WO2005030198A1 - 脂肪肝又は肝疾患を治療するための医薬組成物 - Google Patents

脂肪肝又は肝疾患を治療するための医薬組成物 Download PDF

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fatty liver
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Osamu Cynshi
Toshihiko Komori
Hiroshi Kaise
Minako Takeda
Yoshiki Kawabe
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Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for prevention and / or treatment of fatty liver or liver disease, and a method for prevention and / or treatment of fatty liver or liver disease.
  • the liver is an important organ that performs metabolic Z detoxification of drugs and poisons by its metabolic activity. It is also important as a regulatory organ for maintaining a certain concentration of substances necessary for maintaining the living body such as cholesterol in the blood at a certain concentration.
  • antioxidants substances that can reduce oxidative stress, that is, antioxidants, have been expected to be effective for prevention or treatment of various liver diseases. For this reason, many clinical studies have been conducted using antioxidants.
  • antioxidants reduced various indicators that showed an increase in oxidative stress in liver disease (Loguercio C, Federico A. Oxidative stress in viral and alcoholic hepatitis. Free Radic Biol Med 2003 34: 1-10; Zima T, Fialova L, Mestek ⁇ , Janeva M, Crkovka J, Malbohan I, Stipek S, Mikulikova L, Popov P. Oxidative stress, metabolism of ethanol and alchol—related diseases.
  • Antioxidant vitamins have also been studied for their effects on liver diseases associated with non-alcoholic fatty liver, but no conclusion has been obtained yet (Lavine JE. Vitamin E treatment of nonalcoholic steatohepatitis in children: a pilot study.J Pediatr. 2000 136: 734-8; Hasegawa T, Yoneda M, Nakamura K, Makino I, Terano A. Plasma transforming growth factor-beta 1 level and efficacy of alpha—tocopherol in patients with non-alcoholic steatohepatitis : a pilot study. Aliment Pharmacol Ther. 2001
  • Non-alcoholic fatty liver has recently been associated with increased diabetes and obesity. It has been pointed out that fatty liver with increased calorie does not have an effective therapeutic agent for liver disease due to it (Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med. 2002 346: 122). .
  • BO-653 4,6-di-tert-butyl-5-hydroxy-2,2-di-n-pentyl-2,3-dihydrobenzofuran
  • LDL low-density lipoprotein
  • BO-653 and its analogous compounds are useful as a preventive and / or therapeutic agent for fatty liver or liver disease.
  • Patent Document 1 JP-A-6-206842
  • Patent Document 2 U.S. Pat.No. 5,574,178
  • Patent Document 3 JP-A-9-188619
  • Patent Document 4 U.S. Pat.No. 6,103,753
  • Patent Document 5 JP-A-10-72458
  • Patent Document 6 US Patent No. 6133279
  • Patent Document 7 JP-A-11-21238
  • Patent Document 8 US Patent No. 6156793
  • Patent Document 9 U.S. Patent No. 6417225
  • Patent Document 10 WO03Z ⁇ 18001
  • Non-Patent Document 1 Mitsuru Uchiyama, Mitsuyoshi Matsuo, Masaru Sagai, Ed., Lipid Peroxide and Biology, P293-295, 1985, Academic Publishing Center, Tokyo
  • Non-Patent Document 2 Masayasu Inoue, Reactive Oxygen and Pathophysiology To the Bedside: The Power of Diseases, P379-390, 1992, Academic Publishing Center, Tokyo
  • Non-Patent Document 3 Par A, Roth E, Rumi G, Kovacs Z, Nemes J, Mozsik G. Oxidative stress and antioxidant defense in alcoholic liver disease and chronic hepatitis C. Orv Hetil 2000 141: 1559-655
  • Non-Patent Document 4 Loguercio C, Federico A. Oxidative stress in viral and alcoholic hepatitis.Free Radic Biol Med 2003 34: 1-10
  • Patent Document 5 Zima T, Fialova L, Mestek O, Janeva M, Crkovka J, Malbohan I, Stipek S, Mikulikova L, Popov P. Oxidative stress, metabolism of ethanol and alchoto related diseases.J Biomed bci 2001, 8: 59-70
  • Non-Patent Document 6 Prince MI, Mitchison HC, Ashley D, Burke DA, Edwards N, Bramble MG, James OF, Jones DE.Oral antioxidant supplementation for fatigue associated with primary biliary cirrhosis: results of a multicentre, randomized,
  • Non-Patent Document 7 Houglum K, Venkataramani A, Lyche K, Chojkier M. A pilot study of the effects of d—alpha—tocopherol on hepatic stellate cell activation in chronic hepatitis C. Gastroenterology. 1997 113: 1069—73
  • Non-Patent Document 8 Lavine JE. Vitamin E treatment of nonalcoholic steatohepatitis in children: a pilot study. J Pediatr. 2000 136: 734-8
  • Non-Patent Document 9 Hasegawa T, Yoneda M, Nakamura K, Makino I, Terano A. Plasma transforming growth factor— beta 1 level and efficacy of alpha— tocopherol in patients with non-alcoholic steatohepatitis: a pilot study. Aliment Pharmacol Ther. 2001 15: 1667-72
  • Non-Patent Document 10 Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease.N Engl J Med. 2002 346: 1221-31
  • Non-Patent Document 11 Cynshi O, Kawabe Y, Suzuki T, Takashima Y, Kaise H, Nakamura M, Ohba Y, Kato Y, Tamura K, Hayasaka A, Higashida A, Sakagucni H, Takeya M, Takahashi K, Inoue K, Noguchi N, Niki E, Kodama T. Antiatherogenic effects of the antioxidant BO— 653 in three different animal models.Proc Natl Acad Sci US A. 1998 95: 10123-8
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing and / or treating fatty liver or a liver disease, in particular, a fatty liver or a liver disease associated with the fatty liver, and a prophylactic and / or Z or treating fatty liver or a liver disease. It is to provide a method for.
