WO2005063769A1 - Spirocyclische cyclohexan-derivate - Google Patents

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aryl
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Claudia Hinze
Bernd Sundermann
Hans Schick
Birgitta Henkel
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Grünenthal GmbH
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    • C07D493/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to spirocyclic cyclohexane derivatives, processes for their preparation, medicaments containing these compounds and the use of spirocyclic cyclohexane derivatives for the preparation of medicaments.
  • Classic ⁇ -opioids such as morphine are effective in the treatment of severe to severe pain and of paramount importance for pain therapy.
  • other opioid receptors ⁇ , K, ORL-1
  • the opioid receptors ⁇ , K and ORL-1 are also involved in pain (Opioids: Introduction, pp. 127-150, Further Opioid Receptors, 455-476 in: Analgesics - From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application, Wiley VCH 2002).
  • the ORL1 receptor is also involved in the regulation of other physiological and pathophysiological processes. These include, but are not limited to, learning and memory formation (Manabe et al., Nature, 394, 1997, pp. 577-581), hearing (Nishi et al., EMBO J., 16, 1997, pp. 1858-1864), and numerous others processes. In a review article by Calo et al. (Br. J. Pharmacol., 129, 2000, 1261-1283) gives an overview of the indications or biological processes in which the ORL1 receptor plays or could play a high probability.
  • analgesia stimulation and regulation of food intake, influence on ⁇ -agonists such as morphine, treatment of withdrawal symptoms, reduction of the addictive potential of opioids, anxiolysis, modulation of locomotor activity, memory disorders, epilepsy; Modulation of neurotransmitter release, in particular of glutamate, serotonin and dopamine, and thus neurodegenerative diseases; Influence of the cardiovascular system, induction of an erection, diuresis, antinatriuresis, electrolyte balance, arterial blood pressure, water retention diseases, intestinal motility (diarrhea), respiratory relaxant effects, micturition reflex (urinary incontinence). Furthermore, the use of agonists and antagonists as anoretic agents, analgesics (also in co-administration with opioids) or nootropics is discussed.
  • the object of the present invention was to provide medicaments which act on the opioid receptor system and thus for medicaments, in particular for the treatment of the various diseases associated with this prior art system or for use in those there mentioned indications are suitable.
  • R 1 and R 2 are independently H; CHO; C 1-6 -alkyl in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; C 3-8 -cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; or about C
  • R 1 and R 2 together represent CH 2 CH 2 ⁇ CH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 1 1 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3 - 6, where R 1 is H; C 1-4 alkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; C .g-Cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; or aryl, C .g-cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-4 -alkyl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted;
  • R is C5-alkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; C 3-8 -cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; aryl, heteroaryl or C .g-cycloalkyl bonded via C 1-6 alkyl group, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted;
  • W is NR 4 , O or S and
  • R 4 for H; C 1-4 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; Aryl, or heteroaryl, each substituted or unsubstituted; over a bonded aryl, heteroaryl or cycloalkyl, each singly or multiply substituted or unsubstituted; COR ⁇ 2 ; S0 2 R 12 , where R 12 is H; C 1-4 alkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; C .g-Cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; or about C
  • R 6 for H; F, Cl, NO 2 , CF 3 , OR 13 , SR 13 , SO 2 R 13 , SO 2 OR 13 , CN, COOR 13 , NR ⁇ 4 R 15 ; C «
  • R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are independently for H, F, Cl, Br, I, NO 2 , CF 3 , OR 13 , SR 13 SO 2 R 13 , SO 2 OR 13 , CN, COOR 3 , [SJ R 14R15.
  • R ⁇ 3 H; C j _5-alkyl in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted; C 3-3 -cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; Aryl or heteroaryl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; or aryl, C 3-8 -cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-4 -alkyl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted;
  • R ⁇ 4 and R15 are independently H; C ⁇
  • X is O, S, SO, S0 2 or NR 17 ; R 7 for H; C 1-5 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched; COR 12 or S0 2 R 12 , in the form of the racemate; the enantiomers, diastereomers, mixtures of the enantiomers or diastereomers, or a single enantiomer or diastereomer; the bases and / or salts of physiologically acceptable acids or cations.
  • R 7 , R 8 , R 9 and R 10 When summarizing various radicals, for example R 7 , R 8 , R 9 and R 10 and the summary of radicals on their substituents, such as.
  • OR 13 , SR 13 , SO 2 R 13 or COOR 13 a substituent, for example R 13 , for two or more radicals, for example R 7 , R 8 , R 9 and R ⁇ , assume different meanings within a substance.
  • the compounds of the invention show good binding to the ⁇ receptor, but also to other opioid receptors. Surprisingly, it has been found that the substances also have an affinity for the binding site 2 of the sodium channel (BTX binding).
  • the compound class of the general formula I is also suitable for use as a local anesthetic.
  • C ⁇ -Alky! and “C j .g-alkyl” for the purposes of this invention include acyclic saturated or unsaturated hydrocarbon radicals which may be branched or straight-chained and unsubstituted or mono- or polysubstituted, having 1, 2, 3, 4 or 5 C-atoms or 1, 2 or 3 C-atoms, ie C - ⁇ - Alkanyle, C. 5 - alkenyls and C 2 _5-alkynyls or C- ⁇ -alkanyles, C 2 _3-alkenyls and C 2 _3-alkynyls.
  • Alkenyls have at least one CC double bond and alkynyls at least one CC triple bond.
  • cycloalkyl or "C 3-8 cycloalkyl” for the purposes of this invention means cyclic hydrocarbons having 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms wherein the hydrocarbons are saturated or unsaturated (but not aromatic), unsubstituted or mono- or can be substituted several times. With respect to cycloalkyl, the term also includes saturated or unsaturated (but not aromatic) cycloalkyls in which one or two carbon atoms are replaced by a heteroatom S, N or O.
  • C3_g-cycloalkyl is selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl and cyclooctenyl, but also tetrahydropyranyl, dioxanyl, dioxolanyl, morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrazolinonyl and pyrrolidinyl.
  • (CH 2 ) 3-6 is -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 - CH 2 -CH 2 - and CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - to understand.
  • aryl in the context of this invention means carbocyclic ring systems having at least one aromatic ring but without heteroatoms in only one of the rings, i.a. Phenyle, naphthyls and phenanthrenyls, fluoranthenyls, fluorenyls, indanyls and tetralinyls.
  • the aryl radicals can also be condensed with further saturated, (partially) unsaturated or aromatic ring systems.
  • Each aryl radical may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, wherein the aryl substituents may be the same or different and may be in any desired and possible position of the aryl. Particularly advantageous are phenyl or naphthyl radicals.
  • heteroaryl represents a 5-, 6- or 7-membered cyclic aromatic radical containing at least 1, optionally also 2, 3, 4 or 5 heteroatoms, wherein the heteroatoms are the same or different and the heterocycle is unsubstituted or may be monosubstituted or polysubstituted; in the case of substitution on the heterocycle, the substituents may be the same or different and may be in any and possible position of the heteroaryl.
  • the heterocycle may also be part of a bi- or polycyclic system. Preferred heteroatoms are nitrogen, oxygen and sulfur.
  • the Heteroaryl radical is selected from the group consisting of pyrrolyl, indolyl, furyl (furanyl), benzofuranyl, thienyl (thiophenyl), benzothienyl, benzothiadiazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, benzodioxolanyl, benzodioxanyl, phthaloyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazoyl, Pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, indazolyl, purinyl, indolizinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, carbazolyl, phenazinyl, phenothiazinyl or oxadiazolyl, wherein the bond to the compounds of general
  • substituted in the context of "alkyl” means the substitution of one or more hydrogen radicals by F, Cl, Br, I, -CN, NH 2 , NH-alkyl, NH-aryl, NH-heteroaryl , NH-cycloalkyl, NH-alkyl-aryl, NH-alkyl-heteroaryl, NH-alkyl-OH, N (alkyl) 2 , N (alkyl-aryl) 2 , N (alkyl-heteroaryl) 2 , N (cycloalkyl) 2 , N (alkyl-OH) 2 , NO 2 , SH, S-alkyl, S-aryl, S-heteroaryl, S-alkyl-aryl, S-alkyl-heteroaryl, S-cycloalkyl, S-alkyl-OH, S-- Alkyl-SH, OH, O-alkyl,
  • aryl In the context of this invention, "aryl”, “heteroaryl” and “cycloalkyl” are understood as meaning “monosubstituted or polysubstituted” the one or more, for example two, three, four or five times, substitution of one or more hydrogen atoms of Ringsystems by F, Cl, Br, I, CN, NH 2 , NH-alkyl, NH-aryl, NH-heteroaryl, NH-alkyl-aryl, NH-alkyl-heteroaryl, NH-cycloalkyl, NH-alkyl-OH, N (Alkyl) 2> N (alkyl-aryl) 2 , N (alkyl-heteroaryl) 2 , N (cycloalkyl) 2 , N (alkyl-OH) 2 , NO 2 , SH, S-alkyl, S-cycloalkyl, S- Aryl, S-heteroaryl, S-alkyl
  • salt means any form of the active ingredient according to the invention in which it assumes an ionic form or is charged and is coupled with a counterion (a cation or anion) or is in solution.
  • a counterion a cation or anion
  • salts of the active ingredient with other molecules and ions in particular complexes that are complexed via ionic interactions.
  • they include (and this is also a preferred embodiment of this invention) physiologically acceptable salts, especially physiologically acceptable salts with cations or bases and physiologically acceptable salts with anions or acids or else a salt formed with a physiologically acceptable acid or a physiologically acceptable cation ,
  • physiologically acceptable salt with anions or acids is understood as meaning salts of at least one of the compounds according to the invention-usually, for example, nitrogen-protonated-as a cation having at least one anion which is physiologically-in particular when used in humans and / or Mammal - are compatible.
  • physiological acceptable acid formed salt namely salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids which are physiologically - especially when used in humans and / or mammalian - compatible.
  • physiologically acceptable salts of certain acids are salts of: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, malic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid, saccharic acid, monomethylsebacic acid, 5-oxo-proline , Hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethylbenzoic acid, ⁇ -lipoic acid, acetylglycine, phosphoric acid, maleic acid, malonic acid, hippuric acid and / or aspartic acid.
  • Particularly preferred is the hydrochloride salt, citrate and hemicitrate. ⁇
  • salt formed with a physiologically acceptable acid means salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids which are physiologically compatible, in particular when used in humans and / or mammals.
  • Particularly preferred is the hydrochloride and the citrate.
  • physiologically acceptable acids are: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid, saccharic acid, monomethylsebacic acid, 5-oxoproline, hexane-1-sulfonic acid , Nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethylbenzoic acid, ⁇ -lipoic acid, acetylglycine, acetylsalicylic acid, hippuric acid and / or aspartic acid.
  • physiologically compatible salt with cations or bases refers to salts of at least one of the compounds according to the invention-usually a (deprotonated) acid-as an anion having at least one, preferably inorganic, cation which is physiologically-in particular when used in humans and / or mammalian.
  • Particularly preferred are the salts of the alkali and alkaline earth metals but also ammonium salts, but especially (mono-) or (di) sodium, (mono-) or (di) potassium, magnesium or calcium salts.
  • the term salt formed with a physiologically compatible cation means salts of at least one of the respective compounds as anion with at least one inorganic cation which is physiologically acceptable, in particular when used in humans and / or mammals.
  • Particularly preferred are the salts of the alkali and alkaline earth metals but also ammonium salts, but especially (mono-) or (di) sodium, (mono-) or (di) potassium, magnesium or calcium salts.
  • R 1 and R 2 are independently H; C j .g-alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; or R ⁇ and R 2 together form a ring and denote CH 2 CH2 ⁇ CH 2 CH2, CH 2 CH 2 CH 2 CH2NR 1 1 or denote (CH2) 3_6 wherein R11 is H; C M _g-alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted, means.
  • R 1 and R 2 independently of one another, are CH 3 or H, where R 1 and R 2 are not simultaneously H.
  • R 3 is cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, benzyl, naphthyl, anthracenyl, thiophenyl, benzothiophenyl, furyl, benzofuranyl, benzodioxolanyl, indolyl, indanyl, benzodioxanyl, pyrrolyl, pyridyl, pyrimidyl or pyrazinyl, each unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; C5_5-cycloalkyl, phenyl, naphthyl, anthracenyl, thiophenyl, benzothiophenyl, pyridyl, furyl, benzofuranyl, benzodioxolanyl, indolyl, indanyl, benzodioxanyl
  • R 3 is phenyl, furyl, thiophenyl, naphthyl, benzyl, benzofuranyl, indolyl, indanyl, benzodioxanyl, benzodioxolanyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl or benzothiophenyl, each unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; via a saturated, unbranched C j _ 2 alkyl group bonded phenyl, furyl or thiophenyl, in each case unsubstituted or mono- or poly-substituted.
