WO2005082389A1 - 癌転移抑制組成物 - Google Patents
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- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Definitions
- the present invention relates to a composition having not an anticancer effect but an effect of suppressing metastasis of cancer.
- soybeans contain trypsin inhibitor, and are relatively abundant in soybean whey, which is a by-product of producing isolated soybean protein. Soybean trypsin inhibitor is classified into a nick-type trypsin inhibitor (referred to as “KTI”) and a Bowman-Birk-type trypsin inhibitor (referred to as “ ⁇ ”) (Non-Patent Document 2). It has been reported that the fraction of soy whey has an anti-skin cancer effect (Patent Document 1), and the fraction has an anti-cancer effect (Patent Document 2).
- soybean trypsin inhibitor as an anticancer drug that suppresses the development of cancer itself, and the effect of enhancing the anticancer effect when used in combination with other anticancer drugs. Only. Such an anti-cancer effect only shows a direct growth inhibitory effect or a cell-killing effect on cancer cells, so that soybean trypsin inhibitor There is no disclosure of suppressing the formation of already formed micrometastases and the development of metastasis' recurrence.
- Patent Document 1 JP-A-6-145061
- Patent document 2 JP-A-7-10773
- Non-patent Reference 1 Kobayashi H., bhinohara H., Gotoh J., Fujie M., Fujishiro Terao T .: Anti— metastatic therapy by urinary trypsin inhibitor in combination with an anti-cancer agent. Br. J. Cancer 72: 1131-1137, 1995.
- Non Patent Literature 2 Tokuharu Ikenaka: Structure and Inhibition Mechanism of Legume Protease 'Inhibitor, Protein Nucleic Acid Enzyme, Vol.27, No.12, 1738-1746, 1982.
- an object of the present invention is to provide such a cancer metastasis inhibitor.
- the present inventors conducted a homologous search for the molecular structure of bikunin, and found that the structure of bikunin was the structure of a soybean-derived nick-type trypsin inhibitor (hereinafter, referred to as "KTI"). And very high homology. Therefore, when the cancer metastasis inhibitory effect of the administration of ⁇ was examined, it was found that ⁇ had a stronger cancer metastasis inhibitory activity. ⁇ is also contained in soybean whey, which is discharged in large quantities when preparing isolated soybean protein, etc., and soybean whey is available at low cost. If clinical application is possible, application to health food is also possible
- a cancer metastasis inhibitory composition comprising a soybean nick-type trypsin inhibitor as an active ingredient
- composition as described in 1) above comprising soy whey as a source of the soybean nick-type trypsin inhibitor
- composition according to the above 3), wherein the trypsin inhibitor concentrate from soybean whey is one in which Bowman-Birk-type trypsin inhibitor is separated and removed as much as possible.
- composition according to 1) above which is a food or a medicine
- the food according to the above 5 which is a food labeled for prevention or suppression of cancer metastasis or a food equivalent to a food labeled for prevention or suppression of cancer metastasis by indirect labeling,
- composition according to the above 1) comprising an anticancer component or Z and a cancer preventive component, an anticancer or Z and a cancer preventive and cancer metastasis suppressing composition
- Combination composition for anticancer or Z, cancer prevention and cancer metastasis suppression which is obtained by combining the composition according to 1) with a composition containing an anticancer component or Z and a cancer prevention component.
- the present invention by purifying soybean KTI, a soybean whey, which has not been fully utilized in the past, has a strong cancer metastasis inhibitory effect and has no side effects and can be applied to clinical metastasis.
- the suppression composition can be provided in large quantities at low cost. Therefore, the possibility of metastasis cannot be ruled out even for relatively early cancers! / ⁇ It is extremely important to suppress further metastasis even in cancer patients who have already formed metastatic lesions. It is useful and can be administered for a long time as a medicine or functional food.
- soybean whey is contained in the composition of the present invention as a source.
- a further preferred source is a trypsin inhibitor concentrate from soy whey. Further, the trypsin inhibitor concentrate is preferably one from which BBI is separated and removed as much as possible.
- the method of preparing the above-mentioned source is not particularly limited as long as a known method is used. For example, it is preferable to prepare the source as follows. First, as the soybean whey, soybean whey containing a soybean trypsin inhibitor can be used. That is, it is preferable that the soybean trypsin inhibitor does not have such a heat history as to deactivate it in the process of its occurrence.
- Soybean whey is a by-product of the process of producing isolated soybean protein or concentrated soybean protein from soybeans, and is also called soybean molasses. Soybean whey with a low heat history, for example, extracts low-denatured defatted soybeans from water at around neutrality and removes okara components from water, and agglomerates soybean protein around the isoelectric point (for example, around PH 4.5). It can be obtained as a solution that has been removed by precipitation.
- the soybean whey produced as a by-product in the process of industrially producing isolated soybean protein is advantageous because it can be used in large quantities as a raw material with stable quality.
- Has a solid content of about 3%, and its solid content composition (hereinafter also referred to as “dry%”) is composed of about 20% crude protein, about 20% ash, and about 60% saccharide. Even if the water extraction ratio changes, the solid content composition of soy whey tends to hardly change.
- the solids content is about 3%, soybean trypsin inhibitor contains about 5unitZml as active. Therefore, soy whey having an activity of at least 3 unit Zml can be suitably used in the present invention.
- the method for measuring the activity of soybean trypsin inhibitor in the present invention is determined using the BAP A method based on the official method of A.O.C.S.S.
- the soybean trypsin inhibitor concentrate is obtained by separating the trypsin inhibitor from soybean whey, and various methods can be used, but the method of recovering as a precipitate by salting out is easy. For example, for soy whey with a solid content of 3%, add sodium sulfate to 14% and maintain the pH in the range of 1.7-5.2, preferably 2.7-4.8. Thus, the trypsin inhibitor can be recovered as an aggregated precipitate.
- the method described in JP-A-2004-313170 can be used. That is, instead of adding salt, trypsin inhibitor does not deactivate soy whey! / Concentrate at a temperature to increase the solid content to about 30-50% by weight and maintain the pH under acidic conditions, preferably at a pH of 1.7-5.2, more preferably 2.7-4.8. As a result, the trypsin inhibitor can be recovered as a coagulated sediment by salting out with the internal salt.
- This method requires desalination Also has advantages in good points.
- a known means can be used as the concentration means, but concentration under reduced pressure can prevent the temperature from rising and can be concentrated efficiently.
- the method described in Japanese Patent Application No. 2004-22933 can be used. That is, this is a method of recovering by combining the above salting-out and concentration.
- the soybean whey is concentrated to a solid concentration of 10 to 30% by weight, and the concentrated soybean whey is salted at 3% by weight or more, and then subjected to acidic conditions. It is obtained by collecting the coagulated sediment precipitated in the above.
- soybean trypsin inhibitor concentrate obtained above is also concentrated as KTI, it can be used in the present invention as a KTI concentrate.
- the trypsin inhibitor nick-type trypsin inhibitor (KTI) has an isoelectric point of pH 4.5
- BBI Baumann-berg type trypsin inhibitor
- KTI trypsin inhibitor nick-type trypsin inhibitor
- BBI Baumann-berg type trypsin inhibitor
- the soy whey has an isoelectric point of 2
- the coagulation and sedimentation of the target substance does not occur or is extremely small even if isoelectric precipitation is attempted by adjusting the pH of the soy whey as it is at each isoelectric point. It is necessary to keep in mind. Therefore, the following separation method described in JP-A-2004-313170 is suitable.
