WO2005023782A1 - 置換された縮環ピリミジン－４（３ｈ）－オン化合物 - Google Patents

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Masami Arai
Satoru Kaneko
Satoshi Shibuya
Tsuyoshi Watanabe
Kozo Oda
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Sankyo Company, Limited
X-Ceptor Therapeutics, Inc.
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Definitions

  • the present invention is intended to improve lipid metabolism abnormalities by regulating the action of Liver X recep to rs (LXR), or to control the production of inflammatory mediators to achieve excellent anti-atherosclerosis.
  • the present invention relates to a novel substituted fused pyrimidine-4 (3H) -one compound or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof, which exhibits an action and an anti-inflammatory action.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition containing a substituted fused-ring pyrimidine-4 (3H) -one compound or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof as an active ingredient, preferably atherosclerosis (hereinafter referred to as arteriosclerosis).
  • a pharmaceutical composition containing a substituted fused-ring pyrimidine-4 (3H) -one compound or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof as an active ingredient, preferably atherosclerosis (hereinafter referred to as arteriosclerosis).
  • the present invention relates to a substituted fused pyrimidine-4 (3H) -substituted compound or a pharmacological compound thereof for producing a pharmaceutical composition, preferably a pharmaceutical composition for treating or preventing the above-mentioned diseases.
  • a pharmaceutical composition preferably a pharmaceutical composition for treating or preventing the above-mentioned diseases.
  • the present invention provides a method for administering a pharmacologically effective amount of a substituted fused-ring pyrimidine-1 (3H) -one compound or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof to a warm-blooded animal (particularly a human).
  • the present invention relates to a method for treating or preventing the above-mentioned diseases.
  • the present invention relates to a method for producing a substituted fused-ring pyrimidine-14 (3H) -one compound or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.
  • cardiovascular diseases eg, heart disease, cerebrovascular disease, renal disease, etc.
  • heart disease and cerebrovascular disease were the second and third leading causes of death in 2001, respectively, and the mortality rate from these diseases per 100,000 people was 1.17.8 And 107.07 people (Ministry of Health, Labor and Welfare, demographic statistics for fiscal 2001).
  • antihypertensive, antihyperlipidemic and antidiabetic drugs are used for the treatment of hypertension, hyperlipidemia and hyperglycemia, respectively.
  • Antihypertensives include a and blockers, diuretics, calcium antagonists, AC ⁇ inhibitors and A-II antagonists
  • antihyperlipidemics include HMG-CoA reductase inhibition Agents, anion exchange resins, nicotinic acid derivatives, probucol and fibrates, etc.
  • antidiabetic drugs such as insulin, sulfonylureas, metformin, and dalixones are used clinically. Have been. These drugs contribute to the regulation of blood pressure and blood lipid or blood glucose levels.
  • a direct risk factor for cardiovascular diseases such as heart disease, cerebrovascular disease and kidney disease is arteriosclerosis with thickening of the arterial wall, which is caused by oxidized low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) Is the formation of plaque due to accumulation in the arterial wall (Ross, R., Annu. Rev. Physiol. 1995, Vol. 57, p. 791-804; Steinberg, D., J. Biol. Chem. 1997 272, p.20963-20966). This plaque blocks blood flow and promotes the formation of blood clots.
  • LDL-C low density lipoprotein cholesterol
  • LXR nuclear receptor XR plays an important role in regulating lipid metabolism (Janowski, B., Willy, PJ, Falck, JR, Mange Isdorf, DJ, Nature, 1996, Vol. 383, p.728-731).
  • LXR ⁇ LXR ⁇
  • LXR / 3 LXRa is distributed in high proportions in the liver of mammals, in small amounts in the kidney, small intestine, spleen, and adrenal gland, and LXR / 3 is distributed in organs and tissues throughout the body.
  • LXR is regulated by the transcription of oxidized sterols in the macrophage of the blood vessel wall, induces the expression of ABCA 1 (ATP Binding Cassette Transpoter-1) and ApoE (Apol ipoprotein E), Promotes cholesterol abstraction and the reverse cholesterol transfer system to the liver (Lu, ⁇ . ⁇ ⁇ , Repa, JJ, Mangelsdorf, DJ, J. Biol. Chem., 2001, vol. 276, p. 37735-37738 ).
  • ABCA 1 ATP Binding Cassette Transpoter-1
  • ApoE Adoprotein E
  • LXR also induces ABCA1 expression in the small intestine and inhibits the absorption of dietary cholesterol from the gastrointestinal tract (Repa, JJ, Turley, SD, Lobaccaro, JA, Medina, J., Li, Shi., Lustig, K., Shan, B., Heyman, RA, Dietschy, JM, Mange Isdorf, DJ, Science, 2002, Vol. 289, p. 1524-1529).
  • drugs that regulate LXR should be used for the treatment of arteriosclerosis, atherosclerosis, arteriosclerosis due to diabetes, hyperlipidemia or lipid-related diseases. It is expected to be useful in prevention.
  • Atherosclerosis is also considered a chronic inflammatory disease (Ross, R., N. Engl. J. Mecl., 1986, Vol. 314, p. 488-500).
  • LXR regulates immune function by regulating the expression of inflammatory mediators such as O-synthetic enzyme (nitric oxide synthase) ⁇ cycling xygenase-12 (COX-2) and interleukin-16 (IL-6). It has been reported to play an important role in the control of humans (Mangelsdorf, DJ, Tontonoz, P. et. Al., Nat. Med., 2003, Vol. 9, pp. 213-219).
  • LXR modulators are expected to suppress the onset and progression of arteriosclerosis due to the anti-inflammatory effect in addition to the improvement of lipid metabolism.
  • naturally occurring and synthetic LXR activators have been shown to reduce chemically induced dermatitis in animal models (Fowler, AJ, et.a, J. Invest. Dermatol. 2003, Volume 120, p.246-255).
  • LXR modulators are expected to be useful for treating various inflammatory diseases.
  • the present inventors have conducted intensive studies on the synthesis and pharmacological activity of the fused pyrimidine-4 (3H) -one compound in order to find a compound having excellent binding activity to LXR.
  • Fused Pyrimidine-4 (3H) -one Compounds Having Substituents Have Excellent Binding Activity to LXR The present invention was completed, and the present invention was completed.
  • the present invention exhibits excellent anti-atherosclerotic and anti-inflammatory effects by regulating the action of nuclear receptor LXR to improve lipid metabolism disorder or controlling the production of inflammatory mediators.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a substituted fused-ring pyrimidine-14 (3H) -amine compound or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof as an active ingredient, preferably atherosclerosis (hereinafter referred to as arteriosclerosis).
  • a pharmaceutical composition containing a substituted fused-ring pyrimidine-14 (3H) -amine compound or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof as an active ingredient, preferably atherosclerosis (hereinafter referred to as arteriosclerosis).
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition, preferably a substituted fused pyrimidine-14 (3H) -amine compound or a pharmacological compound thereof for producing a pharmaceutical composition for treating or preventing the above-mentioned diseases.
  • a pharmaceutical composition preferably a substituted fused pyrimidine-14 (3H) -amine compound or a pharmacological compound thereof for producing a pharmaceutical composition for treating or preventing the above-mentioned diseases.
  • the use of the above acceptable salts or esters is provided.
  • the present invention provides a method for administering a pharmacologically effective amount of a substituted fused-ring pyrimidine-4 (3H) -amine compound or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof to a warm-blooded animal (particularly a human). And a method for treating or preventing the above-mentioned diseases.
  • the present invention provides a method for producing a substituted condensed fused pyrimidine-1 (3H) -one compound or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • A represents a phenyl group or a 5- or 6-membered heteroaryl group
  • R 1 is R ′ a
  • 3 is a substituted C, -C 6 alkyl group (the substituents are the same or different, and are 1 to 4 groups selected from substituent groups); C 3 -C 8 cycloalkyl group, substituted-(; 8 cycloalkyl group (the substituents are the same or different, and are ⁇ to 4 groups selected from substituent group ⁇ ), C 2 -C 7 alkenyl group, substituted C 2 -C 7 alkenyl group (the substituents are the same or different and are 1 to 4 groups selected from substituent group ⁇ ), C 6 -C,.
  • Aryl group, substituted-( ⁇ aryl group (the substituents are the same or different, a group of substituents) is 1 to 3 groups selected from 3), (C 6 -C 10 7 reel)- (C 6 -C 6 alkyl) group, substituted (C 6 -C, 7 reel)-(C, -C s alkyl) group (Substituents of the aryl group are the same or different, and are selected from substituent groups.
  • the substituents of the alkyl group are the same or different and are 1 to 4 groups selected from a substituent group d), a 4- to 10-membered heterocyclyl group, 4 to 10-membered heterocyclyl group (the substituents are the same or different and are 1 to 3 groups selected from a substituent group; 8), (4- to 10-membered heterocyclyl) — (C , -C 6 alkyl) group or substituted (4- to 10-membered heterocyclyl)-(C, -C 6 alkyl) group (substituents of the heterocyclyl group are the same or different, and a group of substituents) 1 to 3 groups selected from 3 and the substituents of the alkyl group are the same or different and represent a substituent group ⁇ 1 to 4 groups selected from 5)];
  • R ′ b is a substituted C, —C 6 alkyl group (the substituents are the same or different, and a group of substituents (1 to 4 selected from 5 group in a), C 3 -C 8 cycloalkyl group, a substituted C 3 -C 8 Shikuroaruwiru group (said substituents may be the same or different, 1 ⁇ optimum 4 groups selected from substituent group ⁇ 5 ), A C 2 -C 7 alkenyl group, a substituted C 2 -C 7 alkenyl group (the substituents are the same or different and are 1 to 4 groups selected from a substituent group ⁇ ), C 6 -C,.
  • Ariru group (said substituents may be the same or different, substituent group) is 1 to 3 groups selected from 8), ( C 6 -C, .aryl) — (-(; 6 alkyl) group, substituted (C 6 -C, .aryl) — (C, -C 6 alkyl) group (substituent of the aryl group) Are the same or different, 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ , and the substituents of the alkyl group are the same or different, and the substituent groups (1 to 4 groups selected from 5), 4 To 10 membered heterocyclyl group, substituted 4 A 10-membered heterocyclyl group (the substituents are the same or different and are 1 to 3 groups selected from a substituent group; 8), (a 4- to 10-membered heterocyclyl) (C,- C 6 alkyl) group or substituted (4- to 10-membered heterocyclyl)-(C
  • Ethynyl group (—C ⁇ CH); or
  • R 2 and R 3 are the same or different and are each a hydrogen atom, a -C 6 alkyl group, a halogeno Ci-C 6 alkyl group (the halogen C, -C 6 alkyl group is substituted with 1 to 7 halogeno groups; and C, -C 6 represents an alkyl group), a hydroxyl group, c, -c 6 alkoxy group, an amino group, c, -c 6 alkyl amino group, di (c, - c 6 Al kill) amino group (said alkyl group Are the same or different), a nitro group, a halogeno group, or R 2 and R 3 together represent -C 4 alkylenedioxy group;
  • R 4 and R 5 are the same or different and are each a hydrogen atom, a C, -C 6 alkyl group, a halogeno C, -C 3 alkyl group (the halogeno C, -C 6 alkyl group is a 1 to 7 halogen group, Represents a C, -C 6 alkyl group substituted with a), a hydroxyl group, a C, -C 6 alkoxy group, an amino group, a mercapto group, a C, -C 6 alkylthio group, a carboxyl group, a C 2 -C 7 alkoxycarbonyl Group, cyano group or halogen group,
  • X represents a hydroxyl group or a C, -C 6 alkoxy group
  • Y is a c, -c 6 alkyl group, a substituted c, -c 6 alkyl group (the substituents are the same or different, and are 1 to 5 groups selected from a substituent group ⁇ ), C 3 -C 8 cycloalkyl group, substituted (: 3 -cycloalkyl group (the substituents are the same or different and are 1 to 5 groups selected from substituent group ⁇ ), (C 3 - C 8 cycloalkyl) one (C, -C 4 alkyl) group, substituted (C 3 - cycloalkyl) - (C, -C 4 alkyl) group (said substituents may be the same or different, substituents 1 to 5 groups selected from group ⁇ ), C 6 -C, aryl group, substituted C 6 -Cm aryl group (the substituents may be the same or different, and /?), (C 6 -C, .aryl) — (Ci-alkyl)
  • Two such alkyl groups may be taken together with the nitrogen atom of the amino group to form a 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group having a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom), a formylamino group
  • a C r C 7 alkylcarbonylamino group an N- (C 2 -C 7 alkylcarbonyl) -N- (C, -C 3 alkyl) amino group, a C 2 -C 7 alkoxycarbonylamino group, an N- (C r C 7 alkoxyl) -N- (C, -C 6 alkyl) amino, C, -C 6 alkylsulfonylamino, N- (C, -C 6 alkylsulfonyl)- N-(- C 6 alkyl) amino group, halogeno C, - C 6 alkylsulfonyl ⁇ amino group (said halogeno-C, - C 6 alkyl
  • a hydroxy C, -C 6 alkylamino group (the hydroxy C, -C 6 alkylamino group represents a Ci-C 6 alkylamino group substituted with 1 to 4 hydroxyl groups), Formylamino group, C 2 -C 7 alkylcarbonylamino group, formyl group, C 2 -C 7 alkylcarbonyl group, carboxyl group, C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, C 2 -C 7 alkylamino carbonyl group, a di (C, -C 6 Alkyl) ⁇ amino carbonyl group (said alkyl group may be the same or different), and, shows the group consisting Shiano group,
  • Substituent group (5 represents a group consisting of a substituent and an octalogeno group contained in the above-mentioned substituent group a.
  • R 4 and R 5 represent a hydrogen atom, and are represented by the formula —C (CF 3 ) 2 (X). Represents a group represented by C (CF 3 ) 2 (0H) substituted at the 3- or 4-position of the phenyl group to which the group is bonded;
  • position 1 is substituted with an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, an alkylcarbonylamino group, an alkylsulfonylamino group, or a halogenoalkylsulfonylamino group, and further selected from the substituent group ⁇ .
  • a cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 4 substituents;
  • the 1-position of the alkyl moiety is substituted with an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, an alkylcarbonylamino group, an alkylsulfonylamino group, or an octogenoalkylsulfonylamino group.
  • the heterocyclyl moiety has one or more nitrogen atoms, and the substituent group may be substituted with 5 substituents selected from 8), and the methyl moiety may be substituted with an alkyl group.
  • the 1-position of the alkyl moiety is an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, an alkylcarbonylamino group, an alkoxycarbonylamino group, an alkylsulfonylamino group, an octalogenoalkylsulfonylamino group, (Alkylcarbonyl) -N- (alkyl) amino group,-(alkoxycarbonyl) -N- (alkyl) amino group, N- (alkylsulfonyl) (alkyl) amino group, or N- (octogenoalkylsulfo Diaryl) -arylalkyl group substituted by an N- (alkyl) amino group, and the arylalkyl group may be further substituted by 1 to 4 substituents selected from substituent group 8).
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof, which exhibits an effective amount of pharmacological activity, and a carrier or diluent. I do.
  • the present invention provides the above pharmaceutical composition for treatment or prevention in a warm-blooded animal, wherein the warm-blooded animal is a disease which can be treated or prevented by regulating LXR function in a warm-blooded animal. possible.
  • the pharmaceutical composition is for treatment or prophylaxis in a warm-blooded animal, wherein the warm-blooded animal is atherosclerosis (including arteriosclerosis caused by the following diseases); atherosclerosis Disease; arteriosclerosis due to diabetes; hyperlipidemia; lipid-related diseases; inflammatory diseases caused by inflammatory cytokines; autoimmune diseases; cardiovascular diseases; cerebrovascular diseases;
  • the human being a disease selected from the group consisting of kidney disease; diabetes; diabetic complications; obesity; nephritis; hepatitis; cancer; and Alzheimer's disease.
  • the pharmaceutical composition is for treatment or prophylaxis in a warm-blooded animal, the warm-blooded animal being atherosclerosis (including arteriosclerosis caused by the following diseases); Atherosclerosis; arteriosclerosis caused by diabetes; hyperlipidemia; lipid-related disease; inflammatory disease caused by inflammatory site-induced inflammation; and diabetes. It can be a diseased human.
  • the drug The composition is for treatment or prophylaxis in a warm-blooded animal, wherein the warm-blooded animal can be a human with arteriosclerosis.
  • the present invention also provides a compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof for use as a medicament.
  • the present invention also provides the use of one or more compounds represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof in the manufacture of a medicament for treatment or prevention in a warm-blooded animal.
  • the warm-blooded animal may be a human that is a disease that can be treated or prevented by regulating LXR function in the warm-blooded animal.
  • the disease that can be treated or prevented by modulating LXR function in a warm-blooded animal includes arteriosclerosis (including arteriosclerosis caused by the following diseases); atherosclerosis; and diabetes.
  • Arteriosclerosis hyperlipidemia; lipid-related disease; inflammatory site-induced inflammatory disease; autoimmune disease; cardiovascular disease; cerebrovascular disease; renal disease; diabetes; Complications; obesity; nephritis; hepatitis; cancer; and Alzheimer's disease.
  • the disease is arteriosclerosis (including arteriosclerosis caused by the following diseases); atherosclerosis; arteriosclerosis caused by diabetes; hyperlipidemia; lipid-related disease; An inflammatory disease, which is a disease caused by an inflammatory site; and diabetes.
  • the disease is arteriosclerosis.
  • the present invention also provides a therapeutic or preventive treatment for a warm-blooded animal by administering to the warm-blooded animal an effective amount of the compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof.
  • the warm-blooded animal can be a human that is a disease that can be treated or prevented by modulation of LXR function in the warm-blooded animal.
  • the disease that can be treated or prevented by modulating LXR function in a warm-blooded animal includes arteriosclerosis (including arteriosclerosis caused by the following diseases); atherosclerosis; and diabetes.
  • Arteriosclerosis hyperlipidemia; lipid-related disease; inflammatory site-induced inflammatory disease; autoimmune disease; cardiovascular disease; cerebrovascular disease; renal disease; diabetes; Complications; obesity; nephritis; hepatitis; cancer; and Alzheimer's disease.
  • the disease is arteriosclerosis (including arteriosclerosis caused by the following diseases); atherosclerosis; arteriosclerosis caused by diabetes; hyperlipidemia; lipid-related disease; An inflammatory disease, which is a disease caused by an inflammatory site; and diabetes.
  • the condition is atherosclerosis.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof In the above, a preferred compound represented by the general formula (I) is
  • R ′ is R ′ a- ′ [R ′ a — ′ is a substituted CC 6 alkyl group (the substituents may be the same or different, and may be 1 to 4 selected from the above substituent group ⁇ ) Groups), C 6 -C ,.
  • the substituent group) is 1 to 3 groups selected from 8, and the substituents of the alkyl group are the same or different, and are the same or different, and the substituent group (1 to 4 groups selected from 5) ),
  • Aryl groups (the substituents are the same or different and are the same or different from the above substituent groups), and are 1 to 3 groups selected from 8), (C 6 -C 10 7 reel)-(C -C 6 alkyl) groups, substituted (C 6 - C 10 7 Lille) - (C, -C 6 alkyl) group (the substituent of the Ariru groups are the same or different, 1 to be selected from the above substituent group / 3 And the substituents of the alkyl group are the same or different, and are the same as the above substituent groups (1 to 4 groups selected from 5), a 4- to 10-membered heterocyclyl group, A 4- to 10-membered heterocyclyl group (the substituents are the same or different, and the above-mentioned substituent groups are 1 to 3 groups selected from 8), (4- to 10-membered heterocyclyl) C, -C 6 alkyl) group, or, substituted (heterocyclyl 4 to 1 0-membered) - (C
  • the substituents of the alkyl group are the same or different and are 1 to 4 groups selected from the above substituent group ⁇ 5.
  • Motodea Ru) indicates, Z 'b -' is, - NH-, one 0-, -S- or single S0 2 - group represented by the formula a group are] in; or,
  • R ′ is R ′ a — 2 [R ′ a — 2 is a substituted C, -C 4 alkyl group (the substituents may be the same or different 1 to 3 groups selected from the substituent group a 1), a 4- to 10-membered heterocyclyl group, a substituted 4- to 10-membered heterocyclyl group (the substituents may be the same or different , Substituent group / 31 1 or 2 groups selected from 1), (5- to 7-membered heterocyclyl)-(C, -C 4 alkyl) group or substituted (5- to 7-membered) Heterocyclyl) — (C “C 4 alkyl) group (Substituents of the heterocyclyl group are the same or different and are one or two groups selected from Substituent group i81.) Are the same or different and are 1 to 3 groups selected from substituent group ⁇ 1)];
  • R 1 b - - R lb 2 is substituted - alkyl group (said substituents may be the same or different Li, 1 selected from Substituent group 1 A 3- to 4-membered heterocyclyl group, a substituted 4- to 10-membered heterocyclyl group (the substituents may be the same or different, a group of substituents) 81 a two group), (heterocyclyl 5 to 7-membered) - (C, - C 4 alkyl) group, or, heterocyclyl substituted (5- to 7-membered) - (C, -C 4 alkyl) group (Substituents of the heterocyclyl group are the same or different, a group of substituents) 1 or 2 groups selected from 81.
  • the substituents of the alkyl group are the same or different, and the group of the substituents ⁇ 5 Z 1 b — 2 represents a group represented by —NH—, —0—, —S— or —S0 2 —].
  • Substituent group; 81 is a methyl group, an ethyl group, a trimethyl group, a 2,2,2-trifluoro group, a penyl group, a hydroxy C, -C 4 alkyl group ( hydroxy C, -C 4 alkyl groups, C substituted with 1 to 3 hydroxyl groups, shows a -C 4 alkyl group), amino C, - C 4 ⁇ alkyl group (said amino C, -C 4 alkyl group is C substituted with ⁇ to 3 amino groups, - shows the C 4 Al kill group), alkylamino C, -C 4 alkyl group (said alkylamino C -C 4 alkyl groups, one to three Bruno CI- C 4 Arukiruamino C substituted by group, the -C 4 alkyl group), Jiarukirua amino C, -C 4 alkyl group [the dialkyl ⁇ Mino C, -C 4 alkyl groups, one to three
  • a compound in which the substituent group ⁇ 51 is a group consisting of a substituent group, a chloro group, and a chloro group which are included in the substituent group a1;
  • R 1 a — 3 [R ′ a — 3 is a substituted C, —C 4 alkyl group (the substituents are the same or different and are selected from substituent group a 2; Or a 5- to 7-membered heterocyclyl group, or a substituted 5- to 7-membered heterocyclyl group (the substituents are the same or different and are selected from a substituent group ⁇ 2; Two groups)]; or,
  • R' b — 3 is a substituted C,- ⁇ alkyl group (the substituents may be the same or different, and a group of substituents (from 52) One or two selected groups), heterocyclyl— (C, -C 3 alkyl Le) group (heterocyclyl groups such is thienyl group, a thiazolyl group or a pyridyl group), or a substituted [heterocyclyl - (c, -c 3 alkyl) group (heterocyclyl groups such may, thienyl group, A thiazolyl group or a pyridyl group, the substituents of the heterocyclyl group are the same or different, and one or two groups selected from a substituent group i82, and the substituents of the alkyl group are the same or individually represents a 1 or a 2 groups) selected from substituent group [
  • substituent group P2 is a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group, a dihydroxyethyl group, a hydroxypropyl group, a dihydroxypropyl group, a hydroxybutyl group, a dihydroxybutyl group, an aminomethyl group, an aminoethyl group, an aminopropyl group, Methylaminoamino, ethylaminomethyl, propylaminomethyl, methylaminoethyl, ethylaminoethyl, propylaminoethyl, methylaminopropyl, ethylaminopropyl, propylaminopropyl, ( (Dimethylamino) methyl group, (diethylamino) methyl group, (dipropylamino) methyl group, (dimethylamino) ethyl group, (dimethylamino) ethyl group, (dimethylamino) e
  • Substituent group a2 includes a hydroxyl group, a hydroxymethoxy group, a hydroxyethoxy group, a dihydroxyethoxy group, a hydroxypropoxy group, a dihydroxypropoxy group, a hydroxybutoxy group, a dihydroxybutoxy group, an amino group, a methylamino group, an ethylamino group, A group consisting of a propylamino group, a dimethylamino group, a methylethylamino group, a methylpropylamino group, a getylamino group, an ethylpropylamino group, a dipropylamino group, a pyrrolidinyl group, and a carboxyl group;
  • a group of substituents (52 is a compound which is a group consisting of the substituents included in the above-mentioned substituent group r2,
  • R ′ is R la — 4
  • R ′ a — 4 is a phenyl group, a pyrazolyl group, an imidazolyl group, a thiazolyl group, a thiazolyl group, a triazolyl group, a pyridyl group, a pyrrolidinyl group, a morpholinyl group, or Substituted phenyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, thiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrrolidinyl, or morpholinyl groups (the substituents being the same or different, the above substituent groups) 82 Or a group selected from the group consisting of .1 to 2) or a compound of the formula — 0— R ′ b — 4 wherein R lb — 4 is a substituted ethyl group, propyl group, propyl Group or group A group represented by
  • R 2 and R 3 are the same or different and are each a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a trimethyl group, a 2,2,2-triethyl group, a pentafluoroethyl group, or a hydroxyl group , main Bok alkoxy group, an ethoxy group, an amino group, Mechiruamino group, Echiruamino group, Jimechiruamino group, Jechi Ruamino group, a nitro group, full Sairomoto, black port group, bromo group, or, R 2 and R 3 gar cord A compound that is a methylenedioxy or ethylenedioxy group,
  • R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom, a methyl group, a hydroxyl group, a methoxy group, an amino group, a chloro group, or a cyclo group;
  • R 2 and R 3 are a hydrogen atom, a methoxy group, a chloro group, or a chloro group;
  • R 4 and R 5 are the same or different and are each a hydrogen atom, a C, -C 4 alkyl group, a C, -C 4 alkoxy group, an amino group, a carboxyl group, a chloro group, a cyclo group, or A compound that is a bromo group,
  • R 4 and R 5 are the same or different and are a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a methoxy group, a fluoro group, or a cyclo group;
  • a group represented by the formula C (CF 3 ) 2 (X) is bonded to the group to which the group binds: 1 C (CF 3 ) 2 (0H
  • Y is -cycloalkyl group, substituted C 3 -C 6 cycloalkyl group (the substituents are the same or different and are ⁇ to 4 groups selected from substituent group ⁇ 1 ), (C 6 -C, .aryl) — (C, -C 2 alkyl), substituted (C 6 -C, .aryl) — (C, -C 2 alkyl)
  • a group of substituents) is 1 to 4 groups selected from 83), (4- to 10-membered terocyclyl)-(C, -C 2 alkyl) group, or substituted (4- to 10-membered heterocyclyl)-(C, -C 2 alkyl) group (the substituents are the same or different and are 1 to 4 groups selected from substituent group / 33) Yes,
  • Substituent group ⁇ ⁇ is a C r C 4 alkyl group, a C, -C 4 alkoxy group, a formyl group, a C 2 -C 5 alkylcarbonyl group, a formylamino group, a C 2 -C 5 alkyl carboxy group.
  • Y is a C 3 -C 5 cycloalkyl group, a substituted C 3 -C 5 cycloalkyl group (the substituents are the same or different, and 1 to 3 members selected from a substituent group ⁇ 2 Benzyl group, substituted benzyl group (the substituents are the same or different and are 1 to 3 groups selected from substituent group 84), (5 to 7 members (Terocyclyl) methyl group (the heterocyclyl group represents a 5- to 7-membered heterocyclyl group having one or more nitrogen atoms and optionally having an oxygen atom or a sulfur atom), or substituted ( 5- to 7-membered heterocyclyl) methyl group (The heterocyclyl group represents a 5- to 7-membered heterocyclyl group having at least one nitrogen atom and optionally having an oxygen atom or a sulfur atom. Groups are the same or different, and 1 to 3 groups selected from substituent group 4 It is a is) group,
  • Substituent group ⁇ 2 is a methyl group, an ethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a formyl group, a methyl carbonyl group, an ethyl carbonyl group, a formyl amino group, a methyl carbonyl amino group, Tylcarponylamino, methanesulfonylamino, ethanesulfonylamino, trifluromethanesulfonylamino, 2,2,2-trifluene, roethanesulfonylamino, pentaful, rozensulfonylamino , A group consisting of ⁇ ⁇ , ⁇ , ⁇ and ⁇
  • Substituent group) 84 is a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, a pentafluoroethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a formyloxy group, a methylcarbonyl Amino group, ethylcarbonylamino group, methoxycarbonylamino group, ethoxycarbonylamino group, methanesulfonylamino group, ethanesulfonylamino group, trifluromethanesulfonylamino group, 2, 2, 2-Trifluoroethanesulfonylamino group, pen Full-year rotansulfonylamino, formyl, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, carbamoyl, methylaminocarbonyl
  • Y is a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a substituted cyclopropyl group or a cyclobutyl group (the substituents are the same or different, and 1 is selected from the above-mentioned substituent group a2;
  • the heterocyclyl group includes imidazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, virazinyl group, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, A morpholinyl group or a thiomorpholinyl group) or a substituted (5-
  • Y is a benzyl group, a pyridylmethyl group, or a substituted benzyl group or a pyridylmethyl group (the substituents are the same or different, and the above-mentioned substituent groups). Is a group of
  • A is a phenyl group, a thienyl group, a thiazolyl group, or a pyridyl group
  • A is a phenyl group, a phenyl group or a pyridyl group, or
  • R 1 selected from (1) to (4), R 2 and R 3 selected from (5) to (7), R 8 selected from (8) to (10) and R 5 , ( ⁇ ⁇ ), X selected from (1 2), a group represented by C (CF 3 ) 2 (X), Y selected from (13) to (16), and ( 17)
  • a compound obtained by arbitrarily combining ⁇ ⁇ selected from (19) or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof is also suitable.
  • (20) is a group represented by R ′ 3 — ′ [R 1a — ′ is a substituted C, -C 6 alkyl group (the substituents are the same or different, and are 1 to a four groups), C 6 - C ,.
  • R ′ 3 — ′ is a substituted C, -C 6 alkyl group (the substituents are the same or different, and are 1 to a four groups), C 6 - C ,.
  • R 1a — ′ is a substituted C, -C 6 alkyl group (the substituents are the same or different, and are 1 to a four groups), C 6 - C ,.
  • R ′ b — ′ is a substituted C, -C 6 alkyl group (the substituents are the same or different and are selected from the above-mentioned substituent group ⁇ ; To 4 groups), C 6 -C ,.
  • Aryl group substituted C 6 -C 1D 7 reel group (the substituents are the same or different and are 1 to 3 groups selected from the above substituent group 3), (C 6 -C, 0 7 Lille) - (C, -C 6 alkyl) group, substituted (C 6 -C 10 Ariru) - (C r C 6 alkyl) group (the substituent of the Ariru groups are the same or different, the substituent 1 to 3 groups selected from Group 3, and the substituents of the alkyl group are the same or different, and are 1 to 4 groups selected from the above Substituent Group ⁇ 5), 4 To a 10-membered heterocyclyl group, a substituted 4- to 10-membered heterocyclyl group (the substituents are the same or different, and the above-mentioned substituent groups) are 1 to 3 groups selected from 8, 4- to 10-membered heterocyclyl)-(C r C 6 alkyl) group or substituted (4- to 0-membered heterocycly
  • R ′ has the same meaning as the above R 1 B — ′ or a C, —C 6 alkyl group; 2 C0NH-, or a group represented by] a group represented by one 0CH 2 C0 Jour e-,
  • R 2 and R 3 are the same or different, and each represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, a 2,2,2-trifluroethyl group, a pentafluroethyl group, a hydroxyl group, a methoxy group , E butoxy group, an amino group, Mechiruamino group, Echiruamino group, Jimechiruamino group, Jechiruami amino group, a nitro group, full Sairomoto, black port group, bromo group, or, taken with R 2 and R 3 gar cord,
  • a methylenedioxy group or an ethylenedioxy group, R 4 and R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C, -C 4 alkyl group, a C, -C 4 alkoxy group, an amino group, a carboxyl group, a chloro group, a cyclo group, or a promoter Group
  • X is a hydroxyl group
  • Y is, Ji 3 - cycloalkyl, C 3 substituted - 6 cycloalkyl group (said substituents may be the same or different and are 1 to 4 groups selected from the substituent group alpha 1), (C 6 -C, .aryl) one (C r C 2 alkyl) group, substituted (C 6 -C, 0 aryl) one (C, -C 2 alkyl) group (the substituents may be the same or different
  • R 1 is, R 'a _ 2 [R ' a - 2 is C r C 4 alkyl group (the substituent which is substituted are the same or different makes, selected from the substituent group ⁇ 1 A 4- to 10-membered heterocyclyl group, a substituted 4- to 10-membered heterocyclyl group (the substituents may be the same or different and are selected from the above-mentioned substituent group 1) (1 to 2 groups), (5 to 7 membered heterocyclyl) — (C r C 4 alkyl) group, or substituted (5 to 7 membered heterocyclyl) — (C,- ⁇ alkyl) Group (substituents of the heterocyclyl group are the same or different, and are 1 to 2 groups selected from the above-mentioned substituent group i31. Substituents of the alkyl group are the same or different, and 5 is a group selected from 1 to 3)];
  • Z ′ b — 2 — R ′ b — 2 [wherein, is a substituted CrC 6 alkyl group (the substituents are the same or different, and the above substituent groups (1 1 Or a 3- to 4-membered heterocyclyl group, a substituted 4- to 10-membered heterocyclyl group (the substituents are the same or different, and are selected from the above-mentioned substitution group / 31) (5 or 7 membered heterocyclyl) — (C, —C 4 alkyl) group, or substituted (5 to 7 membered heterocyclyl) — (C, —C ( 4 alkyl) groups (Substituents of the heterocyclyl group are the same or different and are one or two groups selected from the above-mentioned substituent group / 31, and the substituents of the alkyl group are the same or different, indicates a is) 1 to 3 groups Ru is selected from the substituent group ⁇ 5 1, Z 'b -2 is
  • R 1 e- 2' - 2 are the R 'b - 2 and the same significance] wherein one C ⁇ C one R is a group represented by,
  • R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom, a methyl group, a hydroxyl group, a methoxy group, an amino group, a chloro group, or a cyclo group;
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a methoxy group, A mouth group or a black mouth group;
  • X is a hydroxyl group
  • Y is, c 3 - c 5 cycloalkyl group, c 3 substituted - c 5 cycloalkyl group (said substituents may be the same or different, above-mentioned substituent group 0; 1 to 3 groups selected from 2 Benzyl group, substituted benzyl group (the substituents are the same or different and are 1 to 3 groups selected from the above substituent group 34), (5- to 7-membered heterocyclyl) A) methyl group (the heterocyclyl group represents a 5- to 7-membered heterocyclyl group having at least one nitrogen atom and optionally having an oxygen atom or a sulfur atom), or substituted (5 To 7-membered heterocyclyl) methyl group (The heterocyclyl group represents a 5- to 7-membered heterocyclyl group having at least one nitrogen atom and optionally having an oxygen atom or a sulfur atom. Are the same or different, and the above substituent groups) selected from 84 A that ⁇ to
  • a compound wherein A is a phenyl group, a phenyl group or a pyridyl group
  • R 1 is R 1 [Ria- 3 is a substituted C, -C 4 alkyl group (the substituents are the same or different, and are 1 to 2 selected from the above substituent group T 2 Or a 5- to 7-membered heterocyclyl group, a substituted 5- to 7-membered heterocyclyl group (the substituents are the same or different and are selected from the above-mentioned substituent group j82). Or 2 groups)]; or
  • R lb — 3 is a substituted C, —C 4 alkyl group (the substituents may be the same or different, and the above substituent groups (5 A heterocyclyl- (C, -alkyl) group (the heterocyclyl group is a chenyl group, a thiazolyl group or a pyridyl group), or a substituted [ Heterocyclyl mono (C r C 3 alkyl)] group (The heterocyclyl group is a thienyl group, a thiazolyl group or a pyridyl group, and the substituents of the heterocyclyl group are the same or different.
  • substituents of the alkyl groups are the same or different, indicate the above-mentioned substituent group (5 a 1 to 2 groups 2 are selected from),
  • Z 1 b - 3 is, - 0-, -S- or single S0 2 -, a group represented by represented a group are 'in Ri,
  • R 2 and R 3 are a hydrogen atom, a methoxy group, a chloro group, or a chloro group;
  • R 4 and R 5 are a hydrogen atom, a methyl group or a methoxy group
  • Formula 1 A group represented by C (CF 3 ) 2 (X) is substituted at the 3- or 4-position of the phenyl group to which the group is bonded — a group represented by C (CF 3 ) 2 (0H) ,
  • Y is a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a substituted cyclopropyl group or a cyclobutyl group (the substituents are the same or different and are one or two groups selected from the above-mentioned substituent group ⁇ 2)
  • the heterocyclyl group may be an imidazolyl group, a xazolyl group, an isoxazolyl group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group, a pyridyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidiny
  • R ′ is R 1a — 4 [R ′ a — 4 is chenyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, thioxazolyl group, thiazolyl group, triazolyl group, pyridyl group, pyrrolidinyl group, molkilinyl Or a substituted phenyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, thiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrrolidinyl or morpholinyl group (the substituents being the same or different; showing a one to a two groups) selected from group) 8 2]; wherein - 0 in one RIH [wherein, r1 is substituted, Echiru group, a propyl group, a propyl group or a blanking ethyl group Wherein the substituents are the same or different and are one or two groups selected from the above-mentioned
  • R 2 and R 3 are a hydrogen atom, a methoxy group, a chloro group, or a chloro group;
  • R 4 and R 5 are a hydrogen atom, a methyl group or a methoxy group
  • Formula I A group represented by C (CF 3 ) 2 (X) substituted at the 3- or 4-position of the phenyl group to which the group is bonded is a group represented by C (CF 3 ) 2 (OH) ,
  • Y is a benzyl group, a pyridylmethyl group, or a substituted benzyl group or a pyridylmethyl group (the substituents are the same or different, and the above-mentioned substituent group).
  • a compound wherein A is a phenyl group
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, a compound represented by the general formula (I) described in any one of (1) to (24) or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof;
  • Arteriosclerosis (including arteriosclerosis caused by the following diseases), atherosclerosis, arteriosclerosis caused by diabetes, hyperlipidemia, lipid-related disease, inflammatory site Inflammatory, autoimmune, cardiovascular, cerebrovascular, renal, diabetes, diabetic complications, obesity, nephritis, hepatitis, cancer, and Alzheimer's disease
  • the pharmaceutical composition according to (25) for treatment or prevention of a disease selected from the group:
  • Arteriosclerosis including arteriosclerosis caused by the following diseases), atherosclerosis, arteriosclerosis caused by diabetes, hyperlipidemia, lipid-related disease, inflammatory site
  • the pharmaceutical composition according to (25) for treating or preventing a disease selected from the group consisting of an inflammatory disease, which is a disease caused by, and diabetes.
  • the pharmaceutical composition is atherosclerosis (including arteriosclerosis caused by the following diseases), atherosclerosis: arteriosclerosis caused by diabetes, hyperlipidemia, lipid Related diseases, Inflammatory diseases caused by inflammatory site forces, autoimmune diseases, cardiovascular diseases, cerebrovascular diseases, renal diseases, diabetes, diabetic complications, obesity, nephritis, hepatitis, cancer, And a composition according to (29), which is a composition for treating or preventing a disease selected from the group consisting of Alheima disease,
  • the pharmaceutical composition comprises atherosclerosis (including arteriosclerosis caused by the following diseases), atherosclerosis, arteriosclerosis caused by diabetes, hyperlipidemia, and lipid-related disease.
  • atherosclerosis including arteriosclerosis caused by the following diseases
  • atherosclerosis including arteriosclerosis caused by the following diseases
  • arteriosclerosis caused by diabetes
  • hyperlipidemia and lipid-related disease.
  • the use according to (29) which is a composition for treating or preventing an inflammatory disease which is a disease caused by inflammatory site power-in, and a disease selected from the group consisting of diabetes.
  • the disease is atherosclerosis (including arteriosclerosis caused by the following diseases), atherosclerosis, arteriosclerosis caused by diabetes, hyperlipidemia, lipid-related disease, inflammatory disease Inflammatory disease, autoimmune disease, cardiovascular disease, cerebrovascular disease, kidney disease, diabetes, diabetic complications, obesity, nephritis, hepatitis, cancer, and Alzheimer's disease
  • arteriosclerosis including arteriosclerosis caused by the following diseases
  • arteriosclerosis caused by the following diseases
  • arteriosclerosis caused by diabetes
  • hyperlipidemia lipid-related disease
  • inflammatory disease Inflammatory disease
  • autoimmune disease autoimmune disease
  • cardiovascular disease cerebrovascular disease
  • kidney disease diabetes
  • diabetes diabetic complications
  • obesity nephritis
  • hepatitis cancer
  • Alzheimer's disease Alzheimer's disease
  • the disease is atherosclerosis (including arteriosclerosis caused by the following diseases), atherosclerosis, arteriosclerosis caused by diabetes, hyperlipidemia, lipid-related disease, inflammatory disease
  • the method according to (33), wherein the disease is selected from the group consisting of an inflammatory disease caused by cytotoxicity, and diabetes.
  • a compound represented by the general formula (I) described in any one of (1) to (24) or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof, and an HMG-CoA reductase inhibitor as an active ingredient Also provided is a pharmaceutical composition containing
  • the “5- to 6-membered heteroaryl group in A in the general formula (I)” is a 5- to 6-membered aromatic containing 1 to 4 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • a heterocyclic group such as furyl, phenyl, pyrrolyl, azepinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thixazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-thiaxadiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, tritriazolyl, It may be a trazolyl, bilanyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl or birazinyl group, preferably chenyl, thiazolyl or It is a pyridyl group, more preferably a pyridyl group.
  • R ⁇ c , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Y, substituent group ⁇ and substituent group of the formula (I) 8 “(C, -C 6 ) alkyl group”, and the formula ( The C, -C 3 alkyl moiety of the ⁇ substituted alkyl group '' in R 1a , R lb and Y of I) is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, For example, methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 1-pentyl , 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl 1-pentyl group, 3-methyl-1-pentyl group, 2-ethyl-1-butyl group,
  • the C 3 -C 8 cycloalkyl portion of the “cycloalkyl group” is a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloalkyl group to Petit group, or may be a consequent clever speech corruptible group, preferably, C 3 - is a C 6 cycloalkyl group, and more preferably, C 3 - a C 5 cycloalkyl group, and most preferably, It is a cyclopropyl group or a cyclobutyl group.
  • C 2 -C 7 alkenyl group in R la and R lb of the formula (I) and “substituted C 2 -C 7 alkenyl group” in R la and R ′ b of the formula (I)
  • the C 2 -C 7 alkenyl moiety is an alkenyl group having one carbon-carbon double bond and 2 to 7 carbon atoms, such as vinyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 2 —Methyl—2-propenyl group, 2-pentenyl group, 2-methyl-2-butenyl group or 2-hexynyl group, preferably a C 2 -C 5 alkenyl group, More preferably, it is a 2-propenyl group or a 2-butenyl group, and most preferably, a 2-propenyl group.
  • the aryl moiety is an aromatic hydrocarbon having 6 to 10 carbon atoms and may be, for example, a phenyl group, an indenyl group or a naphthyl group, preferably a phenyl group or a naphthyl group. Preferably, it is a phenyl group.
  • C, -C 6 alkyl group substituted by aryl group such as benzyl group, 1-naphthylmethyl group, 2-naphthylmethyl group, indenylmethyl group, 1-phenyl-2-ethyl 2-, 2-phenyl 1-ethyl, 2- (1-naphthyl)-1-ethyl, 2- (2-naphthyl)-1-ethyl, 1-phenyl- 1-propyl, 2 —Feuniru 1-propyl group,
  • It may be a 1-pentyl group, a 5-phenyl 1-hexyl group or a 6-phenyl 1-hexyl group, preferably a phenyl- (CrC 4 alkyl) group, more preferably Is a benzyl group, a 2-phenyl-1-ethyl group, a 3-phenyl-1-propyl group, or a 4-phenyl-1-butyl group.
  • the 4- to 10-membered heterocyclyl moiety of the “0-membered heterocyclyl group” is one to four selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • the above unsaturated heterocyclic group such as an azoninyl group, a 1,4,5,6-tetrahydropyrimidinyl group or a 2,3,6-tetrahydropyridinyl group is partially or completely formed. It can be a reduced group.
  • the heterocyclyl group in R la and R ′ b is preferably a 5- to 7-membered heterocyclyl group, more preferably a phenyl group, a pyrazolyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, or It is a liazolyl group, a pyridyl group, a pyrrolidinyl group, a morpholinyl group, more preferably a chenyl group, a thiazolyl group or a pyridyl group, and most preferably a chenyl group or a pyridyl group.
  • the heterocyclyl group in Y is preferably a 5- to 7-membered heterocyclyl group, more preferably has at least two nitrogen atoms, and may have an oxygen atom or a sulfur atom.
  • 7-membered heterocyclyl groups in particular, pyrrolyl group, azepinyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, 1,2,3-oxodiazolyl group, 1,2,3-thiadiazolyl group
  • An unsaturated heterocyclic group such as a triazolyl group, a tetrazolyl group, a pyridyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group, a virazinyl group, or a pyrrolidinyl group, a pyrrolinyl group, an imidazolidinyl group
  • R 1 a and 11 of formula (I) "(4 to to 1 0-membered heterocyclyl) Single (C r C 6 alkyl) group” ⁇ beauty "substituted (heterocyclyl 4 to 1 0-membered) - (C, -C 6 alkylyl) group ”(4 to 10 members)
  • Rocyclyl) — (C r C 6 alkyl) moiety is the above C r C 6 alkyl group substituted with the above 4- to 10-membered heterocyclyl group, for example, a furylmethyl group, a furylethyl group, a furylpropyl group, Furyl butyl, furyl pentyl, furyl hexyl, phenylmethyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, methyl, pyrrolyl, pyrrolyl, Azepinylmethyl,
  • C, -C 4 alkyl is (5 to heterocyclyl 7-membered) one (C, -C 4 alkyl) group, more preferably, Choi two Lou (C, -C 3 alkyl) group, Chiazoriru (C, -C 3 alkyl) Or a pyridyl (C, -C 3 alkyl) group.
  • a ⁇ (4- to 10-membered heterocyclyl)-(C, -C 4 alkyl) group and a substituted (4- to 10-membered heterocyclyl)-(C, -alkyl) group in Y of the formula (I) the "(4 to Teroshikuri Le to I 0-membered) - (C, - C 4 alkyl) moieties are the C r C 4 alkyl group substituted by heterocyclyl groups the 4 to 1 0-membered, for example, furyl Methyl group, furylethyl group, furylpropyl group, furyl Butyl group, phenylmethyl group, phenylethyl group, phenylphenyl group, phenylyl group, pyrrolylmethyl group, pyrrolylethyl group, pyrrolylpropyl group, azepinylmethyl group, pyrazolylmethyl group, imidazolylmethyl group, oxazolylmethyl group
  • an imidazolylmethyl group an oxazolylmethyl group, an isocyanatexazolylmethyl group, a thiazolylmethyl group, an isothiazolylmethyl group, a pyridylmethyl group, or a pyridazinylmethyl group.
  • halogeno C, -C 6 alkyl group in R 2 , R ⁇ R ⁇ R 5 and the substituent group / 3 in the formula (I) is the above-mentioned C,-substituted with 7 to the following halogeno groups.
  • a C 6 alkyl group such as, for example, fluromethyl group, difluromethyl group, dichloromethyl group, dibromomethyl group, trifluromethyl group, trichloromethyl group, 2-fluroethyl group, 2-bromoethyl group, 2 —Croguchiethyl group, 2-Eodoethyl group, 2,2-Difluroethyl group, 2,2,2-Trifluroethyl group, Trichloroethyl group, Penfururoethyl group, 3-Furopropyl group, 3-Cropropyl group , A 4-full-year-old pentyl group, a 5-full-year-old pentyl group, or a 6-full-year-old hexyl group, preferably a C, -C 4 alkyl substituted with 1 to 5 halogen groups And more preferably a trimethyl romethyl group, a 2,2,2-trifluroe
  • R 2 , R 3 , the substituent group ⁇ , the substituent group, and the “C, -C 6 alkylamino group” in the substituent group a are one C, -C 6 alkyl group described above.
  • An amino group substituted by, for example, a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group (for example, a 1-propylamino group, a 2-propylamino group), an 1-butylamino group, a 2-butylamino group, or a 2-methyl — 1 — propylamino group, 2-methyl — 2-propylamino group, 1 — pentylamino group, 2-pentylamino group, 3-pentylamino group, 2-methyl-2-pentylamino group, 3-methyl-2-butylamino group, 1 1-hexylamino group, 2-hexylamino group, 3-hexylamino group, 2-methyl 1 1-pentylamino group, 3-methyl-1-pentylamino group, 2-ethyl-1-butylamino group, 2, 2 —Dimethyl ⁇ -butylamino group or 2,3-dimethyl-1-buty
  • Substituent group Q !, Substituent group; 3, and “Di (C, -C 6 alkyl) amino group” in Substituent group a are the same or different two An amino group substituted with a C, -C 6 alkyl group, for example, a dimethylamino group, a methylethylamino group, a methylpropylamino group [eg, an N- (1-propyl) -N-methylamino group, etc.] A methylbutylamino group [for example, Tyl) -M-methylamino group etc.], getylamino group, ethylpropylamino group [eg, N- (1-propyl) -diethylamino group etc.], dipropylamino group [eg, di (1-propyl) amido Group, di (2-propyl) amino group, etc.], di (1-butyl) amino group
  • the rv (C, -C 6 alkyl) amino group in the substituent group is a group in which two of the alkyl groups have a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom together with the nitrogen atom of the amino group.
  • a 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group may be formed, and the 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group is, for example, a pyrrolidinyl group, a piperidyl group, a piperazinyl group, a morpholinyl group, a thiomorpholinyl group, or a perhydroazepinyl group. It is possible, preferably, a pyrrolidinyl group, a piperidyl group, a morpholinyl group, or a thiocyanine morpholinyl group, and more preferably, a piperidyl group or a molphurinyl group.
  • R 2 of formula (I), RRR ⁇ substituent group ⁇ , substituent group) 8, and substituent group (“octlogeno group” in 5 is a full-length group, a chloro group, a promo group, or , And preferably a full group, a black group or a bromo group, more preferably a full group or a black group, most preferably a full group. It is.
  • the “C, —C 4 alkylenedioxy group” in R 2 , R 3 and the substituent group j8 in the formula (I) is an alkylenedioxy group having 1 to 4 carbon atoms, for example, methylenedioxy Group, ethylene-1,2-dihydroxy group, 1-methylmethylenedioxy group, propylene-1,3-dioxy group, 1-methylethylene-2-dioxy group, 2-methylethylene -1,2-dihydroxy group, 1-ethylmethylenedioxy group, butylene-1,4-dihydroxy group, 1-methylpropylene-1,3-dioxy group, 2-methylpropylene-1, 3-dihydroxy, 3-methylpropylene-1,3-dioxy, 1-ethylethylene-1,2-dioxy Di-, 2-ethylethylene-1,2-dihydroxy group, 1,2-dimethylethylene-1,2-dioxy group, or 1-propylmethylenedioxy group; It is a C, -C 4 alkylenedioxy group, more preferably
  • a mercapto group for example, methylthio, ethylthio, 1-propylthio, 2-propylthio, 1-butylthio, 2-butylthio, 2-methyl-1-propylthio, 2-methyl-2-propylthio; Group, 1-pentylthio, 2-pentylthio, 3-pentylthio, 2-methyl-2-butylthio, 3-methyl-2-butylthio, 1-hexylthio, 2-hexylthio, 3-hexyl Xylthio group, 2-methyl-1-pentylthio group, 3-methyl-1-pentylthio group, 2-ethyl-1-butylbutyl group, 2,2-dimethyl-1-but
  • the “C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group” in R 4 and R ⁇ substituent groups of the formula (I) 3 and the substituent group T is a carbonyl group substituted with the above C, -C 6 alkoxy group ( -CO-), for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 1-propoxycarbonyl, 2-propoxycarbonyl, 1-butoxycarbonyl, 2-butoxycarbonyl, 2-methyl- 1 1-propoxycarbonyl group, 2-methyl-2-propoxycarbonyl group, ⁇ 1-pentyl-l-xylcarbonyl group, 2-pentyl-l-xylcarboxyl group, 3-pentyl-l-xylcarboxyl group, 2-methyl-2-l-butanol Xycarbonyl group, 3-methyl-2-butoxycarbonyl group, hexylcarboxycarbonyl group, 2-hexyloxycarbonyl group, 3-hexyloxycarbonyl group, 2-
  • C 2 -C 7 alkyl group is a carbonyl group (-C00-) in which the carbon atom is A group substituted by a C, -C 6 alkyl group, such as methylcarbonyl, ethylcarbonyl, 1-propylcarbonyl, 2-propylcarbonyl, Butylcarbonyl group, 2-butylcarbonyl group, 2-methyl-1-propylcarbonyl group, 2-methyl-2-propylcarbonyl group, 1-pentylcarbonyl group, 2-pentylcarbonyl group Xy group, 3-pentyl carbonyl group, 2-methyl-2-butyl carbonyl group, 3-methyl-2-butyl carbonyl group, 1-hexyl carboxy group, 2-hexyl group Lecarponyl group, 3-hexylcarbonyl group, 2-methyl-1-pentylcarbonyl group,
  • the rc, -C 6 alkylsulfinyl group in the substituent group ⁇ and the substituent group / 3 in the formula (I) ” is a sulfinyl group (-S0-) substituted with the above-mentioned C r C 6 alkyl group, Methanesulfinyl, ethanesulfinyl, 1-propanesulfinyl, 2-propanesulfinyl, 1-butanesulfinyl, 2-butanesulfinyl, 2-methyl-1-propanesulfinyl, 2-methyl-2-propane Sulfinyl group, 1-Pentanesulfinyl group, 2-Pentanesulfinyl group, 3-Pentanesulfinyl group, 2-Methyl-2-butanesulfinyl group, 3-Methyl-2-butanesulfinyl group, 1-Hexanesulfinyl group, 2-To Xans
  • C, -C 6 alkylsulfinyl tree group in Substituent group ⁇ and Substituent group] 8 of formula (I), in the C r C 6 alkyl group substituted sulfonyl group (-S0 2 _) Yes, for example, methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, 1-propanesulfonyl group, 2-propanesulfonyl group, 1-butanesulfonyl group, 2-butanesulfonyl group, 2-methyl-1-propanesulfonyl group, 2-methylyl 2-propanesulfonyl group, 1-pentanesulfonyl group, 2-pentanesulfonyl group, 3-pentanesulfonyl group, 2-methyl-2-butanesulfonyl group, 3-methyl-2-butanesulfonyl group, 1-hexanesulfonyl group , 2-Hexanesul
  • the carbon atom of the carbonylamino group (—C0NH—) is - ⁇ Is a group substituted with an alkyl group, such as methylcarbonylamino group, ethylcarbonylamino group, 1-propylcarbonylamino group, 2-propylcarbonylamino group, ⁇ -butylcarbonylamino group.
  • the rc, -C 6 alkylsulfinyl nylamino group in the substituent group ⁇ and the substituent group 3 in the formula (I) ” is an amino group substituted with ⁇ the above C, -C 6 alkylsulfonyl groups.
  • halogeno C, -C 6 alkylsulfonylamino group in the substituent group ⁇ of the formula (I) and the substituent group; 8 is the above, wherein the alkyl part of the C, -C 6 alkylsulfonylamino group is 1 to 7 And a group substituted with one of the above halogeno groups.
  • the hydroxy C r C 6 alkyl group J in the substituent group i8 of the formula (I) is the above C, -C 6 alkyl group substituted with 1 to 4 hydroxyl groups, for example, hydroxymethyl group, Group (for example, 1-hydroxyethyl group, 2-hydroxyethyl group), dihydroxyethyl group (for example, 1,2-dihydroxyethyl group, etc.), hydroxypropyl group (for example, 1-hydroxyethyl group) —Propyl group, 2-hydroxy-1-propyl group, 3-hydroxy-1-propyl group, 1-hydroxy-2-propyl group, etc., dihydroxypropyl group (eg, 2,3-dihydroxy-1-propyl group, etc.), Hydroxybutyl group (for example, 1-hydroxy-1 Butyl, 2-hydroxy-l-butyl, 3-hydroxy-l-butyl, 4-hydroxy-l-butyl, 4-hydroxy-2-butyl, 3-hydroxy-2-butyl, 4-hydroxy-2-butyl
  • An aminoethyl group for example, 1-aminoethyl group, 2-aminoethyl group), a diaminoethyl group (for example, 1,2-diaminoethyl group, etc.), an aminopropyl group (for example, 1-amino-1-propyl group) , 2-amino-1-propyl group, 3-amino-1-propyl group, 1-amino-2-propyl group, etc., diaminopropyl group (eg, 2,3-diamino_1-propyl group, etc.), amino Butyl group (for example, 1-amino-1 monobutyl group, 2-amino-1-butyl group, 3-amino-1-butyl group, 4-amin
  • a C 4 alkyl group (the amino C,- ⁇ alkyl group is a C, -C 4 alkyl group substituted with 1 to 3 amino groups), more preferably an aminomethyl group, an aminoethyl group; Or an aminopropyl group, most preferably an aminomethyl group or an aminoethyl group (particularly, a 2-aminoethyl group).
  • alkylamino C, -C 6 alkyl group in substituent group j8 of formula (I), 1 to 4 above Symbol C, the C is substituted with -C 6 alkylamino group, - C 6 alkyl group
  • a methylaminomethyl group, an ethylaminomethyl group, a propylaminomethyl group for example, a (1-propylamino) methyl group, a (2-propylamino) methyl group]
  • a butylaminomethyl group for example, ( 1- (1-butylamino) methyl group, etc., (1-pentylamino) methyl group, (1-hexylamino) methyl group, methylaminoethyl group [eg, 1- (methylamino) ethyl group, 2- (methylamino) ethyl group]
  • Ethylaminoethyl group for example, 2- (ethylamino) eth
  • the dialkylamino C "C 6 alkyl group J in the substituent group i3 of the formula (I) is 1 to 4 di (C, -C 6 alkyl) amino groups (the alkyl groups are the same or different)
  • the above-mentioned C 6 -C 6 alkyl group for example, (dimethylamino) methyl group, (N-methyl-N-ethylamino) methyl group, (methylpropylamino) methyl group [for example, [N-methyl-N — (1-propyl) amino] methyl group, [N-methyl—N— (2-propyl) amino] methyl group,
  • Propyl group for example, 3-ethylamino-1 propyl group, etc.
  • (dipropylamino) propyl group [for example, 3- [di (1-propyl) amino] 11-propyl group, etc.], 3- [di ( 1-butyl) amino] — 1-propyl group, 2,3-di (dimethylamino) 1-l-propyl group, di-dimethylamino- 1-butyl group, 2-dimethylamino 1-l-butyl group, 3-dimethylamino 1-l Butyl group, 4-dimethylamino-1-butyl group, 4-dimethylamino-1-butyl group, 1-dimethylamino-2-butyl group, 3-dimethylamino-2-butyl group, 4 Dimethylamino-2-butyl group, 3-dimethylamino-2-methyl-1-propyl group, 1-dimethylamino-2-methyl-2-propyl group, 2,3-
  • a (getylamino) propyl group or a (dipropylamino) propyl group most preferably a (dimethylamino) methyl group or a (dimethylamino) ethyl group [particularly, a 2- (dimethylamino) ethyl group].
  • the “carboxy C, -C 6 alkyl group” in the substituent group) 3 of the formula (I) is the above C, -C 6 alkyl group substituted with 1 to 4 carboxyl groups, for example, carboxymethyl Group, carboxyethyl group (for example, 1-carboxyethyl group, 2-carboxyethyl group), dicarboxyl group (for example, 1,2-dicarboxyethyl group, etc.), carboxypropyl group (for example, 1-carboxy-1-propyl group, 2-carboxy-1-propyl group, 3-capoxy-1-propyl group, 1-carboxy-2-propyl group, etc., dicarboxypropyl group (for example, 2,3-dicarboxy-1 Propyl group, etc.), carboxybutyl group (for example, 1-hydroxyl 1-butyl group, 2-carboxy-1-butyl group, 3-carboxy- 1-butyl group, 4-hydroxyl oxy group) 2-hydroxypropyl
  • a C 2 -C 5 alkoxycarbonyl ⁇ amino group is a C 2 -C 5 alkoxycarbonyl ⁇ amino group, more preferably a methoxycarbonyl ⁇ amino group or ethoxycarbonyl ⁇ amino group, and most preferably a methoxycarbonyl ⁇ amino group.
  • N- (C 2 -C 7 alkoxycarbonyl) -N- (C, -C 6 alkyl) amino in the definition of R ′, R 2 , R 3 and the substituent group j8 in the formula (I) is 1 Amino groups substituted with one of the above CC 6 alkyl groups and ⁇ of the above C 2 -C 7 alkoxycarbonyl groups, for example, N-methoxycarbonyl-N-methylamino group, N-methoxy Carbonyl-N-ethylamino, N-methoxycarbonyl-propyl) amino, N-methoxycarbonyl-N- (2-propyl) amino, N-methoxycarbonyl-N- (1 —Butyl) amino group, N-methoxycarbonyl-N- (1-pentyl) amino group, N-methoxycarbonyl- —hexyl) amino group, M-ethoxycarbonyl-N-methylamino group, N- E
  • substituent group (I) ⁇ - in ⁇ (C, - C 6 alkylsulfonyl) - M - (C, - C 6 alkyl) Amino group ", one of the CI- C 6 alkyl group and one of the C, - is substituted by C s alkylsulfonyl group
  • C s alkylsulfonyl group Such as M-methanesulfonyl-M-methylamino, N-methanesulfonylethylamino, M-methanesulfonyl (1-propyl) amino, N-methanesulfonyl-N- (2- Propyl) amino group, M-methanesulfonyl-N- (1-butyl) amino group, N-methanesulfonyl-pentyl) amino group, N-methanesulfonyl-—hexyl) amino group, N-ethanesul
  • the ⁇ -(halogeno Ci-C 6 alkylsulfonyl) -N- (C, -C 6 alkyl) amino group in the substituent group 3 of the formula (I) is the above-mentioned M- (C, -C 6 alkylsulfonyl) -N- (C, -C 6 alkyl) alkyl Rusuruhoniru portion of amino group is a substituted group with 1 to 7 of the aforementioned eight Rogeno group, for example, M- full silo methanesulfonyl Mechiruamino group, N- Difluromethanesulfonyl-N-methylamino group, N-dichloromethanesulfonyl-N-methylamino group, N-dibromomethanesulfonyl-N-methylamino group, N-trifluromethanesulfonyl-N-methylamino group, N-trifluromethaneme
  • An amino group and more preferably, N- triflic old Rometansuruho two Le - M- Mechiruamino group or N - triflic silo methanesulfonyl - is N- Echiruamino group.
  • the “C 2 -C 7 alkylcarbonyl group” in the substituent group ⁇ and the substituent group / 3 of the formula (I) is a carbonyl group (-C0-) substituted with the above-mentioned C, -C 6 alkyl group,
  • the “C 2 -C 7 alkylaminocarbonyl group” in the substituent group ⁇ and the substituent group ⁇ 8 in the formula (I) is a carbonyl group (—C0—) substituted with the above C, —C 6 alkylamino group.
  • the “di (C, -C 6 alkyl) aminocarbonyl group in the substituent group ⁇ and the substituent group in the formula (I)” is a di (C, -C e alkyl) amino group (the alkyl group is the same Or different), for example, a (dimethylamino) carbonyl group, a (M-methyl-N-ethylamino) carbonyl group, a (methylpropylamino) carbonyl group [for example, Pill) -N-methylamino] carbonyl group, etc.), (getylamino) carbonyl group, (ethylpropylamino) carbonyl group [eg, [M- (1-propyl) -N-ethylamino] carbonyl group, etc.], (dipropylamino ) Carbonyl group [for example, [di (1-propyl) amino] carbonyl group, [di (2-propyl) amino] carbonyl group,
  • the hydroxy C “C 6 alkoxy group” in the substituent group (a) of the formula (I) is the above C, —C 6 alkoxy group substituted with 1 to 4 hydroxyl groups, for example, hydroxymethoxy Group, hydroxyoxy group (for example, 1-hydroxyethoxy group, 2-hydroxyethoxy group), dihydroxy mouthoxy group (for example, 1,2-dihydroxyethoxy group, etc.), hydroxypropoxy group
  • the “hydroxy C, -C 6 alkylamino group” in the substituent group T of the formula (I) is the above-mentioned C, -C 6 alkylamino group substituted with ⁇ to 4 hydroxyl groups, for example, hydroxymethylamino Group, hydroxyethylamino group (eg, 1-hydroxyethylamino group, 2-hydroxyethylamino group), dihydroxyethylamino group (eg, 1,2-dihydroxyethylamino group, etc.), hydroxy Propylamino group (for example, 1-hydroxy-1 monopropylamino group,
  • 2-hydroxy-1-propylamino group 3-hydroxyamino group, propylamino group, ⁇ -hydroxy-2-propylamino group, etc., dihydroxypropylamino group (for example, 2,3-dihydroxy-1-propylamino) Group), hydroxybutylamino group (for example, 1-hydroxy-11-butylamino group, 2-hydroxy-1-butylamino group, 3-hydroxy1-1-butylamino group, 4-hydroxy-1-butylamino group, 1-hydroxy-2 —Butylamino group, 3-hydroxy-2-butylamino group, 4-hydroxy-12-butylamino group, etc.),
  • 3-hydroxy-12-methyl-1-protylamino group 1-hydroxy-2-methyl-12-propylamino group, dihydroxybutylamino group (for example, 2,3-dihydroxy-11-butylamino group, 2,4-dihydroxy— 1-butylamino, 3,4-dihydroxy-1-pentylamino, etc.), 5-hydroxy-1-pentylamino, 5-hydroxy-2-pentylamino, 5-hydroxy-3-pentylamino, 4,5 —Dihydroxy-1- 1-pentylamino group, 3,4,5-trihydroxy-1-pentylamino group, 4-hydroxy-12-methyl-2-butylamino group, 4-hydroxy-3-methyl-2-butylamino group, 6 —Hyd mouth 1 1-hexylamino group, 6-hydroxy-12-hexylamino group, 6-hydroxy-3-hemi, xylamino group 5-hydroxy-2-methyl-1 - Penchiruamino group, 5-hydrin port carboxymethyl - 3-methyl-one 1
  • the substitution position of the group represented by the formula C (CF 3 ) 2 (X) is preferably the 3- or 4-position of the phenyl group to which the group is bonded, and most preferably the 4-position. Further, the group represented by the formula C (CF 3 ) 2 (X) is preferably a C (CF 3 ) 2 (0H) group.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable ester thereof has a basic group, it can be converted to a salt by reacting with an acid. ))
  • a pharmaceutically acceptable ester thereof having an acidic group can be converted into a salt by reacting with a base. If these salts are used in the treatment of disease, they must be pharmacologically acceptable.
  • the salt formed with the basic group of the compound represented by the general formula (I) of the present invention is preferably, for example, hydrohalic acid such as hydrochloride, hydrobromide and hydroiodide Salts; nitrates; perchlorates; sulfates; or inorganic salts such as phosphates; methanesulfonates, trifluromethanesulfonates, ethanesulfonates, and the like; , -C 6 salt with alkanesulfonic acid; C 6 -Ci which may be substituted with C, -C 4 alkyl such as benzenesulfonic acid salt and P-toluenesulfonic acid salt.
  • hydrohalic acid such as hydrochloride, hydrobromide and hydroiodide Salts
  • nitrates such as nitrates; perchlorates; sulfates; or inorganic salts such as phosphates; methanesulfonates
  • Salts with arylsulfonic acids acetates; malates; fumarates: succinates; citrates; tartrates; oxalates; or organic acid salts such as maleates; It can be an amino acid salt such as a salt, a lysine salt, an arginine salt, an ordinine salt, a glutamate, an aspartate, and more preferably a hydrohalide.
  • the salt formed with the acidic group of the compound represented by the general formula (I) of the present invention is preferably, for example, an alkali metal salt such as a sodium salt, a potassium salt, and a lithium salt; a calcium salt, a magnesium salt, and the like.
  • Ester salt Ethylenediamine salt, N-Methyldalcamine salt, Guanidine salt, Getylamine salt, Triethylamine salt, Dicyclohexylamine salt, ⁇ , ⁇ '-Dibenzylethylenediamine salt, Black mouth pro-force salt, Professional strength Amine salts such as organic amine salts such as sulfonic acid salts, diethanolamine salts, perbenzylphenethylamine salts, piperazine salts, tetramethylammonium salts, tris (hydroxymethyl) aminoamino salts; or glycine It may be an amino acid salt such as a salt, a lysine salt, an arginine salt, an ordinine salt, a glutamate, an aspartate, and more preferably an alkali metal salt.
  • an amino acid salt such as a salt, a lysine salt, an arginine salt, an ordinine salt, a glutamate, an aspartate,
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof is allowed to stand in the air or to absorb water during recrystallization to form a hydrate.
  • these hydrates are also included in the present invention.
  • the compounds of the present invention may incorporate other solvents to form solvates, which are also included in the present invention.
  • optical isomers including diastereomers
  • these isomers and mixtures thereof are represented by a single formula such as the formula (I).
  • the present invention includes each of these isomers and mixtures thereof (including racemates) in any ratio.
  • the present invention includes an ester of the compound represented by the general formula (I). These esters are compounds in which the hydroxyl group or carboxyl group of the compound represented by the general formula (I) is modified by adding a protecting group according to a method well known in the art (for example, "Protective Groups in Organic Synthesis”). , Second Edition 'Theodora. Greene and Peter G.. Wuts, 1991, John Wiley & Sons, Inc.).
  • this protecting group is not particularly limited. However, if the ester is to be used for the treatment of a disease, it must be pharmacologically acceptable; for example, the protecting group may be present when the compound is administered to a mammalian organism. It must be capable of forming a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof by elimination in a metabolic process (for example, hydrolysis). That is, the pharmacologically acceptable ester is a “prodrug” of the compound represented by the general formula (I) of the present invention. However, when the ester of the compound represented by the general formula (I) of the present invention is used for other than treatment of a disease (for example, when used as an intermediate for the production of another compound), Need not be pharmacologically acceptable.
  • ester of the compound represented by formula (I) of the present invention is pharmacologically acceptable is easily determined.
  • the compound is intravenously administered to an experimental animal such as a rat or Mavus, and the body fluid of the animal is examined.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof Is detected, it is determined that the compound is a pharmacologically acceptable ester.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be converted into an ester, and the ester can be, for example, a compound in which the hydroxyl group of the compound is esterified.
  • the ester residue may be a general protecting group if the esterified compound is used as an intermediate, or if the esterified compound is pharmacologically acceptable, It may be a protecting group that can be eliminated by metabolic processes in the living body (for example, hydrolysis).
  • the above general protecting groups are ester protecting groups that can be eliminated under chemical conditions such as hydrolysis, hydrogenolysis, electrolysis, and photolysis.
  • These general protecting groups used in the preparation of the compounds of the general formula (I) in which the hydroxyl groups have been modified are preferably, for example, the following:
  • an arylcarbonyl group which is a carbonyl group substituted with the above aryl group such as benzoyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl; 2-bromobenzyl, 4-cyclobenzyl, 2,4,6-trifluorobenzyl and the like
  • a halogenoaryl group which is the arylcarbonyl group substituted with one or more halogeno groups of the above; a 2,4,6-trimethylbenzoyl, 4-toluoyl or the like one or more of the above C , -C 6 lower alkyl ⁇ reel Cal Boniru group is substituted the ⁇ reel carbonyl group with an alkyl group; one or more of the C, the Ariru substituted by -C 3 alkoxy group such as 4-Anisoiru A lower alkoxyaryl group that is a carbonyl group; a nitrated arylcarbonyl group that is the above arylcarbonyl group
  • Tetrahydropyran-2-yl 3-promotetrahydropyran-2-yl, 4-methoxytetrahydropyran-4-yl, tetrahydropyran-2-yl, 4-methyl Tetrahydroviranyl or tetra, which may be substituted with one or more substituents selected from the above C, -C 6 alkyl, halogen group or CrCe alkoxy, such as methoxytetrahydrothipyran-4-yl; A lahydrothiylvinyl group;
  • (V) One or more selected from the above C, -alkyl, octageno group or the above C, -C 6 alkoxy such as tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-2-furan, etc.
  • a tetrahydrofuranyl or tetrahydrothiofuranyl group which may be substituted with a substituent of
  • tri (C, -C 3 alkyl) silyl groups such as trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, methyldiisopropylsilyl, methyldi-1-butylsilyl and triisopropylsilyl; or Triphenyl (-(; 6 alkyl) in which one or more alkyl moieties such as diphenylmethylsilyl, diphenylbutylsilyl, diphenylisobutylsilyl, and phenyldiisopropylsilyl are substituted with one or two aryl groups.
  • a silyl group such as a silyl group;
  • a (C, -C 3 alkoxy) ethyl group in which an ethyl group such as 1-ethoxyxyl and 1- (isopropoxy) ethyl is substituted with the Ci-C 6 alkoxy group; or 2,2 Substituted ethyl groups such as octalogenoethyl groups such as 1,2-trichloroethyl and the like;
  • aryl groups such as benzyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, 1-naphthyldiphenylmethyl, 9-anthrylmethyl, etc.
  • a C 6 alkyl group or 4-methylbenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 3,4,5-trimethylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-methoxyphenyldiphenylmethyl,
  • the aryl moiety such as 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-bromobenzyl, 4-cyanobenzyl and the like is selected from the group consisting of -alkyl, -alkoxy, nitro, halogen, and cyano.
  • An aralkyl group such as the above C, -alkyl group substituted with one to three above-mentioned aryl groups substituted with one or more substituent groups;
  • (X) an alkenyloxycarbonyl group which is a carbonyl group substituted by an alkenyloxy group having 2 to 6 carbon atoms, such as vinyloxycarbonyl and aryloxycarbonyl;
  • the C, - C 6 alkoxy and 1 to may be substituted with two substituents selected from nitro, Araru kill old alkoxycarbonyl group is a carbonyl group substituted with Ararukiru old alkoxy group;
  • (xii) C, -C such as methanesulfonyl, trifluromethanesulfonyl, ethanesulfonyl, benzenesulfonyl, and toluenesulfonyl. Ester-forming residues of sulfonic acids;
  • (XV) esters with mono- or di (C 6 -C, 0 aromatic hydrocarbon) carbonates such as monophenyl carbonate and diphenyl carbonate;
  • esters with mono- or di (C 6 -C, Q aromatic hydrocarbon) esters of phosphoric acid such as monophenyl phosphate and diphenyl phosphate are represented by the general formula (I).
  • Protecting groups as such ester residues are preferably, for example:
  • Substituents include the above C,-( ⁇ alkyl groups and Beauty one or more of the above - alkyl, ingenuity source is a methyl group substituted by the above substituted by c r c 6 alkyl or eight Rogeno group is a group which is also selected from the group consisting of optionally the Ariru group) Substituted carbonyl xyalkyl groups such as dioxolenylmethyl group;
  • a phthalidyl group which is a phthalidyl group which may be substituted with a substituent selected from the group consisting of the above C, -C 6 alkyl and the above C, -C 6 alkoxy, such as phthalidyl, dimethylphthalidyl, dimethyloxyphthalidyl, etc. ;
  • Hydroxyl is used to produce a compound represented by the modified formula (I), metabolic processes in vivo (e.g., hydrolysis) in the protecting group in which leaves, C, -C 2S Alkyl carbonyl groups and substituted carbonyl xyalkyl groups are preferred.
  • Suitable compounds represented by the general formula (I) may be the compounds shown in Tables 1 to 10 below. However, the compound of the present invention is not limited to these compounds.
  • Prl pyrazolyl Prld: Birazolidinyl
  • Tpm 1,4,5,6-tetrahydropyrimidini
  • Tpy 1,2,3,6-tetrahydropyridyl
  • H-788 6 (4-H0C0CH 2 -Ph *) H H-789 6 (4-H0C0CH 2 -Ph) 7-MeO H-790 7 (3-H0- 1-Azt) 6-F H-791 7 (3 -H0-l-Azt) 6-CI H
  • preferred compounds are exemplified compound numbers 1-24, 1-35, 1-39, 1-80, 1-81, 1-82, 1-102, 1-104, 1-106, 1 -131, 1-132, 1 -133, 1-135, 1-136, 1-140, 1-141, 1-142, 1-151, 1-180, 1 -181, G 196, 1 -198, G 199, 1-200, 1-201, G 234, 1-235, G 236, 1-238, 1-239, 1-240, 1-242, 1-248, G 249, 1-254, 1- 255, 1-305, 1 -307, 1-314, 1-315, 1-317, 1-345, 1-351, 1-352, 1-357, 1-362, 1'- 367, 1-368 , 1-371, 1-373, 1-374, 1-375, 1-376, 1-412, 1-423, 1-424, 1-425, 1-426, 1-427, 1-428, 1-429, 1-430, 1-434,
  • Illustrative compound number 1 — 3 68 2-benzyl 6— (2-pyridyl) — 3— ⁇ 4— [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trimethyl-methyl) ethyl] phenyl] 1 4 (3H)-quinazolinone,
  • Illustrative compound number 1 — 4 26 2-benzyl-6- (3-pyridyl) —3— ⁇ 4— [2, 2,
  • Illustrative Compound No. 1 — 788 [4- (2-benzyl-4-one-year-old oxo--3 -— ⁇ 4-—2,2,2-tritrifluro-1-one-hydroxy-1— (trifluoromethyl) ethyl] 1,3-dihydro-6-quinazolinyl) phenyl] acetic acid,
  • 8-1 701 2-[(5-Methoxy-2-pyridyl) ) Methyl] — 3— ⁇ 2-Methyl-4— [2,2,2-Trifluoro-1 —Hydroxy-1- (Trifluoromethyl) ethyl] Phenyl] 16— (1 H—Pyrazol-1-yl ) —4 (3 H) —Quinazolinone,
  • Illustrative Compound No. 8-1 720 6-Fluoro-2- (3-fluorophenyl)-7- (4-morpholinyl) -13- ⁇ 4— [2,2,2-trifluroyl-hydroxy-1-] (Trifluoromethyl) ethyl] 1 4 (3H) -quinazolinone,-Exemplified Compound No. ⁇ 0— 7 12: 2-benzyl-6- (2-hydroxyethoxy) — 7-methoxy-1 3- ⁇ 2-methyl-5- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- 1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl ⁇ 1-4 (3H) -quinazolinone,
  • Illustrative compound number 10—7 15 2—benzyl—7— (2-hydroxyethoxy) —6—methoxy-1-3— ⁇ 2—methyl—5— [2,2,2-trifluro—1— Hydroxy 1- (trimethyl) methyl] 4- (3H) -quinazolinone or
  • a to X, R ′, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , A, X, Y, R ′% and R ′ b have the same meanings as described above.
  • B represents an oxygen atom, a sulfur atom, an imino group (—NH—) or (C r C 6 alkyl) imino group [—N ⁇ , — C 6 alkyl) —], and Hal represents a chloro group.
  • R a represents a hydrogen atom or a C, -C 6 alkyl group
  • R b represents a C, -C 6 alkyl group
  • R c has the same meaning as R ′ b
  • R f is, R' indicates a b as defined above or a hydrogen atom
  • R s is , R 'b as defined above, a hydrogen atom or a Asechiru group
  • R h represents a hydrogen atom, C r C 6 alkyl Group, amino group, C, - C 6 alkylamino group, or a di (C, - C 6 alkyl) amino group (
  • R d and R e represent the following combinations
  • R d hydrogen atom or methyl group
  • R e R ′ c
  • R d hydrogen atom
  • R e C, -C 6 alkyl group
  • R d C, -C 6 alkyl group
  • R e Ci-C 6 alkyl group
  • the leaving group in L is not particularly limited as long as it can be substituted by reacting with a nucleophile.
  • a group is, for example, a hydroxyl group; the above-mentioned Hal group; methanesulfonyloxy or ethanesulfonyloxy.
  • the group containing a metal atom in Met is not particularly limited as long as it can be used for the reaction of forming a carbon-carbon bond in the presence of a transition metal catalyst.
  • Examples of such a group include lithium and sodium.
  • An alkali metal such as lithium or potassium; a group represented by the formula: Mg (Hal) (where Hal is as defined above); a formula: B (0R a ) 2 (where R a is the same or A group represented by the formula ( 2) (where Ri is the same or different and represents C, -C 6 alkyl, or two A group represented by the formula: Si (R b ) 3 (where R b is as defined above); a formula represented by Sn A group represented by (R b ) 3 (where R b has the same meaning as described above); or a group represented by the formula: Zn (Hal) (where Hal has the same meaning as above).
  • Be a group preferably, - Mg (Hal) group, - B (0R a) 2 group, one B (Ri) 2 group, -Si (R b) 3 groups, one Sn (R b) 3 Or a Zn (Hal) group.
  • Protecting groups Amino groups in prot a is not particularly limited as long as it can protect amino groups in the reaction, such groups, hydrogenolysis, hydrolysis, such as electrolysis and photolysis Protecting group that can be removed by chemical reaction, for example, alkyl such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, pentanoylyl, vivaloyl, valeryl, isovaleryl, cystanoyl, lauroyl, palmitolyl, stearoyl Carbonyl group; lower alkenyl such as chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, A lower alkoxy lower alkylcarbonyl group such as methoxyacetyl; an aliphatic acyl group such as an unsaturated alkylcarbonyl group such as (E) -2-methyl-2-butenoyl; benzoyl, ⁇ -naphthyl Arylcarbonyl groups
  • It may be a benzyl group which may be substituted with a lipo group, preferably a lower alkoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group which may be substituted with a lower alkyl, lower alkoxy or halogeno group. Is a t-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group.
  • the hydroxyl-protecting group in Prof. is not particularly limited as long as it can protect the hydroxyl group during the reaction, and such a group can be used for chemical reactions such as hydrogenolysis, hydrolysis, electrolysis and photolysis.
  • a protective group which can be removed more for example, an alkylcarbonyl group such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, bivaloyl, valeryl, isovaleryl; a lower alkoxy lower alkylcarbonyl group such as methoxyacetyl; (E) an unsaturated alkyl group such as 2-methyl-2-butenoyl; an aliphatic group such as a lower alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, and t-butoxycarbonyl; Azyl groups; benzoyl, ⁇ -naphthyl, 3-naphthy
  • the compound serving as the reaction substrate has a group that inhibits the target reaction, such as an amino group, a hydroxyl group, or a carboxyl group
  • protection of those groups as necessary A group may be introduced, and if necessary, the introduced protective group may be removed.
  • the protecting group for the group that inhibits the desired reaction is not particularly limited as long as it is a protecting group that is usually used to promote the reaction. For example, Green, TH, Wuts, PG., Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition,. 1999, John Wiley & Sons, Inc., and the like.
  • the protecting group is preferably a protecting group of the Amino group of the Prot a.
  • the protecting group is preferably a hydroxyl-protecting group in Prot b .
  • alkylidene groups such as methylene (one CH 2 —), ethylidene [—CH (CH 3 ) —], and isopropylidene [—C (CH 3 ) 2 —] It can be used to protect the two hydroxyl groups at the 1- and 2-positions or the ⁇ - and 3-positions with a single protecting group.
  • the protecting group is preferably a saturated lower alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl and t-butyl; Unsaturated lower alkyl groups such as aryl, 2-butenyl; methoxymethyl, ethoxyl Lower alkoxyalkyl groups such as tyl, tetrahydroviranyl and tetrahydrofuranyl; (lower alkoxy)-(lower alkoxy) alkyl groups such as 2-methoxyethoxymethyl; 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl groups; or benzyl, A benzyl group which may be substituted with a lower alkyl, lower alkoxy or halogeno group, such as 4-methylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-chlorobenzyl, and more preferably a saturated lower alkyl And
  • the introduction reaction of the above-mentioned protecting group or the removal reaction of the protecting group can be carried out according to a conventional method (for example, Green, TH, Wuts, PG., Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999, John Wi I ey & Sons, In).
  • a conventional method for example, Green, TH, Wuts, PG., Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999, John Wi I ey & Sons, In.
  • each step of the methods A to X will be described.
  • Step A-1 comprises a compound (2) that is obtained by the method X described later, is known, or is easily obtained from a known compound, and is easily obtained from a known or known compound.
  • the compound (3) is reacted with the compound (3) and a compound (4) obtained by the method V or the method W described later, or known, or easily obtained from a known compound, to give the compound (I ) Is manufactured.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; methylene chloride, chloroform, Halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, and dichlorobenzene; esters such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and getyl carbonate; getyl ether, diisopropyl ether, and tetrahydrofuran Ethers such as dioxane, dimethoxetane, diethylene glycol dimethyl ether; ditriles such as acetonitrile, isoptyronitrile; formamide, N,
  • N-dimethylformamide N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone
  • Amides such as N-methylpyrrolidinone and hexamethylphosphorotriamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; or N-methylmorpholine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, diisopropylethylamine Mine, Dishik Mouth hexylamine, N-methylbiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline,
  • the reagent used may be a phosphonic acid triester, such as triphenyl phosphonate, trimethyl phosphonate, preferably triphenyl phosphonate.
  • the base used is, for example, N-methylmorpholine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methylpiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline, (N, N-dimethylamino) pyridine, 2,6-di (t-butyl) 1-methylpyridine, quinoline, N, N-dimethylaniline, N, N-getylaniline, 1,5-diazabicyclo [4,3 , 0] Nona-5-ene (DB N), 1,4-Diazabicyclo [2,2,2] octane (DA BCO), 1,8-Diazabicyclo [5,4,0] (DBU), preferably pyridine.
  • DB N 1,4-Diazabicyclo [2,2,2] octane
  • DBU 1,8-Diazabicyclo [5,4,0]
  • the reaction temperature varies depending on the solvent, starting materials, reagents and the like, but is usually 20 to 150 ° C, and preferably 50 to -20 ° C.
  • the reaction time varies depending on the solvent, starting materials, reagents, reaction temperature and the like, but is usually 1 to 24 hours, and preferably 1 to 8 hours.
  • the target compound of this step is isolated from the reaction mixture according to a conventional method.
  • a water-immiscible solvent eg, benzene, ethyl ether, ethyl acetate, etc.
  • the organic layer is washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent is distilled off to obtain the desired compound.
  • the obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or silica gel column chromatography.
  • Step B-1 is a compound obtained by the below-mentioned method X, is known, or is easily obtained from a known compound [Compound (2a), in which Ra is a hydrogen atom], or An ester compound which is easily obtained by esterification of the obtained compound [a compound in which Ra is a C, -C 6 alkyl group in compound (2a)] and a known or known compound
  • This is a step of producing a compound (6) by reacting the easily obtained compound (5) with or without a condensing agent.
  • the reaction of B- 1 step is
  • the condensing agent used is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • Carposimides such as 1,3-dicyclohexylcarposimide, 1,3-diisopropylcarposimide, polyester-3- (3-dimethylaminopropyl) carposimide; combinations of the above carposimides with the following bases; Of N-hydroxys such as N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxy-15-norbornene-2,3-dicarboximide;
  • 1,1'-Imidazoles such as quizaryldiimidazole, ⁇ , ⁇ '-Luponyldiimidazole;
  • Phosphates such as phenyl dichlorophosphate and polyphosphate esters
  • halogenosulfonyl isocyanates such as chlorosulfonyl isocyanate
  • halogenosilanes such as trimethylsilyl chloride and triethylsilyl chloride
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; benzene, toluene, and xylene Aromatic hydrocarbons; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, black form, carbon tetrachloride, dichloroethane, black benzene, dichlorobenzene; ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, propyl acetate, getyl carbonate Ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, and diethylene glycol dimethyl ether; nitriles such as acetate nitrile and isobutyronitrile; or formamide; ⁇ , ⁇ —dimethylformami , New, Nyu- di
  • the base used is, for example, an alkali metal carbonate such as lithium carbonate, sodium carbonate, or potassium carbonate; an alkali metal bicarbonate such as lithium bicarbonate, sodium bicarbonate, or potassium bicarbonate; Methylmorpholine, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methylbiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, 2,6-di (te (rt-butyl) organic bases such as 1-4-methylpyridine, quinoline, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, preferably organic bases, more preferably , Triethylamine, diisopropylethylamine or pyridine.
  • an alkali metal carbonate such as lithium carbonate, sodium carbonate, or potassium carbonate
  • the reaction temperature varies depending on the solvent, starting materials, reagents and the like, but is usually from 120 to 120 ° C, preferably from 0 to ⁇ 20 ° C.
  • the reaction time varies depending on the solvent, starting materials, reagents, reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 2 days, preferably 1 to 12 hours.
  • the target compound of this step is isolated from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if necessary, neutralize the reaction mixture, filter out any insolubles, if present, add water-immiscible solvents such as water and ethyl acetate to the reaction mixture, After extracting the compound, the organic layer is washed with water, dried using a drying agent such as anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent is distilled off to obtain the desired compound.
  • the obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization or silica gel column chromatography.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; methylene chloride, chloroform, Halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene, and dichlorobenzene; esters such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and getyl carbonate; getyl ether, diisopropyl ether, and tetraethyl Ethers such as lahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, diethylene glycol dimethyl ether; nitritols such as acetate nitrile and isoptyronitrile; formamide, N,
  • N-dimethylformamide N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone

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Description

明細書 置換された縮環ピリミジン一 4 ( 3 H )—オン化合物
[技術分野]
本発明は、 L i ve r X recep to rs ( L X R ) の働きを調節することによって脂質代謝異常を 改善すること、 又は、 炎症メデイエ一夕一の生成を制御することにより、 優れた抗動脈硬化 作用及び抗炎症作用を示す、 新規な置換された縮環ピリミジン— 4 ( 3 H )—オン化合物又は その薬理上許容される塩若しくはエステルに関する。
更に、 本発明は、 置換された縮環ピリミジンー4 ( 3 H )—オン化合物又はその薬理上許容 される塩若しくはエステルを有効成分として含有する医薬組成物、 好適には、 動脈硬化症 (以下に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）；ァテローム性動脈硬化症；糖尿病に起因 する動脈硬化症；高脂血症；脂質関連疾患；慢性関節リユーマチ、 骨関節炎、 アレルギー性 疾患、 喘息、 敗血症、 乾癬、 骨粗鬆症のような、 炎症性サイ卜力インにより引き起こされる 疾患である炎症性疾患；全身性エリトマ卜一デス、 潰瘍性大腸炎、 クローン病のような自己 免疫疾患；虚血性心疾患、 心不全のような心血管性疾患；脳血管性疾患；腎疾患；糖尿病； 網膜症、 腎症、 神経症、 冠動脈疾患のような糖尿病合併症；肥満；腎炎；肝炎；癌；又は、 アルツハイマー病の治療又は予防のための医薬組成物；より好適には、 動脈硬化症 （以下に 示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、 ァテロー厶性動脈硬化症、 糖尿病に起因する動脈 硬化症、 高脂血症、 脂質関連疾患、 炎症性サイ卜力インにより引き起こされる疾患である炎 症性疾患、 又は、 糖尿病の治療又は予防のための医薬組成物；最も好適には、 動脈硬化症の 治療又は予防のための医薬組成物に関する。
更に、 本発明は、 医薬組成物、 好適には、 上記疾病の治療又は予防のための医薬組成物の 製造のための置換された縮環ピリミジン— 4 ( 3 H )—才ン化合物又はその薬理上許容される 塩若しくはエステルの使用に関する。
更に、 本発明は、 置換された縮環ピリミジン一 4 ( 3 H )—オン化合物又はその薬理上許容 される塩若しくはエステルの薬理的な有効量を、 温血動物 （特に、 ヒ卜） に投与することに よる疾病、 好適には、 上記疾病の治療又は予防方法に関する。
更に、 本発明は、 置換された縮環ピリミジン一 4 ( 3 H )—オン化合物又はその薬理上許容 される塩若しくはエステルの製造方法に関する。