  • R 3 is phenyl, phenethyl, thiophenyl, pyridyl or benzyl, in each case substituted or unsubstituted, particularly preferably phenyl.
  • R 3 is phenyl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted by F, Cl, CN, OCH 3, OCH 2 CH 3, CH 3, CF 3 or OH, in particular 3-fluorophenyl and 4-fluorophenyl.
  • R 5 is H, C j _ 5 - alkyl, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted or COOR 13 and R 6 means H or C j _ 5 -alkyl.
  • R 7 R 8 R and R 10 are independently H; C j _5-alkyl, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted; , Are F, Cl, Br, I, CF 3, OH, OCH 3, NH 2, COOH, COOCH 3 NHCH 3 or N (CH 3) 2 or N0. 2
  • the Razemats in the form of the Razemats; the enantiomers, diastereomers, mixtures of the enantiomers or diastereomers or a single enantiomer or diastereomer; the bases and / or salts of physiologically acceptable acids or cations.
  • the substances according to the invention act, for example, on the ⁇ -opioid receptor relevant in connection with various diseases, so that they are suitable as pharmaceutical active ingredient in a pharmaceutical.
  • Another object of the invention are therefore medicaments containing at least one inventive spirocyclic cyclohexane derivative, and optionally suitable additives and / or auxiliaries and / or optionally other active ingredients.
  • the medicaments according to the invention optionally contain suitable additives and / or adjuvants, such as carrier materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders and can be used as liquid dosage forms in the form of injection solutions, drops or juices, be administered as semi-solid dosage forms in the form of granules, tablets, pellets, patches, capsules, patches / spray patches or aerosols.
  • suitable additives and / or adjuvants such as carrier materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders and can be used as liquid dosage forms in the form of injection solutions, drops or juices, be administered as semi-solid dosage forms in the form of granules, tablets, pellets, patches, capsules, patches / spray patches or aerosols.
  • suitable additives and / or adjuvants such as carrier materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders
  • the amounts to be used depend on whether the drug is oral, peroral, parenteral, intravenous, intraperitoneal, intradermal, intramuscular, intranasal, buccal, rectal or topical, for example on the skin, mucous membranes or in the eyes, to be applied.
  • preparations in the form of tablets, dragees, capsules, granules, drops, juices and syrups are suitable, for parenteral, topical and inhalative administration solutions, suspensions, readily reconstitutable dry preparations and sprays.
  • Spirocyclic cyclohexane derivatives according to the invention in a depot, in dissolved form or in a plaster, optionally with the addition of skin penetration promoting agents, are suitable percutaneous administration preparations. Orally or percutaneously applicable preparation forms can release the spirocyclic cyclohexane derivatives according to the invention with a delay.
  • the spirocyclic cyclohexane derivatives of the invention can also be used in parenteral long-term depot forms such. As implants or implanted pumps are applied. In principle, other active compounds known to the person skilled in the art may be added to the medicaments according to the invention.
  • the amount of drug to be administered to the patient varies depending on the weight of the patient, the mode of administration, the indication and the severity of the disease. Usually 0.00005 to 50 mg / kg, preferably 0.01 to 5 mg / kg of at least one spirocyclic cyclohexane derivative of the invention are administered.
  • the medicament contains, in addition to at least one spirocyclic cyclohexane derivative, another active substance, in particular an opioid, preferably a strong opioid, in particular morphine, or an anesthetic, preferably hexobarbital or halothane.
  • another active substance in particular an opioid, preferably a strong opioid, in particular morphine, or an anesthetic, preferably hexobarbital or halothane.
  • a contained spirocyclic cyclohexane derivative according to the invention is present as a pure diastereomer and / or enantiomer, as a racemate or as a non-equimolar or equimolar mixture of the diastereomers and / or enantiomers.
  • spirocyclic cyclohexane derivatives of the present invention may be used for the manufacture of a medicament for the treatment of pain, especially acute, neuropathic or chronic pain.
  • Another object of the invention is therefore the use of a spirocyclic cyclohexane derivative of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of pain, in particular of acute, visceral, neuropathic or chronic pain.
  • Another object of the invention is the use of a spirocyclic cyclohexane derivative of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of anxiety, stress and stress related syndromes, depression, epilepsy, Alzheimer's disease, senile dementia, general cognitive dysfunction, learning and memory disorders.
  • Disorders (as nootropic), withdrawal symptoms, alcohol and / or drug and / or Drug abuse and / or dependence, sexual dysfunctions, cardiovascular diseases, hypotension, hypertension, tinnitus, pruritus, migraine, deafness, intestinal motility, impaired food intake, anorexia, obesity, locomotor disorders, diarrhea, cachexia, urinary incontinence or as muscle relaxant, anticonvulsant or Anesthetic or coadministration for treatment with an opioid analgesic or with an anesthetic, for diuresis or antinatriuresis, anxiolysis, modulation of locomotor activity, modulation of neurotransmitter release and treatment of associated neurodegenerative diseases, for the treatment of withdrawal symptoms and / or for reduction the addictive potential of opioids.
  • cardiovascular diseases hypotension, hypertension, tinnitus, pruritus, migraine, deafness, intestinal motility, impaired food intake, anorexia, obesity, locomotor disorders, diarrhea, cachexia, urinary incontinence or as muscle relax
  • a used spirocyclic cyclohexane derivative is present as a pure diastereomer and / or enantiomer, as a racemate or as a non-equimolar or equimolar mixture of the diastereomers and / or enantiomers.
  • Another object of the invention is a method for the treatment, in particular in one of the aforementioned indications, of a non-human mammal or human, which or a treatment of pain, especially chronic pain, requires, by administering a therapeutically significant dose of a spirocyclic cyclohexane derivative of the invention , or a medicament according to the invention.
  • Another object of the invention is a process for preparing the spirocyclic cyclohexane derivatives of the invention as set forth in the following description and examples. Particularly suitable is a, in.
  • a process for the preparation of a spirocyclic cyclohexane derivative according to the invention which comprises the following steps, wherein X, W, R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 7 R 8 , R 9 and R 10 are those which are suitable for the process according to the invention
  • Compounds according to formula I have meaning indicated, and
  • R 01 and R 02 have the meaning given for compounds according to the invention of formula I for R 1 and R 2 and, in addition, independently of one another may represent a protective group:
  • ketones of the general formula A are reacted with heteroaromatics of the general formula B with addition of acid or its trimethylsilyl ester, for example trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, acetic acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid or trifluoroacetic acid in a suitable solvent, for example dichloroethane, dichloromethane, Chloroform, acetonitrile, diethyl ether or nitromethane.
  • acid or its trimethylsilyl ester for example trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, acetic acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid or trifluoroacetic acid in a suitable solvent, for example dichloroethane, dichloromethane, Chloroform, acetonitrile, diethyl ether or nitromethane.
  • the preparation can also be carried out according to the following scheme, wherein X, W, R 3 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 have the meaning given for inventive compounds of formula I, and
  • R01 and R ⁇ 2 have the meaning given for compounds according to the invention of formula I for R ⁇ and R 2 and may additionally be independently of one another a protective group.
  • Spirocyclic cyclohexane derivatives of the general formula I in which X is NR1 and R 7 COR “! 2 or S0 2 R '' 2 may be prepared by the reaction of spirocyclic cyclohexane derivatives of the general formula I wherein X is NH, through reaction with a Anhydride or an acid chloride can be obtained with the addition of a base, for example triethylamine, Preferably this reaction takes place under microwave irradiation.
  • Spirocyclic cyclohexane derivatives of the general formula I in which X is SO or SO 2 can be obtained by reacting spirocyclic cyclohexane derivatives of the general formula I in which X is S with an oxidizing agent, for example H 2 O 2 .
  • an oxidizing agent for example H 2 O 2 .
  • ether means diethyl ether, "EE” ethyl acetate and “DCM” dichloromethane.
  • equivalents means molar equivalents, "mp” melting point or melting range, “decomp.” Decomposition, "RT” room temperature, “abs.” absolute (anhydrous),, “rac.” racemic, “conc.” concentrated, “min” minutes, “h” hours, “d” days, “vol.%” volume percent, “m%” mass percent and “M” is a concentration in mol / l.
  • the stationary phase used for the column chromatography was silica gel 60 (0.040-0.063 mm) from E. Merck, Darmstadt.
  • Example 1 The spiroether obtained according to Method A (Example 1) (220 mg, 0.61 mmol) was suspended in methanol (100 ml) and treated with trifluoromethanesulfonic acid (0.11 ml, 1.2 mmol). The reaction mixture was refluxed for 15 minutes to give a clear solution. The reaction volume was reduced to 10 ml. After cooling, the triflate (Example 2) was filtered off with suction in a yield of 70% (217 mg).
  • Example 2 The triflate (Example 2) was suspended in 1N sodium hydroxide solution (15 ml) and stirred for 15 minutes. The resulting solid was filtered off with suction, washed with water (2 ⁇ 10 ml) and dried.
  • the free base (Example 1) was obtained in a yield of 66% as a beige solid in a yield of 66% (239 mg).
  • To prepare the citrate the base (229 mg, 0.63 mmol) in methanol (90 ml) was suspended at 50 ° C and treated with citric acid (122 mg, 0.63 mmol) dissolved in warm methanol (10 ml) , The reaction mixture was stirred for 2 h at RT and the precipitated solid was filtered off with suction.
  • the citrate (Example 3) was obtained in a yield of 62% (216 mg) as a white solid with a melting point of 249-243 ° C.
  • the reaction mixture was diluted with water (170 ml) and dichloromethane (60 ml) and the phases separated.
  • the aqueous phase was extracted with dichloromethane (1 x 50 ml) and the organic phases combined. After washing the organic phase with water (1 x 50 ml), it was dried and concentrated.
  • 2-Benzo [b] thiophen-2-yl-ethanethiol was obtained as a colorless oil (2.91 g) in a yield of 73%.
  • the resulting solid was dissolved in a 500 ml one-necked flask while stirring with 50 percent strength. Phosphoric acid (85 ml) and then treated with ether (50 ml). After stirring at RT for 24 h, a three-phase system was formed to which ether (100 ml) was added. The mixture was refluxed with stirring for 6 hours to form a two-phase system. The phases were separated. The aqueous phase was extracted with diethyl ether (2 x 50 ml). The combined organic extracts were washed with water (2 x 50 ml), dried over Na 2 S0 4 and concentrated after drying. The residue was a yellow oil with solid components.
  • Example 13 To prepare the citrate (Example 13), the base (Example 12) (143 mg, 0.377 mmol) in ethanol (10 mL) was dissolved at 50 ° C and washed with citric acid (72 mg, 0.377 mmol) dissolved in warm ethanol (3 ml). The reaction mixture was stirred for 2 h at RT and concentrated to 5 ml. The precipitated solid was filtered off with suction and washed with ethanol (2 ⁇ 1 ml). The citrate was obtained in a yield of 83% (179 mg) as a colorless solid having a melting point of 189-191 ° C.
  • the cyclohexane derivatives of the general formula I were investigated in a receptor binding assay with 3 H-nociceptin / orphanin FQ with membranes from recombinant CHO-ORL1 cells.
  • This test system was tested according to the method described by Ardati et al. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, pp. 816-824).
  • the Concentration of 3 H-nociceptin / orphanin FQ was 0.5 nM in these experiments.
  • the binding assays were carried out with 20 ⁇ g membrane protein per 200 ⁇ l batch in 50 mM Hepes, pH 7.4, 10 mM MgCl 2 and 1 mM EDTA.
  • the binding to the ORL1 receptor was determined using 1 mg WGA-SPA beads (Amersham-Pharmacia, Freiburg), by incubation of the mixture at RT for one hour and subsequent measurement in the scintillation counter Trilux (Wallac, Finland).
  • a value of 49% inhibition was determined for example 13 at a test concentration of 1 ⁇ M.
  • the receptor affinity for the human ⁇ -opiate receptor was determined in a homogeneous batch in microtiter plates. For this purpose, dilution series of each substituted substituted spirocyclic cyclohexane derivative to be tested with a receptor membrane preparation (15-40 micrograms of protein per 250 ul incubation mixture) of CHO-K1 cells expressing the human ⁇ -opiate receptor (RB-HOM receptor membrane preparation of the company NEN, Zaventem, Belgium) in the presence of 1 nmol / l of the radioactive ligand [ 3 H] -aloxone (NET719, NEN, Zaventem, Belgium) and 1 mg of WGA-SPA beads (Wheat germ agglutinin SPA beads from Amersham / Pharmacia, Freiburg, Germany) in a total volume of 250 ⁇ l for 90 minutes at room temperature.
