WO2005030219A1 - ジアリールビニレン化合物の安定化方法 - Google Patents

ジアリールビニレン化合物の安定化方法 Download PDF

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WO2005030219A1
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Akihiro Uchida
Yasuhiro Ishikawa
Yasuhiko Ueno
Kiichiro Kaji
Masaharu Aimoto
Naoki Kaneko
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Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3

Definitions

  • the present invention relates to a method for stabilizing a diarylvinylene compound or a pharmacologically acceptable salt thereof in a solid preparation containing the diarylvinylene compound or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a diarylvinylene compound which is a compound in which two aromatic rings are bonded via bielenium, for example, a compound represented by the following formula (I) [hereinafter, referred to as compound (I)] has structural characteristics.
  • the vinylene portion carbon-carbon double bond portion; conjugated olefin
  • isomerization isomerization from a Z-form to an E-form or from an E-form to a Z-form
  • two molecules may form a molecule with the vinylene portion. It is known that a dimer is formed by interbonding (dimerization).
  • a xanthine derivative having a styryl structure represented by the following formula (IA) in the structure [hereinafter referred to as a compound], more specifically (E) _8- (3,4-dimethoxystyryl) -1,3_Diethyl-7-methyl-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione (hereinafter referred to as Compound 1) is particularly unstable under light irradiation and has a styryl structure. It is known that the vinylene moiety is isomeric, especially in the liquid state, which is unstable to light [Bioorganic Med. Nanole 'Chemistry' Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 7 vol.
  • these compounds (IA) or a pharmacologically acceptable salt thereof exhibits an adenosine A 2 receptor antagonism, various diseases based on hyperactivity action of adenosine A2 receptors, such as Parkinson's disease, senile dementia It is known that it is useful for treating depression and the like (for example, European Patent No. 0590919).
  • tablets containing lactose, potato starch, hydroxypropylcellulose and compound 1 are known (JP-A-6-211856).
  • the solid preparation IJ containing the compound (I) having a general composition or a pharmacologically acceptable salt thereof is characterized in that the (a) isomerization at the vinylene moiety derived from the structural characteristics of the compound as described above. And (b) increase of impurities due to dimerization, etc., and it is necessary to pay close attention to the handling during the formulation process, dispensing at hospitals and pharmacies, and preservation of the formulation, for example.
  • An object of the present invention is, for example, a method for stabilizing a diarylvinylene compound or a pharmacologically acceptable salt thereof in a solid preparation containing the diaryllevylene compound or a pharmacologically acceptable salt thereof (for example, a method for stabilizing the diarylvinylene compound or a pharmacologically acceptable salt thereof) A method for suppressing isomerization and dimerization at the vinylene portion of the direne compound).
  • the present invention relates to the following (1) to (33).
  • a method for stabilizing a pharmacologically acceptable salt thereof is also included.
  • the method for stabilizing a diaryl urene compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a method for suppressing dimerization of a diaryl urene compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the stabilization method according to (1) is a method for suppressing dimerization of a diaryl urene compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the method for stabilizing a diarylvinylene compound or a pharmacologically acceptable salt thereof is a method for inhibiting the isomerization of a diarylvinylene compound or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the diaryl vinylene compound has the formula 00 ′
  • the diarylvinylene compound has the formula OA)
  • Ri, R 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom, lower alkyl, lower alkenyl or lower alkynyl
  • Contact and X 2 are the same Or (1) to (3), which is a xanthine derivative represented by the following formula (1).
  • Y 1 and ⁇ 2 are hydrogen atoms
  • ⁇ and X 2 are oxygen atoms
  • Ri, R 2 and R 3 are the same or different and are hydrogen atoms or lower alkyl
  • Z is a group represented by the formula (II)
  • R R8, R 9, Rio and R11 are the same or different and represent a hydrogen atom, lower alkyl or lower alkoxy) or a formula Cm).
  • R 6 represents a hydrogen atom, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, halogen, nitrite or amino, and m represents ⁇ of:! -3).
  • the diarylvinylene compound has the formula (IB)
  • the diarylrubrene compound or a pharmacologically acceptable salt thereof is present in an amount of 0.001-10000 parts by weight of an inorganic substance or 0.001-10000 parts by weight of a coloring agent per 100 parts by weight of the above (1).
  • the inorganic substance is titanium oxide, zinc oxide, magnesium oxide, talc, magnesium silicate
  • the diarynovinylene compound has the formula (I)
  • the diarylvinylene compound has the formula OA)
  • ⁇ and Y 2 are hydrogen atoms
  • X 1 and X 2 are oxygen atoms
  • II 1 , R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom or lower alkyl
  • ⁇ is a group represented by the formula ( II)
  • the equipment is at least one inorganic substance selected from the group consisting of titanium oxide, magnesium oxide, magnesium oxide, talc, magnesium calcium silicate, synthetic aluminum silicate, magnesium carbonate, calcium sulfate, aluminum sulfate and barium sulfate.
  • the dimerization inhibitor according to any one of the above (14) to (18).
  • ⁇ and ⁇ 2 are hydrogen atoms
  • XI and ⁇ 2 are oxygen atoms
  • Ri, R and are the same or different and are hydrogen atoms or lower alkyl
  • Z is a formula 1)
  • the solid preparation has a form in which a core containing a xanthine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof is coated with a coating containing an inorganic substance and Z or a colorant ⁇ (21) to (21) 23)
  • the solid preparation according to any one of the above. '
  • the inorganic substance is at least one inorganic substance selected from the group consisting of titanium oxide, magnesium oxide, magnesium oxide, tanolek, magnesium silicate, synthetic aluminum silicate, magnesium carbonate, cadmium sulfate, aluminum sulfate and barium sulfate.
  • the solid preparation according to any one of the above (21) to (24).
  • the diarylvinylene compound has the formula OA)
  • Y 1 and Y 2 are hydrogen atoms
  • XI and ⁇ 2 are oxygen atoms
  • Ri, R 2 and R 3 are the same or different and are hydrogen atoms or lower alkyl
  • Z is a formula CE
  • the inorganic substance is one or more inorganic substances selected from the group consisting of titanium oxide, zinc oxide, magnesium oxide, tanolek, magnesium calcium silicate, synthetic aluminum silicate, magnesium carbonate, calcium sulfate, aluminum sulfate and barium sulfate. Use according to any of (27) to (31) above.
  • Examples of a method for stabilizing a solid preparation containing a diarylvinylene compound or a pharmacologically acceptable salt thereof include, for example, isomerization and dimerization at the vinylene portion of the diarylvinylene compound. Examples of the method include a suppression method.
  • diarylvinylene compound two aromatic rings are bonded via biene
  • Any compound may be used as long as it is a compound that is isomerized at the vinylene moiety or is likely to form a dimer (dimerization) due to intermolecular bonding of two molecules at the vinylene moiety.
  • RX-465, RX-549, and RX-512 [British Journal of Cancer, Vol. 72, pp. 1219-1223 (1995), Anticancer's (Anticancer Research), Vol. 17, 393.400 (1997)], CP-99711 [Current Opinion in the Therapeutic Patents], Vol.
  • Halogen refers to fluorine, chlorine, bromine, and iodine atoms.
  • the lower alkyl portion of the lower alkyl and the lower alkoxy includes, for example, a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, ptinole, isoptinole, sec-butyl, tert-butylinole. , Pliers, pliers, and hexyl. '
  • Examples of the lower aryl include straight-chain or branched alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, specifically, bininole, aryl, methacryl, crotinol, 3-buteninole, 2-penteninole, 4-pentenyl, and 2 -Hexenyl, 5-hexene / le, etc.
  • the lower alkynyl includes, for example, a straight-chain or branched alkynyl having 2 to 6 carbon atoms, specifically, ethur, propargyl, 2-butynyl, 3-butynole, 2-pentynyl, 4-pentynyl, 2-pentynyl Hexyl, 5-hexyl, 4-methyl-2-pentynyl and the like.
  • aryl examples include aryl having 6 to 14 carbon atoms, such as phenyl, naphthyl and anthrinole.
  • the heteroaryl includes, for example, a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, a bicyclic or tricyclic fused 3- to 8-membered ring.
  • a condensed heteroaryl which is cyclic and contains at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • pyridyl pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, benzoimidazolyl, 2 -Oxobenzoimidazolinole, benzotriazolyl, benzofuryl, benzothenyl, prenyl, benzoxazolyl, benzothiazolinole, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 3,4 -Dihydro-2H-1,5-benzodioxepinole, indazolinole, indolinole, isoindolinole, quinolinole, isoquinolyl Phthalazyl, naphthyridiel, quinoxalinyl, pyrrolyl, triazinyl, virazolyl, quinazolinyl, cinnolinyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl
  • the substituents in the substituted aryl and the substituted heteroaryl may be the same or different, for example, having 1 to 3 substituents, specifically lower alkyl, lower alkenyl, lower alkyninole, hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkoxy.
  • Halogen nitro, amino, lower alkylamino, lower alkylamino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, aralkyl, aralkyloxy, aryl, aryloxy, lower alkanoyl, lower alkanoinoleoxy, aroyl, aroyloxy, aryloxy, aryloxy Carboxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkyl canolebamoyl, lower alkyl carbamoyl, sulfo, lower alkoxys / lefonyl, lower alkyl sulfamoyl, lower alkyl sulfol Amoiru and the like. '
  • the lower alkyl moiety of sulfamoyl has the same meaning as the lower alkyl, and halogen, lower alkenyl and lower alkynyl have the same meanings as above.
  • the two lower alkyl moieties of di-lower alkylamino, di-lower alkyl rubamoyl and di-lower alkylsulfamoyl may be the same or different.
  • the aryl portion of the aryl and the aryloxy are synonymous with the aryl, and include, for example, acryl.
  • Examples of the aryloyl moiety of aroyl and aroyloxy include benzoyl, naphthoyl and the like.
  • the arylalkyl moiety of the arylalkanoyloxy includes, for example, benzyl, phenethyl and the like.
  • the substituents in the substituted lower alkoxy are the same or different, and include, for example, the number of substitutions:! -3, specifically, hydroxy, lower alkoxy, halogen, amino, azide, carboxy, lower alkoxy group, etc. .
  • the lower alkyl part of the lower alkoxy and the lower alkoxycarbonyl has the same meaning as the lower alkyl
  • the halogen has the same meaning as described above.
  • the pharmacologically acceptable salt of the diarylvinylene compound include pharmacologically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, caro salts with organic amines, and amino acid addition salts. .
  • diarylvinylene compounds include, for example, inorganic salts such as hydrochlorides, sulfates, and phosphates, acetates, maleates, fumanole wheat salts, tartrate salts, and tantalum salts.
  • Examples of acceptable ammonium salts include salts such as ammonium and tetramethylammonium.
  • Examples of pharmacologically acceptable organic amine addition salts include addition salts such as morpholin and pyridine.
  • Examples of pharmacologically acceptable amino acid addition salts include addition salts such as lysine, glycine, and phenylalanine.
  • the diarylvinylene compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, as long as it is a solid, may be in the form of a powder, crystal, or bulk, and may be a diarylvinylene compound stabilized by the present invention.
  • a solid preparation containing a pharmacologically acceptable salt thereof and is not particularly limited.
  • a compound can be used by a known method [eg, British Journal of Obv Cancer (British). Journal of Cancer), Vol. 72, pp. 1219-1223 (1995), Anticancer Research, Vol. 17, pp. 393-400 (1997), Power Rent 'Opinion' in 'Therapeutic' Pattens (Current Opinion in Therapeutic Patents), Volume 9, pp.
  • a crystalline compound (IA) having a crystallinity of 20% or more or a pharmacologically acceptable salt thereof is mentioned.
  • % Of the crystalline compound 0A) or a pharmacologically acceptable salt thereof and more preferably a crystalline compound 0A) having a crystallinity of 40% or more or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the crystallinity of the compound 0A) or a pharmacologically acceptable salt thereof is defined as “the crystalline compound 0A) or the pharmacological property thereof in the“ compound 0A) or the pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the amount of "compound 0A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is defined as” crystalline compound 0A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and "amorphous compound (IA) Or the pharmacologically acceptable salt of or.
  • the crystallinity is calculated, for example, by measuring the integrated intensity of a diffraction peak at a specific diffraction angle of 2 ° using a powder X-ray diffractometer (for example, JDX8030; manufactured by JEOL Ltd.). That is, the crystallinity is determined by the integrated intensity of the diffraction peak of a standard sample (crystallinity: 100%) in which the content of “crystalline compound (IA) or a pharmaceutically acceptable salt thereof” is 100%.