[背景技術] 先進文明国では、 高血圧、 高脂質、 高血糖などにより引き起こされる循環器疾患 （例えば、 心疾患、 脳血管疾患、 腎疾患等）.が、 大きな問題になっている。 日本では 2 0 0 1年、 心疾 患及び脳血管疾患が、 それぞれ死因の 2位及び 3位であり、 1 0万人当りのこれらの疾患に 起因する死亡率は、 それぞれ 1 1 7. 8人及び 1 04. 7人である （厚生労働省、 平成 1 3 年度人口動態統計）。 米国では 1 9 9 8年、 冠疾患及びそれに関連する疾患により、 それぞ れ 4 6万人及び 6 0万人が死亡している（American Heart Association, Dal las, Texas, 2000) 0
これら冠疾患の治療及び予防のため、 高血圧症、 高脂血症及び高血糖症の治療には、 それ ぞれ抗高血圧薬、 抗高脂血症薬及び抗糖尿病薬が用いられている。 抗高血圧薬としては、 a 及び 遮断薬、 利尿剤、 カルシウム拮抗剤、 A C Ε阻害剤、 及び、 A— I I 拮抗剤等が、 抗 高脂血症薬としては、 HMG— C o A還元酵素阻害剤、 陰イオン交換樹脂、 ニコチン酸誘導 体、 プロブコール、 及び、 フイブラート類等が、 抗糖尿病薬としては、 インシュリン、 スル ホニル尿素類、 メ卜フオルミン、 及び、 ダリ夕ゾン類等が、 臨床で用いられている。 これら の薬剤は、 血圧及び血中の脂質あるいは血糖レベルの調節に寄与している。 しかし、 心疾患、 脳血管疾患及び腎疾患による死亡率は、 これらの医薬の使用によっても、 大きく改善されて はおらず、 より効果的にこれらの疾患を治療するための異なる方法の開発が望まれている。 心疾患、 脳血管疾患及び腎疾患のような循環器疾患の直接の危険因子は、 動脈壁の肥厚を 伴う動脈硬化であり、 その肥厚の原因は、 酸化低密度リポ蛋白コレステロール （LDL-C) の 動脈壁への蓄積によるプラークの形成である （Ross, R., Annu. Rev. Physiol. 1995 年， 第 57 巻， p.791-804; Steinberg, D. , J. Biol. Chem. 1997 年， 第 272 巻， p.20963 - 20966)。 このプラークは血液の流れを阻害し、 血栓の生成を促進する。 循環器疾患の治療及 び予防のための新規薬剤の開発は、 LDL- C の生合成経路の解明に焦点の一つが当てられ、 得 られた知見に基づき、 LDL-Cの生成を制御する薬剤が開発されている。
近年、 核内受容体 L X Rが、 脂質代謝の調節に重要な役割を果たしていることが明ら に なってきた （Janowski, B. ， Wi l ly, P. J. , Falck, J. R. , Mange I sdorf , D. J.， Nature, 1996 年， 第 383 巻， p.728-731)。 L X Rには 2種類のァイシフォーム L X R αと L X R /3がある。 L X R aは、 哺乳動物の肝臓に高い割合で、 腎臓、 小腸、 脾臓、 副腎に少 量分布し、 L X R /3は全身の臓器及び組織に分布している。 L X Rは、 血管壁のマクロファ —ジ中にある酸化ステロール類の転写調節を受け、 A B C A 1 (ATP Binding Cassette Transpoter-1) 及び A p o E (Apol ipoprotein E) の発現を誘導し、 血管壁からのコレステ ロールの引き抜き及び肝臓へのコレステロール逆転送系を促進させる （Lu， Τ. Τ·， Repa, J. J., Mangelsdorf, D. J., J. Biol. Chem., 2001 年， 第 276 巻， p.37735-37738)。 また、 L X Rは、 小腸においても A B C A 1の発現を誘導し、 食餌由来のコレステロールの消化管 からの吸収を阻害する （Repa， J. J., Turley, S. D.， Lobaccaro, J. A., Medina, J., Li, し.， Lustig, K. , Shan, B. , Heyman, R. A. , Dietschy, J. M. , Mange I sdorf , D. J. , Science, 2002年， 第 289巻， p.1524- 1529)。 このようなコレステロール代謝における L X Rの重要性を考慮すると、 L X Rを調節する薬剤は、 動脈硬化症、 ァテロー厶性動脈硬化、 糖尿病に起因する動脈硬化症、 高脂血症又は脂質関連疾患の治療又は予防において、 有用で あると期待される。
ァテローム性動脈硬化は、 また、 慢性炎症性疾患とも考えられている （Ross， R.， N. Engl. J. Mecl., 1986 年， 第 314巻， p.488-500)。 近年、 L X Rは、 O 合成酵素 (nitric oxide synthase)^ シク口才キシゲナーゼ一 2 (COX- 2)、 インターロイキン一 6 (IL-6) の ような炎症性メディエーターの発現を調節することにより、 免疫機能の制御において重要な 役割を果たしていることが、 報告されている （Mangelsdorf, D. J., Tontonoz, P. et. al.， Nat. Med., 2003年， 第 9巻， ρ· 213-219)。 したがって、 L X R調節剤は、 脂質代謝の改善 に加え、 抗炎症作用により、 動脈硬化の発生及び進展を抑制することが期待される。 さらに、 天然に存在する及び合成された L X R活性化剤は、 動物モデルにおいて、 化学的に発生させ た皮膚炎を縮小することが示されている （Fowler, A. J., et. aに， J. Invest. Dermatol. 2003 年， 第 120 巻， p.246-255)。 このように、 L X R調節剤は、 多様な炎症性疾患の治療 に有用であると期待される。
L X R調節剤としては、 WO0O/O54759号、 W001/041704号、 漏 2/024632号、 議 2/062302 号、 W003/031408号、 または、 W003/039480 号等に記載された化合物が知られている。 しか しながら、 L X Rに対して結合活性を示す縮環ピリミジン— 4 (3 H)—才ン骨格を有する化 合物は知られていない。
先行特許出願である PCT/JP03/07677号特許出願は、 L X Rに対して結合活性を示す縮環 ピリミジン— 4 (3 H)—オン骨格を有する化合物を開示しており、 また、 先行特許出願であ る PCT/US03/06793 号特許出願は、 核内受容体調節活性、 特に、 F X R調節活性を示す縮環 ピリミジン— 4 (3 H)—才ン骨格を有する化合物を開示している。 これらの先行特許出願は、 本発明の特許出願の際、 公開されていない。
[発明の開示]
発明者らは、 L X Rに対して優れた結合活性を有する化合物を見出すために、 縮環ピリミ ジン— 4 (3 H)—オン化合物の合成及び薬理活性について鋭意検討を行った結果、 特定の置 換基を有する縮環ピリミジン— 4 (3 H)—オン化合物が、 L X Rに対して優れた結合活性を 有することを見出し、 本発明を完成させた。
本発明は、 核内受容体 L X Rの働きを調節して、 脂質代謝異常を改善すること、 又は、 炎 症メディエーターの生成を制御することにより、 優れた抗動脈硬化作用及び抗炎症作用を示 す、 置換された^環ピリミジン一 4 ( 3 H )—ォン化合物又はその薬理上許容される塩若しく はエステルを提供する。
更に本発明は、 置換された縮環ピリミジン一 4 ( 3 H )—才ン化合物又はその薬理上許容さ れる塩若しくはエステルを有効成分として含有する医薬組成物、 好適には、 動脈硬化症 （以 下に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）；ァテローム性動脈硬化症；糖尿病に起因する 動脈硬化症；高脂血症；脂質関連疾患；慢性関節リューマチ、 骨関節炎、 アレルギー性疾患、 喘息、 敗血症、 乾癬、 骨粗鬆症等のような、 炎症性サイト力インにより引き起こされる疾患 である炎症性疾患；全身性エリ卜マト一デス、 潰瘍性大腸炎、 クローン病等のような自己免 疫疾患；虚血性心疾患、 心不全等のような心血管性疾患；脳血管性疾患；腎疾患；糖尿病； 網膜症、 腎症、 神経症、 冠動脈疾患等のような糖尿病合併症；肥満；腎炎；肝炎；癌；又は、 アルツハイマー病の治療又は予防のための医薬組成物；より好適には、 動脈硬化症 （以下に 示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、 ァテローム性動脈硬化症、 糖尿病に起因する動脈 硬化症、 高脂血症、 脂質関連疾患、 炎症性サイ卜力インにより引き起こされる疾患である炎 症性疾患、 又は、 糖尿病の治療又は予防のための医薬組成物；最も好適には、 動脈硬化症の 治療又は予防のための医薬組成物を提供する。
更に本発明は、 医薬組成物、 好適には、 上記疾病の治療又は予防のための医薬組成物の製 造のための置換された縮環ピリミジン一 4 ( 3 H )—才ン化合物又はその薬理上許容される塩 若しくはエステルの使用を提供する。
更に本発明は、 置換された縮環ピリミジン— 4 ( 3 H )—才ン化合物又はその薬理上許容さ れる塩若しくはエステルの薬理的な有効量を、 温血動物 （特に、 ヒ卜） に投与することによ る疾病、 好適には、 上記疾病の治療又は予防方法を提供する。
更に本発明は、 置換された縮環ピリミジン一 4 ( 3 H )—オン化合物又はその薬理上許容さ れる塩若しくはエステルの製造方法を提供する。 本発明は、 一般式 （I )
Figure imgf000007_0001
[式中、 Aは、 フエニル基又は 5乃至 6員へテロァリール基を示し、
R1は、 R'a [ 3は、 置換された C,-C6アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基 群ァょリ選択される 1乃至 4個の基である）、 C3- C8シクロアルキル基、 置換された -(；8シ クロアルキル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 δより選択される Ί乃至 4個の 基である）、 C2-C7アルケニル基、 置換された C2-C7アルケニル基 （当該置換基は、 同一又は 異なり、 置換基群 δより選択される 1乃至 4個の基である）、 C6-C,。ァリール基、 置換され た -(^ァリール基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群) 3より選択される 1乃至 3 個の基である）、 (C6-C10 7リール）― (C -C6アルキル)基、 置換された（C6-C,。 7リール） - (C, - Csアルキル)基 （当該ァリール基の置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 より選択される 1乃至 3個の基であり、 当該アルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 dより選択 される 1乃至 4個の基である）、 4乃至 1 0員へテロシクリル基、 置換された 4乃至 1 0員 ヘテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 ;8より選択される 1乃至 3個 の基である）、 （4乃至 1 0員へテロシクリル）—（C,-C6アルキル）基、 又は、 置換された（4 乃至 1 0員へテロシクリル）—（C,-C6アルキル)基 （当該へテロシクリル基の置換基は、 同一 又は異なり、 置換基群) 3より選択される 1乃至 3個の基であり、 当該アルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 <5より選択される 1乃至 4個の基である） を示す] ;
式— Z'b— Rib [式中、 R'bは、 置換された C,-C6アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 (5より選択される 1乃至 4個の基である）、 C3-C8シクロアルキル基、 置換された C3-C8シクロアルヰル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 <5より選択される 1乃 至 4個の基である）、 C2- C7アルケニル基、 置換された C2- C7アルケニル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 δより選択される 1乃至 4個の基である）、 C6-C,。ァリール基、 置換された C6- C,。ァリール基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群) 8より選択される 1乃至 3個の基である）、 （C6- C,。ァリール）—（ -(；6アルキル)基、 置換された（C6- C,。ァリ一 ル）—（C,- C6アルキル)基 (当該ァリール基の置換基は、 同一又は異なり、 置換基群^より選 択される 1乃至 3個の基であり、 当該アルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 (5 より選択される 1乃至 4個の基である）、 4乃至 1 0員へテロシクリル基、 置換された 4乃 至 1 0員へテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 ;8より選択される 1 乃至 3個の基である）、 （4乃至 1 0員へテロシクリル）一（C,- C6アルキル)基、 又は、 置換さ れた（4乃至 1 0員へテロシクリル）—（C,- C6アルキル）基 （当該へテロシクリル基の置換基 は、 同一又は異なり、 置換基群) 8より選択される 1乃至 3個の基であり、 当該アルキル基の 置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 <5より選択される 1乃至 4個の基である） を示し、 Zlbは、 一 NH―、 一 0—、 一 S—、 —SO—、 一 S02—、 一 CO—、 — C00—、 — 0C0—、 —C0NH—、 又は、 一 NHC0—で表される基を示す] で表される基；
式— Z'c - R'c [式中、 R'cは、 上記 Rlbと同意義又は CrCsアルキル基を示し、 Z'cは、 一 C三 C一、 一 0CH2C0—、 一 0C0CH20—、 — 0CH2C0MH―、 又は、 一 0CH2C0關 e—で表される基を示す] で表 される基；
式一 N (R'b) (R") (式中、 I 及び ま前述のものと同意義を示す） で表される基；
ジメチルァミノカルボニル才キシ基 [一 0C0N (Me) 2] ；
ェチニル基 （― C≡CH)；又は、
式— C≡C— COMeで表される基を示し、
R2及び R3は、 同一又は異なって、 水素原子、 - C6アルキル基、 ハロゲノ Ci-C6アルキル基 (当該ハロゲン C,-C6アルキル基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された C,-C6アルキル 基を示す）、 水酸基、 c,-c6アルコキシ基、 アミノ基、 c,-c6アルキルアミノ基、 ジ（c,- c6アル キル）アミノ基 （当該アルキル基は、 同一又は異なる）、 ニトロ基、 ハロゲノ基、 又は、 R2及 び R3が一緒となって、 - C4アルキレンジ才キシ基を示し、
R4及び R5は、 同一又は異なって、 水素原子、 C,-C6アルキル基、 ハロゲノ C,-C3アルキル基 (当該ハロゲノ C,- C6アルキル基は、 1乃至 7個のハロゲン基で置換された C,-C6アルキル 基を示す）、 水酸基、 C,-C6アルコキシ基、 アミノ基、 メルカプ卜基、 C,-C6アルキルチオ基、 カルボキシル基、 C2-C7アルコキシカルボニル基、 シァノ基、 又は、 ハロゲン基を示し、
Xは、 水酸基又は C,- C6アルコキシ基を示し、
Yは、 c,-c6アルキル基、 置換された c,-c6アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異なリ、 置換基群 αより選択される 1乃至 5個の基である）、 C3-C8シクロアルキル基、 置換された (：3- シクロアルキル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 αより選択される 1乃 至 5個の基である）、 （C3- C8シクロアルキル）一（C,-C4アルキル）基、 置換された（C3- シクロ アルキル）―（C,-C4アルキル)基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 αより選択され る 1乃至 5個の基である）、 C6- C,。ァリ一ル基、 置換された C6- Cmァリール基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 /?より選択される 1乃至 4個の基である）、 （C6- C,。ァリール）— (Ci - アルキル）基、 置換された（C6- (^ァリール）一（C,-C4アルキリレ)基 (当該置換基は、 同 一又は異なり、 置換基群 i8よ Ιί選択される 1乃至 5個の »である）、 4乃至 1 0員へテロシ クリル基、 置換された 4乃至 Ί 0員へテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置 換基群Sより選択される 1乃至 5個の基である）、 （4乃至 1 0員へテロシクリル）—（C,-C4 アルキル)基、 又は、 置換された（4乃至 1 0員へテロシクリル）一（C,-C4アルキル)基 （当該 置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 /3より選択される 1乃至 5個の基である） を示し、 置換基群 aは、 C,-C6アルキル基、 水酸基、 C,-C6アルコキシ基、 ホルミルォキシ基、 C2-C7 アルキルカルボニル才キシ基、 CrC6アルキルチ才基、 c -c6アルキルスルフィニル基、 CrC6 アルキルスルホニル基、 アミノ基、 C,- アルキルアミノ基、 ジ（C,-C6アルキル）アミノ基 (当該アルキル基は、 同一又は異なる）、 ホルミルアミノ基、 C2-C7アルキルカルポニルアミ ノ基、 C,- C6アルキルスルホニルァミノ基、 ハロゲノ C,-C6アルキルスルホニルァミノ基 （当 該ハロゲノ C,-C6アルキルスルホニルァミノ基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された C,-C6アルキルスルホニルァミノ基を示す）、 シァノ基、 及び、 ハロゲノ基から成る群を示し、 置換基群) 8は、 C,- C6アルキル基、 ハロゲノ C,-C6アルキル基 （当該ハロゲノ C,_C6ァルキ ル基は、 1乃至 7個のハロゲン基で置換された C,-C6アルキル基を示す）、 ヒドロキシ Ci-C6 アルキル基 （当該ヒドロキシ C,-C6アルキル基は、 1乃至 4個の水酸基で置換された C, - C6 アルキル基を示す）、 ァミノ C,-C6アルキル基 （当該ァミノ C,-C6アルキル基は、 1乃至 4個 のァミノ基で置換された CrC6アルキル基を示す）、 アルキルアミノ C,-C6アルキル基 （当該 アルキルアミノ C,- C6アルキル基は、 1乃至 4個の CrC6アルキルアミノ基で置換された C6アルキル基を示す）、 ジアルキルアミノ C,-C6アルキル基 [当該ジアルキルァミノ C,-C6 7 ルキル基は、 1乃至 4個のジ（C,-C6アルキル）アミノ基 （当該アルキル基は、 同一又は異な る） で置換された C,-C6アルキル基を示す]、 カルボキシ Ci-C6アルキル基 （当該カルポキシ C,-C6アルキル基は、 1乃至 4個のカルボキシル基で置換された C,- C6アルキル基を示す）、 水酸基、 C,- C6アルコキシ基、 ホルミル才キシ基、 C2-C7アルキルカルボニル才キシ基、 Ci-C6 アルキルチ才基、 C,- C6アルキルスルフィニル基、 C,-C6アルキルスルホニル基、 アミノ基、 c,- c6アルキルアミノ基、 ジ（c,-c6アルキル）アミノ基 （当該アルキル基は、 同一又は異なり、
2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、 窒素原子、 酸素原子若し くは硫黄原子を有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、 ホルミルアミ ノ基、 CrC7アルキルカルボニルァミノ基、 N- (C2-C7アルキルカルボニル） -N- (C,-C3アルキ ル）アミノ基、 C2-C7アルコキシカルボニルァミノ基、 N- (CrC7アルコキシ力ルポ二ル）- N- (C, - C6アルキル）アミノ基、 C,- C6アルキルスルホニルァミノ基、 N- (C,- C6アルキルスルホ二 ル）- N- ( - C6アルキル）アミノ基、 ハロゲノ C,- C6アルキルスルホニルァミノ基 （当該ハロゲ ノ C,- C6アルキルスルホニルァミノ基は、 1乃至 7個のハロゲン基で置換された C,-C6アル キルスルホニルァミノ基を示す）、 N- (八ロゲノ CrC6アルキルスルホ二ル) - M- (C,- C6アルキ ル）アミノ基 （当該ハロゲノ C,- C6アルキルスルホニル基は、 1乃至 7個の八ロゲノ基で置 換された （；广 アルキルスルホ二ル基を示す）、 ホルミル基、 C2- C7アルキルカルボニル基、 力ルポキシル基、 C2-C7アルコキシカルポニル基、 力ルバモイル基、 C2-C7アルキルアミノカ ルポニル基、 ジ（C,- C6アルキル）アミノカルポニル基 （当該アルキル基は、 同一又は異なる）、 シァノ基、 ニトロ基、 ハロゲン基、 及び、 C,-C4アルキレンジ才キシ基から成る群を示し、 置換基群ァは、 ^酸基、 C,- C6アルコキシ基、 ヒドロキシ C,-C6アルコキシ基 （当該ヒドロ キシ' C,-C6アルコキシ基は、 1乃至 4個の水酸基で置換された C,-C6アルコキシ基を示す）、 ホルミル才キシ基、 C2- C7アルキルカルポニル才キシ基、 C,-C6アルキルチ才基、 アミノ基、 c,-c6アルキルアミノ基、 ジ（crc6アルキル）アミノ基 （当該アルキル基は、 同一又は異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、 窒素原子、 酸素原子若し くは硫黄原子を有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、 ヒドロキシ C,-C6アルキルアミノ基、 （当該ヒドロキシ C,-C6アルキルアミノ基は、 1乃至 4個の水酸基 で置換された Ci- C6アルキルアミノ基を示す）、 ホルミルアミノ基、 C2-C7アルキルカルボ二 ルァミノ基、 ホルミル基、 C2-C7アルキルカルボニル基、 カルボキシル基、 C2- C7アルコキシ カルボニル基、 力ルバモイル基、 C2-C7アルキルアミノカルボニル基、 ジ（C,-C6アルキル）ァ ミノカルボニル基 （当該アルキル基は、 同一又は異なる）、 及び、 シァノ基から成る群を示 し、
置換基群 (5は、 上記置換基群ァに含まれる置換基及び八ロゲノ基から成る群を示す。
但し、 Yが下記 （ 乃至 （v i i ) の何れかであり、 Aがフエニル基であるときは、 R4及び R5は、 水素原子を示し、 式— C (CF3) 2 (X)で表される基は、 当該基が結合するフエニル基の 3 または 4位に置換した— C (CF3) 2 (0H)で表される基を示す；
( 0 1位がアミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 アルキルカルボニルアミ ノ基、 アルキルスルホニルァミノ基、 又は、 八ロゲノアルキルスルホニルァミノ基で置換さ れ、 更に 1位がアルキル基で置換されてもよいアルキル基；
( i i ) 1位がアミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 アルキルカルボニルアミ ノ基、 アルキルスルホニルァミノ基、 又は、 ハロゲノアルキルスルホニルァミノ基で置換さ れ、 更に置換基群 αより選択される Ί乃至 4個の置換基で置換されてもよいシクロアルキル 基；
( M i ) アルキル基、 アルキルスルフィニル基及びアルキルスルホニル基より選択される Ί 乃至 2個の置換基で置換されてもよい 1個以上の窒素原子を有するヘテロシクリル基；
( i v) アルキル部分の 1位がアミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 アルキル カルボニルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基、 又は、 八ロゲノアルキルスルホニルァ ミノ基で置換され、 更に当該シクロアルキルアルキル基が置換基群 aより選択される 1乃至 4個の置換基で置換されてもよいシクロアルキルアルキル基；
(V) アルキル部分の 1位がアミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 アルキル カルボニルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基、 又は、 八ロゲノアルキルスルホニルァ ミノ基で置換され、 更に当該へテロシクリルアルキル基が置換基群; 8より選択される 1乃至 4個の置換基で置換されてもよいへテロシクリルアルキル基；
(v i ) ヘテロシクリル部分が 1個以上の窒素原子を食有し、 置換基群 )8より選択される Ί乃 至 5個の置換基で置換されてもよく、 メチル部分がアルキル基で置換されてもよいへテロシ クリルメチル基；及び
(v i i ) アルキル部分の 1位がアミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 アルキ ルカルポニルァミノ基、 アルコキシカルボニルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基、 八 ロゲノアルキルスルホニルァミノ基、 N- (アルキルカルボニル） -N- (アルキル）アミノ基、 - (アルコキシカルボニル） - N- (アルキル）アミノ基、 N- (アルキルスルホニル） (アルキル）ァ ミノ基、 又は、 N- (八ロゲノアルキルスルホ二ル) - N- (アルキル）ァミノ基で置換され、 更に 当該ァリールアルキル基が置換基群 )8より選択される 1乃至 4個の置換基で置換されてもよ ぃァリールアルキル基。]
で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルを提供する。
また、 本発明は、 有効量の薬理的活性を示す上記一般式 （I ) で表される化合物又はその 薬理上許容される塩若しくはエステル、 及び、 担体又は希釈剤を含有する医薬組成物を提供 する。 特に、 本発明は、 温血動物における治療又は予防のための上記医薬組成物を提供し、 当該温血動物は、 温血動物における L X R機能の調節により治療又は予防し得る疾患である ヒ卜であり得る。 好適には、 当該医薬組成物は、 温血動物における治療用又は予防用であり、 当該温血動物は、 動脈硬化症 （以下に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）；ァテローム 性動脈硬化症；糖尿病に起因する動脈硬化症；高脂血症；脂質関連疾患；炎症性サイ卜カイ ンにより引き起こされる疾患である炎症性疾患； 自己免疫疾患;心血管性疾患；脳血管性疾 患；腎疾患；糖尿病；糖尿病合併症；肥満；腎炎；肝炎；癌；及び、 アルツハイマー病から 成る群より選択される疾患であるヒ卜であり得る。 より好適には、 当該医薬組成物は、 温血 動物における治療用又は予防用であり、 当該温血動物は、 動脈硬化症 （以下に示す疾患に起 因する動脈硬化症を含む） ；ァテロ一厶性動脈硬化症；糖尿病に起因する動脈硬化症；高脂 血症；脂質関連疾患；炎症性サイ卜力インにより引き起こされる疾患である炎症性疾患；及 び、 糖尿病から成る群より選択される疾患であるヒ卜であり得る。 最も好適には、 当該医薬 組成物は、 温血動物における治療用又は予防用であり、 当該温血動物は、 動脈硬化症である ヒ卜であり得る。
また、 本発明は、 医薬として使用するための上記一般式 （I ) で表される化合物又はその 薬理上許容される塩若しくはエステルを提供する。 また、 本発明は、 温血動物における治療又は予防のための医薬の製造における 1以上の上 記一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルの使用を提 供し、 当該温血動物は、 温血動物における L X R機能の調節によリ治療又は予防し得る疾患 であるヒ卜であり得る。 好適には、 温血動物における L X R機能の調節により治療又は予防 し得る当該疾患は、 動脈硬化症 （以下に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）；ァテロー 厶性動脈硬化症；糖尿病に起因する動脈硬化症；高脂血症；脂質関連疾患；炎症性サイ卜力 インにより引き起こされる疾患である炎症性疾患； 自己免疫疾患；心血管性疾患；脳血管性 疾患；腎疾患；糖尿病；糖尿病合併症；肥満；腎炎；肝炎；癌；及び、 アルツハイマー病か ら成る群より選択される。 より好適には、 当該疾患は、 動脈硬化症 （以下に示す疾患に起因 する動脈硬化症を含む）；ァテローム性動脈硬化症；糖尿病に起因する動脈硬化症；高脂血 症；脂質関連疾患；炎症性サイ卜力インにょリ引き起こされる疾患である炎症性疾患；及び、 糖尿病から成る群より選択される。 最も好適には、 当該疾患は、 動脈硬化症である。 また、 本発明は、 上記一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しく はエステルの有効量を、 温血動物に投与することによる温血動物用の治療又は予防方法を提 供し、 当該温血動物は、 温血動物における L X R機能の調節により治療又は予防し得る疾患 であるヒ卜であり得る。 好適には、 温血動物における L X R機能の調節により治療又は予防 し得る当該疾患は、 動脈硬化症 （以下に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）；ァテロー 厶性動脈硬化症；糖尿病に起因する動脈硬化症；高脂血症；脂質関連疾患；炎症性サイ卜力 インにより引き起こされる疾患である炎症性疾患； 自己免疫疾患；心血管性疾患；脳血管性 疾患；腎疾患；糖尿病；糖尿病合併症；肥満；腎炎；肝炎；癌；及び、 アルツハイマー病か ら成る群より選択される。 より好適には、 当該疾患は、 動脈硬化症 （以下に示す疾患に起因 する動脈硬化症を含む） ；ァテローム性動脈硬化症；糖尿病に起因する動脈硬化症；高脂血 症；脂質関連疾患；炎症性サイ卜力インにより引き起こされる疾患である炎症性疾患；及び、 糖尿病から成る群より選択される。 最も好適には、 当該疾惠は、 動脈硬化症である。 本発明の一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルに おいて、 好適な一般式 （I ) で表される化合物は、
( 1 ) R'が、 R'a-' [R'a— 'は、 置換された C C6アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異な リ、 上記置換基群 τより選択される 1乃至 4個の基である）、 C6- C,。ァリール基、 置換され た C6- (^ァリール基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 /3より選択される Ί乃 至 3個の基である）、 (C6 - C,。 7リール） - (C, - C6アルキル)基、 置換された (C6-C10 7リール）一 (C,-C6アルキル）基 （当該ァリール基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 )8より選 択される 1乃至 3個の基であり、 当該アルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基 群 (5より選択される 1乃至 4個の基である）、 4乃至 1 0員へテロシクリル基、 置換された 4乃至 1 0員へテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 )3より選択 される 1乃至 3個の基である）、 （4乃至 1 0員へテロシクリル）—（C,- アルキリレ)基、 又は、 置換された（4乃至 1 0員へテロシクリル）—（C,-C6アルキル）基 （当該へテロシクリル基の 置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 より選択される 1乃至 3個の基であり、 当該ァ ルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 <5より選択される 1乃至 4個の基であ る） を示す]；
式— Z'b—'— R'b— ' [式中、 は、 置換された C,-C6アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異な リ、 上記置換基群 <5より選択される 1乃至 4個の基である）、 C6- C,。ァリール基、 置換され た C6- C,。ァリール基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 )8より選択される 1乃 至 3個の基である）、 (C6-C10 7リール）― (C -C6アルキル)基、 置換された（C6- C10 7リール）― (C,-C6アルキル）基 （当該ァリール基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 /3より選 択される 1乃至 3個の基であり、 当該アルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基 群 (5より選択される 1乃至 4個の基である）、 4乃至 1 0員へテロシクリル基、 置換された 4乃至 1 0員へテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群) 8より選択 される 1乃至 3個の基である）、 （4乃至 1 0員へテロシクリル）一（C,-C6アルキル)基、 又は、 置換された（4乃至 1 0員へテロシクリル）—（C,- C6アルキル）基 （当該へテロシクリル基の 置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 より選択される 1乃至 3個の基であり、 当該ァ ルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 <5より選択される 1乃至 4個の基であ る） を示し、 Z'b— 'は、 — NH—、 一 0—、 —S—又は一 S02—で表される基を示す] で表される 基；又は、
式一 Zl c— '― R'c-' [式中、 R'c-'は、 上記 R1 b— 'と同意義又は Cr C6アルキル基を示し、 'は、 一 C≡C一、 — 0CH2C0NH―、 又は、 一 0CH2C0關 e—で表される基を示す] で表される基である化 合物、
( 2 ) R'が、 R'a—2 [R'a— 2は、 置換された C,-C4アルキル基 (当該置換基は、 同一又は異な り、 置換基群ァ 1より選択される 1乃至 3個の基である）、 4乃至 1 0員へテロシクリル基、 置換された 4乃至 1 0員へテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 /3 1 より選択される 1乃至 2個の基である）、 （5乃至 7員へテロシクリル）一（C,- C4アルキル）基、 又は、 置換された（5乃至 7員へテロシクリル）—（C「C4アルキル）基 (当該へテロシクリル 基の置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 i8 1より選択される 1乃至 2個の基であり、 当該 アルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 δ 1より選択される 1乃至 3個の基であ る） を示す]；
式— Z1 b_2— Rl b— 2 [式中、 R1 b-2は、 置換された - アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異な リ、 置換基群 1より選択される 1乃至 3個の基である）、 4乃至 1 0員へテロシクリル基、 置換された 4乃至 1 0員へテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群) 8 1 より選択される 1乃至 2個の基である）、 （5乃至 7員へテロシクリル）—（C,- C4アルキル)基、 又は、 置換された（5乃至 7員へテロシクリル）—（C,-C4アルキル）基 （当該へテロシクリル 基の置換基は、 同一又は異なり、 置換基群) 8 1より選択される 1乃至 2個の基であり、 当該 アルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 <5 1より選択される 1乃至 3個の基であ る） を示し、 Z1 b—2は、 — NH―、 —0—、 — S—又は— S02—で表される基を示す] で表される 基；又は、
式— C≡C一 Rie— 2 [式中、 R'e— 2は、 上記 R'b— 2と同意義を示す] で表される基であり、
置換基群; 8 1 が、 メチル基、 ェチル基、 卜リブル才ロメチル基、 2 , 2 , 2 -卜リフル才ロ ェチル基、 ペン夕フル才ロェチル基、 ヒドロキシ C,-C4アルキル基 （当該ヒドロキシ C,-C4 アルキル基は、 1乃至 3個の水酸基で置換された C,-C4アルキル基を示す）、 ァミノ C,- C4ァ ルキル基 （当該ァミノ C,-C4アルキル基は、 Ί乃至 3個のアミノ基で置換された C,- C4アル キル基を示す）、 アルキルアミノ C,-C4アルキル基 (当該アルキルアミノ C -C4アルキル基は、 1乃至 3個の Ci- C4アルキルァミノ基で置換された C,-C4アルキル基を示す）、 ジアルキルァ ミノ C,-C4アルキル基 [当該ジアルキルァミノ C,-C4アルキル基は、 1乃至 3個のジ（C,-C4ァ ルキル）アミノ基 （当該アルキル基は、 同一又は異なる） で置換された CrC4アルキル基を 示す]、 水酸基、 メ卜キシ基、 エトキシ基、 ホルミル才キシ基、 メチルカルボニル才キシ基、 ェチルカルボニル才キシ基、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 メタンスルフィニル基、 ェタン スルフィニル基、 メタンスルホニル基、 エタンスルホニル基、 アミノ基、 Ci_C4アルキルァ ミノ基、 ジ（C,-^アルキル）アミノ基 （当該アルキル基は、 同一又は異なり、 2つの当該ァ ルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、 窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子 を有する 5乃至 6員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、 ホルミルアミノ基、 メチル カルボニルァミノ基、 ェチルカルボニルァミノ基、 N—メチルカルボ二ルー N—メチルァミノ 基、 N—メチルカルボ二ルー N—ェチルァミノ基、 メ卜キシカルボニルァミノ基、 エトキシカ ルポニルァミノ基、 |\|—メ卜キシカルポ二ルー N—メチルァミノ基、 N—メ卜キシカルボニル 一 N—ェチルァミノ基、 メタンスルホニルァミノ基、 ェタンスルホニルァミノ基、 N—メタン スルホ二ルー N—メチルァミノ基、 N—メタンスルホ二ルー N—ェチルァミノ基、 トリフル才 ロメタンスルホニルァミノ基、 2， 2， 2—卜リフル才ロェタンスルホニルァミノ基、 ペン夕 フル才ロェタンスルホニルァミノ基、 N—卜リフル才ロメタンスルホ二ルー N—メチルァミノ 基、 N—トリフルォロメタンスルホ二ルー N—ェチルァミノ基、 ホルミル基、 メチルカルボ二 ル基、 ェチルカルボニル基、 カルボキシル基、 メ卜キシカルボ二ル基、 ェ卜キシカルボニル 基、 力ルバ乇ィル基、 メチルァミノカルボ二ル基、 ェチルァミノカルボニル基、 （ジメチル ァミノ） カルボニル基、 （ジェチルァミノ） カルボニル基、 シァノ基、 ニトロ基、 フル才ロ 基、 クロ口基、 メチレンジ才キシ基、 及び、 エチレンジ才キシ基から成る群であり、 置換基群ァ 1が、 水酸基、 メ卜キシ基、 エトキシ基、 ヒドロキシ C,- C4アルコキシ基 （当 該ヒドロキシ CrC4アルコキシ基は、 1乃至 3個の水酸基で置換された C,-C4アルコキシ基 を示す）、 ホルミル才キシ基、 メチルカルポニルォキシ基、 ェチルカルボニル才キシ基、 メ チルチオ基、 エヂルチオ基、 アミノ基、 C,-C4アルキルアミノ基、 ジ（Ci-C4アルキル）ァミノ 基 （当該アルキル基は、 同一又は異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子 と一緒となって、 窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子を有する 5乃至 6員飽和へテロシク リル基を形成してもよい）、 ヒドロキシ C,-C4アルキルアミノ基 （当該ヒドロキシ C,-C4アル キルアミノ基は、 1乃至 3個の水酸基で置換された C,-C4アルキルアミノ基を示す）、 ホル ミルアミノ基、 メチルカルポニルァミノ基、 ェチルカルボニルァミノ基、 ホルミル基、 メチ ルカルボニル基、 ェチルカルポニル基、 カルボキシル基、 メ卜キシカルボニル基、 ェ卜キシ カルボ二ル基、 力ルバモイル基、 メチルァミノカルポニル基、 ェチルァミノカルボニル基、
(ジメチルァミノ) カルボニル基、 (ジェチルァミノ） カルボニル基、 及び、 シァノ基から 成る群であり、
置換基群 <5 1が、 上記置換基群ァ 1に含まれる置換基、 フル才ロ基、 及び、 クロ口基から 成る群である化合物、
( 3 ) が、 R1 a_3 [R' a—3は、 置換された C,-C4アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異な り、 置換基群ァ 2より選択される Ί乃至 2個の基である）、 又は、 5乃至 7員へテロシクリ ル基、 置換された 5乃至 7員へテロシクリル朞 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 β 2より選択される 1乃至 2個の基である） を示す]；又は、
式— Z'b— 3— Rl b_3 [式中、 R'b— 3は、 置換された C,-^アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異な り、 置換基群 (5 2より選択される 1乃至 2個の基である）、 ヘテロシクリル—（C,-C3アルキ ル）基 （当該へテロシクリル基は、 チェニル基、 チアゾリル基又はピリジル基である）、 又は、 置換された [ヘテロシクリル—（c,-c3アルキル）] 基 （当該へテロシクリル基は、 チェニル 基、 チアゾリル基又はピリジル基であり、 当該へテロシクリル基の置換基は、 同一又は異な リ、 置換基群 i8 2より選択される 1乃至 2個の基であり、 当該アルキル基の置換基は、 同一 又は異なり、 置換基群 δ 2より選択される 1乃至 2個の基である） を示し、 Zi b—3は、 一 0—、 一 S—又は— S02—で表される基を示す] で表される基であリ、
置換基群 P 2が、 ヒドロキシメチル基、 ヒドロキシェチル基、 ジヒドロキシェチル基、 ヒ ドロキシプロピル基、 ジヒドロキシプロピル基、 ヒドロキシブチル基、 ジヒドロキシブチル 基、 アミノメチル基、 アミノエチル基、 ァミノプロピル基、 メチルァミノメチル基、 ェチル アミノメチル基、 プロピルアミノメチル基、 メチルアミノエチル基、 ェチルアミノエチル基、 プロピルアミノエチル基、 メチルァミノプロピル基、 ェチルァミノプロピル基、 プロピルァ ミノプロピル基、 （ジメチルァミノ） メチル基、 （ジェチルァミノ） メチル基、 （ジプロピル ァミノ） メチル基、 （ジメチルァミノ） ェチル基、 （ジェチルァミノ） ェチル基、 （ジプロピ ルァミノ） ェチル基、 （ジメチルァミノ） プロピル基、 （ジェチルァミノ） プロピル基、 （ジ プロピルァミノ） プロピル基、 水酸基、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロ ピルアミノ基、 ジメチルァミノ基、 メチルェチルァミノ基、 メチルプロピルアミノ基、 ジェ チルァミノ基、 ェチルプロピルアミノ基、 ジプロピルアミノ基、 カルボキシル基、 フルォロ 基、 及び、 クロ口基から成る群であり、
置換基群ァ 2が、 水酸基、 ヒドロキシメトキシ基、 ヒドロキシェ卜キシ基、 ジヒドロキシ エトキシ基、 ヒドロキシプロポキシ基、 ジヒドロキシプロポキシ基、 ヒドロキシブ卜キシ基、 ジヒドロキシブトキシ基、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 ジメチルァミノ基、 メチルェチルァミノ基、 メチルプロピルアミノ基、 ジェチルァミノ基、 ェチルプロピルアミノ基、 ジプロピルアミノ基、 ピロリジニル基、 及び、 カルボキシル基か ら成る群であり、
置換基群 (5 2が、 上記置換基群 r 2に含まれる置換基、 フル才ロ基、 及び、 クロ口基から 成る群である化合物、
( 4 ) R'が、 Rl a—4 [R'a— 4は、 チェニル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 才キサゾリル 基、 チアゾリル基、 卜リアゾリル基、 ピリジル基、 ピロリジニル基、 モルホリニル基、 又は、 置換された、 チェニル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 才キサゾリル基、 チアゾリル基、 卜リアゾリル基、 ピリジル基、 ピロリジニル基若しくはモルホリニル基 （当該置換基は、 同 一又は異なり、 上記置換基群 )8 2より選択される .1乃至 2個の基である） を示す]；又は、 式— 0— R'b— 4 [式中、 Rl b— 4は、 置換された、 ェチル基、 プロピル基、 プロピル基若しくはブ チル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 (5 2より選択される 1乃至 2個の基 である） を示す] で表される基；
カルポキシメタンスルホニル基；又は、
ピリジルチオ基である化合物、
( 5 ) R2及び R3が、 同一又は異なって、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 卜リフル才ロ メチル基、 2， 2， 2—トリフル才ロェチル基、 ペンタフルォロェチル基、 水酸基、 メ卜キシ 基、 エトキシ基、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチ ルァミノ基、 ニトロ基、 フル才ロ基、 クロ口基、 ブロモ基、 又は、 R2及び R3がー緒となつ て、 メチレンジ才キシ基若しくはエチレンジ才キシ基である化合物、
( 6 ) R2及び R3が、 同一又は異なって、 水素原子、 メチル基、 水酸基、 メ卜キシ基、 ァ ミノ基、 フル才ロ基、 又は、 クロ口基である化合物、
( 7 ) R2及び R3が、 水素原子、 メ卜キシ基、 フル才ロ基、 又は、 クロ口基である化合物、
( 8 ) R4及び R5が、 同一又は異なって、 水素原子、 C,- C4アルキル基、 C,-C4アルコキシ基、 アミノ基、 カルボキシル基、 フル才ロ基、 クロ口基、 又は、 ブロモ基である化合物、
( 9 ) R4及び R5が、 同一又は異なって、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 メ卜キシ基、 フルォロ基、 又は、 クロ口基である化合物、
( 1 0 ) 及び R5が、 水素原子、 メチル基又はメ卜キシ基である化合物、
( 1 1 ) Xが、 水酸基である化合物、
( 1 2 ) 式一 C (CF3) 2 (X)で表される基が、 当該基が結合するフ： cニル基の 3又は 4位に置 換した一 C (CF3) 2 (0H)で表される基である化合物、
( 1 3 ) Yが、 - シクロアルキル基、 置換された C3-C6シクロアルキル基 （当該置換基 は、 同一又は異なり、 置換基群 α 1より選択される Ί乃至 4個の基である）、 （C6-C,。ァリー ル）—（C,- C2アルキル）基、 置換された（C6-C,。ァリール）—（C,-C2アルキル)基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群) 8 3より選択される 1乃至 4個の基である）、 （4乃至 1 0員へテ ロシクリル）—（C,-C2アルキル)基、 又は、 置換された（4乃至 1 0員へテロシクリリレ）—（C,- C2アルキル)基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 /3 3より選択される 1乃至 4個 の基である） であり、
置換基群 α ΐが、 CrC4アルキル基、 C,-C4アルコキシ基、 ホルミル才キシ基、 C2-C5アルキ ルカルボニル才キシ基、 ホルミルアミノ基、 C2-C5アルキルカルボ二ルァミノ基、 CrC4アル キルスルホニルァミノ基、 ハロゲノ C,- C4アルキルスルホニルァミノ基 （当該ハロゲン C, - C4 アルキルスルホニルァミノ基は、 1乃至 5個のハ Pゲノ基で置換された C,-C4アルキルスル ホニルアミノ基を示す）、 シァノ基、 及び、 ハロゲノ基から成る群であり、 置換基群) 8 3が、 C,-C4アルキル基、 ハロゲノ C,- C4アルキル基 （当該ハロゲン C,-C4アル キル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C,-C4アルキル基を示す）、 C,- C4アルコキ シ基、 ホルミル才キシ基、 C2- Csアルキルカルポニルォキシ基、 C,-C4アルキルチ才基、 C, - C4 アルキルスルフィニル基、 Ci_C4アルキルスルホニル基、 C,-C4アルキルアミノ基、 ジ（CrC4 アルキル）アミノ基 （当該アルキル基は、 同一又は異なる）、 ホルミルアミノ基、 C2-C5アル キルカルボニルァミノ基、 c2-c5アルコキシカルボニルァミノ基、 アルキルスルホニル アミノ基、 八ロゲノ c,-c4アルキルスルホニルァミノ基 （当該ハロゲノ c,-c4アルキルスル ホニルァミノ基は、 1乃至 5個の八ロゲノ基で置換された C,- C4アルキルスルホニルァミノ 基を示す）、 c2- c5アルキルカルボ二ル基、 c2-c5アルコキシカルボニル基、 c2-csアルキルァ ミノカルボニル基、 ジ（c,- c4アルキル）ァミノカルボニル基 （当該アルキル基は、 同一又は 異なる）、 シァノ基、 フル才ロ基、 クロ口基、 ブロモ基、 及び、 c,-c3アルキレンジ才キシ基 から成る群である化合物、
( 1 4 ) Yが、 C3-C5シクロアルキル基、 置換された C3-C5シクロアルキル基 （当該置換基 は、 同一又は異なり、 置換基群 α 2より選択される 1乃至 3個の基である）、 ベンジル基、 置換されたベンジル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 8 4より選択される 1乃 至 3個の基である）、 （5乃至 7員へテロシクリル）メチル基 （当該へテロシクリル基は、 1 個以上の窒素原子を有し、 酸素原子若しくは硫黄原子を有してもよい 5乃至 7員へテロシク リル基を示す）、 又は、 置換された（5乃至 7員へテロシクリル）メチル基 （当該へテロシク リル基は、 1個以上の窒素原子を有し、 酸素原子若しくは硫黄原子を有してもよい 5乃至 7 員へテロシクリル基を示し、 当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 4より選択される 1乃至 3個の基である） であり、
置換基群 α 2が、 メチル基、 ェチル基、 メ卜キシ基、 エトキシ基、 ホルミル才キシ基、 メ チルカルボニル才キシ基、 ェチルカルボニル才キシ基、 ホルミルアミノ基、 メチルカルボ二 ルァミノ基、 ェチルカルポニルァミノ基、 メタンスルホニルァミノ基、 エタンスルホニルァ ミノ基、 卜リフル才ロメタンスルホニルァミノ基、 2， 2， 2—卜リフル才ロェタンスルホ二 ルァミノ基、 ペンタフル才ロェ夕ンスルホニルァミノ基、 フル才ロ基、 クロ口基、 及び、 プ ロモ基から成る群であり、
置換基群 )8 4が、 メチル基、 ェチル基、 トリフルォロメチル基、 2， 2， 2—トリフル才ロ ェチル基、 ペンタフル才ロェチル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 ホルミル才キシ基、 メチル カルボニルァミノ基、 ェチルカルボニルァミノ基、 メ卜キシカルボニルァミノ基、 ェ卜キシ カルボニルァミノ基、 メタンスル木ニルァミノ基、 エタンスルホニルァミノ基、 トリフル才 ロメタンスルホニルァミノ基、 2， 2， 2—トリフルォロェタンスルホニルァミノ基、 ペン夕 フル才ロェタンスルホニルァミノ基、 ホルミル基、 メチルカルボニル基、 ェチルカルポニル 基、 メ卜キシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 メチルァミノカルボ ニル基、 ェチルァミノカルポニル基、 （ジメチルァミノ） カルボニル基、 （ジェチルァミノ） カルポニル基、 シァノ基、 フルォロ基、 クロ口基、 ブロモ基、 メチレンジ才キシ基、 及び、 エチレンジ才キシ基から成る群である化合物、
(1 5) Y が、 シクロプロピル基、 シクロプチル基、 置換された、 シクロプロピル基若し くはシクロプチル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 a 2より選択される 1 乃萆 2個の基である）、 ベンジル基、 置換されたベンジル基 （当該置換基は、 同一又は異な リ、 上記置換基群 4より選択される 1乃至 2個の基である）、 （5乃至 6員へテロシクリ ル）メチル基 （当該へテロシクリル基は、 イミダゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソ才キサゾ リル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ビラジニル基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 モルホリニル基、 又は、 チオモルホリニ ル基である）、 又は、 置換された（5乃至 6員へテロシクリル）メチル基 （当該へテロシクリ ル基は、 イミダゾリル基、 才キサゾリル基、 イソ才キサゾリル基、 チアゾリル基、 イソチア ゾリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ビラジニル基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 モルホリニル基、 又は、 チオモルホリニル基であり、 当該置換基は、 同一 又は異なり、 上記置換基群; 84より選択される 1乃至 2個の基である） である化合物、
(1 6) Y が、 ベンジル基、 ピリジルメチル基、 又は、 置換された、 ベンジル基若しくは ピリジルメチル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 )84より選択される 1乃 至 2個の基である） である化合物、
(1 7) Aが、 フエニル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 又は、 ピリジル基である化合物、
(1 8) Aが、 フエニル基、 チェニル基又はピリジル基である化合物、 又は、
(1 9) Aが、 フエニル基である化合物である。
(1 ) 乃至 （4) から選択された R1, (5) 乃至 （7) から選択された R2及び R3、 (8) 乃至 （1 0) から選択された 及び R5、 （Ί Ί ) から選択された X、 （1 2) から選択され た式一 C(CF3)2(X)で表される基、 （1 3) 乃至 （1 6) から選択された Y、 及び、 （1 7) 乃 至 （1 9) から選択された Αを任意に組み合わせて得られる化合物又はその薬理上許容され る塩若しくはエステルは、 また、 好適である。
本発明の一般式 （I) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルに おいて、 特に好適な一般式 （I) で表される化合物は、
(2 0) が、 R'3—' [R1a—'は、 置換された C,-C6アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異 なり、 上記置換基群 Tより選択される 1乃至 4個の基である）、 C6- C,。ァリール基、 置換さ
1 れた -(^ァリール基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群^より選択される 1 乃至 3個の基である）、 (C6-C,0ァリ -ル)一 (C,-C6アルキル）基、 置換された (C6-C10 7リール） 一（Cr C6アルキル）基 （当該ァリール基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群) 8より 選択される 1乃至 3個の基であり、 当該アルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換 基群 δより選択される 1乃至 4個の基である）、 4乃至 1 0員へテロシクリル基、 置換され た 4乃至 Ί 0員へテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 j8より選 択される 1乃至 3個の基である）、 （4乃至 1 0員へテロシクリル）一（CrC6アルキル)基、 又 は、 置換された（4乃至 1 0員へテロシクリル）—（C,- アルキル)基 （当該へテロシクリル 基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群) 8より選択される 1乃至 3個の基であり、 当 該アルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 <5より選択される 1乃至 4個の基 である） を示す]；
式一 Z'b— '— [式中、 R'b— 'は、 置換された C,- C6アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異な り、 上記置換基群 δより選択される 1乃至 4個の基である）、 C6-C,。ァリール基： 置換され た C6-C1D 7リール基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 3より選択される 1乃 至 3個の基である）、 (C6-C,0 7リール） - (C,-C6アルキル）基、 置換された (C6-C10ァリール）― (CrC6アルキル）基 （当該ァリール基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 3より選 択される 1乃至 3個の基であり、 当該アルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基 群 <5より選択される 1乃至 4個の基である）、 4乃至 1 0員へテロシクリル基、 置換された 4乃至 1 0員へテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群) 8より選択 される 1乃至 3個の基である）、 （4乃至 1 0員へテロシクリル）—（CrC6アルキル)基、 又は、 置換された（4乃至 Ί 0員へテロシクリル）一（C,-C6アルキル）基 （当該へテロシクリル基の 置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群) 8より選択される 1乃至 3個の基であり、 当該ァ ルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 (5より選択される 1乃至 4個の基であ る） を示し、 Z'b— 1は、 — MH―、 — 0—、 —S—又は— S02—で表される基を示す] で表される 基；又は、
式一 Z' C— '— RL C— 1 [式中、 R' は、 上記 R1 B—'と同意義又は C,-C6アルキル基を示し、 は、 一 C≡C一、 一 0CH2C0NH―、 又は、 一 0CH2C0關 e—で表される基を示す] で表される基であり、
R2及び R3が、 同一又は異なって、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 トリフルォロメチル 基、 2， 2 , 2—卜リフル才ロェチル基、 ペンタフル才ロェチル基、 水酸基、 メ卜キシ基、 ェ トキシ基、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルアミ ノ基、 ニトロ基、 フル才ロ基、 クロ口基、 ブロモ基、 又は、 R2及び R3がー緒となって、 メ チレンジ才キシ基若しくはエチレンジォキシ基であリ、 R4及び R5が、 同一又は異なって、 水素原子、 C,-C4アルキル基、 C,- C4アルコキシ基、 アミ ノ基、 カルボキシル基、 フル才ロ基、 クロ口基、 又は、 プロモ基であり、
Xが、 水酸基でぁリ、
Yが、 じ3- シクロアルキル基、 置換された C3- 6シクロアルキル基 （当該置換基は、 同一 又は異なり、 上記置換基群 α 1より選択される 1乃至 4個の基である）、 （C6- C,。ァリール） 一（Cr C2アルキル）基、 置換された（C6 - C,0ァリール）一（C, - C2アルキル）基 (当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 ;8 3より選択される 1乃至 4個の基である）、 （4乃至 1 0員 ヘテロシクリル）一（C,- C2アルキル）基、 又は、 置換された（4乃至 1 0員へテロシクリル）一 (C,-C2アルキル)基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群) 8 3より選択される 1 乃至 4個の基である） であり、
Aが、 フエニル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 又は、 ピリジル基である化合物、
( 2 1 ) R1が、 R'a_2 [R'a—2は、 置換された CrC4アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異 なり、 上記置換基群ァ 1より選択される 1乃至 3個の基である）、 4乃至 1 0員へテロシク リル基、 置換された 4乃至 Ί 0員へテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記 置換基群 1より選択される 1乃至 2個の基である）、 （5乃至 7員へテロシクリル）—（Cr C4アルキル)基、 又は、 置換された（5乃至 7員へテロシクリル）—（C,-^アルキル)基 （当該 ヘテロシクリル基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 i3 1より選択される 1乃至 2 個の基であり、 当該アルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 <5 1より選択さ れる 1乃至 3個の基である） を示す] ;
式一 Z'b—2— R'b— 2 [式中、 は、 麖換された CrC6アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異な り、 上記置換基群 (5 1より選択される 1乃至 3個の基である）、 4乃至 1 0員へテロシクリ ル基、 置換された 4乃至 1 0員へテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置 換基群 /3 1より選択される 1乃至 2個の基である）、 （5乃至 7員へテロシクリル）—（C,-C4 アルキル)基、 又は、 置換された（5乃至 7員へテロシクリル)—（C,-C4アルキル)基 （当該へ テロシクリル基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 /3 1より選択される 1乃至 2個 の基であり、 当該アルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 <5 1より選択され る 1乃至 3個の基である） を示し、 Z' b—2は、 一 NH—、 一 0—、 一 S—又は— S02—で表される 基を示す] で表される基；又は、
式一 C≡C一 R' e- 2 [式中、 R1'-2は、 上記 R'b- 2と同意義を示す] で表される基であり、
R2及び R3が、 同一又は異なって、 水素原子、 メチル基、 水酸基、 メ卜キシ基、 アミノ基、 フル才ロ基、 又は、 クロ口基であり、
R4及び R5が、 同一又は異なって、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 メ卜キシ基、 フル才 口基、 又は、 クロ口基であり、
Xが、 水酸基であり、
Yが、 c3- c5シクロアルキル基、 置換された c3- c5シクロアルキル基 （当該置換基は、 同一 又は異なり、 上記置換基群 0； 2より選択される 1乃至 3個の基である）、 ベンジル基、 置換 されたベンジル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 3 4より選択される 1乃 至 3個の基である）、 （5乃至 7員へテロシクリル）メチル基 （当該へテロシクリル基は、 1 個以上の窒素原子を有し、 酸素原子若しくは硫黄原子を有してもよい 5乃至 7員へテロシク リル基を示す）、 又は、 置換された（5乃至 7員へテロシクリル）メチル基 （当該へテロシク リル基は、 1個以上の窒素原子を有し、 酸素原子若しくは硫黄原子を有してもよい 5乃至 7 員へテロシクリル基を示し、 当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群) 8 4より選択さ れる Ί乃至 3個の基である） であり、
Aが、 フエニル基、 チェニル基又はピリジル基である化合物、
( 2 2 ) R1が、 R1 [Ria—3は、 置換された C,-C4アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異 なり、 上記置換基群 T 2より選択される 1乃至 2個の基である）、 又は、 5乃至 7員へテロ シクリル基、 置換された 5乃至 7員へテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上 記置換基群 j8 2より選択される Ί乃至 2個の基である） を示す]；又は、
式— Z'b—3— R'b—3 [式中、 Rl b—3は、 置換された C,-C4アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異な り、 上記置換基群 (5 2より選択される 1乃至 2個の基である）、 ヘテロシクリル—（C,- ァ ルキル）基 （当該へテロシクリル基は、 チェニル基、 チアゾリル基又はピリジル基である）、 又は、 置換された [ヘテロシクリル一（CrC3アルキル）] 基 （当該へテロシクリル基は、 チ ェニル基、 チアゾリル基又はピリジル基であり、 当該へテロシクリル基の置換基は、 同一又 は異なり、 上記置換基群 3 2より選択される 1乃至 2個の基であり、 当該アルキル基の置換 基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 (5 2より選択される 1乃至 2個の基である） を示し、 Z1 b—3は、 — 0—、 —S—又は一 S02—で表される基を示す] で表される基であり、
R2及び R3が、 水素原子、 メ卜キシ基、 フル才ロ基、 又は、 クロ口基であり、
R4及び R5が、 水素原子、 メチル基又はメ卜キシ基であり、
式一 C (CF3) 2 (X)で奉される基が、 当該基が結合するフェニル基の 3又は 4位に置換した— C (CF3) 2 (0H)で表される基であり、
Y が、 シクロプロピル基、 シクロプチル基、 置換された、 シクロプロピル基若しくはシク ロブチル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 α 2より選択される 1乃至 2個 の基である）、 ベンジル基、 置換されたベンジル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記 置換基群) 8 4より選択される 1乃至 2個の基である）、 （5乃至 6員へテロシクリル）メチル 基 （当該へテロシクリル基は、 イミダゾリル基、 才キサゾリル基、 イソ才キサゾリル基、 チ ァゾリル基、 イソチアゾリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ピラジ二 ル基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 モルホリニル基、 又は、 チ才モル木リニル基であ る）、 又は、 置換された（5乃至 6員へテロシクリル）メチル基 （当該へテロシクリル基は、 イミダゾリル基、 才キサゾリル基、 イソ才キサゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ビラジニル基、 ピロリジニル基、 ピベリジ ニル基、 モルホリニル基、 又は、 チ才モルホリニル基であり、 当該置換基は、 同一又は異な リ、 上記置換基群 i8 4より選択される 1乃至 2個の基である） であり、
Aが、 フエニル基である化合物、
( 2 3 ) R'が、 R1a— 4 [R'a— 4は、 チェニル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 才キサゾリ ル基、 チアゾリル基、 卜リアゾリル基、 ピリジル基、 ピロリジニル基、 モル木リニル基、 又 は、 置換された、 チェニル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 才キサゾリル基、 チアゾリ ル基、 卜リアゾリル基、 ピリジル基、 ピロリジニル基若しくはモルホリニル基 （当該置換基 は、 同一又は異なり、 上記置換基群) 8 2より選択される 1乃至 2個の基である） を示す] ; 式— 0一 RIH [式中、 r1 は、 置換された、 ェチル基、 プロピル基、 プロピル基若しくはブ チル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 δ 2より選択される 1乃至 2個の基 である） を示す] で表される基；
カルボキシメタンスルホニル基；又は、
ピリジルチオ基であり、
R2及び R3が、 水素原子、 メ卜キシ基、 フル才ロ基、 又は、 クロ口基であり、
R4及び R5が、 水素原子、 メチル基又はメ卜キシ基であり、
式一 C (CF3) 2 (X)で表される基が、 当該基が結合するフエニル基の 3又は 4位に置換した— C (CF3) 2 (OH)で表される基であり、
Y が、 ベンジル基、 ピリジルメチル基、 又は、 置換された、 ベンジル基若しくはピリジル メチル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群) 8 4より選択される 1乃至 2個の 基である） であり、
Aが、 フエニル基である化合物；又は、
( 2 4 ) 2—ベンジル— 6— ( 1， 3—チアゾール— 2—ィル） 一3— { 4一 [ 2， 2， 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキシ一 Ί― (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 ( 3 H ) ーキナゾリノン、
2—ベンジル一 6— （2—ピリジル） 一3— { 4— [ 2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒド 口キシ一 1 — (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} —4 ( 3 H ) ーキナゾリノン、 2—ベンジル一 6— （3—ピリジル） ー3— {4一 [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1—ヒド 口キシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} - 4 (3 H) —キナゾリノン、 2—ベンジル一 6— (3—ヒドロキシー Ί—ピロリジニル） 一 3— {4— [2， 2， 2—卜 リフルオロー Ί ーヒドロキシー 1― (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 4 ( 3 H) ーキナゾリノン、
[4— (2—ベンジル— 4—才キソ一3— {4— [2， 2 , 2—トリフルオロー ΐ一ヒドロ キシー 1 — (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 3 , 4—ジヒドロー 6—キナゾリ ニル） フエニル]酢酸、
2—ベンジル— 6—フルォロ— 7— (4—モルホリニル） 一 3— {4— [2， 2， 2—トリ フルオロー 1 —ヒドロキシー 1一 （卜リフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} — 4 (3 Η) ーキナゾリノン、
2—ベンジル一 7—メトキシー 6— ( 1 Η—ピラゾールー 1 —ィル） 一3— { 4— [2， 2 2—卜リフル才ロ— 1ーヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 4 (3 Η) ーキナゾリノン、
2—ベンジル一 6— （2—ヒドロキシェ卜キシ） — 3— {4— [2， 2， 2—トリフルォ tl ― 1—ヒドロキシ— 1一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} — 4 (3 H) —キナゾ リノン、
2—ベンジル一 6— [3 - (ジメチルァミノ） プロボキシ] ー3— {4 - 12, 2， 2—卜 リフルオロー 1一ヒドロキシ— 1 一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 4 (3 H) ーキナゾリノン、
2—ベンジル— 6—フル才ロ— 7— （2—ピリジルスルファニル） 一 3— {4— [2， 2， 2—卜リフル才ロ— 1 —ヒドロキシ— Ί - (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 4 (3 H) —キナゾリノン、
[( 2—ベンジル— 6—フルオロー 4一才キソ— 3— {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ—
1 —ヒドロキシー 1― (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 3， 4—ジヒドロー 7 ーキナゾリニル） スルホニル] 酢酸、
2—ベンジルー 3— { 2—メチル一4— [2， 2, 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ— 1 一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} - 6 - [2— ( 1—ピロリジニル） ェ卜キ シ] — 4 (3 H) —キナゾリノン、
2—べンジルー 6—フル才ロ— 3— { 3—メ卜キシー 4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1 ーヒドロキシー 1 — (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 7— (4—モルホリニ ル） 一4 (3 H) ーキナゾリノン、 6 - (2—ヒドロキシェ卜キシ) - 3 - {2—メチルー 4— [2， 2， 2—トリフル才ロ— 1ーヒドロキシー 1 — (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 2— (2—ピリジルメ チル） 一4 (3 H) —キナゾリノン、
6— （2—ヒドロキシェ卜キシ） — 2— [(6—メチル— 3—ピリジル） メチル] — 3— {2—メチル—4一 [2， 2， 2—トリフルオロー Ί—ヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメ チル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン、
6— (2—ヒドロキシェ卜キシ） 一 2— [(5—メチル一 2—ピリジル） メチル] 一 3— {2—メチル一4— [2， 2， 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキシー 1— (トリフル才ロメ チル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) —キナゾリノン、
3— { 2—メチルー 4— [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1ーヒドロキシ一 Ί— (トリフル才 ロメチル） ェチル] フエニル } — 6— （1 H—ピラゾ一ルー 1一ィル） — 2— (3—ピリジ ルメチル） 一 4 (3 H) ーキナゾリノン、
2— [(5—メチルー 2—ピリジル） メチル] — 3— { 2—メチル一4— [2， 2， 2—卜 リフルオロー Ίーヒドロキシー 1一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} - 6 - ( 1 H—ピラゾールー 1一ィル） —4 (3 H) —キナゾリノン、
2— [(5—メトキシー 2—ピリジル） メチル] 一 3— {2—メチル—4一 [2， 2， 2 - トリフル才ロ— Ί —ヒドロキシー 1一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 6— (1 H—ピラゾールー 1一ィル） —4 (3 H) ーキナゾリノン、
3— {2—メチル一4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1一 （トリフル才 ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 2— (3—ピリジルメチル） —6— （1 H— 1， 2, 4— 卜リアゾ一ルー 1一ィル） 一 4 (3 H) ーキナゾリノン、
3— {2—メチル一4— [2， 2， 2—トリフル才ロ一 Ί—ヒドロキシ一 1— (トリフル才 ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 6— （1， 3—才キサゾール— 2—ィル） — 2— （3—ピ リジルメチル） 一4 (3 H) ーキナゾリノン、
6—フルオロー 2 _ (3一フル才ロベンジル) 一 7— （4—モルホリニル） 一 3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー 1 — (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン、
2—べンジルー 6— (2—ヒドロキシェ卜キシ） 一 7—メ卜キシ— 3— { 2—メチル一5— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ— 1 — (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン、
2—べンジルー 7— （2—ヒドロキシェ卜キシ） 一 6—メ卜キシ一 3— {2—メチル一5— [2， 2, 2—卜リフルオロー 1 —ヒドロキシ— 1 — (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン、 及び、
2—ベンジル一 6—クロロー 7— （2—ヒドロキシェ卜キシ） 一3— {2—メチルー 5— [2， 2， 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキシー 1 — (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノンから成る群より選択される化合物である。
また、 本発明は、
(25) (1 ) 乃至 （24) の何れかに記載された一般式 （I) で表される化合物又はその 薬理上許容される塩若しくはエステルを有効成分として含有する医薬組成物、
(26) 動脈硬化症 （以下に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、 ァテロー厶性動脈 硬化症、 糖尿病に起因する動脈硬化症、 高脂血症、 脂質関連疾患、 炎症性サイ卜力インによ り引き起こされる疾患である炎症性疾患、 自己免疫疾患、 心血管性疾患、 脳血管性疾患、 腎 疾患、 糖尿病、 糖尿病合併症、 肥満、 腎炎、 肝炎、 癌、 及び、 アルツハイマー病から成る群 より選択される疾患の治療又は予防のための （25) に記載された医薬組成物、
(27) 動脈硬化症 （以下に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、 ァテローム性動脈 硬化症、 糖尿病に起因する動脈硬化症、 高脂血症、 脂質関連疾患、 炎症性サイ卜力インによ リ引き起こされる疾患である炎症性疾患、 及び、 糖尿病から成る群より選択される疾患の治 療又は予防のための （25) に記載された医薬組成物、
(28) 動脈硬化症の治療又は予防のための （25) に記載された医薬組成物、
(29) 医薬組成物の製造のための （1 ) 乃至 （24) の何れかに記載された一般式 (I) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルの使用、
(30) 医薬組成物が、 動脈硬化症 （以下に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、 ァ テロー厶性動脈硬^:症、 糖尿病に起因する動脈硬化症、 高脂血症、 脂質関連疾患、 炎症性サ イト力インにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、 自己免疫疾患、 心血管性疾患、 脳 血管性疾患、 腎疾患、 糖尿病、 糖尿病合併症、 肥満、 腎炎、 肝炎、 癌、 及び、 アルッハイマ 一病から成る群より選択される疾患の治療又は予防のための組成物である （29) に記載さ れた使用、
(31 ) 医薬組成物が、 動脈硬化症 （以下に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、 ァ テロー厶性動脈硬化症、 糖尿病に起因する動脈硬化症、 高脂血症、 脂質関連疾患、 炎症性サ イト力インにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、 及び、 糖尿病から成る群より選択 される疾患の治療又は予防のための組成物である （29) に記載された使用、
(32) 医薬組成物が、 動脈硬化症の治療又は予防のための組成物である （29) に記載 された使用、
(33) (1 ) 乃至 （24) の何れかに記載された一般式 （I) で表される化合物又はその 薬理上許容される塩若しくはエステルの有効量を温血動物に投与することによる疾病の治療 又は予防のための方法、
(34) 疾病が、 動脈硬化症 （以下に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、 ァテロー 厶性動脈硬化症、 糖尿病に起因する動脈硬化症、 高脂血症、 脂質関連疾患、 炎症性サイ卜力 インにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、 自己免疫疾患、 心血管性疾患、 脳血管性 疾患、 腎疾患、 糖尿病、 糖尿病合併症、 肥満、 腎炎、 肝炎、 癌、 及び、 アルツハイマー病か ら成る群より選択される疾患である （33) に記載された方法、
(35) 疾病が、 動脈硬化症 （以下に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、 ァテロー 厶性動脈硬化症、 糖尿病に起因する動脈硬化症、 高脂血症、 脂質関連疾患、 炎症性サイ卜力 インにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、 及び、 糖尿病から成る群より選択される 疾患である （3 3) に記載された方法、
(3 6) 疾病が、 動脈硬化症である （3 3) に記載された方法、
(37) 温血動物がヒ卜である （33) 乃至 （3 6) の何れかに記載された方法、
(38) (1 ) 乃至 （24) の何れかに記載された一般式 （I) で表される化合物又はその 薬理上許容される塩若しくはエステル；並びに、 HMG-CoA還元酵素阻害剤、 CETP 阻害剤、 ACAT阻害剤、 アンジ才テンシン II阻害剤、 コレステロール吸収阻害剤、 胆汁酸吸着イオン 交換樹脂、 フィブラー卜系薬剤、 ニコチン酸誘導体、 及び、 利尿剤から成る群より選択され る 1以上の医薬、 を有効成分として含有する医薬組成物、
(3 9) (1 ) 乃至 （24) の何れかに記載された一般式 （I) で表される化合物又はその 薬理上許容される塩若しくはエステル；並びに、 HMG-CoA還元酵素阻害剤、 CETP 阻害剤、 ACAT 阻害剤、 及び、 コレステロール吸収阻害剤から成る群より選択される 1以上の医薬、 を有効成分として含有する医薬組成物、 又は、
(40) (1 ) 乃至 （24) の何れかに記載された一般式 （I) で表される化合物又はその 薬理上許容される塩若しくはエステル、 並びに、 HMG- CoA還元酵素阻害剤を有効成分として 含有する医薬組成物をも提供する。 上記一般式 （I) の A における Γ 5乃至 6員へテロァリール基」は、 窒素原子、 酸素原子及 び硫黄原子から成る群より選択される 1乃至 4個の原子を含む 5乃至 6員芳香族複素環基で あり、 例えば、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 ァゼピニル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 才 キサゾリル、 イソキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 1， 2， 3—才キサジァゾリル、 1， 2， 3—チアジアゾリル、 卜リアゾリル、 テ卜ラゾリル、 ビラニル、 ピリジル、 ピリダジ ニル、 ピリミジニル、 又は、 ビラジニル基であり得、 好適には、 チェニル、 チアゾリル又は ピリジル基であり、 より好適には、 ピリジル基である。
式 ( I ) の R〗c、 R2、 R3、 R4、 R5、 Y、 置換基群 α及び置換基群) 8における 「（C, - C6)アルキル 基」、 並びに、 式 （I ) の R1a、 Rlb及び Yにおける 「置換されたじ アルキル基」 の C,-C3ァ ルキル部分は、 1乃至 6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 1 —プロピル基、 2—プロピル基、 1一ブチル基、 2—ブチル基、 2 一メチル— 1一プロピル基、 2—メチル— 2—プロピル基、 1一ペンチル基、 2—ペンチル 基、 3—ペンチル基、 2—メチル— 2—ブチル基、 3—メチルー 2—ブチル基、 1 一へキシ ル基、 2—へキシル基、 3—へキシル基、 2—メチルー 1一ペンチル基、 3—メチル— 1一 ペンチル基、 2—ェチルー 1一ブチル基、 2， 2—ジメチル— 1—プチル基、 又は、 2 , 3— ジメチルー 1一ブチル基であり得、 好適には、 C,-C4アルキル基であり、 より好適には、 メ チル基又はェチル基であり、 最も好適には、 メチル基である。
式 （I ) の R'a、 R'b及び Yにおける 「 3- シクロアルキル基」、 及び、 式 （I ) の R'a、 R'b及 び Y における 「置換された C3-C8シクロアルキル基」 の C3- C8シクロアルキル部分は、 3乃 至 8個の炭素原子を有する環状アルキル基であり、 例えば、 シクロプロピル基、 シクロプチ ル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチ 基、 又は、 シク口才クチル基 であり得、 好適には、 C3- C6シクロアルキル基であり、 より好適には、 C3- C5シクロアルキル 基であり、 最も好適には、 シクロプロピル基又はシクロブチル基である。
式 （I ) の Rl a及び Rl bにおける 「C2- C7アルケニル基」、 及び、 式 （I ) の Rla及び R'b にお ける 「置換された C2-C7アルケニル基」 の C2-C7アルケニル部分は、 1つの炭素一炭素二重 結合及び 2乃至 7個の炭素原子を有するアルケニル基であり、 例えば、 ビニル基、 2—プロ ぺニル基、 2—ブテニル基、 2—メチル— 2—プロぺニル基、 2—ペンテニル基、 2—メチ ル— 2—ブテニル基、 又は、 2—へキシニル基であり得、 好適には、 C2- C5アルケニル基で あり、 より好適には、 2—プロぺニル基又は 2—ブテニル基であり、 最も好適には、 2—プ 口ぺニル基である。
式 （I ) の R1 a、 Rl b及び Y における rc6-C1 ()ァリール基」、 及び、 式 （I ) の Rl a、 R'b及び Y における 「置換された CrC,。ァリール基」 の C6- C,。ァリール部分は、 6乃至 1 0個の炭素原 子を有する芳香族炭化水素であり、 例えば、 フエニル基、 インデニル基又はナフチル基であ り得、 好適には、 フエニル基又はナフチル基であり、 より好適には、 フエニル基である。 式 （I ) の R'a及び Rl bにおける 「（C6- C,。ァリール）一（C,- Csアルキル)基」 及び 「置換され た（C6- C,。ァリ—ル) - (C,-C6アルキル)基」 の (C6-C,o リ一ル）― (C,-C6アルキル)部分は、 上 記 。ァリール基で置換された上記 C,- C6アルキル基であり、 例えば、 ベンジル基、 1一 ナフチルメチル基、 2—ナフチルメチル基、 インデニルメチル基、 1一フエ二ルー 1ーェチ ル基、 2—フエ二ルー 1—ェチル基、 2—（1一ナフチル）— 1 —ェチル基、 2—（2—ナフ チル）— 1一ェチル基、 1一フエニル一 1一プロピル基、 2—フエ二ルー 1一プロピル基、
3—フエ二ルー Ί一プロピル基、 3—（1一ナフチル）— 1一プロピル基、 3—（2—ナフチ ル）一 1一プロピル基、 1一フエニル— 1—プチル基、 2—フエ二ルー 1 —プチル基、 3— フエ二ルー 1一ブチル基、 4一フエ二ルー 1—ブチル基、 4一（1一ナフチル）一 1—ブチル 基、 4— ( 2—ナフチル）一 1—ブチル基、 4—フエニル— 1—ペンチル基、 5—フエ二ルー
1 —ペンチル基、 5—フエ二ルー 1 —へキシル基、 又は、 6—フエ二ルー 1—へキシル基で あり得、 好適には、 フエニル—（CrC4アルキル）基であり、 より好適には、 ベンジル基、 2 —フエニル— 1—ェチル基、 3—フエ二ルー Ί—プロピル基、 又は、 4—フエ二ルー 1 ーブ チル基である。
式 （I ) の Y における 「（C6-C,0ァリール）一（C,-C4アルキル）基」 及び Γ置換された（C6- C,0 ァリール）一 (C,-C4アルキル）基」 の C,-C4アルキル部分は、 1乃至 4個の炭素原子を有する 直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 1一プロピル基、 2—プ 口ピル基、 Ί—ブチル基、 2—ブチル基、 2—メチル— 1一プロピル基、 2—メチルー 2— プロピル基であり得、 好適には、 メチル基又はェチル基であり、 最も好適には、 メチル基で ある。
式 （I ) の γ における r(c6— C,0ァリ一ソレ）一（C,-C4アルキル)基」 及び Γ置換された（C6-C,0 ァリール）一（C,-C4アルキル)基」 の（C6-C,。ァリール）一（C,- C4アルキル）部分は、 上記 C6-C,0 ァリール基で置換された上記 C,-C4アルキル基であり、 例えば、 ベンジル基、 Ί一ナフチル メチル基、 2—ナフチルメチル基、 インデニルメチル基、 1一フエ二ルー 1一ェチル基、 2 一フエ二ルー Ί—ェチル基、 1 — ( 1一ナフチル）一 1—ェチル基、 1一（2—ナフチル）— 1 —ェチル基、 1—フエニル— 1—プロピル基、 2—フエ二ルー 1一プロピル基、 3—フエ二 ル— 1一プロピル基、 1一（1—ナフチル）一 1—プロピル基、 1一（2—ナフチル）— 1ープ 口ピル基、 1一フエ二ルー 1—ブチル基、 2—フエ二ルー 1 —プチル基、 3—フエ二ルー 1 一ブチル基、 4—フエ二ルー 1—プチル基、 1一（Ί一ナフチル）一 1一プチル基、 又は、 1 一（2—ナフチル）— 1—プチル基であり得、 好適には、 （C6 - C,0ァリール）一（C,-C2アルキル） 基であり、 より好適には、 ベンジル基、 1一フエニル— 1一ェチル基、 2—フエニル— 1一 ェチル基、 1一ナフチルメチル基、 又は、 2—ナフチルメチル基であり、 最も好適には、 ベ ンジル基である。
式 （I ) の R'a、 R'b及び Y における 「4乃至 1 0員へテロシクリル基」、 及び、 式 （I ) の R'a、 R'b及び Y における 「置換された 4乃至 1 0.員へテロシクリル基」 の 4乃至 1 0員へテ ロシクリル部分は、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から成る群より選択される 1乃至 4個
2 の原子を含む 4乃至 1 0員複素環基であり、 例えば、 フリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 ァゼピニル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 才キサゾリル基、 イソキサゾリル基、 チア ゾリル基、 イソチアゾリル基、 1， 2， 3—才キサジァゾリル基、 2， 3—チアジアゾリル 基、 卜リアゾリル基、 テ卜ラゾリル基、 ビラ二ル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミ ジニル基、 ビラジニル基、 ァゼピニル基、 ァゾシニル基、 ァゾニニル基、 インドリル基、 ベ ンゾフラニル基、 ベンゾチェ二ル基、 ベンゾイミダゾリル基、 ベンゾイソ才キサゾリル基、 ベンゾイソキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾイソチアゾリル基、 キノリル基、 ィ ソキノリルル基、 キノキサリニル基、 キナゾリニル基のような不飽和複素環基、 又は、 ピロ リジニル基、 ピロリニル基、 イミダゾリジニル基、 イミダゾリニル基、 ビラゾリジニル基、 ビラゾリニル基、 ピペリジル基、 ピペラジニル基、 モルホリニル基、 チ才モルホリニル基、 パーヒドロアゼピニル基、 パーヒドロアゾシニル基、 パーヒドロアゾニニル基、 1， 4， 5， 6—テ卜ラヒドロピリミジニル基、 又は、 し 2， 3， 6—テ卜ラヒドロピリジル基のような 上記不飽和複素環基が部分的に若しくは完全に還元された基であリ得る。 Rla及び R'bにおけ るへテロシクリル基は、 好適には、 5乃至 7員へテロシクリル基であり、 より好適には、 チ ェニル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 ォキサゾリル基、 チアゾリル基、 卜リアゾリル 基、 ピリジル基、 ピロリジニル基、 モルホリニル基、 さらに好適には、 チェニル基、 チアゾ リル基又はピリジル基であり、 最も好適には、 チェニル基又はピリジル基である。 Y におけ るへテロシクリル基は、 好適には、 5乃至 7員へテロシクリル基であり、 より好適には、 Ί 個以上の窒素原子を有し、 酸素原子又は硫黄原子を有してもよい 5乃至 7員へテロシクリル 基 （特に、 ピロリル基、 ァゼピニル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 1， 2， 3 —ォキサジァゾリル基、 1 , 2， 3—チアジアゾリル基、 卜リアゾリル基、 テ卜ラゾリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル 基、 ピリミジニル基、 ビラジニル基のような不飽和複素環基、 又は、 ピロリジニル基、 ピロ リニル基、 イミダゾリジニル基、 イミダゾリニル基、 ビラゾリジニル基、 ビラゾリニル基、 ピペリジル基、 ピペラジニル基、 モルホリニル基、 チ才モルホリニル基、 パーヒドロアゼピ ニル基のようなこれら不飽和複素環基が部分的に若しくは完全に還元された基） であり、 よ り好適には、 5乃至 6員へテロシクリル基 （特に、 イミダゾリル基、 才キサゾリル基、 イソ 才キサゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミ ジニル基、 ビラジニル基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 モルホリニル基、 又は、 チ才 モルホリニル基） であり、 最も好適には、 ピリジル基である。
式 （I ) の R1 a及び 11における 「（4乃至 1 0員へテロシクリル）一（CrC6アルキル）基」 及 び 「置換された（4乃至 1 0員へテロシクリル）—（C,- C6アルキリレ）基」 の（4乃至 1 0員へテ ロシクリル）—（CrC6アルキル)部分は、 上記 4乃至 1 0員へテロシクリル基で置換された上 記 Cr C6アルキル基であり、 例えば、 フリルメチル基、 フリルェチル基、 フリルプロピル基、 フリルプチル基、 フリルペンチル基、 フリルへキシル基、 チェニルメチル基、 チェ二ルェチ ル基、 チェニルプロピル基、 チェニルブチル基、 チェ二ルペンチル基、 チェニルへキシル基、 ピロリルメチル基、 ピロリルェチル基、 ピロリルプロピル基、 ァゼピニルメチル基、 ピラゾ リルメチル基、 イミダゾリルメチル基、 才キサゾリルメチル基、 イソキサゾリルメチル基、 チアゾリルメチル基、 チアゾリルェチル基、 チアゾリルプロピル基、 チアゾリルブチル基、 チアゾリルペンチル基、 チアゾリルへキシル基、 イソチアゾリルメチル基、 1 , 2 , 3—ォキ サジァゾリルメチル基、 1， 2， 3—チアジアゾリルメチル基、 卜リアゾリルメチル基、 テ卜 ラゾリルメチル基、 ビラニルメチル基、 ピリジルメチル基、 ピリジルェチル基、 ピリジルプ 口ピル基、 ピリジルブチル基、 ピリジルペンチル基、 ピリジルへキシル基、 ピリダジニルメ チル基、 ピリミジニルメチル基、 ビラジニルメチル基、 ァゼピニルメチル基、 ァゾシニルメ チル基、 ァゾニニルメチル基、 インドリルメチル基、 ベンゾフラニルメチル基、 ベンゾチェ ニルメチル基、 ベンゾチェ二ルェチル基、 ベンゾチェ二ルプロピル基、 ベンゾイミダゾリル メチル基、 ベンゾィソ才キサゾリルメチル基、 ベンゾイソキサゾリルメチル基、 ベンゾチア ゾリルメチル基、 ベンゾチアゾリルェチル基、 ベンゾチアゾリルプロピル基、 ベンゾイソチ ァゾリルメチル基、 キノリルメチル基、 イソキノリルメチル基、 キノキサリニルメチル基、 キナゾリニルメチル基、 ピロリジニルメチル基、 ピロリジニルェチル基、 ピロリジニルプロ ピル基、 ピロリジニルブチル基、 ピロリジニルペンチル基、 ピロリジニルへキシル基、 ピロ リニルメチル基、 イミダゾリジニルメチル基、 イミダゾリニルメチル基、 ビラゾリジニルメ チル基、 ビラゾリニルメチル基、 ピペリジルメチル基、 ピペリジルェチル基、 ピペリジルプ 口ピル基、 ピペラジニルメチル基、 モルホリニルメチル基、 モルホリニルェチル基、 モルホ リニルプロピル基、 チオモルホリニルメチル基、 チ才モルホリニルェチル基、 チオモルホリ ニルプロピル基、 パ一ヒドロアゼピ ルメチル基、 パーヒドロアゾシニルメチル基、 パーヒ ドロアゾニニルメチル基、 1， 4， 5， 6—テトラヒドロピリミジニルメチル基、 又は、 1， 2， 3， 6—テ卜ラヒドロピリジルメチル基であり得、 好適には、 （5乃至 7員へテロシクリル） 一（C,-C4アルキル)基であり、 より好適には、 チェ二ルー（C,-C3アルキル)基、 チアゾリルー (C,-C3アルキル）基又はピリジルー (C,-C3アルキル)基である。
式 （I ) の Yにおける Γ ( 4乃至 1 0員へテロシクリル）—（C,- C4アルキル)基」 及び 「置換 された（4乃至 1 0員へテロシクリル）一（C, - アルキル）基」 の（4乃至 Ί 0員へテロシクリ ル）—（C,- C4アルキル)部分は、 上記 4乃至 1 0員へテロシクリル基で置換された上記 CrC4 アルキル基であり、 例えば、 フリルメチル基、 フリルェチル基、 フリルプロピル基、 フリル ブチル基、 チェニルメチル基、 チェニルェチル基、 チェニルプロピル基、 チェニルブチル基、 ピロリルメチル基、 ピロリルェチル基、 ピロリルプロピル基、 ァゼピニルメチル基、 ピラゾ リルメチル基、 イミダゾリルメチル基、 才キサゾリルメチル基、 イソキサゾリルメチル基、 チアゾリルメチル基、 チアゾリルェチル基、 チアゾリルプロピル基、 チアゾリルブチル基、 イソチアゾリルメチル基、 1， 2， 3 —ォキサジァゾリルメチル基、 1， 2， 3—チアジアゾリ ルメチル基、 卜リアゾリルメチル基、 テ卜ラゾリルメチル基、 ビラニルメチル基、 ピリジル メチル基、 ピリジルェチル基、 ピリジルプロピル基、 ピリジルブチル基、 ピリダジニルメチ ル基、 ピリミジニルメチル基、 ビラジニルメチル基、 ァゼピニルメチル基、 ァゾシ二ルメチ ル基、 ァゾニニルメチル基、 インドリルメチル基、 ベンゾフラニルメチル基、 ベンゾチェ二 ルメチル基、 ベンゾチェ二ルェチル基、 ベンゾチェ二ルプロピル基、 ベンゾイミダゾリルメ チル基、 ベンゾイソォキサゾリルメチル基、 ベンゾイソキサゾリルメチル基、 ベンゾチアゾ リルメチル基、 ベンゾチアゾリルェチル基、 ベンゾチアゾリルプロピル基、 ベンゾイソチア ゾリルメチル基、 キノリルメチル基、 イソキノリルメチル基、 キノキサリニルメチル基、 キ ナゾリニルメチル基、 ピロリジニルメチル基、 ピロリジニルェチル基、 ピロリジニルプロピ ル基、 ピロリジニルブチル基、 ピロリニルメチル基、 イミダゾリジニルメチル基、 イミダゾ リニルメチル基、 ビラゾリジニルメチル基、 ビラゾリニルメチル基、 ピペリジルメチル基、 ピペリジルェチル基、 ピペリジルプロピル基、 ピペラジニルメチル基、 モルホリニルメチル 基、 モルホリニルェチル基、 モルホリニルプロピル基、 チオモルホリニルメチル基、 チ才モ ルホリニルェチル基、 チ才モルホリニルプロピル基、 パ一ヒドロアゼピニルメチル基、 パー ヒドロアゾシニルメチル基、 パーヒドロアゾニニルメチル基、 1， 4， 5， 6—テトラヒドロ ピリミジニルメチル基、 又は、 1， 2， 3， 6—テ卜ラヒドロピリジルメチル基であり得、 好 適には、 （4乃至 1 0員へテロシクリル）—（C,- C2アルキル)基、 より好適には、， （5乃至 7員 ヘテロシクリル）メチル基 （当該へテロシクリル基は、 Ί個以上の窒素原子を有し、 酸素原 子若しくは硫黄原子を有してもよい 5乃至 7員へテロシクリル基を示す） であり、 さらに好 適には、 イミダゾリルメチル基、 ォキサゾリルメチル基、 イソ才キサゾリルメチル基、 チア ゾリルメチル基、 イソチアゾリルメチル基、 ピリジルメチル基、 ピリダジニルメチル基、 ピ リミジニルメチル基、 又は、 ビラジニルメチル基であり、 最も好適には、 ピリジルメチル基 である。
式 （I ) の R2、 R\ R\ R5及び置換基群 /3における Γハロゲノ C,-C6アルキル基」 は、 Ί乃 至 7個の下記ハロゲノ基で置換された上記 C,-C6アルキル基であり、 例えば、 フル才ロメチ ル基、 ジフル才ロメチル基、 ジクロロメチル基、 ジブロモメチル基、 トリフル才ロメチル基、 トリクロロメチル基、 2—フル才ロェチル基、 2—ブロモェチル基、 2—クロ口ェチル基、 2—ョードエチル基、 2， 2—ジフル才ロェチル基、 2， 2， 2—トリフル才ロェチル基、 卜 リクロロェチル基、 ペン夕フル才ロェチル基、 3—フル才ロプロピル基、 3—クロ口プロピ ル基、 4一フル才ロプチル基、 5—フル才ロペンチル基、 又は、 6—フル才口へキシル基で あり得、 好適には、 1乃至 5個のハロゲン基で置換された C,-C4アルキル基であり、 より好 適には、 トリフル才ロメチル基、 2， 2， 2—トリフル才ロェチル基又はペン夕フル才ロェチ ル基であり、 最も好適には、 トリフル才ロメチル基である。
式 （I ) の R2、 R3、 R\ R5、 X、 置換基群 0!、 置換基群 /3、 及び、 置換基群ァにおける rcr C6アルコキシ基」 は、 上記 C,-C6アルキル基で置換された水酸基であり、 例えば、 メ小キシ 基、 エトキシ基、 1一プロポキシ基、 2—プロポキシ基、 1 —ブトキシ基、 2—ブトキシ基、 2—メチル— 1—プロポキシ基、 2—メチルー 2—プロポキシ基、 1一ペンチル才キシ基、 2—ペンチルォキシ基、 3—ペンチルォキシ基、 2—メチルー 2—ブトキシ基、 3—メチル — 2—ブトキシ基、 1 一へキシル才キシ基、 2—へキシル才キシ基、 3—へキシルォキシ基、 2—メチル— 1 一ペンチル才キシ基、 3—メチル— 1 _ペンチル才キシ基、 2—ェチルー 1 一ブトキシ基、 2， 2—ジメチルー 1一ブトキシ基、 又は、 2， 3—ジメチルー 1 —ブ卜キシ 基であり得、 好適には、 C,-C4アルコキシ基であり、 より好適には、 メ卜キシ基又はェ卜キ シ基であり、 最も好適には、 メ卜キシ基である。
式 （I ) の R2、 R3、 置換基群 α、 置換基群 、 及び、 置換基群ァにおける 「C,-C6アルキル ァミノ基」 は、 1個の上記 C,-C6アルキル基で置換されたァミノ基であり、 例えば、 メチル アミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基 （例えば、 1一プロピルアミノ基、 2—プロ ピルアミノ基）、 1一プチルァミノ基、 2—プチルァミノ基、 2—メチル— 1 —プロピルァ ミノ基、 2—メチル— 2—プロピルアミノ基、 1 —ペンチルァミノ基、 2—ペンチルァミノ 基、 3—ペンチルァミノ基、 2—メチル— 2—プチルァミノ基、 3—メチルー 2—プチルァ ミノ基、 1 一へキシルァミノ基、 2—へキシルァミノ基、 3—へキシルァミノ基、 2—メチ ルー 1一ペンチルァミノ基、 3—メチル— 1—ペンチルァミノ基、 2—ェチルー 1 —プチル アミノ基、 2， 2—ジメチルー Ί—プチルァミノ基、 又は、 2 , 3—ジメチルー 1ーブチルァ ミノ基であり得、 好適には、 C, - C 4アルキルアミノ基であり、 より好適には、 メチルァミノ 基、 ェチルァミノ基又はプロピルアミノ基であり、 さらに好適には、 メチルァミノ基又はェ チルァミノ基であ'り、 最も好適には、 メチルァミノ基である。
式 （ の R2、 R\ 置換基群 Q!、 置換基群 ;3、 及び、 置換基群ァにおける 「ジ（C,-C6アル キル）ァミノ基」 は、 同一又は異なる 2個の上記 C,-C6アルキル基で置換されたァミノ基で あり、 例えば、 ジメチルァミノ基、 メチルェチルァミノ基、 メチルプロピルアミノ基 [例え ば、 N- ( 1—プロピル） -N-メチルァミノ基等]、 メチルブチルァミノ基 [例えば、 —ブ チル) -M-メチルァミノ基等]、 ジェチルァミノ基、 ェチルプロピルアミノ基 [例えば、 N -（1 —プロピル) - Ν-ェチルァミノ基等]、 ジプロピルアミノ基 [例えば、 ジ（1一プロピル）アミ ノ基、 ジ（2—プロピル）アミノ基等]、 ジ（1一プチル）アミノ基、 ジ（2—プチル）アミノ基、 ジ（2—メチル一 1一プロピル）アミノ基、 ジ（2—メチルー 2—プロピル）アミノ基、 ジ（1 —ペンチル）アミノ基、 ジ（2—ペンチル）アミノ基、 ジ（3—ペンチル）アミノ基、 ジ（2—メ チルー 1一プチル）アミノ基、 ジ（2—ェチルー 1一プロピル）アミノ基、 ジ（1 一へキシル） アミノ基、 ジ（2—へキシル）アミノ基、 ジ（3—へキシル）アミノ基、 ジ（2—メチルー 1一 ペンチル）アミノ基、 ジ（3—メチル一 1一ペンチル）アミノ基、 ジ（4—メチル一 1一ペンチ ル）アミノ基、 ジ（2—メチル一 2—ペンチル）アミノ基、 ジ（3—メチルー 2—ペンチル）ァ ミノ基、 ジ（4一メチル— 2—ペンチル）アミノ基、 ジ（2， 2—ジメチルー 1一プチル）アミ ノ基、 ジ（3， 3—ジメチルー 1一プチル）ァミノ基、 ジ（2， 3—ジメチルー Ί—プチル）アミ ノ基、 又は、 ジ（2—ェチル— 1 —プチル）アミノ基であり得、 好適には、 ジ（C,-C4アルキ ル）アミノ基 （当該アルキル基は、 同一又は異なる） であり、 より好適には、 ジメチルアミ ノ基、 メチルェチルァミノ基、 メチルプロピルアミノ基、 ジェチルァミノ基、 ェチルプロピ ルァミノ基、 又は、 ジプロピルァミノ基であり、 さらに好適には、 ジメチルァミノ基又はジ ェチルァミノ基であり、 最も好適には、 ジメチルァミノ基である。 また、 置換基群 におけ る r v (C,-C6アルキル）ァミノ基」 は、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と 一緒となって、 窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子を有する 5乃至 7員飽和へテロシクリ ル基を形成してもよく、 この 5乃至 7員飽和へテロシクリル基は、 例えば、 ピロリジニル基、 ピペリジル基、 ピペラジニル基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 又は、 パーヒドロ ァゼピニル基であり得、 好適には、 ピロリジニル基、 ピペリジル基、 モルホリニル基、 又は、 チ才モルホリニル基であり、 より好適には、 ピペリジル基又はモル木リニル基である。
式 （I ) の R2、 R R R\ 置換基群 α、 置換基群) 8、 及び、 置換基群 (5における 「八ロゲ ノ基」 は、 フル才ロ基、 クロ口基、 プロモ基、 又は、 ョード基であり得、 好適には、 フル才 口基、 クロ口基又はブロモ基であり、 より好適には、 フル才ロ基又はクロ口基であり、 最も 好適には、 フル才ロ基である。
式 （I ) の R2、 R3及び置換基群 j8における 「C,- C4アルキレンジ才キシ基」 は、 1乃至 4個 の炭素原子を有するアルキレンジ才キシ基であり、 例えば、 メチレンジォキシ基、 ェチレ ン -1 , 2-ジ才キシ基、 1-メチルメチレンジ才キシ基、 プロピレン- 1， 3-ジ才キシ基、 1-メチル エチレン- 2-ジ才キシ基、 2-メチルエチレン- 1 , 2-ジ才キシ基、 1-ェチルメチレンジォキシ 基、 ブチレン- 1 , 4-ジ才キシ基、 1-メチルプロピレン- 1， 3-ジォキシ基、 2-メチルプロピレ ン- 1，3-ジ才キシ基、 3-メチルプロピレン- 1，3-ジ才キシ基、 1 -ェチルエチレン- 1 , 2-ジ才キ シ基、 2-ェチルエチレン- 1， 2-ジ才キシ基、 1，2-ジメチルエチレン- 1， 2-ジ才キシ基、 又は、 1 -プロピルメチレンジ才キシ基であり得、 好適には、 C,- C4アルキレンジ才キシ基であり、 より好適には、 メチレンジォキシ基又はエチレン- 1， 2-ジ才キシ基であり、 最も好適には、 メチレンジ才キシ基である。
式 （I ) の R4、 R\ 置換基群 α、 置換基群 8、 及び、 置換基群ァにおける rc,_C6アルキル チ才基」 は、 上記 C,-C6アルキル基で置換されたメルカプト基であり、 例えば、 メチルチオ 基、 ェチルチオ基、 1 —プロピルチオ基、 2—プロピルチ才基、 1 一プチルチオ基、 2—ブ チルチオ基、 2—メチルー 1 一プロピルチオ基、 2—メチルー 2—プロピルチ才基、 1 一べ ンチルチオ基、 2—ペンチルチオ基、 3—ペンチルチオ基、 2—メチルー 2—プチルチオ基、 3—メチル— 2—プチルチオ基、 1一へキシルチオ基、 2—へキシルチオ基、 3—へキシル チ才基、 2—メチルー 1 一ペンチルチオ基、 3—メチル— 1 —ペンチルチオ基、 2—ェチル 一 1 一プチルチオ基、 2， 2—ジメチルー 1—プチルチオ基、 又は、 2， 3—ジメチルー 1 一 プチルチオ基であり得、 好適には、 C,-C4アルキルチオ基であり、 より好適には、 メチルチ 才基又はェチルチオ基であり、 最も好適には、 メチルチオ基である。
式 （I ) の R4、 R\ 置換基群) 3、 及び、 置換基群 Tにおける 「C2-C7アルコキシカルボニル 基」 は、 上記 C,-C6アルコキシ基で置換されたカルボニル基 （-CO-) であり、 例えば、 メ卜 キシカルボニル基、 ェ卜キシカルボニル基、 1—プロポキシカルボニル基、 2—プロポキシ カルボニル基、 1—ブトキシカルポニル基、 2—ブ卜キシカルボニル基、 2—メチルー 1 一 プロポキシカルボ二ル基、 2—メチルー 2—プロポキシカルポニル基、 Ί 一ペンチル才キシ カルボニル基、 2—ペンチル才キシカルボ二ル基、 3—ペンチル才キシカルボ二ル基、 2— メチルー 2—ブ卜キシカルボニル基、 3—メチル— 2—ブトキシカルポニル基、 Ί一へキシ ル才キシカルポニル基、 2—へキシルォキシカルボ二ル基、 3—へキシル才キシカルボニル 基、 2—メチルー 1—ペンチル才キシカルボニル基、 3—メチルー 1—ペンチル才キシカル ポニル基、 2—ェチル— 1 —ブトキシカルボニル基、 2， 2—ジメチルー 1—ブトキシカル ボニル基、 又は、 2， 3—ジメチルー 1—ブトキシカルボニル基であり得、 好適には、 C2- C5 アルコキシカルボニル基であり、 より好適には、 メ卜キシカルボニル基又はェ卜キシカルポ ニル基であり、 最も好適には、 メトキシカルボニル基である。
式 （I ) の Y における 「（C3-C8シクロアルキル）一（C,- C4アルキル)基 J 及び 「置換された (C3-C8シクロアルキル）一（Ci- C4アルキル)基」 の（C3-C8シクロアルキル）一（C, - C4アルキル) 部分は、 上記 C3-C8シクロアルキル基で置換された上記 C,- C4アルキル基であり、 例えば、 シクロプロピルメチル基、 シクロプロピルェチル基、 シクロプロピルプロピル基、 シクロプ 口ピルプチル基、 シクロペンチルメチル基、 シクロペンチルェチル基、 シクロへキシルメチ ル基、 シクロへキシルェチル基、 シクロへプチルメチル基、 又は、 シク口才クチルメチル基 であり得、 好適には、 （C3- C6シクロアルキル）一（Ci- C2アルキリレ)基であり、 より好適には、 シクロプロピルメチル基、 シクロブチルメチル基、 シクロペンチルメチル基、 又は、 シクロ へキシルメチル基であり、 より好適には、 シクロプロピルメチル基又はシクロブチルメチル 基である。
式 （I ) の置換基群 α、 置換基群 ^及び置換基群ァにおける 「C2-C7アルキル力ルポニル才 キシ基」 は、 カルボニル才キシ基 （- C00-) の炭素原子が、 上記 C,-C6アルキル基で置換さ れた基であり、 例えば、 メチルカルボニル才キシ基、 ェチルカルボニル才キシ基、 1一プロ ピルカルボニル才キシ基、 2—プロピルカルボニル才キシ基、 1 一ブチルカルボニル才キシ 基、 2—プチルカルボニル才キシ基、 2—メチルー 1一プロピルカルボニル才キシ基、 2— メチルー 2—プロピルカルボニル才キシ基、 1一ペンチルカルポニル才キシ基、 2—ペンチ ルカルポニルォキシ基、 3—ペンチルカルポニル才キシ基、 2—メチル— 2—プチルカルポ ニル才キシ基、 3—メチルー 2—ブチルカルボニル才キシ基、 1—へキシルカルボ二ルォキ シ基、 2一へキシルカルポニル才キシ基、 3一へキシルカルポニルォキシ基、 2—メチルー 1一ペンチルカルポニル才キシ基、 3—メチル— 1一ペンチルカルポニル才キシ基、 2—ェ チルー 1—ブチルカルポニル才キシ基、 2， 2一ジメチルー 1一ブチルカルボニル才キシ基、 又は、 2， 3—ジメチル— 1—プチルカルポニル才キシ基であり、 好適には、 C2- C5アルキル カルボニル才キシ基であり、 より好適には、 メチルカルボニル才キシ基又はェチルカルポ二 ル才キシ基であり、 最も好適には、 メチルカルボニルォキシ基である。
式 （I ) の置換基群 α及び置換基群 /3における rc,-C6アルキルスルフィニル基」 は、 上記 CrC6アルキル基で置換されたスルフィニル基 （- S0-) であり、 例えば、 メタンスルフィニ ル基、 エタンスルフィニル基、 1—プロパンスルフィニル基、 2—プロパンスルフィニル基、 1—ブタンスルフィニル基、 2—ブタンスルフィニル基、 2—メチル— 1 —プロパンスルフ ィニル基、 2—メチルー 2—プロパンスルフィニル基、 1 一ペンタンスルフィニル基、 2— ペンタンスルフィニル基、 3—ペンタンスルフィニル基、 2—メチル— 2—ブタンスルフィ ニル基、 3—メチルー 2—ブタンスルフィニル基、 1 一へキサンスルフィニル基、 2—へキ サンスルフィニル基、 3—へキサンスルフィニル基、 2—メチル— 1一ペンタンスルフィニ ル基、 3—メチル— 1 一ペンタンスルフィニル基、 2—ェチルー 1一ブタンスルフィニル基、 2， 2—ジメチル一 Ί一ブタンスルフィニル基、 又は、 2 , 3—ジメチル— 1 一ブタンスルフ ィニル基であり得、 好適には、 - C 4アルキルスルフィニル基であり、 より好適には、 メ夕 ンスルフィニル基又はェ夕ンスルフィニル基であり、 最も好適には、 メタンスルフィニル基 である。 式 （I ) の置換基群 α及び置換基群 ]8における 「C,-C6アルキルスル木ニル基」 は、 上記 CrC6アルキル基で置換されたスルホニル基 （-S02_) であり、 例えば、 メタンスルホニル基、 エタンスルホニル基、 1 —プロパンスルホニル基、 2—プロパンスルホニル基、 1—ブタン スルホニル基、 2—ブタンスルホニル基、 2—メチル— 1—プロパンスルホニル基、 2—メ チルー 2—プロパンスルホニル基、 1—ペンタンスルホニル基、 2—ペンタンスルホニル基、 3—ペンタンスルホニル基、 2—メチルー 2—ブタンスルホニル基、 3—メチル— 2—ブタ ンスルホニル基、 1 —へキサンスルホニル基、 2—へキサンスルホニル基、 3—へキサンス ルホニル基、 2—メチルー Ί 一ペンタンスル木ニル基、 3—メチルー 1 一ペンタンスルホ二 ル基、 2—ェチルー 1 一ブタンスルホニル基、 2， 2—ジメチルー Ί —ブタンスルホニル基、 又は、 2， 3—ジメチル— 1 一ブタンスルホニル基であり得、 好適には、 CrC 4アルキルスル ホニル基であり、 より好適には、 メタンスルホニル基又はエタンスルホニル基であり、 最も 好適には、 メタンスルホニル基である。
式 （I ) の置換基群 α、 置換基群 及び置換基群ァにおける 「C2- C7アルキルカルボニルァ ミノ基」 は、 カルボニルァミノ基 （- C0NH-) の炭素原子が、 上記 C,-^アルキル基で置換さ れた基であり、 例えば、 メチルカルポニルァミノ基、 ェチルカルボニルァミノ基、 1 一プロ ピルカルボニルァミノ基、 2—プロピルカルボニルァミノ基、 Ί—プチルカルボニルァミノ 基、 2—ブチルカルボニルァミノ基、 2—メチルー 1 _プロピルカルボニルァミノ基、 2— メチル— 2—プロピルカルボニルァミノ基、 1 —ペンチルカルボニルァミノ基、 2—ペンチ ルカルポニルァミノ基、 3—ペンチルカルポニルァミノ基、 2—メチル— 2—プチルカルボ ニルァミノ基、 3—メチル— 2—プチルカルボニルァミノ基、 1 —へキシルカルポニルアミ ノ基、 2—へキシルカルポニルァミノ基、 3—へキシルカルポニルァミノ基、 2—メチル— Ί —ペンチルカルポニルァミノ基、 3—メチル— Ί —ペンチルカルポニルァミノ基、 2—ェ チルー 1 一プチルカルポニルァミノ基、 2， 2—ジメチル— 1 一プチルカルポニルァミノ基、 又は、 2， 3—ジメチル— 1—ブチルカルボニルァミノ基であり得、 好適には、 C2-C3アルキ ルカルポニルァミノ基であり、 より好適には、 メチルカルポニルァミノ基又はェチルカルポ ニルァミノ基であり、 最も好適には、 メチルカルボニルァミノ基である。
式 （I ) の置換基群 α及び置換基群3における rc,- C6アルキルスル木ニルァミノ基」 は、 Ί個の上記 C,-C6アルキルスルホニル基で置換されたァミノ基であり、 例えば、 メタンスル ホニルァミノ基、 ェタンスルホニルァミノ基、 Ί 一プロパンスルホニルァミノ基、 2—プロ パンスルホニルァミノ基、 1 一ブタンスルホニルァミノ基、 2—ブタンスルホニルァミノ基、 2—メチル— 1 —プロパンスルホニルァミノ基、 .2—メチルー 2—プロパンスルホニルアミ ノ基、 1 —ペンタンスルホニルァミノ基、 2—ペンタンスルホニルァミノ基、 3—ペンタン スルホニルァミノ基、 2—メチル— 2—ブタンスルホニルァミノ基、 3—メチルー 2—ブタ ンスルホニルァミノ基、 1一へキサンスルホニルァミノ基、 2—へキサンスルホニルァミノ 基、 3 —へキサンスルホニルァミノ基、 2—メチルー 1 —ペンタンスルホニルァミノ基、 3 —メチルー 1 一ペンタンスルホニルァミノ基、 2—ェチルー Ί—ブタンスルホニルァミノ基、 2， 2—ジメチルー 1 一ブタンスルホニルァミノ基、 又は、 2， 3 —ジメチル— 1 —ブタンス ルホニルァミノ基であり得、 好適には、 C,-C 4アルキルスルホニルァミノ基であり、 より好 適には、 メタンスルホニルァミノ基又はェ夕ンスルホニルァミノ基であり、 最も好適には、 メ夕ンスルホニルァミノ基である。
式 （I ) の置換基群 α及び置換基群; 8における Γハロゲノ C,-C6アルキルスルホニルアミ ノ基」 は、 上記 C,-C6アルキルスルホニルァミノ基のアルキル部分が、 1乃至 7個の上記ハ ロゲノ基で置換された基であり、 例えば、 フル才ロメタンスルホニルァミノ基： ジフルォロ メタンスルホニルァミノ基、 ジクロロメタンスルホニルァミノ基、 ジブロモメタンスルホ二 ルァミノ基、 トリフル才ロメタンスルホニルァミノ基、 トリクロロメタンスルホニルァミノ 基、 2—フル才ロェタンスルホニルァミノ基、 2—クロロェタンスルホニルァミノ基、 2— プロモェタンスルホニルァミノ基、 2—ョードエタンスルホニルァミノ基、 2 , 2—ジフル 才ロェタンスルホニルァミノ基、 2， 2， 2—トリフル才ロェタンスルホニルァミノ基、 2， 2 , 2 -卜リクロロエタンスルホニルァミノ基、 ペンタフル才ロェタンスルホニルァミノ基、 3—フル才ロプロパンスルホニルァミノ基、 3—クロ口プロパンスルホニルァミノ基、 4一 フル才ロブタンスルホニルァミノ基、 5—フル才ロペンタンスルホニルァミノ基、 又は、 6 —フル才口へキサンスルホニルァミノ基であり得、 好適には、 ハロゲノ Ci- C4アルキルスル ホニルァミノ基 （当該ハロゲノ C, - C4アルキルスルホニルァミノ基は、 1乃至 5個のハロゲ ノ基で置換された C,-C4アルキルスルホニルァミノ基を示す） であり、 より好適には、 トリ フル才ロメタンスルホニルァミノ基、 2， 2， 2—卜リフル才ロェタンスルホニルァミノ基、 又は、 ペン夕フル才ロェタンスルホニルァミノ基であり、 最も好適には、 トリフル才ロメ夕 ンスルホニルァミノ基である。
式 （I ) の置換基群 i8における Γヒドロキシ CrC6アルキル基 J は、 1乃至 4個の水酸基 で置換された上記 C,-C6アルキル基であり、 例えば、 ヒドロキシメチル基、 ヒドロキシェチ ル基 （例えば、 1 ーヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシェチル基）、 ジヒドロキシェチル 基 （例えば、 1， 2—ジヒドロキシェチル基等）、 ヒドロキシプロピル基 （例えば、 1 —ヒド 口キシ一 Ί —プロピル基、 2 —ヒドロキシー 1 —プロピル基、 3 —ヒドロキシー 1 —プロピ ル基、 1ーヒドロキシー 2—プロピル基等）、 ジヒドロキシプロピル基 （例えば、 2， 3—ジ ヒドロキシ— 1 —プロピル基等）、 ヒドロキシブチル基 （例えば、 1ーヒドロキシ一 1 —ブ チル基、 2—ヒドロキシー 1 一ブチル基、 3—ヒドロキシ— 1 一ブチル基、 4—ヒドロキシ 一 1 一プチル基、 Ίーヒドロキシー 2—プチル基、 3—ヒドロキシー 2—ブチル基、 4ーヒ ドロキシー 2—プチル基等）、 3—ヒドロキシー 2—メチル— 1 一プロピル基、 1 —ヒドロ キシ— 2—メチル— 2—プロピル基、 ジヒドロキシブチル基 （例えば、 2， 3—ジヒドロキ シ— 1 —ブチル基、 2， 4ージヒドロキシ— 1一ブチル基、 3， 4ージヒドロキシー 1—プチ ル基等）、 5—ヒドロキシ— Ί —ペンチル基、 5—ヒドロキシ— 2—ペンチル基、 5—ヒド 口キシ一 3—ペンチル基、 4， 5—ジヒドロキシ一 1 一ペンチル基、 3， 4， 5—卜リヒドロ キシー 1 —ペンチル基、 4—ヒドロキシ— 2—メチル— 2—ブチル基、 4ーヒドロキシー 3 —メチル— 2—ブチル基、 6—ヒドロキシ一 1一へキシル基、 6—ヒドロキシー 2—へキシ ル基、 6—ヒドロキシ— 3—へキシル基、 5—ヒドロキシ— 2—メチルー 1一ペンチル基、 5—ヒドロキシー 3—メチル一 1—ペンチル基、 4—ヒドロキシー 2—ェチルー 1 一ブチル 基、 4ーヒドロキシ— 2， 2—ジメチルー 1 一ブチル基、 4—ヒドロキシー 2， 3—ジメチル — 1 —ブチル基、 又は、 5， 6—ジヒドロキシ— 1一へキシル基であり得、 好適には、 ヒド ロキシ C,- C4アルキル基 （当該ヒドロキシ C,-C4アルキル基は、 1乃至 3個の水酸基で置換 された C,-C4アルキル基を示す） であり、 より好適には、 ヒドロキシメチル基、 ヒドロキシ ェチル基、 ジヒドロキシェチル基、 ヒドロキシプロピル基、 ジヒドロキシプロピル基、 ヒド ロキシブチル基、 又は、 ジヒドロキシブチル基であり、 さらに好適には、 ヒドロキシメチル 基、 ヒドロキシェチル基 （特に、 2—ヒドロキシェチル基） 又はヒドロキシプロピル基 （特 に、 3—ヒドロキシプロピル基） である。
式 （I ) の置換基群; 8における Γァミノ C,- C6アルキル基」 は、 1乃至 4個のアミノ基で 置換された上記 C,-C6アルキル基であり、 例えば、 アミノメチル基、 アミノエチル基 （例え ば、 1 一アミノエチル基、 2—アミノエチル基）、 ジアミノエチル基 （例えば、 1 , 2—ジァ ミノェチル基等）、 ァミノプロピル基 （例えば、 1—アミノー 1 —プロピル基、 2—ァミノ 一 1 一プロピル基、 3—ァミノ— 1 —プロピル基、 1ーァミノ— 2—プロピル基等）、 ジァ ミノプロピル基 （例えば、 2， 3—ジァミノ _ 1 —プロピル基等）、 アミノブチル基 （例えば、 1 —アミノー 1 一ブチル基、 2—アミノー 1—プチル基、 3—アミノー Ί 一プチル基、 4— アミノー 1一ブチル基、 1 一アミノー 2—ブチル基、 3—アミノー 2—ブチル基、 4一アミ ノー 2—プチル基等）、 3—ァミノ— 2—メチル— 1 一プロピル基、 1 一アミノー 2—メチ ルー 2—プロピル基、 ジァミノブチル基 （例えば、 2 , 3—ジァミノ— 1 —ブチル基、 2，4 —ジァミノ— Ί —プチル基、 3， 4ージァミノ— 1 一ブチル基等）、 5—アミノー 1 —ペンチ ル基、 5—アミノー 2—ペンチル基、 5—アミスー 3—ペンチル基、 4 , 5—ジアミノー 1 —ペンチル基、 3， 4， 5—卜リアミノ一 1 一ペンチル基、 4一アミノー 2—メチル— 2—ブ チル基、 4一アミノー 3—メチル— 2—プチル基、 6—ァミノ— 1—へキシル基、 6—アミ ノー 2—へキシル基、 6—アミノー 3—へキシル基、 5—アミノー 2—メチルー Ί —ペンチ ル基、 5—アミノー 3—メチル— 1一ペンチル基、 4一アミノー 2—ェチルー 1—ブチル基、
4—アミノー 2， 2—ジメチル— 1—プチル基、 4一アミノー 2， 3—ジメチルー 1—プチル 基、 又は、 5， 6—ジアミノー 1 一へキシル基であり得、 好適には、 ァミノ Ci- C4アルキル 基 （当該ァミノ C,-^アルキル基は、 1乃至 3個のアミノ基で置換された C,-C4アルキル基 を示す） であり、 より好適には、 アミノメチル基、 アミノエチル基又はアミノプロピル基で あり、 最も好適には、 アミノメチル基又はアミノエチル基 （特に、 2—アミノエチル基） で ある。
式 （I ) の置換基群 j8における 「アルキルアミノ C，-C6アルキル基」 は、 1乃至 4個の上 記 C,-C6アルキルアミノ基で置換された上記 C,- C6アルキル基であり、 例えば、 メチルアミ ノメチル基、 ェチルァミノメチル基、 プロピルアミノメチル基 [例えば、 （1 —プロピルァ ミノ） メチル基、 （2—プロピルァミノ） メチル基]、 プチルァミノメチル基 [例えば、 （1 一プチルァミノ） メチル基等]、 （1 —ペンチルァミノ） メチル基、 （1 一へキシルァミノ） メチル基、 メチルアミノエチル基 [例えば、 1一 （メチルァミノ） ェチル基、 2— (メチル ァミノ） ェチル基]、 ェチルアミノエチル基 [例えば、 2— （ェチルァミノ） ェチル基等]、 プロピルアミノエチル基 [例えば、 2— （1 一プロピルァミノ） ェチル基等]、 プチルアミ ノエチル基 [例えば、 2— ( 1 —プチルァミノ） ェチル基等]、 2— ( 1 —ペンチルアミ ノ） ェチル基、 2— （Ί一へキシルァミノ） ェチル基、 1， 2—ジ （メチルァミノ） ェチル 基、 メチルァミノプロピル基 [例えば、 1 —メチルァミノ— 1—プロピル基、 2—メチルァ ミノ一 1一プロピル基、 3—メチルアミノー 1—プロピル基、 1—メチルアミノー 2—プロ ピル基等]、 ェチルァミノプロピル基 [例えば、 3—ェチルァミノ— 1—プロピル基等]、 プ 口ピルアミノプロピル基 [例えば、 3— （1 —プロピルァミノ） — 1 —プロピル基等]、 2， 3—ジ （メチルァミノ） — 1一プロピル基、 プチルァミノプロピル基 [例えば、 3— ( 1 - プチルァミノ） — 1—プロピル基等]、 1一メチルアミノー 1—ブチル基、 2—メチルアミ ノー 1 一ブチル基、 3—メチルアミノー 1 —ブチル基、 4—メチルアミノー 1—プチル基、 4ーェチルァミノ— 1一プチル基、 1 一メチルアミノー 2—ブチル基、 3—メチルァミノ— 2—プチル基、 4—メチルアミノー 2—プチル基、 3—メチルアミノー 2—メチルー 1 ープ 口ピル基、 Ί —メチルアミノー 2—メチルー 2—プロピル基、 2， 3—ジ （メチルァミノ） — 1一ブチル基、 2， 4—ジ （メチルァミノ） 一 1一ブチル基、 3 , 4—ジ （メチルァミノ） — 1—プチル基、 5—メチルァミノ— 1 —ペンチル基、 5—メチルァミノ— 2—ペンチル基、
5—メチルァミノ— 3—ペンチル基、 4， 5—ジ （メチルァミノ） — 1一ペンチル基、 3， 4， 5—卜リ （メチルァミノ） 一 1 一ペンチル基、 4—メチルァミノ— 2—メ ル— 2—ブチル 基、 4一メチルアミノー 3—メチルー 2—プチル基、 6—メチルアミノー Ί —へキシル基、 6—メチルアミノー 2—へキシル基、 6—メチルアミノー 3—へキシル基、 5—メチルアミ ノー 2—メチルー 1 一ペンチル基、 5 —メチルアミノー 3—メチルー Ί —ペンチル基、 4— メチルアミノー 2—ェチル— Ί—プチル基、 4—メチルアミノー 2， 2—ジメチルー 1 —ブ チル基、 4—メチルァミノ— 2， 3—ジメチルー 1 —ブチル基、 又は、 5， 6—ジ （メチルァ ミノ） _ Ί —へキシル基であり得、 好適には、 アルキルアミノ C,-C4アルキル基 （当該アル キルアミノ C,- C4アルキル基は、 1乃至 3個の C,- C4アルキルアミノ基で置換された C,-C4ァ ルキル基を示す） であり、 より好適には、 メチルァミノメチル基、 ェチルァミノメチル基、 プロピルアミノメチル基、 メチルアミノエチル基、 ェチルアミノエチル基、 プロピルアミノ ェチル基、 メチルァミノプロピル基、 ェチルァミノプロピル基、 又は、 プロピルアミノプロ ピル基であり、 最も好適には、 メチルアミノメチル基又はメチルアミノエチル基 [特に、 2 ― (メチルァミノ） ェチル基] である。
式 （I ) の置換基群 i3における Γジアルキルァミノ C「C6アルキル基 J は、 1乃至 4個の 上記ジ（C,-C6アルキル）アミノ基 （当該アルキル基は、 同一又は異なる） で置換された上記 C -C6アルキル基であり、 例えば、 (ジメチルァミノ) メチル基、 ( N—メチルー N—ェチル ァミノ） メチル基、 （メチルプロピルァミノ） メチル基 [例えば、 [ N—メチルー N— ( 1 - プロピル） ァミノ] メチル基、 [ N—メチル— N— （2—プロピル） ァミノ] メチル基]、
[ N—メチル— N— ( 1—プチル） ァミノ] メチル基、 （ジェチルァミノ） メチル基、 （ェチ ルプロピルアミノ） メチル基 [例えば、 [ N—ェチルー N— ( 1 一プロピル） ァミノ] メチ ル基、 [ N—ェチル— N— （2—プロピル） ァミノ] メチル基]、 （ジプロピルアミノ） メチ ル基 [例えば、 [ジ （1—プロピル） ァミノ] メチル基、 [ジ （2—プロピル） ァミノ] メチ ル基]、 [ジ ( 1 一プチル) ァミノ] メチル基、 [ジ ( 1—ペンチル) ァミノ] メチル基、 [ジ
( 1 一へキシル） ァミノ] メチル基、 （ジメチルァミノ） ェチル基 [例えば、 1 — (ジメチ ルァミノ） ェチル基、 2— (ジメチルァミノ） ェチル基]、 2— ( N—メチルー N—ェチル ァミノ） ェチル基、 2— [ N—メチルー N— ( 1—プロピル） ァミノ] ェチル基、 2— [ N 一メチル一 N— ( 1 一プチル） ァミノ] ェチル基、 （ジェチルァミノ） ェチル基 [例えば、 1 - (ジェチルァミノ） ェチル基、 2— (ジェチルァミノ） ェチル基]、 2— [ N—ェチル - N - ( 1 —プロピル） ァミノ] ェチル基、 （ジプロピルアミノ） ェチル基 [例えば、 2—
[ジ （1 一プロピルァミノ）] ェチル基等]、 2— [ジ （1 一プチル） ァミノ] ェチル基、 2 一 [ジ （1 —ペンチル） ァミノ] ェチル基、 2— [ジ （1—へキシル） ァミノ] ェチル基、 Ί， 2—ジ （ジメチルァミノ） ェチル基、 （ジメチルァミノ） プロピル基 （例えば、 1 ージメ チルアミノー 1一プロピル基、 2—ジメチルァミノ— 1—プロピル基、 3—ジメチルァミノ 一 1 —プロピル基、 1—ジメチルアミノー 2—プロピル基、 2—ジメチルアミノー 2—プロ ピル基等）、 (ジェチルァミノ) プロピル基 （例えば、 3—ジェチルァミノ— 1 一プロピル基 等）、 （ジプロピルアミノ） プロピル基 [例えば、 3— [ジ （1 —プロピル） ァミノ] 一 1 — プロピル基等]、 3 - [ジ （1—プチル） ァミノ] — 1 —プロピル基、 2 , 3—ジ （ジメチル ァミノ） 一 1一プロピル基、 Ίージメチルァミノ— 1—プチル基、 2—ジメチルァミノ一 1 —プチル基、 3—ジメチルァミノ— 1 一ブチル基、 4—ジメチルアミノー 1—ブチル基、 4 ージェチルアミノー 1 _ブチル基、 1ージメチルアミノー 2—ブチル基、 3—ジメチルアミ ノ— 2—ブチル基、 4ージメチルァミノ— 2—ブチル基、 3—ジメチルアミノー 2—メチル 一 1 —プロピル基、 1 —ジメチルァミノ— 2—メチル— 2—プロピル基、 2， 3—ジ （ジメ チルァミノ） 一 1 一プチル基、 2， 4ージ （ジメチルァミノ） 一 1 一ブチル基、 3， 4ージ
(ジメチルァミノ） — 1 —ブチル基、 5—ジメチルアミノー 1一ペンチル基、 5—ジメチル アミノー 2—ペンチル基、 5—ジメチルアミノー 3—ペンチル基、 4 , 5—ジ （ジメチルァ ミノ） 一 1 —ペンチル基、 3， 4， 5—トリ （ジメチルァミノ） _ 1 —ペンチル基、 4—ジメ チルアミノー 2—メチルー 2—プチル基、 4ージメチルアミノー 3—メチルー 2—ブチル基、 6—ジメチルアミノー 1一へキシル基、 6—ジメチルァミノ— 2—へキシル基、 6—ジメチ ルァミノ— 3—へキシル基、 5—ジメチルァミノ— 2—メチル— Ί—ペンチル基、 5—ジメ チルァミノ— 3—メチルー 1—ペンチル基、 4ージメチルアミノー 2—ェチルー 1一ブチル 基、 4—ジメチルァミノ— 2， 2—ジメチル一 1—ブチル基、 4ージメチルアミノー 2， 3— ジメチルー 1 —ブチル基、 又は、 5， 6—ジ （ジメチルァミノ） 一 1 —へキシル基であり得、 好適には、 ジアルキルアミノ Ci- C4アルキル基 [当該ジアルキルァミノ C,- C4アルキル基は、 1乃至 3個のジ（C,- C4アルキル）アミノ基 （当該アルキル基は、 同一又は異なる） で置換さ れた C，- C4アルキル基を示す] であり、 より好適には、 （ジメチルァミノ） メチル基、 （ジェ チルァミノ） メチル基、 （ジプロピルアミノ） メチル基、 （ジメチルァミノ） ェチル基、 （ジ ェチルァミノ） ェチル基、 （ジプロピルアミノ） ェチル基、 （ジメチルァミノ） プロピル基、
(ジェチルァミノ） プロピル基、 又は、 （ジプロピルアミノ） プロピル基であり、 最も好適 には、 （ジメチルァミノ） メチル基又は （ジメチルァミノ） ェチル基 [特に、 2— (ジメチ ルァミノ） ェチル基] である。
式 （I ) の置換基群 )3における 「カルボキシ C,- C6アルキル基」 は、 1乃至 4個のカルボ キシル基で置換された上記 C,- C6アルキル基であり、 例えば、 カルボキシメチル基、 カルボ キシェチル基 （例えば、 1一カルボキシェチル基、 2—カルボキシェチル基）、 ジカルボキ シェチル基 （例えば、 1 , 2—ジカルボキシェチル基等）、 カルボキシプロピル基 （例えば、 1—カルボキシー 1—プロピル基、 2—カルボキシ— 1一プロピル基、 3—力ルポキシー 1 —プロピル基、 1一カルボキシー 2—プロピル基等）、 ジカルボキシプロピル基 （例えば、 2 , 3—ジカルボキシー 1 一プロピル基等)、 カルボキシプチル基 （例えば、 1一力ルポキシ 一 1—プチル基、 2—カルボキシ— 1—プチル基、 3—カルボキシ— 1一ブチル基、 4一力 ルポキシー 1 一プチル基、 1一力ルポキシー 2—プチル基、 3—力ルポキシ— 2—ブチル基、 4一カルボキシー 2—ブチル基等）、 3—カルボキシー 2—メチルー 1一プロピル基、 1 一 力ルポキシー 2—メチル— 2—プロピル基、 ジカルボキシブチル基 （例えば、 2， 3—ジカ ルポキシー 1 —ブチル基、 2， 4ージカルボキシー Ί —ブチル基、 3， 4ージカルボキシ— 1 —プチル基等）、 5—カルボキシ— 1一ペンチル基、 5—カルボキシ— 2—ペンチル基、 5 一カルボキシ— 3—ペンチル基、 4， 5—ジカルボキシ— 1 一ペンチル基、 3， 4， 5—トリ カルボキシ— 1—ペンチル基、 4一カルボキシ— 2—メチル— 2—プチル基、 4一カルボキ シ— 3—メチルー 2—プチル基、 6—カルボキシー 1—へキシル基、 6—カルボキシー 2— へキシル基、 6—力ルポキシ一 3—へキシル基、 5—カルボキシ一 2—メチル— 1 一ペンチ ル基、 5—カルボキシー 3—メチルー 1 一ペンチル基、 4一カルボキシー 2—ェチルー 1 一 ブチル基、 4一カルボキシ— 2， 2—ジメチル— 1—ブチル基、 4—カルボキシ— 2 , 3—ジ メチル— 1—プチル基、 又は、 5， 6—ジカルポキシー 1 —へキシル基であり得、 好適には、 カルボキシ C,- C4アルキル基 （当該カルボキシ CrC4アルキル基は、 1乃至 3個のカルボキ シ基で置換された C,-C4アルキル基を示す） であり、 より好適には、 カルポキシメチル基、 カルボキシェチル基又はカルボキシプロピル基であり、 最も好適には、 カルボキシメチル基 である。
式 ( I ) の置換基群 ;8における ΓΝ- (C2- C7アルキルカルボニル） -N- d C6アルキル〉ァミノ 基」 は、 1個の上記 C,- C6アルキル基及び 1個の下記 C2-C7アルキルカルボニル基で置換さ れたァミノ基であり、 例えば、 N-メチルカルポニル- N-メチルァミノ基、 N-メチルカルポ二 ル -N-ェチルァミノ基、 N-メチルカルポニル -N- ( 1—プロピル）アミノ基、 N-メチルカルボ二 ル -N- ( 2—プロピル）アミノ基、 N-メチルカルポニル -N- ( 1—プチル）アミノ基、 N-メチルカ ルポ二ル- N- ( 1—ペンチル）アミノ基、 M-メチルカルボニル- N- ( 1 —へキシル）アミノ基、 N- ェチルカルボ二ル- N-メチルァミノ基、 N-ェチルカルボ二ル- N-ェチルァミノ基、 M-ェチルカ ルポニル -N- ( 1 —プロ ル）アミノ基、 M-ェチルカルボニル- N- ( 2—プロピル）アミノ基、 N- ( 1一プロピル）カルボニル- N-メチルァミノ基、 N- ( 2—プロピル）カルボニル- N-メチルアミ ノ基、 N- ( 1—ブチル）カルボニル -N -メチルァミノ基、 —ペンチル）カルボニル- N-メチ ルァミノ基、 又は、 —へキシル）カルボニル- N-メチルァミノ基であり、 好適には、 N- (CrC5アルキルカルボニル） -N- (C,- C4アルキル）アミノ基であり、 より好適には、 N-メチル カルボニル- N-メチルァミノ基又は N-メチルカルポニル- N-ェチルァミノ基である。
式 （I ) の置換基群 i8における 「C2- C7アルコキシカルボニルァミノ基」 は、 カルボニルァ ミノ基 （- C0MH- ) の炭素原子が、 上記 Ci-Ceアルコキシ基で置換された基であり、 例えば、 メトキシカルボニルァミノ基、 エトキシカルボニルァミノ基、 1—プロポキシカルボニルァ ミノ基、 2—プロポキシカルボニルァミノ基、 1 —ブトキシカルボニルァミノ基、 2—ブト キシカルポニルァミノ基、 2—メチルー 1—プロポキシ力ルポニルァミノ基、 2—メチルー 2—プロポキシ力ルポニルァミノ基、 1—ペンチル才キシカルポニルァミノ基、 2—ペンチ ル才キシカルボニルァミノ基、 3—ペンチル才キシカルボニルァミノ基、 2—メチル— 2— ブトキシカルボニルァミノ基、 3—メチル— 2—プ卜キシカルボニルァミノ基、 1一へキシ ル才キシカルボニルァミノ基、 2—へキシル才キシカルボニルァミノ基、 3—へキシルォキ シカルボニルァミノ基、 2—メチル— 1—ペンチル才キシカルボニルァミノ基、 3—メチル 一 1—ペンチル才キシカルボニルァミノ基、. 2ーェチルー 1 一ブトキシカルポニルァミノ基、 2， 2—ジメチルー 1—ブ卜キシカルボニルァミノ基、 又は、 2， 3—ジメチルー 1一ブ卜キ シカルボニルァミノ基であり得、 好適には、 C2-C5アルコキシカルボニルァミノ基であり、 より好適には、 メトキシカルボニルァミノ基又はエトキシカルボニルァミノ基であり、 最も 好適には、 メトキシカルボニルァミノ基である。
式 （I ) の R'、 R2、 R3及び置換基群 j8の定義における 「N- (C2- C7アルコキシカルボニル) - N- (C,- C6アルキル）ァミノ基」 は、 1個の上記 C C6アルキル基及び Ί個の上記 C2-C7アルコ キシカルポニル基で置換されたァミノ基であり、 例えば、 N-メ卜キシカルポニル- N-メチル アミノ基、 N-メ卜キシカルボニル -N-ェチルァミノ基、 N-メ卜キシカルボニル —プロ ピル）アミノ基、 N-メ卜キシカルボ二ル- N- ( 2—プロピル）アミノ基、 N-メ卜キシカルボ二 ル- N- ( 1—プチル）アミノ基、 N-メ卜キシカルボニル- N- ( 1 —ペンチル）アミノ基、 N-メ卜キ シカルボニル- —へキシル）アミノ基、 M-エトキシカルボニル -N-メチルァミノ基、 N-ェ 卜キシカルボニル ェチルアミノ¾、 N -エトキシカルボニル -N- ( 1 —プロピル）アミノ基、 N-エトキシカルボ二ル- N -（2—プロピル）アミノ基、 N -（1—プロボキシ）カルボニル -N -メチ ルァミノ基、 M- ( 2—プロボキシ）力ルポニル- N-メチルァミノ基、 N- ( 1—ブ卜キシ）カルボ ニル- N-メチルァミノ基、 N -（1 一ペンチル才キシ）カルボニル- N-メチルァミノ基、 又は、 N- ( 1 一へキシルォキシ）カルボニル メチルァミノ基であり得、 好適には、 N- (C2- C5アルコ キシカルボ二ル）- N- ( - C4アルキル）ァミノ基であり、 より好適には、 N-メ卜キシカルボ二 ル -N -メチルァミノ基又は M -メ卜キシカルボニル ェチルァミノ基である。
式 ( I ) の置換基群^における ΓΝ- (C, - C6アルキルスルホ二ル）- M -（C, - C6アルキル）ァミノ 基」 は、 1個の上記 Ci- C6アルキル基及び 1個の上記 C,- Csアルキルスルホニル基で置換さ れたァミノ基であり、 例えば、 M-メタンスルホニル- M-メチルァミノ基、 N -メタンスルホ二 ル ェチルァミノ基、 M-メタンスルホニル ( 1—プロピル）アミノ基、 N-メタンスルホ二 ル -N- ( 2—プロピル）アミノ基、 M -メタンスルホニル- N- ( 1—プチル）アミノ基、 N-メタンス ルホニル —ペンチル）アミノ基、 N-メタンスルホニル- —へキシル）アミノ基、 N - エタンスルホニル メチルァミノ基、 N-エタンスルホニル -N-ェチルァミノ基、 N -エタンス ルホニル -N- ( l —プロピル）アミノ基、 M-エタンスルホニル -N -（2—プロピル）アミノ基、 M - ( 1 —プロパン）スルホニル メチルァミノ基、 N- ( 2—プロパン）スルホニル- N-メチルアミ ノ基、 N- ( l—ブタン）スルホニル- N-メチルァミノ基、 —ペンタン）スル木ニル メチ ルァミノ基、 又は、 N- ( 1 —へキサン）スルホニル- N-メチルァミノ基であり得、 好適には、 N- (C,-C4アルキルスルホニル） -Ν-Ο:,-^アルキル）アミノ基であり、 より好適には、 Ν-メタ ンスルホニル メチルァミノ基又は Ν-メ夕ンスルホニル ェチルァミノ基である。
式 （I ) の置換基群 3における ΓΝ- (ハロゲノ Ci-C6アルキルスルホニル） -N- (C,-C6アルキ ル）アミノ基」 は、 上記 M- (C,-C6アルキルスルホニル） -N- (C,-C6アルキル）ァミノ基のアルキ ルスルホニル部分が、 1乃至 7個の上記八ロゲノ基で置換された基であり、 例えば、 M-フル 才ロメタンスルホニル メチルァミノ基、 N-ジフル才ロメタンスルホニル -N-メチルァミノ 基、 N-ジクロロメタンスルホニル -N-メチルァミノ基、 N-ジブロモメタンスルホニル -N-メチ ルァミノ基、 N -トリフル才ロメタンスルホニル -N-メチルァミノ基、 N-卜リフル才ロメタン スルホニル -N-ェチルァミノ基、 N-トリフル才ロメタンスルホニル ( 1—プロピル）ァミノ 基、 N-トリクロロメ夕ンスルホニル メチルァミノ基、 N- ( 2—フル才ロエタンスルホニ ル）- N-メチルァミノ基、 N- ( 2—クロロェタンスルホニル） メチルァミノ基、 N- ( 2—プロ モェタンスルホ二ル）- N-メチルァミノ基、 N- ( 2， 2—ジフル才ロェタンスルホニル） -N-メチ ルァミノ基、 N- ( 2 , 2， 2—トリフル才ロェタンスルホニル） -N-メチルァミノ基、 N- ( 2， 2， 2—卜リクロロエタンスルホニル）- N-メチルァミノ基、 N -（ペンタフル才ロエタンスルホニ ル）- N -メチルァミノ基、 N- ( 3—フル才ロプロパンスルホニル） -N-メチルァミノ基、 N- ( 4— フル才ロブタンスルホニル） -N-メチルァミノ基、 N- ( 5—フル才ロペンタンスルホニル） -N- メチルァミノ基、 又は、 N- ( 6—フル才口へキサンスルホ二ル）- N-メチルァミノ基であり得、 好適には、 1乃至 5個のフル才ロ基又はクロ口基で置換された N- (C,-C4アルキルスルホニ ル）一N-O^- C4アルキル）アミノ基であり、 より好適には、 N-トリフル才ロメタンスルホ二 ル- M-メチルァミノ基又は N -トリフル才ロメタンスルホニル- N-ェチルァミノ基である。
式 （I ) の置換基群 α及び置換基群 /3における 「C2-C7アルキルカルボニル基」 は、 上記 C,-C6アルキル基で置換されたカルボニル基 （-C0-) であり、 例えば、 メチルカルポニル基、 ェチルカルボニル基、 1—プロピルカルボニル基、 2—プロピルカルボニル基、 1 —ブチル カルボニル基、 2—ブチルカルボニル基、 2—メチル— 1 —プロピルカルボニル基、 2—メ チルー 2—プロピルカルポニル基、 1 一ペンチルカルボニル基、 2—ペンチルカルポニル基、 3—ペンチルカルボニル基、 2—メチルー 2—ブチルカルボニル基、 3—メチル— 2—プチ ルカルポニル基、 1 —へキシルカルボニル基、 2—へキシルカルポニル基、 3—へキシルカ ルボニル基、 2—メチル— Ί —ペンチルカルポニル基、 3—メチルー 1 —ペンチルカルポ二 ル基、 2—ェチル— 1 一プチルカルポニル基、 2， 2—ジメチルー 1 —ブチルカルボニル基、 又は、 2， 3—ジメチルー 1 —プチルカルポニル基であり得、 好適には、 C2-C5アルキルカル ボニル基であり、 より好適には、 メチルカルポニル基又はェチルカルボニル基であり、 最も 好適には、 メチルカルポニル基である。
式 （I ) の置換基群 α及び置換基群 ι8における 「C2- C7アルキルアミノカルボニル基」 は、 上記 C,-C6アルキルアミノ基で置換されたカルボニル基 （-C0-) であり、 例えば、 メチルァ ミノカルボニル基、 ェチルァミノカルボニル基、 1 —プロピルアミノカルポニル基、 2—プ 口ピルアミノカルボニル基、 1—プチルァミノカルボ二ル基、 2—プチルァミノカルボニル 基、 2—メチルー Ί —プロピルアミノカルボニル基、 2—メチルー 2—プロピルアミノカル ボニル基、 1 一ペンチルァミノカルボニル基、 2—ペンチルァミノカルボニル基、 3—ペン チルァミノカルボニル基、 2—メチル— 2—プチルァミノカルボニル基、 3—メチルー 2— プチルァミノカルボ二ル基、 1—へキシルァミノカルボニル基、 2—へキシルァミノ力ルポ ニル基、 3—へキシルァミノカルボニル基、 2—メチルー 1 一ペンチルァミノカルボニル基、 3—メチルー 1 —ペンチルァミノカルボニル基、 2—ェチル— 1 —プチルァミノカルボニル 基、 2， 2—ジメチルー Ί—プチルァミノカルボニル基、 又は、 2， 3—ジメチル— 1 —プチ ルァミノカルボニル基であり得、 好適には、 C2-C5アルキルアミノカルボニル基であり、 よ り好適には、 メチルァミノカルボニル基又はェチルァミノカルボニル基であり、 最も好適に は、 メチルァミノカルポニル基である。
式 （I ) の置換基群 α及び置換基群 における Γジ（C,- C6アルキル）ァミノカルボニル基」 は、 上記ジ（C,- Ceアルキル）アミノ基 （当該アルキル基は、 同一又は異なる） で置換された 力ルポニル基 (普) であり、 例えば、 (ジメチルァミノ) カルボニル基、 (M -メチル -N -ェ チルァミノ）カルポニル基、 （メチルプロピルァミノ） カルボニル基 [例えば、 —プロ ピル）- N-メチルァミノ] 力ルポニル基等]、 （ジェチルァミノ） カルボニル基、 （ェチルプロ ピルァミノ） カルボニル基 [例えば、 [M- ( 1 —プロピル) - N-ェチルァミノ] カルボニル基 等]、 （ジプロピルアミノ） カルボニル基 [例えば、 [ジ（1—プロピル）ァミノ] カルボニル 基、 [ジ（2—プロピル）ァミノ] カルボニル基等]、 [ジ（1 一プチル）ァミノ] カルボニル基、 [ジ（2—プチル）ァミノ] カルボニル基、 [ジ（2—メチルー 1—プロピル）ァミノ] カルボ ニル基、 [ジ（2—メチルー 2—プロピル）ァミノ] カルポニル基、 [ジ（1 —ペンチル）アミ ノ] カルボニル基、 [ジ（2—ペンチル）ァミノ] カルボニル基、 [ジ（2—メチル— 1 —プチ ル）ァミノ] カルボニル基、 [ジ（3—ペンチル）ァミノ] カルボ二ル基、 [ジ（1 ーェチルー 2 一プロピル）ァミノ] カルボニル基、 [ジ（1 —へキシル）ァミノ] カルボニル基、 [ジ（2—へ キシル）ァミノ] カルボニル基、 [ジ（3—へキシル）ァミノ] カルボ二ル基、 [ジ（2—メチル 一 1 一ペンチル）ァミノ] カルボ二ル基、 [ジ（3—メチル一 1一ペンチル）ァミノ] カルボ二 ル基、 [ジ（4—メチル— 1 一ペンチル）ァミノ] カルボ二ル基、 [ジ（2—メチルー 2 _ペン チル）ァミノ〕 カルボニル基、 [ジ（3—メチルー 2—ペンチル）ァミノ] カルボニル基、 [ジ ( 4—メチル— 2—ペンチル）ァミノ] カルボニル基、 [ジ（2， 2—ジメチルー 1 一プチル）ァ ミノ] カルボ二ル基、 [ジ（3， 3—ジメチルー 1 一プチル）ァミノ] カルボニル基、 [ジ（2， 3—ジメチル— 1 —プチル）ァミノ] カルボ二ル基、 又は、 [ジ（2—ェチル— 1 —プチル）ァ ミノ] カルボニル基であり得、 好適には、 ジ（Ci-C4アルキル）アミノカルポニル基 （当該ァ ルキル基は、 同一又は異なる） であり、 より好適には （ジメチルァミノ） カルボニル基又は (ジェチルァミノ） カルボニル基であり、 最も好適には、 (ジメチルァミノ) カルボニル基 である。
式 （I ) の置換基群ァにおける Γヒドロキシ C「C6アルコキシ基」 は、 1乃至 4個の水酸 基で置換された上記 C,-C6アルコキシ基であり、 例えば、 ヒドロキシメ卜キシ基、 ヒドロキ シェ卜キシ基 （例えば、 1 —ヒドロキシェ卜キシ基、 2—ヒドロキシェ卜キシ基）、 ジヒド 口キシェ卜キシ基 （例えば、 1 , 2—ジヒドロキシエトキシ基等）、 ヒドロキシプロポキシ基
(例えば、 1—ヒドロキシ— 1—プロポキシ基、 2—ヒドロキシ— 1—プロポキシ基、 3— ヒドロキシ一 1 一プロポキシ基、 1—ヒドロキシー 2—プロポキシ基等）、 ジヒドロキシプ 口ポキシ基 （例えば、 2， 3—ジヒドロキシ— 1—プロポキシ基等）、 ヒドロキシプ卜キシ基
(例えば、 1ーヒドロキシ— 1ープ卜キシ基、 2—ヒドロキシ— 1—ブトキシ基、 3—ヒド 口キシ一 1 —ブトキシ基、 4—ヒドロキシ一 1 ーブ卜キシ基、 1—ヒドロキシ一 2—ブ卜キ シ基、 3—ヒドロキシ— 2—ブトキシ基、 4ーヒドロキシー 2—ブトキシ基等）、 3—ヒド 口キシ一 2—メチルー 1一プロポキシ基、 1ーヒドロキシ— 2—メチル— 2—プロポキシ基、 ジヒドロキシブ卜キシ基 （例えば、 2 , 3—ジヒドロキシー 1 —ブトキシ基、 2， 4一ジヒド 口キシ一 1 一ブトキシ基、 3， 4ージヒドロキシー 1 —ブトキシ基等）、 5—ヒドロキシ— 1 —ペンチル才キシ基、 5—ヒドロキシー 2—ペンチル才キシ基、 5—ヒドロキシー 3—ペン チルォキシ基、 4， 5—ジヒドロキシ— 1一ペンチル才キシ基、 3， 4， 5—卜リヒドロキシ 一 1 —ペンチル才キシ基、 4ーヒドロキシー 2—メチルー 2—ブトキシ基、 4—ヒドロキシ — 3—メチル一 2—ブトキシ基、 6—ヒドロキシー 1一へキシル才キシ基、 6—ヒドロキシ 一 2一へキシル才キシ基、 6—ヒドロキシー 3—へキシル才キシ基、 5—ヒドロキシ一 2― メチルー 1 一ペンチル才キシ基、 5—ヒドロキシ一 3—メチルー 1 一ペンチル才キシ基、 4 ーヒドロキシ一 2—ェチル一 1 —ブトキシ基、 4—ヒドロキシ— 2， 2—ジメチル一 1 —ブ 卜キシ基、 4—ヒドロキシー 2， 3—ジメチル一 1 —ブトキシ基、 又は、 5， 6—ジヒドロキ シ— Ί—へキシル才キシ基であり得、 好適には、 ヒドロキシ C,- C4アルコキシ基 （当該ヒド ロキシ C,-C4アルコキシ基は、 1乃至 3個の水酸基で置換された C,-C4アルコキシ基を示 す） であり、 より好適には、 ヒドロキシメトキシ基、 ヒドロキシェ卜キシ基、 ジヒドロキシ ェ卜キシ基、 ヒドロキシプロポキシ基、 ジヒドロキシプロポキシ基、 ヒドロキシブ卜キシ基、 又は、 ジヒドロキシブ卜キシ基であり、 さらに好適には、 ヒドロキシメ卜キシ基、 ヒドロキ シェ卜キシ基 （特に、 2—ヒドロキシェ卜キシ基） 又はヒドロキシプロポキシ基 （特に、 3 —ヒドロキシ一 1 一プロポキシ基） である。
式 （I ) の置換基群 Tにおける Γヒドロキシ C,-C6アルキルアミノ基」 は、 Ί乃至 4個の 水酸基で置換された上記 C,-C6アルキルァミノ基であり、 例えば、 ヒドロキシメチルァミノ 基、 ヒドロキシェチルァミノ基 （例えば、 1 ーヒドロキシェチルァミノ基、 2—ヒドロキシ ェチルァミノ基）、 ジヒドロキシェチルァミノ基 （例えば、 1， 2—ジヒドロキシェチルアミ ノ基等）、 ヒドロキシプロピルアミノ基 （例えば、 1 —ヒドロキシー 1 一プロピルアミノ基、
2—ヒドロキシー 1 —プロピルアミノ基、 3—ヒドロ午シ一 Ί —プロピルアミノ基、 Ί —ヒ ドロキシー 2—プロピルアミノ基等)、 ジヒドロキシプロピルアミノ基 （例えば、 2，3—ジ ヒドロキシー 1 —プロピルアミノ基等）、 ヒドロキシブチルァミノ基 （例えば、 1 ーヒドロ キシ一 1 —プチルァミノ基、 2—ヒドロキシ一 Ί —ブチルァミノ基、 3—ヒドロキシ一 1 一 プチルァミノ基、 4ーヒドロキシー 1 一プチルァミノ基、 1 —ヒドロキシー 2—プチルアミ ノ基、 3—ヒドロキシー 2—プチルァミノ基、 4—ヒドロキシ一 2—プチルァミノ基等）、
3—ヒドロキシ一 2—メチルー 1 —プロチルァミノ基、 1 —ヒドロキシー 2—メチル一 2— プロチルァミノ基、 ジヒドロキシプチルァミノ基 （例えば、 2， 3—ジヒドロキシ一 1 —ブ チルァミノ基、 2， 4—ジヒドロキシ— 1 —プチルァミノ基、 3， 4—ジヒドロキシ一 1 ープ チルァミノ基等）、 5—ヒドロキシ— 1 —ペンチルァミノ基、 5—ヒドロキシ— 2—ペンチ ルァミノ基、 5—ヒドロキシ一 3—ペンチルァミノ基、 4 , 5—ジヒドロキシ一 1 —ペンチ ルァミノ基、 3， 4， 5—卜リヒドロキシ一 1 一ペンチルァミノ基、 4ーヒドロキシ一 2—メ チル— 2—ブチルァミノ基、 4—ヒドロキシー 3—メチル—2—プチルァミノ基、 6—ヒド 口キシ一 1 一へキシルァミノ基、 6—ヒドロキシ一 2—へキシルァミノ基、 6—ヒドロキシ - 3—へ,キシルァミノ基、 5—ヒドロキシー 2—メチルー 1 —ペンチルァミノ基、 5—ヒド 口キシ— 3—メチル一 1 一ペンチルァミノ基、 4ーヒドロキシー 2—ェチル— 1 —プチルァ ミノ基、 4ーヒドロキシ一 2， 2—ジメチル一 1一プチルァミノ基、 4ーヒドロキシー 2 , 3 一ジメチルー 1一プチルァミノ基、 又は、 5， 6—ジヒドロキシー 1—へキシルァミノ基で ぁリ得、 好適には、 ヒドロキシ C,- C4アルキルアミノ基 （当該ヒドロキシ C,-C4アルキルァ ミノ基は、 1乃至 3個の水酸基で置換された C,-C4アルキルアミノ基を示す） であり、 より 好適には、 ヒドロキシメチルァミノ基、 ヒドロキシェチルァミノ基、 ジヒドロキシェチルァ ミノ基、 ヒドロキシプロピルアミノ基、 ジヒドロキシプロピルアミノ基、 ヒドロキシブチル アミノ基、 又は、 ジヒドロキシブチルァミノ基であり、 さらに好適には、 ヒドロキシメチル アミノ基、 ヒドロキシェチルァミノ基 （特に、 2—ヒドロキシェチルァミノ基） 又はヒドロ キシプロピルアミノ基 （特に、 3—ヒドロキシー 1一プロピルアミノ基） である。
式一 C (CF3) 2 (X)で表される基の置換位置は、 好適には、 当該基が結合するフエニル基の 3 または 4位であり、 最も好適には、 4位である。 また、 式一 C (CF3) 2 (X)で表される基は、 好 適には、 一 C (CF3) 2 (0H)基である。 本発明の一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容されるエステルが、 塩基性基 を有する場合、 酸と反応させて塩に変換することができ、 本発明の一般式 （I ) で表される 化合物又はその薬理上許容されるエステルが、 酸性基を有する場合、 塩基と反応させて塩に 変換することができる。 これらの塩が疾病の治療に用いられる場合、 これらは薬理上許容さ れるものでなければならない。
本発明の一般式 （I ) で表される化合物の塩基性基と形成される塩は、 好適には、 例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 沃化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩；過塩素酸塩；硫酸 塩；若しくは燐酸塩のような無機酸塩；メタンスルホン酸塩、 卜リフル才ロメタンスルホン 酸塩、 エタンスルホン酸塩等の弗素原子で置換されてもよい C,-C6アルカンスルホン酸との 塩；ベンゼンスルホン酸塩、 P-トルエンスルホン酸塩等の C,- C4アルキルで置換されてもよ い C6- Ci。ァリ—ルスルホン酸との塩；酢酸塩； りんご酸塩；フマール酸塩：コハク酸塩；ク ェン酸塩；酒石酸塩；蓚酸塩；若しくはマレイン酸塩のような有機酸塩；又は、 ダリシン塩、 リジン塩、 アルギニン塩、 オル二チン塩、 グルタミン酸塩、 ァスパラギン酸塩等のアミノ酸 塩であり得、 より好適には、 ハロゲン化水素酸塩である。
本発明の一般式 （I ) で表される化合物の酸性基と形成される塩は、 好適には、 例えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム 塩等のアル力リ土類金属塩；アルミ二ゥ厶墀；鉄塩；亜鉛塩；銅塩；ニッケル塩；若しくは コバルト塩のような金属塩；アンモニゥ厶塩等の無機アミン塩；若しくは、 t一才クチルァ ミン塩、 ジベンジルァミン塩、 モルホリン塩、 ダルコサミン塩、 フエニルダリシンアルキル
4 エステル塩、 エチレンジァミン塩、 N—メチルダルカミン塩、 グァニジン塩、 ジェチルアミ ン塩、 卜リエチルァミン塩、 ジシクロへキシルァミン塩、 Ν, Ν ' —ジベンジルエチレンジ アミン塩、 クロ口プロ力イン塩、 プロ力イン塩、 ジエタノールアミン塩、 Ν—べンジルフエ ネチルァミン塩、 ピぺラジン塩、 テ卜ラメチルアンモニゥ厶塩、 卜リス （ヒドロキシメチ ル） ァミノメタン塩等の有機アミン塩のようなアミン塩；又は、 グリシン塩、 リジン塩、 ァ ルギニン塩、 オル二チン塩、 グルタミン酸塩、 ァスパラギン酸塩等のアミノ酸塩であり得、 より好適には、 アルカリ金属塩である。
本発明の一般式 （I) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルは、 大気中に放置することにより、 若しくは、 再結晶時に水分を吸着し、 水和物を形成すること があるが、 これらの水和物も本発明に含まれる。 さらに、 本発明の化合物は他の溶媒を取り 込んで溶媒和物を形成することがあるが、 これらの溶媒和物も本発明に含まれる。
本発明の化合物が 1個以上の不斉中心を有する場合、 光学異性体 （ジァステレオマ一を含 む） が存在し、 これら異性体及びその混合物は、 式 （I) のような単一の式で記載される。 本発明は、 これらの各異性体及び任意の割合のそれらの混合物 （ラセミ体を含む） のいずれ も包含する。 本発明は、 一般式 （I) で表される化合物のエステルを含む。 これらのエステルは、 一般 式 （I) で表される化合物の水酸基又はカルボキシル基が、 当該分野で周知の方法に従い、 保護基の付加により修飾された化合物である （例えば、 "Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition ' Theodora . Greene and Peter G. . Wuts, 1991， John Wi ley & Sons, Inc. )。
この保護基の性質には特に限定はない。 但し、 このエステルが疾病の治療での使用に用い られる場合は、.薬理上許容されるものでなければならず、 例えば、 この保護基は、 当該化合 物を哺乳動物の生体内に投与した際に代謝過程 （例えば、 加水分解） で脱離し、 一般式 （I ) で表される化合物又はその塩を生成し得るものでなければならない。 すなわち、 薬理上許 容されるエステルは、 本発明の一般式 （I) で表される化合物の 「プロドラッグ」 である。 しかしながら、 本発明の一般式 （I) で表される化合物のエステルが、 疾病の治療以外に用 いられる場合 （例えば、 他の化合物の製造のための中間体として用いられる場合） は、 この エステルは薬理上許容されるものである必要はない。
本発明の一般式 （I) で表される化合物のエステルが薬理上許容されるものであるかどう かは、 容易に決定される。 当該化合物をラット又はマヴスのような実験動物に静脈内投与し 、 動物の体液を調べ、 本発明の一般式 （I) で表される化合物又はその薬理上許容される塩 が検出された場合、 当該化合物は薬理上許容されるエステルであると判断される。
本発明の一般式 （I ) で表される化合物はエステルに変換することができ、 そのエステル は、 例えば、 当該化合物の水酸基がエステル化された化合物であり得る。 エステル残基は、 エステル化された合物が中間体として使用される場合には、 一般的保護基であり得、 また、 エステル化された化合物が薬理上許容されるものである場合には、 生体内の代謝過程 （例え ば、 加水分解） で脱離し得る保護基であり得る。
上記一般的保護基は、 加水分解、 加水素分解、 電気分解、 光分解のような化学的条件下で 脱離し得るエステル保護基である。 水酸基が修飾された一般式 （I ) で表される化合物の製 造に用いられるこれら一般的保護基は、 好適には、 例えば、 以下のもの ある：
( i ) ホルミル、 ァセチル、 プロピ才ニル、 プチリル、 イソプチリル、 ペンタノィル、 ビバ ロイル、 バレリル、 イソバレリル、 才ク夕ノィル、 ノナノィル， デカノィル、 3-メチルノナ ノィル、 8-メチルノナノィル、 3-ェチル才クタノィル、 3 , 7-ジメチル才クタノィル、 ゥンデ カノィル、 ドデカノィル、 卜リデカノィル、 テ卜ラデカノィル、 ペン夕デカノィル、 へキサ デカノィル、 1 -メチルペンタデカノィル、 〗4-メチルペンタデカノィル、 1 3， 1 3-ジメチルテ トラデカノィル、 ヘプ夕デカノィル、 1 5-メチルへキサデカノィル、 才クタデカノィル、 1 - メチルヘプタデカノィル、 ノナデカノィル、 エイコサノィル、 へネィコサノィル等の 1乃至 2 5個の炭素原子を有するアルキルカルボニル基；フマレー卜、 マレ一卜、 才キサレー卜、 マロネー卜、 スクシネー卜等の飽和若しくは不飽和 C2-C,。ジカルボン酸のエステル形成残基
；クロロアセチル、 ジクロロアセチル、 トリクロロアセチル、 トリフル才ロアセチル等のァ ルキル部分が 1個以上のハロゲノ基で置換された 1乃至 2 5個の炭素原子を有するハロゲノ アルキルカルボニル基；メ卜キシァセチル等のアルキル部分が Ί個以上の上記 C,- C6アルコ キシ基で置換された 1乃至 2 5個の炭素原子を有するアルキルカルボニル基である低級アル コキシアルキルカルボニル基；及び、 ァクリロイル、 プロピオロイル、 メタクリロイル、 ク ロ卜ノィル、 イソクロ卜ノィル、 （E) - 2-メチル -2-ブテノィル等の 1乃至 2 5個の炭素原子 を有する不飽和アルキルカルボニル基のような脂肪族ァシル基；これらにおいて、 1乃至 6 個の炭素原子を有するアルキルカルボ二ル基は好適である；
( i i ) ベンゾィル、 1 -ナフチル、 2-ナフチル等の上記ァリール基で置換されたカルボニル基 であるァリールカルボニル基； 2-プロモベンジル、 4-クロ口ベンジル、 2，4，6 -トリフルォロ ベンジル等の 1個以上のハロゲノ基で置換された上記ァリ一ルカルポニル基であるハロゲノ ァリール力ルポニル基； 2， 4， 6-卜リメチルベンゾィル、 4-卜ルオイル等の 1個以上の上記 C,-C6アルキル基で置換された上記ァリールカルボニル基である低級アルキルァリールカル ボニル基； 4-ァニソィル等の 1個以上の上記 C,-C3アルコキシ基で置換された上記ァリール カルボニル基である低級アルコキシァリール力ルポニル基； 4-二卜口べンゾィル、 2-ニトロ ベンゾィル等の 1個以上のニトロ基で置換された上記ァリールカルポニル基であるニトロ化 ァリールカルボニル基； 2-メ卜キシカルボ二ルペンゾィル等の上記 CrC6アルコキシ基で置 換されたカルボニル基で置換された上記ァリールカルボニル基である低級アルコキシカルボ ニルァリールカルボニル基；及び、 4-フエ二ルペンゾィル等の 1個以上の上記ァリ一ル基で 置換された上記ァリールカルボニル基であるァリールァリールカルボニル基のような芳香族 ァシル基；
( i i i ) メ卜キシカルポニル、 ェ卜キシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 ブ卜キシカル ボニル、 S-ブトキシカルボニル、 t-ブ卜キシカルボニル、 イソブ卜キシカルポニル等の上記 C,-C6アルコキシ基で置換されたカルポニル基である（C,-C6アルコキシ）カルボニル基；及び 、 2， 2， 2-卜リクロロエトキシカルボニル、 2-卜リメチルシリルエトキシカルボニル等のハロ ゲノ基若しくはトリ（C,-C6アルキル）シリル （当該 C,-C6アルキル基は上記のものである） か ら成る群より選択される 1個以上の置換基で置換された上記（C,-C6アルコキシ）カルボニル 基のようなアルコキシカルボニル基；
( i v) テ卜ラヒドロピラン- 2-ィル、 3-プロモテ卜ラヒドロピラン- 2-ィル、 4-メ卜キシテ卜 ラヒドロピラン- 4-ィル、 テ卜ラヒドロチ才ピラン- 2-ィル、 4-メ卜キシテトラヒドロチ才ピ ラン- 4-ィル等の上記 C,- C6アルキル、 ハロゲン基又は上記 CrCeアルコキシから選択される 1個以上の置換基で置換されてもよいテトラヒドロビラニル若しくはテ卜ラヒドロチ才ビラ ニル基；
(V) テ卜ラヒドロフラン- 2-ィル、 テ卜ラヒドロチ才フラン- 2-ィル等の上記 C,- アルキ ル、 八口ゲノ基又は上記 C,-C6アルコキシから選択される 1個以上の置換基で置換されても よいテ卜ラヒドロフラニル若しくはテ卜ラヒドロチオフラニル基；
(v i ) 卜リメチルシリル、 卜リエチルシリル、 イソプロピルジメチルシリル、 t-プチルジメ チルシリル、 メチルジイソプロビルシリル、 メチルジ- 1 -プチルシリル、 トリイソプロピル シリル等の卜リ（C,-C3アルキル）シリル基；又は、 ジフエニルメチルシリル、 ジフエニルブ チルシリル、 ジフエ二ルイソブチルシリル、 フエニルジイソプロビルシリル等の 1個以上の アルキル部分が 1又は 2個の上記ァリール基で置換された卜リ（ -(；6アルキル）シリル基の ようなシリル基；
(v i i ) メ卜キシメチル、 1，1 -ジメチル- 1 -メ卜キシメチル、 ェ卜キシメチル、 プロボキシメ チル、 イソプロボキシメチル、 ブトキシメチル、 t-ブ卜キシメチル等の上記 C,-C6アルコキ シ基で置換されたメチル基である（C,-C6アルコキシ）メチル基； 2-メ卜キシェ卜キシメチル 等のアルコキシ部分が上記 C,- C6アルコキシ基で置換された上記（C,- C6アルコキシ）メチル基 である（C,-C6アルコキシ）- (C,_C6アルコキシ）メチル基；又は、 2，2, 2-トリクロ口エトキシ メチル、 ビス（2-卜リクロロエトキシ）メチル等のアルコキシ部分が 1個以上の八ロゲノ基で 置換された上記（C，-C6アルコキシ）メチル基であるハロゲン- (C,-C6アルコキシ）メチル基の ようなアルコキシメチル基；
(v i i i ) 1 -エトキシェチル、 1 - (イソプロボキシ）ェチル等のェチル部分が上記 Ci-C6アルコ キシ基で置換されたェチル基である（C,-C3アルコキシ）ェチル基；又は、 2，2, 2-トリクロ口 ェチル等の八ロゲノエチル基のような置換ェチル基；
( i x) ベンジル、 1 -ナフチルメチル、 2-ナフチルメチル、 ジフエニルメチル、 卜リフエニル メチル、 1 -ナフチルジフエニルメチル、 9-アンスリルメチル等の 1乃至 3個の上記ァリール 基で置換された C,- C6アルキル基；又は、 4-メチルベンジル、 2， 4， 6-卜リメチルベンジル、 3， 4， 5-卜リメチルベンジル、 4-メ卜キシベンジル、 4-メ卜キフエ二ルジフェニルメチル、 2 - ニトロベンジル、 4-ニトロベンジル、 4-クロ口ベンジル、 4 -プロモベンジル、 4-シァノベン ジル等のァリール部分が上記 - アルキル、 上記 - アルコキシ、 ニトロ、 ハロゲン基 及びシァノから成る群より選択される 1個以上の置換基で置換された 1乃至 3個の上記ァリ —ル基で置換された上記 C,- アルキル基のようなァラルキル基；
(X) ビニル才キシカルボニル、 ァリルォキシカルボニル等の 2乃至 6個の炭素原子を有す るアルケニル才キシ基で置換されたカルボニル基であるアルケニルォキシカルボニル基；
(x i ) ベンジル才キシカルボニル、 4-メトキシベンジル才キシカルボニル、 3，4-ジメ卜キシ ベンジル才キシカルボニル、 2-ニトロべンジル才キシカルボニル、 4-ニトロべンジル才キシ カルボニル等のァリール部分が上記 C,- C6アルコキシ及びニトロより選択される 1乃至 2個 の置換基で置換されてもよい、 ァラルキル才キシ基で置換されたカルボニル基であるァラル キル才キシカルボニル基；
(x i i ) メタンスルホニル、 トリフル才ロメタンスルホニル、 エタンスルホニル、 ベンゼン スルホニル、 トルエンスルホニル等の C,-C,。スルホン酸のエステル形成残基；
(x i i i ) 炭酸エステル；
(x i v) モノメチルカーボネー卜、 ジメチルカ一ボネー卜、 モノェチルカーボネー卜、 ジェ チルカーボネ一卜、 モノプロピルカーボネート、 モノブチルカーボネー卜等の炭酸モノ若し くはジ（C,-C6アルキル）エステルとのエステル；
(XV) モノフエニルカーボネー卜、 ジフエニルカーボネー卜等の炭酸モノ若しくはジ（C6-C,0 芳香族炭化水素）エステルとのエステル；
(xv i ) リン酸エステル；
(xv i i ) モノメチルホスフェート、 ジメチルホスフェート、 モノェチルホスフェート、 ジェ チルホスフエ一卜等のリン酸モノ若しくはジ（C, - c6アルキル）エステルとのエステル；及び
(xv i i i ) モノフエニルホスフェート、 ジフエニルホスフェート等のリン酸モノ若しくはジ (C6-C,Q芳香族炭化水素）エステルとのエステル。 生体内の代謝過程 （例えば、 加水分解） で脱離し得るエステル基は、 哺乳動物の生体内に 投与した際に代謝過程 （例えば、 加水分解） で脱離し、 一般式 （I ) で表される化合物又は その塩を生成するエステル基である。 このようなエステル残基としての保護基は、 好適には 、 例えば、 以下のものである：
( i ) ホルミル才キシメチル、 ァセ卜キシメチル、 プロピオニル才キシメチル、 プチリル才 キシメチル、 ビバロイル才キシメチル、 バレリル才キシメチル、 イソバレリル才キシメチル 、 へキサノィル才キシメチル、 1-ホルミル才キシェチル、 1-ァセ卜キシェチル、 1-プロピオ ニル才キシメチル、 1-プチリル才キシメチル、 卜ビバロイル才キシメチル、 1-バレリル才キ シメチル、 1-イソバレリル才キシメチル、 1-へキサノィル才キシメチル、 1-ホルミル才キシ プロピル、 1-ァセ卜キシプロピル、 1-プロピオニル才キシプロピル、 1-プチリル才キシプロ ピル、 1 -ビバロイル才キシプロピル、 1-バレリル才キシプロピル、 1-イソバレリル才キシプ 口ピル、 1-へキサノィル才キシプロピル、 1-ァセ卜キシブチル、 1-プロピオ二ルォキシブチ ル、 1-ブチリル才キシプチル、 1 -ビバロイル才キシプチル、 1-ァセ卜キシペンチル、 1-プロ ピ才ニル才キシペンチル、 1 -ブチリルォキシペンチル、 1-ビバロイル才キシペンチル、 1-ピ バロィル才キシへキシル等の 1乃至 6個の炭素原子を有するアルキルカルボニル才キシ基で 置換された上記 c,-c6アルキルである 1- (脂肪族ァシル才キ ） -(c,- c6アルキル)基；シクロ ペンチルカルボニル才キシメチル、 シクロへキシルカルボニル才キシメチル、 1-シクロペン チルカルボニル才キシェチル、 1-シクロへキシルカルポニル才キシェチル、 1-シクロペンチ ルカルボニル才キシプロピル、 1-シクロへキシルカルボニル才キシプロピル、 1-シクロペン チルカルポ二ル才キシプチル、 1 -シク口へキシルカルポ二ル才キシブチル等のシクロアルキ ルカルボニルォキシ基 （当該基は、 カルボニルォキシ部分が上記シクロアルキル基で置換さ れた基である） で置換された上記 c,-c6アルキル基である 1- (シクロアルキルカルボニル才 キシ） -(c,-c6アルキル）基；又は、 ベンゾィルォキシメチル等の、 酸素原子がァリールカル ボニル基で置換されたァリ一ルカルポニル才キシ基で置換された上記 crc6アルキル基であ る 1一 (芳香族ァシル才キシ）一 (C,-C6 7ルキル)基のような 1 - (ァシル才キシ） - (C,-C6アルキル
)基；
( i i ) メトキシカルボニル才キシメチル、 エトキシカルボニル才キシメチル、 プロポキシ力 ルポニル才キシメチル、 イソプロポキシカルボニルォキシメチル、 ブトキシカルポ二ル才キ シメチル、 イソブトキシカルボニル才キシメチル、 ペンチル才キシカルボニル才キシメチル 、 へキシル才キシ力ルポニルォキシメチル、 シクロへキシル才キシカルポニル才キシメチル 、 シクロへキシルォキシカルボニル才キシ （シクロへキシル） メチル、 1- (メ卜キシカルボ ニル才キシ）ェチル、 〗- (エトキシカルポニル才キシ）ェチル、 1 - (プロポキシカルボ二ル才キ シ）ェチル、 1 - (イソプロポキシカルボニル才キシ）ェチル、 1 - (ブトキシカルボニル才キシ） ェチル、 1 - (イソプトキシカルボニルォキシ）エヂル、 i - (t -ブトキシカルボニルォキシ）ェチ ル、 1 - (ペンチル才キシカルボニル才キシ）ェチル、 1 - (へキシル才キシカルボニルォキシ）ェ チル、 1- (シクロペンチルォキシカルボニル才キシ）ェチル、 1 - (シクロペンチル才キシカル ポニル才キシ）プロピル、 1 - (シクロへキシル才キシカルボ二ル才キシ）プロピル、 1 - (シクロ ペンチルォキシカルボニル才キシ）プチル、 1- (シクロへキシル才キシ力ルポニル才キシ）ブ チル、 1 - (シクロへキシルォキシカルボニル才キシ）ェチル、 1 - (メトキシカルボニルォキシ） プロピル、 1- (エトキシカルボニル才キシ）プロピル、 1 - (プロポキシカルボニル才キシ）プロ ピル、 1 - (イソプロポキシカルボニル才キシ）プロピル、 1 - (ブトキシカルボニル才キシ）プロ ピル、 1 -（ィソブ卜キシカルポニル才キシ）プロピル、 1 - (ペンチル才キシカルボニル才キシ) プロピル、 1- (へキシルォキシカルボニルォキシ）プロピル、 1 - (メ卜キシカルボニル才キシ） プチル、 1 - (エトキシカルボニル才キシ）プチル、 1 - (プロポキシカルボニルォキシ）プチル、 1 - (ィソプロポキシカルボニル才キシ）プチ.ル、 1 - (ブトキシカルポ二ル才キシ）プチル、 1 - ( ィソブ卜キシカルボニル才キシ）プチル、 1- (メトキシカルボニルォキシ）ペンチル、 1 - (エト キシカルボニルォキシ）ペンチル、 1 - (メ卜キシカルポニル才キシ）へキシル、 1 - (エトキシカ ルポニルォキシ）へキシル等の、 （C c6アルコキシ）力ルポ；ルォキシ基 （当該基は、 上記 c -c6アルコキシ若しくはシクロアルキル才キシ基で置換されたカルボニルォキシ基である
) で置換された上記 c c6アルキル基若しくは上記シクロアルキル基である（c,-c6アルコキ シ）カルボニル才キシアルキル基；又は、 （5-フエニル- 2-才キソ -1， 3-ジ才キソレン- 4-ィル〉 メチル、 [5- (4-メチルフエニル） -2-ォキソ - 3-ジ才キソレン- 4-イソレ]メチル、 [5- (4-メト キシフエニル） -2-ォキソ -1， 3-ジ才キソレン- 4-ィル]メチル、 [5- (4-フル才口フエニル） -2- 才キソ -1， 3-ジ才キソレン- 4-ィル]メチル、 [5- (4-クロ口フエニル） -2-ォキソ -1， 3-ジ才キソ レン- 4-ィル]メチル、 （2-才キソ -1， 3-ジ才キソレン- 4-ィル）メチル、 （5-メチル -2-才キソ- 1， 3-ジォキソレン- 4-ィル）メチル、 （5 -ェチル -2 -才キソ -1， 3 -ジ才キソレン- 4-ィル〉メチル 、 （5-プロピル- 2-才キソ -1， 3-ジォキソレン- 4-ィル）メチル、 （5-イソプロピル- 2-ォキソ- 1， 3-ジォキソレン _4-ィル）メチル、 （5-ブチル -2-才キソ -1， 3-ジ才キソレン- 4-ィル）メチル 等の、 置換されてもよいォキソジ才キソレニル基 （当該置換基は、 上記 C, -(^アルキル基及 び 1個以上の上記 - アルキル、 上記 crc6アルキル若しくは八ロゲノ基で置換されても よい上記ァリール基から成る群より選択される基である） で置換されたメチル基である才キ ソジ才キソレニルメチル基のような置換カルボニル才キシアルキル基；
(Mi) フタリジル、 ジメチルフタリジル、 ジメ卜キシフタリジル等の上記 C,-C6アルキル 及び上記 C,-C6アルコキシから成る群より選択される置換基で置換されてもよいフタリジル 基であるフタリジル基；
(iv) 水酸基の一般的な保護基において定義若しくは例示した脂肪族ァシル基；
(V) 水酸基の一般的な保護基において定義若しくは例示した芳香族ァシル基；
(vi) コハク酸のハーフエステル残基；
(vi i) リン酸エステル残基；
(viii) グルタメート、 ァスパルテー卜等のアミノ酸のエステル形成残基；
(ix) 1乃至 2個の上記 C,- アルキル基で置換されてもよい力ルバモイル基；又は、
(X) ビバロイル才キシメチル才キシカルボニル等の C,- C6アルコキシ部分が上記脂肪族ァ シルォキシ基若しくは上記芳香族ァシル才キシ基で置換された上記（C,-C6アルコキシ）カル ポニル基である 1 - (ァシル才キシ）アルコキシカルポニル基。
水酸基が修飾された一般式 （I) で表される化合物を生成するために用いられる、 生体内 の代謝過程 （例えば、 加水分解） で脱離し得る上記保護基の中で、 C,-C2Sアルキルカルボ二 ル基及び置換カルボニル才キシアルキル基は、 好適である。 一般式 （I) で表される化合物の好適なものは、 下記の表 1乃至 1 0に示される化合物で あり得る。 ただし、 本発明の化合物は、 これらの化合物に限 ¾されるものではない。
下記の表〗乃至〗 0においては、 以下の略号を用いる；
Ac：ァセチル
Azt：ァゼチジニル
Bnf ：ベンゾフラニル
Bni ：ベンゾイミダゾリル
Bnt：ベンゾチェニル
Btz：ベンゾチアゾリル
Bz：ベンジル
cBu：シクロブチル
cHp：シクロへプチル
cHx：シクロへキシル cOc：シク口才クチル
cPn：シクロペンチル
cPr：シクロプロピル
Diot： 1， 1-ジ才キシド -4-チオモルホリニル
Et：ェチル
Fur：フリル
i/nd：イミダゾリル
Imdd：イミダゾリジニル
Imdn：イミダゾリニル
lnd：インドリル
lox：イソキサゾリル
iBu： 2-メチル -1-プロピル
iPr： 2-プロピル
Iql：イソキノリル
Ith：イソチアゾリル
Me：メチル
Mor：モルホリニル
Mtdo ··メチレンジ才キシ
Nap：ナフチル
nBu： 1-ブチル
nHx： 1 -へキシル
ηΡη 1-ペンチル
nPr： 1-プロピル
Odz： 1,2， 5-ォキサジァゾリル
Oxz：才キサゾリル
Peac：パ一ヒドロアゾシニル
Pean：パ一ヒドロアゾニニル
Peap：パーヒドロアゼピニル
Ph：フエニル
Pip： ピペリジニル
Pipz： ピペラジニル
Prl ： ピラゾリル Prld： ビラゾリジニル
Prln： ビラゾリニル
Prz： ビラジニル
Pyd： ピリダジニル
Pyl ： ピロリル
Pyln： ピロリニル
Pym： ピリミジニル
Pyr： ピリジル
Pyrd： ピロリジニル
Qnl ：キノリル
Qnx：キノキサリニル
Qnz：キナゾリニル
sBu： 2-ブチル
Taz： 1,2, 4 -卜リアゾリル
tBu： 2 -メチル -2-プロピル
Tdz：】，2,5-チアジアゾリル
Tet：テトラゾリル
Thi：チェニル
Thm：チオモルホリニル
Thz：チアゾリル
Tpm： 1,4， 5, 6-テトラヒドロピリミジニ Tpy： 1， 2, 3， 6-テトラヒドロピリジル。
[表 1 ]
Figure imgf000059_0001
例示化合物 置換位置 R2 R3 畨 (R'a)
1-24 6 H0CH2CH(0H) H H
1-35 6 H0CH2CH(0H) CH2 H H
1-39 6 H0(CH2)4 . H H
1-80 6 (2-H0CH2-Ph) H H
1-81 6 (3-H0CHrPh) H H
1-82 6 (4-H0CH2- Ph) H H
1-102 6 (3-H2N-Ph) H
1-104 6 (2-H0C0-Ph) H H
1-106 6 (4 - H2N0C-Ph) H H
1-107 6 (4-NC-Ph) H H
1-131 6 (1-Pyl) H H
1-132 6 (2-Pyl) H H
1-133 6 (2 - Fur) H H
1-134 6 (5-HCO - 2- Fur) H H
1-135 6 (3 - Fur) H H
1-136 6 (2-Thi) H H
1-138 6 (5- Me- 2-Thi) H H
1-140 6 (3-H0CH2-2-Thi) H H -141 6 (4-H0CH2-2-Thi) H H-142 6 (5-H0CHr2-Thi) H H-151 6 (5-Me2NCH2-2-Thi H H-177 6 (5 - HCO- 2- Thi) H H-179 6 (5-Ac-Z-Thi) H H-180 6 (3-H0C0-2-Thi) H H-181 6 (5- HOCO- 2-Thi) H H-187 6 (5-NC- 2- Thi) H H-191 6 (5-CI-2-Thi) H H-193 6 (5-Br - 2 - Thi) H H-196 6 (2-Thi) 7- eO H-198 6 (3-Thi) H H-199 6 (2-H0CH2-3-Thi) H H-200 6 (4-H0CH2-3-Thi) H H-201 6 (5- H0CH2- 3-Thi) H H-206 7 (3-H0CH2-2-Thi) H H-207 7 (4-H0CH2-2-Thi) H H-208 7 (5-H0CH2-2-T(ii) H H-234 6 (l-lmd) H H-235 6 (2-H0CH2-l-lmd) H H-236 6 (4-H0CH2-l-lmd) .H H-238 6 (1-Prl) H H-239 6 (3-H0CH2-1-Prl) H H-240 6 (4-H0CH2-l-Prl) H H-242 6 (2-0xz) H H-248 6 (4-Oxz) H H-249 6 (5-lox) H H-254 6 (3-H0-5 - lox) H H - 255 6 (2-Thz) H H-305 6 (2-Thz) 7-MeO H-307 6 (4-Thz) H H-308 6 (2 - Me- 4-Thz) H H -314 ' 6 (2 - H2N- 4-Thz) H H-315 6 (2- MeMH- 4- Thz) H H-317 6 (4-Thz) 7- eO H-319 7 (2-Thz) H H-345 6 (5- 1 th) H H-351 6 (1-Taz) H H
6 (5-Taz) H H ェェ
o
I
1
Figure imgf000061_0001
6 (6- Me0-2- Py r) H H-412 6 (3- H0C0-2-Pyr) H H-423 6 (2-Pyr) 7-MeO H
6 (2-Py r) 5 - C I H-425 6 (2-Pyr) 7 - C I H-426 6 (3 - Py r) H H-427 6 (2-H0CH2-3-Pyr) H H-428 6 (4-H0CH2-3-Pyr) H H-429 6 H H-430 6 H H-434 6 (4-Pyr) H H-435 6 (2-H0CH2- 4-Pyr) H H-436 6 (3-H0CH2-4-Pyr) H H-440 7 (2-Pyr) H H I
j — 6 (6-Pyd) H H
6 (2- Pym) H H-486 6 (2-Prz) H H
6 (2 - Ind) H H-493 6 (2-Bnf) H H-494 6 (2-Bni) H H-495 6 (2 - Bnt) H H o
-496 6 (2-Qnl) H H
1
-497 6 (3 - Iql) 1 H H
6 (2-Qnz) H H-499 6 (2-Qnx) H H-500 6 (1-Azt) H H-501 6 (3-H0-l-Azt) H H-502 6 (1-Pyrd) H H-505 6 H H-515 6 (3-H0- 1-Pyrd) H H-541 6 (2-H0C0-l-Pyrd) H H-551 6 (2-Pyrd) H H
Figure imgf000062_0001
-640 6 (2 - Pip) H H-648 6 (3- Pip) H H-656 6 (4-Pip) H H-686 ' 6 (1-Tpy) H H-687 6 (1- Pipz) H H-693 6 (4-H0CH2CH2-1-Pi H H
6 (2 - HOCO- 1- Pipz) H H - 1735 6 (2-Pipz) H H-759 6 (1-Tpm) H H-760 • 6 (1-Peap) H H-767 6 (1 - Peac) H H-768 6 (1-Pean) H H-776 6 (4-Mor) H H-781 6 (4-Thm) H H-786 6 (3-H0C0CH2-Ph) H H
1
-787 6 (3_H0C0C 1 1H2- 1Ph) 7-MeO H
1
-788 6 (4 - H0C0CH2-Ph *) H H-789 6 (4-H0C0CH2-Ph) 7-MeO H-790 7 (3-H0- 1- Azt) 6-F H-791 7 (3-H0-l-Azt) 6-CI H
Figure imgf000063_0001
-798 7 (3- H0-1-Pyrd) 6-Me0 H-799 7 (3-Me0- 1-Pyrd) 6-F H-800 7 (3-Me0-l-Pyrd) 6-CI H-801 7 (3-Me0-1-Pyrd) 6-Me0 H
7 (3-Me0CHr1-Pyrd 6-F H-803 7 (3- e0CH2-1-Pyrd 6-CI H
7 (3-Me0CH2-1-Pyrd 6-Me0 H-805 7 6-F H-806 7 6-CI H-807 7 6-MeO H-808 7 (3- Η0-1-Ρίρ) 6-F H
7 (3-H0-l-Pip) 6-CI H-810 7 (3-H0-l-Pip) 6- e0 H /oidTl 89.
()9甲 d」- ェ ェ ェ ェ ェ 工 ェ エ ェ ェ ェ ェ ェ 3： ェ ェ ェ ェ
(is罕z
Figure imgf000064_0001
)甲3-
Figure imgf000065_0001
例示化合物 置換位置 R'
番号 （- Z'b-R1b)
2-2 6 HOCH2CH2 NH H H
2-5 6 HOCH2CH2 NH 5-CI H
2-7 6 HOCH2CH2 NH 7-MeO H
2-15 7 HOCH2CH2 NH 5-CI H
2 - 16 7 HOCH2CH2 NH 6-Me H
2-17 7 HOCH2CH2 NH 6-MeO H
2-18 7 HOCH2CH2 NH 6-CI H
2-22 6 HO(CH2)3 NH H H
2-24 6 HO(CH2)3 NH 7-MeO H
2-31 6 HOCHzCH(OH) CH2 NH H H
2-37 6 MeOCH2CH2 NH H H
2-44 6 HOCH2CH2OCH2CH2 NH H H
2-55 6 H2NCH2CH2 NH H H
2-56 6 H2N(CH2)3 NH H H
2-69 6 Me2NCH2CH2 NH H H
2-92 6 H0C0CH2CH2 NH H H
2-93 6 H0C0(CH2)3 NH H H
Figure imgf000065_0002
-197 6 (2-lmd) NH H H-200 6 (5-Prl) NH H H-236 6 (2-Pyr) NH H H - 242 6 (3-Pyr) NH H H-248 6 (4-Pyr) NH H H-362 6 H0GH2CH2 0 H H-365 6 H0CH2CH2 0 5-CI H-367 6 H0CH2CH2 0 7-MeO H-375 7 H0CH2CH2 0 5-CI H-376 7 H0CH2CH2 0 6- Me H-377 7 H0CH2CH2 0 6-MeO H-378 7 H0CH2CH2 0 6 - CI H-382 6 H0(CH2)3 0 H H-384 6 H0(CH2)3 0 7-MeO H-386 7 H0(CH2)3 0 H H-391 6 H0CH2CH(0H)CH2 0 H H-392 6 HOCH2CH(CH20H)CH2 0 H H -416 6 H2NCH2CH2 0 H H -417 6 H2N(CH2)3 0 H H -433 6 Et2NCH2CH2 0 H H -434 6 Me2N(CH2)3 0 H H -449 6 MeC0CH2 0 H H -454 6 H0C0CH2 0 H H -455 6 H0C0C( e)2 0 . H H -456 6 H0C0CH2CH2 0 H H -457 6 H0C0(CH2)3 0 H H -458 6 Me0C0CH2 0 H H -460 6 Et0C0C(Me)2 0 H H - 461 6 Me0C0CH2CH2 0 H H
2-464 6 Et0C0(CH2)3 0 H H
2-465 6 H2NC0CH2 0 H H
2-468 6 HN(2"Pr)C0CH2 0 H H H H 0 (z」d-Z) 9 6^9-2
H H 0 9 - 2
H H 0 (P^d-9) 9
H H 0 2H02H0(^d-3) 9, 0^9-2
H H 0 2HD(J^d-£) 9 -z
H H 0 9 9S9-2
Figure imgf000067_0001
H H 0 ( d - ε) 9 929-2
H H 0 9 029-2
H H 0 (181-9) 9 619-2
Figure imgf000067_0002
H H 0 (ZBl-9) 9 019-2
H H 0 (Ml 1-9) 9 209-2
Figure imgf000067_0003
H H 0 2H3(zm-Z) 9 869-2
H H 0 (zm-9) 9 -z
H H 0 (ZLU- 9 06S-2
H H 0 9 989-Z
H . H 0 (xoi-9) 9
H H 0 (zxo - 2). 9 089-2
H H 0 (Md-9) 9 US - Z
H H 0 £(2HD) (Pmi-l) 9 9Z9-2
H H 0 (pmi-Z-OH-W 9
H H 0 (pmi-2) 9 liS-Z
Figure imgf000067_0004
H H 0 9 m-z
H H 0 (l^d-Z) 9 m-z
H H 0 (Md-zH0NzH-Z) 9 -z
H H 0 (4d-zH00H-Z) 9 EB9-Z
H H 0 9
H H 0 ZH00DNZ13 9
89 10請 Zdf/ェ:) d OAV
Figure imgf000068_0001
甲
甲 S- 一
罕 s
/ OV-f ssoozAu/vd90さ oifcl 8
)0S 5H"
50于
ェ ェ ェ ェ ェ ェ - ェ ェ ェ ェ ：！： ェ ェ ェ ： ι: ェ = = : :i: 工 ェ ェ ェ ： π ェ e ェ π. ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ 工 ェ ェ ェ ェ ェ
Figure imgf000069_0001
t
Figure imgf000069_0002
i
ao丁 2
Figure imgf000070_0001
2-1133 6 H0CH2CH2 S02 7-MeO H
2-1134 7 H0CH2CH2 S02 5-CI H
2-1135 7 H0CH2CH2 S02 6-MeO H
2-1136 7 so2 6 - CI H
[表 3]
Figure imgf000071_0001
例示化合物 置換位置 Z, R2 R3 six. cn
畨 (-Z,b-R,b)
3-71 6 (2-H0CH2-Ph) CO H H
3-72 6 (2-H2NCH2-Ph) CO H H
3-81 6 (1-Pyl) CO H H
3-84 6 (2-Pyl) CO H H
3-87 6 (2-Fur) CO H H
3-90 6 (2-Thi) CO H H
3-93 6 (3-Thi) CO H H
3 - 99 6 (2- Imd) CO H H
3-102 6 (5-Prl) CO H H
3-105 6 (2-0xz) CO H H
3-108 6 (5-1 ox) CO H H
3-111 6 (2-Thz) CO H H
3-119 6 (5-1 th) CO H H
3-122 6 (5 - Taz) CO H H
3-125 6 (4-0dz) CO H H
3-128 6 (4-Tdz) CO H H
3-131 6 (5-Tet) CO H H H H 03HN 9 818-9
H H 030 za 9 - ε
H H 000 9 62 ε
H H 03 (uii|丄- 9 , ηι-ι
H H 00 (JOW - 9 ζοζ-ζ
H H 03 (UB9d-l) 9 661 - ε
H H 03 (3B8d-l) 9
H H 03 (dB8d-L) 9 961-Ε
H H 03 (mdl-L) 9 - ε
H H 03 (zd!d-2) 9 061- ε
H H 03 (zd!d-l-8W-fr) 9 - ε
H H 03 (zd!d-l) 9 Ζ8ΐ-ε
H H 00 (Adi-0 9 981-Ε
H H 00 2H3(d!d-l) 9 881-8
H H 03 (d！ d- 9 08ΐ-ε
Figure imgf000072_0001
H ' H 00 (d!d-Z) 9
Figure imgf000072_0002
H H 00 (U|Jd-l) 9 021- ε
H H 03 (PNd-l) 9 691-Ε
H H 03 (啊- 1) 9 891 ι-8
H H 03 (PPm|-l) 9 Ζ91-Ε
H H 03 (u|Ad- I) 9 99ΐ- ε
Figure imgf000072_0003
H H 03 (PJ^d-Z) 9 Ζ9ΐ-ε
H H 03 (PJAd-L) 9 ssi-s
H H 0D (2Jd-Z) 9 09ΐ-ε
H H 03 9
H H 03 (P d-9) 9 ^ι-ε
H H OD (J Ad - 9 8ει-ε
H H 00 (j d-ε) 9 ssi-e
H H 03 9
89Z£T0/tO0Zdf/I3d 18L£Z0/^00Z Ο/Α 3-823 6 H0CH2CH2 NHCO 7-MeO H
3-832 6 H0(CH2)3 NHCO H H
3-834 6 HO(CH2)3 NHCO 7-MeO H
3-846 6 H2NCH2CH2 NHCO H H
3-847 6 H2N(CH2)3 NHCO H H
3-861 6 H0C0CH2CH2 NHCO H H
3-887 6 Ph NHCO H H
3-1022 6 (4-Thz) CO H H
[表 4]
Figure imgf000073_0001
例示化合物 置換位置
番号 （- Z -Rlc)
4-1 6 Me C≡C H H
4-6 6 Me C≡C 7-MeO H
4-8 6 Et C≡C H H
4-10 6 iPr C≡C H H
4-14 6 tBu C=C H H
4-17 6 HOCH2 C≡C H H
4-19 6 HOCH2CH2 C三 C H H -24 6 H0CH2CH2 C≡C 7- eO H-39 6 CH3C寒） C≡C H H-40 6 H0(CH2)3 C≡C H H-42 6 H0(CH2)3 C≡C 7-MeO H-44 7 C≡C H H-49 6 HOC (Me) 2 C≡C H H-52 6 CH3CH2C(0H) (Me) C≡C H H
ェ
-57 6 MeO 。CH2 G≡C H H o
-77 6 MeC00CH2CH2 C≡C H H-82 6 H2NCH2 C≡C H H-83 6 H2NCH2CH2 C≡C H H-89 6 H2NC (CH2CH3) 2 C≡C H H-92 6 HN(Me)CH2 C≡C H H o
-100 6 Me2NCH2 C≡C H H o
-129 6 H0C0CH2 c≡c H H-130 6 H0C0CH2CH2 c≡c H H - 131 6 H0C0(CH2)3 c≡c H H-190 6 1-H2N-cHx c≡c H H-196 6 c≡c H H-197 6 c=c H H-198 6 (4-H0CH2-Ph) c≡c H H-218 6 (4-MeO-Ph) c≡c H H-296 6 (2-Pyr) c≡c H H-299 6 (3-Pyr) c≡c H H-420 6 Ph 0CH2C0 H H-572 6 (1-Pyln) 0CH2C0 H H-573 6 (l-lmdd) 0CH2C0 H H-574 6 (1-lmdn) 0CH2C0 H H-575 , 6 (1-Prld) 0CH2C0 H H-576 6 (1-Prln) 0CH2C0 H H-577 6 0 - Pip) H H-599 6 (1-Tpm) 0CH2C0 H H -600 6 (1 -Peap) 0CH2C0 H H-603 6 (1-Peac) 0CH2C0 H H-604 6 (1-Pean) 0CH2C0 H H-607 6 (4-Mor) 0CH2C0 H H-609 6 (4-Thm) 0CH2G0 H H-662 6 Ph OCOCH20 H H-853 6 H0CH2CH2 0CH2C0NH H H-858 6 H0CH2CH2 0CHzCONH 7- eO H-860 7 H0CH2CH2 0CH2C0NH H H-865 7 H0CH2CH2 0CH2C0NH 6 - MeO H-867 6 HO (CH2) 3 OCH2CONH H H-904 6 Ph OCH2CONH H H-907 6 (2 - H0CH2- Ph) OCHzCONH H H-908 6 (3-H0CH2-Ph) OCH2CONH H H-909 6 (4-H0CH2-Ph) OCH2CONH H H-915 6 (2-H2NCH2-Ph) 0CH2C0NH H H-920 6 (4 - MeO - Ph) OCH2CONH H H-945 6 (2-HOCO-Ph) 0CH2C0NH H H-947 6 (4-MeOCO-Ph) 0CH2C0NH H H-955 ' 6 (3, 4-F-Ph) 0CH2C0NH H H-957 6 (3, 4-Mtdo-Ph) 0CH2C0NH H H-958 6 Bz 0CH2C0NH H H-993 6 (2- l md) OCH2CONH H H-999 6 (2-Oxz) 0CH2C0NH H H-1002 6 (5- 1 ox) 0CH2C0NH H H-1005 6 (2-Thz) 0CH2C0NH H H-1026 6 (2-Py r) 0CH2C0NH H H-1029 6 (3-Py r) 0CH2C0NH H H-1032 6 (4-Pyr) 0CH2C0NH H H-1038 6 (6-Pyd) ' 0CH2C0NH H H-1044 6 (2-Prz) 0CH2C0NH H H-1 104 6 HOCH2CH2 0CH2C0闘 e 7 - MeO H 4-1113 6 H0(CH2)3 0CH2C0NMe H H
4-1115 6 0CH2C0N e 7-MeO H
4-1150 6 Ph 0CH2C0NMe H H
4-1235 6 (2-lmd) 0CH2C0國 e H H
4-1241 6 (2-0xz) 0CH2C0圆 e H H
4-1244 6 (5- 1 ox) 0CH2C0刚 e H H
4-1268 6 (2-Pyr) 0CH2C0隱 e H H
4-1271 6 (3-Pyr) 0CH2C0閥 e H H
4-1274 6 (4-Pyr) 0CH2C0圆 e H H
4-1280 6 (6-Pyd) 0CH2C0闘 e H H
4-1286 6 (2-Prz) 0CH2C0刚 e H H
4-1341 6 (4-Thz) C≡C H H
4-1342 6 (4-Thz) 0CH2C0 H H
4-1343 6 (4-Thz) 0C0CH20 H H
4-1344 6 (4-Thz) 0CH2C0l\IH H H
4-1345 6 (4-Thz) 0CH2C0隱 e H H
[表 5 ]
Figure imgf000076_0001
例示化合物 置換位置 R'b . R,c R2 R3 番号 [-M (R'b) (R'c)] 89ioz<cv〕ld
H H
H。 H iH0H X
H H
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c o co to o o c o o to co o c o co co o o c o co o co o o co o o o o
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()O5 H H HH0H00H 928甲299- ) O H HO Hdl 2甲A- .