  • a receptor membrane preparation 15-40 micrograms of protein per 250 ul incubation mixture
  • the incubation buffer used was 50 mmol / l Tris-HCl supplemented with 0.05% by weight of sodium azide and with 0.06% by weight of bovine serum albumin. To determine the unspecific binding an additional 25 .mu.mol / l naloxone was added. After the ninety-minute incubation period, the microtiter plates were centrifuged off for 20 minutes at 1000 g and the radioactivity was measured in a ⁇ -counter (Microbeta-Trilux, PerkinElmer Wallac, Freiburg, Germany).
  • the percentage displacement of the radioactive ligand from its binding to the human ⁇ -opiate receptor at a concentration of the test subjects of 1 ⁇ mol / l was determined and reported as a percentage inhibition (% inhibition) of the specific binding. Partially, based on the percentage displacement by different concentrations of testing compounds of general formula I IC 50 inhibitory concentrations calculated that cause a 50 percent displacement of the radioactive ligand. By conversion using the Cheng-Prusoff relationship, Ki values were obtained for the test substances.
  • the binding site 2 of the sodium channel is the so-called batrachotoxin (BTX) binding site.
  • the ligand used was [ 3 H] -batrachotoxin A20 ⁇ -benzoate (10 nM in the reaction mixture).
  • These ion channel particles were enriched from the rat Cerebrocortex according to Gray and Whittaker (EG Gray and VP Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88).
  • Non-specific binding is defined as the radioactivity measured in the presence of veratridine (0.3 mM in the reaction). Incubation at 25 ° C for 120 min.
  • the assay conditions have been performed following the publication of Pauwels, Leysen and Laduron (PJ Pauwels, JE Leysen and PM Laduron (1986) Eur. J. Pharmacol., 124, 291-298).

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft spirocyclische Cyclohexan-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von spirocyclischen Cyclohexan-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln.

Description

Patentanmeldung der Grünenthal GmbH, D-52078 Aachen (Internes Zeichen GRA 3193)
Spirocvclische Cyclohexan-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft spirocyclische Cyclohexan-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von spirocyclischen Cyclohexan-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln.
Die Behandlung chronischer und nichtchronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.
Klassische μ-Opioide wie Morphin sind bei der Therapie starker bis stärkster Schmerzen gut wirksam und von größter Bedeutung für die Schmerztherapie. Es kann jedoch von Vorteil sein, wenn neben dem μ-Opioid-Rezeptor auch andere Opioid-Rezeptoren (δ, K, ORL-1) beeinflusst werden, da die reinen μ-Opioide auch unerwünschte Nebenwirkungen wie Obstipation und Atemdepression aufweisen, aber auch zu Abhängigkeit führen können. Auch die Opioid-Rezeptoren δ, K und ORL-1 sind am Schmerzgeschehen beteiligt (Opioids: Introduction, S. 127-150, Further Opioid Receptors, 455-476 in: Analgesics - From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application, Wiley VCH 2002).
Der ORL1 -Rezeptor ist außerdem noch an der Regulation weiterer physiologischer und pathophysiologischer Prozesse beteiligt. Hierzu gehören unter anderem Lernen und Gedächtnisbildung (Manabe et al., Nature, 394, 1997, S. 577-581), Hörvermögen (Nishi et al., EMBO J., 16, 1997, S. 1858-1864) sowie zahlreiche weitere Prozesse. In einem Übersichtsartikel von Calo et al. (Br.J. Pharmacol., 129, 2000, 1261 - 1283) wird ein Überblick über die Indikationen oder biologischen Vorgänge gegeben, in denen der ORL1 -Rezeptor eine Rolle spielt oder mit hoher Wahrscheinlichkeit spielen könnte. Genannt werden u.a.: Analgesie, Stimulation und Regulation der Nahrungsaufnahme, Einfluß auf μ-Agonisten wie Morphin, Behandlung von Entzugserscheinungen, Reduzierung des Suchtpotentials von Opioiden, Anxiolyse, Modulation der Bewegungsaktivität, Gedächtnis-Störungen, Epilepsie; Modulation der Neurotransmitter-Ausschüttung, insbesondere von Glutamat, Serotonin und Dopamin, und damit neurodegenerative Erkrankungen; Beeinflußung des cardiovaskulären Systems, Auslösung einer Erektion, Diurese, Antinatriurese, Elektrolyt-Haushalt, arterieller Blutdruck, Wasserspeicher- Krankheiten, intestinale Motilität (Diarrhöe), relaxierende Effekte auf die Atemwege, Mikturations Reflex (Harninkontinenz). Weiter wird die Verwendung von Agonisten und Antagonisten als Anoretika, Analgetika (auch in Coadministration mit Opioiden) oder Nootropika diskutiert.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, die auf das Opioid-Rezeptor-System wirken und damit für Arzneimittel insbesondere zur Behandlung der verschiedenen mit diesem System nach dem Stand der Technik in Verbindung stehenden Krankeiten bzw. zum Einsatz in den dort genannten Indikationen geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind daher spirocyclische Cyclohexan-Derivate der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000003_0001
worin R1 und R2, unabhängig voneinander für H; CHO; C-^-Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3_8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-|_3-Aikyl gebundenes Aryl, C .g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, stehen;
oder die Reste R1 und R2 zusammen für CH2CH2θCH2CH2, CH2CH2NR1 1CH2CH2 oder (CH2)3_6 stehen, wobei R^ H; C^-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C .g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C^-Alkyl gebundenes Aryl, C .g- Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bedeutet;
R für C<μ5-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3.8- Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über C-μß-Alkyl-Gruppe gebundenes Aryl, Heteroaryl oder C .g-Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht;
W für NR4, O oder S steht und
R4 für H; C^-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl, oder Heteroaryl, jeweils substituiert oder unsubstituiert; über eine
Figure imgf000005_0001
gebundenes Aryl, Heteroaryl oder Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; COR^2 ; S02R12 steht, wobei R12 H; C^-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C .g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C|_3-Alkyl gebundenes Aryl, C3_g- Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; OR^3; NR^4R^ bedeutet;
R5 für =0; H; COOR13, CONR13, OR13; c^-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3_g-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C^-Alkyl gebundenes Aryl, C^.g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht;
R6 für H; F, Cl, N02, CF3, OR13, SR13, S02R13, S02OR13, CN, COOR13, NR^4R15; C«|_5-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3_g-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C-^-Alkyl gebundenes Aryl, C .g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht;
oder R5 und R^ gemeinsam (CH2)n mit n = 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeuten, wobei einzelne Wasserstoffatome auch durch F, Cl, Br, I, N02, CF3, OR13, CN oder C-j_5-Alkyl ersetzt sein können;
R7, R8, R9 und R10 unabhängig voneinander für H, F, Cl, Br, I, N02, CF3, OR13, SR13 S02R13, S02OR13, CN, COOR^3, [SJR14R15. C-j_5-Alkyl, C3_8-Cycloalkyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C^-Alkyl gebundenes Aryl, C .g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, stehen;
wobei R^3 H; Cj_5-Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3_3-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C^-Alkyl gebundenes Aryl, C3_8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet;
R^4 und R15 unabhängig voneinander H; C<|_5-Alkyl , jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder C3_ g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C-|_3-Alkyl gebundenes Aryl, C3_8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeuten; oder R14 und R1 5 zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR16CH2CH2 oder (CH2)3_6 bilden, wobei R^ H; C^-Alkyl gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet;
X für O, S, SO, S02 oder NR17 steht; R 7 für H; C<|_5-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt; COR12 oder S02R12 steht, in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen.
Bei der Zusammenfassung verschiedener Reste, beispielsweise R7, R8, R9 und R10 sowie der Zusammenfassung von Resten an deren Substituenten, wie z. B. OR13, SR13, S02R13 oder COOR13, kann ein Substituent, z.B. R13, für zwei oder mehrere Reste, beispielsweise R7, R8, R9 und R^, innerhalb einer Substanz unterschiedliche Bedeutungen annehmen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen gute Bindung an den μ-Rezeptor, aber auch an andere Opioidrezeptoren. Überraschenderweise zeigte es sich, dass die Substanzen auch eine Affinität zur Bindungsstelle 2 des Natriumkanals (BTX- Bindung) aufweisen.
Dadurch ist die Verbindungsklasse der allgemeinen Formel I auch zur Verwendung als Lokalanästetikum geeignet.
Die Ausdrücke "C^-Alky!" und "C-j.g-Alkyl" umfassen im Sinne dieser Erfindung acyclische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die verzweigt- oder geradkettig sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen bzw. 1 , 2 oder 3 C-Atomen, d.h. C-^-Alkanyle, C .5- Alkenyle und C2_5-Alkinyle bzw. C-μ -Alkanyle, C2_3-Alkenyle und C2_3-Alkinyle. Dabei weisen Alkenyle mindestens eine C-C-Doppelbindung und Alkinyle mindestens eine C-C-Dreifachbindung auf. Vorteilhaft ist Alkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.- Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, 2-Hexyl; Ethylenyl (Vinyl), Ethinyl, Propenyl (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), Propinyl (-CH-C≡CH, - C≡C-CH3), 1 ,1-Dimethylethyl, 1 ,1-Dimethylpropyl, Butenyl, Butinyl, Pentenyl und Pentinyl, umfaßt. Der Ausdruck "Cycloalkyl" oder "C3_8-Cycloalkyl" bedeutet für die Zwecke dieser Erfindung cyclische Kohlenwasserstoffe mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenwasserstoffe gesättigt oder ungesättigt (aber nicht aromatisch), unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. In Bezug auf Cycloalkyl umfasst der Begriff auch gesättigte oder ungesättigte (aber nicht aromatische) Cycloalkyle, in denen ein oder zwei Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom S, N oder O ersetzt sind. Vorteilhaft ist C3_g-Cycloalkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl, aber auch Tetrahydropyranyl, Dioxanyl, Dioxolanyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrazolinonyl und Pyrrolidinyl enthält.
Unter dem Begriff (CH2)3-6 ist -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- CH2-CH2- und CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen.
Der Ausdruck "Aryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung carbocyclische Ringsysteme mit mindestens einem aromatischen Ring, aber ohne Heteroatome in nur einem der Ringe, u.a. Phenyle, Naphthyle und Phenanthrenyle, Fluoranthenyle, Fluorenyle, Indanyle und Tetralinyle. Die Aryl-Reste können auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen kondensiert sein. Jeder Aryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert vorliegen, wobei die Aryl-Substituenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen und möglichen Position des Aryls sein können. Besonders vorteilhaft sind Phenyl- oder Naphthyl-Reste.
Der Ausdruck "Heteroaryl" steht für einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen cyclischen aromatischen Rest, der mindestens 1 , ggf. auch 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome, enthält, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sind und der Heterocyclus unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein kann; im Falle der Substitution am Heterocyclus können die Substituenten gleich oder verschieden sein und in jeder beliebigen und möglichen Position des Heteroaryls sein. Der Heterocyclus kann auch Teil eines bi- oder polycyclischen Systems sein. Bevorzugte Heteroatome sind Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Es ist bevorzugt, daß der Heteroaryl-Rest ausgewählt ist aus der Gruppe, die Pyrrolyl, Indolyl, Furyl (Furanyl), Benzofuranyl, Thienyl (Thiophenyl), Benzothienyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Benzodioxolanyl, Benzodioxanyl, Phtalazinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazoyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Indazolyl, Purinyl, Indolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Carbazolyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl oder Oxadiazolyl enthält, wobei die Bindung an die Verbindungen der allgemeinen Struktur I über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heteroaryl-Restes erfolgen kann.
Im Zusammenhang mit "Alkyl" versteht man unter dem Begriff "substituiert" im Sinne dieser Erfindung die Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffreste durch F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-Alkyl, NH-Aryl, NH-Heteroaryl, NH-Cycloalkyl, NH-Alkyl-Aryl, NH- Alkyl-Heteroaryl, NH-Alkyl-OH, N(Alkyl)2, N(Alkyl-Aryl)2, N(Alkyl-Heteroaryl)2, N(Cycloalkyl)2, N(Alkyl-OH)2, N02, SH, S-Alkyl, S-Aryl, S-Heteroaryl, S-Alkyl-Aryl, S- Alkyl-Heteroaryl, S-Cycloalkyl, S-Alkyl-OH, S-Alkyl-SH, OH, O-Alkyl, O-Aryl, O- Heteroaryl, O-Alkyl-Aryl, O-Alkyl-Heteroaryl, O-Cycloalkyl, O-Alkyl-OH, CHO, C(=0)C1.6-Alkyl, C(=S)C1.6-Alkyl, C(=0)Aryl, C(=S)Aryl, C(=0)C1.6-Alkyi-Aryl, C(=S)C1_6-Alkyl-Aryl, C(=0)-Heteroaryl, C(=S)-Heteroaryl, C(=0)-Cycloalkyl, C(=S)- Cycloalkyl, C02H, C02-Alkyl, C02-Alkyl-Aryl, C(=0)NH2, C(=0)NH-Alkyl, C(=0)NHAryl, C(=0)NH-Cycloalkyl, C(=0)N(Alkyl)2l C(=0)N(Alkyl-Aryl)2, C(=0)N(Alkyl-Heteroaryl)2, C(=0)N(Cycloalkyl)2, SO-Alkyl, S02-Alkyl, S02NH2, S03H, PO(0-C1-6-Alkyl)2, Si(C1_6-Alkyl)3> Si(C3.8-Cycloalkyl)3, Si(CH2-C3.8- Cycloalkyl)3, Si(Phenyl)3, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei unter mehrfach substituierten Resten solche Reste zu verstehen sind, die entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, z. B. zwei- oder dreifach, substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder -CH2CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH- CHCI2. Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen. Ggf. kann ein Substituent auch seinerseits substituiert sein; so umfaßt -OAlkyl u.a. auch -0-CH2-CH2-0-CH2-CH2-OH.
