WO2005079969A1

WO2005079969A1 - Verfahren und vorrichtung zur herstellung von lagerstabilen multi-mikrokapseln mit einstellbar synergistisch wirksamen funktionellen inhaltskomponenten

Info

Publication number: WO2005079969A1
Application number: PCT/EP2004/001860
Authority: WO
Inventors: Erich Windhab
Original assignee: Eidgenössische Technische Hochschule Zürich (Eth)
Priority date: 2004-02-25
Filing date: 2004-02-25
Publication date: 2005-09-01
Also published as: EP1722885A1

Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren und Vorrichtung zur Erzeugung von Multi- komponenten Kapselsystemen (= Multi-Mikrokapseln), in welchen zwei oder mehr funktionelle Stoffe/Stoffkomponenten räumlich getrennt derart verkapselt werden, dass während der Lagerung eine Wechselwirkung der verkapselten Komponenten unterbunden bleibt, wohingegen bei Applikation derartiger Multi-Mikrokapseln, abhängig von deren Einsatzbereich, eine gezielte gleichzeitige oder in Abfolge realisierte Freisetzung der verkapselten Stoffe bzw. Stoffkomponenten mit gegebenenfalls eingestellter Freisetzungsrate und deren synergistische Wechselwirkung erfolgt. Das erfindungsgemässe Verfahren, bzw. die zugehörige Vorrichtung realisieren in einer solchen Multi-Mikrokapsel die Ummantelung mehrerer funktioneller Stoffe/Stoffkomponenten, mit einer bzw. mehreren stofflichen Schichten definierter mechanischer-, thermischer und physico-chemischer bzw. biochemischer Stabilitätseigenschaften, welche angepasst an die Anwendungsbedingungen den Ort der Freisetzung der verkapselten funktionellen Stoffe/Stoffkomponenten sowie deren Freisetzungskinetik und die synergistische Wechselwirkungen einstellen lassen.

Description

Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von lagerstabilen Multi-Mikrokapseln mit einstellbar synergistisch wirksamen funktioneilen Inhaltskomponenten

Beschreibung Gattung

Die Erfindung betrifft Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Multi- Mikrokapseln.

Aufgabe

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde ein Verfahren zu schaffen, mittels dessen es ermöglicht sein soll, hinsichtlich einer pharmakologischen- /medizinischen und/oder nutritiven Wirkung funktioneile Stoffe / Stoffkom- ponenten derart zu verkapseln, dass diese einerseits unter Lagerungsbedingungen keine Wechselwirkungen aufzeigen und andererseits, bei Applikation in Abstimmung auf die Umgebungsbedingungen eine definiert einstellbare Freisetzung der verkapselten Stoffe/Stoffkomponenten hinsichtlich Zeitpunkt der Freisetzung und Freisetzungsrate, sowie eine synergistische Wechselwirkung ermöglicht ist.

Beispielsweise soll bei oraler Aufnahme in den Verdauungstrakt des Men- sehen die Freisetzung einer oder mehrerer der verkapselten funktionellen Stoffe / Stoffkomponenten an bestimmtem Ort im Verdauungstrakt und mit bestimmter Freisetzungsgeschwindigkeit der Stoffe/Stoffkomponenten einstellbar sein und eine synergistische Wechselwirkung zwischen den unterschiedlichen freigesetzten Stoffkomponenten derart erfolgen, dass dies zu einer Verbesserung der Bioverfügbarkeit bzw. Wirkstoffaufnahme in den menschlichen Organismus führt.

Des weiteren liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, eine geeignete Vorrichtung zum Durchführen des erfindungsgemäßen Verfahrens zu schaffen.

Lösung der Aufgabe betreffend das Verfahren

Die Aufgabe wird durch die in den Patentansprüchen 1, 2, 17 oder 18 wiedergegebenen Merkmale gelöst. Weitere Ausführungsformen

Weitere erfinderische Ausgestaltungen der erfindungsgemäßen Verfahrensweise sind in den Patentansprüchen 3 bis 17 beschrieben.

Einige Vorteile

Mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens lassen sich mehrere Stoffe / Stoffkomponenten mit funktionellen Eigenschaften derart in eine "Multi- Mikrokapsel" einbinden, dass während der Lagerung derartiger ICapseln keine Wechselwirkung der verkapselten Stoffe/Stoffkomponenten erfolgt, d.h. Lagerstabilität gewährleistet ist.

Ein weiterer wesentlicher Vorteil ergibt sich aus der räumlichen Nähe der in einer Mikrokapsel fixierten Stoffe/Stoffkomponenten, da dies b& i deren Freisetzung aus der Mikrokapsel zum Kontakt und infolge entsprechender Stoff/Stoffkomponenten Kombination zu gezielten synergistischen Wechselwirkungen führt.

Ebenso von Vorteil ist die erfindungsgemäße Einstellung des Freisetzungszeitpunktes und der Freisetzungsrate von verkapselten funktionellen Stoffen / Stoffkomponenten durch geeignete mit den Umgebung sbedin- gungen bei der Anwendung abgestimmte Wahl, der um diese funktionellen Stoffe / Stoffkomponenten Hüllschichten bildendenden Kapselmaterialien, sowie deren Schichtdicke und Mikrostruktur.

In den Bereichen Pharma / Medizin, Kosmetik und Ernährung spielen funktionelle Stoffe/Stoffkomponenten (Pharma/Medizin: pharmazeutische Wirkstoffe, Medikamente, Kosmetik: dermatologische Wirkstoffe, Lebensmittel: nutritive Stoffe / Stoffkomponenten) eine zunehmende Rolle im Hinblick auf deren definierte Freisetzung, z. B. im Gastro-Intestinaltrakt des Menschen in einer Form bzw. mit einer Freisetzungskinetik, welche die bestmögliche Aufnahme durch den Organismus bzw. die bestmögliche Bioverfügbarkeit und Wirksamkeit gewährleisten lassen. In vielen Anwendungsfällen wird die Wirksamkeit funktioneller Stoffe/Stoffkomponenten durch deren Wechselwirkung mit anderen Stoffen, welche sich im Verdauungstrakt befinden, massgeblich beeinträchtigt. Derartige unerwünscht wechselwirkende Stoffe im Verdauungstrakt können sowohl Nahrungsmitteln entstammen als auch Bestandteil des Verdauungssystems sein. Beispielsweise werden zur Behebung von Eisenmangelerscheinungen eingenommene Eisenpräparate unter den Rahmenbedingungen im Magen des Menschen (niedrige pH Werte), sowie durch Oxidationseffekte bei Wechselwirkung mit z. B. Phytosäuren aus pflanzlichen Nahrungsmitteln oder Milchprodukten oxidiert, damit hinsichtlich ihrer Resorbierbarkeit im Dünndarm beeinträchtigt und somit in der Bioverfügbarkeit eingeschränkt. Hieraus resultiert die Frage nach Möglichkeiten, funktioneile Stoffe/Stoffkomponenten einerseits unbeschadet an den Ort der gewünschten Freisetzung und Resorption zu transportieren und andererseits die Resorptionsbedingungen am Ort der Freisetzung zu optimieren.

Das erfindungsgemässe Konzept (Verfahren und Vorrichtung) stellt aufgrund der erfindungsgemässen Verkapselungsmethodik mehrerer funktioneller Stoffe-/Stoffkomponenten in einer Multi-Kapsel derartige Optimierungsmöglichkeiten zur Verfügung.