  • the present inventors have conducted intensive studies, and as a result, in mice that became fatty liver by feeding a high-fat diet and developed liver disease associated therewith, a certain 4,6-di-tert-butyldihydrobenzofuran derivative was obtained. However, they found that the hepatocellular power also suppressed the amount of the enzyme aspartate aminotransferase (hereinafter referred to as AST) that leaked into the blood and also suppressed liver hypertrophy.
  • AST enzyme aspartate aminotransferase
  • R 1 is a hydrogen atom, an acyl group, or an arylalkoxycarbol group; and R 2 and R 3 are independently a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group. Or a force that is a substituted or unsubstituted alkyl group, or R 2 and R 3 may together form a cycloalkyl group.
  • the invention is directed to a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of fatty liver or liver disease, comprising a compound represented by the formula (1) as an active ingredient.
  • leakage of liver enzymes due to liver injury is suppressed, and accordingly, progression of liver disease is inhibited.
  • the liver disease is a liver disease associated with fatty liver, and more preferably a liver disease associated with non-alcoholic fatty liver.
  • the liver disease is bacterial or chemical hepatic dysfunction, and also includes chronic and acute hepatitis.
  • the liver disease is viral hepatitis, liver disease or liver cancer.
  • the present invention also relates to the use of the compound represented by the formula (1) in the manufacture of a pharmaceutical composition for preventing and / or treating fatty liver or liver disease.
  • the present invention provides administering a compound represented by the formula (1) to a patient in need of prevention and / or treatment of fatty liver or liver disease. It is an invention of a method for the prevention and / or treatment of a disease.
  • R 1 is a hydrogen atom, an acyl group or an aryl alkoxy group.
  • Preferred acyl groups are those having 110 carbon atoms. Examples thereof include formyl, acetyl, propioyl, and benzoyl groups.
  • Preferred arylalkyloxycarboyl groups are those having 7 to 11 carbon atoms, examples of which include benzyloxycarbol and naphthylmethylol. Includes xycarbol groups.
  • Preferred R 1 is a hydrogen atom or an acetyl group, and particularly preferably a hydrogen atom, more preferably a hydrogen atom or an acetyl group.
  • IT and R 3 of the compound of [0023] Formula (1) are independently a substituted or unsubstituted alkyl group, substitution or unsubstituted Aruke - group, or a substituted or Unsubstituted alkyl groups is there.
  • the alkyl group is a linear or branched alkyl group having 120 carbon atoms, and examples thereof include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutynole, s-butino, t-butino, n-pentino, iso-pentino, sec-pentino, t-pentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, ethylbutyl, n-heptyl, isoheptyl, ethylpentyl, n-octyl, ethylethyl Propylpentyl, nonyl, decyl, pentadecyl, and stearyl groups. More preferred are straight-chain or branched-chain alkyl groups having 110 carbon atoms, and particularly preferred are straight-chain alkyl groups having 3-8
  • the alkenyl group is a linear or branched alkyl group having 2 to 20 carbon atoms, and examples thereof include ethenyl, probel, isopropyl and butenyl. , Isobutene, penteninole, isopentenole, hexeninole, isohexeninole, ethinolebuteninole, heptenyl, isoheptenyl, etylpentenyl, octenyl, noneninole, deseninole, and pentadecenyl groups . More preferably, it is a straight-chain or branched alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, and particularly preferably a straight-chain alkenyl group having 3 to 8 carbon atoms.
  • Preferred alkyl groups are straight-chain or branched-chain alkynyl groups having 2 to 20, preferably 2 to 10 carbon atoms, particularly straight-chain alkynyl groups having 3 to 8 carbon atoms. Preferred is a phenyl group. Examples include the alkyl groups corresponding to the examples given for the alkyl group.
  • R 2 and R 3 together form a cycloalkyl group having 5-10 carbon atoms Is also good.
  • preferred cycloalkyl groups include cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclonol, and cyclodecyl.
  • R 2 and R 3 are an alkyl group, an alkenyl group, or an alkyl group
  • substituents that can be possessed include halogen, lower alkoxy, hydroxy, nitro amide, and nitro group. And trifluoromethyl groups.
  • R 2 and R 3 are linear unsubstituted alkyl groups having 3 to 8 carbon atoms, and both R 2 and R 3 are n-butyl, n-pentyl, n-xyl Particularly preferred is a group or an n-heptyl group. Most preferably, both R 2 and R 3 are n pentyl groups.
  • Preferred compounds of formula (1) are:
  • the compound of the formula (1) is selected from 4,6-di-tert-butyl-5-hydroxy-2,2
  • the compound represented by the formula (1) used in the present invention includes, for example, JP-A-6-206842, corresponding US Pat. Nos. 5,574,178 and WO02Z06263, corresponding EP1304328A, and Tamura.
  • K Kato Y, Ishikawa A, Kato Y, Himori M, Yoshida M, Takashima Y, Suzuki T, Kawabe Y, Cynshi 0, Kodama T, Niki E, Shimizu M.
  • liver disease refers to hepatic enzymes such as AST due to damage to cells constituting the liver. It is a disease accompanied by the leakage of water. Specifically, liver disease associated with fatty liver, nonalcoholic fatty liver disease associated with nonalcoholic fatty liver, liver dysfunction due to bacterial or chemical substances, chronic or acute hepatitis, viral hepatitis, cirrhosis , Liver cancer, fatty liver and the like. Leakage of hepatocellular enzyme means that liver cells are damaged by various causes such as activation of Kupffer cells, increased hepatic metabolism due to hyperlipidemia, infection, etc., and leakage of intracellular enzymes into the blood. It increases with the onset and progression of liver disease. It is considered that the action of the compound of the present invention for suppressing the leakage of liver enzymes is a result of suppressing the damage to hepatocytes.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is prepared by mixing a compound represented by the formula (1), which is an active ingredient, with a physiologically acceptable solid or liquid pharmaceutical carrier depending on the administration route. It can be prepared in a dosage form.
  • Routes of administration include oral administration, parenteral administration such as intravenous injection, sustained release administration using sustained release preparations, and local administration using a local administration catheter or the like.
  • Pharmaceutical carriers include commonly used excipients, binders, disintegrants, lubricants, coatings, dissolution aids, emulsifiers, suspending agents, stabilizers, fats and oils and solvents.