H H HO s OVAuvld纖さ ozfc9∑ 8
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甲 H 甲 H卜
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H
H
H H
(。s2 81l- W
-129 6 (2-Pyr) 7-CI 2-Me H OH-131 6 (2-Pyr) 7- eO 2- Me H OH-132 6 (3-Pyr) H 2-Me H OH-133 6 (4-Pyr) H 2-Me H OH-134 6 (6-Pyd) H 2-Me H OH-135 6 (2-Pym) H 2-Me H OH-136 6 (2-Prz) H 2-Me H OH-137 6 (1-Pyrd) H 2-Me H OH-139 6 (3-HO- 1-Pyrd) H 2-Me H OH-141 6 (2-Pyrd) H 2-Me H OH-142 6 (3-Pyrd) H 2-Me H OH-143 6 (1-Pyln) H 2-Me H OH-144 6 (1-lmdd) H 2-Me H OH-145 6 (1-ltndn) H 2-Me H OH-146 6 (1-Prld) H 2-Me H OH-147 6 (1-Prln) H 2-Me H OH-148 6 (1-Pip) H 2-Me H OH-151 6 (2-Pip) H 2-Me H OH-152 6 (3-Pip) H 2-Me H OH-153 6 (4-P i p) H 2-Me H OH-154 6 (1-Tpy) H 2-Me H OH-155 6 (1-Pipz) H 2-Me H OH-156 6 (1-Tpm) H 2-Me H OH-157 6 (1-Peap) H 2-Me H OH-158 6 (1-Peac) H 2-Me H OH-159 6 (4-Mor) H 2-Me H OH-160 6 (3， 5-di e-4-Mor) H 2-Me H OH-161 6 (4-Thm) H 2-Me H OH-162 6 H0CH2CH2NH H 2-Me H OH-173 6 H0CH2CH2NH H 2 - CI • H OH-181 6 H0(CH2)3NH H 2-Me H OH-182 6 H0(CH2)3NH H 2 - CI H OH W 200
-201 6 H0C0CH2CH2NH H 2-Me H OH-202 6 画（CH2) 3NH H 2 - Me H OH-328 6 H0CH2CH20 H 2-Me H OH-330 6 H0CH2CH20 H 2-Et H OH-332 6 H0CH2CH20 H 2-F3C H OH-333 6 H0CH2CH20 H 2-HO H OH-334 6 H0CH2CH20 H 2-MeO H OH-335 6 H0CH2CH20 H 2 - H2N H OH-336 6 H0CH2CH20 H 2-MeNH H OH-337 6 H0CH2CH20 H 2-Me2N H OH-338 6 H0CH2CH20 H 2-F H OH-339 6 H0CH2CH20 H 2-C I H OH-340 6 H0CH2CH20 H 2 - Br H OH-341 6 H0CH2CH20 H 2, 3-Mtdo OH-345 6 H0CH2CH20 H H H OMe-347 6 H0 (CH2) 30 H 2-Me H OH-348 6 H0 (CH2) 30 H 2-C I H OH-359 6 H2NCH2CH20 H 2-Me H OH-360 6 H2N (CH2) 30 H 2-Me H OH-367 6 H0C0CH2CH20 H 2-Me H OH-368 6 H0C0 (CH2) 30 H 2-Me H OH-369 6 FCH2CH20 H 2-Me H OH-461 6 (l-Pyrd) CH2CH20 H 2-Me H OH-480 6 (4- or) CH2CH20 H 2-Me H OH-481 6 (4-Mor) (CH2) 30 H 2-Me H OH-482 6 (4-Mor) CH2CH(0H) CH20 H 2-Me H OH-484 6 H0CH2CH2S H 2-Me H OH-485 6 H0CH2CH2S H 3- Me H OH-486 6 H0CH2CH2S H 2-Et H OH-488 6 H0CH2CH2S H 2~F3C H OH-489 6 H0CH2CH2S H 2-HO H OH-490 6 H0CH2CH2S H 2-MeO H OH -491 6 H0CH2CH2S H 2 - H2N H OH-492 6 H0CH2CH2S H 2-MeNH H OH-493 6 H0CH2CH2S H 2-Me2N H OH-494 6 H0CH2CH2S H 2-F H OH-495 6 H0CH2CH2S H 2- CI H OH-496 6 H0CH2CH2S H 2-Br H OH-497 6 H0CH2CH2S H 2,3-Mtdo OH-501 6 H0CH2CH2S H H H OMe-503 6 H0(CH2)3S H 2 - Me H OH-504 6 H0(CH2)3S H 2- CI H OH-515 6 H2NCH2CH2S H 2- e H OH-516 6 H2N(CH2)3S H 2-Me H OH-523 6 HOCOCH2CH2S H 2-Me H OH-524 6 H0C0(CH2)3S H 2-Me H OH-712 6 (l-Pyrd)CO H 2-Me H OH-718 6 (l-Pyln)CO H 2-Me H OH-719 6 (1-lmdd)C0 H 2-Me H OH-720 6 (l-lmdn)CO H 2-Me H OH-721 6 (1-Prld)C0 H 2-Me H OH-722 6 (l-Prln)CO H 2-Me H OH-723 6 (l-Pip)CO H 2-Me H OH-729 6 (1-Tpy)C0 H 2-Me H OH-730 6 (1-Pipz)C0 H 2-Me H OH-731 6 (l-Tpm)CO H 2-Me H OH-732 6 (1-Peap)C0 H 2-Me H OH-733 6 (l-Peac)CO H 2-Me H OH-734 6 (4-Mor)C0 H 2-Me H OH-735 6 (4-Thm)C0 H 2-Me H OH-1042 6 HOCH2CH2NHC0 H 2-Me H OH-1053 6 H0CH2CH2NHC0 H 2-CI H OH-1061 6 H0(CH2) 3NHC0 . H 2-Me H OH-1062 6 HO(CH2) 3NHCO H 2-CI H OH L 8
HO H 09W-E Η (ρριΐΜ- 0 9 - 9
HO H 03W-E Η (U| d - 1) 9 i-9
HO H Η (Ρ d - ε) 9 Sill-9
HO H Η (P"d-2) 9 ZZll-9
HO H 09N-8 Η (P"d- 1 - ΟΗ-ε) 9 lZll-9
HO H Η (PJAd-l) 9 Oill-9
HO H 09W-8 Η (zJd-Z) 9 6911 - 9
HO H 09H-£ Η 9 89 - 9
Figure imgf000083_0001
HO H 09Ν-ε Η ( d- 9 9911-9
HO H Η ("d-ε) 9 99 -9
HO H osw-ε 03W- 9 911-9
HO H ο - ε Η (J^d-Z) 9 £911-9
HO H Η (131-9) 9 29 - 9
HO H 09W-E Η (zp丄 -t 9 1911-9
HO H Η 9 09LI - 9
HO H Η (ZBl-9) 9 6SII-9
HO H 09W-S Η (ZBl-l) 9 8911-9
HO H 09«-ε Η (mi-9) 9 ZSll-9
HO H 08W-E Η (ZLU- 9 9911-9
HO H 09Ν-Ε Η (zm-2) 9 S911-9
HO H Η (xoi-9) 9 -9
HO H Η (zxO-Z) 9 S911-9
HO H ο -ε Η (Nd-9) 9 2911-9
HO H ο -ε Η (|Jd-l) 9 LSU-9
HO H Η (P"i|-Z) 9 OSLl-9
HO H 09Ν-Ε Η (PUi|-L) 9 6 I - 9
Figure imgf000083_0002
HO H Η (mi-z) 9 - 9
HO H Η 9 9 I - 9
HO H en ε Η (|Ad-Z) 9 9^11-9
HO H ο - ε Η (l^d-l) 9 i- 99Z£lO/tOOZd /13d Z8L£Z0/S00Z ΟΛ\ -1176 6 (1-lmdn) H 3-MeO H OH-1177 6 (1-Prld) H 3-MeO H OH-1178 6 (1-Prln) H 3-MeO H OH-1179 6 (1-Pip) H 3-MeO H OH-1180 6 (2 - Pip) H 3-MeO H OH-1181 6 (3-Pip) H 3-MeO H OH-1182 6 (4-Pip) H 3-MeO H OH-1183 6 (1-Tpy) H 3-MeO H OH-1184 6 (1-Pipz) H 3-MeO H OH-1185 6 (1-Tpm) H 3-MeO H OH-1186 6 (1-Peap) H 3-MeO H OH-1187 6 (1-Peac) H 3-MeO H OH-1188 6 (4-Mor) H 3-MeO H OH-1189 7 (4-Mor) 6 - F 3-MeO H OH-1190 6 (4-Thm) H 3-MeO H OH-1191 6 H0CH2CH2NH H 3-MeO H OH-1192 6 H0(CH2) 3NH H 3-MeO H OH-1193 6 H0(CH2) 3NH H 3-MeO H OH-1194 6 H0C0CH2CH2NH H 3-MeO H OH-1195 6 HOCO (CH2) 3NH H 3-MeO H OH-1196 6 H0CH2CH20 H 3-MeO H OH-1197 6 H0(CH2) 30 H 3-MeO H OH-1198 6 H2NCH2CH20 H 3-MeO H OH-1199 6 H2N(CH2)30 H 3-MeO H OH-1200 6 H0C0CH2CH20 H 3-MeO H OH-1201 6 H0C0(CH2)30 H 3-MeO H OH-1202 6 FCH2CH20 H 3-MeO H OH-1203 7 FCH2CH20 6-CI 3-MeO H OH-1204 6 (1-Pyrd)CH2CH20 H 3-MeO H OH-1205 6 (4-Mor) CH2CH20 H 3-MeO . H OH-1206 6 (4-Mor) (CH2)30 H 3-MeO H OH-1207 6 (4-Mor)CH2CH(0H) CH20 H 3-MeO H OH H0CH2CH2S H 3-MeO H OH
HO(CH2)3S H 3-MeO H OH
H2NCH2CH2S H 3-MeO H OH
H2N(CH2)3S H 3-MeO H OH
H0C0CH2CH2S H 3-MeO H OH
H0C0(CH2)3S H 3-MeO H OH
H0C0CH2 H 2- e H OH
(3- Me- 1-Prl) H 2- e ' H OH
(6-CI-3-PyrCH2) H 2-Me H OH
(6 - MeO-3- Pyd) H 2-Me H OH
(5-Pym) H 2-Me H OH
(2 -訓- 5-Pym) H 2-Me H OH
H0CH2CH2O 6- ,e0 3-MeO H OH
H0CH2CH20 6- -CI 3-MeO H OH
(5-02N-2-Pyr) H 2-Me H OH
[表 7]
ひ- 7)
Figure imgf000085_0001
例示化合物 置換位置 R'd R4
番号 （R'd) ' -1 6 0C0NMe2 H H OH -2 6 HC≡C H H OH -3 6 eC0C≡C H H OH -25 6 H0CH2C≡C 2 - Me H OH - 26 6 HOCH2CH2C≡C 2-Me H OH - 27 6 H0(CH2)3C≡C 2-Me H OH -29 6 H0(CH2)4C≡C 2-Me H OH o
-36 6 H2NCH2C≡C 2-Me H OH -37 6 H2NCH2CH2C≡C 2-Me H OH
I H
-52 6 2-Me H OH - 65 6 (2-H0CH2-Ph)C≡C 2-Me H OH -67 6 (2-H2NCH2-Ph)C≡C 2-Me H OH -474 6 H0CH2C≡C 3- eO H OH -475 6 H0CH2CH2C≡C 3- eO H OH -476 6 H0(CH2)3C≡C 3-MeO H OH - 477 6 H0(CH2)4C≡C 3-MeO H OH -478 6 H2NCH2C≡C 3-MeO H OH -479 6 H2NCH2CH2C≡C 3-MeO H OH -480 6 H0C0CH2C≡C 3-MeO H OH -481 6 (2-H0CH2-Ph)C≡C 3-MeO H OH -482 6 (2-H2NCH2-Ph)C≡C 3-MeO H OH
[表 8]
(1-8)
Figure imgf000086_0001
2 () ()4ThzpMehCH4--—
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y (2)一py ()lprH3C—- H H H (J Ad - 9 6ZZ-8
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H H H ("d- ε) 9 1^92-8 o
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2H3 (uiAd-9-3W-2) H H (JAd-2) 9 0^3-8
,—
zH0("iAd- -9H-Z) H H H ("d-2) 9 6S2-8 zH3(m^d-9) H H H (^d-Z) 9 8E2-8
2H。（JAd - ） H H (^ά-Ζ) 9 ££2-8
2H3(J^d-f) H H H 9 382-8
2H3(Jid-8-IO-9) H H H ("d- Z) 9 l£2-8
2H0(^d-8-8W-9) H 13-2 H ( d-Z) 9 0B2-8 zH3(Jid-9-9W-9) H H ("d - Z) 9 622-8
2H3(Jid-£-9W-9) H H H (^d-Z) 9 8Z2-8
H H ("d- 2) 9 LZZ-2
H H H (JAd-2) 9 922-8 。（ H H (^d-Z) 9 9Z2-8
H H H 9
zH3(iJcl-3N-t H H H ( d - 9 122-8 sH30ld-N23W- H H 9 022-9
2H3(Md- 29W-^) H H H 9 612-8
H H H (JAd-2) 9 912-8 zH3( d-08W-^) H H H (Jid-2) 9 S12-8
Figure imgf000088_0001
ngo H H H (JAd-2) 9
H H H ( d- 2) 9 212-8 zH3("d- ε) H H H (181-9) 9 O -8
2H3( d- ε) H H H (zp丄 - ） 9 ZOZ-8
2H3(^d-£) H H H (zPO-fr) 9 m-
2HD(J^d-E) H H H (ZBl-9) 9 10Z-8
2H0 ("d- ε) H H H 9 861-8 zH0(Jid-Z) H H H CU卜 s) 9 161-8
2H3("d- ε) H H H (ZLU - 9 £61-8
S9Z£lO/tOOZd /13d Z8L£10/S00Z O/A (Η3ί ^」 ~ 4di-
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( 8 HMe2Me5T4856 2hz1---- 68
Ή3 Η 09W-S Η (d!d- 9 £991-8
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Η Η (d d-Z 9 1991-9 2H3 JAd-ε Η 09W-£ Η (d!d-l 9 0991-8 d - ε Η oaw - ε Η 9 6S91-8 ： d-ε Η Η (P"d- 2 9 8S91-8 ：" d - ε Η 08W-E Η (P"d-l 9 Z991-8
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¾0 Η Η (mi-s 9 9^91-8 ¾0リ^- ε Η Η (ZLU- 9 i-8 2H0 Η 09W-8 Η 9 ε 91-8 2H0 Η Η (xoi-9 9 91- 8 2HD d - ε Η Η 9 11^91-8
Figure imgf000091_0001
2H3： d-ε Η 09W-S Η (Nd-l 9 6£9l-9 ZH3： d- ε Η Η (Pi"l-2 9 8S91-8 2H0 ： Η Η (P«i|-l 9 ZS91-8
： jAd-ε Η Η (!Hi-ε 9 9991-8
ZH3 d-ε Η Η M-Z 9 SE9L-8 2H3 Η Η 9 91-8 2H0 ： d - ε Η Η 9 SS9L-8 ZH0： d— ε Η Η (l^d-l 9 Z£9L-8
89 難 OOZdfA d Z8ム t O/SOOZ ΟΛ -1664 6 (1-Pipz) H 3-MeO H (3-Pyr)CH2-1665 6 (2-Pipz) H 3-MeO H (3-Pyr)CH2-1666 6 (4-Mor) H 3-MeO H (3-Pyr)CH2-1667 6 (4-Thm) H 3-MeO H (3-Pyr)CH2-1668 6 H0CH2CH2NH H 3-MeO H (3-Pyr)CH2-1669 6 H0(CH2)3NH H 3-MeO H (3-Pyr)CH2-1670 6 H0CH2CH20 H 3-MeO H (3-Pyr)CH2-1671 6 HO(CH2)30 H 3-MeO H (3-Pyr)CH2-1672 6 H0CH2CH2S H 3-MeO H (3-Pyr)CH2-1673 6 H0(CH2)3S H 3-MeO H (3-Pyr)CH2-1674 6 t-Bu0C0CH2 H 2- Me H (3-Pyr)CH2-1675 6 H0C0CH2 H 2-Me H (3-Pyr)CH2-1676 6 H0CH2CH20 H 2- e H (5-Me-2-Pyr)CH2-1677 6 (4-MeO-Ph)CH2S H 2 - Me H (3-Pyr)CH2-1678 6 (1-lmd) H 2-Me H (2-Pyr)CH2-1679 6 (1-lmd) H 2-Me H (3-Pyr)CH2-1680 6 (1-lmd) H 2-Me H (2- e-Ph)CH2.-1681 6 (1-lmd) H 2-Me H (4 - Me- Ph)CH2-1682 6 (1-lmd) H 2-Me H (5-Me-2-Pyr)CH2-1683 6 (4 - Me- 1-lmd) H 2-Me H (2-Pyr)CH2-1684 6 (4-Me-1-lmd) H 2-Me H (3-Pyr)CH2-1685 6 (2-lmd) H 2-Me H (3-Pyr)CH2-1686 6 (1-Me-2-ltnd) H 2-Me H (3-Pyr)CH2-1687 6 (1-Et-2-lmd) H 2-Me H (3-Pyr)CH2-1688 6 (1-i-Pr-2-lmd) H 2-Me H (3-Pyr)CH2-1689 6 (1 - Ph-2-lmd) H 2-Me H (3-Pyr)CH2-1690 6 (1-Bn-2-lmd) H 2-Me H (3-Pyr) CH2-1691 6 (1-Me-5-ltnd) H 2-Me H (3-Pyr)CH2-1692 6 (1-Prl) H H H (2-Pyr)CH2-1693 6 (1-Prl) H H H (3-Pyr) CH2-1694 6 (1-Prl) H 2-Me H (2-Pyr)CHz-1695 6 (1-Prl) H 2-Me H (3-Pyr)CH2 vD/ Oさ oifcId sz-sosoozAV
Figure imgf000093_0001
to oo o oo σ¾ o oo o
cr> o o o o o
1 1 1 1 1 1 1 I I 1 \ \ 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 I I 1 oo oo oo oo oo oo oo oo oo
Figure imgf000094_0001
89 10請 Zdf/ェ:) d 89S/SS0Z/:S s eooz OAV
Figure imgf000095_0001
89S/0さ ovzfclud
Figure imgf000096_0001
H ≤ H 。
(丫£」 。
()s4 H Hdマ ~
(丫2d 9 。- 丫 H H ≤ε 9 。—
Ha H u 。
H ≤ H 0H30干 9 。
5 0H30干 。。 23d ¾H30H30干 9U3-~~
)5d£干6i— 31
g3 0¾H30干. i6 u 31~
) 0OH96 3--
()d9 S」A - ェ ェ ェ ェ ェ ェ 工 ェ ： n ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ： c :r :i: ェ ェ ： n ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ 5— ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ 3Z
() ？d 9」i—
S丁 g 0H30干¾3 8ST6 u~
0¾s干 9 干 ズ) 0¾30干 9
Figure imgf000097_0001
丁 6
68 £丁 6 3- 6 98丁 6 u 9-
()d6 06」i 9- 丁- C)3HJdi ~
()H。 εお丄- ~
(sd」i- 6 06 9- - 0 0H3H3ェ9さ 261—~~ )sw 0¾H30干a- ~
)Η3£ 0H03H3干69 91- ~ -— - -212 l-9e 6-H2NCH2CHz0 H H Bn
-228 l-9f 7-P H H Bn
-235 l-9f 7- (2-Pyr) H H Bn
-236 l-9f 7- (2- Pyr) 2- Me H Bn
-237 l-9f 7 -（2- Pyr) H H (4-Me-Ph) CH2-240 l-9f 7-(2-Pyr) H H (3-Pyr)CH2-244 l-9f 7-(3-Pyr) H H Bn
-245 l-9f 7- (4-Pyr) H H Bn
-249 l-9f 7-H0CH2CH20 H H Bn
-250 l-9f 7-HOCH2CH20 2-Me H Bn
-251 l-9f 7 - H0CH2CH20 H H (4-Me-Ph) CH2-254 l-9f 7-H0CH2CH20 H H (3-Pyr)CH2-256 l-9f 7-HO (CH2) 30 H H Bn
-257 l-9f 7 - H2NCH2CH20 H H Bn
-273 l-9g 6-Ph H H Bn
-280 l-9g 6-(2-Pyr) H H Bn
-281 l-9g 6- (2-Pyr) 2- ■Me H Bn
-282 l-9g 6-(2-Pyr) H H (4-Me-Ph) CH2-285 l-9g 6-(2-Pyr) H H (3-Pyr)CH2-289 l-9g 6 -（3- Pyr) H H Bn
-290 l-9g 6- (4-Pyr) H H Bn
-293 l-9g 6-H0CH2CH20 H H Bn
-294 l-9g 6-H0CH2CH20 2- -Me H Bn
-295 l-9g 6-H0CH2CH20 H H (4-Me-Ph) GH2-298 l-9g 6 -鼠 H2CH20 H H (3-Pyr)CH2-300 l-9g 7-H0CH2CH20 H H Bn
-301 l-9g 6-H0(CH2)30 H H Bn
-302 ト 9g 6-H2NCH2CHz0 H H Bn
-316 卜 9a 6-H0CH2CH20 3-MeO H
-317 l-9a 6-H0(CH2)30 3- eO H
- 318 l-9b 5-H0CH2CH20 3-MeO H
-319 l-9b 7 - H0CH2CH20 3-MeO H -320 卜 9b 5-H0(CH2)30 3- -MeO H Bn-321 ト 9c 6-H0CH2CH20 3· -MeO H Bn-322 卜 9c 7-H0CH2CH20 3- -MeO H Bn - 323 卜 9c 6-H0(CH2)30 3· -MeO H Bn-324 |-9d 6-(l-ltnd) H H Bn-325 |-9d 6-(1-ltnd) 2- -Me H Bn-326 |-9d 6 -（1-Prl) H H Bn-327 |-9d 6-(1- Prl) 2- -Me H Bn-328 |-9d 6-(1-Taz) H H Bn-329 l-9d 6 -（1- Taz) 2- -Me H Bn-330 |-9d 6-H0CH2CH20 3· -MeO H Bn-331 |-9d 7-H0CH2CH20 3- -MeO H Bn-332 |-9d 6 - HO (CH2) 30 3- -MeO H Bn-333 |-9e 6-(1-lmd) H H Bn-334 卜 9e 6 -（1-lmd) 2- -Me H Bn-335 l-9e 6-(l-Prl) H H Bn-336 |-9e 6-(1-Prl) 2- -Me H Bn-337 |-9e 6-(l-Taz) H H Bn-338 |-9e 6-(l-Taz) 2- -Me H Bn - 339 |-9e 6-H0CH2CH20 3· -MeO H Bn-340 |-9e 6-H0(CH2)30 3- -MeO H Bn-341 |-9f 7-H0CH2CH20 3- -MeO H Bn - 342 |-9f 7-H0(CH2)30 3- -MeO H Bn-343 l-9g 6-(l-lmd) H H Bn-344 卜 9g 6-(l-lmd) 2- -Me H Bn-345 l-9g 6-(1-Prl) H H Bn-346 l-9g 6-(l-Prl) 2- -Me H Bn-347 卜 9g 6- (1-Taz) H H Bn-348 l-9g 6- (1-Taz) 2- -Me H Bn - 349 l-9g 6-H0CH2CH20 3- -MeO H Bn-350 l-9g 7-H0CH2CH20 3- -MeO H Bn-351 l-9g 6-H0(CH2)30 3- -MeO H Bn [表 1 0]
Figure imgf000100_0001
例示化合物 置換位置 R'd R2 R4 R5 Y
(R,d)
10-19 6 f )h H H H Bn
10-20 6 (2-H0CH2-P ) H H H Bn
10-21 6 (l-Pyl) H H H Bn
10-22 6 (2- Fur) H H H Bn
10-23 6 (2-Thi) H H H Bn
10-24 6 (2-Thi) H 6 - Me H Bn
10-26 6 (2-ltnd) H H H Bn
10-27 6 (5-Prl) H H H Bn
10-28 6 (2-0xz) H H H Bn
10-29 6 (5-lox) H H H Bn
10-30 6 (2-Thz) H H H Bn
10-32 6 (3-Thz) H H H Bn
10-33 6 (4-Thz) H H H Bn
10-34 6 (5-1 th) H H H Bn
10-35 6 (5-Taz) H H H Bn
10-36 6 (4-0dz) H H H Bn
10-37 6 〔4- Tdz) H H H Bn
10-38 6 5-Tet) H H H Bn
10-41 6 :2 - Pyr) H- H H Bn
10-42 6 2-Pyr) H 4一 Me H Bn H H H 0E (2HO) OH 9 8SI-01 zH3(^d-£) H H H 02HD¾30H 9 9 L-0L 3(4d - H H H H O OH 9 891-01
H H H 02HD2H30H 9 ZSl-01 zm ("d- ε) H H H HNW謂2 H 9 OZl-01
2H3 (4d- 3W-t H H H HNJHDZH3N2H 9 lll-OL
H H H 9 911-01
H H H ΗΝε (2H3) OH 9 Sll-01
¾3(^d-£) H H H HNZH32H30H 9 ειι-οι zH3(Hd-9H-^) H H H ΗΝΖΗ3¾30Η 9 011-01 ua H H H HN2HO¾OOH 9 601-01 ug H H H 9 201-01 ua H H H (JOW - 9 901-01 ua H H H (zd!d-2) 9 901-01 ug H H H. (zd!d-l) 9 01-01 ua H H H (d!d - 9 εοι-οι
Figure imgf000101_0001
ua H H H (d!d-2) 9 IOL-ΟΙ
2H3("d - ε) H H H (d!d-l) 9 26-01
H H H (d!d- 1) 9 fr6-0l
H H H (d!d-1) 9 86-01 zH。（"d - ε) H H H ( d- 9 8 - 01
H H H ( d-t 9 9Z-01
H H H (JAd - 9 - 01 。（"d - ε) H H H ( d-ε) 9 0Z-0L
2H。（ dH) H H H ( d-ε) 9 S9-01 ug H H H ( d - ε) 9 9- 01 zH。（"d - ε) H 9W-9 H 9 £S-0l
¾)("d - ε) H H H (^d-Z) 9 ZS-01
H H H (JAd - 2) 9
H 3W-9 H (^d-Z) 9 ^-01 ug H 13 - H (Jid-Z) 9
89 難 OOZdf/ェ:) d -159 6 H2NCH2CH20 H H H Bn
-160 6 H2NCH2CH20 H H H
-163 6 H2NCH2CH20 H H H (3-Pyr) CH2-1 92 6 H0CH2CH2S H H H Bn
-1 93 6 H0CH2CH2S H H H (4-Me-Ph) CH2-196 6 H0CH2CH2S H H H (3-Pyr) CH2-198 6 H0 (CH2) 3S H H H Bn
-199 6 H2NCH2CH2S H H H Bn
-200 6 H2NCH2CH2S H H H (4-Me-Ph) CH2-203 6 H2NCH2CH2S H H H (3-Py r) CH2-431 6 H0CH2C≡C H H H Bn
-434 '6 HOCH2CH2C≡C H H H Bn
-435 6 H0CH2CH2C≡C H H H (4-Me-Ph) CH2-442 6 H0CH2CH2C≡C H H H (3-Pyr) CH2-450 6 H2NCH2CH2C≡C H H H Bn
-451 6 H2NCH2CH2C≡C H H H (4-Me-Ph) CH2-454 6 H2NCH2CH2C≡C H H H (3-Pyr) CH2-680 6 (1-Py l ) 7-MeO 6-Me H Bn 1
-681 6 (2-Fur) 7-MeO 6- e H Bn
-682 6 (2-Th i) 7 - MeO 6-Me H Bn o -683 6 (2-l tnd) 7-MeO 6-Me H Bn
-684 6 (5-Pr l) 7 - MeO 6-Me H Bn
-685 6 (2-0xz) 7 - MeO 6-Me H Bn
-686 6 (5- 1 ox) 7 - MeO 6-Me H Bn
-687 6 (2-Thz) 7- MeO 6-Me H Bn
-688 6 (3-Thz) 7 - MeO 6-Me H Bn
-689 6 (4-Thz) 7-MeO 6-Me H Bn
-690 6 (5-l th) 7 - MeO 6-Me H Bn
-691 6 (5-Taz) 7-MeO 6-Me H Bn
-692 6 (4-0dz) 7-MeO 6-Me H Bn
-693 6 (4-Tdz) 7-MeO 6-Me H Bn
-694 6 (5-Tet) 7-MeO 6-Me H Bn
1 O 0 ΐ
Figure imgf000103_0001
222 (o HHOCHC03ThcHI
2()CH )ョ
。 。
士 上記例示化合物において、 好適な化合物は、 例示化合物番号 1 -24、 1-35、 1-39、 1-80、 1 - 81、 1-82、 1 - 102、 1 -104, 1 - 106、 1— 131、 1 - 132、 1 -133, 1-135、 1— 136、 1— 140、 1— 141、 1一 142、 1—151、 1—180、 1 -181、 ト 196、 1 -198、 ト 199、 1-200、 1—201、 ト 234、 1-235、 ト 236、 1-238、 1 -239、 1—240、 1-242、 1-248、 卜 249、 1—254、 1—255、 1—305、 1 -307、 1—314、 1—315 、 1-317、 1-345、 1-351、 1-352、 1-357、 1—362、 1'— 367、 1-368、 1 -371、 1 -373、 1-374、 1 - 375、 1—376、 1 -41 2、 1—423、 1-424、 1-425、 1-426、 1-427、 1—428、 1-429、 1-430、 1 -434、 1-435、 1 -436、 ト 472、 ト 479、 卜 486、 1 -500、 1—501、 卜 502、 1—505、 1 -515、 1-541、 1-551 、 1-558、 1—585、 1-586、 1—587、 1—588、 1—589、 卜 590、 1—640、 1—648、 1—656、 1-686、 1- 687、 1-693、 1 -725、 1—735、 卜 759、 1-760、 1 -767、 1-768、 1—776、 1—781、 1-786, 1—787、
1- 788、 1-789、 1 -81 1、 1-81 2、 1-813、 卜 833、 2—2、 2-5、 2-7、 2-15、 2—16、 2-17、 2-18、
2 - 22、 2-24、 2-31、 2—44、 2-55, 2-56、 2-69, 2-92, 2-93, 2-362、 2-365、 2—367、 2—375、 2-376、 2-377、 2-378、 2-382、 2-384、 2-386、 2-391、 2-392、 2-416、 2-417、 2-433、 2-434 、 2-454、 2-455、 2-456、 2-457、 2-465、 2—468、 2-533、 2-534、 2-576、 2-598、 2-604、 2 - 636、 2-639、 2 - 640、 2-653、 2—669、 2—673、 2-677、 2-710、 2—715、 2-728、 2—731、 2—749、 2-750、 2-755、 2-756、 2-758、 2-761、 2-763、 2-771、 2-772、 2-773、 2-774、 2-778、 2-780 、 2-782、 2-826、 2-829、 2-848、 2-849、 2—850、 2—919、 2-920、 2-101 1、 2-1014、 2 - 1041、
2 - 1045、 2-1081、 2-1098、 2-1 122、 2-1 123、 2-1 124、 2-1 127、 2-1 128、 2-1 129、 2-1 130、 2 -
1 132、 2—1 133、 2-1 134、 2-1 135、 2-1 136、 2-1 137、 2-1 138、 2-1 139、 2—1 140、 2-1 141、 2-
1 142、 2-1 143、 3-188、 4-1、 4-6、 4-17, 4-19, 4-24、 4-39、 4-40、 4-42, 4-44、 4-49, 4 -
52、 4-82、 4-83、 4-89, 4-92、 4-100、 4-129、 4-130、 4-131、. 4-196、 4-197、 4-198、 4-296
、 4-299、 4-853、 4-858、 4-860、 4-865、 4-867、 4-907、 4-908、 4-909、 4-915、 4-945、 4-
947、 4-955、 4-957、 4-993、 4-999、 4-1002、 4-1005、 4-1026、 4-1029、 4-1032、 4-1038、
4-1044、 4-1341、 4-1342、 4-1344、 5-1、 5-5、 5-22、 5-25, 5-27、 5-37, 5-38、 5-42, 5 - 43
、 5-45、 5-46、 6-28、 6-61、 6-62、 6-63、 6-64、 6-86、 6-87、 6-88、 6-89、 6-90、 6-91、 6 -
92、 6-93、 6 - 97、 6-98, 6-99、 6-100、 6-101、 6—102、 6-103、 6—104、 6-109、 6-1 10、 6 - 1 1 1
、 6-1 17、 6-1 18、 6—1 19、 6-120、 6-124、 6-128、 6-129、 6 - 131、 6-132、 6—133、 6-134、 6-
135、 6-136、 6-137、 6-139、 6-141、 6-142、 6-143、 6-144、 6-145、 6-146、 6-147、 6-148、
6-151、 6-152、 6-153、 6-154、 6-155、 6-156、 6-157、 6-158、 6-159、 6-160、 6-161、 6-162
、 6-173、 6-181、 6-182、 6-201、 6-202、 6—328、 6-330、 6-332、 6-338、 6—339、 6—340、 6-
341、 6-345、 6—347、 6—348、 6-359、 6-360、 6-367、 6—368、 6—369、 6-461、 6—480、 6—481、
6-482、 6-484、 6-485、 6-486、 6-488、 6-494、 6-495、 6-496、 6-497、 6-501、 6-503、 6-504 、 6 - 515、 6-516、 6-523、 6-524、 6 - 1 189、 6-1214、 6-1 215、 6-1216、 6-1217、 6-1218、 6 - 1219、 6-1222、 7-1、 7-2、 7-3、 7-25、 7-26、 7-27, 7-29、 7-36、 7-37, 7-52、 7-65、 7 - 67 、 8-69, 8—72、 8—75、 8-87、 8-88、 8-89, 8-91、 8-128、 8-1 31、 8—134、 8-137、 8-140、 8-
1
152、 8-153、 8—154、 8—156、 8—161、 8-193、 8—198、 8—201、 8—204、 8-207、 8—210、 8-214、 8—225、 8-226、 8—227、 8—228、 8—229、 8—230、 8-231、 8—233、 8—238、 8 - 239、 8—240、 8 - 241 、 8-271、 8-279、 8-286、 8—295、 8-298、 8-301、 8-306、 8-324、 8—327、 8-332、 8-350、 8- 353、 8-356、 8-361、 8-366、 8-369、 8-372、 8-383、 8-388、 8—3.91、 8-481、 8-487、 8-488、
8-489、 8-491、 8- -493、 8 - 504、 8 -515、 8-518、 8-578、 8-583、 8-594、 8-597、 8 -1675、 8-
1676、 8-1678、 8- -1679、 8 -1680、 8-1681、 8-1682、 8- ■1683、 8- 1684、 8 - 1685、 8· -1686、 8 -
1687、 8-1688、 8- -1689、 8 -1690、 8 - 1691、 8-1692、 8- ,1693、 8- 1694、 8-1695、 8- -1696、 8-
1697、 8-1698、 8- -1699、 8 -1700、 8 - 1701、 8—1702、 8- ■1703、 8- 1704、 8-1705、 8- -1706、 8-
1707、 8 - 1708、 8- -1709、 8 -1710、 8-171 1、 8-1712、 8- ,1713、 8- 1714、 8-1715、 8- -1716、 8-
1717、 8-1719、 8- -1720、 8- -1721、 8-1722、 9-5、 9 - 10、 9 - 1 1、 9- -19、 9- -20、 9-24、 9-25、 9-
31、 9- -32、 9-34、 9-35、 9- -55、 9- -56、 9-64、 9-65、 9-1 58、 9- 69、 9-75, , 9一 76、 9- 77、 9- 100
、 9-101、 9-109、 9-1 10、 9-1 13、 9—1 14、 9-120、 9-121、 9—122、 9—145、 9-146、 9-154、 9- 155、 9-158、 9—159、 9—165、 9—166、 9-167、 9—186、 9-190、 9—191、 9—199、 9—200、 9-204、
9—205、 9-211、 9-212、 9—235、 9—236、 9-244、 9—245、 9—249、 9-250、 9—256、 9-257、 9-324 、 9-325、 9-326、 9—327、 9—328、 9—329、 9—333、 9—334、 9—335、 9—336、 9—337、 9—338、 9- 343、 9—344、 9-345、 9—346、 9—347、 9-348、 10-20、 10-21、 10—22、 10-23、 10—24、 10—26、
10 -27、 -29、 10- -30、 10-32、 10-33、 10-34、 10- -35、 10-36、 10 -37、 10- •38、 10-41
10-44 、 10-52、 10- -53、 10-64、 10-70、 10- -72、 10-78、 10-93、 10-97、 10-101、 10-102、
10· -103、 10 - 104、 10- -105、 10· -106、 10-107、 10-109、 10- -1 13 、 10-1 15、 10-1 16、 10-120、
10· -152、 10 - 156、 10- -158、 10· -159、 10-163、 10-192、 10· -196 、 10 - 198、 10-199、 10-203、
10· -431、 10-434、 10· -442、 10- -450、 10-454、 10-680、 10. -681 、 10 - 682、 10 - 683、 10-684、
10· -685、 10-686、 10· -687、 10· -688、 10-689、 10-690、 10. -691 、 10 - 692、 10-693、 10-694、
10· -695、 10-696、 10- -697、 10· -698、 10 - 699、 10-700 , 10· -701 、 10-702、 10 - 703、 10-704、
10- -705、 10-706、 1 Cl- -707、 10· -708、 10-709、 10-710、 10- -71 1 、 10-712、 10-713、 10-714、
10- -715、 10 - 716、 10- ■717、 10- 718、 10-721、 10 - 722、 10 -' 『23、 又は、 10- 724の化合物であリ より好適な化合物は、 例示化合物番号 1-24、 1-131、 1-132、 1-133、 1 - 135 、 1-136、 1-142、 1-
196、 1-198, 1-234、 1—238、 1—242、 1—248、 1—249、 1—255、 1-305、 1 -307、 1-314、 1-317、 1一
345、 1—351、 1—352、 1—357、 1-362、 1—367、 1—368、 1-423、 1—425、 1-426、 1-434、 1-472、 1 - 479 1 -486, 1—500 1-502 1—505 1—515 1 -551 1—558 1-585 1-586、 卜 587 1-588 1—
589 1-590 1-640 1-648 1—656 686 1—687 1—735 1—759 1—760 1—767 1—768 1一
776 1-781 1-786 1—787 1—788 1—789 1 -81 1 1—812 1—813 1—833 2-362 2—365
2-367 2-375 2—376 2—377 2—378 2—382 2—384 2-386 2—391 2-392 2-416 2—417
2 - 433 2-434 2—454 2-455 2—456 2—457 2—465 2 - 468 2-533 2—534 2-576 2—598
2-604 2—636 2—639 2-640 2- 653 2-669 2—673 2-677 2-710 2-715 2 - 728 2-731
2 - 749 2-750 2-755 2-756 2-1 132 2-1 133 2 -" 34 2-1 135 2—1 136 2-1 137 2-1 138
2-1 139 2-1140 2-1 141 2-1 142 2-1 143 3-188 4-6 4-17, 4-19, 4-24, 4 - 39 4-40 4-
42 4 - 44 4 - 49 4-52 4-82 4-83 4-89 4-92 4-100 4-129 4-130 4-131 4 - 196 4-
197 4-198 4-296 4-299 4 - 1044 4—1341 5-1 5-22 5—27 5-45 5-46. 6 - 28 6-61
6-62 6-63 6-64 6-86, 6-87 6-88 6-89 6 - 90 6-91 6-92, 6-93 6-97, 6 - 98 6 - 99
6-100 6-101 6-102 6-103 6-104 6 - 118 6-119 6—120 6-124 6-128 6-129 6-131 6-132 6-133 6-134 . 6 - 135 6-136 6-137 6-139 6-141 6-142 6-143 6 - 144 6-145 6-146 6-147 6-148 . 6 - 151 6 - 152 6-153 6—154 6—155 6-156 6-157 6 - 158 6-159 6-160 6-161 6-328 6-339 6-340 6-341 6-345 6-347 6 - 348 6-367 6-368 6—369 6-461 6-480 6-481 6-482 6-1189 6-1214 6-1215 6-1216 6- -1217 6-1218 6-1219 7 - 25 卜 26 7· 52 8 -87 8-88 8-89 8-91 8-128 8-131 8-134 8 - 137 8-140 8-152 8-153 8-154 8-156 . 8-193 8-198 8 - 201 8-204 8-207 8-210 8-214 8-225 8-226 8-227 8-228 8-229 8-230 8-231 8-233 8-238 8 - 239 8-240 8 - 241 8-271 8-279 8-286 8-295 8-298 . 8-301 8-306 8-324 8-327 8-332 8 - 350 8-353 8-356 8-361 8-366 8 - 369 8-372 , 8—481 8-487 8-488 8—489 8—491 .8-493 8-504 8-1675 8-1676
8-1678 8-1679 8-1680 8-1681 8-1682 8-1685 8—1692 8-1693 8-1694 8-1695 8 - 1696 8-1697 8-1698 8-1699 8- -11700 8 - 1701 8-1706 8—1708 8—1709 8 - 1710 8-171 1 8-1712 8-1713 8—1714 8—1715 8-1716 8-1717 8-1719 8-1720 8-1721 8-1722 10- 24 10-41 10-44 10 - 53 10-152 10-156 10-158 10-680 10-681 10 - 682 10-683 10 -
684 10-685, 10—686 10—687 10-688 10-689 10-690 10-691 10-692 10-693, 10—694
10-695 10-696 10-697 10-698 10-699 10-700 10-701 10-702, 10-703 10-704 10-
705 10-706 10-707 10-708 10-71 1 10-712 10 - 713 10-714 10-715 10-716 10-717 又は、 10- 718の化合物であり、
さらに好適な化合物は、 例示化合物番号 1-24 1-142 1-255 1-314 1-368 1-425 1-426
1—505 1—515 1-788 1—81 1 1-833 2—362 2—392 2-434 2 - 639 2—1 128 2-1141 3—188
4-17 4-92 4-1044 6—87 6-89, 6-99 6-132 6—139 6-328 6-461 6-480 6-482 6- 1189、 8-214、 8-229、 8-240、 8—487、 8—491、 8-1676、 8-1695、 8-1699、 8—1701、 8-1710、 8- 1716、 8-1720, 10-712、 10 - 715、 又は、 10 - 716の化合物であり、
最も好適な化合物は、 例示化合物番号 1一 255 ： 2—ベンジルー 6— ( 1 , 3—チアゾー ルー 2—^ Tル） 一 3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1 一ヒドロキシ— 1一 （トリフ ル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン、
例示化合物番号 1 — 3 68 : 2—べンジルー 6— （ 2—ピリジル） — 3— { 4— [ 2， 2, 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシー 1一 (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン、
例示化合物番号 1 — 4 26 : 2—ベンジルー 6— （3—ピリジル） —3— {4— [2， 2，
2—卜リフルオロー 1 ーヒドロキシー Ί一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} - 4 (3 H) —キナゾリノン、
例示化合物番号 1 —5 1 5 : 2—ベンジル— 6— （3—ヒドロキシー Ί—ピロリジニル） ― 3— {4一 [2， 2， 2—トリフル才ロ— 1ーヒドロキシ— 1 — (卜リフル才ロメチル） ェ チル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン、
例示化合物番号 1 — 788 ： [4— (2—ベンジルー 4一才キソ— 3— {4— [2， 2， 2 —卜リフル才ロ _ 1ーヒドロキシー 1 — (トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 3， 4—ジヒドロ— 6—キナゾリニル） フエニル]酢酸、
例示化合物番号 1 —8 1 1 ： 2—ベンジル— 6—フル才ロ— 7— （4—モルホリニル） —3 — {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー 1— (トリフル才ロメチル） ェチ ル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン、
例示化合物番号 1一 833 ： 2—ベンジルー 7—メ卜キシー 6— ( 1 H—ピラゾール— 1 ― ィル） 一3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ一 1— (トリフル才ロメ チル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン、
例示化合物番号 2— 3 62 : 2—ベンジルー 6— （2—ヒドロキシェ卜キシ） 一 3— {4—
[2， 2， 2—卜リフルオロー 1 —ヒドロキシ— 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン、
例示化合物番号 2— 434 ： 2—ベンジルー 6— [3 - (ジメチルァミノ） プロボキシ] 一
3 - {4 - [2, 2, 2—卜リフルオロー 1 —ヒドロキシ— 1 一 （トリフル才ロメチル） ェ チル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン、
例示化合物番号 2— 1 1 28 : 2—ベンジル— 6—フルオロー 7— (2—ピリジルスルファ 二ル） 一 3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1— (トリフル才ロメ チル） ェチル] フエ二ル} — 4 (3 H) ーキナゾリノン、 例示化合物番号 2— 1 1 4 1 : [(2—ベンジルー 6—フルオロー 4一才キソ— 3— {4— [2， 2， 2—卜リフルオロー 1 —ヒドロキシ一 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} 一 3， 4ージヒドロ— 7—キナゾリニル） スルホニル] 酢酸、
例示化合物番号 6— 46 1 ： 2—ベンジルー 3— {2—メチル—4一 [2， 2， 2—卜リフ ル才ロー 1ーヒドロキシー 1 一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 6— [2—
(1—ピロリジニル） エトキシ] —4 (3 H) —キナゾリノン、
例示化合物番号 6— 1 1 8 9 : 2—ベンジル— 6—フルオロー 3— {3—メ卜キシ— 4一
[2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ一 1 — (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} — 7— (4—モルホリニル） —4 (3 H) —キナゾリノン、
例示化合物番号 8— 487 ： 6— (2—ヒドロキシェ卜キシ） — 3— { 2—メチル— 4— [2， 2, 2—卜リフル才ロ— 1 —ヒドロキシ— Ί— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} — 2— (2—ピリジルメチル) -4 (3 H) ーキナゾリノン、
例示化合物番号 8— 4 9 1 : 6— (2—ヒドロキシェ卜キシ） — 2— [(6—メチルー 3— ピリジル） メチル] 一 3— { 2—メチル—4— [2， 2， 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキ シ— 1 — (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン、 例示化合物番号 8— 1 67 6 : 6 - (2—ヒドロキシェ卜キシ） — 2— [(5—メチルー 2 —ピリジル） メチル ] —3— { 2—メチルー 4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1 ーヒドロ キシー 1― (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) ーキナゾリノン、 例示化合物番号 8— 1 695 ： 3— { 2—メチル— 4一 [2， 2, 2—トリフル才ロ— 1 — ヒドロキシ— 1 一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} — 6— (1 H—ピラゾール— 1—ィル） — 2— (3—ピリジルメチル） —4 (3 H) —キナゾリノン、
例示化合物番号 8— 1 69 9 : 2 - [(5—メチル一2—ピリジル) メチル] 一 3— {2- メチルー 4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー Ί — (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 6— （1 H—ピラゾールー 1 —ィル） —4 (3 H) —キナゾリノン、 例示化合物番号 8— 1 70 1 ： 2 - [(5—メトキシ— 2—ピリジル） メチル] — 3— {2 —メチルー 4— [2， 2， 2—卜リフルオロー 1 —ヒドロキシー 1— (トリフル才ロメチ ル） ェチル] フエ二ル} 一 6— ( 1 H—ピラゾールー 1—ィル） —4 (3 H) —キナゾリノ ン、
例示化合物番号 8— 1 7 1 0 : 3 - { 2—メチルー 4一 [2， 2, 2 -トリフルオロー 1一 ヒドロキシ— Ί — (トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 2— (3—ピリジルメチ ル） — 6— (1 H— 1， 2， 4一卜リアゾール— 1 —ィル） —4 (3 H) —キナゾリノン、 例示化合物番号 8— 1 7 1 6 : 3— { 2—メチル—4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1一 ヒドロキシ— 1 — (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 6— （1， 3—才キサゾ一 ルー 2 Tル） 一 2— (3—ピリジルメチル） 一 4 (3 H) —キナゾリノン、
例示化合物番号 8— 1 720 ： 6—フルオロー 2— （3—フル才ロベンジル） — 7— （4一 モルホリニル） 一 3— {4— [2， 2， 2—卜リフル才ロ— Ίーヒドロキシー 1 — (卜リフ ル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン、 - 例示化合物番号 Ί 0— 7 1 2 : 2—ベンジルー 6 - (2—ヒドロキシェトキシ） — 7—メト キシ一 3— {2—メチルー 5— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1 — (トリ フルォロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン、
例示化合物番号 1 0— 7 1 5 ： 2—ベンジル— 7— （2—ヒドロキシエトキシ） — 6—メ卜 キシ一 3— {2—メチルー 5— [2， 2, 2—トリフル才ロ— 1—ヒドロキシ一 1 一 （トリ フル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン、 又は、
例示化合物番号 1 0— 7 1 6 : 2—ベンジル— 6—クロロー 7— (2—ヒドロキシェトキ シ） 一 3— { 2—メチルー 5— [2， 2， 2—トリフルオロー Ί一ヒドロキシ一 1一 （トリ フル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノンの化合物である。 本発明の一般式 （I) で表される化合物は、 以下の A法乃至 X法に従い製造することがで さる。
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000110_0002
Figure imgf000110_0003
1 0 8 D法
Figure imgf000111_0001
E;法
Figure imgf000111_0002
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000112_0002
I法
Figure imgf000113_0001
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K-1工程
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L-1工程
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Sェ 1··Ν
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Sェ ΗΛΙ
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89 10請 Zdf/ェ:) d
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1 1 4
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R-1工程
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(In)
S法
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(lo)
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1 1 6
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上記 A乃至 X法の化合物の構造式において、 R'、 R2、 R3、 R4、 R5、 A、 X、 Y、 R'% 及び、 R'b は、 前述のものと同意義を示し、 B は酸素原子,硫黄原子，イミノ基 （― NH—）、 又は、 （CrC6 アルキル）イミノ基 [― N^,- C6アルキル）—] を示し、 Hal は、 クロ口基、 ブロモ基若しくは ョード基を示し、 Lは、 脱離基を示し、 Metは、 金属原子を含有する基を示し、 Protaは、 ァ ミノ基の保護基を示し、 Protbは、 水酸基の保護基を示し、 Raは、 水素原子又は C,-C6アルキ ル基を示し、 Rbは、 C, - C6アルキル基を示し、 Rcは、 R'bと同意義、 一 C0(R'b)基、 -CH2C0(R,b) 基、 又は、 一 C0CH20(Rib)基を示し、 Rf は、 R'bと同意義又は水素原子を示し、 Rsは、 R'bと同 意義、 水素原子又はァセチル基を示し、 Rhは、 水素原子、 CrC6アルキル基、 アミノ基、 C,- C6アルキルアミノ基、 又は、 ジ（C,- C6アルキル）アミノ基 （当該アルキル基は、 同一又は異 なる） を示し、 Xaは、 Xと同意義、 又は、 —0(Protb)基を示す。
式 を有する基は、 1個以上の窒素原子を有する 4乃至 1 0員へテロシクリル基を示す。
Rd及び Reは、 以下の組み合わせを示す；
(i) Rd：水素原子又はメチル基、 Re : R'c、
(i i) Rd :水素原子、 Re :水素原子、
(M i) Rd :水素原子、 Re： C,-C6アルキル基、
(iv) Rd： C,-C6アルキル基、 Re： Ci-C6アルキル基、 又は、
(V) Rd及び Reがー緒となって、 上記 Hetを示す。
L における脱離基は、 求核試薬と反応して置換され得るものであれば特に限定はなく、 そ のような基は、 例えば、 水酸基；上記 Hal基；メタンスルホニル才キシ又はエタンスルホニ ルォキシのような低級アルキルスルホニルォキシ基； 卜リフル才ロメ夕ンスルホニル才キシ のような八ロゲン置換低級アルキルスルホニルォキシ基；ベンゼンスルホニル才キシのよう なァリ一ルスルホニル才キシ基； P―卜ルエンスルホニルォキシのような低級アルキル化ァ リールスルホニル才キシ基；又は、 p—クロ口べゼンスルホニル才キシのような八ロゲン置 換ァリ一ルスルホニル才キシ基であり得、 好適には、 上記 Hal基である。
Met における金属原子を含有する基は、遷移金属触媒存在下での炭素—炭素結合の形成反 応に利用され得るものであれば特に限定はなく、 そのような基は、 例えば、 リチウム、ナ卜 リウ厶、カリウムのようなアルカリ金属；式— Mg(Hal) (当該 Halは、 上記と同意義を示す） で表される基；式— B(0Ra)2 (当該 Raは、 同一又は異なり、 上記と同意義を示す） で表され る基；式一Β(Ι 2 (当該 Riは、 同一又は異なり、 C,- C6アルキルを示すか、 又は、 2個の がー緒となって、 メチレンジ才キシ基若しくはエチレンジ才キシ基を示す） で表される基； 式一 Si (Rb)3 (当該 Rbは、 上記と同意義を示す） で表される基；式一 Sn(Rb)3 (当該 Rbは、 上 記と同意義を示す） で表される基；又は、 式一 Zn(Hal) (当該 Hal は、 上記と同意義を示 す） で表される基であり得、 好適には、 — Mg(Hal)基、 — B(0Ra)2基、 一 B(Ri)2基、 -Si (Rb)3 基、 一 Sn(Rb)3基、 又は、 一 Zn(Hal)基である。
Protaにおけるァミノ基の保護基は、 反応の際にアミノ基を保護し得るものであれば特に 限定はなく、 そのような基は、 加水素分解、 加水分解、 電気分解及び光分解のような化学反 応によリ除去し得る保護基であり、 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリル、 ペンタノイリレ、 ビバロイル、 バレリル、 イソバレリル、 才クタノィル、 ラウ ロイル、 パルミ卜ィル、 ステアロイルのようなアルキルカルボニル基；クロロアセチル、 ジ クロロアセチル、 トリクロロアセチル、 トリフル才ロアセチルのような八ロゲノ低級アルキ ルカルボニル基；メ卜キシァセチルのような低級アルコキシ低級アルキルカルボニル基； (E) - 2-メチル -2-ブテノィルのような不飽和アルキルカルボニル基等の脂肪族ァシル基；ベ ンゾィル、 α -ナフ卜ィル、 /3 -ナフ卜ィルのようなァリ—ルカルボニル基； 2-ブロモベンゾ ィル、 4-クロ口ベンゾィルのようなハロゲノアリールカルポニル基； 2， 4， 6 -トリメチルベン ゾィル、 4-卜ルオイルのような低級アルキル化ァリールカルボニル基； 4-ァニソィルのよう な低級アルコキシ化ァリールカルボニル基； 4 -ニトロべンゾィル、 2-ニトロベンゾィルのよ うな二卜ロ化ァリールカルボニル基； 2- (メ卜キシカルボニル) ベンゾィルのような低級ァ ルコキシカルボニル化ァリ一ルカルポニル基； 4-フエ二ルペンゾィルのようなァリール化ァ リールカルボニル基等の芳香族ァシル基；メ卜キシカルボニル、 ェ卜キシカルボニル、 t-ブ 卜キシカルボニル、 イソブトキシカルポニルのような低級アルコキシカルボ二ル基； 2， 2 , 2 -トリクロロェ卜キシカルボニル、 2-卜リメチルシリルェ卜キシカルボニルのようなハロ ゲン又は卜リ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基等のアルコキ シカルボニル基； ビニル才キシカルボニル、 ァリル才キシ力ルポニル、 2-ブテニル才キシカ ルポニルのようなアルケニル才キシカルボニル基；ベンジルォキシカルボニル、 4-メチルベ ンジル才キシカルボニル、 4-メ卜キシベンジル才キシカルボニル、 4-クロ口べンジル才キシ カルボニルのような、 低級アルキル、 低級アルコキシ若しくはハロゲノ基で置換されてもよ いべンジル才キシカルボニル基；ベンジリデンのようなシッフ塩基を形成する置換メチレン 基；又は、 ベンジル、 4-メチルベンジル、 4-メ卜キシベンジル、 4-クロ口べンジルのような、 低級アルキル、 低級アルコキシ若しくは八口ゲノ基で置換されてもよいベンジル基であり得、 好適には、 低級アルコキシカルボニル基又は低級アルキル、 低級アルコキシ若しくはハロゲ ノ基で置換されてもよいべンジルォキシカルボニル基であり、 より好適には、 tーブ卜キシ 力ルポニル基又はべンジルォキシカルボニル基である。
Prof における水酸基の保護基は、 反応の際に水酸基を保護し得るものであれば特に限定 はなく、 そのような基は、 加水素分解、 加水分解、 電気分解及び光分解のような化学反応に より除去し得る保護基であり、 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 ィ ソブチリル、 ペンタノィル、 ビバロイル、 バレリル、 イソバレリルのようなアルキルカルボ ニル基；メ卜キシァセチルのような低級アルコキシ低級アルキルカルボニル基； （E) -2-メチ ル- 2-ブテノィルのような不飽和アルキル力ルポニル基；メトキシカルボニル、エトキシカル ボニル，イソブ卜キシカルポニル， t—ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボ二 ル基等の脂肪族ァシル基；ベンゾィル、 α -ナフ卜ィル、 3 -ナフ卜ィルのようなァリール力 ルポニル基； 2-プロモベンゾィル、 4-クロ口ベンゾィルのようなハロゲノアリールカルボ二 ル基； 2，4， 6-卜リメチルベンゾィル、 4-トルオイルのような低級アルキル化ァリールカルボ ニル基； 4-ァニソィルのような低級アルコキシ化ァリールカルボニル基； 4-二卜口べンゾィ ル、 2-二卜口ベンゾィルのようなニトロ化ァリールカルボニル基； 2- (メ卜キシカルボ二 ル） ベンゾィルのような低級アルコキシ力ルポ二ル化ァリールカルボニル基； 4-フエニルべ ンゾィルのようなァリール化ァリールカルボニル基等の芳香族ァシル基；メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 t—プチルのような飽和低級アルキル基； ビニル、 2— プロべニル、 2—ブテニルのような不飽和低級アルキル基；メ卜キシメチル、 ェトキシェチ ル、 テ卜ラヒドロビラニル、 テトラヒドロフラニルのような低級アルコキシアルキル基； 2 ーメ卜キシェ卜キシメチルのような（低級アルコキシ）—（低級アルコキシ）アルキル基； 2— (卜リメチルシリル） エトキシメチル基；ベンジル、 4-メチルベンジル、 4-メトキシベンジ ル、 4-クロ口べンジルのような、 低級アルキル、 低級アルコキシ若しくはハロゲノ基で置換 されてもよいべンジル基；又は、 t—プチルジメチルシリル、 t一プチルジフエニルシリル、 卜リフエニルシリルのような低級アルキル若しくはフエニル基で置換された三置換シリル基 であり得、 好適には、 飽和低級アルキル基、 低級アルコキシアルキル基、 又は、 低級アルキ ル、 低級アルコキシ若しくはハロゲノ基で置換されてもよいべンジル基であり、 より好適に は、 メチル、 メ卜キシメチル又はべンジル基である。
下記 A法乃至 X法の反応において、 反応基質となる化合物が、 アミノ基、 水酸基又はカル ボキシル基等の目的の反応を阻害する基を有する場合、 必要に応じて適宜、 それらの基への 保護基の導入を行ってもよく、 また、 必要に応じて適宜、 導入した保護基の除去を行なって もよい。 そのような目的の反応を阻害する基の保護基は、 反応を進行させるために通常用い られる保護基であれば、 特に限定はなく、 例えば、 Green, T. H.， Wuts, P. G. . , Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edi tion, .1999年， John Wi ley & Sons, I nc.等に記載された保護基であり得る。
上記目的の反応を阻害する基が、 アミノ基である場合、 その保護基は、 好適には、 上記 Protaにおけるァミノ基の保護基である。
上記目的の反応を阻害する基が、 水酸基である場合、 その保護基は、 好適には、 上記 Protbにおける水酸基の保護基である。 また、 2個以上の水酸基が存在する場合、 メチレン (一 CH2— )、 ェチリデン [― CH (CH3)―]、 イソプロピリデン [- C (CH3) 2— ]のようなアルキリデ ン基を用いて、 1位及び 2位、 若しくは、 Ί位及び 3位に存在する 2個の水酸基を 1個の保 護基で保護することができる。
上記目的の反応を阻害する基が、 力ルポキシル基である場合、 その保護基は、好適には、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 n -プチル、 t―ブチルのような飽和低級アルキ ル基；ァリル、 2—ブテニルのような不飽和低級アルキル基；メ卜キシメチル、 ェ卜キシェ チル、 テ卜ラヒドロビラニル、 テトラヒドロフラニルのような低級アルコキシアルキル基； 2—メトキシェトキシメチルのような（低級アルコキシ）—（低級アルコキシ）アルキル基； 2 一 （トリメチルシリル） エトキシメチル基；又は、 ベンジル、 4-メチルベンジル、 4-メ卜キ シベンジル、 4-クロ口べンジルのような、 低級アルキル、 低級アルコキシ若しくはハロゲノ 基で置換されてもよいべンジル基であり、 より好適には、 飽和低級アルキル基、 又は、 低級 アルキル、 低級アルコキシ若しくはハロゲン基で置換されてもよいべンジル基であり、 さら に好適には、 メチル、 ェチル又はべンジル基である。
上記保護基の導入反応、 又は、 当該保護基の除去反応は、 常法に従い、 行うことができる (例えば、 Green, T. H.， Wuts, P. G. . , Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999年， John Wi I ey & Sons, In ）。 以下、 A法乃至 X法の各工程について述べる。
(A法)
(A-1工程）
A-1工程は、 後述する X法によって得られるか、 公知であるか、 又は、 公知の化合物から 容易に得られる化合物 （2) と、 公知であるか、 又は、 公知の化合物から容易に得られる化 合物 （3)、 及び、 後述する V法若しくは W法によって得られるか、 公知であるか、 又は、 公知の化合物から容易に得られる化合物 （4) とを反応させて、 化合物 （I) を製造するェ 程である。
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定 はなく、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロ リド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロエタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンの ようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エヂル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸 ジェチルのようなエステル類；ジェチルェ—テル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロ フラン、 ジ才キサン、 ジメ卜キシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのような エーテル類；ァセトニ卜リル、 イソプチロニ卜リルのような二卜リル類；ホルムアミド、 N，
N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 N—メチル— 2—ピロリドン、
N—メチルピロリジノン、 へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルス ルホキシド、 スルホランのようなスルホキシド類；又は、 N—メチルモルホリン、 卜リエチ ルァミン、 トリプロピルァミン、 卜リブチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ジシク 口へキシルァミン、 N—メチルビペリジン、 ピリジン、 4一ピロリジノピリジン、 ピコリン、
4一 （N， N—ジメチルァミノ） ピリジン、 2， 6—ジ （t一プチル） 一 4—メチルピリジン、 キノリン、 N， N—ジメチルァニリン、 N， N—ジェチルァニリンのような有機塩基類であり 得、 好適には、 有機塩基類であり、 より好適には、 ピリジンである。
使用される試薬は、 ホスホン酸卜リフエニル、 ホスホン酸卜リメチルのようなホスホン酸 トリエステル類であり得、 好適には、 ホスホン酸卜リフエニルである。
使用される塩基は、 例えば、 N—メチルモルホリン、 卜リエチルァミン、 トリプロピルァ ミン、 卜リブチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N—メ チルピペリジン、 ピリジン、 4一ピロリジノピリジン、 ピコリン、 4— (N， N—ジメチル ァミノ） ピリジン、 2， 6—ジ （t一プチル） 一4一メチルピリジン、 キノリン、 N，N—ジ メチルァニリン、 N， N—ジェチルァニリン、 1 , 5—ジァザビシクロ [4， 3， 0] ノナ一 5 ーェン （DB N)、 1， 4—ジァザビシクロ [2， 2， 2] オクタン （DA B CO)、 1， 8—ジ ァザビシクロ [5, 4, 0] ゥンデ力一 7—ェン （D BU) であり得、 好適には、 ピリジンで ある。 溶媒として有機塩基類が用いられる場合には、 塩基を用いなくともよい。
反応温度は、 溶媒、 出発原料、 試薬等により異なるが、 通常、 20乃至 1 50°Cであり、 好適には、 50乃至 Ί 20°Cである。
反応時間は、 溶媒、 出発原料、 試薬、 反応温度等により異なるが、 通常、 1乃至 24時間 であり、 好適には、 Ί乃至 8時間である。
反応終了後、 本工程の目的化合物は、 常法に従って反応混合物から単離される。 例えば、 反応混合物に水及び水と混和しない溶媒 （例えば、 ベンゼン、 ジェチルェ一テル、 酢酸ェチ ル等） を加えて、 目的化合物を抽出した後、 有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウム等の乾 燥剤を用いて乾燥させた後、 溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。 得られた 目的化合物は、 必要に応じ、 常法、 例えば、 再結晶、 再沈澱、 又はシリカゲルカラ厶クロマ 卜グラフィ一により、 更に精製することができる。
(B法）
(B-1工程）
B-1工程は、 後述する X法によって得られるか、 公知であるか、 若しくは、 公知の化合物 から容易に得られる化合物 [化合物 （2a) において、 Raが水素原子である化合物]、 又は、 当 該得られた化合物のエステル化によって容易に得られるエステル化合物 [化合物 （2a) にお いて、 Raが C,-C6アルキル基である化合物] と、 公知であるか若しくは公知の化合物から容易 に得られる化合物 （5) とを、 縮合剤の存在下又は非存在下、 反応させて、 化合物 （6) を 製造する工程である。 B- 1工程の反応は、
(B - la工程） Lが水酸基である場合に、 縮合剤の存在下で行われる縮合反応、又は、 (B-1b工程） Lが水酸基以外である場合に、 縮合剤の非存在下で行われる縮合反応、 及 び、
(B-lc工程） が CrC6アルキル基である場合に、引き続き行われる、塩基存在下での加 水分解反応、
とから成る。
(B - 1a工程)
使用される縮合剤は、
(1 ) ジェチルホスホリルシアニド、 ジフ 1ニルホスホリルアジドのような燐酸エステル類 と下記塩基の組合せ；
(2) 1， 3—ジシクロへキシルカルポジイミド、 1， 3—ジイソプロピルカルポジイミド、 Ίーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド等のカルポジイミド類； 上記カルポジイミド類と下記塩基の組合せ；上記カルポジイミド類と N—ヒドロキシスクシ ンイミド、 1 ーヒドロキシベンゾ卜リアゾール、 N—ヒドロキシ一 5—ノルボルネンー 2, 3—ジカルボキシイミドのような N—ヒドロキシ類の組合せ；
(3) 2, 2' ージピリジル ジスルフイド、 2， 2' —ジベンゾチアゾリル ジスルフイド のようなジスルフィド類と卜リフエニルホスフィン、 卜リブチルホスフィンのようなホスフ ィン類の組合せ；
(4) N， N'——ジスクシンィミジル 力一ボネート、 ジェチルピロカーボネート、 ジ一 2 一ピリジル カーボネー卜、 S，S， 一ビス （ 1—フエ二ルー 1 H—テ卜ラゾールー 5—ィ ル） ジチォカーボネー卜のようなカーボネー卜類；
(5) Ν, Ν' —ビス （2—才キソ一 3—才キサゾリジニル).ホスフォニッククロリドのよ うなホスフォニッククロリド類；
(6) Ν,Ν' —ジスクシンィミジル才キザレー卜、 Ν,Ν' —ジフタルイミジル才キザレー 卜、 Ν,Ν' —ビス （5—ノルボルネン— 2， 3—ジカルボキシィミジル） ォキザレ一卜、 1 , 1 ' —ビス （ベンゾ卜リアゾリル） 才キザレート、 1， 1 ' 一ビス （6—クロ口ベンゾ卜リ ァゾリル） 才キザレー卜、 1， 1 ' 一ビス （6—トリフル才ロメチルベンゾ卜リアゾリル） ォキザレー卜のようなォキザレー卜類；
(7) 上記ホスフィン類と、 ァゾジカルボン酸ジェチルのようなァゾジカルボン酸エステル 類、 若しくは、 1， 1 ' 一 （ァゾジカルボニル） ジピペリジンのようなァゾジカルボキシァ ミド類、 の組合せ；上記ホスフィン類と下記塩基の組合せ；
(8) Ν—ェチルー 5—フエニルイソ才キサゾリゥ厶ー 3' —スルホネー卜のような Ν—低 級アルキル— 5—ァリールイソ才キサゾリゥ厶ー 3 ' —スルホネー卜類； (9) ジ一 2—ピリジル ジセレニドのようなジヘテロァリールジセレニド類；
(1 0) p—ニトロベンゼンスルホニル卜リアゾリドのようなァリールスルホニル卜リアゾ リド類'；
(1 1 ) 2—クロ口一 Ί—メチルピリジニゥ厶 ョージド、 2—プロモー 1一ェチルピリジ ニゥ厶 クロリドのような 2—八口ゲノ— 1 一低級アルキルピリジニゥ厶 ハライド類；
(1 2) 1， 1 ' —才キザリルジイミダゾール、 Ν，Ν' —力ルポニルジイミダゾールのよ うなイミダゾール類；
(1 3) 3—工チルー 2—クロローべンゾチアゾリゥ厶 フル才ロボレ一卜のような 3—低 級アルキル— 2—ハロゲノーベンゾチアゾリゥ厶 フル才ロボレート類；
(1 4) 3—メチルーベンゾチアゾール— 2—セロンのような 3—低級アルキル—ベンゾチ ァゾール— 2—セロン類；
( 1 5) フエニルジクロ口ホスフェート、 ポリホスフェートエステルのようなホスフエ一卜 類；
( 1 6) クロロスルホニル イソシァネー卜のようなハロゲノスルホニルイソシァネー卜 類；
(1 7) 卜リメチルシリルクロリド、 卜リエチルシリルクロリ ドのようなハロゲノシラン 類；
(1 8) メタンスルホニルクロリドのような低級アルカンスルホニル八ライドと下記塩基の 組合せ；又は、
( 1 9) Ν， Ν， Ν' , Ν' —テ卜ラメチルクロ口ホルマミジゥ厶クロリ ドのような Ν， Ν， Ν' ， Ν' —テトラ低級アルキルハロゲンホルマミジゥ厶クロリド類であり得、 好適には、 カルポジイミド類又はイミダゾ一ル類であり、 より好適には、 1 , 3—ジシクロへキシルカ ルポジイミド又は N， N' —カルボニルジイミダゾールである。
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定 はなく、 例えば、 へキサン、 ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キ シレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロ ロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチルのようなエステル類；ジェチルエー テル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ卜キシェタン、 ジ エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ァセ卜二卜リル、 イソプチロニ トリルのような二トリル類；又は、 ホルムアミド、 Ν， Ν—ジメチルホルムアミド、 Ν，Ν— ジメチルァセトアミド、 Ν—メチルー 2—ピロリドン、 Ν—メチルピロリジノン、 へキサメ チルホスホロ卜リアミドのようなアミド類であり得、 好適には、 塩化メチレン又はテトラヒ ドロフランである。
使用される塩基は、 例えば、 炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのようなアル カリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウムのようなアル カリ金属炭酸水素塩；又は、 N—メチルモルホリン、 トリェチルァミン、 卜リブチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N—メチルビペリジン、 ピリジン、 4—ピロリジノピリジン、 ピコリン、 4— ( N， N—ジメチルァミノ） ピリジン、 2 , 6—ジ ( te r t—ブチル） 一 4—メチルピリジン、 キノリン、 N， N—ジメチルァニリン、 N，N—ジ ェチルァニリンのような有機塩基類であり得、 好適には、 有機塩基類であり、 より好適には、 卜リエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 又は、 ピリジンである。
反応温度は、 溶媒、 出発原料、 試薬等により異なるが、 通常、 一 2 0乃至 1 2 0 °Cであり、 好適には、 0乃至〗 2 0 °Cである。
反応時間は、 溶媒、 出発原料、 試薬、 反応温度等により異なるが、 通常、 3 0分間乃至 2 日間であり、 好適には、 1乃至 1 2時間である。
反応終了後、 本工程の目的化合物は、 常法に従って反応混合物から単離される。 例えば、 必要に応じて、 反応混合物を中和し、 不溶物が存在するときは、 不溶物を濾去し、 反応混合 物に水及び酢酸ェチルのような水と混和しない溶媒を加えて、 目的化合物を抽出した後、 有 機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させた後、 溶媒を留去するこ とによって目的化合物が得られる。 得られた目的化合物は、 必要に応じ、 常法、 例えば、 再 結晶又はシリカゲル力ラ厶クロマトグラフィーにより、 更に精製することができる。
(Β-l b工程）
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定 はなく、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロ リド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンの ようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸 ジェチルのようなエステル類；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テ卜ラヒドロ フラン、 ジ才キサン、 ジメ卜キシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのような エーテル類；ァセ卜二トリル、 イソプチロニトリルのような二卜リル類；ホルムアミド、 N，
N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 N—メチルー 2—ピロリドン、
N—メチルピロリジノン、 へキサメチルホスホロ卜リアミドのようなアミド類；又は、 N— メチルモルホリン、 卜リエチルァミン、 トリプロピルァミン、 卜リブチルァミン、 ジイソプ 口ピルェチルァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N—メチルビペリジン、 ピリジン、 4—ピ 口リジノピリジン、 ピコリン、 4— ( N , N—ジメチルァミノ） ピリジン、 2， 6—ジ （t一 ブチル） 一 4一メチルピリジン、 キノリン、 N， N—ジメチリレア二リン、 N，N—ジェチルァ 二リンのような有機塩基類であり得、 好適には、 有機塩基類であり、 より好適には、 ピリジ ンである。
使用される塩基は、 例えば、 炭酸リチウム、 酸ナトリウム、 炭酸カリウムのようなアル力 リ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウムのようなアル力 リ金属炭酸水素塩；又は、 N—メチルモルホリン、 卜リエチルァミン、 卜リブチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N—メチルビペリジン、 ピリジン、 4—ピロリジノピリジン、 ピコリン、 4— ( N， N—ジメチルァミノ） ピリジン、 2， 6—ジ ( te r t—プチル） 一4—メチルピリジン、 キノリン、 N， N—ジメチルァニリン、 N，N—ジ ェチルァニリンのような有機塩基類であり得、 好適には、 有機塩基類であり、 より好適には、 卜リエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 又は、 ピリジンである。
反応温度は、 溶媒、 出発原料、 試薬等により異なるが、 通常、 一 2 0乃至 1 2 0 °Cであり、 好適には、 0 °C乃至 Ί 2 0 °Cである。
反応時間は、 溶媒、 出発原料、 試薬、 反応温度等により異なるが、 通常、 3 0分間乃至 2 日間で、 好適には、 1時間乃至 1 2時間である。
反応終了後、 本工程の目的化合物は、 常法に従って反応混合物から単離される。 例えば、 必要に応じて、 反応混合物を中和し、 不溶物が存在するときは、 不溶物を濾去し、 反応混合 物に水及び酢酸ェチルのような水と混和しない溶媒を加えて、 目的化合物を抽出した後、 有 機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させた後、 溶媒を留去するこ とによって目的化合物が得られる。 得られた目的化合物は、 必要に応じ、 常法、 例えば、 再 結晶又はシリカゲルカラムクロマ卜グラフィーによリ、 更に精製することができる。
(B-1 c工程)
使用される溶媒は、 通常、 加水分解反応に使用されるものであれば特に限定はなく、 好適 には、 水、 又は、 メタノール、 エタノール、 π-プロパノールのようなアルコール類、 テ卜ラ ヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類等の有機溶媒及び水の混合溶媒である。
使用される塩基は、 化合物の他の基に影響を与えないものであれば特に限定はなく、 好適 には、 炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、 又は、 水酸化リチウム水酸化ナ卜リゥ厶、 水酸化力リゥ厶のようなアル力リ金属水酸化物である。 反応温度は、 溶媒、 出発原料、 試薬等により異なるが、 通常、 0乃至 Ί 0 0 °Cであり、 好 適には、 2 0乃至 8 0 °Cである。
反応時間は、 溶媒、 出発原料、 試薬、 反応温度等により異なるが、 通常、 3 0分間乃至 2 4時間であり、 好適には、 1乃至 8時間である。
反応終了後、 本工程の目的化合物は、 常法に従って反応混合物から単離される。 例えば、 必要に応じて、 反応混合物を中和し、 不溶物が存在するときは、 不溶物を濾去し、 反応混合 物に水及び酢酸ェチルのような水と混和しない溶媒を加えて、 目的化合物を抽出した後、 有 機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させた後、 溶媒を留去するこ とによって目的化合物が得'られる。 得られた目的化合物は、 必要に応じ、 常法、 例えば、 再 結晶又はシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにより、 更に精製することができる。
(B-2工程）
B - 2工程は、 B-1工程で得られる化合物 （6 ) と、 後述する V法若しくは W法によって得 られるか、 公知であるか、 又は、 公知の化合物から容易に得られる化合物 （4 ) とを反応さ せて、 化合物 （I ) を製造する工程である。
B - 2工程は、 A- 1工程と同様の方法に従って行われる。
(C法)
(C - 1工程）
C-1工程は、 B-1工程で得られる化合物 （6 ) から、溶媒の存在下又は非存在下 （好適には、 溶媒の非存在下)、 化合物 （7 ) を製造する工程である。
使用される試薬は、無水酢酸のような低級脂肪族カルボン酸無水物； 1， 3—ジシクロへキ シルカルポジイミド、 1， 3 —ジイソプロピルカルポジイミド、 1 —ェチル— 3— ( 3 —ジ メチルァミノプロピル) カルポジイミドのようなカルポジイミド類；又は、 Ν，Ν ' —カル ボニルジイミダゾ—ルのようなイミダゾール類であり得、 好適には、 無水酢酸である。
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定 はなく、 例えば、 へキサン、 ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キ シレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロ ロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチルのようなエステル類；ジェチルエー テル、 ジイソプロピルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジ才キサン、 ジメ卜キシェタン、 ジ エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ァセ卜二卜リル、 イソプチロニ 卜リルのような二卜リル類；又は、 ホル厶アミド、 Ν， Ν—ジメチルホルムアミド、 Ν , Ν— ジメチルァセ卜アミド、 Ν—メチル— 2—ピロリドン、 Ν—メチルピロリジノン、 へキサメ チルホスホロ卜リアミドのようなアミド類であり得、 好適には、 トルエンである。
反応温度は、 溶媒、 出発原料、 試薬等により異なるが、 通常、 0乃至 1 2 0 °Cであり、 好 適には、 5 0乃至 1 2 0 °Cである。
反応時間は、 溶媒、 出発原料、 試薬、 反応温度等により異なるが、 通常、 3 0分間乃至 2 4時間であり、 好適には、 1乃至 6時間である。
反応終了後、 本工程の目的化合物は、 常法に従って反応混合物から単離される。 例えば、 必要に応じて、 反応混合物を中和し、 不溶物が存在するときは、 不溶物を濾去し、 反応混合 物に水及び酢酸ェチルのような水と混和しない溶媒を加えて、 目的化合物を抽出した後、 有 機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させた後、 溶媒を留去するこ とによって目的化合物が得られる。 得られた目的化合物は、 必要に応じ、 常法、 例えば、 再 結晶又はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、 更に精製することができる。 本工程 の目的化合物は、 精製することなく次工程の反応に用いることができる。
(C - 2工程）
C-2工程は、 C- 1工程で得られる化合物 （7 ) と、 後述する V法若しくは W法によって得 られるか、 公知であるか、 又は、 公知の化合物から容易に得られる化合物 （4 ) とを有機酸 存在下又は非存在下 （好適には、 有機酸存在下)、 反応させて、 化合物 （I ) を製造する工程 である。
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定 はなく、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチルのようなエステル類；ジェチルエー テル、 ジイソプロピルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジ才キサン、 ジメ卜キシェタン、 ジ エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ァセ卜二卜リル、 イソブチロニ 卜リルのような二卜リル類；ホルムアミド、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N，N—ジメチ ルァセ卜アミド、 N—メチル一 2—ピロリドン、 N—メチルピロリジノン、 へキサメチルホ スホロ卜リアミドのようなアミド類；又は、 ギ酸、 酢酸、 プロピ才ン酸， トリフル才ロ酢酸 のような有機酸類であり得、 好適には、 酢酸である。
使用される有機酸は、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフル才ロ酢酸のような低級有機酸 類であり得、 好適には、 酢酸である。 溶媒として有機酸類が用いられる場合には、 他の有機 酸類を試薬として用いなくともよい。
反応温度は、 溶媒、 出発原料、 試薬等により異なるが、 通常、 2 0乃至 1 5 0 °Cであり、 好適には、 5 0乃至 1 2 0 °Cである。
反応時間は、 溶媒、 出発原料、 試薬、 反応温度等により異なるが、 通常、 1時間乃至 3日 間であリ、 好適には、 1乃至 2 4時間である。
反応終了後、 本工程の目的化合物は、 常法に従って反応混合物から単離される。 例えば、 反応混合物を減圧下に濃縮し、 反応混合物に水及び酢酸ェチルのような水と混和しない溶媒 を加えて、 目的化合物を抽出した後、 有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を 用いて乾燥させた後、 溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。 得られた目的化 合物は、 必要に応じ、 常法、 例えば、 再結晶、 再沈殿又はシリカゲルカラ厶クロマ卜グラフ ィ一により、 更に精製することができる。 本工程の目的化合物は、 精製することなく次工程 の反応に用いることができる。
(D法）
(D-1工程）
D- 1 工程は、 公知であるか、 又は、 公知の化合物から容易に得られる化合物 （8 ) と、 後 述する V法若しくは W法によって得られるか、 公知であるか、 又は、 公知の化合物から容易 に得られる化合物 （4 ) とを、 反応させて、 化合物 （9 ) を製造する工程である。
D - 1工程は、 B- l a工程と同様の方法に従って行われる。
(D-2工程）
D-2 工程は、 D-1 工程により得られる化合物 （9 ) のァミノ基の保護基 Protaの除去反応 を行い、 化合物 （1 0 ) を製造する工程である。
保護基 Protaの除去反応は、 その保護基の種類によって異なるが、 有機化学の分野で周知 の方法にょリ、 以下の様に行われる （例えば、 Green, T. H.， Wu ts, P. G. M. , Pro tect i ve Groups i n Organ i c Synthes i s. Th i rd Ed i t i on, 1999年， John W i l ey & Sons, I nに)。
Protaが、 脂肪族ァシル基、 芳香族ァシル基、 アルコキシカルボ二ル基、 アルケニル才キ シカルボニル基、 又は、 シッフ塩基を形成する置換メチレン基である場合、 それらは、 含水 溶媒中、 酸又は塩基で処理することにより、 除去され得る。
使用される酸は、 通常酸として使用されるもので、 反応を阻害しないものであれば特に限 定はなく、 好適には、 塩酸、 硫酸、 リン酸、 臭化水素酸のような無機酸である。
使用される塩基は、 化合物の他の基に影響を与えないものであれば特に限定はなく、 好適 には、 ナ卜リウ厶メ卜キシドのような金属アルコキシド、 炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力 リウ厶のようなアルカリ金属水酸化物、 又は、 アンモニア水、 濃アンモニア—メタノールの ようなアンモニア類である。
使用される溶媒は、 通常、 加水分解反応に使用されるものであれば特に限定はなく、 好適 には、 水、 又は、 メタノール、 エタノール、 n-プロパノールのようなアルコール類、 テ卜ラ ヒドロフラン、 ジ才キサンのようなエーテル類等の有機溶媒及び水の混合溶媒である。 反応温度及び反応時間は、 出発原料、 溶媒、 及び、 使用される酸若しくは塩基等により異 なるが、 好適には、 反応温度は、 0乃至 1 5 0 °Cであり、 反応時間は、 1乃至 1 0時間であ る。
P ro taが、 低級アルキル、 低級アルコキシ若しくはハロゲノ基で置換されてもよいべンジ ル才キシカルボニル基、 又は、 低級アルキル、 低級アルコキシ若しくはハロゲノ基で置換さ れてもよいべンジル基である場合、 それらは、 溶媒中、 還元試薬での処理、 好適には、 触媒 存在下、 室温での加水素分解、 又は、 酸化試薬での処理により、 除去され得る。
加水素分解反応において使用される溶媒は、 反応を阻害しないものであれば特に限定はな く、 好適には、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノールのようなアルコール類、 ジェチ ルェ—テル、 テトラヒドロフラン、 ジ才キサンのようなエーテル類、 トルエン、 ベンゼン、 キシレンのような芳香族炭化水素類、 へキサン、 シクロへキサンのような脂肪族炭化水素類、 酢酸ェチル、 酢酸プロピルのようなエステル類、 酢酸のような脂肪族カルボン酸類、.又は、 これらの有機溶媒及び水の混合溶媒である。
加水素分解反応において使用される触媒は、 通常、 加水素分解反応に使用されるものであ れぱ特に限定はなく、 好適には、 パラジウム—炭素、 水酸化パラジウム一炭素、 ラネ—ニッ ケル、 酸化白金、 白金黒、 ロジウム一酸化アルミニウム、 卜リフエニルホスフィン—塩化口 ジゥ厶、 又は、 パラジウム一硫酸バリウムである。
本反応は、 通常、 常圧乃至 l OOOOhPaの水素雰囲気下で行われる。
反応温度及び反応時間は、 出発原料、 溶媒、 及び、 使用される触媒等により異なるが、 通 常、 反応温度は、 0乃至 1 0 0 °Cであり、 反応時間は、 5分間乃至 2 4時間である。
酸化試薬を用いる除去反応において使用される溶媒は、 反応を阻害しないものであれば特 に限定はなく、 好適には、 含水有機溶媒である。 このような有機溶媒は、 好適には、 ァセト ンのようなケ卜ン類、 メチレンクロリド、 クロ口木ル厶、 四塩化炭素のようなハロゲン化炭 化水素類、 ァセ卜二トリルのような二トリル類、 ジェチルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジ才キサンのようなエーテル類、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセ卜アミド、 へキサメ チルホスホロ卜リアミドのようなアミド類、 又は、 ジメチルスルホキシドのようなスルホキ シド類であり得る。
使用される酸化試薬は、 通常、 酶化反応に使用されるものであれば特に限定はなく、 好適 には、 過硫酸カリウム、 過硫酸ナトリウム、 セリウムアンモニゥ厶ナイ卜レー卜 （C A N )、 又は、 2， 3—ジクロロー 5， 6—ジシァノ一 p—べンゾキノン （D D Q ) である。
反応温度及び反応時間は、 出発原料、 溶媒、 及び、 使用される酸化試薬等により異なるが、 通常、 反応温度は、 0乃至 1 5 0 °Cであり、 反応時間は、 1 0分間乃至 2 4時間である。 P ro taが、 リル才キシカルボニル、 2—ブテニル才キシカルボニルのような 2—ァルケ ニル才キシカルボニル基である場合、 それらは、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パ ラジウム又はニッケルテトラカルボニルを使用して、 除去され得る。
反応終了後、 本工程の目的化合物は、 常法に従って反応混合物から単離される。 例えば、 必要に応じて、 反応混合物を中和し、 不溶物が存在するときは、 不溶物を濾去し、 反応混合 物に水及び酢酸ェチルのような水と混和しない溶媒を加えて、 目的化合物を抽出した後、 有 機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させた後、 溶媒を留去するこ とによって目的化合物が得られる。 得られた目的化合物は、 必要に応じ、 常法、 例えば、 再 結晶又はシリカゲルカラ厶クロマトグラフィーにより、 更に精製することができる。
(D-3工程）
D-3工程は、 D-2工程で得られるか、 又は、 後述する E法若しくは F法によって得られる ィ匕合物 （1 0 ) と、 公知であるか、 又は、 公知の化合物から容易に得られる化合物 （1 1 ) とを、 酸存在下、 反応させて、 化合物 （I ) を製造する工程である。
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定 はなく、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロ リド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロエタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンの ようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テ卜ラヒドロ フラン、 ジ才キサン、 ジメ卜キシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのような エーテル類；ァセ卜二卜リル、 プロピオ二卜リルのような二卜リル類；又は、 N—メチルビ ペリジン、 ピリジン、 4一ピロリジノピリジン、 ピコリン、 4— ( N，N—ジメチルアミ ノ） ピリジン、 2， 6—ジ （t—プチル） 一4—メチルピリジン、 キノリン、 N，N—ジメチ ルァニリン、 N， N—ジェチルァニリンのような有機塩基類であり得、 好適には、 トルエン 又はァセ卜二卜リルである。
使用される酸は、 例えば、 p—トルエンスルホン酸、 カンファースルホン酸、 トリフル才 ロメタンスルホン酸のような有機スルホン酸、 又は、 ピリジニゥ厶 p—トルエンスルホネ 一卜のようなそれらの塩であり得、 好適には、 ピリジニゥ厶 p—トルエンスルホネートで ある。
反応温度は、 溶媒、 出発原料、 試薬等により異なるが、 通常、 2 0乃至 1 5 0 °Cであり、 好適には、 5 0乃至 1 2 0 °Cである。
反応時間は、 溶媒、 出発原料、 試薬、 反応温度等により異なるが、 通常、 1乃至 4 8時間 であり、 好適には、 1乃至 1 2時間である。
反応終了後、 本工程の目的化合物は、 常法に従って反応混合物から単離される。 例えば、 必要に応じて、 反応混合物を中和し、 不溶物が存在するときは、 不溶物を濾去し、 反応混合 物に水及び酢酸ェチルのような水と混和しない溶媒を加えて、 目的化合物を抽出した後、 有 機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させた後、 溶媒を留去するこ とによって目的化合物が得られる。 得られた目的化合物は、 必要に応じ、 常法、 例えば、 再 結晶又はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、 更に精製することができる。
(E法）
(E-1工程）
E-1 工程は、 公知であるか、 又は、 公知の化合物から容易に得られる化合物 （1 2 ) と、 後述する V法若しくは W法によって得られるか、 公知であるか、 又は、 公知の化合物から容 易に得られる化合物 （4 ) とを反応きせて、 化合物 （1 3 ) を製造する工程である。 本工程 は、 B-1 aと同様の方法に従って行われる。 ， (E-2工程）
E-2 工程は、 E-1 工程によって得られる化合物 （1 3 ) のニトロ基の還元反応を^い、 上 述の D- 3工程の原料化合物である化合物 （1 0 ) を製造する工程である。 本工程は、 触媒的 水素添加反応、 又は、 金属若しくは金属塩を用いた還元反応で行なわれ得る。
[触媒的水素添加反応]
触媒的水素添加反応は、 溶媒中、 触媒存在下、 水素雰囲気下で行われる。
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定 はなく、 例えば、 蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチルのよ うなエステル類；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジ才 キサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類； メタノール、 エタノール、 n—プロパノール、 イソプロパノール、 n—ブタノール、 イソブ タノール、 tーブタノール、 イソアミルアルコール、 ジエチレングリコール、 グリセリン、 才クタノール、 シクロへキサノール、 メチルセ口ソルブのようなアルコール類；ァセ卜二卜 リル、 イソプチロニ卜リルのような二卜リル類；ホルムアミド、 N，N— メチルホル厶ァ ミド、 N， N—ジメチルァセ卜アミド、 N—メチルー 2—ピロリドン、 N—メチルピロリジ ノン、 へキサメチルホスホロ卜リアミドのようなアミド類；酢酸；又は、 水であり得、 好適 には、 アルコール類、 酢酸、 又は、 水である。
使用される触媒は、 触媒的水素添加反応に用いられ得るものであれば特に限定はなく、 例 えば、 金属パラジウム黒、 パラジウム—炭素、 水酸化パラジウム、 水酸化パラジウム一炭素、 パラジウム黒、 白金一炭素、 酸化白金、 又は、 ラネーニッケツルであり得、 好適には、 パラ ジゥ厶一炭素又は水酸化パラジウム一炭素である。
本反応は、 通常、 常圧乃至 〗0000hPa、 好適には、 常圧乃至 5000hPa の水素雰囲気下で行 われる。
反応温度は、 溶媒、 出発原料、 用いられる触媒等により異なるが、 通常、 — 2 0乃至 1 2 0 °Cであり、 好適には、 0乃至 5 0 °Cである。
反応時間は、 溶媒、 出発原料、 用いられる触媒、 反応温度等により異なるが、 通常、 1乃 至 4 8時間であり、 好適には、 Ί乃至 Ί 0時間である。
反応終了後、 本工程の目的化合物は、 常法に従って反応混合物から単離される。 例えば、 触媒を濾去した後、 濾液の溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。 得られた目 的化合物は、 必要に応じ、 常法、 例えば、 再結晶又はシリカゲルカラ厶クロマトグラフィー により、 更に精製することができる。
[金属又は金属塩を用いた還元反応]
金属又は金属塩を用いた還元反応は、 溶媒中で行われる。
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定 はなく、 例えば、 蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチルのよ うなエステル類；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジ才 キサン、 ジメ卜キシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類； メタノール、 エタノール、 n—プロパノール、 イソプロパノール、 n—ブタノール、 イソブ タノ一ル、 tープタノール、 イソアミルアルコール、 ジエチレングリコール、 グリセリン、 才クタノール、 シクロへキサノール、 メチルセ口ソルブのようなアルコール類；ァセ卜二卜 リル、 イソプチロニ卜リルのような二卜リル類；ホル厶アミ'ド、 N，N—ジメチルホル厶ァ ミド、 N， N—ジメチルァセ卜アミド、 N—メチルー 2—ピロリドン、 N—メチルピロリジ ノン、 へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、 スルホ ランのようなスルホキシド類；酢酸；又は、 水であり得、 好適には、 アルコール類、 酢酸又 は水である。
使用される金属又は金属塩は、 例えば、 アルミニウム、鉄、 スズ、 亜鉛、 塩化鉄 （I I ) ,塩 化スズ（1 1)、 又は、 塩化チタン（I I I )であり得、 好適には、 亜鉛又は塩化スズ（I I )である。 使用される酸は、 例えば、 酢酸のような有機酸、塩酸のような無機酸、 又は、 塩化アンモ ニゥ厶のような無機酸の酸性塩であり得、 好適には、 酢酸又は塩酸である。
反応温度は、 溶媒、 出発原料、 試薬等により異なるが、 通常、 ー2 0乃至1 5 0 °Cであり、 好適には、 0乃至 1 0 0 °Cである。
反応時間は、 溶媒、 出発原料、 試薬、 反応温度等により異なるが、 通常、 1乃至 2 4時間 で、 好適には、 1乃至 8時間である。
反応終了後、 本工程の目的化合物は、 常法に従って反応混合物から単離される。 例えば、 必要に応じて、 反応混合物を中和し、 不溶物が存在するときは、 不溶物を濾去し、 反応混合 物に水及び酢酸ェチルのような水と混和しない溶媒を加えて、 目的化合物を抽出した後、 有 機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させた後、 溶媒を留去するこ とによって目的化合物が得られる。 得られた目的化合物は、 必要に応じ、 常法、 例えば、 再 結晶又はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、 更に精製することができる。
(F法)
(F-1工程）
F-1 工程は、 公知であるか、 又は、 公知の化合物から容易に得られる化合物 （1 4 ) と、 後述する V法若しくは W法によって得られるか、 公知であるか、 又は、 公知の化合物から容 易に得られる化合物 （4 ) とを有機酸存在下、 反応させて、 上述の D-3工程の原料化合物で ある化合物 （1 0 ) を製造する工程である。
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定 はなく、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチルのようなエステル類；ジェチルエー テル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジ エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ァセ卜二卜リル、 イソプチロニ 卜リルのような二卜リル類；ホルムアミド、 N，N—ジメチルホルムアミド、 N，N—ジメチ ルァセ卜アミド、 N—メチル一2—ピロリドン、 N—メチルピロリジノン、 へキサメチル木 スホロ卜リアミドのようなアミド類；又は、 ギ酸、 酢酸、 プロピ才ン酸のような有機酸類で あり得、 好適には、 酢酸である。
使用される有機酸は、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸のような低級有機酸類であり得、 好適に は、 酢酸である。 溶媒として有機酸類が用いられる場合には、 他の有機酸類を試薬として用 いなくともよい。
反応温度は、 溶媒、 出発原料、 試薬等により異なるが、 通常、 2 0乃至 1 5 0 °Cであり、 好適には、 5 0乃至 1 2 0 °Cである。
反応時間は、 溶媒、 出発原料、 試薬、 反応温度等により異なるが、 通常、 1乃至 2 4時間 であり、 好適には、 1乃至 8時間である。
反応終了後、 本工程の目的化合物は、 常法に従って反応混合物から単離される。 例えば、 反応混合物に水及び酢酸ェチルのような水と混和しない溶媒を加えて、 目的化合物を抽出し た後、 有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させた後、 溶媒を留 去することによって目的化合物が得られる。 得られた目的化合物は、 必要に応じ、 常法、 例 えば、 再結晶、 再沈殿又はシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一により、 更に精製すること ができる。 本工程の目的化合物は、 精製することなく次工程の反応に用いることができる。
(G法)
(G-1工程）
G- 1工程は、 A法乃至 D法又は後述する H法乃至 U法によって得られる、 式 （I ) 若しくは 式 （l c) 乃至 （l m) において Xが水酸基である化合物 （l a) と、 公知であるか、 又は、 公知 の化合物より容易に得られる化合物 （1. 5 ) とを反応させて、 式 （I ) において Xが— 0Rb基 である化合物 （l b) を製造する工程である。
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定 はなく、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロ リド、 クロ口ホル厶、 四塩化炭素、 ジクロロエタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンの ような八ロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸 ジェチルのようなエステル類；ジェチルェ—テル、 ジイソプロピルエーテル、 テ卜ラヒドロ フラン、 ジ才キサン、 ジメ卜キシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのような エーテル類；ホルムアミド、 N , N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァ.セトアミド、 N—メチル一2—ピロリドン、 N—メチルピロリジノン、 へキサメチルホスホロ卜リアミド のようなアミド類；又は、 ジメチルスルホキシド、 スルホランのようなス,ルホキシド類であ リ得、 好適には、 ハロゲン炭化水素類、 エーテル類、 又は、 アミド類であり、 より好適には、 メチレンクロリド、 テ卜ラヒドロフラン、 又は、 ジメチルホル厶アミドである。
使用される試薬は、 例えば、 炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシゥ 厶のようなアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リウ 厶のようなアルカリ金属炭酸水素塩；水素化リチウム、 水素化ナ卜リウ厶、 水素化カリウム のようなアルカリ金属水素化物；水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムのよ うなアル力リ金属水酸化物；水酸化バリゥ厶のようなアル力リ土類金属水酸化物；弗化ナ卜 リウ厶、 弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物；ナ卜リウ厶メトキシド、 ナトリウムェ 卜キシド、 カリウムメ卜キシド、 カリウムェ卜キシド、 カリウム t一ブ卜キシド、 リチウム メ卜キシドのようなアルカリ金属アルコキシド；又は、 酸化銀、 炭酸銀のような無機銀化合 物であり得、 好適には、 水素化ナトリウム、 炭酸セシウム、 又は、 炭酸銀である。
反応温度は、 溶媒、 出発原料、 試薬等により異なるが、 通常、 0乃至 1 o o °cであり、 好 適には、 2 0乃至 5 0°Cである。
反応時間は、 溶媒、 出発原料、 試薬、 反応温度等により異なるが、 通常、 1乃至 24時間 であり、 好適には、 1乃至 8時間である。
反応終了後、 本工程の目的化合物は、 常法に従って反応混合物から単離される。 例えば、 反応混合物に水及び酢酸ェチルのような水と混和しない溶媒を加えて、 目的化合物を抽出し た後、 有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させた後、 溶媒を留 去することによって目的化合物が得られる。 得られた目的化合物は、 必要に応じ、 常法、 例 えば、 再結晶又はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、 更に精製することができる。
(H法）
(H-1工程）
H- 1工程は、 A法乃至 D法によって得られる、 式 （I) の A環上に式- 0-Protbで表される基 を有する化合物 （1 6) の Protb基の除去反応により、 式 （I) において R1がー 0R基である 化合物 （1 7〉 を製造する工程である。
保護基 Protbの除去反応は、 その保護基の種類によって異なるが、 有機化学の分野で周知 の方法により、 以下の様に行われる （例えば、 Green, Τ. Η·， Wuts, P. G. M. , Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999年， John Wiley & Sons, In )。
Protbが、 脂肪族ァシル基、 又は、 芳香族ァシル基である場合、 それらは、 含水溶媒中、 酸又は塩基で処理することにより、 除去され得る。
使用される酸は、 通常酸として使用されるもので、 反応を阻害しないものであれば特に限 定はなく、 好適には、 塩酸、 硫酸、 リン酸、 臭化水素酸のような無機酸である.。
使用される塩基は、 化合物の他の基に影響を与えないものであれば特に限定はなく、 好適 には、 ナトリウムメ卜キシド、 ナトリウムエトキシドのような金属アルコキシド、 炭酸リチ ゥ厶、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、 水酸化リチウム、 水酸 化ナトリウム、 水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、 又は、 アンモニア水、 濃ァ ンモニァーメタノールのようなアンモニア類である。
使用される溶媒は、 通常、 加水分解反応に使用されるものであれば特に限定はなく、 好適 には、 水、 又は、 メタノール、 エタノール、 n-プロパノールのようなアルコール類、 テ卜ラ ヒドロフラン、 ジ才キサンのようなエーテル類等の有機溶媒及び水の混合溶媒である。
反応温度及び反応時間は、 出発原料、 溶媒、 及び、 使用される酸若しくは塩基等により異 なるが、 好適には、 反応温度は、 0乃至 1 5 0°Cであり、 反応時間は、 1乃至 1 0時間であ る。 また、 これら脂肪族ァシル基又は芳香族ァシル基は、 アルコール溶媒 （好適には、 メタノ ール又はエタノール） 中、 0乃至 1 0 0 °C (好適には、 2 0乃至 6 0 °C) で、 金属アルコキ シド （好適には、 ナトリウムメ卜キシド又はナトリウムェ卜キシド） で処理することによつ ても、 除去され得る。
Pro tbが、 飽和低級アルキル基、 不飽和低級アルキル基、 低級アルコキシアルキル基、 （低 級アルコキシ） 一 （低級アルコキシ） アルキル基、 又は、 低級アルキル、 低級アルコキシ若 しくはハロゲノ基で置換されてもよいべンジル基である場合、 それらは、 酸又はルイス酸で 処理することにより、 除去され得る。
使用される酸は、 化合物の他の基に影響を与えないものであれば特に限定はなく、 好適に は、 臭化水素酸、 沃化水素酸のようなハロゲン化水素酸である。 使用されるルイス酸は、 化 合物の他の基に影響を与えないものであれば特に限定はなく、 好適には、 トリメチルシリル ョージド、 又は、 ボロントリクロリド、 ボロン卜リブロミドのようなボロン卜リ八ライドで ある。
酸との反応において使用される溶媒は、 通常、 保護基除去反応に使用されるものであれば 特に限定はなく、 好適には、 水；メタノール、 エタノール、 n-プロパノールのようなアルコ ール類；テトラヒドロフラン、 ジ才キサンのようなエーテル類；酢酸のような脂肪族カルボ ン酸類；又は、 それらの混合溶媒である。 反応温度及び反応時間は、 出発原料、 溶媒、 及び、 使用される酸等にょリ異なるが、 好適には、 反応温度は、 5 0乃至 1 5 0 °Cであり、 反応時 間は、 1乃至 2 4時間である。
ルイス酸との反応において使用される溶媒は、 通常、 保護基除去反応に使用されるもので あれば特に限定はなく、 好適には、 ベンゼン、 トルエンのような芳香属炭化水素類；メチレ ンクロリド、 クロ口ホルム、 ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類；又は、 ァセ卜 二卜リル、 イソプチロニトリルのような二卜リル類である。 反応温度及び反応時間は、 出発 原料、 溶媒、 及び、 使用されるルイス酸等により異なるが、 好適には、 反応温度は、 0乃至 1 0 0 °Cであり、 反応時間は、 1乃至 2 4時間である。
P ro tbが、 低級アルキル若しくはフエニル基で置換された三置換シリル基である場合、 そ れらは、 通常、 テ卜ラブチルアンモニゥ厶フロリド、 弗化カリウム、 ピリジニゥ厶フロリド のような、 弗化物イオンを生成する化合物 （好適には、 テ卜ラブチルアンモニゥ厶フロリ ド） で処理することにより、 除去され得る。
使用される溶媒は、 反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、 好適には、 テ卜ラヒ ドロフラン、 ジ才キサンのようなエーテル類である。
反応温度及び反応時間は、 出発原料、 溶媒、 及び、 試薬等により異なるが、 好適には、 反 応温度は、 — 2 0乃至 1 5 0 °Cであり、 反応時間は、 1乃至 3 0時間である。
上記三置換シリル基は、 含水溶媒中、 酸又は塩基で処理すること、 例えば、 1 ) ジ才キサ ン中、 塩酸で、 2 ) テトラヒドロフラン及び水中、 酢酸で、 3 ) メチレンクロリド中、 トリ フルォロ酢酸で、 又は、 4 ) メタノール及び水中、 水酸化カリウムで処理することによって も、 除去することができる。
反応終了後、 本工程の目的化合物は、 常法に従って反応混合物から単離される。 例えば、 反応混合物を濃縮し、 反応混合物に水及び酢酸ェチルのような水と混和しない溶媒を加えて、 目的化合物を抽出した後、 有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥 させた後、 溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。 得られた目的化合物は、 必 要に応じ、 常法、 例えば、 再結晶又はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、 更に精 製することができる。
Pro tbが、 低級アルキル、 低級アルコキシ若しくはハロゲン基で置換されてもよいべンジ ル基である場合、 それらは、 溶媒中、 還元試薬で処理することにより、 好適には、 触媒存在 下、 室温で加水素分解することにより、 除去され得る。
加水素分解反応で使用される溶媒は、 反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、 好 適には、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノールのようなアルコール類；ジェチルエー テル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジ才キサンのようなエーテル類；ベンゼン、 トルエン、 キシレ ンのような芳香族炭化水素類；へキサン、 シクロへキサンのような脂肪族炭化水素類；酢酸 ェチル、 酢酸プロピルのようなエステル類；酢酸のような脂肪族カルボン酸類；又は、 水及 びこれら有機溶媒の混合物である。
使用される触媒は、 通常、 加水素分解反応に使用されるものであれば特に限定はなく、 好 適には、 パラジウム—炭素、 水酸化パラジウム一炭素、 ラネーニッケル、 酸化白金、 白金黒、 ロジウム一酸化アルミニウム、 卜リフエニルホスフィン一塩化ロジウム、 又は、 パラジウム 一硫酸バリウムである。
本反応は、 通常、 常圧乃至 l OOOOhPaの水素雰囲気下で行われる。
反応温度及び反応時間は、 出発原料、 溶媒及び使用される触媒等により異なるが、 通常、 反 /^温度は、 0乃至 Ί 0 0 °Cであり、 反応時間は、 5分間乃至 2 4時間である。
反応終了後、 本工程の目的化合物は、 常法に従って反応混合物から単離される。 例えば、 触媒を濾去した後、 濾液の溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。 得られた目 的化合物は、 必要に応じ、 常法、 例えば、 再結晶又はシリカゲルカラムクロマトグラフィー により、 更に精製することができる。
(H-2工程） H- 2工程は、 A法乃至 D法、又は、 H法の H-2工程によって得られる、 式 （I ) において A 環上に水酸基を有する化合物 （1 7 ) と、 公知であるか、 又は、 公知の化合物より容易に得 られ ¾化合物 （1 8 ) とを反応させて、 式 （I ) において が、 一 0Re基である化合物 ( l c) を製造する工程である。
H-2工程は、 G-1工程と同様の方法に従って行われる。
( I法）
( 1 -1工程）
1 -1 工程は、 H法の H- 2工程によって得られる、 式 （I ) において A環上に一 0CH2C00H基 を有する化合物 （I d) より、ハロゲン化試薬を用いて、 化合物 （Ί 9 ) を製造する工程であ る。
I -1 工程の原料化合物である化合物 （I d) は、 化合物 （1 7 ) と八ロゲノ酢酸 (低級アル キル）エステル （好適には、 ブロモ酢酸 (低級アルキル）エステル又はクロ口酢酸 (低級アルキ ル）エステル、 さらに好適には、 プロモ酢酸メチルエステル又はブロモ酢酸ェチルエステ ル） を、 （H- 2 工程） と同様の方法に従って反応させて得られた化合物を、 含水溶媒中 （好 適には、 含水メタノール若しくは含水ェ夕ノール中）、 塩基存在下 （好適には、 水酸化ナ卜 リウ厶若しくは水酸化カリウム存在下）、 2 0乃至 1 5 0でで （好適には、 5 0乃至 Ί 2 0 °Cで）、 3 0分間ないし 1 2時間 （好適には、 1乃至 6時間） 反応させることにより、 得 ることができる。
1 -1 工程で使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発原料をある程度溶解するものであれ ば特に限定はなく、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；メ チレンクロリド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロエタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロ ベンゼンのような八ロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸ブ チル、 炭酸ジェチルのようなエステル類；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テ 卜ラヒドロフラン、 ジ才キサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルェ一テ ルのようなエーテル類；ホル厶アミド、 N , N—ジメチルホルムアミド、 N，N—ジメチルァ セ卜アミド、 N—メチル一 2—ピロリドン、 N—メチルピロリジノン、 へキサメチルホスホ 口卜リアミドのようなアミド類；又は、 ジメチルスルホキシド、 スルホランのようなスルホ キシド類であり得、 好適には、 芳香族炭化水素類、 八ロゲン炭化水素類、 又は、 エーテル類 であり、 より好適には、 メチレンクロリドである。
1 -1 工程で使用されるハロゲン化試薬は、 通常カルボン酸より酸ハライドを合成するため に用いられる試薬であれば特に限定はなく、 例えば、 才キザリルクロリド；チ才ニルクロリ ド、 チ才ニルプロミドのようなチ才ニルハライド；ォキシ塩化リン、 才キシ臭化リンのよう なォキシハロゲン化リンであり得、 好適には、 ォキザリルクロリドである。
反応温度は、 溶媒、 出発原料、 試薬等により異なるが、 通常、 一 2 0乃至 1 0 0°Cであり、 好適には、 0乃至 5 0°Cである。
反応時間は、 溶媒、 出発原料、 試薬、 反応温度等により異なるが、 通常、 1乃至 2 4時間 であり、 好適には、 1乃至 6時間である。
反応終了後、 本工程の目的化合物は、 常法に従って反応混合物から単離される。 例えば、 反応溶液の溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。 得られた目的化合物は、 必 要に応じ、 常法、 例えば、 再結晶又はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、 更に精 製することができる。 本工程の目的化合物は、 精製することなく次工程に用いることができ る。
(1-2工程）
I - 2工程は、 卜 1工程によって得られる化合物 （1 9) と、公知であるか、 又は、 知の化 合物より容易に得られる化合物 （ 2 0 ) とを反応させて、 式 （I ) において R1が— 0CH2C0N(Rd) (Re)基である化合物 （le) を製造する工程である。
1-2工程は、 B-1b工程と同様の方法に従って行われる。
(J法）
(J-1工程）
J-1 工程は、 公知の化合物から A法乃至 D法によって得られる、 式 （I) において A環上 に Hal基を有する化合物 （2 1 ) と、 公知であるか、 又は、 公知の化合物より容易に得られ る化合物 （2 0) とを、 反応させて、 式 （I) において がー N(R'b) (Rf)基である化合物 (If) を製造する工程である。
J-1 工程は、 J, Organometal ic Chem. , 1999 年， 第 576 巻， ρ, 125-146、 J. Am. Chem. So , 2001年， 第 123巻， ρ· 7727 - 7729、 Org. Lett. , 2002年， 第 4巻， p.581-584, Org. Lett., 2003年， 第 5巻， ρ· 2453-2455、 又は、 それらで引用されている文献に記載された 方法に従って行われる。
(Κ法)
(Κ-1工程）
K-1 工程は、 公知の化合物から Α法乃至 D法によって得られる、 式 （I) において A環上 に Hal基を有する化合物 （2 1 ) と、 公知であるか、 又は、 公知の化合物より容易に得られ る化合物 （2 0 ) とを、 一酸化炭素存在下、 反応させて、 式 （I) において が— C0N(R'b) (Rf)基である化合物 (lg) を製造する工程である。
K-1 工程は、 J. Organometal ic Chem.， 2002 年， 第 645 巻， p.152-157、 Direct Synthesis of Carbon I Compounds, Plenum Press, New York, 1991 年， p.188 (1991)、 Pal ladium reagents and Catalysts, Wi ley, Chinchester, Appl ied Homogeneous Catalyst wi th Organometal ic Compound 1， CH, Weinheim, 1996 年， p.148、 Chem. Rev. , 1994 年， 第 94巻， ρ· 1047-1062、 又は、 それらで引用されている文献に記載された方法に従って行わ れる。
(L法）
(L-1工程）
L - 1 工程は、 公知の化合物から Α法乃至 D法によって得られる、 式 （I) において A環上 に Hal基を有する化合物 （2 1 ) と、 公知であるか、 又は、 公知の化合物より容易に得られ る化合物 （2 2 ) とを、 反応させて、 式 （I) において R'がー C00(R1b)基である化合物 (lh) を製造する工程である。
L - 1工程は、 K- 1工程と同様の方法に従って行われる。
(M法）
(M - 1工程）
M-1 工程は、 公知の化合物から A法乃至 D法によって得られる、 式 （I) において A環上 に Hal基を有する化合物 （2 1 ) と、 公知であるか、 又は、 公知の化合物より容易に得られ る化合物 （23) とを、 反応させて、 式 （I) において R'が
式
【化 24】
Figure imgf000143_0001
を有する基である化合物 （l i) を製造する工程である。
-1工程は、 J-1工程と同様の方法に従って行われる。
(N法）
(N-1工程）
N-1 工程は、 公知の化合物から A法乃至 D法によって得られる、 式 （I) において A環上 に Hal基を有する化合物 （2 1 ) と、 公知であるか、 又は、 公知の化合物より容易に得られ る^合物 （2 3) とを、 一酸化炭素存在下、 反応させて、 式 （I) において R'が
式
【化 2 5】
Figure imgf000144_0001
を有する基である化合物 （lj) を製造する工程である。
N-1工程は、 K 工程と同様の方法に従って行われる。
(0法)
(0-1工程）
0-1 工程は、 公知の化合物から A法乃至 D法によって得られる、 式 （I) において A環上 に Hal基を有する化合物 （2 1 ) と、 公知であるか、 又は、 公知の化合物より容易に得られ る化合物 （2 4) とを、 反応させて、 式 （I) において R'がー S(Rlb)基である化合物 （Ik) を製造する工程である。
0-1 工程は、 Bull. Chem. Soc. Jpn., 1980 年， 第 53 巻， ρ· 1385-1389、 Chem. Rev., 2000年， 第 100巻， p.3205-3220, Tetrahedron Lett., 1995年， 第 36巻， p.4133-4136, Tetrahedron, 2001 年， 第 57巻， p.3069- 3073、 Org. Lett. , 2002 年， 第 4巻， p.2803- 2806、 又は、 それらで引用されている文献に記載された方法に従って行われる。
(P法)
(P-1工程)
P-1 工程は、 公知の化合物から A法乃至 D法によって得られる、 式 （I) において A環上 に Hal基を有する化合物 （2 1 ) と、 公知であるか、 又は、 公知の化合物より容易に得られ る化合物 （2 5) とを、 反応させて、 式 （I) において R1が— C三 C(R 基である化合物 (I I) を製造する工程である。
P- 1工程は、 Tetrahedron Lett., 1975年， 第 16巻， p.4467-4470、 J. Org. Chem., 1998 年， 第 63 巻， p.855卜 8553、 Org. Lett., 2000 年， 第 2 巻， p.1729-1731, Meta卜 Catalyzed Cross-Coupl ing Reactions, Wi ley-VCH: New York, 1998 年， 第 5 章、 Appl ication of Trans ion Metal Catalysts in Organic Synthesis, Spr i nger-Ver I ag: Ber I in, 1998 年， 第 10 章、 Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon: New York, 1991 年， 第 3巻， 第 2.4章、 又は、 それらで引用されている文献に記載された方法に従つ て行われる。
(Q法）
(Q-1工程）
Q-1 工程は、 公知の化合物から A法乃至 D法によって得られる、 式 （I) において A環上 に Hal基を有する化合物 （2 Ί ) と、 公知であるか、 又は、 公知の化合物より容易に得られ る有機金属化合物 （26) とを、 反応させて、 式 （I) において Riが R'a基である化合物 (lm) を製造する工程である。
Q-1工程は、 有機金属化合物 （26) の Metの種類に応じて、 下記の文献又はそれらで引 用されている文献に記載された方法に従って行われる；
(i) Met がー Mg(Hal)基の場合： J. Am. Chem. So ， 1972 年， 第 94 巻， ρ·9268、 J. Organomet. Chem.， 1976年， 第 118巻， p.349-354、
(ii) Met が— B(0Ra)2基又は— B(Ri)2基の場合： Chem. Rev., 1995 年， 第 95 巻， p.2457-2483、 J. Organomet. Chem., 1999年， 第 576巻， ρ· 147-168、 Org. Lett., 2001年， 第 3 巻， p.2149-2152 , Metal-Catalyzed Cross- Coup I ings Reactions, Wi ley-VCH, Weinheim, 1998年， p.49-97,
(i i i) Metが— Si(Rb)3基の場合： Synlett, 1991年， p.845-853,
(iv) Met が— Sn(Rb)3基の場合： Angew, Chetn. Int. Ed. Engl., 1986 年， 第 25 卷， p.508、 J. Org. React., 1986年， 第 50卷， ρ·1、 Synthesis, 1992年， p.803-815、 Metal- Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Wi I ey-VCH, Weinheint, 1998 年， p.167-202、 及び、
(v) Met がー Zn(Hal)基の場合： Heterocycles, 1982 年， 第 18 巻， ρ·117-122、 Tetrahedron, 1992年， 第 48巻， p.9577-9648。
(R法）
(R-1工程）
R-1 工程は、 公知の化合物から A法乃至 D法によって得られる、 式 （I) において A環上 に Hal基を有する化合物 （2 Ί ) と、 有機金属化合物 （26) とを、 一酸化炭素存在下、 反 応させて、 式 （I) において がー C0(Rlb)基である化合物 （In) を製造する工程である。
R - 1工程は、 有機金属化合物 （26) の Metの種類に応じて、 下記の文献又はそれらで引 用されている文献に記載された方法に従って行われる；
(i) Metが— Mg(Hal)基の場合： Chem. Lett. , 1976年， p.1217、 (ii) Met が— B(ORa)2基又は一 B(R 基の場合： J. Org. Chem. , 1998 年， 第 63 巻， p.4726-4731、 及び、
(Hi) Met がー Sn(Rb)3基の場合： Angew. Chem., Int. Ed. Engl. , 1986 年， 第 25 巻， ρ·508、 J. Am. Chem. So ， 1988年， 第 110巻， p.1557、 J. Organomet. Chem. , 1990年， 第 387巻， p.381„
(S法)
(S-1工程）
S-1 工程は、 公知の化合物から A法乃至 D法によって得られる、 式 （I) において A環上 に Hal 基を有する化合物 （21 ) と、 テ卜ラアルコキシジポラン化合物 （27)、 及び、 公 知であるか、 又は、 公知の化合物よリ容易に得られる化合物 （1 8) とを、 順次反応させて、 式 （I) において R'が R'a基である化合物 （Ιο) を製造する工程である。
S-1 工程は、 Tetrahedron Lett. 1997年， 第 38巻， p.3841-3844又はそれに引用されて いる文献に記載された方法に従って行われる.
(T法)
(T-1工程）
T-1 工程は、 公知の化合物から A法乃至 D法によって得られる、 式 （I) において A環上 に Hal基を有する化合物 （21 ) と、 公知であるか、 又は、 公知の化合物より容易に得られ る有機金属化合物 （28) とを、 反応させて、 化合物 （29) を製造する工程である。
有機金属化合物 （28) は、 J. Gen. Chem. USSR (Engl. Trasl.), 1975年， 第 45 巻， p.2006 - 2012、 Synthesis, 1993年， p.1133-1140、 J. Chem. So Perkin Tr.1, 1994年， 第 9巻， p.1187-1192、 J. Am. Chem, Soc, 2000年， 第 122巻， p.9840-984K 又は、 それ らで引用されている文献に'記載された方法に従って得られる。
T-1工程は、 Q-1工程と同様の方法に従って行われる。
(T-2工程）
T - 2 工程は、 T-1 工程で得られる化合物 （29) と、 ハロゲン化試薬とを反応させて、 化 合物 （30) を製造する工程である。
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定 はなく、 例えば、 蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチルのよ うなエステル類；アセトン、 メチルェチルケトン、 ジェチルケトンのようなケ卜ン類；ジェ チルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジ才キサン、 ジメ卜キシェ タン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ァセトニトリル、 イソ ブチロニ卜リルのような二卜リル類；又は、 ホルムアミド、 N , N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセ卜アミド、 N—メチル一 2—ピロリドン、 N—メチルピロリジノン、 へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類であり得、 好適には、 テ卜ラヒドロフラ ンである。
使用される試薬は、 塩素、 臭素、 ヨウ素のようなハロゲン類；塩化スルフリル、 臭化スル フリルのようなハロゲン化スルフリル類；塩化銅 （1 1 )、 臭化銅 （1 1 )、 ヨウ化銅 （I I ) のよ うな銅ハロゲン化物； N-プロモアセ卜アミド、 M-クロロスクシンィミド、 1\1-プロモスクシン イミド、 N-ョードスクシンイミド、 のような N—ハロゲン化アミド若しくは N—ハロゲンィヒ イミド類であり得、 好適には、 N-プロモスクシイミドである。
反応温度は、 溶媒、 出発原料、 試薬等により異なるが、 通常、 — 2 0乃至 1 0 0 °Cであり、 好適には、 0乃至 5 0 Cである。
反応時間は、 溶媒、 出発原料、 試薬、 反応温度等により異なるが、 通常、 5分間乃至 3時 間であり、 好適には、 1 0分間乃至 1時間である。
反応終了後、 本工程の目的化合物は、 常法に従って反応混合物から単離される。 例えば、 反応混合物を減圧下に濃縮し、 反応混合物に水及び酢酸ェチルのような水と混和しない溶媒 を加えて、 目的化合物を抽出した後、. 有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を 用いて乾燥させた後、 溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。 得られた目的化 合物は、 必要に応じ、 常法、 例えば、 再結晶、 再沈殿又はシリカゲルカラムクロマ卜グラフ ィ一により、 更に精製することができる。 本工程の目的化合物は、 精製することなく次工程 の反応に用いることができる。
(T - 3工程）
T-3 工程は、 T-2 工程で得られる化合物 （3 0 ) と、 公知であるか、 又は、 公知の化合物 より容易に得られる化合物 （3 1 ) とを、 反応させて、 式 '（I ) において R'が式 （Ι ρ) に示 される複素環である化合物 （I P) を製造する工程である。
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定 はなく、 例えば、 ベンゼン、 トルエンのような芳香属炭化水素類；メチレンクロリド、 クロ 口ホルム、 ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸 プロピル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチルのようなエステル類；ジェチルエーテル、 ジイソプロ ピルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ卜キシェタン、 ジエチレングリコー ルジメチルエーテルのようなエーテル類；ァセ卜二卜リル、 イソブチロニ卜リルのような二 卜リル類；メタノール、 エタノール、 イソプロパノールのようなアルコール類；又は、 ホル 厶アミド、 N， N—ジメチルホル厶アミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 N—メチル— 2 一ピロリドン、 N—メチルピロリジノン、 へキサメチルホスホロ卜リアミドのようなアミド 類であり得、 好適には、 N， N—ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、 溶媒、 出発原料、 試薬等により異なるが、 通常、 2 0乃至 1 2 0 °Cであリ、 好適には、 2 0乃至 8 0 °Cである。
反応時間は、 溶媒、 出発原料、 試薬、 反応温度等により異なるが、 通常、 1乃至 2 4時間 であり、 好適には、 1乃至 3時間である。
反応終了後、 本工程の目的化合物は、 常法に従って反応混合物から単離される。 例えば、 反応混合物を減圧下に濃縮し、 反応混合物に水及び酢酸ェチルのような水と混和しない溶媒 を加えて、 目的化合物を抽出した後、 有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を 用いて乾燥させた後、 溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。 得られた目的化 合物は、 必要に応じ、 常法、 例えば、 再結晶、 再沈殿又はシリカゲルカラムクロマ卜グラフ ィ一により、 更に精製することができる。
(U法）
(U- 1工程）
U-1 工程は、 公知であるか、 又は、 公知の化合物から容易に得られる化合物から、 A法乃 至 D 法によって得られる、 式 （I ) において A環上にニトロ基を有する化合物 （3 2 ) を還 元して、 化合物 （3 3 ) を製造する工程である。
U-1工程は、 E-2工程と同様の方法に従って行われる。
(U-2工程）
U-2 工程は、 化合物 （3 3 ) と、 公知であるか、 又は、 公知の化合物から容易に得られる 化合物 （3 4 ) とを、 縮合剤の存在下又は非存在下、 反応させて、 式 （I ) において が— NHC0 (Rl b)基である化合物 （l q) を製造する工程である。
U-2工程は、 Lが水酸基である場合は、 B- l a工程と同様の方法に従って、 Lが水酸基以外で ある場合には B- l b工程と同様の方法に従って行われる。 上記 A乃至 D法、 又は、 G法乃至 U法の各反応で得られた化合物が、 A環上に Rl a、 R'b及 び R の定義に示した C2-C7アルケニル基若しくは置換された C2- C7アルケニル基を有する場 合、 所望により、 ジヒドロキシル化反応により、 当該アルケニル基の炭素一炭素二重結合部 分に 2個の水酸基を導入することができる。 ジヒドロキシル化反応は、 Chem. Rev. , 1 980 年， 第 80巻， p. 1 87-21 3、 Chem. Rev. , 1 994年' 第 94巻' ρ· 2483-2547等に記載された方 法 （好適には、 0504を用いる方法） に従い行なうことができる。
A法乃至 F 法で用いられる化合物 （4) において特定の構造を有する化合物 （4a) 及び (4b) は、 下記 V法又は W法に従って、 製造することができる。 A法乃び B法で用いられる 化合物 （2) は、 下記 X法に従って、 製造することができる。
(V法)
(V - 1工程）
V- 1工程は、
(V-1a 工程） 公知であるか、 又は、 公知の化合物より容易に得られる化合物 （35) と、 へキサフル才ロアセ卜ン若しくはへキサフルォロアセ卜ン水和物の反応、 及び、
(V - 1b 工程） V_la 工程に引き続いて必要に応じて行われる、 水酸基の保護反応、 若しく は、
(V-1c工程） V-1a工程に引き続いて必要に応じて行われる、 水酸基の一 0(Rb)基への変換 反応、
により、 化合物 （4a) を製造する工程である。
(V-1a工程）
V-1a 工程は、 Bull. Acad. Sci. USSR Div. Chem. Sci. (Engl. Transl.), 1990 年， p.323-328、 又は、 国際公開第 00/54759号パンフレツ卜に記載された方法に従って行われる。
(V - 1b工程）
V-lb 工程は、 必要に応じて水酸基の保護を行う工程であり、 その水酸基の保護基は、 好 適には、 メトキシメチル基， 2—メ卜キシェ卜キシメチル基、 2— （卜リメチルシリル） エト キシメチル基、テ卜ラヒドロビラニル基のようなアルコキシアルキル基；ベンジル基、 4ーメ 卜キシベンジル基のような置換されてもよいベンジル基；又は、 卜リイソプロビルシリル基、 t一プチルジメチルシリル基のような卜リアルキルシリル基であり、より好適には、 4ーメト キシベンジル基である。これら保護基の導入反応は、 Green, T, H. , Wuts, P. G. . , Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999 年， John Wiley & Sons, In に記載された方法に従って行うことができる。
(V-lc工程)
V-1 c工程は、 必要に応じ、水酸基の一 0 (Rb)基への変換反応を行う工程である。
V- 1c工程は、 G-1工程と同様の方法に従って行われる。
(W法) (W-1工程）
W - 1工程は、
(W-1 a 工程） 公知であるか、 又は、 公知の化合物より容易に得られる化合物 （3 6) の ニトロ化反応、
(W-lb工程） 引き続く、 ニトロ基の還元反応、 及び、
(W-U 工程） ！N-1b 工程に引き続き必要に応じて行われる、 水酸基の保護反応、 若しくは、 (W-ld工程） W- lb工程に引き続き必要に応じて行われる、 水酸基の— 0(Rb)基への変換反 応、
により、 化合物 （4b) を製造する工程である。
(W-1a及び W-1b工程)
W-la及び W-lb工程は、 国際公開第 00/54759号パンフレツ卜の実施例 1 5に記載された 方法又はそれに準じた方法に従って行われる。
^-1(；及び1«-1(1ェ程）
W-1c及び《Ι-ld工程は、 それぞれ、 V- 1b工程及び G-1工程に準じた方法に従って行われる。
(X法)
(X-1工程）
X-1 工程は、 公知であるか、 又は、 公知の化合物より容易に得ら†lるィ匕合物 （37) のヒ ドロキシイミノアセチル化反応、 及び、 引き続く得られた化合物のィサチン環化反応により、 化合物 （3 8) を製造する工程である。
X-1 工程は、 Organic Synthesis Col lective Volume 1， ρ·.327、 Indian J. Chem. Sect. B， 1990 年， p.578-581、 J. Chem. Research (M)， 1993 年， ρ· 3155-3172、 J. Med. Chem. , 1993年, 第 36巻， p.733-746、 Synthesis, 1993年， .993 (1993)、 若しくは、 Synthetic Communication, 1994年， 第 24巻， ρ· 533-548に記載された方法、 又は、 それに準じた方法 に従って行われる。
(Χ-2工程）
Χ-2 工程は、 X- 1 工程で得られる化合物 （38) を酸化して、 化合物 （2) を製造するェ 禾王 C¾>¾0
X-2工程は、 J. Chem. Research (M)， 1993年， .3155-3172, J. Med. Chem., 1993年， 第 36巻， p.733-746、 若しくは、 Synthetic Communication, 1994年， 第 24卷， p.533-548 に記載された方法、 又は、 それに準じた方法に従って行われる。 本発明の一般式 （I) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルが、 医薬として用いられる場合には、 その目的に応じて他の医薬と併用して用いることができる。 そのような他の医薬は、 その目的に合致して、 所望の効果を示すものであれば特に限定はな く、 好適には、 HMG-CoA還元酵素阻害剤、 CETP阻害剤、 ACAT阻害剤、 アンジ才テンシン II 阻害剤、 コレステロール吸収阻害剤、 胆汁酸吸着イオン交換樹脂、 フイブラート系薬剤、 二 コチン酸誘導体、 及び、 利尿剤から成る群より選択される 1以上の医薬であり、 より好適に は、 HIHG-CoA還元酵素阻害剤、 CETP 阻害剤、 ACAT 阻害剤、 及び、 コレステロール吸収阻害 剤から成る群より選択される 1以上の医薬でぁリ、 最も好遒には、 HMG-CoA還元酵素阻害剤 である。
' 上記 HMG-CoA還元酵素阻害剤は、 HMG-CoA還元酵素阻害作用を有し、 医薬として用いられ 得るものであれば限定はなく、 例えば、 特開昭 57- 2240号公報 （米国特許第 4346227号明細 書） に記載された、 プラバス夕チン若しくは（+)-(3R，5R)-3，5-ジヒ ドロキシ -7-
[(lS，2S，6S，8S，8aR)-6-ヒ ドロキシ -2-メチル- 8- [(S)-2-メチルブチリル才キシ] - l，2，6，7，8，8a-へキサヒドロ- 1-ナフチル]ヘプタン酸 一ナトリウム塩 （プラバスタチン ナトリウム）、 特開昭 57- 163374号公報 （米国特許第 4231938号明細書） に記載された (+)-
(1S，3R，7S，8S，8aR)-1，2，3，7，8，8a-へキサヒドロ- 3， 7-ジメチル -8-[2- [(2R， 4R)-テトラヒド 口- 4-ヒドロキシ -6-才キソ -2H-ピラン- 2-ィル]ェチル ]-1-ナフチル （S)-2-メチルブチレ一 卜 （口バス夕チン）、 特開昭 56-122375号公報 （米国特許第 4444784号明細書） に記載され た (+)-(1S, 3R, 7S， 8S， 8aR)-1， 2， 3， 7， 8， 8a-へキサヒドロ- 3, 7-ジメチル -8_[2-[(2R， 4R) -テト ラヒドロ- 4-ヒドロキシ- 6-才キソ -2H-ピラン- 2-ィル]ェチル ]-1-ナフチル 2， 2-ジメチルブ チレ一卜 (シンバス夕チン）、 特開昭 60-500015号公報 （米国特許第 4739073号明細書） に 記載された（±)- (3R*， 5S*， 6E)- 7-[3- (4-フルオロフェニル）-1-(1-メチルェチル）-1Η-インド ール -2-ィル] -3, 5-ジヒドロキシ -6-ヘプテン酸 （フルパスタチン）、 特開平 1-216974号公報
(米国特許第 5006530 号明細書） に記載された（3R，5S，6E)-7-[4-(4-フルオロフ工ニル） -
2， 6-ジ- (1 -メチルェチル） -5-メ卜キシメチルピリジン- 3-ィル] -3， 5-ジヒドロキシ- 6-へプテ ン酸 （セリバスタチン）、 特開平 3- 58967号公報 （米国特許第 5273995号明細書） に記載さ れた（3R，5S)-7-[2- (4-フル才ロフエニル） -5-(1-メチルェチル）-3-フエニル -4-フエニルアミ ノカルボニル- 1H-ピロ一ル- 1-ィル] -3, 5-ジヒドロキシヘプタン酸 （アトルバスタチン）、 特 開平 1-279866号公報 （米国特許第 5854259号及び第 5856336号明細書） に記載された（E)-
3，5-ジヒドロキシ -7-〔4' -(4" -フル才ロフエニル） -2' -シクロプロピルキノリン- 3' -ィ ル ]_6-ヘプテン酸 （ピタバス夕チン）、 特開平 5- 178841号公報 （米国特許第 5260440号明細 書） に記載された (+) - (3R, 5S) -7- [4- (4-フル才口フエニル） -6 -ィソプロピル- 2- (N-メチル- N -メタンスルホニルァミノ）ピリミジン- 5-ィル] -3, 5-ジヒドロキシ- 6(E)-ヘプテン酸 （ロス バス夕チン）、 又は、 それらの薬理上許容される塩であり得、 好適には、 プラバス夕チン又 はプラバス夕チン ナトリウムである。
上記 CETP阻害剤は、 CETP阻害作用を有し、 医薬として用いられ得るものであれば限定は なく、 例えば、 国際公開第 00/17164号公報に記載された cis- 4- [(3， 5-ビス卜リフル才ロメ チルべンジル）メ卜キシカルボニルァミノ -2-ェチル -6-卜リフル才ロメチル- 3， 4-ジヒドロ- 2H-キノリン- 1-カルボン酸 ェチルエステル、 もしくは、 ェチル （2R，4S)-4-[[3，5-ビス (トリフル才ロメチル）ベンジル] (メトキシカルポニル）ァミノ] -2-ェチル -6- (トリフル才ロ メチル）- 3,4-ジヒドロキノリン- 1(2H)-カルボキシレート、 または、 国際公開第 98/035937 号公報、 特開平 11-49743号公報もしくは特開平 11-222428号公報に記載された 2-メチルチ 才プロピオン酸 S-[2-[1- (2-ェチルプチル）シクロへキサンカルボニルァミノ]フエニル]ェ ステルであり得る。
上記 ACAT阻害剤は、 ACAT阻害作用を有し、 医薬として用いられ得るものであれば限定は なく、 例えば、 国際公開第 92/09561 号パンフレットに記載された （土） 一 N— （1， 2— ジフエニルェチル） 一 2— （2—ォクチル才キシフエニル） ァセタミド、 米国特許第
5491172号明細書、 米国特許第 5633287号明細書、 米国特許第 6093719号明細書、 米国特許 第 6124309号明細書若しくは米国特許第 6143755号明細書に記載された、 2， 6—ビス （ 1
—メチルェチル） フエニル N— [[2， 4， 6—卜リス （1—メチルェチル） フエニル] ァセチル] スルファメート、 米国特許第 5120738号明細書に記載された （1 S， 2 S) — 2
― [N— （2， 2—ジメチルプロピル） —N—ノニルカルバモイル] アミノシクロへキサン
— 1 —ィル 3— [N— （2， 2， 5， 5—テ卜ラメチル— 1， 3—ジ才キサン一 4一カル ポニル） ァミノ] プロビオネ一卜、 米国特許第 5990173号明細書に記載された （S) — 2' ，
3 ' ， 5 ' 一トリメチルー 4 ' —ヒドロキシ— α—ドデシルチオ— α—フエ二ルァセタニリ ド、 米国特許第 5849732号明細書に記載された 2— [3— （ 2—シクロへキシルェチル） 一
3— (4—ジメチルァミノフエニル） ウレイド] 一 4—メトキシー 6— tert—プチルフエノ ール及びその塩酸塩、 国際公開第 96/26948号パンフレツ卜に記載された （一） —4— {(4
R, 5 R) 一 2— [3— (2， 6—ジイソプロピルフエニル） ウレイドメチル] 一 4， 5— ジメチル一 1， 3—ジ才キソラン— 2—ィル } フエニルフォスフェート及びそのモノナ卜リ ゥ厶塩、 欧州特許 0987254号明細書に記載された N— [2, 4—ビス （メチルチオ） 一 6— メチル— 3—ピリジル] — 2— [4— [2— （才キサゾロ [4， 5— b] ピリジン一 2—ィ ルチオ） ェチル] ピぺラジン— 1一ィル] ァセタミド、 米国特許第 5475130号明細書に記載 された N— (2， 6—ジイソプロピルフエニル） 一 2—テ卜ラデシルチオァセタミド、 米国 特許第 5733931 号明細書に記載された卜ランス一 1， 4—ビス [Π—シクロへキシルー 3 一 （4ージメチルァミノフエニル） ウレイド] メチル] シクロへキサン、 国際公開第 96/10559 号パンフレットに記載された Ί —ベンジル一 1一 [ 3— (ピラゾールー 3—ィ ル） ベンジル] 一 3— [ 2， 4一ビス （メチルチオ） 一 6—メチルピリジン— 3—ィル] ゥ レア、 米国特許第 5990150号明細書若しくは米国特許第 6127403号明細書に記載された、 N 一 （4， 6—ジメチルー 1一ペンチルインドリン— 7 Γル） —2， 2—ジメチルプロパン アミド、 米国特許第 6063806号明細書若しくは米国特許第 6200988号明細書に記載された、 N - ( 1 一才クチルー 5—カルポキシメチルー 4 , 6—ジメチルインドリン— 7—ィル） 一 2 , 2—ジメチルプロパンアミド及びその硫酸塩、 N— [ 4— （3 , 4—ジメチルフエ二 ル） 一 Ί , 4—ジァザシクロへキシル] 一 （2 E ) —3— ( 3， 5—ジメトキシ一 4一才クチ ル才キシフエニル） 一 2—プロペンアミド、 又はそれらの薬理上許容される塩であり得、 好 適には、 N— （1一才クチル— 5—カルボキシメチルー 4 , 6—ジメチルインドリン— 7— ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミド及びその硫酸塩である。
上記アンジ才テンシン I I阻害剤は、 アンジ才テンシン I I阻害作用を有し、 医薬として用 いられる得るものであれば限定はなく、 例えば、 欧州特許出願公開第 04591 36号明細書若し くは欧州特許出願公開第 0520423 号明細書に記載された、 カンデサルタン若しくは 2-エト キシ -1 - [p- (0-1 H-テ卜ラゾール -5-ィルフェニル）ベンジル] -7-ベンズィミダゾールカルポン 酸 1- (シクロへキシル才キシ力ルポニル才キシ）ェチルエステル （カンデサルタン シレキ セチル）、 国際公開第 91/14679号パンフレツ卜に記載された 2-n-ブチル -4-スピロシクロべ ンタン- 1 - [( (2' -テトラゾール -5-ィル）ビフエニル -4-ィル）メチル] -2-ィミダゾリン- 5-才ン
(ィルベサルタン）、 特開平 5-78328号公報 （米国特許第 5459148号明細書） に記載された、 才ルメサルタン若しくは（5-メチル -2-ォキソ- 1， 3 -ジ才キソレン- 4-ィル）メチル 4-0-ヒ ドロキシ -トメチルェチル) -2-プロピル- 1- [[2' - (1H-テ卜ラゾール -5-ィル）ビフ工ニル- 4-ィ ル]メチル]イミダゾール- 5-カルボキシレー卜 （オルメサルタン メドキソミル）、 特開平 5 - 320139号公報に記載された 2-プロピル- 8-ォキソ -1-[(2' - (1H-テ卜ラゾール- 5-ィル）ビフ ェニル -4-ィル）メチル ] -4， 5， 6, 7-テ卜ラヒドロシクロヘプトイミダゾール （ブラ卜サルタ ン）、 欧州特許出願公開第 0502314号明細書に記載された 4' - [( 1 , 4 ' -ジメチル -2' -プロピ ル [ 2， 6 ' -b i -1H-ベンズイミダゾ一ル] - 1 ' -ィル）メチル ] - [1， 1 ' -ビフエ二ル] - 2-カルボン酸
(テルミサルタン）、 欧州特許出願公開第 0443983号明細書に記載された（S) -N-バレリル - fj-
([2' - (1H-テ卜ラゾール -5-ィル）ビフエニル -4-ィル]メチル）バリン （バルサルタン）、 欧州 特許出願公開第 0403159号明細書に記載された、 ェプロサルタン若しくは 3-[1 - (4-カルボ キシフエニルメチル） -2- n-プチルイミダゾ一ル- 5-ィル] -2-チェニルメチル -2-プロペン酸 メタンスルホネー卜 (ェプロサルタン メシレー卜）、 欧州特許出願公開第 0253310号明細 書若しくは欧州特許出願公開第 051 1767号明細書に記載された、 口サルタン若しくは 2-ブ チル -4-クロロ-卜 [[2' - (1H-テ卜ラゾール- 5-ィル） - [1， 1 ' -ビフエニル] -4-ィル]メチル] - 1 H - イミダゾール- 5 -メタノール 一カリウム塩 （口サルタン カリウム）、 又は、 それらの薬理 上許容される塩でぁリ得、 好適には、 才ルメサルタン又はオルメサルタン メドキソミルで ある。
上記コレステロール吸収阻害剤は、 消化管からの食餌性コレステロールの吸収を阻害する 作用を有し、 医薬として用いられ得るものであれば限定はなく、 例えば、 1 — ( 4—フル才 口フエニル） 一 3 ( R ) - [ 3— ( 4—フル才ロフエニル） 一 3 ( S ) —ヒドロキシプロピ ル] — 4 ( S ) — （4ーヒドロキシフエニル） 一 2—ァゼチジノン （ェゼチマイブ） であり 得る。
上記胆汁酸吸着イオン交換樹脂は、 コレステロールの体外排泄経路である胆汁酸の排泄を 増加させる作用を有し、 医薬として用いられ得るものであれば限定はなく、 例えば、 コレス チラミン、 コレスチミドまたは塩酸コレセベラ厶であり得る。
上記フィブラー卜系薬剤は、 医薬として用いられ得るものであれば限定はなく、 例えば、 クロフィ ラート、 クリノフイブラート、 ベザフィブラー卜、 フエノフイブラー卜、 または、 ゼ厶フイブラー卜であり得る。
上記ニコチン酸誘導体は、 医薬として用いられ得るものであれば限定はなく、 例えば、 二 セリ卜ロールまたはニコモールであり得る。
上記利尿剤は、 利尿作用を有し、 医薬として用いられ得るものであれば限定はなく、 例え ば、 クロ口チアジド、 ヒドロクロ口チアジド、 フロセミド、 ピレタニド （p i re tan i de)、 又 は、 ァゾセミド （azos em i de) であり得る。
本発明の一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルを、 上記疾患の治療薬又は予防薬として使用する場合には、 一般式 （I ) で表される化合物又は その薬理学上許容される塩若しくはエステルを、 それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容さ れる、 賦形剤、 希釈剤等と混合し、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤若しくはシロップ剤等 の剤形で経口的に、 又は、 注射剤、 坐剤、 貼付剤若しくは外用剤等の剤形で非経口的に、 投 与することができる。
これらの製剤は、 賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壊剤、 乳化剤、 安定剤、 矯味矯臭剤、 希釈 剤等の添加剤を用いて、 周知の方法で製造される。
賦形剤は、 例えば、 有機系賦形剤又は無機系賦形剤であり得る。 有機系賦形剤は、 例えば、 乳糖、 白糖、 葡萄糖、 マンニトール、 ソルビトールのような糖誘導体； トウモロコシデンプ ン、 馬鈴薯デンプン、 α化澱粉、 デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのよう なセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又は、 プルランであり得る。 無機系賦 形剤は、 例えば、 軽質無水珪酸、 合成珪酸アルミニウム、 珪酸カルシウム、 メタ珪酸アルミ ン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシ ゥ厶のような炭酸塩；又は、 硫酸カルシウムのような硫酸塩であり得る。
滑沢剤は、 例えば、 ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、 ステアリン酸マグネシウム のようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ ； ビーズワックス、 ゲイ蠟のような ワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸； 安息香酸ナトリウム； Dし一口イシン；ラウリル硫酸ナトリウム、 ラウリル硫酸マグネシゥ 厶のようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、 珪酸水和物のような珪酸類；又は、 上記澱粉誘導体 であり得る。
結合剤は、 例えば、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロー ス、 ポリビニルピロリドン、 ポリエチレングリコール、 又は、 上記賦形剤に記載された誘導 体であり得る。
崩壊剤は、 例えば、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 カルボキシメチルセルロー ス、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 内部架橋カルボキシメチルセルロースナ卜リ ゥ厶のようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、 カルボキシメチルスターチナ 卜リウ厶のような化学修飾されたデンプン ·セルロース誘導体；又は、 架橋ポリビニルピロ リドンであり得る。
乳化剤は、 例えば、 ベントナイ卜、 ビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシゥ 厶、 水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナ卜リウ厶、 ステアリン酸力 ルシゥ厶のような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニゥ厶のような陽イオン界面活性 剤；又は、 ポリオキシエチレンアルキルエーテル、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸ェ ステル、 ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤であり得る。
安定剤は、 例えば、 メチルパラベン、 プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸 エステル類；クロロブタノール、 ベンジルアルコール、 フエニルエチルアルコールのような アルコール類；塩化ベンザルコニゥ厶；フエノール、 クレゾールのようなフエノール類；チ メロサール；デヒドロ酢酸；又は、 ソルビン酸であり得る。
矯味矯臭剤は、 例えば、 通常使用される、 甘味料、 酸味料、 香料等であり得る。
一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルの投与量は、 疾患、 患者の年齢等により異なるが、 経口投与の場合には、 "I回当り下限 1 mg (好適には、
3 0 mg)、 上限 2 0 0 O mg (好適には、 1 5 0 O mg) を、 静脈内投与の場合には、 1回当り JP2004/013268 下限 0. 5mg (好適には、 5mg；)、 上限 5 00 mg (好適には、 25 0mg) を成人に対して、 1 日当リ 1乃至 6回、 疾患及びその症状に応じて投与することが望ましい。 本発明の一般式 （I) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルは、 LXR に対して優れた結合活性を有する。 また、 本発明の一般式 （I) で表される化合物又は その薬理上許容される塩若しくはエステルは、 吸収、 体内分布、 血中半減期等の点で、 優れ た体内動態的性質を有し、 腎臓、 肝臓、 及び他の臓器に対する毒性も低い。 従って、 本発明 の一般式 （I) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルは、 温血動 物用、 好適には、 ヒト用の医薬として有用である。 一般式 （1) で表される化合物又はその 薬理上許容される塩若しくはエステルは、 特に、 動脈硬化症 （以下に示す疾患に起因する動 脈硬化症を含む）；ァテローム性動脈硬化症；糖尿病に起因する動脈硬化症；高脂血症；脂 質関連疾患；慢性関節リューマチ、 骨関節炎、 アレルギー性疾患、 喘息、 敗血症、 乾癬、 骨 粗鬆症のような、 炎症性サイトカインにより引き起こされる疾患である炎症性疾患；全身性 エリ卜マ! ^一デス、 潰瘍性大腸炎、 クローン病のような自己免疫疾患；虚血性心疾患、 心不 全のような心血管性疾患；脳血管性疾患；腎疾患；糖尿病；網膜症、 腎症、 神経症、 冠動脈 疾患のような糖尿病合併症；肥満；腎炎；肝炎；癌；又は、 アルツハイマー病；好適には、 動脈硬化症、 ァテローム性動脈硬化症、 糖尿病に起因する動脈硬化症、 高脂血症、 脂質関連 疾患、 炎症性サイ卜力インにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、 又は、 糖尿病；最 も好適には、 動脈硬化症の治療及び/"又は予防のための医薬として有用である。
以下、 実施例、 試験例及び製剤例を挙げて、 本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明の範 囲は、 これらに限定されるものではない。
(実施例 1 )
2—ベンジルー 6— （2—ヒドロキシエトキシ） — 3— {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ — 1 ーヒドロキシ— 1 — (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) 一キナゾ リノン （例示化合物番号： 2— 3 6 2)
( 1 ) 水冷した、 5—ヒドロキシアントラニル酸 （32 g， 209 mm o I ) のメ夕ノール
(3 00m l ) 懸濁液に、 濃硫酸 （2 0m l ) を加え、得られた混合物を 1 4時間加熱還流 した。室温に冷却後、 反応液を氷水にあけ、 酢酸ェチル （50 0 m l ) で 2度抽出した。有機 層を飽和食塩水で洗浄して、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下にて濃縮して得ら れた残査をカラムクロマトグラフィー [充填剤：富士シリシァ化学、化学修飾シリカゲル
(N H-D 1 02 0) 、溶出溶媒：酢酸ェチル、 及び、 酢酸ェチル /テトラヒドロフラン = 1 1 ] にて精製し、 淡褐色固体の 5—ヒドロキシアントラニル酸メチル （25 g， 収率 7 3%) を得た。
(2) 実施例 1 (1 ) で得られた 5—ヒドロキシアントラニル酸メチル （2 6 g， 1 56m m o I ) , 2— (2—プロモェトキシ） テトラヒドロ一 2 Η—ピラン （48.7 g， 233 m m o I )、 及び、 炭酸セシウム （9 8 g， 3 0 0 mm o I ) のァセ卜二卜リル （7 50 m
I ) 溶液を、 5 CTCにて 6時間撹拌した。 反応液を濃縮して、 残渣を酢酸ェチルと水に分配 し、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した後、 減圧下にて濃縮して得られた残査をシリカゲルカラ厶クロマ卜グラフィー （溶 出溶媒：酢酸ェチル） にて精製し、 淡褐色油状物 （55. 5 g) を得た。 これをメタノール
(500m I ) に溶解し、 水酸化ナトリウム （1 4. 0 g, 350 mm o I ) の水溶液 （ 2 00m l ) を加え、 室温で 3日間撹拌した。 減圧下にてメタノールを留去した後、 溶液を 1 N—塩酸を用いて p H約 5に調整し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下にて濃縮して、 得られた残査にジイソプロピル エーテルを加えて沈殿した粗結晶を濾取した。 これを酢酸ェチル—n-へキサンから再結晶し て、 淡褐色結晶の 2—ァミノ一 5— [2 - (テ卜ラヒドロー 2 H—ピラン— 2—ィル才キ シ） エトキシ] 安息香酸 （2 7. 2 g, 収率 62 %) を得た。
(3) 実施例 (2) で得られた 2—アミノー 5— [2— （テトラヒドロー 2 H—ピラン— 2—ィル才キシ） ェ卜キシ] 安息香酸 （3. 0 9 g, 1 1 . 0 mm 0 I )、 フエニル酢酸
(1. 50 g, 1 1. 0mm o l )、 及び、 卜リフエニルホスフアイ卜 （2. 88m l , 1 1. Ommo I ) のピリジン （Ί 5m I ) 溶液を、 1 00 °Cにて 2時間撹拌し、 2— （4— ァミノフエ二ル） 一 1， 1， 1， 3, 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （2. 5 9 g, 1 0. Ommo 1 ) を加えて、 さらに同温度で 3時間攪拌した。 反応液を濃縮して、 酢酸ェチルに溶解し、 有機層を 2 N—塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 及び、 飽 和食塩水で順次洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下にて濃縮した。 得られ た残査をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一 （溶出溶媒： n-へキサンノ酢酸ェチル =2ノ 1 ) にて精製し、 無色固体の 2—べンジルー 6— [2- (テ卜ラヒドロー 2 H—ピラン— 2 一ィル才キシ） エトキシ] —3— {4一 [2, 2， 2—トリフルオロー 1 ーヒドロキシー 1 ― (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン （2. 64 g, 収率 4 2%) を得た。 酢酸ェチルー n-へキサンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た。 tn 187 °C.
