WO2005063253A1 - アレルギー症状治療用医薬組成物 - Google Patents

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WO2005063253A1
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allergic
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rhinitis
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disease
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PCT/JP2004/019227
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Michinori Togawa
Akio Yasuda
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Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • composition for treating allergic symptoms comprising
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating various symptoms such as allergic rhinitis, bronchial asthma, allergic skin disease, allergic eye disease, acute rhinitis and sinusitis.
  • allergic diseases represented by allergic rhinitis, bronchial asthma, allergic skin disease, allergic eye disease, etc.
  • antihistamines chemical mediator release inhibitors, Th2 site force-inhibitors are used to improve various symptoms.
  • Drugs leukotriene receptor antagonists, thromboxane A2 receptor antagonists, and steroids.
  • Specific symptoms include runny nose, nasal congestion, and sneezing in allergic rhinitis, wheezing, cough, dyspnea, and kaputum in bronchial asthma.
  • Allergic eye diseases such as rash and redness include itching, conjunctival congestion, and lacrimation.
  • Allergic reactions include an immediate allergic reaction that occurs within 1 hour after the inducing substance serving as an antigen enters the body, and a delayed allergic reaction that occurs several hours after.
  • Delayed-type allergic reactions are persistent nasal congestion in allergic rhinitis, respiratory depression due to nocturnal asthma attacks or allergic inflammation in the respiratory tract in bronchial asthma, and skin rash in allergic skin diseases In pruritus and allergic eye diseases, it is thought to be involved in pruritus and persistent conjunctival hyperemia. It is known that antihistamines having a high effect on the immediate response generally cannot be expected to improve these symptoms.
  • chemical mediator release inhibitors As treatments for the late response, chemical mediator release inhibitors, Th2 site force-in inhibitors, leukotriene receptor antagonists, thromboxane A2 receptor antagonists, steroids, etc. have been used.
  • Sinusitis is caused by inflammation of the mucous membrane of the paranasal sinuses caused by bacteria, fungi, viruses, or allergies, pus and mucus not being discharged, and accumulation in the paranasal sinuses.
  • Ill. Nasal congestion-Headache due to nasal congestion and viscous runny nose are the main symptoms, and antibiotics and decongestants are used as treatments.
  • antibiotics have an effect only when they are caused by bacteria.
  • decongestants have a problem that even if the symptoms are temporarily improved, the symptoms are worsened after long-term use.
  • Acute rhinitis is caused by inflammation of the nasal mucosa by infection with a virus.
  • the main symptoms are sneezing, runny nose, and nasal congestion, which are often seen as a symptom of cold.
  • Antihistamines are known to be effective for sneezing and runny nose. All contain antihistamines.
  • antihistamines are said to have little effect, and even with sympathomimetics combined for the purpose of improving nasal congestion, the effects are not satisfactory.
  • mequitazine phenothiazine
  • mequitazine is a pruritus and allergic substance associated with measles and skin diseases. It is an antihistamine applied to rhinitis and bronchial asthma.
  • mequitazine as a medicinal drug
  • Non-Patent Document 1 it was confirmed that 60% of patients reported complaint when taking mequitazine 3 mg twice a day. Mequitadine has side effects I was not satisfied with it.
  • compositions containing mequitazine and other drugs include rhinitis treatment drugs that contain phenylpropanolamine hydrochloride or hue-refrin hydrochloride and mequitazine or astemizole (Patent Document 1), and tropane alkaloids, which are anticholinergic drugs ,
  • Patent Document 2 A mequitazine-containing preparation in which isopropamide iodide and mequitazine are used in combination (Patent Document 2), a pharmaceutical composition comprising bromhexine or ampoule and ketotifen or mequitazine (Patent Document 3), codin or dihydroco.
  • a pharmaceutical composition containing din and ibuprofen or acetaminophen and ketotifen or mequitazine (Patent Document 4), a composition for treating rhinitis containing a phenothiazine antihistamine such as an anti-inflammatory enzyme drug, an anti-inflammatory drug, and mequitazine ( Patent Document 5), naproxen or diclofenac and carbino The summing or Kurorufue two lamin or Ketochifu E down or pharmaceutical compositions incorporating the mequitazine (Patent Document 6), ⁇ Seto ⁇ amino phen or ephedrine or mequitazine containing oral solid preparation of blending and vitamin B and mequitazine (
  • Patent Document 7 a composition for rhinitis which comprises ketoprofen or isopropylantipyrine and carbinoxamine or chlorphenamine or mequitazine or ketotifen (Patent Document 8) and the like are disclosed.
  • suplatast and! / Or tosil which is a tosylate thereof
  • suplatast and! / Or tosil which is a tosylate thereof
  • Subratast acid is currently used in bronchial asthma, allergic rhinitis and atopic dermatitis as a therapeutic agent for allergic diseases classified as a Th2 site force-in inhibitor.
  • a nasal congestion improving agent comprising a mixture of phenylpropanol hydrochloride or methylephedrine or phenylephrine and suplatast is disclosed (Patent Document 9).
  • Patent Document 10 discloses mequitazine and suplatast as components that can be incorporated into a solid oral pharmaceutical composition for treating rhinitis. Is not even suggested.
  • Patent Document 1 JP-A-07-188002
  • Patent Document 2 Japanese Patent Application Laid-Open No. 08-208483
  • Patent document 3 JP-A-10-45591
  • Patent Document 4 JP-A-10-45595
  • Patent Document 5 JP-A-10-158193
  • Patent Document 6 JP-A-11 255641
  • Patent Document 7 JP-A-2000-169367
  • Patent Document 8 JP 2001-48782 A
  • Patent Document 9 JP 2001-335473 A
  • Patent Document 10 JP-A-2000-95675
  • Non-patent document 1 Otorhinolaryngology perspective, Vol.27, Supple 5, p.579-586, 1984
  • the present invention relates to a side effect for prevention or treatment of various symptoms such as allergic rhinitis, bronchial asthma, allergic skin disease, allergic eye disease, acute rhinitis, sinusitis and the like.
  • ⁇ Provide a pharmaceutical composition.
  • the inventors of the present invention have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, it has been found that, when suplatast is mixed with mequitazine, in particular, an antihistamine, it is possible to effectively suppress a late-type reaction of an allergic reaction. And completed the present invention.
  • the present invention relates to the following (1)-(12).