  • Dosage forms include tablets, granules, pills, capsules, solutions, syrups, suspensions, emulsions and injections. Specifically, as previously reported, it can be formulated into seam soft capsules (WO00Z50029, corresponding EP1172104A etc.), seamless soft capsules (WO02Z13819, corresponding EP1314424A etc.) and the like.
  • the dose of the compound represented by the formula (1) of the present invention may vary depending on the age of the patient, the severity of the symptoms, the administration route and the like. 1 0—200 mg. This dose may be administered in a single dose or in several doses.
  • Test Example 1 Effect of BO-653 on Apo AI vortex-expressing mice fed a high-fat diet
  • Apo AI ie, apolipoprotein AI
  • apolipoprotein AI is an apolipoprotein that constitutes high-density lipoprotein, which is the main body of blood lipid metabolism in rodents including mice. Mice that overexpress this naturally have high blood cholesterol levels, so even when fed a high-fat diet to develop fatty liver, the increase in blood cholesterol is relatively small.
  • Such a mouse has the advantage that the evaluation of the therapeutic activity of BO-653 on fatty liver and its associated liver disease does not have to take into account the effects of changes in blood cholesterol on the test results.
  • mice Female, 10-11 weeks old, purchased from Jackson Laboratories
  • Apo AI-overexpressing mice were divided into 4 groups, each of which consisted of N animals, and the animals in each group were given a normal diet, a high fat diet, A high fat diet containing 0.6% BO-653 (hereinafter referred to as B + high fat diet) and a high fat diet containing 0.5% probucol (hereinafter referred to as P + high fat diet) were fed.
  • Table 1 shows the composition of the high fat diet.
  • the B + high fat diet and the P + high fat diet are prepared by reducing the equivalent of 0.60% and 0.50% of cellulose from the high fat diet of the above composition, respectively, and adding the corresponding amounts of BO-653 and probucol. Prepared by addition.
  • Probucol is a fat-soluble antioxidant substance. The inclusion of probucol in a high-fat diet in this way is considered to be because BO-653's therapeutic activity on fatty liver and associated liver disease is considered to be effective in treating conventional liver disease. This is to show that it is different from the protective action against hepatocyte damage by antioxidants that have been used.
  • each animal was subjected to laparotomy under ether anesthesia to perform descending vena cava blood sampling. Serum was separated from the collected blood, and AST and total cholesterol in the serum were measured with an autoanalyzer (COBS FARAII ROCHE). In addition, the whole body of the animal from which blood was collected from the laparotomy Z was perfused with physiological saline, and then the liver weight was measured. Table 2 shows the results.
  • Table 2 Effect of B O—65 3 on apoA I overexpressing mice fed a high fat diet
  • the group fed only the high-fat diet gained heavier liver tissue than the group fed the normal diet! ]did.
  • the appearance of the liver was yellow, it can be said that the liver was clearly fatty liver.
  • blood AST increased about 7 times compared to the normal diet group!], Resulting in damage to hepatocytes due to fatty liver and a state in which AST leaked in large quantities, ie, liver disease was developed. It is clear that they did.
  • C57BLZ6J mice that normally express apolipoprotein AI female, 6-week-old, purchased from Nippon Clear
