WO2005058899A1 - Derives pyrazolopyrimidinethione, sels, solvates, et procedes d'elaboration et d'utilisation correspondants - Google Patents

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WO2005058899A1
WO2005058899A1 PCT/CN2004/001312 CN2004001312W WO2005058899A1 WO 2005058899 A1 WO2005058899 A1 WO 2005058899A1 CN 2004001312 W CN2004001312 W CN 2004001312W WO 2005058899 A1 WO2005058899 A1 WO 2005058899A1
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WO
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carbon atoms
group
pyrazolopyrimidinethione
compound
propyl
Prior art date
Application number
PCT/CN2004/001312
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English (en)
French (fr)
Inventor
Shuxin Li
Jianping Ren
Yanjin Zhao
Qiujun Lv
Jinhua Guo
Original Assignee
The Institute Of Radiation Medicine, Academy Of Miilitary Medical Sciences, Pla
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence

Definitions

  • the present invention relates to a highly selective phosphodiesterase V inhibitor for use in the prevention and/or treatment of impotence, a mildly cold pyrazolopyrimidinethione derivative, and salts and solvates thereof, and a process for the preparation thereof and Medical use.
  • Impotence can be defined as male lack of mating ability, including penile erection or ejaculation, or both. Its incidence increases with age, with 2-7% of the male population reported before the age of 50 and 18-75% between the ages of 55 and 80. For example, the United States is estimated to have up to 10 million impotence patients, most of which are physical rather than mental.
  • Penile erection involves smooth muscle relaxation of the corpus cavernosum.
  • nitric oxide is released from the nerve endings and endothelial cells of the corpus cavernosum, which activates guanylate cyclase, resulting in intracavernosine nucleoside monophosphate in cavernosal smooth muscle cells ( cGMP) increased synthesis
  • cGMP causes smooth muscle relaxation, increases blood flow into the penis, leading to penile erection.
  • the tissue concentration of cGMP is regulated by phosphodiesterase (PDEs).
  • PDE V cGMP-specific phosphodiesterase V
  • the inhibition of PDEV can increase the level of cGMP. Strengthen erectile function.
  • the existing drugs for treating impotence include phentolamine, ketamine and prostaglandin El, some of which are neuroexcitable drugs, and have problems such as addiction.
  • Sildenafil is a selective phosphodiesterase inhibitor, and the compound, its preparation method and the use of the compound for treating cardiovascular diseases are disclosed in the patent application publication CN1057464A; CN 1124926A discloses The use of the compound for the preparation of a medicament for the treatment of male erectile dysfunction; a novel method for the preparation of sildenafil is disclosed in CN1168376A.
  • sildenafil has a good effect on the treatment of male erectile dysfunction, the compound has a large dose (50 mg/time or 100 mg/time) and has obvious side effects such as headache, dizziness, blue vision, decreased blood pressure, and increased heart rate. Even severe cardiovascular side effects.
  • CN 1393444 A discloses a class of compounds: 5-[2-ethoxy-5-(cis-3,5-dimethylpiperazin-1-sulfonyl)phenyl]-1-methyl 3-n-propanium
  • the keto-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3d]pyrimidin-7-one compound is more active than sildenafil (30 mg/d), low in toxicity, LD 5 . 772. 5- 1052. lmg/kg.
  • Chinese invention patent discloses a class of compound 5-[2-ethoxy-5-(cis-3,5-dimethylpiperazine-1sulfonyl)phenyl]-1- Ethyl 3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyridyl
  • Azolopyrimidine-7-one is also more active than sildenafil. The experiment took healthy male and female half, and the number of crawling backs of male mice to female mice was (53 times) within 2 hours after oral administration of the drug 30 mg/kg, 15 mg/kg and the control drug sildenafil 50 mg/kg.
  • test drug LD 5 More than 2000mg/kg, significantly higher than sildenafil (LD 5 . 635mg / kg), but the dog's efficacy test proved that the drug can significantly reduce diastolic blood pressure, increase heart rate, suggesting that the clinical use of the drug will cause Lower blood pressure, increased heart rate side effects, this side effect is related to the phosphodiesterase isoenzyme, mainly with the test drug's low selectivity to phosphodiesterase VI present in the eye and phosphodiesterase I, III of the heart, etc. related.
  • the pyrazolopyrimidinethione derivative provided by the invention has the structure of formula I,
  • R, R 2 and R 3 are the same or different and are a fluorenyl group of 1 to 6 carbon atoms, at least one hydrogen atom is a decyloxy group of 1 to 6 carbon atoms or a ring of 3 to 6 carbon atoms a mercapto group substituted with 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group of 2 to 6 carbon atoms or an aryl group of 6 to 10 carbon atoms;
  • 1? 4 is a fluorenyl group of 1 to 6 carbon atoms, an alkene group of 2 to 6 carbon atoms, an alkoxy group of 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyloxy group of 3 to 6 carbon atoms, 6 - An aryl group of 10 carbon atoms or a decanoyl group of 1 to 6 carbon atoms;
  • R 6 is hydrogen, an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, an alkene group of 3 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group of 3 to 8 carbon atoms or an alkanoyl group of 1 to 6 carbon atoms.
  • Preferred compounds of the invention have the structure of formula II, wherein R 2 , R 3 , which are the same or different from 1 to 5 , are alkyl groups of 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, Butyl and the like.
  • the compounds of the present invention include: 5-[2-methoxy-5-(cis-3,5-dimethylindazin-1-sulfonyl)phenyl]-1-methyl- 3- n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-thione; 5-[2-ethoxy-5-(cis-3, 5-di Methylpiperazine-1-sulfonyl)phenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-thione ; 5- [2-propoxy-5-(cis-3,5-dimethylpiperazine-1-sulfonyl)phenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1, 6- Dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-thione; 5-[2-methoxy-5-(cis-3,5-dimethylpiperazine-1-sul
  • the compound of the present invention contains a basic center to form a salt with an acid
  • the pharmaceutically acceptable salt is preferably a non-toxic acid addition salt, for example, with a lower alkyl sulfonic acid such as methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid.
  • a mesylate salt, a triflate salt and an aryl sulfonic acid, such as benzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, etc.
  • an organic carboxylic acid such as acetic acid, Fumaric acid, tartaric acid, oxalic acid, maleic acid, malic acid, succinic acid or citric acid can form corresponding salts; and amino acids such as glutamic acid or aspartic acid can form glutamate or aspartic acid salt.
  • Corresponding salts may also be formed with inorganic acids such as hydrohalic acids (e.g., hydrofluoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, hydrochloric acid), nitric acid, sulfuric acid or phosphoric acid.
  • the compounds of formula I also provide pharmaceutically acceptable metal salts, especially alkali metal salts such as sodium or potassium salts.
  • the solvate of the pyrazolopyrimidinethione derivative of the present invention or a salt thereof is also in the protection range of the present invention, and the solvent thereof is preferably water, ethanol or methanol.
  • a second object of the present invention is to provide a process for the preparation of the pyrazolopyrimidinethione derivative (Formula I) of the present invention.
  • the first preparation method provided by the present invention is to react a compound of the formula III with a compound of the formula IV in a solvent to obtain a compound of the formula I.
  • R, R 2 and R 3 are the same or different and are an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, at least one hydrogen atom is a decyloxy group of 1 to 6 carbon atoms or a cycloalkane of 3 to 6 carbon atoms. a mercapto group substituted with 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group of 2 to 6 carbon atoms or an aryl group of 6 to 10 carbon atoms;
  • R 4 is a fluorenyl group of 1 to 6 carbon atoms, an alkene group of 2 to 6 carbon atoms, an alkoxy group of 1 to 6 carbon atoms, a cyclodecyloxy group of 3 to 6 carbon atoms, 6 to 10 a aryl group of one carbon atom or a decanoyl group of one to six carbon atoms;
  • R 6 is hydrogen, a fluorenyl group of 1 to 6 carbon atoms, an alkene group of 3 to 6 carbon atoms, a cyclodecyl group of 3 to 8 carbon atoms or a decanoyl group of 1 to 6 carbon atoms;
  • Y is Cl, F, Br or I.
  • the reaction is generally carried out at room temperature, and a solvent such as chloroform, dichloromethane, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyacetamidine, ethanol, xylene, toluene, dimethyl sulfoxide, triethylamine may be used. And other organic solvents.
  • the salt of the pyrazolopyrimidinethione derivative of the present invention can be obtained by reacting a pyrazolopyrimidinethione derivative with a pharmaceutically acceptable acid.
  • the invention further provides a process for the preparation of a compound of formula I wherein a compound of formula V is reacted with a compound of formula IV in a solvent to provide a compound of formula VI, which is then vulcanized to provide the product.
  • the optional vulcanizing agent is phosphorus pentasulfide or 2,4-bis(p-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphazin-2, 4 - a disulfide (Lawesson reagent) and its derivatives, etc., in a suitable solvent such as chloroform, dichloromethane, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, ethanol, xylene, toluene, two It is carried out with an organic solvent such as sulfoxide or triethylamine at a reaction temperature of from - 20 to 200 °C.
  • a suitable solvent such as chloroform, dichloromethane, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, ethanol, xylene, toluene, two It is carried out with an organic solvent such as sulfoxide or triethylamine at
  • the starting materials used in the compounds III and V can be synthesized by the method disclosed in EP 463 752 as follows: 2H 5 0H
  • R, R 2 and R 3 have the same definitions as the compound of formula I, and Y is Cl.
  • Compound IV can be purchased from the market or synthesized by conventional methods.
  • a third object of the present invention is to provide a medicament for preventing or treating impotence and apathy using the pyrazolopyrimidinethione derivative of the present invention and salts and solvates thereof as an active ingredient.