  • crystalline compounds (EA) having a degree of crystallinity of 20% or more and pharmaceutically acceptable salts thereof crystalline compounds (OA) having an average particle size of less than 50 ⁇ or a drug thereof.
  • a physiologically acceptable salt is preferred, and a crystalline compound OA) having an average particle size of 0.5 to 20 ⁇ and a crystallinity of not less than 20% or a pharmacologically acceptable salt thereof is particularly preferred.
  • average particle diameters can be measured, for example, using a laser diffraction 'confusion ⁇ standing distribution measuring device (eg, MASTERSIZER 2000' Ver.2.00J; MALVERN measurement, etc.), an image angle measuring device (eg, LUZEX® AP; : h3 ⁇ 4, etc.) and calculated as the average value obtained from the particle size distribution.
  • a laser diffraction 'confusion ⁇ standing distribution measuring device eg, MASTERSIZER 2000' Ver.2.00J; MALVERN measurement, etc.
  • an image angle measuring device eg, LUZEX® AP; : h3 ⁇ 4, etc.
  • It is prepared by grinding and / or sieving certain crystalline compound OA) or its pharmacologically acceptable salt, which is suitable for grinding and Z or sieving.
  • pulverization can be carried out using powdered stones such as commonly used powdered stones, for example, pots, Mechanomino® (manufactured by Okada Seie Co., Ltd.), and jet mills.
  • pulverization conditions such as a rotation speed of a pulverizer, a supply rate of a crystalline compound (IA) having a crystallinity of 20% or more or a pharmacologically acceptable salt thereof, a pulverization time, etc.
  • the compound (EA) having a desired average particle size and / or crystallinity or a pharmacologically acceptable salt thereof can be obtained by appropriately adjusting the above.
  • pulverization by a jet mill is preferable.
  • the supply rate of a crystalline compound (IA) having a degree of crystallinity of 20% or more or a pharmacologically acceptable salt thereof 10 to:! OOg / min, pulverization pressure 0.01 to ! MPa allows the pulverization of crystalline compound 0A) or a pharmacologically acceptable salt thereof having a crystallinity of 20% or more.
  • the content of the diarylvinylene compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof stabilized in the present invention in the solid preparation is not particularly limited.
  • the total amount of the solid preparation is It is 1 to 50% by weight, more preferably 2 to 30%, even more preferably 5 to 20%.
  • the diarylvinylene compound stabilized by the present invention or its pharmacologically is not particularly limited. Granules, tablets, capsules and the like can be mentioned, among which tablets are preferable. Further, among these solid preparations, solid preparations in which a core containing a diarylvinylene compound or a pharmacologically acceptable salt thereof is coated with a coating are preferred. Solid preparations in which the agent is present in the coating are more preferred.
  • the solid preparation may further contain additives usually used for the solid preparation.
  • the solid preparation preferably contains an excipient, a binder, a disintegrant, and the like.
  • the core contains, for example, an excipient, a binder, a disintegrant and the like.
  • Excipients may be any as long as they are commonly used in solid preparations, and are not particularly limited.
  • Examples include saccharides, starch, calcium citrate, calcium hydrogen phosphate, crystalline cellulose, corn starch, Magnesium aluminate metasilicate and the like can be mentioned, and these are used as a worm or in combination of two or more species.
  • the one or more other excipients include those excluding the crystalline cellulose from the above-mentioned excipients.
  • microcrystalline cellulose When microcrystalline cellulose is used in combination with one or more other excipients, it is preferable to use microcrystalline cellulose and starch or a saccharide, or a combination of microcrystalline cellulose and a saccharide.
  • saccharide examples include lactose, sucrose, pudose, cyclodextrin, D-mannitol, xylitol, erythritol, sorbitol, maltitol and the like. Among them, lactose, sucrose, pudose, cyclodextrin or D- Mannitol is preferred, and lactose is more preferred.
  • the crystalline cellulose may be any one usually used in solid preparations, and is not particularly limited.
  • commercially available crystalline cellulose, powdered cellulose, and the like may be used.
  • the content of the excipient in the solid preparation is not particularly limited, and is preferably 0.5 to 99.5%, more preferably 1 to 95%, more preferably 10 to 90%, and most preferably the total weight of the solid preparation. 20-85%.
  • the mixing ratio thereof is preferably one or more other excipients such as starch or saccharide to 1 part by weight of crystalline cellulose. Is 1 to 9 parts by weight, more preferably 1 to 5 parts by weight, still more preferably 1.5 to 3 parts by weight.
  • the content of crystalline cellulose is not particularly limited, but is preferably 1 to 75 parts by weight of the total weight of the solid preparation. %, More preferably 5 to 50%, even more preferably 10 to 30%.
  • Any binder may be used as long as it is commonly used for solid preparations.
  • hydroxypropylcellulose HPMC
  • HPMC hydroxypropyl propylmethylcellulose
  • FVP polyvinylpyrrolidone
  • Polyvinylalkonil pregelatinized starch and the like are mentioned, among which HPC, HPMC, PVP or polyvinylidene.
  • Alcohol is preferred, and polybutyl alcohol is more preferred.
  • the polyvinyl alcohol preferably has a degree of polymerization of 250 to 5,000, and more preferably has a degree of polymerization of 500 to 5,000.
  • the content of the binder in the solid preparation is not particularly limited, but is preferably 0.1 to 10%, more preferably 0.5 to 7%, and still more preferably 1 to 5% of the total weight of the solid preparation.
  • the disintegrant may be any one usually used in solid preparations, and is not particularly limited.
  • low-substituted hydroxypropinoresenololose, crospovidone, croscarnomelose sodium or sodium starch glycolate are preferable, and crospovidone is more preferable. .
  • the content of the disintegrant in the solid preparation is not particularly limited, but is preferably 0.5 to 20%, more preferably 1 to 15%, and still more preferably 3 to 10% of the total weight of the solid preparation.
  • the core and the skin in the solid preparation and the solid preparation in which the core is coated with a coating are usually used for preparations such as lubricants, surfactants and plasticizers. May be contained.
  • Lubricants include, for example, magnesium stearate, calcium stearate, talc, light caffeic anhydride, hydrous diacid diacid, and the like.
  • Surfactants include, for example, phospholipids, glycerin fatty acid esters (eg, Triacetin), sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene fatty acid ester, polyethylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene alkyl ether, sucrose fatty acid ester, and the like.
  • the plasticizer include triacetin , Vegetable oils, polyethylene glycol and the like.
  • Examples of the form of the coating include sugar coating, film coating and the like. Among them, the film coating is preferable.
  • the coating used for coating comprises a coating composition containing a coating agent.
  • the weight of the coating is not particularly limited, but is preferably 0.:! -100 parts by weight, more preferably 0.5-50 parts by weight, even more preferably 1-30 parts by weight.
  • Coating agents include, for example, calcium carbonate, lactose, sucrose, calcium hydrogen phosphate, talc, gum arabic, HPC, HPMC, ethyl cellulose, polyethylene glycol. Recohol, polyoxyethylene [105] polyoxypropylene [5] daricol, polyoxyethylene [160] polyoxypropylene [30] glycol, glycol, methacrylic acid copolymer, polybutyl alcohol, FVP, enteric polymer (for example, hydroxypropyl methyl alcohol) Noresenorelose phthalate, cenorellose acetate phthalate, canoleboxymethylinoethyl cellulose, and the like.
  • the content of the coating agent is preferably 0 .; to 99 parts by weight, more preferably:! To 90 parts by weight, and more preferably 5 to 85 parts by weight based on 100 parts by weight of the coating.
  • inorganic substances if they are usually used in solid preparations! /, May be shifted, but not particularly limited, for example, titanium oxide, zinc oxide, magnesium oxide, talc, magnesium silicate, synthetic aluminum silicate, magnesium carbonate, calcium sulfate, aluminum sulfate, lithium sulfate, etc. These are used in war insects or in combination of two or more. Among them, titanium oxide, zinc oxide, tanolek, barium sulfate or a mixture thereof is preferable, and titanium oxide, talc or barium sulfate is more preferable.
  • the inorganic substance is used in combination with the coloring agent described below. When the inorganic substance is used in a fighting insect, titanium oxide, talc, or a mixture of talc and barium sulfate is more preferable.
  • titanium oxide examples include, for example, crystalline forms such as rutile type and anatase type. ⁇
  • the amount of the inorganic substance (the content of the inorganic substance in the solid preparation) used in the stabilization method of the present invention is not particularly limited, but is preferably 100 parts by weight of the diarylrubene compound or a pharmacologically acceptable salt thereof. It is preferably 0.001 to 10,000 parts by weight, more preferably 0.01 to 1000 parts by weight, and even more preferably 0.1 to 500 parts by weight.
  • a coating when an inorganic substance is present in the coating, the content is not particularly limited, but is preferably 0.01 to 90 parts by weight, more preferably 0.05 to 70 parts by weight, and further preferably 100 parts by weight of the skin.
  • the colorant is not particularly limited, but is preferably, for example, a colorant exhibiting yellow, red or black, and these may be used alone or in combination of two or more.
  • examples of the yellow colorant include yellow iron sesquioxide, yellow iron oxide, and edible yellow.
  • No. 4 aluminum lake: Bengala, etc. are listed.
  • colorants that exhibit red color include iron sesquioxide, edible red No. 2, edible red No. 3, edible red No. 102, and the like.
  • examples include black iron oxide, carbon black, medicinal charcoal, and the like.
  • Iron oxide is preferred, and among them, at least one iron oxide selected from the group consisting of yellow iron sesquioxide, iron sesquioxide and black iron oxide is more preferred, and furthermore yellow iron sesquioxide, iron sesquioxide or yellow sesquioxide A combination of iron and iron sesquioxide is more preferred.
  • the amount of the colorant (the content of the colorant in the solid preparation) used in the stabilization method of the present invention is not particularly limited, but may be a diaryl vinylene conjugate or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a coloring agent is contained in the coating.
  • the content thereof is not particularly limited, but is preferably 0.01 to 90 parts by weight, more preferably 0.05 to 70 parts by weight, and still more preferably 0.1 to 50 parts by weight based on 100 parts by weight of the skin. .
  • the combination thereof is not particularly limited, and examples thereof include a combination of titanium oxide and iron oxide, a combination of Tanolek and iron oxide, and the like. Of these, combinations of titanium oxide and yellow iron sesquioxide, titanium oxide and iron sesquioxide, titanium oxide and black iron oxide, talc and yellow iron sesquioxide, talc and iron sesquioxide, or talc and black iron oxide are preferred. .
  • the mixing ratio of the inorganic substance and the colorant is not particularly limited, but is preferably 1 to 50 parts by weight, more preferably 1 to 30 parts by weight, and still more preferably 5 to 20 parts by weight of the colorant per 100 parts by weight of the inorganic substance. is there.
  • an inorganic substance is contained in the coating. It is preferably a solid preparation in which both the colorant and the colorant are exfoliated.
  • the total content of the inorganic substance and the coloring agent is not particularly limited, but is preferably 0.01 to 90 parts by weight, more preferably 100 parts by weight of the coating. Is from 0.05 to 70 parts by weight, more preferably from 0 :! to 50 parts by weight.
  • the dimerization inhibitor of the present invention contains an inorganic substance and Z or a coloring agent, and may be a diarylvinylene compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as long as it inhibits dimerization.
  • the additive is not particularly limited, and may have any composition according to its use.For example, the additive in a solid preparation containing a diarylvinylene compound or a pharmacologically acceptable salt thereof may be used. It is used for stabilizing a diaryl vinylene compound or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Examples of the inorganic substance and the colorant include the same ones as described in the above stabilization method. Further, when these compounds are used for suppressing dimerization of a diarylvinylene compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a solid preparation containing the diarylvinylene compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, The content and the mixing ratio of the inorganic substance and Z or the colorant in the solid preparation are the same as those described in the stabilization method.
  • the dimerization inhibitor can be used, for example, as a component of a coating for coating a core containing a diarylvinylene compound or a pharmacologically acceptable salt thereof. Among them, those containing both an inorganic substance and a coloring agent are preferably used.
  • the dimerization inhibitor contains additives usually used in other solid preparations such as a lubricant, a surfactant, and a plasticizer. You may.
  • the lubricant, the surfactant and the plasticizer those similar to those described in the above stabilization method can be used.