  • apoA AI-deficient mice that do not express apolipoprotein AI Females, 10-11 weeks old, purchased from Jackson Laboratories
  • AST was significantly lower (C57BLZ6J mice; high-fat diet only: 275, 31, B + high-fat diet: 181.
  • BO-653 is useful for the prevention and treatment of fatty liver and the accompanying prevention and treatment of liver disease. Its action is different from the cytoprotective action of an antioxidant substance such as probucol, and is based on a unique mechanism that directly suppresses AST leakage of hepatocellular power. This mechanism is based on blood total choles It has nothing to do with Terol levels.
  • the present invention is not limited to the examples using BO-653 as a representative example of the compound of formula (1).
  • One skilled in the art will appreciate that other compounds of formula (1) similar to BO-653 have similar activity.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition and a method for preventing and treating or treating fatty liver or liver disease.

Description

明 細 書
脂肪肝又は肝疾患を治療するための医薬組成物
技術分野
[0001] 本発明は、脂肪肝又は肝疾患の予防及び Z又は治療のための医薬組成物、及び 脂肪肝又は肝疾患の予防及び Z又は治療のための方法に関する。
背景技術
[0002] 肝臓は、その代謝活性によって薬物や毒物などの代謝 Z解毒を行う重要な臓器で ある。また、コレステロールのような生体維持に必要な物質を一定の濃度で血中に維 持するための調節臓器としても重要である。
[0003] 肝臓での代謝は、肝細胞の小胞体で行われる。この小胞体は、肝細胞の小器官の うちで最も多くの脂質を含んでいるので、そこでの脂質の過酸ィ匕の頻度は、肝臓の他 の部分よりも高いと考えられる。そして、この小胞体で生じる過酸化脂質が、肝障害の 臨床的に重要な原因であることが報告されている（内山充、松尾光芳、嵯峨井勝編、 過酸化脂質と生体、 P293-295, 1985、学会出版センター、東京)。
[0004] また、近年、肝在住マクロファージであるクッパ細胞のような、肝類洞壁を構成する 細胞も、肝疾患の原因や病態に重要な役割を果たすことが報告されている (井上正 康編、活性酸素と病態 疾患も出るからベッドサイドへ、 P379-390, 1992、学会出版 センター、東京)。例えば、クッパ細胞の活性ィ匕によって発生するフリーラジカルが細 胞障害を引き起こして、肝疾患の発生や進展につながると考えられている。
[0005] さらに、アルコールの過剰摂取を原因とするアルコール性脂肪肝の進展に、アルコ ール代謝にともなって発生するフリーラジカルが重要な役割を果たすことが報告され TV、る (Par A, Roth E, Rumi u, Kovacs Z, Nemes J, Mozsik u. Oxidative stress and antioxidant defense in alcoholic liver disease and chronic hepatitis C. Orv Hetil 2000 141:1559-655)。発生したフリーラジカル力 肝細胞の障害を引き起こすと考え られる。
[0006] これら報告から、種々の肝疾患の発症もしくは進展には、ラジカルによる脂質過酸 化を包含する酸化ストレスが関与し、それが細胞に傷害を与えると考えられる。こうし たことから、酸化ストレスを低下させ得る物質、即ち、抗酸化性物質が、種々の肝疾 患の予防又は治療に有効であると期待されてきた。このため、抗酸化性物質を使用 して多くの臨床研究が進められてきた。
[0007] し力しながら、抗酸化性物質は、肝疾患における酸化ストレスの増大を示していた 種々の指標を低下させたものの（Loguercio C, Federico A. Oxidative stress in viral and alcoholic hepatitis. Free Radic Biol Med 2003 34:1-10; Zima T， Fialova L, Mestek〇， Janeva M, Crkovka J, Malbohan I， Stipek S， Mikulikova L, Popov P. Oxidative stress, metabolism of ethanol and alchol— related diseases. J Biomed Sci 2001, 8:59-70; Prince MI, Mitchison HC, Ashley D， Burke DA, Edwards N， Bramble MG, James OF, Jones DE. Oral antioxidant supplementation for fatigue associated with primary biliary cirrhosis: results of a multicentre, randomized,
placebo-controlled, cross-over trial. Aliment Pharmacol Ther. 2003 17:137-43)、そ れは、単に酸化ストレスの増大を抑制しただけで、肝疾患そのものを改善したもので はなかった。このことは、ラジカルで起こる脂質過酸化による傷害から肝細胞を保護 する能力を有する抗酸化ビタミンについても同様であった（Prince MI, Mitchison HC, Ashley D， Bur e DA, Edwards N， Bramble MG, James OF, Jones DE. Oral antioxidant supplementation for fatigue associated with primary biliary cirrhosis: results of a multicentre, randomized, placebo-controlled, cross-over trial. Aliment Pharmacol Ther. 2003 17:137-43; Houglum K， Venkataramani A, Lyche K， Chojkier M. A pilot study of the effects of d - alpha— tocopherol on hepatic stellate cell activation in chronic hepatitis C. Gastroenterology. 1997 113:1069-73)。
[0008] なお、抗酸化ビタミンは、非アルコール性脂肪肝にともなう肝疾患への効果につい ても検討されているが未だ結論は得られていない (Lavine JE. Vitamin E treatment of nonalcoholic steatohepatitis in children: a pilot study. J Pediatr. 2000 136:734-8; Hasegawa T， Yoneda M, Nakamura K， Makino I， Terano A. Plasma transforming growth factor-beta 1 level and efficacy of alpha— tocopherol in patients with non-alcoholic steatohepatitis: a pilot study. Aliment Pharmacol Ther. 2001