  • a pharmaceutical composition comprising (1) a combination of (a) mequitazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and (b) splatast or a pharmaceutically acceptable salt thereof as active ingredients.
  • the pharmaceutical composition according to (1) which is used for prevention or treatment of allergic rhinitis, bronchial asthma, allergic skin disease, allergic eye disease, acute rhinitis or sinusitis.
  • the pharmaceutical composition according to (1) which is for preventing or treating nasal obstruction.
  • Component (a) The pharmaceutical composition according to (1), wherein the ratio of the component (b) to 1 part by weight is 10 to 100 parts by weight.
  • component (a) and component (b) are in the same preparation or in the form of separate preparations.
  • a disease due to a late-onset allergic reaction which comprises administering an effective amount of the pharmaceutical composition according to any one of (1) to (1) to a patient having a disease due to late-onset allergic reaction. Prevention or treatment method.
  • a method for preventing or treating nasal congestion comprising administering an effective amount of the pharmaceutical composition according to any one of (1) to (6) to a patient having nasal congestion.
  • the preventive or therapeutic effect on various symptoms such as allergic rhinitis, bronchial asthma, allergic unilateral skin disease, allergic eye disease, acute rhinitis, and sinusitis is enhanced as compared with conventional therapeutic agents.
  • a pharmaceutical composition having few side effects.
  • FIG. 1 is a graph showing the inhibitory effect of late-onset allergic reaction when mequitazine and suplatast tosilate are used.
  • FIG. 2 is a graph showing the inhibitory effect of delayed allergic reaction using diphenhydramine hydrochloride and suplatast tosylate.
  • FIG. 3 is a graph showing the inhibitory effect of late-onset allergic reaction when chlorpheniramine maleate and suplatast tosilate are used.
  • FIG. 4 is a graph showing the inhibitory effect of late-onset allergic reaction when promethazine hydrochloride and suplatast tosilate are used.
  • (a) mequitazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably a free form of mequitazine or an acid addition salt obtained by the action of a pharmaceutically acceptable acid.
  • the acid addition salts include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and hydrobromic acid; oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, acetic acid, and lactic acid. Salts with organic acids such as p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, and tosylic acid are preferred, but not limited thereto. Among them, the free form is more preferably used.
  • suplatast or a pharmaceutically acceptable salt thereof a free form of suplatast or an acid addition salt obtained by the action of a pharmaceutically acceptable acid is preferable.
  • the acid addition salts include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and hydrobromic acid; oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, acetic acid, and the like.
  • Salts with organic acids such as lactic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, and tosylic acid are preferable, but not particularly limited thereto. Among them, tosylate is more preferably used.
  • the present invention also encompasses a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease caused by delayed allergic reaction, comprising the component (a) and the component (b).
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease caused by delayed allergic reaction comprising the component (a) and the component (b).
  • late-onset allergic reaction refers to an allergic reaction that occurs within a few hours after the inducing substance serving as an antigen enters the body.
  • Examples of such a disease caused by late-onset allergic reaction include allergic rhinitis, bronchial asthma, allergic skin disease, allergic eye disease and the like.
  • the present invention also relates to allergic rhinitis, bronchial asthma, Pharmaceutical compositions for the prevention or treatment of luggy skin disease, allergic eye disease, acute rhinitis or sinusitis are included.
  • allergic rhinitis is a disease characterized by sneezing, runny nose, and nasal congestion resulting from an antigen-antibody reaction, and other symptoms such as nasal itching and nosebleeds.
  • Bronchial asthma is a disease characterized by airway obstruction and inflammation of the airways and having symptoms such as wheezing, coughing, dyspnea, and power sputum.
  • the “allergic skin disease” includes allergic contact dermatitis, atopic dermatitis, juniper, etc., and is a disease having symptoms such as pruritus, rash, and redness.
  • Allergic eye disease includes allergic conjunctivitis or allergic keratoconjunctivitis, spring catarrh, etc., and is a disease mainly caused by pruritus, conjunctival congestion, and lacrimation.
  • Acute rhinitis is a condition in which the virus attaches to the nasal mucosa, causing inflammation in the nasal mucosa, causing sneezing, runny nose and nasal congestion.
  • Seusitis is a condition in which pus and mucus accumulate in the sinuses due to infection by bacteria, fungi, and viruses, causing nasal congestion and viscous runny nose and headache. It may be associated with rhinitis or aspirin asthma.
  • the pharmaceutical composition of the present invention provides sneezing, runny nose, nasal congestion, wheezing, cough, dyspnea, and sputum, pruritus, rash, redness, pruritus of eyes, conjunctival congestion, and blood flow, which are symptoms caused by the above-mentioned diseases. Tears and headaches due to nasal congestion are also effective.
  • the present invention also includes a pharmaceutical composition for preventing or treating nasal obstruction, comprising the component (a) and the component (b).
  • nasal congestion refers to any symptom of swelling of the nasal mucosa, accumulation of nasal secretions, or symptoms of respiratory inhalation due to nasal polyps or the like, and particularly to allergic rhinitis, acute rhinitis, and sinusitis. Causes.
  • composition of the present invention which is a combination of mequitazine and suplatast as active ingredients
  • other physiologically active ingredients can be added as required.
  • bioactive components include antipyretic analgesic and anti-inflammatory drugs, antihistamines, antitussives or bronchodilators, sputum dissolving agents, central stimulants, anticholinergics, chemical mediator release inhibitors, Th2 sites Inhibitors, leukotriene receptor antagonists, thromboxane A2 receptor antagonists, vitamins, antacids, crude drugs, herbal prescriptions, etc., but are not limited to these. Yes. Also, it can be used as a cold medicine mixed with these physiologically active ingredients.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is usually administered in one or more divided doses per day, and the dose may be appropriately adjusted depending on the age, body weight, symptoms and administration form of the patient.
  • the daily dose for an adult is usually 0.5 to 24 mg, preferably 1.0 to 12 mg for mequitazine, 30 to 60 mg for splatast, and preferably 50 to 300 mg for suplatast.
  • the mixing ratio of mequitadine to supratast is preferably 3 to 300 parts by weight S, more preferably 5 to 150 parts by weight, and particularly preferably 10 to 100 parts by weight with respect to 1 part by weight of mequitazine.
