WO2005023782A1 - Substituted fused pyrimidine-4(3h)-one compound - Google Patents

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Masami Arai
Satoru Kaneko
Satoshi Shibuya
Tsuyoshi Watanabe
Kozo Oda
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Sankyo Company, Limited
X-Ceptor Therapeutics, Inc.
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Definitions

  • the present invention is intended to improve lipid metabolism abnormalities by regulating the action of Liver X recep to rs (LXR), or to control the production of inflammatory mediators to achieve excellent anti-atherosclerosis.
  • the present invention relates to a novel substituted fused pyrimidine-4 (3H) -one compound or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof, which exhibits an action and an anti-inflammatory action.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition containing a substituted fused-ring pyrimidine-4 (3H) -one compound or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof as an active ingredient, preferably atherosclerosis (hereinafter referred to as arteriosclerosis).
  • a pharmaceutical composition containing a substituted fused-ring pyrimidine-4 (3H) -one compound or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof as an active ingredient, preferably atherosclerosis (hereinafter referred to as arteriosclerosis).
  • the present invention relates to a substituted fused pyrimidine-4 (3H) -substituted compound or a pharmacological compound thereof for producing a pharmaceutical composition, preferably a pharmaceutical composition for treating or preventing the above-mentioned diseases.
  • a pharmaceutical composition preferably a pharmaceutical composition for treating or preventing the above-mentioned diseases.
  • the present invention provides a method for administering a pharmacologically effective amount of a substituted fused-ring pyrimidine-1 (3H) -one compound or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof to a warm-blooded animal (particularly a human).
  • the present invention relates to a method for treating or preventing the above-mentioned diseases.
  • the present invention relates to a method for producing a substituted fused-ring pyrimidine-14 (3H) -one compound or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.
  • cardiovascular diseases eg, heart disease, cerebrovascular disease, renal disease, etc.
  • heart disease and cerebrovascular disease were the second and third leading causes of death in 2001, respectively, and the mortality rate from these diseases per 100,000 people was 1.17.8 And 107.07 people (Ministry of Health, Labor and Welfare, demographic statistics for fiscal 2001).
  • antihypertensive, antihyperlipidemic and antidiabetic drugs are used for the treatment of hypertension, hyperlipidemia and hyperglycemia, respectively.
  • Antihypertensives include a and blockers, diuretics, calcium antagonists, AC ⁇ inhibitors and A-II antagonists
  • antihyperlipidemics include HMG-CoA reductase inhibition Agents, anion exchange resins, nicotinic acid derivatives, probucol and fibrates, etc.
  • antidiabetic drugs such as insulin, sulfonylureas, metformin, and dalixones are used clinically. Have been. These drugs contribute to the regulation of blood pressure and blood lipid or blood glucose levels.
  • a direct risk factor for cardiovascular diseases such as heart disease, cerebrovascular disease and kidney disease is arteriosclerosis with thickening of the arterial wall, which is caused by oxidized low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) Is the formation of plaque due to accumulation in the arterial wall (Ross, R., Annu. Rev. Physiol. 1995, Vol. 57, p. 791-804; Steinberg, D., J. Biol. Chem. 1997 272, p.20963-20966). This plaque blocks blood flow and promotes the formation of blood clots.
  • LDL-C low density lipoprotein cholesterol
  • LXR nuclear receptor XR plays an important role in regulating lipid metabolism (Janowski, B., Willy, PJ, Falck, JR, Mange Isdorf, DJ, Nature, 1996, Vol. 383, p.728-731).
  • LXR ⁇ LXR ⁇
  • LXR / 3 LXRa is distributed in high proportions in the liver of mammals, in small amounts in the kidney, small intestine, spleen, and adrenal gland, and LXR / 3 is distributed in organs and tissues throughout the body.
  • LXR is regulated by the transcription of oxidized sterols in the macrophage of the blood vessel wall, induces the expression of ABCA 1 (ATP Binding Cassette Transpoter-1) and ApoE (Apol ipoprotein E), Promotes cholesterol abstraction and the reverse cholesterol transfer system to the liver (Lu, ⁇ . ⁇ ⁇ , Repa, JJ, Mangelsdorf, DJ, J. Biol. Chem., 2001, vol. 276, p. 37735-37738 ).
  • ABCA 1 ATP Binding Cassette Transpoter-1
  • ApoE Adoprotein E
  • LXR also induces ABCA1 expression in the small intestine and inhibits the absorption of dietary cholesterol from the gastrointestinal tract (Repa, JJ, Turley, SD, Lobaccaro, JA, Medina, J., Li, Shi., Lustig, K., Shan, B., Heyman, RA, Dietschy, JM, Mange Isdorf, DJ, Science, 2002, Vol. 289, p. 1524-1529).
  • drugs that regulate LXR should be used for the treatment of arteriosclerosis, atherosclerosis, arteriosclerosis due to diabetes, hyperlipidemia or lipid-related diseases. It is expected to be useful in prevention.
  • Atherosclerosis is also considered a chronic inflammatory disease (Ross, R., N. Engl. J. Mecl., 1986, Vol. 314, p. 488-500).
  • LXR regulates immune function by regulating the expression of inflammatory mediators such as O-synthetic enzyme (nitric oxide synthase) ⁇ cycling xygenase-12 (COX-2) and interleukin-16 (IL-6). It has been reported to play an important role in the control of humans (Mangelsdorf, DJ, Tontonoz, P. et. Al., Nat. Med., 2003, Vol. 9, pp. 213-219).
  • LXR modulators are expected to suppress the onset and progression of arteriosclerosis due to the anti-inflammatory effect in addition to the improvement of lipid metabolism.
  • naturally occurring and synthetic LXR activators have been shown to reduce chemically induced dermatitis in animal models (Fowler, AJ, et.a, J. Invest. Dermatol. 2003, Volume 120, p.246-255).
  • LXR modulators are expected to be useful for treating various inflammatory diseases.
  • the present inventors have conducted intensive studies on the synthesis and pharmacological activity of the fused pyrimidine-4 (3H) -one compound in order to find a compound having excellent binding activity to LXR.
  • Fused Pyrimidine-4 (3H) -one Compounds Having Substituents Have Excellent Binding Activity to LXR The present invention was completed, and the present invention was completed.
  • the present invention exhibits excellent anti-atherosclerotic and anti-inflammatory effects by regulating the action of nuclear receptor LXR to improve lipid metabolism disorder or controlling the production of inflammatory mediators.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a substituted fused-ring pyrimidine-14 (3H) -amine compound or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof as an active ingredient, preferably atherosclerosis (hereinafter referred to as arteriosclerosis).
  • a pharmaceutical composition containing a substituted fused-ring pyrimidine-14 (3H) -amine compound or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof as an active ingredient, preferably atherosclerosis (hereinafter referred to as arteriosclerosis).
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition, preferably a substituted fused pyrimidine-14 (3H) -amine compound or a pharmacological compound thereof for producing a pharmaceutical composition for treating or preventing the above-mentioned diseases.
  • a pharmaceutical composition preferably a substituted fused pyrimidine-14 (3H) -amine compound or a pharmacological compound thereof for producing a pharmaceutical composition for treating or preventing the above-mentioned diseases.
  • the use of the above acceptable salts or esters is provided.
  • the present invention provides a method for administering a pharmacologically effective amount of a substituted fused-ring pyrimidine-4 (3H) -amine compound or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof to a warm-blooded animal (particularly a human). And a method for treating or preventing the above-mentioned diseases.
  • the present invention provides a method for producing a substituted condensed fused pyrimidine-1 (3H) -one compound or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • A represents a phenyl group or a 5- or 6-membered heteroaryl group
  • R 1 is R ′ a
  • 3 is a substituted C, -C 6 alkyl group (the substituents are the same or different, and are 1 to 4 groups selected from substituent groups); C 3 -C 8 cycloalkyl group, substituted-(; 8 cycloalkyl group (the substituents are the same or different, and are ⁇ to 4 groups selected from substituent group ⁇ ), C 2 -C 7 alkenyl group, substituted C 2 -C 7 alkenyl group (the substituents are the same or different and are 1 to 4 groups selected from substituent group ⁇ ), C 6 -C,.
  • Aryl group, substituted-( ⁇ aryl group (the substituents are the same or different, a group of substituents) is 1 to 3 groups selected from 3), (C 6 -C 10 7 reel)- (C 6 -C 6 alkyl) group, substituted (C 6 -C, 7 reel)-(C, -C s alkyl) group (Substituents of the aryl group are the same or different, and are selected from substituent groups.
  • the substituents of the alkyl group are the same or different and are 1 to 4 groups selected from a substituent group d), a 4- to 10-membered heterocyclyl group, 4 to 10-membered heterocyclyl group (the substituents are the same or different and are 1 to 3 groups selected from a substituent group; 8), (4- to 10-membered heterocyclyl) — (C , -C 6 alkyl) group or substituted (4- to 10-membered heterocyclyl)-(C, -C 6 alkyl) group (substituents of the heterocyclyl group are the same or different, and a group of substituents) 1 to 3 groups selected from 3 and the substituents of the alkyl group are the same or different and represent a substituent group ⁇ 1 to 4 groups selected from 5)];
  • R ′ b is a substituted C, —C 6 alkyl group (the substituents are the same or different, and a group of substituents (1 to 4 selected from 5 group in a), C 3 -C 8 cycloalkyl group, a substituted C 3 -C 8 Shikuroaruwiru group (said substituents may be the same or different, 1 ⁇ optimum 4 groups selected from substituent group ⁇ 5 ), A C 2 -C 7 alkenyl group, a substituted C 2 -C 7 alkenyl group (the substituents are the same or different and are 1 to 4 groups selected from a substituent group ⁇ ), C 6 -C,.
  • Ariru group (said substituents may be the same or different, substituent group) is 1 to 3 groups selected from 8), ( C 6 -C, .aryl) — (-(; 6 alkyl) group, substituted (C 6 -C, .aryl) — (C, -C 6 alkyl) group (substituent of the aryl group) Are the same or different, 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ , and the substituents of the alkyl group are the same or different, and the substituent groups (1 to 4 groups selected from 5), 4 To 10 membered heterocyclyl group, substituted 4 A 10-membered heterocyclyl group (the substituents are the same or different and are 1 to 3 groups selected from a substituent group; 8), (a 4- to 10-membered heterocyclyl) (C,- C 6 alkyl) group or substituted (4- to 10-membered heterocyclyl)-(C
  • Ethynyl group (—C ⁇ CH); or
  • R 2 and R 3 are the same or different and are each a hydrogen atom, a -C 6 alkyl group, a halogeno Ci-C 6 alkyl group (the halogen C, -C 6 alkyl group is substituted with 1 to 7 halogeno groups; and C, -C 6 represents an alkyl group), a hydroxyl group, c, -c 6 alkoxy group, an amino group, c, -c 6 alkyl amino group, di (c, - c 6 Al kill) amino group (said alkyl group Are the same or different), a nitro group, a halogeno group, or R 2 and R 3 together represent -C 4 alkylenedioxy group;
  • R 4 and R 5 are the same or different and are each a hydrogen atom, a C, -C 6 alkyl group, a halogeno C, -C 3 alkyl group (the halogeno C, -C 6 alkyl group is a 1 to 7 halogen group, Represents a C, -C 6 alkyl group substituted with a), a hydroxyl group, a C, -C 6 alkoxy group, an amino group, a mercapto group, a C, -C 6 alkylthio group, a carboxyl group, a C 2 -C 7 alkoxycarbonyl Group, cyano group or halogen group,
  • X represents a hydroxyl group or a C, -C 6 alkoxy group
  • Y is a c, -c 6 alkyl group, a substituted c, -c 6 alkyl group (the substituents are the same or different, and are 1 to 5 groups selected from a substituent group ⁇ ), C 3 -C 8 cycloalkyl group, substituted (: 3 -cycloalkyl group (the substituents are the same or different and are 1 to 5 groups selected from substituent group ⁇ ), (C 3 - C 8 cycloalkyl) one (C, -C 4 alkyl) group, substituted (C 3 - cycloalkyl) - (C, -C 4 alkyl) group (said substituents may be the same or different, substituents 1 to 5 groups selected from group ⁇ ), C 6 -C, aryl group, substituted C 6 -Cm aryl group (the substituents may be the same or different, and /?), (C 6 -C, .aryl) — (Ci-alkyl)
  • Two such alkyl groups may be taken together with the nitrogen atom of the amino group to form a 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group having a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom), a formylamino group
  • a C r C 7 alkylcarbonylamino group an N- (C 2 -C 7 alkylcarbonyl) -N- (C, -C 3 alkyl) amino group, a C 2 -C 7 alkoxycarbonylamino group, an N- (C r C 7 alkoxyl) -N- (C, -C 6 alkyl) amino, C, -C 6 alkylsulfonylamino, N- (C, -C 6 alkylsulfonyl)- N-(- C 6 alkyl) amino group, halogeno C, - C 6 alkylsulfonyl ⁇ amino group (said halogeno-C, - C 6 alkyl
  • a hydroxy C, -C 6 alkylamino group (the hydroxy C, -C 6 alkylamino group represents a Ci-C 6 alkylamino group substituted with 1 to 4 hydroxyl groups), Formylamino group, C 2 -C 7 alkylcarbonylamino group, formyl group, C 2 -C 7 alkylcarbonyl group, carboxyl group, C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, C 2 -C 7 alkylamino carbonyl group, a di (C, -C 6 Alkyl) ⁇ amino carbonyl group (said alkyl group may be the same or different), and, shows the group consisting Shiano group,
  • Substituent group (5 represents a group consisting of a substituent and an octalogeno group contained in the above-mentioned substituent group a.
  • R 4 and R 5 represent a hydrogen atom, and are represented by the formula —C (CF 3 ) 2 (X). Represents a group represented by C (CF 3 ) 2 (0H) substituted at the 3- or 4-position of the phenyl group to which the group is bonded;
  • position 1 is substituted with an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, an alkylcarbonylamino group, an alkylsulfonylamino group, or a halogenoalkylsulfonylamino group, and further selected from the substituent group ⁇ .
  • a cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 4 substituents;
  • the 1-position of the alkyl moiety is substituted with an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, an alkylcarbonylamino group, an alkylsulfonylamino group, or an octogenoalkylsulfonylamino group.
  • the heterocyclyl moiety has one or more nitrogen atoms, and the substituent group may be substituted with 5 substituents selected from 8), and the methyl moiety may be substituted with an alkyl group.
  • the 1-position of the alkyl moiety is an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, an alkylcarbonylamino group, an alkoxycarbonylamino group, an alkylsulfonylamino group, an octalogenoalkylsulfonylamino group, (Alkylcarbonyl) -N- (alkyl) amino group,-(alkoxycarbonyl) -N- (alkyl) amino group, N- (alkylsulfonyl) (alkyl) amino group, or N- (octogenoalkylsulfo Diaryl) -arylalkyl group substituted by an N- (alkyl) amino group, and the arylalkyl group may be further substituted by 1 to 4 substituents selected from substituent group 8).
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof, which exhibits an effective amount of pharmacological activity, and a carrier or diluent. I do.
  • the present invention provides the above pharmaceutical composition for treatment or prevention in a warm-blooded animal, wherein the warm-blooded animal is a disease which can be treated or prevented by regulating LXR function in a warm-blooded animal. possible.
  • the pharmaceutical composition is for treatment or prophylaxis in a warm-blooded animal, wherein the warm-blooded animal is atherosclerosis (including arteriosclerosis caused by the following diseases); atherosclerosis Disease; arteriosclerosis due to diabetes; hyperlipidemia; lipid-related diseases; inflammatory diseases caused by inflammatory cytokines; autoimmune diseases; cardiovascular diseases; cerebrovascular diseases;
  • the human being a disease selected from the group consisting of kidney disease; diabetes; diabetic complications; obesity; nephritis; hepatitis; cancer; and Alzheimer's disease.
  • the pharmaceutical composition is for treatment or prophylaxis in a warm-blooded animal, the warm-blooded animal being atherosclerosis (including arteriosclerosis caused by the following diseases); Atherosclerosis; arteriosclerosis caused by diabetes; hyperlipidemia; lipid-related disease; inflammatory disease caused by inflammatory site-induced inflammation; and diabetes. It can be a diseased human.
  • the drug The composition is for treatment or prophylaxis in a warm-blooded animal, wherein the warm-blooded animal can be a human with arteriosclerosis.
  • the present invention also provides a compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof for use as a medicament.
  • the present invention also provides the use of one or more compounds represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof in the manufacture of a medicament for treatment or prevention in a warm-blooded animal.
  • the warm-blooded animal may be a human that is a disease that can be treated or prevented by regulating LXR function in the warm-blooded animal.
  • the disease that can be treated or prevented by modulating LXR function in a warm-blooded animal includes arteriosclerosis (including arteriosclerosis caused by the following diseases); atherosclerosis; and diabetes.
  • Arteriosclerosis hyperlipidemia; lipid-related disease; inflammatory site-induced inflammatory disease; autoimmune disease; cardiovascular disease; cerebrovascular disease; renal disease; diabetes; Complications; obesity; nephritis; hepatitis; cancer; and Alzheimer's disease.
  • the disease is arteriosclerosis (including arteriosclerosis caused by the following diseases); atherosclerosis; arteriosclerosis caused by diabetes; hyperlipidemia; lipid-related disease; An inflammatory disease, which is a disease caused by an inflammatory site; and diabetes.
  • the disease is arteriosclerosis.
  • the present invention also provides a therapeutic or preventive treatment for a warm-blooded animal by administering to the warm-blooded animal an effective amount of the compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof.
  • the warm-blooded animal can be a human that is a disease that can be treated or prevented by modulation of LXR function in the warm-blooded animal.
  • the disease that can be treated or prevented by modulating LXR function in a warm-blooded animal includes arteriosclerosis (including arteriosclerosis caused by the following diseases); atherosclerosis; and diabetes.
  • Arteriosclerosis hyperlipidemia; lipid-related disease; inflammatory site-induced inflammatory disease; autoimmune disease; cardiovascular disease; cerebrovascular disease; renal disease; diabetes; Complications; obesity; nephritis; hepatitis; cancer; and Alzheimer's disease.
  • the disease is arteriosclerosis (including arteriosclerosis caused by the following diseases); atherosclerosis; arteriosclerosis caused by diabetes; hyperlipidemia; lipid-related disease; An inflammatory disease, which is a disease caused by an inflammatory site; and diabetes.
  • the condition is atherosclerosis.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof In the above, a preferred compound represented by the general formula (I) is
  • R ′ is R ′ a- ′ [R ′ a — ′ is a substituted CC 6 alkyl group (the substituents may be the same or different, and may be 1 to 4 selected from the above substituent group ⁇ ) Groups), C 6 -C ,.
  • the substituent group) is 1 to 3 groups selected from 8, and the substituents of the alkyl group are the same or different, and are the same or different, and the substituent group (1 to 4 groups selected from 5) ),
  • Aryl groups (the substituents are the same or different and are the same or different from the above substituent groups), and are 1 to 3 groups selected from 8), (C 6 -C 10 7 reel)-(C -C 6 alkyl) groups, substituted (C 6 - C 10 7 Lille) - (C, -C 6 alkyl) group (the substituent of the Ariru groups are the same or different, 1 to be selected from the above substituent group / 3 And the substituents of the alkyl group are the same or different, and are the same as the above substituent groups (1 to 4 groups selected from 5), a 4- to 10-membered heterocyclyl group, A 4- to 10-membered heterocyclyl group (the substituents are the same or different, and the above-mentioned substituent groups are 1 to 3 groups selected from 8), (4- to 10-membered heterocyclyl) C, -C 6 alkyl) group, or, substituted (heterocyclyl 4 to 1 0-membered) - (C
  • the substituents of the alkyl group are the same or different and are 1 to 4 groups selected from the above substituent group ⁇ 5.
  • Motodea Ru) indicates, Z 'b -' is, - NH-, one 0-, -S- or single S0 2 - group represented by the formula a group are] in; or,
  • R ′ is R ′ a — 2 [R ′ a — 2 is a substituted C, -C 4 alkyl group (the substituents may be the same or different 1 to 3 groups selected from the substituent group a 1), a 4- to 10-membered heterocyclyl group, a substituted 4- to 10-membered heterocyclyl group (the substituents may be the same or different , Substituent group / 31 1 or 2 groups selected from 1), (5- to 7-membered heterocyclyl)-(C, -C 4 alkyl) group or substituted (5- to 7-membered) Heterocyclyl) — (C “C 4 alkyl) group (Substituents of the heterocyclyl group are the same or different and are one or two groups selected from Substituent group i81.) Are the same or different and are 1 to 3 groups selected from substituent group ⁇ 1)];
  • R 1 b - - R lb 2 is substituted - alkyl group (said substituents may be the same or different Li, 1 selected from Substituent group 1 A 3- to 4-membered heterocyclyl group, a substituted 4- to 10-membered heterocyclyl group (the substituents may be the same or different, a group of substituents) 81 a two group), (heterocyclyl 5 to 7-membered) - (C, - C 4 alkyl) group, or, heterocyclyl substituted (5- to 7-membered) - (C, -C 4 alkyl) group (Substituents of the heterocyclyl group are the same or different, a group of substituents) 1 or 2 groups selected from 81.
  • the substituents of the alkyl group are the same or different, and the group of the substituents ⁇ 5 Z 1 b — 2 represents a group represented by —NH—, —0—, —S— or —S0 2 —].
  • Substituent group; 81 is a methyl group, an ethyl group, a trimethyl group, a 2,2,2-trifluoro group, a penyl group, a hydroxy C, -C 4 alkyl group ( hydroxy C, -C 4 alkyl groups, C substituted with 1 to 3 hydroxyl groups, shows a -C 4 alkyl group), amino C, - C 4 ⁇ alkyl group (said amino C, -C 4 alkyl group is C substituted with ⁇ to 3 amino groups, - shows the C 4 Al kill group), alkylamino C, -C 4 alkyl group (said alkylamino C -C 4 alkyl groups, one to three Bruno CI- C 4 Arukiruamino C substituted by group, the -C 4 alkyl group), Jiarukirua amino C, -C 4 alkyl group [the dialkyl ⁇ Mino C, -C 4 alkyl groups, one to three
  • a compound in which the substituent group ⁇ 51 is a group consisting of a substituent group, a chloro group, and a chloro group which are included in the substituent group a1;
  • R 1 a — 3 [R ′ a — 3 is a substituted C, —C 4 alkyl group (the substituents are the same or different and are selected from substituent group a 2; Or a 5- to 7-membered heterocyclyl group, or a substituted 5- to 7-membered heterocyclyl group (the substituents are the same or different and are selected from a substituent group ⁇ 2; Two groups)]; or,
  • R' b — 3 is a substituted C,- ⁇ alkyl group (the substituents may be the same or different, and a group of substituents (from 52) One or two selected groups), heterocyclyl— (C, -C 3 alkyl Le) group (heterocyclyl groups such is thienyl group, a thiazolyl group or a pyridyl group), or a substituted [heterocyclyl - (c, -c 3 alkyl) group (heterocyclyl groups such may, thienyl group, A thiazolyl group or a pyridyl group, the substituents of the heterocyclyl group are the same or different, and one or two groups selected from a substituent group i82, and the substituents of the alkyl group are the same or individually represents a 1 or a 2 groups) selected from substituent group [
  • substituent group P2 is a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group, a dihydroxyethyl group, a hydroxypropyl group, a dihydroxypropyl group, a hydroxybutyl group, a dihydroxybutyl group, an aminomethyl group, an aminoethyl group, an aminopropyl group, Methylaminoamino, ethylaminomethyl, propylaminomethyl, methylaminoethyl, ethylaminoethyl, propylaminoethyl, methylaminopropyl, ethylaminopropyl, propylaminopropyl, ( (Dimethylamino) methyl group, (diethylamino) methyl group, (dipropylamino) methyl group, (dimethylamino) ethyl group, (dimethylamino) ethyl group, (dimethylamino) e
  • Substituent group a2 includes a hydroxyl group, a hydroxymethoxy group, a hydroxyethoxy group, a dihydroxyethoxy group, a hydroxypropoxy group, a dihydroxypropoxy group, a hydroxybutoxy group, a dihydroxybutoxy group, an amino group, a methylamino group, an ethylamino group, A group consisting of a propylamino group, a dimethylamino group, a methylethylamino group, a methylpropylamino group, a getylamino group, an ethylpropylamino group, a dipropylamino group, a pyrrolidinyl group, and a carboxyl group;
  • a group of substituents (52 is a compound which is a group consisting of the substituents included in the above-mentioned substituent group r2,
  • R ′ is R la — 4
  • R ′ a — 4 is a phenyl group, a pyrazolyl group, an imidazolyl group, a thiazolyl group, a thiazolyl group, a triazolyl group, a pyridyl group, a pyrrolidinyl group, a morpholinyl group, or Substituted phenyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, thiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrrolidinyl, or morpholinyl groups (the substituents being the same or different, the above substituent groups) 82 Or a group selected from the group consisting of .1 to 2) or a compound of the formula — 0— R ′ b — 4 wherein R lb — 4 is a substituted ethyl group, propyl group, propyl Group or group A group represented by
  • R 2 and R 3 are the same or different and are each a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a trimethyl group, a 2,2,2-triethyl group, a pentafluoroethyl group, or a hydroxyl group , main Bok alkoxy group, an ethoxy group, an amino group, Mechiruamino group, Echiruamino group, Jimechiruamino group, Jechi Ruamino group, a nitro group, full Sairomoto, black port group, bromo group, or, R 2 and R 3 gar cord A compound that is a methylenedioxy or ethylenedioxy group,
  • R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom, a methyl group, a hydroxyl group, a methoxy group, an amino group, a chloro group, or a cyclo group;
  • R 2 and R 3 are a hydrogen atom, a methoxy group, a chloro group, or a chloro group;
  • R 4 and R 5 are the same or different and are each a hydrogen atom, a C, -C 4 alkyl group, a C, -C 4 alkoxy group, an amino group, a carboxyl group, a chloro group, a cyclo group, or A compound that is a bromo group,
  • R 4 and R 5 are the same or different and are a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a methoxy group, a fluoro group, or a cyclo group;
  • a group represented by the formula C (CF 3 ) 2 (X) is bonded to the group to which the group binds: 1 C (CF 3 ) 2 (0H
  • Y is -cycloalkyl group, substituted C 3 -C 6 cycloalkyl group (the substituents are the same or different and are ⁇ to 4 groups selected from substituent group ⁇ 1 ), (C 6 -C, .aryl) — (C, -C 2 alkyl), substituted (C 6 -C, .aryl) — (C, -C 2 alkyl)
  • a group of substituents) is 1 to 4 groups selected from 83), (4- to 10-membered terocyclyl)-(C, -C 2 alkyl) group, or substituted (4- to 10-membered heterocyclyl)-(C, -C 2 alkyl) group (the substituents are the same or different and are 1 to 4 groups selected from substituent group / 33) Yes,
  • Substituent group ⁇ ⁇ is a C r C 4 alkyl group, a C, -C 4 alkoxy group, a formyl group, a C 2 -C 5 alkylcarbonyl group, a formylamino group, a C 2 -C 5 alkyl carboxy group.
  • Y is a C 3 -C 5 cycloalkyl group, a substituted C 3 -C 5 cycloalkyl group (the substituents are the same or different, and 1 to 3 members selected from a substituent group ⁇ 2 Benzyl group, substituted benzyl group (the substituents are the same or different and are 1 to 3 groups selected from substituent group 84), (5 to 7 members (Terocyclyl) methyl group (the heterocyclyl group represents a 5- to 7-membered heterocyclyl group having one or more nitrogen atoms and optionally having an oxygen atom or a sulfur atom), or substituted ( 5- to 7-membered heterocyclyl) methyl group (The heterocyclyl group represents a 5- to 7-membered heterocyclyl group having at least one nitrogen atom and optionally having an oxygen atom or a sulfur atom. Groups are the same or different, and 1 to 3 groups selected from substituent group 4 It is a is) group,
  • Substituent group ⁇ 2 is a methyl group, an ethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a formyl group, a methyl carbonyl group, an ethyl carbonyl group, a formyl amino group, a methyl carbonyl amino group, Tylcarponylamino, methanesulfonylamino, ethanesulfonylamino, trifluromethanesulfonylamino, 2,2,2-trifluene, roethanesulfonylamino, pentaful, rozensulfonylamino , A group consisting of ⁇ ⁇ , ⁇ , ⁇ and ⁇
  • Substituent group) 84 is a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, a pentafluoroethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a formyloxy group, a methylcarbonyl Amino group, ethylcarbonylamino group, methoxycarbonylamino group, ethoxycarbonylamino group, methanesulfonylamino group, ethanesulfonylamino group, trifluromethanesulfonylamino group, 2, 2, 2-Trifluoroethanesulfonylamino group, pen Full-year rotansulfonylamino, formyl, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, carbamoyl, methylaminocarbonyl
  • Y is a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a substituted cyclopropyl group or a cyclobutyl group (the substituents are the same or different, and 1 is selected from the above-mentioned substituent group a2;
  • the heterocyclyl group includes imidazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, virazinyl group, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, A morpholinyl group or a thiomorpholinyl group) or a substituted (5-
  • Y is a benzyl group, a pyridylmethyl group, or a substituted benzyl group or a pyridylmethyl group (the substituents are the same or different, and the above-mentioned substituent groups). Is a group of
  • A is a phenyl group, a thienyl group, a thiazolyl group, or a pyridyl group
  • A is a phenyl group, a phenyl group or a pyridyl group, or
  • R 1 selected from (1) to (4), R 2 and R 3 selected from (5) to (7), R 8 selected from (8) to (10) and R 5 , ( ⁇ ⁇ ), X selected from (1 2), a group represented by C (CF 3 ) 2 (X), Y selected from (13) to (16), and ( 17)
  • a compound obtained by arbitrarily combining ⁇ ⁇ selected from (19) or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof is also suitable.
  • (20) is a group represented by R ′ 3 — ′ [R 1a — ′ is a substituted C, -C 6 alkyl group (the substituents are the same or different, and are 1 to a four groups), C 6 - C ,.
  • R ′ 3 — ′ is a substituted C, -C 6 alkyl group (the substituents are the same or different, and are 1 to a four groups), C 6 - C ,.
  • R 1a — ′ is a substituted C, -C 6 alkyl group (the substituents are the same or different, and are 1 to a four groups), C 6 - C ,.
  • R ′ b — ′ is a substituted C, -C 6 alkyl group (the substituents are the same or different and are selected from the above-mentioned substituent group ⁇ ; To 4 groups), C 6 -C ,.
  • Aryl group substituted C 6 -C 1D 7 reel group (the substituents are the same or different and are 1 to 3 groups selected from the above substituent group 3), (C 6 -C, 0 7 Lille) - (C, -C 6 alkyl) group, substituted (C 6 -C 10 Ariru) - (C r C 6 alkyl) group (the substituent of the Ariru groups are the same or different, the substituent 1 to 3 groups selected from Group 3, and the substituents of the alkyl group are the same or different, and are 1 to 4 groups selected from the above Substituent Group ⁇ 5), 4 To a 10-membered heterocyclyl group, a substituted 4- to 10-membered heterocyclyl group (the substituents are the same or different, and the above-mentioned substituent groups) are 1 to 3 groups selected from 8, 4- to 10-membered heterocyclyl)-(C r C 6 alkyl) group or substituted (4- to 0-membered heterocycly
  • R ′ has the same meaning as the above R 1 B — ′ or a C, —C 6 alkyl group; 2 C0NH-, or a group represented by] a group represented by one 0CH 2 C0 Jour e-,
  • R 2 and R 3 are the same or different, and each represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, a 2,2,2-trifluroethyl group, a pentafluroethyl group, a hydroxyl group, a methoxy group , E butoxy group, an amino group, Mechiruamino group, Echiruamino group, Jimechiruamino group, Jechiruami amino group, a nitro group, full Sairomoto, black port group, bromo group, or, taken with R 2 and R 3 gar cord,
  • a methylenedioxy group or an ethylenedioxy group, R 4 and R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C, -C 4 alkyl group, a C, -C 4 alkoxy group, an amino group, a carboxyl group, a chloro group, a cyclo group, or a promoter Group
  • X is a hydroxyl group
  • Y is, Ji 3 - cycloalkyl, C 3 substituted - 6 cycloalkyl group (said substituents may be the same or different and are 1 to 4 groups selected from the substituent group alpha 1), (C 6 -C, .aryl) one (C r C 2 alkyl) group, substituted (C 6 -C, 0 aryl) one (C, -C 2 alkyl) group (the substituents may be the same or different
  • R 1 is, R 'a _ 2 [R ' a - 2 is C r C 4 alkyl group (the substituent which is substituted are the same or different makes, selected from the substituent group ⁇ 1 A 4- to 10-membered heterocyclyl group, a substituted 4- to 10-membered heterocyclyl group (the substituents may be the same or different and are selected from the above-mentioned substituent group 1) (1 to 2 groups), (5 to 7 membered heterocyclyl) — (C r C 4 alkyl) group, or substituted (5 to 7 membered heterocyclyl) — (C,- ⁇ alkyl) Group (substituents of the heterocyclyl group are the same or different, and are 1 to 2 groups selected from the above-mentioned substituent group i31. Substituents of the alkyl group are the same or different, and 5 is a group selected from 1 to 3)];
  • Z ′ b — 2 — R ′ b — 2 [wherein, is a substituted CrC 6 alkyl group (the substituents are the same or different, and the above substituent groups (1 1 Or a 3- to 4-membered heterocyclyl group, a substituted 4- to 10-membered heterocyclyl group (the substituents are the same or different, and are selected from the above-mentioned substitution group / 31) (5 or 7 membered heterocyclyl) — (C, —C 4 alkyl) group, or substituted (5 to 7 membered heterocyclyl) — (C, —C ( 4 alkyl) groups (Substituents of the heterocyclyl group are the same or different and are one or two groups selected from the above-mentioned substituent group / 31, and the substituents of the alkyl group are the same or different, indicates a is) 1 to 3 groups Ru is selected from the substituent group ⁇ 5 1, Z 'b -2 is
  • R 1 e- 2' - 2 are the R 'b - 2 and the same significance] wherein one C ⁇ C one R is a group represented by,
  • R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom, a methyl group, a hydroxyl group, a methoxy group, an amino group, a chloro group, or a cyclo group;
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a methoxy group, A mouth group or a black mouth group;
  • X is a hydroxyl group
  • Y is, c 3 - c 5 cycloalkyl group, c 3 substituted - c 5 cycloalkyl group (said substituents may be the same or different, above-mentioned substituent group 0; 1 to 3 groups selected from 2 Benzyl group, substituted benzyl group (the substituents are the same or different and are 1 to 3 groups selected from the above substituent group 34), (5- to 7-membered heterocyclyl) A) methyl group (the heterocyclyl group represents a 5- to 7-membered heterocyclyl group having at least one nitrogen atom and optionally having an oxygen atom or a sulfur atom), or substituted (5 To 7-membered heterocyclyl) methyl group (The heterocyclyl group represents a 5- to 7-membered heterocyclyl group having at least one nitrogen atom and optionally having an oxygen atom or a sulfur atom. Are the same or different, and the above substituent groups) selected from 84 A that ⁇ to
  • a compound wherein A is a phenyl group, a phenyl group or a pyridyl group
  • R 1 is R 1 [Ria- 3 is a substituted C, -C 4 alkyl group (the substituents are the same or different, and are 1 to 2 selected from the above substituent group T 2 Or a 5- to 7-membered heterocyclyl group, a substituted 5- to 7-membered heterocyclyl group (the substituents are the same or different and are selected from the above-mentioned substituent group j82). Or 2 groups)]; or
  • R lb — 3 is a substituted C, —C 4 alkyl group (the substituents may be the same or different, and the above substituent groups (5 A heterocyclyl- (C, -alkyl) group (the heterocyclyl group is a chenyl group, a thiazolyl group or a pyridyl group), or a substituted [ Heterocyclyl mono (C r C 3 alkyl)] group (The heterocyclyl group is a thienyl group, a thiazolyl group or a pyridyl group, and the substituents of the heterocyclyl group are the same or different.
  • substituents of the alkyl groups are the same or different, indicate the above-mentioned substituent group (5 a 1 to 2 groups 2 are selected from),
  • Z 1 b - 3 is, - 0-, -S- or single S0 2 -, a group represented by represented a group are 'in Ri,
  • R 2 and R 3 are a hydrogen atom, a methoxy group, a chloro group, or a chloro group;
  • R 4 and R 5 are a hydrogen atom, a methyl group or a methoxy group
  • Formula 1 A group represented by C (CF 3 ) 2 (X) is substituted at the 3- or 4-position of the phenyl group to which the group is bonded — a group represented by C (CF 3 ) 2 (0H) ,
  • Y is a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a substituted cyclopropyl group or a cyclobutyl group (the substituents are the same or different and are one or two groups selected from the above-mentioned substituent group ⁇ 2)
  • the heterocyclyl group may be an imidazolyl group, a xazolyl group, an isoxazolyl group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group, a pyridyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidiny
  • R ′ is R 1a — 4 [R ′ a — 4 is chenyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, thioxazolyl group, thiazolyl group, triazolyl group, pyridyl group, pyrrolidinyl group, molkilinyl Or a substituted phenyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, thiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrrolidinyl or morpholinyl group (the substituents being the same or different; showing a one to a two groups) selected from group) 8 2]; wherein - 0 in one RIH [wherein, r1 is substituted, Echiru group, a propyl group, a propyl group or a blanking ethyl group Wherein the substituents are the same or different and are one or two groups selected from the above-mentioned
  • R 2 and R 3 are a hydrogen atom, a methoxy group, a chloro group, or a chloro group;
  • R 4 and R 5 are a hydrogen atom, a methyl group or a methoxy group
  • Formula I A group represented by C (CF 3 ) 2 (X) substituted at the 3- or 4-position of the phenyl group to which the group is bonded is a group represented by C (CF 3 ) 2 (OH) ,
  • Y is a benzyl group, a pyridylmethyl group, or a substituted benzyl group or a pyridylmethyl group (the substituents are the same or different, and the above-mentioned substituent group).
  • a compound wherein A is a phenyl group
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, a compound represented by the general formula (I) described in any one of (1) to (24) or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof;
  • Arteriosclerosis (including arteriosclerosis caused by the following diseases), atherosclerosis, arteriosclerosis caused by diabetes, hyperlipidemia, lipid-related disease, inflammatory site Inflammatory, autoimmune, cardiovascular, cerebrovascular, renal, diabetes, diabetic complications, obesity, nephritis, hepatitis, cancer, and Alzheimer's disease
  • the pharmaceutical composition according to (25) for treatment or prevention of a disease selected from the group:
  • Arteriosclerosis including arteriosclerosis caused by the following diseases), atherosclerosis, arteriosclerosis caused by diabetes, hyperlipidemia, lipid-related disease, inflammatory site
  • the pharmaceutical composition according to (25) for treating or preventing a disease selected from the group consisting of an inflammatory disease, which is a disease caused by, and diabetes.
  • the pharmaceutical composition is atherosclerosis (including arteriosclerosis caused by the following diseases), atherosclerosis: arteriosclerosis caused by diabetes, hyperlipidemia, lipid Related diseases, Inflammatory diseases caused by inflammatory site forces, autoimmune diseases, cardiovascular diseases, cerebrovascular diseases, renal diseases, diabetes, diabetic complications, obesity, nephritis, hepatitis, cancer, And a composition according to (29), which is a composition for treating or preventing a disease selected from the group consisting of Alheima disease,
  • the pharmaceutical composition comprises atherosclerosis (including arteriosclerosis caused by the following diseases), atherosclerosis, arteriosclerosis caused by diabetes, hyperlipidemia, and lipid-related disease.
  • atherosclerosis including arteriosclerosis caused by the following diseases
  • atherosclerosis including arteriosclerosis caused by the following diseases
  • arteriosclerosis caused by diabetes
  • hyperlipidemia and lipid-related disease.
  • the use according to (29) which is a composition for treating or preventing an inflammatory disease which is a disease caused by inflammatory site power-in, and a disease selected from the group consisting of diabetes.
  • the disease is atherosclerosis (including arteriosclerosis caused by the following diseases), atherosclerosis, arteriosclerosis caused by diabetes, hyperlipidemia, lipid-related disease, inflammatory disease Inflammatory disease, autoimmune disease, cardiovascular disease, cerebrovascular disease, kidney disease, diabetes, diabetic complications, obesity, nephritis, hepatitis, cancer, and Alzheimer's disease
  • arteriosclerosis including arteriosclerosis caused by the following diseases
  • arteriosclerosis caused by the following diseases
  • arteriosclerosis caused by diabetes
  • hyperlipidemia lipid-related disease
  • inflammatory disease Inflammatory disease
  • autoimmune disease autoimmune disease
  • cardiovascular disease cerebrovascular disease
  • kidney disease diabetes
  • diabetes diabetic complications
  • obesity nephritis
  • hepatitis cancer
  • Alzheimer's disease Alzheimer's disease
  • the disease is atherosclerosis (including arteriosclerosis caused by the following diseases), atherosclerosis, arteriosclerosis caused by diabetes, hyperlipidemia, lipid-related disease, inflammatory disease
  • the method according to (33), wherein the disease is selected from the group consisting of an inflammatory disease caused by cytotoxicity, and diabetes.
  • a compound represented by the general formula (I) described in any one of (1) to (24) or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof, and an HMG-CoA reductase inhibitor as an active ingredient Also provided is a pharmaceutical composition containing
  • the “5- to 6-membered heteroaryl group in A in the general formula (I)” is a 5- to 6-membered aromatic containing 1 to 4 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • a heterocyclic group such as furyl, phenyl, pyrrolyl, azepinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thixazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-thiaxadiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, tritriazolyl, It may be a trazolyl, bilanyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl or birazinyl group, preferably chenyl, thiazolyl or It is a pyridyl group, more preferably a pyridyl group.
  • R ⁇ c , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Y, substituent group ⁇ and substituent group of the formula (I) 8 “(C, -C 6 ) alkyl group”, and the formula ( The C, -C 3 alkyl moiety of the ⁇ substituted alkyl group '' in R 1a , R lb and Y of I) is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, For example, methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 1-pentyl , 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl 1-pentyl group, 3-methyl-1-pentyl group, 2-ethyl-1-butyl group,
  • the C 3 -C 8 cycloalkyl portion of the “cycloalkyl group” is a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloalkyl group to Petit group, or may be a consequent clever speech corruptible group, preferably, C 3 - is a C 6 cycloalkyl group, and more preferably, C 3 - a C 5 cycloalkyl group, and most preferably, It is a cyclopropyl group or a cyclobutyl group.
  • C 2 -C 7 alkenyl group in R la and R lb of the formula (I) and “substituted C 2 -C 7 alkenyl group” in R la and R ′ b of the formula (I)
  • the C 2 -C 7 alkenyl moiety is an alkenyl group having one carbon-carbon double bond and 2 to 7 carbon atoms, such as vinyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 2 —Methyl—2-propenyl group, 2-pentenyl group, 2-methyl-2-butenyl group or 2-hexynyl group, preferably a C 2 -C 5 alkenyl group, More preferably, it is a 2-propenyl group or a 2-butenyl group, and most preferably, a 2-propenyl group.
  • the aryl moiety is an aromatic hydrocarbon having 6 to 10 carbon atoms and may be, for example, a phenyl group, an indenyl group or a naphthyl group, preferably a phenyl group or a naphthyl group. Preferably, it is a phenyl group.
  • C, -C 6 alkyl group substituted by aryl group such as benzyl group, 1-naphthylmethyl group, 2-naphthylmethyl group, indenylmethyl group, 1-phenyl-2-ethyl 2-, 2-phenyl 1-ethyl, 2- (1-naphthyl)-1-ethyl, 2- (2-naphthyl)-1-ethyl, 1-phenyl- 1-propyl, 2 —Feuniru 1-propyl group,
  • It may be a 1-pentyl group, a 5-phenyl 1-hexyl group or a 6-phenyl 1-hexyl group, preferably a phenyl- (CrC 4 alkyl) group, more preferably Is a benzyl group, a 2-phenyl-1-ethyl group, a 3-phenyl-1-propyl group, or a 4-phenyl-1-butyl group.
  • the 4- to 10-membered heterocyclyl moiety of the “0-membered heterocyclyl group” is one to four selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • the above unsaturated heterocyclic group such as an azoninyl group, a 1,4,5,6-tetrahydropyrimidinyl group or a 2,3,6-tetrahydropyridinyl group is partially or completely formed. It can be a reduced group.
  • the heterocyclyl group in R la and R ′ b is preferably a 5- to 7-membered heterocyclyl group, more preferably a phenyl group, a pyrazolyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, or It is a liazolyl group, a pyridyl group, a pyrrolidinyl group, a morpholinyl group, more preferably a chenyl group, a thiazolyl group or a pyridyl group, and most preferably a chenyl group or a pyridyl group.
  • the heterocyclyl group in Y is preferably a 5- to 7-membered heterocyclyl group, more preferably has at least two nitrogen atoms, and may have an oxygen atom or a sulfur atom.
  • 7-membered heterocyclyl groups in particular, pyrrolyl group, azepinyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, 1,2,3-oxodiazolyl group, 1,2,3-thiadiazolyl group
  • An unsaturated heterocyclic group such as a triazolyl group, a tetrazolyl group, a pyridyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group, a virazinyl group, or a pyrrolidinyl group, a pyrrolinyl group, an imidazolidinyl group
  • R 1 a and 11 of formula (I) "(4 to to 1 0-membered heterocyclyl) Single (C r C 6 alkyl) group” ⁇ beauty "substituted (heterocyclyl 4 to 1 0-membered) - (C, -C 6 alkylyl) group ”(4 to 10 members)
  • Rocyclyl) — (C r C 6 alkyl) moiety is the above C r C 6 alkyl group substituted with the above 4- to 10-membered heterocyclyl group, for example, a furylmethyl group, a furylethyl group, a furylpropyl group, Furyl butyl, furyl pentyl, furyl hexyl, phenylmethyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, methyl, pyrrolyl, pyrrolyl, Azepinylmethyl,
  • C, -C 4 alkyl is (5 to heterocyclyl 7-membered) one (C, -C 4 alkyl) group, more preferably, Choi two Lou (C, -C 3 alkyl) group, Chiazoriru (C, -C 3 alkyl) Or a pyridyl (C, -C 3 alkyl) group.
  • a ⁇ (4- to 10-membered heterocyclyl)-(C, -C 4 alkyl) group and a substituted (4- to 10-membered heterocyclyl)-(C, -alkyl) group in Y of the formula (I) the "(4 to Teroshikuri Le to I 0-membered) - (C, - C 4 alkyl) moieties are the C r C 4 alkyl group substituted by heterocyclyl groups the 4 to 1 0-membered, for example, furyl Methyl group, furylethyl group, furylpropyl group, furyl Butyl group, phenylmethyl group, phenylethyl group, phenylphenyl group, phenylyl group, pyrrolylmethyl group, pyrrolylethyl group, pyrrolylpropyl group, azepinylmethyl group, pyrazolylmethyl group, imidazolylmethyl group, oxazolylmethyl group
  • an imidazolylmethyl group an oxazolylmethyl group, an isocyanatexazolylmethyl group, a thiazolylmethyl group, an isothiazolylmethyl group, a pyridylmethyl group, or a pyridazinylmethyl group.
  • halogeno C, -C 6 alkyl group in R 2 , R ⁇ R ⁇ R 5 and the substituent group / 3 in the formula (I) is the above-mentioned C,-substituted with 7 to the following halogeno groups.
  • a C 6 alkyl group such as, for example, fluromethyl group, difluromethyl group, dichloromethyl group, dibromomethyl group, trifluromethyl group, trichloromethyl group, 2-fluroethyl group, 2-bromoethyl group, 2 —Croguchiethyl group, 2-Eodoethyl group, 2,2-Difluroethyl group, 2,2,2-Trifluroethyl group, Trichloroethyl group, Penfururoethyl group, 3-Furopropyl group, 3-Cropropyl group , A 4-full-year-old pentyl group, a 5-full-year-old pentyl group, or a 6-full-year-old hexyl group, preferably a C, -C 4 alkyl substituted with 1 to 5 halogen groups And more preferably a trimethyl romethyl group, a 2,2,2-trifluroe
  • R 2 , R 3 , the substituent group ⁇ , the substituent group, and the “C, -C 6 alkylamino group” in the substituent group a are one C, -C 6 alkyl group described above.
  • An amino group substituted by, for example, a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group (for example, a 1-propylamino group, a 2-propylamino group), an 1-butylamino group, a 2-butylamino group, or a 2-methyl — 1 — propylamino group, 2-methyl — 2-propylamino group, 1 — pentylamino group, 2-pentylamino group, 3-pentylamino group, 2-methyl-2-pentylamino group, 3-methyl-2-butylamino group, 1 1-hexylamino group, 2-hexylamino group, 3-hexylamino group, 2-methyl 1 1-pentylamino group, 3-methyl-1-pentylamino group, 2-ethyl-1-butylamino group, 2, 2 —Dimethyl ⁇ -butylamino group or 2,3-dimethyl-1-buty
  • Substituent group Q !, Substituent group; 3, and “Di (C, -C 6 alkyl) amino group” in Substituent group a are the same or different two An amino group substituted with a C, -C 6 alkyl group, for example, a dimethylamino group, a methylethylamino group, a methylpropylamino group [eg, an N- (1-propyl) -N-methylamino group, etc.] A methylbutylamino group [for example, Tyl) -M-methylamino group etc.], getylamino group, ethylpropylamino group [eg, N- (1-propyl) -diethylamino group etc.], dipropylamino group [eg, di (1-propyl) amido Group, di (2-propyl) amino group, etc.], di (1-butyl) amino group
  • the rv (C, -C 6 alkyl) amino group in the substituent group is a group in which two of the alkyl groups have a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom together with the nitrogen atom of the amino group.
  • a 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group may be formed, and the 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group is, for example, a pyrrolidinyl group, a piperidyl group, a piperazinyl group, a morpholinyl group, a thiomorpholinyl group, or a perhydroazepinyl group. It is possible, preferably, a pyrrolidinyl group, a piperidyl group, a morpholinyl group, or a thiocyanine morpholinyl group, and more preferably, a piperidyl group or a molphurinyl group.
  • R 2 of formula (I), RRR ⁇ substituent group ⁇ , substituent group) 8, and substituent group (“octlogeno group” in 5 is a full-length group, a chloro group, a promo group, or , And preferably a full group, a black group or a bromo group, more preferably a full group or a black group, most preferably a full group. It is.
  • the “C, —C 4 alkylenedioxy group” in R 2 , R 3 and the substituent group j8 in the formula (I) is an alkylenedioxy group having 1 to 4 carbon atoms, for example, methylenedioxy Group, ethylene-1,2-dihydroxy group, 1-methylmethylenedioxy group, propylene-1,3-dioxy group, 1-methylethylene-2-dioxy group, 2-methylethylene -1,2-dihydroxy group, 1-ethylmethylenedioxy group, butylene-1,4-dihydroxy group, 1-methylpropylene-1,3-dioxy group, 2-methylpropylene-1, 3-dihydroxy, 3-methylpropylene-1,3-dioxy, 1-ethylethylene-1,2-dioxy Di-, 2-ethylethylene-1,2-dihydroxy group, 1,2-dimethylethylene-1,2-dioxy group, or 1-propylmethylenedioxy group; It is a C, -C 4 alkylenedioxy group, more preferably
  • a mercapto group for example, methylthio, ethylthio, 1-propylthio, 2-propylthio, 1-butylthio, 2-butylthio, 2-methyl-1-propylthio, 2-methyl-2-propylthio; Group, 1-pentylthio, 2-pentylthio, 3-pentylthio, 2-methyl-2-butylthio, 3-methyl-2-butylthio, 1-hexylthio, 2-hexylthio, 3-hexyl Xylthio group, 2-methyl-1-pentylthio group, 3-methyl-1-pentylthio group, 2-ethyl-1-butylbutyl group, 2,2-dimethyl-1-but
  • the “C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group” in R 4 and R ⁇ substituent groups of the formula (I) 3 and the substituent group T is a carbonyl group substituted with the above C, -C 6 alkoxy group ( -CO-), for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 1-propoxycarbonyl, 2-propoxycarbonyl, 1-butoxycarbonyl, 2-butoxycarbonyl, 2-methyl- 1 1-propoxycarbonyl group, 2-methyl-2-propoxycarbonyl group, ⁇ 1-pentyl-l-xylcarbonyl group, 2-pentyl-l-xylcarboxyl group, 3-pentyl-l-xylcarboxyl group, 2-methyl-2-l-butanol Xycarbonyl group, 3-methyl-2-butoxycarbonyl group, hexylcarboxycarbonyl group, 2-hexyloxycarbonyl group, 3-hexyloxycarbonyl group, 2-
  • C 2 -C 7 alkyl group is a carbonyl group (-C00-) in which the carbon atom is A group substituted by a C, -C 6 alkyl group, such as methylcarbonyl, ethylcarbonyl, 1-propylcarbonyl, 2-propylcarbonyl, Butylcarbonyl group, 2-butylcarbonyl group, 2-methyl-1-propylcarbonyl group, 2-methyl-2-propylcarbonyl group, 1-pentylcarbonyl group, 2-pentylcarbonyl group Xy group, 3-pentyl carbonyl group, 2-methyl-2-butyl carbonyl group, 3-methyl-2-butyl carbonyl group, 1-hexyl carboxy group, 2-hexyl group Lecarponyl group, 3-hexylcarbonyl group, 2-methyl-1-pentylcarbonyl group,
  • the rc, -C 6 alkylsulfinyl group in the substituent group ⁇ and the substituent group / 3 in the formula (I) ” is a sulfinyl group (-S0-) substituted with the above-mentioned C r C 6 alkyl group, Methanesulfinyl, ethanesulfinyl, 1-propanesulfinyl, 2-propanesulfinyl, 1-butanesulfinyl, 2-butanesulfinyl, 2-methyl-1-propanesulfinyl, 2-methyl-2-propane Sulfinyl group, 1-Pentanesulfinyl group, 2-Pentanesulfinyl group, 3-Pentanesulfinyl group, 2-Methyl-2-butanesulfinyl group, 3-Methyl-2-butanesulfinyl group, 1-Hexanesulfinyl group, 2-To Xans
  • C, -C 6 alkylsulfinyl tree group in Substituent group ⁇ and Substituent group] 8 of formula (I), in the C r C 6 alkyl group substituted sulfonyl group (-S0 2 _) Yes, for example, methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, 1-propanesulfonyl group, 2-propanesulfonyl group, 1-butanesulfonyl group, 2-butanesulfonyl group, 2-methyl-1-propanesulfonyl group, 2-methylyl 2-propanesulfonyl group, 1-pentanesulfonyl group, 2-pentanesulfonyl group, 3-pentanesulfonyl group, 2-methyl-2-butanesulfonyl group, 3-methyl-2-butanesulfonyl group, 1-hexanesulfonyl group , 2-Hexanesul
  • the carbon atom of the carbonylamino group (—C0NH—) is - ⁇ Is a group substituted with an alkyl group, such as methylcarbonylamino group, ethylcarbonylamino group, 1-propylcarbonylamino group, 2-propylcarbonylamino group, ⁇ -butylcarbonylamino group.
  • the rc, -C 6 alkylsulfinyl nylamino group in the substituent group ⁇ and the substituent group 3 in the formula (I) ” is an amino group substituted with ⁇ the above C, -C 6 alkylsulfonyl groups.
  • halogeno C, -C 6 alkylsulfonylamino group in the substituent group ⁇ of the formula (I) and the substituent group; 8 is the above, wherein the alkyl part of the C, -C 6 alkylsulfonylamino group is 1 to 7 And a group substituted with one of the above halogeno groups.
  • the hydroxy C r C 6 alkyl group J in the substituent group i8 of the formula (I) is the above C, -C 6 alkyl group substituted with 1 to 4 hydroxyl groups, for example, hydroxymethyl group, Group (for example, 1-hydroxyethyl group, 2-hydroxyethyl group), dihydroxyethyl group (for example, 1,2-dihydroxyethyl group, etc.), hydroxypropyl group (for example, 1-hydroxyethyl group) —Propyl group, 2-hydroxy-1-propyl group, 3-hydroxy-1-propyl group, 1-hydroxy-2-propyl group, etc., dihydroxypropyl group (eg, 2,3-dihydroxy-1-propyl group, etc.), Hydroxybutyl group (for example, 1-hydroxy-1 Butyl, 2-hydroxy-l-butyl, 3-hydroxy-l-butyl, 4-hydroxy-l-butyl, 4-hydroxy-2-butyl, 3-hydroxy-2-butyl, 4-hydroxy-2-butyl
  • An aminoethyl group for example, 1-aminoethyl group, 2-aminoethyl group), a diaminoethyl group (for example, 1,2-diaminoethyl group, etc.), an aminopropyl group (for example, 1-amino-1-propyl group) , 2-amino-1-propyl group, 3-amino-1-propyl group, 1-amino-2-propyl group, etc., diaminopropyl group (eg, 2,3-diamino_1-propyl group, etc.), amino Butyl group (for example, 1-amino-1 monobutyl group, 2-amino-1-butyl group, 3-amino-1-butyl group, 4-amin
  • a C 4 alkyl group (the amino C,- ⁇ alkyl group is a C, -C 4 alkyl group substituted with 1 to 3 amino groups), more preferably an aminomethyl group, an aminoethyl group; Or an aminopropyl group, most preferably an aminomethyl group or an aminoethyl group (particularly, a 2-aminoethyl group).
  • alkylamino C, -C 6 alkyl group in substituent group j8 of formula (I), 1 to 4 above Symbol C, the C is substituted with -C 6 alkylamino group, - C 6 alkyl group
  • a methylaminomethyl group, an ethylaminomethyl group, a propylaminomethyl group for example, a (1-propylamino) methyl group, a (2-propylamino) methyl group]
  • a butylaminomethyl group for example, ( 1- (1-butylamino) methyl group, etc., (1-pentylamino) methyl group, (1-hexylamino) methyl group, methylaminoethyl group [eg, 1- (methylamino) ethyl group, 2- (methylamino) ethyl group]
  • Ethylaminoethyl group for example, 2- (ethylamino) eth
  • the dialkylamino C "C 6 alkyl group J in the substituent group i3 of the formula (I) is 1 to 4 di (C, -C 6 alkyl) amino groups (the alkyl groups are the same or different)
  • the above-mentioned C 6 -C 6 alkyl group for example, (dimethylamino) methyl group, (N-methyl-N-ethylamino) methyl group, (methylpropylamino) methyl group [for example, [N-methyl-N — (1-propyl) amino] methyl group, [N-methyl—N— (2-propyl) amino] methyl group,
  • Propyl group for example, 3-ethylamino-1 propyl group, etc.
  • (dipropylamino) propyl group [for example, 3- [di (1-propyl) amino] 11-propyl group, etc.], 3- [di ( 1-butyl) amino] — 1-propyl group, 2,3-di (dimethylamino) 1-l-propyl group, di-dimethylamino- 1-butyl group, 2-dimethylamino 1-l-butyl group, 3-dimethylamino 1-l Butyl group, 4-dimethylamino-1-butyl group, 4-dimethylamino-1-butyl group, 1-dimethylamino-2-butyl group, 3-dimethylamino-2-butyl group, 4 Dimethylamino-2-butyl group, 3-dimethylamino-2-methyl-1-propyl group, 1-dimethylamino-2-methyl-2-propyl group, 2,3-
  • a (getylamino) propyl group or a (dipropylamino) propyl group most preferably a (dimethylamino) methyl group or a (dimethylamino) ethyl group [particularly, a 2- (dimethylamino) ethyl group].
  • the “carboxy C, -C 6 alkyl group” in the substituent group) 3 of the formula (I) is the above C, -C 6 alkyl group substituted with 1 to 4 carboxyl groups, for example, carboxymethyl Group, carboxyethyl group (for example, 1-carboxyethyl group, 2-carboxyethyl group), dicarboxyl group (for example, 1,2-dicarboxyethyl group, etc.), carboxypropyl group (for example, 1-carboxy-1-propyl group, 2-carboxy-1-propyl group, 3-capoxy-1-propyl group, 1-carboxy-2-propyl group, etc., dicarboxypropyl group (for example, 2,3-dicarboxy-1 Propyl group, etc.), carboxybutyl group (for example, 1-hydroxyl 1-butyl group, 2-carboxy-1-butyl group, 3-carboxy- 1-butyl group, 4-hydroxyl oxy group) 2-hydroxypropyl
  • a C 2 -C 5 alkoxycarbonyl ⁇ amino group is a C 2 -C 5 alkoxycarbonyl ⁇ amino group, more preferably a methoxycarbonyl ⁇ amino group or ethoxycarbonyl ⁇ amino group, and most preferably a methoxycarbonyl ⁇ amino group.
  • N- (C 2 -C 7 alkoxycarbonyl) -N- (C, -C 6 alkyl) amino in the definition of R ′, R 2 , R 3 and the substituent group j8 in the formula (I) is 1 Amino groups substituted with one of the above CC 6 alkyl groups and ⁇ of the above C 2 -C 7 alkoxycarbonyl groups, for example, N-methoxycarbonyl-N-methylamino group, N-methoxy Carbonyl-N-ethylamino, N-methoxycarbonyl-propyl) amino, N-methoxycarbonyl-N- (2-propyl) amino, N-methoxycarbonyl-N- (1 —Butyl) amino group, N-methoxycarbonyl-N- (1-pentyl) amino group, N-methoxycarbonyl- —hexyl) amino group, M-ethoxycarbonyl-N-methylamino group, N- E
  • substituent group (I) ⁇ - in ⁇ (C, - C 6 alkylsulfonyl) - M - (C, - C 6 alkyl) Amino group ", one of the CI- C 6 alkyl group and one of the C, - is substituted by C s alkylsulfonyl group
  • C s alkylsulfonyl group Such as M-methanesulfonyl-M-methylamino, N-methanesulfonylethylamino, M-methanesulfonyl (1-propyl) amino, N-methanesulfonyl-N- (2- Propyl) amino group, M-methanesulfonyl-N- (1-butyl) amino group, N-methanesulfonyl-pentyl) amino group, N-methanesulfonyl-—hexyl) amino group, N-ethanesul
  • the ⁇ -(halogeno Ci-C 6 alkylsulfonyl) -N- (C, -C 6 alkyl) amino group in the substituent group 3 of the formula (I) is the above-mentioned M- (C, -C 6 alkylsulfonyl) -N- (C, -C 6 alkyl) alkyl Rusuruhoniru portion of amino group is a substituted group with 1 to 7 of the aforementioned eight Rogeno group, for example, M- full silo methanesulfonyl Mechiruamino group, N- Difluromethanesulfonyl-N-methylamino group, N-dichloromethanesulfonyl-N-methylamino group, N-dibromomethanesulfonyl-N-methylamino group, N-trifluromethanesulfonyl-N-methylamino group, N-trifluromethaneme
  • An amino group and more preferably, N- triflic old Rometansuruho two Le - M- Mechiruamino group or N - triflic silo methanesulfonyl - is N- Echiruamino group.
  • the “C 2 -C 7 alkylcarbonyl group” in the substituent group ⁇ and the substituent group / 3 of the formula (I) is a carbonyl group (-C0-) substituted with the above-mentioned C, -C 6 alkyl group,
  • the “C 2 -C 7 alkylaminocarbonyl group” in the substituent group ⁇ and the substituent group ⁇ 8 in the formula (I) is a carbonyl group (—C0—) substituted with the above C, —C 6 alkylamino group.
  • the “di (C, -C 6 alkyl) aminocarbonyl group in the substituent group ⁇ and the substituent group in the formula (I)” is a di (C, -C e alkyl) amino group (the alkyl group is the same Or different), for example, a (dimethylamino) carbonyl group, a (M-methyl-N-ethylamino) carbonyl group, a (methylpropylamino) carbonyl group [for example, Pill) -N-methylamino] carbonyl group, etc.), (getylamino) carbonyl group, (ethylpropylamino) carbonyl group [eg, [M- (1-propyl) -N-ethylamino] carbonyl group, etc.], (dipropylamino ) Carbonyl group [for example, [di (1-propyl) amino] carbonyl group, [di (2-propyl) amino] carbonyl group,
  • the hydroxy C “C 6 alkoxy group” in the substituent group (a) of the formula (I) is the above C, —C 6 alkoxy group substituted with 1 to 4 hydroxyl groups, for example, hydroxymethoxy Group, hydroxyoxy group (for example, 1-hydroxyethoxy group, 2-hydroxyethoxy group), dihydroxy mouthoxy group (for example, 1,2-dihydroxyethoxy group, etc.), hydroxypropoxy group
  • the “hydroxy C, -C 6 alkylamino group” in the substituent group T of the formula (I) is the above-mentioned C, -C 6 alkylamino group substituted with ⁇ to 4 hydroxyl groups, for example, hydroxymethylamino Group, hydroxyethylamino group (eg, 1-hydroxyethylamino group, 2-hydroxyethylamino group), dihydroxyethylamino group (eg, 1,2-dihydroxyethylamino group, etc.), hydroxy Propylamino group (for example, 1-hydroxy-1 monopropylamino group,
  • 2-hydroxy-1-propylamino group 3-hydroxyamino group, propylamino group, ⁇ -hydroxy-2-propylamino group, etc., dihydroxypropylamino group (for example, 2,3-dihydroxy-1-propylamino) Group), hydroxybutylamino group (for example, 1-hydroxy-11-butylamino group, 2-hydroxy-1-butylamino group, 3-hydroxy1-1-butylamino group, 4-hydroxy-1-butylamino group, 1-hydroxy-2 —Butylamino group, 3-hydroxy-2-butylamino group, 4-hydroxy-12-butylamino group, etc.),
  • 3-hydroxy-12-methyl-1-protylamino group 1-hydroxy-2-methyl-12-propylamino group, dihydroxybutylamino group (for example, 2,3-dihydroxy-11-butylamino group, 2,4-dihydroxy— 1-butylamino, 3,4-dihydroxy-1-pentylamino, etc.), 5-hydroxy-1-pentylamino, 5-hydroxy-2-pentylamino, 5-hydroxy-3-pentylamino, 4,5 —Dihydroxy-1- 1-pentylamino group, 3,4,5-trihydroxy-1-pentylamino group, 4-hydroxy-12-methyl-2-butylamino group, 4-hydroxy-3-methyl-2-butylamino group, 6 —Hyd mouth 1 1-hexylamino group, 6-hydroxy-12-hexylamino group, 6-hydroxy-3-hemi, xylamino group 5-hydroxy-2-methyl-1 - Penchiruamino group, 5-hydrin port carboxymethyl - 3-methyl-one 1
  • the substitution position of the group represented by the formula C (CF 3 ) 2 (X) is preferably the 3- or 4-position of the phenyl group to which the group is bonded, and most preferably the 4-position. Further, the group represented by the formula C (CF 3 ) 2 (X) is preferably a C (CF 3 ) 2 (0H) group.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable ester thereof has a basic group, it can be converted to a salt by reacting with an acid. ))
  • a pharmaceutically acceptable ester thereof having an acidic group can be converted into a salt by reacting with a base. If these salts are used in the treatment of disease, they must be pharmacologically acceptable.
  • the salt formed with the basic group of the compound represented by the general formula (I) of the present invention is preferably, for example, hydrohalic acid such as hydrochloride, hydrobromide and hydroiodide Salts; nitrates; perchlorates; sulfates; or inorganic salts such as phosphates; methanesulfonates, trifluromethanesulfonates, ethanesulfonates, and the like; , -C 6 salt with alkanesulfonic acid; C 6 -Ci which may be substituted with C, -C 4 alkyl such as benzenesulfonic acid salt and P-toluenesulfonic acid salt.
  • hydrohalic acid such as hydrochloride, hydrobromide and hydroiodide Salts
  • nitrates such as nitrates; perchlorates; sulfates; or inorganic salts such as phosphates; methanesulfonates
  • Salts with arylsulfonic acids acetates; malates; fumarates: succinates; citrates; tartrates; oxalates; or organic acid salts such as maleates; It can be an amino acid salt such as a salt, a lysine salt, an arginine salt, an ordinine salt, a glutamate, an aspartate, and more preferably a hydrohalide.
  • the salt formed with the acidic group of the compound represented by the general formula (I) of the present invention is preferably, for example, an alkali metal salt such as a sodium salt, a potassium salt, and a lithium salt; a calcium salt, a magnesium salt, and the like.
  • Ester salt Ethylenediamine salt, N-Methyldalcamine salt, Guanidine salt, Getylamine salt, Triethylamine salt, Dicyclohexylamine salt, ⁇ , ⁇ '-Dibenzylethylenediamine salt, Black mouth pro-force salt, Professional strength Amine salts such as organic amine salts such as sulfonic acid salts, diethanolamine salts, perbenzylphenethylamine salts, piperazine salts, tetramethylammonium salts, tris (hydroxymethyl) aminoamino salts; or glycine It may be an amino acid salt such as a salt, a lysine salt, an arginine salt, an ordinine salt, a glutamate, an aspartate, and more preferably an alkali metal salt.
  • an amino acid salt such as a salt, a lysine salt, an arginine salt, an ordinine salt, a glutamate, an aspartate,
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof is allowed to stand in the air or to absorb water during recrystallization to form a hydrate.
  • these hydrates are also included in the present invention.
  • the compounds of the present invention may incorporate other solvents to form solvates, which are also included in the present invention.
  • optical isomers including diastereomers
  • these isomers and mixtures thereof are represented by a single formula such as the formula (I).
  • the present invention includes each of these isomers and mixtures thereof (including racemates) in any ratio.
  • the present invention includes an ester of the compound represented by the general formula (I). These esters are compounds in which the hydroxyl group or carboxyl group of the compound represented by the general formula (I) is modified by adding a protecting group according to a method well known in the art (for example, "Protective Groups in Organic Synthesis”). , Second Edition 'Theodora. Greene and Peter G.. Wuts, 1991, John Wiley & Sons, Inc.).
  • this protecting group is not particularly limited. However, if the ester is to be used for the treatment of a disease, it must be pharmacologically acceptable; for example, the protecting group may be present when the compound is administered to a mammalian organism. It must be capable of forming a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof by elimination in a metabolic process (for example, hydrolysis). That is, the pharmacologically acceptable ester is a “prodrug” of the compound represented by the general formula (I) of the present invention. However, when the ester of the compound represented by the general formula (I) of the present invention is used for other than treatment of a disease (for example, when used as an intermediate for the production of another compound), Need not be pharmacologically acceptable.
  • ester of the compound represented by formula (I) of the present invention is pharmacologically acceptable is easily determined.
  • the compound is intravenously administered to an experimental animal such as a rat or Mavus, and the body fluid of the animal is examined.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof Is detected, it is determined that the compound is a pharmacologically acceptable ester.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be converted into an ester, and the ester can be, for example, a compound in which the hydroxyl group of the compound is esterified.
  • the ester residue may be a general protecting group if the esterified compound is used as an intermediate, or if the esterified compound is pharmacologically acceptable, It may be a protecting group that can be eliminated by metabolic processes in the living body (for example, hydrolysis).
  • the above general protecting groups are ester protecting groups that can be eliminated under chemical conditions such as hydrolysis, hydrogenolysis, electrolysis, and photolysis.
  • These general protecting groups used in the preparation of the compounds of the general formula (I) in which the hydroxyl groups have been modified are preferably, for example, the following:
  • an arylcarbonyl group which is a carbonyl group substituted with the above aryl group such as benzoyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl; 2-bromobenzyl, 4-cyclobenzyl, 2,4,6-trifluorobenzyl and the like
  • a halogenoaryl group which is the arylcarbonyl group substituted with one or more halogeno groups of the above; a 2,4,6-trimethylbenzoyl, 4-toluoyl or the like one or more of the above C , -C 6 lower alkyl ⁇ reel Cal Boniru group is substituted the ⁇ reel carbonyl group with an alkyl group; one or more of the C, the Ariru substituted by -C 3 alkoxy group such as 4-Anisoiru A lower alkoxyaryl group that is a carbonyl group; a nitrated arylcarbonyl group that is the above arylcarbonyl group
  • Tetrahydropyran-2-yl 3-promotetrahydropyran-2-yl, 4-methoxytetrahydropyran-4-yl, tetrahydropyran-2-yl, 4-methyl Tetrahydroviranyl or tetra, which may be substituted with one or more substituents selected from the above C, -C 6 alkyl, halogen group or CrCe alkoxy, such as methoxytetrahydrothipyran-4-yl; A lahydrothiylvinyl group;
  • (V) One or more selected from the above C, -alkyl, octageno group or the above C, -C 6 alkoxy such as tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-2-furan, etc.
  • a tetrahydrofuranyl or tetrahydrothiofuranyl group which may be substituted with a substituent of
  • tri (C, -C 3 alkyl) silyl groups such as trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, methyldiisopropylsilyl, methyldi-1-butylsilyl and triisopropylsilyl; or Triphenyl (-(; 6 alkyl) in which one or more alkyl moieties such as diphenylmethylsilyl, diphenylbutylsilyl, diphenylisobutylsilyl, and phenyldiisopropylsilyl are substituted with one or two aryl groups.
  • a silyl group such as a silyl group;
  • a (C, -C 3 alkoxy) ethyl group in which an ethyl group such as 1-ethoxyxyl and 1- (isopropoxy) ethyl is substituted with the Ci-C 6 alkoxy group; or 2,2 Substituted ethyl groups such as octalogenoethyl groups such as 1,2-trichloroethyl and the like;
  • aryl groups such as benzyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, 1-naphthyldiphenylmethyl, 9-anthrylmethyl, etc.
  • a C 6 alkyl group or 4-methylbenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 3,4,5-trimethylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-methoxyphenyldiphenylmethyl,
  • the aryl moiety such as 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-bromobenzyl, 4-cyanobenzyl and the like is selected from the group consisting of -alkyl, -alkoxy, nitro, halogen, and cyano.
  • An aralkyl group such as the above C, -alkyl group substituted with one to three above-mentioned aryl groups substituted with one or more substituent groups;
  • (X) an alkenyloxycarbonyl group which is a carbonyl group substituted by an alkenyloxy group having 2 to 6 carbon atoms, such as vinyloxycarbonyl and aryloxycarbonyl;
  • the C, - C 6 alkoxy and 1 to may be substituted with two substituents selected from nitro, Araru kill old alkoxycarbonyl group is a carbonyl group substituted with Ararukiru old alkoxy group;
  • (xii) C, -C such as methanesulfonyl, trifluromethanesulfonyl, ethanesulfonyl, benzenesulfonyl, and toluenesulfonyl. Ester-forming residues of sulfonic acids;
  • (XV) esters with mono- or di (C 6 -C, 0 aromatic hydrocarbon) carbonates such as monophenyl carbonate and diphenyl carbonate;
  • esters with mono- or di (C 6 -C, Q aromatic hydrocarbon) esters of phosphoric acid such as monophenyl phosphate and diphenyl phosphate are represented by the general formula (I).
  • Protecting groups as such ester residues are preferably, for example:
  • Substituents include the above C,-( ⁇ alkyl groups and Beauty one or more of the above - alkyl, ingenuity source is a methyl group substituted by the above substituted by c r c 6 alkyl or eight Rogeno group is a group which is also selected from the group consisting of optionally the Ariru group) Substituted carbonyl xyalkyl groups such as dioxolenylmethyl group;
  • a phthalidyl group which is a phthalidyl group which may be substituted with a substituent selected from the group consisting of the above C, -C 6 alkyl and the above C, -C 6 alkoxy, such as phthalidyl, dimethylphthalidyl, dimethyloxyphthalidyl, etc. ;
  • Hydroxyl is used to produce a compound represented by the modified formula (I), metabolic processes in vivo (e.g., hydrolysis) in the protecting group in which leaves, C, -C 2S Alkyl carbonyl groups and substituted carbonyl xyalkyl groups are preferred.
  • Suitable compounds represented by the general formula (I) may be the compounds shown in Tables 1 to 10 below. However, the compound of the present invention is not limited to these compounds.
  • Prl pyrazolyl Prld: Birazolidinyl
  • Tpm 1,4,5,6-tetrahydropyrimidini
  • Tpy 1,2,3,6-tetrahydropyridyl
  • H-788 6 (4-H0C0CH 2 -Ph *) H H-789 6 (4-H0C0CH 2 -Ph) 7-MeO H-790 7 (3-H0- 1-Azt) 6-F H-791 7 (3 -H0-l-Azt) 6-CI H
  • preferred compounds are exemplified compound numbers 1-24, 1-35, 1-39, 1-80, 1-81, 1-82, 1-102, 1-104, 1-106, 1 -131, 1-132, 1 -133, 1-135, 1-136, 1-140, 1-141, 1-142, 1-151, 1-180, 1 -181, G 196, 1 -198, G 199, 1-200, 1-201, G 234, 1-235, G 236, 1-238, 1-239, 1-240, 1-242, 1-248, G 249, 1-254, 1- 255, 1-305, 1 -307, 1-314, 1-315, 1-317, 1-345, 1-351, 1-352, 1-357, 1-362, 1'- 367, 1-368 , 1-371, 1-373, 1-374, 1-375, 1-376, 1-412, 1-423, 1-424, 1-425, 1-426, 1-427, 1-428, 1-429, 1-430, 1-434,
  • Illustrative compound number 1 — 3 68 2-benzyl 6— (2-pyridyl) — 3— ⁇ 4— [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trimethyl-methyl) ethyl] phenyl] 1 4 (3H)-quinazolinone,
  • Illustrative compound number 1 — 4 26 2-benzyl-6- (3-pyridyl) —3— ⁇ 4— [2, 2,
  • Illustrative Compound No. 1 — 788 [4- (2-benzyl-4-one-year-old oxo--3 -— ⁇ 4-—2,2,2-tritrifluro-1-one-hydroxy-1— (trifluoromethyl) ethyl] 1,3-dihydro-6-quinazolinyl) phenyl] acetic acid,
  • 8-1 701 2-[(5-Methoxy-2-pyridyl) ) Methyl] — 3— ⁇ 2-Methyl-4— [2,2,2-Trifluoro-1 —Hydroxy-1- (Trifluoromethyl) ethyl] Phenyl] 16— (1 H—Pyrazol-1-yl ) —4 (3 H) —Quinazolinone,
  • Illustrative Compound No. 8-1 720 6-Fluoro-2- (3-fluorophenyl)-7- (4-morpholinyl) -13- ⁇ 4— [2,2,2-trifluroyl-hydroxy-1-] (Trifluoromethyl) ethyl] 1 4 (3H) -quinazolinone,-Exemplified Compound No. ⁇ 0— 7 12: 2-benzyl-6- (2-hydroxyethoxy) — 7-methoxy-1 3- ⁇ 2-methyl-5- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- 1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl ⁇ 1-4 (3H) -quinazolinone,
  • Illustrative compound number 10—7 15 2—benzyl—7— (2-hydroxyethoxy) —6—methoxy-1-3— ⁇ 2—methyl—5— [2,2,2-trifluro—1— Hydroxy 1- (trimethyl) methyl] 4- (3H) -quinazolinone or
  • a to X, R ′, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , A, X, Y, R ′% and R ′ b have the same meanings as described above.
  • B represents an oxygen atom, a sulfur atom, an imino group (—NH—) or (C r C 6 alkyl) imino group [—N ⁇ , — C 6 alkyl) —], and Hal represents a chloro group.
  • R a represents a hydrogen atom or a C, -C 6 alkyl group
  • R b represents a C, -C 6 alkyl group
  • R c has the same meaning as R ′ b
  • R f is, R' indicates a b as defined above or a hydrogen atom
  • R s is , R 'b as defined above, a hydrogen atom or a Asechiru group
  • R h represents a hydrogen atom, C r C 6 alkyl Group, amino group, C, - C 6 alkylamino group, or a di (C, - C 6 alkyl) amino group (
  • R d and R e represent the following combinations
  • R d hydrogen atom or methyl group
  • R e R ′ c
  • R d hydrogen atom
  • R e C, -C 6 alkyl group
  • R d C, -C 6 alkyl group
  • R e Ci-C 6 alkyl group
  • the leaving group in L is not particularly limited as long as it can be substituted by reacting with a nucleophile.
  • a group is, for example, a hydroxyl group; the above-mentioned Hal group; methanesulfonyloxy or ethanesulfonyloxy.
  • the group containing a metal atom in Met is not particularly limited as long as it can be used for the reaction of forming a carbon-carbon bond in the presence of a transition metal catalyst.
  • Examples of such a group include lithium and sodium.
  • An alkali metal such as lithium or potassium; a group represented by the formula: Mg (Hal) (where Hal is as defined above); a formula: B (0R a ) 2 (where R a is the same or A group represented by the formula ( 2) (where Ri is the same or different and represents C, -C 6 alkyl, or two A group represented by the formula: Si (R b ) 3 (where R b is as defined above); a formula represented by Sn A group represented by (R b ) 3 (where R b has the same meaning as described above); or a group represented by the formula: Zn (Hal) (where Hal has the same meaning as above).
  • Be a group preferably, - Mg (Hal) group, - B (0R a) 2 group, one B (Ri) 2 group, -Si (R b) 3 groups, one Sn (R b) 3 Or a Zn (Hal) group.
  • Protecting groups Amino groups in prot a is not particularly limited as long as it can protect amino groups in the reaction, such groups, hydrogenolysis, hydrolysis, such as electrolysis and photolysis Protecting group that can be removed by chemical reaction, for example, alkyl such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, pentanoylyl, vivaloyl, valeryl, isovaleryl, cystanoyl, lauroyl, palmitolyl, stearoyl Carbonyl group; lower alkenyl such as chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, A lower alkoxy lower alkylcarbonyl group such as methoxyacetyl; an aliphatic acyl group such as an unsaturated alkylcarbonyl group such as (E) -2-methyl-2-butenoyl; benzoyl, ⁇ -naphthyl Arylcarbonyl groups
  • It may be a benzyl group which may be substituted with a lipo group, preferably a lower alkoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group which may be substituted with a lower alkyl, lower alkoxy or halogeno group. Is a t-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group.
  • the hydroxyl-protecting group in Prof. is not particularly limited as long as it can protect the hydroxyl group during the reaction, and such a group can be used for chemical reactions such as hydrogenolysis, hydrolysis, electrolysis and photolysis.
  • a protective group which can be removed more for example, an alkylcarbonyl group such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, bivaloyl, valeryl, isovaleryl; a lower alkoxy lower alkylcarbonyl group such as methoxyacetyl; (E) an unsaturated alkyl group such as 2-methyl-2-butenoyl; an aliphatic group such as a lower alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, and t-butoxycarbonyl; Azyl groups; benzoyl, ⁇ -naphthyl, 3-naphthy
  • the compound serving as the reaction substrate has a group that inhibits the target reaction, such as an amino group, a hydroxyl group, or a carboxyl group
  • protection of those groups as necessary A group may be introduced, and if necessary, the introduced protective group may be removed.
  • the protecting group for the group that inhibits the desired reaction is not particularly limited as long as it is a protecting group that is usually used to promote the reaction. For example, Green, TH, Wuts, PG., Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition,. 1999, John Wiley & Sons, Inc., and the like.
  • the protecting group is preferably a protecting group of the Amino group of the Prot a.
  • the protecting group is preferably a hydroxyl-protecting group in Prot b .
  • alkylidene groups such as methylene (one CH 2 —), ethylidene [—CH (CH 3 ) —], and isopropylidene [—C (CH 3 ) 2 —] It can be used to protect the two hydroxyl groups at the 1- and 2-positions or the ⁇ - and 3-positions with a single protecting group.
  • the protecting group is preferably a saturated lower alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl and t-butyl; Unsaturated lower alkyl groups such as aryl, 2-butenyl; methoxymethyl, ethoxyl Lower alkoxyalkyl groups such as tyl, tetrahydroviranyl and tetrahydrofuranyl; (lower alkoxy)-(lower alkoxy) alkyl groups such as 2-methoxyethoxymethyl; 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl groups; or benzyl, A benzyl group which may be substituted with a lower alkyl, lower alkoxy or halogeno group, such as 4-methylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-chlorobenzyl, and more preferably a saturated lower alkyl And
  • the introduction reaction of the above-mentioned protecting group or the removal reaction of the protecting group can be carried out according to a conventional method (for example, Green, TH, Wuts, PG., Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999, John Wi I ey & Sons, In).
  • a conventional method for example, Green, TH, Wuts, PG., Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999, John Wi I ey & Sons, In.
  • each step of the methods A to X will be described.
  • Step A-1 comprises a compound (2) that is obtained by the method X described later, is known, or is easily obtained from a known compound, and is easily obtained from a known or known compound.
  • the compound (3) is reacted with the compound (3) and a compound (4) obtained by the method V or the method W described later, or known, or easily obtained from a known compound, to give the compound (I ) Is manufactured.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; methylene chloride, chloroform, Halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, and dichlorobenzene; esters such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and getyl carbonate; getyl ether, diisopropyl ether, and tetrahydrofuran Ethers such as dioxane, dimethoxetane, diethylene glycol dimethyl ether; ditriles such as acetonitrile, isoptyronitrile; formamide, N,
  • N-dimethylformamide N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone
  • Amides such as N-methylpyrrolidinone and hexamethylphosphorotriamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; or N-methylmorpholine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, diisopropylethylamine Mine, Dishik Mouth hexylamine, N-methylbiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline,
  • the reagent used may be a phosphonic acid triester, such as triphenyl phosphonate, trimethyl phosphonate, preferably triphenyl phosphonate.
  • the base used is, for example, N-methylmorpholine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methylpiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline, (N, N-dimethylamino) pyridine, 2,6-di (t-butyl) 1-methylpyridine, quinoline, N, N-dimethylaniline, N, N-getylaniline, 1,5-diazabicyclo [4,3 , 0] Nona-5-ene (DB N), 1,4-Diazabicyclo [2,2,2] octane (DA BCO), 1,8-Diazabicyclo [5,4,0] (DBU), preferably pyridine.
  • DB N 1,4-Diazabicyclo [2,2,2] octane
  • DBU 1,8-Diazabicyclo [5,4,0]
  • the reaction temperature varies depending on the solvent, starting materials, reagents and the like, but is usually 20 to 150 ° C, and preferably 50 to -20 ° C.
  • the reaction time varies depending on the solvent, starting materials, reagents, reaction temperature and the like, but is usually 1 to 24 hours, and preferably 1 to 8 hours.
  • the target compound of this step is isolated from the reaction mixture according to a conventional method.
  • a water-immiscible solvent eg, benzene, ethyl ether, ethyl acetate, etc.
  • the organic layer is washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent is distilled off to obtain the desired compound.
  • the obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or silica gel column chromatography.
  • Step B-1 is a compound obtained by the below-mentioned method X, is known, or is easily obtained from a known compound [Compound (2a), in which Ra is a hydrogen atom], or An ester compound which is easily obtained by esterification of the obtained compound [a compound in which Ra is a C, -C 6 alkyl group in compound (2a)] and a known or known compound
  • This is a step of producing a compound (6) by reacting the easily obtained compound (5) with or without a condensing agent.
  • the reaction of B- 1 step is
  • the condensing agent used is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • Carposimides such as 1,3-dicyclohexylcarposimide, 1,3-diisopropylcarposimide, polyester-3- (3-dimethylaminopropyl) carposimide; combinations of the above carposimides with the following bases; Of N-hydroxys such as N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxy-15-norbornene-2,3-dicarboximide;
  • 1,1'-Imidazoles such as quizaryldiimidazole, ⁇ , ⁇ '-Luponyldiimidazole;
  • Phosphates such as phenyl dichlorophosphate and polyphosphate esters
  • halogenosulfonyl isocyanates such as chlorosulfonyl isocyanate
  • halogenosilanes such as trimethylsilyl chloride and triethylsilyl chloride
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; benzene, toluene, and xylene Aromatic hydrocarbons; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, black form, carbon tetrachloride, dichloroethane, black benzene, dichlorobenzene; ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, propyl acetate, getyl carbonate Ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, and diethylene glycol dimethyl ether; nitriles such as acetate nitrile and isobutyronitrile; or formamide; ⁇ , ⁇ —dimethylformami , New, Nyu- di
  • the base used is, for example, an alkali metal carbonate such as lithium carbonate, sodium carbonate, or potassium carbonate; an alkali metal bicarbonate such as lithium bicarbonate, sodium bicarbonate, or potassium bicarbonate; Methylmorpholine, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methylbiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, 2,6-di (te (rt-butyl) organic bases such as 1-4-methylpyridine, quinoline, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, preferably organic bases, more preferably , Triethylamine, diisopropylethylamine or pyridine.
  • an alkali metal carbonate such as lithium carbonate, sodium carbonate, or potassium carbonate
  • the reaction temperature varies depending on the solvent, starting materials, reagents and the like, but is usually from 120 to 120 ° C, preferably from 0 to ⁇ 20 ° C.
  • the reaction time varies depending on the solvent, starting materials, reagents, reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 2 days, preferably 1 to 12 hours.
  • the target compound of this step is isolated from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if necessary, neutralize the reaction mixture, filter out any insolubles, if present, add water-immiscible solvents such as water and ethyl acetate to the reaction mixture, After extracting the compound, the organic layer is washed with water, dried using a drying agent such as anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent is distilled off to obtain the desired compound.
  • the obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization or silica gel column chromatography.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; methylene chloride, chloroform, Halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene, and dichlorobenzene; esters such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and getyl carbonate; getyl ether, diisopropyl ether, and tetraethyl Ethers such as lahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, diethylene glycol dimethyl ether; nitritols such as acetate nitrile and isoptyronitrile; formamide, N,
  • N-dimethylformamide N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone

Abstract

A compound represented by the general formula (I): (I) [wherein A is phenyl, etc.; R1 is R1a (R1a is substituted alkyl, etc.), -Z1b-R1b (R1b is substituted alkyl, etc. and Z1b is -NH-, etc.), -Z1c-R1c (R1c has the same meaning as R1b or is alkyl and Z1c is -C≡C-, etc.), -N(R1b)(R1c), etc.; R2 and R3 each is hydrogen, optionally substituted alkyl, OH, etc.; R4 and R5 each is hydrogen, optionally substituted alkyl, OH, etc.; X is OH or alkoxy; and Y is optionally substituted alkyl, etc., provided that when Y is a specific group and A is phenyl, then R4 and R5 each is hydrogen and -C(CF3)2(X) is -C(CF3)2(OH) bonded to the phenyl group in the 3- or 4-position thereof] or a pharmacologically acceptable salt or ester of the compound. They are highly active in bonding to LXR and are useful as a medicine for warm-blooded animals (especially for the human), preferably as a medicine for treatments for and/or prevention of arteriosclerosis, hyperlipemia, inflammatory diseases, diabetes, etc.

Description

明細書 置換された縮環ピリミジン一 4 ( 3 H )—オン化合物  Description Substituted fused-ring pyrimidine-1 (3H) -one compounds
[技術分野] [Technical field]
本発明は、 L i ve r X recep to rs ( L X R ) の働きを調節することによって脂質代謝異常を 改善すること、 又は、 炎症メデイエ一夕一の生成を制御することにより、 優れた抗動脈硬化 作用及び抗炎症作用を示す、 新規な置換された縮環ピリミジン— 4 ( 3 H )—オン化合物又は その薬理上許容される塩若しくはエステルに関する。  The present invention is intended to improve lipid metabolism abnormalities by regulating the action of Liver X recep to rs (LXR), or to control the production of inflammatory mediators to achieve excellent anti-atherosclerosis. The present invention relates to a novel substituted fused pyrimidine-4 (3H) -one compound or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof, which exhibits an action and an anti-inflammatory action.
更に、 本発明は、 置換された縮環ピリミジンー4 ( 3 H )—オン化合物又はその薬理上許容 される塩若しくはエステルを有効成分として含有する医薬組成物、 好適には、 動脈硬化症 (以下に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）；ァテローム性動脈硬化症；糖尿病に起因 する動脈硬化症；高脂血症；脂質関連疾患；慢性関節リユーマチ、 骨関節炎、 アレルギー性 疾患、 喘息、 敗血症、 乾癬、 骨粗鬆症のような、 炎症性サイ卜力インにより引き起こされる 疾患である炎症性疾患；全身性エリトマ卜一デス、 潰瘍性大腸炎、 クローン病のような自己 免疫疾患；虚血性心疾患、 心不全のような心血管性疾患；脳血管性疾患；腎疾患；糖尿病； 網膜症、 腎症、 神経症、 冠動脈疾患のような糖尿病合併症；肥満；腎炎；肝炎；癌；又は、 アルツハイマー病の治療又は予防のための医薬組成物；より好適には、 動脈硬化症 （以下に 示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、 ァテロー厶性動脈硬化症、 糖尿病に起因する動脈 硬化症、 高脂血症、 脂質関連疾患、 炎症性サイ卜力インにより引き起こされる疾患である炎 症性疾患、 又は、 糖尿病の治療又は予防のための医薬組成物；最も好適には、 動脈硬化症の 治療又は予防のための医薬組成物に関する。  Further, the present invention provides a pharmaceutical composition containing a substituted fused-ring pyrimidine-4 (3H) -one compound or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof as an active ingredient, preferably atherosclerosis (hereinafter referred to as arteriosclerosis). Arteriosclerosis caused by the disease indicated); arteriosclerosis caused by diabetes; arteriosclerosis caused by diabetes; hyperlipidemia; lipid-related diseases; rheumatoid arthritis, osteoarthritis, allergic diseases, asthma, sepsis, Inflammatory diseases such as psoriasis and osteoporosis, which are diseases caused by inflammatory sites; autoimmune diseases such as systemic erythrmatodes, ulcerative colitis, Crohn's disease; ischemic heart disease, heart failure Cerebrovascular disease; renal disease; diabetes; diabetic complications such as retinopathy, nephropathy, neuropathy, coronary artery disease; obesity; nephritis; hepatitis; cancer; A pharmaceutical composition for treating or preventing Ruzheimer's disease; more preferably, arteriosclerosis (including arteriosclerosis caused by the following diseases), atherosclerosis, and arteriosclerosis caused by diabetes A pharmaceutical composition for treating or preventing hyperlipidemia, a lipid-related disease, an inflammatory disease caused by an inflammatory site or diabetes, or a diabetes; It relates to a pharmaceutical composition for treatment or prevention.
更に、 本発明は、 医薬組成物、 好適には、 上記疾病の治療又は予防のための医薬組成物の 製造のための置換された縮環ピリミジン— 4 ( 3 H )—才ン化合物又はその薬理上許容される 塩若しくはエステルの使用に関する。  Further, the present invention relates to a substituted fused pyrimidine-4 (3H) -substituted compound or a pharmacological compound thereof for producing a pharmaceutical composition, preferably a pharmaceutical composition for treating or preventing the above-mentioned diseases. The use of the above acceptable salts or esters.
更に、 本発明は、 置換された縮環ピリミジン一 4 ( 3 H )—オン化合物又はその薬理上許容 される塩若しくはエステルの薬理的な有効量を、 温血動物 （特に、 ヒ卜） に投与することに よる疾病、 好適には、 上記疾病の治療又は予防方法に関する。  Furthermore, the present invention provides a method for administering a pharmacologically effective amount of a substituted fused-ring pyrimidine-1 (3H) -one compound or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof to a warm-blooded animal (particularly a human). The present invention relates to a method for treating or preventing the above-mentioned diseases.
更に、 本発明は、 置換された縮環ピリミジン一 4 ( 3 H )—オン化合物又はその薬理上許容 される塩若しくはエステルの製造方法に関する。  Furthermore, the present invention relates to a method for producing a substituted fused-ring pyrimidine-14 (3H) -one compound or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.
[背景技術] 先進文明国では、 高血圧、 高脂質、 高血糖などにより引き起こされる循環器疾患 （例えば、 心疾患、 脳血管疾患、 腎疾患等）.が、 大きな問題になっている。 日本では 2 0 0 1年、 心疾 患及び脳血管疾患が、 それぞれ死因の 2位及び 3位であり、 1 0万人当りのこれらの疾患に 起因する死亡率は、 それぞれ 1 1 7. 8人及び 1 04. 7人である （厚生労働省、 平成 1 3 年度人口動態統計）。 米国では 1 9 9 8年、 冠疾患及びそれに関連する疾患により、 それぞ れ 4 6万人及び 6 0万人が死亡している（American Heart Association, Dal las, Texas, 2000) 0 [Background technology] In advanced civilized countries, cardiovascular diseases (eg, heart disease, cerebrovascular disease, renal disease, etc.) caused by high blood pressure, high lipids, high blood sugar, etc. have become major problems. In Japan, heart disease and cerebrovascular disease were the second and third leading causes of death in 2001, respectively, and the mortality rate from these diseases per 100,000 people was 1.17.8 And 107.07 people (Ministry of Health, Labor and Welfare, demographic statistics for fiscal 2001). 1 9 9 8 years in the United States, by coronary disease and diseases associated with it, it respectively 4 6 million people and 6 0 million people have died (American Heart Association, Dal las, Texas, 2000) 0
これら冠疾患の治療及び予防のため、 高血圧症、 高脂血症及び高血糖症の治療には、 それ ぞれ抗高血圧薬、 抗高脂血症薬及び抗糖尿病薬が用いられている。 抗高血圧薬としては、 a 及び 遮断薬、 利尿剤、 カルシウム拮抗剤、 A C Ε阻害剤、 及び、 A— I I 拮抗剤等が、 抗 高脂血症薬としては、 HMG— C o A還元酵素阻害剤、 陰イオン交換樹脂、 ニコチン酸誘導 体、 プロブコール、 及び、 フイブラート類等が、 抗糖尿病薬としては、 インシュリン、 スル ホニル尿素類、 メ卜フオルミン、 及び、 ダリ夕ゾン類等が、 臨床で用いられている。 これら の薬剤は、 血圧及び血中の脂質あるいは血糖レベルの調節に寄与している。 しかし、 心疾患、 脳血管疾患及び腎疾患による死亡率は、 これらの医薬の使用によっても、 大きく改善されて はおらず、 より効果的にこれらの疾患を治療するための異なる方法の開発が望まれている。 心疾患、 脳血管疾患及び腎疾患のような循環器疾患の直接の危険因子は、 動脈壁の肥厚を 伴う動脈硬化であり、 その肥厚の原因は、 酸化低密度リポ蛋白コレステロール （LDL-C) の 動脈壁への蓄積によるプラークの形成である （Ross, R., Annu. Rev. Physiol. 1995 年， 第 57 巻， p.791-804; Steinberg, D. , J. Biol. Chem. 1997 年， 第 272 巻， p.20963 - 20966)。 このプラークは血液の流れを阻害し、 血栓の生成を促進する。 循環器疾患の治療及 び予防のための新規薬剤の開発は、 LDL- C の生合成経路の解明に焦点の一つが当てられ、 得 られた知見に基づき、 LDL-Cの生成を制御する薬剤が開発されている。  For the treatment and prevention of these coronary diseases, antihypertensive, antihyperlipidemic and antidiabetic drugs are used for the treatment of hypertension, hyperlipidemia and hyperglycemia, respectively. Antihypertensives include a and blockers, diuretics, calcium antagonists, ACΕ inhibitors and A-II antagonists, and antihyperlipidemics include HMG-CoA reductase inhibition Agents, anion exchange resins, nicotinic acid derivatives, probucol and fibrates, etc., and antidiabetic drugs such as insulin, sulfonylureas, metformin, and dalixones are used clinically. Have been. These drugs contribute to the regulation of blood pressure and blood lipid or blood glucose levels. However, the mortality from heart disease, cerebrovascular disease and renal disease has not been significantly improved even with the use of these medicines, and the development of different methods to treat these diseases more effectively is desired. ing. A direct risk factor for cardiovascular diseases such as heart disease, cerebrovascular disease and kidney disease is arteriosclerosis with thickening of the arterial wall, which is caused by oxidized low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) Is the formation of plaque due to accumulation in the arterial wall (Ross, R., Annu. Rev. Physiol. 1995, Vol. 57, p. 791-804; Steinberg, D., J. Biol. Chem. 1997 272, p.20963-20966). This plaque blocks blood flow and promotes the formation of blood clots. The development of new drugs for the treatment and prevention of cardiovascular diseases has focused on elucidation of the LDL-C biosynthetic pathway, and based on the obtained findings, drugs that control LDL-C production Is being developed.
近年、 核内受容体 L X Rが、 脂質代謝の調節に重要な役割を果たしていることが明ら に なってきた （Janowski, B. ， Wi l ly, P. J. , Falck, J. R. , Mange I sdorf , D. J.， Nature, 1996 年， 第 383 巻， p.728-731)。 L X Rには 2種類のァイシフォーム L X R αと L X R /3がある。 L X R aは、 哺乳動物の肝臓に高い割合で、 腎臓、 小腸、 脾臓、 副腎に少 量分布し、 L X R /3は全身の臓器及び組織に分布している。 L X Rは、 血管壁のマクロファ —ジ中にある酸化ステロール類の転写調節を受け、 A B C A 1 (ATP Binding Cassette Transpoter-1) 及び A p o E (Apol ipoprotein E) の発現を誘導し、 血管壁からのコレステ ロールの引き抜き及び肝臓へのコレステロール逆転送系を促進させる （Lu， Τ. Τ·， Repa, J. J., Mangelsdorf, D. J., J. Biol. Chem., 2001 年， 第 276 巻， p.37735-37738)。 また、 L X Rは、 小腸においても A B C A 1の発現を誘導し、 食餌由来のコレステロールの消化管 からの吸収を阻害する （Repa， J. J., Turley, S. D.， Lobaccaro, J. A., Medina, J., Li, し.， Lustig, K. , Shan, B. , Heyman, R. A. , Dietschy, J. M. , Mange I sdorf , D. J. , Science, 2002年， 第 289巻， p.1524- 1529)。 このようなコレステロール代謝における L X Rの重要性を考慮すると、 L X Rを調節する薬剤は、 動脈硬化症、 ァテロー厶性動脈硬化、 糖尿病に起因する動脈硬化症、 高脂血症又は脂質関連疾患の治療又は予防において、 有用で あると期待される。 In recent years, it has been revealed that the nuclear receptor LXR plays an important role in regulating lipid metabolism (Janowski, B., Willy, PJ, Falck, JR, Mange Isdorf, DJ, Nature, 1996, Vol. 383, p.728-731). There are two types of LXRs, LXR α and LXR / 3. LXRa is distributed in high proportions in the liver of mammals, in small amounts in the kidney, small intestine, spleen, and adrenal gland, and LXR / 3 is distributed in organs and tissues throughout the body. LXR is regulated by the transcription of oxidized sterols in the macrophage of the blood vessel wall, induces the expression of ABCA 1 (ATP Binding Cassette Transpoter-1) and ApoE (Apol ipoprotein E), Promotes cholesterol abstraction and the reverse cholesterol transfer system to the liver (Lu, Τ. Τ ·, Repa, JJ, Mangelsdorf, DJ, J. Biol. Chem., 2001, vol. 276, p. 37735-37738 ). Also, LXR also induces ABCA1 expression in the small intestine and inhibits the absorption of dietary cholesterol from the gastrointestinal tract (Repa, JJ, Turley, SD, Lobaccaro, JA, Medina, J., Li, Shi., Lustig, K., Shan, B., Heyman, RA, Dietschy, JM, Mange Isdorf, DJ, Science, 2002, Vol. 289, p. 1524-1529). Considering the importance of LXR in cholesterol metabolism, drugs that regulate LXR should be used for the treatment of arteriosclerosis, atherosclerosis, arteriosclerosis due to diabetes, hyperlipidemia or lipid-related diseases. It is expected to be useful in prevention.
ァテローム性動脈硬化は、 また、 慢性炎症性疾患とも考えられている （Ross， R.， N. Engl. J. Mecl., 1986 年， 第 314巻， p.488-500)。 近年、 L X Rは、 O 合成酵素 (nitric oxide synthase)^ シク口才キシゲナーゼ一 2 (COX- 2)、 インターロイキン一 6 (IL-6) の ような炎症性メディエーターの発現を調節することにより、 免疫機能の制御において重要な 役割を果たしていることが、 報告されている （Mangelsdorf, D. J., Tontonoz, P. et. al.， Nat. Med., 2003年， 第 9巻， ρ· 213-219)。 したがって、 L X R調節剤は、 脂質代謝の改善 に加え、 抗炎症作用により、 動脈硬化の発生及び進展を抑制することが期待される。 さらに、 天然に存在する及び合成された L X R活性化剤は、 動物モデルにおいて、 化学的に発生させ た皮膚炎を縮小することが示されている （Fowler, A. J., et. aに， J. Invest. Dermatol. 2003 年， 第 120 巻， p.246-255)。 このように、 L X R調節剤は、 多様な炎症性疾患の治療 に有用であると期待される。  Atherosclerosis is also considered a chronic inflammatory disease (Ross, R., N. Engl. J. Mecl., 1986, Vol. 314, p. 488-500). In recent years, LXR regulates immune function by regulating the expression of inflammatory mediators such as O-synthetic enzyme (nitric oxide synthase) ^ cycling xygenase-12 (COX-2) and interleukin-16 (IL-6). It has been reported to play an important role in the control of humans (Mangelsdorf, DJ, Tontonoz, P. et. Al., Nat. Med., 2003, Vol. 9, pp. 213-219). Therefore, LXR modulators are expected to suppress the onset and progression of arteriosclerosis due to the anti-inflammatory effect in addition to the improvement of lipid metabolism. In addition, naturally occurring and synthetic LXR activators have been shown to reduce chemically induced dermatitis in animal models (Fowler, AJ, et.a, J. Invest. Dermatol. 2003, Volume 120, p.246-255). Thus, LXR modulators are expected to be useful for treating various inflammatory diseases.
L X R調節剤としては、 WO0O/O54759号、 W001/041704号、 漏 2/024632号、 議 2/062302 号、 W003/031408号、 または、 W003/039480 号等に記載された化合物が知られている。 しか しながら、 L X Rに対して結合活性を示す縮環ピリミジン— 4 (3 H)—才ン骨格を有する化 合物は知られていない。  As the LXR regulator, compounds described in WO0O / O54759, W001 / 041704, Leakage 2/024632, Gijutsu 2/062302, W003 / 031408 or W003 / 039480 are known. . However, there is no known compound having a fused pyrimidine-4 (3H) -amino skeleton that exhibits binding activity to LXR.
先行特許出願である PCT/JP03/07677号特許出願は、 L X Rに対して結合活性を示す縮環 ピリミジン— 4 (3 H)—オン骨格を有する化合物を開示しており、 また、 先行特許出願であ る PCT/US03/06793 号特許出願は、 核内受容体調節活性、 特に、 F X R調節活性を示す縮環 ピリミジン— 4 (3 H)—才ン骨格を有する化合物を開示している。 これらの先行特許出願は、 本発明の特許出願の際、 公開されていない。  The patent application PCT / JP03 / 07677, which is a prior patent application, discloses a compound having a fused pyrimidine-4 (3H) -one skeleton showing binding activity to LXR. One PCT / US03 / 06793 patent application discloses a compound having a fused pyrimidine-4 (3H) -branched skeleton that exhibits nuclear receptor modulating activity, particularly FXR modulating activity. These prior patent applications were not published at the time of the patent application for the present invention.
[発明の開示] [Disclosure of the Invention]
発明者らは、 L X Rに対して優れた結合活性を有する化合物を見出すために、 縮環ピリミ ジン— 4 (3 H)—オン化合物の合成及び薬理活性について鋭意検討を行った結果、 特定の置 換基を有する縮環ピリミジン— 4 (3 H)—オン化合物が、 L X Rに対して優れた結合活性を 有することを見出し、 本発明を完成させた。 The present inventors have conducted intensive studies on the synthesis and pharmacological activity of the fused pyrimidine-4 (3H) -one compound in order to find a compound having excellent binding activity to LXR. Fused Pyrimidine-4 (3H) -one Compounds Having Substituents Have Excellent Binding Activity to LXR The present invention was completed, and the present invention was completed.
本発明は、 核内受容体 L X Rの働きを調節して、 脂質代謝異常を改善すること、 又は、 炎 症メディエーターの生成を制御することにより、 優れた抗動脈硬化作用及び抗炎症作用を示 す、 置換された^環ピリミジン一 4 ( 3 H )—ォン化合物又はその薬理上許容される塩若しく はエステルを提供する。  The present invention exhibits excellent anti-atherosclerotic and anti-inflammatory effects by regulating the action of nuclear receptor LXR to improve lipid metabolism disorder or controlling the production of inflammatory mediators. And a substituted ^ -ring pyrimidine-14 (3H) -one compound or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.
更に本発明は、 置換された縮環ピリミジン一 4 ( 3 H )—才ン化合物又はその薬理上許容さ れる塩若しくはエステルを有効成分として含有する医薬組成物、 好適には、 動脈硬化症 （以 下に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）；ァテローム性動脈硬化症；糖尿病に起因する 動脈硬化症；高脂血症；脂質関連疾患；慢性関節リューマチ、 骨関節炎、 アレルギー性疾患、 喘息、 敗血症、 乾癬、 骨粗鬆症等のような、 炎症性サイト力インにより引き起こされる疾患 である炎症性疾患；全身性エリ卜マト一デス、 潰瘍性大腸炎、 クローン病等のような自己免 疫疾患；虚血性心疾患、 心不全等のような心血管性疾患；脳血管性疾患；腎疾患；糖尿病； 網膜症、 腎症、 神経症、 冠動脈疾患等のような糖尿病合併症；肥満；腎炎；肝炎；癌；又は、 アルツハイマー病の治療又は予防のための医薬組成物；より好適には、 動脈硬化症 （以下に 示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、 ァテローム性動脈硬化症、 糖尿病に起因する動脈 硬化症、 高脂血症、 脂質関連疾患、 炎症性サイ卜力インにより引き起こされる疾患である炎 症性疾患、 又は、 糖尿病の治療又は予防のための医薬組成物；最も好適には、 動脈硬化症の 治療又は予防のための医薬組成物を提供する。  Further, the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a substituted fused-ring pyrimidine-14 (3H) -amine compound or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof as an active ingredient, preferably atherosclerosis (hereinafter referred to as arteriosclerosis). Arteriosclerosis caused by the diseases listed below); atherosclerosis; arteriosclerosis caused by diabetes; hyperlipidemia; lipid-related diseases; rheumatoid arthritis, osteoarthritis, allergic diseases, asthma, Inflammatory diseases, such as sepsis, psoriasis, osteoporosis, etc., which are diseases caused by inflammatory cytotoxicity; self-immune diseases, such as systemic erythromatoids, ulcerative colitis, Crohn's disease, etc .; Cardiovascular diseases such as blood heart disease, heart failure, etc .; cerebrovascular disease; renal disease; diabetes; diabetic complications such as retinopathy, nephropathy, neuropathy, coronary artery disease, etc .; obesity; nephritis; hepatitis; ; Is a pharmaceutical composition for treating or preventing Alzheimer's disease; more preferably, arteriosclerosis (including arteriosclerosis caused by the following diseases), atherosclerosis, and arteriosclerosis caused by diabetes Composition for treating or preventing inflammatory disease, hyperlipidemia, lipid-related disease, inflammatory disease which is a disease caused by inflammatory site or diabetes, most preferably atherosclerosis And a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of.
更に本発明は、 医薬組成物、 好適には、 上記疾病の治療又は予防のための医薬組成物の製 造のための置換された縮環ピリミジン一 4 ( 3 H )—才ン化合物又はその薬理上許容される塩 若しくはエステルの使用を提供する。  Furthermore, the present invention relates to a pharmaceutical composition, preferably a substituted fused pyrimidine-14 (3H) -amine compound or a pharmacological compound thereof for producing a pharmaceutical composition for treating or preventing the above-mentioned diseases. The use of the above acceptable salts or esters is provided.
更に本発明は、 置換された縮環ピリミジン— 4 ( 3 H )—才ン化合物又はその薬理上許容さ れる塩若しくはエステルの薬理的な有効量を、 温血動物 （特に、 ヒ卜） に投与することによ る疾病、 好適には、 上記疾病の治療又は予防方法を提供する。  Furthermore, the present invention provides a method for administering a pharmacologically effective amount of a substituted fused-ring pyrimidine-4 (3H) -amine compound or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof to a warm-blooded animal (particularly a human). And a method for treating or preventing the above-mentioned diseases.
更に本発明は、 置換された縮環ピリミジン一 4 ( 3 H )—オン化合物又はその薬理上許容さ れる塩若しくはエステルの製造方法を提供する。 本発明は、 一般式 （I )
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Further, the present invention provides a method for producing a substituted condensed fused pyrimidine-1 (3H) -one compound or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof. The present invention provides a compound represented by the general formula (I):
Figure imgf000007_0001
[式中、 Aは、 フエニル基又は 5乃至 6員へテロァリール基を示し、  Wherein A represents a phenyl group or a 5- or 6-membered heteroaryl group,
R1は、 R'a [ 3は、 置換された C,-C6アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基 群ァょリ選択される 1乃至 4個の基である）、 C3- C8シクロアルキル基、 置換された -(；8シ クロアルキル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 δより選択される Ί乃至 4個の 基である）、 C2-C7アルケニル基、 置換された C2-C7アルケニル基 （当該置換基は、 同一又は 異なり、 置換基群 δより選択される 1乃至 4個の基である）、 C6-C,。ァリール基、 置換され た -(^ァリール基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群) 3より選択される 1乃至 3 個の基である）、 (C6-C10 7リール）― (C -C6アルキル)基、 置換された（C6-C,。 7リール） - (C, - Csアルキル)基 （当該ァリール基の置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 より選択される 1乃至 3個の基であり、 当該アルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 dより選択 される 1乃至 4個の基である）、 4乃至 1 0員へテロシクリル基、 置換された 4乃至 1 0員 ヘテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 ;8より選択される 1乃至 3個 の基である）、 （4乃至 1 0員へテロシクリル）—（C,-C6アルキル）基、 又は、 置換された（4 乃至 1 0員へテロシクリル）—（C,-C6アルキル)基 （当該へテロシクリル基の置換基は、 同一 又は異なり、 置換基群) 3より選択される 1乃至 3個の基であり、 当該アルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 <5より選択される 1乃至 4個の基である） を示す] ; R 1 is R ′ a [ 3 is a substituted C, -C 6 alkyl group (the substituents are the same or different, and are 1 to 4 groups selected from substituent groups); C 3 -C 8 cycloalkyl group, substituted-(; 8 cycloalkyl group (the substituents are the same or different, and are Ί to 4 groups selected from substituent group δ), C 2 -C 7 alkenyl group, substituted C 2 -C 7 alkenyl group (the substituents are the same or different and are 1 to 4 groups selected from substituent group δ), C 6 -C,. Aryl group, substituted-(^ aryl group (the substituents are the same or different, a group of substituents) is 1 to 3 groups selected from 3), (C 6 -C 10 7 reel)- (C 6 -C 6 alkyl) group, substituted (C 6 -C, 7 reel)-(C, -C s alkyl) group (Substituents of the aryl group are the same or different, and are selected from substituent groups. Sa And the substituents of the alkyl group are the same or different and are 1 to 4 groups selected from a substituent group d), a 4- to 10-membered heterocyclyl group, 4 to 10-membered heterocyclyl group (the substituents are the same or different and are 1 to 3 groups selected from a substituent group; 8), (4- to 10-membered heterocyclyl) — (C , -C 6 alkyl) group or substituted (4- to 10-membered heterocyclyl)-(C, -C 6 alkyl) group (substituents of the heterocyclyl group are the same or different, and a group of substituents) 1 to 3 groups selected from 3 and the substituents of the alkyl group are the same or different and represent a substituent group <1 to 4 groups selected from 5)];
式— Z'b— Rib [式中、 R'bは、 置換された C,-C6アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 (5より選択される 1乃至 4個の基である）、 C3-C8シクロアルキル基、 置換された C3-C8シクロアルヰル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 <5より選択される 1乃 至 4個の基である）、 C2- C7アルケニル基、 置換された C2- C7アルケニル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 δより選択される 1乃至 4個の基である）、 C6-C,。ァリール基、 置換された C6- C,。ァリール基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群) 8より選択される 1乃至 3個の基である）、 （C6- C,。ァリール）—（ -(；6アルキル)基、 置換された（C6- C,。ァリ一 ル）—（C,- C6アルキル)基 (当該ァリール基の置換基は、 同一又は異なり、 置換基群^より選 択される 1乃至 3個の基であり、 当該アルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 (5 より選択される 1乃至 4個の基である）、 4乃至 1 0員へテロシクリル基、 置換された 4乃 至 1 0員へテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 ;8より選択される 1 乃至 3個の基である）、 （4乃至 1 0員へテロシクリル）一（C,- C6アルキル)基、 又は、 置換さ れた（4乃至 1 0員へテロシクリル）—（C,- C6アルキル）基 （当該へテロシクリル基の置換基 は、 同一又は異なり、 置換基群) 8より選択される 1乃至 3個の基であり、 当該アルキル基の 置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 <5より選択される 1乃至 4個の基である） を示し、 Zlbは、 一 NH―、 一 0—、 一 S—、 —SO—、 一 S02—、 一 CO—、 — C00—、 — 0C0—、 —C0NH—、 又は、 一 NHC0—で表される基を示す] で表される基； Formula — Z ′ b — Rib [wherein, R ′ b is a substituted C, —C 6 alkyl group (the substituents are the same or different, and a group of substituents (1 to 4 selected from 5 group in a), C 3 -C 8 cycloalkyl group, a substituted C 3 -C 8 Shikuroaruwiru group (said substituents may be the same or different, 1乃optimum 4 groups selected from substituent group <5 ), A C 2 -C 7 alkenyl group, a substituted C 2 -C 7 alkenyl group (the substituents are the same or different and are 1 to 4 groups selected from a substituent group δ), C 6 -C,. Ariru group, substituted C 6 - C ,. Ariru group (said substituents may be the same or different, substituent group) is 1 to 3 groups selected from 8), ( C 6 -C, .aryl) — (-(; 6 alkyl) group, substituted (C 6 -C, .aryl) — (C, -C 6 alkyl) group (substituent of the aryl group) Are the same or different, 1 to 3 groups selected from the substituent group ^, and the substituents of the alkyl group are the same or different, and the substituent groups (1 to 4 groups selected from 5), 4 To 10 membered heterocyclyl group, substituted 4 A 10-membered heterocyclyl group (the substituents are the same or different and are 1 to 3 groups selected from a substituent group; 8), (a 4- to 10-membered heterocyclyl) (C,- C 6 alkyl) group or substituted (4- to 10-membered heterocyclyl)-(C, -C 6 alkyl) group (substituents of the heterocyclyl group are the same or different, and a group of substituents) 8 Wherein the substituents of the alkyl group are the same or different, and are 1 to 4 groups selected from a substituent group <5), and Z lb is one NH-, one 0-, one S-, -SO-, one S0 2 -, one CO-, - C00-, - 0C0-, -C0NH-, or represents a group represented by a NHC0-] A group represented by;
式— Z'c - R'c [式中、 R'cは、 上記 Rlbと同意義又は CrCsアルキル基を示し、 Z'cは、 一 C三 C一、 一 0CH2C0—、 一 0C0CH20—、 — 0CH2C0MH―、 又は、 一 0CH2C0關 e—で表される基を示す] で表 される基； Wherein - Z - in 'c R' c [wherein, R 'c represents the R lb as defined above or a C r C s alkyl group, Z' c is one C three C one one 0CH 2 C0- one 0C0CH 2 0-, - groups tables in 0CH 2 C0MH-, or represents a group represented by a 0CH 2 C0 Jour e-];
式一 N (R'b) (R") (式中、 I 及び ま前述のものと同意義を示す） で表される基； A group of the formula N ( R'b ) (R "), wherein I and also have the same meanings as previously described;
ジメチルァミノカルボニル才キシ基 [一 0C0N (Me) 2] ； Dimethylaminocarbonyl group [1-OCON (Me) 2 ];
ェチニル基 （― C≡CH)；又は、 Ethynyl group (—C≡CH); or
式— C≡C— COMeで表される基を示し、 A group represented by the formula — C≡C—COMe
R2及び R3は、 同一又は異なって、 水素原子、 - C6アルキル基、 ハロゲノ Ci-C6アルキル基 (当該ハロゲン C,-C6アルキル基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された C,-C6アルキル 基を示す）、 水酸基、 c,-c6アルコキシ基、 アミノ基、 c,-c6アルキルアミノ基、 ジ（c,- c6アル キル）アミノ基 （当該アルキル基は、 同一又は異なる）、 ニトロ基、 ハロゲノ基、 又は、 R2及 び R3が一緒となって、 - C4アルキレンジ才キシ基を示し、 R 2 and R 3 are the same or different and are each a hydrogen atom, a -C 6 alkyl group, a halogeno Ci-C 6 alkyl group (the halogen C, -C 6 alkyl group is substituted with 1 to 7 halogeno groups; and C, -C 6 represents an alkyl group), a hydroxyl group, c, -c 6 alkoxy group, an amino group, c, -c 6 alkyl amino group, di (c, - c 6 Al kill) amino group (said alkyl group Are the same or different), a nitro group, a halogeno group, or R 2 and R 3 together represent -C 4 alkylenedioxy group;
R4及び R5は、 同一又は異なって、 水素原子、 C,-C6アルキル基、 ハロゲノ C,-C3アルキル基 (当該ハロゲノ C,- C6アルキル基は、 1乃至 7個のハロゲン基で置換された C,-C6アルキル 基を示す）、 水酸基、 C,-C6アルコキシ基、 アミノ基、 メルカプ卜基、 C,-C6アルキルチオ基、 カルボキシル基、 C2-C7アルコキシカルボニル基、 シァノ基、 又は、 ハロゲン基を示し、 R 4 and R 5 are the same or different and are each a hydrogen atom, a C, -C 6 alkyl group, a halogeno C, -C 3 alkyl group (the halogeno C, -C 6 alkyl group is a 1 to 7 halogen group, Represents a C, -C 6 alkyl group substituted with a), a hydroxyl group, a C, -C 6 alkoxy group, an amino group, a mercapto group, a C, -C 6 alkylthio group, a carboxyl group, a C 2 -C 7 alkoxycarbonyl Group, cyano group or halogen group,
Xは、 水酸基又は C,- C6アルコキシ基を示し、 X represents a hydroxyl group or a C, -C 6 alkoxy group,
Yは、 c,-c6アルキル基、 置換された c,-c6アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異なリ、 置換基群 αより選択される 1乃至 5個の基である）、 C3-C8シクロアルキル基、 置換された (：3- シクロアルキル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 αより選択される 1乃 至 5個の基である）、 （C3- C8シクロアルキル）一（C,-C4アルキル）基、 置換された（C3- シクロ アルキル）―（C,-C4アルキル)基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 αより選択され る 1乃至 5個の基である）、 C6- C,。ァリ一ル基、 置換された C6- Cmァリール基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 /?より選択される 1乃至 4個の基である）、 （C6- C,。ァリール）— (Ci - アルキル）基、 置換された（C6- (^ァリール）一（C,-C4アルキリレ)基 (当該置換基は、 同 一又は異なり、 置換基群 i8よ Ιί選択される 1乃至 5個の »である）、 4乃至 1 0員へテロシ クリル基、 置換された 4乃至 Ί 0員へテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置 換基群Sより選択される 1乃至 5個の基である）、 （4乃至 1 0員へテロシクリル）—（C,-C4 アルキル)基、 又は、 置換された（4乃至 1 0員へテロシクリル）一（C,-C4アルキル)基 （当該 置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 /3より選択される 1乃至 5個の基である） を示し、 置換基群 aは、 C,-C6アルキル基、 水酸基、 C,-C6アルコキシ基、 ホルミルォキシ基、 C2-C7 アルキルカルボニル才キシ基、 CrC6アルキルチ才基、 c -c6アルキルスルフィニル基、 CrC6 アルキルスルホニル基、 アミノ基、 C,- アルキルアミノ基、 ジ（C,-C6アルキル）アミノ基 (当該アルキル基は、 同一又は異なる）、 ホルミルアミノ基、 C2-C7アルキルカルポニルアミ ノ基、 C,- C6アルキルスルホニルァミノ基、 ハロゲノ C,-C6アルキルスルホニルァミノ基 （当 該ハロゲノ C,-C6アルキルスルホニルァミノ基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された C,-C6アルキルスルホニルァミノ基を示す）、 シァノ基、 及び、 ハロゲノ基から成る群を示し、 置換基群) 8は、 C,- C6アルキル基、 ハロゲノ C,-C6アルキル基 （当該ハロゲノ C,_C6ァルキ ル基は、 1乃至 7個のハロゲン基で置換された C,-C6アルキル基を示す）、 ヒドロキシ Ci-C6 アルキル基 （当該ヒドロキシ C,-C6アルキル基は、 1乃至 4個の水酸基で置換された C, - C6 アルキル基を示す）、 ァミノ C,-C6アルキル基 （当該ァミノ C,-C6アルキル基は、 1乃至 4個 のァミノ基で置換された CrC6アルキル基を示す）、 アルキルアミノ C,-C6アルキル基 （当該 アルキルアミノ C,- C6アルキル基は、 1乃至 4個の CrC6アルキルアミノ基で置換された C6アルキル基を示す）、 ジアルキルアミノ C,-C6アルキル基 [当該ジアルキルァミノ C,-C6 7 ルキル基は、 1乃至 4個のジ（C,-C6アルキル）アミノ基 （当該アルキル基は、 同一又は異な る） で置換された C,-C6アルキル基を示す]、 カルボキシ Ci-C6アルキル基 （当該カルポキシ C,-C6アルキル基は、 1乃至 4個のカルボキシル基で置換された C,- C6アルキル基を示す）、 水酸基、 C,- C6アルコキシ基、 ホルミル才キシ基、 C2-C7アルキルカルボニル才キシ基、 Ci-C6 アルキルチ才基、 C,- C6アルキルスルフィニル基、 C,-C6アルキルスルホニル基、 アミノ基、 c,- c6アルキルアミノ基、 ジ（c,-c6アルキル）アミノ基 （当該アルキル基は、 同一又は異なり、Y is a c, -c 6 alkyl group, a substituted c, -c 6 alkyl group (the substituents are the same or different, and are 1 to 5 groups selected from a substituent group α), C 3 -C 8 cycloalkyl group, substituted (: 3 -cycloalkyl group (the substituents are the same or different and are 1 to 5 groups selected from substituent group α), (C 3 - C 8 cycloalkyl) one (C, -C 4 alkyl) group, substituted (C 3 - cycloalkyl) - (C, -C 4 alkyl) group (said substituents may be the same or different, substituents 1 to 5 groups selected from group α), C 6 -C, aryl group, substituted C 6 -Cm aryl group (the substituents may be the same or different, and /?), (C 6 -C, .aryl) — (Ci-alkyl) group, substituted (C 6 -(^ aryl) one (C, -C 4 Arukirire) group (those Substituents, same One or different is 1 to 5 »selected from substituent group i8), a 4 to 10-membered heterocyclyl group, a substituted 4- to 0-membered heterocyclyl group (the substituent is The same or different, and is 1 to 5 groups selected from substitution group S), (4- to 10-membered heterocyclyl)-(C, -C 4 alkyl) group, or substituted (4 To 10-membered heterocyclyl) (C, -C 4 alkyl) groups (the substituents are the same or different and are 1 to 5 groups selected from a substituent group / 3) Group a is a C, -C 6 alkyl group, a hydroxyl group, a C, -C 6 alkoxy group, a formyloxy group, a C 2 -C 7 alkylcarbonyl group, a C r C 6 alkyl group, a c -c 6 alkylsulfinyl group, C r C 6 alkylsulfonyl group, an amino group, C, - alkyl amino group, di (C, -C 6 alkyl) amino group (said alkyl Le groups are the same or different), a formylamino group, C 2 -C 7 alkyl Cal Poni Le amino group, C, - C 6 alkylsulfonyl § amino group, halogeno C, -C 6 alkylsulfonyl § amino group (those said halogeno A C, -C 6 alkylsulfonylamino group represents a C, -C 6 alkylsulfonylamino group substituted with 1 to 7 halogeno groups), a cyano group, and a halogeno group; substituent group) 8, C, - C 6 alkyl group, halogeno C, -C 6 alkyl group (said halogeno C, _C 6 Aruki Le groups, C substituted with 1 to 7 halogen groups, -C 6 represents an alkyl group), hydroxy Ci-C 6 alkyl group (said hydroxy C, -C 6 alkyl groups, C substituted with 1 to 4 hydroxyl groups, - shows the C 6 alkyl group), amino C, -C 6 alkyl group (said amino C, -C 6 alkyl group is substituted with 1 to 4 amino groups C r C shows the 6 alkyl group), alkylamino C, -C 6 alkyl group (said alkylamino C, - C 6 alkyl groups, C 6 substituted with 1 to 4 C r C 6 alkylamino group alkyl group shows a), dialkylamino C, -C 6 alkyl group [the dialkyl § Mino C, -C 6 7 alkyl group has 1 to 4 di (C, -C 6 alkyl) amino group (said alkyl group is C substituted with the same or different that) shows -C 6 alkyl group], carboxy Ci-C 6 alkyl group (said Karupokishi C, -C 6 alkyl group, substituted by 1 to 4 carboxyl groups C, -C 6 alkyl group), hydroxyl group, C, -C 6 alkoxy group, formyl group, C 2 -C 7 alkylcarbonyl group, Ci-C 6 alkyl group, C,- C 6 alkylsulfinyl group, C, -C 6 alkylsulfonyl group, amino group, c, -c 6 alkylamino group, di (c, -c 6 alkyl) amino group (the alkyl groups may be the same or different,
2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、 窒素原子、 酸素原子若し くは硫黄原子を有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、 ホルミルアミ ノ基、 CrC7アルキルカルボニルァミノ基、 N- (C2-C7アルキルカルボニル） -N- (C,-C3アルキ ル）アミノ基、 C2-C7アルコキシカルボニルァミノ基、 N- (CrC7アルコキシ力ルポ二ル）- N- (C, - C6アルキル）アミノ基、 C,- C6アルキルスルホニルァミノ基、 N- (C,- C6アルキルスルホ二 ル）- N- ( - C6アルキル）アミノ基、 ハロゲノ C,- C6アルキルスルホニルァミノ基 （当該ハロゲ ノ C,- C6アルキルスルホニルァミノ基は、 1乃至 7個のハロゲン基で置換された C,-C6アル キルスルホニルァミノ基を示す）、 N- (八ロゲノ CrC6アルキルスルホ二ル) - M- (C,- C6アルキ ル）アミノ基 （当該ハロゲノ C,- C6アルキルスルホニル基は、 1乃至 7個の八ロゲノ基で置 換された （；广 アルキルスルホ二ル基を示す）、 ホルミル基、 C2- C7アルキルカルボニル基、 力ルポキシル基、 C2-C7アルコキシカルポニル基、 力ルバモイル基、 C2-C7アルキルアミノカ ルポニル基、 ジ（C,- C6アルキル）アミノカルポニル基 （当該アルキル基は、 同一又は異なる）、 シァノ基、 ニトロ基、 ハロゲン基、 及び、 C,-C4アルキレンジ才キシ基から成る群を示し、 置換基群ァは、 ^酸基、 C,- C6アルコキシ基、 ヒドロキシ C,-C6アルコキシ基 （当該ヒドロ キシ' C,-C6アルコキシ基は、 1乃至 4個の水酸基で置換された C,-C6アルコキシ基を示す）、 ホルミル才キシ基、 C2- C7アルキルカルポニル才キシ基、 C,-C6アルキルチ才基、 アミノ基、 c,-c6アルキルアミノ基、 ジ（crc6アルキル）アミノ基 （当該アルキル基は、 同一又は異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、 窒素原子、 酸素原子若し くは硫黄原子を有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、 ヒドロキシ C,-C6アルキルアミノ基、 （当該ヒドロキシ C,-C6アルキルアミノ基は、 1乃至 4個の水酸基 で置換された Ci- C6アルキルアミノ基を示す）、 ホルミルアミノ基、 C2-C7アルキルカルボ二 ルァミノ基、 ホルミル基、 C2-C7アルキルカルボニル基、 カルボキシル基、 C2- C7アルコキシ カルボニル基、 力ルバモイル基、 C2-C7アルキルアミノカルボニル基、 ジ（C,-C6アルキル）ァ ミノカルボニル基 （当該アルキル基は、 同一又は異なる）、 及び、 シァノ基から成る群を示 し、 Two such alkyl groups may be taken together with the nitrogen atom of the amino group to form a 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group having a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom), a formylamino group A C r C 7 alkylcarbonylamino group, an N- (C 2 -C 7 alkylcarbonyl) -N- (C, -C 3 alkyl) amino group, a C 2 -C 7 alkoxycarbonylamino group, an N- (C r C 7 alkoxyl) -N- (C, -C 6 alkyl) amino, C, -C 6 alkylsulfonylamino, N- (C, -C 6 alkylsulfonyl)- N-(- C 6 alkyl) amino group, halogeno C, - C 6 alkylsulfonyl § amino group (said halogeno-C, - C 6 alkylsulfonyl § amino groups substituted with 1 to 7 halogen group C , -C 6 al A alkylsulfonylamino group), an N- (octogeno C r C 6 alkylsulfonyl) -M- (C, -C 6 alkyl) amino group (the halogeno C, -C 6 alkylsulfonyl group is A formyl group, a C 2 -C 7 alkylcarbonyl group, a heptyloxyl group, a C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group, which is substituted with 1 to 7 octalogeno groups (indicating an alkylsulfonyl group). Carbamoyl group, C 2 -C 7 alkylaminocarbonyl group, di (C, -C 6 alkyl) aminocarbonyl group (the alkyl group is the same or different), cyano group, nitro group, halogen group, and C , -C 4 alkylenedioxy group, the substituent group a is ^ acid group, C, -C 6 alkoxy group, hydroxy C, -C 6 alkoxy group (the relevant hydroxy 'C, -C 6 alkoxy groups, C substituted with 1 to 4 hydroxyl groups, a -C 6 alkoxy group shown ), Formyl old alkoxy group, C 2 - C 7 alkyl Cal Poni Le old alkoxy group, C, -C 6 alkylthio Saimoto, amino group, c, -c 6 alkyl amino group, di (c r c 6 alkyl) amino group ( The alkyl groups are the same or different and the two alkyl groups together with the nitrogen atom of the amino group form a 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group having a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom. A hydroxy C, -C 6 alkylamino group, (the hydroxy C, -C 6 alkylamino group represents a Ci-C 6 alkylamino group substituted with 1 to 4 hydroxyl groups), Formylamino group, C 2 -C 7 alkylcarbonylamino group, formyl group, C 2 -C 7 alkylcarbonyl group, carboxyl group, C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, C 2 -C 7 alkylamino carbonyl group, a di (C, -C 6 Alkyl) § amino carbonyl group (said alkyl group may be the same or different), and, shows the group consisting Shiano group,
置換基群 (5は、 上記置換基群ァに含まれる置換基及び八ロゲノ基から成る群を示す。  Substituent group (5 represents a group consisting of a substituent and an octalogeno group contained in the above-mentioned substituent group a.
但し、 Yが下記 （ 乃至 （v i i ) の何れかであり、 Aがフエニル基であるときは、 R4及び R5は、 水素原子を示し、 式— C (CF3) 2 (X)で表される基は、 当該基が結合するフエニル基の 3 または 4位に置換した— C (CF3) 2 (0H)で表される基を示す； However, when Y is any of the following (to (vii) and A is a phenyl group, R 4 and R 5 represent a hydrogen atom, and are represented by the formula —C (CF 3 ) 2 (X). Represents a group represented by C (CF 3 ) 2 (0H) substituted at the 3- or 4-position of the phenyl group to which the group is bonded;
( 0 1位がアミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 アルキルカルボニルアミ ノ基、 アルキルスルホニルァミノ基、 又は、 八ロゲノアルキルスルホニルァミノ基で置換さ れ、 更に 1位がアルキル基で置換されてもよいアルキル基；  (0-position is substituted by amino group, alkylamino group, dialkylamino group, alkylcarbonylamino group, alkylsulfonylamino group or octogenoalkylsulfonylamino group, and further 1-position is alkyl group An alkyl group which may be substituted;
( i i ) 1位がアミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 アルキルカルボニルアミ ノ基、 アルキルスルホニルァミノ基、 又は、 ハロゲノアルキルスルホニルァミノ基で置換さ れ、 更に置換基群 αより選択される Ί乃至 4個の置換基で置換されてもよいシクロアルキル 基；  (ii) position 1 is substituted with an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, an alkylcarbonylamino group, an alkylsulfonylamino group, or a halogenoalkylsulfonylamino group, and further selected from the substituent group α. A cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 4 substituents;
( M i ) アルキル基、 アルキルスルフィニル基及びアルキルスルホニル基より選択される Ί 乃至 2個の置換基で置換されてもよい 1個以上の窒素原子を有するヘテロシクリル基；  (M i) a heterocyclyl group having at least one nitrogen atom which may be substituted with Ί or two substituents selected from an alkyl group, an alkylsulfinyl group and an alkylsulfonyl group;
( i v) アルキル部分の 1位がアミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 アルキル カルボニルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基、 又は、 八ロゲノアルキルスルホニルァ ミノ基で置換され、 更に当該シクロアルキルアルキル基が置換基群 aより選択される 1乃至 4個の置換基で置換されてもよいシクロアルキルアルキル基； (iv) Amino group, alkylamino group, dialkylamino group, alkyl at position 1 of the alkyl moiety Substituted with a carbonylamino group, an alkylsulfonylamino group, or an octogenoalkylsulfonylamino group, and further substituted with one to four substituents selected from the substituent group a. An optionally substituted cycloalkylalkyl group;
(V) アルキル部分の 1位がアミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 アルキル カルボニルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基、 又は、 八ロゲノアルキルスルホニルァ ミノ基で置換され、 更に当該へテロシクリルアルキル基が置換基群; 8より選択される 1乃至 4個の置換基で置換されてもよいへテロシクリルアルキル基；  (V) The 1-position of the alkyl moiety is substituted with an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, an alkylcarbonylamino group, an alkylsulfonylamino group, or an octogenoalkylsulfonylamino group. A acrylalkyl group, a substituent group; a heterocyclylalkyl group which may be substituted with 1 to 4 substituents selected from 8;
(v i ) ヘテロシクリル部分が 1個以上の窒素原子を食有し、 置換基群 )8より選択される Ί乃 至 5個の置換基で置換されてもよく、 メチル部分がアルキル基で置換されてもよいへテロシ クリルメチル基；及び  (vi) the heterocyclyl moiety has one or more nitrogen atoms, and the substituent group may be substituted with 5 substituents selected from 8), and the methyl moiety may be substituted with an alkyl group. A heterocyclylmethyl group; and
(v i i ) アルキル部分の 1位がアミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 アルキ ルカルポニルァミノ基、 アルコキシカルボニルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基、 八 ロゲノアルキルスルホニルァミノ基、 N- (アルキルカルボニル） -N- (アルキル）アミノ基、 - (アルコキシカルボニル） - N- (アルキル）アミノ基、 N- (アルキルスルホニル） (アルキル）ァ ミノ基、 又は、 N- (八ロゲノアルキルスルホ二ル) - N- (アルキル）ァミノ基で置換され、 更に 当該ァリールアルキル基が置換基群 )8より選択される 1乃至 4個の置換基で置換されてもよ ぃァリールアルキル基。]  (vii) the 1-position of the alkyl moiety is an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, an alkylcarbonylamino group, an alkoxycarbonylamino group, an alkylsulfonylamino group, an octalogenoalkylsulfonylamino group, (Alkylcarbonyl) -N- (alkyl) amino group,-(alkoxycarbonyl) -N- (alkyl) amino group, N- (alkylsulfonyl) (alkyl) amino group, or N- (octogenoalkylsulfo Diaryl) -arylalkyl group substituted by an N- (alkyl) amino group, and the arylalkyl group may be further substituted by 1 to 4 substituents selected from substituent group 8). ]
で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルを提供する。 Or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof.
また、 本発明は、 有効量の薬理的活性を示す上記一般式 （I ) で表される化合物又はその 薬理上許容される塩若しくはエステル、 及び、 担体又は希釈剤を含有する医薬組成物を提供 する。 特に、 本発明は、 温血動物における治療又は予防のための上記医薬組成物を提供し、 当該温血動物は、 温血動物における L X R機能の調節により治療又は予防し得る疾患である ヒ卜であり得る。 好適には、 当該医薬組成物は、 温血動物における治療用又は予防用であり、 当該温血動物は、 動脈硬化症 （以下に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）；ァテローム 性動脈硬化症；糖尿病に起因する動脈硬化症；高脂血症；脂質関連疾患；炎症性サイ卜カイ ンにより引き起こされる疾患である炎症性疾患； 自己免疫疾患;心血管性疾患；脳血管性疾 患；腎疾患；糖尿病；糖尿病合併症；肥満；腎炎；肝炎；癌；及び、 アルツハイマー病から 成る群より選択される疾患であるヒ卜であり得る。 より好適には、 当該医薬組成物は、 温血 動物における治療用又は予防用であり、 当該温血動物は、 動脈硬化症 （以下に示す疾患に起 因する動脈硬化症を含む） ；ァテロ一厶性動脈硬化症；糖尿病に起因する動脈硬化症；高脂 血症；脂質関連疾患；炎症性サイ卜力インにより引き起こされる疾患である炎症性疾患；及 び、 糖尿病から成る群より選択される疾患であるヒ卜であり得る。 最も好適には、 当該医薬 組成物は、 温血動物における治療用又は予防用であり、 当該温血動物は、 動脈硬化症である ヒ卜であり得る。 The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof, which exhibits an effective amount of pharmacological activity, and a carrier or diluent. I do. In particular, the present invention provides the above pharmaceutical composition for treatment or prevention in a warm-blooded animal, wherein the warm-blooded animal is a disease which can be treated or prevented by regulating LXR function in a warm-blooded animal. possible. Preferably, the pharmaceutical composition is for treatment or prophylaxis in a warm-blooded animal, wherein the warm-blooded animal is atherosclerosis (including arteriosclerosis caused by the following diseases); atherosclerosis Disease; arteriosclerosis due to diabetes; hyperlipidemia; lipid-related diseases; inflammatory diseases caused by inflammatory cytokines; autoimmune diseases; cardiovascular diseases; cerebrovascular diseases; The human being a disease selected from the group consisting of kidney disease; diabetes; diabetic complications; obesity; nephritis; hepatitis; cancer; and Alzheimer's disease. More preferably, the pharmaceutical composition is for treatment or prophylaxis in a warm-blooded animal, the warm-blooded animal being atherosclerosis (including arteriosclerosis caused by the following diseases); Atherosclerosis; arteriosclerosis caused by diabetes; hyperlipidemia; lipid-related disease; inflammatory disease caused by inflammatory site-induced inflammation; and diabetes. It can be a diseased human. Most preferably, the drug The composition is for treatment or prophylaxis in a warm-blooded animal, wherein the warm-blooded animal can be a human with arteriosclerosis.
また、 本発明は、 医薬として使用するための上記一般式 （I ) で表される化合物又はその 薬理上許容される塩若しくはエステルを提供する。 また、 本発明は、 温血動物における治療又は予防のための医薬の製造における 1以上の上 記一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルの使用を提 供し、 当該温血動物は、 温血動物における L X R機能の調節によリ治療又は予防し得る疾患 であるヒ卜であり得る。 好適には、 温血動物における L X R機能の調節により治療又は予防 し得る当該疾患は、 動脈硬化症 （以下に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）；ァテロー 厶性動脈硬化症；糖尿病に起因する動脈硬化症；高脂血症；脂質関連疾患；炎症性サイ卜力 インにより引き起こされる疾患である炎症性疾患； 自己免疫疾患；心血管性疾患；脳血管性 疾患；腎疾患；糖尿病；糖尿病合併症；肥満；腎炎；肝炎；癌；及び、 アルツハイマー病か ら成る群より選択される。 より好適には、 当該疾患は、 動脈硬化症 （以下に示す疾患に起因 する動脈硬化症を含む）；ァテローム性動脈硬化症；糖尿病に起因する動脈硬化症；高脂血 症；脂質関連疾患；炎症性サイ卜力インにょリ引き起こされる疾患である炎症性疾患；及び、 糖尿病から成る群より選択される。 最も好適には、 当該疾患は、 動脈硬化症である。 また、 本発明は、 上記一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しく はエステルの有効量を、 温血動物に投与することによる温血動物用の治療又は予防方法を提 供し、 当該温血動物は、 温血動物における L X R機能の調節により治療又は予防し得る疾患 であるヒ卜であり得る。 好適には、 温血動物における L X R機能の調節により治療又は予防 し得る当該疾患は、 動脈硬化症 （以下に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）；ァテロー 厶性動脈硬化症；糖尿病に起因する動脈硬化症；高脂血症；脂質関連疾患；炎症性サイ卜力 インにより引き起こされる疾患である炎症性疾患； 自己免疫疾患；心血管性疾患；脳血管性 疾患；腎疾患；糖尿病；糖尿病合併症；肥満；腎炎；肝炎；癌；及び、 アルツハイマー病か ら成る群より選択される。 より好適には、 当該疾患は、 動脈硬化症 （以下に示す疾患に起因 する動脈硬化症を含む） ；ァテローム性動脈硬化症；糖尿病に起因する動脈硬化症；高脂血 症；脂質関連疾患；炎症性サイ卜力インにより引き起こされる疾患である炎症性疾患；及び、 糖尿病から成る群より選択される。 最も好適には、 当該疾惠は、 動脈硬化症である。 本発明の一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルに おいて、 好適な一般式 （I ) で表される化合物は、 The present invention also provides a compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof for use as a medicament. The present invention also provides the use of one or more compounds represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof in the manufacture of a medicament for treatment or prevention in a warm-blooded animal. The warm-blooded animal may be a human that is a disease that can be treated or prevented by regulating LXR function in the warm-blooded animal. Preferably, the disease that can be treated or prevented by modulating LXR function in a warm-blooded animal includes arteriosclerosis (including arteriosclerosis caused by the following diseases); atherosclerosis; and diabetes. Arteriosclerosis; hyperlipidemia; lipid-related disease; inflammatory site-induced inflammatory disease; autoimmune disease; cardiovascular disease; cerebrovascular disease; renal disease; diabetes; Complications; obesity; nephritis; hepatitis; cancer; and Alzheimer's disease. More preferably, the disease is arteriosclerosis (including arteriosclerosis caused by the following diseases); atherosclerosis; arteriosclerosis caused by diabetes; hyperlipidemia; lipid-related disease; An inflammatory disease, which is a disease caused by an inflammatory site; and diabetes. Most preferably, the disease is arteriosclerosis. The present invention also provides a therapeutic or preventive treatment for a warm-blooded animal by administering to the warm-blooded animal an effective amount of the compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof. A method is provided, wherein the warm-blooded animal can be a human that is a disease that can be treated or prevented by modulation of LXR function in the warm-blooded animal. Preferably, the disease that can be treated or prevented by modulating LXR function in a warm-blooded animal includes arteriosclerosis (including arteriosclerosis caused by the following diseases); atherosclerosis; and diabetes. Arteriosclerosis; hyperlipidemia; lipid-related disease; inflammatory site-induced inflammatory disease; autoimmune disease; cardiovascular disease; cerebrovascular disease; renal disease; diabetes; Complications; obesity; nephritis; hepatitis; cancer; and Alzheimer's disease. More preferably, the disease is arteriosclerosis (including arteriosclerosis caused by the following diseases); atherosclerosis; arteriosclerosis caused by diabetes; hyperlipidemia; lipid-related disease; An inflammatory disease, which is a disease caused by an inflammatory site; and diabetes. Most preferably, the condition is atherosclerosis. The compound of the present invention represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof In the above, a preferred compound represented by the general formula (I) is
( 1 ) R'が、 R'a-' [R'a— 'は、 置換された C C6アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異な リ、 上記置換基群 τより選択される 1乃至 4個の基である）、 C6- C,。ァリール基、 置換され た C6- (^ァリール基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 /3より選択される Ί乃 至 3個の基である）、 (C6 - C,。 7リール） - (C, - C6アルキル)基、 置換された (C6-C10 7リール）一 (C,-C6アルキル）基 （当該ァリール基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 )8より選 択される 1乃至 3個の基であり、 当該アルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基 群 (5より選択される 1乃至 4個の基である）、 4乃至 1 0員へテロシクリル基、 置換された 4乃至 1 0員へテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 )3より選択 される 1乃至 3個の基である）、 （4乃至 1 0員へテロシクリル）—（C,- アルキリレ)基、 又は、 置換された（4乃至 1 0員へテロシクリル）—（C,-C6アルキル）基 （当該へテロシクリル基の 置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 より選択される 1乃至 3個の基であり、 当該ァ ルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 <5より選択される 1乃至 4個の基であ る） を示す]； (1) R ′ is R ′ a- ′ [R ′ a — ′ is a substituted CC 6 alkyl group (the substituents may be the same or different, and may be 1 to 4 selected from the above substituent group τ) Groups), C 6 -C ,. Aryl group, substituted C 6 -(^ aryl group (the substituents are the same or different and are 3 groups selected from the above substituent group / 3), (C 6 -C, 7 reels)-(C, -C 6 alkyl) groups, substituted (C 6 -C 10 7 reels) (C, -C 6 alkyl) groups (substituents of the aryl groups are the same or different, The substituent group) is 1 to 3 groups selected from 8, and the substituents of the alkyl group are the same or different, and are the same or different, and the substituent group (1 to 4 groups selected from 5) ), A 4- to 10-membered heterocyclyl group, a substituted 4- to 10-membered heterocyclyl group (the substituents are the same or different, and are 1 to 3 groups selected from the above-mentioned substituent group) 3 ), (heterocyclyl 4 to 1 0-membered) - (C, - Arukirire) group, or, heterocyclyl substituted (4 to 1 0-membered) - (C, -C 6 alkyl) group The substituents of the heterocyclyl group are the same or different and are 1 to 3 groups selected from the above-mentioned substituent group, and the substituents of the alkyl group are the same or different, and Selected from 1 to 4 groups)];
式— Z'b—'— R'b— ' [式中、 は、 置換された C,-C6アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異な リ、 上記置換基群 <5より選択される 1乃至 4個の基である）、 C6- C,。ァリール基、 置換され た C6- C,。ァリール基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 )8より選択される 1乃 至 3個の基である）、 (C6-C10 7リール）― (C -C6アルキル)基、 置換された（C6- C10 7リール）― (C,-C6アルキル）基 （当該ァリール基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 /3より選 択される 1乃至 3個の基であり、 当該アルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基 群 (5より選択される 1乃至 4個の基である）、 4乃至 1 0員へテロシクリル基、 置換された 4乃至 1 0員へテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群) 8より選択 される 1乃至 3個の基である）、 （4乃至 1 0員へテロシクリル）一（C,-C6アルキル)基、 又は、 置換された（4乃至 1 0員へテロシクリル）—（C,- C6アルキル）基 （当該へテロシクリル基の 置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 より選択される 1乃至 3個の基であり、 当該ァ ルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 <5より選択される 1乃至 4個の基であ る） を示し、 Z'b— 'は、 — NH—、 一 0—、 —S—又は一 S02—で表される基を示す] で表される 基；又は、 Wherein - Z 'b -'- R' b - '[ where is C substituted, -C 6 alkyl group (said substituents are selected same or different Li, the substituent group <than 5 1 is a four groups), C 6 - C ,. Aryl group, substituted C 6 -C ,. Aryl groups (the substituents are the same or different and are the same or different from the above substituent groups), and are 1 to 3 groups selected from 8), (C 6 -C 10 7 reel)-(C -C 6 alkyl) groups, substituted (C 6 - C 10 7 Lille) - (C, -C 6 alkyl) group (the substituent of the Ariru groups are the same or different, 1 to be selected from the above substituent group / 3 And the substituents of the alkyl group are the same or different, and are the same as the above substituent groups (1 to 4 groups selected from 5), a 4- to 10-membered heterocyclyl group, A 4- to 10-membered heterocyclyl group (the substituents are the same or different, and the above-mentioned substituent groups are 1 to 3 groups selected from 8), (4- to 10-membered heterocyclyl) C, -C 6 alkyl) group, or, substituted (heterocyclyl 4 to 1 0-membered) - (C, - C 6 alkyl) group (the substituent of heterocyclyl groups such Are the same or different, and are 1 to 3 groups selected from the above substituent group. The substituents of the alkyl group are the same or different and are 1 to 4 groups selected from the above substituent group <5. Motodea Ru) indicates, Z 'b -' is, - NH-, one 0-, -S- or single S0 2 - group represented by the formula a group are] in; or,
式一 Zl c— '― R'c-' [式中、 R'c-'は、 上記 R1 b— 'と同意義又は Cr C6アルキル基を示し、 'は、 一 C≡C一、 — 0CH2C0NH―、 又は、 一 0CH2C0關 e—で表される基を示す] で表される基である化 合物、 Formula 1 Z lc — '—R' c -'[wherein, R'c-' has the same meaning as R 1 b- 'or a C r C 6 alkyl group; Which represents a group represented by —CH 2 C0NH— or —CH 2 C0 —.
( 2 ) R'が、 R'a—2 [R'a— 2は、 置換された C,-C4アルキル基 (当該置換基は、 同一又は異な り、 置換基群ァ 1より選択される 1乃至 3個の基である）、 4乃至 1 0員へテロシクリル基、 置換された 4乃至 1 0員へテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 /3 1 より選択される 1乃至 2個の基である）、 （5乃至 7員へテロシクリル）一（C,- C4アルキル）基、 又は、 置換された（5乃至 7員へテロシクリル）—（C「C4アルキル）基 (当該へテロシクリル 基の置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 i8 1より選択される 1乃至 2個の基であり、 当該 アルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 δ 1より選択される 1乃至 3個の基であ る） を示す]； (2) R ′ is R ′ a — 2 [R ′ a — 2 is a substituted C, -C 4 alkyl group (the substituents may be the same or different 1 to 3 groups selected from the substituent group a 1), a 4- to 10-membered heterocyclyl group, a substituted 4- to 10-membered heterocyclyl group (the substituents may be the same or different , Substituent group / 31 1 or 2 groups selected from 1), (5- to 7-membered heterocyclyl)-(C, -C 4 alkyl) group or substituted (5- to 7-membered) Heterocyclyl) — (C “C 4 alkyl) group (Substituents of the heterocyclyl group are the same or different and are one or two groups selected from Substituent group i81.) Are the same or different and are 1 to 3 groups selected from substituent group δ1)];
式— Z1 b_2— Rl b— 2 [式中、 R1 b-2は、 置換された - アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異な リ、 置換基群 1より選択される 1乃至 3個の基である）、 4乃至 1 0員へテロシクリル基、 置換された 4乃至 1 0員へテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群) 8 1 より選択される 1乃至 2個の基である）、 （5乃至 7員へテロシクリル）—（C,- C4アルキル)基、 又は、 置換された（5乃至 7員へテロシクリル）—（C,-C4アルキル）基 （当該へテロシクリル 基の置換基は、 同一又は異なり、 置換基群) 8 1より選択される 1乃至 2個の基であり、 当該 アルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 <5 1より選択される 1乃至 3個の基であ る） を示し、 Z1 b—2は、 — NH―、 —0—、 — S—又は— S02—で表される基を示す] で表される 基；又は、 Wherein - Z 1 b _ 2 - 2 [wherein, R 1 b - - R lb 2 is substituted - alkyl group (said substituents may be the same or different Li, 1 selected from Substituent group 1 A 3- to 4-membered heterocyclyl group, a substituted 4- to 10-membered heterocyclyl group (the substituents may be the same or different, a group of substituents) 81 a two group), (heterocyclyl 5 to 7-membered) - (C, - C 4 alkyl) group, or, heterocyclyl substituted (5- to 7-membered) - (C, -C 4 alkyl) group (Substituents of the heterocyclyl group are the same or different, a group of substituents) 1 or 2 groups selected from 81. The substituents of the alkyl group are the same or different, and the group of the substituents <5 Z 1 b — 2 represents a group represented by —NH—, —0—, —S— or —S0 2 —]. A group represented; or
式— C≡C一 Rie— 2 [式中、 R'e— 2は、 上記 R'b— 2と同意義を示す] で表される基であり、 A group represented by the formula—C≡C—Rie— 2 , wherein R ′ e — 2 has the same meaning as R ′ b — 2 above,
置換基群; 8 1 が、 メチル基、 ェチル基、 卜リブル才ロメチル基、 2 , 2 , 2 -卜リフル才ロ ェチル基、 ペン夕フル才ロェチル基、 ヒドロキシ C,-C4アルキル基 （当該ヒドロキシ C,-C4 アルキル基は、 1乃至 3個の水酸基で置換された C,-C4アルキル基を示す）、 ァミノ C,- C4ァ ルキル基 （当該ァミノ C,-C4アルキル基は、 Ί乃至 3個のアミノ基で置換された C,- C4アル キル基を示す）、 アルキルアミノ C,-C4アルキル基 (当該アルキルアミノ C -C4アルキル基は、 1乃至 3個の Ci- C4アルキルァミノ基で置換された C,-C4アルキル基を示す）、 ジアルキルァ ミノ C,-C4アルキル基 [当該ジアルキルァミノ C,-C4アルキル基は、 1乃至 3個のジ（C,-C4ァ ルキル）アミノ基 （当該アルキル基は、 同一又は異なる） で置換された CrC4アルキル基を 示す]、 水酸基、 メ卜キシ基、 エトキシ基、 ホルミル才キシ基、 メチルカルボニル才キシ基、 ェチルカルボニル才キシ基、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 メタンスルフィニル基、 ェタン スルフィニル基、 メタンスルホニル基、 エタンスルホニル基、 アミノ基、 Ci_C4アルキルァ ミノ基、 ジ（C,-^アルキル）アミノ基 （当該アルキル基は、 同一又は異なり、 2つの当該ァ ルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、 窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子 を有する 5乃至 6員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、 ホルミルアミノ基、 メチル カルボニルァミノ基、 ェチルカルボニルァミノ基、 N—メチルカルボ二ルー N—メチルァミノ 基、 N—メチルカルボ二ルー N—ェチルァミノ基、 メ卜キシカルボニルァミノ基、 エトキシカ ルポニルァミノ基、 |\|—メ卜キシカルポ二ルー N—メチルァミノ基、 N—メ卜キシカルボニル 一 N—ェチルァミノ基、 メタンスルホニルァミノ基、 ェタンスルホニルァミノ基、 N—メタン スルホ二ルー N—メチルァミノ基、 N—メタンスルホ二ルー N—ェチルァミノ基、 トリフル才 ロメタンスルホニルァミノ基、 2， 2， 2—卜リフル才ロェタンスルホニルァミノ基、 ペン夕 フル才ロェタンスルホニルァミノ基、 N—卜リフル才ロメタンスルホ二ルー N—メチルァミノ 基、 N—トリフルォロメタンスルホ二ルー N—ェチルァミノ基、 ホルミル基、 メチルカルボ二 ル基、 ェチルカルボニル基、 カルボキシル基、 メ卜キシカルボ二ル基、 ェ卜キシカルボニル 基、 力ルバ乇ィル基、 メチルァミノカルボ二ル基、 ェチルァミノカルボニル基、 （ジメチル ァミノ） カルボニル基、 （ジェチルァミノ） カルボニル基、 シァノ基、 ニトロ基、 フル才ロ 基、 クロ口基、 メチレンジ才キシ基、 及び、 エチレンジ才キシ基から成る群であり、 置換基群ァ 1が、 水酸基、 メ卜キシ基、 エトキシ基、 ヒドロキシ C,- C4アルコキシ基 （当 該ヒドロキシ CrC4アルコキシ基は、 1乃至 3個の水酸基で置換された C,-C4アルコキシ基 を示す）、 ホルミル才キシ基、 メチルカルポニルォキシ基、 ェチルカルボニル才キシ基、 メ チルチオ基、 エヂルチオ基、 アミノ基、 C,-C4アルキルアミノ基、 ジ（Ci-C4アルキル）ァミノ 基 （当該アルキル基は、 同一又は異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子 と一緒となって、 窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子を有する 5乃至 6員飽和へテロシク リル基を形成してもよい）、 ヒドロキシ C,-C4アルキルアミノ基 （当該ヒドロキシ C,-C4アル キルアミノ基は、 1乃至 3個の水酸基で置換された C,-C4アルキルアミノ基を示す）、 ホル ミルアミノ基、 メチルカルポニルァミノ基、 ェチルカルボニルァミノ基、 ホルミル基、 メチ ルカルボニル基、 ェチルカルポニル基、 カルボキシル基、 メ卜キシカルボニル基、 ェ卜キシ カルボ二ル基、 力ルバモイル基、 メチルァミノカルポニル基、 ェチルァミノカルボニル基、Substituent group; 81 is a methyl group, an ethyl group, a trimethyl group, a 2,2,2-trifluoro group, a penyl group, a hydroxy C, -C 4 alkyl group ( hydroxy C, -C 4 alkyl groups, C substituted with 1 to 3 hydroxyl groups, shows a -C 4 alkyl group), amino C, - C 4 § alkyl group (said amino C, -C 4 alkyl group is C substituted with Ί to 3 amino groups, - shows the C 4 Al kill group), alkylamino C, -C 4 alkyl group (said alkylamino C -C 4 alkyl groups, one to three Bruno CI- C 4 Arukiruamino C substituted by group, the -C 4 alkyl group), Jiarukirua amino C, -C 4 alkyl group [the dialkyl § Mino C, -C 4 alkyl groups, one to three di (C, -C 4 § alkyl) amino group (said alkyl group may be the same or different) shows a C r C 4 alkyl group substituted by, hydroxyl , Methoxy, ethoxy, formyl, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, methylthio, ethylthio, methanesulfinyl, ethanesulfinyl, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, amino Group, Ci_C 4 alkylamino group, di (C,-^ alkyl) amino group (the alkyl groups are the same or different, and the two alkyl groups are combined with the nitrogen atom of the amino group to form a nitrogen atom, A 5- or 6-membered saturated heterocyclyl group having an oxygen atom or a sulfur atom may be formed), formylamino group, methylcarbonylamino group, ethylcarbonylamino group, N-methylcarbonyl N-methylamino Group, N-methylcarbonyl N-ethylamino, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, | \ | -methoxycarbonyl N-methylamino, N-methoxycarbonyl-1-N-ethylamino, Methanesulfonylamino group, ethanesulfonylamino group, N-methanesulfonyl N-methylamino group, N-methanesulfonyl N-ethylethylamino group, trifluromethanesulfonylamino group, 2,2,2-trifurylロ ロ ェ ェ 基 ペ ン, 夕 フ ル フ ル N N ェ ロ ロ ロ ロ 才 才 才 才 才 才 ロ 才 才 才 才 才 才 才 ロ ロ ロ 才 ロ. Nyl, ethylcarbonyl, carboxyl, methoxycarbonyl, ethoxy Bonyl, carbyl, methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, (dimethylamino) carbonyl, (ethylamino) carbonyl, cyano, nitro, nitro, chloro, A group consisting of a hydroxyl group, a methylenedioxy group, and an ethylenedioxy group, wherein the substituent group a1 is a hydroxyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a hydroxy C, -C 4 alkoxy group (the hydroxy C r C 4 alkoxy represents a C, -C 4 alkoxy substituted with 1 to 3 hydroxyls), formyl, methylcarbonyl, methylcarbonyl, methylcarbonyl, methylthio, Edjiruchio group, an amino group, C, -C 4 alkylamino group, di (Ci-C 4 alkyl) amino group (said alkyl group may be the same or different, two of the alkyl groups of the amino group Becomes with atom, nitrogen atom, may form an oxygen atom or a 5 to Teroshiku Lil group to 6-membered saturated with sulfur atoms), hydroxy C, -C 4 alkylamino group (the hydroxy C, - A C 4 alkylamino group represents a C, -C 4 alkylamino group substituted with 1 to 3 hydroxyl groups), formylamino group, methylcarbonylamino group, ethylcarbonylamino group, formyl group, methyl group, Carbonyl, ethylcarbonyl, carboxyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, carbamoyl, methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl,
(ジメチルァミノ) カルボニル基、 (ジェチルァミノ） カルボニル基、 及び、 シァノ基から 成る群であり、 A group consisting of a (dimethylamino) carbonyl group, a (getylamino) carbonyl group, and a cyano group,
置換基群 <5 1が、 上記置換基群ァ 1に含まれる置換基、 フル才ロ基、 及び、 クロ口基から 成る群である化合物、  A compound in which the substituent group <51 is a group consisting of a substituent group, a chloro group, and a chloro group which are included in the substituent group a1;
( 3 ) が、 R1 a_3 [R' a—3は、 置換された C,-C4アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異な り、 置換基群ァ 2より選択される Ί乃至 2個の基である）、 又は、 5乃至 7員へテロシクリ ル基、 置換された 5乃至 7員へテロシクリル朞 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 β 2より選択される 1乃至 2個の基である） を示す]；又は、 (3) wherein R 1 a — 3 [R ′ a — 3 is a substituted C, —C 4 alkyl group (the substituents are the same or different and are selected from substituent group a 2; Or a 5- to 7-membered heterocyclyl group, or a substituted 5- to 7-membered heterocyclyl group (the substituents are the same or different and are selected from a substituent group β2; Two groups)]; or,
式— Z'b— 3— Rl b_3 [式中、 R'b— 3は、 置換された C,-^アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異な り、 置換基群 (5 2より選択される 1乃至 2個の基である）、 ヘテロシクリル—（C,-C3アルキ ル）基 （当該へテロシクリル基は、 チェニル基、 チアゾリル基又はピリジル基である）、 又は、 置換された [ヘテロシクリル—（c,-c3アルキル）] 基 （当該へテロシクリル基は、 チェニル 基、 チアゾリル基又はピリジル基であり、 当該へテロシクリル基の置換基は、 同一又は異な リ、 置換基群 i8 2より選択される 1乃至 2個の基であり、 当該アルキル基の置換基は、 同一 又は異なり、 置換基群 δ 2より選択される 1乃至 2個の基である） を示し、 Zi b—3は、 一 0—、 一 S—又は— S02—で表される基を示す] で表される基であリ、 Formula — Z ' b — 3 — R lb _ 3 [wherein, R' b — 3 is a substituted C,-^ alkyl group (the substituents may be the same or different, and a group of substituents (from 52) One or two selected groups), heterocyclyl— (C, -C 3 alkyl Le) group (heterocyclyl groups such is thienyl group, a thiazolyl group or a pyridyl group), or a substituted [heterocyclyl - (c, -c 3 alkyl) group (heterocyclyl groups such may, thienyl group, A thiazolyl group or a pyridyl group, the substituents of the heterocyclyl group are the same or different, and one or two groups selected from a substituent group i82, and the substituents of the alkyl group are the same or individually represents a 1 or a 2 groups) selected from substituent group [delta] 2, Zi b-3 shows an 0-one S- or - S0 2 - represented a group are 'in A group represented by
置換基群 P 2が、 ヒドロキシメチル基、 ヒドロキシェチル基、 ジヒドロキシェチル基、 ヒ ドロキシプロピル基、 ジヒドロキシプロピル基、 ヒドロキシブチル基、 ジヒドロキシブチル 基、 アミノメチル基、 アミノエチル基、 ァミノプロピル基、 メチルァミノメチル基、 ェチル アミノメチル基、 プロピルアミノメチル基、 メチルアミノエチル基、 ェチルアミノエチル基、 プロピルアミノエチル基、 メチルァミノプロピル基、 ェチルァミノプロピル基、 プロピルァ ミノプロピル基、 （ジメチルァミノ） メチル基、 （ジェチルァミノ） メチル基、 （ジプロピル ァミノ） メチル基、 （ジメチルァミノ） ェチル基、 （ジェチルァミノ） ェチル基、 （ジプロピ ルァミノ） ェチル基、 （ジメチルァミノ） プロピル基、 （ジェチルァミノ） プロピル基、 （ジ プロピルァミノ） プロピル基、 水酸基、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロ ピルアミノ基、 ジメチルァミノ基、 メチルェチルァミノ基、 メチルプロピルアミノ基、 ジェ チルァミノ基、 ェチルプロピルアミノ基、 ジプロピルアミノ基、 カルボキシル基、 フルォロ 基、 及び、 クロ口基から成る群であり、  When the substituent group P2 is a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group, a dihydroxyethyl group, a hydroxypropyl group, a dihydroxypropyl group, a hydroxybutyl group, a dihydroxybutyl group, an aminomethyl group, an aminoethyl group, an aminopropyl group, Methylaminoamino, ethylaminomethyl, propylaminomethyl, methylaminoethyl, ethylaminoethyl, propylaminoethyl, methylaminopropyl, ethylaminopropyl, propylaminopropyl, ( (Dimethylamino) methyl group, (diethylamino) methyl group, (dipropylamino) methyl group, (dimethylamino) ethyl group, (dimethylamino) ethyl group, (dipropylamino) ethyl group, (dimethylamino) propyl group, (dimethylamino) G) propyl group, (dipropylamino) propyl group, hydroxyl group, amino group, methylamino group, ethylamino group, propylamino group, dimethylamino group, methylethylamino group, methylpropylamino group, methylethylamino group, ethylpropylamino Group, dipropylamino group, carboxyl group, fluoro group, and
置換基群ァ 2が、 水酸基、 ヒドロキシメトキシ基、 ヒドロキシェ卜キシ基、 ジヒドロキシ エトキシ基、 ヒドロキシプロポキシ基、 ジヒドロキシプロポキシ基、 ヒドロキシブ卜キシ基、 ジヒドロキシブトキシ基、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 ジメチルァミノ基、 メチルェチルァミノ基、 メチルプロピルアミノ基、 ジェチルァミノ基、 ェチルプロピルアミノ基、 ジプロピルアミノ基、 ピロリジニル基、 及び、 カルボキシル基か ら成る群であり、  Substituent group a2 includes a hydroxyl group, a hydroxymethoxy group, a hydroxyethoxy group, a dihydroxyethoxy group, a hydroxypropoxy group, a dihydroxypropoxy group, a hydroxybutoxy group, a dihydroxybutoxy group, an amino group, a methylamino group, an ethylamino group, A group consisting of a propylamino group, a dimethylamino group, a methylethylamino group, a methylpropylamino group, a getylamino group, an ethylpropylamino group, a dipropylamino group, a pyrrolidinyl group, and a carboxyl group;
置換基群 (5 2が、 上記置換基群 r 2に含まれる置換基、 フル才ロ基、 及び、 クロ口基から 成る群である化合物、  A group of substituents (52 is a compound which is a group consisting of the substituents included in the above-mentioned substituent group r2,
( 4 ) R'が、 Rl a—4 [R'a— 4は、 チェニル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 才キサゾリル 基、 チアゾリル基、 卜リアゾリル基、 ピリジル基、 ピロリジニル基、 モルホリニル基、 又は、 置換された、 チェニル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 才キサゾリル基、 チアゾリル基、 卜リアゾリル基、 ピリジル基、 ピロリジニル基若しくはモルホリニル基 （当該置換基は、 同 一又は異なり、 上記置換基群 )8 2より選択される .1乃至 2個の基である） を示す]；又は、 式— 0— R'b— 4 [式中、 Rl b— 4は、 置換された、 ェチル基、 プロピル基、 プロピル基若しくはブ チル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 (5 2より選択される 1乃至 2個の基 である） を示す] で表される基； (4) R ′ is R la — 4 [R ′ a — 4 is a phenyl group, a pyrazolyl group, an imidazolyl group, a thiazolyl group, a thiazolyl group, a triazolyl group, a pyridyl group, a pyrrolidinyl group, a morpholinyl group, or Substituted phenyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, thiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrrolidinyl, or morpholinyl groups (the substituents being the same or different, the above substituent groups) 82 Or a group selected from the group consisting of .1 to 2) or a compound of the formula — 0— R ′ b — 4 wherein R lb — 4 is a substituted ethyl group, propyl group, propyl Group or group A group represented by a tyl group (the substituents are the same or different and represent the above-mentioned substituent group (1 or 2 groups selected from 52));
カルポキシメタンスルホニル基；又は、 A carboxymethanesulfonyl group; or
ピリジルチオ基である化合物、 A compound which is a pyridylthio group,
( 5 ) R2及び R3が、 同一又は異なって、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 卜リフル才ロ メチル基、 2， 2， 2—トリフル才ロェチル基、 ペンタフルォロェチル基、 水酸基、 メ卜キシ 基、 エトキシ基、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチ ルァミノ基、 ニトロ基、 フル才ロ基、 クロ口基、 ブロモ基、 又は、 R2及び R3がー緒となつ て、 メチレンジ才キシ基若しくはエチレンジ才キシ基である化合物、 (5) R 2 and R 3 are the same or different and are each a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a trimethyl group, a 2,2,2-triethyl group, a pentafluoroethyl group, or a hydroxyl group , main Bok alkoxy group, an ethoxy group, an amino group, Mechiruamino group, Echiruamino group, Jimechiruamino group, Jechi Ruamino group, a nitro group, full Sairomoto, black port group, bromo group, or, R 2 and R 3 gar cord A compound that is a methylenedioxy or ethylenedioxy group,
( 6 ) R2及び R3が、 同一又は異なって、 水素原子、 メチル基、 水酸基、 メ卜キシ基、 ァ ミノ基、 フル才ロ基、 又は、 クロ口基である化合物、 (6) a compound wherein R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom, a methyl group, a hydroxyl group, a methoxy group, an amino group, a chloro group, or a cyclo group;
( 7 ) R2及び R3が、 水素原子、 メ卜キシ基、 フル才ロ基、 又は、 クロ口基である化合物、(7) a compound wherein R 2 and R 3 are a hydrogen atom, a methoxy group, a chloro group, or a chloro group;
( 8 ) R4及び R5が、 同一又は異なって、 水素原子、 C,- C4アルキル基、 C,-C4アルコキシ基、 アミノ基、 カルボキシル基、 フル才ロ基、 クロ口基、 又は、 ブロモ基である化合物、 (8) R 4 and R 5 are the same or different and are each a hydrogen atom, a C, -C 4 alkyl group, a C, -C 4 alkoxy group, an amino group, a carboxyl group, a chloro group, a cyclo group, or A compound that is a bromo group,
( 9 ) R4及び R5が、 同一又は異なって、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 メ卜キシ基、 フルォロ基、 又は、 クロ口基である化合物、 (9) compounds wherein R 4 and R 5 are the same or different and are a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a methoxy group, a fluoro group, or a cyclo group;
( 1 0 ) 及び R5が、 水素原子、 メチル基又はメ卜キシ基である化合物、 (10) and compounds wherein R 5 is a hydrogen atom, a methyl group or a methoxy group,
( 1 1 ) Xが、 水酸基である化合物、  (11) a compound wherein X is a hydroxyl group,
( 1 2 ) 式一 C (CF3) 2 (X)で表される基が、 当該基が結合するフ： cニル基の 3又は 4位に置 換した一 C (CF3) 2 (0H)で表される基である化合物、 (12) A group represented by the formula C (CF 3 ) 2 (X) is bonded to the group to which the group binds: 1 C (CF 3 ) 2 (0H A) a compound represented by the formula:
( 1 3 ) Yが、 - シクロアルキル基、 置換された C3-C6シクロアルキル基 （当該置換基 は、 同一又は異なり、 置換基群 α 1より選択される Ί乃至 4個の基である）、 （C6-C,。ァリー ル）—（C,- C2アルキル）基、 置換された（C6-C,。ァリール）—（C,-C2アルキル)基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群) 8 3より選択される 1乃至 4個の基である）、 （4乃至 1 0員へテ ロシクリル）—（C,-C2アルキル)基、 又は、 置換された（4乃至 1 0員へテロシクリリレ）—（C,- C2アルキル)基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 /3 3より選択される 1乃至 4個 の基である） であり、 (13) Y is -cycloalkyl group, substituted C 3 -C 6 cycloalkyl group (the substituents are the same or different and are Ί to 4 groups selected from substituent group α1 ), (C 6 -C, .aryl) — (C, -C 2 alkyl), substituted (C 6 -C, .aryl) — (C, -C 2 alkyl) The same or different, a group of substituents) is 1 to 4 groups selected from 83), (4- to 10-membered terocyclyl)-(C, -C 2 alkyl) group, or substituted (4- to 10-membered heterocyclyl)-(C, -C 2 alkyl) group (the substituents are the same or different and are 1 to 4 groups selected from substituent group / 33) Yes,
置換基群 α ΐが、 CrC4アルキル基、 C,-C4アルコキシ基、 ホルミル才キシ基、 C2-C5アルキ ルカルボニル才キシ基、 ホルミルアミノ基、 C2-C5アルキルカルボ二ルァミノ基、 CrC4アル キルスルホニルァミノ基、 ハロゲノ C,- C4アルキルスルホニルァミノ基 （当該ハロゲン C, - C4 アルキルスルホニルァミノ基は、 1乃至 5個のハ Pゲノ基で置換された C,-C4アルキルスル ホニルアミノ基を示す）、 シァノ基、 及び、 ハロゲノ基から成る群であり、 置換基群) 8 3が、 C,-C4アルキル基、 ハロゲノ C,- C4アルキル基 （当該ハロゲン C,-C4アル キル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C,-C4アルキル基を示す）、 C,- C4アルコキ シ基、 ホルミル才キシ基、 C2- Csアルキルカルポニルォキシ基、 C,-C4アルキルチ才基、 C, - C4 アルキルスルフィニル基、 Ci_C4アルキルスルホニル基、 C,-C4アルキルアミノ基、 ジ（CrC4 アルキル）アミノ基 （当該アルキル基は、 同一又は異なる）、 ホルミルアミノ基、 C2-C5アル キルカルボニルァミノ基、 c2-c5アルコキシカルボニルァミノ基、 アルキルスルホニル アミノ基、 八ロゲノ c,-c4アルキルスルホニルァミノ基 （当該ハロゲノ c,-c4アルキルスル ホニルァミノ基は、 1乃至 5個の八ロゲノ基で置換された C,- C4アルキルスルホニルァミノ 基を示す）、 c2- c5アルキルカルボ二ル基、 c2-c5アルコキシカルボニル基、 c2-csアルキルァ ミノカルボニル基、 ジ（c,- c4アルキル）ァミノカルボニル基 （当該アルキル基は、 同一又は 異なる）、 シァノ基、 フル才ロ基、 クロ口基、 ブロモ基、 及び、 c,-c3アルキレンジ才キシ基 から成る群である化合物、 Substituent group α ΐ is a C r C 4 alkyl group, a C, -C 4 alkoxy group, a formyl group, a C 2 -C 5 alkylcarbonyl group, a formylamino group, a C 2 -C 5 alkyl carboxy group. two Ruamino group, C r C 4 Al kill sulfonyl § amino group, halogeno C, - C 4 alkylsulfonyl § amino group (said halogen C, - C 4 alkylsulfonyl § amino groups, 1 to 5 substituents C P Genomoto Represents a C, -C 4 alkylsulfonylamino group substituted with), a cyano group, and a halogeno group; Is substituent group) 8 3, C, -C 4 alkyl group, halogeno C, - C 4 alkyl group (said halogen C, -C 4 al kill groups substituted with 1 to 5 halogeno groups C, -C 4 represents an alkyl group), C, - C 4 an alkoxy group, a formyl old alkoxy group, C 2 - C s alkyl Cal Poni Ruo carboxymethyl group, C, -C 4 alkylthio Saimoto, C, - C 4 alkylsulfinyl Group, Ci_C 4 alkylsulfonyl group, C, -C 4 alkylamino group, di (C r C 4 alkyl) amino group (the alkyl groups are the same or different), formylamino group, C 2 -C 5 alkylcarbonyl Amino group, c 2 -c 5 alkoxycarbonylamino group, alkylsulfonylamino group, octogeno c, -c 4 alkylsulfonylamino group (1 to 5 halogeno c, -c 4 alkylsulfonylamino groups shows the C 4 alkylsulfonyl § amino group - which the C is substituted with eight Rogeno group, , C 2 - c 5 alkylcarboxy alkylsulfonyl group, c 2 -c 5 alkoxycarbonyl group, c 2 -c s Arukirua amino group, di (c, - c 4 alkyl) § amino carbonyl group (the alkyl group, The same or different), a compound of the group consisting of a cyano group, a chloro group, a chloro group, a bromo group, and a c, -c 3 alkylenedioxy group;
( 1 4 ) Yが、 C3-C5シクロアルキル基、 置換された C3-C5シクロアルキル基 （当該置換基 は、 同一又は異なり、 置換基群 α 2より選択される 1乃至 3個の基である）、 ベンジル基、 置換されたベンジル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 8 4より選択される 1乃 至 3個の基である）、 （5乃至 7員へテロシクリル）メチル基 （当該へテロシクリル基は、 1 個以上の窒素原子を有し、 酸素原子若しくは硫黄原子を有してもよい 5乃至 7員へテロシク リル基を示す）、 又は、 置換された（5乃至 7員へテロシクリル）メチル基 （当該へテロシク リル基は、 1個以上の窒素原子を有し、 酸素原子若しくは硫黄原子を有してもよい 5乃至 7 員へテロシクリル基を示し、 当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 4より選択される 1乃至 3個の基である） であり、 (14) Y is a C 3 -C 5 cycloalkyl group, a substituted C 3 -C 5 cycloalkyl group (the substituents are the same or different, and 1 to 3 members selected from a substituent group α2 Benzyl group, substituted benzyl group (the substituents are the same or different and are 1 to 3 groups selected from substituent group 84), (5 to 7 members (Terocyclyl) methyl group (the heterocyclyl group represents a 5- to 7-membered heterocyclyl group having one or more nitrogen atoms and optionally having an oxygen atom or a sulfur atom), or substituted ( 5- to 7-membered heterocyclyl) methyl group (The heterocyclyl group represents a 5- to 7-membered heterocyclyl group having at least one nitrogen atom and optionally having an oxygen atom or a sulfur atom. Groups are the same or different, and 1 to 3 groups selected from substituent group 4 It is a is) group,
置換基群 α 2が、 メチル基、 ェチル基、 メ卜キシ基、 エトキシ基、 ホルミル才キシ基、 メ チルカルボニル才キシ基、 ェチルカルボニル才キシ基、 ホルミルアミノ基、 メチルカルボ二 ルァミノ基、 ェチルカルポニルァミノ基、 メタンスルホニルァミノ基、 エタンスルホニルァ ミノ基、 卜リフル才ロメタンスルホニルァミノ基、 2， 2， 2—卜リフル才ロェタンスルホ二 ルァミノ基、 ペンタフル才ロェ夕ンスルホニルァミノ基、 フル才ロ基、 クロ口基、 及び、 プ ロモ基から成る群であり、  Substituent group α2 is a methyl group, an ethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a formyl group, a methyl carbonyl group, an ethyl carbonyl group, a formyl amino group, a methyl carbonyl amino group, Tylcarponylamino, methanesulfonylamino, ethanesulfonylamino, trifluromethanesulfonylamino, 2,2,2-trifluene, roethanesulfonylamino, pentaful, rozensulfonylamino , A group consisting of フ ル, 才, プ and プ
置換基群 )8 4が、 メチル基、 ェチル基、 トリフルォロメチル基、 2， 2， 2—トリフル才ロ ェチル基、 ペンタフル才ロェチル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 ホルミル才キシ基、 メチル カルボニルァミノ基、 ェチルカルボニルァミノ基、 メ卜キシカルボニルァミノ基、 ェ卜キシ カルボニルァミノ基、 メタンスル木ニルァミノ基、 エタンスルホニルァミノ基、 トリフル才 ロメタンスルホニルァミノ基、 2， 2， 2—トリフルォロェタンスルホニルァミノ基、 ペン夕 フル才ロェタンスルホニルァミノ基、 ホルミル基、 メチルカルボニル基、 ェチルカルポニル 基、 メ卜キシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 メチルァミノカルボ ニル基、 ェチルァミノカルポニル基、 （ジメチルァミノ） カルボニル基、 （ジェチルァミノ） カルポニル基、 シァノ基、 フルォロ基、 クロ口基、 ブロモ基、 メチレンジ才キシ基、 及び、 エチレンジ才キシ基から成る群である化合物、 Substituent group) 84 is a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, a pentafluoroethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a formyloxy group, a methylcarbonyl Amino group, ethylcarbonylamino group, methoxycarbonylamino group, ethoxycarbonylamino group, methanesulfonylamino group, ethanesulfonylamino group, trifluromethanesulfonylamino group, 2, 2, 2-Trifluoroethanesulfonylamino group, pen Full-year rotansulfonylamino, formyl, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, carbamoyl, methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, (dimethylamino) A compound which is a group consisting of a carbonyl group, a (ethylamino) carbonyl group, a cyano group, a fluoro group, a chloro group, a bromo group, a methylenedioxy group, and an ethylenedioxy group,
(1 5) Y が、 シクロプロピル基、 シクロプチル基、 置換された、 シクロプロピル基若し くはシクロプチル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 a 2より選択される 1 乃萆 2個の基である）、 ベンジル基、 置換されたベンジル基 （当該置換基は、 同一又は異な リ、 上記置換基群 4より選択される 1乃至 2個の基である）、 （5乃至 6員へテロシクリ ル）メチル基 （当該へテロシクリル基は、 イミダゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソ才キサゾ リル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ビラジニル基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 モルホリニル基、 又は、 チオモルホリニ ル基である）、 又は、 置換された（5乃至 6員へテロシクリル）メチル基 （当該へテロシクリ ル基は、 イミダゾリル基、 才キサゾリル基、 イソ才キサゾリル基、 チアゾリル基、 イソチア ゾリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ビラジニル基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 モルホリニル基、 又は、 チオモルホリニル基であり、 当該置換基は、 同一 又は異なり、 上記置換基群; 84より選択される 1乃至 2個の基である） である化合物、  (15) Y is a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a substituted cyclopropyl group or a cyclobutyl group (the substituents are the same or different, and 1 is selected from the above-mentioned substituent group a2; A benzyl group, a substituted benzyl group (the substituents are the same or different, and are one or two groups selected from the above substituent group 4), (5 to 6 Membered heterocyclyl) methyl group (The heterocyclyl group includes imidazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, virazinyl group, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, A morpholinyl group or a thiomorpholinyl group) or a substituted (5- to 6-membered heterocyclyl) methyl group (the heterocyclyl group) The imyl group is an imidazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazole group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group, a pyridyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group, a birazinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a morpholinyl group, or a thiomorpholinyl group. Wherein the substituents are the same or different and are one or two groups selected from the above-mentioned substituent groups; 84)
(1 6) Y が、 ベンジル基、 ピリジルメチル基、 又は、 置換された、 ベンジル基若しくは ピリジルメチル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 )84より選択される 1乃 至 2個の基である） である化合物、  (16) Y is a benzyl group, a pyridylmethyl group, or a substituted benzyl group or a pyridylmethyl group (the substituents are the same or different, and the above-mentioned substituent groups). Is a group of
(1 7) Aが、 フエニル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 又は、 ピリジル基である化合物、 (17) a compound wherein A is a phenyl group, a thienyl group, a thiazolyl group, or a pyridyl group;
(1 8) Aが、 フエニル基、 チェニル基又はピリジル基である化合物、 又は、 (18) a compound wherein A is a phenyl group, a phenyl group or a pyridyl group, or
(1 9) Aが、 フエニル基である化合物である。  (19) The compound wherein A is a phenyl group.
(1 ) 乃至 （4) から選択された R1, (5) 乃至 （7) から選択された R2及び R3、 (8) 乃至 （1 0) から選択された 及び R5、 （Ί Ί ) から選択された X、 （1 2) から選択され た式一 C(CF3)2(X)で表される基、 （1 3) 乃至 （1 6) から選択された Y、 及び、 （1 7) 乃 至 （1 9) から選択された Αを任意に組み合わせて得られる化合物又はその薬理上許容され る塩若しくはエステルは、 また、 好適である。 R 1 selected from (1) to (4), R 2 and R 3 selected from (5) to (7), R 8 selected from (8) to (10) and R 5 , (Ί Ί ), X selected from (1 2), a group represented by C (CF 3 ) 2 (X), Y selected from (13) to (16), and ( 17) A compound obtained by arbitrarily combining 選 択 selected from (19) or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof is also suitable.