15: 1667-72)。非アルコール性脂肪肝は、近年、糖尿病及び肥満の増加にともなって 増カロしている脂肪肝であって、それによる肝疾患に有効な治療薬が存在しないことが 指摘されている（Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med. 2002 346: 122ト 31)。
[0009] これら検討結果は、肝細胞をラジカルによる傷害力 保護するだけでは、肝疾患の 予防及び治療に十分ではな 、ことを示唆して 、る。
[0010] 本発明者らは、 4, 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシ— 2, 2—ジー n ペンチルー 2, 3— ジヒドロべンゾフラン（以下、 BO— 653という）が低比重リポタンパク（LDL)の酸化を 抑制するため動脈硬化に有効であることを報告した (Cynshi 0, Kawabe
Y, Suzuki T, Takashima Y, Kaise H, Nakamura M, Ohba Y, Kato Y, Tamura K, Hayasaka A, Higashida A, Sakaguchi H, Takeya M, Takahashi K, Inoue K, Noguchi N, Niki E, Kodama T. Antiatherogenic effects of the antioxidant BO— 653 in three different animal models. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 95:10123-8)。また、本発明 者らは、 BO - 653とその類似化合物が、抗酸化作用及び脂質過酸化抑制作用を有 するため、動脈硬化症の治療剤として有用であること、及び、心筋梗塞、脳卒中等の 虚血性臓器障害の治療に有用であること (特開平 6— 206842号公報;米国特許第 5 574178号)、血管内膜肥厚抑制剤として及び経皮的冠動脈形成術 (PTCA)後の 再狭窄抑制剤として有用であること (特開平 9 188619号公報;米国特許第 61037 53号)、臓腎疾患の治療又は予防剤、及び臓器保存剤として有用であること (特開平 10— 72458号公報;米国特許第 6133279号)、粥状動脈硬化症又は黄色腫症の予 防又は治療剤として有用であること (特開平 11 21238号公報;米国特許第 61567 93号;米国特許第 6417225号)、及び急性冠症候群の発生頻度の低減又は症状 の低減のための薬剤として有用であること (WO03Z018001)を開示した。
[0011] し力 ながら、 BO— 653及びその類似化合物が、脂肪肝又は肝疾患の予防及び Z 又は治療剤として有用であるとの開示も示唆もされて 、な 、。
特許文献 1：特開平 6— 206842号公報
特許文献 2 :米国特許第 5574178号
特許文献 3：特開平 9—188619号公報
特許文献 4 :米国特許第 6103753号 特許文献 5：特開平 10— 72458号公報
特許文献 6：米国特許第 6133279号
特許文献 7：特開平 11—21238号公報
特許文献 8：米国特許第 6156793号
特許文献 9:米国特許第 6417225号
特許文献 10:WO03Z〇18001
非特許文献 1：内山充、松尾光芳、嵯峨井勝編、過酸化脂質と生体、 P293-295, 1985、学会出版センター、東京
非特許文献 2：井上正康編、活性酸素と病態 疾患も出る力らベッドサイドへ、 P379-390, 1992、学会出版センター、東京
非特許文献 3 : Par A, Roth E, Rumi G, Kovacs Z, Nemes J, Mozsik G. Oxidative stress and antioxidant defense in alcoholic liver disease and chronic hepatitis C. Orv Hetil 2000 141:1559-655
非特許文献 4 : Loguercio C, Federico A. Oxidative stress in viral and alcoholic hepatitis. Free Radic Biol Med 2003 34:1—10
特許文献 5 : Zima T, Fialova L, Mestek O, Janeva M, Crkovka J, Malbohan I, Stipek S, Mikulikova L, Popov P. Oxidative stress, metabolism of ethanol and alchoト related diseases. J Biomed bci 2001, 8:59—70
非特許文献 6 : Prince MI, Mitchison HC, Ashley D, Burke DA, Edwards N, Bramble MG, James OF, Jones DE. Oral antioxidant supplementation for fatigue associated with primary biliary cirrhosis: results of a multicentre, randomized,
placebo-controlled, cross-over trial. Aliment Pharmacol Ther. 2003 17:137—43 非特許文献 7 : Houglum K, Venkataramani A, Lyche K, Chojkier M. A pilot study of the effects of d— alpha— tocopherol on hepatic stellate cell activation in chronic hepatitis C. Gastroenterology. 1997 113:1069—73
非特許文献 8： Lavine JE. Vitamin E treatment of nonalcoholic steatohepatitis in children: a pilot study. J Pediatr. 2000 136:734—8
非特許文献 9 : Hasegawa T, Yoneda M, Nakamura K, Makino I, Terano A. Plasma transforming growth factor— beta 1 level and efficacy of alpha— tocopherol in patients with non-alcoholic steatohepatitis: a pilot study. Aliment Pharmacol Ther. 2001 15: 1667-72
非特許文献 10 :Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med. 2002 346: 1221-31
非特許文献 11 : Cynshi O, Kawabe Y, Suzuki T, Takashima Y, Kaise H, Nakamura M, Ohba Y, Kato Y, Tamura K, Hayasaka A, Higashida A, Sakagucni H, Takeya M, Takahashi K, Inoue K, Noguchi N, Niki E, Kodama T. Antiatherogenic effects of the antioxidant BO— 653 in three different animal models. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 95:10123-8