  • the stabilization method of the present invention (for example, a method for suppressing dimerization, a method for suppressing isomerization, etc.) can be carried out, for example, by the following method for preparing a solid preparation. That is, it can be carried out by formulating a diaryl rubrene compound or a pharmacologically acceptable salt thereof in such a manner that an organic substance and Z or a coloring agent are present.
  • a solid preparation containing a diarylvinylene compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof stabilized according to the present invention is pharmaceutically practiced and manufactured by a general method.
  • a mixing step, a pulverizing step, a sieving step, a vertical processing step, a sizing step, a tableting step, a drying step, and a capsule filling step which are well known in the technical field of pharmaceutical sciences. It is carried out by appropriately combining the formulation steps such as the coating step and the coating step.
  • the solid preparation can be obtained by the following production method or the like.
  • the tablet of the present invention can be produced by a method generally used in the technical field of pharmaceuticals such as compression molding.
  • Specific methods include mixing each of the above components with a mixer or the like, A method in which a tablet is formed by directly compressing the obtained mixture using a compression tableting machine. A granule is prepared from each of the above components, and a tablet is formed by compressing the obtained granule. Method and the like.
  • the compression pressure can be appropriately selected, for example, from the range of 300 to 3000 kg / cm 2 .
  • the size of the tablet is not particularly limited, but for example, a tablet having a weight of 20 to 3000 mg and a tablet diameter of 5 to 15 mm is preferable.
  • the granules can be prepared by, for example, a wet granulation method or a dry granulation method.
  • a wet granulation method examples include an extrusion granulation method (using a columnar granule manufacturing device or the like), a stirring granulation method, a fluidized bed granulation method, and the like.
  • a diaryl vinylene compound or a pharmacologically acceptable salt thereof and an additive such as a disintegrant are mixed, and (2a) the obtained mixture is mixed with an inorganic substance and / or Spray solution of colorant and binder
  • a mixture of a diaryl vinylene compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, an additive such as a disintegrant, and an inorganic substance and Z or a colorant is granulated by spraying a binder solution, and then (3) the resulting granulated product is dried.
  • the solvent used for spraying include water, ethanol, isopropyl alcohol, and a mixed solvent thereof, with water being preferred.
  • the dry granulation method includes, for example, (1) a force for forming flakes using a commercially available dry granulator, a pellet being formed by a tableting machine, and (2) a crushing of the obtained flakes or pellets using a commercially available crusher.
  • a core part (uncoated tablet) is prepared in the same manner as described above using the above-mentioned components not containing an inorganic substance and a colorant, and a coating composition containing the inorganic substance and Z or a colorant is dispersed by a conventional method. It can also be obtained by coating the uncoated tablet with the suspension thus formed to form a coating.
  • the solvent in which the coating composition is dispersed include water, ethanol, isopropyl alcohol, and a mixed solvent thereof. Of these, water is preferable. .
  • Coating is performed using, for example, a conventional pan-type coating machine, a ventilation type coating machine, a fluidized bed type coating apparatus, a tumbling fluid type coating apparatus, or the like.
  • the condyle may have any shape such as a spherical shape, a cylindrical shape, and an irregular shape, and the particle size is preferably any commonly used particle size (for example, a diameter of about 0.4 to about 2.0 mm).
  • Granules can be obtained, for example, in the same manner as in the method for preparing granules in the production of tablets described above. Also, using commercially available spherical granules, a diaryl biurene compound or a pharmacologically acceptable salt thereof alone, or a mixture of a diaryl vinylene compound or a pharmacologically acceptable salt thereof and each of the above-mentioned components. Layering, to form granules.
  • the granules are prepared by the usual method using the above-mentioned components except for the inorganic substance and the colorant.
  • the core part (elementary granules) is prepared in the same manner as above, and then the coating composition containing the inorganic substance and / or the colorant is prepared. It can also be obtained by coating the elementary granules with a suspension in which a substance is dispersed to form a coating.
  • the solvent in which the coating composition is dispersed include ice, ethanol, isopropyl alcohol, and a mixed solvent thereof. Among them, water is preferable.
  • Coating is performed using, for example, a conventional pan-type coating machine, a ventilation type coating machine, a fluidized bed type coating apparatus, a tumbling fluid type coating apparatus, or the like.
  • the fine granules may be any general fine granules, for example, No. 200 (75 ⁇ ) sieve. Fine granules that pass 10% or less of the total amount are preferred.
  • Fine granules can be obtained by adjusting the particle size at the time of granulation in the same manner as in the above-mentioned method for producing granules.
  • the raw granules having the desired particle size were prepared by appropriately grinding and / or sieving the diarylvinylene compound or a pharmacologically acceptable salt thereof or the raw granules obtained above. Thereafter, it is also obtained by coating in the same manner as in the above-mentioned granules to form a coating.
  • Capsules can be obtained by filling the fine granules, granules, tablets and the like obtained above in a capsule shell. Further, the capsule shell itself may be a capsule / shell containing titanium oxide Z or a coloring agent.
  • HPLC analysis conditions are as follows.
  • Developing solvent flow rate Adjust so that the retention time of compound 1 is about 12 minutes (1.2 mL / min)
  • Detector UV absorption spectrophotometer (measuring wavelength: 250 nm)
  • Table 1 shows the results of the stability test.
  • the presence of an inorganic substance and Z or a colorant in a solid preparation containing a diarylvinylene compound or a pharmacologically acceptable salt thereof allows the diarylvinylene compound or a derivative thereof in the solid preparation to be present.
  • Both the isomerization of pharmacologically acceptable salts and dimerization are remarkably suppressed, and the high storage stability of the solid preparation containing the diarylbiurene compound or a pharmacologically acceptable salt thereof is high. It is possible to obtain That is, the solid preparation containing the diarylvinylene compound or the pharmacologically acceptable salt thereof stabilized by the stabilization method of the present invention can be used as it is or in an ordinary transparent glass bottle. It is thought that it can be stably stored in simple packaging forms such as packaging, plastic bottle packaging, strip packaging (SP packaging) with polyethylene cellophane mixture, etc., and prister packaging with biel chloride packaging.
  • simple packaging forms such as packaging, plastic bottle packaging, strip packaging (SP packaging) with polyethylene
  • Example 1 Using a tablet hardness tester (PTB-311, manufactured by Pharmatest), the tablet hardnesses of the tablet 1 obtained in Example 1 and the tablet A obtained in Comparative Example 1 are measured.
  • PTB-311 manufactured by Pharmatest
  • Section 14 Amendment B Purify as a test solution according to the method described in the Using water production, the disintegration times of Tablet 1 obtained in Example 1 and Tablet A obtained in Comparative Example 1 are measured. ,
  • Test example 4 Dissolution test
  • the coating composition prepared according to the formulation shown in Table 2 below was dispersed in purified water to prepare a coating solution having a solid content of 15% by weight. Using a high coater (Freund Corporation, HCT-30) on the uncoated tablet lOOOO.Og obtained in Comparative Example 1, 100 parts by weight of the uncoated tablet was dried to 5 parts by weight. The desired tablets were obtained by coating the tablets.
  • Example 2 Tablet 2 ′
  • the uncoated tablet obtained in Comparative Example 1 was coated in the same manner as in Example 1 using the coating composition prepared according to the formulation described in Table 2 below. By carrying out the above, the target tablet was obtained.
  • plain tablets were prepared as follows. That is, Compound 1 (1153.8 g) obtained according to the method described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-040652 was analyzed using a fluidized bed granulation coating apparatus (Glat WSG-15, manufactured by Pallek Co., Ltd.). Lactose (8850.0 g, Parmatose, 200M Lactose ⁇ DMV), microcrystalline cellulose (3796.2 g, Avicel PH301, manufactured by Asahi Kasei Corporation) and crospovidone (750.0 g, PVPP, XL-10, manufactured by ISP) are mixed and obtained.
  • Lactose 8850.0 g, Parmatose, 200M Lactose ⁇ DMV
  • microcrystalline cellulose 3796.2 g, Avicel PH301, manufactured by Asahi Kasei Corporation
  • crospovidone 750.0 g, PVPP, XL-10, manufactured by ISP
  • the obtained mixture was sprayed and granulated by spraying 8.0 wt% 7 solution (3750.0 g) of polybutyl alcohol (EG-05, manufactured by Nippon Gosei Co., Ltd.). After drying, the obtained granules were pulverized with a granulator (Fiore F-0, manufactured by Tokuju Seisakusho Co., Ltd.) to obtain granules. Using a mixer (TBM-25, Tokuju Seisakusho Co., Ltd.), the obtained sized granules (6930.0 g) and magnesium stearate (70.0 g, HyQual®, manufactured by Malincklot) are mixed and pressed. Granules for tablets were obtained.
  • a mixer TBM-25, Tokuju Seisakusho Co., Ltd.
  • the obtained granules for tableting are tableted using a tableting machine (Collect 12, manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) to obtain uncoated tablets (weight: 130 mg, tablet shape: round tablet (7.0 mm)).
  • a tableting machine Cold 12, manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.
  • a method for stabilizing a diarylvinylene compound or a pharmacologically acceptable salt thereof in a solid preparation containing the diarylvinylene compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof for example, a method for suppressing isomerization and dimerization at the vinylene portion of the diaryl vinylene compound), and the like.

Description

明細書
ジァリ一ルビ-レン化合物の安定化方法 技術分野
本発明は、 ジァリールビ二レン化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する 固形製剤中のジァリールビ二レン化合物またはその薬理学的に許容される塩の安定化方 法等に関する。 背景技術
2つの芳香環がビエレンを介して結合する化合物であるジァリ一ルビ二レン化合物、 例えば後述する式 (I)で表される化合物 [以下、 化合物 (I)という] は、 その構造上の特 性により、 例えば該ビニレン部分 （炭素一炭素二重結合部分；共役ォレフィン） で異 性化 （Z体から E体、 または E体から Z体に異性化） したり、 二分子が該ビニレン 部分で分子間結合して二量体を生成（二量化）したりすることが知られている。また、 例えば後述する式 (IA)で表されるスチリル構造をその構造中に有するキサンチン誘導 体 [以下、 化合物な という]、 より具体的には (E)_8-(3，4-ジメトキシスチリル) -1，3_ジ ェチル -7-メチル -3,7-ジヒドロ- 1H-プリン- 2,6-ジオン （以下、 化合物 1という） は、 特 に光照射下では不安定で、 該スチリル構造のビニレン部分で異性ィ匕しゃすく、 中でも溶 液状態で光に対し不安定であることが知られている [バイオオーガニック ·メデイシ ナノレ 'ケミストリー'レターズ (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 7卷、 2349-2352ページ (1997 年)] 。 一方、 これら化合物 (IA)またはその薬理学的に許容される塩は、 アデノシン A2 受容体拮抗作用を示し、 アデノシン A2受容体の機能亢進作用に基づく各種疾患、 例えば パーキンソン病、老人性痴呆症、 うつ病等の治療等に有用であることが知られている （例 えば、 欧州特許第 0590919号明細書等） 。
また、 例えば乳糖、 馬鈴薯デンプン、 ヒドロキシプロピルセルロースおよび化合物 1 を含有する錠剤等が知られているズ特開平 6-211856号公報） 。
一般的な組成を有する化合物 (I)またはその薬理学的に許容される塩を含有する固形製 斉 IJは、 上述したように化合物の構造上の特性に由来するビニレン部分での (a)異性化、 (b)二量化等による不純物の増加という課題を有しており、例えば製剤化工程、病院や 薬局での調剤化、製剤の保存等における取り扱いに細心の注意が必要である。さらに、 特開平 6-211856号公報に記載されているような一般的な組成を有する化合物 OA)また はその薬理学的に許容される塩を含有する固形製剤は、 上記の課題に加え、 （c)硬度が不 十分である、 (d)崩壊時間が長い、 （e)溶出が遅延する傾向にある等の課題を有する。 発明の開示
本発明の目的は、 例えばジァリーノレビ二レン化合物またはその薬理学的に許容される 塩を含有する固形製剤中のジァリールビ-レン化合物またはその薬理学的に許容される 塩の安定化方法（例えば該ジァリールビ二レン化合物のビニレン部分での異性化、二量 化等の抑制方法） 等を提供することにある。
本発明は、 以下の (1)〜(33)に関する。
(1) ジァリ一ルビ二レン化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する固形製 剤に無機物および/または着色剤を させることを特徴とする該固形製剤中のジァリ 一ルビ二レン化合物またはその薬理学的に許容される塩の安定化方法。
(2) ジァリ一ルビ-レン化合物またはその薬理学的に許容される塩の安定化方法がジ ァリ一ルビ-レン化合物またはその薬理学的に許容される塩の二量化抑制方法である上 記 (1)記載の安定化方法。
(3) ジァリ一ルビ二レン化合物またはその薬理学的に許容される塩の安定化方法がジ 了リ一ルビ二レン化合物またはその薬理学的に許容される塩の異性化抑制方法である上 記 (1)または (2)記載の安定化方法。
(4) ジァリールビ二レン化合物が式 00 '
Figure imgf000004_0001
(式中、 Y1および Y2は同一または異なって、水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを 表し、 Zおよび Aは同一または異なって、 置換もしくは非置換のァ,リールまたは置換も しくは非置換のへテロァリールを表す） で表される化合物である上記 (1)〜(3)のいずれか に記載の安定化方法。
(5) ジァリ一ルビ二レン化合物が式 OA)
Figure imgf000004_0002
(式中、 Yi、 Υ2および Ζはそれぞれ前記と同義であり、 Ri、 R2および R3は同一または 異なって水素原子、 低級アルキル、 低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、 お よび X2は同一または異なって酸素原子または硫黄原子を表す） で表されるキサンチン誘 導体である上記 (1：)〜 (3)の!/、ずれかに記載の安定化方法。 (6) Y1および Ύ2が水素原子であり、 Χΐおよび X2が酸素原子であり、 Ri、 R2および R3が同一または異なって水素原子または低級アルキルであり、 Zが式 (II)
Figure imgf000005_0001
(式中、 R R8、 R9、 Rioおよび R11は同一または異なって水素原子、低級アルキルまた は低級アルコキシを表す） または式 Cm) .