- Water is added to the aggregated precipitate of the trypsin inhibitor and partially dissolved in the range of pH 2.0 to 4.8, preferably pH 3.0 to pH 4.4, and further solid-liquid fractionation can be performed.
- the liquid part obtained by this solid-liquid fractionation can be a BBI concentrate, and the solid part can be a KTI concentrate. This is because the salt concentration becomes lower than that of concentrated whey due to the addition of water, so that BBI is redissolved, whereas KTI is not dissolved, and both can be fractionated into supernatant and precipitate.
- the degree of water addition is preferably 1.5 times or more, preferably 2 to 10 times, and most preferably 2.5 to 4 times, the amount of the aggregated sediment (water-containing substance).
- the obtained KTI can be used as it is, or after neutral and re-dissolved, containing water or dried.
- the composition for suppressing cancer metastasis of the present invention contains the above KTI as an active ingredient.
- the composition of the present invention is a food or medicine. When administered as a pharmaceutical, it is administered alone or as a mixture with a pharmaceutically acceptable carrier in the form of various dosage forms. In all cases, these may be carried out according to the usual methods using suitable pharmaceutically acceptable carriers.
- a pharmaceutically acceptable carrier in the form of various dosage forms. In all cases, these may be carried out according to the usual methods using suitable pharmaceutically acceptable carriers.
- Formulated as a cancer metastasis inhibitor include various ones commonly used for ordinary drugs, for example, diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, disintegrants, surfactants, and lubricants. .
- the dosage unit form when the cancer metastasis inhibitor of the present invention is used for the purpose of suppressing metastasis of cancer in mammals including humans is not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the purpose of treatment. Examples include tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules, suppositories, injections, ointments, patches and the like.
- carriers such as lactose, sucrose, sodium salt sodium salt, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, citric acid, and other excipients, water, ethanol, Propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, binders such as carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, polybutylpyrrolidone, dried starch, sodium alginate, agar powder, laminarane powder, sodium hydrogen carbonate, Disintegrators such as calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, starch, and lactose; disintegration inhibitors such as sucrose, stearic acid, cocoa butter, and hydrogenated oil; and quaternary ammonium- Pum base, lau Absorption enhancers such as sodium rill sulfate
- the tablet can be made into a tablet coated with a usual coating, if necessary, such as sugar-coated tablets, gelatin-coated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets, multilayer tablets and the like.
- carriers such as excipients such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc, gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin, ethanol and the like
- a disintegrating agent such as laminaran and agar.
- a capsule is prepared by mixing the present active ingredient with the various carriers exemplified above and filling the mixture into a hard gelatin capsule, a soft capsule, or the like.
- polyethylene glycol, vitreous fat, hard butter, esters of higher alcohols, gelatin, semi-synthetic glyceride obtained by ester exchange method, etc. are used as carriers. it can.
- solutions, emulsions and suspensions are sterilized, and when shaped into these forms which are preferably isotonic with blood, diluents such as water, lactic acid, etc.
- An aqueous solution, ethyl alcohol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters and the like can be used.
- a sufficient amount of salt, glucose or glycerin to prepare an isotonic solution may be included in the pharmaceutical preparation, and ordinary dissolution aids, buffers, soothing agents, etc. may be added. You may.
- an ointment such as paste, cream and gel
- white vaseline paraffin, glycerin, cellulose derivative, polyethylene glycol, silicone, bentonite and the like
- paraffin glycerin
- cellulose derivative polyethylene glycol
- silicone silicone
- bentonite and the like
- a coloring agent a preservative, a flavor, a flavoring agent, a sweetening agent and the like and other pharmaceuticals may be added to each of the above-mentioned preparations, if necessary.
- the amount of KTI contained in the cancer metastasis inhibitor of the present invention is not particularly limited, and may be appropriately selected according to the daily dose. Can be.
- the administration method of the cancer metastasis inhibitor of the present invention is not particularly limited, and is determined according to various preparation forms, age, sex and other conditions of the patient, the degree of symptoms of the patient, and the like.
- tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules and capsules are administered orally. Suppositories are given rectally.
- the injection is administered intravenously, alone or as a mixture with a normal replenisher such as glucose and amino acids. Further, it is administered alone, if necessary, intraarterially, intramuscularly, intradermally, subcutaneously or intraperitoneally.
- the ointment is applied to the skin, oral mucosa and the like.
- the dose of the active ingredient of the cancer metastasis inhibitor of the present invention can be appropriately selected depending on the usage, age of the patient, gender and other conditions, degree of disease, purpose, and the like, and is not particularly limited. Usually, it is good to set the amount of KTI in the range of about 0.2 to 30 gZ days, but it does not prevent setting the range exceeding the upper and lower limits.
- These cancer metastasis inhibitors of the present invention can be administered once or twice or four times a day.
- the type of cancer to which the cancer metastasis inhibitor of the present invention can be applied is not particularly limited, and examples thereof include lung cancer, ovarian cancer, malignant melanoma, uterine cancer, small intestine and colon cancer, breast cancer, fibrosarcoma, leukemia, and the like. It can be used as a metastatic inhibitor for sexual tumors.
- the above-mentioned KTI has a strong cancer metastasis inhibitory action, but is a component obtained from soybean, a traditional food. It is also possible to use a transfer control food. The amount to be added to various foods may be adjusted so that the food can be ingested in the same amount as the above-mentioned standard amount. It may be.
- Foods are not particularly limited. Oil-in-water emulsified foods such as cream; water-in-oil emulsified foods such as margarine; edible oils; tea drinks, soft drinks, drinks such as milk drinks; milk, cheese, yogurt Dairy products such as soy milk, fermented soy milk, soy protein drinks, soy products such as tofu, natto, fried, thick fried, ganmoji, etc .; processed meat products such as nose, burger, meatballs, fried chicken, nuggets, and various side dishes Baked goods, chocolates, cakes, frozen desserts, cereals, candy, gum, tablets, etc .; breads such as bread, confectionery breads, donut; rice, sushi, rice cakes, etc. it can.
- ⁇ can be easily measured for its content in foods, and is used as an active ingredient (participating ingredient) in the food itself or in food packaging, containers, labels, advertisements, pamphlets, etc., because it has a cancer metastasis inhibitory effect.
- Foods for health use such as foods for specified health use, which directly indicate that it is suitable for prevention or suppression of cancer metastasis, that it contains ⁇ as an active ingredient, and that it effectively consumes ⁇ can do.
- an indirect display that reminds the user that ingesting the food is effective in preventing or suppressing cancer metastasis is displayed, and the powerful effect is displayed.
- foods for health use are also included in the present invention.
- the cancer metastasis-suppressing composition of the present invention can be used together with other active ingredients exhibiting a cancer metastasis-suppressing action, such as bikunin, if desired.
- an anti-cancer component or ⁇ and a cancer-preventing component suppresses comprehensively from carcinogenesis to cancer growth and cancer metastasis. It can be a composition.