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0012] 本発明の目的は、脂肪肝又は肝疾患、特に脂肪肝又は脂肪肝にともなう肝疾患の 予防及び Z又は治療のための医薬組成物、及び脂肪肝又は肝疾患の予防及び Z 又は治療のための方法を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0013] 本発明者らは、鋭意研究した結果、高脂肪食給餌により脂肪肝になり、そしてそれ にともなう肝疾患を発症したマウスにおいて、一定の 4, 6—ジー tーブチルジヒドロベン ゾフラン誘導体が、肝細胞力も血中へ漏出する酵素ァスパラギン酸アミノトランスフエ ラーゼ (以下、 ASTという）の量を抑制するとともに、肝肥大をも抑制することを見出し た。
[0014] 本発明は、式（1) : [0015] [化 1]
Figure imgf000008_0001
(式中、
R1は、水素原子、ァシル基、又はァリールアルコキシカルボ-ル基であり；そして R2及び R3は、独立して、置換若しくは未置換のアルキル基、置換若しくは未置換 のァルケ-ル基、又は置換若しくは未置換のアルキ-ル基である力、又は R2と R3が 一緒になつてシクロアルキル基を形成してもよい。 )
で表される化合物を有効成分として含んでなる、脂肪肝又は肝疾患の予防及び Z又 は治療のための医薬糸且成物の発明である。
[0016] 本発明の一つの態様において、肝傷害による肝酵素の漏出が抑制され、それにと もな 、肝疾患の進行が阻害される。
[0017] 本発明の好ましい態様において、肝疾患は脂肪肝にともなう肝疾患であり、より好ま しくは、非アルコール性脂肪肝にともなう肝疾患である。
[0018] 本発明の別の態様において、肝疾患は、細菌性又は化学物質による肝機能障害 であり、慢性及び急性の肝炎も包含する。更に別の態様においては、肝疾患はウイ ルス性肝炎、肝疾患又は肝癌である。
[0019] また、本発明は、式（1)で表される化合物の、脂肪肝又は肝疾患の予防及び Z又 は治療のための医薬組成物の製造における使用の発明である。
[0020] 更に、本発明は、式（1)で表される化合物を、脂肪肝又は肝疾患の予防及び Z又 は治療を必要とする患者に投与することを含んでなる、脂肪肝又は肝疾患の予防及 び Z又は治療のための方法の発明である。
[0021] 本発明の式（1)の化合物の R1は、水素原子、ァシル基又はァリールアルコキシ力 ルポ-ル基である。好ましいァシル基は、 1一 10の炭素原子を有するァシル基であり 、その例には、ホルミル、ァセチル、プロピオ-ル、及びベンゾィル基が含まれる。好 ましいァリールアルキルォキシカルボ-ル基は、 7— 11の炭素原子を有するァリール アルキルォキシカルボ-ル基であり、その例には、ベンジルォキシカルボ-ル及びナ フチルメチルォキシカルボ-ル基が含まれる。
[0022] 好ましい R1は、水素原子及びァシル基であり、水素原子及びァセチル基がより好ま しぐ特に水素原子が好ましい。
[0023] 式（1)の化合物の IT及び R3は、独立して、置換若しくは未置換のアルキル基、置 換若しくは未置換のァルケ-ル基、又は置換若しくは未置換のアルキ-ル基である。
[0024] 好ま 、アルキル基は、 1一 20の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖状のアルキル 基であり、その例には、メチル、ェチル、 n プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソ ブチノレ、 s—ブチノレ、 tーブチノレ、 n ペンチノレ、イソペンチノレ、 sec ペンチノレ、 t ペン チル、ネオペンチル、 n—へキシル、イソへキシル、ェチルブチル、 n—へプチル、イソ ヘプチル、ェチルペンチル、 n—才クチル、ェチルへキシル、プロピルペンチル、ノニ ル、デシル、ペンタデシル、及びステアリル基が含まれる。より好ましくは、 1一 10の炭 素原子を有する直鎖又は分岐鎖状のアルキル基であり、特に 3— 8の炭素原子を有 する直鎖状のアルキル基が好まし 、。
[0025] 好ま 、ァルケ-ル基は、 2— 20の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖状のアルキ ル基であり、その例には、ェテニル、プロべ-ル、イソプロべ-ル、ブテニル、イソブテ 二ノレ、ペンテ二ノレ、イソペンテ二ノレ、へキセニノレ、イソへキセニノレ、ェチノレブテニノレ、 ヘプテニル、イソへプテニル、ェチルペンテニル、ォクテニル、ノネ二ノレ、デセニノレ、 及びペンタデセ-ル基が含まれる。より好ましくは、 2— 10の炭素原子を有する直鎖 又は分岐鎖状のアルケニル基であり、特に 3— 8の炭素原子を有する直鎖状のアル ケニル基が好ましい。
[0026] 好ましいアルキ-ル基は、 2— 20、好ましくは 2— 10の炭素原子を有する直鎖又は 分岐鎖状のアルキニル基であり、特に 3— 8の炭素原子を有する直鎖状のアルキニ ル基が好ましい。その例には、ァルケ-ル基について挙げた例に対応するアルキ- ル基が含まれる。
[0027] R2と R3は、一緒になつて、 5— 10の炭素原子を有するシクロアルキル基を形成して もよい。好ましいシクロアルキル基の例には、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロ ヘプチル、シクロォクチル、シクロノ-ル、及びシクロデシルが含まれる。
[0028] R2及び R3がアルキル基、ァルケ-ル基、又はアルキ-ル基である場合に有するこ とができる置換基の例には、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミ入ニトロ、及 びトリフルォロメチル基が含まれる。
[0029] 好ま 、R2及び R3は、 3— 8の炭素原子を有する直鎖状の未置換アルキル基であ り、 R2及び R3の双方力 n ブチル基、 n ペンチル基、 n キシル基又は n ヘプ チル基である場合が特に好ましい。 R2及び R3の双方が n ペンチル基である場合が 最も好ましい。
[0030] 好ましい式（1)の化合物は：
4, 6—ジー tーブチノレー 5—ヒドロキシー 2, 2—ジメチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン； 4, 6—ジー tーブチノレー 5—ヒドロキシー 2, 2—ジェチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン； 4, 6—ジー tーブチノレー 5—ヒドロキシー 2, 2—ジー n プロピル 2, 3—ジヒドロベンゾフラ ン；
4, 6—ジー tーブチノレー 5—ヒドロキシー 2, 2—ジーイソプロピル 2, 3—ジヒドロべンゾフ ラン；
4, 6—ジー tーブチノレー 5—ヒドロキシー 2, 2—ジー n—ブチルー 2, 3—ジヒドロベンゾフラ ン；
4, 6—ジー tーブチノレー 5—ヒドロキシー 2, 2—ジー s—ブチルー 2, 3—ジヒドロベンゾフラ ン；
4, 6—ジー tーブチノレー 5—ヒドロキシー 2, 2—ジー tーブチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン
4, 6—ジー tーブチノレー 5—ヒドロキシー 2, 2—ジー n ペンチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフ ラン；
4, 6—ジー tーブチノレー 5—ヒドロキシー 2, 2—ジー t ペンチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフ ラン；
4, 6—ジー tーブチノレー 5—ヒドロキシー 2, 2—ジーイソペンチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフ ラン； 4, 6—ジー tーブチノレー 5—ヒドロキシー 2, 2—ジーネオペンチルー 2, 3—ジヒドロべンゾ フラン；