Figure imgf000005_0002
(式中、 R6は水素原子、 ヒドロキシ、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ハロゲン、 ニト 口またはァミノを表し、 mは：!〜 3の βを表す） である上記 (5)記載の安定化方法。
(7) ジァリ一ルビ二レン化合物が式 (IB)
Figure imgf000005_0003
で表される（E)-8-(3，4-ジメ トキシスチリノレ) - 1，3-ジェチノレ- 7-メチル -3,7-ジヒ ドロ- 1H- プリン -2,6-ジオンである上記 (1)〜(3)のいずれかに記載の安定化方法。
(8) 固形製剤の形態が、 ジァリールビユレン化合物またはその薬理学的に許容される 塩を含有する核部を剤皮でコーティングした形態である上記 (1)〜(7)の!/ヽずれかに記載の 安定化方法。
(9) 剤皮に無機物および Zまたは着色剤を存在させる上記 (8)記載の安定化方法。 '
(10) ジァリ一ルビ-レン化合物またはその薬理学的に許容される塩 100重量部に対 し無機物 0.001〜10000重量部おょひブまたは着色剤 0.001〜10000重量部を存在させる 上記 (1)〜(9)のレ、ずれ力 4こ記載の安定化方法。
(11) 剤皮 100重量部に対し無機物 0.01〜90重量部および/または着色剤 0.01〜70 重量部を させ、カゝっ無機物と着色剤の総含有量が剤皮 100重量部に対し 0.01〜90重 量部である上記 (9)記載の安定化方法。
(12) 無機物が酸化チタン、酸化亜鉛、酸化マグネシウム、 タルク、 ケィ酸マグネシゥ ム、 合成ケィ酸アルミニウム、 炭酸マグネシウム、 硫酸カルシウム、 硫酸アルミェゥム および硫酸バリウムからなる群より選ばれる 1種以上の無機物である上記 (1)〜(11)のい ずれかに記載の安定化方法。
(13) 着色剤が酸化鉄である上記 (1)〜(： 12)のいずれかに記載の安定化方法。，
(14) 無機物および Zまたは着色剤を含有するジァリールビエレン化合物またはその 薬理学的に許容される塩の二量化抑制剤。
(15) ジァリ一ノレビニレン化合物が式 (I)
Figure imgf000006_0001
Y2
(式中、 ΎΚ Ύ\ Ζおよび Αはそれぞれ前記と同義である） で表される化合物である上 記 (14)記載の二量化抑制剤。
(16) ジァリ一ルビ二レン化合物が、 式 OA)
Figure imgf000006_0002
(式中、 Y Y2、 X1、 X2、 K R2、 R3および Zはそれぞれ前記と同義である） で表され るキサンチン誘導体である上記 (14)記載の二量化抑制剤。'
. (17) Υΐおよび Y2が水素原子であり、 X1および X2が酸素原子であり、 II1、 R2および R3が同一または異なって水素原子または低級アルキルであり、 Ζが式 (II)
Figure imgf000006_0003
(式中、 R8、 ； 9、 。および] はそれぞれ前記と同義である） または式 (III)
Figure imgf000006_0004
(式中、 R6および mはそれぞれ前記と同義である）である上記 (16)記載の二量化抑制剤。 (18) ジァリ一ルビ二レン化合物カ、 式 (IB)
Figure imgf000007_0001
で表される (E) - 8 - (3， 4-ジメ トキシスチリル) - 1， 3 -ジェチル - 7-メチル - 3， 7-ジヒドロ- 1H- プリン -2,6-ジオンである上記 (14)記載の二量化抑制剤。
(19) 機物が酸化チタン、 酸化 ΕΕΙί 酸化マグネシウム、 タルク、 ケィ酸マグネシゥ ム、 合成ケィ酸アルミニウム、 炭酸マグネシウム、 硫酸カルシウム、 硫酸アルミニウム および硫酸バリゥムからなる群より選ばれる 1種以上の無機物である上記 (14)〜(18)のい ずれかに記載の二量化抑制剤。
(20) 着色剤が酸化鉄である上記 (14)〜(19)のレ、ずれかに記載の二量化抑制剤。
(21) 式 (ΙΑ)
Figure imgf000007_0002
(式中、 Υ1, Υ2、 X1、 X2、 R1, R2、 R3および Zはそれぞれ前記と同義である） で表され るキサンチン誘導体またはその薬理学的に許容される塩ならぴに無機物および Zまたは 着色剤を含有する固形製剤。
(22) Υΐおよび Υ2が水素原子であり、 XIおよび Χ2が酸素原子であり、 Ri、 Rおよび が同一または異なって水素原子または低級アルキルであり、 Zが式 1)
Figure imgf000007_0003
(式中、 R7、 R8、 R9、： Rioおよび Hiiはそれぞれ前記と同義である） または式 (in)
("0
Figure imgf000007_0004
(式中、 R6および m.はそれぞれ前記と同義である） である上記 (21)記載の固形製剤。
(23) 誘導体が式 (IB)
Figure imgf000008_0001
で表される (E) - 8 - (3 , 4-ジメトキシスチリノレ) - 1， 3 -ジェチル - 7-メチル - 3， 7-ジヒ ドロ- 1H- プリン -2,6-ジオンである上記 (21)記載の固形製剤。
(24) 固形製剤の形態が、キサンチン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有 する核部を無機物および Zまたは着色剤を含有する剤皮でコーティングした形態^ある 上記 (21)〜(23)のいずれかに記載の固形製剤。 '
(25) 無機物が酸化チタン、酸化 ¾K酸化マグネシウム、 タノレク、ケィ酸マグネシゥ ム、 合成ケィ酸アルミニウム、 炭酸マグネシウム、 硫酸カノいンゥム、 硫酸アルミニウム および硫酸バリゥムからなる群より選ばれる 1種以上の無機物である上記 (21)〜(24)のい ずれかに記載の固形製剤。
(26) 着色剤が酸化鉄である上記 (21)〜(25)の 、ずれかに記載の固形製剤。
(27) ジァリールビ-レン化合物またはその薬理^的に許容される塩の二量化抑制剤 としての無機物および Ζまたは着色剤の使用。
(28) ジァリールビニレン化合物が式 ）
Figure imgf000008_0002
(式中、 Υΐ、 Υ2、 Ζおよび Αはそれぞれ前記と同義である） で表される化合物である上 記 (27)記載の使用。
(29) ジァリ一ルビ二レン化合物が、 式 OA)
Figure imgf000008_0003
(式中、 Yi、 Y2、 Xi、 X2、 Ri、 R R3および zはそれぞれ前記と同義である） で表され るキサンチン誘導体である上記 (27)記載の使用。 . (30) Y1および Y2が水素原子であり、 XIおよび Χ2が酸素原子であり、 Ri、 R2および R3が同 または異なつて水素原子または低級アルキルであり、 Zが式 CE)
Figure imgf000009_0001
(式中、 R7、 K R9、 R10および R11はそれぞれ前記と同義である） または式 (III)
Figure imgf000009_0002
(式中、 R6および mはそれぞれ前記と同義である） である上記 (29)記載の使用。
(31) ジァリ一/レビ二レン化合物が、 式 (IB)
Figure imgf000009_0003
で表される（E)-8-(3,4-ジメトキシスチリノレ) - 1，3-ジェチル- 7-メチル -3, 7-ジヒドロ- 1H- プリン -2,6-ジオンである上記 (27)記載の使用。
(32) 無機物が酸化チタン、酸化亜鉛、酸化マグネシウム、 タノレク、 ケィ酸マグネシゥ ム、 合成ケィ酸アルミニウム、 炭酸マグネシウム、 硫酸カルシウム、 硫酸アルミニウム および硫酸バリゥムからなる群より選ばれる 1種以上の無機物である上記 (27)〜(31)のい ずれかに記載の使用。
(33) 着色剤が酸化鉄である上記 (27)〜(32)の 、ずれかに記載の使用。 本発明の安定化方法において、
Θ ジァリ一ルビ-レン化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する固形製 剤の安定化方法としては、例えば該ジァリ一ルビ二レン化合物のビニレン部分での異性 化、 二量化等を抑制する方法等があげられる。
本発明で安定ィヒされるジァリールビ二レン化合物またはその薬理学的に許容される 塩を含有する固形製剤において、
ii) ジァリ一ルビ二レン化合物としては、 2つの芳香環がビ-レンを介して結合する 化合物であり、 該ビニレン部分で異性化したり、 二分子が該ビニレン部分で分子間結 合して二量体を生成 （二量化） したりすることが危惧される化合物であればいずれで もよく、例えば RX-465、 RX-549および RX-512 [プリティッシュ ·ジャーナノレ■ォブ - キャンサー （British Journal of Cancer) 、 72卷、 1219-1223ページ（1995年)、 アンチ キャンサー ' リサーチ （Anticancer Research) 、 17卷、 393.400ページ（1997年)] 、 CP-99711 [カレント'オピニオン 'イン'セラピュティック 'パテンッ (Current Opinion in Therapeutic Patents) 、 9卷、 701-709ページ （1999年） ] 等、 WO03/043961、 WO03/042187、 WO03/037333、 WO03/000634、 WO02/24666、 WO02/00632、 WOO 1/70674, EP00937722, WO99/18068, EP00846689, 特願平 9-268125号公報、 US05656655, WO96/39391, 特願丰 8-291127号公報、 GB02297750, WO96/04256, WO96/04257, EP00680953, W094/25462, WO94/20455, EP00607607, US05198452、 WO92/18481 EP00503453, EP00492249, EP00466125, WO90/16051, EP00484587, US05028615, US04920130等に記載の化合物等があげられる。
具体的には、 例えば式①
Figure imgf000010_0001
(式中、 Υΐ、 ΎΚ Ζおよび Αはそれぞれ前記と同義である） で考される化合物があげら れ、 より具体的には式 0A)
Figure imgf000010_0002
(式中、 Y1 Y2、 X1、 X2、 R1, R2、 R3および Zはそれぞれ前記と同義である） で表され るキサンチン誘導体があげられる。 さらに具体的には、 ィ匕合物 0A)において、 Υΐおよび Υ2が水素原子であり、 Χΐおよび Χ2が酸素原子であり、 Ri、 K2および R3が同一または異 なって水素原子または低級アルキルであり、 Zが式 (II)
Figure imgf000010_0003
(^：中、 R7、 R8、 R9、 RIOおよび； Rllはそれぞれ前記と同義である） または式 (HI)
Figure imgf000011_0001
(式中、; R6および mはそれぞれ前記と同義である）であるキサンチン誘導体があげられ、 中でも (E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル) -1，3-ジェチル -7-メチル -3，7-ジヒドロ- 1H-プリン -2,6-ジオンが好ましい。
式 )および (EA) 各基の定義において、 ·
ハロゲンは、 フッ素、'塩素、 臭素、 ヨウ素の各原子を意味する。
低級アルキルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分としては、 例えば直鎖または 分岐状の炭素数 1〜6のアルキル、具体的にはメチル、ェチル、プロピル、ィソプロピル、 プチノレ、 イソプチノレ、 sec-プチル、 tert-プチノレ、 ペンチノレ、 ネ才ペンチ/レ、 へキシル等が あげられる。 '
