WO2005079809A1

WO2005079809A1 - 澄明なラタノプロスト点眼液

Info

Publication number: WO2005079809A1
Application number: PCT/JP2005/002552
Authority: WO
Inventors: Nanoko Tsuchimoto; Hiroyuki Asada; Akio Kimura
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2004-02-19
Filing date: 2005-02-18
Publication date: 2005-09-01
Anticipated expiration: 2006-08-19

Abstract

本発明は、緑内障治療剤として有用なラタノプロストを有効成分とする澄明で且つ安定な点眼液を提供することを目的とする。ラタノプロストを有効成分とする点眼液に下記１）～４）から選択される防腐剤の少なくとも一つを添加する。これにより、防腐効果を維持しつつ、配合変化による白濁が防止され、澄明で安定な点眼液が得られる。１）塩化ベンゼトニウム、２）クロルヘキシジン類、３）パラオキシ安息香酸エステル類、４）ソルビン酸またはその塩

Description

明細書

澄明なラタノプロスト点眼液

技術分野

[0001] 本発明は、緑内障治療剤として有用なラタノプロストを有効成分とする澄明で且つ安定な点眼液に関するものである。

背景技術

[0002] ラタノプロストは、化学名イソプロピル (Z)—7[ (1R, 2R, 3R, 5S) 3, 5—ジヒドロキシ— 2— [ (3R)—3—ヒドロキシ— 5 フエ-ルペンチル]シクロペンチル]— 5—ヘプタノェートで表される、プロスタグランジン系の緑内障治療薬である。ラタノプロストは選択的 FP受容体ァゴ-ストであり、房水の流出を促進させることにより眼圧下降作用を発揮する（例えば、特許文献 1参照)。ラタノブロストを有効成分とする緑内障治療剤としては、 0. 005%ラタノブロスト含有点眼液 (商品名：キサラタン点眼液)が市販されている。

特許文献 1：特許第 2721414号公報

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0003] 点眼液には通常、等張化剤や緩衝剤が添加物として配合されている。等張化剤は、等張性を保っために配合され、その代表的なものは塩ィ匕ナトリウム等のアルカリ金属塩や塩ィ匕マグネシウム等のアルカリ土類金属塩の無機塩類であり、市販のラタノプロスト点眼液には塩ィ匕ナトリウムが配合されている。緩衝剤は、 pHの変動を防ぐために配合され、その代表的なものは、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム等の無機塩類や酢酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム等の有機塩類であり、市販のラタノブロスト点眼液にはリン酸二水素ナトリウム一水和物および無水リン酸一水素ナトリウムが配合されている。

[0004] また、マルチドーズ型の点眼液には防腐剤を配合するのが一般的であり、市販のラタノプロスト点眼液には、 0. 02%の塩化ベンザルコ -ゥム（以下 BAKと略記する）が配合されている。ここで BAKは、 [C H CH N (CH ) R]C1で表される化学構造を有し、そのアルキル基 (Rで示されている）が C H — C H であるものの混合物である

8 17 18 37

。しかし、 BAKは優れた防腐力を有する反面、高い濃度で使用すると角膜障害を引き起こす可能性がある。

[0005] そこで、 BAKの濃度を低くする観点から、汎用の添加物を配合したラタノプロスト点眼液を調製し種々検討したところ、 BAKを 0. 01%以下の濃度にすると白濁が生じることが判明した。これは、疎水性の高いラタノブロストと BAKが複合体を形成し、添カロ物である塩類の塩析効果によってラタノプロスト BAK複合体が析出するためと考えられる力 BAKの濃度を 0. 01%以下の濃度にしたときに初めて析出が起きることは驚くべき発見である。従って、ラタノブロスト点眼液において、このような配合変化による白濁を防止するために、 BAKに代わる新たな防腐剤を探索することは有益である課題を解決するための手段

[0006] 本発明者らは、ラタノブロスト点眼液に適合する種々の防腐剤を検討したところ、下記 1)一 4)カゝら選択される防腐剤の少なくとも一つを添加すれば、防腐効果を維持しつつ、配合変化による白濁が防止され、澄明で安定な点眼液が得られることを見出した。