- cancer metastasis inhibitory composition of the present invention by combining the cancer metastasis inhibitory composition of the present invention and a composition containing an anticancer component or ⁇ and a cancer preventive component as a set, a combination for anticancer or ⁇ and cancer prevention and cancer metastasis suppression can be obtained. It can also be a composition.
- the anticancer component or Z and the cancer preventive component are not particularly limited.
- compositions When the composition is a food, components that are allowed to be added to the food, for example, oligosaccharides such as soybean oligosaccharide and mannooligosaccharide, useful microorganisms such as bifidobacteria and lactic acid bacteria, isoflavones, catechin, quercetin, anthocyanin, and chlorogenic acid , Saponins such as soybean saponin, kyarasaponin, ginseng saponin, etc., polysaccharides such as chitin chitosan, fucoidan, 13-dalcan, mannan, water-soluble soybean polysaccharides, sp-carotene, ⁇ -carotene, rutin , ⁇ -tocopherol, vitamins such as L-ascorbic acid, peptides such as soybean peptide, milk peptide, collagen peptide, lycopene, sesame lignan, astaxanthin,
- composition is a medicament
- pharmaceutically acceptable components can be used without particular limitation in addition to the above components.
- cancer metastasis inhibitor of the present invention suppresses the cancer metastasis activity of cancer cells that have such a cell killing effect, the burden on the human body due to excessive administration and long-term administration of such an anticancer agent can be reduced, and cancer can be reduced.
- Treatment 'Can be a fundamental solution for prevention.
- the concentrated whey was cooled to 15 ° C, adjusted to pH 4.0 with phosphoric acid, allowed to stand at 10 ° C for 3 hours, centrifuged (1,500G x 10 minutes), and separated into supernatant and precipitate .
- 12,850 g of the separated supernatant was obtained and the dry matter solid content was 41.3%
- the total trypsin inhibitor titer was 110,500 units (8.6 unit Zg)
- the precipitate was obtained 1,150 g
- the dry matter solid content was 52. 3% by weight
- total trypsin inhibitor activity was 820, OOOunit (713unitZg).
- the trypsin inhibitor was 11.9% in the supernatant and 88.1% in the precipitate.
- Perokinase, synthetic substrate, plasminogen, and plasmin are purchased from American Diagnostica (Greenwich, CT) and have anti-ERK, anti- ⁇ 1 / 2, anti-Akt, and anti-phosphorylated ERK, anti-phosphorylated ⁇ 1 / 2, and anti-phosphorylated Akt antibody was purchased from New England Biolabs (Beverly, MA).
- Mouse lung cancer cultured cells 3LL (manufactured by Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.) were used. The mice used for the experiment It is a black mouse of C57BL / 6. Human ovarian cancer cells, HRA, were transplanted into nude mice and tested.
- the experimental metastasis method is a method in which cancer cells are forcibly injected into blood vessels by intravenously injecting cancer cells at 2.5 (10 5 cells / 50 (1 / mouse).
- the spontaneous metastasis method is a method of observing lung metastases after subcutaneously transplanting cancer cells 1.0 (10 6 cells / 50 (1 / mouse) into the abdomen of mice. 5, 15, 50 g per 1 kg of standard diet
- the number of lung metastases after 4 weeks of daily feeding with a mixture of KTI or BBI was compared in Figure 5. The results are shown in Figure 5. Only KTI (bands 2-4) suppressed lung metastasis in a dose-dependent manner However, BBI (Bands 5-7) had no effect on lung metastasis.
- cancer cells When transplanted subcutaneously, cancer cells first proliferate locally, acquire angiogenesis, enter the blood vessels of mice, adhere to the capillaries of the lung from the blood vessels, and form lung metastases. O Although experimental metastasis has no effect, it is suppressed by spontaneous metastasis t, indicating that KTI suppresses somewhere in the process of cancer cells entering blood vessels . After cancer cells invade blood vessels, KTI may be less effective in suppressing cancer metastasis
- Peritoneal disseminated metastasis method is a method of forcibly injecting cancer cells into the abdominal cavity by injecting cancer cells into the abdominal cavity of 5 ⁇ 10 cells / mouse to cause cancerous peritonitis.
- the degree of cancerous peritonitis on day 9 was compared when 1 kg of standard feed was fed daily with 5, 15, and 50 g of KTI or BBI.
- the electrophoresed protein was transferred to a trocellulose membrane and subjected to Western blotting using various antibodies (concentration: 0.1 ⁇ g / ml).
- cytodynamics In order for cancer cells to grow and metastasize, various growth factors and substances called cytodynamics are used. In this study, it is most important that perokinase destroys extracellular matrix in cancer metastasis. It has been shown that G-CSF enhances perokinase production in 3LL of the cancer cells used in this study. On the other hand, it has been confirmed that peroxidase production of HRA cells is enhanced by stimulation with TGF-1 (transforming growth factor-betal). When G-CSF or TGF- (1 binds to a receptor on the membrane of cancer cells, MAP kinase (MEK, ERK) and PI3 kinase (Akt) are activated (phosphorylated), and finally the expression of perokinase is promoted. The signal transduction is involved.
- TGF-1 transforming growth factor-betal
- Cancer cells are thought to enzymatically destroy the surrounding connective tissue and cause cancer invasion.
- perokinase-matrix meta-oral proteinase (II) is important.
- ⁇ is thought to suppress the production of perokinase, which is a cancer cell, and to stop cancer metastasis.
- cancer metastasis inhibitors In the medical field, specifically, if the number of deaths from cancer in Japan is 170,000 for men and 110,000 for women, it is expected that at least about 300,000 patients will be eligible for use of cancer metastasis inhibitors . It must be used for a long time to coexist with cancer. However, the original use of cancer metastasis inhibitors is for relatively early stage cancers, and if you are trying to control cancer metastasis fundamentally, take metastatic inhibitors for several years at risk of recurrence That seems ideal. Taken together, more than 500,000 patients are considered to be candidates for the use of this drug or food.
- bioinformatics field has spread to the medical field, the food industry, and the environment-related industry, and some bioinformatics companies have business in the environment field and have expanded into the food and environment-related industries. There are also companies that have a view.
- the neuroinformatics field is expected to continue to expand. Against this background, the clinical application of this drug is expected to revolutionize the pharmaceutical industry, and the development of the food industry for health applications can be expected.
- FIG. 1 is a graph showing an electrophoretogram showing the action of inhibiting the production of perokinase (perokinase) by ⁇ and ⁇ in mouse lung cancer cells 3LL, and a graph showing values measured by densitometer.
- FIG. 2 is a graph showing the activity of perokinase (perokinase) on the surface of mouse lung cancer cells 3LL by ⁇ and LL.
- FIG. 3 is a graph showing the inhibitory effect of 3LL of mouse lung cancer cells on cancer invasion by KTI and BBI measured by Boyden chamber assay.
- FIG. 4 is a graph showing the effect of KTI and BBI on the suppression of lung metastasis of mouse lung cancer cells 3LL by the experimental metastasis method.
- FIG. 5 This is a graph showing the measurement of 3LL mouse lung cancer cells for producing lung metastasis by KTI and BBI by the Spontaneous metastasis method.