  • the inventors of the present invention have confirmed by experiments that the compound of the present invention can shorten the penile erection latency of the testis rat, prolong the time of swelling of the penis, and increase the number of crawling of the male mouse in the male mouse, etc., and has the advantages of less cardiovascular side effects. Does not cause blood pressure to drop and heart rate to increase.
  • the compounds of the present invention, and salts and solvates thereof, can be used as a medicament for preventing and/or treating impotence and coldness (female). Active ingredient.
  • the above medicament may further comprise one or more pharmaceutically acceptable carriers including conventional diluents, excipients, fillers, binders, wetting agents, disintegrating agents, surface active agents in the pharmaceutical field.
  • a agent, an adsorption carrier, a lubricant, etc., if necessary, a flavoring agent, a sweetener, or the like may be added.
  • the medicament of the present invention can be prepared into various forms such as tablets, powders, granules, capsules, oral liquids and injectable preparations, and the medicaments of the above respective dosage forms can be prepared according to a conventional method in the pharmaceutical field.
  • Step 1 Synthesis of 4-(2-ethoxybenzamide)-1-ethyl-3-n-propylpyrazole-5-carboxamide in a 500 ml three-necked round bottom flask under N 2 protection. Add 10gl-ethyl-3-n-propyl-4-aminopyrazole-5-carboxamide, dissolve in 250ml dry dichloromethane, 10ml triethylamine, cool to below 5 °C in ice bath, add 11.3g of neighboring B Oxybenzoyl chloride, control the drop rate, so that the internal temperature does not exceed 5 ° C, after the addition, continue to stir the reaction for 3 h.
  • the product melting point (m.p.) is 136-138 ° C; MS (FAB) 345 (M+l).
  • step (1) Sodium l.Og is added to 75 ml of absolute ethanol. After the sodium is decomposed, 8.0 g of the product of step (1) is added and refluxed for 4-5 h. When the reaction is complete, the solvent is concentrated, and after cooling, concentrated hydrochloric acid is added to precipitate a solid. Washed, dried, and recrystallized from methanol to give 6.5 g, yield 85.7%.
  • step (2) In a 100 ml three-necked round bottom flask, add 3.5 g of the product of step (2), dissolve 30 ml of toluene, and 1.0 g of phosphorus pentasulfide, and reflux for 2 hours. When the reaction is complete, remove toluene under reduced pressure, cool to room temperature, dissolve with chloroform, dissolve 2NNa0H. Washed, washed, organic layer dried with Na 2 SO 4 , concentrated, methanol re-knot Crystallized yellow solid 3. lg, Yield: 84.4%.
  • the product has a melting point of mp 130-131 ° C ;
  • Step 1 Synthesis of 4-(2-ethoxybenzamide)-1-methyl-3-n-propylpyrazole-5-carboxamide as 1-methyl-3-n-propyl-4-amino Pyrazole-5-carboxamide was used as a starting material and synthesized according to the method of Step 1 of Example 1. The yield was 75.1%.
  • the product had a melting point of mp 155.5 - 56.5 ° C ; MS (FAB) 331 (M+l).
  • Step 2 5-(2-ethoxyphenyl)-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one 4-(2-ethoxybenzamide)-1-methyl-3-n-propylpyrazole-5-carboxamide was used as a starting material, which was synthesized according to the procedure of Step 2 of Example 1. Yield 82.6%
  • Step 5 5-[2-Ethoxy-5-(cis-3,5-dimethylpiperazine-1-sulfonyl)phenylmethyl-3-n-propyl-1,6-dihydro - 7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-thione (compound (2))
  • 1. 5 g of cis- 2,6-dimethylpiperazine The product of the step (4) was added in an ice bath under cooling in 10 ml of chloroform. After the completion of the reaction, the mixture was stirred for 1 hour. After the reaction was completed, the mixture was washed with EtOAc EtOAc.
  • the melting point of the product is m.p. 196-199. C; MS (FAB) 505 (M+l);
  • Step 1 Synthesis of 4-(2-methoxybenzamide)-1-methyl-3-n-propylpyrazole-5-carboxamide as 1-methyl-3-n-propyl-4-amino Pyrazole-5-carboxamide and o-methoxybenzoyl chloride were used as starting materials, and synthesized according to the method of Step 1 of Example 1. The yield was 74.9%.
  • the product has a melting point of mp125-26 ° C ;
  • the product of the step (1) was used as a raw material, and was synthesized according to the method of the second step of the first embodiment. The yield was 83.8%. Product melting point m.p. 140-141 ° C; MS (FAB) 299 (M+1).
  • step (3) The product of the above step (3) was used as a starting material, and was synthesized according to the method of the step 4 of Example 1. Yield 83.8% Step 5, 5-[2-Methoxy-5-(cis-3,5-dimethylpiperazine-1-sulfonyl)phenyl]- 1-methyl-3-n-propyl 1,2-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-thione (compound (3)) cis- 2,6-dimethylpiperazine 2.0 g dissolved in 5 ml In the chloroform, 3.0 g of the reaction product of the step 4 was added under ice-cooling.
  • Step 1 Synthesis of 4-(2-propoxybenzamide)-1 -methyl-3-n-propylpyrazole-5-carboxamide as 1-methyl-3-n-propyl-4-amino Pyrazole-5-carboxamide and o-propoxybenzoyl chloride were used as starting materials, and were synthesized according to the method of Step 1 of Example 1. The yield was 71.4%.
  • the product of the first step was used as a reaction material, and the synthesis was carried out in the same manner as in the step 5 of Example 1, and the yield was 82.3%.
  • Example 6 Preparation of 5-[2-ethoxy-5-(cis-3,5-dimethylpiperazin-1-sulfonyl)benzene -1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-thione* citrate 0.25g citric acid
  • the monohydrate was dissolved in 5 ml of methanol, and 0.5 g of the compound (2) obtained in Example 2 was added under stirring, and the mixture was stirred for 1 hour, and the crystals were cooled, filtered, and washed to give a yellow solid (0.6 g, m.
  • Example 7 The pyrazolopyrimidine thione derivative of the present invention is tested on the testosterone of detested rats: 40 healthy male Wistar rats, weighing 230-250 g, anesthetized with sodium pentobarbital, and the testes are squeezed Into the capsule, disinfection, cut with a scalpel, remove the testis and epididymis and ligation, suture the wound, 100,000 / penicillin for 3 consecutive days, after 1 week of feeding for experimental research. Animals can be used repeatedly, with two trial intervals of one week.
  • the penis of the testis was stimulated with a Japanese photoelectric SEN-3201 stimulator, and the stimulation voltage was 10 V, interval (Tl 250msec, extension time (T2) 10msec, duration ( ⁇ 3) 500 ⁇ sec, stimulation sequence (n)25, simultaneous penile erection latency (sec) and penile swelling time (min) with a three-way stopwatch.
  • Example 8 Compound (2) Test on duration of aphrodisiac in testicular rats
  • Test method 40 male Wistar rats were taken from the testes and weighed 240-270 g.
  • Test method 40 healthy KM male mice, weighing 28-32 g, 40 female mice, weighing 24-28 g. Male mice were anesthetized with sodium pentobarbital, the testes were squeezed into the capsules, disinfected, and the scalpel was used to cut the mouth. The testes and the epididymis were removed and ligated. 100,000 penicillins were given for 3 consecutive days. In experimental studies, animals can be used repeatedly, with an interval of 72 h between the two experiments.
  • the oral dose of compound (1), compound (2), compound (3), and compound (4) in mice was 80 mg/kg, 40 rag/kg, positive control drug sildenafil 80 mg/kg, and control group (1% carboxymethyl 30 min after the cellulose sodium), the administered testicular mice were placed in a female mouse cage. The ratio of male to female was 1:1. Three males and three females were placed in each cage. Male mice were observed within 2 hours after observation. The number and incidence of crawling back in female mice. The results of the experiment are shown in Table 3. The results showed that the oral mice (2) 40 mg/kg, 80 mg/kg, and the control drug sildenafil 80 mg/kg within 2 h, the male mice had the number of crawling backs of the female mice. For (11, 20, 16 times), the incidence of back crawling (60%, 80%, 70%) was significantly different from the control group (1 time, 10%) (P ⁇ 0.01). ), wherein the compound (2) is the same as the positive control drug sildenafil.
  • Example 11 Effect of pyrazolopyrimidinethione derivatives of the present invention on blood pressure, heart rate and respiration in anesthetized dogs
  • Test method 8 healthy dogs, weighing 12-15 kg, male. Anesthetize with pentobarbital sodium 30mg/kg, separate the femoral artery and insert blood pressure transducer, record blood pressure; limbs into the electrode to record ECG, chest mounted bundled breathing zone to record breathing, the instrument used is Japan Optoelectronics RM-6000 type The physiological recorder was used to observe changes in arterial blood pressure, heart rate and respiration within 3 hours after the test compound was introduced into the stomach by an anesthetized dog via a No. 14 catheter.
  • Example 12 Compound of the present invention (2) Effect of pyrazolopyrimidinethione derivatives on blood pressure and heart rate in anesthetized rats
  • Wistar male rats were taken and weighed 220-240 g.
  • Drugs Compound (2), Westland That is, after grinding, it is suspended in 1% carboxymethylcellulose.
  • Instrument RM-6000 Japanese photoelectric eight-channel physiological recorder.
  • Dosage and grouping solvent control group (abbreviated as control group), compound (2) 20 mg/kg, compound (2) 40 mg/kg, compound (2) 80 mg/kg, sildenafil 50 mg/kg.
  • the route of administration is the duodenum.