Lösung der Aufgabe betreffend die Vorrichtung

Diese Aufgabe wird durch die Merkmale des Patentanspruches 19 gelöst.

Weitere Merkmale und Vorteile ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung der Zeichnung, in der die Erfindung beispielsweise - teils schematisch - veranschaulicht ist. Es zeigen:

Fig. 1 eine Multi-Mikrokapsel Morphologie in grob schematischer Darstellung;

Fig. 2 ein Verfahrensschema; Fig. 3 kristalline funktioneile Stoffphasen mit diese umgebender amorpher Schicht und zusätzlicher äusserer amorpher Grenzschicht;

Fig. 4 die Darstellung von Multi-Mikrokapseln in Lebensmitteln mit Fettmatrix im Verdauungsweg und

Fig. 5 eine Vorrichtung gemäß der Erfindung.

Die komplexe Struktur der erfindungsgemäßen Multi-Mikrokapseln wird in Figur 1 dargestellt. Die nachfolgend im Text verwendeten Abkürzungen finden sich in Figur 1 und Tabelle 1 (Nomenklatur-Übersicht; Appendix) wieder.

Erfindungsgemäss werden Multi-Mikrokapseln aus SubKapseln (SKi) mit i=1 bis n unterschiedlichen verkapselten Funktionellen Stoffen / Stoffkomponenten (FSi; i = Index 1...n) aufgebaut, indem diese SKi in einer Hauptkapsel-Matrixphase (HKMP) eingebettet werden. Dabei wird diese HKMP derart gewählt, dass ein diffusionsbasierter Austausch der verkapselten funktionellen Stoffe/Stoffkomponenten (FSi) weitestgehend unterbunden wird. Erfindungsgennäss bevorzugt werden die FSi in fester, kristalliner oder teilkristalliner Form eingesetzt. In Vorverkapselungsschritten erfolgt zunächst die Einbettung der FSi in jeweils eine Subkapsel-Matrixphase (SKMPi). Diese SKMPi werden erfindungsgemäss hinsichtlich ihrer Hydrophilie/Hydrophobizität entgegengesetzt zu den FSi gewählt. Die molekulare Struktur der SKMPi wird über das Herstellverfahren SKMP- spezifisch bevorzugt weitestgehend amorph (glasartig), kristallin/ teilkristallin oder gelartig eingestellt. Mittels grenzflächenaktiver Substanzen werden bei Bedarf zusätzliche GrenzFlächenschichten (GFi) als Diffu- sionsbarrieren zwischen FSi und SKMPi sowie zwischen SKMPi und HKMP geschaffen. Eine derartige Grenzflächenschicht kann auch die Hauptkapsel als Oberflächenschicht umgeben (GFH).

Zur Einstellung des Freisetzungszeitpunktes der SKi sowie deren Freiset- zungskinetik werden folgende Größen der Multi-Mikrokapsel erfindungsgemäss adaptiert:

Geometrische Parameter

• Durchmesser der FSi-Partikel/Tropfen: einige Nanometer-50 Mikrometer

• Durchmesser der Subkapseln (SKi): 1 - 200 Mikrometer • Durchmesser der Hauptkapsel (HK): einige Mikrometer - einige Millimeter • Dicke der Grenzflächenschichten (GFi)

• Form der FSi, SKi und HK (Grenzflächenvergrößerung)

Strukturparameter • Glasartige, kristalline oder gelartige Struktur der FSi, SKMPi, HKMP

• Polymorphe Form bei polymorph kristallinen Strukturen

• Ein-/mehrphasige Struktur

Physikalische Materialparameter • Phasenumwandlungstemperaturen der FSi, SKMPi und HKMP

• Grenzflächenspannung / Kontaktwinkel zwischen benachbarten Phasen

• Hydrophobizität / Hydrophilie der Phasen

• Diffusionskoeffizienten • Wasseraufnahmevermögen (aw-Wert, Sorbtionsisothermen)

Die Herstellung der Multi-Mikrokapseln erfolgt erfindungsgemäss in 4 Hauptschritten nach dem nachfolgend detailliert beschriebenen und in Figur 2 dargestellten Verfahrensschema. Schritt 1 : VORMISCHUNG - Zuerst erfolgt eine Vorvermischung der FSi mit den entsprechenden fluiden Subkapsel-Matrixphasen (SKMPi). Hierzu werden bevorzugt Misch-/Rührsysteme, bestehend aus temperierten Mischbehältern und Rührwerken eingesetzt.

Schritt 2: DISPERGIERUNG - Nassvermahlung im Falle Feststoff basierter FSi / Tropfendispergierung bei fluiden FSi in einer nicht mischbaren Fluidphase, welche der Subkapsel - Matrixphase SKMPi oder zumindest einer deren Hauptkomponenten entspricht, und erfindungsgemäss bevorzugt grenzflächenaktive Komponenten GFi zur Ausbildung von Grenzflächenschichten (GFSi) zwischen funktioneller Stoffkomponente FSi und Subkapsel-Matrixphase SKMPi, sowie gegebenenfalls netzwerkbildende Makromoleküle (NMSi), welche die SKMPi gelartig vernetzen lässt, beinhaltet.

Die Nassvermahlung erfolgt bevorzugt in einer Kugelmühle mit auf die zu erzielende Mahlfeinheit in der Größe abgestimmten, bevorzugt aus keramischem Material bestehenden Mahlkörpern. Alternativ können auch Walzen- oder Hammermühlen eingesetzt werden.

Die Tropfendispergierung erfolgt bevorzugt in Rotor-/Stator Tropfen- dispergiervorrichtungen (z.B. Kolloidmühle oder Zahnkranzdispergierer) oder Hochdruckhomogenisatoren, bei erfindungsgemäss bevorzugter Einstellung einer sehr engen Tropfengrößenverteilung im Kapillarjet- Dehnströmungsdispergierkanal (K-JetDSDK).

Zur Einstellung möglichst enger Feststoffpartikel-

/Tropfengrößenverteilungen der FSi werden erfindungsgemäss zusätzlich bevorzugt ein Klassierschritt (= Trennung nach Partikel-ZTropfengröße) (Subschritt zu 2) mittels Nasssiebung (i) oder Sedimentationstrennung im Zentrifugalfeld (ii) dem Mahl-/Dispergierschritt nachgeschaltet und die zu groben Partikeln-/Tropfen in den Mahl-/Dispergierraum rückgeführt.

Schritt 3: SUBKAPSELERZEUGUNG - Die Erzeugung der Subkapseln (SKi) erfolgt erfindungsgemäss bevorzugt durch Einsprühen einer Suspension / Emulsion bestehend aus den in der SKMPi suspendier- ten/emulgierten feinvermahlenen/feindispergierten, gegebenenfalls klas- sierten und von GFi umhüllten FSi-Partikeln / -Tropfen, in einen kalten Raum (Kaltsprühturm). Die Temperatur dieses Raumes wird erfindungs¬

gemäss bevorzugt < 20-50° C unterhalb der Phasenumwandlungs- und/oder Gelbildungstemperatur der SKMPi mit in diesen gegebenenfalls enthaltenen netzwerkbildenden makromolekularen Stoffen (NMSi) ge- wählt. Erfindungsgemäss wird die Temperatur des Sprühraumes so gewählt, dass gezielt eine glasartige/amorphe (1 ), kristalline (2) oder gelartige (3) Verfestigung der SKMPi erfolgt.