IR (KBr)： v„x 3249， 1681, 1592, 1490， 〗365， 〗270， 1196, 1140, 935 cm'1.
Ή-N R (400MHz, CDCI3)： δ 7.75 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.66 (1H， d， J = 3.2 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.8, 3.2 Hz), 7.15-7.06 (3H, m)， 6.96 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.69 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.73 (1H， t， J = 2.8 Hz), 4.46 (1H， s)， 4.28 (2H， m), 4.11 (1H, dt, J = 11.0, 4.4 Hz), 3.91 (2H, m) , 3.89 (2H， s)， 3.55 (1H， m)， 1.85—1.55 (6H， in).
FABMS (m/z)： 623 ([細 ]+).
Anal, calcd. for C31H28F6N205 ： C， 59.81； H, 4.53; N, 4.50; found: C, 59.68; H, 4.50; N， 4.46.
(4) 実施例 1 (3) で得られた 2—ベンジル— 6— [2— (テ卜ラヒドロ— 2 H—ピラン —2—ィルォキシ） ェ卜キシ] — 3— {4— [2， 2， 2—卜リフル才ロ— 1ーヒドロキシ - 1 - (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （2. 1 1 g, 3. 3 9mmo I ) のメタノール溶液 （4 Om I ) に、 室温にて、 p—トルエンスルホ ン酸 '一水和物 （32. 3 mg, 0. 1 7 mm 0 I ) を加えて、 ー晚撹拌した。 反応液を濃 縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： n-へキサンノ酢酸 ェチル = 1 1 ) にて精製し、 無色固体の標記化合物 （1. 3 9 g, 収率 76%) を得た。 酢酸ェチルーメタノールから再結晶して、 無色プリズ厶晶を得た。
mp 219-220 °C.
IR (KBr)： vma% 3263, 1679, 1592， 1491, 1365, 1271, 1215， 1108, 936 cnf'.
'H -剛 R (400MHz, CDC 13): δ 7.76 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.70 (2H, d， J = 8.0 Hz),
7.65 (1H, d， J = 2.8 Hz)， 7.46 (1H， dd, J = 8.8, 3.2 Hz), 7.15-7.06 (3H, m) , 6.99
(2H， d， J = 8.8 Hz), 6.70 (2H， d， J = 7.2 Hz), 4.21 (2H， t， J = 4.4 Hz)， 4.02 (2H, q， J = 4.4 Hz), 3.97 (1H, s) , 3.90 (2H， s) .
FABMS (m/z)： 539 ([■]+)·
FABHRMS (tn/z)： calcd. for C26H20F 04 ([ + a]+): 561.1225; found: 561.1254.
Anal, calcd. for C26H20F6N204 ： C， 58.00; H， 3.74; N, 5.20; found: C， 57.91； H, 3.53;,
N， 5.16.
(実施例 2 )
2—ベンジル一 6— （2—ヒドロキシェ卜キシ） 一 3— {2—メチルー 4— [2, 2, 2— 卜リフル才ロ— 1—ヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 6— 3 28)
(Ί ) ο-卜ルイジン （7 5. 8 1 g, 7 07mmo l )、 へキサフルォロアセトン · 3水 和物 （1 5 8. 8 g, 7 2 2 mm 0 I )、 及び、 p—トルエンスルホン酸 （ 1. 3 9 g， 7. 3 1 mm o I ) の混合物を 1 3 0°Cの油浴中にて 1 8時間撹拌した。 反応液を室温に冷却後、 酢酸ェチルに溶解し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 及び、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチルー n-へキサンより再結 晶して、 淡紫色粉末の 2— （4—アミノー 3—メチルフエニル） 一 Ί， Ί , 1， 3， 3， 3 一へキサフルオロー 2—プロパノール （1 0 2. 9 g, 収率 5 3 %) を得た。
(2) 実施例 1 (3) と同様にして、 5—ヒドロキシアントラニル酸 （3. 1 4 g, 2 0. 5 mm o I )， フエニル酢酸 （2. 7 5 g, 2 0. 2 mm o l )、 卜リフエニルホスファイト
(6. 3 0 m l， 2 0. 3 mm o l )、 及び、 実施例 2 ( 1 ) で得られた 2— （4—ァミノ — 3—メチルフエニル） 一 1， 1， 1， 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール (7. 4 7 g, 2 7. 3 mm o I ) から、 無色固体の 2—ベンジルー 6—ヒドロキシー 3— { 2—メチルー 4一 [2， 2, 2—トリフルオロー Ί—ヒドロキシ一 1一 （卜リフル才ロメ チル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン (5. 1 0 g, 収率 5 0 %) を得た。
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： 6 10.15 (1H, brs), 8.88 (1H, brs), 7.67 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (1H， d， J = 8.1 Hz), 7.48-7.41 (3H， m)，7.35 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.19-7.06 (3H， m)， 6.64 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.81-3.72 (2H, m) , 1.50 (3H, s) .
(3) 実施例 2 (2) で得られた 2—ベンジル一 6—ヒドロキシ一 3一 { 2—メチルー 4—
[2， 2， 2—トリフル才ロ— 1ーヒドロキシ— Ί— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} _4 (3 H) —キナゾリノン （30 1 m g， 0. 5 9 2 mm o I ) 及び炭酸カリウム (9 1 mg, 0. 6 5 8 mm o l ) の N， N—ジメチルホルムアミド溶液 （1 m l ) に、 室 温にて、 2— （2—プロモェ卜キシ） テトラヒドロー 2 H—ピラン （1 5 1 m g， 0. 6 9 3 mm o I ) を加え、 5 0°Cにて 24時間攪拌した。 反応液を塩化アンモニゥ厶水溶液にあ け、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 減圧下にて、 溶媒を留去して得られた残査をメタノール （1 OtrH ) に溶解し、 2 Ν 一塩酸 （2 m l ) を加え、 室温にて 3 0分間攪拌した後、 反応液を濃縮した。 残査を酢酸ェ チルで希釈し、 飽和炭酸水素ナ卜リゥ厶水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 減圧下にて、 溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラ厶ク ロマ卜グラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチル） にて精製し、 得られた無色固体を、 酢酸ェチル から再結晶して、 無色粉末の標記化合物 （3 2 mg, 収率 1 0 %) を得た。
mp 199-200。C.
IR (KBr)： umax 3308, 1665, 1592, 1491, 1271, 1209， 971 cm'1.
'H -關 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.88 (1H， s)， 7.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.62 (1H, d,
J = 8.8 Hz), 7.53-7.46 (4H, m) , 7.20-7.16 (1H, m)， 7.10-7.07 (2H， m), 6.65 (2H， d, J = 7.3 Hz), 4.92-4.89 (1H， m) , 4.12-4.10 (2H, m)， 3.83-3.74 (4H， m)， 1.50 (3H, FAB S (m/z)： 553 (【M+H]+).
(実施例 3 )
2—ベンジル一 6— (2—ヒドロキシェ卜キシ） 一3— {3— [2， 2， 2—トリフル才ロ 一 1 —ヒドロキシー 1 — (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 4 (3 H) 一キナゾ リノン （例示化合物番号： 1 0— 1 5 2)
実施例〗 （3)、 及び、 実施例 1 (4) と同様にして、 実施例 1 (2) で得られた 2—ァ ミノー 5— [2— (テトラヒドロー 2 H—ピラン一 2—ィル才キシ） エトキシ] 安息香酸 (2 3 6 mg, 0. 8 4 mm o l )、 フエニル酢酸 （1 2 0m g， 0. 88 mm o l )、 トリ フエニルホスファイト （0. 24 m l， 0. 9 2 mm o l )、 及び、 文献 （国際公開第 0 0 /5 4 7 5 9号パンフレット、実施例 Ί 5) に記載された方法に従って合成した 2— (3— ァミノフエニル） 一 1， 1， Ί， 3， 3， 3—へキサフル才ロ一 2—プロパノール （2 1 7 m g, 0. 84 mm o I ) から、 無色粉末の標記化合物 （5 3 m g， 収率 1 2 %) を得た。 mp 138-142。C.
IR (KBr)： roax 3254， 1670， 1617， 1587, 1490, 1365, 1269, 1213， 1200, 967, 424 cm'1. 'H -隨 R (400MHz, CDCI3)： δ 7.74 (1H， d, J = 8.1 Hz), 7.61 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.53 (1H， s)， 7.44 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.39 (1H, t， J = 8.1 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.18-7.10 (3H, m) , 6.96 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 6.79 (1H, s), 6.77 OH, d, J = 2.2 Hz), 5.72 (1H, s)， 4.18-4.08 (2H, tn) , 3.97-3.78 (4H， m), 3.06 (1H， t, J = 6.2 Hz).
FABMS (m/z)： 539 ([細] +).
FABHR S (m/z)： calcd. for C26H21F6N204 ([ +): 539.1407; found: 539.1403. (実施例 4 )
2—ベンジル一 6— (3—ヒドロキシー 1一プロボキシ） 一 3— {4一 [2, 2， 2—卜リ フルオロー 1 —ヒドロキシ一 1一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 2— 3 8 2 )
( 1 ) 5—ヒドロキシアントラニル酸 （2. 1 0 g, 1 3. 7 mm 0 I ), フエニル酢酸 ( 1 . 8 7 g, 1 3. 7 mm 0 I ), 及び、 卜リフエニルホスフアイ卜 （4. 2 7 g, 1 3.
7 mm o I ) のピリジン （1 5 m I ) 溶液を、 1 0 0°Cにて 3 0分間撹拌し、 2— （4—ァ ミノフエニル） 一 Ί , 1 , 1， 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （3. 5 4 g, 1 3. 7 mm o I ) を加えて、 さらに同温度で Ί 2時間攪拌した。 反応液を濃縮して、 酢酸ェチルに溶解し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水及び飽和食塩水で洗浄し て、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下にて濃縮した。 得られた褐色油状物をトル ェンに溶解して生成した沈殿を濾取して、 淡褐色粉末の 2—ベンジル一 6—ヒドロキシ— 3 一 {4— [2, 2， 2—トリフルオロー 1 ーヒドロキシ— 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチ ル] フエ二ル} 一 4 (3 Η) ーキナゾリノン （3. 62 g, 収率 5 3 %) を得た。
mp 270-272。C.
IR (KBr)： vm, 3380， 1662， 1593， 1496， 1269， 1213， 1173， 931 cm"'.
'H-圖 R (400MHz, D S0-d6)： δ 8.91 (1H, s)， 7.66 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.62 (1H, d，
J = 8.8 Hz), 7.41 (1H， d, J = 3.2 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.8, 3.2 Hz), 7.26 (2H, d,
J = 8.8 Hz), 7.16-7.07 (3H， m), 6.72 (2H， d, J = 7.2 Hz)， 3.81 (2H， s).
FABMS (m/z)： 495 ([M+H]+).
FABHR S (m/z)： calcd. for C24HI7F6N203 ([ +H]+): 495.1144; found: 495.1136.
Anal, calcd. for C24H16F6N203 :C， 58.31； H, 3.26; N, 5.67; found: C， 58.39; H， 3.48;
N, 5.40.
( 2 ) 実施例 2 (3)、 及び、 実施例 1 ( 4 ) と同様にして、 実施例 4 ( 1 ) で得られた 2 —ベンジル一 6—ヒドロキシ一 3— { 2—メチルー 4— [2， 2， 2—トリフル才ロ— 1 — ヒドロキシー 1 — (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン (3 9 8 m g, 0. 8 1 mm o l )、 炭酸力リウ厶 （1 3 3 m g， 0. 9 6 mm o l )、 及び、 (3—ブロモプロポキシ） （t—プチルジメチル） シラン （2 0 4 m g， 0. 8 1 mm 0 I ) から得られた粗生成物を酢酸ェチルから再結晶して、 無色粉末の標記化合物 （1 0 8 m g, 収率 2 4 %) を得た。
mp 208-209 °C.
IR (KBr)： レ max 3210, 1690, 1591, 1493, .1273, 1214, 1194, 939 cm"1.
Ή-N R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.87 (1H, s)， 7.68-7.64 (3H， m) , 7.47-7.44 (2H, m), 7.26 (2H， d, J = 8.6 Hz), 7.15-7.05 (3H, m) , 6.70 (2H, d, J =7.0 Hz), 4.14 (2H， t, J = 6.7 Hz), 3.81 (2H, s)， 3.57 (2H， q， J = 5.5 Hz), 3.28 (1H， s)， 1.92 (2H， 5， J = 6.3 Hz).
FABMS (m/z)： 553 ([細] +). (実施例 5)
2—ベンジルー 6— （2—ヒドロキシェ卜キシ） 一7—メ卜キシー 3— {4— [2, 2, 2 ー卜リフルオロー 1一ヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 2— 367 )
( 1 ) 文献 [R o g e r s, C. , e t a に， J . H e t e r o c y c I . C h e m. , 1 987年， 第 24巻， p. 941— 943] に記載された方法に従って合成した 5—ヒド ロキシ一 4ーメ卜キシー 2—二卜口べンズアルデヒド （4. 29 g, 21. 8mmo I ), t—ブチルジメチルシリルトリフル才ロメタンスルホネー卜 （7. 49m l , 32. 6 mm o I ) 及びジイソプロピルェチルァミン （7. 50m l , 43. 6mmo l ) の塩化メチレ ン （1 00m I ) 溶液を、 氷冷下、 30分間攪拌した。 反応液を塩化メチレンで希釈して、 冷水及び飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下にて溶媒 を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： n-へキサン Z酢酸ェチル =1ノ2) にて精製し、 無色油状の 5— （t一プチルジメチルシリル才キシ） —4ーメ卜キシ— 2—二卜口べンズアルデヒド （3. 32 g, 収率 49%) を得た。
(2) 実施例 5 (1 )で得られた 5— (t—プチルジメチルシリル才キシ） 一 4ーメトキシー 2—ニトロべンズアルデヒド （3. 32 g, 1 0. 7mmo l )、 2—メチルー 2—ブテン
(30. 08 g, 426 mm o l )、 及び、 リン酸二水素ナ卜リウムニ水和物 （ 4. 52 g, 5 Ommo I ) を tープタノール （80m l ) —水 （20m l ) の混合溶媒に溶解し、 室温 にて、 亜塩素酸ナトリウム （純度 80%、 4. 52 g， 5 Ommo I ) を加え、 2時間撹拌 した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下にて留去して得られた残渣をエタノール （5 m l ) に溶解し、 20%水酸化パラジウム炭素触媒 （含水タイプ 50重量％、 30 m g ) を 加え、 水素雰囲気下、 室温にて 2時間撹拌した。 反応液をセライト濾過して触媒を除き、 瀘 液を減圧下にて濃縮して、 褐色油状の 5— (t—プチルジメチルシリル才キシ) 一 4—メ卜 キシアントラニル酸 （327 mg， 収率 1 0%) を得た。
(3) 実施例 1 (3) と同様にして、 実施例 5 (2) で得られた 5— （t—プチルジメチル シリル才キシ） 一 4—メトキシアントラニル酸 （470mg， 1. 58mmo l )、 フエ二 ル酢酸 （235mg， 1. 73 mm o I ), トリフエニルホスフアイ卜 （0. 45mし 1. 73 mm o 1 )、 及び、 2— （4—ァミノフエ二ル） — 1， 1， 1， 3， 3， 3—へキサフ ル才口— 2—プロパノール （61 4 m g， 2. 37 mm o I ) から、 無色固体の 2—べンジ ル一6—ヒドロキシ一 7—メ卜キシー 3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロ キシー 1 — (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン （65 Omg, 収率 78%) を得た。
mp 221-222 °C. |R (KBr)： レ max 3345, 1658， 1497, 1271, 1211, 709 cm"'.
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.88 (1H, s)， 7.67 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.38 (1H， s), 7.26 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.18 (1H, s)， 7.15-7.09 (3H, m) , 6.73 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.94 (3H， s)， 3.80 (2H, s).
FABMS (m/z)： 525 ([M+H]+).
(4) 実施例 2 (3) と同様にして、 実施例 5 (3) で得られた 2—ベンジル— 6—ヒドロ キシ一 7—メ卜キシ一 3— {4— [2， 2, 2—卜りフル才ロ一 1—ヒドロキシー 1一 （卜 リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} - 4 (3 H) —キナゾリノン (20 Omg, 0. 3 8mmo 、 2 - (2—ブロモエトキシ） テ卜ラヒドロー 2 H—ピラン （0. 05 8m l， 0. 3 8mmo I )、 及び、 炭酸カリウム （1 56mg， 1. 1 3 mm o 门 から、 無色固 体の標記化合物 （43mg、 収率 20%) を得た。
mp 239-241 °C.
Ή-NMR (400MHz, DMSO- d6)： δ 8.92 (1H， s)， 7.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.42 (1H, s)， 7.28 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.23 (1H, s)， 7.17-7.09 (3H, m), 6.74 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.89 (1H, s)， 4.08-4.06 (2H， m)， 3.95 (3H， s)， 3.81 (2H， s)， 3.77 (2H， s) . FABMS (m/z)： 569 ([画] +).
(実施例 6 )
2—ベンジルー 5—クロ口一 6— (2—ヒドロキシエトキシ） 一3— {4— [2， 2， 2— トリフルオロー 1—ヒドロキシー Ί一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 2— 365)
(Ί ) 実施例 1 (3) と同様にして、 文献 [0 r g a n i c S y n t h e s i s C o l I e c t i v e V o l ume l， p. 3 27、 及び、 B a s s, R. J . , T e t r a h e d r o n, 1 9 7 1年， 第 2 7巻， p. 3263— 32 70] に記載された方法に従つ て 3—クロロー 4—メトキシァニリンから合成した 6—クロ口一 5—メトキシアントラニル 酸 （6 3 mg, 0. 3 1 mm o l )、 フエニル酢酸 （43mg， 0. 3 1 mmo l )、 卜リフ ェニルホスフアイト （0. 0 8 1 mし 0. 3 1 mmo l )、 及び、 2— （4—ァミノフエ ニル） 一 1， 1， 1， 3， 3, 3—へキサフル才ロ— 2—プロパノール （73mg， 0. 2 7mm o I ) から、 無色固体の 2—ベンジル一 5—クロロー 6—メ卜キシー 3— {4— [2， 2， 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノンを得た。 酢酸ェチルー n-へキサンから再結晶して、 無色プリズ 厶晶 （3 8mg， 収率 22%) を得た。 mp 238-239 °C.
|R (KBr)： vm 3351， 1678, 1594, 1474, 1284, 1214， 969， 932, 707 cm'1.
，H -圆 R (400MHz, DMS0-d6)： <5 8.91 (1H, s), 7.76-7.65 (4H, m)， 7.29 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.17-7.08 (3H， m), 6.74 (2H， d， J = 7.3 Hz), 3.97 (3H, s)， 3.77 (2H， s).
FABMS (m/z)： 581 ([M+K]+), 543 ([M+H]+).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C25H,BCIF6N203 ([闘] +): 543.0910. found: 543.0925.
(2) 実施例 6 (1 ) で得られた 2—ベンジル— 5—クロ口— 6—メ卜キシ— 3— {4一
[2， 2， 2—卜リフル才ロ一 Ίーヒドロキシー 1一 (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （481 mg， 0. 88 mm o I ) の塩化メチレン （1 Om l ) 溶液に、 1 M—臭化ホウ素 ·塩化メチレン溶液 （2. 65m l , 2. 65mm o I ) を滴下し、 室温で 1 2時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥ厶水溶液を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を、 水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 減圧下にて、 溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ卜ダラ フィー （溶出溶媒： n-へキサン 酢酸ェチル =1 : 4) にて精製し、 無色固体の 2—ベンジ ル一 5—クロ口一 6—ヒドロキシ一 3 - {4— [2, 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキ シー 1 ― (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （390 mg, 収率 84 %) を得た。
'H -刚 R (400MHz, CDCI3)： δ 7.72-7.67 (3Η, m)， 7.53 (1H， d, J = 9.6 Hz), 7.17-7.07 (3H， m)， 6.98-6.95 (2H， m)， 6.69 (2H， d， J = 7.6 Hz), 6.34 (1H, s)， 4.30 (1H， s) 3.87 (2H, s).
FABMS (m/z)： 529 ([ +H]+).
(3) 実施例 2 (3) と同様にして、 実施例 6 (2) で得られた 2—ベンジル— 5—クロ口 - 6 -ヒドロキシー 3— {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1―ヒドロキシ一 1— (トリ フル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （200mg， 0. 38 mm 0 I )、 炭酸力リウ厶 （1 56mg， 1. 1 3mmo l )、 及び、 2—ョードエタノール
(1 94mg, 1. 1 3mmo I ) から、 無色固体の標記化合物 （55mg, 収率 25%) を得た。
mp 202-204 °C.
'Η-圆 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.90 (1H, s)， 7.76 (1H， d, J = 8.8 Hz)， 7.69-7.65 (3H m), 7.29 (2H， d, J = 8.0 Hz), 7.18-7.08 (3H， m) , 6.75 (2H， d， J = 6.8 Hz), 4.92 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.19 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.79-3.76 (4H， m) .
FABMS (m/z)： 573 ([■]+)· (雄例 7)
2—ベンジルー 6— [3—ヒドロキシー 2— （ヒドロキシメチル） プロボキシ] — 3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ— 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 2-392)
実施例 4 (1 )で得られた 2—ベンジル— 6—ヒドロキシ一3— {4- [2, 2， 2—トリフル才 ロー 1 —ヒドロキシー 1 — (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノ ン （206mg， 0. 4 1 7mmo l)、 文献 [J . Am. C h em. S o c.， 1 987年， 第 1 09巻， ρ· .807 1 —808 1 ] に記載された方法に従って合成した 5— (プロモェチル） — 2， 2—ジメチル— 1， 3—ジ才キサン （1 3 1 mg， 0. 627 mm o I )、 及び、 炭酸カリウム （ 6 3mg, 0. 456mmo l ) の N, N—ジメチルホルムアミド溶液 （ 2 m I ) を、 50°Cにて 6 時間、 さらに 60°Cにて 7時間攪拌した。 反応液を塩化アンモニゥ厶水溶液にあけ、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下にて、 溶媒を 留去して得られた残査をテ卜ラヒドロフラン （5m l ) に溶解し、 1 N—塩酸 （5m l ) を加え、室 温にて 90分間撹拌した。 反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下にて、 溶媒を留去して得ら れた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：酢酸ェチル、 及び、 酢酸ェチル Zメ 夕ノール =9/1 ) にて精製し、 無色固体の標記化合物 (9 1 mg, 収率 37%) を得た。 酢酸ェ チルから再結晶して、 無色針：!犬晶を得た。
mp 203-203.5 °C.
IR (KBr)： vmi 3342, 1672, 1592， 1492, 1270， 1215, 1109, 936 cm"'.
'H-關 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.91 (1H， s)， 7.71-7.66 (3H， m), 7.50-7.47 (2H， m)， 7.29 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.17-7.08 (3H， m), 6.72 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.57-4.54 (2H, m), 4.09 (1H， d， J = 5.9 Hz), 3.82 (2H, s)， 3.59-3.50 (4H, m), 2.05-1.99 (1H, m).
FABMS (m/z)： 583 ([画] +). 纖例 8)
2—ベンジル— 6— (2, 3—ジヒドロキシー 1一プロポキシ） 一3— {4- [2， 2， 2—卜リ フル才ロ— 1—ヒドロキシ一 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナ ゾリノン （例示化合物番号 : 2 -391 )
(1 ) 実施例 2 (3) と同様にして、 実施例 4 (1 ) で得られた 2—ベンジル一 6—ヒドロキシ一
3- {4- [2， 2， 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキシ一 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエニル } —4 (3 H) —キナゾリノン （189mg， 0. 382mmo I ), 炭酸カリウム （58 mg, 0. 42 Ommo I ), 及び、 ェピプロモヒドリン （88 m g， 0. 642mmo l ) から、 無色針状結晶の 2—べンジルー 6— （2—才キシラ二ルメ卜キシ） 一 3— {4— [2， 2， 2—卜 リフルオロー 1—ヒドロキシー 1一 （卜リフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) ーキ ナゾリノン （45mg， 収率 21 %) を得た。
'H-匪 R (400MHz, CDCI3): δ 7.76 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (1H， d, J = 2.9 Hz), 7.48 (1H， dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.16-7.06 (3H, m)， 6.94 (2H， d， J = 8.8 Hz), 6.69 (2H， d， J = 7.3 Hz), 4.43-4.39 (2H， m), 4.03 (1H， dd, J = 11.0, 5.9 Hz), 3.89 (2H, s), 3.44-3.41 (1H， m), 2.96-2.93 (1H, m), 2.82-2.80 (1H， m).
(2) 実施例 8 (1 )で得られた 2—ベンジル— 6— （2—才キシラ二ルメ卜キシ） —3— {4—
[2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ— 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) ーキナゾリノン （45mg, 0. 082mmo I ) のアセトン溶液 （2m I ) に、 5%硫酸 (1 m l ) を加え、 室温にて 24時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加えて塩基性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ 厶で乾燥した。 減圧下にて、 溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：酢酸ェチル、 及び、 酢酸ェチル /メタノール =9 Z1 ) にて精製し、 無色固体の標記 化^) (4 Omg, 収率 86%) を得た。 エーテルから再結晶して、 無色粉末を得た。
mp 174-177 °C.
IR ( Br)： vmax 3354， 〗673， 〗592， 1491， 1270， 1215, 1108, 935 cm"'.
Ή-NMR (400MHz, D S0-d6)： δ 8.90 (1H, brs), 7.71-7.67 (3H, m), 7.51-7.49 (2H, m)， 7.29 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.17-7.08 (3H， m)， 6.73 (2H， d， J = 7.3 Hz), 5.01 (1H, brs), 4.71 (1H， brs), 4.13 (1H， dd, J = 9.5, 3.7 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 9.5, 6.6 Hz), 3.84-3.82 (3H， m), 3.47-3.46 (2H， m).
FABMS (m/z)： 569 (则+).
(雞例 9)
2—シクロプロピル一 6— (2—ヒドロキシェ卜キシ） 一3— {2—メチル一4一 [2， 2， 2— トリフルオロー 1ーヒドロキシ— 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 (3H) —キ ナゾリノン （例示ィ匕合物番号： 8— 464)
実施例 1 (2) で得られた 2—アミノー 5— [2— （テトラヒドロ一 2H—ピラン一 2—ィル才 キシ） ェ卜キシ] 安息香酸 (1 5 g, 53mmo 1)、 及び、 卜リエチルァミン （14. 2 g， 14
Ommo I ) の N， N—ジメチルホルムアミド （200m l ) 溶液にシクロプロパンカルボニルク ロリド （6. 8 g, 65mmo I ) を滴下し、 室温にて 30分間撹拌した。 反応液を濃縮して、 残 渣を酢酸ェチルと水に分配し、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下にて濃縮して得られた残査を無水酢酸 (200m l ) に溶解 し、 1 00°Cにて 90分間撹拌した。 反応液を濃縮して油状の残査を得た。
この得られた残渣と、 実施例 2 (1 ) で得られた 2— (4—アミノー 3—メチルフエニル） 一 1， 1 , 1 , 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （1 3. 1 g, 48mmo l)、 及び、 酢 酸 （200m I ) を、 .1 1 0°Cにて 72時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残査を水で希釈した後、 炭酸水素ナトリウム粉末で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下にて濃縮して得られた残査をメタノール （250m l ) に溶解 し、 1 N—水酸化ナトリウム水溶液 (250m I ) を加え、 室温にて 1時間撹拌した。 反応液より 減圧下にてメタノールを留去した後、 1 N—塩酸を用いて pHを 5付近に調整し、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下にて濃縮して 得られた残査をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー （溶出溶媒： n-へキサン 酢酸ェチル = 1 / 1 ) にて精製し、 無色固体の標言己ィ匕^ (8. 24g, 収率 31 %) を得た。
mp 163-164。C.
I (KBr)： vm 3399, 1666， 1590， 1490， 1270, 1209, 971 cm"'.
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.87 (1H, s)， 7.77 (1H, s)， 7.67 (1H, d， J = 8.6 Hz), 7.54 (2H, dd, J = 8.6 7.0 Hz), 7.46-7.40 (2H, m)， 4.92-4.85 (1H， m)， 4.11-4.03 (2H, m)， 3.77- 3,70 (2H， m)， 2.14 (3H, s)， 1.25-1.16 (1H， m)， 1.14-1.06 (2H， m)， 0.86-0.74 (2H, m).
FABMS (m/z)： 503 ([■]+). 例 1 0)
6— (2—ヒドロキシエトキシ） —2— [(6—メチル—3—ピリジル） メチル] 一 3— {4- [2，
2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ— 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4
(3H) 一キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 474)
例 1 (3)、 及び、 ¾¾¾例 1 (4) と同様にして、 «例1 (2) で得られた 2—アミノー 5
- [2- (テ卜ラヒドロー 2H—ピラン— 2—ィル才キシ） エトキシ] 安息香酸 （21 7mg, 0.
77 mm o I )、 文献 [S p e r b e r , e t a I . , J . Am. C h e m. S o c.， 1 959年， 第 81巻， p. 704— 707] に記載された方法に従って合成した （6—メチルー 3—ピリジ ル） 酢酸 （1 1 6mg, 0. 77mmo l)、 トリフエニルホスファイト （0. 22m l , 0. 85 mmo 1 )、 及び、 2— (4—ァミノフエニル） 一1， 1 , 1 , 3， 3， 3—へキサフルォロ一 2— プロパノール （200mg， 0. 77mmo I ) から、 無色粉末の標記ィ匕合物 (1 06mg, 収率 25%) を得た。
mp 216-220 °C.
IR (KBr)： 3069， 1672, 1614, 1595， 1491, 1281, 1212， 1195, 941 cm"'.
'Η-隱 (400MHz, DMS0_d6)： δ 8.93 (1H， s)， 7.93 (1H, d， J = 2.2 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.1
Hz), 7.62 (1H， d, J = 8.8 Hz), 7.48-7.45 (4H, m), 7.19 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 7.04
(1H， d， J = 8.1 Hz), 4.91 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.10 (2H, t， J = 5.1 Hz), 3.79-3.73 (4H， m)， 2.39 (3H， s).
圆 S (m/z)： 554 (EM+H]+).
FABH MS (m/z)： calcd. for C26H22F6N304 (画 +): 554.1512; found: 554.1519. 纖例 1 1 )
6— （2—ヒドロキシェ卜キシ）一2— [(6—メチルー 3—ピリジル） メチル]一 3— {2—メチ ル一 4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ一 1— (卜リフルォロメチル) ェチル] フ ェニル } —4 (3 H) —キナゾリノン （例示化^番号： 8— 491 )
例 1 (3)、 及び、 m^ ( と同様にして、 ^例 i (2) で得られた 2—ァミノ一 5
- [2— (テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル才キシ） エトキシ] 安息香酸 (2 1 5mg, 0.
76mmo I )、 （6—メチル一 3—ピリジル） 酢酸 （Ί Ί 6mg， 0. 76mmo l)、 卜リフエ二 ルホスファイト （0. 22m l， 0. 84mmo l)、 及び、 魏例 2 ( 1 ) で得られた 2— (4— アミノー 3—メチルフエニル） 一 Ί , 1， 1 , 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール
(209mg, 0. 76mmo I ) から、 無色粉末の標記化合物 (1 1 7mg, 収率 27%) を得 た。
mp 207-209 °C.
IR (KBr)： vm 1682， 1615， 1594, 1490, 1271, 1207, 971 cm"1.
'H -剛 R (400MHz, D S0.d6)： δ 8.92 (1H， s), 7.86 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.70-7.60 (3H, m)， 7.55-7.47 (3H， m)， 7.10 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 7.03 (1H， d, J = 8.1 Hz), 4.91 (1H, t, J = 5.1 Hz), 4.15-4.05 (2H, m)， 3.79-3.63 (4H， m), 2.39 (3H, s) 1.74 (3H, s).
FABMS (m/z)： 568 ([M+H]+).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C27H24F6N304 ([M+H] ： 568.1671; found:. 568.1672. 赚例 1 2)
6 - (2—ヒドロキシェ卜キシ） 一2— [(5—メチルー 2—ピラジニル） メチル] —3— {4—
[2， 2, 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシー 1一（トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 ( 3 H ) —キナゾ liノン （例示化合物番号： 8— 500)
(1) 臭ィ匕マグネシウムージェチルエーテル錯体 （1 5. 1 4g, 58. 64mmo I ) をテトラ ヒドロフラン （300m l) に溶解し、 氷冷下、 マロン酸ェチルカリウ厶 （1 9. 96 g, 1 1 7. 3mmo I ) を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 別容器において、 5—メチリレビラジン一 2—カル ボン酸（8. 1 g, 58. 64mmo I ) のァセ卜二卜リル （1 0 Om I ) 懸濁液に、 室温にて 1， 1一カルボニルジイミダゾ一ル （1 0. 46g， 64. 5mmo I ) を加え、 同温度にて 1時間攪 拌した。 これに前述の反応溶液を滴下し、 さらに 60°Cにて 1時間攪拌した。 溶媒を減圧下にて留 去して得られた残渣を、 飽和塩化アンモニゥ厶水溶液と酢酸ェチルに分液し、 有機層を、 飽和炭酸 水素ナ卜リゥ厶水溶液及び飽和食塩水にて順次洗浄し、 無水硫酸ナ卜リゥ厶にて乾燥した。 溶媒を 減圧下にて留去して得られた残査に、 酢酸 (20m l) 及び 6 N—塩酸 (20m l) を加え、 1 0 0°Cにて 30分間攪拌した。 溶媒を減圧下にて留去して得られた残渣を、 酢酸ェチルにて稀釈し、 飽和炭酸水素ナ卜リウ厶水溶液及び飽和食塩水にて順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下にて留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： π-へ キサン/酢酸ェチル =3/2) にて精製し、 1一 （5—メチルー 2—ピラジニル） エタノン （3.
63 g, 収率 45%) を得た。
Ή—剛 R (400MHz, CDCI3): δ 9.12(1H, s)， 8.51 (1H， s)， 2.70 (3H, s)， 2.67 (3H， s).
(2) 実施例 12 (1) で得られた 1— (5—メチル一2—ピラジニル） エタノン （4. 75 g,
34. 89 mm 0 I )、 モルホリン （6. 1 m l , 69. 78 mm o I )、 及び、 硫黄 （ 1. 34 g， 41 - 87mmo I ) の混合物を、 1 30°Cにて 3時間攪拌した。 反応液を室温に冷却して、 水を 加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し た。 溶媒を減圧下にて留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： 酢酸ェチル） にて精製し、 4— [(5—メチル一2—ピラジニル)エタンチ才ニル] モルホリン （7· 94 g， 収率 96%) を得た。
Ή-N R (400MHz, CDCI3): δ 8.67(1H, s)， 8.34 (ΙΗ' s)， 4.44 (2Η, s)， 4.34 (2H, t， J = 5.1 Hz), 3.98 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.75 (2H, t， J = 5.1 Hz), 3.66 (2H, t， J = 5.1 Hz), 2.56 (3H， s).
(3) 実施例 1 2 (2) で得られた 4一 [(5—メチル—2—ピラジニル)エタンチォニル] モルホ リン （6. 57 g, 27. 68mmo I ) のエタノール （30m l) —水 （30m I ) 溶液に、 水 酸ィ匕カリゥ厶粉末 (1. 86 g, 33. 22mmo I ) を'加え、 8時間加熱還流した。 反応液を氷 冷し、 1 N—塩酸にて中和し、 減圧下にて濃縮した。 残渣にエタノール （1 00m l) を加え、 氷 冷下、 濃硫酸 （5m I ) を滴下し、 3曰間攪拌した。 溶媒を減圧下にて留去して得られた残渣を酢 酸工チルで希釈し、 水、 飽和炭酸水素ナ卜リウ厶水溶液、 及び、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 無水 硫酸ナ卜リゥ厶にて乾燥した。 溶媒を減圧下にて留去して得られた残査をシリ力ゲルカラムクロマ 卜グラフィ一 （溶出溶媒： π-へキサン/酢酸ェチル = 1 /1 ) にて精製し、 ( 5—メチルー 2―ビラ ジニル） 酢酸ェチル （3. 94 g, 収率 79%) を得た。
Ή—關 R (400MHz, CDCIj): δ 8.46 (1H， s)， 8.41 (1Η, s)， 4.20 (2H, q, J = 7.3Hz) , 3.83 (2H， s)， 2.56 (3H， s), 1.27 (3H， t， J = 7.3 Hz).
(4) 実施例 1 2 (3) で得られた （5—メチルー 2—ピラジニル） 酢酸ェチル （4. 32 g, 2 3. 97mmo l )溶液に、 1 N—水酸化ナトリウム水溶液 （30 m I， 30mmo l ) を滴下し、 室温にて 1時間撹拌した。 反応液に 1 N—塩酸 (30m l ) を加えて中和した後、 減圧下にて濃縮 した。 残渣をメタノール一酢酸ェチル （Ί : 1， 30m l ) 中に懸濁し、 不溶物を濾去した後、 濾 液を濃縮した。 残渣をメタノール一酢酸ェチル—n-へキサンから再結晶して、 無色粉末の （5—メ チルー 2—ピラジ二レ） 酢酸（2. 88 g， 収率 79 %) を得た。
Ή-國 R (400MHz, CDCI3): 6 8.53 (1H， s)， 8.44 (1H, s)， 3.90 (3H， s)， 2.58 (3H， s).
El MS (m/z)： 152 ([M]+).
(5) 実施例 Ί 2 (4) で得られた （5—メチルー 2 _ピラジニル） 酢酸 （1 2 1 mg， 0. 79 mm o I ) をァセ卜二卜リル （5m l ) に溶解し、 室温にて Ί， 1一カルボニルジイミダゾール
(Ί 0. 46 g, 64. 5mmo I ) を加え、 同温度にて 30分間攪拌した。 実施例 1 (2) で得 られた 2—アミノー 5— [2- (テ卜ラヒドロー 2 H—ピラン一 2—ィル才キシ） エトキシ] 安息 香酸 （203mg， 0. 72mmo I ) を加え、 Ί B½間攪拌した。 反応液を減圧下にて濃縮し、 得 られた残; をピリジン （2m I ) に溶解し、 トリフエニルホスファイト （0. 2 1 m l， 0. 79 mmo I ) を加え 1 00°Cにて 1時間攪拌した。 反応液に、 2— （4ーァミノフエニル） 一 1， 1， 1， 3， 3， 3—へキサフル才ロ一 2—プロパノール （1 87mg， 0. 72mmo l ) を加え、 同温度にて、 さらに 3時間攪拌した。 反応液を減圧下にて濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルにて 希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 及び、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ卜リウ 厶にて乾燥した。 溶媒を減圧下にて留去して得られた残渣を、 80%酢酸水溶液 (3m l ) に溶解 し、 60°Cにて 3時間攪搾した。 反応液を減圧下にて濃縮して残査をシリカゲルカラムクロマ卜グ ラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチル） にて精製し、 無色粉末の標記化合物 （1 63 mg, 収率 4 Ί %) を得た。
tnp 194-197 °C.
IR (KBr)： x 1681， 1616, 1594, 1491, 1276, 1214, 1192， 940 cm"'.
'H-圖 R (400MHz, DMSO- : <5 8.89 (1H, s)， 8.30 (1H, s), 8.03 (1H, d， J = 1.5 Hz), 7.70 (2H, d， J = 8.1 Hz), 7.60 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.51-7.45 (2H, m), 7.43 (2H, d， J = 8.1 Hz),
4.91 (1H， t， J = 5.9 Hz), 4.10 (2H, d， J = 5.1 Hz), 4.01 (2H, s)， 3.76 (2H, dd, J = 5.9, 5.1 Hz), 2.41 (3H， s).
FAB S (m/z)： 555 ([ ]+).
(雄例 Ί 3)
6- (2—ヒドロキシェ卜キシ） 一2— [(2-メチル一1 , 3—チアゾール一5—ィル） メチル] 一 3— {2—メチルー 4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ _1— (トリフル才ロメ チル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3H) ーキナゾリノン （例示化 番号： 8-485)
^例 1 (3)、 及び、 ^例 1 (4) と同様にして、 ^例 1 (2) で得られた 2—アミノー 5 - [2— (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 2-ィルォキシ） エトキシ] 安息香酸 （203mg， 0. 72 mmo I )、 文献 [特開昭 51— 1 05056号公報] に記載された方法に従って合成した （2 -メチルー 1， 3—チアゾール— 5—ィル） 酢酸 （1 1 3mg， 0. 72mmo l)、 トリフエニル ホスファイト （0, 21 m l， 0. 79mmo l )、 及び、 ¾¾¾例 2 ( 1 ) で得られた 2— (4—ァ ミノー 3—メチルフエ二ル） 一 1， 1， Ί， 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （1 97mg, 0. 72 mmo I ) から、 無色粉末の標記ィ匕^ 1 (1 21 mg, 収率 29%) を得た。 mp 226-227 °C.
IR (KBr)： vmax 1685, 1616， 1595， 1490， 1363, 1267, 1205, 972 cnf'.
'H -画 R (400MHz, D S0.J： δ 8.93 (1H， s)， 7.74-7.65 (3H， m), 7,58-7.49 (3H， m), 6.81 (1H， s)， 4.91 (1H， t， J = 5.9 Hz), 4.11 (2H, t， J = 4.4 Hz), 3.97-3.82 (2H， m)， 3.80-3.71 (2H， m), 2.54 (3H, s)， 1.86 (3H, s).
FABMS (m/z)： 574 ([■]+). 纖例 1 4)
2—ベンジルー 6— (2-フルォロエトキシ） 一 3— {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1—ヒ ドロキシ— 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3H) ーキナゾリノン （例示化 ^5番号： 2-485)
(1 ) 2— (4—ァミノフエ二ル） 一 1， 1 , 1， 3， 3， 3—へキサフル才ロ一 2—プロパノー ル （5. 46 g, 21. 1 mmo l )、 及び、 ジ t一プチルジカーボネー卜 （5. 22 g， 23. 9 mmo I ) のテトラヒドロフラン （5 Om I ) 溶液に、 卜リエチルァミン （3. Om I , 21. 5 mmo I ) を加え、 室温にて 1 5時間撹拌した。 反応液を濃縮して、 残渣をシリカゲルカラムクロ' マ卜グラフィ一 （溶出溶媒： n-へキサン/酢酸ェチル =2/1 ) にて精製し、 無色固体の t—プチ ル 4一 [2， 2, 2—トリフルオロー 1—ヒドロ午シ一 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フ ェニルカルバメート （4. 25 g, 収率 56%) を得た。 Ή-NMR (400MHz, CDCI3): δ 7.62 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.45 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.57 (1H， s)， 3.50 OH, s)， 1.53 (9H, s).
(2) 実施例 1 4 (1 )で得られた t—ブチル 4— [2, 2, 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ 一 1一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ルカルバメート （4. 25 g, 1 1. 8mmo I ) 及び炭酸セシウム （4. 1 1 g， 1 2. 6mmo I ) の N， N—ジメチルホルムアミド溶液 （20 m l ) に、 臭化べンジル（1. 5m l， 1 2. 6mmo I ) を加え、 室温にて 3時間攪拌した。 反 応液を濃縮して、 残渣を塩化アンモニゥ厶水溶液で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄して、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下にて、 溶媒を留去して得られた残査
(5. 88 g) 及びァニソール（1. 91 g， 1 7. 7mmo I ) を塩化メチレン （5 Otn I ) に 溶解し、 トリフル才ロ酢酸 (Ί Om I ) を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液を濃縮して、 残 渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 して、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下にて、 溶媒を留去して得られた残査をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： n-へキサン/酢酸ェチル =3 Z2) にて精製し、 無色油状 の 4— [1 - (ベンジル才キシ） —2， 2， 2—トリフル才ロ— 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチ ル] ァニリン （3. 1 2g， 収率 76%) を得た。
'H—匪 R (400MHz, CDCI3): δ 7.39—7.30 (5H， m)， 6.72-6.69 (2H, m)， 4.62 (2H, s)， 3.86 (2H， brs).
(3) 実施例 1 (3) と同様にして、 5—ヒドロキシアントラニル酸 （1 · 23 g, 8. 03mm o I )、 フエニル酢酸 （1. 1 0 g, 8. 08mmo l )、 トリフエニルホスファイト （2. 52 g, 8. 1 2mmo 1)、 及び、 例 1 4(2)で得られた 4— [1 - (ベンジル キシ） —2， 2， 2 —トリフルオロー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] ァニリン （2. 73 g, 7. 82mmo
I ) から、 淡黄色固体の 2-ベンジル— 3— {4— [1 - (ベンジル才キシ） -2, 2， 2-トリ フルオロー 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —6—ヒドロキシー 4 (3 H) ーキナ ゾリノン （2. 93 g， 収率 62%) を得た。 酢酸ェチル一Π-へキサンから再結晶して、 無色プリ ズ厶晶を得た。
Ή-陋 R (500MHz, CDCI3): δ 7.74 (1H， d, J = 2.0 Hz), 7.71 (1H， d, J = 8.8 Hz), 7.60 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.42-7.31 (6H， m), 7.14-7.05 (3H， m), 7.00 (2H， d, J = 8.8 Hz), 6.70 (2H， d, J = 7.8 Hz) , 6.52 (1H, s)， 4.67 (2H, s)， 3.92 (2H, s).
(4) 実施例 1 4 (3)で得られた 2—ベンジル— 3— {4- [1 - (ベンジル才キシ） 一 2， 2，
2—卜リフル才ロ— 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 6—ヒドロキシ— 4 (3
H) —キナゾリノン （261 mg， 0. 447mmo l)、 2—フル才ロエタノール （46 m g， 0.
71 8mmo l)、 及び、 卜リフエニルホスフィン （ 1 83 m g, 0. 698 mm o I ) の卜ルェン (5m l) 懸濁液に、 氷冷下に、 40%ァゾジカルボン酸ジェチル · トルエン溶液 (0. 25m l, 0. 55mmo I ) を滴下した。 反応液を室温にして、 さらに 1 2時間攪拌した。 反応液を濃縮し て、 残澄をシリ力ゲル力ラ厶クロマ卜グラフィ一 （溶出溶媒： π-へキサン/酢酸ェチル = 4 / ·！〜 1/1) にて精製し、 無色泡状の 2—ベンジル一 3— {4— [Ί一 （ベンジル才キシ） 一 2， 2, 2—トリフル才ロ— 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 6— （2—フル才ロェトキ シ） 一 4 (3H) ーキナゾリノン （274mg, 収率 97%) を得た。
1R (KBr)： レ 1682， 1593， 1489, 1364， 1280, 1218, 1195， 1105, 947 cm"1.
'H-NMR (400MHz, CDCI3): δ 7.77 (1Η, d, J = 8.8 Hz), 7.63-7.59 (3H， m)， 7.48 (1H， dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.43-7.35 (5H， m)， 7.15-7.06 (3H， m)， 7.01 (2H， d， J - 8.8 Hz), 6.71 (2H, d, J = 7.3 Hz) , 4.88-4.86 (1H, m)， 4.77-4.74 (1H， m)， 4.69 (2H， s)， 4.38-4.36 (1H， m)， 4.31- 4.29 (1H, m), 3.92 (2H, s).
FAB S (m/z)： 631 (画 +).
(5) 錢例 1 4 (4)で得られた 2-ベンジル -3— {4- [1 - (ベンジルォキシ） —2， 2， 2—卜リフルオロー 1— (卜リフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} -6- (2—フル才ロェ卜キ シ） 一4 (3 H) ーキナゾリノン （268mg， 0. 425mmo I) のエタノール （5m l) 一 酢酸ェチル （2m l) 混合溶液に、 1 0%パラジウム—炭素触媒 （含水タイプ 50重量％， 56m g) を加え、 反応混合物を、 水素雰囲気下、 室温にて 6時間撹禅した。 触媒を濾過して除き、 濾液 を濃縮し、 得られた残澄を塩化メチレン （5m I ) に溶解し、 2， 3—ジクロロ一 5， 6—ジシァ ノー Ί， 4—ベンゾキノン （1 0mg， 0. 044mmo I ) を加え、 室温にて 5分間撹拌した。 反応液を濃縮して得られた残査をシリカゲルカラ厶クロマトグラフィー （溶出溶媒： n-へキサン 酢酸ェチル =7ノ 3〜 2/ 3) にて精製し、 無色個体の標記化合物 （21 2mg, 収率 92%) を 得た。 酢酸ェチルー n-へキサンから再結晶して、 無色針状晶を得た。
mp 196 °C.
1 (KBr)： vm 3249， 1679, 1592, 1491, 1367, 1270, 1215, 1174， 1108, 936 cm"'.
Ή-NMR (400MHz, CDCI3): d 7.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.65 (1H, d,
J = 2.9 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.8， 2.9 Hz), 7.17-7.06 (3H， m)， 6.93 (2H， d, J = 8.8 Hz),
6.68 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.89-4.87 (1H, m), 4.77-4.75 (1H, m), 4.46 (1H, s)， 4.40-4.37
(1H, m), 4.32-4.30 (1H, m), 3.90 (2H, s).
FABMS (m/z): 541 ([■]+)·
(難例 1 5)
[(2—べンジルー 4一才キソー 3— {4- [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ— 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —3， 4—ジヒドロ一 6—キナゾリニル)才キシ]酢酸
(例示化合物番号： 2-454)
(1 ) 実施例 4 (1 )で得られた 2—べンジルー 6—ヒドロキシー 3— {4- [2， 2， 2—卜リフ ル才ロー 1ーヒドロキシ— 1一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル}一 4 (3 H) —キナゾ リノン （494mg， 1. Ommo 1 ) 及び炭酸カリウム （27 2mg, 2. Ommo l ) の N、 N ージメチルホル厶アミド溶液 (1 m l ) に、 室温にて、 ブロモ酢酸 t—プチル （2 1 5mg， 1.
1 mmo I ) を加え、 5時間攪拌した。 反応液を 2 N—塩酸にあけ、 酢酸ェチル ·（5 Om l ) で二 度抽出し、 水 （30m l ) 及び飽和食塩水 (30m l ) で順次洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 減圧下にて、 溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出 溶媒： n-へキサン/酢酸ェチル =3/1 ) にて精製し、 無色固体の [(2—ベンジルー 4一才キソ一 3— {4- [2, 2， 2一トリフル才ロ一 1—ヒドロキシ一 1 ― (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —3， 4—ジヒドロ一6—キナゾリニル)ォキシ]酢酸 t—プチル （338mg， 収率 5 6%) を得た。 酢酸ェチル—n-へキサンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た。
mp 185-186 °C.
IR (KBr)： vmx 3284， 2980, 1756, 1653, 1592， 1489, 1371, 1270, 1215， 1153， 1106， 935 cm一1. Ή-NMR (400MHz, CDCI3): δ 7.77 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.68 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.51 (1H， dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.15-7.08 (3H， m)， 6.94 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.68 (2H， d， J = 7.2 Hz), 4.64 (2H, s), 4.34 (1H, s)， 3.89 (2H， s)， 1.50 (9H， s),
FABMS (m/z)： 609 ([■]+).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C3。H27F 05 ([■]+)·· 609.1824; found: 609.1805.
Anal, calcd. for C30H26F6N205 :C， 59.21; H, 4.31; N, 4.60; found: C， 59.50; H, 4.62; N' 4.20.
(2) 実施例 1 5 (1 )で得られた [(2—べンジルー 4一才キソー 3— {4- [2， 2, 2—卜リフ ル才口一 1—ヒドロキシ一 1— (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} —3， 4ージヒドロー 6—キナゾリニル)才キシ]酢酸 t一プチル （1. 0 g, 1. 64 mmo I ) のメタノール溶液 （2 Om I ) に、 室温にて、 Ί N—水酸化ナトリウム水溶液 (3. 29m l , 3. 29mmo I ) を加 え、 3時間攪拌した。 反応液を 2 N—塩酸で酸性とし、 酢酸ェチル （50m l ) で二度抽出し、 水
(30m l )及び飽和食塩水 (30m l ) で順次洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧 下にて濃縮し、 無色固体の標記化合物 (838mg, 収率 93%) を得た。 酢酸ェチルー π-へキサ ンから再結晶して、 無色プリズ厶晶を得た。
mp 128-130 °C.
IR (KBr)： レ„ 3284, 1668, 1593, 1491, 1270， 1215, 1106， 933 cm—1.
'Η -隱 (400MHz, CD30D)： δ 7.77 (1Η， d， J = 8.4 Hz), 7.72 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.55 (2H, m), 7.15-7.08 (5H， m), 6.70 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.80 (2H, s)， 3.94 (2H, s).
FABMS (m/z)： 553 ([M†H]+).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C26H19F6Nz05 ([M+H] +): 553.1198; found: 553.1172. (趙例 1 6)
[(2—ベンジル— 4—才キソ一3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1 — (卜リフル才ロメチル） エヂル] フエ二ル} 一 3， 4ージヒドロ一 6—キナゾリニル） ォキシ] 酢 酸メチル （例示化合物番号： 2-458)
実施例 1 5 (1 ) と同様にして、 実施例 4 (1 )で得られた 2—ベンジル一 6—ヒドロキシ一 3—
{4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー Ί一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （1 · 08 g, 2. 1 8mmo I )、 炭酸カリウム （334mg,
2. 42mmo 1)、 及び、 ブロモ酢酸メチル（0. 21 m I， 2. 2mmo I ) から、 無色固体の 標記化合物 (72 Omg, 収率 57%) を得た。 酢酸ェチル一n-へキサンから再結晶して、 無色プ リズ厶晶を得た。
IR (KBr)： vm 1747, 1655, 1593， 1490, 1371， 〗270， 1216, 1195, 935 cm-'.
—圖 R (400MHz, D S0-d6)： δ 8.91 0H， s)， 7.73 (1Η， d， J = 8.8 Hz), 7.67 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.54 (1H, dd， J = 8.8， 2.9 Hz), 7.44 (1H, d， J = 2.9 Hz), 7.29 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.17-7.07 (3H, m), 6.73 (2H， d， J = 7.3 Hz), 4.97 (2H, s)， 3.83 (2H， s)， 3.71 (3H, s). FABMS (m/z)： 567 ([■]+). 赚例 1 7)
2— [(2—ベンジル— 4一才キソ一 3— {4— [2， 2, ,2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー 1 一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 3， 4—ジヒドロ一 6—キナゾリニル)才キシ]一 2一メチルプロパン酸工チル （例示化^!！番号： 2— 460)
実施例 1 5 (1 ) と同様にして、 実施例 4 (1 )で得られた 2—ベンジル一 6—ヒドロキシー 3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （988mg, 2. Ommo 1)、 炭酸カリウム （688mg， 4. Ommo 1)、 及び、 2—ブロモイソ酪酸ェチル （51 2mg, 2. 5mmo I ) から、 無色固 体の標記化合物 （232mg， 収率 1 9%) を得た。 酢酸ェチル一n-へキサンから再結晶して、 無 色プリズム晶を得た。
m 168-170 °C.
IR (KBr)： m. 3309, 1739, 1669, 1593, 1486, 1366, 1270, 1176, 934 cm"'. ，H -薩 R (400MHz, CDC 13): δ 7.74 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.68 (2H， d, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.41 (1H， dd， J = 8.8， 3.2 Hz), 7.15-7.08 (3H， m), 6.96 (2H， d， J = 8.8 Hz), 6.69 (2H， d， J = 7.2 Hz), 4.26 (2H， q, J = 7.2 Hz), 4.19 (1H, s)， 3.87 (2H， s)， 1.66 (3H, s)， 1.59 (3H， s)， 1.28 (3H， t， J = 7.2 Hz).
FABMS (m/z)： 609 ([M+H]+).
FABHRMS (tn/z)： calcd. for C3。H27F 05 ([ +H]+): 609.1824; found: 609.1838.
Anal, calcd. for C30H26F6N205 ： C， 59.21; H, 4.31; N， 4.60; found: C' 59.14; H, 4.27； N， 4.54. 纖例 1 8)
2— [(2—ベンジル一 4—才キソ一3— {4— [2， 2， 2—卜リフル才ロ一 1ーヒドロキシ一 1 ― (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} —3， 4—ジヒドロー 6—キナゾリニル)才キシ]一 2—メチルプロパン酸（例示化^)番号： 2— 455)
(1 ) 実施例 1 5 (1 ) と同様にして、 実施例 4(1)で得られた 2—ベンジルー 6—ヒドロキシー 3- {4- [2， 2， 2—卜リフル才ロ— Ί—ヒドロキシー 1一 (卜リフルォロメチル) ェチル] フエ二ル} —4 (3H) —キナゾリノン （1. 98g, 4. Ommo 1)、 炭酸カリウム （1. 38 g, 4. Ommo I )、 及び、 2—ブロモイソ酪酸 t一プチル （0. 94m l， 5. Ommo I ) か ら、 無色固体の 2— [(2—ベンジル— 4一才キソ— 3— {4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1一 ヒドロキシー 1一 (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} —3， 4—ジヒドロ— 6—キナゾリ ニル)ォキシ ]一 2—メチルプロパン酸 t—ブチル （31 4mg, 収率 1 2%) を得た。 酢酸ェチル 一 n-へキサンから再結晶して、 無色プリズ厶晶を ίίた。
tnp 189-190 °C.
IR (KBr)： mx 3309, 2983， 1735， 1686, 1667， 1592, 1487， 1369, 1270, 1136, 934 cm一'.
Ή-N R (400MHz, DMS0-de)： δ 8.90 (1H, s)， 7.69 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.8, 3.2 Hz), 7.38 (1H， d, J = 3.2 Hz), 7.29 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.15-7.08 (3H, m)， 6.73 (2H， d， J = 7.3 Hz), 3.82 (2H, s)， 1.55 (6H, s)， 1.41 (9H, s). FABMS (m/z)： 637 ([M+H]+).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C32H3,F 05 ([■]+): 637.2137; found: 637.2156.
Anal, calcd. for C32H3。F 05 ： C, 60.38; H， 4.75; N, 4.40; found: C, 60.44; H, 4.71; , 4.37.
(2) 実施例 1 8 (1 ) で得られた 2— [(2—ベンジル— 4—ォキソ一 3— {4— [2， 2， 2— 卜リフルオロー 1ーヒドロキシー 1一 (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 3， 4ージヒ ドロ— 6—キナゾリニル)才キシ ]—2—メチルプロパン酸 t—プチル （243 mg， 0. 382m mo I ) の塩化メチレン溶液 （4m l ) に、 トリフル才ロ酢酸 (1. Om l ) を加え、 室温にて 5 時間撹拌した。 反応液を濃縮した後、 水にあけ、 炭酸水素.ナ卜リウ厶水溶液で中和した後、 酢酸ェ チル （50m l ) で二度抽出した。 有機層を水 (30m l ) 及び飽和食塩水 (30m l ) で順次洗 浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下にて、 溶媒を留去して得られた残査をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチル /メタノール =1 0/1 ) にて精製し、 無色固 体の標記化合物 （1 7 Omg， 収率 77%) を得た。 酢酸ェチル—n-へキサンから再結晶して、 無 色プリズ厶晶を得た。
mp 208-209。C.
IR (KBr): リ nax 3224， 1672， 1649, 1592, 1487, 1271， 1197， 1109, 935 cm'1.
1H-隱 (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.93 (1H, s)， 7.68 (1H， d, J = 8.0 Hz), 7.66 (2H， d, J = 8.8
Hz), 7.43 (1H， d, J = 2.8 Hz), 7.42 (1H， dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.28 (2H， d， J = 8.8 Hz),
7.15-7.07 (3H， m), 6.72 (2H， d， J = 7.3 Hz), 3.82 (2H, s)， 1.55 (6H, s).
FABMS (m/z)： 581 ([■]+).
FABHRMS (m/z) : calcd. for C28H22F6N205 (则+)： 581.1511; found: 581.1520.
Anal, calcd. for C28H2IF6N205- 1/2HZ0 ： C， 57.15; H, 3,77; N， 4.76; found: C， 57,07; H， 3.89; N,
4.67. 纖例 1 9)
4一 [(2—べンジルー 4一才キソ一3— {4- [2， 2, 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ一 1 - (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} —3， 4ージヒドロ— 6—キナゾリニル） 才キシ] ブタン酸ェチル （例示化^)番号： 2— 464)
( 1 ) 実施例 1 5 (1 ) と同様にして、 実施例 1 4 (3)で得られた 2—ベンジル一 3— {4- [1
- (ベンジル才キシ）一2， 2， 2—トリフル才ロ一 1 — (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二 ル} —6—ヒドロキシ一 4 (3 H) ーキナゾリノン （1 56mg， 0. 267mmo 1)、 炭酸カリ ゥ厶 （50mg， 0. 36mmo l )、 及び、 4一ブロモブタン酸ェチル （7 Omg， 0. 359m mo I ) から、 無色油状の 4一 [(2—ベンジルー 3— {4- [1 - (ベンジル才キシ）一 2， 2, 2—卜リフルオロー 1 — (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル}一 4—ォキソ _3， 4ージヒ ドロ一 6—キナゾリニル） 才キシ] ブタン酸ェチル （1 78mg， 収率 95%) を得た。
Ή-圆 R (400MHz, CDCI3): (5 7.74 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.61-7.59 (3H, m), 7.43-7.33 (6H, m), 7.15-7.05 (3H, m), 7.00 (2H， d， J = 8.8 Hz), 6.70 (2H， d, J = 7.3 Hz), 4.69 (2H, s)， 4.18-4.09 (4H, m)， 3.91 (2H， s)， 2.54 (2H， t， J = 7.3 Hz), 2.20-2.13 (2H， m), 1.26 (3H, t， J = 7.3 Hz).
(2) ^ 9 い） で得られた 4— [(2-ベンジル— 3— {4— [i — (ベンジル才キシ） ― 2， 2， 2—トリフル才ロ一 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 4—才キソ—3， 4ージヒドロ一 6—キナゾリニル） 才キシ] ブタン酸ェチル （1 72mg， 0. 246mmo I ) の酢酸ェチル （2m l ) 溶液に、 1 0%パラジウム一炭素触媒 （含水タイプ 50重量％， 73m g) を加え、 反応混合物を、 水素雰囲気下、 室温にて 4時間撹拌した。 触媒を濾過して除き、 濾液 を濃縮し、 得られた残渣を塩化メチレン （5m l ) に溶解し、 2， 3—ジクロロ一 5， 6—ジシァ ノー 1 , 4—ベンゾキノン （43mg， 0. 1 89mmo I ) を加え、 室温にて 5分間撹拌した。 反応液を濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー （溶出溶媒： n-へキサン/ 酢酸ェチル =1 /1 ) にて精製し、 無色個体の標記化合物 (82mg, 収率 55%) を得た。 酢酸 ェチル一 π-へキサンから再結晶して、 無色プリズ厶晶を得た。
mp 175-176 。C.
Ή-NM (400MHz, CDCI3): d 7.74 (1H， d, J = 8.8 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (1H, d， J = 2.9 Hz), 7.41 (1H, dd， J = 8.8， 2,9 Hz), 7.16-7.05 (3H， m), 6.93 (2H， d, J = 8.1 Hz), 6.68 (2H， d, J = 7.3 Hz), 4.61 (1H， s)， 4.19-4.12 (4H， m), 3.88 (2H， s)， 2.54 (2H， t， J = 7.3 Hz), 2.21-2.14 (2H, m)， 1.26 (3H, t， J = 7.3 Hz).
FABMS (m/z)： 609 ([M+H]+). 纖例 20〉
4- [(2—べンジルー 4—才キソ一 3— {4- [2, 2, 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ一 1 一 （トリフルォロメチル） エヂル] フエ二ル}一 3， 4ージヒドロ一 6—キナゾリニル） 才キシ] ブタン酸（例示化合物番号： 2-457)
例 1 5 (2) と同様にして、 実施例 1 9で得られた 4一 [(2—ベンジル一 4—才キソ一 3—
{4— [2， 2， 2—卜リフルオロー Ίーヒドロキシー Ί一 (卜リフルォロメチル) ェチル] フエ 二ル} —3, 4—ジヒドロー 6—キナゾリニル） 才キシ] ブタン酸ェチル （1 33mg， 0. 21
9mmo I ) から、 固体の標記化^) (1 03mg, 収率 81 %) を得た。
HPLC retention time: 7.80 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6囊10 250咖し； 40 °C； acetonitrile/water/buffer = 60/35/5 (v/v) , lml/min, [buffer:2¾-acetic acid and 1 - tri ethyl amine in water (v/v)]].
IR (KBr)： vm 3164, 1730， 1667， 1594， 1495， 1373, 1268, 1213, 1177, 975, 933 cm"'.
'H-NM (400MHz, D S0-d6)： δ 12.13 (1H, brs), 8.90 (1H， s)， 7.71-7.66 (3H, m), 7.50-7.47 (2H, m)， 7.29 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.17-7.08 (3H， m), 6.73 (2H， d, J = 7.3 Hz), 4.11 (3H， t， J = 6.6 Hz) 3.82 (2H, s)， 2.41 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.02-1.96 (2H, m).
FABMS (m/z)： 581 ([M+H]+). (難例 2 "
2— [(2—べンジルー 4一才キソ一 3— {4一 [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1—ヒドロキシー Ί ― (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 3， 4—ジヒドロー 6—キナゾリニル)才キシ]ァ セ卜アミド （例示化合物番号 : 2-465)
(1 ) 実施例 1 5 (2) で得られた [(2—ベンジル— 4—才キソ一 3— {4— [2, 2， 2—トリ フル才ロ一 1—ヒドロキシ一Ί一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 3， 4—ジヒドロ 一 6—キナゾリニル)才キシ]酢酸 （3. 76 g， 6. 81 mmo I ) の塩化メチレン （75m I ) 懸濁液に、 氷冷下、 才キサリルクロリド （1. 49mし 1 7. Omm o I ) 及び N， N—ジメチ ルホル厶ァミド （ 2滴） を加えて、 室温で 2. 5時間撹拌した。 溶媒を留去し、 淡黄色粉末の [( 2 一ベンジル— 4一才キソ一 3— {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ— 1ーヒドロキシー 1— (トリ フル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} —3， 4—ジヒドロー 6—キナゾリニル)才キシ]酢酸クロリ ド （3. 73g、 収率 96%) を得た。
(2) 実施例 2 Ί (1 ) で得られた [(2—ベンジル一 4一才キソー 3— {4- [2， 2， 2—卜リ フル才ロ一 1—ヒドロキシー 1一 （卜リフルォロメチル） ェチル] フエ二ル}— 3， 4—ジヒドロ —6—キナゾリニル)才キシ]酢酸クロリド （548mg， 0. 96 mm o I ) のテトラヒドロフラ ン溶液 （5m l ) に、 室温にて、 濃アンモニア水（1 m l ) を加え、 1時間撹拌した。 反応液を水 にあけ、 酢酸ェチル （50m l ) で二度抽出し、 水 （30m I ) 及び飽和食塩水 (30m l ) で順 次洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下にて、 溶媒を留去して得られた残査をシリカ ゲルカラ厶クロマ卜グラフィ一 （溶出溶媒： π-へキサン/酢酸ェチル = 1 /5) にて精製し、 無色 固体の標記化合物 （357mg， 収率 67%) を得た。 酢酸ェチル—n-へキサンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た。
mp 191-192。C.
IR ( Br)： x 3307， 1673， 1593, 1489, 1272, 1215, 1108, 936 cm"1.
Ή-NMR (400MHz, D S0-d6)： «5 8.89 (1H, s)， 7.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.62 (1H， s)， 7.54 (1H， dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.48 (1H， d， J = 2.8 Hz), 7.39 (1H， s), 7.29 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.15-7.08 (3H, m), 6.73 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.58 (2H, s)， 3.83 (2H, s).
FABMS (m/z)： 552 ([M+H]+).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C26H20F6N304 ([M+Na]+): 574.1178; found: 574.1168.
Anal, calcd. for C26H,9F6N304 ·ΗΖ0:0, 54.84; H, 3.72; N, 7.38; found: C, 55.03; H， 3.51; N,
7.42. 2—ベンジル— 6— [2—才キソー 2— （1ーピベリジニル） エトキシ]一 3— {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ— 1ーヒドロキシー 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 4-577)
実施例 2 1 (1 ) で得られた [(2—べンジルー 4一ォキソ一3— {4— [2, 2， 2—トリフル 才ロ— 1ーヒドロキシー 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 3， 4ージヒドロ一 6 ーキナゾリニル)才キシ]酢酸クロリド （1. 1 4 g， 2. Ommo I ) のテトラヒドロフラン溶液 (1 0m l ) に、 ピぺリジン （0. 49m l , 0. 5. 0 mm o I ) を加え、 室温にて 2時間撹拌 した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 2 N—塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 及び、 飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下にて、 溶媒を留去し て得られた残査をシリ力ゲル力ラムクロマ卜グラフィ一（溶出溶媒： n-へキサン/酢酸工チル = 1 /2) にて精製し、 無色固体の標記化合物 (895mg, 収率 72%) を得た。 酢酸ェチル—n-へ キサンから再結晶して、 無色プリズ厶晶を得た。
mp 142-144 °C.
I (KBr)： yBax 3235, 2940, 1681, 1489， 1270, 1214, 1109, 935 cnf'.
一剛 R (400MHz, DMSO-dj)： δ 8.89 (1H， s)， 7.70 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.50 (1H， dd， J = 8.8， 3.2 Hz), 7.42 (1H， d, J = 3.2 Hz), 7.28 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.15-7.07 (3H， m), 6.72 (2H， d， J = 7.6 Hz), 4.97 (2H, s)， 3.82 (1H, s)， 3.42 (4H, m)， 1.57 (4H, m)， 1.43 (2H, m).
FABMS (m/z)： 620 ([M+H]+).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C3,H28F6M304 ([細] +): 620.1984; found: 620.1993.
Anal, calcd. for C31H27F6N304 :C， 60.10; H， 4.39; N, 6.78; found: C， 60.30; H， 4.43； N, 6.67. 例 23)
2— [(2—ベンジル一 4—才キソ一 3— {4ー [2， 2， 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシ一 1
― (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —3， 4 -ジヒドロー 6—キナゾリニル)ォキシ ]-
N, N -ジェチルァセ卜アミド （例示化^ l番号 : 2-470)
実施例 22と同様にして、 実施例 2 1 (1 ) で得られた [(2—べンジルー 4—才キソ一 3— {4 一 [2, 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二 ル}一 3， 4ージヒドロー 6—キナゾリニル)ォキシ]酢酸クロリド （221 mg, 0. 388mm o 1)、 及び、 ジェチルァミン （0. 5mし 5. Ommo I ) から、 無色固体の標記化合物 (1 2 Omg, 収率 50 %) を得た。 酢酸ェチルー n-へキサンから再結晶して、 無色プリズ厶晶を得た。 即 148-149 °C.
IR (KBr)： vmx 3200, 1683, 1593， 1489, 1364, 1270, 1193， 935 cm"'.
'H -画 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.89 (1H， s)， 7.70 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.67 (2H, d， J = 8.0 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.40 (1H， d, J = 2.8 Hz), 7.27 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.15-7.07 (3H, m)， 6.72 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.95 (2H， s)， 3.83 (2H， s)， 3.31 (4H, m)， 1.17 (3H， t， J = 6.8 Hz), 1.02 (3H， t, J = 6.8 Hz).
FABMS (m/z)： 608 ([M+H]+).
FABHRMS (m/z): calcd. for C3。H28F 04 C[ +H]+)： 608.1984; found: 608.1988.
Anal, calcd. for C30H27F6N304 ： C， 59.31; H, 4.48; N， 6.92; found: C， 59.52; H, 4.18; N, 6.77.
(難例 24)
2— [(2—ベンジル一 4—ォキソ一3— {4— [2, 2， 2—トリフル才ロ一 Ί—ヒドロキシー Ί 一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル}一 3， 4ージヒドロー 6—キナゾリニル） ォキシ] ― N—イソプロピルァセ卜アミド （例示化合物番号： 2— 468)
m 22と同様にして、 m 2 1 ( 1 ) で得られた [(2—ベンジル一 4 -ォキソ一 3 - { 4
— [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二 ル}一 3， 4ージヒドロ— 6—キナゾリニル） ォキシ] 酢酸クロリド （57 Omg， 1. Ommo 1)、 及び、 イソプロピルアミン （207mg, 3. 5mmo I ) から、 無色固体の標記化合物 (3 6 1 mg, 収率 61 %) を得た。 酢酸ェチル—n-へキサンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た。 mp "4-115 °C.
IR (KBr)： v„ 3320, 1676， 1593, 1488, 1271， 1214, 1109， 935 cm"'.
Ή-NMR (400MHz, DMS0 - d6) : δ 8.89 (1H， s)， 8.01 (1H， d, J = 8.0 Hz), 7,72 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.54 (1H， dd, J = 8.8, 3.2 Hz), 7.49 (1H， d， J = 3.2 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.15-7.07 (3H， tn), 6.72 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.58 (2H, s)， 3.93 (1H, quint., J = 6.8 Hz), 3.82 (2H， s)， 1.08 (6H, d, J = 6.8 Hz).
FABMS (m/z)： 594 ([画] +).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C29H26F6N304 ([M+H]+): 594.1828; found: 594.1816.
Anal, calcd. for C29H25F6N304-H20 :C， 56.96; H， 4.45; N, 6.87; found: C， 56.93; H, 4.08; N,
6.70.
(謹 IJ25) N - （1， 3一ベンゾジォキソール— 5—ィル) 一 2— [(2—べンジルー 4—才キソ一3— {4- [2， 2, 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 3， 4ージヒドロ— 6—キナゾリニル)才キシ]ァセ卜アミド （例示化合物番号 : 4-957)
3， 4— (メチレンジォキシ） ァニリン （1 37mg， Ί . Ommo 1)、 及び、 卜リエチルアミ ン （0. 35mし 2. 5mmo I ) のテトラヒドロフラン溶液 (5m I ) に、 実施例 2 1 (1 ) で得られた [(2—べンジルー 4一才キソ一 3— {4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキ シー 1一 (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} —3， 4ージヒドロ— 6—キナゾリニル)才キ シ]酢酸クロリド （570mg， 1. Ommo I ), 及び、 4一 （ジメチルァミノ） ピリジン （20 mg， 0. 1 6mmo I ) を加え、 室温にて 4時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽 出し、 2 N -塩酸、 7 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 及び、 飽和食塩水で順次洗浄した。 無水 硫酸ナ卜リウ厶で乾燥した後、 減圧下にて、 溶媒を留去して得られた残査をシリ力ゲル力ラムクロ マトグラフィ一 (溶出溶媒：塩化メチレン/酢酸ェチル =4Z1 ) にて精製し、 無色固体の標記ィ匕 合物 (22 Omg, 収率 33%) を得た。 塩化メチレン一 n-へキサンから再結晶して、 無色プリズ 厶晶を得た。
mp 130-132 °C.
IR (KBr)： リ max 3299， 1668, 1592， 1488, 1271， 1215， 1039, 934 cm—1.
'H-圆 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 10.08 (1H, s), 8.89 (1H, s)， 7.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.59 (1H， dd, J = 8.8, 3.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.30 (1H, d， J = 2.0 Hz), 7.29 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.15-7.07 (3H, m)， 7.02 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 6.86 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.73 (2H， d， J = 7.6 Hz), 5.98 (2H, s)， 4.82 (2H, s)， 3.83 (2H, s).
FABMS (m/z)： 672 ([M+H]+).
FABHR S (m/z)： calcd. for C33H24F6N306 (【M+H]+): 672.1570; found: 672.1586. 纖例 26)
N—ベンジルー 2— [(2—ベンジルー 4—才キソ一 3— {4- [2， 2, 2—トリフルオロー Ί— ヒドロキシー 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} -3, 4ージヒドロー 6—キナゾリ ニル） 才キシ] ァセ卜アミド （例示化^番号 : 4-958)
実施例 2 Ί (1)、 及び、 実施例 25と同様にして、 実施例 1 5 (2) で得られた [(2—ベンジ ルー 4—才キソ一 3— {4一 [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1ーヒドロキシー Ί— (トリフル才ロ メチル） ェチル] フエ二ル} —3, 4—ジヒドロ— 6—キナゾリニル） 才キシ] 酢酸 （385mg,
0. 7 Ommo 1)、 及び、 ベンジルァミン （Ί 1 Omg、 1. 03mmo I ) から、 無色固体の標 記化合物 （1 85mg， 収率 32%) を得た。 酢酸工チル—n-へキサンから再結晶して、 無色粉状 晶を得た。
mp 128。C.
IR (KBr): ymax 3309, 1669， 1592， 1488， 1271， 1214, 1194, 935 cm一1.
'H -瞧 (400MHz, DMS0-d6)： 6 8.93 (1H， s)， 8.76 (1H, t， J = 6.6 Hz), 7.74 (1H， d， J - 9.0 Hz), 7.68 (2H， d, J = 8.6 Hz), 7.58-7.54 (2H， m)， 7.30-7.08 (10H， m), 6.73 (2H， d， J = 7.0 Hz), 4.72 (2H, s)， 4.35 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.84 (2H， s).
FABMS (m/z)： 642 ([■]+). 難例 27)
2— [(2—ベンジルー 4—才キソ一3— {4— [2， 2, 2—トリフルォロ _ Ίーヒドロキシー 1 - (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 3， 4—ジヒドロ一 6-キナゾリニル)才キシ]一 N— (3， 4—ジフル才ロフエニル） ァセ卜アミド （例示化^ I番号： 4— 955)
実施例 25と同様にして、 例 21 (1) で得られた [(2—べンジルー 4—才キソ一3— {4 - [2, 2， 2—卜リフル才ロ— 1ーヒドロキシー 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二 ル}— 3， 4ージヒドロ— 6—キナゾリニル)ォキシ]酢酸クロリド （57 Omg， 1. Ommo l)、 及び、 3， 4—ジフレ才ロア二リン （145mg， 1. 1 2mmo I ) から、 無色固体の標記化合 物 （450mg， 収率 68%) を得た。 酢酸ェチル—n -へキサンから再結晶して、 無色プリズム晶 を得た。
mp 167-168 °C.
IR (KBr)： 3304， 1685， 1593， 1518, 1488, 1269, 1214, 1109, 933 cm一'.
Ή-NMR (400MHz, DMSO— d6)： <5 10.42 (1H， s), 8.94 (1H， s)， 7.83-7.74 (2H， m), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (1H， dd， J = 8.8, 2.9 Hz), 7.54 (1H， d, J = 2.9 Hz), 7.44-7.38 (2H, m)， 7.28 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.17-7.07 (3H, m), 6.73 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.87 (2H， s)， 3.83 (2H， s).
FABMS (m/z)： 664 ([M+H]+).
FABHRMS (m/z): calcd. for C32H21F8N3Na04 ([ ]+): 686.1302; found: 686.1303. (難例 28)
2— [(2—ベンジル一 4—才キソ一3— {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1—ヒドロキシー 1 一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —3，' 4—ジヒドロー 6—キナゾリニル） 才キシ] 一 N—フェニルァセ卜アミド （例示ィ匕 番号： 4-904) 雞例 25と同様にして、 実施例 21 (1 ) で得られた [(2一べンジルー 4—才キソー 3— { 4 一 [2, 2， 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシー 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二 ル} —3， 4—ジヒドロー 6—キナゾリニル） 才キシ] 酢酸クロリド （264mg， 0. 46mm o 1)、 及び、 ァニリン （48mg， 0. 52mmo I ) から、 無色固体の標記化合物 (1 74mg, 収率 60%) を得た。 酢酸ェチル -n-へキサンから再結晶して、 無色粉末を得た。
mp 232 °C.
IR (KBr)： 3286, 1664, 1592, 1512， 1488, 1271, 1216, 1193, 1178, 936 cm"'.
'Η—副 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 10.14 (1H, s)， 8.87 (1H, s)， 7.72 (1H, d， J = 8.6 Hz), 7.65-
7.57 (5H, tn)， 7.52 (1H， d， J = 3.1 Hz), 7.31-7.25 (4H， m)， 7.15-7.04 (4H, m), 6.70 (2H， d，
J = 7.4 Hz), 4.85 (2H, s), 3.82 (2H， s).
圆 S (m/z)： 628 ([■]+). 赚例 29)
2— [(2—べンジレー 4—才キソ一 3— {4— [2， 2, 2—トリフル才ロ一 1—ヒドロキシ一 1 - (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル}一 3， 4—ジヒドロー 6—キナゾリニル） 才キシ] -N- (4—メ卜キシフエニル） ァセ卜アミド （例示化合物番号： 4— 920)
¾¾S例 25と同様にして、 ¾16例 21 (1 ) で得られた [(2—ベンジル一 4一才キソ一3— {4 - [2, 2， 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシ一 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二 ル}一 3， 4ージヒドロー 6—キナゾリニル） ォキシ] 酢酸クロリド （396mg， 0. 69 mm o 1)、 及び、 4—メトキシァニリン （86mg, 0. 7 Ommo I ) から、 無色固体の標記化合物 (1 99mg, 収率 44%) を得た。 酢酸ェチル一n-へキサンから再結晶して、 無色粉末を得た。 mp 139-141 °C.
IR (KBr)： vmM 3286, 1664， 1592, 1512， 1488, 1271, 1216, 1193， 1178， 936 cm—1.
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： d 10.00 (1H， s)， 8.87 (1H， s)， 7.72 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.64
(2H， d， J = 8.2 Hz), 7.58 (1H, dd， J = 8.8, 2.9 Hz), 7.53-7.49 (2H, m), 7.26 (2H, d, J =
9.0 Hz), 7.15-7.05 (4H, m), 6.87 (2H， d, J = 9.0 Hz), 6.70 (2H， d， J = 7.0 Hz), 4.80 (2H, s)， 3.82 (2H, s)， 3.71(3H， s).
FABMS (m/z)： 658 ([■]+). 纖例 30)
4— ({[(2—べンジルー 4—才キソ—3— {4一 [2， 2, 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ一
1 - (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 3， 4ージヒドロー 6—キナゾリニル） 才キ シ] ァセチノレ } ァミノ） 安息香酸メチル （例示ィ匕 ^0番号： 4— 947)
HIS例 25と同様にして、 ¾¾¾例 21 (1 ) で得られた [(2—ベンジル一 4一才キソー 3— {4 一 [2, 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二 ル} — 3， 4—ジヒドロー 6—キナゾリニル） ォキシ] 酢酸クロリド （785mg, 1. 38mm o I )、 及び、 4—ァミノ安息香酸メチル （351 mg， 2. 32mmo I ) から、 無色固体の標記 ィ匕合物 （482mg， 収率 51 %) を得た。 酢酸ェチル—π-へキサンから再結晶して、 無色粉末を 得た。
mp 279。C.
IR (KBr)： 3333, 1711, 1688, 1593, 1488, 1279， 1215, 1195， 1176, 933 cm"1.
'H-副 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 10.51 (1H，s)， 8.88 (1H， s)， 7.90 (2H， d, J = 9.0 Hz), 7.75
(2H， d, J = 9.0 Hz), 7.72 (1H, d， J = 8.6 Hz), 7.64 (2H, d， J = 8.6 Hz), 7.58 (1H， dd， J
= 9.0, 3.1 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.26 (2H, d， J = 8.6 Hz), 7.15-7.05 (3H, m)，
6.70 (2H, d， J = 7.0 Hz), 4.90 (2H, s), 3.81 (5H， m).
FAB S (m/z)： 686 ([M+H]+). 赚例 3 1 )
2— [(2—ベンジル一 4一才キソ一 3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1 一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —3， 4ージヒドロ— 6—キナゾリ二 Jレ） 才キシ] — N— （3—ピリジル） ァセ卜アミド （例示ィヒ合物番号： 4— 1 029)
実施例 2 1 (1)、 及び、 実施例 25と同様にして、 実施例 1 5 (2) で得られた [(2—ベンジ ルー 4—才キソ一3— {4一 [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1—ヒドロキシー 1— (トリフル才ロ メチル） ェチル] フエ二ル} 一 3, 4—ジヒドロ一 6—キナゾリニル） 才キシ] 酢酸 （430mg, 0. 78mmo I )、 及び、 3—アミノビリジン （1 04mg、 1. 1 2mmo I ) から、 淡黄色固 体の標記化合物 (238mg, 収率 49%) を得た。 酢酸ェチル一 n-へキサンから再結晶して、 淡 黄色粉状晶を得た。 ，
mp 259 °C (decomposed).
IR (KBr)： リ max 3396, 1685, 1593, 1531, 1487, 1270, 1179， 938 cm"'.
'H-刚 R (400MHz, ' DMS0-d6)： δ 10.41 (1H,s), 8.91 (1H, s)， 8.79 (1H， d, J = 2.0 Hz), 8.29 (1H， dd， J = 4.7, 1.6 Hz), 8.06-8.04 (1H, m)， 7.76 (1H， d， J = 8.6 Hz), 7.68-7.55 (4H， m), 7.37 (1H， dd, J = 8.2, 3.1 Hz), 7.29 (2H, d， J = 8.6 Hz), 7.15-7.08 (3H, m), 6.73 (2H, d.， J = 7.0 Hz), 4.91 (2H， s)， 3.83 (2H， s).
FABMS (m/z)： 629 ([M+H]+). (難例 32)
2— [(2—ベンジルー 4一才キソ一 3— {4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ— 1 - (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 3， 4ージヒドロー 6—キナゾリニル） 才キシ] -N- (1， 3—チアゾールー 2—ィル） ァセ卜アミド （例示化^)番号： 4—1 005)
実施例 21 (1 )、 及び、 実施例 25と同様にして、 実施例 1 5 (2) で得られた [(2—ベンジ ル一4—才キソ一 3— {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ— 1ーヒドロキシー 1一 （トリフルォロ メチル） ェチル] フエ二ル} —3， 4—ジヒドロー 6—キナゾリニル） 才キシ] 酢酸 (533mg, 0. 96mmo l )、 及び、 2—ァミノチアゾール （ 1 45 m g、 1. 45 mm o I ) から、 淡黄色 固体の標記化合物 (1 85mg, 収率 30%) を得た。 酢酸ェチル—n-へキサンから再結晶して、 淡黄色粉末を得た。
mp 190-192 °C.
IR (KBr)： i/max 3399, 1683, 1593, 1538， 1487, 1271, 1214， 1177, 936 cm一,.
'Η-剛 R (400MHz, DMSO - d6): δ 12.39 (1H， s)， 8.89 (1H, s)， 7.72 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.63
(2H, d， J = 8.6 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz), 7.48-7.46 (2H， m), 7.27-7.22 (3H， m)，
7.14-7.05 (3H， m), 6.70 (2H, d, J = 7.0 Hz), 5.01 (2H, s)， 3.82 (2H， s).
FABMS (m/z)： 635 ([M+H]+). 纖例 33)
2— [(2—ベンジル一 4—才キソ一3— {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1—ヒドロキシー 1 - (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 3， 4ージヒドロ— 6—キナゾリニル） 才キシ] -N- (2-ピラジ二ル） ァセ卜アミド （例示ィ t^Ttl番号： 4— 1 044)
実施例 21 (1 )、 及び、 実施例 25と同様にして、 実施例 1 5 (2) で得られた [(2—ベンジ ルー 4—才キソ一3— {4— [2, 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1— (トリフル才ロ メチル） ェチル] フエ二ル} 一 3， 4—ジヒドロ— 6—キナゾリニル） 才キシ] 酢酸 (50 Omg, 0. 91 mmo I )、 及び、 2—ピラジンァミン （1 03mg、 1. 08mmo I ) から、 無色固体 の標記化合物 （1 85mg， 収率 32%) を得た。 酢酸工チル—n-へキサンから再結晶して、 無色 粉末を得た。
mp 250-251 °C.
IR (KBr): リ max 3392, 1682, 1593, 1488， 1417， 1273, 1217, 1191， 1108, 935 cm"1.
'Η-應 R (400MHz, DMS0-d6)： 6 11.03 (1H， s)， 9.27 (1H， s)， 8.91 (1H， s)， 8.41-8.37 (2H, m),
7.72 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.64 (2H， d, J = 8.2 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz), 7.48 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.25 (2H， d, 6.70 (2H, d， J = Hz), 4.99 (2H, s)， 3.81 (2H, s).
FABMS (m/z)： 630 ([■]+). 赚例 34)
2— [(2—ベンジル一 4—ォキソ一 3— {4一 [2, 2， 2—トリフル才ロ一 1ーヒドロキシー 1 - (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 3， 4ージヒドロー 6—キナゾリニル） 才キシ] 一 N—メチル -N—フエ二ルァセ卜アミド （例示化^)番号： 4-1 1 50)
m21 (1)、 及び、 «例 25と同様にして、 ^例 I 5 (2) で得られた [(2—ベンジル —4一才キソー 3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメ チル） ェチル] フエ二ル} —3， 4—ジヒドロ一 6—キナゾリニル)才キシ]酢酸 (457mg, 0. 83mmo 1)、 及び、 N—メチルァ二リン （1 77mg、 1. 65mmo I ) から、 無色固体の標 記化合物 （1 1 8 m g， 収率 22%) を得た。 酢酸工チル一n-へキサンから再結晶して、 無色粉末 を得た。
mp 215 °C.
IR (KBr)： 3229， 1684, 1662, 1594, 1489， 1270, 1213, 1178, 934 cm .
'Η-顧 (棚 Hz, D S0-d6)： (5 8.93 (1H， s), 7.69-7.66 (3H， m), 7.48-7.42 (5H， m)， 7.28 (2H， d， J = 8.6 Hz), 7.23 (1H， s)， 7.17-7.07 (3H， m)', 6.72 (2H， d, J = 7.0 Hz), 4.57 (2H, s),
3.83 (2H, s)， 3.20 (3H， s).
FABMS (m/z)： 642 (CM+H]+). 纖例 35)
2—ベンジル一 6— （2—才キソ一 2—フエニルエトキシ） 一 3— {4- [2， 2， 2—トリフル オロー 1ーヒドロキシ一 Ί一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) ーキナゾリ ノン く例示ィ匕^番号 : 4-420)
実施例 2 (3) と同様にして、 実施例 4 (1 ) で得られた 2—ベンジル一 6—ヒドロキシー 3— {4- [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ ニル } ー4 (3 H) —キナゾリノン （32 Omg， 0. 65 mm o I )、 炭酸カリウム （ 1 39 m g， 1. 0 Ommo I )、 及び、 フエナシルブロミド （1 29mg， 0. 64mmo l ) から、 無色固体 の標記化合物 (338mg, 収率 56%) を得た。 酢酸工チルー n-へキサンから再結晶して、 無色 針状晶を得た。
mp 168-169 °C. ] (KBr)： vmt 3286, 1681, 1592, 1488, 1270， 1227, Π96, 934 cm"'.
'H—画 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.90 (1H, s)， 8.04 (2H, d， J = 7.4 Hz), 7.74-7.65 (4H， m)，
7.60-7.56 (3H， m)， 7.45 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.17-7.07 (3H， m), 6.72 (2H， d， J = 7.0 Hz), 5.78 (2H, s)， 3.83 (2H， s).
FABMS (m/z)： 613 (则 +).
(難例 36)
2—ベンジルー 6— (2—才キソプロポキシ） 一3— {4- [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒ ドロキシ— 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示ィ匕 番号 : 2- 49)
実施例 2 (3) と同様にして、 実施例 4 (1 ) で得られた 2—ベンジル一 6—ヒドロキシ一 3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} — 4 (3 H) —キナゾリノン （343mg， 0. 69mmo l)、 炭酸カリウム （ Ί 05 m g， 0. 76mmo I )、 及び、 ブロモアセトン （Ί 21 mg， 0. 88mmo I ) から、 無色固体の標 記化合物 (1 34mg, 収率 35%) を得た。 酢酸ェチル—n-へキサンから再結晶して、 無色針状 晶を得た。
mp 220-221。C.
IR (KBr)： vmx 3285, 1650, 1592, 1490， 1217, 1190, 1108, 970, 931 cm一'.
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.89 (1H, s)， 7.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.65 (2H， d, J = 8.2 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.38 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.26 (2H， d， J = 8.6 Hz), 7.15-7.06 (3H, m)， 6.70 (2H， d, J = 7.0 Hz), 4.97 (2H， s)， .3.81 (2H， s)， 2.16 (3H， s). FABMS (m/z)： 551 ([細] +). 例 37)
2—ベンジル— 6— [3— （4—モルホリニル） 一 1 —プロポキシ] —3— {4— [2， 2， 2— 卜リフレオロー 1ーヒドロキシー 1— (卜リフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) - キナゾリノン （例示化合物番号 : 2-750)
(1 ) 実施例 1 4 (3)で得られた 2—ベンジルー 3— {4— [1一 （ベンジル才キシ） 一 2， 2，
2—トリフルオロー 1 — (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 6—ヒドロキシ— 4 (3
H) —キナゾリノン （1. 48 g, 2. 53mmo l)、 3—ブロモプロパノール （455 m g， 3.
27mm o l)、 及び、 卜リフエニルホスフィン （864 m g, 3. 29 mm o I ) のトルエン （3
Om l ) 懸濁液に、 氷冷下に、 40%ァゾジカルボン酸ジェチル' トルエン溶液 (1. 4m l , 3. 09mmo I ) を滴下した。 反応液を室温にして、 さらに 5時間攪拌した。 反応液を濃縮して、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： n-へキサン/酢酸ェチル = 9 /Ί ~ 1 1 / 9) にて精製し、 無色泡状の 2-ベンジル— 3— {4- [1 — (ベンジル才キシ） 一 2， 2, 2— トリフル才ロ— 1一 （トリフル才ロメチル） エヂル] フエ二ル}一 6— （3—プロモプロボキシ） -4 (3H) ーキナゾリノン （1. 00 g, 収率 56%) を得た。
1H-圆 R (400MHz, CDCI3): (5 7.76 (1H， d, J = 8.8 Hz), 7.65-7.59 (3H， m)， 7.44-7.36 (6H, m)， 7.15-7.06 (3H， m), 7.00 (2H， d， J = 8.8 Hz), 6.70 (2H， d， J = 7.3 Hz), 4.69 (2H， s)， 4.23 (2H， t， J = 5.9 Hz) , 3.91 (2H， s)， 3.63 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.41-2.35 (2H， m).
(2) 実施例 1 4 (5) と同'様にして、 実施例 37 (1)で得られた 2—ベンジル— 3— {4一 [1 - (ベンジル才キシ） 一 2， 2， 2—卜リフルオロー 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二 ル} —6— （3—ブロモプロポキシ） ー4 (3 H) —キナゾリノン （1. O Og， Ί . 42mmo
I ) から、 無色個体の 2—ベンジル— 6— （3—プロモプロボキシ） 一3— {4— [2， 2， 2— トリフルオロー 1一ヒドロキシ一 1— (トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) - キナゾリノン （387mg， 収率 44%) を得た。
'H-丽 R (400MHz, CDCI3): δ 7.75 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7,68 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.66 (1H， d， J = 2.9 Hz), 7.42 (1H， dd, J = 8,8， 2.9 Hz), 7.17-7.06 (3H， m)， 6.96 (2H， d， J = 8.8 Hz), 6.69 (2H， d， J = 7.2 Hz), 4.24 (2H， t， J = 5.9 Hz), 4.03 (1H, s)， 3.90 (2H， s)， 3.63 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.41-2.35 (2H， m).
(3) 実施例 37 (2)で得られた 2—べンジルー 6— (3—ブロモプロボキシ） —3— {4— [2, 2， 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキシー 1— (卜リフルォロメチル） ェチル] フエ二ル}一 4
(3 H) —キナゾリノン （1 73mg， 0. 281 mm 0 I )、 及び、 モルホリン （ 75 m g， 0. 86mmo I ) の N, N—ジメチルホルムアミド （2m l ) 溶液を、 50°Cにて 2時間攪拌した。 反応液を濃縮して得た残渣を、 飽和炭酸水素ナ卜リウ厶水溶液で希釈して、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄して、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下にて、 溶媒を留去して 得られた残査を高速液体クロマトグラフィー （ジーエルサイエンス， イナ一卜シル ODS— 3 ；ァ セトニ卜リル Z水 =7 3) により精製して、 無色粉末の標記化合物 (9 Omg, 収率 52%) を 得た。
mp 184-185 °C.
IR (KBr)： リ max 2954, 1680, 1592, 1491, 1367, 1269, 1175， 1117, 937 cm .
'Η-國 R (400MHz, CDC 13): 6 7.74 (1H， d, J = 8.8 Hz), 7.68-7.64 (3H, m)， 7.42 (1H， dd, J =
8.8, 2.9 Hz), 7.15-7.05 (3H， m)， 6.91 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.68 (2H, d， J = 7.3 Hz), 4.15
(2H, t, J = 6.6 Hz), 3.88 (2H， s)， 3.75-3.72 (4H, m)， 2.56 (2H， t， J = 6.6 Hz), 2.50-2.48 (4H， m), 2.05-1.98 (2H, m).
FABMS (m/z)： 622 (则 +).
(難例 38)
2—ベンジルー 6— [3— （1 H—イミダゾールー 1一ィル） — 1一プロボキシ] 一 3— {4—
[2， 2, 2—卜リフル才ロ— 1—ヒドロキシ— 1— (卜リフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 ( 3 H) —キナゾリノン （例示化^)番号： 2— 576)
rn ms i (3) と同様にして,^ s例 37 (2)で得られた 2—べンジルー 6— （3—ブロモプロ ポキシ） 一3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチ ル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （1 73mg， 0. 281 mmo I )、 及び、 イミダゾ一ル （72mg， 1. 06mmo I ) から、無色粉末の標記化合物 (1 1 7mg, 収率 5 7%) を得た。
tnp 214-215 °C.
IR (KBr)： ι / 1682， 1593, 1490, 1367， 1272， 1179, 1145， 1108, 941 cm .
'H-園 R (400MHz, CDCI3): δ 7.76-7.74 (3H, m), 7.53 (1H, d， J = 2.9 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.16-7.07 (4H, m), 6.99 (1H， s)， 6.91-6.89 (3H, m), 6.70 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.17 (2H， t， J = 6.6 Hz), 4.04 (2H， t， J = 5.9 Hz), 3.89 (2H， s)， 2.30-2.24 (2H， m). FABMS (m/z)： 603 ([ +H]+).
( 例 39)
2—ベンジル— 6— [3— （4—チオモルホリニル） —1一プロボキシ] —3— {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1ーヒドロキシ— 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) —キナゾリノン （例示ィ匕合物番号： 2— 756)
(1 ) 実施例 4 (1 ) で得られた 2—ベンジル— 6—ヒドロキシー 3— {4— [2， 2， 2—トリ フル才ロ— 1—ヒドロキシ— 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナ ゾリノン （3. 62 g, 7. 32mmo I )、 及び、 イミダゾール （1. 24g， 1 8. 25mmo I ) の N， N—ジメチルホルムアミド溶液 (40m l ) 溶液に、 t一ブチルクロロジメチルシラン (1. 21 g, 8. 03mmo I ) を加え、 室温にて 7時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェ チルで二度抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄して、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 減圧下にて、 溶媒を留去して得られた残渣をテトラヒドロフラン （30m l ) に溶解し、 ジー t—プチルジカーボネー卜 （Ί . 97 g, 9. 03mmo l )、 卜リエチルァミン （1. 26m l , 9. 03 mmo 1 )、 及び、 4— (ジメチルァミノ） ピリジン （20mg， 0. 1 6 mmo I ) を室 温で加え、 2時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで二度抽出し、 有機層を水及び飽和食 塩水で順次洗浄して、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下にて、 溶媒を留去して得られた残 渣をテトラヒドロフラン （50m I ) に溶解し、 氷冷下に、 酢酸 （1. 2m l， 20. 96mmo 1)、 及び、 1 M—テ卜ラブチルアンモニゥ厶フル才リド 'テ卜ラヒドロフラン溶液 （9. 3mし 9. 3mmo I ) を加えて、 0°Cにて 2時間櫈拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで二度抽出 し、 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄して、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下にて、 溶媒を留去して得られた残渣を N， N—ジメチルホル厶アミド （50m l ) に溶解し、 炭酸力リウ 厶 （Ί . 26 g， 9. 1 mmo I ), 1 , 3—ジブロモプロパン （7. 8m l , 76. 8mmo l ) を加え、 60°Cにて 6時間撹拌した。 反応液を飽和塩化アンモニゥ厶水溶液で希釈し、 酢酸ェチル で二度抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減 圧下にて、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： n-へ キサンノ酢酸ェチル =9/1 ) にて精製し、 無色固体の 1— {4一 [2—ベンジル一 6— (3—ブ ロモプロポキシ） 一4一ォキソ一3 (4H) —キナゾリニル] フエ二ル} 一 2， 2， 2—卜リフル オロー 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル t—プチルカーボネート （5. 22 g, 収率 99%) を得た。 酢酸工チル一n -へキサンから再結晶して、 無色粉末を得た。
Ή-NM (400MHz, D S0-d6)： <5 7.71 (1H， d, J = 7.8Hz), 7.52-7.44 (4H， m)， 7.33(2H, d， J = 9.0 Hz), 7.12-7.06 (3H, m)， 6.68 (2H, d， J = 6.6 Hz), 4.19 (2H， t， J = 6.3 Hz), 3.81 (2H， s), 3.68 (2H， t, J = 6.3 Hz), 2.28 (2H， 5， J = 6 J Hz), 1.45 (9H， s).
(2) 実施例 39 (1 ) で得られた 1— {4- [2—ベンジルー 6— (3—ブロモプロボキシ） ― 4一才キソ— 3 (4H) ーキナゾリニル] フエ二ル} 一 2， 2， 2—卜リフルオロー 1— (卜リフ ル才ロメチル） ェチル t—ブチルカーボネ一卜 （455mg， 0. 64mmo I ) のテ卜ラヒド 口フラン （5m l ) 溶液に、 チオモルホリン （Ί 65mg， 1. 59mmo 1)、 及び、 トリェチル ァミン （0. 1 1 mし 0. 79mmo I ) を加え、 室温にて 4時間撹拌した。 反応液を飽和塩化 ァンモニゥ厶水溶液で希釈し、 酢酸ェチルで二度抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残澄を塩化メチレン （5m l ) に 溶解し、 トリフルォロ酢酸 （2m l ) を加えて、 室温にて 2時間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を加え、 塩化メチレンで二度抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下にて、 溶媒を留去して得られた残査を高速液体クロマト グラフィー （ジ一エルサイエンス， イナ一卜シル ODS— 3 ；ァセトニ卜リル/水 =7/3) によ リ精製して、 無色固体の標記化合物 （1 55mg， 収率 38%) を得た。 酢酸ェチルー n-へキサン から再結晶して、 無色粉末を得た。
mp 191-192。C. IR ( Br)： y„ 2936, 1675, 1592, 1493, 1368, 1268, 1174, 938 of).
'H -剛 R (400MHz, DMSO- d6): <5 8.89 (1H, s)， 7.68-7.64 (3H, m), 7.47-7.44 (2H, m), 7.26 (2H， d, J = 9.0 Hz), 7.15-7.05 (3H， m), 6.70 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.10 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.81 (2H， s)， 2.64-2.57 (7H, m), 2.50-2.45 (3H， m), 1.90 (2H， 5， J = 6.3 Hz).
FABMS (m/z)： 638 ([細] +). 例 40)
2—ベンジル— 6— (3—ジメチルァミノ— 1—プロボキシ） 一3— {4— [2， 2， 2 卜リフ ルオロー 1ーヒドロキシ— 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) 一キナゾ リノン （例示ィ匕^！番号 : 2-434)
実施例 39 (2) と同様にして、 実施例 39 (1 ) で得られた Ί — {4— [2—ベンジル一 6— (3—プロモプロポキシ） 一 4一才キソー 3 (4H) —キナゾリニル] フエ二ル} —2， 2， 2—卜 リフルオロー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル t一ブチルカーボネー卜 （49 Omg， 0. 68 mmo リ、 及び、 40%ジメチルァミン水溶液 （2m l ) から、 淡黄色粉末の標記化合物 (240 mg, 収率 61 %) を得た。 酢酸ェチル一n-へキサンから再結晶して、 淡黄色粉末を得た。
mp 169-170 °C.
IR (KBr)： vm, 2962, 1679, 1591， 1491, 1276, 1194, 944 cm-1.
'Η-國 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 7.68-7.64 (3H, m) , ' 7.47-7.45 (2H， m)， 7.26 (2H, d， J = 8.6 Hz), 7.15-7.05 (3H， m), 6.70 (2H, d， J = 7.4 Hz), 4.09 (2H， t， J = 6.6 Hz), 3.80 (2H， s), 2.38 (2H， t， J = 7.0 Hz), 2.14 (6H， s), 1.87 (2H， 5, J = 6.6 Hz).
FABMS (m/z)： 580 ([M+H]+).
(難例 4 Ί )
2—ベンジル一 6— [3 (1ーピペリジニル） 一Ί一プロポキシ] 一 3— {4- [2, 2， 2—卜 リフルオロー 1ーヒドロキシ一 1一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} —4 (3 Η) ーキ ナゾリノン （例示化合物番号： 2— 71 5)
実施例 39 (2) と同様にして、 実施例 39 (1 ) で得られた 1一 {4一 [2—ベンジル一 6— (3—プロモプロボキシ） —4一才キソー 3 (4Η) —キナゾリニル] フエ二ル} -2, 2， 2—卜 リフル才ロ— 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル t一ブチルカーボネー卜 （505mg， 0. 71 mmo I )、 ピペリジン （1 · Om l , Ί Ommo I )、 及び、 卜リエチルァミン （0. 1 1 m l , 0. 8 Ommo I ) から、 淡黄色固体の標記化合物 (1 84mg, 収率 42%) を得た。 酢酸ェチル—n- へキサンから再結晶して、 淡黄色粉末を得た。 tnp 177-179 °C.
1R (KBr)： vmx 2938, 1681, 1592, 1491, 1271， 1212， 1193, 1178, 940 cm"'.
Ή-NMR (400MHz, DMSO— d6) : δ 7.67-7.64 (3H, m)， 7.46-7.44 (2H, m), 7.26 (2H, d， J = 8.6
Hz), 7.15-7.05 (3H, m), 6.70 (2H， d， J = 7.0 Hz), 4.11 (2H, t， J = 5.9 Hz), 3.82 (2H, s)，
2.56-2.50 (6H， m), 1.96 (2H， 5， J = 6.7 Hz), 1.53-1.40 (6H， m).
FABMS (m/z)： 620 ([ +H]+).
(離例 42)
2—べンジルー 6— [3— (1—ピペラジニル） 一 1一プロボキシ] —3— {4— [2， 2， 2— トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1— (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) - キナゾリノン （例示化合物番号： 2— 731)
実施例 39 (2) と同様にして、 実施例 39 (1 ) で得られた 1 — {4— [2—ベンジル一 6^ (3—プロモプロボキシ） 一4—ォキソ一3 (4H) —キナゾリニル] フエ二ル} -2, 2， 2— トリフル才ロ一 1— (卜リフル才ロメチル) ェチル t—プチルカーボネー卜 （51 3mg, 0. 72mmo l)、 t一ブチル 1—ピぺラジンカルボキシレー卜 （ 335 m g， 1. 8 Ommo I ), 及び、 卜リエチルァミン （0. 1 1 m I， 0. 8 Ommo I ) から、 無色固体の標記化合物 (90 mg， 収率 20%) を得た。 酢酸ェチル一n -へキサンから再結晶して、 無色粉末を得た。
mp 125-126。C.
IR (KBr)： リ 3432， 2950， 1682, 1592， 1491, 1271， 1212, 1180, 942 ιΓ'.
'Η-刚 R (400MHz, D S0-d6)： δ 7.68-7.64 (3H， m)， 7.47-7.44 (2H, m)， 7.26 (2H, d， J = 8.6
Hz), 7.15-7.05 (3H， m), 6.70 (2H， d, J = 7.0 Hz), 4.10 (2H，. t， J = 6.3 Hz), 3.81 (2H， s)，
2.70 (4H， t， J = 4.7 Hz), 2.42-2.31 (7H， m), 1.90 (2H， 5， J = 6.7 Hz).
FABMS (m/z)： 621 ([M+H]+).
(難例 43)
2—ベンジル— 6— [3- (1一ピロリジニル） —1一プロボキシ] —3— {4- [2， 2， 2— 卜リフルオロー 1—ヒドロキシー 1― (トリフルオメチル) ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキ ナゾリノン （例示化合物番号 : 2-677)
実施例 39 (2) と同様にして、 実施例 39 (1 ) で得られた 1一 {4— [2—ベンジルー 6—
(3—プロモプロボキシ） 一 4一才キソー 3 (4H) ーキナゾリニル] フエ二ル} —2, 2， 2— トリフル才ロ一 1— (トリフル才ロメチル） ェチル t—プチルカーポネート （495mg， 0.
69mmo I )、 ピロリジン （1. Om l， 1 2mmo l )、 及び、 卜リエチルァミン （0. 1 1 m I , 0. 8 Ommo I ) から、 無色固体の標記化合物 (65mg, 収率 1 6%) を得た。 酢酸ェチ ル一 n-へキサンから再結晶して、 無色粉末を得た。
mp 174-175 °C.
IR (KBr): vm 2965, 1672, 1593， 1490， 1273， 1215， 1177， 940 cm一1.
ー刚 R (400MHz, D S0-d6)： δ 7.68-7.64 (3H, m)， 7.47-7.45 (2H, m), 7.26 (2H， d， J = 7.8 Hz), 7.13-7.06 (3H, m), 6.70 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.11 (2H， t， J = 5.9 Hz), 3.80 (2H, s)， 2.54-2.42 (6H, m), 1.91 (2H, 5， J = 6.3 Hz), 1,65 (4H， m).
FABMS (tn/z)： 606 ([闘 +)· 赚例 44)
2—ベンジル一 6— [2— (ジェチルァミノ） エトキシ] —3— {4— [2， 2, 2—トリフル才 口一 1 —ヒドロキシ一 1 — (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノ ン （例示化 ^ 1番号： 2-433)
(1 ) 氷冷下、 2— （4—ァミノフエニル） 一1， 1 , 1， 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プ ロパノール （1 · 00 g， 3. 85mmo I ) のジメチルホルムアミド溶;夜 (50m l ) に水素ィ匕 ナトリウム （55%油性、 1 68mg, 3. 85mmo I ) を加え、 反応液を室温にして 1時間撹 拌した。 p—メトキシベンジルクロリド （0. 522mし 3. 85mmo I ) を加え、 室温で 1 4時間撹拌した。 反応液を飽和塩化アンモニゥ厶水溶液にあけ、 ジェチルエーテル （200m l ) で二度抽出した。 有機層を飽和食塩水 (200m l ) で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下にて、 溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラ厶クロマトグラフィー （溶出溶媒： n- へキサン/酢酸ェチル = 1 2) にて精製し、 固体の 4— [2, 2， 2—トリフルオロー 1 —
(4—メ卜キシベンジル才キシ) - 1 - (卜リフル才ロメチル) ェチル] ァニリン (829m g, 収率 57%) を得た。
(2) 実験例 Ί (3) と同様にして、 5—ヒドロキシアントラニル酸 （2.59 g， 1 6. 9mmo
I )、 フエニル酢酸（2. 30 g, 1 6. 9mmo l )、 卜リフエニルホスファイト （4. 43m l , 1 6. 9mmo I )、 及び、 実験例 44 (1 ) で得られた 4一 [1一 （4—メ卜キシベンジル才キ シ） — 2， 2， 2—卜リフルオロー 1一 (トリフル才ロメチル) ェチル] ァニリン （6. 42 g, 1 6. 9mmo I ) から、 無色固体の 2—ベンジル一 6—ヒドロキシー 3— {4— [1 — (4—メ 卜キシベンジルォキシ） 一2, 2， 2—トリフルオロー 1 — (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} -4 (3 H) ーキナゾリノン （3. 97 g, 収率 38%) を得た。
(3) 実験例 2 (3) と同様にして、 実験例 44 (2) で得られた 2—ベンジル一 6—ヒドロキシ
-3- {4— [1 — (4ーメ卜キシベンジル才キシ） —2， 2， 2—トリフルオロー 1一 （卜リフ ル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （300mg， 0. 49mmo I )、 炭酸カリウム （1 50mg， 1. 09mmo l )、 及び、 2—ブロモー N， N—ジェチルェチルアミ ン臭化水素酸塩 （ 1 41 m g， 0. 54 mmo I ) から、 無色固体の 2—ベンジル— 6— [2—
(ジェチルァミノ） エトキシ] —3— {4— [2, 2， 2—トリフルオロー 1一 （4ーメ卜キシべ ンジル才キシ） — 1― (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン
(1 1 4mg, 収率 33%) を得た。
(4) 実験例 44 (3) で得られた 2—ベンジルー 6— [2- (ジェチルァミノ） エトキシ] —3 — {4— [2， 2, 2—トリフノレ才ロ一 1— (4—メ卜キシベンジル才キシ） 一 1一 （トリフル才 ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン （220mg， 0. 31 mm o I ) の 1 , 2—ジクロロェタン （4. Om l ) 溶液に、 トリフル才ロ酢酸（0. 1 00m l , 1. 31 m mo I ) を加え、 50°Cにて 8時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 有機層を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液、 水、 及び、 飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下にて濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一 （溶出溶媒：酢酸ェチ ル） にて精製し、 固体の標記化合物 (8 Omg, 収率 43%) を得た。 酢酸ェチル—n-へキサンか ら再結晶して、 無色プリズ厶晶を得た。
mp 128-130。C.
IR (KBr)： vmax 2966, 1679, 1592, 1489, 1268, 1177, 940 cm—'.
'H-删 R (400MHz, CDCIj): δ 7.76-7.66 (3H， m), 7.56 (1H, d， J = 3.2 Hz), 7.43-7.38 (1H, m)， 7.16-7.06 (3H， m)， 6.93 (2H， d， J = 8.8 Hz), 6.67 (2H， d， J = 7.2 Hz), 4.36 (2H, s)， 3.85 (2H, s)， 3.31 (2H， s)， 3.06 (4H, s)， 1.27 (6H， t， J = 3.2 Hz).
FABMS (m/z)： 594 ([M+H]+). 纖例 45 )
2—ベンジル一 6- [2— (1—ピロリジニル） エトキシ] —3— {4- [2， 2, 2 _トリフル 才ロ— 1ーヒドロキシ— Ί— (トリ刀レオロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3H) —キナゾリ ノン （例示化^番号： 2— 673)
実施例 1 4 (4) と同様にして、 実施例 4 (1 ) で得られた 2—ベンジル一 6—ヒドロキシー 3 一 {4— [2， 2， 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキシー 1— (トリフルォロメチル） ェチル] フ ェニル } ー4 (3 H) —キナゾリノン （40 Omg， 0. 81 mmo I ), 1一 （2—ヒドロキシェ チル） ピロリジン （0. 1 1 3mし 0. 97 mmo I )、 ポリマー担持卜リフエニルホスフィン
(フル力， 403mg， 1. 21 mmo I ), 及び、 40 %ァゾジカルボン酸ジェチル ' トルエン溶 液 （0. 422mし 0. 9 7 mm o l ) から、 無色固体の標記化合物 （1 1 7mg， 収率 2 5%) を得た。 酢酸ェチル—n-へキサンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た。
mp 121-123 °C.
Ή-N R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.96 (1Η， s), 7.76 (1Η， d， J = 8.0 Hz), 7.69 (2H， d, J = 8.8
Hz), 7.57-7.54 (2H, m)， 7.29 (2H, d， J = 8.0 Hz), 7.18-7.09 (3H, m), 6.73 (2H， d， J = 7.2 Hz), 4.42 (2H, t， J = 4.8 Hz), 3.84 (2H, s)， 3.58 (2H, s), 1.98-1.92 (4H, m).
FAB S (m/z)： 592 ([■]+). 赚例 46)
2—ベンジル一 6— [2- (2—ピリジル） エトキシ] 一 3— {4— [2， 2， 2—トリフノレ才ロ — 1ーヒドロキシ - 1 — (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3H) —キナゾリノン (例示化^)番号： 2-640)
¾5S例 1 4 (4)、 及び、 ¾¾6例44 (4) と同様にして、 実施例 44 (2) で得られた 2—ベン ジルー 6—ヒドロキシ一 3— {4- [2， 2， 2—トリフルオロー 1 — (4—メ卜キシベンジル才 キシ） — 1一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （307m g, 0. 5 Ommo I )、 2—ピリジンエタノール （0. 062mし 0. 55 mm o I )、 ポリマ 一担持卜リフエニルホスフィン （333mg、 1. O Ommo l)、 及び、 40%ァゾジカルボン酸 ジェチル' 卜ル工ン溶液 (0. 239m l , 0. 55mmo I ) から、 無色固体の標記ィ匕合物 (7 4mg、 収率 62%) を得た。
mp 91-93 °C.
Ή-NMR (400MHz, D S0-d6)： δ 8.91 (1Η， s)， 8.51 (1Η, d， J = 2.8 Hz), 7.75-7.66 (4H， m), 7,50 (1H， d， J = 2.0 Hz), 7.47-7. 4 (1H， m), 7.39 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.28 (2H， d, J = 7.2 Hz), 7.26-7.23 (1H， m)， 7.16-7.08 (3H， m)， 6.72 (2H， d， J = 5.6 Hz), 4.49 (2H， t， J = 5.6 Hz), 3.82 (2H， s)， 3.24 (2H， t, J = 5.6 Hz).
FABMS (m/z)： 600 (画 +). 纖例 47)
2—ベンジルー 6— [2- (4—メチル— 1， 3—チアゾール—5—ィル） エトキシ] — 3— {4
— [2， 2， 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキシー 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二 ル}一 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 2— 604)
雄例 1 4 (4)、 及び、 «例44 (4) と同様にして、 実施例 44 (2) で得られた 2—ベン ジル— 6—ヒドロキシー 3— {4— [2， 2, 2—トリフルオロー 1 — (4—メトキシベンジルォ キシ） — 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （200m g， 0. 33mmo l )、 （4ーメチルー 1， 3—チアゾール一 5—ィル） エタノール （0. 095 m l , 0. 66mm o I )、 ポリマー担持トリフエニルホスフィン （220mg、 0. 6 6mmo
1 )、 及び、 40%ァゾジカルボン酸ジェチル' トルエン溶液 （0. 287m l , 0. 66mmo
I ) から、 無色固体の標記化合物 （1 23 mg、 収率 80%) を得た。
mp 209-211。C.
Ή-N R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.88 (1Η, s)， 8.81 (1Η， s)， 7.69-7.63 (3Η, m), 7.47-7.44 (2H, m)， 7.26 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.14-7.05 (3H， tn), 6.70 (2H， d， J = 6.8 Hz), 4.26 (2H， t， J = 6.4 Hz), 3.81 (2H， s)， 3.25 (2H, t， J = 6.4 Hz), 2.36 (3H, s).
FABMS (m/z)： 620 ([M+H]+). 纖例 48)
2—ベンジルー 3— {2—メチル一4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ一 Ί— (卜 リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 6— [2- (1一ピロリジニル） エトキシ] —4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 6-461 )
実施例 1 4 (4) と同様にして、 実施例 2 (2)で得られた 2—ベンジル一 6」ヒドロキシー 3—
{2—メチルー 4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1— (トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （508mg， 1. Ommo l)、 1一 （2—ヒド 口キシェチル） ピロリジン （0. 1 40m l、 1. 20 mm o I )、 ポリマー担持トリフエニルホス フィン （500mg、 Ί . 50mmo 1)、 及び、 40 %ァゾジカルボン酸ジェチル' 卜ルェン溶液
(0. 22m l , 1. 50mm o I ) から、 無色固体の標記ィ匕合物 (1 41 mg, 収率 23 %) を 得た。 酢酸ェチル一π-へキサンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た。
mp 106-108。C.
IR (KBr)： vm 3257， 1683, 1489, 1268， 1207, 971， 712 Γ'.
Ή-N R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.89 (1H, s)， 7.75-7.45 (6H, m), 7.18-7.06 (3H, m)， 6.65 (2H， d, J = 6.8 Hz), 4.20 (2H, s)， 3.83-3.74 (2H, m)， 2.84 (2H, s), 2.54 (4H， s)， 1.68 (4H， s)， 1.50 (3H， s).
FABMS (m/z)： 606 ([ +H]+). («例 49)
2—ベンジル— 3— {2—メチル—4一 [2, 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー 1一 （卜 リフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} —6— [2- (4一モルホリニル） エトキシ] 一 4 (3
H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 6— 480) 実施例 1 4 (4) と同様にして、 実施例 2 (2)で得られた 2—ベンジルー 6—ヒドロキシー 3— {2—メチルー 4— [2， 2， 2—卜リフル才ロ一 1ーヒドロキシ一 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 4 (3H) —キナゾリノン （Ί . 20 g， 2. Ommo 1)、 4一 （2—ヒド 口キシェチル） モルホリン （1 45mg、 1. 2 Ommo I ), ポリマー担持卜リフエニルホスフィ ン （500mg、 1. 5 Ommo 1)、 及び、 40 %ァゾジカルボン酸ジェチル■ トルエン溶液 (0. 522m l， 1. 5 Ommo I ) から、 無色固体の標記化合物 (1 2 Omg, 収率 20 %) を得た。 酢酸ェチル— π-へキサンから再結晶して、 無色プリズ厶晶を得た。
mp 88-90。C.
'Η -画 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.89 (1H, s)， 7.75—7.73 (1H， m)， 7.63 (IH, d， J = 8.8 Hz), 7.52-7.45 (4H， m), 7.18 (1H， t， J = 7.2 Hz), 7.08 (2H， t， J = 7.6 Hz), 6.35 (2H， d, J = 7.6 Hz), 4.24-4.18 (2H， m), 3.83-3.74 (2H, m) 3.57 (4H, t， J = 4.4 Hz), 2.73 (2H, t, J = 5.2 Hz)， 2.56-2.45 (4H， m) , 1.50 (3H, s) .
FABMS (m/z)： 622 ([■]+). 灘例 50)
2—ベンジル一 6— [2—ヒドロキシ— 3— (4—モルホリニル） 一 1—プロボキシ] 一 3— {2 —メチルー 4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ一 1— (トリフルォロメチル） ェチ ル] フエ二ル}一 4 (3H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 6-482)
(1 ) 実施例 2 (3) と同様にして、 実施例 2 (2) で得られた 2—ベンジル— 6—ヒドロキシー
3— {2—メチゾレー 4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチ ル） ェチル] フエ二ル}一 4 (3H) —キナゾリノン （665mg， 1. 31 mmo I ), 炭酸カリ ゥ厶 （1 99mg， 1. 44 mmo I )、 及び、 ェピブ口モヒドリン （0. 20m l , 2. 55mm o I ) から、 淡黄色泡状の 2—べンジルー 6— (2—才キシラニルメトキシ） 一 3— {2—メチル —4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ一 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル}一 4 (3H) —キナゾリノン （641 mg， 収率 87%) を得た。
(2) 実施例 50 (1 ) で得られた 2—ベンジル一 6— (2—才キシラ二ルメ卜キシ） 一3— {2.
-メチル一 4一 [2, 2， 2-トリフルオロー 1ーヒドロキシー 1— (トリフル才ロメチル） ェチ ル] フエ二ル}一 4 (3 H) —キナゾリノン （307mg, 0. 544mmo 1 )、 及び、 モルホリ ン （1 34mg， 1. 54mmo I ) の塩化メチレン溶液 （Ί Om I ) に、 卜リフル才ロメタンス ルホン酸イツトリビゥ厶 （III) (346mg, 0. 558mmo I ) を加え、 室温にて Ί 8時間攪 拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄 した後、 無水硫酸マグネシゥ厶で乾燥した。 減圧下にて、 溶媒を留去して得られた残査をシリ力ゲ ルカラ厶クロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチル、 及び、 酢酸ェチル /メタノール =4/1 ) にて精製し、 無色泡状の標記化合物 (136mg, 収率 38%) を得た。
HPLC retention time: 5.33 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6匪 IDx250mmL; 40 °C； acetoni tri le/buffer = 70/30 (v/v) , Iml/min, [buffer :2%-acetic acid and 2¾-triethylamine in water (v/v)]].
IR (KBr)： リ raax 3407， 1682, 1593， 1490, 1269, 1208, 1118, 971 cnf'.
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.90 (1H, brs), 7.75 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.63 (1H， d, J = 8.8 Hz), 7.54-7.46 (4H， m), 7.20-7.16 (1H， m), 7.10-7.07 (2H， m)， 6.65 (2H, d， J = 7.3 Hz), 4.94 (1H， brs), 4.15-4.11 (1H, m)， 4.03-3.97 (2H, m)， 3.84-3.74 (2H, m)， 3.57-3.54 (4H， m)， 2.50-2.36 (6H， m), 1.50 (3H， s).
圆 S (m/z)： 652 (C+H]+). 纖例 5 "
2—ベンジルー 6— (3—ピリジルメ卜キシ） 一 3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒ ドロキシ— 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3H) —キナゾリノン （例示化 番号： 2-639)
実施例 2 (3) と同様にして、 実施例 4 (1 ) で得られた 2—ベンジル一 6—ヒドロキシ一 3— {4- [2， 2， 2—トリフル才ロ— 1—ヒドロキシ一 1一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ 二ル} — 4 (3 H) —キナゾリノン （426mg， 0. 86mmo l)、 炭酸カリウム （ 1 32 m g， 0. 96mmo l)、 及び、 3—クロロメチルピリジン塩酸塩 （ Ί 56 m g， 0. 96mmo l) か ら、 無色固体の標記化合物 (244mg, 収率 48%) を得た。 酢酸ェチル一n-へキサンから再結 晶して、 無色粉末を得た。
mp 194-195 °C.
IR (KBr): x 3066, 1685， 1593， 1489, 1269' 1214, 1177, 939 cm-'.
'H—隱 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.89 (1H, s)， 8.56 (1H, m), 7.81 (1H， dt， J = 7.6, 1.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H， dd， J = 9.0, 3.1 Hz), 7.53- 7.51 (2H， m)， 7.33 (1H, ddd， J = 7.4, 4.7， 1.2 Hz), 7.25 (2H， d, J = 8.6 Hz), 7.14-7.05 (3H, in), 6.70 (2H, d， J = 7.0 Hz), 5.30 (2H， s)， 3.81 (2H, s).
FABMS (m/z)： 586 ([■]+). 纖例 52) .
6— （1， 3—べンゾチアゾ一ル—2—ィルメ卜キシ） 一2—ベンジル一 3— {4- [2， 2， 2 —トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1 一 (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 2-653)
実施例 2 (3) と同様にして、 実施例 4 (1 ) で得られた 2—べンジルー 6—ヒドロキシ— 3— {4- [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ— 1 一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （362mg， 0. 73mmo I )、 炭酸カリウム （1 1 1 mg， 0. 8 Ommo I )、 及び、 プロモアセトン （1 83mg， 0. 80 mm o I ) から、 無色固体の標 記化合物 （1 34mg， 収率 29%) を得た。 酢酸ェチル—π-へキサンから再結晶して、 無色粉末 を得た。
mp 221-222 °C.
IR (KBr): vmx 3067, 1650， 1591, 1488, 1272， 1196， 937 cm"1.
'H-謹 R (400MHz, DMS0-d6)： <5 8.88 (1H, s)， 8.09 (1H， d， J = 7.4 Hz), 7.99 (1H, d， J = 8.2 Hz), 7.73 (1H， d, J = 8.2 Hz), 7.65-7.62 (4H， m), 7.51 (1H, t， J = 7.0 Hz), 7.44 (1H， t， J = 7.0 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14-7.04 (3H， m), 6.69 (2H, d， J = 7.0 Hz), 5.75 (2H， s)， 3.81 (2H, s).
圆 S (m/z)： 642 (C +H]+).
(離例 53)
2—ベンジル— 4—才キソ—3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1 —ヒドロキシ一 1 一 （卜 リフルォロメチル） ェチル] フエ二ル}) -3, 4—ジヒドロー 6—キナゾリニル ベンゾ工一卜 (例示化^ #1番号： 3— 479)
実施例 4 (1 )で得られた 2—ベンジル— 6—ヒドロキシ— 3— {4— [2, 2, 2—トリフル才 口一 1—ヒドロキシ一 1 一 (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) 一キナゾリノ ン （200mg， 0. 4 Ommo I ), 及び、 卜リエチルァミン （0. 1 67m l， 1. 2 1 mmo I ) の塩ィヒメチレン溶液 (3. Om l ) に、 氷冷下に、 塩ィ匕ベンゾィル （0. 046m l， 0. 4 Ommo I ) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液を飽和塩化アンモニゥ厶水溶液にあけ、 塩 化メチレンで二度抽出した。 有機層を飽和食塩水 (1 0m l ) で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 減圧下にて、 溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 出溶媒： n-へキサン/酢酸ェチル =3ノ 1 ) にて精製し、 無色固体の標記化合物 （82mg， 収率 34%) を得た。 酢酸ェチルー n-へキサンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た。
mp 202-204 °C.
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.89 (1Η， s)， 8.16 (2Η, d， J = 6.8 Hz), 7.97-7.96 (1H， m)，
7.85-7.82 (2H， m), 7.75 (1H， t, J = 7.2 Hz), 7.67 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.61 (2H， t， J = 8.0 Hz), 7.32 (2H, d， J = 9.2 Hz), 7.14-7.07 (3H， m), 6.75 (2H， d, J = 7.2 Hz), 3.86 (2H, s).
FAB S (m/z)： 599 ([M+H]+). 赚例 54)
2—べンジルー 4—才キソ一3— {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1—ヒドロキシ一 1— (卜 リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}) —3， 4ージヒドロ— 6—キナゾリニル フエニルァセテ 一卜 （例示化合物番号： 3-484)
実施例 53と同様にして、 実施例 4 (Ί )で得られた 2—ベンジル一 6—ヒドロキシー 3— {4—
[2， 2， 2—卜リフルオロー Ί—ヒドロキシ一 Ί一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （30 Omg， 0. 61 mmo I ), 卜リエチルァミン （0. 253m
I , Ί . 82 mmo I )、 及び、 フエニルァセチルクロリド （0. 081 m I、 0. 6 1 mmo I ) から、 無色固体の標記化合物を得た。 酢酸ェチルー n-へキサンから再結晶して、 無色プリズム晶
(1 2 Omg、 収率 32%) を得た。
mp 134-136 °C.
'H -剛 R (400MHz, D S0-d6)： δ 8.91 (1H， s)， 7.81-7.79 (2H， m), 7.69-7.63 (3H， m)， 7.44-7.28 (7H， m)， 7.17-7.07 (3H， m), 6.75 (2H, d， J = 7.2 Hz), 4.03 (2H, s)， 3.85 (2H， s).
FABMS (m/z)： 613 ([謹: Γ). 例 55)
2—ベンジル一 4一才キソ— 3— {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1ーヒドロキシー 1— (ト リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル}) —3， 4—ジヒドロー 6—キナゾリニル フエノキシァセ テー卜 （例示化^！番号： 4— 662)
実施例 53と同様にして、 実施例 4 (Ί )で得られた 2—ベンジルー 6—ヒドロキシ一 3— {4—
[2， 2， 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキシ— 1— (卜リフルォロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （20 Omg， 0. 40mmo l)、 卜リエチルァミン （0. 1 67m I , 1. 2 Ί mmo I )、 及び、 フエノキシァセチルクロリド （0. 055m l、 0. 40 mmo I ) から、 無色固体の標記化合物を得た。 酢酸エヂルー n-へキサンから再結晶して、 無色プリズム 晶 （60mg、 収率 24%) を得た。
mp 128-130 °C.
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： <5 8.92 (1H， s), 7.91 (1H, d， J = 2.4 Hz), 7.84 (1H, d， J = 8.8
Hz), 7.72—7.67 (3H, m), 7.35-7.31 (4H, m), 7.16-6.98 (6H， m), 6.76 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.13 (2H， s), 3.85 (2H, s).
FABMS (m/z)： 629 ([■]+), 例 56)
2—ベンジル一 4—ォキソ一3— {4一 [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1ーヒドロキシー 1一 （卜 リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}) 一 3， 4—ジヒドロー 6—キナゾリニル N，N—ジメチ ルカルバメ一ト （例示化合物番号 : 7-1 )
実施例 53と同様にして、 実施例 4 (1)で得られた 2—ベンジルー 6—ヒドロキシー 3— {4-
[2， 2, 2—トリフルオロー Ί—ヒドロキシ—Ί— (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) —キナゾリノン （20 Omg， 0. 40mmo l)、 卜リエチルァミン （0. 1 67m
I， 1. 21 mmo l )、 及び、 N, N—ジメチルカルバモイルクロリド （43 m g、 0. 4 Omm o I ) から、 無色固体の標記化合物を得た。 酢酸ェチル—n-へキサンから再結晶して、 無色プリズ 厶晶 （1 06mg、 収率 47%) を得た。
即 215-217 °C.
'H-刚 R (400MHz, CDCI3): δ 7.98 (1H， d， J = 2.8 Hz), 7.82 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.64-7.58 (3H, m), 7.14-7.04 (3H, m)， 6.86 (2H， d， J = 8.8 Hz), 6.66 (2H， d, J = 7.6 Hz), 5.38 (1H， s)， 3.86 (2H， s)， 3.16 (3H， s)， 3.04 (3H， s).
FABMS (m/z)： 566 ([ +H]+).
(錢例 57)
4_ [(2—べンジルー 4一才キソー 3— {4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー 1 ― (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —3， 4—ジヒドロ— 6—キナゾリニル） ァミノ] 一 4—才キソブタン酸（例示化^ 1番号： 3— 861 )
(1 ) 5—ニトロアントラニル酸 （922mg， 5. 06mm 0 I )、 フエニルァセチルクロリド (1. 40m l , 1 0. 6mmo I )、 及び、 トルエン （Ί Om I ) の混合物に、 室温にてピリジン (2m l ) を滴下した。 反応液を 80°Cにて 30分間撹拌した後、 室温に冷却し、 酢酸ェチルで希 釈した。 この溶液を 5%炭酸カリウム水溶液、 水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウム にて乾燥した後、 減圧下にて濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチルから再結晶して、 褐色結晶の 2 —ベンジル— 6—二卜口一 4 H— 3， "1—ベンゾキサジン一 4一才ン （385 mg， 収率 27%) を得た。
(2) 実施例 57 (1 )で得られた 2—ベンジル— 6—ニトロ一 4 H— 3， 1—ベンゾキサジン一 4 一オン （289 mg， 1. 02mmo I )、 卜リフエニルホスファイト （344mg， 1. 1 1 mm o l)、 2— （4—ァミノフエニル） 一1， 1， 1， 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノー ル （263mg， 1. 01 mmo I )、 及び、 ピリジン （2m I ) の混合物を 1 00°Cにて 3時間撹 拌した。 反応液を減圧下にて濃縮して得られた残渣を酢酸ェチルで希釈し、 5 %炭酸力リゥ厶水溶 液、 水及び飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下にて濃縮 した。 得られた残渣をァセ卜二卜リルから再結晶して、 淡黄色板状結晶の 2—ベンジルー 6 -二卜 ロー 3— {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ— 1—ヒドロキシー 1一 （卜リフルォロメチル） ェチ ル] フエ二ル} —4 (3H) —キナゾリノン （333mg， 収率 63%) を得た。
|R (KBr)： vm 3382, 1697， 1572， 1347， 1270， 1216, 931 cm"'.
'H—國 R (400MHz, CDCI3): <5 9.11 (1H， d， J = 2.2 Hz), 8.61 (1H, dd， J = 8.8, 2.2 Hz), 7.93 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.75 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.21-7.10 (3H， m), 7.02 (2H， d, J = 8.8 Hz), 6.72 (2H, d， J = 7.3 Hz), 3.95 (2H， s)， 3.81 (1H， s).
FAB S (m/z)： 524 ([M+H]+).
(3) 実施例 57 (2) で得られた 2—ベンジル一 6—ニトロ一 3— {4— [2, 2, 2—卜リフ ル才口— 1—ヒドロキシ— 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 H)一キナゾ リノン （2. 80 g, 5. 35mmo I ) の酢酸ェチル （3 Om I ) 溶液に、 酸化白金（IV) (25 8mg) を加え、 反応混合物を、 水素雰囲気下、 室温にて 2時間撹拌した。 触媒を濾過して除き、 濾液を濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチルー n-へキサンから再結晶して、 無色針状晶の 6—アミ ノ一2—ベンジル一 3— {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1—ヒドロキシ一 1— (トリフル才 ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3H) —キナゾリノン （2. 23 g, 収率 84%) を得た。
IR (KBr)： vm 3407, 1667, 1591， 1495， 1273， 1220, 1192， 939 cm"1.