  • the effect of the present invention will not be sufficiently exhibited, and if it exceeds 300 parts by weight, an effect corresponding to the amount of splatast will not be obtained.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes tablets, pills, capsules, granules, fine granules, powders, chewables, foaming agents, drops, mouth dissolving agents, dry syrups, dispersants, and jellies. It can be used in any form such as oral forms such as internal liquids, nasal drops, eye drops, external preparations and injections. These preparations can be manufactured by a conventional method, and any additives can be used as long as they are used for usual drug production. Specific examples are shown below, but the present invention is not limited to these.
  • Ingredients that can be used in the preparation of a solid preparation include core substances such as sucrose granules, sucrose 'corn starch mixed granules, crystalline cellulose granules, and lactose' crystalline cellulose mixed granules; lactose, starch Excipients such as sucrose, mannitol, crystalline cellulose, etc .; Binders; disintegrators such as carboxymethylcellulose calcium, polybutylpyrrolidone or its crosslinked product, and low-substituted hydroxypropylcellulose; nonionic surfactants such as sucrose fatty acid esters and polyoxysorbitan fatty acid esters; calcium stearate , Magnesium stearate, dimme Le polysiloxanes, talc, corn starch, polyethylene glycol, lubricants may be mentioned, such as hydrogenated oil, a coloring agent, if other necessary, Chi possible to use such sweeteners.
  • core substances such as sucrose granul
  • the solid preparation can be coated as necessary.
  • Coating agents include ethyl cellulose, Eudragit, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, hydroxypropyl methylcellulose 'acetate' succinate, methacrylic acid, methyl methacrylate copolymer, cellulose 'acetate' phthalate, polybutylpyrrolidone, polyethylene glycol, shellac , Methylcellulose, cellulose acetate phthalate and the like.
  • Solid preparations can be sugar-coated with sucrose, acacia, calcium carbonate, talc, gelatin and the like as the main component.
  • Ingredients that can be used in the preparation of the liquid preparation include purified water, ethanol, glycerin, sucrose, propylene glycol, polyethylene glycol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, metahydroxy sodium hydroxide, agar, and tragacanth gum. No.
  • a solubilizer, a buffer, a preservative, a flavor, a coloring agent, a flavoring agent, and the like can be used.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used for prevention or treatment of a disease caused by delayed allergic reaction. Further, the pharmaceutical composition of the present invention can be used for prevention or treatment of diseases such as allergic rhinitis, bronchial asthma, allergic skin disease, allergic eye disease, acute rhinitis and sinusitis. Still further, the pharmaceutical composition of the present invention can be used for prevention or treatment of nasal obstruction.
  • diseases such as allergic rhinitis, bronchial asthma, allergic skin disease, allergic eye disease, acute rhinitis and sinusitis.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used for prevention or treatment of nasal obstruction.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes a preparation containing mequitazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and a preparation containing suplatast or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Each of them can be prepared and used in combination.
  • the dosage forms of both preparations may be the same or different, and the administration of both preparations may be simultaneous, at a predetermined time interval. There may be.
  • the component (a) and the component (b) are in the form of separate preparations, for example, a tablet containing the component (a) and a capsule containing the component (b) are produced. Then, these can be used in combination.
  • the capsules were prepared at the above mixing ratio according to a conventional method.
  • a dry syrup was prepared at the above-mentioned mixing ratio according to a conventional method. This dry syrup can be used by suspending it in water before use.
  • Capsules were prepared in the above proportions according to a conventional method.
  • Titanium dioxide 2.0 m
  • Test Example 1 Inhibitory effect of delayed allergic reaction
  • test drug was dissolved or suspended in a 0.5% hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) solution and orally administered 1 hour before the induction of the reaction.
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • Fig. 14 shows the combined effect of the combination of the antihistamine used in this study and sublatast tosilate on the delayed ear edema reaction.
  • the normal group is a group in which the ear edema reaction was not induced
  • the control group is a group in which the ear edema reaction was induced, and then the test compound was dissolved.
  • Vehicle (0.5% HPMC) was administered.
  • the ED value which is an amount of a drug effective to reduce ear edema by 50%, was calculated.
  • the ED value after administration of mequitazine alone was 16.9 mg / kg
  • mequitazine and suplatast tosylate enhanced the delayed allergic reaction inhibitory effect. From this, it is possible to reduce the dose of mequitazine by using it in combination with suplatast tosilate, and it can be expected that side effects are reduced.
  • Test Example 2 Examination of guinea pig antigen-induced delayed nasal cavity resistance
  • nRaw nasal airway resistance
  • AUC area under the curve
  • AUC 1/2 (I +2 X 1 +2 X 1 +2 X 1 +1) [0037]
  • the drug was repeatedly orally administered once a day for 15 days from the nasal sensitization one week after the first sensitization to the induction day three weeks after the first sensitization. On the day of nasal sensitization (one week and two weeks after the first sensitization) and on the day of induction, the drug was orally administered 1 hour before intranasal administration of ovalbumin. Mequitazine and sublatast tosilate were used as test drugs, and prednisolone, which is commonly used for severe late-onset allergic disease, was used as a positive control substance.