4, 6—ジー tーブチノレー 5—ヒドロキシー 2, 2—ジー n キシルー 2, 3—ジヒドロべンゾフ ラン；
4, 6—ジー tーブチノレー 5—ヒドロキシー 2, 2—ジー n プチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフ ラン；
4, 6—ジー tーブチノレー 5—ヒドロキシー 2, 2—ジー n—ォクチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフ ラン；
4, 6—ジー tーブチノレー 5—ヒドロキシー 2, 2—ジー n—ノ-ルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン ；及び
4, 6—ジー tーブチノレー 5—ヒドロキシー 2, 2—ジー n—デシルー 2, 3—ジヒドロベンゾフラ ン
である。
[0031] 特に好まし 、式（1)の化合物は、 4, 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシー 2, 2
—ジー n—ブチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン、 4, 6—ジー tーブチノレー 5—ヒドロキシー 2, 2—ジー n—ペンチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン、 4, 6—ジー tーブチノレー 5—ヒドロキシー 2, 2—ジー n キシルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン、及び 4, 6—ジー tーブチルー 5—ヒド 口キシー 2, 2—ジー n プチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフランであり、 4, 6—ジー tーブチ ルー 5—ヒドロキシー 2, 2—ジー n—ペンチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフランが最も好ましい
[0032] 本発明で用いられる式（1)で表される化合物は、たとえば、特開平 6— 206842号 公報、それに対応する米国特許第 5574178号、 WO02Z06263、それに対応する EP1304328Aのほ力、、 Tamura K, Kato Y, Ishikawa A, Kato Y, Himori M, Yoshida M, Takashima Y, Suzuki T, Kawabe Y, Cynshi 0, Kodama T, Niki E, Shimizu M. Design and synthesis of 4,6— di— tert— butyl— 2, — dihydro— 5— benzofuranols as a novel series of antiatherogenic antioxidants. J Med Chem. 2003 46:3083- 93等に記 載の方法によって合成することができる。
[0033] 本発明にお 、て肝疾患とは、肝臓を構成する細胞の傷害により ASTなどの肝酵素 の漏出を伴う疾患である。具体的には、脂肪肝にともなう肝疾患、非アルコール性脂 肪肝にともなう肝疾患（nonalcoholic fatty liver disease)、細菌性又は化学物質による 肝機能障害、慢性又は急性の肝炎、ウィルス性肝炎、肝硬変、肝癌、脂肪肝等が含 まれる。肝細胞力 の酵素漏出は、クッパ細胞の活性化、高脂血症などによる肝代謝 亢進、感染など種々の原因により肝細胞が傷害を受けて細胞内酵素を血中に漏出 することを意味し、肝疾患の発症及び進展に伴って増大する。本発明の化合物によ る肝酵素の漏出抑制作用は、肝細胞の傷害を抑制した結果であると考えられる。
[0034] 本発明の医薬組成物は、有効成分である式（1)で表される化合物に、投与経路に 応じて、生理的に許容される固体又は液体の製剤担体を配合し、各種の剤形に調製 することができる。投与経路には、経口投与、静脈注射などの非経口投与、徐放性 製剤による徐放性投与、及び局所投与カテーテルなどによる局所投与が含まれる。 製剤担体には、通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、被覆剤、溶解補 助剤、乳化剤、懸濁化剤、安定化剤、油脂及び溶剤が含まれる。剤形には、錠剤、 顆粒剤、丸剤、カプセル剤、水剤、シロップ剤、懸濁剤、乳濁剤及び注射剤が含まれ る。具体的には、従来報告されているように、シームソフトカプセル (WO00Z50029 、それに対応する EP1172104Aなど）、シームレスソフトカプセル (WO02Z13819 、それに対応する EP1314424Aなど)等に製剤することができる。
[0035] 本発明の式（1)で表される化合物の投与量は、患者の年齢、症状の重篤度、投与 経路などによって変動する力 例えば、一日あたり成人で 1一 1000mg、好ましくは 1 0— 200mgである。この量は、 1回に纏めて投与しても、数回に分けて投与してもよ い。
発明の効果
[0036] 本発明により、脂肪肝モデルにおいて肝細胞力 の酵素の漏出を抑制するとともに 、肝肥大を抑制することができ、従って、肝疾患、特に脂肪肝にともなう肝疾患の予 防及び Z又は治療に有用な医薬組成物が提供される。
実施例
[0037] 試験例 1：高脂肪食給餌されたアポ AI渦剰発現マウスへの BO— 653の作用
脂肪肝及びそれにともなう肝疾患への BO— 653の治療活性を、高脂肪食を給餌し て脂肪肝を発症させ更に肝疾患を発症させたアポ AI過剰発現マウスを使用して検 討した。
[0038] アポ AI、即ち、ァポリポタンパク AIは、マウスを含むげつ歯類の血中脂質代謝の主 体となる高密度リポタンパクを構成するァポリポタンパクである。これを過剰に発現す るマウスは、もともと血中コレステロール値が高いため、脂肪肝を発症させるために高 脂肪食を給餌しても、血中コレステロールの増加が相対的に少ない。そのようなマウ スは、脂肪肝及びそれにともなう肝疾患への BO— 653の治療活性を評価するに際し て、血中コレステロールの変動による試験結果への影響を考慮しないで済む力 好 都合である。
[0039] アポ AI過剰発現マウス（雌、 10— 11週令、 Jackson Laboratoriesより購入したもの） を各々が N匹力 なる 4グループに分け、それぞれのグループの動物に、通常食、高 脂肪食、 0. 6%BO - 653含有高脂肪食 (以下、 B +高脂肪食という）、及び 0. 5%プ ロブコール含有高脂肪食 (以下、 P +高脂肪食という）を給餌した。高脂肪食の組成 を表 1に示す。
[0040] [表 1] 卨脂肪食の組成 （％)
ショ糖 50. 00
ミルクカゼイン 20. 00
カカオバター 15. 00
ミネラル混合 （AIN-76) 5. 00
セルロース . 4. 95
コレステロール 1. 25
コーン油 1. 00
ビタミン混合 （AIN-76) 1. 00
塩化コリン 1. 00
コール酸ナトリウム 0. 50
D L—メチォニン 0. 30
合計 100. 00 B+高脂肪食及び P +高脂肪食は、上記組成の高脂肪食から予めそれぞれ 0. 60 %及び 0. 50%相当量のセルロースを減じたものに、対応量の BO— 653及びプロブ コールを添加することにより調製された。プロブコールは脂溶性の抗酸ィ匕性物質であ る。このように、高脂肪食にプロブコールを含有させた試験を含めたのは、 BO— 653 による脂肪肝及びそれにともなう肝疾患への治療活性が、従来力 肝疾患の治療に 有効であると考えられてきた抗酸化性物質による肝細胞傷害への保護作用とは異な ることを示すためである。
[0041] それぞれのグループへの給餌開始から 37週後に、各々の動物について、エーテ ル麻酔下で開腹して下行大静脈力 採血を行った。採取した血液から血清を分離し 、その血清中の AST及び総コレステロールをオートアナライザー（COBS FARAII ROCHE)で測定した。また、開腹 Z採血した動物の全身を生理食塩水で灌流した後 、肝重量を測定した。結果を表 2に示す。