1 H-NMR (400MHz, CDC 13+DMS0-d6) : <5 7.72 (2H， d， J = 7.3 Hz), 7.62 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.55 (1H， s)， 7.42 (1H, d， J = 2.2 Hz), 7.19-7.06 (3H, m), 6.94 (2H， d， J = 8.8 Hz), 6.69 (2H, d, J = 7.3 Hz) , 4.12 (2H, s)， 3.86 (2H, s).
FABMS (m/z)： 494 ([ +H]+).
(4) 実施例 57 (3) で得られた 6—アミノー 2—ベンジルー 3— {4- [2， 2， 2—卜リフ ル才ロー Ί—ヒドロキシー 1一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) —キナゾ リノン （1 1 1 mg， 0.225mmo l )、 及び、 無水コハク酸 （35 m g, 0.35mmo l ) の 卜ルェン （2m l ) 溶液を、 1 00°Cにて 1時間撹拌した。 反応液を減圧下にて濃縮して得られた 残渣をァセ卜二卜リルから再結晶して、 無色粉末の標記化^) ( 88 m g， 収率 66 %) を得た。 mp 248-249 °C.
IR (KBr): vm 3321， 1673, 1572, 1494, 1269， 1209， 1171， 932 cm .
，H-謹 R (400MHz, DMS0-d6)： <5 12.12 (1H， brs)， 10.34 (1H, s)， 8.89 (1H， brs)， 8.41 (1H， d, J = 2.9 Hz), 8.04 OH, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.71-7.67 (3H， m)， 7.31 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.17-7.08 (3H, m)， 6.74 (2H， d, J = 7.3 Hz), 3.82 (2H， s)， 2.63-2.53 (4H, m).
FABMS (m/z)： 594 ([M+H]+). 赚例 58)
N— (2-ベンジルー 4一才キソー 3— {4— [2, 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1 一 (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} —3， 4—ジヒドロー 6—キナゾリニル） ベンズァ ミド （例示化^！番号： 3-887)
実施例 53と同様にして、 実施例 57 (3) で得られた 6—ァミノ一 2—ベンジル一 3— { 4—
[2, 2， 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （1 00mg， 0. 20mmo l)、 卜リエチルァミン （0. 084m
I , 0. 60mmo l)、 及び、 塩化ベンゾィル （0. 046m l， 0. 40mmo l ) から、 無色 固体の標記化合物 (43mg, 収率 36%) を得た。 酢酸工チル—n-へキサンから再結晶して、 無 色プリズム晶を得た。
mp 256-258。C.
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ 10.6 (1Η, s)， 8.91 (1H, s), 8.61 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.33- 8.30 (1H, m)， 8.02 (2H, d， J = 7.2 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (2H， d, J = 8.0 Hz), 7.63-7.60 (1H， m), 7.55 (2H， t， J = 6.8 Hz), 7.33 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.18-7.10 (3H, m), 6.76 (2H, d， J = 6.4 Hz), 3.85 (2H, s).
FABMS (m/z)： 598 ([M+H]+). 難例 59)
2—べンジルー 6— [(2—ヒドロキシェチル） ァミノ] —3— {4一 12, 2, 2—トリフル才ロ —1 —ヒドロキシー 1一（卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3H) —キナゾリノン
(例示化^)番号： 2-2)
例 1 (3) と同様にして、 5—ョードアントラニル酸（1 0. 5 g, 40. Ommo l)、 フエニル酢酸（5, 7 g， 42. Ommo l)、 卜リフエニルホスファイト （ 1 2. Om l , 46. Ommo 1)、 及び、 2- (4ーァミノフエニル）一 1， Ί， Ί , 3, 3, 3—へキサフルオロー 2 —プロパノール （Ί 0. 4 g， 40. Ommo I ) から、 無色固体の 2—べンジルー 6—ョード—
3- {4一 [2, 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （1 8. 3 g, 収率 70%〉 を得た。 酢酸ェチル—n-へキ サンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た。 mp 153-156°
IR (KBr)： vm 3328, 1678, 1591， 1467， 1270， 1215, 934, 709 cm"1.
Ή-NMR (500MHz, CDCI3): δ 8.59 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.09 (1H， dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.70 (2H， d, J = 6.0 Hz), 7.54 (1H, d， J = 8.5 Hz), 7.18-7.12 (1H， m), 7.12-7.05 (2H， m)， 6.99-6.91 (2H, m)， 6.68 (2H, d， J = 8.0 Hz), 3.89 (2H, s).
FABMS (m/z)： 605 ([画] +).
(2) 実施例 59 (1 )で得られた 2—ベンジル一 6—ョ一ド一3— {4一 [2, 2, 2—トリフル 才ロ— 1ーヒドロキシ一 1— (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル}一 4 (3 H) —キナゾリ ノン （604mg， 1. Ommo I )、 よう化銅 （I) (4 Omg, 0. 2 Ommo I ), エチレング リコーレ （0, 1 Ί 1 m I， 2. Ommo I )、 リン酸カリゥ厶 (425mg, 2. Ommo I ), 及び、 エタノールァミン （Ί 83mg， 3. Ommo I ) のイソプロピルアルコール （2. Om
I ) 溶液を、 80でにて10時間撹拌した。 反応液を室温に冷却し、 酢酸工チルで希釈し、 飽和塩 化ァンモニゥ厶水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸ナ卜リウ厶で乾燥した。 減圧下 にて、 溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： n-へキサ ン/酢酸ェチル =2 1 ) にて精製した。 目的化合物を含む分画を濃縮して得られた残査を高速液 体クロマトグラフィー （カラム：ジーエルサイエンス， イナ一卜シル ODS— 3 ；溶離液：ァセト 二卜リル/水 =4Z1 ) により精製して、 淡黄色粉末の標記化合物 （1 36mg， 収率 25%) を 得た
mp 209-211。C.
'Η -隨 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.88 (1H， s)， 7.65 (2H, d， J = 8.0 Hz), 7.51 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.24-7.21 (3H， m), 7.16-7.05 (4H, m), 6.70 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.22 (1H, t， J = 4.8 Hz), 4.74 (1H， t， J = 4.8 Hz), 3.77 (2H， s)， 3.61-3.57 (2H， m), 3.19-3.15 (2H, m).
FABMS (m/z): 538 (闘 +)· 纖例 60)
2—ベンジル一 6— [(2—メ卜キシェチル） ァミノ] —3— {4- [2， 2， 2—卜リフル才ロ一 1ーヒドロキシー 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 4 (3 H) ーキナゾリノン (例示化合物番号： 2-37)
実施例 59 (2) と同様にして、 実施例 59 (1 )で得られた 2—ベンジル— 6—ョ一ドー 3—
{4- [2, 2, 2—卜リフル才ロ一 1—ヒドロキシー 1— (卜リフル才ロメチル） ェチノレ] フエ 二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （604mg， 1. Ommo 1)、 ようィ匕銅 （I) (4 Omg,
0. 2 Ommo 、 エチレングリコール （0. 1 l l m l， 2. 0 mm o I )、 リン酸カリウム (425mg， 2. Ommo l )、 及び、 2—メ卜キシェチルァミン （375mg, 5. Ommo I ) から、 淡黄色粉末の標記化合物 (35mg, 収率 6%) を得た。
mp 184-186 °C.
'H-隨 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.88 (1H， s), 7.65 (2H， d, J = 8.0 Hz), 7.51 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.24-7.22 (3H， m)， 7.17-7.07 (4H， m), 6.69 (2H, d， J = 7.2 Hz), 6.28 (1H， t， J = 5.2 Hz), 3.78 (2H， s), 3.52 (2H, t, J = 5.2 Hz) 3.28-3.24 (5H, m).
FAB S (m/z)： 552 (则+). 例 6 "
2—ベンジル一 6— [N— （2—ヒドロキシェチル） 一 N— （メチル） ァミノ] —3— {4— [2, 2， 2—トリフルオロー Ίーヒドロキシ— 1― (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}) —4 (3H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 5-1 )
実施例 59 (2) と同様にして、 実施例 59 (1 )で得られた 2—ベンジルー 6—ョ一ドー 3— {4- [2， 2， 2—トリフル才ロ— 1ーヒドロキシー 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} — 4 (3 H) —キナゾリノン （604mg， 1. 0 mm o I )、 ようィ匕銅 （ I ) (40 m g,
O. 2 Ommo I )、 エチレングリコール （0. 1 Ί 1 ιτΜ， 2. Ommo I )、 リン酸カリウム (425mg, 2. Ommo I )、 及び、 N—メチルエタノールァミン （0. 240m l， 3. Om mo I ) から、 淡黄色粉末の標記化^! (35mg, 収率 6%) を得た。
mp 196-198 °C.
'Η-國 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.88 (1H, s)， 7.66 (ZH, d, J = 8.0 Hz), 7.59 (1H， d, J = 8.8 Hz), 7.39-7.36 (1H, tn), 7.24 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.16-7.07. (4H, m), 6.70 (2H， d， J = 7.6 Hz), 4.73 (1H, t， J = 5.2 Hz), 3.79 (2H, s)， 3.59-3.50 (4H, m), 3.02 (3H， s).
FABMS (m/z)： 552 ([M+H]+). 例 62)
2—ベンジル一 6— [(2， 3—ジヒドロキシー 1—プロピル） ァミノ] —3— {4— [2, 2， 2
—卜リフル才ロ一 1—ヒドロキシ— 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H)
—キナゾリノン （例示化合物番号 : 2-31)
実施例 59 (2) と同様にして、 実施例 59 (1 )で得られた 2—ベンジル— 6—ョ一ドー 3—
{4- [2, 2, 2—卜リフル才ロ— Ί—ヒドロキシ一 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} — 4 (3 H) —キナゾリノン （604mg， 1. 0 mm o I )、 ようィ匕銅 （ I ) (40 m g，
0. 2 Ommo I )、 エチレングリコール （0. 1 1 1 mし 2. Ommo I )、 リン酸カリゥ厶 (425mg, 2. Ommo 1)、 及び、 3—アミノー 1， 2—プロパンジオール （455 m g， 5. Ommo I ) から、 淡黄色粉末の標記化合物 (37mg, 収率 7%) を得た。
mp 198-200。C.
'H-NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.88 (ΙΗ' s)， 7.65 (2Η' d, J = 6.4 Hz), 7.49 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.24-7.08 (7H, m), 6.69 (2H， d， J = 6.0 Hz), 5.93 (1H, d， J = 6.0 Hz), 4.68 (2H， s)， 3.77 (2H, s)， 3.51-3.42 (5H， m).
圆 S (m/z)： 568 ([M+H]+). 例 63)
2—ベンジル— 6— (4—モルホリニル） 一 3— {4— [2, 2， 2—トリフル才ロ一 1ーヒドロ キシ一 1 — (トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物 番号： 1 -776)
実施例 5 9 (2) と同様にして、 実施例 59 (1 )で得られた 2—ベンジル一 6—ョード一3— {4- [2， 2， 2—卜リフルオロー Ί—ヒドロキシー 1一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ 二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （1. 20 g， 2. Ommo I )、 よう化銅 （I ) (4 Omg,
0. 2 Ommo I )、 エチレングリコール （0. 222mし 4. 0 mm o I )、 リン酸カリウム (85 Omg, 4. Ommo I ), 及び、 モルホリン （435 m g， 5. Ommo I ) から、 淡黄色
、粉末の標記ィヒ^ ( 1 32 m g， 収率 1 2 %) を得た。
mp 218-220 °C.
Ή-NMR (400MHz, CDCI3): δ 7.75 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.65-7.47 (4H, m), 7.1 -7.04 (3H， ffl), 6.90-6.87 (2H， m), 6.67 (2H， d, J = 6.8 Hz), 5.17 (1H， s)， .3.92-3.88 (6H， m), 3.31 (4H, t， J = 5.2 Hz) .
FABMS (m/z)： 564 ([M+H]+). 例 64)
2—ベンジルー 6— （1一ピロリジニル） 一 3— {4一 [2, 2， 2—トリフルオロー 1 -ヒドロ キシー 1 — (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物 番号： 1 — 502 )
実施例 5 9 (2) と同様にして、 実施例 59 (1 )で得られた 2—べンジルー 6—ョ一ドー 3—
{4- [2, 2, 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー 1— (トリフルォロメチル） ェチル] フエ 二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （1. 20 g, 2. Ommo 1)、 ようィ匕銅 （I ) (4 Omg,
0. 2 Omm o I )、 エチレングリコール （0. 222mし 4. Ommo I ), リン酸カリウム (85 Omg, 4. Ommo l )、 及び、 ピロリジン （355mg， 5. Ommo l ) から、 淡黄色 粉末の標記化合物 （ 204 m g， 収率 1 8 %) を得た。
mp 230-232 °C.
'H—画 R (400MHz, DMSO - d6): δ 8.87 (1H， s)， 7.63 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.58 (1H， d, J = 8.8 Hz), 7.23-7.06 (6H， m), 6.97 (1H, d， J = 2.8 Hz), 3.77 (2H, s)， 3,32—3.26 (4H， m)， 2.01- 1.97 (4H, m).
圆 S (m/z)： 548 ([ +H]+). (¾¾¾ |J65)
2—ベンジル一 6— （3—ヒドロキシ一 1—ピロリジニル） 一 3— {4— [2， 2， 2—トリフル 才ロ一 1ーヒドロキシー 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリ ノン （例示化 ^番号 : 1 -51 5)
実施例 59 (2) と同様にして、 実施例 59 (1 )で得られた 2—べンジルー 6—ョードー 3— {4- [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー 1― (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ 二ル} -4 (3 H) —キナゾリノン （Ί . 20， 2. Ommo I )、 ようィ匕銅 ( I ) (4 Omg, 0. 2 Ommo I ), エチレングリコール （0. 222m l， 4. 0 mm o I )、 リン酸カリウム （85 Omg, 4. Ommo I ), 及び、 3—ヒドロキシピロリジン （435mg， 5. Ommo l ) から、 淡黄色粉末の標記ィ匕^ (232mg, 収率 21 %) を得た。
mp 235-237 °C.
IR (KBr)： x 3227， 1683, 1617, 1508， 1390, 1273, 1193, 707 cm .
'Η-醒 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.90 (1H, s)， 7.66 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.61 (1H， d, J = 8.8 Hz), 7.26-7.06 (6H, m), 6.96 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.70 (2H， d， J = 7.2 Hz), 5.02 (1H, d， J = 3.2 Hz), 4.44 (1H， s)， 3.79 (2H, s)， 3.52-3.15 (4H, m), 2.11-1.92 (2H， m).
FABMS (m/z)： 564 ([M+H]+). 纖例 66)
2—ベンジルー 6— [2- (ヒドロキシメチル） 一1一ピロリジニル] —3— {4- [2， 2, 2 一トリフルオロー 1—ヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル】 フエ二ル}一 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号 : 1 -505)
実施例 59 (2) と同様にして、 実施例 5 9 (1 )で得られた 2—ベンジル— 6—ョードー 3—
{4- [2， 2, 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ— 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} -4 (3 H) ーキナゾリノン （1. 20 g， 2. Ommo I )、 ようィ匕銅 （I ) (4 Omg, 0. 2 Ommo I )、 エチレングリコール （0. 222mし 4. Ommo l )、 リン酸カリウム (85 Omg, 4. Ommo l)、 及び、 2—ヒドロキシピロリジン （ Ί . 0 g， 1 Ommo I) か ら、 淡黄色粉末の標記化合物 （402mg， 収率 35%) を得た。
mp 146-148。C.
IR (KBr)： vm 3264, 1660, 1617, 1504, 1381， 1214， 936 cm"'.
'Η -隱 R (400MHz, DMSO-d6)： δ 8.88 (1H, s)， 7.66 (2H, d， J = 9.6 Hz), 7.61 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.27-7.07 (7H, tn), 6.70 (2H, d， J = 6.8 Hz), 4.84 (1H, t， J = 5.6 Hz), 3.84-3.79 (3H, m), 3.54-3.10 (4H， m), 2.08-1.89 (4H， m).
FABMS (m/z)： 578 ([■]+). 赚例 67)
2—ベンジル— 6— （4—チオモルホリニル） —3— {4- [2， 2, 2—トリフル才ロ _ 1ーヒ ドロキシ— 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) ーキナゾリノン (例示化 番号： 1 -781 )
実施例 59 (2) と同様にして、 実施例 59 (1 )で得られた 2—ベンジル一 6—ョ一ドー 3— {4— [2, 2， 2—卜リフル才ロ一 1—ヒドロキシー 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （1. 20g， 2. Ommo 1)、 よう化銅 （I) (4 Omg,
0. 2 Ommo I )、 エチレングリコール （0. 222mし 4. Ommo I ), リン酸カリウム (85 Omg, 4. Ommo I ), 及び、 チオモルホリン （51 5 m g， 5. Ommo I ) から、 淡 黄色粉末の標記化合物 O 09mg， 収率 1 0%) を得た。
mp 209-211 °C.
'H -剛 R (400MHz, D S0-d6)： δ 8.89 (1H, s)， 7.67-7.58 (4H, m), 7.38 (1H, s)， 7.26 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.14-7.07 (3H, m), 6.71 (ZH, d, J = 7.2 Hz), 3.80 (2H， s)， 3.68-3.63 (4H, m), 2.73-2.67 (4H, m).
FABMS (tn/z)： 580 (C +H]+). 赚例 68)
2—ベンジル一 6— (3—ヒドロキシー 1—ァゼチジニル） 一3— {4— [2, 2， 2—トリフル 才ロー 1—ヒドロキシー 1— (トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) ーキナゾリ ノン （例示ィ匕合物番号： 1 -501 ) ( 実施例 59 (2) と同様にして、 実施例 59(1)で得られた 2—べンジルー 6—ョードー 3—
{4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー 1一 (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ 二ル}一 4 (3 H) ーキナゾリノン （1. 20 g， 2. Ommo 1 )、 よう化銅 （I ) (4 Omg, 0. 2 Omm o I )、 エチレングリコール （0. 222mし 4. Ommo I ), リン酸カリウム (85 Omg, 4. Ommo I )、 及び、 ァゼチジン— 3—オール （73 Omg， 1 0mmo l ) か ら、 淡黄色粉末の標記化合物 (1 31 mg, 収率 1 2%) を得た。
mp 134-136 °C.
Ή-NMR (400MHz, DMSO- d6)： δ 8.91 (1H， s)， 7.66 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.60 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.25 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.14-7.02 (4H, m), 6.91 (1H, s)， 6.70 (2H， d， J = 7.6 Hz), 5.71 (1H， d, J = 4.8 Hz), 4.61 (1H， s)， 4.18 (2H， t, J = 7.2 Hz), 3.79 (2H， s)， 3.63-3.59 (2H， m).
FABMS (m/z)： 550 (闘] +). 例 69)
2—ベンジル一 6— {[2- (ジメチルァミノ） ェチル] ァミノ）一3— {4- [2， 2， 2—トリ フルオロー 1ーヒドロキシー 1一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナ ゾリノン （例示化合物番号： 2-69)
実施例 5 9 (2) と同様にして、 実施例 59 (1 )で得られた 2—ベンジル一 6—ョード一3—
{4— [2， 2， 2—卜リフル才ロ一 1ーヒドロキシー 1一 (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ 二ル} -4 (3 H) ーキナゾリノン （1. 20 g， 2. Ommo 1)、 ようィ匕銅 （I ) (4 Omg, 0. 2 Omm 0 I )、 エチレングリコール （0. 222mし 4. 0 mm o I )、 リン酸カリウム
(85 Omg, 4. Ommo I )、 及び、 N， N—ジメチルエチレンジァミン （88 Omg, 1 0m mo I ) から、 淡黄色粉末の標記化合物 （48 Omg, 収率 43%) を得た。
mp 213-215 °C.
'H-隱 R (400MHz, DMSO— d6): <5 7.65 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.48 (1H， d, J = 9.2 Hz), 7.23-7.18 (3H, m)， 7.11-7.03 (4H， m), 6.67 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.08 (1H， t, J = 4.8 Hz), 3.76 (2H, s), 3.35-3.13 (6H, m), 2.18 (6H, s).
FABMS (m/z)： 565 ([ +H]+). 纖例 70)
2—ベンジル一 6— [(2—ヒドロキシェチル） ァミノ] -3— {2—メチル一4一 [2， 2， 2— トリフルオロー 1ーヒドロキシー 1— (卜リフル才ロメチル) ェチル].フエ二ル}一 4 (3 H) ― キナゾリノン （例示化合物番号 : 6- 1 62)
(1 ) ^例 1 (3) と同様にして、 5—ョ一ドアントラニル酸 （5. 8 g， 22. Ommo I ), フエニル酢酸 （3. 0 g， 22. Ommo I )s トリフエニルホスファイト （5. 8m 1， 22. 0 mmo 1 )、 及び、 例 2 (1 ) で得られた 2— (4—ァミノ一 3—メチルフエニル）一1， 1， 1 , 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （5. 0 g, 1 8. 3mmo l ) から、 無色 固体の 2—ベンジルー 6—ョ一ドー 3— { 2—メチルー 4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒ ドロキシ一 1一（トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 4 (3 H) ーキナゾリノン （1 · 7 2 g, 収率 1 5%) を得た。 酢酸ェチル—n-へキサンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た。 mp 176-177° C.
|R (KBr)： x 3280， 1672, 1591， 1465, 1270, 1210， 971, 715 cm"'.
'Η-剛 R (500MHz, DMS0-d6)： <5 8.90 (1H, s)， 8.39 (1H, d， J = 2.4 Hz), 8.21-8.18 (1H， m)， 7.64-7.49 (4H, m), 7.21-7.07 (3H， m), 6.66 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.85-3.75 (2H， m), 1.51 (3H， s).
FAB S (m/z)： 619 ([闕 ]+).
(2) 実施例 59 (2) と同様にして、 実施例 70 (1 ) で得られた 2—べンジルー 6—ョード— 3— {2—メチルー 4ー [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー 1— (トリフル才ロメチ ル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) ーキナゾリノン （1. 24 g， 2. Ommo 1 )、 よう化銅
( I ) (4 Omg, 0. 2 Omm o I )、 エチレングリコール (0. 222m l , 4. Ommo I )、 リン酸カリウム （85 Omg， 4. Ommo l)、 及び、 エタノールァミン （0. 401 mし 5. Ommo I ) から、 淡黄色粉末の標記化^) (741 mg, 収率 67%) を得た。
mp 250-252 °C.
'Η-画 R (400MHz, DMS0-d6)： d 8.85 (1H, s)， 7.58 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.53 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.44 (1H， s)， 7.38 (1H, d， J = 8.4 Hz),. 7.24-7.21 (lH,.m), 7.14 (1H, t， J = 7.6 Hz), 7.07-7.03 (3H， m), 6.61 (2H， d， J = 6.8 Hz), 6.22 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.74 (1H， s)， 3.76-3.68 (2H, m), 3.60-3.56 (2H， m), 3.19-3.14 (2H， m), 1.48 (3H, m).
FABMS (m/z)： 552 (则 +).
(餓例 7 Ί )
2—ベンジルー 3— {2—メチルー 4ー [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1—ヒドロキシ一 1— (卜 リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 6— (4—モルホリニル） 一 4 (3 Η) —キナゾリノン (例示化合物番号： 6- 1 59)
実施例 5 9 (2) と同様にして、 実施例 70 い） で得られた 2—ベンジル一 6—ョード一3—
{2—メチルー 4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー 1一（トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 4 (3 Η) —キナゾリノン （1. 24 g， 2. Ommo 1)、 ようィ匕銅 ( I ) (4 Omg, 0. 2 Ommo I ), エチレングリコール （0. 222rrM , 4. Ommo l)、 リン 酸カリウム （850mg， 4. Ommo I ), 及び、 モルホリン （870 m g， 1 Ommo I ) から、 淡黄色粉末の標記化合物 (7 Omg, 収率 6 %) を得た。
mp 229-231 °C,
IR (KBr)： ymax 3225, 1648, 1496, 1269， 1211, 1122， 970 cm .
'H-隱 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.88 (1H, s)， 7.71-7.60 (3H， m), 7.47-7.40 (3H, m), 7.19-7.06 (3H, m), 6.64 (2H, d， J = 7.2 Hz), 3.81-3.72 (6H， m), 3.26-3.20 (4H, m), 1.49 (3H， s). FABMS (m/z)： 578 ([M+H]+).
Figure imgf000212_0001
2—べンジルー 6— {[2— (2—ヒドロキシェ卜キシ） ェチノレ] アミノ} -3- {4- [2， 2， 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキシ— 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 2-44)
¾½例59 (2) と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジル— 6—ョード一3—
{4— [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1ーヒドロキシー 1 ― (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ 二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （1. 24 g， 2. Ommo I )、 よう化銅 ( I ) (4 Omg, 0. 2 Ommo I )、 エチレングリコール （0. 222mし 4. 0 mm o I )、 リン酸カリウム
(85 Omg, 4. Ommo l)、 及び、 2— （2—アミノエ卜キシ） エタノール （1. 05mg， 1 Ommo I ) から、 淡黄色粉末の標記化合物 （1 9 Omg, 収率 1 6%) を得た。
mp 161-163 °C.
'Η-國 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.90 (1H, s)， 7.66 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.25-7.22 (3H, m), 7.16-7.06 (4H, m), 6.70 (2H， d, J = 6.8 Hz), 6,26 (1H， t， J = 5.2 Hz), 4.62 (1H, t， J = 5.2 Hz), 3.78 (2H， s)， 3.61 (2H， t， J = 5.2 Hz), 3.54-3.25 (6H, m). FABMS (m/z)： 582 ([ +H]+). 難例 73)
2—ベンジル一 6— [4— (2—ヒドロキシェチル） 一1 —ピペラジニルー 3— {4— [2， 2，
2—トリフル才ロ— 1—ヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}] 一 4 (3
H) ーキナゾリノン （例示化合物番号 : 1 -693)
実施例 59 (2) と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—べンジルー 6—ョード一3—
{4- [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ一 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （1. 24 g， 2. Ommo 1 )、 よう化銅 （I ) (4 Omg, 0. 20 mm o I )、 エチレングリコール （0. 222m I， 4. 0 mm o I )、 リン酸カリウム (85 Omg, 4. Ommo 1 )、 及び、 - (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン （1. 30 g， 1 Ommo I) から、 淡黄色粉末の標記化合物 （65mg， 収率 5%) を得た。 ·
mp 201-203。C.
'H-删 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.93 (1H, s), 7.67-7.62 (4H, m), 7.37 (1H， s)， 7.25 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.16-7.07 (3H， m)， 6.71 (2H, d， J = 7.2 Hz), 4.45 (1H， s)， 3.80 (2H， s)， 3.56- 3.53 (2H， m)， 3.25-3.23 (4H， m), 2.60-2.40 (6H, m).
FAB S (m/z)： 607 (则+). 灘例 74)
2—ベンジル— 3— {2—メチル—4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー 1 — (卜 リフル才ロメチル） ェチノレ] フエ二ル} 一 6— （1—ピロリジニル） 一4 (3 H) —キナゾリノン (例示化^！番号： 6— 1 37)
実施例 59 (2) と同様にして、 実施例 70 (1 ) で得られた 2—ベンジル— 6—ョ一ド— 3— {2—メチル—4— [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1—ヒドロキシ— 1― (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} — 4 (3 H) —キナゾリノン （75 Omg， 1. 20mmo l )、 よう化銅 (I) (4 Omg, 0. 2 Ommo I )、 エチレングリコー Jレ (0. 222m l , 4. Ommo I )、 リン酸カリウム （85 Omg， 4. Ommo I )、 及び、 ピロリジン （71 Omg， 1 Ommo I ) から、 淡黄色粉末の標記化^! (78mg, 11X^1 2%) を得た。
mp 236-238 °C.
!R (KBr)： リ max 3131， 1645， 1509, 1393， 1275， 1204, 713 cm—'. .
'H -固 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.87 (1H, s)， 7.65 (1H, d， J = 9.6 Hz), 7.61 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.47 (1H， s)， 7.42 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.22-7.15 (2H， m), 7.07 (2H, t， J = 8.0 Hz), 6.63 (2H, d， J = 7.2 Hz), 3.78-3.70 (2H, m)， 3.36-3.29 (4H, m)， 2.01-1.98 (4H， m), 1.49 (3H, s).
FABMS (tn/z)： 561 ([M ]+). 赚例 75)
2—べンジルー 3— { 2—メチルー 4— [2， 2， 2—トリフル才ロ— 1—ヒドロキシ一 1— (卜 リフル才ロメチル) ェチレ] フエ二ル} —6— (1—ピベリジニル） 一4 (3 H) —キナゾリノン (例示化合物番号： 6- 1 48)
実施例 59 (2) と同様にして、 実施例 70 (1 ) で得られた 2—べンジルー 6—ョードー 3— {2—メチルー 4一 [2， 2， 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシー 1― (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （1. 24 g， 2. Ommo 1 )、 よう化銅 ( I ) (4 Omg, 0. 2 Ommo I ), エチレングリコール （0. 222m l， 4. Ommo l )、 リン 酸カリウム （850mg， 4. Ommo I )、 及び、 ピぺリジン （85 Omg， 1 Ommo I ) から、 淡黄色粉末の標記化^) (55mg, 収率 5 %) を得た。
mp 181-183。C. ，
IR (KBr): vm 3168, 1645, 1496, 1210, 963, 722 cm"'.
'H-關 R (400MHz, DMS0-d6)： d 8.88 (1H, s)， 7.66-7.59 (3H， m)， 7.44 (1H， s)， 7.42 (1H， d， J = 6.0 Hz), 7.37 (1H, d， J = 2.0 Hz), 7.17 (1H， t， J =6.4 Hz), 7.08 (2H, t， J = 6.4 Hz), 6.63 (2H, d， J = 5.6 Hz), 3.79-3.72 (2H, m), 3.29-3.25 (4H, m)， 1.64-1.63 (4H， m)， 1.57- 1.56 (2H， m), 1.49 (3H， s).
FABMS (m/z)： 575 ([M ]+). 赚例 76)
6— （1—ァゼパニル） 一 2—ベンジル— 3— {2—メチル一 4— [2， 2， 2—トリフル才ロ一
1 —ヒドロキシ一 1― (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン (例示化^)番号： 6-1 57)
実施例 59 (2) と同様にして、 ¾¾¾例 70 (1 ) で得られた 2—ベンジル一 6—ョード一3— {2—メチルー 4一 [2， 2， 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシー 1一 (卜リフルォロメチル) ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン (1. 24 g, 2. Ommo I )、 よう化銅 ( I ) (4 Omg, 0. 2 Ommo I ), エチレングリコール （0. 222mし 4. Ommo I ), リン 酸カリウム （850mg， 4. Ommo I )、 及び、 へキサメチレンィミン （991 mg， 1 Omm o I ) から、 淡黄色粉末の標記化^) (44mg， 収率 4%) を得た。
mp 246-248 °C.
IR (KBr): vm 3221, 2927， 1645, 1505, 1269, 1203， 717 cnf'.
'H-删 R (400MHz, D S0-d6)： δ 8.84 (1H， s)， 7.60 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.58-7.55 (1H， m), 7.45 (1H， s), 7.37-7.32 (2H， m), 7.16-7.12 (2H, m), 7.05 (2H, d， J = 8.0 Hz), 7.76-7.68 (2H, m)， 3.53 (4H, t, J = 5.6 Hz), 1.75 (4H， s)， 1.50 (3H， s)， 1.54—1.52 (4H, m).
FABMS (m/z)： 589 ([M ]+). 赚例 77)
2—べンジルー 6— (3， 5—ジメチルー 4—モルホリニル） 一 3— {4— [2， 2， 2—卜リフ ル才口— 1—ヒドロキシ— 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾ リノン （例示化^)番号： 6— 1 60)
実施例 59 (2) と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジル— 6—ョード一3—
{4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ一 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （1. 24 g， 2. Ommo I )、 よう化銅 （I ) (4 Omg, 0. 2 Ommo I )、 エチレングリコール （0. 222mし 4. 0 mm o I )、 リン酸カリウム
(85 Omg, 4. Ommo I )、 及び、 2， 6—ジメチルモルホリン （ 1. 1 5 g， 1 Ommo
I ) から、 淡黄色粉末の標記化^) (72mg, 収率 6%) を得た。
mp 231-233 °C.
'Η-刚 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.91 (1H， s)， 7.67-7.59 (4H, m)， 7.38 (1H, tn), 7.26 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.16-7.07 (3H， m), 6.70 (2H， d, J = 6.8 Hz), 3.80 (2H， s)， 3.74-3.69 (4H, m), 2.33 (2H, t， J = 11.6 Hz), 1.22-1.13 (6H， m).
FABNIS (m/z)：.592 ([■]+).
(離例 78)
2—ベンジル— 6— (3-ヒドロキシ一 1—ピロリジニル） 一3— {2—メチル一 4— [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1—ヒドロキシ— 1一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン (例示化合物番号： 6-1 39)
実施例 59 (2) と同様にして、 実施例 70 (1 ) で得られた 2—ベンジル一 6—ョード一3—
{2—メチル—4— [2， 2， 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキシ— 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （1. 24 g， 2. Ommo 1 )、 よう化銅 ( I )
(4 Omg, 0. 2 Ommo I ), エチレングリコール （0. 222m l , 4. Ommo l)、 リン 酸カリウム （850mg， 4. Ommo I )、 及び、 3—ヒドロキシピロリジン （87 1 m g， 1 0 mmo I ) から、 淡黄色粉末の標記化^) (245mg, 収率 21 %) を得た。
mp 218-220。C.
IR (KBr)： x 3235， 1656， 1507， 1390, 1214, 971， 712 cm一1.
Ή-圖 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.89 (1H, s), 7.65 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.61 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.47 (1H， s)， 7.43 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.20-7.15 (2H， m) , 7.08 (2H， t, J = 7.2 Hz), 6.97 (1H, d， J = 2.8 Hz), 6.63 (2H， d, J = 7.2 Hz), 5.00 (1H, s)， 4.44 (1H， s)， 3.79-3.70 (2H， tn), 3.53-3.15 (4H， tn), 2.10 - 2.04 (1H, m), 1.96-1.92 (1H， m)， 1.48(3H, s).
FABMS (m/z)： 578 ([M+H]+). (難例 79)
2—べンジルー 6— （1 H—ピラゾール一 Ί—ィル） 一3— {2—メチル一4— [2, 2， 2—卜 リフル才ロ— 1—ヒドロキシー 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 4 (3 H) —キ ナゾリノン （例示化合物番号 : 6-89)
窒素雰囲気下、 実施例 70 (1 )で得られた 2—ベンジル— 6—ョードー 3— {2—メチル—4一
[2， 2， 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキシー 1— (卜リフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （309mg， 0. 5 Ommo I ), よう化銅 ( I ) (1 Omg, 0. 05mmo l)、 1， 2—ジアミノシクロへキサン （ 1 2 m g， 0. 1 0mmo l )、 リン酸力リウ 厶 （2 1 2mg， 1. Omo I )、 及び、 ピラゾール （1 7 Omg, 2. 5mmo l ) のジォキサン
(3. Om l ) 溶液を、 1 00°Cにて 5時間撹拌した。 反応液を室温に冷却し、 酢酸工^ルで希釈 し、 飽和塩化アンモニゥ厶水溶液 （1 Om I )、 及び、 飽和食塩水 (1 Om l ) で順次洗浄して、 無 水硫酸ナ卜リゥ厶で乾燥した。 減圧下にて、 寧媒を留去して得られた残査をシリ力ゲルカラ厶ク口 マ卜グラフィー （溶出溶媒： n-へキサン/酢酸ェチル =2/1 ) にて精製した。 目的化合物を含む 分画を濃縮して得られた残査を高速液体クロマトグラフィー （カラム：ジーエルサイエンス， イナ 一卜シル 0 D S— 3 ；溶離液：ァセトニトリル /水 = 4/1 ) により精製して、 無色粉末の標記化 ^5 (6 Omg, 収率 22%) を得た。
mp 218-220 °C.
IR (KBr): vm% 3162, 1677, 1593， 1507, 1262, 1214， 716 cm"1.
Ή-NMR (400MHz, CDCI3): δ 8.44 (1H, d， J = 1.6 Hz), 8.32-8.29 (1H, m), 8.06 (1H， d， J = 2.8 Hz), 7.91 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.76 (1H， d， J = 2.0 Hz), 7.58 (1H， s)， 7.56 (1H， s)， 7.16-6.99 (4H, m), 6.67 (2H, d， J = 7.6 Hz), 6.52 (1H， t， J = 1.6 Hz), 4.57 (1H， s)， 3.89-3.80 (2H， m), 1.59 (3H，s).
ESI (ES+) (m/z): 559 (画 +)， ES I (ES-) (m/z) : 557 ([M— H]+). (諭例 80)
2—ベンジル— 6— (1 H—イミダゾールー 1—ィル） 一 3— { 2—メチルー 4一 [2， 2, 2— トリフル才ロ一 1ーヒドロキシ一 Ί一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 4 (3 H) - キナゾリノン （例示化合物番号： 6-87)
窒素雰囲気下、 実施例 70い）で得られた 2—ベンジル一 6—ョードー 3— {2—メチルー 4—
[2， 2， 2—卜リフル才ロ— 1ーヒドロキシー 1— (トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル}
—4 (3 H) —キナゾリノン （6 1 8mg， 1. Ommo l)、 よう化銅 ( I ) (1 9mg, 0. 1 mmo 1 )、 プロリン （23mg， 0. 2 Ommo 1 )、 炭酸カリウム （276mg， 2. Ommo
2 T4 1 )、 及び、 イミダゾール （1 70mg, 2. 5 Ommo I ) のジメチルスルホキシド （3. 0 m I ) 溶液を、 80°Cで 6時間撹拌した。 反応液を室温に戻し、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和塩化アン モニゥ厶水溶液 （Ί Om I )、 及び、 飽和食塩水 (1 0m l ) で洗浄して、 無水 ί¾酸ナトリウムで乾 燥した。 減圧下にて、 溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出 溶媒：酢酸ェチレ） にて精製した。 目的化合物を含む分画を濃縮して得られた残査を高速液体クロ マ卜グラフィー （カラ厶：ジーエルサイエンス， イナ一卜シル ODS— 3 ；溶離液：ァセ卜二トリ ル /"水 =4/1 ) により青製して、 無色粉末の標記化合物 (8 Omg, 収率 1 4%) を得た。
mp 257-259 °C.
■H-NMR (400MHz, CDCI3): δ 8.27 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.95 (1H, d， J = 8.0 Hz), 7.85-7.82 (2H， m), 7.69 (1H, d， J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, s)， 7.37 (1H, s)， 7.20-7.15 (2H, m)， 7.09 (2H， t， J = 7.2 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.69 (2H， d， J = 7.2 Hz), 7.01 (1H， d, J = 8.8 Hz), 6.69 (2H， d, J = 7.2 Hz), 3.92-3.83 (2H， m), 2.00 (3H, s).
ESI(ES+) (m/z): 559 ([M+H]+)， ES I (ES-) (m/z) : 557 ([ -H]+). 赚例 81 )
[(2—べンジルー 4—才キソ一 3- {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1ーヒドロキシー1一 (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 3， 4ージヒドロ— 6—キナゾリニル） チォ] 酢酸 ェチル （例示化^ I番号： 2-852)
実施例 59 (1 ) で得られた 2-ベンジルー 6—ョード -3— {4— [2， 2， 2—トリフル才 ロー 1 —ヒドロキシー 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノ ン （553mg， 0. 9 1 5mmo I ), 卜リエチルァミン （0.. 26 mし 1. 9mmo 、 卜 リス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （0) (47mg， 0. 05 1 mmo 1)、 及び、 1， —ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン （53mg， 0. O 96mmo l ) の N， N—ジ メチルホルムアミド溶液 (1 Om I ) を、 窒素雰囲気下、 室温にて 1 5分間攪拌した。 反応液にメ ルカプ卜酢酸ェチル （1 2 Omg, 0. 9 9 9 mmo l ) の N， N—ジメチルホルムアミド溶液 (2m l ) を加え、 窒素雰囲気下、 70°Cにて 3時間攪拌した。 反応液を濃縮して得られた残査を 酢酸ェチルで希釈し、 水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減 圧下にて、 溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： n -へ キサン 酢酸ェチル = 1 /1 ) にて精製し、 淡褐色固体の標記化合物 (479mg, 収率 88%) を得た。 ジェチルエーテルから再結晶して、 無色プリズ厶晶を得た。
mp 159-160 °C.
IR (KBr): x 3286， 1744, 1679， 1582, 1475, 1269， 1177, 935 cm一'. 'Η-刚 R (400MHz, D S0-d6)： δ 8.88, (1H， s)， 7.96 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 7.69-7.65 (3H， m), 7.29 (2H, d， J = 8.6 Hz), 7.16-7.06 (3H, m), 6.72 (2H， d, J = 8.2 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.98 (2H, s)， 3.82 (2H， s)， 1.15 (3H, t， J = 7.0 Hz).
FABMS (m/z)： 597 (〔M+H]+). 灘例 82)
[(2—ベンジル _4—才キソ一3— {4一 [2, 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー 1 — (卜リフル才ロメチル） ェチノレ] フエ二ル} —3, 4—ジヒドロー 6—キナゾリニル） チ才]酢酸 (例示化^!番号： 2-848)
¾¾例1 5 (2) と同様にして、 例 8 1で得られた [(2—ベンジル一 4一才キソ一 3— {4 - [2， 2， 2—卜リフル才ロ _ 1—ヒドロキシ一 1 一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二 ル} 一 3， 4ージヒドロー 6—キナゾリニル） チォ] 酢酸ェチル （36 Omg， 0. 603mmo I ) から、 1 N—水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (2. Om I , 2. Ommo I ) を用いた加水分解によ り、 橙色固体を得た。 酢酸ェチルー π-へキサンから再結晶して、 淡橙色粉末の標記化合物 (270 mg, 収率 79%) を得た。
mp 248-250 °C.
IR (KBr)： vmx 3199， 1736， 1680, 1580， 1266， 1212， 1174， 932 cm"'.
—隱 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 12.79 (1H, brs), 8.88, (1H, s)， 7.95 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.82 (1H， dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.68-7.64 (3H， m), 7.28 (2H， d， J = 8.6 Hz), 7.16-7.06 (3H， m), 6.72 (2H， d， J = 8.2 Hz), 3.91 (2H, s)， 3.83 (2H, s).
FABMS (m/z): 569 ([ +H]+). 例 83)
2—べンジルー 6—ェチニル一 3— {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1ーヒドロキシー 1 — (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 7— 2)
(1 ) 実施例 1 (3) と同様にして、 5—ブロモアントラニル酸 （237 mg， 1. 1 mmo l)、 フエニル酢酸 （1 5 Omg， 1. 1 mm o l )、 卜リフエニルホスファイト （0· 29mし 1. 1 mmo 1 )、 及び、 2— （4—ァミノフエ二ル） 一 Ί， 1 , 3， 3， 3—へキサフルオロー 2— プロパノール （259mg， 1. Ommo I ) から、 無色固体の 2—ベンジル— 6—ブロモ— 3—
{4一 [2， 2， 2—トリフルオロー Ίーヒドロキシー 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （41 2mg， 収率 74%) を得た。 酢酸工チル—n-へキサン から再結晶して、 無色プリズ厶晶を得た。
mp 175-176 °C.
IR (KBr)： vm 3317, 1668, 1591, 1469, 1270, 1216， 1108, 934 cm .
ihHIMR (400MHz, CDC13): δ 8.39 (1H， d， J = 2.8 Hz), 7.91 (1H， dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.71 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.19-7.08 (3H, m), 6.98 (2H， d, J = 8.8 Hz), 6.70 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.95 (1H, s)， 3.90 (2H， s).
FABMS (m/z)： 557 ([M+H]+).
FABHR S (m/z)： calcd. for C24H,6 79BrF6N202 (讓] +): 557.0293. found: 557.0293.
Anal, calcd. for C24H15BrF6N202 ： C， 51.73; H, 2.71; N, 5.03. found: C， 51.77; H, 2.69; N，
5.01.
(2) 実施例 83 (1 ) で得られた 2—ベンジル— 6—プロモー 3— {4- [2， 2， 2—卜リフ ルオロー 1ーヒドロキシー 1一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) —キナゾ リノン （200mg， 0. 36mmo I )、 ジクロ口ビストリフエニルホスフィンパラジウム （II)
(25mg, 0. 036mmo l)、 及び、 よう化銅 (I) (7mg, 0. 036mmo l) の混合物 に、 窒素雰囲気下、 卜リメチルシリルアセチレン （0. 25mし 1. 8mmo I )、 及び、 卜リエ チルァミン （3m l ) を加え、 60°Cで 6時間撹拌した。 反応液を飽和塩ィヒアンモニゥ厶水溶液に 注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減 圧下にて濃縮した。 得られた粗成生物をメタノール（3m l) に溶解し、 炭酸カリウム （32mg， 0. 23mmo I ) を加え、 室温にて Ί時間撹拌した。 溶媒を留去した後、 水で希釈し酢酸ェチル で抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下にて濃縮した。 得られた粗成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： n-へキサン/酢酸ェチル = 3/1 ) にて ί青製し、 淡褐色針状結晶の標記化^) (56mg, 収率 3 Ί %) を得た。
HPLC retention time: 3.93 min [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4· 6mmlDx250醒ぃ， 40 °C ; acetonitri le/water= 90/10 (v/v) , Iml/min].
'H-画 R (500MHz, CDCI3): δ 8.38 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.76 (1H， d, J = 7.5 Hz), 7.67 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.15 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.08 (2H, t, J = 8.0 Hz), 6.93 (2H， d， J = 8.0 Hz), 6.68 (2H, d， J = 8.0 Hz), 5.36 (1H， br), 3.90 (2H, s)， 3.21 (1H， s).
FABMS (m/z)： 503 ([Μ+ Γ). 赚例 84) 2—ベンジル一 6— [(4—メ卜キシフエニル） ェチニル]一 3— {4— [2， 2， 2—卜リフゾレ才 口一 1—ヒドロキシ一"！一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 4 (3H)一キナゾリノ ン （例示化合物番号： 4-21 8)
実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジル— 6—ョ一ドー 3— {4一 [2， 2， 2—トリフル才 ロー 1—ヒドロキシー 1一（トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 4 (3H) —キナゾリノ ン （200mg, 0. 33mmo l)、 ジクロロビス卜リフエニルホスフィンパラジウム （ Π ) (2 3mg, 0. 033mmo I )、 及び、 ようィ匕銅 （I) (6. 3mg， 0. 033mmo l ) の混合物 に、 窒素雰囲気下、 4ーメ卜キシェチニルベンゼン （0. 052m l， 0. 40mmo 1)、 及び、 卜リエチルァミン （5m l ) を加え、 反応液を 50°Cで 4時間撹拌した。 反応液を飽和塩化アンモ ニゥ厶水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸ナ卜 リゥ厶で乾燥した。 減圧下にて濃縮して得られた粗成生物をシリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィ一 (溶出溶媒： π-へキサン/酢酸ェチル =3/1 ) にて精製し、 淡黄色固体の標記化合物 (1 72m g， 収率 85%) を得た。
HPLC retention time: 5.51 min [Inertsi 1 ODS-3 (GL Science), 4.6譲 IDx250麵 L; 40 °C； acetonitri le/water= 90/10 (v/v) , Iml/min].
Ή-NMR (400MHz, CDCI3): <5 8.38 (1H， d， J = 2.0 Hz), 7.91 (1H, dd， J = 8.8, 2.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.51 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.13 (1H, t， J = 7.2 Hz), 7.09 (2H， t， J = 7.2 Hz), 6.94 (2H， d; J = 8.8 Hz), 6.88 (ZH, d, J = 8.8 Hz), 6.69 (2H， d， J = 7.6 Hz), 3.90 (2H, s)， 3.82 (3H， s).
FABMS (m/z)： 609 ([M+H] +). 纖例 85)
2—べンジゾレー 6— (2—ピリジル工チニル）一 3— {4- [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒ ドロキシ一 1一（トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 4 (3H) ーキナゾリノン （例示化 番号： 4-296)
実施例 84と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジル一 6—ョードー 3— {4—
[2, 2， 2—トリフル才ロ一 1ーヒドロキシ一1一（トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3H) —キナゾリノン （200mg， 0. 33mmo 1)、 ジクロロビス卜リフエニルホスフ インパラジウム （II) (23mg, 0. 033 mm o l)、 よう化銅 (I) (6. 3mg, 0. 033 mmo 1)、 及び、 2—ェチニルビリジン （0. 067m l , 0. 66mmo I ) から、 無色固体の 標記化合物 (93mg, 収率 49%) を得た。
HPLC retention time: 10.37 min [Inertsil 0DS-3 (GL Science), 4.6fnml'Dx250mmL; 40 °C； acetoni tri le/water= 90/10 (v/v) , Iml/min].
Ή-NMR (400MHz, CDCI3): δ 8.60 (1H， d， J = 4.0 Hz), 8.52 (1H， d, J = 2.0 Hz), 8.00 (1H， dd， J = 8.8, 2.0 Hz), 7.83 (1H, d， J = 8.1 Hz), 7.78-7.72 (3H， m), 7.60 (1H， d， J = 8.1 Hz), 7.33-7.28 (1H， m), 7.11 (1H， t, J = 8.0 Hz), 7.05 (2H, t， J = 8.0 Hz), 6.90 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.65 (2H, d， J = 8.0 Hz), 3.74 (2H, s).
FABMS (ra/z)： 580 ([+H]+).
(雄例 86)
2—ベンジル— 6— (5—ヒドロキシ一 Ί一ペンチン一 Ί—ィル） 一3— {4— [2， 2, 2—卜 <リフル才ロ一 1—ヒドロキシ一 1— (トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 Η) ーキ ナゾリノン （例示化合物番号： 4-40)
錢例 84と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジル— 6—ョード—3— {4—
[2， 2， 2—トリフル才ロ一 Ί—ヒドロキシ— 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 Η) —キナゾリノン （25 Omg， 0. 41 mmo I )、 ジクロロビストリフエニルホスフ インパラジウム （II) (29mg， 0. 041 mmo I )、 ようィヒ銅 （I) (7. 9mg, 0. 041 mmo I )、 及び、 4—ペンチン一"！一オール （0. 077mし 0. 82 mm o I ) から、 無色固 体の標記化^ #1 (20 Omg, 収率 93%) を得た。
HPLC retention time: 3.47 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250誦 L; 40 °C； acetoni tri le/water= 90/10 (v/v) , Iml/min].
'H -剛 R (500MHz, CDCI3): <5 8.23 (1H， s)， 7.77 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.67 (2H, d， J = 8.5 Hz), 7,13 (1H, t， J = 8.0 Hz), 7.07 (2H， t, J = 8.0 Hz), 6.91 (2H, d， J = 8.5 Hz), 6.66 (2H, d， J = 7.5 Hz), 3.83 (2H, s)， 3.79 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.55 (2H, t, J = 6.5 Hz), 1.86 (2H, m).
FABMS (m/z)： 561 (则 +). 纖例 87)
2—ベンジル— 6— (3， 3—ジメチルー 1—ブチン一 1一ィル） —3— {4— [2, 2， 2—卜 リフル才ロ— 1—ヒドロキシ— 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキ ナゾリノン （例示化合物番号 : 4-1 4)
実施例 84と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジル一 6—ョ一ドー 3— {4-
[2， 2， 2—卜リフル才ロ一 1ーヒドロキシー 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}
—4 (3 H) —キナゾリノン （25 Omg， 0. 41 mmo I ), ジクロロビストリフエニルホスフ インパラジウム （II) (29mg， 0. 041 mmo I )、 よう化銅 (I) (7. 9mg, 0. 04 Ί mmo l )、 及び、 3， 3—ジメチルー 1—プチン （0. 1 6m l， 2 · 1 mm o I ) から、 無色固体 の標記ィヒ合物 (1 67mg, 収率 72%) を得た。
HPLC retention time: 6.45 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6匪 IDx250酬 L; 40 °C； acetoni tri le/water= 90/10 (v/v) , 1ml/min].
'H—園 R (500MHz, CDCI3): <5 8.23 (1H, d， J = 2.0 Hz), 7.80 (1H， dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.71 (3H, m), 7.16 (1H， t， J = 7.5 Hz), 7.09 (1H， t， J = 7.5 Hz), 6.94 (2H， d， J = 8.5 Hz),
6.70 (2H, d， J = 8.5 Hz), 3.91 (2H， s)， 1.34 (9H， s).
FABMS (m/z)： 559 ([■]+)■
(難例 88)
2—ベンジル一 6— (3—ヒドロキシ一 1一プロピニル） 一 3— {4— [2， 2， 2—トリフルォ 口一 1—ヒドロキシー 1一 (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) 一キナゾリノ ン （例示化^)番号： 4-1 7)
実施例 84と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジル— 6—ョードー 3— {4—
[2， 2， 2—卜リフル才ロ一 1—ヒドロキシー 1― (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) ーキナゾリノン （250mg， 0. 41 mmo I )、 ジクロロビス卜リフエニルホスフ インパラジウム （II) (29mg， 0. 041 mmo I )、 よう化銅 (I) (7. 9mg, 0. 041 mmo I )、 及び、 プロパルジルアルコール （0. 079mし 1. 2mmo I ) から、 無色固体の 標記化^ #1 (1 98mg， 収率 97%) を得た。
HPLC retention time: 3.21 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6隱 IDx250删 L; 40 °C； acetoni tri le/water= 90/10 (v/v) , 1ml/minJ.
'H-隱 (500MHz, CD3OD)： δ 8.20 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.77-
7.71 (3H， m)， 7.18-7.07 (5H, m), 6.72 (2H， d, J = 8.0 Hz), 4.44 (2H， s), 3.95 (2H， s). FABMS (m/z)： 533 ([ ]+).
( 例 89)
2—ベンジル一 6— [3— (メチルァミノ） 一 1—プロピニル ] —3— {4— [2， 2， 2—トリ フルオロー 1ーヒドロキシー 1一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナ ゾリノン （例示化合物番号： 4-92)
実施例 84と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジル— 6—ョ一ドー 3— {4—
[2, 2， 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキシー 1 一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （250mg， 0. 41 mmo l )、 ジクロロビス卜リフエニルホスフ インパラジウム （II) (29mg， 0. 041 mmo I )、 よう化銅 （I) (7. 9mg， 0. 041 mmo 1 )、 及び、 N—メチルプロパルジルァミン （0. 1 05m l， 1. 2mmo I) から、 淡橙 色固体の標記化^ (196mg, 収率 87%) を得た。
HPLC retention time: 3.71 min [Inertsi I ODS- 3 (GL Science), 4.6tnmlDx250mmL; 40 °C； acetoni tri le/water/buffer = 90/5/5 (v/v) , Iml/min, [buf f er:2%-acetic acid and 2%- triethylamine in water (v/v)]].
Ή-NMR (500MHz, CDCI3): δ 8.31 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.81 (1H, dd， J = 8.5, 2.0 Hz), 7.76- 7.70 (3H， m), 7.14 (1H, t， J = 7.5 Hz), 7.07 (2H, t， J = 7.5 Hz), 6:91 (2H， d, J = 8.5 Hz), 6.68 (2H， d, J = 8.5 Hz), 3.84 (2H， s)， 3.62 (2H, s)， 2,54 (3H， s).
FAB S (m/z)： 546 ([ +H]+). 赚例 90)
2—ベンジル一 6— (3—メ卜キシ一 1—プロピニル） —3— {4- [2， 2, 2—トリフル才ロ —1ーヒドロキシ一 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン (例示化^)番号： 4-57)
実施例 84と同様にして、 実施例 59 (1) で得られた 2—べンジルー 6—ョードー 3— {4一
[2， 2， 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキシ— 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （25 Omg, 0. 41 mmo I )、 ジクロロビス卜リフエニルホスフ インパラジウム （II) (29mg, 0. 041 mmo I )、 よう化銅 （I) (7· 9mg, 0. 0 1 mmo 1)、 及び、 メチル—2—プロパルジルエーテル（0. 1 I rrM， 1. 2 mmo I) から、 無 色固体の標記化^) (1 74mg, 収率 77%) を得た。
HPLC retention time: 4.05 min [Inertsi I ODS - 3 (GL Science), 4.6讓 IDx250議 L; 40 °C； acetoni tri le/water= 90/10 (v/v) , lm)/minj.
Ή-刚 R (500MHz, CDCI3): <5 8.34 (1H， s)， 7.85 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz), 7.76 (1H， d, J = 7.5 Hz), 7.68 (2H, d， J = 8.5 Hz), 7.14 (1H， t， J = 7.5 Hz), 7.08 (2H, t， J = 7.5 Hz), 6.92 (2H， d, J = 9.0 Hz), 6.67 (2H， d, J = 7.0 Hz), 4.37 (2H, s)， 3.87 (2H, s)， 3.48 (3H， s).
FABMS (m/z)： 547 ([■]+)· («例 9 υ
2—ベンジルー 6— (4—ヒドロキシ一 1—ブチン一 Ί一ィル） 一 3— {4— [2， 2, 2—卜リ フル才ロ— 1ーヒドロキシ一 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナ ゾリノン （例示化合物番号 : 4- 1 9)
実施例 84と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジル— 6—ョードー 3— {4—
[2， 2， 2—トリフル才ロ一 1—ヒドロキシ一 1一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （1 g， 1. 7mmo I )、 ジクロロビス卜リフエニルホスフィンパラ ジゥ厶 （II) (1 1 6m g， 0. 1 7mmo I )、 よう化銅 (I) (32mg, 0. 1 7 mm o I )、 及 び、 3—ブチン— 1—オール （0. 25rrM， 3. 3mmo l ) から、 無色固体の標記化合物 （5 0 Omg, 収率 55%) を得た。
HPLC retention time: 3.34 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250匪 L; 40 °C ； acetoni tri le/water= 90/10 (v/v) , Iml/min].
'H-麵 (500MHz, CD30D)： δ 8.19 (1H， d, J = 2.0 Hz), 7.87 (1H， dd, J = 9.0, 2.0 Hz), 7.74 (3H, m), 7.18-7.08 (5H, m)， 6.72 (2H， d， J = 7.0 Hz), 3,95 (2H, s)， 3.75 (2H， t， J = 7.0 Hz), 2.67 (2H， t， J = 7.0 Hz).
FABMS (m/z)： 547 ([M+H]+). 纖例 92)
4— (2—ベンジル一 4一才キソ一 3— {4— [2， 2, 2—トリフルォロ一 1ーヒドロキシ一 1 - (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} —3， 4ージヒドロ一 6—キナゾリニル） 一3—ブ チン- 1 -ィルァセテ一卜 （例示化合物番号： 4-77)
^例 9 1で得られた 2—ベンジル— 6— (4—ヒドロキシー Ί—プチニル） 一 3— {4- [2, 2, 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキシー 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4
(3 H) —キナゾリノン （600mg， 1. 1 mmo I ) の塩化メチレン （1 Om l ) 溶液に、 無水 酢酸 (5m l ), 及び、 ピリジン （5m l ) を加え、 室温にて 4時間撹拌した。 反応液にトルエン
(1 0m l ) を加えて溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出 溶媒： n-へキサン/酢酸ェチル =3/1 )、 続いて高速液体クロマ卜グラフィー (ジーエルサイェン ス， イナ一卜シル ODS— 3 ；ァセ卜二トリル/水 =7ノ3) で精製して、 標記化合物 (207m g， 収率 32%) を得た。
HPLC retention time: 3.91 min [lnertsil 0DS-3 (GL Science), 4.6讓 IDx250隱 L; 40 °C ； acetoni tri le/water= 90/10 (v/v) , Iml/tnin].
H -刚 R (400MHz, CDC 13): δ 8.28 (1H, d， J = 2.0 Hz), 7.80 (1H， dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.72
(1H, d， J = 8.0 Hz), 7.69 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.16 (1H， t， J = 7.2 Hz), 7.09 (2H， t， J =
7.2 Hz), 6.97 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.70 (2H， d， J = 7.2 Hz), 4.29 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.90 (2H， s)， 2.80 (2H， t， J = 6.4 Hz), 2.11 (3H, s).
FABMS (m/z)： 589 ([咖+). 雜例 93)
2—ベンジル一 6— （3—ヒドロキシ一1ープチン一 1—ィル） 一3— {4— [2， 2， 2—トリ フルオロー 1ーヒドロキシ一 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナ ゾリノン （例示化合物番号： 4-39)
2—べンジルー 6—ョードー 3— {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1—ヒドロキシ— 1 —
(トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （500mg， 0. 83 mmo l )、 ジクロロビス卜リフエニルホスフィンパラジウム （II) (58mg， 0. 083mmo
1)、 ようィヒ銅 (I) (1 6mg， 0. 083mmo 1)、 及び、 3—ブチン— 2—オール （0. 1 6 m I， 2. 1 mmo I ) から、 無色固体の瘭記化^) (376mg, 収率 83%) を得た。
HPLC retention time: 3.38 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6隱 IDx250讓 L; 40 °C ； acetonitri le/water= 90/10 (v/v), Iml/min].
'H— NMR (400MHz, CDCI3): δ 8.31 (1H， d, J = 1.6 Hz), 7.82 (1H， dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.74 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H， t， J = 7.6 Hz), 7.10 (2H， t, J = 7.6 Hz), 6.98 (2H， d， J = 8.8 Hz), 6.70 (2H， d, J = 7.6 Hz), 4.80 (1H， m), 3.90 (2H， s)， 1.99 (1H， d， J = 6.0 Hz), 1.59 (3H， d， J = 6.4 Hz).
FABMS (m/z): 547 ([ +H]+). 纖例 94)
2—ベンジル一 6— (3—ォキソ一1—ブチン一 1ーィル） 一3— {4— [2， 2， 2—トリフル 才ロ— 1ーヒドロキシー 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二レ } 一 4 (3 H) —キナゾリ ノン （例示化^!番号： 7-3)
実施例 93で得られた 2—ベンジル— 6— (3—ヒドロキシ— 1—ブチニル） 一 3— {4— [2， 2, 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキシ— 1— (卜リフリレオロメチノレ) ェチル] フエ二ル} -4
(3 H) —キナゾリノン （Ί 1 5mg, 0. 2 1 mm o I ) の塩ィ匕メチレン （ 5 m I ) 溶液に、 二 酸化マンガン （1 83mg， 2. 1 m m 0 I ) を加え、 6.5時間撹拌後、 さらに二酸化マンガン
(1 83mg， 2. 1 mmo I ) を追加し 1.5時間撹拌した。 反応液をセライ卜濾過し、 得られた 残渣をトルエン （5m l ) で希釈した。 生成した沈殿を濾取して、 無色固体の標記化合物 (85m g、 75%) を得た。
HPLC retention time: 3.78 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mtnlDx250mmL; 40 °C ； acetonitri le/ ater= 90:10 (v/v) , Iml/min].
Ή-NMR (400MHz, CDCI3): <5 8.48 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.94 (1H， dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.17 (1H， t, J = 7.6 Hz), 7.10 (2H， t, J = 7.6 Hz), 6.98 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.70 (2H, d， J = 7.6 Hz), 3.90 (2H, s)， 2.49 (3H, s). FABMS (in/z)： 545 (则+). 纖例 95)
2—ベンジル一 6— （3—ヒドロキシ一 3—メチル一1—ペンチン一 1一ィル） 一 3— {4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー Ί— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 ( 3 H ) —キナゾリノン （例示ィ匕合物番号： 4-52)
実施例 84と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジル一 6—ョードー 3— {4一
[2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ— 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （25 Omg， 0. 4 1 mmo I ), ジクロロビス卜リフエニルホスフ インパラジウム （II) (29mg， 0. 041 mmo I )、 ようィ匕銅 （I) (7. 9mg, 0. 041 mmo I )、 及び、 3—メチル一 1一ペンチン一 3—オール （0. 1 4m l， 1. 2mmo l ) から、 粗製の標記化合物を得た。 得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィー （カラム：ジーエルザ ィエンス， イナ一卜シル ODS— 3 ；溶離液：ァセ卜二トリル/水 =4/1 ) で精製し、 無色固体 の標記ィ匕^ 1 (1 91 mg, 収率 80%) を得た。
HPLC retention time: 3.92 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6醒 IDx250讓 L; 40 °C ； acetoni tri le/water= 90/10 (v/v) , Iml/min].
'H-删 R (400MHz, CDCI3): δ 8.29 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.81 (1H， dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.74 (1H, d， J = 8.4 Hz), 7.68 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.14 (1H， t， J = 7.6 Hz), 7.07 (2H， t， J = 7.6 Hz), 6.93 (2H， d, J = 8.8 Hz), 6.67 (2H， d, J = 7.2 Hz), 3.87 (2H， s)， 1.90—1.75 (2H, tn)， 1.60 (3H，s)， 1.12 (3H， t， J = 7.2 Hz).
FABMS (m/z)： 575 ([M+H]+).
(難例 96)
2—べンジルー 6— (3—ヒドロキシー 3—メチルー 1—ブチン一 Ί一ィル） 一 3— {4- [2, 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 ( 3 H ) —キナゾリノン （例示ィ匕合物番号： 4-49)
実施例 84と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジル— 6—ョードー 3— {4-
[2， 2， 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシ— Ί— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン （250mg， 0. 4 1 mmo l)、 ジクロロビス卜リフエニルホスフ インパラジウム （II) (29mg， 0. 041 mmo I )、 ようィヒ銅 （I) (7. 9mg， 0. 04 1 mmo l )、 及び、 3—メチル— Ί一ペンチン一 3—才ール（0. 1 4m l， 1. 2mmo l ) から、 無色固体の標記化合物 (1 92mg, 収率 80%) を得た。
HPLC retention time: 3.56 min [Inertsil ODS-3 (GL Science), 4.6匪 IDx250園 L; 40 °C ； acetonitri le/water= 90/10 (v/v) , lml/min].
IR (KBr): max 3330, 1680， 1589, 1487, 1270， 1215, 934, 709 cm .
Ή-NMR (400MHz, CDCI3): δ 8.28 (1H， s)， 7.82-7.76 (1H, tn), 7.73 (1H, d， J = 8.0 Hz), 7.68 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.13 (1H, t， J = 7.2 Hz), 7.07 (2H, t， J = 7.2 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.66 (2H， d， J = 8.0 Hz), 3.87 (2H， s)， 1.64 (6H, s).
FABMS (m/z)： 561 ([■]+).
FABHR S (m/z)： calcd. for C29H23F6N203 ([■]+): 561.1613; found: 561.1591. 纖例 97)
2—ベンジル— 6— [3- (ジメチルァミノ） 一1 —プロピニル] ー3— {4一 [2， 2， 2—卜 リフルオロー 1ーヒドロキシー 1— (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキ ナゾリノン （例示化合物番号 : 4- 1 00)
実施例 84と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2-ベンジル一6—ョードー 3— {4— [2， 2， 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （250mg， 0. 41 mmo I ), ジクロロビス卜リフエニルホスフ インパラジウム （II) (29mg， 0. 041 mmo I )、 よう化銅 （I) (7. 9mg, 0. 04 1 mmo l)、 及び、 Ί—ジメチルアミノー 2—プロピン （0. 1 1 m l， 1. Ommo l ) から、 淡 黄色固体の標記化合物 (201 mg, 収率 87%) を得た。
HPLC retention time: 4.50 min [Inertsil 0DS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40 °C ； acetoni tri le/water/buf fer = 90/5/5 (v/v) , lml/min, [buffer:2¾-acetic acid and 2¾- triethylamine in water (v/v)]].
IR (KBr)： vm 3284, 2603, 1691, 1588, 1485, 1358， 1270, 942, 842， 709 cm"'. ·
'H -画 R (400MHz, CDCI3): δ 8.33 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.83 (1H， dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.77-
7.70 (3H， m), 7.16-7.04 (5H, m)， 6.94-6.88 (2H, m), 6.70-6.65 (2H, m), 3.83 (2H, s)， 3.50
(2H， s)， 2.38 (6H,s).
FABMS (m/z): 560 ([匪] +).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C29H24F6N302 (讓 +): 560.1773; found: 560.1760. 纖例 98)
6— (3—アミノー 3—ェチル一1一ペンチン一 1一イ ύ) —2—ベンジルー 3— {4一 [2, 2, 2—トリフル才ロ— 1ーヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 4 (3 Η ) —キナゾリノン （例示化合物番号： 4-89)
実施例 84と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジル一 6—ョード一3— {4一
[2， 2， 2—卜リフレ才ロー Ίーヒドロキシー 1一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} -4 (3 Η) ーキナゾリノン （25 Omg， 0. 41 mmo I ), ジクロロビス卜リフエニルホスフ インパラジウム （II) (29mg， 0. 041 mmo I )、 よう化銅 (I) (7. 9mg, 0. 041 mmo I )、 及び、 1， 1ージェチルプロパルジルァミン （0. 1 1 mし 0. 83mmo l ) から、 無色固体の標記化合物 (23 Omg, 収率 95%) を得た。
HPLC retention time: 4.51 tnin [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6隱 IDx250隱 L; 40 °C ； acetoni tri le/water/buf fer = 90/5/5 (v/v) , Iml/min, [buffer:2¾-acetic acid and 2¾ - tri ethyl amine in water (v/v)]].
IR (KBr)： vm 3354, 3283, 2970， 2936, 1688， 1589， 1486, 1214， 1180， 941, 843, 709 cm"'. ，H—副 R (400MHz, CDCI3)： δ 8.25 (1H， d， J = 2.0 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.77- 7.71 (3H， m)， 7.20-7.06 (5H， m), 6.98-6.93 (2H， m), 6.73-6.68 (2H， m), 3.92 (2H, s)， 1.82-1.69 (2H， m), 1,69—1,57 (2H, m)-， 1.11 (6H, t， J = 7.2 Hz).
FAB S (m/z)： 588 ([M+H]+).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C31H28F6N302 (讓] +): 588.2086; found: 588.2089. ( 例 99)
2—べンジルー 6— (3—ピリジルェチニル） 一3— {4— [2， 2， 2—卜リフルオロー 1 —ヒ ドロキシ一 1一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （例示ィ匕 番号： 4— 299)
実施例 84と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジル一 6—ョード一3— {4- [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ— 1一 (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （25 Omg， 0. 41 mmo I ), ジクロロビス卜リフエニルホスフ ィンパラジウム （II) (29mg， 0. 041 mmo I )、 よう化銅 (I) (7. 9mg, 0. 04 1 mmo 1 )、 及び、 3—ェチニルビリジン （85mg， 0. 83mmo I ) から、 無色固体の標記ィ匕 合物 (1 58mg， 収率 66%) を得た。
HPLC retention time: 4.47 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6薩 IDx250腿 L; 40 °C ； acetoni tri le/water= 90/10 (v/v), Iml/tnin].
'H -剛 R (400MHz, CDCI3+CD3OD): δ 8.78 (1H, s), 8.55 (1H, d， J = 5.2 Hz), 8.42 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.96 (1H, m)， 7.89 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.82 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.76 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.38-7.33 (1H, m), 7.18 (1H, t， J = 7.2 Hz), 7.12 (1H， t， J = 7.2 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.72 (2H， d, J = 7.6 Hz), 3.95 (2H， s).
FABMS (m/z)： 580 ([■]+).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C31H20F6N302 ([咖 +) : 580.1459； found: 580.1451. 例 1 00)
6- [(1—アミノシクロへキシル） ェチニル] —2—ベンジル一 3— {4- [2, 2， 2—トリフ ル才口一 1ーヒドロキシ— 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) 一キナゾ リノン （例示化^番号 : 4- 1 90)
実施例 84と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジルー 6—ョードー 3— {4—
[2， 2, 2—トリフル才ロ— 1—ヒドロキシ— 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （500mg, 0. 83mmo 1)、 ジクロロビス卜リフエニルホスフ インパラジウム （II) (58mg, 0. 083mmo 1)、 よう化銅 (I) (1 6mg， 0. 083m mo 1 )、 及び、 1—ェチニルシクロへキシルァミン （0. 34mし 2. 5mmo l )、 から、 無 色固体の標記化合物 (41 Omg, 収率 83%) を得た。
HPLC retention time: 4.69 min [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6議 1DX250隱 L; 40 °C ； acetoni tri le/water/buffer = 90/5/5 (v/v) , Iml/min, [buf feに 2% - acetic acid and 2¾ - triethylamine in water (v/vjj].
IR (KBr)： vm, 3278, 2934， 2857, 2582, 1689， 1589， 1486， 1179， 941, 709 cm .
'H-NMR (400MHz, CDCI3): δ 8.30 (1H, d， J = 2.0 Hz), 7.82 (1H， dd， J = 8.0, 2.0 Hz), 7.76-
7.70 (3H， m)， 7.17-7.05 (3H, m), 6.96-6.91 (2H， m)， 6.68 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.83 (2H, s), 2.00-1.20 (10H, m).
FABMS (m/z): 600 ([M+H]+).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C32H28F6N302 ([■]+): 600.2086; found: 600.2075. 纖例 1 01 )
2—ベンジル一 6— （4—ヒドロキシ一 1ーブチル） 一 3— {4- [2， 2， 2—卜リフソレ才口一 Ί —ヒドロキシ一 1 — (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン (例示化合物番号： 1 -39) 実施例 9 Ίで得られた 2—べンジルー 6— (4—ヒドロキシ一 1一プチニル） — 3— {4— [2， 2， 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシー 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 Η) —キナゾリノン （75mg, 0. 1 4mmo l )、 20 %水酸化パラジウム炭素 （ 25 m g) のエタノール （5m l ) 懸濁液を、 水素雰囲気下、 室温にて 2時間撹拌した。 反応液をセライ 卜濾過し、 濾液を減圧下にて濃縮した。 得られた残渣を塩化メチレン （3m l ) に溶解し、 2， 3 ージクロ口一 5， 6—ジシァノー 1， 4—ベンゾキノン （Ί 0mg， 0. 044mmo l ) を加え て 1 0分間撹拌した。 反応液を、 無水硫酸ナトリウムと少量のシリカゲルの二層より成るカラ厶ク 口マトグラフィ一 (溶出溶媒：塩化メチレン） に付した。 溶媒を留去して得られた残渣を高速液体 クロマ卜グラフィー （カラム：ジ一エルサイエンス， イナ一卜シル ODS— 3 ；溶離液：ァセトニ トリル Z水 = 7/3) で精製して、 無色固体の標記化合物 (41 mg, 54%) を得た。
HPLC retention time: 3.41 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6隱 IDx250mmL; 40 °C； acetoni tri le/water= 90/10 (v/v) , Im!/min].
'H-謹 R (400MHz, CDC 13): δ 8.07 (1H， d， J = 1.6 Hz), 7.74 (1H, d， J = 8.0 Hz), 7.70-7.63 (3H, m)， 7.13 (1H， t, J = 7.2 Hz), 7.06 (2H, t， J = 7.2 Hz), 6.89 (2H， d， J = 8.8 Hz), 6.67 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.42 (1H， br)， 3.88 (2H， s)， 3.66 (2H, t， J = 6.8 Hz), 2.81 (2H， t, J = 7.2 Hz), 1.83-1.58 (4H， m).
FABMS (m/z)： 551 ([M+H]+).
(«例 1 02)
2—ベンジル一 6— （2—ピリジル） 一 3— {4- [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ - 1 - (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) .—キナゾリノン （例示ィ匕合物番 号： 1 -368)
実施例 59 (1 ) で得られた 2—べンジルー 6—ョ一ド一3— {4- [2, 2， 2—卜リフル才 ロー 1ーヒドロキシー 1 — (トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) 一キナゾリノ ン (25 Omg, 0. 4 1 mmo 1 )、 及び、 テ卜ラキス （卜リフエニルホスフィン） パラジウム (0) (48mg， 0. 041 mmo I ) に、 窒素雰囲気下、 テ卜ラヒドロフラン （3m I ) を加え た。 この反応溶液に （2—ピリジル） ジンクブロミド （0. 5 M—テ卜ラヒドロフラン溶液， 2. 5m l， 1. 2mmo I ) を加え、 室温で 6時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下にて濃縮して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー （溶出溶媒： n-へキサン/酢酸ェチル = 1 / 1 ) にて精製し、 無色固体の標記化^) (203mg, 収率 88%) を得た。
m.p. 152-154 ° C HPLC retention time: 9.81 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6minlDx250國 L; 40 °C； acetonitri le/water/buffer = 70/25/5 (v/v) , lml/min, [buffer:2¾-acetic acid and 2¾ - tri ethyl amine in water (v/v) J].
IR (KBr)： v„x 3266, 1687, 1589, 1468, 1440, 1269， 1215, 1109, 936, 784, 709 cm"'.
'H-蘭 R (500MHz, CDCI3): 6 8.78 (1H， d， J = 2.0 Hz), 8.72 (1H， d， J = 5.0 Hz), 8.58 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz), 7.94 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.88 (1H, d， J = 7.5 Hz), 7.86-7.80 (1H, m)， 7.74 (2H， d, J = 9.0 Hz), 7.34-7.29 (1H， m)， 7.17 (1H, t， J = 7.5 Hz), 7.11 (2H， t， J
= 7.5 Hz), 6.98 (2H， d， J = 8.0 Hz), 6.73 (2H, d， J = 8.0 Hz), 3.95 (2H, s).
FABMS (m/z)： 556 ([■]+).
FABHR S (m/z)： calcd. for C29H20F6N302 ([ +H]+)： 556.1459; found: 556.1462.
( ι^ 03)
2—べンジルー 6— （2—チェニル） 一 3— {4- [2， 2， 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキシ — Ί一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3H) ーキナゾリノン （例示ィ匕合物番 号： 1一 1 36)
実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジル一 6—ョ一ドー 3— {4— [2， 2， 2—卜リフル才 口一 1ーヒドロキシ一 1— (トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) —キナゾリノ ン （Ί g， 1. 7mmo I )、 チ才フェン- 2—ホウ酸 （0. 32 g， 2. 5mmo l )、 及び、 テ トラキス （卜リフエニルホスフィン） パラジウム （0) (1 00mg， 0. 087mmo I ) の混合 物に、 窒素雰囲気下、 N, N—ジメチルホルムアミド （1 Om l) を加えた。 2 M—炭酸水素ナト リウ厶水溶液 (2. 5mし 5. Ommo I) を加え、 1 00°Cで 9. 5時間撹拌した。 反応液を 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾 燥した。 減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィー （溶出溶媒： n- へキサン/酢酸ェチル =2/1 ) にて精製し、 無色固体の標記化合物 （661 mg， 収率 71 %) を得た。
HPLC retention time: 4.84 min [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6闘 IDx250隱 L; 40 °C； acetoni tri le/water= 90/10 (v/v) , lml/min].
IR (KBr)： リ max 3319, 1676， 1589, 1486, 1270， 1215, 1195, 1174， 1108, 969， 934， 826, 708 cm"'.
Ή-NM (400MHz, CDCI3): δ 8.49 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.82
(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.36 (1H， d, J =
5.2 Hz), 7.20-7.06 (4H， m)， 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.70 (2H， d， J = 7.2 Hz), 3.92 (2H, s).
FAB S (m/z)： 561 (画 +).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C28H19F 02S (【M+H]+): 561.1072; found: 561.1074. (»例 1 04)
2—ベンジルー 6— (2—フリル） 一 3— {4— [2， 2， 2—卜リフル才ロ一 1—ヒドロキシ一 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 1 -1 33)
実施例 1 03と同様にして、 ¾|例59 (1 ) で得られた 2—べンジル一6—ョ一ド一3— {4 ― [2, 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1一 （卜リフルォロメチル） ェチル] フエ二 ル} -4 (3 H) —キナゾリノン （25 Omg, 0. 41 mmo I )、 フラン一 2—ホウ酸 (93m g, 0. 83mmo 1 )、 テ卜ラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (48mg， 0. 0041 mmo I ), 及び、 2 M—炭酸ナトリウム水溶液 （0. 6m l , 1. 2mmo l ) から、 無 色固体の標記化^) (207mg, 収率 92%) を得た。
HPLC retention time: 4.41 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6讓 IDx250讓 L; 40 °C ; acetoni tri le/water= 90/10 (v/v) , Iml/min].
1R (KBr)： max 3297， 1676， 1591, 1505, 1356, 1269, 1215， 1108， 1016, 934, 709 cm .
'H -剛 R (500MHz, CDCI3): δ 8.52 (1H, d， J = 2.0 Hz), 8.14 (1H， dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.82
(1H， d, J = 8.0 Hz), 7,70 (2H， d， J = 9.0 Hz), 7.54 (1H， s)， 7.16 (1H, t， J = 7.5 Hz),
7.10 (2H， t, J = 7.5 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.82 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.71 (2H, d，
J = 7.0 Hz), 6.53 (1H， m), 3.92 (2H， s).
FABMS (m/z)： 545 ([■]+).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C28H,9F 03 (〔M+H]+): 545.1300; found: 545.1301. 纖例 1 05) '
6- (5—ァセチル— 2—チェニル） —2—べンジルー 3— {4- [2， 2， 2—トリフル才ロ— 1 —ヒドロキシー 1 — (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン (例示化 番号： 1—1 79)
実施例 1 03と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジル一 6—ョードー 3— {4 一 [2, 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二 ル} — 4 (3 H) —キナゾリノン （25 Omg， 0. 41 mmo 1 )、 5—ァセチル一 2—チ才フエ ンホウ酸 （1 4 1 mg， 0. 83mmo I )、 テトラキス （卜リフエニルホスフィン） パラジウム (0) (48mg， 0. 004 1 mmo I )、 及び、 2 M—炭酸ナ卜リウ厶水溶液 （0. 6m l , 1. 2mmo I ) から、 淡褐色固体の標記化合物 (207mg, 収率 92%) を得た。
HPLC retention time: 4.19 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6画 IDx250關 L; 40 °C ； acetoni tri le/water= 90/10 (v/v) , Iml/min].
|R (KBr)： レ„ 3297， 1656， 1590， 1440, 1358, 1273， 1195， 934, 708 cm-1.
Ή-N (400MHz, CDCI3+CD30D) : δ 8.52 (1H, d， J = 2.4 Hz), 8.10 (1H， dd, J = 8.8, 2.4 Hz),
7.87 (1H， d, J = 8.8 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (1H， d, J = 4.4 Hz), 7.47 (1H, d，
J = 3.6 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.11 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz),
6.71 (2H, d， J = 7.2 Hz), 3.95 (2H, s), 2.59 (3H， s).
FABMS (m/z)： 603 ([■]+).
FABHRMS (m/z): calcd. for C30H2,F 03S (则+)： 603.1177; found: 603.1191. 纖例 1 06)
2—べンジルー 6— (3—チェ-ル） —3— {4— [2, 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ - 1 - (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番 号： 1— Ί 98)
実施例 1 03と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジル— 6—ョード— 3— {4 - [2, 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ— Ί一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二 ル} -4 (3 H) ーキナゾリノン （250mg， 0. 41 mm o I )、 チ才フェン一 3—ホウ酸 （ 1 06mg, 0. 83mmo I )、 テ卜ラキス （卜リフエニルホスフィン） パラジウム （0) (48m g, 0. 004 1 mmo l )、 及び、 2 M—炭酸ナトリウム水溶液 （0. 6mし Ί . 2mmo I ) から、 無色固体の標記化 (1 67mg, 収率 72%) を得た。
HPLC retention time: 4.58 min [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6國 IDx250隱 L; 40 °C ； acetoni tri le/water= 90/10 (v/v), Iml/min],
1R (KBr)： vmx 3282, 1675， 1590, 1488, 1352, 1270， 1215, 1174， 1108, 969, 934， 709 cm—1. 'H-剛 R (400MHz, CDC 13): δ 8.51 (1H， d， J = 2.0 Hz), 8.10 (1H， dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.84 (1H, d， J = 8.0 Hz), 7.65 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.63 (1H, m), 7.53 (1H， d, J = 5.2 Hz), 7.44 (1H, m), 7.15 (1H， t， J = 7.2 Hz), 7.08 (2H， t, J = 7.2 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.69 (2H, d, J = 7.2 Hz) , 5.29 (1H， br), 3.92 (2H， s).
FABMS (m/z)： 561 ([■]+).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C28H19F6N202S ([闘] +): 561.1072; found: 561.1066.
23 Ί 例 1 07)
2—ベンジル一 6— （3—ピリジル） 一3— {4— [2， 2, 2—トリフル才ロ一 1 -ヒドロキシ - 1 - (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番 号： 1—426)
実施例 1 03と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジルー 6—ョード一3— {4 一 [2， 2， 2—トリフルオロー Ίーヒドロキシ— 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二 ル}一 4 (3 H) —キナゾリノン （25 Omg， 0. 41 mm o I )、 ピリジン一 3—ホウ酸（ 1 0 2mg, 0. 83mmo I )、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (48mg， 0. 004 1 mmo I )、 及び、 2 M—炭酸ナトリウム水溶液 （0. 6m l , 1. 2mmo l ) から、 無色固体の標記化合物 (91 mg, 収率 40%) を得た。
HPLC retention time: 3.76 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6画 IDx250mmL; 40 °C ； acetonitri 90/10 (v/v), Iml/min].
IR (KBr)： レ max 3063， 2760, 1687, 1591, 1474， 1356, 1269, 1214， 1179， 1146, 970, 940, 709 cm"'.
Ή-薩 R (400MHz, CDCI3+CD3OD): δ 8.93 (1H， s)， 8.65-8.60 (1H, m), 8.48 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 8.04-8.00 (1H, m)， 7.95 (1H, d， J = 8.0 Hz), 7.75 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.48-7.43 (1H, m)， 7.18 (1H, t， J = 7.2 Hz), 7.11 (2H， t, J = 7.2 Hz), 6.98 (2H， d， J = 8.8 Hz), 6.73 (2H， d, J = 7.2 Hz), 3.97 (2H, s).
FABMS (m/z)： 556 ([■ ).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C29H20F6N203 (则 +)·· 556.1460; found: 556.1464. 纖例 1 08)
6— （3—ァミノフエ二ル）一 2—べンジル一3— {4- [2, 2， 2—トリフル才ロ一 1一ヒド 口キシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン （例示ィ匕合 物番号： 1— 1 02)
例 Ί 03と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—べンジルー 6—ョード一3— {4 一 [2, 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ— 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二 ル}— 4 (3 H) —キナゾリノン （25 Omg， 0. 4 1 mmo I ), 3—ァミノフエニルホウ酸
(1 28mg, 0. 83mmo I )、 テトラキス （卜リフエニルホスフィン） パラジゥ厶 （0) (4 8mg, 0. 004 1 mmo I )、 及び、 2 M—炭酸ナトリウム水溶液 （0. 6 m 1 , 1. 2 mmo
I ) から、 無色固体の標記化合物 (1 74mg, 収率 74%) を得た。
HPLC retention time: 3.68 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6匪 IDx250mmL; 40 °C ； acetoni tri le/water= 90/10 (v/v), 1ml/min].
iH -剛 R (500MHz, CDCI3): δ 8.48 (1H, d， J = 2.0 Hz), 8.07 (1H, dd， J = 9.0, 2.0 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.68 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.28 (IH, d， J = 8.0 Hz), 7.18-7.02 (5H, m), 6.91-6.98 (2H， m), 6.67-6.76 (3H， m)， 3.92 (2H, s).
FABMS (m/z)： 570 (则 +).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C30H22F6N203 (则+)： 570.1616; found: 570.1608. 例 1 09)
4- (2—べンジル -4一才キソー 3— {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1ーヒドロキシー Ί - (卜リフルォロメチル） ェチル] フエ二ル}一 3， 4—ジヒドロー 6—キナゾリニル） ベンゾニ 卜リル （例示化 番号 : 1 -1 07)
実施例 1 03と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジル— 6—ョード—3— {4 - [2， 2, 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシ— 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二 ル}— 4 (3 H) —キナゾリノン （25 Omg， 0. 41 mmo l )、 4一シァノフエニルホウ酸
(1 22mg, 0. 83mmo I )、 テ卜ラキス （卜リフエニルホスフィン） パラジウム （0) (4 8mg, 0. 0041 mmo l )、 及び、 2 M—炭酸ナトリウム水溶液 （0. 6m l, 1. 2mmo
I ) から、 無色固体の標記化合物 (97mg, 収率 41 %) を得た。
HPLC retention time: 4.05 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40 °C； acetoni tri le/water= 90/10 (v/v). , Iml/min].
!R (KBr)： リ max 3329, 2228, 1686, 〗590， 1482, 1269, 1215, 1195， 1175， 1108, 969, 934,709 cm-1.
-國 R (400MHz, D S0-d6)： δ 8.92 (IH, s)， 8.37 (IH, d， J = 2.0 Hz), 8.25 (IH, dd， J = 8.8, 2.0 Hz), 7.98 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.94 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.85 (IH, d， J = 8.8 Hz), 7.67 (IH, d， J = 8.8 Hz), 7.30 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.18-7.06 (3H， in), 6.74 (2H， d, J = 7.2 Hz), 3.86 (2H， s).
ESI(ES+)(m/z): 580 ([M+H]+), ESI(ES-) (m/z): 578 ([M— H]+).
( 1 1 o)
5— （2—ベンジルー 4一才キソー 3— {4— [2， 2， 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキシー 1 一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル}一 3， 4ージヒドロ一 6—キナゾリニル） 一 2—フ ラルデヒド （例示化合物番号 : 1 -1 34)
実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジル一 6—ョード一3_ {4— [2, 2, 2—トリフル才 ロー 1ーヒドロキシー 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノ ン （1 g， 1. 7mmo I )、 チ才フェン一 2—ホウ酸（0. 32 g， 2. 5mmo l)、 及び、 テ トラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (1 00mg， 0. 087mmo I ) 混合 物に、 窒素雰囲気下、 , N—ジメチルホルムアミド （1 Om l ) を加えた。 2 M—炭酸水素ナト リウ厶水溶液 (2. 5m I , 5mmo I ) を加え、 Ί 00。Cで 9. 5時間撹拌した。 反応液を水に 注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し た。 減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： π-へキ サン/酢酸ェチル にて精製した。 目的化合物を含む分画を濃縮して得られた残渣を高速 液体クロマ卜グラフィー （カラム：ジーエルサイエンス， イナ一卜シル 0 D S— 3 ；溶離液：ァセ 卜二トリル/水 =3 1 ) で精製して、 無色固体の標記化合物 (661 mg, 収率 71 %) を得た。
HPLC retention time: 3.66 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40 °C； acetoni tri le/water= 90/10 (v/v)， Iml/min].
IR (KBr)： vm 3298, 2831， 1678, 1590, 1468, 1355, 1270, 1215， 1195, 1175, 1108, 1030, 969, 934, 709 cnf'.
Ή-NM (400MHz, CDCI3): δ 9.71 (1H， s)， 8.65 (1H, s)， 8.31 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.89 (1H， d， J = 8.5 Hz), 7.73 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7,37 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.17 (1H， t， J = 7.5 Hz), 7.11 (2H, t， J = 7.5 Hz), 7.05-6.95 (3H, m), 6.72 (2H， d, J = 8.0 Hz), 3.93 (2H， s).
ESKES+) (m/z): 573 ([删 ]+)， ES I (ES-) (m/z) ·· 571 ([M- H]+).
(mmm 1 1 D
2—ベンジル一 6— (6—メチノレー 2—ピリジル） 一3— {4— [2， 2， 2—卜リフル才ロー 1
—ヒドロキシ— 1— (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 4 (3H) —キナゾリノン （例 示化合物番号： 1 -370)
実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジルー 6—ョードー 3— {4- [2， 2, 2—トリフル才 ロー Ί—ヒドロキシ一 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 (3H) 一キナゾリノ ン （500mg， 0. 83 mm 0 1 )、 及び、 テトラキス （卜リフエニルホスフィン） パラジウム
(0) (96mg, 0. 083mmo I ) の混合物に、 窒素雰囲気下、 テ卜ラヒドロフラン （ 5 m
I ) を加えた。 （6—メチル—2—ピリジル） ジンクプロミド （0. 5 Mテ卜ラヒドロフラン溶液，
5m l , 2. 4mmo I ) を加え、 室温で 1 1時間撹拌した。 テ卜ラキス （卜リフエニルホスフィ ン） パラジウム （0) (20mg， 0. 01 7mmo 1)、 及び、 （ 6—メチル— 2—ピリジル） ジン クプロミド （0. 5Mテ卜ラヒドロフラン溶液， 2. 5m l , 1. 2mmo l ) を追加し、 さらに Ί時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗 浄して、 硫酸ナ卜リゥ厶で乾燥した。 減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィ一 （溶出溶媒： π-へキサンノ酢酸ェチル =1ノ 1 ) にて精製し、 無色固体の標記化合物 (389mg, 収率 83%) を得た。
HPLC retention time: 4.73 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6画 IDx250讓 L; 40 °C ; acetoni tri le/water= 90/10 (v/v) , Iml/min].
IR (KBr): vmn 3282, 1685， 1590, 1455， 1270, 1214， 1196， 1109, 968， 935, 796， 709 cm—'. 'H-剛 R (400MHz, CDCI3): δ 8.91 (1H, br), 8.77 (1H, d， J = 2.0 Hz), 8.56 (1H, dd, J = 8.8, 2,0 Hz), 7.88 (1H， d, J = 8.0 Hz), 7.85—7.77 (2H， m), 7.68 (1H, d， J = 8,4 Hz), 7.33 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.18-7.07 (3H， m), 6.79-6.74 (2H， m), 3.86(2H, s)， 2.57 (3H， s).
ESI(ES+) (m/z): 570 ([M+H]+)， ES I (ES-) (m/z) : 568 ([M— H]+). 纖例 1 1 2)
2—ベンジル一 6— (4—ピリジル） 一3— {4- [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1ーヒドロキシ 一 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番 号： 1 -434)
実施例 1 03と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジル一 6—ョードー 3— {4 一 [2， 2, 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ— 1一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ二 ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （25 Omg, 0. 41 mmo I )、 ピリジン一 4—ホウ酸 (1 0 2mg, 0. 83mmo 1)、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (48mg， 0. 04 1 mmo I )、 及び、 2 M—炭酸ナトリウム水溶液（0. 6m I， 1. 2mmo l ) から、 無色固体の標記化合物 (8 Omg, 収率 35%) を得た。
HPLC retention time: 3.82 min [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6删 IDx250國 L; 40 °C ; acetoni tri le/water= 90/10 (v/v) , Iml/min].
Ή-N R (500MHz, DMS0-d6)： δ 8.93 (1H， br), 8.69 (1H, d， J = 5.5 Hz), 8.45 (1H， d, J = 2.0 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz), 7.89 (1H， d， J = 8.5 Hz), 7.83 (2H， d, J = 6.0 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.34 (2H, d， J = 9.0 Hz), 7.17 (1H, t， J = 7.5 Hz), 7.12 (2H, t, J = 7.5 Hz), 6.77 (2H， d， J = 7.0 Hz), 3.88 (2H, s).
ESI (ES+)(m/z): 556 ([■]+)' ES I (ES-) (m/z) : 554 ([M— H]+).
1 3) 2—べンジルー 6— (5—クロロー 2—チェニル） 一3— {4- [2， 2， 2—トリフル才ロ— 1 —ヒドロキシ— 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3H) —キナゾリノン （例 示化合物番号 : 1 -1 91)
実施例 1 1 0と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジルー 6—ョードー 3— { 4 一 [2， 2， 2—卜リフル才ロ— 1ーヒドロキシ— Ί— (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二 ル} — 4 (3 H) —キナゾリノン （250mg， 0. 41 mmo l)、 5—クロロチォフェン一 2— ホウ酸 （1 34mg, 0. 83mmo I )、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム (0) (48mg, 0. 041 mmo l)、 及び、 2 M—炭酸ナトリウム水溶液 （0. 6m l , Ί . 2mmo I ) から、 淡黄色固体の標記化^! (99mg, 収率 40%) を得た。
HPLC retention time: 6.40 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6删 IDx250mmL; 40 °C； acetoni tri le/water= 90/10 (v/v), Iml/niin].
'H-删 R (400MHz, CDCI3): δ 8.37 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.95 (1H， dd， J = 8.0, 2.0 Hz), 7.81 OH, d， J = 8.8 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.22 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.16 (1H, t， J = 7.2 Hz), 7.10 (2H， t， J = 7.2 Hz), 7.02-6.96 (2H, m)， 6.94 (1H， d, J = 3.6 Hz), 6.71 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.92 (2H, s).
ESI(ES+)(m/z): 595 ([■]+)， ES I (ES-) (m/z) : 593 ([M— H]+). 纖例 1 Ί 4)
2—ベンジル— 6— （5—ブロモ— 2—チェニル） —3— {4- [2， 2， 2—トリフルオロー Ί ーヒドロキシ— 1― (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 (3H) —キナゾリノン （例 示化合物番号： 1 -1 93)
実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジル— 6—ョ一ドー 3— {4- [2， 2， 2—トリフル才 ロー 1ーヒドロキシ一 1一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノ ン 0 g， 1. 7mmo 1)、 及び、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (1
0 Omg, 0. 087mmo I ) の混合物に、 窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （5m l ) を加 えた。 （5—プロモー 2—チアゾリル） ジンクブロミド （0. 5 Mテトラヒドロフラン溶液， 7. 6 m I , 3. 8mmo I ) を加え、 室温にて 7時間撹拌した。 反応液に少量の水を加え、 セラィ卜濾 過して不溶物を除いた。 濾液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した。 硫酸ナ卜リゥ厶で乾燥した後、 減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリ力ゲルカラ厶クロマトグラ フィー （溶出溶媒： n-へキサンノ酢酸エヂル =2/1 ) にて精製した。 目的化合物を含む分画を濃 縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー （カラ厶：ジーエルサイエンス， イナ一卜シル
ODS-3 ；溶離液：ァセ卜二トリル 水= 9/1 ) で精製し、 淡黄色固体の標記化合物 (364 mg, 収率 34%) を得た。
HPLC retention time: 6.54 min [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6讓 IDx250讓 L; 40 °C ； acetoni tri le/water= 90/10 (v/v) , Iml/min].
IR (KBr)： レ max 3150, 1672， 1649, 1583， 1487, 1429, 1355, 1271, 1213， 1196, 935， 801, 708 cm"1.
'H—隱 R (400MHz, CDCI3): δ 8.36 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.93 (1H， dd， J = 8.4, 2.4 Hz), 7.79 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (1H, d， J = 3.6 Hz), 7.17-7.04 (4H, m)， 6.99-6.93 (2H， m)， 6.68 (2H， d， J = 6.8 Hz), 4.15 (1H， s)， 3.91 (2H， s).
ESI(ES+)(m/z): 638 ([M]+), ES I (ES-) (m/z) : 637 ([M- H]+).
(¾¾¾ |J1 1 5)
5— (2—ベンジル一 4—才キソ—3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー 1 一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 3， 4—ジヒドロー 6—キナゾリニル） 一2—チ 才フェンカルボ二卜リル（例示化 番号： 1 - 1 87)
実施例 1 1 4で得られた 2—ベンジルー 6— (5—ブロモ—2—チェニル） —3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 4 (3 H) —キナゾリノン （1 66mg， 0. 26 mm o 1 )、 テ卜ラキス （卜リフエニルホスフィ ン） パラジウム （0) (3 Omg， 0. 026mmo l )、 及び、 シァノィ匕亜鉛 （6 1 mg， 0. 5 2mmo I ) の ϊ昆合物に、 窒素雰囲気下、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド （3m l ) を加え、 1 2 0 °Cにて 2. 5時間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナ卜リウ厶水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水及び飽和食塩水で洗浄して、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下にて濃縮して得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： n-へキサンノ酢酸ェチル =2ノ 1 ) で精製し、 淡黄色固体の標記化^! (1 22mg, 収率 80%) を得た。
HPLC retention time: 4.31 tnin [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6關 IDx250mmL; 40 °C ； acetoni tri le/ ater= 90/10 (v/v) , Iml/min].
IR (KBr)： vm% 3329， 2220, 1686, 1589, 1443, 1270， 1216, 1196, 1174， 1108, 969， 933， 810, 709 cm"1.
'H -園 R (400MHz, CDCI3): δ 8.46 (1H， d, J = 2.4 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (1H, d， J = 3.6 Hz), 7.40 (1H, d， J = 3.6 Hz), 7.18-7.12 (1H， m), 7.12-7.05 (2H, m)， 7.00-6.94 (2H， m)， 6.69 (2H， d, J = 6.8 Hz), 4.30 (1H, br)， 3.92 (2H, s).
ESI(ES+) (m/z): 586 ([M+H]+), ES I (ES— ) (m/z) : 584 ([M— H]+). (^ Μ 1 1 6)
2—ベンジルー 6— （6—メトキシー 2—ピリジル） 一3— {4- [2, 2， 2—トリフル才ロ一 1ーヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 Η) ーキナゾリノン (例示化^)番号： 1 -387)
実施例 1 02と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—べンジルー 6—ョ一ドー 3— {4 — [2， 2， 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシ一 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二 ル} ー4 (31~1) —キナゾリノン （25 Omg, 0. 4 Ί mm o I )、 テトラキス （卜リフエニルホ スフイン） パラジウム （0) (48mg， 0. 041 mmo l)、 及び、 （6—メ卜キシ一 2—ピリジ ル） ジンクプロミド （0. 5 Mテ卜ラヒドロフラン溶液， 4. 1 m l , 2. 1 mmo I ) から、 無 色固体の標記化^) (1 09mg, 収率 45%) を得た。
HPLC retention time: 5.04 min [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6minlDx250mmL; 40 °C； acetoni tri le/water= 90/10 (v/v) , Iml/min].
IR (KBr)： i/max 3168, 1656, 1591， 1579， 〗469， 1425, 1259, 〗214， 1200, 965， 935， 798, 708 cm"1.
，H—漏 R (400MHz, CDCIj): δ 8.90 (1H, d， J = 2.0 Hz), 8.59 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.87 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.70-7.63 (3H, m)， 7,48 (1H, d， J = 7.2 Hz), 7.17-7.11 (1H, m), 7.11-7.04 (2H， m)， 6.95 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.70 (2H， d, J = 6.8 Hz), 4.06 (3H, s)， 3.93 (2H， s). - ESI(ES+)(m/z): 586 ([M+H]+)， ES I (ES-) (m/z) : 584 ([M-H]+). . mm^ 1 7)
2—ベンジル— 6— (5—メチルー 2—チェニル） 一 3— {4- [2, 2， 2—トリフルオロー 1
—ヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) ーキナゾリノン （例 示化合物番号 : 1 -1 38)
実施例 1 03と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—べンジルー 6—ョード一3— {4
— [2， 2, 2—卜リフル才ロ— 1—ヒドロキシー 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二 ル} -4 (3 H) ーキナゾリノン （500mg， 0. 83mmo 1)、 5—メチルチオフェン一 2— ホウ酸 （1 4 l mg， 0. 99 mmo I )、 テ卜ラキス （卜リフエニルホスフィン） パラジウム
(0) (96mg, 0. 083mmo l)、 及び、 2 M—炭酸ナトリウム水溶液 （ 1. 3m l , 2.
6 mmo I ) から、 淡褐色固体の標記化合物 (25 Omg, 収率 53%) を得た。
HPLC retention time: 5.69 min [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6讓 IDx250mmL; 40 °C； ― (HS) V- { ^ニェ乙 [1Λ£ェ （1Λ£ ロ ·Μί^Γι ) - I I -U^( ^
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89ZCl0/1-00idf/X3d J8Z,eZ0/S00l OAV キナゾリノン （例示化合物番号 : 1 -371 )
実施例 59 (1 ) で得られた 2—べンジルー 6—ョ一ドー 3— {4— [2， 2, 2—トリフル才 ロー 1—ヒドロキシ一 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) 一キナゾリノ ン （1. 21 g， 2. 0mmo l )、 [1， Ί ' ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] ジクロ 口パラジウム （II) ·塩ィヒメチレン錯体 （1 47 mg, 0. 2mmo l )、 ビス （ピナコレー卜） ジ ボロン （660mg， 2. 6mmo l)、 及び、 酢酸カリウム （589 m g， 6. Ommo l ) の混 合物に、 窒素雰囲気下、 N， N—ジメチルホル厶アミド （1 Om l ) を加え、 Ί 00°Cにて 3. 5 時間撹拌した。 反応液に [1， 1 ' ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] ジクロロパラジゥ 厶 （II) ·塩化メチレン錯体（Ί 47mg, 0. 2mmo l )、 2—ョード一 6—メチルー 3—ピリ ジノール（705mg， 3. Ommo l )、 N， N—ジメチルホル厶アミド （5 m I )、 及び、 2 —炭酸ナトリウム水溶液 （3m 1， 6. Ommo I ) を加え、 1 00°Cにてさらに 3時間撹拌した。 不溶物を濾過して、 濾液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗 浄して、 硫酸ナ卜リゥ厶で乾燥した。 減圧下にて濃縮して得た残渣をシリカゲルカラ厶クロマ卜グ ラフィ一で精製し、 粗製の標記化合物を得た。 これにァセトニトリルを加えて固体を濾取し、 無色 固体の標記化^) (1 0 Omg, 収率 9 を得た。
HPLC retention time: 6.91 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40 °C； acetonitri le/ ater/buffer = 70/25/5 (v/v)， Iml/min, [buf fer:2¾-acetic acid and 2¾- tri ethyl amine in water (v/v)]].
IR (KBr)： vm, 3327, 1678, 1589, 1481, 1269, 1216, 1176, 970, 935， 709 cm-'.
Ή-NMR (500MHz, CDCI3): <5 8.89 (1H, s)， 8.48 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.90 (1H, d， J = 8.0
Hz), 7.73 (2H， d, J = 8.0 Hz), 7.20-7.14 (2H， m), 7.10 (2H， t， J = 8.0 Hz), 7.00 (2H， d,
J = 8.5 Hz), 6.97 (2H， d， J = 9.0 Hz), 6.71 (2H， d， J = 8.0 Hz), 3.96 (2H， s)， 2.53 (3H， s).
ESI(ES+)(m/z): 586 ([M+H]+), ES I (ES-) (m/z)： 584 ([M-H]+). 赚例 1 20)
2—ベンジルー 6- (1 , 3—チアゾール—2—ィル） 一 3— {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ 一 1ーヒドロキシ一 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 4 (3 H) ーキナゾリノン (例示化^ #1番号： 1 -255)
実施例 1 1 4と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジル一 6—ョード一3— {4
— [2, 2， 2—トリフル才ロ一 1—ヒドロキシー 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二 ル}— 4 (3H) —キナゾリノン （25 Omg, 0. 41 mm o I )、 テトラキス （卜リフエニルホ 8 スフイン) パラジウム (0) (48mg，. 0. 041 mmo 1)、 及び、 （2—チアゾリル） ジンクブ ロミド （0. 5Mテトラヒドロフラン溶液， 2. 5m I , 1. 2 mm o I ) から、 無色固体の標記 化合物 (1 34mg, 収率 58%) を得た。
HPLC retention time: 4.26 min [Inertsi I ODS- 3 (GL Science), 4.6關 IDx250匪し； 40 °C ； acetonitri le/water= 90/10 (v/v)， 1ml/min].
IR (KBr)： vm 3272, 1685， 1589， 1478, 1356, 1270, 1215, 1176, 1147, 1109, 970, 935, 847, 709 cm—'.
'H -隱 R (400MHz, CDCI3): δ 8.79 (1H, d， J = 1.6 Hz), 8.49 (1H， dd, J = 8.0， Ί.6 Hz), 7.92 (1H, d， J = 4.0 Hz), 7.88 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.41 (1H, d， J = 3,2 Hz), 7.20-7.05 (3H, m)， 6.96 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.71 (2H， d， J = 7.2 Hz), 5.44(1H, br), 3.90 (2H, s).
ESKES+) (m/z): 562 ([ +H]+), ES I (ES-) (m/z) : 560 (〔M-H]+). 赚例 1 21 )
2—べンジルー 6— （3—フリル） 一3— {4- [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ一 1一（トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 1 -1 35)
実施例 1 03と同様にして、 実施例 59 (Ί ) でネ尋られた 2—べンジルー 6—ョード一3— {4 一 [2， 2， 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシ— 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二 ル} -4 (3 H) ーキナゾリノン （25 Omg, 0. 41 mmo I )、 フラン一 3—ホウ酸 （93m g, 0. 83mmo 1)、 テトラキス （トリフエニルホスフィン).パラジウム （0) (48mg， 0. 041 mmo I )、 及び、 2 M—炭酸ナトリウム水溶液（0. 6m l , 1. 2mmo l ) から、 無色 固体の標記化^ #1 (1 67(^ ， 収率74%) を得た。
HPLC retention time: 4.13 min [Inertsil 0DS-3 (GL Science), 4.6画 IDx250瞧 L; 40 °C ； acetoni tri le/water= 90/10 (v/v)， Iml/min].
IR (KBr)： vmx 3283， 1678, 1591, 1512， 1354, 1270, 1215， 1168, 1108, 934, 793， 709. cm"'. Ή-NMR (400MHz, CDCI3): δ 8.36 (1H， d, J = 2.0 Hz), 7.96 (1H， dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.87 (1H， br), 7.82 (1H， d, J = 8.8 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.53 (1H, m), 7.19-7.13 (1H, m)， 7.13-7.06 (2H， m), 6.98 (2H， d， J = 8.0 Hz), 6.82 (1H， d， J = 2.4 Hz), 6.71 (2H， d)， 3.92 (2H， s).
ESI(ES+) (m/z): 545 ([M+H]+), ES I (ES-) (m/z) : 543 ([M- H]+). 纖例 1 22)
5— (2—ベンジル一 4一才キソー3— {4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1 - (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —3， 4ージヒドロ一 6—キナゾリニル） —2—チ ォフェンカルバルデヒド （例示化合物番号： 1—1 77)
実施例 59 い） で得られた 2—べンジルー 6—ョード一3— {4— [2， 2， 2—トリフル才 ロー 1ーヒドロキシ一 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3H) —キナゾリノ ン （61 4mg， 1. 02mmo l )、 （5 -ホルミル一 2—チェニル） ホウ酸卜リブチル （238 mg, 1. 52mmo 1 )、 [1， 1 ' 一ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] ジクロロパラ ジゥ厶 （II)■塩化メチレン錯体 （43m g， 0. 053mmo l )、 及び、 2 M—炭酸ナトリウム 水溶液 （ 6m I , 3. 2mmo l ) の N， N—ジメチルホルムアミド溶液（ Ί 0 m I ) を、 窒 素雰囲気下、 1 00 °Cにて 90分間攪拌した。 反応液を濃縮して得られた残査を酢酸ェチルで希釈 し、 水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下にて、 溶媒を 留去して得られた残査をシリカゲルカラ厶クロマトグラフィー （溶出溶媒： n-へキサン/酢酸ェチ ル =1Z1 ) にて精製し、 淡褐色固体の標記化合物 (565mg, 収率 94%) を得た。 酢酸工チ ルから再結晶して、 無色針状晶を得た。
mp 247-249 °C.
IR (KBr)： mx 1661， 1589, 1444, 1270, 1217， 1195， 1109， 935 cm—'.
'H -應 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 9.91 (1H， s)， 8.90, (1H， s)， 8.38 (1H, d， J = 2.4 Hz), 8.29 (1H, dd， J = 8.6, 2.4 Hz), 8.07 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.90 (1H， d， J = 3.9 Hz), 7.82 (1H， d， J = 8.6 Hz), 7.33 (2H， d， J = 9.0 Hz), 7.17-7.07 (5H， m), 6.76 (2H, d， J = 7.0 Hz), 3.86 (2H， s).
FABMS (m/z)： 589 ([■]+). ( 例 123) '
2—ベンジル— 3— {2—メチル—4— [2， 2, 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシ一 1一 （卜 リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —6— (2—ピリジル） 一4 (3H) —キナゾリノン （例 示化合物番号： 6-1 04)
(Ί) 実施例 1 02と同様にして、 2—ァミノ— 5—ョード安息香酸メチル （3. 0g， 1 0. 8 3mmo l)、 （2—ピリジル） ジンクプロミド （0. 5 Mテ卜ラヒドロフラン溶液、 44m l , 2 2mmo 1)、 及び、 テ卜ラキス （卜リフエニルホスフィン） パラジウム （0) (1 25mg， 0. 1 1 mmo I ) から、 2—アミノー 5— (2—ピリジル） 安息香酸メチル （2. 06 g, 収率 8 3%) を得た。 Ή-NMR (400MHz, CDCI3): δ 8.64-8.62 (1H, m), 8.54 (1H, d， J = 2.2 Hz), 7.99 (1H， dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.75-7.65 (2H， m), 7.18-7.12 (1H， m), 6.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.92 (2H, brs)， 3.91 (3H, s).
EIMS (m/z)： 228
(2) 実施例 1 5 (2) と同様にして、 実施例 1 23 (1 ) で得られた 2—アミノー 5— (2—ピ リジル） 安息香酸メチル （1. 2 1 g， 5. 3 Ommo 1 ) から、 黄色固体の 2—アミノー 5—
(2—ピリジル）安息香酸 (0. 89 g, 収率 78%) を得た。
IR (KBr)： mx 3347, 1682, 1620, 1569， cm'1.
'Η—删 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.58-8.54 (1H， m), 8.52 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.99 (1H， dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.81-7.78 (2H， m)， 7.24-7.18 (1H， m), 6.85 (1H, d， J = 8.8 Hz).
EIMS (m/z)： 214 (M+).
(3) 実施例 Ί (3) と同様にして、 実施例 1 23 (2) で得られた 2—アミノー 5— （2—ピリ ジル） 安息香酸 （Ί 0 Omg， 0. 47mmo I )、 フエニル酢酸 （64mg， 0. 47mmo l)、 卜リフエニルホスファイト (0. 1 35m l, 0. 51 mmo 1)、 及び、 例 2 (1 ) で得られ た 2— (4—ァミノ一 3—メチルフエ二ル） 一 1， 1， Ί， 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プ ロパノール （1 28mg， 0. 47mmo I ) から、 無色粉末の標記化合物 (1 1 9mg, 収率 4 5%) を得た。
mp 198-200 °C.
IR (KBr)： mx 1686, 1589， 1468, 1440, 1267, 1210, 971 cm一'.
'H-醒 R (400MHz, CDCI3): δ 8.87 (1H, s)， 8.74 (1H， d, J = 5.9 Hz), 8.53 (1H， dd, J = 9.5, 2.2 Hz), 7.95-7.80 (3H, m), 7.66 (1H, s)， 7.58 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.35—7.30 (1H, m)， 7.20-7.07 (3H， m)， 7.01 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.71 (2H, d, J = 8, 1 Hz), 5.18 (1H， s)， 3.89 (1H， d, J = 14.6 Hz), 3.83 (1H, d, J = 14.6 Hz), 1.57 (3H, s).
FABMS (m/z)： 570 (则+). c i 24)
2—ベンジルー 3— {2—クロロー 4一 [2, 2, 2—トリフルオロー Ί—ヒドロキシ一 Ί一（卜 リフル才ロメチル） ェチル] フェニル }一 6— （ 2—ピリジル） 一 4 ( 3 H ) —キナゾリノン （例 示化合物番号： 6-1 1 8)
(1 ) 例 2 (Ί ) と同様にして、 0 —クロロア二リン （30. 65 g, 24 Ommo I )、 へキ サフル才ロアセトン · 3水和物 （53. 3 g, 242mmo l )、 及び、 p—トルエンスルホン酸
(573mg, 3. Ommo I ) から、 淡紫色粉末の 2— （4—アミノー 3—クロ口フエ二リレ） 一 1， 1 , 1， 3， 3 3—へキサフルォロ 2—プロパノール （6. 03 g， 収率 53%) を得た。
(2) 実施例 1 (3) と同様にして、 実施例 1 23 (2) で得られた 2—アミノー 5— （2—ピリ ジル） 安息香酸 （1 09mg 0. 51 mmo I〉、 フエニル酢酸 （69mg 0. 51 mmo l)、 トリフエニルホスフアイ卜 （0. 1 5mし 0. 56mmo I )、 及び、 例 1 24 (1 ) で得ら れた 2— (4—アミノー 3—クロ口フエ二ル） 一 1， 1， 1， 3， 3， 3—へキサフルオロー 2— プロパノール （Ί 49mg 0. 51 mmo I ) から、 無色粉末の標記化合物 (1 31 mg, 収率
44%) を得た。
mp 173 - 176 °C.
IR (KBr)： 1/ 1692, 1609, 1590, 1266, 1216, 1196, 1181, 971 cm"'.
'Η -國 R (400MHz, CDCI3): δ 8.77 (1Η, d， J = 2.2 Hz), 8.65 (1H, d J = 5.9 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.90-7.72 (4H, m)， 7.44 (1H， d， J = 9.5 Hz), 7.26-7.24 (1H, m)， 7.14-7.00 (3H m)， 6.80 (1H， d, J = 8.1 Hz), 6.67 (2H, d， J = 7.3 Hz), 5.16 (1H, s)， 3.95 (1H， d， J = 14.6 Hz), 3.65 (1H d， J = 14.6 Hz).
FABMS (m/z)： 590 ([M+H]+). 灘例 1 25)
2- [(6—メチル一3—ピリジル） メチル] —6— （2—ピリジル） -3- {4- [2 2 2- トリフルオロー Ί—ヒドロキシ一 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) 一 キナゾリノン （例示化合物番号： 8-228)
実施例 Ί (3) と同様にして、 実施例 1 23 (2) で得られた 2—ァミノ— 5— （2—ピリジ ル） 安息香酸 （1 08mg， 0, 50mmo l)、 （6—メチルー 3—ピリジル） 酢酸 （ 76 m g，
0. 5 Ommo 1 ), トリフエニルホスファイト （0. 1 45m l 0. 56mmo l )、 及び、 2 一 （4—ァミノフエニル） 一1 Ί , 1 ' 3 3, 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （1 3
Omg, 0. 5 Ommo I ) から、 無色粉末の標記化合物 (1 53mg, 収率 53%) を得た。
mp 230-233 °C.
IR (KBr)： リ 1634, 1589, 1467, 1440, 1270， 1214, 1189, 939 cm"1.
Ή-NMR (400MHz, DMS0—d6)： 6 8.92 (1H， s), 8.80 (1H， d, J = 2.0 Hz), 8.71-8.68 (1H， m)， 8.54 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.96 (1H， d， J = 2.0 Hz), 7.94- 7.88 (1H, m), 7.78 (2H, d， J = 8.6 Hz), 7.74 (1H， d, J = 8.6 Hz), 7.52 (2H, d， J = 8.6 Hz), 7.41-7.37 (1H, m)， 7.23 (1H， dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.05 (1H， d, J = 7.8 Hz), 3.78(2H, s)， 2.40 (3H, s).
FABMS (m/z)： 571 (【M+H]+). 例 1 26)
2- [(6—メチル一3—ピリジル） メチル] —3— {2—メチル一 4— [2， 2， 2—トリフル才 ロー 1ーヒドロキシ一 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 6— （2—ピリジル） 一 4 ( 3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 229)
実施例 1 (3) と同様にして、 実施例 1 23 (2) で得られた 2—アミノー 5— (2—ピリジ ル） 安息香酸（1 09mg， 0. 5 Ί mmo I )、 （6—メチル— 3—ピリジル） 酢酸 （77mg， 0. 5 1 mmo I )、 トリフエニルホスフアイ卜 （0. 1 46mし 0. 56mmo l )、 及び、 実 施例 2 (1 ) で得られた 2— (4—ァミノ一 3—メチルフエニル） 一 1， 1， 1， 3， 3， 3—へ キサフルオロー 2—プロパノール （1 39mg, 0. 5 1 mmo I ) から、 無色粉末の標記化合物
(1 74mg, 収率 59%) を得た。
mp 261-263。C.
IR (KBr)： vm% 1683, 1589, 1467, 1440, 1268, 1209, 1166, 1147, 971 cnT1.
'Η-讓 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.90 (ΙΗ' s), 8.81 (1H， d， J = 2.0 Hz), 8:71—8.68 (1H, m),
8.57 (1H， dd, J = 8.6'， 2.3 Hz), 8.10 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.95-7.87 (2H， m), 7.80 (1H, d，
J = 8.6 Hz), 7.68-7.61 (2H, m), 7.57 (1H， d， J = 8.2 Hz), 7.42-7.37 (1H， m)， 7.14 (1H, dd,
J = 8.2, 2.3 Hz), 7.03 (1H, d， J = 7.8 Hz),' 3.79 (1H, d, J = 15.7 Hz), 3.71 (1H, d， J =
15.7 Hz) 2.40 (3H， s), 1.79 (3H, s).
FAB S (m/z)： 585 (则 +).
(離例 1 27)
3— {2—クロ口一 4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ一 1一 （卜リフル才ロメチ ル） エヂル] フエ二ル} 一 2— [(6—メチルー 3—ピリジル） メチル] 一 6— (2—ピリジル） 一
4 ( 3 H) —キナゾリノン （例示化^番号： 8— 230)
実施例 1 (3) と同様にして、 実施例 1 23 (2) で得られた 2—ァミノ— 5— （2—ピリジ ル） 安息香酸（1 04mg， 0. 49mmo I )、 （6—メチルー 3—ピリジル） 酢酸 （7 3mg， 0. 49mmo l )、 卜リフエニルホスファイト （0. 1 4m l， 0. 53 mm o I )、 及び、 実施 例 1 24 (1〉 で得られた 2— （4—アミノー 3—クロ口フエニル） 一 1， 1， 1 , 3, 3, 3— へキサフルオロー 2—プロパノール （1 43mg， 0. 49mmo I ) から、 無色粉末の標記化合 物 （72mg, 収率 25%) を得た。
mp 273-276 °C.
IR (KBr)： x 1694, 画, 1590, 1494, 1467， 1440, 1267, 1214, 1191, 966 cm— '■ 'H -剛 R (400MHz, DMSO - d6): δ 9.26 (1H， s)， 8.84 (1H， d， J = 2.2 Hz), 8.73 (1H， d， J = 2.9 Hz), 8.62 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 8.14 (1H, d， J = 8.1 Hz), 7.98-7.91 (2H， m)， 7.89- 7.80 (4H, m)， 7.42 (1H， dd, J = 7.3, 5.1 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.1， 2.2 Hz), 7.05 (1H, d， J = 8.1 Hz), 3.84 (1H， d， J = 16.1 Hz), 3.77 (1H, d， J = 16.1 Hz), 2.41 (3H, s).
FABMS (m/z)： 605 ([M+H]+).
( ^ 28)
2— [(2—メチルー 5—ピリミジニル） メチル] 一 6— （2—ピリジル） 一3— {4- [2, 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ一 1 一 (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 239)
(1 ) ナトリウム （0. 91 g， 39. 5mmo l ) を、 エタノール （35 m I ) に室温にて溶解 した後、 反応液にァセ卜アミジン塩酸塩 （3. 73 g, 39. 5mmo l ) を加え、 室温で 20分 間撹拌した。 沈殿物を濾過して除き、 濾液にホルミルコハク酸ェチル （7. 26 g, 35. 9mm o I ) を加え、 1時間加熱還流した。 室温に冷却後、 反応液を減圧下にて濃縮した。 得られた残渣 を酢酸ェチルに懸濁し、 不溶の固体を濾取して、 （4—ヒドロキシ— 2—メチル—5—ピリミジニ ル） 酢酸工チル （5. 66 g) を得た。 得られた化合物に塩化ホスホリル （5. 66 g, 28. 8 5mmo I ) を加え、 Ί時間加熱還流した。 過剰の試薬を減圧下にて留去し、 残渣を飽和炭酸水素 ナトリゥ厶水溶液で中和した。 混合物を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸ナ卜リゥ厶で乾燥 した。 減圧下にて、 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 媒： n-へキサン 酢酸ェチル =1 /1 ) にて精製し、 （4—クロロー 2—メチル—5—ピリミジニ ル） 酢酸ェチル （3. 34 g) を得た。 得られた化合物をメタノール （30m I ) に溶解し、 濃ァ ンモニァ水 （3m 1)、 及び、 1 0%パラジウム—炭素触媒 （含水タイプ 50重量％， 1. 0 g) を 加え、 水素雰囲気下、 室温にて 1時間撹拌した。 触媒を濾過して除き、 濾液を減圧下にて濃縮して、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ卜グラフィ一（溶出溶媒：酢酸ェチル） にて精製し、 （ 2— メチルー 5—ピリミジニル） 酢酸ェチル （2. 59 g) を得た。 得られた化合物をメタノール（2 Om l ) に溶解し、 1 N—水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (1 8m l ) を加え、 室温にて 1時間撹拌した。 反応液を氷冷し、 1 N—塩酸 (1 8m l ) を加えて中和した後、 減圧下にて濃縮した。 得られた残 渣をメタノール一酢酸ェチル （1 : 4) の混合溶媒中に懸濁し、 不溶物を濾去して除き、 濾液を減 圧下にて濃縮して、 （2—メチレ一 5—ピリミジニル） 酢酸 （2· 29 g， 収率 42%) を得た。
(2) 実施例 1 (3) と同様にして、 実施例 1 23 (2) で得られた 2—ァミノ一 5— (2—ピリ ジル） 安息香酸 (1 02mg, 0. 48mmo I )、 雄例 1 28 (1 ) で得られた （2—メチルー
5—ピリミジニル） 酢酸 （72mg， 0. 48mmo l)、 卜リフエニルホスファイト （0 · 1 36 m I , 0, 52 mm o I )、 及び、 2— （4—ァミノフエ二ル） 1， 1， 1， 3， 3， 3—へキサ フル才ロ一 2—プロパノール （1 23mg, 0. 48mmo Ί ) から、 無色粉末の標記化合物 (6 8mg, 収率 25%) を得た。
mp 234-235 °C.
IR (KBr)： リ腿 1689, 1593, 1440, 1269， 1216, 1192， 938 cm"'.
'Η—删 R (400MHz, CDCI3): δ 8.77 (1H， d, J = 2.0 Hz), 8.72-8.69 (1H， m), 8.54 (1H， dd， J = 8.6, 2.3 Hz), 8.21 (2H, s)， 7.93 (2H， d， J = 8.2 Hz), 7.86-7.76 (3H, m), 7.28 (1H， ddd, J = 7.4， 4.7， 1.2 Hz), 7.22 (2H， d, J = 8.2 Hz), 6.32 (1H， s)， 3.77 (2H， s)， 2.71 (3H， s). FABMS (m/z)： 572 ([■]+). 赚例 1 29)
2— [(2—メチル一5—ピリミジニル） メチル] -3- {2—メチノレー 4一 [2， 2， 2—トリフ ルォ口— 1 —ヒドロキシー 1— (卜リフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} — 6— （2—ピリジ ル） 一4 (3H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8-240) '
実施例 1 (3) と同様にして、 実施例 1 23 (2) で得られた 2—アミノー 5— (2—ピリジ ル） 安息香酸 (1 04mg, 0. 49mmo I )、 難例 Ί 28 (1 ) で得られた （2—メチルー 5 —ピリミジニル） 酢酸 （74mg， 0. 49mmo l)、 トリフエニルホスファイト （0. 1 39m
I， 0. 53mmo 1)、 及び、 実施例 2 (1 ) で られた 2— (4—ァミノ— 3—メチルフエ二 ル） — 1， 1， 1， 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （1 36mg, 0. 49mm o I ) から、 無色粉末の標記化^!! (1 09mg, 収率 38%) を得た。
mp 203-207 °C.
IR (KBr)： リ„ax 1682, 1593, 1442, 1269, 1209， 972 cm"'.
Ή-N R (400MHz, CDCI3): δ 8.89 (1H, d， J = 2.2 Hz), 8.73 (1H， d， J = 5.9 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 8.20 (2H， s)， 7.94 (1H, s), 7.90-7.82 (3H， m), 7.74 (1H， d， J = 8.1 Hz), 7.41-7.31 (2H, m), 7.16 (1H， d， J = 8.8 Hz), 3.70 (2H, s)， 2.71 (3H， s)， 1.83 (3H， s).
FABMS (m/z)： 586 ([■]+). 赚例 1 30)
3— {2—クロ口一 4— [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1—ヒドロキシ一 1— (トリフル才ロメチ ル） ェチル] フエ二ル} 一 2— [(2—メチルー 5—ピリミジニル） メチル] — 6— (2—ピリジ ル） 一 4 ( 3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8-241 ) 実施例 1 (3) と同様にして、 実施例 1 23 (2) で得られた 2—アミノー 5— （2—ピリジ ル） 安息香酸（1 06mg， 0. 50mmo 1 )、 難例 1 28 (1) で得られた （2—メチル一5 —ピリミジニル） 酢酸（75mg， 0. 50mmo l )、 卜リフエニルホスファイト （0. 142m i , 0. 54mmo l )、 及び、 ¾¾¾例 1 24 ( 1 ) で得られた 2— （4一アミノー 3—クロ口フエ ニル） 一1， 1， Ί , 3， 3, 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （1 43mg， 0. 49m mo I ) から、 無色粉末の標記化^ #1 (62mg, 収率 21 %) を得た。
mp 227-229。C.
IR (KBr)： vm 1688， 1592, 1442， 1267， 1216, 1194， 965 cm一1.
Η -画 R (400MHz, CDC 13+D S0-d6)： δ 8.80 (1H， d, J = 2.2 Hz), 8.73 (1H, d， J = 5.9 Hz), 8.58 (1H， dd， J = 8.8, 2.2 Hz), 8.32 (2H， s)， 7.27 (1H, s)， 8.08 (1H， d， J = 2.2 Hz), 7.90- 7.78 (4H， m), 7.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.32-7.27 (1H， m)， 3.75 (1H， d， J = 16.4 Hz), 3.68 (1H， d， J = 16.4 Hz), 2.72 (3H， s).
FABMS (m/z)： 606 (讓 +). 纖例 1 31 )
2— (4—メチルベンジル） 一6— (2—ピリジル） -3- {4— [2， 2， 2—卜リフルオロー
1—ヒドロキシ— 1一 （卜リフゾレオロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン (例示化^)番号： 8-21 4)
実施例 1 (3) と同様にして、 実施例 1 23 (2) で得られた 2—アミノー 5— （2—ピリジ ル） 安息香酸 （1 1 5mg， 0. 54mmo I )、 （4—メチルフエニル） 酢酸 （81 ing， 0. 5 4mmo I )、 卜リフエニルホスフアイ卜 （0. 1 54m I， 0..59mmo I )、 及び、 2— （4 ーァミノフエ二ル） 一 1， 1， 1， 3， 3， 3—へキサフル才ロ— 2—プロパノール （1 39mg， 0. 54mmo I ) から、 無色粉末の標記化^ ) (84mg, 収率 27%) を得た。
IR (KBr): i fflax 1684, 1617, 1588, 1514， 1468, 1440， 1269, 1215, 1194, 1175, 936 cm"'.
'Η -画 R (400MHz, CDCI3): δ 8.82 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.73 (1H， d， J = 4.4 Hz), 8.59 (1H， dd， J = 8.8, 2.2 Hz), 7.97-7.87 (2H， m), 7.87-7.79 (1H， m)， 7.73 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.35-7.28 (1H, m)， 6.98 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.91 (2H， d， J = 8.1 Hz), 6.61 (2H, d， J = 8.1 Hz), 5.16 (1H, s)， 3.87 (2H, s), 2.26 (3H， s).
FABMS (m/z)： 570 (闘 +).
( m 132)
2— (4—メトキシベンジル） 一 6— (2—ピリジル） 一3— {4— [2, 2， 2—トリフル才ロ 一 1 —ヒドロキシー 1 — (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン (例示化^)番号： 8-21 5)
実施例 1 (3) と同様にして、 実施例 1 23 (2) で得られた 2—アミノー 5— (2—ピリジ ル） 安息香酸（1 1 Omg， 0. 5 1 mmo I )、 （4—メトキシフエニル） 酢酸 （85m g, 0. 5 1 mmo I )、 卜リフエニルホスフアイ卜 （0. 1 47m l， 0. 5 7mm o l )、 及び、 2— (4ーァミノフエニル） 一1， 1， 1， 3， 3， 3—へキサフル才ロ一 2—プロパノール （1 33 mg, 0. 51 mmo I ) から、 無色粉末の標記化合物 （45mg， 収率 1 5%) を得た。
IR (KBr): レ max 1683, 1615, 1588, 1513, 1467， 1440, 1268, 1215, 1177， 936 cm一,.
'Η-闘 R (400MHz, CDCI3)： δ 8.82 (IH, d， J = 2.2 Hz), 8.73 (1H, d， J = 5.1 Hz), 8.58 (1H， dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.95-7.88 (2H, m)， 7.86-7.80 (1H, m), 7.74 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.31 (IH, dd, J = 7.3, 5.9 Hz), 6.97 (2H， d， J = 8.8 Hz), 6.67-6.60 (4H， m), 5.43 (IH, s)， 3.85 (2H， s)， 3.73 (3H， s).
FABMS (m/z)： 586 ([M+H]+). 纖例 1 33)
2- [4— (メチルチオ） ベンジル] -6— （2-ピリジル） _3— {4- [2， 2， 2—卜リフ ル才口一 1ーヒドロキシ一 1— (トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾ リノン （例示ィ匕^番号： 8— 21 6)
実施例 1 (3) と同様にして、 実施例 1 23 (2) で得られた 2—ァミノ一 5— (2—ピリジ ル） 安息香酸（1 08mg， 0. 50mmo l )、 [4— (メチルチオ） フエニル] 酢酸.（ 92 m g， 0. 5 Ommo I )、 卜リフ: 1;ニルホスフアイ卜 （0. 1 45m |， 0. 56 mmo I )、 及び、 2 一 (4—ァミノフエ二レ） - 1 , 1 , 1， 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （1 3 1 mg, 0. 5 Ommo I ) から、 無色粉末の標記化合物 (76mg, 収率 25%) を得た。
IR (KBr)： vm 1686， 1587, 1467, 1440， 1269, 1215， 1195, 1175, 969, 936 cm"1.
'Η-固 R (400MHz, CDC 13): <5 8.81 (IH, d， J = 2.2 Hz), 8.74 (1H， d， J = 4.4 Hz), 8.59 (IH, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.94-7.87 (2H, m), 7.86-7.79 (1H, m), 7.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (IH, dd, J = 7.3, 5.9 Hz), 7.01 (2H， d, J = 8.8 Hz), 6.99 (2H， d, J = 8.1 Hz), 6.65 (2H, d， J = 8.1 Hz), 4.89 (IH, s)， 3.87 (2H, s)， 2.42 (3H, s).
FABMS (m/z)： 602 ([M+H]+).
(雄例 1 34)
4一 {[4一才キソー 6— （2—ピリジル） 一 3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロ キシー 1一 (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 3， 4ージヒドロー 2—キナゾリリニ ル] メチル }ベンゾニ卜リル （例示化合物番号： 8— 221 )
(1 ) (4一ョードフエニル） 酢酸（2. 25 g, 8. 59mmo I ) のエタノール （20m l ) 懸 濁液に、 氷冷下、 濃硫酸 （1 m l ) を滴下し、 室温にて 1 2時間攪拌した。 反応液を減圧下にて濃 縮して得られた残渣を、 酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水 にて順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下にて留去して、 油状物 (2. 4 4 g) を得た。 これを N、 N—ジメチルホル厶アミド （1 Om l ) に溶解し、 テ卜ラキス （卜リフ ェニル木スフイン） パラジウム （0) (500mg， 0. 43mmo I )、 及び、 シアン化亜鉛 (1. 48 g, 1 2. 56mmo I ) を加え、 1 00°Cにて 2時間攪拌した。 反応液を酢酸工チルと水に 分配し、 有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下に て留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： n-へキサン/酢酸ェ ^ l·=5/^ ) にて精製し、 （4—シァノフエニル） 酢酸工チル （0. 94 g， 収率 58%) を得た。 IR (KBr)： vm 2231, 1753， 1222, 1175， 1031 cm"'.
'H-醒 R (400MHz, CDCI3)： <5 7.63 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.40 (2H, d， J = 8.1 Hz), 4.17 (2H， q， J = 7.3 Hz), 3.67 (2H， s)， 1.26 (3H， t， J = 8.1 Hz).
EIMS (m/z)： 189
(2) 実施例 1 5 (2) と同様にして、 実施例 1 34 (1 ) で得られた （4一シァノフエニル） 酢 酸ェチル（920mg, 4. 86mmo l ) から、 ώ色粉末の （4—シァノフエニル） 酢酸（ 76 5mg, 収率 98%) を得た。
Ή-N R (400MHz, CDCI3): 6 7.64 (2H， d， J = 8.1 Hz), 7.41 (2H, d， J = 8.1 Hz), 3.73 (2H, s).
(3) 実施例 1 (3) と同様にして、 実施例 1 23 (2) で得られた 2—アミノー 5— （2—ピリ ジル） 安息香酸 (1 2 1 mg， 0. 57mmo 1)、 例 1 34 (2) で得られた （4—シァノフ ェニル） 酢酸 （91 mg， 0. 57mmo l)、 卜リフエニルホスファイト （0. 1 93m l， 0. 62mmo l)、 及び、 2— （4ーァミノフエニル） 一 Ί， 1 , Ί， 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノーノレ （1 46mg， 0. 57mmo I ) から、 無色粉末の標記ィ匕合物 (1 2 Omg, 収率 37%) を得た。
IR (KBr): 2230， 1688, 1589, 1467, 1440, 1270, 1215, 1195, 1177, 935 cm .
'H-丽 R (400MHz, CDCI3)： δ 8.83 (1Η, d， J = 2.2 Hz), 8.74 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.58 (1H， dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.91-7.77 (5H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.35-7.30 (1H, m)，
7.04 (2H， d， J = 8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.10 (1H， s)， 3.97 (2H， s).
FAB S (tn/z)： 581([M+H]+). 例 1 35)
2- [4一 （ジメチルァミノ） ベンジル] -6- (2—ピリジル） 一 3— {4- [2， 2, 2—卜 リフル才ロ— 1—ヒドロキシー 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキ ナゾリノン （例示化合物番号： 8— 21 9)
実施例 1 (3) と同様にして、 実施例 1.23 (2) で得られた 2—アミノー 5— （2—ピリジ ル）安息香酸 (1 1 5mg, 0. 54 mm 0 1 )、 [4— (ジメチルァミノ） フエニル] 酢酸 （96 mg, 0. 54mmo l )、 トリフエニルホスファイト （0. 1 54m l， 0. 59mmo l )、 及 び、 2— （4—ァミノフエニル） — 1， 1， 1， 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール (1 39mg， 0. 54mmo I ) から、 淡黄色粉末の標記化合物 (47mg, 収率 1 5%) を得 た。
IR (KBr)： ymax 1687, 1616, 1587, 1522, 1467， 1440, 1356, 1269, 1214， 1193, 1175， 936 cm"'. 'H -剛 R (400MHz, CDCI3): δ 8.78 (1H, d， J = 2.0 Hz), 8.70 (1H， d， J = 4.3 Hz), 8.57 (1H， dd, J = 8.8， 2.2 Hz), 7.93-7.84 (2H， m), 7.84-7.75 (1H, m), 7.71 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.31-7.24 (1H， m), 6.95 (2H， d， J = 8.6 Hz), 6.52 (2H， d， J = 8.8 Hz), 6.44 (2H， d， J = 8.8 Hz), 5.25 (1H， s)， 3.80 (2H， s), 2.86 (6H， s).
FABMS (m/z)： 599 (则+). 纖例 1 36)
2—ベンジルー 6— [5- (ヒドロキシメチル） 一2—チェニル] -3- {4- [2, 2， 2—卜 リフルオロー 1ーヒドロキシ— 1— (トリフルォロメチル) ェチル] フエ二ル}一 4 (3 H) —キ ナゾリノン （例示化^番号： 1 - 1 42)
実施例 1 22で得られた 5— （2—べンジルー 4—才キソ一3— {4— [2， 2, 2—トリフル オロー Ί—ヒドロキシ一 Ί一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 3, 4—ジヒドロ一 6 ーキナゾリニル） 一2—チ才フェンカルバルデヒド （240mg， 0. 4 1 mmo I ) のメタノー ルーテ卜ラヒドロフラン （2 1 , Ί 5m l ) 溶液に、 氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム （1 5. 4mg, 0. 4 1 mmo I ) を加え、 室温にして 1時間攪拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチ ルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧 下にて留去して得られた残'渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： π-へキサン/酢 酸ェチル =1 /1 ) にて精製し、 無色粉末の標記化合物 (1 92mg, 収率 80%) を得た。
mp 224-225 °C.
IR (KBr)： リ max 1660, 1585, 1274, 1214, 1194, 968, 941 cm—'. ，H - MMR (400MHz, DMSO— d6) : d 8.92 (1H， s)， 8.21 (1H， d, J = 2.2 Hz), 8.17 (1H， dd， J = 8.8,
2.2 Hz), 7.78 (1H， d， J = 8.1 Hz), 7.69 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.52 (1H, d， J = 3.7 Hz), 7.34 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.20-7.08 (3H, m)， 7.01 (1H, d， J = 3.7 Hz), 6.76 (2H, d， J =
7.3 Hz), 5.56 (1H， t, J = 5.9 Hz), 4.66 (2H， d, J = 5.9 Hz), 3.86 (2H, s).
FABMS (tn/z)： 591 ([■]+). 例 1 3 7)
2—ベンジル一 6_ {5— [(ジメチルァミノ） メチル] 一 2—チェ二ル} —3— {4- [2， 2， 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシ— 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号 : 1 - 1 51 )
実施例 1 2 2で得られた 5— （2—ベンジルー 4一才キソ一 3— {4— [2， 2, 2—トリフル オロー 1—ヒドロキシ— 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —3， 4—ジヒドロ一 6 ーキナゾリ二ル） 一 2—チ才フェンカルバルデヒド （356mg， 0. 61 mmo l)、 50%ジメ チルァミン水溶液 （0. 1 3m l , 1. 21 mmo l )、 及び、 酢酸（0· 5m l ) のテトラヒドロ フラン （1 Om l ) 溶液に、 シァノ水素ィ匕ホウ素ナトリウム （58mg， 0. 9 1 mmo I ) を加 え、 室温にて 1 2時間攪拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩 水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下にて留去して得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：塩ィ匕メチレン/メタノール =1 0/1 ) にて精製し、 淡黄色粉末の標記化^ (254mg, 収率 68%) を得た。
mp 208-209 °C.
IR (KBr): uraax 1682, 1589, 1497， 1271, 1214, 1191, 969， 941.cm"'.
Ή-NMR (400MHz, CDCI3): δ 8.42(1H, d， J = 2.0 Hz), 8.02 (1H, dd， J = 8.6, 2.0 Hz), 7.80 (1H， d， J = 8.6 Hz), 7.70 (2H, d， J = 8.6 Hz), 7.28 (1H， d, J = 3.9 Hz), 7.14-7.02 (3H, m), 6.96-6.90 (3H, m), 6.67 (2H， d， J = 8.6 Hz), 3.82 (2H， s)， 3.68 (2H， s)， 2.31 (6H， s). FABMS (m/z)： 618 ([■]+).
(難例 1 38)
5— （2—ベンジル一 4—才キソ一3— {4— [2， 2, 2—トリフル才ロ一 1ーヒドロキシー 1 一 (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —3, 4—ジヒドロー 6—キナゾリニル） —2—チ 才フェンカルボン酸 （例示化合物番号 : 1 - 1 81 )
実施例 1 2 2で得られた 5— (2—ベンジル一 4一才キソ一 3— {4- [2， 2， 2—トリフル 才ロ一 1—ヒドロキシー 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 3， 4—ジヒドロー 6 —キナゾリニル） 一 2—チォフェンカルバルデヒド （l' 09mg， 0. 1 85mmo I ) のァセト ン （5m l ) 溶液に、 過マンガン酸カリウム （58mg， 0. 37mmo I ) を加え、 50°Cにて 2時間攪拌した。 反応液を濾過して不溶物を除き、 濾液の溶媒を減圧下にて留去した。 残渣をシリ 力ゲルカラ厶クロマ卜グラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチル） にて精製した。 目的化合物を含む分画 を濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー （カラ厶：ジーエルサイエンス， イナ一卜 シル 0 D S— 3 ；溶離液：ァセ卜二トリル /水 = 3/2) により精製して、 無色粉末の標記化合物 (1 8mg, 収率 1 6%) を得た。
mp 274 °C. (dec.)
IR (KBr)： レ max 1686, 1589, 1450, 1269, 1215， 1196, 110了， 934 cm .
'Η-麵 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.91 (1H， s)， 8.30(1H, d, J = 2.2 Hz), 8.23 (1H， dd, J = 8.5, Z.2 Hz), 7.79 (1H, d， J = 8.5 Hz), 7.72-7.63 (4H， tn)， 7.32 (2H, d， J = 8.6 Hz), 7.18-7.06 (3H, m) 6.75 (2H， d, J = 7.1 Hz), 3.86 (2H， s).
圆 S (m/z)： 605 ([■]+).