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Abstract

　アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アレルギー性皮膚疾患、アレルギー性眼疾患、急性鼻炎、副鼻腔炎などの諸症状に対する改善効果が増強された医薬組成物を提供する。 本発明は、（ａ）メキタジンまたはその薬学的に許容される塩と、（ｂ）スプラタストまたはその薬学的に許容される塩とを組み合わせてなる医薬組成物であり、アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アレルギー性皮膚疾患、アレルギー性眼疾患、急性鼻炎、副鼻腔炎などの諸症状に対して優れた改善効果を奏する。

Description

明 細 書
アレルギー症状治療用医薬組成物
技術分野
[0001] 本発明は、アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アレルギー性皮膚疾患、アレルギー 性眼疾患、急性鼻炎、副鼻腔炎などの諸症状に対する予防または治療用の医薬組 成物に関する。
背景技術
[0002] アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アレルギー性皮膚疾患、アレルギー性眼疾患な どに代表されるアレルギー疾患には、諸症状の改善のために抗ヒスタミン剤、ケミカル メディエーター遊離抑制剤、 Th2サイト力イン阻害剤、ロイコトリェン受容体拮抗薬、ト ロンボキサン A2受容体拮抗薬、ステロイド剤などが投与されている。具体的な症状と しては、アレルギー性鼻炎では鼻水、鼻閉、くしゃみなど、気管支喘息では喘鳴、咳 、呼吸困難、カゝっ痰など、蓴麻疹に代表されるアレルギー性皮膚疾患では搔痒、皮 疹、発赤など、アレルギー性眼疾患では搔痒感、結膜充血、流涙などである。
[0003] アレルギー反応は抗原となる惹起物質が体内に侵入後 1時間以内に起こる即時型 アレルギー反応と数時間後に起こる遅発型アレルギー反応がある。
即時型アレルギー反応は、肥満細胞や好塩基球などから産生される化学伝達物質 により、アレルギー性鼻炎ではくしゃみや鼻汁分泌、気管支喘息では気道収縮、ァレ ルギー性皮膚疾患では搔痒ゃ発赤、アレルギー性眼疾患では搔痒感や結膜充血を 引き起こす。この即時型反応については抗ヒスタミン剤が奏効することが知られている
[0004] 遅発型アレルギー反応は、アレルギー性鼻炎では持続する鼻閉症状、気管支喘息 では夜間の喘息発作または気道でのアレルギー性炎症による呼吸機能低下、アレル ギー性皮膚疾患では皮疹ゃ持続的な搔痒、アレルギー性眼疾患では搔痒、持続的 な結膜充血に関与すると考えられている。これらの症状の改善については、即時型 反応に効果の高い抗ヒスタミン剤では一般に効果が期待できないことが知られており 、現在、遅発型反応についての治療としてはケミカルメディエーター遊離抑制剤、 Th2サイト力イン阻害剤、ロイコトリェン受容体拮抗薬、トロンボキサン A2受容体拮抗 薬、ステロイド剤などが使用されている。
しかし、ケミカルメディエーター遊離抑制剤、ロイコトリェン受容体拮抗薬、トロンボ キサン A2受容体拮抗薬は、眠気などの副作用は少な!/、が効果が充分であるとは言 V、難く、トシル酸スプラタストに代表される Th2サイト力イン阻害剤にお 、ても同様に、 満足できる効果が現れない場合がある。またステロイド剤は、効果は優れているが様 々な副作用や、服用を中止した際のリバウンドの危険性があり、服用に抵抗感を覚え る人も少なくない。
従って、アレルギーの遅発型反応に対する効果的かつ副作用の少な!/、治療剤が 望まれている。
[0005] 副鼻腔炎とは、副鼻腔の粘膜が細菌や真菌、ウィルスによる感染、あるいはアレル ギ一が原因で炎症を起こし、膿、粘液が排出されず、副鼻腔にたまることが原因で発 症する。鼻閉ゃ鼻閉による頭痛、粘性のある鼻水を主症状とし、治療薬としては抗生 物質や充血除去剤などが使用される。しかし、抗生物質は細菌が原因である場合し か効果がなぐまた、充血除去剤は一時的には症状が改善されても、長期的に使用 するとかえって症状が悪ィ匕するという問題がある。
[0006] 急性鼻炎は、ウィルスに感染することによって鼻粘膜に炎症がおこることにより発症 する。主症状はくしゃみ、鼻水、鼻閉であり、感冒の一症状としてみられることが多い くしゃみ、鼻水については抗ヒスタミン剤が奏効することが知られており、一般に巿 販されている総合感冒薬にはほぼ全て抗ヒスタミン剤が配合されている。しかし鼻閉 については抗ヒスタミン剤では効果は薄いと言われており、鼻閉改善を目的として配 合される交感神経興奮薬にぉ 、ても、効果は満足できるものではな 、。
[0007] 10— [ (RS)— 1—ァザビシクロ [2. 2. 2]ォクト—3—ィルメチル]—10H—フエノチアジ ン（以下、メキタジンという）は、蓴麻疹や皮膚疾患に伴う搔痒、アレルギー性鼻炎、 気管支喘息に適用されている抗ヒスタミン剤である。し力しながら、メキタジンの医療 用薬品としての治験 (非特許文献 1)では、メキタジン 1回量 3mg、 1日 2回服用の場 合、 60%の患者はロ渴を訴えていることが確認されており、メキタジンは副作用の面 で満足できるものではな力つた。
メキタジンと他剤とを配合した組成物としては、塩酸フエニルプロパノールァミンまた は塩酸フエ-レフリンとメキタジンまたはァステミゾールとを配合する鼻炎治療薬 (特 許文献 1)、抗コリン薬であるトロパンアルカロイド、ヨウ化イソプロパミドとメキタジンと を併用したメキタジン含有製剤（特許文献 2)、ブロムへキシンまたはアンプ口キソー ルとケトチフェンまたはメキタジンとを配合した医薬組成物（特許文献 3)、コディンま たはジヒドロコディンとイブプロフェンまたはァセトァミノフェンとケトチフェンまたはメキ タジンとを含む医薬組成物 (特許文献 4)、消炎酵素薬と抗炎症薬とメキタジンなどの フエノチアジン系抗ヒスタミン薬を含有する鼻炎治療用組成物 (特許文献 5)、ナプロ キセンまたはジクロフエナクとカルビノキサミンまたはクロルフエ二ラミンまたはケトチフ ェンまたはメキタジンとを配合する医薬組成物（特許文献 6)、ァセトァミノフェンまたは エフェドリンまたはビタミン Bとメキタジンとを配合するメキタジン含有内服固形製剤 (
1
特許文献 7)、ケトプロフェンまたはイソプロピルアンチピリンとカルビノキサミンまたは クロルフエ-ラミンまたはメキタジンまたはケトチフェンとを配合する鼻炎用組成物（特 許文献 8)などが開示されて 、る。
以下の式 1：
[化 1]
Figure imgf000005_0001