  • METHODS Wistar rats were given anesthesia by intraperitoneal injection of pentobarbital sodium 35 mg/kg according to body weight. The operating table was fixed and the right carotid artery was separated.
  • the lram heart catheter was inserted into the right carotid artery to measure blood pressure and limb skin. Electrodes recorded electrocardiogram limb II lead, in the upper abdomen incision, duodenal insertion of the external meridian 2ram tube for drug use, recorded using RM-6000 Japanese photoelectric eight-lead physiology instrument. Observation time: Pre-medication value, 15 points, 30 points, 60 points, 120 points, 180 points after medicine.
  • Test method Using the Bliss method, the toxicity test of oral administration of the pyrazolopyrimidinethione derivative of the present invention to male mice by oral gavage, and the median lethal dose LD 5 of the drug to mice.
  • the result is: LD 5 of compound (1). ⁇ 3000 mg/kg, 95% confidence limit is >2500-3000 g/kg; compound (2) LD 5 . ⁇ 3000 mg/kg, 95% confidence limit is >3000 g/kg mg/kg; LD 5 of compound (3). It is 2500 mg/kg, 95% confidence limit is 2500-3000 mg/kg, and LD 5 of compound (4). >3000mg/kg, 95% confidence limit is > 3000mg/kg. Sildenafil LD 5 is reported in the Chinese Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics (1999, 4 (3): 237-240). It is 635 mg/kg, and the 95% confidence limit is 50-672 mg/kg.
  • the compound of the present invention is a strong inhibitor of cyclic cordentin nucleoside 3', 5'-monophosphate phosphodiesterase (cGMP PDEs), and the compound of the present invention is used as a medicament for preventing and/or treating impotence and coldness. It has high selectivity to phosphodiesterase V, long duration of action, and low cardiovascular side effects. It does not cause blood pressure lowering and heart rate increase, and has broad market prospects.
  • cGMP PDEs cyclic cordentin nucleoside 3', 5'-monophosphate phosphodiesterase

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Description

吡唑并嘧啶硫酮衍生物及其盐类与溶剂合物， 它们的制备方法与应用 技术领域
本发明涉及一种高选择性磷酸二酯酶 V抑制剂用于预防和 /或治疗阳痿、 性冷淡的吡唑并嘧啶硫酮衍生物及其盐类与溶剂合物， 以及它们的制备方法 和医药用途。
背景技术
阳痿可以定为雄性缺乏交配能力， 包括阴茎不能勃起或射精， 或二者兼 而有之。 其发病率随年龄增加， 据报道 50岁以前的男性人口中占 2-7%， 在 55至 80岁之间则占 18-75%。 例如， 美国据估计有高达 1千万的阳痿患者， 其中多数是生理上而不是精神性问题。
阴茎勃起涉及阴茎海绵体的平滑肌舒张， 性刺激中一氧化氮从阴茎海绵 体的神经末梢和内皮细胞释放， 激活鸟苷酸环化酶， 导致海绵体平滑肌细胞 内环鸟嘌呤核苷单磷酸 （cGMP) 合成增加， cGMP引起平滑肌舒张， 使进入阴 茎的血流增加， 导致阴茎勃起。 cGMP的组织浓度通过磷酸二酯酶 （PDEs) 调 节，在阴茎海绵体中最丰富的磷酸二酯酶是 cGMP特异性的磷酸二酯酶 V (PDE V ) ， PDEV的抑制能增加 cGMP的水平并加强勃起功能。
现有治疗阳痿的药物有酚妥拉明， 氯胺酮和前列腺素 El， 其中一些药物 属于神经兴奋性药物， 存在成瘾性等问题。
西地那非 (Sildenafil)是一种选择性磷酸二酯酶抑制剂， 发明专利申请 公开说明书 CN1057464A中公开了该化合物及其制备方法和该化合物用于治 疗心血管疾病的用途； CN 1124926A中公开了将该化合物用于制备治疗雄性动 物勃起功能障碍药物的用途； CN1168376A中公开了一种制备西地那非的新方 法。 尽管西地那非对男性勃起功能障碍的治疗具有良好的效果， 但该化合物 剂量大 (50mg/次或 lOOmg/次）， 具有较明显的副作用如头痛、 头晕、 蓝视、血 压降低、 心率增加，甚至严重心血管副作用。
CN 1393444A公开了一类化合物： 5- [2-乙氧基 -5- (顺式 -3， 5-二甲基哌 嗪 -1-磺酰）苯基] -1-甲基 3-正丙基 -1， 6-二氢- 7 H-吡唑并 [4, 3d]嘧啶- 7-酮 化合物， 较西地那非活性高 (30mg/d)、 毒性低， LD5。为 772. 5- 1052. lmg/kg。 中国发明专利（申请号： 2003101016916)公开了一类化合物 5- [2-乙氧基 -5- (顺式 -3, 5-二甲基哌嗪 -1_磺酰）苯基] -1-乙基- 3-正丙基 -1， 6-二氢- 7 H-吡 唑并嘧啶- 7-酮同样较西地那非具有更高的活性。 实验取健康小鼠雌雄各半， 口服该药 30mg/kg、 15mg/kg和对照药西地那非 50mg/kg后 2小时内， 雄性小 鼠对雌性小鼠的爬背次数分别为（53次、 43次、 19次），爬背发生率为（62. 5%、 56. 6%、 50%)，与空白对照组 (3次、 12. 6%)比较有非常显著的差异 (Ρ〈0· 01 )， 初步急性毒性试验表明受试药 LD5。大于 2000mg/kg， 明显高于西地那非 （LD5。 为 635mg/kg) ， 但对狗的药效实验证明该药能明显降低舒张压， 增加心率， 这提示临床使用该药将有引起血压降低、 心率增加副作用， 该副作用与磷酸 二酯酶的同工酶有关， 主要与受试药对存在于眼睛的磷酸二酯酶 VI及心脏的 磷酸二酯酶 I、 III等的选择性低有关。
发明公开
本发明的目的是提供新的吡唑并嘧啶硫酮衍生物、其盐类及其溶剂合物。 本发明所提供的吡唑并嘧啶硫酮衍生物， 具有式 I结构，
Figure imgf000004_0001
其中， R,、 R2与 R3相同或不同， 为 1一 6个碳原子的垸基， 至少一个氢原 子被 1一 6个碳原子的垸氧基或 3— 6个碳原子的环垸基氧基取代的 1一 6个碳 原子的垸基， 2— 6个碳原子的烯烃基或 6— 10个碳原子的芳基；
1?4为 1一 6个碳原子的垸基， 2— 6个碳原子的烯烃基， 1一 6个碳原子的 烷氧基， 3— 6个碳原子的环烷基氧基， 6— 10个碳原子的芳基或 1一 6个碳原 子的垸酰基；
为氢， 1一 6个碳原子的垸基， 2— 6个碳原子的烯烃基， 1一 6个碳原子 的垸氧基， 3— 6个碳原子的环垸基氧基， 6— 10个碳原子的芳基或 1一 6个碳 原子的烷酰基；
R6为氢， 1一 6个碳原子的烷基， 3— 6个碳原子的烯烃基， 3— 8个碳原子 的环烷基或 1一 6个碳原子的烷酰基。
· 本发明优选的化合物具有式 II的结构， 其中， 、 R2、 R3、 与1?5相同 或不同， 为 1一 6个碳原子的烷基， 如甲基、 乙基、 丙基、 丁基等。