(m m 139)
2- [(6—クロ口一 3—ピリジル） メチル] 一 6— （2—ピリジル） 一 3— {4- [2, 2, 2- トリフル才ロ一 1ーヒドロキシ一 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) 一 キナゾリノン （例示化合物番号： 8-23 1 )
(1 ) 2—クロロー 5—メチルピリジン （5. 75 g, 45. 07 mm o I ) の四塩化炭素 00 Om l ) 溶液に、 N—プロモスクシンイミド （8. 82 g, 49. 58mmo 1)、 及び、 過酸化べ ンゾィル （Ί O Omg) を加え、 2時間加熱還流した。 反応液を濾過して不溶物を除き、 濾液を減 圧下にて濃縮した。 残渣をエタノール （90m l ) 及び水 (20m l ) に溶解し、 シアン化力リウ 厶 （3. 22 g, 49. 58mmo I ) を加え、 60°Cにて 2時間攪样した。 反応液を減圧下にて 濃縮して得られた残渣を、 酢酸ェチルにて希釈し、 水及び飽和食塩水にて順次洗浄した後、 無水硫 酸ナ卜リゥ厶にて乾燥した。 溶媒を減圧下にて留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラ厶クロマ卜 グラフィ一 （溶出溶媒： n-へキサン/酢酸ェチル =2/1 ) にて精製し、 （6—クロロー 3-ピリジ ル） ァセトニ卜リル （3. 47 g, 収率 50%) を得た。
IR (KBr)： vm 2258, 1731, 1589， 1568 cm"'.
，H -画 R (400MHz, CDC 13) : <5 8.34 (1H， d， J = 2.7 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz), 7.37 (1H， d， J = 8.2 Hz), 3.67 (2H, s).
(2) 実施例 1 39 (1 ) で得られた （6—クロロー 3—ピリジル） ァセ卜二トリル （3. 47 g,
22. 74mmo I ) に、 6 N—塩酸 (20m l ) を加え、 8時間加熱還流した。 反応液を減圧下 にて濃縮し、 残渣に水を加えて析出した結晶を濾取した。 この結晶を乾燥して、 （6—クロ口一 3— ピリジル） 酢酸 （2. 98 g，'収率 76%) を得た。
IR (KBr)： ymax 1717, 1466， 1391, 1337， 1234, 1175, 1108， 1038 cm"'.
'H -画 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.31 (1H, d， J = 2.9 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.1, 2.9 Hz), 7.48 (1H， d， J = 8.1 Hz), 3.67 (2H， s).
EIMS (m/z)： 171
Anal, calcd. for C7H6CI 02 ： C, 49.00; H， 3.52; N， 8.16; CI, 20.66; found: C, 49.03; H， 3.50； N, 8.33; CI, 20.85.
(3) 実施例 1 (3) と同様にして、 実施例 1 23 (2) で得られた 2—アミノー 5— (2—ピリ ジル） 安息香酸 (204mg, 0. 95mmo 1)、 HJS例 1 39 (2) で得られた （6—クロ口一 3—ピリジル） 酢酸 （1 63mg， 0. 95mmo l)、 卜リフエニルホスファイト （0. 273m
1 , 1. 05mmo I )、 及び、 2— (4—ァミノフエ二ル） 一 1， 1， 1， 3， 3， 3—へキサフ ル才口一 2—プロパノール （247mg， 0. 95mmo I ) から、 無色粉末の標記化合物 （32 2mg, 収率 57%) を得た。
mp 242-244 °C.
IR (KBr)： l / 1688, 1666， 1591, 1465, 1269, 1215, 1196, 1108, 937 cm— '■
'H-園 R (400MHz, DMS0-dfi)： δ 8.93 (1H, s)， 8.81(1H, d, J = 2.0 Hz), 8.71-8.68 (1H， m),
8.54 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 8.09 (1H， d， J = 8.2 Hz), 7.97 (1H， d， J = 2.0 Hz), 7.94-
7.88 (1H， m)， 7.81 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.72 (1H， d， J = 8.6 Hz), 7.58 (2H， d， J = 8.6
Hz), 7.53 (1H， dd, J = 8.2, 2.7 Hz), 7.41-7.37 (IH, m) 7.34 (1H， d， J = 8.2 Hz), 3.84 (2H, s).
FABMS (m/z)： 591 ([■]+)· 纖例 1 40)
2—ベンジルー 7—クロ口一 6— (2—ピリジル） -3- {4— [2， 2， 2—卜リフリレ才口一 1 —ヒドロキシ一1 - (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) -キナゾリノン （例 示化合物番号： 1 -425)
(1 ) よう素 （4. 44 g, 1 7. 5mmo I ) 及び硫酸銀 （5. 46 g, 1 7. 5mmo l ) の エタノール （1 60m l ) 溶液に、 4一クロ口アントラニル酸 （3. 0 g， 1 7. 5mmo l ) を 加え、 室温にて 1時間撹拌した。 析出した沈殿物を濾取し、 減圧下にて乾燥して、 4—クロ口— 3 —ョードアン卜ラニル酸 (5. 1 9 g, 収率 99%) を得た。
(2) 実施例 1 (3) と同様にして、 実施例 1 40 (1 ) で得られた 4—クロ口— 3—ョードアン トラニル酸 (3. 00 g, 1 0· 0mmo l)、 フエニル酢酸 （1■ 36 g, 1 0. Ommo I )、 トリフエニルホスファイト （3. 1 0 g, 1 0. Ommo I )、 及び、 2— (4—ァミノフエニル） 一 1， 1 , 1， 3， 3， 3—へキサフル才ロ— 2—プロパノール （2, 07 g, 8. 07mmo I ) から、 無色粉末の 2—ベンジル一 7—クロ口一 6—ョード一3— {4— [2， 2， 2—卜リフ ル才口一 1ーヒドロキシ— 1— (トリフル才ロメチル） エヂル] フエ二ル} -4 (3 H) 一キナゾ リノン （1. 41 g， 収率 22%) を得た。 酢酸ェチル一n-へキサンから再結晶して、 無色プリズ 厶晶を得た。
(3) 実施例 1 02と同様にして、 実施例 1 40 (2) で得られた 2—ベンジル一 7—クロロー 6 ーョードー 3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー Ί _ (卜リフル才ロメチ ル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （31 9mg, 0. 5 Ommo 1)、 テ卜ラキ ス (卜リフエニルホスフィン) パラジウム (0) (1 2 Omg, 0. Ί Ommo 1)、 及び、 （2—ピ リジル） ジンクプロミド （0. 5 Mテ卜ラヒドロフラン溶液， 1. 5m l、 0. 75mmo l ) か ら、 無色固体の標記ィ匕合物 (75mg, 収率 25%) を得た。 酢酸ェチル一n-へキサンから再結晶 して、 無色プリズム晶を得た。
mp 231-233 °C.
'Η -删 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.90 (1H， s)， 8.72-8.70 (1H， in), 8.22 (1H， s)， 7.95-7.91 (2H, m)， 7.59-7.73 (1H, m), 7.67 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.47-7.44 (1H, m)， 7.32 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.17-7.07 (3H， m), 6.76 (2H， d， J = 8.4 Hz), 3.86 (2H， s).
FABMS (m/z)： 590 ([M+H]+). 飄例 1 41)
2—べンジルー 5—クロロー 3— {2—メチル—4— [2， 2， 2—卜リフル才ロ一 1—ヒドロキ シー 1一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} —6— （2—ピリジル） 一 4 (3H) ーキナ ゾリノン （例示化合物番号 : 6-1 28)
(1 ) よう素 （4. 44 g, 1 7. 5 mm 0 I )、 及び、 硫酸銀 （5. 46 g， 1 7. 5mmo I ) のエタノール （1 6 Om I ) 溶液に、 2—ァミノ一 6—クロ口安息香酸 （3. 0 g， 1 7. 5mm o I ) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を濃縮して、 残渣を酢酸工チルで希釈し不溶物を濾 去した後、 濾液を飽和食塩水 (25m l ) で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した 後、 減圧下にて、 溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 媒：メタノール/酢酸ェチル =3 Ί ) にて精製し、 2—クロ口— 3—ョ一ドアントラニル酸 （3· O g， 収率 58%) を得た。
(2) 実施例 1 (3) と同様にして、 実施例 1 41 (1 ) で得られた 2—クロロー 3—ョ一ドアン トラニル酸 (1. 76 g, 5. 92mmo l )、 フエニル酢酸 (806mg, 5, 92mmo l )、 トリフエニルホスファイト (1. 55m l , 5. 92mmo I )、 及び、 餓例 2 (1 ) で得られた 2- (4—アミノー 3—メチルフエニル） 一 1， 1， 1 , 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロ パノール （Ί · 29 g， 4. 73mmo l ) から、 2—ベンジル一 5—クロロー 6—ョードー 3—
{2—メチル—4一 [2， 2， 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシー 1一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル}.ー4 (3 H) —キナゾリノン （841 mg， 収率 27%) を得た。 酢酸ェチル 一 n-へキサンから再結晶して、 無色プリズ厶晶を得た。
(3) 実施例 1 02と同様にして、 実施例 1 41 (2) で得られた 2—ベンジル一 5—クロ口— 6 —ョード一 3— {2—メチル一4— [2， 2, 2—トリフルォロ _ Ί—ヒドロキシ一 1— (卜リフ ル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （326mg， 0. 5 Ommo I )、 テ卜ラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (1 1 6mg， 0. 1 Ommo 1 )、 及び、
(2—ピリジル） ジンクブロミド （0. 5M—テ卜ラヒドロフラン溶液， 5. Om I > 2. 5mm o I ) から、 無色固体の標記化合物 （1 56mg， 収率 52%) を得た。 酢酸ェチル一n-へキサン から再結晶して、 無色プリズ厶晶を得た。
mp 243-245 °C.
Ή-NMR (400MHz, DMSO- d6)： <5 8.89 (1H， s)， 8.70-8.68 (1H, m), 7.93-7.88 (2H， m)， 7.79 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.68-7.66 (1H， m)， 7.61 (1H, d， J = 8.4 Hz), 7.48-7.41 (3H， m), 7.18 (1H， t, J = 7.2 Hz), 7.09 (2H， t， J = 8.0 Hz), 6.69 (2H, d， J = 6.8 Hz), 3.84-3.75 (2H, m), 1.58 (3H， s).
FABMS (m/z)： 604 ([■]+). 灘例 142)
2—ベンジル一 7—クロ口一 3— {2—メチルー 4— [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1—ヒドロキ シ一1 — (卜リフル才ロメチリレ) ェチル] フエ二ル} —6— （2—ピリジル） 一4 (3H) ーキナ ゾリノン （例示化合物番号 : 6-1 29)
(1 ) 実施例 Ί (3) と同様にして、 実施例 1 40 (1 ) で得られた 4一クロロー 3—ョードアン トラニル酸 (2. 80 g， 9. 41 mmo I )、 フエニル酢酸 (1. 28 g, 9. 41 mmo I ), トリフエニルホスファイト （2. 47 g， 9. 41 mmo 1 )、 及び、 例 2 (1 ) で得られた 2 一 （4—ァミノ— 3—メチルフエニル） 一 Ί , 1， 1 , 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパ ノール （2. 05 g, 7. 52mmo l ) から、 無色固体の 2—ベンジルー 7—クロロー 6—ョー ドー 3— { 2—メチル—4一 [2， 2, 2—卜リフル才ロ一 Ί—ヒドロキシー 1— (トリフル才ロ メチル） エヂル] フエ二ル} -4 (3 H) —キナゾリノン （1. 95mg， 収率 40%) を得た。 酢酸ェチル—n-へキサンから再結晶して、 無色プリズ厶晶を得た。
(2) 実施例 1 02と同様にして、 実施例 1 42 (2) で得られた 2—ベンジル一 7—クロ口一 6 ーョ一ドー 3— {2—メチル一4— [2， 2, 2—トリフル才ロ— 1ーヒドロキシ—Ί— (トリフ ル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} ー4 (3 H) ーキナゾリノン (326mg, 0. 5 Ommo I )、 テ卜ラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (1 1 6mg, 0. 1 Ommo 1)、 及び、
(2—ピリジル） ジンクブロミド （0. 5M—テ卜ラヒドロフラン溶液 1. 5m l、 0. 75mm o I ) から、 無色粉末の標記化合物 (68mg, 収率 23%) を得た。 酢酸ェチルー n-へキサンか ら再結晶して、 無色プリズム晶を得た。
mp 263-265 °C.
'H—隨 R (400MHz, CDCI3): 0 8.72-8.70 (1H， m)， 8.62 (1H, s)， 7.91 (1H, s)， 7.88-7.75 (3H， m)， 7.47 (1H, m)， 7.42-7.38 (1H, m)， 7.15-7.05 (3H， m), 6.84 (1H, d， J = 8.4 Hz), 6.67 (2H, d， J = 7,2 Hz), 3.82-3.65 (2H, m)， 1.36 (3H， s).
FABMS (m/z)： 604 ([■]+).
(離例 1 43)
2—ベンジル一 7—メトキシ一 6— (2—ピリジル） —3— {4- [2， 2， 2—トリフルオロー 1 —ヒドロキシー 1一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン (例示化^ #1番号： 1 -423)
(1 ) 実施例 1 40 (1 ) と同様にして、 2—ァミノ一 4ーメ卜キシ安息香酸 （Ί . 33 g, 7. 96mmo I )、 よう素 （2. 02 g, 7. 96mmo I )、 及び、 硫酸銀 (2. 48 g, 7. 96 mmo I ) から、 3—ョードー 4一メ卜キシアン卜ラニル酸 (1. .1 1 g, 収率 48%) を得た。
(2) 実施例 Ί (3) と同様にして、 実施例 1 43 (1 ) で得られた 3—ョード一4—メトキシァ ン卜ラニル酸 (1. 01 g、 3. 45 mmo I )、 フエニル酢酸 (471 mg, 3. 45mmo l )、 卜リフエニルホスファイト （0. 90mし 3. 45mmo l)、 及び、 2— (4—ァミノ一 3—メ チルフエニル） 一 1， 1， 1， 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （71 5 m g， 2. 76mmo l ) から、 2—ベンジル一 7—メ卜キシー 6—ョード一 3— {4— [2， 2， 2—トリ フル才ロ一 1—ヒドロキシ一 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナ ゾリノン （963mg， 収率 44%) を得た。 酢酸ェチルー n-へキサンから再結晶して、 無色プリ ズ厶晶を得た。
(3) 実施例 Ί 02と同様にして、 実施例] 43 (2) で得られた 2—ベンジル— 6—ョードー 7 ーメ卜キシ一 3— {4— [2, 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー1— (トリフル才ロメチ ル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3H) —キナゾリノン （31 7mg, 0. 5 Ommo 1)、 テ卜ラキ ス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (1 1 6mg， 0. Ί Ommo 1)、 及び、 （2—ピ リジル） ジンクブロミド （0. 5M—テ卜ラヒドロフラン溶液 1. 5 om l、 0. 75mmo I ) から、 無色粉末の標記化合物 (234mg, 収率 80%) を得た。 酢酸ェチル—n -へキサンから再 結晶して、 無色プリズム晶を得た。
nip 244-246 °C.
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.89 (1H， s)， 8.69-8.67 (1Η， m), 8.44 (IH, s)， 7.93-7.91 (IH, m)， 7.86-7.81 (IH, m), 7.68-7.66 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.37-7.29 (4H， m)， 7.15-7.08 (3H， m)， 7.75 (2H, d， J = 8.4 Hz), 4.02 (3H， s)， 3.85 (2H, s).
FABMS (m/z)： 586 (闺 +).
( m^ 44)
2—ベンジルー 5—クロロー 6— (2—ピリジル） -3- {4- [2， 2， 2—卜リフル才口一 1 —ヒドロキシー 1一 (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} -4 (3H) ーキナゾリノン (例 示化合物番号： 1 -424)
(1 ) 実施例 1 (3) と同様にして、 実施例 1 41 (1 ) で得られた 2—クロロー 3—ョードアン トラニル酸 (3. 00 g, 1 0. Ommo I )、 フエニル酢酸 (1. 36 g, 1 0. Ommo I )、 トリフエニルホスファイト （2. 62mし 1 0. Ommo I ), 及び、 2— (4—アミノー 3—メ チルフエ二ル） 一 1， 1， 1， 3, 3， 3—へキサフル才ロ一 2—プロパノール （2. 07 g, 7. 99mmo I ) から、 無色粉末の 2—ベンジルー 5—クロ口一 6—ョード一 3— {4一 [2, 2, 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシ一 1— (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) —キナゾリノン （71 Omg, 収率 1 4%) を得た。 酢酸工チル—n-へキサンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た。
(2) 実施例 1 02と同様にして、 実施例 1 44 (1 ) で得られた 2—ベンジル— 5—クロ口— 6 —ョード一 3- {4— [2， 2, 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチ ル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （31 9mg, 0. 5 Ommo 1 )、 テ卜ラキ ス （卜リフエニルホスフィン） パラジウム （0) (1 1 6mg， 0. 1 Ommo I )、 及び、 （2—ピ リジル） ジンクブロミド （0. 5 M—テ卜ラヒドロフラン溶液 5. Omし 2. 5mmo I ) から、 無色固体の標記化合物 (8 Omg, 収率 27%) を得た。 酢酸ェチル—n-へキサンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た。
mp 250-252 °C.
'H-NMR (400MHz, D S0-d6)： δ 8.91 (1H， s)， 8.71-8.69 (IH, m)， 7.92-7.88 (2H， m)， 7.74 (IH, d, J = 8.8 Hz), 7.68-7.64 (3H, m)， 7.45-7.41 (1H， m)， 7.33-7.30 (2H, m), 7.15-7.08 (3H, m),6.77 (2H， d， J = 6.4 Hz), 3.83 (2H， s).
FABMS (m/z)： 590 (则+). 赚例 1 45)
2—ベンジル— 3— {2—メチル—4— [2， 2， 2—トリフル才ロ— 1—ヒドロキシ一 1 — (卜 リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —6— (3—ピリジル） —4 (3 H) —キナゾリノン （例 示化合物番号： 6— 1 32)
実施例 1 03と同様にして、 実施例 70 (1 ) で得られた 2—ベンジル一 6—ョードー 3— {2 —メチル— 4— [2, 2， 2—トリフル才ロ— 1—ヒドロキシ一 1一 （トリブル才ロメチル） ェチ ル] フエ二ル} — 4 (3 H) —キナゾリノン （6 1 8mg， 1. 00 mm o I )、 テ卜ラキス （卜リ フエニルホスフィン） パラジウム （0) (232mg， 0. 20mmo l)、 ピリジン一 3—ホウ酸 (6 1 4mg, 5. Omm o l )、 及び、 炭酸カリウム （69 1 m g、 5. 00 mm o I ) から、 無 色固体の標記化合物 (1 47mg, 収率 26%) を得た。 酢酸ェチル—n-へキサンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た。
mp 198-200 。C.
IR (KBr)： ymax 3062, 1675， 1591， 1266， 1214， 973， 711 cnf'.
'H—議 R (400MHz, D S0-d6)： δ 8.97 (1H, d， J = 2.0 Hz), 8.88 (1H, s)， 8.60-8.59 (1H, m)， 8.35 (1H， d, J = 2.4 Hz), 8.27-8.25 (1H, m), 8.19-8.17 (1H, m), 7.91 (1H, d， J = 8.4 Hz), 7.62 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.53-7.47 (3H, m)， 7.17 (1H， t， J = 7.2 Hz), 7.08 (2H， t, J = 8.0 Hz), 6.67 (2H， d， J = 7.6 Hz), 3.88-3.79 (2H， m), 1.54 (3H, s).
ESI(ES+)(m/z): 570 ([画] +)， ES I (ES-) (m/z) : 568 ([ -H]+). . 赚例 1 46)
2—べンジルー 6— (2—ピリジル） 一3— {3— [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1—ヒドロキシ — 1 一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番 号： 1 0-41 )
例 1 (3) と同様にして、 例 1 23 (2) で得られた 2—ァミノ一 5— （2—ピリジル） 安息香酸 （349mg， 1. 63mmo I )、 フエニル酢酸（222mg， 1. 63mmo l )、 卜リフ ェニルホスファイト （0. 43mし 1. 63mmo I ), 及び、 2— （3—ァミノフエ二ル） 一 1， 1， 1 , 3, 3， 3—へキサフリレオ口一 2—プロパノール （392 mg， 1. 5 1 mmo l ) から、 無色固体の標記化合物 (305mg, 収率 36%) を得た。 酢酸ェチル一n-へキサンから再結晶して、 無色粉末を得た。 mp 117-118 °C (decomposed).
IR (KBr)： x 3065， 1686, 1584, 1267, 1218, 969 cm—'.
'H -醒 R (400MHz, D S0-d6)： δ 8.90 (1H， s)， 8.81 (1H， d， J = 2.3 Hz), 8.71-8.69 (1H, m), 8.57 (1H, dd, J = 8.6， 2.3 Hz), 8.09 (1H， d， J = 8.2 Hz), 7.92 (1H, dt， J = 7.4, 2.0 Hz), 7.81-7.73 (3H， m)， 7.52 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.40 OH, dt， J = 5.9, 1.6 Hz), 7.27 (1H， d， J = 7.4 Hz), 7.16-7.14 (3H， m)， 6.86-6.83 (2H， m), 3.92-3.77 (2H， m).
FABMS (m/z)： 556 (阔 +).
(H½例 1 47)
2—ベンジル一 3— {2—メチル一5— [2， 2， 2—トリフル才ロメチルー 1—ヒドロキシ一 1 一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 6— （2—ピリジル） —4 (3 H) —キナゾリノ ン （例示化^)番号： 1 0-44)
(1 ) 2— （p—トリル） — 1， 1， 1， 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （1 3. 95 g, 54. Ommo I ) 及び濃硫酸 (30m l ) の混合物に、 氷冷下にて、 発煙硝酸 (1 Om I ) を 5分間かけて滴下し、 0°Cにて 30分間、 室温にて 90分間撹拌した。 反応液を氷水中に注 ぎ、 生成した沈殿物を濾取し、 冷水及び n-へキサンで順次洗浄した後、 乾燥した。 得られた黄色粉 末 （1 6. 3 g) をエタノール （1 00m l ) に溶解し、 1 0%パラジウム一炭素触媒 (含水タイ プ 50重量％， 1. 70 g) を加え、 反応混合物を、 水素雰囲気下、 室温にて 5時間撹拌した。 触 媒を濾過して除き、 濾液を濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 媒： n-へキサン Z酢酸ェチル = 1 /1 ) にて精製して、 淡褐色粉末の 2- (3—ァミノ一 4—メチ ルフエ二ル） — 1， 1， 1， 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （2. 69 g， 収率 1 8%) を得た。
'H—醒 R (400MHz, DMSO— d6): <5 8.29 (1H, s)， 7.00 (1H， d, J = 8.1 Hz), 6.96 (1H, s)， 6.75- 6.73 (1H， m), 5.07 (2H， brs)， 2.06 (3H， s).
El MS (m/z)： 273 (M+).
(2) 実施例 1 (3) と同様にして、 実施例 1 23 (2) で得られた 2—アミノー 5— (2—ピリ ジル） 安息香酸 （265 mg， 1. 24mmo I )、 フエニル酢酸 （1 69mg, 1. 24mmo I )、 卜リフエニルホスファイト （0. 33m l， 0. 7 1 mmo I )、 及び、 実施例 1 47 (1 ) で得られた 2— (3—アミノー 4—メチルフエニル） 一 1， 1 , 1 , 3， 3, 3—へキサフル才ロ — 2—プロパノール （338mg， 1. 24 mm o I ) から、 無色固体の標記化合物 （ 205 m g， 収率 29%) を得た。 酢酸ェチルー n-へキサンから再結晶して、 無色粉末を得た。
mp 189-190 °C. IR (KBr): x 3330, 1689, 1662, 1590, 1468, 1267， 1213, 1199, 973 cm"1.
'H—丽 R (400MHz, DMS0-dE)： δ 8.87 (1H， s)， 8.81 (1H， d, J = 2.3 Hz), 8.71-8.69 (1H， m), 8.59 (1H, dd， J = 8.6， 2.3 Hz), 8.10 (1H， d， J = 7.8 Hz), 7.94-7.85 (2H， m), 7.81 (1H， s)， 7.69 (1H， d， J = 8.2 Hz), 7.41-7.32 (2H， m), 7.19—7.11 (3H， m), 6.72 (2H， d, J = 6.3 Hz), 3.94-3.72 (2H, m)， 1.49 (3H， s).
FABMS (m/z)： 570 ([■]+)·
(難例 1 48)
2—ベンジル— 3— {4—メチルー 3— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1— (卜 リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} -6- (2—ピリジル） 一 4 (3H) —キナゾリノン （例 示化合物番号： 1 0-42)
(1 ) 文献 [C r e a r y, Χ·， J . O r g. Ch em.， 1 987年， 第 52巻， p. 5026 -5030, Ch o n g, J ., ., et. a l .、 及び、 J . O r g. Ch em., 1 991年， 第 56巻， p. 893— 896] に記載された方法に従って合成した 2， 2， 2—卜リフルオロー 1 一 （2—メチルフエニル） エタノン （Ί 1. 1 9 g， 59. 5 mmo 1 )、 及び、 トリフル才ロメチ ル卜リメチルシラン （1 3. 2mし 89. 1 mm o I ) のテトラヒドロフラン （50 m I ) 溶液 に、 氷冷下にて、 1 M—テ卜ラブチルアンモニゥ厶フル才リドーテトラヒドロフラン溶液 （6. 0 m I , 6. Ommo l ) を加え、 0°Cにて 1時間撹 した。 反応液に飽和塩化アンモニゥ厶水溶液 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄して、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 減圧下にて、 溶媒を留去して得られた残査 （1 7. 44 g) を実施例 1 47 (1 ) と 同様に反応して、 淡褐色粉末の 2— (5—アミノー 2—メチルフエ二ル） — 1， 1， 1 , 3， 3，
3—へキサフル才ロ一 2—プロパノール （3. 6 Og, 1R$22%) を得た。
'H-删 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 7.02 (1Η, s)， 6.82 (1H， d, J = 8.2 Hz), 6.56-6.52 (2H， m), 4.94 (2H， s)， 2.12 (3H， s).
(2) 実施例】 (3) と同様にして、 実施例 1 23 (2) で得られた 2—アミノー 5— (2—ピリ ジル） 安息香酸（1 52mg， 0. 71 mmo I )、 フエニル酢酸 （97mg， 0. 71 mmo I ), 卜リフエニルホスファイト （0. 1 9m l， 0. 7 Ί mmo I )、 及び、 2— (5—アミノー 2—メ チルフエニル） 一 1 , 1， 1， 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （1 94 mg, 0. 71 mmo I ) から、 無色固体の標記化合物 （24 Omg, 収率 59%) を得た。 酢酸ェチルー n- へキサンから再結晶して、 無色粉末を得た。
m 133-135。C.
IR (KBr)： レ max 3270， 1682, 1589， 1263， 〗220, 1178， 967 cm"'. Ή-NMR (400MHz, DMSO - d6) : δ 8.80 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.70-8.66 (2H, m), 8.55 (1H， dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.91 (1H， dt, J、= 7.4, 2.0 Hz), 7.77 (1H， d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, s)， 7.40-7.31 (2H, m), 7.20-7.15 (4H， m), 6.90-6.88 (2H， m), 3.90- 3.74 (2H, m)， 2.64 (3H， s).
FAB S (m/z)： 570 (画 +). 纖例 1 49)
2—ベンジル— 6— （2—チェニル） —3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ - 1 - (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} ピリド [3， 4-d] ピリミジン一 4 (3H) —オン （例示化^!)番号 : 9-1 86)
(1 ) 実施例 1 (3) と同様にして、 文献 [C 0 c k e r i I I S.， e t. a ， B i o o r g. Med. C h em. Le t t., 2001年， 第 1 1巻， p. 1 401 -1 405] に記載され た方法に従って合成した 5—ァミノ一 2—クロ口イソニコチン酸（24 Omg， 1. 39mmo l)、 フエニル酢酸（1 9 Omg， 1. 39mmo l)、 卜リフエニルホスファイト （430 m g， 1 , 3 9mmo l)、 及び、 2— (4—ァミノフエ二ル） 一 1， 1， 1， 3, 3 ,. 3—へキサフルオロー 2 —プロパノール（34 Omg， 1. 30mmo l ) から、 無色固体の 2—ベンジル一 6—クロ口一
3- {4- [2， 2， 2—トリフル才ロ— 1—ヒドロキシ— 1— (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} ピリド [3， 4-d] ピリミジン一 4 (3 H) —オン （1 70mg， 収率 20%) を得 た。 酢酸ェチル—n-へキサンから再結晶して、 無色針状結晶を得た。
mp 233- 234°
IR (KBr)： mx 3088, 1698， 1580, 1269， 1178， 936 cm"1.
'H -剛 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.96 (1H， s)， 8.91 (1H， s)， 7.97 (1H， s)， 7.68 (2H， d， J = 8.6 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.18-7.07 (3H， m), 6.77 (2H, d， J = 7.0 Hz), 3.86 (2H, s).
FABMS (m/z)： 514 ([■]+).
(2) 実施例 1 03と同様にして、 実施例 1 49 (1 ) で得られた 2—ベンジル一 6—クロ口一 3 一 {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ一 Ίーヒドロキシ一 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フ ェニル } ピリド [3, 4-d] ピリミジン一 4 (3 H) —オン （500mg, 0. 97mmo I ) から、 淡黄色粉末の標記化合物 (30 Omg, 収率 55%) を得た。 酢酸ェチル—n-へキサンから 再結晶して、 無色プリズ厶晶を得た。
mp 216-217。C.
IR (KBr): ymax 3301, 1673， 1582， 1456， 1227, 1214， 933 cnf'. 'H -剛 R (400MHz, D SO-de)： δ 9.05 (1H, s)， 8.90 (1H， s)， 8.32 (1H， s)， 7.94 (1H, d， J =
3.9 Hz), 7.69-7.66 (3H， m), 7.35 (2H， d， J = 8.6 Hz), 7.19-7.07 (4H, m), 6.77 (2H, d， J = 8.6 Hz), 3.86 (2H， s).
FAB S (m/z)： 562 ([M+H]+).
(難例 1 50)
2—ベンジル— 6—フエ二ルー 3— {4— [2， 2, 2—トリフル才ロ一 1 —ヒドロキシ— 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}チエノ [3， 2— d] ピリミジン一 4 (3H) —オン (例示化合物番号： 9-93)
3—アミノー 5—フエニル— 2—チ才フェンカルボン酸メチル （25 Omg， 1. 08mmo I ), 及び、 4—ジメチルァミノピリジン （25mg， 0. 2mmo l ) の 1 , 4—ジ才キサン （5m I ) 溶液に、 フエニルァセチルクロリド （230mg， 1. 5mmo I ) を加え、 90。Cにて 5時 間撹拌した。 反応液を水で希釈した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄して、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下にて濃縮して得られた残査をシリ力ゲルカラムクロマ卜 グラフィー （溶出溶媒： n-へキサンノ酢酸ェチル =5/1 ) にて精製して、 灰白色粉末 （370m g) を得た。 これをテ卜ラヒドロフラン （1 0m l ) —メタノール （1 0m l ) に溶解し、 1 0% 水酸化ナトリウム水溶液 (1 0m l ) を加え、 室温にて 5日間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 1 N—塩酸で酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄して、 無水硫酸マグ ネシゥ厶で乾燥した後、 減圧下にて濃縮した。 得られた残査をピリジン （5m l ) に溶解し、 トリ フエニルホスファイト （330mg， 1. 05mmo l ) を加え、 1 00°Cにて Ί時間撹拌した。
2— (4—ァミノフエ二ル） 一 1， Ί， Ί , 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （2 6 Omg, 1. 0 Ommo I ) を加えて、 更に 1 20°Cにて 7時間、 室温にて 1 2時間撹拌した。 反応液を濃縮して、 0. 5 N—塩酸で希釈した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄して、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下にて濃縮して得られた残査をシリ力ゲルカラ 厶クロマトグラフィー （溶出溶媒： n-へキサン 酢酸ェチル =3ノ 1 ) にて精製し、 淡褐色粉末の 標言己ィ匕合物 (395mg, 収率 67%) を得た。
mp 227-228。C.
IR (KBr): i max 3226, 1655, 1469， 1267, 1215, 1189， 935 cm"1.
Ή-NMR (400MHz, DMSO- d6) : δ 8.92 (1H, s)， 7.95 (1H, s)， 7.90 (2H， d， J = 7.8 Hz), 7.72 (2H， d， J = 7.8 Hz), 7.55—7.46 (3H, tn), 7.39 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20-7.11 (3H， m), 6.80 (2H, d， J = 7.8 Hz), 3.85 (2H， s).
FABMS (m/z)： 561 ([M+H]+). (婦 51 )
2—ベンジル一 6— （2—メチル一1， 3—チアゾール一4—ィル） 一3— {4- [2, 2, 2— 卜リフルオロー 1—ヒドロキシ一 1一 (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) ― キナゾリノン （例示化合物番号 : 1 -308)
(1 ) 実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジル一 6—ョードー 3— {4— [2， 2， 2—卜リフ ル才ロー 1ーヒドロキシ一 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) 一キナゾ リノン （607mg， 1. 00 mm o l)、 卜リブチル （ 1一エトキシビニル） スズ （402mg,
1. 1 1 mmo 1 )、 及び、 ジクロロビス （卜リフエニルホスフィン） パラジウム （II) (68mg， 0. 0961711110 1 ) の1 , 4—ジ才キサン溶液 （ 1 0 m I ) を、 窒素雰囲気下、 80°Cにて 1. 5時間、 さらに 1 00°Cにて 3時間攪拌した。 反応液を濃縮して得られた残査を酢酸ェチルで希釈 し、 飽和フッ化カリウム水溶液、 水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 減圧下にて、 溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出 溶媒： n-へキサン/酢酸ェチル = 1 / 1 ) にて精製し、 橙色泡状物 (383mg) を得た。 これを テ卜ラヒドロフラン （5m l ) —水 （2m l ) の混合溶媒に溶解し、 N—プロモスクシンイミド (1 31 mg， 0. 736mmo I ) を加え、 室温にて 1 0分間攪拌した。 反応液を酢酸工チルで 希釈し、 水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下にて、 溶 媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一 （溶出溶媒： n-へキサン/酢酸 ェチル =2ノ 3) にて精製し、 得られた淡黄色固体を、 酢酸ェチルー n-へキサンから再結晶して、 無色粉末の 2—ベンジル— 6— (プロモアセチル） —3— {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ— 1 ーヒドロキシ一 1 — (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} .— 4 (3 H) ーキナゾリノン （3 1 4mg， 収率 52%) を得た。
'H -隱 R (400MHz, CDCI3+D SO-d6): δ 8.89 (1H， d， J = 2.4 Hz), 8.39 (1H， dd， J = 8.6, 2.4 Hz), 7.86 (1H， d, J = 8.6 Hz), 7.77 (2H， d， J = 8.2 Hz), 7.17-7.07 (3H， m), 6.98-6.95 (2H, m)， 6.70 (2H， d， J = 7.1 Hz), 4.53 (2H， s)， 3.93 (2H, s).
(2) 実施例 1 51 (1 ) で得られた 2—ベンジルー 6— (プロモアセチル) —3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ— 1一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} —4
(3 H) —キナゾリノン （1 31 mg， 0. 21 8mmo l)、 及び、 チ才ァセ卜アミド （36 m g，
0. 48mmo I ) の N， N—ホルムアミド溶液 （2m l ) を、 50°Cにて Ί 0分間攪拌した。 反 応液を濃縮して得られた残査を、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水及び飽 和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下にて、 溶媒を留去して得ら れた残査をシリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィー （溶出溶媒： n-へキサン/酢酸工テル- 3/2) にて精製し、 得られた無色固体を、 さらに高速液体クロマ卜グラフィー （ 0 D S， 溶離液：ァセ卜 二トリル /水 = 1 7/3) にて精製して、 無色固体の標記化合物 (95mg, 収率 76%) を得た。 酢酸ェチル—n-へキサンから再結晶して、 無色針状晶を得た。
HPLC retention time: 9.08 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6隨 IDx250画 L; 40 °C； acetonitri le/buffer = 75/25 (v/v) , Iml/min, [buffer:5¾-acetic acid and 5%-tri ethyl amine in water (v/v)]].
IR (KBr)： i/max 3268, 1684, 1589, 1270， 1214, 1195， 968, 935 cm"'.
'H-画 R (400MHz, CDC 13): δ 8.66 (1H， d， J = 2.0 Hz), 8.42 (1H， dd， J = 8.6, 2.0 Hz), 7.83 (1H, d， J = 8.6 Hz), 7.68 (2H， d， J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, s), 7.16-7.05 (3H， m), 6.98-6.94 (2H， m), 6.70 (2H, d, J = 8.2 Hz), 4.19 (1H, s)， 3.91 (2H， s), 2.79 (3H, s).
FABMS (m/z)： 576 ([M+H]+). m 52)
6— (2—アミノー 1， 3—チアゾールー 4—ィル） —2—ベンジル— 3— {4一 [2， 2， 2— トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ― キナゾリノン （例示化^番号： 1 -314)
実施例 1 51 (2) と同様にして、 実施例 1 51 (1 ) で得られた 2—ベンジル一 6— (プロモ ァセチル） 一3— {4- [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1—ヒドロキシ一 1一 （トリフルォロメチ ル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （96mg， 0. 1 6 Ommo 1)、 及び、 チ 才尿素 （20mg， 0. 26mmo I) から、 無色固体の標記化合物 （69mg， 収率 75%) を 得た。 酢酸ェチル—n-へキサンから再結晶して、 無色粉末を得た。 ·
mp 255-257 °C.
IR (KBr): x 3313， 1673， 1589, 1534, 1270， 1217, 1173, 1106, 933 cm''.
1リ-圖 R (400MHz, DMS0-d6)： <5 8.91, (1H， s)， 8.56 (1H， d， J = 1.5 Hz), 8.29 (1H, dd， J =
8.1， 1.5 Hz), 7.73-7.68 (3H， m), 7.33 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.24 (1H， s)， 7.19-7.09 (5H, m), 6.76 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.84 (2H， s).
FABMS (m/z)： 577 ([M+H]+). 纖例 1 53)
2—ベンジル— 6— [2— （メチルァミノ） 一 1, 3—チアゾール—4一ィル] —3— {4- [2，
2, 2—卜リフル才ロ一 1—ヒドロキシー 1一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 4
( 3 H ) —キナゾリノン （例示化合物番号 : 1 -315) 実施例 1 5 1 (2) と同様にして、 実施例 1 5 1 (1 ) で得られた 2—べンジルー 6— （プロモ ァセチル） 一 3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ— 1一 （トリフル才ロメチ ル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) —キナゾリノン （86mg， 0. Ί 43mmo 1)、 及び、 ーメチルチオ尿素 （1 9mg， 0. 2 1 mmo I ) から、 無色固体の標記化合物 (74mg, 収率 88%) を得た。 酢酸ェチリレー n-へキサンから再結晶して、 無色板状結晶を得た。
mp 249-250 °C.
IR (KBr)： vmx 3318, 1663， 1582, 1269, 1215, 1190, 1108, 935 cnf'.
'H-瞧 (400MHz, D S0-d6)： d 8.92, (1H， s)， 8.56 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.33 (1H, dd, J = 8.8, 1.1 Hz), 7.74-7.68 (4H， m)， 7.34 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.30 (1H, s)， 7.18-7.09 (3H, m), 6.77 (2H， d， J = 6.6 Hz), 3.84 (2H, s)， 2.89 (3H， d， J = 4.4 Hz).
FABMS (m/z)： 591 ([M+H]+).
54)
2—べンジルー 6— [(4—メチルー 1ーピペラジニル） カルボニル] —3— {4- [2， 2， 2— トリフルオロー 1ーヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) 一 キナゾリノン （例示化^ 1番号： 3— 1 88)
実施例 59 (Ί ) で得られた 2—ベンジル一 6—ョ一ド一3— {4- [2， 2, 2—トリフル才 ロー 1 —ヒドロキシ一 1 — (トリフルォロメチル） ェチソレ] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノ ン （302mg， 0. 5mmo I )、 酢酸パラジウム （II) (1 1 mg, 0. 05mmo l)、 及び、 卜リフエニルホスフィン （26mg， 0. 1 mmo I ) の混合物に、 一酸化炭素雰囲気下、 N， N -ジメチルホルムアミド （2m I ) を加えた。 卜リエチルァミン〈0. 1 4m I， 1 mmo I )、 及 び、 1—メチルビペラジン （1. 1 m I， 1 Ommo I ) を加え、 一酸化炭素雰囲気下、 60°Cに て 3. 5時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で 順次洗浄して、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下にて濃縮して得られた残渣にァセ卜ニトリルを 加え、 析出した沈殿を濾取して、 無色固体の標記化合物 (229mg, 収率 76%) を得た。
HPLC retention time: 4.13 min [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6讓 IDx250麵 L; 40 °C ； acetonitri le/water/buffer = 70/25/5 (v/v) , lml/min, [buffer :2¾-acetic acid and 11- tri ethyl amine in water (v/v)]].
IR (KBr)： vm 3264, 2940， 1687， 1632, 1618, 1590, 1458, 1437, 1268, 1180, 939, 709 cm一'.
'Η-臓 (500MHz, CDCI3+CD3OD): δ 8.29 (ΙΗ' d， J = 2.0 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz),
7.86 (1H， d, J = 9.0 Hz), 7.70 (2H, d， J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, t， J = 7.5 Hz), 7.09 (2H, t，
J = 7.5 Hz) , 6.95 (2H， d， J = 8.5 Hz), 6.70 (2H, d, J = 6.5 Hz), 3.91 (2H， s)， 3.86 (2H, br)， 3.52 (2H, br)， 2.54 (2H, br), 2.40 (2H, br)， 2.32 (3H， s).
FABMS (m/z)： 605 (闺 +).
FAB圆 S (m/z)： calcd. for C2gH20F6N2O3 (则 +): 556.1460; found: 556.1464. 例 1 55)
2—べンジルー 6— （4一モルホリニルカルポニル） 一 3— {4— [2， 2， 2—卜リフルオロー Ίーヒドロキシー 1一 （卜リフゾレオロメチル） ェチル] フエ二ル}一 4 (3 H) ーキナゾリノン (例示化^)番号： 3-202)
実施例 1 54と同様にして、 ^例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジル一 6—ョードー 3— {4 — [2， 2， 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシ一 1― (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二 ル}一 4 (3 H) —キナゾリノン （25 Omg, 0. 4 1 mm o I )、 酢酸パラジウム （ II ) ( 1 1 mg, 0. 05mmo l)、 卜リフエニルホスフィン （26 m g， 0. 1 mmo l)、 卜リエチルァ ミン （0. 1 2m l， 0. 83mmo I )、 及び、 モルホリン （0. 72m l， 8. 3mmo l ) か ら、 粗製の標記化合物を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチ ル） にて精製し、 目的化合物を含む分画を濃縮して得られた残渣を、 高速液体クロマトグラフィー (カラム：ジーエルサイエンス， イナ一卜シル ODS— 3 ；溶離液：ァセトニトリル/水 =4/ 1 ) でさらに精製して、 無色固体の標記化合物 （Ί 6 Omg， 収率 65%) を得た。
HPLC retention time: 3.11 ηιίη [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40 °C； acetoni tri le/water= 90/10 (v/v) , Iml/min].
IR (KBr)： x 3236， 1691, 1620, 1590, 1457， 1435' 1273, 1214, 1147， 1112, 969, 935， 839, 709 cm-'. ,
'H-讓 R (400MHz, CDCI3): δ 8.26 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.66 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.14 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.07 (2H， t， J = 7.6 Hz), 6.91 (2H， d, J = 8.4 Hz), 6.67 (2H， d， J = 7.2 Hz), 3.90 (2H， s)， 3.90-3.40 (8H, br).
FABMS (m/z)： 592 ([■]+). 赚例 156)
2—べンジルー 6— （1， 2—ジヒドロキシェチル） 一3— {4- [2， 2， 2—卜リフノレオロー 1ーヒドロキシー 1 — (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 4 (3 H) ーキナゾリノン (例示化合物番号： 1 -24)
(1 ) 実施例 83 (1 ) で得られた 2—ベンジル— 6—プロモー 3— {4- [2， 2， 2—卜リフ ル才ロー 1—ヒドロキシー Ί— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 4 (3 H) —キナゾ リノン (446mg, 0. 8mmo 1)、 及び、 テ卜ラキス (卜リフエニル木スフイン) パラジウム
(0) (93mg, 0. 08mmo I ) のトルエン （5m 溶液に、 窒素雰囲気下、 ビニル卜リブ チルスズ （0. 28mし 0. 96mmo I ) を加え、 1 00°Cにて 1 4時間撹拌した。 室温に冷 却後、 反応液に飽和フッ化カリゥ厶水溶液及び酢酸ェチルを加え、 5時間撹禅した。 析出した不溶 物をセライト濾過して除き、 濾液を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄して、 硫酸 ナ卜リゥムで乾燥した。 減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ厶クロマ卜グラフィ一
(溶出溶媒： n-へキサン/酢酸ェチル =2/1 ) にて精製し、 2—ベンジルー 3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —6—ビニ ル一4 (3H) —キナゾリノン （307mg) を得た。
(2) 実施例 1 56 (1 ) で得られた 2—ベンジル— 3— {4— [2， 2， 2—卜リフルオロー 1 —ヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —6—ビニル一4 (3 H) —キナ ゾリノン （1 04mg， 0. 21 mmo I ) のァセ卜ン （1. 5m I )、 tーブタノール （1. 5m
1)、 及び、 水 （Ί. 5m l ) の混合溶液に、 N—メチルーモルホリン才キシド （27mg， 0. 2 3mmo 1)、 4%—酸化オスミウム （VIII) 水溶液 (0. 4m l) を加え、 室温にて 1 4時間撹拌 した。 反応混合液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を硫酸 ナ卜リゥ厶で乾燥し、 減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ厶クロマ卜グラフィー
(溶出溶媒：酢酸ェチル） にて精製した。 目的化合物を含む分画を濃縮して得られた残渣を高速液 体クロマトグラフィー （カラム：ジーエルサイエンス， イナ一卜シル ODS— 3 ；溶離液：ァセ卜 二トリル Z水 = 4/1 ) でさらに精製し、 無色固体の標記化合物 (75mg, 収率 68%) を得た。
HPLC retention time: 3.70 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6删 IDx250mmL; 40。C ; acetoni tri le/water= 70/30 (v/v)， Iml/min].
|R (KBr)： vmx 3319， 1676， 1589， 1486, 1270， 1215, 1195， 1174, 1108, 969， 934， 826, 708 cm一'.
Ή-N R (500MHz, CDC 13+DMS0-d6) : <5 8.23 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.92-7.86 (2H， m)， 7.78 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.74 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.15 (1H， t， J = 7.5 Hz), 7.09 (2H, t, J = 7.5 Hz), 6.98-6.92 (2H, m)， 6.70 (2H, d， J = 6.5 Hz), 4.94 (1H, m), 4.44 (1H, br)， 3.90 (2H, s)， 3.82-3.71 (2H， m), 3.67-3.59 (1H， m).
FABMS (m/z)： 539 ([M+H]+).
FABHRMS (m/z)： caicd. for C26H21FBN204 ([■]+): 539.1406; found: 539.1395. (雄例 1 57)
2—べンジルー 6— （2, 3—ジヒドロキシ一 1一プロピル） 一 3— {4— [2， 2, 2—卜リフ ル才ロー Ίーヒドロキシ— 1一 （トリフル才ロメチル） エヂル] フエ二ル} —4 (3 Η) 一キナゾ リノン 示ィヒ^番号： 1—35)
( 1 ) 実施例 1 56 ( 1 ) と同様にして、 実施例 83 (1 ) で得られた 2—ベンジル— 6—プロモ 一 3— {4— [2， 2， 2—トリフルォロ一 1ーヒドロキシー 1一 (卜リフル才ロメチル) ェチ ル] フエ二ル} 一 4 (3H) ーキナゾリノン （6. 0 g, 9. 7mmo 1)、 テトラキス （トリフエ ニルホスフィン） パラジウム （0) (672mg， 0. 58 mm o 1)、 及び、 ァリルトリプチルス ズ （3. 2m l , 1 Ommo I ) から、 6—ァリル一 2—ベンジル— 3— {4— [2， 2， 2—ト リフルオロー 1ーヒドロキシ一 Ί一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキ ナゾリノン （Ί . 7 g) を得た。
(2) 実施例 1 56 (2) と同様にして、 実施例 57 (1 ) で得られた 6—ァリル一 2—ベンジ ルー 3— {4— [2, 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ一 1— (卜リフル才ロメチル） ェチ ル] フエ二ル} —4 (3H) —キ I "ゾリノン （Ί g， 1. 9mmo 1)、 N—メチル—モルホリン才 キシド （249mg， 2. 1 mmo I )、 及び、 4%—酸化オスミウム （VIII) 水溶液 （0. 5m
I) から、 無色固体の標記化合物 (550mg, 収率 99%) を得た。
HPLC retention time: 2.90 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6画 IDx250画し； 40 °C； acetonitri le/water= 70/30 (v/v) , Iml/tnin].
I (KBr)： リ 3341， 1674, 1592， 1492， 1270, 1215, 1109, 970, 936， 709 cm"1.
-刚 R (500MHz, CDCI3): <5 7.95 (IH, s)， 7.78-7.60 (4H, m)， 7.14-7.00 (4H， m)， 6.86 (IH, d， J = 8.5 Hz) , 6.60 (2H， d， J = 8.0 Hz), 3.82 (IH, d， J = 14.5 Hz), 3.78 (1H， d, J = 14.5 Hz), 3.75-3.60 (2H, m), 3.55-3.45 (1H， m), 2.90-2.80 (1H, m), 2.80-2.70 (IH, m).
ESI(ES+)(ffl/z): 553 ([M+H]+), ES I (ES-) (m/z) : 551 ([M-H]+). 纖例 1 58)
2—ベンジルー 6— （1 H— 1， 2， 4—卜リアゾ一ルー 1—ィル） 一 3— {4— [2， 2， 2— トリフルオロー 1ーヒドロキシ— 1一 (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) 一 キナゾリノン （例示ィ匕合物番号 : 1 -351 )
実施例 80と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジル一 6—ョ一ドー 3— {4-
[2， 2, 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （604 g， 1. Ommo I )、 よう化銅 ( I ) (1 9mg， 0. 1 m mo 1 )、 プロリン （23mg， 0. 2 Ommo 1)、 炭酸カリウム （276mg， 2. Ommo I )、 及び、 1， 2 , 4—卜リアゾール （83mg， Ί . 20mmo から、 無色粉末の標記化合物
(78mg, 収率 1 4%) を得た。 mp 221-223 °C.
IR (KBr): リ《 3Π4， 1685， 1591, 1510, 1274, 1181, 708 cm .
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： 6 9.48 (1H， s)， 8.91 (1H， s)， 8.50 (1H， s)， 8.38 (1H, d， J = 8.8 Hz), 8.28 (1H， s), 7.92 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.69 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.34 (2H， d, J = 8.0 Hz), 7.16-7.08 (3H， （n)， 6.76 (2H, d， J = 8.0 Hz), 3.85 (2H, s).
ESI(ES+)(m/z): 546 ([M+H]+)， ES I (ES-) (m/z) : 544 ([ -H]+). 例 1 59)
2—ベンジル -6— (1， 3—ォキサゾールー 4一ィル）一3— {4— [2， 2， 2—トリフル才 ロー 1ーヒドロキシー Ί一（トリフル才ロメチル） ェチソレ] フエ二ル}一 4 (3 H)一キナゾリノ ン （例示化^)番号： 1—248)
実施例 1 5 1 (1 ) で得られた 2—ベンジル— 6— (プロモアセチル）一 3— {4— [2， 2， 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシー 1— (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル}一 4 (3 H) ーキナゾリノン（40 Omg， 0. 67mmo I )を、 1 50°Cに加熱した木ル厶アミド （2. Om I ) に加え、 1 0分間撩拌した。 反応液を室温に冷却した後、 水に注ぎ、 塩ィ匕メチレン （5. Om l ) で 2回抽出した。 有機層を飽和食塩水 (5. Om l ) で洗浄して、 無水硫酸ナ卜リウ厶で 乾燥した。 減圧下にて、 溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 出溶媒： n -へキサン/酢酸ェチル =1ノ2) にて精製して、 無色固体の標記化合物 (71 mg, 収 率 20%) を得た。 酢酸ェチルー n-へキサンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た。
mp 233-235 °C.
IR (KBr)： v腿 3262， 1684, 1591， 1269, 1176, 935, 708 cnf'. '
•H-NMR (400MHZ, DMS0-d6)： δ 8.90 (1H, s)， 8.81 (1H, s)， 8.50 (2H, s)， 8.26 (1H， d, J = 8.0 Hz), 7.79 (1H， d， J = 8.4 Hz) , 7.68 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.14-7.09 (3H， m), 6.75 (2H, d， J = 6.4 Hz), 3.85 (2H, s).
ESI(ES+)(m/z): 546 (则 +)， ES I (ES-) (m/z) : 544 ([M-H]つ. 赚例 1 60)
2—ベンジル一 6— （1 H—ピラゾールー 1一ィル） -3- {4- [2, 2， 2—トリフル才ロ一 1ーヒドロキシー 1一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル}一 4 (3 H) —キナゾリノン (例示化^ #1番号： 1 -238)
実施例 79と同様にして、 実施例 59 (1 )で得られた 2—ベンジル一 6—ョードー 3— {4一
[2， 2， 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキシ— 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （604mg， 1. Ommo l)、 よう化銅 （I ) (1 9mg, 0. 1 Ommo l )、 1 , 2—ジアミノシクロへキサン （0. 025m l , 0. 2 Omm o l )、 リン酸三 カリウム （445mg， 2. 1 Omo I )、 及び、 ピラゾール（82mg， 1. 2mmo l ) から、 無色粉末の標記化合物 (82mg, 収率 1 5 %) を得た。
mp 181-183 °C.
IR (KBr)： vmx 3271, 1685, 1592， 1497， 1269, 1214， 936, 708 cm-'.
'H-醒 R (400MHz, DMS0-d6)： <? 8.91 (1H， s)， 8.66 (1H， s)， 8.45 (1H， s)， 8.36 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.85 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.79 (1H, s)， 7.68 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.14-7.07 (3H, m), 6.75 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.58 (1H, s)， 3.84 (2H， s).
ESl(ES+)(m/z): 545 ([M+H]+)， ES I (ES-) (m/z) : 543 ([M-H]+)
( m 1 61 )
2—ベンジル— 6— (1 H- 1 , 2， 4—卜リアゾール— Ί一ィル） —3— {2—メチル—4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ— 1一（トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 4 ( 3 Η ) —キナゾリノン （例示化合物番号： 6-99)
実施例 80と同様にして、 実施例 70(1)で得られた 2-ベンジル— 6—ョ一ドー 3— {2—メ チル— 4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ—1 _ (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 Η) ーキナゾリノン （61 8mg, 1. Ommo I )、 よう化銅 ( I ) (1 9m g, 0. 1 mmo I )、 プロリン （23mg， 0. 2 Ommo I )、 炭酸カリウム （276mg， 2. Ommo l )、 及び、 1， 2， 4—卜リアゾール （ 1 04 m g, 1. 50 mm o I ) から、 無色粉末 の標記ィ匕^ (8 Omg, 収率 1 4 %) を得た。
mp 239-241 。C.
IR (KBr)： vraax 3120, 1676, 1516, 1276, 1208, 971, 716 cm"1.
'H-剛 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 9.48 (1H， s)， 8.90 (1H, s)， 8.50 (1H， d, J = 2.8 Hz), 8.41- 8.38 (1H, m), 8.27 (1H， s)， 7.98 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.63 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.53-7.49 (2H， m)， 7.17 (1H， t， J = 7.6 Hz), 7.08 (2H, t, J = 7.6 Hz), 6.67 (2H, d， J = 7.6 Hz), 3.88-3.78 (2H, m)， 1.54 (3H, m).
ESKES+) (m/z): 560 ([ +H]+), ES I (ES— ) (m/z) : 558 ([M-H]+). 例 1 62)
6— （2—ヒドロキシェ卜キシ）一3— {2—メチル一4一 [2, 2, 2—トリフル才ロ一 1—ヒ ドロキシ一 1一（卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 2— (3—ピリジルメチル）一4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 8-489)
実施例 1 2 (5) と同様にして、 実施例 1 (2) で得られた 2—アミノー 5— [2 - (テ卜ラヒ ドロ— 2 H—ピラン— 2—ィル才キシ） エトキシ] 安息香酸 （305mg， 1. 08mmo l)、 3 —ピリジル酢酸'塩酸塩 （20 7mg， 1. 1 9mmo l )、 Ί， 1一カルボニルジイミダゾ一ル (1 93mg, 1. 1 9mmo l )、 卜リフエニルホスフアイ卜 （0. 3 1 m l， 1. 1 9mmo
I )、 及び、 難例 2 (1 ) で得られた 2— (4—アミノー 3—メチルフエニル） - 1 , 1， 1， 3， 3， 3—へキサフル才ロ一 2—プロパノール （296mg， Ί . 08 mm o I ) から、 無色粉末の 標記化^) (1 41 mg, 収率 23%) を得た。
mp 216-217 °C.
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.88 (1Η, s)， 8.37 (1Η， dd, J = 4.6, 2.0 Hz), 7.94 (1H， d, J = 2.0 Hz), 7.68-7.560 (3H, m), 7.52-7.45 (3H, m)， 7.21 (1H， ddd, J = 7.8, 2.0, 2.0 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7.8, 4.6 Hz), 4.89 (1H, t， J = 5.5 Hz), 4.15-4.05 (2H, m), 3.82-3.70 (4H， m)， 1.71 (3H, s).
ESI (m/z)： 554 ([■]+). 纖例 1 63) '
2—ベンジル— 6— （Ί H—イミダゾールー 1一ィル） 一 3— {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ — 1ーヒドロキシー 1一 （卜リフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン (例示化^)番号： 1 -234)
実施例 80と同様にして、 実施例 59 (1 )で得られた 2—ベンジル一 6—ョードー 3— {4—
[2， 2， 2—卜リフル才ロ一 1ーヒドロキシー 1一 (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) ーキナゾリノン （604 g， 1. Ommo I )、 よう化銅 ( I ) (1 9mg, 0. 1 m mo I )、 プロリン （23m g， O. 2 Ommo I ), 炭酸カリウム （276mg， 2. Ommo I )、 及び、 イミダゾ一ル （1 02mg， 1. 5 Ommo I ) から、 無色粉末の標記化合物 (1 8mg, 収率 3%) を得た。
mp 112-114 °C.
'Η—删 R (400MHz, DMS0-dE)： δ 8.89 (1H， s)， 8.39 (1H， s)， 8.20-8.16 (2H， m), 7.88-7.86 (1H, m)， 7.68 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.32 (2H， d, J = 8.0 Hz), 7.14-7.09 (3H, m)， 7.75 (2H， d, J = 6.4 Hz), 3.86 (2H, s).
ESl (ES+) (m/z): 545 ([M+H]+), ES I (ES— ) (m/z) : 543 ([M-H]+). 纖例 1 64) 2—ベンジル一 3— {4一 [2， 2, 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー 1— (卜リフル才ロメ チル） ェチル] フエ二ル} 一 6— （トリフル才ロメ卜キシ） 一 4 (3 H) —キナゾリノン （例示ィ匕 番号 : 2-1 1 20)
(1 ) 5— (トリフル才ロメ卜キシ） 一 Ί H—インドールー 2， 3—ジオン （ALDR 1 CH， 43 1 mg, Ί . 86mmo l ) を 1 N水酸化ナ卜リゥ厶水溶液 (5m I ) に溶解し、 室温にて 30 %過 酸化水素水 (3m l , 29mmo I ) を滴下した。 反応液を 50°Cに加温して 5時間撹搾した後、 1 N塩酸 (5. 5m l ) を加え室温で Ί時間撹拌した後に、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を 水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して 5— (トリフル才ロ メ卜キシ） アン卜ラニル酸 (1 85mg, 44%) を得た。
(2) 実施例 1 (3) と同様にして、 実施例 1 64 (1 ) で得られた 5— （トリフル才ロメトキ シ） アントラニル酸 （1 0 Omg, 0. 45 Ommo I ), フエニル酢酸 （61 · 3mg, 0. 45 Ommo I )、 トリフエニルホスフアイ卜 （0. 1 2m l， 0. 46mmo l)、 および、 2- (4 —ァミノフエ二ル） — 1， Ί , 1 , 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （Ί Ί Omg， 0. 425mmo I ) から、 無色固体の標記目的化^! (39mg, 収率 1 5%) を得た。
HPLC retention time: 9.64 tnin [Inertsil ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/buffer = 75/25 (v/v) , Iml/min, (buffer:2%-acetic acid and 2%-tri ethyl amine in water (v/v))].
Ή-NMR (400MHz, CDCI3):(5 8.11 (1H, s), 7.88 (1H, d， J = 8.6 Hz), 7.70-7.66 (3H, m)， 7.17- 7.07 (3H, m)， 6.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.68 (2H， d, J = 7.0 Hz), 5.34 (1H, br), 3.91 (2H， s).
FAB S (m/z)： 563 ([謹] +). 例 1 65)
6— (2—ヒドロキシェ卜キシ） 一 3— {2—メチル一4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒ ドロキシ一 1一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} — 2— (2—ピリジルメチル) —4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 8-487)
(1 ) 5—ヒドロキシアントラニル酸 （1 1. 31 , 73. 85mmo I ) のァリルアルコール
(1 0 Om I ) 懸濁液に、 氷冷下にて濃硫酸 (1 0m l ) を滴下、 5時間加熱還流した。 反応液を 減圧下濃縮して得られた残渣を酢酸ェチルにて希釈し、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和 食塩水にて順次洗浄した。 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、 減圧下に濃縮して得られた残査を シリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一 （n—へキサンノ酢酸ェチル =3ノ 2) にて精製し、 2—ァ ミノ一 5—ヒドロキシ安息香酸ァリル （2. 34g, 収率 1 6%) を得た。 'H -画 R (400MHz, CDCI3): δ 7.37 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.6， 2.7 Hz), 6.60 (1H， d, J = 8.6 Hz), 6.07-5.97 (1H， m), 5.48-5.23 (4H， m), 4.80—4.76 (2H, m)， 4.67 (1H, br).
(2) 実施例 Ί 65 (1) で得られた 2—ァミノ一 5—ヒドロキシ安息香酸ァリル 0 g, 5. 1 8mmo l)、 2— (2—プロモェ卜キシ)テ卜ラヒドロ— 2 H—ピラン （0. 94m l, 6. 21 m mo I )、 炭酸セシウム （2· 1 9 g, 6. 73 mm o I ) の N、 N—ジメチルホル厶アミド （ 1 0 m l ) 懸濁液を室温にて 3時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水にて洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、 減圧下にて濃縮して得られた残査をシリカゲルカラ厶ク ロマ卜グラフィー (n—へキサン/酢酸ェチル =3 / ) にて精製し、 2—ァミノ— 5— [2—
(テ卜ラヒドロ一 2H—ピラン一 2—ィル才キシ） エトキシ]安息香酸ァリル （1· 07g， 収率 64%) を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDCI3): δ 7.43 (1Η, d, J = 3.1 Hz), 6.98 (1H, d, J = 9.0， 3.1 Hz), 6.61 (1H， d, J = 9,0 Hz), 6.07-5.96 (1H， m)， 5.47-5.23 (4H， m)， 4.79-4.75 (2H, m), 4.70-4.67 (1H, m), 4.14-4.07 (2H, m)， 4.04-3.98 (1H， m)， 3.92-3.85 (1H, m)， 3.80-3.73 (1H， m), 3.55-3.48 (1H， m), 1.90-1.47 (6H, m).
(3) 実施例 Ί 65 (2) で得られた 2—アミノー 5— [2— (テ卜ラヒドロー 2 H—ピラン一 2 —ィルォキシ） エトキシ] 安息香酸ァリル （0. 98g, 3. 05mmo l)、 2—ピリジル酢酸' 塩酸塩（1· 06 g, 6. 1 Ommo I ), 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール '一水和物 （O. 9 3 g, 6. 1 Ommo I ), Ί—ェチル一 3— （3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド -塩 . (1. 75 g, 9. 1 5mmo l)、 卜リエチルァミン （1. 28m l， 9. 1 5mmo l) の テトラヒドロフラン （10m l) 溶解を室温にて 3時間攪拌した。 -反応液を濃縮して、 残澄を酢酸 ェチルにて希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水にて順次洗浄した。 無水硫酸 ナトリゥ厶にて乾燥した後、 減圧下に濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ 一 (n—へキサン Z酢酸ェチル =2Z3) にて精製し、 2— [(2—ピリジルァセチル） ァミノ] ― 5— [2— (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 2—ィル才キシ） エトキシ] 安息香酸ァリル （1. 3 9 g, 収率 98%) を得た。
Ή-讓 R (400MHz, CDCI3): <5 11.04 (1H, s)， 8.64-8,58 (2H, m), 7.69(1H, dt, J = 7.4, 2.0 Hz), 7.58 (1H， d, J = 3.1 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.22 (1H, ddd, J = 7.4, 5.1, 1.2 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz), 6.07-5.96 (1H, m), 5.44-5.29 (2H, m)， 4.81-4.77 (2H, m), 4.71-4.68 (1H, m)， 4.20-4.09 (2H, m), 4.07-4.01 (1H， m), 3.95 (2H， s)， 3.92-3.85 (1H， m), 3.83-3.76 (1H， m〉， 3.56-3.49 (1H, tn), 1.89-1.47 (6H， m).
(4) m ^n 65 (3) で得られた 2— [(2—ピリジルァセチル） ァミノ] 一 5— [2— （テト ラヒドロ一 2 H—ピラン— 2—ィル才キシ） エトキシ]安息香酸ァリル （1. 29 g， 2. 93 m mo I )、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (1 7 Omg， 0. 1 46mm o l)、 卜リフエニルホスフィン （0. 77 g， 2. 93mmo 1 ) のテ卜ラヒドロフラン （1 Om I ) に溶解に、 窒素雰囲気下、 室温にてモルホリン （0. 26mし 2. 93 mm o l ) を滴下し、 40°Cにて 1 5分間攪拌した。 反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフ ィー （塩ィ匕メチレン/メタノール = 1 0/1 ) にて精製して得られた泡状物を、 酢酸ェチル一n— へキサンにて粉末化し 2— [(2—ピリジルァセチル） ァミノ] —5— [2— (テ卜ラヒドロ一 2 H -ピラン一 2-ィルォキシ） エトキシ]安息香酸 (0. 94 g, 収率 80%) を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDCI3): δ 11.76 (1Η, s)， 8.59 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.52 (1H, d， J = 5.1 Hz), 7.88 (1H, dt, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.69 (1H， d, J = 3.1 Hz), 7.40-7.35 (1H， m)， 7.09 (1H， dd， J = 9.0, 3.1 Hz), 4.72-4.68 (】H, m)， 4.40 (2H， s)， 4.19- 4.12 (2H， m), 4.08-4.00 (1H, m)， 3.92-3.85 (1H, m), 3.84-3.77 (1H, m), 3.56-3.48 (1H， m), 1.89-1.45 (6H， m).
(5) 例 1 65 (4)で得られた 2— [(2—ピリジルァセチル） ァミノ] —5— [2— (テト ラヒドロー 2 H—ピラン一 2—ィル才キシ） エトキシ]安息香酸（0. 66 g, 1. 65mmo l)、 卜リフエニルホスファイト （0. 47m l , 1. 8 1 mmo I ) のピリジン （1 Om I ) 溶液を 1 00°Cにて 1時間攪拌した後、 実施例 2 (1 ) で得られた 2— （4一アミノー 3—メチルフエ二 ル） 一 1， 1， 1 , 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （0. 45 g， 1. 65mm o I ) を加えて、 さらに同温度にて 2時間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮して、 残渣を酢酸ェチ ルに溶解し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水にて順次洗浄して、 無水硫 酸ナトリウムにて乾燥した。 減圧下に濃縮して得られた残査を酢酸（4m l ) —水（1 m I ) 混合 溶液に溶解し、 60°Cにて 1時間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲリレ カラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） にて精製し、 無色粉末の標記目的化合物 (24 Omg, 収率 26%) を得た。
HPLC retention time: 4.48 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250删 L; 40° C; acetonitri le/water/buffer = 60/30/10 (v/v) , Iml/min, (buf fer:2¾-acetic acid and 2¾ - triethylamine in water (v/v))].
Ή-NMR (400MHz, CDCI3): d 8.34-8.30 (1H， tn), 7.71 (1H， d， J = 8.6 Hz), 7.63 (1H， d， J =
2.7 Hz), 7.55 (1H， s), 7.48-7.38 (3H， m)， 7.12-7.07 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.2 Hz),
6.71 (1H, d， J = 7.8 Hz), 6.08 (1H， brs), 4.21-4.16 (2H, m)， 4.07 (1H, d， J = 15.7 Hz),
4.03-3.94 (3H, m)， 2.39 (1H， brs), 1.90 (3H， s).
ESI(ES+) (m/z): 554 ([■]+)' ESI(ES-) (m/z) : 552 ([M-H]+). (実施例 1 66)
6 - (2—ヒドロキシェ卜キシ） ー2— [(5—メチル一 2—ピリジル） メチル] — 3— {2—メチル一4— [2， 2, 2—卜リフル才ロ一 1—ヒドロキシ一 Ί一 （卜リフル才ロメ チル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 676)
(1 ) 実施例 1 65 (3) と同様にして、 実施例 1 65 (2) で得られた 2—アミノー 5—
[2— （テトラヒドロ— 2 H—ピラン一 2—ィル才キシ） エトキシ] 安息香酸ァリル （0.
42 , 1. 3 1 mm 0 I )¾ 文献 (T. S a k am o t o, e t a I . , C h e m. P h a r m. B u i I , 1 9 84年， 第 32巻， p. 48 6 6-487 2.) に記載された方 法に従って合成した （5—メチル— 2—ピリジル） 酢酸ェチルを実施例 Ί 5 (2) と同様の 方法で加水分解して得た （5—メチル—2—ピリジル） 酢酸 （0· 22 g， 1. 44mmo
I )、 Ί—ヒドロキシベンゾ卜リアゾ一ル '一水和物 （0. 40 g， 2. 6 1 mm o 及 び、 1 —ェチル— 3— （3—ジメヂルァミノプロピル） カルポジイミド '塩酸塩 （Ί · 0 g， 5. 23mmo I ) より、 2— {[( 5—メチルー 2—ピリジル） ァセチル] アミノ} —5—
[2— (テトラヒドロ— 2 H—ピラン一 2—ィル才キシ） エトキシ] 安息香酸ァリル （0. 37 g, 収率 62 %) を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDCI3)： δ 11.01 (IH, s)， 8.60 (1H， d, J = 9.0 Hz), 8.47-8.44 (1H， m), 7.57 (IH, d， J = 2.7 Hz), 7.51-7.47 (IH, m)， 7.26 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.13 (1H， dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 6.07-5.96 (IH, m)， 5.44-5.28 (2H， m), 4.81-4.77 (2H， m)， 4.69 (IH, t， J = 3.5 Hz), 4.20-4.10 (2H， m)， 4.07-4.00 (1H, m)， 3.93-3.76 (4H， m) , 3.56-3.48 (IH, m) , 2.33 (3H, s)， 1.89-1.47 (6H， m).
(2) 実施例 1 65 (4) と同様にして、 実施例 1 66 (1 ) で得られた 2— {[(5—メチ ルー 2—ピリジル） ァセチル] アミノ} — 5— [2- (テ卜ラヒドロー 2 H—ピラン一 2— ィル才キシ） エトキシ] 安息香酸ァリル （0. 3 7 g， 0. 8 1 mm 0 I )、 テ卜ラキス
(卜リフエニルホスフィン） パラジウム （0) (47mg， 0. 04 1 mm o l )、 卜リフエ ニルホスフィン （2 1 4mg， 0. 8 Ί mm 0 I ) 及び、 モルホリン （0. 07mし 0.
8 1 mmo I ) より、 2— {[( 5—メチルー 2—ピリジル） ァセチル] アミノ} — 5— [2 - (テ卜ラヒドロー 2 H—ピラン一 2—ィルォキシ） ェ卜キシ] 安息香酸 （2 Ί 5mg， 収 率 64 %) を得た。
Ή-NM (400MHz, D S0-d6)： <5 8.35 (IH, d， J = 9.0 Hz), 8.29 (IH, s), 7.58-7.50 (2H， m)， 了' 27 (IH, d, J = 7.8 Hz), 6.91-6.84 (1H, m), 4.63 (IH, brs), 4.08-4.03 (2H， m),
3.91-3.84 (IH, m) , 3.80-3.64 (4H, tn) , 3.46-3.38 (1H， m)， 2.26 (3H, s)， 1.77-1.37 (6H, m).
(3) 実施例 1 65 (5) と同様にして、 実施例 1 66 (2) で得られた 2— {[(5—メチ ル一 2—ピリジル） ァセチル] アミノ} — 5— [2— （テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 2— ィル才キシ） エトキシ] 安息香酸 （206 mg， 0. 5 O mm o l )、 卜リフエニルホスフ アイト （1 43 ' し 0. 5 5mmo I ) 及び、 実施例 2 (1 ) で得られた 2— （4一アミ ノー 3—メチルフエニル） 一 1 , 1， 1， 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール
(1 3 6 mg, 0. 5 0mm 0 I ) より、 無色粉末の標記目的化合物 （38mg， 収率 1 3 %) を得た。
HPLC retention time: 5.10 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mniL; 40° C; acetoni tri I e/water/buf f er = 60/30/10 (v/v) , Iml/mi n, (buf fer:2¾-acetic acid and 2%-tri ethy lamine in water (v/v)]] .
'H-國 R (400MHz, CDCI3)： <5 8.18 (1H, s)， 7.73 (1H, d, J = 9.0 Hz)， 7.66 (1H， d， J = 2.7 Hz), 7.58 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (1H， dd, J = 9.0, 3.1 Hz)， 7.29-7.24 (1H, m)， 6.97 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.63 (1H， d， J = 8.2 Hz), 5.69 (1H, brs), 4.23-4.19 (2H， m)， 4.06-3.99 (3H, m)， 3.94 (1H, d, J = 15.6 Hz), 2.27 (3H, s)， 2.22 (1H， brs), 1.93 (3H， s).
ESKES+) (m/z): 568 ([細] +)， ESI(ES-) (m/z) : 566 ([M— H]+). (実施例 1 67)
2—べンジル一6— (2—ヒドロキシェ卜キシ） 一 7—メトキシー 3— {2—メチルー 5—
[2， 2, 2—卜リフルオロー 1 —ヒドロキシー 1— (トリフルォロメチル） ェチル] フエ 二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 1 0— 7 1 2)
(1 ) 文献 （A l t h u i s, T. H.， H e s s. H. 一」 .， J . M e d. C h em.，
1 9 7 7年， 2 0巻， p. Ί 4 6— 1 49,) に記載された方法に従って合成した 5—ベン ジル才キシー 4—メ卜キシ一 2—二卜口安息香酸 （33. 8 g, l l l mmo l ) をメタノ ール （300m l ) に溶解し、 クロ口卜リメチルシラン （30m l ) を加え、 しばらく撹拌 した後、 室温にて 1 4時間放置した。 生成した沈殿物を濾取して、 冷メタノールで洗浄した 後、 乾燥して淡黄色粉末の 5—ベンジル才キシ— 4—メトキシー 2—二卜口安息香酸メチル
(6. 79 g, 収率 1 9 %) を得た。
(2) 実施例 1 6 7 (1 ) で得られた 5—ベンジル才キシー 4ーメ卜キシー 2—ニトロ安息 香酸メチル （3. 08 g, 9. 7 1 mm 0 I ) を酢酸ェチル （1 5 m —メタノール （5 m l ) に溶解し、 1 0%パラジウム一炭素触媒 （50%ウエット， 568mg) を加え、 水 素雰囲気下、 室温にて 6時間撹拌した。 反応液を濾過して触媒を除き、 濾液を減圧下にて濃 縮して、 褐色油状物を得た。 これを N， N—ジメチルホルムアミド （3 0m l ) に溶解し、 2— （ 2—プロモェ卜キシ） テ卜ラヒドロ一 2 H—ピラン （ 3. 03 g, 1 4. 5 mm o I )、 および、 炭酸セシウム （4. 9 7 g, 1 5. 3 mm o I ) を加え、 60°Cにて 5時間 撹拌した。 反応液を濃縮後、 残渣を酢酸ェチルに懸濁して不溶物を濾過して除いた。 濾液を 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下にて濃縮して得られ た残査をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー （n—へキサン Z酢酸ェチル =1 /Ί〜3/ 7) にて精製し、 淡褐色油状の 2—アミノー 4—メ卜キシ _ 5— [2— （テトラヒドロー 2 H—ピラン一 2—ィル才キシ） ェ卜キシ] 安息香酸メチル （1. 95 g， 収率 62 %) を得 た。
(3) 実施例 1 67 (2) で得られた 2—アミノー 4—メ卜キシ— 5— [2 - (テ卜ラヒド ロー 2 H—ピラン— 2—ィル才キシ） エトキシ] 安息香酸メチル （1. 32 g， 4. 06m m o I )、 4ージメチルァミノピリジン （38mg， 0. 3 1 mmo のピリジン （5m
I ) 一トルエン （5 m I ) 溶液に、 フエニルァセチルクロリド （2. 0m i , 1 5. Omm o I ) を滴下し、 室温で 2時間、 さらに 50°Cにて 2時間撹拌した。 反応液を水で希釈した 後に酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 および飽和食塩水で 順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシゥ厶上で乾燥した。 減圧下にて濃縮して得られた残査を メタノール （3 Om l ) に溶解し、 2 N—水酸ィ匕ナトリウム水溶液 （1 5m I ) を加え、 5
0°Cにて 1時間撹拌した。 反応液を濃縮して得られた残査を 1 N塩酸にて弱酸性に調整した 後、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄して、 無水硫酸マグネシウム上で 乾燥した後、 減圧下にて濃縮した。 次いで、 得られた残査をピリジン （1 Om l ) に溶解し、 卜リフエニルホスフアイ卜 （1. 5 1 g， 4. 86 mm o I ) を加え、 1 00°Cにて 1時間 撹拌した後、 実施例 1 47 (1 ) で得られた 2— (3—アミノー 4一メチルフエニル） 一 1，
1 , 1 , 3, 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （ Ί · 2 3 g， 4. 5 Omm o
I ) を加えて、 更に 1 00°Cにて 3時間撹拌した。 反応液を濃縮後、 得られた残査を酢酸ェ チルで希轵し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 および飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲル力ラ厶 クロマ卜グラフィー (n—へキサン/酢酸ェチル =7,3 ~ 3/ 7) にて精製し、 淡褐色油 状の主生成物を含む混合物を得た。 これを、 酢酸 （4 Om I ) —水 （1 Om I ) 混合溶液に 溶解し、 50°Cにて 3 0分間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮して得られた残渣を酢酸ェチ ルで希釈し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 および、 飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸マグネシゥ厶で乾燥した後、 減圧下にて濃縮して得られた残査をシリ力ゲル力ラ厶 クロマトグラフィー （n—へキサン/酢酸ェチル =3 7〜酢酸ェチル） にて精製し、 固体 の標記化合物 （69 7 mg， 収率 2 9 %) を得た。 ァセ卜二トリルから再結晶して無色粉末 を得た。
HPLC retention time: 5.55 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4· 6mmlDx250mmし' 40。 C; acetonitri le/buffer = 70/30 (v/v) , Iml/min, (buffer:0.2¾-acetic acid and 0. II- triethylamine in water (v/v))] .
IR (Nujol)： vm 3389, 1611， 1596, 1501, 1270, 1201, 962, 718 cm"'.
1H-NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.85 (1H， s)， 7.67-7.66 (2H， m), 7.41 (1H， s)， 7.33-
7.31 (1H, m), 7.24 (1H, s)， 7.18-7.10 (3H， m), 6.70-6.68 (2H, m), 4.89 (1H, t, J =
5.5 Hz), 4.11-4.02 (2H, m) , 3.95 (3H, s), 3.83 (1H, d, J = 14.9 Hz), 3.75 (2H, q,
J = 5.1 Hz), 3.69 (1H, d， J = 14.9 Hz), 1.46 (3H， s) ·
FABMS (m/z)： 583 ([咖+).
(実施例 1 68) ·
6— （2—ヒドロキシエトキシ） 一7—メトキシ一 3— {2—メチル一5— [2， 2， 2— 卜リフルオロー 1 ーヒドロキシ— 1 ― (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} - 2 -
(3—チェニルメチル） 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 1 0— 7 1 3) 実施例 1 67 (2) で得られた 2—アミノー 4—メトキシー 5— [2— (テトラヒドロ— 2
H—ピラン— 2—ィル才キシ） ェ卜キシ] 安息香酸メチル （5 94 m g, 1. 83 mm o
I ) をメタノール （1 Om l ) に溶解し、 2 N—水酸化ナトリウム水溶液 （4. Om I ) を 加え、 50°Cにて 3時間撹拌した。 反応液を濃縮して得られた残査を 1 N塩酸にて弱酸性に 調整した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 および飽和食塩水で順次洗浄して、 無水 硫酸マグネシウム上で乾燥した後、 減圧下にて濃縮した。 得られた残査をピリジン （5m
I ) に溶解し、 3—チェニル酢酸 （30 Omg, 2. 1 1 mm o I )、 および卜リフエニル ホスファイト （67 5 mg， 2. 1 8mmo l ) を加え、 1 00 °Cにて 2時間撹拌した後、 実施例 1 4 7 (1 ) で得られた 2— （3—アミノー 4一メチルフエ二ル） — 1， 1， 1 , 3，
3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （53 5mg， 1. 9 6mmo l ) を加えて、 更に 1 00°Cにて 4時間撹拌した。 反応液を濃縮後、 得られた残査を酢酸ェチルで希釈し、 有機層を飽和炭酸水素ナ卜リウ厶水溶液、 および飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸マグ ネシゥ厶で乾燥した後、 減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ厶クロマ卜グラ フィー （n—へキサン/酢酸ェチル =7/3〜3/ 7) にて精製し、 淡褐色油状の主生成物 を含む混合物を得た。 これを、 酢酸 （20m l ) —水 （5m l ) 混合溶液に溶解し、 50°C にて 3 0分間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィー （n—へキサン/酢酸ェチル = 3/ 7〜酢酸ェチル） にて精製し、 固体の標記 化合物を得た。 ァセ卜二卜リルから再結晶して無色粉末 （1 8 7 m g， 収率 1 7 %) を得た。
HPLC retention time: 5.19 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/buffer = 70/30 (v/v) , Iml/min, (buf fer:0.2%-acet ic acid and 0.2¾- triethylamine in water (v/v))J .
Ή-N R (400MHz, DMS0-d6)： d 8.84 (1H, s)， 7.68-7.66 (2H, m), 7.42-7.34 (3H, m)， 7.22 (1H， s)， 6.65-6.64 (1H, m)， 6.57-6.55 (1H， m), 4.89 (1H， t, J = 5.5 Hz), 4.11-4.02 (2H, m)， 3.95 (3H， s)， 3.79-3.70 (4H, m)， 1.62 (3H, s) .
FABMS (m/z)： 589 ([國 ]+).
(実施例 1 6 9)
2—べンジルー 7— （2—ヒドロキシェ卜キシ） 一 6—メ卜キシ一 3— { 3 - [2， 2， 2 -卜リフルオロー 1 ーヒドロキシー 1 ― (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) 一キナゾリノン （例示化合物番号： 1 0— 7 1 4)
( 1 ) 文献 (D. B e r g e r, e t a I . , B i o o r g. M e d. C h e m. L e t t ., 2 0 0 2年， 1 2巻， p. 2 9 8 9— 2 9 9 2.) に記載された方法に従って合成した 4一ベンジル才キシー 5—メトキシー 2—二卜口安息香酸メチル （7 9 Omg， 3. 0 6 m m o I ) をメタノール （1 O m l ) —テトラヒドロフラン （1 Om l ) に溶解し、 1 0 %パ ラジウム一炭素触媒 （5 0 %ウエット， 2 2 0 mg) を加え、 水素雰囲気下、 室温にて 2時 間激しく撹拌した。 触媒を濾過して除き、 濾液を濃縮して得られた残査をシリカゲルカラム クロマ卜グラフィー (n—へキサン Z酢酸ェチル == 1ノ 1 ) にて精製し、 2—アミノー 4一 ヒドロキシー 5—メ卜キシ安息香酸 チル （5 1 O m g， 収率 8 5 %) を得た。
Ή-N R (400MHz, CDCI3)： d 7.12 (1H， s)， 6.21 (1H， s), 5.98 (1H， br)， 5.52 (2H， br), 3.834 (3H， s)， 3.831 (3H， s) .
(2) 実施例 1 6 5 (2) と同様にして、 実施例 1 6 9 ( 1 ) で得られた 2—アミノー 4— ヒドロキシ— 5—メ卜キシ安息香酸メチル （5 1 0 mg， 2. 5 9 mm 0 、 2— (2—ブ 口モェ卜キシ）テ卜ラヒドロ一 2 H—ピラン （0. 5 1 mし 3. 3 6 mm o l ) および、 炭酸セシウム （1 . l g， 3. 3 6 mm o l ) より、 2—アミノー 5—メ卜キシー 4— [2 一 （テ卜ラヒドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル才キシ） エトキシ】 安息香酸メチル （8 0 0 m g， 収率 9 5 %) を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDCI3)： δ 7.31 (1Η, s)， 6.21 (1H, s)， 5.54 (2H, brs), 4.72-4.69 (1H， m), 4.23-4.16 (2H, m), 4.12-4.03 (1H， m)， 3.93-3.76 (8H, m)， 3.56-3.48 (1H, m), 1.89-1.45 (6H, m) .
(3) 実施例 1 69 (2) で得られた 2—ァミノ一 5—メ卜キシー 4— [2— (テ卜ラヒド ロー 2 H—ピラン一 2—ィル才キシ） ェ卜キシ] 安息香酸メチル （800 mg， 2. 48m m o I )、 フエニル酢酸 （3 35mg， 2. 4 8 mm o I ) および、 N， N—ジェチルァニ リン （0. 59m l， 3. 69mm o Iを塩化メチレン （5m I ) に懸濁し、 氷冷下にて、 才キシ塩化リン 0. 2 3mし 2. 48 mm o l ) を滴下し、 同温度にて 30分間、 さらに 室温にて 30分間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 析出した結晶を濾取して 5—メト キシー 2— [(フエ二ルァセチル） ァミノ] ー4一 [2— (テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル才キシ） エトキシ] 安息香酸メチル （65 0mg, 収率 60%) を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDCI3)： δ 11.12 (1H， s)， 8.47 (IH, s)， 7.40 (1H， s)， 7.37-7.25 (5H， m)， 4.70 (IH, t， J = 3.5 Hz), 4.29-4.25 (2H, m)， 4.09-4.02 (1H, m), 3.89-3.80 (8H, m)， 3.73 (2H, s)， 3.53-3.46 (IH, m), 1.86-1.43 (6H, m).
(4) 実施例 1 5 (2) と同様にして、 実施例 1 6 9 (3) で得られた 5—メ卜キシ— 2— [(フエ二ルァセチル） ァミノ] 一 4一 [2— （テ卜ラヒドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル才 キシ） ェ卜キシ] 安息香酸メチル （650mg， 1. 47mmo I ) を加水分解して 5—メ トキシ一 2— [(フエ二ルァセチル） ァミノ] 一 4一 [2— （テ卜ラヒドロ一 2 H—ピラン — 2—ィル才キシ） エトキシ] 安息香酸 （5 9 0mg， 収率 94%) を得た。
'Η -画 R (400MHz, CDCI3)： δ 10.82 (IH, s)， 8.52 (IH, s)， 7.48 (IH, s), 7.39-7.26 (5H， m)， 4.74-4.71 (1H, m)， 4.35-4.26 (2H, m)， 4.13-4.04 (IH, m), 3.93-3.83 (5H， m), 3.76 (2H, s)， 3.55-3.48 (IH, m), 1.87-1.45 (6H， m).
(5) 実施例 1 65 (5) と同様にして、 実施例 1 6 9 (4) で得られた 5—メ卜キシー 2 ― [(フエ二ルァセチル） ァミノ] —.4一 [2— （テ卜ラヒドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル 才キシ） ェ卜キシ] 安息香酸 （1 32mg， 0. 3 1 mmo l )、 卜リフエニルホスフアイ 卜 （88 ^ 1， 0. 34 mm 0 I ) 及び、 2— (3—ァミノフエニル） 一 1， 1， 1 , 3, 3， 3—へキサフル才ロ— 2—プロパノール （80 mg， 0. 3 1 mm o i ) より、 無色粉 末の標記目的化合物 （86mg， 収率 49 %) を得た。
HPLC retention time: 6.56 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/water/buf fer = 60/30/10 (v/v) , 1ml/min, (buf f er:2%-aceti c acid and 2%-triethylamine in water (v/v))].
Ή-NM (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.89 (1H， s)， 7.76 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.62 (IH, s)，
7.52 (IH, dd, J = 8.2, 7.8 Hz), 7.44 (IH, s)， 7.24 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.21 (IH, s)， 7.17-7.13 (3H， m) , 6.85-6.79 (2H, m) , 4.96 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.22-4.13 (2H, m), 3.90-3.72 (7H， m) .
ESKES+) (m/z) : 569 ([M+H]+), ESI (ES-) (m/z) : 567 ([M - H]+). (実施例 1 7 0)
2—ベンジル一 7— (2—ヒドロキシェ卜キシ） 一 6—メトキシ— 3— { 3—メ卜キシ一 4 - [2, 2， 2—卜リフル才ロ— 1—ヒドロキシ一 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フ ェニル } - 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 6— 1 2 2 0)
実施例】 6 5 (5) と同様にして、 実施例 1 6 9 (4) で得られた 5—メトキシー 2—
[(フエ二ルァセチル） ァミノ] -4 - [2— (テ卜ラヒドロー 2 H—ピラン一 2—ィル才 キシ〉 エトキシ] 安息香酸 （ 1 28mg, 0. 3 O mm o l )、 卜リフエニルホスファイト
(8 6 I , 0. 3 3 mm o I )、 および、 文献 [国際公開第 0 3/ Ί 0 6 4 3 5号パンフ レツ卜、 実施例 6 2 ( 1 )] に記載された方法に従って合成した 2— （4ーァミノ— 2—メ トキシフエ二ル） — 1， 1， 1， 3， 3， 3—へキサフル才ロ— 2—プロパノール （8 6 m g, 0. 3 O mm o I ) から、 無色粉末の標記目的化合物 （44 m g， 収率 2 5 %) を得た。 HPLC retention time: 8.14 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250薩 L; 40° C; acetonitri le/water/buffer = 60/30/10 (v/v), 1ml/min, (buf f er : 2%-acet i c acid and 2¾-triethylamine in water (v/v))].
固 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.47 (1H, s)， 7.77 (1H, d， J = 8.6 Hz)， 7.40 (1H, s), 7.23 (1H, s)， 7.17-7.08 (3H， m), 6.98 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 6.78-6.73 (2H, m)， 6.70 (1H， d， J = 2.0 Hz), 4.94 (1H， t， J = 5.5 Hz), 4.1.7 (2H， dd, J = 5.1, .7 Hz), 3.91-3.75 (7H, m) , 3.45 (3H， s).
ESKES+) (m/z)： 599 ([■]+)， ESI(ES-) (m/z)： 597 ([M-H]+). (実施例 1 7 1 )
2—べンジルー 7— （2—ヒドロキシェ卜キシ） 一6—メ卜キシー 3— { 2—メチルー 5—
[2, 2， 2—卜リフル才ロ— 1—ヒドロキシー 1一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ 二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 1 0— 7 1 5)
実施例 1 6 5 (5 ) と同様と同様にして、 実施例 1 6 9 (4) で得られた 5—メ卜キシー 2
- [(フエ二ルァセチル） ァミノ] 一 4一 [2— （テ卜ラヒドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル 才キシ） ェ卜キシ] 安息香酸 （24 0mg, 0. 5 6 mm 0 I ), 卜リフエニルホスフアイ 卜 （1 6 0 /z l , 0. 6 2 mm o 及び、 実施例 1 4 7 ( 1 ) で得られた 2— （3—アミ ノー 4—メチルフエニル） 一 Ί， 1， 1， 3， 3, 3—へキサフル才ロ一 2—プロパノール (1 53 mg, 0. 5 6mm o I ) より、 無色粉末の標記目的化合物 （2 1 Omg， 収率 6
4 %) を得た。
HPLC retention time: 6.87 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6随 IDx250匪し; 40° C; acetoni tri I e/water/buf f er = 60/30/10 (v/v) , Iml/min, (buf fer:2%-acetic acid and 2%-triethylamine in water (v/v))] .
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.85 (1H， s), 7.69-7.64 (2H, m) , 7.41 (1H, s)， 7.32 (1H, d， J = 8.6 Hz), 7.25 (1H, s)， 7.18-7.09 (3H， m) , 6.71-6.66 (2H, m), 4.95 (1H, t, J = 5.1 Hz), 4.19 (2H, dd, J = 5.1, 4.7 Hz), 3.87 (3H， s)， 3.84-3.77 (3H, m), 3.69 (1H， d， J = 14,5 Hz), 1.46 (3H， s) .
ES I (ES+) (m/z)： 583 ([議 ]+)， ESI (ES-) (m/z)： 581 ([M-H]+).
(実施例 1 7 2)
2—ベンジル一 6—クロ口— 7— (2—ヒドロキシェ卜キシ） ー 3— { 2—メチル一 5—
[2, 2， 2 -トリフル才ロ— 1ーヒドロキシ一 1一 (トリフルォロメチル） ェチル] フエ 二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 1 0— 7 1 6)
( 1 ) 文献 ( J . A. a r kwa I d e r, e t a I . , B i o o r g . M e d. C h e m. L e t t., 2 00 1年， 1 1巻， p. 6 1 9— 622.) に記載された方法に従って 合成した N— {4—クロ口— 3— [ (トリイソプロビルシリル） 才キシ]フエ二ル} — 2， 2
—ジメチルプロパンアミド （ 1 0. .25 g， 26. 7 mm o I ) のジェチルエーテル （ 1 0
Om l ) に溶解に、 氷冷下 s ec—プチルリチウ厶 （1. O M n—へキサン ·シクロへキサ ン溶液、 54. 6m l , 54. 6mmo l ) を滴下し、 1 5分間攪拌した。 同温度にて炭酸 ジェチル （8. 1 mし 66. 73 mmo I ) を滴下した後、 室温に昇温し 3 0分間攪拌し た。 反応液に飽和塩化アンモニゥ厶水溶液を加えクェンチし、 酢酸ェチルにて抽出した。 有 機層を水、 飽和食塩水にて洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下に 濃縮して得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （n—へキサンノ酢酸ェチル
= 9/1 ) にて精製し、 淡褐色油状の主生成物を含む混合物を得た。 この混合物をエタノー ル （90m l ) に溶解し、 濃塩酸 （3 0m l ) を加え、 6時間加熱還流した。 反応液を酢酸 ェチルにて希釈し、 飽和炭酸水素ナ卜リウ厶水溶液にて中和した。 有機層を水、 飽和食塩水 にて洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下に濃縮して得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン/酢酸ェチル = 1 /1 ) にて精製し、
2—アミノー 5—クロ口— 4ーヒドロキシ安息香酸ェチル （2. 2 g, 収率 3 8%) を得た。 'H -隱 (400MHz, CDCI3)： <5 7.83 (1H， s)， 6.26 (1H, s)， 5.76 (2H， brs), 5.73 (1H， s)， 4.29 (2H， q， J = 7.0 Hz), 1.37 (3H， t， J = 7.0 Hz).
(2) 実施例 1 65 (2) と同様にして、 実施例 1 72 ( 1 ) で得られた 2—アミノー 5— クロ口— 4—ヒドロキシ安息香酸ェチル （8 7 2 mg， 4. 04 mm 0 1 ), 2— (2—プロ モェトキシ）テ卜ラヒドロ一 2 H—ピラン （0. 7 9 m l ， 5. 2 6 mm o l ) および、 炭 酸セシウム （1. 7 1 g， 5. 2 6mmo 门 より、 2—アミノー 5—クロ口一 4一 [2—
(テトラヒドロ— 2 H—ピラン- 2—ィル才キシ） エトキシ] 安息香酸ェチル （1. 38 g， 収率 9 9%) を得た。 ·
Ή-NMR (400MHz, CDCI3)： δ 7.86 (1H， s)， 6.17 (1H， s)， 5.80 (2H， brs), 4.79-4.75 (1H， m), 4.30 (2H， t, J = 7.0 Hz), 4.21-4.04 (3H， m), 3.97-3.84 (2H, m), 3.57-3.50 (1H， m), 1.90-1.47 (6H， m), 1.38 (3H， t， J =7.0 Hz).
(3) 実施例 1 72 (2) で得られた 2—アミノー 5—クロロー 4一 [2— （テ卜ラヒドロ 一 2 H—ピラン一 2—ィルォキシ） ェ卜キシ] 安息香酸ェチル （1. 3 7 g， 3. 98mm o I )、 および、 卜リエチルァミン （0. 6 6 m l ， 4. 7 8 mm o I ) の塩化メチレン
( 1 0m l ) に溶液に、 氷冷下にて、 フエニルァセチルクロリド （0. 58m l， 4. 38 mmo I ) を滴下した後、 室温に昇温して 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルにて希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水にて順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリウム にて乾燥した。 溶媒を減圧下に濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ卜グラフィ 一 （n—へキサン 酢酸ェチル =2/1 ) にて精製し、 5—クロ口— 2— [(フエ二ルァセ チル） ァミノ] 一 4一 [2- (テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル才キシ） エトキシ] 安息香酸ェチル （1 · 1 8 g， 収率 64%) を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDCI3)： δ 11.33 (1H， s)， 8.54 (1H, s) ' 8.00 (1H， s)， 7.43-7.27 (5H, m), 4.77 (1H, t, J = 3.1 Hz), 4.36-4.24 (4H, m), 4.11-4.03 (1H, m)， 3.94-3.82 (2H, m), 3.75 (2H， s)， 3.65-3.49 (1H， m) , 1.88-1.46 (6H, m)， 1.39 (3H， t， J = 7.0 Hz).
(4) 実施例 1 5 (2) と同様にして、 実施例 1 7 2 (3) で得られた 5—クロ口— 2— [(フエ二ルァセチル） ァミノ] — 4— [2— (テ卜ラヒドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル才 キシ） エトキシ] 安息香酸ェチル （1 . 1 8 g， 2. 55 mmo I ) を加水分解し 5—クロ ロー 2— [(フエ二ルァセチル) ァミノ] 一 4— [2— （テ卜ラヒドロ一 2 H—ピラン一 2
—ィルォキシ） エトキシ] 安息香酸 （95 0mg， 収率 86%) を得た。
'H-画 (400MHz, CDCI3)： <5 10.88 (1H, s)， 8.56 (1H, s)， 8.01 (1H, s)， 7.40-7.28 (5H, m)， 4.80-4.77 (1H， m)， 4.34-4.28 (2H， m) , 4.13-4.06 (1H， m)， 3.96-3.85 (2H， m)，
3.77 (2H, s)， 3.58-3.51 (1H, m)， 1.88-1.47 (6H, m). (5) 実施例 Ί 6 5 (5) と同様の方法で、 実施例 Ί 7 2 (4) で得られた 5—クロロー 2 ― [(フエ二ルァセチル） ァミノ] 一 4— [2— （テ卜ラヒドロー 2 Η—ピラン一 2—ィル 才キシ） エトキシ] 安息香酸 （1 2 7 m g， 0. 2 9 mm 0 I ), 卜リフエニルホスフアイ 卜 （8 4 X I， 0. 3 2mm o I ) 及び、 実施例 1 4 7 ( 1 ) で得られた 2— (3—ァミノ 一 4—メチルフエニル） 一 1 ， 1 ， 1 , 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール (8 0 m g, 0. 2 9 mm o l ) より、 無色粉末の標記目的化合物 （1 2 0 m g， 収率 6 5 ) を得た。
HPLC retention time: 12.09 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/water/buffer = 60/30/10 (v/v) , Iml/min, (buf fer:2¾-acetic acid and 2¾-triethylamine in water (v/v))] .
Ή-NMR (400MHz, CDCI3+ DMS0-d6)： δ 8.16 (1H, s)， 8.05 (1H, s)， 7.70 (1H, d， J = 8.2 Hz), 7.60 (1H， d， J = 1.6 Hz), 7.40 (1H， s)， 7.19-7.06 (4H， m)， 6.70 (2H， d, J = 7.0 Hz), 4.31 (2H， t， J = 4.7 Hz), 4.09-4.02 (3H, m)， 3.93 (1H， d， J = 14.5 Hz), 3.77 (1H, d， J = 14.5 Hz), 1.46 (3H， s).
ESI (ES+) (m/z)： 587 ([M+H]+)， ESI (ES-) (m/z)： 585 ([M-H]+).
(実施例 1 7 3)
2—ベンジル _ 6—クロ口一 7— (2—ヒドロキシエトキシ） 一3— { 3—メ卜キシー 4—
[2， 2， 2—トリフル才ロ— 1—ヒドロキシ— 1 — (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} — 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 6— 1 2 2 1 )
実施例 1 6 5 (5) と同様にして、 実施例 1 7 2 (4) で得られた 5—クロロー 2— [(フ ェニルァセチル） ァミノ] — 4— [2— (テ卜ラヒドロ— 2 H—ピラン一 2—ィル才キシ） エトキシ] 安息香酸 （1 9 2 mg， 0. 4 4 mm o l )、 hリフエニルホスフアイ卜 （Ί 2 7 μ. \ , 0. 4 9 mm 0 I ) 及び、 2— (4—アミノー 2—メ卜キシフエニル） 一 1， 1 , 1 , 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （ 1 2 8 m g， 0. 44 mm o 门 ょ リ、 無色粉末の標記目的化合物 （1 4 Ί m g， 収率 5 3 %) を得た。
HPLC retention time: 12.71 min [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6龍 IDx250讓 L; 40° C; acetoni tri le/water/buffer = 60/30/10 (v/v) , Iml/min, (buf f er : 2%-acet i c acid and 2¾-triethylamine in water (v/v))] .
Ή-NMR (400MHz, CDCI3)： <5 8.11 (1H， s)， 7.63 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (1H, s)，
7.18-7.11 (3Η，' m)， 7.07 (1H， br), 6.85 (1H， dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 6.76-6.71 (2H, m), 6.30 (1H， d， J = 2.0 Hz), 4.36-4.26 (2H, m), 4.13-4.08 (2H， m), 4.01 (1H， d， J = 14.5 Hz), 3.79 (1H， d， J = 14.5 Hz), 3.43 (3H， s)， 2.35 (1H, t, J = 6.3 Hz). ESKES+) (m/z) : 603 ([M+H]+)， ESI(ES-) (m/z) : 601 ([M-H]+).
(実施例 1 74)
2—ベンジル一 6—クロロー 7— (2—フルォロェ卜キシ） 一3— {3—メ卜キシ— 4一
[2, 2， 2， —卜リフル才ロ— 1—ヒドロキシー 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フ ェニル } 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 6— 1 2 03)
( 1 ) 2—クロ口— 5—二トロア二ソール （25. 58 g, 1 3 6. 4mmo 门 の粉末に、 氷冷下にて 1 M臭化ホウ素 ·塩化メチレン溶液 （1 43m l , 1 4 3 mm o l ) を 20分間 かけて滴下し、 室温で 23時間撹拌した。 反応液を、 撹拌した飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液にゆっくり注ぎクェンチした。 有機層を分離した後、 水層を塩化メチレンで抽出した。 有 機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下、 溶媒を留 去して得られた粗生成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （ n—へキサン/酢酸ェチ ル =3ノ 1 ) にて精製し、 得られた主生成物の分画を酢酸ェチル— n—へキサンから再結晶 して橙色固体の 2—クロ口— 5—ニトロフエノール （Ί 0. 5 9 g， 収率 45 %) を得た。
(2) 実施例 1 74 ( 1 ) で得られた 2—クロ口— 5—二卜口フエノール （3. 5 g, 20 mmo 、 2—フル才ロエタノール （ 1 · 92 g， 3 0mmo l )、 卜リフエニルホスフィ ン （6. 5 6 g, 3 0mm o l )、 および、 トルエン （ 7 0 m门 の混合物に、 ァゾジカル ボン酸ジイソプロピル （5. 26 g, 26 mm o I ) を氷令下にて滴下し、 室温にて 1時間 撹拌した後、 一晩放置した。 反応混合物を減圧下にて濃縮して得られた残査をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （n—へキサン/酢酸ェチル =5ノ Ί ) に付した後に再結晶にて精 製し淡黄色プリズム晶の 1—クロ口— 2— (2—フル才ロェ卜キシ） —4—ニトロベンゼン
(3. 6 g, 収率 8 1 %) を得た。
Ή-NMR (500MHz, CDCI3)： <5 7.84 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.81 (1H， s)， 7.54 (1H, d， J = 8.8 Hz), 4.92-4.88 (1H, m)， 4.82-4.79 (1H， m), 4.43-4.41 (1H, m), 4.38-4.35 (1H，
ID).
(3) 実施例 1 74 (2) で得られた 1—クロロー 2— (2—フル才ロ工卜キシ） —4一二 トロベンゼン （2. 9 7 g, 1 3. 5 mm o I )、 塩化スズ （II). ·二水和物 （9. 02 g,
40 mm 0 1 )、 および、 エタノール （5 0m l ) の混合物を 2. 5時間加熱還流した。 反 応混合物を酢酸ェチル （1 00m l ) で希釈し、 カラムクロマトグラフィー （充填剤：富士 シリシァ化学，化学修飾シリカゲル （ N H— D M 1 02 0) 、溶出溶媒：酢酸ェチル） にて精 製して褐色油状の 4—クロ口— 3— （2—フルォロェ卜キシ） ァニリン （2. 48 g, 収率 93%) を得た。
Ή-N R (500MHz, CDCI3)： δ 7.08 (1Η, d， J = 8.6 Hz), 6.29-6.23 (2H， m)， 4.76 (2H, dt， J = 47.0, 3.9 Hz), 4.21 (2H, dt, J = 27.4, 3.9 Hz), 3.67 (2H， brs).
(4) 文献 （S y n t h e t i c C o mm u n i c a t i o n, 1 9 9 4年， 2 4巻， p. 5 3 3 - 5 4 8. ) に記載された方法に従って、 実施例 1 7 4 (3 ) で得られた 4一クロ口 一 3— (2—フルォロェ卜キシ） ァニリン （2. 5 g, 1 3. 2 mm o 1 )、 抱水クロラー ル （2. 4 8 g, 1 5 mm o I ), ヒドロキシルァミン ·塩酸塩 （2. 8 g, 4 0 mm o 门、 および、 硫酸ナトリウム （3 5. 5 g, 2 5 O mm 0 I ) から褐色固体の N— [4—クロ口 — 3— (2—フルォロェ卜キシ) フエニル] 一 2— （ヒドロキシィミノ） ァセタミドの粗生 成物 （3. 1 2 g) を得、 これを上記文献に従って、 濃硫酸 （8 m I ) で処理して橙色固体 の 5—クロ口一 6— (2—フル才ロェ卜キシ） 一 1 H—インドール一 2， 3—ジ才ン （1 .
42 g、 収率 4 4 %) を得た。 さらにこれを上記文献に従って、 3 0 %過酸化水素水 （1 0 m I )、 および、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （4 0 m l ) を用いて反応して、 灰白色粉末 の 2—アミノー 5—クロ口— 4— (2—フル才ロェ卜キシ） 安息香酸 （8 6 O mg， 収率 6 4 %) を得た。
'H-隱 R (500MHz, DMS0-d6)： δ 7.64 (IH, s)， 6.44 (1H, s)， 4.78 (2H, dt, J = 47.7, 3.9 Hz), 4.25 (2H， dt, J = 29.3, 3.9 Hz).
(5) 実施例 1 (3) と同様にして、 実施例 1 7 4 (4) で得られた 2—ァミノ— 5—クロ 口— 4— (2—フル才ロエトキシ） 安息香酸 （1 3 0 m g， 0. 5 6 mm o l )、 フエニル 酢酸 （7 6 m g， 0. 5 6 mm 0 I ), 卜リフエニルホスファイト （ 1 7 4 m g， 0. 5 6 mm o 1 )、 および、 2— （4—アミノー 2—メ卜キシフエニル） 一 1 ， 1 ， 1 ， 3， 3，
3—へキサフルオロー 2—プロパノール （ 1 4 5 m g， 0. 5 mm o 门 から、 無色プリズ 厶晶の標記目的化合物 （8 0 m g， 収率 2 6 %) を得た。
mp 218-219 °C.
IR (KBr)： i/max 3393， 1684, 1591, 1478， 1260, 1192， 953, 711 cm—
'H-題 R (400MHz, D S0-d6)： δ 8.45 (IH, brs), 8.04 (IH, s)， 7.78 (IH, d， J = 8.6 Hz),
7.43 (IH, s)， 7.18-7.09 (3H, m) , 7.03-7.00 (IH, m), 6.80-6.77 (3H, m), 4.92-4.85
(IH, m), 4.79-4.74 (IH, m), 4.60—4.56 (IH, m) , 4.52-4.49 (1H， m), 3.85 (2H, dd， J
= 39.1, 14.9 Hz), 3.47 (3H， s).
FABMS (m/z)： 605 ([細 ]+)■
(実施例 1 75) 2—べンジルー 6—クロロー 7— （2—フル才ロェ卜キシ） 一 3— { 3 - [2， 2， 2， ― トリフルオロー 1 —ヒドロキシ— 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 1 0— 7 1 9 )
実施例 1 (3) と同様にして、 実施例 1 7 4 (4) で得られた 2—ァミノ一 5—クロロー 4 一 （2—フル才ロェ卜キシ） 安息香酸 （1 3 0 m g， 0. 5 6 mm 0 I ), フエニル酢酸
(7 6 m g, 0. 5 6 mm o l )、 卜リフエニルホスファイト （ 1 7 4 m g , 0. 5 6 mm o I )、 および、 2 - (3—ァミノフエニル） 一 1 , 1， 1， 3, 3， 3一へキサフル才ロ 一 2—プロパノール （ 1 3 0 m g， 0. 5 mm o l ) から、 灰白色粉末の標記目的化合物
(1 3 1 m g, 収率 4 5 %) を得た。
mp 201-201 °C.
IR (KBr)： v X 3297, 1690， 1604, 1479, 1265, 1209， 1191， 970, 724 cm .
Ή-NMR (400MHz, D S0-d6)： d 8.88 (1H， brs), 8.04 (1H, s)， 7.73 (1H, d, J = 7.8 Hz),
7.69 (1H，. s)， 7.51 (1H, t， J = 7.8 Hz), 7.37 (1H， s), 7.26 (1H， d， J = 8.6 Hz),
7.17-7.12 (3H, m)， 6.86-6.81 (2H, m)， 4.90-4.87 (1H， m) , 4.78-4.74 (1H， m)， 4.59-
4.56 (1H， tn), 4.51-4.48 (1H, m) , 3.79 (2H， dd, J = 40.7, 16.4 Hz).
FABMS (m/z)： 575 ([細] +).
(実施例 1 7 6)
2—べンジルー 6—クロ口一 7— (2—フル才ロェ卜キシ) 一 3— { 2—メチル— 5— [2, 2， 2 , —卜リフルオロー 1 —ヒドロキシ— 1 — (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二 ル} — 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 1 0— .7 2 0)
実施例 1 (3) と同様にして、 2—アミノー 5—クロ口— 4一 （2—フル才ロェ卜キシ） 安 息香酸 （1 3 0 mg， 0. 5 6 mm 0 I ), フエニル酢酸 （7 6mg， 0. 5 6 mm o l )、 卜リフエニルホスフアイ卜 （ 1 7 4 m g , 0. 5 6 mm 0 、 および、 実施例 1 4 7 ( 1 ) で得られた 2— （3—アミノー 4一メチルフエニル） 一 1， 1， Ί , 3 , 3， 3—へ キサフルオロー 2—プロパノール （1 3 6 m g， 0. 5 mm o I ) から、 無色粉末の標記目 的化合物 （83 m g, 収率 3 0 %) を得た。
mp 194-195 °C.
IR (KBr)： リ 3285, 1687, 1604， 1479, 1267， 1204, 1191， 959， 719 cm"'.
Ή-N (500MHz, D S0-d6)： δ 8.90 (1H, brs), 8.08 (1H， s)， 7.79 (1H, s)， 7.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, s)， 7.34 (1H， d， J = 8.6 Hz), 7.21-7.12 (3H， m) , 6.72
(2H， d, J = 7.8 Hz), 4.94-4.88 (1H， tn) , 4.82-4.77 (1H， m)， 4.64-4.59 (1H, m), 4.56-4.51 (1H, m) , 3.79 (2H， dd， J = 67.3， 14.9 Hz), 1.47 (3H， s) .
FABMS (m/z)： 589 ([M+H]+).
(実施例 1 7 7)
2—ベンジル一 7— [(2， 3—ジヒドロキシプロピル） チ才] — 6—フルオロー 3— {4 一 [2， 2， 2—トリフル才ロ— 1—ヒドロキシー 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フ ェニル } 一 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 2— 1 1 2 2)
文献 （国際公開第 0 3/ 1 0 6 4 3 5号パンフレツ卜、 E x am p l e 3 9) に記載された 方法に従って合成した 2—ベンジルー 6， 7—ジフルオロー 3— {4一 [2， 2, 2—トリ フル才ロ— 1—ヒドロキシ— 1 ― (トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （2 1 1 m g， 0. 4 1 mm 0 I ), 3—メルカプ卜ー 1 ， 2—プロパンジ オール （0. 1 m l ， 1 . 2 mm o l )、 および、 卜リエチルァミン （0. 3 4 m し 2. 4 mm 0 I ) のァセトニ卜リル （3 m l ) に溶液を、 8 0°Cに加温して 1 2時間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ卜グラフィ一で精製し、 標記目的化合物 （1 6 0mg， 収率 6 5 %) を無色固体として得た。
HPLC retention time: 2.94 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6圆 IDx250mmL; 40° C; acetonitri le/water = 90/10 (v/v) , Iml/minJ.
IR (KBr)： v max 3371， 2930， 1678， 1609， 1590, 1462， 1430, 1358, 1271, 1216， 935， 710 cm—'.
Ή-NMR (400MHz, CDCI3)： <5 8.91 (1H, br)， 7.78 - 7.62 (4H, m)， 7.33 - 7.25 (2H， m), 7.19 - 7.06 (3H， m) , 6.73 (2H, d, J = 7.5 Hz), 5.22 (1H， d， J = 5.0 Hz), 4.83 (2H， m)， 3.84 (1H s)， 3.75 (1H， m)， 3.46 (2H， m)， 3.11 (1H m) .
ESI (ES+) (m/z)： 603 ([M+H]+)， ESI (ES-) (m/z)： 601 ([M-H]+).
(実施例 1 7 8)
[(2—べンジルー 6—フル才ロ— 4—才キソ— 3— {4— [2， 2 , 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー 1 ― (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 3， 4—ジヒドロ一 7 —キナゾリニル） スルフ才ニル] 酢醢 （例示化合物番号： 2— 1 1 4 1 )
( 1 ) 実施例 1 7 7と同様にして、 2—ベンジルー 6， 7—ジフルオロー 3— {4— [2,
2， 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシ— 1― (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 ( 3 H) —キナゾリノン （2 0 7 m g， 0. 4 m m o I )、 チ才グリコール酸ェチル
(0. 1 1 m l , 1 . O mm o l )、 および、 卜リエチルァミン （0. 2 2 mし 1 . 6 mm o I ) から、 無色固体の [(2—ベンジル— 6—フルオロー 4一才キソ一 3— { 4一 ['2， 2, 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキシ— 1 一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 3， 4—ジヒドロ— 7—キナゾリニル） チ才] 酢酸ェチル （2 3 3 m g, 収率 9 4 %) を 得た。
HPLC retention time: 3.99 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6關 IDx250闘 L; 40° C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v) , Iml/min] .
IR ( Br)： リ max 3320， 1735, 1683, 1651, 1590, 1464, 1271, 1195， 934， 708 cm"'.
'H-關 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.91 (1H， br)， 7.74 (1H, d， J = 10.0 Hz), 7.69 - 7.62 (3H， m), 7.30 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.17一 7.05 (3H, m)， 6.73 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.24 (2H, s)， 4.14 (2H， dd， J = 14.0, 6.8 Hz), 3.81 (2H， s), 1.19 (3H t， J = 7.2 Hz).
ESI (ES+) (m/z)： 615 ([M+H]+), ESI (ES-) (m/z)： 613 ([M- H]+).
(2) 実施例 1 7 8 ( 1 ) で得られた [(2—ベンジル— 6—フルオロー 4一才キソー 3― { 4一 [2， 2 , 2—トリフルオロー 1 —ヒドロキシ— 1 — (トリフルォロメチル） ェチ ル] フエ二ル} — 3， 4—ジヒドロ— 7—キナゾリニル） チ才] 酢酸ェチル （2 0 O mg， 0. 3 3 mm o I ) を塩化メチレン （5 m l ) に懸濁し、 氷冷下にて、 リン酸二水素ナトリ ゥ厶 .二水和物 （5 0 8 m g， 3. 3 mm 0 I )、 m—クロ口過安息香酸 （純度 7 0 %， 4 0 1 m g, 1 . 6 mm o I ) を加え、 室温に昇温した後、 一晩攪拌した。 反応液を炭酸水素 ナ卜リウ厶と亜硫酸ナトリウムの混合水液中に注ぎ、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を無 水硫酸ナ卜リゥ厶で乾燥し、 減圧下に濃縮して得られた粗成生物をシリカゲルク口マ卜ダラ フィ一で精製し、 淡黄色固体の [(2—ベンジル— 6—フル才ロ— 4一才キソ— 3— {4—
[2， 2， 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキシ一 1 一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} — 3， 4—ジヒドロ— 7—キナゾリニル） スルフォニル] 酢酸ェチル （1 5 8 mg， 7 5 %) を得た。
HPLC retention time: 3.41 min [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v) , Iml/min].
IR (KBr): v max 3404, 1743， 1694， 1592, 1466， 1427， 1341, 1271, 1216， 1153， 932， 709 cm"'.
Ή-NMR (400MHz, CDCI3)： δ 8.42 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.71 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.19 - 7.05 (3H， m) , 6.96 (2H, d， J = 8.4 Hz), 6.68 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.79 (1H， br), 4.39 (2H， s)， 4.17 (2H, dd， J = 14.4, 7.2 Hz), 3.90 (2H, s), 1.23 (3H t， J =-7.2 Hz). ESI (ES+) (m/z): 647 ([M+H]+), ESI (ES-) (m/z)： 646 (【M-H]+).
(3) 実施例 1 7 8 (2) で得られた [(2—ベンジルー 6—フル才ロ— 4—才キソ一 3— {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ— 1 —ヒドロキシー 1 — (卜リフル才ロメチル） ェチ ル] フエ二ル} — 3， 4ージヒドロ— 7—キナゾリニル） スルフォニル] 酢酸ェチル （20 5 m g, 0. 3 2 mm o I ) をメタノール （ 2 m I ) —水 （ 2 rrM ) の混合溶媒に懸濁し、 炭酸カリウム （44mg, 0. 3 2 mm o I ) を加えて一晩攪拌した。 反応液を 1 N塩酸で 酸性とし酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 減圧下に濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し て、 淡黄色固体の標記目的化合物 （1 1 8mg, 収率 60%) を得た。
HPLC retention time: 3.03 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6圆 IDx250mmL; 40° C; acetoni tri I e/water/buf f er = 70/25/5 (v/v) , 1ml/tni n, (buffer: 2% - acetic acid and 2¾-triethylamine in water (v/v))] .
IR (KBr)： v max 3404, 1743, 1694， 1592， 1466， 1427, 1341， 1271, 1216, 1153， 932, 709 cm—'.
'H -關 R (400MHz, CD30D)： (5 8.32 (1H， d, J = 6.0 Hz), 8.03 (1H, d， J = 9.6 Hz), 7.75 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.20一 7.06 (5H， m) , 6.74 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.49 (2H, s)， 3.96 (2H， s).
FAB (m/z)： 619 ([M+H]+).
(実施例 1 79)
(2 -ベンジルー 3— {2—メチルー 4— [2, 2, 2—卜リフル才ロ一 1ーヒドロキシ— 1一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 4一才キソ一 3， 4ージヒドロ一 6—キ ナゾリニル） 酢酸 （例示化合物番号： 6- 1 2 1 4)
( 1 ) 5—クロ口— 2—ニトロ安息香酸メチル （6. 3 5 g, 2 9. 45mmo l〉、 マロ ン酸 t e r t—プチルェチル （6. 1 m l , 32. 4mmo l ) の N、 N—ジメチルァセ卜 アミド （1 Om I ) 溶液を氷冷し、 水素化ナトリウム （55%油性， 853 mg， 1 9. 5 4mm 0 I ) を加え、 60°Cにて 3時間撹拌した。 反応液を室温に戻し、 飽和塩化アンモニ ゥ厶水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 無 水硫酸ナ卜リウ厶にて乾燥した。 溶媒を減圧下に濃縮して得られた残査をシリ力ゲルカラ厶 クロマトグラフィー （n—へキサン/酢酸ェチル =5/1 ) にて精製し、 [3— （メ卜キシ カルボニル） —4一二トロフエニル] マロン酸 t e r t—ブチルェチル （5. 84 g， 収率 54%) を得た。 Ή-NMR (400MHz, CDCI3)： 6 7.91 (1H, d， J = 8.6 Hz), 7.78 (1H， d， J = 2.0 Hz), 7.71 (1H, dd， J = 8.6, 2.0 Hz), 4.63 (1H, s) , 4.31-4.17 (2H， m) , 3.93 (3H， s)， 1.47 (9H， s)， 1.29 (3H， t， J = 7.0 Hz).
(2) 実施例 1 7 9 (1 ) で得られた 3— （メ卜キシカルボニル） —4—ニトロフエニル] マロン酸 t e r t—プチルェチル （2. 09 g, 3. 05mmo l ) をメタノール （1 5m
I ) に溶解し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （1 5m l ) を加え、 50°Cにて 2時間攪拌し た。 反応液を氷冷し、 1 N塩酸 （1 5m l ) を加え中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下に濃縮して得ら れた残渣をメタノール （1 Om I ) に溶解し、 1 0%パラジウム—炭素触媒 （50%ゥエツ 卜， 3 00mg) を加え、 水素雰囲気下、 室温にて 1時間激しく撹拌した。 触媒を濾過して 除き、 濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） にて精製し、 2—ァミノ— 5 - (2 - t e r t—ブ卜キシ— 2—才キソェチル） 安息香酸
(886mg, 収率 62%) を得た。
'H-關 R (400MHz, D S0-d6)： <5 7.55 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 7.08 (1H, dd， J = 8.6, 2.3 Hz), 6.67 (1H, d， J = 8.6 Hz), 3.35 (2H， s)， 1.38 (9H， s).
(3) 実施例 1 (3) と同様にして、 実施例 1 79 (2) で得られた 2—アミノー 5— (2 — t e r t—ブ卜キシ— 2—才キソェチル） 安息香酸 （34 Omg， 1 . 35mmo l )、 フエニル酢酸 （1 84mg， 1. 3 5mm 0 I ), 卜リフエニルホスフアイ卜 （0. 3 9m
1 , 1. 49 mm o I ) 及び、 実施例 2 ( 1 ) で得られた 2— (4—アミノー 3—メチルフ ェニル） — 1， 1， 1 , 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （0. 3 7 g， 1. 35 mm o I ) より、 （2—べンジルー 3— {2—メチル—4一 [2， 2， 2—トリフル才 ロー 1ーヒドロキシー 1― (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4—才キソ— 3，
4ージヒドロ— 6—キナゾリニル） 酢酸 t—プチル （50 Omg, 収率 6 Ί %) を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDCI3)： δ 8.14-8.12 (1Η, m)， 7.78 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.75 (1H， dd， J = 8.2， 2.0 Hz), 7.54 (1H, d， J = 8.2 Hz), 7.50 (1H， s)， 7.15-7.10 (1H， m) , 7.08-7.02 (2H， m), 6.94 (1H, d， J = 8.2 Hz), 6.66-6.62 (2H， m)， 4.35 (1H, s), 3.86 (1H， d， J = 14.5 Hz), 3.79 (1H, d， J = 14.5 Hz), 3.70 (2H, s)， 1.59 (3H， s), 1.46 (9H, s).
(4) 実施例 1 79 (3) で得られた 2—ベンジル— 3— {2—メチルー 4— [2， 2， 2 一卜リフル才ロ一 1ーヒドロキシ一 1 一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4— 才キソ一 3， 4ージヒドロ— 6—キナゾリニル） 酢酸 t一プチル （1 04mg， 0. 1 7m mo I ) の塩化メチレン （3 m l ) 溶液に、 トリフル才ロ酢酸 （1 m l ) を加え、 室温にて 3時間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮して、 残渣を酢酸ェチルにて希釈し、 水、 飽和食塩 水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下に濃縮して得られた残査を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル メタノール = 1 0/1 ) にて精製し、 さらに、 酢酸ェチル、 n—へキサンにて粉末化し、 無色粉末の標記目的化合物 （80mg， 収率 85 %) を得た。
HPLC retention time: 5.43 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri I e/water/buf f er = 60/30/10 (v/v) , Itnl/mi n, (buf f er : 2%-acet i c acid and 2¾-triethylamine in water (v/v))] .
Ή-NMR (400MHz, CDCI3)： <5 8.13 (1H, s)， 7.80-7.74 (2H， tn)， 7.60 (1H, d， J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, s), 7.32 (1H， brs), 7.16-7.10 (1H， m) , 7.08-7.03 (2H， m), 6.96 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.65 (2H， d， J = 7.1 Hz), 3.87 (1H， d， J = 14.1 Hz), 3.81 (1H， d, J = 14.1 Hz), 3.76 (2H, s)， 1.61 (3H, s).
ES I (ES+) (m/z)： 551 ([ +H]+), ESI (ES-) (m/z)： 549 ([M-H]+).
(実施例 1 80)
(3 _ {2—メチル— 4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1 —ヒドロキシ— 1 — (トリフル 才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4—才キソ一 2— （3—ピリジルメチル） 一 3， 4—ジ ヒドロー 6—キナゾリニル） 酢酸 t—ブチル （例示化合物番号： 8— 1 674)
実施例 1 (3) と同様にして、 実施例 1 79 (2) で得られた 2—アミノー 5— (2- t e r t—ブ卜キシー 2—才キソェチル） 安息香酸 （200 mg， 0. 80mmo l )、 3—ピ リジル酢酸塩酸塩 （ 1 30 g， 0. 80mmo l )、 卜リフエニルホスファイト （ 0. 23 m I , 0. 88mmo I ) 及び、 実施例 2 (Ί ) で得られた 2— （4一アミノー 3—メチル フエニル） 一 1， 1， 1， 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （0. 22 g， 0. 8 Ommo I ) ょリ、 無色粉末の標記目的化合物 （272mg， 収率 56%) を得た。
HPLC retention time: 5.82 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6關 IDx250關 L; 40° C; acetoni tri I e/water/buf fer = 75/20/05 (v/v) , Iml/min, (buf f er : 2¾-acet i c acid and 2%-triethylamine in water (v/v))] .
Ή-NMR (400MHz, CDCI3)： d 8.40-8.37 (1H, tn) , 8.13 (1H， s) , 7,93 (1H, br), 7.79-
7.69 (4H, m)， 7.66-7.61 (1H, m) , 7.51-7.47 (1H, m), 7.22-7.17 (1H, tn), 7.02 (1H， d, J = 8.2 Hz), 3.86 (1H, d， J = 14.5 Hz), 3.78 (1H, d， J = 14.5 Hz), 3.69 (2H, s) ,
1.70 (3H， s)， 1.46 (9H， s) .
ESI (ES+) (m/z)： 608 ([■]+), ESI (ES-) (m/z)： 606 ([M-H]+). (実施例 1 8 1 )
(3— {2—メチル一4— [2, 2， 2—トリフルオロー 1 —ヒドロキシ— 1一 （トリフル 才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4一才キソー 2— （3—ピリジルメチル） 一 3， 4ージ ヒドロー 6—キナゾリニル） 酢酸 （例示化合物番号： 8— 1 6 7 5)
実施例 1 7 9 (4) と同様にして、 実施例 1 80で得られた （3— {2—メチルー 4— [2， 2， 2—トリフル才ロ— 1—ヒドロキシ— 1一 (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4一才キソー 2— （3—ピリジルメチル） 一 3， 4—ジヒドロー 6—キナゾリニル） 酢酸 t一ブチル （8 5mg， 0. Ί 4mm o I ) より、 無色粉末の標記目的化合物 （4 6 m g， 収率 6 0 %) を得た。
HPLC retention time: 3.27 tnin [Inertsi 1 ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40。 C; acetoni tri I e/water/buf f er = 50/40/10 (v/v) , Iml/min, (buffer:2%- acetic acid and 2% - trie thy I amine in water (v/v))].
'H—議 R (400MHz, CDC 13+ DMS0-d6)： δ 8.41 (1H, dd, J = 4.3, 2.0 Hz), 8.13 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.96 (1H， s)， 7.77 (1H， dd, J = 8.2， 2.0 Hz), 7.73 (1H, d, J = 7.8 Hz)， 7.69-7.64 (2H， m) , 7.11-7.04 (2H， m), 7.01 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.84 (1H, d， J = 14.9 Hz), 3.78 (1H, d, J = 14.9 Hz), 3.76 (2H, s)， 1.72 (3H， s) .
ESKES+) (m/z) : 552 ([删 ]+)， ESI (ES-) (m/z) : 550 ([ -H]+).
(実施例 1 8 2)
2—ベンジルー 6—フルオロー 7— (3—ヒドロキシ一 1 ァゼチジニル） — 3— {4 - [2， 2， 2—トリフルオロー Ίーヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} -4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： Ί — 7 9 0)
2—アミノー 4， 5—ジフル才ロ安息香酸 （34 6 m g, 2. 0 mm o I )、 フエニル酢酸 (2 7 2 mg, 2. 0 mm 0 1 )、 および、 トリフエニルホスファイト （ 0. 5 7 m l , 1 .
1 mm o I ) のピリジン （5 m 溶液を Ί 00 °Cにて 3時間撹拌した後、 2— (4—アミ ノフエ二ル） 一 1， 1， 1， 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （5 1 8 m g, 2. Omm o I ) を加えて、 さらに同温度で 5時間攪拌した。 反応温度を 80 °Cに降温し、
3—ヒドロキシァゼチジン （4 3 9 mg， 6. Omm o I ) を加え、 同温度で 1 4時間攪拌 した。 減圧下に溶媒を留去して得られた残渣に炭酸水素ナ卜リウ厶水溶液を加え、 酢酸ェチ ルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下に濃縮して得られた粗成生物をシリ力ゲルクロマ卜グラフィ一で精製し、 無色固体の 標記化合物 （72mg， 収率 6%) を得た。
HPLC retention time: 3.20 tnin [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6nnnlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v) , Iml/min].
|R (KBr)： レ 3265， 1657， 〗619， 1512, 1468, 1399, 1270， 1217， 934, 710 cm'1.
'Η-画 (400MHz, DMS0-d6)： δ 7.63 (2Η， d， J = 8.0 Hz), 7.54 (1H， d, J = 12.4 Hz), 7.23 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.16 - 7.04 (3H, m), 6.70 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.62 (1H, d， J = 8.8 Hz), 4.61 (1H， m) , 4.34 (2H， m)， 3.88 - 3.81 (2H, m)， 3.77 (2H, s) . ES I (ES+) (m/z)： 568 ([M+H]+), ESI (ES-) (m/z) : 566 ([M - H]+).
(実施例 1 83)
7— （3—アミノ一 1—ピロリジニル） 一 2—ベンジルー 6—フルオロー 3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー Ί—ヒドロキシー Ί― (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 1一 7 9 3 )
( 1 ) 実施例 1 7 7と同様にして、 2—ベンジル— 6， 7—ジフルオロー 3— { 4— [2， 2， 2—卜リフルオロー 1―ヒドロキシ— 1一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （3 1 5 mg， 0. 6 1 mm o l )、 3— （t—ブトキシカル ポニルァミノ） ピロリジン （2 8 5m g， 1 . 5 mm o I ) より、 無色固体の 2—ベンジル — 7— (3— [t—ブトキシカルボニルァミノ]一 Ί—ピロリジニル） 一 6—フルオロー 3—
{ 4 - [ 2, 2， 2—卜リフルオロー 1 —ヒドロキシ一 Ί— (卜リプル才ロメチル） ェチ ル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （3 3 7 mg， 収率 8 1 %) を得た。
HPLC retention time: 4.17 tnin [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40。 C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v) , Iml/min].
IR (KBr)： νηί% 3326, 2979, 1684, 1619， 1510, 1271, 1232, 1174, 934, 710 cm—'.
Ή-NMR (500MHz, CDCI3)： 6 7.75 (1H, d， J = 13.5 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.17一 7.04 (3H, m) , 6.92 (2H， d， J = 8.5 Hz), 6.83 (1H, d， J = 8.0 Hz), 6.67 (2H， d, J = 7.5 Hz), 4.92 (1H， br)， 4.81 (1H, br)， 4.37 (1H， br), 3.92 ― 3.81 (1H, m)， 3.85 (2H， s)， 3.77一 3.44 (3H， m) , 2.33 - 2.23 (1H, m)， 1.47 (9H， s).
ES I (ES+) (m/z)： 681 ([M+H]+), ESI (ES-) (m/z)： 679 ([M-H]+).
(2 ) 実施例 1 8 3 ( 1 ) で得られた 2—ベンジル— 6—フルオロー 7— （3— [t一ブト キシカルボニルァミノ]一 1一ピロリジニル） — 3— {4 - [2， 2 , 2—トリフルオロー
1 ーヒドロキシー 1 — (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリ ノン （2 5 7m g， 0. 3 8 mm o I ) のメタノール （1 m I ) 溶液に、 氷冷下に 4 N塩化 水素一ジ才キサン溶液 （1 m l ) を加え、 室温に昇温して 2時間攪拌した。 反応液を減圧下 に濃縮して得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を水、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下に濃縮して 得られた粗成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 得られた固体をメタノ —ルに懸濁して濾過し、 無色固体の標記化合物 （1 0 9 m g， 収率 5 0 %) を得た。
HPLC retention time: 3.42 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mnilDx250園 L; .40° C; acetoni tri I e/water/buf f er = 90/5/5 (v/v) , Iml/min; (buffer: 2% - acetic acid and 2%- triethylamine in water (v/v))].
IR (KBr)： リ max 3428, 2947, 1678, 1619, 1510, 1392， 1271, 1181, 939， 710 cm-1.
'H-刚 R (500MHz, CDCI3)： δ 7.65 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.56 (1H， d， J = 15.0 Hz), 7.28 - 7.20 (2H, m) , 7.18一 7.06 (3H， m), 6.76 - 6.68 (3H， m), 3.79 (2H， s)， 3.73 - 3.18 (7H, m)， 2.09一 2.00 (1H， m)， 1.77一 1.68 (1H, m) .
ESI (ES+) (m/z)： 581 ([議 ]+)， ESI (ES-) (m/z) : 579 ([M-H]+).
(実施例 1 84)
2—べンジルー 6—フルオロー 7— ( 3—ヒドロキシ一 1一ピロリジニル） 一3— {4—
[2， 2， 2—トリフルオロー 1 —ヒドロキシ— 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} - 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 1 — 7 9 6)
実施例 1 7 7と同様にして、 2一べンジルー 6， 7—ジフルオロー 3— {4— [2， 2， 2 一トリフルオロー 1 ーヒドロキシ一 Ί一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} - 4 ( 3 H) —キナゾリノン （4 4 5 m g， 0. 8 7 mm 0 I 3—ヒドロキシピロリジン (0. 2 2 m l , 2. 6 mm 0 I ), 卜リエチルァミン （0. 7 2 m l 、 5. 2 mm o I ) から、 無色固体の標記目的化合物 （4 3 3 mg， 収率 8 6 %) を得た。
HPLC retention time: 3.28 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mtnL; 40。 C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v) , lml/min].
IR (KBr)： v m, 3328, 1664, 1619, 1511, 1394， 1271, 1232, 1178, 1107, 935， 710 cm"'. 'H-麵 R (500MH2, DMS0-d6)： δ 8.89 (1H， s)， 7.65 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.57 (1H, d, J = 14.0 Hz), 7.28 - 7.21 (2H， m) , 7.18一 7.06 (3H, m) , 6.77 (1H， d, J = 8.0 Hz), 6.71 (2H， d, J = 7.0 Hz), 5.05 (1H， br), 4.41 (1H， br)， 3.79 (2H, s)， 3.73 (1H, n ， 3.64 (1H, m), 3.56 (1H, m), 3.40 (1H, m)， 2.01 (1H， m), 1.92 (1H, m).
ESI (ES+) (m/z)： 582 ([細] +)， ESI (ES-) (m/z)： 580 ([M-H]+). (実施例 1 8 5)
2一べンジルー 6—フルオロー 7— (3—メトキシ— 1 ―ピロリジニル） 一 3— {4一 [2, 2, 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： Ί一 7 9 9 )
実施例 Ί 7 7と同様にして、 2—ベンジル— 6, 7—ジフル才ロ— 3— {4ー [2, 2, 2 一卜リフルオロー 1 ーヒドロキシ— 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4
(3 H) —キナゾリノン （2 5 0 m g, 0. 4 7 mm o l )、 3—メ卜キシピロリジン '塩 酸塩 （3 0 0 m g， 2. 2 mm o l )、 トリェチルァミン （0. 9 1 m l 、 6. 5 mm o
I ) から、 無色固体の標記目的化合物 （2 3 9mg， 収率 8 5 %) を得た。
HPLC retention time: 4.22 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v) , Iml/min].
| ( Br)： i/max 3235, 2938, 1681, 1619, 1511， 1394， 1270， 〗232, 1107， 934, 710 cm"'. Ή-NMR (400MHz, CD30D)： 5 7.01 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 14.0 Hz), 7.Ί9 - 7.02 (5H， m) , 6.86 (1H， d, J = 8.0 Hz), 6.70 (2H， d, J = 8.0 Hz), 4.14 (1H， m)， 3.89 (2H, s)， 3.80 (1H， m)， 3.70 - 3.61 (3H， m)， 3.39 (3H, s)， 2.21 (1H， iti), 2.12 (1H， m).
ESI (ES+) (m/z)： 596 ([M+H]+), ESI (ES-) (m/z)： 594 ([M-H]+). (実施例 1 8 6)
2—べンジルー 6—フルオロー 7—[ (2 S) — 2— (メ卜キシメチル） ピロリジニル]]一
3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー Ί—ヒドロキシー 1一 （卜リフル才ロメチル） ェ チル] フエ二ル}一 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 1 — 8 0 2)
実施例 Ί 7 7と同様にして、 2—べ ジルー 6， 7—ジフルオロー 3— {4— [2， 2， 2 —トリフルオロー 1—ヒドロキシ— 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 4 (3 H) ーキナゾリノン (2 0 2 mg, 0. 3 9 mm o I )、 (2 S) 一 2— （メトキシメチ ル） ピロリジン （0. Ί 7 m I ， 1 . 4 mm o I )、 卜リエチルァミン （0. 1 7 m I 、 1 . 2 mm 0 I ) から、 無色固体の標記目的化合物 （2 0 2 m g, 収率 84 %) を得た。
HPLC retention time: 5.00 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250關 L; 40° C; aceton i tr i le/water = 90/10 (v/v) , Iml min],
|R (KBr)： v raax 3235, 2933， 1682， 1662, 1618, 1505, 1387, 1270， 1214， 1175, 1109, 934， 710 cm—'.
Ή-NM (400MHz, CDCI3)： δ 7.78 (1H, d, J = 14.4 Hz), 7.61 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.17一 7.03 (3H， m)， 6.96 (1H, d， J = 7.6 Hz), 6.90一 6.80 (2H， m)， 6.66 (2H, d, J = 7.2 Hz )， 5.56 (1H, br)， 4.40 (1H, br)， 3.84 (2H, s)， 3.76 - 3.24 (4H, m) , 3.36 (3H， s)， 2.14 - 1.96 (4H, m) .
ESI (ES+) (m/z)： 610 ([咖 ]+)， ESI(ES-) (m/z)： 608 ([M-H]+). (実施例 1 87)
2—べンジルー 6—フルオロー 7— [3— （メチルスルホニル） 一 1一ピロリジニル] 一 3 一 {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー 1一 （卜リフルォロメチル） ェチ ル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 1ー805)
実施例 1 77と同様にして、 2一べンジルー 6， 7—ジフルオロー 3— {4一 [2， 2， 2 ー卜リフルオロー 1一ヒドロキシ— 1 — (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} ― 4 (3 H) ーキナゾリノン (4 5 0 m g, 0. 85 mm o I )、 3 - (メチルスルホニル) ピ 口リジン （380mg， 2. 5 mm 0 门、 卜リエチルァミン （0. 7 1 m l , 5. 1 mm
0 I ) から、 無色固体の標記目的化合物 （3 63 mg， 収率 66%) を得た。
HPLC retention time: 3.07 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetonitri le/water = 90/10 (v/v) , Iml/min].
| (KBr)： mx 3342, 2931， 1680， 1620, 1589, 1508， 1390, 1270， 1194, 1139, 933， 710 cm-1.
'H-匪 (400MHz, CD30D)： δ 7.76 - 7.67 (3H, m)， 7.20 - 7.05 (5H， m) , 6.96 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.71 (2H, d, J = 7.2 Hz )， 4.05 (3H， m)， 3.91 (2H， s), 3.84 (1H， m)， 3.70 (1H， m), 3.07 (3H， s)， 2.54 (2H, m).
ESKES+) (m/z) : 644 ([■]+)， ESI (ES-) (m/z)： 642 ([M- H]+).
(実施例 Ί 88 )
2一べンジルー 6—フルオロー 7— （3—ヒドロキシ一 1 —ピペリジニル） 一 3— {4—
[2, 2， 2—トリフルオロー Ί -ヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} -4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： Ί — 808)
実 ¾½例 1 7 7と同様にして、 2一ベンジル— 6， 7—ジフル才ロ— 3— {4- [2， 2， 2 —卜リフルオロー 1一ヒドロキシー Ί— (トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （45 0mg， 0. 85 mm 0 、 3—ヒドロキシピペリジン ' 塩酸塩 （1 9 5mg， 1. 4 mm o l )、 トリェチルァミン （0. 53m l、 3. 8 mm 0
1 ) を用いて、 標記目的化合物 （224mg， 収率 80 %) を無色固体として得た。 HPLC retention time: 3. 8 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250關 L; 40° C; acetoni tri I e/water = 90/10 (v/v) , 1 m I /m i n] .
IR (KBr)： v MX 3298， 2941， 1670, 1619, 1590, 1497, 1390, 1268, 1195, 1109, 935, 709 cm"'.
，H-剛 R (400MHz, CD30D)： δ 7.73 - 7.64 (3H, m)， 7.22 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.16 - 7.03 (5H, m), 6.68 (2H， d, J = 7.2 Hz), 3.90 (2H， s), 3.85 (1H, m), 3.67 (1H， dd, J = 11.6, 4.0 Hz), 3.49 (1H， m)， 2.97 (1H, m), 2.84 (1H， dd, J = 11.2, 8.4 Hz), 2.05 (1H， m)， 1.95 (1H， m)， 1.74 (1H, m) , 1.49 (1H, m).
ES I (ES+) (m/z)： 596 ESI(ES-) (m/z) : 594 ([M-H]+).
(実施例 1 8 9)
2—べンジルー 6—フルオロー 7— (4—モルホリニル） 一 3— {4— [2， 2， 2—トリ フルオロー 1ーヒドロキシー Ί一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} — 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 1 — 8 1 1 )
実施例 1 7 7と同様にして、 2—べンジルー 6， 7—ジフルオロー 3— {4— [2， 2， 2 —トリフルオロー 1一ヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} - 4 (3 H) ーキナゾリノン （3 3 0 m g， 0. 64 mm o I ), モルホリン （0. 1 7 m I ， 1 . 9 mm o I ) から、 無色固体の標記目的化合物 （2 5 0 mg， 収率 6 7 %) を得た。 HPLC retention time: 3.89 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6關 IDx250mtnL; 40° C; acetoni tri le/ ater = 90/10 (v/v) , Iml/min].
IR (KBr)： i/max 3259, 2857， 1685, 1621, 1590， 1496, 1455, 1387, 1269， 1194， 1111, 943, 709 cm'1.