で表される [2— [4— (3—エトキシー 2—ヒドロキシプロポキシ）フエ二ルカルバモイル]ェ チル]ジメチルスルホ -ゥム (以下、スプラタストと!/、う)またはそのトシル酸塩であるトシ ル酸スブラタストは、 Th2サイト力イン阻害剤に分類されるアレルギー疾患治療薬とし て、現在、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎に使用されている。ス ブラタストと他剤とを配合した組成物としては、塩酸フエ-ルプロパノールまたはメチ ルエフェドリンまたはフエ-レフリンとスプラタストとを配合してなる鼻閉改善剤（特許 文献 9)が開示されている。
また、特許文献 10には鼻炎治療用固形内服医薬組成物に配合されうる成分として メキタジンとスプラタストが開示されている力 メキタジンとスプラタストの併用に関して は示唆すらされていない。
特許文献 1：特開平 07— 188002号公報
特許文献 2：特開平 08— 208483号公報
特許文献 3 :特開平 10-45591号公報
特許文献 4 :特開平 10-45595号公報
特許文献 5 :特開平 10- 158193号公報
特許文献 6：特開平 11 255641号公報
特許文献 7：特開 2000-169367号公報
特許文献 8：特開 2001— 48782号公報
特許文献 9：特開 2001— 335473号公報
特許文献 10：特開 2000-95675号公報
非特許文献 1 :耳鼻咽喉科展望、 Vol.27, Supple 5、 p. 579-586、 1984
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] 本発明は、アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アレルギー性皮膚疾患、アレルギー 性眼疾患、急性鼻炎、副鼻腔炎などの諸症状に対する予防または治療用の、副作
Figure imgf000006_0001
ヽ医薬組成物を提供する。
課題を解決するための手段
[0010] 本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、スプラタスト に、抗ヒスタミン剤の中でも特にメキタジンを配合すると、アレルギー反応の遅発型反 応を効果的に抑制できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、下記（1)一（12)に関する。
(1)有効成分として (a)メキタジンまたはその薬学的に許容される塩と、（b)スプラタス トまたはその薬学的に許容される塩との組み合わせを含有してなる医薬組成物。
(2)遅発型アレルギー反応による疾患の予防または治療用である、 (1)に記載の医 薬組成物。
(3)アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アレルギー性皮膚疾患、アレルギー性眼疾患 、急性鼻炎もしくは副鼻腔炎の予防または治療用である、（1)に記載の医薬組成物。 (4)鼻閉の予防または治療用である、 (1)に記載の医薬組成物。
(5)成分 (a) 1量部に対する成分 (b)の割合が 10— 100重量部である、 (1)一（4)の V、ずれかに 1つに記載の医薬組成物。
(6)成分 (a)と成分 (b)とが同一の製剤、またはそれぞれ別の製剤の形態である、 (1 )一 (5)のいずれかに 1つに記載の医薬組成物。
(7)遅発型アレルギー反応による疾患を有する患者に、（1)一（6)のいずれか 1つに 記載の医薬組成物の有効量を投与することからなる、遅発型アレルギー反応による 疾患の予防または治療方法。
[0011] (8)アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アレルギー性皮膚疾患、アレルギー性眼疾患 、急性鼻炎または副鼻腔炎を有する患者に、（1)一（6)のいずれか 1つに記載の医 薬組成物の有効量を投与することからなる、アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アレル ギー性皮膚疾患、アレルギー性眼疾患、急性鼻炎もしくは副鼻腔炎の予防または治 療方法。
(9)鼻閉を有する患者に、 (1)一 (6)のいずれか 1つに記載の医薬組成物の有効量 を投与することからなる、鼻閉の予防または治療方法。
(10)遅発型アレルギー反応による疾患の予防または治療のための請求項 1一 6のい ずれか 1つに記載の医薬組成物の使用。
(11)アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アレルギー性皮膚疾患、アレルギー性眼疾 患、急性鼻炎もしくは副鼻腔炎の予防または治療のための（1)一 (6)の 、ずれか 1つ に記載の医薬組成物の使用。
(12)鼻閉の予防または治療のための（1)一 (6)のいずれか 1つに記載の医薬組成 物の使用。
発明の効果
[0012] 本発明により、従来の治療剤に比べてアレルギー性鼻炎、気管支喘息、アレルギ 一性皮膚疾患、アレルギー性眼疾患、急性鼻炎、副鼻腔炎などの諸症状に対する 予防または治療効果が増強され、副作用の少ない医薬組成物を提供することが可能 になった。
図面の簡単な説明 [0013] [図 1]図 1は、メキタジンとトシル酸スプラタストとを用いた場合の遅発型アレルギー反 応の抑制作用を示すグラフである。
[図 2]図 2は、塩酸ジフェンヒドラミンとトシル酸スプラタストとを用いた場合の遅発型ァ レルギ一反応の抑制作用を示すグラフである。
[図 3]図 3は、マレイン酸クロルフエ二ラミンとトシル酸スプラタストとを用いた場合の遅 発型アレルギー反応の抑制作用を示すグラフである。
[図 4]図 4は、塩酸プロメタジンとトシル酸スプラタストとを用いた場合の遅発型アレル ギー反応の抑制作用を示すグラフである。
発明を実施するための最良の形態
[0014] 本発明において、（a)メキタジンまたはその薬学的に許容される塩としては、メキタ ジンの遊離体または薬学的に許容できる酸を作用させた酸付加塩が好ましい。該酸 付加塩としては、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸などの無機酸との塩;シユウ酸、マ レイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン酸、安息香酸、酢酸、乳酸、 p—トルェ ンスルホン酸、メタンスルホン酸、トシル酸などの有機酸との塩が好ましいが、特にこ れに限定されるものではない。その中でも遊離体がより好ましく用いられる。