In Bezug auf "Aryl", "Heteroaryl" sowie "Cycloalkyl" versteht man im Sinne dieser Erfindung unter "ein- oder mehrfach substituiert" die ein- oder mehrfache, z.B. zwei-, drei- vier- oder fünffache, Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems durch F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-Alkyl, NH-Aryl, NH-Heteroaryl, NH- Alkyl-Aryl, NH-Alkyl-Heteroaryl, NH-Cycloalkyl, NH-Alkyl-OH, N(Alkyl)2> N(Alkyl- Aryl)2, N(Alkyl-Heteroaryl)2, N(Cycloalkyl)2, N(Alkyl-OH)2, N02, SH, S-Alkyl, S- Cycloalkyl, S-Aryl, S-Heteroaryl, S-Alkyl-Aryl, S-Alkyl-Heteroaryl, S-Cycloalkyl, S- Alkyl-OH, S-Alkyl-SH, OH, O-Alkyl, O-Cycloalkyl, O-Aryl, O-Heteroaryl, O-Alkyl-Aryl, O-Alkyl-Heteroaryl, O-Cycloalkyl, O-Alkyl-OH, CHO, C(=0)C1.6-Alkyl, C(=S)C1-6- Alkyl, C(=0)Aryl, C(=S)Aryl, C(=0)-C1.6-Alkyl-Aryl, C(=S)C1.6-Alkyl-Aryl, C(=0)- Heteroaryl, C(=S)-Heteroaryl, C(=0)-Cycloalkyl, C(=S)-Cycloalkyl, C02H, C02-Alkyl, C02-Alkyl-Aryl, C(=0)NH2, C(=0)NH-Alkyl, C(=0)NHAryl, C(=0)NH-Cycloalkyl, C(=0)N(Alkyl)2, C(=0)N(Alkyl-Aryl)2, C(=0)N(Alkyl-Heteroaryl)2,
C(=0)N(Cycloalkyl)2, S(0)-Alkyl, S(0)-Aryl, S02-Alkyl, S02-Aryl, S02NH2, S03H, CF3, =0, =S; Alkyl, Cycloalkyl, Aryl und/oder Heteroaryl; an einem oder ggf. verschiedenen Atomen (wobei ein Substituent ggf. seinerseits substituiert sein kann). Die Mehrfachsubstitution erfolgt dabei mit dem gleichen oder mit unterschiedlichen Substituenten.
Unter dem Begriff Salz ist jegliche Form des erfindungsgemäßen Wirkstoffes zu verstehen, in dem dieser eine ionische Form annimmt bzw. geladen ist und mit einem Gegenion (einem Kation oder Anion) gekoppelt ist bzw. sich in Lösung befindet. Darunter sind auch Komplexe des Wirkstoffes mit anderen Molekülen und Ionen zu verstehen, insbesondere Komplexe, die über ionische Wechselwirkungen komplexiert sind. Insbesondere versteht man darunter (und dies ist auch eine bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung) physiologisch verträgliche Salze, insbesondere physiologisch verträgliche Salze mit Kationen oder Basen und physiologisch verträgliche Salze mit Anionen oder Säuren oder auch ein mit einer physiologisch verträglichen Säure oder einem physiologisch verträglichen Kation gebildetes Salz.
Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Anionen oder Säuren versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist, beispielsweise am Stickstoff, protoniert - als Kation mit mindestens einem Anion, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Insbesondere versteht man darunter im Sinne dieser Erfindung das mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildete Salz, nämlich Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Beispiele für physiologisch verträgliche Salze bestimmter Säuren sind Salze der: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, Saccharinsäure, Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethylbenzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Phosphorsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid-Salz, das Citrat und das Hemicitrat. ■
Unter dem Begriff des mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid und das Citrat. Beispiele für physiologisch verträgliche Säuren sind: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, Saccharinsäure, Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethylbenzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure.
Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Kationen oder Basen versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist einer (deprotonierten) Säure - als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch Ammoniumsalze, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calzium-Salze. Unter dem Begriff des mit einem physiologisch verträglichen Kation gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der jeweiligen Verbindungen als Anion mit mindestens einem anorganischen Kation, das physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - veträglich ist. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch Ammoniumsalze, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calzium-Salze.
Für eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen spirocyclischen Cyclohexan-Derivate gilt, dass
R1 und R2 unabhängig voneinander für H; C-j.g-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, stehen; oder die Reste R^ und R2 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2θCH2CH2, CH2CH2NR1 1CH2CH2 oder (CH2)3_6 bedeuten, wobei R11 H; CM_g-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bedeutet.
Besonders bevorzugt sind spirocyclische Cyclohexan-Derivate, worin R^ und R2 unabhängig voneinander für CH3 oder H stehen, wobei R^ und R2 nicht gleichzeitig H bedeuten.
Weiterhin bevorzugt sind spirocyclische Cyclohexan-Derivate, worin R3 für Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte, unverzweigte C^-Alkyl-Gruppe gebundenen C5_5-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Pyridyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht; insbesondere
R3 Phenyl, Furyl, Thiophenyl, Naphthyl, Benzyl, Benzofuranyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl oder Benzothiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte, unverzweigte Cj_2-Alkyl-Gruppe gebundenen Phenyl, Furyl oder Thiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet.
Besonders bevorzugt sind spirocyclische Cyclohexan-Derivate, worin R3 für Phenyl, Phenethyl, Thiophenyl, Pyridyl oder Benzyl, jeweils substituiert oder unsubstituiert, steht, besonders bevorzugt für Phenyl.
Ebenfalls besonders bevorzugt sind spirocyclische Cyclohexan-Derivate, worin R3 Phenyl bedeutet, unsubstituiert oder mit F, Cl, CN, OCH3, OCH2CH3, CH3, CF3 oder OH einfach oder mehrfach substituiert, insbesondere 3-Fluorphenyl und 4- Fluorphenyl.
Außerdem bevorzugt sind spirocyclische Cyclohexan-Derivate, worin R5 für H, Cj_5- Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert oder COOR13 steht und R6 H oder C-j_5-AIkyl bedeutet.
Darüber hinaus sind auch spirocyclische Cyclohexan-Derivate bevorzugt, worin R7 R8 R und R10 unabhängig voneinander für H; C-j_5-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; F, Cl, Br, I, CF3, OH, OCH3, NH2, COOH, COOCH3, NHCH3 oder N(CH3)2 oder N02 stehen.
Besonders bevorzugt sind spirocyclische Cyclohexan-Derivate, worin die Reste R^- R10 H bedeuten.
Ganz besonders bevorzugt sind spirocyclische Cyclohexan-Derivate aus der Gruppe A/,Λ/-Dimethyl-Λ/-{4-phenyl-1',3',4',5'-tetrahydro-spiro[cyclohexan-1 ,1'- pyrano[4,3-b]indol]-4-yl}amin
Λ/,Λ/-Dimethyl-/V-{4-phenyl-1 ',3',4',5'-tetrahydro-spiro[cyclohexan-1 , 1 '- pyrano[4,3-b]indol]-4-yl}amin-triflat
Λ/,Λ/-Dimethyl-Λ/-{4-phenyl-1'I3',4',5'-tetrahydro-spiro[cyclohexan-1,1'- pyrano[4,3-b]indol]-4-yl}amin-citrat
Λ/,Λ/-Dimethyl-/V-{4-(4-fluorphenyl)-1 ',3',4',5'-tetrahydro-spiro[cyclohexan-1 , 1 '- pyrano[4,3-b]indol]-4-yl}ammonium-triflat
Λ/,Λ/-Dimethyl-N-{4-(3-fluorphenyl)-1',3',4',5'-tetrahydro-spiro[cyclohexan-1 ,r- pyrano[4,3-b]indol]-4-yl}ammonium-triflat
A/,A/-Dimethyl-Λ/-{4-phenyl-spiro[cyclohexan-1,4'-1',4'-dihydro-2Η-3'-oxa-9'- thiafluoren]-4-yl}amin
Λ/,Λ/-Dimethyl-Λ/-{4-phenyl-spiro[cyclohexan-1,4'-1',4'-dihydro-2Η-3'-oxa-9'- thiafluoren]-4-yl}amin-triflat
Λ/,Λ/-Dimethyl-Λ/-{4-(4-fluorphenyl)-spiro[cyclohexan-1,4'-1',4'-dihydro-2'H-3'- oxa-9'-thiafluoren]-4-yl}ammonium-triflat
/V,/V-Dimethyl-Λ/-{4-(3-fluorphenyl)-spiro[cyclohexan-1,4'-1',4'-dihydro-2'H-3'- oxa-9'-thiafluoren]-4-yl}ammonium-triflat
Λ/,Λ/-Dimethyl-N-{4-phenyl-1 ',4'-dihydrospiro[cyclohexan-1 ,4'-2'H-3',9'- dithiafluoren]-4-yl}ammonium-methansulfonat
Λ/,Λ/-Dimethyl-/V-{4-phenyl-r,4'-dihydrospiro[cyclohexan-1 ,4'-2'/-/-9'-oxa-3'- thiafluoren]-4-yl}ammonium-methansulfonatV,Λ/-Dimethyl-/V-{4-pyridin-1 ',3',4',5'-tetrahydro-spiro[cyclohexan-1 ,1'- pyrano[4,3-b]indol]-4-yl}amin
Λ/,Λ/-Dimethyl-Λ/-{4-pyridin-1 ',3',4',5'-tetrahydro-spiro[cyclohexan-1 ,1 '- pyrano[4,3-b]indol]-4-yl}amin-citrat
Λ/,Λ/-Dimethyl-A/-{4-phenyl-1,',4'-dihydrospiro[cyclohexan-1 ,4'-2'/-/-3',9'- dioxafluoren]-4-yl}ammonium-methansulfonat
in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen.
Die erfindungsgemäßen Substanzen wirken beispielsweise auf den im Zusammenhang mit verschiedenen Erkrankungen relevanten μ-Opioid-Rezeptor, sodass sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in einem Arzneimittel eignen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens ein erfindungsgemäßes spirocyclisches Cyclohexan-Derivat, sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen spirocyclischen Cyclohexan-Derivat gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster/Sprühpflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße spirocyclische Cyclohexan-Derivate in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen spirocyclischen Cyclohexan-Derivate verzögert freisetzen. Die erfindungsgemäßen spirocyclischen Cyclohexan-Derivate können auch in parenteralen Langzeitdepotformen wie z. B. Implantaten oder implantierten Pumpen angewendet werden. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden. Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,00005 bis 50 mg/kg, bevorzugt 0,01 bis 5 mg/kg wenigstens eines erfindungsgemäßen spirocyclischen Cyclohexan-Derivats appliziert.
Für alle vorstehenden Formen der erfindungsgemäßen Arzneimittel ist es besonders bevorzugt, wenn das Arzneimittel neben wenigstens einem spirocyclischen Cyclohexan-Derivat noch einen weiteren Wirkstoff, insbesondere ein Opioid, vorzugsweise ein starkes Opioid, insbesondere Morphin, oder ein Anesthetikum, vorzugsweise Hexobarbital oder Halothan, enthält.
In einer bevorzugten Form des Arzneimittel liegt ein enthaltenes erfindungsgemäßes spirocyclisches Cyclohexan-Derivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vor.