Ή-NM (400 H2, DMS0-d6)： δ 7.70 - 7.62 (3H， m), 7.25 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.18 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.17 - 7.05 (3H， m)， 6.71 (2H， d， J = 7.2 Hz), 3.80 (2H, s)， 3.78 (4H, m), 3.22 (4H, m).
ESI (ES+) (m/z)： 582 ([M+H]+), ESI(ES-) (m/z)： 580 ([M-H]+). (実施例 1 9 0)
6—フルオロー 2— （3—メチルベンジル） 一 7— （4—モルホリニル） - 3— { 4一 [2， 2， 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキシ— Ί一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 7 1 9)
実施例 1 8 2と同様にして、 2—アミノー 4， 5—ジフル才ロ安息香酸 （3 4 6m g， 2. 0 mm o I ), 3—メチルフエニル酢酸 （3 0 0 m g， 2. 0 mm o I ), トリフエニルホス ファイト （0. 5 7 m l， 1 . 1 mm o l )、 2— (4—ァミノフエニル） 一 1， 1， 1 , 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （5 1 8 m g， 2. O mm o l )、 モルホ リン （0. Ί 1 mし 1 . 2 mm o I ) から、 無色固体の標記目的化合物 （1 2 O m g， 収 率 Ί 0 %〉 を得た。
HPLC retention time: 4.24 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science) , 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v) , ltnl/min].
IR (KBr)： v m 3247, 2855, 1686, 1621， 1586， 1496, 1454, 1387, 1269， 1193， 1111， 934, 710 cm''.
'H-NMR (400MHz, D S0-d6)： 6 7.70 - 7.62 (3H, m)， 7.24 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.19 (1H， d, J = 8.0 Hz), 7.00 - 6.92 (2H, m)， 6.51 (2H， br), 3.78 (4H， m), 3.75 (2H, s)， 3.22 (4H, m).
ESI (ES+) (m/z)： 596 ([M+H]+), ESI (ES-) (m/z) : 594 ([M-H]+). (実施例 1 9 1 )
6—フルオロー 2— （3—フルォロベンジル） 一 7— (4—モルホリニル） — 3— { 4 - 12, 2， 2—卜リフル才ロ— 1ーヒドロキシー 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル}一 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 7 2 0)
実施例 1 82と同様にして、 2—ァミノ— 4， 5—ジフルォロ安息香酸 （5 1 9 m g， 3.
O mm o l )、 3—フルオロフ工ニル酢酸 （4 6 2 m g， 3. O mm o l )、 トリフエニルホ スフアイト （0. 8 6 rrM , 3. 3 mm o l )、 2 - (4ーァミノフエニル） 一 1， Ί， 1，
3， 3， 3—へキサフル才ロ— 2—プロパノール （7 7 7 m g， 3. O mm o l )、 モルホ リン （0. 1 1 mし 1 . 3 mm 0 I )、 および、 トリエチルァミン （0. 3 4 m I， 2.
4 mm o I ) から、 無色固体の標記目的化合物 （1 4 6 m.g, 収率 2 5 %) を得た。
HPLC retention time: 3.75 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v) , 1m I /min].
IR (KBr)： vm, 3237, 2855, 1686, 1620, 1589, 1496， 1454， 1387， 1269, 1193， 1111, 934, 779, 710 cm"'.
Ή-NMR (400MHz, D S0-d6)： δ 7.78 - 7.69 (3H, m) , 7.24 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.18 - 7.06 (3H, m)， 6.88 (1H, m) , 6.52 (2H， d, J = 7.2 Hz), 3.91 (2H， s), 3.88 (4H, m)， 3.30 (4H, m).
ES I (ES+) (m/z)： 600 ([脚] +)， ES I (ES-) (m/z)： 598 ([M-H]+). (実施例 1 92)
2— （3， 4—ジクロロベンジル） — 6—フル才ロー 7— (4—モルホリニル） 一 3— {4 - [2, 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 Ί一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フ ェニル }一 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 7 2 1 )
実施例 1 82と同様にして、 2—アミノー 4， 5—ジフル才ロ安息香酸 （8 6 6 m g， 5. O mm o 、 3、 4—ジクロロフェニル酢酸 （ 1 . 0 3 g， 5. O mm o l )、 卜リフエ二 ルホスフアイト （1 . 4 m l， 5. 5 mm o l )、 2 - (4ーァミノフエニル） 一 1 , 1， 1 , 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （ 1 . 2 3 g， 5. O mm o l )、 モ ルホリン （0. 1 6 m し 1 . 8 mm 0 I )、 および、 卜リエチルァミン （0. 5 3 m I， 3. 8 mm o I ) から、 無色固体の標記目的化合物 （1 3 0 mg, 収率 7 %) を得た。
HPLC retention time: 4.66 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetonitri le/water = 90/10 (v/v) , Iml/min].
IR ( Br)： x 3249, 2857, 1686, 1620, 1497, 1386, 1269, 1194， 1111， 934, 710 cm"1. 'H-剛 R (400MHz, DMS0-d6)： d 8.90 (1H, s)， 7.73 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.67 (1H, d, J = 12.8 Hz), 7.43 (2H， m)， 7.38 (1H， d' J = 8.0 Hz) ' 7.12 (1H， d， J = 2.0 Hz), 7.10 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 3.78 (2H, s)， 3.77 (4H, m)， 3.20 (4H, m).
ES I (ES+) (m/z)： 650 ([ ]+)' ESI (ES-) (m/z) : 648 ([M-H]+). (実施例 1 9 3 )
2—ベンジルー 6—フルオロー 3— { 3—メ卜キシー 4一 [2， 2， 2—トリフル才ロ— 1 ーヒドロキシー Ί一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル}一 7— （4—モルホリニ ル） 一 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 6— 1 1 8 9)
実施例 1 8 2と同様にして、 2—ァミノ— 4， 5—ジフル才ロ安息香酸 （8 6 6 m g， 5. O mm o I )、 3、 4ージクロロフェニル酢酸 （1 . 0 3 g, 5. Omm o l )、 卜リフエ二 ルホスフアイ卜 （1 . 4 m し 5. 5 mm o l )、 2— （4一アミノー 2—メトキシフエ二 ル） 一 Ί， 1， Ί , 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （ 1 . 4 5 g， 5. 0 mm o I )、 モルホリン （0. 1 2ιτΜ， Ί . 4 mm o I )ν および、 卜リエチルァミン （0. 3 8 m l， 2. 7 mm o I ) を用いて、 標記化合物 （9 1 m g， 収率 1 1 %) を無色固体と して得た。
HPLC retention time: 4.24 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6關 IDx250mm 40° C; acetonitri le/water = 90/10 (v/v) , 1 tn I /m i n] .
IR ( Br)： リ 3394， 2857, 1685, 1620, 1590， 1495, 1455, 1385, 1254, 1194, 1114, 956, 710 cm"'.
Ή-N R (400MHz, CDCI3)： δ 7.79 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.63 (1H, d， J = 8.4 Hz), 7.20 (1H， d J = 7.6 Hz), 7.18 ― 7.07 (4H， m) , 6.85 (1H， dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 6.72 (ZH, d, J = 7.6 Hz), 6.23 (1H, d， J = 2.0 Hz), 4.00 (1H， d, J = 15.2 Hz), 3.92 (4H, m), 3.79 (1H， d, J = 15.2 Hz), 3.50 (3H, s)， 3.31 (4H, m) .
ESKES+) (m/z) : 612 ([ +H]+), ESI (ES-) (m/z) : 610 ([ -H]+).
(実施例 1 94)
2—べンジルー 6—フルオロー 7— (4—モルホリニル） 一 3— {3— [2 2, 2—トリ フルオロー Ίーヒドロキシ _ 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 1 0— 706)
実施例 1 82と同様にして、 2—アミノー 4， 5—ジフルォロ安息香酸 （866 mg， 5. 0 mm 0 I )、 フエニル酢酸 （1. 03 g 5. Omm o l )、 卜リフエニルホスフアイト (1. 4m l , 5. 5 mm 0 I ), 2 - (3 -ァミノフエ二ル） 一 1 1， 1 , 3, 3, 3 —へキサフルオロー 2—プロパノール （ 1. 45 g， 5. 0 mm 0 I )、 および、 モルホリ ン （0. 1 3mし 1. 5mmo I ) から、 無色固体の標記目的化合物 （2 Ί 6mg， 収率 24%) を得た。
HPLC retention time: 3.84 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6fnmlDx250mmL; 40 C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v) , Iml/min].
IR (KBr)： レ 3235, 2846, 1686， 1651, 1621, 1583, 1495, 1455, 1388, 1268， 1214, 1123 969， 717, 787, 735 cm—
Ή-NMR (400MHz, CDCI3)： δ 7.79 (1H， d， J = 12.8 Hz), 7.72 (1H, d， J = 7.6 Hz), 7.44 (1H, br), 7.36 (1H, t， J = 8.4 Hz), 7.20 (1H， d， J = 7.6 Hz), 7.18 - 7.09 (3H， m)， 6.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.76 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.83 (1H, br), 3.92 (5H, m), 3.79 (1H， d, J = 14.8 Hz), 3.30 (4H， m).
ESKES+) (m/z) : 582 ([■]+)' ESI (ES-) (m/z)： 580 ([M-H]+).
(実施例 1 9 5) .
2—ベンジル— 6—フルオロー 3— { 2—メチルー 5— [2, 2， 2—トリフル才ロ— 1一 ヒドロキシー 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} - 7 - (4—モルホリニル） 一 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： Ί 0— 7 0 7)
実施例 1 8 2と同様にして、 2—アミノー 4， 5—ジフル才ロ安息香酸 （1 7 3 m g， 1 . 0 mm 0 I )、 フエニル酢酸 （1 3 6 m g， 1 . O mm o 、 卜リフエニルホスフアイト (0. 2 9 m l , 1 . 1 mm 0 I ), 2 - (3—アミノー 4メチルフエニル） — 1， 1 , 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （ 2 7 3 m g, 1 . O mm o 门、 および、 モルホリン （0. 9 0 m l， 1 0. 3mm o I ) から、 無色固体の標記目的化合物 （1 3 5 mg, 収率 2 3 を得た。
HPLC retention time: 4.30 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v) , Iml/min] .
IR (KBr)： リ 3249, 2858, 1686, 1621， 1495, 1455, 1386, 1268, 1206, 1120, 918, 716 cm"1.
Ή-NMR (400MHz, CDCI3)： <5 7.77 (1H, d, J = 12.8 Hz), 7.63 (1H, d， J = 8.4 Hz), 7.44 (1H， br)， 7.20 (1H， d， J = 7.6 Hz), 7.16 (1H, d' J = 8.4 Hz), 7.13 - 7.03 (3H, m), 6.68 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.68 (1H， br), 3.91 (4H, m), 3.84 (1H, d， J = 14.4 Hz), 3.73 OH, d, J = 14.4 Hz), 3.29 (4H， m)， 1.50 (3H, s).
ESI (ES+) (m/z)： 596 ([■]+)， ESI (ES-) (m/z)： 594 ([M-H]+).
(実施例 1 9 6)
6—フルオロー 7 _ (4—モルホリニル） 一 2— （3—チェニルメチル） 一 3— { 4 - [2，
2, 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー 1— (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 7 2 2)
実施例 1 8 2と同様にして、 2—ァミノ— 4， 5—ジフル才ロ安息香酸 （34 6 m g, 2. O mm o に）、 チ才フェン一 3—酢酸 （2 84m g， 2. Omm o l )、 卜リフエニルホスフ アイト （0. 5 7 mし 2. 2 mm 0 I ), 2 - (4ーァミノフエニル） 一 1， 1， 1， 3，
3 , 3—へキサフル才ロ— 2—プロパノール （5 1 8 m g, 2. O mm o l )、 および、 モ ルホリン （0. 5 2 m I ， 6. O mm o I ) から、 無色固体の標記目的化合物 （1 7 5mg， 収率 1 5 %) を得た。
HPLC retention time: 3,67 min Llnertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250關 L; 40。 C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v) , Iml/min] .
IR (KBr)： v max 3250, 2857, 1685, 1621, 1591, 1497, 1454, 1386, 1269, 1193， 1111, 934, 778, 710 cm—1.
Ή-NMR (500MHz, DMS0-d6)： δ 8.95 (1H, br), 7.77 - 7.64 (3H, m) , 7.40 - 7.28 (3H, m), 7.19 (1H， d, J = 6.4 Hz), 6.73 (1H， br), 6.60 (1H， d， J = 4.0 Hz), 3.80 s)， 3.79 (4H， m), 3.23 (4H， m) .
ESI (ES+) (m/z)： 588 ([M+H]+), ESI (ES-) (m/z)： 586 ([M - H]+).
(実施例 1 97)
2—べンジルー 7— （2, 6—ジメチル— 4一モルホリニル） — 6—フル才ロ— 3— {4—
[2, 2， 2 -卜リフルオロー 1 —ヒドロキシ一 1 ― (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 1 —8 1 4)
実施例 1 77と同様にして、 2—ベンジルー 6， 7—ジフル才ロ— 3— {4一 [2， 2， 2 一トリフル才ロ— 1 —ヒドロキシー 1― (トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) —キナゾリノン （240 m g， 0. 4 7 mm o I )、 および、 2， 6—ジメチルモ ルホリン （0. 1 7mし 1 . 4mmo I ) から、 無色固体の標記目的化合物 （1 25mg， 収率 44%) を得た。
HPLC retention time: 4.91 min [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6mmlDx25OmmL; 40。 C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v) , Iml/min] .
|R (KBr): v m, 3284, 2976, 1685, 1620, 1591, 1496, 1455， 1390, 1269, 1174, 934, 710 cm"'..
Ή-NMR (400MHz, CDCI3)： δ 7.79 (1H， d, J = 13.2 Hz), 7.62 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.18 (1H， d， J = 7.6 Hz)， 7.16一 7.02 (3H， m)， 6.88 (2H， d， J = 8.8 Hz), 6.65 (2H， d, J = 6.8 Hz), 3.89 (2H, m)， 3.85 (2H, m)， 3.55 (2H， d, J = 10.8 Hz), 2.62 (2H， t, J = 11.2 Hz), 1.28 (3H, s)， 1.27 (3H, s).
ESI (ES+) (m/z)： 610 ([M+H]+), ESI (ES-) (m/z)： 608 ([ -H]+).
(実施例 1 98)
4一 [3— {2—メチルー 4一 [2， 2， 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシー 1 — (トリ フル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4—才キソ—2— （3—ピリジルメチル） — 3， 4 ージヒドロ— 6—キナゾリニル] 一 1ーピペラジンカルボン酸 t—プチル （例示化合物番 号： 8 - 1 7 1 8)
(Ί ) 実施例 Ί (3) と同様にして、 5—ョードアントラニル酸 （Ί 6. 9 g, 64. 3m m o I ), 3—ピリジル酢酸 '塩酸塩 （1 1. 3 g， 65. 1 mmo l )、 トリフエニルホス ファイト （1 7. O m l， 64. 9 mm o I ). および、 実施例 2 ( 1 ) で得られた 2—
(4一アミノー 3—メチルフエニル） 一 1 , 1， 1， 3, 3, 3—へキサフルオロー 2—プ ロパノール （1 7. 0 g, 6 2. 2 mm o 门 から、 無色固体の 6—ョードー 3— { 2—メ チルー 4一 [2, 2, 2—トリフルオロー 1 ーヒドロキシ— 1— (トリフル才ロメチル） ェ チル] フエ二ル} 一 2— （3—ピリジルメチル） 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （2 0. 4 g, 収率 5 3 %) を得た。
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： 6 8.92 (1H， brs), 8.38-8.37 (2H, m), 8.15 (1H， dd, J = 8.6， 2.0 Hz), 7.96 (1H, d， J = 2.0 Hz), 7.65-7.48 (4H, m), 7.24-7.14 (2H, m)， 3.83-3.71 (2H， m), 1.73 (3H, s).
ESI (ES+) (m/z) : 620 ([■]+)， ESI (ES-) (m/z)： 618 ([M- H]+).
( 2) 実施例 5 9 (2 ) と同様にして、 実施例 1 9 8 ( 1 ) で得られた 6—ョード— 3— { 2—メチル一4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ一 1一 （トリフル才ロメ チル） ェチル] フエ二ル} — 2— （3—ピリジルメチル） キナゾリン— 4 ( 3 H) —オン ( 1 . 24 g, 2. O mm o 门、 よう化銅 （ l ) (9 5 m g， 0. 5 0mm o l )、 ェチレ ングリコール （5 5 7 I ， 1 0 mm o l )、 リン酸カリウム （2. 1 2 g, 1 0mm o l )、 および、 1—ピぺラジンカルボン酸 t—プチル （Ί . 86 g， l O mm o l ) から、 無色粉 末の標記目的化合物 （1 3 5 mg， 収率 1 0 %) を得た。
HPLC retention time: 5.93 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6闘 IDx250關 L; 40° C; acetoni tri le/buffer = 90/10 (v/v) , lml/min， (buf fer:0.2%-acetic acid and 0.2%- triethylamine in water (v/v))J .
'H—關 R (400MHz, DMS0-d6)： 6 8.91 (1H, brs), 8.39 (1H, d， J = 4.4 Hz), 7.94 (1H， s), 7.65-7.41 (6H, m) , 7.21-7.14 (2H， tn), 3.80-3.69 (2H, m)， 3.52-3.45 (2H, m) , 3.27- 3.21 (2H, m)， 1.42 (9H, s).
ES! (ES+) (m/z)： 678 (〔闘] +)， ESI (ES-) (m/z)： 676 ([ -H]+) ■ (実施例 1 9 9)
2—ベンジルー 6—フル才ロ一 7— ( Ί —ピペラジニル） 一3— {4一 [2, 2， 2—トリ フルオロー 1 —ヒドロキシー 1一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H)
—キナゾリノン （例示化合物番号： 1 — 8 1 7)
( 1 ) 実施例 1 7 7と同様にして、 2—ベンジル— 6， 7—ジフルオロー 3— {4— [2，
2, 2—トリフル才ロ— 1—ヒドロキシ— 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}
— 4 (3 H) —キナゾリノン （4 4 5 m g, 0. 8 7 mm o I ), および、 Ί —ピペラジン カルボン酸 t—ブチル （4 7 2 m g， 2. 5 mm o I ) から、 無色固体の 4一 （2—ベンジ ル一 6—フル才ロ— 4—才キソ一 3— {4— [2, 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ 一 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 3， 4ージヒドロキナゾリニル— 7—ピ ペラジンカルボン酸 t—ブチル （2 7 8 m g， 収率 4 7 %) を得た。
HPLC retention time: 5.05 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250minL; 40° C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v) , 1m I /min].
IR (KBr)： リ nax 3249， 2977, 1675, 1620, 1495, 1391, 1269, 1173, 935, 710 cm"1.
'H-關 R (400MHz, CDCI3)： δ 7.80 (1H, d， J = 12.8 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.19 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.17 ― 7.03 (3H， m), 6.91 (2H， dd， J = 8.4, 1.2 Hz), 6.66 (2H， d， J = 7.6 Hz), 3.86 (2H， s)， 3.64 (4H， m)， 3.25 (4H, m), 1.50 (9H, s). ESKES+) (m/z) : 681 (闺 +)， ESI (ES-) (m/z) : 679 ([M - H]+).
(2) 実施例 1 8 3 (2) と同様にして、 実施例 1 9 9 ( 1 ) で得られた 4— (2—ベンジ ルー 6—フルオロー 4一才キソー 3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ 一 1一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 3, 4—ジヒドロキナゾリ二ルー 7—ピ ペラジンカルボン酸 t一ブチル （2 5 0m g， 収率 4 7 %) から、 無色固体の標記目的化合 物 （1 9 4mg， 9 Ί %) を得た。
HPLC retention time: 3.82 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6隱 IDx250匪し; 40。 C; acetoni tri I e/water/buf f er = 90/5/5 (v/v)， Iml/min, (buffer: 2%— acetic acid and 2%~ triethy lamine in water (v/v))] .
IR (KBr) : v m 3284, 2950， 2831， 1685, 1620, 1591, 1495, 1456, 1387, 1259, 1191, 941, 709 cm一'.
Ή-N R (400MHz, CDCI3)： <5 7.79 (1H, d， J = 13.2 Hz), 7.70 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.21 (1H， d， J = 7.6 Hz)， 7, 16一 7.03 (3H, m)， 6.92 (2H, d， J = 9.2 Hz), 6.68 (2H， d， J = 7.2 Hz), 3.86 (2H, s)， 3.79 (1H, br), 3.30 (4H, m), 3.09 (4H, m).
ESI (ES+) (m/z)： 581 ([M+H]+)， ESI (ES-) (m/z)： 579 ([ -H]+).
(実施例 200)
2—ベンジル一 6—フルオロー 7— （3—メチル一 1—ピペラジニル） 一 3— {4— [2， 2， 2—卜リフルオロー 1 —ヒドロキシー 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 1 — 8 2 0)
実施例 1 7 7と同様にして、 2—ベンジルー 6， 7—ジフルオロー 3— {4一 [2 , 2, 2 一トリフルオロー 1 —ヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} - 4
(3 H) —キナゾリノン （1 8 O m g， 0. 3 5 mm 0 I )、 および、 2—メチルビペラジ ン （1 0 9 m g, 1 . 1 mm o I ) から、 淡黄色固体の標記化合物 （1 6 8 m g， 収率 8 1 %) を得た。
HPLC retention time: 3.85 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6匪 IDx250mmL; 40° C; acetonitri le/water/buffer = 90/5/5 (v/v) , Iml/min; (buffer: 2¾-acetic acid and 2%- triethylamine in, water (v/v))] .
IR (KBr)： レ max 3277, 2965, 2837, 1684, 1620, 1591， 1495, 1456, 1386， 1264， 1193, 940, 709 cm—'.
'H-瞧 (400MHz, CDCI3)： δ 7.78 (1H， d， J = 12.4 Hz)， 7.70 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.20 (1H， d， J = 7.6 Hz), 7.16一 7.02 (3H， m), 6.91 (2H， d， J = 8.4 Hz), 6.67 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.27 (1H, br)， 3.86 (2H， s)， 3.60 (2H， d， J = 10.4 Hz), 3.20 - 2.90 (4H， m)， 2.64 (1H, m), 1.19 (3H， d, J = 64 Hz).
ESI (ES+) (m/2)： 596 ([細] +)， ESI(ES-) (m/z) : 594 ([M-H]+).
(実施例 201 )
2—ベンジル— 6—フル才ロ— 7— （4ーチ才モルホリニル)—— 3— {4— [2， 2， 2— トリフルオロー 1—ヒドロキシ— 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 1— 823)
実施例 1 77と同様にして、 2—ベンジル一 6， 7—ジフルオロー 3— {4— [2， 2， 2 一トリフルオロー 1 一ヒドロキシ— 1一 （卜リフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} - 4 (3 H) —キナゾリノン （401 m g， 0. 78 mm o I )、 チ才モルホリン （ 0. 24m し 2. 4 mm o I )% および、 卜リエチルァミン （0. 21 mし 1. 5mmo l ) から、 無色固体の標記目的化合物 （21 6mg, 収率 46%) を得.た。
HPLC retention time: 4.64 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250隨し； 40° C; acetoni tri I e/water = 90/10 (v/v) , Iml/min].
IR (KBr)： レ max 3274, 2828， 1654, 1620, 1585， 1497, 1392, 1270, 1185, 935， 710 cm"1. Ή-N R (500MHz, DMS0-d6)： δ 7.70 - 7.64 (3H， m)， 7.29 - 7.22 (3H， m), 7.18 - 7.07 (3H， m), 6.73 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.81 (2H， s)， 3.51 (4H， m) , 2.79 (4H, m).
ESI (ES+) (m/z)： 598 ([■]+)， ESI (ES-) (m/z)： 596 ([M- H]+).
(実施例 202)
2—ベンジル一 7— (1 , 1—ジ才キシド一 4—チ才モル木リニル） 一 6—フルオロー 3—
{4— [2， 2, 2—トリフルオロー 1 ーヒドロキシ一 1 — (トリフル才ロメチル） ェチ ル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 1 — 826) 実施例 1 78 (2) と同様にして、 実施例 2 0 1で得られた 2—ベンジル— 6—フルオロー 7— （4—チ才モルホリニル） 一 3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1 —ヒドロキシ - Ί - (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン （1 6 7m g, 0. 28 mm o I ), リン酸二水素ナトリウム ·二水和物 （ 3 05 m g , 2. 0 mm ο I )、 および、 m—クロ口過安息香酸 （7 0 %, 24 1 m g, 0. 98mmo から、 無 色固体の標記目的化合物 （1 02mg， 収率 58%) を得た。
HPLC retention time: 3.03 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6讓 IDx250關 L; 40° C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v) , 1ml/min」.
IR (KBr)： max 3361, 2849, 1684, 1651， 1621, 1586， 1498, 1394, 1271, 1182, 1128, 968, 861, 710 cm"'.
Ή-NMR (400MHz, D S0-d6)： δ 8.93 (1H, br)， 7.72 (1H， d， J = 12.8 Hz)， 7.67 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 一 7.04 (3H, m) , 6.73 (2H， d， J = 7.6 Hz), 3.83 (2H, s)， 3.76 (4H， m) , 3.30 (4H, tn) .
ESI (ES+) (m/z)： 630 ([ +H]+), ES I (ES-) (m/z)： 628 ([M - H]+).
(実施例 203)
2—べンジルー 6—フル才ロ— 7— (1， 4一才キサゼパニル） — 3— {4— [2， 2， 2 一トリフルオロー 1 —ヒドロキシ— 1― (トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} - 4
(3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 1 — 829)
実施例 1 77と同様にして、 2—べンジルー 6， 7—ジフルオロー 3— {4— [2, 2, 2 ―トリフルオロー 1 ーヒドロキシー 1― (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} - 4
(3 H) —キナゾリノン （448 m g， 0. 8 7mm o l )、 1， 4一才キサゼパン '塩酸 塩 （360 mg， 2. 6 mm 0 I ) から、 無色固体の標記目的化合物 （25 Omg， 収率 4 8%) を得た。
HPLC retention time: 4.03 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6nnnlDx250mniL; 40° C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v) , 1ml/mi n] .
IR (KBr)： リ 3199， 2944, 1684, 1618, 1591, 1505, 1400， 1267, 1215， 1189, 1108, 936, 710 cm— '·
Ή-NMR (400MHz, CDCI3)： δ 7.77 (1H, d， J = 14.0 Hz), 7.61 (2H， d, J = 8.0 Hz),
7.15 - 7.01 (4H， m), 6.86 (2H， d， J = 8.4 Hz), 6.65 (2H， d， J = 6.8 Hz), 5.36 (1H, br), 3.92 (2H, m), 3.84 (4H， m)， 3.72 (4H， m) , 2.13 (2H, m) .
ESKES+) (m/z): 596 ([■]+)' ESI (ES- ) (m/z) : 594 ([M— H]+). (実施例 204)
2—ベンジル— 6— (6—クロロー 3—ピリジル） 一 3— {2—メチル一4一 [2， 2， 2 ー卜リフルオロー 1一ヒドロキシー 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} - 4
(3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 6— 1 2 1 6)
実施例 1 02と同様にして、 実施例 70 (1 ) で得られた 2—ベンジル— 6—ョードー 3—
{2—メチル—4— [2， 2， 2—トリフル才ロ— 1—ヒドロキシー 1 — (トリフルォロメ チル） ェチル] フエ二ル} - 4 (3 H) —キナゾリノン （3 1 0mg, 0. 50mm o l )、 テ卜ラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (58mg， 0. 050mmo l )、 および、 (2—クロロー 5—ピリジル) メチルジンククロリド (0. 5 Mテトラヒドロフラ ン溶液， 2. 5m l , 1 . 3 mm o l ) から、 黄色固体の標記目的化合物 （ 23 1 m g， 収 率 7 5 %) を得た。
HPLC retention time: 4.62 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4· 6關 IDx250讓 L; 40。 C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v), Iml/min].
IR (KBr)： mx 3032, 1677， 1591, 1490， 1462, 1274, 1205， 1174， 964， 828, 714 cm"'. Ή-N R (400MHz, CDC 13) : (5 8.26 (1H， d， J = 2.0 Hz), 8.08 (1H, s)， 7.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.63-7.44 (5H， m)， 7.28 - 6.90 (5H, m)， 6.94 (2H, d, J = 8.0 Hz), 4.10 (2H, s)， 3.86 (1H， d, J = 14.4 Hz), 3.80 (1H, d, J = 14.4 Hz), 1.57 (3H, s) .
ES I (ES+) (m/z)： 618 ([M+H]+)， ESI (ES-) (m/z)： 616 ([M- H]+).
(実施例 205)
6 - [(4—メトキシベンジル) チ才] - 3 - { 2—メチル— 4一 [2， 2， 2—トリフル オロー 1—ヒドロキシ— Ί ― (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 2— （3—ピリ ジルメチル） —4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 8— Ί 6 7 7)
実施例 8 1 と同様にして、 実施例 1 9 8 (1 )で得られた 6—ョード— 3— { 2—メチル—4 - [2, 2, 2—トリフル才ロー 1ーヒドロキシー 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フ ェニル } — 2— (3—ピリジルメチル） 一 4 (3 H) —キナゾリノン （3 09 mg， 0. 5 0 mm o 、 ビス （ジベンジリデンアセトン） パラジウム （0) (2 3mg， 0. 025m mo 、 1 , 1 ' —ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン （1 4mg， 0. 0 25 m m o I )、 卜リエチルァミン （ 1 3 3 し 1 . 00 mm o I )、 および、 （4—メトキシフ ェニル） メタンチオール （1 04 μ し 0. 75 mm 0 I ) から、 淡橙色粉末の標記目的化 合物 （2 75 mg， 収率 85 %) を得た。 HPLC retention time: 10.98 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/buffer = 70/30 (v/v), 1m min, (buffer:0.2¾-acetic acid and 0.2%-tri ethyl amine in water (v/v))] .
IR (KBr)： vmsx 3033， 1685, 1594， 1512, 1268, 1210, 972, 832， 716 cm"'.
Ή-NM (500MHz, DMS0-d6)： δ 8.93 (1H, brs), 8.41-8.39 (1H, m), 7.98-7.81 (3H, m)， 7.66-7.53 (4H, m)， 7.32-7.16 (4H, m)， 6.86-6.85 (ZH, m)， 4.30 (2H, s), 3.82-3.72 (2H， m), 3.71 (3H, s)， 1.72 (3H， s) .
ESI (ES+) (m/z) : 646 ([細] +)， ESI (ES-) (m/z)： 644 ([M-H]+). (実施例 2 0 6)
2—ベンジル一 7—メトキシ一 6— [(4ーメトキシベンジル） チ才] 一 3— {4— [2， 2， 2—卜リフル才ロ— 1ーヒドロキシ一 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 2— 1 1 2 5)
実施例 8 1 と同様にして、 実施例 1 4 3 (2) で得られた 2—ベンジル一 6—ョ一ドー 7— メ卜キシー 3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1一 （トリフル才ロ メチル） ェチル] フエ二ル} _ 4 (3 H) —キナゾリノン （1 2 4 mg， 0. 1 9 5 mm o
1 )、 卜リス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （0) (Ί 8 mg， 0. 0 1 9 6 mm o I )， 1， 1 ' ージフエニルホスフイノフエ口セン （4 9 mg， 0. 08 84 mmm o I ), 卜リエチルァミン （2 Omg， 0. 1 9 6 mm 0 I )、 および、 （4ーメ卜キシフエニル） メ タンチオール （3 2 m g、 0. 2 0 6 mm o I ) から、 標記目的化合物 （5 4 m g , 4
2 %) を得た。
HPLC retention time: 10.51 min [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mniL; 40° C; acetoni tri le/buffer = 75/25 (v/v) , Iml/min, (buf f er : 2¾-acet i c acid and l%- triethylamine in water (v/v))].
'H -画 R (400MHz, D S0-d6)： δ 8.92 (1H， s)， 7.82 (1H, s)， 7.66 (2H， d, J = 8.3 Hz), 7.31-7.27 (4H, m) , 7.19 (1H， s) , 7.16-7.08 (3H, m), 6.85 (2H, d， J = 8.3 Hz), 6.74 (2H， d, J = 7.4 Hz), 4.20 (2H， s)， 3.99 (3H， s)， 3.80 (2H， s)， 3.70 (3H, s) ·
(実施例 2 0 7)
2—ベンジル— 6—フルオロー 7—[ (4—メトキシベンジル） チ才 ]ー3— {4一 [2, 2，
2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 4
(3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 2— 1 1 2 6) 実施例 Ί 77と同様にして、 2—ベンジル— 6, 7—ジフル才ロ— 3— {4一 [2, 2， 2 ー卜リフルオロー 1 ―ヒドロキシ一 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 Η) —キナゾリノン （5 1 4mg， 1. Ommo 、 （4ーメ卜キシフエニル） メタン チ才ール （0. 21 mし 1. 5mmo I )、 および、 卜リエチルァミン （0. 42m I， 3. Ommo I ) から、 無色固体の標記目的化合物 （51 Omg, 収率 79%) を得た。
HPLC retention time: 5.00 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v) , Iml/min].
IR (KBr)： u MX 3354, 2935， 1686, 1610， 1591, 1513， 1460， 1430, 1355， 1269, 1176, 1108, 933, 710 cm一'.
'H-薩 R (500MHz, DMS0-d6)： δ 8.94 (1H, br)， 7.77 - 7.71 (2H， m)， 7.67 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.41 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.29 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.19 - 7.06 (3H， m), 6.92 (2H， d， J = 8.5 Hz), 6.73 (2H， d， J = 7.5 Hz), 4.46 (2H， s) , 3.83 (2H, s), 3.75 (2H， s).
ESI (ES+) (m/z)： 649 ([画] +)， ESI (ES-) (m/z)： 647 ([M- H]+), (実施例 208)
{4一 [(2—ベンジル— 6—フルオロー 4—才キソ— 3— {4— [2， 2， 2—トリフル オロー 1—ヒドロキシー 1 - (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} — 3， 4—ジヒド 口— 7—キナゾリニル） チ才] フエ二ル} 酢酸 （例示化合物番号： 2— 1 1 27)
実施例 1 77と同様にして、 2—ベンジル— 6， 7—ジフル才ロ— 3— {4— [2， 2， 2 ー卜リフルオロー 1 ―ヒドロキシー 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} ― 4 (3 H) ーキナゾリノン (221 mg， 0. 43mmo l )、 4—メルカプトフエニル酢酸 ( 1 45 m g, 0. 86mmo l )、 および、 卜リエチルァミン （0. 36rrM , 2.6mm o I ) から、 淡黄土色固体の標記目的化合物 （21 Omg, 収率 74%) を得た。
HPLC retention time: 3.31 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri I e/water/buf f er = 90/5/5 (v/v) , Iml/min; (buffer: 2% - acetic acid and 2¾- triethylamine in water (v/v))].
IR (KBr)： MX 3284, 2931， 1687， 1608, 1591, 1461, 1428, 1270, 1216, 1108, 933, 709 cm"1.
'H -關 R (500MHz, DMS0-d6)： δ 12.47 (1H, br)， 8.90 (1H, br)， 7.82 (1H, d， J = 9.5
Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.61 (2H， d, J = 8.5 Hz), 7.47 (2H, d， J = 8.5 Hz),
7.24 (2H, d， J = 8.5 Hz), 7.15 - 7.02 (3H， m), 6.65 (2H, d， J = 7.5 Hz), 3.79 (2H, s)， 3.71 (2H, s).
ESKES+) (m/z): 663 ([細] +), ESI (ES-) (m/z) : 661 ([M-H]+).
(実施例 209)
2—ベンジルー 6—フル才ロ一 7— （4—ピリジルチオ） 一 3— {4— [2， 2, 2—トリ フル才ロ一 Ίーヒドロキシ— 1一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 2— 1 1 29)
実施例 1 77と同様にして、 2—ベンジル— 6， 7—ジフル才ロ— 3— {4— [2， 2， 2 ―トリフル才ロ— 1 —ヒドロキシー 1一 (トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （206mg， 0. 4 mm o I )、 ピリジン— 4—チオール （ 6 7 m g, 0. 6 mm o I )、 および、 卜リエチルァミン （0. 1 7 mし 1 . 2 mm o か ら、 無色固体の標記目的化合物 （33mg， 収率 1 4%) を得た。
HPLC retention time: 4.35 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40。 C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v) , 1 m I /m Ί n] .
IR (KBr)： レ 3394， 3032, 2761， 1692, 1584, 1463， 1422, 1271, 1180, 1109, 909, 709 cm"1.
Ή-NMR (400MHz, CDCI3)： <5 8.45 (2H, br)， 7.95 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.86 (1H， d， J = 6.0 Hz), 7.73 (2H， d, J = 8.0 Hz), 7.22 - 7.04 (5H， m)， 6.97 (2H， d， J = 8.8 Hz) 6.67 (2H， d， J = 7.6 Hz), 3.88 (2H， s).
ES I (ES+) (m/z)： 606 ([M+H]+), ESI(ES-) (tn/z) : 604 ([M-H]+).
(実施例 2 1 0)
2—ベンジル一 6—フルオロー 7— （2—ピリジルチオ） 一 3— {4— [2， 2, 2—トリ フルオロー 1—ヒドロキシ— 1一 (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 2— 1 1 28)
実施例 1 77と同様にして、 2—ベンジルー 6, 7—ジフル才ロ— 3— {4一 [2， 2， 2 ―トリフルオロー Ί ーヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （3 1 4mg， 0. 6 1 mm o I ), ピリジン一 2—チオール （2
04 m g, 1 . 8mm o 门、 および、 卜リエチルァミン （0. 5 1 m l , 3. 7 mm o
1 ) から、 無色固体の標記目的化合物 （1 1 i mg, 収率 30%) を得た。
HPLC retention time: 4.48 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v) , Iml/min]. IR (KBr): v max 3261, 3067, 1688, 1658, 1590, 1464, 1421， 1271, 1196, 1110, 936, 709 cm"'.
Ή-NMR (400MHz, CDCI3)： 6 8.50 (1H, m)， 7.98 - 7.90 (2H, m)， 7.30 (2H， d， J = 7.6
Hz), 7.66 (1H， m), 7.35 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.23 一 7.06 (4H， m), 6.94 (2H， dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.68 (2H， d, J = 7.6 Hz), 3.89 (2H, s).
ESI(ESI) (m/z) : 606 ([ ]+), ESI(ES-) (m/z)： 604 ([M-H]+).
(実施例 2 1 1 )
2—ベンジル— 6—フルオロー 7— {[2— （2—ピリジル） ェチル]チ才 } 一 3— {4- [2， 2, 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシー 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} -4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 2— 1 1 3 0)
実施例 1 77と同様にして、 2—べンジルー 6， 7—ジフル才ロ— 3— {4— [2， 2， 2 一卜リフルオロー 1 ーヒドロキシ— Ί一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} - 4 (3 H) —キナゾリノン （500 m g, 0. 97 mm o I ), 2—ピリジルエタンチオール (5 1 2mg, 2. 9 mm o I )、 および、 卜リエチルァミン （0. 82mし 5. 8 mm o I ) から、 無色固体の標記目的化合物 （225 mg， 収率 37%) を得た。
HPLC retention time: 4.10 min [Inertsi I 0DS - 3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v)， Iml/tnin).
IR (KBr)： v max 3284, 3032， 2572, 1686, 1608, 1591, 1461, 1426, 1271, 1180, 940, 709 cm"1.
'H-園 R (400MHz, CD30D)： 6 8.46 (2H， dd, J = 4.4, 1.6. Hz), 7.80 - 7.68 (4H， tn) , 7.42 (2H， dd, J = 4.4, 1.6 Hz), 7.20 - 7.07 (5H, m), 6.74 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.94 (2H， s)， 3.48 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.15 (2H， t, J = 7.2 Hz).
ESI (ES+) (m/z)： 634 ([ ]+), ESI(ES-) (m/z): 632 ([M-H]+).
(実施例 2 1 2)
2—ベンジル— 6—フルオロー 7— [ (4一メチル— 2—ピリミジル） チ才]一 3— {4—
[2， 2， 2—卜リフルオロー Ίーヒドロキシ— 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} -4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 2— 1 1 3 1 )
実施例 Ί 77と同様にして、 2—べンジルー 6, 7—ジフル才ロ— 3— {4— [2， 2， 2
—卜リフルオロー 1一ヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4
(3 H) —キナゾリノン （3 07 mg, 0. 60 mm 0 I ), 4—メチルピリミジン一 2— チ才ール ·塩酸塩 （2 9 1 mg, 1 . 8 mm o l )、 および、 卜リエチルァミン （0. 5 m I , 3. 6mmo I ) から、 無色固体の標記目的化合物 （79mg， 収率 2 Ί %) を得た。
HPLC retention time: 4.46 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mtnlDx250mmL; 40° C; acetoni tri I e/water = 90/10 (v/v) , 1ml/mi n] .
1R (KBr)： v raax 3297， 3033, 1686, 1576, 1466, 1424， 1331, 1270, 1215， 1108, 935, 709 cm—1.
Ή-NMR (400MHz, CDCI3): 58.33 (1H， dd， J = 5.2, 1.6 Hz), 8.17 (1H， d, J = 6.4 Hz), 7.97 (1H, d， J = 8.0 Hz), 7.71 (2H, d， J = 8.0 Hz), 7.20 - 7.05 (3H， m), 7.00 - 6.89 (3H， m), 6.69 (2H， d, J = 7.2 Hz), 5.37 (1H, br)， 3.90 (2H， s)， 2.46 (3H, s). ES I (ES+) (m/z)： 621 ([画] +)， ESI(ES-) (m/z) : 619 ([M- H]+).
(実施例 2 1 3)
[3— (2—ベンジル一4_才キソ一3— {4— [2， 2， 2, 一トリフル才ロ— 1—ヒドロ キシ— 1一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル}一 3， 4—ジヒドロキナゾリンー 6 —ィル） フエニル]酢酸 （例示化合物番号： 1 — 786)
( 1 ) 実施例 5 9 (1 ) で得られた 2—ベンジル— 6—ョード— 3— {2—メチル—4一
[2， 2， 2—トリフル才ロ _ 1—ヒドロキシ一 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン （500mg， 0. 77 mm o l )、 文献 （J . R o b i c h a u d, e t a に， J . e d. C h e m. , 2003年， 第 46巻， p. 3 7 0 9— 3 72 7.) に記載された方法に従って合成した [3— （4, 4， 5， 5， —テトラ メチル— 1 , 3， 2, —ジ才キサボロラン一 2—ィル） フエ ル] 酢酸メチル （280mg， 1 . 0 Ommo I )、 [1， 1 ' 一ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] ジクロロパラ ジゥ厶 （II) 塩化メチレン錯体 （8 2 m g， 0. 1 Omm o I )、 および、 2 M炭酸ナ卜リ ゥ厶水溶液 （1 . 2m l ) の 1， 4一ジ才キサン （5m I ) 溶液を窒素雰囲気下、 90°Cに て 2時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 不要物をセライトでろ去した。 ろ液 を酢酸ェチルと水に分配し、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下にて濃縮して得られた残査をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （n—へキサン/酢酸ェチル =2Z3) にて精製し灰白色粉末の
[3— (2—ベンジル一 4一才キソー 3— {4一 [2, 2， 2， 一卜リフルオロー 1—ヒドロ キシー 1一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル}一 3， 4ージヒドロキナゾリン一 6 一ィル） フ: Lニル]酢酸メチル （3 00mg， 収率 62 %) を得た。
mp 83-86 °C. IR (KBr)： レ max 3328, 1738， 1686, 1590， 1478, 1269, 1215, 1195， 934, 709 cnf'.
Ή-NMR (500MHz, DMS0-d6)： δ 8.93 (1H, brs), 8.31 (1H， d, J = 2.0 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.85 (1H, d， J = 7.8 Hz), 7.71-7.66 (4H, m) , 7.48 (1H, t， J = 7.8 Hz), 7.35-7.31 (3H, m)， .7.17 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.12 (2H， t, J = 7.8 Hz)， 6.77 (2H, d， J = 7.8 Hz)， 3.88 (2H, s)， 3.81 (2H, s)， 3.64 (3H， s) .
FABMS (m/z)： 627 (【M+H]+).
(2) 実施例 2 1 3 (1 ) で得られた [3— (2—ベンジル— 4一才キソー 3— {4一 [2, 2， 2， 一トリフル才ロ一 1 —ヒドロキシー 1一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ二 ル}ー3， 4ージヒドロキナゾリン一 6—ィル） フエニル]酢酸メチル （2 9 O m g， 0. 4
6 mm o 、 濃塩酸 （4 m I )、 および、 1， 4—ジ才キサン （ 4 m I ) の混合物を 4時間 加熱還流した。 反応混合物を水で希釈し 1 N水酸化ナ卜リウ厶水溶液にて p H 4付近に調整 した後に酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した後、 減圧下にて濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n— へキサン/酢酸ェチル =5 1 ) にて精製して灰白色粉末の標記化合物 （1 4 3 m g， 収率 5 0 %) を得た。
mp 233-234 °C.
IR (KBr)： x 3268, 1660, 1590， 1269, 1215， 1175， 935， 709 cnf'.
Ή-NMR (500MHz, DMS0-d6)： δ 12.40 (1H， brs), 8.93 (1H, brs), 8.32 (1H， d, J = 2.0
Hz), 8.20 (1H， dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.71-7.65 (4H, m),
7.46 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.36-7.30 (3H, m) , 7.17 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.12 (2H, t,
J = 7.8 Hz), 6.77 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.88 (2H, s), 3.69 (2H, s).
FABMS (m/z)： 613 ([M+H]+).
(実施例 2 1 4)
[4— (2—ベンジル一 4—才キソ一 3— {4— [2， 2, 2, —卜リフルオロー 1ーヒドロ キシ— 1一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル}— 3， 4—ジヒドロキナゾリン一 6 —ィル） フエニル]酢酸 （例示化合物番号： 1 — 7 8 8)
( 1 ) 実施例 2 1 3 ( 1 ) と同様にして、 実施例 5 9 ( 1 ) で得られた 2—ベンジルー 6— ョードー 3— { 2—メチル一4— [2， 2， 2—トリフルオロー Ίーヒドロキシー Ί一 （卜 リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 4 (3 H) ーキナゾリノン （5 0 0 mg， 0. 7
7 mm o I )、 文献 (Y o u— C h u W a n g, e t a に, O r g. L e t t . , 2
0 0 2年， 第 4巻， p. 2 6 7 5— 2 6 7 8. ) に記載された方法に従って合成した [4— (4, 4， 5， 5, ーテ卜ラメチルー 1 , 3， 2， —ジ才キサボロランー2—ィル） フエ二 ル] 酢酸メチル （2 8 0 m g， 1 . 0 O mm o I )、 2 M炭酸ナトリウム水溶液 （1 · 2 m I )、 および、 [1， 1 ' —ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] ジクロロパラジウム ( II ) 塩化メチレン錯体 （8 2 m g， 0. 1 O mm o I ) から、 灰白色粉末の [4— (2— ベンジル一 4—才キソ— 3— {4一 [2， 2, 2， —トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 ί— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 3， 4ージヒドロキナゾリン一 6—ィル） フ ェニル]酢酸メチル （2 9 0 m g， 収率 6 0 %) を得た。
mp 196-197。C.
1R (KBr)： レ max 3309， 1736, 1686, 1660, 1590, 1484， 1270, 1230, 1176, 935， 709 cnf1. Ή-N R (500MHz, D S0-d6)： <5 8.92 (1H, brs), 8.31 (1H， d, J = 2.0 Hz), 8.21 (1H， dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.84 (1H， d, J = 8.8 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.41 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.32 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.17 (1H, t， J = 7.8 Hz), 7.11 (2H, t, J = 7.8 Hz), 6.76 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.90 (2H, s)， 3.76 (2H, s)， 3.64 (3H, s) .
FABMS (m/z)： 627 ([闺 +).
(2) 実施例 2 1 3 (2) と同様にして、 実施例 2 Ί 4 ( 1 ) で得られた [4一 （ 2—ベン ジルー 4一才キソ— 3— .{4— [2， 2， 2, —トリフルオロー 1—ヒドロキシー 1— (卜 リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}— 3 , 4—ジヒ 口キナゾリン一 6—ィル） フエ二 ル]酢酸メチル （28 0m g， 0. 4 5 mm o I ) から灰白色粉末の標記化合物 （1 1 5 m g, 収率 4 2 %) を得た。
mp 185-187 °C.
IR (KBr)： x 3234, 1682, 1590, 1484， 1270, 1216, 1177， 934, 709 cm—'.
Ή-N R (500MHz, D S0-d6)： <5 12.41 (1H, brs), 8.93 (1H， brs), 8.31 (1H， d， J = 2.0
Hz), 8.20 (1H, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.73 (2H， d, J =
8.8 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 (2H, d， J = 8.8
Hz), 7.17 (1H， t， J = 7.8 Hz), 7.11 (2H， t, J = 7.8 Hz), 6.76 (2H, d， J = 7.8 Hz),
3.88 (2H, s)， 3.64 (2H， s).
FABMS (m/z)： 613 ([瞻 ]+).
(実施例 2 1 5)
2—ベンジル一 3— { 2—メチルー 4— [2， 2， 2—トリフル才ロ— Ίーヒドロキシ— 1
― (卜リフル才ロメチル） ェチル]フエ二ル} — 6— (5—ニトロ— 2—ピリジル） 一4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 6— 1 2 2 2)
実施例 1 1 9と同様にして、 実施例 7 0 ( 1 ) で得られた 2—ベンジル— 6—ョ一ドー 3—
{ 2—メチルー 4一 [2， 2, 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1一 （トリフルォロメ チル） ェチル] フエ二ル} 一 4 ( 3 H) —キナゾリノン （6 2 0 m g， 1 . 0 mm o l )、
[ 1， 1 ' ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] ジクロロパラジウム （II ) 塩化メチ レン錯体 （7 4 m g， 0. 1 mm o I )、 ビス （ピナコレー卜） ジボロン （3 3 0 m g， 1 . 3 mm o I )、 および、 酢酸カリウム （2 9 6 m g, 3. 0 mm o I ) を用いて有機ホウ素 中間体を調製し、 ついで、 [ 1， 1 ' ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] ジクロロ パラジウム （ II ) 塩化メチレン錯体 （7 4 m g， 0. 1 mm o l )、 5—ニトロ一 2—ブロ モピリジン （3 0 4 m g， 1 . 5 mm o l )、 および、 2 M炭酸ナトリウム水溶液 （ 1 . 5 m l , 3. O mm o I ) から、 淡黄色固体の標記目的化合物 （Ί 5 O m g， 収率 2 4 %) を 得た。
HPLC retention time: 4.65 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v) , 1ml/min] .
IR (KBr)： i max 3269, 1687， 1578， 1464, 1350, 1270, 1211, 840, 715 cm"1.
'H -剛 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 9.47 (1H， d, J = 2.8 Hz), 8.93 (1H, d， J = 1.6 Hz),
8.68 (2H， m)， 8.41 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.94 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.53 (1H, d， J =
8.8 Hz), 7.18 (1H, m)， 7.09 (2H m), 6.67 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.88 (1H, d， J =
14.8 Hz), 3.81 (1H， d, J = 14.8 Hz), 1.54 (3H, s).
ESI (ES+) (m/z)： 615 ([M+H] ， ESI (ES-) (m/z)： 613 ([ -H]+).
(実施例 2 1 6)
5— (2—ベンジル一 4—才キソ一3— {4— [2, 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキ シー 1一 (卜リフルォロメチル) ェチル]フエ二ル} 一 3， 4—ジヒドロ— 6—キナゾリ二 ル） ニコチンアルデヒド （例示化合物番号： 1 — 8 3 4)
実施例 5 9 ( 1 ) で得られた 2—ベンジルー 6—ョード— 3— {4—[2， 2, 2—卜リフ ル才ロー 1 —ヒドロキシー 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル]フエ二ル} - 4 (3 H) - キナゾリノン （2. 7 3 g, 4. 5 2 mm o l )、 5—ホルミルピリジン一 3—ボロン酸ピ ナコールエステル （Ί . 0 g， 4. 2 9 mm o I )、 テトラキス （卜リフエニルホスフィン） パラジウム （0 ) ( 5 2 2 m g， 0. 0 4 5 mm o I ) の N, N—ジメチルホルムアミド
(3 0 m l ) 溶液を窒素雰囲気下に 1 0 0°Cに加熱し、 2 M炭酸ナトリウム水溶液 （6. 8 m l , 1 3. 6 mm o I ) を加え、 4時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮し て得られ 粗成生物をシリカゲルクロマ卜グラフィ一で精製して、 無色固体の標記化合物
(848 mg, 収率 3 4 %) を得た。
HPLC retention time: 3.53 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6随 IDx250薩 L; 40° C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v) , 1ml/min] .
IR (KBr)： vmx 3063, 2846, 1689, 1590， 1270， 1214, 1178, 936， 709 cm"1.
Ή-NM (400MHz, CDCI3)： δ 10.19 (1H, s)， 9.14 (1H， d, J = 2.4 Hz), 9.06 (1H， d, J
= 2.4 Hz), 8.50 (1H， d, J = 2.0 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.10 (1H, dd, J =
8.8, 2.0 Hz), 7.74 (2H， d， J - 8.8 Hz), 7.20 - 7.06 (3H, m), 7.00 - 6.94 (2H， m),
6.71 (2H, d， J = 8.8 Hz), 3.96 (2H, s).
ES I (ES+) (m/z)： 584 ([麵 ]+)， ESI(ES-) (m/z)： 582 ([ -H]+).
(実施例 2 Ί 7 )
2—ベンジル一 3— { 2—メチルー 4— [2, 2， 2—トリフルオロー Ίーヒドロキシ一 1 - (トリフル才ロメチル） ェチル]フエ二ル} — 6— （2—ピリミジニル） — 4 (3 H) - キナゾリノン (例示化合物番号： 6— 1 3 5)
実施例 1 1 9と同様にして、 実施例 7 0 (1 ) で得られた 2—ベンジルー 6—ョード— 3— { 4— [2， 2， 2—卜リフルオロー 1 —ヒドロキシ— 1 — (卜リフル才ロメチル） ェチ ル] フエ二ル} - 4 (3 H) —キナゾリノン （3 1 0 m g, 0. 5 0 mm o I )、 [ 1 ， 1 ' ビス (ジフエニルホスフイノ) フエ口セン] ジクロロパラジウム ( II ) 塩化メチレン錯体 (3 7 m g, 0. 0 5 mm 0 I ), ビス （ピナコレー卜） ジボロン （1 6 5 m g， 0. 6 5 mm o I )、 および、 酢 カリウム （1 4 8 m g， 1 . 5 mm o I ) を用いて有機ホウ素中 間体を調製し、 ついで、 [ 1， 1 ' ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] ジクロロバ ラジウム （II ) 塩化メチレン錯体 （3 7 m g, 0. 0 5 mm o I ), 2—ブロモピリミジン ( 1 2 O mg, 0. 7 5 mm o l )、 2 M炭酸ナトリウム水溶液 （ 0. 7 5 mし 1 . 5 m m o I ) から、 無色固体の標記目的化合物 （1 2 8 mg， 収率 4 5 %) を得た。
HPLC retention time: 4.64 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v) , 1 m I /m i n] .
IR (KBr)： ax 3066, 1681， 1566， 1416, 1271， 1207， 973， 713 cm"'.
Ή-NM (500MHz, CDCI3)： δ 9.36 (1H， s)， 8.86 (2H, d, J = 5.0 Hz), 7.92 (1H, d, J =
8.5 Hz), 7.64 (1H br)， 7.59 (1H, d， J = 8.0 Hz)， 7.02 - 7.00 (4H, m), 6.70 (2H， d,
J = 7.5 Hz), 5.03 (1H br), 3.89 (1H， d， J = 14.5 Hz), 3.84 (1H, d， J = 14.5 Hz), 1.58 (3H, s).
ESI (ES†) (m/z)： 571 ([M+H]+), ESI (ES-) (m/z)： 569 ([M— H]+). (実施例 2 1 8)
2—ベンジル— 3— { 2—メチル一 4一 [2， 2， 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキシー 1 一 （トリフル才ロメチル） ェチル]フエ二ル} — 6— （5—ピリミジニル） — 4 (3 H) 一 キナゾリノン （例示化合物番号： 6— 1 2 1 8)
実施例 1 1 9と同様にして、 実施例 7 0 ( 1 ) で得られた 2—べンジルー 6—ョ一ドー 3— {4一 [2， 2， 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシ一 1一 （卜リフルォロメチル） ェチ ル] フエ二ル} — 4 ( 3 H) —キナゾリノン （3 1 0 m g， 0. 5 O mm o I ), [ 1 , 1 ' ビス （ジフエニル木スフイノ） フエ口セン] ジクロロパラジウム （II ) 塩化メチレン錯体 (3 7 m g, 0. 0 5 mm o I ), ビス （ピナコレ一卜） ジボロン （1 6 5 m g， 0. 6 5 mm o I )、 および、 酢酸カリウム （1 4 8 m g， 1 . 5 mm o I ) を用いて有機ホウ素中 間体を調製し、 ついで、 [ 1， 1 ' ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] ジクロロパ ラジウム （II ) 塩化メチレン錯体 （3 7 m g， 0. 0 5 mm o l )、 5—ブロモピリミジン ( 1 2 0 m g, 0. 7 5 mm o I ), 2 M炭酸ナトリウム水溶液 （ 0. 7 5 m l , 1 . 5 m m o I ) から、 無色固体の標記目的化合物 （1 4 7 mg， 収率 5 1 %) を得た。
HPLC retention time: 3.73 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6itimlDx250mmL; 40° C; acetoni tri )e/water = 90/10 (v/v) , Iml/min].
|R (KBr)： リ max 3033, 2770, 1688， 1589, 1494， 〗419， 1269, 1170, 970， 841, 713 cm一1. ，H-麵 R (400MHz, CDCI3)： δ 9.24 (1H, s)， 9.06 (2H， s) , 8.50 (1H， d， J = 2.8 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 7.98 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.62 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.58 (1H br), 7.20 - 7.00 (4Η，· m)， 6.69 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.87 (1H s)， 3.93 (1H， d， J = 14.0 Hz), 3.87 (1H， d， J = 14.0 Hz)， 1.62 (3H, s).
ESKES+) (m/z) : 571 ([細] +), ESl (ES-) (m/z) : 569 ([M- ΗΓ).
(実施例 2 1 9)
6 - (2—ァミノ一 5—ピリミジル） 一2—べンジルー 3— { 2 -メチルー 4一 [2， 2,
2—トリフルオロー 1 ―ヒドロキシー 1 - (トリフル才ロメチル) ェチル]フエ二ル} 一 4
(3H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 6— 1 2 1 9)
実施例 1 1 9と同様にして、 実施例 70 (1 ) で得られた 2—べンジルー 6—ョ一ドー 3—
{4- [2, 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 Ί一 （トリフル才ロメチル） ェチ ル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （3 1 0mg， 0.5 0 mm o l )、 [1 , 1 ' ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] ジクロロパラジウム （II ) 塩化メチレン錯体 (3 7 m g, 0. 0 5 mm o I )、 ビス （ピナコレー卜） ジボロン （ Ί 6 5 m g， 0. 65 mm o 1 )、 および、 酢酸カリウム （1 48mg， 1. 5 mm o I ) を用いて有機木ゥ素中 間体を調製し、 ついで、 [ 1， 1 ' ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] ジクロロパ ラジウム （II ) 塩化メチレン錯体 （3 7mg, 0. 05mm o l )、 2—アミノー 5—プロ モピリミジン （1 3 1 mg， 0. 7 5mmo l )、 および、 2 M炭酸ナトリウム水溶液 （0. 7 5m l , 1. 5 mm o I ) から、 淡茶色固体の標記目的化合物 （34 m g， 収率 1 2%) を得た。
HPLC retention time: 3.37 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6tnmlDx250mmL; 40 C; acetonitri le/water/buf f er = 90/5/5 (v/v) , Iml/mi n, buffer: 2%-acet i c acid and 2¾- triethylamine in water (v/v)].
IR (KBr)： レ 3326, 3213, 1678, 1619, 1592, 1471, 1267, 1215, 971, 711 cm"'.
Ή-N R (500MHz, CDCI3)： <5 8.65 (2H, s)， 8.38 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.91 (1H, d， J = 8.5 Hz)， 7.61 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.57 (1H br), 7.20 - 7.02 (4H, m)， 6.70 (2H, d, J = 7.5 Hz), 5.16 (1H s)， 3.90 (1H, d, J = 14.5 Hz), 3.85 (1H, d， J = 14.5 Hz), 1.67 (3H, s) .
ESI (ES+) (m/z)： 586 ([删 ]+), ESI (ES-) (m/z)： 584 ([M-H]+). (実施例 220)
2一べンジルー 3— { 2—メチルー 4— [2 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー Ί 一 （卜リフル才ロメチル） ェチル]フエ二ル} 一 6— （2—ピラジニル） 一 4 (3 H) —キ ナゾリノン （例示化合物番号： 6— 1 3 6)
実施例 70 (1 ) で得られた 2—べンジルー 6—ョードー 3— {4— [2, 2， 2—卜リフ ル才ロー Ίーヒドロキシー 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) - キナゾリノン （3 1 0mg， 0.5 0 mm 0 I )、 [ 1， Ί ' ビス （ジフエニルホスフィノ） フエ口セン] ジクロロパラジウム （ II ) 塩化メチレン錯体 （3 7 m g， 0. 05 mmo I ), ビス （ピナコレ一卜） ジボロン （1 65mg， 0. 65 mm 0 I )、 および、 酢酸カリウム
( 1 48 m g, 1 . 5 mm o を、 窒素雰囲気下にて、 N， N—ジメチルホルムアミド
(5m l ) に溶解し、 Ί 00°Cにて 3時間撹拌した。 反応液に [1， 1 ' ビス （ジフエニル ホスフイノ） フエ口セン] ジクロロパラジウム （II) 塩化メチレン錯体 （3 7mg 0. 0
5 mm 0 I ), 2—クロロビラジン （6 7 μし， 0. 75mmo 、 炭酸セシウム （4 90 m g, 1 . 5 mm o I ) を加え、 1 00 °Cでさらに 3時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ不溶 物をセライ卜で濾過した後、 濾液を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次 洗浄し、 無水硫酸ナ卜リゥ厶で乾燥した後、 減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製し、 淡茶色固体の標記目的化合物 （5 3 m g， 収率 1 9 %) を得た。
HPLC retention time: 4.35 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmIDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v) , 1 m I /m i n] .
IR (KBr)： ax 3065， 1682, 1591， 1469, 1431, 1269， 1211, 1147, 971， 838, 714 cm"'. Ή-NMR (400MHz, CDCI3)： δ 9.18 (1H， d， J = 1.2 Hz), 8.91 (1H, d， J = 2.0 Hz), 8.70 (1H， m), 8.59 (1H, d， J = 2.0 Hz), 8.57 (1H， d, J = 2.0 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.60 (1H br), 7.22 - 7.02 (4H， m)， 6.71 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.91 (1H br), 3.92 (1H, d， J = 14.4 Hz), 3.86 (1H, d， J = 14.4 Hz), 1.63 (3H， s).
ESI (ES+) (tn/z) : 571 ([M+H]+), ESI (ES-) (m/z) : 569 ([M-H]+). (実施例 2 2 1 )
2—ベンジル— 6— （6—メ卜キシ一 3—ピリダジニル） 一3— { 2—メチル一4— [2， 2, 2—卜リフル才ロ一 1 -ヒドロキシ一 1一 （卜リフル才ロメチル) ェチル]フエ二ル} — 6— （2—ピラジニル） 一 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 6— 1 2 1 7) 実施例 2 2 0と同様にして、 実施例 7 0 ( 1 ) で得られた 2—べンジルー 6—ョードー 3—
{ 4 - [ 2, 2， 2—トリフルオロー 1 —ヒドロキシー 1 — (トリフル才ロメチル） ェチ ル] フエ二ル} — 4 ( 3 H) —キナゾリノン （3 1 0 m g, 0. 5 0 mm o l )、 [ 1 , 1 ' ビス (ジフエニルホスフイノ) フエ口セン] ジクロロパラジウム ( 11 ) 塩化メチレン錯体
(3 7 m g, 0. 0 5 mm o I ), ビス （ピナコレー卜） ジボロン （1 6 5 mg, 0. 6 5 mm o I )、 および、 酢酸カリウム （1 4 8 m g， 1 . 5 mm o I ) を用いて有機ホウ素中 間体を調製し、 ついで、 [ 1 ， 1 ' ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] ジクロロパ ラジウム （II ) 塩化メチレン錯体 （3 7 m g， 0. 0 5 mm o l )、 3—クロ口一 6—メ卜 キシピリダジン （ 1 0 9 m g， 0 · 7 5 mm o I )、 炭酸セシウム （4 9 0 m g， 1 . 5 m m o I ) から、 無色固体の標記目的化合物 （3 4 m g， 収率 1 1 %) を得た。
HPLC retention time: 4.11 min [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6關 IDx250mmL ; 40° C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v) , Iml/min] .
IR (KBr)： vm 3269, 1686, 1592, 1467, 1413， 1268， 1211， 1148, 971, 837, 720 cm'1. Ή-NMR (400MHz, CDCI3)： δ 8.73 (2H， m) , 8.02 - 7.90 (2H, m) , 7.20 - 6.94 (5H， m), 6.66 (2H, d， J = 7,2 Hz), 4.21 (3H， s)， 3.88 (1H, d， J = 14.4 Hz), 3.83 (1H， d， J = 14.4 Hz), 1.57 (3H， s) .
ESI (ES+) (m/z)： 601 ([細] +), ESI (ES-) (m/z)： 599 ([ -H]+). (実施例 222)
2— [(5—メ卜キシ— 2—ピリジル） メチル] — 3— { 2—メチルー 4一 [2, 2, 2 - トリフルオロー 1 —ヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 6— (1 H—ピラゾール— 1—ィル） 一 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 7 0 1 )
(1 ) ジイソプロピルアミン （1 0. 2m l， 72. 53mmo l ) のテトラヒドロフラン (1 0 Om I ) 溶液に、 氷冷下にて、 1. 6 M— n—プチルリチウ厶ー n—へキサン溶液
45. 3m l , 7 2. 53 mmo l ) を滴下し、 3 0分間攪拌した。 反応液を一 7 8°Cに冷 却し、 5—メ卜キシー 2—メチルピリジン （8. 1 2 g, 65. 94mmo I ) のテ卜ラヒ ドロフラン （20m门 溶液を滴下し、 3 0分間攪拌した。 同温度にて、 炭酸ジェチル （9. 6m l , 79. 1 mmo I ) を滴下し、 さらに 30分間攪拌した後、 反応液を室温まで昇温 した。 反応液に飽和塩化アンモニゥ厶水溶液を加えクェンチし、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下 留去して得られた残査をメタノール （6 0ιτΗ ) に溶解し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 (30m l , 3 Ommo I ) を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液を氷冷し、 1 N塩酸 (30m l， 3 Ommo I ) にて中和した後、 減圧下濃縮して得られた残渣にメタノールを 加え、 不溶物を濾去した。 濾液を減圧下濃縮し、 残渣をメタノール'、 酢酸ェチルにて粉末化 して （5—メ卜キシ— 2—ピリジル） 酢酸 （2. 68 g, 収率 24%) を得た。
'H-剛 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 12.37 (1H， s)， 8.19 (1H, d， J = 2.7 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.81 (3H， s) , 3.67 (2H, s).
(2) 実施例 22 2 (1 ) で得られた （5—メ卜キシ— 2—ピリジル） 酢酸 （1. 7 6 g,
1 0. 54mmo.l )、 5—ョードアントラニル酸メチル （ 2. 9 2 g, 1 0. 54 mm o
I )、 N， N—ジェチルァニリン （≥. 5m l， 1 5. 8 1 mm o I ) の塩化メチレン （5
Om l ) 懸濁液に、 氷冷下にて才キシ塩化リン （0. 98mし 1 0. 54 mmo I ) を滴 下し、 同温度にて 3 0分間、 さらに室温にて 3 0分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈 して析出した結晶を集め 5—ョード一2— {[(5—メ卜キシ— 2—ピリジル） ァセチル] ァ ミノ } 安息香酸メチル （3. 82 g, 収率 85 %) を得た。 Ή-NMR (400MHz, CDCI3)： <5 11.16 (1H， brs), 8.47 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.31 (1H, d， J = 3, 1 Hz), 8.27 (1H, d， J = 2.4 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 9.0， 2.4 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.19 (1H， d, J = 8.6 Hz), 3.893 (3H, s)， 3.885 (2H， s), 3.85 (3H, s).
(3) 実施例 1 5 (2 ) と同様にして、 実施例 2 2 2 (2 ) で得られた 5—ョードー 2— {[(5—メトキシー 2—ピリジル） ァセチル] ァミノ） 安息香酸メチル （3. 8 2 g, 8.
9 6mm o I ) を加水分解して 5—ョード— 2— {[(5—メ卜キシー 2—ピリジル） ァセチ ル] アミノ} 安息香酸 （3. 6 5 g， 収率 9 9 %) を得た。
'Η-圖 R (400MHz, DMS0-d6)： <5 11.08 (1H, s)， 8.32 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.23-8.21 (1H， m)， 8.16 (1H， d， J = 2.0 Hz), 7.89—7.85 (1H， m), 7.37-7.36 (2H, m)， 3.84 (2H， s)， 3.81 (3H， s).
(4) 実施例 2 2 2 (3) で得られた 5—ョード— 2— {[(5—メ卜キシ— 2—ピリジル） ァセチル] アミノ} 安息香酸 （ 1 . 0 g, 2. 4 3 mm 0 I ), 卜リフエニルホスフアイ卜
(0. 7 m I， 2. 6 7 mm o I ) のピリジン （2 Om I ) 溶液を 1 0 0°Cにて 1時間攪禅 し、 実施例 2 ( 1 ) で得られた 2— （4ーァミノ— 3—メチルフエニル） 一 1， 1， 1 , 3, 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （6 6 3 mg， 2. 4 3 mm o I ) を加えて、 さらに同温度にて 3時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮して得られた残渣を酢酸ェチルにて 希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥ厶にて乾燥した。 溶媒を減圧下に濃縮して得られた残査をシリ力ゲルカラ厶クロマ卜ダラ フィー （へキサンノ酢酸ェチル = 1 2) にて精製し、 6—ョードー 2— [(5—メ卜キシ 一 2—ピリジル） メチル] 一 3— { 2—メチルー 4一 [2， 2， 2—卜リフルオロー 1 —ヒ ドロキシー 1 — (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}—— 4 ( 3 H) —キナゾリノン
( 1 . 44 g, 収率 9 1 %) を得た。
'H -剛 R (400MHz, CDC 13)： <5 8.16 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.08-8.03 (2H, m)， 7.61 (1H， s)， 7.55-7.48 (2H， m) , 7.02-6.97 (2H, m), 6.64 (1H, d， J = 8.6 Hz), 5.92 (1H, br), 3.99 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.93 (1H， d, J = 15.6 Hz), 3.81 (3H, s)， 1.96 (3H, s).
(5) 実施例 2 2 2 (4) で得られた 6—ョードー 2— [( 5—メ卜キシ— 2—ピリジル） メチル] 一 3— { 2—メチルー 4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1 ーヒドロキシー 1 —
(トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 4 (3 H) ーキナゾリノン （3 0 0 m g， 0.
4 6 mm 0 I )、 よう化銅 （门 O 8 m g, 0. 0 9 mm o l )、 N， N ' —ジメチルェチ レンジァミン （1 5 · Ι， 0. 1 4 mm 0 I ), リン酸カリウム （ 2 9 4 m g， 1 . 3 9 m m o I )、 および、 ピラゾール （7 9 m g， 1 . 1 6 m m o I ) のジメチルスルホキシド
( 1 . O m l ) 懸濁液を、 窒素雰囲気下 80°Cで 6時間撹拌した。 反応液を室温に戻し、 酢 酸ェチルで希釈し、 飽和塩化アンモニゥ厶水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナト リゥ厶で乾燥した。 溶媒を減圧下に濃縮して得られた残査をシリカゲルカラ厶クロマ卜ダラ フィ一 （へキサン/酢酸ェチル = 1 /1〜酢酸ェチル） にて精製し、 主生成物を含む分画を カラムクロマトグラフィー （充填剤：富士シリシァ化学 匕学修飾シリカゲル （N H— DM
1 02 0) 、溶出溶媒：酢酸ェチル） にて精製し、 無色粉末の標記目的化合物 （6 0mg， 収率 22%) を得た。
HPLC retention time: 11.89 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/water/buffer = 50/40/10 (v/v)， lml/min, (buf fer:2¾-acetic acid and 2¾-triethylamine in water (v/v))] .
'H-隱 R (400MHz, CDCI3)： δ 8.47 (1H， d， J - 2.7 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.10-8.05 (2H, tn), 7.90 (1H， d, J = 9.0 Hz), 7.78 (1H， d， J = 2.0 Hz), 7.64 (1H, s)， 7.53 (1H, d， J = 8.2 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.97 (1H, dd， J = 8.6, 3,1 Hz), 6.60 (1H， d, J = 8.2 Hz), 6.54-6.53 (1H, m), 5.92 (1H, s), 4.04 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.95 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.81 (3H, s)， 1.91 (3H, s).
ESI (ES+) (m/z)： 590 ([M+H]+), ESI (ES-) (m/z)： 588 ([M-H]+).
(実施例 223)
2— [(5—メチルー 2—ピリジル） メチル] 一 3— {2—メチル— 4— [2， 2, 2—卜 リフル才ロ— 1ーヒドロキシー 1一 (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} - 6- (1 H—ピラゾールー 1一ィル） — 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 8— Ί 6 9 9)
(1 ) 実施例 222 (2) と同様にして、 実施例 1 66 (1 ) で得られた （5—メチル— 2 一ピリジル） 酢酸 （1 . 0 6 g， 7. 0 1 mm 0 I ), 5—ョードアントラニル酸メチル
( 1. 94 g, 7. 0 1 mm o l )、 N, N—ジェチルァニリン （1. 6 7mし 1 0. 5 2mm 0 I ) および、 才キシ塩化リン （0. 98m I , 1 0. 54 mm 0 I ) から、 5—ョ 一ドー 2— {[(5—メチル— 2—ピリジル） ァセチル] アミノ} 安息香酸メチルを得、 これ を実施例 i 5 (2) と同様の方法で加水分解し 5—ョードー 2— {[(5—メチルー 2—ピリ ジル） ァセチル] アミノ} 安息香酸 （2. 57 g, 収率 9 3 %) を得た。
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ 11.16 (IH, s)， 8.37-8.34 (1H, m), 8.31 (1H， d， J = 9.0 Hz), 8.16 (IH, d, J =2.4 Hz), 7.89-7.84 (1H， m), 7.57 (IH, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.32 (IH, d, J = 7.8 Hz), 3.86 (2H， s)， 2.28 (3H， s) .
(2) 実施例 2 22 (4) と同様にして、 実施例 223 ( 1 ) で得られた 5—ョード— 2— {[(5—メチルー 2—ピリジル） ァセチル] アミノ} 安息香酸 （1 . 0 2 g， 2. 5 7 mm
0 I )、 トリフエニルホスフアイ卜 （0. 7 4 m し 2. 8 3 mm o I ) 及び、 実施例 2 ( 1 ) で得られた 2— （4—アミノー 3—メチルフエニル） 一 1， 1， 1， 3， 3， 3—へ キサフル才ロ一 2—プロパノール （7 03 m g， 2. 5 7 mm o l ) から、 6—ョード一2 ― [(5—メチル— 2—ピリジル） メチル] — 3— { 2—メチルー 4— [2， 2， 2—卜リ フル才ロ— 1ーヒドロキシ— Ί — (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （1 . 5 4 g， 収率 9 4%) を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDCI3)： <5 8.58 (1H, d， J = 2.0 Hz), 8.16-8.13 (1H， m), 8.03 (1H， dd， J = 8.6, 2.4 Hz), 7.59 (1H, s)， 7.51-7.44 (2H， m) , 7.29 (1H， dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 6.99 (1H， d， J = 8.2 Hz), 6.69 (1H， d, J = 7.8 Hz), 6.60 (1H, br)， 3.99 (1H， d, J = 16.1 Hz), 3.94 (1H， d, J = 16.1 Hz), 2.28 (3H， s)， 1.97 (3H， s).
(3) 実施例 2 2 2 (5) と同様にして、 実施例 2 2 3 ( 2 ) で得られた 6—ョード— 2— [(5—メチルー 2—ピリジル） メチル] — 3— { 2—メチルー 4一 [2， 2， 2—卜リフ ル才口— 1ーヒドロキシー 1― (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} - 4 (3 H) - キナゾリノン （3 1 0 m g， 0. 4 9 mm 0 I ), よう化銅 （ I ) ( 1 9 m g， 0. 1 mm o
1 )、 N, N' ージメチルエチレンジァミン ( 1 6 At I , 0. 1 5 mm o I )、 リン酸カリゥ 厶 （3 1 2 m g， 1 . 4 7 m m o I )、 および、 ピラゾール （8 3 m g， 1 . 2 2 mm o I ) から、 無色粉末の標記目的化合物 （1 1 8mg， 収率 4 2 %) を得た。
HPLC retention time: 10.77 min [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mtnL; 40° C; acetonitri le/water/buffer = 60/30/10 (v/v)， Iml/min, (buffer:2¾-acetic acid and 2¾-triethylamine in water (v/v))].
'H -關 R (400MHz, CDCI3)： (5 8.43 (1H， d, J = 2.4 Hz), 8.30-8.26 (1H, m) , 8.17 (1H， d, J = 2.0 Hz), 8.06 (1H， d， J = 2.0 Hz), 7.86 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.61 (1H, s)， 7.50 (1H, d， J = 9.0 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.64 (1H， d， J = 8.2 Hz), 6.52-6.50 (1H, m)， 6.07 (1H， brs), 4.08 (1H, d, J = 15.7 Hz), 3.96 (1H, d， J = 15.7 Hz), 2.28 (3H, s)， 1.94 (3H, s).
ESKES+) (m/z) : 574 ([■]+)， ESI (ES-) (m/z) : 572 ([ -H]+). (実施例 2 24)
2— [(5—メチルー 2—ピリジル） メチル] 一 3— { 2—メチル— 4一 [2， 2， 2—卜 リフルオロー 1ーヒドロキシー 1— (トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} — 6— （1 H - 1 , 2， 4一卜リアゾ—ルー 1一ィル） 一 4 ( 3 Η) ーキナゾリノン （例示化合物番 号： 8— Ί 7 1 2)
実施例 2 2 2 (5) と同様にして、 実施例 2 2 3 (2) で得られた 6—ョ一ドー 2— [(5 ーメチルー 2—ピリジル） メチル] 一 3— { 2—メチルー 4一 [2， 2， 2—卜リフル才ロ 一 1ーヒドロキシー Ί一 (卜リフルォロメチル） ェチル] フエ二ル}一 4 (3 Η) —キナゾ リノン （3 1 0 m g， 0. 4 9 mm o l )、 よう化銅 （ l ) ( 1 9 m g， 0. 1 mm o l )、 N， N ' —ジメチルエチレンジァミン （1 6 /^ 1， 0. 1 5 mm o l )、 リン酸カリウ厶 ( 3 1 2 mg, 1 . 4 7 mm 0 I ), および、 1 , 2， 4一卜リアゾール （8 4 m g, Ί · 2 2 mm o I ) から、 無色粉末の標記目的化合物 （6 2 m g, 収率 2 2 %) を得た。
HPLC retention time: 6.43 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri I e/ ater/buf f er = 60/30/10 (v/v)， lml/mi n, (buf fer:2¾-acetic acid and 2%-triethylatnine i n water (v/v))] .
'H-國 R (400MHz, CDCI3)： δ 8.66 (1H， s)， 8.48 (1H， d, J = 2.7 Hz), 8.21-8.17 (2H, m)， 8.13 (2H, s)， 7.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.60 (1H, s)， 7.53 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.27-7.23 (1H， m)， 7.01 (1H， d， J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, d， J = 7.8 Hz), 4.07 (1H， d, J = 15.7 Hz), 3.98 (1H， d， J = 15.7 Hz), 2.28 (3H， s)， 1.94 (3H， s).
ES I (ES+) (m/z)： 575 ([■]+)， ESI (ES-) (m/z) : 573 ([M-H]+).
(実施例 22 5)
2— [(5—メ卜キシ一 2—ピリジル） メチル] — 3— { 2—メチル一4— [2， 2， 2— 卜リフルオロー 1 —ヒドロキシ— 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 6— ( 1 H- 1 , 2， 4—卜リアゾ—ルー 1一ィル） — 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物 番号： 8— Ί 7 1 4)
実施例 2 2 2 (5) と同様にして、 実施例 2 2 2 (4) で得られた 6—ョ一ドー 2— [(5 ーメ卜キシ— 2—ピリジル) メチル] - 3 - {2—メチルー 4一 [2， 2， 2—トリフル才 ロー 1 —ヒドロキシ— 1 - (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 4 (3 H) ーキナ ゾリノン （3 1 5 m g， 0. 4 9 mm 0 I ), よう化銅 （ l ) ( 1 9 m g， 0. 1 mm o 门、
N， N ' —ジメチルエチレンジァミン （1 5 μ Ι， 0. 1 5 mm o l )、 リン酸力リウ厶
( 3 0 9 m g, 1 . 4 6mm o I ), および、 1， 2， 4一卜リアゾール （8 4 m g， 1 . 2
2 m m o I ) から、 無色粉末の標記目的化合物 （8 5 m g， 収率 3 0 %) を得た。
HPLC retention time: 5.69 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mniL; 40° C; acetoni tri I e/water/buf fer = 60/30/10 (v/v), 1ml/min, (buffer:2¾-acetic acid and 2¾-triethylamine in water (v/v))] .
1H-N R (400MHz, CDCI3)： δ 8.68 (1H， s)， 8.51 (1H, d， J = 2.7 Hz), 8.22 (1H, dd， J
= 9.0, 2.7 Hz), 8.15 (1H， s)， 8.10 (1H， d, J = 2.7 Hz), 7.96 (1H， d， J = 9.0 Hz),
7.63 (1H， s)， 7.57 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.96 (1H， dd, J
= 8.6， 3.1 Hz), 6.54 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.60 (1H， s)， 4.07 (1H， d， J = 15.6 Hz), 3.97 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.81 (3H, s)， 1.95 (3H， s) .
ES I (ES+) (m/z)： 591 ([M+H]+)， ESI(ES-) (m/z) : 589 ([ -H]+).
(実施例 226)
6 - (1 H—イミダゾールー 1—ィル） 一 2— [(5—メチル— 2—ピリジル） メチル] 一 3— {2—メチルー 4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ— Ί— (トリフルォ ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 68 2)
(1 ) 5—クロロー 2—二卜口安息香酸メチル （3. 5 2 g, 1 6· 3 3 mm o l )、 イミ ダゾール （Ί . 22 g, 1 7. 96 mm 0 I ) の N、 N—ジメチルホルムアミド （ 1 0 m
I ) 溶液を氷冷し、 水素化ナトリウム （55%油性， 855mg， 1 9. 59mm o l ) を 加え、 室温にて 1時間撹拌した。 反応液に、 飽和塩化アンモニゥ厶水溶液を加えクェンチし、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 無水硫酸ナ卜リウ厶に て乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られた残査をシリ力ゲル力ラ厶クロマトグラフィー
(酢酸ェチル〜酢酸ェチルノメタノール =1 0/1 ) にて精製し、 5— （Ί Η—イミダゾ一 ルー 1一ィル） 一 2—ニトロ安息香酸メチル （2. 46 g， 収率 6 1 %) を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDCI3): δ 8.13 (1Η, d, J = 9.0 Hz), 7.98 (1H, s)， 7.73 (1H， d, J = 2.4 Hz), 7.67-7.63 (1H, m)， 7.39-7.36 (1H， m)， 7.30-7.28 (1H, m), 3.98 (3H， s).
(2) 実施例 2 26 (1 ) で得られた 5— (1 H—イミダゾ一ルー 1一ィル） — 2—ニトロ 安息香酸メチル （3. 66 g, 1 4. 8 1 mmo l ) をメタノール （1 00rrH ) に溶解し、 1 0%パラジウム一炭素触媒 （50%ウエット， 1 g) を加え、 水素雰囲気下、 50°Cにて 2時間激しく撹拌した。 触媒を濾過して除き、 濾液を濃縮して 2—アミノー 5— （1 H—ィ ミダゾ一ルー 1一ィル） 安息香酸メチル （1. 56 g, 収率 49 %) を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDCI3)： δ 7.88 (1Η, d, J = 2.7 Hz), 7.73 (1H, s)， 7.29 (1H， dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.20-7.16 (2H, m) , 6.76 (1H， d, J = 8.6 Hz), 5.90 (2H， brs), 3.91 (3H, s).
(3) 実施例 2 22 (2) と同様にして、 実施例 226 ( 2 ) で得られた 2—アミノー 5— (1 H—イミダゾールー 1 —ィル） 安息香酸メチル （3 Ί 3mg， 1 . 44 mm o I )、 実 施例 1 66 (1 ) で得られた （5—メチルー 2—ピリジル） 酢酸 （2 Ί 8m g， 1 . 44m mo I )、 N, N—ジェチルァニリン （0. 6 8m l , 4. 3 2 mm o I ) および、 才キシ 塩化リン （0. 27mし 1 0. 54mmo I ) から、 5— （Ί Η—イミダゾールー 1 ーィ ル） 一 2— {[(5—メチル— 2—ピリジル） ァセチル] アミノ} 安息香酸メチル （1 6 0m g, 収率 32%) を得た。
'H -園 R (400MHz, CDCIj)： δ 11.29 (1Η, s)， 8.84 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.47-8.45 (1H, ), 7.99(1H, d, J = 2.7 Hz), 7.80 (1H, s)， 7.53-7.47 (2H， m)， 7.26-7.22 (2H, m), 7.19 (1H, s)， 3.94 (5H， s) , 2.35 (3H， s).
(4) 実施例 1 5 (2) と同様にして、 実施例 226 (3) で得られた 5— （Ί Η—イミダ ゾール— 1 —ィル） 一 2— {[(5—メチル— 2—ピリジル） ァセチル] アミノ} 安息香酸メ チル （230m g， 0. 66 mm o I ) を加水分解して、 5— （ 1 H—イミダゾール— 1 — ィル） — 2— {[(5—メチル— 2—ピリジル） ァセチル] アミノ} 安息香酸 （Ί 3 7mg, 収率 62 %) を得た。
Ή-NMR (400MHz, DMS0-dB)： δ 11.39 (1Η, s)， 8.59 (1H， d， J = 9.0 Hz), 8.38-8.34 (1H, m), 8.31 (1H, s)， 8.07 (1H， d, J = 2.7 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.76- 7.74 (1H， m), 7.59 (1H， dd, J = 7.8， 2.0 Hz), 7.33 (1H, d， J = 7.8 Hz), 7.14-7.12 (1H, m)， 3.88 (2H， s)， 2.28 (3H, s) .
(5) 実施例 2 22 (4) と同様にして、 実施例 2 26 ( 4 ) で得られた 5— ( 1 H—イミ ダゾールー 1 —ィル） 一 2— {[(5—メチル— 2—ピリジル） ァセチル] アミノ} 安息香酸
( 1 3 7 m g, 0. 4 1 mm o I ), 卜リフエニルホスファイト （ 0. 1 2mし 0. 45 mm o I )、 および、 実施例 2 (1 ) で得られた 2— （4一アミノー 3—メチルフエニル） - 1 , 1， 1 ， 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （1 Ί 1 mg, 0. 4 1 m m o I ) から、 無色粉末の標記目的化合物 （1 1 2mg， 収率 48%) を得た。
HPLC retention time: 4.92 min [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6匪 IDx250隨 L; 40° C; acetoni tri le/water/buf f er = 60/30/10 (v/v), 1ml/min, (buf f er: 2¾-acet i c acid and 2%-triethylamine i n water (v/v))].
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) : <5 8.27 (1H, d， J = 2.4 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.0 Hz),
7.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.88 (1H, brs), 7.81-7.76 (2H, m)， 7.64 (1H, s)， 7.56
(1H， d, J = 8.6 Hz), 7.36 (1H, s)， 7.22 (1H， dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.19 (1H, s),
6.99 (1H， d, J = 8.2 Hz), 6.45 0H， d， J = 7.8 Hz), 4.09 (1H, d, J = 15.7 Hz),
3.99 (1H, d, J = 15.7 Hz), 2.28 (3H， s)， 1.92 (3H， s). ESKES+) (m/z): 574 (画 +)， ESI(ES-) (m/z) : 572 ([M-H]+).
(実施例 227)
3 - {2—クロ口一 4一 [2， 2, 2 -トリフル才ロ一 1ーヒドロキシー 1一 （トリフル才 ロメチル） ェチル] フエ二ル} —6— (1 H—ピラゾールー 1—ィル） 一 2— (3—ピリジ ルメチル） 一 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 6 9 6)
(1 ) 実施例 1 (3) と同様にして、 5—ョ一ドアン卜ラニル酸 （2. 67 g, 1 0. 2m mo I ), 3—ピリジル酢酸 '塩酸塩 （ 1. 7 6 g， 1 0. 1 mmo l )、 トリフエニルホス ファイト （3. 2m l , 1 2. 2mmo 门、 および、 実施例 1 24 (1 ) で得られた 2—
(4一アミノー 3—クロ口フエ二ル） — 1， 1， 1， 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プ ロパノール （2. 9 6 g, 1 0. 1 mmo I ) から、 無色固体の 6—ョード— 3— {2—ク ロロ一 4— [2， 2， 2—卜リフル才ロ一 1ーヒドロキシ一 1一 （卜リフルォロメチル） ェ チル] フエ二ル} 一 2— (3—ピリジルメチル) -4 (3 H) ーキナゾリノン (3. 57 g, 収率 55 %) を得た。
Ή-N R (400MHz, DMS0-d6)： δ 9.27 (1H， s)， 8.41-8.40 (2H, m)， 8.02 (1H， s) 7.86- 7.79 (3H, m)， 7.53 (1H, d， J = 8.6 Hz), 7.27—7.25 (1H， m), 7.19—7.16 (1H， m), 3.89-3.78 (2H， m) .
FAB S (m/z)： 580 ([國 ]+).
(2) 実施例 79と同様にして、 実施例 2 27 (1 )で得られた 6—ョードー 3— {2—クロ 口— 4一 [2, 2， 2—トリフルオロー Ίーヒドロキシ一 1一 (トリフル才ロメチル） ェチ ル] フエ二ル} 一 2— (3—ピリジルメチル） 一4 (3 H) キナゾリノン （578mg， 0. 9 04mmo I )、 よう化銅 （ l ) (40mg， 0. 2 1 mm o I ), 1， 2—ジァミノ シクロへキ ン （5 6 mg， 0. 49 mm 0 I )¾ リン酸カリウム （3 90 mg， 1. 84 mo I )、 および、 ピラゾール （1 8 9mg， 1. 50 m m o I ) から、 無色粉末の標記目 的化合物 （2 1 5mg, 収率 4 1 %) を得た。
HPLC retention time: 5.96 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6minlDx250mniL; 40° C; acetoni tri le/buf fer = 70/30 (v/v) , Iml/min, (buffer:0.2%- acetic acid and 0.2¾- triethylamine in water (v/v))].
IR (KBr)： リ max 1682, 1595, 1523, 1498, 1393， 1262， 1190, 964 cm"'.
'H-刚 R (400MHz, DMS0-d6)： <5 9.24 (1H， s)， 8.71 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.47 (1H, d， J
= 2.4 Hz), 8.41-8.38 (2H, m) , 8.02 (1H， d, J = 2.0 Hz) 7.87-7.78 (5H， m) , 7.28-
7.25 (1H， m), 7.18-7.15 (1H, m), 6.60-6.59 (1H, m)， 3.91-3.79 (2H, m). FABMS (m/z)： 580 (C +H]+).
(実施例 228)
2— （2—メチルベンジル） 一 3— {2—メチル—4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1一 ヒドロキシ一 Ί一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエニル } — 6— （1 H—ピラゾール— 1一ィル） — 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 6 97)
(1 ) 実施例 1 (3) と同様にして、 5—ョ一ドアントラニル酸 （Ί 0. 0 g, 3 8. Om m o I ), o—トリル酢酸 （5. 7 g, 38. Ommo l )、 卜リフエニルホスファイト （ 9. 6m l , 38. Ommo I )、 および、 実施例 2 (1 ) で得られた 2— （4—アミノー 3— メチルフエ二ル） — 1， 1 , 1 , 3, 3, 3—へキサフル才ロ— 2—プロパノール （8. 3 g， 30. 4mmo I ) から、 無色固体の 6—ョードー 2— (2—メチルベンジル) — 3—
{2—メチル一 4— [2， 2， 2—卜リフル才ロ一 Ίーヒドロキシー 1— (卜リフル才ロメ チル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) ーキナゾリノン (8. 8 g, 収率 36 %) を得た。 'H-隨 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.96 (1H， brs), 8.37 (1H， d, J = 2.0 Hz), 8.16 (1H, dd， J = 8.0, 2.0 Hz), 7.55-7.51 (3H, m)， 7.38-7.36 (1H, m)， 7.09-7.05 (1H, m), 7.00- 6.88 (3H， m), 3.83-3.70 (2H, m)， 1.70 (6H， s).
ESKES+) (m/z): 633 ([M+H]+)， ESI(ES-) (m/z): 631 ([ -H]+).
(2) 実施例 7 9と同様にして、 実施例 228 (Ί )で得られた 6—ョ一ドー 2— （2—メチ ルペンジル） — 3— {2—メチルー 4— [2， 2， 2一卜リフル才ロ一 1—ヒドロキシー 1 - (卜リフルォロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 Η) ーキナゾリノン (3 1 6mg， 0. 50 1 mm o I )、 よう化銅 （ l ) (1 0mg， 0. 0 50mmo l )、 1， 2—ジアミ ノシクロへキサン （1 2 μ Ι， 0. 1 Omm o I ), リン酸カリウム （2 1 2mg， 1. 0 Om o l )、 および、 ピラゾール （1 70mg， 2. 5 Ommo I ) から、 無色粉末の標記 目的化合物 （Ί 6 1 mg， 収率 46%) を得た。
HPLC retention time: 12.67 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6画 IDx250mmL;
40° C; acetoni tri le/buffer = 70/30 (v/v) , 1ml/min, (buffer:0.5%-acetic acid and
0.5¾-triethylamine in water (v/v))]. ·
|R (KBr): ymax 3123， 1679， 1595, 1497， 1269, 1208, 971， 748 cm—'.
'H -刚 R (400MHz, CDC 13)： δ 8.45 (1H, d， J = 2.4 Hz), 8.35-8.32 (1H, HI), 8.08 (1H, d,
J = 1.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.65—7.51 (2H, m), 7.12-6.90 (6H, m) , 6.54-
6.53 (1H, m), 3.92-3.76 (2H， m)， 1.83 (3H, s)， 1.72 (3H, s) .
ESKES+) (m/z): 573 ([画] +)， ESI(ES-) (m/z): 571 ([M-H]+) (実施例 2 2 9)
6 - ( 1 H—イミダゾールー 1一ィル） 一 2— （2—メチルベンジル） 一 3— { 2—メチル — 4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー Ί 一 （卜リフル才ロメチル） ェチ ル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 6 8 0)
実施例 80と同様にして、 実施例 2 2 8 (1 )で得られた 6—ョ一ドー 2— （2—メチルベン ジル） 一 3— {2—メチルー 4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー 1一 （卜 リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン (3 1 6 mg, 0. 5 0 mm 0 I )、 よう化銅 （ l ) ( 1 0 m g, 0. 0 5 mm o l )、 プロリン （1 1 m g， 0. 1 0 mm 0 I )、 炭酸力リウ厶 （ 1 3 8 m g， 1 . 0 0 mm o I )、 および、 イミダゾ一ル (5 1 m g, 0. 7 5 mm o l ) から、 無色粉末の標記目的化合物 （1 1 3 mg, 収率 4 0 %) を得た。
HPLC retention time: 7.02 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6關 IDx250匪し; 40° C; acetoni tri le/buffer = 70/30 (v/v), 1ml/m'in, (buffer:0.5%-acetic acid and 0.5%- triethylamine in water (v/v))] .
IR (KBr)： vm 3125, 1681, 1593， 1506, 1264, 1207, 970, 749 cnf',
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.92 (1H, brs), 8.43 (1H, brs), 8.25-8.20 (2H， m)，
7.92-7.90 (2H, m)， 7.59-7.57 (2H， m)， 7.42 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15-7.09 (2H， m)，
7.03-7.00 (2H, m)， 6.95-6.93 (1H, m) , 3.88-3.75 (2H, m) , 1,73 (6H， s) .
ESKES+) (m/z) : 573 ([■]+)， ESI (ES-) (m/z) : 571 ([M-H]+).
(実施例 23 0)
2— (2—メチルベンジル） 一 3— { 2—メチル一4一 [2， 2， 2—卜リフルオロー 1 — ヒドロキシー 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 6— （1 H— 1 , 2， 4一 トリァゾ一ル— 1一ィル〉 — 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— Ί 7 1 1 ) 実施例 8 0と同様にして、 実施例 2 2 8 (1 )で得られた 6—ョードー 2— （2—メチルベン ジル） ー3— {2—メチル一4— [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1ーヒドロキシ— 1一 （卜 リフル才ロメチル） ェチル] フエ ル} — 4 (3 H) —キナゾリノン （3 Ί 6 mg， 0. 5 0 mm 0 I )、 よう化銅 （ l ) ( 1 0 m g， 0. 0 5 mmo l )、 プロリン （1 1 m g， 0. 1 0 mm o I ), 炭酸カリウム （1 3 8 mg， 1 . 0 0mm o l )、 および、 1 , 2， 4—ト リアゾール （5 2 m g， 0. 7 5 mm o I ) から、 無色粉末の標記目的化合物 （1 04 mg， 収率 3 6 %) を得た。 HPLC retention time: 7,63 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250關 L; 40° C; acetoni tri le/buffer = 70/30 (v/v) , Iml/min, (buffer:0.5¾-acetic acid and 0.5%- triethylamine in water (v/v"」.
IR (KBr)： リ max 3112, 1686， 1594， 1511 1271, 1209, 972, 748 cnf'.
Ή-NMR (400MHz, DMS0-dB)： δ 9.51 (1H， s)， 8.92 (1H, brs), 8.53 (1H， d， J = 2.4 Hz),
8.31. (1H, s)， 7.95 (1H, d， 2.4 Hz), 7.60-7.58 (2H， m) , 7.45-7.43 (1H, m) , 7.13-
7.09 (1H, m), 7.04-7.01 (2H, m)， 6.96-6.94 (1H, m) , 3.88-3.76 (2H， m)， 1.74 (6H， s).
ESI (ES+) (m/z)： 574 ([■]+), ESI (ES-) (m/z) : 572 ([ -H]+).
(実施例 23 1 )
2— （4—メチルベンジル） — 3 _ { 2—メチルー 4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1 — ヒドロキシ— 1 — (トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} — 6— ( 1 H—ピラゾール— 1—ィル） — 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 6 9 8)
( 1 ) 実施例 1 (3) と同様にして、 5—ョードアン卜ラニル酸 （7. 9 g, 3 0· O mm o I )， p—トリル酢酸 （4· 5 g, 3 0. O mm o l )、 トリフエニルホスファイト （ 7 · 9 m l , 3 0. O mm o I )、 および、 実施例 2 ( 1 ) で得られた 2— (4—ァミノ— 3— メチルフエ二ル） — 1， 1， 1， 3， 3， 3—へキサフル才ロ— 2—プロパノール （6. 8 g, 2 5. 0 mm 0 I ) から、 無色固体の 6—ョードー 2— (4—メチルベンジル） — 3—
{2—メチル一4一 [2， 2, 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシ— 1— (トリフル才ロメ チル） ェチル] フエ二ル} - 4 (3 H) —キナゾリノン （5·. 0 g, 収率 2 6 %) を得た。
'H-閥 R (400MHz, D S0-d6)： <5 8.91 (1H, brs), 8.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.19 (1H, dd， J = 8.8, 2.0 Hz), 7.64-7.47 (4H, m) , 6.92-6.90 (2H, tn), 6.56-6.54 (2H， m) , 3.78- 3.69 (2H, m)， 2.22 (3H, s)， 1.54 (3H， s) .
ES I (ES+) (m/z)： 633 ([M+H]+)， ESI (ES-) (m/z) : 631 ([M—H]+).
(2) 実施例 7 9と同様にして、 実施例 2 3 1 (1 )で得られた 6—ョード— 2— （4ーメチ ルベンジル） — 3— { 2—メチル— 4— [2, 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー Ί - (トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} — 4 (3 H) ーキナゾリノン （3 1 6 mg, 0. 5 0 mm o l )、 よう化銅 （ l ) ( 1 0 m g， 0. 0 5 mm o l )、 1 , 2—ジアミノシ クロへキサン （1 2 jU し 0. 1 0 mm o l )、 リン酸カリウ厶 （2 1 2 m g， 1 · 0 0 m o I )、 および、 ピラゾール （1 0 2 m g， 1 . 5 O mm o I ) から、 無色粉末の標記目的 化合物 （1 7 0 mg， 収率 5 9 %) を得た。 HPLC retention time: 13.84 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/buffer = 70/30 (v/v) , Iml/min, (buf fer:0.5% - acetic acid and 0.5¾-tri ethyl ami ne in water (v/v))] .
IR (KBr)： リ max 3264, 1686， 1593, 1498, 1269， 1213, 971, 716 cm一 '·
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.88 (1H， brs), 8.69 (1H， d, J = 2.4 Hz), 8.46 (1H， d,
J = 2.8 Hz), 8.40-8.37 (1H, m).， 7.91 (1H, d， J = 8.4 Hz), 7.80 (1H， d, J = 2.0 Hz),
7.63-7.61 (1H, m)， 7.51-7.49 (2H， m)， 6.91-6.89 (2H, m), 6.59-6.54 (3H， m)， 3.80-
3.71 (2H， m), 2.22 (3H, s)， 1.56 (3H， m).
ESKES+) (m/z): 573 ([M+H]+)， ESI (ES-) (m/z)： 571 ([ -H]+)
(実施例 232)
6 - ( 1 H—イミダゾール— 1一ィル） —2— （4一メチルベンジル） 一 3— {2—メチル —4— [2， 2, 2—トリフルオロー 1 ーヒドロキシ一 1 — (卜りフルォロメチル） ェチ ル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 68 1 )
実施例 80と同様にして、 実施例 23 1 (1 )で得られた 6—ョードー 2— (4—メチルベン ジル） 一3— {2—メチル一4— [2, 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ— Ί一 （ト リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン （3 Ί 6mg, 0. 5 Omm o I )、 よう化銅 （ （1 0'mg, 0. 05mm o l )、 プロリン （1 2mg， 0. 1 0 mm 0 I ), 炭酸カリウム （1 3 8 mg， 1 . 0 O mm o I )、 および、 イミダゾール (5 1 m g, 0. 7 5 mm o l ) から、 無色粉末の標記目的化合物 （45 m g， 収率 1 6%) を得た。
HPLC retention time: 7.49 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250nimL; 40。 C; acetoni tri le/buffer = 70/30 (v/v), 1ml/min, (buf fer:0.5¾-acetic acid and 0.5¾ - triethylatnine in water (v/v))] .
IR (KBr)： max 3124， 1679, 1593， 1506, 1265， 1208, 970, 714 cm— '·
Ή-NMR (400MHz, D S0-d6)： δ 8.94 (1H, brs), 8.44 (1H, brs), 8.25-8.22 (2H, m),
7.96-7.94 (2H， m) , 7.66-7.50 (3H， m), 7.15 (1H, brs), 6.93-6.91 (2H, m)， 6.58-6.56
(2H， m)， 3.82-3.72 (2H， m)， 2.23 (3H, s)， 1.56 (3H， s).
ESI (ES+) (m/z)： 573 ([M+H]+), ESI (ES-) (m/z)： 572 ([M-H]+).
(実施例 2 3 3 )
3— {2—メチルー 4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ— 1一 （卜リフル才 ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 2— (3—ピリジルメチル） 一 6— （Ί H— Ί ， 2, 4— 卜リアゾールー 1 —ィル） — 4 (3 Η) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 7 1 0) 実施例 2 2 2 (5) と同様にして、 実施例 1 9 8 (1 )で得られた 6—ョ一ドー 3— { 2—メ チルー 4一 [2 , 2, 2—トリフル才ロ— 1 —ヒドロキシ— 1— (トリフル才ロメチル） ェ チル] フエ二ル} — 2— （3—ピリジルメチル） 一4 (3 Η) —キナゾリノン （1 . 24 g， 2. O Omm o l )、 よう化銅 （ I ) (3 8 m g， 0. 2 0 mm o l )、 N, N' -ジメチル エチレンジァミン （4 3 At I ， 0. 4 0 mm o l )、 リン酸カリウム （ 8 7 0 m g， 4. 1 Omm 0 I )、 および、 1 ， 2， 4—卜リアゾール （4 1 8 m g， 6. O O mm o l ) から、 無色粉末の標記目的化合物 （7 1 Om g, 収率 6 3 %) を得た。
HPLC retention time: 5.38 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6關 IDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/buffer = 60/40 (v/v) , Iml/min, (buf fer:0.5¾-acetic acid and 0.5%- triethylamine in water (v/v))J.
mp 231-233 °C.
IR (KBr) : max 3092, 1681， 1598, 1511, 1269, 1212， 972, 716 cm— '·
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ 9.49 (1H, s)， 8.92 (1H， brs), 8.52 (1H, d， J = 2.7 Hz), 8.40-8.37 (2H， m)， 8.28 (1H, s)， 8.03 (1H， brs), 8.01-8.00 (1H, m), 7.90 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.67-7.57 (3H， m) , 7.28-7.25 (1H, tn)， 7.19-7.16 (1H， m), 3.87-3.75 (2H， m)， 1.77 (3H， m).
ESI (ES+) (m/z)： 561 ([M+H]+)， ESI (ES-) (m/z)： 559 ([M-H]+). (実施例 2 3 4) .
6— ( 1 H—イミダゾールー 1 一ィル） — 3— { 2—メチルー 4— [2, 2， 2—卜リフル オロー 1—ヒドロキシ— 1― (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 2— (3—ピリ ジルメチル） — 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 6 7 9)
実施例 8 0と同様にして、 実施例 1 9 8 (1 )で得られた 6—ョ一ドー 3— {2—メチルー 4 - [2, 2, 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フ ェニル } — 2— (3—ピリジルメチル） — 4 (3 H) —キナゾリノン （3 Ί O mg， 0. 5 0 mm o I〉、 よう化銅 （ （1 0 m g， 0. 0 5 mm o l )、 プロリン （1 2 m g， 0. 1 0 mm 0 I )、 炭酸力リウ厶 （1 3 8 m g， 1 . 0 0 mm o I ), および、 イミダゾール (5 1 m g, 0. 7 5 mm o I ) から、 無色粉末の標記目的化合物 （ 1 3 4 m g， 収率 4 8 %) を得た。
HPLC retention time: 3.70 min [Inertsi i ODS-3 (GL Science), 4.6譲 IDx250画し； 40° C; acetonitri le/buffer = 70/30 (v/v) , Iml/min, (buf f er :0.5%-acet i c acid and 0.5¾ - triethylamine in water (v/v))] .
mp 236-239 °C.
IR (KBr)： vm 3043， 1689， 1596, 1505， 1267， 1209, 971， 716 cm"'.
'H-國 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.95 (1H， brs), 8.44-8.41 (2H， m)， 8.26-8.20 (2H, m)，
8.01 (1H, brs), 7.94 (1H, brs), 7.88 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.69-7.58 (3H， m), 7.28-
7.25 (1H， m), 7.21-7.15 (2H， m) , 3.88-3.76 (2H， m)， 1.76 (3H, s).
ESI (ES+) (m/z)： 560 ([■]+)， ESI (ES-) (m/z)： 558 ([M— H]+).
(実施例 2 3 5)
3— { 2—メチル一4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー 1— (卜リフル才 ロメチル） ェチル] フエ二ル} - 6 - ( 1 H—ピラゾール— 1—ィル） 一 2— (3—ピリジ ルメチル） —4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— Ί 6 9 5)
実施例 7 9と同様にして、 実施例 1 9 8 (1 )で得られた 6—ョ一ドー 3— {2—メチルー 4 - [2, 2, 2—卜リフルオロー Ίーヒドロキシ一 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フ ェニル } 一 2— （3—ピリジルメチル） 一 4 (3 H) —キナゾリノン （3 1 O m g， 0. 5 Omm o I )、 よう化銅 （ l ) ( 1 0m g， 0. 0 5 mm o I ), 1， 2—ジアミノシクロへ キサン し 0. 1 0 mm o l )、 リン酸力リウ厶 （2 1 2 m g， 1 . O Om o l )、 およびピラゾール （1 0 2 m g， 1 . 5 Omm o I ) から、 無色粉末の標記目的化合物 （1 7 8m g, 収率 6 3 %) を得た。
HPLC retention time: 5.41 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/buffer = 70/30 (v/v) , Iml/min, (buf fer:0.5¾-acet ic acid and 0.5¾- triet ylami.ne in water (v/v))].
mp 240。C (decomposition).
IR (KBr) : i max 3062, 1687, 1596, 1498， 1268, 1212， 971, 716 cm'1.
Ή-N R (400MHz, D S0-dB)： 6 8.94 (1H, brs), 8.72 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.50 (1H, d，
J = 2.4 Hz), 8.42-8.38 (2H， m) , 8.02 (1H, brs), 7.88-7.82 (2H， m), 7.69-7.59 (3H, m)， 7.29-7.27 (1H, m), 7.21-7.18 (1H, m)， 6.61-6.60 (1H, m), 3.87-3.76 (2H, m),
1.77 (3H, s). '
ESI (ES+) (m/z)： 560 ([■]+)， ESI (ES-) (m/z)： 558 ([M- H]+)
(実施例 2 3 6 ) 6— (1—メチルー 1 H—イミダゾ—ル— 5—ィル） ー3— {2—メチルー 4— [2, 2,
2 -卜リフルオロー 1 ーヒドロキシー 1一 (トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 2 一 （3—ピリジルメチル） 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 69 1 ) 実施例 220と同様にして、 実施例 1 98 (1 )で得られた 6—ョード—3— {2—メチルー 4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ— 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フ 二ル} -2- (3—ピリジルメチル） 一 4 (3 H) —キナゾリノン （31 Omg， 0. 50 mm 0 、 [1 , 1 ' —ビス (ジフエニルホスフイノ） フエ口セン]パラジウム （ I
I ) ジクロリド （25 m g， 0. 03 mm o 、 ビス （ピナコレー卜） ジボロン （Ί 40 mg, 0. 55mmo l )、 酢酸カリウム （1 47mg， 1. 50mo l )、 および、 N， N —ジメチルホルムアミド （3m l ) を用いて有機ホウ素中間体を調製し、 ついで、 [1， 1 ' ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] ジクロロパラジウム （II) (25mg， 0. 03mmo l )、 5—ブロモ— 1—メチルイミダゾール （ 230 m g， 1. 43mmo l )、 炭酸セシウム （728mg、 2. 01 mmo I ) から、 淡灰色粉末の標記目的化合物 （65 mg, 収率 22 %) を得た。
HPLC retention time: 5.78 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/buffer = 60/40 (v/v), Iml/min, (buf fer:0.2¾-acetic acid and 0.2%- triethylamine in water (v/v) J .
IR (KBr): vmax 2976， 1686， 1593， 1480， 1273' 1206， 972， 716 cm"1.
'H -圆 R (400MHz, DMS0-d6)： <5 8.96 (1H， brs), 8.42-7.99 (4H， m), 7.82-7.55 (5H, tn) ,
7.28-7.18 (3H， m) , 3.88-3.77 (2H， m)， 3.74 (3H， s)， 1.76 (3H， s) .
ESKES+) (m/z): 574 ([議 ]+)， ESI(ES-) (m/z) : 572 ([M-H] )
(実施例 237)
3 - { 2—メチル一4一 [2, 2， 2 _トリフル才ロ— 1ーヒドロキシ一 1― (トリフルォ ロメチル） ェチル] フエ二ル} -6- (1 H—ピラゾ—ルー 5 _ィル） 一 2— (3—ピリジ ルメチル） — 4 (3 H) ーキナゾリノン ·塩酸塩 （例示化合物番号： 8— 1 706)
(1 ) 実施例 1 03と同様にして、 実施例 1 98 (1 )で得られた 6—ョードー 3— {2—メ チルー 4一 [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1ーヒドロキシー 1― (トリフル才ロメチル） ェ チル] フエ二ル} —2— (3—ピリジルメチル） 一 4 (3 H) —キナゾリノン （3 1 0 mg,
0. 5 Ommo I )、 テ卜ラキス （卜リフエニルホスフィン） パラジウム （0) (58mg，
0. 05 mm o 、 2 M炭酸ナトリウム （2. Om l , 4. 00 mm o I ), および、 文献
(Q. H a n, e t a に， J . Me d. C h e m. , Ί 998年， 第 41巻， p. 20 1 9 - 2 0 2 8 ) に記載された方法に従って,合成した 1 —N— {[2— (卜リメチルシリ ル） エトキシ]メチル } ピラゾリル一 5—ボロン酸 （ 1 3 3 m g， 0. 5 5 mm o から、 3— {2—メチル一4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ一 1 — (卜リフル才 ロメチル） ェチル] フエ二ル} - 2 - (3—ピリジルメチル） — 6— ( 1 - {[2— （トリ メチルシリル) エトキシ]メチル } - 1 H—ピラゾールー 5—ィル） 一 4 (3 H) 一キナゾ リノン （232mg， 収率 67%) を得た。
'H-圆 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.95 (1H， brs), 8.43-8.38 (2H, m) , 8.13-8.11 (1H， m), 8.01 (1H， brs), 7.85-7.55 (5H， m), 7.28-7.18 (2H， m), 6.710-6.706 (1H, m), 5.46 (2H， s)， 3.89-3.78 (2H, m) , 3.62 (2H， t， J = 8.0 Hz), 1.75 (3H， s)， 0.85 (2H, t, J=8.0 Hz), —0.10 (9H, s).
ESI (ES+) (m/z)： 690 ([M+H]+), ESI (ES-) (m/z)： 688 ([M-H]+).
(2) 実施例 23 7 (1 ) で得られた 3— {2—メチルー 4一 [2， 2， 2—トリフル才ロ 一 1 —ヒドロキシ— 1― (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 2— （3—ピリジル メチル） — 6— （1 — {[2— (卜リメチルシリル） エトキシ]メチル } — 1 H—ピラゾ—ル 一 5—ィル） 一 4 (3 H) —キナゾリノン （8 9mg， 0. 1 3 mm o I ) のジ才キサン
(3m l ) 溶液に、 4 M塩化水素一ジ才キサン溶液 （1. Om l ) を滴下し、 室温にて 30 分攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー （カラ 厶：ジーエルサイエンス、 イナ—卜シル ODS— 3 ；溶離液：ァセ卜二卜リルノ水 =80/
20) により精製して、 淡褐色粉末の標記化合物 （65mg、 収率 86%) を得た。
HPLC retention time: 5.80 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250iiimL; 40° C; acetoni tri le/buffer = 60/40 (v/v) , Iml/min, (buf f er:0.2%-acet i c acid and 0.2¾ - triethylamine in water (v/v))] .
IR (KBr)： vm 3178, 1685, 1595， 1503， 1270， 1212， 970， 716 cm—'.
'H-圆 R (500MHz, D SO-de) : δ 8.95 (1H， brs), 8.71-8.29 (4H， m)， 8.02-7.62 (7H, m),
6.873-6.869 (1H， m) , 4.00-3.82 (2H， m), 2.03 (3H， s).
ESKES+) (m/z) : 560 ([細] +)， ESI (ES-) (m/z) : 558 ([M-H]+)
(実施例 2 38)
3— {2—メチルー 4— [2, 2, 2—トリフル才ロ— 1ーヒドロキシー 1 一 （トリフル才 ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 6— (1—フエ二ルー 1 H—イミダゾールー 2—ィル） ― 2— （3—ピリジルメチル） —4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 68 9) 1一フエ二ルイミダゾ—ル （ 1 2 6 At I， Ί . 0 mm 0 I ) のテ卜ラヒドロフラン （ 2 m I ) 溶液を、 — 78°Cに冷却し、 1. 6 M n—プチルリチウ厶—へキサン溶液 （688 に 1 . 1 mm 0 I ) を加え 3 0分攪拌した後、 0. 5 M塩化亜鉛—テ卜ラヒドロフラン溶液 (2. 2m l , 1. 1 mmo I ) を加え 1時間かけて室温に昇温した。 反応液に、 実施例 1 98 (Ί )で得られた 6—ョードー 3— {2—メチル一4一 [2， 2, 2—トリフルオロー 1 —ヒドロキシ一 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 2— （3—ピリジルメチ ル） 一4 (3 H) —キナゾリノン （3 1 0mg， 0. 5 Omm o I ). および、 テトラキス (卜リフエニルホスフィン） パラジウム （0) (58mg， 0. 05 mm 0 I ) を加え、 窒 素雰囲気下に 80°Cにて 3時間攪拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出し、 有機 層を無水硫酸ナ卜リゥ厶で乾燥した。 溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィーにて精製後、 ァセ卜二卜リル一エーテルから再結晶することにより、 淡 黄色粉末の標記化合物 （209mg、 収率 66%) を得た。
HPLC retention time: 5.66 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/buffer = 70/30 (v/v)， Iml/min, (buf f er:0.2%-acet i c acid and 0.2¾ - triet ylamine in water (v/v))].
IR (KBr)： レ max 3066, 1691, 1595, 1499, 1268, 1206, 971, 714 cm''.
'H -剛 R (500MHz, DMS0-d6)： δ 8.92 (1H， brs), 8.40-8.39 (1H, m) , 8.03-7.80 (3H, m), 7.65-7.47 (8H, m) , 7.38-7.37 (2H， m)， 7.26-7.24 (2H, m), 7.18-7.16 (1H, m)， 3.83- 3.73 (2H, m), 1.70 (3H, s).
ESI (ES+) (m/z): 636 ([■]+)， ESI (ES-) (m/z)： 634 ([M-H]+). (実施例 239)
3— {2— チル一 4一 [2， 2， 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシー Ί一 （トリフル才 ロメチル） エヂル] フエ二ル} 一 2— （3—ピリジルメチル） — 6— （1， 3， 5—卜リメ チル— 1 Η—ピラゾールー 4—ィル） 一 4 (3 Η) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 705)
実施例 2 2 0と同様にして、 実施例 1 98 (1 )で得られた 6—ョ一ドー 3— {2—メチル—
4一 [2， 2， 2—卜リフルオロー Ί—ヒドロキシ— 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 2— （3—ピリジルメチル） 一 4 (3 Η) ーキナゾリノン （3 1 Omg, 0.
5 Omm o 、 [1， 1 ' ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] ジクロロパラジウム
(II ) 塩化メチレン錯体 （25 m g， 0. 03 mmo 、 ビス （ピナコレ一卜） ジボロン
( 1 4 0 m g, 0. 5 5 mm o l )、 および、 酢酸力リウ厶 （1 4 7 m g, 1 . 5 0 m o I ) を用いて有機ホウ素中間体を調製し、 ついで、 [ 1， 1 ' ビス (ジフエニルホスフィ ノ） フエ口セン] ジクロロパラジウム （II ) 塩化メチレン錯体 （3 0 mg， 0. 0 3 7 mm o l )、 4—ブロモー 1、 3， 5—卜リメチルピラゾール （1 4 2 m g， 0. 7 5 mm o l )、 および、 炭酸セシウム （7 0 0 m g、 2. O Omm o l ) から、 無色粉末の標記目的化合物
(5 6 m g, 収率 Ί 9 %) を得た。
HPLC retention time: 4.96 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6nnnlDx250mmL; 40。 C; acetonitri le/buffer = 70/30 (v/v) , lml/min, (buf f er :0.2¾-acet i c acid and 0.2%- triethylamine in water (v/v))] .
IR (KBr)： max 2951, 1686, 1596, 1500, 1268, 1210, 971, 716 cm"1.
Ή-NMR (500MHz, D S0-d6)： δ 8.93 (1H, brs)， 8.42-8.41 (1H, m) , 7.99-7.77 (4H， m), 7.66-7.53 (3H， m) , 7.28-7.18 (2H， m), 3.86-3.78 (2H， m)， 3.72 (3H， s)， 2.26 (3H, s)， 2.16 (3H, s), 1.76 (3H, s) .
ESI (ES+) (m/z) : 602 ([ ]+)， ESI (ES-) (m/z)： 600 ([M-H]+). (実施例 2 4 0)
6— （ 1—ベンジルー Ί H—イミダゾールー 2—ィル） 一 3— { 2—メチルー 4一 [2, 2, 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシー 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 2 一 （3—ピリジルメチル） 一 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 6 9 0) 実施例 2 3 8と同様にして、 1—ベンジルーイミダゾール （ 1 5 8 m g， 1 . Omm o l )、 1 . 6 M- n一ブチルリチウム一 n—へキサン溶液 （ 6 8 8 μ 1 , .1 . 1 mm ο I )、 およ び、 0. 5 Μ塩化亜鉛—テ卜ラヒドロフラン溶液 （2. 2m l , 1 . I mm o l ) を用いて 有機亜鉛中間体を調製し、 ついで、 実施例 1 9 8 (1 )で得られた 6—ョードー 3— {2—メ チル— 4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー Ί一 （卜リフル才ロメチル） ェ チル] フエ二ル} — 2— (3—ピリジルメチル) 一 4 (3 H) —キナゾリノン (3 1 O mg, 0. 5 Omm o I )、 および、 テ卜ラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (5 8 mg, 0. 0 5 mm o I ) から、 淡黄色粉末の標記化合物 （1 9 2 m g、 収率 5 9 %) を 得た。
HPLC retention time: 5.39 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/buffer = 70/30 (v/v) , lml/min, [buf f er :0.2¾-acet i c acid and 0.2¾ - triethylamine in water (v/v)]] .
IR (KBr)： ymax 3032， 1690, 1594, 1498, 1268, 1210, 971， 730 cm"1.
'H -龍 R (500MHz, DMS0-d6)： <5 8.93 (1H, brs), 8.41-8.40 (1H， m) , 8.26-8.13 (2H, m)， 8.00 (1H， brs), 7.77-7.55 (4H, m)， 7.44 (1H, brs), 7.34-7.06 (8H， m)， 5.43 (2H, s), 3.85-3.75 (2H， tn) , 1.75 (3H， s).
ESI (ES+) (m/z): 650 ([M+H]+)， ESI(ES-) (m/z) : 648 ([M-H]+). (実施例 24 1 )
6— （1—メチルー 1 H—イミダゾールー 2—ィル） — 3— {2—メチル—4一 [2， 2， 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシ— 1― (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 2 一 （3—ピリジルメチル） 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 686) 実施例 238と同様にして、 1 —メチルーイミダゾール （7 9 μ し 1. Ommo 、 1 . 6 M— n—プチルリチウ厶— n—へキサン溶液 （688 μ し 1. 1 mmo l )、 および、 0. 5 M塩化亜鉛ーテ卜ラヒドロフラン溶液 （2. 2m l , 1. I mmo l ) を用いて有機 亜鉛中間体を調製し、 ついで、 実施例 1 98 (1 )で得られた 6—ョ一ドー 3— {2—メチル — 4— [2, 2， 2—トリフル才ロ一 1—ヒドロキシ一 1 — (トリフル才ロメチル） ェチ ル] フエ二ル} — 2— (3—ピリジルメチル) 一 4 (3 H) —キナゾリノン (3 1 Omg, 0. 5 Ommo 1 )、 および、 テ卜ラキス （卜リフエニルホスフィン） パラジウム （0) (5 8mg, 0. 05mm0 l ) から、 無色粉末の標記化合物 （ 89 m g、 収率 3 1 %) を得た。 HPLC retention time: 4.96 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6nim!Dx250nimL; 40° C; acetoni tri le/buffer = 60/40 (v/v) , lml/min, (buf f er :0.2¾-acet i c acid and 0. II- triethylamine in water (v/v))] .
IR (KBr)： リ max 3031， 1687, 1595, 1269, 1208, 971， 715 cm—'.
Ή-N R (400MHz, D S0-d6)： δ 8.94 (1H， brs), 8.43-8.40 (2H， m) , 8.23-7.81 (3H, m)， 7.68-7.57 (3H， m) , 7.35-7.08 (4H, m)， 3.89-3.74 (5H， m) , 1.77 (3H， s).
ES I (ES+) (m/z)： 574 ([■]+)， ESI (ES-) (m/z)： 572 ([ -H]+).
(実施例 242)
6— （1ーェチル— 1 H—イミダゾ—ル— 2—ィル） — 3— {2—メチル—4— [2， 2，
2—卜リフル才ロ— 1—ヒドロキシー 1— (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 2
- (3—ピリジルメチル） 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 687) 実施例 2 38と同様にして、 1 一ェチル—イミダゾール （9 6 し 1 . Ommo I ), 1 .
6 M— n—プチルリチウ厶ー n—へキサン溶液 （688 μ し 1 . I mm o l )、 および、
0. 5 M塩化亜鉛ーテ卜ラヒドロフラン溶液 （2. 2m l , 1. I mm o を用いて有機 亜鉛中間体を調製し、 ついで、 実施例 1 98 (1 )で得られた 6—ョードー 3— { 2—メチル — 4— [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1 —ヒドロキシ— 1一 （トリフル才ロメチル） ェチ ル] フエ二ル} — 2— （3—ピリジルメチル） 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （3 1 O mg, 0. 5 O mm o I )、 および、 テ卜ラキス （卜リフエニルホスフィン） パラジウム （0) (5 8 mg, 0. 0 5 mm o I ) から、 無色粉末の標記化合物 （8 0 m g、 収率 2 7 %) を得た。 HPLC retention time: 5.74 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetonitri le/buffer = 60/40 (v/v), 1ml/min， (buffer:0.2¾-acetic acid and 0.2%- trieth lamine in water (v/v); J.
IR (KBr)： vmax 2983， 1689， 1595, 1268, 1206， 970, 715 cm— '■
■H-NMR (500MHz, DMS0-d6)： 6 8.90 (1H, brs), 8: 42-8.30 (2H， m), 8.16-8.14 (1H， m)， 8.02-8.01 (1H， tn), 7.83-7.81 (1H， m), 7.68—7.56 (3H， m)， 7.41-7.06 (4H， m)， 4.15 (2H， q， d=7.5 Hz), 3.88-3.79 (2H, m), 1.77 (3H， s), 1.35 (3H， t， d=7.5 Hz).
ES I (ES+) (m/z)： 588 ([M+H]+)， ESI (ES-) (m/z)： 586 ([M-H]+).
(実施例 2 4 3)
6— （1 H—イミダゾ一ルー 2—ィル） 一 3— {2—メチル一4— [2， 2， 2—卜リフル オロー Ίーヒドロキシ— 1一 （卜リフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} — 2— （3—ピリ ジルメチル） 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 6 8 5)
( 1 ) 実施例 2 3 8と同様にして、、 文献 （D. J . C h a d w i c k, e t a I J . C h e m. S o c. P e r k i n T r . 1 , 1 9 84年， p. 4 8 1 — 48 6) に記載さ れた方法に従って合成した N， N—ジメチルー 1 H—イミダゾ—ルー Ίースルフォンアミド ( 1 3 1 M I , 0. 7 5 mm o l )、 1 . 6 M— n—プチルリチウ厶— n—へキサン溶液 ( 0. 5 m l , 0. 8 mm o l )、 および、 0. 5 M塩化亜鉛一テトラヒドロフラン溶液 ( 1 . 7 m l、 0. 8 3 mm 0 门 を用いて有機亜鉛中間体を調製し、 ついで、 実施例 1 9 8 (1 )で得られた 6—ョードー 3— { 2—メチルー 4一 [2, 2， 2—卜リフルオロー Ί一 ヒドロキシ— 1 — (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 2— （3—ピリジルメチ ル） 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （3 1 O m g， 0. 5 0 mm o l )、 および、 テ卜ラキス (トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (5 8 mg， 0. 0 5 mm 0 I ) から、 無色 粉末の N—ジメチルー 2— [3— { 2—メチル—4一 [2, 2， 2—トリフルオロー 1 — ヒドロキシー Ί一 （トリフル才ロメチル） ェチル]フエ二ル} — 4—才キソ— 2— （3—ピ リジルメチル） 一 3 , 4—ジヒドロ— 6—キナゾリニル]一 Ί H—イミダゾールー 1—スル フォンアミド （6 7 m g、 収率 2 0 %) を得た。
Ή-NMR (500MHz, DMS0-d6)： <5 8.95 (1H, brs), 8.42-8.36 (2H, m)， 8.10-8.03 (2H, m)， 7.80-7.60 (5H， m)， 7.31-7.19 (3H, m) , 3.89—3.78 (2H, m)， 2.70 (6H, s) , 1.77 (3H, s).
ESI (ES+) (tn/z)： 667 ([ +H]+) , ESI(ES-) (m/z) : 665 ([M-H]+).
(2) 実施例 2 4 3 ( 1 ) で得られた N， N—ジメチル— 2— [3— { 2—メチルー 4— [2， 2, 2—卜リフルオロー 1 —ヒドロキシー 1— (トリフル才ロメチル） ェチル]フエ二ル} — 4一才キソー 2— （3—ピリジルメチル） 一 3， 4ージヒドロ一 6—キナゾリニル]一 1 H—イミダゾ—ルー 1ースルフォンアミド （2 1 7mg， 0. 3 3 mm o I ) のジォキサン
(9. O m l ) 溶液に、 4 M塩化水素—ジ才キサン溶液 （4， 5 m l ) を滴下し、 室温にて 3時間半攪拌した。 反応液を減圧下濃縮して得られた残査をカラムクロマトグラフィー （充 填剤：富士シリシァ化学、化学修飾シリカゲル （ N H— D ΚΠ 0 2 0) 、溶出溶媒：酢酸ェチ ル〜酢酸ェチル /メタノール =4/ 1 ) にて精製し、 さらに高速液体クロマトグラフィー
(カラム：ジ一エルサイエンス、 イナ—卜シル OD S— 3 ；溶離液：ァセ卜二トリル：水 = 8 0 : 2 0) により精製して、 無色'粉末の標記化合物 （9 1 m g、 収率 4 8 %) を得た。
HPLC retention time: 4.57 min [Inertsi I ODS- 3 (GL Science), 4.6mmlDx250tnmL; 40° C; acetoni tri le/buffer = 60/40 (v/v) , Iml/min, (buffer:0.2%-acetic acid and 0.2%- triethylatnine in water (v/v))J .
IR (KBr)： vmx 3425， 1688, 1593， 1497, 1269, 1213, 970， 716 cm"'.
'H-隱 R (500MHz, DMS0-d6)： d 12.85 (1H， brs), 8.94 (1H, brs), 8.68-8.41 (3H, m) ,
8.01-7.59 (5H, m), 7.30-7.09 (4H， m) , 3.86-3.75 (2H， m), 1.77 (3H， s).
ES I (ES+) (m/z)： 560 ([画] +)， ESI (ES-) (m/z)： 558 ([M-H]+)
(実施例 2 44)
3 - { 2— チルー 4一 [2， 2， 2—トリフルオロー Ίーヒドロキシ一 Ί一 （トリフル才 ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 6— ( 1 , 3—才キサゾ一ルー 2—ィル） 一 2— (3—ピ リジルメチル） — 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 7 1 6)
実施例 2 3 8と同様にして、 ォキサゾール （6 6 し 1 . O mm o I ), 1 . 6 M— n—ブ チルリチウム— n—へキサン溶液 （0. 7 5 m 1 , 1. 2 mm o l )、 および、 0. 5 M塩化 亜鉛—テトラヒドロフラン溶液 （6. O m l 、 3. Omm o I ) を用いて有機亜鉛中間体を 調製し、 ついで、 実施例 1 9 8 (1 )で得られた 6—ョードー 3— { 2—メチル— 4一 [2，
2， 2—トリフル才ロ— 1—ヒドロキシ— 1一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル}
— 2— （3—ピリジルメチル） 一4 (3 H) ーキナゾリノン （3 1 0 mg， 0. 5 Omm o
I )、 および、 テ卜ラキス （卜リフエニルホスフィン） パラジウム （0) (77mg， 0. 0 6 7 mm o I ) から、 無色粉末の標記化合物 （1 7 4 m g、 収率 6 2 %) を得た。
HPLC retention time: 4.05 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4, 6隱 IDx250龍 L; 40。 C; acetonitri le/buffer = 80/20 (v/v)， lml/min, (buf fer:0.2¾-acet ic acid and 0.2%- tr iethy lamine in water (v/v))] .
IR (KBr)： リ max 3069, 1693, 1593， 1476, 1266, 1209, 971， 716 cm"'.
Ή-N (500MHz, DMS0-d6)： δ 8.94 (1H， brs), 8.66-8.31 (4H, m), 8.03-7.60 (5H， m) ,
7.46-7.19 (3H， m), 3.88-3.78 (2H, m), 1.78 (3H, s).
ES I (ES+) (m/z)： 561 ([細] ， ESI (ES-) (m/z) : 559 ([M-H]+).
(実施例 24 5)
6— （1一イソプロピル— Ί H—イミダゾール— 2—ィル） — 3— { 2 -メチルー 4一 [2， 2， 2 -トリフルオロー 1—ヒドロキシ— 1一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 2— (3—ピリジルメチル) 一 4 (3 H) ーキナゾリノン (例示化合物番号： 8— 1 6 8 8)
実施例 2 3 8と同様にして、 1一イソプロピル— 1 H—イミダゾ—ル （1 1 O mg， 1 . 0 mm o l )、 Ί . 6 Μ— η—プチルリチウ厶— η—へキサン溶液 （ 0. 7 5 m l ， 1 . 2 m m o I )、 および、 0· 5 Μ塩化亜鉛ーテ卜ラヒドロフラン溶液 （4. O m l 、 2. O mm o I ) を用いて有機亜鉛中間体を調製し、 ついで、 実施例 1 9 8 (1 )で得られた 6—ョード 一 3— { 2—メチル— 4一 [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1—ヒドロキシ— Ί一 （卜リフル 才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 2— (3—ピリジルメチル） 一 4 (3 H) —キナゾリノ ン （3 1 0 m g， 0. 5 O mm o I )、 および、 テ卜ラキス （卜リフエニルホスフィン） ノ、。 ラジウム （0) ( 7 7 m g, 0. 0 6 7 mm o I ) から、 淡黄色粉末の標記化合物 （3 0 0 m g、 収率 9 8 %) を得た。
HPLC retention time: 4.59 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/buffer = 70/30 (v/v) , lml/min, (buffer:0.2¾-acetic acid and 0.1%- triethylamine in water (v/v))] .
IR (KBr)： x 2982' 1692， 1595, 1502， 1269, 1205, 971, 715 cm"1.
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.92 (1H， brs), 8.41-8.22 (2H, m)， 8.05-8.00 (2H， m), 7.83-7.54 (5H, m) , 7.28-7.15 (3H, m)， 4.57-4.51 (1H， m)， 3.89-3.78 (2H, m) , 1.77 (3H, s)， 1.42 (6H， d， J=6.4 Hz).
ESI (ES+) (m/z)： 602 ([■]+)， ES I (ES— ) (m/z) : 600 ([M- H]+). (実施例 24 6)
6— (1 —メチルー 1 H—ピラゾール— 5—ィル） — 3— {2—メチルー 4— [2, 2, 2 ―卜リフルオロー 1—ヒドロキシ— 1 ― (卜リフル才ロメチル) ェチル〕 フエ二ル} — 2—
(3—ピリジルメチル） —4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 7 0 7) 実施例 2 3 8と同様にして、 1—メチルー 1 H—ピラゾール （1 Ί 6 U， 1 . 4 mm o
I )、 1. 6 M— n—プチルリチウ厶— n—へキサン溶液 （0. 75m l、 1. 2mmo l )、 および、 0. 5 M塩化亜鉛—テ卜ラヒドロフラン溶液 （4. 0m l、 2. Ommo I ) を用 いて有機亜鉛中間体を調製し、 ついで、 実施例 1 98 (1 )で得られた 6—ョ一ドー 3— {2 —メチルー 4一 [2， 2， 2—卜リフル才ロ一 1 ーヒドロキシ一 1一 （トリフルォロメチ ル） ェチル] フエ二ル} — 2— (3—ピリジルメチル） 一 4 (3 H) —キナゾリノン （3 1 Omg, 0. 5 Omm o I )、 および、 テ卜ラキス （卜リフエニルホスフィン） パラジウム
(0) (7 7mg, 0. 067 mm 0 I ) から、 無色粉末の標記化合物 （1 7 9mg、 収率 62%) を得た。
HPLC retention time: 3.66 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6讓 IDx250mm 40° C; acetonitri le/buffer = 80/20 (v/v) , 1ml/min, (buf fer:0.2%-acetic acid and 0.2%- triethylamine in water (v/v))] .
IR (KBr)： x 3044, 1686, 1594, 1481, 1269, 1208, 972， 715 cm"'.
'H -隨 (500MHz, D S0-d6)： «5 8.94 (1H, brs), 8.42-8.41 (1H, m), 8.18-8.01 (3H， m)，
7.85-7.83 (1H, m)， 7.67-7.52 (4H, m)， 7.28-7.18 (2H， m), 6.563-6.559 (1H， m) , 3.90
(3H, s)， 3.88-3.79 (2H, m), 1.76 (3H, s) .
ESKES+) (m/z): 574 ([■]+)， ESI(ES-) (m/z) : 572 ([M-H]+).
(実施例 247)
3— {2—メチルー 4一 [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1ーヒドロキシー Ί一 （トリフル才 ロメチル） ェチル] フエ二ル} —2— (3—ピリジルメチル） — 6— (1 H— 1， 2， 4一 卜リアゾ—ルー 5—ィル） —4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 7 1 6)
(1 ) 実施例 2 38と同様にして、 文献 （W. H o I z e r， e t a I H e t e r o c y c l e s, 1 9 92年， 第 34巻， p. 303 - 3 1 4) に記載された方法に従って 合成した Ί一 {[2— （卜リメチルシリル） ェ卜キシ]メチル } — 1 H— 1， 2， 4,一卜リア ゾ―ル （1 9 9 mg, 1. Omm o I ), 1. 6 M— n—プチルリチウ厶ー n—へキサン溶 液 （0. 7 5m l， 1 . 2mmo l )、 および、 0. 5 M塩化亜鉛ーテ卜ラヒドロフラン溶 液 （4. O m l , 2. Ommo I ) を用いて有機亜鉛中間体を調製し、 ついで、 実施例 1 9 8 (1 )で得られた 6—ョード— 3— {2—メチルー 4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1 — ヒドロキシー 1 一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 2— (3—ピリジルメチ ル） 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （3 1 0 m g， 0. 5 0 mm o l )、 および、 テ卜ラキス
(卜リフエニルホスフィン） パラジウム （0) (7 7 m g， 0. 0 6 7 mm 0 I ) から、 無 色粉末の 3— { 2—メチル一4一 [2， 2, 2—卜リフルオロー Ίーヒドロキシー 1— (卜 リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 2— ( 3—ピリジルメチル) 一 6— （1 ― {[2 — (卜リメチルシリル） エトキシ]メチル } 一 1 H— 1 , 2， 4一卜リアゾ一ルー 5—ィ ル） 一 4 (3 H) ーキナゾリノンを得た。
ESI (ES+) (m/z)： 691 ([細] +)， ESI (ES-) (m/z)： 689 ([ -H]+).
(2) 実施例 2 3 7 (2) と同様にして、 実施例 2 4 7 ( 1 ) で得られた 3— { 2—メチル — 4一 [2, 2， 2—トリフルオロー 1 ーヒドロキシー 1 一 （トリフルォロメチル） ェチ ル] フエ二ル} 一 2— （3—ピリジルメチル） _ 6— （1 — {[2 - (卜リメチルシリル） エトキシ]メチル } — 1 H— 1 ， 2, 4—トリァゾ—ルー 5—ィル） — 4 (3 H) 一キナゾ リノンから、 無色粉末の標記化合物 （1 5 9 m g、 収率 5 6 %) を得た。
HPLC retention time: 4.19 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6議 IDx250關 L; 40。 C; acetonitri le/buffer = 60/40 (v/v) , Iml/min, (buffer:0.2¾-acetic acid and 0.2%- triethylamine in water (v/v))].
IR (KBr)： i max 3108, 1689, 1595, 1501, 1270， 1213， 972， 716 cm"1.
Ή-NMR (500MHz, DMS0-d6)： δ 14.35 (1H， brs)， 8.94 (1H, brs), 8.77-8.41 (4H, m),
8.02-7.60 (5H, m)， 7.31-7.19 (2H, m), 3.88-3.77 (2H, m)， 1.78 (3H， s) .
ESI (ES+) (m/z)： 561 ([ +H]+), ESI (ES-) (m/z)： 559 ([M-H]+).
(実施例 2 4 8)
3— { 3—メ卜キシー 4— [2, 2， 2—トリフルオロー Ίーヒドロキシ一 Ί— (卜リフル 才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 2— (3—ピリジルメチル） — 6— （1 H— 1 ， 2, 4 —卜リアゾ—ルー 1一ィル） 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 6 4 6)
(1 ) 実施例 1 (3) と同様にして、 5—ョードアン卜ラニル酸 （2. 0 8 g, 7. 9 1 m m o I ), 3—ピリジル酢酸 ·塩酸塩 （1 . 4 1 g, 8. 1 2 mm o l )、 卜リフエニルホス ファイト （2. 8 2 m l , 9. 0 9 mm o I ), および、 2— （4ーァミノ一 2—メ卜キシ フエニル） 一 1 , 1 ， 1 ， 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （2· 2 5 g,
7. 7 8 mm o I ) から、 無色固体の 6—ョードー 3— {3—メ卜キシー 4一 [2， 2， 2 ―トリフルオロー 1 ーヒドロキシー 1一 （卜りフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 2— (3—ピリジルメチル） 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （1 . 8 7 g, 収率 3 8 %) を得た。 Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.51 (IH, s)， 8.38-8.36 (2H， m)， 8.13-8.09 (2H， m) , 7.83 (IH, d， J = 8.2 Hz), 7.45 (1H， d, J = 8.6 Hz), 7,34—7.31 (1H, m), 7.20-7.17 (1H, n , 7.11-7.07 (2H， m), 3.89-3.80 (2H， m)( 3.59 (3H, s).
FAB S (m/z)： 636 ([■]+).
(2) 実施例 2 2 2 (5) と同様にして、 実施例 2 4 8 ( 1 ) で得られた 6—ョード— 3— { 3—メトキシ一4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1 —ヒドロキシ一 1— (トリフル才ロ メチル） ェチル] フエ二ル} - 2 - (3—ピリジルメチル） 一 4 (3 H) —キナゾリノン (3 1 8 m g， 0. 5 0 mm o l )、 よう化銅 （ l ) ( 1 0 m g， 0. 0 5 mm o I )> N， N， ージメチルエチレンジァミン （ 1 1 1 ， 0. 1 0 mm 0 1 )、 リン酸カリウ厶 （2 1 2 mg, 1 . 0 O mm o I )、 および、 1 ， 2， 4—卜リアゾール （1 0 5 m g， 1 . 5 m m o I ) から、 淡黄色粉末の標記目的化合物 （1 0 3 m g， 収率 3 7 %) を得た。
HPLC retention time: 3.97 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250國 L; 40。 C; acetonitri le/buffer = 70/30 (v/v) , Iml/min, (buf f er :0.2%-acet i c acid and 0.2%- triethylamine in water (v/v))].
IR (KBr)： max 3393， 3090， 1687, 1594， 1509， 1211, 946， 711 cm"'.
'H-画 R (500MHz, DMS0-d6)： δ 9.52 (IH, brs), 8.54-8.53 (2H, m)， 8.42-8.31 (3H, m), 8.16-8.17 (IH, m), 7.89-7.86 (2H， m), 7.40-7.15 (4H， m)， 3.94-3.86 (2H， m)， 3.63 (3H， s)
ESI (ES+) (m/z)： 577 ([M+H]+)， ESi (ES-) (m/z)： 575 ([M-H]+). (実施例 24 9)
3— { 3—メトキシ一 4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ一 1 一 （トリフル ォロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 2— （3—ピリジルメチル） - 6 - ( 1 H—ピラゾ—ル 一 1一ィル） — 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 6 3 9)
実施例 2 2 2 (5) と同様にして、 実施例 24 8 ( 1 ) で得られた 6—ョード— 3— { 3— メトキシー 4一 [2, 2， 2—トリフルオロー Ί —ヒドロキシ一 1 一 （トリフル才ロメチ ル） ェチル] フエ二ル} 一 2— （3—ピリジルメチル） 一 4 (3 H) —キナゾリノン （4 8
0 m , 0. 7 5 mm o 、 ようィ匕銅 （ l ) (2 0 m g， 0. 1 0mm o l )、 Ν， Ν ' — ジメチルエチレンジァミン （2 2 ^ 1 ， 0. 2 O mm o I )、 リン酸カリウム （3 1 8 m g,
1 . 0 0 mm 0 I )、 および、 ピラゾール （1 5 3 m g， 2. 2 5 mm o I ) から、 無色粉 末の標記目的化合物 （1 O Omg, 収率 23 %) を得た。
HPLC retention time: 5.36 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4， 6mmlDx250讓し; 0° C; acetonitri le/buffer = 70/30 (v/v) , 1ml/m'm, (buf f er:0.2%-acet i c acid and 0. II- triethylamine in water (v/v))].