本発明の一般式 （I) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルに おいて、 特に好適な一般式 （I) で表される化合物は、  Among the compounds represented by the general formula (I) and the pharmacologically acceptable salts and esters thereof of the present invention, particularly preferred compounds represented by the general formula (I) are:
(2 0) が、 R'3—' [R1a—'は、 置換された C,-C6アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異 なり、 上記置換基群 Tより選択される 1乃至 4個の基である）、 C6- C,。ァリール基、 置換さ (20) is a group represented by R ′ 3 — ′ [R 1a — ′ is a substituted C, -C 6 alkyl group (the substituents are the same or different, and are 1 to a four groups), C 6 - C ,. Aryl group, substituted
1 れた -(^ァリール基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群^より選択される 1 乃至 3個の基である）、 (C6-C,0ァリ -ル)一 (C,-C6アルキル）基、 置換された (C6-C10 7リール） 一（Cr C6アルキル）基 （当該ァリール基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群) 8より 選択される 1乃至 3個の基であり、 当該アルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換 基群 δより選択される 1乃至 4個の基である）、 4乃至 1 0員へテロシクリル基、 置換され た 4乃至 Ί 0員へテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 j8より選 択される 1乃至 3個の基である）、 （4乃至 1 0員へテロシクリル）一（CrC6アルキル)基、 又 は、 置換された（4乃至 1 0員へテロシクリル）—（C,- アルキル)基 （当該へテロシクリル 基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群) 8より選択される 1乃至 3個の基であり、 当 該アルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 <5より選択される 1乃至 4個の基 である） を示す]； 1 -(^ Aryl group (the substituents are the same or different and are one to three groups selected from the above substituent group ^), (C 6 -C, 0 aryl) one ( A C, -C 6 alkyl) group, a substituted (C 6 -C 10 7 reel) a (C r C 6 alkyl) group (substituents of the aryl group are the same or different, the above substituent groups) 1 to 3 groups selected, and the substituents of the alkyl group are the same or different and are 1 to 4 groups selected from the above substituent group δ), and a 4 to 10 membered heterocyclyl A substituted 4- to 0-membered heterocyclyl group (the substituents are the same or different and are 1 to 3 groups selected from the above-mentioned substituent group j8), (4 to 10-membered heterocyclyl) Single (C r C 6 alkyl) group, or, substituted (heterocyclyl 4 to 1 0-membered) - (C, - alkyl) group (the heterocyclyl group to the corresponding The substituents are the same or different and are one to three groups selected from the above-mentioned substituent group) 8.The substituents of the alkyl groups are the same or different and are selected from the above-mentioned substituent group <5. 1 to 4 groups)];
式一 Z'b— '— [式中、 R'b— 'は、 置換された C,- C6アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異な り、 上記置換基群 δより選択される 1乃至 4個の基である）、 C6-C,。ァリール基： 置換され た C6-C1D 7リール基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 3より選択される 1乃 至 3個の基である）、 (C6-C,0 7リール） - (C,-C6アルキル）基、 置換された (C6-C10ァリール）― (CrC6アルキル）基 （当該ァリール基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 3より選 択される 1乃至 3個の基であり、 当該アルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基 群 <5より選択される 1乃至 4個の基である）、 4乃至 1 0員へテロシクリル基、 置換された 4乃至 1 0員へテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群) 8より選択 される 1乃至 3個の基である）、 （4乃至 1 0員へテロシクリル）—（CrC6アルキル)基、 又は、 置換された（4乃至 Ί 0員へテロシクリル）一（C,-C6アルキル）基 （当該へテロシクリル基の 置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群) 8より選択される 1乃至 3個の基であり、 当該ァ ルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 (5より選択される 1乃至 4個の基であ る） を示し、 Z'b— 1は、 — MH―、 — 0—、 —S—又は— S02—で表される基を示す] で表される 基；又は、 Wherein R ′ b — ′ is a substituted C, -C 6 alkyl group (the substituents are the same or different and are selected from the above-mentioned substituent group δ; To 4 groups), C 6 -C ,. Aryl group: substituted C 6 -C 1D 7 reel group (the substituents are the same or different and are 1 to 3 groups selected from the above substituent group 3), (C 6 -C, 0 7 Lille) - (C, -C 6 alkyl) group, substituted (C 6 -C 10 Ariru) - (C r C 6 alkyl) group (the substituent of the Ariru groups are the same or different, the substituent 1 to 3 groups selected from Group 3, and the substituents of the alkyl group are the same or different, and are 1 to 4 groups selected from the above Substituent Group <5), 4 To a 10-membered heterocyclyl group, a substituted 4- to 10-membered heterocyclyl group (the substituents are the same or different, and the above-mentioned substituent groups) are 1 to 3 groups selected from 8, 4- to 10-membered heterocyclyl)-(C r C 6 alkyl) group or substituted (4- to 0-membered heterocyclyl)-(C, -C 6 alkyl) group ( The substituents of the heterocyclyl group are the same or different and are the same or different groups as described above, and are 1 to 3 groups selected from 8) .The substituents of the alkyl group are the same or different, and 5 shows a 1 to Ru 4 groups der) is selected from, Z 'b - 1 is, - MH-, - 0-, -S- or - S0 2 - represented a group are' in A group represented; or
式一 Z' C— '— RL C— 1 [式中、 R' は、 上記 R1 B—'と同意義又は C,-C6アルキル基を示し、 は、 一 C≡C一、 一 0CH2C0NH―、 又は、 一 0CH2C0關 e—で表される基を示す] で表される基であり、Formula 1 Z ' C —' — R LC — 1 [wherein, R ′ has the same meaning as the above R 1 B — ′ or a C, —C 6 alkyl group; 2 C0NH-, or a group represented by] a group represented by one 0CH 2 C0 Jour e-,
R2及び R3が、 同一又は異なって、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 トリフルォロメチル 基、 2， 2 , 2—卜リフル才ロェチル基、 ペンタフル才ロェチル基、 水酸基、 メ卜キシ基、 ェ トキシ基、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルアミ ノ基、 ニトロ基、 フル才ロ基、 クロ口基、 ブロモ基、 又は、 R2及び R3がー緒となって、 メ チレンジ才キシ基若しくはエチレンジォキシ基であリ、 R4及び R5が、 同一又は異なって、 水素原子、 C,-C4アルキル基、 C,- C4アルコキシ基、 アミ ノ基、 カルボキシル基、 フル才ロ基、 クロ口基、 又は、 プロモ基であり、 R 2 and R 3 are the same or different, and each represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, a 2,2,2-trifluroethyl group, a pentafluroethyl group, a hydroxyl group, a methoxy group , E butoxy group, an amino group, Mechiruamino group, Echiruamino group, Jimechiruamino group, Jechiruami amino group, a nitro group, full Sairomoto, black port group, bromo group, or, taken with R 2 and R 3 gar cord, A methylenedioxy group or an ethylenedioxy group, R 4 and R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C, -C 4 alkyl group, a C, -C 4 alkoxy group, an amino group, a carboxyl group, a chloro group, a cyclo group, or a promoter Group,
Xが、 水酸基でぁリ、  X is a hydroxyl group,
Yが、 じ3- シクロアルキル基、 置換された C3- 6シクロアルキル基 （当該置換基は、 同一 又は異なり、 上記置換基群 α 1より選択される 1乃至 4個の基である）、 （C6- C,。ァリール） 一（Cr C2アルキル）基、 置換された（C6 - C,0ァリール）一（C, - C2アルキル）基 (当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 ;8 3より選択される 1乃至 4個の基である）、 （4乃至 1 0員 ヘテロシクリル）一（C,- C2アルキル）基、 又は、 置換された（4乃至 1 0員へテロシクリル）一 (C,-C2アルキル)基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群) 8 3より選択される 1 乃至 4個の基である） であり、 Y is, Ji 3 - cycloalkyl, C 3 substituted - 6 cycloalkyl group (said substituents may be the same or different and are 1 to 4 groups selected from the substituent group alpha 1), (C 6 -C, .aryl) one (C r C 2 alkyl) group, substituted (C 6 -C, 0 aryl) one (C, -C 2 alkyl) group (the substituents may be the same or different The substituent group; 1 to 4 groups selected from 83), a (4 to 10 membered heterocyclyl) mono (C, -C 2 alkyl) group, or a substituted (4 to 1 0-membered heterocyclyl)-(C, -C 2 alkyl) group (the substituents are the same or different, and the above-mentioned substituent group) is 1 to 4 groups selected from 83),
Aが、 フエニル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 又は、 ピリジル基である化合物、  A compound in which A is a phenyl group, a phenyl group, a thiazolyl group, or a pyridyl group;
( 2 1 ) R1が、 R'a_2 [R'a—2は、 置換された CrC4アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異 なり、 上記置換基群ァ 1より選択される 1乃至 3個の基である）、 4乃至 1 0員へテロシク リル基、 置換された 4乃至 Ί 0員へテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記 置換基群 1より選択される 1乃至 2個の基である）、 （5乃至 7員へテロシクリル）—（Cr C4アルキル)基、 又は、 置換された（5乃至 7員へテロシクリル）—（C,-^アルキル)基 （当該 ヘテロシクリル基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 i3 1より選択される 1乃至 2 個の基であり、 当該アルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 <5 1より選択さ れる 1乃至 3個の基である） を示す] ; (2 1) R 1 is, R 'a _ 2 [R ' a - 2 is C r C 4 alkyl group (the substituent which is substituted are the same or different makes, selected from the substituent group § 1 A 4- to 10-membered heterocyclyl group, a substituted 4- to 10-membered heterocyclyl group (the substituents may be the same or different and are selected from the above-mentioned substituent group 1) (1 to 2 groups), (5 to 7 membered heterocyclyl) — (C r C 4 alkyl) group, or substituted (5 to 7 membered heterocyclyl) — (C,-^ alkyl) Group (substituents of the heterocyclyl group are the same or different, and are 1 to 2 groups selected from the above-mentioned substituent group i31. Substituents of the alkyl group are the same or different, and 5 is a group selected from 1 to 3)];
式一 Z'b—2— R'b— 2 [式中、 は、 麖換された CrC6アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異な り、 上記置換基群 (5 1より選択される 1乃至 3個の基である）、 4乃至 1 0員へテロシクリ ル基、 置換された 4乃至 1 0員へテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置 換基群 /3 1より選択される 1乃至 2個の基である）、 （5乃至 7員へテロシクリル）—（C,-C4 アルキル)基、 又は、 置換された（5乃至 7員へテロシクリル)—（C,-C4アルキル)基 （当該へ テロシクリル基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 /3 1より選択される 1乃至 2個 の基であり、 当該アルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 <5 1より選択され る 1乃至 3個の基である） を示し、 Z' b—2は、 一 NH—、 一 0—、 一 S—又は— S02—で表される 基を示す] で表される基；又は、 In the formula, Z ′ b — 2 — R ′ b — 2 [wherein, is a substituted CrC 6 alkyl group (the substituents are the same or different, and the above substituent groups (1 1 Or a 3- to 4-membered heterocyclyl group, a substituted 4- to 10-membered heterocyclyl group (the substituents are the same or different, and are selected from the above-mentioned substitution group / 31) (5 or 7 membered heterocyclyl) — (C, —C 4 alkyl) group, or substituted (5 to 7 membered heterocyclyl) — (C, —C ( 4 alkyl) groups (Substituents of the heterocyclyl group are the same or different and are one or two groups selected from the above-mentioned substituent group / 31, and the substituents of the alkyl group are the same or different, indicates a is) 1 to 3 groups Ru is selected from the substituent group <5 1, Z 'b -2 is one NH-, one 0-, one S- or - represented by - S0 2 Represents a group]; or
式一 C≡C一 R' e- 2 [式中、 R1'-2は、 上記 R'b- 2と同意義を示す] で表される基であり、 '[Wherein, R 1 e- 2' - 2 are the R 'b - 2 and the same significance] wherein one C≡C one R is a group represented by,
R2及び R3が、 同一又は異なって、 水素原子、 メチル基、 水酸基、 メ卜キシ基、 アミノ基、 フル才ロ基、 又は、 クロ口基であり、 R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom, a methyl group, a hydroxyl group, a methoxy group, an amino group, a chloro group, or a cyclo group;
R4及び R5が、 同一又は異なって、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 メ卜キシ基、 フル才 口基、 又は、 クロ口基であり、 R 4 and R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a methoxy group, A mouth group or a black mouth group;
Xが、 水酸基であり、  X is a hydroxyl group,
Yが、 c3- c5シクロアルキル基、 置換された c3- c5シクロアルキル基 （当該置換基は、 同一 又は異なり、 上記置換基群 0； 2より選択される 1乃至 3個の基である）、 ベンジル基、 置換 されたベンジル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 3 4より選択される 1乃 至 3個の基である）、 （5乃至 7員へテロシクリル）メチル基 （当該へテロシクリル基は、 1 個以上の窒素原子を有し、 酸素原子若しくは硫黄原子を有してもよい 5乃至 7員へテロシク リル基を示す）、 又は、 置換された（5乃至 7員へテロシクリル）メチル基 （当該へテロシク リル基は、 1個以上の窒素原子を有し、 酸素原子若しくは硫黄原子を有してもよい 5乃至 7 員へテロシクリル基を示し、 当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群) 8 4より選択さ れる Ί乃至 3個の基である） であり、 Y is, c 3 - c 5 cycloalkyl group, c 3 substituted - c 5 cycloalkyl group (said substituents may be the same or different, above-mentioned substituent group 0; 1 to 3 groups selected from 2 Benzyl group, substituted benzyl group (the substituents are the same or different and are 1 to 3 groups selected from the above substituent group 34), (5- to 7-membered heterocyclyl) A) methyl group (the heterocyclyl group represents a 5- to 7-membered heterocyclyl group having at least one nitrogen atom and optionally having an oxygen atom or a sulfur atom), or substituted (5 To 7-membered heterocyclyl) methyl group (The heterocyclyl group represents a 5- to 7-membered heterocyclyl group having at least one nitrogen atom and optionally having an oxygen atom or a sulfur atom. Are the same or different, and the above substituent groups) selected from 84 A that Ί to a 3 radicals),
Aが、 フエニル基、 チェニル基又はピリジル基である化合物、  A compound wherein A is a phenyl group, a phenyl group or a pyridyl group,
( 2 2 ) R1が、 R1 [Ria—3は、 置換された C,-C4アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異 なり、 上記置換基群 T 2より選択される 1乃至 2個の基である）、 又は、 5乃至 7員へテロ シクリル基、 置換された 5乃至 7員へテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上 記置換基群 j8 2より選択される Ί乃至 2個の基である） を示す]；又は、 (22) R 1 is R 1 [Ria- 3 is a substituted C, -C 4 alkyl group (the substituents are the same or different, and are 1 to 2 selected from the above substituent group T 2 Or a 5- to 7-membered heterocyclyl group, a substituted 5- to 7-membered heterocyclyl group (the substituents are the same or different and are selected from the above-mentioned substituent group j82). Or 2 groups)]; or
式— Z'b—3— R'b—3 [式中、 Rl b—3は、 置換された C,-C4アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異な り、 上記置換基群 (5 2より選択される 1乃至 2個の基である）、 ヘテロシクリル—（C,- ァ ルキル）基 （当該へテロシクリル基は、 チェニル基、 チアゾリル基又はピリジル基である）、 又は、 置換された [ヘテロシクリル一（CrC3アルキル）] 基 （当該へテロシクリル基は、 チ ェニル基、 チアゾリル基又はピリジル基であり、 当該へテロシクリル基の置換基は、 同一又 は異なり、 上記置換基群 3 2より選択される 1乃至 2個の基であり、 当該アルキル基の置換 基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 (5 2より選択される 1乃至 2個の基である） を示し、 Z1 b—3は、 — 0—、 —S—又は一 S02—で表される基を示す] で表される基であり、 Formula — Z ′ b — 3 — R ′ b — 3 [wherein, R lb — 3 is a substituted C, —C 4 alkyl group (the substituents may be the same or different, and the above substituent groups (5 A heterocyclyl- (C, -alkyl) group (the heterocyclyl group is a chenyl group, a thiazolyl group or a pyridyl group), or a substituted [ Heterocyclyl mono (C r C 3 alkyl)] group (The heterocyclyl group is a thienyl group, a thiazolyl group or a pyridyl group, and the substituents of the heterocyclyl group are the same or different. is 1 or 2 groups are more selected, substituents of the alkyl groups are the same or different, indicate the above-mentioned substituent group (5 a 1 to 2 groups 2 are selected from), Z 1 b - 3 is, - 0-, -S- or single S0 2 -, a group represented by represented a group are 'in Ri,
R2及び R3が、 水素原子、 メ卜キシ基、 フル才ロ基、 又は、 クロ口基であり、 R 2 and R 3 are a hydrogen atom, a methoxy group, a chloro group, or a chloro group;
R4及び R5が、 水素原子、 メチル基又はメ卜キシ基であり、 R 4 and R 5 are a hydrogen atom, a methyl group or a methoxy group,
式一 C (CF3) 2 (X)で奉される基が、 当該基が結合するフェニル基の 3又は 4位に置換した— C (CF3) 2 (0H)で表される基であり、 Formula 1 A group represented by C (CF 3 ) 2 (X) is substituted at the 3- or 4-position of the phenyl group to which the group is bonded — a group represented by C (CF 3 ) 2 (0H) ,
Y が、 シクロプロピル基、 シクロプチル基、 置換された、 シクロプロピル基若しくはシク ロブチル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 α 2より選択される 1乃至 2個 の基である）、 ベンジル基、 置換されたベンジル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記 置換基群) 8 4より選択される 1乃至 2個の基である）、 （5乃至 6員へテロシクリル）メチル 基 （当該へテロシクリル基は、 イミダゾリル基、 才キサゾリル基、 イソ才キサゾリル基、 チ ァゾリル基、 イソチアゾリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ピラジ二 ル基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 モルホリニル基、 又は、 チ才モル木リニル基であ る）、 又は、 置換された（5乃至 6員へテロシクリル）メチル基 （当該へテロシクリル基は、 イミダゾリル基、 才キサゾリル基、 イソ才キサゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ビラジニル基、 ピロリジニル基、 ピベリジ ニル基、 モルホリニル基、 又は、 チ才モルホリニル基であり、 当該置換基は、 同一又は異な リ、 上記置換基群 i8 4より選択される 1乃至 2個の基である） であり、 Y is a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a substituted cyclopropyl group or a cyclobutyl group (the substituents are the same or different and are one or two groups selected from the above-mentioned substituent group α2) A benzyl group, a substituted benzyl group (the substituents are the same or different, and are the above-mentioned substituent groups) and are one or two groups selected from 84), (5- to 6-membered heterocyclyl) methyl (The heterocyclyl group may be an imidazolyl group, a xazolyl group, an isoxazolyl group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group, a pyridyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a morpholinyl group, A substituted or unsubstituted (5- to 6-membered heterocyclyl) methyl group (wherein the heterocyclyl group is an imidazolyl group, a xazolyl group, a xazolyl group, a thiazolyl group, An isothiazolyl group, a pyridyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group, a virazinyl group, a pyrrolidinyl group, a piberidinyl group, a morpholinyl group, or a thiocyanine morpholinyl group; the substituents being the same or different; One or two groups selected from
Aが、 フエニル基である化合物、  A compound wherein A is a phenyl group,
( 2 3 ) R'が、 R1a— 4 [R'a— 4は、 チェニル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 才キサゾリ ル基、 チアゾリル基、 卜リアゾリル基、 ピリジル基、 ピロリジニル基、 モル木リニル基、 又 は、 置換された、 チェニル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 才キサゾリル基、 チアゾリ ル基、 卜リアゾリル基、 ピリジル基、 ピロリジニル基若しくはモルホリニル基 （当該置換基 は、 同一又は異なり、 上記置換基群) 8 2より選択される 1乃至 2個の基である） を示す] ; 式— 0一 RIH [式中、 r1 は、 置換された、 ェチル基、 プロピル基、 プロピル基若しくはブ チル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 δ 2より選択される 1乃至 2個の基 である） を示す] で表される基； (2 3) R ′ is R 1a — 4 [R ′ a — 4 is chenyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, thioxazolyl group, thiazolyl group, triazolyl group, pyridyl group, pyrrolidinyl group, molkilinyl Or a substituted phenyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, thiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrrolidinyl or morpholinyl group (the substituents being the same or different; showing a one to a two groups) selected from group) 8 2]; wherein - 0 in one RIH [wherein, r1 is substituted, Echiru group, a propyl group, a propyl group or a blanking ethyl group Wherein the substituents are the same or different and are one or two groups selected from the above-mentioned substituent group δ2].
カルボキシメタンスルホニル基；又は、 A carboxymethanesulfonyl group; or
ピリジルチオ基であり、 A pyridylthio group,
R2及び R3が、 水素原子、 メ卜キシ基、 フル才ロ基、 又は、 クロ口基であり、 R 2 and R 3 are a hydrogen atom, a methoxy group, a chloro group, or a chloro group;
R4及び R5が、 水素原子、 メチル基又はメ卜キシ基であり、 R 4 and R 5 are a hydrogen atom, a methyl group or a methoxy group,
式一 C (CF3) 2 (X)で表される基が、 当該基が結合するフエニル基の 3又は 4位に置換した— C (CF3) 2 (OH)で表される基であり、 Formula I A group represented by C (CF 3 ) 2 (X) substituted at the 3- or 4-position of the phenyl group to which the group is bonded is a group represented by C (CF 3 ) 2 (OH) ,
Y が、 ベンジル基、 ピリジルメチル基、 又は、 置換された、 ベンジル基若しくはピリジル メチル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群) 8 4より選択される 1乃至 2個の 基である） であり、  Y is a benzyl group, a pyridylmethyl group, or a substituted benzyl group or a pyridylmethyl group (the substituents are the same or different, and the above-mentioned substituent group). Is)
Aが、 フエニル基である化合物；又は、  A compound wherein A is a phenyl group; or
( 2 4 ) 2—ベンジル— 6— ( 1， 3—チアゾール— 2—ィル） 一3— { 4一 [ 2， 2， 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキシ一 Ί― (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 ( 3 H ) ーキナゾリノン、  (2 4) 2-benzyl-6- (1,3-thiazole-2-yl) 1-3- {4-1- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (trimethyl-methyl) ethyl] Fern} —4 (3H) -quinazolinone,
2—ベンジル一 6— （2—ピリジル） 一3— { 4— [ 2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒド 口キシ一 1 — (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} —4 ( 3 H ) ーキナゾリノン、 2—ベンジル一 6— （3—ピリジル） ー3— {4一 [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1—ヒド 口キシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} - 4 (3 H) —キナゾリノン、 2—ベンジル一 6— (3—ヒドロキシー Ί—ピロリジニル） 一 3— {4— [2， 2， 2—卜 リフルオロー Ί ーヒドロキシー 1― (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 4 ( 3 H) ーキナゾリノン、 2-Benzyl-1- (2-pyridyl) -1-3- (4- [2,2,2-trifluoro-1-hydridoxyl 1— (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl] —4 (3H -Quinazolinone, 2-benzyl-1- 6- (3-pyridyl) -3- {4--1- [2,2,2-trifl-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-methyl-ethyl] phenyl]-4 (3 H) —Quinazolinone, 2-benzyl-1-6 -— (3-hydroxy-pyrrolidinyl) -1-3- {4 -— [2,2,2-trifluoro-hydroxy-1-(triflurylmethyl) ethyl] phenyl] — 4 (3 H)-quinazolinone,
[4— (2—ベンジル— 4—才キソ一3— {4— [2， 2 , 2—トリフルオロー ΐ一ヒドロ キシー 1 — (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 3 , 4—ジヒドロー 6—キナゾリ ニル） フエニル]酢酸、  [4— (2-benzyl—4-—oxo-one—3— {4— [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1— (trifluro-methyl) ethyl] phenyl) —1,3—4— Dihydro-6-quinazolinyl) phenyl] acetic acid,
2—ベンジル— 6—フルォロ— 7— (4—モルホリニル） 一 3— {4— [2， 2， 2—トリ フルオロー 1 —ヒドロキシー 1一 （卜リフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} — 4 (3 Η) ーキナゾリノン、  2-benzyl-6-fluoro-7- (4-morpholinyl) -1-3- {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} — 4 (3 3 -Quinazolinone,
2—ベンジル一 7—メトキシー 6— ( 1 Η—ピラゾールー 1 —ィル） 一3— { 4— [2， 2 2—卜リフル才ロ— 1ーヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 4 (3 Η) ーキナゾリノン、  2-benzyl-1 7-methoxy-6- (1Η-pyrazole-1 —yl) 1-3— {4— [2,22—trifluryl-1-hydroxy-11- (trimethylrethyl) ethyl] phenyl } — 4 (3Η)-quinazolinone,
2—ベンジル一 6— （2—ヒドロキシェ卜キシ） — 3— {4— [2， 2， 2—トリフルォ tl ― 1—ヒドロキシ— 1一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} — 4 (3 H) —キナゾ リノン、  2-benzyl-1- 6- (2-hydroxyethoxy) — 3— {4— [2,2,2-trifluo tl — 1-hydroxy-11- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl] — 4 (3H) —quinazo linone,
2—ベンジル一 6— [3 - (ジメチルァミノ） プロボキシ] ー3— {4 - 12, 2， 2—卜 リフルオロー 1一ヒドロキシ— 1 一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 4 (3 H) ーキナゾリノン、  2-benzyl-1-6- [3- (dimethylamino) propoxy] -3 -— {4-12,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (methyltrimethyl) ethyl] phenyl} — 4 (3 H -Quinazolinone,
2—ベンジル— 6—フル才ロ— 7— （2—ピリジルスルファニル） 一 3— {4— [2， 2， 2—卜リフル才ロ— 1 —ヒドロキシ— Ί - (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 4 (3 H) —キナゾリノン、  2-benzyl-6-furro 7- (2-pyridylsulfanyl) 1 3- {4— [2,2,2-trifluro-1—hydroxy—Ί- (trifluromethyl) ethyl] Fenil} — 4 (3 H) — quinazolinone,
[( 2—ベンジル— 6—フルオロー 4一才キソ— 3— {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ— [(2-Benzyl-6-fluoro-4 year old oxo- 3— {4— [2,2,2-trifle-year-old—
1 —ヒドロキシー 1― (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 3， 4—ジヒドロー 7 ーキナゾリニル） スルホニル] 酢酸、 1-Hydroxy-1- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl} 1,3,4-dihydro-7-quinazolinyl) sulfonyl] acetic acid,
2—ベンジルー 3— { 2—メチル一4— [2， 2, 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ— 1 一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} - 6 - [2— ( 1—ピロリジニル） ェ卜キ シ] — 4 (3 H) —キナゾリノン、  2-Benzyl-3- {2-methyl-1- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trimethyl) methyl] phenyl]-6- [2- (1-pyrrolidinyl) Tokishi] — 4 (3 H) — quinazolinone,
2—べンジルー 6—フル才ロ— 3— { 3—メ卜キシー 4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1 ーヒドロキシー 1 — (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 7— (4—モルホリニ ル） 一4 (3 H) ーキナゾリノン、 6 - (2—ヒドロキシェ卜キシ) - 3 - {2—メチルー 4— [2， 2， 2—トリフル才ロ— 1ーヒドロキシー 1 — (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 2— (2—ピリジルメ チル） 一4 (3 H) —キナゾリノン、 2—Benziru 6—Four years old—3— {3-Methoxy 41- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1— (Trifour-years methyl) ethyl] phenyl] — 7— (4— Morpholinyl) 1-4 (3H) -quinazolinone, 6-(2-Hydroxyethoxy)-3-{2-Methyl-4-[2,2,2-trifluro-1--1-hydroxy-1-(Trifluromethyl) ethyl] phenyl] 1 2-(2 —Pyridylmethyl) 1-4 (3H) —quinazolinone,
6— （2—ヒドロキシェ卜キシ） — 2— [(6—メチル— 3—ピリジル） メチル] — 3— {2—メチル—4一 [2， 2， 2—トリフルオロー Ί—ヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメ チル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン、  6— (2-Hydroxyethoxy) — 2— [(6-Methyl-3-pyridyl) methyl] — 3— {2-Methyl-4-1- [2,2,2-trifluoro-Ί—Hydroxy-11 ( Trifle-methyl) ethyl] —4 (3H) -quinazolinone,
6— (2—ヒドロキシェ卜キシ） 一 2— [(5—メチル一 2—ピリジル） メチル] 一 3— {2—メチル一4— [2， 2， 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキシー 1— (トリフル才ロメ チル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) —キナゾリノン、  6— (2-Hydroxyethoxy) 1 2 — [(5-Methyl-1-pyridyl) methyl] 1—3— {2-Methyl-14— [2,2,2-Trifluoro-1-hydroxy-1— ( Trifluoromethyl) ethyl] phenyl] -4 (3H) —quinazolinone,
3— { 2—メチルー 4— [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1ーヒドロキシ一 Ί— (トリフル才 ロメチル） ェチル] フエニル } — 6— （1 H—ピラゾ一ルー 1一ィル） — 2— (3—ピリジ ルメチル） 一 4 (3 H) ーキナゾリノン、  3— {2-Methyl-4— [2,2,2-trifluro-1--1-hydroxy- (trifluromethyl) ethyl] phenyl] — 6— (1H—Pyrazol-1-yl) — 2 — (3-pyridylmethyl) 1-4 (3H) -quinazolinone,
2— [(5—メチルー 2—ピリジル） メチル] — 3— { 2—メチル一4— [2， 2， 2—卜 リフルオロー Ίーヒドロキシー 1一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} - 6 - ( 1 H—ピラゾールー 1一ィル） —4 (3 H) —キナゾリノン、  2 — [(5-Methyl-2-pyridyl) methyl] —3— {2-Methyl-14- [2,2,2-trifluoro-hydroxy-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl]-6 -(1 H—pyrazole-1yl) —4 (3 H) —quinazolinone,
2— [(5—メトキシー 2—ピリジル） メチル] 一 3— {2—メチル—4一 [2， 2， 2 - トリフル才ロ— Ί —ヒドロキシー 1一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 6— (1 H—ピラゾールー 1一ィル） —4 (3 H) ーキナゾリノン、  2-[(5-Methoxy-2-pyridyl) methyl] -1-3- {2-methyl-4--1- [2,2,2-trifluro -—- hydroxy-11- (trifluro-methyl) ethyl] phenyl } One 6— (1H—pyrazole-1yl) —4 (3H) -quinazolinone,
3— {2—メチル一4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1一 （トリフル才 ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 2— (3—ピリジルメチル） —6— （1 H— 1， 2, 4— 卜リアゾ一ルー 1一ィル） 一 4 (3 H) ーキナゾリノン、  3- {2-Methyl-1- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trimethyl) methyl] phenyl] — 2 -— (3-pyridylmethyl) —6 -— (1H — 1, 2, 4— Triazo 1- 1 1) 1 4 (3 H) -quinazolinone,
3— {2—メチル一4— [2， 2， 2—トリフル才ロ一 Ί—ヒドロキシ一 1— (トリフル才 ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 6— （1， 3—才キサゾール— 2—ィル） — 2— （3—ピ リジルメチル） 一4 (3 H) ーキナゾリノン、  3— {2-Methyl-1- (2,2,2-trifluro-1- (hydroxy-1,4-methyl) ethyl) phenyl} — 6— (1,3-oxazole— 2— Yl) — 2— (3-pyridylmethyl) 1-4 (3H) -quinazolinone,
6—フルオロー 2 _ (3一フル才ロベンジル) 一 7— （4—モルホリニル） 一 3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー 1 — (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン、  6-Fluoro 2 _ (3 -furrobenzyl) 1 7-(4-Morpholinyl) 1 3-{4-[2,2,2 -trifluoro-1-hydroxy-1-(trifluoromethyl) methyl] phenyl } One four (3H) —quinazolinone,
2—べンジルー 6— (2—ヒドロキシェ卜キシ） 一 7—メ卜キシ— 3— { 2—メチル一5— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ— 1 — (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン、  2-benzylyl 6- (2-hydroxyethoxy) 1 7-methoxy-3- 3- {2-methyl-1-5- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1— (trimethyl ) Ethyl] —4 (3H) -quinazolinone,
2—べンジルー 7— （2—ヒドロキシェ卜キシ） 一 6—メ卜キシ一 3— {2—メチル一5— [2， 2, 2—卜リフルオロー 1 —ヒドロキシ— 1 — (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン、 及び、 2-benzylyl 7- (2-hydroxyethoxy) 1 6-methoxy-1 3- {2-methyl-15- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1— (trimethyl Huechir] Hue 2}} 4 (3H) -quinazolinone and
2—ベンジル一 6—クロロー 7— （2—ヒドロキシェ卜キシ） 一3— {2—メチルー 5— [2， 2， 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキシー 1 — (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノンから成る群より選択される化合物である。  2-Benzyl-1-6-chloro-7- (2-hydroxyethoxy) -13- {2-methyl-5- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1— (trifluoromethyl) ethyl] phenyl } A compound selected from the group consisting of 4 (3H) -quinazolinones.
また、 本発明は、  In addition, the present invention
(25) (1 ) 乃至 （24) の何れかに記載された一般式 （I) で表される化合物又はその 薬理上許容される塩若しくはエステルを有効成分として含有する医薬組成物、  (25) a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, a compound represented by the general formula (I) described in any one of (1) to (24) or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof;
(26) 動脈硬化症 （以下に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、 ァテロー厶性動脈 硬化症、 糖尿病に起因する動脈硬化症、 高脂血症、 脂質関連疾患、 炎症性サイ卜力インによ り引き起こされる疾患である炎症性疾患、 自己免疫疾患、 心血管性疾患、 脳血管性疾患、 腎 疾患、 糖尿病、 糖尿病合併症、 肥満、 腎炎、 肝炎、 癌、 及び、 アルツハイマー病から成る群 より選択される疾患の治療又は予防のための （25) に記載された医薬組成物、  (26) Arteriosclerosis (including arteriosclerosis caused by the following diseases), atherosclerosis, arteriosclerosis caused by diabetes, hyperlipidemia, lipid-related disease, inflammatory site Inflammatory, autoimmune, cardiovascular, cerebrovascular, renal, diabetes, diabetic complications, obesity, nephritis, hepatitis, cancer, and Alzheimer's disease The pharmaceutical composition according to (25) for treatment or prevention of a disease selected from the group:
(27) 動脈硬化症 （以下に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、 ァテローム性動脈 硬化症、 糖尿病に起因する動脈硬化症、 高脂血症、 脂質関連疾患、 炎症性サイ卜力インによ リ引き起こされる疾患である炎症性疾患、 及び、 糖尿病から成る群より選択される疾患の治 療又は予防のための （25) に記載された医薬組成物、  (27) Arteriosclerosis (including arteriosclerosis caused by the following diseases), atherosclerosis, arteriosclerosis caused by diabetes, hyperlipidemia, lipid-related disease, inflammatory site The pharmaceutical composition according to (25), for treating or preventing a disease selected from the group consisting of an inflammatory disease, which is a disease caused by, and diabetes.
(28) 動脈硬化症の治療又は予防のための （25) に記載された医薬組成物、  (28) The pharmaceutical composition according to (25) for treatment or prevention of arteriosclerosis,
(29) 医薬組成物の製造のための （1 ) 乃至 （24) の何れかに記載された一般式 (I) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルの使用、  (29) use of a compound represented by the general formula (I) described in any one of (1) to (24) or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof for the production of a pharmaceutical composition;
(30) 医薬組成物が、 動脈硬化症 （以下に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、 ァ テロー厶性動脈硬^:症、 糖尿病に起因する動脈硬化症、 高脂血症、 脂質関連疾患、 炎症性サ イト力インにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、 自己免疫疾患、 心血管性疾患、 脳 血管性疾患、 腎疾患、 糖尿病、 糖尿病合併症、 肥満、 腎炎、 肝炎、 癌、 及び、 アルッハイマ 一病から成る群より選択される疾患の治療又は予防のための組成物である （29) に記載さ れた使用、  (30) The pharmaceutical composition is atherosclerosis (including arteriosclerosis caused by the following diseases), atherosclerosis: arteriosclerosis caused by diabetes, hyperlipidemia, lipid Related diseases, Inflammatory diseases caused by inflammatory site forces, autoimmune diseases, cardiovascular diseases, cerebrovascular diseases, renal diseases, diabetes, diabetic complications, obesity, nephritis, hepatitis, cancer, And a composition according to (29), which is a composition for treating or preventing a disease selected from the group consisting of Alheima disease,
(31 ) 医薬組成物が、 動脈硬化症 （以下に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、 ァ テロー厶性動脈硬化症、 糖尿病に起因する動脈硬化症、 高脂血症、 脂質関連疾患、 炎症性サ イト力インにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、 及び、 糖尿病から成る群より選択 される疾患の治療又は予防のための組成物である （29) に記載された使用、  (31) The pharmaceutical composition comprises atherosclerosis (including arteriosclerosis caused by the following diseases), atherosclerosis, arteriosclerosis caused by diabetes, hyperlipidemia, and lipid-related disease. The use according to (29), which is a composition for treating or preventing an inflammatory disease which is a disease caused by inflammatory site power-in, and a disease selected from the group consisting of diabetes.
(32) 医薬組成物が、 動脈硬化症の治療又は予防のための組成物である （29) に記載 された使用、  (32) The use according to (29), wherein the pharmaceutical composition is a composition for treating or preventing arteriosclerosis.
(33) (1 ) 乃至 （24) の何れかに記載された一般式 （I) で表される化合物又はその 薬理上許容される塩若しくはエステルの有効量を温血動物に投与することによる疾病の治療 又は予防のための方法、 (33) The compound represented by the general formula (I) described in any one of (1) to (24) or a compound thereof A method for treating or preventing a disease by administering an effective amount of a pharmacologically acceptable salt or ester to a warm-blooded animal,
(34) 疾病が、 動脈硬化症 （以下に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、 ァテロー 厶性動脈硬化症、 糖尿病に起因する動脈硬化症、 高脂血症、 脂質関連疾患、 炎症性サイ卜力 インにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、 自己免疫疾患、 心血管性疾患、 脳血管性 疾患、 腎疾患、 糖尿病、 糖尿病合併症、 肥満、 腎炎、 肝炎、 癌、 及び、 アルツハイマー病か ら成る群より選択される疾患である （33) に記載された方法、  (34) The disease is atherosclerosis (including arteriosclerosis caused by the following diseases), atherosclerosis, arteriosclerosis caused by diabetes, hyperlipidemia, lipid-related disease, inflammatory disease Inflammatory disease, autoimmune disease, cardiovascular disease, cerebrovascular disease, kidney disease, diabetes, diabetic complications, obesity, nephritis, hepatitis, cancer, and Alzheimer's disease The method according to (33), wherein the disease is selected from the group consisting of:
(35) 疾病が、 動脈硬化症 （以下に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、 ァテロー 厶性動脈硬化症、 糖尿病に起因する動脈硬化症、 高脂血症、 脂質関連疾患、 炎症性サイ卜力 インにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、 及び、 糖尿病から成る群より選択される 疾患である （3 3) に記載された方法、  (35) The disease is atherosclerosis (including arteriosclerosis caused by the following diseases), atherosclerosis, arteriosclerosis caused by diabetes, hyperlipidemia, lipid-related disease, inflammatory disease The method according to (33), wherein the disease is selected from the group consisting of an inflammatory disease caused by cytotoxicity, and diabetes.
(3 6) 疾病が、 動脈硬化症である （3 3) に記載された方法、  (3 6) The method according to (3 3), wherein the disease is arteriosclerosis,
(37) 温血動物がヒ卜である （33) 乃至 （3 6) の何れかに記載された方法、  (37) The method according to any of (33) to (36), wherein the warm-blooded animal is a human,
(38) (1 ) 乃至 （24) の何れかに記載された一般式 （I) で表される化合物又はその 薬理上許容される塩若しくはエステル；並びに、 HMG-CoA還元酵素阻害剤、 CETP 阻害剤、 ACAT阻害剤、 アンジ才テンシン II阻害剤、 コレステロール吸収阻害剤、 胆汁酸吸着イオン 交換樹脂、 フィブラー卜系薬剤、 ニコチン酸誘導体、 及び、 利尿剤から成る群より選択され る 1以上の医薬、 を有効成分として含有する医薬組成物、  (38) The compound represented by the general formula (I) described in any one of (1) to (24), or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof; and an HMG-CoA reductase inhibitor, CETP inhibitor At least one drug selected from the group consisting of a drug, an ACAT inhibitor, an angiotensin II inhibitor, a cholesterol absorption inhibitor, a bile acid-adsorbed ion exchange resin, a fibrate, a nicotinic acid derivative, and a diuretic; A pharmaceutical composition containing as an active ingredient
(3 9) (1 ) 乃至 （24) の何れかに記載された一般式 （I) で表される化合物又はその 薬理上許容される塩若しくはエステル；並びに、 HMG-CoA還元酵素阻害剤、 CETP 阻害剤、 ACAT 阻害剤、 及び、 コレステロール吸収阻害剤から成る群より選択される 1以上の医薬、 を有効成分として含有する医薬組成物、 又は、  (39) The compound represented by the general formula (I) according to any one of (1) to (24) or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof; and an HMG-CoA reductase inhibitor, CETP A pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, at least one drug selected from the group consisting of an inhibitor, an ACAT inhibitor, and a cholesterol absorption inhibitor, or
(40) (1 ) 乃至 （24) の何れかに記載された一般式 （I) で表される化合物又はその 薬理上許容される塩若しくはエステル、 並びに、 HMG- CoA還元酵素阻害剤を有効成分として 含有する医薬組成物をも提供する。 上記一般式 （I) の A における Γ 5乃至 6員へテロァリール基」は、 窒素原子、 酸素原子及 び硫黄原子から成る群より選択される 1乃至 4個の原子を含む 5乃至 6員芳香族複素環基で あり、 例えば、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 ァゼピニル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 才 キサゾリル、 イソキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 1， 2， 3—才キサジァゾリル、 1， 2， 3—チアジアゾリル、 卜リアゾリル、 テ卜ラゾリル、 ビラニル、 ピリジル、 ピリダジ ニル、 ピリミジニル、 又は、 ビラジニル基であり得、 好適には、 チェニル、 チアゾリル又は ピリジル基であり、 より好適には、 ピリジル基である。 (40) A compound represented by the general formula (I) described in any one of (1) to (24) or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof, and an HMG-CoA reductase inhibitor as an active ingredient Also provided is a pharmaceutical composition containing The “5- to 6-membered heteroaryl group in A in the general formula (I)” is a 5- to 6-membered aromatic containing 1 to 4 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. A heterocyclic group such as furyl, phenyl, pyrrolyl, azepinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thixazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-thiaxadiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, tritriazolyl, It may be a trazolyl, bilanyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl or birazinyl group, preferably chenyl, thiazolyl or It is a pyridyl group, more preferably a pyridyl group.
式 ( I ) の R〗c、 R2、 R3、 R4、 R5、 Y、 置換基群 α及び置換基群) 8における 「（C, - C6)アルキル 基」、 並びに、 式 （I ) の R1a、 Rlb及び Yにおける 「置換されたじ アルキル基」 の C,-C3ァ ルキル部分は、 1乃至 6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 1 —プロピル基、 2—プロピル基、 1一ブチル基、 2—ブチル基、 2 一メチル— 1一プロピル基、 2—メチル— 2—プロピル基、 1一ペンチル基、 2—ペンチル 基、 3—ペンチル基、 2—メチル— 2—ブチル基、 3—メチルー 2—ブチル基、 1 一へキシ ル基、 2—へキシル基、 3—へキシル基、 2—メチルー 1一ペンチル基、 3—メチル— 1一 ペンチル基、 2—ェチルー 1一ブチル基、 2， 2—ジメチル— 1—プチル基、 又は、 2 , 3— ジメチルー 1一ブチル基であり得、 好適には、 C,-C4アルキル基であり、 より好適には、 メ チル基又はェチル基であり、 最も好適には、 メチル基である。 R〗 c , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Y, substituent group α and substituent group of the formula (I) 8 “(C, -C 6 ) alkyl group”, and the formula ( The C, -C 3 alkyl moiety of the `` substituted alkyl group '' in R 1a , R lb and Y of I) is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, For example, methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 1-pentyl , 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl 1-pentyl group, 3-methyl-1-pentyl group, 2-ethyl-1-butyl group, 2,2-dimethyl-1-butyl group, or 2,3-dimethyl 1 may be single-butyl group, preferably, C, a -C 4 alkyl group, more preferably a methylation group or Echiru group, most preferably a methyl group.
式 （I ) の R'a、 R'b及び Yにおける 「 3- シクロアルキル基」、 及び、 式 （I ) の R'a、 R'b及 び Y における 「置換された C3-C8シクロアルキル基」 の C3- C8シクロアルキル部分は、 3乃 至 8個の炭素原子を有する環状アルキル基であり、 例えば、 シクロプロピル基、 シクロプチ ル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチ 基、 又は、 シク口才クチル基 であり得、 好適には、 C3- C6シクロアルキル基であり、 より好適には、 C3- C5シクロアルキル 基であり、 最も好適には、 シクロプロピル基又はシクロブチル基である。 R 'a, R' of formula (I) in b and Y "3 - cycloalkyl group", and, C 3 -C 8 that "substituted in R 'a, R' b及beauty Y of formula (I) The C 3 -C 8 cycloalkyl portion of the “cycloalkyl group” is a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloalkyl group to Petit group, or may be a consequent clever speech corruptible group, preferably, C 3 - is a C 6 cycloalkyl group, and more preferably, C 3 - a C 5 cycloalkyl group, and most preferably, It is a cyclopropyl group or a cyclobutyl group.
式 （I ) の Rl a及び Rl bにおける 「C2- C7アルケニル基」、 及び、 式 （I ) の Rla及び R'b にお ける 「置換された C2-C7アルケニル基」 の C2-C7アルケニル部分は、 1つの炭素一炭素二重 結合及び 2乃至 7個の炭素原子を有するアルケニル基であり、 例えば、 ビニル基、 2—プロ ぺニル基、 2—ブテニル基、 2—メチル— 2—プロぺニル基、 2—ペンテニル基、 2—メチ ル— 2—ブテニル基、 又は、 2—へキシニル基であり得、 好適には、 C2- C5アルケニル基で あり、 より好適には、 2—プロぺニル基又は 2—ブテニル基であり、 最も好適には、 2—プ 口ぺニル基である。 “C 2 -C 7 alkenyl group” in R la and R lb of the formula (I) and “substituted C 2 -C 7 alkenyl group” in R la and R ′ b of the formula (I) The C 2 -C 7 alkenyl moiety is an alkenyl group having one carbon-carbon double bond and 2 to 7 carbon atoms, such as vinyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 2 —Methyl—2-propenyl group, 2-pentenyl group, 2-methyl-2-butenyl group or 2-hexynyl group, preferably a C 2 -C 5 alkenyl group, More preferably, it is a 2-propenyl group or a 2-butenyl group, and most preferably, a 2-propenyl group.
式 （I ) の R1 a、 Rl b及び Y における rc6-C1 ()ァリール基」、 及び、 式 （I ) の Rl a、 R'b及び Y における 「置換された CrC,。ァリール基」 の C6- C,。ァリール部分は、 6乃至 1 0個の炭素原 子を有する芳香族炭化水素であり、 例えば、 フエニル基、 インデニル基又はナフチル基であ り得、 好適には、 フエニル基又はナフチル基であり、 より好適には、 フエニル基である。 式 （I ) の R'a及び Rl bにおける 「（C6- C,。ァリール）一（C,- Csアルキル)基」 及び 「置換され た（C6- C,。ァリ—ル) - (C,-C6アルキル)基」 の (C6-C,o リ一ル）― (C,-C6アルキル)部分は、 上 記 。ァリール基で置換された上記 C,- C6アルキル基であり、 例えば、 ベンジル基、 1一 ナフチルメチル基、 2—ナフチルメチル基、 インデニルメチル基、 1一フエ二ルー 1ーェチ ル基、 2—フエ二ルー 1—ェチル基、 2—（1一ナフチル）— 1 —ェチル基、 2—（2—ナフ チル）— 1一ェチル基、 1一フエニル一 1一プロピル基、 2—フエ二ルー 1一プロピル基、R 1 a of formula (I), rc 6 -C 1 in the R lb and Y () Ariru group ", and, R la, C r C ,. which is" substituted in R 'b and Y of formula (I) C 6 of Ariru group "- C ,. The aryl moiety is an aromatic hydrocarbon having 6 to 10 carbon atoms and may be, for example, a phenyl group, an indenyl group or a naphthyl group, preferably a phenyl group or a naphthyl group. Preferably, it is a phenyl group. Formula (I) in R 'a and R lb of "(C 6 - C,. Ariru) one (C, - C s alkyl) group" and "substituted (C 6 - C,. § Li - Le) The (C 6 -C, o alkyl)-(C, -C 6 alkyl) portion of the “-(C, -C 6 alkyl) group” is as described above. And the above-mentioned C, -C 6 alkyl group substituted by aryl group, such as benzyl group, 1-naphthylmethyl group, 2-naphthylmethyl group, indenylmethyl group, 1-phenyl-2-ethyl 2-, 2-phenyl 1-ethyl, 2- (1-naphthyl)-1-ethyl, 2- (2-naphthyl)-1-ethyl, 1-phenyl- 1-propyl, 2 —Feuniru 1-propyl group,
3—フエ二ルー Ί一プロピル基、 3—（1一ナフチル）— 1一プロピル基、 3—（2—ナフチ ル）一 1一プロピル基、 1一フエニル— 1—プチル基、 2—フエ二ルー 1 —プチル基、 3— フエ二ルー 1一ブチル基、 4一フエ二ルー 1—ブチル基、 4一（1一ナフチル）一 1—ブチル 基、 4— ( 2—ナフチル）一 1—ブチル基、 4—フエニル— 1—ペンチル基、 5—フエ二ルー3-phenyl 2-propyl, 3- (1-naphthyl) -1-propyl, 3- (2-naphthyl) -1-propyl, 1-1phenyl-1-butyl, 2-phenyl 1-butyl, 3-phenyl 1-butyl, 4-phenyl 1-butyl, 4- (1-naphthyl) -1-butyl, 4- (2-naphthyl) -1-butyl Group, 4-phenyl-1 -pentyl group, 5-phenyl
1 —ペンチル基、 5—フエ二ルー 1 —へキシル基、 又は、 6—フエ二ルー 1—へキシル基で あり得、 好適には、 フエニル—（CrC4アルキル）基であり、 より好適には、 ベンジル基、 2 —フエニル— 1—ェチル基、 3—フエ二ルー Ί—プロピル基、 又は、 4—フエ二ルー 1 ーブ チル基である。 It may be a 1-pentyl group, a 5-phenyl 1-hexyl group or a 6-phenyl 1-hexyl group, preferably a phenyl- (CrC 4 alkyl) group, more preferably Is a benzyl group, a 2-phenyl-1-ethyl group, a 3-phenyl-1-propyl group, or a 4-phenyl-1-butyl group.
式 （I ) の Y における 「（C6-C,0ァリール）一（C,-C4アルキル）基」 及び Γ置換された（C6- C,0 ァリール）一 (C,-C4アルキル）基」 の C,-C4アルキル部分は、 1乃至 4個の炭素原子を有する 直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 1一プロピル基、 2—プ 口ピル基、 Ί—ブチル基、 2—ブチル基、 2—メチル— 1一プロピル基、 2—メチルー 2— プロピル基であり得、 好適には、 メチル基又はェチル基であり、 最も好適には、 メチル基で ある。 In the Y of Formula (I) "(C 6 -C, 0 Ariru) one (C, -C 4 alkyl) group" and Γ are substituted (C 6 - C, 0 Ariru) one (C, -C 4 alkyl C, -C 4 alkyl moiety of) group "is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as methyl group, Echiru group, 1 one propyl group, 2-flops port It may be a pill group, a butyl group, a 2-butyl group, a 2-methyl-1-propyl group, a 2-methyl-2-propyl group, preferably a methyl group or an ethyl group, most preferably It is a methyl group.
式 （I ) の γ における r(c6— C,0ァリ一ソレ）一（C,-C4アルキル)基」 及び Γ置換された（C6-C,0 ァリール）一（C,-C4アルキル)基」 の（C6-C,。ァリール）一（C,- C4アルキル）部分は、 上記 C6-C,0 ァリール基で置換された上記 C,-C4アルキル基であり、 例えば、 ベンジル基、 Ί一ナフチル メチル基、 2—ナフチルメチル基、 インデニルメチル基、 1一フエ二ルー 1一ェチル基、 2 一フエ二ルー Ί—ェチル基、 1 — ( 1一ナフチル）一 1—ェチル基、 1一（2—ナフチル）— 1 —ェチル基、 1—フエニル— 1—プロピル基、 2—フエ二ルー 1一プロピル基、 3—フエ二 ル— 1一プロピル基、 1一（1—ナフチル）一 1—プロピル基、 1一（2—ナフチル）— 1ープ 口ピル基、 1一フエ二ルー 1—ブチル基、 2—フエ二ルー 1 —プチル基、 3—フエ二ルー 1 一ブチル基、 4—フエ二ルー 1—プチル基、 1一（Ί一ナフチル）一 1一プチル基、 又は、 1 一（2—ナフチル）— 1—プチル基であり得、 好適には、 （C6 - C,0ァリール）一（C,-C2アルキル） 基であり、 より好適には、 ベンジル基、 1一フエニル— 1一ェチル基、 2—フエニル— 1一 ェチル基、 1一ナフチルメチル基、 又は、 2—ナフチルメチル基であり、 最も好適には、 ベ ンジル基である。 An r (c 6 —C, 0 aryl)-(C, -C 4 alkyl) group at γ in the formula (I) ”and {substituted (C 6 -C, 0 aryl)-(C,- C 4 alkyl) group "(C 6 -C,. Ariru) one (C, - C 4 alkyl) moiety, the C 6 -C, 0 Ariru the C replaced by group, with -C 4 alkyl group Yes, for example, benzyl group, 1-naphthylmethyl group, 2-naphthylmethyl group, indenylmethyl group, 1-phenyl-2-ethyl group, 2-phenyl-2-ethyl group, 1 — (1-naphthyl 1) -ethyl group, 1- (2-naphthyl)-1-ethyl group, 1-phenyl- 1-propyl group, 2-phenyl-1-propyl group, 3-phenyl-1-propyl group, 1- (1-naphthyl) -1 1-propyl group, 1- (2-naphthyl)-1-l-open pill group, 1-phenyl 2-butyl group, 2-phenyl 1-butyl group, 3- Hueneru 1 Group, 4-phenylene Lu 1-heptyl group, 1 i (I one naphthyl) Single 1 one-heptyl group, or one one (2-naphthyl) - can be a 1-heptyl group, preferably, (C 6 -C, 0 aryl)-(C, -C 2 alkyl) group, more preferably, benzyl group, 1-phenyl- 1-ethyl group, 2-phenyl- 1-ethyl group, 1-naphthylmethyl Or a 2-naphthylmethyl group, most preferably a benzyl group.
式 （I ) の R'a、 R'b及び Y における 「4乃至 1 0員へテロシクリル基」、 及び、 式 （I ) の R'a、 R'b及び Y における 「置換された 4乃至 1 0.員へテロシクリル基」 の 4乃至 1 0員へテ ロシクリル部分は、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から成る群より選択される 1乃至 4個 Equation "4 to heterocyclyl groups 1 0-membered" in R 'a, R' b and Y (I), and, 4 to 1, which is "substituted in R 'a, R' b and Y of formula (I) The 4- to 10-membered heterocyclyl moiety of the “0-membered heterocyclyl group” is one to four selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
2 の原子を含む 4乃至 1 0員複素環基であり、 例えば、 フリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 ァゼピニル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 才キサゾリル基、 イソキサゾリル基、 チア ゾリル基、 イソチアゾリル基、 1， 2， 3—才キサジァゾリル基、 2， 3—チアジアゾリル 基、 卜リアゾリル基、 テ卜ラゾリル基、 ビラ二ル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミ ジニル基、 ビラジニル基、 ァゼピニル基、 ァゾシニル基、 ァゾニニル基、 インドリル基、 ベ ンゾフラニル基、 ベンゾチェ二ル基、 ベンゾイミダゾリル基、 ベンゾイソ才キサゾリル基、 ベンゾイソキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾイソチアゾリル基、 キノリル基、 ィ ソキノリルル基、 キノキサリニル基、 キナゾリニル基のような不飽和複素環基、 又は、 ピロ リジニル基、 ピロリニル基、 イミダゾリジニル基、 イミダゾリニル基、 ビラゾリジニル基、 ビラゾリニル基、 ピペリジル基、 ピペラジニル基、 モルホリニル基、 チ才モルホリニル基、 パーヒドロアゼピニル基、 パーヒドロアゾシニル基、 パーヒドロアゾニニル基、 1， 4， 5， 6—テ卜ラヒドロピリミジニル基、 又は、 し 2， 3， 6—テ卜ラヒドロピリジル基のような 上記不飽和複素環基が部分的に若しくは完全に還元された基であリ得る。 Rla及び R'bにおけ るへテロシクリル基は、 好適には、 5乃至 7員へテロシクリル基であり、 より好適には、 チ ェニル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 ォキサゾリル基、 チアゾリル基、 卜リアゾリル 基、 ピリジル基、 ピロリジニル基、 モルホリニル基、 さらに好適には、 チェニル基、 チアゾ リル基又はピリジル基であり、 最も好適には、 チェニル基又はピリジル基である。 Y におけ るへテロシクリル基は、 好適には、 5乃至 7員へテロシクリル基であり、 より好適には、 Ί 個以上の窒素原子を有し、 酸素原子又は硫黄原子を有してもよい 5乃至 7員へテロシクリル 基 （特に、 ピロリル基、 ァゼピニル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 1， 2， 3 —ォキサジァゾリル基、 1 , 2， 3—チアジアゾリル基、 卜リアゾリル基、 テ卜ラゾリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル 基、 ピリミジニル基、 ビラジニル基のような不飽和複素環基、 又は、 ピロリジニル基、 ピロ リニル基、 イミダゾリジニル基、 イミダゾリニル基、 ビラゾリジニル基、 ビラゾリニル基、 ピペリジル基、 ピペラジニル基、 モルホリニル基、 チ才モルホリニル基、 パーヒドロアゼピ ニル基のようなこれら不飽和複素環基が部分的に若しくは完全に還元された基） であり、 よ り好適には、 5乃至 6員へテロシクリル基 （特に、 イミダゾリル基、 才キサゾリル基、 イソ 才キサゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミ ジニル基、 ビラジニル基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 モルホリニル基、 又は、 チ才 モルホリニル基） であり、 最も好適には、 ピリジル基である。 2 And a 4- to 10-membered heterocyclic group containing an atom of , 2,3-year-old oxadiazolyl group, 2,3-thiadiazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, virazyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, virazinyl group, azepinyl group, azocinyl group, azozoninyl Group, indolyl group, benzofuranyl group, benzochenyl group, benzimidazolyl group, benzoisoxyl group, benzoisoxazolyl group, benzothiazolyl group, benzoisothiazolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, quinoxalinyl group, quinazolinyl group Unsaturated heterocyclic groups such as Or a pyrrolidinyl group, a pyrrolinyl group, an imidazolidinyl group, an imidazolinyl group, a birazolidinyl group, a birazolinyl group, a piperidyl group, a piperazinyl group, a morpholinyl group, a thiocyanine morpholinyl group, a perhydroazepinyl group, a perhydroazocinyl group, and perhydroazinyl group. The above unsaturated heterocyclic group such as an azoninyl group, a 1,4,5,6-tetrahydropyrimidinyl group or a 2,3,6-tetrahydropyridinyl group is partially or completely formed. It can be a reduced group. The heterocyclyl group in R la and R ′ b is preferably a 5- to 7-membered heterocyclyl group, more preferably a phenyl group, a pyrazolyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, or It is a liazolyl group, a pyridyl group, a pyrrolidinyl group, a morpholinyl group, more preferably a chenyl group, a thiazolyl group or a pyridyl group, and most preferably a chenyl group or a pyridyl group. The heterocyclyl group in Y is preferably a 5- to 7-membered heterocyclyl group, more preferably has at least two nitrogen atoms, and may have an oxygen atom or a sulfur atom. To 7-membered heterocyclyl groups (in particular, pyrrolyl group, azepinyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, 1,2,3-oxodiazolyl group, 1,2,3-thiadiazolyl group An unsaturated heterocyclic group such as a triazolyl group, a tetrazolyl group, a pyridyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group, a virazinyl group, or a pyrrolidinyl group, a pyrrolinyl group, an imidazolidinyl group, an imidazolinyl group, a virazolidinyl group, a vilazolinyl group , Piperidyl group, piperazinyl group, morpholinyl group, thiocyanine morpholinyl group These unsaturated heterocyclic groups such as a perhydroazepinyl group are partially or completely reduced groups), and more preferably, a 5- or 6-membered heterocyclyl group (particularly, an imidazolyl group, an oxazolyl group, Isothiazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, birazinyl group, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, morpholinyl group, or thiamin morpholinyl group), most preferably a pyridyl group. It is.
式 （I ) の R1 a及び 11における 「（4乃至 1 0員へテロシクリル）一（CrC6アルキル）基」 及 び 「置換された（4乃至 1 0員へテロシクリル）—（C,- C6アルキリレ）基」 の（4乃至 1 0員へテ ロシクリル）—（CrC6アルキル)部分は、 上記 4乃至 1 0員へテロシクリル基で置換された上 記 Cr C6アルキル基であり、 例えば、 フリルメチル基、 フリルェチル基、 フリルプロピル基、 フリルプチル基、 フリルペンチル基、 フリルへキシル基、 チェニルメチル基、 チェ二ルェチ ル基、 チェニルプロピル基、 チェニルブチル基、 チェ二ルペンチル基、 チェニルへキシル基、 ピロリルメチル基、 ピロリルェチル基、 ピロリルプロピル基、 ァゼピニルメチル基、 ピラゾ リルメチル基、 イミダゾリルメチル基、 才キサゾリルメチル基、 イソキサゾリルメチル基、 チアゾリルメチル基、 チアゾリルェチル基、 チアゾリルプロピル基、 チアゾリルブチル基、 チアゾリルペンチル基、 チアゾリルへキシル基、 イソチアゾリルメチル基、 1 , 2 , 3—ォキ サジァゾリルメチル基、 1， 2， 3—チアジアゾリルメチル基、 卜リアゾリルメチル基、 テ卜 ラゾリルメチル基、 ビラニルメチル基、 ピリジルメチル基、 ピリジルェチル基、 ピリジルプ 口ピル基、 ピリジルブチル基、 ピリジルペンチル基、 ピリジルへキシル基、 ピリダジニルメ チル基、 ピリミジニルメチル基、 ビラジニルメチル基、 ァゼピニルメチル基、 ァゾシニルメ チル基、 ァゾニニルメチル基、 インドリルメチル基、 ベンゾフラニルメチル基、 ベンゾチェ ニルメチル基、 ベンゾチェ二ルェチル基、 ベンゾチェ二ルプロピル基、 ベンゾイミダゾリル メチル基、 ベンゾィソ才キサゾリルメチル基、 ベンゾイソキサゾリルメチル基、 ベンゾチア ゾリルメチル基、 ベンゾチアゾリルェチル基、 ベンゾチアゾリルプロピル基、 ベンゾイソチ ァゾリルメチル基、 キノリルメチル基、 イソキノリルメチル基、 キノキサリニルメチル基、 キナゾリニルメチル基、 ピロリジニルメチル基、 ピロリジニルェチル基、 ピロリジニルプロ ピル基、 ピロリジニルブチル基、 ピロリジニルペンチル基、 ピロリジニルへキシル基、 ピロ リニルメチル基、 イミダゾリジニルメチル基、 イミダゾリニルメチル基、 ビラゾリジニルメ チル基、 ビラゾリニルメチル基、 ピペリジルメチル基、 ピペリジルェチル基、 ピペリジルプ 口ピル基、 ピペラジニルメチル基、 モルホリニルメチル基、 モルホリニルェチル基、 モルホ リニルプロピル基、 チオモルホリニルメチル基、 チ才モルホリニルェチル基、 チオモルホリ ニルプロピル基、 パ一ヒドロアゼピ ルメチル基、 パーヒドロアゾシニルメチル基、 パーヒ ドロアゾニニルメチル基、 1， 4， 5， 6—テトラヒドロピリミジニルメチル基、 又は、 1， 2， 3， 6—テ卜ラヒドロピリジルメチル基であり得、 好適には、 （5乃至 7員へテロシクリル） 一（C,-C4アルキル)基であり、 より好適には、 チェ二ルー（C,-C3アルキル)基、 チアゾリルー (C,-C3アルキル）基又はピリジルー (C,-C3アルキル)基である。 In R 1 a and 11 of formula (I) "(4 to to 1 0-membered heterocyclyl) Single (C r C 6 alkyl) group"及beauty "substituted (heterocyclyl 4 to 1 0-membered) - (C, -C 6 alkylyl) group ”(4 to 10 members) Rocyclyl) — (C r C 6 alkyl) moiety is the above C r C 6 alkyl group substituted with the above 4- to 10-membered heterocyclyl group, for example, a furylmethyl group, a furylethyl group, a furylpropyl group, Furyl butyl, furyl pentyl, furyl hexyl, phenylmethyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, methyl, pyrrolyl, pyrrolyl, Azepinylmethyl, pyrazolylmethyl, imidazolylmethyl, thiazolylmethyl, isoxazolylmethyl, thiazolylmethyl, thiazolylethyl, thiazolylpropyl, thiazolylbutyl, thiazolylpentyl, thiazolylhexyl, isothiazo Rylmethyl group, 1,2,3-oxazidiazolylmethyl group, 1,2,3-thiadiazolylmethyl group, triazolylmethyl group, tetrazolylmethyl group, vilanylmethyl group, pyridylmethyl group, pyridylethyl group, pyridylpyrpill group , Pyridylbutyl group, pyridylpentyl group, pyridylhexyl group, pyridazinylmethyl group, pyrimidinylmethyl group, virazinylmethyl group, azepinylmethyl group, azocinylmethyl group, azozonylmethyl group, indolylmethyl group, benzofuranylmethyl group, benzophenylmethyl group, Benzochenylethyl group, Benzochenylpropyl group, Benzimidazolyl methyl group, Benzoisoxazolylmethyl group, Benzoisoxazolylmethyl group, Benzothiazolylmethyl group, Benzothiazolylethyl group, Benzothiazolyl Propyl, benzoisothiazolylmethyl, quinolylmethyl, isoquinolylmethyl, quinoxalinylmethyl, quinazolinylmethyl, pyrrolidinylmethyl, pyrrolidinylethyl, pyrrolidinylpropyl, pyrrolidinylbutyl , A pyrrolidinylpentyl group, a pyrrolidinylhexyl group, a pyrrolinylmethyl group, an imidazolidinylmethyl group, an imidazolinylmethyl group, a vilazolidinylmethyl group, a bilazolinylmethyl group, a piperidylmethyl group, a piperidylethyl group, a piperidyl lip group, Piperazinylmethyl group, morpholinylmethyl group, morpholinylethyl group, morpholinylpropyl group, thiomorpholinylmethyl group, thiomorpholinylethyl group, thiomorpholinylpropyl group, parahydroazepyrmethyl group, -Hydroazocinylmethyl group, perhydroazoninylmethyl group, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidinylmethyl group, or 1,2,3,6-tetrahydropyridylmethyl group. is (5 to heterocyclyl 7-membered) one (C, -C 4 alkyl) group, more preferably, Choi two Lou (C, -C 3 alkyl) group, Chiazoriru (C, -C 3 alkyl) Or a pyridyl (C, -C 3 alkyl) group.
式 （I ) の Yにおける Γ ( 4乃至 1 0員へテロシクリル）—（C,- C4アルキル)基」 及び 「置換 された（4乃至 1 0員へテロシクリル）一（C, - アルキル）基」 の（4乃至 Ί 0員へテロシクリ ル）—（C,- C4アルキル)部分は、 上記 4乃至 1 0員へテロシクリル基で置換された上記 CrC4 アルキル基であり、 例えば、 フリルメチル基、 フリルェチル基、 フリルプロピル基、 フリル ブチル基、 チェニルメチル基、 チェニルェチル基、 チェニルプロピル基、 チェニルブチル基、 ピロリルメチル基、 ピロリルェチル基、 ピロリルプロピル基、 ァゼピニルメチル基、 ピラゾ リルメチル基、 イミダゾリルメチル基、 才キサゾリルメチル基、 イソキサゾリルメチル基、 チアゾリルメチル基、 チアゾリルェチル基、 チアゾリルプロピル基、 チアゾリルブチル基、 イソチアゾリルメチル基、 1， 2， 3 —ォキサジァゾリルメチル基、 1， 2， 3—チアジアゾリ ルメチル基、 卜リアゾリルメチル基、 テ卜ラゾリルメチル基、 ビラニルメチル基、 ピリジル メチル基、 ピリジルェチル基、 ピリジルプロピル基、 ピリジルブチル基、 ピリダジニルメチ ル基、 ピリミジニルメチル基、 ビラジニルメチル基、 ァゼピニルメチル基、 ァゾシ二ルメチ ル基、 ァゾニニルメチル基、 インドリルメチル基、 ベンゾフラニルメチル基、 ベンゾチェ二 ルメチル基、 ベンゾチェ二ルェチル基、 ベンゾチェ二ルプロピル基、 ベンゾイミダゾリルメ チル基、 ベンゾイソォキサゾリルメチル基、 ベンゾイソキサゾリルメチル基、 ベンゾチアゾ リルメチル基、 ベンゾチアゾリルェチル基、 ベンゾチアゾリルプロピル基、 ベンゾイソチア ゾリルメチル基、 キノリルメチル基、 イソキノリルメチル基、 キノキサリニルメチル基、 キ ナゾリニルメチル基、 ピロリジニルメチル基、 ピロリジニルェチル基、 ピロリジニルプロピ ル基、 ピロリジニルブチル基、 ピロリニルメチル基、 イミダゾリジニルメチル基、 イミダゾ リニルメチル基、 ビラゾリジニルメチル基、 ビラゾリニルメチル基、 ピペリジルメチル基、 ピペリジルェチル基、 ピペリジルプロピル基、 ピペラジニルメチル基、 モルホリニルメチル 基、 モルホリニルェチル基、 モルホリニルプロピル基、 チオモルホリニルメチル基、 チ才モ ルホリニルェチル基、 チ才モルホリニルプロピル基、 パ一ヒドロアゼピニルメチル基、 パー ヒドロアゾシニルメチル基、 パーヒドロアゾニニルメチル基、 1， 4， 5， 6—テトラヒドロ ピリミジニルメチル基、 又は、 1， 2， 3， 6—テ卜ラヒドロピリジルメチル基であり得、 好 適には、 （4乃至 1 0員へテロシクリル）—（C,- C2アルキル)基、 より好適には、， （5乃至 7員 ヘテロシクリル）メチル基 （当該へテロシクリル基は、 Ί個以上の窒素原子を有し、 酸素原 子若しくは硫黄原子を有してもよい 5乃至 7員へテロシクリル基を示す） であり、 さらに好 適には、 イミダゾリルメチル基、 ォキサゾリルメチル基、 イソ才キサゾリルメチル基、 チア ゾリルメチル基、 イソチアゾリルメチル基、 ピリジルメチル基、 ピリダジニルメチル基、 ピ リミジニルメチル基、 又は、 ビラジニルメチル基であり、 最も好適には、 ピリジルメチル基 である。 A Γ (4- to 10-membered heterocyclyl)-(C, -C 4 alkyl) group and a substituted (4- to 10-membered heterocyclyl)-(C, -alkyl) group in Y of the formula (I) the "(4 to Teroshikuri Le to I 0-membered) - (C, - C 4 alkyl) moieties are the C r C 4 alkyl group substituted by heterocyclyl groups the 4 to 1 0-membered, for example, furyl Methyl group, furylethyl group, furylpropyl group, furyl Butyl group, phenylmethyl group, phenylethyl group, phenylphenyl group, phenylyl group, pyrrolylmethyl group, pyrrolylethyl group, pyrrolylpropyl group, azepinylmethyl group, pyrazolylmethyl group, imidazolylmethyl group, oxazolylmethyl group, isoxazolylmethyl group, Thiazolylmethyl group, thiazolylethyl group, thiazolylpropyl group, thiazolylbutyl group, isothiazolylmethyl group, 1,2,3-oxoxadiazolylmethyl group, 1,2,3-thiadiazolylmethyl group, triazolylmethyl group, Tetrazolylmethyl group, vilanylmethyl group, pyridylmethyl group, pyridylethyl group, pyridylpropyl group, pyridylbutyl group, pyridazinylmethyl group, pyrimidinylmethyl group, virazinylmethyl group, azepinylmethyl group, Azocinylmethyl group, azozonylmethyl group, indolylmethyl group, benzofuranylmethyl group, benzochenylmethyl group, benzochenylethyl group, benzochenylpropyl group, benzimidazolylmethyl group, benzoisoxazolylmethyl group, benzone Isoxazolylmethyl, benzothiazolylmethyl, benzothiazolylethyl, benzothiazolylpropyl, benzoisothiazolylmethyl, quinolylmethyl, isoquinolylmethyl, quinoxalinylmethyl, quinazolinylmethyl, pyrrolyl Dinylmethyl group, pyrrolidinylethyl group, pyrrolidinylpropyl group, pyrrolidinylbutyl group, pyrrolinylmethyl group, imidazolidinylmethyl group, imidazolinylmethyl group, vilazolidinylmethyl group, vilazolinylmethyl , Piperidylmethyl, piperidylethyl, piperidylpropyl, piperazinylmethyl, morpholinylmethyl, morpholinylethyl, morpholinylpropyl, thiomorpholinylmethyl, thimorpholinylethyl Morpholinylpropyl group, perhydroazepinylmethyl group, perhydroazosinylmethyl group, perhydroazoninylmethyl group, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidinylmethyl group, or 1, It may be a 2,3,6-tetrahydropyridylmethyl group, preferably a (4- to 10-membered heterocyclyl)-(C, -C 2 alkyl) group, more preferably, (5 To 7-membered heterocyclyl) methyl group (The heterocyclyl group has 5 or more nitrogen atoms, and may have an oxygen atom or a sulfur atom. And more preferably an imidazolylmethyl group, an oxazolylmethyl group, an isocyanatexazolylmethyl group, a thiazolylmethyl group, an isothiazolylmethyl group, a pyridylmethyl group, or a pyridazinylmethyl group. , A pyrimidinylmethyl group or a birazinylmethyl group, and most preferably a pyridylmethyl group.
式 （I ) の R2、 R\ R\ R5及び置換基群 /3における Γハロゲノ C,-C6アルキル基」 は、 Ί乃 至 7個の下記ハロゲノ基で置換された上記 C,-C6アルキル基であり、 例えば、 フル才ロメチ ル基、 ジフル才ロメチル基、 ジクロロメチル基、 ジブロモメチル基、 トリフル才ロメチル基、 トリクロロメチル基、 2—フル才ロェチル基、 2—ブロモェチル基、 2—クロ口ェチル基、 2—ョードエチル基、 2， 2—ジフル才ロェチル基、 2， 2， 2—トリフル才ロェチル基、 卜 リクロロェチル基、 ペン夕フル才ロェチル基、 3—フル才ロプロピル基、 3—クロ口プロピ ル基、 4一フル才ロプチル基、 5—フル才ロペンチル基、 又は、 6—フル才口へキシル基で あり得、 好適には、 1乃至 5個のハロゲン基で置換された C,-C4アルキル基であり、 より好 適には、 トリフル才ロメチル基、 2， 2， 2—トリフル才ロェチル基又はペン夕フル才ロェチ ル基であり、 最も好適には、 トリフル才ロメチル基である。 The "halogeno C, -C 6 alkyl group" in R 2 , R \ R \ R 5 and the substituent group / 3 in the formula (I) is the above-mentioned C,-substituted with 7 to the following halogeno groups. A C 6 alkyl group, such as, for example, fluromethyl group, difluromethyl group, dichloromethyl group, dibromomethyl group, trifluromethyl group, trichloromethyl group, 2-fluroethyl group, 2-bromoethyl group, 2 —Croguchiethyl group, 2-Eodoethyl group, 2,2-Difluroethyl group, 2,2,2-Trifluroethyl group, Trichloroethyl group, Penfururoethyl group, 3-Furopropyl group, 3-Cropropyl group , A 4-full-year-old pentyl group, a 5-full-year-old pentyl group, or a 6-full-year-old hexyl group, preferably a C, -C 4 alkyl substituted with 1 to 5 halogen groups And more preferably a trimethyl romethyl group, a 2,2,2-trifluroethyl group or a penfufurroethyl group, most preferably a trifluromethyl group.
式 （I ) の R2、 R3、 R\ R5、 X、 置換基群 0!、 置換基群 /3、 及び、 置換基群ァにおける rcr C6アルコキシ基」 は、 上記 C,-C6アルキル基で置換された水酸基であり、 例えば、 メ小キシ 基、 エトキシ基、 1一プロポキシ基、 2—プロポキシ基、 1 —ブトキシ基、 2—ブトキシ基、 2—メチル— 1—プロポキシ基、 2—メチルー 2—プロポキシ基、 1一ペンチル才キシ基、 2—ペンチルォキシ基、 3—ペンチルォキシ基、 2—メチルー 2—ブトキシ基、 3—メチル — 2—ブトキシ基、 1 一へキシル才キシ基、 2—へキシル才キシ基、 3—へキシルォキシ基、 2—メチル— 1 一ペンチル才キシ基、 3—メチル— 1 _ペンチル才キシ基、 2—ェチルー 1 一ブトキシ基、 2， 2—ジメチルー 1一ブトキシ基、 又は、 2， 3—ジメチルー 1 —ブ卜キシ 基であり得、 好適には、 C,-C4アルコキシ基であり、 より好適には、 メ卜キシ基又はェ卜キ シ基であり、 最も好適には、 メ卜キシ基である。 R 2, R 3 of formula (I), R \ R 5 , X, substituent group 0 !, Substituent Group / 3 and,, rc r C 6 alkoxy group in the substituent group § "are the C, - A hydroxyl group substituted by a C 6 alkyl group, for example, methoxy, ethoxy, 1-propoxy, 2-propoxy, 1-butoxy, 2-butoxy, 2-methyl-1-propoxy , 2-Methyl-2-propoxy, 1-pentyloxy, 2-pentyloxy, 3-pentyloxy, 2-methyl-2-butoxy, 3-methyl-2-butoxy, 1-hexyloxy , 2-hexyloxy, 3-hexyloxy, 2-methyl-1-pentyloxy, 3-methyl-1-pentyloxy, 2-ethyl-1-butoxy, 2,2-dimethyl 1 may be a butoxy group or a 2,3-dimethyl-1-butoxy group, The suitable, C, a -C 4 alkoxy group, more preferably a main Bok alkoxy group or Waebokuki shea group, most preferably a main Bok alkoxy group.
式 （I ) の R2、 R3、 置換基群 α、 置換基群 、 及び、 置換基群ァにおける 「C,-C6アルキル ァミノ基」 は、 1個の上記 C,-C6アルキル基で置換されたァミノ基であり、 例えば、 メチル アミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基 （例えば、 1一プロピルアミノ基、 2—プロ ピルアミノ基）、 1一プチルァミノ基、 2—プチルァミノ基、 2—メチル— 1 —プロピルァ ミノ基、 2—メチル— 2—プロピルアミノ基、 1 —ペンチルァミノ基、 2—ペンチルァミノ 基、 3—ペンチルァミノ基、 2—メチル— 2—プチルァミノ基、 3—メチルー 2—プチルァ ミノ基、 1 一へキシルァミノ基、 2—へキシルァミノ基、 3—へキシルァミノ基、 2—メチ ルー 1一ペンチルァミノ基、 3—メチル— 1—ペンチルァミノ基、 2—ェチルー 1 —プチル アミノ基、 2， 2—ジメチルー Ί—プチルァミノ基、 又は、 2 , 3—ジメチルー 1ーブチルァ ミノ基であり得、 好適には、 C, - C 4アルキルアミノ基であり、 より好適には、 メチルァミノ 基、 ェチルァミノ基又はプロピルアミノ基であり、 さらに好適には、 メチルァミノ基又はェ チルァミノ基であ'り、 最も好適には、 メチルァミノ基である。 In the formula (I), R 2 , R 3 , the substituent group α, the substituent group, and the “C, -C 6 alkylamino group” in the substituent group a are one C, -C 6 alkyl group described above. An amino group substituted by, for example, a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group (for example, a 1-propylamino group, a 2-propylamino group), an 1-butylamino group, a 2-butylamino group, or a 2-methyl — 1 — propylamino group, 2-methyl — 2-propylamino group, 1 — pentylamino group, 2-pentylamino group, 3-pentylamino group, 2-methyl-2-pentylamino group, 3-methyl-2-butylamino group, 1 1-hexylamino group, 2-hexylamino group, 3-hexylamino group, 2-methyl 1 1-pentylamino group, 3-methyl-1-pentylamino group, 2-ethyl-1-butylamino group, 2, 2 —Dimethyl Ί-butylamino group or 2,3-dimethyl-1-butylamino group, preferably a C, -C 4 alkylamino group, more preferably a methylamino group, an ethylamino group or a propylamino group. And more preferably a methylamino group or an ethylamino group, and most preferably a methylamino group.
式 （ の R2、 R\ 置換基群 Q!、 置換基群 ;3、 及び、 置換基群ァにおける 「ジ（C,-C6アル キル）ァミノ基」 は、 同一又は異なる 2個の上記 C,-C6アルキル基で置換されたァミノ基で あり、 例えば、 ジメチルァミノ基、 メチルェチルァミノ基、 メチルプロピルアミノ基 [例え ば、 N- ( 1—プロピル） -N-メチルァミノ基等]、 メチルブチルァミノ基 [例えば、 —ブ チル) -M-メチルァミノ基等]、 ジェチルァミノ基、 ェチルプロピルアミノ基 [例えば、 N -（1 —プロピル) - Ν-ェチルァミノ基等]、 ジプロピルアミノ基 [例えば、 ジ（1一プロピル）アミ ノ基、 ジ（2—プロピル）アミノ基等]、 ジ（1一プチル）アミノ基、 ジ（2—プチル）アミノ基、 ジ（2—メチル一 1一プロピル）アミノ基、 ジ（2—メチルー 2—プロピル）アミノ基、 ジ（1 —ペンチル）アミノ基、 ジ（2—ペンチル）アミノ基、 ジ（3—ペンチル）アミノ基、 ジ（2—メ チルー 1一プチル）アミノ基、 ジ（2—ェチルー 1一プロピル）アミノ基、 ジ（1 一へキシル） アミノ基、 ジ（2—へキシル）アミノ基、 ジ（3—へキシル）アミノ基、 ジ（2—メチルー 1一 ペンチル）アミノ基、 ジ（3—メチル一 1一ペンチル）アミノ基、 ジ（4—メチル一 1一ペンチ ル）アミノ基、 ジ（2—メチル一 2—ペンチル）アミノ基、 ジ（3—メチルー 2—ペンチル）ァ ミノ基、 ジ（4一メチル— 2—ペンチル）アミノ基、 ジ（2， 2—ジメチルー 1一プチル）アミ ノ基、 ジ（3， 3—ジメチルー 1一プチル）ァミノ基、 ジ（2， 3—ジメチルー Ί—プチル）アミ ノ基、 又は、 ジ（2—ェチル— 1 —プチル）アミノ基であり得、 好適には、 ジ（C,-C4アルキ ル）アミノ基 （当該アルキル基は、 同一又は異なる） であり、 より好適には、 ジメチルアミ ノ基、 メチルェチルァミノ基、 メチルプロピルアミノ基、 ジェチルァミノ基、 ェチルプロピ ルァミノ基、 又は、 ジプロピルァミノ基であり、 さらに好適には、 ジメチルァミノ基又はジ ェチルァミノ基であり、 最も好適には、 ジメチルァミノ基である。 また、 置換基群 におけ る r v (C,-C6アルキル）ァミノ基」 は、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と 一緒となって、 窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子を有する 5乃至 7員飽和へテロシクリ ル基を形成してもよく、 この 5乃至 7員飽和へテロシクリル基は、 例えば、 ピロリジニル基、 ピペリジル基、 ピペラジニル基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 又は、 パーヒドロ ァゼピニル基であり得、 好適には、 ピロリジニル基、 ピペリジル基、 モルホリニル基、 又は、 チ才モルホリニル基であり、 より好適には、 ピペリジル基又はモル木リニル基である。 In the formula (R 2 , R \ Substituent group Q !, Substituent group; 3, and “Di (C, -C 6 alkyl) amino group” in Substituent group a are the same or different two An amino group substituted with a C, -C 6 alkyl group, for example, a dimethylamino group, a methylethylamino group, a methylpropylamino group [eg, an N- (1-propyl) -N-methylamino group, etc.] A methylbutylamino group [for example, Tyl) -M-methylamino group etc.], getylamino group, ethylpropylamino group [eg, N- (1-propyl) -diethylamino group etc.], dipropylamino group [eg, di (1-propyl) amido Group, di (2-propyl) amino group, etc.], di (1-butyl) amino group, di (2-butyl) amino group, di (2-methyl-1-propyl) amino group, di (2-methyl- 2-propyl) amino group, di (1-pentyl) amino group, di (2-pentyl) amino group, di (3-pentyl) amino group, di (2-methyl-1 monobutyl) amino group, di (2 —Ethyl-1- (propyl) amino group, di (1-hexyl) amino group, di (2-hexyl) amino group, di (3-hexyl) amino group, di (2-methyl-1-pentyl) amino group Di (3-methyl-1-pentyl) amino group, di (4-methyl-1-pentyl) amino group A (pentyl) amino group, a di (2-methyl-12-pentyl) amino group, a di (3-methyl-2-pentyl) amino group, a di (4-monomethyl-2-pentyl) amino group, a di (2, 2- (dimethyl-1-butyl) amino group, di (3,3-dimethyl-1-butyl) amino group, di (2,3-dimethyl-1-butyl) amino group, or di (2-ethyl-1) Butyl) amino group, preferably a di (C, -C 4 alkyl) amino group (the alkyl groups being the same or different), and more preferably a dimethylamino group or a methylethyl group. It is a mino group, a methylpropylamino group, a getylamino group, a ethylpropylamino group or a dipropylamino group, more preferably a dimethylamino group or a diethylamino group, and most preferably a dimethylamino group. The rv (C, -C 6 alkyl) amino group in the substituent group is a group in which two of the alkyl groups have a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom together with the nitrogen atom of the amino group. A 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group may be formed, and the 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group is, for example, a pyrrolidinyl group, a piperidyl group, a piperazinyl group, a morpholinyl group, a thiomorpholinyl group, or a perhydroazepinyl group. It is possible, preferably, a pyrrolidinyl group, a piperidyl group, a morpholinyl group, or a thiocyanine morpholinyl group, and more preferably, a piperidyl group or a molphurinyl group.
式 （I ) の R2、 R R R\ 置換基群 α、 置換基群) 8、 及び、 置換基群 (5における 「八ロゲ ノ基」 は、 フル才ロ基、 クロ口基、 プロモ基、 又は、 ョード基であり得、 好適には、 フル才 口基、 クロ口基又はブロモ基であり、 より好適には、 フル才ロ基又はクロ口基であり、 最も 好適には、 フル才ロ基である。 R 2 of formula (I), RRR \ substituent group α, substituent group) 8, and substituent group (“octlogeno group” in 5 is a full-length group, a chloro group, a promo group, or , And preferably a full group, a black group or a bromo group, more preferably a full group or a black group, most preferably a full group. It is.
式 （I ) の R2、 R3及び置換基群 j8における 「C,- C4アルキレンジ才キシ基」 は、 1乃至 4個 の炭素原子を有するアルキレンジ才キシ基であり、 例えば、 メチレンジォキシ基、 ェチレ ン -1 , 2-ジ才キシ基、 1-メチルメチレンジ才キシ基、 プロピレン- 1， 3-ジ才キシ基、 1-メチル エチレン- 2-ジ才キシ基、 2-メチルエチレン- 1 , 2-ジ才キシ基、 1-ェチルメチレンジォキシ 基、 ブチレン- 1 , 4-ジ才キシ基、 1-メチルプロピレン- 1， 3-ジォキシ基、 2-メチルプロピレ ン- 1，3-ジ才キシ基、 3-メチルプロピレン- 1，3-ジ才キシ基、 1 -ェチルエチレン- 1 , 2-ジ才キ シ基、 2-ェチルエチレン- 1， 2-ジ才キシ基、 1，2-ジメチルエチレン- 1， 2-ジ才キシ基、 又は、 1 -プロピルメチレンジ才キシ基であり得、 好適には、 C,- C4アルキレンジ才キシ基であり、 より好適には、 メチレンジォキシ基又はエチレン- 1， 2-ジ才キシ基であり、 最も好適には、 メチレンジ才キシ基である。 The “C, —C 4 alkylenedioxy group” in R 2 , R 3 and the substituent group j8 in the formula (I) is an alkylenedioxy group having 1 to 4 carbon atoms, for example, methylenedioxy Group, ethylene-1,2-dihydroxy group, 1-methylmethylenedioxy group, propylene-1,3-dioxy group, 1-methylethylene-2-dioxy group, 2-methylethylene -1,2-dihydroxy group, 1-ethylmethylenedioxy group, butylene-1,4-dihydroxy group, 1-methylpropylene-1,3-dioxy group, 2-methylpropylene-1, 3-dihydroxy, 3-methylpropylene-1,3-dioxy, 1-ethylethylene-1,2-dioxy Di-, 2-ethylethylene-1,2-dihydroxy group, 1,2-dimethylethylene-1,2-dioxy group, or 1-propylmethylenedioxy group; It is a C, -C 4 alkylenedioxy group, more preferably a methylenedioxy group or an ethylene-1,2-dioxy group, most preferably a methylenedioxy group.
式 （I ) の R4、 R\ 置換基群 α、 置換基群 8、 及び、 置換基群ァにおける rc,_C6アルキル チ才基」 は、 上記 C,-C6アルキル基で置換されたメルカプト基であり、 例えば、 メチルチオ 基、 ェチルチオ基、 1 —プロピルチオ基、 2—プロピルチ才基、 1 一プチルチオ基、 2—ブ チルチオ基、 2—メチルー 1 一プロピルチオ基、 2—メチルー 2—プロピルチ才基、 1 一べ ンチルチオ基、 2—ペンチルチオ基、 3—ペンチルチオ基、 2—メチルー 2—プチルチオ基、 3—メチル— 2—プチルチオ基、 1一へキシルチオ基、 2—へキシルチオ基、 3—へキシル チ才基、 2—メチルー 1 一ペンチルチオ基、 3—メチル— 1 —ペンチルチオ基、 2—ェチル 一 1 一プチルチオ基、 2， 2—ジメチルー 1—プチルチオ基、 又は、 2， 3—ジメチルー 1 一 プチルチオ基であり得、 好適には、 C,-C4アルキルチオ基であり、 より好適には、 メチルチ 才基又はェチルチオ基であり、 最も好適には、 メチルチオ基である。 R 4 , R \ substituent group α, substituent group 8, and rc, _C 6 alkyl group in substituent group a in the formula (I) ”are substituted with the above C, -C 6 alkyl group. A mercapto group; for example, methylthio, ethylthio, 1-propylthio, 2-propylthio, 1-butylthio, 2-butylthio, 2-methyl-1-propylthio, 2-methyl-2-propylthio; Group, 1-pentylthio, 2-pentylthio, 3-pentylthio, 2-methyl-2-butylthio, 3-methyl-2-butylthio, 1-hexylthio, 2-hexylthio, 3-hexyl Xylthio group, 2-methyl-1-pentylthio group, 3-methyl-1-pentylthio group, 2-ethyl-1-butylbutyl group, 2,2-dimethyl-1-butylthio group, or 2,3-dimethyl-1-pentylthio group A butylthio group Preferably, it is a C, -C 4 alkylthio group, more preferably, a methylthio group or an ethylthio group, and most preferably, a methylthio group.
式 （I ) の R4、 R\ 置換基群) 3、 及び、 置換基群 Tにおける 「C2-C7アルコキシカルボニル 基」 は、 上記 C,-C6アルコキシ基で置換されたカルボニル基 （-CO-) であり、 例えば、 メ卜 キシカルボニル基、 ェ卜キシカルボニル基、 1—プロポキシカルボニル基、 2—プロポキシ カルボニル基、 1—ブトキシカルポニル基、 2—ブ卜キシカルボニル基、 2—メチルー 1 一 プロポキシカルボ二ル基、 2—メチルー 2—プロポキシカルポニル基、 Ί 一ペンチル才キシ カルボニル基、 2—ペンチル才キシカルボ二ル基、 3—ペンチル才キシカルボ二ル基、 2— メチルー 2—ブ卜キシカルボニル基、 3—メチル— 2—ブトキシカルポニル基、 Ί一へキシ ル才キシカルポニル基、 2—へキシルォキシカルボ二ル基、 3—へキシル才キシカルボニル 基、 2—メチルー 1—ペンチル才キシカルボニル基、 3—メチルー 1—ペンチル才キシカル ポニル基、 2—ェチル— 1 —ブトキシカルボニル基、 2， 2—ジメチルー 1—ブトキシカル ボニル基、 又は、 2， 3—ジメチルー 1—ブトキシカルボニル基であり得、 好適には、 C2- C5 アルコキシカルボニル基であり、 より好適には、 メ卜キシカルボニル基又はェ卜キシカルポ ニル基であり、 最も好適には、 メトキシカルボニル基である。 The “C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group” in R 4 and R \ substituent groups of the formula (I) 3 and the substituent group T is a carbonyl group substituted with the above C, -C 6 alkoxy group ( -CO-), for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 1-propoxycarbonyl, 2-propoxycarbonyl, 1-butoxycarbonyl, 2-butoxycarbonyl, 2-methyl- 1 1-propoxycarbonyl group, 2-methyl-2-propoxycarbonyl group, Ί1-pentyl-l-xylcarbonyl group, 2-pentyl-l-xylcarboxyl group, 3-pentyl-l-xylcarboxyl group, 2-methyl-2-l-butanol Xycarbonyl group, 3-methyl-2-butoxycarbonyl group, hexylcarboxycarbonyl group, 2-hexyloxycarbonyl group, 3-hexyloxycarbonyl group, 2-methyl 1-pentyloxycarbonyl group, 3-methyl-1-pentyloxycarbonyl group, 2-ethyl-1-butoxycarbonyl group, 2,2-dimethyl-1-butoxycarbonyl group, or 2,3-dimethyl-1-butoxy It may be a carbonyl group, preferably a C 2 -C 5 alkoxycarbonyl group, more preferably a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group, and most preferably a methoxycarbonyl group. .
式 （I ) の Y における 「（C3-C8シクロアルキル）一（C,- C4アルキル)基 J 及び 「置換された (C3-C8シクロアルキル）一（Ci- C4アルキル)基」 の（C3-C8シクロアルキル）一（C, - C4アルキル) 部分は、 上記 C3-C8シクロアルキル基で置換された上記 C,- C4アルキル基であり、 例えば、 シクロプロピルメチル基、 シクロプロピルェチル基、 シクロプロピルプロピル基、 シクロプ 口ピルプチル基、 シクロペンチルメチル基、 シクロペンチルェチル基、 シクロへキシルメチ ル基、 シクロへキシルェチル基、 シクロへプチルメチル基、 又は、 シク口才クチルメチル基 であり得、 好適には、 （C3- C6シクロアルキル）一（Ci- C2アルキリレ)基であり、 より好適には、 シクロプロピルメチル基、 シクロブチルメチル基、 シクロペンチルメチル基、 又は、 シクロ へキシルメチル基であり、 より好適には、 シクロプロピルメチル基又はシクロブチルメチル 基である。 The “(C 3 -C 8 cycloalkyl) -1 (C, —C 4 alkyl) group J and the“ substituted (C 3 -C 8 cycloalkyl) 1 (Ci-C 4 alkyl) in Y of the formula (I) The (C 3 -C 8 cycloalkyl)-(C, -C 4 alkyl) moiety of the group “is the above C, -C 4 alkyl group substituted with the above C 3 -C 8 cycloalkyl group, for example, Cyclopropylmethyl group, Cyclopropylethyl group, Cyclopropylpropyl group, Cyclopropylpyrutyl group, Cyclopentylmethyl group, Cyclopentylethyl group, Cyclohexylmethyl Group, Kishiruechiru group, Puchirumechiru group to cycloheteroalkyl, or may be a consequent clever speech Kuchirumechiru group, preferably, - a (C 3 C 6 cycloalkyl) Single (CI- C 2 Arukirire) group, more preferably Is a cyclopropylmethyl group, a cyclobutylmethyl group, a cyclopentylmethyl group, or a cyclohexylmethyl group, more preferably a cyclopropylmethyl group or a cyclobutylmethyl group.
式 （I ) の置換基群 α、 置換基群 ^及び置換基群ァにおける 「C2-C7アルキル力ルポニル才 キシ基」 は、 カルボニル才キシ基 （- C00-) の炭素原子が、 上記 C,-C6アルキル基で置換さ れた基であり、 例えば、 メチルカルボニル才キシ基、 ェチルカルボニル才キシ基、 1一プロ ピルカルボニル才キシ基、 2—プロピルカルボニル才キシ基、 1 一ブチルカルボニル才キシ 基、 2—プチルカルボニル才キシ基、 2—メチルー 1一プロピルカルボニル才キシ基、 2— メチルー 2—プロピルカルボニル才キシ基、 1一ペンチルカルポニル才キシ基、 2—ペンチ ルカルポニルォキシ基、 3—ペンチルカルポニル才キシ基、 2—メチル— 2—プチルカルポ ニル才キシ基、 3—メチルー 2—ブチルカルボニル才キシ基、 1—へキシルカルボ二ルォキ シ基、 2一へキシルカルポニル才キシ基、 3一へキシルカルポニルォキシ基、 2—メチルー 1一ペンチルカルポニル才キシ基、 3—メチル— 1一ペンチルカルポニル才キシ基、 2—ェ チルー 1—ブチルカルポニル才キシ基、 2， 2一ジメチルー 1一ブチルカルボニル才キシ基、 又は、 2， 3—ジメチル— 1—プチルカルポニル才キシ基であり、 好適には、 C2- C5アルキル カルボニル才キシ基であり、 より好適には、 メチルカルボニル才キシ基又はェチルカルポ二 ル才キシ基であり、 最も好適には、 メチルカルボニルォキシ基である。 In the substituent group α, the substituent group ^, and the substituent group a of the formula (I), “C 2 -C 7 alkyl group” is a carbonyl group (-C00-) in which the carbon atom is A group substituted by a C, -C 6 alkyl group, such as methylcarbonyl, ethylcarbonyl, 1-propylcarbonyl, 2-propylcarbonyl, Butylcarbonyl group, 2-butylcarbonyl group, 2-methyl-1-propylcarbonyl group, 2-methyl-2-propylcarbonyl group, 1-pentylcarbonyl group, 2-pentylcarbonyl group Xy group, 3-pentyl carbonyl group, 2-methyl-2-butyl carbonyl group, 3-methyl-2-butyl carbonyl group, 1-hexyl carboxy group, 2-hexyl group Lecarponyl group, 3-hexylcarbonyl group, 2-methyl-1-pentylcarbonyl group, 3-methyl-1-pentylcarbonyl group, 2-ethyl-1-butylcarboxy group, 2 A 2,1-dimethyl-1-butylcarbonyl group or a 2,3-dimethyl-1-butylcarbonyl group, preferably a C 2 -C 5 alkylcarbonyl group, more preferably Is a methylcarbonyloxy group or an ethylcarbonyloxy group, and is most preferably a methylcarbonyloxy group.
式 （I ) の置換基群 α及び置換基群 /3における rc,-C6アルキルスルフィニル基」 は、 上記 CrC6アルキル基で置換されたスルフィニル基 （- S0-) であり、 例えば、 メタンスルフィニ ル基、 エタンスルフィニル基、 1—プロパンスルフィニル基、 2—プロパンスルフィニル基、 1—ブタンスルフィニル基、 2—ブタンスルフィニル基、 2—メチル— 1 —プロパンスルフ ィニル基、 2—メチルー 2—プロパンスルフィニル基、 1 一ペンタンスルフィニル基、 2— ペンタンスルフィニル基、 3—ペンタンスルフィニル基、 2—メチル— 2—ブタンスルフィ ニル基、 3—メチルー 2—ブタンスルフィニル基、 1 一へキサンスルフィニル基、 2—へキ サンスルフィニル基、 3—へキサンスルフィニル基、 2—メチル— 1一ペンタンスルフィニ ル基、 3—メチル— 1 一ペンタンスルフィニル基、 2—ェチルー 1一ブタンスルフィニル基、 2， 2—ジメチル一 Ί一ブタンスルフィニル基、 又は、 2 , 3—ジメチル— 1 一ブタンスルフ ィニル基であり得、 好適には、 - C 4アルキルスルフィニル基であり、 より好適には、 メ夕 ンスルフィニル基又はェ夕ンスルフィニル基であり、 最も好適には、 メタンスルフィニル基 である。 式 （I ) の置換基群 α及び置換基群 ]8における 「C,-C6アルキルスル木ニル基」 は、 上記 CrC6アルキル基で置換されたスルホニル基 （-S02_) であり、 例えば、 メタンスルホニル基、 エタンスルホニル基、 1 —プロパンスルホニル基、 2—プロパンスルホニル基、 1—ブタン スルホニル基、 2—ブタンスルホニル基、 2—メチル— 1—プロパンスルホニル基、 2—メ チルー 2—プロパンスルホニル基、 1—ペンタンスルホニル基、 2—ペンタンスルホニル基、 3—ペンタンスルホニル基、 2—メチルー 2—ブタンスルホニル基、 3—メチル— 2—ブタ ンスルホニル基、 1 —へキサンスルホニル基、 2—へキサンスルホニル基、 3—へキサンス ルホニル基、 2—メチルー Ί 一ペンタンスル木ニル基、 3—メチルー 1 一ペンタンスルホ二 ル基、 2—ェチルー 1 一ブタンスルホニル基、 2， 2—ジメチルー Ί —ブタンスルホニル基、 又は、 2， 3—ジメチル— 1 一ブタンスルホニル基であり得、 好適には、 CrC 4アルキルスル ホニル基であり、 より好適には、 メタンスルホニル基又はエタンスルホニル基であり、 最も 好適には、 メタンスルホニル基である。 The rc, -C 6 alkylsulfinyl group in the substituent group α and the substituent group / 3 in the formula (I) ”is a sulfinyl group (-S0-) substituted with the above-mentioned C r C 6 alkyl group, Methanesulfinyl, ethanesulfinyl, 1-propanesulfinyl, 2-propanesulfinyl, 1-butanesulfinyl, 2-butanesulfinyl, 2-methyl-1-propanesulfinyl, 2-methyl-2-propane Sulfinyl group, 1-Pentanesulfinyl group, 2-Pentanesulfinyl group, 3-Pentanesulfinyl group, 2-Methyl-2-butanesulfinyl group, 3-Methyl-2-butanesulfinyl group, 1-Hexanesulfinyl group, 2-To Xansulfinyl group, 3-hexanesulfinyl group, 2-methyl- 1-pentanesulfinyl group, 3-methyl- 1 a pentanesulfinyl group, a 2-ethyl-1'-butanesulfinyl group, a 2,2-dimethyl-1-butanesulfinyl group, or a 2,3-dimethyl-1-butanesulfinyl group, preferably -C A 4- alkylsulfinyl group, more preferably a methylsulfinyl group or a sulfonyl group, and most preferably a methanesulfinyl group. "C, -C 6 alkylsulfinyl tree group" in Substituent group α and Substituent group] 8 of formula (I), in the C r C 6 alkyl group substituted sulfonyl group (-S0 2 _) Yes, for example, methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, 1-propanesulfonyl group, 2-propanesulfonyl group, 1-butanesulfonyl group, 2-butanesulfonyl group, 2-methyl-1-propanesulfonyl group, 2-methylyl 2-propanesulfonyl group, 1-pentanesulfonyl group, 2-pentanesulfonyl group, 3-pentanesulfonyl group, 2-methyl-2-butanesulfonyl group, 3-methyl-2-butanesulfonyl group, 1-hexanesulfonyl group , 2-Hexanesulfonyl group, 3-Hexanesulfonyl group, 2-Methyl-1-pentanesulfonyl group, 3-Methyl-1-Pentanesulfonyl group, 2-Ethyl -1 butanesulfonyl group, 2,2-dimethyl-Ί-butanesulfonyl group or 2,3-dimethyl-1 butanesulfonyl group, preferably a C r C 4 alkylsulfonyl group, More preferably, it is a methanesulfonyl group or an ethanesulfonyl group, and most preferably, it is a methanesulfonyl group.
式 （I ) の置換基群 α、 置換基群 及び置換基群ァにおける 「C2- C7アルキルカルボニルァ ミノ基」 は、 カルボニルァミノ基 （- C0NH-) の炭素原子が、 上記 C,-^アルキル基で置換さ れた基であり、 例えば、 メチルカルポニルァミノ基、 ェチルカルボニルァミノ基、 1 一プロ ピルカルボニルァミノ基、 2—プロピルカルボニルァミノ基、 Ί—プチルカルボニルァミノ 基、 2—ブチルカルボニルァミノ基、 2—メチルー 1 _プロピルカルボニルァミノ基、 2— メチル— 2—プロピルカルボニルァミノ基、 1 —ペンチルカルボニルァミノ基、 2—ペンチ ルカルポニルァミノ基、 3—ペンチルカルポニルァミノ基、 2—メチル— 2—プチルカルボ ニルァミノ基、 3—メチル— 2—プチルカルボニルァミノ基、 1 —へキシルカルポニルアミ ノ基、 2—へキシルカルポニルァミノ基、 3—へキシルカルポニルァミノ基、 2—メチル— Ί —ペンチルカルポニルァミノ基、 3—メチル— Ί —ペンチルカルポニルァミノ基、 2—ェ チルー 1 一プチルカルポニルァミノ基、 2， 2—ジメチル— 1 一プチルカルポニルァミノ基、 又は、 2， 3—ジメチル— 1—ブチルカルボニルァミノ基であり得、 好適には、 C2-C3アルキ ルカルポニルァミノ基であり、 より好適には、 メチルカルポニルァミノ基又はェチルカルポ ニルァミノ基であり、 最も好適には、 メチルカルボニルァミノ基である。 In the substituent group α of the formula (I), the “C 2 -C 7 alkylcarbonylamino group” in the substituent group and the substituent group a, the carbon atom of the carbonylamino group (—C0NH—) is -^ Is a group substituted with an alkyl group, such as methylcarbonylamino group, ethylcarbonylamino group, 1-propylcarbonylamino group, 2-propylcarbonylamino group, プ -butylcarbonylamino group. Mino group, 2-butylcarbonylamino group, 2-methyl-1-propylcarbonylamino group, 2-methyl-2-propylcarbonylamino group, 1-pentylcarbonylamino group, 2-pentylcarponylamino group , 3-pentylcarbonylamino, 2-methyl-2-butylcarbonylamino, 3-methyl-2-butylcarbonylamino, 1-hexylcarbonylamino, 2-hexyl Rucarponylamino group, 3-hexylcaronylamino group, 2-methyl-Ί-pentylcaronylamino group, 3-methyl-Ί-pentylcaronylamino group, 2-ethyl-1-butylaminocarbonyl group A 2,2-dimethyl-1 monobutylcarbonylamino group or a 2,3-dimethyl-1-butylcarbonylamino group, preferably a C 2 -C 3 alkylcarbonylamino group. Yes, more preferably a methylcarbonylamino group or an ethylcarbonylamino group, and most preferably a methylcarbonylamino group.
式 （I ) の置換基群 α及び置換基群3における rc,- C6アルキルスル木ニルァミノ基」 は、 Ί個の上記 C,-C6アルキルスルホニル基で置換されたァミノ基であり、 例えば、 メタンスル ホニルァミノ基、 ェタンスルホニルァミノ基、 Ί 一プロパンスルホニルァミノ基、 2—プロ パンスルホニルァミノ基、 1 一ブタンスルホニルァミノ基、 2—ブタンスルホニルァミノ基、 2—メチル— 1 —プロパンスルホニルァミノ基、 .2—メチルー 2—プロパンスルホニルアミ ノ基、 1 —ペンタンスルホニルァミノ基、 2—ペンタンスルホニルァミノ基、 3—ペンタン スルホニルァミノ基、 2—メチル— 2—ブタンスルホニルァミノ基、 3—メチルー 2—ブタ ンスルホニルァミノ基、 1一へキサンスルホニルァミノ基、 2—へキサンスルホニルァミノ 基、 3 —へキサンスルホニルァミノ基、 2—メチルー 1 —ペンタンスルホニルァミノ基、 3 —メチルー 1 一ペンタンスルホニルァミノ基、 2—ェチルー Ί—ブタンスルホニルァミノ基、 2， 2—ジメチルー 1 一ブタンスルホニルァミノ基、 又は、 2， 3 —ジメチル— 1 —ブタンス ルホニルァミノ基であり得、 好適には、 C,-C 4アルキルスルホニルァミノ基であり、 より好 適には、 メタンスルホニルァミノ基又はェ夕ンスルホニルァミノ基であり、 最も好適には、 メ夕ンスルホニルァミノ基である。 The rc, -C 6 alkylsulfinyl nylamino group in the substituent group α and the substituent group 3 in the formula (I) ”is an amino group substituted with Ί the above C, -C 6 alkylsulfonyl groups. , Methanesulfonylamino, ethanesulfonylamino, Ί-propanesulfonylamino, 2-propanesulfonylamino, 1-butanesulfonylamino, 2-butanesulfonylamino, 2-methyl-1 —Propanesulfonylamino group, .2-methyl-2-propanesulfonylamino group, 1 —pentanesulfonylamino group, 2-pentanesulfonylamino group, 3-pentane Sulfonylamino group, 2-methyl-2-butanesulfonylamino group, 3-methyl-2-butanesulfonylamino group, 1-hexanesulfonylamino group, 2-hexanesulfonylamino group, 3—to Xanthyl sulfonylamino group, 2-methyl-1-pentane sulfonylamino group, 3-methyl-1-monopentane sulfonylamino group, 2-ethyl-1-butanesulfonylamino group, 2,2-dimethyl-1-butane sulfonylamino group group, or, 2, 3 - dimethyl - 1 - be a Butansu Ruhoniruamino group, preferably, C, a -C 4 alkylsulfonyl § amino group, the more favorable suitable are methanesulfonyl § amino group or E evening And most preferably a sulfonylamino group.
式 （I ) の置換基群 α及び置換基群; 8における Γハロゲノ C,-C6アルキルスルホニルアミ ノ基」 は、 上記 C,-C6アルキルスルホニルァミノ基のアルキル部分が、 1乃至 7個の上記ハ ロゲノ基で置換された基であり、 例えば、 フル才ロメタンスルホニルァミノ基： ジフルォロ メタンスルホニルァミノ基、 ジクロロメタンスルホニルァミノ基、 ジブロモメタンスルホ二 ルァミノ基、 トリフル才ロメタンスルホニルァミノ基、 トリクロロメタンスルホニルァミノ 基、 2—フル才ロェタンスルホニルァミノ基、 2—クロロェタンスルホニルァミノ基、 2— プロモェタンスルホニルァミノ基、 2—ョードエタンスルホニルァミノ基、 2 , 2—ジフル 才ロェタンスルホニルァミノ基、 2， 2， 2—トリフル才ロェタンスルホニルァミノ基、 2， 2 , 2 -卜リクロロエタンスルホニルァミノ基、 ペンタフル才ロェタンスルホニルァミノ基、 3—フル才ロプロパンスルホニルァミノ基、 3—クロ口プロパンスルホニルァミノ基、 4一 フル才ロブタンスルホニルァミノ基、 5—フル才ロペンタンスルホニルァミノ基、 又は、 6 —フル才口へキサンスルホニルァミノ基であり得、 好適には、 ハロゲノ Ci- C4アルキルスル ホニルァミノ基 （当該ハロゲノ C, - C4アルキルスルホニルァミノ基は、 1乃至 5個のハロゲ ノ基で置換された C,-C4アルキルスルホニルァミノ基を示す） であり、 より好適には、 トリ フル才ロメタンスルホニルァミノ基、 2， 2， 2—卜リフル才ロェタンスルホニルァミノ基、 又は、 ペン夕フル才ロェタンスルホニルァミノ基であり、 最も好適には、 トリフル才ロメ夕 ンスルホニルァミノ基である。 The “halogeno C, -C 6 alkylsulfonylamino group” in the substituent group α of the formula (I) and the substituent group; 8 is the above, wherein the alkyl part of the C, -C 6 alkylsulfonylamino group is 1 to 7 And a group substituted with one of the above halogeno groups. Group, trichloromethanesulfonylamino group, 2-fluoroethanesulfonylamino group, 2-chloroethanesulfonylamino group, 2-bromoethanesulfonylamino group, 2-odoethanesulfonylamino group , 2,2-difluro rotansulfonylamino group, 2,2,2-trifluro rotansulfonylamino group, 2,2,2-trik Loethanesulfonylamino group, pentaful-grade roethanesulfonylamino group, 3-full-grade lopropanesulfonylamino group, 3-cyclopropanesulfonylamino group, 4-full-age lobutanesulfonylamino group, 5- full silo pentane sulfonyl § amino group, or a 6 - be a hexane sulfonyl § amino group to full old port, preferably, halogeno CI- C 4 alkylsulfenyl Honiruamino group (said halogeno C, - C 4 alkylsulfonyl § The amino group represents a C, -C 4 alkylsulfonylamino group substituted with 1 to 5 halogeno groups), and more preferably, a trifluromethanesulfonylamino group, 2, 2, or 2-trifluorosulfonylamino group or pentafluorosulfonylamino group, most preferably trisulfonylsulfonylamino group; Group.
式 （I ) の置換基群 i8における Γヒドロキシ CrC6アルキル基 J は、 1乃至 4個の水酸基 で置換された上記 C,-C6アルキル基であり、 例えば、 ヒドロキシメチル基、 ヒドロキシェチ ル基 （例えば、 1 ーヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシェチル基）、 ジヒドロキシェチル 基 （例えば、 1， 2—ジヒドロキシェチル基等）、 ヒドロキシプロピル基 （例えば、 1 —ヒド 口キシ一 Ί —プロピル基、 2 —ヒドロキシー 1 —プロピル基、 3 —ヒドロキシー 1 —プロピ ル基、 1ーヒドロキシー 2—プロピル基等）、 ジヒドロキシプロピル基 （例えば、 2， 3—ジ ヒドロキシ— 1 —プロピル基等）、 ヒドロキシブチル基 （例えば、 1ーヒドロキシ一 1 —ブ チル基、 2—ヒドロキシー 1 一ブチル基、 3—ヒドロキシ— 1 一ブチル基、 4—ヒドロキシ 一 1 一プチル基、 Ίーヒドロキシー 2—プチル基、 3—ヒドロキシー 2—ブチル基、 4ーヒ ドロキシー 2—プチル基等）、 3—ヒドロキシー 2—メチル— 1 一プロピル基、 1 —ヒドロ キシ— 2—メチル— 2—プロピル基、 ジヒドロキシブチル基 （例えば、 2， 3—ジヒドロキ シ— 1 —ブチル基、 2， 4ージヒドロキシ— 1一ブチル基、 3， 4ージヒドロキシー 1—プチ ル基等）、 5—ヒドロキシ— Ί —ペンチル基、 5—ヒドロキシ— 2—ペンチル基、 5—ヒド 口キシ一 3—ペンチル基、 4， 5—ジヒドロキシ一 1 一ペンチル基、 3， 4， 5—卜リヒドロ キシー 1 —ペンチル基、 4—ヒドロキシ— 2—メチル— 2—ブチル基、 4ーヒドロキシー 3 —メチル— 2—ブチル基、 6—ヒドロキシ一 1一へキシル基、 6—ヒドロキシー 2—へキシ ル基、 6—ヒドロキシ— 3—へキシル基、 5—ヒドロキシ— 2—メチルー 1一ペンチル基、 5—ヒドロキシー 3—メチル一 1—ペンチル基、 4—ヒドロキシー 2—ェチルー 1 一ブチル 基、 4ーヒドロキシ— 2， 2—ジメチルー 1 一ブチル基、 4—ヒドロキシー 2， 3—ジメチル — 1 —ブチル基、 又は、 5， 6—ジヒドロキシ— 1一へキシル基であり得、 好適には、 ヒド ロキシ C,- C4アルキル基 （当該ヒドロキシ C,-C4アルキル基は、 1乃至 3個の水酸基で置換 された C,-C4アルキル基を示す） であり、 より好適には、 ヒドロキシメチル基、 ヒドロキシ ェチル基、 ジヒドロキシェチル基、 ヒドロキシプロピル基、 ジヒドロキシプロピル基、 ヒド ロキシブチル基、 又は、 ジヒドロキシブチル基であり、 さらに好適には、 ヒドロキシメチル 基、 ヒドロキシェチル基 （特に、 2—ヒドロキシェチル基） 又はヒドロキシプロピル基 （特 に、 3—ヒドロキシプロピル基） である。 The hydroxy C r C 6 alkyl group J in the substituent group i8 of the formula (I) is the above C, -C 6 alkyl group substituted with 1 to 4 hydroxyl groups, for example, hydroxymethyl group, Group (for example, 1-hydroxyethyl group, 2-hydroxyethyl group), dihydroxyethyl group (for example, 1,2-dihydroxyethyl group, etc.), hydroxypropyl group (for example, 1-hydroxyethyl group) —Propyl group, 2-hydroxy-1-propyl group, 3-hydroxy-1-propyl group, 1-hydroxy-2-propyl group, etc., dihydroxypropyl group (eg, 2,3-dihydroxy-1-propyl group, etc.), Hydroxybutyl group (for example, 1-hydroxy-1 Butyl, 2-hydroxy-l-butyl, 3-hydroxy-l-butyl, 4-hydroxy-l-butyl, 4-hydroxy-2-butyl, 3-hydroxy-2-butyl, 4-hydroxy-2- Butyl group, etc.), 3-hydroxy-2-methyl-1 monopropyl group, 1-hydroxy-2-methyl-2-propyl group, dihydroxybutyl group (for example, 2,3-dihydroxy-1-butyl group, 2 , 4-dihydroxy-l-butyl group, 3,4-dihydroxy-l-butyl group, etc.), 5-hydroxy- ペ ン -pentyl group, 5-hydroxy-2-pentyl group, 5-hydroxyl-3-pentyl group, 4,5-dihydroxy-1-pentyl group, 3,4,5-trihydroxy 1-pentyl group, 4-hydroxy-2-methyl-2-butyl group, 4-hydroxy-3-methyl-2-butyl group 6-hydroxy-11-hexyl group, 6-hydroxy-2-hexyl group, 6-hydroxy-3-hexyl group, 5-hydroxy-2-methyl-1-pentyl group, 5-hydroxy-3-methyl-1 —Pentyl group, 4-hydroxy-2-ethyl-1-butyl group, 4-hydroxy-2,2-dimethyl-1-butyl group, 4-hydroxy-2,3-dimethyl—1-butyl group or 5,6-dihydroxy— obtained are 1 to one hexyl group, preferably, hydrate proxy C, - C 4 alkyl group (said hydroxy C, -C 4 alkyl groups, C substituted with 1 to 3 hydroxyl groups, -C 4 alkyl And more preferably a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group, a dihydroxyethyl group, a hydroxypropyl group, a dihydroxypropyl group, a hydroxybutyl group, or a dihydroxybutyi group. And more preferably a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group (particularly a 2-hydroxyethyl group) or a hydroxypropyl group (particularly a 3-hydroxypropyl group).
式 （I ) の置換基群; 8における Γァミノ C,- C6アルキル基」 は、 1乃至 4個のアミノ基で 置換された上記 C,-C6アルキル基であり、 例えば、 アミノメチル基、 アミノエチル基 （例え ば、 1 一アミノエチル基、 2—アミノエチル基）、 ジアミノエチル基 （例えば、 1 , 2—ジァ ミノェチル基等）、 ァミノプロピル基 （例えば、 1—アミノー 1 —プロピル基、 2—ァミノ 一 1 一プロピル基、 3—ァミノ— 1 —プロピル基、 1ーァミノ— 2—プロピル基等）、 ジァ ミノプロピル基 （例えば、 2， 3—ジァミノ _ 1 —プロピル基等）、 アミノブチル基 （例えば、 1 —アミノー 1 一ブチル基、 2—アミノー 1—プチル基、 3—アミノー Ί 一プチル基、 4— アミノー 1一ブチル基、 1 一アミノー 2—ブチル基、 3—アミノー 2—ブチル基、 4一アミ ノー 2—プチル基等）、 3—ァミノ— 2—メチル— 1 一プロピル基、 1 一アミノー 2—メチ ルー 2—プロピル基、 ジァミノブチル基 （例えば、 2 , 3—ジァミノ— 1 —ブチル基、 2，4 —ジァミノ— Ί —プチル基、 3， 4ージァミノ— 1 一ブチル基等）、 5—アミノー 1 —ペンチ ル基、 5—アミノー 2—ペンチル基、 5—アミスー 3—ペンチル基、 4 , 5—ジアミノー 1 —ペンチル基、 3， 4， 5—卜リアミノ一 1 一ペンチル基、 4一アミノー 2—メチル— 2—ブ チル基、 4一アミノー 3—メチル— 2—プチル基、 6—ァミノ— 1—へキシル基、 6—アミ ノー 2—へキシル基、 6—アミノー 3—へキシル基、 5—アミノー 2—メチルー Ί —ペンチ ル基、 5—アミノー 3—メチル— 1一ペンチル基、 4一アミノー 2—ェチルー 1—ブチル基、The substituent group of the formula (I); the diamino C, -C 6 alkyl group in 8 "is the above C, -C 6 alkyl group substituted with 1 to 4 amino groups, for example, an aminomethyl group An aminoethyl group (for example, 1-aminoethyl group, 2-aminoethyl group), a diaminoethyl group (for example, 1,2-diaminoethyl group, etc.), an aminopropyl group (for example, 1-amino-1-propyl group) , 2-amino-1-propyl group, 3-amino-1-propyl group, 1-amino-2-propyl group, etc., diaminopropyl group (eg, 2,3-diamino_1-propyl group, etc.), amino Butyl group (for example, 1-amino-1 monobutyl group, 2-amino-1-butyl group, 3-amino-1-butyl group, 4-amino-1 monobutyl group, 1 amino-2-butyl group, 3-amino-2-butyl group Butyl, 4-amino 2- Group), 3-amino-2-methyl-1 monopropyl group, 1 amino-2-methyl-2-propyl group, diaminobutyl group (for example, 2,3-diamino-1-butyl group, 2,4 — Diamino-Ί-butyl group, 3,4 diamino-1 monobutyl group, etc.), 5-amino-1-pentyl group, 5-amino-2-pentyl group, 5-amino-3-pentyl group, 4,5-diamino-1 —Pentyl group, 3,4,5-triamino-1-pentyl group, 4-amino-2-methyl-2-butyl Butyl, 4-amino-3-methyl-2-butyl, 6-amino-1-hexyl, 6-amino-2-hexyl, 6-amino-3-hexyl, 5-amino-2-methyl Ί—pentyl group, 5-amino-3-methyl-1-pentyl group, 4-amino-2-ethyl-1-butyl group,
4—アミノー 2， 2—ジメチル— 1—プチル基、 4一アミノー 2， 3—ジメチルー 1—プチル 基、 又は、 5， 6—ジアミノー 1 一へキシル基であり得、 好適には、 ァミノ Ci- C4アルキル 基 （当該ァミノ C,-^アルキル基は、 1乃至 3個のアミノ基で置換された C,-C4アルキル基 を示す） であり、 より好適には、 アミノメチル基、 アミノエチル基又はアミノプロピル基で あり、 最も好適には、 アミノメチル基又はアミノエチル基 （特に、 2—アミノエチル基） で ある。 It may be a 4-amino-2,2-dimethyl-1-butyl group, a 4-amino-2,3-dimethyl-1-butyl group, or a 5,6-diamino-1-hexyl group. A C 4 alkyl group (the amino C,-^ alkyl group is a C, -C 4 alkyl group substituted with 1 to 3 amino groups), more preferably an aminomethyl group, an aminoethyl group; Or an aminopropyl group, most preferably an aminomethyl group or an aminoethyl group (particularly, a 2-aminoethyl group).
式 （I ) の置換基群 j8における 「アルキルアミノ C，-C6アルキル基」 は、 1乃至 4個の上 記 C,-C6アルキルアミノ基で置換された上記 C,- C6アルキル基であり、 例えば、 メチルアミ ノメチル基、 ェチルァミノメチル基、 プロピルアミノメチル基 [例えば、 （1 —プロピルァ ミノ） メチル基、 （2—プロピルァミノ） メチル基]、 プチルァミノメチル基 [例えば、 （1 一プチルァミノ） メチル基等]、 （1 —ペンチルァミノ） メチル基、 （1 一へキシルァミノ） メチル基、 メチルアミノエチル基 [例えば、 1一 （メチルァミノ） ェチル基、 2— (メチル ァミノ） ェチル基]、 ェチルアミノエチル基 [例えば、 2— （ェチルァミノ） ェチル基等]、 プロピルアミノエチル基 [例えば、 2— （1 一プロピルァミノ） ェチル基等]、 プチルアミ ノエチル基 [例えば、 2— ( 1 —プチルァミノ） ェチル基等]、 2— ( 1 —ペンチルアミ ノ） ェチル基、 2— （Ί一へキシルァミノ） ェチル基、 1， 2—ジ （メチルァミノ） ェチル 基、 メチルァミノプロピル基 [例えば、 1 —メチルァミノ— 1—プロピル基、 2—メチルァ ミノ一 1一プロピル基、 3—メチルアミノー 1—プロピル基、 1—メチルアミノー 2—プロ ピル基等]、 ェチルァミノプロピル基 [例えば、 3—ェチルァミノ— 1—プロピル基等]、 プ 口ピルアミノプロピル基 [例えば、 3— （1 —プロピルァミノ） — 1 —プロピル基等]、 2， 3—ジ （メチルァミノ） — 1一プロピル基、 プチルァミノプロピル基 [例えば、 3— ( 1 - プチルァミノ） — 1—プロピル基等]、 1一メチルアミノー 1—ブチル基、 2—メチルアミ ノー 1 一ブチル基、 3—メチルアミノー 1 —ブチル基、 4—メチルアミノー 1—プチル基、 4ーェチルァミノ— 1一プチル基、 1 一メチルアミノー 2—ブチル基、 3—メチルァミノ— 2—プチル基、 4—メチルアミノー 2—プチル基、 3—メチルアミノー 2—メチルー 1 ープ 口ピル基、 Ί —メチルアミノー 2—メチルー 2—プロピル基、 2， 3—ジ （メチルァミノ） — 1一ブチル基、 2， 4—ジ （メチルァミノ） 一 1一ブチル基、 3 , 4—ジ （メチルァミノ） — 1—プチル基、 5—メチルァミノ— 1 —ペンチル基、 5—メチルァミノ— 2—ペンチル基、"Alkylamino C, -C 6 alkyl group" in substituent group j8 of formula (I), 1 to 4 above Symbol C, the C is substituted with -C 6 alkylamino group, - C 6 alkyl group For example, a methylaminomethyl group, an ethylaminomethyl group, a propylaminomethyl group [for example, a (1-propylamino) methyl group, a (2-propylamino) methyl group], a butylaminomethyl group [for example, ( 1- (1-butylamino) methyl group, etc., (1-pentylamino) methyl group, (1-hexylamino) methyl group, methylaminoethyl group [eg, 1- (methylamino) ethyl group, 2- (methylamino) ethyl group] , Ethylaminoethyl group [for example, 2- (ethylamino) ethyl group, etc.], propylaminoethyl group [for example, 2- (1-propylamino) ethyl group, etc.], butylaminoethyl Groups [for example, 2- (1-butylamino) ethyl group, etc.], 2- (1-pentylamino) ethyl group, 2- (1-hexylamino) ethyl group, 1,2-di (methylamino) ethyl group, methyl Aminopropyl group [eg, 1-methylamino-1-propyl group, 2-methylamino-1-propyl group, 3-methylamino-1-propyl group, 1-methylamino-2-propyl group, etc.], ethylaminopropyl Group [eg, 3-ethylamino-1-propyl group, etc.], propylaminopropyl group [eg, 3- (1-propylamino) -1, 1-propyl group, etc.], 2,3-di (methylamino) -1 Propyl group, butylaminopropyl group [eg, 3- (1-butylamino) -1-propyl group, etc.], 1-methylamino-1-butyl group, 2-methylamino-1 monobutyl group, 3-methylamino No 1-butyl, 4-methylamino-1-butyl, 4-ethylamino-1 butyl, 1-methylamino-2-butyl, 3-methylamino-2-butyl, 4-methylamino-2-butyl, 3-methylamino 2-Methyl-1 butyl group, Ί-Methylamino-2-methyl-2-propyl group, 2,3-di (methylamino) -n-butyl group, 2,4-di (methylamino) -n-butyl group, 3 , 4-di (methylamino) — 1-butyl, 5-methylamino-1 —pentyl, 5-methylamino-2-pentyl,
5—メチルァミノ— 3—ペンチル基、 4， 5—ジ （メチルァミノ） — 1一ペンチル基、 3， 4， 5—卜リ （メチルァミノ） 一 1 一ペンチル基、 4—メチルァミノ— 2—メ ル— 2—ブチル 基、 4一メチルアミノー 3—メチルー 2—プチル基、 6—メチルアミノー Ί —へキシル基、 6—メチルアミノー 2—へキシル基、 6—メチルアミノー 3—へキシル基、 5—メチルアミ ノー 2—メチルー 1 一ペンチル基、 5 —メチルアミノー 3—メチルー Ί —ペンチル基、 4— メチルアミノー 2—ェチル— Ί—プチル基、 4—メチルアミノー 2， 2—ジメチルー 1 —ブ チル基、 4—メチルァミノ— 2， 3—ジメチルー 1 —ブチル基、 又は、 5， 6—ジ （メチルァ ミノ） _ Ί —へキシル基であり得、 好適には、 アルキルアミノ C,-C4アルキル基 （当該アル キルアミノ C,- C4アルキル基は、 1乃至 3個の C,- C4アルキルアミノ基で置換された C,-C4ァ ルキル基を示す） であり、 より好適には、 メチルァミノメチル基、 ェチルァミノメチル基、 プロピルアミノメチル基、 メチルアミノエチル基、 ェチルアミノエチル基、 プロピルアミノ ェチル基、 メチルァミノプロピル基、 ェチルァミノプロピル基、 又は、 プロピルアミノプロ ピル基であり、 最も好適には、 メチルアミノメチル基又はメチルアミノエチル基 [特に、 2 ― (メチルァミノ） ェチル基] である。 5-methylamino-3-pentyl group, 4,5-di (methylamino) -pentyl group 3,4, 5-trimethyl-1-aminopentyl group, 4-methylamino-2-methyl-2-butyl group, 4-methylamino-3-methyl-2-butyl group, 6-methylamino-hexyl group, 6-methylamino group 2-hexyl group, 6-methylamino-3-hexyl group, 5-methylamino-2-methyl-1-pentyl group, 5-methylamino-3-methyl-Ί-pentyl group, 4-methylamino-2-ethyl-Ί-butyl group, 4-methylamino-2,2-dimethyl-1-butyl, 4-methylamino-2,3-dimethyl-1-butyl or 5,6-di (methylamino) _Ί-hexyl the alkylamino C, -C 4 alkyl group (said Al Kiruamino C, - C 4 alkyl groups, one to three C, - C 4 C is substituted with an alkylamino group, -C 4 § alkyl group To indicate) More preferably, a methylaminomethyl group, an ethylaminomethyl group, a propylaminomethyl group, a methylaminoethyl group, an ethylaminoethyl group, a propylaminoethyl group, a methylaminopropyl group, an ethylamino group A minopropyl group or a propylaminopropyl group, most preferably a methylaminomethyl group or a methylaminoethyl group [particularly, a 2- (methylamino) ethyl group].
式 （I ) の置換基群 i3における Γジアルキルァミノ C「C6アルキル基 J は、 1乃至 4個の 上記ジ（C,-C6アルキル）アミノ基 （当該アルキル基は、 同一又は異なる） で置換された上記 C -C6アルキル基であり、 例えば、 (ジメチルァミノ) メチル基、 ( N—メチルー N—ェチル ァミノ） メチル基、 （メチルプロピルァミノ） メチル基 [例えば、 [ N—メチルー N— ( 1 - プロピル） ァミノ] メチル基、 [ N—メチル— N— （2—プロピル） ァミノ] メチル基]、The dialkylamino C "C 6 alkyl group J in the substituent group i3 of the formula (I) is 1 to 4 di (C, -C 6 alkyl) amino groups (the alkyl groups are the same or different) And the above-mentioned C 6 -C 6 alkyl group, for example, (dimethylamino) methyl group, (N-methyl-N-ethylamino) methyl group, (methylpropylamino) methyl group [for example, [N-methyl-N — (1-propyl) amino] methyl group, [N-methyl—N— (2-propyl) amino] methyl group,
[ N—メチル— N— ( 1—プチル） ァミノ] メチル基、 （ジェチルァミノ） メチル基、 （ェチ ルプロピルアミノ） メチル基 [例えば、 [ N—ェチルー N— ( 1 一プロピル） ァミノ] メチ ル基、 [ N—ェチル— N— （2—プロピル） ァミノ] メチル基]、 （ジプロピルアミノ） メチ ル基 [例えば、 [ジ （1—プロピル） ァミノ] メチル基、 [ジ （2—プロピル） ァミノ] メチ ル基]、 [ジ ( 1 一プチル) ァミノ] メチル基、 [ジ ( 1—ペンチル) ァミノ] メチル基、 [ジ[N-Methyl-N- (1-butyl) amino] Methyl group, (Getylamino) methyl group, (Ethylpropylamino) methyl group [For example, [N-ethyl-N- (1-propyl) amino] methyl Group, [N-ethyl-N- (2-propyl) amino] methyl group], (dipropylamino) methyl group [eg, [di (1-propyl) amino] methyl group, [di (2-propyl) methyl] [Amino] methyl group], [di (1-pentyl) amino] methyl group, [di (1-pentyl) amino] methyl group,
( 1 一へキシル） ァミノ] メチル基、 （ジメチルァミノ） ェチル基 [例えば、 1 — (ジメチ ルァミノ） ェチル基、 2— (ジメチルァミノ） ェチル基]、 2— ( N—メチルー N—ェチル ァミノ） ェチル基、 2— [ N—メチルー N— ( 1—プロピル） ァミノ] ェチル基、 2— [ N 一メチル一 N— ( 1 一プチル） ァミノ] ェチル基、 （ジェチルァミノ） ェチル基 [例えば、 1 - (ジェチルァミノ） ェチル基、 2— (ジェチルァミノ） ェチル基]、 2— [ N—ェチル - N - ( 1 —プロピル） ァミノ] ェチル基、 （ジプロピルアミノ） ェチル基 [例えば、 2—(1 1-hexyl) amino] methyl group, (dimethylamino) ethyl group [eg, 1- (dimethylamino) ethyl group, 2- (dimethylamino) ethyl group], 2- (N-methyl-N-ethylamino) ethyl group , 2- [N-methyl-N- (1-propyl) amino] ethyl group, 2- [N-methyl-1-N- (1-butyl) amino] ethyl group, (Jetylamino) ethyl group [for example, 1- (Jetylamino) ) Ethyl group, 2- (ethylamino) ethyl group], 2- [N-ethyl-N- (1-propyl) amino] ethyl group, (dipropylamino) ethyl group [for example, 2—
[ジ （1 一プロピルァミノ）] ェチル基等]、 2— [ジ （1 一プチル） ァミノ] ェチル基、 2 一 [ジ （1 —ペンチル） ァミノ] ェチル基、 2— [ジ （1—へキシル） ァミノ] ェチル基、 Ί， 2—ジ （ジメチルァミノ） ェチル基、 （ジメチルァミノ） プロピル基 （例えば、 1 ージメ チルアミノー 1一プロピル基、 2—ジメチルァミノ— 1—プロピル基、 3—ジメチルァミノ 一 1 —プロピル基、 1—ジメチルアミノー 2—プロピル基、 2—ジメチルアミノー 2—プロ ピル基等）、 (ジェチルァミノ) プロピル基 （例えば、 3—ジェチルァミノ— 1 一プロピル基 等）、 （ジプロピルアミノ） プロピル基 [例えば、 3— [ジ （1 —プロピル） ァミノ] 一 1 — プロピル基等]、 3 - [ジ （1—プチル） ァミノ] — 1 —プロピル基、 2 , 3—ジ （ジメチル ァミノ） 一 1一プロピル基、 Ίージメチルァミノ— 1—プチル基、 2—ジメチルァミノ一 1 —プチル基、 3—ジメチルァミノ— 1 一ブチル基、 4—ジメチルアミノー 1—ブチル基、 4 ージェチルアミノー 1 _ブチル基、 1ージメチルアミノー 2—ブチル基、 3—ジメチルアミ ノ— 2—ブチル基、 4ージメチルァミノ— 2—ブチル基、 3—ジメチルアミノー 2—メチル 一 1 —プロピル基、 1 —ジメチルァミノ— 2—メチル— 2—プロピル基、 2， 3—ジ （ジメ チルァミノ） 一 1 一プチル基、 2， 4ージ （ジメチルァミノ） 一 1 一ブチル基、 3， 4ージ[Di (1-1-propylamino) ethyl] etc., 2- [di (1-butyl) amino] ethyl, 2- [di (1-pentyl) amino] ethyl, 2- [di (1-hexyl) ) Amino] ethyl group, Ί, 2-di (dimethylamino) ethyl group, (dimethylamino) propyl group (for example, 1 Cylamino-1 propyl group, 2-dimethylamino-1-propyl group, 3-dimethylamino 1-1-propyl group, 1-dimethylamino-2-propyl group, 2-dimethylamino-2-propyl group, etc. Propyl group (for example, 3-ethylamino-1 propyl group, etc.), (dipropylamino) propyl group [for example, 3- [di (1-propyl) amino] 11-propyl group, etc.], 3- [di ( 1-butyl) amino] — 1-propyl group, 2,3-di (dimethylamino) 1-l-propyl group, di-dimethylamino- 1-butyl group, 2-dimethylamino 1-l-butyl group, 3-dimethylamino 1-l Butyl group, 4-dimethylamino-1-butyl group, 4-dimethylamino-1-butyl group, 1-dimethylamino-2-butyl group, 3-dimethylamino-2-butyl group, 4 Dimethylamino-2-butyl group, 3-dimethylamino-2-methyl-1-propyl group, 1-dimethylamino-2-methyl-2-propyl group, 2,3-di (dimethylamino) -1-1-butyl group, 2 , 4 di (dimethylamino) 1 1 butyl group, 3, 4 di
(ジメチルァミノ） — 1 —ブチル基、 5—ジメチルアミノー 1一ペンチル基、 5—ジメチル アミノー 2—ペンチル基、 5—ジメチルアミノー 3—ペンチル基、 4 , 5—ジ （ジメチルァ ミノ） 一 1 —ペンチル基、 3， 4， 5—トリ （ジメチルァミノ） _ 1 —ペンチル基、 4—ジメ チルアミノー 2—メチルー 2—プチル基、 4ージメチルアミノー 3—メチルー 2—ブチル基、 6—ジメチルアミノー 1一へキシル基、 6—ジメチルァミノ— 2—へキシル基、 6—ジメチ ルァミノ— 3—へキシル基、 5—ジメチルァミノ— 2—メチル— Ί—ペンチル基、 5—ジメ チルァミノ— 3—メチルー 1—ペンチル基、 4ージメチルアミノー 2—ェチルー 1一ブチル 基、 4—ジメチルァミノ— 2， 2—ジメチル一 1—ブチル基、 4ージメチルアミノー 2， 3— ジメチルー 1 —ブチル基、 又は、 5， 6—ジ （ジメチルァミノ） 一 1 —へキシル基であり得、 好適には、 ジアルキルアミノ Ci- C4アルキル基 [当該ジアルキルァミノ C,- C4アルキル基は、 1乃至 3個のジ（C,- C4アルキル）アミノ基 （当該アルキル基は、 同一又は異なる） で置換さ れた C，- C4アルキル基を示す] であり、 より好適には、 （ジメチルァミノ） メチル基、 （ジェ チルァミノ） メチル基、 （ジプロピルアミノ） メチル基、 （ジメチルァミノ） ェチル基、 （ジ ェチルァミノ） ェチル基、 （ジプロピルアミノ） ェチル基、 （ジメチルァミノ） プロピル基、(Dimethylamino) — 1-butyl group, 5-dimethylamino-1-pentyl group, 5-dimethylamino-2-pentyl group, 5-dimethylamino-3-pentyl group, 4,5-di (dimethylamino) 1-1 — Pentyl group, 3,4,5-tri (dimethylamino) _1 -pentyl group, 4-dimethylamino-2-methyl-2-butyl group, 4-dimethylamino-3-methyl-2-butyl group, 6-dimethylamino-1 1-hexyl group, 6-dimethylamino-2-hexyl group, 6-dimethylamino-3-hexyl group, 5-dimethylamino-2-methyl-Ί-pentyl group, 5-dimethylamino-3-methyl-1-pentyl Group, 4-dimethylamino-2-ethyl-1-butyl group, 4-dimethylamino-2,2-dimethyl-11-butyl group, 4-dimethylamino-2,3-dimethyl-1-butyl group, Is 5, 6-di (Jimechiruamino) one 1 - be a hexyl group, preferably, dialkylamino CI- C 4 alkyl group [the dialkyl § amino C, - C 4 alkyl groups, one to three Represents a C, -C 4 alkyl group substituted with a di (C, -C 4 alkyl) amino group (the alkyl groups being the same or different), and more preferably a (dimethylamino) methyl group (Methylamino) methyl, (dipropylamino) methyl, (dimethylamino) ethyl, (dimethylamino) ethyl, (dipropylamino) ethyl, (dimethylamino) propyl,
(ジェチルァミノ） プロピル基、 又は、 （ジプロピルアミノ） プロピル基であり、 最も好適 には、 （ジメチルァミノ） メチル基又は （ジメチルァミノ） ェチル基 [特に、 2— (ジメチ ルァミノ） ェチル基] である。 A (getylamino) propyl group or a (dipropylamino) propyl group, most preferably a (dimethylamino) methyl group or a (dimethylamino) ethyl group [particularly, a 2- (dimethylamino) ethyl group].
式 （I ) の置換基群 )3における 「カルボキシ C,- C6アルキル基」 は、 1乃至 4個のカルボ キシル基で置換された上記 C,- C6アルキル基であり、 例えば、 カルボキシメチル基、 カルボ キシェチル基 （例えば、 1一カルボキシェチル基、 2—カルボキシェチル基）、 ジカルボキ シェチル基 （例えば、 1 , 2—ジカルボキシェチル基等）、 カルボキシプロピル基 （例えば、 1—カルボキシー 1—プロピル基、 2—カルボキシ— 1一プロピル基、 3—力ルポキシー 1 —プロピル基、 1一カルボキシー 2—プロピル基等）、 ジカルボキシプロピル基 （例えば、 2 , 3—ジカルボキシー 1 一プロピル基等)、 カルボキシプチル基 （例えば、 1一力ルポキシ 一 1—プチル基、 2—カルボキシ— 1—プチル基、 3—カルボキシ— 1一ブチル基、 4一力 ルポキシー 1 一プチル基、 1一力ルポキシー 2—プチル基、 3—力ルポキシ— 2—ブチル基、 4一カルボキシー 2—ブチル基等）、 3—カルボキシー 2—メチルー 1一プロピル基、 1 一 力ルポキシー 2—メチル— 2—プロピル基、 ジカルボキシブチル基 （例えば、 2， 3—ジカ ルポキシー 1 —ブチル基、 2， 4ージカルボキシー Ί —ブチル基、 3， 4ージカルボキシ— 1 —プチル基等）、 5—カルボキシ— 1一ペンチル基、 5—カルボキシ— 2—ペンチル基、 5 一カルボキシ— 3—ペンチル基、 4， 5—ジカルボキシ— 1 一ペンチル基、 3， 4， 5—トリ カルボキシ— 1—ペンチル基、 4一カルボキシ— 2—メチル— 2—プチル基、 4一カルボキ シ— 3—メチルー 2—プチル基、 6—カルボキシー 1—へキシル基、 6—カルボキシー 2— へキシル基、 6—力ルポキシ一 3—へキシル基、 5—カルボキシ一 2—メチル— 1 一ペンチ ル基、 5—カルボキシー 3—メチルー 1 一ペンチル基、 4一カルボキシー 2—ェチルー 1 一 ブチル基、 4一カルボキシ— 2， 2—ジメチル— 1—ブチル基、 4—カルボキシ— 2 , 3—ジ メチル— 1—プチル基、 又は、 5， 6—ジカルポキシー 1 —へキシル基であり得、 好適には、 カルボキシ C,- C4アルキル基 （当該カルボキシ CrC4アルキル基は、 1乃至 3個のカルボキ シ基で置換された C,-C4アルキル基を示す） であり、 より好適には、 カルポキシメチル基、 カルボキシェチル基又はカルボキシプロピル基であり、 最も好適には、 カルボキシメチル基 である。 The “carboxy C, -C 6 alkyl group” in the substituent group) 3 of the formula (I) is the above C, -C 6 alkyl group substituted with 1 to 4 carboxyl groups, for example, carboxymethyl Group, carboxyethyl group (for example, 1-carboxyethyl group, 2-carboxyethyl group), dicarboxyl group (for example, 1,2-dicarboxyethyl group, etc.), carboxypropyl group (for example, 1-carboxy-1-propyl group, 2-carboxy-1-propyl group, 3-capoxy-1-propyl group, 1-carboxy-2-propyl group, etc., dicarboxypropyl group (for example, 2,3-dicarboxy-1 Propyl group, etc.), carboxybutyl group (for example, 1-hydroxyl 1-butyl group, 2-carboxy-1-butyl group, 3-carboxy- 1-butyl group, 4-hydroxyl oxy group) 2-hydroxypropyl, 3-carboxy-2-butyl, 4-carboxy-2-butyl, etc.), 3-carboxy-2-methyl-1-propyl, 1-propyloxy-2-methyl-2-propyl , Dicarboxybutyl group (for example, 2,3-dicaroxy 1-butyl group, 2,4-dicarboxy-Ί-butyl group, 3,4-dicarboxy-1-butyl group, etc.), 5-carboxyl group Boxy-1-pentyl, 5-carboxy-2-pentyl, 5-carboxy-3-pentyl, 4,5-dicarboxy-1pentyl, 3,4,5-tricarboxy-1-pentyl 4-Carboxy-2-methyl-2-butyl, 4-carboxy-3-methyl-2-butyl, 6-carboxy-1-hexyl, 6-carboxy-2-hexyl, 6-carboxyl 3-hexyl group, 5-carboxy-1-methyl-1-pentyl group, 5-carboxy-3-methyl-1-pentyl group, 4-carboxy-2-ethyl-1-butyl group, 4-carboxy-2,2- It may be a dimethyl-1-butyl group, a 4-carboxy-2,3-dimethyl-1-butyl group or a 5,6-dicarboxy-1-hexyl group, preferably a carboxy C, -C 4 alkyl. Group (the carboxy C r C 4 Alkyl groups, 1 to 3 carboxy sheet C is substituted with a group, a -C 4 represents an alkyl group), more preferably a Karupokishimechiru group, Karubokishechiru group or carboxypropyl group, Most preferably, it is a carboxymethyl group.
式 ( I ) の置換基群 ;8における ΓΝ- (C2- C7アルキルカルボニル） -N- d C6アルキル〉ァミノ 基」 は、 1個の上記 C,- C6アルキル基及び 1個の下記 C2-C7アルキルカルボニル基で置換さ れたァミノ基であり、 例えば、 N-メチルカルポニル- N-メチルァミノ基、 N-メチルカルポ二 ル -N-ェチルァミノ基、 N-メチルカルポニル -N- ( 1—プロピル）アミノ基、 N-メチルカルボ二 ル -N- ( 2—プロピル）アミノ基、 N-メチルカルポニル -N- ( 1—プチル）アミノ基、 N-メチルカ ルポ二ル- N- ( 1—ペンチル）アミノ基、 M-メチルカルボニル- N- ( 1 —へキシル）アミノ基、 N- ェチルカルボ二ル- N-メチルァミノ基、 N-ェチルカルボ二ル- N-ェチルァミノ基、 M-ェチルカ ルポニル -N- ( 1 —プロ ル）アミノ基、 M-ェチルカルボニル- N- ( 2—プロピル）アミノ基、 N- ( 1一プロピル）カルボニル- N-メチルァミノ基、 N- ( 2—プロピル）カルボニル- N-メチルアミ ノ基、 N- ( 1—ブチル）カルボニル -N -メチルァミノ基、 —ペンチル）カルボニル- N-メチ ルァミノ基、 又は、 —へキシル）カルボニル- N-メチルァミノ基であり、 好適には、 N- (CrC5アルキルカルボニル） -N- (C,- C4アルキル）アミノ基であり、 より好適には、 N-メチル カルボニル- N-メチルァミノ基又は N-メチルカルポニル- N-ェチルァミノ基である。 置換-(C 2 -C 7 alkylcarbonyl) -N-dC 6 alkyl> amino group ”in the group of substituents of the formula (I); 8 is one such C, -C 6 alkyl group and one An amino group substituted with the following C 2 -C 7 alkylcarbonyl group, for example, N-methylcarbonyl-N-methylamino group, N-methylcarbonyl-N-ethylamino group, N-methylcarbonyl-N- ( 1-propyl) amino group, N-methylcarboxy-N- (2-propyl) amino group, N-methylcarbonyl-N- (1-butyl) amino group, N-methylcarbonyl-N- (1- Pentyl) amino group, M-methylcarbonyl-N- (1-hexyl) amino group, N-ethylcarbonyl-N-methylamino group, N-ethylcarbonyl-N-ethylamino group, M-ethylcarbonyl-N- (1-propyl) amino group, M-ethylcarbonyl-N- (2-propyl) amino group, N- (1 Pill) carbonyl-N-methylamino group, N- (2-propyl) carbonyl-N-methylamino group, N- (1-butyl) carbonyl-N-methylamino group, —pentyl) carbonyl-N-methylamino group, or , —Hexyl) carbonyl-N-methylamino group, preferably N- (C r C 5 alkylcarbonyl) -N- (C, -C 4 alkyl) amino group, more preferably N -Methyl It is a carbonyl-N-methylamino group or an N-methylcarbonyl-N-ethylamino group.
式 （I ) の置換基群 i8における 「C2- C7アルコキシカルボニルァミノ基」 は、 カルボニルァ ミノ基 （- C0MH- ) の炭素原子が、 上記 Ci-Ceアルコキシ基で置換された基であり、 例えば、 メトキシカルボニルァミノ基、 エトキシカルボニルァミノ基、 1—プロポキシカルボニルァ ミノ基、 2—プロポキシカルボニルァミノ基、 1 —ブトキシカルボニルァミノ基、 2—ブト キシカルポニルァミノ基、 2—メチルー 1—プロポキシ力ルポニルァミノ基、 2—メチルー 2—プロポキシ力ルポニルァミノ基、 1—ペンチル才キシカルポニルァミノ基、 2—ペンチ ル才キシカルボニルァミノ基、 3—ペンチル才キシカルボニルァミノ基、 2—メチル— 2— ブトキシカルボニルァミノ基、 3—メチル— 2—プ卜キシカルボニルァミノ基、 1一へキシ ル才キシカルボニルァミノ基、 2—へキシル才キシカルボニルァミノ基、 3—へキシルォキ シカルボニルァミノ基、 2—メチル— 1—ペンチル才キシカルボニルァミノ基、 3—メチル 一 1—ペンチル才キシカルボニルァミノ基、. 2ーェチルー 1 一ブトキシカルポニルァミノ基、 2， 2—ジメチルー 1—ブ卜キシカルボニルァミノ基、 又は、 2， 3—ジメチルー 1一ブ卜キ シカルボニルァミノ基であり得、 好適には、 C2-C5アルコキシカルボニルァミノ基であり、 より好適には、 メトキシカルボニルァミノ基又はエトキシカルボニルァミノ基であり、 最も 好適には、 メトキシカルボニルァミノ基である。 In Substituent group i8 of the formula (I) "C 2 - C 7 alkoxycarbonyl § amino group", Karubonirua amino group (- C0MH-) carbon atoms, a substituted radicals in the Ci-C e alkoxy group For example, methoxycarbonylamino group, ethoxycarbonylamino group, 1-propoxycarbonylamino group, 2-propoxycarbonylamino group, 1-butoxycarbonylamino group, 2-butoxycarbonylamino group, 2 —Methyl-1-propoxyl-ponylamino group, 2-methyl-2-propoxyl-ponylamino group, 1-pentyloxycarbonylamino group, 2-pentyloxycarbonylamino group, 3-pentyloxycarbonylamino group, 2-methyl-2-butoxycarbonylamino, 3-methyl-2-butoxycarbonylamino, 1-hexylcarboxycarbonyl Lamino, 2-hexyloxycarbonylamino, 3-hexoxycarbonylamino, 2-methyl-1-pentyloxycarbonylamino, 3-methyl-1-pentyloxycarbonylamino A 2-, 2-ethyl-1-butoxycarbonylamino group, a 2,2-dimethyl-1-butoxycarbonylamino group, or a 2,3-dimethyl-1-butoxycarbonylamino group. in is a C 2 -C 5 alkoxycarbonyl § amino group, more preferably a methoxycarbonyl § amino group or ethoxycarbonyl § amino group, and most preferably a methoxycarbonyl § amino group.
式 （I ) の R'、 R2、 R3及び置換基群 j8の定義における 「N- (C2- C7アルコキシカルボニル) - N- (C,- C6アルキル）ァミノ基」 は、 1個の上記 C C6アルキル基及び Ί個の上記 C2-C7アルコ キシカルポニル基で置換されたァミノ基であり、 例えば、 N-メ卜キシカルポニル- N-メチル アミノ基、 N-メ卜キシカルボニル -N-ェチルァミノ基、 N-メ卜キシカルボニル —プロ ピル）アミノ基、 N-メ卜キシカルボ二ル- N- ( 2—プロピル）アミノ基、 N-メ卜キシカルボ二 ル- N- ( 1—プチル）アミノ基、 N-メ卜キシカルボニル- N- ( 1 —ペンチル）アミノ基、 N-メ卜キ シカルボニル- —へキシル）アミノ基、 M-エトキシカルボニル -N-メチルァミノ基、 N-ェ 卜キシカルボニル ェチルアミノ¾、 N -エトキシカルボニル -N- ( 1 —プロピル）アミノ基、 N-エトキシカルボ二ル- N -（2—プロピル）アミノ基、 N -（1—プロボキシ）カルボニル -N -メチ ルァミノ基、 M- ( 2—プロボキシ）力ルポニル- N-メチルァミノ基、 N- ( 1—ブ卜キシ）カルボ ニル- N-メチルァミノ基、 N -（1 一ペンチル才キシ）カルボニル- N-メチルァミノ基、 又は、 N- ( 1 一へキシルォキシ）カルボニル メチルァミノ基であり得、 好適には、 N- (C2- C5アルコ キシカルボ二ル）- N- ( - C4アルキル）ァミノ基であり、 より好適には、 N-メ卜キシカルボ二 ル -N -メチルァミノ基又は M -メ卜キシカルボニル ェチルァミノ基である。 “N- (C 2 -C 7 alkoxycarbonyl) -N- (C, -C 6 alkyl) amino” in the definition of R ′, R 2 , R 3 and the substituent group j8 in the formula (I) is 1 Amino groups substituted with one of the above CC 6 alkyl groups and Ί of the above C 2 -C 7 alkoxycarbonyl groups, for example, N-methoxycarbonyl-N-methylamino group, N-methoxy Carbonyl-N-ethylamino, N-methoxycarbonyl-propyl) amino, N-methoxycarbonyl-N- (2-propyl) amino, N-methoxycarbonyl-N- (1 —Butyl) amino group, N-methoxycarbonyl-N- (1-pentyl) amino group, N-methoxycarbonyl- —hexyl) amino group, M-ethoxycarbonyl-N-methylamino group, N- Ethoxycarbonylethylamino, N-ethoxycarbonyl-N- (1-propyl) amino group, N-ethoxycarbon -N- (2-propyl) amino group, N- (1-propoxy) carbonyl-N-methylamino group, M- (2-propoxy) -proponyl-N-methylamino group, N- (1-butoxy) It may be a carbonyl-N-methylamino group, an N- (1-pentyloxy) carbonyl-N-methylamino group, or an N- (1-hexyloxy) carbonylmethylamino group, preferably N- (C 2 - C 5 alkoxy Kishikarubo sulfonyl) - N-(- is a C 4 alkyl) Amino group, more preferably, N- main Bok Kishikarubo two Le -N - are main Bok alkoxycarbonyl Echiruamino group - Mechiruamino group or M .
式 ( I ) の置換基群^における ΓΝ- (C, - C6アルキルスルホ二ル）- M -（C, - C6アルキル）ァミノ 基」 は、 1個の上記 Ci- C6アルキル基及び 1個の上記 C,- Csアルキルスルホニル基で置換さ れたァミノ基であり、 例えば、 M-メタンスルホニル- M-メチルァミノ基、 N -メタンスルホ二 ル ェチルァミノ基、 M-メタンスルホニル ( 1—プロピル）アミノ基、 N-メタンスルホ二 ル -N- ( 2—プロピル）アミノ基、 M -メタンスルホニル- N- ( 1—プチル）アミノ基、 N-メタンス ルホニル —ペンチル）アミノ基、 N-メタンスルホニル- —へキシル）アミノ基、 N - エタンスルホニル メチルァミノ基、 N-エタンスルホニル -N-ェチルァミノ基、 N -エタンス ルホニル -N- ( l —プロピル）アミノ基、 M-エタンスルホニル -N -（2—プロピル）アミノ基、 M - ( 1 —プロパン）スルホニル メチルァミノ基、 N- ( 2—プロパン）スルホニル- N-メチルアミ ノ基、 N- ( l—ブタン）スルホニル- N-メチルァミノ基、 —ペンタン）スル木ニル メチ ルァミノ基、 又は、 N- ( 1 —へキサン）スルホニル- N-メチルァミノ基であり得、 好適には、 N- (C,-C4アルキルスルホニル） -Ν-Ο:,-^アルキル）アミノ基であり、 より好適には、 Ν-メタ ンスルホニル メチルァミノ基又は Ν-メ夕ンスルホニル ェチルァミノ基である。 Wherein substituent group (I) ΓΝ- in ^ (C, - C 6 alkylsulfonyl) - M - (C, - C 6 alkyl) Amino group ", one of the CI- C 6 alkyl group and one of the C, - is substituted by C s alkylsulfonyl group Such as M-methanesulfonyl-M-methylamino, N-methanesulfonylethylamino, M-methanesulfonyl (1-propyl) amino, N-methanesulfonyl-N- (2- Propyl) amino group, M-methanesulfonyl-N- (1-butyl) amino group, N-methanesulfonyl-pentyl) amino group, N-methanesulfonyl-—hexyl) amino group, N-ethanesulfonylmethylamino group, N -Ethanesulfonyl-N-ethylamino group, N-ethanesulfonyl-N- (l-propyl) amino group, M-ethanesulfonyl-N- (2-propyl) amino group, M- (1-propane) sulfonylmethylamino group, N- (2-propane) sulfonyl-N-methylamino group, N- (l-butane) sulfonyl-N-methylamino group, —pentane) sulfylnylmethylamino group, or N- ( 1—hexane) sulfonyl-N-methylamino group, preferably N- (C, -C 4 alkylsulfonyl) -Ν-Ο:,-^ alkyl) amino group, more preferably It is a Ν-methanesulfonylmethylamino group or a Ν-methansulfonylethylamino group.
式 （I ) の置換基群 3における ΓΝ- (ハロゲノ Ci-C6アルキルスルホニル） -N- (C,-C6アルキ ル）アミノ基」 は、 上記 M- (C,-C6アルキルスルホニル） -N- (C,-C6アルキル）ァミノ基のアルキ ルスルホニル部分が、 1乃至 7個の上記八ロゲノ基で置換された基であり、 例えば、 M-フル 才ロメタンスルホニル メチルァミノ基、 N-ジフル才ロメタンスルホニル -N-メチルァミノ 基、 N-ジクロロメタンスルホニル -N-メチルァミノ基、 N-ジブロモメタンスルホニル -N-メチ ルァミノ基、 N -トリフル才ロメタンスルホニル -N-メチルァミノ基、 N-卜リフル才ロメタン スルホニル -N-ェチルァミノ基、 N-トリフル才ロメタンスルホニル ( 1—プロピル）ァミノ 基、 N-トリクロロメ夕ンスルホニル メチルァミノ基、 N- ( 2—フル才ロエタンスルホニ ル）- N-メチルァミノ基、 N- ( 2—クロロェタンスルホニル） メチルァミノ基、 N- ( 2—プロ モェタンスルホ二ル）- N-メチルァミノ基、 N- ( 2， 2—ジフル才ロェタンスルホニル） -N-メチ ルァミノ基、 N- ( 2 , 2， 2—トリフル才ロェタンスルホニル） -N-メチルァミノ基、 N- ( 2， 2， 2—卜リクロロエタンスルホニル）- N-メチルァミノ基、 N -（ペンタフル才ロエタンスルホニ ル）- N -メチルァミノ基、 N- ( 3—フル才ロプロパンスルホニル） -N-メチルァミノ基、 N- ( 4— フル才ロブタンスルホニル） -N-メチルァミノ基、 N- ( 5—フル才ロペンタンスルホニル） -N- メチルァミノ基、 又は、 N- ( 6—フル才口へキサンスルホ二ル）- N-メチルァミノ基であり得、 好適には、 1乃至 5個のフル才ロ基又はクロ口基で置換された N- (C,-C4アルキルスルホニ ル）一N-O^- C4アルキル）アミノ基であり、 より好適には、 N-トリフル才ロメタンスルホ二 ル- M-メチルァミノ基又は N -トリフル才ロメタンスルホニル- N-ェチルァミノ基である。 The 置換-(halogeno Ci-C 6 alkylsulfonyl) -N- (C, -C 6 alkyl) amino group in the substituent group 3 of the formula (I) is the above-mentioned M- (C, -C 6 alkylsulfonyl) -N- (C, -C 6 alkyl) alkyl Rusuruhoniru portion of amino group is a substituted group with 1 to 7 of the aforementioned eight Rogeno group, for example, M- full silo methanesulfonyl Mechiruamino group, N- Difluromethanesulfonyl-N-methylamino group, N-dichloromethanesulfonyl-N-methylamino group, N-dibromomethanesulfonyl-N-methylamino group, N-trifluromethanesulfonyl-N-methylamino group, N-trifluromethanemethane Sulfonyl-N-ethylamino, N-trifluromethanesulfonyl (1-propyl) amino, N-trichloromethylsulfonylmethylamino, N- (2-fluoroethanesulfonyl) -N-methylami Group, N- (2-chloroethanesulfonyl) methylamino group, N- (2-promoethanesulfonyl) -N-methylamino group, N- (2,2-difluroethanesulfonyl) -N-methylamino group , N- (2,2,2-trifluroethanesulfonyl) -N-methylamino group, N- (2,2,2-trichloroethanesulfonyl) -N-methylamino group, N- (pentafluroethanesulfonyl) -N-methylamino group, N- (3-full-year-old lopropanesulfonyl) -N-methylamino group, N- (4-full-year-old butanesulfonyl) -N-methylamino group, N- (5-full-year-old lopentanesulfonyl) ) May be -N-methylamino or N- (6-hexaminohexylsulfonyl) -N-methylamino, preferably substituted with 1 to 5 fluoro or chloro groups. has been N- (C, -C 4 alkyl sulfonyl Le) Single NO ^ - C 4 alkyl) An amino group, and more preferably, N- triflic old Rometansuruho two Le - M- Mechiruamino group or N - triflic silo methanesulfonyl - is N- Echiruamino group.
式 （I ) の置換基群 α及び置換基群 /3における 「C2-C7アルキルカルボニル基」 は、 上記 C,-C6アルキル基で置換されたカルボニル基 （-C0-) であり、 例えば、 メチルカルポニル基、 ェチルカルボニル基、 1—プロピルカルボニル基、 2—プロピルカルボニル基、 1 —ブチル カルボニル基、 2—ブチルカルボニル基、 2—メチル— 1 —プロピルカルボニル基、 2—メ チルー 2—プロピルカルポニル基、 1 一ペンチルカルボニル基、 2—ペンチルカルポニル基、 3—ペンチルカルボニル基、 2—メチルー 2—ブチルカルボニル基、 3—メチル— 2—プチ ルカルポニル基、 1 —へキシルカルボニル基、 2—へキシルカルポニル基、 3—へキシルカ ルボニル基、 2—メチル— Ί —ペンチルカルポニル基、 3—メチルー 1 —ペンチルカルポ二 ル基、 2—ェチル— 1 一プチルカルポニル基、 2， 2—ジメチルー 1 —ブチルカルボニル基、 又は、 2， 3—ジメチルー 1 —プチルカルポニル基であり得、 好適には、 C2-C5アルキルカル ボニル基であり、 より好適には、 メチルカルポニル基又はェチルカルボニル基であり、 最も 好適には、 メチルカルポニル基である。 The “C 2 -C 7 alkylcarbonyl group” in the substituent group α and the substituent group / 3 of the formula (I) is a carbonyl group (-C0-) substituted with the above-mentioned C, -C 6 alkyl group, For example, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, 1-propylcarbonyl, 2-propylcarbonyl, 1-butyl Carbonyl group, 2-butylcarbonyl group, 2-methyl-1-propylcarbonyl group, 2-methyl-2-propylcarbonyl group, 1-pentylcarbonyl group, 2-pentylcarbonyl group, 3-pentylcarbonyl group, 2-methyl- 2-butylcarbonyl group, 3-methyl-2-butylcarbonyl group, 1-hexylcarbonyl group, 2-hexylcarbonyl group, 3-hexylcarbonyl group, 2-methyl-Ί-pentylcarbonyl group, 3-methyl- It may be a 1-pentylcarboxyl group, a 2-ethyl-1 monobutylcarbonyl group, a 2,2-dimethyl-1-butylcarbonyl group, or a 2,3-dimethyl-1-butylcarbonyl group, preferably C 2 -C a 5 alkyl Cal Boniru group, more preferably a Mechirukaruponiru group or E chill carbonyl group, and most preferably Is a Mechirukaruponiru group.
式 （I ) の置換基群 α及び置換基群 ι8における 「C2- C7アルキルアミノカルボニル基」 は、 上記 C,-C6アルキルアミノ基で置換されたカルボニル基 （-C0-) であり、 例えば、 メチルァ ミノカルボニル基、 ェチルァミノカルボニル基、 1 —プロピルアミノカルポニル基、 2—プ 口ピルアミノカルボニル基、 1—プチルァミノカルボ二ル基、 2—プチルァミノカルボニル 基、 2—メチルー Ί —プロピルアミノカルボニル基、 2—メチルー 2—プロピルアミノカル ボニル基、 1 一ペンチルァミノカルボニル基、 2—ペンチルァミノカルボニル基、 3—ペン チルァミノカルボニル基、 2—メチル— 2—プチルァミノカルボニル基、 3—メチルー 2— プチルァミノカルボ二ル基、 1—へキシルァミノカルボニル基、 2—へキシルァミノ力ルポ ニル基、 3—へキシルァミノカルボニル基、 2—メチルー 1 一ペンチルァミノカルボニル基、 3—メチルー 1 —ペンチルァミノカルボニル基、 2—ェチル— 1 —プチルァミノカルボニル 基、 2， 2—ジメチルー Ί—プチルァミノカルボニル基、 又は、 2， 3—ジメチル— 1 —プチ ルァミノカルボニル基であり得、 好適には、 C2-C5アルキルアミノカルボニル基であり、 よ り好適には、 メチルァミノカルボニル基又はェチルァミノカルボニル基であり、 最も好適に は、 メチルァミノカルポニル基である。 The “C 2 -C 7 alkylaminocarbonyl group” in the substituent group α and the substituent group ι8 in the formula (I) is a carbonyl group (—C0—) substituted with the above C, —C 6 alkylamino group. For example, methylaminocarbonyl group, ethylaminocarbonyl group, 1-propylaminocarbonyl group, 2-propylamino group, 1-butylaminocarbonyl group, 2-butylaminocarbonyl group, 2 —Methyl-Ί—propylaminocarbonyl group, 2-methyl-2-propylaminocarbonyl group, 1-pentylaminocarbonyl group, 2-pentylaminocarbonyl group, 3-pentylaminocarbonyl group, 2-methyl-2 —Butylaminocarbonyl, 3-methyl-2-butylaminocarbonyl, 1-hexylaminocarbonyl, 2-hexylaminocarbonyl, 3- Xylaminocarbonyl group, 2-methyl-1-pentylaminocarbonyl group, 3-methyl-1-pentylaminocarbonyl group, 2-ethyl-1-butylaminocarbonyl group, 2,2-dimethyl-p-butylamino It may be a carbonyl group or a 2,3-dimethyl-1-butylaminocarbonyl group, preferably a C 2 -C 5 alkylaminocarbonyl group, more preferably a methylaminocarbonyl group or An ethylaminocarbonyl group, most preferably a methylaminocarbonyl group.
式 （I ) の置換基群 α及び置換基群 における Γジ（C,- C6アルキル）ァミノカルボニル基」 は、 上記ジ（C,- Ceアルキル）アミノ基 （当該アルキル基は、 同一又は異なる） で置換された 力ルポニル基 (普) であり、 例えば、 (ジメチルァミノ) カルボニル基、 (M -メチル -N -ェ チルァミノ）カルポニル基、 （メチルプロピルァミノ） カルボニル基 [例えば、 —プロ ピル）- N-メチルァミノ] 力ルポニル基等]、 （ジェチルァミノ） カルボニル基、 （ェチルプロ ピルァミノ） カルボニル基 [例えば、 [M- ( 1 —プロピル) - N-ェチルァミノ] カルボニル基 等]、 （ジプロピルアミノ） カルボニル基 [例えば、 [ジ（1—プロピル）ァミノ] カルボニル 基、 [ジ（2—プロピル）ァミノ] カルボニル基等]、 [ジ（1 一プチル）ァミノ] カルボニル基、 [ジ（2—プチル）ァミノ] カルボニル基、 [ジ（2—メチルー 1—プロピル）ァミノ] カルボ ニル基、 [ジ（2—メチルー 2—プロピル）ァミノ] カルポニル基、 [ジ（1 —ペンチル）アミ ノ] カルボニル基、 [ジ（2—ペンチル）ァミノ] カルボニル基、 [ジ（2—メチル— 1 —プチ ル）ァミノ] カルボニル基、 [ジ（3—ペンチル）ァミノ] カルボ二ル基、 [ジ（1 ーェチルー 2 一プロピル）ァミノ] カルボニル基、 [ジ（1 —へキシル）ァミノ] カルボニル基、 [ジ（2—へ キシル）ァミノ] カルボニル基、 [ジ（3—へキシル）ァミノ] カルボ二ル基、 [ジ（2—メチル 一 1 一ペンチル）ァミノ] カルボ二ル基、 [ジ（3—メチル一 1一ペンチル）ァミノ] カルボ二 ル基、 [ジ（4—メチル— 1 一ペンチル）ァミノ] カルボ二ル基、 [ジ（2—メチルー 2 _ペン チル）ァミノ〕 カルボニル基、 [ジ（3—メチルー 2—ペンチル）ァミノ] カルボニル基、 [ジ ( 4—メチル— 2—ペンチル）ァミノ] カルボニル基、 [ジ（2， 2—ジメチルー 1 一プチル）ァ ミノ] カルボ二ル基、 [ジ（3， 3—ジメチルー 1 一プチル）ァミノ] カルボニル基、 [ジ（2， 3—ジメチル— 1 —プチル）ァミノ] カルボ二ル基、 又は、 [ジ（2—ェチル— 1 —プチル）ァ ミノ] カルボニル基であり得、 好適には、 ジ（Ci-C4アルキル）アミノカルポニル基 （当該ァ ルキル基は、 同一又は異なる） であり、 より好適には （ジメチルァミノ） カルボニル基又は (ジェチルァミノ） カルボニル基であり、 最も好適には、 (ジメチルァミノ) カルボニル基 である。 The “di (C, -C 6 alkyl) aminocarbonyl group in the substituent group α and the substituent group in the formula (I)” is a di (C, -C e alkyl) amino group (the alkyl group is the same Or different), for example, a (dimethylamino) carbonyl group, a (M-methyl-N-ethylamino) carbonyl group, a (methylpropylamino) carbonyl group [for example, Pill) -N-methylamino] carbonyl group, etc.), (getylamino) carbonyl group, (ethylpropylamino) carbonyl group [eg, [M- (1-propyl) -N-ethylamino] carbonyl group, etc.], (dipropylamino ) Carbonyl group [for example, [di (1-propyl) amino] carbonyl group, [di (2-propyl) amino] carbonyl group, etc.], [di (1 butyl) amino] carbonyl group, [di (2 Heptyl) Amino] carbonyl group, [di (2-methyl-1-propyl) Amino] carbonitrile Nyl group, [di (2-methyl-2-propyl) amino] carbonyl group, [di (1-pentyl) amino] carbonyl group, [di (2-pentyl) amino] carbonyl group, [di (2-methyl- 1- (butyl) amino] carbonyl group, [di (3-pentyl) amino] carbonyl group, [di (1-ethyl-2-propyl) amino] carbonyl group, [di (1-hexyl) amino] carbonyl group , [Di (2-hexyl) amino] carbonyl group, [di (3-hexyl) amino] carbonyl group, [di (2-methyl-111pentyl) amino] carbonyl group, [di ( 3-methyl-1-pentyl) amino] carbonyl group, [di (4-methyl-1-pentyl) amino] carbonyl group, [di (2-methyl-2-pentyl) amino] carbonyl group, [ Di (3-methyl-2-pentyl) amino] carbonyl group, [di (4-me Tyl-2-pentyl) amino] carbonyl group, [di (2,2-dimethyl-1 butyl) amino] carbonyl group, [di (3,3-dimethyl-1 butyl) amino] carbonyl group, [di (2,3-Dimethyl-1-butyl) amino] carbonyl group or [di (2-ethyl-1-butyl) amino] carbonyl group, preferably di (Ci-C 4 An alkyl) aminocarbonyl group (the alkyl groups are the same or different), more preferably a (dimethylamino) carbonyl group or a (getylamino) carbonyl group, and most preferably a (dimethylamino) carbonyl group.
式 （I ) の置換基群ァにおける Γヒドロキシ C「C6アルコキシ基」 は、 1乃至 4個の水酸 基で置換された上記 C,-C6アルコキシ基であり、 例えば、 ヒドロキシメ卜キシ基、 ヒドロキ シェ卜キシ基 （例えば、 1 —ヒドロキシェ卜キシ基、 2—ヒドロキシェ卜キシ基）、 ジヒド 口キシェ卜キシ基 （例えば、 1 , 2—ジヒドロキシエトキシ基等）、 ヒドロキシプロポキシ基The hydroxy C “C 6 alkoxy group” in the substituent group (a) of the formula (I) is the above C, —C 6 alkoxy group substituted with 1 to 4 hydroxyl groups, for example, hydroxymethoxy Group, hydroxyoxy group (for example, 1-hydroxyethoxy group, 2-hydroxyethoxy group), dihydroxy mouthoxy group (for example, 1,2-dihydroxyethoxy group, etc.), hydroxypropoxy group
(例えば、 1—ヒドロキシ— 1—プロポキシ基、 2—ヒドロキシ— 1—プロポキシ基、 3— ヒドロキシ一 1 一プロポキシ基、 1—ヒドロキシー 2—プロポキシ基等）、 ジヒドロキシプ 口ポキシ基 （例えば、 2， 3—ジヒドロキシ— 1—プロポキシ基等）、 ヒドロキシプ卜キシ基(Eg, 1-hydroxy-1-propoxy group, 2-hydroxy-1-propoxy group, 3-hydroxy-1-propoxy group, 1-hydroxy-2-propoxy group, etc.), dihydroxypropoxy group (eg, 2, 3-dihydroxy-1-propoxy group, etc.), hydroxybutoxy group
(例えば、 1ーヒドロキシ— 1ープ卜キシ基、 2—ヒドロキシ— 1—ブトキシ基、 3—ヒド 口キシ一 1 —ブトキシ基、 4—ヒドロキシ一 1 ーブ卜キシ基、 1—ヒドロキシ一 2—ブ卜キ シ基、 3—ヒドロキシ— 2—ブトキシ基、 4ーヒドロキシー 2—ブトキシ基等）、 3—ヒド 口キシ一 2—メチルー 1一プロポキシ基、 1ーヒドロキシ— 2—メチル— 2—プロポキシ基、 ジヒドロキシブ卜キシ基 （例えば、 2 , 3—ジヒドロキシー 1 —ブトキシ基、 2， 4一ジヒド 口キシ一 1 一ブトキシ基、 3， 4ージヒドロキシー 1 —ブトキシ基等）、 5—ヒドロキシ— 1 —ペンチル才キシ基、 5—ヒドロキシー 2—ペンチル才キシ基、 5—ヒドロキシー 3—ペン チルォキシ基、 4， 5—ジヒドロキシ— 1一ペンチル才キシ基、 3， 4， 5—卜リヒドロキシ 一 1 —ペンチル才キシ基、 4ーヒドロキシー 2—メチルー 2—ブトキシ基、 4—ヒドロキシ — 3—メチル一 2—ブトキシ基、 6—ヒドロキシー 1一へキシル才キシ基、 6—ヒドロキシ 一 2一へキシル才キシ基、 6—ヒドロキシー 3—へキシル才キシ基、 5—ヒドロキシ一 2― メチルー 1 一ペンチル才キシ基、 5—ヒドロキシ一 3—メチルー 1 一ペンチル才キシ基、 4 ーヒドロキシ一 2—ェチル一 1 —ブトキシ基、 4—ヒドロキシ— 2， 2—ジメチル一 1 —ブ 卜キシ基、 4—ヒドロキシー 2， 3—ジメチル一 1 —ブトキシ基、 又は、 5， 6—ジヒドロキ シ— Ί—へキシル才キシ基であり得、 好適には、 ヒドロキシ C,- C4アルコキシ基 （当該ヒド ロキシ C,-C4アルコキシ基は、 1乃至 3個の水酸基で置換された C,-C4アルコキシ基を示 す） であり、 より好適には、 ヒドロキシメトキシ基、 ヒドロキシェ卜キシ基、 ジヒドロキシ ェ卜キシ基、 ヒドロキシプロポキシ基、 ジヒドロキシプロポキシ基、 ヒドロキシブ卜キシ基、 又は、 ジヒドロキシブ卜キシ基であり、 さらに好適には、 ヒドロキシメ卜キシ基、 ヒドロキ シェ卜キシ基 （特に、 2—ヒドロキシェ卜キシ基） 又はヒドロキシプロポキシ基 （特に、 3 —ヒドロキシ一 1 一プロポキシ基） である。 (For example, 1-hydroxy-1-butoxy group, 2-hydroxy-1-butoxy group, 3-hydroxy 1-butoxy group, 4-hydroxy-11-butoxy group, 1-hydroxy1-2- Butoxy group, 3-hydroxy-2-butoxy group, 4-hydroxy-2-butoxy group, etc.), 3-hydroxy-2-methyl-1-propoxy group, 1-hydroxy-2-methyl-2-propoxy group, Dihydroxybutoxy group (for example, 2,3-dihydroxy-1-butoxy group, 2,4-dihydroxyl-oxy-l-butoxy group, 3,4-dihydroxy-1-butoxy group, etc.), 5-hydroxy-1-pentyl 5-hydroxy-2-pentyloxy, 5-hydroxy-3-pentyloxy, 4,5-dihydroxy-1-pentyl, 3,4,5-trihydroxy-11-pentyl Xyl group 4-hydroxy-2-methyl-2-butoxy group, 4-hydroxy - 3-methyl-one 2-butoxy group, 6-hydroxy-1 one hexyl old alkoxy group, 6-hydroxy 1 2 1-hexyl group, 6-hydroxy-3-hexyl group, 5-hydroxy-1 2-methyl-1 1-pentyl group, 5-hydroxy-13-methyl-1 1-pentyl group, 4-hydroxy 1-Ethyl-1-butoxy, 4-hydroxy-2,2-dimethyl-11-butoxy, 4-hydroxy-2,3-dimethyl-11-butoxy or 5,6-dihydroxy Ί- be a hexyl old alkoxy group to suitably, hydroxy C, - C 4 alkoxy group (said hydrate proxy C, -C 4 alkoxy groups, C substituted with 1 to 3 hydroxyl groups, -C 4 is an alkoxy group shows the), more preferably, hydroxy methoxy, hydroxy E Bok alkoxy group, dihydroxy E Bok alkoxy group, hydroxypropoxy group, dihydroxypropoxy group, hydroxybutyl Bok alkoxy group, or a dihydrazide And more preferably a hydroxymethoxy group, a hydroxyloxy group (especially a 2-hydroxyethoxy group) or a hydroxypropoxy group (especially a 3-hydroxy-11-propoxy group). It is.
式 （I ) の置換基群 Tにおける Γヒドロキシ C,-C6アルキルアミノ基」 は、 Ί乃至 4個の 水酸基で置換された上記 C,-C6アルキルァミノ基であり、 例えば、 ヒドロキシメチルァミノ 基、 ヒドロキシェチルァミノ基 （例えば、 1 ーヒドロキシェチルァミノ基、 2—ヒドロキシ ェチルァミノ基）、 ジヒドロキシェチルァミノ基 （例えば、 1， 2—ジヒドロキシェチルアミ ノ基等）、 ヒドロキシプロピルアミノ基 （例えば、 1 —ヒドロキシー 1 一プロピルアミノ基、The “hydroxy C, -C 6 alkylamino group” in the substituent group T of the formula (I) is the above-mentioned C, -C 6 alkylamino group substituted with Ί to 4 hydroxyl groups, for example, hydroxymethylamino Group, hydroxyethylamino group (eg, 1-hydroxyethylamino group, 2-hydroxyethylamino group), dihydroxyethylamino group (eg, 1,2-dihydroxyethylamino group, etc.), hydroxy Propylamino group (for example, 1-hydroxy-1 monopropylamino group,
2—ヒドロキシー 1 —プロピルアミノ基、 3—ヒドロ午シ一 Ί —プロピルアミノ基、 Ί —ヒ ドロキシー 2—プロピルアミノ基等)、 ジヒドロキシプロピルアミノ基 （例えば、 2，3—ジ ヒドロキシー 1 —プロピルアミノ基等）、 ヒドロキシブチルァミノ基 （例えば、 1 ーヒドロ キシ一 1 —プチルァミノ基、 2—ヒドロキシ一 Ί —ブチルァミノ基、 3—ヒドロキシ一 1 一 プチルァミノ基、 4ーヒドロキシー 1 一プチルァミノ基、 1 —ヒドロキシー 2—プチルアミ ノ基、 3—ヒドロキシー 2—プチルァミノ基、 4—ヒドロキシ一 2—プチルァミノ基等）、2-hydroxy-1-propylamino group, 3-hydroxyamino group, propylamino group, Ί-hydroxy-2-propylamino group, etc., dihydroxypropylamino group (for example, 2,3-dihydroxy-1-propylamino) Group), hydroxybutylamino group (for example, 1-hydroxy-11-butylamino group, 2-hydroxy-1-butylamino group, 3-hydroxy1-1-butylamino group, 4-hydroxy-1-butylamino group, 1-hydroxy-2 —Butylamino group, 3-hydroxy-2-butylamino group, 4-hydroxy-12-butylamino group, etc.),
3—ヒドロキシ一 2—メチルー 1 —プロチルァミノ基、 1 —ヒドロキシー 2—メチル一 2— プロチルァミノ基、 ジヒドロキシプチルァミノ基 （例えば、 2， 3—ジヒドロキシ一 1 —ブ チルァミノ基、 2， 4—ジヒドロキシ— 1 —プチルァミノ基、 3， 4—ジヒドロキシ一 1 ープ チルァミノ基等）、 5—ヒドロキシ— 1 —ペンチルァミノ基、 5—ヒドロキシ— 2—ペンチ ルァミノ基、 5—ヒドロキシ一 3—ペンチルァミノ基、 4 , 5—ジヒドロキシ一 1 —ペンチ ルァミノ基、 3， 4， 5—卜リヒドロキシ一 1 一ペンチルァミノ基、 4ーヒドロキシ一 2—メ チル— 2—ブチルァミノ基、 4—ヒドロキシー 3—メチル—2—プチルァミノ基、 6—ヒド 口キシ一 1 一へキシルァミノ基、 6—ヒドロキシ一 2—へキシルァミノ基、 6—ヒドロキシ - 3—へ,キシルァミノ基、 5—ヒドロキシー 2—メチルー 1 —ペンチルァミノ基、 5—ヒド 口キシ— 3—メチル一 1 一ペンチルァミノ基、 4ーヒドロキシー 2—ェチル— 1 —プチルァ ミノ基、 4ーヒドロキシ一 2， 2—ジメチル一 1一プチルァミノ基、 4ーヒドロキシー 2 , 3 一ジメチルー 1一プチルァミノ基、 又は、 5， 6—ジヒドロキシー 1—へキシルァミノ基で ぁリ得、 好適には、 ヒドロキシ C,- C4アルキルアミノ基 （当該ヒドロキシ C,-C4アルキルァ ミノ基は、 1乃至 3個の水酸基で置換された C,-C4アルキルアミノ基を示す） であり、 より 好適には、 ヒドロキシメチルァミノ基、 ヒドロキシェチルァミノ基、 ジヒドロキシェチルァ ミノ基、 ヒドロキシプロピルアミノ基、 ジヒドロキシプロピルアミノ基、 ヒドロキシブチル アミノ基、 又は、 ジヒドロキシブチルァミノ基であり、 さらに好適には、 ヒドロキシメチル アミノ基、 ヒドロキシェチルァミノ基 （特に、 2—ヒドロキシェチルァミノ基） 又はヒドロ キシプロピルアミノ基 （特に、 3—ヒドロキシー 1一プロピルアミノ基） である。 3-hydroxy-12-methyl-1-protylamino group, 1-hydroxy-2-methyl-12-propylamino group, dihydroxybutylamino group (for example, 2,3-dihydroxy-11-butylamino group, 2,4-dihydroxy— 1-butylamino, 3,4-dihydroxy-1-pentylamino, etc.), 5-hydroxy-1-pentylamino, 5-hydroxy-2-pentylamino, 5-hydroxy-3-pentylamino, 4,5 —Dihydroxy-1- 1-pentylamino group, 3,4,5-trihydroxy-1-pentylamino group, 4-hydroxy-12-methyl-2-butylamino group, 4-hydroxy-3-methyl-2-butylamino group, 6 —Hyd mouth 1 1-hexylamino group, 6-hydroxy-12-hexylamino group, 6-hydroxy-3-hemi, xylamino group 5-hydroxy-2-methyl-1 - Penchiruamino group, 5-hydrin port carboxymethyl - 3-methyl-one 1 one Penchiruamino group, 4-hydroxy-2-Echiru - 1 - Puchirua A amino group, a 4-hydroxy-1,2,2-dimethyl-11-butylamino group, a 4-hydroxy-2,3-dimethyl-1-butylamino group, or a 5,6-dihydroxy-1-hexylamino group; And a hydroxy C, -C 4 alkylamino group (the hydroxy C, -C 4 alkylamino group represents a C, -C 4 alkylamino group substituted with 1 to 3 hydroxyl groups). Is a hydroxymethylamino group, a hydroxyethylamino group, a dihydroxyethylamino group, a hydroxypropylamino group, a dihydroxypropylamino group, a hydroxybutylamino group, or a dihydroxybutylamino group, more preferably Is a hydroxymethylamino group, a hydroxyethylamino group (especially a 2-hydroxyethylamino group) or a hydroxy A propylamino group (especially a 3-hydroxy-1-propylamino group).