(1) wird erfindungsgemäss bei Wasser- und Fett-/Wachs basierten SKMPi und hohen Temperaturgradienten erreicht, (2) gilt ebenso für Wasser und Fett- /Vachs basierte SKMPi unter weniger hohen Temperaturgradienten, (3) bezieht sich nur auf Wasser basierte SKMPi bei vergleichsweise moderaten Kühltemperaturgradienten. Sofern Multi-Mikrokapseln unter Raum- temperaturbedingungen stabil lagerbar sein sollen, werden Wasser basierte SKMPi nur nach Mechanismus (3) verfestigt.

Die verfestigten, Subkapseln SKi mit verschiedenen verkapselten funktionellen Stoffen/Stoffkomponenten FSi werden in einem letzten Subschritt des Hauptverfahrensschrittes 3 erfindungsgemäss bevorzugt in einer fluiden Hauptkapsel-Matrixphase HKMP suspendiert. Diese kann wiederum Wasser- oder Fett-/Wachs basiert sein. Die Fluid/Solid Phasenumwand¬

lungstemperatur der HKMP wird erfindungsgemäss bevorzugt > 2-5° C unter Phasenumwandlungstemperatur der SKMPi gewählt. Die HKMP kann erfindungsgemäss wiederum grenzflächenaktive schichtbildende Komponenten GSi enthalten. Diese können sowohl an den Grenzflächen zwischen SKMPi und HKMP als auch an der Grenzfläche der Hauptkapsel (HK) zur Umgebung Schichten bilden lassen. Im Falle Wasser basierter HKMP werden erfindungsgemäss außerdem wiederum makromolekulare Netzwerbildner NMH zugesetzt.

Verfahrensschritt 3 wird für mehrere verschiedene FSi und auf diese ab- gestimmte Subkapsel-Matrixphasen SKMPi durchgeführt. Die damit erhaltenen Suspensionen von i Subkapselarten in fluider Hauptkapsel- Matrixphase werden in definierten Verhältnissen gemischt. Diese Mischungsverhältnisse werden auf die avisierte Applikation der Hauptkapseln hinsichtlich Wechselwirkungen der FSi und deren für die spezifische Applikation optimierten Konzentrationen (z. B. bezüglich physiologischer Wirkintensität) abgestimmt.

Schritt 4: HAUPTKAPSELERZEUGUNG - Die aus mehrfach durchgeführten Schritten 3 erzeugte hinsichtlich Mengenverhältnis und Konzentra- tion der verschiedenen SKi definierte Mischsuspension von i Subkapselarten in fluider HKMP wird in einem weiteren erfindungsgemäss bevorzugten Verfahrensschritt wiederum in einen kalten Raum eingesprüht und durch Erstarrung oder Gelbildung gemäss Mechanismen-Beschreibung in Schritt 3 verfestigt und somit die Hauptkapseln gebildet. Diese werden in Pulverform am Ende von Schritt 4 entnommen.

Einer Lagerung der erhaltenen Hauptkapseln erfolgt bei Temperaturen, welche unterhalb der Schmelz- und/oder Glasumwandlungstemperaturen der schichtbildenden Stoffkomponenten bzw. Stoffkomponentenmischungen liegen.

Optionale Zusatz-/Zwischenschritte: Sowohl die Subkapseln, als auch die Hauptkapseln können erfindungsgemäss durch Sprühbeschichtung eine oder mehrere Zusatzschichten erhalten.

Dabei erfolgt das Einsprühen der die Beschichtungen bildenden fluiden Phase(n) in den Kaltsprühturm soweit unterhalb der im Kopfraum des Turmes installierten Versprühvorrichtung für die Subkapsel-Suspensio- nen/Emulsionen (vgl. Schritt 3) oder die Hauptkapselsuspensionen (vgl. Schritt 4), dass die fluiden Sprühtröpfchen der Beschichtungsfluide sich auf den Oberflächen der bereits verfestigten bzw. teilverfestigten Subkapseln / Hauptkapseln abscheiden, dort durch Wärmeentzug ebenfalls in Folge Kristallisation, Glas- oder Gelbildung erstarren und zusätzliche einhüllende Schichten ausbilden.

Alternativer Verfahrensschritt 2 bei fluiden FSi: Sofern FSi in Lösung oder fluider Dispersion verkapselt werden sollen, erfolgt erfindungs- gemäss deren Einbindung in Form von dispersen Tropfen in eine Emulsion mit abgestimmter fluider Subkapsel-Matrixphase SKMPi als kontinuierlicher, mit der die FSi beinhaltenden Tropfen-Fluidphase nicht mischbaren Fluidphase. In einem ersten Verfahrensschritt erfolgt dann anstelle der Nassmahlung (siehe Feststoff basierte FSi) eine Feindispergierung der Emulsion. In Abhängigkeit von der geforderten Breite der dispersen FSi-Fluidphasen Tropfengrößenverteilung werden hier erfindungsgemäss Rotor-/Stator Dispergiersysteme oder Hochdruckhomogenisatoren (breite Tropfengrößenverteilung), bzw. laminare Düsendispergierverfahren wie z. B. Ka- pillarjet-Dehnströmungsdispergierkanal (K-JetDSDK) (sehr enge Tropfen¬

größenverteilung mit Standardabweichung: s « < 1 % ) eingesetzt. Das

Kaltsprühen zur Verfestigung der Subkapsel wird wie in Schritt 3 vorab beschrieben angeschlossen. Die FSi beinhaltende(n) Fluidphase(n) werden erfindungsgemäss im Kaltsprühvorgang mitverfestigt. Prinzipiell ist deren Beibehaltung in fluider Form möglich, aus Stabilitätsgründen in der Regel jedoch nicht bevorzugt.

Alternative Verfahrensschritte 3 und 4 bei unter Wärmezufuhr zu verfestigenden Kapselphasen/-schichten: Grundsätzlich ist es erfindungsgemäss auch möglich die Kaltsprühverfestigungsschritte für bestimmte Stoffsysteme auch durch Sprühtrocknungsschritte zu ersetzen. Dabei er- folgt die Verfestigung der entsprechenden Subkapsel-/Hauptkapselphasen und/oder zusätzlichen Beschichtungen durch thermisch induzierte Vernetzungsreaktionen (z. B. Koagulation von Proteinmolekülen) und/oder Trocknung (z. B. Wasserentzug aus Biopolymerlösungen oder konzen- trierten Zucker-/ Salzlösungen). Auch hier ist die Ausbildung von amorphen (glasartigen) und / oder kristallinen Schichten in Abhängigkeit von der Trocknungsgeschwindigkeit erfindungsgemäss einstellbar. Diese Einstellung der Trocknungsgeschwindigkeit erfolgt erfindungsgemäss bevor- zugt über die Temperatur und den Feuchtegehalt der Trocknungsluft.

Möglichkeiten zur Reduktion der Komplexität von Kapselstruktur und Herstellverfahren:

Prinzipiell besteht die Möglichkeit mehrere FSi in fester und/oder fluider Form in eine Subkapsel-Matrixphase einzubetten. Die Hauptkapsel- Matrixphase entspricht in diesem Fall gegebenenfalls einer zusätzlichen Überzugsschicht. Diese kann gegebenenfalls auch entfallen.

Einzelverkapselung und Erhöhung der Anzahl an "Hüllschichten" (GFi, SKMPi, HKMP) erlauben einerseits eine Verbesserung der Stabilitätseigenschaften der Kapseln unter Lagerungsbedingungen. Andererseits erlauben diese Hüllschichten eine flexible Abstimmung auf die Anwendungsrandbedingungen.