[0007] 1)塩化べンゼトニゥム

2)クロルへキシジン類

3)パラォキシ安息香酸エステル類

4)ソルビン酸またはその塩

[0008] 本発明における点眼液の有効成分であるラタノブロストの濃度は好ましくは 0. 001 一 0. oi% (wZv)、特に好ましくは約 0. 005% (WZV)である。

[0009] 本発明にお、て、ラタノプロストを有効成分として含む点眼液に添加しても、配合変ィ匕による白濁を起こさず、澄明で安定な点眼液を保つことのできる防腐剤としては、以下の 4つを挙げることができる。

[0010] 1)塩化べンゼトニゥム

2)クロルへキシジン類

3)パラォキシ安息香酸エステル類 4)ソルビン酸またはその塩

[0011] 塩化べンゼトニゥムの濃度は、 0. 001—0. i% (wZv)であることが好ましい。

[0012] クロルへキシジン類としては、例えばダルコン酸クロルへキシジン、酢酸クロルへキシジン、塩酸クロルへキシジンなどが挙げられ、好ましくはダルコン酸クロルへキシジンである。クロルへキシジン類の濃度は 0. 001—0. i% (wZv)であることが好ましい [0013] ノォキシ安息香酸エステル類としては、例えばパラォキシ安息香酸ェチル、パラォキシ安息香酸メチル、ノラオキシ安息香酸プロピル、ノラオキシ安息香酸イソプロピル、パラォキシ安息香酸プチル、パラォキシ安息香酸イソブチルなど挙げられ、好ましくはパラォキシ安息香酸メチル、ノォキシ安息香酸ェチルである。パラォキシ安息香酸エステル類の濃度は 0. 001—0. 1% (WZV)であることが好ましい。

[0014] ソルビン酸またはその塩の濃度は 0. 01-1% (W/V)であることが好ましぐソルビン酸の塩としては、例えばソルビン酸力リゥムなどが挙げられる。

[0015] 上記 4つの防腐剤は、それぞれ単独で用いてもよぐそれらを組み合わせて用いてちょい。

[0016] 本発明の点眼液は汎用されている方法によって調製することができ、必要に応じて等張化剤、 PH緩衝剤、 pH調節剤、可溶化剤、増粘剤等を添加することができる。

[0017] 等張化剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリハロース、シュクロース、ソルビトール、マン-トール、塩化ナトリウム、塩化力リウム、塩ィ匕カルシウム、塩ィ匕マグネシウム等を挙げることができる。

[0018] pH緩衝剤としては、例えばリン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等のリン酸塩；ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム等のホウ酸塩;クェン酸ナトリウム、クェン酸ニナトリウム等のクェン酸塩;酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸塩等を挙げることができる。

[0019] pH調節剤としては、例えば塩酸、クェン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。

[0020] 可溶化剤としては、例えばポリソルベート 80、ポリエキシエチレン硬化ヒマシ油 60、マクロゴール 4000等を挙げることができる。

[0021] 増粘剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシビ二ルポリマー、ポリビニルピロリドン等を挙げることができる。

[0022] 本発明の点眼液の pHは 3— 8、特に 4一 7とするのが好ましい。

発明の効果

[0023] ラタノプロスト点眼液の防腐剤として、塩化べンゼトニゥム、ダルコン酸クロルへキシジン、パラォキシ安息香酸メチル、ソルビン酸を配合することにより、配合変化が生じない澄明なラタノブロスト点眼液を提供することができる。

発明を実施するための最良の形態

[0024] 1.処方例及び溶液外観

以下の各処方のラタノブロスト点眼液を調製し、それらの外観を観察した。その結果を表 1に示す。

[0025] 処方 1

リン酸二水素ナトリウム 0. 2g、塩化ナトリウム 0. 9gおよび塩化べンゼトニゥム 0. 01 gを精製水約 90mLに溶解し、 pHを 6. 7に調整した後、精製水の追加で全量を 100 mLとし、基剤を得た。ラタノブロスト 5mgに基剤 lOOmLをカロえ、得られた混合液を約 80°Cの水浴中で加温しながら撹拌し、ラタノプロストを溶解させた。こうして得られた点眼液を室温に戻して、 pHが 6. 7であることを確認した。