式一 C (CF3) 2 (X)で表される基の置換位置は、 好適には、 当該基が結合するフエニル基の 3 または 4位であり、 最も好適には、 4位である。 また、 式一 C (CF3) 2 (X)で表される基は、 好 適には、 一 C (CF3) 2 (0H)基である。 本発明の一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容されるエステルが、 塩基性基 を有する場合、 酸と反応させて塩に変換することができ、 本発明の一般式 （I ) で表される 化合物又はその薬理上許容されるエステルが、 酸性基を有する場合、 塩基と反応させて塩に 変換することができる。 これらの塩が疾病の治療に用いられる場合、 これらは薬理上許容さ れるものでなければならない。 The substitution position of the group represented by the formula C (CF 3 ) 2 (X) is preferably the 3- or 4-position of the phenyl group to which the group is bonded, and most preferably the 4-position. Further, the group represented by the formula C (CF 3 ) 2 (X) is preferably a C (CF 3 ) 2 (0H) group. When the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable ester thereof has a basic group, it can be converted to a salt by reacting with an acid. )) Or a pharmaceutically acceptable ester thereof having an acidic group can be converted into a salt by reacting with a base. If these salts are used in the treatment of disease, they must be pharmacologically acceptable.
本発明の一般式 （I ) で表される化合物の塩基性基と形成される塩は、 好適には、 例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 沃化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩；過塩素酸塩；硫酸 塩；若しくは燐酸塩のような無機酸塩；メタンスルホン酸塩、 卜リフル才ロメタンスルホン 酸塩、 エタンスルホン酸塩等の弗素原子で置換されてもよい C,-C6アルカンスルホン酸との 塩；ベンゼンスルホン酸塩、 P-トルエンスルホン酸塩等の C,- C4アルキルで置換されてもよ い C6- Ci。ァリ—ルスルホン酸との塩；酢酸塩； りんご酸塩；フマール酸塩：コハク酸塩；ク ェン酸塩；酒石酸塩；蓚酸塩；若しくはマレイン酸塩のような有機酸塩；又は、 ダリシン塩、 リジン塩、 アルギニン塩、 オル二チン塩、 グルタミン酸塩、 ァスパラギン酸塩等のアミノ酸 塩であり得、 より好適には、 ハロゲン化水素酸塩である。 The salt formed with the basic group of the compound represented by the general formula (I) of the present invention is preferably, for example, hydrohalic acid such as hydrochloride, hydrobromide and hydroiodide Salts; nitrates; perchlorates; sulfates; or inorganic salts such as phosphates; methanesulfonates, trifluromethanesulfonates, ethanesulfonates, and the like; , -C 6 salt with alkanesulfonic acid; C 6 -Ci which may be substituted with C, -C 4 alkyl such as benzenesulfonic acid salt and P-toluenesulfonic acid salt. Salts with arylsulfonic acids; acetates; malates; fumarates: succinates; citrates; tartrates; oxalates; or organic acid salts such as maleates; It can be an amino acid salt such as a salt, a lysine salt, an arginine salt, an ordinine salt, a glutamate, an aspartate, and more preferably a hydrohalide.
本発明の一般式 （I ) で表される化合物の酸性基と形成される塩は、 好適には、 例えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム 塩等のアル力リ土類金属塩；アルミ二ゥ厶墀；鉄塩；亜鉛塩；銅塩；ニッケル塩；若しくは コバルト塩のような金属塩；アンモニゥ厶塩等の無機アミン塩；若しくは、 t一才クチルァ ミン塩、 ジベンジルァミン塩、 モルホリン塩、 ダルコサミン塩、 フエニルダリシンアルキル  The salt formed with the acidic group of the compound represented by the general formula (I) of the present invention is preferably, for example, an alkali metal salt such as a sodium salt, a potassium salt, and a lithium salt; a calcium salt, a magnesium salt, and the like. Alkaline earth metal salts; aluminum salts; iron salts; zinc salts; copper salts; nickel salts; metal salts such as cobalt salts; inorganic amine salts such as ammonium salts; Min salt, Dibenzylamine salt, Morpholine salt, Darcosamine salt, Phenyldaricin alkyl
4 エステル塩、 エチレンジァミン塩、 N—メチルダルカミン塩、 グァニジン塩、 ジェチルアミ ン塩、 卜リエチルァミン塩、 ジシクロへキシルァミン塩、 Ν, Ν ' —ジベンジルエチレンジ アミン塩、 クロ口プロ力イン塩、 プロ力イン塩、 ジエタノールアミン塩、 Ν—べンジルフエ ネチルァミン塩、 ピぺラジン塩、 テ卜ラメチルアンモニゥ厶塩、 卜リス （ヒドロキシメチ ル） ァミノメタン塩等の有機アミン塩のようなアミン塩；又は、 グリシン塩、 リジン塩、 ァ ルギニン塩、 オル二チン塩、 グルタミン酸塩、 ァスパラギン酸塩等のアミノ酸塩であり得、 より好適には、 アルカリ金属塩である。 Four Ester salt, Ethylenediamine salt, N-Methyldalcamine salt, Guanidine salt, Getylamine salt, Triethylamine salt, Dicyclohexylamine salt, Ν, Ν'-Dibenzylethylenediamine salt, Black mouth pro-force salt, Professional strength Amine salts such as organic amine salts such as sulfonic acid salts, diethanolamine salts, perbenzylphenethylamine salts, piperazine salts, tetramethylammonium salts, tris (hydroxymethyl) aminoamino salts; or glycine It may be an amino acid salt such as a salt, a lysine salt, an arginine salt, an ordinine salt, a glutamate, an aspartate, and more preferably an alkali metal salt.
本発明の一般式 （I) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルは、 大気中に放置することにより、 若しくは、 再結晶時に水分を吸着し、 水和物を形成すること があるが、 これらの水和物も本発明に含まれる。 さらに、 本発明の化合物は他の溶媒を取り 込んで溶媒和物を形成することがあるが、 これらの溶媒和物も本発明に含まれる。  The compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof is allowed to stand in the air or to absorb water during recrystallization to form a hydrate. However, these hydrates are also included in the present invention. Furthermore, the compounds of the present invention may incorporate other solvents to form solvates, which are also included in the present invention.
本発明の化合物が 1個以上の不斉中心を有する場合、 光学異性体 （ジァステレオマ一を含 む） が存在し、 これら異性体及びその混合物は、 式 （I) のような単一の式で記載される。 本発明は、 これらの各異性体及び任意の割合のそれらの混合物 （ラセミ体を含む） のいずれ も包含する。 本発明は、 一般式 （I) で表される化合物のエステルを含む。 これらのエステルは、 一般 式 （I) で表される化合物の水酸基又はカルボキシル基が、 当該分野で周知の方法に従い、 保護基の付加により修飾された化合物である （例えば、 "Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition ' Theodora . Greene and Peter G. . Wuts, 1991， John Wi ley & Sons, Inc. )。  When the compound of the present invention has one or more asymmetric centers, optical isomers (including diastereomers) exist, and these isomers and mixtures thereof are represented by a single formula such as the formula (I). be written. The present invention includes each of these isomers and mixtures thereof (including racemates) in any ratio. The present invention includes an ester of the compound represented by the general formula (I). These esters are compounds in which the hydroxyl group or carboxyl group of the compound represented by the general formula (I) is modified by adding a protecting group according to a method well known in the art (for example, "Protective Groups in Organic Synthesis"). , Second Edition 'Theodora. Greene and Peter G.. Wuts, 1991, John Wiley & Sons, Inc.).
この保護基の性質には特に限定はない。 但し、 このエステルが疾病の治療での使用に用い られる場合は、.薬理上許容されるものでなければならず、 例えば、 この保護基は、 当該化合 物を哺乳動物の生体内に投与した際に代謝過程 （例えば、 加水分解） で脱離し、 一般式 （I ) で表される化合物又はその塩を生成し得るものでなければならない。 すなわち、 薬理上許 容されるエステルは、 本発明の一般式 （I) で表される化合物の 「プロドラッグ」 である。 しかしながら、 本発明の一般式 （I) で表される化合物のエステルが、 疾病の治療以外に用 いられる場合 （例えば、 他の化合物の製造のための中間体として用いられる場合） は、 この エステルは薬理上許容されるものである必要はない。  The nature of this protecting group is not particularly limited. However, if the ester is to be used for the treatment of a disease, it must be pharmacologically acceptable; for example, the protecting group may be present when the compound is administered to a mammalian organism. It must be capable of forming a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof by elimination in a metabolic process (for example, hydrolysis). That is, the pharmacologically acceptable ester is a “prodrug” of the compound represented by the general formula (I) of the present invention. However, when the ester of the compound represented by the general formula (I) of the present invention is used for other than treatment of a disease (for example, when used as an intermediate for the production of another compound), Need not be pharmacologically acceptable.
本発明の一般式 （I) で表される化合物のエステルが薬理上許容されるものであるかどう かは、 容易に決定される。 当該化合物をラット又はマヴスのような実験動物に静脈内投与し 、 動物の体液を調べ、 本発明の一般式 （I) で表される化合物又はその薬理上許容される塩 が検出された場合、 当該化合物は薬理上許容されるエステルであると判断される。 Whether or not the ester of the compound represented by formula (I) of the present invention is pharmacologically acceptable is easily determined. The compound is intravenously administered to an experimental animal such as a rat or Mavus, and the body fluid of the animal is examined. The compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof Is detected, it is determined that the compound is a pharmacologically acceptable ester.
本発明の一般式 （I ) で表される化合物はエステルに変換することができ、 そのエステル は、 例えば、 当該化合物の水酸基がエステル化された化合物であり得る。 エステル残基は、 エステル化された合物が中間体として使用される場合には、 一般的保護基であり得、 また、 エステル化された化合物が薬理上許容されるものである場合には、 生体内の代謝過程 （例え ば、 加水分解） で脱離し得る保護基であり得る。  The compound represented by the general formula (I) of the present invention can be converted into an ester, and the ester can be, for example, a compound in which the hydroxyl group of the compound is esterified. The ester residue may be a general protecting group if the esterified compound is used as an intermediate, or if the esterified compound is pharmacologically acceptable, It may be a protecting group that can be eliminated by metabolic processes in the living body (for example, hydrolysis).
上記一般的保護基は、 加水分解、 加水素分解、 電気分解、 光分解のような化学的条件下で 脱離し得るエステル保護基である。 水酸基が修飾された一般式 （I ) で表される化合物の製 造に用いられるこれら一般的保護基は、 好適には、 例えば、 以下のもの ある：  The above general protecting groups are ester protecting groups that can be eliminated under chemical conditions such as hydrolysis, hydrogenolysis, electrolysis, and photolysis. These general protecting groups used in the preparation of the compounds of the general formula (I) in which the hydroxyl groups have been modified are preferably, for example, the following:
( i ) ホルミル、 ァセチル、 プロピ才ニル、 プチリル、 イソプチリル、 ペンタノィル、 ビバ ロイル、 バレリル、 イソバレリル、 才ク夕ノィル、 ノナノィル， デカノィル、 3-メチルノナ ノィル、 8-メチルノナノィル、 3-ェチル才クタノィル、 3 , 7-ジメチル才クタノィル、 ゥンデ カノィル、 ドデカノィル、 卜リデカノィル、 テ卜ラデカノィル、 ペン夕デカノィル、 へキサ デカノィル、 1 -メチルペンタデカノィル、 〗4-メチルペンタデカノィル、 1 3， 1 3-ジメチルテ トラデカノィル、 ヘプ夕デカノィル、 1 5-メチルへキサデカノィル、 才クタデカノィル、 1 - メチルヘプタデカノィル、 ノナデカノィル、 エイコサノィル、 へネィコサノィル等の 1乃至 2 5個の炭素原子を有するアルキルカルボニル基；フマレー卜、 マレ一卜、 才キサレー卜、 マロネー卜、 スクシネー卜等の飽和若しくは不飽和 C2-C,。ジカルボン酸のエステル形成残基(i) Formyl, acetyl, propynyl, butyryl, isoptyryl, pentanoyl, vivaroyl, valeryl, isovaleryl, cynoyl, nonanoyl, decanoyl, 3-methylnonanoyl, 8-methylnonanoyl, 3-methylnonyl, 3-methylyl, 3,3 7-Dimethyl octanoyl, nddecanyl, dodecanoyl, tridecanoyl, tetradecanoyl, pendudecanoyl, hexadecanoyl, 1-methylpentadecanoyl,〗 4-methylpentadecanoyl, 13,13-dimethylte Alkyl carbonyl groups having 1 to 25 carbon atoms such as tradecanyl, heptanedecanoyl, 15-methylhexadecanoyl, lactate decanoyl, 1-methylheptadecanoyl, nonadecanoyl, eicosanoyl, henicosanoyl and the like; fumarate, maleate I'm sorry Leh Bok, Marone Bok, saturated or unsaturated C 2 -C of Sukushine Bok like,. Ester-forming residue of dicarboxylic acid
；クロロアセチル、 ジクロロアセチル、 トリクロロアセチル、 トリフル才ロアセチル等のァ ルキル部分が 1個以上のハロゲノ基で置換された 1乃至 2 5個の炭素原子を有するハロゲノ アルキルカルボニル基；メ卜キシァセチル等のアルキル部分が Ί個以上の上記 C,- C6アルコ キシ基で置換された 1乃至 2 5個の炭素原子を有するアルキルカルボニル基である低級アル コキシアルキルカルボニル基；及び、 ァクリロイル、 プロピオロイル、 メタクリロイル、 ク ロ卜ノィル、 イソクロ卜ノィル、 （E) - 2-メチル -2-ブテノィル等の 1乃至 2 5個の炭素原子 を有する不飽和アルキルカルボニル基のような脂肪族ァシル基；これらにおいて、 1乃至 6 個の炭素原子を有するアルキルカルボ二ル基は好適である； A halogenoalkylcarbonyl group having 1 to 25 carbon atoms in which an alkyl moiety such as chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, or trifluroacetyl is substituted with one or more halogeno groups; alkyl such as methoxyacetyl portion Ί or more of the C, - C 6 alkoxy-lower alkoxide shea alkylcarbonyl group is an alkylcarbonyl group having 1 to 2 5 carbon atoms substituted with a group; and, Akuriroiru, propioloyl, methacryloyl, Aliphatic acyl groups such as unsaturated alkylcarbonyl groups having 1 to 25 carbon atoms such as crotnoyl, isocrotonyl, (E) -2-methyl-2-butenoyl; Alkylcarbonyl groups having 6 carbon atoms are preferred;
( i i ) ベンゾィル、 1 -ナフチル、 2-ナフチル等の上記ァリール基で置換されたカルボニル基 であるァリールカルボニル基； 2-プロモベンジル、 4-クロ口ベンジル、 2，4，6 -トリフルォロ ベンジル等の 1個以上のハロゲノ基で置換された上記ァリ一ルカルポニル基であるハロゲノ ァリール力ルポニル基； 2， 4， 6-卜リメチルベンゾィル、 4-卜ルオイル等の 1個以上の上記 C,-C6アルキル基で置換された上記ァリールカルボニル基である低級アルキルァリールカル ボニル基； 4-ァニソィル等の 1個以上の上記 C,-C3アルコキシ基で置換された上記ァリール カルボニル基である低級アルコキシァリール力ルポニル基； 4-二卜口べンゾィル、 2-ニトロ ベンゾィル等の 1個以上のニトロ基で置換された上記ァリールカルポニル基であるニトロ化 ァリールカルボニル基； 2-メ卜キシカルボ二ルペンゾィル等の上記 CrC6アルコキシ基で置 換されたカルボニル基で置換された上記ァリールカルボニル基である低級アルコキシカルボ ニルァリールカルボニル基；及び、 4-フエ二ルペンゾィル等の 1個以上の上記ァリ一ル基で 置換された上記ァリールカルボニル基であるァリールァリールカルボニル基のような芳香族 ァシル基； (ii) an arylcarbonyl group which is a carbonyl group substituted with the above aryl group such as benzoyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl; 2-bromobenzyl, 4-cyclobenzyl, 2,4,6-trifluorobenzyl and the like A halogenoaryl group, which is the arylcarbonyl group substituted with one or more halogeno groups of the above; a 2,4,6-trimethylbenzoyl, 4-toluoyl or the like one or more of the above C , -C 6 lower alkyl § reel Cal Boniru group is substituted the § reel carbonyl group with an alkyl group; one or more of the C, the Ariru substituted by -C 3 alkoxy group such as 4-Anisoiru A lower alkoxyaryl group that is a carbonyl group; a nitrated arylcarbonyl group that is the above arylcarbonyl group substituted with one or more nitro groups such as 4-nitrobenzoyl and 2-nitrobenzoyl; 2 main Bok Kishikarubo two Rupenzoiru the C r C 6 alkoxy group substitution has been substituted with a carbonyl group is the § reel carbonyl lower alkoxycarbonyl alkylsulfonyl § reel carbonyl group and the like; and, 4-phenylene Rupenzoiru An aromatic acyl group such as an arylarylcarbonyl group, which is the arylcarbonyl group substituted with one or more aryl groups;
( i i i ) メ卜キシカルポニル、 ェ卜キシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 ブ卜キシカル ボニル、 S-ブトキシカルボニル、 t-ブ卜キシカルボニル、 イソブ卜キシカルポニル等の上記 C,-C6アルコキシ基で置換されたカルポニル基である（C,-C6アルコキシ）カルボニル基；及び 、 2， 2， 2-卜リクロロエトキシカルボニル、 2-卜リメチルシリルエトキシカルボニル等のハロ ゲノ基若しくはトリ（C,-C6アルキル）シリル （当該 C,-C6アルキル基は上記のものである） か ら成る群より選択される 1個以上の置換基で置換された上記（C,-C6アルコキシ）カルボニル 基のようなアルコキシカルボニル基； (iii) substituted with the above C, -C 6 alkoxy groups such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, S-butoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, etc. A (C, -C 6 alkoxy) carbonyl group which is a carbonyl group; and a halogeno group such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2-trimethylsilylethoxycarbonyl or a tri (C, -C 6- alkyl) silyl (wherein the C, -C 6 alkyl group is as defined above), the (C, -C 6 alkoxy) carbonyl group substituted with one or more substituents selected from the group consisting of Such an alkoxycarbonyl group;
( i v) テ卜ラヒドロピラン- 2-ィル、 3-プロモテ卜ラヒドロピラン- 2-ィル、 4-メ卜キシテ卜 ラヒドロピラン- 4-ィル、 テ卜ラヒドロチ才ピラン- 2-ィル、 4-メ卜キシテトラヒドロチ才ピ ラン- 4-ィル等の上記 C,- C6アルキル、 ハロゲン基又は上記 CrCeアルコキシから選択される 1個以上の置換基で置換されてもよいテトラヒドロビラニル若しくはテ卜ラヒドロチ才ビラ ニル基； (iv) Tetrahydropyran-2-yl, 3-promotetrahydropyran-2-yl, 4-methoxytetrahydropyran-4-yl, tetrahydropyran-2-yl, 4-methyl Tetrahydroviranyl or tetra, which may be substituted with one or more substituents selected from the above C, -C 6 alkyl, halogen group or CrCe alkoxy, such as methoxytetrahydrothipyran-4-yl; A lahydrothiylvinyl group;
(V) テ卜ラヒドロフラン- 2-ィル、 テ卜ラヒドロチ才フラン- 2-ィル等の上記 C,- アルキ ル、 八口ゲノ基又は上記 C,-C6アルコキシから選択される 1個以上の置換基で置換されても よいテ卜ラヒドロフラニル若しくはテ卜ラヒドロチオフラニル基； (V) One or more selected from the above C, -alkyl, octageno group or the above C, -C 6 alkoxy such as tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-2-furan, etc. A tetrahydrofuranyl or tetrahydrothiofuranyl group which may be substituted with a substituent of
(v i ) 卜リメチルシリル、 卜リエチルシリル、 イソプロピルジメチルシリル、 t-プチルジメ チルシリル、 メチルジイソプロビルシリル、 メチルジ- 1 -プチルシリル、 トリイソプロピル シリル等の卜リ（C,-C3アルキル）シリル基；又は、 ジフエニルメチルシリル、 ジフエニルブ チルシリル、 ジフエ二ルイソブチルシリル、 フエニルジイソプロビルシリル等の 1個以上の アルキル部分が 1又は 2個の上記ァリール基で置換された卜リ（ -(；6アルキル）シリル基の ようなシリル基； (vi) tri (C, -C 3 alkyl) silyl groups such as trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, methyldiisopropylsilyl, methyldi-1-butylsilyl and triisopropylsilyl; or Triphenyl (-(; 6 alkyl) in which one or more alkyl moieties such as diphenylmethylsilyl, diphenylbutylsilyl, diphenylisobutylsilyl, and phenyldiisopropylsilyl are substituted with one or two aryl groups. A silyl group such as a silyl group;
(v i i ) メ卜キシメチル、 1，1 -ジメチル- 1 -メ卜キシメチル、 ェ卜キシメチル、 プロボキシメ チル、 イソプロボキシメチル、 ブトキシメチル、 t-ブ卜キシメチル等の上記 C,-C6アルコキ シ基で置換されたメチル基である（C,-C6アルコキシ）メチル基； 2-メ卜キシェ卜キシメチル 等のアルコキシ部分が上記 C,- C6アルコキシ基で置換された上記（C,- C6アルコキシ）メチル基 である（C,-C6アルコキシ）- (C,_C6アルコキシ）メチル基；又は、 2，2, 2-トリクロ口エトキシ メチル、 ビス（2-卜リクロロエトキシ）メチル等のアルコキシ部分が 1個以上の八ロゲノ基で 置換された上記（C，-C6アルコキシ）メチル基であるハロゲン- (C,-C6アルコキシ）メチル基の ようなアルコキシメチル基； (vii) the above C, -C 6 alkoxy groups such as methoxymethyl, 1,1-dimethyl-1-methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl, t-butoxymethyl, etc. in a substituted methyl group (C, -C 6 alkoxy) methyl group; 2- main Bok Kishe Bok Kishimechiru alkoxy moiety is the C etc., - C 6 above substituted with alkoxy groups (C, - C 6 Alkoxy) methyl group (C, -C 6 alkoxy)-(C, _C 6 alkoxy) methyl group; or an alkoxy moiety such as 2,2,2-trichloromouth ethoxymethyl or bis (2-trichloroethoxy) methyl FOB eight Rogeno above substituted with group (C, -C 6 alkoxy) halogen is a methyl group - (C, -C 6 alkoxy) alkoxymethyl group such as a methyl group;
(v i i i ) 1 -エトキシェチル、 1 - (イソプロボキシ）ェチル等のェチル部分が上記 Ci-C6アルコ キシ基で置換されたェチル基である（C,-C3アルコキシ）ェチル基；又は、 2，2, 2-トリクロ口 ェチル等の八ロゲノエチル基のような置換ェチル基； (viii) a (C, -C 3 alkoxy) ethyl group in which an ethyl group such as 1-ethoxyxyl and 1- (isopropoxy) ethyl is substituted with the Ci-C 6 alkoxy group; or 2,2 Substituted ethyl groups such as octalogenoethyl groups such as 1,2-trichloroethyl and the like;
( i x) ベンジル、 1 -ナフチルメチル、 2-ナフチルメチル、 ジフエニルメチル、 卜リフエニル メチル、 1 -ナフチルジフエニルメチル、 9-アンスリルメチル等の 1乃至 3個の上記ァリール 基で置換された C,- C6アルキル基；又は、 4-メチルベンジル、 2， 4， 6-卜リメチルベンジル、 3， 4， 5-卜リメチルベンジル、 4-メ卜キシベンジル、 4-メ卜キフエ二ルジフェニルメチル、 2 - ニトロベンジル、 4-ニトロベンジル、 4-クロ口ベンジル、 4 -プロモベンジル、 4-シァノベン ジル等のァリール部分が上記 - アルキル、 上記 - アルコキシ、 ニトロ、 ハロゲン基 及びシァノから成る群より選択される 1個以上の置換基で置換された 1乃至 3個の上記ァリ —ル基で置換された上記 C,- アルキル基のようなァラルキル基； (ix) C,-substituted with one to three of the above aryl groups such as benzyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, 1-naphthyldiphenylmethyl, 9-anthrylmethyl, etc. A C 6 alkyl group; or 4-methylbenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 3,4,5-trimethylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-methoxyphenyldiphenylmethyl, The aryl moiety such as 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-bromobenzyl, 4-cyanobenzyl and the like is selected from the group consisting of -alkyl, -alkoxy, nitro, halogen, and cyano. An aralkyl group such as the above C, -alkyl group substituted with one to three above-mentioned aryl groups substituted with one or more substituent groups;
(X) ビニル才キシカルボニル、 ァリルォキシカルボニル等の 2乃至 6個の炭素原子を有す るアルケニル才キシ基で置換されたカルボニル基であるアルケニルォキシカルボニル基； (X) an alkenyloxycarbonyl group which is a carbonyl group substituted by an alkenyloxy group having 2 to 6 carbon atoms, such as vinyloxycarbonyl and aryloxycarbonyl;
(x i ) ベンジル才キシカルボニル、 4-メトキシベンジル才キシカルボニル、 3，4-ジメ卜キシ ベンジル才キシカルボニル、 2-ニトロべンジル才キシカルボニル、 4-ニトロべンジル才キシ カルボニル等のァリール部分が上記 C,- C6アルコキシ及びニトロより選択される 1乃至 2個 の置換基で置換されてもよい、 ァラルキル才キシ基で置換されたカルボニル基であるァラル キル才キシカルボニル基； (xi) Benzyl carbonyl, 4-methoxybenzyl carbonyl, 3,4-dimethyl benzyl carbonyl, 2-nitrobenzyl carbonyl, 4-nitrobenzyl carbonyl, etc. the C, - C 6 alkoxy and 1 to may be substituted with two substituents selected from nitro, Araru kill old alkoxycarbonyl group is a carbonyl group substituted with Ararukiru old alkoxy group;
(x i i ) メタンスルホニル、 トリフル才ロメタンスルホニル、 エタンスルホニル、 ベンゼン スルホニル、 トルエンスルホニル等の C,-C,。スルホン酸のエステル形成残基；  (xii) C, -C, such as methanesulfonyl, trifluromethanesulfonyl, ethanesulfonyl, benzenesulfonyl, and toluenesulfonyl. Ester-forming residues of sulfonic acids;
(x i i i ) 炭酸エステル；  (xiiii) carbonate ester;
(x i v) モノメチルカーボネー卜、 ジメチルカ一ボネー卜、 モノェチルカーボネー卜、 ジェ チルカーボネ一卜、 モノプロピルカーボネート、 モノブチルカーボネー卜等の炭酸モノ若し くはジ（C,-C6アルキル）エステルとのエステル； (xiv) Mono or di (C, -C 6 alkyl) carbonates such as monomethyl carbonate, dimethyl carbonate, monoethyl carbonate, methyl carbonate, monopropyl carbonate, monobutyl carbonate, etc. ) Esters with esters;
(XV) モノフエニルカーボネー卜、 ジフエニルカーボネー卜等の炭酸モノ若しくはジ（C6-C,0 芳香族炭化水素）エステルとのエステル； (XV) esters with mono- or di (C 6 -C, 0 aromatic hydrocarbon) carbonates such as monophenyl carbonate and diphenyl carbonate;
(xv i ) リン酸エステル；  (xvi) a phosphate ester;
(xv i i ) モノメチルホスフェート、 ジメチルホスフェート、 モノェチルホスフェート、 ジェ チルホスフエ一卜等のリン酸モノ若しくはジ（C, - c6アルキル）エステルとのエステル；及び (xv ii) monomethyl phosphate, dimethyl phosphate, monoethyl phosphate, Esters with phosphoric acid mono- or di (C, -c 6 alkyl) esters such as tyl phosphites; and
(xv i i i ) モノフエニルホスフェート、 ジフエニルホスフェート等のリン酸モノ若しくはジ (C6-C,Q芳香族炭化水素）エステルとのエステル。 生体内の代謝過程 （例えば、 加水分解） で脱離し得るエステル基は、 哺乳動物の生体内に 投与した際に代謝過程 （例えば、 加水分解） で脱離し、 一般式 （I ) で表される化合物又は その塩を生成するエステル基である。 このようなエステル残基としての保護基は、 好適には 、 例えば、 以下のものである： (xv iii) Esters with mono- or di (C 6 -C, Q aromatic hydrocarbon) esters of phosphoric acid such as monophenyl phosphate and diphenyl phosphate. An ester group that can be eliminated in a metabolic process (for example, hydrolysis) in a living body is eliminated in a metabolic process (for example, hydrolysis) when administered to a living body of a mammal, and is represented by the general formula (I). An ester group that forms a compound or a salt thereof. Protecting groups as such ester residues are preferably, for example:
( i ) ホルミル才キシメチル、 ァセ卜キシメチル、 プロピオニル才キシメチル、 プチリル才 キシメチル、 ビバロイル才キシメチル、 バレリル才キシメチル、 イソバレリル才キシメチル 、 へキサノィル才キシメチル、 1-ホルミル才キシェチル、 1-ァセ卜キシェチル、 1-プロピオ ニル才キシメチル、 1-プチリル才キシメチル、 卜ビバロイル才キシメチル、 1-バレリル才キ シメチル、 1-イソバレリル才キシメチル、 1-へキサノィル才キシメチル、 1-ホルミル才キシ プロピル、 1-ァセ卜キシプロピル、 1-プロピオニル才キシプロピル、 1-プチリル才キシプロ ピル、 1 -ビバロイル才キシプロピル、 1-バレリル才キシプロピル、 1-イソバレリル才キシプ 口ピル、 1-へキサノィル才キシプロピル、 1-ァセ卜キシブチル、 1-プロピオ二ルォキシブチ ル、 1-ブチリル才キシプチル、 1 -ビバロイル才キシプチル、 1-ァセ卜キシペンチル、 1-プロ ピ才ニル才キシペンチル、 1 -ブチリルォキシペンチル、 1-ビバロイル才キシペンチル、 1-ピ バロィル才キシへキシル等の 1乃至 6個の炭素原子を有するアルキルカルボニル才キシ基で 置換された上記 c,-c6アルキルである 1- (脂肪族ァシル才キ ） -(c,- c6アルキル)基；シクロ ペンチルカルボニル才キシメチル、 シクロへキシルカルボニル才キシメチル、 1-シクロペン チルカルボニル才キシェチル、 1-シクロへキシルカルポニル才キシェチル、 1-シクロペンチ ルカルボニル才キシプロピル、 1-シクロへキシルカルボニル才キシプロピル、 1-シクロペン チルカルポ二ル才キシプチル、 1 -シク口へキシルカルポ二ル才キシブチル等のシクロアルキ ルカルボニルォキシ基 （当該基は、 カルボニルォキシ部分が上記シクロアルキル基で置換さ れた基である） で置換された上記 c,-c6アルキル基である 1- (シクロアルキルカルボニル才 キシ） -(c,-c6アルキル）基；又は、 ベンゾィルォキシメチル等の、 酸素原子がァリールカル ボニル基で置換されたァリ一ルカルポニル才キシ基で置換された上記 crc6アルキル基であ る 1一 (芳香族ァシル才キシ）一 (C,-C6 7ルキル)基のような 1 - (ァシル才キシ） - (C,-C6アルキル(i) Formyl xymethyl, acetoxymethyl, propionyl xymethyl, butyryl xymethyl, bivaloyl xymethyl, valeryl xymethyl, isovaleryl ximethyl, hexanolyl xymethyl, 1-formyl xymethyl, 1-acetyl oxethyl, 1-propionyl xymethyl, 1-butyryl xymethyl, tobivaloyl xymethyl, 1-valeryl xymethyl, 1-isovaleryl xymethyl, 1-hexanoyl xymethyl, 1-formyl xypropyl, 1-acetol Xypropyl, 1-propionyl xypropyl, 1-butyryl xypropyl, 1-bivaloyl xypropyl, 1-valeryl xypropyl, 1-isovaleryl xypropyl Mouth pill, 1-hexanoyl xypropyl, 1-acetoxoxybutyl, 1 -Propionyloxybuchi 1-butyryl xiptyl, 1-bivaloyl xiptyl, 1-acetoxypentyl, 1-propyl nil-xylpentyl, 1-butyryloxypentyl, 1-bivaloyl xylpentyl, 1-pivaloyl xylhexyl A 1- (aliphatic acyl)-(c, -c 6 alkyl) group which is the above c, -c 6 alkyl substituted with an alkylcarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms; Pentylcarbonyl xymethyl, cyclohexylcarbonyl xymethyl, 1-cyclopentylcarbonyl xychetyl, 1-cyclohexylcarponyl xyshetyl, 1-cyclopentylcarbonyl xypropyl, 1-cyclohexylcarbonyl xypropyl, 1-cyclopentylcarpo Cycloalkyls such as Nyloxyxyl and 1-cyclohexylcarboxyloxybutyl Niruokishi group (said group is a carbonyl O alkoxy moiety is the cycloalkyl group has been a group substituted with) is in the above c substituted with, -c 6 alkyl 1- (cycloalkylcarbonyl old carboxymethyl) - ( c, -c 6 alkyl) group; or, such as benzo I Ruo carboxymethyl, oxygen atom Ru said c r c 6 alkyl groups der substituted with substituted § Li one Rukaruponiru old alkoxy group Arirukaru Boniru group 1 i (aromatic Ashiru old carboxymethyl) i (C, -C 6 7 alkyl), such as a group 1 - (Ashiru old carboxymethyl) - (C, -C 6 alkyl
)基； ) Group;
( i i ) メトキシカルボニル才キシメチル、 エトキシカルボニル才キシメチル、 プロポキシ力 ルポニル才キシメチル、 イソプロポキシカルボニルォキシメチル、 ブトキシカルポ二ル才キ シメチル、 イソブトキシカルボニル才キシメチル、 ペンチル才キシカルボニル才キシメチル 、 へキシル才キシ力ルポニルォキシメチル、 シクロへキシル才キシカルポニル才キシメチル 、 シクロへキシルォキシカルボニル才キシ （シクロへキシル） メチル、 1- (メ卜キシカルボ ニル才キシ）ェチル、 〗- (エトキシカルポニル才キシ）ェチル、 1 - (プロポキシカルボ二ル才キ シ）ェチル、 1 - (イソプロポキシカルボニル才キシ）ェチル、 1 - (ブトキシカルボニル才キシ） ェチル、 1 - (イソプトキシカルボニルォキシ）エヂル、 i - (t -ブトキシカルボニルォキシ）ェチ ル、 1 - (ペンチル才キシカルボニル才キシ）ェチル、 1 - (へキシル才キシカルボニルォキシ）ェ チル、 1- (シクロペンチルォキシカルボニル才キシ）ェチル、 1 - (シクロペンチル才キシカル ポニル才キシ）プロピル、 1 - (シクロへキシル才キシカルボ二ル才キシ）プロピル、 1 - (シクロ ペンチルォキシカルボニル才キシ）プチル、 1- (シクロへキシル才キシ力ルポニル才キシ）ブ チル、 1 - (シクロへキシルォキシカルボニル才キシ）ェチル、 1 - (メトキシカルボニルォキシ） プロピル、 1- (エトキシカルボニル才キシ）プロピル、 1 - (プロポキシカルボニル才キシ）プロ ピル、 1 - (イソプロポキシカルボニル才キシ）プロピル、 1 - (ブトキシカルボニル才キシ）プロ ピル、 1 -（ィソブ卜キシカルポニル才キシ）プロピル、 1 - (ペンチル才キシカルボニル才キシ) プロピル、 1- (へキシルォキシカルボニルォキシ）プロピル、 1 - (メ卜キシカルボニル才キシ） プチル、 1 - (エトキシカルボニル才キシ）プチル、 1 - (プロポキシカルボニルォキシ）プチル、 1 - (ィソプロポキシカルボニル才キシ）プチ.ル、 1 - (ブトキシカルポ二ル才キシ）プチル、 1 - ( ィソブ卜キシカルボニル才キシ）プチル、 1- (メトキシカルボニルォキシ）ペンチル、 1 - (エト キシカルボニルォキシ）ペンチル、 1 - (メ卜キシカルポニル才キシ）へキシル、 1 - (エトキシカ ルポニルォキシ）へキシル等の、 （C c6アルコキシ）力ルポ；ルォキシ基 （当該基は、 上記 c -c6アルコキシ若しくはシクロアルキル才キシ基で置換されたカルボニルォキシ基である(ii) methoxy carbonyl, x-methyl, ethoxy carbonyl, x-methyl, propoxy Luponyl-aged methyl, isopropoxycarbonyl-oxymethyl, butoxycarboxyl-methyl, isobutoxycarbonyl-aged methyl, pentyl-year-old oxycarbonyl-aged methyl, hexyl-aged xylonyloxymethyl, cyclohexyl-aged xycarponyl-aged methyl , Cyclohexyloxycarbonyl methyl (cyclohexyl) methyl, 1- (Methoxycarbonyl) ethyl,〗-(Ethoxycarbonyl) ethyl, 1- (Propoxycarbonyl) ethyl 1- (isopropoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (butoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (isobutoxycarbonyloxy) ethyl, i- (t-butoxycarbonyloxy) ethyl, 1- ( Pentyl xycarbonyl xy) ethyl, 1-(hexyl xycal 1- (cyclopentyloxycarbonyl) ethyl, 1- (cyclopentyloxycarbonyl) propyl, 1- (cyclohexyloxycarbonyl) propyl, 1- (cyclopentyloxy) propyl 1- (cyclohexyloxycarbonyl) butyl, 1- (cyclohexyloxycarbonyl) ethyl, 1- (methoxycarbonyloxy) propyl, 1- (methoxycarbonyloxy) propyl Ethoxycarbonyl propyl), 1- (Propoxycarbonyl) propyl, 1- (Isopropoxy carbonyl) propyl, 1- (Butoxycarbonyl) propyl, 1- (Isobutoxy carboxy) Propyl, 1- (pentyloxycarbonyl) propyl, 1- (hexyloxycarbonyloxy) pro 1- (Methoxyoxycarbonyl) butyl, 1- (Ethoxycarbonyloxy) butyl, 1- (Propoxycarbonyloxy) butyl, 1- (Isopropoxycarbonyloxy) butyl, 1- 1- (Methoxycarbonyloxy) pentyl, 1- (Methoxycarbonyloxy) pentyl, 1- (Ethoxycarbonyloxy) pentyl, 1- (Methoxycarbonyl) (C c 6 alkoxy) caprolium such as xy) hexyl, 1- (ethoxycalponyloxy) hexyl or the like; a carbonyl group (the group is a carbonyl group substituted by the above-mentioned c-c 6 alkoxy or cycloalkyl group) Is a xy group
) で置換された上記 c c6アルキル基若しくは上記シクロアルキル基である（c,-c6アルコキ シ）カルボニル才キシアルキル基；又は、 （5-フエニル- 2-才キソ -1， 3-ジ才キソレン- 4-ィル〉 メチル、 [5- (4-メチルフエニル） -2-ォキソ - 3-ジ才キソレン- 4-イソレ]メチル、 [5- (4-メト キシフエニル） -2-ォキソ -1， 3-ジ才キソレン- 4-ィル]メチル、 [5- (4-フル才口フエニル） -2- 才キソ -1， 3-ジ才キソレン- 4-ィル]メチル、 [5- (4-クロ口フエニル） -2-ォキソ -1， 3-ジ才キソ レン- 4-ィル]メチル、 （2-才キソ -1， 3-ジ才キソレン- 4-ィル）メチル、 （5-メチル -2-才キソ- 1， 3-ジォキソレン- 4-ィル）メチル、 （5 -ェチル -2 -才キソ -1， 3 -ジ才キソレン- 4-ィル〉メチル 、 （5-プロピル- 2-才キソ -1， 3-ジォキソレン- 4-ィル）メチル、 （5-イソプロピル- 2-ォキソ- 1， 3-ジォキソレン _4-ィル）メチル、 （5-ブチル -2-才キソ -1， 3-ジ才キソレン- 4-ィル）メチル 等の、 置換されてもよいォキソジ才キソレニル基 （当該置換基は、 上記 C, -(^アルキル基及 び 1個以上の上記 - アルキル、 上記 crc6アルキル若しくは八ロゲノ基で置換されても よい上記ァリール基から成る群より選択される基である） で置換されたメチル基である才キ ソジ才キソレニルメチル基のような置換カルボニル才キシアルキル基； )) Or a (c, -c 6 alkoxy) carbonyloxyalkyl group which is the above cc 6 alkyl group or the above cycloalkyl group; or (5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolene) -4-yl> Methyl, [5- (4-methylphenyl) -2-oxo-3-dioxoxolene-4-isole] methyl, [5- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-1,3 -Di-aged solen-4-yl] methyl, [5- (4-year-old phenyl) -2-year-old oxo-1,3-di-year-old solen-4-yl] methyl, [5- (4- (2-phenyl-1,3-dioxolen-4-yl) methyl, (2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl, (5-methyl 2-year-old xo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl, (5-ethyl-2-year-old -1,3-di-yearly oxolen-4-yl) methyl, (5-propyl-2) -Sixoxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl, (5-isopropyl-2-oxo-) Optionally substituted oxodioxolenyl groups such as 1,3-dioxolen-4-yl) methyl, (5-butyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl, etc. Substituents include the above C,-(^ alkyl groups and Beauty one or more of the above - alkyl, ingenuity source is a methyl group substituted by the above substituted by c r c 6 alkyl or eight Rogeno group is a group which is also selected from the group consisting of optionally the Ariru group) Substituted carbonyl xyalkyl groups such as dioxolenylmethyl group;
(Mi) フタリジル、 ジメチルフタリジル、 ジメ卜キシフタリジル等の上記 C,-C6アルキル 及び上記 C,-C6アルコキシから成る群より選択される置換基で置換されてもよいフタリジル 基であるフタリジル基； (Mi) a phthalidyl group which is a phthalidyl group which may be substituted with a substituent selected from the group consisting of the above C, -C 6 alkyl and the above C, -C 6 alkoxy, such as phthalidyl, dimethylphthalidyl, dimethyloxyphthalidyl, etc. ;
(iv) 水酸基の一般的な保護基において定義若しくは例示した脂肪族ァシル基；  (iv) an aliphatic acyl group defined or exemplified in the general protecting group for a hydroxyl group;
(V) 水酸基の一般的な保護基において定義若しくは例示した芳香族ァシル基；  (V) an aromatic acyl group defined or exemplified in the general protecting group for a hydroxyl group;
(vi) コハク酸のハーフエステル残基；  (vi) a half ester residue of succinic acid;
(vi i) リン酸エステル残基；  (vi i) a phosphate residue;
(viii) グルタメート、 ァスパルテー卜等のアミノ酸のエステル形成残基；  (viii) an ester-forming residue of an amino acid such as glutamate or aspartate;
(ix) 1乃至 2個の上記 C,- アルキル基で置換されてもよい力ルバモイル基；又は、  (ix) a carbamoyl group optionally substituted with one or two C, -alkyl groups; or
(X) ビバロイル才キシメチル才キシカルボニル等の C,- C6アルコキシ部分が上記脂肪族ァ シルォキシ基若しくは上記芳香族ァシル才キシ基で置換された上記（C,-C6アルコキシ）カル ポニル基である 1 - (ァシル才キシ）アルコキシカルポニル基。 (X) pivaloyl old Kishimechiru old carboxymethyl C such as carbonyl, - above C 6 alkoxy moiety have been substituted with the aforementioned aliphatic § Shiruokishi group or the aromatic Ashiru old alkoxy group (C, -C 6 alkoxy) at Cal Poniru group There is a 1- (acyloxy) alkoxycarbonyl group.
水酸基が修飾された一般式 （I) で表される化合物を生成するために用いられる、 生体内 の代謝過程 （例えば、 加水分解） で脱離し得る上記保護基の中で、 C,-C2Sアルキルカルボ二 ル基及び置換カルボニル才キシアルキル基は、 好適である。 一般式 （I) で表される化合物の好適なものは、 下記の表 1乃至 1 0に示される化合物で あり得る。 ただし、 本発明の化合物は、 これらの化合物に限 ¾されるものではない。 Hydroxyl is used to produce a compound represented by the modified formula (I), metabolic processes in vivo (e.g., hydrolysis) in the protecting group in which leaves, C, -C 2S Alkyl carbonyl groups and substituted carbonyl xyalkyl groups are preferred. Suitable compounds represented by the general formula (I) may be the compounds shown in Tables 1 to 10 below. However, the compound of the present invention is not limited to these compounds.
下記の表〗乃至〗 0においては、 以下の略号を用いる；  In Tables I to II below, the following abbreviations are used:
Ac：ァセチル  Ac: Acetyl
Azt：ァゼチジニル  Azt: Azetidinyl
Bnf ：ベンゾフラニル  Bnf: Benzofuranyl
Bni ：ベンゾイミダゾリル  Bni: Benzimidazolyl
Bnt：ベンゾチェニル  Bnt: Benzochenyl
Btz：ベンゾチアゾリル  Btz: Benzothiazolyl
Bz：ベンジル  Bz: benzyl
cBu：シクロブチル  cBu: cyclobutyl
cHp：シクロへプチル  cHp: cycloheptyl
cHx：シクロへキシル cOc：シク口才クチル cHx: cyclohexyl cOc: Shiku Kuchikuchi Kuchiru
cPn：シクロペンチル cPn: cyclopentyl
cPr：シクロプロピル cPr: cyclopropyl
Diot： 1， 1-ジ才キシド -4-チオモルホリニル Diot: 1,1-di-aged oxide-4-thiomorpholinyl
Et：ェチル Et: Ethil
Fur：フリル  Fur: Ruffle
i/nd：イミダゾリル i / nd: imidazolyl
Imdd：イミダゾリジニル  Imdd: imidazolidinyl
Imdn：イミダゾリニル  Imdn: imidazolinyl
lnd：インドリル lnd: indrill
lox：イソキサゾリル lox: isoxazolyl
iBu： 2-メチル -1-プロピル iBu: 2-methyl-1-propyl
iPr： 2-プロピル iPr: 2-propyl
Iql：イソキノリル  Iql: isoquinolyl
Ith：イソチアゾリル  Ith: Isothiazolyl
Me：メチル  Me: Methyl
Mor：モルホリニル  Mor: Morpholinyl
Mtdo ··メチレンジ才キシ  Mtdo
Nap：ナフチル  Nap: Naphthyl
nBu： 1-ブチル nBu: 1-butyl
nHx： 1 -へキシル nHx: 1-hexyl
ηΡη 1-ペンチル ηΡη 1-pentyl
nPr： 1-プロピル nPr: 1-propyl
Odz： 1,2， 5-ォキサジァゾリル  Odz: 1,2,5-oxaziazolyl
Oxz：才キサゾリル  Oxz: Xixazolyl
Peac：パ一ヒドロアゾシニル  Peac: parahydroazosinyl
Pean：パ一ヒドロアゾニニル  Pean: parahydroazoninyl
Peap：パーヒドロアゼピニル  Peap: Perhydroazepinyl
Ph：フエニル  Ph: Phenyl
Pip： ピペリジニル  Pip: piperidinyl
Pipz： ピペラジニル  Pipz: Piperazinyl
Prl ： ピラゾリル Prld： ビラゾリジニルPrl: pyrazolyl Prld: Birazolidinyl
Prln： ビラゾリニル Prln: Birazolinyl
Prz： ビラジニル  Prz: Virazinyl
Pyd： ピリダジニル  Pyd: Pyridazinyl
Pyl ： ピロリル  Pyl: Pyrrolyl
Pyln： ピロリニル  Pyln: Pyrolinyl
Pym： ピリミジニル  Pym: Pyrimidinyl
Pyr： ピリジル  Pyr: Pyridyl
Pyrd： ピロリジニル  Pyrd: pyrrolidinyl
Qnl ：キノリル  Qnl: quinolyl
Qnx：キノキサリニル  Qnx: Quinoxalinyl
Qnz：キナゾリニル  Qnz: Quinazolinyl
sBu： 2-ブチル  sBu: 2-butyl
Taz： 1,2, 4 -卜リアゾリル  Taz: 1,2,4-triazolyl
tBu： 2 -メチル -2-プロピル  tBu: 2-Methyl-2-propyl
Tdz：】，2,5-チアジアゾリル  Tdz:], 2,5-thiadiazolyl
Tet：テトラゾリル  Tet: Tetrazolyl
Thi：チェニル  Thi: Chenil
Thm：チオモルホリニル  Thm: Thiomorpholinyl
Thz：チアゾリル  Thz: Thiazolyl
Tpm： 1,4， 5, 6-テトラヒドロピリミジニ Tpy： 1， 2, 3， 6-テトラヒドロピリジル。  Tpm: 1,4,5,6-tetrahydropyrimidini Tpy: 1,2,3,6-tetrahydropyridyl.
[表 1 ] [table 1 ]
Figure imgf000059_0001
例示化合物 置換位置 R2 R3 畨 (R'a)
Figure imgf000059_0001
Exemplary compound Substitution position R 2 R 3畨 (R ' a )
1-24 6 H0CH2CH(0H) H H1-24 6 H0CH 2 CH (0H) HH
1-35 6 H0CH2CH(0H) CH2 H H1-35 6 H0CH 2 CH (0H) CH 2 HH
1-39 6 H0(CH2)4 . H H1-39 6 H0 (CH 2 ) 4. HH
1-80 6 (2-H0CH2-Ph) H H1-80 6 (2-H0CH 2 -Ph) HH
1-81 6 (3-H0CHrPh) H H1-81 6 (3-H0CH r Ph) HH
1-82 6 (4-H0CH2- Ph) H H1-82 6 (4-H0CH 2 -Ph) HH
1-102 6 (3-H2N-Ph) H1-102 6 (3-H 2 N-Ph) H
1-104 6 (2-H0C0-Ph) H H1-104 6 (2-H0C0-Ph) H H
1-106 6 (4 - H2N0C-Ph) H H1-106 6 (4-H 2 N0C-Ph) HH
1-107 6 (4-NC-Ph) H H1-107 6 (4-NC-Ph) H H
1-131 6 (1-Pyl) H H1-131 6 (1-Pyl) H H
1-132 6 (2-Pyl) H H1-132 6 (2-Pyl) H H
1-133 6 (2 - Fur) H H1-133 6 (2-Fur) H H
1-134 6 (5-HCO - 2- Fur) H H1-134 6 (5-HCO-2-Fur) H H
1-135 6 (3 - Fur) H H1-135 6 (3-Fur) H H
1-136 6 (2-Thi) H H1-136 6 (2-Thi) H H
1-138 6 (5- Me- 2-Thi) H H1-138 6 (5- Me- 2-Thi) H H
1-140 6 (3-H0CH2-2-Thi) H H -141 6 (4-H0CH2-2-Thi) H H-142 6 (5-H0CHr2-Thi) H H-151 6 (5-Me2NCH2-2-Thi H H-177 6 (5 - HCO- 2- Thi) H H-179 6 (5-Ac-Z-Thi) H H-180 6 (3-H0C0-2-Thi) H H-181 6 (5- HOCO- 2-Thi) H H-187 6 (5-NC- 2- Thi) H H-191 6 (5-CI-2-Thi) H H-193 6 (5-Br - 2 - Thi) H H-196 6 (2-Thi) 7- eO H-198 6 (3-Thi) H H-199 6 (2-H0CH2-3-Thi) H H-200 6 (4-H0CH2-3-Thi) H H-201 6 (5- H0CH2- 3-Thi) H H-206 7 (3-H0CH2-2-Thi) H H-207 7 (4-H0CH2-2-Thi) H H-208 7 (5-H0CH2-2-T(ii) H H-234 6 (l-lmd) H H-235 6 (2-H0CH2-l-lmd) H H-236 6 (4-H0CH2-l-lmd) .H H-238 6 (1-Prl) H H-239 6 (3-H0CH2-1-Prl) H H-240 6 (4-H0CH2-l-Prl) H H-242 6 (2-0xz) H H-248 6 (4-Oxz) H H-249 6 (5-lox) H H-254 6 (3-H0-5 - lox) H H - 255 6 (2-Thz) H H-305 6 (2-Thz) 7-MeO H-307 6 (4-Thz) H H-308 6 (2 - Me- 4-Thz) H H -314 ' 6 (2 - H2N- 4-Thz) H H-315 6 (2- MeMH- 4- Thz) H H-317 6 (4-Thz) 7- eO H-319 7 (2-Thz) H H-345 6 (5- 1 th) H H-351 6 (1-Taz) H H 1-140 6 (3-H0CH 2 -2-Thi) HH -141 6 (4-H0CH 2 -2-Thi) H H-142 6 (5-H0CH r 2-Thi) H H-151 6 (5-Me 2 NCH 2 -2-Thi H H-177 6 (5 -HCO- 2- Thi) H H-179 6 (5-Ac-Z-Thi) H H-180 6 (3-H0C0-2-Thi) H H-181 6 (5-HOCO- 2-Thi) H H-187 6 (5-NC- 2- Thi) H H-191 6 (5-CI-2-Thi) H H-193 6 (5-Br-2-Thi) H H-196 6 (2-Thi ) 7- eO H-198 6 (3-Thi) H H-199 6 (2-H0CH 2 -3-Thi) H H-200 6 (4-H0CH 2 -3-Thi) H H-201 6 (5 - H0CH 2 - 3-Thi) H H-206 7 (3-H0CH 2 -2-Thi) H H-207 7 (4-H0CH 2 -2-Thi) H H-208 7 (5-H0CH 2 -2 -T (ii) H H-234 6 (l-lmd) H H-235 6 (2-H0CH 2 -l-lmd) H H-236 6 (4-H0CH 2 -l-lmd) .H H-238 6 (1-Prl) H H-239 6 (3-H0CH 2 -1-Prl) H H-240 6 (4-H0CH 2 -l-Prl) H H-242 6 (2-0xz) H H-248 6 (4-Oxz) H H-249 6 (5-lox) H H-254 6 (3-H0-5-lox) HH-255 6 (2-Thz) H H-305 6 (2-Thz) 7 -MeO H-307 6 (4-Thz) H H-308 6 (2-Me- 4-Thz) HH -314 '6 (2-H 2 N- 4-Thz) H H-315 6 (2-MeMH- 4-Thz) H H-317 6 (4-Thz) 7- eO H-319 7 (2-Thz ) H H-345 6 (5-1st) H H-351 6 (1-Taz) HH
6 (5-Taz) H H ェェ  6 (5-Taz) H H
o  o
I  I
1  1
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0001
6 (6- Me0-2- Py r) H H-412 6 (3- H0C0-2-Pyr) H H-423 6 (2-Pyr) 7-MeO H  6 (6- Me0-2-Pyr) H H-412 6 (3- H0C0-2-Pyr) H H-423 6 (2-Pyr) 7-MeO H
6 (2-Py r) 5 - C I H-425 6 (2-Pyr) 7 - C I H-426 6 (3 - Py r) H H-427 6 (2-H0CH2-3-Pyr) H H-428 6 (4-H0CH2-3-Pyr) H H-429 6 H H-430 6 H H-434 6 (4-Pyr) H H-435 6 (2-H0CH2- 4-Pyr) H H-436 6 (3-H0CH2-4-Pyr) H H-440 7 (2-Pyr) H H I 6 (2-Py r) 5-CI H-425 6 (2-Pyr) 7-CI H-426 6 (3-Py r) H H-427 6 (2-H0CH 2 -3-Pyr) H H- 428 6 (4-H0CH 2 -3-Pyr) H H-429 6 H H-430 6 H H-434 6 (4-Pyr) H H-435 6 (2-H0CH 2-4 -Pyr) H H- 436 6 (3-H0CH 2 -4-Pyr) H H-440 7 (2-Pyr) HH I
j — 6 (6-Pyd) H H  j — 6 (6-Pyd) H H
6 (2- Pym) H H-486 6 (2-Prz) H H  6 (2-Pym) H H-486 6 (2-Prz) H H
6 (2 - Ind) H H-493 6 (2-Bnf) H H-494 6 (2-Bni) H H-495 6 (2 - Bnt) H H o 6 (2-Ind) H H-493 6 (2-Bnf) H H-494 6 (2-Bni) H H-495 6 (2-Bnt) H H o
-496 6 (2-Qnl) H H -496 6 (2-Qnl) H H
1 One
-497 6 (3 - Iql) 1 H H -497 6 (3-Iql) 1 H H
6 (2-Qnz) H H-499 6 (2-Qnx) H H-500 6 (1-Azt) H H-501 6 (3-H0-l-Azt) H H-502 6 (1-Pyrd) H H-505 6 H H-515 6 (3-H0- 1-Pyrd) H H-541 6 (2-H0C0-l-Pyrd) H H-551 6 (2-Pyrd) H H  6 (2-Qnz) H H-499 6 (2-Qnx) H H-500 6 (1-Azt) H H-501 6 (3-H0-l-Azt) H H-502 6 (1-Pyrd) H H-505 6 H H-515 6 (3-H0- 1-Pyrd) H H-541 6 (2-H0C0-l-Pyrd) H H-551 6 (2-Pyrd) HH
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0001
-640 6 (2 - Pip) H H-648 6 (3- Pip) H H-656 6 (4-Pip) H H-686 ' 6 (1-Tpy) H H-687 6 (1- Pipz) H H-693 6 (4-H0CH2CH2-1-Pi H H -640 6 (2-Pip) H H-648 6 (3- Pip) H H-656 6 (4-Pip) H H-686 '6 (1-Tpy) H H-687 6 (1- Pipz) H H-693 6 (4-H0CH 2 CH 2 -1-Pi HH
6 (2 - HOCO- 1- Pipz) H H - 1735 6 (2-Pipz) H H-759 6 (1-Tpm) H H-760 • 6 (1-Peap) H H-767 6 (1 - Peac) H H-768 6 (1-Pean) H H-776 6 (4-Mor) H H-781 6 (4-Thm) H H-786 6 (3-H0C0CH2-Ph) H H 6 (2-HOCO-1-Pipz) HH -1735 6 (2-Pipz) H H-759 6 (1-Tpm) H H-760 • 6 (1-Peap) H H-767 6 (1-Peac) H H-768 6 (1-Pean) H H-776 6 (4-Mor) H H-781 6 (4-Thm) H H-786 6 (3-H0C0CH 2 -Ph) HH
1 One
-787 6 (3_H0C0C 1 1H2- 1Ph) 7-MeO H -787 6 (3_H0C0C 1 1H 2 - 1Ph) 7-MeO H
1 One
-788 6 (4 - H0C0CH2-Ph *) H H-789 6 (4-H0C0CH2-Ph) 7-MeO H-790 7 (3-H0- 1- Azt) 6-F H-791 7 (3-H0-l-Azt) 6-CI H -788 6 (4-H0C0CH 2 -Ph *) H H-789 6 (4-H0C0CH 2 -Ph) 7-MeO H-790 7 (3-H0- 1-Azt) 6-F H-791 7 (3 -H0-l-Azt) 6-CI H
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000063_0001
-798 7 (3- H0-1-Pyrd) 6-Me0 H-799 7 (3-Me0- 1-Pyrd) 6-F H-800 7 (3-Me0-l-Pyrd) 6-CI H-801 7 (3-Me0-1-Pyrd) 6-Me0 H -798 7 (3- H0-1-Pyrd) 6-Me0 H-799 7 (3-Me0- 1-Pyrd) 6-F H-800 7 (3-Me0-l-Pyrd) 6-CI H-801 7 (3-Me0-1-Pyrd) 6-Me0 H
7 (3-Me0CHr1-Pyrd 6-F H-803 7 (3- e0CH2-1-Pyrd 6-CI H 7 (3-Me0CH r 1-Pyrd 6-F H-803 7 (3- e0CH 2 -1-Pyrd 6-CI H
7 (3-Me0CH2-1-Pyrd 6-Me0 H-805 7 6-F H-806 7 6-CI H-807 7 6-MeO H-808 7 (3- Η0-1-Ρίρ) 6-F H 7 (3-Me0CH 2 -1-Pyrd 6-Me0 H-805 7 6-F H-806 76-CI H-807 76-MeO H-808 7 (3- Η0-1-Ηρ) 6-FH
7 (3-H0-l-Pip) 6-CI H-810 7 (3-H0-l-Pip) 6- e0 H /oidTl 89. 7 (3-H0-l-Pip) 6-CI H-810 7 (3-H0-l-Pip) 6- e0 H / oidTl 89.
()9甲 d」- ェ ェ ェ ェ ェ 工 ェ エ ェ ェ ェ ェ ェ 3： ェ ェ ェ ェ  () 9a d)--ェ 工 3 ： ： ： ： ： ： ： ： ： 3
(is罕z(is sharnz
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)甲3- Exhibit 3-
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0001
例示化合物 置換位置 R' Exemplary compound Substitution position R '
番号 （- Z'b-R1b) Number (-Z ' b -R 1b )
2-2 6 HOCH2CH2 NH H H2-2 6 HOCH 2 CH 2 NH HH
2-5 6 HOCH2CH2 NH 5-CI H2-5 6 HOCH 2 CH 2 NH 5-CI H
2-7 6 HOCH2CH2 NH 7-MeO H2-7 6 HOCH 2 CH 2 NH 7-MeO H
2-15 7 HOCH2CH2 NH 5-CI H2-15 7 HOCH 2 CH 2 NH 5-CI H
2 - 16 7 HOCH2CH2 NH 6-Me H2-16 7 HOCH 2 CH 2 NH 6-Me H
2-17 7 HOCH2CH2 NH 6-MeO H2-17 7 HOCH 2 CH 2 NH 6-MeO H
2-18 7 HOCH2CH2 NH 6-CI H2-18 7 HOCH 2 CH 2 NH 6-CI H
2-22 6 HO(CH2)3 NH H H2-22 6 HO (CH 2 ) 3 NH HH
2-24 6 HO(CH2)3 NH 7-MeO H2-24 6 HO (CH 2 ) 3 NH 7-MeO H
2-31 6 HOCHzCH(OH) CH2 NH H H2-31 6 HOCH z CH (OH) CH 2 NH HH
2-37 6 MeOCH2CH2 NH H H2-37 6 MeOCH 2 CH 2 NH HH
2-44 6 HOCH2CH2OCH2CH2 NH H H2-44 6 HOCH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 NH HH
2-55 6 H2NCH2CH2 NH H H2-55 6 H 2 NCH 2 CH 2 NH HH
2-56 6 H2N(CH2)3 NH H H2-56 6 H 2 N (CH 2 ) 3 NH HH
2-69 6 Me2NCH2CH2 NH H H2-69 6 Me 2 NCH 2 CH 2 NH HH
2-92 6 H0C0CH2CH2 NH H H2-92 6 H0C0CH 2 CH 2 NH HH
2-93 6 H0C0(CH2)3 NH H H
Figure imgf000065_0002
-197 6 (2-lmd) NH H H-200 6 (5-Prl) NH H H-236 6 (2-Pyr) NH H H - 242 6 (3-Pyr) NH H H-248 6 (4-Pyr) NH H H-362 6 H0GH2CH2 0 H H-365 6 H0CH2CH2 0 5-CI H-367 6 H0CH2CH2 0 7-MeO H-375 7 H0CH2CH2 0 5-CI H-376 7 H0CH2CH2 0 6- Me H-377 7 H0CH2CH2 0 6-MeO H-378 7 H0CH2CH2 0 6 - CI H-382 6 H0(CH2)3 0 H H-384 6 H0(CH2)3 0 7-MeO H-386 7 H0(CH2)3 0 H H-391 6 H0CH2CH(0H)CH2 0 H H-392 6 HOCH2CH(CH20H)CH2 0 H H -416 6 H2NCH2CH2 0 H H -417 6 H2N(CH2)3 0 H H -433 6 Et2NCH2CH2 0 H H -434 6 Me2N(CH2)3 0 H H -449 6 MeC0CH2 0 H H -454 6 H0C0CH2 0 H H -455 6 H0C0C( e)2 0 . H H -456 6 H0C0CH2CH2 0 H H -457 6 H0C0(CH2)3 0 H H -458 6 Me0C0CH2 0 H H -460 6 Et0C0C(Me)2 0 H H - 461 6 Me0C0CH2CH2 0 H H2-93 6 H0C0 (CH 2 ) 3 NH HH
Figure imgf000065_0002
-197 6 (2-lmd) NH H H-200 6 (5-Prl) NH H H-236 6 (2-Pyr) NH HH-242 6 (3-Pyr) NH H H-248 6 (4-Pyr ) NH H H-362 6 H0GH 2 CH 2 0 H H-365 6 H0CH 2 CH 2 0 5-CI H-367 6 H0CH 2 CH 2 0 7-MeO H-375 7 H0CH 2 CH 2 0 5-CI H -376 7 H0CH 2 CH 2 0 6- Me H-377 7 H0CH 2 CH 2 0 6-MeO H-378 7 H0CH 2 CH 2 0 6 - CI H-382 6 H0 (CH 2) 3 0 H H-384 6 H0 (CH 2 ) 3 0 7-MeO H-386 7 H0 (CH 2 ) 3 0 H H-391 6 H0CH 2 CH (0H) CH 2 0 H H-392 6 HOCH 2 CH (CH 2 0H) CH 2 0 HH -416 6 H 2 NCH 2 CH 2 0 HH -417 6 H 2 N (CH 2 ) 3 0 HH -433 6 Et 2 NCH 2 CH 2 0 HH -434 6 Me 2 N (CH 2 ) 3 0 HH -449 6 MeC0CH 2 0 HH -454 6 H0C0CH 2 0 HH -455 6 H0C0C (e) 2 0. HH -456 6 H0C0CH 2 CH 2 0 HH -457 6 H0C0 (CH 2) 3 0 HH -458 6 Me0C0CH2 0 HH -460 6 Et0C0C (Me) 2 0 HH-461 6 Me0C0CH 2 CH 2 0 HH
2-464 6 Et0C0(CH2)3 0 H H2-464 6 Et0C0 (CH 2 ) 3 0 HH
2-465 6 H2NC0CH2 0 H H2-465 6 H 2 NC0CH 2 0 HH
2-468 6 HN(2"Pr)C0CH2 0 H H H H 0 (z」d-Z) 9 6^9-22-468 6 HN (2 "Pr) C0CH 2 0 HH HH 0 (z) dZ 9 6 ^ 9-2
H H 0 9 - 2H H 0 9-2
H H 0 (P^d-9) 9 H H 0 (P ^ d-9) 9
H H 0 2H02H0(^d-3) 9, 0^9-2HH 0 2 H0 2 H0 (^ d-3) 9, 0 ^ 9-2
H H 0 2HD(J^d-£) 9 -zHH 0 2 HD (J ^ d- £) 9 -z
H H 0 9 9S9-2
Figure imgf000067_0001
HH 0 9 9S9-2
Figure imgf000067_0001
H H 0 ( d - ε) 9 929-2 H H 0 (d-ε) 9 929-2
H H 0 9 029-2H H 0 9 029-2
H H 0 (181-9) 9 619-2
Figure imgf000067_0002
HH 0 (181-9) 9 619-2
Figure imgf000067_0002
H H 0 (ZBl-9) 9 019-2 H H 0 (ZBl-9) 9 019-2
H H 0 (Ml 1-9) 9 209-2
Figure imgf000067_0003
HH 0 (Ml 1-9) 9 209-2
Figure imgf000067_0003
H H 0 2H3(zm-Z) 9 869-2HH 0 2 H3 (zm-Z) 9 869-2
H H 0 (zm-9) 9 -zH H 0 (zm-9) 9 -z
H H 0 (ZLU- 9 06S-2H H 0 (ZLU- 9 06S-2
H H 0 9 989-ZH H 0 9 989-Z
H . H 0 (xoi-9) 9 H. H 0 (xoi-9) 9
H H 0 (zxo - 2). 9 089-2 H H 0 (zxo-2) .9 089-2
H H 0 (Md-9) 9 US - ZH H 0 (Md-9) 9 US-Z
H H 0 £(2HD) (Pmi-l) 9 9Z9-2HH 0 £ ( 2 HD) (Pmi-l) 9 9Z9-2
H H 0 (pmi-Z-OH-W 9 H H 0 (pmi-Z-OH-W 9
H H 0 (pmi-2) 9 liS-Z
Figure imgf000067_0004
HH 0 (pmi-2) 9 liS-Z
Figure imgf000067_0004
H H 0 9 m-z H H 0 9 m-z
H H 0 (l^d-Z) 9 m-zH H 0 (l ^ d-Z) 9 m-z
H H 0 (Md-zH0NzH-Z) 9 -zHH 0 (Md- z H0N z HZ) 9 -z
H H 0 (4d-zH00H-Z) 9 EB9-ZHH 0 (4d- z H00H-Z) 9 EB9-Z
H H 0 9 H H 0 9
H H 0 ZH00DNZ13 9 HH 0 Z H00DN Z 13 9
89 10請 Zdf/ェ:) d OAV
Figure imgf000068_0001
甲 89 10 contract Zdf / e :) d OAV
Figure imgf000068_0001
Instep
甲 S- 一 Party A
罕 s Shar s
/ OV-f ssoozAu/vd90さ oifcl 8/ OV-f ssoozAu / vd90a oifcl 8
)0S 5H"  ) 0S 5H "
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Figure imgf000069_0001
Figure imgf000069_0001
t
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i t
Figure imgf000069_0002
i
ao丁 2
Figure imgf000070_0001
ao 丁 2
Figure imgf000070_0001
2-1133 6 H0CH2CH2 S02 7-MeO H2-1133 6 H0CH 2 CH 2 S0 2 7-MeO H
2-1134 7 H0CH2CH2 S02 5-CI H2-1134 7 H0CH 2 CH 2 S0 2 5-CI H
2-1135 7 H0CH2CH2 S02 6-MeO H2-1135 7 H0CH 2 CH 2 S0 2 6-MeO H
2-1136 7 so2 6 - CI H 2-1136 7 so 2 6-CI H
[表 3] [Table 3]
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000071_0001
例示化合物 置換位置 Z, R2 R3 six. cn Exemplary compound Substitution position Z , R 2 R 3 six.cn
畨 (-Z,b-R,b) 畨 (-Z , b -R , b )
3-71 6 (2-H0CH2-Ph) CO H H3-71 6 (2-H0CH 2 -Ph) CO HH
3-72 6 (2-H2NCH2-Ph) CO H H3-72 6 (2-H 2 NCH 2 -Ph) CO HH
3-81 6 (1-Pyl) CO H H3-81 6 (1-Pyl) CO H H
3-84 6 (2-Pyl) CO H H3-84 6 (2-Pyl) CO H H
3-87 6 (2-Fur) CO H H3-87 6 (2-Fur) CO H H
3-90 6 (2-Thi) CO H H3-90 6 (2-Thi) CO H H
3-93 6 (3-Thi) CO H H3-93 6 (3-Thi) CO H H
3 - 99 6 (2- Imd) CO H H3-99 6 (2- Imd) CO H H
3-102 6 (5-Prl) CO H H3-102 6 (5-Prl) CO H H
3-105 6 (2-0xz) CO H H3-105 6 (2-0xz) CO H H
3-108 6 (5-1 ox) CO H H3-108 6 (5-1 ox) CO H H
3-111 6 (2-Thz) CO H H3-111 6 (2-Thz) CO H H
3-119 6 (5-1 th) CO H H3-119 6 (5-1 th) CO H H
3-122 6 (5 - Taz) CO H H3-122 6 (5-Taz) CO H H
3-125 6 (4-0dz) CO H H3-125 6 (4-0dz) CO H H
3-128 6 (4-Tdz) CO H H3-128 6 (4-Tdz) CO H H
3-131 6 (5-Tet) CO H H H H 03HN 9 818-93-131 6 (5-Tet) CO HH HH 03HN 9 818-9
H H 030 za 9 - εH H 030 za 9-ε
H H 000 9 62 εH H 000 9 62 ε
H H 03 (uii|丄- 9 , ηι-ιH H 03 (uii | 丄-9, ηι-ι
H H 00 (JOW - 9 ζοζ-ζH H 00 (JOW-9 ζοζ-ζ
H H 03 (UB9d-l) 9 661 - εH H 03 (UB9d-l) 9 661-ε
H H 03 (3B8d-l) 9 H H 03 (3B8d-l) 9
H H 03 (dB8d-L) 9 961-Ε H H 03 (dB8d-L) 9 961-Ε
H H 03 (mdl-L) 9 - εH H 03 (mdl-L) 9-ε
H H 03 (zd!d-2) 9 061- εH H 03 (zd! D-2) 9 061-ε
H H 03 (zd!d-l-8W-fr) 9 - εH H 03 (zd! D-l-8W-fr) 9-ε
H H 03 (zd!d-l) 9 Ζ8ΐ-εH H 03 (zd! D-l) 9 Ζ8ΐ-ε
H H 00 (Adi-0 9 981-ΕH H 00 (Adi-0 9 981-Ε
H H 00 2H3(d!d-l) 9 881-8HH 00 2 H3 (d! Dl) 9 881-8
H H 03 (d！ d- 9 08ΐ-ε
Figure imgf000072_0001
HH 03 (d! D- 9 08ΐ-ε
Figure imgf000072_0001
H ' H 00 (d!d-Z) 9 H 'H 00 (d! D-Z) 9
Figure imgf000072_0002
Figure imgf000072_0002
H H 00 (U|Jd-l) 9 021- ε H H 00 (U | Jd-l) 9 021-ε
H H 03 (PNd-l) 9 691-ΕH H 03 (PNd-l) 9 691-Ε
H H 03 (啊- 1) 9 891 ι-8H H 03 (啊-1) 9 891 ι-8
H H 03 (PPm|-l) 9 Ζ91-ΕH H 03 (PPm | -l) 9 Ζ91-Ε
H H 03 (u|Ad- I) 9 99ΐ- ε
Figure imgf000072_0003
HH 03 (u | Ad- I) 9 99ΐ- ε
Figure imgf000072_0003
H H 03 (PJ^d-Z) 9 Ζ9ΐ-ε H H 03 (PJ ^ d-Z) 9 Ζ9ΐ-ε
H H 03 (PJAd-L) 9 ssi-sH H 03 (PJAd-L) 9 ssi-s
H H 0D (2Jd-Z) 9 09ΐ-εH H 0D (2Jd-Z) 9 09ΐ-ε
H H 03 9 H H 03 9
H H 03 (P d-9) 9 ^ι-ε H H 03 (P d-9) 9 ^ ι-ε
H H OD (J Ad - 9 8ει-εH H OD (J Ad-9 8ει-ε
H H 00 (j d-ε) 9 ssi-eH H 00 (j d-ε) 9 ssi-e
H H 03 9 H H 03 9
89Z£T0/tO0Zdf/I3d 18L£Z0/^00Z Ο/Α 3-823 6 H0CH2CH2 NHCO 7-MeO H89Z £ T0 / tO0Zdf / I3d 18L £ Z0 / ^ 00Z Ο / Α 3-823 6 H0CH 2 CH 2 NHCO 7-MeO H
3-832 6 H0(CH2)3 NHCO H H3-832 6 H0 (CH 2 ) 3 NHCO HH
3-834 6 HO(CH2)3 NHCO 7-MeO H3-834 6 HO (CH 2 ) 3 NHCO 7-MeO H
3-846 6 H2NCH2CH2 NHCO H H3-846 6 H 2 NCH 2 CH 2 NHCO HH
3-847 6 H2N(CH2)3 NHCO H H3-847 6 H 2 N (CH 2 ) 3 NHCO HH
3-861 6 H0C0CH2CH2 NHCO H H3-861 6 H0C0CH 2 CH 2 NHCO HH
3-887 6 Ph NHCO H H3-887 6 Ph NHCO H H
3-1022 6 (4-Thz) CO H H 3-1022 6 (4-Thz) CO H H
[表 4] [Table 4]
Figure imgf000073_0001
例示化合物 置換位置
Figure imgf000073_0001
Exemplary compound Substitution position
番号 （- Z -Rlc) Number ( -Z-Rlc )
4-1 6 Me C≡C H H4-1 6 Me C≡C H H
4-6 6 Me C≡C 7-MeO H4-6 6 Me C≡C 7-MeO H
4-8 6 Et C≡C H H4-8 6 Et C≡C H H
4-10 6 iPr C≡C H H4-10 6 iPr C≡C H H
4-14 6 tBu C=C H H4-14 6 tBu C = C H H
4-17 6 HOCH2 C≡C H H4-17 6 HOCH 2 C≡CHH
4-19 6 HOCH2CH2 C三 C H H -24 6 H0CH2CH2 C≡C 7- eO H-39 6 CH3C寒） C≡C H H-40 6 H0(CH2)3 C≡C H H-42 6 H0(CH2)3 C≡C 7-MeO H-44 7 C≡C H H-49 6 HOC (Me) 2 C≡C H H-52 6 CH3CH2C(0H) (Me) C≡C H H 4-19 6 HOCH 2 CH 2 C3 CHH -24 6 H0CH 2 CH 2 C≡C 7- eO H-39 6 CH 3 C cold) C≡CH H-40 6 H0 (CH 2 ) 3 C≡CH H-42 6 H0 (CH 2 ) 3 C≡ C 7-MeO H-44 7 C≡CH H-49 6 HOC (Me) 2 C≡CH H-52 6 CH 3 CH 2 C (0H) (Me) C≡CHH
ェ The
-57 6 MeO 。CH2 G≡C H H o-57 6 MeO. CH 2 G≡CHH o
-77 6 MeC00CH2CH2 C≡C H H-82 6 H2NCH2 C≡C H H-83 6 H2NCH2CH2 C≡C H H-89 6 H2NC (CH2CH3) 2 C≡C H H-92 6 HN(Me)CH2 C≡C H H o-77 6 MeC00CH 2 CH 2 C≡CH H-82 6 H 2 NCH 2 C≡CH H-83 6 H 2 NCH 2 CH 2 C≡CH H-89 6 H 2 NC (CH 2 CH 3 ) 2 C≡ CH H-92 6 HN (Me) CH 2 C≡CHH o
-100 6 Me2NCH2 C≡C H H o-100 6 Me 2 NCH 2 C≡CHH o
-129 6 H0C0CH2 c≡c H H-130 6 H0C0CH2CH2 c≡c H H - 131 6 H0C0(CH2)3 c≡c H H-190 6 1-H2N-cHx c≡c H H-196 6 c≡c H H-197 6 c=c H H-198 6 (4-H0CH2-Ph) c≡c H H-218 6 (4-MeO-Ph) c≡c H H-296 6 (2-Pyr) c≡c H H-299 6 (3-Pyr) c≡c H H-420 6 Ph 0CH2C0 H H-572 6 (1-Pyln) 0CH2C0 H H-573 6 (l-lmdd) 0CH2C0 H H-574 6 (1-lmdn) 0CH2C0 H H-575 , 6 (1-Prld) 0CH2C0 H H-576 6 (1-Prln) 0CH2C0 H H-577 6 0 - Pip) H H-599 6 (1-Tpm) 0CH2C0 H H -600 6 (1 -Peap) 0CH2C0 H H-603 6 (1-Peac) 0CH2C0 H H-604 6 (1-Pean) 0CH2C0 H H-607 6 (4-Mor) 0CH2C0 H H-609 6 (4-Thm) 0CH2G0 H H-662 6 Ph OCOCH20 H H-853 6 H0CH2CH2 0CH2C0NH H H-858 6 H0CH2CH2 0CHzCONH 7- eO H-860 7 H0CH2CH2 0CH2C0NH H H-865 7 H0CH2CH2 0CH2C0NH 6 - MeO H-867 6 HO (CH2) 3 OCH2CONH H H-904 6 Ph OCH2CONH H H-907 6 (2 - H0CH2- Ph) OCHzCONH H H-908 6 (3-H0CH2-Ph) OCH2CONH H H-909 6 (4-H0CH2-Ph) OCH2CONH H H-915 6 (2-H2NCH2-Ph) 0CH2C0NH H H-920 6 (4 - MeO - Ph) OCH2CONH H H-945 6 (2-HOCO-Ph) 0CH2C0NH H H-947 6 (4-MeOCO-Ph) 0CH2C0NH H H-955 ' 6 (3, 4-F-Ph) 0CH2C0NH H H-957 6 (3, 4-Mtdo-Ph) 0CH2C0NH H H-958 6 Bz 0CH2C0NH H H-993 6 (2- l md) OCH2CONH H H-999 6 (2-Oxz) 0CH2C0NH H H-1002 6 (5- 1 ox) 0CH2C0NH H H-1005 6 (2-Thz) 0CH2C0NH H H-1026 6 (2-Py r) 0CH2C0NH H H-1029 6 (3-Py r) 0CH2C0NH H H-1032 6 (4-Pyr) 0CH2C0NH H H-1038 6 (6-Pyd) ' 0CH2C0NH H H-1044 6 (2-Prz) 0CH2C0NH H H-1 104 6 HOCH2CH2 0CH2C0闘 e 7 - MeO H 4-1113 6 H0(CH2)3 0CH2C0NMe H H-129 6 H0C0CH 2 c≡c H H-130 6 H0C0CH 2 CH 2 c≡c HH-131 6 H0C0 (CH 2 ) 3 c≡c H H-190 6 1-H 2 N-cHx c≡c H H -196 6 c≡c H H-197 6 c = c H H-198 6 (4-H0CH 2 -Ph) c≡c H H-218 6 (4-MeO-Ph) c≡c H H-296 6 (2-Pyr) c≡c H H-299 6 (3-Pyr) c≡c H H-420 6 Ph 0CH 2 C0 H H-572 6 (1-Pyln) 0CH 2 C0 H H-573 6 (l -lmdd) 0CH 2 C0 H H-574 6 (1-lmdn) 0CH 2 C0 H H-575, 6 (1-Prld) 0CH 2 C0 H H-576 6 (1-Prln) 0CH 2 C0 H H-577 6 0-Pip) H H-599 6 (1-Tpm) 0CH 2 C0 HH -600 6 (1 -Peap) 0CH 2 C0 H H-603 6 (1-Peac) 0CH 2 C0 H H-604 6 (1-Pean) 0CH 2 C0 H H-607 6 (4-Mor) 0CH 2 C0 H H-609 6 (4-Thm) 0CH 2 G0 H H-662 6 Ph OCOCH 20 H H-853 6 H0CH 2 CH 2 0CH 2 C0NH H H-858 6 H0CH 2 CH 2 0CH z CONH 7- eO H -860 7 H0CH 2 CH 2 0CH 2 C0NH H H-865 7 H0CH 2 CH 2 0CH 2 C0NH 6-MeO H-867 6 HO (CH 2 ) 3 OCH 2 CONH H H-904 6 Ph OCH 2 CONH H H- 907 6 (2-H0CH 2 -Ph) OCHzCONH H H-908 6 (3-H0CH 2 -Ph) OCH 2 CONH H H-909 6 (4-H0CH 2 -Ph) OCH 2 CONH H H-915 6 (2 -H 2 NCH 2 -Ph) 0CH 2 C0NH H H-920 6 (4-MeO-Ph) OCH 2 CONH H H-945 6 (2-HOCO-Ph) 0CH 2 C0NH H H-947 6 (4-MeOCO -Ph) 0CH 2 C0NH H H-955 '6 (3,4-F-Ph) 0CH 2 C0NH H H-957 6 (3,4-Mtdo-Ph) 0CH 2 C0NH H H-958 6 Bz 0CH 2 C0NH H H-993 6 (2-l md) OCH 2 CONH H H-999 6 (2-Oxz) 0CH 2 C0NH H H-1002 6 (5-1 ox) 0CH 2 C0NH H H-1005 6 (2-Thz ) 0CH 2 C0NH H H-1026 6 (2-Py r) 0CH 2 C0NH H H-1029 6 (3-Py r) 0CH 2 C0NH H H-1032 6 (4-Pyr) 0CH 2 C0NH H H-1038 6 (6-Pyd) '0CH 2 C0NH H H-1044 6 (2-Prz) 0CH 2 C0NH H H-1 104 6 HOCH 2 CH 2 0CH 2 C0 fight e 7-MeO H 4-1113 6 H0 (CH 2 ) 3 0CH 2 C0NMe HH
4-1115 6 0CH2C0N e 7-MeO H4-1115 6 0CH2C0N e 7-MeO H
4-1150 6 Ph 0CH2C0NMe H H4-1150 6 Ph 0CH 2 C0NMe HH
4-1235 6 (2-lmd) 0CH2C0國 e H H4-1235 6 (2-lmd) 0CH 2 C0 country e HH
4-1241 6 (2-0xz) 0CH2C0圆 e H H4-1241 6 (2-0xz) 0CH 2 C0 圆 e HH
4-1244 6 (5- 1 ox) 0CH2C0刚 e H H4-1244 6 (5-1 ox) 0CH 2 C0 刚 e HH
4-1268 6 (2-Pyr) 0CH2C0隱 e H H4-1268 6 (2-Pyr) 0CH 2 C0 Hidden e HH
4-1271 6 (3-Pyr) 0CH2C0閥 e H H4-1271 6 (3-Pyr) 0CH 2 C0 c eHH
4-1274 6 (4-Pyr) 0CH2C0圆 e H H4-1274 6 (4-Pyr) 0CH 2 C0 圆 e HH
4-1280 6 (6-Pyd) 0CH2C0闘 e H H4-1280 6 (6-Pyd) 0CH 2 C0 fight e HH
4-1286 6 (2-Prz) 0CH2C0刚 e H H4-1286 6 (2-Prz) 0CH 2 C0 刚 e HH
4-1341 6 (4-Thz) C≡C H H4-1341 6 (4-Thz) C≡C H H
4-1342 6 (4-Thz) 0CH2C0 H H4-1342 6 (4-Thz) 0CH 2 C0 HH
4-1343 6 (4-Thz) 0C0CH20 H H4-1343 6 (4-Thz) 0C0CH 2 0 HH
4-1344 6 (4-Thz) 0CH2C0l\IH H H4-1344 6 (4-Thz) 0CH 2 C0l \ IH HH
4-1345 6 (4-Thz) 0CH2C0隱 e H H 4-1345 6 (4-Thz) 0CH 2 C0 Hidden e HH
[表 5 ][Table 5]
Figure imgf000076_0001
例示化合物 置換位置 R'b . R,c R2 R3 番号 [-M (R'b) (R'c)] 89ioz<cv〕ld
Figure imgf000076_0001
Example compound Substitution position R ' b . R , c R 2 R 3 number [-M (R' b ) (R'c)] 89ioz <cv] ld
H H H H
H。 H iH0H X  H. H iH0H X
H H  H H
工 ェ ェ ェ ： ェ ェ エ ェ ェ ェ ェ ェ 工 ェ ェ ェ ェ ェ ェ = ェ ェ ェ ェ ェ Factory: Factory-technical-technical-technical-technical-technical-technical
H iト— H i
工 ェ ェ ェ 工 ェ 工 ェ ェ ェ ェ ェ 工 工 ェ ェ ェ ェ  工 工 工 工 工 工 工 工
Figure imgf000077_0001
Ϊ ε ズ SOH
Figure imgf000077_0001
Ϊ ε S SOH
卜了 End
Figure imgf000077_0002
Figure imgf000077_0002
c o co to o o c o o to co o c o co co o o c o co o co o o co o o o o c o co to o o c o o to co o c o co co o o c o co o co o o co o o o o o
(丁P 2トE
Figure imgf000077_0003
(D P 2 to E
Figure imgf000077_0003
(丁 gxo (Ding gxo
卜ふ  Utofu
(llzt- 卜—  (llzt- ——
0ト911 丁 //υ O 89oさ 02τ1 sz-izAV 0 to 911 // υ O 89osa 02τ1 sz-izAV
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000078_0001
()O5 H H HH0H00H 928甲299- ) O H HO Hdl 2甲A- . () O5 H H HH0H00H 928 K299-) O HHO Hdl 2K A-.
H H HO s OVAuvld纖さ ozfc9∑ 8 HH HO s OVAuvld fiber ozfc9∑ 8
甲 H Party H
4i  4i
H  H
ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ 工 ェ ： I： ェ ェ ェ ， T 工 ェ ェ 工 S ェ o o o o a o o o  ェ ェ ： I I I I I: I: ， ， T I T T T T o o o I o o o I I
( HPTl甲UI  (HPTl Instep UI
丁甲ョ  Chokko
ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ 工 ェ ェ ェ て エ ェ ： ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ  ェ て て ： ： ： ： ： ： ： ： ： ： ： ： ： ：
H上甲」 H upper shell ''
s- 甲 H 169—  s- Instep H 169—
甲 H 甲 H卜 Party H Party H
- -
(甲 HllZB-(A HllZB-
H丁 H-cho
(甲孝 51  (Kotaka 51
甲 H  Party H
丁  Ding
( H甲£さ」  (H Koasa)
( H- (H-
H H
Hョ  Hyo
于 H  In H
甲ョ  Koyo
H  H
H N甲干 H N
Hト  H
( 1 H3」  (1 H3)
H H
HH
H H H H
(。s2 81l- W(.S2 81l- W
-129 6 (2-Pyr) 7-CI 2-Me H OH-131 6 (2-Pyr) 7- eO 2- Me H OH-132 6 (3-Pyr) H 2-Me H OH-133 6 (4-Pyr) H 2-Me H OH-134 6 (6-Pyd) H 2-Me H OH-135 6 (2-Pym) H 2-Me H OH-136 6 (2-Prz) H 2-Me H OH-137 6 (1-Pyrd) H 2-Me H OH-139 6 (3-HO- 1-Pyrd) H 2-Me H OH-141 6 (2-Pyrd) H 2-Me H OH-142 6 (3-Pyrd) H 2-Me H OH-143 6 (1-Pyln) H 2-Me H OH-144 6 (1-lmdd) H 2-Me H OH-145 6 (1-ltndn) H 2-Me H OH-146 6 (1-Prld) H 2-Me H OH-147 6 (1-Prln) H 2-Me H OH-148 6 (1-Pip) H 2-Me H OH-151 6 (2-Pip) H 2-Me H OH-152 6 (3-Pip) H 2-Me H OH-153 6 (4-P i p) H 2-Me H OH-154 6 (1-Tpy) H 2-Me H OH-155 6 (1-Pipz) H 2-Me H OH-156 6 (1-Tpm) H 2-Me H OH-157 6 (1-Peap) H 2-Me H OH-158 6 (1-Peac) H 2-Me H OH-159 6 (4-Mor) H 2-Me H OH-160 6 (3， 5-di e-4-Mor) H 2-Me H OH-161 6 (4-Thm) H 2-Me H OH-162 6 H0CH2CH2NH H 2-Me H OH-173 6 H0CH2CH2NH H 2 - CI • H OH-181 6 H0(CH2)3NH H 2-Me H OH-182 6 H0(CH2)3NH H 2 - CI H OH W 200-129 6 (2-Pyr) 7-CI 2-Me H OH-131 6 (2-Pyr) 7- eO 2-Me H OH-132 6 (3-Pyr) H 2-Me H OH-133 6 ( 4-Pyr) H 2-Me H OH-134 6 (6-Pyd) H 2-Me H OH-135 6 (2-Pym) H 2-Me H OH-136 6 (2-Prz) H 2-Me H OH-137 6 (1-Pyrd) H 2-Me H OH-139 6 (3-HO-1 -Pyrd) H 2-Me H OH-141 6 (2-Pyrd) H 2-Me H OH-142 6 (3-Pyrd) H 2-Me H OH-143 6 (1-Pyln) H 2-Me H OH-144 6 (1-lmdd) H 2-Me H OH-145 6 (1-ltndn) H 2 -Me H OH-146 6 (1-Prld) H 2-Me H OH-147 6 (1-Prln) H 2-Me H OH-148 6 (1-Pip) H 2-Me H OH-151 6 ( 2-Pip) H 2-Me H OH-152 6 (3-Pip) H 2-Me H OH-153 6 (4-P ip) H 2-Me H OH-154 6 (1-Tpy) H 2- Me H OH-155 6 (1-Pipz) H 2-Me H OH-156 6 (1-Tpm) H 2-Me H OH-157 6 (1-Peap) H 2-Me H OH-158 6 (1 -Peac) H 2-Me H OH-159 6 (4-Mor) H 2-Me H OH-160 6 (3, 5-di e-4-Mor) H 2-Me H OH-161 6 (4-Mor Thm) H 2-Me H OH-162 6 H0CH 2 CH 2 NH H 2-Me H OH-173 6 H0CH 2 CH 2 NH H 2 -CIH OH-181 6 H0 (CH 2 ) 3 NH H 2- Me H OH-182 6 H0 (CH2) 3NH H 2-CI H OH W 200
-201 6 H0C0CH2CH2NH H 2-Me H OH-202 6 画（CH2) 3NH H 2 - Me H OH-328 6 H0CH2CH20 H 2-Me H OH-330 6 H0CH2CH20 H 2-Et H OH-332 6 H0CH2CH20 H 2-F3C H OH-333 6 H0CH2CH20 H 2-HO H OH-334 6 H0CH2CH20 H 2-MeO H OH-335 6 H0CH2CH20 H 2 - H2N H OH-336 6 H0CH2CH20 H 2-MeNH H OH-337 6 H0CH2CH20 H 2-Me2N H OH-338 6 H0CH2CH20 H 2-F H OH-339 6 H0CH2CH20 H 2-C I H OH-340 6 H0CH2CH20 H 2 - Br H OH-341 6 H0CH2CH20 H 2, 3-Mtdo OH-345 6 H0CH2CH20 H H H OMe-347 6 H0 (CH2) 30 H 2-Me H OH-348 6 H0 (CH2) 30 H 2-C I H OH-359 6 H2NCH2CH20 H 2-Me H OH-360 6 H2N (CH2) 30 H 2-Me H OH-367 6 H0C0CH2CH20 H 2-Me H OH-368 6 H0C0 (CH2) 30 H 2-Me H OH-369 6 FCH2CH20 H 2-Me H OH-461 6 (l-Pyrd) CH2CH20 H 2-Me H OH-480 6 (4- or) CH2CH20 H 2-Me H OH-481 6 (4-Mor) (CH2) 30 H 2-Me H OH-482 6 (4-Mor) CH2CH(0H) CH20 H 2-Me H OH-484 6 H0CH2CH2S H 2-Me H OH-485 6 H0CH2CH2S H 3- Me H OH-486 6 H0CH2CH2S H 2-Et H OH-488 6 H0CH2CH2S H 2~F3C H OH-489 6 H0CH2CH2S H 2-HO H OH-490 6 H0CH2CH2S H 2-MeO H OH -491 6 H0CH2CH2S H 2 - H2N H OH-492 6 H0CH2CH2S H 2-MeNH H OH-493 6 H0CH2CH2S H 2-Me2N H OH-494 6 H0CH2CH2S H 2-F H OH-495 6 H0CH2CH2S H 2- CI H OH-496 6 H0CH2CH2S H 2-Br H OH-497 6 H0CH2CH2S H 2,3-Mtdo OH-501 6 H0CH2CH2S H H H OMe-503 6 H0(CH2)3S H 2 - Me H OH-504 6 H0(CH2)3S H 2- CI H OH-515 6 H2NCH2CH2S H 2- e H OH-516 6 H2N(CH2)3S H 2-Me H OH-523 6 HOCOCH2CH2S H 2-Me H OH-524 6 H0C0(CH2)3S H 2-Me H OH-712 6 (l-Pyrd)CO H 2-Me H OH-718 6 (l-Pyln)CO H 2-Me H OH-719 6 (1-lmdd)C0 H 2-Me H OH-720 6 (l-lmdn)CO H 2-Me H OH-721 6 (1-Prld)C0 H 2-Me H OH-722 6 (l-Prln)CO H 2-Me H OH-723 6 (l-Pip)CO H 2-Me H OH-729 6 (1-Tpy)C0 H 2-Me H OH-730 6 (1-Pipz)C0 H 2-Me H OH-731 6 (l-Tpm)CO H 2-Me H OH-732 6 (1-Peap)C0 H 2-Me H OH-733 6 (l-Peac)CO H 2-Me H OH-734 6 (4-Mor)C0 H 2-Me H OH-735 6 (4-Thm)C0 H 2-Me H OH-1042 6 HOCH2CH2NHC0 H 2-Me H OH-1053 6 H0CH2CH2NHC0 H 2-CI H OH-1061 6 H0(CH2) 3NHC0 . H 2-Me H OH-1062 6 HO(CH2) 3NHCO H 2-CI H OH L 8 -201 6 H0C0CH 2 CH 2 NH H 2-Me H OH-202 6 (CH 2 ) 3 NH H 2 -Me H OH-328 6 H0CH 2 CH 2 0 H 2-Me H OH-330 6 H0CH 2 CH 2 0 H 2-Et H OH-332 6 H0CH 2 CH 2 0 H 2-F 3 CH OH-333 6 H0CH 2 CH 2 0 H 2-HO H OH-334 6 H0CH 2 CH 2 0 H 2-MeO H OH-335 6 H0CH 2 CH 2 0 H 2-H 2 NH OH-336 6 H0CH 2 CH 2 0 H 2-MeNH H OH-337 6 H0CH 2 CH 2 0 H 2-Me 2 NH OH-338 6 H0CH 2 CH 2 0 H 2-FH OH-339 6 H0CH 2 CH 2 0 H 2-CIH OH-340 6 H0CH 2 CH 2 0 H 2-Br H OH-341 6 H0CH 2 CH 2 0 H 2, 3-Mtdo OH -345 6 H0CH 2 CH 2 0 HHH OMe-347 6 H0 (CH 2 ) 30 H 2-Me H OH-348 6 H0 (CH 2 ) 30 H 2-CIH OH-359 6 H 2 NCH 2 CH 2 0 H 2-Me H OH-360 6 H 2 N (CH 2 ) 3 0 H 2-Me H OH-367 6 H0C0CH 2 CH 2 0 H 2-Me H OH-368 6 H0C0 (CH 2 ) 3 0 H 2-Me H OH-369 6 FCH 2 CH 2 0 H 2-Me H OH-461 6 (l-Pyrd) CH 2 CH 2 0 H 2-Me H OH-480 6 (4- or) CH 2 CH 2 0 H 2-Me H OH-481 6 (4-Mor) (CH 2 ) 3 0 H 2-Me H OH-482 6 (4-Mor) CH 2 CH (0H) CH 2 0 H 2-Me H OH -484 6 H0CH 2 CH 2 SH 2-Me H OH-485 6 H0CH 2 CH 2 SH 3-Me H OH-486 6 H0CH 2 CH 2 SH 2-Et H OH-488 6 H0CH 2 CH 2 SH 2 ~ F 3 CH OH-489 6 H0CH 2 CH 2 SH 2-HO H OH-490 6 H0CH 2 CH 2 SH 2-MeO H OH -491 6 H0CH 2 CH 2 SH 2-H 2 NH OH-492 6 H0CH 2 CH 2 SH 2-MeNH H OH-493 6 H0CH 2 CH 2 SH 2-Me 2 NH OH-494 6 H0CH 2 CH 2 SH 2 -FH OH-495 6 H0CH 2 CH 2 SH 2-CI H OH-496 6 H0CH 2 CH 2 SH 2-Br H OH-497 6 H0CH 2 CH 2 SH 2,3-Mtdo OH-501 6 H0CH 2 CH 2 SHHH OMe-503 6 H0 (CH 2 ) 3 SH 2-Me H OH-504 6 H0 (CH 2 ) 3 SH 2-CI H OH-515 6 H 2 NCH 2 CH 2 SH 2- e H OH-516 6 H 2 N (CH 2 ) 3 SH 2-Me H OH-523 6 HOCOCH 2 CH 2 SH 2-Me H OH-524 6 H0C0 (CH 2 ) 3 SH 2-Me H OH-712 6 (l-Pyrd) CO H 2-Me H OH-718 6 (l-Pyln) CO H 2-Me H OH-719 6 (1-lmdd) C0 H 2-Me H OH-720 6 (l-lmdn) CO H 2-Me H OH-721 6 (1-Prld) C0 H 2-Me H OH-722 6 (l-Prln) CO H 2-Me H OH-723 6 (l-Pip) CO H 2-Me H OH-729 6 (1-Tpy) C0 H 2-Me H OH-730 6 (1-Pipz) C0 H 2-Me H OH-7316 (l-Tpm) CO H 2-Me H OH-732 6 (1-Peap) C0 H 2-Me H OH-733 6 (l-Peac) CO H 2-Me H OH-734 6 (4-Mor) C0 H 2-Me H OH-735 6 (4-Thm) C0 H 2-Me H OH-1042 6 HOCH 2 CH 2 NHC0 H 2-Me H OH-1053 6 H0CH 2 CH 2 NHC0 H 2-CI H OH-1061 6 H0 (CH 2 ) 3 NHC 0 .H 2-Me H OH-1062 6 HO (CH 2 ) 3NHCO H 2-CI H OH L 8
HO H 09W-E Η (ρριΐΜ- 0 9 - 9HO H 09W-E Η (ρριΐΜ- 0 9-9
HO H 03W-E Η (U| d - 1) 9 i-9HO H 03W-E Η (U | d-1) 9 i-9
HO H Η (Ρ d - ε) 9 Sill-9HO H Η (Ρ d-ε) 9 Sill-9
HO H Η (P"d-2) 9 ZZll-9HO H Η (P "d-2) 9 ZZll-9
HO H 09N-8 Η (P"d- 1 - ΟΗ-ε) 9 lZll-9HO H 09N-8 Η (P "d- 1-ΟΗ-ε) 9 lZll-9
HO H Η (PJAd-l) 9 Oill-9HO H Η (PJAd-l) 9 Oill-9
HO H 09W-8 Η (zJd-Z) 9 6911 - 9HO H 09W-8 Η (zJd-Z) 9 6911-9
HO H 09H-£ Η 9 89 - 9
Figure imgf000083_0001
HO H 09H- £ Η 9 89-9
Figure imgf000083_0001
HO H 09Ν-ε Η ( d- 9 9911-9 HO H 09Ν-ε Η (d- 9 9911-9
HO H Η ("d-ε) 9 99 -9HO H Η ("d-ε) 9 99 -9
HO H osw-ε 03W- 9 911-9HO H osw-ε 03W- 9 911-9
HO H ο - ε Η (J^d-Z) 9 £911-9HO H ο-ε Η (J ^ d-Z) 9 £ 911-9
HO H Η (131-9) 9 29 - 9HO H Η (131-9) 9 29-9
HO H 09W-E Η (zp丄 -t 9 1911-9HO H 09W-E Η (zp 丄 -t 9 1911-9
HO H Η 9 09LI - 9HO H Η 9 09LI-9
HO H Η (ZBl-9) 9 6SII-9HO H Η (ZBl-9) 9 6SII-9
HO H 09W-S Η (ZBl-l) 9 8911-9HO H 09W-S Η (ZBl-l) 9 8911-9
HO H 09«-ε Η (mi-9) 9 ZSll-9HO H 09 «-ε Η (mi-9) 9 ZSll-9
HO H 08W-E Η (ZLU- 9 9911-9HO H 08W-E Η (ZLU- 9 9911-9
HO H 09Ν-Ε Η (zm-2) 9 S911-9HO H 09Ν-Ε z (zm-2) 9 S911-9
HO H Η (xoi-9) 9 -9HO H Η (xoi-9) 9 -9
HO H Η (zxO-Z) 9 S911-9HO H Η (zxO-Z) 9 S911-9
HO H ο -ε Η (Nd-9) 9 2911-9HO H ο -ε Η (Nd-9) 9 2911-9
HO H ο -ε Η (|Jd-l) 9 LSU-9HO H ο -ε Η (| Jd-l) 9 LSU-9
HO H Η (P"i|-Z) 9 OSLl-9HO H Η (P "i | -Z) 9 OSLl-9
HO H 09Ν-Ε Η (PUi|-L) 9 6 I - 9
Figure imgf000083_0002
HO H 09Ν-Ε Η (PUi | -L) 9 6 I-9
Figure imgf000083_0002
HO H Η (mi-z) 9 - 9 HO H Η (mi-z) 9-9
HO H Η 9 9 I - 9HO H Η 9 9 I-9
HO H en ε Η (|Ad-Z) 9 9^11-9HO H en ε Η (| Ad-Z) 9 9 ^ 11-9
HO H ο - ε Η (l^d-l) 9 i- 99Z£lO/tOOZd /13d Z8L£Z0/S00Z ΟΛ\ -1176 6 (1-lmdn) H 3-MeO H OH-1177 6 (1-Prld) H 3-MeO H OH-1178 6 (1-Prln) H 3-MeO H OH-1179 6 (1-Pip) H 3-MeO H OH-1180 6 (2 - Pip) H 3-MeO H OH-1181 6 (3-Pip) H 3-MeO H OH-1182 6 (4-Pip) H 3-MeO H OH-1183 6 (1-Tpy) H 3-MeO H OH-1184 6 (1-Pipz) H 3-MeO H OH-1185 6 (1-Tpm) H 3-MeO H OH-1186 6 (1-Peap) H 3-MeO H OH-1187 6 (1-Peac) H 3-MeO H OH-1188 6 (4-Mor) H 3-MeO H OH-1189 7 (4-Mor) 6 - F 3-MeO H OH-1190 6 (4-Thm) H 3-MeO H OH-1191 6 H0CH2CH2NH H 3-MeO H OH-1192 6 H0(CH2) 3NH H 3-MeO H OH-1193 6 H0(CH2) 3NH H 3-MeO H OH-1194 6 H0C0CH2CH2NH H 3-MeO H OH-1195 6 HOCO (CH2) 3NH H 3-MeO H OH-1196 6 H0CH2CH20 H 3-MeO H OH-1197 6 H0(CH2) 30 H 3-MeO H OH-1198 6 H2NCH2CH20 H 3-MeO H OH-1199 6 H2N(CH2)30 H 3-MeO H OH-1200 6 H0C0CH2CH20 H 3-MeO H OH-1201 6 H0C0(CH2)30 H 3-MeO H OH-1202 6 FCH2CH20 H 3-MeO H OH-1203 7 FCH2CH20 6-CI 3-MeO H OH-1204 6 (1-Pyrd)CH2CH20 H 3-MeO H OH-1205 6 (4-Mor) CH2CH20 H 3-MeO . H OH-1206 6 (4-Mor) (CH2)30 H 3-MeO H OH-1207 6 (4-Mor)CH2CH(0H) CH20 H 3-MeO H OH H0CH2CH2S H 3-MeO H OH HO H ο-ε Η (l ^ dl) 9 i- 99Z £ lO / tOOZd / 13d Z8L £ Z0 / S00Z ΟΛ \ -1176 6 (1-lmdn) H 3-MeO H OH-1177 6 (1-Prld) H 3-MeO H OH-1178 6 (1-Prln) H 3-MeO H OH-1179 6 (1-Pip) H 3-MeO H OH-1180 6 (2-Pip) H 3-MeO H OH-1181 6 (3-Pip) H 3-MeO H OH-1182 6 (4-Pip) H 3-MeO H OH-1183 6 (1-Tpy) H 3-MeO H OH-1184 6 (1-Pipz) H 3-MeO H OH-1185 6 (1-Tpm) H 3-MeO H OH-1186 6 (1-Peap) H 3 -MeO H OH-1187 6 (1-Peac) H 3-MeO H OH-1188 6 (4-Mor) H 3-MeO H OH-1189 7 (4-Mor) 6-F 3-MeO H OH-1190 6 (4-Thm) H 3-MeO H OH-1191 6 H0CH 2 CH 2 NH H 3-MeO H OH-1192 6 H0 (CH 2 ) 3 NH H 3-MeO H OH-1193 6 H0 (CH 2 ) 3 NH H 3-MeO H OH-1194 6 H0C0CH 2 CH 2 NH H 3-MeO H OH-1195 6 HOCO (CH 2 ) 3 NH H 3-MeO H OH-1196 6 H0CH 2 CH 2 0 H 3-MeO H OH-1197 6 H0 (CH 2 ) 3 0 H 3-MeO H OH-1198 6 H 2 NCH 2 CH 2 0 H 3-MeO H OH-1199 6 H 2 N (CH 2 ) 30 H 3-MeO H OH-1200 6 H0C0CH 2 CH 2 0 H 3-MeO H OH-1201 6 H0C0 (CH 2 ) 3 0 H 3-MeO H OH-1202 6 FCH 2 CH 2 0 H 3-MeO H OH-1203 7 FCH 2 CH 2 0 6-CI 3 -MeO H OH-1204 6 (1-Pyrd) CH 2 CH 2 0 H 3-MeO H OH-1205 6 (4-Mor) CH 2 CH 2 0 H 3-MeO. H OH-1206 6 (4-Mor) (CH 2 ) 3 0 H 3-MeO H OH-1207 6 (4-Mor) CH 2 CH (0H) CH 2 0 H 3-MeO H OH H0CH 2 CH 2 SH 3-MeO H OH
HO(CH2)3S H 3-MeO H OHHO (CH 2 ) 3 SH 3-MeO H OH
H2NCH2CH2S H 3-MeO H OHH 2 NCH 2 CH 2 SH 3-MeO H OH
H2N(CH2)3S H 3-MeO H OHH 2 N (CH 2 ) 3 SH 3-MeO H OH
H0C0CH2CH2S H 3-MeO H OHH0C0CH 2 CH 2 SH 3-MeO H OH
H0C0(CH2)3S H 3-MeO H OHH0C0 (CH 2 ) 3 SH 3-MeO H OH
H0C0CH2 H 2- e H OHH0C0CH 2 H 2- e H OH
(3- Me- 1-Prl) H 2- e ' H OH(3- Me-1 -Prl) H 2- e 'H OH
(6-CI-3-PyrCH2) H 2-Me H OH(6-CI-3-PyrCH 2 ) H 2-Me H OH
(6 - MeO-3- Pyd) H 2-Me H OH(6-MeO-3- Pyd) H 2-Me H OH
(5-Pym) H 2-Me H OH(5-Pym) H 2-Me H OH
(2 -訓- 5-Pym) H 2-Me H OH(2-Kun-5-Pym) H 2-Me H OH
H0CH2CH2O 6- ,e0 3-MeO H OHH0CH 2 CH 2 O 6-, e0 3-MeO H OH
H0CH2CH20 6- -CI 3-MeO H OHH0CH 2 CH 2 06--CI 3-MeO H OH
(5-02N-2-Pyr) H 2-Me H OH (5-0 2 N-2-Pyr) H 2-Me H OH
[表 7] [Table 7]
ひ- 7)(H-7)
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000085_0001
例示化合物 置換位置 R'd R4 Exemplary compound Substitution position R ' d R 4
番号 （R'd) ' -1 6 0C0NMe2 H H OH -2 6 HC≡C H H OH -3 6 eC0C≡C H H OH -25 6 H0CH2C≡C 2 - Me H OH - 26 6 HOCH2CH2C≡C 2-Me H OH - 27 6 H0(CH2)3C≡C 2-Me H OH -29 6 H0(CH2)4C≡C 2-Me H OH oNumber ( R'd ) ' -1 6 0C0NMe 2 HH OH -2 6 HC≡CHH OH -3 6 eC0C≡CHH OH -25 6 H0CH 2 C≡C 2 -Me H OH-26 6 HOCH 2 CH 2 C≡C 2-Me H OH- 27 6 H0 (CH 2 ) 3 C≡C 2-Me H OH -29 6 H0 (CH 2 ) 4 C≡C 2-Me H OH o
-36 6 H2NCH2C≡C 2-Me H OH -37 6 H2NCH2CH2C≡C 2-Me H OH-36 6 H 2 NCH 2 C≡C 2-Me H OH -37 6 H 2 NCH 2 CH 2 C≡C 2-Me H OH
I H I H
-52 6 2-Me H OH - 65 6 (2-H0CH2-Ph)C≡C 2-Me H OH -67 6 (2-H2NCH2-Ph)C≡C 2-Me H OH -474 6 H0CH2C≡C 3- eO H OH -475 6 H0CH2CH2C≡C 3- eO H OH -476 6 H0(CH2)3C≡C 3-MeO H OH - 477 6 H0(CH2)4C≡C 3-MeO H OH -478 6 H2NCH2C≡C 3-MeO H OH -479 6 H2NCH2CH2C≡C 3-MeO H OH -480 6 H0C0CH2C≡C 3-MeO H OH -481 6 (2-H0CH2-Ph)C≡C 3-MeO H OH -482 6 (2-H2NCH2-Ph)C≡C 3-MeO H OH -52 6 2-Me H OH-65 6 (2-H0CH 2 -Ph) C≡C 2-Me H OH -67 6 (2-H 2 NCH 2 -Ph) C≡C 2-Me H OH -474 6 H0CH 2 C≡C 3- eO H OH -475 6 H0CH 2 CH 2 C≡C 3- eO H OH -476 6 H0 (CH 2 ) 3 C≡C 3-MeO H OH-477 6 H0 (CH2) 4C≡C 3-MeO H OH -478 6 H 2 NCH 2 C≡C 3-MeO H OH -479 6 H 2 NCH 2 CH 2 C≡C 3-MeO H OH -480 6 H0C0CH 2 C≡C 3- MeO H OH -481 6 (2-H0CH 2 -Ph) C≡C 3-MeO H OH -482 6 (2-H 2 NCH 2 -Ph) C≡C 3-MeO H OH
[表 8] [Table 8]
(1-8)
Figure imgf000086_0001
(1-8)
Figure imgf000086_0001
2 () ()4ThzpMehCH4--— 2 () () 4ThzpMehCH4 --—
ェ ェ ェ
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y (2)一py ()lprH3C—- H H H (J Ad - 9 6ZZ-8ェ
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y (2) one py () lprH3C --- HHH (J Ad-9 6ZZ-8
'HO ("d- ε) H H H 9 ILZ-'HO ("d- ε) H H H 9 ILZ-
H H H ("d- ε) 9 1^92-8 o H H H ("d- ε) 9 1 ^ 92-8 o
2H d-SD) H 10-2 H 9 2 H d-SD) H 10-2 H 9
>  >
2H3 (uiAd-9-3W-2) H H (JAd-2) 9 0^3-8 2 H3 (uiAd-9-3W-2) HH (JAd-2) 9 0 ^ 3-8
,—  , —
zH0("iAd- -9H-Z) H H H ("d-2) 9 6S2-8 zH3(m^d-9) H H H (^d-Z) 9 8E2-8 zH0 ("iAd- -9H-Z) H H H (" d-2) 9 6S2-8 zH3 (m ^ d-9) H H H (^ d-Z) 9 8E2-8
2H。（JAd - ） H H (^ά-Ζ) 9 ££2-8 2 H. (JAd-) HH (^ ά-Ζ) 9 ££ 2-8
2H3(J^d-f) H H H 9 382-8 2 H3 (J ^ df) HHH 9 382-8
2H3(Jid-8-IO-9) H H H ("d- Z) 9 l£2-8 2 H3 (Jid-8-IO-9) HHH ("d- Z) 9 l £ 2-8
2H0(^d-8-8W-9) H 13-2 H ( d-Z) 9 0B2-8 zH3(Jid-9-9W-9) H H ("d - Z) 9 622-8 2 H0 (^ d-8-8W-9) H 13-2 H (dZ) 9 0B2-8 zH3 (Jid-9-9W-9) HH ("d-Z) 9 622-8
2H3(Jid-£-9W-9) H H H (^d-Z) 9 8Z2-8 2 H3 (Jid- £ -9W-9) HHH (^ dZ) 9 8Z2-8
H H ("d- 2) 9 LZZ-2 H H ("d-2) 9 LZZ-2
H H H (JAd-2) 9 922-8 。（ H H (^d-Z) 9 9Z2-8 H H H (JAd-2) 9 922-8. (H H (^ d-Z) 9 9Z2-8
H H H 9  H H H 9
zH3(iJcl-3N-t H H H ( d - 9 122-8 sH30ld-N23W- H H 9 022-9 zH3 (iJcl-3N-t H H H (d-9 122-8 sH30ld-N23W- H H 9 022-9
2H3(Md- 29W-^) H H H 9 612-8 2 H3 (Md- 29W- ^) HHH 9 612-8
H H H (JAd-2) 9 912-8 zH3( d-08W-^) H H H (Jid-2) 9 S12-8
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HHH (JAd-2) 9 912-8 zH3 (d-08W- ^) HHH (Jid-2) 9 S12-8
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ngo H H H (JAd-2) 9  ngo H H H (JAd-2) 9
H H H ( d- 2) 9 212-8 zH3("d- ε) H H H (181-9) 9 O -8 H H H (d-2) 9 212-8 zH3 ("d-ε) H H H (181-9) 9 O -8
2H3( d- ε) H H H (zp丄 - ） 9 ZOZ-8 2 H3 (d- ε) HHH (zp 丄-) 9 ZOZ-8
2H3(^d-£) H H H (zPO-fr) 9 m- 2 H3 (^ d- £) HHH (zPO-fr) 9 m-
2HD(J^d-E) H H H (ZBl-9) 9 10Z-8 2 HD (J ^ dE) HHH (ZBl-9) 9 10Z-8
2H0 ("d- ε) H H H 9 861-8 zH0(Jid-Z) H H H CU卜 s) 9 161-8 2 H0 ("d-ε) HHH 9 861-8 zH0 (Jid-Z) HHH CU s) 9 161-8
2H3("d- ε) H H H (ZLU - 9 £61-8 2 H3 ("d- ε) HHH (ZLU-9 £ 61-8
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S9Z £ lO / tOOZd / 13d Z8L £ 10 / S00Z O / A (Η3ί ^ '' ~ 4di-
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Ή3 Η 09W-S Η (d!d- 9 £991-8Ή3 Η 09W-S Η (d! D- 9 £ 991-8
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Η Η (d d-Z 9 1991-9 2H3 JAd-ε Η 09W-£ Η (d!d-l 9 0991-8 d - ε Η oaw - ε Η 9 6S91-8 ： d-ε Η Η (P"d- 2 9 8S91-8 ：" d - ε Η 08W-E Η (P"d-l 9 Z991-8 Η Η (d dZ 9 1991-9 2H3 JAd-ε Η 09W- £ Η (d! Dl 9 0991-8 d-ε Η oaw-ε Η 9 6S91-8: d-ε Η P (P "d-2 9 8S91-8: "d-ε Η 08W-E Η (P" dl 9 Z991-8
2H0 :"d - ε Η Η 9 9S91-8 2 H0: "d-ε Η Η 9 9S91-8
JH0：" d-ε Η Η (^d-Z 9 SS91-8 J H0: "d-ε Η ^ (^ dZ 9 SS91-8
Η ο - ε Η (pAd-9 9  Η ο-ε Η (pAd-9 9
Η Η ( d- 9 8991-8 Η Η (d- 9 8991-8
"d - ε Η Η 9 2991-8"d-ε Η Η 9 2991-8
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2H0 Η Η (zpo- 9 8^91-8 2H3 :"d- ε Η Η (ZB丄 -s 9 2^91-8 2 H0 Η Η (zpo- 9 8 ^ 91-8 2H3: "d- ε Η Z (ZB 丄 -s 9 2 ^ 91-8
Η Η (ZB丄 -i 9 9^91-8 Η Η (ZB 丄 -i 9 9 ^ 91-8
¾0 Η Η (mi-s 9 9^91-8 ¾0リ^- ε Η Η (ZLU- 9 i-8 2H0 Η 09W-8 Η 9 ε 91-8 2H0 Η Η (xoi-9 9 91- 8 2HD d - ε Η Η 9 11^91-8
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¾0 Η Η (mi-s 9 9 ^ 91-8 ¾0 リ ^-ε Η Η (ZLU- 9 i-8 2H0 Η 09W-8 Η 9 ε 91-8 2H0 Η x (xoi-9 9 91- 8 2HD d-ε Η Η 9 11 ^ 91-8
Figure imgf000091_0001
2H3： d-ε Η 09W-S Η (Nd-l 9 6£9l-9 ZH3： d- ε Η Η (Pi"l-2 9 8S91-8 2H0 ： Η Η (P«i|-l 9 ZS91-8 2 H3: d-ε Η 09W-S Η (Nd-l 9 6 £ 9l-9 ZH3: d-ε Η Η (Pi "l-2 9 8S91-8 2H0: Η Η (P« i | -l 9 ZS91-8
： jAd-ε Η Η (!Hi-ε 9 9991-8: JAd-ε Η! (! Hi-ε 9 9991-8
ZH3 d-ε Η Η M-Z 9 SE9L-8 2H3 Η Η 9 91-8 2H0 ： d - ε Η Η 9 SS9L-8 ZH0： d— ε Η Η (l^d-l 9 Z£9L-8 Z H3 d-ε Η Η MZ 9 SE9L-8 2H3 Η Η 991-8 2H0: d-ε Η Η 9 SS9L-8 ZH0: d— ε Η l (l ^ dl 9 Z £ 9L-8
89 難 OOZdfA d Z8ム t O/SOOZ ΟΛ -1664 6 (1-Pipz) H 3-MeO H (3-Pyr)CH2-1665 6 (2-Pipz) H 3-MeO H (3-Pyr)CH2-1666 6 (4-Mor) H 3-MeO H (3-Pyr)CH2-1667 6 (4-Thm) H 3-MeO H (3-Pyr)CH2-1668 6 H0CH2CH2NH H 3-MeO H (3-Pyr)CH2-1669 6 H0(CH2)3NH H 3-MeO H (3-Pyr)CH2-1670 6 H0CH2CH20 H 3-MeO H (3-Pyr)CH2-1671 6 HO(CH2)30 H 3-MeO H (3-Pyr)CH2-1672 6 H0CH2CH2S H 3-MeO H (3-Pyr)CH2-1673 6 H0(CH2)3S H 3-MeO H (3-Pyr)CH2-1674 6 t-Bu0C0CH2 H 2- Me H (3-Pyr)CH2-1675 6 H0C0CH2 H 2-Me H (3-Pyr)CH2-1676 6 H0CH2CH20 H 2- e H (5-Me-2-Pyr)CH2-1677 6 (4-MeO-Ph)CH2S H 2 - Me H (3-Pyr)CH2-1678 6 (1-lmd) H 2-Me H (2-Pyr)CH2-1679 6 (1-lmd) H 2-Me H (3-Pyr)CH2-1680 6 (1-lmd) H 2-Me H (2- e-Ph)CH2.-1681 6 (1-lmd) H 2-Me H (4 - Me- Ph)CH2-1682 6 (1-lmd) H 2-Me H (5-Me-2-Pyr)CH2-1683 6 (4 - Me- 1-lmd) H 2-Me H (2-Pyr)CH2-1684 6 (4-Me-1-lmd) H 2-Me H (3-Pyr)CH2-1685 6 (2-lmd) H 2-Me H (3-Pyr)CH2-1686 6 (1-Me-2-ltnd) H 2-Me H (3-Pyr)CH2-1687 6 (1-Et-2-lmd) H 2-Me H (3-Pyr)CH2-1688 6 (1-i-Pr-2-lmd) H 2-Me H (3-Pyr)CH2-1689 6 (1 - Ph-2-lmd) H 2-Me H (3-Pyr)CH2-1690 6 (1-Bn-2-lmd) H 2-Me H (3-Pyr) CH2-1691 6 (1-Me-5-ltnd) H 2-Me H (3-Pyr)CH2-1692 6 (1-Prl) H H H (2-Pyr)CH2-1693 6 (1-Prl) H H H (3-Pyr) CH2-1694 6 (1-Prl) H 2-Me H (2-Pyr)CHz-1695 6 (1-Prl) H 2-Me H (3-Pyr)CH2 vD/ Oさ oifcId sz-sosoozAV 89 Difficult OOZdfA d Z8m t O / SOOZ ΟΛ -1664 6 (1-Pipz) H 3-MeO H (3-Pyr) CH 2 -1665 6 (2-Pipz) H 3-MeO H (3-Pyr) CH 2 -1666 6 (4-Mor) H 3 -MeO H (3-Pyr) CH 2 -1667 6 (4-Thm) H 3-MeO H (3-Pyr) CH 2 -1668 6 H0CH 2 CH 2 NH H 3-MeO H (3-Pyr) CH 2 -1669 6 H0 (CH 2 ) 3 NH H 3-MeO H (3-Pyr) CH 2 -1670 6 H0CH 2 CH 2 0 H 3-MeO H (3-Pyr) CH 2 -1671 6 HO (CH 2 ) 3 0 H 3-MeO H (3-Pyr) CH 2 -1672 6 H0CH 2 CH 2 SH 3-MeO H (3-Pyr) CH 2 -1673 6 H0 (CH 2 ) 3 SH 3-MeO H (3- Pyr) CH 2 -1674 6 t-Bu0C0CH 2 H 2-Me H (3-Pyr) CH 2 -1675 6 H0C0CH 2 H 2-Me H (3-Pyr) CH 2 -1676 6 H0CH 2 CH 2 0 H 2 -e H (5-Me-2-Pyr) CH 2 -1677 6 (4-MeO-Ph) CH 2 SH 2-Me H (3-Pyr) CH 2 -1678 6 (1-lmd) H 2-Me H (2-Pyr) CH 2 -1679 6 (1-lmd) H 2-Me H (3-Pyr) CH 2 -1680 6 (1-lmd) H 2-Me H (2- e-Ph) CH 2 .-1681 6 (1-lmd) H 2-Me H (4-Me-Ph) CH 2 -1682 6 (1-lmd) H 2-Me H (5-Me-2-Pyr) CH 2 -1683 6 (4-Me-1 -lmd) H 2-Me H (2-Pyr) CH 2 -1684 6 (4-Me-1-lmd) H 2-Me H (3-Pyr) CH 2 -1685 6 (2 -lmd) H 2-Me H (3-Pyr) CH 2 -1686 6 (1-Me-2-ltnd) H 2-Me H (3-Pyr) CH 2 -1687 6 (1-Et-2-lmd ) H 2-Me H (3-Pyr) CH 2 -1688 6 (1-i-Pr-2-lmd) H 2-Me H (3-Pyr) CH 2 -1689 6 (1-Ph-2-lmd) H 2-Me H (3-Pyr) CH 2 -1690 6 (1-Bn-2-lmd) H 2-Me H (3-Pyr) CH 2 -1691 6 (1-Me-5-ltnd) H 2-Me H (3-Pyr) CH 2 -1692 6 (1-Prl) HHH (2-Pyr) CH 2 -1693 6 (1-Prl) HHH (3-Pyr) CH 2 -1694 6 (1-Prl) H 2-Me H (2-Pyr) CH z -1695 6 (1-Prl) H 2-Me H (3-Pyr) CH 2 vD / Osa oifcId sz-sosoozAV
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to oo o oo σ¾ o oo o
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89 10請 Zdf/ェ:) d 89S/SS0Z/:S s eooz OAV 89 10 contract Zdf / e :) d 89S / SS0Z /: S s eooz OAV
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89S/0さ ovzfclud 89S / 0sa ovzfclud
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H ≤ H 。 H ≤ H.
(丫£」 。 (丫 £).
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S丁 g 0H30干¾3 8ST6 u~  S cho g 0H30 dried 3 8ST6 u ~
0¾s干 9 干 ズ) 0¾30干 9 (0¾s dried 9 dried) 0¾30 dried 9
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丁 6 Ding 6
68 £丁 6 3- 6 98丁 6 u 9- 68 £ 6 3- 6 98 6 u 9-
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(sd」i- 6 06 9- - 0 0H3H3ェ9さ 261—~~ )sw 0¾H30干a- ~ (sd) i- 06 06 9--0 0H3H3 ェ 9 261- ~~) sw 0¾H30 dried a- ~
)Η3£ 0H03H3干69 91- ~ -— - -212 l-9e 6-H2NCH2CHz0 H H Bn) Η3 £ 0H03H3 dried 69 91----- -212 l-9e 6-H 2 NCH 2 CH z 0 HH Bn
-228 l-9f 7-P H H Bn-228 l-9f 7-P H H Bn
-235 l-9f 7- (2-Pyr) H H Bn-235 l-9f 7- (2-Pyr) H H Bn
-236 l-9f 7- (2- Pyr) 2- Me H Bn-236 l-9f 7- (2- Pyr) 2-Me H Bn
-237 l-9f 7 -（2- Pyr) H H (4-Me-Ph) CH2-240 l-9f 7-(2-Pyr) H H (3-Pyr)CH2-244 l-9f 7-(3-Pyr) H H Bn-237 l-9f 7-(2-Pyr) HH (4-Me-Ph) CH 2 -240 l-9f 7- (2-Pyr) HH (3-Pyr) CH 2 -244 l-9f 7- ( 3-Pyr) HH Bn
-245 l-9f 7- (4-Pyr) H H Bn-245 l-9f 7- (4-Pyr) H H Bn
-249 l-9f 7-H0CH2CH20 H H Bn-249 l-9f 7-H0CH 2 CH 2 0 HH Bn
-250 l-9f 7-HOCH2CH20 2-Me H Bn-250 l-9f 7-HOCH 2 CH 20 2-Me H Bn
-251 l-9f 7 - H0CH2CH20 H H (4-Me-Ph) CH2-254 l-9f 7-H0CH2CH20 H H (3-Pyr)CH2-256 l-9f 7-HO (CH2) 30 H H Bn-251 l-9f 7-H0CH 2 CH 20 HH (4-Me-Ph) CH 2 -254 l-9f 7-H0CH 2 CH 20 HH (3-Pyr) CH 2 -256 l-9f 7-HO (CH 2 ) 30 HH Bn
-257 l-9f 7 - H2NCH2CH20 H H Bn-257 l-9f 7-H 2 NCH 2 CH 2 0 HH Bn
-273 l-9g 6-Ph H H Bn-273 l-9g 6-Ph H H Bn
-280 l-9g 6-(2-Pyr) H H Bn-280 l-9g 6- (2-Pyr) H H Bn
-281 l-9g 6- (2-Pyr) 2- ■Me H Bn-281 l-9g 6- (2-Pyr) 2-Me H Bn
-282 l-9g 6-(2-Pyr) H H (4-Me-Ph) CH2-285 l-9g 6-(2-Pyr) H H (3-Pyr)CH2-289 l-9g 6 -（3- Pyr) H H Bn-282 l-9g 6- (2-Pyr) HH (4-Me-Ph) CH2-285 l-9g 6- (2-Pyr) HH (3-Pyr) CH2-289 l-9g 6-(3- Pyr) HH Bn
-290 l-9g 6- (4-Pyr) H H Bn-290 l-9g 6- (4-Pyr) H H Bn
-293 l-9g 6-H0CH2CH20 H H Bn-293 l-9g 6-H0CH 2 CH 2 0 HH Bn
-294 l-9g 6-H0CH2CH20 2- -Me H Bn-294 l-9g 6-H0CH 2 CH 2 02--Me H Bn
-295 l-9g 6-H0CH2CH20 H H (4-Me-Ph) GH2-298 l-9g 6 -鼠 H2CH20 H H (3-Pyr)CH2-300 l-9g 7-H0CH2CH20 H H Bn-295 l-9g 6-H0CH 2 CH 2 0 HH (4-Me-Ph) GH 2 -298 l-9g 6-Rat H 2 CH 2 0 HH (3-Pyr) CH 2 -300 l-9g 7- H0CH 2 CH 2 0 HH Bn
-301 l-9g 6-H0(CH2)30 H H Bn-301 l-9g 6-H0 (CH 2 ) 3 0 HH Bn
-302 ト 9g 6-H2NCH2CHz0 H H Bn-302 g 9g 6-H 2 NCH 2 CH z 0 HH Bn
-316 卜 9a 6-H0CH2CH20 3-MeO H-316 U 9a 6-H0CH 2 CH 20 3-MeO H
-317 l-9a 6-H0(CH2)30 3- eO H -317 l-9a 6-H0 (CH 2 ) 3 0 3- eO H
- 318 l-9b 5-H0CH2CH20 3-MeO H-318 l-9b 5-H0CH 2 CH 2 0 3-MeO H
-319 l-9b 7 - H0CH2CH20 3-MeO H -320 卜 9b 5-H0(CH2)30 3- -MeO H Bn-321 ト 9c 6-H0CH2CH20 3· -MeO H Bn-322 卜 9c 7-H0CH2CH20 3- -MeO H Bn - 323 卜 9c 6-H0(CH2)30 3· -MeO H Bn-324 |-9d 6-(l-ltnd) H H Bn-325 |-9d 6-(1-ltnd) 2- -Me H Bn-326 |-9d 6 -（1-Prl) H H Bn-327 |-9d 6-(1- Prl) 2- -Me H Bn-328 |-9d 6-(1-Taz) H H Bn-329 l-9d 6 -（1- Taz) 2- -Me H Bn-330 |-9d 6-H0CH2CH20 3· -MeO H Bn-331 |-9d 7-H0CH2CH20 3- -MeO H Bn-332 |-9d 6 - HO (CH2) 30 3- -MeO H Bn-333 |-9e 6-(1-lmd) H H Bn-334 卜 9e 6 -（1-lmd) 2- -Me H Bn-335 l-9e 6-(l-Prl) H H Bn-336 |-9e 6-(1-Prl) 2- -Me H Bn-337 |-9e 6-(l-Taz) H H Bn-338 |-9e 6-(l-Taz) 2- -Me H Bn - 339 |-9e 6-H0CH2CH20 3· -MeO H Bn-340 |-9e 6-H0(CH2)30 3- -MeO H Bn-341 |-9f 7-H0CH2CH20 3- -MeO H Bn - 342 |-9f 7-H0(CH2)30 3- -MeO H Bn-343 l-9g 6-(l-lmd) H H Bn-344 卜 9g 6-(l-lmd) 2- -Me H Bn-345 l-9g 6-(1-Prl) H H Bn-346 l-9g 6-(l-Prl) 2- -Me H Bn-347 卜 9g 6- (1-Taz) H H Bn-348 l-9g 6- (1-Taz) 2- -Me H Bn - 349 l-9g 6-H0CH2CH20 3- -MeO H Bn-350 l-9g 7-H0CH2CH20 3- -MeO H Bn-351 l-9g 6-H0(CH2)30 3- -MeO H Bn [表 1 0] -319 l-9b 7-H0CH 2 CH 2 0 3-MeO H -320 9b 5-H0 (CH 2 ) 3 0 3- -MeO H Bn-321 9c 6-H0CH 2 CH 2 03 -MeO H Bn-322 9c 7-H0CH 2 CH 20 3-- MeO H Bn - 323 Bok 9c 6-H0 (CH 2) 3 0 3 · -MeO H Bn-324 | -9d 6- (l-ltnd) HH Bn-325 | -9d 6- (1-ltnd) 2- -Me H Bn-326 | -9d 6-(1-Prl) HH Bn-327 | -9d 6- (1-Prl) 2- -Me H Bn-328 | -9d 6- (1-Taz) HH Bn -329 l-9d 6-(1- Taz) 2- -Me H Bn-330 | -9d 6-H0CH 2 CH 2 03 -MeO H Bn-331 | -9d 7-H0CH 2 CH 2 0 3- -MeO H Bn-332 | -9d 6-HO (CH 2 ) 30 --MeO H Bn-333 | -9e 6- (1-lmd) HH Bn-334 u 9e 6-(1-lmd) 2 --Me H Bn-335 l-9e 6- (l-Prl) HH Bn-336 | -9e 6- (1-Prl) 2- -Me H Bn-337 | -9e 6- (l-Taz) HH Bn-338 | -9e 6- (l -Taz) 2- -Me H Bn - 339 | -9e 6-H0CH 2 CH 2 0 3 · -MeO H Bn-340 | -9e 6-H0 (CH 2) 3 0 3- -MeO H Bn-341 | -9f 7-H0CH 2 CH 2 0 3- -MeO H Bn-342 | -9f 7-H0 (CH 2 ) 3 0 3- -MeO H Bn-343 l-9g 6- (l-lmd) HH Bn-344 9g 6- (l-lmd) 2- -Me H Bn-345 l-9g 6- (1-Prl) HH Bn-346 l-9g 6- (l- (Prl) 2- -Me H Bn-347 9g 6- (1-Taz) HH Bn-348 l-9g 6- (1-Taz) 2- -Me H Bn-349 l-9g 6-H0CH 2 CH 2 0 3- -MeO H Bn-350 l-9g 7-H0CH 2 CH 20 3- -MeO H Bn-351 l-9g 6-H0 (CH 2 ) 3 0 3- -MeO H Bn [Table 10]
Figure imgf000100_0001
例示化合物 置換位置 R'd R2 R4 R5 Y
Figure imgf000100_0001
Exemplary compound Substitution position R ' d R 2 R 4 R 5 Y
(R,d) (R , d )
10-19 6 f )h H H H Bn10-19 6 f) h H H H Bn
10-20 6 (2-H0CH2-P ) H H H Bn10-20 6 (2-H0CH 2 -P) HHH Bn
10-21 6 (l-Pyl) H H H Bn10-21 6 (l-Pyl) H H H Bn
10-22 6 (2- Fur) H H H Bn10-22 6 (2-Fur) H H H Bn
10-23 6 (2-Thi) H H H Bn10-23 6 (2-Thi) H H H Bn
10-24 6 (2-Thi) H 6 - Me H Bn10-24 6 (2-Thi) H 6-Me H Bn
10-26 6 (2-ltnd) H H H Bn10-26 6 (2-ltnd) H H H Bn
10-27 6 (5-Prl) H H H Bn10-27 6 (5-Prl) H H H Bn
10-28 6 (2-0xz) H H H Bn10-28 6 (2-0xz) H H H Bn
10-29 6 (5-lox) H H H Bn10-29 6 (5-lox) H H H Bn
10-30 6 (2-Thz) H H H Bn10-30 6 (2-Thz) H H H Bn
10-32 6 (3-Thz) H H H Bn10-32 6 (3-Thz) H H H Bn
10-33 6 (4-Thz) H H H Bn10-33 6 (4-Thz) H H H Bn
10-34 6 (5-1 th) H H H Bn10-34 6 (5-1 th) H H H Bn
10-35 6 (5-Taz) H H H Bn10-35 6 (5-Taz) H H H Bn
10-36 6 (4-0dz) H H H Bn10-36 6 (4-0dz) H H H Bn
10-37 6 〔4- Tdz) H H H Bn10-37 6 (4-Tdz) H H H Bn
10-38 6 5-Tet) H H H Bn10-38 6 5-Tet) H H H Bn
10-41 6 :2 - Pyr) H- H H Bn10-41 6: 2-Pyr) H- H H Bn
10-42 6 2-Pyr) H 4一 Me H Bn H H H 0E (2HO) OH 9 8SI-01 zH3(^d-£) H H H 02HD¾30H 9 9 L-0L 3(4d - H H H H O OH 9 891-01 10-42 6 2-Pyr) H 4 Me H Bn HHH 0 E ( 2 HO) OH 9 8SI-01 zH3 (^ d- £) HHH 0 2 HD¾30H 9 9 L-0L 3 (4d-HHHHO OH 9 891-01
H H H 02HD2H30H 9 ZSl-01 zm ("d- ε) H H H HNW謂2 H 9 OZl-01 HHH 0 2 HD 2 H30H 9 ZSl -01 zm ( "d- ε) HHH HNW so-called 2 H 9 OZl-01
2H3 (4d- 3W-t H H H HNJHDZH3N2H 9 lll-OL 2 H3 (4d-3W-t HHH HN J HD Z H3N 2 H9 lll-OL
H H H 9 911-01 H H H 9 911-01
H H H ΗΝε (2H3) OH 9 Sll-01HHH ΗΝ ε ( 2 H3) OH 9 Sll-01
¾3(^d-£) H H H HNZH32H30H 9 ειι-οι zH3(Hd-9H-^) H H H ΗΝΖΗ3¾30Η 9 011-01 ua H H H HN2HO¾OOH 9 601-01 ug H H H 9 201-01 ua H H H (JOW - 9 901-01 ua H H H (zd!d-2) 9 901-01 ug H H H. (zd!d-l) 9 01-01 ua H H H (d!d - 9 εοι-οι
Figure imgf000101_0001
¾3 (^ d- £) HHH HN Z H3 2 H30H 9 ειι-οι z H3 (Hd-9H- ^) HHH ΗΝ Ζ Η3¾30Η 9 011-01 ua HHH HN 2 HO¾OOH 9 601-01 ug HHH 9 201-01 ua HHH (JOW-9 901-01 ua HHH (zd! D-2) 9 901-01 ug HH H. (zd! Dl) 9 01-01 ua HHH (d! D-9 εοι-οι
Figure imgf000101_0001
ua H H H (d!d-2) 9 IOL-ΟΙ ua H H H (d! d-2) 9 IOL-ΟΙ
2H3("d - ε) H H H (d!d-l) 9 26-01 2 H3 ("d-ε) HHH (d! Dl) 9 26-01
H H H (d!d- 1) 9 fr6-0l H H H (d! D- 1) 9 fr6-0l
H H H (d!d-1) 9 86-01 zH。（"d - ε) H H H ( d- 9 8 - 01 H H H (d! D-1) 9 86-01 zH. ("D-ε) H H H (d-98-01
H H H ( d-t 9 9Z-01 H H H (d-t 9 9Z-01
H H H (JAd - 9 - 01 。（"d - ε) H H H ( d-ε) 9 0Z-0LH H H (JAd-9-01. ("d-ε) H H H (d-ε) 90Z-0L
2H。（ dH) H H H ( d-ε) 9 S9-01 ug H H H ( d - ε) 9 9- 01 zH。（"d - ε) H 9W-9 H 9 £S-0l 2 H. (DH) HHH (d-ε) 9 S9-01 ug HHH (d-ε) 99-1-01 zH. ("D-ε) H 9W-9 H 9 £ S-0l
¾)("d - ε) H H H (^d-Z) 9 ZS-01 ¾) ("d-ε) H H H (^ d-Z) 9 ZS-01
H H H (JAd - 2) 9  H H H (JAd-2) 9
H 3W-9 H (^d-Z) 9 ^-01 ug H 13 - H (Jid-Z) 9  H 3W-9 H (^ d-Z) 9 ^ -01 ug H 13-H (Jid-Z) 9
89 難 OOZdf/ェ:) d -159 6 H2NCH2CH20 H H H Bn89 Difficult OOZdf / e :) d -159 6 H 2 NCH 2 CH 2 0 HHH Bn
-160 6 H2NCH2CH20 H H H-160 6 H 2 NCH 2 CH 2 0 HHH
-163 6 H2NCH2CH20 H H H (3-Pyr) CH2-1 92 6 H0CH2CH2S H H H Bn-163 6 H 2 NCH 2 CH 2 0 HHH (3-Pyr) CH2-1 92 6 H0CH 2 CH 2 SHHH Bn
-1 93 6 H0CH2CH2S H H H (4-Me-Ph) CH2-196 6 H0CH2CH2S H H H (3-Pyr) CH2-198 6 H0 (CH2) 3S H H H Bn-1 93 6 H0CH 2 CH 2 SHHH (4-Me-Ph) CH 2 -196 6 H0CH 2 CH 2 SHHH (3-Pyr) CH 2 -198 6 H0 (CH 2 ) 3 SHHH Bn
-199 6 H2NCH2CH2S H H H Bn-199 6 H 2 NCH 2 CH 2 SHHH Bn
-200 6 H2NCH2CH2S H H H (4-Me-Ph) CH2-203 6 H2NCH2CH2S H H H (3-Py r) CH2-431 6 H0CH2C≡C H H H Bn-200 6 H 2 NCH 2 CH 2 SHHH (4-Me-Ph) CH 2 -203 6 H 2 NCH 2 CH 2 SHHH (3-Py r) CH 2 -431 6 H0CH 2 C≡CHHH Bn
-434 '6 HOCH2CH2C≡C H H H Bn-434 '6 HOCH 2 CH 2 C≡CHHH Bn
-435 6 H0CH2CH2C≡C H H H (4-Me-Ph) CH2-442 6 H0CH2CH2C≡C H H H (3-Pyr) CH2-450 6 H2NCH2CH2C≡C H H H Bn-435 6 H0CH 2 CH 2 C≡CHHH (4-Me-Ph) CH 2 -442 6 H0CH 2 CH 2 C≡CHHH (3-Pyr) CH 2 -450 6 H 2 NCH 2 CH 2 C≡CHHH Bn
-451 6 H2NCH2CH2C≡C H H H (4-Me-Ph) CH2-454 6 H2NCH2CH2C≡C H H H (3-Pyr) CH2-680 6 (1-Py l ) 7-MeO 6-Me H Bn 1-451 6 H 2 NCH 2 CH 2 C≡CHHH (4-Me-Ph) CH 2 -454 6 H 2 NCH 2 CH 2 C≡CHHH (3-Pyr) CH 2 -680 6 (1-Py l) 7 -MeO 6-Me H Bn 1
-681 6 (2-Fur) 7-MeO 6- e H Bn-681 6 (2-Fur) 7-MeO 6- e H Bn
-682 6 (2-Th i) 7 - MeO 6-Me H Bn o -683 6 (2-l tnd) 7-MeO 6-Me H Bn-682 6 (2-Th i) 7-MeO 6-Me H Bn o -683 6 (2-l tnd) 7-MeO 6-Me H Bn
-684 6 (5-Pr l) 7 - MeO 6-Me H Bn-684 6 (5-Pr l) 7-MeO 6-Me H Bn
-685 6 (2-0xz) 7 - MeO 6-Me H Bn-685 6 (2-0xz) 7-MeO 6-Me H Bn
-686 6 (5- 1 ox) 7 - MeO 6-Me H Bn-686 6 (5-1 ox) 7-MeO 6-Me H Bn
-687 6 (2-Thz) 7- MeO 6-Me H Bn-687 6 (2-Thz) 7- MeO 6-Me H Bn
-688 6 (3-Thz) 7 - MeO 6-Me H Bn-688 6 (3-Thz) 7-MeO 6-Me H Bn
-689 6 (4-Thz) 7-MeO 6-Me H Bn-689 6 (4-Thz) 7-MeO 6-Me H Bn
-690 6 (5-l th) 7 - MeO 6-Me H Bn-690 6 (5-l th) 7-MeO 6-Me H Bn
-691 6 (5-Taz) 7-MeO 6-Me H Bn-691 6 (5-Taz) 7-MeO 6-Me H Bn
-692 6 (4-0dz) 7-MeO 6-Me H Bn-692 6 (4-0dz) 7-MeO 6-Me H Bn
-693 6 (4-Tdz) 7-MeO 6-Me H Bn-693 6 (4-Tdz) 7-MeO 6-Me H Bn
-694 6 (5-Tet) 7-MeO 6-Me H Bn -694 6 (5-Tet) 7-MeO 6-Me H Bn
1 O 0 ΐ 1 O 0 ΐ
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000103_0001
222 (o HHOCHC03ThcHI222 (o HHOCHC03ThcHI
2()CH )ョ  2 () CH)
。 。  . .
士 上記例示化合物において、 好適な化合物は、 例示化合物番号 1 -24、 1-35、 1-39、 1-80、 1 - 81、 1-82、 1 - 102、 1 -104, 1 - 106、 1— 131、 1 - 132、 1 -133, 1-135、 1— 136、 1— 140、 1— 141、 1一 142、 1—151、 1—180、 1 -181、 ト 196、 1 -198、 ト 199、 1-200、 1—201、 ト 234、 1-235、 ト 236、 1-238、 1 -239、 1—240、 1-242、 1-248、 卜 249、 1—254、 1—255、 1—305、 1 -307、 1—314、 1—315 、 1-317、 1-345、 1-351、 1-352、 1-357、 1—362、 1'— 367、 1-368、 1 -371、 1 -373、 1-374、 1 - 375、 1—376、 1 -41 2、 1—423、 1-424、 1-425、 1-426、 1-427、 1—428、 1-429、 1-430、 1 -434、 1-435、 1 -436、 ト 472、 ト 479、 卜 486、 1 -500、 1—501、 卜 502、 1—505、 1 -515、 1-541、 1-551 、 1-558、 1—585、 1-586、 1—587、 1—588、 1—589、 卜 590、 1—640、 1—648、 1—656、 1-686、 1- 687、 1-693、 1 -725、 1—735、 卜 759、 1-760、 1 -767、 1-768、 1—776、 1—781、 1-786, 1—787、Chief In the above exemplified compounds, preferred compounds are exemplified compound numbers 1-24, 1-35, 1-39, 1-80, 1-81, 1-82, 1-102, 1-104, 1-106, 1 -131, 1-132, 1 -133, 1-135, 1-136, 1-140, 1-141, 1-142, 1-151, 1-180, 1 -181, G 196, 1 -198, G 199, 1-200, 1-201, G 234, 1-235, G 236, 1-238, 1-239, 1-240, 1-242, 1-248, G 249, 1-254, 1- 255, 1-305, 1 -307, 1-314, 1-315, 1-317, 1-345, 1-351, 1-352, 1-357, 1-362, 1'- 367, 1-368 , 1-371, 1-373, 1-374, 1-375, 1-376, 1-412, 1-423, 1-424, 1-425, 1-426, 1-427, 1-428, 1-429, 1-430, 1-434, 1-435, 1-436, G-472, G-479, G-486, 1-500, 1-501, G-502, 1-505, 1-515, 1- 541, 1-551, 1-558, 1-585, 1-586, 1-587, 1-588, 1-589, 590, 1-640, 1-648, 1-656, 1-686, 1 -687, 1-693, 1 -725, 1-735, 759, 1-760, 1 -767, 1-768, 1-776, 1-781, 1-786, 1-787,
1- 788、 1-789、 1 -81 1、 1-81 2、 1-813、 卜 833、 2—2、 2-5、 2-7、 2-15、 2—16、 2-17、 2-18、1-788, 1-789, 1-81 1, 1-81 2, 1-813, 833, 2-2, 2-5, 2-7, 2-15, 2-16, 2-17, 2 -18,
2 - 22、 2-24、 2-31、 2—44、 2-55, 2-56、 2-69, 2-92, 2-93, 2-362、 2-365、 2—367、 2—375、 2-376、 2-377、 2-378、 2-382、 2-384、 2-386、 2-391、 2-392、 2-416、 2-417、 2-433、 2-434 、 2-454、 2-455、 2-456、 2-457、 2-465、 2—468、 2-533、 2-534、 2-576、 2-598、 2-604、 2 - 636、 2-639、 2 - 640、 2-653、 2—669、 2—673、 2-677、 2-710、 2—715、 2-728、 2—731、 2—749、 2-750、 2-755、 2-756、 2-758、 2-761、 2-763、 2-771、 2-772、 2-773、 2-774、 2-778、 2-780 、 2-782、 2-826、 2-829、 2-848、 2-849、 2—850、 2—919、 2-920、 2-101 1、 2-1014、 2 - 1041、2-22, 2-24, 2-31, 2-44, 2-55, 2-56, 2-69, 2-92, 2-93, 2-362, 2-365, 2-367, 2- 375, 2-376, 2-377, 2-378, 2-382, 2-384, 2-386, 2-391, 2-392, 2-416, 2-417, 2-433, 2-434, 2-454, 2-455, 2-456, 2-457, 2-465, 2-468, 2-533, 2-534, 2-576, 2-598, 2-604, 2-636, 2- 639, 2-640, 2-653, 2-669, 2-673, 2-677, 2-710, 2-715, 2-728, 2-731, 2-749, 2-750, 2-755, 2-756, 2-758, 2-761, 2-763, 2-771, 2-772, 2-773, 2-774, 2-778, 2-780, 2-782, 2-826, 2- 829, 2-848, 2-849, 2-850, 2-919, 2-920, 2-101 1, 2-1014, 2-1041,
2 - 1045、 2-1081、 2-1098、 2-1 122、 2-1 123、 2-1 124、 2-1 127、 2-1 128、 2-1 129、 2-1 130、 2 -2-1045, 2-1081, 2-1098, 2-1 122, 2-1 123, 2-1 124, 2-1 127, 2-1 128, 2-1 129, 2-1 130, 2-
1 132、 2—1 133、 2-1 134、 2-1 135、 2-1 136、 2-1 137、 2-1 138、 2-1 139、 2—1 140、 2-1 141、 2-1 132, 2-1133, 2-1 134, 2-1 135, 2-1 136, 2-1 137, 2-1 138, 2-1 139, 2-1 140, 2-1 141, 2-
1 142、 2-1 143、 3-188、 4-1、 4-6、 4-17, 4-19, 4-24、 4-39、 4-40、 4-42, 4-44、 4-49, 4 -1 142, 2-1 143, 3-188, 4-1, 4-6, 4-17, 4-19, 4-24, 4-39, 4-40, 4-42, 4-44, 4- 49, 4-
52、 4-82、 4-83、 4-89, 4-92、 4-100、 4-129、 4-130、 4-131、. 4-196、 4-197、 4-198、 4-29652, 4-82, 4-83, 4-89, 4-92, 4-100, 4-129, 4-130, 4-131, 4-196, 4-197, 4-198, 4-296
、 4-299、 4-853、 4-858、 4-860、 4-865、 4-867、 4-907、 4-908、 4-909、 4-915、 4-945、 4-, 4-299, 4-853, 4-858, 4-860, 4-865, 4-867, 4-907, 4-908, 4-909, 4-915, 4-945, 4-
947、 4-955、 4-957、 4-993、 4-999、 4-1002、 4-1005、 4-1026、 4-1029、 4-1032、 4-1038、947, 4-955, 4-957, 4-993, 4-999, 4-1002, 4-1005, 4-1026, 4-1029, 4-1032, 4-1038,
4-1044、 4-1341、 4-1342、 4-1344、 5-1、 5-5、 5-22、 5-25, 5-27、 5-37, 5-38、 5-42, 5 - 434-1044, 4-1341, 4-1342, 4-1344, 5-1, 5-5, 5-22, 5-25, 5-27, 5-37, 5-38, 5-42, 5- 43
、 5-45、 5-46、 6-28、 6-61、 6-62、 6-63、 6-64、 6-86、 6-87、 6-88、 6-89、 6-90、 6-91、 6 -, 5-45, 5-46, 6-28, 6-61, 6-62, 6-63, 6-64, 6-86, 6-87, 6-88, 6-89, 6-90, 6 -91, 6-
92、 6-93、 6 - 97、 6-98, 6-99、 6-100、 6-101、 6—102、 6-103、 6—104、 6-109、 6-1 10、 6 - 1 1 192, 6-93, 6-97, 6-98, 6-99, 6-100, 6-101, 6--102, 6-103, 6--104, 6-109, 6-1 10, 6-1 1 1
、 6-1 17、 6-1 18、 6—1 19、 6-120、 6-124、 6-128、 6-129、 6 - 131、 6-132、 6—133、 6-134、 6-, 6-17, 6-18, 6-119, 6-120, 6-124, 6-128, 6-129, 6-131, 6-132, 6-133, 6-134, 6-
135、 6-136、 6-137、 6-139、 6-141、 6-142、 6-143、 6-144、 6-145、 6-146、 6-147、 6-148、135, 6-136, 6-137, 6-139, 6-141, 6-142, 6-143, 6-144, 6-145, 6-146, 6-147, 6-148,
6-151、 6-152、 6-153、 6-154、 6-155、 6-156、 6-157、 6-158、 6-159、 6-160、 6-161、 6-1626-151, 6-152, 6-153, 6-154, 6-155, 6-156, 6-157, 6-158, 6-159, 6-160, 6-161, 6-162
、 6-173、 6-181、 6-182、 6-201、 6-202、 6—328、 6-330、 6-332、 6-338、 6—339、 6—340、 6-, 6-173, 6-181, 6-182, 6-201, 6-202, 6-328, 6-330, 6-332, 6-338, 6-339, 6-340, 6-
341、 6-345、 6—347、 6—348、 6-359、 6-360、 6-367、 6—368、 6—369、 6-461、 6—480、 6—481、341, 6-345, 6--347, 6--348, 6-359, 6-360, 6-367, 6--368, 6--369, 6-461, 6--480, 6--481,
6-482、 6-484、 6-485、 6-486、 6-488、 6-494、 6-495、 6-496、 6-497、 6-501、 6-503、 6-504 、 6 - 515、 6-516、 6-523、 6-524、 6 - 1 189、 6-1214、 6-1 215、 6-1216、 6-1217、 6-1218、 6 - 1219、 6-1222、 7-1、 7-2、 7-3、 7-25、 7-26、 7-27, 7-29、 7-36、 7-37, 7-52、 7-65、 7 - 67 、 8-69, 8—72、 8—75、 8-87、 8-88、 8-89, 8-91、 8-128、 8-1 31、 8—134、 8-137、 8-140、 8-6-482, 6-484, 6-485, 6-486, 6-488, 6-494, 6-495, 6-496, 6-497, 6-501, 6-503, 6-504 , 6-515, 6-516, 6-523, 6-524, 6-1 189, 6-1214, 6-1 215, 6-1216, 6-1217, 6-1218, 6-1219, 6-1222 , 7-1, 7-2, 7-3, 7-25, 7-26, 7-27, 7-29, 7-36, 7-37, 7-52, 7-65, 7-67, 8 -69, 8—72, 8—75, 8-87, 8-88, 8-89, 8-91, 8-128, 8-1 31, 8—134, 8-137, 8-140, 8-
1 1
152、 8-153、 8—154、 8—156、 8—161、 8-193、 8—198、 8—201、 8—204、 8-207、 8—210、 8-214、 8—225、 8-226、 8—227、 8—228、 8—229、 8—230、 8-231、 8—233、 8—238、 8 - 239、 8—240、 8 - 241 、 8-271、 8-279、 8-286、 8—295、 8-298、 8-301、 8-306、 8-324、 8—327、 8-332、 8-350、 8- 353、 8-356、 8-361、 8-366、 8-369、 8-372、 8-383、 8-388、 8—3.91、 8-481、 8-487、 8-488、152, 8-153, 8-154, 8-156, 8-161, 8-193, 8-198, 8-201, 8-204, 8-207, 8-210, 8-214, 8-225, 8-226, 8-227, 8-228, 8-229, 8-230, 8-231, 8-233, 8-238, 8-239, 8-240, 8-241, 8-271, 8- 279, 8-286, 8-295, 8-298, 8-301, 8-306, 8-324, 8-327, 8-332, 8-350, 8-353, 8-356, 8-361, 8-366, 8-369, 8-372, 8-383, 8-388, 8—3.91, 8-481, 8-487, 8-488,
8-489、 8-491、 8- -493、 8 - 504、 8 -515、 8-518、 8-578、 8-583、 8-594、 8-597、 8 -1675、 8-8-489, 8-491, 8--493, 8-504, 8-515, 8-518, 8-578, 8-583, 8-594, 8-597, 8-1675, 8-
1676、 8-1678、 8- -1679、 8 -1680、 8-1681、 8-1682、 8- ■1683、 8- 1684、 8 - 1685、 8· -1686、 8 -1676, 8-1678, 8--1679, 8 -1680, 8-1681, 8-1682, 8-1683, 8--1684, 8-1685, 8-1686, 8-
1687、 8-1688、 8- -1689、 8 -1690、 8 - 1691、 8-1692、 8- ,1693、 8- 1694、 8-1695、 8- -1696、 8-1687, 8-1688, 8--1689, 8-1690, 8-1691, 8-1692, 8-, 1693, 8--1694, 8-1695, 8--1696, 8-
1697、 8-1698、 8- -1699、 8 -1700、 8 - 1701、 8—1702、 8- ■1703、 8- 1704、 8-1705、 8- -1706、 8-1697, 8-1698, 8--1699, 8-1700, 8-1701, 8—1702, 8- 8-1703, 8--1704, 8-1705, 8--1706, 8-
1707、 8 - 1708、 8- -1709、 8 -1710、 8-171 1、 8-1712、 8- ,1713、 8- 1714、 8-1715、 8- -1716、 8-1707, 8-1708, 8--1709, 8 -1710, 8-171 1, 8-1712, 8-, 1713, 8--1714, 8-1715, 8--1716, 8-
1717、 8-1719、 8- -1720、 8- -1721、 8-1722、 9-5、 9 - 10、 9 - 1 1、 9- -19、 9- -20、 9-24、 9-25、 9-1717, 8-1719, 8--1720, 8--1721, 8-1722, 9-5, 9-10, 9-11, 9--19, 9--20, 9-24, 9-25 , 9-
31、 9- -32、 9-34、 9-35、 9- -55、 9- -56、 9-64、 9-65、 9-1 58、 9- 69、 9-75, , 9一 76、 9- 77、 9- 10031, 9- -32, 9-34, 9-35, 9- -55, 9- -56, 9-64, 9-65, 9-1 58, 9-69, 9-75,, 9-76 , 9-77, 9-100
、 9-101、 9-109、 9-1 10、 9-1 13、 9—1 14、 9-120、 9-121、 9—122、 9—145、 9-146、 9-154、 9- 155、 9-158、 9—159、 9—165、 9—166、 9-167、 9—186、 9-190、 9—191、 9—199、 9—200、 9-204、, 9-101, 9-109, 9-1 10, 9-1 13, 9-1 14, 9-120, 9-121, 9-122, 9-145, 9-146, 9-154, 9- 155, 9-158, 9-159, 9-165, 9-166, 9-167, 9-186, 9-190, 9-191, 9-199, 9-200, 9-204,
9—205、 9-211、 9-212、 9—235、 9—236、 9-244、 9—245、 9—249、 9-250、 9—256、 9-257、 9-324 、 9-325、 9-326、 9—327、 9—328、 9—329、 9—333、 9—334、 9—335、 9—336、 9—337、 9—338、 9- 343、 9—344、 9-345、 9—346、 9—347、 9-348、 10-20、 10-21、 10—22、 10-23、 10—24、 10—26、9-205, 9-211, 9-212, 9-235, 9-236, 9-244, 9-245, 9-249, 9-250, 9-256, 9-257, 9-324, 9- 325, 9-326, 9-327, 9-328, 9-329, 9-333, 9-334, 9-335, 9-336, 9-337, 9-338, 9-343, 9-344, 9-345, 9—346, 9—347, 9-348, 10-20, 10-21, 10—22, 10-23, 10—24, 10—26,
10 -27、 -29、 10- -30、 10-32、 10-33、 10-34、 10- -35、 10-36、 10 -37、 10- •38、 10-4110 -27, -29, 10--30, 10-32, 10-33, 10-34, 10- -35, 10-36, 10-37, 10- • 38, 10-41
10-44 、 10-52、 10- -53、 10-64、 10-70、 10- -72、 10-78、 10-93、 10-97、 10-101、 10-102、10-44, 10-52, 10- -53, 10-64, 10-70, 10- -72, 10-78, 10-93, 10-97, 10-101, 10-102,
10· -103、 10 - 104、 10- -105、 10· -106、 10-107、 10-109、 10- -1 13 、 10-1 15、 10-1 16、 10-120、10-103, 10-104, 10- -105, 10-106, 10-107, 10-109, 10--113, 10-1 15, 10-1 16, 10-120,
10· -152、 10 - 156、 10- -158、 10· -159、 10-163、 10-192、 10· -196 、 10 - 198、 10-199、 10-203、10-152, 10-156, 10- -158, 10-159, 10-163, 10-192, 10-196, 10-198, 10-199, 10-203,
10· -431、 10-434、 10· -442、 10- -450、 10-454、 10-680、 10. -681 、 10 - 682、 10 - 683、 10-684、10-431, 10-434, 10-442, 10- -450, 10-454, 10-680, 10.-681, 10-682, 10-683, 10-684,
10· -685、 10-686、 10· -687、 10· -688、 10-689、 10-690、 10. -691 、 10 - 692、 10-693、 10-694、10-685, 10-686, 10-687, 10-688, 10-689, 10-690, 10.-691, 10-692, 10-693, 10-694,
10· -695、 10-696、 10- -697、 10· -698、 10 - 699、 10-700 , 10· -701 、 10-702、 10 - 703、 10-704、10-695, 10-696, 10--697, 10-698, 10-699, 10-700, 10-701, 10-702, 10-703, 10-704,
10- -705、 10-706、 1 Cl- -707、 10· -708、 10-709、 10-710、 10- -71 1 、 10-712、 10-713、 10-714、10- -705, 10-706, 1 Cl- -707, 10-708, 10-709, 10-710, 10- -71 1, 10-712, 10-713, 10-714,
10- -715、 10 - 716、 10- ■717、 10- 718、 10-721、 10 - 722、 10 -' 『23、 又は、 10- 724の化合物であリ より好適な化合物は、 例示化合物番号 1-24、 1-131、 1-132、 1-133、 1 - 135 、 1-136、 1-142、 1-10- -715, 10 -716, 10- ■ 717, 10-718, 10-721, 10-722, 10- ''23 or 10-724 No. 1-24, 1-131, 1-132, 1-133, 1-135, 1-136, 1-142, 1-
196、 1-198, 1-234、 1—238、 1—242、 1—248、 1—249、 1—255、 1-305、 1 -307、 1-314、 1-317、 1一196, 1-198, 1-234, 1-238, 1-242, 1-248, 1-249, 1-255, 1-305, 1-307, 1-314, 1-317, 1
345、 1—351、 1—352、 1—357、 1-362、 1—367、 1—368、 1-423、 1—425、 1-426、 1-434、 1-472、 1 - 479 1 -486, 1—500 1-502 1—505 1—515 1 -551 1—558 1-585 1-586、 卜 587 1-588 1—345, 1—351, 1—352, 1—357, 1-362, 1—367, 1—368, 1-423, 1—425, 1-426, 1-434, 1-472, 1- 479 1 -486, 1-500 1-502 1-505 1-515 1 -551 1-558 1-585 1-586, U-587 587 1-588 1-
589 1-590 1-640 1-648 1—656 686 1—687 1—735 1—759 1—760 1—767 1—768 1一589 1-590 1-640 1-648 1--656 686 1--687 1--735 1--759 1--760 1--767 1--768 1
776 1-781 1-786 1—787 1—788 1—789 1 -81 1 1—812 1—813 1—833 2-362 2—365776 1-781 1-786 1—787 1—788 1—789 1—81 1 1—812 1—813 1—833 2-362 2—365
2-367 2-375 2—376 2—377 2—378 2—382 2—384 2-386 2—391 2-392 2-416 2—4172-367 2-375 2—376 2—377 2—378 2—382 2—384 2-386 2—391 2-392 2-416 2—417
2 - 433 2-434 2—454 2-455 2—456 2—457 2—465 2 - 468 2-533 2—534 2-576 2—5982-433 2-434 2—454 2-455 2—456 2—457 2—465 2-468 2-533 2—534 2-576 2—598
2-604 2—636 2—639 2-640 2- 653 2-669 2—673 2-677 2-710 2-715 2 - 728 2-7312-604 2—636 2—639 2-640 2-653 2-669 2-673 2-677 2-710 2-715 2-728 2-731
2 - 749 2-750 2-755 2-756 2-1 132 2-1 133 2 -" 34 2-1 135 2—1 136 2-1 137 2-1 1382-749 2-750 2-755 2-756 2-1 132 2-1 133 2-"34 2-1 135 2-1 136 2-1 137 2-1 138
2-1 139 2-1140 2-1 141 2-1 142 2-1 143 3-188 4-6 4-17, 4-19, 4-24, 4 - 39 4-40 4-2-1 139 2-1140 2-1 141 2-1 142 2-1 143 3-188 4-6 4-17, 4-19, 4-24, 4-39 4-40 4-
42 4 - 44 4 - 49 4-52 4-82 4-83 4-89 4-92 4-100 4-129 4-130 4-131 4 - 196 4-42 4-44 4-49 4-52 4-82 4-83 4-89 4-92 4-100 4-129 4-130 4-131 4-196 4-
197 4-198 4-296 4-299 4 - 1044 4—1341 5-1 5-22 5—27 5-45 5-46. 6 - 28 6-61197 4-198 4-296 4-299 4-1044 4-1341 5-1 5-22 5-27 5-45 5-46.6-28 6-61
6-62 6-63 6-64 6-86, 6-87 6-88 6-89 6 - 90 6-91 6-92, 6-93 6-97, 6 - 98 6 - 996-62 6-63 6-64 6-86, 6-87 6-88 6-89 6-90 6-91 6-92, 6-93 6-97, 6-98 6-99
6-100 6-101 6-102 6-103 6-104 6 - 118 6-119 6—120 6-124 6-128 6-129 6-131 6-132 6-133 6-134 . 6 - 135 6-136 6-137 6-139 6-141 6-142 6-143 6 - 144 6-145 6-146 6-147 6-148 . 6 - 151 6 - 152 6-153 6—154 6—155 6-156 6-157 6 - 158 6-159 6-160 6-161 6-328 6-339 6-340 6-341 6-345 6-347 6 - 348 6-367 6-368 6—369 6-461 6-480 6-481 6-482 6-1189 6-1214 6-1215 6-1216 6- -1217 6-1218 6-1219 7 - 25 卜 26 7· 52 8 -87 8-88 8-89 8-91 8-128 8-131 8-134 8 - 137 8-140 8-152 8-153 8-154 8-156 . 8-193 8-198 8 - 201 8-204 8-207 8-210 8-214 8-225 8-226 8-227 8-228 8-229 8-230 8-231 8-233 8-238 8 - 239 8-240 8 - 241 8-271 8-279 8-286 8-295 8-298 . 8-301 8-306 8-324 8-327 8-332 8 - 350 8-353 8-356 8-361 8-366 8 - 369 8-372 , 8—481 8-487 8-488 8—489 8—491 .8-493 8-504 8-1675 8-16766-100 6-101 6-102 6-103 6-104 6-118 6-119 6--120 6-124 6-128 6-129 6-131 6-132 6-133 6-134 .6-135 6 -136 6-137 6-139 6-141 6-142 6-143 6-144 6-145 6-146 6-147 6-148 .6-151 6-152 6-153 6-154 6-155 6- 156 6-157 6-158 6-159 6-160 6-161 6-328 6-339 6-340 6-341 6-345 6-347 6-348 6-367 6-368 6—369 6-461 6 -480 6-481 6-482 6-1189 6-1214 6-1215 6-1216 6- -1217 6-1218 6-1219 7-25 u 26 752 8 -87 8-88 8-89 8-91 8-128 8-131 8-134 8-137 8-140 8-152 8-153 8-154 8-156. 8-193 8-198 8-201 8-204 8-207 8-210 8-214 8 -225 8-226 8-227 8-228 8-229 8-230 8-231 8-233 8-238 8-239 8-240 8-241 8-271 8-279 8-286 8-295 8-298 8-301 8-306 8-324 8-327 8-332 8-350 8-353 8-356 8-361 8-366 8-369 8-372, 8—481 8-487 8-488 8—489 8-491.8-493 8-504 8-1675 8-1676
8-1678 8-1679 8-1680 8-1681 8-1682 8-1685 8—1692 8-1693 8-1694 8-1695 8 - 1696 8-1697 8-1698 8-1699 8- -11700 8 - 1701 8-1706 8—1708 8—1709 8 - 1710 8-171 1 8-1712 8-1713 8—1714 8—1715 8-1716 8-1717 8-1719 8-1720 8-1721 8-1722 10- 24 10-41 10-44 10 - 53 10-152 10-156 10-158 10-680 10-681 10 - 682 10-683 10 -8-1678 8-1679 8-1680 8-1681 8-1682 8-1685 8—1692 8-1693 8-1694 8-1695 8-1696 8-1697 8-1698 8-1699 8- -11700 8-1701 8 -1706 8—1708 8—1709 8-1710 8-171 1 8-1712 8-1713 8—1714 8—1715 8-1716 8-1717 8-1719 8-1720 8-1721 8-1722 10- 24 10- 41 10-44 10-53 10-152 10-156 10-158 10-680 10-681 10-682 10-683 10-
684 10-685, 10—686 10—687 10-688 10-689 10-690 10-691 10-692 10-693, 10—694684 10-685, 10--686 10--687 10-688 10-689 10-690 10-691 10-692 10-693, 10--694
10-695 10-696 10-697 10-698 10-699 10-700 10-701 10-702, 10-703 10-704 10-10-695 10-696 10-697 10-698 10-699 10-700 10-701 10-702, 10-703 10-704 10-
705 10-706 10-707 10-708 10-71 1 10-712 10 - 713 10-714 10-715 10-716 10-717 又は、 10- 718の化合物であり、 705 10-706 10-707 10-708 10-71 1 10-712 10-713 10-714 10-715 10-716 10-717 or 10-718 compound,
さらに好適な化合物は、 例示化合物番号 1-24 1-142 1-255 1-314 1-368 1-425 1-426Further preferred compounds are exemplified compound numbers 1-24 1-142 1-255 1-314 1-368 1-425 1-426
1—505 1—515 1-788 1—81 1 1-833 2—362 2—392 2-434 2 - 639 2—1 128 2-1141 3—1881—505 1—515 1-788 1—81 1 1-833 2—362 2—392 2-434 2-639 2—1 128 2-1141 3—188
4-17 4-92 4-1044 6—87 6-89, 6-99 6-132 6—139 6-328 6-461 6-480 6-482 6- 1189、 8-214、 8-229、 8-240、 8—487、 8—491、 8-1676、 8-1695、 8-1699、 8—1701、 8-1710、 8- 1716、 8-1720, 10-712、 10 - 715、 又は、 10 - 716の化合物であり、 4-17 4-92 4-1044 6--87 6-89, 6-99 6-132 6--139 6-328 6-461 6-480 6-482 6- 1189, 8-214, 8-229, 8-240, 8-487, 8-491, 8-1676, 8-1695, 8-1699, 8-1701, 8-1710, 8--1716, 8-1720, A compound of 10-712, 10-715, or 10-716,
最も好適な化合物は、 例示化合物番号 1一 255 ： 2—ベンジルー 6— ( 1 , 3—チアゾー ルー 2—^ Tル） 一 3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1 一ヒドロキシ— 1一 （トリフ ル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン、 The most preferred compound is Exemplified Compound No. 1-1255: 2-benzyl-6- (1,3-thiazolone 2- ^ T) -1-3- {4— [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy- 1- (methyl) methyl] —4 (3H) -quinazolinone,
例示化合物番号 1 — 3 68 : 2—べンジルー 6— （ 2—ピリジル） — 3— { 4— [ 2， 2, 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシー 1一 (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン、 Illustrative compound number 1 — 3 68: 2-benzyl 6— (2-pyridyl) — 3— {4— [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trimethyl-methyl) ethyl] phenyl] 1 4 (3H)-quinazolinone,
例示化合物番号 1 — 4 26 : 2—ベンジルー 6— （3—ピリジル） —3— {4— [2， 2，Illustrative compound number 1 — 4 26: 2-benzyl-6- (3-pyridyl) —3— {4— [2, 2,
2—卜リフルオロー 1 ーヒドロキシー Ί一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} - 4 (3 H) —キナゾリノン、 2-trifluoro-1-hydroxy {(trifluoromethyl) ethyl] phenyl} -4 (3H) -quinazolinone,
例示化合物番号 1 —5 1 5 : 2—ベンジル— 6— （3—ヒドロキシー Ί—ピロリジニル） ― 3— {4一 [2， 2， 2—トリフル才ロ— 1ーヒドロキシ— 1 — (卜リフル才ロメチル） ェ チル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン、 Exemplified Compound No. 1 —5 1 5: 2-benzyl-6- (3-hydroxy-pyrrolidinyl) —3- {4-1- [2,2,2-trifluro-1--1-hydroxy-1 — (triflurromethyl ) Ethyl] 1 4 (3H)-quinazolinone,
例示化合物番号 1 — 788 ： [4— (2—ベンジルー 4一才キソ— 3— {4— [2， 2， 2 —卜リフル才ロ _ 1ーヒドロキシー 1 — (トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 3， 4—ジヒドロ— 6—キナゾリニル） フエニル]酢酸、 Illustrative Compound No. 1 — 788: [4- (2-benzyl-4-one-year-old oxo--3 -— {4-—2,2,2-tritrifluro-1-one-hydroxy-1— (trifluoromethyl) ethyl] 1,3-dihydro-6-quinazolinyl) phenyl] acetic acid,
例示化合物番号 1 —8 1 1 ： 2—ベンジル— 6—フル才ロ— 7— （4—モルホリニル） —3 — {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー 1— (トリフル才ロメチル） ェチ ル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン、 Exemplified Compound No. 1 —8 11 1: 2-benzyl-6-furro-7- (4-morpholinyl) —3 — {4— [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1 -— (trifluromethyl 1) 4 (3H)-quinazolinone,
例示化合物番号 1一 833 ： 2—ベンジルー 7—メ卜キシー 6— ( 1 H—ピラゾール— 1 ― ィル） 一3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ一 1— (トリフル才ロメ チル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン、 Illustrative Compound No. 11 833: 2-benzyl-7-methoxy-6- (1H-pyrazole-1-yl) 1-3- {4— [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-1- (trifurメ]]]]] 4 — 4 4 4 4-(3H)-quinazolinone,
例示化合物番号 2— 3 62 : 2—ベンジルー 6— （2—ヒドロキシェ卜キシ） 一 3— {4— Exemplified Compound No. 2—3 62: 2-benzyl-6— (2-hydroxyethoxy) 1-3— {4—
[2， 2， 2—卜リフルオロー 1 —ヒドロキシ— 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン、  [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} 1-4 (3H) -quinazolinone,
例示化合物番号 2— 434 ： 2—ベンジルー 6— [3 - (ジメチルァミノ） プロボキシ] 一Exemplified Compound No. 2-434: 2-benzyl-6- [3- (dimethylamino) propoxy]
3 - {4 - [2, 2, 2—卜リフルオロー 1 —ヒドロキシ— 1 一 （トリフル才ロメチル） ェ チル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン、 3-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (methyl) methyl] phenyl} -4 (3H) -quinazolinone,
例示化合物番号 2— 1 1 28 : 2—ベンジル— 6—フルオロー 7— (2—ピリジルスルファ 二ル） 一 3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1— (トリフル才ロメ チル） ェチル] フエ二ル} — 4 (3 H) ーキナゾリノン、 例示化合物番号 2— 1 1 4 1 : [(2—ベンジルー 6—フルオロー 4一才キソ— 3— {4— [2， 2， 2—卜リフルオロー 1 —ヒドロキシ一 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} 一 3， 4ージヒドロ— 7—キナゾリニル） スルホニル] 酢酸、 Exemplified Compound No. 2-1128: 2-benzyl-6-fluoro-7- (2-pyridylsulfanyl) 13- {4— [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1--1- (trifurロ]]]] 4 4 4 4] — 4 (3H)-quinazolinone, Exemplified Compound No. 2-1 11 4 1: [(2-Benzyl-6-fluoro-4 i-oxo- 3-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-i-l- (l-methyl) methyl]] 1,3-dihydro-7-quinazolinyl) sulfonyl] acetic acid,
例示化合物番号 6— 46 1 ： 2—ベンジルー 3— {2—メチル—4一 [2， 2， 2—卜リフ ル才ロー 1ーヒドロキシー 1 一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 6— [2—Exemplified Compound No. 6-46 1: 2-benzyl-3- {2-methyl-4-1- [2,2,2-trifl-low-l-hydroxy-l-l- (trimethyl-l-methyl) ethyl] phenyl] -1 6- [2—
(1—ピロリジニル） エトキシ] —4 (3 H) —キナゾリノン、 (1-pyrrolidinyl) ethoxy] —4 (3 H) —quinazolinone,
例示化合物番号 6— 1 1 8 9 : 2—ベンジル— 6—フルオロー 3— {3—メ卜キシ— 4一Exemplified Compound No. 6-1 1 189: 2-benzyl-6-fluoro-3- {3-methoxy-4-
[2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ一 1 — (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} — 7— (4—モルホリニル） —4 (3 H) —キナゾリノン、 [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trifluromethyl) ethyl] phenyl] —7— (4-morpholinyl) —4 (3H) —quinazolinone,
例示化合物番号 8— 487 ： 6— (2—ヒドロキシェ卜キシ） — 3— { 2—メチル— 4— [2， 2, 2—卜リフル才ロ— 1 —ヒドロキシ— Ί— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} — 2— (2—ピリジルメチル) -4 (3 H) ーキナゾリノン、 Illustrative Compound No. 8—487: 6— (2-hydroxyethoxy) — 3— {2-methyl—4— [2,2,2-trifluro-1—hydroxy—Ί— (trifluromethyl) Ethyl] — 2 -— (2-pyridylmethyl) -4 (3H) -quinazolinone,
例示化合物番号 8— 4 9 1 : 6— (2—ヒドロキシェ卜キシ） — 2— [(6—メチルー 3— ピリジル） メチル] 一 3— { 2—メチル—4— [2， 2， 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキ シ— 1 — (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン、 例示化合物番号 8— 1 67 6 : 6 - (2—ヒドロキシェ卜キシ） — 2— [(5—メチルー 2 —ピリジル） メチル ] —3— { 2—メチルー 4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1 ーヒドロ キシー 1― (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) ーキナゾリノン、 例示化合物番号 8— 1 695 ： 3— { 2—メチル— 4一 [2， 2, 2—トリフル才ロ— 1 — ヒドロキシ— 1 一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} — 6— (1 H—ピラゾール— 1—ィル） — 2— (3—ピリジルメチル） —4 (3 H) —キナゾリノン、 Exemplified compound number 8-4 9 1: 6— (2-hydroxyethoxy) — 2 — [(6-methyl-3-pyridyl) methyl] 1—3— {2-methyl-4 -— [2,2,2-— Trifluoro-1-hydroxy-1 — (trifluoromethyl) ethyl) phenyl} —4 (3 H) —quinazolinone, Exemplified Compound No. 8—167 6: 6-(2-hydroxyethoxy) — 2 — [(5-Methyl-2-pyridyl) methyl] —3— {2-Methyl-4-1- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (trimethylfuromethyl) ethyl] phenyl] -4 ( 3H) -Quinazolinone, Exemplified Compound No. 8-1695: 3- {2-methyl-4-1- [2,2,2-trifluro-1--1-hydroxy-1- (trifluro-methyl) ethyl] phenyl } — 6— (1 H—pyrazole—1—yl) — 2— (3-pyridylmethyl) —4 (3 H) —quinazolinone,
例示化合物番号 8— 1 69 9 : 2 - [(5—メチル一2—ピリジル) メチル] 一 3— {2- メチルー 4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー Ί — (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 6— （1 H—ピラゾールー 1 —ィル） —4 (3 H) —キナゾリノン、 例示化合物番号 8— 1 70 1 ： 2 - [(5—メトキシ— 2—ピリジル） メチル] — 3— {2 —メチルー 4— [2， 2， 2—卜リフルオロー 1 —ヒドロキシー 1— (トリフル才ロメチ ル） ェチル] フエ二ル} 一 6— ( 1 H—ピラゾールー 1—ィル） —4 (3 H) —キナゾリノ ン、 Exemplified Compound No. 8-1 69 9: 2-[(5-Methyl-1-pyridyl) methyl] 1-3-{2-methyl-4-1 [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy- Ί — ( 6- (1H-Pyrazol-1-yl) -4 (3H) -Quinazolinone, Exemplified Compound No. 8-1 701: 2-[(5-Methoxy-2-pyridyl) ) Methyl] — 3— {2-Methyl-4— [2,2,2-Trifluoro-1 —Hydroxy-1- (Trifluoromethyl) ethyl] Phenyl] 16— (1 H—Pyrazol-1-yl ) —4 (3 H) —Quinazolinone,
例示化合物番号 8— 1 7 1 0 : 3 - { 2—メチルー 4一 [2， 2, 2 -トリフルオロー 1一 ヒドロキシ— Ί — (トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 2— (3—ピリジルメチ ル） — 6— (1 H— 1， 2， 4一卜リアゾール— 1 —ィル） —4 (3 H) —キナゾリノン、 例示化合物番号 8— 1 7 1 6 : 3— { 2—メチル—4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1一 ヒドロキシ— 1 — (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 6— （1， 3—才キサゾ一 ルー 2 Tル） 一 2— (3—ピリジルメチル） 一 4 (3 H) —キナゾリノン、 Exemplified Compound No. 8—1710: 3— {2-Methyl-4-1- [2,2,2-trifluoro-11-hydroxy—Ί— (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} —1 -— (3 —Pyridylmethyl) — 6— (1 H—1,2,4-triazole—1—yl) —4 (3 H) —quinazolinone, exemplified compound number 8—17 1 6: 3— {2-methyl —4— [2,2,2-trifluoro-1- Hydroxy—1— (trimethyl romethyl) ethyl] Fenyl} —6— (1,3—xoxazolone 2 T) 1—2— (3-pyridylmethyl) 1 4 (3H) —quinazolinone,
例示化合物番号 8— 1 720 ： 6—フルオロー 2— （3—フル才ロベンジル） — 7— （4一 モルホリニル） 一 3— {4— [2， 2， 2—卜リフル才ロ— Ίーヒドロキシー 1 — (卜リフ ル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン、 - 例示化合物番号 Ί 0— 7 1 2 : 2—ベンジルー 6 - (2—ヒドロキシェトキシ） — 7—メト キシ一 3— {2—メチルー 5— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1 — (トリ フルォロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン、 Illustrative Compound No. 8-1 720: 6-Fluoro-2- (3-fluorophenyl)-7- (4-morpholinyl) -13- {4— [2,2,2-trifluroyl-hydroxy-1-] (Trifluoromethyl) ethyl] 1 4 (3H) -quinazolinone,-Exemplified Compound No. Ί 0— 7 12: 2-benzyl-6- (2-hydroxyethoxy) — 7-methoxy-1 3- {2-methyl-5- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- 1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} 1-4 (3H) -quinazolinone,
例示化合物番号 1 0— 7 1 5 ： 2—ベンジル— 7— （2—ヒドロキシエトキシ） — 6—メ卜 キシ一 3— {2—メチルー 5— [2， 2, 2—トリフル才ロ— 1—ヒドロキシ一 1 一 （トリ フル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン、 又は、 Illustrative compound number 10—7 15: 2—benzyl—7— (2-hydroxyethoxy) —6—methoxy-1-3— {2—methyl—5— [2,2,2-trifluro—1— Hydroxy 1- (trimethyl) methyl] 4- (3H) -quinazolinone or
例示化合物番号 1 0— 7 1 6 : 2—ベンジル— 6—クロロー 7— (2—ヒドロキシェトキ シ） 一 3— { 2—メチルー 5— [2， 2， 2—トリフルオロー Ί一ヒドロキシ一 1一 （トリ フル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノンの化合物である。 本発明の一般式 （I) で表される化合物は、 以下の A法乃至 X法に従い製造することがで さる。 Exemplified Compound No. 10—7 16: 2-benzyl-6-chloro-7— (2-hydroxyethoxy) 1-3— {2-methyl-5— [2,2,2-trifluoro—1-hydroxy-11 (Trifluromethyl) ethyl] 4- (3H) -quinazolinone. The compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced according to the following methods A to X.