- FIG. 6 is a graph showing the effect of KTI and BBI on the suppression of cancerous peritonitis of mouse lung cancer cells 3LL by the Peritoneal disseminated metastasis method.
- FIG. 7 is a graph showing the inhibitory effect of KTI and BBI on signal transmission in mouse lung cancer cells 3LL and human ovarian cancer cells HRA.
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Abstract
ビクニンのような強力な癌転移抑制作用を示し、副作用がなく、かつ安価に大量に入手が可能な癌転移抑制剤を提供する。
大豆クニッツ型トリプシンインヒビター（KTI）の投与による癌転移抑制効果を調べたところ、強力な癌転移抑制活性を見出すに到った。KTIは大豆から分離大豆蛋白などを調製する際に大量に排出される大豆ホエー中に多く含まれており、大豆ホエーは安価に入手できるため、これを原料として大量に抽出・精製すれば臨床応用が可能である。
Description
明 細 書
癌転移抑制組成物
技術分野
[0001] 本発明は、抗癌作用ではなく癌の転移を抑制する作用を有する組成物に関する。
背景技術
[0002] 我が国では、 1981年以降、癌が死因の 1位を占め続けており、全死因の 1Z4は癌 によるものである。癌が死亡原因の第 1位を占めている現在、癌撲滅が人類にとって の最大の課題となっている。現在、癌全体の治癒率は 50%であり、固形腫瘍では進 行癌の治癒率は現在でも 10%しかない。癌患者が死亡するのは癌が実質臓器に転 移するからであり、有効な癌転移抑制剤が開発されれば癌患者、特に進行癌患者の 予後は飛躍的に向上する。一方で癌転移を抑制するには長期間摂取を継続するこ とが必要であるため、全く毒性を有さず、安価に提供できることが理想である。
[0003] 発明者の一人は先の研究によりヒト羊水中から癌転移を特異的に抑制する生理的 物質ビクニンを発見し、ビクニンを用いた動物実験により副作用なく良好な生存率を 得たことを報告した (非特許文献 1)。しかしビクニンを癌患者に長期間投与するため には大量のヒト羊水を集め、これカもビクニンを精製しなければならないため、非常に 高価となり実用的ではな!/、し、癌患者の経済的負担も大き 、。
[0004] 一方、大豆の中にはトリプシンインヒビターが含まれており、特に分離大豆蛋白を製 造する際に副生される大豆ホェ一中に比較的豊富に含まれる。大豆トリプシンインヒ ビタ一は、クニッッ型トリプシンインヒビター（「KTI」と称する。）とボーマンバーク型トリ プシンインヒビター（「ΒΒΙ」と称する。）とに種別される (非特許文献 2)。そして大豆ホ エーの画分には抗皮膚癌効果を有すること (特許文献 1)や ΚΤΙには制癌作用増強 効果を有すること (特許文献 2)が報告されて 、る。
し力しながら、これらの報告は 、ずれも大豆トリプシンインヒビターが癌自体の発生 を抑制する制癌剤としての作用や、他の制癌剤との併用による制癌作用の増強作用 につ 、て開示して 、るのみである。かかる制癌作用は癌細胞に対する直接的な増殖 抑制作用や殺細胞作用を示して 、るだけであるので、大豆トリプシンインヒビターに
すでに形成した微小転移巣が増大し、転移'再発を発症するのを抑制することは全く 開示されていない。
[0005] 特許文献 1 :特開平 6— 145061号公報
特許文献 2：特開平 7-10773号公報
非特干文献 1 : Kobayashi H., bhinohara H., Gotoh J., Fujie M., Fujishiro Terao T.: Anti— metastatic therapy by urinary trypsin inhibitor in combination with an anti-cancer agent. Br. J. Cancer 72: 1131—1137, 1995.
非特許文献 2 :池中徳治:豆科植物プロテアーゼ 'インヒビターの構造と阻害機構，蛋 白質 核酸 酵素， Vol.27, No.12, 1738- 1746, 1982.
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 以上のように、ビクニンのような強力な癌転移抑制作用を示し、かつ安価に大量に 入手が可能な癌転移抑制剤は未だ知られていない。すなわち本発明は、かかる癌 転移抑制剤を提供することを課題とする。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは、上記の課題に鑑み、ビクニンの分子構造についてホモロジ一検索 を行ったところ、ビクニンの構造が大豆由来のクニッッ型トリプシンインヒビター（以下 、「KTI」と称する）の構造と極めて高い相同性を有することを確認した。そこで ΚΤΙの 投与による癌転移抑制効果を調べたところ、 ΚΤΙに強力な癌転移抑制活性を見出す に到った。 ΚΤΙは大豆力も分離大豆蛋白などを調製する際に大量に排出される大豆 ホェ一中に多く含まれており、大豆ホェ一は安価に入手できるため、これを原料とし て大量に抽出，精製すれば臨床応用が可能であり、健康食品への応用も可能である
[0008] 即ち、本発明が提供するのは、
1)大豆クニッッ型トリプシンインヒビターを有効成分とする癌転移抑制組成物、
2)大豆クニッッ型トリプシンインヒビターの供給源として大豆ホエーを含む前記 1)記 載の組成物、
3)大豆クニッッ型トリプシンインヒビターの供給源として大豆ホエーからのトリプシンィ
ンヒビター濃縮物を含む前記 1)記載の組成物、
4)大豆ホエーからのトリプシンインヒビター濃縮物が、可及的にボーマンバーク型トリ プシンインヒビターが分離除去されたものである前記 3)記載の組成物、
5)食品または医薬である前記 1)記載の組成物、
6)癌転移の予防もしくは抑制用と表示された食品、又は間接的表示により癌転移の 予防もしくは抑制用と表示されているに等しい食品である前記 5)記載の食品、
7)前記 1)記載の組成物に抗癌成分又は Z及び癌予防成分を含む、抗癌もしくは Z 及び癌予防並びに癌転移抑制組成物、
8)前記 1)記載の組成物と、抗癌成分もしくは Z及び癌予防成分を含む組成物とを 組み合わせてなる、抗癌もしくは Z及び癌予防並びに癌転移抑制用組合せ組成物
9)大豆クニッッ型トリプシンインヒビターの、癌転移抑制組成物製造における使用、 である。
発明の効果
[0009] 本発明によれば、従来充分に活用されていな力つた大豆ホェ一力も大豆 KTIを精 製することにより、強力な癌転移抑制作用を示しかつ副作用がなく臨床応用が可能 な癌転移抑制組成物を安価に大量に提供することができる。したがって、比較的早 期がんであっても転移する可能性を否定できな!/ヽ症例や、すでに転移巣が形成され た癌患者であってもそれ以上の癌転移を抑制するためには極めて有用であり、医薬 や機能性食品として長期の投与が可能である。
発明を実施するための最良の形態
[0010] (KTIの調製方法）
本発明の組成物の有効成分である KTIは、主に大豆中のホエー成分に含まれてい るため、その供給源としては大豆ホエーを本発明の組成物に含むことが好ましい。さ らに供給源としては大豆ホエーからのトリプシンインヒビター濃縮物が好ましい。さら にトリプシンインヒビター濃縮物は可及的に BBIが分離除去されたものがより好ましい 。上記供給源の調製方法は公知の方法を使用すればよぐ特に限定されないが、例 えば以下のようにして調製するのが好適である。