Der μ-Opioid-Rezeptor, aber auch die anderen Opioid-Rezeptoren, wurden insbesondere im Schmerzgeschehen identifiziert. Entsprechend können erfindungsgemäße spirocyclische Cyclohexan-Derivate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, neuropathischem oder chronischem Schmerz, verwendet werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung eines erfindungsgemäßen spirocyclischen Cyclohexan-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, viszeralem, neuropathischem oder chronischem Schmerz.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen spirocyclischen Cyclohexan-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angstzuständen, von Stress und mit Stress verbundenen Syndromen, Depressionen, Epilepsie, Alzheimer Erkrankung, seniler Demenz, allgemeinen kognitiven Dysfunktionen, Lern- und Gedächtnis-Störungen (als Nootropikum), Entzugserscheinungen, Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamentenmißbrauch und/oder -abhängigkeit, sexuellen Dysfunktionen, cardiovaskulären Erkrankungen, Hypotension, Hypertension, Tinitus, Pruritus, Migräne, Schwerhörigkeit, mangelnder Darmmotilität, gestörter Nahrungsaufnahme, Anorexie, Fettsucht, lokomotorischen Störungen, Diarrhöe, Kachexie, Harninkontinenz bzw. als Muskelrelaxanz, Antikonvulsivum oder Anesthetikum bzw. zur Coadministration bei Behandlung mit einem opioiden Analgetikum oder mit einem Anesthetikum, zur Diurese oder Antinatriurese, Anxiolyse, zur Modulation der Bewegungsaktivität, zur Modulation der Neurotransmitter-Ausschüttung und Behandlung damit verbundener neurodegenerativer Erkrankungen, zur Behandlung von Entzugserscheinungen und/oder zur Reduzierung des Suchtpotentials von Opioiden.
Dabei kann es in einer der vorstehenden Verwendungen bevorzugt sein, wenn ein verwendetes spirocyclisches Cyclohexan-Derivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vorliegt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung, insbesondere in einer der vorgenannten Indikationen, eines nichthumanen Säugetieres oder Menschen, das oder der eine Behandlung von Schmerzen, insbesondere chronischer Schmerzen, benötigt, durch Verabreichung einer therapeutisch wiksamen Dosis eines erfindungsgemäßen spirocyclischen Cyclohexan-Derivats, oder eines erfindungsgemäßen Arzneimittels.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen spirocyclischen Cyclohexan-Derivate wie in der folgenden Beschreibung und Beispielen ausgeführt. Insbesondere geeignet ist dabei ein, im . folgenden Hauptverfahren genanntes, Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen spirocyclischen Cyclohexan-Derivats mit folgenden Schritten, wobei X, W, R1 , R2, R3, R5, R6, R7 R8, R9 und R10 die für erfindungsgemäße Verbindungen gemäß Formel I angegebene Bedeutung haben, und
R01 und R02 die für erfindungsgemäße Verbindungen gemäß Formel I für R1 und R2 angegebene Bedeutung haben und zusätzlich unabhängig voneinander für eine Schutzgruppe stehen können:
Säure
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel la werden Ketone der allgemeinen Formel A mit Heteroaromaten der allgemeinen Formel B unter Zugabe von Säure oder deren Trimethylsilylester, beispielsweise Trifluormethansulfonsäure- trimethylsilylester, Essigsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure oder Trifluoressigsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dichlorethan, Dichlormethan, Chloroform, Acetonitril, Diethylether oder Nitromethan, umgesetzt.
Alternativ kann die Herstellung auch nach folgendem Schema erfolgen, wobei X, W, R3, R5, R6, R7, R8, R9 und R10 die für erfindungsgemäße Verbindungen gemäß Formel I angegebene Bedeutung haben, und
R01 und R^2 die für erfindungsgemäße Verbindungen gemäß Formel I für R^ und R2 angegebene Bedeutung haben und zusätzlich unabhängig voneinander für eine Schutzgruppe stehen können.
Figure imgf000019_0001
Spirocyclische Cyclohexanderivate der allgemeinen Formel I, bei denen X NR1 und R^7 COR"!2 oder S02R''2 bedeutet, können durch die Umsetzung von spirocyclischen Cyclohexanderivaten der allgemeinen Formel I, bei denen X NH bedeutet, durch Umsetzung mit einem Anhydrid oder einem Säurechlorid unter Zugabe einer Base, beispielsweise Triethylamin, erhalten werden. Vorzugsweise findet diese Reaktion unter Mikrowelleneinstrahlung statt.
Spirocyclische Cyclohexanderivate der allgemeinen Formel I, bei denen X SO oder S02 bedeuten, können durch Umsetzung von spirocyclischen Cyclohexanderivaten der allgemeinen Formel I, bei denen X S bedeutet, mit einem Oxidationsmittel, beispielsweise H202, erhalten werden. Beispiele
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, schränken aber den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.
Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert.
Alle Temperaturen sind unkorrigiert.
Die Angabe „Ether" bedeutet Diethylether, „EE" Ethylacetat und „DCM" Dichlor- methan. Die Angabe „Äquivalente" bedeutet Stoffmengenäquivalente, „Smp." Schmelzpunkt bzw. Schmelzbereich, „Zers." Zersetzung, „RT" Raumtemperatur , „abs." absolut (wasserfrei), ,"rac." racemisch , „konz." konzentriert, „min" Minuten, „h" Stunden, „d" Tage, „Vol.%" Volumenprozent, „m%" Massenprozent und „M" ist eine Konzentrationsangabe in mol/l.
Als stationäre Phase für die Säulenchromatographie wurde Kieselgel 60 (0.040 - 0.063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt.
Die dünnschicht-chromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC- Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt.
Die Mischungsverhältnisse von Laufmitteln für chromatographische Untersuchungen sind stets in Volumen Volumen angegeben.
Die im folgenden eingesetzten Verbindungen waren entweder kommerziell erhältlich, oder ihre Herstellung ist aus dem Stand der Technik bekannt oder in für den Fachmann offensichtlicherweise aus dem Stand der Technik abgeleitet worden.
Beispiel 1 :
Λ/,Λ/-Dimethyl-Λ/-{4-phenyl-1',3',4',5'-tetrahydro-spiro[cyclohexan-1,1'-pyrano[4,3- b]indol]-4-yl}amin Beispiel 2:
Λ/,Λ/-Dimethyl-/V-{4-phenyl-1 ',3!,4',5'-tetrahydro-spiro[cyclohexan-1 ,1 '-pyrano[4,3- b]indol]-4-yl}amin-triflat
Beispiel 3
Λ/,/V-Dimethyl-Λ/-{4-phenyl-1 ',3',4',5'-tetrahydro-spiro[cyclohexan-1 , 1 '-pyrano[4,3- b]indol]-4-yl}amin-citrat
Methode A
Unter Argon wurden 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon (217 mg, 1 mmol) und 2-(1H-lndol-2-yl)ethanol (161 mg, 1 mmol) in Eisessig (4 ml) und konz. Phosporsäure (1 ml) gelöst. Der Ansatz wurde 20 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der ausgefallene Feststoff abgesaugt, in 1 N NaOH (30 ml) suspendiert und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Spiroether (Beispiel 1) wurde anschließend in einer Ausbeute von 61 % (200 mg) mit einem Schmelzpunkt von 311-314 °C als beigefarbener Feststoff abgesaugt.
Methode B
Unter Argon wurde 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon (217 mg, 1 mmol) zusammen mit 2-(1H-lndol-2-yl)-ethanol (161 mg, 1 mmol) in absolutem Dichlormethan (10 ml) vorgelegt. Anschließend erfolgte die Zugabe von Trifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester (0,2 ml, 1 ,03 mmol). Der Ansatz wurde 19 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das ausgefallene Triflat abgesaugt und mit Dichlormethan (2 x 10 ml) gewaschen. Beispiel 2 wurde so in einer Ausbeute von 99 % (504 mg) als farbloser Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 249-253 °C erhalten.
Methode C
Der nach Methode A gewonnene Spiroether (Beispiel 1) (220 mg, 0,61 mmol) wurde in Methanol (100 ml) suspendiert und mit Trifluormethansulfonsäure (0,11 ml, 1,2 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 15 min unter Rückfluß erhitzt, wobei eine klare Lösung entstand. Das Reaktionsvolumen wurde auf 10 ml reduziert. Nach Abkühlen wurde das Triflat (Beispiel 2) in einer Ausbeute von 70 % (217 mg) abgesaugt.
Herstellung des Citrats
Das Triflat (Beispiel 2) wurde in 1 N Natronlauge suspendiert (15 ml) und 15 min gerührt. Der dabei erhaltene Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser (2 x 10 ml) gewaschen und getrocknet. Die freie Base (Beispiel 1 ) wurde dabei in einer Ausbeute von 66 % als beigefarbener Feststoff in einer Ausbeute von 66 % (239 mg) gewonnen. Zur Herstellung des Citrates wurde die Base (229 mg, 0,63 mmol) in Methanol (90 ml) bei 50 °C suspendiert und mit Citronensäure (122 mg, 0,63 mmol), gelöst in warmen Methanol (10 ml), versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei RT gerührt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt. Das Citrat (Beispiel 3) wurde dabei in einer Ausbeute von 62 % (216 mg) als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 249-243 °C erhalten.
Beispiel 4:
Λ/,Λ/-Dimethyl-Λ/-{4-(4-fluorphenyl)-1 ',3',4',5'-tetrahydro-spiro[cyclohexan-1 ,1 '- pyrano[4,3-b]indol]-4-yl}ammonium-triflat
Unter Argon wurde 4-Dimethylamino-4-(4-fluorphenyl)-cyclohexanon (235 mg, 1 mmol) zusammen mit 2-(1 H-lndol-2-yl)-ethanol (161 mg, 1 mmol) in absolutem Dichlormethan (10 ml) vorgelegt. Anschließend erfolgte die Zugabe von Trifluormethansulfonsäurethmethylsilylester (0,2 ml, 1 ,03 mmol). Der Ansatz wurde 20 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das ausgefallene Triflat abgesaugt und mit Dichlormethan (2 10 ml) gewaschen. Das Triflat (Beispiel 4) wurde so in einer Ausbeute von 94 % (495 mg) als lilafarbener Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 232-233 °C erhalten. Beispiel 5:
N,N-Dimethyl-N-{4-(3-fluorphenyl)-1 \3\4',5'-tetrahydro-spiro[cyclohexan-1 ,1 '- pyrano[4,3-b]indol]-4-yl}ammonium-triflat
Unter Argon wurde 4-Dimethylamino-4-(3-fluorphenyl)-cyclohexanon (235 mg, 1 mmol) zusammen mit 2-(1H-lndol-2-yl)-ethanol (161 mg, 1 mmol) in absolutem Dichlormethan (10 ml) vorgelegt. Anschließend erfolgte die Zugabe von Trifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester (0,2 ml, 1 ,03 mmol). Der Ansatz wurde 20 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das ausgefallene Triflat abgesaugt und mit Dichlormethan (2 10 ml) gewaschen. Das Triflat (Beispiel 5) wurde in einer Ausbeute von 98 % (518 mg) als lilafarbener Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 174-189 V erhalten .
Beispiel 6:
/V,Λ/-Dimethyl-/V-{4-phenyl-spiro[cyclohexan-1 ,4'-1',4'-dihydro-2'H-3'-oxa-9'- thiafluoren]-4-yl}amin
Beispiel 7:
Λ/,Λ/-Dimethyl-Λ/-{4-phenyl-spiro[cyclohexan-1 ,4'-1',4'-dihydro-2'H-3'-oxa-9'- thiafluoren]-4-yl}amin-triflat
Methode A
Unter Argon wurden 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon (217 mg, 1 mmol) und 2-Benzo[b]thiophen-2-ylethanol (178 mg, 1 mmol) in Eisessig (4 ml) und konz. Phosporsäure (1 ml) gelöst. Der Ansatz wurde 3 d bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit Eis (30 g) versetzt und mit NaHC03 (9 g, 0,107 mol) neutralisiert. Nach der Zugabe von Diethylether (70 ml) wurde 30 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die verbleibende wäßrige Phase mit Diethylether (2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (386 mg) wurde chromatographisch an Kieselgel (35 g) mit Ethylacetat/Methanol (4 : 1 ) getrennt und der Spiroether (Beispiel 6) dabei in einer Ausbeute von 14 % (53 mg) als farbloser Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 262-263 °C isoliert.
Methode B
Unter Argon wurde 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon (217 mg, 1 mmol) zusammen mit 2-Benzo[b]thiophen-2-ylethanol (178 mg, 1 mmol) in absolutem Dichlormethan (10 ml) vorgelegt. Anschließend erfolgte die Zugabe von Trifluoressigsäure (3 ml). Der Ansatz wurde 24 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit Eis (30 g) versetzt und mit NaHC03 (3,4 g, 0,04 mol) neutralisiert. Danach wurde 5N NaOH (0,5 ml) hinzugefügt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit Dichlormethan (2 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (400 mg) wurde chromatographisch an Kieselgel (40 g) mit Ethylacetat Methanol (4 : 1 ) und Methanol getrennt und der Spiroether (Beispiel 6) in einer Ausbeute von 76 % (286 mg) als farbloser Feststoff isoliert.