低鈹ァルケエルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数 2〜6のァルケニル、 具体 的にはビニノレ、 ァリル、 メタクリル、 クロチノレ、 3-ブテニノレ、 2-ペンテ二ノレ、 4-ペンテ二 ル、 2-へキセニル、 5-へキセ二/レ等があげられる。
低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数 2〜6のアルキニル、 具体 的にはェチュル、プロパルギル、 2-プチニル、 3-プチ二ノレ、 2-ペンチニル、 4-ペンチ二ノレ、 2-へキシュル、 5-へキシュル、 4-メチル -2-ペンチニル等があげられる。
ァリールとしては、例えば炭素数 6〜： 14のァリール、具体的にはフエニル、ナフチル、 アントリノレ等があげられる。
ヘテロァリールとしては、 例えば窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる少 なくとも 1個の原子を含む 5または 6員の単環性へテロアリール、 3〜8員の環が縮合し た二環または三環性で窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも 1個 の原子を含む縮環性へテロァリール等があげられ、 具体的にはピリジル、 ピラジニル、 ピリミジニル、 ピリダジニル、ベンゾィミダゾリル、 2-ォキソベンゾィミダゾリノレ、ベン ゾトリアゾリル、 ベンゾフリル、 ベンゾチェニル、 プリニル、 ベンゾォキサゾリル、 ベ ンゾチアゾリノレ、 1，3-ベンゾジォキソリル、 1,4-ベンゾジォキサニル、 3，4-ジヒドロ- 2H-1，5- ベンゾジォキセピ二ノレ、 インダゾリノレ、 インドリノレ、 イソインドリノレ、 キノリノレ、 イソ キノリル、 フタラジ -ル、 ナフチリジエル、 キノキサリニル、 ピロリル、 トリアジニル、 ビラゾリル、 キナゾリニル、 シンノリニル、 トリァゾリル、 テトラゾリル、 イミダゾリ ル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 チェ二ノレ、 フリ ノレ、 ジヒドロイソキノリル、 テトラヒドロキノリル、 ジヒドロベンゾピラニノレ、 2,6-ジォ キソ -3,7-ジヒ ドロ- 1H-プリン- 8-イノレニ 2，6-ジチォキソ -3,7-ジヒ ドロ- 1H-プリン- 8-イノレ等 があげられる。
置換ァリールおよび置換へテロァリールにおける置換基としては、 同一または異なつ て、例えば置換数 1〜3の、具体的には低級アルキル、低級ァルケ-ル、低級アルキニノレ、 ヒドロキシ、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 低級 アルキルァミノ、 ジ低級アルキルァミノ、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメ トキシ、 ァラルキル、 ァラルキルォキシ、 ァリール、 ァリールォキシ、 低級アルカノィル、 低級 アルカノイノレオキシ、 ァロイル、 ァロイルォキシ、 ァリールアルカノィルォキシ、 カル ボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 低級アルキルカノレバモイル、 ジ低級アルキルカル バモイル、 スルホ、 低級アルコキシス/レホニル、 低級アルキルスルファモイル、 ジ低級 アルキルスルファモイル等があげられる。 '
上述の置換基の例示において、
低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルキルァミノ、 ジ低級アルキルァミノ、 低級 ルカノィル、 低級アルカノイノレオキシ、 低級アルコキシカルボニル、 低級アルキル力 ルバモイル、 ジ低級アルキル力ルバモイル、 低級アルコキシスルホニル、 低級アルキル スルファモイルぉよぴジ低級アルキルスルファモイルの低級アルキル部分は、 前記低級 アルキルと同義であり、 ハロゲン、 低級アルケニルおよび低級アルキニルはそれぞれ前 記と同義である。 ジ低級アルキルァミノ、 ジ低級アルキル力ルバモイルおよぴジ低級ァ ルキルスルファモイルの 2つの低級アルキル部分は、 それぞれ同一でも異なっていても よい。 ァリールぉよびァリールォキシのァリール部分は前記ァリールと同義であり、 了 チル等があげられる。 ァロイルおよびァロイルォキシのァロイノレ部分としては、 例えば ベンゾィル、 ナフトイル等があげられる。 ァリ一ルアルカノィルォキシのァリールアル キル部分としては、 例えばベンジル、 フエネチル等があげられる。 置換低級アルコキシ における置換基としては、 同一または異なって、 例えば置換数：!〜 3の、 具体的にはヒド 口キシ、 低級アルコキシ、 ハロゲン、 ァミノ、 アジド、 カルボキシ、 低級アルコキシ力 ルポエル等があげられる。 ここで、 低級アルコキシおよび低級アルコキシカルボニルの 低級アルキル部分は、 前記低級アルキルと同義であり、 ハロゲンは前記と同義である。 ジァリ一ルビ二レン化合物の薬理学的に許容される塩としては、 例えば薬理学的に許 容される酸付加塩、 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン付カロ塩、 アミノ酸付加塩等が あげられる。
ジァリールビ二レン化合物の薬理学的に許容される酸付加塩としては、 例えば塩酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩、 酢酸塩、 マレイン酸塩、 フマノレ麦塩、 酒石酸塩、 タエ ン酸塩、 メタンスルホン酸塩等の有機酸塩があげられ、 薬理学的に許容される金属塩と しては、 例えばナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩、 マグネシウム塩、 カル シゥム塩等のアル力リ土類金属塩、 アルミニゥム塩、 亜鉛塩等があげられ、 薬理学的に
'許容されるアンモニゥム塩としては、 例えばアンモニゥム、 テトラメチルアンモ-ゥム 等の塩があげられ、 薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、 例えばモルホリ ン、ピぺリジン等の付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、 例えばリジン、 グリシン、 フエ二ルァラニン等の付加塩があげられる。
ジァリールビ-レン化合物またはその薬理学的に許容される塩は、 固体であれば、粉末 状、 結晶性、 塊状のいずれでも、 本発明により安定化されるジァリールビ二レン化合
-物またはその薬理学的に許容される塩を含有する固形製剤に用いることができ、特に限 定されず、例えば化合物 )は、公知の方法 [例えばプリティッシュ ·ジャーナル'ォブ■ キャンサー （British Journal of Cancer) 、 72卷、 1219-1223ページ（1995年)、 アンチ キャンサー 'リサーチ （Anticancer Research) 、 17卷、 393-400ページ（1997年)、 力 レント 'オピニオン'ィン 'セラピュティック'パテンッ（Current Opinion in Therapeutic Patents)、9卷、 701-709ページ（1999年）、WO03/043961、WO03/042187、WO03/037333、 WO03/000634, WO02/24666, WO02/00632, WOO 1/70674, EP00937722, WO99/18068, EP00846689,特願平 9-268125号公報、 US05656655, WO96/39391,特願平 8-291127 号公報、 GB02297750、 ^VO96/04256 s WO96/04257, EP00680953, WO94/25462s WO94/20455、 EP00607607, US05198452, WO92/18 81、 EP00503453, EP00492249, EP00466125, WO90/16051, EP00484587, US05028615, US04920130等] またはそ れらに準じた方法により得られる。
より具体的には、 化合物 CEA)の場合、 例えば結晶化度が 20%以上である結晶性の化合 物 (IA)またはその薬理学的に許容される塩があげられ、 中でも結晶化度が 30%以上であ る結晶性の化合物 0A)またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、さらに結晶化度が 40%以上である結晶性の化合物 0A)またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。ィ匕合 物 0A)またはその薬理学的に許容される塩の結晶化度とは、 「化合物 0A)またはその薬理 学的に許容される塩」における「結晶性の化合物 0A)またはその薬理学的に許容される塩」 の含有率を意味し、 下記の式により算出される。
「結晶性の化合物 (IA)またはその薬理学的に許容される塩」の量 結晶化度 (%) = X 100
「化合物 (IA)またはその薬理学的に許容される塩」の量
「化合物 0A)またはその薬理学的に許容される塩」 の量とは、 「結晶性の化合物 0A)ま たはその薬理学的に許容される塩」 と 「非晶性の化合物 (IA)または の薬理学的に許容さ れる塩」 の総量を意味する。 該結晶化度は、例えば粉末 X線回折装置 （例えば JDX8030 ;日本電子株式会社製） に より特定の回折角 2Θにおける回折ピークの積分強度を測定することにより算出.される。 つまり、該結晶化度は「結晶性の化合物 (IA)またはその薬理学的に許容される塩」 の含有 率が 100%である標準試料 （結晶化度 100%) の回折ピークの積分強度に対する測定した 試料の回折ピークの積分強度の比率として求められる。これら結晶性の化合物 (IA)または その薬理学的に許容される塩は、 例えば特開平 6-211856号公報、 欧州特許第 0590919 号明細書、特開平 9-040652号公報等に記載の方法またはそれらに準じだ方法により得ら れる。
また、'結晶化度が 20%以上である結晶性の化合物 (EA)またはその薬理学的に許容され る塩の中でも、さらに平均粒径が 50μιη未満である結晶性の化合物 OA)またはその薬理学 的に許容される塩が好ましく、中でも 0.5〜20μιηの平均粒径を有する結晶化度が 20%以 上である結晶性の化合物 OA)またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。 なお、 これ らの平均粒径は、例えばレーザー回折'錯乱^立度分布測定装置 (例えば MASTERSIZER 2000 ' Ver.2.00J； MALVERN測等） 、 画像角淅装置 （例えば LUZEX® AP；株式 会社-レコネ: h¾等） 等を用いて測定され、 粒度分布から求められる平均値として算出さ れる。 これらは、 例えば特開平 6-211856号公報、 欧州特許第 0590919号明細書、 特開 平 9-040652号公報等に記載の方法またはそれらに準じた方法により得られる結晶化度 が 20%以上である結晶性の化合物 OA)またはその薬理学的に許容される塩を粉碎および /または篩い分けすることにより調製され、 粉碎および Zまたは篩い分けは適: ¾且み合 わせて数回行ってもよい。 粉砕は一般的に使用される粉石 、 例えは 鉢、 メカノミノ ® (岡田精ェ株式会社製） 、 ジェットミル等の粉石權を用いて行うことができる。 該粉碎 において、例えば粉砕機の回転速度、 結晶化度が 20%以上である結晶性の化合物 (IA)ま たはその薬理学的に許容される塩の供給速度、 粉碎の時間等の粉砕条件を適宜調整する ことにより所望の平均粒径および/または結晶化度を有する化合物 (EA)またはその薬理 学的に許容される塩を得ることができる。 中でもジェットミルによる粉砕が好ましく、 例えば結晶化度が 20%以上である結晶性の化合物 (IA)またはその薬理学的に許容される 塩の供給速度 10〜： !OOOg/分、粉砕圧力 0.01〜； !MPaで、結晶化度が 20%以上である結晶 性の化合物 0A)またはその薬理学的に許容される塩を粉砕することができる。—