[0011] まず大豆ホェ一は、大豆トリプシンインヒビターを含む大豆ホエーが使用できる。す なわち、それが生じる過程で大豆トリプシンインヒビターが失活するほどの熱履歴を受 けていないものが好ましい。
大豆ホェ一は、大豆から分離大豆蛋白、あるいは濃縮大豆蛋白を製造する過程で 副生するものであり、大豆モラセスとも呼ばれる。熱履歴の少ない大豆ホェ一は、例 えば、低変性脱脂大豆を水によって中性付近で抽出後オカラ成分を除去した脱脂 豆乳を、等電点付近 (例えば PH4. 5付近)で大豆蛋白質を凝集沈殿させて除いた 溶液として得ることができる。
[0012] 工業的に分離大豆蛋白を製造する過程で副生される大豆ホェ一は、多量に品質 の安定した原料として利用することができるので好都合であり、通常このホェ一は典 型的には、固形分が約 3%程度で、その固形分組成（以下において「dry%」ともいう） は粗蛋白質 20%、灰分 20%、糖質 60%程度で構成されており、脱脂大豆からの水 抽出倍率が変わっても大豆ホエーの固形分組成の変動は殆ど無い傾向にある。そし て、固形分が 3%程度であれば、大豆トリプシンインヒビターが活性として 5unitZml程 度含まれている。したがって大豆ホエーとしては少なくとも 3unitZml以上の活性を有 するものが本発明に好適に用いることができる。なお、本発明における大豆トリプシン インヒビター活性の測定法は A. 0. C. S.の公定法に基づいた BAP A法を用いて定 量する。
[0013] 次に、大豆トリプシンインヒビター濃縮物は、大豆ホエーよりトリプシンインヒビターを 分離することにより得られ、種々の方法を用いることができるが、塩析により沈殿として 回収する方法が容易である。例えば固形分が 3%の大豆ホエーに対しては、硫酸ナ トリウムを 14%になるように添カ卩し、 pHを 1.7— 5.2好ましくは 2. 7-4. 8の範囲に保 持する事で、トリプシンインヒビターを凝集沈殿として回収できる。
別の方法として特開 2004— 313170号公報に記載の方法を用 、ることができる。 すなわち、塩を添加する代わりに大豆ホエーをトリプシンインヒビターが失活しな！/、温 度で濃縮し、固形分を 30— 50重量％程度まで高め、 pHを酸性条件下、好ましくは p Hを 1.7— 5.2、より好ましくは 2. 7-4. 8の範囲に保持する事で、内在の塩により塩 祈され、トリプシンインヒビターを凝集沈殿として回収できる。本方法は脱塩をしなくと
も良い点で利点を有する。濃縮手段は公知の手段を利用できるが、減圧下で濃縮す ると温度上昇を防ぎ効率良く濃縮できる。
またさらに別の方法として特願 2004— 22933号明細書に記載の方法も用いること ができる。すなわち上記の塩析と濃縮を組合せて回収する方法であり、大豆ホエーを 固形分濃度 10— 30重量％に濃縮し、濃縮大豆ホエーに対し、 3重量％以上の加塩 を行 ヽ、酸性条件下で析出する凝集沈殿物を回収することで得られる。
以上により得られた大豆トリプシンインヒビター濃縮物は KTIとしても濃縮されている ため、これを KTI濃縮物として本発明に利用可能である。
[0014] さらに、大豆トリプシンインヒビター濃縮物の KTIの力価を上げるためには、トリプシ ンインヒビター濃縮物から BBIを可及的に分離除去し、 KTIを高濃度化することが好 ましい。 KTIと BBIの分離方法も公知の方法を用いることができる力 分離に際して は、トリプシンインヒビターのクニッッ型トリプシンインヒビター（KTI)は pH4. 5の等電 点を、ボーマンバーグ型トリプシンインヒビター（BBI)は pH4. 2の等電点を有するも のの、大豆ホエーをそのまま夫々の等電点で pHを調整して等電点沈殿を試みても 目的物質の凝集沈殿は生じない、或いは極めて微量である点に留意する必要があ る。そこで特開 2004 - 313170号公報に記載の以下の分離方法が好適である。
[0015] トリプシンインヒビターの凝集沈殿物に加水し pH2. 0-4. 8、好ましくは pH3. 0— pH4. 4の範囲で一部溶解を行い更に固液分画することができる。この固液分画によ り得られる液体部が BBI濃縮物、固体部物が KTI濃縮物とすることができる。これは 加水により塩濃度が、濃縮ホエーのそれより低くなるため、 BBIは再溶解してくるのに 対して KTIは溶解せず、両者を上清と沈殿とに分画することができるのである。加水 の程度は凝集沈殿物 (含水物）に対し 1. 5倍以上、好ましくは 2から 10倍、もっとも好 ましくは 2. 5から 4倍が好ましい。得られた KTIはそのまま、あるいは中性で再溶解後 に、水を含んだまま、あるいは乾燥して使用する事が出来る。
[0016] 本発明の癌転移抑制組成物は、上記 KTIを有効成分として含有するものである。本 発明の組成物は食品または医薬である。医薬品として投与される場合はそれ単独で 又は薬学的に許容される担体と混合して各種の投与形態に調製して投与される。い ずれの場合もこれらは適当な薬学的に許容される担体を用いて通常の方法に従い
製剤化し、癌転移抑制剤とされる。ここで用いられる担体としては通常の薬剤に汎用 される各種のもの、例えば充填剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤 等の希釈剤乃至賦形剤等を例示できる。
[0017] 本発明の癌転移抑制剤を、ヒトを含む哺乳動物の癌の転移の抑制の目的で使用 する際の投与単位形態は特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択でき、具体 的には錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤 、軟膏剤、貼付剤等を例示できる。
[0018] 錠剤の形態に成形するに際しては、担体として例えば乳糖、白糖、塩ィ匕ナトリウム、 ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケィ酸等の賦 形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン 溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリ ビュルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミ ナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸 エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の 崩壊剤、白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第 4級ァ ンモ -ゥム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保 湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケィ酸等の吸着剤、精製タ ルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。 更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、 腸溶被錠、フィルムコーティング錠、多層錠等とすることができる。
[0019] 丸剤の形態に成形するに際しては、担体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、力 カオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼ ラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