Figure imgf000005_0001
更具体地， 本发明化合物包括： 5-[2-甲氧基 -5- (顺式 -3， 5-二甲基呢 嗪 -1-磺酰基） 苯基] -1-甲基- 3-正丙基 -1， 6-二氢- 7H -吡唑并 [4, 3-d]嘧啶 -7-硫酮； 5- [2-乙氧基 - 5- (顺式 -3， 5-二甲基哌嗪 -1-磺酰基） 苯基] - 1-甲 基- 3-正丙基 -1， 6-二氢 -7H -吡唑并 [4， 3-d]嘧啶 -7-硫酮； 5- [2-丙氧基 -5- (顺式 -3， 5-二甲基哌嗪- 1-磺酰基）苯基] -1-甲基 -3-正丙基 -1， 6-二氢- 7H -吡唑并 [4, 3-d]嘧啶 -7-硫酮； 5- [2-甲氧基 -5- (顺式 -3， 5-二甲基哌嗪 -1 - 磺酰基） 苯基] -1-乙基- 3-正丙基 -1， 6-二氢- 7H -吡唑并 [4, 3- d]嘧啶- 7 -硫 酮； 5- [2-乙氧基 -5- (顺式 -3， 5-二甲基哌嗪 -1-磺酰基） 苯基] -1-乙基 -3 - 正丙基 -1， 6-二氢 -7H -吡唑并 [4, 3- d]嘧啶- 7-硫酮或 5- [2-丙氧基 -5- (顺式 - 3， 5-二甲基哌嗪- 1-磺酰基） 苯基] -1-乙基- 3-正丙基 -1， 6-二氢- 7H -B比唑 并 [4, 3- d]嘧啶 -7-硫酮等。
本发明化合物含有碱性中心可与酸形成盐， 药学上可接受的盐优选为无 毒的酸加成盐， 例如， 与低级烷基磺酸， 如甲磺酸、 三氟甲磺酸等可形成甲 磺酸盐、 三氟甲磺酸盐； 与芳基磺酸， 如苯磺酸或对甲苯磺酸等可形成对甲 苯磺酸盐、 苯磺酸盐； 与有机羧酸， 如乙酸、 富马酸、 酒石酸、 草酸、 马来 酸、 苹果酸、 琥珀酸或柠檬酸等可形成相应的盐； 与氨基酸， 如谷氨酸或天 冬氨酸可形成谷氨酸盐或天冬氨酸盐。 与无机酸， 如氢卤酸 （如氢氟酸、 氢 溴酸、 氢碘酸、 氢氯酸） 、 硝酸、 硫酸或磷酸等也可形成相应的盐。 式 I化 合物也提供了药学上可接受的金属盐尤其是碱金属盐如钠盐或钾盐。
本发明吡唑并嘧啶硫酮衍生物或其盐的溶剂合物也属本发明的保护范 围， 其溶剂优选为水、 乙醇或甲醇。
本发明的第二个目的是提供本发明吡唑并嘧啶硫酮衍生物 （式 I ) 的制 备方法。
本发明所提供的第一种制备方法，是将式 III化合物与式 IV化合物在溶 剂中反应得到式 I化合物。
Figure imgf000006_0001
(in )
其中， R,、 R2与 R3相同或不同， 为 1一 6个碳原子的烷基， 至少一个氢原 子被 1一 6个碳原子的垸氧基或 3— 6个碳原子的环烷基氧基取代的 1一 6个碳 原子的垸基， 2— 6个碳原子的烯烃基或 6— 10个碳原子的芳基；
R4为 1一 6个碳原子的垸基， 2— 6个碳原子的烯烃基， 1一 6个碳原子的 烷氧基， 3— 6个碳原子的环垸基氧基， 6— 10个碳原子的芳基或 1一 6个碳原 子的垸酰基；
为氢， 1一 6个碳原子的垸基， 2— 6个碳原子的烯烃基， 6— 10个碳原 子的芳基或 1一 6个碳原子的垸酰基；
R6为氢， 1一 6个碳原子的垸基， 3— 6个碳原子的烯烃基， 3— 8个碳原子 的环垸基或 1一 6个碳原子的垸酰基; Y为 Cl、 F、 Br或 I。
反应一般在室温下进行， 可选用溶剂如氯仿、 二氯甲烷、 四氢呋喃、 二 氧六环、 1， 2-二甲氧基乙垸、 乙醇、 二甲苯、 甲苯、 二甲亚砜、 三乙胺等有 机溶剂。
本发明吡唑并嘧啶硫酮衍生物的盐， 可由吡唑并嘧啶硫酮衍生物与药学 上可接受的酸反应得到。
本发明还提供了另一种制备式 I化合物的方法，将式 V化合物与式 IV化 合物在溶剂中反应得到式 VI化合物， 然后将式 VI化合物经过硫化后得到产 物。
Figure imgf000006_0002
其中， 式 IV、 V、 VI化合物中 R,、 R2、 R3、 、 R5、 R6的定义与式 I化合 物相同， Y为 Cl、 F、 Br或 I。
化合物 VI进行硫化时， 可选用的硫化剂为五硫化二磷或 2, 4-双 (对甲氧 基苯基 ) -1， 3-二硫杂 -2， 4-二磷杂环丁垸 -2, 4-二硫化物 (Lawesson试剂)及其 衍生物等， 在适当溶剂如氯仿、 二氯甲烷、 四氢呋喃、 二氧六环、 1， 2-二甲 氧基乙烷、 乙醇、 二甲苯、 甲苯、 二甲亚砜、 三乙胺等有机溶剂进行， 其反 应温度在- 20— 200°C。
所用的起始原料化合物 III和 V可以参考 EP463752公开的方法按如下路 线合成： 2H50H
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
其中， R,、 R2、 R3的定义与式 I化合物相同， Y为 Cl。
化合物 IV可以自市场中购得或用常规方法合成得到。
本发明的第三个目的是提供利用本发明吡唑并嘧啶硫酮衍生物及其盐类 和溶剂合物为活性成分的预防或治疗阳痿和性冷淡的药物。
本发明发明人通过实验证实， 本发明化合物能缩短去睾丸大鼠阴茎勃起 潜伏期、 延长其阴茎肿胀时间， 以及提高雄性小鼠对雌性小鼠的爬背次数等， 具有对心血管副作用小的优点， 不会引起血压降低、 心率增加。 本发明的化 合物及其盐类和溶剂合物均能作为预防和 /或治疗阳痿、性冷淡 (雌性）的药物 的活性成分。
在上述药物中还可以含有一种或多种药学上可接受的载体， 所述载体包 括药学领域的常规稀释剂、 赋形剂、 填充剂、 粘合剂、 湿润剂、 崩解剂、 表 面活性剂、 吸附载体、 润滑剂等， 必要时还可以加入香味剂、 甜味剂等。 本 发明药物可以制成片剂、 粉剂、 粒剂、 胶囊、 口服液及注射用药等多种形式， 上述各剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
实施发明的最佳方式
实施例 1、 合成 5-[2-乙氧基 -5- (顺式 -3， 5-二甲基哌嗪- 1-磺酰基）苯 基]- 1-乙基- 3-正丙基 -1， 6-二氢- 7H-吡唑并 [4,3- d]嘧啶- 7-硫酮 （式 II中 为正丙基， R2为乙基， R3为乙基， R4、 R5为甲基） （化合物 （1) )
步骤 1、合成 4-(2-乙氧基苯甲酰胺基) -1-乙基- 3-正丙基吡唑 -5-甲酰胺 在 500ml三颈圆底烧瓶中， 在 N2保护下， 加入 10gl-乙基 -3-正丙基 - 4- 氨基吡唑 -5-甲酰胺， 250ml干燥二氯甲烷溶解， 10ml三乙胺， 冰浴冷却至 5 °C以下， 滴加 11.3g邻乙氧基苯甲酰氯， 控制滴加速度， 使内温不超过 5°C， 加毕， 继续搅拌反应 3h。 室温放置过夜， 当反应完全时， 加水洗涤， 碳酸钠 水溶液洗、 水洗、 干燥、 浓缩， 用正丙醇重结晶得 13.0g， 产率 74.0%。
产物熔点 (m. p. ) 为 136- 138°C; MS (FAB) 345 (M+l) 。
步骤 2、 合成 5- (2-乙氧基苯基) -1-乙基- 3-正丙基 -1， 6-二氢 -7H-吡唑 并 [4， 3-d]嘧啶- 7 -酮
钠 l.Og加入 75ml无水乙醇中， 钠分解完毕后， 加入步骤（1)产物 8.0g， 回流 4-5h， 当反应完全时， 浓縮除溶剂， 冷却后加浓盐酸即析出固体， 过滤、 水洗、 晾干， 甲醇重结晶得 6.5 g， 产率 85.7%。
产物熔点 m. p.114- 15°C; MS (FAB) 327 (M+l);
'HNMR(DMSO-dB) (ppm)： δ 0.94(t, 3H), δ 1.34(t,3H), δ 1.40(ΐ,3Η), δΐ.75(m, 2Η) , δ 2.79(t,2H), δ4.14 (q, 2Η) , δ 4.53 (q, 2Η) , δ 7.06(t, 1Η), 67.15 (d, 1Η), δ 7.46 (ra, 1Η) , δ7.68(m，lH)。
步骤 3、 合成 5- (2-乙氧基苯基) -1-乙基 -3-正丙基 -1， 6-二氢- 7H-吡唑 并 [4， 3-d]嘧啶 -7-硫酮
在 100ml三颈圆底烧瓶中， 加步骤 （2) 产物 3.5g， 甲苯 30ml溶解， 五 硫化二磷 1.0g， 回流 2小时， 当反应完全时， 减压除甲苯， 冷却至室温后加 氯仿溶解， 2NNa0H溶解洗涤， 水洗， 有机层用 Na2S04干燥， 浓縮， 甲醇重结 晶得黄色固体 3. lg， 产率： 84.4%。
产物熔点 m. p. 130-131°C;
1匪 R (DMS0-d6) (ppra)： δ 0.94 (t, 3H)， δ 1.39 (t, 3Η) , δ 1.40 (t, 3Η)， δ 1.77 (q, 2Η), 62.84(t,2H), δ4.19 (q, 2H) , δ 4.95 (q, 2H) , 67.11 (t, 1H) , 57.20 (d, 1H), δ 7.53 (t, 1H) , δ7.83(d, 1H) , δ 13.31 (s, 1H)；
MS (FAB) 343 (M+l) 。
步骤 4、 合成 5- (5-氯磺酰基 -2-乙氧基苯基) -1-乙基 -3-正丙基 -1， 6 - 二氢 -7H-吡唑并 [4， 3-d] 嘧啶 -7-硫酮 ·