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1 0 8 D法
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1 0 8 D method
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E;法
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E; law
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I法
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I law
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K-1工程
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K-1 process
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L-1工程
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L-1 process
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Sェ 1··ΝS ェ 1
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Sェ ΗΛΙS ェ
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89 10請 Zdf/ェ:) d 89 10 contract Zdf / e :) d
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1 1 4 1 1 4
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R-1工程 R-1 process
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(In)  (In)
S法  S method
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(lo) (lo)
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1 1 6 1 1 6
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上記 A乃至 X法の化合物の構造式において、 R'、 R2、 R3、 R4、 R5、 A、 X、 Y、 R'% 及び、 R'b は、 前述のものと同意義を示し、 B は酸素原子,硫黄原子，イミノ基 （― NH—）、 又は、 （CrC6 アルキル）イミノ基 [― N^,- C6アルキル）—] を示し、 Hal は、 クロ口基、 ブロモ基若しくは ョード基を示し、 Lは、 脱離基を示し、 Metは、 金属原子を含有する基を示し、 Protaは、 ァ ミノ基の保護基を示し、 Protbは、 水酸基の保護基を示し、 Raは、 水素原子又は C,-C6アルキ ル基を示し、 Rbは、 C, - C6アルキル基を示し、 Rcは、 R'bと同意義、 一 C0(R'b)基、 -CH2C0(R,b) 基、 又は、 一 C0CH20(Rib)基を示し、 Rf は、 R'bと同意義又は水素原子を示し、 Rsは、 R'bと同 意義、 水素原子又はァセチル基を示し、 Rhは、 水素原子、 CrC6アルキル基、 アミノ基、 C,- C6アルキルアミノ基、 又は、 ジ（C,- C6アルキル）アミノ基 （当該アルキル基は、 同一又は異 なる） を示し、 Xaは、 Xと同意義、 又は、 —0(Protb)基を示す。 In the structural formulas of the compounds of the above methods A to X, R ′, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , A, X, Y, R ′% and R ′ b have the same meanings as described above. And B represents an oxygen atom, a sulfur atom, an imino group (—NH—) or (C r C 6 alkyl) imino group [—N ^, — C 6 alkyl) —], and Hal represents a chloro group. represents bromo group or Yodo group, L is a leaving group, Met represents a group containing a metal atom, Prot a represents a protecting group of § amino group, Prot b is the protection of hydroxyl R a represents a hydrogen atom or a C, -C 6 alkyl group; R b represents a C, -C 6 alkyl group; R c has the same meaning as R ′ b ; R 'b) group, -CH 2 C0 (R, b ) groups, or represents an C0CH 2 0 (Ri b) group, R f is, R' indicates a b as defined above or a hydrogen atom, R s is , R 'b as defined above, a hydrogen atom or a Asechiru group, R h represents a hydrogen atom, C r C 6 alkyl Group, amino group, C, - C 6 alkylamino group, or a di (C, - C 6 alkyl) amino group (said alkyl group may be the same or different) indicates, X a is X as defined above, Or —0 (Prot b ) group.
式 を有する基は、 1個以上の窒素原子を有する 4乃至 1 0員へテロシクリル基を示す。 formula Represents a 4- to 10-membered heterocyclyl group having at least one nitrogen atom.
Rd及び Reは、 以下の組み合わせを示す； R d and R e represent the following combinations;
(i) Rd：水素原子又はメチル基、 Re : R'c、 (i) R d : hydrogen atom or methyl group, R e : R ′ c ,
(i i) Rd :水素原子、 Re :水素原子、 (ii) R d : hydrogen atom, R e : hydrogen atom,
(M i) Rd :水素原子、 Re： C,-C6アルキル基、 (M i) R d : hydrogen atom, R e : C, -C 6 alkyl group,
(iv) Rd： C,-C6アルキル基、 Re： Ci-C6アルキル基、 又は、 (iv) R d : C, -C 6 alkyl group, R e : Ci-C 6 alkyl group, or
(V) Rd及び Reがー緒となって、 上記 Hetを示す。 (V) becomes R d and R e gar cord, indicating the Het.
L における脱離基は、 求核試薬と反応して置換され得るものであれば特に限定はなく、 そ のような基は、 例えば、 水酸基；上記 Hal基；メタンスルホニル才キシ又はエタンスルホニ ルォキシのような低級アルキルスルホニルォキシ基； 卜リフル才ロメ夕ンスルホニル才キシ のような八ロゲン置換低級アルキルスルホニルォキシ基；ベンゼンスルホニル才キシのよう なァリ一ルスルホニル才キシ基； P―卜ルエンスルホニルォキシのような低級アルキル化ァ リールスルホニル才キシ基；又は、 p—クロ口べゼンスルホニル才キシのような八ロゲン置 換ァリ一ルスルホニル才キシ基であり得、 好適には、 上記 Hal基である。  The leaving group in L is not particularly limited as long as it can be substituted by reacting with a nucleophile. Such a group is, for example, a hydroxyl group; the above-mentioned Hal group; methanesulfonyloxy or ethanesulfonyloxy. A lower alkylsulfonyloxy group; an octylogen-substituted lower alkylsulfonyloxy group such as trisulfonyloxysulfonyloxy; an arylsulfonyloxy group such as benzenesulfonyloxy; P-toluenesulfonyl A lower alkylated arylsulfonyl group such as ethoxy; or an octogen-substituted arylsulfonyl group such as p-chlorobenzenesulfonyl group; Hal group.
Met における金属原子を含有する基は、遷移金属触媒存在下での炭素—炭素結合の形成反 応に利用され得るものであれば特に限定はなく、 そのような基は、 例えば、 リチウム、ナ卜 リウ厶、カリウムのようなアルカリ金属；式— Mg(Hal) (当該 Halは、 上記と同意義を示す） で表される基；式— B(0Ra)2 (当該 Raは、 同一又は異なり、 上記と同意義を示す） で表され る基；式一Β(Ι 2 (当該 Riは、 同一又は異なり、 C,- C6アルキルを示すか、 又は、 2個の がー緒となって、 メチレンジ才キシ基若しくはエチレンジ才キシ基を示す） で表される基； 式一 Si (Rb)3 (当該 Rbは、 上記と同意義を示す） で表される基；式一 Sn(Rb)3 (当該 Rbは、 上 記と同意義を示す） で表される基；又は、 式一 Zn(Hal) (当該 Hal は、 上記と同意義を示 す） で表される基であり得、 好適には、 — Mg(Hal)基、 — B(0Ra)2基、 一 B(Ri)2基、 -Si (Rb)3 基、 一 Sn(Rb)3基、 又は、 一 Zn(Hal)基である。 The group containing a metal atom in Met is not particularly limited as long as it can be used for the reaction of forming a carbon-carbon bond in the presence of a transition metal catalyst. Examples of such a group include lithium and sodium. An alkali metal such as lithium or potassium; a group represented by the formula: Mg (Hal) (where Hal is as defined above); a formula: B (0R a ) 2 (where R a is the same or A group represented by the formula ( 2) (where Ri is the same or different and represents C, -C 6 alkyl, or two A group represented by the formula: Si (R b ) 3 (where R b is as defined above); a formula represented by Sn A group represented by (R b ) 3 (where R b has the same meaning as described above); or a group represented by the formula: Zn (Hal) (where Hal has the same meaning as above). Be a group, preferably, - Mg (Hal) group, - B (0R a) 2 group, one B (Ri) 2 group, -Si (R b) 3 groups, one Sn (R b) 3 Or a Zn (Hal) group.
Protaにおけるァミノ基の保護基は、 反応の際にアミノ基を保護し得るものであれば特に 限定はなく、 そのような基は、 加水素分解、 加水分解、 電気分解及び光分解のような化学反 応によリ除去し得る保護基であり、 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリル、 ペンタノイリレ、 ビバロイル、 バレリル、 イソバレリル、 才クタノィル、 ラウ ロイル、 パルミ卜ィル、 ステアロイルのようなアルキルカルボニル基；クロロアセチル、 ジ クロロアセチル、 トリクロロアセチル、 トリフル才ロアセチルのような八ロゲノ低級アルキ ルカルボニル基；メ卜キシァセチルのような低級アルコキシ低級アルキルカルボニル基； (E) - 2-メチル -2-ブテノィルのような不飽和アルキルカルボニル基等の脂肪族ァシル基；ベ ンゾィル、 α -ナフ卜ィル、 /3 -ナフ卜ィルのようなァリ—ルカルボニル基； 2-ブロモベンゾ ィル、 4-クロ口ベンゾィルのようなハロゲノアリールカルポニル基； 2， 4， 6 -トリメチルベン ゾィル、 4-卜ルオイルのような低級アルキル化ァリールカルボニル基； 4-ァニソィルのよう な低級アルコキシ化ァリールカルボニル基； 4 -ニトロべンゾィル、 2-ニトロベンゾィルのよ うな二卜ロ化ァリールカルボニル基； 2- (メ卜キシカルボニル) ベンゾィルのような低級ァ ルコキシカルボニル化ァリ一ルカルポニル基； 4-フエ二ルペンゾィルのようなァリール化ァ リールカルボニル基等の芳香族ァシル基；メ卜キシカルボニル、 ェ卜キシカルボニル、 t-ブ 卜キシカルボニル、 イソブトキシカルポニルのような低級アルコキシカルボ二ル基； 2， 2 , 2 -トリクロロェ卜キシカルボニル、 2-卜リメチルシリルェ卜キシカルボニルのようなハロ ゲン又は卜リ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基等のアルコキ シカルボニル基； ビニル才キシカルボニル、 ァリル才キシ力ルポニル、 2-ブテニル才キシカ ルポニルのようなアルケニル才キシカルボニル基；ベンジルォキシカルボニル、 4-メチルベ ンジル才キシカルボニル、 4-メ卜キシベンジル才キシカルボニル、 4-クロ口べンジル才キシ カルボニルのような、 低級アルキル、 低級アルコキシ若しくはハロゲノ基で置換されてもよ いべンジル才キシカルボニル基；ベンジリデンのようなシッフ塩基を形成する置換メチレン 基；又は、 ベンジル、 4-メチルベンジル、 4-メ卜キシベンジル、 4-クロ口べンジルのような、 低級アルキル、 低級アルコキシ若しくは八口ゲノ基で置換されてもよいベンジル基であり得、 好適には、 低級アルコキシカルボニル基又は低級アルキル、 低級アルコキシ若しくはハロゲ ノ基で置換されてもよいべンジルォキシカルボニル基であり、 より好適には、 tーブ卜キシ 力ルポニル基又はべンジルォキシカルボニル基である。 Protecting groups Amino groups in prot a is not particularly limited as long as it can protect amino groups in the reaction, such groups, hydrogenolysis, hydrolysis, such as electrolysis and photolysis Protecting group that can be removed by chemical reaction, for example, alkyl such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, pentanoylyl, vivaloyl, valeryl, isovaleryl, cystanoyl, lauroyl, palmitolyl, stearoyl Carbonyl group; lower alkenyl such as chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, A lower alkoxy lower alkylcarbonyl group such as methoxyacetyl; an aliphatic acyl group such as an unsaturated alkylcarbonyl group such as (E) -2-methyl-2-butenoyl; benzoyl, α-naphthyl Arylcarbonyl groups such as benzyl and / 3-naphthyl; halogenoarylcarbonyl groups such as 2-bromobenzoyl and 4-chlorobenzoyl; 2,4,6-trimethylbenzoyl; A lower alkylated arylcarbonyl group such as toluene oil; a lower alkoxylated arylcarbonyl group such as 4-anisyl; a dialkylated arylcarbonyl group such as 4-nitrobenzoyl and 2-nitrobenzoyl; 2- (Methoxycarbonyl) Lower alkoxycarbonylated arylcarbonyl group such as benzoyl; arylated aryl group such as 4-phenylpentyl Aromatic acyl groups such as carbonyl groups; lower alkoxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl and isobutoxycarbonyl; 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl; Alkoxycarbonyl groups such as halogens such as 2-trimethylsilylethoxycarbonyl or lower alkoxycarbonyl groups substituted with tri-lower alkylsilyl groups; vinyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, 2-butenyloxycarbonyl Lower alkyl, lower alkoxy such as benzyloxycarbonyl, 4-methylbenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, and 4-methoxybenzyloxycarbonyl; Or may be substituted with a halogeno group A substituted methylene group which forms a Schiff base such as benzylidene; or a lower alkyl, lower alkoxy or octyl group such as benzyl, 4-methylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-chlorobenzyl. It may be a benzyl group which may be substituted with a lipo group, preferably a lower alkoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group which may be substituted with a lower alkyl, lower alkoxy or halogeno group. Is a t-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group.
Prof における水酸基の保護基は、 反応の際に水酸基を保護し得るものであれば特に限定 はなく、 そのような基は、 加水素分解、 加水分解、 電気分解及び光分解のような化学反応に より除去し得る保護基であり、 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 ィ ソブチリル、 ペンタノィル、 ビバロイル、 バレリル、 イソバレリルのようなアルキルカルボ ニル基；メ卜キシァセチルのような低級アルコキシ低級アルキルカルボニル基； （E) -2-メチ ル- 2-ブテノィルのような不飽和アルキル力ルポニル基；メトキシカルボニル、エトキシカル ボニル，イソブ卜キシカルポニル， t—ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボ二 ル基等の脂肪族ァシル基；ベンゾィル、 α -ナフ卜ィル、 3 -ナフ卜ィルのようなァリール力 ルポニル基； 2-プロモベンゾィル、 4-クロ口ベンゾィルのようなハロゲノアリールカルボ二 ル基； 2，4， 6-卜リメチルベンゾィル、 4-トルオイルのような低級アルキル化ァリールカルボ ニル基； 4-ァニソィルのような低級アルコキシ化ァリールカルボニル基； 4-二卜口べンゾィ ル、 2-二卜口ベンゾィルのようなニトロ化ァリールカルボニル基； 2- (メ卜キシカルボ二 ル） ベンゾィルのような低級アルコキシ力ルポ二ル化ァリールカルボニル基； 4-フエニルべ ンゾィルのようなァリール化ァリールカルボニル基等の芳香族ァシル基；メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 t—プチルのような飽和低級アルキル基； ビニル、 2— プロべニル、 2—ブテニルのような不飽和低級アルキル基；メ卜キシメチル、 ェトキシェチ ル、 テ卜ラヒドロビラニル、 テトラヒドロフラニルのような低級アルコキシアルキル基； 2 ーメ卜キシェ卜キシメチルのような（低級アルコキシ）—（低級アルコキシ）アルキル基； 2— (卜リメチルシリル） エトキシメチル基；ベンジル、 4-メチルベンジル、 4-メトキシベンジ ル、 4-クロ口べンジルのような、 低級アルキル、 低級アルコキシ若しくはハロゲノ基で置換 されてもよいべンジル基；又は、 t—プチルジメチルシリル、 t一プチルジフエニルシリル、 卜リフエニルシリルのような低級アルキル若しくはフエニル基で置換された三置換シリル基 であり得、 好適には、 飽和低級アルキル基、 低級アルコキシアルキル基、 又は、 低級アルキ ル、 低級アルコキシ若しくはハロゲノ基で置換されてもよいべンジル基であり、 より好適に は、 メチル、 メ卜キシメチル又はべンジル基である。 The hydroxyl-protecting group in Prof. is not particularly limited as long as it can protect the hydroxyl group during the reaction, and such a group can be used for chemical reactions such as hydrogenolysis, hydrolysis, electrolysis and photolysis. A protective group which can be removed more, for example, an alkylcarbonyl group such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, bivaloyl, valeryl, isovaleryl; a lower alkoxy lower alkylcarbonyl group such as methoxyacetyl; (E) an unsaturated alkyl group such as 2-methyl-2-butenoyl; an aliphatic group such as a lower alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, and t-butoxycarbonyl; Azyl groups; benzoyl, α-naphthyl, 3-naphthyl-like aryl Power ponyl group; halogenoaryl carboxy group such as 2-bromobenzoyl and 4-chlorobenzoyl; lower alkylated aryl carbyl such as 2,4,6-trimethylbenzoyl and 4-toluoyl A lower alkoxylated arylylcarbonyl group such as 4-anisyl; a nitrated arylarylcarbonyl group such as 4-nitrobenzoyl or 2-nitrobenzoyl; 2- (methoxycarbonyl) ) A lower alkoxylated aryloxycarbonyl group such as benzoyl; an aromatic acyl group such as an arylated arylcarbonyl group such as 4-phenylbenzoyl; methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t— Saturated lower alkyl groups such as butyl; unsaturated lower alkyl groups such as vinyl, 2-probenyl and 2-butenyl; lower alkoxyalkyl groups such as methoxymethyl, ethoxyxethyl, tetrahydroviranyl and tetrahydrofuranyl; 2- (lower alkoxy)-(lower alkoxy) alkyl groups such as 2-methoxymethoxymethyl; 2— ( A benzyl group which may be substituted with a lower alkyl, lower alkoxy or halogeno group, such as benzyl, 4-methylbenzyl, 4-methoxybenzyl or 4-chlorobenzyl; or t —A tri-substituted silyl group substituted by a lower alkyl or phenyl group such as butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl, and triphenylsilyl; preferably, a saturated lower alkyl group, a lower alkoxyalkyl group, or A benzyl group which may be substituted with a lower alkyl, lower alkoxy or halogeno group, more preferably a methyl, methoxymethyl or benzyl group.
下記 A法乃至 X法の反応において、 反応基質となる化合物が、 アミノ基、 水酸基又はカル ボキシル基等の目的の反応を阻害する基を有する場合、 必要に応じて適宜、 それらの基への 保護基の導入を行ってもよく、 また、 必要に応じて適宜、 導入した保護基の除去を行なって もよい。 そのような目的の反応を阻害する基の保護基は、 反応を進行させるために通常用い られる保護基であれば、 特に限定はなく、 例えば、 Green, T. H.， Wuts, P. G. . , Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edi tion, .1999年， John Wi ley & Sons, I nc.等に記載された保護基であり得る。  In the reactions of the following methods A to X, when the compound serving as the reaction substrate has a group that inhibits the target reaction, such as an amino group, a hydroxyl group, or a carboxyl group, protection of those groups as necessary A group may be introduced, and if necessary, the introduced protective group may be removed. The protecting group for the group that inhibits the desired reaction is not particularly limited as long as it is a protecting group that is usually used to promote the reaction. For example, Green, TH, Wuts, PG., Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition,. 1999, John Wiley & Sons, Inc., and the like.
上記目的の反応を阻害する基が、 アミノ基である場合、 その保護基は、 好適には、 上記 Protaにおけるァミノ基の保護基である。 When the group that inhibits the reaction of the above objects, an amino group, the protecting group is preferably a protecting group of the Amino group of the Prot a.
上記目的の反応を阻害する基が、 水酸基である場合、 その保護基は、 好適には、 上記 Protbにおける水酸基の保護基である。 また、 2個以上の水酸基が存在する場合、 メチレン (一 CH2— )、 ェチリデン [― CH (CH3)―]、 イソプロピリデン [- C (CH3) 2— ]のようなアルキリデ ン基を用いて、 1位及び 2位、 若しくは、 Ί位及び 3位に存在する 2個の水酸基を 1個の保 護基で保護することができる。 When the group that inhibits the target reaction is a hydroxyl group, the protecting group is preferably a hydroxyl-protecting group in Prot b . When two or more hydroxyl groups are present, alkylidene groups such as methylene (one CH 2 —), ethylidene [—CH (CH 3 ) —], and isopropylidene [—C (CH 3 ) 2 —] It can be used to protect the two hydroxyl groups at the 1- and 2-positions or the Ί- and 3-positions with a single protecting group.
上記目的の反応を阻害する基が、 力ルポキシル基である場合、 その保護基は、好適には、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 n -プチル、 t―ブチルのような飽和低級アルキ ル基；ァリル、 2—ブテニルのような不飽和低級アルキル基；メ卜キシメチル、 ェ卜キシェ チル、 テ卜ラヒドロビラニル、 テトラヒドロフラニルのような低級アルコキシアルキル基； 2—メトキシェトキシメチルのような（低級アルコキシ）—（低級アルコキシ）アルキル基； 2 一 （トリメチルシリル） エトキシメチル基；又は、 ベンジル、 4-メチルベンジル、 4-メ卜キ シベンジル、 4-クロ口べンジルのような、 低級アルキル、 低級アルコキシ若しくはハロゲノ 基で置換されてもよいべンジル基であり、 より好適には、 飽和低級アルキル基、 又は、 低級 アルキル、 低級アルコキシ若しくはハロゲン基で置換されてもよいべンジル基であり、 さら に好適には、 メチル、 ェチル又はべンジル基である。 When the group which inhibits the above-mentioned reaction is a carbonyl group, the protecting group is preferably a saturated lower alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl and t-butyl; Unsaturated lower alkyl groups such as aryl, 2-butenyl; methoxymethyl, ethoxyl Lower alkoxyalkyl groups such as tyl, tetrahydroviranyl and tetrahydrofuranyl; (lower alkoxy)-(lower alkoxy) alkyl groups such as 2-methoxyethoxymethyl; 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl groups; or benzyl, A benzyl group which may be substituted with a lower alkyl, lower alkoxy or halogeno group, such as 4-methylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-chlorobenzyl, and more preferably a saturated lower alkyl And a benzyl group which may be substituted with a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a halogen group, and more preferably a methyl, ethyl or benzyl group.
上記保護基の導入反応、 又は、 当該保護基の除去反応は、 常法に従い、 行うことができる (例えば、 Green, T. H.， Wuts, P. G. . , Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999年， John Wi I ey & Sons, In ）。 以下、 A法乃至 X法の各工程について述べる。  The introduction reaction of the above-mentioned protecting group or the removal reaction of the protecting group can be carried out according to a conventional method (for example, Green, TH, Wuts, PG., Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999, John Wi I ey & Sons, In). Hereinafter, each step of the methods A to X will be described.
(A法)  (Method A)
(A-1工程）  (Step A-1)
A-1工程は、 後述する X法によって得られるか、 公知であるか、 又は、 公知の化合物から 容易に得られる化合物 （2) と、 公知であるか、 又は、 公知の化合物から容易に得られる化 合物 （3)、 及び、 後述する V法若しくは W法によって得られるか、 公知であるか、 又は、 公知の化合物から容易に得られる化合物 （4) とを反応させて、 化合物 （I) を製造するェ 程である。  Step A-1 comprises a compound (2) that is obtained by the method X described later, is known, or is easily obtained from a known compound, and is easily obtained from a known or known compound. The compound (3) is reacted with the compound (3) and a compound (4) obtained by the method V or the method W described later, or known, or easily obtained from a known compound, to give the compound (I ) Is manufactured.
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定 はなく、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロ リド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロエタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンの ようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エヂル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸 ジェチルのようなエステル類；ジェチルェ—テル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロ フラン、 ジ才キサン、 ジメ卜キシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのような エーテル類；ァセトニ卜リル、 イソプチロニ卜リルのような二卜リル類；ホルムアミド、 N， The solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; methylene chloride, chloroform, Halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, and dichlorobenzene; esters such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and getyl carbonate; getyl ether, diisopropyl ether, and tetrahydrofuran Ethers such as dioxane, dimethoxetane, diethylene glycol dimethyl ether; ditriles such as acetonitrile, isoptyronitrile; formamide, N,
N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 N—メチル— 2—ピロリドン、N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone,
N—メチルピロリジノン、 へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルス ルホキシド、 スルホランのようなスルホキシド類；又は、 N—メチルモルホリン、 卜リエチ ルァミン、 トリプロピルァミン、 卜リブチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ジシク 口へキシルァミン、 N—メチルビペリジン、 ピリジン、 4一ピロリジノピリジン、 ピコリン、Amides such as N-methylpyrrolidinone and hexamethylphosphorotriamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; or N-methylmorpholine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, diisopropylethylamine Mine, Dishik Mouth hexylamine, N-methylbiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline,
4一 （N， N—ジメチルァミノ） ピリジン、 2， 6—ジ （t一プチル） 一 4—メチルピリジン、 キノリン、 N， N—ジメチルァニリン、 N， N—ジェチルァニリンのような有機塩基類であり 得、 好適には、 有機塩基類であり、 より好適には、 ピリジンである。 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, 2,6-di (t-butyl) -14-methylpyridine, It may be an organic base such as quinoline, N, N-dimethylaniline, N, N-getylaniline, preferably an organic base, and more preferably pyridine.
使用される試薬は、 ホスホン酸卜リフエニル、 ホスホン酸卜リメチルのようなホスホン酸 トリエステル類であり得、 好適には、 ホスホン酸卜リフエニルである。  The reagent used may be a phosphonic acid triester, such as triphenyl phosphonate, trimethyl phosphonate, preferably triphenyl phosphonate.
使用される塩基は、 例えば、 N—メチルモルホリン、 卜リエチルァミン、 トリプロピルァ ミン、 卜リブチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N—メ チルピペリジン、 ピリジン、 4一ピロリジノピリジン、 ピコリン、 4— (N， N—ジメチル ァミノ） ピリジン、 2， 6—ジ （t一プチル） 一4一メチルピリジン、 キノリン、 N，N—ジ メチルァニリン、 N， N—ジェチルァニリン、 1 , 5—ジァザビシクロ [4， 3， 0] ノナ一 5 ーェン （DB N)、 1， 4—ジァザビシクロ [2， 2， 2] オクタン （DA B CO)、 1， 8—ジ ァザビシクロ [5, 4, 0] ゥンデ力一 7—ェン （D BU) であり得、 好適には、 ピリジンで ある。 溶媒として有機塩基類が用いられる場合には、 塩基を用いなくともよい。  The base used is, for example, N-methylmorpholine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methylpiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline, (N, N-dimethylamino) pyridine, 2,6-di (t-butyl) 1-methylpyridine, quinoline, N, N-dimethylaniline, N, N-getylaniline, 1,5-diazabicyclo [4,3 , 0] Nona-5-ene (DB N), 1,4-Diazabicyclo [2,2,2] octane (DA BCO), 1,8-Diazabicyclo [5,4,0] (DBU), preferably pyridine. When organic bases are used as the solvent, the base need not be used.
反応温度は、 溶媒、 出発原料、 試薬等により異なるが、 通常、 20乃至 1 50°Cであり、 好適には、 50乃至 Ί 20°Cである。  The reaction temperature varies depending on the solvent, starting materials, reagents and the like, but is usually 20 to 150 ° C, and preferably 50 to -20 ° C.
反応時間は、 溶媒、 出発原料、 試薬、 反応温度等により異なるが、 通常、 1乃至 24時間 であり、 好適には、 Ί乃至 8時間である。  The reaction time varies depending on the solvent, starting materials, reagents, reaction temperature and the like, but is usually 1 to 24 hours, and preferably 1 to 8 hours.
反応終了後、 本工程の目的化合物は、 常法に従って反応混合物から単離される。 例えば、 反応混合物に水及び水と混和しない溶媒 （例えば、 ベンゼン、 ジェチルェ一テル、 酢酸ェチ ル等） を加えて、 目的化合物を抽出した後、 有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウム等の乾 燥剤を用いて乾燥させた後、 溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。 得られた 目的化合物は、 必要に応じ、 常法、 例えば、 再結晶、 再沈澱、 又はシリカゲルカラ厶クロマ 卜グラフィ一により、 更に精製することができる。  After completion of the reaction, the target compound of this step is isolated from the reaction mixture according to a conventional method. For example, water and a water-immiscible solvent (eg, benzene, ethyl ether, ethyl acetate, etc.) are added to the reaction mixture to extract the target compound, and then the organic layer is washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. After drying using a desiccant, the solvent is distilled off to obtain the desired compound. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or silica gel column chromatography.
(B法） (Method B)
(B-1工程）  (Step B-1)
B-1工程は、 後述する X法によって得られるか、 公知であるか、 若しくは、 公知の化合物 から容易に得られる化合物 [化合物 （2a) において、 Raが水素原子である化合物]、 又は、 当 該得られた化合物のエステル化によって容易に得られるエステル化合物 [化合物 （2a) にお いて、 Raが C,-C6アルキル基である化合物] と、 公知であるか若しくは公知の化合物から容易 に得られる化合物 （5) とを、 縮合剤の存在下又は非存在下、 反応させて、 化合物 （6) を 製造する工程である。 B- 1工程の反応は、 Step B-1 is a compound obtained by the below-mentioned method X, is known, or is easily obtained from a known compound [Compound (2a), in which Ra is a hydrogen atom], or An ester compound which is easily obtained by esterification of the obtained compound [a compound in which Ra is a C, -C 6 alkyl group in compound (2a)] and a known or known compound This is a step of producing a compound (6) by reacting the easily obtained compound (5) with or without a condensing agent. The reaction of B- 1 step is
(B - la工程） Lが水酸基である場合に、 縮合剤の存在下で行われる縮合反応、又は、 (B-1b工程） Lが水酸基以外である場合に、 縮合剤の非存在下で行われる縮合反応、 及 び、 (B-la step) When L is a hydroxyl group, a condensation reaction performed in the presence of a condensing agent, or (Step B-1b) when L is other than a hydroxyl group, a condensation reaction carried out in the absence of a condensing agent, and
(B-lc工程） が CrC6アルキル基である場合に、引き続き行われる、塩基存在下での加 水分解反応、 When (B-lc step) is a C r C 6 alkyl group, the subsequent hydrolysis reaction in the presence of a base,
とから成る。 Consisting of
(B - 1a工程)  (Step B-1a)
使用される縮合剤は、  The condensing agent used is
(1 ) ジェチルホスホリルシアニド、 ジフ 1ニルホスホリルアジドのような燐酸エステル類 と下記塩基の組合せ；  (1) Combinations of the following bases with phosphoric esters such as getyl phosphoryl cyanide, diphenyl phosphoryl azide;
(2) 1， 3—ジシクロへキシルカルポジイミド、 1， 3—ジイソプロピルカルポジイミド、 Ίーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド等のカルポジイミド類； 上記カルポジイミド類と下記塩基の組合せ；上記カルポジイミド類と N—ヒドロキシスクシ ンイミド、 1 ーヒドロキシベンゾ卜リアゾール、 N—ヒドロキシ一 5—ノルボルネンー 2, 3—ジカルボキシイミドのような N—ヒドロキシ類の組合せ；  (2) Carposimides such as 1,3-dicyclohexylcarposimide, 1,3-diisopropylcarposimide, polyester-3- (3-dimethylaminopropyl) carposimide; combinations of the above carposimides with the following bases; Of N-hydroxys such as N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxy-15-norbornene-2,3-dicarboximide;
(3) 2, 2' ージピリジル ジスルフイド、 2， 2' —ジベンゾチアゾリル ジスルフイド のようなジスルフィド類と卜リフエニルホスフィン、 卜リブチルホスフィンのようなホスフ ィン類の組合せ；  (3) Combination of disulfides such as 2,2'-dipyridyl disulfide and 2,2'-dibenzothiazolyl disulfide with phosphines such as triphenylphosphine and tributylphosphine;
(4) N， N'——ジスクシンィミジル 力一ボネート、 ジェチルピロカーボネート、 ジ一 2 一ピリジル カーボネー卜、 S，S， 一ビス （ 1—フエ二ルー 1 H—テ卜ラゾールー 5—ィ ル） ジチォカーボネー卜のようなカーボネー卜類；  (4) N, N'—disuccinimidyl carbonate, getyl pyrocarbonate, di-221 pyridyl carbonate, S, S, bis (1-phenyl-2-H-tetrazole-5 —Ill) Carbonates like dichocarbonate;
(5) Ν, Ν' —ビス （2—才キソ一 3—才キサゾリジニル).ホスフォニッククロリドのよ うなホスフォニッククロリド類；  (5) Ν, Ν'—bis (2-year-old oxo-1-3-year-old azozolidinyl). Phosphonic chlorides such as phosphonic chloride;
(6) Ν,Ν' —ジスクシンィミジル才キザレー卜、 Ν,Ν' —ジフタルイミジル才キザレー 卜、 Ν,Ν' —ビス （5—ノルボルネン— 2， 3—ジカルボキシィミジル） ォキザレ一卜、 1 , 1 ' —ビス （ベンゾ卜リアゾリル） 才キザレート、 1， 1 ' 一ビス （6—クロ口ベンゾ卜リ ァゾリル） 才キザレー卜、 1， 1 ' 一ビス （6—トリフル才ロメチルベンゾ卜リアゾリル） ォキザレー卜のようなォキザレー卜類；  (6) Ν, Ν '—disuccinimidyl lysate, Ν, Ν' —diphthalimidyl lysate, Ν, Ν '—bis (5-norbornene-2,3-dicarboximidyl) oxalate U, 1, 1'-bis (benzotriazolyl) -year-old quizalate, 1,1'-bis (6-cyclobenzotriazolyl) -year-old quinalate, 1,1'-one-bis (6-trifur-l-methylbenzotriazolyl) ) Oxalates such as oxalates;
(7) 上記ホスフィン類と、 ァゾジカルボン酸ジェチルのようなァゾジカルボン酸エステル 類、 若しくは、 1， 1 ' 一 （ァゾジカルボニル） ジピペリジンのようなァゾジカルボキシァ ミド類、 の組合せ；上記ホスフィン類と下記塩基の組合せ；  (7) a combination of the above phosphines and an azodicarboxylate such as getyl azodicarboxylate or an azodicarboxamide such as 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine; Combination;
(8) Ν—ェチルー 5—フエニルイソ才キサゾリゥ厶ー 3' —スルホネー卜のような Ν—低 級アルキル— 5—ァリールイソ才キサゾリゥ厶ー 3 ' —スルホネー卜類； (9) ジ一 2—ピリジル ジセレニドのようなジヘテロァリールジセレニド類；(8) 5-Ethyl-5-phenylisoxylazo 3'-sulfonate-like lower alkyl-5-arylisoxoxolidium 3'-sulfonates; (9) Diheteroaryl diselenides such as di-2-pyridyl diselenide;
(1 0) p—ニトロベンゼンスルホニル卜リアゾリドのようなァリールスルホニル卜リアゾ リド類'； (10) arylsulfonyl triazolides such as p-nitrobenzenesulfonyl triazolide ';
(1 1 ) 2—クロ口一 Ί—メチルピリジニゥ厶 ョージド、 2—プロモー 1一ェチルピリジ ニゥ厶 クロリドのような 2—八口ゲノ— 1 一低級アルキルピリジニゥ厶 ハライド類； (1 1) 2-octamethylpyridinium halides, such as 2-methyl-1-pyridinium chloride and 2-promo-ethylpyridinium chloride;
(1 2) 1， 1 ' —才キザリルジイミダゾール、 Ν，Ν' —力ルポニルジイミダゾールのよ うなイミダゾール類； (1 2) 1,1'-Imidazoles, such as quizaryldiimidazole, Ν, Ν'-Luponyldiimidazole;
(1 3) 3—工チルー 2—クロローべンゾチアゾリゥ厶 フル才ロボレ一卜のような 3—低 級アルキル— 2—ハロゲノーベンゾチアゾリゥ厶 フル才ロボレート類；  (1 3) 3-lower alkyl-2-halogeno benzothiazolylum full-length borates, such as 3-chloro-2-chloro-benzothiazolyllum full-length borolate;
(1 4) 3—メチルーベンゾチアゾール— 2—セロンのような 3—低級アルキル—ベンゾチ ァゾール— 2—セロン類；  (14) 3-lower alkyl-benzothiazole-2-cellones such as 3-methyl-benzothiazole-2-cellon;
( 1 5) フエニルジクロ口ホスフェート、 ポリホスフェートエステルのようなホスフエ一卜 類；  (15) Phosphates such as phenyl dichlorophosphate and polyphosphate esters;
( 1 6) クロロスルホニル イソシァネー卜のようなハロゲノスルホニルイソシァネー卜 類；  (16) halogenosulfonyl isocyanates such as chlorosulfonyl isocyanate;
(1 7) 卜リメチルシリルクロリド、 卜リエチルシリルクロリ ドのようなハロゲノシラン 類；  (17) halogenosilanes such as trimethylsilyl chloride and triethylsilyl chloride;
(1 8) メタンスルホニルクロリドのような低級アルカンスルホニル八ライドと下記塩基の 組合せ；又は、  (18) a combination of a lower alkanesulfonyl octylide such as methanesulfonyl chloride and the following bases; or
( 1 9) Ν， Ν， Ν' , Ν' —テ卜ラメチルクロ口ホルマミジゥ厶クロリ ドのような Ν， Ν， Ν' ， Ν' —テトラ低級アルキルハロゲンホルマミジゥ厶クロリド類であり得、 好適には、 カルポジイミド類又はイミダゾ一ル類であり、 より好適には、 1 , 3—ジシクロへキシルカ ルポジイミド又は N， N' —カルボニルジイミダゾールである。  (1 9) Ν, Ν, Ν ′, Ν ′ — Ν, Ν, Ν ′, Ν ′, such as tetramethylchloroformamide chloride—tetra-lower alkylhalogenformamide chloride, which may be suitable. Are carbodiimides or imidazoles, and more preferably are 1,3-dicyclohexylcarboimide or N, N'-carbonyldiimidazole.
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定 はなく、 例えば、 へキサン、 ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キ シレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロ ロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチルのようなエステル類；ジェチルエー テル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ卜キシェタン、 ジ エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ァセ卜二卜リル、 イソプチロニ トリルのような二トリル類；又は、 ホルムアミド、 Ν， Ν—ジメチルホルムアミド、 Ν，Ν— ジメチルァセトアミド、 Ν—メチルー 2—ピロリドン、 Ν—メチルピロリジノン、 へキサメ チルホスホロ卜リアミドのようなアミド類であり得、 好適には、 塩化メチレン又はテトラヒ ドロフランである。 The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; benzene, toluene, and xylene Aromatic hydrocarbons; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, black form, carbon tetrachloride, dichloroethane, black benzene, dichlorobenzene; ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, propyl acetate, getyl carbonate Ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, and diethylene glycol dimethyl ether; nitriles such as acetate nitrile and isobutyronitrile; or formamide; Ν, Ν—dimethylformami , New, Nyu- dimethyl § Seto amide, Nyu- methyl-2-pyrrolidone, Nyu- methylpyrrolidinone, to Kisame It may be an amide such as tyl phosphorotriamide, preferably methylene chloride or tetrahydrofuran.
使用される塩基は、 例えば、 炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのようなアル カリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウムのようなアル カリ金属炭酸水素塩；又は、 N—メチルモルホリン、 トリェチルァミン、 卜リブチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N—メチルビペリジン、 ピリジン、 4—ピロリジノピリジン、 ピコリン、 4— ( N， N—ジメチルァミノ） ピリジン、 2 , 6—ジ ( te r t—ブチル） 一 4—メチルピリジン、 キノリン、 N， N—ジメチルァニリン、 N，N—ジ ェチルァニリンのような有機塩基類であり得、 好適には、 有機塩基類であり、 より好適には、 卜リエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 又は、 ピリジンである。  The base used is, for example, an alkali metal carbonate such as lithium carbonate, sodium carbonate, or potassium carbonate; an alkali metal bicarbonate such as lithium bicarbonate, sodium bicarbonate, or potassium bicarbonate; Methylmorpholine, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methylbiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, 2,6-di (te (rt-butyl) organic bases such as 1-4-methylpyridine, quinoline, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, preferably organic bases, more preferably , Triethylamine, diisopropylethylamine or pyridine.
反応温度は、 溶媒、 出発原料、 試薬等により異なるが、 通常、 一 2 0乃至 1 2 0 °Cであり、 好適には、 0乃至〗 2 0 °Cである。  The reaction temperature varies depending on the solvent, starting materials, reagents and the like, but is usually from 120 to 120 ° C, preferably from 0 to〗 20 ° C.
反応時間は、 溶媒、 出発原料、 試薬、 反応温度等により異なるが、 通常、 3 0分間乃至 2 日間であり、 好適には、 1乃至 1 2時間である。  The reaction time varies depending on the solvent, starting materials, reagents, reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 2 days, preferably 1 to 12 hours.
反応終了後、 本工程の目的化合物は、 常法に従って反応混合物から単離される。 例えば、 必要に応じて、 反応混合物を中和し、 不溶物が存在するときは、 不溶物を濾去し、 反応混合 物に水及び酢酸ェチルのような水と混和しない溶媒を加えて、 目的化合物を抽出した後、 有 機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させた後、 溶媒を留去するこ とによって目的化合物が得られる。 得られた目的化合物は、 必要に応じ、 常法、 例えば、 再 結晶又はシリカゲル力ラ厶クロマトグラフィーにより、 更に精製することができる。  After completion of the reaction, the target compound of this step is isolated from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if necessary, neutralize the reaction mixture, filter out any insolubles, if present, add water-immiscible solvents such as water and ethyl acetate to the reaction mixture, After extracting the compound, the organic layer is washed with water, dried using a drying agent such as anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent is distilled off to obtain the desired compound. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization or silica gel column chromatography.
(Β-l b工程）  (Β-l b process)
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定 はなく、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロ リド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンの ようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸 ジェチルのようなエステル類；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テ卜ラヒドロ フラン、 ジ才キサン、 ジメ卜キシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのような エーテル類；ァセ卜二トリル、 イソプチロニトリルのような二卜リル類；ホルムアミド、 N， The solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; methylene chloride, chloroform, Halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene, and dichlorobenzene; esters such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and getyl carbonate; getyl ether, diisopropyl ether, and tetraethyl Ethers such as lahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, diethylene glycol dimethyl ether; nitritols such as acetate nitrile and isoptyronitrile; formamide, N,
N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 N—メチルー 2—ピロリドン、N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone,
N—メチルピロリジノン、 へキサメチルホスホロ卜リアミドのようなアミド類；又は、 N— メチルモルホリン、 卜リエチルァミン、 トリプロピルァミン、 卜リブチルァミン、 ジイソプ 口ピルェチルァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N—メチルビペリジン、 ピリジン、 4—ピ 口リジノピリジン、 ピコリン、 4— ( N , N—ジメチルァミノ） ピリジン、 2， 6—ジ （t一 ブチル） 一 4一メチルピリジン、 キノリン、 N， N—ジメチリレア二リン、 N，N—ジェチルァ 二リンのような有機塩基類であり得、 好適には、 有機塩基類であり、 より好適には、 ピリジ ンである。 Amides such as N-methylpyrrolidinone, hexamethylphosphororitriamide; or N-methylmorpholine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, diisopropyl pyrethylamine, dicyclohexylamine, N-methylbiperidine, pyridine, 4—pi Mouth lysinopyridine, picoline, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, 2,6-di (t-butyl) -14-methylpyridine, quinoline, N, N-dimethylileiraline, N, N-methylethylamine Such organic bases may be used, preferably organic bases, and more preferably pyridin.
使用される塩基は、 例えば、 炭酸リチウム、 酸ナトリウム、 炭酸カリウムのようなアル力 リ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウムのようなアル力 リ金属炭酸水素塩；又は、 N—メチルモルホリン、 卜リエチルァミン、 卜リブチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N—メチルビペリジン、 ピリジン、 4—ピロリジノピリジン、 ピコリン、 4— ( N， N—ジメチルァミノ） ピリジン、 2， 6—ジ ( te r t—プチル） 一4—メチルピリジン、 キノリン、 N， N—ジメチルァニリン、 N，N—ジ ェチルァニリンのような有機塩基類であり得、 好適には、 有機塩基類であり、 より好適には、 卜リエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 又は、 ピリジンである。  The base used is, for example, an alkali metal bicarbonate such as lithium carbonate, sodium acid, or potassium carbonate; an alkali metal bicarbonate such as lithium bicarbonate, sodium bicarbonate, or potassium bicarbonate; or N-methylmorpholine, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methylbiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, 2, 6— It may be an organic base such as di (te rt-butyl) 1-4-methylpyridine, quinoline, N, N-dimethylaniline, N, N-dimethylaniline, preferably an organic base, Preferably, it is triethylamine, diisopropylethylamine or pyridine.
反応温度は、 溶媒、 出発原料、 試薬等により異なるが、 通常、 一 2 0乃至 1 2 0 °Cであり、 好適には、 0 °C乃至 Ί 2 0 °Cである。  The reaction temperature varies depending on the solvent, starting materials, reagents and the like, but is usually from 120 to 120 ° C, and preferably from 0 to 20 ° C.
反応時間は、 溶媒、 出発原料、 試薬、 反応温度等により異なるが、 通常、 3 0分間乃至 2 日間で、 好適には、 1時間乃至 1 2時間である。  The reaction time varies depending on the solvent, starting materials, reagents, reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 2 days, preferably 1 hour to 12 hours.
反応終了後、 本工程の目的化合物は、 常法に従って反応混合物から単離される。 例えば、 必要に応じて、 反応混合物を中和し、 不溶物が存在するときは、 不溶物を濾去し、 反応混合 物に水及び酢酸ェチルのような水と混和しない溶媒を加えて、 目的化合物を抽出した後、 有 機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させた後、 溶媒を留去するこ とによって目的化合物が得られる。 得られた目的化合物は、 必要に応じ、 常法、 例えば、 再 結晶又はシリカゲルカラムクロマ卜グラフィーによリ、 更に精製することができる。  After completion of the reaction, the target compound of this step is isolated from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if necessary, neutralize the reaction mixture, filter out any insolubles, if present, add water-immiscible solvents such as water and ethyl acetate to the reaction mixture, After extracting the compound, the organic layer is washed with water, dried using a drying agent such as anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent is distilled off to obtain the desired compound. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, by recrystallization or silica gel column chromatography.
(B-1 c工程)  (Process B-1 c)
使用される溶媒は、 通常、 加水分解反応に使用されるものであれば特に限定はなく、 好適 には、 水、 又は、 メタノール、 エタノール、 π-プロパノールのようなアルコール類、 テ卜ラ ヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類等の有機溶媒及び水の混合溶媒である。  The solvent to be used is not particularly limited as long as it is usually used for the hydrolysis reaction, and is preferably water or alcohols such as methanol, ethanol, and π-propanol, tetrahydrofuran, It is a mixed solvent of water and an organic solvent such as ethers such as dioxane.
使用される塩基は、 化合物の他の基に影響を与えないものであれば特に限定はなく、 好適 には、 炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、 又は、 水酸化リチウム水酸化ナ卜リゥ厶、 水酸化力リゥ厶のようなアル力リ金属水酸化物である。 反応温度は、 溶媒、 出発原料、 試薬等により異なるが、 通常、 0乃至 Ί 0 0 °Cであり、 好 適には、 2 0乃至 8 0 °Cである。  The base used is not particularly limited as long as it does not affect other groups of the compound, and is preferably an alkali metal carbonate such as lithium carbonate, sodium carbonate, or potassium carbonate, or lithium hydroxide. It is an alkaline metal hydroxide such as sodium hydroxide or hydroxylated hydroxide. The reaction temperature varies depending on the solvent, starting materials, reagents and the like, but is usually from 0 to 100 ° C, preferably from 20 to 80 ° C.
反応時間は、 溶媒、 出発原料、 試薬、 反応温度等により異なるが、 通常、 3 0分間乃至 2 4時間であり、 好適には、 1乃至 8時間である。 The reaction time varies depending on the solvent, starting materials, reagents, reaction temperature, etc., but is usually 30 minutes to 2 minutes. 4 hours, preferably 1 to 8 hours.
反応終了後、 本工程の目的化合物は、 常法に従って反応混合物から単離される。 例えば、 必要に応じて、 反応混合物を中和し、 不溶物が存在するときは、 不溶物を濾去し、 反応混合 物に水及び酢酸ェチルのような水と混和しない溶媒を加えて、 目的化合物を抽出した後、 有 機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させた後、 溶媒を留去するこ とによって目的化合物が得'られる。 得られた目的化合物は、 必要に応じ、 常法、 例えば、 再 結晶又はシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにより、 更に精製することができる。  After completion of the reaction, the target compound of this step is isolated from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if necessary, neutralize the reaction mixture, filter out any insolubles, if present, add water-immiscible solvents such as water and ethyl acetate to the reaction mixture, After extracting the compound, the organic layer is washed with water, dried using a drying agent such as anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent is distilled off to obtain the target compound. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization or silica gel gel chromatography.
(B-2工程）  (Step B-2)
B - 2工程は、 B-1工程で得られる化合物 （6 ) と、 後述する V法若しくは W法によって得 られるか、 公知であるか、 又は、 公知の化合物から容易に得られる化合物 （4 ) とを反応さ せて、 化合物 （I ) を製造する工程である。  Step B-2 is a step of preparing compound (6) obtained in step B-1 and compound (4) obtained by a method V or W described later, known, or easily obtained from a known compound. To produce compound (I).
B - 2工程は、 A- 1工程と同様の方法に従って行われる。  The B-2 step is performed according to a method similar to the A-1 step.
(C法) (Method C)
(C - 1工程）  (C-1 process)
C-1工程は、 B-1工程で得られる化合物 （6 ) から、溶媒の存在下又は非存在下 （好適には、 溶媒の非存在下)、 化合物 （7 ) を製造する工程である。  Step C-1 is a step of producing compound (7) from compound (6) obtained in step B-1 in the presence or absence of a solvent (preferably in the absence of a solvent).
使用される試薬は、無水酢酸のような低級脂肪族カルボン酸無水物； 1， 3—ジシクロへキ シルカルポジイミド、 1， 3 —ジイソプロピルカルポジイミド、 1 —ェチル— 3— ( 3 —ジ メチルァミノプロピル) カルポジイミドのようなカルポジイミド類；又は、 Ν，Ν ' —カル ボニルジイミダゾ—ルのようなイミダゾール類であり得、 好適には、 無水酢酸である。  The reagents used are lower aliphatic carboxylic anhydrides such as acetic anhydride; 1,3-dicyclohexyl carbodiimide, 1,3-diisopropyl carbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethyla). Carbodiimides such as (minopropyl) carbodiimide; or imidazoles such as Ν, Ν′-carbonyldiimidazole, preferably acetic anhydride.
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定 はなく、 例えば、 へキサン、 ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キ シレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロ ロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチルのようなエステル類；ジェチルエー テル、 ジイソプロピルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジ才キサン、 ジメ卜キシェタン、 ジ エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ァセ卜二卜リル、 イソプチロニ 卜リルのような二卜リル類；又は、 ホル厶アミド、 Ν， Ν—ジメチルホルムアミド、 Ν , Ν— ジメチルァセ卜アミド、 Ν—メチル— 2—ピロリドン、 Ν—メチルピロリジノン、 へキサメ チルホスホロ卜リアミドのようなアミド類であり得、 好適には、 トルエンである。  The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; benzene, toluene, and xylene Aromatic hydrocarbons; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, black form, carbon tetrachloride, dichloroethane, black benzene, dichlorobenzene; ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, propyl acetate, getyl carbonate Ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dithioxane, dimethyloxetane, and diethylene glycol dimethyl ether; ditriles such as acetate nitrile and isoptyronitrile Or formamide, Ν, Ν-dimethylformamid , New, Nyu- Jimechiruase Bok amide, Nyu- methyl - 2-pyrrolidone, an amide such as Kisame Chiruhosuhoro Bok polyamide Nyu- methylpyrrolidinone, to give, preferably, toluene.
反応温度は、 溶媒、 出発原料、 試薬等により異なるが、 通常、 0乃至 1 2 0 °Cであり、 好 適には、 5 0乃至 1 2 0 °Cである。 The reaction temperature varies depending on the solvent, starting materials, reagents, etc., but is usually 0 to 120 ° C. Suitably, it is 50 to 120 ° C.
反応時間は、 溶媒、 出発原料、 試薬、 反応温度等により異なるが、 通常、 3 0分間乃至 2 4時間であり、 好適には、 1乃至 6時間である。  The reaction time varies depending on the solvent, starting materials, reagents, reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 24 hours, preferably 1 to 6 hours.
反応終了後、 本工程の目的化合物は、 常法に従って反応混合物から単離される。 例えば、 必要に応じて、 反応混合物を中和し、 不溶物が存在するときは、 不溶物を濾去し、 反応混合 物に水及び酢酸ェチルのような水と混和しない溶媒を加えて、 目的化合物を抽出した後、 有 機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させた後、 溶媒を留去するこ とによって目的化合物が得られる。 得られた目的化合物は、 必要に応じ、 常法、 例えば、 再 結晶又はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、 更に精製することができる。 本工程 の目的化合物は、 精製することなく次工程の反応に用いることができる。  After completion of the reaction, the target compound of this step is isolated from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if necessary, neutralize the reaction mixture, filter out any insolubles, if present, add water-immiscible solvents such as water and ethyl acetate to the reaction mixture, After extracting the compound, the organic layer is washed with water, dried using a drying agent such as anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent is distilled off to obtain the desired compound. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization or silica gel column chromatography. The target compound of this step can be used for the reaction of the next step without purification.
(C - 2工程）  (C-2 process)
C-2工程は、 C- 1工程で得られる化合物 （7 ) と、 後述する V法若しくは W法によって得 られるか、 公知であるか、 又は、 公知の化合物から容易に得られる化合物 （4 ) とを有機酸 存在下又は非存在下 （好適には、 有機酸存在下)、 反応させて、 化合物 （I ) を製造する工程 である。  Step C-2 is carried out by compound (7) obtained in step C-1 and compound (4) obtained by a method V or W described later, known, or easily obtained from a known compound. And in the presence or absence of an organic acid (preferably in the presence of an organic acid) to produce compound (I).
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定 はなく、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチルのようなエステル類；ジェチルエー テル、 ジイソプロピルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジ才キサン、 ジメ卜キシェタン、 ジ エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ァセ卜二卜リル、 イソブチロニ 卜リルのような二卜リル類；ホルムアミド、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N，N—ジメチ ルァセ卜アミド、 N—メチル一 2—ピロリドン、 N—メチルピロリジノン、 へキサメチルホ スホロ卜リアミドのようなアミド類；又は、 ギ酸、 酢酸、 プロピ才ン酸， トリフル才ロ酢酸 のような有機酸類であり得、 好適には、 酢酸である。  The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethyl ethyl formate, ethyl ethyl acetate, and acetic acid Esters such as propyl, butyl acetate and getyl carbonate; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dithioxane, dimethyloxetane, and diethylene glycol dimethyl ether; acetate ditolyl and isobutyronitrile Ditolyls such as ryl; amides such as formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-12-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, hexamethylphosphorotriamide Or formic acid, acetic acid, propyl acetic acid, triflu vinegar It can be an organic acid such as an acid, preferably acetic acid.
使用される有機酸は、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフル才ロ酢酸のような低級有機酸 類であり得、 好適には、 酢酸である。 溶媒として有機酸類が用いられる場合には、 他の有機 酸類を試薬として用いなくともよい。  The organic acid used can be lower organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, preferably acetic acid. When organic acids are used as a solvent, other organic acids need not be used as reagents.
反応温度は、 溶媒、 出発原料、 試薬等により異なるが、 通常、 2 0乃至 1 5 0 °Cであり、 好適には、 5 0乃至 1 2 0 °Cである。  The reaction temperature varies depending on the solvent, starting materials, reagents and the like, but is usually from 20 to 150 ° C, preferably from 50 to 120 ° C.
反応時間は、 溶媒、 出発原料、 試薬、 反応温度等により異なるが、 通常、 1時間乃至 3日 間であリ、 好適には、 1乃至 2 4時間である。  The reaction time varies depending on the solvent, starting materials, reagents, reaction temperature and the like, but is usually 1 hour to 3 days, preferably 1 to 24 hours.
反応終了後、 本工程の目的化合物は、 常法に従って反応混合物から単離される。 例えば、 反応混合物を減圧下に濃縮し、 反応混合物に水及び酢酸ェチルのような水と混和しない溶媒 を加えて、 目的化合物を抽出した後、 有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を 用いて乾燥させた後、 溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。 得られた目的化 合物は、 必要に応じ、 常法、 例えば、 再結晶、 再沈殿又はシリカゲルカラ厶クロマ卜グラフ ィ一により、 更に精製することができる。 本工程の目的化合物は、 精製することなく次工程 の反応に用いることができる。 After completion of the reaction, the target compound of this step is isolated from the reaction mixture according to a conventional method. For example, The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and a water-immiscible solvent such as water and ethyl acetate is added to the reaction mixture to extract the desired compound.The organic layer is washed with water, and a drying agent such as anhydrous magnesium sulfate is used. After drying, the target compound is obtained by distilling off the solvent. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or silica gel column chromatography. The target compound of this step can be used for the reaction of the next step without purification.
(D法） (Method D)
(D-1工程）  (D-1 process)
D- 1 工程は、 公知であるか、 又は、 公知の化合物から容易に得られる化合物 （8 ) と、 後 述する V法若しくは W法によって得られるか、 公知であるか、 又は、 公知の化合物から容易 に得られる化合物 （4 ) とを、 反応させて、 化合物 （9 ) を製造する工程である。  The step D-1 is carried out by using a known compound or a compound (8) which is easily obtained from a known compound, and a compound obtained by a method V or W described later, a known compound, or a known compound. This is a step of producing a compound (9) by reacting the compound (4) easily obtained from the above.
D - 1工程は、 B- l a工程と同様の方法に従って行われる。  Step D-1 is performed according to a method similar to the step B-la.
(D-2工程）  (D-2 process)
D-2 工程は、 D-1 工程により得られる化合物 （9 ) のァミノ基の保護基 Protaの除去反応 を行い、 化合物 （1 0 ) を製造する工程である。 Step D-2 performs the removal of the protecting group Prot a of Amino group of the compound obtained by the D-1 step (9), is a step for preparing the compound (1 0).
保護基 Protaの除去反応は、 その保護基の種類によって異なるが、 有機化学の分野で周知 の方法にょリ、 以下の様に行われる （例えば、 Green, T. H.， Wu ts, P. G. M. , Pro tect i ve Groups i n Organ i c Synthes i s. Th i rd Ed i t i on, 1999年， John W i l ey & Sons, I nに)。 Removal of the protecting group Prot a varies depending on the kind of the protecting groups by methods well known in the art of organic chemistry Nyori is performed as follows (for example, Green, TH, Wu ts, PGM, Pro tect i ve Groups in Organic Synthes iss. Third Ed. in 1999, John Wiley & Sons, In).
Protaが、 脂肪族ァシル基、 芳香族ァシル基、 アルコキシカルボ二ル基、 アルケニル才キ シカルボニル基、 又は、 シッフ塩基を形成する置換メチレン基である場合、 それらは、 含水 溶媒中、 酸又は塩基で処理することにより、 除去され得る。 If prot a is aliphatic Ashiru group, an aromatic Ashiru group, alkoxycarbonyl group, alkenyl ingenuity aryloxycarbonyl group, or a substituted methylene group forming a Schiff base, which is in the water-containing solvent, acid or It can be removed by treatment with a base.
使用される酸は、 通常酸として使用されるもので、 反応を阻害しないものであれば特に限 定はなく、 好適には、 塩酸、 硫酸、 リン酸、 臭化水素酸のような無機酸である。  The acid used is generally used as an acid, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. Preferably, an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or hydrobromic acid is used. is there.
使用される塩基は、 化合物の他の基に影響を与えないものであれば特に限定はなく、 好適 には、 ナ卜リウ厶メ卜キシドのような金属アルコキシド、 炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力 リウ厶のようなアルカリ金属水酸化物、 又は、 アンモニア水、 濃アンモニア—メタノールの ようなアンモニア類である。  The base used is not particularly limited as long as it does not affect other groups of the compound, and is preferably a metal alkoxide such as sodium methoxide, lithium carbonate, sodium carbonate, or potassium carbonate. And alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide, or ammonia such as ammonia water and concentrated ammonia-methanol.
使用される溶媒は、 通常、 加水分解反応に使用されるものであれば特に限定はなく、 好適 には、 水、 又は、 メタノール、 エタノール、 n-プロパノールのようなアルコール類、 テ卜ラ ヒドロフラン、 ジ才キサンのようなエーテル類等の有機溶媒及び水の混合溶媒である。 反応温度及び反応時間は、 出発原料、 溶媒、 及び、 使用される酸若しくは塩基等により異 なるが、 好適には、 反応温度は、 0乃至 1 5 0 °Cであり、 反応時間は、 1乃至 1 0時間であ る。 The solvent to be used is not particularly limited as long as it is usually used for the hydrolysis reaction, and is preferably water or alcohols such as methanol, ethanol and n-propanol, tetrahydrofuran, It is a mixed solvent of water and an organic solvent such as ethers such as dioxane. The reaction temperature and the reaction time vary depending on the starting materials, the solvent, and the acid or base used, but the reaction temperature is preferably from 0 to 150 ° C, and the reaction time is from 1 to 10 hours.
P ro taが、 低級アルキル、 低級アルコキシ若しくはハロゲノ基で置換されてもよいべンジ ル才キシカルボニル基、 又は、 低級アルキル、 低級アルコキシ若しくはハロゲノ基で置換さ れてもよいべンジル基である場合、 それらは、 溶媒中、 還元試薬での処理、 好適には、 触媒 存在下、 室温での加水素分解、 又は、 酸化試薬での処理により、 除去され得る。 P ro t a is is lower alkyl, base may be substituted with lower alkoxy or halogeno group Nji Le old alkoxycarbonyl group, or, lower alkyl, base may be substituted with lower alkoxy or halogeno group Njiru group If so, they can be removed by treatment with a reducing reagent in a solvent, preferably by hydrogenolysis at room temperature in the presence of a catalyst, or by treatment with an oxidizing reagent.
加水素分解反応において使用される溶媒は、 反応を阻害しないものであれば特に限定はな く、 好適には、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノールのようなアルコール類、 ジェチ ルェ—テル、 テトラヒドロフラン、 ジ才キサンのようなエーテル類、 トルエン、 ベンゼン、 キシレンのような芳香族炭化水素類、 へキサン、 シクロへキサンのような脂肪族炭化水素類、 酢酸ェチル、 酢酸プロピルのようなエステル類、 酢酸のような脂肪族カルボン酸類、.又は、 これらの有機溶媒及び水の混合溶媒である。  The solvent used in the hydrogenolysis reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and is preferably an alcohol such as methanol, ethanol, or isopropanol, ethyl ether, tetrahydrofuran, or dioxane. Such as ethers, aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, xylene, aliphatic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, esters such as ethyl acetate, propyl acetate, and acetic acid Aliphatic carboxylic acids, or a mixed solvent of these organic solvents and water.
加水素分解反応において使用される触媒は、 通常、 加水素分解反応に使用されるものであ れぱ特に限定はなく、 好適には、 パラジウム—炭素、 水酸化パラジウム一炭素、 ラネ—ニッ ケル、 酸化白金、 白金黒、 ロジウム一酸化アルミニウム、 卜リフエニルホスフィン—塩化口 ジゥ厶、 又は、 パラジウム一硫酸バリウムである。  The catalyst used in the hydrogenolysis reaction is usually one used in the hydrogenolysis reaction, and is not particularly limited. Preferably, the catalyst is palladium-carbon, palladium hydroxide-one carbon, Raney-nickel, Platinum oxide, platinum black, rhodium aluminum monoxide, triphenylphosphine-dichloromethane or palladium barium monosulfate.
本反応は、 通常、 常圧乃至 l OOOOhPaの水素雰囲気下で行われる。  This reaction is usually carried out under a hydrogen atmosphere at normal pressure to 10 OOOOhPa.
反応温度及び反応時間は、 出発原料、 溶媒、 及び、 使用される触媒等により異なるが、 通 常、 反応温度は、 0乃至 1 0 0 °Cであり、 反応時間は、 5分間乃至 2 4時間である。  The reaction temperature and reaction time vary depending on the starting materials, the solvent, the catalyst used, etc., but usually the reaction temperature is 0 to 100 ° C, and the reaction time is 5 minutes to 24 hours. It is.
酸化試薬を用いる除去反応において使用される溶媒は、 反応を阻害しないものであれば特 に限定はなく、 好適には、 含水有機溶媒である。 このような有機溶媒は、 好適には、 ァセト ンのようなケ卜ン類、 メチレンクロリド、 クロ口木ル厶、 四塩化炭素のようなハロゲン化炭 化水素類、 ァセ卜二トリルのような二トリル類、 ジェチルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジ才キサンのようなエーテル類、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセ卜アミド、 へキサメ チルホスホロ卜リアミドのようなアミド類、 又は、 ジメチルスルホキシドのようなスルホキ シド類であり得る。  The solvent used in the removal reaction using the oxidation reagent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and is preferably a water-containing organic solvent. Such organic solvents are preferably ketones such as acetone, methylene chloride, chlorophyllum, halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, and acetate nitrile. Nitriles, ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethyl phosphorotriamide, or sulfoxides such as dimethyl sulfoxide Can be
使用される酸化試薬は、 通常、 酶化反応に使用されるものであれば特に限定はなく、 好適 には、 過硫酸カリウム、 過硫酸ナトリウム、 セリウムアンモニゥ厶ナイ卜レー卜 （C A N )、 又は、 2， 3—ジクロロー 5， 6—ジシァノ一 p—べンゾキノン （D D Q ) である。  The oxidizing reagent to be used is not particularly limited as long as it is generally used for the oxidation reaction, and is preferably potassium persulfate, sodium persulfate, cerium ammonium nitrate (CAN), or , 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone (DDQ).
反応温度及び反応時間は、 出発原料、 溶媒、 及び、 使用される酸化試薬等により異なるが、 通常、 反応温度は、 0乃至 1 5 0 °Cであり、 反応時間は、 1 0分間乃至 2 4時間である。 P ro taが、 リル才キシカルボニル、 2—ブテニル才キシカルボニルのような 2—ァルケ ニル才キシカルボニル基である場合、 それらは、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パ ラジウム又はニッケルテトラカルボニルを使用して、 除去され得る。 The reaction temperature and reaction time vary depending on the starting materials, the solvent, and the oxidizing reagent used, but the reaction temperature is usually 0 to 150 ° C, and the reaction time is 10 minutes to 24 hours. Time. P ro t a is Lil old alkoxycarbonyl, when 2-Aruke sulfonyl old alkoxycarbonyl groups such as 2-butenyl old alkoxycarbonyl, they use a tetrakis (triphenyl phosphine) palladium or nickel tetracarbonyl And can be eliminated.
反応終了後、 本工程の目的化合物は、 常法に従って反応混合物から単離される。 例えば、 必要に応じて、 反応混合物を中和し、 不溶物が存在するときは、 不溶物を濾去し、 反応混合 物に水及び酢酸ェチルのような水と混和しない溶媒を加えて、 目的化合物を抽出した後、 有 機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させた後、 溶媒を留去するこ とによって目的化合物が得られる。 得られた目的化合物は、 必要に応じ、 常法、 例えば、 再 結晶又はシリカゲルカラ厶クロマトグラフィーにより、 更に精製することができる。  After completion of the reaction, the target compound of this step is isolated from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if necessary, neutralize the reaction mixture, filter out any insolubles, if present, add water-immiscible solvents such as water and ethyl acetate to the reaction mixture, After extracting the compound, the organic layer is washed with water, dried using a drying agent such as anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent is distilled off to obtain the desired compound. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization or silica gel column chromatography.
(D-3工程）  (D-3 process)
D-3工程は、 D-2工程で得られるか、 又は、 後述する E法若しくは F法によって得られる ィ匕合物 （1 0 ) と、 公知であるか、 又は、 公知の化合物から容易に得られる化合物 （1 1 ) とを、 酸存在下、 反応させて、 化合物 （I ) を製造する工程である。  The step D-3 is obtained from the step D-2, or obtained by the method E or the method F described below, and the compound (10), which is known or is easily prepared from a known compound. This is a step of producing the compound (I) by reacting the obtained compound (11) with an acid in the presence of an acid.
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定 はなく、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロ リド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロエタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンの ようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テ卜ラヒドロ フラン、 ジ才キサン、 ジメ卜キシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのような エーテル類；ァセ卜二卜リル、 プロピオ二卜リルのような二卜リル類；又は、 N—メチルビ ペリジン、 ピリジン、 4一ピロリジノピリジン、 ピコリン、 4— ( N，N—ジメチルアミ ノ） ピリジン、 2， 6—ジ （t—プチル） 一4—メチルピリジン、 キノリン、 N，N—ジメチ ルァニリン、 N， N—ジェチルァニリンのような有機塩基類であり得、 好適には、 トルエン 又はァセ卜二卜リルである。  The solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; methylene chloride, chloroform, Halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene, and dichlorobenzene; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, and diethylene glycol dimethyl ether; Nitritols such as setnitolil and propionitrile; or N-methylbiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, 2,6 —Di (t-butyl) 1-4-methylpyridine, quinoline, N, N-dimethyl Diphosphate, N, are organic bases such as N- Jechiruanirin obtained, suitably toluene or § Se Bok two Bok drill.
使用される酸は、 例えば、 p—トルエンスルホン酸、 カンファースルホン酸、 トリフル才 ロメタンスルホン酸のような有機スルホン酸、 又は、 ピリジニゥ厶 p—トルエンスルホネ 一卜のようなそれらの塩であり得、 好適には、 ピリジニゥ厶 p—トルエンスルホネートで ある。  The acid used can be, for example, an organic sulfonic acid such as p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, or a salt thereof such as pyridinium p-toluenesulfonate. Preferably, it is pyridinium p-toluenesulfonate.
反応温度は、 溶媒、 出発原料、 試薬等により異なるが、 通常、 2 0乃至 1 5 0 °Cであり、 好適には、 5 0乃至 1 2 0 °Cである。  The reaction temperature varies depending on the solvent, starting materials, reagents and the like, but is usually from 20 to 150 ° C, preferably from 50 to 120 ° C.
反応時間は、 溶媒、 出発原料、 試薬、 反応温度等により異なるが、 通常、 1乃至 4 8時間 であり、 好適には、 1乃至 1 2時間である。  The reaction time varies depending on the solvent, starting materials, reagents, reaction temperature and the like, but is usually 1 to 48 hours, preferably 1 to 12 hours.
反応終了後、 本工程の目的化合物は、 常法に従って反応混合物から単離される。 例えば、 必要に応じて、 反応混合物を中和し、 不溶物が存在するときは、 不溶物を濾去し、 反応混合 物に水及び酢酸ェチルのような水と混和しない溶媒を加えて、 目的化合物を抽出した後、 有 機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させた後、 溶媒を留去するこ とによって目的化合物が得られる。 得られた目的化合物は、 必要に応じ、 常法、 例えば、 再 結晶又はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、 更に精製することができる。 After completion of the reaction, the target compound of this step is isolated from the reaction mixture according to a conventional method. For example, If necessary, neutralize the reaction mixture, and if insolubles are present, filter out the insolubles and add a water-immiscible solvent such as water and ethyl acetate to the reaction mixture to obtain the desired compound. After extraction, the organic layer is washed with water, dried using a desiccant such as anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent is distilled off to obtain the desired compound. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization or silica gel column chromatography.
(E法） (Method E)
(E-1工程）  (E-1 process)
E-1 工程は、 公知であるか、 又は、 公知の化合物から容易に得られる化合物 （1 2 ) と、 後述する V法若しくは W法によって得られるか、 公知であるか、 又は、 公知の化合物から容 易に得られる化合物 （4 ) とを反応きせて、 化合物 （1 3 ) を製造する工程である。 本工程 は、 B-1 aと同様の方法に従って行われる。 ， (E-2工程）  The step E-1 is carried out by using a known compound or a compound (12) easily obtained from a known compound and a compound obtained by a method V or W described later, a known compound, or a known compound. This is a step of producing a compound (13) by reacting the compound (4) easily obtained from the above. This step is performed according to a method similar to that of B-1a. , (E-2 process)
E-2 工程は、 E-1 工程によって得られる化合物 （1 3 ) のニトロ基の還元反応を^い、 上 述の D- 3工程の原料化合物である化合物 （1 0 ) を製造する工程である。 本工程は、 触媒的 水素添加反応、 又は、 金属若しくは金属塩を用いた還元反応で行なわれ得る。  Step E-2 is a step of producing a compound (10) which is a starting compound of the above-mentioned step D-3 by performing a reduction reaction of a nitro group of the compound (13) obtained in the step E-1. is there. This step can be performed by a catalytic hydrogenation reaction or a reduction reaction using a metal or a metal salt.
[触媒的水素添加反応]  [Catalytic hydrogenation reaction]
触媒的水素添加反応は、 溶媒中、 触媒存在下、 水素雰囲気下で行われる。  The catalytic hydrogenation reaction is performed in a solvent, in the presence of a catalyst, and in a hydrogen atmosphere.
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定 はなく、 例えば、 蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチルのよ うなエステル類；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジ才 キサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類； メタノール、 エタノール、 n—プロパノール、 イソプロパノール、 n—ブタノール、 イソブ タノール、 tーブタノール、 イソアミルアルコール、 ジエチレングリコール、 グリセリン、 才クタノール、 シクロへキサノール、 メチルセ口ソルブのようなアルコール類；ァセ卜二卜 リル、 イソプチロニ卜リルのような二卜リル類；ホルムアミド、 N，N— メチルホル厶ァ ミド、 N， N—ジメチルァセ卜アミド、 N—メチルー 2—ピロリドン、 N—メチルピロリジ ノン、 へキサメチルホスホロ卜リアミドのようなアミド類；酢酸；又は、 水であり得、 好適 には、 アルコール類、 酢酸、 又は、 水である。  The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent. For example, esters such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and getyl carbonate; Ethers such as tyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol Alcohols such as glycerin, glycerol, cyclobutanol, cyclohexanol, and methylcellulose; nitritols such as acetonitrile and isoptyronitrile; formamide, N, N-methylform Amides such as amides, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, hexamethylphosphororiamide; acetic acid; or water, and preferably alcohols. , Acetic acid, or water.
使用される触媒は、 触媒的水素添加反応に用いられ得るものであれば特に限定はなく、 例 えば、 金属パラジウム黒、 パラジウム—炭素、 水酸化パラジウム、 水酸化パラジウム一炭素、 パラジウム黒、 白金一炭素、 酸化白金、 又は、 ラネーニッケツルであり得、 好適には、 パラ ジゥ厶一炭素又は水酸化パラジウム一炭素である。 The catalyst used is not particularly limited as long as it can be used for the catalytic hydrogenation reaction. For example, palladium metal black, palladium-carbon, palladium hydroxide, palladium hydroxide carbon, palladium black, platinum platinum It can be carbon, platinum oxide, or Raney nickel, preferably paraffin. It is one carbon of dium or one carbon of palladium hydroxide.
本反応は、 通常、 常圧乃至 〗0000hPa、 好適には、 常圧乃至 5000hPa の水素雰囲気下で行 われる。  This reaction is generally carried out under a hydrogen atmosphere at normal pressure to〗 0000 hPa, preferably at normal pressure to 5,000 hPa.
反応温度は、 溶媒、 出発原料、 用いられる触媒等により異なるが、 通常、 — 2 0乃至 1 2 0 °Cであり、 好適には、 0乃至 5 0 °Cである。  The reaction temperature varies depending on the solvent, the starting material, the catalyst used and the like, but is usually from −20 to 120 ° C., preferably from 0 to 50 ° C.
反応時間は、 溶媒、 出発原料、 用いられる触媒、 反応温度等により異なるが、 通常、 1乃 至 4 8時間であり、 好適には、 Ί乃至 Ί 0時間である。  The reaction time varies depending on the solvent, the starting material, the catalyst used, the reaction temperature and the like, but is usually 1 to 48 hours, preferably 1 to 100 hours.
反応終了後、 本工程の目的化合物は、 常法に従って反応混合物から単離される。 例えば、 触媒を濾去した後、 濾液の溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。 得られた目 的化合物は、 必要に応じ、 常法、 例えば、 再結晶又はシリカゲルカラ厶クロマトグラフィー により、 更に精製することができる。  After completion of the reaction, the target compound of this step is isolated from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the target compound can be obtained by removing the catalyst by filtration and distilling off the solvent of the filtrate. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, by recrystallization or silica gel column chromatography.
[金属又は金属塩を用いた還元反応]  [Reduction reaction using metal or metal salt]
金属又は金属塩を用いた還元反応は、 溶媒中で行われる。  The reduction reaction using a metal or a metal salt is performed in a solvent.
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定 はなく、 例えば、 蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチルのよ うなエステル類；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジ才 キサン、 ジメ卜キシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類； メタノール、 エタノール、 n—プロパノール、 イソプロパノール、 n—ブタノール、 イソブ タノ一ル、 tープタノール、 イソアミルアルコール、 ジエチレングリコール、 グリセリン、 才クタノール、 シクロへキサノール、 メチルセ口ソルブのようなアルコール類；ァセ卜二卜 リル、 イソプチロニ卜リルのような二卜リル類；ホル厶アミ'ド、 N，N—ジメチルホル厶ァ ミド、 N， N—ジメチルァセ卜アミド、 N—メチルー 2—ピロリドン、 N—メチルピロリジ ノン、 へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、 スルホ ランのようなスルホキシド類；酢酸；又は、 水であり得、 好適には、 アルコール類、 酢酸又 は水である。  The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent. For example, esters such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and getyl carbonate; Ethers such as tyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dichlorohexane, dimethoxetane, diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol Alcohols such as diethylene glycol, glycerin, methanol, cyclohexanol, and methyl sorbent; ditolyls such as acetate and isoptyronitrile; formamide, N, N-dimethylform Amides such as amide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, hexamethylphosphorotriamide; sulfoxides such as dimethylsulfoxide and sulfolane; acetic acid; or It can be water, preferably alcohols, acetic acid or water.
使用される金属又は金属塩は、 例えば、 アルミニウム、鉄、 スズ、 亜鉛、 塩化鉄 （I I ) ,塩 化スズ（1 1)、 又は、 塩化チタン（I I I )であり得、 好適には、 亜鉛又は塩化スズ（I I )である。 使用される酸は、 例えば、 酢酸のような有機酸、塩酸のような無機酸、 又は、 塩化アンモ ニゥ厶のような無機酸の酸性塩であり得、 好適には、 酢酸又は塩酸である。  The metal or metal salt used can be, for example, aluminum, iron, tin, zinc, iron (II) chloride, tin (11) chloride, or titanium (III) chloride, preferably zinc or Tin (II) chloride. The acid used can be, for example, an organic acid such as acetic acid, an inorganic acid such as hydrochloric acid, or an acid salt of an inorganic acid such as ammonium chloride, and is preferably acetic acid or hydrochloric acid.
反応温度は、 溶媒、 出発原料、 試薬等により異なるが、 通常、 ー2 0乃至1 5 0 °Cであり、 好適には、 0乃至 1 0 0 °Cである。  The reaction temperature varies depending on the solvent, starting materials, reagents and the like, but is usually from −20 to 150 ° C., preferably from 0 to 100 ° C.
反応時間は、 溶媒、 出発原料、 試薬、 反応温度等により異なるが、 通常、 1乃至 2 4時間 で、 好適には、 1乃至 8時間である。 The reaction time varies depending on the solvent, starting materials, reagents, reaction temperature, etc., but is usually 1 to 24 hours And preferably 1 to 8 hours.
反応終了後、 本工程の目的化合物は、 常法に従って反応混合物から単離される。 例えば、 必要に応じて、 反応混合物を中和し、 不溶物が存在するときは、 不溶物を濾去し、 反応混合 物に水及び酢酸ェチルのような水と混和しない溶媒を加えて、 目的化合物を抽出した後、 有 機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させた後、 溶媒を留去するこ とによって目的化合物が得られる。 得られた目的化合物は、 必要に応じ、 常法、 例えば、 再 結晶又はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、 更に精製することができる。  After completion of the reaction, the target compound of this step is isolated from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if necessary, neutralize the reaction mixture, filter out any insolubles, if present, add water-immiscible solvents such as water and ethyl acetate to the reaction mixture, After extracting the compound, the organic layer is washed with water, dried using a drying agent such as anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent is distilled off to obtain the desired compound. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization or silica gel column chromatography.
(F法) (F method)
(F-1工程）  (F-1 process)
F-1 工程は、 公知であるか、 又は、 公知の化合物から容易に得られる化合物 （1 4 ) と、 後述する V法若しくは W法によって得られるか、 公知であるか、 又は、 公知の化合物から容 易に得られる化合物 （4 ) とを有機酸存在下、 反応させて、 上述の D-3工程の原料化合物で ある化合物 （1 0 ) を製造する工程である。  The step F-1 is carried out by using a known compound or a compound (14) which is easily obtained from a known compound, and a compound obtained by a method V or W described later, a known compound, or a known compound. This is a step of producing a compound (10) which is a starting compound of the above-mentioned step D-3 by reacting the compound (4) easily obtained from the above with an organic acid in the presence of an organic acid.
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定 はなく、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチルのようなエステル類；ジェチルエー テル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジ エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ァセ卜二卜リル、 イソプチロニ 卜リルのような二卜リル類；ホルムアミド、 N，N—ジメチルホルムアミド、 N，N—ジメチ ルァセ卜アミド、 N—メチル一2—ピロリドン、 N—メチルピロリジノン、 へキサメチル木 スホロ卜リアミドのようなアミド類；又は、 ギ酸、 酢酸、 プロピ才ン酸のような有機酸類で あり得、 好適には、 酢酸である。  The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethyl ethyl formate, ethyl ethyl acetate, and acetic acid Esters such as propyl, butyl acetate, and getyl carbonate; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and diethylene glycol dimethyl ether; acetates such as acetate and isopyronitrile Nitrils; amides such as formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-1-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, hexamethyl wood sphorortriamide; or Organic acids such as formic acid, acetic acid, and propionic acid Possible, preferably acetic acid.
使用される有機酸は、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸のような低級有機酸類であり得、 好適に は、 酢酸である。 溶媒として有機酸類が用いられる場合には、 他の有機酸類を試薬として用 いなくともよい。  The organic acid used can be lower organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, preferably acetic acid. When organic acids are used as the solvent, other organic acids need not be used as reagents.
反応温度は、 溶媒、 出発原料、 試薬等により異なるが、 通常、 2 0乃至 1 5 0 °Cであり、 好適には、 5 0乃至 1 2 0 °Cである。  The reaction temperature varies depending on the solvent, starting materials, reagents and the like, but is usually from 20 to 150 ° C, preferably from 50 to 120 ° C.
反応時間は、 溶媒、 出発原料、 試薬、 反応温度等により異なるが、 通常、 1乃至 2 4時間 であり、 好適には、 1乃至 8時間である。  The reaction time varies depending on the solvent, starting materials, reagents, reaction temperature and the like, but is usually 1 to 24 hours, preferably 1 to 8 hours.
反応終了後、 本工程の目的化合物は、 常法に従って反応混合物から単離される。 例えば、 反応混合物に水及び酢酸ェチルのような水と混和しない溶媒を加えて、 目的化合物を抽出し た後、 有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させた後、 溶媒を留 去することによって目的化合物が得られる。 得られた目的化合物は、 必要に応じ、 常法、 例 えば、 再結晶、 再沈殿又はシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一により、 更に精製すること ができる。 本工程の目的化合物は、 精製することなく次工程の反応に用いることができる。 After completion of the reaction, the target compound of this step is isolated from the reaction mixture according to a conventional method. For example, water and a water-immiscible solvent such as ethyl acetate are added to the reaction mixture to extract the target compound. After that, the organic layer is washed with water, dried using a desiccant such as anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent is distilled off to obtain the desired compound. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or silica gel column chromatography. The target compound of this step can be used for the reaction of the next step without purification.
(G法) (Method G)
(G-1工程）  (G-1 process)
G- 1工程は、 A法乃至 D法又は後述する H法乃至 U法によって得られる、 式 （I ) 若しくは 式 （l c) 乃至 （l m) において Xが水酸基である化合物 （l a) と、 公知であるか、 又は、 公知 の化合物より容易に得られる化合物 （1. 5 ) とを反応させて、 式 （I ) において Xが— 0Rb基 である化合物 （l b) を製造する工程である。 In the G-1 step, the compound (la) in which X is a hydroxyl group in the formula (I) or the formulas (lc) to (lm) obtained by the method A to the method D or the method H to the method U described later, Or a step of reacting with a compound (1.5) easily obtained from a known compound to produce a compound (lb) in which X in the formula (I) is a —0R b group.
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定 はなく、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロ リド、 クロ口ホル厶、 四塩化炭素、 ジクロロエタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンの ような八ロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸 ジェチルのようなエステル類；ジェチルェ—テル、 ジイソプロピルエーテル、 テ卜ラヒドロ フラン、 ジ才キサン、 ジメ卜キシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのような エーテル類；ホルムアミド、 N , N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァ.セトアミド、 N—メチル一2—ピロリドン、 N—メチルピロリジノン、 へキサメチルホスホロ卜リアミド のようなアミド類；又は、 ジメチルスルホキシド、 スルホランのようなス,ルホキシド類であ リ得、 好適には、 ハロゲン炭化水素類、 エーテル類、 又は、 アミド類であり、 より好適には、 メチレンクロリド、 テ卜ラヒドロフラン、 又は、 ジメチルホル厶アミドである。  The solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; methylene chloride, chloroform Octogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene, dichlorobenzene; esters such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and getyl carbonate; getyl ether, diisopropyl ether, Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, and diethylene glycol dimethyl ether; formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethyla.cetamide, N-methyl-1-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone , Hexamethyl phosphorotria Amides such as amides; or sulphoxides such as dimethylsulfoxide and sulfolane, preferably halogenated hydrocarbons, ethers or amides, more preferably methylene Chloride, tetrahydrofuran, or dimethylformamide.
使用される試薬は、 例えば、 炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシゥ 厶のようなアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リウ 厶のようなアルカリ金属炭酸水素塩；水素化リチウム、 水素化ナ卜リウ厶、 水素化カリウム のようなアルカリ金属水素化物；水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムのよ うなアル力リ金属水酸化物；水酸化バリゥ厶のようなアル力リ土類金属水酸化物；弗化ナ卜 リウ厶、 弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物；ナ卜リウ厶メトキシド、 ナトリウムェ 卜キシド、 カリウムメ卜キシド、 カリウムェ卜キシド、 カリウム t一ブ卜キシド、 リチウム メ卜キシドのようなアルカリ金属アルコキシド；又は、 酸化銀、 炭酸銀のような無機銀化合 物であり得、 好適には、 水素化ナトリウム、 炭酸セシウム、 又は、 炭酸銀である。  The reagents used are, for example, alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate; alkali metal bicarbonates such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate and lithium hydrogen carbonate; Alkali metal hydrides, such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride; alkaline metal hydroxides, such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and potassium hydroxide; such as barium hydroxide Alkaline earth metal hydroxides; alkali metal fluorides such as sodium fluoride and potassium fluoride; sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, potassium t Alkali metal alkoxides such as butoxide and lithium methoxide; or inorganic silver such as silver oxide and silver carbonate It may be a compound, preferably sodium hydride, cesium carbonate, or silver carbonate.
反応温度は、 溶媒、 出発原料、 試薬等により異なるが、 通常、 0乃至 1 o o °cであり、 好 適には、 2 0乃至 5 0°Cである。 The reaction temperature varies depending on the solvent, starting materials, reagents, etc., but is usually 0 to 1 oo ° C. Suitably, it is 20 to 50 ° C.
反応時間は、 溶媒、 出発原料、 試薬、 反応温度等により異なるが、 通常、 1乃至 24時間 であり、 好適には、 1乃至 8時間である。  The reaction time varies depending on the solvent, starting materials, reagents, reaction temperature and the like, but is usually 1 to 24 hours, preferably 1 to 8 hours.
反応終了後、 本工程の目的化合物は、 常法に従って反応混合物から単離される。 例えば、 反応混合物に水及び酢酸ェチルのような水と混和しない溶媒を加えて、 目的化合物を抽出し た後、 有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させた後、 溶媒を留 去することによって目的化合物が得られる。 得られた目的化合物は、 必要に応じ、 常法、 例 えば、 再結晶又はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、 更に精製することができる。  After completion of the reaction, the target compound of this step is isolated from the reaction mixture according to a conventional method. For example, a water-immiscible solvent such as water and ethyl acetate is added to the reaction mixture to extract the target compound, the organic layer is washed with water, and dried using a drying agent such as anhydrous magnesium sulfate. The target compound is obtained by removing the solvent. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization or silica gel column chromatography.
(H法） (H method)
(H-1工程）  (Step H-1)
H- 1工程は、 A法乃至 D法によって得られる、 式 （I) の A環上に式- 0-Protbで表される基 を有する化合物 （1 6) の Protb基の除去反応により、 式 （I) において R1がー 0R基である 化合物 （1 7〉 を製造する工程である。 The step H-1 is carried out by removing the Prot b group of the compound (16) having a group represented by the formula-0-Prot b on the ring A of the formula (I), which is obtained by Method A to Method D. This is a step of producing a compound (17) in which R 1 in the formula (I) is a —0R group.
保護基 Protbの除去反応は、 その保護基の種類によって異なるが、 有機化学の分野で周知 の方法により、 以下の様に行われる （例えば、 Green, Τ. Η·， Wuts, P. G. M. , Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999年， John Wiley & Sons, In )。 The reaction for removing the protecting group Prot b varies depending on the type of the protecting group, but is carried out by a method well known in the field of organic chemistry as follows (eg, Green, II. Η ·, Wuts, PGM, Protective Groups). in Organic Synthesis. Third Edition, 1999, John Wiley & Sons, In).
Protbが、 脂肪族ァシル基、 又は、 芳香族ァシル基である場合、 それらは、 含水溶媒中、 酸又は塩基で処理することにより、 除去され得る。 When Prot b is an aliphatic acyl group or an aromatic acyl group, they can be removed by treating with an acid or a base in an aqueous solvent.
使用される酸は、 通常酸として使用されるもので、 反応を阻害しないものであれば特に限 定はなく、 好適には、 塩酸、 硫酸、 リン酸、 臭化水素酸のような無機酸である.。  The acid used is generally used as an acid, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. Preferably, an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or hydrobromic acid is used. is there..
使用される塩基は、 化合物の他の基に影響を与えないものであれば特に限定はなく、 好適 には、 ナトリウムメ卜キシド、 ナトリウムエトキシドのような金属アルコキシド、 炭酸リチ ゥ厶、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、 水酸化リチウム、 水酸 化ナトリウム、 水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、 又は、 アンモニア水、 濃ァ ンモニァーメタノールのようなアンモニア類である。  The base used is not particularly limited as long as it does not affect other groups of the compound, and is preferably a metal alkoxide such as sodium methoxide or sodium ethoxide, lithium carbonate, or sodium carbonate. Alkali metal carbonates such as potassium carbonate; alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide; or ammonias such as aqueous ammonia and concentrated ammonia methanol.
使用される溶媒は、 通常、 加水分解反応に使用されるものであれば特に限定はなく、 好適 には、 水、 又は、 メタノール、 エタノール、 n-プロパノールのようなアルコール類、 テ卜ラ ヒドロフラン、 ジ才キサンのようなエーテル類等の有機溶媒及び水の混合溶媒である。  The solvent to be used is not particularly limited as long as it is usually used for the hydrolysis reaction, and is preferably water or alcohols such as methanol, ethanol and n-propanol, tetrahydrofuran, It is a mixed solvent of water and an organic solvent such as ethers such as dioxane.
反応温度及び反応時間は、 出発原料、 溶媒、 及び、 使用される酸若しくは塩基等により異 なるが、 好適には、 反応温度は、 0乃至 1 5 0°Cであり、 反応時間は、 1乃至 1 0時間であ る。 また、 これら脂肪族ァシル基又は芳香族ァシル基は、 アルコール溶媒 （好適には、 メタノ ール又はエタノール） 中、 0乃至 1 0 0 °C (好適には、 2 0乃至 6 0 °C) で、 金属アルコキ シド （好適には、 ナトリウムメ卜キシド又はナトリウムェ卜キシド） で処理することによつ ても、 除去され得る。 The reaction temperature and reaction time vary depending on the starting materials, the solvent, and the acid or base used, but the reaction temperature is preferably from 0 to 150 ° C, and the reaction time is preferably from 1 to 150 ° C. 10 hours. In addition, these aliphatic acyl groups or aromatic acyl groups are formed at 0 to 100 ° C. (preferably, 20 to 60 ° C.) in an alcohol solvent (preferably, methanol or ethanol). Alternatively, it can be removed by treating with a metal alkoxide (preferably sodium methoxide or sodium ethoxide).
Pro tbが、 飽和低級アルキル基、 不飽和低級アルキル基、 低級アルコキシアルキル基、 （低 級アルコキシ） 一 （低級アルコキシ） アルキル基、 又は、 低級アルキル、 低級アルコキシ若 しくはハロゲノ基で置換されてもよいべンジル基である場合、 それらは、 酸又はルイス酸で 処理することにより、 除去され得る。 Prot b is substituted with a saturated lower alkyl group, an unsaturated lower alkyl group, a lower alkoxyalkyl group, a (lower alkoxy) mono (lower alkoxy) alkyl group, or a lower alkyl, lower alkoxy or halogeno group. If they are good benzyl groups, they can be removed by treatment with an acid or Lewis acid.
使用される酸は、 化合物の他の基に影響を与えないものであれば特に限定はなく、 好適に は、 臭化水素酸、 沃化水素酸のようなハロゲン化水素酸である。 使用されるルイス酸は、 化 合物の他の基に影響を与えないものであれば特に限定はなく、 好適には、 トリメチルシリル ョージド、 又は、 ボロントリクロリド、 ボロン卜リブロミドのようなボロン卜リ八ライドで ある。  The acid used is not particularly limited as long as it does not affect other groups of the compound, and is preferably a hydrohalic acid such as hydrobromic acid or hydroiodic acid. The Lewis acid to be used is not particularly limited as long as it does not affect other groups of the compound, and is preferably trimethylsilyl chloride or boron trichloride or boron trichloride such as boron tribromide. Eight rides.
酸との反応において使用される溶媒は、 通常、 保護基除去反応に使用されるものであれば 特に限定はなく、 好適には、 水；メタノール、 エタノール、 n-プロパノールのようなアルコ ール類；テトラヒドロフラン、 ジ才キサンのようなエーテル類；酢酸のような脂肪族カルボ ン酸類；又は、 それらの混合溶媒である。 反応温度及び反応時間は、 出発原料、 溶媒、 及び、 使用される酸等にょリ異なるが、 好適には、 反応温度は、 5 0乃至 1 5 0 °Cであり、 反応時 間は、 1乃至 2 4時間である。  The solvent used in the reaction with the acid is not particularly limited as long as it is usually used in the protective group removal reaction, and is preferably water; alcohols such as methanol, ethanol and n-propanol. Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; aliphatic carboxylic acids such as acetic acid; or a mixed solvent thereof. The reaction temperature and the reaction time vary depending on the starting materials, the solvent, and the acid used, but the reaction temperature is preferably from 50 to 150 ° C, and the reaction time is preferably from 1 to 24 hours.
ルイス酸との反応において使用される溶媒は、 通常、 保護基除去反応に使用されるもので あれば特に限定はなく、 好適には、 ベンゼン、 トルエンのような芳香属炭化水素類；メチレ ンクロリド、 クロ口ホルム、 ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類；又は、 ァセ卜 二卜リル、 イソプチロニトリルのような二卜リル類である。 反応温度及び反応時間は、 出発 原料、 溶媒、 及び、 使用されるルイス酸等により異なるが、 好適には、 反応温度は、 0乃至 1 0 0 °Cであり、 反応時間は、 1乃至 2 4時間である。  The solvent used in the reaction with the Lewis acid is not particularly limited as long as it is usually used in the protective group removal reaction, and preferably, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; methylene chloride, Halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloroethane; or nitriles such as acetate nitrol and isopyronitrile. The reaction temperature and the reaction time vary depending on the starting materials, the solvent, and the Lewis acid used, but the reaction temperature is preferably 0 to 100 ° C, and the reaction time is 1 to 24. Time.
P ro tbが、 低級アルキル若しくはフエニル基で置換された三置換シリル基である場合、 そ れらは、 通常、 テ卜ラブチルアンモニゥ厶フロリド、 弗化カリウム、 ピリジニゥ厶フロリド のような、 弗化物イオンを生成する化合物 （好適には、 テ卜ラブチルアンモニゥ厶フロリ ド） で処理することにより、 除去され得る。 When Prot b is a trisubstituted silyl group substituted with a lower alkyl or phenyl group, they usually include, for example, tetrabutylammonium fluoride, potassium fluoride, and pyridinium fluoride. It can be removed by treating with a compound that produces fluoride ions (preferably tetrabutylammonium fluoride).
使用される溶媒は、 反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、 好適には、 テ卜ラヒ ドロフラン、 ジ才キサンのようなエーテル類である。  The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and is preferably an ether such as tetrahydrofuran or dioxane.
反応温度及び反応時間は、 出発原料、 溶媒、 及び、 試薬等により異なるが、 好適には、 反 応温度は、 — 2 0乃至 1 5 0 °Cであり、 反応時間は、 1乃至 3 0時間である。 The reaction temperature and the reaction time vary depending on the starting materials, the solvent, the reagents, and the like. The reaction temperature is −20 to 150 ° C., and the reaction time is 1 to 30 hours.
上記三置換シリル基は、 含水溶媒中、 酸又は塩基で処理すること、 例えば、 1 ) ジ才キサ ン中、 塩酸で、 2 ) テトラヒドロフラン及び水中、 酢酸で、 3 ) メチレンクロリド中、 トリ フルォロ酢酸で、 又は、 4 ) メタノール及び水中、 水酸化カリウムで処理することによって も、 除去することができる。  The trisubstituted silyl group is treated with an acid or a base in a water-containing solvent, for example, 1) in dioxane, with hydrochloric acid, 2) in tetrahydrofuran and water, with acetic acid, 3) in methylene chloride, with trifluoroacetic acid. Or 4) removal by treatment with potassium hydroxide in methanol and water.
反応終了後、 本工程の目的化合物は、 常法に従って反応混合物から単離される。 例えば、 反応混合物を濃縮し、 反応混合物に水及び酢酸ェチルのような水と混和しない溶媒を加えて、 目的化合物を抽出した後、 有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥 させた後、 溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。 得られた目的化合物は、 必 要に応じ、 常法、 例えば、 再結晶又はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、 更に精 製することができる。  After completion of the reaction, the target compound of this step is isolated from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture is concentrated, a water-immiscible solvent such as water and ethyl acetate is added to the reaction mixture, and the target compound is extracted.The organic layer is washed with water and dried using a drying agent such as anhydrous magnesium sulfate. After drying, the solvent is distilled off to obtain the target compound. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization or silica gel column chromatography.
Pro tbが、 低級アルキル、 低級アルコキシ若しくはハロゲン基で置換されてもよいべンジ ル基である場合、 それらは、 溶媒中、 還元試薬で処理することにより、 好適には、 触媒存在 下、 室温で加水素分解することにより、 除去され得る。 If Pro t b is lower alkyl, lower alkoxy or optionally substituted downy Nji Le group with a halogen group, they are in a solvent, by treatment with a reducing agent, preferably, the presence of a catalyst, at room temperature Can be removed by hydrogenolysis.
加水素分解反応で使用される溶媒は、 反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、 好 適には、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノールのようなアルコール類；ジェチルエー テル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジ才キサンのようなエーテル類；ベンゼン、 トルエン、 キシレ ンのような芳香族炭化水素類；へキサン、 シクロへキサンのような脂肪族炭化水素類；酢酸 ェチル、 酢酸プロピルのようなエステル類；酢酸のような脂肪族カルボン酸類；又は、 水及 びこれら有機溶媒の混合物である。  The solvent used in the hydrogenolysis reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and is preferably an alcohol such as methanol, ethanol or isopropanol; getyl ether, tetrahydrofuran, or dioxane. Ethers such as benzene, toluene, and xylene; aliphatic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; Aliphatic carboxylic acids; or water and a mixture of these organic solvents.
使用される触媒は、 通常、 加水素分解反応に使用されるものであれば特に限定はなく、 好 適には、 パラジウム—炭素、 水酸化パラジウム一炭素、 ラネーニッケル、 酸化白金、 白金黒、 ロジウム一酸化アルミニウム、 卜リフエニルホスフィン一塩化ロジウム、 又は、 パラジウム 一硫酸バリウムである。  The catalyst to be used is not particularly limited as long as it is usually used in a hydrogenolysis reaction, and is preferably palladium-carbon, palladium hydroxide-carbon, Raney nickel, platinum oxide, platinum black, rhodium-carbon. Aluminum oxide, triphenylphosphine rhodium monochloride, or palladium barium monosulfate.
本反応は、 通常、 常圧乃至 l OOOOhPaの水素雰囲気下で行われる。  This reaction is usually carried out under a hydrogen atmosphere at normal pressure to 10 OOOOhPa.
反応温度及び反応時間は、 出発原料、 溶媒及び使用される触媒等により異なるが、 通常、 反 /^温度は、 0乃至 Ί 0 0 °Cであり、 反応時間は、 5分間乃至 2 4時間である。  The reaction temperature and reaction time vary depending on the starting materials, the solvent, the catalyst used, etc., but the reaction temperature is usually 0 to Ί100 ° C., and the reaction time is 5 minutes to 24 hours. is there.
反応終了後、 本工程の目的化合物は、 常法に従って反応混合物から単離される。 例えば、 触媒を濾去した後、 濾液の溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。 得られた目 的化合物は、 必要に応じ、 常法、 例えば、 再結晶又はシリカゲルカラムクロマトグラフィー により、 更に精製することができる。  After completion of the reaction, the target compound of this step is isolated from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the target compound can be obtained by removing the catalyst by filtration and distilling off the solvent of the filtrate. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization or silica gel column chromatography.
(H-2工程） H- 2工程は、 A法乃至 D法、又は、 H法の H-2工程によって得られる、 式 （I ) において A 環上に水酸基を有する化合物 （1 7 ) と、 公知であるか、 又は、 公知の化合物より容易に得 られ ¾化合物 （1 8 ) とを反応させて、 式 （I ) において が、 一 0Re基である化合物 ( l c) を製造する工程である。 (H-2 process) Step H-2 is a step (A) wherein the compound (17) having a hydroxyl group on the ring A in the formula (I) obtained by the method A to step D or step H-2 of method H is known, or , easily obtained ¾ compound from known compounds (1 8) are reacted, in the formula (I) but is a step for preparing an 0R e group, compound (lc).
H-2工程は、 G-1工程と同様の方法に従って行われる。  Step H-2 is performed according to a method similar to Step G-1.
( I法） (I method)
( 1 -1工程）  (1-1 process)
1 -1 工程は、 H法の H- 2工程によって得られる、 式 （I ) において A環上に一 0CH2C00H基 を有する化合物 （I d) より、ハロゲン化試薬を用いて、 化合物 （Ί 9 ) を製造する工程であ る。 The step 1-1 is carried out from the compound (Id) having a 10CH 2 C00H group on the ring A in the formula (I) obtained by the step H-2 of the method H using a halogenating reagent to give the compound (Ί 9).
I -1 工程の原料化合物である化合物 （I d) は、 化合物 （1 7 ) と八ロゲノ酢酸 (低級アル キル）エステル （好適には、 ブロモ酢酸 (低級アルキル）エステル又はクロ口酢酸 (低級アルキ ル）エステル、 さらに好適には、 プロモ酢酸メチルエステル又はブロモ酢酸ェチルエステ ル） を、 （H- 2 工程） と同様の方法に従って反応させて得られた化合物を、 含水溶媒中 （好 適には、 含水メタノール若しくは含水ェ夕ノール中）、 塩基存在下 （好適には、 水酸化ナ卜 リウ厶若しくは水酸化カリウム存在下）、 2 0乃至 1 5 0でで （好適には、 5 0乃至 Ί 2 0 °Cで）、 3 0分間ないし 1 2時間 （好適には、 1乃至 6時間） 反応させることにより、 得 ることができる。  Compound (Id), which is a starting compound in step I-1, is compound (17) and octogenoacetic acid (lower alkyl) ester (preferably, bromoacetic acid (lower alkyl) ester or chloroacetic acid (lower alkyl). C) ester, more preferably methyl bromoacetate or ethyl bromoacetate) in a water-containing solvent (preferably, In aqueous methanol or aqueous ethanol, in the presence of a base (preferably in the presence of sodium hydroxide or potassium hydroxide), at 20 to 150 (preferably 50 to Ί2 (At 0 ° C) for 30 minutes to 12 hours (preferably 1 to 6 hours).
1 -1 工程で使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発原料をある程度溶解するものであれ ば特に限定はなく、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；メ チレンクロリド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロエタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロ ベンゼンのような八ロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸ブ チル、 炭酸ジェチルのようなエステル類；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テ 卜ラヒドロフラン、 ジ才キサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルェ一テ ルのようなエーテル類；ホル厶アミド、 N , N—ジメチルホルムアミド、 N，N—ジメチルァ セ卜アミド、 N—メチル一 2—ピロリドン、 N—メチルピロリジノン、 へキサメチルホスホ 口卜リアミドのようなアミド類；又は、 ジメチルスルホキシド、 スルホランのようなスルホ キシド類であり得、 好適には、 芳香族炭化水素類、 八ロゲン炭化水素類、 又は、 エーテル類 であり、 より好適には、 メチレンクロリドである。  The solvent used in the 1-1 process is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; Octhalogenated hydrocarbons such as chloride, black form, carbon tetrachloride, dichloroethane, black benzene, and dichlorobenzene; esters such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and getyl carbonate; Ethers such as tyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide; N-methyl-1-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, hexamethylphos An amide such as triamide; or a sulfoxide such as dimethyl sulfoxide or sulfolane, preferably an aromatic hydrocarbon, an octogen hydrocarbon or an ether, and more preferably Is methylene chloride.
1 -1 工程で使用されるハロゲン化試薬は、 通常カルボン酸より酸ハライドを合成するため に用いられる試薬であれば特に限定はなく、 例えば、 才キザリルクロリド；チ才ニルクロリ ド、 チ才ニルプロミドのようなチ才ニルハライド；ォキシ塩化リン、 才キシ臭化リンのよう なォキシハロゲン化リンであり得、 好適には、 ォキザリルクロリドである。 The halogenating reagent used in the 1-1 step is not particularly limited as long as it is a reagent usually used for synthesizing an acid halide from a carboxylic acid. For example, quinolyl chloride; And oxyhalide such as phosphorus oxychloride and phosphorus oxybromide, and preferably oxalyl chloride.
反応温度は、 溶媒、 出発原料、 試薬等により異なるが、 通常、 一 2 0乃至 1 0 0°Cであり、 好適には、 0乃至 5 0°Cである。  The reaction temperature varies depending on the solvent, starting materials, reagents and the like, but is usually from 120 to 100 ° C, preferably from 0 to 50 ° C.
反応時間は、 溶媒、 出発原料、 試薬、 反応温度等により異なるが、 通常、 1乃至 2 4時間 であり、 好適には、 1乃至 6時間である。  The reaction time varies depending on the solvent, starting materials, reagents, reaction temperature and the like, but is usually 1 to 24 hours, preferably 1 to 6 hours.
反応終了後、 本工程の目的化合物は、 常法に従って反応混合物から単離される。 例えば、 反応溶液の溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。 得られた目的化合物は、 必 要に応じ、 常法、 例えば、 再結晶又はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、 更に精 製することができる。 本工程の目的化合物は、 精製することなく次工程に用いることができ る。  After completion of the reaction, the target compound of this step is isolated from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the target compound can be obtained by distilling off the solvent of the reaction solution. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization or silica gel column chromatography. The target compound of this step can be used for the next step without purification.
(1-2工程）  (1-2 process)
I - 2工程は、 卜 1工程によって得られる化合物 （1 9) と、公知であるか、 又は、 知の化 合物より容易に得られる化合物 （ 2 0 ) とを反応させて、 式 （I ) において R1が— 0CH2C0N(Rd) (Re)基である化合物 （le) を製造する工程である。 In the step I-2, the compound (19) obtained by the step (1) is reacted with a compound (20) which is known or can be easily obtained from a known compound to obtain a compound represented by the formula (I) )), In which R 1 is —CH 2 C0N (R d ) (R e ) group.
1-2工程は、 B-1b工程と同様の方法に従って行われる。  Step 1-2 is performed in the same manner as in step B-1b.
(J法） (J method)
(J-1工程）  (J-1 process)
J-1 工程は、 公知の化合物から A法乃至 D法によって得られる、 式 （I) において A環上 に Hal基を有する化合物 （2 1 ) と、 公知であるか、 又は、 公知の化合物より容易に得られ る化合物 （2 0) とを、 反応させて、 式 （I) において がー N(R'b) (Rf)基である化合物 (If) を製造する工程である。 Step J-1 is to obtain a compound (21) having a Hal group on the ring A in the formula (I), which is obtained from a known compound by Method A to Method D; This is a step of reacting the easily obtained compound (20) with the compound (If) to produce a compound (If) in which is a —N (R ′ b ) (R f ) group in the formula (I).
J-1 工程は、 J, Organometal ic Chem. , 1999 年， 第 576 巻， ρ, 125-146、 J. Am. Chem. So , 2001年， 第 123巻， ρ· 7727 - 7729、 Org. Lett. , 2002年， 第 4巻， p.581-584, Org. Lett., 2003年， 第 5巻， ρ· 2453-2455、 又は、 それらで引用されている文献に記載された 方法に従って行われる。  The J-1 process is described in J, Organometallic Chem., 1999, Volume 576, ρ, 125-146, J. Am. Chem. So, 2001, Volume 123, ρ · 7727-7729, Org. Lett. , 2002, Vol. 4, p. 581-584, Org. Lett., 2003, Vol. 5, ρ · 2453-2455, or the method described in the literature cited therein. .
(Κ法) (Κ method)
(Κ-1工程）  (Κ-1 process)
K-1 工程は、 公知の化合物から Α法乃至 D法によって得られる、 式 （I) において A環上 に Hal基を有する化合物 （2 1 ) と、 公知であるか、 又は、 公知の化合物より容易に得られ る化合物 （2 0 ) とを、 一酸化炭素存在下、 反応させて、 式 （I) において が— C0N(R'b) (Rf)基である化合物 (lg) を製造する工程である。 Step K-1 is a step of preparing a compound (21) having a Hal group on the ring A in the formula (I), which is obtained from a known compound by Method I to Method D, or a known or known compound Easily obtained This is a step of reacting the compound (20) with the compound (20) in the presence of carbon monoxide to produce a compound (lg) in which in formula (I) is —C0N (R ′ b ) (R f ) group.
K-1 工程は、 J. Organometal ic Chem.， 2002 年， 第 645 巻， p.152-157、 Direct Synthesis of Carbon I Compounds, Plenum Press, New York, 1991 年， p.188 (1991)、 Pal ladium reagents and Catalysts, Wi ley, Chinchester, Appl ied Homogeneous Catalyst wi th Organometal ic Compound 1， CH, Weinheim, 1996 年， p.148、 Chem. Rev. , 1994 年， 第 94巻， ρ· 1047-1062、 又は、 それらで引用されている文献に記載された方法に従って行わ れる。  The K-1 process is described in J. Organometallic Chem., 2002, Vol. 645, p. 152-157, Direct Synthesis of Carbon I Compounds, Plenum Press, New York, 1991, p. 188 (1991), Pal ladium reagents and Catalysts, Wiley, Chinchester, Applied Homogeneous Catalyst with Organometallic Compound 1, CH, Weinheim, 1996, p.148, Chem. Rev., 1994, Vol. 94, ρ1047-1062, Alternatively, it is performed according to the method described in the literature cited therein.
(L法） (L method)
(L-1工程）  (L-1 process)
L - 1 工程は、 公知の化合物から Α法乃至 D法によって得られる、 式 （I) において A環上 に Hal基を有する化合物 （2 1 ) と、 公知であるか、 又は、 公知の化合物より容易に得られ る化合物 （2 2 ) とを、 反応させて、 式 （I) において R'がー C00(R1b)基である化合物 (lh) を製造する工程である。 The L-1 step is carried out by using a compound (21) having a Hal group on the A ring in the formula (I) obtained from a known compound by Method I to Method D, or a known or known compound. This is a step of producing a compound (lh) in which R ′ in the formula (I) is a —C00 (R 1b ) group by reacting the compound (22) easily obtained.
L - 1工程は、 K- 1工程と同様の方法に従って行われる。  The L-1 step is performed according to a method similar to the K-1 step.
(M法） (M method)
(M - 1工程）  (M-1 process)
M-1 工程は、 公知の化合物から A法乃至 D法によって得られる、 式 （I) において A環上 に Hal基を有する化合物 （2 1 ) と、 公知であるか、 又は、 公知の化合物より容易に得られ る化合物 （23) とを、 反応させて、 式 （I) において R'が  Step M-1 comprises a step of obtaining a compound (21) having a Hal group on the ring A in the formula (I), which is obtained from a known compound by Method A to Method D; The compound (23), which can be easily obtained, is reacted to obtain a compound represented by the formula (I), wherein R ′ is
式 Expression
【化 24】
Figure imgf000143_0001
[Formula 24]
Figure imgf000143_0001
を有する基である化合物 （l i) を製造する工程である。This is a step of producing a compound (li) which is a group having
-1工程は、 J-1工程と同様の方法に従って行われる。  Step -1 is performed according to a method similar to Step J-1.
(N法） (N method)
(N-1工程）  (N-1 process)
N-1 工程は、 公知の化合物から A法乃至 D法によって得られる、 式 （I) において A環上 に Hal基を有する化合物 （2 1 ) と、 公知であるか、 又は、 公知の化合物より容易に得られ る^合物 （2 3) とを、 一酸化炭素存在下、 反応させて、 式 （I) において R'が The N-1 step is carried out on a ring A in the formula (I) obtained by a method A to a method D from a known compound. A compound (21) having a Hal group at the same position and a compound (23) that is known or easily obtained from the known compound is reacted in the presence of carbon monoxide to obtain a compound represented by the formula ( In I), R '
式 Expression
【化 2 5】
Figure imgf000144_0001
を有する基である化合物 （lj) を製造する工程である。 [Formula 2 5]
Figure imgf000144_0001
This is a step of producing a compound (lj) which is a group having
N-1工程は、 K 工程と同様の方法に従って行われる。  The N-1 step is performed according to a method similar to the K step.
(0法) (Method 0)
(0-1工程）  (0-1 process)
0-1 工程は、 公知の化合物から A法乃至 D法によって得られる、 式 （I) において A環上 に Hal基を有する化合物 （2 1 ) と、 公知であるか、 又は、 公知の化合物より容易に得られ る化合物 （2 4) とを、 反応させて、 式 （I) において R'がー S(Rlb)基である化合物 （Ik) を製造する工程である。 Step 0-1 is a step of obtaining a compound (21) having a Hal group on the ring A in the formula (I) obtained from a known compound by Method A to Method D; This is a step of producing a compound (Ik) in which R ′ in the formula (I) is a —S (R lb ) group by reacting the compound (24) easily obtained.
0-1 工程は、 Bull. Chem. Soc. Jpn., 1980 年， 第 53 巻， ρ· 1385-1389、 Chem. Rev., 2000年， 第 100巻， p.3205-3220, Tetrahedron Lett., 1995年， 第 36巻， p.4133-4136, Tetrahedron, 2001 年， 第 57巻， p.3069- 3073、 Org. Lett. , 2002 年， 第 4巻， p.2803- 2806、 又は、 それらで引用されている文献に記載された方法に従って行われる。  0-1 process is described in Bull. Chem. Soc. Jpn., 1980, Volume 53, ρ · 1385-1389, Chem. Rev., 2000, Volume 100, p.3205-3220, Tetrahedron Lett., 1995, Vol. 36, p. 4133-4136, Tetrahedron, 2001, Vol. 57, p. 3069-3073, Org. Lett., 2002, Vol. 4, p. 2803-2806, or This is performed according to the method described in the cited document.
(P法) (P method)
(P-1工程)  (P-1 process)
P-1 工程は、 公知の化合物から A法乃至 D法によって得られる、 式 （I) において A環上 に Hal基を有する化合物 （2 1 ) と、 公知であるか、 又は、 公知の化合物より容易に得られ る化合物 （2 5) とを、 反応させて、 式 （I) において R1が— C三 C(R 基である化合物 (I I) を製造する工程である。 The step P-1 is carried out by using a compound (21) having a Hal group on the ring A in the formula (I), which is obtained from a known compound by Method A to Method D; This is a step of reacting the easily obtained compound (25) with the compound (25) to produce a compound (II) in which R 1 in the formula (I) is —C3C (R group).
P- 1工程は、 Tetrahedron Lett., 1975年， 第 16巻， p.4467-4470、 J. Org. Chem., 1998 年， 第 63 巻， p.855卜 8553、 Org. Lett., 2000 年， 第 2 巻， p.1729-1731, Meta卜 Catalyzed Cross-Coupl ing Reactions, Wi ley-VCH: New York, 1998 年， 第 5 章、 Appl ication of Trans ion Metal Catalysts in Organic Synthesis, Spr i nger-Ver I ag: Ber I in, 1998 年， 第 10 章、 Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon: New York, 1991 年， 第 3巻， 第 2.4章、 又は、 それらで引用されている文献に記載された方法に従つ て行われる。 P-1 process is described in Tetrahedron Lett., 1975, Volume 16, p.4467-4470, J. Org. Chem., 1998, Volume 63, p.855, 8553, Org. Lett., 2000. , Volume 2, p.1729-1731, Meta Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Wiley-VCH: New York, 1998, Chapter 5, Application of Transion Metal Catalysts in Organic Synthesis, Springer- Ver I ag: Ber I in, 1998, Chapter 10, Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon: New York, This is done according to the method described in 1991, Volume 3, Chapter 2.4, or the literature cited therein.
(Q法） (Q method)
(Q-1工程）  (Step Q-1)
Q-1 工程は、 公知の化合物から A法乃至 D法によって得られる、 式 （I) において A環上 に Hal基を有する化合物 （2 Ί ) と、 公知であるか、 又は、 公知の化合物より容易に得られ る有機金属化合物 （26) とを、 反応させて、 式 （I) において Riが R'a基である化合物 (lm) を製造する工程である。 In the step Q-1, the compound (2Ί) having a Hal group on the ring A in the formula (I) obtained from a known compound by Method A to Method D, and a compound known or This is a step of reacting an easily obtained organometallic compound (26) with an organometallic compound (26) to produce a compound (lm) in which Ri in the formula (I) is an R ′ a group.
Q-1工程は、 有機金属化合物 （26) の Metの種類に応じて、 下記の文献又はそれらで引 用されている文献に記載された方法に従って行われる；  Step Q-1 is performed according to the method described in the following literature or the literature cited therein, depending on the type of Met of the organometallic compound (26);
(i) Met がー Mg(Hal)基の場合： J. Am. Chem. So ， 1972 年， 第 94 巻， ρ·9268、 J. Organomet. Chem.， 1976年， 第 118巻， p.349-354、  (i) When Met is -Mg (Hal) group: J. Am. Chem. So, 1972, Vol. 94, ρ · 9268, J. Organomet. Chem., 1976, Vol. 118, p. 349 -354,
(ii) Met が— B(0Ra)2基又は— B(Ri)2基の場合： Chem. Rev., 1995 年， 第 95 巻， p.2457-2483、 J. Organomet. Chem., 1999年， 第 576巻， ρ· 147-168、 Org. Lett., 2001年， 第 3 巻， p.2149-2152 , Metal-Catalyzed Cross- Coup I ings Reactions, Wi ley-VCH, Weinheim, 1998年， p.49-97, (ii) When Met is —B (0R a ) 2 or —B (Ri) 2 : Chem. Rev., 1995, Vol. 95, p.2457-2483, J. Organomet. Chem., 1999 Year, Volume 576, ρ · 147-168, Org. Lett., 2001, Volume 3, p.2149-2152, Metal-Catalyzed Cross-Couplings Reactions, Wiley-VCH, Weinheim, 1998, p.49-97,
(i i i) Metが— Si(Rb)3基の場合： Synlett, 1991年， p.845-853, (iii) When Met is —Si (R b ) 3 groups: Synlett, 1991, p.845-853,
(iv) Met が— Sn(Rb)3基の場合： Angew, Chetn. Int. Ed. Engl., 1986 年， 第 25 卷， p.508、 J. Org. React., 1986年， 第 50卷， ρ·1、 Synthesis, 1992年， p.803-815、 Metal- Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Wi I ey-VCH, Weinheint, 1998 年， p.167-202、 及び、(iv) When Met has three Sn (R b ) groups: Angew, Chetn. Int. Ed. Engl., 1986, Vol. 25, p. 508, J. Org. React., 1986, No. 50 Vol.1, ρ · 1, Synthesis, 1992, p.803-815, Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Wi I ey-VCH, Weinheint, 1998, p.167-202, and
(v) Met がー Zn(Hal)基の場合： Heterocycles, 1982 年， 第 18 巻， ρ·117-122、 Tetrahedron, 1992年， 第 48巻， p.9577-9648。 (v) When Met is -Zn (Hal) group: Heterocycles, 1982, Vol. 18, pp. 117-122, Tetrahedron, 1992, Vol. 48, p. 9577-9648.
(R法） (R method)
(R-1工程）  (R-1 process)
R-1 工程は、 公知の化合物から A法乃至 D法によって得られる、 式 （I) において A環上 に Hal基を有する化合物 （2 Ί ) と、 有機金属化合物 （26) とを、 一酸化炭素存在下、 反 応させて、 式 （I) において がー C0(Rlb)基である化合物 （In) を製造する工程である。 In the R-1 step, a compound (2Ί) having a Hal group on the A ring in the formula (I) and an organometallic compound (26) obtained by a method A to a method D from a known compound are converted into a monooxide. This is a step of reacting in the presence of carbon to produce a compound (In) in which, in the formula (I), is a —C0 (R lb ) group.
R - 1工程は、 有機金属化合物 （26) の Metの種類に応じて、 下記の文献又はそれらで引 用されている文献に記載された方法に従って行われる；  The R-1 step is carried out according to the method described in the following literature or the literature cited therein, depending on the type of Met of the organometallic compound (26);
(i) Metが— Mg(Hal)基の場合： Chem. Lett. , 1976年， p.1217、 (ii) Met が— B(ORa)2基又は一 B(R 基の場合： J. Org. Chem. , 1998 年， 第 63 巻， p.4726-4731、 及び、 (i) When Met is a —Mg (Hal) group: Chem. Lett., 1976, p.1217, (ii) When Met is —B (OR a ) 2 or 1 B (R group: J. Org. Chem., 1998, Vol. 63, p.4726-4731, and
(Hi) Met がー Sn(Rb)3基の場合： Angew. Chem., Int. Ed. Engl. , 1986 年， 第 25 巻， ρ·508、 J. Am. Chem. So ， 1988年， 第 110巻， p.1557、 J. Organomet. Chem. , 1990年， 第 387巻， p.381„ (Hi) Met is -Sn (R b ) 3 group: Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1986, Vol. 25, ρ · 508, J. Am. Chem. So, 1988, 110, p.1557, J. Organomet. Chem., 1990, 387, p.381 „
(S法) (S method)
(S-1工程）  (S-1 process)
S-1 工程は、 公知の化合物から A法乃至 D法によって得られる、 式 （I) において A環上 に Hal 基を有する化合物 （21 ) と、 テ卜ラアルコキシジポラン化合物 （27)、 及び、 公 知であるか、 又は、 公知の化合物よリ容易に得られる化合物 （1 8) とを、 順次反応させて、 式 （I) において R'が R'a基である化合物 （Ιο) を製造する工程である。 Step S-1 comprises a step of obtaining a compound (21) having a Hal group on the ring A in the formula (I) obtained from a known compound by Method A to Method D, a tetraalkoxydiporane compound (27), and The compound (18), which is a known compound or is easily obtained from a known compound, is reacted successively to obtain a compound (Ιο) in which R ′ is an R ′ a group in the formula (I). This is the manufacturing process.
S-1 工程は、 Tetrahedron Lett. 1997年， 第 38巻， p.3841-3844又はそれに引用されて いる文献に記載された方法に従って行われる.  Step S-1 is performed according to the method described in Tetrahedron Lett. 1997, Vol. 38, p. 3841-3844 or the literature cited therein.
(T法) (T method)
(T-1工程）  (T-1 process)
T-1 工程は、 公知の化合物から A法乃至 D法によって得られる、 式 （I) において A環上 に Hal基を有する化合物 （21 ) と、 公知であるか、 又は、 公知の化合物より容易に得られ る有機金属化合物 （28) とを、 反応させて、 化合物 （29) を製造する工程である。  Step T-1 is a step of preparing a compound (21) having a Hal group on the ring A in the formula (I), which is obtained from a known compound by Method A to Method D, and which is known or is easier than the known compound. This is a step of producing a compound (29) by reacting the organometallic compound (28) obtained in step (1) with the organic metal compound (28).
有機金属化合物 （28) は、 J. Gen. Chem. USSR (Engl. Trasl.), 1975年， 第 45 巻， p.2006 - 2012、 Synthesis, 1993年， p.1133-1140、 J. Chem. So Perkin Tr.1, 1994年， 第 9巻， p.1187-1192、 J. Am. Chem, Soc, 2000年， 第 122巻， p.9840-984K 又は、 それ らで引用されている文献に'記載された方法に従って得られる。  Organometallic compounds (28) are described in J. Gen. Chem. USSR (Engl. Trasl.), 1975, Vol. 45, p. 2006-2012, Synthesis, 1993, p. 1133-1140, J. Chem. So Perkin Tr. 1, 1994, Vol. 9, p. 1187-1192, J. Am. Chem, Soc, 2000, Vol. 122, p. 9840-984K or the literature cited therein. 'Obtained according to the method described.
T-1工程は、 Q-1工程と同様の方法に従って行われる。  Step T-1 is performed according to a method similar to Step Q-1.
(T-2工程）  (T-2 process)
T - 2 工程は、 T-1 工程で得られる化合物 （29) と、 ハロゲン化試薬とを反応させて、 化 合物 （30) を製造する工程である。  Step T-2 is a step of reacting compound (29) obtained in Step T-1 with a halogenating reagent to produce compound (30).
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定 はなく、 例えば、 蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチルのよ うなエステル類；アセトン、 メチルェチルケトン、 ジェチルケトンのようなケ卜ン類；ジェ チルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジ才キサン、 ジメ卜キシェ タン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ァセトニトリル、 イソ ブチロニ卜リルのような二卜リル類；又は、 ホルムアミド、 N , N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセ卜アミド、 N—メチル一 2—ピロリドン、 N—メチルピロリジノン、 へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類であり得、 好適には、 テ卜ラヒドロフラ ンである。 The solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent. For example, esters such as ethyl ethyl formate, ethyl ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and getyl carbonate; acetone Ketones, such as methylethyl ketone, and methyl ethyl ketone; methyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxine Ethers such as tan and diethylene glycol dimethyl ether; nitritols such as acetonitrile and isobutyronitrile; or formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-1-pyrrolidone And amides such as N-methylpyrrolidinone and hexamethylphosphorotriamide, and preferably tetrahydrofuran.
使用される試薬は、 塩素、 臭素、 ヨウ素のようなハロゲン類；塩化スルフリル、 臭化スル フリルのようなハロゲン化スルフリル類；塩化銅 （1 1 )、 臭化銅 （1 1 )、 ヨウ化銅 （I I ) のよ うな銅ハロゲン化物； N-プロモアセ卜アミド、 M-クロロスクシンィミド、 1\1-プロモスクシン イミド、 N-ョードスクシンイミド、 のような N—ハロゲン化アミド若しくは N—ハロゲンィヒ イミド類であり得、 好適には、 N-プロモスクシイミドである。  The reagents used are halogens such as chlorine, bromine and iodine; halogenated sulfuryls such as sulfuryl chloride and sulfuryl bromide; copper chloride (11), copper bromide (11), copper iodide Copper halides such as (II); N-halogenated amides or N-halogenated amides such as N-promoacetamide, M-chlorosuccinimide, 1 \ 1-promosuccinimide, N-odosuccinimide It may be an imide, preferably N-promosuccinimide.
反応温度は、 溶媒、 出発原料、 試薬等により異なるが、 通常、 — 2 0乃至 1 0 0 °Cであり、 好適には、 0乃至 5 0 Cである。  The reaction temperature varies depending on the solvent, starting materials, reagents and the like, but is usually from −20 to 100 ° C., preferably from 0 to 50 ° C.
反応時間は、 溶媒、 出発原料、 試薬、 反応温度等により異なるが、 通常、 5分間乃至 3時 間であり、 好適には、 1 0分間乃至 1時間である。  The reaction time varies depending on the solvent, starting materials, reagents, reaction temperature and the like, but is usually 5 minutes to 3 hours, preferably 10 minutes to 1 hour.
反応終了後、 本工程の目的化合物は、 常法に従って反応混合物から単離される。 例えば、 反応混合物を減圧下に濃縮し、 反応混合物に水及び酢酸ェチルのような水と混和しない溶媒 を加えて、 目的化合物を抽出した後、. 有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を 用いて乾燥させた後、 溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。 得られた目的化 合物は、 必要に応じ、 常法、 例えば、 再結晶、 再沈殿又はシリカゲルカラムクロマ卜グラフ ィ一により、 更に精製することができる。 本工程の目的化合物は、 精製することなく次工程 の反応に用いることができる。  After completion of the reaction, the target compound of this step is isolated from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and a water-immiscible solvent such as water and ethyl acetate is added to the reaction mixture to extract the desired compound. The organic layer is washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate and the like. After drying using the agent, the target compound is obtained by distilling off the solvent. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or silica gel column chromatography. The target compound of this step can be used for the reaction of the next step without purification.
(T - 3工程）  (T-3 process)
T-3 工程は、 T-2 工程で得られる化合物 （3 0 ) と、 公知であるか、 又は、 公知の化合物 より容易に得られる化合物 （3 1 ) とを、 反応させて、 式 '（I ) において R'が式 （Ι ρ) に示 される複素環である化合物 （I P) を製造する工程である。  In the step T-3, the compound (30) obtained in the step T-2 is reacted with a known compound or a compound (31) which is easily obtained from a known compound to obtain a compound of the formula '( This is a step of producing a compound (IP) in which R 'in (I) is a heterocyclic ring represented by the formula (Ιρ).
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定 はなく、 例えば、 ベンゼン、 トルエンのような芳香属炭化水素類；メチレンクロリド、 クロ 口ホルム、 ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸 プロピル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチルのようなエステル類；ジェチルエーテル、 ジイソプロ ピルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ卜キシェタン、 ジエチレングリコー ルジメチルエーテルのようなエーテル類；ァセ卜二卜リル、 イソブチロニ卜リルのような二 卜リル類；メタノール、 エタノール、 イソプロパノールのようなアルコール類；又は、 ホル 厶アミド、 N， N—ジメチルホル厶アミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 N—メチル— 2 一ピロリドン、 N—メチルピロリジノン、 へキサメチルホスホロ卜リアミドのようなアミド 類であり得、 好適には、 N， N—ジメチルホルムアミドである。 The solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; methylene chloride, chloroform and dichloroethane Halogenated hydrocarbons such as: ethyl ester formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, getyl carbonate; acetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, diethylene glycol dimethyl ether Ethers such as acetic acid; nitriles such as acetate and isobutyronitrile; alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; Amides such as amides, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, and hexamethylphosphoritolamide. Is N, N-dimethylformamide.
反応温度は、 溶媒、 出発原料、 試薬等により異なるが、 通常、 2 0乃至 1 2 0 °Cであリ、 好適には、 2 0乃至 8 0 °Cである。  The reaction temperature varies depending on the solvent, starting materials, reagents and the like, but is usually 20 to 120 ° C, preferably 20 to 80 ° C.
反応時間は、 溶媒、 出発原料、 試薬、 反応温度等により異なるが、 通常、 1乃至 2 4時間 であり、 好適には、 1乃至 3時間である。  The reaction time varies depending on the solvent, starting materials, reagents, reaction temperature and the like, but is usually 1 to 24 hours, preferably 1 to 3 hours.
反応終了後、 本工程の目的化合物は、 常法に従って反応混合物から単離される。 例えば、 反応混合物を減圧下に濃縮し、 反応混合物に水及び酢酸ェチルのような水と混和しない溶媒 を加えて、 目的化合物を抽出した後、 有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を 用いて乾燥させた後、 溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。 得られた目的化 合物は、 必要に応じ、 常法、 例えば、 再結晶、 再沈殿又はシリカゲルカラムクロマ卜グラフ ィ一により、 更に精製することができる。  After completion of the reaction, the target compound of this step is isolated from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and a water-immiscible solvent such as water and ethyl acetate is added to the reaction mixture to extract the target compound. Then, the organic layer is washed with water and a drying agent such as anhydrous magnesium sulfate. After drying using, the solvent is distilled off to obtain the desired compound. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or silica gel column chromatography.
(U法） (U method)
(U- 1工程）  (U-1 process)
U-1 工程は、 公知であるか、 又は、 公知の化合物から容易に得られる化合物から、 A法乃 至 D 法によって得られる、 式 （I ) において A環上にニトロ基を有する化合物 （3 2 ) を還 元して、 化合物 （3 3 ) を製造する工程である。  Step U-1 is a step of preparing a compound having a nitro group on the A ring in the formula (I), which is obtained from a compound that is known or easily obtained from a known compound by Method A to Method D (3 This is a process to produce compound (33) by reducing (2).
U-1工程は、 E-2工程と同様の方法に従って行われる。  Step U-1 is performed according to a method similar to Step E-2.
(U-2工程）  (U-2 process)
U-2 工程は、 化合物 （3 3 ) と、 公知であるか、 又は、 公知の化合物から容易に得られる 化合物 （3 4 ) とを、 縮合剤の存在下又は非存在下、 反応させて、 式 （I ) において が— NHC0 (Rl b)基である化合物 （l q) を製造する工程である。 In the U-2 step, the compound (33) is reacted with a known compound or a compound (34) which is easily obtained from a known compound, in the presence or absence of a condensing agent, This is a step of producing a compound (lq) in which in the formula (I) is —NHC0 (R lb ) group.
U-2工程は、 Lが水酸基である場合は、 B- l a工程と同様の方法に従って、 Lが水酸基以外で ある場合には B- l b工程と同様の方法に従って行われる。 上記 A乃至 D法、 又は、 G法乃至 U法の各反応で得られた化合物が、 A環上に Rl a、 R'b及 び R の定義に示した C2-C7アルケニル基若しくは置換された C2- C7アルケニル基を有する場 合、 所望により、 ジヒドロキシル化反応により、 当該アルケニル基の炭素一炭素二重結合部 分に 2個の水酸基を導入することができる。 ジヒドロキシル化反応は、 Chem. Rev. , 1 980 年， 第 80巻， p. 1 87-21 3、 Chem. Rev. , 1 994年' 第 94巻' ρ· 2483-2547等に記載された方 法 （好適には、 0504を用いる方法） に従い行なうことができる。 The U-2 step is performed according to a method similar to the B-la step when L is a hydroxyl group, and according to a method similar to the B-lb step when L is other than a hydroxyl group. The compound obtained by each of the above-mentioned methods A to D, or the methods G to U is, on the ring A, a C 2 -C 7 alkenyl group represented by R la , R ′ b and R or a substituent. When the alkenyl group has a C 2 -C 7 alkenyl group, two hydroxyl groups can be introduced into the carbon-carbon double bond portion of the alkenyl group by a dihydroxylation reaction, if desired. The dihydroxylation reaction is described in Chem. Rev., 1980, Vol. 80, p. 1 87-213, Chem. Rev., 1994, Vol. 94, ρ · 2483-2547, etc. One Law (preferably, a method using 050 4) can be carried out in accordance with.
A法乃至 F 法で用いられる化合物 （4) において特定の構造を有する化合物 （4a) 及び (4b) は、 下記 V法又は W法に従って、 製造することができる。 A法乃び B法で用いられる 化合物 （2) は、 下記 X法に従って、 製造することができる。  Compounds (4a) and (4b) having a specific structure among compounds (4) used in Methods A to F can be produced according to the following Method V or Method W. Compound (2) used in Method A and Method B can be produced according to the following Method X.
(V法) (V method)
(V - 1工程）  (V-1 process)
V- 1工程は、  V-1 process is
(V-1a 工程） 公知であるか、 又は、 公知の化合物より容易に得られる化合物 （35) と、 へキサフル才ロアセ卜ン若しくはへキサフルォロアセ卜ン水和物の反応、 及び、  (Step V-1a) Reaction of compound (35), which is known or easily obtained from a known compound, with hexafluroacetone or hexafluoroacetone hydrate, and
(V - 1b 工程） V_la 工程に引き続いて必要に応じて行われる、 水酸基の保護反応、 若しく は、  (Step V-1b) Following the step V_la, if necessary, a protection reaction of a hydroxyl group, or
(V-1c工程） V-1a工程に引き続いて必要に応じて行われる、 水酸基の一 0(Rb)基への変換 反応、 (Step V-1c) A conversion reaction of a hydroxyl group to a 10 (R b ) group, which is carried out as necessary following the step V-1a,
により、 化合物 （4a) を製造する工程である。 Is a step of producing a compound (4a).
(V-1a工程）  (Process V-1a)
V-1a 工程は、 Bull. Acad. Sci. USSR Div. Chem. Sci. (Engl. Transl.), 1990 年， p.323-328、 又は、 国際公開第 00/54759号パンフレツ卜に記載された方法に従って行われる。  The V-1a process was described in Bull. Acad. Sci. USSR Div. Chem. Sci. (Engl. Transl.), 1990, p.323-328, or WO 00/54759 pamphlet. It is done according to the method.
(V - 1b工程）  (V-1b process)
V-lb 工程は、 必要に応じて水酸基の保護を行う工程であり、 その水酸基の保護基は、 好 適には、 メトキシメチル基， 2—メ卜キシェ卜キシメチル基、 2— （卜リメチルシリル） エト キシメチル基、テ卜ラヒドロビラニル基のようなアルコキシアルキル基；ベンジル基、 4ーメ 卜キシベンジル基のような置換されてもよいベンジル基；又は、 卜リイソプロビルシリル基、 t一プチルジメチルシリル基のような卜リアルキルシリル基であり、より好適には、 4ーメト キシベンジル基である。これら保護基の導入反応は、 Green, T, H. , Wuts, P. G. . , Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999 年， John Wiley & Sons, In に記載された方法に従って行うことができる。  The V-lb step is a step of protecting a hydroxyl group as necessary, and the protecting group of the hydroxyl group is preferably a methoxymethyl group, a 2-methoxyethoxymethyl group, or a 2- (trimethylsilyl) group. Alkoxyalkyl groups such as ethoxymethyl group and tetrahydroviranyl group; benzyl group which may be substituted such as benzyl group and 4-methoxybenzyl group; or triisoisopropylsilyl group and t-butyldimethylsilyl group And more preferably a 4-methoxybenzyl group. The introduction reaction of these protecting groups can be carried out according to the method described in Green, T, H., Wuts, P.G., Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999, John Wiley & Sons, In.
(V-lc工程)  (V-lc process)
V-1 c工程は、 必要に応じ、水酸基の一 0 (Rb)基への変換反応を行う工程である。 Step V-1c is a step of performing a conversion reaction of a hydroxyl group to one (R b ) group, if necessary.
V- 1c工程は、 G-1工程と同様の方法に従って行われる。  Step V-1c is performed according to a method similar to Step G-1.
(W法) (W-1工程） (W method) (W-1 process)
W - 1工程は、  W-1 process is
(W-1 a 工程） 公知であるか、 又は、 公知の化合物より容易に得られる化合物 （3 6) の ニトロ化反応、  (Step W-1a) Nitration of compound (36), which is known or easily obtained from a known compound,
(W-lb工程） 引き続く、 ニトロ基の還元反応、 及び、  (W-lb process) Subsequent reduction reaction of nitro group, and
(W-U 工程） ！N-1b 工程に引き続き必要に応じて行われる、 水酸基の保護反応、 若しくは、 (W-ld工程） W- lb工程に引き続き必要に応じて行われる、 水酸基の— 0(Rb)基への変換反 応、 (WU process)! A hydroxyl-protection reaction, which is performed as necessary following the N-1b step, or (W-ld step) A hydroxyl-to--0 (R b ) group, which is performed as necessary after the W-lb step, Conversion reaction,
により、 化合物 （4b) を製造する工程である。 Is a step of producing a compound (4b).
(W-1a及び W-1b工程)  (W-1a and W-1b process)
W-la及び W-lb工程は、 国際公開第 00/54759号パンフレツ卜の実施例 1 5に記載された 方法又はそれに準じた方法に従って行われる。  The W-la and W-lb steps are carried out according to the method described in Example 15 of WO 00/54759 pamphlet or a method analogous thereto.
^-1(；及び1«-1(1ェ程）  ^ -1 (; and 1 «-1 (about 1)
W-1c及び《Ι-ld工程は、 それぞれ、 V- 1b工程及び G-1工程に準じた方法に従って行われる。  The W-1c and << Ι-ld steps are performed according to the methods according to the V-1b step and the G-1 step, respectively.
(X法) (X method)
(X-1工程）  (Step X-1)
X-1 工程は、 公知であるか、 又は、 公知の化合物より容易に得ら†lるィ匕合物 （37) のヒ ドロキシイミノアセチル化反応、 及び、 引き続く得られた化合物のィサチン環化反応により、 化合物 （3 8) を製造する工程である。  Step X-1 is a step of conducting a hydroxyiminoacetylation reaction of a known compound or a compound easily obtained from a known compound (37), and a subsequent isatin ring reaction of the obtained compound. This is a step of producing compound (38) by a chemical reaction.
X-1 工程は、 Organic Synthesis Col lective Volume 1， ρ·.327、 Indian J. Chem. Sect. B， 1990 年， p.578-581、 J. Chem. Research (M)， 1993 年， ρ· 3155-3172、 J. Med. Chem. , 1993年, 第 36巻， p.733-746、 Synthesis, 1993年， .993 (1993)、 若しくは、 Synthetic Communication, 1994年， 第 24巻， ρ· 533-548に記載された方法、 又は、 それに準じた方法 に従って行われる。  The X-1 process is described in Organic Synthesis Collective Volume 1, ρ · 327, Indian J. Chem. Sect. B, 1990, p.578-581, J. Chem. Research (M), 1993, ρ · 3155-3172, J. Med. Chem., 1993, Vol. 36, p. 733-746, Synthesis, 1993, .993 (1993), or Synthetic Communication, 1994, Vol. 24, ρ · 533 This is performed according to the method described in -548 or a method analogous thereto.
(Χ-2工程）  (Χ-2 process)
Χ-2 工程は、 X- 1 工程で得られる化合物 （38) を酸化して、 化合物 （2) を製造するェ 禾王 C¾>¾0 Chi-2 step, X- 1 compound obtained in step (38) by oxidizing, E禾王C¾> ¾ 0 for producing compound (2)
X-2工程は、 J. Chem. Research (M)， 1993年， .3155-3172, J. Med. Chem., 1993年， 第 36巻， p.733-746、 若しくは、 Synthetic Communication, 1994年， 第 24卷， p.533-548 に記載された方法、 又は、 それに準じた方法に従って行われる。 本発明の一般式 （I) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルが、 医薬として用いられる場合には、 その目的に応じて他の医薬と併用して用いることができる。 そのような他の医薬は、 その目的に合致して、 所望の効果を示すものであれば特に限定はな く、 好適には、 HMG-CoA還元酵素阻害剤、 CETP阻害剤、 ACAT阻害剤、 アンジ才テンシン II 阻害剤、 コレステロール吸収阻害剤、 胆汁酸吸着イオン交換樹脂、 フイブラート系薬剤、 二 コチン酸誘導体、 及び、 利尿剤から成る群より選択される 1以上の医薬であり、 より好適に は、 HIHG-CoA還元酵素阻害剤、 CETP 阻害剤、 ACAT 阻害剤、 及び、 コレステロール吸収阻害 剤から成る群より選択される 1以上の医薬でぁリ、 最も好遒には、 HMG-CoA還元酵素阻害剤 である。 The X-2 process is described in J. Chem. Research (M), 1993, .3155-3172, J. Med. Chem., 1993, Vol. 36, p.733-746, or Synthetic Communication, 1994. , Vol. 24, p.533-548, or a method analogous thereto. When the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof is used as a medicine, it can be used in combination with another medicine depending on the purpose. Such other drugs are not particularly limited as long as they exhibit a desired effect in accordance with the purpose, and are preferably HMG-CoA reductase inhibitor, CETP inhibitor, ACAT inhibitor, At least one drug selected from the group consisting of angiotensin II inhibitor, cholesterol absorption inhibitor, bile acid-adsorbing ion exchange resin, fibrate, nicotinic acid derivative, and diuretic, and more preferably One or more drugs selected from the group consisting of HIHG-CoA reductase inhibitor, CETP inhibitor, ACAT inhibitor, and cholesterol absorption inhibitor, most preferably HMG-CoA reductase inhibitor Agent.
' 上記 HMG-CoA還元酵素阻害剤は、 HMG-CoA還元酵素阻害作用を有し、 医薬として用いられ 得るものであれば限定はなく、 例えば、 特開昭 57- 2240号公報 （米国特許第 4346227号明細 書） に記載された、 プラバス夕チン若しくは（+)-(3R，5R)-3，5-ジヒ ドロキシ -7- The HMG-CoA reductase inhibitor is not limited as long as it has HMG-CoA reductase inhibitory activity and can be used as a medicament. For example, JP-A-57-2240 (US Pat. No. 4,346,227) Pravasutin or (+)-(3R, 5R) -3,5-dihydroxy-7-
[(lS，2S，6S，8S，8aR)-6-ヒ ドロキシ -2-メチル- 8- [(S)-2-メチルブチリル才キシ] - l，2，6，7，8，8a-へキサヒドロ- 1-ナフチル]ヘプタン酸 一ナトリウム塩 （プラバスタチン ナトリウム）、 特開昭 57- 163374号公報 （米国特許第 4231938号明細書） に記載された (+)-[(lS, 2S, 6S, 8S, 8aR) -6-hydroxy-2-methyl-8-[(S) -2-methylbutyryl]]-l, 2,6,7,8,8a-hexahydro -1-naphthyl] heptanoic acid monosodium salt (pravastatin sodium), (+)-described in JP-A-57-163374 (US Pat. No. 4,231,938)
(1S，3R，7S，8S，8aR)-1，2，3，7，8，8a-へキサヒドロ- 3， 7-ジメチル -8-[2- [(2R， 4R)-テトラヒド 口- 4-ヒドロキシ -6-才キソ -2H-ピラン- 2-ィル]ェチル ]-1-ナフチル （S)-2-メチルブチレ一 卜 （口バス夕チン）、 特開昭 56-122375号公報 （米国特許第 4444784号明細書） に記載され た (+)-(1S, 3R, 7S， 8S， 8aR)-1， 2， 3， 7， 8， 8a-へキサヒドロ- 3, 7-ジメチル -8_[2-[(2R， 4R) -テト ラヒドロ- 4-ヒドロキシ- 6-才キソ -2H-ピラン- 2-ィル]ェチル ]-1-ナフチル 2， 2-ジメチルブ チレ一卜 (シンバス夕チン）、 特開昭 60-500015号公報 （米国特許第 4739073号明細書） に 記載された（±)- (3R*， 5S*， 6E)- 7-[3- (4-フルオロフェニル）-1-(1-メチルェチル）-1Η-インド ール -2-ィル] -3, 5-ジヒドロキシ -6-ヘプテン酸 （フルパスタチン）、 特開平 1-216974号公報(1S, 3R, 7S, 8S, 8aR) -1,2,3,7,8,8a-Hexahydro-3,7-dimethyl-8- [2-[(2R, 4R) -tetrahydrido-4- Hydroxy-6-ageoxo-2H-pyran-2-yl] ethyl] -1-naphthyl (S) -2-methylbutyrate (mouth bath), JP-A-56-122375 (US Pat. (4444784) (+)-(1S, 3R, 7S, 8S, 8aR) -1,2,3,7,8,8a-Hexahydro-3,7-dimethyl-8_ [2- [(2R, 4R) -tetrahydro-4-hydroxy-6-sixoxo-2H-pyran-2-yl] ethyl] -1-naphthyl 2,2-dimethylbutylene (simbasyltin), (±)-(3R *, 5S *, 6E) -7- [3- (4-fluorophenyl) -1- (1-) described in JP-A-60-500015 (U.S. Pat. No. 4,739,073). Methylethyl) -1Η-indole-2-yl] -3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid (flupastatin), JP-A-1-216974
(米国特許第 5006530 号明細書） に記載された（3R，5S，6E)-7-[4-(4-フルオロフ工ニル） -(3R, 5S, 6E) -7- [4- (4-fluorofurnyl)-described in US Pat. No. 5,0065,530.
2， 6-ジ- (1 -メチルェチル） -5-メ卜キシメチルピリジン- 3-ィル] -3， 5-ジヒドロキシ- 6-へプテ ン酸 （セリバスタチン）、 特開平 3- 58967号公報 （米国特許第 5273995号明細書） に記載さ れた（3R，5S)-7-[2- (4-フル才ロフエニル） -5-(1-メチルェチル）-3-フエニル -4-フエニルアミ ノカルボニル- 1H-ピロ一ル- 1-ィル] -3, 5-ジヒドロキシヘプタン酸 （アトルバスタチン）、 特 開平 1-279866号公報 （米国特許第 5854259号及び第 5856336号明細書） に記載された（E)-2,6-Di- (1-methylethyl) -5-methoxymethylpyridine-3-yl] -3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid (cerivastatin), JP-A-3-58967 ( (3R, 5S) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5- (1-methylethyl) -3-phenyl-4-phenylaminocarbonyl- described in US Pat. No. 5,273,955). [1H-pyrrol-1-yl] -3,5-dihydroxyheptanoic acid (atorvastatin), described in Japanese Patent Publication No. 1-279866 (US Pat. Nos. 5,854,259 and 5,856,336) -
3，5-ジヒドロキシ -7-〔4' -(4" -フル才ロフエニル） -2' -シクロプロピルキノリン- 3' -ィ ル ]_6-ヘプテン酸 （ピタバス夕チン）、 特開平 5- 178841号公報 （米国特許第 5260440号明細 書） に記載された (+) - (3R, 5S) -7- [4- (4-フル才口フエニル） -6 -ィソプロピル- 2- (N-メチル- N -メタンスルホニルァミノ）ピリミジン- 5-ィル] -3, 5-ジヒドロキシ- 6(E)-ヘプテン酸 （ロス バス夕チン）、 又は、 それらの薬理上許容される塩であり得、 好適には、 プラバス夕チン又 はプラバス夕チン ナトリウムである。 3,5-dihydroxy-7- [4 '-(4 "-furoiphenyl) -2'-cyclopropylquinoline-3'-yl] _6-heptenoic acid (pitavathine), JP-A-5-178841 (+)-(3R, 5S) -7- [4- (4-year-old phenyl) -6-isopropyl-2- (N-methyl-) described in US Pat. No. 5,260,440. N-methanesulfonylamino) pyrimidine-5-yl] -3,5-dihydroxy-6 (E) -heptenoic acid (rosuvastin) or a pharmacologically acceptable salt thereof. In addition, it is Pravas evening tin or Pravas evening tin sodium.
上記 CETP阻害剤は、 CETP阻害作用を有し、 医薬として用いられ得るものであれば限定は なく、 例えば、 国際公開第 00/17164号公報に記載された cis- 4- [(3， 5-ビス卜リフル才ロメ チルべンジル）メ卜キシカルボニルァミノ -2-ェチル -6-卜リフル才ロメチル- 3， 4-ジヒドロ- 2H-キノリン- 1-カルボン酸 ェチルエステル、 もしくは、 ェチル （2R，4S)-4-[[3，5-ビス (トリフル才ロメチル）ベンジル] (メトキシカルポニル）ァミノ] -2-ェチル -6- (トリフル才ロ メチル）- 3,4-ジヒドロキノリン- 1(2H)-カルボキシレート、 または、 国際公開第 98/035937 号公報、 特開平 11-49743号公報もしくは特開平 11-222428号公報に記載された 2-メチルチ 才プロピオン酸 S-[2-[1- (2-ェチルプチル）シクロへキサンカルボニルァミノ]フエニル]ェ ステルであり得る。  The CETP inhibitor is not limited as long as it has a CETP inhibitory effect and can be used as a medicament. For example, cis-4-[(3,5-) described in WO 00/17164 can be used. Bistriflu-l-methyl benzylyl) methoxycarbonylamino-2-ethyl-6-trifl-l-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-l-carboxylic acid ethyl ester or ethyl (2R, 4S) ) -4-[[3,5-Bis (trimethyl romethyl) benzyl] (methoxycarbonyl) amino] -2-ethyl-6- (trifluromethyl) -3,4-dihydroquinoline-1 (2H)- Carboxylate, or 2-methylthiopropionic acid S- [2- [1- (2- (2-methylthiopropionate) described in WO 98/035937, JP-A-11-49743 or JP-A-11-222428. [Ethyl butyl] cyclohexanecarbonylamino] phenyl] ester.
上記 ACAT阻害剤は、 ACAT阻害作用を有し、 医薬として用いられ得るものであれば限定は なく、 例えば、 国際公開第 92/09561 号パンフレットに記載された （土） 一 N— （1， 2— ジフエニルェチル） 一 2— （2—ォクチル才キシフエニル） ァセタミド、 米国特許第 The ACAT inhibitor is not limited as long as it has an ACAT inhibitory effect and can be used as a medicament. For example, (Sat) 1 N— (1, 2) described in WO92 / 09561 pamphlet — Diphenylethyl) 1- 2 — (2-octyl xyphenyl) acetamide, US Patent No.
5491172号明細書、 米国特許第 5633287号明細書、 米国特許第 6093719号明細書、 米国特許 第 6124309号明細書若しくは米国特許第 6143755号明細書に記載された、 2， 6—ビス （ 12,6-bis (1) described in US Pat. No. 5,491,172, US Pat. No. 5,633,287, US Pat. No. 6,093,719, US Pat. No. 6,124,309 or US Pat. No. 6,143,755.
—メチルェチル） フエニル N— [[2， 4， 6—卜リス （1—メチルェチル） フエニル] ァセチル] スルファメート、 米国特許第 5120738号明細書に記載された （1 S， 2 S) — 2—Methylethyl) phenyl N — [[2,4,6-tris (1-methylethyl) phenyl] acetyl] sulfamate, (1S, 2S) —2 described in US Pat. No. 5,207,838.
― [N— （2， 2—ジメチルプロピル） —N—ノニルカルバモイル] アミノシクロへキサン― [N— (2,2-dimethylpropyl) —N-nonylcarbamoyl] aminocyclohexane
— 1 —ィル 3— [N— （2， 2， 5， 5—テ卜ラメチル— 1， 3—ジ才キサン一 4一カル ポニル） ァミノ] プロビオネ一卜、 米国特許第 5990173号明細書に記載された （S) — 2' ，— 1 —yl 3— [N— (2,2,5,5-tetramethyl—1,3-dioxane-1-41-carbonyl) amino] probionet, described in US Pat. No. 5,990,173 The listed (S) — 2 ',
3 ' ， 5 ' 一トリメチルー 4 ' —ヒドロキシ— α—ドデシルチオ— α—フエ二ルァセタニリ ド、 米国特許第 5849732号明細書に記載された 2— [3— （ 2—シクロへキシルェチル） 一3 ', 5'-Trimethyl-4'-hydroxy-α-dodecylthio-α-phenylacetanilide, 2- [3- (2-cyclohexylethyl) yl described in US Pat. No. 5,849,732
3— (4—ジメチルァミノフエニル） ウレイド] 一 4—メトキシー 6— tert—プチルフエノ ール及びその塩酸塩、 国際公開第 96/26948号パンフレツ卜に記載された （一） —4— {(43- (4-Dimethylaminophenyl) ureido] 1-4-methoxy-6-tert-butyl phenol and its hydrochloride, which was described in WO 96/26948 pamphlet (1) —4— {(4
R, 5 R) 一 2— [3— (2， 6—ジイソプロピルフエニル） ウレイドメチル] 一 4， 5— ジメチル一 1， 3—ジ才キソラン— 2—ィル } フエニルフォスフェート及びそのモノナ卜リ ゥ厶塩、 欧州特許 0987254号明細書に記載された N— [2, 4—ビス （メチルチオ） 一 6— メチル— 3—ピリジル] — 2— [4— [2— （才キサゾロ [4， 5— b] ピリジン一 2—ィ ルチオ） ェチル] ピぺラジン— 1一ィル] ァセタミド、 米国特許第 5475130号明細書に記載 された N— (2， 6—ジイソプロピルフエニル） 一 2—テ卜ラデシルチオァセタミド、 米国 特許第 5733931 号明細書に記載された卜ランス一 1， 4—ビス [Π—シクロへキシルー 3 一 （4ージメチルァミノフエニル） ウレイド] メチル] シクロへキサン、 国際公開第 96/10559 号パンフレットに記載された Ί —ベンジル一 1一 [ 3— (ピラゾールー 3—ィ ル） ベンジル] 一 3— [ 2， 4一ビス （メチルチオ） 一 6—メチルピリジン— 3—ィル] ゥ レア、 米国特許第 5990150号明細書若しくは米国特許第 6127403号明細書に記載された、 N 一 （4， 6—ジメチルー 1一ペンチルインドリン— 7 Γル） —2， 2—ジメチルプロパン アミド、 米国特許第 6063806号明細書若しくは米国特許第 6200988号明細書に記載された、 N - ( 1 一才クチルー 5—カルポキシメチルー 4 , 6—ジメチルインドリン— 7—ィル） 一 2 , 2—ジメチルプロパンアミド及びその硫酸塩、 N— [ 4— （3 , 4—ジメチルフエ二 ル） 一 Ί , 4—ジァザシクロへキシル] 一 （2 E ) —3— ( 3， 5—ジメトキシ一 4一才クチ ル才キシフエニル） 一 2—プロペンアミド、 又はそれらの薬理上許容される塩であり得、 好 適には、 N— （1一才クチル— 5—カルボキシメチルー 4 , 6—ジメチルインドリン— 7— ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミド及びその硫酸塩である。 R, 5R) -1- [3- (2,6-diisopropylphenyl) ureidomethyl] -1,4-dimethyl-1-, 3-dioxolan-2-yl} phenylphosphate and its monona Trimium salt, N- [2,4-bis (methylthio) -1 6-methyl-3-pyridyl] —2- [4— [2 -— (xoxazolo [4] described in European Patent No. 0987254) , 5-b] Pyridine-12-ylthio) ethyl] piperazine-11-yl] acetamide, N- (2,6-diisopropylphenyl) 1-2- described in US Pat. No. 5,475,130. Tetradecylthioacetamide, USA Patent No. 5733931 describes trans-1,4-bis [Π-cyclohexyl-3- (4-dimethylaminophenyl) ureido] methyl] cyclohexane, WO 96/10559 pamphlet Ί—Benzyl-1- [3- (pyrazole-3-yl) benzyl] -13- [2,4-bis (methylthio) -1-6-methylpyridine-3-yl] ゥ Rare, U.S. Pat. No. 5,990,150 or U.S. Pat. No. 6,127,403, N- (4,6-dimethyl-11-pentylindoline-7%)-2,2-dimethylpropanamide, U.S. Pat. No. 6,063,806. N- (1 year old octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindoline-7-yl) -1,2,2-dimethylpropanamide and sulfate thereof described in US Pat. , N— [4— 3,4-Dimethylphenyl) 1,4-diazacyclohexyl]-(2E) —3- (3,5-dimethoxy-14-one-year-old xyphenyl) -12-propenamide, or their pharmacology And N- (1 year old octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindoline-7-yl) -1,2,2-dimethylpropanamide and its sulfuric acid. Salt.
上記アンジ才テンシン I I阻害剤は、 アンジ才テンシン I I阻害作用を有し、 医薬として用 いられる得るものであれば限定はなく、 例えば、 欧州特許出願公開第 04591 36号明細書若し くは欧州特許出願公開第 0520423 号明細書に記載された、 カンデサルタン若しくは 2-エト キシ -1 - [p- (0-1 H-テ卜ラゾール -5-ィルフェニル）ベンジル] -7-ベンズィミダゾールカルポン 酸 1- (シクロへキシル才キシ力ルポニル才キシ）ェチルエステル （カンデサルタン シレキ セチル）、 国際公開第 91/14679号パンフレツ卜に記載された 2-n-ブチル -4-スピロシクロべ ンタン- 1 - [( (2' -テトラゾール -5-ィル）ビフエニル -4-ィル）メチル] -2-ィミダゾリン- 5-才ン The angiotensin II inhibitor is not limited as long as it has angiotensin II inhibitory activity and can be used as a medicament.For example, European Patent Application Publication No. Candesartan or 2-ethoxy-1- [p- (0-1H-tetrazol-5-ylphenyl) benzyl] -7-benzimidazole carbone described in Patent Application Publication No. 0520423 Acid 1- (cyclohexyl-sulfonyl) -ethyl ester (candesartan cilexetil), 2-n-butyl-4-spirocyclopentane-1-[(described in WO 91/14679 pamphlet (2'-Tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -2-imidazoline-5-year
(ィルベサルタン）、 特開平 5-78328号公報 （米国特許第 5459148号明細書） に記載された、 才ルメサルタン若しくは（5-メチル -2-ォキソ- 1， 3 -ジ才キソレン- 4-ィル）メチル 4-0-ヒ ドロキシ -トメチルェチル) -2-プロピル- 1- [[2' - (1H-テ卜ラゾール -5-ィル）ビフ工ニル- 4-ィ ル]メチル]イミダゾール- 5-カルボキシレー卜 （オルメサルタン メドキソミル）、 特開平 5 - 320139号公報に記載された 2-プロピル- 8-ォキソ -1-[(2' - (1H-テ卜ラゾール- 5-ィル）ビフ ェニル -4-ィル）メチル ] -4， 5， 6, 7-テ卜ラヒドロシクロヘプトイミダゾール （ブラ卜サルタ ン）、 欧州特許出願公開第 0502314号明細書に記載された 4' - [( 1 , 4 ' -ジメチル -2' -プロピ ル [ 2， 6 ' -b i -1H-ベンズイミダゾ一ル] - 1 ' -ィル）メチル ] - [1， 1 ' -ビフエ二ル] - 2-カルボン酸(Ilbesartan), described in JP-A-5-78328 (U.S. Pat. No. 5,459,148), and prepared from mesultan or (5-methyl-2-oxo-l, 3-dihexolen-4-yl). Methyl 4-0-hydroxy-tomethylethyl) -2-propyl-1-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) bifuconyl-4-yl] methyl] imidazole-5-carboxy Rate (olmesartan medoxomil), 2-propyl-8-oxo-1-[(2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-) described in JP-A-5-320139. Yl) methyl] -4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazole (bratosartan), 4 '-[(1,4) described in EP-A-0502314. '-Dimethyl-2'-propyl [2,6'-bi-1H-benzimidazole] -1'-yl) methyl]-[1,1'-biphenyl] -2-carboxylic acid
(テルミサルタン）、 欧州特許出願公開第 0443983号明細書に記載された（S) -N-バレリル - fj-(Telmisartan), (S) -N-valeryl-fj- described in EP 0443983 A1
([2' - (1H-テ卜ラゾール -5-ィル）ビフエニル -4-ィル]メチル）バリン （バルサルタン）、 欧州 特許出願公開第 0403159号明細書に記載された、 ェプロサルタン若しくは 3-[1 - (4-カルボ キシフエニルメチル） -2- n-プチルイミダゾ一ル- 5-ィル] -2-チェニルメチル -2-プロペン酸 メタンスルホネー卜 (ェプロサルタン メシレー卜）、 欧州特許出願公開第 0253310号明細 書若しくは欧州特許出願公開第 051 1767号明細書に記載された、 口サルタン若しくは 2-ブ チル -4-クロロ-卜 [[2' - (1H-テ卜ラゾール- 5-ィル） - [1， 1 ' -ビフエニル] -4-ィル]メチル] - 1 H - イミダゾール- 5 -メタノール 一カリウム塩 （口サルタン カリウム）、 又は、 それらの薬理 上許容される塩でぁリ得、 好適には、 才ルメサルタン又はオルメサルタン メドキソミルで ある。 ([2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl) valine (valsartan), eprosartan or 3- [described in European Patent Application No. 0403159 1- (4-carboxyphenylmethyl) -2-n-butylimidazol-5-yl] -2-thenylmethyl-2-propenoic acid Methanesulfonate (eprosartan mesylate), described in EP-A-0 253 310 or EP-A- 051 1767, is oral sultan or 2-butyl-4-chloro- [ 2 '-(1H-Tetrazol-5-yl)-[1,1'-biphenyl] -4-yl] methyl] -1H-imidazole-5-methanol monopotassium salt (mouth sultan potassium), Alternatively, it can be obtained with a pharmacologically acceptable salt thereof, and is preferably lumesartan or olmesartan medoxomil.
上記コレステロール吸収阻害剤は、 消化管からの食餌性コレステロールの吸収を阻害する 作用を有し、 医薬として用いられ得るものであれば限定はなく、 例えば、 1 — ( 4—フル才 口フエニル） 一 3 ( R ) - [ 3— ( 4—フル才ロフエニル） 一 3 ( S ) —ヒドロキシプロピ ル] — 4 ( S ) — （4ーヒドロキシフエニル） 一 2—ァゼチジノン （ェゼチマイブ） であり 得る。  The cholesterol absorption inhibitor has an action of inhibiting the absorption of dietary cholesterol from the gastrointestinal tract, and is not limited as long as it can be used as a medicine. For example, 1- (4-full-age phenyl) 3 (R)-[3- (4-furofilophenyl) -13 (S) -hydroxypropyl] -4 (S)-(4-hydroxyphenyl) -12-azetidinone (ezetimibe).
上記胆汁酸吸着イオン交換樹脂は、 コレステロールの体外排泄経路である胆汁酸の排泄を 増加させる作用を有し、 医薬として用いられ得るものであれば限定はなく、 例えば、 コレス チラミン、 コレスチミドまたは塩酸コレセベラ厶であり得る。  The bile acid-adsorbed ion exchange resin has an action of increasing the excretion of bile acid, which is a cholesterol excretion pathway, and is not limited as long as it can be used as a medicament. May be
上記フィブラー卜系薬剤は、 医薬として用いられ得るものであれば限定はなく、 例えば、 クロフィ ラート、 クリノフイブラート、 ベザフィブラー卜、 フエノフイブラー卜、 または、 ゼ厶フイブラー卜であり得る。  The fibrate-based drug is not limited as long as it can be used as a medicament, and may be, for example, clofilate, clinofibrate, bezafibrate, phenofibrate, or zemfibrate.
上記ニコチン酸誘導体は、 医薬として用いられ得るものであれば限定はなく、 例えば、 二 セリ卜ロールまたはニコモールであり得る。  The nicotinic acid derivative is not particularly limited as long as it can be used as a medicament, and may be, for example, diseritolol or nicomol.
上記利尿剤は、 利尿作用を有し、 医薬として用いられ得るものであれば限定はなく、 例え ば、 クロ口チアジド、 ヒドロクロ口チアジド、 フロセミド、 ピレタニド （p i re tan i de)、 又 は、 ァゾセミド （azos em i de) であり得る。  The diuretic is not limited as long as it has a diuretic effect and can be used as a medicament. For example, Clothiazide, Hydroclothiazide, Furosemide, Piretanide (piretanide), or Azosemide (Azos em i de).
本発明の一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルを、 上記疾患の治療薬又は予防薬として使用する場合には、 一般式 （I ) で表される化合物又は その薬理学上許容される塩若しくはエステルを、 それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容さ れる、 賦形剤、 希釈剤等と混合し、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤若しくはシロップ剤等 の剤形で経口的に、 又は、 注射剤、 坐剤、 貼付剤若しくは外用剤等の剤形で非経口的に、 投 与することができる。  When the compound of the present invention represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof is used as a therapeutic or prophylactic agent for the above-mentioned diseases, the compound represented by the general formula (I) Or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof, or a mixture thereof with an appropriate pharmacologically acceptable excipient, diluent, etc., to produce tablets, capsules, granules, powders, syrups, etc. It can be administered orally in parenteral dosage form or parenterally in dosage forms such as injections, suppositories, patches or external preparations.
これらの製剤は、 賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壊剤、 乳化剤、 安定剤、 矯味矯臭剤、 希釈 剤等の添加剤を用いて、 周知の方法で製造される。  These preparations are produced by a known method using additives such as excipients, lubricants, binders, disintegrants, emulsifiers, stabilizers, flavoring agents, diluents and the like.
賦形剤は、 例えば、 有機系賦形剤又は無機系賦形剤であり得る。 有機系賦形剤は、 例えば、 乳糖、 白糖、 葡萄糖、 マンニトール、 ソルビトールのような糖誘導体； トウモロコシデンプ ン、 馬鈴薯デンプン、 α化澱粉、 デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのよう なセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又は、 プルランであり得る。 無機系賦 形剤は、 例えば、 軽質無水珪酸、 合成珪酸アルミニウム、 珪酸カルシウム、 メタ珪酸アルミ ン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシ ゥ厶のような炭酸塩；又は、 硫酸カルシウムのような硫酸塩であり得る。 Excipients can be, for example, organic or inorganic excipients. Organic excipients include, for example, lactose, sucrose, glucose, sugar derivatives such as mannitol, sorbitol; corn starch Starch derivatives such as starch, potato starch, pregelatinized starch and dextrin; cellulose derivatives such as crystalline cellulose; gum arabic; dextran; or pullulan. Examples of the inorganic excipient include silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate, and magnesium metasilicate aluminate; phosphates such as calcium hydrogen phosphate; and carbonates such as calcium carbonate. Or a sulfate such as calcium sulfate.
滑沢剤は、 例えば、 ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、 ステアリン酸マグネシウム のようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ ； ビーズワックス、 ゲイ蠟のような ワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸； 安息香酸ナトリウム； Dし一口イシン；ラウリル硫酸ナトリウム、 ラウリル硫酸マグネシゥ 厶のようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、 珪酸水和物のような珪酸類；又は、 上記澱粉誘導体 であり得る。  Lubricants include, for example, stearic acid; metal stearate such as calcium stearate and magnesium stearate; talc; colloidal silica; beeswax; waxes such as gay; boric acid; adipic acid; Sulfate; glycol; fumaric acid; sodium benzoate; D-one-isocyanate; lauryl sulfate such as sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate; silicic acids such as silicic anhydride and silicic acid hydrate; Can be
結合剤は、 例えば、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロー ス、 ポリビニルピロリドン、 ポリエチレングリコール、 又は、 上記賦形剤に記載された誘導 体であり得る。  The binder can be, for example, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, or a derivative described in the above excipients.
崩壊剤は、 例えば、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 カルボキシメチルセルロー ス、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 内部架橋カルボキシメチルセルロースナ卜リ ゥ厶のようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、 カルボキシメチルスターチナ 卜リウ厶のような化学修飾されたデンプン ·セルロース誘導体；又は、 架橋ポリビニルピロ リドンであり得る。  Disintegrants include, for example, low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, cellulose derivatives such as internally crosslinked carboxymethylcellulose sodium; carboxymethylstarch, carboxymethylstarch sodium and the like. Or chemically modified starch / cellulose derivatives; or cross-linked polyvinyl pyrrolidone.
乳化剤は、 例えば、 ベントナイ卜、 ビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシゥ 厶、 水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナ卜リウ厶、 ステアリン酸力 ルシゥ厶のような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニゥ厶のような陽イオン界面活性 剤；又は、 ポリオキシエチレンアルキルエーテル、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸ェ ステル、 ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤であり得る。  Emulsifiers include, for example, colloidal clays such as bentonite and veegum; metal hydroxides such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; anionic interfaces such as sodium lauryl sulfate and sodium stearate. An activator; a cationic surfactant such as benzalkonium chloride; or a nonionic surfactant such as polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, or sucrose fatty acid ester.
安定剤は、 例えば、 メチルパラベン、 プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸 エステル類；クロロブタノール、 ベンジルアルコール、 フエニルエチルアルコールのような アルコール類；塩化ベンザルコニゥ厶；フエノール、 クレゾールのようなフエノール類；チ メロサール；デヒドロ酢酸；又は、 ソルビン酸であり得る。  Stabilizers include, for example, parahydroxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol and cresol; Merosal; dehydroacetic acid; or sorbic acid.
矯味矯臭剤は、 例えば、 通常使用される、 甘味料、 酸味料、 香料等であり得る。  Flavoring agents can be, for example, commonly used sweeteners, sour agents, flavors and the like.
一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルの投与量は、 疾患、 患者の年齢等により異なるが、 経口投与の場合には、 "I回当り下限 1 mg (好適には、 The dosage of the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof varies depending on the disease, the age of the patient, and the like. Preferably,
3 0 mg)、 上限 2 0 0 O mg (好適には、 1 5 0 O mg) を、 静脈内投与の場合には、 1回当り JP2004/013268 下限 0. 5mg (好適には、 5mg；)、 上限 5 00 mg (好適には、 25 0mg) を成人に対して、 1 日当リ 1乃至 6回、 疾患及びその症状に応じて投与することが望ましい。 本発明の一般式 （I) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルは、 LXR に対して優れた結合活性を有する。 また、 本発明の一般式 （I) で表される化合物又は その薬理上許容される塩若しくはエステルは、 吸収、 体内分布、 血中半減期等の点で、 優れ た体内動態的性質を有し、 腎臓、 肝臓、 及び他の臓器に対する毒性も低い。 従って、 本発明 の一般式 （I) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルは、 温血動 物用、 好適には、 ヒト用の医薬として有用である。 一般式 （1) で表される化合物又はその 薬理上許容される塩若しくはエステルは、 特に、 動脈硬化症 （以下に示す疾患に起因する動 脈硬化症を含む）；ァテローム性動脈硬化症；糖尿病に起因する動脈硬化症；高脂血症；脂 質関連疾患；慢性関節リューマチ、 骨関節炎、 アレルギー性疾患、 喘息、 敗血症、 乾癬、 骨 粗鬆症のような、 炎症性サイトカインにより引き起こされる疾患である炎症性疾患；全身性 エリ卜マ! ^一デス、 潰瘍性大腸炎、 クローン病のような自己免疫疾患；虚血性心疾患、 心不 全のような心血管性疾患；脳血管性疾患；腎疾患；糖尿病；網膜症、 腎症、 神経症、 冠動脈 疾患のような糖尿病合併症；肥満；腎炎；肝炎；癌；又は、 アルツハイマー病；好適には、 動脈硬化症、 ァテローム性動脈硬化症、 糖尿病に起因する動脈硬化症、 高脂血症、 脂質関連 疾患、 炎症性サイ卜力インにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、 又は、 糖尿病；最 も好適には、 動脈硬化症の治療及び/"又は予防のための医薬として有用である。 30 mg), upper limit 200 mg (preferably 150 mg) per dose in case of intravenous administration JP2004 / 013268 Lower limit 0.5 mg (preferably 5 mg;) upper limit 500 mg (preferably 250 mg) for adults 1 to 6 times a day, depending on the disease and its symptoms It is desirable to administer. The compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof has excellent binding activity to LXR. Further, the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof has excellent pharmacokinetic properties in terms of absorption, biodistribution, blood half-life and the like. Low toxicity to kidneys, liver, and other organs. Therefore, the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof of the present invention is useful as a medicament for warm blood animals, preferably for humans. The compound represented by the general formula (1) or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof is, in particular, atherosclerosis (including arteriosclerosis caused by the following diseases); atherosclerosis; Diseases caused by inflammatory cytokines such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis, allergic diseases, asthma, sepsis, psoriasis, osteoporosis, etc. Certain inflammatory diseases; systemic erythroma! ^ Autoimmune diseases such as death, ulcerative colitis, Crohn's disease; cardiovascular diseases such as ischemic heart disease and heart failure; cerebrovascular diseases; Diabetic complications such as retinopathy, nephropathy, neuropathy, coronary artery disease; obesity; nephritis; hepatitis; cancer; or Alzheimer's disease; preferably arteriosclerosis, atherosclerosis, Diabetes Disease-induced arteriosclerosis, hyperlipidemia, lipid-related disease, inflammatory disease caused by inflammatory site-induced disease, or diabetes; most preferably, treatment of arteriosclerosis and / or "Or useful as a medicament for prevention.
以下、 実施例、 試験例及び製剤例を挙げて、 本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明の範 囲は、 これらに限定されるものではない。  Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, Test Examples and Formulation Examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.
(実施例 1 ) (Example 1)
2—ベンジルー 6— （2—ヒドロキシエトキシ） — 3— {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ — 1 ーヒドロキシ— 1 — (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) 一キナゾ リノン （例示化合物番号： 2— 3 6 2)  2—Benzyl-6— (2-hydroxyethoxy) — 3— {4— [2,2,2-trifluro-1--1-hydroxy-1— (trifluromethyl) ethyl] phenyl] —4 (3 H) 1-quinazolinone (Exemplary compound number: 2-3 6 2)
( 1 ) 水冷した、 5—ヒドロキシアントラニル酸 （32 g， 209 mm o I ) のメ夕ノール (1) Water-cooled 5-hydroxyanthranilic acid (32 g, 209 mm o I) methanol
(3 00m l ) 懸濁液に、 濃硫酸 （2 0m l ) を加え、得られた混合物を 1 4時間加熱還流 した。室温に冷却後、 反応液を氷水にあけ、 酢酸ェチル （50 0 m l ) で 2度抽出した。有機 層を飽和食塩水で洗浄して、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下にて濃縮して得ら れた残査をカラムクロマトグラフィー [充填剤：富士シリシァ化学、化学修飾シリカゲル(300 ml) To the suspension was added concentrated sulfuric acid (20 ml), and the resulting mixture was heated to reflux for 14 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was poured into ice water and extracted twice with ethyl acetate (500 ml). The organic layer is washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue obtained is subjected to column chromatography [filler: Fuji Silica Chemical, chemically modified silica gel]
(N H-D 1 02 0) 、溶出溶媒：酢酸ェチル、 及び、 酢酸ェチル /テトラヒドロフラン = 1 1 ] にて精製し、 淡褐色固体の 5—ヒドロキシアントラニル酸メチル （25 g， 収率 7 3%) を得た。 (N HD 102 0), elution solvent: ethyl acetate, and ethyl acetate / tetrahydrofuran = 11] to give light brown solid methyl 5-hydroxyanthranilate (25 g, yield 73%).
(2) 実施例 1 (1 ) で得られた 5—ヒドロキシアントラニル酸メチル （2 6 g， 1 56m m o I ) , 2— (2—プロモェトキシ） テトラヒドロ一 2 Η—ピラン （48.7 g， 233 m m o I )、 及び、 炭酸セシウム （9 8 g， 3 0 0 mm o I ) のァセ卜二卜リル （7 50 m (2) Methyl 5-hydroxyanthranilate (26 g, 156 mmol) obtained in Example 1 (1), 2- (2-promoethoxy) tetrahydro-1-pyran (48.7 g, 233 mmo I) ) And cesium carbonate (98 g, 300 mmo I)
I ) 溶液を、 5 CTCにて 6時間撹拌した。 反応液を濃縮して、 残渣を酢酸ェチルと水に分配 し、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した後、 減圧下にて濃縮して得られた残査をシリカゲルカラ厶クロマ卜グラフィー （溶 出溶媒：酢酸ェチル） にて精製し、 淡褐色油状物 （55. 5 g) を得た。 これをメタノールI) The solution was stirred at 5 CTC for 6 hours. The reaction solution was concentrated, the residue was partitioned between ethyl acetate and water, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluting solvent: ethyl acetate). A pale brown oil (55.5 g) was obtained. This is methanol
(500m I ) に溶解し、 水酸化ナトリウム （1 4. 0 g, 350 mm o I ) の水溶液 （ 2 00m l ) を加え、 室温で 3日間撹拌した。 減圧下にてメタノールを留去した後、 溶液を 1 N—塩酸を用いて p H約 5に調整し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下にて濃縮して、 得られた残査にジイソプロピル エーテルを加えて沈殿した粗結晶を濾取した。 これを酢酸ェチル—n-へキサンから再結晶し て、 淡褐色結晶の 2—ァミノ一 5— [2 - (テ卜ラヒドロー 2 H—ピラン— 2—ィル才キ シ） エトキシ] 安息香酸 （2 7. 2 g, 収率 62 %) を得た。 (500 ml), an aqueous solution (200 ml) of sodium hydroxide (14.0 g, 350 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. After methanol was distilled off under reduced pressure, the solution was adjusted to pH about 5 using 1 N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and diisopropyl ether was added to the obtained residue, and the precipitated crude crystals were collected by filtration. This was recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to give light brown crystals of 2-amino-5- [2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) ethoxy] benzoic acid ( 27.2 g, yield 62%).
(3) 実施例 (2) で得られた 2—アミノー 5— [2— （テトラヒドロー 2 H—ピラン— 2—ィル才キシ） ェ卜キシ] 安息香酸 （3. 0 9 g, 1 1 . 0 mm 0 I )、 フエニル酢酸 (3) 2-Amino-5- [2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) ethoxy] benzoic acid obtained in Example (2) (3.09 g, 11.1 g). 0 mm 0 I), phenylacetic acid
(1. 50 g, 1 1. 0mm o l )、 及び、 卜リフエニルホスフアイ卜 （2. 88m l , 1 1. Ommo I ) のピリジン （Ί 5m I ) 溶液を、 1 00 °Cにて 2時間撹拌し、 2— （4— ァミノフエ二ル） 一 1， 1， 1， 3, 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （2. 5 9 g, 1 0. Ommo 1 ) を加えて、 さらに同温度で 3時間攪拌した。 反応液を濃縮して、 酢酸ェチルに溶解し、 有機層を 2 N—塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 及び、 飽 和食塩水で順次洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下にて濃縮した。 得られ た残査をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一 （溶出溶媒： n-へキサンノ酢酸ェチル =2ノ 1 ) にて精製し、 無色固体の 2—べンジルー 6— [2- (テ卜ラヒドロー 2 H—ピラン— 2 一ィル才キシ） エトキシ] —3— {4一 [2, 2， 2—トリフルオロー 1 ーヒドロキシー 1 ― (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン （2. 64 g, 収率 4 2%) を得た。 酢酸ェチルー n-へキサンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た。 tn 187 °C. (1.50 g, 11.0 mmol) and a solution of triphenylphosphite (2.88 ml, 11.Ommo I) in pyridine (Ί5 ml) were added at 100 ° C. for 2 hours. Stir for 2 hours, add 2- (4-aminophenyl) 1-1,1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (2.59 g, 10.0 Ommo 1) and add the same. Stirred at temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated, dissolved in ethyl acetate, and the organic layer was washed successively with 2N hydrochloric acid, water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and then dried under reduced pressure. And concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexaneethyl acetate = 2 ノ 1) to give a colorless solid of 2-benzyl-6- [2- (tetrahydro-2H). —Pyran—2 yl ethoxy) ethoxy] —3— {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1 -— (trifluromethyl) ethyl] phenyl] —4 (3 H) -quinazolinone (2.64 g, yield 42%). Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave colorless prism crystals. tn 187 ° C.
IR (KBr)： v„x 3249， 1681, 1592, 1490， 〗365， 〗270， 1196, 1140, 935 cm'1. IR (KBr): v „ x 3249, 1681, 1592, 1490,〗 365,〗 270, 1196, 1140, 935 cm ' 1 .
Ή-N R (400MHz, CDCI3)： δ 7.75 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.66 (1H， d， J = 3.2 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.8, 3.2 Hz), 7.15-7.06 (3H, m)， 6.96 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.69 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.73 (1H， t， J = 2.8 Hz), 4.46 (1H， s)， 4.28 (2H， m), 4.11 (1H, dt, J = 11.0, 4.4 Hz), 3.91 (2H, m) , 3.89 (2H， s)， 3.55 (1H， m)， 1.85—1.55 (6H， in). Ή-NR (400MHz, CDCI 3 ): δ 7.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.66 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.8, 3.2 Hz), 7.15-7.06 (3H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.69 (2H , d, J = 7.2 Hz), 4.73 (1H, t, J = 2.8 Hz), 4.46 (1H, s), 4.28 (2H, m), 4.11 (1H, dt, J = 11.0, 4.4 Hz), 3.91 (2H, m), 3.89 (2H, s), 3.55 (1H, m), 1.85-1.55 (6H, in).
FABMS (m/z)： 623 ([細 ]+). FABMS (m / z): 623 ([fine] + ).
Anal, calcd. for C31H28F6N205 ： C， 59.81； H, 4.53; N, 4.50; found: C, 59.68; H, 4.50; N， 4.46. . Anal, calcd for C 31 H 28 F 6 N 2 0 5: C, 59.81; H, 4.53; N, 4.50; found: C, 59.68; H, 4.50; N, 4.46.
(4) 実施例 1 (3) で得られた 2—ベンジル— 6— [2— (テ卜ラヒドロ— 2 H—ピラン —2—ィルォキシ） ェ卜キシ] — 3— {4— [2， 2， 2—卜リフル才ロ— 1ーヒドロキシ - 1 - (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （2. 1 1 g, 3. 3 9mmo I ) のメタノール溶液 （4 Om I ) に、 室温にて、 p—トルエンスルホ ン酸 '一水和物 （32. 3 mg, 0. 1 7 mm 0 I ) を加えて、 ー晚撹拌した。 反応液を濃 縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： n-へキサンノ酢酸 ェチル = 1 1 ) にて精製し、 無色固体の標記化合物 （1. 3 9 g, 収率 76%) を得た。 酢酸ェチルーメタノールから再結晶して、 無色プリズ厶晶を得た。  (4) 2-benzyl-6- [2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) ethoxy] obtained in Example 1 (3) —3— {4— [2,2 , 2-triflurino-1-hydroxy-1- (trimethyllmethyl) ethyl] phenyl} —4 (3H) —quinazolinone (2.11 g, 3.39mmoI) in methanol ( To 4 Om I), p-toluenesulfonic acid 'monohydrate (32.3 mg, 0.17 mm O I) was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature. The residue obtained by concentrating the reaction solution was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexaneethyl acetate = 11) to give the title compound as a colorless solid (1.39 g, yield). 76%). Recrystallization from ethyl acetate-methanol gave colorless prism crystals.
mp 219-220 °C. mp 219-220 ° C.
IR (KBr)： vma% 3263, 1679, 1592， 1491, 1365, 1271, 1215， 1108, 936 cnf'. IR (KBr): v ma% 3263, 1679, 1592, 1491, 1365, 1271, 1215, 1108, 936 cnf '.
'H -剛 R (400MHz, CDC 13): δ 7.76 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.70 (2H, d， J = 8.0 Hz),'H - Tsuyoshi R (400MHz, CDC 1 3) : δ 7.76 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.0 Hz),
7.65 (1H, d， J = 2.8 Hz)， 7.46 (1H， dd, J = 8.8, 3.2 Hz), 7.15-7.06 (3H, m) , 6.997.65 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.8, 3.2 Hz), 7.15-7.06 (3H, m), 6.99
(2H， d， J = 8.8 Hz), 6.70 (2H， d， J = 7.2 Hz), 4.21 (2H， t， J = 4.4 Hz)， 4.02 (2H, q， J = 4.4 Hz), 3.97 (1H, s) , 3.90 (2H， s) . (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.70 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.21 (2H, t, J = 4.4 Hz), 4.02 (2H, q, J = 4.4 Hz), 3.97 (1H , s), 3.90 (2H, s).
FABMS (m/z)： 539 ([■]+)·  FABMS (m / z): 539 ([■] +) ·
FABHRMS (tn/z)： calcd. for C26H20F 04 ([ + a]+): 561.1225; found: 561.1254. . FABHRMS (tn / z): calcd for C 26 H 20 F 0 4 ([+ a] +): 561.1225; found: 561.1254.
Anal, calcd. for C26H20F6N204 ： C， 58.00; H， 3.74; N, 5.20; found: C， 57.91； H, 3.53;, . Anal, calcd for C 26 H 20 F 6 N 2 0 4: C, 58.00; H, 3.74; N, 5.20; found: C, 57.91; H, 3.53 ;,
N， 5.16. N, 5.16.