[0020] カプセル剤は、本有効成分を上記で例示した各種の担体と混合し、硬質ゼラチン カプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
[0021] 坐剤の形態に成形するに際しては、担体として例えばポリエチレングリコール、力力 ォ脂、ハードバター、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成の例えばエス テル交換法により得たグリセライド等を使用できる。
[0022] 注射剤として調製される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等 張であるのが好ましぐこれらの形態に成形するに際しては、希釈剤として例えば水、 乳酸水溶液、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルァ ルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪 酸エステル類等を使用できる。尚、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の 食塩、ブドウ糖或いはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよぐまた通常の溶解 補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
[0023] 軟膏剤、例えばペースト、クリーム及びゲルの形態に調製する際には、希釈剤とし て例えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコ ール、シリコン、ベントナイト等を使用できる。
[0024] 更に上記各製剤には必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他 の医薬品を配合してもよい。
[0025] 本発明の癌転移抑制剤中に含まれる KTIの量は特に限定されず 1日の投与量に併 せて適宜選択すればよいが、通常、製剤中 1一 90重量％とすることができる。
[0026] 本発明癌転移抑制剤の投与方法は特に限定されず、各種製剤形態、患者の年齢 、性別その他の条件、患者の症状の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤 、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与される。坐剤は直 腸内投与される。注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して 静脈内投与され、更に必要に応じ単独で動脈内、筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔 内投与される。軟膏剤は、皮膚、口腔内粘膜等に塗布される。
[0027] 本発明癌転移抑制剤の有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の 条件、疾患の程度、目的等により適宜選択でき、特に限定されない。通常、 KTIの量 が 0. 2— 30gZ日程度の範囲となる量を目安とするのがよいが、かかる上限と下限を 超える範囲を設定することを妨げない。これら本発明癌転移抑制剤は 1日に 1回又は 2— 4回程度に分けて投与することができる。
[0028] 本発明の癌転移抑制剤が適用できる癌の種類は特に限定されないが、例えば肺 癌、卵巣癌、悪性黒色腫、子宮癌、小腸 ·大腸癌、乳癌、線維肉腫、白血病等の悪 性腫瘍の転移抑制剤として使用することができる。
[0029] 上記 KTIは、強力な癌の転移抑制作用を有するものであるが、伝統的な食品である 大豆から得られる成分であるので、該 ΚΤΙを有効成分として各種食品に配合し、癌転 移抑制食品とすることも可能である。各種食品への添加量は上記目安量と同等の量 を食品で摂取できるように調製してもよいし、比較的早期の癌の場合は予防的に上 記目安量未満の量を摂取できるようにしてもよい。食品は特に限定されることはなぐ クリーム等の水中油型乳化食品；マーガリン等の油中水型乳化食品；食用油；茶系飲 料、清涼飲料、乳飲料等の飲料;牛乳、チーズ、ヨーグルト等の乳製品；豆乳、発酵 豆乳、大豆蛋白飲料、豆腐、納豆、油揚げ、厚揚げ、がんもどきなどの大豆製品;ノ、 ンバーグ、ミートボール、唐揚げ、ナゲットなどの肉加工品、各種惣菜類、焼き菓子、 チョコレート、ケーキ、冷菓、シリアル、飴、ガム、タブレット等の菓子類;食パン、菓子 パン、ドーナツ等のパン類;米飯、寿司、餅等の米飯類など、様々な食品に適用でき る。
また ΚΤΙは容易に食品中の含有量を測定できるので、これを有効成分（関与成分） として食品の本体又は食品の包装、容器、ラベル、広告、パンフレット等に、「癌転移 抑制作用を有するため癌転移の予防や抑制に適する旨」、「ΚΤΙが有効成分として含 まれる旨」、「ΚΤΙの有効摂取量」等を直接的に表示した、特定保健用食品等の健康 用途の食品にもすることができる。もちろん、力かる直接的表示がなされなくとも、そ の食品を摂取すれば癌転移の予防や抑制に効果があることをイメージさせるような間 接的な表示にし、力かる効果が表示されて 、るに等 U、健康用途の食品も本発明に は包含される。
[0030] 本発明の癌転移抑制組成物には、ビクニンなどの他の癌転移抑制作用を示す有 効成分を併用することが所望により可能である。
また、抗癌成分又は Ζ及び癌予防成分を併用して含有させることにより、発癌から 癌の増殖、癌の転移まで総合的に抑制する、 1つの抗癌もしくは Ζ及び癌予防並び に癌転移抑制組成物とすることが可能である。
さらに、本発明の癌転移抑制組成物と、抗癌成分もしくは Ζ及び癌予防成分を含 む組成物とをそれぞれセットにして組み合わせることにより、抗癌もしくは Ζ及び癌予 防並びに癌転移抑制用組合せ組成物とすることも可能である。
抗癌成分又は Z及び癌予防成分の例としては特に限定されな 、。組成物が食品 の場合は、食品への添加が許容されている成分、例えば大豆オリゴ糖、マンノオリゴ 糖などのオリゴ糖類、ビフィズス菌ゃ乳酸菌等の有用微生物、イソフラボン、カテキン 、ケルセチン、アントァシァニン、クロロゲン酸等のポリフエノール類、大豆サポニン、 キラャサポニン、人参サポニン等のサポニン類、キチンキトサン、フコィダン、 13—ダル カン、マンナン、水溶性大豆多糖類等の多糖類、ひ -カロチン、 β—カロチン、ルティ ン、 α—トコフエロール、 Lーァスコルビン酸等のビタミン類、大豆ペプチド、乳ペプチド 、コラーゲンペプチド等のペプチド類、リコピン、ゴマリグナン、ァスタキサンチン、 /3 - クリプトキサンチン等のカルテノイド類、亜鈴、リモネン、モモノレデシチン、チヤランチ ン、セサミノール、レートリル、イソチオシアナート、クルクミン、プロポリス、コェンザィ ム Q10、大豆蛋白質など力も選択される 1種以上を使用できる。
また、組成物が医薬の場合は、上記成分に加え、薬学的に許容される成分を特に 限定なく使用できる。
[0031] 従来の制癌剤は癌患者の癌細胞に直接作用させることにより、癌細胞を殺す働き を有するものの、癌細胞を全滅させることは困難であり、 1個でも癌転移活性を有する 癌細胞が残っていれば、他の組織への癌転移が生じうるため、癌の転移まで抑制す ることができな 、。また癌細胞と共に正常な細胞にまで影響を与える可能性がある。 本発明の癌転移抑制剤にはこのような殺細胞作用はなぐ癌細胞の癌転移活性を抑 制するものであるため、かかる制癌剤の過剰投与 ·長期投与による人体への負担も 軽減でき、癌治療 '予防の根本的解決を図りうる。