[0042] [表 2] 表 2 ：高脂肪食給餌されたアポ A I過剰発現マウスへの B O— 6 5 3の作用
Figure imgf000014_0001
表 2から分力るように、高脂肪食だけを給餌したグループは、通常食を給餌したグ ループより肝組織の重量が大きく増力！]した。また、肝臓の外観が黄色を呈したので、 明らかに脂肪肝になったと言える。さらに、血中 ASTが通常食グループに比較して 約 7倍に増力!]したので、脂肪肝にともなって肝細胞に傷害が発生し、 ASTが大量に 漏出する状態、即ち、肝疾患を発症したことも明らかである。
[0043] 一方、 B +高脂肪食グループでは、高脂肪食グループに比較して、肝重量が有意 に少なぐかっ血中 ASTも大きく低下している。これは、 BO— 653が脂肪肝による肝 肥大を抑制し、かつそれにともなう肝疾患の治療にも有効であることを示している。
[0044] 他方、 P +高脂肪食グループでは、肝重量及び血中 ASTの低下は B +高脂肪食 グループほど大きくな 、。プロブコールのような抗酸ィ匕性物質による肝細胞の保護作 用だけでは脂肪肝及びそれにともなう肝疾患の治療に不充分であることが分かる。特 に、血中 ASTの低下、即ち、肝細胞からの ASTの漏出の抑制については、 BO— 65 3の作用がプロブコールより数倍高い。これほどの差は、 BO— 653による AST漏出抑 制作用が、プロブコールによる細胞保護作用とは異なるメカニズムを介するものであ ることを示唆している。
[0045] また、 B +高脂肪食グループの結果は、 BO— 653による AST漏出抑制作用が、高 い血中総コレステロールに影響されないことを示唆する一方で、 P +高脂肪食グルー プの結果は、血中総コレステロールの低下が AST漏出の抑制に結び付かないことを 示唆している。いずれも、 AST漏出抑制作用と血中総コレステロールとの間に関係 がな！/、ことを示唆するものである。
[0046] なお、ァポリポタンパク AIを正常に発現する C57BLZ6Jマウス（雌、 6週令、 日本ク レアより購入したもの)及び本試験例とは逆にアポリポタンパク AIを発現しな ヽアポ A I欠損マウス（雌、 10— 11週令、 Jackson Laboratoriesより購入したもの）を使用して同 じょうに試験した結果、いずれの場合も、高脂肪食だけのグループに比較して B +高 脂肪食グループにおける血中 ASTは有意に低力つた (C57BLZ6Jマウス；高脂肪 食だけ: 275士 31, B +高脂肪食： 181士 18 アポ AI欠損マウス；高脂肪食だけ： 159 士 10, B +高脂肪食: 85士 8)。
[0047] 更に、アポ E欠損マウスを使用して BO— 653の効果を試験した。このマウスは、通 常食給餌でも高い血中総コレステロールを示すマウスとして知られているが、同時に 通常食給餌でも高い血中 ASTを示す。試験結果は、 BO— 653が、血中総コレステロ ール値の変動をともなわずに、血中 ASTだけを低下させるというものであった。
[0048] 以上を纏めると、 BO-653は、脂肪肝の予防及び治療、さらにそれにともなう肝疾 患の予防及び治療に有用であることが明ら力となった。その作用は、プロブコールの ような抗酸ィ匕性物質の細胞保護作用とは異なり、肝細胞力 の ASTの漏出を直接的 に抑制するという固有のメカニズムによるものである。このメカニズムは、血中総コレス テロールのレベルとも関係がない。
[0049] 以上の実施例では、式（1)の化合物の代表例として BO— 653を用いた力 本発明 はそれら実施例に限定されるものではない。当業者は、 BO— 653に類似する他の式 (1)の化合物も同様な活性を有することを理解するであろう。
産業上の利用可能性
[0050] 本発明により、脂肪肝又は肝疾患の予防及び Z又は治療のための医薬組成物並 びに方法が提供される。

Claims

請求の範囲 [1] 式 (1)
[化 1]
Figure imgf000017_0001
(式中、
R1は、水素原子、ァシル基、又はァリールアルコキシカルボ-ル基であり；そして R2及び R3は、独立して、置換若しくは未置換のアルキル基、置換若しくは未置換 のァルケ-ル基、又は置換若しくは未置換のアルキ-ル基である力、又は R2と R3が 一緒になつてシクロアルキル基を形成してもよい。 )
で表される化合物を有効成分として含んでなる、脂肪肝又は肝疾患の予防及び Z又 は治療のための医薬組成物。
[2] R1が水素原子である、請求項 1記載の組成物。
[3] R2及び R3が未置換のアルキル基である、請求項 1記載の組成物。
[4] 未置換のアルキル基力 n ブチル基、 n ペンチル基、 n キシル基又は n ヘプ チル基である、請求項 3記載の組成物。
[5] 式（1)で表される化合物力 4, 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシー 2, 2—ジー n—ブチ ノレ 2, 3—ジヒドロべンゾフラン、 4, 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシー 2, 2—ジー n—ぺ ンチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン、 4, 6—ジー tーブチノレー 5—ヒドロキシー 2, 2—ジー n —へキシルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン、又は 4, 6—ジー tーブチノレー 5—ヒドロキシー 2, 2—ジー n—へプチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフランである、請求項 1記載の組成物。
[6] 式（1)で表される化合物が 4, 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシー 2, 2—ジー n ペンチ ルー 2, 3—ジヒドロべンゾフランである、請求項 5記載の組成物。
[7] 肝疾患の予防及び Z又は治療が肝酵素の漏出を抑制することによる、請求項 1記 載の組成物。
[8] 脂肪肝が非アルコール性脂肪肝である、請求項 1記載の組成物。
[9] 肝疾患が脂肪肝にともなう肝疾患である、請求項 1記載の組成物。
[10] 脂肪肝が非アルコール性脂肪肝である、請求項 9記載の組成物。
[11] 肝疾患が細菌性又は化学物質による肝機能障害である、請求項 1記載の組成物。
[12] 肝疾患が慢性又は急性の肝炎である、請求項 1記載の組成物。
[13] 肝炎がウィルス性である、請求項 12記載の組成物。
[14] 肝疾患が肝硬変である、請求項 1記載の組成物。
[15] 肝疾患が肝癌である、請求項 1記載の組成物。
[16] 式 (1) :
[化 2]
Figure imgf000018_0001
(式中、
R1は、水素原子、ァシル基、又はァリールアルコキシカルボ-ル基であり；そして R2及び R3は、独立して、置換若しくは未置換のアルキル基、置換若しくは未置換 のァルケ-ル基、又は置換若しくは未置換のアルキ-ル基である力、又は R2と R3が 一緒になつてシクロアルキル基を形成してもよい。 )
で表される化合物の、脂肪肝又は肝疾患の予防及び Z又は治療のための医薬組成 物の製造における使用。
[17] 式 (1) :
[化 3]
Figure imgf000019_0001
(式中、
R1は、水素原子、ァシル基、又はァリールアルコキシカルボ-ル基であり；そして R2及び R3は、独立して、置換若しくは未置換のアルキル基、置換若しくは未置換 のァルケ-ル基、又は置換若しくは未置換のアルキ-ル基である力、又は R2と R3が 一緒になつてシクロアルキル基を形成してもよい。 )
で表される化合物を脂肪肝又は肝疾患の予防及び Z又は治療を必要とする患者に 投与することを含んでなる、脂肪肝又は肝疾患の予防及び Z又は治療のための方 法。
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