(実施例 2 ) (Example 2)
2—ベンジル一 6— （2—ヒドロキシェ卜キシ） 一 3— {2—メチルー 4— [2, 2, 2— 卜リフル才ロ— 1—ヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 6— 3 28)  2-benzyl-1 6- (2-hydroxyethoxy) -1 3- {2-methyl- 4- [2,2,2-trifluro-1--1-hydroxy-11- (trimethyllomethyl) ethyl] phenyl } I-4 (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 6-28)
(Ί ) ο-卜ルイジン （7 5. 8 1 g, 7 07mmo l )、 へキサフルォロアセトン · 3水 和物 （1 5 8. 8 g, 7 2 2 mm 0 I )、 及び、 p—トルエンスルホン酸 （ 1. 3 9 g， 7. 3 1 mm o I ) の混合物を 1 3 0°Cの油浴中にて 1 8時間撹拌した。 反応液を室温に冷却後、 酢酸ェチルに溶解し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 及び、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチルー n-へキサンより再結 晶して、 淡紫色粉末の 2— （4—アミノー 3—メチルフエニル） 一 Ί， Ί , 1， 3， 3， 3 一へキサフルオロー 2—プロパノール （1 0 2. 9 g, 収率 5 3 %) を得た。 (Ί) ο-toluidine (75.81 g, 707 mmol), hexafluoroacetone-3 hydrate (158.88 g, 722 mm0I), and p —Toluenesulfonic acid (1.39 g, 7. The mixture (31 mm o I) was stirred in a 130 ° C. oil bath for 18 hours. After the reaction solution was cooled to room temperature, it was dissolved in ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to give a pale purple powder of 2- (4-amino-3-methylphenyl) -1-Ί, Ί, 1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (10.2.9 g, yield 53%).
(2) 実施例 1 (3) と同様にして、 5—ヒドロキシアントラニル酸 （3. 1 4 g, 2 0. 5 mm o I )， フエニル酢酸 （2. 7 5 g, 2 0. 2 mm o l )、 卜リフエニルホスファイト (2) In the same manner as in Example 1 (3), 5-hydroxyanthranilic acid (3.14 g, 20.5 mmoI) and phenylacetic acid (2.75 g, 20.2 mmol) ), Trifenyl phosphite
(6. 3 0 m l， 2 0. 3 mm o l )、 及び、 実施例 2 ( 1 ) で得られた 2— （4—ァミノ — 3—メチルフエニル） 一 1， 1， 1， 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール (7. 4 7 g, 2 7. 3 mm o I ) から、 無色固体の 2—ベンジルー 6—ヒドロキシー 3— { 2—メチルー 4一 [2， 2, 2—トリフルオロー Ί—ヒドロキシ一 1一 （卜リフル才ロメ チル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン (5. 1 0 g, 収率 5 0 %) を得た。 (6.30 ml, 20.3 mmol) and 2- (4-amino-3-methylphenyl) 1-1,1,1,3,3,3 obtained in Example 2 (1). —Hexafluoro-2-propanol (7.47 g, 27.3 mmo I) was converted to a colorless solid, 2-benzyl-6-hydroxy-3- {2-methyl-4-1- [2,2,2-trifluoro- Ί —Hydroxy-11- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} 14 (3H) -quinazolinone (5.10 g, yield 50%) was obtained.
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： 6 10.15 (1H, brs), 8.88 (1H, brs), 7.67 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (1H， d， J = 8.1 Hz), 7.48-7.41 (3H， m)，7.35 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.19-7.06 (3H， m)， 6.64 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.81-3.72 (2H, m) , 1.50 (3H, s) . Ή-NMR (400 MHz, DMS0-d 6 ): 6 10.15 (1H, brs), 8.88 (1H, brs), 7.67 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 7.48-7.41 (3H, m), 7.35 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.19-7.06 (3H, m), 6.64 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.81-3.72 (2H , m), 1.50 (3H, s).
(3) 実施例 2 (2) で得られた 2—ベンジル一 6—ヒドロキシ一 3一 { 2—メチルー 4—  (3) 2-benzyl-1-6-hydroxy-1-31 obtained in Example 2 (2) {2-methyl-4-
[2， 2， 2—トリフル才ロ— 1ーヒドロキシ— Ί— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} _4 (3 H) —キナゾリノン （30 1 m g， 0. 5 9 2 mm o I ) 及び炭酸カリウム (9 1 mg, 0. 6 5 8 mm o l ) の N， N—ジメチルホルムアミド溶液 （1 m l ) に、 室 温にて、 2— （2—プロモェ卜キシ） テトラヒドロー 2 H—ピラン （1 5 1 m g， 0. 6 9 3 mm o I ) を加え、 5 0°Cにて 24時間攪拌した。 反応液を塩化アンモニゥ厶水溶液にあ け、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 減圧下にて、 溶媒を留去して得られた残査をメタノール （1 OtrH ) に溶解し、 2 Ν 一塩酸 （2 m l ) を加え、 室温にて 3 0分間攪拌した後、 反応液を濃縮した。 残査を酢酸ェ チルで希釈し、 飽和炭酸水素ナ卜リゥ厶水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 減圧下にて、 溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラ厶ク ロマ卜グラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチル） にて精製し、 得られた無色固体を、 酢酸ェチル から再結晶して、 無色粉末の標記化合物 （3 2 mg, 収率 1 0 %) を得た。  [2,2,2-trifluro-1-hydroxy- ヒ ド ロ キ シ — (triflurromethyl) ethyl] phenyl] _4 (3H) —quinazolinone (301 mg, 0.592 mmo I) and To a solution of potassium carbonate (91 mg, 0.658 mmol) in N, N-dimethylformamide (1 ml) at room temperature was added 2- (2-promethoxy) tetrahydro-2H-pyran (1 51 mg, 0.693 mmoI) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 24 hours. The reaction solution was poured into aqueous ammonium chloride solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. Under reduced pressure, the residue obtained by evaporating the solvent was dissolved in methanol (1 OtrH), 2 2 hydrochloric acid (2 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Concentrated. The residue was diluted with ethyl acetate, washed sequentially with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated saline solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate), and the obtained colorless solid was recrystallized from ethyl acetate. Thus, the title compound (32 mg, yield: 10%) was obtained as a colorless powder.
mp 199-200。C. mp 199-200. C.
IR (KBr)： umax 3308, 1665, 1592, 1491, 1271, 1209， 971 cm'1. IR (KBr): u max 3308, 1665, 1592, 1491, 1271, 1209, 971 cm ' 1 .
'H -關 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.88 (1H， s)， 7.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.62 (1H, d,'H - Jour R (400MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.88 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.62 (1H, d,
J = 8.8 Hz), 7.53-7.46 (4H, m) , 7.20-7.16 (1H, m)， 7.10-7.07 (2H， m), 6.65 (2H， d, J = 7.3 Hz), 4.92-4.89 (1H， m) , 4.12-4.10 (2H, m)， 3.83-3.74 (4H， m)， 1.50 (3H, FAB S (m/z)： 553 (【M+H]+). J = 8.8 Hz), 7.53-7.46 (4H, m), 7.20-7.16 (1H, m), 7.10-7.07 (2H, m), 6.65 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.92-4.89 (1H, m), 4.12-4.10 (2H, m), 3.83-3.74 (4H, m), 1.50 (3H, FAB S (m / z): 553 ([M + H] + ).
(実施例 3 ) (Example 3)
2—ベンジル一 6— (2—ヒドロキシェ卜キシ） 一3— {3— [2， 2， 2—トリフル才ロ 一 1 —ヒドロキシー 1 — (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 4 (3 H) 一キナゾ リノン （例示化合物番号： 1 0— 1 5 2)  2-benzyl-1 6- (2-hydroxyethoxy) 13- {3— [2,2,2-trifluro-1--1—hydroxy-1— (trifluromethyl) ethyl] phenyl} —4 (3H) monoquinazolinone (Exemplary compound number: 10—15 2)
実施例〗 （3)、 及び、 実施例 1 (4) と同様にして、 実施例 1 (2) で得られた 2—ァ ミノー 5— [2— (テトラヒドロー 2 H—ピラン一 2—ィル才キシ） エトキシ] 安息香酸 (2 3 6 mg, 0. 8 4 mm o l )、 フエニル酢酸 （1 2 0m g， 0. 88 mm o l )、 トリ フエニルホスファイト （0. 24 m l， 0. 9 2 mm o l )、 及び、 文献 （国際公開第 0 0 /5 4 7 5 9号パンフレット、実施例 Ί 5) に記載された方法に従って合成した 2— (3— ァミノフエニル） 一 1， 1， Ί， 3， 3， 3—へキサフル才ロ一 2—プロパノール （2 1 7 m g, 0. 84 mm o I ) から、 無色粉末の標記化合物 （5 3 m g， 収率 1 2 %) を得た。 mp 138-142。C.  In the same manner as in Example I (3) and Example 1 (4), 2-amino-5- [2- (tetrahydro-2H-pyran-1-yl) obtained in Example 1 (2) was obtained. Ethoxy] benzoic acid (236 mg, 0.84 mmol), phenylacetic acid (120 mg, 0.88 mmol), triphenyl phosphite (0.24 ml, 0.9) 2 mmol) and 2- (3-aminophenyl) 1-1,1 ,，, synthesized according to the method described in the literature (International Patent Publication WO 00/54759, pamphlet of Example Ί5). The title compound (53 mg, yield 12%) as a colorless powder was obtained from 3,3,3-hexafluro-2-propanol (2 17 mg, 0.84 mmoI). mp 138-142. C.
IR (KBr)： roax 3254， 1670， 1617， 1587, 1490, 1365, 1269, 1213， 1200, 967, 424 cm'1. 'H -隨 R (400MHz, CDCI3)： δ 7.74 (1H， d, J = 8.1 Hz), 7.61 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.53 (1H， s)， 7.44 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.39 (1H, t， J = 8.1 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.18-7.10 (3H, m) , 6.96 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 6.79 (1H, s), 6.77 OH, d, J = 2.2 Hz), 5.72 (1H, s)， 4.18-4.08 (2H, tn) , 3.97-3.78 (4H， m), 3.06 (1H， t, J = 6.2 Hz). IR (KBr): '. 1 ' roax 3254, 1670, 1617, 1587, 1490, 1365, 1269, 1213, 1200, 967, 424 cm H -隨R (400MHz, CDCI 3): δ 7.74 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.53 (1H, s), 7.44 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.18-7.10 (3H, m), 6.96 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 6.79 (1H, s), 6.77 OH, d, J = 2.2 Hz), 5.72 (1H, s), 4.18-4.08 (2H, tn), 3.97-3.78 (4H, m), 3.06 (1H, t, J = 6.2 Hz).
FABMS (m/z)： 539 ([細] +). FABMS (m / z): 539 ([fine] + ).
FABHR S (m/z)： calcd. for C26H21F6N204 ([ +): 539.1407; found: 539.1403. (実施例 4 ) . FABHR S (m / z) : calcd for C 26 H 21 F 6 N 2 0 4 ([+):. 539.1407; found: 539.1403 ( Example 4)
2—ベンジル一 6— (3—ヒドロキシー 1一プロボキシ） 一 3— {4一 [2, 2， 2—卜リ フルオロー 1 —ヒドロキシ一 1一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 2— 3 8 2 )  2-benzyl-1-6- (3-hydroxy-1-propoxy) -1-3- {4-1- [2,2,2-trifluoro-1--1-hydroxy-11- (trimethyl) methyl] phenyl} -4 (3H) -Quinazolinone (Exemplary Compound No .: 2-38 2)
( 1 ) 5—ヒドロキシアントラニル酸 （2. 1 0 g, 1 3. 7 mm 0 I ), フエニル酢酸 ( 1 . 8 7 g, 1 3. 7 mm 0 I ), 及び、 卜リフエニルホスフアイ卜 （4. 2 7 g, 1 3. (1) 5-Hydroxyanthranilic acid (2.10 g, 13.7 mm 0 I), phenylacetic acid (1.87 g, 13.7 mm 0 I), and triphenyl phosphite (4.27 g, 13.
7 mm o I ) のピリジン （1 5 m I ) 溶液を、 1 0 0°Cにて 3 0分間撹拌し、 2— （4—ァ ミノフエニル） 一 Ί , 1 , 1， 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （3. 5 4 g, 1 3. 7 mm o I ) を加えて、 さらに同温度で Ί 2時間攪拌した。 反応液を濃縮して、 酢酸ェチルに溶解し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水及び飽和食塩水で洗浄し て、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下にて濃縮した。 得られた褐色油状物をトル ェンに溶解して生成した沈殿を濾取して、 淡褐色粉末の 2—ベンジル一 6—ヒドロキシ— 3 一 {4— [2, 2， 2—トリフルオロー 1 ーヒドロキシ— 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチ ル] フエ二ル} 一 4 (3 Η) ーキナゾリノン （3. 62 g, 収率 5 3 %) を得た。 A solution of 7 mm o I) in pyridine (15 m I) was stirred at 100 ° C for 30 minutes, and 2- (4-aminophenyl) 100, 1, 1, 3, 3, 3 Hexafluoro-2-propanol (3.5 4 g, 13.7 mm o I) and further stirred at the same temperature for about 2 hours. The reaction solution was concentrated, dissolved in ethyl acetate, and the organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The resulting brown oily substance was dissolved in toluene, and the precipitate formed was collected by filtration. Light brown powder of 2-benzyl-16-hydroxy-3-1- {4— [2,2,2-trifluoro-1 -Hydroxy-11- (trifluoromethyl) methyl] phenyl} 14 (3Η) -quinazolinone (3.62 g, yield 53%) was obtained.
mp 270-272。C. mp 270-272. C.
IR (KBr)： vm, 3380， 1662， 1593， 1496， 1269， 1213， 1173， 931 cm"'. IR (KBr): v m, 3380, 1662, 1593, 1496, 1269, 1213, 1173, 931 cm "'.
'H-圖 R (400MHz, D S0-d6)： δ 8.91 (1H, s)， 7.66 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.62 (1H, d，'H-R (400MHz, D S0-d 6 ): δ 8.91 (1H, s), 7.66 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.62 (1H, d,
J = 8.8 Hz), 7.41 (1H， d, J = 3.2 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.8, 3.2 Hz), 7.26 (2H, d,J = 8.8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.8, 3.2 Hz), 7.26 (2H, d,
J = 8.8 Hz), 7.16-7.07 (3H， m), 6.72 (2H， d, J = 7.2 Hz)， 3.81 (2H， s). J = 8.8 Hz), 7.16-7.07 (3H, m), 6.72 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.81 (2H, s).
FABMS (m/z)： 495 ([M+H]+). FABMS (m / z): 495 ([M + H] + ).
FABHR S (m/z)： calcd. for C24HI7F6N203 ([ +H]+): 495.1144; found: 495.1136. . FABHR S (m / z) : calcd for C 24 H I7 F 6 N 2 0 3 ([+ H] +): 495.1144; found: 495.1136.
Anal, calcd. for C24H16F6N203 :C， 58.31； H, 3.26; N, 5.67; found: C， 58.39; H， 3.48; . Anal, calcd for C 24 H 16 F 6 N 2 0 3: C, 58.31; H, 3.26; N, 5.67; found: C, 58.39; H, 3.48;
N, 5.40. N, 5.40.
( 2 ) 実施例 2 (3)、 及び、 実施例 1 ( 4 ) と同様にして、 実施例 4 ( 1 ) で得られた 2 —ベンジル一 6—ヒドロキシ一 3— { 2—メチルー 4— [2， 2， 2—トリフル才ロ— 1 — ヒドロキシー 1 — (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン (3 9 8 m g, 0. 8 1 mm o l )、 炭酸力リウ厶 （1 3 3 m g， 0. 9 6 mm o l )、 及び、 (3—ブロモプロポキシ） （t—プチルジメチル） シラン （2 0 4 m g， 0. 8 1 mm 0 I ) から得られた粗生成物を酢酸ェチルから再結晶して、 無色粉末の標記化合物 （1 0 8 m g, 収率 2 4 %) を得た。  (2) In the same manner as in Example 2 (3) and Example 1 (4), 2-benzyl-1-6-hydroxy-13- {2-methyl-4- [obtained in Example 4 (1) was obtained. 2,2,2-trifluro-1--1—hydroxy-1— (trifluromethyl) ethyl] phenyl} 1-4 (3H) -quinazolinone (39.8 mg, 0.81 mmol), carbonic acid Crude obtained from lithium (133 mg, 0.96 mmol) and (3-bromopropoxy) (t-butyldimethyl) silane (204 mg, 0.81 mm0 I) The product was recrystallized from ethyl acetate to give the title compound (108 mg, yield 24%) as a colorless powder.
mp 208-209 °C. mp 208-209 ° C.
IR (KBr)： レ max 3210, 1690, 1591, 1493, .1273, 1214, 1194, 939 cm"1. IR (KBr): max 3210, 1690, 1591, 1493, .1273, 1214, 1194, 939 cm " 1 .
Ή-N R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.87 (1H, s)， 7.68-7.64 (3H， m) , 7.47-7.44 (2H, m), 7.26 (2H， d, J = 8.6 Hz), 7.15-7.05 (3H, m) , 6.70 (2H, d, J =7.0 Hz), 4.14 (2H， t, J = 6.7 Hz), 3.81 (2H, s)， 3.57 (2H， q， J = 5.5 Hz), 3.28 (1H， s)， 1.92 (2H， 5， J = 6.3 Hz). Ή-NR (400MHz, DMS0- d 6): δ 8.87 (1H, s), 7.68-7.64 (3H, m), 7.47-7.44 (2H, m), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15-7.05 (3H, m), 6.70 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.14 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.81 (2H, s), 3.57 (2H, q, J = 5.5 Hz ), 3.28 (1H, s), 1.92 (2H, 5, J = 6.3 Hz).
FABMS (m/z)： 553 ([細] +). (実施例 5) FABMS (m / z): 553 ([fine] + ). (Example 5)
2—ベンジルー 6— （2—ヒドロキシェ卜キシ） 一7—メ卜キシー 3— {4— [2, 2, 2 ー卜リフルオロー 1一ヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 2— 367 ) 2-Benzyl 6- (2-hydroxyethoxy) 17-Methoxy 3- (4) [2, 2, 2 -Trifluoro-1-hydroxy-11- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} 1-4 (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 2-367)
( 1 ) 文献 [R o g e r s, C. , e t a に， J . H e t e r o c y c I . C h e m. , 1 987年， 第 24巻， p. 941— 943] に記載された方法に従って合成した 5—ヒド ロキシ一 4ーメ卜キシー 2—二卜口べンズアルデヒド （4. 29 g, 21. 8mmo I ), t—ブチルジメチルシリルトリフル才ロメタンスルホネー卜 （7. 49m l , 32. 6 mm o I ) 及びジイソプロピルェチルァミン （7. 50m l , 43. 6mmo l ) の塩化メチレ ン （1 00m I ) 溶液を、 氷冷下、 30分間攪拌した。 反応液を塩化メチレンで希釈して、 冷水及び飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下にて溶媒 を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： n-へキサン Z酢酸ェチル =1ノ2) にて精製し、 無色油状の 5— （t一プチルジメチルシリル才キシ） —4ーメ卜キシ— 2—二卜口べンズアルデヒド （3. 32 g, 収率 49%) を得た。  (1) 5-Hydride synthesized according to the method described in the literature [Rogers, C., eta, J. Heterocyc I. Chem., 1987, Vol. 24, p. 941-943]. Roxy-1-methoxy-2-nitrobenzaldehyde (4.29 g, 21.8 mmo I), t-butyldimethylsilyl trifluromethane sulfonate (7.49 ml, 32.6 mmo I ) And diisopropylethylamine (7.50 ml, 43.6 mmol) in methylene chloride (100 ml) were stirred for 30 minutes under ice cooling. The reaction solution was diluted with methylene chloride and washed with cold water and saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane Z-ethyl acetate = 1-2) to give a colorless oily 5-(-t-dimethyldimethylsilyl) -— 4-methoxy — 2-Nitroguchi benzaldehyde (3.32 g, yield 49%) was obtained.
(2) 実施例 5 (1 )で得られた 5— (t—プチルジメチルシリル才キシ） 一 4ーメトキシー 2—ニトロべンズアルデヒド （3. 32 g, 1 0. 7mmo l )、 2—メチルー 2—ブテン (2) Example 5 5- (t-butyldimethylsilyl) -methoxy-4-nitrobenzaldehyde (3.32 g, 10.7 mmol), 2-methyl-2 obtained in (1) —Butene
(30. 08 g, 426 mm o l )、 及び、 リン酸二水素ナ卜リウムニ水和物 （ 4. 52 g, 5 Ommo I ) を tープタノール （80m l ) —水 （20m l ) の混合溶媒に溶解し、 室温 にて、 亜塩素酸ナトリウム （純度 80%、 4. 52 g， 5 Ommo I ) を加え、 2時間撹拌 した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下にて留去して得られた残渣をエタノール （5 m l ) に溶解し、 20%水酸化パラジウム炭素触媒 （含水タイプ 50重量％、 30 m g ) を 加え、 水素雰囲気下、 室温にて 2時間撹拌した。 反応液をセライト濾過して触媒を除き、 瀘 液を減圧下にて濃縮して、 褐色油状の 5— (t—プチルジメチルシリル才キシ) 一 4—メ卜 キシアントラニル酸 （327 mg， 収率 1 0%) を得た。 (30.08 g, 426 mmol) and sodium dihydrogen phosphate dihydrate (4.52 g, 5 Ommo I) in a mixed solvent of t-butanol (80 ml) -water (20 ml) After dissolution, sodium chlorite (purity 80%, 4.52 g, 5 Ommo I) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 2 hours. The reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated saline in this order, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was dissolved in ethanol (5 ml), 20% palladium hydroxide-carbon catalyst (water-containing type, 50% by weight, 30 mg) was added, and the mixture was heated to room temperature under a hydrogen atmosphere. And stirred for 2 hours. The reaction solution was filtered through celite to remove the catalyst, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give brown oily 5- (t-butyldimethylsilyloxy) -14-methoxyanthranilic acid (327 mg, yield) 10%).
(3) 実施例 1 (3) と同様にして、 実施例 5 (2) で得られた 5— （t—プチルジメチル シリル才キシ） 一 4—メトキシアントラニル酸 （470mg， 1. 58mmo l )、 フエ二 ル酢酸 （235mg， 1. 73 mm o I ), トリフエニルホスフアイ卜 （0. 45mし 1. 73 mm o 1 )、 及び、 2— （4—ァミノフエ二ル） — 1， 1， 1， 3， 3， 3—へキサフ ル才口— 2—プロパノール （61 4 m g， 2. 37 mm o I ) から、 無色固体の 2—べンジ ル一6—ヒドロキシ一 7—メ卜キシー 3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロ キシー 1 — (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン （65 Omg, 収率 78%) を得た。  (3) In the same manner as in Example 1 (3), 5- (t-butyldimethylsilylyloxy) -1,4-methoxyanthranilic acid (470 mg, 1.58 mmol) obtained in Example 5 (2), Phenylacetic acid (235 mg, 1.73 mmoI), triphenylphosphite (0.45 m and 1.73 mmo1), and 2- (4-aminophenyl) — 1,1,1 , 3,3,3-hexafurose—from 2-propanol (614 mg, 2.37 mmo I) to a colorless solid 2-benzyl-16-hydroxy-17-methoxy-3- {4- [2,2,2-Trifluoro-1-hydroxyl 1 — (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} -4 (3H) -quinazolinone (65 Omg, 78% yield) was obtained.
mp 221-222 °C. |R (KBr)： レ max 3345, 1658， 1497, 1271, 1211, 709 cm"'. mp 221-222 ° C. | R (KBr): max 3345, 1658, 1497, 1271, 1211, 709 cm "'.
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.88 (1H, s)， 7.67 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.38 (1H， s), 7.26 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.18 (1H, s)， 7.15-7.09 (3H, m) , 6.73 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.94 (3H， s)， 3.80 (2H, s). Ή-NMR (400 MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.88 (1H, s), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, s), 7.26 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.18 (1H, s), 7.15-7.09 (3H, m), 6.73 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.94 (3H, s), 3.80 (2H, s).
FABMS (m/z)： 525 ([M+H]+). FABMS (m / z): 525 ([M + H] + ).
(4) 実施例 2 (3) と同様にして、 実施例 5 (3) で得られた 2—ベンジル— 6—ヒドロ キシ一 7—メ卜キシ一 3— {4— [2， 2, 2—卜りフル才ロ一 1—ヒドロキシー 1一 （卜 リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} - 4 (3 H) —キナゾリノン (20 Omg, 0. 3 8mmo 、 2 - (2—ブロモエトキシ） テ卜ラヒドロー 2 H—ピラン （0. 05 8m l， 0. 3 8mmo I )、 及び、 炭酸カリウム （1 56mg， 1. 1 3 mm o 门 から、 無色固 体の標記化合物 （43mg、 収率 20%) を得た。  (4) In the same manner as in Example 2 (3), 2-benzyl-6-hydroxy-17-methoxy-1-3- {4 -— [2, 2, 2] obtained in Example 5 (3) — 1-Hydroxy-11- (trimethyl-methyl) ethyl) phenyl}-4 (3 H) —Quinazolinone (20 Omg, 0.38 mmo, 2- (2-Bromoethoxy) te From the trihydro-2H-pyran (0.058 ml, 0.38 mmol I) and potassium carbonate (156 mg, 1.13 mmol), the title compound was obtained as a colorless solid (43 mg, 20% yield). ).
mp 239-241 °C. mp 239-241 ° C.
Ή-NMR (400MHz, DMSO- d6)： δ 8.92 (1H， s)， 7.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.42 (1H, s)， 7.28 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.23 (1H, s)， 7.17-7.09 (3H, m), 6.74 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.89 (1H, s)， 4.08-4.06 (2H， m)， 3.95 (3H， s)， 3.81 (2H， s)， 3.77 (2H， s) . FABMS (m/z)： 569 ([画] +). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.92 (1H, s), 7.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.42 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.23 (1H, s), 7.17-7.09 (3H, m), 6.74 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.89 (1H, s), 4.08-4.06 (2H, m), 3.95 (3H, s ), 3.81 (2H, s), 3.77 (2H, s). FABMS (m / z): 569 ([image] + ).
(実施例 6 ) (Example 6)
2—ベンジルー 5—クロ口一 6— (2—ヒドロキシエトキシ） 一3— {4— [2， 2， 2— トリフルオロー 1—ヒドロキシー Ί一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 2— 365)  2-benzyl-5-chloro-6- (2-hydroxyethoxy) -13- {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} 1-4 (3H) -Quinazolinone (Exemplary compound number: 2-365)
(Ί ) 実施例 1 (3) と同様にして、 文献 [0 r g a n i c S y n t h e s i s C o l I e c t i v e V o l ume l， p. 3 27、 及び、 B a s s, R. J . , T e t r a h e d r o n, 1 9 7 1年， 第 2 7巻， p. 3263— 32 70] に記載された方法に従つ て 3—クロロー 4—メトキシァニリンから合成した 6—クロ口一 5—メトキシアントラニル 酸 （6 3 mg, 0. 3 1 mm o l )、 フエニル酢酸 （43mg， 0. 3 1 mmo l )、 卜リフ ェニルホスフアイト （0. 0 8 1 mし 0. 3 1 mmo l )、 及び、 2— （4—ァミノフエ ニル） 一 1， 1， 1， 3， 3, 3—へキサフル才ロ— 2—プロパノール （73mg， 0. 2 7mm o I ) から、 無色固体の 2—ベンジル一 5—クロロー 6—メ卜キシー 3— {4— [2， 2， 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノンを得た。 酢酸ェチルー n-へキサンから再結晶して、 無色プリズ 厶晶 （3 8mg， 収率 22%) を得た。 mp 238-239 °C. (Ii) In the same manner as in Example 1 (3), the literature [0 rganic Synthesis Collective Vol. 1, p. 327, and Bass, R.J., Tetrahedron, 1997 1 year, Vol. 27, p. 3263—3270]. 6-chloro-5-methoxyanthranilic acid (63 mg, 0.3 mg) synthesized from 3-chloro-4-methoxyaniline according to the method described in p. 31 mmol), phenylacetic acid (43 mg, 0.31 mmol), triphenylphosphite (0.081 m to 0.31 mmol), and 2- (4-aminophenyl) 1, 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluro-2-propanol (73 mg, 0.27 mmo I) from a colorless solid 2-benzyl-15-chloro-6-methoxy-3- {4— [2,2,2-Trifluoro-1-hydroxy-11- (trifluoromethyl) methyl] phenyl} 14 (3H) -quinazolinone was obtained. Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave colorless prism crystals (38 mg, yield 22%). mp 238-239 ° C.
|R (KBr)： vm 3351， 1678, 1594, 1474, 1284, 1214， 969， 932, 707 cm'1. | R (KBr): v m 3351, 1678, 1594, 1474, 1284, 1214, 969, 932, 707 cm ' 1 .
，H -圆 R (400MHz, DMS0-d6)： <5 8.91 (1H, s), 7.76-7.65 (4H, m)， 7.29 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.17-7.08 (3H， m), 6.74 (2H， d， J = 7.3 Hz), 3.97 (3H, s)， 3.77 (2H， s). , H -圆R (400MHz, DMS0-d 6 ): <5 8.91 (1H, s), 7.76-7.65 (4H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.17-7.08 (3H, m), 6.74 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.97 (3H, s), 3.77 (2H, s).
FABMS (m/z)： 581 ([M+K]+), 543 ([M+H]+). FABMS (m / z): 581 ([M + K] + ), 543 ([M + H] + ).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C25H,BCIF6N203 ([闘] +): 543.0910. found: 543.0925. FABHRMS (m / z):. Calcd for C 25 H, B CIF 6 N 2 0 3 ([ Compete] +):. 543.0910 found: 543.0925.
(2) 実施例 6 (1 ) で得られた 2—ベンジル— 5—クロ口— 6—メ卜キシ— 3— {4一  (2) 2-benzyl-5-chloro-opening 6-methoxy-3-3- {4-one obtained in Example 6 (1)
[2， 2， 2—卜リフル才ロ一 Ίーヒドロキシー 1一 (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （481 mg， 0. 88 mm o I ) の塩化メチレン （1 Om l ) 溶液に、 1 M—臭化ホウ素 ·塩化メチレン溶液 （2. 65m l , 2. 65mm o I ) を滴下し、 室温で 1 2時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥ厶水溶液を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を、 水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 減圧下にて、 溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ卜ダラ フィー （溶出溶媒： n-へキサン 酢酸ェチル =1 : 4) にて精製し、 無色固体の 2—ベンジ ル一 5—クロ口一 6—ヒドロキシ一 3 - {4— [2, 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキ シー 1 ― (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （390 mg, 収率 84 %) を得た。  [2,2,2-Trifluoro-1-hydroxy-11- (trimethyl) methyl] phenyl] —4 (3 H) —Methylene chloride of quinazolinone (481 mg, 0.88 mm o I) A 1 M-boron bromide / methylene chloride solution (2.65 ml, 2.65 mmol) was added dropwise to the (1 Oml) solution, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. To the reaction solution was added a saturated aqueous ammonium chloride solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed sequentially with water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The crude product obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluting solvent: n-hexane ethyl acetate = 1: 4) to obtain 2-benzene as a colorless solid. 1-5-chloro-6-hydroxy-3-[4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxyl 1- (trifluoromethyl) methyl] phenyl] 1-4 (3H) -quinazolinone ( 390 mg, yield 84%).
'H -刚 R (400MHz, CDCI3)： δ 7.72-7.67 (3Η, m)， 7.53 (1H， d, J = 9.6 Hz), 7.17-7.07 (3H， m)， 6.98-6.95 (2H， m)， 6.69 (2H， d， J = 7.6 Hz), 6.34 (1H, s)， 4.30 (1H， s) 3.87 (2H, s). 'H-刚 R (400 MHz, CDCI 3 ): δ 7.72-7.67 (3Η, m), 7.53 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.17-7.07 (3H, m), 6.98-6.95 (2H, m ), 6.69 (2H, d, J = 7.6 Hz), 6.34 (1H, s), 4.30 (1H, s) 3.87 (2H, s).
FABMS (m/z)： 529 ([ +H]+). FABMS (m / z): 529 ([+ H] + ).
(3) 実施例 2 (3) と同様にして、 実施例 6 (2) で得られた 2—ベンジル— 5—クロ口 - 6 -ヒドロキシー 3— {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1―ヒドロキシ一 1— (トリ フル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （200mg， 0. 38 mm 0 I )、 炭酸力リウ厶 （1 56mg， 1. 1 3mmo l )、 及び、 2—ョードエタノール (3) In the same manner as in Example 2 (3), the 2-benzyl-5-chloro-6-hydroxy-3 -— {4 -— [2,2,2-trifuryl) obtained in Example 6 (2) was obtained. 1-Hydroxy-1- (ethyl trimethyl) ethyl] 4- (3H) -quinazolinone (200 mg, 0.38 mm 0 I), carbonated lithium (156 mg, 1.1) 3mmol) and 2-Ethanol
(1 94mg, 1. 1 3mmo I ) から、 無色固体の標記化合物 （55mg, 収率 25%) を得た。 (194 mg, 1.13 mmo I) to give the title compound (55 mg, yield 25%) as a colorless solid.
mp 202-204 °C. mp 202-204 ° C.
'Η-圆 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.90 (1H, s)， 7.76 (1H， d, J = 8.8 Hz)， 7.69-7.65 (3H m), 7.29 (2H， d, J = 8.0 Hz), 7.18-7.08 (3H， m) , 6.75 (2H， d， J = 6.8 Hz), 4.92 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.19 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.79-3.76 (4H， m) . 'Η- 圆 R (400MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.90 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.69-7.65 (3H m), 7.29 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.18-7.08 (3H, m), 6.75 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.92 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.19 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.79 -3.76 (4H, m).
FABMS (m/z)： 573 ([■]+)· (雄例 7) FABMS (m / z): 573 ([■] +) · (Example 7)
2—ベンジルー 6— [3—ヒドロキシー 2— （ヒドロキシメチル） プロボキシ] — 3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ— 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 2-392)  2-Benzyl-6- [3-hydroxy-2- (hydroxymethyl) propoxy] — 3- {4— [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} one 4 (3 H) —Quinazolinone (Exemplary compound number: 2-392)
実施例 4 (1 )で得られた 2—ベンジル— 6—ヒドロキシ一3— {4- [2, 2， 2—トリフル才 ロー 1 —ヒドロキシー 1 — (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノ ン （206mg， 0. 4 1 7mmo l)、 文献 [J . Am. C h em. S o c.， 1 987年， 第 1 09巻， ρ· .807 1 —808 1 ] に記載された方法に従って合成した 5— (プロモェチル） — 2， 2—ジメチル— 1， 3—ジ才キサン （1 3 1 mg， 0. 627 mm o I )、 及び、 炭酸カリウム （ 6 3mg, 0. 456mmo l ) の N, N—ジメチルホルムアミド溶液 （ 2 m I ) を、 50°Cにて 6 時間、 さらに 60°Cにて 7時間攪拌した。 反応液を塩化アンモニゥ厶水溶液にあけ、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下にて、 溶媒を 留去して得られた残査をテ卜ラヒドロフラン （5m l ) に溶解し、 1 N—塩酸 （5m l ) を加え、室 温にて 90分間撹拌した。 反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下にて、 溶媒を留去して得ら れた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：酢酸ェチル、 及び、 酢酸ェチル Zメ 夕ノール =9/1 ) にて精製し、 無色固体の標記化合物 (9 1 mg, 収率 37%) を得た。 酢酸ェ チルから再結晶して、 無色針：!犬晶を得た。  Example 4 2-benzyl-6-hydroxy-13- {4- [2,2,2-trifl-l-l-l-l-hydroxy-l- (trill-l-l-methyl) ethyl] phenyl] obtained in (1)} I 4 (3H) -quinazolinone (206mg, 0.417mmol), literature [J. Am. Chem. Soc., 1987, Vol. 09, ρ · .8071] 808 1] 5- (Promoethyl) -2,2-dimethyl-1,3-dioxane (13 1 mg, 0.627 mmoI) and potassium carbonate (6 A solution of 3 mg, 0.456 mmol) of N, N-dimethylformamide (2 ml) was stirred at 50 ° C for 6 hours and further at 60 ° C for 7 hours. The reaction solution was poured into an aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was dissolved in tetrahydrofuran (5 ml), 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 90 minutes. The reaction solution was poured into an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate and ethyl acetate Z methyl alcohol = 9/1) to obtain a colorless solid. The title compound (91 mg, yield 37%) was obtained. Recrystallization from ethyl acetate gave a colorless needle:!
mp 203-203.5 °C. mp 203-203.5 ° C.
IR (KBr)： vmi 3342, 1672, 1592， 1492, 1270， 1215, 1109, 936 cm"'. IR (KBr): v mi 3342, 1672, 1592, 1492, 1270, 1215, 1109, 936 cm "'.
'H-關 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.91 (1H， s)， 7.71-7.66 (3H， m), 7.50-7.47 (2H， m)， 7.29 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.17-7.08 (3H， m), 6.72 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.57-4.54 (2H, m), 4.09 (1H， d， J = 5.9 Hz), 3.82 (2H, s)， 3.59-3.50 (4H, m), 2.05-1.99 (1H, m). 'H- Jour R (400MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.91 (1H, s), 7.71-7.66 (3H, m), 7.50-7.47 (2H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.8 Hz ), 7.17-7.08 (3H, m), 6.72 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.57-4.54 (2H, m), 4.09 (1H, d, J = 5.9 Hz), 3.82 (2H, s) , 3.59-3.50 (4H, m), 2.05-1.99 (1H, m).
FABMS (m/z)： 583 ([画] +). 纖例 8) FABMS (m / z): 583 ([Picture] +).
2—ベンジル— 6— (2, 3—ジヒドロキシー 1一プロポキシ） 一3— {4- [2， 2， 2—卜リ フル才ロ— 1—ヒドロキシ一 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナ ゾリノン （例示化合物番号 : 2 -391 )  2-Benzyl-6- (2,3-dihydroxy-1-propoxy) 1-3- {4- [2,2,2-trifluro-1--1-hydroxy-1- 1- (trifluromethyl) ethyl] Nil} —4 (3 H) -quinazolinone
(1 ) 実施例 2 (3) と同様にして、 実施例 4 (1 ) で得られた 2—ベンジル一 6—ヒドロキシ一 (1) In the same manner as in Example 2 (3), the 2-benzyl-1-6-hydroxy-1 obtained in Example 4 (1) was obtained.
3- {4- [2， 2， 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキシ一 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエニル } —4 (3 H) —キナゾリノン （189mg， 0. 382mmo I ), 炭酸カリウム （58 mg, 0. 42 Ommo I ), 及び、 ェピプロモヒドリン （88 m g， 0. 642mmo l ) から、 無色針状結晶の 2—べンジルー 6— （2—才キシラ二ルメ卜キシ） 一 3— {4— [2， 2， 2—卜 リフルオロー 1—ヒドロキシー 1一 （卜リフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) ーキ ナゾリノン （45mg， 収率 21 %) を得た。 3- {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (trimethyl romethyl) ethyl] Phenyl} —4 (3 H) —Quinazolinone (189 mg, 0.382 mmo I), potassium carbonate (58 mg, 0.42 Ommo I), and epipromohydrin (88 mg, 0.62 mmo l) Colorless needle crystals of 2-benzyl-6- (2-year-old xylanmethoxy) 1-3- {4— [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl } -4 (3H) -quinazolinone (45 mg, 21% yield) was obtained.
'H-匪 R (400MHz, CDCI3): δ 7.76 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (1H， d, J = 2.9 Hz), 7.48 (1H， dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.16-7.06 (3H, m)， 6.94 (2H， d， J = 8.8 Hz), 6.69 (2H， d， J = 7.3 Hz), 4.43-4.39 (2H， m), 4.03 (1H， dd, J = 11.0, 5.9 Hz), 3.89 (2H, s), 3.44-3.41 (1H， m), 2.96-2.93 (1H, m), 2.82-2.80 (1H， m). 'H-band R (400MHz, CDCI 3 ): δ 7.76 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.16-7.06 (3H, m), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.69 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.43-4.39 ( 2H, m), 4.03 (1H, dd, J = 11.0, 5.9 Hz), 3.89 (2H, s), 3.44-3.41 (1H, m), 2.96-2.93 (1H, m), 2.82-2.80 (1H, m).
(2) 実施例 8 (1 )で得られた 2—ベンジル— 6— （2—才キシラ二ルメ卜キシ） —3— {4—  (2) Example 8 2-benzyl-6- (2-year-old xylanilmethoxy) obtained in (1) —3— {4—
[2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ— 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) ーキナゾリノン （45mg, 0. 082mmo I ) のアセトン溶液 （2m I ) に、 5%硫酸 (1 m l ) を加え、 室温にて 24時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加えて塩基性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ 厶で乾燥した。 減圧下にて、 溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：酢酸ェチル、 及び、 酢酸ェチル /メタノール =9 Z1 ) にて精製し、 無色固体の標記 化^) (4 Omg, 収率 86%) を得た。 エーテルから再結晶して、 無色粉末を得た。  [2,2,2-Trifluoro-1-hydroxy-11- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} -4 (3H) -quinazolinone (45mg, 0.082mmoI) in acetone (2mI) Then, 5% sulfuric acid (1 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction solution was made basic by adding a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate, and ethyl acetate / methanol = 9 Z1) to give a colorless solid. (4 Omg, yield 86%) was obtained. Recrystallization from ether gave a colorless powder.
mp 174-177 °C. mp 174-177 ° C.
IR ( Br)： vmax 3354， 〗673， 〗592， 1491， 1270， 1215, 1108, 935 cm"'. IR (Br): v max 3354,〗 673,〗 592, 1491, 1270, 1215, 1108, 935 cm "'.
Ή-NMR (400MHz, D S0-d6)： δ 8.90 (1H, brs), 7.71-7.67 (3H, m), 7.51-7.49 (2H, m)， 7.29 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.17-7.08 (3H， m)， 6.73 (2H， d， J = 7.3 Hz), 5.01 (1H, brs), 4.71 (1H， brs), 4.13 (1H， dd, J = 9.5, 3.7 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 9.5, 6.6 Hz), 3.84-3.82 (3H， m), 3.47-3.46 (2H， m). Ή-NMR (400 MHz, D S0-d 6 ): δ 8.90 (1H, brs), 7.71-7.67 (3H, m), 7.51-7.49 (2H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.17-7.08 (3H, m), 6.73 (2H, d, J = 7.3 Hz), 5.01 (1H, brs), 4.71 (1H, brs), 4.13 (1H, dd, J = 9.5, 3.7 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 9.5, 6.6 Hz), 3.84-3.82 (3H, m), 3.47-3.46 (2H, m).
FABMS (m/z)： 569 (则+). FABMS (m / z): 569 (则+ ).
(雞例 9) (雞 Example 9)
2—シクロプロピル一 6— (2—ヒドロキシェ卜キシ） 一3— {2—メチル一4一 [2， 2， 2— トリフルオロー 1ーヒドロキシ— 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 (3H) —キ ナゾリノン （例示ィ匕合物番号： 8— 464)  2-cyclopropyl-1-6- (2-hydroxyethoxy) -13- {2-methyl-14- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl] -4 (3H)-quinazolinone (Examples: 8-464)
実施例 1 (2) で得られた 2—アミノー 5— [2— （テトラヒドロ一 2H—ピラン一 2—ィル才 キシ） ェ卜キシ] 安息香酸 (1 5 g, 53mmo 1)、 及び、 卜リエチルァミン （14. 2 g， 14 2-amino-5- [2- (tetrahydro-12H-pyran-12-yloxy) ethoxy] obtained in Example 1 (2) benzoic acid (15 g, 53 mmo 1) Liethylamine (14.2 g, 14
Ommo I ) の N， N—ジメチルホルムアミド （200m l ) 溶液にシクロプロパンカルボニルク ロリド （6. 8 g, 65mmo I ) を滴下し、 室温にて 30分間撹拌した。 反応液を濃縮して、 残 渣を酢酸ェチルと水に分配し、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下にて濃縮して得られた残査を無水酢酸 (200m l ) に溶解 し、 1 00°Cにて 90分間撹拌した。 反応液を濃縮して油状の残査を得た。 Ommo I) in N, N-dimethylformamide (200 ml) solution Lolide (6.8 g, 65 mmo I) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was concentrated, the residue was partitioned between ethyl acetate and water, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure was dissolved in acetic anhydride (200 ml), and the mixture was stirred at 100 ° C for 90 minutes. The reaction solution was concentrated to obtain an oily residue.
この得られた残渣と、 実施例 2 (1 ) で得られた 2— (4—アミノー 3—メチルフエニル） 一 1， 1 , 1 , 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （1 3. 1 g, 48mmo l)、 及び、 酢 酸 （200m I ) を、 .1 1 0°Cにて 72時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残査を水で希釈した後、 炭酸水素ナトリウム粉末で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下にて濃縮して得られた残査をメタノール （250m l ) に溶解 し、 1 N—水酸化ナトリウム水溶液 (250m I ) を加え、 室温にて 1時間撹拌した。 反応液より 減圧下にてメタノールを留去した後、 1 N—塩酸を用いて pHを 5付近に調整し、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下にて濃縮して 得られた残査をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー （溶出溶媒： n-へキサン 酢酸ェチル = 1 / 1 ) にて精製し、 無色固体の標言己ィ匕^ (8. 24g, 収率 31 %) を得た。  This residue was combined with 2- (4-amino-3-methylphenyl) 1-1,1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (13.1) obtained in Example 2 (1). g, 48 mmol) and acetic acid (200 ml) were stirred at .110 ° C. for 72 hours. The reaction mixture was concentrated, the residue was diluted with water, neutralized with sodium hydrogen carbonate powder, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure was dissolved in methanol (250 ml), 1 N aqueous sodium hydroxide solution (250 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After methanol was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, the pH was adjusted to about 5 using 1N-hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane ethyl acetate = 1/1 ) To give a colorless solid, "Kyojii-Dani" (8.24 g, yield 31%).
mp 163-164。C. mp 163-164. C.
I (KBr)： vm 3399, 1666， 1590， 1490， 1270, 1209, 971 cm"'. I (KBr): v m 3399, 1666, 1590, 1490, 1270, 1209, 971 cm "'.
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.87 (1H, s)， 7.77 (1H, s)， 7.67 (1H, d， J = 8.6 Hz), 7.54 (2H, dd, J = 8.6 7.0 Hz), 7.46-7.40 (2H, m)， 4.92-4.85 (1H， m)， 4.11-4.03 (2H, m)， 3.77- 3,70 (2H， m)， 2.14 (3H, s)， 1.25-1.16 (1H， m)， 1.14-1.06 (2H， m)， 0.86-0.74 (2H, m). Ή-NMR (400 MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.87 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (2H, dd, J = 8.6 7.0 Hz) ), 7.46-7.40 (2H, m), 4.92-4.85 (1H, m), 4.11-4.03 (2H, m), 3.77-3,70 (2H, m), 2.14 (3H, s), 1.25-1.16 (1H, m), 1.14-1.06 (2H, m), 0.86-0.74 (2H, m).
FABMS (m/z)： 503 ([■]+). 例 1 0) FABMS (m / z): 503 ([■] +). Ex. 10)
6— (2—ヒドロキシエトキシ） —2— [(6—メチル—3—ピリジル） メチル] 一 3— {4- [2， 6— (2-Hydroxyethoxy) —2— [(6-Methyl-3-pyridyl) methyl] 1 3— {4- [2,
2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ— 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 42,2-Trifluoro-1-hydroxy-1- (trimethyltrimethyl) ethyl] phenyl 4
(3H) 一キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 474) (3H) monoquinazolinone (Exemplary compound number: 8—474)
例 1 (3)、 及び、 ¾¾¾例 1 (4) と同様にして、 «例1 (2) で得られた 2—アミノー 5 Example 1 (3) and ¾¾¾ In the same manner as in Example 1 (4), «2-amino-5 obtained in Example 1 (2)
- [2- (テ卜ラヒドロー 2H—ピラン— 2—ィル才キシ） エトキシ] 安息香酸 （21 7mg, 0.-[2- (Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) ethoxy] benzoic acid (217 mg, 0.
77 mm o I )、 文献 [S p e r b e r , e t a I . , J . Am. C h e m. S o c.， 1 959年， 第 81巻， p. 704— 707] に記載された方法に従って合成した （6—メチルー 3—ピリジ ル） 酢酸 （1 1 6mg, 0. 77mmo l)、 トリフエニルホスファイト （0. 22m l , 0. 85 mmo 1 )、 及び、 2— (4—ァミノフエニル） 一1， 1 , 1 , 3， 3， 3—へキサフルォロ一 2— プロパノール （200mg， 0. 77mmo I ) から、 無色粉末の標記ィ匕合物 (1 06mg, 収率 25%) を得た。 77 mm o I), synthesized according to the method described in the literature [S perber, eta I., J. Am. Chem. Soc., 1959, Vol. 81, p. 704-707]. (6-Methyl-3-pyridyl) acetic acid (116 mg, 0.77 mmol), triphenylphosphite (0.22 ml, 0.85 mmol), and 2- (4-aminophenyl) 1-1, From 1,1,3,3,3,3-hexafluoro-1-propanol (200 mg, 0.77 mmol I), a colorless powder of the title compound (106 mg, yield) 25%).
mp 216-220 °C. mp 216-220 ° C.
IR (KBr)： 3069， 1672, 1614, 1595， 1491, 1281, 1212， 1195, 941 cm"'.  IR (KBr): 3069, 1672, 1614, 1595, 1491, 1281, 1212, 1195, 941 cm "'.
'Η-隱 (400MHz, DMS0_d6)： δ 8.93 (1H， s)， 7.93 (1H, d， J = 2.2 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.1'.Eta. hide (400MHz, DMS0_ d6): δ 8.93 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.1
Hz), 7.62 (1H， d, J = 8.8 Hz), 7.48-7.45 (4H, m), 7.19 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 7.04Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.48-7.45 (4H, m), 7.19 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 7.04
(1H， d， J = 8.1 Hz), 4.91 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.10 (2H, t， J = 5.1 Hz), 3.79-3.73 (4H， m)， 2.39 (3H， s). (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.91 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.10 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.79-3.73 (4H, m), 2.39 (3H, s) .
圆 S (m/z)： 554 (EM+H]+). 圆 S (m / z): 554 (EM + H) + ).
FABH MS (m/z)： calcd. for C26H22F6N304 (画 +): 554.1512; found: 554.1519. 纖例 1 1 ) . FABH MS (m / z) : calcd for C 26 H 22 F 6 N 3 0 4 ( image +):. 554.1512; found: 554.1519纖例1 1)
6— （2—ヒドロキシェ卜キシ）一2— [(6—メチルー 3—ピリジル） メチル]一 3— {2—メチ ル一 4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ一 1— (卜リフルォロメチル) ェチル] フ ェニル } —4 (3 H) —キナゾリノン （例示化^番号： 8— 491 )  6— (2-Hydroxyethoxy) 1-2 — [(6-Methyl-3-pyridyl) methyl] 1—3— {2-Methyl-1-4 [2,2,2-Trifluoro-1-hydroxy-1— ( Trifluoromethyl) ethyl] phenyl} —4 (3H) —quinazolinone (exemplification ^ number: 8—491)
例 1 (3)、 及び、 m^ ( と同様にして、 ^例 i (2) で得られた 2—ァミノ一 5 In the same manner as in Example 1 (3) and m ^ (^ the 2-amino-1 obtained in Example i (2)
- [2— (テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル才キシ） エトキシ] 安息香酸 (2 1 5mg, 0.-[2- (tetrahydro- 1 2 H-pyran- 1 -ylyl) ethoxy] benzoic acid (2 15 mg, 0.
76mmo I )、 （6—メチル一 3—ピリジル） 酢酸 （Ί Ί 6mg， 0. 76mmo l)、 卜リフエ二 ルホスファイト （0. 22m l， 0. 84mmo l)、 及び、 魏例 2 ( 1 ) で得られた 2— (4— アミノー 3—メチルフエニル） 一 Ί , 1， 1 , 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール76mmo I), (6-methyl-3-pyridyl) acetic acid (Ί 6mg, 0.76mmol), triphenyl phosphite (0.22ml, 0.84mmol), and Wei example 2 (1) The resulting 2- (4-amino-3-methylphenyl) 1Ί, 1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol
(209mg, 0. 76mmo I ) から、 無色粉末の標記化合物 (1 1 7mg, 収率 27%) を得 た。 (209 mg, 0.76 mmo I) to give the title compound (117 mg, yield 27%) as a colorless powder.
mp 207-209 °C. mp 207-209 ° C.
IR (KBr)： vm 1682， 1615， 1594, 1490, 1271, 1207, 971 cm"1. IR (KBr): v m 1682 , 1615, 1594, 1490, 1271, 1207, 971 cm "1.
'H -剛 R (400MHz, D S0.d6)： δ 8.92 (1H， s), 7.86 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.70-7.60 (3H, m)， 7.55-7.47 (3H， m)， 7.10 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 7.03 (1H， d, J = 8.1 Hz), 4.91 (1H, t, J = 5.1 Hz), 4.15-4.05 (2H, m)， 3.79-3.63 (4H， m), 2.39 (3H, s) 1.74 (3H, s). 'H - Tsuyoshi R (. 400MHz, D S0 d6 ): δ 8.92 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.70-7.60 (3H, m), 7.55-7.47 (3H, m ), 7.10 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.91 (1H, t, J = 5.1 Hz), 4.15-4.05 (2H, m), 3.79 -3.63 (4H, m), 2.39 (3H, s) 1.74 (3H, s).
FABMS (m/z)： 568 ([M+H]+). FABMS (m / z): 568 ([M + H] + ).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C27H24F6N304 ([M+H] ： 568.1671; found:. 568.1672. 赚例 1 2) . FABHRMS (m / z): calcd for C 27 H 24 F 6 N 3 0 4 ([M + H]:. 568.1671; found :. 568.1672赚例1 2)
6 - (2—ヒドロキシェ卜キシ） 一2— [(5—メチルー 2—ピラジニル） メチル] —3— {4—  6- (2-Hydroxyethoxy) 1-2-[(5-Methyl-2-pyrazinyl) methyl] —3— {4—
[2， 2, 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシー 1一（トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 ( 3 H ) —キナゾ liノン （例示化合物番号： 8— 500) [2,2,2-Trifluoro-1-hydroxy-11- (trimethyl) methyl] phenyl] One 4 (3H)-quinazo linone (Exemplary compound number: 8-500)
(1) 臭ィ匕マグネシウムージェチルエーテル錯体 （1 5. 1 4g, 58. 64mmo I ) をテトラ ヒドロフラン （300m l) に溶解し、 氷冷下、 マロン酸ェチルカリウ厶 （1 9. 96 g, 1 1 7. 3mmo I ) を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 別容器において、 5—メチリレビラジン一 2—カル ボン酸（8. 1 g, 58. 64mmo I ) のァセ卜二卜リル （1 0 Om I ) 懸濁液に、 室温にて 1， 1一カルボニルジイミダゾ一ル （1 0. 46g， 64. 5mmo I ) を加え、 同温度にて 1時間攪 拌した。 これに前述の反応溶液を滴下し、 さらに 60°Cにて 1時間攪拌した。 溶媒を減圧下にて留 去して得られた残渣を、 飽和塩化アンモニゥ厶水溶液と酢酸ェチルに分液し、 有機層を、 飽和炭酸 水素ナ卜リゥ厶水溶液及び飽和食塩水にて順次洗浄し、 無水硫酸ナ卜リゥ厶にて乾燥した。 溶媒を 減圧下にて留去して得られた残査に、 酢酸 (20m l) 及び 6 N—塩酸 (20m l) を加え、 1 0 0°Cにて 30分間攪拌した。 溶媒を減圧下にて留去して得られた残渣を、 酢酸ェチルにて稀釈し、 飽和炭酸水素ナ卜リウ厶水溶液及び飽和食塩水にて順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下にて留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： π-へ キサン/酢酸ェチル =3/2) にて精製し、 1一 （5—メチルー 2—ピラジニル） エタノン （3. (1) Dissolve magnesium chloride-getyl ether complex (15.14 g, 58.64 mmo I) in tetrahydrofuran (300 ml), and cool with ice-cooling ethyl ethyl potassium malonate (1.96 g, 11.7 mmo I) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. In a separate container, a suspension of 5-methylilevirazine-12-carbonic acid (8.1 g, 58.64 mmol I) in acetone (10 OmI) was added at room temperature to 1,1-carbonyl Diimidazole (10.46 g, 64.5 mmo I) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The above reaction solution was added dropwise thereto, and the mixture was further stirred at 60 ° C for 1 hour. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was separated into a saturated aqueous solution of ammonium chloride and ethyl acetate, and the organic layer was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride. , And dried over anhydrous sodium sulfate. Acetic acid (20 ml) and 6 N hydrochloric acid (20 ml) were added to the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure, and the mixture was stirred at 100 ° C for 30 minutes. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was diluted with ethyl acetate, washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluting solvent: π-hexane / ethyl acetate = 3/2), and purified using 1- (5-methyl-2-pyrazinyl). ) Ethanon (3.
63 g, 収率 45%) を得た。 63 g, yield 45%).
Ή—剛 R (400MHz, CDCI3): δ 9.12(1H, s)， 8.51 (1H， s)， 2.70 (3H, s)， 2.67 (3H， s). Ή—R (400 MHz, CDCI 3 ): δ 9.12 (1H, s), 8.51 (1H, s), 2.70 (3H, s), 2.67 (3H, s).
(2) 実施例 12 (1) で得られた 1— (5—メチル一2—ピラジニル） エタノン （4. 75 g, (2) 1- (5-Methyl-1-pyrazinyl) ethanone obtained in Example 12 (1) (4.75 g,
34. 89 mm 0 I )、 モルホリン （6. 1 m l , 69. 78 mm o I )、 及び、 硫黄 （ 1. 34 g， 41 - 87mmo I ) の混合物を、 1 30°Cにて 3時間攪拌した。 反応液を室温に冷却して、 水を 加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し た。 溶媒を減圧下にて留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： 酢酸ェチル） にて精製し、 4— [(5—メチル一2—ピラジニル)エタンチ才ニル] モルホリン （7· 94 g， 収率 96%) を得た。 A mixture of 34.89 mm0 I), morpholine (6.1 ml, 69.78 mmoI) and sulfur (1.34 g, 41-87 mmoI) was stirred at 130 ° C for 3 hours. did. The reaction solution was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate), and 4-[(5-methyl-1-pyrazinyl) ethanethineyl] morpholine ( 7.94 g, 96% yield).
Ή-N R (400MHz, CDCI3): δ 8.67(1H, s)， 8.34 (ΙΗ' s)， 4.44 (2Η, s)， 4.34 (2H, t， J = 5.1 Hz), 3.98 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.75 (2H, t， J = 5.1 Hz), 3.66 (2H, t， J = 5.1 Hz), 2.56 (3H， s). Ή-NR (400MHz, CDCI 3 ): δ 8.67 (1H, s), 8.34 (ΙΗ's), 4.44 (2Η, s), 4.34 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.98 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.75 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.66 (2H, t, J = 5.1 Hz), 2.56 (3H, s).
(3) 実施例 1 2 (2) で得られた 4一 [(5—メチル—2—ピラジニル)エタンチォニル] モルホ リン （6. 57 g, 27. 68mmo I ) のエタノール （30m l) —水 （30m I ) 溶液に、 水 酸ィ匕カリゥ厶粉末 (1. 86 g, 33. 22mmo I ) を'加え、 8時間加熱還流した。 反応液を氷 冷し、 1 N—塩酸にて中和し、 減圧下にて濃縮した。 残渣にエタノール （1 00m l) を加え、 氷 冷下、 濃硫酸 （5m I ) を滴下し、 3曰間攪拌した。 溶媒を減圧下にて留去して得られた残渣を酢 酸工チルで希釈し、 水、 飽和炭酸水素ナ卜リウ厶水溶液、 及び、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 無水 硫酸ナ卜リゥ厶にて乾燥した。 溶媒を減圧下にて留去して得られた残査をシリ力ゲルカラムクロマ 卜グラフィ一 （溶出溶媒： π-へキサン/酢酸ェチル = 1 /1 ) にて精製し、 ( 5—メチルー 2―ビラ ジニル） 酢酸ェチル （3. 94 g, 収率 79%) を得た。 (3) ethanol (30 ml) of 4-[(5-methyl-2-pyrazinyl) ethanethiol] morpholine (6.57 g, 27.68 mmo I) obtained in Example 1 2 (2) —water ( Hydroxide calcium powder (1.86 g, 33.22 mmo I) was added to the 30 m I) solution, and the mixture was refluxed for 8 hours. The reaction solution was ice-cooled, neutralized with 1 N hydrochloric acid, and concentrated under reduced pressure. Ethanol (100 ml) was added to the residue, concentrated sulfuric acid (5 ml) was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred for 3 hours. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was diluted with ethyl acetate and washed successively with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and then dried over anhydrous It was dried with sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: π-hexane / ethyl acetate = 1/1), and (5-methyl-2 -Viladinyl) Ethyl acetate (3.94 g, yield 79%) was obtained.
Ή—關 R (400MHz, CDCIj): δ 8.46 (1H， s)， 8.41 (1Η, s)， 4.20 (2H, q, J = 7.3Hz) , 3.83 (2H， s)， 2.56 (3H， s), 1.27 (3H， t， J = 7.3 Hz).  Related R (400MHz, CDCIj): δ 8.46 (1H, s), 8.41 (1Η, s), 4.20 (2H, q, J = 7.3Hz), 3.83 (2H, s), 2.56 (3H, s) , 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz).
(4) 実施例 1 2 (3) で得られた （5—メチルー 2—ピラジニル） 酢酸ェチル （4. 32 g, 2 3. 97mmo l )溶液に、 1 N—水酸化ナトリウム水溶液 （30 m I， 30mmo l ) を滴下し、 室温にて 1時間撹拌した。 反応液に 1 N—塩酸 (30m l ) を加えて中和した後、 減圧下にて濃縮 した。 残渣をメタノール一酢酸ェチル （Ί : 1， 30m l ) 中に懸濁し、 不溶物を濾去した後、 濾 液を濃縮した。 残渣をメタノール一酢酸ェチル—n-へキサンから再結晶して、 無色粉末の （5—メ チルー 2—ピラジ二レ） 酢酸（2. 88 g， 収率 79 %) を得た。  (4) To the solution of (5-methyl-2-pyrazinyl) ethyl acetate (4.32 g, 23.97 mmol) obtained in Example 12 (3) was added a 1 N aqueous solution of sodium hydroxide (30 mI). , 30 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was neutralized by adding 1N-hydrochloric acid (30 ml), and then concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in methanol / ethyl acetate (Ί: 1, 30 ml), the insolubles were removed by filtration, and the filtrate was concentrated. The residue was recrystallized from methanol-ethyl acetate-n-hexane to obtain a colorless powder of (5-methyl-2-pyrazinyl) acetic acid (2.88 g, yield 79%).
Ή-國 R (400MHz, CDCI3): 6 8.53 (1H， s)， 8.44 (1H, s)， 3.90 (3H， s)， 2.58 (3H， s). Ή-Country R (400MHz, CDCI 3 ): 6 8.53 (1H, s), 8.44 (1H, s), 3.90 (3H, s), 2.58 (3H, s).
El MS (m/z)： 152 ([M]+). El MS (m / z): 152 ([M] + ).
(5) 実施例 Ί 2 (4) で得られた （5—メチルー 2 _ピラジニル） 酢酸 （1 2 1 mg， 0. 79 mm o I ) をァセ卜二卜リル （5m l ) に溶解し、 室温にて Ί， 1一カルボニルジイミダゾール (5) Example 5 (5-Methyl-2-pyrazinyl) acetic acid (121 mg, 0.79 mmol) obtained in Example 4 (4) was dissolved in acetate (5 ml). At room temperature Ί, 1-carbonyldiimidazole
(Ί 0. 46 g, 64. 5mmo I ) を加え、 同温度にて 30分間攪拌した。 実施例 1 (2) で得 られた 2—アミノー 5— [2- (テ卜ラヒドロー 2 H—ピラン一 2—ィル才キシ） エトキシ] 安息 香酸 （203mg， 0. 72mmo I ) を加え、 Ί B½間攪拌した。 反応液を減圧下にて濃縮し、 得 られた残; をピリジン （2m I ) に溶解し、 トリフエニルホスファイト （0. 2 1 m l， 0. 79 mmo I ) を加え 1 00°Cにて 1時間攪拌した。 反応液に、 2— （4ーァミノフエニル） 一 1， 1， 1， 3， 3， 3—へキサフル才ロ一 2—プロパノール （1 87mg， 0. 72mmo l ) を加え、 同温度にて、 さらに 3時間攪拌した。 反応液を減圧下にて濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルにて 希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 及び、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ卜リウ 厶にて乾燥した。 溶媒を減圧下にて留去して得られた残渣を、 80%酢酸水溶液 (3m l ) に溶解 し、 60°Cにて 3時間攪搾した。 反応液を減圧下にて濃縮して残査をシリカゲルカラムクロマ卜グ ラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチル） にて精製し、 無色粉末の標記化合物 （1 63 mg, 収率 4 Ί %) を得た。 (Ί0.46 g, 64.5 mmo I) and stirred at the same temperature for 30 minutes. 2-Amino-5- [2- (tetrahydro-2H-pyran-12-yloxy) ethoxy] benzoic acid (203 mg, 0.72 mmol I) obtained in Example 1 (2) was added,攪拌 The mixture was stirred for B minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in pyridine (2 ml), and triphenylphosphite (0.21 ml, 0.79 mmol I) was added, and the mixture was added at 100 ° C. Stir for 1 hour. To the reaction mixture was added 2- (4-aminophenyl) -1,1,1,1,3,3,3-hexafluro-2-propanol (187 mg, 0.72 mmol), and at the same temperature, an additional 3 Stirred for hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was diluted with ethyl acetate, washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water, and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. . The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was dissolved in an aqueous 80% acetic acid solution (3 ml), and the mixture was stirred at 60 ° C for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate) to obtain the title compound (163 mg, yield 4%) as a colorless powder. .
tnp 194-197 °C. tnp 194-197 ° C.
IR (KBr)： x 1681， 1616, 1594, 1491, 1276, 1214, 1192， 940 cm"'. IR (KBr): x 1681, 1616, 1594, 1491, 1276, 1214, 1192, 940 cm "'.
'H-圖 R (400MHz, DMSO- : <5 8.89 (1H, s)， 8.30 (1H, s), 8.03 (1H, d， J = 1.5 Hz), 7.70 (2H, d， J = 8.1 Hz), 7.60 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.51-7.45 (2H, m), 7.43 (2H, d， J = 8.1 Hz), 'H-R (400MHz, DMSO-: <5 8.89 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.1 Hz) , 7.60 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.51-7.45 (2H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.1 Hz),
4.91 (1H， t， J = 5.9 Hz), 4.10 (2H, d， J = 5.1 Hz), 4.01 (2H, s)， 3.76 (2H, dd, J = 5.9, 5.1 Hz), 2.41 (3H， s). 4.91 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.10 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.01 (2H, s), 3.76 (2H, dd, J = 5.9, 5.1 Hz), 2.41 (3H, s).
FAB S (m/z)： 555 ([ ]+). FAB S (m / z): 555 ([] +).
(雄例 Ί 3) (Male Ί 3)
6- (2—ヒドロキシェ卜キシ） 一2— [(2-メチル一1 , 3—チアゾール一5—ィル） メチル] 一 3— {2—メチルー 4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ _1— (トリフル才ロメ チル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3H) ーキナゾリノン （例示化 番号： 8-485)  6- (2-Hydroxyethoxy) 1-2-[(2-Methyl-1,3-thiazol-5-yl) methyl] -1-3— {2-Methyl-4— [2,2,2-trifluoro- 1-Hydroxy_1— (triflume-methyl) ethyl] 1 4 (3H) -quinazolinone (exemplification number: 8-485)
^例 1 (3)、 及び、 ^例 1 (4) と同様にして、 ^例 1 (2) で得られた 2—アミノー 5 - [2— (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 2-ィルォキシ） エトキシ] 安息香酸 （203mg， 0. 72 mmo I )、 文献 [特開昭 51— 1 05056号公報] に記載された方法に従って合成した （2 -メチルー 1， 3—チアゾール— 5—ィル） 酢酸 （1 1 3mg， 0. 72mmo l)、 トリフエニル ホスファイト （0, 21 m l， 0. 79mmo l )、 及び、 ¾¾¾例 2 ( 1 ) で得られた 2— (4—ァ ミノー 3—メチルフエ二ル） 一 1， 1， Ί， 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （1 97mg, 0. 72 mmo I ) から、 無色粉末の標記ィ匕^ 1 (1 21 mg, 収率 29%) を得た。 mp 226-227 °C.  ^ In the same manner as in Example 1 (3) and Example 1 (4), ^ 2-amino-5- [2- (tetrahydro-l-2H-pyran-l-yloxy) ethoxy obtained in Example 1 (2) Benzoic acid (203 mg, 0.72 mmo I), (2-methyl-1,3-thiazole-5-yl) acetic acid synthesized according to the method described in the literature [Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 51-105056]. 113 mg, 0.72 mmol), triphenyl phosphite (0.21 ml, 0.79 mmol), and 2- (4-amino3-methylphenyl) obtained in Example 2 (1) From 1,1, 1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (197 mg, 0.72 mmo I), a colorless powder, title compound (1 21 mg, 29% yield) was obtained. Was. mp 226-227 ° C.
IR (KBr)： vmax 1685, 1616， 1595， 1490， 1363, 1267, 1205, 972 cnf'. IR (KBr): v max 1685, 1616, 1595, 1490, 1363, 1267, 1205, 972 cnf '.
'H -画 R (400MHz, D S0.J： δ 8.93 (1H， s)， 7.74-7.65 (3H， m), 7,58-7.49 (3H， m), 6.81 (1H， s)， 4.91 (1H， t， J = 5.9 Hz), 4.11 (2H, t， J = 4.4 Hz), 3.97-3.82 (2H， m)， 3.80-3.71 (2H， m), 2.54 (3H, s)， 1.86 (3H, s).  'H-Image R (400MHz, DS0.J: δ 8.93 (1H, s), 7.74-7.65 (3H, m), 7,58-7.49 (3H, m), 6.81 (1H, s), 4.91 ( 1H, t, J = 5.9 Hz), 4.11 (2H, t, J = 4.4 Hz), 3.97-3.82 (2H, m), 3.80-3.71 (2H, m), 2.54 (3H, s), 1.86 (3H , s).
FABMS (m/z)： 574 ([■]+). 纖例 1 4) FABMS (m / z): 574 ([■] +).
2—ベンジルー 6— (2-フルォロエトキシ） 一 3— {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1—ヒ ドロキシ— 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3H) ーキナゾリノン （例示化 ^5番号： 2-485)  2-benzyl-6- (2-fluoroethoxy) -1-3- (4- [2,2,2-trifluro-1--1-hydroxy (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl] —4 (3H ) -Quinazolinone (Example ^ 5 number: 2-485)
(1 ) 2— (4—ァミノフエ二ル） 一 1， 1 , 1， 3， 3， 3—へキサフル才ロ一 2—プロパノー ル （5. 46 g, 21. 1 mmo l )、 及び、 ジ t一プチルジカーボネー卜 （5. 22 g， 23. 9 mmo I ) のテトラヒドロフラン （5 Om I ) 溶液に、 卜リエチルァミン （3. Om I , 21. 5 mmo I ) を加え、 室温にて 1 5時間撹拌した。 反応液を濃縮して、 残渣をシリカゲルカラムクロ' マ卜グラフィ一 （溶出溶媒： n-へキサン/酢酸ェチル =2/1 ) にて精製し、 無色固体の t—プチ ル 4一 [2， 2, 2—トリフルオロー 1—ヒドロ午シ一 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フ ェニルカルバメート （4. 25 g, 収率 56%) を得た。 Ή-NMR (400MHz, CDCI3): δ 7.62 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.45 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.57 (1H， s)， 3.50 OH, s)， 1.53 (9H, s). (1) 2- (4-aminophenyl) 1-1,1,1,3,3,3-hexafluro-2-propanol (5.46 g, 21.1 mmol) and Triethylamine (3. OmI, 21.5 mmoI) was added to a solution of butyldicarbonate (5.22 g, 23.9 mmoI) in tetrahydrofuran (5 OmI), and the solution was added at room temperature. Stir for 5 hours. The reaction mixture was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 2/1) to obtain a colorless solid t-butyl 4- [2, There was obtained 2,2-trifluoro-1-hydro-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenylcarbamate (4.25 g, yield 56%). Ή-NMR (400 MHz, CDCI 3 ): δ 7.62 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.57 (1H, s), 3.50 OH, s), 1.53 ( 9H, s).
(2) 実施例 1 4 (1 )で得られた t—ブチル 4— [2, 2, 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ 一 1一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ルカルバメート （4. 25 g, 1 1. 8mmo I ) 及び炭酸セシウム （4. 1 1 g， 1 2. 6mmo I ) の N， N—ジメチルホルムアミド溶液 （20 m l ) に、 臭化べンジル（1. 5m l， 1 2. 6mmo I ) を加え、 室温にて 3時間攪拌した。 反 応液を濃縮して、 残渣を塩化アンモニゥ厶水溶液で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄して、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下にて、 溶媒を留去して得られた残査 (2) t-butyl 4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trifluoromethyl) ethyl] phenylcarbamate obtained in Example 14 (1) (4.25 g) Benzyl bromide (1.5 ml, 12.2) in a solution of cesium carbonate (4.11 g, 12.6 mmol) in N, N-dimethylformamide (20 ml). 6mmo I) was added and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was concentrated, and the residue was diluted with an aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure
(5. 88 g) 及びァニソール（1. 91 g， 1 7. 7mmo I ) を塩化メチレン （5 Otn I ) に 溶解し、 トリフル才ロ酢酸 (Ί Om I ) を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液を濃縮して、 残 渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 して、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下にて、 溶媒を留去して得られた残査をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： n-へキサン/酢酸ェチル =3 Z2) にて精製し、 無色油状 の 4— [1 - (ベンジル才キシ） —2， 2， 2—トリフル才ロ— 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチ ル] ァニリン （3. 1 2g， 収率 76%) を得た。 (5.88 g) and anisol (1.91 g, 17.7 mmol I) were dissolved in methylene chloride (5 Otn I), and trifluroacetic acid (酢 酸 Om I) was added, followed by stirring at room temperature for 2 hours. did. The reaction solution was concentrated, and the residue was diluted with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluting solvent: n-hexane / ethyl acetate = 3 Z2), and the colorless oily 4- [1-( Benzyl (2,2,2-trifluroyl)-(trifluroylmethyl) ethyl] aniline (3.12 g, yield 76%) was obtained.
'H—匪 R (400MHz, CDCI3): δ 7.39—7.30 (5H， m)， 6.72-6.69 (2H, m)， 4.62 (2H, s)， 3.86 (2H， brs). 'H—band R (400MHz, CDCI 3 ): δ 7.39-7.30 (5H, m), 6.72-6.69 (2H, m), 4.62 (2H, s), 3.86 (2H, brs).
(3) 実施例 1 (3) と同様にして、 5—ヒドロキシアントラニル酸 （1 · 23 g, 8. 03mm o I )、 フエニル酢酸 （1. 1 0 g, 8. 08mmo l )、 トリフエニルホスファイト （2. 52 g, 8. 1 2mmo 1)、 及び、 例 1 4(2)で得られた 4— [1 - (ベンジル キシ） —2， 2， 2 —トリフルオロー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] ァニリン （2. 73 g, 7. 82mmo (3) In the same manner as in Example 1 (3), 5-hydroxyanthranilic acid (123 g, 8.03 mmol), phenylacetic acid (1.10 g, 8.008 mmol), triphenylphosphine Phyto (2.52 g, 8.1 2 mmo 1) and 4- [1- (benzyloxy) -2,2,2-trifluoro-1- (trifluoromethyl) obtained in Example 14 (2) ) Ethyl] aniline (2.73 g, 7.82mmo)
I ) から、 淡黄色固体の 2-ベンジル— 3— {4— [1 - (ベンジル才キシ） -2, 2， 2-トリ フルオロー 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —6—ヒドロキシー 4 (3 H) ーキナ ゾリノン （2. 93 g， 収率 62%) を得た。 酢酸ェチル一Π-へキサンから再結晶して、 無色プリ ズ厶晶を得た。 I)), 2-benzyl-3- (4- [1- (benzyl-sulfonyl) -2,2,2-trifluoro-1- (trimethylsulfonylmethyl) ethyl) phenyl] as a pale yellow solid Hydroxy-4 (3H) -quinazolinone (2.93 g, yield 62%) was obtained. Recrystallization from ethyl ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals.
Ή-陋 R (500MHz, CDCI3): δ 7.74 (1H， d, J = 2.0 Hz), 7.71 (1H， d, J = 8.8 Hz), 7.60 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.42-7.31 (6H， m), 7.14-7.05 (3H， m), 7.00 (2H， d, J = 8.8 Hz), 6.70 (2H， d, J = 7.8 Hz) , 6.52 (1H, s)， 4.67 (2H, s)， 3.92 (2H, s).  R-500 (500MHz, CDCI3): δ 7.74 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.42-7.31 (6H, m), 7.14-7.05 (3H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.70 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.52 (1H, s), 4.67 (2H, s), 3.92 (2H, s).
(4) 実施例 1 4 (3)で得られた 2—ベンジル— 3— {4- [1 - (ベンジル才キシ） 一 2， 2， (4) 2-benzyl-3-3- {4- [1-(benzylsulfonyl) -1-2,2, obtained in Example 14 (3)
2—卜リフル才ロ— 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 6—ヒドロキシ— 4 (32-triflic acid- 1- (trimethyl chloride-methyl) ethyl] 1-6-hydroxy-4 (3
H) —キナゾリノン （261 mg， 0. 447mmo l)、 2—フル才ロエタノール （46 m g， 0.H) —Quinazolinone (261 mg, 0.447 mmol), 2-Full rotoethanol (46 mg, 0.4 mg)
71 8mmo l)、 及び、 卜リフエニルホスフィン （ 1 83 m g, 0. 698 mm o I ) の卜ルェン (5m l) 懸濁液に、 氷冷下に、 40%ァゾジカルボン酸ジェチル · トルエン溶液 (0. 25m l, 0. 55mmo I ) を滴下した。 反応液を室温にして、 さらに 1 2時間攪拌した。 反応液を濃縮し て、 残澄をシリ力ゲル力ラ厶クロマ卜グラフィ一 （溶出溶媒： π-へキサン/酢酸ェチル = 4 / ·！〜 1/1) にて精製し、 無色泡状の 2—ベンジル一 3— {4— [Ί一 （ベンジル才キシ） 一 2， 2, 2—トリフル才ロ— 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 6— （2—フル才ロェトキ シ） 一 4 (3H) ーキナゾリノン （274mg, 収率 97%) を得た。 71 8mmo l) and triphenyl phosphine (183 mg, 0.698mm o I) (5 ml) The suspension (0.25 ml, 0.55 mmo I) of a 40% dimethyl azodicarboxylate / toluene solution was added dropwise to the suspension under ice cooling. The reaction was brought to room temperature and stirred for another 12 hours. The reaction solution is concentrated, and the residue is purified by silica gel gel chromatography (elution solvent: π-hexane / ethyl acetate = 4 / ·! ~ 1/1) to give a colorless foam. 2—Benzyl 1—3— {4— [Ί-1 (Benzyl) —1,2,2—Triflur—1— (Triflurrmethyl) ethyl] Phenyl} 1 ——— 2— (2—Fruit Roetoki B) 1-4 (3H) -quinazolinone (274 mg, yield 97%) was obtained.
1R (KBr)： レ 1682， 1593， 1489, 1364， 1280, 1218, 1195， 1105, 947 cm"1. 1R (KBr): 1682, 1593, 1489, 1364, 1280, 1218, 1195, 1105, 947 cm " 1 .
'H-NMR (400MHz, CDCI3): δ 7.77 (1Η, d, J = 8.8 Hz), 7.63-7.59 (3H， m)， 7.48 (1H， dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.43-7.35 (5H， m)， 7.15-7.06 (3H， m)， 7.01 (2H， d， J - 8.8 Hz), 6.71 (2H, d, J = 7.3 Hz) , 4.88-4.86 (1H, m)， 4.77-4.74 (1H， m)， 4.69 (2H， s)， 4.38-4.36 (1H， m)， 4.31- 4.29 (1H, m), 3.92 (2H, s). 'H-NMR (400 MHz, CDCI 3 ): δ 7.77 (1Η, d, J = 8.8 Hz), 7.63-7.59 (3H, m), 7.48 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.43-7.35 (5H, m), 7.15-7.06 (3H, m), 7.01 (2H, d, J-8.8 Hz), 6.71 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.88-4.86 (1H, m), 4.77- 4.74 (1H, m), 4.69 (2H, s), 4.38-4.36 (1H, m), 4.31- 4.29 (1H, m), 3.92 (2H, s).
FAB S (m/z)： 631 (画 +). FAB S (m / z): 631 (image + ).
(5) 錢例 1 4 (4)で得られた 2-ベンジル -3— {4- [1 - (ベンジルォキシ） —2， 2， 2—卜リフルオロー 1— (卜リフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} -6- (2—フル才ロェ卜キ シ） 一4 (3 H) ーキナゾリノン （268mg， 0. 425mmo I) のエタノール （5m l) 一 酢酸ェチル （2m l) 混合溶液に、 1 0%パラジウム—炭素触媒 （含水タイプ 50重量％， 56m g) を加え、 反応混合物を、 水素雰囲気下、 室温にて 6時間撹禅した。 触媒を濾過して除き、 濾液 を濃縮し、 得られた残澄を塩化メチレン （5m I ) に溶解し、 2， 3—ジクロロ一 5， 6—ジシァ ノー Ί， 4—ベンゾキノン （1 0mg， 0. 044mmo I ) を加え、 室温にて 5分間撹拌した。 反応液を濃縮して得られた残査をシリカゲルカラ厶クロマトグラフィー （溶出溶媒： n-へキサン 酢酸ェチル =7ノ 3〜 2/ 3) にて精製し、 無色個体の標記化合物 （21 2mg, 収率 92%) を 得た。 酢酸ェチルー n-へキサンから再結晶して、 無色針状晶を得た。  (5) Kazane example 1 2-Benzyl-3 -— {4- [1- (benzyloxy) —2,2,2-trifluoro-1- (tritrifluoromethyl) ethyl] phenyl] obtained in (4)} 10-% palladium in a mixed solution of 14- (3H) -quinazolinone (268 mg, 0.425 mmol I) in ethanol (5 ml) and ethyl acetate (2 ml). A carbon catalyst (water-containing type, 50% by weight, 56 mg) was added, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 6 hours under a hydrogen atmosphere. The catalyst was removed by filtration, the filtrate was concentrated, and the obtained residue was dissolved in methylene chloride (5 ml), and 2,3-dichloro-1,5,6-dicyanone II, 4-benzoquinone (10 mg, 0 044mmoI) and stirred at room temperature for 5 minutes. The residue obtained by concentrating the reaction solution was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane ethyl acetate = 7-3 / 2/3) to give the title compound (212 mg, colorless solid) as a colorless solid. Yield 92%). Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave colorless needles.
mp 196 °C. mp 196 ° C.
1 (KBr)： vm 3249， 1679, 1592, 1491, 1367, 1270, 1215, 1174， 1108, 936 cm"'. 1 (KBr): v m 3249, 1679, 1592, 1491, 1367, 1270, 1215, 1174, 1108, 936 cm "'.
Ή-NMR (400MHz, CDCI3): d 7.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.65 (1H, d,Ή-NMR (400 MHz, CDCI 3 ): d 7.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.65 (1H, d,
J = 2.9 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.8， 2.9 Hz), 7.17-7.06 (3H， m)， 6.93 (2H， d, J = 8.8 Hz),J = 2.9 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.17-7.06 (3H, m), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz),
6.68 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.89-4.87 (1H, m), 4.77-4.75 (1H, m), 4.46 (1H, s)， 4.40-4.376.68 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.89-4.87 (1H, m), 4.77-4.75 (1H, m), 4.46 (1H, s), 4.40-4.37
(1H, m), 4.32-4.30 (1H, m), 3.90 (2H, s). (1H, m), 4.32-4.30 (1H, m), 3.90 (2H, s).
FABMS (m/z): 541 ([■]+)·  FABMS (m / z): 541 ([■] +)
(難例 1 5) (Difficulty 1 5)
[(2—べンジルー 4一才キソー 3— {4- [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ— 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —3， 4—ジヒドロ一 6—キナゾリニル)才キシ]酢酸[(2-Benziru 4 One-year-old Kiso 3— {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (Trifluoromethyl) ethyl] phenyl} —3,4-dihydro-16-quinazolinyl) cyclo [] xy] acetic acid
(例示化合物番号： 2-454) (Exemplary compound number: 2-454)
(1 ) 実施例 4 (1 )で得られた 2—べンジルー 6—ヒドロキシー 3— {4- [2， 2， 2—卜リフ ル才ロー 1ーヒドロキシ— 1一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル}一 4 (3 H) —キナゾ リノン （494mg， 1. Ommo 1 ) 及び炭酸カリウム （27 2mg, 2. Ommo l ) の N、 N ージメチルホル厶アミド溶液 (1 m l ) に、 室温にて、 ブロモ酢酸 t—プチル （2 1 5mg， 1. (1) Example 4 4-benzyl-6-hydroxy-3- {4- [2,2,2-trimethyl-1-hydroxy-11- (methyltrimethyl) ethyl] obtained in Example (1)] Phenyl} 4 (3H) —Quinazolinone (494mg, 1.Ommo1) and potassium carbonate (272mg, 2.Ommol) in N, N-dimethylformamide solution (1ml) at room temperature Bromoacetic acid t-butyl (2 15 mg, 1.
1 mmo I ) を加え、 5時間攪拌した。 反応液を 2 N—塩酸にあけ、 酢酸ェチル ·（5 Om l ) で二 度抽出し、 水 （30m l ) 及び飽和食塩水 (30m l ) で順次洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 減圧下にて、 溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出 溶媒： n-へキサン/酢酸ェチル =3/1 ) にて精製し、 無色固体の [(2—ベンジルー 4一才キソ一 3— {4- [2, 2， 2一トリフル才ロ一 1—ヒドロキシ一 1 ― (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —3， 4—ジヒドロ一6—キナゾリニル)ォキシ]酢酸 t—プチル （338mg， 収率 5 6%) を得た。 酢酸ェチル—n-へキサンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た。 1 mmoI) and stirred for 5 hours. The reaction solution was poured into 2N hydrochloric acid, extracted twice with ethyl acetate (5 Oml), washed successively with water (30 ml) and saturated saline (30 ml), and dried over anhydrous sodium sulfate. . The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 3/1), and [(2-benzyl-ethyl) 4 1-year-old oxo 1- 3— {4- [2,2,2-1-trifur-l-l-l-hydroxy-l 1- (trifurl-l-methyl) ethyl] phenyl] —3,4-dihydro-l-6-quinazolinyl) There was obtained tert-butyl oxy] acetate (338 mg, yield 56%). Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave colorless prisms.
mp 185-186 °C. mp 185-186 ° C.
IR (KBr)： vmx 3284， 2980, 1756, 1653, 1592， 1489, 1371, 1270, 1215， 1153， 1106， 935 cm一1. Ή-NMR (400MHz, CDCI3): δ 7.77 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.68 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.51 (1H， dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.15-7.08 (3H， m)， 6.94 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.68 (2H， d， J = 7.2 Hz), 4.64 (2H, s), 4.34 (1H, s)， 3.89 (2H， s)， 1.50 (9H， s), IR (KBr):. V mx 3284, 2980, 1756, 1653, 1592, 1489, 1371, 1270, 1215, 1153, 1106, 935 cm one 1 Ή-NMR (400MHz, CDCI 3): δ 7.77 (1H, d , J = 8.8 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.15-7.08 (3H , M), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.68 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.64 (2H, s), 4.34 (1H, s), 3.89 (2H, s), 1.50 (9H, s),
FABMS (m/z)： 609 ([■]+). FABMS (m / z): 609 ([■] +).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C3。H27F 05 ([■]+)·· 609.1824; found: 609.1805. FABHRMS (m / z):. Calcd for C 3. H 27 F 0 5 ([■] +) 609.1824; found: 609.1805.
Anal, calcd. for C30H26F6N205 :C， 59.21; H, 4.31; N, 4.60; found: C， 59.50; H, 4.62; N' 4.20. . Anal, calcd for C 30 H 26 F 6 N 2 0 5: C, 59.21; H, 4.31; N, 4.60; found: C, 59.50; H, 4.62; N '4.20.
(2) 実施例 1 5 (1 )で得られた [(2—べンジルー 4一才キソー 3— {4- [2， 2, 2—卜リフ ル才口一 1—ヒドロキシ一 1— (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} —3， 4ージヒドロー 6—キナゾリニル)才キシ]酢酸 t一プチル （1. 0 g, 1. 64 mmo I ) のメタノール溶液 （2 Om I ) に、 室温にて、 Ί N—水酸化ナトリウム水溶液 (3. 29m l , 3. 29mmo I ) を加 え、 3時間攪拌した。 反応液を 2 N—塩酸で酸性とし、 酢酸ェチル （50m l ) で二度抽出し、 水(2) [(2-benziru 4-one-year-old kiso 3-{4- [2,2,2-trifl-one-one-hydroxy-one-one- (1-) obtained in Example 15 (1)) Rifflu-methyl-ethyl) phenyl] —3,4-dihydro-6-quinazolinyl) alkyl-t-butyl acetate (1.0 g, 1.64 mmo I) in methanol solution (2 Om I) at room temperature Then, ΊN-sodium hydroxide aqueous solution (3.29 ml, 3.29 mmol I) was added thereto, and the mixture was stirred for 3 hours. The reaction mixture was acidified with 2N hydrochloric acid, extracted twice with ethyl acetate (50 ml), and extracted with water.
(30m l )及び飽和食塩水 (30m l ) で順次洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧 下にて濃縮し、 無色固体の標記化合物 (838mg, 収率 93%) を得た。 酢酸ェチルー π-へキサ ンから再結晶して、 無色プリズ厶晶を得た。 (30 ml) and saturated saline (30 ml) in that order, and dried over anhydrous sodium sulfate. The mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound as a colorless solid (838 mg, yield 93%). Recrystallization from ethyl acetate-π-hexane gave colorless prism crystals.
mp 128-130 °C. mp 128-130 ° C.
IR (KBr)： レ„ 3284, 1668, 1593, 1491, 1270， 1215, 1106， 933 cm—1. IR (KBr): 3284, 1668, 1593, 1491, 1270, 1215, 1106, 933 cm— 1 .
'Η -隱 (400MHz, CD30D)： δ 7.77 (1Η， d， J = 8.4 Hz), 7.72 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.55 (2H, m), 7.15-7.08 (5H， m), 6.70 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.80 (2H, s)， 3.94 (2H, s). 'Eta - hide (400MHz, CD 3 0D): δ 7.77 (1Η, d, J = 8.4 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.55 (2H, m), 7.15-7.08 (5H, m), 6.70 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.80 (2H, s), 3.94 (2H, s).
FABMS (m/z)： 553 ([M†H]+). FABMS (m / z): 553 ([M † H] +).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C26H19F6Nz05 ([M+H] +): 553.1198; found: 553.1172. (趙例 1 6) . FABHRMS (m / z): calcd for C 26 H 19 F 6 N z 0 5 ([M + H] +):. 553.1198; found: 553.1172 ( Chorei 1 6)
[(2—ベンジル— 4—才キソ一3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1 — (卜リフル才ロメチル） エヂル] フエ二ル} 一 3， 4ージヒドロ一 6—キナゾリニル） ォキシ] 酢 酸メチル （例示化合物番号： 2-458)  [(2-Benzyl-4- 4-oxo-1--3- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- 1- (trifur-l-methyl) edyl] phenyl] 1-3,4-dihydro-6 —Quinazolinyl) oxy] methyl acetate (Exemplified Compound No. 2-458)
実施例 1 5 (1 ) と同様にして、 実施例 4 (1 )で得られた 2—ベンジル一 6—ヒドロキシ一 3— In the same manner as in Example 15 (1), 2-benzyl-1 6-hydroxy-1 3-obtained in Example 4 (1) was used.
{4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー Ί一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （1 · 08 g, 2. 1 8mmo I )、 炭酸カリウム （334mg,{4— [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl] —4 (3 H) —quinazolinone (1 · 08 g, 2.18 mmo I), carbonic acid Potassium (334mg,
2. 42mmo 1)、 及び、 ブロモ酢酸メチル（0. 21 m I， 2. 2mmo I ) から、 無色固体の 標記化合物 (72 Omg, 収率 57%) を得た。 酢酸ェチル一n-へキサンから再結晶して、 無色プ リズ厶晶を得た。 2.42 mmo 1) and methyl bromoacetate (0.21 mI, 2.2 mmo I) gave the title compound as a colorless solid (72 Omg, 57% yield). Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave a colorless prism.
IR (KBr)： vm 1747, 1655, 1593， 1490, 1371， 〗270， 1216, 1195, 935 cm-'. IR (KBr): v m 1747 , 1655, 1593, 1490, 1371, 〗 270, 1216, 1195, 935 cm- '.
—圖 R (400MHz, D S0-d6)： δ 8.91 0H， s)， 7.73 (1Η， d， J = 8.8 Hz), 7.67 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.54 (1H, dd， J = 8.8， 2.9 Hz), 7.44 (1H, d， J = 2.9 Hz), 7.29 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.17-7.07 (3H, m), 6.73 (2H， d， J = 7.3 Hz), 4.97 (2H, s)， 3.83 (2H， s)， 3.71 (3H, s). FABMS (m/z)： 567 ([■]+). 赚例 1 7) —Figure R (400MHz, D S0-d 6 ): δ 8.91 0H, s), 7.73 (1Η, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.17-7.07 (3H, m), 6.73 (2H, d, J = 7.3) Hz), 4.97 (2H, s), 3.83 (2H, s), 3.71 (3H, s). FABMS (m / z): 567 ([■] +). 赚 Example 1 7)
2— [(2—ベンジル— 4一才キソ一 3— {4— [2， 2, ,2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー 1 一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 3， 4—ジヒドロ一 6—キナゾリニル)才キシ]一 2一メチルプロパン酸工チル （例示化^!！番号： 2— 460)  2 — [(2-benzyl—4 years old) 1—3— {4— [2,2,, 2-trifluoro-1-hydroxy-1- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl} 1-3,4— Dihydro-1-6-quinazolinyl) sulfonyl] -1-methylpropanoate (Example: ^ !! Number: 2-460)
実施例 1 5 (1 ) と同様にして、 実施例 4 (1 )で得られた 2—ベンジル一 6—ヒドロキシー 3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （988mg, 2. Ommo 1)、 炭酸カリウム （688mg， 4. Ommo 1)、 及び、 2—ブロモイソ酪酸ェチル （51 2mg, 2. 5mmo I ) から、 無色固 体の標記化合物 （232mg， 収率 1 9%) を得た。 酢酸ェチル一n-へキサンから再結晶して、 無 色プリズム晶を得た。  In the same manner as in Example 15 (1), the 2-benzyl-1-6-hydroxy-3- {4— [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1— (triflu-salt) obtained in Example 4 (1) was obtained. 1- (3H) -quinazolinone (988mg, 2. Ommo 1), potassium carbonate (688mg, 4. Ommo 1) and 2-ethylethyl bromoisobutyrate (51 2mg, 2.5mmo) From I), the title compound (232 mg, yield 19%) was obtained as a colorless solid. Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave colorless prism crystals.
m 168-170 °C. m 168-170 ° C.
IR (KBr)： m. 3309, 1739, 1669, 1593, 1486, 1366, 1270, 1176, 934 cm"'. ，H -薩 R (400MHz, CDC 13): δ 7.74 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.68 (2H， d, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.41 (1H， dd， J = 8.8， 3.2 Hz), 7.15-7.08 (3H， m), 6.96 (2H， d， J = 8.8 Hz), 6.69 (2H， d， J = 7.2 Hz), 4.26 (2H， q, J = 7.2 Hz), 4.19 (1H, s)， 3.87 (2H， s)， 1.66 (3H, s)， 1.59 (3H， s)， 1.28 (3H， t， J = 7.2 Hz). IR (KBr): m . 3309, 1739, 1669, 1593, 1486, 1366, 1270, 1176, 934 cm "'. , H - Hokusatsu R (400MHz, CDC 1 3) : δ 7.74 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.8, 3.2 Hz), 7.15-7.08 (3H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.69 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.26 (2H , Q, J = 7.2 Hz), 4.19 (1H, s), 3.87 (2H, s), 1.66 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz).
FABMS (m/z)： 609 ([M+H]+). FABMS (m / z): 609 ([M + H] + ).
FABHRMS (tn/z)： calcd. for C3。H27F 05 ([ +H]+): 609.1824; found: 609.1838. FABHRMS (tn / z):. Calcd for C 3. H 27 F 0 5 ([+ H] +): 609.1824; found: 609.1838.
Anal, calcd. for C30H26F6N205 ： C， 59.21; H, 4.31; N， 4.60; found: C' 59.14; H, 4.27； N， 4.54. 纖例 1 8) . Anal, calcd for C 30 H 26 F 6 N 2 0 5: C, 59.21; H, 4.31; N, 4.60; found:. C '59.14; H, 4.27; N, 4.54纖例1 8)
2— [(2—ベンジル一 4—才キソ一3— {4— [2， 2， 2—卜リフル才ロ一 1ーヒドロキシ一 1 ― (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} —3， 4—ジヒドロー 6—キナゾリニル)才キシ]一 2—メチルプロパン酸（例示化^)番号： 2— 455)  2 -— [(2-benzyl-1-4-oxo-3-3- {4— [2,2,2-triflur-1--1-hydroxy-1- 1- (triflur-methyl) ethyl] phenyl) —3, 4-dihydro-6-quinazolinyl) sixi] -1-methylpropanoic acid (exemplified ^) No .: 2-455)
(1 ) 実施例 1 5 (1 ) と同様にして、 実施例 4(1)で得られた 2—ベンジルー 6—ヒドロキシー 3- {4- [2， 2， 2—卜リフル才ロ— Ί—ヒドロキシー 1一 (卜リフルォロメチル) ェチル] フエ二ル} —4 (3H) —キナゾリノン （1. 98g, 4. Ommo 1)、 炭酸カリウム （1. 38 g, 4. Ommo I )、 及び、 2—ブロモイソ酪酸 t一プチル （0. 94m l， 5. Ommo I ) か ら、 無色固体の 2— [(2—ベンジル— 4一才キソ— 3— {4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1一 ヒドロキシー 1一 (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} —3， 4—ジヒドロ— 6—キナゾリ ニル)ォキシ ]一 2—メチルプロパン酸 t—ブチル （31 4mg, 収率 1 2%) を得た。 酢酸ェチル 一 n-へキサンから再結晶して、 無色プリズ厶晶を ίίた。  (1) In the same manner as in Example 15 (1), 2-benzyl-6-hydroxy-3- {4- [2,2,2-triflic acid obtained in Example 4 (1) was obtained. Hydroxy-11- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} -4 (3H) -quinazolinone (1.98 g, 4. Ommo 1), potassium carbonate (1.38 g, 4. Ommo I), and 2-bromoiso From t-butyl butyrate (0.94 ml, 5. Ommo I), a colorless solid, 2-[((2-benzyl-4-41-year-old oxo) -3- (4-1- [2,2,2-trifluoro-11- Hydroxy-11- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} -3,4-dihydro-6-quinazolinyl) oxy] t-butyl-2-methylpropanoate (314 mg, yield 12%) was obtained. . Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave colorless prism crystals.
tnp 189-190 °C. tnp 189-190 ° C.
IR (KBr)： mx 3309, 2983， 1735， 1686, 1667， 1592, 1487， 1369, 1270, 1136, 934 cm一'. IR (KBr): mx 3309, 2983, 1735, 1686, 1667, 1592, 1487, 1369, 1270, 1136, 934 cm.
Ή-N R (400MHz, DMS0-de)： δ 8.90 (1H, s)， 7.69 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.8, 3.2 Hz), 7.38 (1H， d, J = 3.2 Hz), 7.29 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.15-7.08 (3H, m)， 6.73 (2H， d， J = 7.3 Hz), 3.82 (2H, s)， 1.55 (6H, s)， 1.41 (9H, s). FABMS (m/z)： 637 ([M+H]+). Ή-NR (400 MHz, DMS0-d e ): δ 8.90 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.8, 3.2 Hz), 7.38 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.15-7.08 (3H, m), 6.73 (2H, d, J = 7.3) Hz), 3.82 (2H, s), 1.55 (6H, s), 1.41 (9H, s). FABMS (m / z): 637 ([M + H] + ).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C32H3,F 05 ([■]+): 637.2137; found: 637.2156. . FABHRMS (m / z): calcd for C 32 H 3, F 0 5 ([■] +): 637.2137; found: 637.2156.
Anal, calcd. for C32H3。F 05 ： C, 60.38; H， 4.75; N, 4.40; found: C, 60.44; H, 4.71; , 4.37.Anal, calcd. For C 32 H 3 . F 0 5: C, 60.38; H, 4.75; N, 4.40; found: C, 60.44; H, 4.71;, 4.37.
(2) 実施例 1 8 (1 ) で得られた 2— [(2—ベンジル— 4—ォキソ一 3— {4— [2， 2， 2— 卜リフルオロー 1ーヒドロキシー 1一 (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 3， 4ージヒ ドロ— 6—キナゾリニル)才キシ ]—2—メチルプロパン酸 t—プチル （243 mg， 0. 382m mo I ) の塩化メチレン溶液 （4m l ) に、 トリフル才ロ酢酸 (1. Om l ) を加え、 室温にて 5 時間撹拌した。 反応液を濃縮した後、 水にあけ、 炭酸水素.ナ卜リウ厶水溶液で中和した後、 酢酸ェ チル （50m l ) で二度抽出した。 有機層を水 (30m l ) 及び飽和食塩水 (30m l ) で順次洗 浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下にて、 溶媒を留去して得られた残査をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチル /メタノール =1 0/1 ) にて精製し、 無色固 体の標記化合物 （1 7 Omg， 収率 77%) を得た。 酢酸ェチル—n-へキサンから再結晶して、 無 色プリズ厶晶を得た。 (2) 2-[(2-Benzyl-4-oxo-1-3- {4-[2,2,2-tritrifluoro-1-hydroxy-11- (trifluromethyl) ethyl] obtained in Example 18 (1) [Fenyl] 1,3,4-dihydro-6-quinazolinyl) t-butyl-2-propionate (243 mg, 0.382 mmol) in methylene chloride (4 ml) Acetic acid (1.Oml) and add at room temperature. Stirred for hours. The reaction mixture was concentrated, poured into water, neutralized with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and extracted twice with ethyl acetate (50 ml). The organic layer was washed successively with water (30 ml) and saturated saline (30 ml), and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / methanol = 10/1) to give the title compound (17 Omg) as a colorless solid. , Yield 77%). Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave colorless prism crystals.
mp 208-209。C. mp 208-209. C.
IR (KBr): リ nax 3224， 1672， 1649, 1592, 1487, 1271， 1197， 1109, 935 cm'1. IR (KBr): lnax 3224, 1672, 1649, 1592, 1487, 1271, 1197, 1109, 935 cm ' 1 .
1H-隱 (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.93 (1H, s)， 7.68 (1H， d, J = 8.0 Hz), 7.66 (2H， d, J = 8.8 1 H- hide (400MHz, DMS0-d 6) : δ 8.93 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.8
Hz), 7.43 (1H， d, J = 2.8 Hz), 7.42 (1H， dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.28 (2H， d， J = 8.8 Hz),Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.8 Hz),
7.15-7.07 (3H， m), 6.72 (2H， d， J = 7.3 Hz), 3.82 (2H, s)， 1.55 (6H, s). 7.15-7.07 (3H, m), 6.72 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.82 (2H, s), 1.55 (6H, s).
FABMS (m/z)： 581 ([■]+).  FABMS (m / z): 581 ([■] +).
FABHRMS (m/z) : calcd. for C28H22F6N205 (则+)： 581.1511; found: 581.1520. . FABHRMS (m / z): calcd for C 28 H 22 F 6 N 2 0 5 ( Provisions +): 581.1511; found: 581.1520 .
Anal, calcd. for C28H2IF6N205- 1/2HZ0 ： C， 57.15; H, 3,77; N， 4.76; found: C， 57,07; H， 3.89; N, . Anal, calcd for C 28 H 2I F 6 N 2 0 5 - 1 / 2H Z 0: C, 57.15; H, 3,77; N, 4.76; found: C, 57,07; H, 3.89; N,
4.67. 纖例 1 9) 4.67. Fiber example 1 9)
4一 [(2—べンジルー 4一才キソ一3— {4- [2， 2, 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ一 1 - (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} —3， 4ージヒドロ— 6—キナゾリニル） 才キシ] ブタン酸ェチル （例示化^)番号： 2— 464)  4-[[2-Benzyrue 4-one-year-old oxo-3-{4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-1- (trifluro-methyl) ethyl] phenyl] —3,4-dihydro— 6-Quinazolinyl) succinyl] ethyl butyrate (exemplification ^) No .: 2-464)
( 1 ) 実施例 1 5 (1 ) と同様にして、 実施例 1 4 (3)で得られた 2—ベンジル一 3— {4- [1 (1) In the same manner as in Example 15 (1), 2-benzyl-1- (4- [1- [1
- (ベンジル才キシ）一2， 2， 2—トリフル才ロ一 1 — (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二 ル} —6—ヒドロキシ一 4 (3 H) ーキナゾリノン （1 56mg， 0. 267mmo 1)、 炭酸カリ ゥ厶 （50mg， 0. 36mmo l )、 及び、 4一ブロモブタン酸ェチル （7 Omg， 0. 359m mo I ) から、 無色油状の 4一 [(2—ベンジルー 3— {4- [1 - (ベンジル才キシ）一 2， 2, 2—卜リフルオロー 1 — (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル}一 4—ォキソ _3， 4ージヒ ドロ一 6—キナゾリニル） 才キシ] ブタン酸ェチル （1 78mg， 収率 95%) を得た。 -(Benzyl) 1,2,2—Trifluro 1— (Trifluromethyl) ethyl] phenyl} —6-Hydroxy-4 (3H) -quinazolinone (156 mg, 0.267 mmo 1) , Potassium carbonate (50 mg, 0.36 mmol), and ethyl 4-bromobutanoate (7 Omg, 0.359 mmol) from colorless oily 4-[(2-benzyl-3- {4- [1 -(Benzyl) 1, 2,2,2-Trifluoro-1 — (Triflurylmethyl) ethyl] [Fenryl] -14-Oxo_3,4-Dihydro-1-6-quinazolinyl) (178 mg, yield 95%).
Ή-圆 R (400MHz, CDCI3): (5 7.74 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.61-7.59 (3H, m), 7.43-7.33 (6H, m), 7.15-7.05 (3H, m), 7.00 (2H， d， J = 8.8 Hz), 6.70 (2H， d, J = 7.3 Hz), 4.69 (2H, s)， 4.18-4.09 (4H, m)， 3.91 (2H， s)， 2.54 (2H， t， J = 7.3 Hz), 2.20-2.13 (2H， m), 1.26 (3H, t， J = 7.3 Hz). Ή- 圆 R (400MHz, CDCI 3 ): (5 7.74 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.61-7.59 (3H, m), 7.43-7.33 (6H, m), 7.15-7.05 (3H, m ), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.70 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.69 (2H, s), 4.18-4.09 (4H, m), 3.91 (2H, s), 2.54 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.20-2.13 (2H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz).
(2) ^ 9 い） で得られた 4— [(2-ベンジル— 3— {4— [i — (ベンジル才キシ） ― 2， 2， 2—トリフル才ロ一 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 4—才キソ—3， 4ージヒドロ一 6—キナゾリニル） 才キシ] ブタン酸ェチル （1 72mg， 0. 246mmo I ) の酢酸ェチル （2m l ) 溶液に、 1 0%パラジウム一炭素触媒 （含水タイプ 50重量％， 73m g) を加え、 反応混合物を、 水素雰囲気下、 室温にて 4時間撹拌した。 触媒を濾過して除き、 濾液 を濃縮し、 得られた残渣を塩化メチレン （5m l ) に溶解し、 2， 3—ジクロロ一 5， 6—ジシァ ノー 1 , 4—ベンゾキノン （43mg， 0. 1 89mmo I ) を加え、 室温にて 5分間撹拌した。 反応液を濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー （溶出溶媒： n-へキサン/ 酢酸ェチル =1 /1 ) にて精製し、 無色個体の標記化合物 (82mg, 収率 55%) を得た。 酢酸 ェチル一 π-へキサンから再結晶して、 無色プリズ厶晶を得た。 (2) ^ 9)) obtained from 4 — [(2-benzyl—3— {4— [i— (benzyl 2,2,2-Trifluro-1- (trimethyl-methyl) ethyl] phenyl 4- (4-oxo-3,4-dihydro-16-quinazolinyl) xy-] ethyl butylate (172 mg, 0. To a solution of 246 mmo I) in ethyl acetate (2 ml) was added 10% palladium on carbon catalyst (water-containing type, 50% by weight, 73 mg), and the reaction mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 4 hours. The catalyst was removed by filtration, the filtrate was concentrated, and the obtained residue was dissolved in methylene chloride (5 ml), and 2,3-dichloro-1,5,6-dicyanone 1,4-benzoquinone (43 mg, 0.1 89mmo I) and stirred at room temperature for 5 minutes. The residue obtained by concentrating the reaction solution was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 1/1) to give the title compound as a colorless solid (82 mg, yield 55%) ). Recrystallization from ethyl acetate-π-hexane gave colorless prism crystals.
mp 175-176 。C. mp 175-176. C.
Ή-NM (400MHz, CDCI3): d 7.74 (1H， d, J = 8.8 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (1H, d， J = 2.9 Hz), 7.41 (1H, dd， J = 8.8， 2,9 Hz), 7.16-7.05 (3H， m), 6.93 (2H， d, J = 8.1 Hz), 6.68 (2H， d, J = 7.3 Hz), 4.61 (1H， s)， 4.19-4.12 (4H， m), 3.88 (2H， s)， 2.54 (2H， t， J = 7.3 Hz), 2.21-2.14 (2H, m)， 1.26 (3H, t， J = 7.3 Hz). Ή-NM (400MHz, CDCI 3 ): d 7.74 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.41 (1H , dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.16-7.05 (3H, m), 6.93 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.68 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.61 (1H, s), 4.19-4.12 (4H, m), 3.88 (2H, s), 2.54 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.21-2.14 (2H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz) ).
FABMS (m/z)： 609 ([M+H]+). 纖例 20〉 FABMS (m / z): 609 ([M + H] + ).
4- [(2—べンジルー 4—才キソ一 3— {4- [2, 2, 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ一 1 一 （トリフルォロメチル） エヂル] フエ二ル}一 3， 4ージヒドロ一 6—キナゾリニル） 才キシ] ブタン酸（例示化合物番号： 2-457)  4-[(2-benzil 4- 4-oxo-1- 3- (4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (trifluoromethyl) edyl] phenyl) -1-3,4-dihydro-1 6-Quinazolinyl) cis-butyric acid (Exemplary compound number: 2-457)
例 1 5 (2) と同様にして、 実施例 1 9で得られた 4一 [(2—ベンジル一 4—才キソ一 3— In the same manner as in Example 15 (2), the 4-([2-benzyl-1 4--branched oxo-1-3) obtained in Example 19 was obtained.
{4— [2， 2， 2—卜リフルオロー Ίーヒドロキシー Ί一 (卜リフルォロメチル) ェチル] フエ 二ル} —3, 4—ジヒドロー 6—キナゾリニル） 才キシ] ブタン酸ェチル （1 33mg， 0. 21{4 -— [2,2,2-Trifluoro-hydroxy- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} —3,4-dihydro-6-quinazolinyl) ethylethylbutyrate (133 mg, 0.21
9mmo I ) から、 固体の標記化^) (1 03mg, 収率 81 %) を得た。 From 9 mmo I), the solid title ^) (103 mg, 81% yield) was obtained.
HPLC retention time: 7.80 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6囊10 250咖し； 40 °C； acetonitrile/water/buffer = 60/35/5 (v/v) , lml/min, [buffer:2¾-acetic acid and 1 - tri ethyl amine in water (v/v)]].  HPLC retention time: 7.80 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6 囊 10 250 咖; 40 ° C; acetonitrile / water / buffer = 60/35/5 (v / v), lml / min, [ buffer: 2¾-acetic acid and 1-triethylamine in water (v / v)]].
IR (KBr)： vm 3164, 1730， 1667， 1594， 1495， 1373, 1268, 1213, 1177, 975, 933 cm"'. IR (KBr): v m 3164 , 1730, 1667, 1594, 1495, 1373, 1268, 1213, 1177, 975, 933 cm "'.
'H-NM (400MHz, D S0-d6)： δ 12.13 (1H, brs), 8.90 (1H， s)， 7.71-7.66 (3H, m), 7.50-7.47 (2H, m)， 7.29 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.17-7.08 (3H， m), 6.73 (2H， d, J = 7.3 Hz), 4.11 (3H， t， J = 6.6 Hz) 3.82 (2H, s)， 2.41 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.02-1.96 (2H, m). 'H-NM (400MHz, D S0-d 6): δ 12.13 (1H, brs), 8.90 (1H, s), 7.71-7.66 (3H, m), 7.50-7.47 (2H, m), 7.29 (2H , D, J = 8.8 Hz), 7.17-7.08 (3H, m), 6.73 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.11 (3H, t, J = 6.6 Hz) 3.82 (2H, s), 2.41 ( 2H, t, J = 7.3 Hz), 2.02-1.96 (2H, m).
FABMS (m/z)： 581 ([M+H]+). (難例 2 " FABMS (m / z): 581 ([M + H] + ). (Difficulty 2 "
2— [(2—べンジルー 4一才キソ一 3— {4一 [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1—ヒドロキシー Ί ― (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 3， 4—ジヒドロー 6—キナゾリニル)才キシ]ァ セ卜アミド （例示化合物番号 : 2-465)  2 — [(2-Benziru 4 years old) 1—3— {4 1 [2,2,2—trifur 1-hydroxy 1-hydroxy-Ί- (trifur-l-methyl) ethyl] phenyl} -1 3,4 —Dihydro-6-quinazolinyl) sixix] acetoamide (Exemplary compound number: 2-465)
(1 ) 実施例 1 5 (2) で得られた [(2—ベンジル— 4—才キソ一 3— {4— [2, 2， 2—トリ フル才ロ一 1—ヒドロキシ一Ί一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 3， 4—ジヒドロ 一 6—キナゾリニル)才キシ]酢酸 （3. 76 g， 6. 81 mmo I ) の塩化メチレン （75m I ) 懸濁液に、 氷冷下、 才キサリルクロリド （1. 49mし 1 7. Omm o I ) 及び N， N—ジメチ ルホル厶ァミド （ 2滴） を加えて、 室温で 2. 5時間撹拌した。 溶媒を留去し、 淡黄色粉末の [( 2 一ベンジル— 4一才キソ一 3— {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ— 1ーヒドロキシー 1— (トリ フル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} —3， 4—ジヒドロー 6—キナゾリニル)才キシ]酢酸クロリ ド （3. 73g、 収率 96%) を得た。  (1) [(2-Benzyl-4- (4-oxo) -3- (4- [2,2,2-trifur-l-l-hydroxy-l-1-1 (trifur) obtained in Example 15 (2) To a suspension of 3.76 g (6.81 mmo I) of methylene chloride (75 ml) in ice-cooled ice Under the above conditions, oxalyl chloride (1.49 m and 17.Ommol) and N, N-dimethylformamide (2 drops) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. The solvent was distilled off, and the light yellow powder [(2-benzyl-1—4-oxo1-3- {4— [2,2,2-trifluro-1--1-hydroxy-1- (trifurromethyl) ethyl] phenyl] Nyl} -3,4-dihydro-6-quinazolinyl) sixi]] acetic acid chloride (3.73 g, 96% yield) was obtained.
(2) 実施例 2 Ί (1 ) で得られた [(2—ベンジル一 4一才キソー 3— {4- [2， 2， 2—卜リ フル才ロ一 1—ヒドロキシー 1一 （卜リフルォロメチル） ェチル] フエ二ル}— 3， 4—ジヒドロ —6—キナゾリニル)才キシ]酢酸クロリド （548mg， 0. 96 mm o I ) のテトラヒドロフラ ン溶液 （5m l ) に、 室温にて、 濃アンモニア水（1 m l ) を加え、 1時間撹拌した。 反応液を水 にあけ、 酢酸ェチル （50m l ) で二度抽出し、 水 （30m I ) 及び飽和食塩水 (30m l ) で順 次洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下にて、 溶媒を留去して得られた残査をシリカ ゲルカラ厶クロマ卜グラフィ一 （溶出溶媒： π-へキサン/酢酸ェチル = 1 /5) にて精製し、 無色 固体の標記化合物 （357mg， 収率 67%) を得た。 酢酸ェチル—n-へキサンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た。  (2) Example 2 [(2-benzyl-1-41-year-old kiso 3-—4- [2,2,2-trifur-l-l-l-hydroxy-l-l- (1-trifluoro-methyl) obtained in (1) ) Ethyl] phenyl} —3,4-Dihydro-6-quinazolinyl) sixi] acetic acid chloride (548 mg, 0.96 mmoI) in tetrahydrofuran (5 ml) at room temperature at room temperature (1 ml) was added and stirred for 1 hour. The reaction solution was poured into water, extracted twice with ethyl acetate (50 ml), washed sequentially with water (30 ml) and saturated saline (30 ml), and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent: π-hexane / ethyl acetate = 1/5) to give the title compound as a colorless solid (357 mg, 67% yield). Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave colorless prisms.
mp 191-192。C. mp 191-192. C.
IR ( Br)： x 3307， 1673， 1593, 1489, 1272, 1215, 1108, 936 cm"1. IR (Br): x 3307, 1673, 1593, 1489, 1272, 1215, 1108, 936 cm " 1 .
Ή-NMR (400MHz, D S0-d6)： «5 8.89 (1H, s)， 7.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.62 (1H， s)， 7.54 (1H， dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.48 (1H， d， J = 2.8 Hz), 7.39 (1H， s), 7.29 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.15-7.08 (3H, m), 6.73 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.58 (2H, s)， 3.83 (2H, s). Ή-NMR (400 MHz, D S0-d 6 ): «5 8.89 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.62 (1H, s), 7.54 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.39 (1H, s), 7.29 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.15- 7.08 (3H, m), 6.73 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.58 (2H, s), 3.83 (2H, s).
FABMS (m/z)： 552 ([M+H]+). FABMS (m / z): 552 ([M + H] + ).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C26H20F6N304 ([M+Na]+): 574.1178; found: 574.1168. . FABHRMS (m / z): calcd for C 26 H 20 F 6 N 3 0 4 ([M + Na] +): 574.1178; found: 574.1168.
Anal, calcd. for C26H,9F6N304 ·ΗΖ0:0, 54.84; H, 3.72; N, 7.38; found: C, 55.03; H， 3.51; N, . Anal, calcd for C 26 H , 9 F 6 N 3 0 4 · Η Ζ 0: 0, 54.84; H, 3.72; N, 7.38; found: C, 55.03; H, 3.51; N,
7.42. 2—ベンジル— 6— [2—才キソー 2— （1ーピベリジニル） エトキシ]一 3— {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ— 1ーヒドロキシー 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 4-577) 7.42. 2-benzyl-6- [2-year-old 2- (1-piberidinyl) ethoxy] -1-3- {4— [2,2,2-trifluro-1-hydroxy-1- (trimethylromethyl) ethyl] } 4 (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 4-577)
実施例 2 1 (1 ) で得られた [(2—べンジルー 4一ォキソ一3— {4— [2, 2， 2—トリフル 才ロ— 1ーヒドロキシー 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 3， 4ージヒドロ一 6 ーキナゾリニル)才キシ]酢酸クロリド （1. 1 4 g， 2. Ommo I ) のテトラヒドロフラン溶液 (1 0m l ) に、 ピぺリジン （0. 49m l , 0. 5. 0 mm o I ) を加え、 室温にて 2時間撹拌 した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 2 N—塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 及び、 飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下にて、 溶媒を留去し て得られた残査をシリ力ゲル力ラムクロマ卜グラフィ一（溶出溶媒： n-へキサン/酢酸工チル = 1 /2) にて精製し、 無色固体の標記化合物 (895mg, 収率 72%) を得た。 酢酸ェチル—n-へ キサンから再結晶して、 無色プリズ厶晶を得た。  Example 2 [(2-benziru 4-oxo-l3-{4-[2,2,2-trifur-l-l-l-hydroxy-l- (trifl-lr-l-methyl) ethyl] fuethyl] obtained in 1 (1) To a solution of 1,3,4-dihydro-16-quinazolinyl) dioxy] acetic chloride (1.14 g, 2.Ommo I) in tetrahydrofuran (10 ml) was added piperidine (0.49 ml, 0.49 ml). 5.0 mmOI) and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, and washed sequentially with 2N-hydrochloric acid, water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, and saturated saline. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent obtained is distilled off under reduced pressure, and the residue obtained is subjected to silica gel gel chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 1/2). The title compound (895 mg, yield 72%) was obtained as a colorless solid. Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave colorless prism crystals.
mp 142-144 °C. mp 142-144 ° C.
I (KBr)： yBax 3235, 2940, 1681, 1489， 1270, 1214, 1109, 935 cnf'. I (KBr): y Bax 3235, 2940, 1681, 1489, 1270, 1214, 1109, 935 cnf '.
一剛 R (400MHz, DMSO-dj)： δ 8.89 (1H， s)， 7.70 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.50 (1H， dd， J = 8.8， 3.2 Hz), 7.42 (1H， d, J = 3.2 Hz), 7.28 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.15-7.07 (3H， m), 6.72 (2H， d， J = 7.6 Hz), 4.97 (2H, s)， 3.82 (1H, s)， 3.42 (4H, m)， 1.57 (4H, m)， 1.43 (2H, m).  Ichigo R (400 MHz, DMSO-dj): δ 8.89 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.8, 3.2 Hz), 7.42 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.15-7.07 (3H, m), 6.72 (2H, d, J = 7.6 Hz) ), 4.97 (2H, s), 3.82 (1H, s), 3.42 (4H, m), 1.57 (4H, m), 1.43 (2H, m).
FABMS (m/z)： 620 ([M+H]+). FABMS (m / z): 620 ([M + H] + ).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C3,H28F6M304 ([細] +): 620.1984; found: 620.1993. . FABHRMS (m / z): calcd for C 3, H 28 F 6 M 3 0 4 ([ fine] +): 620.1984; found: 620.1993.
Anal, calcd. for C31H27F6N304 :C， 60.10; H， 4.39; N, 6.78; found: C， 60.30; H， 4.43； N, 6.67. 例 23) . Anal, calcd for C 31 H 27 F 6 N 3 0 4: C, 60.10; H, 4.39; N, 6.78; found:. C, 60.30; H, 4.43; N, 6.67 Example 23)
2— [(2—ベンジル一 4—才キソ一 3— {4ー [2， 2， 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシ一 1 2 -— [(2-benzyl-1-4-oxo-1-3-—4 -— [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1 1
― (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —3， 4 -ジヒドロー 6—キナゾリニル)ォキシ ]-― (Trimethyl romethyl) ethyl] —3,4-dihydro-6-quinazolinyl) oxy]-
N, N -ジェチルァセ卜アミド （例示化^ l番号 : 2-470) N, N-Jetylacetamide (exemplification ^ l number: 2-470)
実施例 22と同様にして、 実施例 2 1 (1 ) で得られた [(2—べンジルー 4—才キソ一 3— {4 一 [2, 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二 ル}一 3， 4ージヒドロー 6—キナゾリニル)ォキシ]酢酸クロリド （221 mg, 0. 388mm o 1)、 及び、 ジェチルァミン （0. 5mし 5. Ommo I ) から、 無色固体の標記化合物 (1 2 Omg, 収率 50 %) を得た。 酢酸ェチルー n-へキサンから再結晶して、 無色プリズ厶晶を得た。 即 148-149 °C. In the same manner as in Example 22, [(2-benziru 4-nitroquinone 3 -— {4-one [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- ( Colorless from trifluoromethyl) ethyl] -3,4-dihydro-6-quinazolinyl) oxy] acetic chloride (221 mg, 0.388 mm o 1) and getylamine (0.5 m and 5. Ommo I) Solid title compound (1 2 Omg, 50% yield). Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave colorless prism crystals. Immediately 148-149 ° C.
IR (KBr)： vmx 3200, 1683, 1593， 1489, 1364, 1270, 1193， 935 cm"'. IR (KBr): v mx 3200, 1683, 1593, 1489, 1364, 1270, 1193, 935 cm "'.
'H -画 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.89 (1H， s)， 7.70 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.67 (2H, d， J = 8.0 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.40 (1H， d, J = 2.8 Hz), 7.27 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.15-7.07 (3H, m)， 6.72 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.95 (2H， s)， 3.83 (2H， s)， 3.31 (4H, m)， 1.17 (3H， t， J = 6.8 Hz), 1.02 (3H， t, J = 6.8 Hz). 'H - field R (400MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.89 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.15-7.07 (3H, m), 6.72 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.95 (2H, s), 3.83 (2H, s), 3.31 (4H, m), 1.17 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.02 (3H, t, J = 6.8 Hz).
FABMS (m/z)： 608 ([M+H]+). FABMS (m / z): 608 ([M + H] + ).
FABHRMS (m/z): calcd. for C3。H28F 04 C[ +H]+)： 608.1984; found: 608.1988. FABHRMS (m / z):. Calcd for C 3. H 28 F 0 4 C [+ H] +): 608.1984; found: 608.1988.
Anal, calcd. for C30H27F6N304 ： C， 59.31; H, 4.48; N， 6.92; found: C， 59.52; H, 4.18; N, 6.77. . Anal, calcd for C 30 H 27 F 6 N 3 0 4: C, 59.31; H, 4.48; N, 6.92; found: C, 59.52; H, 4.18; N, 6.77.
(難例 24) (Difficulty 24)
2— [(2—ベンジル一 4—ォキソ一3— {4— [2, 2， 2—トリフル才ロ一 Ί—ヒドロキシー Ί 一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル}一 3， 4ージヒドロー 6—キナゾリニル） ォキシ] ― N—イソプロピルァセ卜アミド （例示化合物番号： 2— 468) 2-[(2-benzyl-1-4-oxo-3-{4-[2,2,2-trifl-l-l-hydroxy-l- (tril-l-l-methyl) ethyl] phenyl) -1 3,4-dihydro- 6-quinazolinyl) oxy] -N-isopropylacetamide (Exemplary compound number: 2-468)
m 22と同様にして、 m 2 1 ( 1 ) で得られた [(2—ベンジル一 4 -ォキソ一 3 - { 4 In the same manner as m22, [(2-benzyl-1-4-oxo-1-3--4
— [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二 ル}一 3， 4ージヒドロ— 6—キナゾリニル） ォキシ] 酢酸クロリド （57 Omg， 1. Ommo 1)、 及び、 イソプロピルアミン （207mg, 3. 5mmo I ) から、 無色固体の標記化合物 (3 6 1 mg, 収率 61 %) を得た。 酢酸ェチル—n-へキサンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た。 mp "4-115 °C. — [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} -1,4-dihydro-6-quinazolinyl) oxy] acetic chloride (57 Omg, 1. Ommo 1), and From isopropylamine (207 mg, 3.5 mmol I), the title compound (36 1 mg, yield 61%) was obtained as a colorless solid. Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave colorless prisms. mp "4-115 ° C.
IR (KBr)： v„ 3320, 1676， 1593, 1488, 1271， 1214, 1109， 935 cm"'.  IR (KBr): v „3320, 1676, 1593, 1488, 1271, 1214, 1109, 935 cm" '.
Ή-NMR (400MHz, DMS0 - d6) : δ 8.89 (1H， s)， 8.01 (1H， d, J = 8.0 Hz), 7,72 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.54 (1H， dd, J = 8.8, 3.2 Hz), 7.49 (1H， d， J = 3.2 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.15-7.07 (3H， tn), 6.72 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.58 (2H, s)， 3.93 (1H, quint., J = 6.8 Hz), 3.82 (2H， s)， 1.08 (6H, d, J = 6.8 Hz). Ή-NMR (400 MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.89 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.8, 3.2 Hz), 7.49 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.15-7.07 ( 3H, tn), 6.72 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.58 (2H, s), 3.93 (1H, quint., J = 6.8 Hz), 3.82 (2H, s), 1.08 (6H, d, J = 6.8 Hz).
FABMS (m/z)： 594 ([画] +). FABMS (m / z): 594 ([Picture] +).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C29H26F6N304 ([M+H]+): 594.1828; found: 594.1816. . FABHRMS (m / z): calcd for C 29 H 26 F 6 N 3 0 4 ([M + H] +): 594.1828; found: 594.1816.
Anal, calcd. for C29H25F6N304-H20 :C， 56.96; H， 4.45; N, 6.87; found: C， 56.93; H, 4.08; N, . Anal, calcd for C 29 H 25 F 6 N 3 0 4 -H 2 0: C, 56.96; H, 4.45; N, 6.87; found: C, 56.93; H, 4.08; N,
6.70. 6.70.
(謹 IJ25) N - （1， 3一ベンゾジォキソール— 5—ィル) 一 2— [(2—べンジルー 4—才キソ一3— {4- [2， 2, 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 3， 4ージヒドロ— 6—キナゾリニル)才キシ]ァセ卜アミド （例示化合物番号 : 4-957) (Hello IJ25) N-(1,3-benzodioxol-5-yl) 1 2-[(2-Benzyl 4-oxo 1-3-{4- [2, 2, 2 -trifluoro 1-hydroxy 1 — (Trifluromethyl) ethyl] phenyl} 1,3,4-dihydro-6-quinazolinyl) hyxi] acetoamide (Exemplified compound number: 4-957)
3， 4— (メチレンジォキシ） ァニリン （1 37mg， Ί . Ommo 1)、 及び、 卜リエチルアミ ン （0. 35mし 2. 5mmo I ) のテトラヒドロフラン溶液 (5m I ) に、 実施例 2 1 (1 ) で得られた [(2—べンジルー 4一才キソ一 3— {4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキ シー 1一 (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} —3， 4ージヒドロ— 6—キナゾリニル)才キ シ]酢酸クロリド （570mg， 1. Ommo I ), 及び、 4一 （ジメチルァミノ） ピリジン （20 mg， 0. 1 6mmo I ) を加え、 室温にて 4時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽 出し、 2 N -塩酸、 7 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 及び、 飽和食塩水で順次洗浄した。 無水 硫酸ナ卜リウ厶で乾燥した後、 減圧下にて、 溶媒を留去して得られた残査をシリ力ゲル力ラムクロ マトグラフィ一 (溶出溶媒：塩化メチレン/酢酸ェチル =4Z1 ) にて精製し、 無色固体の標記ィ匕 合物 (22 Omg, 収率 33%) を得た。 塩化メチレン一 n-へキサンから再結晶して、 無色プリズ 厶晶を得た。  In Example 21 (1), a solution of 3,4- (methylenedioxy) aniline (137 mg, Ί. Ommo 1) and triethylamine (0.35 m to 2.5 mmo I) in tetrahydrofuran (5 m I) was added. Obtained [(2-benziru 4-one-year-old oxo-one 3 -— {4-one [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-one-one- (trifluoromethyl) methyl] ethyl] phenyl] —3,4-dihydro— 6-Quinazolinyl) acrylic acid] chloride (570 mg, 1. Ommo I) and 4- (dimethylamino) pyridine (20 mg, 0.16 mmo I) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, and washed successively with 2N-hydrochloric acid, 7-saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and saturated saline. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue obtained is purified by silica gel gel chromatography (elution solvent: methylene chloride / ethyl acetate = 4Z1). The title compound was obtained as a colorless solid (22 Omg, yield: 33%). Recrystallization from methylene chloride-n-hexane gave colorless prism crystals.
mp 130-132 °C. mp 130-132 ° C.
IR (KBr)： リ max 3299， 1668, 1592， 1488, 1271， 1215， 1039, 934 cm—1. IR (KBr): max 3299, 1668, 1592, 1488, 1271, 1215, 1039, 934 cm— 1 .
'H-圆 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 10.08 (1H, s), 8.89 (1H, s)， 7.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.59 (1H， dd, J = 8.8, 3.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.30 (1H, d， J = 2.0 Hz), 7.29 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.15-7.07 (3H, m)， 7.02 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 6.86 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.73 (2H， d， J = 7.6 Hz), 5.98 (2H, s)， 4.82 (2H, s)， 3.83 (2H, s). 'H- 圆 R (400MHz, DMS0-d 6 ): δ 10.08 (1H, s), 8.89 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.8) Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.8, 3.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.15-7.07 (3H, m), 7.02 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.73 (2H, d, J = 7.6 Hz), 5.98 (2H, s), 4.82 (2H, s), 3.83 (2H, s).
FABMS (m/z)： 672 ([M+H]+). FABMS (m / z): 672 ([M + H] + ).
FABHR S (m/z)： calcd. for C33H24F6N306 (【M+H]+): 672.1570; found: 672.1586. 纖例 26) . FABHR S (m / z) : calcd for C 33 H 24 F 6 N 3 0 6 ( [M + H] +):. 672.1570; found: 672.1586纖例26)
N—ベンジルー 2— [(2—ベンジルー 4—才キソ一 3— {4- [2， 2, 2—トリフルオロー Ί— ヒドロキシー 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} -3, 4ージヒドロー 6—キナゾリ ニル） 才キシ] ァセ卜アミド （例示化^番号 : 4-958)  N-benzyl-2-[(2-benzyl-4-4-oxo-3-3- {4- [2,2,2-trifluoro-Ί-hydroxy-11- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl] -3,4 Dihydro-6-quinazolinyl) succinamide acetoamide (exemplified ^ number: 4-958)
実施例 2 Ί (1)、 及び、 実施例 25と同様にして、 実施例 1 5 (2) で得られた [(2—ベンジ ルー 4—才キソ一 3— {4一 [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1ーヒドロキシー Ί— (トリフル才ロ メチル） ェチル] フエ二ル} —3, 4—ジヒドロ— 6—キナゾリニル） 才キシ] 酢酸 （385mg, Example 2 In the same manner as in Example 1 (1) and Example 25, [(2-benzyru 4-year-old oxo-3-3- {4-1-1 [2, 2, 2-Trifluoro-1-hydroxy- (trimethyl-methyl) ethyl] phenyl} —3,4-dihydro-6-quinazolinyl) cyxi] acetic acid (385 mg,
0. 7 Ommo 1)、 及び、 ベンジルァミン （Ί 1 Omg、 1. 03mmo I ) から、 無色固体の標 記化合物 （1 85mg， 収率 32%) を得た。 酢酸工チル—n-へキサンから再結晶して、 無色粉状 晶を得た。 0.7 Ommo 1) and benzylamine (Ί1 Omg, 1.03 mmo I) The title compound (185 mg, yield 32%) was obtained. Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave colorless powdery crystals.
mp 128。C. mp 128. C.
IR (KBr): ymax 3309, 1669， 1592， 1488， 1271， 1214, 1194, 935 cm一1. IR (KBr): y max 3309, 1669, 1592, 1488, 1271, 1214, 1194, 935 cm- 1 .
'H -瞧 (400MHz, DMS0-d6)： 6 8.93 (1H， s)， 8.76 (1H, t， J = 6.6 Hz), 7.74 (1H， d， J - 9.0 Hz), 7.68 (2H， d, J = 8.6 Hz), 7.58-7.54 (2H， m)， 7.30-7.08 (10H， m), 6.73 (2H， d， J = 7.0 Hz), 4.72 (2H, s)， 4.35 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.84 (2H， s). 'H-瞧 (400 MHz, DMS0-d 6 ): 6 8.93 (1H, s), 8.76 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.74 (1H, d, J-9.0 Hz), 7.68 (2H, d , J = 8.6 Hz), 7.58-7.54 (2H, m), 7.30-7.08 (10H, m), 6.73 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.72 (2H, s), 4.35 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.84 (2H, s).
FABMS (m/z)： 642 ([■]+). 難例 27) FABMS (m / z): 642 ([■] +). Difficult example 27)
2— [(2—ベンジルー 4—才キソ一3— {4— [2， 2, 2—トリフルォロ _ Ίーヒドロキシー 1 - (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 3， 4—ジヒドロ一 6-キナゾリニル)才キシ]一 N— (3， 4—ジフル才ロフエニル） ァセ卜アミド （例示化^ I番号： 4— 955)  2 — [(2-Benzyl-4-yloxo-3-3— {4— [2,2,2-trifluoro- Ί-hydroxy-1-(trifluoromethyl) methyl] phenyl] 1-3,4-dihydro-1-6- Quinazolinyl) sixi] -1 N— (3,4-diflurophenyl) acetamide (exemplified ^ I number: 4-955)
実施例 25と同様にして、 例 21 (1) で得られた [(2—べンジルー 4—才キソ一3— {4 - [2, 2， 2—卜リフル才ロ— 1ーヒドロキシー 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二 ル}— 3， 4ージヒドロ— 6—キナゾリニル)ォキシ]酢酸クロリド （57 Omg， 1. Ommo l)、 及び、 3， 4—ジフレ才ロア二リン （145mg， 1. 1 2mmo I ) から、 無色固体の標記化合 物 （450mg， 収率 68%) を得た。 酢酸ェチル—n -へキサンから再結晶して、 無色プリズム晶 を得た。  In the same manner as in Example 25, [(2-benziru 4-year-old oxo-1--3- {4-[2,2,2-trifl-year-old] -1-hydroxy-1-(-) obtained in Example 21 (1) was obtained. Triflurylmethyl) ethyl] -3,4-dihydro-6-quinazolinyl) oxy] acetic chloride (57 Omg, 1. Ommol) and 3,4-diphreylroaniline (145 mg, 1. From 12 mmo I), the title compound (450 mg, yield 68%) was obtained as a colorless solid. Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave colorless prisms.
mp 167-168 °C. mp 167-168 ° C.
IR (KBr)： 3304， 1685， 1593， 1518, 1488, 1269, 1214, 1109, 933 cm一'.  IR (KBr): 3304, 1685, 1593, 1518, 1488, 1269, 1214, 1109, 933 cm.
Ή-NMR (400MHz, DMSO— d6)： <5 10.42 (1H， s), 8.94 (1H， s)， 7.83-7.74 (2H， m), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (1H， dd， J = 8.8, 2.9 Hz), 7.54 (1H， d, J = 2.9 Hz), 7.44-7.38 (2H, m)， 7.28 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.17-7.07 (3H, m), 6.73 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.87 (2H， s)， 3.83 (2H， s). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): <5 10.42 (1H, s), 8.94 (1H, s), 7.83-7.74 (2H, m), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.44-7.38 (2H, m), 7.28 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.17-7.07 ( 3H, m), 6.73 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.87 (2H, s), 3.83 (2H, s).
FABMS (m/z)： 664 ([M+H]+). FABMS (m / z): 664 ([M + H] + ).
FABHRMS (m/z): calcd. for C32H21F8N3Na04 ([ ]+): 686.1302; found: 686.1303. (難例 28) . FABHRMS (m / z): calcd for C 32 H 21 F 8 N 3 Na0 4 ([] +):. 686.1302; found: 686.1303 ( Flame Example 28)
2— [(2—ベンジル一 4—才キソ一3— {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1—ヒドロキシー 1 一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —3，' 4—ジヒドロー 6—キナゾリニル） 才キシ] 一 N—フェニルァセ卜アミド （例示ィ匕 番号： 4-904) 雞例 25と同様にして、 実施例 21 (1 ) で得られた [(2一べンジルー 4—才キソー 3— { 4 一 [2, 2， 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシー 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二 ル} —3， 4—ジヒドロー 6—キナゾリニル） 才キシ] 酢酸クロリド （264mg， 0. 46mm o 1)、 及び、 ァニリン （48mg， 0. 52mmo I ) から、 無色固体の標記化合物 (1 74mg, 収率 60%) を得た。 酢酸ェチル -n-へキサンから再結晶して、 無色粉末を得た。 2 — [(2-benzyl-1-4-oxo-3-3— {4— [2,2,2-trifluro-1--1-hydroxy-11- (trimethyl) methyl] phenyl] —3, ' 4-dihydro-6-quinazolinyl) sodium] -N-phenylacetamide (exemplary number: 4-904) [In the same manner as in Example 25, [(2, 1-benzyl-4—year-old kiso 3-—4— [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1 -— (triflufur) obtained in Example 21 (1) was obtained. [Methyl] ethyl] phenyl} —3,4-dihydro-6-quinazolinyl) sodium acetic acid chloride (264 mg, 0.46 mmo 1) and aniline (48 mg, 0.52 mmo I) as a colorless solid The compound (174 mg, yield 60%) was obtained. Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave a colorless powder.
mp 232 °C. mp 232 ° C.
IR (KBr)： 3286, 1664, 1592, 1512， 1488, 1271, 1216, 1193, 1178, 936 cm"'.  IR (KBr): 3286, 1664, 1592, 1512, 1488, 1271, 1216, 1193, 1178, 936 cm "'.
'Η—副 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 10.14 (1H, s)， 8.87 (1H, s)， 7.72 (1H, d， J = 8.6 Hz), 7.65-'Η—Sub R (400 MHz, DMS0-d 6 ): δ 10.14 (1H, s), 8.87 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.65-
7.57 (5H, tn)， 7.52 (1H， d， J = 3.1 Hz), 7.31-7.25 (4H， m)， 7.15-7.04 (4H, m), 6.70 (2H， d，7.57 (5H, tn), 7.52 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.31-7.25 (4H, m), 7.15-7.04 (4H, m), 6.70 (2H, d,
J = 7.4 Hz), 4.85 (2H, s), 3.82 (2H， s). J = 7.4 Hz), 4.85 (2H, s), 3.82 (2H, s).
圆 S (m/z)： 628 ([■]+). 赚例 29) 圆 S (m / z): 628 ([■] +). 赚 Example 29)
2— [(2—べンジレー 4—才キソ一 3— {4— [2， 2, 2—トリフル才ロ一 1—ヒドロキシ一 1 - (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル}一 3， 4—ジヒドロー 6—キナゾリニル） 才キシ] -N- (4—メ卜キシフエニル） ァセ卜アミド （例示化合物番号： 4— 920)  2 — [(2—Benzilet 4—1 year old 3— {4— [2,2,2—Trifur old 1—Hydroxy 1 1- (trimethyl old methyl) ethyl] phenyl} 1 3,4 —Dihydro-6-quinazolinyl) cyoxy] -N- (4-methoxyphenyl) acetamide (Exemplary compound number: 4-920)
¾¾S例 25と同様にして、 ¾16例 21 (1 ) で得られた [(2—ベンジル一 4一才キソ一3— {4 - [2, 2， 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシ一 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二 ル}一 3， 4ージヒドロー 6—キナゾリニル） ォキシ] 酢酸クロリド （396mg， 0. 69 mm o 1)、 及び、 4—メトキシァニリン （86mg, 0. 7 Ommo I ) から、 無色固体の標記化合物 (1 99mg, 収率 44%) を得た。 酢酸ェチル一n-へキサンから再結晶して、 無色粉末を得た。 mp 139-141 °C.  ¾¾Similar to S example 25, ¾16 obtained in example 21 (1) [(2-benzyl-14 4-year-old oxo-3-3- {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-11 (triflu Colorless from methyl chloride (ethyl) phenyl-3,4-dihydro-6-quinazolinyl) oxy] acetic chloride (396 mg, 0.69 mmol) and 4-methoxyaniline (86 mg, 0.7 Ommo I) The title compound (199 mg, yield 44%) was obtained as a solid. Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave a colorless powder. mp 139-141 ° C.
IR (KBr)： vmM 3286, 1664， 1592, 1512， 1488, 1271, 1216, 1193， 1178， 936 cm—1. IR (KBr): v mM 3286, 1664, 1592, 1512, 1488, 1271, 1216, 1193, 1178, 936 cm— 1 .
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： d 10.00 (1H， s)， 8.87 (1H， s)， 7.72 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.64Ή-NMR (400MHz, DMS0- d 6): d 10.00 (1H, s), 8.87 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.64
(2H， d， J = 8.2 Hz), 7.58 (1H, dd， J = 8.8, 2.9 Hz), 7.53-7.49 (2H, m), 7.26 (2H, d, J =(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.53-7.49 (2H, m), 7.26 (2H, d, J =
9.0 Hz), 7.15-7.05 (4H, m), 6.87 (2H， d, J = 9.0 Hz), 6.70 (2H， d， J = 7.0 Hz), 4.80 (2H, s)， 3.82 (2H, s)， 3.71(3H， s). 9.0 Hz), 7.15-7.05 (4H, m), 6.87 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.70 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.80 (2H, s), 3.82 (2H, s) , 3.71 (3H, s).
FABMS (m/z)： 658 ([■]+). 纖例 30)  FABMS (m / z): 658 ([■] +).
4— ({[(2—べンジルー 4—才キソ—3— {4一 [2， 2, 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 4— ({[(2—Benzyru 4—Kiso—3— {4—1 [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1
1 - (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 3， 4ージヒドロー 6—キナゾリニル） 才キ シ] ァセチノレ } ァミノ） 安息香酸メチル （例示ィ匕 ^0番号： 4— 947) 1- (trimethyl) methyl] phenyl 3,4-dihydro-6-quinazolinyl) [A] acetinole} amino) Methyl benzoate (Ex. ^ 0 No .: 4-947)
HIS例 25と同様にして、 ¾¾¾例 21 (1 ) で得られた [(2—ベンジル一 4一才キソー 3— {4 一 [2, 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二 ル} — 3， 4—ジヒドロー 6—キナゾリニル） ォキシ] 酢酸クロリド （785mg, 1. 38mm o I )、 及び、 4—ァミノ安息香酸メチル （351 mg， 2. 32mmo I ) から、 無色固体の標記 ィ匕合物 （482mg， 収率 51 %) を得た。 酢酸ェチル—π-へキサンから再結晶して、 無色粉末を 得た。  In the same manner as in HIS Example 25, [[(2-benzyl-14-one-year-old kiso 3-{4-one [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-one-one-one (trifle-year-old) obtained in Example 21 (1)] [Methyl] ethyl] phenyl} —3,4-dihydro-6-quinazolinyl) oxy] acetic chloride (785 mg, 1.38 mmo I) and methyl 4-aminobenzoate (351 mg, 2.32 mmo I) Thus, a title compound (482 mg, yield: 51%) was obtained as a colorless solid. Recrystallization from ethyl acetate-π-hexane gave a colorless powder.
mp 279。C. mp 279. C.
IR (KBr)： 3333, 1711, 1688, 1593, 1488, 1279， 1215, 1195， 1176, 933 cm"1. IR (KBr): 3333, 1711, 1688, 1593, 1488, 1279, 1215, 1195, 1176, 933 cm " 1 .
'H-副 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 10.51 (1H，s)， 8.88 (1H， s)， 7.90 (2H， d, J = 9.0 Hz), 7.75'H-Sub R (400 MHz, DMS0-d 6 ): δ 10.51 (1H, s), 8.88 (1H, s), 7.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.75
(2H， d, J = 9.0 Hz), 7.72 (1H, d， J = 8.6 Hz), 7.64 (2H, d， J = 8.6 Hz), 7.58 (1H， dd， J(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.58 (1H, dd, J
= 9.0, 3.1 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.26 (2H, d， J = 8.6 Hz), 7.15-7.05 (3H, m)，= 9.0, 3.1 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15-7.05 (3H, m),
6.70 (2H, d， J = 7.0 Hz), 4.90 (2H, s), 3.81 (5H， m). 6.70 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.90 (2H, s), 3.81 (5H, m).
FAB S (m/z)： 686 ([M+H]+). 赚例 3 1 ) FAB S (m / z): 686 ([M + H] + ). 赚 Example 3 1)
2— [(2—ベンジル一 4一才キソ一 3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1 一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —3， 4ージヒドロ— 6—キナゾリ二 Jレ） 才キシ] — N— （3—ピリジル） ァセ卜アミド （例示ィヒ合物番号： 4— 1 029)  2 — [(2-Benzyl-1-41-oxo-1-3— {4 -— [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl] —3,4-dihydro — 6—quinazolini J)) N— (3-pyridyl) acetamide (Example compound number: 4-1029)
実施例 2 1 (1)、 及び、 実施例 25と同様にして、 実施例 1 5 (2) で得られた [(2—ベンジ ルー 4—才キソ一3— {4一 [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1—ヒドロキシー 1— (トリフル才ロ メチル） ェチル] フエ二ル} 一 3, 4—ジヒドロ一 6—キナゾリニル） 才キシ] 酢酸 （430mg, 0. 78mmo I )、 及び、 3—アミノビリジン （1 04mg、 1. 1 2mmo I ) から、 淡黄色固 体の標記化合物 (238mg, 収率 49%) を得た。 酢酸ェチル一 n-へキサンから再結晶して、 淡 黄色粉状晶を得た。 ，  In the same manner as in Example 2 1 (1) and Example 25, [(2-benzil 4-year-old oxo-3 -— {4-1-1 [2, 2, 2-trifluro-1-hydroxy-1- (trifluromethyl) ethyl] phenyl 3,4-dihydro-16-quinazolinyl) acetic acid (430 mg, 0.78 mmo I) and 3 — The title compound (238 mg, yield 49%) was obtained as a pale yellow solid from aminoviridine (104 mg, 1.12 mmo I). Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave pale yellow powdery crystals. ,
mp 259 °C (decomposed). mp 259 ° C (decomposed).
IR (KBr)： リ max 3396, 1685, 1593, 1531, 1487, 1270, 1179， 938 cm"'. IR (KBr): max 3396, 1685, 1593, 1531, 1487, 1270, 1179, 938 cm "'.
'H-刚 R (400MHz, ' DMS0-d6)： δ 10.41 (1H,s), 8.91 (1H, s)， 8.79 (1H， d, J = 2.0 Hz), 8.29 (1H， dd， J = 4.7, 1.6 Hz), 8.06-8.04 (1H, m)， 7.76 (1H， d， J = 8.6 Hz), 7.68-7.55 (4H， m), 7.37 (1H， dd, J = 8.2, 3.1 Hz), 7.29 (2H, d， J = 8.6 Hz), 7.15-7.08 (3H, m), 6.73 (2H, d.， J = 7.0 Hz), 4.91 (2H， s)， 3.83 (2H， s). 'H- 刚 R (400 MHz,' DMS0-d 6 ): δ 10.41 (1H, s), 8.91 (1H, s), 8.79 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 4.7, 1.6 Hz), 8.06-8.04 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.68-7.55 (4H, m), 7.37 (1H, dd, J = 8.2, 3.1 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15-7.08 (3H, m), 6.73 (2H, d., J = 7.0 Hz), 4.91 (2H, s), 3.83 (2H, s).
FABMS (m/z)： 629 ([M+H]+). (難例 32) FABMS (m / z): 629 ([M + H] + ). (Difficulty 32)
2— [(2—ベンジルー 4一才キソ一 3— {4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ— 1 - (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 3， 4ージヒドロー 6—キナゾリニル） 才キシ] -N- (1， 3—チアゾールー 2—ィル） ァセ卜アミド （例示化^)番号： 4—1 005)  2-[(2-Benzyl-4 1-year-old oxo-3-3- {4-1- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-(trifur-l-methyl) ethyl] phenyl] 1-3,4-dihydro-6-quinazolinyl ) [Shiki] -N- (1,3-thiazol-2-yl) acetamide (exemplification ^) No .: 4-1005)
実施例 21 (1 )、 及び、 実施例 25と同様にして、 実施例 1 5 (2) で得られた [(2—ベンジ ル一4—才キソ一 3— {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ— 1ーヒドロキシー 1一 （トリフルォロ メチル） ェチル] フエ二ル} —3， 4—ジヒドロー 6—キナゾリニル） 才キシ] 酢酸 (533mg, 0. 96mmo l )、 及び、 2—ァミノチアゾール （ 1 45 m g、 1. 45 mm o I ) から、 淡黄色 固体の標記化合物 (1 85mg, 収率 30%) を得た。 酢酸ェチル—n-へキサンから再結晶して、 淡黄色粉末を得た。  In the same manner as in Example 21 (1) and Example 25, [(2-benzyl-14-year-old oxo-3-3- {4 -— [2, 2, 2-Trifluoro-1-hydroxy-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} —3,4-dihydro-6-quinazolinyl) acetic acid (533 mg, 0.96 mmol) and 2-aminothiazole (145 mg, 1.45 mmo I) gave the title compound (185 mg, 30% yield) as a pale yellow solid. Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave a pale yellow powder.
mp 190-192 °C. mp 190-192 ° C.
IR (KBr)： i/max 3399, 1683, 1593, 1538， 1487, 1271, 1214， 1177, 936 cm一,. IR (KBr): i / max 3399, 1683, 1593, 1538, 1487, 1271, 1214, 1177, 936 cm one,.
'Η-剛 R (400MHz, DMSO - d6): δ 12.39 (1H， s)， 8.89 (1H, s)， 7.72 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.63'Η-rigid R (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.39 (1H, s), 8.89 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.63
(2H, d， J = 8.6 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz), 7.48-7.46 (2H， m), 7.27-7.22 (3H， m)，(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz), 7.48-7.46 (2H, m), 7.27-7.22 (3H, m),
7.14-7.05 (3H， m), 6.70 (2H, d, J = 7.0 Hz), 5.01 (2H, s)， 3.82 (2H， s). 7.14-7.05 (3H, m), 6.70 (2H, d, J = 7.0 Hz), 5.01 (2H, s), 3.82 (2H, s).
FABMS (m/z)： 635 ([M+H]+). 纖例 33) FABMS (m / z): 635 ([M + H] + ).
2— [(2—ベンジル一 4—才キソ一3— {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1—ヒドロキシー 1 - (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 3， 4ージヒドロ— 6—キナゾリニル） 才キシ] -N- (2-ピラジ二ル） ァセ卜アミド （例示ィ t^Ttl番号： 4— 1 044)  2 — [(2-Benzyl-1-4-oxo-3-3- {4 -— [2,2,2-trifluro-1--1-hydroxy-1- (trimethylromethyl) ethyl] phenyl] 1-3,4 Dihydro-6-quinazolinyl) cis-]-N- (2-pyrazinyl) acetamide (example t ^ Ttl number: 4-1044)
実施例 21 (1 )、 及び、 実施例 25と同様にして、 実施例 1 5 (2) で得られた [(2—ベンジ ルー 4—才キソ一3— {4— [2, 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1— (トリフル才ロ メチル） ェチル] フエ二ル} 一 3， 4—ジヒドロ— 6—キナゾリニル） 才キシ] 酢酸 (50 Omg, 0. 91 mmo I )、 及び、 2—ピラジンァミン （1 03mg、 1. 08mmo I ) から、 無色固体 の標記化合物 （1 85mg， 収率 32%) を得た。 酢酸工チル—n-へキサンから再結晶して、 無色 粉末を得た。  In the same manner as in Example 21 (1) and Example 25, [(2-benzyl 4-year-old 3- (4- [2, 2, 2]) obtained in Example 15 (2) was obtained. —Trifluoro-1-hydroxy-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} 1,4-dihydro-6-quinazolinyl) acetic acid] (50 Omg, 0.91 mmo I) and 2 — The title compound (185 mg, yield 32%) as a colorless solid was obtained from pyrazineamine (103 mg, 1.08 mmo I). Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave a colorless powder.
mp 250-251 °C. mp 250-251 ° C.
IR (KBr): リ max 3392, 1682, 1593, 1488， 1417， 1273, 1217, 1191， 1108, 935 cm"1. IR (KBr): max 3392, 1682, 1593, 1488, 1417, 1273, 1217, 1191, 1108, 935 cm " 1 .
'Η-應 R (400MHz, DMS0-d6)： 6 11.03 (1H， s)， 9.27 (1H， s)， 8.91 (1H， s)， 8.41-8.37 (2H, m),'.Eta. Keio R (400MHz, DMS0-d 6 ): 6 11.03 (1H, s), 9.27 (1H, s), 8.91 (1H, s), 8.41-8.37 (2H, m),
7.72 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.64 (2H， d, J = 8.2 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz), 7.48 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.25 (2H， d, 6.70 (2H, d， J = Hz), 4.99 (2H, s)， 3.81 (2H, s). 7.72 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz), 7.48 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.25 (2H, d, 6.70 (2H, d, J = Hz), 4.99 (2H, s), 3.81 (2H, s).
FABMS (m/z)： 630 ([■]+). 赚例 34) FABMS (m / z): 630 ([■] +). 赚 Example 34)
2— [(2—ベンジル一 4—ォキソ一 3— {4一 [2, 2， 2—トリフル才ロ一 1ーヒドロキシー 1 - (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 3， 4ージヒドロー 6—キナゾリニル） 才キシ] 一 N—メチル -N—フエ二ルァセ卜アミド （例示化^)番号： 4-1 1 50) 2 — [(2-benzyl-1-4-oxo-3-3- {4--1- [2,2,2-trifl-l-l-hydroxy-l- (trimethyll-methyl) ethyl] phenyl] 3,4-dihydro-6- Quinazolinyl) saixi] 1 N-methyl-N-phenylacetamide (exemplification ^) No .: 4-1 150)
m21 (1)、 及び、 «例 25と同様にして、 ^例 I 5 (2) で得られた [(2—ベンジル —4一才キソー 3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメ チル） ェチル] フエ二ル} —3， 4—ジヒドロ一 6—キナゾリニル)才キシ]酢酸 (457mg, 0. 83mmo 1)、 及び、 N—メチルァ二リン （1 77mg、 1. 65mmo I ) から、 無色固体の標 記化合物 （1 1 8 m g， 収率 22%) を得た。 酢酸工チル一n-へキサンから再結晶して、 無色粉末 を得た。  m21 (1) and «Similar to Example 25, ^ (2-benzyl-4 4-year-old kiso 3-—4— [2,2,2-trifluoro- 1-Hydroxy-11- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} —3,4-dihydro-16-quinazolinyl) hydroxy [] acetic acid (457 mg, 0.83 mmol 1) and N-methylalanine (177 mg The title compound (118 mg, yield 22%) was obtained from 1.65 mmo I) as a colorless solid. Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave a colorless powder.
mp 215 °C. mp 215 ° C.
IR (KBr)： 3229， 1684, 1662, 1594, 1489， 1270, 1213, 1178, 934 cm .  IR (KBr): 3229, 1684, 1662, 1594, 1489, 1270, 1213, 1178, 934 cm.
'Η-顧 (棚 Hz, D S0-d6)： (5 8.93 (1H， s), 7.69-7.66 (3H， m), 7.48-7.42 (5H， m)， 7.28 (2H， d， J = 8.6 Hz), 7.23 (1H， s)， 7.17-7.07 (3H， m)', 6.72 (2H， d, J = 7.0 Hz), 4.57 (2H, s),'Η-customer (shelf Hz, D S0-d 6 ): (5 8.93 (1H, s), 7.69-7.66 (3H, m), 7.48-7.42 (5H, m), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (1H, s), 7.17-7.07 (3H, m) ', 6.72 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.57 (2H, s),
3.83 (2H, s)， 3.20 (3H， s). 3.83 (2H, s), 3.20 (3H, s).
FABMS (m/z)： 642 (CM+H]+). 纖例 35) FABMS (m / z): 642 (CM + H) + ).
2—ベンジル一 6— （2—才キソ一 2—フエニルエトキシ） 一 3— {4- [2， 2， 2—トリフル オロー 1ーヒドロキシ一 Ί一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) ーキナゾリ ノン く例示ィ匕^番号 : 4-420)  2-Benzyl-1-6- (2-hexyl-2-phenylethoxy) -1-3- {4- [2,2,2-Trifluorol 1-hydroxy-1- (trimethylolmethyl) ethyl] phenyl] -4 (3H) -kinazolinonkudani-dani ^^: 4-420)
実施例 2 (3) と同様にして、 実施例 4 (1 ) で得られた 2—ベンジル一 6—ヒドロキシー 3— {4- [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ ニル } ー4 (3 H) —キナゾリノン （32 Omg， 0. 65 mm o I )、 炭酸カリウム （ 1 39 m g， 1. 0 Ommo I )、 及び、 フエナシルブロミド （1 29mg， 0. 64mmo l ) から、 無色固体 の標記化合物 (338mg, 収率 56%) を得た。 酢酸工チルー n-へキサンから再結晶して、 無色 針状晶を得た。  In the same manner as in Example 2 (3), the 2-benzyl-1 6-hydroxy-3- {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (triflurylmethyl) obtained in Example 4 (1) was obtained. ) Ethyl] phenyl} -4 (3H) -quinazolinone (32 Omg, 0.65 mmoI), potassium carbonate (139 mg, 1.0 OmmoI), and phenacyl bromide (129 mg, 0 64 mmol) to give the title compound (338 mg, yield 56%) as a colorless solid. Recrystallization from ethyl acetate / n-hexane gave colorless needles.
mp 168-169 °C. ] (KBr)： vmt 3286, 1681, 1592, 1488, 1270， 1227, Π96, 934 cm"'. mp 168-169 ° C. ] (KBr): v mt 3286, 1681, 1592, 1488, 1270, 1227, Π96, 934 cm "'.
'H—画 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.90 (1H, s)， 8.04 (2H, d， J = 7.4 Hz), 7.74-7.65 (4H， m)，'H- image R (400MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.90 (1H, s), 8.04 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.74-7.65 (4H, m),
7.60-7.56 (3H， m)， 7.45 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.17-7.07 (3H， m), 6.72 (2H， d， J = 7.0 Hz), 5.78 (2H, s)， 3.83 (2H， s). 7.60-7.56 (3H, m), 7.45 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.17-7.07 (3H, m), 6.72 (2H, d, J = 7.0 Hz), 5.78 (2H, s), 3.83 (2H, s).
FABMS (m/z)： 613 (则 +). FABMS (m / z): 613 (则 +).
(難例 36) (Difficulty 36)
2—ベンジルー 6— (2—才キソプロポキシ） 一3— {4- [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒ ドロキシ— 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示ィ匕 番号 : 2- 49)  2—Benzyl 6— (2-year-old oxopropoxy) 1-3— {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy—11- (trifluoromethyl) methyl] phenyl} -1 4 (3 H ) -Quinazolinone (exemplary dani number: 2-49)
実施例 2 (3) と同様にして、 実施例 4 (1 ) で得られた 2—ベンジル一 6—ヒドロキシ一 3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} — 4 (3 H) —キナゾリノン （343mg， 0. 69mmo l)、 炭酸カリウム （ Ί 05 m g， 0. 76mmo I )、 及び、 ブロモアセトン （Ί 21 mg， 0. 88mmo I ) から、 無色固体の標 記化合物 (1 34mg, 収率 35%) を得た。 酢酸ェチル—n-へキサンから再結晶して、 無色針状 晶を得た。  In the same manner as in Example 2 (3), 2-benzyl-1-6-hydroxy-3- (4- {2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (1-hydroxy-1-hydroxy-1) obtained in Example 4 (1) was obtained. Trifluoromethyl) ethyl] — 4 (3 H) — quinazolinone (343 mg, 0.69 mmol), potassium carbonate (Ί05 mg, 0.76 mmol I), and bromoacetone (Ί 21 mg, 0 88 mmo I) to give the title compound (134 mg, yield 35%) as a colorless solid. Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave colorless needles.
mp 220-221。C. mp 220-221. C.
IR (KBr)： vmx 3285, 1650, 1592, 1490， 1217, 1190, 1108, 970, 931 cm一'. IR (KBr): v mx 3285, 1650, 1592, 1490, 1217, 1190, 1108, 970, 931 cm.
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.89 (1H, s)， 7.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.65 (2H， d, J = 8.2 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.38 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.26 (2H， d， J = 8.6 Hz), 7.15-7.06 (3H, m)， 6.70 (2H， d, J = 7.0 Hz), 4.97 (2H， s)， .3.81 (2H， s)， 2.16 (3H， s). FABMS (m/z)： 551 ([細] +). 例 37) Ή-NMR (400 MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.89 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.38 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15-7.06 (3H, m), 6.70 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.97 (2H, s), .3.81 (2H, s), 2.16 (3H, s). FABMS (m / z): 551 ([fine] +). Example 37)
2—ベンジル— 6— [3— （4—モルホリニル） 一 1 —プロポキシ] —3— {4— [2， 2， 2— 卜リフレオロー 1ーヒドロキシー 1— (卜リフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) - キナゾリノン （例示化合物番号 : 2-750)  2-benzyl-6- [3- (4-morpholinyl) -1 1-propoxy] —3— {4— [2,2,2—trifluoreol 1-hydroxy-1— (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} —4 (3H) -Quinazolinone (Exemplary Compound No .: 2-750)
(1 ) 実施例 1 4 (3)で得られた 2—ベンジルー 3— {4— [1一 （ベンジル才キシ） 一 2， 2， (1) 2-benzyl-3- {4- [1- (1- (benzyl-sulfonyl))-1, 2, 2,
2—トリフルオロー 1 — (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 6—ヒドロキシ— 4 (32-trifluoro-1 — (trifluoromethyl) methyl] phenyl 6-1-hydroxy-4 (3
H) —キナゾリノン （1. 48 g, 2. 53mmo l)、 3—ブロモプロパノール （455 m g， 3.H) —Quinazolinone (1.48 g, 2.53 mmol), 3-Bromopropanol (455 mg, 3.
27mm o l)、 及び、 卜リフエニルホスフィン （864 m g, 3. 29 mm o I ) のトルエン （327mm o l) and trifenylphosphine (864 mg, 3.29 mm o I) in toluene (3
Om l ) 懸濁液に、 氷冷下に、 40%ァゾジカルボン酸ジェチル' トルエン溶液 (1. 4m l , 3. 09mmo I ) を滴下した。 反応液を室温にして、 さらに 5時間攪拌した。 反応液を濃縮して、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： n-へキサン/酢酸ェチル = 9 /Ί ~ 1 1 / 9) にて精製し、 無色泡状の 2-ベンジル— 3— {4- [1 — (ベンジル才キシ） 一 2， 2, 2— トリフル才ロ— 1一 （トリフル才ロメチル） エヂル] フエ二ル}一 6— （3—プロモプロボキシ） -4 (3H) ーキナゾリノン （1. 00 g, 収率 56%) を得た。 Oml) suspension and 40% getyl azodicarboxylate in toluene solution (1.4 ml, 3. 09 mmo I) was added dropwise. The reaction was brought to room temperature and stirred for another 5 hours. The reaction mixture is concentrated, and the residue is purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 9 / Ί to 1/9) to give 2-benzyl-3-colorless foam. {4- [1— (benzyl-sulfur)-1,2,2,2-triflu-sulfur-1-1 (sulfur-sulfur-methyl) edel] phenyl} -1 6— (3-promopropoxy) -4 (3H) -Quinazolinone (1.00 g, yield 56%) was obtained.
1H-圆 R (400MHz, CDCI3): (5 7.76 (1H， d, J = 8.8 Hz), 7.65-7.59 (3H， m)， 7.44-7.36 (6H, m)， 7.15-7.06 (3H， m), 7.00 (2H， d， J = 8.8 Hz), 6.70 (2H， d， J = 7.3 Hz), 4.69 (2H， s)， 4.23 (2H， t， J = 5.9 Hz) , 3.91 (2H， s)， 3.63 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.41-2.35 (2H， m). 1 H- 圆 R (400 MHz, CDCI 3 ): (5 7.76 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.65-7.59 (3H, m), 7.44-7.36 (6H, m), 7.15-7.06 (3H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.70 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.69 (2H, s), 4.23 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.91 (2H, s), 3.63 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.41-2.35 (2H, m).
(2) 実施例 1 4 (5) と同'様にして、 実施例 37 (1)で得られた 2—ベンジル— 3— {4一 [1 - (ベンジル才キシ） 一 2， 2， 2—卜リフルオロー 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二 ル} —6— （3—ブロモプロポキシ） ー4 (3 H) —キナゾリノン （1. O Og， Ί . 42mmo (2) In the same manner as in Example 14 (5), the 2-benzyl-3- {4- {4- (1-(benzyl-hydroxy))-1,2,2,2 obtained in Example 37 (1) was obtained. —Trifluoro-1- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl} —6— (3-Bromopropoxy) -4 (3H) —Quinazolinone (1. O Og, Ί .42mmo
I ) から、 無色個体の 2—ベンジル— 6— （3—プロモプロボキシ） 一3— {4— [2， 2， 2— トリフルオロー 1一ヒドロキシ一 1— (トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) - キナゾリノン （387mg， 収率 44%) を得た。 I) shows that a colorless solid, 2-benzyl-6- (3-bromopropoxy) -3- (4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- 1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl Nil} -4 (3H) -quinazolinone (387 mg, yield 44%) was obtained.
'H-丽 R (400MHz, CDCI3): δ 7.75 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7,68 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.66 (1H， d， J = 2.9 Hz), 7.42 (1H， dd, J = 8,8， 2.9 Hz), 7.17-7.06 (3H， m)， 6.96 (2H， d， J = 8.8 Hz), 6.69 (2H， d， J = 7.2 Hz), 4.24 (2H， t， J = 5.9 Hz), 4.03 (1H, s)， 3.90 (2H， s)， 3.63 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.41-2.35 (2H， m).  'H- 丽 R (400 MHz, CDCI3): δ 7.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8,8, 2.9 Hz), 7.17-7.06 (3H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.69 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.24 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.03 (1H, s), 3.90 (2H, s), 3.63 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.41-2.35 (2H, m).
(3) 実施例 37 (2)で得られた 2—べンジルー 6— (3—ブロモプロボキシ） —3— {4— [2, 2， 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキシー 1— (卜リフルォロメチル） ェチル] フエ二ル}一 4 (3) 2-benzyl-6- (3-bromopropoxy) —3-—4- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (trifluoromethyl) ethyl) obtained in Example 37 (2) Huenir} 1 4
(3 H) —キナゾリノン （1 73mg， 0. 281 mm 0 I )、 及び、 モルホリン （ 75 m g， 0. 86mmo I ) の N, N—ジメチルホルムアミド （2m l ) 溶液を、 50°Cにて 2時間攪拌した。 反応液を濃縮して得た残渣を、 飽和炭酸水素ナ卜リウ厶水溶液で希釈して、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄して、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下にて、 溶媒を留去して 得られた残査を高速液体クロマトグラフィー （ジーエルサイエンス， イナ一卜シル ODS— 3 ；ァ セトニ卜リル Z水 =7 3) により精製して、 無色粉末の標記化合物 (9 Omg, 収率 52%) を 得た。 A solution of (3 H) -quinazolinone (173 mg, 0.281 mm 0 I) and morpholine (75 mg, 0.86 mmo I) in N, N-dimethylformamide (2 ml) was added at 50 ° C. Stirred for hours. The residue obtained by concentrating the reaction solution was diluted with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by high-performance liquid chromatography (GL Sciences, Inatorsil ODS-3; acetonitrile Z water = 73) to give a colorless powder. The title compound (9 Omg, yield 52%) was obtained.
mp 184-185 °C. mp 184-185 ° C.
IR (KBr)： リ max 2954, 1680, 1592, 1491, 1367, 1269, 1175， 1117, 937 cm . IR (KBr): max 2954, 1680, 1592, 1491, 1367, 1269, 1175, 1117, 937 cm.
'Η-國 R (400MHz, CDC 13): 6 7.74 (1H， d, J = 8.8 Hz), 7.68-7.64 (3H, m)， 7.42 (1H， dd, J ='.Eta. land R (400MHz, CDC 1 3) : 6 7.74 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.68-7.64 (3H, m), 7.42 (1H, dd, J =
8.8, 2.9 Hz), 7.15-7.05 (3H， m)， 6.91 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.68 (2H, d， J = 7.3 Hz), 4.158.8, 2.9 Hz), 7.15-7.05 (3H, m), 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.68 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.15
(2H, t, J = 6.6 Hz), 3.88 (2H， s)， 3.75-3.72 (4H, m)， 2.56 (2H， t， J = 6.6 Hz), 2.50-2.48 (4H， m), 2.05-1.98 (2H, m). (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.88 (2H, s), 3.75-3.72 (4H, m), 2.56 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.50-2.48 (4H, m), 2.05-1.98 (2H, m).
FABMS (m/z)： 622 (则 +). FABMS (m / z): 622 (则+ ).
(難例 38) (Difficulty 38)
2—ベンジルー 6— [3— （1 H—イミダゾールー 1一ィル） — 1一プロボキシ] 一 3— {4—  2—Benzyl 6— [3— (1H—imidazole—11-yl) —1-propoxy] 1—3— {4—
[2， 2, 2—卜リフル才ロ— 1—ヒドロキシ— 1— (卜リフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 ( 3 H) —キナゾリノン （例示化^)番号： 2— 576)  [2,2,2-trifluro-1--1-hydroxy-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} -4 (3H) -quinazolinone (exemplified ^) number: 2-576
rn ms i (3) と同様にして,^ s例 37 (2)で得られた 2—べンジルー 6— （3—ブロモプロ ポキシ） 一3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチ ル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （1 73mg， 0. 281 mmo I )、 及び、 イミダゾ一ル （72mg， 1. 06mmo I ) から、無色粉末の標記化合物 (1 1 7mg, 収率 5 7%) を得た。  In the same way as for rn ms i (3), the 2-s-benzyl-6- (3-bromopropoxy) 13- {4— [2,2,2-trifluoro-1 —Hydroxy-11- (methyltrimethyl) phenyl) —4 (3 H) —Quinazolinone (173 mg, 0.281 mmo I) and imidazole (72 mg, 1.06 mmo I) The title compound was obtained as a colorless powder (117 mg, yield 57%).
tnp 214-215 °C. tnp 214-215 ° C.
IR (KBr)： ι / 1682， 1593, 1490, 1367， 1272， 1179, 1145， 1108, 941 cm .  IR (KBr): ι / 1682, 1593, 1490, 1367, 1272, 1179, 1145, 1108, 941 cm.
'H-園 R (400MHz, CDCI3): δ 7.76-7.74 (3H, m), 7.53 (1H, d， J = 2.9 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.16-7.07 (4H, m), 6.99 (1H， s)， 6.91-6.89 (3H, m), 6.70 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.17 (2H， t， J = 6.6 Hz), 4.04 (2H， t， J = 5.9 Hz), 3.89 (2H， s)， 2.30-2.24 (2H， m). FABMS (m/z)： 603 ([ +H]+). 'H-En R (400MHz, CDCI 3 ): δ 7.76-7.74 (3H, m), 7.53 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.16- 7.07 (4H, m), 6.99 (1H, s), 6.91-6.89 (3H, m), 6.70 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.17 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.04 (2H , T, J = 5.9 Hz), 3.89 (2H, s), 2.30-2.24 (2H, m). FABMS (m / z): 603 ([+ H] + ).
( 例 39) (Example 39)
2—ベンジル— 6— [3— （4—チオモルホリニル） —1一プロボキシ] —3— {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1ーヒドロキシ— 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) —キナゾリノン （例示ィ匕合物番号： 2— 756)  2-benzyl-6- [3- (4-thiomorpholinyl) -1-1-propoxy] -3-3 {4— [2,2,2-trifluro-1--1-hydroxy-1- (trifluromethyl) ethyl] phenyl -4 (3H) —quinazolinone (Example compound number: 2—756)
(1 ) 実施例 4 (1 ) で得られた 2—ベンジル— 6—ヒドロキシー 3— {4— [2， 2， 2—トリ フル才ロ— 1—ヒドロキシ— 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナ ゾリノン （3. 62 g, 7. 32mmo I )、 及び、 イミダゾール （1. 24g， 1 8. 25mmo I ) の N， N—ジメチルホルムアミド溶液 (40m l ) 溶液に、 t一ブチルクロロジメチルシラン (1. 21 g, 8. 03mmo I ) を加え、 室温にて 7時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェ チルで二度抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄して、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 減圧下にて、 溶媒を留去して得られた残渣をテトラヒドロフラン （30m l ) に溶解し、 ジー t—プチルジカーボネー卜 （Ί . 97 g, 9. 03mmo l )、 卜リエチルァミン （1. 26m l , 9. 03 mmo 1 )、 及び、 4— (ジメチルァミノ） ピリジン （20mg， 0. 1 6 mmo I ) を室 温で加え、 2時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで二度抽出し、 有機層を水及び飽和食 塩水で順次洗浄して、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下にて、 溶媒を留去して得られた残 渣をテトラヒドロフラン （50m I ) に溶解し、 氷冷下に、 酢酸 （1. 2m l， 20. 96mmo 1)、 及び、 1 M—テ卜ラブチルアンモニゥ厶フル才リド 'テ卜ラヒドロフラン溶液 （9. 3mし 9. 3mmo I ) を加えて、 0°Cにて 2時間櫈拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで二度抽出 し、 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄して、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下にて、 溶媒を留去して得られた残渣を N， N—ジメチルホル厶アミド （50m l ) に溶解し、 炭酸力リウ 厶 （Ί . 26 g， 9. 1 mmo I ), 1 , 3—ジブロモプロパン （7. 8m l , 76. 8mmo l ) を加え、 60°Cにて 6時間撹拌した。 反応液を飽和塩化アンモニゥ厶水溶液で希釈し、 酢酸ェチル で二度抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減 圧下にて、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： n-へ キサンノ酢酸ェチル =9/1 ) にて精製し、 無色固体の 1— {4一 [2—ベンジル一 6— (3—ブ ロモプロポキシ） 一4一ォキソ一3 (4H) —キナゾリニル] フエ二ル} 一 2， 2， 2—卜リフル オロー 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル t—プチルカーボネート （5. 22 g, 収率 99%) を得た。 酢酸工チル一n -へキサンから再結晶して、 無色粉末を得た。 (1) 2-benzyl-6-hydroxy-3- {4— [2,2,2-trifluro-1--1-hydroxy-1— (trifluromethyl) ethyl] obtained in Example 4 (1) Phenyl} -4 (3H) -quinazolinone (3.62 g, 7.32 mmol I) and imidazole (1.24 g, 18.25 mmol I) in N, N-dimethylformamide (40 ml) To the solution, t-butylchlorodimethylsilane (1.21 g, 8.03 mmol I) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours. The reaction solution was poured into water and extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was dissolved in tetrahydrofuran (30 ml), and di-t-butyl dicarbonate (Ί. 97 g, 9.03 mmol), triethylamine (1. 26 ml, 9.03 mmo 1) and 4- (dimethylamino) pyridine (20 mg, 0.16 mmo I) The mixture was added at room temperature and stirred for 2 hours. The reaction solution was poured into water, extracted twice with ethyl acetate, and the organic layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was dissolved in tetrahydrofuran (50 ml), and acetic acid (1.2 ml, 20.96 mmol 1) and 1 M A solution of tributylammonium full-length solution in tetrahydrofuran (9.3 m to 9.3 mmoI) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C for 2 hours. The reaction solution was poured into water, extracted twice with ethyl acetate, and the organic layer was washed successively with water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was dissolved in N, N-dimethylformamide (50 ml), and carbonic acid was added (Ί.26 g, 9.1 mmo I), 1, 3-Dibromopropane (7.8 ml, 76.8 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 6 hours. The reaction solution was diluted with a saturated aqueous solution of ammonium chloride and extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed sequentially with water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexaneethyl acetate = 9/1) to give a colorless solid 1- {4-1-1 [2 —Benzyl-6- (3-bromopropoxy) -14-oxo-13 (4H) —quinazolinyl] phenyl} 1,2,2,2-Trifluorol 1— (Triflurylmethyl) ethyl T-butyl Carbonate (5.22 g, 99% yield) was obtained. Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave a colorless powder.
Ή-NM (400MHz, D S0-d6)： <5 7.71 (1H， d, J = 7.8Hz), 7.52-7.44 (4H， m)， 7.33(2H, d， J = 9.0 Hz), 7.12-7.06 (3H, m)， 6.68 (2H, d， J = 6.6 Hz), 4.19 (2H， t， J = 6.3 Hz), 3.81 (2H， s), 3.68 (2H， t, J = 6.3 Hz), 2.28 (2H， 5， J = 6 J Hz), 1.45 (9H， s). Ή-NM (400MHz, D S0 -d 6): <5 7.71 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.52-7.44 (4H, m), 7.33 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.12- 7.06 (3H, m), 6.68 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.19 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.81 (2H, s), 3.68 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.28 (2H, 5, J = 6 J Hz), 1.45 (9H, s).
(2) 実施例 39 (1 ) で得られた 1— {4- [2—ベンジルー 6— (3—ブロモプロボキシ） ― 4一才キソ— 3 (4H) ーキナゾリニル] フエ二ル} 一 2， 2， 2—卜リフルオロー 1— (卜リフ ル才ロメチル） ェチル t—ブチルカーボネ一卜 （455mg， 0. 64mmo I ) のテ卜ラヒド 口フラン （5m l ) 溶液に、 チオモルホリン （Ί 65mg， 1. 59mmo 1)、 及び、 トリェチル ァミン （0. 1 1 mし 0. 79mmo I ) を加え、 室温にて 4時間撹拌した。 反応液を飽和塩化 ァンモニゥ厶水溶液で希釈し、 酢酸ェチルで二度抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残澄を塩化メチレン （5m l ) に 溶解し、 トリフルォロ酢酸 （2m l ) を加えて、 室温にて 2時間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を加え、 塩化メチレンで二度抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下にて、 溶媒を留去して得られた残査を高速液体クロマト グラフィー （ジ一エルサイエンス， イナ一卜シル ODS— 3 ；ァセトニ卜リル/水 =7/3) によ リ精製して、 無色固体の標記化合物 （1 55mg， 収率 38%) を得た。 酢酸ェチルー n-へキサン から再結晶して、 無色粉末を得た。  (2) 1- {4- [2-Benzyl-6- (3-bromopropoxy) —4 year old oxo-3 (4H) -quinazolinyl] phenyl obtained in Example 39 (1) 1, 2, 2, To a solution of 2-trifluoro-1- (trifluoromethyl) ethyl t-butyl carbonate (455 mg, 0.64 mmo I) in tetrahydrofuran (5 ml) was added thiomorpholine (Ί65 mg, 1.59 mmo 1). ) And triethylamine (0.11 m and 0.79 mmo I) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was diluted with a saturated aqueous solution of ammonium chloride and extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed sequentially with water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the obtained residue was dissolved in methylene chloride (5 ml), trifluoroacetic acid (2 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. To the reaction solution was added a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and the mixture was extracted twice with methylene chloride. The organic layer was washed sequentially with water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by high-performance liquid chromatography (Dell Science, Inertsil ODS-3; acetonitrile / water = 7/3). This gave the title compound as a colorless solid (155 mg, yield 38%). Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave a colorless powder.
mp 191-192。C. IR ( Br)： y„ 2936, 1675, 1592, 1493, 1368, 1268, 1174, 938 of). mp 191-192. C. IR (Br): y „2936, 1675, 1592, 1493, 1368, 1268, 1174, 938 of).
'H -剛 R (400MHz, DMSO- d6): <5 8.89 (1H, s)， 7.68-7.64 (3H, m), 7.47-7.44 (2H, m), 7.26 (2H， d, J = 9.0 Hz), 7.15-7.05 (3H， m), 6.70 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.10 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.81 (2H， s)， 2.64-2.57 (7H, m), 2.50-2.45 (3H， m), 1.90 (2H， 5， J = 6.3 Hz). 'H - Tsuyoshi R (400MHz, DMSO- d 6) : <5 8.89 (1H, s), 7.68-7.64 (3H, m), 7.47-7.44 (2H, m), 7.26 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.15-7.05 (3H, m), 6.70 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.10 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.81 (2H, s), 2.64-2.57 (7H, m ), 2.50-2.45 (3H, m), 1.90 (2H, 5, J = 6.3 Hz).
FABMS (m/z)： 638 ([細] +). 例 40) FABMS (m / z): 638 ([thin] + ). Example 40)
2—ベンジル— 6— (3—ジメチルァミノ— 1—プロボキシ） 一3— {4— [2， 2， 2 卜リフ ルオロー 1ーヒドロキシ— 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) 一キナゾ リノン （例示ィ匕^！番号 : 2-434)  2-benzyl-6- (3-dimethylamino-1-propoxy) 1-3 {4- [2,2,2 trifluor-1-hydroxy-1--1- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl} —4 (3 H) One quinazo linone (Example: Dani ^! Number: 2-434)
実施例 39 (2) と同様にして、 実施例 39 (1 ) で得られた Ί — {4— [2—ベンジル一 6— (3—プロモプロポキシ） 一 4一才キソー 3 (4H) —キナゾリニル] フエ二ル} —2， 2， 2—卜 リフルオロー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル t一ブチルカーボネー卜 （49 Omg， 0. 68 mmo リ、 及び、 40%ジメチルァミン水溶液 （2m l ) から、 淡黄色粉末の標記化合物 (240 mg, 収率 61 %) を得た。 酢酸ェチル一n-へキサンから再結晶して、 淡黄色粉末を得た。  In the same manner as in Example 39 (2), Ί— {4— [2-benzyl-1 6— (3-promopropoxy) —14-year-old xo 3 (4H) —quinazolinyl obtained in Example 39 (1) ] Phenyl} —2,2,2-trifluoro-1- (trifluoromethyl) ethyl t-butyl carbonate (49 Omg, 0.68 mmol) and 40% dimethylamine aqueous solution (2 ml) The title compound (240 mg, yield 61%) was obtained as a pale yellow powder, which was recrystallized from ethyl n-hexane to give a pale yellow powder.
mp 169-170 °C. mp 169-170 ° C.
IR (KBr)： vm, 2962, 1679, 1591， 1491, 1276, 1194, 944 cm-1. IR (KBr): v m , 2962, 1679, 1591, 1491, 1276, 1194, 944 cm -1 .
'Η-國 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 7.68-7.64 (3H, m) , ' 7.47-7.45 (2H， m)， 7.26 (2H, d， J = 8.6 Hz), 7.15-7.05 (3H， m), 6.70 (2H, d， J = 7.4 Hz), 4.09 (2H， t， J = 6.6 Hz), 3.80 (2H， s), 2.38 (2H， t， J = 7.0 Hz), 2.14 (6H， s), 1.87 (2H， 5, J = 6.6 Hz). 'Η-Koku R (400MHz, DMS0-d 6 ): δ 7.68-7.64 (3H, m),' 7.47-7.45 (2H, m), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15-7.05 ( 3H, m), 6.70 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.09 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.80 (2H, s), 2.38 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.14 ( 6H, s), 1.87 (2H, 5, J = 6.6 Hz).
FABMS (m/z)： 580 ([M+H]+). FABMS (m / z): 580 ([M + H] + ).
(難例 4 Ί ) (Problem 4 Ί)
2—ベンジル一 6— [3 (1ーピペリジニル） 一Ί一プロポキシ] 一 3— {4- [2, 2， 2—卜 リフルオロー 1ーヒドロキシ一 1一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} —4 (3 Η) ーキ ナゾリノン （例示化合物番号： 2— 71 5)  2-Benzyl-6- [3 (1-piperidinyl) -1-propoxy] -1-3- {4- [2,2,2-Trifluoro-1-hydroxy-11- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl] — 4 (3Η) -quinazolinone (Exemplary compound number: 2-71 5)
実施例 39 (2) と同様にして、 実施例 39 (1 ) で得られた 1一 {4一 [2—ベンジル一 6— (3—プロモプロボキシ） —4一才キソー 3 (4Η) —キナゾリニル] フエ二ル} -2, 2， 2—卜 リフル才ロ— 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル t一ブチルカーボネー卜 （505mg， 0. 71 mmo I )、 ピペリジン （1 · Om l , Ί Ommo I )、 及び、 卜リエチルァミン （0. 1 1 m l , 0. 8 Ommo I ) から、 淡黄色固体の標記化合物 (1 84mg, 収率 42%) を得た。 酢酸ェチル—n- へキサンから再結晶して、 淡黄色粉末を得た。 tnp 177-179 °C. In the same manner as in Example 39 (2), 111- {4- [2-benzyl-1-6 -— (3-promopropoxy) —4—one-year-old oxo 3 (4Η) —obtained in Example 39 (1) — Quinazolinyl] phenyl} -2,2,2-trifl-l-l- (trimethyl l-methyl) ethyl t-butyl carbonate (505 mg, 0.71 mmo I), piperidine (1 · Om l, Ί Ommo I) and triethylamine (0.11 ml, 0.8 Ommo I) gave the title compound (184 mg, yield 42%) as a pale yellow solid. Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave a pale yellow powder. tnp 177-179 ° C.