Ziel der Anwendung von Mikrokapseln im allgemeinen ist der Transport der funktionellen Stoffe/Stoffkomponenten FSi an den bevorzugten Ort für deren Freisetzung und der möglichst definierten Einstellung deren Freisetzungskinetik. Zusätzliches Ziel der erfindungsgemäßen Multi-Mikrokapseln ist es mehrere FSi in unmittelbarer Nachbarschaft gleichzeitig bzw. in definierter Abfolge freizusetzen und damit eine Reaktion dieser freigesetzten FSi ohne maßgebliche Störeinflüsse von Stoffkomponenten aus der weiteren Umgebung zu ermöglichen. Die Abstimmung der kombiniert verkapselten FSi erfolgt erfindungsgemäss derart, dass synergistische Wechselwirkungen realisiert werden. Beispielsweise führt die Wechselwirkung eines An- tioxidanz (FS1) mit einem gut im wässrigen Verdauungsmedium löslichen nutritiv oder pharmakologisch/medizinisch relevanten Compound (FS2) zum Oxidationsschutz des FS2 und damit zu einer verbesserten Resorption und Bioverfügbarkeit des FS2.

Eine Mehrzahl von "Hüllschichten" um die FSi erlaubt auf dem Wege der Multi-Mikrokapsel zu ihrem "Zielort" (= Ort der FSi Freisetzung) die Realisierung spezifisch adaptierter Schutzfunktionen gegen variierende Umfeldbedingungen. Beispielsweise erfolgt beim Transport im menschlichen Verdauungstrakt die Passage folgender Hauptzonen mit spezifischen Beanspruchungen: A. Mund/Rachenraum (pH neutral; starke mechanische Beanspruchung); B. Magen (pH tief; mechanische Beanspruchung); C. Magenausgang /Dünndarm (pH neutral; Einschleusung von Enzymen (z. B. fettlösliche Lipasen (Galle)). In vielen Fällen bestehen vor der Aufnahme in den menschlichen Gastro- Intestinaltrakt zusätzliche erhöhte Anforderungen an mechanische- und Temperaturstabilität (z.B. bei der Zubereitung von Speisen, welche die Multi Mikrokapseln beinhalten).

Figur 3 zeigt beispielhaft die Mikrostruktur einer durch Kaltsprühen erfindungsgemäss verfestigten Subkapsel mit einer glasartig erstarrten Grenzschicht sowie glasartigen inneren Lamellenstrukturen mit eingebetteten den FSi Phasen entsprechenden Kristallstrukturen.

Beispielsweise lassen sich mittels derartiger Multi-Mikrokapseln nutritive Stoff komponenten, wie wasserlösliche Eisensalze (1. Stoffkomponente; FS1) oxidationsgeschützt in den Dünndarm unter Eisenmangel leidender Probanten transportieren und dort diese Salze synchron mit einem Anti- oxidanz (2. Stoffkomponente, FS2) aus der Kapsel freisetzen. Die intensive Wechselwirkung dieser Komponenten in der Mikroumgebung der Kapsel wird das Eisensalz vor Oxidation schützen und die Eisen-Bioverfügbarkeit d.h. dessen Resorption im Dünndarm signifikant verbessern.

Für das gewählte Beispiel ermöglichen die Hüllschichten die Einstellung der thermischen-, mechanischen-, pH- und enzymatischen Stabilitätseigenschaften. Dabei kann auch der Abbau der entsprechenden Hüllschicht erwünscht sein, um am Zielort schließlich die Freisetzung der FSi zu gewährleisten.

Im menschlichen Verdauungstrakt werden beispielsweise Fett basierte Schichten durch die Einwirkung von Lipasen sowie auf makromolekularen Netzwerken in Wasser basierten Gelschichten durch wasserlösliche Enzyme (z. B. Cellulasen, Proteasen) am Magenausgang bzw. im Dünndarm abgebaut. Die Einstellung der Dicke derartiger Schichten lässt den Ort der FSi Freisetzung z. B. entlang des Dünndarmes verschieben, bzw. die FSi Freisetzungskinetik beeinflussen.

In Figur 4 ist der stufenweise Aufschluss einer Multi-Mikrokapsel im menschlichen Gastro-Intestinaltrakt beispielhaft schematisch dargestellt.

Vorrichtung zur Herstellung von Multi-Mikrokapselsystemen

Gemäss den 4 vorab beschriebenen maßgeblichen sowie den weiteren optionalen/alternativen Verfahrensschritten wurde eine erfindungsgemäße Vorrichtung zur Herstellung von Multi-Mikrokapseln konfiguriert.

Diese wird nachfolgend beschrieben und ist in Figur 5 schematisch, detailliert dargestellt. Die Basisvorrichtung besteht aus einem Vormischsystem für FSi und Subkapsel-Matrixphase^) SKMPi (1) aus dessen Behälter (2) mittels Verdrängerpumpe (3) entweder im Falle FSi in Feststoffpartikelform eine Vorsuspension (4a) durch eine Kugelmühle (5), oder im Falle FSi in Fluidform eine Voremulsion (4b) durch eine Tropfendispergiervorrichtung (6) gepumpt wird. Mittels einer Trennvorrichtung (7) (z. B. Filter oder Sedimentationsstufe) werden bei 4a/4b zu grobe FSi Partikeln/Tropfen abgetrennt und in den Mahlraum der Kugelmühle / Dispergierraum des Tropfen- dispergiersystems zurückgeführt.

Die in Partikel- bzw. Tropfengrößenverteilung eingestellten FSi Suspensionen / Emulsionen werden über eine temperierte Rohrleitung (8) einer Hochdruck-Kaltsprühanlage (9) zugeführt. In dieser erfolgt mittels einer Sprühdüse (10) das Versprühen der FSi-Suspension/Emulsion in feine Tropfen, die durch Abkühlung in einer Kaltgasatmosphäre (erzeugt durch Einsprühen und Verdampfen eines fluiden Gases) verfestigt werden. Im Bodenraum (11) des konisch auslaufenden Kaltsprühturmes (9) wird erfindungsgemäss ein Suspensionsbehälter (12) mit Rührwerk (13) installiert. Die kaltgesprühten Subkapseln werden nach deren Verfestigung im tem- perierten Suspensionsbehälter (12) aufgefangen und in der fluiden Hauptkapsel-Matrixphase (HKMP) suspendiert. In dieser gelöste grenzflächenaktive Stoffe (GFi) bilden Oberflächenschichten aus, welche eine Agglomeration/Aggregation der Subkapseln (SK) vermeiden lassen. Diese Subkapselsuspension wird erfindungsgemäss einem zweiten Kaltsprühturm (15) mittels Pumpe (14) über eine Rohrleitung (31) zugeführt und ebenfalls über eine Sprühdüse (16) versprüht sowie in kalter Atmosphäre verfestigt.

