP> 1 <SEP> 17, <SEP> 3
<tb> 6 <SEP> 41, <SEP> 7 <SEP> 14, <SEP> 4
<tb> 8 <SEP> 50, <SEP> 5 <SEP> 13, <SEP> 2
<tb> 10 <SEP> 58, <SEP> 8 <SEP> 12, <SEP> 4
<tb> 12 <SEP> 66, <SEP> 7 <SEP> 11, <SEP> 8
<tb> 14 <SEP> 74, <SEP> 0 <SEP> 11, <SEP> 0
<tb> 16 <SEP> 80,6 <SEP> 9,9
<tb> 18 <SEP> 85, <SEP> 8 <SEP> 7, <SEP> 8
<tb> 24 <SEP> 96, <SEP> 5 <SEP> 5, <SEP> 4
<tb>
Das entsprechende kumulative in vitro Freisetzungsprofil sowie die dazugehörigen Freisetzungsraten der Tramadolhydrochlorid retard 300 mg 1 x täglich Filmtabletten aus Beispiel 2 sind in Fig. 2 abgebildet.
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Pharmakokinetische Daten zu Tramadolhvdrochlorid retard 1 x täcrlich Filmtabletten gemäss Beispiel 2
Die dargestellte Erfindung zeichnet sich durch eine geringe pH-Abhängigkeit des Freisetzungsverhaltens aus. Das wird durch den im Beispiel 1 ausgeführten Vergleich des Freisetzungsverhaltens bei Prüfmedien unterschiedlichen pH's verdeutlicht.
Dies ist insbesondere für langsam freisetzende Zubereitungen wichtig, da während der Magen-Darm-Passage die Zubereitung schon natürlicherweise unterschiedlichen pH-Werten ausgesetzt ist.
Mahlzeit- und krankheitsbedingte pH-Veränderungen im Magen-DarmMilieu könnten die Aufnahme in den Körper und damit die Wirksamkeit so zusätzlich beeinträchtigen.
Für den Anspruch einer Zubereitung, über 24 h nach Einnahme, wirksame Plasmakonzentrationen mit hinreichender Sicherheit zu liefern, ist es nach Literaturangaben erforderlich, dass die Plasmakonzentrationen, die 24 h nach einmaliger Gabe gefunden werden, höher als 100 ng/ml sind.
Um die Vorhersagbarkeit der Wirkdauer zu bestimmen, wurde mit einer pharmakokinetischen Simulation aus den Freisetzungsdaten des Beispiels 2 mit Hilfe eines offenen Ein-KompartimentModells der Verlauf der vermutlichen Plasmakonzentrationen berechnet. Hierzu wurden die mittleren Freisetzungsdaten des Beispiels 2 als Absorptionswerte über die Zeit, ein Verteilungvolumen von 306 Litern und eine Eliminationshalbwertszeit von 5. 84 Stunden, entsprechend einer Eliminationskonstante von 0. 1185 [l/h] angenommen. Das einfache Simulationsverfahren ist bei Fachleuten bekannt, die angenommenen Werte für das Verteilungsvolumen und die Eliminationshalbwertszeit sind Mittelwerte der verfügbaren Literatur. Die Simulation führt zu dem in Fig. 3 dargestellten Plasmakonzentrationszeitverlauf. Es ist erkennbar, dass die wirksame Konzentration erst nach ca. 28 Stunden unterschritten wird.
Um diesen hypothetischen Konzentrationszeitverlauf zu überprüfen, wurden 6 Probanden jeweils eine Zubereitung des
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Beispiels 2 im nüchternen Zustand verabreicht und die Plasmakonzentration über 48 h danach bestimmt.
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<tb>
<tb>
Zeit <SEP> Tramadolserunkonzentration
<tb> (Stunden) <SEP> Mittelwert <SEP> Standardabweichung
<tb> 0 <SEP> 0, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 0, <SEP> 5 <SEP> 33, <SEP> 6 <SEP> 20, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 1 <SEP> 73, <SEP> 4 <SEP> 14, <SEP> 9 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 140, <SEP> 1 <SEP> 40, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 192, <SEP> 4 <SEP> 52, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 4 <SEP> 205, <SEP> 7 <SEP> 59, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 5 <SEP> 221, <SEP> 8 <SEP> 61, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 6 <SEP> 237, <SEP> 9 <SEP> 78, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 7 <SEP> 248, <SEP> 1 <SEP> 78, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 8 <SEP> 258, <SEP> 3
<tb> 9 <SEP> 259, <SEP> 5 <SEP> 82, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 10 <SEP> 260, <SEP> 7 <SEP> 88, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 11 <SEP> 253, <SEP> 4 <SEP> 84, <SEP> 4 <SEP>
<tb> 12 <SEP> 246, <SEP> 2 <SEP> 81, <SEP> 4 <SEP>
<tb> 13 <SEP> 242, <SEP> 4 <SEP> 73, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 14 <SEP> 238, <SEP> 6 <SEP> 69,
<SEP> 5 <SEP>
<tb> 15 <SEP> 239, <SEP> 2 <SEP> 75, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 16 <SEP> 239, <SEP> 8 <SEP> 82, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 17 <SEP> 235, <SEP> 0 <SEP> 73, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 18 <SEP> 230, <SEP> 1 <SEP> 66, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 19 <SEP> 221, <SEP> 9 <SEP> 59, <SEP> 4 <SEP>
<tb> 20 <SEP> 213, <SEP> 7 <SEP> 56, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 21 <SEP> 196, <SEP> 7 <SEP> 51, <SEP> 4 <SEP>
<tb> 22 <SEP> 179, <SEP> 7 <SEP> 50, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 23 <SEP> 173, <SEP> 9 <SEP> 47, <SEP> 4 <SEP>
<tb> 24 <SEP> 168, <SEP> 1 <SEP> 45, <SEP> 1 <SEP>
<tb> 26 <SEP> 149, <SEP> 9 <SEP> 45, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 28 <SEP> 128, <SEP> 6 <SEP> 41, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 30 <SEP> 108, <SEP> 2 <SEP> 36, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 32 <SEP> 91, <SEP> 5 <SEP> 23, <SEP> 9 <SEP>
<tb> 36 <SEP> 59, <SEP> 7 <SEP> 11, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 40 <SEP> 37, <SEP> 5 <SEP> 11, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 48 <SEP> 10, <SEP> 9 <SEP> 9,
<SEP> 7 <SEP>
<tb>
24 h nach Einnahme betrug die mittlere Tramadolkonzentration 168. 1 +/-45. 1 (Mittelwert +/-Standardabweichung) und war somit deutlich oberhalb der zur Wirkung notwendigen Konzentration. Fig. 4 zeigt die hypothetische, simulierte Tramadolplasma-
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konzentrationszeitkurve zusammen mit der gefundenen Mittelwertskurve.
Die gefundene Tramadolkonzentration Fig. 5 korreliert mit der durch Simulation vorhergesagten mit einem Bestimmtheitsmass von r2=0. 86. Die überraschend gute Vorhersagbarkeit kann als ein besonderes Qualitätsmerkmal dieser Zubereitung angesehen werden.