1R (KBr)： vmx 2938, 1681, 1592, 1491, 1271， 1212， 1193, 1178, 940 cm"'. 1R (KBr): v mx 2938, 1681, 1592, 1491, 1271, 1212, 1193, 1178, 940 cm "'.
Ή-NMR (400MHz, DMSO— d6) : δ 7.67-7.64 (3H, m)， 7.46-7.44 (2H, m), 7.26 (2H, d， J = 8.6Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.67-7.64 (3H, m), 7.46-7.44 (2H, m), 7.26 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.15-7.05 (3H, m), 6.70 (2H， d， J = 7.0 Hz), 4.11 (2H, t， J = 5.9 Hz), 3.82 (2H, s)，Hz), 7.15-7.05 (3H, m), 6.70 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.11 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.82 (2H, s),
2.56-2.50 (6H， m), 1.96 (2H， 5， J = 6.7 Hz), 1.53-1.40 (6H， m). 2.56-2.50 (6H, m), 1.96 (2H, 5, J = 6.7 Hz), 1.53-1.40 (6H, m).
FABMS (m/z)： 620 ([ +H]+). FABMS (m / z): 620 ([+ H] + ).
(離例 42) (Release 42)
2—べンジルー 6— [3— (1—ピペラジニル） 一 1一プロボキシ] —3— {4— [2， 2， 2— トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1— (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) - キナゾリノン （例示化合物番号： 2— 731)  2-benziru 6- [3- (1-piperazinyl) 1-11-propoxy] —3— {4— [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1 1- (trimethyl romethyl) ethyl] } -4 (3H) -Quinazolinone (Exemplary Compound No .: 2-731)
実施例 39 (2) と同様にして、 実施例 39 (1 ) で得られた 1 — {4— [2—ベンジル一 6^ (3—プロモプロボキシ） 一4—ォキソ一3 (4H) —キナゾリニル] フエ二ル} -2, 2， 2— トリフル才ロ一 1— (卜リフル才ロメチル) ェチル t—プチルカーボネー卜 （51 3mg, 0. 72mmo l)、 t一ブチル 1—ピぺラジンカルボキシレー卜 （ 335 m g， 1. 8 Ommo I ), 及び、 卜リエチルァミン （0. 1 1 m I， 0. 8 Ommo I ) から、 無色固体の標記化合物 (90 mg， 収率 20%) を得た。 酢酸ェチル一n -へキサンから再結晶して、 無色粉末を得た。  In the same manner as in Example 39 (2), 1 — {4— [2-benzyl-1 6 ^ (3-promopropoxy) -14-oxo-3- (4H) — obtained in Example 39 (1) — Quinazolinyl] phenyl} -2,2,2-trifl-l-l-l- (trifl-l-l-methyl) ethyl t-butylcarbonate (51 3mg, 0.72mmol), t-butyl l-pirazinecarboxylate Toluene (335 mg, 1.8 Ommo I) and triethylamine (0.11 mI, 0.8 Ommo I) gave the title compound (90 mg, 20% yield) as a colorless solid. Recrystallization from ethyl n-hexane gave a colorless powder.
mp 125-126。C. mp 125-126. C.
IR (KBr)： リ 3432， 2950， 1682, 1592， 1491, 1271， 1212, 1180, 942 ιΓ'.  IR (KBr): RE 3432, 2950, 1682, 1592, 1491, 1271, 1212, 1180, 942 ιΓ '.
'Η-刚 R (400MHz, D S0-d6)： δ 7.68-7.64 (3H， m)， 7.47-7.44 (2H, m)， 7.26 (2H, d， J = 8.6'.Eta. Tsuyoshi R (400MHz, D S0-d 6): δ 7.68-7.64 (3H, m), 7.47-7.44 (2H, m), 7.26 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.15-7.05 (3H， m), 6.70 (2H， d, J = 7.0 Hz), 4.10 (2H，. t， J = 6.3 Hz), 3.81 (2H， s)，Hz), 7.15-7.05 (3H, m), 6.70 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.10 (2H, .t, J = 6.3 Hz), 3.81 (2H, s),
2.70 (4H， t， J = 4.7 Hz), 2.42-2.31 (7H， m), 1.90 (2H， 5， J = 6.7 Hz). 2.70 (4H, t, J = 4.7 Hz), 2.42-2.31 (7H, m), 1.90 (2H, 5, J = 6.7 Hz).
FABMS (m/z)： 621 ([M+H]+). FABMS (m / z): 621 ([M + H] + ).
(難例 43) (Difficulty 43)
2—ベンジル— 6— [3- (1一ピロリジニル） —1一プロボキシ] —3— {4- [2， 2， 2— 卜リフルオロー 1—ヒドロキシー 1― (トリフルオメチル) ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキ ナゾリノン （例示化合物番号 : 2-677)  2-benzyl-6- [3- (1-Pyrrolidinyl) -1-propoxy] —3 -— {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} — 4 (3H) -quinazolinone (Exemplary Compound No .: 2-677)
実施例 39 (2) と同様にして、 実施例 39 (1 ) で得られた 1一 {4— [2—ベンジルー 6— In the same manner as in Example 39 (2), the compound obtained in Example 39 (1) was obtained using the method described in Example 39 (1).
(3—プロモプロボキシ） 一 4一才キソー 3 (4H) ーキナゾリニル] フエ二ル} —2, 2， 2— トリフル才ロ一 1— (トリフル才ロメチル） ェチル t—プチルカーポネート （495mg， 0.(3—Promopropoxy) 1 4 1 year old xo 3 (4H) -quinazolinyl] phenyl} —2,2,2—Trifluo 1- (Trifluromethyl) ethyl Ethyl t-butylcaponate (495 mg, 0 .
69mmo I )、 ピロリジン （1. Om l， 1 2mmo l )、 及び、 卜リエチルァミン （0. 1 1 m I , 0. 8 Ommo I ) から、 無色固体の標記化合物 (65mg, 収率 1 6%) を得た。 酢酸ェチ ル一 n-へキサンから再結晶して、 無色粉末を得た。 69mmo I), pyrrolidine (1. Oml, 12mmol), and triethylamine (0.11m I, 0.8 Ommo I) to give the title compound (65 mg, yield 16%) as a colorless solid. Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave a colorless powder.
mp 174-175 °C. mp 174-175 ° C.
IR (KBr): vm 2965, 1672, 1593， 1490， 1273， 1215， 1177， 940 cm一1. IR (KBr): v m 2965 , 1672, 1593, 1490, 1273, 1215, 1177, 940 cm one 1.
ー刚 R (400MHz, D S0-d6)： δ 7.68-7.64 (3H, m)， 7.47-7.45 (2H, m), 7.26 (2H， d， J = 7.8 Hz), 7.13-7.06 (3H, m), 6.70 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.11 (2H， t， J = 5.9 Hz), 3.80 (2H, s)， 2.54-2.42 (6H, m), 1.91 (2H, 5， J = 6.3 Hz), 1,65 (4H， m). ー 刚 R (400MHz, D S0-d 6 ): δ 7.68-7.64 (3H, m), 7.47-7.45 (2H, m), 7.26 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.13-7.06 (3H, m), 6.70 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.11 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.80 (2H, s), 2.54-2.42 (6H, m), 1.91 (2H, 5, J = 6.3 Hz), 1,65 (4H, m).
FABMS (tn/z)： 606 ([闘 +)· 赚例 44) FABMS (tn / z): 606 ([Fight +) ·· Example 44)
2—ベンジル一 6— [2— (ジェチルァミノ） エトキシ] —3— {4— [2， 2, 2—トリフル才 口一 1 —ヒドロキシ一 1 — (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノ ン （例示化 ^ 1番号： 2-433)  2-benzyl-1- 6- [2- (Jethylamino) ethoxy] —3— {4— [2,2,2-trifl-l-l-l-l-hydroxy-l-l- (tril-l-l-methyl) -ethyl] phenyl] 1-4 (3H) —quinazolinone (Example ^ 1 number: 2-433)
(1 ) 氷冷下、 2— （4—ァミノフエニル） 一1， 1 , 1， 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プ ロパノール （1 · 00 g， 3. 85mmo I ) のジメチルホルムアミド溶;夜 (50m l ) に水素ィ匕 ナトリウム （55%油性、 1 68mg, 3. 85mmo I ) を加え、 反応液を室温にして 1時間撹 拌した。 p—メトキシベンジルクロリド （0. 522mし 3. 85mmo I ) を加え、 室温で 1 4時間撹拌した。 反応液を飽和塩化アンモニゥ厶水溶液にあけ、 ジェチルエーテル （200m l ) で二度抽出した。 有機層を飽和食塩水 (200m l ) で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下にて、 溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラ厶クロマトグラフィー （溶出溶媒： n- へキサン/酢酸ェチル = 1 2) にて精製し、 固体の 4— [2, 2， 2—トリフルオロー 1 — (1) Under ice-cooling, dissolve 2- (4-aminophenyl) 1-1,1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (1.00 g, 3.85 mmol I) in dimethylformamide; (50 ml), sodium hydrogen hydride (55% oil, 168 mg, 3.85 mmol) was added, and the reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour. p-Methoxybenzyl chloride (0.522 m and 3.85 mmol) was added and stirred at room temperature for 14 hours. The reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of ammonium chloride and extracted twice with getyl ether (200 ml). The organic layer was washed with a saturated saline solution (200 ml) and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 12) to obtain a solid 4- [2,2] , 2—trifluoro 1—
(4—メ卜キシベンジル才キシ) - 1 - (卜リフル才ロメチル) ェチル] ァニリン (829m g, 収率 57%) を得た。 (4-Methoxybenzyl)-1- (trimethyl romethyl) ethyl] aniline (829 mg, yield 57%) was obtained.
(2) 実験例 Ί (3) と同様にして、 5—ヒドロキシアントラニル酸 （2.59 g， 1 6. 9mmo (2) Experimental example 同 様 In the same manner as in (3), 5-hydroxyanthranilic acid (2.59 g, 16.9 mmo
I )、 フエニル酢酸（2. 30 g, 1 6. 9mmo l )、 卜リフエニルホスファイト （4. 43m l , 1 6. 9mmo I )、 及び、 実験例 44 (1 ) で得られた 4一 [1一 （4—メ卜キシベンジル才キ シ） — 2， 2， 2—卜リフルオロー 1一 (トリフル才ロメチル) ェチル] ァニリン （6. 42 g, 1 6. 9mmo I ) から、 無色固体の 2—ベンジル一 6—ヒドロキシー 3— {4— [1 — (4—メ 卜キシベンジルォキシ） 一2, 2， 2—トリフルオロー 1 — (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} -4 (3 H) ーキナゾリノン （3. 97 g, 収率 38%) を得た。 I), phenylacetic acid (2.30 g, 16.9 mmol), triphenyl phosphite (4.43 ml, 16.9 mmol), and the glycerol obtained in Experimental Example 44 (1). [1- (4-Methoxybenzyl) —2,2,2-trifluoro- (trimethyl-methyl) ethyl] aniline (6.42 g, 16.9 mmo I) from colorless solid 2 —Benzyl-6-hydroxy-3 -— {4— [1— (4-Methoxybenzyloxy) 1-2,2,2-trifluoro-1— (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl} -4 (3 H) -Quinazolinone (3.97 g, yield 38%) was obtained.
(3) 実験例 2 (3) と同様にして、 実験例 44 (2) で得られた 2—ベンジル一 6—ヒドロキシ (3) In the same manner as in Experimental Example 2 (3), the 2-benzyl-1-6-hydroxy obtained in Experimental Example 44 (2)
-3- {4— [1 — (4ーメ卜キシベンジル才キシ） —2， 2， 2—トリフルオロー 1一 （卜リフ ル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （300mg， 0. 49mmo I )、 炭酸カリウム （1 50mg， 1. 09mmo l )、 及び、 2—ブロモー N， N—ジェチルェチルアミ ン臭化水素酸塩 （ 1 41 m g， 0. 54 mmo I ) から、 無色固体の 2—ベンジル— 6— [2—-3- {4— [1 — (4-Methoxybenzyl) —2,2,2-trifluoro-11 L-methyl) ethyl] phenyl} 1-4 (3H) -quinazolinone (300mg, 0.49mmoI), potassium carbonate (150mg, 1.09mmol), and 2-bromo-N, N-Jetille From tilamine hydrobromide (141 mg, 0.54 mmo I), a colorless solid, 2-benzyl-6- [2-
(ジェチルァミノ） エトキシ] —3— {4— [2, 2， 2—トリフルオロー 1一 （4ーメ卜キシべ ンジル才キシ） — 1― (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン(Jethylamino) ethoxy] —3— {4— [2,2,2-trifluoro-11- (4-methoxybenzyl) —1— (trifluoromethyl) methyl] phenyl} 1 4 ( 3 H) —Quinazolinone
(1 1 4mg, 収率 33%) を得た。 (114 mg, yield 33%) was obtained.
(4) 実験例 44 (3) で得られた 2—ベンジルー 6— [2- (ジェチルァミノ） エトキシ] —3 — {4— [2， 2, 2—トリフノレ才ロ一 1— (4—メ卜キシベンジル才キシ） 一 1一 （トリフル才 ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン （220mg， 0. 31 mm o I ) の 1 , 2—ジクロロェタン （4. Om l ) 溶液に、 トリフル才ロ酢酸（0. 1 00m l , 1. 31 m mo I ) を加え、 50°Cにて 8時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 有機層を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液、 水、 及び、 飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下にて濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一 （溶出溶媒：酢酸ェチ ル） にて精製し、 固体の標記化合物 (8 Omg, 収率 43%) を得た。 酢酸ェチル—n-へキサンか ら再結晶して、 無色プリズ厶晶を得た。  (4) Experimental example 44 2-Benzyl-6- [2- (ethylpyramino) ethoxy] obtained in (3) —3 — {4— [2,2,2-trifnole 1- (4-meth 1- (Trimethyl-methyl) ethyl] -phenyl] —4 (3 H) -quinazolinone (220 mg, 0.31 mmo I) in 1,2-dichloroethane (4. Oml) solution Trifluroacetic acid (0.100 ml, 1.31 mMol) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 8 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, and the organic layer was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water, and a saturated saline solution. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate) to give the title compound as a solid (8 Omg, yield Rate 43%). Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave colorless prism crystals.
mp 128-130。C. mp 128-130. C.
IR (KBr)： vmax 2966, 1679, 1592, 1489, 1268, 1177, 940 cm—'. IR (KBr): v max 2966, 1679, 1592, 1489, 1268, 1177, 940 cm— '.
'H-删 R (400MHz, CDCIj): δ 7.76-7.66 (3H， m), 7.56 (1H, d， J = 3.2 Hz), 7.43-7.38 (1H, m)， 7.16-7.06 (3H， m)， 6.93 (2H， d， J = 8.8 Hz), 6.67 (2H， d， J = 7.2 Hz), 4.36 (2H, s)， 3.85 (2H, s)， 3.31 (2H， s)， 3.06 (4H, s)， 1.27 (6H， t， J = 3.2 Hz).  'H- 删 R (400MHz, CDCIj): δ 7.76-7.66 (3H, m), 7.56 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.43-7.38 (1H, m), 7.16-7.06 (3H, m) , 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.67 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.36 (2H, s), 3.85 (2H, s), 3.31 (2H, s), 3.06 (4H, s), 1.27 (6H, t, J = 3.2 Hz).
FABMS (m/z)： 594 ([M+H]+). 纖例 45 ) FABMS (m / z): 594 ([M + H] + ).
2—ベンジル一 6- [2— (1—ピロリジニル） エトキシ] —3— {4- [2， 2, 2 _トリフル 才ロ— 1ーヒドロキシ— Ί— (トリ刀レオロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3H) —キナゾリ ノン （例示化^番号： 2— 673)  2-Benzyl-1-6- [2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy] —3— {4- [2,2,2_trifur-l-hydroxy- Ί— (trisulfonylmethyl) ethyl] phenyl] — 4 (3H) —Quinazolinone (Example ^ number: 2— 673)
実施例 1 4 (4) と同様にして、 実施例 4 (1 ) で得られた 2—ベンジル一 6—ヒドロキシー 3 一 {4— [2， 2， 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキシー 1— (トリフルォロメチル） ェチル] フ ェニル } ー4 (3 H) —キナゾリノン （40 Omg， 0. 81 mmo I ), 1一 （2—ヒドロキシェ チル） ピロリジン （0. 1 1 3mし 0. 97 mmo I )、 ポリマー担持卜リフエニルホスフィン In the same manner as in Example 14 (4), 2-benzyl-16-hydroxy-3-({4— [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (trifluryl) -2-benzyl-1-6-hydroxy-3- obtained in Example 4 (1) 4- (3H) -Quinazolinone (40 Omg, 0.81 mmo I), 1- (2-hydroxyethyl) pyrrolidine (0.113 mm to 0.97 mmo I) ), Polymer-supported triphenylphosphine
(フル力， 403mg， 1. 21 mmo I ), 及び、 40 %ァゾジカルボン酸ジェチル ' トルエン溶 液 （0. 422mし 0. 9 7 mm o l ) から、 無色固体の標記化合物 （1 1 7mg， 収率 2 5%) を得た。 酢酸ェチル—n-へキサンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た。 (Full strength, 403 mg, 1.21 mmo I) and a 40% dimethyl azodicarboxylate solution in toluene (0.422 m to 0.97 mmol) from the title compound as a colorless solid (117 mg, yield). Two 5%). Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave colorless prisms.
mp 121-123 °C. mp 121-123 ° C.
Ή-N R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.96 (1Η， s), 7.76 (1Η， d， J = 8.0 Hz), 7.69 (2H， d, J = 8.8Ή-NR (400 MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.96 (1Η, s), 7.76 (1Η, d, J = 8.0 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.8)
Hz), 7.57-7.54 (2H, m)， 7.29 (2H, d， J = 8.0 Hz), 7.18-7.09 (3H, m), 6.73 (2H， d， J = 7.2 Hz), 4.42 (2H, t， J = 4.8 Hz), 3.84 (2H, s)， 3.58 (2H, s), 1.98-1.92 (4H, m). Hz), 7.57-7.54 (2H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.18-7.09 (3H, m), 6.73 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.42 (2H, t , J = 4.8 Hz), 3.84 (2H, s), 3.58 (2H, s), 1.98-1.92 (4H, m).
FAB S (m/z)： 592 ([■]+). 赚例 46) FAB S (m / z): 592 ([■] +). 赚 Example 46)
2—ベンジル一 6— [2- (2—ピリジル） エトキシ] 一 3— {4— [2， 2， 2—トリフノレ才ロ — 1ーヒドロキシ - 1 — (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3H) —キナゾリノン (例示化^)番号： 2-640)  2-Benzyl-6- [2- (2-pyridyl) ethoxy] -1-3- {4- [2,2,2-Triphnolethiol — 1-hydroxy-1— (Trimethylromethyl) ethyl] phenyl] — 4 (3H) —Quinazolinone (Example ^) number: 2-640)
¾5S例 1 4 (4)、 及び、 ¾¾6例44 (4) と同様にして、 実施例 44 (2) で得られた 2—ベン ジルー 6—ヒドロキシ一 3— {4- [2， 2， 2—トリフルオロー 1 — (4—メ卜キシベンジル才 キシ） — 1一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （307m g, 0. 5 Ommo I )、 2—ピリジンエタノール （0. 062mし 0. 55 mm o I )、 ポリマ 一担持卜リフエニルホスフィン （333mg、 1. O Ommo l)、 及び、 40%ァゾジカルボン酸 ジェチル' 卜ル工ン溶液 (0. 239m l , 0. 55mmo I ) から、 無色固体の標記ィ匕合物 (7 4mg、 収率 62%) を得た。  ¾5S Example 14 (4) and ¾¾6 In the same manner as Example 44 (4), the 2-benzyl-6-hydroxy-1-3- {4- [2- [2,2,2] obtained in Example 44 (2) was obtained. —Trifluoro 1 — (4-Methoxybenzyl) — 1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} 1 4 (3 H) —Quinazolinone (307 mg, 0.5 Ommo I), 2— Pyridine ethanol (0.062m and 0.55mm oI), tri-triphenylphosphine supported on polymer (333mg, 1.Ommol), and 40% acetyldicarboxylic acid getyl 'toluene solution (0.239ml) , 0.55 mmo I) to give the title compound (74 mg, yield 62%) as a colorless solid.
mp 91-93 °C. mp 91-93 ° C.
Ή-NMR (400MHz, D S0-d6)： δ 8.91 (1Η， s)， 8.51 (1Η, d， J = 2.8 Hz), 7.75-7.66 (4H， m), 7,50 (1H， d， J = 2.0 Hz), 7.47-7. 4 (1H， m), 7.39 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.28 (2H， d, J = 7.2 Hz), 7.26-7.23 (1H， m)， 7.16-7.08 (3H， m)， 6.72 (2H， d， J = 5.6 Hz), 4.49 (2H， t， J = 5.6 Hz), 3.82 (2H， s)， 3.24 (2H， t, J = 5.6 Hz). Ή-NMR (400 MHz, D S0-d 6 ): δ 8.91 (1Η, s), 8.51 (1Η, d, J = 2.8 Hz), 7.75-7.66 (4H, m), 7,50 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.47-7.4 (1H, m), 7.39 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.28 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.26-7.23 (1H, m), 7.16-7.08 (3H, m), 6.72 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.49 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.82 (2H, s), 3.24 (2H, t, J = 5.6 Hz) ).
FABMS (m/z)： 600 (画 +). 纖例 47) FABMS (m / z): 600 (image + ).
2—ベンジルー 6— [2- (4—メチル— 1， 3—チアゾール—5—ィル） エトキシ] — 3— {4 2-benzyl-6- [2- (4-methyl-1,3-thiazole-5-yl) ethoxy] —3— {4
— [2， 2， 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキシー 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二 ル}一 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 2— 604) — [2,2,2-Trifluoro-1-hydroxy-1- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl} -14 (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 2-604)
雄例 1 4 (4)、 及び、 «例44 (4) と同様にして、 実施例 44 (2) で得られた 2—ベン ジル— 6—ヒドロキシー 3— {4— [2， 2, 2—トリフルオロー 1 — (4—メトキシベンジルォ キシ） — 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （200m g， 0. 33mmo l )、 （4ーメチルー 1， 3—チアゾール一 5—ィル） エタノール （0. 095 m l , 0. 66mm o I )、 ポリマー担持トリフエニルホスフィン （220mg、 0. 6 6mmoMale Example 14 (4) and «In the same manner as in Example 44 (4), the 2-benzyl-6-hydroxy-3- {4- [2,2,2 —Trifluoro-1 — (4-Methoxybenzyloxy) — 1- (Trimethyl-methyl) ethyl] phenyl} 1-4 (3H) —Quinazolinone (200m g, 0.33 mmol), (4-methyl-1,3-thiazol-1-yl) ethanol (0.095 ml, 0.66 mmol), polymer-supported triphenylphosphine (220 mg, 0.66 mmol)
1 )、 及び、 40%ァゾジカルボン酸ジェチル' トルエン溶液 （0. 287m l , 0. 66mmo1) and 40% getyl azodicarboxylate in toluene solution (0.287 ml, 0.66 mmo
I ) から、 無色固体の標記化合物 （1 23 mg、 収率 80%) を得た。 The title compound (123 mg, yield 80%) was obtained as a colorless solid from I).
mp 209-211。C. mp 209-211. C.
Ή-N R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.88 (1Η, s)， 8.81 (1Η， s)， 7.69-7.63 (3Η, m), 7.47-7.44 (2H, m)， 7.26 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.14-7.05 (3H， tn), 6.70 (2H， d， J = 6.8 Hz), 4.26 (2H， t， J = 6.4 Hz), 3.81 (2H， s)， 3.25 (2H, t， J = 6.4 Hz), 2.36 (3H, s). Ή-NR (400MHz, DMS0- d 6): δ 8.88 (1Η, s), 8.81 (1Η, s), 7.69-7.63 (3Η, m), 7.47-7.44 (2H, m), 7.26 (2H, d , J = 8.8 Hz), 7.14-7.05 (3H, tn), 6.70 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.26 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.81 (2H, s), 3.25 (2H , t, J = 6.4 Hz), 2.36 (3H, s).
FABMS (m/z)： 620 ([M+H]+). 纖例 48) FABMS (m / z): 620 ([M + H] + ).
2—ベンジルー 3— {2—メチル一4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ一 Ί— (卜 リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 6— [2- (1一ピロリジニル） エトキシ] —4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 6-461 )  2-Benzyl-3- {2-methyl-1- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-l- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} 16- [2- (1-Pyrrolidinyl) ethoxy ] —4 (3 H) —Quinazolinone (Exemplary compound number: 6-461)
実施例 1 4 (4) と同様にして、 実施例 2 (2)で得られた 2—ベンジル一 6」ヒドロキシー 3— In the same manner as in Example 14 (4), 2-benzyl-1-6 "hydroxy-3- obtained in Example 2 (2) was used.
{2—メチルー 4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1— (トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （508mg， 1. Ommo l)、 1一 （2—ヒド 口キシェチル） ピロリジン （0. 1 40m l、 1. 20 mm o I )、 ポリマー担持トリフエニルホス フィン （500mg、 Ί . 50mmo 1)、 及び、 40 %ァゾジカルボン酸ジェチル' 卜ルェン溶液{2-Methyl-4-1 [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl] 1-4 (3H) -quinazolinone (508mg, 1.Ommol), 1- (2-Hydroxyquichetyl) Pyrrolidine (0.140 ml, 1.20 mmoI), polymer-supported triphenylphosphine (500 mg, Ί0.50 mmo1), and 40% gediyl azodicarboxylate in toluene solution
(0. 22m l , 1. 50mm o I ) から、 無色固体の標記ィ匕合物 (1 41 mg, 収率 23 %) を 得た。 酢酸ェチル一π-へキサンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た。 (0.22 ml, 1.50 mmol), a colorless solid of the title compound (141 mg, yield 23%) was obtained. Recrystallization from ethyl acetate-pi-hexane gave colorless prism crystals.
mp 106-108。C. mp 106-108. C.
IR (KBr)： vm 3257， 1683, 1489, 1268， 1207, 971， 712 Γ'. IR (KBr): v m 3257, 1683, 1489, 1268, 1207, 971, 712 Γ '.
Ή-N R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.89 (1H, s)， 7.75-7.45 (6H, m), 7.18-7.06 (3H, m)， 6.65 (2H， d, J = 6.8 Hz), 4.20 (2H, s)， 3.83-3.74 (2H, m)， 2.84 (2H, s), 2.54 (4H， s)， 1.68 (4H， s)， 1.50 (3H， s). Ή-NR (400MHz, DMS0- d 6): δ 8.89 (1H, s), 7.75-7.45 (6H, m), 7.18-7.06 (3H, m), 6.65 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.20 (2H, s), 3.83-3.74 (2H, m), 2.84 (2H, s), 2.54 (4H, s), 1.68 (4H, s), 1.50 (3H, s).
FABMS (m/z)： 606 ([ +H]+). («例 49) FABMS (m / z): 606 ([+ H] + ). («Example 49)
2—ベンジル— 3— {2—メチル—4一 [2, 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー 1一 （卜 リフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} —6— [2- (4一モルホリニル） エトキシ] 一 4 (3 2-Benzyl-3- {2-methyl-4--1- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} —6 -— [2- (4-morpholinyl) ethoxy] -1 4 (3
H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 6— 480) 実施例 1 4 (4) と同様にして、 実施例 2 (2)で得られた 2—ベンジルー 6—ヒドロキシー 3— {2—メチルー 4— [2， 2， 2—卜リフル才ロ一 1ーヒドロキシ一 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 4 (3H) —キナゾリノン （Ί . 20 g， 2. Ommo 1)、 4一 （2—ヒド 口キシェチル） モルホリン （1 45mg、 1. 2 Ommo I ), ポリマー担持卜リフエニルホスフィ ン （500mg、 1. 5 Ommo 1)、 及び、 40 %ァゾジカルボン酸ジェチル■ トルエン溶液 (0. 522m l， 1. 5 Ommo I ) から、 無色固体の標記化合物 (1 2 Omg, 収率 20 %) を得た。 酢酸ェチル— π-へキサンから再結晶して、 無色プリズ厶晶を得た。 H) —Quinazolinone (Exemplary compound number: 6—480) In the same manner as in Example 14 (4), the 2-benzyl-6-hydroxy-3- {2-methyl-4- [2,2,2-triphenyl-1-hydroxy obtained in Example 2 (2) was obtained. 1 1 1 (trimethyl romethyl) ethyl] 1 4 (3H)-quinazolinone (Ί .20 g, 2. Ommo 1), 4-1 (2-hydropened quichetyl) morpholine (1 45 mg, 1. 2 Ommo I), polymer-supported triphenyl phosphine (500 mg, 1.5 Ommo 1) and 40% getyl azodicarboxylate in toluene solution (0.522 ml, 1.5 Ommo I) The title compound (12 Omg, yield 20%) was obtained. Recrystallization from ethyl acetate-π-hexane gave colorless prism crystals.
mp 88-90。C. mp 88-90. C.
'Η -画 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.89 (1H, s)， 7.75—7.73 (1H， m)， 7.63 (IH, d， J = 8.8 Hz), 7.52-7.45 (4H， m), 7.18 (1H， t， J = 7.2 Hz), 7.08 (2H， t， J = 7.6 Hz), 6.35 (2H， d, J = 7.6 Hz), 4.24-4.18 (2H， m), 3.83-3.74 (2H, m) 3.57 (4H, t， J = 4.4 Hz), 2.73 (2H, t, J = 5.2 Hz)， 2.56-2.45 (4H， m) , 1.50 (3H, s) . 'Eta - field R (400MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.89 (1H, s), 7.75-7.73 (1H, m), 7.63 (IH, d, J = 8.8 Hz), 7.52-7.45 (4H, m ), 7.18 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.08 (2H, t, J = 7.6 Hz), 6.35 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.24-4.18 (2H, m), 3.83-3.74 (2H, m) 3.57 (4H, t, J = 4.4 Hz), 2.73 (2H, t, J = 5.2 Hz), 2.56-2.45 (4H, m), 1.50 (3H, s).
FABMS (m/z)： 622 ([■]+). 灘例 50) FABMS (m / z): 622 ([■] +). Nada 50)
2—ベンジル一 6— [2—ヒドロキシ— 3— (4—モルホリニル） 一 1—プロボキシ] 一 3— {2 —メチルー 4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ一 1— (トリフルォロメチル） ェチ ル] フエ二ル}一 4 (3H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 6-482)  2-Benzyl-1-6- [2-hydroxy-3- (4-morpholinyl) -1-propoxy] -1-3- {2-methyl-4-1 [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1--1- (trifluoro Methyl) ethyl] phenyl} 1- (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 6-482)
(1 ) 実施例 2 (3) と同様にして、 実施例 2 (2) で得られた 2—ベンジル— 6—ヒドロキシー (1) 2-benzyl-6-hydroxy-obtained in Example 2 (2) in the same manner as in Example 2 (3)
3— {2—メチゾレー 4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチ ル） ェチル] フエ二ル}一 4 (3H) —キナゾリノン （665mg， 1. 31 mmo I ), 炭酸カリ ゥ厶 （1 99mg， 1. 44 mmo I )、 及び、 ェピブ口モヒドリン （0. 20m l , 2. 55mm o I ) から、 淡黄色泡状の 2—べンジルー 6— (2—才キシラニルメトキシ） 一 3— {2—メチル —4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ一 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル}一 4 (3H) —キナゾリノン （641 mg， 収率 87%) を得た。 3- {2-Methizole 4-1-1 [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (methyltrimethyl) ethyl] phenyl} -1 4 (3H) -quinazolinone (665 mg, 1.31 mmo I), From potassium carbonate (199 mg, 1.44 mmo I) and epipib mouth mohydrin (0.20 ml, 2.55 mmo I), pale yellow foamy 2-benziru 6- Nylmethoxy) 1-3- {2-methyl-4-1- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trimethyl-methyl) ethyl] phenyl} -14 (3H) -quinazolinone (641 mg, yield Rate 87%).
(2) 実施例 50 (1 ) で得られた 2—ベンジル一 6— (2—才キシラ二ルメ卜キシ） 一3— {2. (2) 2-benzyl-1 6- (2-year-old xylanilmethoxy) obtained in Example 50 (1) 1-3- {2.
-メチル一 4一 [2, 2， 2-トリフルオロー 1ーヒドロキシー 1— (トリフル才ロメチル） ェチ ル] フエ二ル}一 4 (3 H) —キナゾリノン （307mg, 0. 544mmo 1 )、 及び、 モルホリ ン （1 34mg， 1. 54mmo I ) の塩化メチレン溶液 （Ί Om I ) に、 卜リフル才ロメタンス ルホン酸イツトリビゥ厶 （III) (346mg, 0. 558mmo I ) を加え、 室温にて Ί 8時間攪 拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄 した後、 無水硫酸マグネシゥ厶で乾燥した。 減圧下にて、 溶媒を留去して得られた残査をシリ力ゲ ルカラ厶クロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチル、 及び、 酢酸ェチル /メタノール =4/1 ) にて精製し、 無色泡状の標記化合物 (136mg, 収率 38%) を得た。 -Methyl-1- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl] -14 (3H) -quinazolinone (307mg, 0.544mmo1), and To a solution of morpholine (134 mg, 1.54 mmo I) in methylene chloride (mOm I) was added triffluromethane methosulfurum citrate (III) (346 mg, 0.558 mmo I), and at room temperature for about 8 hours. Stirred. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and brine in that order, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Under reduced pressure, the residue obtained by evaporating the solvent Purification by column chromatography (elution solvent: ethyl acetate and ethyl acetate / methanol = 4/1) gave the title compound (136 mg, yield 38%) as a colorless foam.
HPLC retention time: 5.33 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6匪 IDx250mmL; 40 °C； acetoni tri le/buffer = 70/30 (v/v) , Iml/min, [buffer :2%-acetic acid and 2¾-triethylamine in water (v/v)]].  HPLC retention time: 5.33 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6 Marauder IDx250mmL; 40 ° C; acetoni trile / buffer = 70/30 (v / v), Iml / min, [buffer: 2%- acetic acid and 2¾-triethylamine in water (v / v)]].
IR (KBr)： リ raax 3407， 1682, 1593， 1490, 1269, 1208, 1118, 971 cnf'. IR (KBr): raax 3407, 1682, 1593, 1490, 1269, 1208, 1118, 971 cnf '.
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.90 (1H, brs), 7.75 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.63 (1H， d, J = 8.8 Hz), 7.54-7.46 (4H， m), 7.20-7.16 (1H， m), 7.10-7.07 (2H， m)， 6.65 (2H, d， J = 7.3 Hz), 4.94 (1H， brs), 4.15-4.11 (1H, m)， 4.03-3.97 (2H, m)， 3.84-3.74 (2H, m)， 3.57-3.54 (4H， m)， 2.50-2.36 (6H， m), 1.50 (3H， s). Ή-NMR (400 MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.90 (1H, brs), 7.75 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.54-7.46 (4H, m), 7.20-7.16 (1H, m), 7.10-7.07 (2H, m), 6.65 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.94 (1H, brs), 4.15-4.11 (1H, m), 4.03 -3.97 (2H, m), 3.84-3.74 (2H, m), 3.57-3.54 (4H, m), 2.50-2.36 (6H, m), 1.50 (3H, s).
圆 S (m/z)： 652 (C+H]+). 纖例 5 " 圆 S (m / z): 652 (C + H] + ).
2—ベンジルー 6— (3—ピリジルメ卜キシ） 一 3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒ ドロキシ— 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3H) —キナゾリノン （例示化 番号： 2-639)  2-Benzyl-6- (3-pyridylmethoxy) -1-3- (4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-ethyl (trimethyl) methyl] phenyl] —4 (3H) —Quinazolinone (Example number: 2-639)
実施例 2 (3) と同様にして、 実施例 4 (1 ) で得られた 2—ベンジル一 6—ヒドロキシ一 3— {4- [2， 2， 2—トリフル才ロ— 1—ヒドロキシ一 1一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ 二ル} — 4 (3 H) —キナゾリノン （426mg， 0. 86mmo l)、 炭酸カリウム （ 1 32 m g， 0. 96mmo l)、 及び、 3—クロロメチルピリジン塩酸塩 （ Ί 56 m g， 0. 96mmo l) か ら、 無色固体の標記化合物 (244mg, 収率 48%) を得た。 酢酸ェチル一n-へキサンから再結 晶して、 無色粉末を得た。  In the same manner as in Example 2 (3), 2-benzyl-1-6-hydroxy-3- (4- {2,2,2-trifluryl-1-hydroxy-1 1) obtained in Example 4 (1) was obtained. 1- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl} — 4 (3 H) —quinazolinone (426 mg, 0.86 mmol), potassium carbonate (132 mg, 0.96 mmol), and 3-chloromethylpyridine The title compound (244 mg, yield 48%) was obtained as a colorless solid from the hydrochloride (Ί56 mg, 0.96 mmol). Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave a colorless powder.
mp 194-195 °C. mp 194-195 ° C.
IR (KBr): x 3066, 1685， 1593， 1489, 1269' 1214, 1177, 939 cm-'. IR (KBr): x 3066, 1685, 1593, 1489, 1269 '1214, 1177, 939 cm-'.
'H—隱 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.89 (1H, s)， 8.56 (1H, m), 7.81 (1H， dt， J = 7.6, 1.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H， dd， J = 9.0, 3.1 Hz), 7.53- 7.51 (2H， m)， 7.33 (1H, ddd， J = 7.4, 4.7， 1.2 Hz), 7.25 (2H， d, J = 8.6 Hz), 7.14-7.05 (3H, in), 6.70 (2H, d， J = 7.0 Hz), 5.30 (2H， s)， 3.81 (2H, s). 'H—Oki R (400 MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.89 (1H, s), 8.56 (1H, m), 7.81 (1H, dt, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz), 7.53-7.51 (2H, m), 7.33 (1H, ddd, J = 7.4, 4.7, 1.2 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14-7.05 (3H, in), 6.70 (2H, d, J = 7.0 Hz), 5.30 (2H, s), 3.81 (2H, s).
FABMS (m/z)： 586 ([■]+). 纖例 52) . FABMS (m / z): 586 ([■] +).
6— （1， 3—べンゾチアゾ一ル—2—ィルメ卜キシ） 一2—ベンジル一 3— {4- [2， 2， 2 —トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1 一 (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 2-653) 6— (1,3-Benzothiazol-2-ylmethoxy) 1-2-benzyl-1 3— {4- [2,2,2 —Trifluoro-1-hydroxy-1- (trifluoromethyl) ethyl) phenyl} 1-4 (3H) —quinazolinone (Exemplary compound number: 2-653)
実施例 2 (3) と同様にして、 実施例 4 (1 ) で得られた 2—べンジルー 6—ヒドロキシ— 3— {4- [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ— 1 一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （362mg， 0. 73mmo I )、 炭酸カリウム （1 1 1 mg， 0. 8 Ommo I )、 及び、 プロモアセトン （1 83mg， 0. 80 mm o I ) から、 無色固体の標 記化合物 （1 34mg， 収率 29%) を得た。 酢酸ェチル—π-へキサンから再結晶して、 無色粉末 を得た。  In the same manner as in Example 2 (3), the 2-benzyl-6-hydroxy-3- {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-hydroxy (1-trifluoro) -2-phenyl-2-hydroxy-3-hydroxy obtained in Example 4 (1) was obtained. (Methyl) ethyl] phenyl} 4 (3H) -quinazolinone (362mg, 0.73mmoI), potassium carbonate (111mg, 0.8OmmoI), and bromoacetone (183mg, 0. The title compound (134 mg, yield 29%) was obtained from 80 mmo I) as a colorless solid. Recrystallization from ethyl acetate-π-hexane gave a colorless powder.
mp 221-222 °C. mp 221-222 ° C.
IR (KBr): vmx 3067, 1650， 1591, 1488, 1272， 1196， 937 cm"1. IR (KBr): v mx 3067, 1650, 1591, 1488, 1272, 1196, 937 cm " 1 .
'H-謹 R (400MHz, DMS0-d6)： <5 8.88 (1H, s)， 8.09 (1H， d， J = 7.4 Hz), 7.99 (1H, d， J = 8.2 Hz), 7.73 (1H， d, J = 8.2 Hz), 7.65-7.62 (4H， m), 7.51 (1H, t， J = 7.0 Hz), 7.44 (1H， t， J = 7.0 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14-7.04 (3H， m), 6.69 (2H, d， J = 7.0 Hz), 5.75 (2H， s)， 3.81 (2H, s). 'H-謹R (400MHz, DMS0-d 6 ): <5 8.88 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.73 (1H , D, J = 8.2 Hz), 7.65-7.62 (4H, m), 7.51 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14-7.04 (3H, m), 6.69 (2H, d, J = 7.0 Hz), 5.75 (2H, s), 3.81 (2H, s).
圆 S (m/z)： 642 (C +H]+). 圆 S (m / z): 642 (C + H) + ).
(離例 53) (Release 53)
2—ベンジル— 4—才キソ—3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1 —ヒドロキシ一 1 一 （卜 リフルォロメチル） ェチル] フエ二ル}) -3, 4—ジヒドロー 6—キナゾリニル ベンゾ工一卜 (例示化^ #1番号： 3— 479)  2-benzyl-4--4-oxo-3--3- {4- [2,2,2-trifluoro-1 —hydroxy-11- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl})-3,4-dihydro-6-quinazolinyl benzo Factory (exemplification ^ # 1 number: 3—479)
実施例 4 (1 )で得られた 2—ベンジル— 6—ヒドロキシ— 3— {4— [2, 2, 2—トリフル才 口一 1—ヒドロキシ一 1 一 (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) 一キナゾリノ ン （200mg， 0. 4 Ommo I ), 及び、 卜リエチルァミン （0. 1 67m l， 1. 2 1 mmo I ) の塩ィヒメチレン溶液 (3. Om l ) に、 氷冷下に、 塩ィ匕ベンゾィル （0. 046m l， 0. 4 Ommo I ) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液を飽和塩化アンモニゥ厶水溶液にあけ、 塩 化メチレンで二度抽出した。 有機層を飽和食塩水 (1 0m l ) で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 減圧下にて、 溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 出溶媒： n-へキサン/酢酸ェチル =3ノ 1 ) にて精製し、 無色固体の標記化合物 （82mg， 収率 34%) を得た。 酢酸ェチルー n-へキサンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た。  Example 4 2-benzyl-6-hydroxy-3- {4— [2,2,2-trifur-l-l-l-hydroxy-l-l-l- (l-l-l-methyl) ethyl] phenyl obtained in (1) } —4 (3 H) monoquinazolinone (200 mg, 0.4 Ommo I) and triethylamine (0.167 ml, 1.21 mmo I) in a salt dimethylene solution (3. Oml) Under ice-cooling, Shiojiro benzoyl (0.46 ml, 0.4 Ommo I) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of ammonium chloride and extracted twice with methylene chloride. The organic layer was washed with a saturated saline solution (10 ml) and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 3/1) to give the title compound (82 mg) as a colorless solid. , Yield 34%). Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave colorless prism crystals.
mp 202-204 °C. mp 202-204 ° C.
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.89 (1Η， s)， 8.16 (2Η, d， J = 6.8 Hz), 7.97-7.96 (1H， m)，Ή-NMR (400 MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.89 (1Η, s), 8.16 (2Η, d, J = 6.8 Hz), 7.97-7.96 (1H, m),
7.85-7.82 (2H， m), 7.75 (1H， t, J = 7.2 Hz), 7.67 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.61 (2H， t， J = 8.0 Hz), 7.32 (2H, d， J = 9.2 Hz), 7.14-7.07 (3H， m), 6.75 (2H， d, J = 7.2 Hz), 3.86 (2H, s). 7.85-7.82 (2H, m), 7.75 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.61 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.32 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.14-7.07 (3H, m), 6.75 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.86 (2H, s).
FAB S (m/z)： 599 ([M+H]+). 赚例 54) FAB S (m / z): 599 ([M + H] + ). 赚 Example 54)
2—べンジルー 4—才キソ一3— {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1—ヒドロキシ一 1— (卜 リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}) —3， 4ージヒドロ— 6—キナゾリニル フエニルァセテ 一卜 （例示化合物番号： 3-484)  2—Benziru 4—1—3— {4— [2,2,2—Trifur 1—hydroxy 1— (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl}) — 3,4 Dihydro— 6-quinazolinyl phenylacetate (Exemplary compound number: 3-484)
実施例 53と同様にして、 実施例 4 (Ί )で得られた 2—ベンジル一 6—ヒドロキシー 3— {4—  In the same manner as in Example 53, 2-benzyl-16-hydroxy-3- {4-
[2， 2， 2—卜リフルオロー Ί—ヒドロキシ一 Ί一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （30 Omg， 0. 61 mmo I ), 卜リエチルァミン （0. 253m [2,2,2-Trifluoro-hydroxy-1- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl] 1-4 (3H) -quinazolinone (30 Omg, 0.61 mmo I), triethylamine (0 . 253m
I , Ί . 82 mmo I )、 及び、 フエニルァセチルクロリド （0. 081 m I、 0. 6 1 mmo I ) から、 無色固体の標記化合物を得た。 酢酸ェチルー n-へキサンから再結晶して、 無色プリズム晶I, Ί 82 mmo I) and phenylacetyl chloride (0.081 mI, 0.61 mmo I) to give the title compound as a colorless solid. Recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to give colorless prisms
(1 2 Omg、 収率 32%) を得た。 (12 Omg, yield 32%) was obtained.
mp 134-136 °C. mp 134-136 ° C.
'H -剛 R (400MHz, D S0-d6)： δ 8.91 (1H， s)， 7.81-7.79 (2H， m), 7.69-7.63 (3H， m)， 7.44-7.28 (7H， m)， 7.17-7.07 (3H， m), 6.75 (2H, d， J = 7.2 Hz), 4.03 (2H, s)， 3.85 (2H， s). 'H - Tsuyoshi R (400MHz, D S0-d 6): δ 8.91 (1H, s), 7.81-7.79 (2H, m), 7.69-7.63 (3H, m), 7.44-7.28 (7H, m), 7.17-7.07 (3H, m), 6.75 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.03 (2H, s), 3.85 (2H, s).
FABMS (m/z)： 613 ([謹: Γ). 例 55) FABMS (m / z): 613 ([History: Γ). Ex. 55)
2—ベンジル一 4一才キソ— 3— {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1ーヒドロキシー 1— (ト リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル}) —3， 4—ジヒドロー 6—キナゾリニル フエノキシァセ テー卜 （例示化^！番号： 4— 662)  2-benzyl-1-41-oxo- 3-{4 -— [2,2,2-trifluro-1--1-hydroxy-1— (trifluromethyl) ethyl] phenyl]) — 3,4-dihydro-6— Quinazolinyl phenoxy acetate (Example ^! Number: 4-662)
実施例 53と同様にして、 実施例 4 (Ί )で得られた 2—ベンジルー 6—ヒドロキシ一 3— {4—  In the same manner as in Example 53, 2-benzyl-6-hydroxy-13- {4-
[2， 2， 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキシ— 1— (卜リフルォロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （20 Omg， 0. 40mmo l)、 卜リエチルァミン （0. 1 67m I , 1. 2 Ί mmo I )、 及び、 フエノキシァセチルクロリド （0. 055m l、 0. 40 mmo I ) から、 無色固体の標記化合物を得た。 酢酸エヂルー n-へキサンから再結晶して、 無色プリズム 晶 （60mg、 収率 24%) を得た。  [2,2,2-Trifluoro-1-hydroxy-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} 14 (3H) -quinazolinone (20 Omg, 0.40 mmol), triethylamine (0.167 m I, 1.2 mmoI) and phenoxyacetyl chloride (0.055 ml, 0.40 mmoI) to give the title compound as a colorless solid. Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave colorless prisms (60 mg, 24% yield).
mp 128-130 °C. mp 128-130 ° C.
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： <5 8.92 (1H， s), 7.91 (1H, d， J = 2.4 Hz), 7.84 (1H, d， J = 8.8Ή-NMR (400 MHz, DMS0-d 6 ): <5 8.92 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.8)
Hz), 7.72—7.67 (3H, m), 7.35-7.31 (4H, m), 7.16-6.98 (6H， m), 6.76 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.13 (2H， s), 3.85 (2H, s). Hz), 7.72-7.67 (3H, m), 7.35-7.31 (4H, m), 7.16-6.98 (6H, m), 6.76 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.13 (2H, s), 3.85 (2H, s).
FABMS (m/z)： 629 ([■]+), 例 56) FABMS (m / z): 629 ([■] +), eg 56)
2—ベンジル一 4—ォキソ一3— {4一 [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1ーヒドロキシー 1一 （卜 リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}) 一 3， 4—ジヒドロー 6—キナゾリニル N，N—ジメチ ルカルバメ一ト （例示化合物番号 : 7-1 )  2-Benzyl-1-oxo-3-3- {4- [2,2,2-trifl-l-l-hydroxy-l-l- (l-l-l-methyl) ethyl] phenyl]) 1,3,4-dihydro-6-quinazolinyl N, N-dimethyl carbamate (Example compound number: 7-1)
実施例 53と同様にして、 実施例 4 (1)で得られた 2—ベンジルー 6—ヒドロキシー 3— {4- In the same manner as in Example 53, the 2-benzyl-6-hydroxy-3- {4- (4-) obtained in Example 4 (1) was obtained.
[2， 2, 2—トリフルオロー Ί—ヒドロキシ—Ί— (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) —キナゾリノン （20 Omg， 0. 40mmo l)、 卜リエチルァミン （0. 1 67m[2,2,2-trifluoro-Ί-hydroxy-Ί- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} -4 (3 H) -quinazolinone (20 Omg, 0.40 mmol), triethylamine (0.1 67m
I， 1. 21 mmo l )、 及び、 N, N—ジメチルカルバモイルクロリド （43 m g、 0. 4 Omm o I ) から、 無色固体の標記化合物を得た。 酢酸ェチル—n-へキサンから再結晶して、 無色プリズ 厶晶 （1 06mg、 収率 47%) を得た。 I, 1.21 mmol) and N, N-dimethylcarbamoyl chloride (43 mg, 0.4 OmmoI) gave the title compound as a colorless solid. Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave colorless prism crystals (106 mg, yield 47%).
即 215-217 °C. Immediately 215-217 ° C.
'H-刚 R (400MHz, CDCI3): δ 7.98 (1H， d， J = 2.8 Hz), 7.82 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.64-7.58 (3H, m), 7.14-7.04 (3H, m)， 6.86 (2H， d， J = 8.8 Hz), 6.66 (2H， d, J = 7.6 Hz), 5.38 (1H， s)， 3.86 (2H， s)， 3.16 (3H， s)， 3.04 (3H， s). 'H- 刚 R (400MHz, CDCI 3 ): δ 7.98 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.64-7.58 (3H, m), 7.14-7.04 ( 3H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.66 (2H, d, J = 7.6 Hz), 5.38 (1H, s), 3.86 (2H, s), 3.16 (3H, s), 3.04 (3H, s).
FABMS (m/z)： 566 ([ +H]+). FABMS (m / z): 566 ([+ H] + ).
(錢例 57) (Case 57)
4_ [(2—べンジルー 4一才キソー 3— {4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー 1 ― (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —3， 4—ジヒドロ— 6—キナゾリニル） ァミノ] 一 4—才キソブタン酸（例示化^ 1番号： 3— 861 )  4_ [(2-Benzyrue 4-one-year-old kiso) 3— {4-one [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1 -— (trifluryl-methyl) ethyl] phenyl] —3,4-dihydro— 6— Quinazolinyl) amino] 4- 4-year-old oxobutanoic acid (exemplification ^ 1 number: 3-861)
(1 ) 5—ニトロアントラニル酸 （922mg， 5. 06mm 0 I )、 フエニルァセチルクロリド (1. 40m l , 1 0. 6mmo I )、 及び、 トルエン （Ί Om I ) の混合物に、 室温にてピリジン (2m l ) を滴下した。 反応液を 80°Cにて 30分間撹拌した後、 室温に冷却し、 酢酸ェチルで希 釈した。 この溶液を 5%炭酸カリウム水溶液、 水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウム にて乾燥した後、 減圧下にて濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチルから再結晶して、 褐色結晶の 2 —ベンジル— 6—二卜口一 4 H— 3， "1—ベンゾキサジン一 4一才ン （385 mg， 収率 27%) を得た。  (1) To a mixture of 5-nitroanthranilic acid (922 mg, 5.06 mm0 I), phenylacetyl chloride (1.40 ml, 10.6 mmoI) and toluene (ΊOmI) at room temperature Then, pyridine (2 ml) was added dropwise. The reaction solution was stirred at 80 ° C. for 30 minutes, cooled to room temperature, and diluted with ethyl acetate. The solution was washed sequentially with a 5% aqueous potassium carbonate solution, water and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate to give brown crystals of 2-benzyl-6-dimethoxy-4H-3, "1-benzoxazine-14-one (385 mg, yield 27%). Obtained.
(2) 実施例 57 (1 )で得られた 2—ベンジル— 6—ニトロ一 4 H— 3， 1—ベンゾキサジン一 4 一オン （289 mg， 1. 02mmo I )、 卜リフエニルホスファイト （344mg， 1. 1 1 mm o l)、 2— （4—ァミノフエニル） 一1， 1， 1， 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノー ル （263mg， 1. 01 mmo I )、 及び、 ピリジン （2m I ) の混合物を 1 00°Cにて 3時間撹 拌した。 反応液を減圧下にて濃縮して得られた残渣を酢酸ェチルで希釈し、 5 %炭酸力リゥ厶水溶 液、 水及び飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下にて濃縮 した。 得られた残渣をァセ卜二卜リルから再結晶して、 淡黄色板状結晶の 2—ベンジルー 6 -二卜 ロー 3— {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ— 1—ヒドロキシー 1一 （卜リフルォロメチル） ェチ ル] フエ二ル} —4 (3H) —キナゾリノン （333mg， 収率 63%) を得た。 (2) Example 57 2-benzyl-6-nitro- 1 H- 3, 1-benzoxazine-141-one (289 mg, 1.02 mmo I) obtained in (1), trifenyl phosphite (344 mg) , 1.1 1 mm ol), 2- (4-aminophenyl) 1-1,1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (263 mg, 1.01 mmoI) and pyridine (2mI) The mixture was stirred at 00 ° C for 3 hours. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was diluted with ethyl acetate, and washed sequentially with 5% aqueous carbonated water, water and saturated saline. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from acetate nitrile to give pale yellow plate-like crystals of 2-benzyl-6-nitro 3-{{4- [2,2,2-trifluro-1-hydroxy] 1- (Trifluoromethyl) ethyl] phenyl} -4 (3H) -quinazolinone (333 mg, 63% yield) was obtained.
|R (KBr)： vm 3382, 1697， 1572， 1347， 1270， 1216, 931 cm"'. | R (KBr): v m 3382, 1697, 1572, 1347, 1270, 1216, 931 cm "'.
'H—國 R (400MHz, CDCI3): <5 9.11 (1H， d， J = 2.2 Hz), 8.61 (1H, dd， J = 8.8, 2.2 Hz), 7.93 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.75 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.21-7.10 (3H， m), 7.02 (2H， d, J = 8.8 Hz), 6.72 (2H, d， J = 7.3 Hz), 3.95 (2H， s)， 3.81 (1H， s). 'H—Country R (400MHz, CDCI 3 ): <5 9.11 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.61 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.8 Hz ), 7.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.21-7.10 (3H, m), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.72 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.95 (2H , S), 3.81 (1H, s).
FAB S (m/z)： 524 ([M+H]+). FAB S (m / z): 524 ([M + H] + ).
(3) 実施例 57 (2) で得られた 2—ベンジル一 6—ニトロ一 3— {4— [2, 2, 2—卜リフ ル才口— 1—ヒドロキシ— 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 H)一キナゾ リノン （2. 80 g, 5. 35mmo I ) の酢酸ェチル （3 Om I ) 溶液に、 酸化白金（IV) (25 8mg) を加え、 反応混合物を、 水素雰囲気下、 室温にて 2時間撹拌した。 触媒を濾過して除き、 濾液を濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチルー n-へキサンから再結晶して、 無色針状晶の 6—アミ ノ一2—ベンジル一 3— {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1—ヒドロキシ一 1— (トリフル才 ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3H) —キナゾリノン （2. 23 g, 収率 84%) を得た。 (3) Example 57 2-Benzyl-6-nitro-3- (4-, 2,2,2-triflic acid obtained in Example 2) Ethyl] phenyl} -4 (3H) -quinazolinone (2.80 g, 5.35 mmol I) in ethyl acetate (3 Om I) solution, platinum (IV) oxide (258 mg) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 2 hours. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to give colorless needles of 6-amino-12-benzyl-3- (4- {2,2,2-trifluro-1--1-hydroxy). 1- (Trimethyl romethyl) ethyl] phenyl} -4 (3H) -quinazolinone (2.23 g, 84% yield) was obtained.
IR (KBr)： vm 3407, 1667, 1591， 1495， 1273， 1220, 1192， 939 cm"1. IR (KBr): v m 3407 , 1667, 1591, 1495, 1273, 1220, 1192, 939 cm "1.
1 H-NMR (400MHz, CDC 13+DMS0-d6) : <5 7.72 (2H， d， J = 7.3 Hz), 7.62 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.55 (1H， s)， 7.42 (1H, d， J = 2.2 Hz), 7.19-7.06 (3H, m), 6.94 (2H， d， J = 8.8 Hz), 6.69 (2H, d, J = 7.3 Hz) , 4.12 (2H, s)， 3.86 (2H, s). 1 H-NMR (400MHz, CDC 1 3 + DMS0-d 6): <5 7.72 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.55 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.19-7.06 (3H, m), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.69 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.12 (2H, s ), 3.86 (2H, s).
FABMS (m/z)： 494 ([ +H]+). FABMS (m / z): 494 ([+ H] + ).
(4) 実施例 57 (3) で得られた 6—アミノー 2—ベンジルー 3— {4- [2， 2， 2—卜リフ ル才ロー Ί—ヒドロキシー 1一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) —キナゾ リノン （1 1 1 mg， 0.225mmo l )、 及び、 無水コハク酸 （35 m g, 0.35mmo l ) の 卜ルェン （2m l ) 溶液を、 1 00°Cにて 1時間撹拌した。 反応液を減圧下にて濃縮して得られた 残渣をァセ卜二卜リルから再結晶して、 無色粉末の標記化^) ( 88 m g， 収率 66 %) を得た。 mp 248-249 °C.  (4) Example 57 6-Amino-2-benzyl-3- {4- [2,2,2-triphenyl-low] -hydroxy-11- (trimethylfuromethyl) ethyl] phen obtained in (3) Nil} -4 (3 H) —A solution of quinazolinone (111 mg, 0.225 mmol) and succinic anhydride (35 mg, 0.35 mmol) in toluene (2 ml) at 100 ° C For 1 hour. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was recrystallized from acetone to give the title colorless powder ^) (88 mg, yield 66%). mp 248-249 ° C.
IR (KBr): vm 3321， 1673, 1572, 1494, 1269， 1209， 1171， 932 cm . IR (KBr): v m 3321 , 1673, 1572, 1494, 1269, 1209, 1171, 932 cm.
，H-謹 R (400MHz, DMS0-d6)： <5 12.12 (1H， brs)， 10.34 (1H, s)， 8.89 (1H， brs)， 8.41 (1H， d, J = 2.9 Hz), 8.04 OH, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.71-7.67 (3H， m)， 7.31 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.17-7.08 (3H, m)， 6.74 (2H， d, J = 7.3 Hz), 3.82 (2H， s)， 2.63-2.53 (4H, m). , H-謹R (400MHz, DMS0-d 6 ): <5 12.12 (1H, brs), 10.34 (1H, s), 8.89 (1H, brs), 8.41 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.04 OH, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.71-7.67 (3H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.17-7.08 (3H, m), 6.74 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.82 (2H, s), 2.63-2.53 (4H, m).
FABMS (m/z)： 594 ([M+H]+). 赚例 58) FABMS (m / z): 594 ([M + H] + ). 赚 Example 58)
N— (2-ベンジルー 4一才キソー 3— {4— [2, 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1 一 (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} —3， 4—ジヒドロー 6—キナゾリニル） ベンズァ ミド （例示化^！番号： 3-887)  N— (2-benzyl-4 4-year-old xo) 3- {4 -— [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-1- (trifluoromethyl) methyl] phenyl] —3,4-dihydro-6-quinazolinyl ) Benzamide (exemplification ^! No .: 3-887)
実施例 53と同様にして、 実施例 57 (3) で得られた 6—ァミノ一 2—ベンジル一 3— { 4—  In the same manner as in Example 53, 6-amino-12-benzyl-1 3- {4— obtained in Example 57 (3)
[2, 2， 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （1 00mg， 0. 20mmo l)、 卜リエチルァミン （0. 084m [2,2,2-Trifluoro-1-hydroxy-11- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} 1-4 (3H) -quinazolinone (100 mg, 0.20 mmol), triethylamine (0.084m
I , 0. 60mmo l)、 及び、 塩化ベンゾィル （0. 046m l， 0. 40mmo l ) から、 無色 固体の標記化合物 (43mg, 収率 36%) を得た。 酢酸工チル—n-へキサンから再結晶して、 無 色プリズム晶を得た。 I, 0.60 mmol) and benzoyl chloride (0.46 ml, 0.40 mmol) gave the title compound as a colorless solid (43 mg, 36% yield). Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave colorless prism crystals.
mp 256-258。C. mp 256-258. C.
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ 10.6 (1Η, s)， 8.91 (1H, s), 8.61 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.33- 8.30 (1H, m)， 8.02 (2H, d， J = 7.2 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (2H， d, J = 8.0 Hz), 7.63-7.60 (1H， m), 7.55 (2H， t， J = 6.8 Hz), 7.33 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.18-7.10 (3H, m), 6.76 (2H, d， J = 6.4 Hz), 3.85 (2H, s). Ή-NMR (400 MHz, DMS0-d 6 ): δ 10.6 (1Η, s), 8.91 (1H, s), 8.61 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.33-8.30 (1H, m), 8.02 ( 2H, d, J = 7.2 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.63-7.60 (1H, m), 7.55 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.18-7.10 (3H, m), 6.76 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.85 (2H, s).
FABMS (m/z)： 598 ([M+H]+). 難例 59) FABMS (m / z): 598 ([M + H] +). Difficult example 59)
2—べンジルー 6— [(2—ヒドロキシェチル） ァミノ] —3— {4一 12, 2, 2—トリフル才ロ —1 —ヒドロキシー 1一（卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3H) —キナゾリノン 2—Benziru 6 — [(2-Hydroxyethyl) amino] —3— {4-1,2,2-trifluryl—1—Hydroxy-11 (trimethylrethyl) ethyl] phenyl} — 4 (3H) —quinazolinone
(例示化^)番号： 2-2) (Example ^) Number: 2-2)
例 1 (3) と同様にして、 5—ョードアントラニル酸（1 0. 5 g, 40. Ommo l)、 フエニル酢酸（5, 7 g， 42. Ommo l)、 卜リフエニルホスファイト （ 1 2. Om l , 46. Ommo 1)、 及び、 2- (4ーァミノフエニル）一 1， Ί， Ί , 3, 3, 3—へキサフルオロー 2 —プロパノール （Ί 0. 4 g， 40. Ommo I ) から、 無色固体の 2—べンジルー 6—ョード— In the same manner as in Example 1 (3), 5-odoanthranilic acid (10.5 g, 40. Ommol), phenylacetic acid (5, 7 g, 42. Ommol), trifenylphosphite ( 1 2. Oml, 46. Ommo 1) and 2- (4-aminophenyl) 1-1, Ί, Ί, 3,3,3-hexafluoro-2-propanol (Ί0.4 g, 40. Ommo I) From, a colorless solid, 2-benziru 6-
3- {4一 [2, 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （1 8. 3 g, 収率 70%〉 を得た。 酢酸ェチル—n-へキ サンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た。 mp 153-156° 3- {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} —4 (3 H) —quinazolinone (18.3 g, 70% yield) Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave colorless prisms. mp 153-156 °
IR (KBr)： vm 3328, 1678, 1591， 1467， 1270， 1215, 934, 709 cm"1. IR (KBr): v m 3328 , 1678, 1591, 1467, 1270, 1215, 934, 709 cm "1.
Ή-NMR (500MHz, CDCI3): δ 8.59 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.09 (1H， dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.70 (2H， d, J = 6.0 Hz), 7.54 (1H, d， J = 8.5 Hz), 7.18-7.12 (1H， m), 7.12-7.05 (2H， m)， 6.99-6.91 (2H, m)， 6.68 (2H, d， J = 8.0 Hz), 3.89 (2H, s). Ή-NMR (500 MHz, CDCI 3 ): δ 8.59 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.70 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.18-7.12 (1H, m), 7.12-7.05 (2H, m), 6.99-6.91 (2H, m), 6.68 (2H, d, J = 8.0 Hz), 3.89 (2H, s).
FABMS (m/z)： 605 ([画] +). FABMS (m / z): 605 ([picture] +).
(2) 実施例 59 (1 )で得られた 2—ベンジル一 6—ョ一ド一3— {4一 [2, 2, 2—トリフル 才ロ— 1ーヒドロキシ一 1— (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル}一 4 (3 H) —キナゾリ ノン （604mg， 1. Ommo I )、 よう化銅 （I) (4 Omg, 0. 2 Ommo I ), エチレング リコーレ （0, 1 Ί 1 m I， 2. Ommo I )、 リン酸カリゥ厶 (425mg, 2. Ommo I ), 及び、 エタノールァミン （Ί 83mg， 3. Ommo I ) のイソプロピルアルコール （2. Om (2) Example 59 2-benzyl-6-iodo-3- (4- [4,2,2,2-triflu-l-l-hydroxy-l-l- (tril-l-l-methyl) ethyl) obtained in Example 1 (1) ] 4 (3H)-quinazolinone (604mg, 1. Ommo I), copper iodide (I) (4 Omg, 0.2 Ommo I), ethylene glycol (0, 1 Ί 1 mI , 2. Ommo I), potassium phosphate (425 mg, 2. Ommo I), and ethanolamine (（83 mg, 3. Ommo I) in isopropyl alcohol (2. Omo I)
I ) 溶液を、 80でにて10時間撹拌した。 反応液を室温に冷却し、 酢酸工チルで希釈し、 飽和塩 化ァンモニゥ厶水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸ナ卜リウ厶で乾燥した。 減圧下 にて、 溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： n-へキサ ン/酢酸ェチル =2 1 ) にて精製した。 目的化合物を含む分画を濃縮して得られた残査を高速液 体クロマトグラフィー （カラム：ジーエルサイエンス， イナ一卜シル ODS— 3 ；溶離液：ァセト 二卜リル/水 =4Z1 ) により精製して、 淡黄色粉末の標記化合物 （1 36mg， 収率 25%) を 得た I) The solution was stirred at 80 for 10 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, washed successively with a saturated aqueous solution of ammonium chloride and a saturated saline solution, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue obtained was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 21). The residue obtained by concentrating the fraction containing the target compound was purified by high-performance liquid chromatography (column: GL Sciences, Inertsyl ODS-3; eluent: acetate nitrile / water = 4Z1). To give the title compound as a pale yellow powder (136 mg, 25% yield).
mp 209-211。C. mp 209-211. C.
'Η -隨 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.88 (1H， s)， 7.65 (2H, d， J = 8.0 Hz), 7.51 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.24-7.21 (3H， m), 7.16-7.05 (4H, m), 6.70 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.22 (1H, t， J = 4.8 Hz), 4.74 (1H， t， J = 4.8 Hz), 3.77 (2H， s)， 3.61-3.57 (2H， m), 3.19-3.15 (2H, m). 'Η-R (400 MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.88 (1H, s), 7.65 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.24-7.21 ( 3H, m), 7.16-7.05 (4H, m), 6.70 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.22 (1H, t, J = 4.8 Hz), 4.74 (1H, t, J = 4.8 Hz), 3.77 (2H, s), 3.61-3.57 (2H, m), 3.19-3.15 (2H, m).
FABMS (m/z): 538 (闘 +)· 纖例 60) FABMS (m / z): 538 (fight +) Fiber example 60)
2—ベンジル一 6— [(2—メ卜キシェチル） ァミノ] —3— {4- [2， 2， 2—卜リフル才ロ一 1ーヒドロキシー 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 4 (3 H) ーキナゾリノン (例示化合物番号： 2-37)  2-Benzyl-1-6-((2-Methoxyxyl) amino] —3— {4- [2,2,2-tritrifur-l-l-hydroxy-l-l- (triflr-l-methyl) ethyl] phenyl] One 4 (3H) -quinazolinone (Exemplary Compound No .: 2-37)
実施例 59 (2) と同様にして、 実施例 59 (1 )で得られた 2—ベンジル— 6—ョ一ドー 3— In the same manner as in Example 59 (2), 2-benzyl-6-hydroxy-3- obtained in Example 59 (1)
{4- [2, 2, 2—卜リフル才ロ一 1—ヒドロキシー 1— (卜リフル才ロメチル） ェチノレ] フエ 二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （604mg， 1. Ommo 1)、 ようィ匕銅 （I) (4 Omg,{4- [2,2,2-triflic acid 1-hydroxy-1— (triflic acid methyl) ethynole] phenol} —4 (3 H) —quinazolinone (604 mg, 1. Ommo 1)匕 銅 (4 Omg,
0. 2 Ommo 、 エチレングリコール （0. 1 l l m l， 2. 0 mm o I )、 リン酸カリウム (425mg， 2. Ommo l )、 及び、 2—メ卜キシェチルァミン （375mg, 5. Ommo I ) から、 淡黄色粉末の標記化合物 (35mg, 収率 6%) を得た。 0.2 Ommo, ethylene glycol (0.1 llml, 2.0 mmoI), potassium phosphate (425 mg, 2. Ommol) and 2-methoxyxethylamine (375 mg, 5. OmmoI) to give the title compound (35 mg, 6% yield) as a pale yellow powder.
mp 184-186 °C. mp 184-186 ° C.
'H-隨 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.88 (1H， s), 7.65 (2H， d, J = 8.0 Hz), 7.51 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.24-7.22 (3H， m)， 7.17-7.07 (4H， m), 6.69 (2H, d， J = 7.2 Hz), 6.28 (1H， t， J = 5.2 Hz), 3.78 (2H， s), 3.52 (2H, t, J = 5.2 Hz) 3.28-3.24 (5H, m). 'H-R (400 MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.88 (1H, s), 7.65 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.24-7.22 ( 3H, m), 7.17-7.07 (4H, m), 6.69 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.28 (1H, t, J = 5.2 Hz), 3.78 (2H, s), 3.52 (2H, t , J = 5.2 Hz) 3.28-3.24 (5H, m).
FAB S (m/z)： 552 (则+). 例 6 " FAB S (m / z): 552 (则+ ). Example 6 "
2—ベンジル一 6— [N— （2—ヒドロキシェチル） 一 N— （メチル） ァミノ] —3— {4— [2, 2， 2—トリフルオロー Ίーヒドロキシ— 1― (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}) —4 (3H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 5-1 )  2-benzyl-1-6- [N- (2-hydroxyethyl) -1-N- (methyl) amino] —3— {4— [2,2,2-trifluoro-hydroxy- 1- (trimethyl) Ethenyl] phenyl})-4 (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 5-1)
実施例 59 (2) と同様にして、 実施例 59 (1 )で得られた 2—ベンジルー 6—ョ一ドー 3— {4- [2， 2， 2—トリフル才ロ— 1ーヒドロキシー 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} — 4 (3 H) —キナゾリノン （604mg， 1. 0 mm o I )、 ようィ匕銅 （ I ) (40 m g, In the same manner as in Example 59 (2), 2-benzyl-6-iodo-3- (4- [2- [2,2,2-trifluryl-1-hydroxy-1-] obtained in Example 59 (1) was obtained. Trimethylfurethyl) phenyl] — 4 (3 H) —quinazolinone (604 mg, 1.0 mm o I), yodani copper (I) (40 mg,
O. 2 Ommo I )、 エチレングリコール （0. 1 Ί 1 ιτΜ， 2. Ommo I )、 リン酸カリウム (425mg, 2. Ommo I )、 及び、 N—メチルエタノールァミン （0. 240m l， 3. Om mo I ) から、 淡黄色粉末の標記化^! (35mg, 収率 6%) を得た。 O. 2 Ommo I), ethylene glycol (0.101ιτΜ, 2. Ommo I), potassium phosphate (425 mg, 2. Ommo I), and N-methylethanolamine (0.240 ml, 3 Om mo I) gave the title as pale yellow powder ^! (35 mg, 6% yield).
mp 196-198 °C. mp 196-198 ° C.
'Η-國 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.88 (1H, s)， 7.66 (ZH, d, J = 8.0 Hz), 7.59 (1H， d, J = 8.8 Hz), 7.39-7.36 (1H, tn), 7.24 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.16-7.07. (4H, m), 6.70 (2H， d， J = 7.6 Hz), 4.73 (1H, t， J = 5.2 Hz), 3.79 (2H, s)， 3.59-3.50 (4H, m), 3.02 (3H， s). 'Η-Country R (400MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.88 (1H, s), 7.66 (ZH, d, J = 8.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.39-7.36 ( 1H, tn), 7.24 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.16-7.07. (4H, m), 6.70 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.73 (1H, t, J = 5.2 Hz) , 3.79 (2H, s), 3.59-3.50 (4H, m), 3.02 (3H, s).
FABMS (m/z)： 552 ([M+H]+). 例 62) FABMS (m / z): 552 ([M + H] + ). Example 62)
2—ベンジル一 6— [(2， 3—ジヒドロキシー 1—プロピル） ァミノ] —3— {4— [2, 2， 2 2-benzyl-1 6-[(2,3-dihydroxy-1-propyl) amino] —3— {4— [2,2,2
—卜リフル才ロ一 1—ヒドロキシ— 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H)—Triflourine 1-hydroxy-1— (Triflurylmethyl) ethyl] phenyl} —4 (3 H)
—キナゾリノン （例示化合物番号 : 2-31) —Quinazolinone (Exemplary compound number: 2-31)
実施例 59 (2) と同様にして、 実施例 59 (1 )で得られた 2—ベンジル— 6—ョ一ドー 3— In the same manner as in Example 59 (2), 2-benzyl-6-hydroxy-3- obtained in Example 59 (1)
{4- [2, 2, 2—卜リフル才ロ— Ί—ヒドロキシ一 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} — 4 (3 H) —キナゾリノン （604mg， 1. 0 mm o I )、 ようィ匕銅 （ I ) (40 m g，{4- [2,2,2-triflurino -—- hydroxy-1- (trimethyll-methyl) ethyl] phenyl] — 4 (3 H) —quinazolinone (604 mg, 1.0 mm o I) , Yodani Copper (I) (40 mg,
0. 2 Ommo I )、 エチレングリコール （0. 1 1 1 mし 2. Ommo I )、 リン酸カリゥ厶 (425mg, 2. Ommo 1)、 及び、 3—アミノー 1， 2—プロパンジオール （455 m g， 5. Ommo I ) から、 淡黄色粉末の標記化合物 (37mg, 収率 7%) を得た。 0.2 Ommo I), ethylene glycol (0.111 m 2. Ommo I), potassium phosphate (425 mg, 2. Ommo 1) and 3-amino-1,2-propanediol (455 mg, 5. Ommo I) to give the title compound (37 mg, 7% yield) as a pale yellow powder.
mp 198-200。C. mp 198-200. C.
'H-NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.88 (ΙΗ' s)， 7.65 (2Η' d, J = 6.4 Hz), 7.49 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.24-7.08 (7H, m), 6.69 (2H， d， J = 6.0 Hz), 5.93 (1H, d， J = 6.0 Hz), 4.68 (2H， s)， 3.77 (2H, s)， 3.51-3.42 (5H， m). 'H-NMR (400 MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.88 (ΙΗ' s), 7.65 (2Η 'd, J = 6.4 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.24-7.08 (7H , m), 6.69 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.93 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.68 (2H, s), 3.77 (2H, s), 3.51-3.42 (5H, m) .
圆 S (m/z)： 568 ([M+H]+). 例 63) 圆 S (m / z): 568 ([M + H] + ). Example 63)
2—ベンジル— 6— (4—モルホリニル） 一 3— {4— [2, 2， 2—トリフル才ロ一 1ーヒドロ キシ一 1 — (トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物 番号： 1 -776)  2-benzyl-6- (4-morpholinyl) -1-3- {4— [2,2,2-trifluro-1--1-hydroxy-1- 1— (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} —4 (3 H) —Quinazolinone (Exemplary compound number: 1 -776)
実施例 5 9 (2) と同様にして、 実施例 59 (1 )で得られた 2—ベンジル一 6—ョード一3— {4- [2， 2， 2—卜リフルオロー Ί—ヒドロキシー 1一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ 二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （1. 20 g， 2. Ommo I )、 よう化銅 （I ) (4 Omg, In the same manner as in Example 5 9 (2), 2-benzyl-16-ode-3- (4- {2- [2,2,2-trifluoro-}-hydroxy-11- (1-) obtained in Example 59 (1) was obtained. Triflurylmethyl) ethyl] phen-4} -4 (3H) -quinazolinone (1.20 g, 2. Ommo I), copper iodide (I) (4 Omg,
0. 2 Ommo I )、 エチレングリコール （0. 222mし 4. 0 mm o I )、 リン酸カリウム (85 Omg, 4. Ommo I ), 及び、 モルホリン （435 m g， 5. Ommo I ) から、 淡黄色0.2 Ommo I), ethylene glycol (0.222 m and 4.0 mmo I), potassium phosphate (85 Omg, 4. Ommo I), and morpholine (435 mg, 5. Ommo I) yellow
、粉末の標記ィヒ^ ( 1 32 m g， 収率 1 2 %) を得た。 As a result, powdery title (132 mg, yield: 12%) was obtained.
mp 218-220 °C. mp 218-220 ° C.
Ή-NMR (400MHz, CDCI3): δ 7.75 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.65-7.47 (4H, m), 7.1 -7.04 (3H， ffl), 6.90-6.87 (2H， m), 6.67 (2H， d, J = 6.8 Hz), 5.17 (1H， s)， .3.92-3.88 (6H， m), 3.31 (4H, t， J = 5.2 Hz) . Ή-NMR (400 MHz, CDCI 3 ): δ 7.75 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.65-7.47 (4H, m), 7.1 -7.04 (3H, ffl), 6.90-6.87 (2H, m), 6.67 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.17 (1H, s), .3.92-3.88 (6H, m), 3.31 (4H, t, J = 5.2 Hz).
FABMS (m/z)： 564 ([M+H]+). 例 64) FABMS (m / z): 564 ([M + H] + ). Example 64)
2—ベンジルー 6— （1一ピロリジニル） 一 3— {4一 [2, 2， 2—トリフルオロー 1 -ヒドロ キシー 1 — (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物 番号： 1 — 502 )  2-benzyl-6- (1-pyrrolidinyl) -1-3- {4--1- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1— (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl} —4 (3H) —quinazolinone (Exemplary compound number: 1-502)
実施例 5 9 (2) と同様にして、 実施例 59 (1 )で得られた 2—べンジルー 6—ョ一ドー 3— In the same manner as in Example 5 9 (2), 2-benzyl-6-hydroxy 3 obtained in Example 59 (1) was obtained.
{4- [2, 2, 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー 1— (トリフルォロメチル） ェチル] フエ 二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （1. 20 g, 2. Ommo 1)、 ようィ匕銅 （I ) (4 Omg,{4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} —4 (3H) —quinazolinone (1.20 g, 2. Ommo 1), etc.匕 銅 (I) (4 Omg,
0. 2 Omm o I )、 エチレングリコール （0. 222mし 4. Ommo I ), リン酸カリウム (85 Omg, 4. Ommo l )、 及び、 ピロリジン （355mg， 5. Ommo l ) から、 淡黄色 粉末の標記化合物 （ 204 m g， 収率 1 8 %) を得た。 0.2 Ommo I), ethylene glycol (0.222 m 4. Ommo I), potassium phosphate (85 Omg, 4. Ommol) and pyrrolidine (355 mg, 5. Ommol) gave the title compound (204 mg, 18% yield) as a pale yellow powder.
mp 230-232 °C. mp 230-232 ° C.
'H—画 R (400MHz, DMSO - d6): δ 8.87 (1H， s)， 7.63 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.58 (1H， d, J = 8.8 Hz), 7.23-7.06 (6H， m), 6.97 (1H, d， J = 2.8 Hz), 3.77 (2H, s)， 3,32—3.26 (4H， m)， 2.01- 1.97 (4H, m). 'H—Picture R (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.87 (1H, s), 7.63 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.23-7.06 ( 6H, m), 6.97 (1H, d, J = 2.8 Hz), 3.77 (2H, s), 3,32-3.26 (4H, m), 2.01- 1.97 (4H, m).
圆 S (m/z)： 548 ([ +H]+). (¾¾¾ |J65) 圆 S (m / z): 548 ([+ H] + ). (¾¾¾ | J65)
2—ベンジル一 6— （3—ヒドロキシ一 1—ピロリジニル） 一 3— {4— [2， 2， 2—トリフル 才ロ一 1ーヒドロキシー 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリ ノン （例示化 ^番号 : 1 -51 5)  2-benzyl-1-6- (3-hydroxy-1-pyrrolidinyl) -1-3- {4- [2,2,2-trifur-1-hydroxy-1- (trimethyl-methyl) ethyl] phenyl] —4 ( 3 H) —Quinazolinone (exemplification ^ number: 1 -51 5)
実施例 59 (2) と同様にして、 実施例 59 (1 )で得られた 2—べンジルー 6—ョードー 3— {4- [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー 1― (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ 二ル} -4 (3 H) —キナゾリノン （Ί . 20， 2. Ommo I )、 ようィ匕銅 ( I ) (4 Omg, 0. 2 Ommo I ), エチレングリコール （0. 222m l， 4. 0 mm o I )、 リン酸カリウム （85 Omg, 4. Ommo I ), 及び、 3—ヒドロキシピロリジン （435mg， 5. Ommo l ) から、 淡黄色粉末の標記ィ匕^ (232mg, 収率 21 %) を得た。  In the same manner as in Example 59 (2), 2-benziru 6-odo-3- (4- [2- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-] (trifluramide) obtained in Example 59 (1) was obtained. [Methyl] ethyl] phenyl} -4 (3 H) —quinazolinone (Ί .20, 2. Ommo I), iodido (I) (4 Omg, 0.2 Ommo I), ethylene glycol (0. 222ml, 4.0mmoI), potassium phosphate (85Omg, 4.OmmoI), and 3-hydroxypyrrolidine (435mg, 5.Ommol) , Yield 21%).
mp 235-237 °C. mp 235-237 ° C.
IR (KBr)： x 3227， 1683, 1617, 1508， 1390, 1273, 1193, 707 cm . IR (KBr): x 3227, 1683, 1617, 1508, 1390, 1273, 1193, 707 cm.
'Η-醒 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.90 (1H, s)， 7.66 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.61 (1H， d, J = 8.8 Hz), 7.26-7.06 (6H, m), 6.96 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.70 (2H， d， J = 7.2 Hz), 5.02 (1H, d， J = 3.2 Hz), 4.44 (1H， s)， 3.79 (2H, s)， 3.52-3.15 (4H, m), 2.11-1.92 (2H， m). 'Η-wake R (400MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.90 (1H, s), 7.66 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.26-7.06 ( 6H, m), 6.96 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.70 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.02 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.44 (1H, s), 3.79 ( 2H, s), 3.52-3.15 (4H, m), 2.11-1.92 (2H, m).
FABMS (m/z)： 564 ([M+H]+). 纖例 66) FABMS (m / z): 564 ([M + H] + ).
2—ベンジルー 6— [2- (ヒドロキシメチル） 一1一ピロリジニル] —3— {4- [2， 2, 2 一トリフルオロー 1—ヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル】 フエ二ル}一 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号 : 1 -505)  2-benzyl-6- [2- (Hydroxymethyl) -111-pyrrolidinyl] —3 -— {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (methyltrimethyl) ethyl] phenyl} -1 4 (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 1 -505)
実施例 59 (2) と同様にして、 実施例 5 9 (1 )で得られた 2—ベンジル— 6—ョードー 3— In the same manner as in Example 59 (2), 2-benzyl-6-odo-3- obtained in Example 59 (1)
{4- [2， 2, 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ— 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} -4 (3 H) ーキナゾリノン （1. 20 g， 2. Ommo I )、 ようィ匕銅 （I ) (4 Omg, 0. 2 Ommo I )、 エチレングリコール （0. 222mし 4. Ommo l )、 リン酸カリウム (85 Omg, 4. Ommo l)、 及び、 2—ヒドロキシピロリジン （ Ί . 0 g， 1 Ommo I) か ら、 淡黄色粉末の標記化合物 （402mg， 収率 35%) を得た。 {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} -4 (3H) -quinazolinone (1.20 g, 2. Ommo I), y Dangdang (I) (4 Omg, 0.2 Ommo I), ethylene glycol (0.222 m 4. Ommol), potassium phosphate (85 Omg, 4. Ommol), and 2-hydroxypyrrolidine (（0.0 g, 1 Ommo I). Thus, the title compound (402 mg, yield 35%) was obtained as a pale yellow powder.
mp 146-148。C. mp 146-148. C.
IR (KBr)： vm 3264, 1660, 1617, 1504, 1381， 1214， 936 cm"'. IR (KBr): v m 3264, 1660, 1617, 1504, 1381, 1214, 936 cm "'.
'Η -隱 R (400MHz, DMSO-d6)： δ 8.88 (1H, s)， 7.66 (2H, d， J = 9.6 Hz), 7.61 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.27-7.07 (7H, tn), 6.70 (2H, d， J = 6.8 Hz), 4.84 (1H, t， J = 5.6 Hz), 3.84-3.79 (3H, m), 3.54-3.10 (4H， m), 2.08-1.89 (4H， m). 'Η-Oki R (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.88 (1H, s), 7.66 (2H, d, J = 9.6 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.27-7.07 ( 7H, tn), 6.70 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.84 (1H, t, J = 5.6 Hz), 3.84-3.79 (3H, m), 3.54-3.10 (4H, m), 2.08-1.89 (4H, m).
FABMS (m/z)： 578 ([■]+). 赚例 67) FABMS (m / z): 578 ([■] +). 赚 Example 67)
2—ベンジル— 6— （4—チオモルホリニル） —3— {4- [2， 2, 2—トリフル才ロ _ 1ーヒ ドロキシ— 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) ーキナゾリノン (例示化 番号： 1 -781 )  2-Benzyl-6- (4-thiomorpholinyl) —3— {4- [2,2,2-trifluro-l-l-hydroxyl-l-l- (l-methyl) methyl] phenyl] -4 (3 H) -Quinazolinone (exemplification number: 1 -781)
実施例 59 (2) と同様にして、 実施例 59 (1 )で得られた 2—ベンジル一 6—ョ一ドー 3— {4— [2, 2， 2—卜リフル才ロ一 1—ヒドロキシー 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （1. 20g， 2. Ommo 1)、 よう化銅 （I) (4 Omg, In the same manner as in Example 59 (2), 2-benzyl-6-hydroxy-3- obtained in Example 59 (1) 3- {4- [2,2,2-triphenyl-1--1-hydroxy] 1— (Trimethyl romethyl) ethyl] phenyl} —4 (3 H) —quinazolinone (1.20 g, 2. Ommo 1), copper iodide (I) (4 Omg,
0. 2 Ommo I )、 エチレングリコール （0. 222mし 4. Ommo I ), リン酸カリウム (85 Omg, 4. Ommo I ), 及び、 チオモルホリン （51 5 m g， 5. Ommo I ) から、 淡 黄色粉末の標記化合物 O 09mg， 収率 1 0%) を得た。 0.2 Ommo I), ethylene glycol (0.222 m 4. Ommo I), potassium phosphate (85 Omg, 4. Ommo I), and thiomorpholine (515 mg, 5. Ommo I) The title compound O (09 mg , yield: 10%) was obtained as a yellow powder.
mp 209-211 °C. mp 209-211 ° C.
'H -剛 R (400MHz, D S0-d6)： δ 8.89 (1H, s)， 7.67-7.58 (4H, m), 7.38 (1H, s)， 7.26 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.14-7.07 (3H, m), 6.71 (ZH, d, J = 7.2 Hz), 3.80 (2H， s)， 3.68-3.63 (4H, m), 2.73-2.67 (4H, m). 'H-rigid R (400MHz, D S0-d 6 ): δ 8.89 (1H, s), 7.67-7.58 (4H, m), 7.38 (1H, s), 7.26 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.14-7.07 (3H, m), 6.71 (ZH, d, J = 7.2 Hz), 3.80 (2H, s), 3.68-3.63 (4H, m), 2.73-2.67 (4H, m).
FABMS (tn/z)： 580 (C +H]+). 赚例 68) FABMS (tn / z): 580 (C + H] + ). 赚 Example 68)
2—ベンジル一 6— (3—ヒドロキシー 1—ァゼチジニル） 一3— {4— [2, 2， 2—トリフル 才ロー 1—ヒドロキシー 1— (トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) ーキナゾリ ノン （例示ィ匕合物番号： 1 -501 ) ( 実施例 59 (2) と同様にして、 実施例 59(1)で得られた 2—べンジルー 6—ョードー 3— 2-benzyl-1- 6- (3-hydroxy-1-azetidinyl) 1-3- {4— [2,2,2-trifuryl 1-hydroxy-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} -4 ( 3H) -Quinazolinone (exemplary compound No .: 1-501) (2-benziru 6-odo-3 obtained in Example 59 (1) in the same manner as in Example 59 (2))
{4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー 1一 (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ 二ル}一 4 (3 H) ーキナゾリノン （1. 20 g， 2. Ommo 1 )、 よう化銅 （I ) (4 Omg, 0. 2 Omm o I )、 エチレングリコール （0. 222mし 4. Ommo I ), リン酸カリウム (85 Omg, 4. Ommo I )、 及び、 ァゼチジン— 3—オール （73 Omg， 1 0mmo l ) か ら、 淡黄色粉末の標記化合物 (1 31 mg, 収率 1 2%) を得た。 {4— [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trimethyl) methyl] hue 4} (3H) -quinazolinone (1.20 g, 2. Ommo 1), copper iodide (I) (4 Omg, 0.2 Ommo I), ethylene glycol (0.222 m to 4. Ommo I), potassium phosphate (85 Omg, 4. Ommo I) and azetidin-3-ol (73 Omg, 10 mmol) from the title compound as pale yellow powder (131 mg, 12% yield) ).
mp 134-136 °C. mp 134-136 ° C.
Ή-NMR (400MHz, DMSO- d6)： δ 8.91 (1H， s)， 7.66 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.60 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.25 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.14-7.02 (4H, m), 6.91 (1H, s)， 6.70 (2H， d， J = 7.6 Hz), 5.71 (1H， d, J = 4.8 Hz), 4.61 (1H， s)， 4.18 (2H， t, J = 7.2 Hz), 3.79 (2H， s)， 3.63-3.59 (2H， m). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.91 (1H, s), 7.66 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.14-7.02 (4H, m), 6.91 (1H, s), 6.70 (2H, d, J = 7.6 Hz), 5.71 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.61 (1H, s), 4.18 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.79 (2H, s), 3.63-3.59 (2H, m).
FABMS (m/z)： 550 (闘] +). 例 69) FABMS (m / z): 550 (fight) + ). Ex. 69)
2—ベンジル一 6— {[2- (ジメチルァミノ） ェチル] ァミノ）一3— {4- [2， 2， 2—トリ フルオロー 1ーヒドロキシー 1一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナ ゾリノン （例示化合物番号： 2-69)  2-benzyl-1-6-[[2- (dimethylamino) ethyl] amino] -3- {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trimethylaminomethyl) ethyl] phenyl} -4 (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 2-69)
実施例 5 9 (2) と同様にして、 実施例 59 (1 )で得られた 2—ベンジル一 6—ョード一3— In the same manner as in Example 5 9 (2), 2-benzyl-1-6-ode-1-3 obtained in Example 59 (1) was obtained.
{4— [2， 2， 2—卜リフル才ロ一 1ーヒドロキシー 1一 (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ 二ル} -4 (3 H) ーキナゾリノン （1. 20 g， 2. Ommo 1)、 ようィ匕銅 （I ) (4 Omg, 0. 2 Omm 0 I )、 エチレングリコール （0. 222mし 4. 0 mm o I )、 リン酸カリウム{4— [2,2,2—trifl-l-l-hydroxy-l-l- (l-l-l-methyl) ethyl] phenyl} -4 (3H) -quinazolinone (1.20 g, 2. Ommo 1) (1 Omg, 0.2 Omm 0 I), ethylene glycol (0.222 m to 4.0 mmo I), potassium phosphate
(85 Omg, 4. Ommo I )、 及び、 N， N—ジメチルエチレンジァミン （88 Omg, 1 0m mo I ) から、 淡黄色粉末の標記化合物 （48 Omg, 収率 43%) を得た。 (85 Omg, 4. Ommo I) and N, N-dimethylethylenediamine (88 Omg, 10 mMol) gave the title compound (48 Omg, 43% yield) as a pale yellow powder. .
mp 213-215 °C. mp 213-215 ° C.
'H-隱 R (400MHz, DMSO— d6): <5 7.65 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.48 (1H， d, J = 9.2 Hz), 7.23-7.18 (3H, m)， 7.11-7.03 (4H， m), 6.67 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.08 (1H， t, J = 4.8 Hz), 3.76 (2H, s), 3.35-3.13 (6H, m), 2.18 (6H, s). 'H-Oki R (400MHz, DMSO- d 6 ): <5 7.65 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.23-7.18 (3H, m), 7.11 -7.03 (4H, m), 6.67 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.08 (1H, t, J = 4.8 Hz), 3.76 (2H, s), 3.35-3.13 (6H, m), 2.18 ( 6H, s).
FABMS (m/z)： 565 ([ +H]+). 纖例 70) FABMS (m / z): 565 ([+ H] + ).
2—ベンジル一 6— [(2—ヒドロキシェチル） ァミノ] -3— {2—メチル一4一 [2， 2， 2— トリフルオロー 1ーヒドロキシー 1— (卜リフル才ロメチル) ェチル].フエ二ル}一 4 (3 H) ― キナゾリノン （例示化合物番号 : 6- 1 62)  2-benzyl-1- 6-[(2-hydroxyethyl) amino] -3— {2-methyl-1- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (trimethyl romethyl) ethyl]. {4} (3H)-quinazolinone (Exemplary compound number: 6-162)
(1 ) ^例 1 (3) と同様にして、 5—ョ一ドアントラニル酸 （5. 8 g， 22. Ommo I ), フエニル酢酸 （3. 0 g， 22. Ommo I )s トリフエニルホスファイト （5. 8m 1， 22. 0 mmo 1 )、 及び、 例 2 (1 ) で得られた 2— (4—ァミノ一 3—メチルフエニル）一1， 1， 1 , 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （5. 0 g, 1 8. 3mmo l ) から、 無色 固体の 2—ベンジルー 6—ョ一ドー 3— { 2—メチルー 4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒ ドロキシ一 1一（トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 4 (3 H) ーキナゾリノン （1 · 7 2 g, 収率 1 5%) を得た。 酢酸ェチル—n-へキサンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た。 mp 176-177° C. (1) ^ In the same manner as in Example 1 (3), 5-odoanthranilic acid (5.8 g, 22. Ommo I), Phenyl acetic acid (3.0 g, 22. Ommo I) s triphenyl phosphite (5.8 m 1, 22.0 mmo 1) and 2- (4-amino-1 3) obtained in Example 2 (1) —Methylphenyl) -1,1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (5.0 g, 18.3 mmol) from a colorless solid, 2-benzyl-6-ethanol 3-— {2 —Methyl-4— [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (methyl trimethyl) ethyl] phenyl} -1 4 (3H) -quinazolinone (1.72 g, yield 15% ). Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave colorless prisms. mp 176-177 ° C.
|R (KBr)： x 3280， 1672, 1591， 1465, 1270, 1210， 971, 715 cm"'. | R (KBr): x 3280, 1672, 1591, 1465, 1270, 1210, 971, 715 cm "'.
'Η-剛 R (500MHz, DMS0-d6)： <5 8.90 (1H, s)， 8.39 (1H, d， J = 2.4 Hz), 8.21-8.18 (1H， m)， 7.64-7.49 (4H, m), 7.21-7.07 (3H， m), 6.66 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.85-3.75 (2H， m), 1.51 (3H， s). 'Η-rigid R (500MHz, DMS0-d 6 ): <5 8.90 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.21-8.18 (1H, m), 7.64-7.49 (4H, m), 7.21-7.07 (3H, m), 6.66 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.85-3.75 (2H, m), 1.51 (3H, s).
FAB S (m/z)： 619 ([闕 ]+). FAB S (m / z): 619 ([palace] + ).
(2) 実施例 59 (2) と同様にして、 実施例 70 (1 ) で得られた 2—べンジルー 6—ョード— 3— {2—メチルー 4ー [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー 1— (トリフル才ロメチ ル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) ーキナゾリノン （1. 24 g， 2. Ommo 1 )、 よう化銅 (2) In the same manner as in Example 59 (2), the 2-benzyl-6-odo-3— {2-methyl-2--4- [2,2,2-trifluoro-1) obtained in Example 70 (1) was obtained. -Hydroxy-1— (triflume-methyl) ethyl] -4} (3H) -quinazolinone (1.24 g, 2. Ommo 1), copper iodide
( I ) (4 Omg, 0. 2 Omm o I )、 エチレングリコール (0. 222m l , 4. Ommo I )、 リン酸カリウム （85 Omg， 4. Ommo l)、 及び、 エタノールァミン （0. 401 mし 5. Ommo I ) から、 淡黄色粉末の標記化^) (741 mg, 収率 67%) を得た。 (I) (4 Omg, 0.2 Ommo I), ethylene glycol (0.222 ml, 4. Ommo I), potassium phosphate (85 Omg, 4. Ommo I), and ethanolamine (0. 401 mm, 5. Ommo I) gave the title as pale yellow powder ^) (741 mg, 67% yield).
mp 250-252 °C. mp 250-252 ° C.
'Η-画 R (400MHz, DMS0-d6)： d 8.85 (1H, s)， 7.58 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.53 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.44 (1H， s)， 7.38 (1H, d， J = 8.4 Hz),. 7.24-7.21 (lH,.m), 7.14 (1H, t， J = 7.6 Hz), 7.07-7.03 (3H， m), 6.61 (2H， d， J = 6.8 Hz), 6.22 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.74 (1H， s)， 3.76-3.68 (2H, m), 3.60-3.56 (2H， m), 3.19-3.14 (2H， m), 1.48 (3H, m). '.Eta. image R (400MHz, DMS0-d 6 ): d 8.85 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.24-7.21 (lH, .m), 7.14 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.07-7.03 (3H, m), 6.61 (2H , D, J = 6.8 Hz), 6.22 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.74 (1H, s), 3.76-3.68 (2H, m), 3.60-3.56 (2H, m), 3.19-3.14 ( 2H, m), 1.48 (3H, m).
FABMS (m/z)： 552 (则 +). FABMS (m / z): 552 (则 +).
(餓例 7 Ί ) (Hunger 7 Ί)
2—ベンジルー 3— {2—メチルー 4ー [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1—ヒドロキシ一 1— (卜 リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 6— (4—モルホリニル） 一 4 (3 Η) —キナゾリノン (例示化合物番号： 6- 1 59)  2-Benzyl-3- {2-methyl-4- [2,2,2-trifluro-1--1-hydroxy-1- (trifluromethyl) ethyl] phenyl] -1-6- (4-morpholinyl) 1-4 (3Η) -Quinazolinone (Exemplary compound number: 6-159)
実施例 5 9 (2) と同様にして、 実施例 70 い） で得られた 2—ベンジル一 6—ョード一3— In the same manner as in Example 5 9 (2), 2-benzyl-1-6-ode-1-3 obtained in Example 70)
{2—メチルー 4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー 1一（トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 4 (3 Η) —キナゾリノン （1. 24 g， 2. Ommo 1)、 ようィ匕銅 ( I ) (4 Omg, 0. 2 Ommo I ), エチレングリコール （0. 222rrM , 4. Ommo l)、 リン 酸カリウム （850mg， 4. Ommo I ), 及び、 モルホリン （870 m g， 1 Ommo I ) から、 淡黄色粉末の標記化合物 (7 Omg, 収率 6 %) を得た。 {2-methyl-4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl] -1 4 (3 () -quinazolinone (1.24 g, 2. Ommo 1), Yodani Copper (I) (4 Omg, 0.2 Ommo I), ethylene glycol (0.222 rrM, 4. Ommo I), potassium phosphate (850 mg, 4. Ommo I), and morpholine (870 mg, 1 Ommo I). The title compound (7 Omg, yield 6%) was obtained as a yellow powder.
mp 229-231 °C, mp 229-231 ° C,
IR (KBr)： ymax 3225, 1648, 1496, 1269， 1211, 1122， 970 cm . IR (KBr): y max 3225, 1648, 1496, 1269, 1211, 1122, 970 cm.
'H-隱 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.88 (1H, s)， 7.71-7.60 (3H， m), 7.47-7.40 (3H, m), 7.19-7.06 (3H, m), 6.64 (2H, d， J = 7.2 Hz), 3.81-3.72 (6H， m), 3.26-3.20 (4H, m), 1.49 (3H， s). FABMS (m/z)： 578 ([M+H]+).
Figure imgf000212_0001
'H- hide R (400MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.88 (1H, s), 7.71-7.60 (3H, m), 7.47-7.40 (3H, m), 7.19-7.06 (3H, m), 6.64 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.81-3.72 (6H, m), 3.26-3.20 (4H, m), 1.49 (3H, s). FABMS (m / z): 578 ([M + H] + ).
Figure imgf000212_0001
2—べンジルー 6— {[2— (2—ヒドロキシェ卜キシ） ェチノレ] アミノ} -3- {4- [2， 2， 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキシ— 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 2-44)  2-benzyl-6-{[2- (2-hydroxyethoxy) ethynole] amino} -3- {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (methyltrimethyl) ethyl] Phenyl} —4 (3 H) —quinazolinone (Exemplary Compound No. 2-44)
¾½例59 (2) と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジル— 6—ョード一3— 2 In the same manner as in Example 59 (2), 2-benzyl-6-iodine-3- obtained in Example 59 (1).
{4— [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1ーヒドロキシー 1 ― (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ 二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （1. 24 g， 2. Ommo I )、 よう化銅 ( I ) (4 Omg, 0. 2 Ommo I )、 エチレングリコール （0. 222mし 4. 0 mm o I )、 リン酸カリウム{4— [2,2,2—trifluro-1--1- (1-methyl) ethyl] phenyl} 1-4 (3H) -quinazolinone (1.24 g, 2. Ommo I), etc. Copper (I) (4 Omg, 0.2 Ommo I), ethylene glycol (0.222m to 4.0mmo I), potassium phosphate
(85 Omg, 4. Ommo l)、 及び、 2— （2—アミノエ卜キシ） エタノール （1. 05mg， 1 Ommo I ) から、 淡黄色粉末の標記化合物 （1 9 Omg, 収率 1 6%) を得た。 (85 Omg, 4. Ommol) and 2- (2-aminoethoxy) ethanol (1.05 mg, 1 Ommo I) from the title compound as a pale yellow powder (19 Omg, yield 16%) Got.
mp 161-163 °C. mp 161-163 ° C.
'Η-國 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.90 (1H, s)， 7.66 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.25-7.22 (3H, m), 7.16-7.06 (4H, m), 6.70 (2H， d, J = 6.8 Hz), 6,26 (1H， t， J = 5.2 Hz), 4.62 (1H, t， J = 5.2 Hz), 3.78 (2H， s)， 3.61 (2H， t， J = 5.2 Hz), 3.54-3.25 (6H, m). FABMS (m/z)： 582 ([ +H]+). 難例 73) 'Η-Country R (400MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.90 (1H, s), 7.66 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.25-7.22 ( 3H, m), 7.16-7.06 (4H, m), 6.70 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6,26 (1H, t, J = 5.2 Hz), 4.62 (1H, t, J = 5.2 Hz) ), 3.78 (2H, s), 3.61 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.54-3.25 (6H, m). FABMS (m / z): 582 ([+ H] + ). Difficult example 73)
2—ベンジル一 6— [4— (2—ヒドロキシェチル） 一1 —ピペラジニルー 3— {4— [2， 2， 2-benzyl-1-6- [4- (2-hydroxyethyl) 1-1-piperazinyl-3— {4— [2,2,
2—トリフル才ロ— 1—ヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}] 一 4 (32—Trifluro 1—Hydroxy 1- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl}] 1 4 (3
H) ーキナゾリノン （例示化合物番号 : 1 -693) H) -Quinazolinone (Exemplary compound number: 1 -693)
実施例 59 (2) と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—べンジルー 6—ョード一3— In the same manner as in Example 59 (2), 2-benziru 6-node-1 obtained in Example 59 (1) was obtained.
{4- [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ一 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （1. 24 g， 2. Ommo 1 )、 よう化銅 （I ) (4 Omg, 0. 20 mm o I )、 エチレングリコール （0. 222m I， 4. 0 mm o I )、 リン酸カリウム (85 Omg, 4. Ommo 1 )、 及び、 - (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン （1. 30 g， 1 Ommo I) から、 淡黄色粉末の標記化合物 （65mg， 収率 5%) を得た。 · {4- [2,2,2-Trifluoro-1-hydroxy-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl] 1-4 (3H) -quinazolinone (1.24 g, 2. Ommo 1), iodide Copper (I) (4 Omg, 0.20 mm o I), ethylene glycol (0.222 m I, 4.0 mm o I), potassium phosphate (85 Omg, 4. Ommo 1), and-(2-hydroxyethyl) piperazine (1.30 g, 1 Ommo I) gave the title compound (65 mg, 5% yield) as a pale yellow powder. ·
mp 201-203。C. mp 201-203. C.
'H-删 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.93 (1H, s), 7.67-7.62 (4H, m), 7.37 (1H， s)， 7.25 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.16-7.07 (3H， m)， 6.71 (2H, d， J = 7.2 Hz), 4.45 (1H， s)， 3.80 (2H， s)， 3.56- 3.53 (2H， m)， 3.25-3.23 (4H， m), 2.60-2.40 (6H, m). 'H- 删 R (400 MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.93 (1H, s), 7.67-7.62 (4H, m), 7.37 (1H, s), 7.25 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.16-7.07 (3H, m), 6.71 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.45 (1H, s), 3.80 (2H, s), 3.56-3.53 (2H, m), 3.25-3.23 (4H, m), 2.60-2.40 (6H, m).
FAB S (m/z)： 607 (则+). 灘例 74) FAB S (m / z): 607 (则 +). Nada example 74)
2—ベンジル— 3— {2—メチル—4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー 1 — (卜 リフル才ロメチル） ェチノレ] フエ二ル} 一 6— （1—ピロリジニル） 一4 (3 H) —キナゾリノン (例示化^！番号： 6— 1 37)  2-Benzyl-3- {2-methyl-4 -— [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1— (trifluoromethyl) ethynole] phenyl} 1 6— (1-pyrrolidinyl) 1-4 ( 3 H) —Quinazolinone (Example: ^ —Number: 6—1 37)
実施例 59 (2) と同様にして、 実施例 70 (1 ) で得られた 2—ベンジル— 6—ョ一ド— 3— {2—メチル—4— [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1—ヒドロキシ— 1― (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} — 4 (3 H) —キナゾリノン （75 Omg， 1. 20mmo l )、 よう化銅 (I) (4 Omg, 0. 2 Ommo I )、 エチレングリコー Jレ (0. 222m l , 4. Ommo I )、 リン酸カリウム （85 Omg， 4. Ommo I )、 及び、 ピロリジン （71 Omg， 1 Ommo I ) から、 淡黄色粉末の標記化^! (78mg, 11X^1 2%) を得た。  In the same manner as in Example 59 (2), 2-benzyl-6-iod-3 -— {2-methyl-4 -— [2,2,2-trifuro obtained in Example 70 (1) I 1-Hydroxy-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl] — 4 (3 H) —Quinazolinone (75 Omg, 1.20 mmol), Copper (I) iodide (4 Omg, 0.2 Ommo I), ethylene glycol J (0.222 ml, 4. Ommo I), potassium phosphate (85 Omg, 4. Ommo I), and pyrrolidine (71 Omg, 1 Ommo I); (78mg, 11X ^ 1 2%) was obtained.
mp 236-238 °C. mp 236-238 ° C.
!R (KBr)： リ max 3131， 1645， 1509, 1393， 1275， 1204, 713 cm—'. . ! R (KBr): max 3131, 1645, 1509, 1393, 1275, 1204, 713 cm— '.
'H -固 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.87 (1H, s)， 7.65 (1H, d， J = 9.6 Hz), 7.61 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.47 (1H， s)， 7.42 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.22-7.15 (2H， m), 7.07 (2H, t， J = 8.0 Hz), 6.63 (2H, d， J = 7.2 Hz), 3.78-3.70 (2H, m)， 3.36-3.29 (4H, m)， 2.01-1.98 (4H， m), 1.49 (3H, s). 'H - solid R (400MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.87 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.47 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.22-7.15 (2H, m), 7.07 (2H, t, J = 8.0 Hz), 6.63 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.78- 3.70 (2H, m), 3.36-3.29 (4H, m), 2.01-1.98 (4H, m), 1.49 (3H, s).
FABMS (tn/z)： 561 ([M ]+). 赚例 75) FABMS (tn / z): 561 ([M] + ). 赚 Example 75)
2—べンジルー 3— { 2—メチルー 4— [2， 2， 2—トリフル才ロ— 1—ヒドロキシ一 1— (卜 リフル才ロメチル) ェチレ] フエ二ル} —6— (1—ピベリジニル） 一4 (3 H) —キナゾリノン (例示化合物番号： 6- 1 48)  2-Benziru 3- {2-Methyl-4— [2,2,2-trifluro-1--1-hydroxy-1 1- (trifluro-methyl) ethyle] phenyl} —6 -— (1-piberidinyl) -1 4 (3 H) —Quinazolinone (Exemplary compound number: 6-148)
実施例 59 (2) と同様にして、 実施例 70 (1 ) で得られた 2—べンジルー 6—ョードー 3— {2—メチルー 4一 [2， 2， 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシー 1― (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （1. 24 g， 2. Ommo 1 )、 よう化銅 ( I ) (4 Omg, 0. 2 Ommo I ), エチレングリコール （0. 222m l， 4. Ommo l )、 リン 酸カリウム （850mg， 4. Ommo I )、 及び、 ピぺリジン （85 Omg， 1 Ommo I ) から、 淡黄色粉末の標記化^) (55mg, 収率 5 %) を得た。 In the same manner as in Example 59 (2), 2-benziru 6-odo-3 obtained in Example 70 (1) {2-Methyl-4-1 [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl] 1-4 (3H) -quinazolinone (1.24 g, 2. Ommo 1), Copper (I) iodide (4 Omg, 0.2 Ommo I), ethylene glycol (0.222 ml, 4. Ommol), potassium phosphate (850 mg, 4. Ommo I), and piperidine (85 Omg, 1 Ommo I) gave the title as pale yellow powder ^) (55 mg, 5% yield).
mp 181-183。C. ， mp 181-183. C.,
IR (KBr): vm 3168, 1645, 1496, 1210, 963, 722 cm"'. IR (KBr): v m 3168, 1645, 1496, 1210, 963, 722 cm "'.
'H-關 R (400MHz, DMS0-d6)： d 8.88 (1H, s)， 7.66-7.59 (3H， m)， 7.44 (1H， s)， 7.42 (1H， d， J = 6.0 Hz), 7.37 (1H, d， J = 2.0 Hz), 7.17 (1H， t， J =6.4 Hz), 7.08 (2H, t， J = 6.4 Hz), 6.63 (2H, d， J = 5.6 Hz), 3.79-3.72 (2H, m), 3.29-3.25 (4H, m)， 1.64-1.63 (4H， m)， 1.57- 1.56 (2H， m), 1.49 (3H， s). 'H- Jour R (400MHz, DMS0-d 6 ): d 8.88 (1H, s), 7.66-7.59 (3H, m), 7.44 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.17 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.08 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.63 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.79- 3.72 (2H, m), 3.29-3.25 (4H, m), 1.64-1.63 (4H, m), 1.57-1.56 (2H, m), 1.49 (3H, s).
FABMS (m/z)： 575 ([M ]+). 赚例 76) FABMS (m / z): 575 ([M] + ). 赚 Example 76)
6— （1—ァゼパニル） 一 2—ベンジル— 3— {2—メチル一 4— [2， 2， 2—トリフル才ロ一 6- (1-azepanyl) -1-2-benzyl-3-{2-methyl-1-4- [2,2,2-triflu
1 —ヒドロキシ一 1― (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン (例示化^)番号： 6-1 57) 1 —Hydroxy-1- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl} —4 (3 H) -quinazolinone (exemplification ^) number: 6-1 57)
実施例 59 (2) と同様にして、 ¾¾¾例 70 (1 ) で得られた 2—ベンジル一 6—ョード一3— {2—メチルー 4一 [2， 2， 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシー 1一 (卜リフルォロメチル) ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン (1. 24 g, 2. Ommo I )、 よう化銅 ( I ) (4 Omg, 0. 2 Ommo I ), エチレングリコール （0. 222mし 4. Ommo I ), リン 酸カリウム （850mg， 4. Ommo I )、 及び、 へキサメチレンィミン （991 mg， 1 Omm o I ) から、 淡黄色粉末の標記化^) (44mg， 収率 4%) を得た。  In the same manner as in Example 59 (2), 2-benzyl-16-ode-13- {2-methyl-4-1 [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11] obtained in Example 70 (1) (Trifluoromethyl) ethyl] phenyl} —4 (3 H) -quinazolinone (1.24 g, 2. Ommo I), copper iodide (I) (4 Omg, 0.2 Ommo I), ethylene glycol (0 From 222m to 4. Ommo I), potassium phosphate (850 mg, 4. Ommo I) and hexamethyleneimine (991 mg, 1 Ommo I), a pale yellow powder was labeled ^) (44 mg, Yield 4%).
mp 246-248 °C. mp 246-248 ° C.
IR (KBr): vm 3221, 2927， 1645, 1505, 1269, 1203， 717 cnf'. IR (KBr): v m 3221, 2927, 1645, 1505, 1269, 1203, 717 cnf '.
'H-删 R (400MHz, D S0-d6)： δ 8.84 (1H， s)， 7.60 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.58-7.55 (1H， m), 7.45 (1H， s), 7.37-7.32 (2H， m), 7.16-7.12 (2H, m), 7.05 (2H, d， J = 8.0 Hz), 7.76-7.68 (2H, m)， 3.53 (4H, t, J = 5.6 Hz), 1.75 (4H， s)， 1.50 (3H， s)， 1.54—1.52 (4H, m). 'H-删R (400MHz, D S0-d 6): δ 8.84 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.58-7.55 (1H, m), 7.45 (1H, s) , 7.37-7.32 (2H, m), 7.16-7.12 (2H, m), 7.05 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.76-7.68 (2H, m), 3.53 (4H, t, J = 5.6 Hz ), 1.75 (4H, s), 1.50 (3H, s), 1.54-1.52 (4H, m).
FABMS (m/z)： 589 ([M ]+). 赚例 77) FABMS (m / z): 589 ([M] + ). 赚 Example 77)
2—べンジルー 6— (3， 5—ジメチルー 4—モルホリニル） 一 3— {4— [2， 2， 2—卜リフ ル才口— 1—ヒドロキシ— 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾ リノン （例示化^)番号： 6— 1 60) 2-benziru 6- (3,5-dimethyl-4-morpholinyl) 1 3- {4— [2,2,2-trif 1-Hydroxy-1- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl} —4 (3 H) —quinazolinone (Example ^): 6—160)
実施例 59 (2) と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジル— 6—ョード一3— In the same manner as in Example 59 (2), 2-benzyl-6-iodine-3- obtained in Example 59 (1)
{4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ一 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （1. 24 g， 2. Ommo I )、 よう化銅 （I ) (4 Omg, 0. 2 Ommo I )、 エチレングリコール （0. 222mし 4. 0 mm o I )、 リン酸カリウム{4 -— [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} -14 (3H) -quinazolinone (1.24 g, 2. Ommo I), copper iodide (I) (4 Omg, 0.2 Ommo I), ethylene glycol (0.222 m to 4.0 mmo I), potassium phosphate
(85 Omg, 4. Ommo I )、 及び、 2， 6—ジメチルモルホリン （ 1. 1 5 g， 1 Ommo(85 Omg, 4. Ommo I) and 2,6-dimethylmorpholine (1.15 g, 1 Ommo I)
I ) から、 淡黄色粉末の標記化^) (72mg, 収率 6%) を得た。 From I), pale yellow powder was obtained as ^) (72 mg, 6% yield).
mp 231-233 °C. mp 231-233 ° C.
'Η-刚 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.91 (1H， s)， 7.67-7.59 (4H, m)， 7.38 (1H, tn), 7.26 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.16-7.07 (3H， m), 6.70 (2H， d, J = 6.8 Hz), 3.80 (2H， s)， 3.74-3.69 (4H, m), 2.33 (2H, t， J = 11.6 Hz), 1.22-1.13 (6H， m). 'Η- 刚 R (400 MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.91 (1H, s), 7.67-7.59 (4H, m), 7.38 (1H, tn), 7.26 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.16-7.07 (3H, m), 6.70 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.80 (2H, s), 3.74-3.69 (4H, m), 2.33 (2H, t, J = 11.6 Hz), 1.22 -1.13 (6H, m).
FABNIS (m/z)：.592 ([■]+). FABNIS (m / z): .592 ([■] +).
(離例 78) (Release 78)
2—ベンジル— 6— (3-ヒドロキシ一 1—ピロリジニル） 一3— {2—メチル一 4— [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1—ヒドロキシ— 1一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン (例示化合物番号： 6-1 39)  2-benzyl-6- (3-hydroxy-1-pyrrolidinyl) 1-3- {2-methyl-1-4- [2,2,2-trifluro-1--1-hydroxy-11-trimethyl] methyl] Phenyl} 4 (3H) -quinazolinone (Exemplary Compound No .: 6-1 39)
実施例 59 (2) と同様にして、 実施例 70 (1 ) で得られた 2—ベンジル一 6—ョード一3— In the same manner as in Example 59 (2), 2-benzyl-1-6-ode-1-3 obtained in Example 70 (1) was obtained.
{2—メチル—4— [2， 2， 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキシ— 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （1. 24 g， 2. Ommo 1 )、 よう化銅 ( I ){2-Methyl-4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl] 1-4 (3H) -quinazolinone (1.24 g, 2. Ommo 1), copper iodide (I)
(4 Omg, 0. 2 Ommo I ), エチレングリコール （0. 222m l , 4. Ommo l)、 リン 酸カリウム （850mg， 4. Ommo I )、 及び、 3—ヒドロキシピロリジン （87 1 m g， 1 0 mmo I ) から、 淡黄色粉末の標記化^) (245mg, 収率 21 %) を得た。 (4 Omg, 0.2 Ommo I), ethylene glycol (0.222 ml, 4. Ommo I), potassium phosphate (850 mg, 4. Ommo I), and 3-hydroxypyrrolidine (87 1 mg, 10 mmo I) gave the title ^) (245 mg, 21% yield) as a pale yellow powder.
mp 218-220。C. mp 218-220. C.
IR (KBr)： x 3235， 1656， 1507， 1390, 1214, 971， 712 cm一1. IR (KBr): x 3235, 1656, 1507, 1390, 1214, 971, 712 cm- 1 .
Ή-圖 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.89 (1H, s), 7.65 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.61 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.47 (1H， s)， 7.43 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.20-7.15 (2H， m) , 7.08 (2H， t, J = 7.2 Hz), 6.97 (1H, d， J = 2.8 Hz), 6.63 (2H， d, J = 7.2 Hz), 5.00 (1H, s)， 4.44 (1H， s)， 3.79-3.70 (2H， tn), 3.53-3.15 (4H， tn), 2.10 - 2.04 (1H, m), 1.96-1.92 (1H， m)， 1.48(3H, s). Ή-圖R (400MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.89 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.47 (1H, s ), 7.43 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.20-7.15 (2H, m), 7.08 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.63 (2H , D, J = 7.2 Hz), 5.00 (1H, s), 4.44 (1H, s), 3.79-3.70 (2H, tn), 3.53-3.15 (4H, tn), 2.10-2.04 (1H, m), 1.96-1.92 (1H, m), 1.48 (3H, s).
FABMS (m/z)： 578 ([M+H]+). (難例 79) FABMS (m / z): 578 ([M + H] + ). (Difficulty 79)
2—べンジルー 6— （1 H—ピラゾール一 Ί—ィル） 一3— {2—メチル一4— [2, 2， 2—卜 リフル才ロ— 1—ヒドロキシー 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 4 (3 H) —キ ナゾリノン （例示化合物番号 : 6-89)  2-Benziru 6- (1H-Pyrazole-1Ί-yl) 13- {2-Methyl-14- [2,2,2-trifl-l-l-Hydroxy-l-l-l-tril-l-methyl Ethyl] 4- (3H) -quinazolinone (Example compound number: 6-89)
窒素雰囲気下、 実施例 70 (1 )で得られた 2—ベンジル— 6—ョードー 3— {2—メチル—4一  Under a nitrogen atmosphere, 2-benzyl-6-odo-3 obtained in Example 70 (1) 3- {2-methyl-4-
[2， 2， 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキシー 1— (卜リフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （309mg， 0. 5 Ommo I ), よう化銅 ( I ) (1 Omg, 0. 05mmo l)、 1， 2—ジアミノシクロへキサン （ 1 2 m g， 0. 1 0mmo l )、 リン酸力リウ 厶 （2 1 2mg， 1. Omo I )、 及び、 ピラゾール （1 7 Omg, 2. 5mmo l ) のジォキサン [2,2,2-Trifluoro-1-hydroxy-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} 14 (3H) -quinazolinone (309mg, 0.5 Ommo I), copper iodide (I) (1 Omg, 0.05 mmol), 1,2-diaminocyclohexane (12 mg, 0.10 mmol), phosphoric acid (212 mg, 1. OmoI), and pyrazole (17 Omg, 2.5mmol) dioxane
(3. Om l ) 溶液を、 1 00°Cにて 5時間撹拌した。 反応液を室温に冷却し、 酢酸工^ルで希釈 し、 飽和塩化アンモニゥ厶水溶液 （1 Om I )、 及び、 飽和食塩水 (1 Om l ) で順次洗浄して、 無 水硫酸ナ卜リゥ厶で乾燥した。 減圧下にて、 寧媒を留去して得られた残査をシリ力ゲルカラ厶ク口 マ卜グラフィー （溶出溶媒： n-へキサン/酢酸ェチル =2/1 ) にて精製した。 目的化合物を含む 分画を濃縮して得られた残査を高速液体クロマトグラフィー （カラム：ジーエルサイエンス， イナ 一卜シル 0 D S— 3 ；溶離液：ァセトニトリル /水 = 4/1 ) により精製して、 無色粉末の標記化 ^5 (6 Omg, 収率 22%) を得た。 (3. Oml) The solution was stirred at 100 ° C for 5 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, diluted with acetic acid solution, washed successively with a saturated aqueous solution of ammonium chloride (1 OmI) and a saturated saline solution (1 Oml), and dried with anhydrous sodium sulfate. And dried. Under reduced pressure, the residue obtained by removing the solvent was purified by silica gel gel chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 2/1). The residue obtained by concentrating the fraction containing the target compound was purified by high-performance liquid chromatography (column: GL Sciences, Ina-tosyl 0 DS-3; eluent: acetonitrile / water = 4/1). The title was a colorless powder, ^ 5 (6 Omg, 22% yield).
mp 218-220 °C. mp 218-220 ° C.
IR (KBr): vm% 3162, 1677, 1593， 1507, 1262, 1214， 716 cm"1. IR (KBr): v m% 3162, 1677, 1593, 1507, 1262, 1214, 716 cm " 1 .
Ή-NMR (400MHz, CDCI3): δ 8.44 (1H, d， J = 1.6 Hz), 8.32-8.29 (1H, m), 8.06 (1H， d， J = 2.8 Hz), 7.91 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.76 (1H， d， J = 2.0 Hz), 7.58 (1H， s)， 7.56 (1H， s)， 7.16-6.99 (4H, m), 6.67 (2H, d， J = 7.6 Hz), 6.52 (1H， t， J = 1.6 Hz), 4.57 (1H， s)， 3.89-3.80 (2H， m), 1.59 (3H，s). Ή-NMR (400 MHz, CDCI 3 ): δ 8.44 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.32-8.29 (1H, m), 8.06 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.76 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.58 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.16-6.99 (4H, m), 6.67 (2H, d, J = 7.6 Hz), 6.52 (1H, t, J = 1.6 Hz), 4.57 (1H, s), 3.89-3.80 (2H, m), 1.59 (3H, s).
ESI (ES+) (m/z): 559 (画 +)， ES I (ES-) (m/z) : 557 ([M— H]+). (諭例 80) ESI (ES +) (m / z): 559 (image +), ES I (ES-) (m / z): 557 ([M—H] + ).
2—ベンジル— 6— (1 H—イミダゾールー 1—ィル） 一 3— { 2—メチルー 4一 [2， 2, 2— トリフル才ロ一 1ーヒドロキシ一 Ί一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 4 (3 H) - キナゾリノン （例示化合物番号： 6-87)  2-benzyl-6- (1H-imidazole-1-yl) -1-3- {2-methyl-4-1 [2,2,2-triphenyl-1-hydroxy-1-triethyl] methyl] } 4 (3H) -quinazolinone (Exemplary Compound No .: 6-87)
窒素雰囲気下、 実施例 70い）で得られた 2—ベンジル一 6—ョードー 3— {2—メチルー 4— Under a nitrogen atmosphere, the 2-benzyl-1-6-dodo-3- (2-methyl-4-) obtained in Example 70 ) was obtained.
[2， 2， 2—卜リフル才ロ— 1ーヒドロキシー 1— (トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} [2,2,2-trifluro-2--1-hydroxy-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl}
—4 (3 H) —キナゾリノン （6 1 8mg， 1. Ommo l)、 よう化銅 ( I ) (1 9mg, 0. 1 mmo 1 )、 プロリン （23mg， 0. 2 Ommo 1 )、 炭酸カリウム （276mg， 2. Ommo —4 (3 H) —Quinazolinone (618 mg, 1. Ommol), copper (I) iodide (19 mg, 0.1 mmo 1), proline (23 mg, 0.2 Ommo 1), potassium carbonate ( 276mg, 2. Ommo
2 T4 1 )、 及び、 イミダゾール （1 70mg, 2. 5 Ommo I ) のジメチルスルホキシド （3. 0 m I ) 溶液を、 80°Cで 6時間撹拌した。 反応液を室温に戻し、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和塩化アン モニゥ厶水溶液 （Ί Om I )、 及び、 飽和食塩水 (1 0m l ) で洗浄して、 無水 ί¾酸ナトリウムで乾 燥した。 減圧下にて、 溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出 溶媒：酢酸ェチレ） にて精製した。 目的化合物を含む分画を濃縮して得られた残査を高速液体クロ マ卜グラフィー （カラ厶：ジーエルサイエンス， イナ一卜シル ODS— 3 ；溶離液：ァセ卜二トリ ル /"水 =4/1 ) により青製して、 無色粉末の標記化合物 (8 Omg, 収率 1 4%) を得た。 2 T4 1) and a solution of imidazole (170 mg, 2.5 Ommo I) in dimethyl sulfoxide (3.0 mI) were stirred at 80 ° C for 6 hours. The reaction solution was returned to room temperature, diluted with ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride (ΊOm I) and a saturated saline solution (10 ml), and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate). The residue obtained by concentrating the fraction containing the target compound is subjected to high-performance liquid chromatography (column: GL Sciences, Inertsil ODS-3; eluent: acetate nitrile / "water = 4/1) to give the title compound as a colorless powder (8 Omg, yield 14%).
mp 257-259 °C. mp 257-259 ° C.
■H-NMR (400MHz, CDCI3): δ 8.27 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.95 (1H, d， J = 8.0 Hz), 7.85-7.82 (2H， m), 7.69 (1H, d， J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, s)， 7.37 (1H, s)， 7.20-7.15 (2H, m)， 7.09 (2H， t， J = 7.2 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.69 (2H， d， J = 7.2 Hz), 7.01 (1H， d, J = 8.8 Hz), 6.69 (2H， d, J = 7.2 Hz), 3.92-3.83 (2H， m), 2.00 (3H, s). H-NMR (400MHz, CDCI 3 ): δ 8.27 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.85-7.82 (2H, m), 7.69 (1H, d , J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, s), 7.37 (1H, s), 7.20-7.15 (2H, m), 7.09 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.69 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.69 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.92-3.83 (2H, m), 2.00 (3H, s).
ESI(ES+) (m/z): 559 ([M+H]+)， ES I (ES-) (m/z) : 557 ([ -H]+). 赚例 81 ) ESI (ES +) (m / z): 559 ([M + H] + ), ESI (ES-) (m / z): 557 ([-H] + ). 赚 Example 81)
[(2—べンジルー 4—才キソ一 3- {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1ーヒドロキシー1一 (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 3， 4ージヒドロ— 6—キナゾリニル） チォ] 酢酸 ェチル （例示化^ I番号： 2-852)  [(2-benziru 4-bran-l-so-l 3- {4-[2,2,2-l-br-l-l-l-l-hydroxy-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l- (ethyl) -l-l-methyl] ethyl] phenyl] l-3,4-dihydro-6- Quinazolinyl) thio] ethyl acetate (exemplification ^ I number: 2-852)
実施例 59 (1 ) で得られた 2-ベンジルー 6—ョード -3— {4— [2， 2， 2—トリフル才 ロー 1 —ヒドロキシー 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノ ン （553mg， 0. 9 1 5mmo I ), 卜リエチルァミン （0.. 26 mし 1. 9mmo 、 卜 リス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （0) (47mg， 0. 05 1 mmo 1)、 及び、 1， —ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン （53mg， 0. O 96mmo l ) の N， N—ジ メチルホルムアミド溶液 (1 Om I ) を、 窒素雰囲気下、 室温にて 1 5分間攪拌した。 反応液にメ ルカプ卜酢酸ェチル （1 2 Omg, 0. 9 9 9 mmo l ) の N， N—ジメチルホルムアミド溶液 (2m l ) を加え、 窒素雰囲気下、 70°Cにて 3時間攪拌した。 反応液を濃縮して得られた残査を 酢酸ェチルで希釈し、 水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減 圧下にて、 溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： n -へ キサン 酢酸ェチル = 1 /1 ) にて精製し、 淡褐色固体の標記化合物 (479mg, 収率 88%) を得た。 ジェチルエーテルから再結晶して、 無色プリズ厶晶を得た。  Example 59 2-Benzyl-6-iodo-3— {4 -— [2,2,2-trifl-l-rh-l-l-Hydroxy-l- (l-l-l-l-l-methyl) ethyl] phenyl] obtained in Example (1)} — 4 (3H) —Quinazolinone (553 mg, 0.915 mmo I), triethylamine (0..26 m to 1.9 mmo), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (47 mg, 0.05) 1 mmo 1) and a solution of 1, —bis (diphenylphosphino) phenoctene (53 mg, 0.096 mmol) in N, N-dimethylformamide (1 Om I) at room temperature under nitrogen atmosphere A solution of methyl ethyl acetate (12 Omg, 0.999 mmol) in N, N-dimethylformamide (2 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 70 ° C under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred for 3 hours at C. The residue obtained by concentrating the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sulfuric acid. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue obtained was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane ethyl acetate = 1/1) to give a pale brown solid. The title compound (479 mg, yield 88%) was obtained, and recrystallized from getyl ether to give colorless prism crystals.
mp 159-160 °C. mp 159-160 ° C.
IR (KBr): x 3286， 1744, 1679， 1582, 1475, 1269， 1177, 935 cm一'. 'Η-刚 R (400MHz, D S0-d6)： δ 8.88, (1H， s)， 7.96 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 7.69-7.65 (3H， m), 7.29 (2H, d， J = 8.6 Hz), 7.16-7.06 (3H, m), 6.72 (2H， d, J = 8.2 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.98 (2H, s)， 3.82 (2H， s)， 1.15 (3H, t， J = 7.0 Hz). IR (KBr): x 3286, 1744, 1679, 1582, 1475, 1269, 1177, 935 cm. 'Η- 刚 R (400MHz, D S0-d 6 ): δ 8.88, (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 7.69-7.65 (3H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.16-7.06 (3H, m), 6.72 (2H, d, J = 8.2 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.98 (2H, s), 3.82 (2H, s), 1.15 (3H, t, J = 7.0 Hz).
FABMS (m/z)： 597 (〔M+H]+). 灘例 82) FABMS (m / z): 597 ([M + H] + ). Nada example 82)
[(2—ベンジル _4—才キソ一3— {4一 [2, 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー 1 — (卜リフル才ロメチル） ェチノレ] フエ二ル} —3, 4—ジヒドロー 6—キナゾリニル） チ才]酢酸 (例示化^!番号： 2-848)  [(2-Benzyl _4—sulfon-1--3- (4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1— (triflusylmethyl) ethynole] phenyl) —3,4-dihydro-6-quinazolinyl)才] acetic acid (exemplification ^! No .: 2-848)
¾¾例1 5 (2) と同様にして、 例 8 1で得られた [(2—ベンジル一 4一才キソ一 3— {4 - [2， 2， 2—卜リフル才ロ _ 1—ヒドロキシ一 1 一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二 ル} 一 3， 4ージヒドロー 6—キナゾリニル） チォ] 酢酸ェチル （36 Omg， 0. 603mmo I ) から、 1 N—水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (2. Om I , 2. Ommo I ) を用いた加水分解によ り、 橙色固体を得た。 酢酸ェチルー π-へキサンから再結晶して、 淡橙色粉末の標記化合物 (270 mg, 収率 79%) を得た。  1 In the same manner as in Example 15 (2), [(2-benzyl-41-year-old oxo-one 3 -— {4-[2,2,2-tritrifur-l-l-hydroxy] obtained in Example 81] 1 1 1 (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl] 1,3,4-dihydro-6-quinazolinyl) thio] ethyl acetate (36 Omg, 0.603 mmo I) from 1 N aqueous sodium hydroxide solution (2 Om I, 2. Ommo I) gave an orange solid by hydrolysis. The crystal was recrystallized from ethyl acetate-π-hexane to give the title compound (270 mg, yield 79%) as a pale-orange powder.
mp 248-250 °C. mp 248-250 ° C.
IR (KBr)： vmx 3199， 1736， 1680, 1580， 1266， 1212， 1174， 932 cm"'.IR (KBr): v mx 3199, 1736, 1680, 1580, 1266, 1212, 1174, 932 cm "'.
—隱 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 12.79 (1H, brs), 8.88, (1H, s)， 7.95 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.82 (1H， dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.68-7.64 (3H， m), 7.28 (2H， d， J = 8.6 Hz), 7.16-7.06 (3H， m), 6.72 (2H， d， J = 8.2 Hz), 3.91 (2H, s)， 3.83 (2H, s). - hide R (400MHz, DMS0-d 6 ): δ 12.79 (1H, brs), 8.88, (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.68-7.64 (3H, m), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.16-7.06 (3H, m), 6.72 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.91 (2H, s), 3.83 (2H, s).
FABMS (m/z): 569 ([ +H]+). 例 83) FABMS (m / z): 569 ([+ H] + ). Example 83)
2—べンジルー 6—ェチニル一 3— {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1ーヒドロキシー 1 — (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 7— 2)  2-benziru 6-ethynyl-3- (4- [2,2,2-trifluro-1--1-hydroxy-1 — (trifluromethyl) ethyl] phenyl) —4 (3 H) —quinazolinone (exemplified compound No .: 7— 2)
(1 ) 実施例 1 (3) と同様にして、 5—ブロモアントラニル酸 （237 mg， 1. 1 mmo l)、 フエニル酢酸 （1 5 Omg， 1. 1 mm o l )、 卜リフエニルホスファイト （0· 29mし 1. 1 mmo 1 )、 及び、 2— （4—ァミノフエ二ル） 一 Ί， 1 , 3， 3， 3—へキサフルオロー 2— プロパノール （259mg， 1. Ommo I ) から、 無色固体の 2—ベンジル— 6—ブロモ— 3— (1) In the same manner as in Example 1 (3), 5-bromoanthranilic acid (237 mg, 1.1 mmol), phenylacetic acid (15 Omg, 1.1 mmol), triphenyl phosphite ( 0 · 29m 1. 1.1 mmo 1) and 2- (4-aminophenyl) mono-, 1, 3, 3, 3-hexafluoro-2-propanol (259 mg, 1. Ommo I), a colorless solid 2-benzyl-6-bromo-3
{4一 [2， 2， 2—トリフルオロー Ίーヒドロキシー 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （41 2mg， 収率 74%) を得た。 酢酸工チル—n-へキサン から再結晶して、 無色プリズ厶晶を得た。 {4- [2,2,2-Trifluoro-1-hydroxy-1- (trimethyl) methyl] hue Nil} -4 (3H) -quinazolinone (412 mg, yield 74%) was obtained. Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave colorless prism crystals.
mp 175-176 °C. mp 175-176 ° C.
IR (KBr)： vm 3317, 1668, 1591, 1469, 1270, 1216， 1108, 934 cm . IR (KBr): v m 3317 , 1668, 1591, 1469, 1270, 1216, 1108, 934 cm.
ihHIMR (400MHz, CDC13): δ 8.39 (1H， d， J = 2.8 Hz), 7.91 (1H， dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.71 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.19-7.08 (3H, m), 6.98 (2H， d, J = 8.8 Hz), 6.70 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.95 (1H, s)， 3.90 (2H， s). ihHIMR (400MHz, CDC1 3): δ 8.39 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.68 (1H , d, J = 8.8 Hz), 7.19-7.08 (3H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.70 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.95 (1H, s), 3.90 (2H, s).
FABMS (m/z)： 557 ([M+H]+). FABMS (m / z): 557 ([M + H] + ).
FABHR S (m/z)： calcd. for C24H,6 79BrF6N202 (讓] +): 557.0293. found: 557.0293. FABHR S (m / z): . Calcd for C 24 H, 6 79 BrF 6 N 2 0 2 ( Yuzuru] +):. 557.0293 found: 557.0293.
Anal, calcd. for C24H15BrF6N202 ： C， 51.73; H, 2.71; N, 5.03. found: C， 51.77; H, 2.69; N， . Anal, calcd for C 24 H 15 BrF 6 N 2 0 2:. C, 51.73; H, 2.71; N, 5.03 found: C, 51.77; H, 2.69; N,
5.01. 5.01.
(2) 実施例 83 (1 ) で得られた 2—ベンジル— 6—プロモー 3— {4- [2， 2， 2—卜リフ ルオロー 1ーヒドロキシー 1一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) —キナゾ リノン （200mg， 0. 36mmo I )、 ジクロ口ビストリフエニルホスフィンパラジウム （II) (2) Example 83 2-benzyl-6-promo 3- (4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trimethyl) methyl) phenyl] obtained in (1) } -4 (3 H) —quinazolinone (200 mg, 0.36 mmo I), bis-triphenylphosphine palladium dichloride (II)
(25mg, 0. 036mmo l)、 及び、 よう化銅 (I) (7mg, 0. 036mmo l) の混合物 に、 窒素雰囲気下、 卜リメチルシリルアセチレン （0. 25mし 1. 8mmo I )、 及び、 卜リエ チルァミン （3m l ) を加え、 60°Cで 6時間撹拌した。 反応液を飽和塩ィヒアンモニゥ厶水溶液に 注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減 圧下にて濃縮した。 得られた粗成生物をメタノール（3m l) に溶解し、 炭酸カリウム （32mg， 0. 23mmo I ) を加え、 室温にて Ί時間撹拌した。 溶媒を留去した後、 水で希釈し酢酸ェチル で抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下にて濃縮した。 得られた粗成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： n-へキサン/酢酸ェチル = 3/1 ) にて ί青製し、 淡褐色針状結晶の標記化^) (56mg, 収率 3 Ί %) を得た。 (25 mg, 0.036 mmol) and a mixture of copper (I) iodide (7 mg, 0.036 mmol) in a nitrogen atmosphere under a nitrogen atmosphere, trimethylsilylacetylene (0.25 mm to 1.8 mmol), and Then, triethylamine (3 ml) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 6 hours. The reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of ammonium salt and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was dissolved in methanol (3 ml), potassium carbonate (32 mg, 0.23 mmol I) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After the solvent was distilled off, the residue was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 3/1) to produce a pale brown needle-like crystal ^) (56 mg, yield 3 Ί%).
HPLC retention time: 3.93 min [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4· 6mmlDx250醒ぃ， 40 °C ; acetonitri le/water= 90/10 (v/v) , Iml/min]. HPLC retention time: 3.93 min [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6mm Dx250 awake, 40 ° C; acetonitrile / water = 90/10 (v / v), Iml / min].
'H-画 R (500MHz, CDCI3): δ 8.38 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.76 (1H， d, J = 7.5 Hz), 7.67 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.15 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.08 (2H, t, J = 8.0 Hz), 6.93 (2H， d， J = 8.0 Hz), 6.68 (2H, d， J = 8.0 Hz), 5.36 (1H， br), 3.90 (2H, s)， 3.21 (1H， s). 'H-picture R (500MHz, CDCI 3 ): δ 8.38 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.5 Hz) , 7.67 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.15 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.08 (2H, t, J = 8.0 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.68 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.36 (1H, br), 3.90 (2H, s), 3.21 (1H, s).
FABMS (m/z)： 503 ([Μ+ Γ). 赚例 84) 2—ベンジル一 6— [(4—メ卜キシフエニル） ェチニル]一 3— {4— [2， 2， 2—卜リフゾレ才 口一 1—ヒドロキシ一"！一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 4 (3H)一キナゾリノ ン （例示化合物番号： 4-21 8) FABMS (m / z): 503 ([Μ + Γ). 赚 Example 84) 2-benzyl-1-6-((4-methoxyphenyl) ethynyl) -1-3- (4- [2,2,2-triflzole-s-l-l-l-l-hydroxy-l "!-L- (l-methyl-l-methyl) -ethyl] 1-4 (3H) -quinazolinonone (Exemplary compound number: 4-21 8)
実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジル— 6—ョ一ドー 3— {4一 [2， 2， 2—トリフル才 ロー 1—ヒドロキシー 1一（トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 4 (3H) —キナゾリノ ン （200mg, 0. 33mmo l)、 ジクロロビス卜リフエニルホスフィンパラジウム （ Π ) (2 3mg, 0. 033mmo I )、 及び、 ようィ匕銅 （I) (6. 3mg， 0. 033mmo l ) の混合物 に、 窒素雰囲気下、 4ーメ卜キシェチニルベンゼン （0. 052m l， 0. 40mmo 1)、 及び、 卜リエチルァミン （5m l ) を加え、 反応液を 50°Cで 4時間撹拌した。 反応液を飽和塩化アンモ ニゥ厶水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸ナ卜 リゥ厶で乾燥した。 減圧下にて濃縮して得られた粗成生物をシリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィ一 (溶出溶媒： π-へキサン/酢酸ェチル =3/1 ) にて精製し、 淡黄色固体の標記化合物 (1 72m g， 収率 85%) を得た。  Example 59 2-benzyl-6-hydroxy-3- obtained in (1) 3- {4- [2,2,2-trifl-l-l-hydroxy-l-l- (l-l-l-methyl) ethyl] phenyl] I 4 (3H)-quinazolinone (200 mg, 0.33 mmol), dichlorobistriphenylphosphine palladium (Π) (23 mg, 0.033 mmo I), and iodido copper (I) (6.3 mg, To a mixture of 0.033 mmol), under a nitrogen atmosphere, 4-methoxetynylbenzene (0.052 ml, 0.40 mmol 1) and triethylamine (5 ml) were added, and the reaction solution was heated to 50 ° C. The mixture was stirred at C for 4 hours. The reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of ammonium chloride and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and a saturated saline solution, and dried over sodium sulfate. The crude product obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: π-hexane / ethyl acetate = 3/1) to give the title compound as a pale yellow solid ( 172 mg, 85% yield).
HPLC retention time: 5.51 min [Inertsi 1 ODS-3 (GL Science), 4.6譲 IDx250麵 L; 40 °C； acetonitri le/water= 90/10 (v/v) , Iml/min].  HPLC retention time: 5.51 min [Inertsi 1 ODS-3 (GL Science), 4.6 IDx 250 L; 40 ° C; acetonitrile / water = 90/10 (v / v), Iml / min].
Ή-NMR (400MHz, CDCI3): <5 8.38 (1H， d， J = 2.0 Hz), 7.91 (1H, dd， J = 8.8, 2.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.51 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.13 (1H, t， J = 7.2 Hz), 7.09 (2H， t， J = 7.2 Hz), 6.94 (2H， d; J = 8.8 Hz), 6.88 (ZH, d, J = 8.8 Hz), 6.69 (2H， d， J = 7.6 Hz), 3.90 (2H, s)， 3.82 (3H， s). Ή-NMR (400 MHz, CDCI 3 ): <5 8.38 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.09 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.94 ( 2H, d; J = 8.8 Hz), 6.88 (ZH, d, J = 8.8 Hz), 6.69 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.90 (2H, s), 3.82 (3H, s).
FABMS (m/z)： 609 ([M+H] +). 纖例 85) FABMS (m / z): 609 ([M + H] +).
2—べンジゾレー 6— (2—ピリジル工チニル）一 3— {4- [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒ ドロキシ一 1一（トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 4 (3H) ーキナゾリノン （例示化 番号： 4-296)  2-benzizole 6- (2-pyridyltinyl) -1-3- (4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (ethyl trimethyl) ethyl] phenyl} -1 4 (3H ) -Quinazolinone (Example number: 4-296)
実施例 84と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジル一 6—ョードー 3— {4—  In the same manner as in Example 84, 2-benzyl-1 6-odo-3- (4-) obtained in Example 59 (1) was obtained.
[2, 2， 2—トリフル才ロ一 1ーヒドロキシ一1一（トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3H) —キナゾリノン （200mg， 0. 33mmo 1)、 ジクロロビス卜リフエニルホスフ インパラジウム （II) (23mg, 0. 033 mm o l)、 よう化銅 (I) (6. 3mg, 0. 033 mmo 1)、 及び、 2—ェチニルビリジン （0. 067m l , 0. 66mmo I ) から、 無色固体の 標記化合物 (93mg, 収率 49%) を得た。  [2,2,2-trifl-l-l-hydroxy-l-l-l-l-l-l-l-l-l-methyl] phenyl] -4 (3H) -quinazolinone (200 mg, 0.33 mmo 1), dichlorobistriphenylphosphine palladium (II ) (23 mg, 0.033 mmol), copper (I) iodide (6.3 mg, 0.033 mmo 1), and 2-ethynylviridine (0.067 ml, 0.66 mmol I) to give a colorless solid. The title compound (93 mg, yield 49%) was obtained.
HPLC retention time: 10.37 min [Inertsil 0DS-3 (GL Science), 4.6fnml'Dx250mmL; 40 °C； acetoni tri le/water= 90/10 (v/v) , Iml/min]. HPLC retention time: 10.37 min [Inertsil 0DS-3 (GL Science), 4.6fnml'Dx250mmL; 40 ° C; acetoni tri le / water = 90/10 (v / v), Iml / min].
Ή-NMR (400MHz, CDCI3): δ 8.60 (1H， d， J = 4.0 Hz), 8.52 (1H， d, J = 2.0 Hz), 8.00 (1H， dd， J = 8.8, 2.0 Hz), 7.83 (1H, d， J = 8.1 Hz), 7.78-7.72 (3H， m), 7.60 (1H， d， J = 8.1 Hz), 7.33-7.28 (1H， m), 7.11 (1H， t, J = 8.0 Hz), 7.05 (2H, t， J = 8.0 Hz), 6.90 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.65 (2H, d， J = 8.0 Hz), 3.74 (2H, s). Ή-NMR (400 MHz, CDCI 3 ): δ 8.60 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.78-7.72 (3H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.33-7.28 (1H, m), 7.11 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.05 (2H, t, J = 8.0 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.65 (2H, d, J = 8.0 Hz), 3.74 (2H, s).
FABMS (ra/z)： 580 ([+H]+). FABMS (ra / z): 580 ([+ H] + ).
(雄例 86) (Male example 86)
2—ベンジル— 6— (5—ヒドロキシ一 Ί一ペンチン一 Ί—ィル） 一3— {4— [2， 2, 2—卜 <リフル才ロ一 1—ヒドロキシ一 1— (トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 Η) ーキ ナゾリノン （例示化合物番号： 4-40)  2-benzyl-6- (5-hydroxy-1-pentin-1-yl) 1-3- {4— [2,2,2—trifluryl-1--1-hydroxy-1— (trifluoromethyl ) Ethyl] phenyl} —4 (3Η) -quinazolinone (Exemplary compound number: 4-40)
錢例 84と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジル— 6—ョード—3— {4—  In the same manner as in Zeni example 84, 2-benzyl-6-odo-3— {4— obtained in Example 59 (1).
[2， 2， 2—トリフル才ロ一 Ί—ヒドロキシ— 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 Η) —キナゾリノン （25 Omg， 0. 41 mmo I )、 ジクロロビストリフエニルホスフ インパラジウム （II) (29mg， 0. 041 mmo I )、 ようィヒ銅 （I) (7. 9mg, 0. 041 mmo I )、 及び、 4—ペンチン一"！一オール （0. 077mし 0. 82 mm o I ) から、 無色固 体の標記化^ #1 (20 Omg, 収率 93%) を得た。  [2,2,2-trifluro-l-hydroxy-l- (triflurro-l-methyl) ethyl] phenyl] 1-4 (3 Η) -quinazolinone (25 Omg, 0.41 mmo I), dichlorobis Trifenylphosphine palladium (II) (29 mg, 0.041 mmo I), copper (I) (7.9 mg, 0.041 mmo I), and 4-pentyne! The colorless solid was obtained as the title ^ # 1 (20 Omg, yield 93%) from 0.78 mmO I).
HPLC retention time: 3.47 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250誦 L; 40 °C； acetoni tri le/water= 90/10 (v/v) , Iml/min].  HPLC retention time: 3.47 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250 recitation L; 40 ° C; acetoni trile / water = 90/10 (v / v), Iml / min].
'H -剛 R (500MHz, CDCI3): <5 8.23 (1H， s)， 7.77 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.67 (2H, d， J = 8.5 Hz), 7,13 (1H, t， J = 8.0 Hz), 7.07 (2H， t, J = 8.0 Hz), 6.91 (2H, d， J = 8.5 Hz), 6.66 (2H, d， J = 7.5 Hz), 3.83 (2H, s)， 3.79 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.55 (2H, t, J = 6.5 Hz), 1.86 (2H, m). 'H-rigid R (500MHz, CDCI 3 ): <5 8.23 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.67 (2H, d , J = 8.5 Hz), 7,13 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.07 (2H, t, J = 8.0 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.66 (2H, d , J = 7.5 Hz), 3.83 (2H, s), 3.79 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.55 (2H, t, J = 6.5 Hz), 1.86 (2H, m).
FABMS (m/z)： 561 (则 +). 纖例 87) FABMS (m / z): 561 (则 +). Fiber 87)
2—ベンジル— 6— (3， 3—ジメチルー 1—ブチン一 1一ィル） —3— {4— [2, 2， 2—卜 リフル才ロ— 1—ヒドロキシ— 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキ ナゾリノン （例示化合物番号 : 4-1 4)  2-benzyl-6- (3,3-dimethyl-1-butyn-1-yl) —3— {4— [2,2,2—triflu-l- 1-hydroxy-l-l (trifl-l-methyl) Ethyl] —4 (3 H) -quinazolinone (Exemplary Compound No .: 4-1 4)
実施例 84と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジル一 6—ョ一ドー 3— {4- In the same manner as in Example 84, 2-benzyl-16-hydroxy-3- (4-) obtained in Example 59 (1) was obtained.
[2， 2， 2—卜リフル才ロ一 1ーヒドロキシー 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}[2,2,2-triflic acid 1-hydroxy-1- (triflic acid methyl) ethyl] phenyl]
—4 (3 H) —キナゾリノン （25 Omg， 0. 41 mmo I ), ジクロロビストリフエニルホスフ インパラジウム （II) (29mg， 0. 041 mmo I )、 よう化銅 (I) (7. 9mg, 0. 04 Ί mmo l )、 及び、 3， 3—ジメチルー 1—プチン （0. 1 6m l， 2 · 1 mm o I ) から、 無色固体 の標記ィヒ合物 (1 67mg, 収率 72%) を得た。 —4 (3 H) —Quinazolinone (25 Omg, 0.41 mmo I), dichlorobistriphenylphosphine Impalladium (II) (29 mg, 0.041 mmo I), Copper (I) iodide (7.9 mg, 0.04 mmol), and 3,3-Dimethyl-1-putin (0.16 ml) , 2.1 mmo I) to give the title compound (1 67 mg, yield 72%) as a colorless solid.
HPLC retention time: 6.45 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6匪 IDx250酬 L; 40 °C； acetoni tri le/water= 90/10 (v/v) , 1ml/min].  HPLC retention time: 6.45 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6 Marauder IDx 250 exchange L; 40 ° C; acetoni trile / water = 90/10 (v / v), 1 ml / min].
'H—園 R (500MHz, CDCI3): <5 8.23 (1H, d， J = 2.0 Hz), 7.80 (1H， dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.71 (3H, m), 7.16 (1H， t， J = 7.5 Hz), 7.09 (1H， t， J = 7.5 Hz), 6.94 (2H， d， J = 8.5 Hz),'H-Garden R (500MHz, CDCI 3 ): <5 8.23 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.71 (3H, m), 7.16 (1H , T, J = 7.5 Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.5 Hz),
6.70 (2H, d， J = 8.5 Hz), 3.91 (2H， s)， 1.34 (9H， s). 6.70 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.91 (2H, s), 1.34 (9H, s).
FABMS (m/z)： 559 ([■]+)■ FABMS (m / z): 559 ([■] +) ■
(難例 88) (Difficulty 88)
2—ベンジル一 6— (3—ヒドロキシ一 1一プロピニル） 一 3— {4— [2， 2， 2—トリフルォ 口一 1—ヒドロキシー 1一 (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) 一キナゾリノ ン （例示化^)番号： 4-1 7)  2-benzyl-1-6- (3-hydroxy-1-propynyl) -1-3- (4- [2,2,2-trifluo-1--1-hydroxy-11- (methyltrimethyl) ethyl] phenyl) -1-4 ( 3 H) Monoquinazolinone (exemplification ^) No .: 4-1 7)
実施例 84と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジル— 6—ョードー 3— {4—  In the same manner as in Example 84, 2-benzyl-6-odo-3- (4-) obtained in Example 59 (1) was obtained.
[2， 2， 2—卜リフル才ロ一 1—ヒドロキシー 1― (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) ーキナゾリノン （250mg， 0. 41 mmo I )、 ジクロロビス卜リフエニルホスフ インパラジウム （II) (29mg， 0. 041 mmo I )、 よう化銅 (I) (7. 9mg, 0. 041 mmo I )、 及び、 プロパルジルアルコール （0. 079mし 1. 2mmo I ) から、 無色固体の 標記化^ #1 (1 98mg， 収率 97%) を得た。  [2,2,2-trifl-l-l-l-hydroxy-l- (trifl-l-l-methyl) ethyl] phenyl] -4 (3H) -quinazolinone (250mg, 0.41mmoI), dichlorobistriflenylphosphine From palladium (II) (29 mg, 0.041 mmo I), copper (I) iodide (7.9 mg, 0.041 mmo I), and propargyl alcohol (0.079 m to 1.2 mmo I), The title compound # 1 was obtained as a colorless solid (1 98 mg, yield 97%).
HPLC retention time: 3.21 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6隱 IDx250删 L; 40 °C； acetoni tri le/water= 90/10 (v/v) , 1ml/minJ.  HPLC retention time: 3.21 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6 Hidden ID x 250 删 L; 40 ° C; acetoni trile / water = 90/10 (v / v), 1ml / min.
'H-隱 (500MHz, CD3OD)： δ 8.20 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.77- 'H-Oki (500MHz, CD3OD): δ 8.20 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.77-
7.71 (3H， m)， 7.18-7.07 (5H, m), 6.72 (2H， d, J = 8.0 Hz), 4.44 (2H， s), 3.95 (2H， s). FABMS (m/z)： 533 ([ ]+). 7.71 (3H, m), 7.18-7.07 (5H, m), 6.72 (2H, d, J = 8.0 Hz), 4.44 (2H, s), 3.95 (2H, s). FABMS (m / z): 533 ([] +).
( 例 89) (Example 89)
2—ベンジル一 6— [3— (メチルァミノ） 一 1—プロピニル ] —3— {4— [2， 2， 2—トリ フルオロー 1ーヒドロキシー 1一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナ ゾリノン （例示化合物番号： 4-92)  2-benzyl-1-6- [3- (methylamino) -1-propynyl] —3- {4 -— [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl} -4 (3H) -quinazolinone (Exemplary Compound No .: 4-92)
実施例 84と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジル— 6—ョ一ドー 3— {4—  In the same manner as in Example 84, 2-benzyl-6-hydroxy-3- (4-) obtained in Example 59 (1) was obtained.
[2, 2， 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキシー 1 一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （250mg， 0. 41 mmo l )、 ジクロロビス卜リフエニルホスフ インパラジウム （II) (29mg， 0. 041 mmo I )、 よう化銅 （I) (7. 9mg， 0. 041 mmo 1 )、 及び、 N—メチルプロパルジルァミン （0. 1 05m l， 1. 2mmo I) から、 淡橙 色固体の標記化^ (196mg, 収率 87%) を得た。 [2,2,2-Trifluoro-1-hydroxy-11- (trimethyl) methyl] phenyl] I 4 (3H)-quinazolinone (250 mg, 0.41 mmol), dichlorobistriphenylphosphine palladium (II) (29 mg, 0.041 mmo I), copper iodide (I) (7.9 mg, 0.041) mmo 1) and N-methylpropargylamine (0.105 ml, 1.2 mmo I) gave the title as a pale orange solid ^ (196 mg, 87% yield).
HPLC retention time: 3.71 min [Inertsi I ODS- 3 (GL Science), 4.6tnmlDx250mmL; 40 °C； acetoni tri le/water/buffer = 90/5/5 (v/v) , Iml/min, [buf f er:2%-acetic acid and 2%- triethylamine in water (v/v)]].  HPLC retention time: 3.71 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6tnmlDx250mmL; 40 ° C; acetoni trile / water / buffer = 90/5/5 (v / v), Iml / min, (buf f er: 2% -acetic acid and 2%-triethylamine in water (v / v)]].
Ή-NMR (500MHz, CDCI3): δ 8.31 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.81 (1H, dd， J = 8.5, 2.0 Hz), 7.76- 7.70 (3H， m), 7.14 (1H, t， J = 7.5 Hz), 7.07 (2H, t， J = 7.5 Hz), 6:91 (2H， d, J = 8.5 Hz), 6.68 (2H， d, J = 8.5 Hz), 3.84 (2H， s)， 3.62 (2H, s)， 2,54 (3H， s). Ή-NMR (500 MHz, CDCI 3 ): δ 8.31 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.76- 7.70 (3H, m), 7.14 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.07 (2H, t, J = 7.5 Hz), 6:91 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.84 (2H, s), 3.62 (2H, s), 2,54 (3H, s).
FAB S (m/z)： 546 ([ +H]+). 赚例 90) FAB S (m / z): 546 ([+ H] + ). 赚 Example 90)
2—ベンジル一 6— (3—メ卜キシ一 1—プロピニル） —3— {4- [2， 2, 2—トリフル才ロ —1ーヒドロキシ一 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン (例示化^)番号： 4-57)  2-Benzyl-1-6- (3-methoxy-1--1-propynyl) —3-— {4- [2,2,2-trifur-l-l-hydroxyl-l-l- (l-methyll-ethyl) ethyl] phenyl] One 4 (3H) — quinazolinone (exemplification ^) number: 4-57)
実施例 84と同様にして、 実施例 59 (1) で得られた 2—べンジルー 6—ョードー 3— {4一  In the same manner as in Example 84, 2-benziru 6-odo-3 obtained in Example 59 (1)
[2， 2， 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキシ— 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （25 Omg, 0. 41 mmo I )、 ジクロロビス卜リフエニルホスフ インパラジウム （II) (29mg, 0. 041 mmo I )、 よう化銅 （I) (7· 9mg, 0. 0 1 mmo 1)、 及び、 メチル—2—プロパルジルエーテル（0. 1 I rrM， 1. 2 mmo I) から、 無 色固体の標記化^) (1 74mg, 収率 77%) を得た。  [2,2,2-Trifluoro-1-hydroxy-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} 1-4 (3H) -quinazolinone (25 Omg, 0.41 mmo I), dichlorobistriphenylphosphine palladium ( II) (29 mg, 0.041 mmo I), copper iodide (I) (7.9 mg, 0.01 mmo 1), and methyl-2-propargyl ether (0.1 I rrM, 1. From 2 mmo I), the title of a colorless solid was obtained ^) (174 mg, yield 77%).
HPLC retention time: 4.05 min [Inertsi I ODS - 3 (GL Science), 4.6讓 IDx250議 L; 40 °C； acetoni tri le/water= 90/10 (v/v) , lm)/minj.  HPLC retention time: 4.05 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6 ID IDx 250 discussion L; 40 ° C; acetoni trile / water = 90/10 (v / v), lm) / min.
Ή-刚 R (500MHz, CDCI3): <5 8.34 (1H， s)， 7.85 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz), 7.76 (1H， d, J = 7.5 Hz), 7.68 (2H, d， J = 8.5 Hz), 7.14 (1H， t， J = 7.5 Hz), 7.08 (2H, t， J = 7.5 Hz), 6.92 (2H， d, J = 9.0 Hz), 6.67 (2H， d, J = 7.0 Hz), 4.37 (2H, s)， 3.87 (2H, s)， 3.48 (3H， s). Ή- 刚 R (500MHz, CDCI 3 ): <5 8.34 (1H, s), 7.85 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.08 (2H, t, J = 7.5 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.67 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.37 (2H, s), 3.87 (2H, s), 3.48 (3H, s).
FABMS (m/z)： 547 ([■]+)· («例 9 υ  FABMS (m / z): 547 ([■] +) · («Example 9 υ
2—ベンジルー 6— (4—ヒドロキシ一 1—ブチン一 Ί一ィル） 一 3— {4— [2， 2, 2—卜リ フル才ロ— 1ーヒドロキシ一 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナ ゾリノン （例示化合物番号 : 4- 1 9) 2-benzyl-6- (4-hydroxy-1-butyne) -1 3- {4— [2,2,2-tri Full-year 1-hydroxy-1- (trimethyl-methyl) ethyl] phenyl} —4 (3H) —quinazolinone (Exemplary compound number: 4-19)
実施例 84と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジル— 6—ョードー 3— {4—  In the same manner as in Example 84, 2-benzyl-6-odo-3- (4-) obtained in Example 59 (1) was obtained.
[2， 2， 2—トリフル才ロ一 1—ヒドロキシ一 1一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （1 g， 1. 7mmo I )、 ジクロロビス卜リフエニルホスフィンパラ ジゥ厶 （II) (1 1 6m g， 0. 1 7mmo I )、 よう化銅 (I) (32mg, 0. 1 7 mm o I )、 及 び、 3—ブチン— 1—オール （0. 25rrM， 3. 3mmo l ) から、 無色固体の標記化合物 （5 0 Omg, 収率 55%) を得た。  [2,2,2-trifl-l-l-l-hydroxyl-l-l-l- (trimethyll-l-methyl) ethyl] phenyl} 1-4 (3H) -quinazolinone (1 g, 1.7 mmoI), dichlorobistrif Enylphosphine palladium (II) (116 mg, 0.17 mmo I), copper (I) iodide (32 mg, 0.17 mmo I), and 3-butyn-1-ol ( The title compound (50 Omg, yield 55%) was obtained as a colorless solid from 0.25rrM (3.3mmol).
HPLC retention time: 3.34 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250匪 L; 40 °C ； acetoni tri le/water= 90/10 (v/v) , Iml/min].  HPLC retention time: 3.34 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250 marshal L; 40 ° C; acetoni trile / water = 90/10 (v / v), Iml / min].
'H-麵 (500MHz, CD30D)： δ 8.19 (1H， d, J = 2.0 Hz), 7.87 (1H， dd, J = 9.0, 2.0 Hz), 7.74 (3H, m), 7.18-7.08 (5H, m)， 6.72 (2H， d， J = 7.0 Hz), 3,95 (2H, s)， 3.75 (2H， t， J = 7.0 Hz), 2.67 (2H， t， J = 7.0 Hz). 'H- noodles (500MHz, CD 3 0D): δ 8.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz), 7.74 (3H, m), 7.18-7.08 ( 5H, m), 6.72 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3,95 (2H, s), 3.75 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.67 (2H, t, J = 7.0 Hz).
FABMS (m/z)： 547 ([M+H]+). 纖例 92) FABMS (m / z): 547 ([M + H] + ).
4— (2—ベンジル一 4一才キソ一 3— {4— [2， 2, 2—トリフルォロ一 1ーヒドロキシ一 1 - (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} —3， 4ージヒドロ一 6—キナゾリニル） 一3—ブ チン- 1 -ィルァセテ一卜 （例示化合物番号： 4-77)  4 -— (2-Benzyl-1 4-year-old oxo-1-3-—4— [2,2,2-Trifluoro-1--1-hydroxy-1- 1- (trifluro-methyl) ethyl] phenyl] —3,4-dihydro-1 6 —Quinazolinyl) 13-butyne-1-ylacetate (Exemplary compound number: 4-77)
^例 9 1で得られた 2—ベンジル— 6— (4—ヒドロキシー Ί—プチニル） 一 3— {4- [2, 2, 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキシー 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 ^ Example 9 2-Benzyl-6- (4-hydroxy-Ί-butynyl) -1-3- (4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11 (trimethyl romethyl) ethyl] obtained in 1] Feunil} —4
(3 H) —キナゾリノン （600mg， 1. 1 mmo I ) の塩化メチレン （1 Om l ) 溶液に、 無水 酢酸 (5m l ), 及び、 ピリジン （5m l ) を加え、 室温にて 4時間撹拌した。 反応液にトルエンAcetic anhydride (5 ml) and pyridine (5 ml) were added to a solution of (3 H) -quinazolinone (600 mg, 1.1 mmo I) in methylene chloride (1 Oml), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. . Toluene in the reaction solution
(1 0m l ) を加えて溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出 溶媒： n-へキサン/酢酸ェチル =3/1 )、 続いて高速液体クロマ卜グラフィー (ジーエルサイェン ス， イナ一卜シル ODS— 3 ；ァセ卜二トリル/水 =7ノ3) で精製して、 標記化合物 (207m g， 収率 32%) を得た。 (10 ml) and the solvent was distilled off. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 3/1), followed by high performance liquid chromatography (GLS). Purification with Jens, Inertsil ODS-3; acetate nitrile / water = 7-3) gave the title compound (207 mg, yield 32%).
HPLC retention time: 3.91 min [lnertsil 0DS-3 (GL Science), 4.6讓 IDx250隱 L; 40 °C ； acetoni tri le/water= 90/10 (v/v) , Iml/tnin]. HPLC retention time: 3.91 min [lnertsil 0DS-3 (GL Science), 4.6 Class IDx250 Hidden L; 40 ° C; acetoni trile / water = 90/10 (v / v), Iml / tnin].
H -刚 R (400MHz, CDC 13): δ 8.28 (1H, d， J = 2.0 Hz), 7.80 (1H， dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.72H - Takeshi R (400MHz, CDC 1 3) : δ 8.28 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.72
(1H, d， J = 8.0 Hz), 7.69 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.16 (1H， t， J = 7.2 Hz), 7.09 (2H， t， J =(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.09 (2H, t, J =
7.2 Hz), 6.97 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.70 (2H， d， J = 7.2 Hz), 4.29 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.90 (2H， s)， 2.80 (2H， t， J = 6.4 Hz), 2.11 (3H, s). 7.2 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.70 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.29 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.90 (2H, s), 2.80 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.11 (3H, s).
FABMS (m/z)： 589 ([咖+). 雜例 93) FABMS (m / z): 589 ([咖+ ). Community 93)
2—ベンジル一 6— （3—ヒドロキシ一1ープチン一 1—ィル） 一3— {4— [2， 2， 2—トリ フルオロー 1ーヒドロキシ一 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナ ゾリノン （例示化合物番号： 4-39)  2-Benzyl-1-6- (3-hydroxy-1-butyn-1-yl) 1-3- {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trimethyl) methyl] phenyl] One 4 (3H) -quinazolinone (Exemplary Compound No .: 4-39)
2—べンジルー 6—ョードー 3— {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1—ヒドロキシ— 1 — 2—Benziru 6—Edho 3— {4— [2,2,2—Trifluro 1-hydroxy-1—
(トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （500mg， 0. 83 mmo l )、 ジクロロビス卜リフエニルホスフィンパラジウム （II) (58mg， 0. 083mmo(Trifluromethyl) ethyl] —4 (3 H) —quinazolinone (500 mg, 0.83 mmol), dichlorobistriphenylphosphine palladium (II) (58 mg, 0.083 mmo)
1)、 ようィヒ銅 (I) (1 6mg， 0. 083mmo 1)、 及び、 3—ブチン— 2—オール （0. 1 6 m I， 2. 1 mmo I ) から、 無色固体の瘭記化^) (376mg, 収率 83%) を得た。 1), a colorless solid from copper (I) (16 mg, 0.083 mmo 1) and 3-butyn-2-ol (0.16 mI, 2.1 mmo I) Compound (376 mg, yield 83%) was obtained.
HPLC retention time: 3.38 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6隱 IDx250讓 L; 40 °C ； acetonitri le/water= 90/10 (v/v), Iml/min]. HPLC retention time: 3.38 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6 Hidden IDx 250 Substitute L; 40 ° C; acetonitrile / water = 90/10 (v / v), Iml / min].
'H— NMR (400MHz, CDCI3): δ 8.31 (1H， d, J = 1.6 Hz), 7.82 (1H， dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.74 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H， t， J = 7.6 Hz), 7.10 (2H， t, J = 7.6 Hz), 6.98 (2H， d， J = 8.8 Hz), 6.70 (2H， d, J = 7.6 Hz), 4.80 (1H， m), 3.90 (2H， s)， 1.99 (1H， d， J = 6.0 Hz), 1.59 (3H， d， J = 6.4 Hz). 'H—NMR (400 MHz, CDCI 3 ): δ 8.31 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.10 (2H, t, J = 7.6 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.70 ( 2H, d, J = 7.6 Hz), 4.80 (1H, m), 3.90 (2H, s), 1.99 (1H, d, J = 6.0 Hz), 1.59 (3H, d, J = 6.4 Hz).
FABMS (m/z): 547 ([ +H]+). 纖例 94) FABMS (m / z): 547 ([+ H] + ).
2—ベンジル一 6— (3—ォキソ一1—ブチン一 1ーィル） 一3— {4— [2， 2， 2—トリフル 才ロ— 1ーヒドロキシー 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二レ } 一 4 (3 H) —キナゾリ ノン （例示化^!番号： 7-3)  2-Benzyl-1- (3-oxo-1-butyn-1-yl) 1-3- {4- [2,2,2-triflu-l-l-hydroxy-l- (l-l-l-l-methyl) ethyl] phenyl] One 4 (3 H) — quinazolinone (Example ^! No .: 7-3)
実施例 93で得られた 2—ベンジル— 6— (3—ヒドロキシ— 1—ブチニル） 一 3— {4— [2， 2, 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキシ— 1— (卜リフリレオロメチノレ) ェチル] フエ二ル} -4 2-benzyl-6- (3-hydroxy-1-butynyl) -13- {4— [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1— (trifurylolomethinole) obtained in Example 93ェ etil] Huenir} -4
(3 H) —キナゾリノン （Ί 1 5mg, 0. 2 1 mm o I ) の塩ィ匕メチレン （ 5 m I ) 溶液に、 二 酸化マンガン （1 83mg， 2. 1 m m 0 I ) を加え、 6.5時間撹拌後、 さらに二酸化マンガンTo a solution of (3H) -quinazolinone (Ί15 mg, 0.21 mmoI) in methylene chloride (5 mI), add manganese dioxide (183 mg, 2.1 mm0I) and add After stirring for an hour, add manganese dioxide
(1 83mg， 2. 1 mmo I ) を追加し 1.5時間撹拌した。 反応液をセライ卜濾過し、 得られた 残渣をトルエン （5m l ) で希釈した。 生成した沈殿を濾取して、 無色固体の標記化合物 (85m g、 75%) を得た。 (183 mg, 2.1 mmo I) was added and stirred for 1.5 hours. The reaction solution was filtered through celite, and the obtained residue was diluted with toluene (5 ml). The resulting precipitate was collected by filtration to give the title compound (85 mg, 75%) as a colorless solid.
HPLC retention time: 3.78 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mtnlDx250mmL; 40 °C ； acetonitri le/ ater= 90:10 (v/v) , Iml/min]. HPLC retention time: 3.78 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mtnlDx250mmL; 40 ° C; acetonitri le / ater = 90:10 (v / v), Iml / min].
Ή-NMR (400MHz, CDCI3): <5 8.48 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.94 (1H， dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.17 (1H， t, J = 7.6 Hz), 7.10 (2H， t, J = 7.6 Hz), 6.98 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.70 (2H, d， J = 7.6 Hz), 3.90 (2H, s)， 2.49 (3H, s). FABMS (in/z)： 545 (则+). 纖例 95) Ή-NMR (400 MHz, CDCI 3 ): <5 8.48 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.10 (2H, t, J = 7.6 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.70 ( 2H, d, J = 7.6 Hz), 3.90 (2H, s), 2.49 (3H, s). FABMS (in / z): 545 (则 +).
2—ベンジル一 6— （3—ヒドロキシ一 3—メチル一1—ペンチン一 1一ィル） 一 3— {4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー Ί— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 ( 3 H ) —キナゾリノン （例示ィ匕合物番号： 4-52)  2-benzyl-1- 6- (3-hydroxy-13-methyl-1-pentyne-11-yl) 1-3- {4--1- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy- Ί- (trimethyl romethyl) ethyl ] Fenir} 1-4 (3H)-quinazolinone (exemplary compound number: 4-52)
実施例 84と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジル一 6—ョードー 3— {4一  In the same manner as in Example 84, 2-benzyl-1 6-odo-3- (4-I) obtained in Example 59 (1) was obtained.
[2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ— 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （25 Omg， 0. 4 1 mmo I ), ジクロロビス卜リフエニルホスフ インパラジウム （II) (29mg， 0. 041 mmo I )、 ようィ匕銅 （I) (7. 9mg, 0. 041 mmo I )、 及び、 3—メチル一 1一ペンチン一 3—オール （0. 1 4m l， 1. 2mmo l ) から、 粗製の標記化合物を得た。 得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィー （カラム：ジーエルザ ィエンス， イナ一卜シル ODS— 3 ；溶離液：ァセ卜二トリル/水 =4/1 ) で精製し、 無色固体 の標記ィ匕^ 1 (1 91 mg, 収率 80%) を得た。  [2,2,2-Trifluoro-1-hydroxy-1- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl} 1-4 (3H) -quinazolinone (25 Omg, 0.41 mmo I), dichlorobistritrifluorophenylphosph Impalladium (II) (29 mg, 0.041 mmo I), Iodido copper (I) (7.9 mg, 0.041 mmo I), and 3-methyl-1-pentin-3-ol (0. From 14 ml, 1.2 mmol) the crude title compound was obtained. The obtained crude product was purified by high-performance liquid chromatography (column: GL Ziesens, Inertsyl ODS-3; eluent: acetate nitrile / water = 4/1) to give a colorless solid. ^ 1 (191 mg, yield 80%) was obtained.
HPLC retention time: 3.92 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6醒 IDx250讓 L; 40 °C ； acetoni tri le/water= 90/10 (v/v) , Iml/min].  HPLC retention time: 3.92 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6 Awake IDx250 Substitute L; 40 ° C; acetoni trile / water = 90/10 (v / v), Iml / min].
'H-删 R (400MHz, CDCI3): δ 8.29 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.81 (1H， dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.74 (1H, d， J = 8.4 Hz), 7.68 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.14 (1H， t， J = 7.6 Hz), 7.07 (2H， t， J = 7.6 Hz), 6.93 (2H， d, J = 8.8 Hz), 6.67 (2H， d, J = 7.2 Hz), 3.87 (2H， s)， 1.90—1.75 (2H, tn)， 1.60 (3H，s)， 1.12 (3H， t， J = 7.2 Hz). 'H- 删 R (400MHz, CDCI 3 ): δ 8.29 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 7.68 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.14 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.07 (2H, t, J = 7.6 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.67 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.87 (2H, s), 1.90-1.75 (2H, tn), 1.60 (3H, s), 1.12 (3H, t, J = 7.2 Hz).
FABMS (m/z)： 575 ([M+H]+). FABMS (m / z): 575 ([M + H] + ).
(難例 96) (Difficulty 96)
2—べンジルー 6— (3—ヒドロキシー 3—メチルー 1—ブチン一 Ί一ィル） 一 3— {4- [2, 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 ( 3 H ) —キナゾリノン （例示ィ匕合物番号： 4-49)  2-benzyl-6- (3-hydroxy-3-methyl-1-butyne) -1 3- (4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (methyltrimethyl) ethyl] Fenir} 1-4 (3H)-quinazolinone (exemplary compound number: 4-49)
実施例 84と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジル— 6—ョードー 3— {4- In the same manner as in Example 84, 2-benzyl-6-odo-3- (4-) obtained in Example 59 (1) was obtained.
[2， 2， 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシ— Ί— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン （250mg， 0. 4 1 mmo l)、 ジクロロビス卜リフエニルホスフ インパラジウム （II) (29mg， 0. 041 mmo I )、 ようィヒ銅 （I) (7. 9mg， 0. 04 1 mmo l )、 及び、 3—メチル— Ί一ペンチン一 3—才ール（0. 1 4m l， 1. 2mmo l ) から、 無色固体の標記化合物 (1 92mg, 収率 80%) を得た。 [2,2,2-Trifluoro-1-hydroxy- Ί— (trimethyl) -methyl] phenyl} —4 (3 H) -quinazolinone (250 mg, 0.41 mmo l), dichlorobistriphenylphosphine palladium (II) (29 mg, 0.041 mmo I), yoich copper (I) (7.9 mg, 0. 04 1 mmol) and 3-methyl-pentene-13-hydroxyl (0.14 ml, 1.2 mmol) gave the title compound (192 mg, 80% yield) as a colorless solid. Obtained.
HPLC retention time: 3.56 min [Inertsil ODS-3 (GL Science), 4.6匪 IDx250園 L; 40 °C ； acetonitri le/water= 90/10 (v/v) , lml/min].  HPLC retention time: 3.56 min [Inertsil ODS-3 (GL Science), 4.6 Marauder IDx250 Garden L; 40 ° C; acetonitrile / water = 90/10 (v / v), lml / min].
IR (KBr): max 3330, 1680， 1589, 1487, 1270， 1215, 934, 709 cm . IR (KBr): max 3330, 1680, 1589, 1487, 1270, 1215, 934, 709 cm.
Ή-NMR (400MHz, CDCI3): δ 8.28 (1H， s)， 7.82-7.76 (1H, tn), 7.73 (1H, d， J = 8.0 Hz), 7.68 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.13 (1H, t， J = 7.2 Hz), 7.07 (2H, t， J = 7.2 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.66 (2H， d， J = 8.0 Hz), 3.87 (2H， s)， 1.64 (6H, s). Ή-NMR (400 MHz, CDCI 3 ): δ 8.28 (1H, s), 7.82-7.76 (1H, tn), 7.73 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.13 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.07 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.66 (2H, d, J = 8.0 Hz), 3.87 (2H, s), 1.64 (6H, s).
FABMS (m/z)： 561 ([■]+). FABMS (m / z): 561 ([■] +).
FABHR S (m/z)： calcd. for C29H23F6N203 ([■]+): 561.1613; found: 561.1591. 纖例 97) FABHR S (m / z): calcd. For C 29 H 23 F 6 N 2 0 3 ([■] +): 561.1613; found: 561.1591. Fiber example 97)
2—ベンジル— 6— [3- (ジメチルァミノ） 一1 —プロピニル] ー3— {4一 [2， 2， 2—卜 リフルオロー 1ーヒドロキシー 1— (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキ ナゾリノン （例示化合物番号 : 4- 1 00)  2-benzyl-6- [3- (dimethylamino) 1-1-propynyl] -3- (4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (trimethylaminomethyl) ethyl] phenyl] 1-4 ( 3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 4-100)
実施例 84と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2-ベンジル一6—ョードー 3— {4— [2， 2， 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （250mg， 0. 41 mmo I ), ジクロロビス卜リフエニルホスフ インパラジウム （II) (29mg， 0. 041 mmo I )、 よう化銅 （I) (7. 9mg, 0. 04 1 mmo l)、 及び、 Ί—ジメチルアミノー 2—プロピン （0. 1 1 m l， 1. Ommo l ) から、 淡 黄色固体の標記化合物 (201 mg, 収率 87%) を得た。  In the same manner as in Example 84, 2-benzyl-16-odo-3- (4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trimethyl romethyl) ethyl) 2-benzyl-6-iodo-3- {4- [2,2,2-trifluoro-11] obtained in Example 59 (1) ] Phenyl} 4 (3H) -quinazolinone (250 mg, 0.41 mmo I), dichlorobistriphenylphosphine palladium (II) (29 mg, 0.041 mmo I), copper iodide (I) (7.9 mg) , 0.04 mmol) and Ί-dimethylamino-2-propyne (0.11 ml, 1.0 mmol) to give the title compound (201 mg, 87% yield) as a pale yellow solid. Was.
HPLC retention time: 4.50 min [Inertsil 0DS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40 °C ； acetoni tri le/water/buf fer = 90/5/5 (v/v) , lml/min, [buffer:2¾-acetic acid and 2¾- triethylamine in water (v/v)]].  HPLC retention time: 4.50 min [Inertsil 0DS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40 ° C; acetoni trile / water / buf fer = 90/5/5 (v / v), lml / min, [buffer: 2¾-acetic acid and 2¾- triethylamine in water (v / v)]].
IR (KBr)： vm 3284, 2603, 1691, 1588, 1485, 1358， 1270, 942, 842， 709 cm"'. · IR (KBr): v m 3284 , 2603, 1691, 1588, 1485, 1358, 1270, 942, 842, 709 cm "'·.
'H -画 R (400MHz, CDCI3): δ 8.33 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.83 (1H， dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.77-'H-Image R (400MHz, CDCI 3 ): δ 8.33 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.77-
7.70 (3H， m), 7.16-7.04 (5H, m)， 6.94-6.88 (2H, m), 6.70-6.65 (2H, m), 3.83 (2H, s)， 3.507.70 (3H, m), 7.16-7.04 (5H, m), 6.94-6.88 (2H, m), 6.70-6.65 (2H, m), 3.83 (2H, s), 3.50
(2H， s)， 2.38 (6H,s). (2H, s), 2.38 (6H, s).
FABMS (m/z): 560 ([匪] +).  FABMS (m / z): 560 ([Marauders] +).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C29H24F6N302 (讓 +): 560.1773; found: 560.1760. 纖例 98) FABHRMS (m / z): calcd. For C 29 H 24 F 6 N 3 0 2 (SUB +): 560.1773; found: 560.1760. Fiber example 98)
6— (3—アミノー 3—ェチル一1一ペンチン一 1一イ ύ) —2—ベンジルー 3— {4一 [2, 2, 2—トリフル才ロ— 1ーヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 4 (3 Η ) —キナゾリノン （例示化合物番号： 4-89)  6— (3-Amino-3-ethyl-1-11-pentyne-1-11i) —2-benzyl-3— {4-1- [2,2,2-triflu-l-l-hydroxy-l-l-l-l-methyl] ethyl] Phenyl} — 4 (3 Η) —quinazolinone (Exemplary compound number: 4-89)
実施例 84と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジル一 6—ョード一3— {4一  In the same manner as in Example 84, 2-benzyl-16-ode-13- {4-1-1 obtained in Example 59 (1) was obtained.
[2， 2， 2—卜リフレ才ロー Ίーヒドロキシー 1一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} -4 (3 Η) ーキナゾリノン （25 Omg， 0. 41 mmo I ), ジクロロビス卜リフエニルホスフ インパラジウム （II) (29mg， 0. 041 mmo I )、 よう化銅 (I) (7. 9mg, 0. 041 mmo I )、 及び、 1， 1ージェチルプロパルジルァミン （0. 1 1 mし 0. 83mmo l ) から、 無色固体の標記化合物 (23 Omg, 収率 95%) を得た。  [2,2,2-Trifluoro-l-hydroxy-1- (trimethyl-methyl) ethyl] phenyl] -4 (3) -quinazolinone (25 Omg, 0.41 mmo I), palladium dichlorobistrifenylphosphine (II) (29 mg, 0.041 mmo I), copper (I) iodide (7.9 mg, 0.041 mmo I), and 1,1-getylpropargylamine (0.1 m 0.83 mmol) to give the title compound (23 Omg, yield 95%) as a colorless solid.
HPLC retention time: 4.51 tnin [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6隱 IDx250隱 L; 40 °C ； acetoni tri le/water/buf fer = 90/5/5 (v/v) , Iml/min, [buffer:2¾-acetic acid and 2¾ - tri ethyl amine in water (v/v)]].  HPLC retention time: 4.51 tnin (Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6 OID ID x 250 OIL; 40 ° C; acetoni trile / water / buf fer = 90/5/5 (v / v), Iml / min , [buffer: 2¾-acetic acid and 2¾-triethylamine in water (v / v)]].
IR (KBr)： vm 3354, 3283, 2970， 2936, 1688， 1589， 1486, 1214， 1180， 941, 843, 709 cm"'. ，H—副 R (400MHz, CDCI3)： δ 8.25 (1H， d， J = 2.0 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.77- 7.71 (3H， m)， 7.20-7.06 (5H， m), 6.98-6.93 (2H， m), 6.73-6.68 (2H， m), 3.92 (2H, s)， 1.82-1.69 (2H， m), 1,69—1,57 (2H, m)-， 1.11 (6H, t， J = 7.2 Hz). IR (KBr): v m 3354, 3283, 2970, 2936, 1688, 1589, 1486, 1214, 1180, 941, 843, 709 cm "'., H—Sub R (400 MHz, CDCI 3 ): δ 8.25 (1H , D, J = 2.0 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.77-7.71 (3H, m), 7.20-7.06 (5H, m), 6.98-6.93 (2H, m), 6.73-6.68 (2H, m), 3.92 (2H, s), 1.82-1.69 (2H, m), 1,69—1,57 (2H, m)-, 1.11 (6H, t, J = 7.2 Hz) .