本発明により安定化されるジァリ一ルビ二レン化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩の固形製剤中の含有量は特に制限されないが、 例えば化合物 1の場合、 好まし くは固形製剤の総重量の 1〜50%、 より好ましくは 2〜30%、 さらに好ましくは 5〜 20%である。
(iii)本発明により安定化されるジァリールビ二レン化合物またはその薬理学的 (こ許 容される塩を含有する固形製剤の剤形は特に制限されないが、 具体的には細粒剤、 顆 粒剤、 錠剤、 カプセル剤等があげられ、 中でも錠剤が好ましい。 さらに、 これら固形 製剤の中でも、 ジァリールビ二レン化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有す る核部を剤皮でコーティングした形態の固形製剤が好ましく、 中でも、 無機物おょぴ zまたは着色剤が該剤皮に存在する固形製剤がより好ましい。
該固形製剤は、 さらに固形製剤に通常用いられる添加剤を含有していてもよく、 具 体的には賦形剤、 結合剤、 崩壌剤等を含有するものが好ましく、 核部を剤皮でコーテ イングした形態の固形製剤においては、 該核部に例えば賦形剤、 結合剤、 崩壌剤等を 含有するものが好ま.しい。 '
Gii-a)賦形剤としては、 固形製剤に通常用いられるものであればいずれでもよく、 特に限定されないが、例えば糖類、 デンプン、 クェン酸カルシウム、 リン酸水素カルシ ゥム、 結晶セルロース、 コーンスターチ、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等があげ られ、 これらは聘虫でまたは 2,種以上を組み合わせて用いられる。 中でも結晶セルロー スを戦虫でまたは結晶セルロースとその他の 1種以上の賦形剤を組み合わせて用いる ことが好ましい。その他の 1種以上の賦形剤としては、例えば上記賦形剤の例示から、 結晶セルロースを除いたもの等があげられる。
結晶セルロースとその他の 1種以上の賦形剤を組み合わせて用いる場合、 結晶セル ロースとデンプンまたは糖類、 さらには結晶セルロースと糖類を組み合わせて用いる ことが好まレぃ。
糖類としては、 例えば乳糖、 白糖、 プドウ糖、 シクロデキス トリン、 D—マンニトー ル、 キシリ トール、 エリスリ トール、 ソルビトール、 マルチトール等があげられ、 中で も乳糖、 白糖、 プドウ糖、 シクロデキストリンまたは D—マンニトールが好ましく、 さ らに乳糖がより好ましい。
結晶セルロースとしては、 固形製剤に通常用いられるものであればいずれでもよく、 特に限定されないが、例えば市販の結晶セルロース、 粉末セルロース等力 S用いられる。 固形製剤中の賦形剤の含有量は、 特に制限されない力 好ましくは固形製剤の総重 量の 0.5〜99.5%、 より好ましくは 1〜95%、 さらに好ましくは 10〜90%、 最も好ま しくは 20〜85%である。
結晶セルロースとその他の 1種以上の賦形剤を組み合わせて用いる場合、それらの配 合比率は、結晶セルロース 1重量部に対し、デンプンまたは糖類等のその他の 1種以 上の賦形剤が好ましくは 1〜9重量部、 より好ましくは 1〜5重量部、 さらに好ましく は 1.5〜3重量部であり、 結晶セルロースの含有量は、 特に制限されないが、 好ましく は固形製剤の総重量の 1〜75%、 より好ましくは 5〜50%、 さらに好ましくは 10〜30% である。
Oii-b)結合剤としては、 固形製剤に通常用いられるものであればいずれでもよく、 特に限定されないが、 例えばヒ ドロキシプロピルセルロース （HPC) 、 ヒ ドロキシプ 口ピルメチルセルロース （HPMC) 、 ポリビニルピロリ ドン （FVP) 、 ポリビュルァ ルコニル、 α化デンプン等があげられ、 中でも HPC、 HPMC, PVPまたはポリビニ ルアルコールが好ましく、 さらにポリビュルアルコールがより好ましい。 また、 ポリ ビニルアルコールとしては、 重合度が 250〜5,000であるものが好ましく、 中でも重 合度が 500〜5，000であるものがより好ましい。
固形製剤中の結合剤の含有量は、 特に制限されないが、 好ましくは固形製剤の総重 量の 0.1〜： 10%、 より好ましくは 0.5〜7%、 さらに好ましくは 1〜5%である。
(iii-c) 崩壌剤としては、 固形製剤に通常用いられるものであればいずれでもよく、 特に限定されないが、例えばアルギン酸ナトリゥム、クロスカルメロースナトリウム、 デンプングリコール酸ナトリウム、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 クロス ポビドン、 クロスカルメロースカルシウム等があげられ、 中でも低置換度ヒ ドロキシ プロピノレセノレロース、 クロスポビドン、 クロスカノレメロースナトリウムまたはデンプ ングリコ一ル酸ナトリウムが好ましく、 さらにクロスポビドンがより好まし 、。
固形製剤中の崩壌剤の含有量は、 特に制限されないが、 好ましくは固形製剤の総重 量 0.5〜20%、 より好ましくは 1〜： 15%、 さらに好ましくは 3〜10%である。
(iii-d) さらに、該固形製剤ならびに核部を剤皮でコーティングした形態の固形製剤 における該核部および該剤皮は、 例えば滑沢剤、 界面活性剤、 可塑剤等の製剤に通常 用いられる他の添加剤を含有していてもよい。
滑沢剤としては、 例えばステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 タル ク、 軽質無水ケィ酸、 含水二酸ィ匕ケィ素等があげられ、 界面活性剤としては、 例えばリ ン脂質、 グリセリン脂肪酸エステル （例えばトリァセチン等） 、 ソルビタン脂肪酸エス テル、 ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、 ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポリオキシエチレンアルキルエーテル、 ショ糖脂肪 酸エステル等があげられ、 可塑剤としては、 例えばトリァセチン、 植物油、 ポリエチレ ングリコール等があげられる。
コーティングの形態としては、 例えば糖衣、 フィルムコーティング等があげられ、 中 でもフィルムコーティングが好ましい。
コーティングに用いられる剤皮は、 コーティング剤を含有するコーティング組成物 からなり、 該剤皮の重量は、 特に制限されないが、 核部 100重量部に対し好ましくは 0.：！〜 100重量部、 より好ましくは 0.5〜50重量部、 さらに好まし'くは 1〜30重量部 である。
コーティング剤としては、 例えば炭酸カルシウム、 乳糖、 白糖、 リン酸水素カルシ ゥム、 タルク、 アラビアゴム、 HPC、 HPMC, ェチルセルロース、 ポリエチレング. リコール、 ポリオキシエチレン [105]ポリオキシプロピレン [5]ダリコール、 ポリオキ シエチレン [160]ポリオキシプロピレン [30]グリコール、 グリコール、 メタクリノレ酸コ ポリマー、ポリビュルアルコール、 FVP、腸溶性ポリマー （例えばヒドロキシプロピル メチノレセノレロースフタレート、 セノレロースアセテートフタレート、 カノレボキシメチノレ ェチルセルロース等） 等があげられる。
コーティング剤の含有量は、 剤皮 100重量部に対し好ましくは 0.；!〜 99重量部、 より 好ましくは：!〜 90重量部、 'さらに好ましくは 5〜85重量部である。
ν)無機物としては、 固形製剤に通常用いられるものであれば！/、ずれでもよく、 特 に限定されないが、 例えば酸化チタン、 酸化亜鉛、 酸化マグネシウム、 タルク、 ケィ酸 マグネシウム、 合成ケィ酸アルミニウム、 炭酸マグネシウム、 磺酸カルシウム、 硫酸ァ ルミ二ゥム、 硫酸 リウム等があげられ、 これらは戦虫でまたは 2種以上を組み合わせ て用いられる。 中でも酸化チタン、 酸化亜鉛、 タノレク、 硫酸バリウムまたはこれらの混 合物が好ましく、 さらに酸化チタン、タルクまたは硫酸バリウムがより好ましい。また、 該無機物は後記の着色剤と適: ¾且み合わせて用いられるが、 該無機物を戦虫で用いる場 合、 酸化チタン、 タルクまたはタルクと硫酸バリゥムの混合物がより好ましい。
これら無機物は、 いずれの結晶型のものでもよく、 その粒径についても特に限定さ れない。 酸化チタンの具体例としては、 例えばルチル型、 アナターゼ型等の結晶型の ものがあげられる。 ·
本発明の安定化方法に用いられる無機物の量 （固形製剤中の無機物の含有量） は、 特に制限されないが、 ジァリ一ルビ レン化合物またはその薬理学的に許容される塩 100重量部に対し、好ましくは 0.001重量部〜 10000重量部、より好ましくは 0.01〜1000 重量部、 さらに好ましくは 0.1〜500重量部である。
本発明により安定化されるジァリ一ルビエレン化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩を含有する核部を剤皮でコーティングした形態の固形製剤において、 該剤皮中 に無機物を存在させる場合、その含有量は、特に制限されないが、剤皮 100重量部に対 し、 好ましくは 0.01〜90重量部、 より好ましくは 0.05〜70重量部、 さらに好ましくは
0.1〜50重量部である。
(V)着色剤としては、 特に限定されないが、 例えば黄色、 赤色または黒色を呈する 着色剤が好ましく、 これらは単独でまたは 2種以上を組み合わせて用いられる。 具体 的には、 黄色を呈する着色剤としては、 例えば黄色三二酸化鉄、 黄酸化鉄、 食用黄色
4号アルミニウムレーキ: ベンガラ等があげられ、 赤色を呈する着色剤としては、 例 えば三二酸化鉄、食用赤色 2号、食用赤色 3号、食用赤色 102号等があげられ、 黒色 を呈する着色剤としては、 例えば黒酸化鉄、 カーボンブラック、 薬用炭等があげられ る。 上記の着色剤の中でも特に黄色三二酸化鉄、 黄酸化鉄、 三二酸化鉄、 黒酸化鉄等 の酸化鉄が好ましく、 中でも黄色三二酸化鉄、 三二酸化鉄および黒酸化鉄からなる群 から選ばれる 1種以上の酸ィヒ鉄が好ましく、 さらに黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄また は黄色三二酸化鉄と三二酸化鉄の組み合わせがより好ましい。
本発明の安定化方法に用いられる着色剤の量 （固形製剤中の着色剤の含有量） は、 特に制限されないが、 ジァリールビ二レンィ匕合物またはその薬理学的に許容される塩
100重量部に対し、好ましくは 0.001〜10000重量部、 より好ましくは 0.01〜； 1000重量 部、 さらに好ましくは 0.；！〜 500重量部である。
本発明により安定化されるジァリ一ルビ二レン化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩を含有する核部を剤皮でコ'一ティングした形態の固形製剤において、 該剤皮中 に着色剤を存在させる場合、 その含有量は、 特に制限されないが、 剤皮 100重量部に 対し、 好ましくは 0.01〜90重量部、 より好ましくは 0.05〜70重量部、 さらに好ましく は 0.1〜50重量部である。
本発明の安定ィ匕法において、無機物および着色剤を両方とも固形製剤に存在させる場 合、それらの組み合わせは特に限定されないが、例えば酸化チタンと酸化鉄、 タノレクと 酸化鉄等の組み合わせがあげられ、 中でも酸化チタンと黄色三二酸化鉄、 酸化チタン と三二酸化鉄、 酸化チタンと黒酸化鉄、 タルクと黄色三二酸化鉄、 タルクと三二酸化 鉄またはタルクと黒酸化鉄の組み合わせが好ましい。.