[0032] 以下に実施例を記載するが、この発明の技術思想がこれらの例示によって限定さ れるものではない。
実施例
[0033] 〔製造例 1〕大豆ホエーの調製
低変性脱脂大豆に 10倍量の温水を加え、 pHを 7. 0に維持しつつ 1時間撹拌下で 抽出を行った。デカンターにて不溶成分であるオカラを除去し、脱脂豆乳液を得た。 脱脂豆乳液に濃塩酸を加え PH4. 5とし、析出した大豆蛋白質の沈殿を分離し、大 豆ホエーを得た。
[0034] 〔製造例 2〕KTIおよび BBIの調製
製造例 1で得た大豆ホエー 200kg (乾物固形分 3. 0重量％、 pH4. 6、総トリプシン インヒビター力価 960, OOOunit、粗たん白含有量 20. 3dry%、灰分 20. ldry%、 糖質 59. 6dry%)を大川原製作所製エバポール (CEP— L型）にて大豆ホエーの蒸 発温度 50°C、加熱温度 80°Cの条件で減圧濃縮して乾物固形分 42. 2重量％、総ト リプシンインヒビター力価 930, 000unit (66unit/g)の濃縮ホエーを 14, OOOg (付 着等で約 200gロス)得た。
濃縮ホエーを 15°Cに冷却してリン酸により pH4. 0に調整し 10°Cにて 3時間静置し た後遠心分離 (1, 500G X 10分)を行い上清と沈殿に分けた。分離した上清は 12, 850g得られ乾物固形分は重量 41. 3%、総トリプシンンインヒビター力価 110, 500 unit (8. 6unitZg)となり、沈殿は 1, 150g得られ、乾物固形分は 52. 3重量％、総 トリプシンインヒビター活性 820, OOOunit (713unitZg)であった。従ってトリプシン インヒビターは上清に 11. 9%、沈殿に 88. 1%の割合であった。
次に、沈殿 1, 000gへ水 2, 000gを加え沈殿させた pH4. 0を維持しながらホモミ キサーを用いて (4, OOOrpm X I 5分)攪拌し溶解させた後遠心分離（5, 000G X 10 分)して上清 (BBI)と沈殿 (KTI)に分けた。上清 (BBI)は 2, 767g得られ固形分 14 . 2%、総トリプシンインヒビター力価 595, OOOunit (215unitZg)で、沈殿 (KTI)は 233g得られ固形分 55. 8%総トリプシンインヒビター力価 221, OOOunit (948unit
Zg)となった。それぞれを凍結乾燥し、以降の実験に供した。
[0035] 〔試験例〕
'試薬の調整
KTIと BBIは製造例 2で得たものを使用し、以下の実験に供した。
ゥロキナーゼ、合成基質、プラスミノーゲン、プラスミンは American Diagnostica社 (Greenwich, CT)より購入し、抗 ERK、抗 ΜΕΚ1/2、抗 Akt、および抗リン酸化 ERK、抗 リン酸化 ΜΕΚ1/2、抗リン酸化 Akt抗体は New England Biolabs社 (Beverly, MA)より購 入した。
[0036] ，培養癌細胞
マウス肺がん培養細胞 3LL (中外製薬 (株)製)を使用した。実験に供したマウスは
C57BL/6のブラックマウスである。ヒト卵巣癌細胞 HRAはヌードマウスに移植して実験 した。
[0037] '培養液の調整法
12穴シャーレに 1 ( 106の癌細胞を入れて培養し、 16時間後にシャーレに壁着した 癌細胞を洗浄し新規に 0.3 mlの培養液を入れた。そのときに KTIと BBIを 0.1, 1.0,あ るいは 10 (Mとなるように同時添加した。さらに癌細胞からのゥロキナーゼ産生を刺激 するために G-CSF (granulocyte- colony stimulating factor)をカ卩えてゥロキナーゼを強 発現させた系でも同様の実験を行なった。 24時間後に培養液を回収した。蛋白質は Bio-Rad社性の蛋白質定量測定キットを使用して測定した。
[0038] 〔マウス肺癌細胞 3LLの KTIと BBIによるゥロキナーゼ産生抑制作用の評価〕
培養液にサンプルバッファーをカ卩えて電気泳動実験を行なった。このゲルの上に力 ゼインゲルをのせてゥロキナーゼが溶解したバンドをデンシトメ一ターで定量した。 結果を図 1に示した。このバンドの溶解面積が大き 、ほど活性のあるゥロキナーゼ が多く発現していることを示す。 KTIあるいは BBIを 0.1, 1.0, 10 (Mの濃度で 12時間添 加すると、 KTI添加 (バンド 2— 4)の癌細胞からのゥロキナーゼ産生の発現は容量依 存性に抑制された。しかし、 BBI添加 (バンド 5— 7)にはゥロキナーゼは発現抑制作 用は認められな力つた。 G-CSF (0.1 (g/ml)により癌細胞を刺激してゥロキナーゼ産 生を促進させた場合でも同様に KTIを添加することにより（バンド 9一 11)ゥロキナー ゼ産生の発現は容量依存性に抑制されたが、 BBI添加 (バンド 12— 14)ではゥロキ ナーゼ産生の発現を抑制しなかった。
[0039] 〔癌細胞表面に発現するゥロキナーゼ活性の評価〕
96穴シャーレに 1 ( 104の癌細胞を入れて培養し 16時間後にシャーレに壁着した癌 細胞を洗浄し新規に 0.1 mlの培養液を入れた。そのときに KTIと BBIを 0.1, 1.0,あるい は 10 (Mとなるように同時添加した。さらに癌細胞力ものゥロキナーゼ産生を刺激する ために G-CSFをカ卩えた系でも実験した。 24時間後に培養液を捨ててゥロキナーゼ測 定用の合成基質を添加することによりパラ-トロア-リンの黄色の発色を OD405應で 測定した。
結果を図 2に示した。癌細胞表面のゥロキナーゼ活性は KTIにより容量依存性に抑
制された (バンド 2— 4)。しかし、 BBIにはゥロキナーゼ活性抑制は認められな力つた（ バンド 5— 7)。
[0040] 〔マウス肺癌細胞 3LLの KTIと BBIによる癌浸潤抑制作用〕
，癌細胞浸潤能測定
ボイデンチヤンバーを用いた癌細胞浸潤アツセィのために、上段のチャンバ一に 10 5個の癌細胞を入れて 24時間後にフィルターの下面に移動した細胞をカウントした。 KTIあるいは BBIを 0.1, 1.0, 10 (Mの濃度で Boyden chamber assay法でがん浸潤の程 度を評価した。浸潤能を評価するためにはフィルターに人工基底膜である Matrigelを コートした。
結果を図 3に示した。がん浸潤は KTIにより容量依存性に抑制された (バンド 2— 4) 。し力し、 BBIにはがん浸潤抑制作用は認められなかった (バンド 5— 7)。
[0041] 〔マウス肺癌細胞 3LLの KTIと BBIによる肺転移抑制作用 (Experimental metastasis)]
Experimental metastasis法とは、癌細胞を 2.5 ( 105 cells/50 (1/mouseでマウスの尾 静脈力 静注することにより癌細胞を強制的に血管の中に注入する方法である。標 準飼料 1 kgに 5, 15, 50 gの KTIあるいは BBIを混ぜたものを毎日食べさせた場合の 3 週間後の肺転移数を比較した。
結果を図 4に示した。 KTI (バンド 2— 4)と BBI (バンド 5— 7)の 、ずれも肺転移は抑 制されなかった。
[0042] 〔マウス肺癌細胞 3LLの KTIと BBIによる肺転移抑制作用 (Spontaneous metastasis)]