FAB S (m/z)： 588 ([M+H]+). FAB S (m / z): 588 ([M + H] + ).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C31H28F6N302 (讓] +): 588.2086; found: 588.2089. ( 例 99) . FABHRMS (m / z): calcd for C 31 H 28 F 6 N 3 0 2 ( Yuzuru] +):. 588.2086; found : 588.2089 ( Example 99)
2—べンジルー 6— (3—ピリジルェチニル） 一3— {4— [2， 2， 2—卜リフルオロー 1 —ヒ ドロキシ一 1一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （例示ィ匕 番号： 4— 299)  2-benziru 6- (3-pyridylethynyl) 1-3-3 {4- [2,2,2-trifluoro-1- 1-hydroxy (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} 1-4 (3H ) —Quinazolinone (Example: No. 4—299)
実施例 84と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジル一 6—ョード一3— {4- [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ— 1一 (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （25 Omg， 0. 41 mmo I ), ジクロロビス卜リフエニルホスフ ィンパラジウム （II) (29mg， 0. 041 mmo I )、 よう化銅 (I) (7. 9mg, 0. 04 1 mmo 1 )、 及び、 3—ェチニルビリジン （85mg， 0. 83mmo I ) から、 無色固体の標記ィ匕 合物 (1 58mg， 収率 66%) を得た。  In the same manner as in Example 84, 2-benzyl-16-ode-13- {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trifluoromethyl)) obtained in Example 59 (1) was obtained. 4] (Quinazolinone (25 Omg, 0.41 mmo I), dichlorobistriphenylphosphine palladium (II) (29 mg, 0.041 mmo I), copper iodide (I) (7 9 mg, 0.041 mmo 1) and 3-ethynyl pyridine (85 mg, 0.83 mmo I) gave the title compound (158 mg, yield 66%) as a colorless solid.
HPLC retention time: 4.47 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6薩 IDx250腿 L; 40 °C ； acetoni tri le/water= 90/10 (v/v), Iml/tnin]. HPLC retention time: 4.47 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6 Sat IDx250 thigh L; 40 ° C; acetoni tri le / water = 90/10 (v / v), Iml / tnin].
'H -剛 R (400MHz, CDCI3+CD3OD): δ 8.78 (1H, s), 8.55 (1H, d， J = 5.2 Hz), 8.42 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.96 (1H, m)， 7.89 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.82 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.76 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.38-7.33 (1H, m), 7.18 (1H, t， J = 7.2 Hz), 7.12 (1H， t， J = 7.2 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.72 (2H， d, J = 7.6 Hz), 3.95 (2H， s).  'H-R (400MHz, CDCI3 + CD3OD): δ 8.78 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.42 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.96 (1H, m ), 7.89 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38-7.33 (1H, m), 7.18 (1H , t, J = 7.2 Hz), 7.12 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.72 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.95 (2H, s ).
FABMS (m/z)： 580 ([■]+). FABMS (m / z): 580 ([■] +).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C31H20F6N302 ([咖 +) : 580.1459； found: 580.1451. 例 1 00) . FABHRMS (m / z): calcd for C 31 H 20 F 6 N 3 0 2 ([咖+):. 580.1459; found: 580.1451 Example 1 00)
6- [(1—アミノシクロへキシル） ェチニル] —2—ベンジル一 3— {4- [2, 2， 2—トリフ ル才口一 1ーヒドロキシ— 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) 一キナゾ リノン （例示化^番号 : 4- 1 90)  6-[(1-Aminocyclohexyl) ethynyl] -2-benzyl-1- 3- (4- [2,2,2-triphenyl-1-hydroxy-11- (methyl) methyl] phenyl] phenyl } -4 (3 H) monoquinazolinone (exemplification ^ number: 4-190)
実施例 84と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジルー 6—ョードー 3— {4—  In the same manner as in Example 84, 2-benzyl-6-odo-3- (4-) obtained in Example 59 (1) was obtained.
[2， 2, 2—トリフル才ロ— 1—ヒドロキシ— 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （500mg, 0. 83mmo 1)、 ジクロロビス卜リフエニルホスフ インパラジウム （II) (58mg, 0. 083mmo 1)、 よう化銅 (I) (1 6mg， 0. 083m mo 1 )、 及び、 1—ェチニルシクロへキシルァミン （0. 34mし 2. 5mmo l )、 から、 無 色固体の標記化合物 (41 Omg, 収率 83%) を得た。  [2,2,2-trifluro-1-hydroxy-11- (trimethylromethyl) ethyl] phenyl} 1-4 (3H) -quinazolinone (500 mg, 0.83 mmo 1), palladium dichlorobistriphenylphosphine (II) (58 mg, 0.083 mmo 1), copper (I) iodide (16 mg, 0.083 mmol), and 1-ethynylcyclohexylamine (0.34 m / 2.5 mmol) The title compound (41 Omg, yield 83%) was obtained as a color solid.
HPLC retention time: 4.69 min [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6議 1DX250隱 L; 40 °C ； acetoni tri le/water/buffer = 90/5/5 (v/v) , Iml/min, [buf feに 2% - acetic acid and 2¾ - triethylamine in water (v/vjj].  HPLC retention time: 4.69 min [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6 discussion 1DX250 hidden L; 40 ° C; acetoni trile / water / buffer = 90/5/5 (v / v), Iml / min, [2% in buf fe-acetic acid and 2¾-triethylamine in water (v / vjj).
IR (KBr)： vm, 3278, 2934， 2857, 2582, 1689， 1589， 1486， 1179， 941, 709 cm . IR (KBr): v m, 3278, 2934, 2857, 2582, 1689, 1589, 1486, 1179, 941, 709 cm.
'H-NMR (400MHz, CDCI3): δ 8.30 (1H, d， J = 2.0 Hz), 7.82 (1H， dd， J = 8.0, 2.0 Hz), 7.76-'H-NMR (400 MHz, CDCI 3 ): δ 8.30 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.76-
7.70 (3H， m)， 7.17-7.05 (3H, m), 6.96-6.91 (2H， m)， 6.68 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.83 (2H, s), 2.00-1.20 (10H, m). 7.70 (3H, m), 7.17-7.05 (3H, m), 6.96-6.91 (2H, m), 6.68 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.83 (2H, s), 2.00-1.20 (10H, m m).
FABMS (m/z): 600 ([M+H]+). FABMS (m / z): 600 ([M + H] + ).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C32H28F6N302 ([■]+): 600.2086; found: 600.2075. 纖例 1 01 ) FABHRMS (m / z): calcd. For C 32 H 28 F 6 N 3 0 2 ([■] +): 600.2086; found: 600.2075. Fiber example 101)
2—ベンジル一 6— （4—ヒドロキシ一 1ーブチル） 一 3— {4- [2， 2， 2—卜リフソレ才口一 Ί —ヒドロキシ一 1 — (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン (例示化合物番号： 1 -39) 実施例 9 Ίで得られた 2—べンジルー 6— (4—ヒドロキシ一 1一プチニル） — 3— {4— [2， 2， 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシー 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 Η) —キナゾリノン （75mg, 0. 1 4mmo l )、 20 %水酸化パラジウム炭素 （ 25 m g) のエタノール （5m l ) 懸濁液を、 水素雰囲気下、 室温にて 2時間撹拌した。 反応液をセライ 卜濾過し、 濾液を減圧下にて濃縮した。 得られた残渣を塩化メチレン （3m l ) に溶解し、 2， 3 ージクロ口一 5， 6—ジシァノー 1， 4—ベンゾキノン （Ί 0mg， 0. 044mmo l ) を加え て 1 0分間撹拌した。 反応液を、 無水硫酸ナトリウムと少量のシリカゲルの二層より成るカラ厶ク 口マトグラフィ一 (溶出溶媒：塩化メチレン） に付した。 溶媒を留去して得られた残渣を高速液体 クロマ卜グラフィー （カラム：ジ一エルサイエンス， イナ一卜シル ODS— 3 ；溶離液：ァセトニ トリル Z水 = 7/3) で精製して、 無色固体の標記化合物 (41 mg, 54%) を得た。 2-Benzyl-1 6- (4-Hydroxy-1-butyl) -1 3- {4- [2,2,2-Trifsoles 口 口 -Hydroxy-1 1-(Trimethyl romethyl) ethyl] phenyl} One 4 (3H) -Quinazolinone (Exemplary compound number: 1 -39) Example 9 2-benzyl-6- (4-hydroxy-1-1-butynyl) —3-—4- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trimethyl romethyl) ethyl) obtained in Example 2 Phenyl} -4 (33) -quinazolinone (75 mg, 0.14 mmol), 20% palladium hydroxide carbon (25 mg) in ethanol (5 ml) at room temperature under hydrogen atmosphere Stir for 2 hours. The reaction solution was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in methylene chloride (3 ml), and 2,3-dichloro-1,5-dicyanone-1,4-benzoquinone (Ί0 mg, 0.044 mmol) was added thereto, followed by stirring for 10 minutes. The reaction solution was subjected to column chromatography (elution solvent: methylene chloride) consisting of two layers of anhydrous sodium sulfate and a small amount of silica gel. The residue obtained by distilling off the solvent was purified by high performance liquid chromatography (column: Dell Science, Inatsil ODS-3; eluent: acetonitrile Z water = 7/3), and colorless The title compound (41 mg, 54%) was obtained as a solid.
HPLC retention time: 3.41 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6隱 IDx250mmL; 40 °C； acetoni tri le/water= 90/10 (v/v) , Im!/min]. HPLC retention time: 3.41 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6 Hidden IDx250mmL; 40 ° C; acetoni trile / water = 90/10 (v / v), Im! / Min].
'H-謹 R (400MHz, CDC 13): δ 8.07 (1H， d， J = 1.6 Hz), 7.74 (1H, d， J = 8.0 Hz), 7.70-7.63 (3H, m)， 7.13 (1H， t, J = 7.2 Hz), 7.06 (2H, t， J = 7.2 Hz), 6.89 (2H， d， J = 8.8 Hz), 6.67 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.42 (1H， br)， 3.88 (2H， s)， 3.66 (2H, t， J = 6.8 Hz), 2.81 (2H， t, J = 7.2 Hz), 1.83-1.58 (4H， m). 'H-謹R (400MHz, CDC 1 3) : δ 8.07 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.70-7.63 (3H, m), 7.13 (1H , T, J = 7.2 Hz), 7.06 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.67 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.42 (1H, br ), 3.88 (2H, s), 3.66 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.81 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.83-1.58 (4H, m).
FABMS (m/z)： 551 ([M+H]+). FABMS (m / z): 551 ([M + H] + ).
(«例 1 02) («Example 102)
2—ベンジル一 6— （2—ピリジル） 一 3— {4- [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ - 1 - (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) .—キナゾリノン （例示ィ匕合物番 号： 1 -368)  2-Benzyl-1-6- (2-pyridyl) -13- {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-((triflurylmethyl) ethyl] phenyl] -14} (3H). —Quinazolinones (Examples: 1-368)
実施例 59 (1 ) で得られた 2—べンジルー 6—ョ一ド一3— {4- [2, 2， 2—卜リフル才 ロー 1ーヒドロキシー 1 — (トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) 一キナゾリノ ン (25 Omg, 0. 4 1 mmo 1 )、 及び、 テ卜ラキス （卜リフエニルホスフィン） パラジウム (0) (48mg， 0. 041 mmo I ) に、 窒素雰囲気下、 テ卜ラヒドロフラン （3m I ) を加え た。 この反応溶液に （2—ピリジル） ジンクブロミド （0. 5 M—テ卜ラヒドロフラン溶液， 2. 5m l， 1. 2mmo I ) を加え、 室温で 6時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下にて濃縮して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー （溶出溶媒： n-へキサン/酢酸ェチル = 1 / 1 ) にて精製し、 無色固体の標記化^) (203mg, 収率 88%) を得た。  Example 59 2-benziru 6-node-13 obtained in (1) 3- {4- [2,2,2-trifluryl-low 1-hydroxy-1— (trifluoromethyl) ethyl] fueni -4 (3H) monoquinazolinone (25 Omg, 0.41 mmo 1) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (48 mg, 0.041 mmo I) Under atmosphere, tetrahydrofuran (3 ml) was added. (2-Pyridyl) zinc bromide (0.5 M tetrahydrofuran solution, 2.5 ml, 1.2 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline in this order, and dried over sodium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 1/1) to give a title as a colorless solid ^) (203 mg, yield) 88%).
m.p. 152-154 ° C HPLC retention time: 9.81 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6minlDx250國 L; 40 °C； acetonitri le/water/buffer = 70/25/5 (v/v) , lml/min, [buffer:2¾-acetic acid and 2¾ - tri ethyl amine in water (v/v) J]. mp 152-154 ° C HPLC retention time: 9.81 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6minlDx250 country L; 40 ° C; acetonitrile / water / buffer = 70/25/5 (v / v), lml / min, [buffer : 2¾-acetic acid and 2¾-triethylamine in water (v / v) J].
IR (KBr)： v„x 3266, 1687, 1589, 1468, 1440, 1269， 1215, 1109, 936, 784, 709 cm"'. IR (KBr): v „ x 3266, 1687, 1589, 1468, 1440, 1269, 1215, 1109, 936, 784, 709 cm"'.
'H-蘭 R (500MHz, CDCI3): 6 8.78 (1H， d， J = 2.0 Hz), 8.72 (1H， d， J = 5.0 Hz), 8.58 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz), 7.94 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.88 (1H, d， J = 7.5 Hz), 7.86-7.80 (1H, m)， 7.74 (2H， d, J = 9.0 Hz), 7.34-7.29 (1H， m)， 7.17 (1H, t， J = 7.5 Hz), 7.11 (2H， t， J'H-Ran R (500MHz, CDCI 3 ): 6 8.78 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.72 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.58 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz) , 7.94 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.86-7.80 (1H, m), 7.74 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.34-7.29 ( 1H, m), 7.17 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.11 (2H, t, J
= 7.5 Hz), 6.98 (2H， d， J = 8.0 Hz), 6.73 (2H, d， J = 8.0 Hz), 3.95 (2H, s). = 7.5 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.73 (2H, d, J = 8.0 Hz), 3.95 (2H, s).
FABMS (m/z)： 556 ([■]+).  FABMS (m / z): 556 ([■] +).
FABHR S (m/z)： calcd. for C29H20F6N302 ([ +H]+)： 556.1459; found: 556.1462. . FABHR S (m / z) : calcd for C 29 H 20 F 6 N 3 0 2 ([+ H] +): 556.1459; found: 556.1462.
( ι^ 03) (ι ^ 03)
2—べンジルー 6— （2—チェニル） 一 3— {4- [2， 2， 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキシ — Ί一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3H) ーキナゾリノン （例示ィ匕合物番 号： 1一 1 36)  2-benziru 6- (2-Chenyl) 1-3- {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-Ί-1- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl} 1-4 (3H) -quinazolinone (Illustrations: 1 1 1 36)
実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジル一 6—ョ一ドー 3— {4— [2， 2， 2—卜リフル才 口一 1ーヒドロキシ一 1— (トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) —キナゾリノ ン （Ί g， 1. 7mmo I )、 チ才フェン- 2—ホウ酸 （0. 32 g， 2. 5mmo l )、 及び、 テ トラキス （卜リフエニルホスフィン） パラジウム （0) (1 00mg， 0. 087mmo I ) の混合 物に、 窒素雰囲気下、 N, N—ジメチルホルムアミド （1 Om l) を加えた。 2 M—炭酸水素ナト リウ厶水溶液 (2. 5mし 5. Ommo I) を加え、 1 00°Cで 9. 5時間撹拌した。 反応液を 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾 燥した。 減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィー （溶出溶媒： n- へキサン/酢酸ェチル =2/1 ) にて精製し、 無色固体の標記化合物 （661 mg， 収率 71 %) を得た。  Example 59 2-Benzyl-1-hydroxy-3- (4- [2,2,2-trifluryl-1-hydroxy-1- 1- (trifluoromethyl) ethyl] phen] obtained in (1) Nil} -4 (3 H) -quinazolinone (Ίg, 1.7 mmo I), thiocyanphen-2-boric acid (0.32 g, 2.5 mmol), and tetrakis (trifrenyl) Phosphine) N, N-dimethylformamide (1 Oml) was added to a mixture of palladium (0) (100 mg, 0.087 mmol I) under a nitrogen atmosphere. A 2 M aqueous solution of sodium bicarbonate (2.5 m and 5. Ommo I) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C for 9.5 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed sequentially with water and saturated saline, and then dried over sodium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 2/1) to give the title compound as a colorless solid (661 mg, yield Rate 71%).
HPLC retention time: 4.84 min [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6闘 IDx250隱 L; 40 °C； acetoni tri le/water= 90/10 (v/v) , lml/min].  HPLC retention time: 4.84 min [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6 fight IDx250 hidden L; 40 ° C; acetoni trile / water = 90/10 (v / v), lml / min].
IR (KBr)： リ max 3319, 1676， 1589, 1486, 1270， 1215, 1195, 1174， 1108, 969， 934， 826, 708 cm"'. IR (KBr): max 3319, 1676, 1589, 1486, 1270, 1215, 1195, 1174, 1108, 969, 934, 826, 708 cm "'.
Ή-NM (400MHz, CDCI3): δ 8.49 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.82Ή-NM (400MHz, CDCI 3 ): δ 8.49 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.82
(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.36 (1H， d, J =(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.36 (1H, d, J =
5.2 Hz), 7.20-7.06 (4H， m)， 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.70 (2H， d， J = 7.2 Hz), 3.92 (2H, s). 5.2 Hz), 7.20-7.06 (4H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.70 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.92 (2H, s).
FAB S (m/z)： 561 (画 +).  FAB S (m / z): 561 (picture +).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C28H19F 02S (【M+H]+): 561.1072; found: 561.1074. (»例 1 04) . FABHRMS (m / z): calcd for C 28 H 19 F 0 2 S ( [M + H] +):. 561.1072; found: 561.1074 ( » Example 1 04)
2—ベンジルー 6— (2—フリル） 一 3— {4— [2， 2， 2—卜リフル才ロ一 1—ヒドロキシ一 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 1 -1 33)  2-Benzyl 6- (2-furyl) 1 3— {4— [2,2,2—triflic acid 1-hydroxy-11 (trimethyl chloride) ethyl] phenyl} 1 4 (3 H ) -Quinazolinone (Exemplary Compound No .: 1-133)
実施例 1 03と同様にして、 ¾|例59 (1 ) で得られた 2—べンジル一6—ョ一ド一3— {4 ― [2, 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1一 （卜リフルォロメチル） ェチル] フエ二 ル} -4 (3 H) —キナゾリノン （25 Omg, 0. 41 mmo I )、 フラン一 2—ホウ酸 (93m g, 0. 83mmo 1 )、 テ卜ラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (48mg， 0. 0041 mmo I ), 及び、 2 M—炭酸ナトリウム水溶液 （0. 6m l , 1. 2mmo l ) から、 無 色固体の標記化^) (207mg, 収率 92%) を得た。  In the same manner as in Example 103, ¾ | 2-benzyl-1-6-node-13- {4— [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1 1 obtained in Example 59 (1) 1- (Trifluoromethyl) ethyl] phenyl} -4 (3 H) -quinazolinone (25 Omg, 0.41 mmo I), furan-2-boric acid (93 mg, 0.83 mmo 1), tetrax ( Trifenylphosphine) palladium (0) (48 mg, 0.0041 mmo I) and 2 M aqueous sodium carbonate solution (0.6 ml, 1.2 mmol) were converted to a colorless solid by the labeling ^) (207 mg, Yield 92%).
HPLC retention time: 4.41 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6讓 IDx250讓 L; 40 °C ; acetoni tri le/water= 90/10 (v/v) , Iml/min].  HPLC retention time: 4.41 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6 ID IDx 250 L L; 40 ° C; acetoni trile / water = 90/10 (v / v), Iml / min].
1R (KBr)： max 3297， 1676， 1591, 1505, 1356, 1269, 1215， 1108， 1016, 934, 709 cm . 1R (KBr): max 3297, 1676, 1591, 1505, 1356, 1269, 1215, 1108, 1016, 934, 709 cm.
'H -剛 R (500MHz, CDCI3): δ 8.52 (1H, d， J = 2.0 Hz), 8.14 (1H， dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.82'H-rigid R (500MHz, CDCI 3 ): δ 8.52 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.82
(1H， d, J = 8.0 Hz), 7,70 (2H， d， J = 9.0 Hz), 7.54 (1H， s)， 7.16 (1H, t， J = 7.5 Hz),(1H, d, J = 8.0 Hz), 7,70 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.54 (1H, s), 7.16 (1H, t, J = 7.5 Hz),
7.10 (2H， t, J = 7.5 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.82 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.71 (2H, d，7.10 (2H, t, J = 7.5 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.82 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.71 (2H, d,
J = 7.0 Hz), 6.53 (1H， m), 3.92 (2H， s). J = 7.0 Hz), 6.53 (1H, m), 3.92 (2H, s).
FABMS (m/z)： 545 ([■]+).  FABMS (m / z): 545 ([■] +).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C28H,9F 03 (〔M+H]+): 545.1300; found: 545.1301. 纖例 1 05) ' . FABHRMS (m / z): calcd for C 28 H, 9 F 0 3 ( [M + H] +):. 545.1300; found: 545.1301纖例1 05) '
6- (5—ァセチル— 2—チェニル） —2—べンジルー 3— {4- [2， 2， 2—トリフル才ロ— 1 —ヒドロキシー 1 — (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン (例示化 番号： 1—1 79)  6- (5-Acetyl—2—Chenyl) —2-Benzyru 3— {4- [2,2,2—Trifluro-1—Hydroxy-1— (Triflurromethyl) ethyl] phenyl] — 4 (3H) —quinazolinone (exemplification number: 1-179)
実施例 1 03と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジル一 6—ョードー 3— {4 一 [2, 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二 ル} — 4 (3 H) —キナゾリノン （25 Omg， 0. 41 mmo 1 )、 5—ァセチル一 2—チ才フエ ンホウ酸 （1 4 1 mg， 0. 83mmo I )、 テトラキス （卜リフエニルホスフィン） パラジウム (0) (48mg， 0. 004 1 mmo I )、 及び、 2 M—炭酸ナ卜リウ厶水溶液 （0. 6m l , 1. 2mmo I ) から、 淡褐色固体の標記化合物 (207mg, 収率 92%) を得た。 In the same manner as in Example 103, 2-benzyl-1-6-odo-3- (4-1,2- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (11-methyltrimethyl)) obtained in Example 59 (1) Phenyl] — 4 (3 H) — quinazolinone (25 Omg, 0.41 mmo 1), 5-acetyl-12-thiophene boric acid (141 mg, 0.83 mmo I), tetrakis ( Trifenylphosphine) palladium (0) (48 mg, 0.004 1 mmo I) and a 2 M aqueous solution of sodium carbonate (0.6 ml, 1.2 mmo I) from the title compound (207 mg, yield 92 %).
HPLC retention time: 4.19 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6画 IDx250關 L; 40 °C ； acetoni tri le/water= 90/10 (v/v) , Iml/min]. HPLC retention time: 4.19 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6 IDx250 related L; 40 ° C; acetoni trile / water = 90/10 (v / v), Iml / min].
|R (KBr)： レ„ 3297， 1656， 1590， 1440, 1358, 1273， 1195， 934, 708 cm-1. | R (KBr): 3297, 1656, 1590, 1440, 1358, 1273, 1195, 934, 708 cm -1 .
Ή-N (400MHz, CDCI3+CD30D) : δ 8.52 (1H, d， J = 2.4 Hz), 8.10 (1H， dd, J = 8.8, 2.4 Hz),Ή-N (400MHz, CDCI 3 + CD 3 0D): δ 8.52 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz),
7.87 (1H， d, J = 8.8 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (1H， d, J = 4.4 Hz), 7.47 (1H, d，7.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.47 (1H, d,
J = 3.6 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.11 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz),J = 3.6 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.11 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz),
6.71 (2H, d， J = 7.2 Hz), 3.95 (2H, s), 2.59 (3H， s). 6.71 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.95 (2H, s), 2.59 (3H, s).
FABMS (m/z)： 603 ([■]+).  FABMS (m / z): 603 ([■] +).
FABHRMS (m/z): calcd. for C30H2,F 03S (则+)： 603.1177; found: 603.1191. 纖例 1 06) FABHRMS (m / z): calcd. For C 30 H 2 , F 0 3 S (则 +): 603.1177; found: 603.1191.
2—べンジルー 6— (3—チェ-ル） —3— {4— [2, 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ - 1 - (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番 号： 1— Ί 98)  2—Benziru 6— (3-Chel) —3— {4— [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl} 1 4 (3 H ) —Quinazolinone (Exemplary compound number: 1— Ί 98)
実施例 1 03と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジル— 6—ョード— 3— {4 - [2, 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ— Ί一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二 ル} -4 (3 H) ーキナゾリノン （250mg， 0. 41 mm o I )、 チ才フェン一 3—ホウ酸 （ 1 06mg, 0. 83mmo I )、 テ卜ラキス （卜リフエニルホスフィン） パラジウム （0) (48m g, 0. 004 1 mmo l )、 及び、 2 M—炭酸ナトリウム水溶液 （0. 6mし Ί . 2mmo I ) から、 無色固体の標記化 (1 67mg, 収率 72%) を得た。  In the same manner as in Example 103, 2-benzyl-6-ode-3-3- {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-Ί-one (triflu-produced) obtained in Example 59 (1) was obtained. [Methyl] ethyl] phenyl} -4 (3H) -quinazolinone (250mg, 0.41mmoI), thi-3-phen-boric acid (106mg, 0.83mmoI), tetrax (trif) Enylphosphine) Palladium (0) (48 mg, 0.004 1 mmol) and a 2 M aqueous solution of sodium carbonate (0.6 mm し 2 mmol I) were converted to a colorless solid by the title (1 67 mg, yield). 72%).
HPLC retention time: 4.58 min [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6國 IDx250隱 L; 40 °C ； acetoni tri le/water= 90/10 (v/v), Iml/min],  HPLC retention time: 4.58 min [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6 country IDx250 hidden L; 40 ° C; acetoni trile / water = 90/10 (v / v), Iml / min],
1R (KBr)： vmx 3282, 1675， 1590, 1488, 1352, 1270， 1215, 1174， 1108, 969, 934， 709 cm—1. 'H-剛 R (400MHz, CDC 13): δ 8.51 (1H， d， J = 2.0 Hz), 8.10 (1H， dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.84 (1H, d， J = 8.0 Hz), 7.65 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.63 (1H, m), 7.53 (1H， d, J = 5.2 Hz), 7.44 (1H, m), 7.15 (1H， t， J = 7.2 Hz), 7.08 (2H， t, J = 7.2 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.69 (2H, d, J = 7.2 Hz) , 5.29 (1H， br), 3.92 (2H， s). 1R (KBr):. V mx 3282, 1675, 1590, 1488, 1352, 1270, 1215, 1174, 1108, 969, 934, 709 cm- 1 'H- Tsuyoshi R (400MHz, CDC 1 3) : δ 8.51 ( 1H, d, J = 2.0 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.63 ( 1H, m), 7.53 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.44 (1H, m), 7.15 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.08 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.92 ( 2H, d, J = 8.0 Hz), 6.69 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.29 (1H, br), 3.92 (2H, s).
FABMS (m/z)： 561 ([■]+). FABMS (m / z): 561 ([■] +).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C28H19F6N202S ([闘] +): 561.1072; found: 561.1066. . FABHRMS (m / z): calcd for C 28 H 19 F 6 N 2 0 2 S ([ Compete] +): 561.1072; found: 561.1066.
23 Ί 例 1 07) 23 Ί (Example 1 07)
2—ベンジル一 6— （3—ピリジル） 一3— {4— [2， 2, 2—トリフル才ロ一 1 -ヒドロキシ - 1 - (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番 号： 1—426)  2-benzyl-1- 6- (3-pyridyl) 1-3- {4— [2,2,2-trifluro-1--1-hydroxy-1- (trimethylromethyl) ethyl] phenyl] -4} (3 H) —Quinazolinone (Exemplary compound number: 1-426)
実施例 1 03と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジルー 6—ョード一3— {4 一 [2， 2， 2—トリフルオロー Ίーヒドロキシ— 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二 ル}一 4 (3 H) —キナゾリノン （25 Omg， 0. 41 mm o I )、 ピリジン一 3—ホウ酸（ 1 0 2mg, 0. 83mmo I )、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (48mg， 0. 004 1 mmo I )、 及び、 2 M—炭酸ナトリウム水溶液 （0. 6m l , 1. 2mmo l ) から、 無色固体の標記化合物 (91 mg, 収率 40%) を得た。  In the same manner as in Example 103, 2-benzyl-6-ode-13- {4-([2,2,2-trifluoro-dihydroxy] 1- (trifluromethyl) obtained in Example 59 (1)) [Phenyl] -14 (3H) -quinazolinone (25 Omg, 0.41 mmoI), pyridine-13-boric acid (102 mg, 0.83 mmoI), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (48 mg, 0.004 1 mmo I) and a 2 M aqueous solution of sodium carbonate (0.6 ml, 1.2 mmol) gave the title compound (91 mg, yield 40%) as a colorless solid. Obtained.
HPLC retention time: 3.76 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6画 IDx250mmL; 40 °C ； acetonitri 90/10 (v/v), Iml/min].  HPLC retention time: 3.76 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6 stroke IDx250mmL; 40 ° C; acetonitri 90/10 (v / v), Iml / min].
IR (KBr)： レ max 3063， 2760, 1687, 1591, 1474， 1356, 1269, 1214， 1179， 1146, 970, 940, 709 cm"'. IR (KBr): max 3063, 2760, 1687, 1591, 1474, 1356, 1269, 1214, 1179, 1146, 970, 940, 709 cm "'.
Ή-薩 R (400MHz, CDCI3+CD3OD): δ 8.93 (1H， s)， 8.65-8.60 (1H, m), 8.48 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 8.04-8.00 (1H, m)， 7.95 (1H, d， J = 8.0 Hz), 7.75 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.48-7.43 (1H, m)， 7.18 (1H, t， J = 7.2 Hz), 7.11 (2H， t, J = 7.2 Hz), 6.98 (2H， d， J = 8.8 Hz), 6.73 (2H， d, J = 7.2 Hz), 3.97 (2H, s).  Ή-Sat R (400MHz, CDCI3 + CD3OD): δ 8.93 (1H, s), 8.65-8.60 (1H, m), 8.48 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 8.0 , 2.0 Hz), 8.04-8.00 (1H, m), 7.95 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.48-7.43 (1H, m), 7.18 (1H , t, J = 7.2 Hz), 7.11 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.73 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.97 (2H, s ).
FABMS (m/z)： 556 ([■ ). FABMS (m / z): 556 ([■).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C29H20F6N203 (则 +)·· 556.1460; found: 556.1464. 纖例 1 08) . FABHRMS (m / z): calcd for C 29 H 20 F 6 N 2 0 3 ( Provisions +) ·· 556.1460; found:. 556.1464纖例1 08)
6— （3—ァミノフエ二ル）一 2—べンジル一3— {4- [2, 2， 2—トリフル才ロ一 1一ヒド 口キシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン （例示ィ匕合 物番号： 1— 1 02)  6— (3-Aminophenyl) -1-2-benzyl-3— {4- [2,2,2-trifl-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-methyl-ethyl] phenyl] — 4 (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 1-102)
例 Ί 03と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—べンジルー 6—ョード一3— {4 一 [2, 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ— 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二 ル}— 4 (3 H) —キナゾリノン （25 Omg， 0. 4 1 mmo I ), 3—ァミノフエニルホウ酸 In the same manner as in Example Ί03, 2-benziru 6-odo-1-3- (4- [4,2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1— (trifluromethyl-1-methyl) obtained in Example 59 (1) was obtained. ) Ethyl] phenyl} —4 (3H) -quinazolinone (25 Omg, 0.41 mmo I), 3-aminophenylboronic acid
(1 28mg, 0. 83mmo I )、 テトラキス （卜リフエニルホスフィン） パラジゥ厶 （0) (4 8mg, 0. 004 1 mmo I )、 及び、 2 M—炭酸ナトリウム水溶液 （0. 6 m 1 , 1. 2 mmo(128 mg, 0.83 mmo I), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (48 mg, 0.004 1 mmo I), and a 2 M aqueous solution of sodium carbonate (0.6 m 1, 1 . 2 mmo
I ) から、 無色固体の標記化合物 (1 74mg, 収率 74%) を得た。 From I), the title compound (174 mg, yield 74%) was obtained as a colorless solid.
HPLC retention time: 3.68 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6匪 IDx250mmL; 40 °C ； acetoni tri le/water= 90/10 (v/v), 1ml/min]. HPLC retention time: 3.68 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6 Marauder IDx250mmL; 40 ° C; acetoni tri le / water = 90/10 (v / v), 1ml / min].
iH -剛 R (500MHz, CDCI3): δ 8.48 (1H, d， J = 2.0 Hz), 8.07 (1H, dd， J = 9.0, 2.0 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.68 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.28 (IH, d， J = 8.0 Hz), 7.18-7.02 (5H, m), 6.91-6.98 (2H， m), 6.67-6.76 (3H， m)， 3.92 (2H, s). iH-R (500MHz, CDCI 3 ): δ 8.48 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.28 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.18-7.02 (5H, m), 6.91-6.98 (2H, m), 6.67-6.76 (3H, m) , 3.92 (2H, s).
FABMS (m/z)： 570 (则 +). FABMS (m / z): 570 (则+ ).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C30H22F6N203 (则+)： 570.1616; found: 570.1608. 例 1 09) FABHRMS (m / z): calcd. For C 30 H 22 F 6 N 2 0 3 (则+ ): 570.1616; found: 570.1608. Ex. 1 09)
4- (2—べンジル -4一才キソー 3— {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1ーヒドロキシー Ί - (卜リフルォロメチル） ェチル] フエ二ル}一 3， 4—ジヒドロー 6—キナゾリニル） ベンゾニ 卜リル （例示化 番号 : 1 -1 07)  4- (2-benzil-4) -one-year-old 3- (4— [2,2,2-trifluro-1--1-hydroxy-Ί- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} -13,4-dihydro-6— Quinazolinyl) benzonitrile (exemplification number: 1-107)
実施例 1 03と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジル— 6—ョード—3— {4 - [2， 2, 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシ— 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二 ル}— 4 (3 H) —キナゾリノン （25 Omg， 0. 41 mmo l )、 4一シァノフエニルホウ酸 In the same manner as in Example 103, 2-benzyl-6-ode-3- (4- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-hydroxy-1-) obtained in Example 59 (1) was obtained. [Methyl] ethyl] phenyl} —4 (3H) -quinazolinone (25 Omg, 0.41 mmol), 4-cyanophenylboronic acid
(1 22mg, 0. 83mmo I )、 テ卜ラキス （卜リフエニルホスフィン） パラジウム （0) (4 8mg, 0. 0041 mmo l )、 及び、 2 M—炭酸ナトリウム水溶液 （0. 6m l, 1. 2mmo(122 mg, 0.83 mmo I), Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (48 mg, 0.0041 mmol), and a 2 M aqueous solution of sodium carbonate (0.6 ml, 1. 2mmo
I ) から、 無色固体の標記化合物 (97mg, 収率 41 %) を得た。 From I), the title compound was obtained as a colorless solid (97 mg, yield 41%).
HPLC retention time: 4.05 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40 °C； acetoni tri le/water= 90/10 (v/v). , Iml/min].  HPLC retention time: 4.05 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40 ° C; acetoni trile / water = 90/10 (v / v)., Iml / min].
!R (KBr)： リ max 3329, 2228, 1686, 〗590， 1482, 1269, 1215, 1195， 1175， 1108, 969, 934,709 cm-1.! R (KBr): max 3329, 2228, 1686,〗 590, 1482, 1269, 1215, 1195, 1175, 1108, 969, 934,709 cm -1 .
-國 R (400MHz, D S0-d6)： δ 8.92 (IH, s)， 8.37 (IH, d， J = 2.0 Hz), 8.25 (IH, dd， J = 8.8, 2.0 Hz), 7.98 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.94 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.85 (IH, d， J = 8.8 Hz), 7.67 (IH, d， J = 8.8 Hz), 7.30 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.18-7.06 (3H， in), 6.74 (2H， d, J = 7.2 Hz), 3.86 (2H， s). -Country R (400 MHz, D S0-d 6 ): δ 8.92 (IH, s), 8.37 (IH, d, J = 2.0 Hz), 8.25 (IH, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.98 (2H , D, J = 8.8 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.85 (IH, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (IH, d, J = 8.8 Hz), 7.30 (2H, d , J = 8.8 Hz), 7.18-7.06 (3H, in), 6.74 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.86 (2H, s).
ESI(ES+)(m/z): 580 ([M+H]+), ESI(ES-) (m/z): 578 ([M— H]+). ESI (ES +) (m / z): 580 ([M + H] + ), ESI (ES-) (m / z): 578 ([M—H] +).
( 1 1 o) (1 1 o)
5— （2—ベンジルー 4一才キソー 3— {4— [2， 2， 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキシー 1 一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル}一 3， 4ージヒドロ一 6—キナゾリニル） 一 2—フ ラルデヒド （例示化合物番号 : 1 -1 34)  5- (2-benzyl-4 4-year-old xo) 3- {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trifluoromethyl) methyl] phenyl} -1,3,4-dihydro-6-quinazolinyl ) 1-2-Fruraldehyde (Exemplary compound number: 1-134)
実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジル一 6—ョード一3_ {4— [2, 2, 2—トリフル才 ロー 1ーヒドロキシー 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノ ン （1 g， 1. 7mmo I )、 チ才フェン一 2—ホウ酸（0. 32 g， 2. 5mmo l)、 及び、 テ トラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (1 00mg， 0. 087mmo I ) 混合 物に、 窒素雰囲気下、 , N—ジメチルホルムアミド （1 Om l ) を加えた。 2 M—炭酸水素ナト リウ厶水溶液 (2. 5m I , 5mmo I ) を加え、 Ί 00。Cで 9. 5時間撹拌した。 反応液を水に 注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し た。 減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： π-へキ サン/酢酸ェチル にて精製した。 目的化合物を含む分画を濃縮して得られた残渣を高速 液体クロマ卜グラフィー （カラム：ジーエルサイエンス， イナ一卜シル 0 D S— 3 ；溶離液：ァセ 卜二トリル/水 =3 1 ) で精製して、 無色固体の標記化合物 (661 mg, 収率 71 %) を得た。 Example 59 2-benzyl-1-6-ode-3_ {4— [2,2,2-trifluoride obtained in (1)) Raw 1-hydroxy-1- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl} 4 (3H) -quinazolinone (1 g, 1.7 mmo I), thiocyanphen-1-2-boric acid (0.32 g, 2 To a mixture of 0.5 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (100 mg, 0.087 mmol), N-dimethylformamide (1 Oml) was added under a nitrogen atmosphere. Add 2 M aqueous sodium bicarbonate solution (2.5 mI, 5 mmoI) and add Ί00. The mixture was stirred at C for 9.5 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed sequentially with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: π-hexane / ethyl acetate. The residue obtained by concentrating the fraction containing the target compound was subjected to high-performance liquid chromatography. Purification by chromatography (column: GL Sciences, Inertsyl 0 DS-3; eluent: acetate nitrile / water = 31) yielded the title compound as a colorless solid (661 mg, 71% yield) ).
HPLC retention time: 3.66 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40 °C； acetoni tri le/water= 90/10 (v/v)， Iml/min]. HPLC retention time: 3.66 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40 ° C; acetoni trile / water = 90/10 (v / v), Iml / min].
IR (KBr)： vm 3298, 2831， 1678, 1590, 1468, 1355, 1270, 1215， 1195, 1175, 1108, 1030, 969, 934, 709 cnf'. IR (KBr): v m 3298, 2831, 1678, 1590, 1468, 1355, 1270, 1215, 1195, 1175, 1108, 1030, 969, 934, 709 cnf '.
Ή-NM (400MHz, CDCI3): δ 9.71 (1H， s)， 8.65 (1H, s)， 8.31 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.89 (1H， d， J = 8.5 Hz), 7.73 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7,37 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.17 (1H， t， J = 7.5 Hz), 7.11 (2H, t， J = 7.5 Hz), 7.05-6.95 (3H, m), 6.72 (2H， d, J = 8.0 Hz), 3.93 (2H， s). Ή-NM (400MHz, CDCI 3 ): δ 9.71 (1H, s), 8.65 (1H, s), 8.31 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 7.73 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7,37 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.11 (2H, t, J = 7.5 Hz) , 7.05-6.95 (3H, m), 6.72 (2H, d, J = 8.0 Hz), 3.93 (2H, s).
ESKES+) (m/z): 573 ([删 ]+)， ES I (ES-) (m/z) ·· 571 ([M- H]+). ESKES +) (m / z): 573 ([删] + ), ES I (ES-) (m / z) 571 ([M-H] + ).
(mmm 1 1 D (mmm 1 1 D
2—ベンジル一 6— (6—メチノレー 2—ピリジル） 一3— {4— [2， 2， 2—卜リフル才ロー 1 2-benzyl-1 6— (6-methinolay 2-pyridyl) 1-3— {4— [2, 2, 2—
—ヒドロキシ— 1— (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 4 (3H) —キナゾリノン （例 示化合物番号： 1 -370) —Hydroxy— 1— (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl} 1-4 (3H) —quinazolinone (Example compound number: 1-370)
実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジルー 6—ョードー 3— {4- [2， 2, 2—トリフル才 ロー Ί—ヒドロキシ一 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 (3H) 一キナゾリノ ン （500mg， 0. 83 mm 0 1 )、 及び、 テトラキス （卜リフエニルホスフィン） パラジウム Example 59 2-benzyl-6-iodo-3- {4- [2,2,2-triflurino-low {-hydroxy-1- (1-methyltrimethyl) ethyl] phenyl] obtained in (1)}-4 (3H) monoquinazolinone (500 mg, 0.83 mm 01) and tetrakis (trifenylphosphine) palladium
(0) (96mg, 0. 083mmo I ) の混合物に、 窒素雰囲気下、 テ卜ラヒドロフラン （ 5 m(0) (96 mg, 0.083 mmo I) was added to a mixture of tetrahydrofuran (5 m
I ) を加えた。 （6—メチル—2—ピリジル） ジンクプロミド （0. 5 Mテ卜ラヒドロフラン溶液，I) was added. (6-Methyl-2-pyridyl) zinc bromide (0.5 M tetrahydrofuran solution,
5m l , 2. 4mmo I ) を加え、 室温で 1 1時間撹拌した。 テ卜ラキス （卜リフエニルホスフィ ン） パラジウム （0) (20mg， 0. 01 7mmo 1)、 及び、 （ 6—メチル— 2—ピリジル） ジン クプロミド （0. 5Mテ卜ラヒドロフラン溶液， 2. 5m l , 1. 2mmo l ) を追加し、 さらに Ί時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗 浄して、 硫酸ナ卜リゥ厶で乾燥した。 減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィ一 （溶出溶媒： π-へキサンノ酢酸ェチル =1ノ 1 ) にて精製し、 無色固体の標記化合物 (389mg, 収率 83%) を得た。 5 ml, 2.4 mmo I) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 11 hours. Tetrakis (triphenylphenyl) palladium (0) (20 mg, 0.017 mmo 1) and (6-methyl-2-pyridyl) zinc cupromide (0.5 M tetrahydrofuran solution, 2.5 m l, 1.2mmo l) Stirred for Ί hour. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed sequentially with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent: π-hexaneethyl acetate = 1 = 1) to give the title compound as a colorless solid (389 mg, yield 83%). ).
HPLC retention time: 4.73 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6画 IDx250讓 L; 40 °C ; acetoni tri le/water= 90/10 (v/v) , Iml/min]. HPLC retention time: 4.73 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6 strokes IDx250 Substitute L; 40 ° C; acetoni trile / water = 90/10 (v / v), Iml / min].
IR (KBr): vmn 3282, 1685， 1590, 1455， 1270, 1214， 1196， 1109, 968， 935, 796， 709 cm—'. 'H-剛 R (400MHz, CDCI3): δ 8.91 (1H, br), 8.77 (1H, d， J = 2.0 Hz), 8.56 (1H, dd, J = 8.8, 2,0 Hz), 7.88 (1H， d, J = 8.0 Hz), 7.85—7.77 (2H， m), 7.68 (1H, d， J = 8,4 Hz), 7.33 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.18-7.07 (3H， m), 6.79-6.74 (2H， m), 3.86(2H, s)， 2.57 (3H， s). IR (KBr): v mn 3282, 1685, 1590, 1455, 1270, 1214, 1196, 1109, 968, 935, 796, 709 cm — '.' H-rigid R (400 MHz, CDCI 3 ): δ 8.91 (1H , br), 8.77 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.56 (1H, dd, J = 8.8, 2,0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.85-7.77 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.18-7.07 (3H, m), 6.79-6.74 (2H, m), 3.86 (2H, s), 2.57 (3H, s).
ESI(ES+) (m/z): 570 ([M+H]+)， ES I (ES-) (m/z) : 568 ([M— H]+). 纖例 1 1 2) ESI (ES +) (m / z): 570 ([M + H] + ), ESI (ES-) (m / z): 568 ([M—H] +). Examples of fiber 1 1 2)
2—ベンジル一 6— (4—ピリジル） 一3— {4- [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1ーヒドロキシ 一 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番 号： 1 -434)  2-benzyl-1- 6- (4-pyridyl) 1-3- {4- [2,2,2-trifl-l-l-l-hydroxy-l-l-l-l-l-l-methyl-ethyl] phenyl] —4 (3H) -Quinazolinone (Exemplary compound number: 1 -434)
実施例 1 03と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジル一 6—ョードー 3— {4 一 [2， 2, 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ— 1一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ二 ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （25 Omg, 0. 41 mmo I )、 ピリジン一 4—ホウ酸 (1 0 2mg, 0. 83mmo 1)、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (48mg， 0. 04 1 mmo I )、 及び、 2 M—炭酸ナトリウム水溶液（0. 6m I， 1. 2mmo l ) から、 無色固体の標記化合物 (8 Omg, 収率 35%) を得た。  In the same manner as in Example 103, 2-benzyl-16-odo-3- (4-1,2- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trifluoromethyl) -2-benzyl-1-6-dodo obtained in Example 59 (1) was obtained. Methyl) ethyl] phenyl} -4 (3H) -quinazolinone (25 Omg, 0.41 mmo I), pyridine-14-boric acid (102 mg, 0.83 mmo 1), tetrakis (triphenylphosphine) From the palladium (0) (48 mg, 0.01 mmo I) and 2 M aqueous sodium carbonate solution (0.6 m I, 1.2 mmol), the title compound was obtained as a colorless solid (8 Omg, yield 35%) Got.
HPLC retention time: 3.82 min [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6删 IDx250國 L; 40 °C ; acetoni tri le/water= 90/10 (v/v) , Iml/min].  HPLC retention time: 3.82 min [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6 删 IDx250 country L; 40 ° C; acetoni trile / water = 90/10 (v / v), Iml / min].
Ή-N R (500MHz, DMS0-d6)： δ 8.93 (1H， br), 8.69 (1H, d， J = 5.5 Hz), 8.45 (1H， d, J = 2.0 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz), 7.89 (1H， d， J = 8.5 Hz), 7.83 (2H， d, J = 6.0 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.34 (2H, d， J = 9.0 Hz), 7.17 (1H, t， J = 7.5 Hz), 7.12 (2H, t, J = 7.5 Hz), 6.77 (2H， d， J = 7.0 Hz), 3.88 (2H, s). Ή-NR (500 MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.93 (1H, br), 8.69 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.83 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.34 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.12 (2H, t, J = 7.5 Hz), 6.77 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.88 (2H, s).
ESI (ES+)(m/z): 556 ([■]+)' ES I (ES-) (m/z) : 554 ([M— H]+). ESI (ES +) (m / z): 556 ([■] +) 'ES I (ES-) (m / z): 554 ([M—H] + ).
1 3) 2—べンジルー 6— (5—クロロー 2—チェニル） 一3— {4- [2， 2， 2—トリフル才ロ— 1 —ヒドロキシ— 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3H) —キナゾリノン （例 示化合物番号 : 1 -1 91) 13) 2—Benziru 6— (5-Chloro-2-Chenyl) 1—3— {4- [2,2,2—Trifyl—1—Hydroxy—1— (Trimethyllmethyl) ethyl] phenyl} —4 (3H) -quinazolinone (Example compound number: 1-191)
実施例 1 1 0と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジルー 6—ョードー 3— { 4 一 [2， 2， 2—卜リフル才ロ— 1ーヒドロキシ— Ί— (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二 ル} — 4 (3 H) —キナゾリノン （250mg， 0. 41 mmo l)、 5—クロロチォフェン一 2— ホウ酸 （1 34mg, 0. 83mmo I )、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム (0) (48mg, 0. 041 mmo l)、 及び、 2 M—炭酸ナトリウム水溶液 （0. 6m l , Ί . 2mmo I ) から、 淡黄色固体の標記化^! (99mg, 収率 40%) を得た。  In the same manner as in Example 11 10, 2-benzyl-6-iodo-3- {4-1 [2,2,2 -trifluryl- 1-hydroxy- Ί— (toluene) obtained in Example 59 (1) was obtained. Rifle-methyl) ethyl] phenyl} — 4 (3 H) —quinazolinone (250 mg, 0.41 mmo l), 5-chlorothiophene 1-2 — boric acid (134 mg, 0.83 mmo I), tetrakis ( Trifenylphosphine) Palladium (0) (48 mg, 0.041 mmo l) and 2 M aqueous sodium carbonate solution (0.6 ml, Ί 0.2 mmo I) were converted to a pale yellow solid from the title ^! (99 mg, Yield 40%).
HPLC retention time: 6.40 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6删 IDx250mmL; 40 °C； acetoni tri le/water= 90/10 (v/v), Iml/niin]. HPLC retention time: 6.40 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6 删 IDx250mmL; 40 ° C; acetoni trile / water = 90/10 (v / v), Iml / niin].
'H-删 R (400MHz, CDCI3): δ 8.37 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.95 (1H， dd， J = 8.0, 2.0 Hz), 7.81 OH, d， J = 8.8 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.22 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.16 (1H, t， J = 7.2 Hz), 7.10 (2H， t， J = 7.2 Hz), 7.02-6.96 (2H, m)， 6.94 (1H， d, J = 3.6 Hz), 6.71 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.92 (2H, s). 'H- 删 R (400MHz, CDCI 3 ): δ 8.37 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.81 OH, d, J = 8.8 Hz, 7.71 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.22 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.10 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.02- 6.96 (2H, m), 6.94 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.71 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.92 (2H, s).
ESI(ES+)(m/z): 595 ([■]+)， ES I (ES-) (m/z) : 593 ([M— H]+). 纖例 1 Ί 4) ESI (ES +) (m / z): 595 ([■] +), ES I (ES-) (m / z): 593 ([M—H] + ). Fiber example 1 1 4)
2—ベンジル— 6— （5—ブロモ— 2—チェニル） —3— {4- [2， 2， 2—トリフルオロー Ί ーヒドロキシ— 1― (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 (3H) —キナゾリノン （例 示化合物番号： 1 -1 93)  2-benzyl-6- (5-bromo-2-phenyl) —3— {4- [2,2,2-trifluoro-hydroxy-1--1- (trimethyl) methyl] phenyl] -4 (3H ) —Quinazolinone (Example compound number: 1-93)
実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジル— 6—ョ一ドー 3— {4- [2， 2， 2—トリフル才 ロー 1ーヒドロキシ一 1一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノ ン 0 g， 1. 7mmo 1)、 及び、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (1 Example 59 2-Benzyl-6-iodide 3- (4- [2,2,2-trifl-l-r-l-hydroxy-l l-l- (l-l-l-l-methyl) ethyl) phenyl] obtained in (1) } —4 (3 H) —Quinazolinone 0 g, 1.7 mmo 1) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (1
0 Omg, 0. 087mmo I ) の混合物に、 窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （5m l ) を加 えた。 （5—プロモー 2—チアゾリル） ジンクブロミド （0. 5 Mテトラヒドロフラン溶液， 7. 6 m I , 3. 8mmo I ) を加え、 室温にて 7時間撹拌した。 反応液に少量の水を加え、 セラィ卜濾 過して不溶物を除いた。 濾液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した。 硫酸ナ卜リゥ厶で乾燥した後、 減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリ力ゲルカラ厶クロマトグラ フィー （溶出溶媒： n-へキサンノ酢酸エヂル =2/1 ) にて精製した。 目的化合物を含む分画を濃 縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー （カラ厶：ジーエルサイエンス， イナ一卜シルUnder a nitrogen atmosphere, tetrahydrofuran (5 ml) was added to a mixture of 0 Omg and 0.087 mmoI). (5-Promo 2-thiazolyl) zinc bromide (0.5 M tetrahydrofuran solution, 7.6 mI, 3.8 mmoI) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours. A small amount of water was added to the reaction solution, and the mixture was filtered through a cerium to remove insolubles. The filtrate was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed successively with water and saturated saline. After drying over sodium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexanenoacetate = 2/1). The residue obtained by concentrating the fraction containing the target compound is subjected to high-performance liquid chromatography (column: GL Sciences, Inc.
ODS-3 ；溶離液：ァセ卜二トリル 水= 9/1 ) で精製し、 淡黄色固体の標記化合物 (364 mg, 収率 34%) を得た。 ODS-3; eluent: acetonitrile water = 9/1) was purified using a light yellow solid to give the title compound (364 mg, yield 34%).
HPLC retention time: 6.54 min [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6讓 IDx250讓 L; 40 °C ； acetoni tri le/water= 90/10 (v/v) , Iml/min].  HPLC retention time: 6.54 min [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6 ID IDx 250 L L; 40 ° C; acetoni trile / water = 90/10 (v / v), Iml / min].
IR (KBr)： レ max 3150, 1672， 1649, 1583， 1487, 1429, 1355, 1271, 1213， 1196, 935， 801, 708 cm"1. IR (KBr): max 3150, 1672, 1649, 1583, 1487, 1429, 1355, 1271, 1213, 1196, 935, 801, 708 cm " 1 .
'H—隱 R (400MHz, CDCI3): δ 8.36 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.93 (1H， dd， J = 8.4, 2.4 Hz), 7.79 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (1H, d， J = 3.6 Hz), 7.17-7.04 (4H, m)， 6.99-6.93 (2H， m)， 6.68 (2H， d， J = 6.8 Hz), 4.15 (1H， s)， 3.91 (2H， s). 'H—Oki R (400MHz, CDCI 3 ): δ 8.36 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 7.68 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.17-7.04 (4H, m), 6.99-6.93 (2H, m), 6.68 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.15 (1H, s), 3.91 (2H, s).
ESI(ES+)(m/z): 638 ([M]+), ES I (ES-) (m/z) : 637 ([M- H]+). ESI (ES +) (m / z): 638 ([M] + ), ES I (ES-) (m / z): 637 ([M- H] + ).
(¾¾¾ |J1 1 5) (¾¾¾ | J1 1 5)
5— (2—ベンジル一 4—才キソ—3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー 1 一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 3， 4—ジヒドロー 6—キナゾリニル） 一2—チ 才フェンカルボ二卜リル（例示化 番号： 1 - 1 87)  5- (2-benzyl-1-4-oxo-3--3- {4— [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trifluromethyl) ethyl] phenyl} -1-3,4-dihydro-6— Quinazolinyl) 1-2-year-old fencarbonitrile (exemplification number: 1-187)
実施例 1 1 4で得られた 2—ベンジルー 6— (5—ブロモ—2—チェニル） —3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 4 (3 H) —キナゾリノン （1 66mg， 0. 26 mm o 1 )、 テ卜ラキス （卜リフエニルホスフィ ン） パラジウム （0) (3 Omg， 0. 026mmo l )、 及び、 シァノィ匕亜鉛 （6 1 mg， 0. 5 2mmo I ) の ϊ昆合物に、 窒素雰囲気下、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド （3m l ) を加え、 1 2 0 °Cにて 2. 5時間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナ卜リウ厶水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水及び飽和食塩水で洗浄して、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下にて濃縮して得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： n-へキサンノ酢酸ェチル =2ノ 1 ) で精製し、 淡黄色固体の標記化^! (1 22mg, 収率 80%) を得た。  Example 11 2-benzyl-6- (5-bromo-2-phenyl) —3— {4 -— [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trimethyl romethyl) ethyl] obtained in 14 Phenyl} 4 (3H) —quinazolinone (166 mg, 0.26 mmo 1), tetrax (triphenylphosphine) palladium (0) (3 Omg, 0.026 mmol), andシ, Ν-dimethylformamide (3 ml) was added to ϊ-condensed product of ノ, ノ 匕 匕 (61 mg, 0.52 mmo I) in a nitrogen atmosphere, and the mixture was heated at 120 ° C for 2.5 hours. Stirred. The reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline and dried over sodium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexaneethyl acetate = 2 1) to give a pale yellow solid as a title ^! (122 mg, yield 80) %).
HPLC retention time: 4.31 tnin [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6關 IDx250mmL; 40 °C ； acetoni tri le/ ater= 90/10 (v/v) , Iml/min]. HPLC retention time: 4.31 tnin [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6 related IDx250mmL; 40 ° C; acetoni trile / ater = 90/10 (v / v), Iml / min].
IR (KBr)： vm% 3329， 2220, 1686, 1589, 1443, 1270， 1216, 1196, 1174， 1108, 969， 933， 810, 709 cm"1. IR (KBr): v m% 3329, 2220, 1686, 1589, 1443, 1270, 1216, 1196, 1174, 1108, 969, 933, 810, 709 cm " 1 .
'H -園 R (400MHz, CDCI3): δ 8.46 (1H， d, J = 2.4 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (1H, d， J = 3.6 Hz), 7.40 (1H, d， J = 3.6 Hz), 7.18-7.12 (1H， m), 7.12-7.05 (2H, m)， 7.00-6.94 (2H， m)， 6.69 (2H， d, J = 6.8 Hz), 4.30 (1H, br)， 3.92 (2H, s). 'H-Garden R (400MHz, CDCI 3 ): δ 8.46 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.70 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.40 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.18-7.12 (1H, m), 7.12-7.05 ( 2H, m), 7.00-6.94 (2H, m), 6.69 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.30 (1H, br), 3.92 (2H, s).
ESI(ES+) (m/z): 586 ([M+H]+), ES I (ES— ) (m/z) : 584 ([M— H]+). (^ Μ 1 1 6) ESI (ES +) (m / z): 586 ([M + H] + ), ES I (ES—) (m / z): 584 ([M—H] + ). (^ Μ 1 1 6)
2—ベンジルー 6— （6—メトキシー 2—ピリジル） 一3— {4- [2, 2， 2—トリフル才ロ一 1ーヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 Η) ーキナゾリノン (例示化^)番号： 1 -387)  2-Benzyl 6- (6-methoxy-2-pyridyl) 1-3- {4- [2,2,2-trifl-l-l-l-hydroxy-l-l-trifl-l-methyl] ethyl] phenyl} -4 (3 Η ) -Quinazolinone (exemplification ^) number: 1 -387)
実施例 1 02と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—べンジルー 6—ョ一ドー 3— {4 — [2， 2， 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシ一 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二 ル} ー4 (31~1) —キナゾリノン （25 Omg, 0. 4 Ί mm o I )、 テトラキス （卜リフエニルホ スフイン） パラジウム （0) (48mg， 0. 041 mmo l)、 及び、 （6—メ卜キシ一 2—ピリジ ル） ジンクプロミド （0. 5 Mテ卜ラヒドロフラン溶液， 4. 1 m l , 2. 1 mmo I ) から、 無 色固体の標記化^) (1 09mg, 収率 45%) を得た。  In the same manner as in Example 102, 2-benziru 6-iodido 3- {4— [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-11 (triflufur) obtained in Example 59 (1) was obtained. (Methyl) ethyl) phenyl} -4 (31 ~ 1)-quinazolinone (25 Omg, 0.4 o mmo I), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (48 mg, 0.041 mmo l) , And (6-Methoxy-1-2-pyridyl) zincpromide (0.5 M tetrahydrofuran solution, 4.1 ml, 2.1 mmo I) was converted to a colorless solid by the labeling ^) (109 mg , Yield 45%).
HPLC retention time: 5.04 min [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6minlDx250mmL; 40 °C； acetoni tri le/water= 90/10 (v/v) , Iml/min].  HPLC retention time: 5.04 min [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6minlDx250mmL; 40 ° C; acetoni trile / water = 90/10 (v / v), Iml / min].
IR (KBr)： i/max 3168, 1656, 1591， 1579， 〗469， 1425, 1259, 〗214， 1200, 965， 935， 798, 708 cm"1. IR (KBr): i / max 3168, 1656, 1591, 1579,〗 469, 1425, 1259,〗 214, 1200, 965, 935, 798, 708 cm " 1 .
，H—漏 R (400MHz, CDCIj): δ 8.90 (1H, d， J = 2.0 Hz), 8.59 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.87 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.70-7.63 (3H, m)， 7,48 (1H, d， J = 7.2 Hz), 7.17-7.11 (1H, m), 7.11-7.04 (2H， m)， 6.95 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.70 (2H， d, J = 6.8 Hz), 4.06 (3H, s)， 3.93 (2H， s). - ESI(ES+)(m/z): 586 ([M+H]+)， ES I (ES-) (m/z) : 584 ([M-H]+). . mm^ 1 7) , H—leakage R (400 MHz, CDCIj): δ 8.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.59 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.70-7.63 (3H, m), 7,48 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.17-7.11 (1H, m), 7.11-7.04 (2H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.70 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.06 (3H, s), 3.93 (2H, s) .- ESI (ES +) (m / z ): 586 ([M + H] + ), ES I (ES-) (m / z): 584 ([MH] + )... Mm ^ 17)
2—ベンジル— 6— (5—メチルー 2—チェニル） 一 3— {4- [2, 2， 2—トリフルオロー 1 2-Benzyl-6- (5-Methyl-2-Chenyl) 1 3— {4- [2,2,2-trifluoro-1
—ヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) ーキナゾリノン （例 示化合物番号 : 1 -1 38) —Hydroxy-11- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} -4 (3 H) -quinazolinone (Example compound number: 1-138)
実施例 1 03と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—べンジルー 6—ョード一3— {4 In the same manner as in Example 103, 2-benziru 6-hordone 3- {4 obtained in Example 59 (1) was obtained.
— [2， 2, 2—卜リフル才ロ— 1—ヒドロキシー 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二 ル} -4 (3 H) ーキナゾリノン （500mg， 0. 83mmo 1)、 5—メチルチオフェン一 2— ホウ酸 （1 4 l mg， 0. 99 mmo I )、 テ卜ラキス （卜リフエニルホスフィン） パラジウム— [2,2,2-trifluro-1--1-hydroxy-1- (trimethyl) methyl] phenyl] -4 (3 H) -quinazolinone (500 mg, 0.83 mmo 1), 5-methylthiophene I 2—Boric acid (14 lmg, 0.99 mmo I), Tetrakis (triphenylphenylphosphine) Palladium
(0) (96mg, 0. 083mmo l)、 及び、 2 M—炭酸ナトリウム水溶液 （ 1. 3m l , 2.(0) (96 mg, 0.083 mmol) and 2 M aqueous sodium carbonate solution (1.3 ml, 2.
6 mmo I ) から、 淡褐色固体の標記化合物 (25 Omg, 収率 53%) を得た。 6 mmo I) to give the title compound (25 Omg, yield 53%) as a pale brown solid.
HPLC retention time: 5.69 min [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6讓 IDx250mmL; 40 °C； ― (HS) V- { ^ニェ乙 [1Λ£ェ （1Λ£ ロ ·Μί^Γι ) - I I -U^( ^HPLC retention time: 5.69 min [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6 Class IDx250mmL; 40 ° C; ― (HS) V- {^ Nye Ot [1Λ £ Λ (1Λ £ Λ · Μί ^ Γι)-II -U ^ (^
-Z '2 1ZJ - V} 一 S— {Λ(
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•(+[H-W]) 96S :(z/ui)(—S3)|S3 '(+[H+N]) 869 ： (z/m) (+Sョ） I Sョ • ( + [HW]) 96S: (z / ui) (— S3) | S3 '( + [H + N]) 869: (z / m) (+ S ョ) IS
"(s ΉΖ) 86 "E '(ZH 97 = Γ ' ΉΖ) ε 9 '0« Ή9) SO -61 '(2H 9' = Γ ' ΉΖ) ZZ'L '(ZH 0"8 = Γ ' Ή2) £87 '(2H 8*8 = Γ 'P ΉΙ) 687 '(m Ή2) 96 'ί-ΖΟ '8 '(ω 'HI) 6 8-S2'8 '(s 'ΗΙ) if '8 ί> ： (00¾0 'ΖΗ睡) 画- "(s ΉΖ) 86" E '(ZH 97 = Γ' ΉΖ) ε 9 '0 «Ή9) SO -61' (2H 9 '= Γ' ΉΖ) ZZ'L '(ZH 0" 8 = Γ' Ή2 ) £ 87 '(2H 8 * 8 = Γ' P ΉΙ) 687 '(m Ή2) 96' ί-ΖΟ '8' (ω 'HI) 6 8-S2'8' (s 'ΗΙ) if' 8 ί > ： (00¾0 'ΖΗsleep) picture-
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ΉΖ) 06 ·ε '(s ΉΙ)· LZ^ '( Ή3) 99.9-1 ·9 '(m 'HI) '(·" Ή2) £6 "9-86 "9 '(m ΉΖ)ΉΖ) 06 ε '(s ΉΙ) LZ ^' (Ή3) 99.9-19 '(m' HI) '(· "Ή2) £ 6" 9-86 "9' (m ΉΖ)
Η)·2-01·2 '(m 'HI) 01 -91 '(ω 'HI) 22 -927 '(") Ή8) '(ZH 0'8 = Γ 'P 'HI)-01) 2-012 '(m' HI) 01 -91 '(ω' HI) 22 -927 '(") Ή8)' (ZH 0'8 = Γ 'P' HI)
9Z'Z '(2H '8 "8 = Γ ' P 'HL) 861 '(ZH = ΐ ' 'ΗΙ) 8Γ8 P ： lOaO 'z画 ) Pi - Ht 9Z'Z '(2H' 8 "8 = Γ 'P' HL) 861 '(ZH = ΐ''ΗΙ) 8Γ8 P: lOaO' z image) Pi-H t
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80Z 'Z6Z '886 'SZ6 '8(Η〖 'IZll 'SlZl l '9S£l '861? t '06SI 'Z99〖 '9tSS %m ^ ： (J 9)1) ill80Z 'Z6Z' 886 'SZ6' 8 (Η 〖'IZll' SlZl l '9S £ l' 861? T '06SI' Z99 〖'9tSS % m ^: (J 9) 1) ill
■[UIU1/|U11 ' (Λ/Λ) 01/06 Ul |U0}80B ■ [UIU1 / | U11 '(Λ / Λ) 01/06 Ul | U0} 80B
89ZCl0/1-00idf/X3d J8Z,eZ0/S00l OAV キナゾリノン （例示化合物番号 : 1 -371 ) 89ZCl0 / 1-00idf / X3d J8Z, eZ0 / S00l OAV Quinazolinone (Exemplary compound number: 1 -371)
実施例 59 (1 ) で得られた 2—べンジルー 6—ョ一ドー 3— {4— [2， 2, 2—トリフル才 ロー 1—ヒドロキシ一 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) 一キナゾリノ ン （1. 21 g， 2. 0mmo l )、 [1， Ί ' ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] ジクロ 口パラジウム （II) ·塩ィヒメチレン錯体 （1 47 mg, 0. 2mmo l )、 ビス （ピナコレー卜） ジ ボロン （660mg， 2. 6mmo l)、 及び、 酢酸カリウム （589 m g， 6. Ommo l ) の混 合物に、 窒素雰囲気下、 N， N—ジメチルホル厶アミド （1 Om l ) を加え、 Ί 00°Cにて 3. 5 時間撹拌した。 反応液に [1， 1 ' ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] ジクロロパラジゥ 厶 （II) ·塩化メチレン錯体（Ί 47mg, 0. 2mmo l )、 2—ョード一 6—メチルー 3—ピリ ジノール（705mg， 3. Ommo l )、 N， N—ジメチルホル厶アミド （5 m I )、 及び、 2 —炭酸ナトリウム水溶液 （3m 1， 6. Ommo I ) を加え、 1 00°Cにてさらに 3時間撹拌した。 不溶物を濾過して、 濾液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗 浄して、 硫酸ナ卜リゥ厶で乾燥した。 減圧下にて濃縮して得た残渣をシリカゲルカラ厶クロマ卜グ ラフィ一で精製し、 粗製の標記化合物を得た。 これにァセトニトリルを加えて固体を濾取し、 無色 固体の標記化^) (1 0 Omg, 収率 9 を得た。  Example 59 2-benziru 6-iodo 3-—4— [2,2,2-trifluro-rho 1-hydroxy-1-11 (triflurro-rho-methyl) ethyl) phene obtained in (1) } —4 (3H) monoquinazolinone (1.21 g, 2.0 mmol), [1, Ί'bis (diphenylphosphino) phenoctene] dichloropalladium (II) salt dimethylene complex ( 1 47 mg, 0.2 mmol), bis (pinacoleto) diboron (660 mg, 2.6 mmol), and potassium acetate (589 mg, 6.0 mmol) in a nitrogen atmosphere. , N-dimethylformamide (1 Oml) was added, and the mixture was stirred at 00 ° C for 3.5 hours. In the reaction mixture, [1,1'bis (diphenylphosphino) phenyl] dichloropalladium (II) · methylene chloride complex (047 mg, 0.2 mmol), 2-hydro-6-methyl-3-pyri Add dinol (705 mg, 3. Ommol), N, N-dimethylformamide (5 mI), and aqueous solution of 2-sodium carbonate (3 m1, 6. OmmoI), and add 3 ml at 100 ° C. Stirred for hours. The insolubles were filtered off, the filtrate was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and a saturated saline solution, and dried with sodium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography to obtain the crude title compound. Acetonitrile was added thereto, and the solid was collected by filtration to obtain a colorless solid title (^) (10 Omg, yield 9).
HPLC retention time: 6.91 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40 °C； acetonitri le/ ater/buffer = 70/25/5 (v/v)， Iml/min, [buf fer:2¾-acetic acid and 2¾- tri ethyl amine in water (v/v)]].  HPLC retention time: 6.91 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40 ° C; acetonitrile / ater / buffer = 70/25/5 (v / v), Iml / min, [buf fer: 2¾-acetic acid and 2¾- triethyl amine in water (v / v)]].
IR (KBr)： vm, 3327, 1678, 1589, 1481, 1269, 1216, 1176, 970, 935， 709 cm-'. IR (KBr): v m , 3327, 1678, 1589, 1481, 1269, 1216, 1176, 970, 935, 709 cm- '.
Ή-NMR (500MHz, CDCI3): <5 8.89 (1H, s)， 8.48 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.90 (1H, d， J = 8.0Ή-NMR (500 MHz, CDCI 3 ): <5 8.89 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.0
Hz), 7.73 (2H， d, J = 8.0 Hz), 7.20-7.14 (2H， m), 7.10 (2H， t， J = 8.0 Hz), 7.00 (2H， d,Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.20-7.14 (2H, m), 7.10 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.00 (2H, d,
J = 8.5 Hz), 6.97 (2H， d， J = 9.0 Hz), 6.71 (2H， d， J = 8.0 Hz), 3.96 (2H， s)， 2.53 (3H， s). J = 8.5 Hz), 6.97 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.71 (2H, d, J = 8.0 Hz), 3.96 (2H, s), 2.53 (3H, s).
ESI(ES+)(m/z): 586 ([M+H]+), ES I (ES-) (m/z)： 584 ([M-H]+). 赚例 1 20) ESI (ES +) (m / z): 586 ([M + H] + ), ESI (ES-) (m / z): 584 ([MH] + ). 赚 Example 1 20)
2—ベンジルー 6- (1 , 3—チアゾール—2—ィル） 一 3— {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ 一 1ーヒドロキシ一 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 4 (3 H) ーキナゾリノン (例示化^ #1番号： 1 -255)  2-benzyl-6- (1,3-thiazol-2-yl) -1-3- (4- [2,2,2-trifluro-1--1-hydroxy-1-1- (trifluromethyl) ethyl] phenyl] } One 4 (3H) -quinazolinone (Example # 1 #: 1-255)
実施例 1 1 4と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジル一 6—ョード一3— {4 In the same manner as in Example 1-14, 2-benzyl-1-6-ode-1-3- (4) obtained in Example 59 (1) was obtained.
— [2, 2， 2—トリフル才ロ一 1—ヒドロキシー 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二 ル}— 4 (3H) —キナゾリノン （25 Omg, 0. 41 mm o I )、 テトラキス （卜リフエニルホ 8 スフイン) パラジウム (0) (48mg，. 0. 041 mmo 1)、 及び、 （2—チアゾリル） ジンクブ ロミド （0. 5Mテトラヒドロフラン溶液， 2. 5m I , 1. 2 mm o I ) から、 無色固体の標記 化合物 (1 34mg, 収率 58%) を得た。 — [2,2,2-trifl-l-l-hydroxyl- (triflr-l-methyl) ethyl] phenyl] — 4 (3H) —quinazolinone (25 Omg, 0.41 mm o I), tetrakis Lihuenilho 8 sphin) Palladium (0) (48 mg, 0.041 mmo 1) and (2-thiazolyl) zinc bromide (0.5 M tetrahydrofuran solution, 2.5 mI, 1.2 mmoI) to form a colorless solid The title compound (134 mg, yield 58%) was obtained.
HPLC retention time: 4.26 min [Inertsi I ODS- 3 (GL Science), 4.6關 IDx250匪し； 40 °C ； acetonitri le/water= 90/10 (v/v)， 1ml/min].  HPLC retention time: 4.26 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6 ID x 250; 40 ° C; acetonitrile / water = 90/10 (v / v), 1 ml / min].
IR (KBr)： vm 3272, 1685， 1589， 1478, 1356, 1270, 1215, 1176, 1147, 1109, 970, 935, 847, 709 cm—'. IR (KBr): v m 3272, 1685, 1589, 1478, 1356, 1270, 1215, 1176, 1147, 1109, 970, 935, 847, 709 cm— '.
'H -隱 R (400MHz, CDCI3): δ 8.79 (1H, d， J = 1.6 Hz), 8.49 (1H， dd, J = 8.0， Ί.6 Hz), 7.92 (1H, d， J = 4.0 Hz), 7.88 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.41 (1H, d， J = 3,2 Hz), 7.20-7.05 (3H, m)， 6.96 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.71 (2H， d， J = 7.2 Hz), 5.44(1H, br), 3.90 (2H, s). 'H-Oki R (400MHz, CDCI 3 ): δ 8.79 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.49 (1H, dd, J = 8.0, Ί.6 Hz), 7.92 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.41 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7.20-7.05 (3H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.71 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.44 (1H, br), 3.90 (2H, s).
ESKES+) (m/z): 562 ([ +H]+), ES I (ES-) (m/z) : 560 (〔M-H]+). 赚例 1 21 ) ESKES +) (m / z): 562 ([+ H] + ), ES I (ES-) (m / z): 560 ([MH] + ). 赚 Example 1 21)
2—べンジルー 6— （3—フリル） 一3— {4- [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ一 1一（トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 1 -1 35)  2-benziru 6- (3-furyl) 13- {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl] —4 (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 1-135)
実施例 1 03と同様にして、 実施例 59 (Ί ) でネ尋られた 2—べンジルー 6—ョード一3— {4 一 [2， 2， 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシ— 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二 ル} -4 (3 H) ーキナゾリノン （25 Omg, 0. 41 mmo I )、 フラン一 3—ホウ酸 （93m g, 0. 83mmo 1)、 テトラキス （トリフエニルホスフィン).パラジウム （0) (48mg， 0. 041 mmo I )、 及び、 2 M—炭酸ナトリウム水溶液（0. 6m l , 1. 2mmo l ) から、 無色 固体の標記化^ #1 (1 67(^ ， 収率74%) を得た。  In the same manner as in Example 103, 2-benziru 6-ode-13- {4-1- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1--1- (triflufur) was examined in Example 59 (Ί). Methyl) ethyl] -4 (3H) -quinazolinone (25 Omg, 0.41 mmo I), furan-3-boric acid (93 mg, 0.83 mmo 1), tetrakis (triphenylphosphine). From palladium (0) (48 mg, 0.041 mmo I) and 2 M sodium carbonate aqueous solution (0.6 ml, 1.2 mmo l), a colorless solid was labeled ^ # 1 (1 67 (^, Rate of 74%).
HPLC retention time: 4.13 min [Inertsil 0DS-3 (GL Science), 4.6画 IDx250瞧 L; 40 °C ； acetoni tri le/water= 90/10 (v/v)， Iml/min].  HPLC retention time: 4.13 min [Inertsil 0DS-3 (GL Science), 4.6 stroke IDx250 L; 40 ° C; acetoni trile / water = 90/10 (v / v), Iml / min].
IR (KBr)： vmx 3283， 1678, 1591, 1512， 1354, 1270, 1215， 1168, 1108, 934, 793， 709. cm"'. Ή-NMR (400MHz, CDCI3): δ 8.36 (1H， d, J = 2.0 Hz), 7.96 (1H， dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.87 (1H， br), 7.82 (1H， d, J = 8.8 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.53 (1H, m), 7.19-7.13 (1H, m)， 7.13-7.06 (2H， m), 6.98 (2H， d， J = 8.0 Hz), 6.82 (1H， d， J = 2.4 Hz), 6.71 (2H， d)， 3.92 (2H， s). IR (KBr): v mx 3283, 1678, 1591, 1512, 1354, 1270, 1215, 1168, 1108, 934, 793, 709. cm "'. Ή-NMR (400 MHz, CDCI 3 ): δ 8.36 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.87 (1H, br), 7.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.8) Hz), 7.53 (1H, m), 7.19-7.13 (1H, m), 7.13-7.06 (2H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.82 (1H, d, J = 2.4 Hz) ), 6.71 (2H, d), 3.92 (2H, s).
ESI(ES+) (m/z): 545 ([M+H]+), ES I (ES-) (m/z) : 543 ([M- H]+). 纖例 1 22) ESI (ES +) (m / z): 545 ([M + H] + ), ES I (ES-) (m / z): 543 ([M-H] + ). Fiber example 1 22)
5— (2—ベンジル一 4一才キソー3— {4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1 - (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —3， 4ージヒドロ一 6—キナゾリニル） —2—チ ォフェンカルバルデヒド （例示化合物番号： 1—1 77)  5— (2-Benzyl-1-41-year-old xo 3 -— {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- 1- (trifluromethyl) ethyl] phenyl] —3,4-dihydro-1 6— Quinazolinyl) —2-thiophenecarbaldehyde (Exemplary compound number: 1-177)
実施例 59 い） で得られた 2—べンジルー 6—ョード一3— {4— [2， 2， 2—トリフル才 ロー 1ーヒドロキシ一 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3H) —キナゾリノ ン （61 4mg， 1. 02mmo l )、 （5 -ホルミル一 2—チェニル） ホウ酸卜リブチル （238 mg, 1. 52mmo 1 )、 [1， 1 ' 一ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] ジクロロパラ ジゥ厶 （II)■塩化メチレン錯体 （43m g， 0. 053mmo l )、 及び、 2 M—炭酸ナトリウム 水溶液 （ 6m I , 3. 2mmo l ) の N， N—ジメチルホルムアミド溶液（ Ί 0 m I ) を、 窒 素雰囲気下、 1 00 °Cにて 90分間攪拌した。 反応液を濃縮して得られた残査を酢酸ェチルで希釈 し、 水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下にて、 溶媒を 留去して得られた残査をシリカゲルカラ厶クロマトグラフィー （溶出溶媒： n-へキサン/酢酸ェチ ル =1Z1 ) にて精製し、 淡褐色固体の標記化合物 (565mg, 収率 94%) を得た。 酢酸工チ ルから再結晶して、 無色針状晶を得た。  2-benziru 6-node-1 3- {4- [2,2,2-trifl-l-l-hydroxyl-l-l- (l-methyll-methyl) ethyl] phenyl] obtained in Example 59) 4 (3H) —Quinazolinone (614 mg, 1.02 mmol), (5-formyl-1-2-phenyl) tributyl borate (238 mg, 1.52 mmol 1), [1,1′-bis (diphenyl) Phosphino) Fe mouth] Dichloropalladium (II) methylene chloride complex (43 mg, 0.053 mmol) and 2 M—N, N— of aqueous sodium carbonate solution (6 ml, 3.2 mmol) The dimethylformamide solution (Ί0 mI) was stirred at 100 ° C. for 90 minutes in a nitrogen atmosphere. The residue obtained by concentrating the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed sequentially with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 1Z1), and the title compound (light brown solid) was purified. 565 mg, yield 94%). Recrystallization from ethyl acetate gave colorless needles.
mp 247-249 °C. mp 247-249 ° C.
IR (KBr)： mx 1661， 1589, 1444, 1270, 1217， 1195， 1109， 935 cm—'. IR (KBr): mx 1661, 1589, 1444, 1270, 1217, 1195, 1109, 935 cm— '.
'H -應 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 9.91 (1H， s)， 8.90, (1H， s)， 8.38 (1H, d， J = 2.4 Hz), 8.29 (1H, dd， J = 8.6, 2.4 Hz), 8.07 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.90 (1H， d， J = 3.9 Hz), 7.82 (1H， d， J = 8.6 Hz), 7.33 (2H， d， J = 9.0 Hz), 7.17-7.07 (5H， m), 6.76 (2H, d， J = 7.0 Hz), 3.86 (2H， s). 'H - Keio R (400MHz, DMS0-d 6 ): δ 9.91 (1H, s), 8.90, (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 8.07 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.90 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.33 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.17-7.07 (5H, m), 6.76 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.86 (2H, s).
FABMS (m/z)： 589 ([■]+). ( 例 123) '  FABMS (m / z): 589 ([■] +). (Example 123) '
2—ベンジル— 3— {2—メチル—4— [2， 2, 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシ一 1一 （卜 リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —6— (2—ピリジル） 一4 (3H) —キナゾリノン （例 示化合物番号： 6-1 04)  2—Benzyl—3— {2-methyl—4— [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (trimethyl) methyl] phenyl] —6 -— (2-pyridyl) 1-4 ( 3H) —Quinazolinone (Example compound number: 6-1 04)
(Ί) 実施例 1 02と同様にして、 2—ァミノ— 5—ョード安息香酸メチル （3. 0g， 1 0. 8 3mmo l)、 （2—ピリジル） ジンクプロミド （0. 5 Mテ卜ラヒドロフラン溶液、 44m l , 2 2mmo 1)、 及び、 テ卜ラキス （卜リフエニルホスフィン） パラジウム （0) (1 25mg， 0. 1 1 mmo I ) から、 2—アミノー 5— (2—ピリジル） 安息香酸メチル （2. 06 g, 収率 8 3%) を得た。 Ή-NMR (400MHz, CDCI3): δ 8.64-8.62 (1H, m), 8.54 (1H, d， J = 2.2 Hz), 7.99 (1H， dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.75-7.65 (2H， m), 7.18-7.12 (1H， m), 6.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.92 (2H, brs)， 3.91 (3H, s). (Ί) Methyl 2-amino-5-iodobenzoate (3.0 g, 10.8 3 mmol), (2-pyridyl) zinc bromide (0.5 M tetrahydrofuran solution) in the same manner as in Example 102 , 44ml, 22mmo 1) and Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (125mg, 0.11mmoI) from 2-amino-5- (2-pyridyl) methyl benzoate (2.06 g, yield 83%). Ή-NMR (400 MHz, CDCI 3 ): δ 8.64-8.62 (1H, m), 8.54 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.75-7.65 ( 2H, m), 7.18-7.12 (1H, m), 6.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.92 (2H, brs), 3.91 (3H, s).
EIMS (m/z)： 228 EIMS (m / z): 228
(2) 実施例 1 5 (2) と同様にして、 実施例 1 23 (1 ) で得られた 2—アミノー 5— (2—ピ リジル） 安息香酸メチル （1. 2 1 g， 5. 3 Ommo 1 ) から、 黄色固体の 2—アミノー 5— (2) In the same manner as in Example 15 (2), methyl 2-amino-5- (2-pyridyl) benzoate obtained in Example 123 (1) (1.21 g, 5.3) Ommo 1) from yellow solid 2-amino-5-
(2—ピリジル）安息香酸 (0. 89 g, 収率 78%) を得た。 (2-Pyridyl) benzoic acid (0.89 g, yield 78%) was obtained.
IR (KBr)： mx 3347, 1682, 1620, 1569， cm'1. IR (KBr): mx 3347, 1682, 1620, 1569, cm '1.
'Η—删 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.58-8.54 (1H， m), 8.52 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.99 (1H， dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.81-7.78 (2H， m)， 7.24-7.18 (1H， m), 6.85 (1H, d， J = 8.8 Hz). 'Η— 删 R (400MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.58-8.54 (1H, m), 8.52 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.81-7.78 (2H, m), 7.24-7.18 (1H, m), 6.85 (1H, d, J = 8.8 Hz).
EIMS (m/z)： 214 (M+). EIMS (m / z): 214 (M +).
(3) 実施例 Ί (3) と同様にして、 実施例 1 23 (2) で得られた 2—アミノー 5— （2—ピリ ジル） 安息香酸 （Ί 0 Omg， 0. 47mmo I )、 フエニル酢酸 （64mg， 0. 47mmo l)、 卜リフエニルホスファイト (0. 1 35m l, 0. 51 mmo 1)、 及び、 例 2 (1 ) で得られ た 2— (4—ァミノ一 3—メチルフエ二ル） 一 1， 1， Ί， 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プ ロパノール （1 28mg， 0. 47mmo I ) から、 無色粉末の標記化合物 (1 1 9mg, 収率 4 5%) を得た。  (3) Example 2 In the same manner as in Example (3), 2-amino-5- (2-pyridyl) benzoic acid (Ί0 Omg, 0.47 mmo I) obtained in Example 123 (2), phenyl Acetic acid (64 mg, 0.47 mmol), triphenylphosphite (0.135 ml, 0.51 mmo 1), and 2- (4-amino-3-methylphene) obtained in Example 2 (1) (2) From 1,1,1, Ί, 3,3,3-hexafluoro-2-propanol (128 mg, 0.47 mmol I), the title compound (119 mg, yield 45%) as a colorless powder was obtained. Obtained.
mp 198-200 °C. mp 198-200 ° C.
IR (KBr)： mx 1686, 1589， 1468, 1440, 1267, 1210, 971 cm一'. IR (KBr): mx 1686, 1589, 1468, 1440, 1267, 1210, 971 cm.
'H-醒 R (400MHz, CDCI3): δ 8.87 (1H, s)， 8.74 (1H， d, J = 5.9 Hz), 8.53 (1H， dd, J = 9.5, 2.2 Hz), 7.95-7.80 (3H, m), 7.66 (1H, s)， 7.58 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.35—7.30 (1H, m)， 7.20-7.07 (3H， m)， 7.01 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.71 (2H, d, J = 8, 1 Hz), 5.18 (1H， s)， 3.89 (1H， d, J = 14.6 Hz), 3.83 (1H, d, J = 14.6 Hz), 1.57 (3H, s). 'H-wake R (400MHz, CDCI 3 ): δ 8.87 (1H, s), 8.74 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.53 (1H, dd, J = 9.5, 2.2 Hz), 7.95-7.80 ( 3H, m), 7.66 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.35—7.30 (1H, m), 7.20-7.07 (3H, m), 7.01 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.71 (2H, d, J = 8, 1 Hz), 5.18 (1H, s), 3.89 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.83 (1H, d, J = 14.6 Hz), 1.57 (3H, s).
FABMS (m/z)： 570 (则+). c i 24) FABMS (m / z): 570 (则+ ). Ci 24)
2—ベンジルー 3— {2—クロロー 4一 [2, 2, 2—トリフルオロー Ί—ヒドロキシ一 Ί一（卜 リフル才ロメチル） ェチル] フェニル }一 6— （ 2—ピリジル） 一 4 ( 3 H ) —キナゾリノン （例 示化合物番号： 6-1 1 8)  2-Benzyl-3- {2-chloro-4--1- [2,2,2-trifluoro-hydroxy- (trifluoromethyl) phenyl] phenyl} -16- (2-pyridyl) -14 (3H) —Quinazolinone (Example compound number: 6-1 18)
(1 ) 例 2 (Ί ) と同様にして、 0 —クロロア二リン （30. 65 g, 24 Ommo I )、 へキ サフル才ロアセトン · 3水和物 （53. 3 g, 242mmo l )、 及び、 p—トルエンスルホン酸 (1) In the same manner as in Example 2 (Ί), 0-chloroaniline (30.65 g, 24 Ommo I), hexafluroacetone loacetone trihydrate (53.3 g, 242 mmo l), and , P-toluenesulfonic acid
(573mg, 3. Ommo I ) から、 淡紫色粉末の 2— （4—アミノー 3—クロ口フエ二リレ） 一 1， 1 , 1， 3， 3 3—へキサフルォロ 2—プロパノール （6. 03 g， 収率 53%) を得た。 (573 mg, 3. Ommo I) from light purple powder of 2- (4-amino-3-clos 1,1,1,3,33-Hexafluoro-2-propanol (6.03 g, yield 53%) was obtained.
(2) 実施例 1 (3) と同様にして、 実施例 1 23 (2) で得られた 2—アミノー 5— （2—ピリ ジル） 安息香酸 （1 09mg 0. 51 mmo I〉、 フエニル酢酸 （69mg 0. 51 mmo l)、 トリフエニルホスフアイ卜 （0. 1 5mし 0. 56mmo I )、 及び、 例 1 24 (1 ) で得ら れた 2— (4—アミノー 3—クロ口フエ二ル） 一 1， 1， 1， 3， 3， 3—へキサフルオロー 2— プロパノール （Ί 49mg 0. 51 mmo I ) から、 無色粉末の標記化合物 (1 31 mg, 収率 (2) 2-amino-5- (2-pyridyl) benzoic acid (109 mg 0.51 mmo I>, phenylacetic acid) obtained in Example 123 (2) in the same manner as in Example 1 (3) (69 mg 0.51 mmo l), triphenyl phosphite (0.15 m and 0.56 mmo I), and the 2- (4-amino-3-chlorophene) obtained in Example 124 (1). Nil) From the 1,1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (Ί49 mg 0.51 mmo I), a colorless powder of the title compound (131 mg, yield)
44%) を得た。 44%).
mp 173 - 176 °C. mp 173-176 ° C.
IR (KBr)： 1/ 1692, 1609, 1590, 1266, 1216, 1196, 1181, 971 cm"'.  IR (KBr): 1/1692, 1609, 1590, 1266, 1216, 1196, 1181, 971 cm "'.
'Η -國 R (400MHz, CDCI3): δ 8.77 (1Η, d， J = 2.2 Hz), 8.65 (1H, d J = 5.9 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.90-7.72 (4H, m)， 7.44 (1H， d， J = 9.5 Hz), 7.26-7.24 (1H, m)， 7.14-7.00 (3H m)， 6.80 (1H， d, J = 8.1 Hz), 6.67 (2H, d， J = 7.3 Hz), 5.16 (1H, s)， 3.95 (1H， d， J = 14.6 Hz), 3.65 (1H d， J = 14.6 Hz). 'Η -Country R (400MHz, CDCI 3 ): δ 8.77 (1Η, d, J = 2.2 Hz), 8.65 (1H, d J = 5.9 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.90-7.72 (4H, m), 7.44 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.26-7.24 (1H, m), 7.14-7.00 (3H m), 6.80 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.67 (2H, d, J = 7.3 Hz), 5.16 (1H, s), 3.95 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.65 (1H d, J = 14.6 Hz).
FABMS (m/z)： 590 ([M+H]+). 灘例 1 25) FABMS (m / z): 590 ([M + H] + ). Nada example 1 25)
2- [(6—メチル一3—ピリジル） メチル] —6— （2—ピリジル） -3- {4- [2 2 2- トリフルオロー Ί—ヒドロキシ一 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) 一 キナゾリノン （例示化合物番号： 8-228)  2-[(6-Methyl-1-pyridyl) methyl] -6- (2-pyridyl) -3- {4- [22-trifluoro- ー -hydroxy-11- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl } 1-4 (3H) 1-quinazolinone (Exemplary compound number: 8-228)
実施例 Ί (3) と同様にして、 実施例 1 23 (2) で得られた 2—ァミノ— 5— （2—ピリジ ル） 安息香酸 （1 08mg， 0, 50mmo l)、 （6—メチルー 3—ピリジル） 酢酸 （ 76 m g， Example 2 In the same manner as in (3), 2-amino-5- (2-pyridyl) benzoic acid (108 mg, 0,50 mmol), (6-methyl) obtained in Example 123 (2) was obtained. 3-pyridyl) acetic acid (76 mg,
0. 5 Ommo 1 ), トリフエニルホスファイト （0. 1 45m l 0. 56mmo l )、 及び、 2 一 （4—ァミノフエニル） 一1 Ί , 1 ' 3 3, 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （1 30.5 Ommo 1), triphenyl phosphite (0.145 ml 0.56 mmol), and 2- (4-aminophenyl) 1 1 一, 1 '33 3,3-hexafluoro-2-propanol (1 Three
Omg, 0. 5 Ommo I ) から、 無色粉末の標記化合物 (1 53mg, 収率 53%) を得た。 Omg, 0.5 Ommo I) to give the title compound (153 mg, yield 53%) as a colorless powder.
mp 230-233 °C. mp 230-233 ° C.
IR (KBr)： リ 1634, 1589, 1467, 1440, 1270， 1214, 1189, 939 cm"1. IR (KBr): 1634, 1589, 1467, 1440, 1270, 1214, 1189, 939 cm " 1 .
Ή-NMR (400MHz, DMS0—d6)： 6 8.92 (1H， s), 8.80 (1H， d, J = 2.0 Hz), 8.71-8.68 (1H， m)， 8.54 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.96 (1H， d， J = 2.0 Hz), 7.94- 7.88 (1H, m), 7.78 (2H, d， J = 8.6 Hz), 7.74 (1H， d, J = 8.6 Hz), 7.52 (2H, d， J = 8.6 Hz), 7.41-7.37 (1H, m)， 7.23 (1H， dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.05 (1H， d, J = 7.8 Hz), 3.78(2H, s)， 2.40 (3H, s). Ή-NMR (400MHz, DMS0- d 6): 6 8.92 (1H, s), 8.80 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.71-8.68 (1H, m), 8.54 (1H, dd, J = 8.6 , 2.3 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.94- 7.88 (1H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.41-7.37 (1H, m), 7.23 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.05 (1H , D, J = 7.8 Hz), 3.78 (2H, s), 2.40 (3H, s).
FABMS (m/z)： 571 (【M+H]+). 例 1 26) FABMS (m / z): 571 ([M + H] + ). (Example 1 26)
2- [(6—メチル一3—ピリジル） メチル] —3— {2—メチル一 4— [2， 2， 2—トリフル才 ロー 1ーヒドロキシ一 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 6— （2—ピリジル） 一 4 ( 3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 229)  2-[(6-Methyl-1-pyridyl) methyl] —3 -— {2-Methyl-1- 4- [2,2,2-trifl-l-hydroxyl 1- (trifl-l-methyl) ethyl] phenyl] One 6- (2-pyridyl) one 4 (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 8-229)
実施例 1 (3) と同様にして、 実施例 1 23 (2) で得られた 2—アミノー 5— (2—ピリジ ル） 安息香酸（1 09mg， 0. 5 Ί mmo I )、 （6—メチル— 3—ピリジル） 酢酸 （77mg， 0. 5 1 mmo I )、 トリフエニルホスフアイ卜 （0. 1 46mし 0. 56mmo l )、 及び、 実 施例 2 (1 ) で得られた 2— (4—ァミノ一 3—メチルフエニル） 一 1， 1， 1， 3， 3， 3—へ キサフルオロー 2—プロパノール （1 39mg, 0. 5 1 mmo I ) から、 無色粉末の標記化合物In the same manner as in Example 1 (3), 2-amino-5- (2-pyridyl) benzoic acid (109 mg , 0.5 mmOI) obtained in Example 123 (2), (6 —Methyl-3-pyridyl) acetic acid (77 mg, 0.51 mmo I), triphenyl phosphite (0.146 m to 0.56 mmol), and 2 obtained in Example 2 (1) — (4-amino-3-methylphenyl) 1,1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (139 mg, 0.51 mmo I) from the title compound as a colorless powder
(1 74mg, 収率 59%) を得た。 (174 mg, yield 59%) was obtained.
mp 261-263。C. mp 261-263. C.
IR (KBr)： vm% 1683, 1589, 1467, 1440, 1268, 1209, 1166, 1147, 971 cnT1. IR (KBr): v m% 1683, 1589, 1467, 1440, 1268, 1209, 1166, 1147, 971 cnT 1 .
'Η-讓 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.90 (ΙΗ' s), 8.81 (1H， d， J = 2.0 Hz), 8:71—8.68 (1H, m),'Η-Lease R (400MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.90 (ΙΗ' s), 8.81 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8: 71—8.68 (1H, m),
8.57 (1H， dd, J = 8.6'， 2.3 Hz), 8.10 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.95-7.87 (2H， m), 7.80 (1H, d，8.57 (1H, dd, J = 8.6 ', 2.3 Hz), 8.10 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.95-7.87 (2H, m), 7.80 (1H, d,
J = 8.6 Hz), 7.68-7.61 (2H, m), 7.57 (1H， d， J = 8.2 Hz), 7.42-7.37 (1H， m)， 7.14 (1H, dd,J = 8.6 Hz), 7.68-7.61 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.42-7.37 (1H, m), 7.14 (1H, dd,
J = 8.2, 2.3 Hz), 7.03 (1H, d， J = 7.8 Hz),' 3.79 (1H, d, J = 15.7 Hz), 3.71 (1H, d， J =J = 8.2, 2.3 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.8 Hz), '3.79 (1H, d, J = 15.7 Hz), 3.71 (1H, d, J =
15.7 Hz) 2.40 (3H， s), 1.79 (3H, s). 15.7 Hz) 2.40 (3H, s), 1.79 (3H, s).
FAB S (m/z)： 585 (则 +). FAB S (m / z): 585 (则+ ).
(離例 1 27) (Release 1 27)
3— {2—クロ口一 4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ一 1一 （卜リフル才ロメチ ル） エヂル] フエ二ル} 一 2— [(6—メチルー 3—ピリジル） メチル] 一 6— (2—ピリジル） 一 3- {2-chloro-1,4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (triflume-methyl) ethyl] phenyl} 1-2-[(6-methyl-3-pyridyl) methyl ] One 6— (2-pyridyl) one
4 ( 3 H) —キナゾリノン （例示化^番号： 8— 230) 4 (3 H) —Quinazolinone (Example ^ No .: 8—230)
実施例 1 (3) と同様にして、 実施例 1 23 (2) で得られた 2—ァミノ— 5— （2—ピリジ ル） 安息香酸（1 04mg， 0. 49mmo I )、 （6—メチルー 3—ピリジル） 酢酸 （7 3mg， 0. 49mmo l )、 卜リフエニルホスファイト （0. 1 4m l， 0. 53 mm o I )、 及び、 実施 例 1 24 (1〉 で得られた 2— （4—アミノー 3—クロ口フエニル） 一 1， 1， 1 , 3, 3, 3— へキサフルオロー 2—プロパノール （1 43mg， 0. 49mmo I ) から、 無色粉末の標記化合 物 （72mg, 収率 25%) を得た。  In the same manner as in Example 1 (3), 2-amino-5- (2-pyridyl) benzoic acid (104 mg, 0.49 mmol I), (6-methyl) obtained in Example 123 (2) was obtained. 3-pyridyl) acetic acid (73 mg, 0.49 mmol), triphenylphosphite (0.14 ml, 0.53 mmol), and 2-pyridyl obtained in Example 1 (1). (4-amino-3-chlorophenyl) From 1,1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (143 mg, 0.49 mmol I), the title compound (72 mg, yield: colorless powder) was obtained. 25%).
mp 273-276 °C. mp 273-276 ° C.
IR (KBr)： x 1694, 画, 1590, 1494, 1467， 1440, 1267, 1214, 1191, 966 cm— '■ 'H -剛 R (400MHz, DMSO - d6): δ 9.26 (1H， s)， 8.84 (1H， d， J = 2.2 Hz), 8.73 (1H， d， J = 2.9 Hz), 8.62 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 8.14 (1H, d， J = 8.1 Hz), 7.98-7.91 (2H， m)， 7.89- 7.80 (4H, m)， 7.42 (1H， dd, J = 7.3, 5.1 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.1， 2.2 Hz), 7.05 (1H, d， J = 8.1 Hz), 3.84 (1H， d， J = 16.1 Hz), 3.77 (1H, d， J = 16.1 Hz), 2.41 (3H, s). IR (KBr): x 1694, picture, 1590, 1494, 1467, 1440, 1267, 1214, 1191, 966 cm— '■ 'H-rigid R (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.26 (1H, s), 8.84 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.73 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.62 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.98-7.91 (2H, m), 7.89-7.80 (4H, m), 7.42 (1H, dd, J = 7.3, 5.1 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.1 Hz), 3.84 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.77 (1H, d, J = 16.1 Hz), 2.41 (3H, s).
FABMS (m/z)： 605 ([M+H]+). FABMS (m / z): 605 ([M + H] + ).
( ^ 28) (^ 28)
2— [(2—メチルー 5—ピリミジニル） メチル] 一 6— （2—ピリジル） 一3— {4- [2, 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ一 1 一 (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 239)  2-[(2-Methyl-5-pyrimidinyl) methyl] -1-6- (2-pyridyl) -13- {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-1 (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl } -4 (3H) -Quinazolinone (Exemplary compound number: 8-239)
(1 ) ナトリウム （0. 91 g， 39. 5mmo l ) を、 エタノール （35 m I ) に室温にて溶解 した後、 反応液にァセ卜アミジン塩酸塩 （3. 73 g, 39. 5mmo l ) を加え、 室温で 20分 間撹拌した。 沈殿物を濾過して除き、 濾液にホルミルコハク酸ェチル （7. 26 g, 35. 9mm o I ) を加え、 1時間加熱還流した。 室温に冷却後、 反応液を減圧下にて濃縮した。 得られた残渣 を酢酸ェチルに懸濁し、 不溶の固体を濾取して、 （4—ヒドロキシ— 2—メチル—5—ピリミジニ ル） 酢酸工チル （5. 66 g) を得た。 得られた化合物に塩化ホスホリル （5. 66 g, 28. 8 5mmo I ) を加え、 Ί時間加熱還流した。 過剰の試薬を減圧下にて留去し、 残渣を飽和炭酸水素 ナトリゥ厶水溶液で中和した。 混合物を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸ナ卜リゥ厶で乾燥 した。 減圧下にて、 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 媒： n-へキサン 酢酸ェチル =1 /1 ) にて精製し、 （4—クロロー 2—メチル—5—ピリミジニ ル） 酢酸ェチル （3. 34 g) を得た。 得られた化合物をメタノール （30m I ) に溶解し、 濃ァ ンモニァ水 （3m 1)、 及び、 1 0%パラジウム—炭素触媒 （含水タイプ 50重量％， 1. 0 g) を 加え、 水素雰囲気下、 室温にて 1時間撹拌した。 触媒を濾過して除き、 濾液を減圧下にて濃縮して、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ卜グラフィ一（溶出溶媒：酢酸ェチル） にて精製し、 （ 2— メチルー 5—ピリミジニル） 酢酸ェチル （2. 59 g) を得た。 得られた化合物をメタノール（2 Om l ) に溶解し、 1 N—水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (1 8m l ) を加え、 室温にて 1時間撹拌した。 反応液を氷冷し、 1 N—塩酸 (1 8m l ) を加えて中和した後、 減圧下にて濃縮した。 得られた残 渣をメタノール一酢酸ェチル （1 : 4) の混合溶媒中に懸濁し、 不溶物を濾去して除き、 濾液を減 圧下にて濃縮して、 （2—メチレ一 5—ピリミジニル） 酢酸 （2· 29 g， 収率 42%) を得た。  (1) Sodium (0.91 g, 39.5 mmol) was dissolved in ethanol (35 ml) at room temperature, and the reaction mixture was mixed with acetate amidine hydrochloride (3.73 g, 39.5 mmol). ) And stirred at room temperature for 20 minutes. The precipitate was removed by filtration, and to the filtrate was added ethyl formylsuccinate (7.26 g, 35.9 mmol), and the mixture was refluxed for 1 hour. After cooling to room temperature, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was suspended in ethyl acetate, and the insoluble solid was collected by filtration to obtain ethyl 4- (2-hydroxy-2-methyl-5-pyrimidinyl) acetate (5.66 g). Phosphoryl chloride (5.66 g, 28.85 mmol I) was added to the obtained compound, and the mixture was refluxed for 4 hours. Excess reagent was distilled off under reduced pressure, and the residue was neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane ethyl acetate = 1/1), and (4-chloro-2-methyl-5 —Pyrimidinyl) ethyl acetate (3.34 g) was obtained. The obtained compound was dissolved in methanol (30 ml), and concentrated ammonia water (3 ml) and 10% palladium-carbon catalyst (water-containing type, 50% by weight, 1.0 g) were added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The catalyst was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel gel chromatography (elution solvent: ethyl acetate) to give (2-methyl-5-pyrimidinyl) Ethyl acetate (2.59 g) was obtained. The obtained compound was dissolved in methanol (2 Oml), a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (18 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was ice-cooled, neutralized by adding 1N-hydrochloric acid (18 ml), and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was suspended in a mixed solvent of methanol / ethyl acetate (1: 4), insolubles were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give (2-methyl-5-pyrimidinyl). Acetic acid (2.29 g, yield 42%) was obtained.
(2) 実施例 1 (3) と同様にして、 実施例 1 23 (2) で得られた 2—ァミノ一 5— (2—ピリ ジル） 安息香酸 (1 02mg, 0. 48mmo I )、 雄例 1 28 (1 ) で得られた （2—メチルー (2) In the same manner as in Example 1 (3), 2-amino-5- (2-pyridyl) benzoic acid (102 mg, 0.48 mmo I) obtained in Example 123 (2), male Example 1 28- (1)
5—ピリミジニル） 酢酸 （72mg， 0. 48mmo l)、 卜リフエニルホスファイト （0 · 1 36 m I , 0, 52 mm o I )、 及び、 2— （4—ァミノフエ二ル） 1， 1， 1， 3， 3， 3—へキサ フル才ロ一 2—プロパノール （1 23mg, 0. 48mmo Ί ) から、 無色粉末の標記化合物 (6 8mg, 収率 25%) を得た。 5-Pyrimidinyl) acetic acid (72 mg, 0.48 mmol), triphenylphosphite (0.136) m I, 0, 52 mm o I) and 2- (4-aminophenyl) 1,1,1,3,3,3-hexafluro-2--1-propanol (123 mg, 0.48 mmo Ί) to give the title compound (68 mg, yield 25%) as a colorless powder.
mp 234-235 °C. mp 234-235 ° C.
IR (KBr)： リ腿 1689, 1593, 1440, 1269， 1216, 1192， 938 cm"'.  IR (KBr): Ri 1689, 1593, 1440, 1269, 1216, 1192, 938 cm "'.
'Η—删 R (400MHz, CDCI3): δ 8.77 (1H， d, J = 2.0 Hz), 8.72-8.69 (1H， m), 8.54 (1H， dd， J = 8.6, 2.3 Hz), 8.21 (2H, s)， 7.93 (2H， d， J = 8.2 Hz), 7.86-7.76 (3H, m), 7.28 (1H， ddd, J = 7.4， 4.7， 1.2 Hz), 7.22 (2H， d, J = 8.2 Hz), 6.32 (1H， s)， 3.77 (2H， s)， 2.71 (3H， s). FABMS (m/z)： 572 ([■]+). 赚例 1 29) 'Η— 删 R (400MHz, CDCI 3 ): δ 8.77 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.72-8.69 (1H, m), 8.54 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 8.21 ( 2H, s), 7.93 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.86-7.76 (3H, m), 7.28 (1H, ddd, J = 7.4, 4.7, 1.2 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.32 (1H, s), 3.77 (2H, s), 2.71 (3H, s). FABMS (m / z): 572 ([■] +). 赚 Example 1 29)
2— [(2—メチル一5—ピリミジニル） メチル] -3- {2—メチノレー 4一 [2， 2， 2—トリフ ルォ口— 1 —ヒドロキシー 1— (卜リフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} — 6— （2—ピリジ ル） 一4 (3H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8-240) '  2 — [(2-Methyl-5-pyrimidinyl) methyl] -3- {2-methinole 4-1 [2,2,2-trifluoro mouth—1—hydroxy-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} — 6— (2-pyridyl) 1-4 (3H) — quinazolinone (Exemplary compound number: 8-240) ''
実施例 1 (3) と同様にして、 実施例 1 23 (2) で得られた 2—アミノー 5— (2—ピリジ ル） 安息香酸 (1 04mg, 0. 49mmo I )、 難例 Ί 28 (1 ) で得られた （2—メチルー 5 —ピリミジニル） 酢酸 （74mg， 0. 49mmo l)、 トリフエニルホスファイト （0. 1 39m In the same manner as in Example 1 (3), 2-amino-5- (2-pyridyl) benzoic acid (104 mg, 0.49 mmo I) obtained in Example 123 (2), difficult example Ί 28 ( (2) -methyl-5-pyrimidinyl) acetic acid (74 mg, 0.49 mmol) obtained in 1), triphenyl phosphite (0.139 m
I， 0. 53mmo 1)、 及び、 実施例 2 (1 ) で られた 2— (4—ァミノ— 3—メチルフエ二 ル） — 1， 1， 1， 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （1 36mg, 0. 49mm o I ) から、 無色粉末の標記化^!! (1 09mg, 収率 38%) を得た。 I, 0.53 mmo 1) and 2- (4-amino-3-methylphenyl) —1,1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol obtained in Example 2 (1) (136 mg, 0.49 mmo I) gave the title as a colorless powder ^ !! (109 mg, yield 38%).
mp 203-207 °C. mp 203-207 ° C.
IR (KBr)： リ„ax 1682, 1593, 1442, 1269, 1209， 972 cm"'. IR (KBr): ax 1682, 1593, 1442, 1269, 1209, 972 cm "'.
Ή-N R (400MHz, CDCI3): δ 8.89 (1H, d， J = 2.2 Hz), 8.73 (1H， d， J = 5.9 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 8.20 (2H， s)， 7.94 (1H, s), 7.90-7.82 (3H， m), 7.74 (1H， d， J = 8.1 Hz), 7.41-7.31 (2H, m), 7.16 (1H， d， J = 8.8 Hz), 3.70 (2H, s)， 2.71 (3H， s)， 1.83 (3H， s). Ή-NR (400MHz, CDCI 3 ): δ 8.89 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.73 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 8.20 (2H, s), 7.94 (1H, s), 7.90-7.82 (3H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.41-7.31 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.70 (2H, s), 2.71 (3H, s), 1.83 (3H, s).
FABMS (m/z)： 586 ([■]+). 赚例 1 30)  FABMS (m / z): 586 ([■] +). 赚 Example 1 30)
3— {2—クロ口一 4— [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1—ヒドロキシ一 1— (トリフル才ロメチ ル） ェチル] フエ二ル} 一 2— [(2—メチルー 5—ピリミジニル） メチル] — 6— (2—ピリジ ル） 一 4 ( 3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8-241 ) 実施例 1 (3) と同様にして、 実施例 1 23 (2) で得られた 2—アミノー 5— （2—ピリジ ル） 安息香酸（1 06mg， 0. 50mmo 1 )、 難例 1 28 (1) で得られた （2—メチル一5 —ピリミジニル） 酢酸（75mg， 0. 50mmo l )、 卜リフエニルホスファイト （0. 142m i , 0. 54mmo l )、 及び、 ¾¾¾例 1 24 ( 1 ) で得られた 2— （4一アミノー 3—クロ口フエ ニル） 一1， 1， Ί , 3， 3, 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （1 43mg， 0. 49m mo I ) から、 無色粉末の標記化^ #1 (62mg, 収率 21 %) を得た。 3— {2-chloro-1- 4— [2,2,2-trifluro-1--1-hydroxy (1-methyltriphenyl) ethyl] phenyl] 1 2 -— [(2-Methyl-5-pyrimidinyl ) Methyl] — 6— (2-pyridyl) 1-4 (3 H) — quinazolinone (Exemplary compound number: 8-241) In the same manner as in Example 1 (3), 2-amino-5- (2-pyridyl) benzoic acid (106 mg, 0.50 mmo 1) obtained in Example 123 (2), difficult example 128 ( (2-Methyl-5-pyrimidinyl) acetic acid (75 mg, 0.50 mmol) obtained in 1), triphenylphosphite (0.142 mi, 0.54 mmol), and ¾¾¾Example 1 24 (1 )), Colorless powder from 2- (4-amino-3-chlorophenyl) 1-1,1 ,，, 3,3,3-hexafluoro-2-propanol (143 mg, 0.49 mmo I) ^ # 1 (62 mg, 21% yield) was obtained.
mp 227-229。C. mp 227-229. C.
IR (KBr)： vm 1688， 1592, 1442， 1267， 1216, 1194， 965 cm一1. IR (KBr): v m 1688 , 1592, 1442, 1267, 1216, 1194, 965 cm one 1.
Η -画 R (400MHz, CDC 13+D S0-d6)： δ 8.80 (1H， d, J = 2.2 Hz), 8.73 (1H, d， J = 5.9 Hz), 8.58 (1H， dd， J = 8.8, 2.2 Hz), 8.32 (2H， s)， 7.27 (1H, s)， 8.08 (1H， d， J = 2.2 Hz), 7.90- 7.78 (4H， m), 7.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.32-7.27 (1H， m)， 3.75 (1H， d， J = 16.4 Hz), 3.68 (1H， d， J = 16.4 Hz), 2.72 (3H， s). Eta - image R (400MHz, CDC 1 3 + D S0-d 6): δ 8.80 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.73 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.58 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 8.32 (2H, s), 7.27 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.90-7.78 (4H, m), 7.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.32-7.27 (1H, m), 3.75 (1H, d, J = 16.4 Hz), 3.68 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.72 (3H, s).
FABMS (m/z)： 606 (讓 +). 纖例 1 31 ) FABMS (m / z): 606 (Y + ).
2— (4—メチルベンジル） 一6— (2—ピリジル） -3- {4— [2， 2， 2—卜リフルオロー 2- (4-methylbenzyl) 1-6- (2-pyridyl) -3- {4— [2,2,2-trifluoro-
1—ヒドロキシ— 1一 （卜リフゾレオロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン (例示化^)番号： 8-21 4) 1-Hydroxy-11- (tritrifluorozololomethyl) ethyl] phenyl} 1-4 (3H) -quinazolinone (exemplified ^) No .: 8-21 4)
実施例 1 (3) と同様にして、 実施例 1 23 (2) で得られた 2—アミノー 5— （2—ピリジ ル） 安息香酸 （1 1 5mg， 0. 54mmo I )、 （4—メチルフエニル） 酢酸 （81 ing， 0. 5 4mmo I )、 卜リフエニルホスフアイ卜 （0. 1 54m I， 0..59mmo I )、 及び、 2— （4 ーァミノフエ二ル） 一 1， 1， 1， 3， 3， 3—へキサフル才ロ— 2—プロパノール （1 39mg， 0. 54mmo I ) から、 無色粉末の標記化^ ) (84mg, 収率 27%) を得た。  In the same manner as in Example 1 (3), 2-amino-5- (2-pyridyl) benzoic acid (115 mg, 0.54 mmol I), (4-methylphenyl) obtained in Example 123 (2) ) Acetic acid (81 ing, 0.554 mmo I), triphenyl phosphite (0.154 mI, 0.59 mmo I), and 2- (4-aminophenyl) 1, 1, 1, 1, From 3,3,3-hexafluro-2-propanol (139 mg, 0.54 mmo I), a colorless powder of the title ^) (84 mg, 27% yield) was obtained.
IR (KBr): i fflax 1684, 1617, 1588, 1514， 1468, 1440， 1269, 1215, 1194, 1175, 936 cm"'. IR (KBr): ifflax 1684, 1617, 1588, 1514, 1468, 1440, 1269, 1215, 1194, 1175, 936 cm "'.
'Η -画 R (400MHz, CDCI3): δ 8.82 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.73 (1H， d， J = 4.4 Hz), 8.59 (1H， dd， J = 8.8, 2.2 Hz), 7.97-7.87 (2H， m), 7.87-7.79 (1H， m)， 7.73 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.35-7.28 (1H, m)， 6.98 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.91 (2H， d， J = 8.1 Hz), 6.61 (2H, d， J = 8.1 Hz), 5.16 (1H, s)， 3.87 (2H, s), 2.26 (3H， s). 'Η-image R (400MHz, CDCI 3 ): δ 8.82 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.73 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.59 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz) , 7.97-7.87 (2H, m), 7.87-7.79 (1H, m), 7.73 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.35-7.28 (1H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz ), 6.91 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.61 (2H, d, J = 8.1 Hz), 5.16 (1H, s), 3.87 (2H, s), 2.26 (3H, s).
FABMS (m/z)： 570 (闘 +). FABMS (m / z): 570 (fight + ).
( m 132) (m 132)
2— (4—メトキシベンジル） 一 6— (2—ピリジル） 一3— {4— [2, 2， 2—トリフル才ロ 一 1 —ヒドロキシー 1 — (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン (例示化^)番号： 8-21 5) 2- (4-methoxybenzyl) 1 6— (2-pyridyl) 1-3— {4— [2,2,2—trifluro 1 1 —Hydroxy-1 — (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl} —4 (3 H) -quinazolinone (exemplification ^) No .: 8-21 5)
実施例 1 (3) と同様にして、 実施例 1 23 (2) で得られた 2—アミノー 5— (2—ピリジ ル） 安息香酸（1 1 Omg， 0. 5 1 mmo I )、 （4—メトキシフエニル） 酢酸 （85m g, 0. 5 1 mmo I )、 卜リフエニルホスフアイ卜 （0. 1 47m l， 0. 5 7mm o l )、 及び、 2— (4ーァミノフエニル） 一1， 1， 1， 3， 3， 3—へキサフル才ロ一 2—プロパノール （1 33 mg, 0. 51 mmo I ) から、 無色粉末の標記化合物 （45mg， 収率 1 5%) を得た。  In the same manner as in Example 1 (3), 2-amino-5- (2-pyridyl) benzoic acid (11 Omg, 0.51 mmo I) obtained in Example 123 (2), (4 —Methoxyphenyl) acetic acid (85 mg, 0.51 mmo I), triphenylphosphite (0.147 ml, 0.57 mmol), and 2- (4-aminophenyl) 1-1, 1 The title compound (45 mg, yield 15%) as a colorless powder was obtained from 1,3,3,3-hexafluro-2--1-propanol (133 mg, 0.51 mmo I).
IR (KBr): レ max 1683, 1615, 1588, 1513, 1467， 1440, 1268, 1215, 1177， 936 cm一,. IR (KBr): Les max 1683, 1615, 1588, 1513 , 1467, 1440, 1268, 1215, 1177, 936 cm one,.
'Η-闘 R (400MHz, CDCI3)： δ 8.82 (IH, d， J = 2.2 Hz), 8.73 (1H, d， J = 5.1 Hz), 8.58 (1H， dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.95-7.88 (2H, m)， 7.86-7.80 (1H, m), 7.74 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.31 (IH, dd, J = 7.3, 5.9 Hz), 6.97 (2H， d， J = 8.8 Hz), 6.67-6.60 (4H， m), 5.43 (IH, s)， 3.85 (2H， s)， 3.73 (3H， s). 'Η-R (400MHz, CDCI 3 ): δ 8.82 (IH, d, J = 2.2 Hz), 8.73 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.58 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz) , 7.95-7.88 (2H, m), 7.86-7.80 (1H, m), 7.74 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (IH, dd, J = 7.3, 5.9 Hz), 6.97 (2H, d , J = 8.8 Hz), 6.67-6.60 (4H, m), 5.43 (IH, s), 3.85 (2H, s), 3.73 (3H, s).
FABMS (m/z)： 586 ([M+H]+). 纖例 1 33) FABMS (m / z): 586 ([M + H] + ).
2- [4— (メチルチオ） ベンジル] -6— （2-ピリジル） _3— {4- [2， 2， 2—卜リフ ル才口一 1ーヒドロキシ一 1— (トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾ リノン （例示ィ匕^番号： 8— 21 6)  2- [4- (methylthio) benzyl] -6— (2-pyridyl) _3— {4- [2,2,2-trifl-1-hydroxy-1- 1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl Nil} —4 (3 H) —Quinazo linone (Ex.
実施例 1 (3) と同様にして、 実施例 1 23 (2) で得られた 2—ァミノ一 5— (2—ピリジ ル） 安息香酸（1 08mg， 0. 50mmo l )、 [4— (メチルチオ） フエニル] 酢酸.（ 92 m g， 0. 5 Ommo I )、 卜リフ: 1;ニルホスフアイ卜 （0. 1 45m |， 0. 56 mmo I )、 及び、 2 一 (4—ァミノフエ二レ） - 1 , 1 , 1， 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （1 3 1 mg, 0. 5 Ommo I ) から、 無色粉末の標記化合物 (76mg, 収率 25%) を得た。  In the same manner as in Example 1 (3), 2-amino-1-5- (2-pyridyl) benzoic acid (108 mg, 0.50 mmol) obtained in Example 123 (2), [4- ( Methylthio) phenyl] acetic acid. (92 mg, 0.5 Ommo I), Trif: 1; Nylphosphite (0.145 m |, 0.56 mmo I), and 2- (4-aminophenyl)- From 1,1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (131 mg, 0.5 Ommo I), the title compound (76 mg, yield 25%) was obtained as a colorless powder.
IR (KBr)： vm 1686， 1587, 1467, 1440， 1269, 1215， 1195, 1175, 969, 936 cm"1. IR (KBr): v m 1686, 1587, 1467, 1440, 1269, 1215, 1195, 1175, 969, 936 cm " 1 .
'Η-固 R (400MHz, CDC 13): <5 8.81 (IH, d， J = 2.2 Hz), 8.74 (1H， d， J = 4.4 Hz), 8.59 (IH, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.94-7.87 (2H, m), 7.86-7.79 (1H, m), 7.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (IH, dd, J = 7.3, 5.9 Hz), 7.01 (2H， d, J = 8.8 Hz), 6.99 (2H， d, J = 8.1 Hz), 6.65 (2H, d， J = 8.1 Hz), 4.89 (IH, s)， 3.87 (2H, s)， 2.42 (3H, s). '.Eta. solid R (400MHz, CDC 1 3) : <5 8.81 (IH, d, J = 2.2 Hz), 8.74 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.59 (IH, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.94-7.87 (2H, m), 7.86-7.79 (1H, m), 7.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (IH, dd, J = 7.3, 5.9 Hz), 7.01 (2H , D, J = 8.8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.65 (2H, d, J = 8.1 Hz), 4.89 (IH, s), 3.87 (2H, s), 2.42 (3H , s).
FABMS (m/z)： 602 ([M+H]+). FABMS (m / z): 602 ([M + H] +).
(雄例 1 34) (Male example 1 34)
4一 {[4一才キソー 6— （2—ピリジル） 一 3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロ キシー 1一 (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 3， 4ージヒドロー 2—キナゾリリニ ル] メチル }ベンゾニ卜リル （例示化合物番号： 8— 221 ) 4-1-{[4 1-year-old xo 6- (2-pyridyl) -1 3- {4— [2,2,2-trifluoro-1-hydro Xie 11- (trimethyl romethyl) ethyl] -1,3-dihydro-2-quinazolinyl] methyl} benzonitrile (Exemplary compound number: 8-221)
(1 ) (4一ョードフエニル） 酢酸（2. 25 g, 8. 59mmo I ) のエタノール （20m l ) 懸 濁液に、 氷冷下、 濃硫酸 （1 m l ) を滴下し、 室温にて 1 2時間攪拌した。 反応液を減圧下にて濃 縮して得られた残渣を、 酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水 にて順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下にて留去して、 油状物 (2. 4 4 g) を得た。 これを N、 N—ジメチルホル厶アミド （1 Om l ) に溶解し、 テ卜ラキス （卜リフ ェニル木スフイン） パラジウム （0) (500mg， 0. 43mmo I )、 及び、 シアン化亜鉛 (1. 48 g, 1 2. 56mmo I ) を加え、 1 00°Cにて 2時間攪拌した。 反応液を酢酸工チルと水に 分配し、 有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下に て留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： n-へキサン/酢酸ェ ^ l·=5/^ ) にて精製し、 （4—シァノフエニル） 酢酸工チル （0. 94 g， 収率 58%) を得た。 IR (KBr)： vm 2231, 1753， 1222, 1175， 1031 cm"'. (1) Concentrated sulfuric acid (1 ml) was added dropwise to a suspension of (4-monophenyl) acetic acid (2.25 g, 8.59 mmol I) in ethanol (20 ml) under ice-cooling, and the solution was added at room temperature. Stirred for hours. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was diluted with ethyl acetate, washed sequentially with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an oil (2.44 g). This was dissolved in N, N-dimethylformamide (1 Oml), and tetrakis (triphenyl wood sphin) palladium (0) (500 mg, 0.43 mmoI) and zinc cyanide (1.48) g, 12.56 mmoI) and stirred at 100 ° C. for 2 hours. The reaction solution was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / acetic acid ^ l · = 5 / ^), and purified using (4-cyanophenyl) acetic acid. Chill (0.94 g, 58% yield) was obtained. IR (KBr): v m 2231, 1753, 1222, 1175, 1031 cm "'.
'H-醒 R (400MHz, CDCI3)： <5 7.63 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.40 (2H, d， J = 8.1 Hz), 4.17 (2H， q， J = 7.3 Hz), 3.67 (2H， s)， 1.26 (3H， t， J = 8.1 Hz). 'H-wake R (400 MHz, CDCI 3 ): <5 7.63 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.1 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.67 (2H, s), 1.26 (3H, t, J = 8.1 Hz).
EIMS (m/z)： 189 EIMS (m / z): 189
(2) 実施例 1 5 (2) と同様にして、 実施例 1 34 (1 ) で得られた （4一シァノフエニル） 酢 酸ェチル（920mg, 4. 86mmo l ) から、 ώ色粉末の （4—シァノフエニル） 酢酸（ 76 5mg, 収率 98%) を得た。  (2) In the same manner as in Example 15 (2), from the (4-cyanophenyl) ethyl acetate (920 mg, 4.86 mmol) obtained in Example 134 (1), —Cyanophenyl) acetic acid (765 mg, yield 98%) was obtained.
Ή-N R (400MHz, CDCI3): 6 7.64 (2H， d， J = 8.1 Hz), 7.41 (2H, d， J = 8.1 Hz), 3.73 (2H, s). Ή-NR (400MHz, CDCI 3 ): 6 7.64 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.1 Hz), 3.73 (2H, s).
(3) 実施例 1 (3) と同様にして、 実施例 1 23 (2) で得られた 2—アミノー 5— （2—ピリ ジル） 安息香酸 (1 2 1 mg， 0. 57mmo 1)、 例 1 34 (2) で得られた （4—シァノフ ェニル） 酢酸 （91 mg， 0. 57mmo l)、 卜リフエニルホスファイト （0. 1 93m l， 0. 62mmo l)、 及び、 2— （4ーァミノフエニル） 一 Ί， 1 , Ί， 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノーノレ （1 46mg， 0. 57mmo I ) から、 無色粉末の標記ィ匕合物 (1 2 Omg, 収率 37%) を得た。  (3) In the same manner as in Example 1 (3), 2-amino-5- (2-pyridyl) benzoic acid (121 mg, 0.57 mmo 1) obtained in Example 123 (2), Example 1 (4-cyanophenyl) acetic acid (91 mg, 0.57 mmol) obtained in 34 (2), triphenylphosphite (0.193 ml, 0.62 mmol), and 2- ( 4-Aminophenyl) from 1 匕, 1, Ί, 3,3,3-hexafluoro-2-propanol (146 mg, 0.57 mmo I) as a colorless powder of the title compound (12 Omg, yield 37%) Got.
IR (KBr): 2230， 1688, 1589, 1467, 1440, 1270, 1215, 1195, 1177, 935 cm .  IR (KBr): 2230, 1688, 1589, 1467, 1440, 1270, 1215, 1195, 1177, 935 cm.
'H-丽 R (400MHz, CDCI3)： δ 8.83 (1Η, d， J = 2.2 Hz), 8.74 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.58 (1H， dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.91-7.77 (5H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.35-7.30 (1H, m)，'H- 丽 R (400MHz, CDCI 3 ): δ 8.83 (1Η, d, J = 2.2 Hz), 8.74 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.58 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz) , 7.91-7.77 (5H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.35-7.30 (1H, m),
7.04 (2H， d， J = 8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.10 (1H， s)， 3.97 (2H， s). 7.04 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.10 (1H, s), 3.97 (2H, s).
FAB S (tn/z)： 581([M+H]+). 例 1 35) FAB S (tn / z): 581 ([M + H] + ). (Example 1 35)
2- [4一 （ジメチルァミノ） ベンジル] -6- (2—ピリジル） 一 3— {4- [2， 2, 2—卜 リフル才ロ— 1—ヒドロキシー 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキ ナゾリノン （例示化合物番号： 8— 21 9)  2- [4- (dimethylamino) benzyl] -6- (2-pyridyl) -1-3- (4- [2,2,2-triflurino-1--1-hydroxy-11- (trifurrinomethyl) ethyl] Nil} -4 (3H) quinazolinone (Exemplary compound number: 8-21 9)
実施例 1 (3) と同様にして、 実施例 1.23 (2) で得られた 2—アミノー 5— （2—ピリジ ル）安息香酸 (1 1 5mg, 0. 54 mm 0 1 )、 [4— (ジメチルァミノ） フエニル] 酢酸 （96 mg, 0. 54mmo l )、 トリフエニルホスファイト （0. 1 54m l， 0. 59mmo l )、 及 び、 2— （4—ァミノフエニル） — 1， 1， 1， 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール (1 39mg， 0. 54mmo I ) から、 淡黄色粉末の標記化合物 (47mg, 収率 1 5%) を得 た。  In the same manner as in Example 1 (3), 2-amino-5- (2-pyridyl) benzoic acid (115 mg, 0.54 mm 01) obtained in Example 1.23 (2), [4- (Dimethylamino) phenyl] acetic acid (96 mg, 0.54 mmol), triphenylphosphite (0.154 ml, 0.59 mmol), and 2- (4-aminophenyl) — 1,1,1,1, From 3,3,3-hexafluoro-2-propanol (139 mg, 0.54 mmol I), the title compound (47 mg, yield 15%) was obtained as a pale yellow powder.
IR (KBr)： ymax 1687, 1616, 1587, 1522, 1467， 1440, 1356, 1269, 1214， 1193, 1175， 936 cm"'. 'H -剛 R (400MHz, CDCI3): δ 8.78 (1H, d， J = 2.0 Hz), 8.70 (1H， d， J = 4.3 Hz), 8.57 (1H， dd, J = 8.8， 2.2 Hz), 7.93-7.84 (2H， m), 7.84-7.75 (1H, m), 7.71 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.31-7.24 (1H， m), 6.95 (2H， d， J = 8.6 Hz), 6.52 (2H， d， J = 8.8 Hz), 6.44 (2H， d， J = 8.8 Hz), 5.25 (1H， s)， 3.80 (2H， s), 2.86 (6H， s). IR (KBr): y max 1687, 1616, 1587, 1522, 1467, 1440, 1356, 1269, 1214, 1193, 1175, 936 cm "'. H-rigid R (400MHz, CDCI 3 ): δ 8.78 (1H , d, J = 2.0 Hz), 8.70 (1H, d, J = 4.3 Hz), 8.57 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.93-7.84 (2H, m), 7.84-7.75 (1H, m), 7.71 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.31-7.24 (1H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.52 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.44 ( 2H, d, J = 8.8 Hz), 5.25 (1H, s), 3.80 (2H, s), 2.86 (6H, s).
FABMS (m/z)： 599 (则+). 纖例 1 36) FABMS (m / z): 599 (则 +).
2—ベンジルー 6— [5- (ヒドロキシメチル） 一2—チェニル] -3- {4- [2, 2， 2—卜 リフルオロー 1ーヒドロキシ— 1— (トリフルォロメチル) ェチル] フエ二ル}一 4 (3 H) —キ ナゾリノン （例示化^番号： 1 - 1 42)  2-benzyl-6- [5- (hydroxymethyl) -1-cynyl] -3- {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} 1 4 (3 H) —quinazolinone (Example ^ number: 1-142)
実施例 1 22で得られた 5— （2—べンジルー 4—才キソ一3— {4— [2， 2, 2—トリフル オロー Ί—ヒドロキシ一 Ί一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 3, 4—ジヒドロ一 6 ーキナゾリニル） 一2—チ才フェンカルバルデヒド （240mg， 0. 4 1 mmo I ) のメタノー ルーテ卜ラヒドロフラン （2 1 , Ί 5m l ) 溶液に、 氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム （1 5. 4mg, 0. 4 1 mmo I ) を加え、 室温にして 1時間攪拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチ ルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧 下にて留去して得られた残'渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： π-へキサン/酢 酸ェチル =1 /1 ) にて精製し、 無色粉末の標記化合物 (1 92mg, 収率 80%) を得た。  5- (2-Benzyru 4-oxo-3- (4- [2,2,2-trifluolol) obtained from Example 22) {1,3-Dihydro-16-quinazolinyl) 1-2-thin fencarbaldehyde (240 mg, 0.41 mmo I) in methanolic root tetrahydrofuran (21, Ί5 ml) under ice-cooling. Sodium borohydride (15.4 mg, 0.41 mmo I) was added, and the mixture was brought to room temperature and stirred for 1 hour. The reaction solution was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent: π-hexane / ethyl acetate = 1/1), and the title compound (1 92 mg, yield 80%).
mp 224-225 °C. mp 224-225 ° C.
IR (KBr)： リ max 1660, 1585, 1274, 1214, 1194, 968, 941 cm—'. ，H - MMR (400MHz, DMSO— d6) : d 8.92 (1H， s)， 8.21 (1H， d, J = 2.2 Hz), 8.17 (1H， dd， J = 8.8,IR (KBr): max 1660, 1585, 1274, 1214, 1194, 968, 941 cm— '. , H - MMR (400MHz, DMSO- d 6): d 8.92 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 8.8,
2.2 Hz), 7.78 (1H， d， J = 8.1 Hz), 7.69 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.52 (1H, d， J = 3.7 Hz), 7.34 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.20-7.08 (3H, m)， 7.01 (1H, d， J = 3.7 Hz), 6.76 (2H, d， J =2.2 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.8 Hz) ), 7.20-7.08 (3H, m), 7.01 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.76 (2H, d, J =
7.3 Hz), 5.56 (1H， t, J = 5.9 Hz), 4.66 (2H， d, J = 5.9 Hz), 3.86 (2H, s). 7.3 Hz), 5.56 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.66 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.86 (2H, s).
FABMS (tn/z)： 591 ([■]+). 例 1 3 7) FABMS (tn / z): 591 ([■] +). Example 1 3 7)
2—ベンジル一 6_ {5— [(ジメチルァミノ） メチル] 一 2—チェ二ル} —3— {4- [2， 2， 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシ— 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号 : 1 - 1 51 )  2-Benzyl-6_ {5 — [(dimethylamino) methyl] 1-2-Chenyl} —3— {4- [2,2,2-Trifluoro-1-hydroxy-1 -— (triflurylmethyl) ethyl] Nil} 1 4 (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 1-1 51)
実施例 1 2 2で得られた 5— （2—ベンジルー 4一才キソ一 3— {4— [2， 2, 2—トリフル オロー 1—ヒドロキシ— 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —3， 4—ジヒドロ一 6 ーキナゾリ二ル） 一 2—チ才フェンカルバルデヒド （356mg， 0. 61 mmo l)、 50%ジメ チルァミン水溶液 （0. 1 3m l , 1. 21 mmo l )、 及び、 酢酸（0· 5m l ) のテトラヒドロ フラン （1 Om l ) 溶液に、 シァノ水素ィ匕ホウ素ナトリウム （58mg， 0. 9 1 mmo I ) を加 え、 室温にて 1 2時間攪拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩 水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下にて留去して得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：塩ィ匕メチレン/メタノール =1 0/1 ) にて精製し、 淡黄色粉末の標記化^ (254mg, 収率 68%) を得た。  Example 1 5- (2-benzyl-4 1-year-old oxo-1-3- (4- [2,2,2-trifluorol 1-hydroxy-1- (trimethyl romethyl) ethyl) phenyl) obtained in 22 } —3,4-dihydro-1-6-quinazolinyl) 1-2-year-old fencarbaldehyde (356 mg, 0.61 mmol), 50% aqueous dimethylamine solution (0.13 ml, 1.21 mmol), To a solution of acetic acid (0.5 ml) in tetrahydrofuran (1 Oml) was added sodium cyanoborohydride (58 mg, 0.91 mmoI), and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: methylene chloride / methanol = 10/1) to give a pale yellow powder as a title ^ ( 254 mg, yield 68%).
mp 208-209 °C. mp 208-209 ° C.
IR (KBr): uraax 1682, 1589, 1497， 1271, 1214, 1191, 969， 941.cm"'. IR (KBr): u raax 1682, 1589, 1497, 1271, 1214, 1191, 969, 941.cm "'.
Ή-NMR (400MHz, CDCI3): δ 8.42(1H, d， J = 2.0 Hz), 8.02 (1H, dd， J = 8.6, 2.0 Hz), 7.80 (1H， d， J = 8.6 Hz), 7.70 (2H, d， J = 8.6 Hz), 7.28 (1H， d, J = 3.9 Hz), 7.14-7.02 (3H, m), 6.96-6.90 (3H, m), 6.67 (2H， d， J = 8.6 Hz), 3.82 (2H， s)， 3.68 (2H， s)， 2.31 (6H， s). FABMS (m/z)： 618 ([■]+). Ή-NMR (400 MHz, CDCI 3 ): δ 8.42 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.14-7.02 (3H, m), 6.96-6.90 (3H, m), 6.67 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.82 (2H, s), 3.68 (2H, s), 2.31 (6H, s). FABMS (m / z): 618 ([■] +).
(難例 1 38) (Difficulty 1 38)
5— （2—ベンジル一 4—才キソ一3— {4— [2， 2, 2—トリフル才ロ一 1ーヒドロキシー 1 一 (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —3, 4—ジヒドロー 6—キナゾリニル） —2—チ 才フェンカルボン酸 （例示化合物番号 : 1 - 1 81 )  5— (2-benzyl-1-4-oxo-3-) — {4 -— [2,2,2-trifluro-1--1-hydroxy-1- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl] —3,4-dihydro 6-Quinazolinyl) —2-diphenphencarboxylic acid (Exemplary compound number: 1-181)
実施例 1 2 2で得られた 5— (2—ベンジル一 4一才キソ一 3— {4- [2， 2， 2—トリフル 才ロ一 1—ヒドロキシー 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 3， 4—ジヒドロー 6 —キナゾリニル） 一 2—チォフェンカルバルデヒド （l' 09mg， 0. 1 85mmo I ) のァセト ン （5m l ) 溶液に、 過マンガン酸カリウム （58mg， 0. 37mmo I ) を加え、 50°Cにて 2時間攪拌した。 反応液を濾過して不溶物を除き、 濾液の溶媒を減圧下にて留去した。 残渣をシリ 力ゲルカラ厶クロマ卜グラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチル） にて精製した。 目的化合物を含む分画 を濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー （カラ厶：ジーエルサイエンス， イナ一卜 シル 0 D S— 3 ；溶離液：ァセ卜二トリル /水 = 3/2) により精製して、 無色粉末の標記化合物 (1 8mg, 収率 1 6%) を得た。 Example 1 5- (2-Benzyl-14-Iso-Iso-I 3- (4- [2,2,2-trifur-I-I-l-hydroxy-l- (trifur-I-r-methyl) ethyl) phen) obtained in 22 Nil} one 3,4-dihydro-6 To a solution of quinazolinyl-1-2-thiophencarbaldehyde (l'09mg, 0.185mmo I) in acetone (5ml) was added potassium permanganate (58mg, 0.37mmo I), and the mixture was heated to 50 ° C. And stirred for 2 hours. The reaction solution was filtered to remove insolubles, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate). The residue obtained by concentrating the fraction containing the target compound is subjected to high-performance liquid chromatography (column: GL Sciences, Inertsil 0 DS-3; eluent: acetate nitrile / water = 3/2) The title compound (18 mg, yield 16%) was obtained as a colorless powder.
mp 274 °C. (dec.) mp 274 ° C. (dec.)
IR (KBr)： レ max 1686, 1589, 1450, 1269, 1215， 1196, 110了， 934 cm . IR (KBr): max 1686, 1589, 1450, 1269, 1215, 1196, 110, 934 cm.
'Η-麵 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.91 (1H， s)， 8.30(1H, d, J = 2.2 Hz), 8.23 (1H， dd, J = 8.5, Z.2 Hz), 7.79 (1H, d， J = 8.5 Hz), 7.72-7.63 (4H， tn)， 7.32 (2H, d， J = 8.6 Hz), 7.18-7.06 (3H, m) 6.75 (2H， d, J = 7.1 Hz), 3.86 (2H， s). 'Η- 麵 R (400MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.91 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 8.5, Z.2 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.72-7.63 (4H, tn), 7.32 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.18-7.06 (3H, m) 6.75 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.86 (2H, s).
圆 S (m/z)： 605 ([■]+). 圆 S (m / z): 605 ([■] +).
(m m 139) (mm 139)
2- [(6—クロ口一 3—ピリジル） メチル] 一 6— （2—ピリジル） 一 3— {4- [2, 2, 2- トリフル才ロ一 1ーヒドロキシ一 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) 一 キナゾリノン （例示化合物番号： 8-23 1 )  2-[(6-chloro-1--3-pyridyl) methyl] -1-6- (2-pyridyl) -1-3- (4- [2,2,2-trifluro-1--1-hydroxy-1-11 ) Ethyl] phenyl} -4 (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 8-23 1)
(1 ) 2—クロロー 5—メチルピリジン （5. 75 g, 45. 07 mm o I ) の四塩化炭素 00 Om l ) 溶液に、 N—プロモスクシンイミド （8. 82 g, 49. 58mmo 1)、 及び、 過酸化べ ンゾィル （Ί O Omg) を加え、 2時間加熱還流した。 反応液を濾過して不溶物を除き、 濾液を減 圧下にて濃縮した。 残渣をエタノール （90m l ) 及び水 (20m l ) に溶解し、 シアン化力リウ 厶 （3. 22 g, 49. 58mmo I ) を加え、 60°Cにて 2時間攪样した。 反応液を減圧下にて 濃縮して得られた残渣を、 酢酸ェチルにて希釈し、 水及び飽和食塩水にて順次洗浄した後、 無水硫 酸ナ卜リゥ厶にて乾燥した。 溶媒を減圧下にて留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラ厶クロマ卜 グラフィ一 （溶出溶媒： n-へキサン/酢酸ェチル =2/1 ) にて精製し、 （6—クロロー 3-ピリジ ル） ァセトニ卜リル （3. 47 g, 収率 50%) を得た。  (1) To a solution of 2-chloro-5-methylpyridine (5.75 g, 45.07 mmoI) in carbon tetrachloride (00 Oml) was added N-promosuccinimide (8.82 g, 49.58 mmo1), Then, benzoyl peroxide (ΊO Omg) was added, and the mixture was refluxed for 2 hours. The reaction solution was filtered to remove insolubles, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethanol (90 ml) and water (20 ml), lithium cyanide (3.22 g, 49.58 mmo I) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 2/1), and (6-chloro- 3-Pyridyl) acetonitrile (3.47 g, yield 50%) was obtained.
IR (KBr)： vm 2258, 1731, 1589， 1568 cm"'. IR (KBr): v m 2258, 1731, 1589, 1568 cm "'.
，H -画 R (400MHz, CDC 13) : <5 8.34 (1H， d， J = 2.7 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz), 7.37 (1H， d， J = 8.2 Hz), 3.67 (2H, s).  , H-picture R (400 MHz, CDC 13): <5 8.34 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.2 Hz) ), 3.67 (2H, s).
(2) 実施例 1 39 (1 ) で得られた （6—クロロー 3—ピリジル） ァセ卜二トリル （3. 47 g, (2) Example 1 39 (6-Chloro-3-pyridyl) acetonitrile obtained in 39 (1) (3.47 g,
22. 74mmo I ) に、 6 N—塩酸 (20m l ) を加え、 8時間加熱還流した。 反応液を減圧下 にて濃縮し、 残渣に水を加えて析出した結晶を濾取した。 この結晶を乾燥して、 （6—クロ口一 3— ピリジル） 酢酸 （2. 98 g，'収率 76%) を得た。 22. To 74 mmo I), 6 N hydrochloric acid (20 ml) was added, and the mixture was refluxed for 8 hours. The reaction solution is under reduced pressure Then, water was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were dried to give (6-chloro-1--3-pyridyl) acetic acid (2.98 g, '76% yield).
IR (KBr)： ymax 1717, 1466， 1391, 1337， 1234, 1175, 1108， 1038 cm"'. IR (KBr): y max 1717, 1466, 1391, 1337, 1234, 1175, 1108, 1038 cm "'.
'H -画 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.31 (1H, d， J = 2.9 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.1, 2.9 Hz), 7.48 (1H， d， J = 8.1 Hz), 3.67 (2H， s). 'H-Image R (400 MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.31 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.1, 2.9 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.1) Hz), 3.67 (2H, s).
EIMS (m/z)： 171 EIMS (m / z): 171
Anal, calcd. for C7H6CI 02 ： C, 49.00; H， 3.52; N， 8.16; CI, 20.66; found: C, 49.03; H， 3.50； N, 8.33; CI, 20.85. . Anal, calcd for C 7 H 6 CI 0 2: C, 49.00; H, 3.52; N, 8.16; CI, 20.66; found: C, 49.03; H, 3.50; N, 8.33; CI, 20.85.
(3) 実施例 1 (3) と同様にして、 実施例 1 23 (2) で得られた 2—アミノー 5— (2—ピリ ジル） 安息香酸 (204mg, 0. 95mmo 1)、 HJS例 1 39 (2) で得られた （6—クロ口一 3—ピリジル） 酢酸 （1 63mg， 0. 95mmo l)、 卜リフエニルホスファイト （0. 273m (3) In the same manner as in Example 1 (3), 2-amino-5- (2-pyridyl) benzoic acid (204 mg, 0.95 mmo 1) obtained in Example 123 (2), HJS Example 1 39 (6-chloro-1,3-pyridyl) acetic acid (163 mg, 0.95 mmol) obtained in (2), trifenyl phosphite (0.273 m
1 , 1. 05mmo I )、 及び、 2— (4—ァミノフエ二ル） 一 1， 1， 1， 3， 3， 3—へキサフ ル才口一 2—プロパノール （247mg， 0. 95mmo I ) から、 無色粉末の標記化合物 （32 2mg, 収率 57%) を得た。 1, 1.05mmo I) and 2- (4-aminophenyl) 1-1,1,1,3,3,3, -hexafurone 2-propanol (247mg, 0.95mmoI) Thus, the title compound (322 mg, yield 57%) was obtained as a colorless powder.
mp 242-244 °C. mp 242-244 ° C.
IR (KBr)： l / 1688, 1666， 1591, 1465, 1269, 1215, 1196, 1108, 937 cm— '■  IR (KBr): l / 1688, 1666, 1591, 1465, 1269, 1215, 1196, 1108, 937 cm— '■
'H-園 R (400MHz, DMS0-dfi)： δ 8.93 (1H, s)， 8.81(1H, d, J = 2.0 Hz), 8.71-8.68 (1H， m),'H-en R (400MHz, DMS0-d fi ): δ 8.93 (1H, s), 8.81 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.71-8.68 (1H, m),
8.54 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 8.09 (1H， d， J = 8.2 Hz), 7.97 (1H， d， J = 2.0 Hz), 7.94-8.54 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.94-
7.88 (1H， m)， 7.81 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.72 (1H， d， J = 8.6 Hz), 7.58 (2H， d， J = 8.67.88 (1H, m), 7.81 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.53 (1H， dd, J = 8.2, 2.7 Hz), 7.41-7.37 (IH, m) 7.34 (1H， d， J = 8.2 Hz), 3.84 (2H, s). Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz), 7.41-7.37 (IH, m) 7.34 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.84 (2H, s).
FABMS (m/z)： 591 ([■]+)· 纖例 1 40)  FABMS (m / z): 591 ([■] +) Fiber example 1 40)
2—ベンジルー 7—クロ口一 6— (2—ピリジル） -3- {4— [2， 2， 2—卜リフリレ才口一 1 —ヒドロキシ一1 - (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) -キナゾリノン （例 示化合物番号： 1 -425)  2-benzyl-7-chloro-6- (2-pyridyl) -3- {4— [2,2,2-triflyl-1-methyl-1-hydroxy-l- (methyl) ethyl] phenyl] -4 (3 H) -quinazolinone (Example compound number: 1 -425)
(1 ) よう素 （4. 44 g, 1 7. 5mmo I ) 及び硫酸銀 （5. 46 g, 1 7. 5mmo l ) の エタノール （1 60m l ) 溶液に、 4一クロ口アントラニル酸 （3. 0 g， 1 7. 5mmo l ) を 加え、 室温にて 1時間撹拌した。 析出した沈殿物を濾取し、 減圧下にて乾燥して、 4—クロ口— 3 —ョードアン卜ラニル酸 (5. 1 9 g, 収率 99%) を得た。  (1) To a solution of iodine (4.44 g, 17.5 mmol) and silver sulfate (5.46 g, 17.5 mmol) in ethanol (160 ml), add 4-monoclothanthranilic acid (3 .0 g, 17.5 mmol) and stirred at room temperature for 1 hour. The deposited precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain 4-chloro-3-3-odoanthranilic acid (5.19 g, yield 99%).
(2) 実施例 1 (3) と同様にして、 実施例 1 40 (1 ) で得られた 4—クロ口— 3—ョードアン トラニル酸 (3. 00 g, 1 0· 0mmo l)、 フエニル酢酸 （1■ 36 g, 1 0. Ommo I )、 トリフエニルホスファイト （3. 1 0 g, 1 0. Ommo I )、 及び、 2— (4—ァミノフエニル） 一 1， 1 , 1， 3， 3， 3—へキサフル才ロ— 2—プロパノール （2, 07 g, 8. 07mmo I ) から、 無色粉末の 2—ベンジル一 7—クロ口一 6—ョード一3— {4— [2， 2， 2—卜リフ ル才口一 1ーヒドロキシ— 1— (トリフル才ロメチル） エヂル] フエ二ル} -4 (3 H) 一キナゾ リノン （1. 41 g， 収率 22%) を得た。 酢酸ェチル一n-へキサンから再結晶して、 無色プリズ 厶晶を得た。 (2) In the same manner as in Example 1 (3), the 4-black mouth—3-Feodoane obtained in Example 1 40 (1) Tranylic acid (3.00 g, 100 mmol), phenylacetic acid (1 ■ 36 g, 10 Ommo I), triphenyl phosphite (3.10 g, 10 Ommo I), and 2- (4-aminophenyl) 1-1,1,1,3,3,3-hexafluro-2—propanol (2,07 g, 8.07 mmo I), a colorless powder of 2-benzyl-1-7— Black mouth 1—6—1—3— {4— [2,2,2—trifl—1—hydroxy—1— (trifluromethyl) ethyl] phenyl} -4 (3H) 1-quinazolinone (1.41 g, yield 22%) was obtained. Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave colorless prism crystals.
(3) 実施例 1 02と同様にして、 実施例 1 40 (2) で得られた 2—ベンジル一 7—クロロー 6 ーョードー 3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー Ί _ (卜リフル才ロメチ ル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （31 9mg, 0. 5 Ommo 1)、 テ卜ラキ ス (卜リフエニルホスフィン) パラジウム (0) (1 2 Omg, 0. Ί Ommo 1)、 及び、 （2—ピ リジル） ジンクプロミド （0. 5 Mテ卜ラヒドロフラン溶液， 1. 5m l、 0. 75mmo l ) か ら、 無色固体の標記ィ匕合物 (75mg, 収率 25%) を得た。 酢酸ェチル一n-へキサンから再結晶 して、 無色プリズム晶を得た。  (3) In the same manner as in Example 102, 2-benzyl-17-chloro-6-iodo-3- {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-hydroxy-2-benzyl-1-7-chloro-6-hydroxy] obtained in Example 140 (2) _ (Trifl-year-old methyl) ethyl) —4 (3 H) —quinazolinone (31 9 mg, 0.5 Ommo 1), tetrax (tririfenylphosphine) palladium (0) (1 2 Omg, 0. Ί Ommo 1) and (2-pyridyl) zinc bromide (0.5 M tetrahydrofuran solution, 1.5 ml, 0.75 mmol) from the title compound as a colorless solid. 75 mg, 25% yield). Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave colorless prism crystals.
mp 231-233 °C. mp 231-233 ° C.
'Η -删 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.90 (1H， s)， 8.72-8.70 (1H， in), 8.22 (1H， s)， 7.95-7.91 (2H, m)， 7.59-7.73 (1H, m), 7.67 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.47-7.44 (1H, m)， 7.32 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.17-7.07 (3H， m), 6.76 (2H， d， J = 8.4 Hz), 3.86 (2H， s). 'Eta -删R (400MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.90 (1H, s), 8.72-8.70 (1H, in), 8.22 (1H, s), 7.95-7.91 (2H, m), 7.59-7.73 (1H, m), 7.67 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.47-7.44 (1H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.17-7.07 (3H, m), 6.76 ( 2H, d, J = 8.4 Hz), 3.86 (2H, s).
FABMS (m/z)： 590 ([M+H]+). 飄例 1 41) FABMS (m / z): 590 ([M + H] + ).
2—べンジルー 5—クロロー 3— {2—メチル—4— [2， 2， 2—卜リフル才ロ一 1—ヒドロキ シー 1一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} —6— （2—ピリジル） 一 4 (3H) ーキナ ゾリノン （例示化合物番号 : 6-1 28)  2-benzyl-5-chloro-3- {2-methyl-4 -— [2,2,2-trifluro-1--1-hydroxy (trifluoromethyl) ethyl] phenyl] —6— ( 2-pyridyl) 1-4 (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 6-1 28)
(1 ) よう素 （4. 44 g, 1 7. 5 mm 0 I )、 及び、 硫酸銀 （5. 46 g， 1 7. 5mmo I ) のエタノール （1 6 Om I ) 溶液に、 2—ァミノ一 6—クロ口安息香酸 （3. 0 g， 1 7. 5mm o I ) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を濃縮して、 残渣を酢酸工チルで希釈し不溶物を濾 去した後、 濾液を飽和食塩水 (25m l ) で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した 後、 減圧下にて、 溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 媒：メタノール/酢酸ェチル =3 Ί ) にて精製し、 2—クロ口— 3—ョ一ドアントラニル酸 （3· O g， 収率 58%) を得た。  (1) To a solution of iodine (4.44 g, 17.5 mm0 I) and silver sulfate (5.46 g, 17.5 mmoI) in ethanol (16 OmI), add 2-amino One 6-chlorobenzoic acid (3.0 g, 17.5 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated, the residue was diluted with ethyl acetate, and the insolubles were removed by filtration. The filtrate was washed with saturated saline (25 ml). After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: methanol / ethyl acetate = 3Ί). There was obtained 2-chloro-3-anthoanthranilic acid (3 · O g, yield 58%).
(2) 実施例 1 (3) と同様にして、 実施例 1 41 (1 ) で得られた 2—クロロー 3—ョ一ドアン トラニル酸 (1. 76 g, 5. 92mmo l )、 フエニル酢酸 (806mg, 5, 92mmo l )、 トリフエニルホスファイト (1. 55m l , 5. 92mmo I )、 及び、 餓例 2 (1 ) で得られた 2- (4—アミノー 3—メチルフエニル） 一 1， 1， 1 , 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロ パノール （Ί · 29 g， 4. 73mmo l ) から、 2—ベンジル一 5—クロロー 6—ョードー 3—(2) In the same manner as in Example 1 (3), 2-chloro-3-phosphate obtained in Example 1 41 (1) was obtained. Tranylic acid (1.76 g, 5.92 mmol), phenylacetic acid (806 mg, 5, 92 mmol), triphenyl phosphite (1.55 ml, 5.92 mmol), and starvation 2 (1) From the obtained 2- (4-amino-3-methylphenyl) 1-1,1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (Ί · 29 g, 4.73 mmol), 2-benzyl-1-5 —Chloro 6—Edho 3—
{2—メチル—4一 [2， 2， 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシー 1一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル}.ー4 (3 H) —キナゾリノン （841 mg， 収率 27%) を得た。 酢酸ェチル 一 n-へキサンから再結晶して、 無色プリズ厶晶を得た。 {2-Methyl-4-1- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} .- 4 (3H) -quinazolinone (841 mg, 27% yield) Got. Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave colorless prism crystals.
(3) 実施例 1 02と同様にして、 実施例 1 41 (2) で得られた 2—ベンジル一 5—クロ口— 6 —ョード一 3— {2—メチル一4— [2， 2, 2—トリフルォロ _ Ί—ヒドロキシ一 1— (卜リフ ル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （326mg， 0. 5 Ommo I )、 テ卜ラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (1 1 6mg， 0. 1 Ommo 1 )、 及び、 (3) In the same manner as in Example 102, 2-benzyl-5-chloro-6-6-odo-3 obtained in Example 1-41 (2) 3- {2-methyl-14- [2, 2, 2-Trifluoro _ {{hydroxy-1- (ethyl) ethyl] phenyl} -4 (3H) -quinazolinone (326mg, 0.5 Ommo I), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (1 16 mg, 0.1 Ommo 1), and
(2—ピリジル） ジンクブロミド （0. 5M—テ卜ラヒドロフラン溶液， 5. Om I > 2. 5mm o I ) から、 無色固体の標記化合物 （1 56mg， 収率 52%) を得た。 酢酸ェチル一n-へキサン から再結晶して、 無色プリズ厶晶を得た。 (2-Pyridyl) zinc bromide (0.5 M in tetrahydrofuran solution, 5.Om I> 2.5 mmol) gave the title compound as a colorless solid (156 mg, 52% yield). Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave colorless prism crystals.
mp 243-245 °C. mp 243-245 ° C.
Ή-NMR (400MHz, DMSO- d6)： <5 8.89 (1H， s)， 8.70-8.68 (1H, m), 7.93-7.88 (2H， m)， 7.79 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.68-7.66 (1H， m)， 7.61 (1H, d， J = 8.4 Hz), 7.48-7.41 (3H， m), 7.18 (1H， t, J = 7.2 Hz), 7.09 (2H， t， J = 8.0 Hz), 6.69 (2H, d， J = 6.8 Hz), 3.84-3.75 (2H, m), 1.58 (3H， s). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): <5 8.89 (1H, s), 8.70-8.68 (1H, m), 7.93-7.88 (2H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 7.68-7.66 (1H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.48-7.41 (3H, m), 7.18 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.09 (2H, t, J = 8.0 Hz), 6.69 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.84-3.75 (2H, m), 1.58 (3H, s).
FABMS (m/z)： 604 ([■]+). 灘例 142) FABMS (m / z): 604 ([■] +). Nada example 142)
2—ベンジル一 7—クロ口一 3— {2—メチルー 4— [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1—ヒドロキ シ一1 — (卜リフル才ロメチリレ) ェチル] フエ二ル} —6— （2—ピリジル） 一4 (3H) ーキナ ゾリノン （例示化合物番号 : 6-1 29)  2-Benzyl-1 7-Chloro-1-3- [2-Methyl-4-1- [2,2,2-trifl-l-l-l-hydroxyl-l- (trifl-l-l-methylylile) ethyl] phenyl] —6— (2-pyridyl) 1-4 (3H) -quinazolinone (Exemplary Compound No .: 6-1 29)
(1 ) 実施例 Ί (3) と同様にして、 実施例 1 40 (1 ) で得られた 4一クロロー 3—ョードアン トラニル酸 (2. 80 g， 9. 41 mmo I )、 フエニル酢酸 (1. 28 g, 9. 41 mmo I ), トリフエニルホスファイト （2. 47 g， 9. 41 mmo 1 )、 及び、 例 2 (1 ) で得られた 2 一 （4—ァミノ— 3—メチルフエニル） 一 Ί , 1， 1 , 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパ ノール （2. 05 g, 7. 52mmo l ) から、 無色固体の 2—ベンジルー 7—クロロー 6—ョー ドー 3— { 2—メチル—4一 [2， 2, 2—卜リフル才ロ一 Ί—ヒドロキシー 1— (トリフル才ロ メチル） エヂル] フエ二ル} -4 (3 H) —キナゾリノン （1. 95mg， 収率 40%) を得た。 酢酸ェチル—n-へキサンから再結晶して、 無色プリズ厶晶を得た。 (1) Example 1 In the same manner as in Example (3), 4-monochloro-3-iodoanthranilic acid (2.80 g, 9.41 mmo I), phenylacetic acid (1%) obtained in Example 1 40 (1) was obtained. 28 g, 9.41 mmo I), triphenyl phosphite (2.47 g, 9.41 mmo 1) and the 2- (4-amino-3-methylphenyl) obtained in Example 2 (1) From 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (2.05 g, 7.52 mmol), a colorless solid, 2-benzyl-7-chloro-6-iodo-3 -— {2-— Methyl-4- [2,2,2-trifluroyl-1-hydroxy-1- (trifluromethyl) ethyl] phenyl] -4 (3H) -quinazolinone (1.95 mg, 40% yield) ). Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave colorless prism crystals.
(2) 実施例 1 02と同様にして、 実施例 1 42 (2) で得られた 2—ベンジル一 7—クロ口一 6 ーョ一ドー 3— {2—メチル一4— [2， 2, 2—トリフル才ロ— 1ーヒドロキシ—Ί— (トリフ ル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} ー4 (3 H) ーキナゾリノン (326mg, 0. 5 Ommo I )、 テ卜ラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (1 1 6mg, 0. 1 Ommo 1)、 及び、 (2) In the same manner as in Example 102, 2-benzyl-1 7-chloro-butanol 3- {2-methyl-14- [2,2] obtained in Example 142 (2) was obtained. 2-Trifluro-l-hydroxy-Ί- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} -4 (3H) -quinazolinone (326 mg, 0.5 Ommo I), tetrakis (triphenylphosphine) palladium ( 0) (1 1 6mg, 0.1 Ommo 1), and
(2—ピリジル） ジンクブロミド （0. 5M—テ卜ラヒドロフラン溶液 1. 5m l、 0. 75mm o I ) から、 無色粉末の標記化合物 (68mg, 収率 23%) を得た。 酢酸ェチルー n-へキサンか ら再結晶して、 無色プリズム晶を得た。 (2-Pyridyl) The title compound (68 mg, yield 23%) as a colorless powder was obtained from zinc bromide (0.5 M-tetrahydrofuran solution 1.5 ml, 0.75 mmol). Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave colorless prism crystals.
mp 263-265 °C. mp 263-265 ° C.
'H—隨 R (400MHz, CDCI3): 0 8.72-8.70 (1H， m)， 8.62 (1H, s)， 7.91 (1H, s)， 7.88-7.75 (3H， m)， 7.47 (1H, m)， 7.42-7.38 (1H, m)， 7.15-7.05 (3H， m), 6.84 (1H, d， J = 8.4 Hz), 6.67 (2H, d， J = 7,2 Hz), 3.82-3.65 (2H, m)， 1.36 (3H， s). 'H—R (400MHz, CDCI 3 ): 0 8.72-8.70 (1H, m), 8.62 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.88-7.75 (3H, m), 7.47 (1H, m ), 7.42-7.38 (1H, m), 7.15-7.05 (3H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.67 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3.82-3.65 ( 2H, m), 1.36 (3H, s).
FABMS (m/z)： 604 ([■]+). FABMS (m / z): 604 ([■] +).
(離例 1 43) (Release 1 43)
2—ベンジル一 7—メトキシ一 6— (2—ピリジル） —3— {4- [2， 2， 2—トリフルオロー 1 —ヒドロキシー 1一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン (例示化^ #1番号： 1 -423)  2-benzyl-1 7-methoxy-1 6- (2-pyridyl) —3— {4- [2,2,2-trifluoro-1 —hydroxy-11 (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} —4 ( 3H) —Quinazolinone (Example # 1 # 1 -423)
(1 ) 実施例 1 40 (1 ) と同様にして、 2—ァミノ一 4ーメ卜キシ安息香酸 （Ί . 33 g, 7. 96mmo I )、 よう素 （2. 02 g, 7. 96mmo I )、 及び、 硫酸銀 (2. 48 g, 7. 96 mmo I ) から、 3—ョードー 4一メ卜キシアン卜ラニル酸 (1. .1 1 g, 収率 48%) を得た。  (1) In the same manner as in Example 1 40 (1), 2-amino-4-methoxybenzoic acid (Ί.33 g, 7.96 mmo I) and iodine (2.02 g, 7.96 mmo I) ) And silver sulfate (2.48 g, 7.96 mmo I) to give 3-odo-4-1-methoxytolanilic acid (1.1.1 1 g, yield 48%).
(2) 実施例 Ί (3) と同様にして、 実施例 1 43 (1 ) で得られた 3—ョード一4—メトキシァ ン卜ラニル酸 (1. 01 g、 3. 45 mmo I )、 フエニル酢酸 (471 mg, 3. 45mmo l )、 卜リフエニルホスファイト （0. 90mし 3. 45mmo l)、 及び、 2— (4—ァミノ一 3—メ チルフエニル） 一 1， 1， 1， 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （71 5 m g， 2. 76mmo l ) から、 2—ベンジル一 7—メ卜キシー 6—ョード一 3— {4— [2， 2， 2—トリ フル才ロ一 1—ヒドロキシ一 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナ ゾリノン （963mg， 収率 44%) を得た。 酢酸ェチルー n-へキサンから再結晶して、 無色プリ ズ厶晶を得た。  (2) Example 、 In the same manner as in (3), 3-ode-14-methoxyanthranilic acid (1.01 g, 3.45 mmo I), phenyl obtained in Example 1 43 (1) was obtained. Acetic acid (471 mg, 3.45 mmol), triphenyl phosphite (0.90 m to 3.45 mmol), and 2- (4-amino-13-methylphenyl) 1,1,1,1,3, From 3,3-hexafluoro-2-propanol (715 mg, 2.76 mmol), 2-benzyl-17-methoxy-6-ode-3— {4 -— [2,2,2-trifluroyl] 1-Hydroxy-11- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} -4 (3H) -quinazolinone (963 mg, yield 44%) was obtained. Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave colorless prism crystals.
(3) 実施例 Ί 02と同様にして、 実施例] 43 (2) で得られた 2—ベンジル— 6—ョードー 7 ーメ卜キシ一 3— {4— [2, 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー1— (トリフル才ロメチ ル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3H) —キナゾリノン （31 7mg, 0. 5 Ommo 1)、 テ卜ラキ ス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (1 1 6mg， 0. Ί Ommo 1)、 及び、 （2—ピ リジル） ジンクブロミド （0. 5M—テ卜ラヒドロフラン溶液 1. 5 om l、 0. 75mmo I ) から、 無色粉末の標記化合物 (234mg, 収率 80%) を得た。 酢酸ェチル—n -へキサンから再 結晶して、 無色プリズム晶を得た。 (3) In the same manner as in Example Ί02, Example] 43 2-benzyl-6-odo-7-methoxy-1 obtained in (2) 3- {4 -— [2,2,2-trifluoro- 1-Hydroxy-1- (trifluromethyl) ethyl] 1-4 (3H) -Quinazolinone (31 7 mg, 0.5 Ommo 1), Tetraki (Triphenylphosphine) palladium (0) (116 mg, 0.1 mm Ommo 1) and (2-pyridyl) zinc bromide (0.5 M tetrahydrofuran solution 1.5 oml, 0.75 mmo From I), the title compound (234 mg, yield 80%) was obtained as a colorless powder. Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave colorless prisms.
nip 244-246 °C. nip 244-246 ° C.
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.89 (1H， s)， 8.69-8.67 (1Η， m), 8.44 (IH, s)， 7.93-7.91 (IH, m)， 7.86-7.81 (IH, m), 7.68-7.66 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.37-7.29 (4H， m)， 7.15-7.08 (3H， m)， 7.75 (2H, d， J = 8.4 Hz), 4.02 (3H， s)， 3.85 (2H, s). Ή-NMR (400 MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.89 (1H, s), 8.69-8.67 (1Η, m), 8.44 (IH, s), 7.93-7.91 (IH, m), 7.86-7.81 (IH , m), 7.68-7.66 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.37-7.29 (4H, m), 7.15-7.08 (3H, m), 7.75 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.02 ( 3H, s), 3.85 (2H, s).
FABMS (m/z)： 586 (闺 +). FABMS (m / z): 586 (闺 +).
( m^ 44) (m ^ 44)
2—ベンジルー 5—クロロー 6— (2—ピリジル） -3- {4- [2， 2， 2—卜リフル才口一 1 —ヒドロキシー 1一 (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} -4 (3H) ーキナゾリノン (例 示化合物番号： 1 -424)  2-Benzyl-5-chloro-6- (2-pyridyl) -3- {4- [2,2,2-triflicone 1-Hydroxy-11- (trifluoromethyl) methyl] phenyl} -4 ( 3H) -Quinazolinone (Example compound number: 1 -424)
(1 ) 実施例 1 (3) と同様にして、 実施例 1 41 (1 ) で得られた 2—クロロー 3—ョードアン トラニル酸 (3. 00 g, 1 0. Ommo I )、 フエニル酢酸 (1. 36 g, 1 0. Ommo I )、 トリフエニルホスファイト （2. 62mし 1 0. Ommo I ), 及び、 2— (4—アミノー 3—メ チルフエ二ル） 一 1， 1， 1， 3, 3， 3—へキサフル才ロ一 2—プロパノール （2. 07 g, 7. 99mmo I ) から、 無色粉末の 2—ベンジルー 5—クロ口一 6—ョード一 3— {4一 [2, 2, 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシ一 1— (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) —キナゾリノン （71 Omg, 収率 1 4%) を得た。 酢酸工チル—n-へキサンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た。  (1) In the same manner as in Example 1 (3), 2-chloro-3-iodoanthranilic acid (3.00 g, 10.0 Ommo I), phenylacetic acid (1 36 g, 10 Ommo I), triphenyl phosphite (2.62 m 10. Ommo I), and 2- (4-amino-3-methylphenyl) 1-1,1,1,3 2,3-hexafluro-2-propanol (2.07 g, 7.99 mmo I) was obtained from a colorless powder of 2-benzyl-5-chloro-6-horde 3 -— {4-1- [2,2 , 2-Trifluoro-1-hydroxy-11- (trifluromethyl) ethyl] phenyl} -4 (3H) -quinazolinone (71 Omg, yield: 14%) was obtained. Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave colorless prism crystals.
(2) 実施例 1 02と同様にして、 実施例 1 44 (1 ) で得られた 2—ベンジル— 5—クロ口— 6 —ョード一 3- {4— [2， 2, 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチ ル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （31 9mg, 0. 5 Ommo 1 )、 テ卜ラキ ス （卜リフエニルホスフィン） パラジウム （0) (1 1 6mg， 0. 1 Ommo I )、 及び、 （2—ピ リジル） ジンクブロミド （0. 5 M—テ卜ラヒドロフラン溶液 5. Omし 2. 5mmo I ) から、 無色固体の標記化合物 (8 Omg, 収率 27%) を得た。 酢酸ェチル—n-へキサンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た。  (2) In the same manner as in Example 102, 2-benzyl-5-chloro-6-6-odo-1-3- {4— [2,2,2-trifluoro-) obtained in Example 144 (1) was obtained. 1-Hydroxy-11- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl-4 (3H) -quinazolinone (31 9 mg, 0.5 Ommo 1), tetrax (triphenylphenylphosphine) palladium (0) ( 11.6 mg, 0.1 Ommo I) and (2-pyridyl) zinc bromide (0.5 M tetrahydrofuran solution 5. OmM 2.5 mmo I) from the title compound (8 Omg , Yield 27%). Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave colorless prisms.
mp 250-252 °C. mp 250-252 ° C.
'H-NMR (400MHz, D S0-d6)： δ 8.91 (1H， s)， 8.71-8.69 (IH, m)， 7.92-7.88 (2H， m)， 7.74 (IH, d, J = 8.8 Hz), 7.68-7.64 (3H, m)， 7.45-7.41 (1H， m)， 7.33-7.30 (2H, m), 7.15-7.08 (3H, m),6.77 (2H， d， J = 6.4 Hz), 3.83 (2H， s). 'H-NMR (400MHz, D S0-d 6): δ 8.91 (1H, s), 8.71-8.69 (IH, m), 7.92-7.88 (2H, m), 7.74 (IH, d, J = 8.8 Hz ), 7.68-7.64 (3H, m), 7.45-7.41 (1H, m), 7.33-7.30 (2H, m), 7.15-7.08 (3H, m m), 6.77 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.83 (2H, s).
FABMS (m/z)： 590 (则+). 赚例 1 45) FABMS (m / z): 590 (则+ ). 赚 Example 1 45)
2—ベンジル— 3— {2—メチル—4— [2， 2， 2—トリフル才ロ— 1—ヒドロキシ一 1 — (卜 リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —6— (3—ピリジル） —4 (3 H) —キナゾリノン （例 示化合物番号： 6— 1 32)  2-Benzyl-3- {2-methyl-4 -— [2,2,2-trifluro-1--1-hydroxy-1- 1- (trifluro-methyl) ethyl] phenyl] —6 -— (3-pyridyl) —4 (3 H) —Quinazolinone (Example compound number: 6—1 32)
実施例 1 03と同様にして、 実施例 70 (1 ) で得られた 2—ベンジル一 6—ョードー 3— {2 —メチル— 4— [2, 2， 2—トリフル才ロ— 1—ヒドロキシ一 1一 （トリブル才ロメチル） ェチ ル] フエ二ル} — 4 (3 H) —キナゾリノン （6 1 8mg， 1. 00 mm o I )、 テ卜ラキス （卜リ フエニルホスフィン） パラジウム （0) (232mg， 0. 20mmo l)、 ピリジン一 3—ホウ酸 (6 1 4mg, 5. Omm o l )、 及び、 炭酸カリウム （69 1 m g、 5. 00 mm o I ) から、 無 色固体の標記化合物 (1 47mg, 収率 26%) を得た。 酢酸ェチル—n-へキサンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た。  In the same manner as in Example 103, 2-benzyl-1 6-iodo-3- {2-methyl-4- (2,2,2-trifluro-2--1-hydroxy-1) obtained in Example 70 (1) was obtained. 1- (Trimethyl-methyl) ethyl] — 4 (3H) —Quinazolinone (618 mg, 1.00 mmoI), Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (232 mg, 0.20 mmol), pyridine-13-borate (6 14 mg, 5.0 mmol), and potassium carbonate (69 1 mg, 5.00 mmol) from the title compound as a colorless solid (147 mg, yield 26%) was obtained. Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave colorless prisms.
mp 198-200 。C. mp 198-200. C.
IR (KBr)： ymax 3062, 1675， 1591， 1266， 1214， 973， 711 cnf'. IR (KBr): y max 3062, 1675, 1591, 1266, 1214, 973, 711 cnf '.
'H—議 R (400MHz, D S0-d6)： δ 8.97 (1H, d， J = 2.0 Hz), 8.88 (1H, s)， 8.60-8.59 (1H, m)， 8.35 (1H， d, J = 2.4 Hz), 8.27-8.25 (1H, m), 8.19-8.17 (1H, m), 7.91 (1H, d， J = 8.4 Hz), 7.62 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.53-7.47 (3H, m)， 7.17 (1H， t， J = 7.2 Hz), 7.08 (2H， t, J = 8.0 Hz), 6.67 (2H， d， J = 7.6 Hz), 3.88-3.79 (2H， m), 1.54 (3H, s). 'H—R (400 MHz, D S0-d 6 ): δ 8.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.88 (1H, s), 8.60-8.59 (1H, m), 8.35 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.27-8.25 (1H, m), 8.19-8.17 (1H, m), 7.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.53- 7.47 (3H, m), 7.17 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.08 (2H, t, J = 8.0 Hz), 6.67 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.88-3.79 (2H, m ), 1.54 (3H, s).
ESI(ES+)(m/z): 570 ([画] +)， ES I (ES-) (m/z) : 568 ([ -H]+). . 赚例 1 46) ESI (ES +) (m / z): 570 ([Picture] + ), ESI (ES-) (m / z): 568 ([-H] + ).
2—べンジルー 6— (2—ピリジル） 一3— {3— [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1—ヒドロキシ — 1 一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番 号： 1 0-41 )  2—Benziru 6— (2-pyridyl) 1-3— {3— [2,2,2-trifluro-1--1-hydroxy—11- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} —4 (3 H) -Quinazolinone (Exemplary compound number: 10-41)
例 1 (3) と同様にして、 例 1 23 (2) で得られた 2—ァミノ一 5— （2—ピリジル） 安息香酸 （349mg， 1. 63mmo I )、 フエニル酢酸（222mg， 1. 63mmo l )、 卜リフ ェニルホスファイト （0. 43mし 1. 63mmo I ), 及び、 2— （3—ァミノフエ二ル） 一 1， 1， 1 , 3, 3， 3—へキサフリレオ口一 2—プロパノール （392 mg， 1. 5 1 mmo l ) から、 無色固体の標記化合物 (305mg, 収率 36%) を得た。 酢酸ェチル一n-へキサンから再結晶して、 無色粉末を得た。 mp 117-118 °C (decomposed). In the same manner as in Example 1 (3), 2-amino-1-5- (2-pyridyl) benzoic acid (349 mg, 1.63 mmol I) and phenylacetic acid (222 mg, 1.63 mmol) obtained in Example 1 23 (2) were obtained. l), triphenyl phosphite (0.43 m and 1.63 mmo I), and 2- (3-aminophenyl) 1-1,1,1,1,3,3,3-hexafurylone mouth 2-propanol (392 mg, 1.51 mmol) gave the title compound (305 mg, yield 36%) as a colorless solid. Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave a colorless powder. mp 117-118 ° C (decomposed).
IR (KBr)： x 3065， 1686, 1584, 1267, 1218, 969 cm—'. IR (KBr): x 3065, 1686, 1584, 1267, 1218, 969 cm— '.
'H -醒 R (400MHz, D S0-d6)： δ 8.90 (1H， s)， 8.81 (1H， d， J = 2.3 Hz), 8.71-8.69 (1H, m), 8.57 (1H, dd, J = 8.6， 2.3 Hz), 8.09 (1H， d， J = 8.2 Hz), 7.92 (1H, dt， J = 7.4, 2.0 Hz), 7.81-7.73 (3H， m)， 7.52 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.40 OH, dt， J = 5.9, 1.6 Hz), 7.27 (1H， d， J = 7.4 Hz), 7.16-7.14 (3H， m)， 6.86-6.83 (2H， m), 3.92-3.77 (2H， m). 'H-Awake R (400MHz, D S0-d 6 ): δ 8.90 (1H, s), 8.81 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.71-8.69 (1H, m), 8.57 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.92 (1H, dt, J = 7.4, 2.0 Hz), 7.81-7.73 (3H, m), 7.52 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.40 OH, dt, J = 5.9, 1.6 Hz), 7.27 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.16-7.14 (3H, m), 6.86-6.83 (2H, m), 3.92- 3.77 (2H, m).
FABMS (m/z)： 556 (阔 +). FABMS (m / z): 556 (阔 +).
(H½例 1 47) (H½Example 1 47)
2—ベンジル一 3— {2—メチル一5— [2， 2， 2—トリフル才ロメチルー 1—ヒドロキシ一 1 一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 6— （2—ピリジル） —4 (3 H) —キナゾリノ ン （例示化^)番号： 1 0-44)  2-benzyl-1 3- {2-methyl-1-5- [2,2,2-trimethyl-1-methyl-1- (trimethyl-methyl) ethyl] phenyl} 1 6— (2-pyridyl) -4 (3H) —quinazolinone (Example ^) number: 10-44)
(1 ) 2— （p—トリル） — 1， 1， 1， 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （1 3. 95 g, 54. Ommo I ) 及び濃硫酸 (30m l ) の混合物に、 氷冷下にて、 発煙硝酸 (1 Om I ) を 5分間かけて滴下し、 0°Cにて 30分間、 室温にて 90分間撹拌した。 反応液を氷水中に注 ぎ、 生成した沈殿物を濾取し、 冷水及び n-へキサンで順次洗浄した後、 乾燥した。 得られた黄色粉 末 （1 6. 3 g) をエタノール （1 00m l ) に溶解し、 1 0%パラジウム一炭素触媒 (含水タイ プ 50重量％， 1. 70 g) を加え、 反応混合物を、 水素雰囲気下、 室温にて 5時間撹拌した。 触 媒を濾過して除き、 濾液を濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 媒： n-へキサン Z酢酸ェチル = 1 /1 ) にて精製して、 淡褐色粉末の 2- (3—ァミノ一 4—メチ ルフエ二ル） — 1， 1， 1， 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （2. 69 g， 収率 1 8%) を得た。  (1) 2- (p-tolyl) — 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (1 3.95 g, 54. Ommo I) and concentrated sulfuric acid (30 ml) Under ice-cooling, fuming nitric acid (1 OmI) was added dropwise over 5 minutes, and the mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes and at room temperature for 90 minutes. The reaction solution was poured into ice water, and the formed precipitate was collected by filtration, washed successively with cold water and n-hexane, and then dried. The obtained yellow powder (16.3 g) was dissolved in ethanol (100 ml), 10% palladium on carbon catalyst (50% by weight, 1.70 g) was added, and the reaction mixture was added. The mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 5 hours. The catalyst was removed by filtration, the filtrate was concentrated, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane Z ethyl acetate = 1/1) to obtain a light brown powder. -(3-Amino-1-methylphenyl) -1,1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (2.69 g, 18% yield) was obtained.
'H—醒 R (400MHz, DMSO— d6): <5 8.29 (1H, s)， 7.00 (1H， d, J = 8.1 Hz), 6.96 (1H, s)， 6.75- 6.73 (1H， m), 5.07 (2H， brs)， 2.06 (3H， s). 'H—Awake R (400 MHz, DMSO—d 6 ): <5 8.29 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.96 (1H, s), 6.75-6.73 (1H, m) , 5.07 (2H, brs), 2.06 (3H, s).
El MS (m/z)： 273 (M+). El MS (m / z): 273 (M + ).
(2) 実施例 1 (3) と同様にして、 実施例 1 23 (2) で得られた 2—アミノー 5— (2—ピリ ジル） 安息香酸 （265 mg， 1. 24mmo I )、 フエニル酢酸 （1 69mg, 1. 24mmo I )、 卜リフエニルホスファイト （0. 33m l， 0. 7 1 mmo I )、 及び、 実施例 1 47 (1 ) で得られた 2— (3—アミノー 4—メチルフエニル） 一 1， 1 , 1 , 3， 3, 3—へキサフル才ロ — 2—プロパノール （338mg， 1. 24 mm o I ) から、 無色固体の標記化合物 （ 205 m g， 収率 29%) を得た。 酢酸ェチルー n-へキサンから再結晶して、 無色粉末を得た。  (2) In the same manner as in Example 1 (3), 2-amino-5- (2-pyridyl) benzoic acid (265 mg, 1.24 mmo I) obtained in Example 123 (2), phenylacetic acid (1 69 mg, 1.24 mmo I), triphenyl phosphite (0.33 ml, 0.71 mmo I), and 2- (3-amino-4-) obtained in Example 147 (1). Methylphenyl) 1,1,1,1,3,3,3-hexafluroyl—The title compound (205 mg, 29% yield) as a colorless solid was obtained from 2-propanol (338 mg, 1.24 mmoI). Obtained. Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave a colorless powder.
mp 189-190 °C. IR (KBr): x 3330, 1689, 1662, 1590, 1468, 1267， 1213, 1199, 973 cm"1. mp 189-190 ° C. IR (KBr): x 3330, 1689, 1662, 1590, 1468, 1267, 1213, 1199, 973 cm " 1 .
'H—丽 R (400MHz, DMS0-dE)： δ 8.87 (1H， s)， 8.81 (1H， d, J = 2.3 Hz), 8.71-8.69 (1H， m), 8.59 (1H, dd， J = 8.6， 2.3 Hz), 8.10 (1H， d， J = 7.8 Hz), 7.94-7.85 (2H， m), 7.81 (1H， s)， 7.69 (1H， d， J = 8.2 Hz), 7.41-7.32 (2H， m), 7.19—7.11 (3H， m), 6.72 (2H， d, J = 6.3 Hz), 3.94-3.72 (2H, m)， 1.49 (3H， s). 'H— 丽 R (400 MHz, DMS0-d E ): δ 8.87 (1H, s), 8.81 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.71-8.69 (1H, m), 8.59 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 8.10 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.94-7.85 (2H, m), 7.81 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.41-7.32 (2H, m), 7.19-7.11 (3H, m), 6.72 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.94-3.72 (2H, m), 1.49 (3H, s).
FABMS (m/z)： 570 ([■]+)· FABMS (m / z): 570 ([■] +) ·
(難例 1 48) (Difficulty 1 48)
2—ベンジル— 3— {4—メチルー 3— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1— (卜 リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} -6- (2—ピリジル） 一 4 (3H) —キナゾリノン （例 示化合物番号： 1 0-42)  2-Benzyl-3- {4-methyl-3- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl} -6- (2-pyridyl) 1-4 ( 3H) —Quinazolinone (Example compound number: 10-42)
(1 ) 文献 [C r e a r y, Χ·， J . O r g. Ch em.， 1 987年， 第 52巻， p. 5026 -5030, Ch o n g, J ., ., et. a l .、 及び、 J . O r g. Ch em., 1 991年， 第 56巻， p. 893— 896] に記載された方法に従って合成した 2， 2， 2—卜リフルオロー 1 一 （2—メチルフエニル） エタノン （Ί 1. 1 9 g， 59. 5 mmo 1 )、 及び、 トリフル才ロメチ ル卜リメチルシラン （1 3. 2mし 89. 1 mm o I ) のテトラヒドロフラン （50 m I ) 溶液 に、 氷冷下にて、 1 M—テ卜ラブチルアンモニゥ厶フル才リドーテトラヒドロフラン溶液 （6. 0 m I , 6. Ommo l ) を加え、 0°Cにて 1時間撹 した。 反応液に飽和塩化アンモニゥ厶水溶液 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄して、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 減圧下にて、 溶媒を留去して得られた残査 （1 7. 44 g) を実施例 1 47 (1 ) と 同様に反応して、 淡褐色粉末の 2— (5—アミノー 2—メチルフエ二ル） — 1， 1， 1 , 3， 3， (1) Reference [C reary, Χ ·, J. Org. Chem., 1987, Vol. 52, p. 5026-5030, Chong, J.,., Et. Al., And J. Org. Chem., 19991, Vol. 56, p. 893-896], 2,2,2-trifluoro-1- (2-methylphenyl) ethanone (Ί 1. 19 g, 59.5 mmo 1), and a mixture of trifluromethyltrimethylsilane (13.2 m and 89.1 mmoI) in tetrahydrofuran (50 mI) under ice-cooling, A 1 M tetrabutylammonium-fluid solution of tetrahydrofuran (6.0 ml, 6.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. To the reaction solution was added a saturated aqueous ammonium chloride solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue (17.44 g) obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was reacted in the same manner as in Example 147 (1) to give a light brown powder of 2- (5-amino-2-). Methylphenyl) — 1, 1, 1, 3, 3,
3—へキサフル才ロ一 2—プロパノール （3. 6 Og, 1R$22%) を得た。 There was obtained 3-hexafluro 2--1-propanol (3.6 Og, 1R $ 22%).