無機物と着色剤の配合比率は、 特に限定されないが、 好ましくは無機物 100重量部 に ¾し着色剤が 1〜50重量部、 より好ましくは 1〜30重量部、 さらに好ましくは 5〜 20重量部である。
また、本発明により安定化されるジァリ一ルビ-レン化合物またはその薬理学的に許 容される塩を含有する核部を剤皮でコーティングした形態の固形製剤においては、 該 剤皮中に無機物および着色剤の両方ともが する固形製剤であることが好ましい。 該剤皮中に無機物および着色剤の両方ともを存在させる場合、 無機物および着色剤の 総含有量は、 特に制限されないが、 剤皮 100重量部に対し、 好ましくは 0.01〜90重量 部、 より好ましくは 0.05〜70重量部、 さらに好ましくは 0.：!〜 50重量部である。 '
(vi)本発明の二量化抑制剤は、無機物および Zまたは着色剤を含有し、 ジァリールビ 二レン化合物またはその薬理学的に許容される塩の二量ィ匕を抑制するものであれば他の 添加剤は特に限定されず、 その用途に応じていずれの組成を有していてもよく、 例えば ジァリ一ルビ二レン化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する固形製剤にお ける該ジァリールビ二レン化合物またはその薬理学的に許容される塩の安定化等に用 いられる。
該無機物およぴ該着色剤としては、 それぞれ上記安定化方法で述べたものと同様のも のがあげられる。 また、 これらをジァリ一ルビ二レン化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有 する固形製剤におけるジァリ一ルビ二レン化合物またはその薬理学的に許容される塩の 二量化抑制に用いる際、該固形製剤中の該無機物および Zまたは該着色剤の含有量およ び配合比率は上記安定化方法で述べたものと同様である。
該ニ量化抑制剤は、 例えばジァリールビ二レン化合物またはその薬理学的に許容され る塩を含有する核部をコーティングするための剤皮の成分として使用することがで きる。 中でも好ましくは、 無機物および着色剤を両方とも含有するものが使用される。 該ニ量化抑制剤を該剤皮の成分として使用する場合、該ニ量化抑制剤は、 例えば滑 沢剤、 界面活性剤、 可塑剤等の他の固形製剤で通常用いられる添加剤を含有していて もよい。 滑沢剤、 界面活性剤および可塑剤としては、 それぞれ上記安定化方法で述べた ものと同様のものがあげられる。
本発明の安定化方法 （例えば二量化抑制方法、 異性化抑制方法等） は、 例えば下記 の固形製剤の調製方法により実施できる。 つまり、 無.機物および Zまたは着色剤を存在 させるように、 ジァリ一ルビ-レン化合物またはその薬理学的に許容される塩を製剤化 することにより実施できる。
本発明で安定化されるジァリールビニレン化合物またはその薬理学的に許容される 塩を含有する固形製剤は、 製剤学上実施され 一般的な方法により製造され、 該固形 ' 製剤の製造法は特に限定されないが、 必要に応じて製剤学の技術分野においてよく知 られている混合工程、 粉砕工程、 篩い分け工程、 立加工工程、 整糊ロェ工程、 '打錠ェ 程、 乾燥工程、 カプセル充填工程、 コーティング工程等の製剤化工程を適宜組み合わせ て実施される。 例えば以下に示す製造法等によって該固形製剤を得ることができる。
[錠剤の製造法]
本発明の錠剤は、 例えば圧縮成形等の製剤学の技術分野において一般的に用いられる 方法により製造することができ、 具体的な方法としては、 上記の各成分を混合機等で混 合し、 圧縮打錠機を用いて、 得られた混合物をそのまま打錠することにより錠剤を形成 させる方法、 上記の各成分から一旦顆粒を調製し、 得られた顆粒を打錠することにより 錠剤を形成させる方法等があげられる。 打錠圧は、 例えば 300〜3000kg/cm2の範囲から 適当に選択できる。 錠剤のサイズは特に制限されなレ、が、 例えば 1錠あたりの重量が 20 〜3000mg、 錠剤の直径が 5〜： 15mmであるものが好ましい。
顆粒の調製は、 例えば湿式造粒法、 乾式造粒法等により行うことができる。 湿式造 粒法としては、 例えば押出し造粒法 （円柱状顆粒製造装置等による） 、 攪拌造粒法、 流動層造粒法等があげられる。 より具体的には、 例えば（la) ジァリールビ二レン化 合物またはその薬理学的に許容される塩および崩壊剤等の添加剤を混合し、 （2a)得ら れた混合物に無機物および/または着色剤ならびに結合剤の溶液をスプレーするこ とで造粒する力 \ または（lb) ジァリールビ二レン化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩、崩壌剤等の添加剤ならびに無機物および Zまたは着色剤を混合し、 (2b)得ら れた混合物に結合剤の溶液をスプレーすることで造粒し、その後（3)得られた造粒物 を乾燥する方法等があげられる。 スプレーで使用する溶媒としては、 例えば水、 エタ ノール、 イソプロピルアルコール、 これらの混合溶媒等があげられるが、 中でも水が 好ましい。乾式造粒法としては、例えば（1)市販の乾式造粒機を用いフレークを形成 する力、打錠機によってペレツトを形成させ、その後 （2)得られたフレークまたはぺ レットを市販の解碎機または整粒機で破砕することで顆粒を得る方法等があげられ る。
また、 錠剤は、 常法により、 無機物と着色剤を含まない上記各成分で、 上記と同様 にして核部 （素錠） を調製した後、 無機物および Zまたは着色剤を含むコーティング 組成物を分散させた懸濁液で該素錠をコーティングし、剤皮を形成させることによつ ても得られる。 該コーティング組成物を分散させる溶媒としては、 例えば水、 ェタノ ール、 イソプロピルアルコール、 これらの混合溶媒等があげられるが、 中でも水が好 ましい。 .
コーティングは、 例えば従来型のパン型コーティング機、 通気式コーティング機、 流動層型コーティング装置、 転動流動型コーティング装置等を用いて行われる。
[顆粒剤の製造法] '
顆 剤は、 球形、 円柱开、 不定形等いずれの形状でもよく、 その粒度は、 通常用い られる任意の粒度 （例えば、 直径約 0.4〜約 2.0mm) であることが好ましい。
顆粒剤は、例えば上記錠剤の製造における顆粒の調製方法と同様にして得ることが できる。 また、市販の球形顆粒を用いてジァリールビユレン化合物またはその薬理学的 に許容される塩のみ、 またはジァリ一ルビ二レン化合物またはその薬理学的に許容され る塩と上記各成分の混合物の層積を行い、 顆粒を形成させてもよレ、。
また、 顆粒剤は、 常法により、 無機物と着色剤を除いた上記各成分で、 上記と同様 にして核部 （素顆粒） を調製し fこ後、 無機物および または着色剤を含むコーティン グ組成物を分散させた懸濁液で該素顆粒をコーティングし、剤皮を形成させることに よっても得られる。 該コーティング組成物を分散させる溶媒としては、 例えば氷、 ェ タノール、 イソプロピルアルコール、 これら 混合溶媒等があげられるが、 中でも水 が好ましい。
コーティングは、 例えば従来型のパン型コーティング機、 通気式コーティング機、 流動層型コーティング装置、 転動流動型コーティング装置等を用いて行われる。
[細粒剤の製造法]
細粒剤は、 一般的な細粒剤であればいずれでもよく、 例えば 200号 （75μπι) ふる いを通過するものが全量の 10%以下である細粒剤が好ましい。
細粒剤は、 上記顆粒剤の製造法と同様にして、 造粒時に粒度を調整することによ,り 得ることができる。 また、 ジァリ一ルビ二レン化合物またはその薬理学的に許容される 塩まだは上記で得られる素顆粒を、 適宜粉砕および/または篩い分けすることにより.所 望の粒度を有する素顆粒を調製した後、上記顆粒剤におけるコーティングと同様にし てコーティングし、 剤皮を形成させることによつても得られる。
[カプセル剤の製造法]
カプセル剤は、 上記で得られる細粒剤、 顆粒剤、 錠剤等をカプセル殼に充填するこ とにより得られる。 また、該カプセル殼自体が酸化チタンおょぴ Zまたは着色剤を含 有するカプセ /レ殼であってもよい。
以下に試験例により本発明の効果を具体的に説明する。
試験例 r：固形製剤の安定性試験 '
日米 EU三極医薬品承認、審査調和国際会議 (ICH) における新原薬及び新製剤の光安 定性試験ガイドライン （1996年 11月 6日） に従って、 実施例 1〜6でそれぞれ得ら れた錠剤 1〜6 (化合物 1 (E体） ならびに無機物および Zまたは着色剤を含有する 錠剤） ならびに比較例 1で得られた錠剤 A (化合物 1 (E体) を含有する素錠） に関 して、 安定性試験を行った。 光源としてキセノンランプを用いて、 15000Luxで、 80 時間 （総照度 1200000Lux'hr) 、 それぞれの錠剤を曝光した。 曝光した後、 サンプ リングを行い、 高速液体クロマトグラフィ （HPLC) 分析によって各錠剤中における 化合物 1の異性体 [(Z)-8-(3,4-ジメ トキシスチリル) -1,3-ジェチル -7-メチル -3,7-ジヒ ドロ -1H-プリン -2，6-ジオン：化合物 1の Z体]および化合物 1の二量体の生成量を求めた。
HPLC分析条件は以下の通りである。
カラム ：イナ一トシル （Inertsil ODS-2： ジーエルサイエンス社製)
4.6mm I.D.x 150mm
カラム温度： 25°C
展開溶媒： 0.05mol/Lリン酸緩衝液 (pH6.1)Zァセトニトリル =3/2
展開溶媒の流量：化合物 1.の保持時間が約 12分になるように調整 （1.2mL/分） 検出器：紫外吸光光度計 （測定波長： 250nm)
安定性試験の結果を第 1表に示す。 第 1表
錠剤 1 錠剤 2 錠剤 3 錠剤 4 錠剤 5 錠剤 6 錠剤 A 化合物 1の Z体
nd nd nd nd nd nd 0.06 の生成量 （％) 二量体の生成量
0.87 0.09 0.1 nd nd nd 1.35 (%)
(nd:検出されず) 第 1表より、 酸化チタンおよび/または酸ィ匕鉄を含有する錠剤 1〜 6においては、 異性化による化合物 1の Z体の生成が完全に抑制されることがわかった。 また、 酸化 チタンおよび Zまたは酸化鉄を含有する錠剤 1〜 6においては、 化合物 1の二量体の 生成も顕著に抑制されることがわかった。 さらに、 酸化チタンおよび酸化鉄を両方と も含有する錠剤 4 ~ 6においては、化合物 1の Z体の生成および二量体の生成がとも に完全に抑制された。
以上のことから、ジァリールビ-レン化合物またはその薬理学的に許容される塩を 含有する固形製剤に無機物および Zまたは着色剤を存在させることにより、該固形製 剤中のジァリールビニレン化合物またはその薬理学的に許容される塩の異性化およ び二量ィヒがともに顕著に抑制され、該ジァリ一ルビユレン化合物またはその薬理学的 に許容される塩を含有する固形製剤の高い保存安定性を得ることが可能である。つま り、本発明の安定化方法により安定化された該ジァリ一ルビ二レン化合物またはその 薬理学的に許容される塩を含有する固形製剤は、 そのままの状態で、 または通常の透 明なガラス瓶包装、 プラスチック瓶包装、 ポリエチレン 'セロファン合材等によるス トリ.ップパッケージ （SP包装） 、 塩化ビエル包装材等によるプリスター包装等の簡 単な包装形態で安定に保存可能であると考えられる。
また、 本発明により安定化されたジァリールビ-レンィ匕合物またはその薬理学的に許 容される塩を含有する固形製剤における良好な硬度、崩壊性および溶出性は、例えば以 下の試験により確認することができる。
試験例 2 ：錠剤硬度測定
錠剤硬度計 （PTB-311、 Pharmatest製） を用いて、 実施例 1で得られた錠剤 1と 比較例 1で得られた錠剤 Aの錠剤硬度をそれぞれ測定する。
試験例 3 ：崩壊試験 ,
第 1 4局改正 B本薬局方第一部の崩壌試験に記載の方法に従って、試験液として精 製水を用い、実施例.1で得られた鎞剤 1と比較例 1で得られた錠剤 Aの崩壌時間をそ れぞれ測定する。 ，
試験例 4 ：溶出試験
第 1 4局改正日本薬局方第一部の溶出試験に記載の第 2法 （パドル法） に従つて、 実施例 1で得られた錠剤 1と比較例 1で得られた錠剤 Aに関し、それぞれ溶出試験を 行う。 試験液として 2.0重量％TWeen80 (和光純薬 （株） 製） の水溶液 900mLを用 い、 パドルの回転数は毎分 5ひ回転で試験を行う。 溶出試験を開始してから、 経時的 に試験液をサンプリングし、 HPLC分析によつてそれぞれの錠剤からの化合物 1の溶 出量を求める。 HPLC分析条件は試験例 1で示した条件と同じである。
以下に、 実施例および比較例により本発明をより詳細に説明する力 本発明はこれ らの実施例に限定されるものではない。
発明を実施するための最良の形態
実施例 1 ：錠剤 1 '
後述の第 2表に記載の処方に従って調製されたコーティング組成物を精製水に分 散し、 固形分濃度 15重量％のコーティング液を調製した。 比較例 1で得られた素錠 lOOO.Ogにハイコーター （フロイント産業 （株） 、 HCT-30) を用いて、 素錠 100重 量部に対し剤皮が乾燥状態で 5重量部になるようにコーティングを行うことにより 目的とする錠 を得た。
実施例 2 ：錠剤 2 ' 実施例 1に記載の方法と同様にして、後述の第 2表に記載の処方に従って調製され たコーティング組成物を用いて、比較例 1で得られた素錠にコーティングを行うこと により目的とする錠剤を得た。
実施例 3 ：錠剤 3 .
実施例 1に記載の方法と同様にして、後述の第 2表に記載の処方に従って調製され' たコーティング組成物を用いて、比較例 1で得られた素錠にコーティングを行うこと により目的とする錠剤を得た。 .