Methode C
Unter Argon wurde 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon (217 mg, 1 mmol) zusammen mit 2-Benzo[b]thiophen-2-ylethanol (178 mg, 1 mmol) in absolutem Dichlormethan (5 ml) gelöst. Anschließend erfolgte die Zugabe von Methansulfonsäure (3 ml). Der Ansatz wurde 24 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit Eis (30 g) versetzt. Dabei fiel ein farbloser Feststoff aus, der in 1 N Natronlauge (10 ml) und Trichlormethan (30 ml) suspendiert und 30 min gerührt wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Trichlormethan (30 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden nach dem Trocknen eingeengt und der Rückstand (295 mg) chromatographisch an Kieselgel (40 g) mit Ethylacetat Methanol (4 : 1 ) getrennt. Dabei wurde der Spiroether (Beispiel 6) in einer Ausbeute von 35 % (102 mg) als farbloser Feststoff isoliert. Methode D
Unter Argon wurde 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon (217 mg, 1 mmol) zusammen mit 2-Benzo[b]thiophen-2-ylethanol (178 mg, 1 mmol) in absolutem Dichlormethan (10 ml) vorgelegt. Anschließend erfolgte die Zugabe von Trifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester (0,2 ml, 1 ,03 mmol). Der Ansatz wurde 20 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das ausgefallene Triflat abgesaugt und mit Dichlormethan (2 x 10 ml) gewaschen. Das Triflat (Beispiel 7) wurde in einer Ausbeute von 99 % (523 mg) als farbloser Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 209-211 °C erhalten.
Beispiel 8:
Λ/,Λ/-Dimethyl-/V-{4-(4-fluorphenyl)-spiro[cyclohexan-1 ,4'-1 ',4'-dihydro-2'H-3'-oxa-9'- thiafluören]-4-yl}ammonium-triflat
Unter Argon wurde 4-Dimethylamino-4-(4-fluorphenyl)-cyclohexanon (235 mg, 1 mmol) zusammen mit 2-Benzo[b]thiophen-2-ylethanol (178 mg, 1 mmol) in absolutem Dichlormethan (10 ml) vorgelegt. Anschließend erfolgte die Zugabe von Trifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester (0,2 ml, 1 ,03 mmol). Der Ansatz wurde 3 d bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das ausgefallene Triflat abgesaugt und mit Dichlormethan (2 x 10 ml) gewaschen Der Spiroether (Beispiel 8) wurde in einer Ausbeute von 97 % (527 mg) als farbloser Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 218-221 V erhalten.
Beispiel 9:
/V,/V-Dimethyl-/V-{4-(3-fluorphenyl)-spiro[cyclohexan-1 ,4'-1',4'-dihydro-2'ry-3'-oxa-9'- thiafluoren]-4-yl}ammonium-triflat Unter Argon wurde 4-Dimethylamino-4-(3-fluorphenyl)-cyclohexanon (235 mg, 1 mmol) zusammen mit 2-Benzo[b]thiophen-2-ylethanol (178 mg, 1 mmol) in absolutem Dichlormethan (10 ml) vorgelegt. Anschließend erfolgte die Zugabe von Trifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester (0,2 ml, 1 ,03 mmol). Der Ansatz wurde 21 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das ausgefallene Triflat abgesaugt und mit Dichlormethan (2 x 10 ml) gewaschen. Das Triflat (Beispiel 9) wurde in einer Ausbeute von 90 % (492 mg) als farbloser Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 227-231 °C erhalten.
Beispiel 10:
Λ/,Λ/-Dimethyl-N-{4-phenyl-r,4'-dihydrospiro[cyclohexan-1 ,4'-2'/-/-3',9'-dithiafluoren]- 4-yl}ammonium-methansulfonat
2-(2-Bromethyl)-benzolb]thiophen (5,4 g, 21 mmol) wurde mit einem Gemisch aus Natriumthiosulfat (6,64 g, 42 mmol), Ethanol (70 ml) und Wasser (40 ml) versetzt und 3,5 h unter Rückfluß gekocht. Dabei entstand eine klare Lösung. Die Reaktionslösung wurde eingeengt und der Rückstand (farbloser Feststoff), der das entsprechende Bunte-Salz enthielt. Das Rohprodukt des Bunte-Salzes (theoretisch 21 mmol) wurde in 50-proz. Phosphorsäure (130 ml) und Dichlormethan (80 ml) aufgenommen und 80 h bei Raumtemperatur und 8 h bei 40 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (170 ml) und Dichlormethan (60 ml) verdünnt und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (1 x 50 ml) extrahiert und die organischen Phasen vereinigt. Nach dem Waschen der organischen Phase mit Wasser (1 x 50 ml) wurde sie getrocknet und eingeengt. 2- Benzo[b]thiophen-2-yl-ethanthiol wurde dabei als farbloses Öl (2,91 g) in einer Ausbeute von 73 % erhalten.
Unter Argon wurde 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon (217 mg, 1 mmol) zusammen mit 2-(Benzo[b]thiophen-2-yl)ethanthiol (194 mg, 1 mmol) in absolutem Diethylether (8 ml) vorgelegt. Anschließend erfolgte die Zugabe von Methansulfonsäure (2,8 ml). Es begann sofort ein Reaktionsprodukt auszufallen. Der Ansatz wurde 4,5 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der ausgefallene farblose Feststoff abgesaugt und mit Diethylether gewaschen (2 10 ml). Das Methansulfonat (Beispiel 10) wurde dabei in einer Ausbeute von 99 % (484 mg) und einem Schmelzpunkt von 178-182 °C gewonnen.
Beispiel 11
Λ/,A/-Dimethyl-/V-{4-phenyl-1 ',4'-dihydrospiro[cyclohexan-1,4'-2'H-9'-oxa-3'- thiafluoren]-4-yl}ammonium-methansulfonat
Zu einer Suspension von Triphenylphosphindibromid (7,5 g, 17,9 mmol) in trockenem Acetonitril (20 ml) wurde unter Argon und Wasserkühlung eine Lösung aus Benzo[b]furan-2-ylethanol (2,9 g, 17,9 mmol) in abs. Acetonitril (30 ml) innerhalb von 10 min getropft. Gegen Ende der Zugabe entstand eine klare Lösung. Es wurde 24 h bei RT gerührt, wobei nach und nach ein Feststoff (Ph3PO) ausfiel. Er wurde abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer eingeengt. Der teilweise feste Rückstand wurde noch einmal mit Aceton versetzt. Erneut wurde Ph3PO abgesaugt und das Filtrat wieder eingeengt. Der ölige Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel G (80 g; Cyclohexan) gereinigt. 2-(2-Bromethyl)-benzofuran konnte in einer Ausbeute von 81 % (3,25 g) gewonnen werden.
Zu einer Mischung von 2-(2-Bromethyl)-benzofuran (3,22 g, 14,3 mmol) und Ethanol (50 ml) wurde eine Lösung aus Natriumthiosulfat (4,5 g, 28,6 mmol) und Wasser (50 ml) gegeben. Es entstand eine trübe Lösung, die beim Erwärmen klar wurde. Es wurde 4 h zum Rückfluß erhitzt und anschließend 18 h bei RT gerührt. Die klare Lösung wurde eingeengt. Um Verunreinigungen zu entfernen, wurde der feste Rückstand mit Dichlormethan versetzt und 10 min kräftig gerührt. Dann wurde abgesaugt und mit Dichlormethan (2 20 ml) gewaschen. Der erhaltene Feststoff wurde in einem 500 ml-Einhalskolben unter Rühren mit 50-proz. Phosphorsäure (85 ml) und anschließend mit Ether (50 ml) versetzt. Nach 24 h Rühren bei RT war ein Dreiphasensystem entstanden, zu dem Ether (100 ml) gegeben wurde. Die Mischung wurde unter Rühren 6 h zum Rückfluß erhitzt, wobei ein Zweiphasensystem entstand. Die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Diethylether (2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen (2 x 50 ml), über Na2S04 getrocknet und nach dem Trocknen eingeengt. Der Rückstand war ein gelbes Öl mit festen Bestandteilen. Der Feststoff wurde abgesaugt und mit Ether gewaschen (158 mg, mit unbekannter Struktur). Das Filtrat wurde eingeengt. 2-Benzofuran-2-yl-ethanthiol wurde so als hellbraunes Öl in einer Ausbeute von 83 % (2,13 g) erhalten.
4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon (217,3 mg, 1 mmol) und 2-Benzofuran-2-yl- ethanthiol (178,2 mg, 1 mmol) wurden unter Argon in Ether (8 ml) gelöst. Zu der klaren hellbraunen Lösung wurde Methansulfonsäure (2,8 ml) gegeben. Es wurde 18 h bei RT gerührt, dann die klare Reaktionsmischung mit Ether versetzt (40 ml), bis eine Trübung eintrat. Nach 1 h konnte das Methansulfonat (Beispiel 11) als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 118-142 °C in einer Ausbeute von 93 % (442 mg) abgesaugt werden.
Beispiel 12
Λ/,Λ/-Dimethyl-Λ/-{4-pyridin-1 ',3',4',5'-tetrahydro-spiro[cyclohexan-1 ,1 '-pyrano[4,3- b]indol]-4-yl}amin
Beispiel 13
Λ/, V-Dimethyl-Λ/-{4-pyridin-1 ',3',4',5'-tetrahydro-spiro[cyclohexan-1 ,1 '-pyrano[4,3- b]indol]-4-yl}amin-citrat
Unter Argon wurde 4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexanon (218 mg, 1 mmol) zusammen mit 2-Benzo[b]thiophen-2-ylethanol (178 mg, 1 mmol) in absolutem Dichlormethan (5 ml) gelöst. Anschließend erfolgte die Zugabe von Methansulfonsäure (3 ml). Der Ansatz wurde 3 d bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit Eis (5 g) und Wasser (30 ml) versetzt. Nach der Neutralisation mit NaHC03 (4,4 g, 52 mmol) und der Zugabe von 5N NaOH (1 ml) wurde Dichlormethan (10 ml) hinzugefügt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Dichlormethan (2 x 30 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden nach dem Trocknen eingeengt und der Rückstand (375 mg) chromatographisch an Kieselgel (45 g) mit Ethylacetat/Methanol (10 : 1), (4 : 1) und Methanol getrennt. Dabei wurde der Spiroether (Beispiel 12) in einer Ausbeute von 37 % (143 mg) als farbloser Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 155-168 °C isoliert.
Zur Herstellung des Citrats (Beispiel 13) wurde die Base (Beispiel 12) (143 mg, 0,377 mmol) in Ethanol (10 ml) bei 50 °C gelöst und mit Citronensäure (72 mg, 0,377 mmol), gelöst in warmem Ethanol (3 ml), versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei RT gerührt und auf 5 ml eingeengt. Der dabei ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt und mit Ethanol (2 x 1 ml) gewaschen. Das Citrat wurde in einer Ausbeute von 83 % (179 mg) als farbloser Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 189-191 °C erhalten.
Beispiel 14
Λ/,/V-Dimethyl-Λ/-{4-phenyl-1 ',4'-dihydrospiro[cyclohexan-1 ,4'-2Η-3',9'-dioxafluoren]- 4-yl}ammonium-methansulfonat
Unter Argon wurde 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon (217 mg, 1 mmol) zusammen mit 2-Benzofuran-2-ylethanol (162,2 mg, 1 mmol) in absolutem Dichlormethan (10 ml) vorgelegt. Anschließend erfolgte die Zugabe von Methansulfonsäuretrimethylsilylester (841 ,5 mg, 5 mmol). Der Ansatz wurde 24 h bei RT gerührt, erneut Methansulfonsäuretrimethylsilylester (336,6 mg, 2 mmol) zugegeben und weitere 6 h gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die klare braune Lösung mit Eis (5 g) versetzt. Nach kurzer Zeit hatte sich ein Feststoff abgesetzt, der abgesaugt und mit Wasser (2 x 10 ml) gewaschen wurde. Das Methansulfonat (Beispiel 14) wurde in einer Ausbeute von 67 % (308 mg) als farbloser Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 249-253 °C erhalten.
Untersuchungen zur Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen:
Messung der ORL1 -Bindung
Die Cyclohexan-Derivate der allgemeinen Formel I wurden in einem Rezeptor- bindungsassay mit 3H-Nociceptin/Orphanin FQ mit Membranen von rekombinanten CHO-ORL1 Zellen untersucht. Dieses Testsystem wurde gemäß der von Ardati et al. (Mol. Pharmacol., 51 , 1997, S. 816-824) vorgestellten Methode durchgeführt. Die Konzentration von 3H-Nociceptin/Orphanin FQ betrug bei diesen Versuchen 0.5 nM. Die Bindungsassays wurden mit je 20 μg Membranprotein je 200 μl Ansatz in 50 mM Hepes, pH 7,4, 10 mM MgCI2 und 1 mM EDTA durchgeführt. Die Bindung an den ORL1 -Rezeptor wurde unter Verwendung von je 1 mg WGA-SPA Beads (Amersham-Pharmacia, Freiburg), durch einstündige Inkubation des Ansatzes bei RT und anschliessende Messung im Szintillationscounter Trilux (Wallac, Finnland), bestimmt. Die Affinität wird in Tabelle 1 als nanomolarer Kj-Wert in oder % Inhibition bei c=1 μM angegeben.