IR (KBr)： リ max 3412， 3062, 1686, 1594, 1498, 1395, 1210， 940, 711 cm"1.
'H -剛 R (500MHz, DMSO-dg)： δ 8.71 (1H, d， 2.5 Hz), 8.53 (1H， brs)， 8.49 (1H, d， 2.5
Hz), 8.41-8.35 (2H， m)， 8.144-8.140 (1H, m)， 7.87-7.80 (3H, m)， 7.39-7.36 (1H, m),
7.23-7.13 (3H， m)， 6.61-6.60 (1H, m)， .3.92-3.84 (2H, m), 3.62 (3H， s).
ESKES+) (m/z): 576 ([M+H]+)， ESI(ES-) (m/z): 574 ([M-H]+).
(実施例 250)
3— { 2—メチルー 4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー 1— (トリフル才 ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 2— (3—ピリジルメチル） — 6— （3—チェニル） —4
( 3 H ) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 7 1 7 )
実施例 1 03と同様にして、 実施例 1 98 (Ί )で得られた 6—ョ一ドー 3— {2—メチル— 4一 [2， 2， 2一トリフルオロー 1ーヒドロキシ— 1一 （トリフルォロメチル) ェチル] フエ二ル} —2— （3—ピリジルメチル） —'4 (3 H) ーキナゾリノン （464mg， 0. 75 mm 0 1 )、 テ卜ラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (1 00mg， 0. 087 mm 0 I )、 3—チェ二ルポロン酸 （1 5 Omg， Ί . 1 7mmo I )、 および、 2M 炭酸ナトリウム水溶液 （1 . Omし 2. Omm o l ) から、 無色粉末の標記目的化合物
(1 7 3 mg, 収率 40%) を得た。
HPLC retention time: 8.66 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6画 IDx250mmL; 40° C; acetonitri le/buffer = 70/30 (v/v) , lml/min, (buf fer:0.2%-acet i c acid and 0.2%- trieth lamine in water (v/v))].
IR (KBr): リ max 3072, 1691, 1597, 1485, 1267， 1216, 972, 714 cnf',
Ή-N R (500MHz, D S0-d6)： <5 8.93 (1H, brs), 8.42-8.26 (3H, m), 8.10-8.00 (2H, m)，
7.78-7.57 (6H, m) , 7.28-7.18 (2H, m)， 3.86-3.76 (2H， m)， 1.76 (3H， s) .
ESKES+) (m/z): 576 ([M+H]+)， ESI (ES-) (m/z)： 574 ([M-H]+).
(実施例 25 1 )
6- (1一イソプロピル一 Ί H—ピラゾールー 4一ィル） 一 3— { 2—メチルー 4— [2，
2， 2—トリフル才ロ— 1ーヒドロキシ— Ί一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} ー2— （3—ピリジルメチル） —4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 70 4)
( Ί ) 水素化ナトリウム （純度 >5 5 %油性、 1 6 0mg、 4mmo l ) の N， N—ジメチ ルホルムアミド （4 m 懸濁液に、 氷冷下にて 4一プロモー 1 H—ピラゾ—ル （500m g、 3. 44mmo I ) を加え、 室温に戻して 1時間攪拌した。 反応液に 2—プロモプロバ ンを加え、 さらに 5時間攪拌した。 反応溶液を氷冷した後、 水を加えクェンチし、 酢酸ェチ ルにて抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下にて溶媒を留去して得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 4—ブロモ一 1—イソプロピル 一 Ί H—ピラゾール （49 Omg、 77 %) を得た。
Ή-N R (400MHz, CDC 13)： <5 7.45-7.43 (2H， m)， 4.51-4.44 (1H, m), 1.49 (6H, d, 6.8 Hz).
(2) 実施例 220と同様にして、 実施例 1 98 (1 )で得られた 6—ョードー 3— {2—メ チルー 4一 [2， 2， 2—卜リプルオロー 1一 tドロキシー 1— (トリフル才ロメチル） ェ チル] フエ二ル} —2— (3—ピリジルメチル) —4 (3 H) —キナゾリノン (3 1 Omg, 0. 5 Ommo I ), [1 , 1 ' ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] ジクロロパラジ ゥ厶 （II) 塩化メチレン錯体 （2 9mg， 0. 03 5mmo l )、 ビス （ピナコレー卜） ジ ボロン （1 40mg， 0. 55 mm 0 I ), および、 酢酸カリウム （Ί 4 7mg， 1. 50 mo I ) を用いて有機ホウ素中間体を調製し、 ついで、 [1， 1 ' ビス (ジフエニルホスフ イノ） フエ口セン] ジクロロパラジウム （II) 塩化メチレン錯体 （75mg， 0. 09 2m mo I )、 実施例 25 1 (1 ) で得られた 4一ブロモ 1—イソプロピル一 Ί H—ピラゾール ( 1 44 m g, 0. 75mmo l )、 および、 炭酸セシウム （700mg、 2. 0 Omm o I ) から、 無色粉末の標記目的化合物 （25mg， 収率 8%) を得た
HPLC retention time: 5.93 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/buffer = 70/30 (v/v) , Iml/min, (buffer:0.2¾-acetic acid and 0.2%- triet ylamine in water (v/v)) J.
IR (KBr)： x 3041， 1686, 1594， 1270, 1210, 973, 716 cm"1.
'H-隱 R (500MHz, DMS0-d6)： δ 8.93 (1H， brs), 8.44 (1H, brs), 8.41-8.40 (1H， m), 8.25-8.12 (2H, m) , 8.01-7.99 (2H, m)， 7.72-7.57 (4H, m), 7.26-7.17 (2H， m)， 4.55- 4.50 (1H, m)， 3.84-3.73 (ZH, m)， 1.75 (3H, s)， 1.46 (6H, d, 7.0 Hz).
ES I (ES+) (m/z)： 602 ([M+H]+)， ESI (ES-) (m/z)： 600 ([M-H]+).
(実施例 252) 3— {2—メチルー 4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ— 1 — (トリフル才 ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 6— (1 H—ピラゾール一 1一ィル） 一2— (2—ピリジ ルメチル） —4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 694)
( 1 ) 2—ピリジル酢酸'塩酸塩 （7. 9 0 g， 45. 5 mm o l )、 5—ョードアントラ ニル酸メチル （1 2. 6 g, 45. 5mmo I ), 1 —ヒドロキシベンゾトリアゾール （ 7. 60 g, 50. Omm o l )、 卜リエチルァミン （6. 34m l , 45. 5 mm o l ) の塩 化メチレン （1 00m l ) に懸濁液に、 氷冷下にて、 1 —ェチル— 3— （3—ジメチルアミ ノプロピル） カルポジイミド ·塩酸塩 （9. 60m l , 50. 0 mm o I ) を加え同温度に て 2時間、 さらに室温にて 2時間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮して得られた残渣を酢酸 ェチルにて希釈し、 飽和塩化アンモニゥ厶水溶液、 水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 無水硫 酸ナ卜リウ厶にて乾燥した。 溶媒を減圧下に留去して得られた残査をシリ力ゲルカラ厶ク口 マ卜グラフィー （へキサン/酢酸ェチル = Ίノ2) にて精製して、 5—ョード— 2— [(2 一ピリジルァセチル） ァミノ] 安息香酸メチル （8. 47 g, 収 47 %) を得た。
(2) 実施例 1 5 (2) と同様にして、 実施例 2 52 ( 1 ) で得られた 5—ョードー 2— [(2—ピリジルァセチル） ァミノ] 安息香酸メチル （8. 47 g, 2 1. 4mm o l ) を 加水分解して 5—ョード— 2— [(2—ピリジルァセチル) ァミノ] 安息香酸 （7. 72 g, 収率 9 5%) を得た。
(3) 実施例 222 (4) と同様にして、 実施例 252 ( 2 ) で得られた 5—ョードー 2— [(2—ピリジルァセチル） ァミノ] 安息香酸 （7. 72 g, 20. 2mmo l )、 卜リフエ ニルホスフアイ卜 （5. 3 0m l , 20. 2 mm o I )、 および、 実施例 2 ( 1 ) で得られ た 2— （4—アミノー 3—メチルフエニル） — 1 , 1， Ί， 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （4. 4 1 mg, 1.6. 2mmo l ) から、 6—ョード一 3— { 2—メチ ルー 4一 [2, 2, 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー 1— (トリフル才ロメチル） ェチ ル] フエ二ル} — 2— (2—ピリジルメチル) 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （1. 44 g， 収率 9 1 %) を得た。
(4) 実施例 80と同様にして、 実施例 252 (3) で得られた 6—ョ一ド— 3— {2—メ チルー 4一 [2， 2, 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシ— Ί— (卜リフルォロメチル） ェ チル] フエ二ル} — 2— (2—ピリジルメチル） —4 (3 H) —キナゾリノン （6 1 9mg, 1 . O Omm o l )、 ようィヒ銅 （ （38mg， 0. 20mm o l )、 プロリン （2 3mg， 0. 2 Omm o I )、 炭酸カリウム （52 2mg， 4. O 0mmo l )、 および、 ピラゾール
(1 3 6mg, 2. 0 Ommo I ) から、 無色粉末の標記目的化合物 （1 2 Omg， 収率 2 1 ) を得た。 HPLC retention time: 4.22 tnin [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/buf fer = 90/10 (v/v) , Iml/min, (buffer:0.2¾-acetic acid and 0. IX- tri ethyl amine in water (v/v))] .
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.87 (1H, brs)， 8.73 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.41 (1H， dd, J = 9.2， 2.8 Hz), 8.37-8.35 (1H, m)， 7.87 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.55-7.44 (4H， m) , 7.20-7.17 (1H, m)， 6.80 (1H， d， J = 7.6 Hz), 6.61-6.60 (1H， m), 4.09-3.97 (2H， m)， 1.82(3H, s).
ESI (ES+) (m/z)： 560 ([M+H]+), ESI (ES-) (m/z)： 558 ([ -H]+)
(実施例 253)
6— （1 H—イミダゾ一ル— 1一ィル） — 3— {2—メチル—4— [2， 2， 2—卜リフル オロー 1—ヒドロキシー 1― (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} — 2— (2—ピリ ジルメチル） —4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 6 78)
実施例 80と同様にして、 実施例 252 (3) で得られた 6—ョードー 3— {2—メチルー 4 - [2, 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ— 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 2— （2—ピリジルメチル） —4 (3 H) ーキナゾリノン （6 1 9mg， 1. 00 mm 0 I )、 よう化銅 （ l ) (3 8mg， 0. 20mm o l )、 プロリン （23mg, 0.
2 0 mm 0 I )、 炭酸カリゥ厶 （5 22mg， 4. 0 O mmo I )、 および、 イミダゾール ( 1 3 6mg, 2. 0 O mm o I ) から、 淡黄色粉末の標記目的化合物 （28mg， 収率
5 %) を得た。
HPLC retention time: 3.10 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40。 C; acetoni tri le/buf fer = 90/10 (v/v) , Iml/min, (buf fer:0.2¾-acetic acid and 0.2¾- tri&thylamine in water (v/v))].
'H-剛 R (400MHz, D S0-d6)： δ 8.84 (1H， brs), 8.41 (1H， s)， 8.33 (1H， d, J = 4.0 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8.4, 2.8 Hz)， 7.91 (1H, t， J = 1.6 Hz), 7.86 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.52-7.40 (4H， m)， 7.18-7.15 (1H, m), 7.13 (1H， s)， 6.65 (1H， d， J = 7.6 Hz), 4.09-3.96 (2H, m)， 1.82(3H， s).
ES I (ES+) (m/z)： 560 ([M+H]+), ESI (ES-) (m/z) : 558 ([M-H]+)
(実施例 254)
3— {2—メチル一4一 [2， 2， 2—トリフルオロー Ίーヒドロキシ _ Ί— (トリフルォ ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 2— (2—ピリジルメチル） 一 6— (Ί Η— 1 , 2, 4— 卜リアゾールー 1 — y I ) 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 70 9 ) 実施例 80と同様にして、 実施例 25 2 (3) で得られた 6—ョード— 3— {2—メチルー 4 - [2, 2， 2—トリフル才ロ一 Ί—ヒドロキシー 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —2— （2—ピリジルメチル） 一 4 (3 H) —キナゾリノン （6 1 9mg， 1. 00 mm 0 1 )、 よう化銅 （ l ) (3 8mg， 0. 2 0mm o l )、 プロリン （2 3 mg， 0. 2 0 mm 0 I )、 炭酸力リウ厶 （522mg， 4. 00mmo l )、 および、 1， 2， 4—卜 リアゾ一ル （1 38mg, 2. 0 Omm 0 I ) から、 無色粉末の標記目的化合物 （5 6mg， 収率 1 0%) を得た。
HPLC retention time: 3.34 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mtnlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/buffer = 90/10 (v/v) , Iml/min, (buffer:0.2¾-acetic acid and 0.2%- triethylamine in water (v/v))].
Ή-NMR (400MHz, D S0-d6)： δ 9.52 (1H, s)， 8.89 (1H， brs), 8.55 (1H， d， J = 2.4 Hz), 8.41 (1H， dd, J = 8.8， 2.4 Hz), 8.36-8.34 (1H， m)， 8.31 (1H, s)， 7.94 (1H, d， J = 8.4 Hz), 7.56-7.44 (4H, m), 7.21-7.17 (1H, m) , 6.68 (1H， d, J = 7.6 Hz), 4.11-3.99 (2H， m), 1.82(3H, s).
ESI (ES+) (m/z)： 561 ([■]+)， ESI (ES-) (m/z)： 559 ([M-H]+)
(実施例 255)
6- (1 H—ピラゾール— 1一ィル） —2— （2—ピリジルメチル） 一 3— {4一 [2， 2， 2—トリフル才ロ— 1ーヒドロキシー 1一 (トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 6 9 2) .
(1 ) 実施例 252 (3) と同様にして、 実施例 25 2 (2) で得られた 5—ョード— 2— [(2—ピリジルァセチル） ァミノ] 安息香酸 （7. 72 g, 20. 2mmo l )、 卜リフエ ニルホスフアイト （5. 3 0m l , 20. 2mmo l )、 および、 2— （4—ァミノフエ二 ル） — Ί， 1， 1， 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （4. 4 1 m g, 1 6. 2 mm o I ) から、 6—ョード一2— （2—ピリジルメチル） —3— {4 - [2， 2, 2— 卜リフルオロー 1—ヒドロキシ— 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン （2. 1 4 g， 収率 7 2%〉 を得た。
(2) 実施例 80と同様にして、 実施例 2 55 (1 ) で得られた 6—ョードー 2— (2—ピ リジルメチル） —3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー 1— (トリフ ル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （605mg， 1. 00m m o 1 )、 よう化銅 （ I ) (3 8mg， 0. 2 0 mm o 1 )、 プロリン （23 mg， 0. 20 mm o I )、 炭酸力リウ厶 （5 2 2 mg， 4. 0 O mm o 、 および、 ピラゾール （Ί 3 6 m g， 2. 0 O mm 0 I ) から、 無色粉末の標記目的化合物 （3 1 mg， 収率 6 %) を得た。 HPLC retention time: 2.97 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6關 IDx250mmL; 40° C; acetonitri le/buffer = 90/10 (v/v) , 1tnl/min, (buffer:0.2¾-acetic acid and 0. II- triethylamine in water (v/v))].
Ή-N R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.88 (1H, brs), 8.72 (1H, s)， 8.49 (1H， s)， 8.39 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.34 (1H, d， 2.8 Hz), 7.86-7.82 (2H, m), 7.62 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.45 (1H， t, J = 5.6 Hz), 7.33 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.16 (1H, t, J = 4.8 Hz), 6.76 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.61 (1H, s)， 4.09 (2H， s).
ES I (ESI) (m/z)： 546 ([M+H]+), ESI (ES-) (m/z) : 544 ([M-H]+)
(実施例 2 5 6)
2—ベンジル一 6― (4—メチルー 1 H -ピラゾ一ルー 1一ィル） — 3— {4— [2， 2， 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシー 1 — (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4
(3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 1一 8 3 2 )
実施例 8 0と同様にして、 実施例 5 9 ( 1 ) で得られた 2—ベンジルー 6—ョ一ドー 3—
{4一 [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1 —ヒドロキシー 1 — (トリフル才ロメチル） ェチ ル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （6 04 g， 1 . O mm o I )、 よう化銅 ( I )
(3 8 mg, 0. 2 0 mm o l )、 プロリン （2 3 m g， 0 · 2 0 mm o I )、 炭酸カリゥ厶
(5 5 2 m g, 4. O mm o I )、 および、 4—メチルビラゾール （1 6 4m g， 2. 0 m m o I ) から淡黄色粉末の標記目的化合物 （〗 2 m g, 収率.2 %) を得た。
HPLC retention time: 3.45 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6麵 IDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/buffer = 90/10 (v/v) , Iml/min, (buf f er:0.2%-acet i c acid and 0.2%- triethylamine in water (v/v))].
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： <5 8.92 (1H, brs), 8.46 (1H, s)， 8.41 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 7.2， 2.4 Hz), 7.86 (1H, d， J = 7.2 Hz), 7.70 (ZH, d, J = 6.8 Hz), 7.63 (1H， s)， 7.34 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.18-7.09 (3H, m), 6.77 (2H, d， J = 6.0 Hz), 3.85 (2H, s)， 2.12 (3H， s).
ESI (ES+) (m/z)： 559 ([細]+)， ESI (ES- ) (m/z)： 557 ([M-H]+)
(実施例 2 5 7 )
2—べンジルー 6— （3—メチル— 1 H—ピラゾール— 1—ィル） 一 3— { 2—メチルー 4 一 [2， 2, 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシ— 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フ ェニル } 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 6— 1 2 1 5)
実施例 8 0と同様にして、 実施例 7 0 ( 1 ) で得られた 2—ベンジルー 6—ョードー 3— {2—メチル一4一 [2， 2, 2—トリフルオロー " Iーヒドロキシ一 1一 （トリフル才ロメ チル） ェチル] フエ二ル} — 4 (3 H) ーキナゾリノン （6 1 8 m g， 1. 0 mm o I )、 よう化銅 （ （1 9 mg， 0. I mm o l )、 プロリン （23 mg， 0. 2 Omm o I ), 炭酸カリウム （2 7 6mg， 2. Omm o 、 および、 3—メチルビラゾール （246m g， 3. Omm o I ) から、 無色粉末の標記目的化合物 （89mg, 収率 1 6%) を得た。
HPLC retention time: 3.23 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4· 6删 IDx250mmL; 40。 C; acetoni tri le/buffer = 90/10 (v/v)， Iml/min, (buffer:0.2¾-acetic acid and 0.2%- triethylamine in water (v/v))] .
'H-画 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.89 (1H， brs), 8.45 (1H, s)， 8.39 (1H, d7 J = 2.8 Hz), 8.33 (1H, dd， J = 8.8, 2.8 Hz), 7.90 (1H， d， J = 8.8 Hz)， 7.63 (1H， s), 7.61 (1H, s)， 7.51 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.47 (1H， s)， 7.17 (1H, t， J = 7.2 Hz), 7.08 (2H, t， J = 7.6 Hz), 6.66 (2H, d， J = 6.8 Hz), 3.86-3.76 (2H， m), 2.11 (3H, s)， 1.52 (3H, s).
ESI (ES+) (m/z)： 573 ([M+H]+), ESI (ES-) (m/z)： 571 ([M-H]+) (実施例 2 58)
6— (4—メチル— Ί H—ピラゾール— 1一ィル） 一 3— {2—メチルー 4— [2， 2, 2 ー卜リフルオロー 1 ーヒドロキシー 1― (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 2— (3—ピリジルメチル） 一 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 7 03) 実施例 22 2 (5) と同様にして、 実施例 1 98 (Ί ) で得られた 6—ョードー 3— {2 - メチルー 4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ— 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 2— （3—ピリジルメチル） —4 (3 H) ーキナゾリノン （6 1 9m g, 1. Omm o 1 )、 よう化銅 （ （38mg， 0. 20mmo l )、 N, N' —ジメチ ルエチレンジァミン （26 mg， 0. 3 0 mm o 、 リン酸カリウム （849mg， 4. Om o I )、 および、 4ーメチルビラゾール （24 6m g， 3. Ommo I ) から、 無色粉 末の標記 的化合物 （38mg, 収率 7%) を得た。
HPLC retention time: 3.41 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250miiiL; 40° C; acetoni tri le/buffer = 90/10 (v/v) , lml/m'i n, (buffer:5¾-acetic acid and 5¾ - triethylamine in water (v/v))]. Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： <5 8.93 (1H, brs), 8.48 (1H, s), 8.42-8.40 (1H， m), 8.33 (1H, dd， J = 9.2， 2.4 Hz), 8.00 (1H， s)， 7.84 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.68-7.58 (3H, m), 7.28-7.17 (2H， m) , 3.86-3.74 (2H, m), 2.12 (3H， s)， 1.76 (3H， s) .
ESI (ESI) (m/z)： 574 ([■]+)， ESI(ES-) (m/z)： 572 ([M- H]+).
(実施例 259)
6 - (4ーメチルー 1 H—イミダゾールー Ί—ィル） 一 3— {2—メチルー 4一 [2, 2， 2 -卜リフル才ロ— 1 ーヒドロキシ— Ί一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —2 一 （3—ピリジルメチル） — 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 684) 実施例 222 (5) と同様にして、 実施例 1 98 (1 ) で得られた 6—ョード— 3— {2- メチル—4— [2， 2， 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシー 1一 （卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 2— (3—ピリジルメチル） 一 4 (3 H) —キナゾリノン （1. 24 g, 2. 0 mm 0 1 )、 よう化銅 （ I ) (7 6mg， 0. 40 mm o 1 )、 N, N ' —ジメチ ルエチレンジァミン （53mg, 0. 6 Omm 0 I ), リン酸カリウム （1. 2 7 g, 6. Om o l )、 および、 4一メチルイミダゾ一ル （32 8mg, 4. Ommo l ) から、 淡黄 色粉末の標記目的化合物 （Ί 4mg， 収率 2 %) を得た。
HPLC retention time: 3.67 min [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/buffer = 90/10 (v/v) , 1ml /min, (buffer:5%- acetic acid and 5%- triethylamine in water (v/v))].
Ή-N R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.90 (1H, brs), 8.45 (1H， s)， 8.39 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.30 (1H， dd， J = 9,2， 2.8 Hz), 7.98 (1H， brs), 7.81 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.65- 7.55 (3H， m), 7.26-7.17 (2H， m), 3.85-3.73 (2H， m), 2.11 (3H， s)， 1.75 (3H， s). ESI (ES+) (m/z)： 574 ([闺 +)， ESI(ES-) (m/z): 572 ([M-H]+)
(実施例 2 60)
6— （3—メチルー 1 H—ピラゾールー Ί—ィル） 一 3— {2—メチルー 4一 [2, 2， 2
—トリフルオロー 1 ーヒドロキシー 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —2—
(3—ピリジルメチル） 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 702) 実施例 22 2 (5) と同様にして、 実施例 1 98 (1 ) で得られた 6—ョ一ドー 3— {2 - メチル一4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1 —ヒドロキシ一 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 2— (3—ピリジルメチル） —4 (3 H) —キナゾリノン （1. 24 g, 2. 0 mm 0 、 よう化銅 （ I ) (7 6mg， 0. 40 mm o 1 )、 N, N ' 一ジメチ ルエチレンジァミン （5 3 m g, 0. 6 0 mm 0 I ), リン酸カリウム （Ί . 2 7 g， 6. O m o l )、 および、 3—メチルビラゾール （3 2 8 mg, 4. O mm o I ) から、 無色粉 末の標記目的化合物 （1 2 2 m g， 収率 1 1 %) を得た。
HPLC retention time: 3.42 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250讓し； 40° C; acetoni tri le/buf fer = 90/10 (v/v) , 1m I /min, (buffer:5¾-acetic acid and 5¾ - triethylamine in water (v/v))] .
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： <5 8.93 (1H, brs), 8.58 (1H, s)， 8.44-8.43 (1H, m) , 8.36- 8.32 (1H， m)， 8.02 (1H, brs), 7.83 (1H， dd, J = 8.8, 1.2 Hz), 7.69-7.58 (2H， m)， 7.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.21-7.19 (1H， m)， 6.39 (1H, s)， 3.86-3.74 (2H, m), 2.30 (3H, s)， 1.76(3H, s).
ESI (ES+) (m/z)： 574 ES I (ES- ) (m/z)： 572 ([M - H]+)
(実施例 2 6 1 )
6— (4—メチル— 1 H—ピラゾール— 1一ィル） — 3— { 2—メチルー 4一 [2, 2， 2 ー卜リフルオロー 1ーヒドロキジ— 1― (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 2—
(2—ピリジルメチル） — 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 68 3) 実施例 80と同様にして、 実施例 2 5 2 (3) で得られた 6—ョ一ドー 3— { 2—メチル— 4一 [2， 2, 2—トリフル才ロ一 Ί—ヒドロキシ— Ί— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} -2 - (ピリジン一 2—ィルメチル） 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （6 1 9 mg, 1 . O Omm o l )、 よう化銅 （ l ) (3 8 m g, 0. 2 0mm o l )、 プロリン （2 3 mg， 0. 2 Omm o I )、 炭酸力リウ厶 （5 2 2 m g， 4. 0 0 mm o 1 )、 および、 4—メチル ピラゾール （1 64 mg， 2. O mm o I ) から、 淡黄色粉末の標記目的化合物 （Ί 1 Om g， 収率 1 9 %) を得た。
HPLC retention time: 3.33 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/buf fer = 90/10 (v/v) , 1m I /min, (buffer:5%-acetic acid and 5¾ - triethylamine in water (v/v))] .
Ή-N R (400MHz, D S0-d6)： <5 8.85 (1H， brs), 8.47 (1H, s)， 8.43 (1H， d, J = 1.6 Hz), 8.35-8.32 (2H， m), 7.85 (1H， d, J = 6.8 Hz), 7.64 (1H, s)， 7.54-7.43 (4H, m), 7.19-7.17 (1H, m)， 6.68 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.08-3.97 (2H, m), 2.12 (3H, s), 1.82(3H, s).
ESKES+) (m/z) : 574 ([M+H]+), ESI (ES-) (m/z)： 572 ([ -H]+). (実施例 262)
2一ベンジル一 7—メトキシー 6— ( 1 H—ピラゾールー 1 —ィル） 一 3— {4— [2， 2, 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシー Ί ― (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： Ί — 833 )
実施例 2 22 (5) と同様にして、 実施例 1 43 (2) で得られた 2—べンジルー 6—ョー ドー 7—メトキシー 3— {4一 [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1 —ヒドロキシ一 1— (トリ フル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （3 1 7mg, 0. 5m m o 1 )、 よう化銅 （ l ) (3 8mg， 0. 20 mm o I ), N， N ' —ジメチルエチレンジ ァミン （1 8mg， 0. 20 mm 0 1 )、 リン酸カリウム （3 1 8 g， 1. 5m o I )、 およ び、 ピラゾール （68mg， 1. Ommo I ) から、 淡黄色粉末の標記目的化合物 （1 1 m g, 収率 4%) を得た。
HPLC retention time:. 2.94 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6画 IDx250隨 L; 40。 C; acetoni tri le/buffer = 90/10 (v/v), 1ml /min, (buf fer:5¾-acetic acid and 5¾- triet ylamine in water (v/v 】.
'H-讓 R (400MHz, DMS0-d6)： <5 8.89 (1H， brs), 8.29 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.28 (1H, s)， 7.74 (1H， d， J = 1.6 Hz)， 7.67 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.45 (1H， s)， 7.32 (2H， d, J =
8.4 Hz), 7.17-7.08 (3H， m) , 6.77 (2H， d, J = 6.8 Hz), 6.52 (1H， t, J = 2.0 Hz)，
4.05 (3H, s)， 3.84 (2H, s) .
ESI (ES+) (m/z)： 575 ([M+H]+), ESI (ES-) (m/z)： 573 ([ -H]+) (実施例 2 63)
2— [(6—メチルー 2—ビリジニル） メチル] — 3— {2—メチルー 4一 [2， 2， 2— トリフルオロー 1ーヒドロキシ— 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 6— (1 H—ピラゾ一ルー 1一ィル) — 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 7
00)
( 1 ) 2, 6—ジメチルビリジン （5. 0 1 g, 46. 8mm 0 I ) のテトラヒドロフラン (7 5 m l ) 溶液に、 室温にて 1. 6 M— n—プチルリチウ厶— n—へキサン溶液 （3 1 m
1， 49mmo I ) を 1 0分間かけて滴下し、 さらに 45分間室温にて撹拌した。 反応液を
— 7 8°Cに冷却し、 砕いたドライアイスを過剰量加えて、 同温で 1 5分間撹拌した後、 冷浴 を去り室温で 1時間撹拌した。 1 N塩酸 （5 0m l ) 加えた後、 溶媒を留去して濃縮乾固し た。 得られ 粗生成物をテトラヒドロフラン （1 00m l ) に懸濁し、 0°Cにて、 2—アミ ノー 5—ョード安息香酸メチル （ 1 2.90 g， .46. 6 mm o I ), 卜リエチルァミン （2 0. 0m l , 1 43mmo I )、 および、 シァノホス木ン酸ジェチル （1 5. 0m l , 80, 5mmo I ) を加えた。 反応液を 50 °Cに加熱し、 4時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応液 を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた粗生成物をメタノール （1 00m l ) に溶解し、' 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （5 Om门 を加え、 50°Cにて 3時間撹拌した。 室温に冷却したのち 1 N塩酸 （55m l ) 加え、 析出した結晶を濾取して 5—ョード—2— {[( 6—メチル— 2—ピリジル） ァセチル] アミノ} 安息香酸 （1. 40 g， 収率 7. 5%) を得た。
'H-圆 R (400MHz, D S0-d6)： <5 11.18 (1H, br)， 8·.31 (1H， d, J = 8.7 Hz), 8.17 (1H， d， J = 2.3 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.66 (1H， t， J = 7.7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.15 (1H， d， J = 7.5 Hz), 3.86 (2H， s), 2.46 (3H， s) .
(2) 実施例 222 (4) と同様にして、 実施例 263 (1 ) で得られた 5—ョード— 2— {[(6—メチルピリジン— 2—ィル） ァセチル] アミノ} 安息香酸 （40 Omg， 1. 01 mm o I ), 卜リフエニルフォスファイト （0. 27m し 1. 03mmo l )、 実施例 2 (1 ) で得られた 2— （4—アミノー 3—メチルフエニル） 一 Ί， 1， 1， 3， 3， 3—へ キサフル才ロ— 2—プロパノール （276 m g， 1. 01 mm o I ) から、 淡黄色固体の 6 —ョ一ドー 2— [(6—メチルー 2—ピリジル） メチル] —3— {2—メチル—4一 [2， 2， 2 トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} ― キナゾリン— 4 (3 H) —才ン （36 Omg， 57%) を得た。
Ή-N R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.86 (IH, brs), 8.41 (1H, d， J = 2.0 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.55 (2H， d， J = 8.6 Hz), 7.46-7.44- (2H, m)， 7.32 (1H, t， J = 7.8 Hz), 7.02 (1H， d， J = 7.5 Hz), 6.49 (IH, d, J - 7.8 Hz), 4.02-3.91 (2H, m), 2.30 (3H， s)， 1.77 (3H, s).
FABMS (m/z)： 634 ([画: Γ).
(3) 実施例 79と同様にして、 実施例 263 (2) で得られた 6—ョードー 2— [(6— メチル—2—ピリジル） メチル] 一 3— {2—メチル -4一 [2， 2， 2 卜リフル才ロ— 1 ーヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —キナゾリン一 4 (3 H)
—才ン （297mg， 0. 469 mm o I ) よう化銅 （ I ) (27mg， 0. 1 42 mm o 、 1， 2—ジアミノシクロへキサン （21 mg， 0. 1 83mmo l )、 リン酸カリウム
( 209 m g, 0. 984m o l )、 および、 ピラゾール （67mg， 0. 587 mm o
I ) から、 無色固体の標記目的化合物 （68mg， 収率 25%) を得た。
HPLC retention time: 5.18 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/buffer = 75/25 (v/v) , 1ml/min， (buf f er : 2%-acet i c acid and 2% - tr iethylamine in water (v/v))] .
'H—關 R (400MHz, CDCI3)： δ 8.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 8.08 (1H, br)， 7.90 (1H, d， J = 9.0 Hz)， 7.78 (1H， s), 7.63 (1H, s)， 7.50 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.32 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.00-6.94 (2H， m), 6.53 (1H， d， J = 7.8 Hz), 5.41 (1H, br), 4.08-3.94 (2H, m), 2.39 (3H, s), 1.86 (3H， s).
(実施例 2 6 4)
2― [(6—メチルー 2—ピリジル） メチル] - 3 - { 2—メチルー 4一 [2, 2， 2—ト リフルオロー Ίーヒドロキシー 1一 (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} — 6— (1 H— Ί , 2， 4一卜リアゾール— 1一ィル） — 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番 号： 8— 1 7 1 3)
実施例 2 2 2 (5) と同様にして、 実施例 2 6 3 (2) で得られた 6—ョードー 2— [(6 —メチルー 2—ピリジル） メチル] 一 3— { 2—メチルー 4一 [2， 2， 2卜リフル才ロ—
1 -ヒドロキシ一 1一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一キナゾリン— 4 (3 H) —オン （4 5 1 m g， 0. 7 1 2 mm 0 I ), ヨウ化銅 （2 7. 3 m g , 0. 1 4 3 m m o 1 )， N， N' —ジメチルェチレンジァミン (2 2. Om g, 0. 2 5 0 mm 0 1 )， リ ン酸カリゥ厶 （3 Ί 8 m g， 1 . 5 0mm o l )、 1， 2， 4—卜リアゾール （24. 6 m g, 0. 3 5 6 mm o I ) から、 無色固体の標記目的化合物 （2 4 mg、 5. 8 %) を得た。 HPLC retention time: 3.92 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6irnnlDx250mtnL; 40° C; acetoni tri le/buffer = 75/25 (v/v) , Iml/min, (buffe 2%-acetic acid and 2¾ - triethy lamine in water (v/v))].
'H-關 R (400MHz, CDC 13)： 6 8.66 (1H， s) , 8.51 (1H， d， J = 2.4 Hz), 8.22 (2H， m), 8.15 (1H， s)， 7.96 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.60 (1H, br), 7.55 (1H， d, J = 8.8 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.97 (1H， d， J = 7.8 Hz), 6.51 (1H， d， J = 7.8 Hz), 4.11- 3.97 (2H， m), 2.40 (3H, s)， 1.93 (3H, s).
(実施例 2 6 5)
2— (3—ピリジルメチル） — 6— （1 H— 1， 2， 4一卜リアゾール— 1—ィル） 一 3— { 4 - [2, 2, 2—トリフルオロー 1 ーヒドロキシー Ί — (トリフル才ロメチル） ェチ ル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 708)
( 1 ) 実施例 Ί (3) と同様にして、 5—ョ一ドアントラニル酸 （6. 0 5 g, 2 3. O m mo I ), 3—ピリジル酢酸 '塩酸塩 （4. 1 0 g, 2 3. 6mmo l )、 トリフエニルホス ファイト （9. 0m l , 3 4. 3 mm 0 I ), および、 2— (4—ァミノフエニル） 一 Ί , 1 , 1 , 3， 3, 3—へキサフル才ロ— 2—プロパノール （5. 9 5 g, 2 3. 0 mm o
1 ) から、 無色固体の 6—ョード—3— {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ— 1—ヒドロキ シー 1 — (卜リフル才ロメチル） エヂル] フエ二ル} — 2— （3—ピリジルメチル） —4
(3 H) ーキナゾリノン （5. 80 g, 収率 42%) を得た。
(2) 実施例 2 2 2 (5) と同様にして、 実施例 26 5 (1 )で得られた 6—ョ一ドー 3— {4 - [2, 2， 2—トリフルオロー 1 ーヒドロキシー 1— (卜リフル才ロメチル） ェチ ル] フエ二ル} — 2— (3—ピリジルメチル） 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （500mg， 0. 83 mm 0 I ), よう化銅 0) (1 6mg， 0. 08 mm o I N, N ' —ジメチル エチレンジァミン （1 5mg， 0. 1 7mmo l )、 リン酸カリウム （3 60mg， 1. 7 mm o I )、 および、 1， 2， 4—卜リアゾール （ 1 7 3 m g， 2. 5 mm o I ) から、 灰 白色粉末の標記目的化合物 （99mg， 収率 22%) を得た。
mp 251-252。C,
IR (KBr)： vmx 3060, 1686, 1596, 1510, 1272， 1214, 940， 708 cm"'.
Ή-NMR (500MHz, DMS0-d6)： <5 9.52 (1H, s)， 8.97 (1H， brs), 8.52 (1H, d， J = 2.0 Hz),
8.41-8.36 (2H， m) , 8.30 (1H, s)， 8.12 (1H， d， J = 2.0 Hz), 7.86 (1H, d， J = 8.8.
Hz), 7.80 (2H， d， J = 7.8 Hz)， 7.54 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.8 Hz),
7.21 (1H， dd, J = 7.8, 4.9 Hz), 3.85 (2H， s).
FABMS (m/z)： 547 ([M+H]+).
(実施例 266)
6- (1 H—ピラゾ一ルー Ί一ィル) —2— （3—ピリジルメチル） 一 3— {4— [2， 2，
2 -卜リフルオロー 1ーヒドロキシー 1 ― (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} - 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 69 3)
実施例 79と同様にして、 実施例 265 (1 )で得られた 6—ョードー 3— {4— [2， 2，2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシー 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 2 一 (3—ピリジルメチル） 一 4 (3 H) —キナゾリノン （5 0 0mg， 0. 83mm o l )、 よう化銅 （ ί) ( 1 6 m g, 0. 08mmo 1 )、 1， 2—ジアミノシクロへキサン （Ί 9m g, 0. 1 7mm o 、 リン酸カリウム （3 6 Omg， 1. 7 mm o I )、 および、 ピラゾ —ル （1 7 0mg， 2. 5mmo I ) から、 灰白色粉末の標記目的化合物 （3 1 mg， 収率 7%) を得た。 mp 243-244 °C.
，H-删 R (500MHz, DMS0-d6)： δ 8.97 (1H， brs), 8.71 (1H, d， J = 2.0 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.40 (1H， dd, J = 4.9, 2.0 Hz), 8.37 (1H， dd, J = 8.8， 2.9 Hz), 8.12 (1H， s)， 7.83-7.77 (4H, m)， 7.53 (2H， d， J = 7.8 Hz), 7.37 (1H, d， J = 7.8 Hz), 7.21 (1H， dd, J = 7.8, 4.9 Hz), 6.60 (1H, d, J = 2.0 Hz), 3.84 (2H, s).
FABMS (m/z)： 546 ([■]+)·
(実施例 267)
2一べンジルー 6— ( 1 H -ピラゾールー 1一ィル） 一 3— {4— [2， 2， 2， 一卜リフ ル才口— 1ーヒドロキシ— 1 ― (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル}ピリド [2， 3 — d ] ピリミジン— 4 (3 H) 一才ン （例示化合物番号： 9— 326)
( 1 ) 文献 （H. H e r b e r t Fo x, J . O r . C h e m. , 1 952年， 第 1 7 巻， p. 547— 554.) に記載された方法に従って合成した 2—ァミノニコチン酸ェチ ル （1 8. 5 g, 1 1 1 mm o I ), N—ョードスクシンイミド （74. 0 g, 329 mm o I ) の 1， 2—ジクロロェタン （350 m l ) 溶液を、 遮光下に 70°Cにて 27時間加熱 した。 室温に冷後、 1 0%チ才硫酸ナトリウム水溶液 （350m l ) を加え、 20分間撹拌 した。 有機層を分離し、 水層を塩化メチレンにて抽出し、 合わせた有機層を飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下に濃縮して得られた残査をシリカ ゲルカラ厶クロマトグラフィー （酢酸ェチル /塩化メチレン == 1 1 0) にて精製し、 淡褐 色針状晶の 2—アミノー 5—ョードニコチン酸ェチル （1 7. 1 g， 収率 53%) を得た。
(2) 実施例 1 5 (2) と同様にして、 実施例 267 (1 ) で得られた 2—アミノー 5—ョ —ドニコチン酸ェチル （ Ί . 55 g， 5. 31 mm 0 I ) を加水分解して、 無色個体の 2— ァミノ— 5—ョードニコチン酸 （1. 33 g， 収率 95%) を得た。
(3) 実施例 1 (3) と同様にして、 実施例 267 (2) で得られた 2—アミノー 5—ョー ドニコチン酸 （1. 33 g， 5. 04 mm 0 i ), フエニル酢酸 （ 690 m g， 5. 04m mo I )、 卜リフエニルホスフアイ卜 （1. 56 g， 5. 04mmo l )、 および、 2— (4 ーァミノフエニル） 一 1， し 1， 3, 3， 3—へキサフル才ロ一 2—プロパノール （ 1.
3 g， 5 mm 0 I ) から、 淡褐色固体の 2—ベンジルー 6—ョード— 3—{4— [2， 2，
2， ―卜リフルオロー 1 —ヒドロキシ— 1 一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}ピ リド [ 2， 3-d] ピリミジン一 4 (3 H) —オン （ 360 m g , 収率 1 2 %) を得た。
Ή-NMR (500MHz, DMS0-d6)： δ 9.18 (1H， d， J = 1.9 Hz), 8.93 (1H， brs), 8.75 (1H， d,
J = 1.9 Hz), 7.73 (2H, d， J = 7.8 Hz), 7.40 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.20-7.12 (3H, m) 6.83 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.85 (2H， s) .
(4) 実施例 79と同様にして、 実施例 267 (3)で得られた 2—ベンジルー 6—ョ一ドー 3— {4— [2， 2， 2， 一卜リフルオロー 1 —ヒドロキシ一 Ί一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}ピリド [2， 3 -d] ピリミジン一 4 (3 H) 一才ン （1 75mg， 0.
2 9 mm 0 I )、 よう化銅 （ 1 ) (9. 5 m g, 0. 0 5mm o l )、 1 , 2—ジァミノシク 口へキサン （8mg， 0. 0 7 mm o I ), リン酸カリウ厶 （1 2 3 mg， 0. 58 mm o
1 )、 およびピラゾール （5 9 mg， 0. 87mmo I ) から、 淡褐色固体の標記目的化合 物 （1 6mg， 収率 1 0%) を得た。
mp 157 °C (decomposition).
IR (KBr)： レ max 3127， 1690, 1583, 1481, 1270， 1215, 968, 708 cm"'.
Ή-NMR (500MHz, DMS0-d6)： δ 9.57 (1H, d， J = 2.9 Hz), 8.95 (1H, brs)， 8.85 (1H, m)， 8.80 (1H, d， J = 2.9 Hz), 7.89 (1H, brs), 7.74 (2H, d， J = 7.8 Hz), 7.43 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.20-7.13 (3H， m) , 6.35 (2H， d， J = 7.8 Hz), 6.66 (1H, m), 3.88 (2H， s). FABMS (m/z)： 567 ([M+H]+).
(実施例 268)
2—べンジルー 3—{2—メチル— 4— [2, 2， 2， —卜リフルオロー 1ーヒドロキシ— Ί— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエニル }ー 6— （1 H— 1， 2， 4一卜リアゾ一ル 一 1一ィル） ピリド [2， 3 -d] ピリミジン— 4 (3 H) —オン （例示化合物番号： 9一
329)
(1 ) 実施例 267 (2) で得られた 2—アミノー 5—ョードニコチン酸 （Ί 9 g， 0. 0 7 m 0 I )、 ヨウ化ァリル （2 7. 8 g, 0. 1 6mo l )、 および、 炭酸カリウム （1 2. 0 g, 0. 09mo l ) の N， N—ジメチルホルムアミド （ 200 m i ) 懸濁液を室温にて
24時間撹拌した。 反応混合物を濃縮して得られた残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下にて濃縮して得 られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =2/1 ) にて 精製し淡黄色針状晶の 2—ァミノ— 5—ョードニコチン酸ァリル （ 1 5. 1 g， 収率 6 9 %) を得た。
Ή-NMR (500MHz, CDCI3)： <5 8.38 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.36 (1H， d, J = 2.0 Hz), 7.5- 5.5 (2H, brs), 6.06-5.97 (1H， m), 5.40 (1H， d， J = 18.6 Hz), 5.32 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.79 (2H, d, J = 5.9 Hz).
(2) 実施例 268 (1 ) で得られた 2—アミノー 5—ョードニコチン酸ァリル （6. 7 g, 2 2 mm o I )、 および、 4—ジメチルァミノピリジン （3 0 O m g， 2. 5 mm o I ) の 1， 4一ジ才キサン （7 O m I ) 溶液にフエニルァセチルクロリド （7. 1 g， 4 6 mm o I ) を滴下し、 得られた混合物を 9 0°Cにて 7. 5時間撹拌した。 反応混合物を減圧下にて 濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一 （へキサン/酢酸ェチル = 3 / 1 ) にて精製し無色固体の 5—ョード— 2— [(フエ二ルァセチル） ァミノ] ニコチン酸 ァリル （7. 5 g， 収率 8 1 %) を得た。 ' ，H-隱 R (500MHz, D S0-d6)： <5 10.99 (1H, brs)， 8.77 (1H， d， J = 2.0 Hz), 8.29 (1H， d， J = 2.0 Hz), 7.34-7.22 (5H， m)， 5.86-5.77 (1H, m)， 5.29 (1H， d, J = 17.6 Hz), 5.19 (1H， d， J = 10.7 Hz), 4.47 (2H， d， J = 5.9 Hz), 3.68 (2H， s) .
(3 ) 実施例 2 6 8 ( 2) で得られた 5—ョードー 2— [(フエ二ルァセチル） ァミノ] 二 コチン酸ァリル （7. 4 8 g, 1 8 mm o I )、 テトラキス （卜リフエニルホスフィン） パ ラジウム （1 g， 0. 9 mm 0 I ), モルホリン （1 . 74 g， 2 0 mm o l )、 および、 卜 リフエニルホスフィン （4. 7 2 g, Ί 8 mm o I ) のテトラヒドロフラン （1 0 O m I ) 溶液を室温で 4時間撹拌した。 反応混合物を水で希釈し、 1 N塩酸にて p H約 3に調整した 後に酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た後、 減圧下にて濃縮して得られる析出物を酢酸ェチルージェチルエーテル （1ノ1混合 物） に懸濁した後、 濾取して淡黄色粉末の 5—ョ一ド— 2— [(フエ二ルァセチル） アミ ノ] ニコチン酸 （5. 8 7 g， 収率 8 7 %) を得た。
Ή-N R (400MHz, DMS0-d6)： δ 10.83 (1H， brs), 8.70 (1H, d， J = 2.3 Hz), 8.31 (1H， d, J = 2.3 Hz), 7.33-7.18 (5H, m)， 5.86-5.77 (1H， m) .
(4) 実施例 2 2 2 (4) と同様にして、 実施例 2 6 8 ( 3〉 で得られた 5—ョード— 2— [(フエ二ルァセチル） ァミノ] ニコチン酸 （2. 8 5 g, 7. 4 6 mm 0 I ), 卜リフエ二 ルホスファイト （2. 3 1 , 7. 4 6 mm 0 I )、 および、 実施例 2 ( 1 ) で得られた 2 一 （4—ァミノ— 3—メチルフエニル） 一 1 , 1， 1， 3， 3， 3—へキサフルオロー 2— プロパノール （2. 0 2 g, 7. 4 mm o I ) から、 淡褐色粉末の 2—ベンジル一 6—ョー ド一3— {2—メチルー 4一 [2, 2， 2, —トリフルオロー 1—ヒドロキシー 1— (トリ フル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}ピリド [2， 3 - d] ピリミジン一 4 (3 H) —オン
(1 . 5 g, 収率 3 3 %) を得た。
Ή-NMR (500MHz, DMS0-d6)： <5 9.22 (1H, d， J = 1.9 Hz), 8.92 (1H， brs), 8.77 (1H， d，
J = 1.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.55 (1H， d, J = 7.8 Hz), 7.52 (1H, s)，
7.20 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.12 (2H， t， J = 7.8 Hz), 6.72 (2H， d， J = 6.8 Hz), 3.83
(2H， dd, J = 44.9， 15.6 Hz), 1.57 (3H, s). (5) 実施例 2 22 (5) と同様にして、 実施例 268 (4) で得られた 2—ベンジルー 6 ーョードー 3—{2—メチル一 4— [2， 2， 2， 一トリフルオロー 1—ヒドロキシー 1 —
(卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}ピリド [2， 3 - d] ピリミジン一 4 (3 H) —オン （1 75 mg， 0. 29 mm o l )、 よう化銅 （ l ) (1 5mg， 0. 08 mm o I ), N， N ' ージメチルエチレンジァミン （1 4 mg， 0. 1 6 mm o 门、 リン酸カリウ厶
(3 2 2 m g, 1 . 52mm o l )、 および、 1， 2, 4—トリァゾール （1 6 6 mg， 2. 4mm o I ) から、 灰白色粉末の標記目的化合物 （1 29mg， 収率 30%) を得た。
mp 245-246。C.
'H-國 R (500MHz, DMS0-d6)： δ 9.60 (1H, s)， 9.58 (1H, d， J = 2.0 Hz), 8.94 (1H, brs), 8.88 (1H， d， J = 2.9 Hz), 8.37 (1H, s)， 7.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.60 (1H， d, J = 7.8 Hz), 7.55 (1H， s)， 7.22 (1H, t， J = 7.8 Hz), 7.13 (2H, t， J = 7.8 Hz), 6.75 (ZH, d, J = 6.8 Hz), 3.89 (2H, dd, J = 45.9， 14.6 Hz), 1.61 (3H， s).
FAB S (m/z): 561 ([■]+)·
(実施例 269)
2—ベンジルー 6— ( Ί H—イミダゾールー 1—ィル） 一 3—{4一 [2， 2， 2， —トリ フルオロー 1 —ヒドロキシー 1― (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル}ピリド [2， 3 -d] ピリミジン一 4 (3 H) 一オン （例示化合物番号： 9一 324)
実施例 7 9と同様にして、 実施例 2 6 7 (3)で得られた 2—べンジルー 6—ョード— 3— {4 - [2, 2， 2， —卜リフルオロー 1—ヒドロキシ— 1一 （トリフル才ロメチル） ェチ ル] フエ二ル}ピリド [2， 3 -d] ピリミジンー4 (3 H) —オン （600mg, 0. 9 9 mm 0 I )、 よう化銅 （ I ) (1 9mg， 0. 1 mm o I )、 1， 2—ジアミノシクロへキ サン （23 mg， 0. 2mmo l )、 リン酸カリウム （42 Omg， 2 mmo I )、 および、 イミダゾール （2 04mg， 3 mmo I ) から、 淡黄色粉末の標記目的化合物 （39mg， 収率 7. 2 ) を得た。
mp 157-165。C.
IR (KBr)： vm 3116, 1692, 1582, 1502, 1271， 1213， 940, 709 cm一'.
Ή-NMR (500MHz, DMS0-d6)： δ 9.41 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.95 (1H, brs), 8.69 (1H, d，
J = 2.9 Hz), 8.56 (1H， s) , 8.06 (1H, s) , 7.74 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.41 (2H， d， J
= 8.8 Hz), 7.21-7.12 (4H， m)， 6.84 (2H， d， J = 6.8 Hz), 3.89 (2H， s) .
FABMS (m/z)： 546 ([ +H]+). (実施例 2 70)
2—べンジルー 6— ( 1 H - 1 , 2, 4—卜リアゾール— Ί一ィル） — 3— {4— [2， 2, 2, 一トリフル才ロ一 Ί—ヒドロキシ一 Ί一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}ピ リド [2， 3 -d] ピリミジン一 4 (3 H) 一才ン （例示化合物番号： 9— 3 2 8 )
実施例 22 2 (5) と同様にして、 実施例 2 67 (3)で得られた 2—ベンジル— 6—ョード 一 3— {4— [2， 2, 2， 一トリフル才ロ一 1 ーヒドロキシ一 Ί一 （トリフル才ロメチ ル） ェチル] フエ二ル}ピリド [2, 3 - d] ピリミジン一 4 (3 H) —才ン （600mg， 0. 9 9 mm 0 、 よう化銅 （ l ) (1 9mg， 0. 1 mm o l )、 N， N ' —ジメチルェ チレンジァミン （1 8mg， 0. 2mmo l )、 リン酸カリウム （420mg, 2mmo l )、 および、 1 , 2, 4—卜リアゾール （20 7 mg， 3mmo l ) から、 灰白色粉末の標記目 的化合物 （49mg， 収率 9 %) を得た。
mp 219-221 。C.
IR (KBr)： i/Bax 3111， 1692, 1582, 1511, 1271, 1214, 937, 709 cm'1.
，H-國 R (500MHz, DMS0-d6)： δ 9.60 (1H， s)， 9.55 (1H， d， J = 2.9 Hz), 8.95 (1H, brs),
8.86 (1H， d, J = 2.9 Hz), 8.37 (1H, s) , 7.75 (2H， d， J = 7.8 Hz), 7.44 (2H， d, J =
7.8 Hz), 7.21-7.12 (3H， m)， 6.86 (2H， d， J = 5.9 Hz), 3.90 (2H, s).
FABMS (m/z)： 547 ([M+H]+).
(実施例 2 7 1 )
2—ベンジルー 3— {2—メチル— 4— [2， 2， 2， ー卜リフルオロー 1—ヒドロキシー 1 - (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル}一 6— (Ί H—ピラゾールー 1一ィル） ピ リド [2, 3 -d] ピリミジン一 4 (3 H) —オン （例示化合物番号： 9— 3 2 7)
実施例 7 9と同様にして、 実施例 268 (4) で得られた 2—ベンジルー 6—ョード— 3— {2—メチルー 4一 [2， 2， 2, —トリフル才ロ— 1—ヒドロキシー Ί— (トリフル才ロ メチル） ェチル] フエ二ル}ピリド [2， 3 -d] ピリミジン一 4 (3 H) 一才ン （700 mg, 1. 1 3 mm 0 、 よう化銅 （ I ) (67mg， 0. 3 5mm o I )、 1， 2—ジァ ミノシクロへキサン （4 6mg, 0. 4 mm 0 I ), リン酸カリウム （ 49 0 m g， 2. 3 mm o I )、 および、 ピラゾール （2 3 0 m g, 3. 4mm o l ) から、 灰白色粉末の標記 目的化合物 （1 80mg, 収率 28%) を得た。
mp 210-211 °C.
]R (KBr)： vmax 3146， 1693, 1579, 1481, 1269, 1209， 968, 718 cnf'.
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ 9.58 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.92 (1H, brs), 8.83 (ΊΗ, d, J = 3.1 Hz), 8.78 (1H， d, J = 3.1 Hz), 7.87 (1H， d, J = 1.6 Hz), 7.65 (1H， d, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H， d， J = 8.6 Hz), 7,52 (1H, s) ' 7.19 (1H, t， J = 7.8 Hz), 7.11 (2H， t, J = 7.8 Hz), 6.72 (2H, d， J = 7.8 Hz), 3.84 (2H， dd， J = 36.7, 14.9 Hz), 1.60 (3H, s).
FABMS (m/z)： 560 ([■]+). (実施例 2 7 2)
2一ベンジル— 6— （ 1 H—イミダゾールー 1一ィル） — 3— {2—メチル— 4一 [2 , 2 , 2 , —トリフル才ロ— 1ーヒドロキシー Ί ― (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}ピ リド [2， 3 - d] ピリミジン一 4 (3 H) —オン （例示化合物番号： 9— 3 2 5)
実施例 7 9と同様にして、 実施例 2 6 8 (4)で得られた 2—ベンジルー 6—ョード— 3— {2—メチルー 4— [2， 2, 2, —トリフルオロー 1ーヒドロキシ一 一 （トリフル才ロ メチル） ェチル] フエ二ル}ピリド [2， 3 - d] ピリミジン一 4 (3 H) —オン （7 0 0 m g, 1 . 1 3 mm o l )、 よう化銅 （ l ) (6 7 m g， 0. 3 5 mm o l )、 1， 2—ジ 7 ミノシクロへキサン （4 6 m g, 0. 4 mm o I ), リン酸カリウム （ 4 9 0 m g， 2. 3 mm o I )、 および、 イミダゾール （2 3 0 m g， 3. 4 mm o I ) から、 灰白色粉末の標 記目的化合物 （2 7 mg， 収率 4 %) を得た。
mp 196-198 °C.
IR (KBr)： i fflax 3413 3114, 1692， 1580， 1501, 1269, 1209, 971, 718 cm"'.
Ή-NMR (400MHz, D S0-d6)： δ 9.41 (1H， d， J = 3.1 Hz), 8.91 (1H， brs), 8.68 (1H， d，
J = 3.1 Hz), 8.54 (1H， s)， 8.04 (1H, s)， 7.65 (1H， d, J = 8.6 Hz), 7.56 (1H, d， J
= 8.6 Hz), 7,21-7.17 (2H, m), 7.10 (2H， t， J = 7.8 Hz), 6.71 (2H, d, J = 7.8 Hz)，
3.87 (2H, dd, J = 39, 1， 14.9 Hz),. 1.58 (3H, s).
FABMS (m/z)： 560 ([Μ+Η]+).'
(実施例 27 3)
2—ベンジル— 6—クロ口— 7— （4一モルホリニル） 一 3— { 3 - [2， 2， 2—卜リフル オロー 1 —ヒドロキシ— 1一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} — 4 (3 Η) ーキナ ゾリノン （例示化合物番号： 1 0— 72 5)
文献 （国際公開第 0 3ノ 1 0 64 3 5号パンフレット、 Ε X am p I e l 7 2) に記載された 方法に従って合成した 2—ベンジル— 7—プロモー 6—クロロー 3— {3— [2， 2, 2—ト リフル才ロ— 1―ヒドロキシー 1— (卜リフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} — 4 (3 H) ーキナゾリノン （66mg， 0. 1 1 1110 | ) の1^, N—ジメチルホル厶アミド （2m l ) 溶液に、 モルホリン （0. 05mし 0. 57 mm o l )、 および、 卜リエチルァミン （0. 1 Om l、 0. 72 mm 0 I ) を加え、 1 0 ()□で 44時間攪拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下 濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー （カラム：ジーエルサイエンス、 イナ— 卜シル ODS— 3 ；溶離液：ァセ卜二卜リル/水 =90ノ 1 0) により精製して、 無色固体の 標記目的化合物 （1 2 m g， 収率 1 8 を得た。
HPLC retention time: 4.24 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6画 IDx250誦 L; 40° C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v) , Iml/min].
Ή-NMR (400MHz, CDCI3) :δ 8.20 (1H, s)， 7.74 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.45 (1H, br), 7.39 (1H， t, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, s)， 7.08 - 7.20 (3H， m), 6.94(1H, n ， 6.77(2H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 4.00 - 3.86 (5H， m)， 3.81 (1H d, J = 15.2 Hz)， 3.25 (4H, m) .
ES I (ES+) (m/z)： 598 ([M+H]+)， ES I (ES-) (m/z)： 596 ([M-H]+)..
(試験例 1 ) シンチレーシヨンプロキシミティ一アツセィ （SPA)
SPAアツセィは、 [3H]-24， 25-エポキシコレステロールが LXRa又は LXR)8へ結合すること によって放出される放射活性シグナルを測定することにより行なわれる。 本ァッセィは、 シ ンチラントを含有する SPAビーズを用いて行われる。 放射標識されたリガンドがビーズ表面 の受容体へ結合することによりビーズに接近し、 標識リガンドから放射されるエネルギーに よりビーズ中のシンチラントが励起されて発光する。 発光は、 通常のマイクロプレートシン チレーシヨンリーダーにより測定される。 試験化合物の受容体結合能は、 受容体への親和性 が既知である放射標識リガンドを試験化合物が競合的に追い出す程度を評価することにより 測定される。
[ 1 ] 使用物質 ，
(1 ) 放射活性化合物： 3H- 24， 25-エポキシコレステロール (Amersham)
(2) LXRo!溶解液：バキュロウィルスを用いて LXRa及び 6-HISタグを有する RXRを発 現させ、 LXRa/RXR ヘテロダイマーは、 試験例 2 [2]に示した方法で未精製溶解液として調 製された。
(3) LXR/3溶解液：バキュロウィルスを用いて LXR/3及び 6- HISタグを有する RXRを発 現させ、 LXR^/RXR ヘテロダイマーは、 試験例 2 [2]に示した方法で未精製溶解液として調 製された。
(4) SPAビーズ： Ysi銅 His -タグ SPAビーズ (Amersham) (5) プレート：非結合表面 96穴プレー卜 （Corning)
(6) タンパク溶解液希釈用緩衝液：（20mM Tris-HCI pH7.9、 500tn NaCI、 5mM イミダゾ —ル）
(7 ) 2XSPA緩衝液： (40mM K2HP04/KH2P04 pH7.3、 lOOm NaCU 0.05% Tween 20、 20%グ リセロール、 械 EDTA)
(8 ) 2 X SPA 緩衝液 (EDTA 非添加） ： (40m K2HP04/KH2P04 pH7.3、 100mM NaCI、 0.05% Tween 20、 20%グリセロール)
[2] LXRa及び LXRiS細胞溶解液の調製
ヒト RXRa、 LXRa及び LXR j8のバキュロウィルス発現プラスミドは、 常法に従って pBacPakhisl ベクター （Clontech) へ適当な全長 cDNA.をクローニングすることにより作成 した。 pBacPakhislポリリンカ一ベクターへ cDMA断片を挿入し、 pBacPakhisl に存在する N 末端ポリ Hisタグを cDNAへ読み枠を合わせて融合した。 クローニングが正しく行われたこ とは、 制限酵素マッピング、 及びノ又は、 シークェンスにより確認した。
細胞溶解液は、 27°Cにおいて、 I I の撹拌子つきフラスコ中に 500ml の容量に約 1.25X 106/ml の濃度で、 常法に従い培養された貞好な状態の Sf9 昆虫細胞を感染させることによ リ調製した (Invi trogen 手順書参照： Growth and Maintenance of Insect Cel l Lines)。
LXRa溶解液を調製するために、 昆虫細胞に、 0.5から 0.8の M.O. Iで LXRa発現カセットを、 約 1.6の M.O. Iで RXR発現カセッ卜を共に遺伝子導入した。 LXR/3の細胞溶解液を調製する ために、 昆虫細胞に、 約 1.6の M，0. Iで LXR)S発現カセットを、 約 1.6の M.O. Iで RXR発現 カセットを共に遺伝子導入した。 いずれの場合も、 細胞は、 回収するまで 27°Cで 48時間振 とう培養した。
培養終了後、 細胞を遠心分離 （IEC HN- SI I遠心分離装置、 International equipment社、 500g、 15分） により回収し、 沈殿物として得た。 沈殿物を 2倍容量の水冷した細胞溶解緩 衝液 [20mM Tris ρΗ8·0、 10m イミダゾール、 400mM NaCし 10ml の細胞溶解緩衝液に 1錠 の EDTA free protease inhibitor tablet (Rocheカタログ番号： 1836170) を含有する] に 懸濁した。
細胞は Dounceホモジナイザ一を用いて水上で徐々に破砕し、 80乃至 90%の細胞を破砕し た。 ホモジネィ卜を冷却したローター （Beckman製 Ti50又は Ti70等） を用いて、 125000X g、 4°Cで、 30分間違心分離した。 上清の一部をドライアイスで凍らせ、 - 80°Cで、 定量分析、 定性分析に用いる際まで冷凍保存した。 スクリーニングアツセィに先立ち、 細胞溶解液の一 部を用いて、 SPA アツセィによりロット差がないことを確認し、 さらに、 Ni-MTA Resin
(Qiagen) で精製したのち SDS- PAGE 分析を行い、 タンパク濃度及び発現レベルの標準化を 行った。
[3] 保存溶液
0.5M K2HP04/KH2P04 pH7.3
0.5M EDTA
5 NaCI
10¾ Tween 20
グリセロール
[4] スクリーニング試薬の調整
(1 ) [3H] - 24， 25-エポキシコレステロール （EC) 溶液
1枚目の 384 ゥエルプレー卜 （又は 400 ゥエル） 用に、 21 1 の [3H]EC (比放射活性 76.5Ci/tnmoU 濃度 3.2mCi/ml) を 4.4mlの 2 X SPA緩衝液に最終濃度が 200nMになるように 溶解する。 384 ゥエルプレートを 1枚追加するごとに 19.1 il の [3H]EC及び 4.0ml の 2X SPA緩衝液を追加する。 ゥエル中の [3H]ECの最終濃度は 50nMである。
(2) タンパク溶解液希釈用緩衝液で、 LXRa溶解液を希釈する。
1枚目の 384ゥエルプレ一卜 （又は 200ゥエル） 用に 1400 Iの希釈 LXRa細胞溶解液を 調製し、 384ゥエルプレー卜を 1枚追加するごとに 1120μ I の希釈 LXRa細胞溶解液を追加 する。
(3) タンパク溶解液希釈用緩衝液で、 LXR^S溶解液を希釈する。
1枚目の 384ゥエルプレ一卜 （又は 200ゥエル） 用に 1400 Iの希釈 LXR^S細胞溶解液を 調製し、 384ゥエルプレー卜を 1枚追加するごとに 1120 I の希釈 LXRjS細胞溶解液を追加 する。
(4) SPAビーズ溶液
1枚目の 384ゥエルプレ一卜 （又は 400ゥェル） 用に、 3.75ml の EDTA非添加の 2XSPA 緩衝液、 2.25mlの水、 及び、 i.5mlの Ysi Hisタグ SPAビーズ （採取前によく攪拌する） を 混合する。 384ゥエルプレートを Ί枚追加するごとに、 3.5ml の EDTA非添加の 2 X SPA緩衝 液、 2.1ml の水、 及び、 1·½Ι の Ysi Hisタグ SPAビーズ （採取前によく攪拌する） を追加 して混合し、 SPAビーズ溶液とする。
[5] 手順
ァッセィは以下の方法で行われた。
適当な濃度の試験化合物の希釈液を用意し、 マルチウエルプレー卜の適当なゥエルに添加 する。 9.1μΙの [3H]ECを、 プレー卜の 2- 23列のゥエルに加える。 5μ Iの希釈 LXRa溶解液 を、 プレー卜の 2-23列のうち、 奇数列のゥエルに加える。 5μΙ の希釈 LXR/3溶解液を、 プ レー卜の 2-23列のうち、 偶数列のゥエルに加える。 1了.5μΙ の SPA ビーズ溶液を、 プレー 卜の 2-23 列のゥエルに加える。 プレー卜を透明シールで覆い、 インキュベーターにセット し、室温で 1時間インキュベー卜する。
プログラム n ABASE 3H— 384DPMを用いて、 発光を測定する。 n ABASE 3H—384DPMの測定 条件は、
Count img Mode: DPM
Sample Type: SPA
ParaLux Mode: low background
Count time: 30 secである ^
LXRo!及び LXRjSに対するアツセィは、 同じ方法で行われた。 Ki 値の決定は、 それぞれの 試験化合物について少なくとも 2回以上の独立した用量反応実験を行い、 それらの平均値を 求めることにより行った。 試験化合物の結合活性を求めるため、 一次競合式を用いた非線形 回帰分析にょリ IC5。値を算出した：
Y = Bottom+ (Top-Bottom)/ (1+102)
Z = X-loglC50
[「Fitting Model s to Biological Data using Linear and Nonlinear RegressionJ (GraphPad Software, Inc. ) 参照]。
次いで Ki値を、 Cheng and Prusof f 式を用いて算出した：
Ki = ^ +！：化合物濃度；！ 化合物の！^値）
本アツセィは、 原則として 50nM のリガンドを用い、 EC の Kd値は、 結合/飽和曲線から 200nMと決定した。
[6] 結果
実施例 1 、 2 、 3 4 5 、 6 、 7 8 9、 1 0、 1 1 1 3、 1 4、 1 5、 1 6 、 1
7、 1 9、 2 0 2 1 、 2 2 、 2 3 2 4 25 、 26 、 27 28 * 29 30 、 3 、
32、 3 3 3 4 、 3 5 3 6 、 3 7 3 8 、 3 9 、 4 0 、 4 1 、 4 2 、 4 3 、 4 4、 45、
46, 4 7 、 4 8 、 4 9 、 5 0 5 1 5 3 、 5 4 、 5 5 、 5 6 、 5 7 、 5 9 、 6 0、 6 1、
62、 63 、 6 4 、 6 5 6 6 、 6 7 6 8 、 6 9 、 7 0 7 1 、 7 2 、 7 3 、 7 4、 7 5、
76, 7 7 、 7 8 7 9 8 0 、 8 1 、 8 2 、 8 3 、 8 4 、 8 5 、 8 6 、 8 7 、 8 8、 89、
90、 9 1 9 2 9 3 、 9 4 9 5 9 6 、 9 7 、 9 8 9 9 , 1 0 0、 1 0 1 、 1 02、
1 03、 1 0 4 、 1 0 5 1 0 6 1 0 7 1 0 8 、 1 0 9 1 1 0 、 1 1 1 、 1 1 2 , 1
4 Ί 1 5 1 1 6 、 1 1 7 、 1 1 8 、 1 1 9 1 2 0、 1 2 1 1 2 2、 1 2
3, 1 24 1 2 5 、 1 2 6 1 2 8 、 1 2 9、 1 30 1 3 1 、 1 3 2、 1 33 、 1 34、 1 3 6 1 3 7 1 3 8 1 3 9 1 4 0、 1 4 1 、 1 4 2、 1 4 3、 1 44、 1 4 5、 1
4 6、 1 4 7 1 4 8 1 4 9 1 5 1 、 1 5 2 、 1 5 3、 1 5 4 1 5 5 、 1 5 6、 1 5
7、 1 5 8 、 1 5 9 1 6 0 1 6 1 , 1 6 2 、 1 6 3、 Ί 6 4 1 6 5、 1 6 6 、 1 6 7、
1 6 8 1 6 9 、 1 7 0 、 1 7 1 、 1 7 2、 1 7 3、 1 7 4, 1 7 5 、 1 7 6 1 7 7, 1
7 8、 1 7 9 、 1 8 0 、 1 8 2 、 1 8 3、 1 8 4 、 1 8 6、 1 8 9 、 1 9 0 1 9 1 、 1 9
2、 1 9 3 、 1 9 4 、 1 9 5 1 9 6、 1 9 8 1 9 9、 2 0 0 2 0 1 , 2 0 2 、 2 0 3、
2 04 2 0 5 、 2 0 7 、 2 0 8 、 2 09、 2 1 0、 2 Ί 1 、 2 1 2 、 2 1 3 2 1 4、 2
1 5, 2 1 6 、 2 Ί 7 2 1 8 2 1 9、 2 2 0 、 2 2 Κ 2 2 2 2 2 3 2 2 4、 2 2
5、 2 2 6 、 2 2 7 2 2 8 、 2 2 9, 2 3 0 、 2 3 1 , 2 3 2 2 3 3, 2 3 4 、 2 3 5、
2 3 6 2 3 7 2 3 8 2 3 9 、 24 0、 2 4 1 2 4 2、 2 4 3 、 24 4 2 4 5, 2
4 6、 2 4 7 、 2 4 8 、 2 4 9 2 5 0, 2 5 1 、 2 5 2、 2 5 3 、 2 54 、 2 5 5、 2 5
6、 2 5 7 、 2 5 8 2 5 9 2 6 0、 2 6 1 、 2 6 2, 2 6 4 2 6 5、 2 6 6 、 2 6 7、
2 6 8 、 2 6 9 2 7 0 2 7 1 および、 2 7 2の化合物は、 し X R α、 し X R )8のいず れか、 または、 その両方の受容体に対して、 1 μΜ以下の Κ ί値を示した。
したがって、 本発明の化合物は、 優れた LXR結合能を有し、 動脈硬化症、 ァテローム性動 脈硬化症、 高脂血症、 他の脂質関連疾患、 炎症性疾患等の治療又は予防薬として有用である。
(試験例 2) コ卜ランスフエクシヨンアツセィ （Co- transfection assay)
ィ匕合物による LXRの転写活性の活性化作用又は阻害作用は、 細胞系アツセィであるコトラ ンスフエクシヨンアツセィにより測定できる。 LXR は、 RXR とのへテロダイマ一を形成して 機能することが示されている。 コ卜ランスフエクシ ½ンアツセィにおいては、 まず LXR及び RXRの発現プラスミドと、 LXR- RXRヘテロダイマー応答 DNA配列 [LXRE; Willy, P. J. et. aし， Genes Dev., 9, 1033-1045 (19.95)] の 1 コピーを含むルシフェラーゼレポーター発現 プラスミドとを、 哺乳類細胞に一過性卜ランスフエクシヨンにより導入する。 次にこのトラ ンスフエクシヨンされた細胞を LXR ァゴニス卜活性を有する試験化合物で処理すると、 LXR の転写活性化作用が増強され、 試験化合物の LXRァゴニス卜活性が、 ルシフ Iラーゼ活性の 上昇として測定できる。 同様に、 試験化合物の LXRアン夕ゴニス卜活性は'、 試験化合物が、 LXR ァゴニス卜による転写活性化を競合的に阻害する強さを決定することにより測定できる。
[ 1 ] 使用物質
( 1 ) CV-1アフリカミドリザル腎細胞
(2) コ卜ランスフエクシヨン発現プラスミド、 CMX-hLXRa又は CIMX- hLXR/3、 C X-RXR, レポ一夕一 （LXRExl-Tk-ルシフェラーゼ）、 コントロール （CMX-ガラクトシダーゼ発現べク ター） [Wi l ly, P. J. et. aに， Genes Dev. , 9， 1033-1045 (1995)]
(3 ) FuGENE6 (Roche) 等の卜ランスフエクシヨン試薬
(4) 1X細胞溶解緩衝液 [1¾ Triton X 100 (JT Baker X200- 07)、 10%グリセロール (JT Baker M778-07) , 5mM ジチ才スレイトール （Quantum Bioprobe DTT03；用時調製）、 ImM EGTA [エチレングリコール—ビス （B—アミノエチルエーテル） — Ν,Ν,Ν' ,Ν' ーテトラ酢酸、 Si ma E-4378]、 25mM 卜リシン （ICN 807420) pH7.8]
( 5 ) 1 Xルシフェラーゼアツセィ緩衝液 （pH7.8、 0.73mM ATP 22.3mM 卜リシン、 0. llmM EDTA、 33.3mM DTT)
( 6 ) I Xルシフェリン/ CoA (llmM ルシフェリン、 3·05πιΜ コェンザィ厶 A、 lOm HEPES)
[2] スクリーニング試薬の調整
CV-1細胞は、 卜ランスフエクシヨン時に 70-80%の密度となるように、 実験の 24時間前 に T-175 フラスコ又は 500cm2のバットに播種して、 調製する。 発現細胞数は、 使用するプ レートの数に応じて決定する。 384ゥエルプレ一卜 1枚あたり 1.92X106個の細胞を、 又は、 1ゥエルあたり 5000個の細胞を必要とする。
DNA 卜ランスフエクシヨン試薬は、 試薬添付の説明書に従い、 プラスミド DMAを D0TAP又 は FUGENE6のようなカチオン性脂質卜ランスフエクシヨン試薬と混合して調製する。 最適な DNA量は、 卜ランスフエクシヨンされる培養細胞株、 及び、 容器の大きさによって、 経験的 に決める必要がある。
T175cm2フラスコからァスピレーシヨンによリ培地を除去した後、 DNA 卜ランスフエクシ ョン試薬に 10乃至 12mlの培地を加えた混合液を添加する。 37°Cで 5時間以上インキュベー 卜してスクリ一二ング細胞を調製する。
ルシフェラーゼアツセィ試薬は、 以下の成分を混合して用時調製する：（10mlあたり） lOnil I Xルシフェラーゼアツセィ緩衝液
0.54mlの IXルシフェリンノ CoA
0.54mlの 0.2M硫酸マグネシウム。
[3] 測定手順
384ゥエルプレー卜の各ゥエルに、 1mM試験化合物溶液 0.5 i lを分注し、 化合物の最終濃 度が 10 かつ、 DMS0濃度 Ί %になるように調製して、 アツセィプレー卜を準備する。 上述で調製したスクリ一二ング細胞から培地を除き、 卜リプシン処理し、 違心分離によリ 細胞を回収後、 細胞数をカウントし、 上述の 384 ゥエルアツセィプレー卜の各ゥエルに約
45μ Ι の容量で 5000個の細胞を蒔く。 試験化合物及びスクリーニング細胞を含むアツセィ プレー卜を 37°Cで 20時間インキュベートする。 細胞から培地をァスピレーシヨンにより注 意深く除き、 細胞が剥がれていないことを確認する。 細胞溶解緩衝液 （各ゥヱル 30/x l) を 加え、 室温にて 3 0分間以上インキュベートする。 ルシフェラーゼアツセィ緩衝液 （各ゥェ ル 30μ Ι) を加え、 直ちにルミノメーター （PE Biosistems Nort star reader with on- boad injector, 又は、 同様のもの） でアツセィプレー卜の発光を測定する。
LXR/LXRE コ卜ランスフエクシヨンアツセィによって、 化合物の作用の強さを示す EC50/ IC50値、 及び、 化合物の％活性化能、 若しくは、 ％活性化阻害能を表すエフイカシ一 (Efficacy) を決定することが出来る。 エフイカシ一は、 活性を有するコントロール化合物 [基準として用いられる LXR ァゴニス卜：天然の LXR ァゴニスト、 あるいは、 国際公開第 00/54759号パンフレツ卜に記載された化合物のような合成された LXR ァゴニスト]、 又は、 活性を有しないコントロール （DMS0/溶媒） に対する相対的な活性化能、 若しくは、 活性化 阻害能で表される。 濃度一応答曲線は、 （1ノ 2) LOG単位、 計 8 点の希釈系列の濃度での測 定値から作成する。 各濃度での測定値は、 一つの濃度につき 384ゥエルプレー卜の 4ゥエル の値の平均値として算出される。
本アツセィのデータを、 次式にフィッティングさせて、 EC5D値を算出することができる： Y = Bottom+ (Top-Bottom)/(l + 10z)
Z = (logEC50-X)*Hil ISIope
EC50/IC5D値は、 ァゴニス卜又はアンタゴニストが、 最大応答 （Top) とベースライン (Bottom) との間の中間値を与える濃度として定義される [「Fitting Models to Biological Data using Line and Nonl inear RegressionJ (GraphPad Software, Inc. ) 照]。 EC5C/IC5e値は、 3回以上行った実験データの平均値で求める。 基準ァゴニス卜に対す る相対エフイカシー又は％コントロールの値は、 基準 LXRァゴニス卜が示す最大応答値との 比較により決定される。
アンタゴニス卜アツセィでは、 一定の応答を起す濃度の基準 LXRァゴニス卜を 384ゥエル プレー卜の各ゥエルに追加して上述と同様に実験を行うことによって測定することができる。 従って、 各アンタゴニス卜の％阻害率の値は、 基準ァゴニス卜の活性を阻害する率を表す。 この場合、 100%阻害は、 一定の濃度の基準 LXR ァゴニス卜が示す;'舌性が、 アンタゴニス卜 の作用にょリ、 DMS0 のみの存在下での活性値として定義されるベースライン値まで減少し たことを示す。
本発明の化合物は、 本アツセィで試験した場合、 優れた LXR機能調節活性を示す。
(試験例 3 ) 抗炎症作用 本試験例に用いた動物及び試薬は、 特に記するもの以外は、 以下の通りである。
CD1 マウス （6乃至 10週齢、 雄及び雌） は、 日本チャールズ 'リバ一社より購入し、 温度 及び湿度の管理下飼育し、 飼料及び飲料水を随意に摂取させる。 Ί群 5匹の動物を、 5日間 の順化飼育後に実験に用いる。
ホルボール 12-ミリステート- 13-アセテート （TPA) は、 刺激性の接触性皮膚炎を惹起す る。 0.03% (w/v) TPA/アセトン溶液 10 t Iを試験マウスの左耳の内面及び外面それぞれに 塗布する （計 20μΙ)。 右耳にはアセトンのみを塗布する。 ΤΡΑ塗布の 45分後及び 4時間後 に、 試験化合物 （10mM—アセトン溶液） 20 1 を両耳の両面に塗布する。 コントロール群動 物は、 同様に溶媒として用いたアセトンのみで処理する。
アレルギー性接触皮膚炎は、 CD1 雌マウスの剪毛した背中に 15% (w/v) 4-ェ卜キシメチ レン- 2-フエニル- 2-才キサゾリン -5-オン (才キサゾロン)ノアセトン溶液 20 I を 1 曰 1 回、 2日間塗布し感作させておき、 7日目に 2%才キサゾロン/アセトン溶液 IO I を左耳 の両面に塗布して、 惹起させる。 右耳にはアセトンのみを塗布する。 耳への才キサゾロン塗 布の 45分後及び 4時間後に、 試験化合物 （10 一アセトン溶液） 20μ Ι 又はアセトンを上 述と同様にして塗布する。
炎症の程度は、 ΤΡΑ又は才キサゾロンにより炎症が惹起された 1 8時間後に、 試験化合物 で処理した左耳と、 溶媒で処理した右耳との、 耳の厚さ、 及び/又は、 耳重量の増加割合を 測定してを評価する。 耳の厚さは、 デジタルノギスで測定し、 耳重量の変化を測定するため、 6隱パンチを用いて組織採取を行う。 炎症の程度は、 次式に従い定量化される：
耳増大率（％) = 100X[(a)-(b)/(b)]
[式中、 （a)は、 試験化合物で処理した左耳の厚さ又は重量であり、 （b)は、 コントロー ルの右耳の厚さ又は重量である]。
本発明の化合物は、 本方法で試験した場合、 優れた抗炎症作用を示し、 炎症性疾患のため の医薬として有用である。
(試験例 4) 血糖降下作用
本発明の化合物の血糖降下作用は、 以下のようにして測定される。
日本クレア社より購入した KKマウス （4乃至 5月齢） の尾静脈から血液を採取する。 遠 心分離した後、 血漿グルコース濃度をグルコース分析装置 （Glucoloader- GXT、 A&T 社） に より測定する。 これら糖尿病発症マウスを群分けし （一群 3乃至 4匹）、 0.1 乃至 0.001%
(w/w) の試験化合物を含有する粉末状餌 （F-2、 船橋農場） を 7日間与える。 試験化合物を 投与されたマウス群を試験化合物投与群とし、 試験化合物を含まない粉末状餌を投与された マウス群をコントロール群とする。 7日後、 各マウスの尾静脈から血液を採取し、 血漿ダル コース濃度を測定する。 血漿グルコース低下率は、 次式より算出される：
血漿グルコース低下率（％) = (コントロール群の平均血漿グルコース濃度一試験化合 物投与群の平均血漿グルコース濃度） X 100/コントロール群の血漿グルコース濃度。
本発明の化合物は、 本方法で試験した場合、 優れた血糖降下作用を示し、 糖尿病のための 医薬として有用である。
(製剤例 1 ) ハードカプセル剤
標準二分式ハードゼラチンカプセルに、 粉末状の実施例 1の化合物 （100mg)、 ラク卜ース ( 150mg)、 セルロース （50mg) 及びステアリン酸マグネシウム （6mg) を充填して、 ハード カプセルを製造し、 洗浄後、 乾燥する。
(製剤例 2 ) ソフ卜カプセル剤
大豆油、 才リーブ油のような消化性油状物、 及び、 実施例 I の化合物の混合物を、 100mg の活性成分を含有するように、 ゼラチン中に注入して、 ソフトカプセルを製造し、 洗浄後、 乾燥する。
(製剤例 3 ) 錠剤
実施例 3の化合物 （100mg)、 コロイド性二酸化珪素 （0. 2mg)、 ステアリン酸マグネシウム (5mg) , 微結晶性セルロース （275mg)、 デンプン （l l mg) 及びラクトース （98. 8mg) を用い て、 常法に従って、 錠剤を製造する。 得られた錠剤には、 必要に応じて、 コーティングを施 すことができる。
(製剤例 4 ) 懸濁剤
懸濁剤 5m l中に、 微粉化した実施例 4の化合物 （100mg)、 カルボキシメチルセルロースナ トリウム （100mg)、 安息香酸ナトリウム （5tng)、 ソルビ卜—ル溶液 （日本薬局方、 1 . 0g)、 及びバニリン （0. 025m l ) を含有するように、 懸濁剤を製造する。
(製剤例 5 ) クリーム
ホワイトペトロラ卜厶 （40 重量％)、 微結晶性ワックス （3 重量％)、 ラノリン （10 重 量％)、 ソルビタンモノラウレー卜 （5 重量％)、 0. 3%ポリ才キシエチレン（20)ソルビ夕ンモ ノラウレ一卜 （0. 3重量％)、 及び水 （41. 7重量％) から成る 5gのクリーム中に、 微粉化し た実施例 5の化合物 （l OOtng) を混入することにより、 クリームを製造する。
[産業上の利用可能性]
本発明の一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルは、 LXR に対して優れた結合活性を有する。 また、 本発明の一般式 （I ) で表される化合物又は その薬理上許容される塩若しくはエステルは、 吸収、 体内分布、 血中半減期等の点で、 優れ た体内動態的性質を有し、 腎臓、 肝臓、 及び他の臓器に対する毒性も低い。 従って、 本発明 の一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルは、 温血動 物用、 好適には、 ヒト用の医薬として有用である。 一般式 （I ) で表される化合物又はその 薬理上許容される塩若しくはエステルは、 特に、 動脈硬化症 （以下に示す疾患に起因する軌 脈硬化症を含む）；ァテロー厶性動脈硬化症；糖尿病に起因する動脈硬化症；高脂血症；脂 質関連疾患；慢性関節リューマチ、 骨関節炎、 アレルギー性疾患、 喘息、 敗血症、 乾癬、 骨 粗鬆症のような、 炎症性サイ卜力インにより引き起こされる疾患である炎症性疾患；全身性 エリトマト一デス、 潰瘍性大腸炎、 クローン病のような自己免疫疾患；虚血性心疾患、 心不 全のような心血管性疾患；脳血管性疾患；腎疾患；糖尿病；網膜症、 腎症、 神経症、 冠動脈 疾患のような糖尿病合併症；肥満；腎炎；肝炎；癌；又は、 アルツハイマー病；好適には、 動脈硬化症、 ァテローム性動脈硬化症、 糖尿病に起因する動脈硬化症、 高脂血症、 脂質関連 疾患、 炎症性サイ卜力インにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、 又は、 糖尿病；最 も好適には、 動脈硬化症の治療及び Z又は予防のための医薬として有用である。

Claims

請求の範囲
1 . 一般式 （I )
Figure imgf000378_0001
[式中、 Aは、 フエニル基又は 5乃至 6員へテロァリール基を示し、
R1は、 R'a [Rl aは、 置換された C,-C6アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基 群 Tより選択される 1乃至 4個の基である）、 C3- C8シクロアルキル基、 置換された C3-C8シ クロアルキル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 (5より選択される 1乃至 4個の 基である）、 C2-C7アルケニル基、 置換された C2- C7アルケニル基 （当該置換基は、 同一又は 異なり、 置換基群 <5より選択される 1乃至 4個の基である）、 C6-C,。ァリール基、 置換され た C6- C,。ァリール基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 より選択される 1乃至 3 個の基である）、 (C6-C,0 7リール） - (C -C6アルキル)基、 置換された (C6-C10 7リール） - (C,-
C6アルキル)基 （当該ァリール基の置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 i8より選択される
1乃至 3個の基であり、 当該アルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 (5より選択 される 1乃至 4個の基である）、 4乃至 1 0員へテロシクリル基、 置換された 4乃至 1 0員 ヘテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 i8より選択される 1乃至 3個 の基である）、 （4乃至 1 0員へテロシクリル）—（C,-C6アルキル）基、 又は、 置換された（4 乃至 1 0員へテロシクリル）一（C,-C6アルキル)基 （当該へテロシクリル基の置換基は、 同一 又は異なり、 置 基群 /3より選択される 1乃至 3個の基であり、 当該アルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 <5より選択される 1乃至 4個の基である） を示す] ;
式一 Z1 b— R1 b [式中、 R'bは、 置換された C,-C6アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 <5より選択される 1乃至 4個の基である）、 C3-C8シクロアルキル基、 置換された
C3-C8シクロアルキル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 δより選択される 1乃 至 4個の基である）、 CrC7アルケニル基、 置換された C2-C7アルケニル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 δより選択される 1乃至 4個の基である）、 C6- C,。ァリール基、 置換された C6-C,。ァリール基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 ?より選択される
1乃至 3個の基である）、 （C6- C,。ァリール）—（CrC6アルキル)基、 置換された（C6- C,。ァリー ル）一（C,-C6アルキル)基 （当該ァリール基の置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 より選 択される 1乃至 3個の基であり、 当該アルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 <5 より選択される 1乃至 4個の基である）、 4乃至 1 0員へテロシクリル基、 置換された 4乃 至 1 0員へテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群^より選択される 1 乃至 3個の基である）、 （4乃至 1 0員へテロシクリル）一（C,- C6アルキル)基、 又は、 置換さ れた（4乃至 1 0員へテロシクリル）—（C,- C6アルキル）基 （当該へテロシクリル基の置換基 は、 同一又は異なり、 置換基群 iSより選択される 1乃至 3個の基であり、 当該アルキル基の 置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 (5より選択される 1乃至 4個の基である） を示し、 Z,bは、 一 NH—、 一0—、 一 S—、 一 SO—、 一 S02—、 一CO—、 一 COO—、 一 0C0—、 一C0NH―、 又は、 — NHC0—で表される基を示す] で表される基；
式— Z'c— [式中、 R'cは、 上記 R'bと同意義又は C,-C6アルキル基を示し、 Z'cは、 — C≡C一、 一 0CH2C0—、 一 0C0CH20—、 — 0CH2C0NH—、 又は、 — 0CH2C0圓 e—で表される基を示す] で表 される基；
式一 N (R'b) (R' （式中、 R1b及び R1 'は前述のものと同意義を示す） で表される基；
ジメチルァミノカルボニルォキシ基 [― 0C0N (Me) 2]；
ェチニル基 （― C≡CH)；又は、
式— C≡C— COMeで表される基を示し、
R2及び R3は、 同一又は異なって、 水素原子、 CfCeアルキル基、 八ロゲノ C, - C6アルキル基 (当該八ロゲノ C,- アルキル基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された C,-C6アルキル 基を示す）、 水酸基、 C,-C6アルコキシ基、 アミノ基、 C,- C6アルキルアミノ基、 ジ（C,- C6アル キル）アミノ基 （当該アルキル基は、 同一又は異なる）、 ニトロ基、 ハロゲノ基、 又は、 R2及 び R3が一緒となつて、 C,-C4アルキレンジォキシ基を示し、
R4及び R5は、 同一又は異なって、 水素原子、 C,-C6アルキル基、 八ロゲノ C,-C6アルキル基 (当該八ロゲノ C,-C6アルキル基は、 1乃至 7個の八ロゲノ基で置換された C,-C6アルキル 基を示す）、 水酸基、 C,-C6アルコキシ基、 アミノ基、 メルカプ卜基、 じ アルキルチ才基、 カルボキシル基、 C2-C7アルコキシカルボニル基、 シァノ基、 又は、 ハロゲノ基を示し、
Xは、 水酸基又は Ci- C6アルコキシ基を示し、
Yは、 C，- C6アルキル基、 置換された C，-C6アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 αより選択される 1乃至 5個の基である）、 C3-C8シクロアルキル基、 置換された
C3 - C8シクロアルキル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 αより選択される 1乃 至 5個の基である）、 （C3- C8シクロアルキル）一（C,-C4アルキル)基、 置換された（C3- シクロ アルキル）—（CrC4アルキル)基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 αより選択され る 1乃至 5個の基である）、 C6-C,。ァリール基、 置換された C6- C,。ァリール基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群) 8より選択される Ί乃至 4個の基である）、 （C6- 。ァリール）— (C,-C4アルキル)基、 置換された（C6-C1()ァリール）一（C,-C4アルキル)基 （当該置換基は、 同， 一又は異なり、 置換基群 )8より選択される 1乃至 5個の基である）、 4乃至 1 0員へテロシ クリル基、 置換された 4乃至 1 0員へテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置 換基群) 8より選択される 1乃至 5個の基である）、 （4乃至 1 0員へテロシクリル）—（C,-C4 アルキル)基、 又は、 置換された（4 7¾至 1 0員へテロシクリル）一（C,- C4アルキル)基 （当該 置換基は、 同一又は異なり、 置換基群) 8より選択される 1乃至 5個の基である） を示し、 置換基群 cdま、 C,-C6アルキル基、 水酸基、 C,-C6アルコキシ基、 ホルミル才キシ基、 C2-C7 アルキルカルボニル才キシ基、 CrC6アルキルチオ基、 C -C6アルキルスルフィニル基、 C,-C6 アルキルスルホニル基、 アミノ基、 C,-^アルキルアミノ基、 ジ（CrC6アルキル）アミノ基 (当該アルキル基は、 同一又は異なる）、 ホルミルアミノ基、 C2- C7アルキルカルポニルアミ ノ基、 c,-c6アルキルスルホニルァミノ基、 八ロゲノ c,- アルキルスルホニルァミノ基 （当 該ハロゲノ C,- アルキルスルホニルァミノ基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された c,-c6アルキルスルホニルァミノ基を示す）、 シァノ基、 及び、 ハロゲノ基から成る群を示し、 置換基群; 8は、 C,- C6アルキル基、 八ロゲノ C,-C6アルキル基 （当該ハロゲノ C,-C6アルキ ル基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された CrC6アルキル基を示す）、 ヒドロキシ C,-C6 アルキル基 （当該ヒドロキシ C,- C6アルキル基は、 1乃至 4個の水酸基で置換された C,-C6 アルキル基を示す）、 ァミノ C,-C6アルキル基 （当該ァミノ Cr C6アルキル基は、 1乃至 4個 のァミノ基で置換された CrC6アルキル基を示す）、 アルキルアミノ CrC6アルキル基 （当該 アルキルアミノ C,- C6アルキル基は、 1乃至 4個の C,-C6アルキルアミノ基で置換された Cr C6アルキル基を示す）、 ジアルキルアミノ C,-C6アルキル基 [当該ジアルキルァミノ C,-C6 7 ルキル基は、 1乃至 4個のジ（じ C6アルキル）アミノ基 （当該アルキル基は、 同一又は異な る） で置換された C,- C6アルキル基を示す]、 カルボキシ C,-C6アルキル基 （当該カルボキシ C,-C6アルキル基は、 1乃至 4個のカルボキシル基で置換された C,-C6アルキル基を示す）、 水酸基、 C,-C6アルコキシ基、 ホルミル才キシ基、 C2- C7アルキルカルポニル才キシ基、 C,- C6 アルキルチオ基、 c,- c6アルキルスルフィニル基、 c,-c6アルキルスルホニル基、 アミノ基、
Ci - C6アルキルアミノ基、 ジ（C,- C6アルキル）アミノ基 （当該アルキル基は、 同一又は異なり、
2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、 窒素原子、 酸素原子若し くは硫黄原子を有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、 ホルミルァ 5 ノ基、 C2-C7アルキルカルボニルァミノ基、 N- (CrC7アルキルカルボニル） -M- (CrC6アルキ ル）アミノ基、 C2- C7アルコキシ力ルポニルァミノ基、 M- (C2- C7アルコキシ力ルポニル） - N- (C,-C6アルキル）アミノ基、 C,-C6アルキルスルホニルァミノ基、 - (C,-C6アルキルスルホ二 ル) -N- (C,- C6アルキリレ）アミノ基、 八ロゲノ CrC6アルキルスルホニルァミノ基 (当該八ロゲ ノ C,-C6アルキルスルホニルァミノ基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された C,-C6アル キルスルホニルァミノ基を示す）、 M - (ハロゲノ C,-C6アルキルスルホ二ル）- M- (C,- C6アルキ ル）アミノ基 （当該ハロゲン CrC6アルキルスルホニル基は、 1乃至 7個のハロゲン基で置 換された C^Ceアルキルスルホ二ル基を示す）、 ホルミル基、 C2-C7アルキルカルボニル基、 カルボキシル基、 C2-C7アルコキシカルボ二ル基、 力ルバモイル基、 C2-C7アルキルアミノカ ルポニル基、 ジ（C,- C6アルキル）ァミノカルボニル基 （当該アルキル基は、 同一又は異なる）、 シァノ基、 二卜口基、 八ロゲノ基、 及び、 C,-C4アルキレンジ才キシ基から成る群を示し、 置換基群ァは、 水酸基、 C,-C6アルコキシ基、 ヒドロキシ C,-C6アルコキシ基 （当該ヒドロ キシ C,- C6アルコキシ基は、 1乃至 4個の水酸基で置換された C,- C6アルコキシ基を示す）、 ホルミル才キシ基、 C2-C7アルキルカルボニルォキシ基、 C,-C6アルキルチ才基、 アミノ基、 c,- アルキルアミノ基、 ジ（cr c6アルキル）アミノ基 （当該アルキル基は、 同一又は異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、 窒素原子、 酸素原子若し くは硫黄原子を有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、 ヒドロキシ C,-Csアルキルアミノ基、 （当該ヒドロキシ C,-C6アルキルアミノ基は、 1乃至 4個の水酸基 で置換された C,-C6アルキルアミノ基を示す）、 ホルミルアミノ基、 C2-C7アルキルカルボ二 ルァミノ基、 ホルミル基、 C2-C7アルキルカルボニル基、 カルボキシル基、 C2- C7アルコキシ カルボニル基、 力ルバモイル基、 C2- C7アルキルアミノカルボニル基、 ジ（C,-C6アルキル）ァ ミノカルボニル基 （当該アルキル基は、 同一又は異なる）、 及び、 シァノ基から成る群を示 し、
置換基群 δは、 上記置換基群 τに含まれる置換基及びハ口ゲノ基から成る群を示す。
但し、 Υ が下記 （i ) 乃至 （v i i ) の何れかであり、 Aがフエニル基であるときは、 R4及び R5は、 水素原子を示し、 式— C (CF3) 2 (X)で表される基は、 当該基が結合するフエニル基の 3 又は 4位に置換した— C (CF3) 2 (0H)で表される基を示す；
( ί ) 1位がアミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 アルキルカルボニルアミ ノ基、 アルキルスルホニルァミノ基、 又は、 八ロゲノアルキルスルホニルァミノ基で置換さ れ、 更に 1位がアルキル基で置換されてもよいアルキル基；
( Π ) 1位がアミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 アルキルカルボニルアミ ノ基、 アルキルスルホニルァミノ基、 又は、 ハロゲンアルキルスルホニルァミノ基で置換さ れ、 更に置換基群 αより選択される 1乃至 4個の置換基で置換されてもよいシクロアルキル 基； ( i i i ) アルキル基、 アルキルスルフィニル基及びアルキルスルホニル基より選択される 1 乃至 2個の置換基で置換されてもよい 1個以上の窒素原子を有するヘテロシクリル基；
( i v) アルキル部分の 1位がアミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 アルキル 力ルポニルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基、 又は、 ハロゲンアルキルスルホニルァ ミノ基で置換され、 更に当該シクロアルキルアルキル基が置換基群 αより選択される 1乃至 4個の置換基で置換されてもよいシクロアルキルアルキル基；
(V) アルキル部分の 1位がアミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 アルキル カルボニルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基、 又は、 ハロゲノアルキルスルホニルァ ミノ基で置換され、 更に当該へテロシクリルアルキル基が置換基群) 8より選択される Ί乃至 4個の置換基で置換されてもよいへテロシクリルアルキル基；
(v i ) ヘテロシクリル部分が 1個以上の窒素原子を含有し、 置換基群 i8より選択される 1乃 至 5個の置換基で置換されてもよく、 メチル部分がアルキル基で置換されてもよいへテロシ クリルメチル基；及び
(v i i ) アルキル部分の 1位がアミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 アルキ ルカルボニルァミノ基、 アルコキシカルボニルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基、 八 ロゲノアルキルスルホニルァミノ基、 N- (アルキルカルボニル） -N- (アルキル）アミノ基、 N- (アルコキシカルボニル） -N- (アルキル）アミノ基、 N- (アルキルスルホニル) -N- (アルキル）ァ ミノ基、 又は、 N- (ハロゲノアルキルスルホニル） -N -（アルキル）ァミノ基で置換され、 更に 当該ァリールアルキル基が置換基群 より選択される 1乃至 4個の置換基で置換されてもよ ぃァリールアルキル基。]
で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
2 . Riが、 Rla— ' [R1 a— 'は、 置換された C,-C6アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 Tより選択される 1乃至 4個の基である）、 C6-C,。ァリール基、 置換された C6 -
C,。ァリール基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 )8より選択される 1乃至 3 個の基である）、 (C6-C10ァリール） - (C -C6アルキル)基、 置換された（C6-C,。 7リール） - (C, -
C6アルキル)基 （当該ァリール基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群) 8より選択さ れる 1乃至 3個の基であり、 当該アルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 (5 より選択される 1乃至 4個の基である）、 4乃至 1 0員へテロシクリル基、 置換された 4乃 至 1 0員へテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群; 8ょリ選択され る 1乃至 3個の基である）、 （4乃至 1 0員へテロシクリル）一（C,-C6アルキル）基、 又は、 置 換された（4乃至 1 0員へテロシクリル）—（CrC6アルキル）基 （当該へテロシクリル基の置 換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群^より選択される 1乃至 3個の基であり、 当該アル キル基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 δより選択される 1乃至 4個の基であ る） を示す]；
式一 Z'b— '— R, b— 1 [式中、 R'b-'は、 置換された CrC6アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異な り、 上記置換基群 δより選択される 1乃至 4個の基である）、 C6-Ci。ァリール基、 置換され た C6-Ci。ァリール基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群; 8より選択される Ί乃 至 3個の基である）、 (C6-C10 リール）一 (C,-C6アルキル)基、 置換された (C6-C,0ァリール）― (C,-C6アルキル)基 （当該ァリール基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群^より選 択される 1乃至 3個の基であり、 当該アルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基 群 δより選択される 1乃至 4個の基である）、 4乃至 1 0員へテロシクリル基、 置換された 4乃至 1 0員へテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 より選択 される 1乃至 3個の基である）、 （4乃至 1 0員へテロシクリル）一（C,-C6アルキル)基、 又は、 置換された（4乃至 1 0員へテ ΰシクリル）—（C,-C6アルキル）基 （当該へテロシクリル基の 置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 )8より選択される 1乃至 3個の基であり、 当該ァ ルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 (5より選択される 1乃至 4個の基であ る） を示し、 Zl b— 'は、 — NH―、 — 0—、 一 S—又は— S02—で表される基を示す] で表される 基；又は、
式— '― [式中、 R1 e-'は、 上記 R'b—'と同意義又は C,-C6アルキル基を示し、 Z' は、 ― C≡C一、 一 0CH2C0NH―、 又は、 — 0CH2C0關 e—で表される基を示す] で表される基である請 求の範囲第 1項の一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエス テル。
3 . R'が、 R1 a—2 [R'a— 2は、 置換された C,- C4アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群ァ 1より選択される 1乃至 3個の基である）、 4乃至 1 0員へテロシクリル基、 置 換された 4乃至 1 0員へテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 i8 1よ り選択される 1乃至 2個の基である）、 （5乃至 7員へテロシクリル）—（C,- C4アルキル)基、 又は、 置換された（5乃至 7員へテロシクリル） _ (C,-C4アルキル）基 （当該へテロシクリル 基の置換基は、 同一又は異なり、 置換基群8 1より選択される 1乃至 2個の基であり、 当該 アルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 <5 1より選択される 1乃至 3個の基であ る） を示す]；
式一 Zl b—2— Ri b— 2 [式中、 R'b— 2は、 置換された C,-C6アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異な リ、 置換基群 δ 1より選択される 1乃至 3個の基である）、 4乃至 1 0員へテロシクリル基、 置換された 4乃至 1 0員へテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 )8 1 より選択される 1乃至 2個の基である）、 （ 5乃至 7員へテ口シクリル）一 (C -C4アルキル)基、 又は、 置換された（5乃至 7員へテロシクリル）一（C,-C4アルキル）基 （当該へテロシクリル 基の置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 )8 Ίより選択される 1乃至 2個の基であり、 当該 アルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 (5 1より選択される 1乃至 3個の基であ る） を示し、 Z1 b—2は、 一 NH―、 — 0—、 —S—又は— S02—で表される基を示す] で表される 基；又は、
式— C≡C一 2 [式中、 R'wは、 上記 R1 b— 2と同意義を示す] で表される基であり、
置換基群) 8 1 が、 メチル基、 ェチル基、 トリフル才ロメチル基、 2 , 2 , 2 -卜リフル才ロ ェチル基、 ペンタフル才ロェチル基、 ヒ.ドロキシ C,- C4アルキル基 （当該ヒドロキシ C,-C4 アルキル基は、 1乃至 3個の水酸基で置換された C,- アルキル基を示す）、 ァミノ C,-C4ァ ルキル基 （当該ァミノ C,-C4アルキル基は、 1乃至 3個のアミノ基で置換された CrC4アル キル基を示す）、 アルキルアミノ CrC4アルキル基 (当該アルキルアミノ C,-C4アルキル基は、
1乃至 3個の C,- C4アルキルアミノ基で置換された C,-C4アルキル基を示す）、 ジアルキルァ ミノ C,-C4アルキル基 [当該ジアルキルァミノ C,-C4アルキル基は、 1乃至 3個のジ（C,-C4 7 ルキル）アミノ基 (当該アルキル基は、 同一又は異なる） で置換された C,-C4アルキル基を 示す]、 水酸基、 メ卜キシ基、 エトキシ基、 ホルミル才キシ基、 メチルカルボニルォキシ基、 ェチルカルボニル才キシ基、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 メタンスルフィニル基、 ェタン スルフィニル基、 メタンスルホニル基、 エタンスルホニル基、 アミノ基、 C,-C4アルキルァ ミノ基、 ジ（C,-C4アルキル）アミノ基 （当該アルキル基は、 同一又は異なり、 2つの当該ァ ルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、 窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子 を有する 5乃至 6員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、 ホルミルアミノ基、 メチル カルボニルァミノ基、 ェチルカルボニルァミノ基、 N—メチルカルボニル— N—メチルァミノ 基、 N—メチルカルボ二ルー N—ェチルァミノ基、 メ卜キシカルボニルァミノ基、 エトキシカ ルボニルァミノ基、 N—メ卜キシカルボニル— N—メチルァミノ基、 N—メトキシカルボニル 一 N—ェチルァミノ基、 メタンスルホニルァミノ基、 エタンスルホニルァミノ基、 N—メタン スルホ二ルー N—メチルァミノ基、 N—メタンスルホ二ルー N—ェチルァミノ基、 トリフル才 ロメタンスルホニルァミノ基、 2 , 2， 2—トリフルォロェタンスルホニルァミノ基、 ペン夕 フル才ロェタンスルホニルァミノ基、 N—トリフルォロメ夕ンスルホニル一N—メチルァミノ 基、 N—トリフルォロメタンスルホニル— N—ェチルァミノ基、 ホルミル基、 メチルカルポ二 ル基、 ェチルカルボニル基、 カルボキシル基、 メ卜キシカルボニル基、 エトキシカルボニル 基、 力ルバモイル基、 メチルァミノカルボ二ル基、 ェチルァミノカルボニル基、 （ジメチル ァミノ） カルボニル基、 （ジェチルァミノ） カルボニル基、 シァノ基、 ニトロ基、 フルォロ 基、 クロ口基、 メチレンジ才キシ基、 及び、 エチレンジ才キシ基から成る群であり、
置換基群ァ 1が、 水酸基、 メ卜キシ基、 エトキシ基、 ヒドロキシ c,-c4アルコキシ基 （当 該ヒドロキシ C,- C4アルコキシ基は、 1乃至 3個の水酸基で置換された C,- C4アルコキシ基 を示す）、 ホルミル才キシ基、 メチルカルボニル才キシ基、 ェチルカルポニル才キシ基、 メ チルチオ基、 エヂルチオ基、 アミノ基、 c,-c4アルキルアミノ基、 ジ（c,-c4アルキル）ァミノ 基 （当該アルキル基は、 同一又は異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子 と一緒となって、 窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子を有する 5乃至 6員飽和へテロシク リル基を形成してもよい）、 ヒドロキシ C,-C4アルキルアミノ基 （当該ヒドロキシ C，- C4アル キルアミノ基は、 1乃至 3個の水酸基で置換された C,-C4アルキルアミノ基を示す）、 ホル ミルアミノ基、 メチルカルボニルァミノ基、 ェチルカルボニルァミノ基、 ホルミル基、 メチ ルカルボニル基、 ェチルカルポニル基、 カルボキシル基、 メ卜キシカルポニル基、 エトキシ カルポニル基、 力ルバモイル基、 メチルァミノカルボニル基、 ェチルァミノカルボニル基、 (ジメチルァミノ) カルボニル基、 (ジェチルァミノ) カルボニル基、 及び、 シァノ基から 成る群であり、
置換基群 <5 1が、 上記置換基群ァ 1 に含まれる置換基、 フル才ロ基、 及び、 クロ口基から 成る群である請求に範囲第 1項の一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容される 塩若しくはエステル。
4 . R1が、 R'a— 3 [ R1 a— 3は、 置換された C,-C4アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 T 2より選択される 1乃至 2個の基である）、 又は、' 5乃至 7員へテロシクリル基、 置換された 5乃至 7員へテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 i8 2よ リ選択される 1乃至 2個の基である） を示す]；又は、
式一 Z1 b— 3— R' b— 3 [式中、 R'b—3は、 置換された C,-C4アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異な り、 置換基群 d 2より選択される 1乃至 2個の基である）、 ヘテロシクリル—（C,- C3アルキ ル)基 （当該へテロシクリル基は、 チェニル基、 チアゾリル基又はピリジル基である）、 又は、 置換された [ヘテロシクリル—（C,-C3アルキル）] 基 （当該へテロシクリル基は、 チェニル 基、 チアゾリル基又はピリジル基であり、 当該へテロシクリル基の置換基は、 同一又は異な り、 置換基群 i8 2より選択される 1乃至 2個の基であり、 当該アルキル基の置換基は、 同一 又は異なり、 置換基群 (5 2より選択される 1乃至 2個の基である） を示し、 Z' b— 3は、 一 0—、 一 S—又は— S02—で表される基を示す] で表される基であり、
置換基群 i8 2が、 ヒドロキシメチル基、 ヒドロキシェチル基、 ジヒドロキシェチル基、 ヒ ドロキシプロピル基、 ジヒドロキシプロピル基、 ヒドロキシブチル基、 ジヒドロキシブチル 基、 アミノメチル基、 アミノエチル基、 ァミノプロピル基、 メチルァミノメチル基、 ェチル アミノメチル基、 プロピルアミノメチル基、 メチルアミノエチル基、 ェチルアミノエチル基、 プロピルアミノエチル基、 メチルァミノプロピル基、 ェチルァミノプロピル基、 プロピルァ ミノプロピル基、 （ジメチルァミノ） メチル基、 （ジェチルァミノ） メチル基、 （ジプロピル ァミノ） メチル基、 （ジメチルァミノ） ェチル基、 （ジェチルァミノ） ェチル基、 （ジプロピ ルァミノ） ェチル基、 （ジメチルァミノ） プロピル基、 （ジェチルァミノ） プロピル基、 （ジ プロピルァミノ） プロピル基、 水酸基、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロ ピルアミノ基、 ジメチルァミノ基、 メチルェチルァミノ基、 メチルプロピルアミノ基、 ジェ チルァミノ基、 ェチルプロピルアミノ基、 ジプロピルアミノ基、 カルボキシル基、 フル才ロ 基、 及び、 クロ口基から成る群であり、
置換基群ァ 2が、 水酸基、 ヒドロキシメ卜キシ基、 ヒドロキシエトキシ基、 ジヒドロキシ エトキシ基、 ヒドロキシプロポキシ基、 ジヒドロキシプロポキシ基、 ヒドロキシブ卜キシ基、 ジヒドロキシブ卜キシ基、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 ジメチルァミノ基、 メチルェチルァミノ基、 メチルプロピルアミノ基、 ジェチルァミノ基、 ェチルプロピルアミノ基、 ジプロピルアミノ基、 ピロりジニル基、 及び、 カルボキシル基か ら成る群であり、
置換基群 (5 2が、 上記置換基群ァ 2に含まれる置換基、 フル才ロ基、 及び、 クロ口基から 成る群である請求項 1の一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しく はエステル。
5 . Riが、 Ri a—4 [Ri は、 チェニル基、 ピラゾリル基、 才キサゾリル基、 チアゾリル基、 卜リアゾリル基、 ピリジル基、 ピロ.リジニル基、 モルホリニル基、 又は、 置換された、 チェ ニル基、 ピラゾリル基、 才キサゾリル基、 チアゾリル基、 卜リアゾリル基、 ピリジル基、 ピ ロリジニル基若しくはモルホリニル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群) 8 2 ょリ選択される 1乃至 2個の基である） を示す] ;
式 _ 0— R1 b:4 [式中、 R1 b—4は、 置換された、 ェチル基、 プロピル基、 プロピル基若しくはブ チル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 δ 2より選択される 1乃至 2個の基 である） を示す] で表される基；
カルボキシメタンスルホニル基；又は、
ピリジルチオ基である請求の範囲第 1項の一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許 容される塩若しくはエステル。
6 . R2及び R3が、 同一又は異なって、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 トリフル才ロメ チル基、 2 , 2 , 2 -卜リフル才ロェチル基、 ペン夕フル才ロェチル基、 水酸基、 メ卜キシ基、 ェ卜キシ基、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァ ミノ基、 ニトロ基、 フル才ロ基、 クロ口基、 ブロモ基、 又は、 R2及び R3がー緒となって、 メチレンジォキシ基若しくはェチレンジ才キシ基である請求の範囲第 1項乃至第 5項の何れ かに記載された一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステ ル。
7 . 及び が、 同一又は異なって、 水素原子、 メチル基、 水酸基、 メ卜キシ基、 アミ ノ基、 フルォロ基、 又は、 クロ口基である請求の範囲第 1項乃至第 5項の何れかに記載され た一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
8 . R2及び R3が、 水素原子、 メトキシ基、 フル才ロ基、 又は、 クロ口基である請求の範 囲第 Ί項乃至第 5項の何れかに記載された一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許 容される塩若しくはエステル。
9 . R4及び R5が、 同一又は異なって、 水素原子、 C,-C4アルキル基、 C,-C4アルコキシ基、 アミノ基、 カルボキシル基、 フル才ロ基、 クロ口基、 又は、 ブロモ基である請求の範囲第 1 項乃至第 8項の何れかに記載された一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容され る塩若.しくはエステル。
1 0 . 及び R5が、 同一又は異なって、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 メ卜キシ基、 フルォロ基、 又は、 クロ口基である請求の範囲第 1項乃至第 8項の何れかに記載された一般 式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
1 1 . R4及び R5が、 水素原子、 メチル基又はメ卜キシ基である請求の範囲第 1 .項乃至第 8項の何れかに記載された一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若し くはエステル。
1 2 . X が、 水酸基である請求の範囲第 1項乃至第 1 1項の何れかに記載された一般式
( I ) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
1 3 . 式— C (CF3) 2 (X)で表される基が、 当該基が結合するフエニル基の 3又は 4位に置換 した一 C (CF3) 2 (0H)で表される基である請 ¾の範囲第 1項乃至第 1 1項の何れかに記載され た一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
1 4 . Yが、 CfC6シクロアルキル基、 置換された C3- C6シクロアルキル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 α 1より選択される 1乃至 4個の基である）、 （C6- C,。ァリール） 一（C,- C2アルキル)基、 置換された（C6- C,。ァリール）—（C，- C2アルキル)基 (当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 /3 3より選択される 1乃至 4個の基である）、 （4乃至 1 0員へテ ロシクリル）—（C,-C2アルキル)基、 又は、 置換された（4乃至 1 0員へテロシクリル）一（C,- C2アルキル)基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 i8 3より選択される 1乃至 4個 の基である） であり、
置換基群 α ΐが、 C,- C4アルキル基、 Cr C4アルコキシ基、 ホルミル才キシ基、 C2-C5アルキ ルカルボニルォキシ基、 ホルミルアミノ基、 C2- C5アルキルカルボニルァミノ基、 C,-C4アル キルスルホニルァミノ基、 八ロゲノ C,-C4アルキルスルホニルァミノ基 （当該ハロゲノ C,-C4 アルキルスルホニルァミノ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C,-C4アルキルスル ホニルアミノ基を示す）、 シァノ基、 及び、 八ロゲノ基から成る群であり、
置換基群) 8 3が、 C,- C4アルキル基、 八ロゲノ C,-C4アルキル基 （当該ハロゲノ C,-C4アル キル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された CrC4アルキル基を示す）、 C,-C4アルコキ シ基、 ホルミル才キシ基、 C2-C5アルキルカルボニル才キシ基、 C,-C4アルキルチオ基、 C,-C4 アルキルスルフィニル基、 C,-C4アルキルスルホニル基、 C广 C4アルキルアミノ基、 ジ (C -C4 アルキル）アミノ基 （当該アルキル基は、 同一又は異なる）、 ホルミルアミノ基、 c2-c5アル キルカルボニルァミノ基、 c2-c5アルコキシカルボニルァミノ基、 C,-^アルキルスルホニル アミノ基、 ハロゲノ c,- c4アルキルスルホニルァミノ基 （当該ハロゲノ c,-c4アルキルスル 木ニルァミノ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C,-C4アルキルスルホニルァミノ 基を示す）、 c2-c5アルキルカルボニル基、 c2-c5アルコキシカルボ二ル基、 c2-c5アルキルァ ミノカルボニル基、 ジ（CrC4アルキル）ァミノカルボニル基 (当該アルキル基は、 同一又は 異なる）、 シァノ基、 フル才ロ基、 クロ口基、 プロモ基、 及び、 c,-c3アルキレンジォキシ基 から成る群である請求の範囲第 1項乃至第 1 3項の何れかに記載された一般式 （I ) で表さ れる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
1 5 . Yが、 C3-じ5シクロアルキル基、 置換された C3- C5シクロアルキル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 a 2より選択される 1乃至 3個の基である）、 ベンジル基、 置換 されたベンジル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群) 8 4より選択される Ί乃至 3 個の基である）、 （5乃至 7員へテロシクリル）メチル基 （当該へテロシクリル基は、 1個以 上の窒素原子を有し、 酸素原子若しくは硫黄原子を有してもよい 5乃至 7員へテロシクリル 基を示す）、 又は、 置換された（5乃至 7員へテロシクリル）メチル基 （当該へテロシクリル 基は、 1個以上の窒素原子を有し、 酸素原子若しくは硫黄原子を有してもよい 5乃至 7員へ テロシクリル基を示し、 当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群; 8 4より選択される 1乃 至 3個の基である） であり、
置換基群 a 2が、 メチル基、 ェチル基、 メ卜キシ基、 ェ卜キシ基、 ホルミル才キシ基、 メ チルカルボニル才キシ基、 ェチルカルボニル才キシ基、 ホルミルアミノ基、 メチルカルポ二 ルァミノ基、 ェチルカルボニルァミノ基、 メタンスルホニルァミノ基、 エタンスルホニルァ ミノ基、 トリフル才ロメタンスルホニルァミノ基、 2， 2， 2—トリフル才ロェタンスルホ二 ルァミノ基、 ペンタフル才ロェタンスルホニルァミノ基、 フル才ロ基、 クロ口基、 及び、 プ ロモ基から成る群であり、
置換基群 i8 4が、 メチル基、 ェチル基、 トリフル才ロメチル基、 2， 2， 2 —トリフル才ロ ェチル基、 ペンタフル才ロェチル基、 メ卜キシ基、 ェ卜キシ基、 ホルミルォキシ基、 メチル カルボニルァミノ基、 ェチルカルボニルァミノ基、 メトキシカルポニルァミノ基、 エトキシ 力ルポニルァミノ基、 メタンスルホニルァミノ基、 エタンスルホニルァミノ基、 トリフル才 ロメタンスルホニルァミノ基、 2， 2， 2—トリフル才ロェタンスルホニルァミノ基、 ペン夕 フル才ロェタンスルホニルァミノ基、 ホルミル基、 メチルカルボニル基、 ェチルカルポニル 基、 メ卜キシカルポニル基、 エトキシカルポニル基、 力ルバモイル基、 メチルァミノカルボ ニル基、 ェチルァミノカルポニル基、 （ジメチルァミノ） カルポニル基、 （ジェチルァミノ） カルボニル基、 シァノ基、 フル才ロ基、 クロ口基、 ブロモ基、 メチレンジ才キシ基、 及び、 エチレンジ才キシ基から成る群である請求の範囲第 1項乃至第 1 3項の何れかに記載された 一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
1 6 . Y が、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 置換された、 シクロプロピル基若しく はシクロブチル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 a 2より選択される 1乃 至 2個の基である）、 ベンジル基、 置換されたベンジル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 /3 4より選択される 1乃至 2個の基である）、 （5乃至 6員へテロシクリル）メ チル基 （当該へテロシクリル基は、 イミダゾリル基、 才キサゾリル基、 イソ才キサゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ピラジ ニル基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 モルホリニル基、 又は、 チ才モルホリニル基で ある）、 又は、 置換された（5乃至 6員へテロシクリル）メチル基 （当該へテロシクリル基は、 イミダゾリル基、 才キサゾリル基、 イソ才キサゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ピリジル基、 ピリダジ^ル基、 ピリミジニル基、 ビラジニル基、 ピロリジニル基、 ピベリジ ニル基、 モルホリニル基、 又は、 チオモルホリニル基であり、 当該置換基は、 同一又は異な 'リ、 上記置換基群) 8 4より選択される 1乃至 2個の基である） である請求の範囲第 1項乃至 第 1 3項の何れかに記載された一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容される塩 若しくはエステル。
1 7 . Y が、 ベンジル基、 ピリジルメチル基、 又は、 置換された、 ベンジル基若しくはピ リジルメチル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群) 8 4より選択される 1乃至 2個の基である） である請求の範囲第 1項乃至第 1 3項の何れかに記載された一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
1 8 . A が、 フエニル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 又は、 ピリジル基である請求の範 囲第 1項乃至第 1 7項の何れかに記載された一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上 許容される塩若しくはエステル。
1 9 . Aが、 フエニル基、 チェニル基又はピリジル基である請求の範囲第 1項乃至第 1 7 項の何れかに記載された一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しく はエステル。
2 0 . A が、 フエニル基である請求の範囲第 1項乃至第 1 7項の何れかに記載された一般 式 （I ) で表される化合物又ばその薬理上許容される塩若しくはエステル。
2 1 . R'が、 R'a— ' [ 3—1は、 置換された Ci-C6アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異な リ、 上記置換基群ァより選択される 1乃至 4個の基である）、 C6- C,。ァリール基、 置換され た C6- CIDァリール基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 iSより選択される 1乃 至 3個の基である）、 (C6-C10ァリール）一 (C,-C6アルキル)基、 置換された（C6-C,。ァリール）一
(C, - Csアルキル)基 （当該ァリール基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群) 8より選 択される 1乃至 3個の基であり、 当該アルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基 群 (5より選択される 1乃至 4個の基である）、 4乃至 1 0員へテロシクリル基、 置換された 4乃至 1 0員へテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 j8より選択 される 1乃至 3個の基である）、 （4乃至 1 0員へテロシクリル）一（C, - C6アルキル)基、 又は、 置換された（4乃至 1 0員へテロシクリル）—（C,- C6アルキル）基 （当該へテロシクリル基の 置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群8より選択される 1乃至 3個の基であり、 当該ァ ルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 <5より選択される 1乃至 4個の基であ る） を示す]；
式一Zlb— '— R' b— 1 [式中、 R'b— 'は、 置換された C,-C6アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異な リ、 上記置換基群 (5より選択される 1乃至 4個の基である）、 C6- Ci。ァリール基、 置換され た C6-C i。ァリール基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群) 8より選択される 1乃 至 3個の基である）、 （C6-C,。 7リール）一 (C -C6アルキル)基、 置換された（CB- C,。 7リール）― (C,- C6アルキル）基 （当該ァリール基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 jSより選 択される 1乃至 3個の基であり、 当該アルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基 群 (5より選択される 1乃至 4個の基である）、 4乃至 1 0員へテロシクリル基、 置換された 4乃至 1 0員へテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又ば異なり、 上記置換基群) 8より選択 される 1乃至 3個の基である）、 （4乃至 1 0員へテロシクリル）—（C,-C6アルキル)基、 又は、 置換された（4乃至 1 0員へテロシクリル）一（C,-C6アルキル）基 （当該へテロシクリル基の 置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 /3より選択される 1乃至 3個の基であり、 当該ァ ルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 <5より選択される 1乃至 4個の基であ る） を示し、 Zl b—'は、 —NH―、 — 0—、 —S—又は— S02—で表される基を示す] で表される 基；又は、
式— ζΙ 一 R -i [式中、 R は、 上記 R'wと同意義又は C,-c6アルキル基を示し、 'は、 一 C≡C一、 — 0CH2C0NH—、 又は、 一 0CH2C0園 e—で表される基を示す] で表される基であり、
R2及び R3が、 同一又は異なって、. 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 トリフル才ロメチル 基、 2， 2 , 2—卜リフル才ロェチル基、 ペンタフルォロェチル基、 水酸基、 メ卜キシ基、 ェ 卜キシ基、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルアミ ノ基、 ニトロ基、 フル才ロ基、 クロ口基、 プロモ基、 又は、 R2及び R3がー緒となって、 メ チレンジ才キシ基若しくはエチレンジ才キシ基であリ、
R4及び R5が、 同一又は異なって、 水素原子、 CrC4アルキル基、 Ci- C4アルコキシ基、 アミ ノ基、 カルボキシル基、 フルォロ基、 クロ口基、 又は、 ブロモ基であり、
Xが、 水酸基であり、
Yが、 C3- C6シクロアルキル基、 置換された C3- 6シクロアルキル基 （当該置換基は、 同一 又は異なり、 上記置換基群 Q! 1より選択される 1乃至 4個の基である）、 （C6- 。ァリール） — (C,-C2アルキル)基、 置換された（C6- C,。ァリール）一（c,- c2アルキル）基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群3 3より選択される 1乃至 4個の基である）、 （4乃至 1 0員 ヘテロシクリル）一（C,-^アルキル）基、 又は、 置換された（4乃至 1 0員へテロシクリル）一 (C,-C2アルキル）基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 ;8 3より選択される 1 乃至 4個の基である） であり、
Aが、 フエニル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 又は、 ピリジル基である請求項 1に記載 された一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
2 2 . R1が、 R1 a— 2 [ R'a— 2は、 置換された C,-C4アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異な リ、 上記置換基群ァ 1より選択される 1乃至 3個の基である）、 4乃至 Ί 0員へテロシクリ ル基、 置換された 4乃至 1 0員へテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置 換基群 /3 1より ίί択される Ί乃至 2個の基である）、 （5乃至 7員へテロシクリル）一（C,- アルキル)基、 又は、 置換された（5乃至 7員へテロシクリル）一（CrC4アルキル)基 （当該へ テロシクリル基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 3 1より選択される 1乃至 2個 の基であり、 当該アルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 <5 1より選択され る 1乃至 3個の基である） を示す] ;
式— Zl b— 2— R1 b— 2 [式中、 R'b—2は、 置換された C,- C6アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異な リ、 上記置換基群 δ 1より選択される 1乃至 3個の基である）、 4乃至 1 0員へテロシクリ ル基、 置換された 4乃至 1 0員へテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置 換基群 j8 1より選択される 1乃至 2個の基である）、 （5乃至 7員へテロシクリル）—（C,-C4 アルキル)基、 又は、 置換された（5乃至 7員へテロシクリル）—（C,-C4アルキル)基 （当該へ テロシクリル基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 j8 1より選択される 1乃至 2個 の基であり、 当該アルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 (5 1ょリ選択され る 1乃至 3個の基である） を示し、 Z1 b—2は、 — NH―、 — 0—、 — S—又は— S02—で表される 基を示す] で表される基；又は、
式一 C≡C一 R 2 [式中、 R は、 上記 R'b— 2と同意義を示す] で表される基であり、
R2及び R3が、 同一又は異なって、 水素原子、 メチル基、 水酸基、 メ卜キシ基、 アミノ基、 フル才ロ基、 又は、 クロ口基であり、
及び R5が、 同一又は異なって、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 メ卜キシ基、 フル才 口基、 又は、 クロ口基であり、
Xが、 水酸基であり、
Yが、 C3- C5シクロアルキル基、 置換された C3- C5シクロアルキル基 （当該置換基は、 同一 又は異なり、 上記置換基群 o; 2より選択される 1乃至 3個の基である）、 ベンジル基、 置換 されたベンジル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 ;8 4より選択される 1乃 至 3個の基である）、 （5乃至 7員へテロシクリル）メチル基 （当該へテロシクリル基は、 1 個以上の窒素原子を有し、 酸素原子若しくは硫黄原子を有してもよい 5乃至 7員へテロシク リル基を示す）、 又は、 置換された（5乃至 7員へテロシクリル）メチル基 （当該へテロシク リル基は、 1個以上の窒素原子を有し、 酸素原子若.しくは硫黄原子を有してもよい 5乃至 7 員へテロシクリル基を示し、 当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 /3 4より選択さ れる 1乃至 3個の基である） であり、
Aが、 フエニル基、 チェニル基又はピリジル基である請求の範囲第 1項に記載された一般 式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
2 3 . R1が、 Rl a—3 [R '"は、 置換された C,-C4アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異な り、 上記置換基群ァ 2より選択される 1乃至 2個の基である）、 又は、 5乃至 7員へテロシ クリル基、 置換された 5乃至 7員へテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記 置換基群 )8 2ょリ選択される 1乃至 2個の基である） を示す]；又は、
式— zIH一 Rlb- 3 [式中、 r1Hは、 置換された c,- C4アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異な リ、 上記置換基群 (5 2より選択される 1乃至 2個の基である）、 ヘテロシクリル一（C,-C3ァ ルキル)基 （当該へテロシクリル基は、 チェニル基、 チアゾリル基又はピリジル基である）、 又は、 置換された [ヘテロシクリル—（C,-C3アルキル）] 基 （当該へテロシクリル基は、 チ ェニル基、 チアゾリル基又はピリジル基であり、 当該へテロシクリル基の置換基は、 同一又 は異なり、 上記置換基群 j8 2より選択される 1乃至 2個の基であり、 当該アルキル基の置換 基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 δ 2より選択される 1乃至 2個の基である） を示し、 Z'b—3は、 一 0—、 一 S—又は— S02—で表される基を示す] で表される基であり、
R2及び R3が、 水素原子、 メ卜キシ基、 フル才ロ基、 又は、 クロ口基であり、
及び R5が、 水素原子、 メチル基又はメ卜キシ基であり、
式一 C (CF3) 2 (X)で表される基が、 当該基が結合するフ： cニル基の 3又は 4位に置換した— C (CF3) 2 (OH)で表される基であり、
Y が、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 置換された、 シクロプロピル基若しくはシク ロブチル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 2より選択される 1乃至 2個 の基である）、 ベンジル基、 置換されたベンジル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記 置換基群 i3 4より選択される 1乃至 2個の基である）、 （5乃至 6員へテロシクリル）メチル 基 （当該へテロシクリル基は、 イミダゾリル基、 才キサゾリル基、 イソ才キサゾリル基、 チ ァゾリル基、 イソチアゾリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ピラジ二 ル基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 モルホリニル基、 又は、 チ才モルホリニル基であ る）、 又は、 置換された（5乃至 6員へテロシクリル）メチル基 （当該へテロシクリル基は、 イミダゾリル基、 才キサゾリル基、 イソ才キサゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ビラジニル基、 ピロリジニル基、 ピベリジ ニル基、 モルホリニル基、 又は、 チオモルホリニル基であり、 当該置換基は、 同一又は異な り、 上記置換基群 /3 4より選択される 1乃至 2個の基である） であり、
A が、 フエニル基である請求の範囲第 1項に記載された一般式 （I ) で表される化合物又 はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
2 4 . が、 Rl a— 4 [R' は、 チェニル基、 ピラゾリル基、 才キサゾリル基、 チアゾリル基、 トリァゾリル基、 ピリジル基、 ピロリジニル基、 モルホリニル基、 又は、 置換された、 チェ ニル基、 ピラゾリル基、 才キサゾリル基、 チアゾリル基、 卜リアゾリル基、 ピリジル基、 ピ ロリジニル基若しくはモルホリニル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群; 8 2 より選択される 1乃至 2個の基である） を示す] ;
式— 0— Rl b—4 [式中、 Rl b—4は、 置換された、 ェチル基、 プロピル基、 プロピル基若しくはプ チル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 <5 2より選択される 1乃至 2個の基 である） を示す] で表される基；
カルポキシメタンスルホニル基；又は、
ピリジルチオ基であリ、
R2及び R3が、 水素原子、 メ卜キシ基、 フル才ロ基、 又は、 クロ口基であり、
R4及び R5が、 水素原子、 メチル基又はメ卜キシ基であり、
式 _ C (CF3) 2 (X)で表される基が、 当該基が結合するフエニル基の 3又は 4位に置換した— C (CF3) 2 (0H)で表される基であり、
Y が、 ベンジル基、 ピリジルメチル基、 又は、 置換された、 ベンジル基若しくはピリジル メチル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 i8 4より選択される 1乃至 2個の 基である） であり、
A が、 フエニル基である請求の範囲第 1項に記載された一般式 （I ) で表される化合物又 はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
2 5 . 2—ベンジル— 6— ( 1 , 3—チアゾール— 2—ィル） _ 3— { 4一 [ 2， 2， 2 一卜リフル才ロ— 1 —ヒドロキシ— 1 一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 4 (3 H) —キナゾリノン、
2—ベンジル一 6— （2—ピリジル） ー3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒド 口キシ一 1 — (トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン、 2—ベンジルー 6— （3—ピリジル） 一 3— {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ— 1—ヒド ロキシ一 1 _ (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) ーキナゾリノン、 2—ベンジルー 6— （3—ヒドロキシ一 1 —ピロリジニル） 一 3— {4一 [2， 2， 2—卜 リフルオロー 1一ヒドロキシ— 1 — (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} — 4 (3 H) ーキナゾリノン、
[4 (2—ベンジル— 4一才キソ一 3— {4— [2, 2， 2—トリフル才ロ— 1ーヒドロ キシ— 1 一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 3， 4ージヒドロ— 6—キナゾリ ニル） フエニル]酢酸、
2—ベンジルー 6—フルオロー 7— （4—モルホリニル） — 3— {4— [2, 2， 2—トリ フル才ロ— 1 —ヒドロキシー 1― (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) —キナゾリノン、
2—ベンジル一 7—メ卜キシー 6— ( 1 H—ピラゾールー 1—ィル） 一3— {4— [2, 2， 2—卜リフルオロー Ί—ヒドロキシ— 1一 （卜りフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン、
2一べンジルー 6― (2—ヒドロキシェ卜キシ) - 3 - {4— [2， 2， 2—卜リフル才ロ 一 1ーヒドロキシー 1 — (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾ リノン、
2—べンジルー 6— [3— (ジメチルァミノ） プロボキシ] 3— {4— [2， 2， 2—卜 リフルオロー 1―ヒドロキシー 1 一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 4 (3 H) ーキナゾリノン、
2—べンジルー 6—フルオロー 7— (2—ピリジルスルファニル） 一 3— {4— [2， 2， 2 -卜リフル才ロ— 1—ヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン、
[(2—ベンジル— 6—フルオロー 4—ォキソ— 3— {4— [2， 2， 2—卜リフルオロー 1 ーヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 3， 4ージヒドロ— 7 ーキナゾリニル） スルホニル] 酢酸、
2—ベンジル一 3— {2—メチルー 4一 [2， 2, 2—トリフルオロー 1 —ヒドロキシ— 1 - (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 6— [2— （1 一ピロリジニル） ェ卜キ シ] 一 4 (3 H) ーキナゾリノン、 2—ベンジルー 6—フルオロー 3— {3—メトキシー 4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1 ーヒドロキシー 1 ― (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} — 7— (4—モルホリニ ル） 一 4 (3 H) —キナゾリノン、
6 - (2—ヒドロキシェ卜キシ) - 3 - { 2—メチルー 4— [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1ーヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 2— (2—ピリジルメ チル） —4 (3 H) ーキナゾリノン、
6— （2—ヒドロキシェ卜キシ） 一 2— [(6—メチル一 3—ピリジル） メチル] — 3— {2—メチルー 4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ— 1 — (トリフル才ロメ チル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン、
6 - (2—ヒドロキシェ卜キシ） 一 2— [(5—メチル一 2—ピリジル） メチル] 一 3— {2—メチル一4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー 1 — (トリフル才ロメ チル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン、
3— {2—メチル—4— [2， 2， 2—トリフルオロー Ί—ヒドロキシー 1— (トリフル才 ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 6— (1 H—ピラゾールー 1一ィル） 一 2— （3—ピリジ ルメチル） —4 (3 H) —キナゾリノン、
2 - [(5—メチル— 2—ピリジル) メチル] -3 - {2—メチルー 4一 [2， 2， 2—卜 リフル才ロ— 1 ーヒドロキシ— Ί一 (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 6— (1 H—ピラゾールー 1—ィル） 一4 (3 H) —キナゾリノン、
2— [(5—メ卜キシ— 2—ピリジル） メチル] — 3— {2—メチル一4— [2, 2， 2— 卜リフル才ロ— 1 ーヒドロキシー 1 — (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} - 6 - (1 H—ピラゾール— 1—ィル） 一 4 (3 H) —キナゾリノン、
3— {2—メチル一4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1 ーヒドロキシ一 1.— (トリフル才 ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 2— （3—ピリジルメチル） — 6— (1 H— 1， 2, 4— 卜リアゾ一ル一 1 —ィル） 一4 (3 H) ーキナゾリノン、
3 _ {2—メチルー 4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー 1一 （トリフルォ ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 6— (1， 3—才キサゾール— 2—ィル） 一 2— (3—ピ リジルメチル） 一 4 (3 H) —キナゾリノン、
6—フル才ロ— 2— (3—フル才ロベンジル) — 7— (4—モルホリニル） 一 3— { 4 - [2， 2, 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン、
2—ベンジルー 6— （2—ヒドロキシェ卜キシ） — 7—メ卜キシ一 3— {2—メチル— 5—
[2， 2， 2—トリフルオロー 1 —ヒドロキシ一 1 — (トリフルォロメチル） ェチル] フエ 二ル} —4 ( 3 H ) —キナゾリノン、
2—ベンジルー 7— （2—ヒドロキシェ卜キシ） —6—メ卜キシー 3— { 2—メチルー 5—
[ 2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー1 一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} 一 4 ( 3 H ) —キナゾリノン、 及び、
2—ベンジルー 6—クロロー 7— ( 2—ヒドロキシエトキシ） 一 3— { 2—メチルー 5—
[ 2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ一 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} —4 ( 3 H ) ーキナゾリノンから成る群より選択される請求の範囲第 1項に記載され た一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
2 6 . 請求の範囲第 1項乃至第 2 5項の何れかに記載された一般式 （I ) で表される化合物 又はその薬理上許容される塩若しくはエステルを有効成分として含有する医薬組成物。
2 7 . 動脈硬化症 （以下に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、 ァテローム性動脈硬化 症、 糖尿病に起因する動脈硬化症、 高脂血症、 脂質関連疾患、 炎症性サイト力インにより引 き起こされる疾患である炎症性疾患、 自己免疫疾患、 心血管性疾患、 脳血管性疾患、 腎疾患、 糖尿病、 糖尿病合併症、 肥満、 腎炎、 肝炎、 癌、 及び、 アルツハイマー病から成る群より選 択される疾患の治療又は予防のための請求の範囲第 2 6項に記載された医薬組成物。
2 8 . 動脈硬化症 （以下に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、 ァテローム性動脈硬化 症、 糖尿病に起因する動脈硬化症、 高脂血症、 脂質関連疾患、 炎症性サイ卜力インにより引 き起こされる疾患である炎症性疾患、 及び、 糖尿病から成る群より選択される疾患の治療又 は予防のための請求の範囲第 2 6項に記載された医薬組成物。
2 9 . 動脈硬化症の治療又は予防のための請求の範囲第 2 6項に記載された医薬組成物。
3 0 . 医薬組成物の製造のための請求の範囲第 1項乃至第 2 5項の何れかに記載された一般 式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルの使用、
3 1 . 医薬組成物が、 動脈硬化症 （以下に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、 ァテロ ー厶性動脈硬化症、 糖尿病に起因する動脈硬化症、 高脂血症、 脂質関連疾患、 炎症性サイ卜 力インにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、 自己免疫疾患、 心血管性疾患、 脳血管 性疾患、 腎疾患、 糖尿病、 糖尿病合併症、 肥満、 腎炎、 肝炎、 癌、 及び、 アルツハイマー病 から成る群より選択される疾患の治療又は予防のための組成物である請求の範困第 3 0項に 記載された使用。
3 2 . 医薬組成物が、 動脈硬化症 （以下に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、 ァテロ —厶性動脈硬化症、 糖尿病に起因する動脈硬化症、 高脂血症、 脂質関連疾患、 炎症性サイ卜 力インにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、 及び、 糖尿病から成る群より選択され る疾患の治療又は予防のための組成物である請求の範囲第 3 0項に記載された使用。
3 3 . 医薬組成物が、 動脈硬化症の治療又は予防のための組成物である請求の範囲第 3 0項 に記載された使用。
3 4 . 請求の範囲第 1項乃至 2 5項の何れかに記載された一般式 （I ) で表される化合物又 はその薬理上許容される塩若しくはエステルの有効量を温血動物に投与することによる疾病 の治療又は予防のための方法。
3 5， 疾病が、 動脈硬化症 （以下に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、 ァテローム性 動脈硬化症、 糖尿病に起因する動脈硬化症、 高脂血症、 脂質関連疾患、 炎症性サイ卜力イン により引き起こされる疾患である炎症性疾患、 自己免疫疾患、 心血管性疾患、 脳血管性疾患、 腎疾患、 糖尿病、 糖尿病合併症、 肥満、 腎炎、 肝炎、 癌、 及び、 アルツハイマー病から成る 群より選択される疾患である請求の範囲第 3 4項に記載された方法。
3 6 . 疾病が、 動脈硬化症 （以下に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、 ァテロー厶性 動脈硬化症、 糖尿病に起因する動脈硬化症、 高脂血症、 脂質関連疾患、 炎症性サイ卜力イン により引き起こされる疾患である炎 性疾患、 及び、 糖尿病から成る群より選択される疾患 である請求の範囲第 3 4項に記載された方法。
3 7 . 疾病が、 動脈硬化症である請求の範囲第 3 4項に記載された方法。
3 8 . 温血動物がヒ卜である請求の範囲第 3 4項乃至第 3 7項の何れかに記載された方法。
3 9 . 請求の範囲第 1項乃至 2 5項の何れかに記載された一般式 （I ) で表される化合物又 はその薬理上許容される塩若しくはエステル；並びに、 HMG- CoA還元酵素阻害剤、 CETP阻害 剤、 ACAT阻害剤、 アンジ才テンシン I I 阻害剤、 コレステロール吸収阻害剤、 胆汁酸吸着ィ オン交換樹脂、 フイブラート系薬剤、 ニコチン酸誘導体、 及び、 利尿剤から成る群より選択 される 1以上の医薬、 を有効成分として含有する医薬組成物。
4 0 . 請求の範囲第 1項乃至 2 5項の何れかに記載された一般式 （I ) で表される化合物又 はその薬理上許容される塩若しくはエステル；並びに、 HMG-CoA還元酵素阻害剤、 CETP阻害 剤、 ACAT 阻害剤、 及び、 コレステロール吸収阻害剤から成る群より選択される 1以上の医 薬、 を有効成分として含有する医薬組成物。
4 1 . 請求の範囲第 1項乃至 2 5項の何れかに記載された一般式 （I ) で表される化合物又 はその薬理上許容される塩若しくはエステル、 並びに、 HMG-CoA還元酵素阻害剤を有効成分 として含有する医薬組成物。
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