また、（b)スプラタストまたはその薬学的に許容される塩としては、スプラタストの遊 離体または薬学的に許容できる酸を作用させた酸付加塩が好ましい。該酸付加塩と しては、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸などの無機酸との塩;シユウ酸、マレイン酸、 フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン酸、安息香酸、酢酸、乳酸、 p—トルエンスルホン 酸、メタンスルホン酸、トシル酸などの有機酸との塩が好ましいが、特にこれに限定さ れるものではな 、。その中でもトシル酸塩がより好ましく用いられる。
[0015] 本発明はまた、成分 (a)と成分 (b)とを含む、遅発型アレルギー反応による疾患の 予防または治療用の医薬組成物を包含する。本明細書において、「遅発型アレルギ 一反応」とは、抗原となる惹起物質が体内に侵入後、数時間で起こるアレルギー反応 をいう。
このような遅発型アレルギー反応による疾患としては、例えばアレルギー性鼻炎、 気管支喘息、アレルギー性皮膚疾患、アレルギー性眼疾患などが挙げられる。
[0016] 本発明はまた、成分 (a)と成分 (b)とを含む、アレルギー性鼻炎、気管支喘息、ァレ ルギー性皮膚疾患、アレルギー性眼疾患、急性鼻炎もしくは副鼻腔炎の予防または 治療用の医薬組成物を包含する。
本明細書において、「アレルギー性鼻炎」とは、抗原抗体反応の結果起こるくしゃみ 、鼻水、鼻閉を三主徴とし、他に鼻の搔痒感、鼻血などの症状を有する疾患である。 「気管支喘息」とは、気道閉塞と気道の炎症により特徴付けられ、症状として喘鳴、咳 、呼吸困難、力 痰などを有する疾患である。「アレルギー性皮膚疾患」とは、アレル ギー性接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蓴麻疹などが挙げられ、症状としては搔痒、 皮疹、発赤などを有する疾患である。「アレルギー性眼疾患」とはアレルギー性結膜 炎あるいはアレルギー性角結膜炎、春季カタルなどが挙げられ、搔痒感、結膜充血、 流涙を主症状とする疾患である。「急性鼻炎」とはウィルスが鼻粘膜に付着することに より、鼻粘膜に炎症が起こり、くしゃみ、鼻水や鼻閉を引き起こす病態である。「副鼻 腔炎」とは細菌や真菌、ウィルスによる感染によって副鼻腔に膿や粘液が溜まり、鼻 閉ゃ粘性のある鼻水や頭痛を引き起こす病態であり、急性鼻炎の後に発症する場合 や、アレルギー性鼻炎に併発する場合、アスピリン喘息に併発する場合などがある。 また本発明の医薬組成物は、上記の疾患で生じる症状である、くしゃみ、鼻水、鼻 閉、喘鳴、咳、呼吸困難、かつ痰、搔痒、皮疹、発赤、目の搔痒感、結膜充血、流涙 、鼻閉による頭痛にも有効である。
本発明はまた、成分 (a)と成分 (b)とを含む、鼻閉の予防または治療用の医薬組成 物を包含する。
本明細書において、「鼻閉」とは、鼻腔粘膜の腫脹や鼻汁の蓄積、または鼻茸など により呼気吸気に障害を自覚する症状全般を指し、特にアレルギー性鼻炎、急性鼻 炎、副鼻腔炎に起因するものが挙げられる。
本発明のメキタジンとスプラタストとを有効成分として組み合わせてなる医薬組成物 には、必要に応じて他の生理活性成分をカ卩えることができる。そのような他の生理活 性成分としては、解熱鎮痛消炎剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳去痰剤または気管支拡張剤 、喀痰溶解剤、中枢興奮剤、抗コリン剤、ケミカルメディエーター遊離抑制剤、 Th2サ イト力イン阻害剤、ロイコトリェン受容体拮抗剤、トロンボキサン A2受容体拮抗剤、ビタ ミン剤、制酸剤、生薬、漢方処方などがあげられるが、これらに制限されるものではな い。また、これら生理活性成分と配合した感冒薬として使用することもできる。
[0018] 本発明の医薬組成物は、通常、 1日当たり 1一数回に分けて投与され、投与量は患 者の年齢、体重、症状や投与形態により適宜増減される。成人 1日当たりの服用量は 、通常、メキタジンでは 0. 5— 24mg、好ましくは 1. 0— 12mg、スプラタストは 30— 6 OOmg、好まし <は 50— 300mgである。
本発明において、メキタジンとスプラタストとの配合比は、メキタジン 1重量部に対し て、スプラタス卜 3— 300重量咅力 S好ましく、 5— 150重量咅力 り好ましく、 10— 100 重量部が特に好ましい。
メキタジン 1重量部に対してスプラタストが 3重量部未満であると、本発明の効果が 充分に現れず、 300重量部を超えると、スプラタストの配合量に見合う効果が得られ ない。
[0019] 本発明の医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、チユア ブル剤、発泡剤、ドロップ剤、口中溶解剤、ドライシロップ剤、分散剤、ゼリー剤、内服 液剤などの経口用の形態、点鼻剤、点眼剤、外用剤、注射剤などいずれの製剤とし ても用いることができる。これらの製剤は、常法により製造することができ、添加剤も通 常の医薬品製造に使用されるものであれば、いずれも使用することができる。以下に 具体例を示すが、本発明はこれらに制限されるものではない。
[0020] 固体製剤の調製に使用できる成分としては、白糖造粒物、白糖 'コーンスターチ混 合造粒物、結晶セルロース造粒物、乳糖'結晶セルロース混合造粒物などの芯物質 ；乳糖、デンプン、ショ糖、マン-トール、結晶セルロースなどの賦形剤；ヒドロキシプ 口ピノレメチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロース 、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴムなどの結合剤；カル ボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビュルピロリドンまたはその架橋体、低置換ヒ ドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤；ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシソルビ タン脂肪酸エステルなどの非イオン界面活性剤;ステアリン酸カルシウム、ステアリン 酸マグネシウム、ジメチルポリシロキサン、タルク、コーンスターチ、ポリエチレングリコ ール、硬化油などの滑沢剤が挙げられ、その他必要に応じて着色剤、甘味剤などを 使用することちできる。 また、固体製剤には、必要に応じてコーティングを施すこともできる。コーティング剤 としては、ェチルセルロース、オイドラギット、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 'アセテート'サクシネート、メタアクリル酸 、メタアクリル酸メチルコポリマー、セルロース 'アセテート 'フタレート、ポリビュルピロリ ドン、ポリエチレングリコール、セラック、メチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースな どが挙げられる。固体製剤には、ショ糖、アラビアゴム、炭酸カルシウム、タルク、ゼラ チンなどを主成分とした糖衣を施すこともできる。