在 100ml三颈圆底烧瓶中，电磁搅拌加入 5ral氯磺酸，冰浴冷却至 10°C， 分批加入 3. Og步骤（3)产物加毕， 室温反应 7小时， 然后加入 5.0ml二氯亚 砜， 反应混合物滴入至碎冰中即有黄色固体生成， 氯仿萃取， 水洗， ¾¾504干 燥、 浓缩得 3.3g， 产率 84.5%。
步骤 5、 合成 5-[2-乙氧基 -5- (顺式 -3， 5-二甲基哌嗪- 1-磺酰基） 苯 基] -1-乙基- 3-正丙基 -1， 6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3- d]嘧啶- 7-硫酮（ （化合物 (1))
1.2g顺式- 2， 6-二甲基哌嗪溶于 5ml氯仿中， 冰浴冷却下加入 3. Og步 骤 (4)反应产物， 反应完全后用 N¾C03水溶液洗涤， 水洗、 N S04干燥， 乙酸 乙酯重结晶得黄色固体 3.2g， 产率 81.2%。
产物熔点 m. p.202- 203°C; MS (FAB) 519.2 (M+l) ；
' 'HNMR (DMSO- d6) (ppm)： δ 0.92-0.96 (m, 9H)， δ 1.34-1.40 (m， 6H)， δ 1.72-1.78 (m, 4H) , δ 2.75— 2.86 (m， 4H)， δ3.47(d, 2H) , δ 4.23 (q, 2H) , δ 4.96 (q, 2H), δ 7.39 (d, 1H) , 67.89 (q, 1H) , δ7.94(d'lH)。
证明所得产物正确。
实施例 2、 合成 5- [2-乙氧基 -5- (顺式 -3， 5-二甲基哌嗪- 1-磺酰基）苯 基] -1-甲基 -3-正丙基 -1， 6-二氢- 7H-吡唑并 [4， 3- d]嘧啶 -7-硫酮 （式 II中 R,为正丙基， 为甲基， R3为乙基， 、 为甲基） （化合物 (2))
步骤 1、合成 4-(2-乙氧基苯甲酰胺基) -1-甲基 -3-正丙基吡唑 -5-甲酰胺 以 1-甲基 -3-正丙基 -4-氨基吡唑 -5-甲酰胺为原料，按照实施例 1步骤 1 方法合成。 产率 75.1%。
产物熔点 m.p. 155.5- 56.5°C; MS (FAB) 331 (M+l)。
步骤 2、 5- (2-乙氧基苯基) -1-甲基 -3-正丙基 -1， 6-二氢- 7H-吡唑并 [4， 3 - d]嘧啶- 7 -酮 以 4- (2-乙氧基苯甲酰胺基) -1-甲基- 3-正丙基吡唑 -5-甲酰胺为原料， 按照实施例 1步骤 2方法合成。 产率 82. 6%
产物熔点 m. p. 147- 149°C ;
元素分析 C17H20N402计算值： C 65. 38%, H 6. 41%, N 17. 95%, 测定值： C 65. 47%, H 6. 28%, N 17. 74%；
MS (FAB) 313 (M+l) 。
步骤 3、 合成 5- (2-乙氧基苯基) -1-甲基- 3-正丙基 -1， 6-二氢- 7H-吡唑 并 [4， 3-d]嘧啶- 7-硫酮
以 5- (2-乙氧基苯基） -1-甲基- 3-正丙基 -1， 6-二氢 -7H-吡唑并 [4， 3-d] 嘧啶 -7-酮为原料， 按照实施例 1步骤 3方法合成。 产率 78. 7%
产物熔点 m. p. 156- 158°C ;
1醒 R (DMS0-d6) (ppm)： δ 0. 94 (t, 3Η)， δ 1. 39 (t, 3H)， δ 1. 77 (q， 2Η)， 6 2. 83 (t, 2H) , 6 4. 19 (q, 2H) , δ 4. 44 (s, 3H) , δ 7. 11 (t, 1Η) , δ 7. 19 (d, 1Η) , δ 7. 53 (t, 1Η)， δ 7. 83 (d， 1Η)， δ 13. 29 (s, 1Η)；
MS (FAB) 329 (M+l)
步骤 4、 合成 5- (5-氯磺酰基- 2-乙氧基苯基) -1-甲基- 3-正丙基 -1， 6- 二氢- 7H-吡唑并 [4， 3-d]嘧啶- 7-硫酮
以 5- (2-乙氧基苯基) -1-甲基- 3-正丙基 -1， 6-二氢 -7H-吡唑并 [4， 3-d] 嘧啶- 7-硫酮为原料， 按照实施例 1步骤 4方法合成。 产率 74. 9%
步骤 5、 5- [2-乙氧基 -5- (顺式 -3， 5-二甲基哌嗪- 1-磺酰基） 苯基 甲基 -3-正丙基 -1， 6-二氢- 7H -吡唑并 [4, 3- d]嘧啶 -7-硫酮 （化合物 (2) ) 在 100ml三颈圆底烧瓶中， 1. 5g顺式- 2， 6-二甲基哌嗪溶于 10ml氯仿 中， 冰浴冷却下加入 3. 0g步骤 (4)产物。 加毕继续搅拌 1小时， 反应完毕后， 加碳酸钠水溶液洗涤，水洗，干燥、浓縮，乙酸乙酯重结晶得浅黄色固体 2. 8g， 产率 79. 0%。
产物熔点 m. p. 196- 199。C； MS (FAB) 505 (M+l)；
'匪 R (DMSO- d6) (ppm)： δ 0. 92-0. 96 (m, 9H)， δ 1. 36 (t, 3H) , δ 1. 71- 1. 79 (m，4H)， 6 2. 74-2. 78 (m, 2H) , δ 2. 82 (t，2H) , δ 3. 47 (m, 2H) , 6 4. 24 (q, 2H)， 6 4. 45 (s， 3H)， δ 7. 38 (d， 1H)， 5 7. 84 (dd， 1H)， 6 7. 94 (d, 1H)； 经元素分析， 产物为 C23H3具 03S2。
实施例 3、 合成 5- [2-甲氧基 -5- (顺式 -3， 5-二甲基哌嗪- 1-磺酰基）苯 基]- 1-甲基- 3-正丙基 -1， 6-二氢- 7H-吡唑并 [4,3- d]嘧啶- 7-硫酮 （式 II中 为正丙基， R2为甲基， R3为甲基， R4、 R5为甲基） （化合物 (3))
步骤 1、合成 4- (2-甲氧基苯甲酰胺基) -1-甲基- 3-正丙基吡唑- 5-甲酰胺 以 1-甲基 -3-正丙基 -4-氨基吡唑- 5-甲酰胺和邻甲氧基苯甲酰氯为原料， 按照实施例 1步骤 1方法合成。 产率 74.9%。
产物熔点 m. p.125-26°C;
1匪 R(DMS0 - d6) (ppra) δ 0.93 (t， J=7.3Hz, 3H)， δ 1.73 (q, J=7.3Hz, 2H) , δ
2.77 (t, J=7.5Hz, 2H) , 63.84 (s, 3H)， 64.15 (s， 3H) , 67.07 (t, J=7.5Hz, 1H) , δ 7.16 (d, J=8.3Hz, 1H)， δ 7.50 (t, J=7.6Hz, 1H)， 57.61 (d, J=7.5Hz, 1H)， δ 11.95(br, 1H)；
MS (FAB) 317(M+l) o
步骤 2、 合成 5- (2-甲氧基苯基) -1-甲基- 3-正丙基 -1， 6-二氢- 7H-吡唑 并 [4， 3-d]嘧啶- 7-酮
以步骤 (1)产物为原料， 按照实施例 1步骤 2方法合成。 产率 83.8%。 产物熔点 m.p.140- 141°C; MS (FAB) 299(M+1)。
步骤 3、 合成 5-(2 -甲氧基苯基 )- 1-甲基- 3-正丙基 -1， 6 -二氢 -7H-吡唑 并 [4， 3- d]嘧啶- 7-硫酮
以 5-(2-甲氧基苯基) -1-甲基 -3-正丙基 - 1， 6-二氢- 7H-吡唑并 [4， 3-d] 嘧啶- 7-酮为原料， 按照实施例 1步骤 3方法合成。
产物熔点 m.p.160- 61°C; MS (FAB) 315 (M+l) ；
1匪 R (DMSO - d6) (ppm) δ 0.93 (t， 3H), δ 1.74 (in, 2H) , 62.8 (t, 2H) , δ
3.87(s,3H), 64.44 (s, 3H), 67.10 (t, 1H), 67.20(d, 1H), δ 7.54 (t, 1H), δ 7.68 (d, 1H), δ 13.38 (s, 1H) 0
步骤 4、 5- (5-氯磺酰基- 2-甲氧基苯基) -1-甲基 -3-正丙基 -1， 6-二氢 -7H - 吡唑并 [4， 3-d]嘧啶- 7-硫酮
以上步骤 （3)产物为原料， 按照实施例 1步骤 4方法合成。 产率 83.8% 步骤 5、 5- [2-甲氧基 -5- (顺式 -3， 5-二甲基哌嗪- 1-磺酰基） 苯基] - 1- 甲基 -3-正丙基 -1， 6-二氢- 7H -吡唑并 [4,3- d]嘧啶 -7-硫酮 （化合物（3)) 顺式- 2， 6-二甲基哌嗪 2.0g溶于 5ml氯仿中， 冰浴冷却下加入步骤 4反 应产物 3.0g， 反应完全后， 用 Na2C03水溶液洗涤， Na2S04干燥， 乙醇重结晶得 黄色固体 2.8g， 产率 78.5%。 产物熔点 ra.p. 214-215°C;
1画 R (DMS0-d6) (ppm)， δ 0.91-0.96 (m， 9H) , δ 1.72-1.83 (in, 4H)， δ 2.79-2.89 (m, 4H), S3.53(d，2H)， S3, 94(s'3H)， 64.44 (s, 3H), 67.39 -7.42 (m, 1H) , δ 7.87-7.89 (m, 2H)；