[0026] 処方 2

塩化べンゼトニゥム 0. Olgに代えてダルコン酸クロルへキシジン 0. Olgを用いた以外は処方 1と同様の操作を行って点眼液を得た。この点眼液を室温に戻して、 pHが 6. 7であることを確認した。

[0027] 処方 3

リン酸二水素ナトリウム 0. 2g、塩ィ匕ナトリウム 0. 9gおよびパラォキシ安息香酸メチル 0. Olgに精製水約 90mLをカ卩え、得られた混合液を約 70°Cの水浴中で加温しな力 Sら撹拌し、上記添加物を溶解させた。得られた溶液を室温に戻して、 pHを 6. 7に調整した後、精製水の追加で全量を lOOmLとし、基剤を得た。以降は、処方 1と同様の操作を行って点眼液を得た。この点眼液を室温に戻して、 pHが 6. 7であることを確認した。

[0028] 処方 4

パラォキシ安息香酸メチル 0. Olgに代えてソルビン酸 0. 2gを用いた以外は処方 3 と同様の操作を行って点眼液を得た。この点眼液を室温に戻して、 pHが 6. 7であることを確認した。

[0029] 比較処方 1

防腐剤 (塩ィ匕べンゼトニゥム)を用いないことを除いては、処方 1と同様の操作を行つて点眼液を得た。この点眼液を室温に戻して、 pHが 6. 7であることを確認した。

[0030] 比較処方 2

塩化べンゼトニゥム 0. Olgに代えて塩化ベンザルコ -ゥム 0. Olgを用いた以外は処方 1と同様の操作を行って点眼液を得た。この点眼液を室温に戻して、 pHが 6. 7 であることを確認した。

[表 1]

q.s.： Jli:

<結果 >

表 1から明らかなように、塩ィ匕ベンザルコ -ゥム 0. oi% (wZv)を配合したラタノプロスト点眼液は、配合変化を生じて白濁したのに対し、塩ィ匕べンゼトニゥム、ダルコン酸クロルへキシジン、パラォキシ安息香酸メチルまたはソルビン酸を配合したラタノプロスト点眼液は、 V、ずれも配合変化を生じず無色澄明であった。

2.保存効力試験

処方処方 2および比較処方 1の点眼液について、第十四改正日本薬局方 (JP14) の保存効力試験法に従って保存効力試験を行った。その結果を表 2に示す。なお、表 2中の数値は、菌接種後 7日目、 14日目および 28日目における各生菌数の初期菌数に対する減少度を対数表示したものである。

[表 2]

<結果 >

処方 1および処方 2の保存効力は、 JP14判定基準だけでなぐ USP24判定基準にも適合するものであった。一方、比較処方 1はいずれの判定基準も満たさず、不適合であった。

Claims

請求の範囲

[1] ラタノブロストを有効成分として含み、下記 1)一 4)カゝら選択される防腐剤の少なくとも一つを配合することを特徴とする澄明な点眼液。

1)塩化べンゼトニゥム

2)クロルへキシジン類

3)パラォキシ安息香酸エステル類

4)ソルビン酸またはその塩

[2] 0. 001—0. 01% (WZV)のラタノプロストを有効成分として含み、下記 1)一 4)から選択される防腐剤の少なくとも一つを配合することを特徴とする澄明な点眼液。

1) 0. 001—0. i% (wZv)の塩化べンゼトニゥム

2) 0. 001—0. i% (wZv)のクロルへキシジン類

3) 0. 001—0. i% (wZv)のパラォキシ安息香酸エステル類

4) 0. 01-1% (W/V)のソルビン酸またはその塩

[3] クロルへキシジン類力ダルコン酸クロルへキシジンである請求項 1または 2記載の澄明な点眼液。

[4] ノォキシ安息香酸エステル類力パラォキシ安息香酸メチルである請求項 1または 2記載の澄明な点眼液。