Spontaneous metastasis法とは、癌細胞を 1.0 ( 106 cells/50 (1/mouseでマウスの腹 部皮下に移植した後の肺転移を見る方法である。標準飼料 1 kgに 5, 15, 50 gの KTI あるいは BBIを混ぜたものを毎日食べさせた場合の 4週間後の肺転移数を比較した。 結果を図 5に示した。 KTI (バンド 2— 4)のみ容量依存性に肺転移は抑制された。し かし、 BBI (バンド 5— 7)には肺転移抑制作用は認めな力つた。
[0043] 癌細胞は皮下に移植されると、まず局所で増殖し血管新生を獲得してマウスの血 管に入り、さらに血管から目的とする肺の毛細血管に接着してから肺転移を形成する o Experimental metastasisでは 果がないのに spontaneous metastasisで抑制される t 、うことは癌細胞が血管の中に入る過程のどこかを KTIが抑制して 、ることがわかる
。癌細胞が血管内に侵入した後は KTIによる癌転移抑制効果は低くなると考えられる
[0044] 〔ヒト卵巣癌細胞 HRAの ΚΤΙと ΒΒΙによる癌性腹膜炎抑制作用 (Peritoneal
disseminated metastasis)]
Peritoneal disseminated metastasis法とは、癌田胞を 5 ( 10 cells/mouseでヌ ~~ドマ ウスの腹腔内に投与することにより癌細胞を強制的に腹腔内に注入し、癌性腹膜炎 を起こさせる方法である。標準飼料 1 kgに 5, 15, 50 gの KTIあるいは BBIを混ぜたもの を毎日食べさせた場合の 9日目の癌性腹膜炎の程度を比較した。
結果を図 6に示した。 KTIのみ容量依存性に癌性腹膜炎は抑制された (バンド 2— 4 )。しかし、 BBIには癌性腹膜炎抑制作用は認められな力つた (バンド 5— 7)。
[0045] 〔マウス肺癌細胞 3LLとヒト卵巣癌細胞 HRAにおける KTIと BBIによるシグナル伝達抑 制作用〕
'ウェスタンブロット
電気泳動した蛋白質を-トロセルロース膜に転写し、各種抗体 (濃度は 0.1 μ g/ml) を用いてウェスタンブロットを行なった。
癌細胞が増殖、転移するためには各種増殖因子やサイト力インという物質を利用す る。今回注目して 、る癌転移に関してはゥロキナーゼによる細胞外マトリックスの破壊 力 Sもっとも重要である。今回使用した癌細胞の 3LLは G-CSFによりゥロキナーゼ産生 が亢進することがわかっている。一方、 HRA細胞に関しては TGF- 1 (transforming growth factor-betal)で刺激することによりゥロキナーゼ産生が亢進することが確認さ れている。 G- CSFや TGF-(1が癌細胞の膜のリセプターに結合すると MAP kinase (MEK, ERK)や PI3 kinase (Akt)が活性化（リン酸化）されて最終的にゥロキナーゼ発 現が促進する t 、う、シグナル伝達が関与して 、る。
図 7に示すように、 KTIや BBIを同時投与することにより KTIのみ MEK, ERK, Aktのリン 酸ィ匕が抑制され (バンド 2, 5, 8, 11)、結果としてゥロキナーゼ発現が抑制されること が判明した。 BBIにはこれらのシグナル伝達を抑制する作用は認められなかった (バ ンド 3, 6, 9, 12)。この結果により、 KTIはゥロキナーゼ産生というシグナル伝達にブ レーキをかけて癌転移を抑制していることが推定される。
[0046] 以上より、大豆由来 KTIはマウス肺癌細胞が原発巣力も血管内に侵入しょうとする 過程を抑制することが判った。この過程にはゥロキナーゼが癌細胞周囲の結合織を 破壊して浸潤転移する過程を抑制しているものと推定される。一旦、癌細胞が血管 内に侵入してしまうとその転移を抑制することは困難であった。したがって、 ΚΤΙは癌 細胞の初期の浸潤過程を抑制していることが確認された。
癌細胞は周囲の結合織を酵素学的に破壊してがん浸潤が起こるものと考えられて おり、この酵素にはゥロキナーゼゃマトリックスメタ口プロティナーゼ (ΜΜΡ)が重要であ る。 ΚΤΙは癌細胞力ものゥロキナーゼ産生を抑制し、がん転移を止めると考えられる。 産業上の利用可能性
[0047] 医学分野では具体的には日本の癌による死亡数が男性 17万人、女性 11万人とす ると最低でも約 30万人が癌転移抑制剤の使用対象患者になると予想される。癌と共 存を図るためには長期間使用し続ける必要がある。しかし、がん転移抑制剤の本来 の使用方法は比較的早期がんを対象とし、がん転移を根本的に制御しょうとする場 合に再発の危険のある数年間、転移抑制剤を内服することが理想であると思われる。 これらを総合すると 50万人以上の患者が本薬剤や食品の使用対象者となるものと考 えられる。
大学、研究機関のみならず製薬企業にもがん転移制御に関する研究の需要が拡 大している。さらに、バイオインフォマティクス巿場は、医学分野、食品業界や環境関 連業界にも広がっており、バイオインフォマティクス企業の中には、環境分野の事業 を行ったり、食品業界や環境関連業界への展開を視野に入れている企業も存在する 。ノィォインフォマテイクス巿場は、今後もますます拡大していくと考えられる。このよう な背景のもと、本薬剤の臨床応用により製薬業界の改革が起こることが予想され、さ らには健康用途の食品業界の発展にまで期待できる。
図面の簡単な説明
[0048] [図 1]マウス肺癌細胞 3LLの ΚΤΙと ΒΒΙによるゥロキナーゼ（ゥロキナーゼ)産生抑制作 用を示す電気泳動図及びデンシトメ一ターによる測定値を示すグラフである。
[図 2]マウス肺癌細胞 3LLの ΚΤΙと ΒΒΙによる癌細胞表面のゥロキナーゼ（ゥロキナー ゼ)活性を示すグラフである。
[図 3]マウス肺癌細胞 3LLの KTIと BBIによる癌浸潤抑制作用につ 、て Boyden chamber assay法により測定したグラフである。
[図 4]Experimental metastasis法によりマウス肺癌細胞 3LLの KTIと BBIによる肺転移 抑制作用を測定したグラフである。
[図 5]Spontaneous metastasis法によりマウス肺癌細胞 3LLの KTIと BBIによる肺転移抑 制作用を測定したグラフである。
[図 6]Peritoneal disseminated metastasis法によりマウス肺癌細胞 3LLの KTIと BBIによ る癌性腹膜炎抑制作用を測定したグラフである。
[図 7]マウス肺癌細胞 3LLとヒト卵巣癌細胞 HRAにおける KTIと BBIによるシグナル伝 達抑制作用を示すグラフである。
Claims
[1] 大豆クニッッ型トリプシンインヒビターを有効成分とする癌転移抑制組成物。
[2] 大豆クニッッ型トリプシンインヒビターの供給源として大豆ホエーを含む請求項 1記載 の組成物。
[3] 大豆クニッッ型トリプシンインヒビターの供給源として大豆ホエーからのトリプシンイン ヒビター濃縮物を含む請求項 1記載の組成物。
[4] 大豆ホエーからのトリプシンインヒビター濃縮物が、可及的にボーマンバーク型トリプ シンインヒビターが分離除去されたものである請求項 3記載の組成物。
[5] 食品または医薬である請求項 1記載の組成物。
[6] 癌転移の予防もしくは抑制用と表示された食品、又は間接的表示により癌転移の予 防もしくは抑制用と表示されているに等しい食品である請求項 5記載の食品。
[7] 請求項 1記載の組成物に抗癌成分又は Z及び癌予防成分を含む、抗癌もしくは Z 及び癌予防並びに癌転移抑制組成物。
[8] 請求項 1記載の組成物と、抗癌成分もしくは Z及び癌予防成分を含む組成物とを組 み合わせてなる、抗癌もしくは Z及び癌予防並びに癌転移抑制用組合せ組成物。
[9] 大豆クニッッ型トリプシンインヒビターの、癌転移抑制組成物製造における使用。
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