MS (FAB) 491(M+1)。
证明所得产物正确。
实施例 4、 合成 5-[2-丙氧基 - 5- (顺式 -3， 5-二甲基哌嗪 -1 -磺酰基）苯 基]- 1-甲基- 3-正丙基 -1， 6-二氢- 7H-吡唑并 [4， 3- d]嘧啶- 7-硫酮 （式 II中 R,为正丙基， R2为甲基， R3为丙基， 、 R5为甲基） （化合物 (4))
步骤 1、合成 4-(2-丙氧基苯甲酰胺基) -1 -甲基 -3-正丙基吡唑 -5-甲酰胺 以 1-甲基 -3-正丙基 -4-氨基吡唑 -5-甲酰胺和邻丙氧基苯甲酰氯为原料， 按照实施例 1步骤 1方法合成。 产率 71.4%。
产物熔点 m.p.150— 51°C; MS (FAB) 345 (M+l)
步骤 2、 合成 5- (2-正丙氧基苯基 )-1-甲基 -3-正丙基 -1， 6-二氢 -7H -吡 唑并 [4， 3-d]嘧啶 -7 -酮
以 4-(2-丙氧基苯甲酰胺基) -1-甲基 -3-正丙基吡唑 -5-甲酰胺为原料按 照实施例 1步骤 2方法合成。 产率 86.0%。
产物熔点 m.p.115— 16°C; MS (FAB) 327 (M+l)。
步骤 3、 合成 5-(2-正丙氧基苯基 )- 1-甲基 -3-正丙基 -1， 6-二氢- 7H-吡 唑并 [4， 3-d]嘧啶- 7-硫酮
以 5- (2-正丙氧基苯基) - 1-甲基- 3-正丙基 - 1， 6-二氢- 7H-吡唑并 [4， 3-d] 嘧啶 -7-酮为原料按照实施例 1步骤 3方法合成。
产物熔点 m.p. Ill- 112°C; MS (FAB) 343 (M+l);
'HNMR (DMS0-d6) (ppm) , δ 0.94 (t, 3H)， δ 0.999 (t, 3H) , δ 1.77 (m, 4H)， 62.83(t,2H), 54.09(t,2H), 64.44 (s, 3H), δ 7.11 (t, 1H), 57.20(d, 1H) 67.53 (t, 1H), δ 7.81(t, 1H), δ 13.26 (s， 1H)。
步骤 4、合成 5- (5-氯磺酰基- 2-正丙氧基苯基 )-1-甲基- 3-正丙基 -1， 6- 二氢- 7H-吡唑并 [4， 3-d ]嘧啶- 7-硫酮
以 5- (2-正丙氧基苯基) -1-甲基 -3-正丙基 -1， 6-二氢 -7H-吡唑并 [4， 3-d] 嘧啶- 7-硫酮为原料按照实施例 1步骤 4方法合成。
步骤 5、 合成 5-[2-丙氧基 - 5- (顺式 -3， 5-二甲基哌嗪- 1-磺酰基） 苯 基] -1-甲基- 3-正丙基 -1， 6-二氢- 7H -吡唑并 [4, 3-d]嘧啶 -7-硫酮 （化合物 (4))
2.0g顺式 -2， 6-二甲基哌嗪溶于 5ml氯仿中， 冰浴冷却下加入步骤 4反 应产物 3.5g， 反应完全后， 用 Na2C03水溶液洗涤， Na2S04干燥， 乙醇重结晶得 黄色固体 3.2g， 产率 76.8%。
产物熔点 m. p.222-226 °C;
1匪 R (DMSO- d6) (ppra)， δ 0.89-0.99 (m, 12H)， δ 1.71-1.83 (m, 6H)， δ 2.80-2.84 (m, 4H) , 63.51(d, 2H), δ 4.15(t,2H), 64.45(s,3H), δ 7.39 (d, 1H), δ 7.85 (dd, 1H), δ 7.95 (d, 1H)；
MS (FAB) 519(M+1)。
证明所得产物正确。
实施例 5、 合成 5-[2-乙氧基 - 5- (顺式 -3， 5-二甲基哌嗪- 1-磺酰基）苯 基]- 1-乙基- 3-正丙基 -1， 6-二氢- 7H-吡唑并 [4,3- d]嘧啶 -7-硫酮 （式 II中 R,为正丙基， 为乙基， R3为乙基， ¾、 Rs为甲基） （化合物 （1) )
步骤 1、 合成 5-(5-氯磺酰基 -2-乙氧基苯基) -1-乙基- 3-正丙基 -1， 6- 二氢- 7H-吡唑并 [4， 3-d] 嘧啶- 7-酮
以实施例 1步骤 2所得产物 （5- (2-乙氧基苯基) -1-乙基- 3-正丙基 -1， 6-二氢- 7H-吡唑并 [4， 3-d]嘧啶 -7-酮）为反应原料， 按照实施例 1步骤 4方 法进行合成， 产率为 80.2%。
步骤 2、 合成 5- [2-乙氧基 -5- (顺式 -3， 5-二甲基哌嗪 -1-磺酰基） 苯 基] -1-乙基 -3-正丙基 -1， 6-二氢 -7H -吡唑并 [4， 3- d]嘧啶- 7 -酮
以步骤 1的产物为反应原料， 按照实施例 1步骤 5方法进行合成， 产率 为 82· 3%。
步骤 3、 合成 5-[2-乙氧基 -5- (顺式 -3， 5-二甲基哌嗪- 1-磺酰基） 苯 基]- 1-乙基- 3-正丙基 -1， 6-二氢- 7H -吡唑并 [4， 3- d]嘧啶- 7-硫酮
在 100ml三颈圆底烧瓶中， 加步骤 2产物 4.5g， 甲苯 30ml溶解， 2， 4- 双 (对甲氧基苯基)- 1， 3-二硫杂 -2， 4-二磷杂环丁垸 -2， 4-二硫化物 (Lawesson 试剂） 1.5g， 回流 3小时， 薄层层析（展开剂： 氯仿 /甲醇 100: 1)监测反应， 当反应完全时， 减压除甲苯， 冷却至室温后加氯仿溶解， 2N NaOH溶解洗涤， 水洗 2次，有机层用 Na2S04干燥，浓缩，乙醇重结晶得黄色固体，产率为 87.5%。
实施例 6、 制备 5-[2-乙氧基 - 5- (顺式 -3， 5-二甲基哌嗪 -1-磺酰基）苯 基] -1-甲基- 3-正丙基 -1， 6-二氢- 7H-吡唑并 [4， 3-d]嘧啶- 7-硫酮 *枸橼酸盐 将 0.25g枸橼酸单水合物溶于 5ml甲醇中， 快速搅拌下， 加入 0.5g实施 例 2所得化合物 （2) ， 搅拌 lh， 冷却结晶， 过滤、 洗涤， 得黄色固体 0.6g， 其熔点 m. p.200- 202°C。
本发明化合物的其他盐类， 均可以采用类似的方法制得。
实施例 7、 本发明吡唑并嘧啶硫酮衍生物对去睾丸大鼠壮阳试验 试验方法： 取健康雄性大 wistar大鼠 40只， 体重 230-250g， 用戊巴比 妥钠麻醉， 将睾丸挤入包囊内， 消毒， 用手术刀割口， 分别取出睾丸和副睾 并结扎， 缝合伤口， 10万 /只青霉素连续 3天， 饲养 1周后用于实验研究。动 物可重复应用， 两次试验间隔时间为一周。 大鼠口服化合物（1) 40mg/kg、 20mg/kg; 化合物（2) 40rag/kg、 20mg/kg; 化合物（3) 40mg/kg、 20mg/kg; 化合物（4) 40mg/kg、 20mg/kg; 阳性对照药西地那非 50mg/kg及对照组 （1% 羧甲基纤维素钠）后 35min，用日本光电 SEN-3201刺激器刺激去睾大鼠阴茎， 刺激电压 10V， 间隔时间 （Tl) 250msec, 延期时间 （T2) 10msec, 持续时间 (Τ3)500μ sec，刺激序列（n)25，同时用三道秒表计时阴茎勃起潜伏期（sec) 和阴茎肿胀时间 （min) 。
实验结果如表 1所示， 结果表明： 化合物（1)、 化合物 (2)、 化合物 (3)、 化合物（4)四个化合物均有明显的縮短去睾大鼠阴茎勃起潜伏期的时间 (P<0.001) ， 延长去睾丸大鼠阴茎肿胀时间， 其中化合物（1)、 化合物 (2)两 个化合物效果更为明显（P<0.001) ， 且有明显的量效关系， 其阴茎肿胀时间 较阳性对照药西地那非更为明显。
表 1.本发明化合物对去睾丸大鼠电刺激阴茎勃起潜伏期和肿胀时间的影响 化合物 给药剂量 (mg/kg) 动物数 （只） 潜伏期 （秒） 肿胀时间 （秒） 对照组 ― 8 53.0±8.7 78±16.4 合物（1) 20 8 28.8 ±1.7"* 1305.1±588.8'" 化合物（1) 40 8 29.5 ±4.2*" 2943.1±552.9"" 化合物 (2) 10 8 29.5 ±4.2*** 1069.8 ±621.5"' 化合物 (2) 20 8 29.5 ±4.2"* 1480.5 ±469. T" 化合物 (2) 40 8 30.1±3.9*** 2675.5±769.2"'3 化合物 (3) 20 8 32.8 ±4.4"* 551.8±350.8* 化合物 (3) 40 8 30.4 ±2.6"* 809.6 ±247.5" 化合物 (4) 20 8 31.8±3. Γ" 304.5±174. Γ* 化合物 (4) 20 8 31.9±4.5*** 829.9±550.2 西地那非 50 8 28.9 ±1.7'" 2272.5 ±326.2'"
*Ρ<0.05, "Ρ<0.01, ***Ρ<0.001, 与对照组比； "Ρ<0.05, 与西地那非比。
实施例 8、 化合物 (2)对去睾丸大鼠壮阳持续时间试验
试验方法： 取去睾丸雄性大 wistar大鼠 40只， 体重 240- 270g。 大鼠口 服化合物（2) 40mg/kg、 20mg/kg、 10mg/kg, 阳性对照药西地那非 50mg/kg及 对照组（1%羧甲基纤维素钠）后 lh、 3h、 6、 24h, 用日本光电 SEN-3201刺激 器刺激去睾大鼠阴茎，刺激电压 10V,间隔时间（Tl) 250msec,延期时间（T2)