Beispielhaft wurde für Beispiel 13 ein Wert von 49% Hemmung bei einer Testkonzentration von 1 μM ermittelt.
Messung der u-Bindung
Die Rezeptoraffinität zum humanen μ-Opiatrezeptor wurde in einem homogenen Ansatz in Mikrotiterplatten bestimmt. Hierzu wurden Verdünnungsreihen des jeweils zu prüfenden substituierten spirocyclischen Cyclohexan-Derivates mit einer Rezeptormembranpräparation (15-40 μg Protein pro 250 μl Inkubationsansatz) von CHO-K1 -Zellen, welche den humanen μ-Opiatrezeptor exprimieren (RB-HOM- Rezeptormembran-Präparation der Firma NEN, Zaventem, Belgien) in Gegenwart von 1 nmol/l des radioaktiven Liganden [3H]-Naloxon (NET719, Firma NEN, Zaventem, Belgien) sowie von 1 mg WGA-SPA-Beads (Wheat germ agglutinin SPA Beads der Firma Amersham/Pharmacia, Freiburg, Deutschland) in einem Gesamtvolumen von 250 μl für 90 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Als Inkubationspuffer wurde 50 mmol/l Tris-HCI supplementiert mit 0,05 Gew.-% Natriumazid und mit 0,06 Gew.-% bovinem Serumalbumin verwendet. Zur Bestimmung der unspezifischen Bindung wurde zusätzlich 25 μmol/l Naloxon zugegeben. Nach Beendigung der neunzigminütigen Inkubationszeit wurden die Mikrotiterplatten für 20 Minuten bei 1000 g abzentrifugiert und die Radioaktivität in einem ß-Counter (Microbeta-Trilux, Firma PerkinElmer Wallac, Freiburg, Deutschland) vermessen. Es wurde die prozentuale Verdrängung des radioaktiven Liganden aus seiner Bindung zum humanen μ-Opiatrezeptor bei einer Konzentration der Prüfsubstaηzen von 1 μmol/l bestimmt und als prozentuale Hemmung (%Hemmung) der spezifischen Bindung angegeben. Teilweise wurden ausgehend von der prozentualen Verdrängung durch unterschiedliche Konzentrationen der zu prüfenden Verbindungen der allgemeinen Formel I IC50 Hemmkonzentrationen berechnet, die eine 50-prozentige Verdrängung des radioaktiven Liganden bewirken. Durch Umrechnung mittels der Cheng-Prusoff-Beziehung wurden Ki-Werte für die Prüfsubstanzen erhalten.
Beispielhaft wurden die folgenden Bindungsdaten bestimmt: •
Figure imgf000031_0001
Bindungsstelle 2 (BTX-Bindung):
Die Bindungsstelle 2 des Natriumkanals ist die sogenannte Batrachotoxin-(BTX) Bindungsstelle. Als Ligand wurde [3H]-Batrachotoxinin A20 α-Benzoat (10 nM im Ansatz) eingesetzt. Diese lonenkanal-Partikel (Synaptosomen) wurden aus dem Ratten Cerebrocortex nach Gray und Whittaker (E.G. Gray und V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88) angereichert. Als unspezifische Bindung ist die Radioaktivität definiert, die in Gegenwart von Veratridin (0,3 mM im Ansatz) gemessen wird. Inkubation bei 25°C für 120 min. Die Assaybedingungen sind nach der Veröffentlichung von Pauwels, Leysen und Laduron (P.J. Pauwels, J.E. Leysen und P.M. Laduron (1986) Eur. J. Pharmacol. 124, 291-298) durchgeführt worden.
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000032_0001
Parenterale Lösung eines erfindungsgemäßen spirocyclischen Cyclohexan- Derivats
38 g eines der erfindungsgemäßen spirocyclischen Cyclohexan-Derivate, hier Beispiel 3, wird in 1 I Wasser für Injektionszwecke bei Raumtemperatur gelöst und anschließend durch Zugabe von wasserfreier Glukose für Injektionszwecke auf isotone Bedingungen eingestellt.

Claims

Patentansprüche
1. Spirocyclische Cyclohexan-Derivate der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000033_0001
worin
R1 und R2, unabhängig voneinander für H; CHO; C-^-Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3_8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-|_3-Alkyl gebundenes Aryl, C3_8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, stehen; oder die Reste R1 und R2 zusammen für CH CH2OCH2CH2, CH2CH2NR1 1CH2CH2 oder (CH2)3.6 stehen, wobei R1 1 H; C<|_5-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3_8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-^-Alkyl gebundenes Aryl, C^j- Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bedeutet;
R3 für C-|_5-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; 03.3- Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über C^-Alkyl-Gruppe gebundenes Aryl, Heteroaryl oder C3_8-Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht;
W für NR4, O oder S steht und
R4 für H; C-^-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl, oder Heteroaryl, jeweils substituiert oder unsubstituiert; über eine C-j_3-Alkyl-Gruppe gebundenes Aryl, Heteroaryl oder Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; COR^2 ; S02R12 steht, wobei R^2 H; C-j^-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C^-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-j_3~Alkyl gebundenes Aryl, C3_8- Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; OR13; NR14R15 bedeutet;
R5 für =0; H; COOR13, CONR 3, OR13; C^-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3_g-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C-^-Alkyl gebundenes Aryl, C3_8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht; R6 für H; F, Cl, N02, CF3, OR13, SR13, S02R13, S02OR13, CN, COOR13 NR14R15; c«|_5-Alkyl1 gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3_8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C^-Alkyl gebundenes Aryl, C3_8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht;
oder R5 und R^ gemeinsam (CH2)n mit n = 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeuten, wobei einzelne Wasserstoffatome auch durch F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, CN oder C-|_5-Alkyl ersetzt sein können;
R7, R8, R9 und R1^ unabhängig voneinander für
H, F, Cl, Br, I, N02, CF3, OR13, SR13, S02R13, S02OR13, CN, COOR13, NR14R15; C]_5-Alkyl, C3_8-Cycloalkyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C-^-Alkyl gebundenes Aryl, C .s-Cycloalkyl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, stehen;
wobei R13 H; C-^-Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3_3-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C-|_3-Alkyl gebundenes Aryl, C3_8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet;
R 4 und R15 unabhängig voneinander H; C^-Alkyl , jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder C3_ 8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C-|_3-Alkyl gebundenes Aryl, C3_8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeuten; oder R14 und R15 zusammen CH2CH OCH2CH , CH2CH2NR16CH2CH2 oder (CH2)3_6 bilden, wobei R16 H; C-j_5-Alkyl gesättigt oder ungesättigt, ) verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet;
X für O, S, SO, S02 oder NR17 steht;
: R17 für H; C-|_5-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt; COR12 oder S02R12 steht, in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder ) Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen.
2. Spirocyclische Cyclohexan-Derivate gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass i R1 und R2 unabhängig voneinander für H; C<|_8 — Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, stehen;
) oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR1 1CH2CH2 oder (CH2)3.6 bedeuten, wobei R1 1 H; C^β-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bedeutet.
3. Spirocyclische Cyclohexan-Derivate gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass dass R1 und R2 unabhängig voneinander für CH3 oder H stehen, wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig H bedeuten.
4. Spirocyclische Cyclohexan-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass
R3 für Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte, unverzweigte C<|_2-Alkyl-Gruppe gebundenen C5_g-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Pyridyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht; insbesondere
R3 Phenyl, Furyl, Thiophenyl, Naphthyl, Benzyl, Benzofuranyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl oder Benzothiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte, unverzweigte C<μ2-Alkyl-Gruppe gebundenen Phenyl, Furyl oder Thiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet.
5. Spirocyclische Cyclohexan-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R3 für Phenyl, Phenethyl, Thiophenyl, Pyridyl oder Benzyl, jeweils substituiert oder unsubstituiert, steht, besonders bevorzugt für Phenyl.
6. Spirocyclische Cyclohexan-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Phenyl bedeutet, unsubstituiert oder mit F, Cl, CN, OCH3, OCH2CH3, CH3, CF3 oder OH einfach oder mehrfach substituiert, insbesondere 3-Fluorphenyl und 4-Fluorphenyl.
7. Spirocyclische Cyclohexan-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6,
5 dadurch gekennzeichnet, dass R^ für H, C-^-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert oder COOR 3 steht und R6 H oder C^-Alkyl bedeutet.
8. Spirocyclische Cyclohexan-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7,
) dadurch gekennzeichnet, dass R7 R8 R9 und R1 ° unabhängig voneinander für H; C-|_5-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; F, Cl, Br, I, CF3, OH, OCH3, NH2, COOH, COOCH3, NHCH3 oder N(CH3)2 oder N02 stehen.
>
9. Spirocyclische Cyclohexan-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R5-R10 H bedeuten.
10. Spirocyclische Cyclohexan-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 aus der Gruppe • Λ/,Λ/-Dimethyl-Λ/-{4-phenyl-1',3',4',5'-tetrahydro-spiro[cyclohexan-1 ,1'- pyrano[4,3-b]indol]-4-yl}amin Λ/,Λ/-Dimethyl-Λ/-{4-phenyl-1',3',4',5'-tetrahydro-spiro[cyclohexan-1 ,1'- pyrano[4,3-b]indol]-4-yl}amin-triflat A/,/V-Dimethyl-Λ/-{4-phenyl-1',3',4',5'-tetrahydro-spiro[cyclohexan-1 ,1'- pyrano[4,3-b]indol]-4-yl}amin-citrat Λ/,Λ/-Dimethyl-Λ/-{4-(4-fluorphenyl)-1 ',3',4',5'-tetrahydro-spiro[cyclohexan-1 , 1 '- pyrano[4,3-b]indol]-4-yl}ammonium-triflat Λ/,A/-Dimethyl-N-{4-(3-fluorphenyl)-1',3',4',5'-tetrahydro-spiro[cyclohexan-1 ,1'- pyrano[4,3-b]indol]-4-yl}ammonium-triflat Λ/,Λ/-Dimethyl-Λ/-{4-phenyl-spiro[cyclohexan-1 ,4'-1',4'-dihydro-2'rV-3'-oxa-9'- thiafluoren]-4-yl}amin Λ/,Λ/-Dimethyl-Λ/-{4-phenyl-spiro[cyclohexan-1 ,4'-1 ',4'-dihydro-2Η-3'-oxa-9'- thiafluoren]-4-yl}amin-triflat /\/,Λ/-Dimethyl-Λ/-{4-(4-fluorphenyl)-spiro[cyclohexan-1,4,-1,,4,-dihydro-2Η-3'- oxa-9'-thiafluoren]-4-yl}ammonium-triflat Λ/,/V-Dimethyl-A/-{4-(3-fluorphenyl)-spiro[cyclohexan-1,4'-r,4':dihydro-2Η-3'- oxa-9'-thiafluoren]-4-yl}ammonium-triflat Λ/,A/-Dimethyl-N-{4-phenyl-1 ',4'-dihydrospiro[cyclohexan-1,4'-2' -/-3',9'- dithiafluoren]-4-yl}ammonium-methansulfonat Λ/,/V-Dimethyl-Λ/-{4-phenyl-1 ',4'-dihydrospiro[cyclohexan-1,4'-2'rV-9'-oxa-3'- thiafluoren]-4-yl}ammonium-methansulfonat Λ/,Λ/-Dimethyl-/V-{4-pyridin-r,3',4',5'-tetrahydro-spiro[cyclohexan-1,r- pyrano[4,3-b]indol]-4-yl}amin Λ/,/V-Dimethyl-/V-{4-pyridin-1 ',3',4',5'-tetrahydro-spiro[cyclohexan-1 ,1 '- pyrano[4,3-b]indol]-4-yl}amin-citrat Λ/,A/-Dimethyl-Λ/-{4-phenyl-1 ',4'-dihydrospiro[cyclohexan-1,4'-2'H-3',9'- dioxafluoren]-4-yl}ammonium-methansulfonat in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen.
11. Verfahren zur Herstellung von spirocyclischen Cyclohexanderivaten gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass ein Edukt der allgemeinen Formel A
Figure imgf000039_0001
wobei die Reste R^1 und R^2 die für R2 angegebene Bedeutung haben und zusätzlich für eine Schutzgruppe stehen können, unter Zugabe von Säure, oder deren Trimethylsilylester, beispielsweise Trifluormethansulfonsäure- trimethylsilylester, Trifluormethansulfonsäure, Essigsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure oder Trifluoressigsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dichlorethan, Dichlormethan, Chloroform, Acetonitril, Diethylether oder Nitromethan, mit einem Edukt der allgemeinen Formel B
Z = X^ < Y = H, SiMe3
Figure imgf000040_0001
umgesetzt wird, wobei die Reste R1-R1^ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
12. Verfahren zur Herstellung von spirocyclischen Cyclohexanderivaten gemäß Anspruch 1 , bei denen X NR17 und R17 COR 2 oder SO2R12 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass ein spirocyclisches Cyclohexanderivat, bei dem X NH bedeutet, unter Zugabe von Base, beispielsweise Triethylamin, mit einem Anhydrid oder einem Säurechlorid umgesetzt wird, vorzugsweise unter Mikrowelleneinstrahlung.