In beiden Kaltsprühtürmen wird die Kälte erfindungsgemäss bevorzugt mittels Eindüsung von Stickstoffnebel aus einem Vorratstank (19), welcher flüssigen Stickstoff enthält über Düsen (20, 22) realisiert. Zur Erzielung eines verbesserten Wärmeüberganges vom kalten Stickstoffnebel auf die gesprühten Subkapseln / Hauptkapseln sowie zur Verlängerung deren Fallzeit in den Kaltsprühtürmen (9, 15) wird über Ventilatoren (23, 24) und Steigleitungen (25. 26) eine der Sprührichtung entgegengerichtete Kaltgasströmung in den Kaltsprühtürmen erzeugt. Die Absaugung des Kalt- gases im unteren Teil der Kaltsprühtürme, sowie die Zuleitung in den oberen Turmbereichen erfolgt erfindungsgemäss bevorzugt tangential aus/zu den zylindrischen Kaltsprühturmquerschnitten. Damit resultieren helikal von unten nach oben verlaufende Drallströmungen. Die in solchen Strömungen wirksamen Zentrifugalkräfte begünstigen eine Abscheidung der gesprühten Subkapseln / Hauptkapseln an den Sprühturmwänden in den unteren konischen Turmbereichen (11 , 32). Die komplettierten Multi-Mikrokapseln (Hauptkapseln) werden in der Regel dem zweiten Kaltsprüh- türm mittels einer Zellradschleuse (33) oder einem alternativen Austrags- organ entnommen.

Prinzipiell können auch bereits Subkapseln nach dem ersten Kaltsprüh- türm ein bevorzugtes Endprodukt darstellen und als solches diesem entnommen werden. Andererseits besteht auch die Möglichkeit mehr als zwei Kaltsprüheinheiten in Serie zu schalten, um somit noch weitere Sub-Kap- selkategorien zu realisieren.

Mehrere wie beschrieben erzeugte Subkapseln, welche am Ende von Prozessschritt 3, d.h. am Austritt der Subkapsel Kaltsprüh- oder Sprühtrocknungsanlage als Suspensionen von Subkapseln in fluider Hauptkapsel-Matrixphase (HKMP) vorliegen (35/1...35/n) werden erfindungsgemäss bevorzugt in einem Zwischenmischbehälter 34 in definierten auf die Appli- kation der FSi abgestimmten Verhältnissen gemischt und diese Mischsuspension zur Durchführung von Prozessschritt 4 (Hauptkapselerzeugung) einer weiteren Kaltsprüh- oder Sprühtrocknungseinheit 15 mittels Pumpe 14 über eine temperierte Rohrleitung 31 zugeführt.

Um weitere Materialschichten auf kaltgesprühte Kapseln aufzubringen sind in den erfindungsgemäßen Kaltsprühtürmen sogenannte Beschich- tungs-Sprühdüsen (27, 30) vorgesehen. Durch diese werden Beschich- tungsfluide aus Behältern (17, 28) mittels Pumpen (18, 29) auf die in den Kaltsprühtürmen absinkenden Kapseln aufgesprüht und auf deren Oberflächen infolge Wärmeentzug verfestigt. Prinzipiell kann jeder Kaltsprühturm eine oder mehrere derartiger Beschichtungs-Sprühvorrichtungen aufweisen.

Die jeweils zugehörigen Beschichtungs-Sprühdüsen sind dann erfindungsgemäss bevorzugt in übereinander liegenden Zonen angeordnet, um definierte übereinanderliegende Beschichtungen zu erzeugen.

Im Falle der erfindungsgemäßen Verfestigung von Subkapseln, Hauptkapseln und/oder auf diese zusätzlich aufgebrachten Sprühschichten durch thermische Energiezufuhr und resultierende thermisch induzierte Vernetzungsreaktionen oder durch Trocknung, erfolgt an der Stelle der Kaltgaseindüsung (Düsen 20, 22) in den erfindungsgemäßen Kaltsprüh- türmen hier eine Zufuhr von Heißgas/Trocknungsgas. In diesem Falle wird außerdem der Stickstofftank (19) gegen einen Lufterhitzer ersetzt.

Die in der Zusammenfassung, in den Patentansprüchen und in der Beschreibung beschriebenen sowie aus der Zeichnung ersichtlichen Merk- male können sowohl einzeln als auch in beliebigen Kombinationen für die Verwirklichung der Erfindung wesentlich sein. Appendix

Kurzbezeichnungen

HKMP = Hauptkapsel - Matrixphase

SKMPi = Subkapsel - Matrixphasen

FSi = Funktionelle Stoffe / Stoffkomponenten

GFH = Grenzflächenaussenschicht der Hauptkapsel

GFSi = Grenzflächenaussenschichten der Subkapseln

GFi = Grenzflächenaussenschichten der FSi

NMH = Netzwerkbildende Makromoleküle in Hauptkapsel- Matrixphase NMSi = Netzwerkbildende Makromoleküle in Subkapsel- Matrixphase

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, welche mehrere, im nutritiven und/oder pharmakologisch-/medizinischen Sinne wirksame funktioneile Stoffe-/Stoffkomponenten beinhalten, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens zwei dieser Stoffe / Stoffkomponenten in vier Hauptverfahrensschritten: Vormischen von funktionellen Stoffkomponenten und Subkapselmatrixphasen (1), Mahlen/ Dispergieren der funktionellen Stoffkomponenten in Subkapsel-matrixphasen (2), Subkapselerzeugung (3) und Hauptkapselerzeugung (4) in eine gemeinsame Kapselmatrix derart getrennt eingebunden/angeordnet werden, dass unter definierten Lagerungsbedingungen Wechselwirkungen der eingebundenen/ angeordneten Stoffe/Stoffkomponenten unterbunden werden, und bei Applikation dieser Kapseln eine teilsyn- chrone/synchrone Freisetzung der besagten Stoffe- /Stoffkomponenten in die Mikro-Umgebung der aufgeschlossenen Kapsel ermöglicht ist.

2. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, welche mehrere, im nutritiven, und/oder pharmakologisch-/medizinischen Sinne wirksame funktioneile Stoffe-/Stoffkomponenten beinhalten, dadurch gekennzeichnet, dass einzelne dieser Stoffe / Stoffkomponenten mittels der vier Hauptverfahrensschritten: Vormischen von funktionellen Stoffkomponenten und Subkapselmatrixphasen (1 ), Mahlen/ Dispergieren der funktionellen Stoffkomponenten in Subkapsel-matrixphasen (2), Subkapselerzeugung (3) und Hauptkapselerzeugung (4) zunächst in Subkapseln fixiert/angeordnet werden und eine definierte Mischung derartiger Subkapseln danach in eine gemeinsame Hauptkapsel derart getrennt integriert werden, dass unter definierten Lagerungsbedingungen Wechselwirkungen der eingebundenen Stoffe/ Stoffkomponenten unterbunden werden, und bei Applikation dieser Kapseln eine teilsynchrone/synchrone Freisetzung der besagten Stoffe- /Stoffkomponenten in die Mikro-Umgebung der aufgeschlossenen Kapsel ermöglicht ist.

3. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, welche mehrere, im nutritiven, und/oder pharmakologisch-/medizinischen Sinne wirksame funktionelle Stoffe-/Stoffkomponenten beinhalten nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen den eingebundenen Stoffen/Stoffkomponenten und der Subkapsel-Matrixphase und/oder zwischen der Subkapsel-Matrixphase und der Hauptkapsel-Matrixphase zusätzliche Grenzflächenschichten, bestehend aus grenzflächenaktiven Substanzen durch Adsorption aus den fluiden Sub-/Hauptkapselphasen erzeugt werden.

4. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, welche mehrere, im nutritiven, und/oder pharmakologisch-/medizinischen Sinne wirksame funktioneile Stoffe-/Stoffkomponenten beinhalten nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen den eingebundenen Stoffen/Stoffkomponenten und der Subkapsel-Matrix- phase und/oder zwischen der Subkapsel-Matrixphase und der Hauptkapsel-Matrixphase zusätzliche Schichten durch Sprüh- beschichtung erzeugt werden.

5. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, welche mehrere, im nutritiven, und/oder pharmakologisch-/medizinischen Sinne wirksame funktioneile Stoffe-/Stoffkomponenten beinhalten nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Hauptkapsel, welche mehrere Subkapseln mit in diesen eingekapselten, nutritiv und / oder pharmakologisch / medizinisch funktioneil wirksamen Stoffen-/Stoffkomponenten enthält, mit zusätzlichen geschlossenen Sprühbeschichtungen beaufschlagt wird.

6. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, welche mehrere, im nutritiven, und/oder pharmakologisch-/medizinischen Sinne wirksame funktioneile Stoffe-/Stoffkomponenten beinhalten nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Abfolge der Ausbildung der diese verkapselten Stoffe-/Stoffkomponenten umgebenden Schichten in Subkapseln und Hauptkapsel, auf die Applikation dieser Kapselsysteme derart abgestimmt wird, dass bei Applikation auftretenden parallelen oder nacheinander abfolgenden mechanischen, thermischen und/oder physikalisch-/chemischen Beanspru- chungen entweder ein gezielter Schutz geboten wird, oder ein gezielter Schichtabbau erfolgt, der die Freilegung einer nächst tiefer gelegenen Schicht realisiert, um somit für den nächsten applikationsspezifischen Schritt optimierte Randbedingungen zu liefern.

7. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, welche mehrere, im nutritiven, und/oder pharmakologisch-/medizinischen Sinne wirksame funktioneile Stoffe-/Stoffkomponenten beinhalten nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass applikationsspezifisch über die chemische und physikalische Struktur der die verkap- selten Stoffe-/Stoffkomponenten umgebenden Schichten sowie deren Schichtdicke gezielt Einfluss genommen wird auf die Zeitdauer des Schichtabbaus und die gegebenenfalls überlagerte Freiset- zungskinetik verkapselter funktionell wirksamer Stoffe- /Stoffkomponenten.

8. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, welche mehrere, im nutritiven, und/oder pharmakologisch-/medizinischen Sinne wirksame funktioneile Stoffe-/Stoffkomponenten beinhalten nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass applikationsspezifisch über die Teilchengröße bei Feststoff basierten verkapselten funktionellen Stoffen-/Stoffkomponenten oder über die Tropfengröße bei Fluid basierten verkapselten funktionellen Stoffen- /Stoffkomponenten sowie über die freigesetzten Mengenverhältnisse dieser Stoffe-/Stoffkomponenten, deren Wechselwirkungreaktionen untereinander sowie mit der Applikationsumgebung gezielt eingestellt oder gesteuert werden.

9. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, welche mehrere, im nutritiven, und/oder pharmakologisch-/medizinischen Sinne wirksame funktionelle Stoffe-/Stoffkomponenten beinhalten nach Anspruch 1 oder einem der darauffolgenden Ansprüche, dadurch gekennzeich- net, dass die Teilchengröße bei Feststoff basierten verkapselten funktionellen Stoffen-/Stoffkomponenten mittels Nassmahlverfahren im Partikelgrößenbereich zwischen 10 Nanometern und 100 Mikrometern, oder über die Tropfengröße bei Fluid basierten verkapselten funktionellen Stoffen-/Stoffkomponenten mittels Tropfendispergier- verfahren im vergleichbaren Größenbereich eingestellt werden.

10. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, welche mehrere, im nutritiven, und/oder pharmakologisch-/medizinischen Sinne wirksame funktionelle Stoffe-/Stoffkomponenten beinhalten nach Anspruch 1 oder einem der darauffolgenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Erzeugung von Subkapseln, welche jeweils eine(n) verkapselte(n) funktionelle(n) Stoff-/Stoffkomponente beinhalten mittels Kaltsprühverfahren erfolgt, wobei die Subkapsel-Suspension bestehend aus fluider Subkapsel-Matrixphase und funktionellen Feststoffpartikeln oder die Subkapsel-Emulsion, bestehend aus fluider Subkapsel-Matrixphase und funktioneller Fluidtropfenphase in eine kalte Gasatmosphäre feindispers versprüht und durch Wärmeentzug kristallin oder glasartig verfestigt wird.

11. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, welche mehrere, im nutritiven, und/oder pharmakologisch-/medizinischen Sinne wirksame funktioneile Stoffe-/Stoffkomponenten beinhalten nach Anspruch 1 oder einem der darauffolgenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Erzeugung von Hauptkapseln, welche mehrere Subkapseln enthalten mittels Kaltsprühverfahren erfolgt, wobei die Hauptkapsel-Suspension bestehend aus fluider Hauptkapsel-Matrix- phase und suspendierten verfestigten Subkapseln in eine kalte Gasatmosphäre feindispers versprüht wird und die Hauptkapsel-Matrixphase durch Wärmeentzug kristallin oder glasartig verfestigt wird.

12. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, welche mehrere, im nutritiven, und/oder pharmakologisch-/medizinischen Sinne wirksame funktionelle Stoffe-/Stoffkomponenten beinhalten nach Anspruch 1 oder einem der darauffolgenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die mittels Kaltsprühtechnik erzeugten Sub- und / oder Hauptkapseln mit zusätzlichen Sprühschichten überzogen werden, wobei das Einsprühen der Beschichtungsmaterialien in fluider Form in den Kaltsprühturm unterhalb der Einsprühzone der Sub- oder Hauptkapsel Suspensionen / Emulsionen erfolgt und damit die fluiden Beschichtungsmaterialien die bereits erstarrten / teilerstarrten Sub-/Hauptkapseln mit einer fluiden Sprühschicht überziehen, welche ihrerseits auf den Kapseloberflächen kristallin oder glasartig verfestigt wird

13. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, welche mehrere, im nutritiven, und/oder pharmakologisch-/medizinischen Sinne wirksame funktioneile Stoffe-/Stoffkomponenten beinhalten nach Anspruch 1 oder einem der darauffolgenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die mittels Kaltsprühtechnik erzeugten Sub- und / oder Hauptkapseln sowie zusätzlich aufgebrachte Sprühschichten entweder aus Fetten und/oder Wachsen und/oder Wasser basierten Gelsystemen und/oder aus Mischungen / Dispersionen derselben bestehen.

14. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, welche mehrere, im nutritiven, und/oder pharmakologisch-/medizinischen Sinne wirksame funktionelle Stoffe-/Stoffkomponenten beinhalten nach Anspruch 1 oder einem der darauffolgenden Ansprüche, dadurch gekennzeich- net, dass die Wasser basierten Gelsysteme aus welchen Schichten von Sub- und / oder Hauptkapseln sowie zusätzlich aufgebrachte Sprühschichten erzeugt werden können, Polysaccharide und / oder Proteine in vernetzter oder bei Abkühlung vernetzender Form enthalten.

15. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, welche mehrere, im nutritiven, und/oder pharmakologisch-/medizinischen Sinne wirksame funktionelle Stoffe-/Stoffkomponenten beinhalten nach Anspruch 1 oder einem der darauffolgenden Ansprüche, dadurch gekennzeich- net, dass zwischen verschiedene Schichten in Sub- und / oder Hauptkapseln sowie zwischen Kapseloberfläche und gegebenenfalls aufgebrachten Sprühschichten zusätzliche Grenzschichten aus grenzflächenaktiven Substanzen, welche einer oder beiden einander berührenden Phasen in deren fluidem Zustand zugesetzt werden können, ausgebildet werden.

16. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, welche mehrere, im nutritiven und/oder pharmakologisch-/medizinischen Sinne wirksame funktionelle Stoffe-/Stoffkomponenten beinhalten, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens zwei dieser Stoffe / Stoffkomponenten in vier Hauptverfahrensschritten: Vormischen (1 ), Mahlen/Dispergieren (2), Kapselformung (3) und Kapselverfestigung (4) in eine gemein- same Kapselmatrix derart getrennt eingebunden/angeordnet werden, dass unter definierten Lagerungsbedingungen Wechselwirkungen der eingebundenen/angeordneten Stoffe/Stoffkomponenten unterbunden werden, und bei Applikation dieser Kapseln eine teilsynchrone/synchrone Freisetzung der besagten Stoffe- /Stoffkomponenten in die Mikro-Umgebung der aufgeschlossenen Kapsel ermöglicht ist, wobei die Verfestigung von Subkapseln, welche jeweils eine(n) verkapselte(n) funktionelle(n) Stoff- /Stoffkomponente beinhalten mittels Sprühtrocknungsschritt erfolgt, wobei die Subkapsel-Suspension bestehend aus fluider Subkapsel- Matrixphase und funktionellen Feststoffpartikeln oder die Subkapsel- Emulsion, bestehend aus fluider Subkapsel-Matrixphase und funktioneller Fluidtropfenphase in eine Trocknungsgasatmosphäre feindispers versprüht und amorph, kristallin oder gelartig verfestigt wird.

7. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, welche mehrere, im nutritiven und/oder pharmakologisch-/medizinischen Sinne wirksame funktionelle Stoffe-/Stoffkomponenten beinhalten, dadurch gekenn- zeichnet, dass mindestens zwei dieser Stoffe / Stoffkomponenten in vier Hauptverfahrensschritten: Vormischen (1), Mahlen/Dispergieren (2), Kapselformung (3) und Kapselverfestigung (4) in eine gemeinsame Kapselmatrix derart getrennt eingebunden/angeordnet werden, dass unter definierten Lagerungsbedingungen Wechselwirkungen der eingebundenen/angeordneten Stoffe/Stoffkomponenten unterbunden werden, und bei Applikation dieser Kapseln eine teilsynchrone/synchrone Freisetzung der besagten Stoffe- /Stoffkomponenten in die Mikro-Umgebung der aufgeschlossenen Kapsel ermöglicht ist, wobei die Verfestigung von Hauptkapseln, welche mehr als zwei verschiedene Subkapseln einschließen mittels Sprühtrocknungsschritt erfolgt, wobei die Hauptkapsel-Suspension bestehend aus fluider Hauptkapsel-Matrixphase und in definiertem Verhältnis in dieser suspendierten Subkapseln mit mindestens zwei unterschiedlichen funktionellen Stoffen / Stoffsystemen, in eine Trocknungsgasatmosphäre feindispers versprüht und amorph, kristallin oder gelartig verfestigt wird.

18. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, welche mehrere, im nutritiven und/oder pharmakologisch-/medizinischen Sinne wirksame funktionelle Stoffe-/Stoffkomponenten beinhalten, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens zwei dieser Stoffe / Stoffkomponenten in vier Hauptverfahrensschritten: Vormischen (1 ), Mahlen/Dispergieren (2), Kapselformung (3) und Kapselverfestigung (4) in eine gemeinsame Kapselmatrix derart getrennt eingebunden/angeordnet werden, dass unter definierten Lagerungsbedingungen Wechselwirkungen der eingebundenen/angeordneten Stoffe/Stoffkomponenten unter- bunden werden, und bei Applikation dieser Kapseln eine teilsynchrone/synchrone Freisetzung der besagten Stoffe- /Stoffkomponenten in die Mikro-Umgebung der aufgeschlossenen Kapsel ermöglicht ist, wobei die Verfestigung von auf die Kapsel (=Hauptkapsel) oder auf in dieser eingebundenen/angeordneten Subkapseln zusätzlich aufgebrachten Sprühschichten mittels Sprühtrocknungsschritt erfolgt, wobei das Aufsprühen solcher Schichten auf die verfestigten / teilverfestigten Haupt- oder Subkapseln in einer Trocknungsgasatmosphäre erfolgt.

19. Vorrichtung zur Herstellung von Mikrokapseln, welche mehrere, im nutritiven, und/oder pharmako!ogisch-/medizinischen Sinne wirksame funktionelle Stoffe-/Stoffkomponenten beinhalten nach Anspruch 1 oder einem der darauffolgenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Vorrichtungskomponenten (A) zur Vormischung der funktionellen Stoffe-/Stoffkomponenten (FSi) in fluiden Subkapsel-Matrixphasen (SKMPi) mit Vorrichtungskomponenten (B) zur definierten Feindispergierung / Zerkleinerung der funktionellen Stoff-/Stoffkomponentenphasen und Vorrichtungskomponenten (C) zur Erzeugung von Subkapseln und Vorrichtungskomponenten (D) zur Erzeugung von Hauptkapseln, welche mehrere Subkapseln beinhalten in der Reihenfolge A, B, C, D hintereinander angeordnet und in dieser Reihenfolge batchweise oder kontinuierlich zu betreiben sind.

20. Vorrichtung zur Herstellung von Mikrokapseln, welche mehrere, im nutritiven, und/oder pharmakologisch-/medizinischen Sinne wirksame funktionelle Stoffe-/Stoffkomponenten beinhalten nach Anspruch 19 dadurch gekennzeichnet, dass Vorrichtungskomponenten (A) zur Vormischung der funktionellen Stoffe-/Stoffkomponenten (FSi) in fluiden Subkapsel-Matrixphasen (SKMPi) aus Mischbehältern und Rührsystemen bestehen, welche über Rohrleitungen mit den nachgeschalteten Vorrichtungskomponenten verbunden und Verdränger- pumpen in diese Rohrleitungen integriert sind.

21. Vorrichtung zur Herstellung von Mikrokapseln, welche mehrere, im nutritiven, und/oder pharmakologisch-/medizinischen Sinne wirksame funktionelle Stoffe-/Stoffkomponenten beinhalten nach Anspruch 19 oder einem der darauffolgenden Ansprüche dadurch gekennzeich- net, dass Vorrichtungskomponenten (B) zur definierten Feindispergierung / Zerkleinerung der funktionellen Stoffe- /Stoffkomponentenphasen (FSi) für feste FSi aus einer Nassmühle, z. B. aus einer Kugelmühle, Walzenmühle oder Hammermühle, bevorzugt aus einer Kugelmühle und für in fluider Phase gelöste oder dispergierte FSi aus einer Rotor-/Stator Dispergiervorrichtung oder einer Druckdispergiervorrichtung, bestehen.

22. Vorrichtung zur Herstellung von Mikrokapseln, welche mehrere, im nutritiven, und/oder pharmakologisch-/medizinischen Sinne wirksame funktionelle Stoffe-/Stoffkomponenten beinhalten nach Anspruch 19 oder einem der darauffolgenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Vorrichtungskomponenten (B) zur definierten Feindispergierung / Zerkleinerung der funktionellen Stoffe- /Stoffkomponentenphasen (FSi) eine Klassiereinheit, z. B. ein Sieb zur Abtrennung von nicht hinreichend zerkleinertem Grobgut nachgeschaltet wird, und dieses Grobgut über eine Rohrleitung zur Zerkleinerungsvorrichtung rückgeführt wird.