10msec, 持续时间 （T3) 500 see, 刺激序列 （n) 25， 同时用三道秒表计时 阴茎勃起潜伏期 （sec) 和阴茎肿胀时间 （min) 。
实验结果如表 2所示， 结果表明： 化合物（2)40mg/kg、 20mg/kg可使去 睾丸大鼠阴茎肿胀时间持续到 24小时， 且有明显的量效关系， 明显高于阳性 对照药西地那非； 阳性对照药西地那非持续 1小时左右， 药后 3小时阴茎肿 胀时间比对照组时间短。
表 2. 化合物 (2)对去睾丸大鼠壮阳持续时间的影响
组别 剂量 阴茎肿胀持续时间 （秒）
mg/kg 药前值 药后 lh 药后 3h 药后 6h 药后 24h 对照组 77.6±28.2 78.0±16.4 63.6±20.6 78.1±49.4 66.0±16.8 化合物 (2) 10 67.7±12.3 679.6±513.2" " 544.7 ±166.9™ 268.7 ±146.2" 98.6±57.9 化合物 (2) 20 82.4±26.6 1514.8±258.9* " 906.0± 406.7™ 275.8± 154.2~ 201.0±85.7" 化合物 (2) 40 84.0±18.4 2187.1±547.8* ** 783.0±329.2*" 678.7±221.8*" 194.0±65. Γ 西地那非 50 62.8±7.7 1067.0±204.5* " 44.0± 11.3'" 38.8 ±5.6™' 61.0士 8.7""
*P<0.05, "P<0.01, ***P<0.001, 与对照组比： """P<0.05, 西地那非与化合物 （2) 比。
实施例 10、 本发明吡唑并嘧啶硫酮衍生物对去睾小鼠性功能的影响
. 试验方法： 取健康 KM雄性小鼠 40只， 体重 28-32g， 雌性小鼠 40只， 体重 24-28g。 雄性小鼠用戊巴比妥钠麻醉， 将睾丸挤入包囊内， 消毒， 用手 术刀割口， 分别取出睾丸和副睾并结扎， 10万 /只青霉素连续 3天， 饲养 1 周后用于实验研究， 动物可反复应用， 两次实验间隔时间为 72h。小鼠口服化 合物（1)、 化合物（2)、 化合物（3)、 化合物 (4)剂量为 80mg/kg、 40rag/kg, 阳 性对照药西地那非 80mg/kg及对照组（1%羧甲基纤维素钠）后 30min， 将给药 的去睾小鼠放入雌性小鼠笼内， 雌雄比例为 1: 1， 每个笼内放 3雄 3雌， 观 察药后 2h内雄性小鼠对雌性小鼠的爬背次数及发生率。 实验结果如表 3所示， 结果表明： 口服化合物（2 ) 40mg/kg、 80mg/kg， 和对照药西地那非 80mg/kg后 2h内，雄性小鼠对雌性小鼠的爬背次数分别为 ( 11次、 20次、 16次） ， 爬背发生率为 （60%、 80%、 70%) ， 与对照组 （1 次、 10%) 比较有非常显著的差异 (P<0. 01)， 其中化合物 （2 ) 与阳性对照药 西地那非相同。
本发明吡唑并嘧啶硫酮衍生物对去睾小鼠性功能的影响 化合物 剂量 (mg/kg) 动物数 (只） 爬背发生数 爬背次数 发生率 (%) 对照组 10 1 1 10 化合物（1) 80 10 4 T 40 化合物 (1) 40 10 3 4 30 化合物 (2) 80 10 8" 20" 80 化合物 (2) 40 10 6* 11* 60 化合物 (3) 80 10 3 4 30 化合物 (3) 40 10 2 2 20 化合物 (4) 80 10 3 5 30 化合物 (4) 40 10 2 3 20 西地那非 80 10 6* 16** 70
*P<0. 05, **P<0. 01 , 与对照组比。
实施例 11、 本发明吡唑并嘧啶硫酮衍生物对麻醉犬血压、 心率和呼吸的 影响
试验方法：取健康犬 8只， 体重 12- 15kg， 雄性。 用戊巴比妥钠 30mg/kg 麻醉， 分离股动脉并插入血压换能器， 记录血压； 四肢入电极记录心电， 胸 部安装捆绑式呼吸带记录呼吸， 所用仪器为日本光电 RM-6000型多导生理记 录仪， 观察麻醉犬经 14号导管将受试化合物导入胃内后 3小时内动脉血压、 心率和呼吸的变化。
结果表明： 口服化合物（1)、化合物 (2)、化合物（3)、化合物 (4) 40rag/kg 后 3小时内， 犬动脉血压 （收縮压、 舒张压） 、 心率、 呼吸 （呼吸频率和呼 吸深度） 均无明显的变化， 说明本发明吡唑并嘧啶硫酮衍生物对犬血压、 心 率、 呼吸等无明显的影响； 而阳性对照药西地那非 40mg/kg有明显的降压作 用， 主要使动物舒张血压降低。
实施例 12、 本发明化合物 （2 ) 吡唑并嘧啶硫酮衍生物对麻醉大鼠血压、 心率的影响
取 wistar雄性大鼠 40只， 体重 220— 240g。 药物： 化合物 （2 ) ， 西地 那非， 研磨后用 1%羧甲基纤维素纳悬浮。 仪器： RM- 6000日本光电八导生理 记录仪。给药剂量与分组： 溶剂对照组（简称对照组）， 化合物（2) 20mg/kg, 化合物 (2) 40mg/kg， 化合物 (2) 80mg/kg, 西地那非 50mg/kg。 给药途径为 十二指肠。 方法:取 wistar大鼠， 按体重于腹腔注射戊巴比妥钠 35mg/kg麻 醉， 固定手术台， 行右颈动脉分离术， 将外经为 lram心导管插入右颈动脉， 测量血压， 四肢皮肤电极记录心电图肢体 II导联， 在上腹部切口， 十二指肠 插入外经为 2ram管用于给药用， 使用 RM-6000日本光电八导生理仪记录。 观 察时间： 药前值、 药后 15分、 30分、 60分、 120分、 180分。
1、 化合物 (2)对麻醉大鼠心率的影响如表 4所示， 结果表明： 经十二指 肠给化合物（2) 20mg/kg、 40mg/kg、 80mg/kg, 对大鼠心率无明显的影响； 西 地那非 50mg/kg在药后 15分、 30分有增加大鼠心率的作用。
表 4. 化合物（2)对麻醉大鼠心率的影响 组别 剂 fi 动物数 心率 （次 /分）
(mg/kg) (只） 药前值 药后 15分 药后 30分 药后 60分 药后 120分 对照组 8 421±32.6 423±29.7 424 ±29.6 425±22.9 424±22.6 化合物 (2) 20 8 445 ±25.1 440±29.7 440 ±29.6 436±22.9 428±22.6 化合物 (2) 40 8 429±42.8 422±29.7 427±29.6 425 ±22.9 424 ±22.6 化合物 (2) 80 8 439±22.6 439±29.7 442±29.6 436±22.8 438±22.6 西地那非 50 8 429±26.1 445 ±29.7 444 ±29.6 437±22.8 439 ±22.6
2、 化合物 (2)对麻醉大鼠血压的影响如表 5、 表 6所示， 结果表明： 经 十二指肠给化合物（2) 20mg/kg、 40mg/kg、 80mg/kg, 对大鼠收縮血压和舒张 血压均无明显的影响； 西地那非 50mg/kg在给药后 15分钟血压开始下降， 药 后 120分钟多数动物血压未恢复到药前水平， 个别动物血压下降持续达 4-5 小时。
表 5. 化合物 (2)对麻醉大鼠收缩血压的影响
组别 剂 ffi 动物数 收縮血压 （mroHg)
(rag/kg) (只） 药前值 药后 15分 药后 30分 药后 60分 药后 120分 对照组 8 130±13.7 132±29.7 131±29.6 130±22.9 134±22.6 化合物 (2) 20 8 134士 7.2 132±29.5 134±29.6 128士 22.9 127±22.6 化合物 (2) 40 8 129±13.6 130±29.7 134±29.6 122±22.9 133±22.6 化合物 (2) 80 8 126±12.1 121±29.7 123±29.6 121±22.9 119±22.6 西地那非 50 8 120±10.6 90±29.7*" ' 90 ±29.6~ 88土 22.9*** 93 ±22.6—
"P<0.01, ~P<0.001, 与对照组和药前值比较. 表 6. 化合物 (2)对麻醉大鼠舒张血压的影响
组别 剂 量 动物数 舒张血压 （mmHg)
(mg/kg) (只） 药前值 药后 15分 药后 30分 药后 60分 药后 120分 对照组 8 109±14.1 110±29.7 109±29.6 108±22.9 112士 22.6 化合物 (2) 20 8 109±14.1 108 ±29.7 104±29.6 101±22.9 102±22.6 化合物 (2) 40 8 109±14.4 109 ±29.7 109±29.6 109±22.9 112±22.6 化合物 (2) 80 8 102士 12.0 102±29.7 97 ±29.6 96±22.9 94±22.6 西地那非 50 8 98士 16.0 68 ±29.7*** 70 ±29.6~ 68 ±22.9" 71 ±22.6"
"P<0.01, "*P<0.001, 与对照组和药前值比较.