[0021] 液体製剤の調剤に使用できる成分としては、精製水、エタノール、グリセリン、ショ糖 、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪 酸エステル、メタ水酸ィ匕アルミニウム、寒天、トラガントガムなどが挙げられる。また、そ の他必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤、矯味剤などを使用 することができる。
[0022] 本発明の医薬組成物は、遅発型アレルギー反応による疾患の予防または治療に 使用することができる。また、本発明の医薬組成物は、アレルギー性鼻炎、気管支喘 息、アレルギー性皮膚疾患、アレルギー性眼疾患、急性鼻炎、副鼻腔炎などの疾患 の予防または治療に使用することができる。またさらに、本発明の医薬組成物は、鼻 閉の予防または治療に使用することもできる。
[0023] なお、本発明の医薬組成物は、メキタジンまたはその薬学的に許容される塩を有効 成分として含む製剤と、スプラタストまたはその薬学的に許容される塩を有効成分とし て含む製剤とをそれぞれ調製し、両製剤を組み合わせて用いることもできる。本発明 の医薬組成物がこのように使用される場合、両製剤の剤形は同一であっても異なつ ていてもよぐまた両製剤の投与は同時であってもよぐ所定時間の間隔があってもよ い。
[0024] 上記のように、成分 (a)と成分 (b)とをそれぞれ別の製剤の形態とする場合、例えば 成分 (a)を含む錠剤と、成分 (b)を含むカプセル剤とを製造して、これらを組み合わ せて用いることができる。
実施例
[0025] 以下に試験例および実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。 製剤例 1
[表 1] ト シル酸ス プフ タ ス 卜 2 0 0 . 0 m g メ キタジン 1 . 0 m g 乳糖 1 4 0 . 0 m g 卜 ゥモ D 3 シァ ンプン 1 5 0 . 0 m g 結晶セル 口一ス 1 5 0 . 0 m g ヒ ド ロ キシプ P ピノレセノレ 口 —ス 4 5 . 0 m g タ ノレク 6 . 0 m g ステア リ ン酸マグネシ ゥ ム 6 . 0 m g ェチノレセノレ 口一ス 9 0 . 0 m g 脂肪酸グリ セ y ンエス テル 6 . 0 m g 二酸化チタ ン 6 . 0 m g
1 錠あた り 8 0 0 . 0 m g 上記配合割合で、常法に従い錠剤を調製した。
製剤例 2 カプセル剤
[表 2] ト シル酸ス プラ タ ス ト 1 0 0 . 0 m g メ キタジン 2 . o 0 m g 乳糖 4 8 . 0適適適 m m m m m g ト ゥ モ ロ コ シデンプン Λ 7 . 0 m量量量 g g g g g 結晶セル ロ ース 5 0 . 0 m g タノレク 2 . 0 m g ステア リ ン酸マグネシウム 1 . 0 m g
1 カブセルあた り 0 m g 上記配合割合で、常法に従 、カプセル剤を調製した。
製剤例 3 シロップ剤
[表 3]
卜 シル酸ス プラ タ ス ト 3 7 . メ キタ ジン 0 .
Figure imgf000012_0001
精製白糖 1 0 0 0 .
ノ ラ ヒ ド ロ キシ安息香酸ェチル 1 .
香料
着色料
精製水
全量 2 . 0 m 1 上記配合割合で、常法に従!ヽシロップ剤を調製した c
製剤例 4 注射剤
園
ト シル酸スプラ タ ス ト 1 0 0 0 m g
メ キタ ジン 1 0 m g
注射用蒸留水
1 管中 0 m 1
製剤例 5 ドライシロップ剤
[表 5]
ト シル酸スプラ タ ス 卜 3 7 . 5 m g
メ キタ ジン 0 . 9 m g
精製白糖 7 1 0 . 6 m g
パラ ヒ ドロ キシ安息香酸ェチル 1 . 0 m g
香料 週 ft
全量 7 5 0 . 0 m g
上記配合割合で、常法に従いドライシロップ剤を調製した。このドライシロップ剤は、 用時に水に懸濁して用いることができる。
[0030] 製剤例 6 キット
[表 6]
< ト シル酸ス ブラ タ ス ト カ プセル剤 〉
ト シル酸スプラ タ ス ト 1 0 0 . 0 m g
乳糖 5 0 . 0 m g
卜 ゥモ ロ コ シデンプン 4 7 . 0 m g
結晶セ ル ロ ー ス 5 0 . 0 m g
タ ノレ ク 2 . 0 m g
ステア リ ン酸マグネシ ウ ム 1 . 0 m g
1 カ ブセノレあた り 2 5 0 . 0 m g
上記配合割合で、常法に従!、カプセル剤を調製した。
[0031] [表 7] < メ キタ ジン錠剤 >
メ キタ ジン 2 . 0 m g
乳糖 4 5 . 0 m g
卜 ゥモ シテ ンプ 5 0 . 0 m g
結晶セノレ P一ス 5 0 . 0 m g
ヒ 卜' - キシプ口 ピノレ 1 5 . 0 m g
タルク 2 . 0 m g
ステァ リ ン酸マグネ 2 . 0 m g
ェチルセル 一ス 3 0 . 0 m g
脂肪酸グ リ セ ンェ 2 . 0 m g
二酸化チタ ン 2 . 0 m
1 錠あた り 2 0 0 . 0 m g 上記配合割合で、常法に従い錠剤を調製した。
各々作成したトシル酸スブラタストカプセル剤とメキタジン錠剤とを、同一の包装とし た。
[0032] 試験例 1：遅発型アレルギー反応の抑制作用
本試験は、 Sawadaらの方法（Clin. Exp. Allergy, 27卷、 225— 231頁、 1996年）に従 つて行った。雄性 BALB/cマウスを、卵白アルブミン 5 gおよび水酸化アルミニウムゲ ル 2mgを腹腔内投与して能動感作した。免疫 14一 15日後に、マウス耳朶に 1 μ gの 卵白アルブミンを皮内注射することで耳浮腫反応を惹起した。惹起前と惹起 24時間 後とに耳の厚さを dial thickness gage (Peacok)で測定することで、遅発型アレルギー 反応としての耳浮腫（ X 10"2mm)を算出した。
被験薬は、 0. 5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC)溶液に溶解または 懸濁させ、反応惹起 1時間前に経口投与した。試験は、抗ヒスタミン剤の代表としてメ キタジン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフエ-ラミン、塩酸プロメタジンを選 択し、各薬物単独投与群とトシル酸スブラタスト配合群の遅発型アレルギー反応に対 する作用力 統計学的手法 (インターセクション ユニオン検定)を用いることで遅発 型アレルギー反応の抑制作用を検定した。 P = 0. 05未満を有意差ありとした。各群 8匹で試験を行った。