3. Vorrichtung zur Herstellung von Mikrokapseln, welche mehrere, im nutritiven, und/oder pharmakoIogisch-/medizinischen Sinne wirksame funktionelle Stoffe-/Stoffkomponenten beinhalten nach Anspruch 19 oder einem der darauffolgenden Ansprüche, dadurch gekennzeich- net, dass Vorrichtungskomponenten (C) zur Erzeugung von Subkapseln Kaltsprühvorrichtungen entsprechen, welche im wesentlichen aus einer Sprühdüse zur Feinstzerstäubung der Subkapsel- Suspension/Emulsion (i), einer zylindrischen Sprühkammer, in welche die Einsprühung der Subkapsel-Suspension/Emulsion erfolgt (ii), einer Zuführvorrichtung für kaltes Gas (z.B. kalten Stickstoffdampf) (iii) einer Umwälzeinheit für das kalte Gas in der Sprühkammer, bevorzugt mit Gasführung in Gegenströmungsrichtung zur Sprührichtung der Subkapsel-Suspension/Emulsion (iv), einer kombinierten Auffang-Resuspendiereinheit, bestehend aus einem in den Boden- räum des Kaltsprühvorrichtung integrierten Rühr-/Mischbehälters mit integriertem Rührwerk, in welcher die verfestigten Subkapseln in der fluiden Hauptkapsel-Matrixphase resuspendiert werden (vi) und einer Austragseinheit für diese Hauptkapselsuspension, bestehend aus einer Rohrleitung und integrierter Verdrängerpumpe, konfiguriert sind.

4. Vorrichtung zur Herstellung von Mikrokapseln, welche mehrere, im nutritiven, und/oder pharmakologisch-/medizinischen Sinne wirksame funktionelle Stoffe-/Stoffkomponenten beinhalten nach Anspruch 19 oder einem der darauffolgenden Ansprüche, dadurch gekennzeich- net, dass Vorrichtungskomponenten (C) zur Erzeugung von Subkapseln Sprühtrocknern entsprechen, welche im wesentlichen aus einer Sprühdüse zur Feinstzerstäubung der Subkapsel-Suspension/Emulsion (i), einer zylindrischen Sprühkammer, in welche die Einsprühung der Subkapsel-Suspension/Emulsion erfolgt (ii), einer Zuführvorrichtung für heißes, trockenes Gas (z.B. heiße trockene Luft) (iii), einer Umwälzeinheit für das heiße, trockene Gas in der Sprühkammer, bevorzugt mit Gasführung in Gegenströmungsrichtung zur Sprührichtung der Subkapsel-Suspension/Emulsion (iv), einer kombinierten Auffang-Resuspendiereinheit, bestehend aus einem in den Bodenraum der Sprühtrocknungskammer integrierten Rühr-/Mischbehälters mit integriertem Rührwerk, in welcher die verfestigten Subkapseln in der fluiden Hauptkapsel-Matrixphase resuspendiert werden (vi) und einer Austragseinheit für diese Hauptkapselsuspension, bestehend aus einer Rohrleitung und integrierter Verdrängerpumpe, konfiguriert sind.

25. Vorrichtung zur Herstellung von Mikrokapseln, welche mehrere, im nutritiven, und/oder pharmakologisch-/medizinischen Sinne wirksame funktionelle Stoffe-/Stoffkomponenten beinhalten nach Anspruch 19 oder einem der darauffolgenden Ansprüche, dadurch gekennzeich- net, dass Vorrichtungskomponenten (D) zur Erzeugung von Hauptkapseln Kaltsprühvorrichtungen entsprechen, welche im wesentlichen aus einer Sprühdüse zur Feinstzerstäubung der Subkapsel- Suspension/Emulsion (i), einer zylindrischen Sprühkammer, in welche die Einsprühung der Hauptkapsel-Suspension erfolgt (ii), einer Zuführvorrichtung für kaltes Gas (z. B. kalten Stickstoffdampf) (iii) einer Umwälzeinheit für das kalte Gas in der Sprühkammer, bevorzugt mit Gasführung in Gegenströmungsrichtung zur Sprührichtung der Subkapsel-Suspension/Emulsion (iv) und einer Auffang- und Austragseinheit für die verfestigten Subkapseln (v), bestehen.

26. Vorrichtung zur Herstellung von Mikrokapseln, welche mehrere, im nutritiven, und/oder pharmakologisch-/medizinischen Sinne wirksame funktionelle Stoffe-/Stoffkomponenten beinhalten nach Anspruch 19 oder einem der darauffolgenden Ansprüche, dadurch gekennzeich- net, dass Vorrichtungskomponenten (D) zur Erzeugung von Hauptkapseln Sprühtrocknungsvorrichtungen entsprechen, welche im wesentlichen aus einer Sprühdüse zur Feinstzerstäubung der Subkapsel-Suspension/Emulsion (i), einer zylindrischen Sprühkammer, in welche die Einsprühung der Hauptkapsel-Suspension erfolgt (ii), einer Zuführvorrichtung für heißes, trockenes Gas (z.B. heiße vorgetrocknete Luft) (iii) einer Umwälzeinheit für das heiße, trockene Gas in der Sprühkammer, bevorzugt mit Gasführung in Gegenströ- mungsrichtung zur Sprührichtung der Subkapsel-Suspension/Emulsion (iv) und einer Auffang- und Austragseinheit für die verfestigten Subkapseln (v), bestehen.

27. Vorrichtung zur Herstellung von Mikrokapseln, welche mehrere, im nutritiven, und/oder pharmakologisch-/medizinischen Sinne wirksame funktionelle Stoffe-/Stoffkomponenten beinhalten nach Anspruch 19 oder einem der darauffolgenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Vorrichtungskomponenten (C und D) zur Erzeugung von Sub- oder Hauptkapseln Kaltsprühvorrichtungen entsprechen, wel- ehe mit zusätzlichen Beschichtungs-Sprüheinrichtungen für das Einsprühen fluider Stoffsysteme in die Kaltsprühkammer unterhalb der im Kopfraum derselben installierten Einsprüheinheiten für die Subkapsel-Suspension/Emulsion oder Hauptkapsel-Suspension versehen sind, womit auf den Sub-/Hauptkapseloberflächen Schichten aufgebracht werden.

8. Vorrichtung zur Herstellung von Mikrokapseln, welche mehrere, im nutritiven, und/oder pharmakologisch-/medizinischen Sinne wirksame funktionelle Stoffe-/Stoffkomponenten beinhalten nach Anspruch 19 oder einem der darauffolgenden Ansprüche, dadurch gekennzeich- net, dass Vorrichtungskomponenten (C und D) zur Erzeugung von Sub- oder Hauptkapseln Sprühtrocknungsvorrichtungen entsprechen, welche mit zusätzlichen Beschichtungs-Sprüheinrichtungen für das Einsprühen fluider Stoffsysteme in die Sprühtrocknungskammer unterhalb der im Kopfraum derselben installierten Einsprüheinheiten für die Subkapsel-Suspension/Emulsion oder Hauptkapsel-Suspension versehen sind, womit auf den Sub-/Hauptkapseln Schichten aufgebracht werden.