实施例 13、 本发明吡唑并嘧啶硫酮衍生物初步急性毒性试验
试验方法： 应用 Bliss法， 应用本发明吡唑并嘧啶硫酮衍生物对雄性小鼠 口服灌胃给药的毒性试验， 药物对小鼠的半数致死量 LD5。结果是： 化合物（1) 的 LD5。〉3000mg/kg， 95%可信限是〉2500- 3000g/kg;化合物（2)的 LD5。〉3000mg/kg， 95%可信限是 >3000g/kg mg/kg; 化合物（3)的 LD5。是 2500mg/kg， 95%可信限是 2500- 3000mg/kg，化合物（4)的 LD5。>3000mg/kg， 95%可信限是〉 3000mg/kg。 《中 国临床药理学与治疗学杂志》 （1999， 4 (3) :237-240) 报道西地那非 LD5。是 635mg/kg, 95%可信限是 50- 672mg/kg。
结果表明： 化合物 (2)的 LD5„是大于 3000mg/kg， 表明本发明吡唑并嘧啶 硫酮衍生物毒性很小， 明显低于对照药西地那非。
工业应用
本发明的化合物是环状乌嘌呤核苷 3' ，5' -单磷酸磷酸二酯酶 （cGMP PDEs)的强抑制剂， 以本发明化合物作为预防和 /或治疗阳痿、性冷淡的药物， 具有对磷酸二酯酶 V选择性高， 作用时间长， 对心血管副作用小的优点， 不 会引起血压降低、 心率增加， 具有广阔的市场前景。

Claims

权利要求书
1、 具有式 I结构的吡唑并嘧啶硫酮衍生物，
Figure imgf000019_0001
其中， R,、 1?2与1 ,相同或不同， 为 1一 6个碳原子的垸基， 至少一个 H原 子被 1一 6个碳原子的垸氧基或 3— 6个碳原子的环垸基氧基取代的 1一 6个碳 原子的烷基， 2— 6个碳原子的烯烃基， 或 6— 10个碳原子的芳基；
¾为 1— 6个碳原子的烷基， 2— 6个碳原子的烯烃基， 1— 6个碳原子的 烷氧基， 3— 6个碳原子的环烷氧基， 或 6— 10个碳原子的芳基；
R5为氢， 1一 6个碳原子的烷基， 2— 6个碳原子的烯烃基， 1一 6个碳原子 的垸氧基， 3— 6个碳原子的环烷氧基， 或 6— 10个碳原子的芳基；
R6为氢， 1一 6个碳原子的烷基， 3— 6个碳原子的烯烃基， 3— 8个碳原子 的环垸基， 或 1一 6个碳原子的烷酰基。
2、根据权利要求 1所述的吡唑并嘧啶硫酮衍生物， 其特征在于： 所述衍 生物具有式 II的结构， 其中， R,、 R2、 R:i、 R4与 为 1一 6个碳原子的垸基。
Figure imgf000019_0002
3、 根据权利要求 2所述的吡唑并嘧啶硫酮衍生物， 其特征在于： 所述吡 唑并嘧啶硫酮衍生物为 5- [2-甲氧基 -5- (顺式 -3， 5-二甲基哌嗪- 1-磺酰基) 苯基] -1-甲基 -3-正丙基 -1， 6-二氢- 7H -吡唑并 [4, 3- d]嘧啶- 7-硫酮；
5- [2-乙氧基 -5- (顺式 -3， 5-二甲基哌嗪- 1-磺酰基） 苯基] -1-甲基 -3 正丙基 -1， 6-二氢- 7H -吡唑并 [4， 3- d]嘧啶- 7-硫酮；
5- [2-丙氧基 -5- (顺式 -3， 5-二甲基哌嗪 -1-磺酰基） 苯基] -1-甲基- 3 - 正丙基 - 1， 6-二氢- 7H -吡唑并 [4, 3-d]嘧啶 -7-硫酮；
5 - [2-甲氧基 -5- (顺式 -3， 5-二甲基哌嗪- 1-磺酰基） 苯基] -1-乙基 -3 - 正丙基 -1， 6-二氢- 7H -吡唑并 [4, 3- d]嘧啶- 7-硫酮；
5- [2-乙氧基 -5- (顺式 -3， 5-二甲基哌嗪- 1-磺酰基） 苯基] -1-乙基 -3- 正丙基 - 1， 6_二氢- 7H -吡唑并 [4，3- d]嘧啶- 7-硫酮或
5-[2-丙氧基 - 5- (顺式 -3， 5-二甲基哌嗪- 1-磺酰基） 苯基] -1-乙基- 3 - 正丙基 - 1， 6-二氢- 7H -吡唑并 [4， 3- d]嘧啶 -7-硫酮。
4、权利要求 1一 3任一所述的吡唑并嘧啶硫酮衍生物的盐， 其特征在于： 所述盐为有机酸盐或无机酸盐。
5、 根据权利要求 4所述的盐， 其特征在于： 所述有机酸盐为枸櫞酸盐、 富马酸盐、 草酸盐、 苹果酸盐、 乳酸盐、 樟脑磺酸盐、 对甲苯磺酸盐或甲磺 酸盐； 所述无机酸盐为氢卤酸盐、 硫酸盐、 磷酸盐或硝酸盐。
6、 权利要求 1一 5任一所述化合物的溶剂合物， 其特征在于： 所述溶剂 为水、 乙醇或甲醇。
7、制备权利要求 1所述的吡唑并嘧啶硫酮衍生物的方法， 是将式 ΠΙ化 合物与式 IV化合物反应得到所述吡唑并嘧啶硫酮衍生物；
Figure imgf000020_0001
(ΙΠ )
其中， 式 III及式 IV化合物中， R,、 R2与 R:,相同或不同， 为 1一 6个碳 原子的垸基， 至少一个 H原子被 1一 6个碳原子的垸氧基或 3— 6个碳原子的 环烷基氧基取代的 1一 6个碳原子的垸基， 2— 6个碳原子的烯烃基， 或 6— 10 个碳原子的芳基； ¾为 1一 6个碳原子的垸基， 2— 6个碳原子的烯烃基， 1一6 个碳原子的烷氧基， 3— 6个碳原子的环烷氧基， 或 6— 10个碳原子的芳基； R5为氢， 1一 6个碳原子的烷基， 2— 6个碳原子的烯烃基， 6— 10个碳原子的 芳基或 1一 6个碳原子的垸酰基； R6为氢， 1一 6个碳原子的垸基， 3— 6个碳 原子的烯烃基， 3—8个碳原子的环烷基或 1一 6个碳原子的烷酰基； Y为 Cl、 F、 Br或 I。
8、 根据权利要求 7所述的方法， 其特征在于： 所述反应的溶剂为氯仿、 四氢呋喃、 二氧六环、 乙醇、 1， 2-二甲氧基乙烷、 二甲苯、 甲苯、 二甲亚砜 或三乙胺。
9、制备权利要求 1所述的吡唑并嘧啶硫酮衍生物的方法， 是先将式 V化 合物与式 IV化合物反应得到式 VI化合物，然后将式 VI化合物经过硫化后得 到所述吡唑并嘧啶硫酮衍生物；
Figure imgf000021_0001
其中， 式 IV、 式 V及式 VI化合物中， R,、 与 相同或不同， 为 1一 6 个碳原子的烷基， 至少一个 H原子被 1一 6个碳原子的垸氧基或 3— 6个碳原 子的环烷基氧基取代的 1一 6个碳原子的垸基， 2— 6个碳原子的烯烃基， 或 6 一 10个碳原子的芳基； R4为 1—6个碳原子的烷基， 2— 6个碳原子的烯烃基， 1一 6个碳原子的垸氧基， 3— 6个碳原子的环垸基氧基， 或 6— 10个碳原子的 芳基； R5为氢， 1一 6个碳厚子的烷基， 2— 6个碳原子的烯烃基， 6— 10个碳 原子的芳基或 1一 6个碳原子的垸酰基； R6为氢， 1一 6个碳原子的垸基， 3— 6 个碳原子的烯烃基， 3— 8个碳原子的环烷基或 1一 6个碳原子的烷酰基； Y为 Cl、 F、 Br或 I。
10、 根据权利要求 9所述的方法， 其特征在于： 所述硫化反应的溶剂为 四氢呋喃、 二氧六环、 1， 2-二甲氧基乙烷、 乙醇、 二甲苯、 甲苯、 二甲亚砜 或三乙胺。
11、根据权利要求 10所述的方法， 其特征在于： 所述硫化所用的硫化剂 为五硫化二磷或 2， 4-双（对甲氧基苯基) - 1， 3-二硫杂 -2， 4-二磷杂环丁垸 -2， 4
-二硫化物及其衍生物， 温度为 -20— 200Ό。
12、 制备权利要求 4所述的吡唑并嘧啶硫酮衍生物的盐的方法， 是将权 利要求 1所述的吡唑并嘧啶硫酮衍生物与药学上可接受的酸进行反应得到。
13、 以权利要求 1或 2或 3所述吡唑并嘧啶硫酮衍生物为活性成分的预 防和 /或治疗阳痿的药物。
14、 以权利要求 1或 2或 3所述吡唑并嘧啶硫酮衍生物为活性成分的预 防和 /或治疗性冷淡的药物。
15、 以权利要求 4或 5所述吡唑并嘧啶硫酮衍生物的盐为活性成分的预 防和 /或治疗阳痿的药物。
16、 以权利要求 4或 5所述吡唑并嘧啶硫酮衍生物的盐为活性成分的预 防和 /或治疗性冷淡的药物。
17、 以权利要求 6所述吡唑并嘧啶硫酮衍生物的溶剂合物为活性成分的 预防和 /或治疗阳痿的药物。
18、 以权利要求 6所述吡唑并嘧啶硫酮衍生物的溶剂合物为活性成分的 预防和 /或治疗性冷淡的药物。
19、 以权利要求 1或 2或 3所述吡唑并嘧啶硫酮衍生物或其盐或其溶剂 合物为活性成分的预防和 /或治疗阳痿、 性冷淡的药物。
20、 根据权利要求 19所述的药物， 其特征在于： 所述药物中还包括药学 上可接受的稀释剂或载体。
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