13. Verfahren zur Herstellung von spirocyclischen Cyclohexanderivaten gemäß Anspruch 1 , bei denen X SO oder SO2 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass ein spirocyclisches Cyclohexanderivat, bei dem X S bedeutet, mit Hilfe eines Oxidationsmittels, beispielsweise H2O2, oxidiert wird.
14. Arzneimittel enthaltend wenigstens ein spirocyclisches Cyclohexan -Derivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, gegebenenfalls in Form seines Razemats, der reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren und Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in Form seiner Säuren oder seiner Basen oder in Form seiner Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen; oder in Form seiner Solvate, insbesondere der Hydrate, sowie gegebenenfalls enthaltend geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weiterer Wirkstoffe.
15. Verwendung eines spirocyclischen Cyclohexan-Derivates gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, gegebenenfalls in Form seines Razemats, der reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren und Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in Form seiner Säuren oder seiner Basen oder in Form seiner Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze oder'Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen; oder in Form seiner Solvate, insbesondere der Hydrate; zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, neuropathischem oder chronischem Schmerz.
16. Verwendung eines spirocyclisches Cyclohexan-Derivats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angstzuständen, von Stress und mit Stress verbundenen Syndromen, Depressionen, Epilepsie, Alzheimer Erkrankung, seniler Demenz, allgemeinen kognitiven Dysfunktionen, Lern- und Gedächtnis-Störungen (als Nootropikum), Entzugserscheinungen, Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamenten- mißbrauch und/oder -abhängigkeit, sexuellen Dysfunktionen, cardiovaskulären Erkrankungen, Hypotension, Hypertension, Tinitus, Pruritus, Migräne, Schwerhörigkeit, mangelnder Darmmotilität, gestörter Nahrungsaufnahme, Anorexie, Fettsucht, lokomotorischen Störungen, Diarrhöe, Kachexie, Harninkontinenz bzw. als Muskelrelaxanz, Antikonvulsivum oder Anesthetikum bzw. zur Coadministration bei Behandlung mit einem opioiden Analgetikum oder mit einem Anesthetikum, als Lokalanesthetikum, zur Diurese oder Antinatriurese, Anxiolyse, zur Modulation der Bewegungsaktivität, zur Modulation der Neurotransmitter-Ausschüttung und Behandlung damit verbundener neurodegenerativer Erkrankungen, zur Behandlung von Entzugserscheinungen und/oder zur Reduzierung des Suchtpotentials von Opioiden.
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Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007124903A1 (de) 2006-04-27 2007-11-08 Grünenthal GmbH Spirocycliche cyclohexanderivate mit analgesischer wirkung
WO2008009416A1 (de) * 2006-07-18 2008-01-24 Grünenthal GmbH Spirocyclische azaindol-derivate
DE102006046745A1 (de) * 2006-09-29 2008-04-03 Grünenthal GmbH Gemischte ORL1/µ-Agonisten zur Behandlung von Schmerz
WO2009118168A1 (de) 2008-03-27 2009-10-01 Grünenthal GmbH Substituierte 4-aminocyclohexan-derivate
JP2009543824A (ja) * 2006-07-18 2009-12-10 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング オピオイド受容体系に作用する、４−ヘテロアリール置換された１−アミノシクロヘキサン−１−及びシクロヘキセン−１−誘導体
US7977370B2 (en) 2008-03-27 2011-07-12 Gruenenthal Gmbh (Hetero)aryl cyclohexane derivatives
WO2012013343A1 (de) 2010-07-28 2012-02-02 Grünenthal GmbH Cis-tetrahydro-spiro(cyclohexan-1,1'-pyrido[3,4-b]indol)-4-amin-derivate
US8288430B2 (en) 2008-03-27 2012-10-16 Grunenthal Gmbh Spiro(5.5)undecane derivatives
US8288406B2 (en) 2008-03-27 2012-10-16 Gruenenthal Gmbh Hydroxymethylcyclohexylamines
US8293758B2 (en) 2008-03-27 2012-10-23 Grunenthal Gmbh Substituted spirocyclic cyclohexane derivatives
US8357705B2 (en) 2008-03-27 2013-01-22 Gruenenthal Gmbh Substituted cyclohexyldiamines
RU2484092C2 (ru) * 2007-02-22 2013-06-10 Грюненталь Гмбх Спироциклические производные циклогексана
US10202345B2 (en) 2014-07-15 2019-02-12 Gruenenthal Gmbh Substituted azaspiro(4.5)decane derivatives
US10214520B2 (en) 2014-07-15 2019-02-26 Gruenenthal Gmbh Substituted azaspiro(4.5)decane derivatives
US11344510B2 (en) 2019-12-26 2022-05-31 Gilgamesh Pharmaceuticals, Inc. Arylcyclohexylamine derivatives and their use in the treatment of psychiatric disorders
US11440879B2 (en) 2020-02-18 2022-09-13 Gilgamesh Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating mood disorders

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10360792A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE102005016460A1 (de) * 2005-04-11 2006-10-19 Grünenthal GmbH Spriocyclische Cyclohexanderivate zur Behandlung von Substanzabhängigkeit
PE20140102A1 (es) 2008-07-21 2014-02-06 Purdue Pharma Lp Compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida con actividad sobre el receptor orl-1
NZ731621A (en) 2009-12-04 2019-01-25 Sunovion Pharmaceuticals Inc Multicyclic compounds and methods of use thereof
DK2600851T3 (en) 2010-08-04 2018-06-25 Gruenenthal Gmbh PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM CONTAINING 6'-FLUORO- (N-METHYL OR N, N-DIMETHYL -) - 4-PHENYL-4 ', 9'-DIHYDRO-3'H-SPIRO [CYCLOHEXAN-1,1'-PYRANO [3,4, B] INDOL] -4-AMINE FOR TREATMENT OF NEUROPATHIC PAIN
US20140066434A1 (en) * 2011-04-07 2014-03-06 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods and Compositions for Treating Parkinson's Disease
JP2019523279A (ja) 2016-07-29 2019-08-22 サノビオン ファーマシューティカルズ インクＳｕｎｏｖｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． 化合物および組成物ならびにそれらの使用
MA45857A (fr) 2016-07-29 2021-05-19 Sunovion Pharmaceuticals Inc Composés et compositions, et utilisations associées
CA3053903A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Methods of treating schizophrenia
CA3070993A1 (en) 2017-08-02 2019-02-07 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Isochroman compounds and uses thereof
US10815249B2 (en) 2018-02-16 2020-10-27 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts, crystal forms, and production methods thereof
JP2022525169A (ja) 2019-03-14 2022-05-11 サノビオン ファーマシューティカルズ インク イソクロマニル化合物の塩およびその結晶体、ならびにそれらの製造方法、治療用途および医薬組成物
MX2022012833A (es) 2020-04-14 2022-11-07 Sunovion Pharmaceuticals Inc (s)-(4,5-dihidro-7h-tieno[2,3-c]piran-7-il)-n-metilmetanamina para tratar trastornos neurologicos y psiquiatricos.

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1142587A1 (de) * 1998-12-24 2001-10-10 Meiji Seika Kaisha Ltd. Arzneien gegen schmerz
WO2004043967A1 (de) * 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Spirocyclische cyclohexan-derivate

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2663935A1 (fr) * 1990-06-27 1992-01-03 Adir Nouveaux 1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino [4,5-b] indoles et 1,2,3,4-tetrahydrobethacarbolines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
KR20010071461A (ko) * 1998-06-12 2001-07-28 다푸르 가브리에 β-카볼린 화합물
DE10044649A1 (de) * 2000-09-08 2002-07-04 Gruenenthal Gmbh Substituierte 4-Phenyl-1-(1-phenyl-cyclohexyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine
DE10123163A1 (de) * 2001-05-09 2003-01-16 Gruenenthal Gmbh Substituierte Cyclohexan-1,4-diaminderivate
DE10360792A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1142587A1 (de) * 1998-12-24 2001-10-10 Meiji Seika Kaisha Ltd. Arzneien gegen schmerz
WO2004043967A1 (de) * 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Spirocyclische cyclohexan-derivate

Cited By (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007124903A1 (de) 2006-04-27 2007-11-08 Grünenthal GmbH Spirocycliche cyclohexanderivate mit analgesischer wirkung
US8124788B2 (en) 2006-04-27 2012-02-28 Gruenenthal Gmbh Spirocyclic cyclohexane compounds with analgesic activity
RU2468028C2 (ru) * 2006-07-18 2012-11-27 Грюненталь Гмбх Спироциклические азаиндольные производные
WO2008009416A1 (de) * 2006-07-18 2008-01-24 Grünenthal GmbH Spirocyclische azaindol-derivate
NO342282B1 (no) * 2006-07-18 2018-04-30 Gruenenthal Gmbh Spirocykliske azaindolderivater, fremgangsmåter for fremstilling av disse, forbindelser, legemidler og anvendelser
JP2009543825A (ja) * 2006-07-18 2009-12-10 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング スピロ環状アザインドール誘導体
JP2009543824A (ja) * 2006-07-18 2009-12-10 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング オピオイド受容体系に作用する、４−ヘテロアリール置換された１−アミノシクロヘキサン−１−及びシクロヘキセン−１−誘導体
KR101421034B1 (ko) 2006-07-18 2014-07-22 그뤼넨탈 게엠베하 스피로사이클릭 아자인돌 유도체
AU2007276414B2 (en) * 2006-07-18 2012-05-31 Grunenthal Gmbh Spirocyclic azaindole derivatives
US8399503B2 (en) 2006-07-18 2013-03-19 Gruenenthal Gmbh Spirocyclic azaindole derivatives
DE102006046745A1 (de) * 2006-09-29 2008-04-03 Grünenthal GmbH Gemischte ORL1/µ-Agonisten zur Behandlung von Schmerz
RU2484092C2 (ru) * 2007-02-22 2013-06-10 Грюненталь Гмбх Спироциклические производные циклогексана
US7977370B2 (en) 2008-03-27 2011-07-12 Gruenenthal Gmbh (Hetero)aryl cyclohexane derivatives
US8835689B2 (en) 2008-03-27 2014-09-16 Grünenthal GmbH Substituted 4-aminocyclohexane derivatives
US8293758B2 (en) 2008-03-27 2012-10-23 Grunenthal Gmbh Substituted spirocyclic cyclohexane derivatives
US8357705B2 (en) 2008-03-27 2013-01-22 Gruenenthal Gmbh Substituted cyclohexyldiamines
US8288406B2 (en) 2008-03-27 2012-10-16 Gruenenthal Gmbh Hydroxymethylcyclohexylamines
US8288430B2 (en) 2008-03-27 2012-10-16 Grunenthal Gmbh Spiro(5.5)undecane derivatives
WO2009118168A1 (de) 2008-03-27 2009-10-01 Grünenthal GmbH Substituierte 4-aminocyclohexan-derivate
EP2518052A1 (de) 2008-03-27 2012-10-31 Grünenthal GmbH Substituierte 4-Aminocyclohexan-Derivate
US9403767B2 (en) 2008-03-27 2016-08-02 Gruenenthal Gmbh Substituted 4-aminocyclohexane derivatives
US9580386B2 (en) 2008-03-27 2017-02-28 Grünenthal Substituted 4-aminocyclohexane derivatives
WO2012013343A1 (de) 2010-07-28 2012-02-02 Grünenthal GmbH Cis-tetrahydro-spiro(cyclohexan-1,1'-pyrido[3,4-b]indol)-4-amin-derivate
US10202345B2 (en) 2014-07-15 2019-02-12 Gruenenthal Gmbh Substituted azaspiro(4.5)decane derivatives
US10214520B2 (en) 2014-07-15 2019-02-26 Gruenenthal Gmbh Substituted azaspiro(4.5)decane derivatives
US11344510B2 (en) 2019-12-26 2022-05-31 Gilgamesh Pharmaceuticals, Inc. Arylcyclohexylamine derivatives and their use in the treatment of psychiatric disorders
US11440879B2 (en) 2020-02-18 2022-09-13 Gilgamesh Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating mood disorders

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DE10360793A1 (de) 2005-07-28
ES2324788T3 (es) 2009-08-14
CA2550892C (en) 2012-03-06

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