[0033] 今回用いた抗ヒスタミン剤とトシル酸スブラタスト配合による遅発型耳浮腫反応に対 する併用効果を図 1一 4に示す。図 1一 4において、正常群とは、耳浮腫反応を惹起 させなかった群であり、対照群とは耳浮腫反応を惹起させた後、被験薬の代わりに溶 媒 (0. 5% HPMC)を投与した場合である。
その結果、メキタジンとの併用による場合のみが単剤投与時と比較して併用効果に 有意差 (Pく 0. 05)があり、メキタジンとトシル酸スプラタストとを配合することによって 最も優れた併用効果があることが証明された。
[0034] さらに、耳浮腫を 50%減少させるのに有効な薬剤量である ED 値を算出したところ
50
、メキタジン単剤投与時の ED 値は 16. 9mg/kgであり、メキタジンとトシル酸スプラ
50
タストとの併用投与時のメキタジンの ED 値は
50 11. 4mgZkgであった。この結果から
、メキタジンとトシル酸スプラタストとを併用することによって遅発型アレルギー反応抑 制効果が増強されたことが判明した。このことより、トシル酸スプラタストと併用すること によってメキタジンの投与量を減らすことが可能となり、副作用を低減することが期待 できる。
[0035] 試験例 2：モルモット抗原誘発遅発型鼻腔抵抗上昇に対する検討
5週齢雄性 Std： Hartley系モルモットに lmg/mLの卵白アルブミン生理食塩溶液 1 mLZbodyを背部皮下注射して能動感作した (初回感作)。初回感作 1週間後およ び 2週間後、マイクロピペットを用いて lOmg/mL 卵白アルブミン生理食塩溶液を 2 O /z Lずつ両側の鼻腔内に投与した (点鼻感作)。初回感作 3週間後、マイクロピぺッ トを用いて 20mg/mL 卵白アルブミン生理食塩溶液を 10 Lずつ両側の鼻腔内に 投与して鼻炎反応を惹起した。総合呼吸機能測定システム (Pulmos-I, M丄 P.S.社） を用い、卵白アルブミン点鼻前、 10分後、 2、 3、 4、 5、 6および 7時間後に 1回、それ ぞれ 100呼吸分の鼻腔抵抗（nasal airway resistance, nRaw)を測定し、その平均値 を各測定時間における nRawとした。 nRawの増加率を算出する計算式を以下に示 す。
各測定時間の nRawの増加率（％) =
(各測定時間の nRaw - 誘発前の nRaw) ÷誘発前の nRaw X I 00
[0036] 評価は、遅発性アレルギー反応として誘発 3— 7時間後における の増加率の 曲線下面積（AUC )を測定することにより行った。なお、 I は誘発 3— 7時間後に
3-7hr 3-7hr
おける の増加率を示す。
AUC = 1/2 (I +2 X 1 +2 X 1 +2 X 1 +1 ) [0037] 薬物は、初回感作 1週間後の点鼻感作より初回感作 3週間後の誘発日まで、 1日 1 回で 15日間、反復経口投与した。なお、点鼻感作日（初回感作 1週間後および 2週 間後）と誘発日には、卵白アルブミン鼻腔内投与 1時間前に薬物を経口投与した。 被験薬としてはメキタジンとトシル酸スブラタストを用い、陽性対照物質としては重度 の遅発性アレルギー疾患に繁用されるプレドニゾロンを用いた。
[0038] その結果を以下の表に示す。トシル酸スプラタスト lOOmg/kgとメキタジン 5mg/kg 併用投与群において、遅発型鼻腔抵抗は 78.8%抑制された。これは、トシル酸スプ ラタスト lOOmg/kg単独群の 41.9%、メキタジン 5mg/kg単独群の 54.4%よりも顕 著に高い抑制効果であり、陽性対照物質として用いたプレドニゾロンの 62.5%よりも 強！、効果であることがわかった。
[0039] [表 8] 遅発型鼻腔抵抗上昇に関する抑制作用
投与量
薬剤 AUC3-7hr (X-hr) 阻害率（％)
(mg/kg)
正常群 - - 0.7 士 28.2 対照群 482.6 土 49— 1 0 トシル酸スブラタスト 100 280.3 土 53.5 41.9 メキタジン 5 219.5 土 70.8 54.4 トシル酸スブラタスト 100
101.8 土 53.8 78.8
+メキタジン 5
プレドニゾロン 10 180.5 土 69.7 62.5

Claims

請求の範囲
[I] 有効成分として (a)メキタジンまたはその薬学的に許容される塩と、 (b)スプラタスト またはその薬学的に許容される塩との組み合わせを含有してなる医薬組成物。
[2] 遅発型アレルギー反応による疾患の予防または治療用である、請求項 1に記載の 医薬組成物。
[3] アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アレルギー性皮膚疾患、アレルギー性眼疾患、 急性鼻炎もしくは副鼻腔炎の予防または治療用である、請求項 1に記載の医薬組成 物。
[4] 鼻閉の予防または治療用である、請求項 1に記載の医薬組成物。
[5] 成分 (a) 1量部に対する成分 (b)の割合が 10— 100重量部である、請求項 1一 4の
V、ずれかに 1つに記載の医薬組成物。
[6] 成分 (a)と成分 (b)とが同一の製剤、またはそれぞれ別の製剤の形態である、請求 項 1一 5のいずれかに 1つに記載の医薬組成物。
[7] 遅発型アレルギー反応による疾患を有する患者に、請求項 1一 6のいずれか 1つに 記載の医薬組成物の有効量を投与することからなる、遅発型アレルギー反応による 疾患の予防または治療方法。
[8] アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アレルギー性皮膚疾患、アレルギー性眼疾患、 急性鼻炎または副鼻腔炎を有する患者に、請求項 1一 6のいずれか 1つに記載の医 薬組成物の有効量を投与することからなる、アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アレル ギー性皮膚疾患、アレルギー性眼疾患、急性鼻炎もしくは副鼻腔炎の予防または治 療方法。
[9] 鼻閉を有する患者に、請求項 1一 6のいずれか 1つに記載の医薬組成物の有効量 を投与することからなる、鼻閉の予防または治療方法。
[10] 遅発型アレルギー反応による疾患の予防または治療のための請求項 1一 6のいず れか 1つに記載の医薬組成物の使用。
[II] アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アレルギー性皮膚疾患、アレルギー性眼疾患、 急性鼻炎もしくは副鼻腔炎の予防または治療のための請求項 1一 6のいずれ力 1つ に記載の医薬組成物の使用。 [12] 鼻閉の予防または治療のための請求項 1一 6のいずれか 1つに記載の医薬組成物 の使用。
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