実施例 4 ：錠剤 4
実施例 1に記載の方法と同様にして、後述の第 2表に記載の処方に従って調製され たコーティング組成物を用いて、比較例 1で得られた素錠にコーティングを行うこと により目的とする錠剤を得た。
実施例 5 ：錠剤 5 '
実施例 1に記載の方法と同様にして、後述の第 2表に記載の処方に従って調製され たコーティング組成物を用いて、比較例 1で得られた素錠にコーティングを行うこと により目的とする錠剤を得た。 実施例 6 ：錠剤 6
実施例 1に記載の方法と同様にして、後述の第 2表に記載の処方に従って調製され たコーティング組成物を用いて、比較例丄で得られた素錠にコーティングを行うこと により目的とする錠剤を得た。
比較例 1 ：錠剤 A (素錠）
後述の第 2表に記載の処方に従って、素錠を以下のようにして調製した。すなわち、 流動層造粒コーティング装置 （グラット WSG-15型、 パゥレック （株） 製） を用い て、 特開平 9-040652号公報に記載の方法に準じて得られた化合物 1 (1153.8g) に、 乳糖 (8850.0g、 Parmatose, 200M Lactoseヽ DMV製)、 結晶セルロース （3796.2g、 アビセル PH301、旭化成（株）製） およびクロスポビドン（750.0g、 PVPP, XL- 10, ISP製） を混合し、得られた混合物にポリビュルアルコール （EG-05、 日本合成 （株） 製） の 8.0重量％7溶液 (3750.0g) スプレーして造粒した。 乾燥した後、 得られ た造粒顆粒を整粒機 （フィオーレ F-0型、 徳寿製作所 （株） 製） で解砕し、 整粒顆粒 とした。混合機（TBM-25型、徳寿製作'所 (株））を用いて、得られた整粒顆粒（6930.0g) およびステアリン酸マグネシウム（70.0g、 HyQual®、マリンクロット製）を混合し、 打錠用顆粒を得た。 打錠機 （コレクト 12、 菊水製作所 （株） 製） を用いて、 得られ た打錠用顆粒を製錠することにより、 素錠 （重量： 130mg、 錠剤の形状：円形錠 (7.0mm )) を得た。
第 2表
実施例 実施例 実施例 実施例 実施例 実施例 比較例
1 2 3 4 5 6 1
(素錠）
化合物 1 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 乳糖 76.7 76.7 76.7 76.7 76.7 76.7 76.7 結晶セルロース 32.9 32.9 32.9 32.9 32.9 32.9 32.9 クロスポビドン 6.5 6.5 6.5 6.5 6.5 6.5 6.5 ポリビュルアルコール 2.6 2.6 2.6 2.6 2.6 2.6 2.6 ステアリン酸マグネシウム 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3
(コーティング組成物）
HPMC 2910 2.78 3.51 3.51 2.60 2.60 2.60 乳糖 1.43 1.43 1.43 1.43 1.43 1.43 マクロゴール 4000 0.52 0.52 0.52 0.52 0.52 0.52 トリアセチン 0.39 0.39 0.39 0.39 0.39 0.39 酸化チタン 1.38 1.38 1.38 1.38 タルク 0.47 0.47
黄色三二酸化鉄 0.18 0.18 0.10 三二酸化鉄 0.18 0.18 0.08 全量 136.5 136.5 136.5 136.5 136.5 136.5 130.0
産業上の利用可能性
本発明により、 ジァリ一ルビ二レン化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有 する固形製剤中のジァリ一ルビ二レンィ匕合物またはぞの薬理学的に許容される塩の安定 化方 （例えば該ジァリールビ二レン化合物のビニレン部分での異性化、二量化等の抑 制方法） 等が提供される。

Claims

請求の範囲
1. ジァリールビ二レン化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する固形製 剤に無機物および Zまたは着色剤を させることを特徴とする該固形製剤中のジァリ 一ルビ二レン化合物またはその薬理学的に許容される塩の安定化方法。
2. ジァリーノレビ二レン化合物またはその薬理学的に許容される塩の安定化方法がジ ァリ一ルビ二レン化合物またはその薬理学的に許容される塩の二量化抑制方法である請 求の範囲 1記載の安定化方法。
3. ジァリ一ルビユレン化合物またはその薬理学的に許容される塩の安定化方法がジ ァリ一ルビ二レン化合物またはその薬理学的に許容される塩の異性ィ匕抑制方法である 5冃 求の範囲 1または 2記載の安定化方法。
4. ジァリールビニレン化合物が式 (I)
Figure imgf000026_0001
(式中、 Υΐおよび Y2は同一または異なって、水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを 表し、 Ζおよび Αは同一または異なって、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換も しくは非置換のへテロァリールを表す）で表される化合物である請求の範囲 1〜3のいず れかに記載の安定化方法。
5. ジァリールビエレン化合物が式 (EA)
Figure imgf000026_0002
(式中、 Y1 Y2および Zはそれぞれ前記と同義であり、 Ri、 R2およぴ R3は同一または 異なって水素原子、 低級アルキル、 低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、 Χΐお よび は同一または異なって酸素原子または硫黄原子を表す） で表されるキサンチン誘 導体である請求の範囲 1〜3のいずれかに記載の安定化方法。
6. Υ1および Υ2が水素原子であり、 X1および X2が酸素原子であり、 Ri、 および R3が同一または異なつて水素原子または低級アルキルであり、 Zが式 (D)
Figure imgf000027_0001
(式中、 R7、 H8、 R9、 R10および R11は同一または異なって水素原子、低級アルキルまた は低級アルコキシを表す） または式 (ΙΠ) '
Figure imgf000027_0002
(式中、 R6は水素原子、 ヒドロキシ、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ハロゲン、 ニト 口またはァミノを表し、 mは 1〜3の整数を表す)である請求の範囲 5記載の安定化方法。
7. ジァリ一ルビ二レン化合物が式 (IB)
Figure imgf000027_0003
で表される (E) -8- (3，4-ジメ トキシスチリル)' 1， 3 -ジェチル- 7-メチル- 3， 7-ジヒ ドロ- 1H- プリン -2，6_ジオンである請求の範囲 1〜3のいずれかに記載の安定化方法。
8. 固形製剤の形態力 ジァリ一ルビ二レン化合物またはその薬理学的に許容される 塩を含有する核部を剤皮でコーティングした形態である請求の範囲 1〜7のいずれかに記 載の安定化方法。
9. 剤皮に無機物および Zまたは着色剤を ¾させる請求の範囲 8記載の安定化方法。
10. ジァリ一ルビユレン化合物またはその薬理学的に許容される塩 100重量部に対 し無機物 0.001〜： 10000重量部および/または着色剤 0.001〜10000重量部を存在させる 請求の範囲 1〜9のいずれかに記載の安定化方法。
11. 剤皮 100重量部に対し無機物 0.01-90重量部および Zまたは着色剤 0.01〜70 重量部を存在させ、カゝっ無機物と着色剤の総含有量が剤皮 100重量部に対し 0.01〜90重 量部である請求の範囲 9記載の安定化方法。
12. 無機物が酸化チタン、 酸化亜鉛、 酸化マグネシウム、 タノレク、 ケィ酸マグネシ ゥム、 合成ケィ酸アルミニウム、 炭酸マグネシウム、 硫酸カルシウム、 硫酸アルミユウ ムおよび硫酸バリウムからなる群より選ばれる 1種以上の無機物である請求の範囲：!〜 11のいずれかに記載の安定化方法。
13. 着色剤が酸化鉄である請求の範囲 1〜12のいずれかに記載の安定化方法。
14. 無機物および または着色剤を含有するジァリ一ルビ二レン化合物またはその 薬理学的に許容される塩の二量化抑制剤。
is. ジァリ一ルビ二レン化合物が式 a)
Figure imgf000028_0001
(式中、 Υΐ、 Υ2、 Ζおよび Αはそれぞれ前記と同義である） で表される化合物である請 求の範囲 14記載の二量化抑制剤。
16. ジァリールビ二レン化合物力 式 OA)
Figure imgf000028_0002
(式中、 Y1, Y2、 X1、 X2、 RK R R3および Zはそれぞれ前記と同義である） で表され るキサンチン誘導体である請求の範囲 14記載の二量化抑制剤。
17. Y1および Y2が水素原子であり、 X1および X2が酸素原子であり、 R1 R2および R3が同一または異なつて水素原子または低級アルキルであり、 Zが式 01)
Figure imgf000028_0003
(式中、 R7、 R8、 R9、 Rioおよび はそれぞれ前記と同義である） または式 11)
Figure imgf000028_0004
(式中、 および mはそれぞれ前記と同義である） である請求の範囲 16記載の二量化 抑制剤。
18. ジァリールビ二レン化合物力 式 (IB)
Figure imgf000029_0001
で表される (E) -8 - (3，4-ジメトキシスチリル) - 1 , 3 -ジェチル- 7-メチル- 3， 7-ジヒドロ- 1H- プリン -2，6-ジオンである請求の範囲 14記載の二量化抑制剤。
19. 無機物が酸化チタン、 酸化亜鉛、 酸化マグネシウム、 タノレク、 ケィ酸マグネシ ゥム、 合成ケィ酸アルミエゥム、 炭酸マグネシウム、 硫酸カルシウム、 硫酸アルミニゥ ムおよび硫酸バリゥムからなる群より選ばれる 1種以上の無機物である請求の範囲 14〜 18のいずれかに記載の二量化抑制剤。
20. 着色剤が酸化鉄である請求の範囲 14〜； 19のいずれかに記載の二量化抑制剤。
21. 式 OA)
Figure imgf000029_0002
(式中、 Yi、 Y2、 Xi、 X2、 Ri、 R R3および zはそれぞれ前記と同義である） で表され るキサンチン誘導体またはその薬理学的に許容される塩ならびに無機物および Zまたは 着色剤を含有する固形製剤。 "
22. Υΐおよび Y2が水素原子であり、 X1および X2が酸素原子であり、 Ri、 R2および
R3が同一または異なって水素原子または低級アルキルであり、 zが式 0D
Figure imgf000029_0003
(式中、 R7、 R\ R9、 R10および; はそれぞれ前記と同義である） または式 (III)
Figure imgf000029_0004
(式中、 R6および mはそれぞれ前記と同義である） である請求の範囲 21記載の固形製 剤。
23. キサンチン誘導体が式 (IB)
Figure imgf000030_0001
で表される (E)-8-(3，4-ジメ トキシスチリル) - 1,3-ジェチル -7-メチル -3，7-ジヒドロ- 1H- プリン -2，6-ジオンである請求の範囲 21記載の固形製剤。
24. 周形製剤の形態が、 キサンチン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含 有する核部を無機物および Zまたは着色剤を含有する剤皮でコーティングした形態であ る請求の範囲 21〜23のいずれかに記載の固形製剤。
25. 無機物が酸化チタン、 酸化亜鉛、 酸化マグネシウム、 タノレク、 ケィ酸マグネシ ゥム、 合成ケィ酸アルミニウム、 炭酸マグネシウム、 硫酸カルシウム、 硫酸アルミニゥ' ムおよび硫酸バリウムからなる群より選ばれる 1種以上の無機物である請求の範囲 21〜 24のいずれかに記載の固形製剤。
26. 着色剤が酸化鉄である請求の範囲 21〜25のいずれかに記載の固形製剤。
27. ジァリ一ルビエレン化合物またはその薬理学的に許容される塩の二量化抑制剤 としての無機物および Zまたは着色剤の使用。
28. ジァリールビ二レン化合物が式 00
Figure imgf000030_0002
(式中、 Υΐ、 Ύ Ζおよび Αはそれぞれ前記と同義である） で表される化合物である請 求の範囲 27記載の使用。
29. ジァリールビ二レン化合物力 式 (LA)
Figure imgf000030_0003
(式中、 Υΐ、 Ύ\ Χΐ、 X2、 RK R2、 R3および Zはそれぞれ前記と同義である） で表され 誘導体である請求の範囲 27記載の使用。
30. Y1および Y2が水素原子であり、 Χΐおよび Χ2が酸素原子であり、 Ri、 および K3が同一または異なって水素原子または低級アルキルであり、 Zが式 (0)
Figure imgf000031_0001
(式中、 R7、 R8、 R9、 R10および はそれぞれ前記と同義である） または式 (III)
(1匪1)
Figure imgf000031_0002
(式中、 R6および. mはそれぞれ前記と同義である） である請求の範囲 29記載の使用 c 31. ジァリールビ二レン化合物が、 式 (IB)
Figure imgf000031_0003
で表される (E)-8-(3，4-ジメ トキシスチリル) - 1,3- ェチル -7-メチル -3，7-ジヒ ドロ- 1H- プリン -2，6-ジオンである請求の範囲 27記載の使用。
32. 無機物が酸化チタン、 酸化亜鉛、 酸化マグネシウム、 タノレク、 ケィ酸マグネシ ゥム、 合成ケィ酸アルミニウム、 炭酸マグネシゥム、 硫酸カルシウム、 硫酸アルミニゥ ムおよび硫酸パリゥムからなる群より選ばれる 1種以上の無機物である請求の範囲 27〜 31のいずれかに記載の使用。
33. 着色剤が酸化鉄である請求の範囲 27〜32のいずれかに記載の使用。
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