'H-删 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 7.02 (1Η, s)， 6.82 (1H， d, J = 8.2 Hz), 6.56-6.52 (2H， m), 4.94 (2H， s)， 2.12 (3H， s). 'H- 删 R (400MHz, DMS0-d 6 ): δ 7.02 (1Η, s), 6.82 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.56-6.52 (2H, m), 4.94 (2H, s), 2.12 (3H, s).
(2) 実施例】 (3) と同様にして、 実施例 1 23 (2) で得られた 2—アミノー 5— (2—ピリ ジル） 安息香酸（1 52mg， 0. 71 mmo I )、 フエニル酢酸 （97mg， 0. 71 mmo I ), 卜リフエニルホスファイト （0. 1 9m l， 0. 7 Ί mmo I )、 及び、 2— (5—アミノー 2—メ チルフエニル） 一 1 , 1， 1， 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （1 94 mg, 0. 71 mmo I ) から、 無色固体の標記化合物 （24 Omg, 収率 59%) を得た。 酢酸ェチルー n- へキサンから再結晶して、 無色粉末を得た。  (2) Example] In the same manner as in (3), 2-amino-5- (2-pyridyl) benzoic acid (152 mg, 0.71 mmo I) obtained in Example 123 (2), phenyl Acetic acid (97 mg, 0.71 mmo I), triphenylphosphite (0.19 ml, 0.7 mmoI), and 2- (5-amino-2-methylphenyl) 1-1, 1, 1 From 3,4,3,3-hexafluoro-2-propanol (194 mg, 0.71 mmol I), the title compound (24 Omg, yield 59%) was obtained as a colorless solid. Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave a colorless powder.
m 133-135。C. m 133-135. C.
IR (KBr)： レ max 3270， 1682, 1589， 1263， 〗220, 1178， 967 cm"'. Ή-NMR (400MHz, DMSO - d6) : δ 8.80 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.70-8.66 (2H, m), 8.55 (1H， dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.91 (1H， dt, J、= 7.4, 2.0 Hz), 7.77 (1H， d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, s)， 7.40-7.31 (2H, m), 7.20-7.15 (4H， m), 6.90-6.88 (2H， m), 3.90- 3.74 (2H, m)， 2.64 (3H， s). IR (KBr): max 3270, 1682, 1589, 1263,〗 220, 1178, 967 cm "'. Ή-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.80 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.70-8.66 (2H, m), 8.55 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 8.10 ( 1H, d, J = 8.2 Hz), 7.91 (1H, dt, J, = 7.4, 2.0 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, s), 7.40-7.31 (2H, m), 7.20-7.15 (4H, m), 6.90-6.88 (2H, m), 3.90-3.74 (2H, m), 2.64 (3H, s).
FAB S (m/z)： 570 (画 +). 纖例 1 49) FAB S (m / z): 570 (image + ). Fiber example 1 49)
2—ベンジル— 6— （2—チェニル） —3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ - 1 - (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} ピリド [3， 4-d] ピリミジン一 4 (3H) —オン （例示化^!)番号 : 9-1 86)  2-benzyl-6- (2-Chenyl) —3— {4— [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-((trimethyl) methyl) ethyl] phenyl} pyrido [3,4-d ] Pyrimidine-1 4 (3H) — ON (Example ^!) No .: 9-1 86)
(1 ) 実施例 1 (3) と同様にして、 文献 [C 0 c k e r i I I S.， e t. a ， B i o o r g. Med. C h em. Le t t., 2001年， 第 1 1巻， p. 1 401 -1 405] に記載され た方法に従って合成した 5—ァミノ一 2—クロ口イソニコチン酸（24 Omg， 1. 39mmo l)、 フエニル酢酸（1 9 Omg， 1. 39mmo l)、 卜リフエニルホスファイト （430 m g， 1 , 3 9mmo l)、 及び、 2— (4—ァミノフエ二ル） 一 1， 1， 1， 3, 3 ,. 3—へキサフルオロー 2 —プロパノール（34 Omg， 1. 30mmo l ) から、 無色固体の 2—ベンジル一 6—クロ口一 (1) In the same manner as in Example 1 (3), reference [C 0 ckeri II S., et.a, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, Vol. , P. 1 401 -1 405], 5-amino-1-cyclonicotinic acid (24 Omg, 1.39 mmol), phenylacetic acid (19 Omg, 1.39 mmol) synthesized according to the method described in , Trifenylphosphite (430 mg, 1, 39 mmol) and 2- (4-aminophenyl) 1-1,1,1,1,3,3, .3-hexafluoro-2-propanol (34 Omg , 1. 30 mmol) from a colorless solid, 2-benzyl-1-6-chloro-
3- {4- [2， 2， 2—トリフル才ロ— 1—ヒドロキシ— 1— (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} ピリド [3， 4-d] ピリミジン一 4 (3 H) —オン （1 70mg， 収率 20%) を得 た。 酢酸ェチル—n-へキサンから再結晶して、 無色針状結晶を得た。 3- {4- [2,2,2-trifluro-1--1-hydroxy-1- (trifluromethyl) ethyl] phenyl] pyrido [3,4-d] pyrimidine-1 4 (3H) — Was obtained (170 mg, 20% yield). Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave colorless needle crystals.
mp 233- 234° mp 233-234 °
IR (KBr)： mx 3088, 1698， 1580, 1269， 1178， 936 cm"1. IR (KBr): mx 3088, 1698, 1580, 1269, 1178, 936 cm " 1 .
'H -剛 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.96 (1H， s)， 8.91 (1H， s)， 7.97 (1H， s)， 7.68 (2H， d， J = 8.6 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.18-7.07 (3H， m), 6.77 (2H, d， J = 7.0 Hz), 3.86 (2H, s). 'H - Tsuyoshi R (400MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.96 (1H, s), 8.91 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.68 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.33 ( 2H, d, J = 8.6 Hz), 7.18-7.07 (3H, m), 6.77 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.86 (2H, s).
FABMS (m/z)： 514 ([■]+).  FABMS (m / z): 514 ([■] +).
(2) 実施例 1 03と同様にして、 実施例 1 49 (1 ) で得られた 2—ベンジル一 6—クロ口一 3 一 {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ一 Ίーヒドロキシ一 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フ ェニル } ピリド [3, 4-d] ピリミジン一 4 (3 H) —オン （500mg, 0. 97mmo I ) から、 淡黄色粉末の標記化合物 (30 Omg, 収率 55%) を得た。 酢酸ェチル—n-へキサンから 再結晶して、 無色プリズ厶晶を得た。  (2) In the same manner as in Example 103, 2-benzyl-1-6-chloro-1-3-1 (4- [2,2,2-trifluro-1-hydroxy) obtained in Example 149 (1) was obtained. 1— (Trimethyl romethyl) ethyl] phenyl} pyrido [3,4-d] pyrimidin-4 (3H) —one (500 mg, 0.97 mmo I) from the title compound (30 Omg, Yield 55%). Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave colorless prism crystals.
mp 216-217。C. mp 216-217. C.
IR (KBr): ymax 3301, 1673， 1582， 1456， 1227, 1214， 933 cnf'. 'H -剛 R (400MHz, D SO-de)： δ 9.05 (1H, s)， 8.90 (1H， s)， 8.32 (1H， s)， 7.94 (1H, d， J =IR (KBr): y max 3301, 1673, 1582, 1456, 1227, 1214, 933 cnf '. 'H-rigid R (400MHz, DSO-de): δ 9.05 (1H, s), 8.90 (1H, s), 8.32 (1H, s), 7.94 (1H, d, J =
3.9 Hz), 7.69-7.66 (3H， m), 7.35 (2H， d， J = 8.6 Hz), 7.19-7.07 (4H, m), 6.77 (2H, d， J = 8.6 Hz), 3.86 (2H， s). 3.9 Hz), 7.69-7.66 (3H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.19-7.07 (4H, m), 6.77 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.86 (2H, s).
FAB S (m/z)： 562 ([M+H]+). FAB S (m / z): 562 ([M + H] + ).
(難例 1 50) (Difficulty 1 50)
2—ベンジル— 6—フエ二ルー 3— {4— [2， 2, 2—トリフル才ロ一 1 —ヒドロキシ— 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}チエノ [3， 2— d] ピリミジン一 4 (3H) —オン (例示化合物番号： 9-93)  2-benzyl-6-phenyl 3- {4— [2,2,2-triflu-l-l-l-hydroxy-l- (trifurl-l-methyl) ethyl] phenyl} thieno [3,2-d ] Pyrimidine-1 (3H) -one (Exemplified Compound No. 9-93)
3—アミノー 5—フエニル— 2—チ才フェンカルボン酸メチル （25 Omg， 1. 08mmo I ), 及び、 4—ジメチルァミノピリジン （25mg， 0. 2mmo l ) の 1 , 4—ジ才キサン （5m I ) 溶液に、 フエニルァセチルクロリド （230mg， 1. 5mmo I ) を加え、 90。Cにて 5時 間撹拌した。 反応液を水で希釈した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄して、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下にて濃縮して得られた残査をシリ力ゲルカラムクロマ卜 グラフィー （溶出溶媒： n-へキサンノ酢酸ェチル =5/1 ) にて精製して、 灰白色粉末 （370m g) を得た。 これをテ卜ラヒドロフラン （1 0m l ) —メタノール （1 0m l ) に溶解し、 1 0% 水酸化ナトリウム水溶液 (1 0m l ) を加え、 室温にて 5日間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 1 N—塩酸で酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄して、 無水硫酸マグ ネシゥ厶で乾燥した後、 減圧下にて濃縮した。 得られた残査をピリジン （5m l ) に溶解し、 トリ フエニルホスファイト （330mg， 1. 05mmo l ) を加え、 1 00°Cにて Ί時間撹拌した。  3-amino-5-phenyl-2-methylphenphencarboxylate (25 Omg, 1.08 mmol I) and 4-dimethylaminopyridine (25 mg, 0.2 mmol) 1,4-dioxane ( To the solution was added phenylacetyl chloride (230 mg, 1.5 mmol I), and the solution was added to the solution. The mixture was stirred at C for 5 hours. After the reaction solution was diluted with water, it was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexaneethyl acetate = 5/1) to obtain an off-white powder (370 mg). . This was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml) -methanol (10 ml), a 10% aqueous sodium hydroxide solution (10 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 days. The reaction solution was diluted with water, acidified with 1N-hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in pyridine (5 ml), triphenyl phosphite (330 mg, 1.05 mmol) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C for Ί hour.
2— (4—ァミノフエ二ル） 一 1， Ί， Ί , 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （2 6 Omg, 1. 0 Ommo I ) を加えて、 更に 1 20°Cにて 7時間、 室温にて 1 2時間撹拌した。 反応液を濃縮して、 0. 5 N—塩酸で希釈した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄して、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下にて濃縮して得られた残査をシリ力ゲルカラ 厶クロマトグラフィー （溶出溶媒： n-へキサン 酢酸ェチル =3ノ 1 ) にて精製し、 淡褐色粉末の 標言己ィ匕合物 (395mg, 収率 67%) を得た。 Add 2- (4-aminophenyl) 1-1, Ί, Ί, 3,3,3-hexafluoro-2-propanol (26 Omg, 1.0 Ommo I), and then add it at 120 ° C. The mixture was stirred for 12 hours at room temperature. The reaction solution was concentrated, diluted with 0.5 N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by concentrating under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane ethyl acetate = 331) to obtain a light brown powder. (395 mg, 67% yield).
mp 227-228。C. mp 227-228. C.
IR (KBr): i max 3226, 1655, 1469， 1267, 1215, 1189， 935 cm"1. IR (KBr): i max 3226, 1655, 1469, 1267, 1215, 1189, 935 cm " 1 .
Ή-NMR (400MHz, DMSO- d6) : δ 8.92 (1H, s)， 7.95 (1H, s)， 7.90 (2H， d， J = 7.8 Hz), 7.72 (2H， d， J = 7.8 Hz), 7.55—7.46 (3H, tn), 7.39 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20-7.11 (3H， m), 6.80 (2H, d， J = 7.8 Hz), 3.85 (2H， s). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.92 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.90 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.72 (2H, d, J = 7.8 Hz) , 7.55-7.46 (3H, tn), 7.39 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20-7.11 (3H, m), 6.80 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.85 (2H, s).
FABMS (m/z)： 561 ([M+H]+). (婦 51 ) FABMS (m / z): 561 ([M + H] + ). (Wife 51)
2—ベンジル一 6— （2—メチル一1， 3—チアゾール一4—ィル） 一3— {4- [2, 2, 2— 卜リフルオロー 1—ヒドロキシ一 1一 (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) ― キナゾリノン （例示化合物番号 : 1 -308)  2-benzyl-1- 6- (2-methyl-1,3-thiazol-4-yl) 1-3- {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trimethyl) methyl) ethyl ] Fenil} -4 (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 1-308)
(1 ) 実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジル一 6—ョードー 3— {4— [2， 2， 2—卜リフ ル才ロー 1ーヒドロキシ一 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) 一キナゾ リノン （607mg， 1. 00 mm o l)、 卜リブチル （ 1一エトキシビニル） スズ （402mg, (1) Example 59 2-Benzyl-1-6-dodo-3- {4— [2,2,2-triphenyl-1-hydroxy-1--1- (trimethyltrimethyl) ethyl] phene obtained in Example (1) Nil} —4 (3 H) 1-quinazolinone (607 mg, 1.00 mmol), tributyl (1-ethoxyvinyl) tin (402 mg,
1. 1 1 mmo 1 )、 及び、 ジクロロビス （卜リフエニルホスフィン） パラジウム （II) (68mg， 0. 0961711110 1 ) の1 , 4—ジ才キサン溶液 （ 1 0 m I ) を、 窒素雰囲気下、 80°Cにて 1. 5時間、 さらに 1 00°Cにて 3時間攪拌した。 反応液を濃縮して得られた残査を酢酸ェチルで希釈 し、 飽和フッ化カリウム水溶液、 水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 減圧下にて、 溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出 溶媒： n-へキサン/酢酸ェチル = 1 / 1 ) にて精製し、 橙色泡状物 (383mg) を得た。 これを テ卜ラヒドロフラン （5m l ) —水 （2m l ) の混合溶媒に溶解し、 N—プロモスクシンイミド (1 31 mg， 0. 736mmo I ) を加え、 室温にて 1 0分間攪拌した。 反応液を酢酸工チルで 希釈し、 水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下にて、 溶 媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一 （溶出溶媒： n-へキサン/酢酸 ェチル =2ノ 3) にて精製し、 得られた淡黄色固体を、 酢酸ェチルー n-へキサンから再結晶して、 無色粉末の 2—ベンジル— 6— (プロモアセチル） —3— {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ— 1 ーヒドロキシ一 1 — (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} .— 4 (3 H) ーキナゾリノン （3 1 4mg， 収率 52%) を得た。 1.1 mmo 1) and a 1,4-dioxane solution (10 mI) of dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) (68 mg, 0.00961711110 1) were added under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 80 ° C for 1.5 hours and further at 100 ° C for 3 hours. The residue obtained by concentrating the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed successively with a saturated aqueous potassium fluoride solution, water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 1/1) to obtain an orange foam (383 mg). Obtained. This was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran (5 ml) and water (2 ml), N-promosuccinimide (131 mg, 0.736 mmol I) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed sequentially with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 2-3) to obtain a pale yellow solid. The solid was recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to give a colorless powder of 2-benzyl-6- (bromoacetyl) -3-3- {4— [2,2,2-trifluro-1--1-hydroxy-1— (Trifluromethyl) ethyl]... 4 (3H) -quinazolinone (314 mg, yield 52%) was obtained.
'H -隱 R (400MHz, CDCI3+D SO-d6): δ 8.89 (1H， d， J = 2.4 Hz), 8.39 (1H， dd， J = 8.6, 2.4 Hz), 7.86 (1H， d, J = 8.6 Hz), 7.77 (2H， d， J = 8.2 Hz), 7.17-7.07 (3H， m), 6.98-6.95 (2H, m)， 6.70 (2H， d， J = 7.1 Hz), 4.53 (2H， s)， 3.93 (2H, s). 'H-Oki R (400MHz, CDCI 3 + D SO-d 6 ): δ 8.89 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.86 (1H, d , J = 8.6 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.17-7.07 (3H, m), 6.98-6.95 (2H, m), 6.70 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.53 (2H, s), 3.93 (2H, s).
(2) 実施例 1 51 (1 ) で得られた 2—ベンジルー 6— (プロモアセチル) —3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ— 1一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (2) 2-benzyl-6- (bromoacetyl) —3-—4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trifluoromethyl) 2-benzyl-6- (bromoacetyl) obtained in Example 1 51 (1) Jechil] Huenir} —4
(3 H) —キナゾリノン （1 31 mg， 0. 21 8mmo l)、 及び、 チ才ァセ卜アミド （36 m g，(3H) —quinazolinone (131 mg, 0.218 mmol) and thiacetone amide (36 mg,
0. 48mmo I ) の N， N—ホルムアミド溶液 （2m l ) を、 50°Cにて Ί 0分間攪拌した。 反 応液を濃縮して得られた残査を、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水及び飽 和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下にて、 溶媒を留去して得ら れた残査をシリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィー （溶出溶媒： n-へキサン/酢酸工テル- 3/2) にて精製し、 得られた無色固体を、 さらに高速液体クロマ卜グラフィー （ 0 D S， 溶離液：ァセ卜 二トリル /水 = 1 7/3) にて精製して、 無色固体の標記化合物 (95mg, 収率 76%) を得た。 酢酸ェチル—n-へキサンから再結晶して、 無色針状晶を得た。 A 0.48 mmo I) N, N-formamide solution (2 ml) was stirred at 50 ° C. for 0 minutes. The residue obtained by concentrating the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed sequentially with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water and a saturated saline solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure is subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / acetic acid ter-3 / 2) The resulting colorless solid was further purified by high performance liquid chromatography (0DS, eluent: acetate nitrile / water = 17/3) to give the title compound as a colorless solid ( 95 mg, yield 76%). Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave colorless needles.
HPLC retention time: 9.08 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6隨 IDx250画 L; 40 °C； acetonitri le/buffer = 75/25 (v/v) , Iml/min, [buffer:5¾-acetic acid and 5%-tri ethyl amine in water (v/v)]].  HPLC retention time: 9.08 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6 Optional IDx250 fraction L; 40 ° C; acetonitrile / buffer = 75/25 (v / v), Iml / min, [buffer: 5¾- acetic acid and 5% -tri ethyl amine in water (v / v)]].
IR (KBr)： i/max 3268, 1684, 1589, 1270， 1214, 1195， 968, 935 cm"'. IR (KBr): i / max 3268, 1684, 1589, 1270, 1214, 1195, 968, 935 cm "'.
'H-画 R (400MHz, CDC 13): δ 8.66 (1H， d， J = 2.0 Hz), 8.42 (1H， dd， J = 8.6, 2.0 Hz), 7.83 (1H, d， J = 8.6 Hz), 7.68 (2H， d， J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, s), 7.16-7.05 (3H， m), 6.98-6.94 (2H， m), 6.70 (2H, d, J = 8.2 Hz), 4.19 (1H, s)， 3.91 (2H， s), 2.79 (3H, s). 'H- image R (400MHz, CDC 1 3) : δ 8.66 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.42 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.6 Hz ), 7.68 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, s), 7.16-7.05 (3H, m), 6.98-6.94 (2H, m), 6.70 (2H, d, J = 8.2 Hz) , 4.19 (1H, s), 3.91 (2H, s), 2.79 (3H, s).
FABMS (m/z)： 576 ([M+H]+). m 52) FABMS (m / z): 576 ([M + H] + ) .m 52)
6— (2—アミノー 1， 3—チアゾールー 4—ィル） —2—ベンジル— 3— {4一 [2， 2， 2— トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ― キナゾリノン （例示化^番号： 1 -314)  6— (2-Amino-1,3-thiazol-4-yl) —2—benzyl—3— {4-1- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl 1} 4 (3H)-quinazolinone (exemplification ^ number: 1 -314)
実施例 1 51 (2) と同様にして、 実施例 1 51 (1 ) で得られた 2—ベンジル一 6— (プロモ ァセチル） 一3— {4- [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1—ヒドロキシ一 1一 （トリフルォロメチ ル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （96mg， 0. 1 6 Ommo 1)、 及び、 チ 才尿素 （20mg， 0. 26mmo I) から、 無色固体の標記化合物 （69mg， 収率 75%) を 得た。 酢酸ェチル—n-へキサンから再結晶して、 無色粉末を得た。 ·  In the same manner as in Example 1 51 (2), 2-benzyl-1 6- (promacetyl) 1-3- {4- [2,2,2-trifuryl-one] obtained in Example 1 51 (1) was obtained. 1-Hydroxy-11- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} 1-4 (3H) -quinazolinone (96mg, 0.16 Ommo 1) and urea (20mg, 0.26mmo I), colorless The title compound (69 mg, yield 75%) was obtained as a solid. Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave a colorless powder. ·
mp 255-257 °C. mp 255-257 ° C.
IR (KBr): x 3313， 1673， 1589, 1534, 1270， 1217, 1173, 1106, 933 cm''. IR (KBr): x 3313, 1673, 1589, 1534, 1270, 1217, 1173, 1106, 933 cm ''.
1リ-圖 R (400MHz, DMS0-d6)： <5 8.91, (1H， s)， 8.56 (1H， d， J = 1.5 Hz), 8.29 (1H, dd， J = 1 Li -圖R (400MHz, DMS0-d 6 ): <5 8.91, (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.29 (1H, dd, J =
8.1， 1.5 Hz), 7.73-7.68 (3H， m), 7.33 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.24 (1H， s)， 7.19-7.09 (5H, m), 6.76 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.84 (2H， s). 8.1, 1.5 Hz), 7.73-7.68 (3H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (1H, s), 7.19-7.09 (5H, m), 6.76 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.84 (2H, s).
FABMS (m/z)： 577 ([M+H]+). 纖例 1 53) FABMS (m / z): 577 ([M + H] + ).
2—ベンジル— 6— [2— （メチルァミノ） 一 1, 3—チアゾール—4一ィル] —3— {4- [2， 2-benzyl-6- [2- (methylamino) -1-1,3-thiazole-4-yl] —3 -— {4- [2,
2, 2—卜リフル才ロ一 1—ヒドロキシー 1一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 42, 2—triflic acid 1-hydroxyl-11 (triflic acid methyl) ethyl] 1 4
( 3 H ) —キナゾリノン （例示化合物番号 : 1 -315) 実施例 1 5 1 (2) と同様にして、 実施例 1 5 1 (1 ) で得られた 2—べンジルー 6— （プロモ ァセチル） 一 3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ— 1一 （トリフル才ロメチ ル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) —キナゾリノン （86mg， 0. Ί 43mmo 1)、 及び、 ーメチルチオ尿素 （1 9mg， 0. 2 1 mmo I ) から、 無色固体の標記化合物 (74mg, 収率 88%) を得た。 酢酸ェチリレー n-へキサンから再結晶して、 無色板状結晶を得た。 (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 1-315) In the same manner as in Example 15 1 (2), the 2-benzyl-6- (promoacetyl) 13- {4- [2,2,2-trifluoro-) obtained in Example 15 1 (1) was obtained. 1-Hydroxy-11- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} -4 (3 H) -quinazolinone (86 mg, 0.1 mm 43 mmo 1) and -methylthiourea (19 mg, 0.2 1 mmo I ) To give the title compound as a colorless solid (74 mg, yield 88%). Recrystallization from ethyl acetic acid n-hexane gave colorless plate crystals.
mp 249-250 °C. mp 249-250 ° C.
IR (KBr)： vmx 3318, 1663， 1582, 1269, 1215, 1190, 1108, 935 cnf'. IR (KBr): v mx 3318, 1663, 1582, 1269, 1215, 1190, 1108, 935 cnf '.
'H-瞧 (400MHz, D S0-d6)： d 8.92, (1H， s)， 8.56 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.33 (1H, dd, J = 8.8, 1.1 Hz), 7.74-7.68 (4H， m)， 7.34 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.30 (1H, s)， 7.18-7.09 (3H, m), 6.77 (2H， d， J = 6.6 Hz), 3.84 (2H, s)， 2.89 (3H， d， J = 4.4 Hz). 'H-瞧(400MHz, D S0-d 6 ): d 8.92, (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.33 (1H, dd, J = 8.8, 1.1 Hz), 7.74 -7.68 (4H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.30 (1H, s), 7.18-7.09 (3H, m), 6.77 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.84 ( 2H, s), 2.89 (3H, d, J = 4.4 Hz).
FABMS (m/z)： 591 ([M+H]+). FABMS (m / z): 591 ([M + H] + ).
54) 54)
2—べンジルー 6— [(4—メチルー 1ーピペラジニル） カルボニル] —3— {4- [2， 2， 2— トリフルオロー 1ーヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) 一 キナゾリノン （例示化^ 1番号： 3— 1 88)  2-benziru 6 — [(4-Methyl-1-piperazinyl) carbonyl] —3— {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl] —4 (3 H) One quinazolinone (exemplification ^ 1 number: 3—188)
実施例 59 (Ί ) で得られた 2—ベンジル一 6—ョ一ド一3— {4- [2， 2, 2—トリフル才 ロー 1 —ヒドロキシ一 1 — (トリフルォロメチル） ェチソレ] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノ ン （302mg， 0. 5mmo I )、 酢酸パラジウム （II) (1 1 mg, 0. 05mmo l)、 及び、 卜リフエニルホスフィン （26mg， 0. 1 mmo I ) の混合物に、 一酸化炭素雰囲気下、 N， N -ジメチルホルムアミド （2m I ) を加えた。 卜リエチルァミン〈0. 1 4m I， 1 mmo I )、 及 び、 1—メチルビペラジン （1. 1 m I， 1 Ommo I ) を加え、 一酸化炭素雰囲気下、 60°Cに て 3. 5時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で 順次洗浄して、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下にて濃縮して得られた残渣にァセ卜ニトリルを 加え、 析出した沈殿を濾取して、 無色固体の標記化合物 (229mg, 収率 76%) を得た。  Example 59 2-Benzyl-6-iodo-13- {4- [2,2,2-trifluryl obtained in (Ί)] 1-Hydroxy-1 1- (trifluoromethyl) ethysole] Nil} —4 (3 H) —quinazolinone (302 mg, 0.5 mmo I), palladium (II) acetate (11 mg, 0.05 mmol), and triphenylphenylphosphine (26 mg, 0.1 mmo) N, N-dimethylformamide (2 ml) was added to the mixture of I) under a carbon monoxide atmosphere. Add triethylamine <0.14mI, 1mmoI) and 1-methylbiperazine (1.1mI, 1mmoI), and stir at 60 ° C for 3.5 hours in a carbon monoxide atmosphere. did. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. Acetonitrile was added to the residue obtained by concentration under reduced pressure, and the resulting precipitate was collected by filtration to give the title compound (229 mg, yield 76%) as a colorless solid.
HPLC retention time: 4.13 min [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6讓 IDx250麵 L; 40 °C ； acetonitri le/water/buffer = 70/25/5 (v/v) , lml/min, [buffer :2¾-acetic acid and 11- tri ethyl amine in water (v/v)]]. HPLC retention time: 4.13 min [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6 ID IDx250 麵 L; 40 ° C; acetonitrile / water / buffer = 70/25/5 (v / v), lml / min, [ buffer: 2¾-acetic acid and 11- triethyl amine in water (v / v)]].
IR (KBr)： vm 3264, 2940， 1687， 1632, 1618, 1590, 1458, 1437, 1268, 1180, 939, 709 cm一'.IR (KBr): v m 3264, 2940, 1687, 1632, 1618, 1590, 1458, 1437, 1268, 1180, 939, 709 cm.
'Η-臓 (500MHz, CDCI3+CD3OD): δ 8.29 (ΙΗ' d， J = 2.0 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz),'Η-gut (500MHz, CDCI3 + CD3OD): δ 8.29 (ΙΗ' d, J = 2.0 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz),
7.86 (1H， d, J = 9.0 Hz), 7.70 (2H, d， J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, t， J = 7.5 Hz), 7.09 (2H, t，7.86 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.09 (2H, t,
J = 7.5 Hz) , 6.95 (2H， d， J = 8.5 Hz), 6.70 (2H, d, J = 6.5 Hz), 3.91 (2H， s)， 3.86 (2H, br)， 3.52 (2H, br)， 2.54 (2H, br), 2.40 (2H, br)， 2.32 (3H， s). J = 7.5 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.70 (2H, d, J = 6.5 Hz), 3.91 (2H, s), 3.86 (2H, br), 3.52 (2H, br), 2.54 (2H, br), 2.40 (2H, br), 2.32 (3H, s).
FABMS (m/z)： 605 (闺 +). FABMS (m / z): 605 (闺+ ).
FAB圆 S (m/z)： calcd. for C2gH20F6N2O3 (则 +): 556.1460; found: 556.1464. 例 1 55) FAB 圆 S (m / z): calcd. For C 2g H 20 F 6 N 2 O 3 (则+ ): 556.1460; found: 556.1464. Ex. 1 55)
2—べンジルー 6— （4一モルホリニルカルポニル） 一 3— {4— [2， 2， 2—卜リフルオロー Ίーヒドロキシー 1一 （卜リフゾレオロメチル） ェチル] フエ二ル}一 4 (3 H) ーキナゾリノン (例示化^)番号： 3-202)  2-benziru 6- (4-morpholinylcarbonyl) 1 3- {4- [2,2,2-trifluoro-hydroxy-1- (trifurzoleolomethyl) ethyl] phenyl} 1 4 ( 3H) -Quinazolinone (exemplification ^) No .: 3-202)
実施例 1 54と同様にして、 ^例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジル一 6—ョードー 3— {4 — [2， 2， 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシ一 1― (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二 ル}一 4 (3 H) —キナゾリノン （25 Omg, 0. 4 1 mm o I )、 酢酸パラジウム （ II ) ( 1 1 mg, 0. 05mmo l)、 卜リフエニルホスフィン （26 m g， 0. 1 mmo l)、 卜リエチルァ ミン （0. 1 2m l， 0. 83mmo I )、 及び、 モルホリン （0. 72m l， 8. 3mmo l ) か ら、 粗製の標記化合物を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチ ル） にて精製し、 目的化合物を含む分画を濃縮して得られた残渣を、 高速液体クロマトグラフィー (カラム：ジーエルサイエンス， イナ一卜シル ODS— 3 ；溶離液：ァセトニトリル/水 =4/ 1 ) でさらに精製して、 無色固体の標記化合物 （Ί 6 Omg， 収率 65%) を得た。  In the same manner as in Example 1 54, ^ 2-benzyl-1-6-odo-3- (4) obtained in Example 59 (1) — [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (trifluromethyl)) Ethyl) 4- (3H) -quinazolinone (25 Omg, 0.41 mmoI), palladium acetate (II) (11 mg, 0.05 mmol), triphenylphenylphosphine (26 mg , 0.1 mmol), triethylamine (0.12 ml, 0.83 mmol) and morpholine (0.72 ml, 8.3 mmol) to give the crude title compound. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate), and the residue obtained by concentrating the fraction containing the target compound was subjected to high-performance liquid chromatography (column: GL Sciences, Inc. Further purification with ODS-3; eluent: acetonitrile / water = 4/1) gave the title compound as a colorless solid (Ί6 Omg, yield 65%).
HPLC retention time: 3.11 ηιίη [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40 °C； acetoni tri le/water= 90/10 (v/v) , Iml/min]. HPLC retention time: 3.11 ηιίη [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40 ° C; acetoni trile / water = 90/10 (v / v), Iml / min].
IR (KBr)： x 3236， 1691, 1620, 1590, 1457， 1435' 1273, 1214, 1147， 1112, 969, 935， 839, 709 cm-'. , IR (KBr): x 3236, 1691, 1620, 1590, 1457, 1435 '1273, 1214, 1147, 1112, 969, 935, 839, 709 cm-'.,
'H-讓 R (400MHz, CDCI3): δ 8.26 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.66 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.14 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.07 (2H， t， J = 7.6 Hz), 6.91 (2H， d, J = 8.4 Hz), 6.67 (2H， d， J = 7.2 Hz), 3.90 (2H， s)， 3.90-3.40 (8H, br). 'H-Sub R (400MHz, CDCI 3 ): δ 8.26 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.14 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.07 (2H, t, J = 7.6 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.67 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.90 (2H, s), 3.90-3.40 (8H, br).
FABMS (m/z)： 592 ([■]+). 赚例 156) FABMS (m / z): 592 ([■] +). 赚 Example 156)
2—べンジルー 6— （1， 2—ジヒドロキシェチル） 一3— {4- [2， 2， 2—卜リフノレオロー 1ーヒドロキシー 1 — (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 4 (3 H) ーキナゾリノン (例示化合物番号： 1 -24)  2—Benziru 6— (1,2-Dihydroxyethyl) 1-3— {4- [2,2,2-Triffinoleolor 1-hydroxy-1— (Trimethyl romethyl) ethyl] phenyl} -1 4 (3 H) -Quinazolinone (Exemplary compound number: 1-24)
(1 ) 実施例 83 (1 ) で得られた 2—ベンジル— 6—プロモー 3— {4- [2， 2， 2—卜リフ ル才ロー 1—ヒドロキシー Ί— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 4 (3 H) —キナゾ リノン (446mg, 0. 8mmo 1)、 及び、 テ卜ラキス (卜リフエニル木スフイン) パラジウム(1) 2-Benzyl-6-promo 3- (4- [2,2,2-triphenyl-l-l-hydroxy-l- (tril-l-methyl) ethyl) obtained in Example 83 (1) Fern} 1 4 (3 H) —Quinazo Linone (446mg, 0.8mmo 1) and Tetrakis (Trifenyl wood sphin) Palladium
(0) (93mg, 0. 08mmo I ) のトルエン （5m 溶液に、 窒素雰囲気下、 ビニル卜リブ チルスズ （0. 28mし 0. 96mmo I ) を加え、 1 00°Cにて 1 4時間撹拌した。 室温に冷 却後、 反応液に飽和フッ化カリゥ厶水溶液及び酢酸ェチルを加え、 5時間撹禅した。 析出した不溶 物をセライト濾過して除き、 濾液を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄して、 硫酸 ナ卜リゥムで乾燥した。 減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ厶クロマ卜グラフィ一To a solution of (0) (93 mg, 0.08 mmo I) in toluene (5 m solution, under a nitrogen atmosphere, vinyl tributyltin (0.28 m and 0.96 mmo I)) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C for 14 hours. After cooling to room temperature, a saturated aqueous solution of potassium fluoride and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 5 hours, the precipitated insolubles were removed by filtration through Celite, and the filtrate was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue obtained was concentrated on a silica gel column chromatograph.
(溶出溶媒： n-へキサン/酢酸ェチル =2/1 ) にて精製し、 2—ベンジルー 3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —6—ビニ ル一4 (3H) —キナゾリノン （307mg) を得た。 (Elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 2/1), and purified by 2-benzyl-3- {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trifluoromethyl) ethyl] [Fenyl] —6-vinyl-14 (3H) —quinazolinone (307 mg) was obtained.
(2) 実施例 1 56 (1 ) で得られた 2—ベンジル— 3— {4— [2， 2， 2—卜リフルオロー 1 —ヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —6—ビニル一4 (3 H) —キナ ゾリノン （1 04mg， 0. 21 mmo I ) のァセ卜ン （1. 5m I )、 tーブタノール （1. 5m (2) Example 1 56 2-Benzyl-3- {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl] -6 obtained in (1)}-6 —Vinyl-4 (3H) —Quinazolinone (104 mg, 0.21 mmo I) acetate (1.5 m I), t-butanol (1.5 m
1)、 及び、 水 （Ί. 5m l ) の混合溶液に、 N—メチルーモルホリン才キシド （27mg， 0. 2 3mmo 1)、 4%—酸化オスミウム （VIII) 水溶液 (0. 4m l) を加え、 室温にて 1 4時間撹拌 した。 反応混合液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を硫酸 ナ卜リゥ厶で乾燥し、 減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ厶クロマ卜グラフィー1) To a mixed solution of water (Ί.5 ml), add N-methyl-morpholine peroxide (27 mg, 0.23 mmo 1) and 4% aqueous solution of osmium (VIII) (0.4 ml). The mixture was stirred at room temperature for 14 hours. A saturated aqueous sodium sulfite solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue obtained was subjected to silica gel column chromatography.
(溶出溶媒：酢酸ェチル） にて精製した。 目的化合物を含む分画を濃縮して得られた残渣を高速液 体クロマトグラフィー （カラム：ジーエルサイエンス， イナ一卜シル ODS— 3 ；溶離液：ァセ卜 二トリル Z水 = 4/1 ) でさらに精製し、 無色固体の標記化合物 (75mg, 収率 68%) を得た。 (Eluent: ethyl acetate). The residue obtained by concentrating the fraction containing the target compound was subjected to high performance liquid chromatography (column: GL Sciences, Inertsyl ODS-3; eluent: acetate nitrile Z water = 4/1). Further purification gave the title compound as a colorless solid (75 mg, yield 68%).
HPLC retention time: 3.70 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6删 IDx250mmL; 40。C ; acetoni tri le/water= 70/30 (v/v)， Iml/min]. HPLC retention time: 3.70 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6 删 IDx250mmL; 40. C; acetoni tri le / water = 70/30 (v / v), Iml / min].
|R (KBr)： vmx 3319， 1676， 1589， 1486, 1270， 1215, 1195， 1174, 1108, 969， 934， 826, 708 cm一'. | R (KBr): v mx 3319, 1676, 1589, 1486, 1270, 1215, 1195, 1174, 1108, 969, 934, 826, 708 cm.
Ή-N R (500MHz, CDC 13+DMS0-d6) : <5 8.23 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.92-7.86 (2H， m)， 7.78 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.74 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.15 (1H， t， J = 7.5 Hz), 7.09 (2H, t, J = 7.5 Hz), 6.98-6.92 (2H, m)， 6.70 (2H, d， J = 6.5 Hz), 4.94 (1H, m), 4.44 (1H, br)， 3.90 (2H, s)， 3.82-3.71 (2H， m), 3.67-3.59 (1H， m). Ή-NR (500MHz, CDC 1 3 + DMS0-d 6): <5 8.23 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.92-7.86 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 7.74 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.15 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.09 (2H, t, J = 7.5 Hz), 6.98-6.92 (2H, m), 6.70 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.94 (1H, m), 4.44 (1H, br), 3.90 (2H, s), 3.82-3.71 (2H, m), 3.67-3.59 (1H, m).
FABMS (m/z)： 539 ([M+H]+). FABMS (m / z): 539 ([M + H] + ).
FABHRMS (m/z)： caicd. for C26H21FBN204 ([■]+): 539.1406; found: 539.1395. (雄例 1 57) . FABHRMS (m / z): caicd for C 26 H 21 F B N 2 0 4 ([■] +):. 539.1406; found: 539.1395 ( oleyl 1 57)
2—べンジルー 6— （2, 3—ジヒドロキシ一 1一プロピル） 一 3— {4— [2， 2, 2—卜リフ ル才ロー Ίーヒドロキシ— 1一 （トリフル才ロメチル） エヂル] フエ二ル} —4 (3 Η) 一キナゾ リノン 示ィヒ^番号： 1—35) 2-benziru 6— (2,3-dihydroxy-1-1-propyl) -1 3— {4— [2,2,2-trif 才 ヒ ド ロ キ シ ヒ ド ロ キ シ ヒ ド ロ キ シ ヒ ド ロ キ シ ヒ ド ロ キ シ ヒ ド ロ キ シ ヒ ド ロ キ シ ヒ ド ロ キ シ ヒ ド ロ キ シ ヒ ド ロ キ シ ヒ ド ロ キ シ ヒ ド ロ キ シ 才 才 才 ヒ ド ロ キ シ ヒ ド ロ キ シ 才 才 才 才 才 才 才 才 才 才 才
( 1 ) 実施例 1 56 ( 1 ) と同様にして、 実施例 83 (1 ) で得られた 2—ベンジル— 6—プロモ 一 3— {4— [2， 2， 2—トリフルォロ一 1ーヒドロキシー 1一 (卜リフル才ロメチル) ェチ ル] フエ二ル} 一 4 (3H) ーキナゾリノン （6. 0 g, 9. 7mmo 1)、 テトラキス （トリフエ ニルホスフィン） パラジウム （0) (672mg， 0. 58 mm o 1)、 及び、 ァリルトリプチルス ズ （3. 2m l , 1 Ommo I ) から、 6—ァリル一 2—ベンジル— 3— {4— [2， 2， 2—ト リフルオロー 1ーヒドロキシ一 Ί一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキ ナゾリノン （Ί . 7 g) を得た。  (1) Example 1 In the same manner as in Example 56 (1), 2-benzyl-6-promo-3- (4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1) -2-benzyl-6-promo-1 obtained in Example 83 (1) 1- (trimethylaminomethyl) ethyl] 4- (3H) -quinazolinone (6.0 g, 9.7 mmo 1), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (672 mg, 0.58 mm o 1) and from aryltryptyls (3.2 ml, 1 Ommo I), 6-aryl-12-benzyl-3--3-4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (Trifluoromethyl) methyl] phenyl} -4 (3H) -quinazolinone (Ί0.7 g) was obtained.
(2) 実施例 1 56 (2) と同様にして、 実施例 57 (1 ) で得られた 6—ァリル一 2—ベンジ ルー 3— {4— [2, 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ一 1— (卜リフル才ロメチル） ェチ ル] フエ二ル} —4 (3H) —キ I "ゾリノン （Ί g， 1. 9mmo 1)、 N—メチル—モルホリン才 キシド （249mg， 2. 1 mmo I )、 及び、 4%—酸化オスミウム （VIII) 水溶液 （0. 5m (2) Example 1 In the same manner as in Example 56 (2), 6-aryl-1-2-benzyl-4- (4,2- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-hydroxy) obtained in Example 57 (1). 1— (trimethyl romethyl) ethyl] —4 (3H) —ki I “zolinone (Ί g, 1.9 mmo 1), N-methyl-morpholine propyl oxide (249 mg, 2.1 mmo) I) and 4% osmium (VIII) oxide aqueous solution (0.5 m
I) から、 無色固体の標記化合物 (550mg, 収率 99%) を得た。 From I), the title compound was obtained as a colorless solid (550 mg, yield 99%).
HPLC retention time: 2.90 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6画 IDx250画し； 40 °C； acetonitri le/water= 70/30 (v/v) , Iml/tnin].  HPLC retention time: 2.90 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6 strokes IDx250 strokes; 40 ° C; acetonitrile / water = 70/30 (v / v), Iml / tnin].
I (KBr)： リ 3341， 1674, 1592， 1492， 1270, 1215, 1109, 970, 936， 709 cm"1.I (KBr): 3341, 1674, 1592, 1492, 1270, 1215, 1109, 970, 936, 709 cm " 1 .
-刚 R (500MHz, CDCI3): <5 7.95 (IH, s)， 7.78-7.60 (4H, m)， 7.14-7.00 (4H， m)， 6.86 (IH, d， J = 8.5 Hz) , 6.60 (2H， d， J = 8.0 Hz), 3.82 (IH, d， J = 14.5 Hz), 3.78 (1H， d, J = 14.5 Hz), 3.75-3.60 (2H, m), 3.55-3.45 (1H， m), 2.90-2.80 (1H, m), 2.80-2.70 (IH, m). -刚 R (500MHz, CDCI 3 ): <5 7.95 (IH, s), 7.78-7.60 (4H, m), 7.14-7.00 (4H, m), 6.86 (IH, d, J = 8.5 Hz), 6.60 (2H, d, J = 8.0 Hz), 3.82 (IH, d, J = 14.5 Hz), 3.78 (1H, d, J = 14.5 Hz), 3.75-3.60 (2H, m), 3.55-3.45 (1H, m), 2.90-2.80 (1H, m), 2.80-2.70 (IH, m).
ESI(ES+)(ffl/z): 553 ([M+H]+), ES I (ES-) (m/z) : 551 ([M-H]+). 纖例 1 58) ESI (ES +) (ffl / z): 553 ([M + H] + ), ES I (ES-) (m / z): 551 ([MH] + ).
2—ベンジルー 6— （1 H— 1， 2， 4—卜リアゾ一ルー 1—ィル） 一 3— {4— [2， 2， 2— トリフルオロー 1ーヒドロキシ— 1一 (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) 一 キナゾリノン （例示ィ匕合物番号 : 1 -351 )  2-benzyl-6- (1H-1,2,4-triazo-1-yl-1) -1 3- {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (methyltrimethyl) ethyl] ] 1 4 (3H) 1 quinazolinone (Example: 1-351)
実施例 80と同様にして、 実施例 59 (1 ) で得られた 2—ベンジル一 6—ョ一ドー 3— {4- In the same manner as in Example 80, 2-benzyl-1-hydroxy-3- (4-) obtained in Example 59 (1) was obtained.
[2， 2, 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （604 g， 1. Ommo I )、 よう化銅 ( I ) (1 9mg， 0. 1 m mo 1 )、 プロリン （23mg， 0. 2 Ommo 1)、 炭酸カリウム （276mg， 2. Ommo I )、 及び、 1， 2 , 4—卜リアゾール （83mg， Ί . 20mmo から、 無色粉末の標記化合物[2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} 1-4 (3H) -quinazolinone (604 g, 1. Ommo I), copper iodide (I) (19 mg, 0.1 mmol), proline (23 mg, 0.2 Ommo 1), potassium carbonate (276 mg, 2. Ommo I), and 1,2,4-triazole (83 mg, 0.20 mmo 1) From the title compound as a colorless powder
(78mg, 収率 1 4%) を得た。 mp 221-223 °C. (78 mg, yield 14%) was obtained. mp 221-223 ° C.
IR (KBr): リ《 3Π4， 1685， 1591, 1510, 1274, 1181, 708 cm .  IR (KBr): 3 << 4, 1685, 1591, 1510, 1274, 1181, 708 cm.
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： 6 9.48 (1H， s)， 8.91 (1H， s)， 8.50 (1H， s)， 8.38 (1H, d， J = 8.8 Hz), 8.28 (1H， s), 7.92 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.69 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.34 (2H， d, J = 8.0 Hz), 7.16-7.08 (3H， （n)， 6.76 (2H, d， J = 8.0 Hz), 3.85 (2H, s). Ή-NMR (400 MHz, DMS0-d 6 ): 6 9.48 (1H, s), 8.91 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.28 (1H, s) s), 7.92 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.16-7.08 (3H, (n), 6.76 (2H, d, J = 8.0 Hz), 3.85 (2H, s).
ESI(ES+)(m/z): 546 ([M+H]+)， ES I (ES-) (m/z) : 544 ([ -H]+). 例 1 59) ESI (ES +) (m / z): 546 ([M + H] + ), ESI (ES-) (m / z): 544 ([-H] + ). Example 1 59)
2—ベンジル -6— (1， 3—ォキサゾールー 4一ィル）一3— {4— [2， 2， 2—トリフル才 ロー 1ーヒドロキシー Ί一（トリフル才ロメチル） ェチソレ] フエ二ル}一 4 (3 H)一キナゾリノ ン （例示化^)番号： 1—248)  2-Benzyl-6- (1,3-oxazole-4-yl) -1-3- {4— [2,2,2-trifl-l-r-l-hydroxy-l-l-l- (l-l-l-l-methyl) ethisole] -fjnr} -1 4 (3H) monoquinazolinone (example ^) number: 1-248)
実施例 1 5 1 (1 ) で得られた 2—ベンジル— 6— (プロモアセチル）一 3— {4— [2， 2， 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシー 1— (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル}一 4 (3 H) ーキナゾリノン（40 Omg， 0. 67mmo I )を、 1 50°Cに加熱した木ル厶アミド （2. Om I ) に加え、 1 0分間撩拌した。 反応液を室温に冷却した後、 水に注ぎ、 塩ィ匕メチレン （5. Om l ) で 2回抽出した。 有機層を飽和食塩水 (5. Om l ) で洗浄して、 無水硫酸ナ卜リウ厶で 乾燥した。 減圧下にて、 溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 出溶媒： n -へキサン/酢酸ェチル =1ノ2) にて精製して、 無色固体の標記化合物 (71 mg, 収 率 20%) を得た。 酢酸ェチルー n-へキサンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た。  Example 15 2-benzyl-6- (bromoacetyl) -13- {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl obtained in 51 (1) L-4 (3H) -Quinazolinone (40 Omg, 0.67 mmol I) was added to wood lumamide (2. OmI) heated to 150 ° C and stirred for 10 minutes. After the reaction solution was cooled to room temperature, it was poured into water and extracted twice with methylene chloride (5. Oml). The organic layer was washed with a saturated saline solution (5. Oml) and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 1 2) to give the title compound as a colorless solid ( 71 mg, yield 20%). Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave colorless prism crystals.
mp 233-235 °C. mp 233-235 ° C.
IR (KBr)： v腿 3262， 1684, 1591， 1269, 1176, 935, 708 cnf'. '  IR (KBr): v thigh 3262, 1684, 1591, 1269, 1176, 935, 708 cnf '.
•H-NMR (400MHZ, DMS0-d6)： δ 8.90 (1H, s)， 8.81 (1H, s)， 8.50 (2H, s)， 8.26 (1H， d, J = 8.0 Hz), 7.79 (1H， d， J = 8.4 Hz) , 7.68 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.14-7.09 (3H， m), 6.75 (2H, d， J = 6.4 Hz), 3.85 (2H, s). • H-NMR (400MHZ, DMS0 -d 6): δ 8.90 (1H, s), 8.81 (1H, s), 8.50 (2H, s), 8.26 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.79 (1H , D, J = 8.4 Hz), 7.68 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.14-7.09 (3H, m), 6.75 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.85 (2H, s).
ESI(ES+)(m/z): 546 (则 +)， ES I (ES-) (m/z) : 544 ([M-H]つ. 赚例 1 60) ESI (ES +) (m / z): 546 (则+ ), ES I (ES-) (m / z): 544 ([MH]. 赚 Example 1 60)
2—ベンジル一 6— （1 H—ピラゾールー 1一ィル） -3- {4- [2, 2， 2—トリフル才ロ一 1ーヒドロキシー 1一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル}一 4 (3 H) —キナゾリノン (例示化^ #1番号： 1 -238)  2-Benzyl-1-6- (1H-pyrazole-11-yl) -3- {4- [2,2,2-trifluro-1--1-hydroxy-11- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} -1 4 (3 H) —Quinazolinone (Example ^ # 1 number: 1 -238)
実施例 79と同様にして、 実施例 59 (1 )で得られた 2—ベンジル一 6—ョードー 3— {4一 In the same manner as in Example 79, 2-benzyl-1-6-odo-3- (4-one) obtained in Example 59 (1) was obtained.
[2， 2， 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキシ— 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （604mg， 1. Ommo l)、 よう化銅 （I ) (1 9mg, 0. 1 Ommo l )、 1 , 2—ジアミノシクロへキサン （0. 025m l , 0. 2 Omm o l )、 リン酸三 カリウム （445mg， 2. 1 Omo I )、 及び、 ピラゾール（82mg， 1. 2mmo l ) から、 無色粉末の標記化合物 (82mg, 収率 1 5 %) を得た。 [2,2,2-Trifluoro-1-hydroxy-1- (trimethyl) methyl] phenyl] 1 4 (3 H) -quinazolinone (604 mg, 1. Ommol), copper (I) iodide (19 mg, 0.1 Ommol), 1,2-diaminocyclohexane (0.025 ml, 0. 2 Ommol), tripotassium phosphate (445 mg, 2.1 OmoI) and pyrazole (82 mg, 1.2 mmol) gave the title compound (82 mg, 15% yield) as a colorless powder.
mp 181-183 °C. mp 181-183 ° C.
IR (KBr)： vmx 3271, 1685, 1592， 1497， 1269, 1214， 936, 708 cm-'. IR (KBr): vmx 3271, 1685, 1592, 1497, 1269, 1214, 936, 708 cm- '.
'H-醒 R (400MHz, DMS0-d6)： <? 8.91 (1H， s)， 8.66 (1H， s)， 8.45 (1H， s)， 8.36 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.85 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.79 (1H, s)， 7.68 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.14-7.07 (3H, m), 6.75 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.58 (1H, s)， 3.84 (2H， s). 'H- Awakening: R (400MHz, DMS0-d 6 ):? <8.91 (1H, s), 8.66 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.79 (1H, s), 7.68 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.14-7.07 (3H, m) , 6.75 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.58 (1H, s), 3.84 (2H, s).
ESl(ES+)(m/z): 545 ([M+H]+)， ES I (ES-) (m/z) : 543 ([M-H]+) ESl (ES +) (m / z): 545 ([M + H] +), ES I (ES-) (m / z): 543 ([MH] + )
( m 1 61 ) (m 1 61)
2—ベンジル— 6— (1 H- 1 , 2， 4—卜リアゾール— Ί一ィル） —3— {2—メチル—4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ— 1一（トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 4 ( 3 Η ) —キナゾリノン （例示化合物番号： 6-99)  2-benzyl-6- (1H-1,2,4-triazole-vinyl) —3— {2-methyl-4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- ( Trifluoromethyl) ethyl] phenyl] — 4 (3Η) -quinazolinone (Exemplary compound number: 6-99)
実施例 80と同様にして、 実施例 70(1)で得られた 2-ベンジル— 6—ョ一ドー 3— {2—メ チル— 4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ—1 _ (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 Η) ーキナゾリノン （61 8mg, 1. Ommo I )、 よう化銅 ( I ) (1 9m g, 0. 1 mmo I )、 プロリン （23mg， 0. 2 Ommo I )、 炭酸カリウム （276mg， 2. Ommo l )、 及び、 1， 2， 4—卜リアゾール （ 1 04 m g, 1. 50 mm o I ) から、 無色粉末 の標記ィ匕^ (8 Omg, 収率 1 4 %) を得た。  In the same manner as in Example 80, the 2-benzyl-6-iodido 3- {2-methyl-4-1- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy] obtained in Example 70 (1) was obtained. 1 _ (trifluromethyl) ethyl] phenyl} -4 (3Η) -quinazolinone (61 8 mg, 1. Ommo I), copper iodide (I) (19 mg, 0.1 mmo I), proline ( From 23 mg, 0.2 Ommo I), potassium carbonate (276 mg, 2. Ommol), and 1,2,4-triazole (104 mg, 1.50 mmoI), a colorless powder was obtained. ^ (8 Omg, yield 14%) was obtained.
mp 239-241 。C. mp 239-241. C.
IR (KBr)： vraax 3120, 1676, 1516, 1276, 1208, 971, 716 cm"1. IR (KBr): v raax 3120, 1676, 1516, 1276, 1208, 971, 716 cm " 1 .
'H-剛 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 9.48 (1H， s)， 8.90 (1H, s)， 8.50 (1H， d, J = 2.8 Hz), 8.41- 8.38 (1H, m), 8.27 (1H， s)， 7.98 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.63 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.53-7.49 (2H， m)， 7.17 (1H， t， J = 7.6 Hz), 7.08 (2H, t, J = 7.6 Hz), 6.67 (2H, d， J = 7.6 Hz), 3.88-3.78 (2H, m)， 1.54 (3H, m). 'H- Tsuyoshi R (400MHz, DMS0-d 6 ): δ 9.48 (1H, s), 8.90 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.41- 8.38 (1H, m), 8.27 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.53-7.49 (2H, m), 7.17 (1H, t, J = 7.6 Hz) ), 7.08 (2H, t, J = 7.6 Hz), 6.67 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.88-3.78 (2H, m), 1.54 (3H, m).
ESKES+) (m/z): 560 ([ +H]+), ES I (ES— ) (m/z) : 558 ([M-H]+). 例 1 62) ESKES +) (m / z): 560 ([+ H] + ), ES I (ES—) (m / z): 558 ([MH] + ). Example 1 62)
6— （2—ヒドロキシェ卜キシ）一3— {2—メチル一4一 [2, 2, 2—トリフル才ロ一 1—ヒ ドロキシ一 1一（卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 2— (3—ピリジルメチル）一4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 8-489) 6— (2-Hydroxyethoxy) 13— {2-Methyl-14-1- [2,2,2-trifluro-1--1-hydroxy (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl} One 2— (3-pyridylmethyl) one 4 (3 H) -Quinazolinone (Exemplary compound number: 8-489)
実施例 1 2 (5) と同様にして、 実施例 1 (2) で得られた 2—アミノー 5— [2 - (テ卜ラヒ ドロ— 2 H—ピラン— 2—ィル才キシ） エトキシ] 安息香酸 （305mg， 1. 08mmo l)、 3 —ピリジル酢酸'塩酸塩 （20 7mg， 1. 1 9mmo l )、 Ί， 1一カルボニルジイミダゾ一ル (1 93mg, 1. 1 9mmo l )、 卜リフエニルホスフアイ卜 （0. 3 1 m l， 1. 1 9mmo 2-amino-5- [2- (tetrahydro-2H-pyran-2-ylethoxy) ethoxy] obtained in Example 1 (2) in the same manner as in Example 1 2 (5) Benzoic acid (305 mg, 1.08 mmol), 3-pyridylacetic acid 'hydrochloride (207 mg, 1.19 mmol), Ί, 1-carbonyldiimidazole (193 mg, 1.19 mmol), trityl Liphenyl phosphite (0.3 1 ml, 1.19mmo
I )、 及び、 難例 2 (1 ) で得られた 2— (4—アミノー 3—メチルフエニル） - 1 , 1， 1， 3， 3， 3—へキサフル才ロ一 2—プロパノール （296mg， Ί . 08 mm o I ) から、 無色粉末の 標記化^) (1 41 mg, 収率 23%) を得た。 I) and 2- (4-amino-3-methylphenyl)-1,1,1,1,3,3,3-hexafluro-2-propanol (296 mg, 例) obtained in Difficult Example 2 (1). .08 mmo I) gave the title ^) (141 mg, 23% yield) as a colorless powder.
mp 216-217 °C. mp 216-217 ° C.
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.88 (1Η, s)， 8.37 (1Η， dd, J = 4.6, 2.0 Hz), 7.94 (1H， d, J = 2.0 Hz), 7.68-7.560 (3H, m), 7.52-7.45 (3H, m)， 7.21 (1H， ddd, J = 7.8, 2.0, 2.0 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7.8, 4.6 Hz), 4.89 (1H, t， J = 5.5 Hz), 4.15-4.05 (2H, m), 3.82-3.70 (4H， m)， 1.71 (3H, s). Ή-NMR (400 MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.88 (1Η, s), 8.37 (1Η, dd, J = 4.6, 2.0 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.68-7.560 ( 3H, m), 7.52-7.45 (3H, m), 7.21 (1H, ddd, J = 7.8, 2.0, 2.0 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7.8, 4.6 Hz), 4.89 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.15-4.05 (2H, m), 3.82-3.70 (4H, m), 1.71 (3H, s).
ESI (m/z)： 554 ([■]+). 纖例 1 63) ' ESI (m / z): 554 ([■] +). Fiber example 1 63) '
2—ベンジル— 6— （Ί H—イミダゾールー 1一ィル） 一 3— {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ — 1ーヒドロキシー 1一 （卜リフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン (例示化^)番号： 1 -234)  2-benzyl-6- (ΊH-imidazole-11-yl) 1-3-3 {4- [2,2,2-trifluro-1-hydroxy-11- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl] —4 ( 3H) -Quinazolinone (Example ^) number: 1 -234)
実施例 80と同様にして、 実施例 59 (1 )で得られた 2—ベンジル一 6—ョードー 3— {4—  In the same manner as in Example 80, 2-benzyl-1-6-odo-3- (4-) obtained in Example 59 (1) was obtained.
[2， 2， 2—卜リフル才ロ一 1ーヒドロキシー 1一 (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) ーキナゾリノン （604 g， 1. Ommo I )、 よう化銅 ( I ) (1 9mg, 0. 1 m mo I )、 プロリン （23m g， O. 2 Ommo I ), 炭酸カリウム （276mg， 2. Ommo I )、 及び、 イミダゾ一ル （1 02mg， 1. 5 Ommo I ) から、 無色粉末の標記化合物 (1 8mg, 収率 3%) を得た。  [2,2,2-trifl-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-methyl] ethyl] -4 (3H) -quinazolinone (604 g, 1. Ommo I), copper iodide (I) (19 mg, 0.1 mmol I), proline (23 mg, O.2 Ommo I), potassium carbonate (276 mg, 2. Ommo I), and imidazole (102 mg, 1.5 Ommo I) From this, the title compound (18 mg, yield 3%) was obtained as a colorless powder.
mp 112-114 °C. mp 112-114 ° C.
'Η—删 R (400MHz, DMS0-dE)： δ 8.89 (1H， s)， 8.39 (1H， s)， 8.20-8.16 (2H， m), 7.88-7.86 (1H, m)， 7.68 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.32 (2H， d, J = 8.0 Hz), 7.14-7.09 (3H, m)， 7.75 (2H， d, J = 6.4 Hz), 3.86 (2H, s). 'Η— 删 R (400MHz, DMS0-d E ): δ 8.89 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.20-8.16 (2H, m), 7.88-7.86 (1H, m), 7.68 (2H , d, J = 6.8 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.14-7.09 (3H, m), 7.75 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.86 (2H, s).
ESl (ES+) (m/z): 545 ([M+H]+), ES I (ES— ) (m/z) : 543 ([M-H]+). 纖例 1 64) 2—ベンジル一 3— {4一 [2， 2, 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー 1— (卜リフル才ロメ チル） ェチル] フエ二ル} 一 6— （トリフル才ロメ卜キシ） 一 4 (3 H) —キナゾリノン （例示ィ匕 番号 : 2-1 1 20) ESl (ES +) (m / z): 545 ([M + H] + ), ES I (ES—) (m / z): 543 ([MH] + ). Fiber example 1 64) 2-Benzyl-1-3- [4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (triflume-l-methyl) ethyl] phenyl] 1 6- (Triflur-l-metroxy) 1-4 (3H ) —Quinazolinone (Examples: 2-1 1 20)
(1 ) 5— (トリフル才ロメ卜キシ） 一 Ί H—インドールー 2， 3—ジオン （ALDR 1 CH， 43 1 mg, Ί . 86mmo l ) を 1 N水酸化ナ卜リゥ厶水溶液 (5m I ) に溶解し、 室温にて 30 %過 酸化水素水 (3m l , 29mmo I ) を滴下した。 反応液を 50°Cに加温して 5時間撹搾した後、 1 N塩酸 (5. 5m l ) を加え室温で Ί時間撹拌した後に、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を 水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して 5— (トリフル才ロ メ卜キシ） アン卜ラニル酸 (1 85mg, 44%) を得た。  (1) 5- (Trifluromethoxy) 100% H-indole-2,3-dione (ALDR 1 CH, 431 mg, .86 mmol) was added to a 1 N aqueous solution of sodium hydroxide (5 ml). And 30% aqueous hydrogen peroxide (3 ml, 29 mmo I) was added dropwise at room temperature. The reaction solution was heated to 50 ° C. and stirred for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5.5 ml) was added, the mixture was stirred at room temperature for 4 hours, and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed sequentially with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off to obtain 5- (trifluromethyloxy) anthranilic acid (185 mg, 44%).
(2) 実施例 1 (3) と同様にして、 実施例 1 64 (1 ) で得られた 5— （トリフル才ロメトキ シ） アントラニル酸 （1 0 Omg, 0. 45 Ommo I ), フエニル酢酸 （61 · 3mg, 0. 45 Ommo I )、 トリフエニルホスフアイ卜 （0. 1 2m l， 0. 46mmo l)、 および、 2- (4 —ァミノフエ二ル） — 1， Ί , 1 , 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （Ί Ί Omg， 0. 425mmo I ) から、 無色固体の標記目的化^! (39mg, 収率 1 5%) を得た。  (2) In the same manner as in Example 1 (3), 5— (trifluromethoxime) anthranilic acid (10 Omg, 0.45 Ommo I), phenylacetic acid (obtained in Example 1 64 (1)) 61 · 3mg, 0.45 Ommo I), triphenylphosphite (0.12ml, 0.46mmol), and 2- (4-aminophenyl) — 1, Ί, 1,3,3 , 3-Hexafluoro-2-propanol (Ί Ί Omg, 0.425 mmol I) gave the title compound as a colorless solid ^! (39 mg, yield 15%).
HPLC retention time: 9.64 tnin [Inertsil ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/buffer = 75/25 (v/v) , Iml/min, (buffer:2%-acetic acid and 2%-tri ethyl amine in water (v/v))].  HPLC retention time: 9.64 tnin (Inertsil ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40 ° C; acetoni trile / buffer = 75/25 (v / v), Iml / min, (buffer: 2% -acetic acid and 2% -tri ethyl amine in water (v / v))].
Ή-NMR (400MHz, CDCI3):(5 8.11 (1H, s), 7.88 (1H, d， J = 8.6 Hz), 7.70-7.66 (3H, m)， 7.17- 7.07 (3H, m)， 6.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.68 (2H， d, J = 7.0 Hz), 5.34 (1H, br), 3.91 (2H， s). Ή-NMR (400 MHz, CDCI 3 ): (5 8.11 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.70-7.66 (3H, m), 7.17-7.07 (3H, m), 6.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.68 (2H, d, J = 7.0 Hz), 5.34 (1H, br), 3.91 (2H, s).
FAB S (m/z)： 563 ([謹] +). 例 1 65) FAB S (m / z): 563 ([Green] + ). Example 1 65)
6— (2—ヒドロキシェ卜キシ） 一 3— {2—メチル一4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒ ドロキシ一 1一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} — 2— (2—ピリジルメチル) —4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 8-487)  6— (2-Hydroxyethoxy) 1 3— {2-Methyl-14-1 [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1 11 (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl] — 2 — (2-Pyridylmethyl) —4 (3 H) -quinazolinone (Example compound number: 8-487)
(1 ) 5—ヒドロキシアントラニル酸 （1 1. 31 , 73. 85mmo I ) のァリルアルコール (1) 5-Hydroxyanthranilic acid (1 1.31, 73.85mmo I) allylic alcohol
(1 0 Om I ) 懸濁液に、 氷冷下にて濃硫酸 (1 0m l ) を滴下、 5時間加熱還流した。 反応液を 減圧下濃縮して得られた残渣を酢酸ェチルにて希釈し、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和 食塩水にて順次洗浄した。 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、 減圧下に濃縮して得られた残査を シリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一 （n—へキサンノ酢酸ェチル =3ノ 2) にて精製し、 2—ァ ミノ一 5—ヒドロキシ安息香酸ァリル （2. 34g, 収率 1 6%) を得た。 'H -画 R (400MHz, CDCI3): δ 7.37 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.6， 2.7 Hz), 6.60 (1H， d, J = 8.6 Hz), 6.07-5.97 (1H， m), 5.48-5.23 (4H， m), 4.80—4.76 (2H, m)， 4.67 (1H, br). Concentrated sulfuric acid (10 ml) was added dropwise to the (10 Om I) suspension under ice cooling, and the mixture was refluxed for 5 hours. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was diluted with ethyl acetate, and washed sequentially with water, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and saturated saline. After drying over anhydrous sodium sulfate, the residue obtained by concentrating under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (n-hexanenoacetate = 3 ノ 2) to give 2-amino-1. —Aryl hydroxybenzoate (2.34 g, yield 16%) was obtained. 'H-Image R (400MHz, CDCI3): δ 7.37 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.07-5.97 (1H, m), 5.48-5.23 (4H, m), 4.80—4.76 (2H, m), 4.67 (1H, br).
(2) 実施例 Ί 65 (1) で得られた 2—ァミノ一 5—ヒドロキシ安息香酸ァリル 0 g, 5. 1 8mmo l)、 2— (2—プロモェ卜キシ)テ卜ラヒドロ— 2 H—ピラン （0. 94m l, 6. 21 m mo I )、 炭酸セシウム （2· 1 9 g, 6. 73 mm o I ) の N、 N—ジメチルホル厶アミド （ 1 0 m l ) 懸濁液を室温にて 3時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水にて洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、 減圧下にて濃縮して得られた残査をシリカゲルカラ厶ク ロマ卜グラフィー (n—へキサン/酢酸ェチル =3 / ) にて精製し、 2—ァミノ— 5— [2— (2) Example 65 (allyl 2-amino-5-hydroxybenzoate 0 g, 5.18 mmol) obtained in (1), 2- (2-promoethoxy) tetrahydro-2H— A suspension of pyran (0.94 ml, 6.21 mmol) and cesium carbonate (2.19 g, 6.73 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 ml) was brought to room temperature. And stirred for 3 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (n —Hexane / ethyl acetate = 3 /) to give 2-amino
(テ卜ラヒドロ一 2H—ピラン一 2—ィル才キシ） エトキシ]安息香酸ァリル （1· 07g， 収率 64%) を得た。 (Tetrahydro-1H-pyran-12-yl) ethoxy] aryl benzoate (1.0 g, yield 64%) was obtained.
Ή-NMR (400MHz, CDCI3): δ 7.43 (1Η, d, J = 3.1 Hz), 6.98 (1H, d, J = 9.0， 3.1 Hz), 6.61 (1H， d, J = 9,0 Hz), 6.07-5.96 (1H， m)， 5.47-5.23 (4H， m)， 4.79-4.75 (2H, m), 4.70-4.67 (1H, m), 4.14-4.07 (2H, m)， 4.04-3.98 (1H， m)， 3.92-3.85 (1H, m)， 3.80-3.73 (1H， m), 3.55-3.48 (1H， m), 1.90-1.47 (6H, m). Ή-NMR (400 MHz, CDCI 3 ): δ 7.43 (1Η, d, J = 3.1 Hz), 6.98 (1H, d, J = 9.0, 3.1 Hz), 6.61 (1H, d, J = 9,0 Hz) , 6.07-5.96 (1H, m), 5.47-5.23 (4H, m), 4.79-4.75 (2H, m), 4.70-4.67 (1H, m), 4.14-4.07 (2H, m), 4.04-3.98 ( 1H, m), 3.92-3.85 (1H, m), 3.80-3.73 (1H, m), 3.55-3.48 (1H, m), 1.90-1.47 (6H, m).
(3) 実施例 Ί 65 (2) で得られた 2—アミノー 5— [2— (テ卜ラヒドロー 2 H—ピラン一 2 —ィルォキシ） エトキシ] 安息香酸ァリル （0. 98g, 3. 05mmo l)、 2—ピリジル酢酸' 塩酸塩（1· 06 g, 6. 1 Ommo I ), 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール '一水和物 （O. 9 3 g, 6. 1 Ommo I ), Ί—ェチル一 3— （3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド -塩 . (1. 75 g, 9. 1 5mmo l)、 卜リエチルァミン （1. 28m l， 9. 1 5mmo l) の テトラヒドロフラン （10m l) 溶解を室温にて 3時間攪拌した。 -反応液を濃縮して、 残澄を酢酸 ェチルにて希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水にて順次洗浄した。 無水硫酸 ナトリゥ厶にて乾燥した後、 減圧下に濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ 一 (n—へキサン Z酢酸ェチル =2Z3) にて精製し、 2— [(2—ピリジルァセチル） ァミノ] ― 5— [2— (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 2—ィル才キシ） エトキシ] 安息香酸ァリル （1. 3 9 g, 収率 98%) を得た。  (3) Example 2-65 2-amino-5- [2- (tetrahydro-2H-pyran-1-2-yloxy) ethoxy] obtained in (2) allyl benzoate (0.98 g, 3.05 mmol) , 2-pyridylacetic acid 'hydrochloride (1.0 g, 6.1 Ommo I), 1-hydroxybenzotriazole' monohydrate (O. 93 g, 6.1 Ommo I), Ί-ethyl 1 3 — (3-Dimethylaminopropyl) carposimide-salt. (1.75 g, 9.15 mmol), triethylamine (1.28 ml, 9.15 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) are dissolved at room temperature. And stirred for 3 hours. -The reaction solution was concentrated, and the residue was diluted with ethyl acetate and washed sequentially with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, water and a saturated saline solution. After drying over anhydrous sodium sulfate, the residue obtained by concentrating under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (n-hexane Z ethyl acetate = 2Z3) to give 2 — [(2— Pyridylacetyl) amino] -5- [2- (tetrahydro-1H-pyran-12-yloxy) ethoxy] aryl benzoate (1.39 g, 98% yield) was obtained.
Ή-讓 R (400MHz, CDCI3): <5 11.04 (1H, s)， 8.64-8,58 (2H, m), 7.69(1H, dt, J = 7.4, 2.0 Hz), 7.58 (1H， d, J = 3.1 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.22 (1H, ddd, J = 7.4, 5.1, 1.2 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz), 6.07-5.96 (1H, m), 5.44-5.29 (2H, m)， 4.81-4.77 (2H, m), 4.71-4.68 (1H, m)， 4.20-4.09 (2H, m), 4.07-4.01 (1H， m), 3.95 (2H， s)， 3.92-3.85 (1H， m), 3.83-3.76 (1H， m〉， 3.56-3.49 (1H, tn), 1.89-1.47 (6H， m).  Ή-Case R (400MHz, CDCI3): <5 11.04 (1H, s), 8.64-8,58 (2H, m), 7.69 (1H, dt, J = 7.4, 2.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.22 (1H, ddd, J = 7.4, 5.1, 1.2 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz), 6.07- 5.96 (1H, m), 5.44-5.29 (2H, m), 4.81-4.77 (2H, m), 4.71-4.68 (1H, m), 4.20-4.09 (2H, m), 4.07-4.01 (1H, m ), 3.95 (2H, s), 3.92-3.85 (1H, m), 3.83-3.76 (1H, m), 3.56-3.49 (1H, tn), 1.89-1.47 (6H, m).
(4) m ^n 65 (3) で得られた 2— [(2—ピリジルァセチル） ァミノ] 一 5— [2— （テト ラヒドロ一 2 H—ピラン— 2—ィル才キシ） エトキシ]安息香酸ァリル （1. 29 g， 2. 93 m mo I )、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (1 7 Omg， 0. 1 46mm o l)、 卜リフエニルホスフィン （0. 77 g， 2. 93mmo 1 ) のテ卜ラヒドロフラン （1 Om I ) に溶解に、 窒素雰囲気下、 室温にてモルホリン （0. 26mし 2. 93 mm o l ) を滴下し、 40°Cにて 1 5分間攪拌した。 反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフ ィー （塩ィ匕メチレン/メタノール = 1 0/1 ) にて精製して得られた泡状物を、 酢酸ェチル一n— へキサンにて粉末化し 2— [(2—ピリジルァセチル） ァミノ] —5— [2— (テ卜ラヒドロ一 2 H -ピラン一 2-ィルォキシ） エトキシ]安息香酸 (0. 94 g, 収率 80%) を得た。 (4) 2-[(2-pyridylacetyl) amino] -1- [2-— Lahydro-1H-pyran-2-ylethoxy) ethoxy] aryl benzoate (1.29 g, 2.93 mMol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (17 Omg, 0. 146mm ol) and trifenylphosphine (0.77g, 2.93mmo1) dissolved in tetrahydrofuran (1OmI) and morpholine (0.26m to 2.93mm) at room temperature under nitrogen atmosphere. ol) was added dropwise and the mixture was stirred at 40 ° C. for 15 minutes. The residue obtained by concentrating the reaction solution was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol = 10/1), and the foam obtained was converted into ethyl acetate. Powdered with xane and 2-[(2-pyridylacetyl) amino] -5- [2- (tetrahydro- 1 2 H-pyran-1-yloxy) ethoxy] benzoic acid (0.94 g, 80% yield) Got.
Ή-NMR (400MHz, CDCI3): δ 11.76 (1Η, s)， 8.59 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.52 (1H, d， J = 5.1 Hz), 7.88 (1H, dt, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.69 (1H， d, J = 3.1 Hz), 7.40-7.35 (1H， m)， 7.09 (1H， dd， J = 9.0, 3.1 Hz), 4.72-4.68 (】H, m)， 4.40 (2H， s)， 4.19- 4.12 (2H， m), 4.08-4.00 (1H, m)， 3.92-3.85 (1H, m), 3.84-3.77 (1H, m), 3.56-3.48 (1H， m), 1.89-1.45 (6H， m). Ή-NMR (400 MHz, CDCI 3 ): δ 11.76 (1Η, s), 8.59 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.52 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.88 (1H, dt, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.40-7.35 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz), 4.72-4.68 (] H, m), 4.40 (2H, s), 4.19- 4.12 (2H, m), 4.08-4.00 (1H, m), 3.92-3.85 (1H, m), 3.84-3.77 (1H, m), 3.56-3.48 (1H, m), 1.89-1.45 (6H, m).
(5) 例 1 65 (4)で得られた 2— [(2—ピリジルァセチル） ァミノ] —5— [2— (テト ラヒドロー 2 H—ピラン一 2—ィル才キシ） エトキシ]安息香酸（0. 66 g, 1. 65mmo l)、 卜リフエニルホスファイト （0. 47m l , 1. 8 1 mmo I ) のピリジン （1 Om I ) 溶液を 1 00°Cにて 1時間攪拌した後、 実施例 2 (1 ) で得られた 2— （4一アミノー 3—メチルフエ二 ル） 一 1， 1， 1 , 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （0. 45 g， 1. 65mm o I ) を加えて、 さらに同温度にて 2時間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮して、 残渣を酢酸ェチ ルに溶解し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水にて順次洗浄して、 無水硫 酸ナトリウムにて乾燥した。 減圧下に濃縮して得られた残査を酢酸（4m l ) —水（1 m I ) 混合 溶液に溶解し、 60°Cにて 1時間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲリレ カラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） にて精製し、 無色粉末の標記目的化合物 (24 Omg, 収率 26%) を得た。  (5) Example 1 65 2-((2-Pyridylacetyl) amino) obtained in (4) —5— [2- (tetrahydro-2H-pyran-1-2-ylethoxy) ethoxy] benzoic acid (0 After stirring a solution of 66 g, 1.65 mmol) and triphenyl phosphite (0.47 ml, 1.81 mmol) in pyridine (1 OmI) at 100 ° C for 1 hour, 2- (4-amino-3-methylphenyl) 1-1,1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol obtained in Example 2 (1) (0.45 g, 1.65 mm oI ) Was added, and the mixture was further stirred at the same temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, and the organic layer was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure was dissolved in a mixed solution of acetic acid (4 ml) and water (1 ml) and stirred at 60 ° C for 1 hour. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain the title compound (24 Omg, yield 26%) as a colorless powder.
HPLC retention time: 4.48 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250删 L; 40° C; acetonitri le/water/buffer = 60/30/10 (v/v) , Iml/min, (buf fer:2¾-acetic acid and 2¾ - triethylamine in water (v/v))].  HPLC retention time: 4.48 min (Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250 删 L; 40 ° C; acetonitrile / water / buffer = 60/30/10 (v / v), Iml / min, (buf fer: 2¾-acetic acid and 2¾-triethylamine in water (v / v))].
Ή-NMR (400MHz, CDCI3): d 8.34-8.30 (1H， tn), 7.71 (1H， d， J = 8.6 Hz), 7.63 (1H， d， J =Ή-NMR (400 MHz, CDCI 3 ): d 8.34-8.30 (1H, tn), 7.71 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.63 (1H, d, J =
2.7 Hz), 7.55 (1H， s), 7.48-7.38 (3H， m)， 7.12-7.07 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.2 Hz),2.7 Hz), 7.55 (1H, s), 7.48-7.38 (3H, m), 7.12-7.07 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.2 Hz),
6.71 (1H, d， J = 7.8 Hz), 6.08 (1H， brs), 4.21-4.16 (2H, m)， 4.07 (1H, d， J = 15.7 Hz),6.71 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.08 (1H, brs), 4.21-4.16 (2H, m), 4.07 (1H, d, J = 15.7 Hz),
4.03-3.94 (3H, m)， 2.39 (1H， brs), 1.90 (3H， s). 4.03-3.94 (3H, m), 2.39 (1H, brs), 1.90 (3H, s).
ESI(ES+) (m/z): 554 ([■]+)' ESI(ES-) (m/z) : 552 ([M-H]+). (実施例 1 66) ESI (ES +) (m / z): 554 ([■] +) 'ESI (ES-) (m / z): 552 ([MH] + ). (Example 1 66)
6 - (2—ヒドロキシェ卜キシ） ー2— [(5—メチル一 2—ピリジル） メチル] — 3— {2—メチル一4— [2， 2, 2—卜リフル才ロ一 1—ヒドロキシ一 Ί一 （卜リフル才ロメ チル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 676) 6- (2-Hydroxyethoxy) -2-[(5-methyl-1-2-pyridyl) methyl] — 3— {2-Methyl-14- [2,2,2-triflur-1--1-hydroxy 1Ί1 (trifyl methethyl) ethyl] phenyl} —4 (3H) —quinazolinone (Exemplary compound number: 8—1 676)
(1 ) 実施例 1 65 (3) と同様にして、 実施例 1 65 (2) で得られた 2—アミノー 5— (1) In the same manner as in Example 1 65 (3), 2-amino-5- obtained in Example 1 65 (2)
[2— （テトラヒドロ— 2 H—ピラン一 2—ィル才キシ） エトキシ] 安息香酸ァリル （0. [2- (tetrahydro-2H-pyran-1-yl) ethoxy] allyl benzoate (0.
42 , 1. 3 1 mm 0 I )¾ 文献 (T. S a k am o t o, e t a I . , C h e m. P h a r m. B u i I , 1 9 84年， 第 32巻， p. 48 6 6-487 2.) に記載された方 法に従って合成した （5—メチル— 2—ピリジル） 酢酸ェチルを実施例 Ί 5 (2) と同様の 方法で加水分解して得た （5—メチル—2—ピリジル） 酢酸 （0· 22 g， 1. 44mmo42, 1.31 mm 0 I) References (T. Sak am oto, eta I., Chem. Pharm. BuiI, 1984, Vol. 32, p. 48 6 6 -487 Ethyl (5-methyl-2-pyridyl) acetate synthesized according to the method described in 2.) was obtained by hydrolysis in the same manner as in Example II 5 (2). —Pyridyl) acetic acid (0.22 g, 1.44 mmo)
I )、 Ί—ヒドロキシベンゾ卜リアゾ一ル '一水和物 （0. 40 g， 2. 6 1 mm o 及 び、 1 —ェチル— 3— （3—ジメヂルァミノプロピル） カルポジイミド '塩酸塩 （Ί · 0 g， 5. 23mmo I ) より、 2— {[( 5—メチルー 2—ピリジル） ァセチル] アミノ} —5— I), Ί-Hydroxybenzotriazole 'monohydrate (0.40 g, 2.61 mm o and 1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide' hydrochloride (Ί · 0 g, 5.23mmo I), 2— {[(5-Methyl-2-pyridyl) acetyl] amino} —5—
[2— (テトラヒドロ— 2 H—ピラン一 2—ィル才キシ） エトキシ] 安息香酸ァリル （0. 37 g, 収率 62 %) を得た。  [2- (Tetrahydro-2H-pyran-1-yloxy) ethoxy] allyl benzoate (0.37 g, yield 62%) was obtained.
Ή-NMR (400MHz, CDCI3)： δ 11.01 (IH, s)， 8.60 (1H， d, J = 9.0 Hz), 8.47-8.44 (1H， m), 7.57 (IH, d， J = 2.7 Hz), 7.51-7.47 (IH, m)， 7.26 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.13 (1H， dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 6.07-5.96 (IH, m)， 5.44-5.28 (2H， m), 4.81-4.77 (2H， m)， 4.69 (IH, t， J = 3.5 Hz), 4.20-4.10 (2H， m)， 4.07-4.00 (1H, m)， 3.93-3.76 (4H， m) , 3.56-3.48 (IH, m) , 2.33 (3H, s)， 1.89-1.47 (6H， m). Ή-NMR (400 MHz, CDCI 3 ): δ 11.01 (IH, s), 8.60 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.47-8.44 (1H, m), 7.57 (IH, d, J = 2.7 Hz) , 7.51-7.47 (IH, m), 7.26 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 6.07-5.96 (IH, m), 5.44-5.28 (2H , M), 4.81-4.77 (2H, m), 4.69 (IH, t, J = 3.5 Hz), 4.20-4.10 (2H, m), 4.07-4.00 (1H, m), 3.93-3.76 (4H, m ), 3.56-3.48 (IH, m), 2.33 (3H, s), 1.89-1.47 (6H, m).
(2) 実施例 1 65 (4) と同様にして、 実施例 1 66 (1 ) で得られた 2— {[(5—メチ ルー 2—ピリジル） ァセチル] アミノ} — 5— [2- (テ卜ラヒドロー 2 H—ピラン一 2— ィル才キシ） エトキシ] 安息香酸ァリル （0. 3 7 g， 0. 8 1 mm 0 I )、 テ卜ラキス (2) In the same manner as in Example 1 65 (4), 2-{[(5-methyl-2-pyridyl) acetyl] amino} obtained in Example 1 66 (1)} — 5— [2- ( Tetrahydro-2H-pyran-1-ylethoxy) ethoxy] aryl benzoate (0.37 g, 0.81 mm 0 I), tetratrakis
(卜リフエニルホスフィン） パラジウム （0) (47mg， 0. 04 1 mm o l )、 卜リフエ ニルホスフィン （2 1 4mg， 0. 8 Ί mm 0 I ) 及び、 モルホリン （0. 07mし 0.(Triphenyl phosphine) Palladium (0) (47 mg, 0.041 mm o l), triphenyl phosphine (21.4 mg, 0.8 ホ mm 0 I) and morpholine (0.07 m
8 1 mmo I ) より、 2— {[( 5—メチルー 2—ピリジル） ァセチル] アミノ} — 5— [2 - (テ卜ラヒドロー 2 H—ピラン一 2—ィルォキシ） ェ卜キシ] 安息香酸 （2 Ί 5mg， 収 率 64 %) を得た。 8 From 1 mmo I), 2-{[(5-Methyl-2-pyridyl) acetyl] amino} — 5 -— [2- (tetrahydro-2H-pyran-1-2-yloxy) ethoxy] benzoic acid (2 (5 mg, yield 64%).
Ή-NM (400MHz, D S0-d6)： <5 8.35 (IH, d， J = 9.0 Hz), 8.29 (IH, s), 7.58-7.50 (2H， m)， 了' 27 (IH, d, J = 7.8 Hz), 6.91-6.84 (1H, m), 4.63 (IH, brs), 4.08-4.03 (2H， m),Ή-NM (400 MHz, D S0-d 6 ): <5 8.35 (IH, d, J = 9.0 Hz), 8.29 (IH, s), 7.58-7.50 (2H, m), ''27 (IH, d , J = 7.8 Hz), 6.91-6.84 (1H, m), 4.63 (IH, brs), 4.08-4.03 (2H, m),
3.91-3.84 (IH, m) , 3.80-3.64 (4H, tn) , 3.46-3.38 (1H， m)， 2.26 (3H, s)， 1.77-1.37 (6H, m). 3.91-3.84 (IH, m), 3.80-3.64 (4H, tn), 3.46-3.38 (1H, m), 2.26 (3H, s), 1.77-1.37 (6H, m).
(3) 実施例 1 65 (5) と同様にして、 実施例 1 66 (2) で得られた 2— {[(5—メチ ル一 2—ピリジル） ァセチル] アミノ} — 5— [2— （テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 2— ィル才キシ） エトキシ] 安息香酸 （206 mg， 0. 5 O mm o l )、 卜リフエニルホスフ アイト （1 43 ' し 0. 5 5mmo I ) 及び、 実施例 2 (1 ) で得られた 2— （4一アミ ノー 3—メチルフエニル） 一 1 , 1， 1， 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール (3) In the same manner as in Example 1 65 (5), 2-{[(5-methyl-1-2-pyridyl) acetyl] amino} obtained in Example 1 66 (2)} — 5— [2— (Tetrahydro-1-H-pyran-1-yl) ethoxy] benzoic acid (206 mg, 0.5 Ommol), triphenylphosphite (143 'to 0.55 mmoI) and Example 2 2- (4-amino-3-methylphenyl) 1-1,1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol obtained in (1)
(1 3 6 mg, 0. 5 0mm 0 I ) より、 無色粉末の標記目的化合物 （38mg， 収率 1 3 %) を得た。 (136 mg, 0.50 mm 0 I) to give the title compound (38 mg, yield 13%) as a colorless powder.
HPLC retention time: 5.10 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mniL; 40° C; acetoni tri I e/water/buf f er = 60/30/10 (v/v) , Iml/mi n, (buf fer:2¾-acetic acid and 2%-tri ethy lamine in water (v/v)]] .  HPLC retention time: 5.10 min (Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mniL; 40 ° C; acetoni tri I e / water / buf fer = 60/30/10 (v / v), Iml / min , (buf fer: 2¾-acetic acid and 2% -tri ethy lamine in water (v / v)]].
'H-國 R (400MHz, CDCI3)： <5 8.18 (1H, s)， 7.73 (1H, d, J = 9.0 Hz)， 7.66 (1H， d， J = 2.7 Hz), 7.58 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (1H， dd, J = 9.0, 3.1 Hz)， 7.29-7.24 (1H, m)， 6.97 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.63 (1H， d， J = 8.2 Hz), 5.69 (1H, brs), 4.23-4.19 (2H， m)， 4.06-3.99 (3H, m)， 3.94 (1H, d, J = 15.6 Hz), 2.27 (3H, s)， 2.22 (1H， brs), 1.93 (3H， s). 'H-Country R (400 MHz, CDCI 3 ): <5 8.18 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.58 (1H, s) ), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz), 7.29-7.24 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.69 (1H, brs), 4.23-4.19 (2H, m), 4.06-3.99 (3H, m), 3.94 (1H, d, J = 15.6 Hz), 2.27 ( 3H, s), 2.22 (1H, brs), 1.93 (3H, s).
ESKES+) (m/z): 568 ([細] +)， ESI(ES-) (m/z) : 566 ([M— H]+). (実施例 1 67) ESKES +) (m / z): 568 ([fine] + ), ESI (ES-) (m / z): 566 ([M—H] +). (Example 1 67)
2—べンジル一6— (2—ヒドロキシェ卜キシ） 一 7—メトキシー 3— {2—メチルー 5—  2-benzyl-1-6- (2-hydroxyethoxy) -17-methoxy-3- (2-methyl-5-
[2， 2, 2—卜リフルオロー 1 —ヒドロキシー 1— (トリフルォロメチル） ェチル] フエ 二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 1 0— 7 1 2)  [2,2,2-Trifluoro-1-hydroxy-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} —4 (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 10—71 2)
(1 ) 文献 （A l t h u i s, T. H.， H e s s. H. 一」 .， J . M e d. C h em.， (1) Literature (Althuis, T.H., Hess.H.I. ", J. Med.Chem.,
1 9 7 7年， 2 0巻， p. Ί 4 6— 1 49,) に記載された方法に従って合成した 5—ベン ジル才キシー 4—メ卜キシ一 2—二卜口安息香酸 （33. 8 g, l l l mmo l ) をメタノ ール （300m l ) に溶解し、 クロ口卜リメチルシラン （30m l ) を加え、 しばらく撹拌 した後、 室温にて 1 4時間放置した。 生成した沈殿物を濾取して、 冷メタノールで洗浄した 後、 乾燥して淡黄色粉末の 5—ベンジル才キシ— 4—メトキシー 2—二卜口安息香酸メチル1977, Vol. 20, p. Ί46-149,) 5-Synthetic 4-methoxy-2-benzo-2-benzoic acid (33. 8 g, lll mmol) was dissolved in methanol (300 ml), trimethylsilane (30 ml) was added, and the mixture was stirred for a while, then left at room temperature for 14 hours. The resulting precipitate is collected by filtration, washed with cold methanol, and then dried to give pale yellow powder of methyl 5-benzylbenzyl-4-methoxy-2-dimethylbenzoate.
(6. 79 g, 収率 1 9 %) を得た。 (6.79 g, yield 19%) was obtained.
(2) 実施例 1 6 7 (1 ) で得られた 5—ベンジル才キシー 4ーメ卜キシー 2—ニトロ安息 香酸メチル （3. 08 g, 9. 7 1 mm 0 I ) を酢酸ェチル （1 5 m —メタノール （5 m l ) に溶解し、 1 0%パラジウム一炭素触媒 （50%ウエット， 568mg) を加え、 水 素雰囲気下、 室温にて 6時間撹拌した。 反応液を濾過して触媒を除き、 濾液を減圧下にて濃 縮して、 褐色油状物を得た。 これを N， N—ジメチルホルムアミド （3 0m l ) に溶解し、 2— （ 2—プロモェ卜キシ） テ卜ラヒドロ一 2 H—ピラン （ 3. 03 g, 1 4. 5 mm o I )、 および、 炭酸セシウム （4. 9 7 g, 1 5. 3 mm o I ) を加え、 60°Cにて 5時間 撹拌した。 反応液を濃縮後、 残渣を酢酸ェチルに懸濁して不溶物を濾過して除いた。 濾液を 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下にて濃縮して得られ た残査をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー （n—へキサン Z酢酸ェチル =1 /Ί〜3/ 7) にて精製し、 淡褐色油状の 2—アミノー 4—メ卜キシ _ 5— [2— （テトラヒドロー 2 H—ピラン一 2—ィル才キシ） ェ卜キシ] 安息香酸メチル （1. 95 g， 収率 62 %) を得 た。 (2) The 5-benzylbenzyl-4-methyloxy-2-nitrobenzoate methyl (3.08 g, 9.7 mm0I) obtained in Example 1 67 (1) was added to ethyl acetate (3.08 g). Dissolve in 15m-methanol (5ml), add 10% palladium on carbon catalyst (50% wet, 568mg) and add water The mixture was stirred at room temperature for 6 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered to remove the catalyst, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a brown oil. This was dissolved in N, N-dimethylformamide (30 ml), and 2- (2-promethoxy) tetrahydro-1H-pyran (3.03 g, 14.5 mmoI), and Then, cesium carbonate (4.97 g, 15.3 mmoI) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 5 hours. After concentration of the reaction solution, the residue was suspended in ethyl acetate and insolubles were removed by filtration. The filtrate was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (n-hexane Z ethyl acetate = 1 / Ί to Purified by 3/7), and light brown oily 2-amino-4-methoxy-5- [2- (tetrahydro-2H-pyran-1-ylyl) ethoxy] methyl benzoate (1 95 g, yield 62%).
(3) 実施例 1 67 (2) で得られた 2—アミノー 4—メ卜キシ— 5— [2 - (テ卜ラヒド ロー 2 H—ピラン— 2—ィル才キシ） エトキシ] 安息香酸メチル （1. 32 g， 4. 06m m o I )、 4ージメチルァミノピリジン （38mg， 0. 3 1 mmo のピリジン （5m (3) Example 1 67 2-Amino-4-methoxy-5- [2- (tetrahydro-2-H-pyran-2-ylethoxy) ethoxy] obtained in (2) Methyl benzoate (1.32 g, 4.06 mMol), 4-dimethylaminopyridine (38 mg, 0.31 mmo pyridine (5 m
I ) 一トルエン （5 m I ) 溶液に、 フエニルァセチルクロリド （2. 0m i , 1 5. Omm o I ) を滴下し、 室温で 2時間、 さらに 50°Cにて 2時間撹拌した。 反応液を水で希釈した 後に酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 および飽和食塩水で 順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシゥ厶上で乾燥した。 減圧下にて濃縮して得られた残査を メタノール （3 Om l ) に溶解し、 2 N—水酸ィ匕ナトリウム水溶液 （1 5m I ) を加え、 5I) To a solution of monotoluene (5 ml) was added phenylacetyl chloride (2.0 mi, 15.OmmoI) dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and further at 50 ° C for 2 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and a saturated saline solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure was dissolved in methanol (3 Oml), and a 2N aqueous sodium hydroxide solution (15 ml) was added.
0°Cにて 1時間撹拌した。 反応液を濃縮して得られた残査を 1 N塩酸にて弱酸性に調整した 後、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄して、 無水硫酸マグネシウム上で 乾燥した後、 減圧下にて濃縮した。 次いで、 得られた残査をピリジン （1 Om l ) に溶解し、 卜リフエニルホスフアイ卜 （1. 5 1 g， 4. 86 mm o I ) を加え、 1 00°Cにて 1時間 撹拌した後、 実施例 1 47 (1 ) で得られた 2— (3—アミノー 4一メチルフエニル） 一 1，The mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour. The residue obtained by concentrating the reaction solution was adjusted to be weakly acidic with 1 N hydrochloric acid, and then extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Next, the obtained residue was dissolved in pyridine (1 Oml), triphenylphosphite (1.51 g, 4.86 mmoI) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C for 1 hour. After that, the 2- (3-amino-4-methylphenyl) 1-1,1 obtained in Example 1 47 (1)
1 , 1 , 3, 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （ Ί · 2 3 g， 4. 5 Omm o1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (Ί · 23 g, 4.5 Omm o
I ) を加えて、 更に 1 00°Cにて 3時間撹拌した。 反応液を濃縮後、 得られた残査を酢酸ェ チルで希轵し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 および飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲル力ラ厶 クロマ卜グラフィー (n—へキサン/酢酸ェチル =7,3 ~ 3/ 7) にて精製し、 淡褐色油 状の主生成物を含む混合物を得た。 これを、 酢酸 （4 Om I ) —水 （1 Om I ) 混合溶液に 溶解し、 50°Cにて 3 0分間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮して得られた残渣を酢酸ェチ ルで希釈し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 および、 飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸マグネシゥ厶で乾燥した後、 減圧下にて濃縮して得られた残査をシリ力ゲル力ラ厶 クロマトグラフィー （n—へキサン/酢酸ェチル =3 7〜酢酸ェチル） にて精製し、 固体 の標記化合物 （69 7 mg， 収率 2 9 %) を得た。 ァセ卜二トリルから再結晶して無色粉末 を得た。 I) was added, and the mixture was further stirred at 100 ° C for 3 hours. After concentrating the reaction solution, the obtained residue was diluted with ethyl acetate, and the organic layer was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated saline solution. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 7,3 to 3/7) to give A mixture containing the main product as a brown oil was obtained. This was dissolved in a mixed solution of acetic acid (4 Om I) -water (1 Om I) and stirred at 50 ° C for 30 minutes. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was diluted with ethyl acetate, and the organic layer was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated saline solution. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the residue obtained by concentrating under reduced pressure is used to remove the residue. Purification by chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 37-ethyl acetate) gave the title compound as a solid (697 mg, yield 29%). Recrystallization from acetate nitrile gave a colorless powder.
HPLC retention time: 5.55 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4· 6mmlDx250mmし' 40。 C; acetonitri le/buffer = 70/30 (v/v) , Iml/min, (buffer:0.2¾-acetic acid and 0. II- triethylamine in water (v/v))] .  HPLC retention time: 5.55 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6 mm Dx 250 mm '40. C; acetonitrile / buffer = 70/30 (v / v), Iml / min, (buffer: 0.2¾-acetic acid and 0. II- triethylamine in water (v / v))].
IR (Nujol)： vm 3389, 1611， 1596, 1501, 1270, 1201, 962, 718 cm"'. IR (Nujol): v m 3389, 1611, 1596, 1501, 1270, 1201, 962, 718 cm "'.
1H-NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.85 (1H， s)， 7.67-7.66 (2H， m), 7.41 (1H， s)， 7.33- 1 H-NMR (400MHz, DMS0 -d 6): δ 8.85 (1H, s), 7.67-7.66 (2H, m), 7.41 (1H, s), 7.33-
7.31 (1H, m), 7.24 (1H, s)， 7.18-7.10 (3H， m), 6.70-6.68 (2H, m), 4.89 (1H, t, J =7.31 (1H, m), 7.24 (1H, s), 7.18-7.10 (3H, m), 6.70-6.68 (2H, m), 4.89 (1H, t, J =
5.5 Hz), 4.11-4.02 (2H, m) , 3.95 (3H, s), 3.83 (1H, d, J = 14.9 Hz), 3.75 (2H, q,5.5 Hz), 4.11-4.02 (2H, m), 3.95 (3H, s), 3.83 (1H, d, J = 14.9 Hz), 3.75 (2H, q,
J = 5.1 Hz), 3.69 (1H, d， J = 14.9 Hz), 1.46 (3H， s) · J = 5.1 Hz), 3.69 (1H, d, J = 14.9 Hz), 1.46 (3H, s)
FABMS (m/z)： 583 ([咖+). FABMS (m / z): 583 ([咖+ ).
(実施例 1 68) · (Example 1 68)
6— （2—ヒドロキシエトキシ） 一7—メトキシ一 3— {2—メチル一5— [2， 2， 2— 卜リフルオロー 1 ーヒドロキシ— 1 ― (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} - 2 - 6- (2-Hydroxyethoxy) 1-7-methoxy-1 3- {2-Methyl-5- [2,2,2-Trifluoro-1-hydroxy-1- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl}-2-
(3—チェニルメチル） 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 1 0— 7 1 3) 実施例 1 67 (2) で得られた 2—アミノー 4—メトキシー 5— [2— (テトラヒドロ— 2(3-Chenylmethyl) 1-4 (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 10-7 13) 2-amino-4-methoxy-5- [2- (tetrahydro-2) obtained in Example 1 67 (2)
H—ピラン— 2—ィル才キシ） ェ卜キシ] 安息香酸メチル （5 94 m g, 1. 83 mm oH-pyran-2-ylethoxy) methyl benzoate (5 94 mg, 1.83 mm o
I ) をメタノール （1 Om l ) に溶解し、 2 N—水酸化ナトリウム水溶液 （4. Om I ) を 加え、 50°Cにて 3時間撹拌した。 反応液を濃縮して得られた残査を 1 N塩酸にて弱酸性に 調整した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 および飽和食塩水で順次洗浄して、 無水 硫酸マグネシウム上で乾燥した後、 減圧下にて濃縮した。 得られた残査をピリジン （5mI) was dissolved in methanol (1 Oml), a 2N aqueous sodium hydroxide solution (4. OmI) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 3 hours. The residue obtained by concentrating the reaction solution was adjusted to weakly acidic with 1 N hydrochloric acid, and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The residue obtained is pyridine (5m
I ) に溶解し、 3—チェニル酢酸 （30 Omg, 2. 1 1 mm o I )、 および卜リフエニル ホスファイト （67 5 mg， 2. 1 8mmo l ) を加え、 1 00 °Cにて 2時間撹拌した後、 実施例 1 4 7 (1 ) で得られた 2— （3—アミノー 4一メチルフエ二ル） — 1， 1， 1 , 3，I), add 3-Chenylacetic acid (30 Omg, 2.11 mmoI) and triphenylphenyl phosphite (675 mg, 2.18 mmol) and add at 100 ° C for 2 hours. After stirring, 2- (3-amino-4-methylphenyl) obtained in Example 1 47 (1) —1, 1, 1, 3, 3,
3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （53 5mg， 1. 9 6mmo l ) を加えて、 更に 1 00°Cにて 4時間撹拌した。 反応液を濃縮後、 得られた残査を酢酸ェチルで希釈し、 有機層を飽和炭酸水素ナ卜リウ厶水溶液、 および飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸マグ ネシゥ厶で乾燥した後、 減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ厶クロマ卜グラ フィー （n—へキサン/酢酸ェチル =7/3〜3/ 7) にて精製し、 淡褐色油状の主生成物 を含む混合物を得た。 これを、 酢酸 （20m l ) —水 （5m l ) 混合溶液に溶解し、 50°C にて 3 0分間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィー （n—へキサン/酢酸ェチル = 3/ 7〜酢酸ェチル） にて精製し、 固体の標記 化合物を得た。 ァセ卜二卜リルから再結晶して無色粉末 （1 8 7 m g， 収率 1 7 %) を得た。 3,3-Hexafluoro-2-propanol (535 mg, 1.96 mmol) was added, and the mixture was further stirred at 100 ° C. for 4 hours. After concentrating the reaction solution, the obtained residue was diluted with ethyl acetate, and the organic layer was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated saline solution. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 7/3 to 3/7). A light brown oil containing the main product was obtained. Dissolve this in a mixed solution of acetic acid (20ml)-water (5ml), For 30 minutes. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 3 / 7-ethyl acetate) to obtain the title compound as a solid. Recrystallization from acetate gave a colorless powder (187 mg, 17% yield).
HPLC retention time: 5.19 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/buffer = 70/30 (v/v) , Iml/min, (buf fer:0.2%-acet ic acid and 0.2¾- triethylamine in water (v/v))J . HPLC retention time: 5.19 min (Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40 ° C; acetoni trile / buffer = 70/30 (v / v), Iml / min, (buf fer: 0.2%- acet ic acid and 0.2¾- triethylamine in water (v / v)) J.
Ή-N R (400MHz, DMS0-d6)： d 8.84 (1H, s)， 7.68-7.66 (2H, m), 7.42-7.34 (3H, m)， 7.22 (1H， s)， 6.65-6.64 (1H, m)， 6.57-6.55 (1H， m), 4.89 (1H， t, J = 5.5 Hz), 4.11-4.02 (2H, m)， 3.95 (3H， s)， 3.79-3.70 (4H, m)， 1.62 (3H, s) . Ή-NR (400MHz, DMS0- d 6): d 8.84 (1H, s), 7.68-7.66 (2H, m), 7.42-7.34 (3H, m), 7.22 (1H, s), 6.65-6.64 (1H , m), 6.57-6.55 (1H, m), 4.89 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.11-4.02 (2H, m), 3.95 (3H, s), 3.79-3.70 (4H, m), 1.62 (3H, s).
FABMS (m/z)： 589 ([國 ]+). FABMS (m / z): 589 ([country] + ).
(実施例 1 6 9) (Example 1 6 9)
2—べンジルー 7— （2—ヒドロキシェ卜キシ） 一 6—メ卜キシ一 3— { 3 - [2， 2， 2 -卜リフルオロー 1 ーヒドロキシー 1 ― (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) 一キナゾリノン （例示化合物番号： 1 0— 7 1 4)  2-benzyl-7- (2-hydroxyethoxy) -1-6-methoxy-1-3- (3- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl } I-4 (3H) Iquinazolinone (Exemplary Compound No .: 10—7 14)
( 1 ) 文献 (D. B e r g e r, e t a I . , B i o o r g. M e d. C h e m. L e t t ., 2 0 0 2年， 1 2巻， p. 2 9 8 9— 2 9 9 2.) に記載された方法に従って合成した 4一ベンジル才キシー 5—メトキシー 2—二卜口安息香酸メチル （7 9 Omg， 3. 0 6 m m o I ) をメタノール （1 O m l ) —テトラヒドロフラン （1 Om l ) に溶解し、 1 0 %パ ラジウム一炭素触媒 （5 0 %ウエット， 2 2 0 mg) を加え、 水素雰囲気下、 室温にて 2時 間激しく撹拌した。 触媒を濾過して除き、 濾液を濃縮して得られた残査をシリカゲルカラム クロマ卜グラフィー (n—へキサン Z酢酸ェチル == 1ノ 1 ) にて精製し、 2—アミノー 4一 ヒドロキシー 5—メ卜キシ安息香酸 チル （5 1 O m g， 収率 8 5 %) を得た。  (1) Literature (D. Berger, eta I., Bioor g. Med. Chem. Lett., 2002, Volume 12, p. 2989-29. 4-Methyl 4-methoxy-5-methoxy-2-nitrobenzoate (79 Omg, 3.06 mmo I) synthesized according to the method described in 2.) was converted to methanol (1 O ml) -tetrahydrofuran (1 OmI), 10% palladium-carbon catalyst (50% wet, 220 mg) was added, and the mixture was vigorously stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 2 hours. The catalyst was removed by filtration, and the residue obtained by concentrating the filtrate was purified by silica gel column chromatography (n-hexane Z ethyl acetate == 1 1) to give 2-amino-4-hydroxy-5- Methyl benzoate (51 mg, yield 85%) was obtained.
Ή-N R (400MHz, CDCI3)： d 7.12 (1H， s)， 6.21 (1H， s), 5.98 (1H， br)， 5.52 (2H， br), 3.834 (3H， s)， 3.831 (3H， s) . Ή-NR (400MHz, CDCI 3 ): d 7.12 (1H, s), 6.21 (1H, s), 5.98 (1H, br), 5.52 (2H, br), 3.834 (3H, s), 3.831 (3H, s) s).
(2) 実施例 1 6 5 (2) と同様にして、 実施例 1 6 9 ( 1 ) で得られた 2—アミノー 4— ヒドロキシ— 5—メ卜キシ安息香酸メチル （5 1 0 mg， 2. 5 9 mm 0 、 2— (2—ブ 口モェ卜キシ）テ卜ラヒドロ一 2 H—ピラン （0. 5 1 mし 3. 3 6 mm o l ) および、 炭酸セシウム （1 . l g， 3. 3 6 mm o l ) より、 2—アミノー 5—メ卜キシー 4— [2 一 （テ卜ラヒドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル才キシ） エトキシ】 安息香酸メチル （8 0 0 m g， 収率 9 5 %) を得た。  (2) In the same manner as in Example 16 5 (2), methyl 2-amino-4-hydroxy-5-methoxybenzoate (5 10 mg, 2 5.9 mm 0, 2- (2-butoxymethoxy) tetrahydro-1H-pyran (0.5 to 3.36 mmol) and cesium carbonate (1.lg, 3. 36-mmole), 2-amino-5-methoxy-4- [21- (tetrahydro- 1 2H-pyran-12-yloxy) ethoxy] methyl benzoate (800 mg, yield) 95%).
Ή-NMR (400MHz, CDCI3)： δ 7.31 (1Η, s)， 6.21 (1H, s)， 5.54 (2H, brs), 4.72-4.69 (1H， m), 4.23-4.16 (2H, m), 4.12-4.03 (1H， m)， 3.93-3.76 (8H, m)， 3.56-3.48 (1H, m), 1.89-1.45 (6H, m) . Ή-NMR (400 MHz, CDCI 3 ): δ 7.31 (1Η, s), 6.21 (1H, s), 5.54 (2H, brs), 4.72-4.69 (1H, m), 4.23-4.16 (2H, m), 4.12-4.03 (1H, m), 3.93-3.76 (8H, m), 3.56-3.48 (1H, m), 1.89-1.45 (6H, m) .
(3) 実施例 1 69 (2) で得られた 2—ァミノ一 5—メ卜キシー 4— [2— (テ卜ラヒド ロー 2 H—ピラン一 2—ィル才キシ） ェ卜キシ] 安息香酸メチル （800 mg， 2. 48m m o I )、 フエニル酢酸 （3 35mg， 2. 4 8 mm o I ) および、 N， N—ジェチルァニ リン （0. 59m l， 3. 69mm o Iを塩化メチレン （5m I ) に懸濁し、 氷冷下にて、 才キシ塩化リン 0. 2 3mし 2. 48 mm o l ) を滴下し、 同温度にて 30分間、 さらに 室温にて 30分間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 析出した結晶を濾取して 5—メト キシー 2— [(フエ二ルァセチル） ァミノ] ー4一 [2— (テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル才キシ） エトキシ] 安息香酸メチル （65 0mg, 収率 60%) を得た。  (3) Example 1 69 2-amino-5-methoxy 4- obtained in (2) 4- [2- (tetrahydro 2H-pyran-1-yl) ethoxy] benzoxy Methylate (800 mg, 2.48 mmol), phenylacetic acid (335 mg, 2.48 mmol) and N, N-getylaniline (0.59 ml, 3.69 mmol) were treated with methylene chloride ( 5 ml), and under ice cooling, 0.23 m of phosphorous oxychloride was added dropwise and 2.48 mmol) was added dropwise, followed by stirring at the same temperature for 30 minutes and further at room temperature for 30 minutes. Ethyl acetate was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration. ) Ethoxy] methyl benzoate (650 mg, yield 60%) was obtained.
Ή-NMR (400MHz, CDCI3)： δ 11.12 (1H， s)， 8.47 (IH, s)， 7.40 (1H， s)， 7.37-7.25 (5H， m)， 4.70 (IH, t， J = 3.5 Hz), 4.29-4.25 (2H, m)， 4.09-4.02 (1H, m), 3.89-3.80 (8H, m)， 3.73 (2H, s)， 3.53-3.46 (IH, m), 1.86-1.43 (6H, m). Ή-NMR (400 MHz, CDCI 3 ): δ 11.12 (1H, s), 8.47 (IH, s), 7.40 (1H, s), 7.37-7.25 (5H, m), 4.70 (IH, t, J = 3.5) Hz), 4.29-4.25 (2H, m), 4.09-4.02 (1H, m), 3.89-3.80 (8H, m), 3.73 (2H, s), 3.53-3.46 (IH, m), 1.86-1.43 ( 6H, m).
(4) 実施例 1 5 (2) と同様にして、 実施例 1 6 9 (3) で得られた 5—メ卜キシ— 2— [(フエ二ルァセチル） ァミノ] 一 4一 [2— （テ卜ラヒドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル才 キシ） ェ卜キシ] 安息香酸メチル （650mg， 1. 47mmo I ) を加水分解して 5—メ トキシ一 2— [(フエ二ルァセチル） ァミノ] 一 4一 [2— （テ卜ラヒドロ一 2 H—ピラン — 2—ィル才キシ） エトキシ] 安息香酸 （5 9 0mg， 収率 94%) を得た。  (4) In the same manner as in Example 15 (2), 5-methoxy-2-[(phenylacetyl) amino] 1-41- [2-— obtained in Example 16 9 (3) was obtained. Tetrahydro-12H-pyran-12-yloxy) ethoxy] Hydrolysis of methyl benzoate (650 mg, 1.47 mmo I) to give 5-methoxy1-2-[(phenylacetyl) amino ] 1-41 [2- (tetrahydro- 1 2H-pyran-2-ylethoxy) ethoxy] benzoic acid (590 mg, yield 94%) was obtained.
'Η -画 R (400MHz, CDCI3)： δ 10.82 (IH, s)， 8.52 (IH, s)， 7.48 (IH, s), 7.39-7.26 (5H， m)， 4.74-4.71 (1H, m)， 4.35-4.26 (2H, m)， 4.13-4.04 (IH, m), 3.93-3.83 (5H， m), 3.76 (2H, s)， 3.55-3.48 (IH, m), 1.87-1.45 (6H， m). 'Η-image R (400MHz, CDCI 3 ): δ 10.82 (IH, s), 8.52 (IH, s), 7.48 (IH, s), 7.39-7.26 (5H, m), 4.74-4.71 (1H, m ), 4.35-4.26 (2H, m), 4.13-4.04 (IH, m), 3.93-3.83 (5H, m), 3.76 (2H, s), 3.55-3.48 (IH, m), 1.87-1.45 (6H , M).
(5) 実施例 1 65 (5) と同様にして、 実施例 1 6 9 (4) で得られた 5—メ卜キシー 2 ― [(フエ二ルァセチル） ァミノ] —.4一 [2— （テ卜ラヒドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル 才キシ） ェ卜キシ] 安息香酸 （1 32mg， 0. 3 1 mmo l )、 卜リフエニルホスフアイ 卜 （88 ^ 1， 0. 34 mm 0 I ) 及び、 2— (3—ァミノフエニル） 一 1， 1， 1 , 3, 3， 3—へキサフル才ロ— 2—プロパノール （80 mg， 0. 3 1 mm o i ) より、 無色粉 末の標記目的化合物 （86mg， 収率 49 %) を得た。  (5) In the same manner as in Example 1 65 (5), 5-Methoxy-2-([(phenylacetyl) amino] obtained in Example 16 9 (4) —. 4-I [2— ( Tetrahydro- 1 2H-pyran-12-yloxy) ethoxy] benzoic acid (1 32 mg, 0.31 mmol), triphenylphenyl phosphite (88 ^ 1, 0.34 mm 0 I) and colorless powder from 2- (3-aminophenyl) 1-1,1,1,3,3,3-hexafluro-2-propanol (80 mg, 0.31 mm oi) The target compound (86 mg, yield 49%) was obtained.
HPLC retention time: 6.56 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/water/buf fer = 60/30/10 (v/v) , 1ml/min, (buf f er:2%-aceti c acid and 2%-triethylamine in water (v/v))].  HPLC retention time: 6.56 min (Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40 ° C; acetoni trile / water / buf fer = 60/30/10 (v / v), 1ml / min, (buf f er: 2% -aceti c acid and 2% -triethylamine in water (v / v))].
Ή-NM (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.89 (1H， s)， 7.76 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.62 (IH, s)，Ή-NM (400 MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.89 (1H, s), 7.76 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.62 (IH, s),
7.52 (IH, dd, J = 8.2, 7.8 Hz), 7.44 (IH, s)， 7.24 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.21 (IH, s)， 7.17-7.13 (3H， m) , 6.85-6.79 (2H, m) , 4.96 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.22-4.13 (2H, m), 3.90-3.72 (7H， m) . 7.52 (IH, dd, J = 8.2, 7.8 Hz), 7.44 (IH, s), 7.24 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.21 (IH, s), 7.17-7.13 (3H, m), 6.85-6.79 (2H, m), 4.96 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.22-4.13 (2H, m), 3.90-3.72 (7H, m) .
ESKES+) (m/z) : 569 ([M+H]+), ESI (ES-) (m/z) : 567 ([M - H]+). (実施例 1 7 0) ESKES +) (m / z): 569 ([M + H] + ), ESI (ES-) (m / z): 567 ([M-H] +). (Example 170)
2—ベンジル一 7— (2—ヒドロキシェ卜キシ） 一 6—メトキシ— 3— { 3—メ卜キシ一 4 - [2, 2， 2—卜リフル才ロ— 1—ヒドロキシ一 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フ ェニル } - 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 6— 1 2 2 0)  2-benzyl-1- 7- (2-hydroxyethoxy) -1 6-methoxy-3- {3-methoxy-1 4-[2,2,2-triflur- 1-hydroxy-1-11 (trifur -Methyl) phenyl] -4 (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 6-122)
実施例】 6 5 (5) と同様にして、 実施例 1 6 9 (4) で得られた 5—メトキシー 2— Example] In the same manner as in 6 5 (5), 5-methoxy-2-hydroxy obtained in Example 16 9 (4) was used.
[(フエ二ルァセチル） ァミノ] -4 - [2— (テ卜ラヒドロー 2 H—ピラン一 2—ィル才 キシ〉 エトキシ] 安息香酸 （ 1 28mg, 0. 3 O mm o l )、 卜リフエニルホスファイト [(Fenrylacetyl) amino] -4-[2- (tetrahydro-2H-pyran-1-yl) ethoxy] benzoic acid (128 mg, 0.3 O mmol), tririfenylphos Fight
(8 6 I , 0. 3 3 mm o I )、 および、 文献 [国際公開第 0 3/ Ί 0 6 4 3 5号パンフ レツ卜、 実施例 6 2 ( 1 )] に記載された方法に従って合成した 2— （4ーァミノ— 2—メ トキシフエ二ル） — 1， 1， 1， 3， 3， 3—へキサフル才ロ— 2—プロパノール （8 6 m g, 0. 3 O mm o I ) から、 無色粉末の標記目的化合物 （44 m g， 収率 2 5 %) を得た。 HPLC retention time: 8.14 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250薩 L; 40° C; acetonitri le/water/buffer = 60/30/10 (v/v), 1ml/min, (buf f er : 2%-acet i c acid and 2¾-triethylamine in water (v/v))]. (86 I, 0.333 mm o I) and synthesized according to the method described in the document [International Publication No. 03 / Ί064 355 Pamphlet, Example 62 (1)]. 2- (4-amino-2-methoxyphenyl) — 1,1,1,3,3,3-hexafluro-2-propanol (86 mg, 0.3 OmmoI) The title compound (44 mg, yield 25%) was obtained as a colorless powder. HPLC retention time: 8.14 min (Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250L; 40 ° C; acetonitrile / water / buffer = 60/30/10 (v / v), 1ml / min, (buf f er: 2% -acetic acid and 2¾-triethylamine in water (v / v))].
固 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.47 (1H, s)， 7.77 (1H, d， J = 8.6 Hz)， 7.40 (1H, s), 7.23 (1H, s)， 7.17-7.08 (3H， m), 6.98 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 6.78-6.73 (2H, m)， 6.70 (1H， d， J = 2.0 Hz), 4.94 (1H， t， J = 5.5 Hz), 4.1.7 (2H， dd, J = 5.1, .7 Hz), 3.91-3.75 (7H, m) , 3.45 (3H， s). Solid R (400MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.47 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (1H, s), 7.23 (1H, s), 7.17-7.08 (3H , M), 6.98 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 6.78-6.73 (2H, m), 6.70 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.94 (1H, t, J = 5.5 Hz) , 4.1.7 (2H, dd, J = 5.1, .7 Hz), 3.91-3.75 (7H, m), 3.45 (3H, s).
ESKES+) (m/z)： 599 ([■]+)， ESI(ES-) (m/z)： 597 ([M-H]+). (実施例 1 7 1 ) ESKES +) (m / z): 599 ([■] +), ESI (ES-) (m / z): 597 ([MH] + ). (Example 17 1)
2—べンジルー 7— （2—ヒドロキシェ卜キシ） 一6—メ卜キシー 3— { 2—メチルー 5— 2-benziru 7- (2-hydroxyethoxy) 1-6-methoxy 3-{2-methyl-5
[2, 2， 2—卜リフル才ロ— 1—ヒドロキシー 1一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ 二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 1 0— 7 1 5) [2,2,2-trifluroyl-1-hydroxy-11- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} 1-4 (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 10-7 15)
実施例 1 6 5 (5 ) と同様と同様にして、 実施例 1 6 9 (4) で得られた 5—メ卜キシー 2In the same manner as in Example 16 5 (5), the 5-methoxy 2 obtained in Example 16 9 (4) was obtained.
- [(フエ二ルァセチル） ァミノ] 一 4一 [2— （テ卜ラヒドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル 才キシ） ェ卜キシ] 安息香酸 （24 0mg, 0. 5 6 mm 0 I ), 卜リフエニルホスフアイ 卜 （1 6 0 /z l , 0. 6 2 mm o 及び、 実施例 1 4 7 ( 1 ) で得られた 2— （3—アミ ノー 4—メチルフエニル） 一 Ί， 1， 1， 3， 3, 3—へキサフル才ロ一 2—プロパノール (1 53 mg, 0. 5 6mm o I ) より、 無色粉末の標記目的化合物 （2 1 Omg， 収率 6-[(Fenrylacetyl) amino] 1-41 [2- (tetrahydro-1 2H-pyran-1-yl) ethoxy] benzoic acid (240 mg, 0.56 mm 0 I) , Triphenyl phosphite (160 / zl, 0.62 mmo) and the 2- (3-amido) obtained in Example 144 (1). No 4-methylphenyl) title compound (21 Omg) as a colorless powder from 1,2-, 1,1,3,3,3-hexafluro-2--1-propanol (153 mg, 0.56 mmoI) , Yield 6
4 %) を得た。 4%).
HPLC retention time: 6.87 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6随 IDx250匪し; 40° C; acetoni tri I e/water/buf f er = 60/30/10 (v/v) , Iml/min, (buf fer:2%-acetic acid and 2%-triethylamine in water (v/v))] .  HPLC retention time: 6.87 min (Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6 IDx250 bandaging; 40 ° C; acetoni tri I e / water / buf fer = 60/30/10 (v / v), Iml / min, (buf fer: 2% -acetic acid and 2% -triethylamine in water (v / v))].
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.85 (1H， s), 7.69-7.64 (2H, m) , 7.41 (1H, s)， 7.32 (1H, d， J = 8.6 Hz), 7.25 (1H, s)， 7.18-7.09 (3H， m) , 6.71-6.66 (2H, m), 4.95 (1H, t, J = 5.1 Hz), 4.19 (2H, dd, J = 5.1, 4.7 Hz), 3.87 (3H， s)， 3.84-3.77 (3H, m), 3.69 (1H， d， J = 14,5 Hz), 1.46 (3H， s) . Ή-NMR (400 MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.85 (1H, s), 7.69-7.64 (2H, m), 7.41 (1H, s), 7.32 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.25 ( 1H, s), 7.18-7.09 (3H, m), 6.71-6.66 (2H, m), 4.95 (1H, t, J = 5.1 Hz), 4.19 (2H, dd, J = 5.1, 4.7 Hz), 3.87 (3H, s), 3.84-3.77 (3H, m), 3.69 (1H, d, J = 14.5 Hz), 1.46 (3H, s).
ES I (ES+) (m/z)： 583 ([議 ]+)， ESI (ES-) (m/z)： 581 ([M-H]+). ES I (ES +) (m / z): 583 ([Conference] +), ESI (ES-) (m / z): 581 ([MH] + ).
(実施例 1 7 2) (Example 1 7 2)
2—ベンジル一 6—クロ口— 7— (2—ヒドロキシェ卜キシ） ー 3— { 2—メチル一 5—  2-benzyl-1 6-chloro mouth 7- (2-hydroxyethoxy) -3-3 {2-methyl-1 5
[2, 2， 2 -トリフル才ロ— 1ーヒドロキシ一 1一 (トリフルォロメチル） ェチル] フエ 二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 1 0— 7 1 6)  [2,2,2-trifluro-1--1-hydroxy-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} 1-4 (3H) -quinazolinone (Exemplary Compound No .: 10—7 16)
( 1 ) 文献 ( J . A. a r kwa I d e r, e t a I . , B i o o r g . M e d. C h e m. L e t t., 2 00 1年， 1 1巻， p. 6 1 9— 622.) に記載された方法に従って 合成した N— {4—クロ口— 3— [ (トリイソプロビルシリル） 才キシ]フエ二ル} — 2， 2 (1) Literature (J. A. arkwa Ider, eta I., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 11, p. 6 19—622 .) N- {4-—Mouth—3 — [(Triisopropylsilyl) -l-l-l-kis] -phenyl] — 2,2
—ジメチルプロパンアミド （ 1 0. .25 g， 26. 7 mm o I ) のジェチルエーテル （ 1 0—Diethylpropanamide (10..25 g, 26.7 mmoI) in getyl ether (10
Om l ) に溶解に、 氷冷下 s ec—プチルリチウ厶 （1. O M n—へキサン ·シクロへキサ ン溶液、 54. 6m l , 54. 6mmo l ) を滴下し、 1 5分間攪拌した。 同温度にて炭酸 ジェチル （8. 1 mし 66. 73 mmo I ) を滴下した後、 室温に昇温し 3 0分間攪拌し た。 反応液に飽和塩化アンモニゥ厶水溶液を加えクェンチし、 酢酸ェチルにて抽出した。 有 機層を水、 飽和食塩水にて洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下に 濃縮して得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （n—へキサンノ酢酸ェチルOm l) was added dropwise with sec-butyllithium (1. O M n-hexane / cyclohexane solution, 54.6 ml, 54.6 mmol) under ice cooling, and the mixture was stirred for 15 minutes. At the same temperature, getyl carbonate (8.1 m and 66.73 mmo I) was added dropwise, and the mixture was heated to room temperature and stirred for 30 minutes. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, the mixture was quenched, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by concentrating the solvent under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography (ethyl ethyl n-hexanoacetate).
= 9/1 ) にて精製し、 淡褐色油状の主生成物を含む混合物を得た。 この混合物をエタノー ル （90m l ) に溶解し、 濃塩酸 （3 0m l ) を加え、 6時間加熱還流した。 反応液を酢酸 ェチルにて希釈し、 飽和炭酸水素ナ卜リウ厶水溶液にて中和した。 有機層を水、 飽和食塩水 にて洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下に濃縮して得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン/酢酸ェチル = 1 /1 ) にて精製し、= 9/1) to give a mixture containing the main product as a pale brown oil. This mixture was dissolved in ethanol (90 ml), concentrated hydrochloric acid (30 ml) was added, and the mixture was refluxed for 6 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and neutralized with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by concentrating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 1/1).
2—アミノー 5—クロ口— 4ーヒドロキシ安息香酸ェチル （2. 2 g, 収率 3 8%) を得た。 'H -隱 (400MHz, CDCI3)： <5 7.83 (1H， s)， 6.26 (1H, s)， 5.76 (2H， brs), 5.73 (1H， s)， 4.29 (2H， q， J = 7.0 Hz), 1.37 (3H， t， J = 7.0 Hz). Ethyl 2-amino-5-chloro-4-hydroxybenzoate (2.2 g, yield 38%) was obtained. 'H-Oki (400MHz, CDCI3): <5 7.83 (1H, s), 6.26 (1H, s), 5.76 (2H, brs), 5.73 (1H, s), 4.29 (2H, q, J = 7.0 Hz ), 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz).
(2) 実施例 1 65 (2) と同様にして、 実施例 1 72 ( 1 ) で得られた 2—アミノー 5— クロ口— 4—ヒドロキシ安息香酸ェチル （8 7 2 mg， 4. 04 mm 0 1 ), 2— (2—プロ モェトキシ）テ卜ラヒドロ一 2 H—ピラン （0. 7 9 m l ， 5. 2 6 mm o l ) および、 炭 酸セシウム （1. 7 1 g， 5. 2 6mmo 门 より、 2—アミノー 5—クロ口一 4一 [2— (2) In the same manner as in Example 1 65 (2), 2-amino-5-chloro- mouth ethyl 4-ethyl benzoate (872 mg, 4.04 mm) obtained in Example 1 72 (1) 0 1), 2- (2-promoethoxy) tetrahydro- 1H-pyran (0.79 ml, 5.26 mmol) and cesium carbonate (1.71 g, 5.26 mmol)门 From 2-amino-5-black mouth 4-1 [2-
(テトラヒドロ— 2 H—ピラン- 2—ィル才キシ） エトキシ] 安息香酸ェチル （1. 38 g， 収率 9 9%) を得た。 · (Tetrahydro-2H-pyran-2-ylethoxy) ethoxy] ethyl benzoate (1.38 g, yield 99%) was obtained. ·
Ή-NMR (400MHz, CDCI3)： δ 7.86 (1H， s)， 6.17 (1H， s)， 5.80 (2H， brs), 4.79-4.75 (1H， m), 4.30 (2H， t, J = 7.0 Hz), 4.21-4.04 (3H， m), 3.97-3.84 (2H, m), 3.57-3.50 (1H， m), 1.90-1.47 (6H， m), 1.38 (3H， t， J =7.0 Hz). Ή-NMR (400 MHz, CDCI 3 ): δ 7.86 (1H, s), 6.17 (1H, s), 5.80 (2H, brs), 4.79-4.75 (1H, m), 4.30 (2H, t, J = 7.0) Hz), 4.21-4.04 (3H, m), 3.97-3.84 (2H, m), 3.57-3.50 (1H, m), 1.90-1.47 (6H, m), 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz) .
(3) 実施例 1 72 (2) で得られた 2—アミノー 5—クロロー 4一 [2— （テ卜ラヒドロ 一 2 H—ピラン一 2—ィルォキシ） ェ卜キシ] 安息香酸ェチル （1. 3 7 g， 3. 98mm o I )、 および、 卜リエチルァミン （0. 6 6 m l ， 4. 7 8 mm o I ) の塩化メチレン (3) Example 1 72 2-Amino-5-chloro-41- [2- (tetrahydro- 1 2H-pyran-1-2-yloxy) ethoxy] obtained in (2) Ethyl benzoate (1.3 7 g, 3.98 mm o I) and methylene chloride of triethylamine (0.66 ml, 4.78 mm o I)
( 1 0m l ) に溶液に、 氷冷下にて、 フエニルァセチルクロリド （0. 58m l， 4. 38 mmo I ) を滴下した後、 室温に昇温して 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルにて希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水にて順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリウム にて乾燥した。 溶媒を減圧下に濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ卜グラフィ 一 （n—へキサン 酢酸ェチル =2/1 ) にて精製し、 5—クロ口— 2— [(フエ二ルァセ チル） ァミノ] 一 4一 [2- (テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル才キシ） エトキシ] 安息香酸ェチル （1 · 1 8 g， 収率 64%) を得た。 To the solution (10 ml), phenylacetyl chloride (0.58 ml, 4.38 mmoI) was added dropwise to the solution under ice-cooling, and the mixture was heated to room temperature and stirred for 2 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by concentrating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel gel chromatography (n-hexane ethyl acetate = 2/1), and the residue was purified with 5-chloro-2--2-[(phenylazole). Cyl) amino] 1- [1- (2- (tetrahydro- 1 H-pyran-12-yloxy) ethoxy] ethoxy] ethyl benzoate (1.18 g, yield 64%) was obtained.
Ή-NMR (400MHz, CDCI3)： δ 11.33 (1H， s)， 8.54 (1H, s) ' 8.00 (1H， s)， 7.43-7.27 (5H, m), 4.77 (1H, t, J = 3.1 Hz), 4.36-4.24 (4H, m), 4.11-4.03 (1H, m)， 3.94-3.82 (2H, m), 3.75 (2H， s)， 3.65-3.49 (1H， m) , 1.88-1.46 (6H, m)， 1.39 (3H， t， J = 7.0 Hz).Ή-NMR (400 MHz, CDCI 3 ): δ 11.33 (1H, s), 8.54 (1H, s) '8.00 (1H, s), 7.43-7.27 (5H, m), 4.77 (1H, t, J = 3.1 Hz), 4.36-4.24 (4H, m), 4.11-4.03 (1H, m), 3.94-3.82 (2H, m), 3.75 (2H, s), 3.65-3.49 (1H, m), 1.88-1.46 ( 6H, m), 1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz).
(4) 実施例 1 5 (2) と同様にして、 実施例 1 7 2 (3) で得られた 5—クロ口— 2— [(フエ二ルァセチル） ァミノ] — 4— [2— (テ卜ラヒドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル才 キシ） エトキシ] 安息香酸ェチル （1 . 1 8 g， 2. 55 mmo I ) を加水分解し 5—クロ ロー 2— [(フエ二ルァセチル) ァミノ] 一 4— [2— （テ卜ラヒドロ一 2 H—ピラン一 2(4) In the same manner as in Example 15 (2), the 5-chloro-opening obtained in Example 17 2 (3) 2-[[(phenylacetyl) amino] —4— [2 -— ( Ethyl benzoate (1.18 g, 2.55 mmoI) is hydrolyzed to give 5-chloro-2-([phenylacetyl) amino ] 1 4— [2— (Tetrahydro-1 H—Pyran-1 2
—ィルォキシ） エトキシ] 安息香酸 （95 0mg， 収率 86%) を得た。 —Iroxy) ethoxy] benzoic acid (950 mg, 86% yield) was obtained.
'H-画 (400MHz, CDCI3)： <5 10.88 (1H, s)， 8.56 (1H, s)， 8.01 (1H, s)， 7.40-7.28 (5H, m)， 4.80-4.77 (1H， m)， 4.34-4.28 (2H， m) , 4.13-4.06 (1H， m)， 3.96-3.85 (2H， m)， 'H-picture (400MHz, CDCI3): <5 10.88 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.01 (1H, s), 7.40-7.28 (5H, m), 4.80-4.77 (1H, m) , 4.34-4.28 (2H, m), 4.13-4.06 (1H, m), 3.96-3.85 (2H, m),
3.77 (2H, s)， 3.58-3.51 (1H, m)， 1.88-1.47 (6H, m). (5) 実施例 Ί 6 5 (5) と同様の方法で、 実施例 Ί 7 2 (4) で得られた 5—クロロー 2 ― [(フエ二ルァセチル） ァミノ] 一 4— [2— （テ卜ラヒドロー 2 Η—ピラン一 2—ィル 才キシ） エトキシ] 安息香酸 （1 2 7 m g， 0. 2 9 mm 0 I ), 卜リフエニルホスフアイ 卜 （8 4 X I， 0. 3 2mm o I ) 及び、 実施例 1 4 7 ( 1 ) で得られた 2— (3—ァミノ 一 4—メチルフエニル） 一 1 ， 1 ， 1 , 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール (8 0 m g, 0. 2 9 mm o l ) より、 無色粉末の標記目的化合物 （1 2 0 m g， 収率 6 5 ) を得た。 3.77 (2H, s), 3.58-3.51 (1H, m), 1.88-1.47 (6H, m). (5) In the same manner as in Example II 65 (5), the 5-chloro-2-[(phenylacetyl) amino] 1-4- [2-— obtained in Example II 72 (4) was obtained. Trahydro-2-pyran-1-yl ethoxy] benzoic acid (127 mg, 0.29 mm 0 I), triphenylphenyl phosphate (84 XI, 0.32 mm o I ) And 2- (3-amino-14-methylphenyl) -11,1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (80 mg, 0) obtained in Example 1 47 (1). 2.9 mmol) to give the title compound (120 mg, yield 65) as a colorless powder.
HPLC retention time: 12.09 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/water/buffer = 60/30/10 (v/v) , Iml/min, (buf fer:2¾-acetic acid and 2¾-triethylamine in water (v/v))] .  HPLC retention time: 12.09 min (Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40 ° C; acetoni trile / water / buffer = 60/30/10 (v / v), Iml / min, (buf fer : 2¾-acetic acid and 2¾-triethylamine in water (v / v)).
Ή-NMR (400MHz, CDCI3+ DMS0-d6)： δ 8.16 (1H, s)， 8.05 (1H, s)， 7.70 (1H, d， J = 8.2 Hz), 7.60 (1H， d， J = 1.6 Hz), 7.40 (1H， s)， 7.19-7.06 (4H， m)， 6.70 (2H， d, J = 7.0 Hz), 4.31 (2H， t， J = 4.7 Hz), 4.09-4.02 (3H, m)， 3.93 (1H， d， J = 14.5 Hz), 3.77 (1H, d， J = 14.5 Hz), 1.46 (3H， s). Ή-NMR (400 MHz, CDCI 3 + DMS0-d 6 ): δ 8.16 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.60 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.40 (1H, s), 7.19-7.06 (4H, m), 6.70 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.31 (2H, t, J = 4.7 Hz), 4.09-4.02 (3H, m), 3.93 (1H, d, J = 14.5 Hz), 3.77 (1H, d, J = 14.5 Hz), 1.46 (3H, s).
ESI (ES+) (m/z)： 587 ([M+H]+)， ESI (ES-) (m/z)： 585 ([M-H]+). ESI (ES +) (m / z): 587 ([M + H] + ), ESI (ES-) (m / z): 585 ([MH] + ).
(実施例 1 7 3) (Example 1 7 3)
2—ベンジル _ 6—クロ口一 7— (2—ヒドロキシエトキシ） 一3— { 3—メ卜キシー 4—  2-Benzyl _ 6-Chloro 7- (2-Hydroxyethoxy) 1-3- {3-Methoxy 4
[2， 2， 2—トリフル才ロ— 1—ヒドロキシ— 1 — (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} — 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 6— 1 2 2 1 )  [2,2,2-Trifluro-1-hydroxy-1— (Trifluromethyl) ethyl] phenyl] — 4 (3H) —Quinazolinone (Exemplary compound number: 6—1221)
実施例 1 6 5 (5) と同様にして、 実施例 1 7 2 (4) で得られた 5—クロロー 2— [(フ ェニルァセチル） ァミノ] — 4— [2— (テ卜ラヒドロ— 2 H—ピラン一 2—ィル才キシ） エトキシ] 安息香酸 （1 9 2 mg， 0. 4 4 mm o l )、 hリフエニルホスフアイ卜 （Ί 2 7 μ. \ , 0. 4 9 mm 0 I ) 及び、 2— (4—アミノー 2—メ卜キシフエニル） 一 1， 1 , 1 , 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （ 1 2 8 m g， 0. 44 mm o 门 ょ リ、 無色粉末の標記目的化合物 （1 4 Ί m g， 収率 5 3 %) を得た。 In the same manner as in Example 16 5 (5), 5-chloro-2-[(phenylacetyl) amino] obtained in Example 17 2 (4) —4 -— [2 -— (tetrahydro-2H) —Pyran-2-yl ethoxy) benzoic acid (192 mg, 0.44 mmol), h-refenyl phosphite (Ί27 μ. \, 0.49 mm 0 I) And 2- (4-amino-2-methoxyphenyl) 1-1,1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (128 mg, 0.44 mmol, colorless powder The title compound (14 mg, yield 53%) was obtained.
HPLC retention time: 12.71 min [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6龍 IDx250讓 L; 40° C; acetoni tri le/water/buffer = 60/30/10 (v/v) , Iml/min, (buf f er : 2%-acet i c acid and 2¾-triethylamine in water (v/v))] .  HPLC retention time: 12.71 min (Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6 dragon IDx250 Substitute L; 40 ° C; acetoni trile / water / buffer = 60/30/10 (v / v), Iml / min, (buf fer: 2% -acetic acid and 2¾-triethylamine in water (v / v))].
Ή-NMR (400MHz, CDCI3)： <5 8.11 (1H， s)， 7.63 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (1H, s)，Ή-NMR (400 MHz, CDCI 3 ): <5 8.11 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (1H, s),
7.18-7.11 (3Η，' m)， 7.07 (1H， br), 6.85 (1H， dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 6.76-6.71 (2H, m), 6.30 (1H， d， J = 2.0 Hz), 4.36-4.26 (2H, m), 4.13-4.08 (2H， m), 4.01 (1H， d， J = 14.5 Hz), 3.79 (1H， d， J = 14.5 Hz), 3.43 (3H， s)， 2.35 (1H, t, J = 6.3 Hz). ESKES+) (m/z) : 603 ([M+H]+)， ESI(ES-) (m/z) : 601 ([M-H]+). 7.18-7.11 (3Η, 'm), 7.07 (1H, br), 6.85 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 6.76-6.71 (2H, m), 6.30 (1H, d, J = 2.0 Hz ), 4.36-4.26 (2H, m), 4.13-4.08 (2H, m), 4.01 (1H, d, J = 14.5 Hz), 3.79 (1H, d, J = 14.5 Hz), 3.43 (3H, s), 2.35 (1H, t, J = 6.3 Hz) .ESKES +) (m / z): 603 ([M + H ] + ), ESI (ES-) (m / z): 601 ([MH] + ).
(実施例 1 74) (Example 1 74)
2—ベンジル一 6—クロロー 7— (2—フルォロェ卜キシ） 一3— {3—メ卜キシ— 4一  2-benzyl-1 6-chloro-7- (2-fluoroethoxy) 1-3-3 {3-methoxy-4
[2, 2， 2， —卜リフル才ロ— 1—ヒドロキシー 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フ ェニル } 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 6— 1 2 03)  [2,2,2, -trifluro-1--1-hydroxy-11- (trimethyl) methyl] phenyl] 1-4 (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 6-1203)
( 1 ) 2—クロ口— 5—二トロア二ソール （25. 58 g, 1 3 6. 4mmo 门 の粉末に、 氷冷下にて 1 M臭化ホウ素 ·塩化メチレン溶液 （1 43m l , 1 4 3 mm o l ) を 20分間 かけて滴下し、 室温で 23時間撹拌した。 反応液を、 撹拌した飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液にゆっくり注ぎクェンチした。 有機層を分離した後、 水層を塩化メチレンで抽出した。 有 機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下、 溶媒を留 去して得られた粗生成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （ n—へキサン/酢酸ェチ ル =3ノ 1 ) にて精製し、 得られた主生成物の分画を酢酸ェチル— n—へキサンから再結晶 して橙色固体の 2—クロ口— 5—ニトロフエノール （Ί 0. 5 9 g， 収率 45 %) を得た。  (1) 2-Mouth—5—Nitroisole (25.58 g, 13.6.4 mmo 粉末 powder, 1 M boron bromide / methylene chloride solution (143 ml, 1 43 mmol) was added dropwise over 20 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 23 hours.The reaction solution was slowly poured into a stirred saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and quenched. The organic layers were combined, washed with saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate.The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting crude product was subjected to silica gel gel chromatography (n- Hexane / ethyl acetate = 3 1) The fraction of the main product obtained was recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to give an orange solid 2-chloro-5-nitro Phenol (0.59 g, yield 45%) was obtained.
(2) 実施例 1 74 ( 1 ) で得られた 2—クロ口— 5—二卜口フエノール （3. 5 g, 20 mmo 、 2—フル才ロエタノール （ 1 · 92 g， 3 0mmo l )、 卜リフエニルホスフィ ン （6. 5 6 g, 3 0mm o l )、 および、 トルエン （ 7 0 m门 の混合物に、 ァゾジカル ボン酸ジイソプロピル （5. 26 g, 26 mm o I ) を氷令下にて滴下し、 室温にて 1時間 撹拌した後、 一晩放置した。 反応混合物を減圧下にて濃縮して得られた残査をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （n—へキサン/酢酸ェチル =5ノ Ί ) に付した後に再結晶にて精 製し淡黄色プリズム晶の 1—クロ口— 2— (2—フル才ロェ卜キシ） —4—ニトロベンゼン (2) 2-chloro-5-nitrophenol obtained in Example 1 74 (1) (3.5 g, 20 mmo, 2-full-grade roethanol (1.92 g, 30 mmol)) , Triphenylphenylphosphine (6.56 g, 30 mmol) and toluene (70 mL) in a mixture of diisopropyl azodicarbonate (5.26 g, 26 mmol) were added under ice. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 5).付), refined by recrystallization, and recrystallized to give pale yellow prism crystals with 1-chloro mouth 2- (2-full-year ethoxy) -4-nitrobenzene
(3. 6 g, 収率 8 1 %) を得た。 (3.6 g, yield 81%) was obtained.
Ή-NMR (500MHz, CDCI3)： <5 7.84 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.81 (1H， s)， 7.54 (1H, d， J = 8.8 Hz), 4.92-4.88 (1H, m)， 4.82-4.79 (1H， m), 4.43-4.41 (1H, m), 4.38-4.35 (1H，Ή-NMR (500 MHz, CDCI 3 ): <5 7.84 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.81 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.92-4.88 (1H, m ), 4.82-4.79 (1H, m), 4.43-4.41 (1H, m), 4.38-4.35 (1H,
ID). ID).
(3) 実施例 1 74 (2) で得られた 1—クロロー 2— (2—フル才ロ工卜キシ） —4一二 トロベンゼン （2. 9 7 g, 1 3. 5 mm o I )、 塩化スズ （II). ·二水和物 （9. 02 g, (3) Example 1 74 1-Chloro-2- (2-furoxypropyl ethoxy) -41-2 trobenzene obtained in (2) (2.97 g, 13.5 mm o I) , Tin (II) chloride. · Dihydrate (9.02 g,
40 mm 0 1 )、 および、 エタノール （5 0m l ) の混合物を 2. 5時間加熱還流した。 反 応混合物を酢酸ェチル （1 00m l ) で希釈し、 カラムクロマトグラフィー （充填剤：富士 シリシァ化学，化学修飾シリカゲル （ N H— D M 1 02 0) 、溶出溶媒：酢酸ェチル） にて精 製して褐色油状の 4—クロ口— 3— （2—フルォロェ卜キシ） ァニリン （2. 48 g, 収率 93%) を得た。 A mixture of 40 mm 01) and ethanol (50 ml) was heated under reflux for 2.5 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (100 ml) and purified by column chromatography (filler: Fuji Silica Chemical, chemically modified silica gel (NH-DM1002), elution solvent: ethyl acetate). 4- (2-fluoroethyl) aniline (2.48 g, yield) 93%).
Ή-N R (500MHz, CDCI3)： δ 7.08 (1Η, d， J = 8.6 Hz), 6.29-6.23 (2H， m)， 4.76 (2H, dt， J = 47.0, 3.9 Hz), 4.21 (2H, dt, J = 27.4, 3.9 Hz), 3.67 (2H， brs). Ή-NR (500 MHz, CDCI 3 ): δ 7.08 (1Η, d, J = 8.6 Hz), 6.29-6.23 (2H, m), 4.76 (2H, dt, J = 47.0, 3.9 Hz), 4.21 (2H, dt, J = 27.4, 3.9 Hz), 3.67 (2H, brs).
(4) 文献 （S y n t h e t i c C o mm u n i c a t i o n, 1 9 9 4年， 2 4巻， p. 5 3 3 - 5 4 8. ) に記載された方法に従って、 実施例 1 7 4 (3 ) で得られた 4一クロ口 一 3— (2—フルォロェ卜キシ） ァニリン （2. 5 g, 1 3. 2 mm o 1 )、 抱水クロラー ル （2. 4 8 g, 1 5 mm o I ), ヒドロキシルァミン ·塩酸塩 （2. 8 g, 4 0 mm o 门、 および、 硫酸ナトリウム （3 5. 5 g, 2 5 O mm 0 I ) から褐色固体の N— [4—クロ口 — 3— (2—フルォロェ卜キシ) フエニル] 一 2— （ヒドロキシィミノ） ァセタミドの粗生 成物 （3. 1 2 g) を得、 これを上記文献に従って、 濃硫酸 （8 m I ) で処理して橙色固体 の 5—クロ口一 6— (2—フル才ロェ卜キシ） 一 1 H—インドール一 2， 3—ジ才ン （1 . (4) Obtained in Example 17 4 (3) according to the method described in the literature (Synthetic Communication, 1994, Vol. 24, p. 4- (2-fluoroethoxy) aniline (2.5 g, 13.2 mm o 1), chloral hydrate (2.48 g, 15 mm o I), Hydroxamine hydrochloride (2.8 g, 40 mm o 门) and sodium sulfate (35.5 g, 25 O mm 0 I) as a brown solid N— [4—clo mouth—3— A crude product of (2-fluoroethoxy) phenyl] -12- (hydroxyimino) acetamide (3.12 g) was obtained, which was treated with concentrated sulfuric acid (8 ml) according to the above literature. 5-Hydrogen 6- (2-full rotoxoxy) 1 H-indole 1,2,3-diol (1.
42 g、 収率 4 4 %) を得た。 さらにこれを上記文献に従って、 3 0 %過酸化水素水 （1 0 m I )、 および、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （4 0 m l ) を用いて反応して、 灰白色粉末 の 2—アミノー 5—クロ口— 4— (2—フル才ロェ卜キシ） 安息香酸 （8 6 O mg， 収率 6 4 %) を得た。 42 g, yield 44%). This was further reacted with 30% aqueous hydrogen peroxide (10 ml) and a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (40 ml) according to the above-mentioned literature to give 2-amino-5-chloro Mouth—4— (2-furoxyethoxy) benzoic acid (86 O mg, yield 64%) was obtained.
'H-隱 R (500MHz, DMS0-d6)： δ 7.64 (IH, s)， 6.44 (1H, s)， 4.78 (2H, dt, J = 47.7, 3.9 Hz), 4.25 (2H， dt, J = 29.3, 3.9 Hz). 'H-Oki R (500 MHz, DMS0-d 6 ): δ 7.64 (IH, s), 6.44 (1H, s), 4.78 (2H, dt, J = 47.7, 3.9 Hz), 4.25 (2H, dt, J = 29.3, 3.9 Hz).
(5) 実施例 1 (3) と同様にして、 実施例 1 7 4 (4) で得られた 2—ァミノ— 5—クロ 口— 4— (2—フル才ロエトキシ） 安息香酸 （1 3 0 m g， 0. 5 6 mm o l )、 フエニル 酢酸 （7 6 m g， 0. 5 6 mm 0 I ), 卜リフエニルホスファイト （ 1 7 4 m g， 0. 5 6 mm o 1 )、 および、 2— （4—アミノー 2—メ卜キシフエニル） 一 1 ， 1 ， 1 ， 3， 3， (5) In the same manner as in Example 1 (3), 2-amino-5-chloro mouth 4- (2-full-year-old roethoxy) benzoic acid obtained in Example 17 4 (4) (130) mg, 0.56 mmol), phenyl acetic acid (76 mg, 0.56 mm 0 I), triphenyl phosphite (174 mg, 0.56 mm o 1), and 2- (4-amino-2-methoxyphenyl) 1-1,1,1,3,3,3
3—へキサフルオロー 2—プロパノール （ 1 4 5 m g， 0. 5 mm o 门 から、 無色プリズ 厶晶の標記目的化合物 （8 0 m g， 収率 2 6 %) を得た。 From 3-hexafluoro-2-propanol (145 mg, 0.5 mmol), the title compound (80 mg, yield 26%) as a colorless prism was obtained.
mp 218-219 °C. mp 218-219 ° C.
IR (KBr)： i/max 3393， 1684, 1591, 1478， 1260, 1192， 953, 711 cm— IR (KBr): i / max 3393, 1684, 1591, 1478, 1260, 1192, 953, 711 cm—
'H-題 R (400MHz, D S0-d6)： δ 8.45 (IH, brs), 8.04 (IH, s)， 7.78 (IH, d， J = 8.6 Hz),'H-title R (400MHz, D S0-d 6 ): δ 8.45 (IH, brs), 8.04 (IH, s), 7.78 (IH, d, J = 8.6 Hz),
7.43 (IH, s)， 7.18-7.09 (3H, m) , 7.03-7.00 (IH, m), 6.80-6.77 (3H, m), 4.92-4.857.43 (IH, s), 7.18-7.09 (3H, m), 7.03-7.00 (IH, m), 6.80-6.77 (3H, m), 4.92-4.85
(IH, m), 4.79-4.74 (IH, m), 4.60—4.56 (IH, m) , 4.52-4.49 (1H， m), 3.85 (2H, dd， J(IH, m), 4.79-4.74 (IH, m), 4.60-4.56 (IH, m), 4.52-4.49 (1H, m), 3.85 (2H, dd, J
= 39.1, 14.9 Hz), 3.47 (3H， s). = 39.1, 14.9 Hz), 3.47 (3H, s).
FABMS (m/z)： 605 ([細 ]+)■  FABMS (m / z): 605 ([thin] +) ■
(実施例 1 75) 2—べンジルー 6—クロロー 7— （2—フル才ロェ卜キシ） 一 3— { 3 - [2， 2， 2， ― トリフルオロー 1 —ヒドロキシ— 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 1 0— 7 1 9 ) (Example 1 75) 2-benziru 6-chloro-7- (2-furroethoxy) 1 3- {3- [2,2,2, -trifluoro-1 -hydroxy-11- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl } — 4 (3 H) —Quinazolinone (Exemplary compound number: 10—7 19)
実施例 1 (3) と同様にして、 実施例 1 7 4 (4) で得られた 2—ァミノ一 5—クロロー 4 一 （2—フル才ロェ卜キシ） 安息香酸 （1 3 0 m g， 0. 5 6 mm 0 I ), フエニル酢酸In the same manner as in Example 1 (3), 2-amino-1-5-chloro- 4- (2-furosylethoxy) benzoic acid obtained in Example 17 4 (4) (130 mg, 0 5 6 mm 0 I), phenylacetic acid
(7 6 m g, 0. 5 6 mm o l )、 卜リフエニルホスファイト （ 1 7 4 m g , 0. 5 6 mm o I )、 および、 2 - (3—ァミノフエニル） 一 1 , 1， 1， 3, 3， 3一へキサフル才ロ 一 2—プロパノール （ 1 3 0 m g， 0. 5 mm o l ) から、 灰白色粉末の標記目的化合物(76 mg, 0.56 mmol), triphenylphosphite (174 mg, 0.556 mmol), and 2- (3-aminophenyl) 1-1,1,1,1,3 1,3-Hexafluoro-2-propanol (130 mg, 0.5 mmol) from the title compound as an off-white powder
(1 3 1 m g, 収率 4 5 %) を得た。 (131 mg, yield 45%) was obtained.
mp 201-201 °C. mp 201-201 ° C.
IR (KBr)： v X 3297, 1690， 1604, 1479, 1265, 1209， 1191， 970, 724 cm . IR (KBr): v X 3297, 1690, 1604, 1479, 1265, 1209, 1191, 970, 724 cm.
Ή-NMR (400MHz, D S0-d6)： d 8.88 (1H， brs), 8.04 (1H, s)， 7.73 (1H, d, J = 7.8 Hz),Ή-NMR (400MHz, D S0 -d 6): d 8.88 (1H, brs), 8.04 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 7.8 Hz),
7.69 (1H，. s)， 7.51 (1H, t， J = 7.8 Hz), 7.37 (1H， s), 7.26 (1H， d， J = 8.6 Hz),7.69 (1H, .s), 7.51 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.37 (1H, s), 7.26 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.17-7.12 (3H, m)， 6.86-6.81 (2H, m)， 4.90-4.87 (1H， m) , 4.78-4.74 (1H， m)， 4.59-7.17-7.12 (3H, m), 6.86-6.81 (2H, m), 4.90-4.87 (1H, m), 4.78-4.74 (1H, m), 4.59-
4.56 (1H， tn), 4.51-4.48 (1H, m) , 3.79 (2H， dd, J = 40.7, 16.4 Hz). 4.56 (1H, tn), 4.51-4.48 (1H, m), 3.79 (2H, dd, J = 40.7, 16.4 Hz).
FABMS (m/z)： 575 ([細] +).  FABMS (m / z): 575 ([thin] +).
(実施例 1 7 6) (Example 1 7 6)
2—べンジルー 6—クロ口一 7— (2—フル才ロェ卜キシ) 一 3— { 2—メチル— 5— [2, 2， 2 , —卜リフルオロー 1 —ヒドロキシ— 1 — (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二 ル} — 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 1 0— .7 2 0)  2—Benziru 6—Chloro-1- 7— (2-Full rotooxy) 1 3— {2-Methyl—5— [2,2,2, —Trifluoro-1—Hydroxy—1— ) Ethyl] phenyl} —4 (3H) —quinazolinone (Exemplary compound number: 10—0.720)
実施例 1 (3) と同様にして、 2—アミノー 5—クロ口— 4一 （2—フル才ロェ卜キシ） 安 息香酸 （1 3 0 mg， 0. 5 6 mm 0 I ), フエニル酢酸 （7 6mg， 0. 5 6 mm o l )、 卜リフエニルホスフアイ卜 （ 1 7 4 m g , 0. 5 6 mm 0 、 および、 実施例 1 4 7 ( 1 ) で得られた 2— （3—アミノー 4一メチルフエニル） 一 1， 1， Ί , 3 , 3， 3—へ キサフルオロー 2—プロパノール （1 3 6 m g， 0. 5 mm o I ) から、 無色粉末の標記目 的化合物 （83 m g, 収率 3 0 %) を得た。 Example 1 In the same manner as in Example (3), 2-amino-5-chloro-41- (2-furoxyethoxy) benzoic acid (130 mg, 0.56 mm 0 I), phenyl Acetic acid (76 mg, 0.56 mmol), triphenylphosphine (174 mg, 0.56 mm0) and 2- (3) obtained in Example 1 4 7 (1) —Amino-4 monomethylphenyl) 1,1,1, Ί, 3,3,3-hexafluoro-2-propanol (136 mg, 0.5 mmol) from the title compound as a colorless powder (83 mg, Yield 30%).
mp 194-195 °C. mp 194-195 ° C.
IR (KBr)： リ 3285, 1687, 1604， 1479, 1267， 1204, 1191， 959， 719 cm"'.  IR (KBr): 3285, 1687, 1604, 1479, 1267, 1204, 1191, 959, 719 cm "'.
Ή-N (500MHz, D S0-d6)： δ 8.90 (1H, brs), 8.08 (1H， s)， 7.79 (1H, s)， 7.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, s)， 7.34 (1H， d， J = 8.6 Hz), 7.21-7.12 (3H， m) , 6.72Ή-N (500MHz, D S0 -d 6): δ 8.90 (1H, brs), 8.08 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H , s), 7.34 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.21-7.12 (3H, m), 6.72
(2H， d, J = 7.8 Hz), 4.94-4.88 (1H， tn) , 4.82-4.77 (1H， m)， 4.64-4.59 (1H, m), 4.56-4.51 (1H, m) , 3.79 (2H， dd， J = 67.3， 14.9 Hz), 1.47 (3H， s) . (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.94-4.88 (1H, tn), 4.82-4.77 (1H, m), 4.64-4.59 (1H, m), 4.56-4.51 (1H, m), 3.79 (2H, dd, J = 67.3, 14.9 Hz), 1.47 (3H, s).
FABMS (m/z)： 589 ([M+H]+). FABMS (m / z): 589 ([M + H] + ).
(実施例 1 7 7) (Example 1 7 7)
2—ベンジル一 7— [(2， 3—ジヒドロキシプロピル） チ才] — 6—フルオロー 3— {4 一 [2， 2， 2—トリフル才ロ— 1—ヒドロキシー 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フ ェニル } 一 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 2— 1 1 2 2)  2-benzyl-1- 7-[(2,3-dihydroxypropyl) thio]-6-fluoro-3- {4-1- [2,2,2-trifluro-1--1-hydroxy-1- (trifluromethyl) ethyl] ] Phenyl} 1-4 (3H)-quinazolinone (Exemplary compound number: 2-1 1 2 2)
文献 （国際公開第 0 3/ 1 0 6 4 3 5号パンフレツ卜、 E x am p l e 3 9) に記載された 方法に従って合成した 2—ベンジルー 6， 7—ジフルオロー 3— {4一 [2， 2, 2—トリ フル才ロ— 1—ヒドロキシ— 1 ― (トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （2 1 1 m g， 0. 4 1 mm 0 I ), 3—メルカプ卜ー 1 ， 2—プロパンジ オール （0. 1 m l ， 1 . 2 mm o l )、 および、 卜リエチルァミン （0. 3 4 m し 2. 4 mm 0 I ) のァセトニ卜リル （3 m l ) に溶液を、 8 0°Cに加温して 1 2時間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ卜グラフィ一で精製し、 標記目的化合物 （1 6 0mg， 収率 6 5 %) を無色固体として得た。 2-benzyl-6,7-difluoro-3- {4- [4- [2,2] synthesized according to the method described in the literature (International Publication No. 03/1064353 Panfret, Example 39). , 2—Trifluro- 1-hydroxy-1— (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} 1-4 (3H) -quinazolinone (2 1 1 mg, 0.41 mm 0 I), 3— A solution of mercapto 1, 2-propanediol (0.1 ml, 1.2 mmol) and triethylamine (0.34 m and 2.4 mm 0 I) in acetonitrile (3 ml) Was heated to 80 ° C. and stirred for 12 hours. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was purified by silica gel gel chromatography to obtain the title compound (160 mg, yield 65%) as a colorless solid.
HPLC retention time: 2.94 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6圆 IDx250mmL; 40° C; acetonitri le/water = 90/10 (v/v) , Iml/minJ. HPLC retention time: 2.94 min (Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6 圆 IDx250mmL; 40 ° C; acetonitrile / water = 90/10 (v / v), Iml / minJ.
IR (KBr)： v max 3371， 2930， 1678， 1609， 1590, 1462， 1430, 1358, 1271, 1216， 935， 710 cm—'. IR (KBr): v max 3371, 2930, 1678, 1609, 1590, 1462, 1430, 1358, 1271, 1216, 935, 710 cm— '.
Ή-NMR (400MHz, CDCI3)： <5 8.91 (1H, br)， 7.78 - 7.62 (4H, m)， 7.33 - 7.25 (2H， m), 7.19 - 7.06 (3H， m) , 6.73 (2H, d, J = 7.5 Hz), 5.22 (1H， d， J = 5.0 Hz), 4.83 (2H， m)， 3.84 (1H s)， 3.75 (1H， m)， 3.46 (2H， m)， 3.11 (1H m) . Ή-NMR (400 MHz, CDCI 3 ): <5 8.91 (1H, br), 7.78-7.62 (4H, m), 7.33-7.25 (2H, m), 7.19-7.06 (3H, m), 6.73 (2H, d, J = 7.5 Hz), 5.22 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.83 (2H, m), 3.84 (1H s), 3.75 (1H, m), 3.46 (2H, m), 3.11 (1H m).
ESI (ES+) (m/z)： 603 ([M+H]+)， ESI (ES-) (m/z)： 601 ([M-H]+). ESI (ES +) (m / z): 603 ([M + H] + ), ESI (ES-) (m / z): 601 ([MH] + ).
(実施例 1 7 8) (Example 1 7 8)
[(2—べンジルー 6—フル才ロ— 4—才キソ— 3— {4— [2， 2 , 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー 1 ― (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 3， 4—ジヒドロ一 7 —キナゾリニル） スルフ才ニル] 酢醢 （例示化合物番号： 2— 1 1 4 1 )  [(2-benziru 6-full-year-old 4--year-old xo-3- {4-[2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-((trifur-old-methyl) ethyl) ethyl] phenyl) 1-3 4-dihydro-1-7-quinazolinyl) sulfinyl] vinegar (Exemplary compound number: 2-11 1 4 1)
( 1 ) 実施例 1 7 7と同様にして、 2—ベンジルー 6， 7—ジフルオロー 3— {4— [2, (1) In the same manner as in Example 17 7, 2-benzyl-6,7-difluoro-3- {4- [2,
2， 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシ— 1― (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 ( 3 H) —キナゾリノン （2 0 7 m g， 0. 4 m m o I )、 チ才グリコール酸ェチル2,2-Trifluoro-1-hydroxy-1- (triflurylmethyl) ethyl] phenyl} 1 4 (3H) -quinazolinone (207 mg, 0.4 mmol), ethylethyl glycolate
(0. 1 1 m l , 1 . O mm o l )、 および、 卜リエチルァミン （0. 2 2 mし 1 . 6 mm o I ) から、 無色固体の [(2—ベンジル— 6—フルオロー 4一才キソ一 3— { 4一 ['2， 2, 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキシ— 1 一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 3， 4—ジヒドロ— 7—キナゾリニル） チ才] 酢酸ェチル （2 3 3 m g, 収率 9 4 %) を 得た。 (0.1 ml, 1.0 mmol) and triethylamine (0.22 m to 1.6 mm o I) from a colorless solid [(2-benzyl-6-fluoro-4-1-oxo-4-('2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (methyltrimethyl) ethyl)] Phenyl} -3,4-dihydro-7-quinazolinyl) ethyl acetate (233 mg, 94% yield).
HPLC retention time: 3.99 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6關 IDx250闘 L; 40° C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v) , Iml/min] .  HPLC retention time: 3.99 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6 ID x 250 L; 40 ° C; acetonitrile / water = 90/10 (v / v), Iml / min].
IR ( Br)： リ max 3320， 1735, 1683, 1651, 1590, 1464, 1271, 1195， 934， 708 cm"'. IR (Br): max 3320, 1735, 1683, 1651, 1590, 1464, 1271, 1195, 934, 708 cm "'.
'H-關 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.91 (1H， br)， 7.74 (1H, d， J = 10.0 Hz), 7.69 - 7.62 (3H， m), 7.30 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.17一 7.05 (3H, m)， 6.73 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.24 (2H, s)， 4.14 (2H， dd， J = 14.0, 6.8 Hz), 3.81 (2H， s), 1.19 (3H t， J = 7.2 Hz). 'H-related R (400 MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.91 (1H, br), 7.74 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.69-7.62 (3H, m), 7.30 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.17-7.05 (3H, m), 6.73 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.24 (2H, s), 4.14 (2H, dd, J = 14.0, 6.8 Hz), 3.81 (2H , S), 1.19 (3Ht, J = 7.2 Hz).
ESI (ES+) (m/z)： 615 ([M+H]+), ESI (ES-) (m/z)： 613 ([M- H]+). ESI (ES +) (m / z): 615 ([M + H] + ), ESI (ES-) (m / z): 613 ([M-H] +).
(2) 実施例 1 7 8 ( 1 ) で得られた [(2—ベンジル— 6—フルオロー 4一才キソー 3― { 4一 [2， 2 , 2—トリフルオロー 1 —ヒドロキシ— 1 — (トリフルォロメチル） ェチ ル] フエ二ル} — 3， 4—ジヒドロ— 7—キナゾリニル） チ才] 酢酸ェチル （2 0 O mg， 0. 3 3 mm o I ) を塩化メチレン （5 m l ) に懸濁し、 氷冷下にて、 リン酸二水素ナトリ ゥ厶 .二水和物 （5 0 8 m g， 3. 3 mm 0 I )、 m—クロ口過安息香酸 （純度 7 0 %， 4 0 1 m g, 1 . 6 mm o I ) を加え、 室温に昇温した後、 一晩攪拌した。 反応液を炭酸水素 ナ卜リウ厶と亜硫酸ナトリウムの混合水液中に注ぎ、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を無 水硫酸ナ卜リゥ厶で乾燥し、 減圧下に濃縮して得られた粗成生物をシリカゲルク口マ卜ダラ フィ一で精製し、 淡黄色固体の [(2—ベンジル— 6—フル才ロ— 4一才キソ— 3— {4—  (2) [(2-Benzyl-6-fluoro-4 one-year-old kiso 3- (4-1) [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1--1— (triflu) obtained in Example 17 8 (1) Orthomethyl) ethyl] phenyl} —3,4-dihydro-7-quinazolinyl) thin] ethyl acetate (20 mg, 0.33 mmoI) in methylene chloride (5 ml) The suspension was suspended under ice-cooling, and mixed with sodium dihydrogen phosphate. Dihydrate (508 mg, 3.3 mm 0 I), m-chloroperbenzoic acid (purity 70%, 40%). 1 mg, 1.6 mmoI) was added, and the mixture was heated to room temperature and stirred overnight. The reaction solution was poured into a mixed aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and sodium sulfite, and extracted with methylene chloride. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel gel chromatography to obtain a light yellow solid [(2-benzyl-6 —Full-year-old — Four-year-old Kiso— 3— {4—
[2， 2， 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキシ一 1 一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} — 3， 4—ジヒドロ— 7—キナゾリニル） スルフォニル] 酢酸ェチル （1 5 8 mg， 7 5 %) を得た。  [2,2,2-Trifluoro-1-hydroxy-11- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl} — 3,4-dihydro-7-quinazolinyl) sulfonyl] ethyl acetate (158 mg, 75) %).
HPLC retention time: 3.41 min [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v) , Iml/min].  HPLC retention time: 3.41 min [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40 ° C; acetoni trile / water = 90/10 (v / v), Iml / min].
IR (KBr): v max 3404, 1743， 1694， 1592, 1466， 1427， 1341, 1271, 1216， 1153， 932， 709 cm"'. IR (KBr): v max 3404, 1743, 1694, 1592, 1466, 1427, 1341, 1271, 1216, 1153, 932, 709 cm "'.
Ή-NMR (400MHz, CDCI3)： δ 8.42 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.71 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.19 - 7.05 (3H， m) , 6.96 (2H, d， J = 8.4 Hz), 6.68 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.79 (1H， br), 4.39 (2H， s)， 4.17 (2H, dd， J = 14.4, 7.2 Hz), 3.90 (2H, s), 1.23 (3H t， J =-7.2 Hz). ESI (ES+) (m/z): 647 ([M+H]+), ESI (ES-) (m/z)： 646 (【M-H]+). Ή-NMR (400 MHz, CDCI 3 ): δ 8.42 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.19-7.05 (3H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.68 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.79 (1H, br), 4.39 (2H, s), 4.17 (2H, dd, J = 14.4, 7.2 Hz), 3.90 (2H, s), 1.23 (3Ht, J = -7.2 Hz). ESI (ES +) (m / z): 647 ([M + H] + ), ESI (ES-) (m / z): 646 ([MH] + ).
(3) 実施例 1 7 8 (2) で得られた [(2—ベンジルー 6—フル才ロ— 4—才キソ一 3— {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ— 1 —ヒドロキシー 1 — (卜リフル才ロメチル） ェチ ル] フエ二ル} — 3， 4ージヒドロ— 7—キナゾリニル） スルフォニル] 酢酸ェチル （20 5 m g, 0. 3 2 mm o I ) をメタノール （ 2 m I ) —水 （ 2 rrM ) の混合溶媒に懸濁し、 炭酸カリウム （44mg, 0. 3 2 mm o I ) を加えて一晩攪拌した。 反応液を 1 N塩酸で 酸性とし酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 減圧下に濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し て、 淡黄色固体の標記目的化合物 （1 1 8mg, 収率 60%) を得た。  (3) [(2-benzyl-6-full-year-old 4-year-old quinone 3-{4— [2,2,2-trifur-year-old-1—hydroxy- obtained in Example 1 7 8 (2)) 1 — (Trimethyl romethyl) ethyl] phenyl} — 3,4-dihydro-7-quinazolinyl) sulfonyl] ethyl acetate (205 mg, 0.32 mmoI) to methanol (2 mI) —Suspended in a mixed solvent of water (2 rrM), potassium carbonate (44 mg, 0.32 mmoI) was added, and the mixture was stirred overnight. The reaction solution was acidified with 1 N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The crude product obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (118 mg, yield 60%) as a pale yellow solid.
HPLC retention time: 3.03 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6圆 IDx250mmL; 40° C; acetoni tri I e/water/buf f er = 70/25/5 (v/v) , 1ml/tni n, (buffer: 2% - acetic acid and 2¾-triethylamine in water (v/v))] . HPLC retention time: 3.03 min (Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6 圆 IDx250mmL; 40 ° C; acetoni tri I e / water / buf fer = 70/25/5 (v / v), 1ml / tni n, (buffer: 2%-acetic acid and 2¾-triethylamine in water (v / v))].
IR (KBr)： v max 3404, 1743, 1694， 1592， 1466， 1427, 1341， 1271, 1216, 1153， 932, 709 cm—'. IR (KBr): v max 3404, 1743, 1694, 1592, 1466, 1427, 1341, 1271, 1216, 1153, 932, 709 cm— '.
'H -關 R (400MHz, CD30D)： (5 8.32 (1H， d, J = 6.0 Hz), 8.03 (1H, d， J = 9.6 Hz), 7.75 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.20一 7.06 (5H， m) , 6.74 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.49 (2H, s)， 3.96 (2H， s). 'H - Jour R (400MHz, CD 3 0D) : (5 8.32 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.03 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.20-7.06 (5H, m), 6.74 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.49 (2H, s), 3.96 (2H, s).
FAB (m/z)： 619 ([M+H]+). FAB (m / z): 619 ([M + H] + ).
(実施例 1 79) (Example 1 79)
(2 -ベンジルー 3— {2—メチルー 4— [2, 2, 2—卜リフル才ロ一 1ーヒドロキシ— 1一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 4一才キソ一 3， 4ージヒドロ一 6—キ ナゾリニル） 酢酸 （例示化合物番号： 6- 1 2 1 4)  (2-benzyl-3— {2-methyl-4— [2,2,2-triflic acid 1-hydroxy-11- (triflic acid methyl) ethyl) phenyl] 1-41 Dihydro-1-6-quinazolinyl) acetic acid (Exemplary Compound No .: 6-12 14)
( 1 ) 5—クロ口— 2—ニトロ安息香酸メチル （6. 3 5 g, 2 9. 45mmo l〉、 マロ ン酸 t e r t—プチルェチル （6. 1 m l , 32. 4mmo l ) の N、 N—ジメチルァセ卜 アミド （1 Om I ) 溶液を氷冷し、 水素化ナトリウム （55%油性， 853 mg， 1 9. 5 4mm 0 I ) を加え、 60°Cにて 3時間撹拌した。 反応液を室温に戻し、 飽和塩化アンモニ ゥ厶水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 無 水硫酸ナ卜リウ厶にて乾燥した。 溶媒を減圧下に濃縮して得られた残査をシリ力ゲルカラ厶 クロマトグラフィー （n—へキサン/酢酸ェチル =5/1 ) にて精製し、 [3— （メ卜キシ カルボニル） —4一二トロフエニル] マロン酸 t e r t—ブチルェチル （5. 84 g， 収率 54%) を得た。 Ή-NMR (400MHz, CDCI3)： 6 7.91 (1H, d， J = 8.6 Hz), 7.78 (1H， d， J = 2.0 Hz), 7.71 (1H, dd， J = 8.6, 2.0 Hz), 4.63 (1H, s) , 4.31-4.17 (2H， m) , 3.93 (3H， s)， 1.47 (9H， s)， 1.29 (3H， t， J = 7.0 Hz). (1) 5-N-N-N of methyl 2-nitrobenzoate (6.35 g, 29.45 mmol), tert-butylethyl malonate (6.1 ml, 32.4 mmol) The dimethylacetamide (1 Om I) solution was ice-cooled, sodium hydride (55% oily, 853 mg, 19.54 mm 0 I) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hours. The organic layer was washed successively with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure. The residue obtained by concentration is purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 5/1) to give [3- (methoxycarbonyl) -41-2-trophenyl] malonic acid. tert-Butylethyl (5.84 g, 54% yield) was obtained. Ή-NMR (400 MHz, CDCI 3 ): 6 7.91 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 4.63 (1H, s), 4.31-4.17 (2H, m), 3.93 (3H, s), 1.47 (9H, s), 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz).
(2) 実施例 1 7 9 (1 ) で得られた 3— （メ卜キシカルボニル） —4—ニトロフエニル] マロン酸 t e r t—プチルェチル （2. 09 g, 3. 05mmo l ) をメタノール （1 5m (2) Example 17 9 3- (Methoxycarbonyl) -4-nitrophenyl] malonate tert-butylethyl (2.09 g, 3.05 mmol) obtained in (1) was converted to methanol (15 m
I ) に溶解し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （1 5m l ) を加え、 50°Cにて 2時間攪拌し た。 反応液を氷冷し、 1 N塩酸 （1 5m l ) を加え中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下に濃縮して得ら れた残渣をメタノール （1 Om I ) に溶解し、 1 0%パラジウム—炭素触媒 （50%ゥエツ 卜， 3 00mg) を加え、 水素雰囲気下、 室温にて 1時間激しく撹拌した。 触媒を濾過して 除き、 濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） にて精製し、 2—ァミノ— 5 - (2 - t e r t—ブ卜キシ— 2—才キソェチル） 安息香酸I), 1 N aqueous sodium hydroxide solution (15 ml) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 2 hours. The reaction solution was ice-cooled, neutralized with 1 N hydrochloric acid (15 ml), and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by concentrating the solvent under reduced pressure was dissolved in methanol (1 OmI), 10% palladium-carbon catalyst (50% ethanol, 300 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere. Stir vigorously for 1 hour. The catalyst was removed by filtration, and the residue obtained by concentrating the filtrate was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to give 2-amino-5- (2-tert-butoxy-2-hydroxyethyl). benzoic acid
(886mg, 収率 62%) を得た。 (886 mg, yield 62%).
'H-關 R (400MHz, D S0-d6)： <5 7.55 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 7.08 (1H, dd， J = 8.6, 2.3 Hz), 6.67 (1H, d， J = 8.6 Hz), 3.35 (2H， s)， 1.38 (9H， s). 'H-related R (400 MHz, D S0-d 6 ): <5 7.55 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.35 (2H, s), 1.38 (9H, s).
(3) 実施例 1 (3) と同様にして、 実施例 1 79 (2) で得られた 2—アミノー 5— (2 — t e r t—ブ卜キシ— 2—才キソェチル） 安息香酸 （34 Omg， 1 . 35mmo l )、 フエニル酢酸 （1 84mg， 1. 3 5mm 0 I ), 卜リフエニルホスフアイ卜 （0. 3 9m (3) In the same manner as in Example 1 (3), 2-amino-5- (2-tert-butoxy-2-oxoquinethyl) benzoic acid obtained in Example 1 79 (2) (34 Omg, 1.35mmol), phenylacetic acid (184mg, 1.35mm0I), triphenylphosphite (0.39m
1 , 1. 49 mm o I ) 及び、 実施例 2 ( 1 ) で得られた 2— (4—アミノー 3—メチルフ ェニル） — 1， 1， 1 , 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （0. 3 7 g， 1. 35 mm o I ) より、 （2—べンジルー 3— {2—メチル—4一 [2， 2， 2—トリフル才 ロー 1ーヒドロキシー 1― (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4—才キソ— 3，1, 1.49 mm o I) and 2- (4-amino-3-methylphenyl) — 1,1,1,3,3,3,3-hexafluoro-2-propanol obtained in Example 2 (1) (0.37 g, 1.35 mm o I) shows that (2-benziru 3- {2-methyl-4-1- [2,2,2-tritriol low 1-hydroxy-1-] (triflurinomethyl) Echil] Huenir} —4—Kiso—3,
4ージヒドロ— 6—キナゾリニル） 酢酸 t—プチル （50 Omg, 収率 6 Ί %) を得た。 4-dihydro-6-quinazolinyl) t-butyl ester (50 Omg, yield 6%) was obtained.
Ή-NMR (400MHz, CDCI3)： δ 8.14-8.12 (1Η, m)， 7.78 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.75 (1H， dd， J = 8.2， 2.0 Hz), 7.54 (1H, d， J = 8.2 Hz), 7.50 (1H， s)， 7.15-7.10 (1H， m) , 7.08-7.02 (2H， m), 6.94 (1H, d， J = 8.2 Hz), 6.66-6.62 (2H， m)， 4.35 (1H, s), 3.86 (1H， d， J = 14.5 Hz), 3.79 (1H, d， J = 14.5 Hz), 3.70 (2H, s)， 1.59 (3H， s), 1.46 (9H, s). Ή-NMR (400 MHz, CDCI 3 ): δ 8.14-8.12 (1Η, m), 7.78 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.50 (1H, s), 7.15-7.10 (1H, m), 7.08-7.02 (2H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.66-6.62 (2H , M), 4.35 (1H, s), 3.86 (1H, d, J = 14.5 Hz), 3.79 (1H, d, J = 14.5 Hz), 3.70 (2H, s), 1.59 (3H, s), 1.46 (9H, s).
(4) 実施例 1 79 (3) で得られた 2—ベンジル— 3— {2—メチルー 4— [2， 2， 2 一卜リフル才ロ一 1ーヒドロキシ一 1 一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4— 才キソ一 3， 4ージヒドロ— 6—キナゾリニル） 酢酸 t一プチル （1 04mg， 0. 1 7m mo I ) の塩化メチレン （3 m l ) 溶液に、 トリフル才ロ酢酸 （1 m l ) を加え、 室温にて 3時間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮して、 残渣を酢酸ェチルにて希釈し、 水、 飽和食塩 水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下に濃縮して得られた残査を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル メタノール = 1 0/1 ) にて精製し、 さらに、 酢酸ェチル、 n—へキサンにて粉末化し、 無色粉末の標記目的化合物 （80mg， 収率 85 %) を得た。 (4) Example 1 79 2-benzyl-3- {2-methyl-4- [2,2,2-triphenyl-1-hydroxy-1-111 (trimethyl romethyl) ethyl] obtained in (3) Phenyl} 14-year-old oxo-1,3,4-dihydro-6-quinazolinyl) To a solution of tert-butyl acetate (104 mg, 0.17 mmol) in methylene chloride (3 ml) was added ml) at room temperature Stir for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by concentrating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / methanol = 10/1), and further powdered with ethyl acetate and n-hexane to give a colorless powder. The title compound (80 mg, yield 85%) was obtained.
HPLC retention time: 5.43 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri I e/water/buf f er = 60/30/10 (v/v) , Itnl/mi n, (buf f er : 2%-acet i c acid and 2¾-triethylamine in water (v/v))] .  HPLC retention time: 5.43 min (Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40 ° C; acetoni tri Ie / water / buf fer = 60/30/10 (v / v), Itnl / min , (buf fer: 2% -acetic acid and 2¾-triethylamine in water (v / v))].
Ή-NMR (400MHz, CDCI3)： <5 8.13 (1H, s)， 7.80-7.74 (2H， tn)， 7.60 (1H, d， J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, s), 7.32 (1H， brs), 7.16-7.10 (1H， m) , 7.08-7.03 (2H， m), 6.96 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.65 (2H， d， J = 7.1 Hz), 3.87 (1H， d， J = 14.1 Hz), 3.81 (1H， d, J = 14.1 Hz), 3.76 (2H, s)， 1.61 (3H, s). Ή-NMR (400 MHz, CDCI 3 ): <5 8.13 (1H, s), 7.80-7.74 (2H, tn), 7.60 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, s), 7.32 (1H , Brs), 7.16-7.10 (1H, m), 7.08-7.03 (2H, m), 6.96 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.65 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.87 (1H, m d, J = 14.1 Hz), 3.81 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.76 (2H, s), 1.61 (3H, s).
ES I (ES+) (m/z)： 551 ([ +H]+), ESI (ES-) (m/z)： 549 ([M-H]+). ES I (ES +) (m / z): 551 ([+ H] + ), ESI (ES-) (m / z): 549 ([MH] + ).
(実施例 1 80) (Example 1 80)
(3 _ {2—メチル— 4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1 —ヒドロキシ— 1 — (トリフル 才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4—才キソ一 2— （3—ピリジルメチル） 一 3， 4—ジ ヒドロー 6—キナゾリニル） 酢酸 t—ブチル （例示化合物番号： 8— 1 674)  (3 _ {2-Methyl-4-1- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1— (Trifluoromethyl) ethyl] phenyl) —4-—Kiso-1 2- (3-Pyridylmethyl) 1,3,4-dihydro-6-quinazolinyl) t-butyl acetate (Example compound number: 8-1674)
実施例 1 (3) と同様にして、 実施例 1 79 (2) で得られた 2—アミノー 5— (2- t e r t—ブ卜キシー 2—才キソェチル） 安息香酸 （200 mg， 0. 80mmo l )、 3—ピ リジル酢酸塩酸塩 （ 1 30 g， 0. 80mmo l )、 卜リフエニルホスファイト （ 0. 23 m I , 0. 88mmo I ) 及び、 実施例 2 (Ί ) で得られた 2— （4一アミノー 3—メチル フエニル） 一 1， 1， 1， 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （0. 22 g， 0. 8 Ommo I ) ょリ、 無色粉末の標記目的化合物 （272mg， 収率 56%) を得た。 In the same manner as in Example 1 (3), 2-amino-5- (2-tert-butoxy-2-oxoethyl) benzoic acid obtained in Example 1 79 (2) (200 mg, 0.80 mmol) ), 3-pyridylacetic acid hydrochloride (130 g, 0.80 mmol), triphenyl phosphite (0.23 mI, 0.88 mmol), and 2 obtained in Example 2 (Ί). — (4-Amino-3-methylphenyl) 1,1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (0.22 g, 0.8 Ommo I), colorless powder of the title compound ( 272 mg, yield 56%).
HPLC retention time: 5.82 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6關 IDx250關 L; 40° C; acetoni tri I e/water/buf fer = 75/20/05 (v/v) , Iml/min, (buf f er : 2¾-acet i c acid and 2%-triethylamine in water (v/v))] . HPLC retention time: 5.82 min (Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6 ID x 250 L; 40 ° C; acetoni tri I e / water / buf fer = 75/20/05 (v / v), Iml / min, (buf fer: 2¾-acetic acid and 2% -triethylamine in water (v / v))].
Ή-NMR (400MHz, CDCI3)： d 8.40-8.37 (1H, tn) , 8.13 (1H， s) , 7,93 (1H, br), 7.79-Ή-NMR (400 MHz, CDCI 3 ): d 8.40-8.37 (1H, tn), 8.13 (1H, s), 7,93 (1H, br), 7.79-
7.69 (4H, m)， 7.66-7.61 (1H, m) , 7.51-7.47 (1H, m), 7.22-7.17 (1H, tn), 7.02 (1H， d, J = 8.2 Hz), 3.86 (1H, d， J = 14.5 Hz), 3.78 (1H, d， J = 14.5 Hz), 3.69 (2H, s) ,7.69 (4H, m), 7.66-7.61 (1H, m), 7.51-7.47 (1H, m), 7.22-7.17 (1H, tn), 7.02 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.86 (1H, d, J = 14.5 Hz), 3.78 (1H, d, J = 14.5 Hz), 3.69 (2H, s),
1.70 (3H， s)， 1.46 (9H， s) . 1.70 (3H, s), 1.46 (9H, s).
ESI (ES+) (m/z)： 608 ([■]+), ESI (ES-) (m/z)： 606 ([M-H]+). (実施例 1 8 1 ) ESI (ES +) (m / z): 608 ([■] +), ESI (ES-) (m / z): 606 ([MH] + ). (Example 18 1)
(3— {2—メチル一4— [2, 2， 2—トリフルオロー 1 —ヒドロキシ— 1一 （トリフル 才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4一才キソー 2— （3—ピリジルメチル） 一 3， 4ージ ヒドロー 6—キナゾリニル） 酢酸 （例示化合物番号： 8— 1 6 7 5)  (3- {2-methyl-1-4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl] 4-41-year-old xo 2- (3-pyridylmethyl) 3,4-dihydro-6-quinazolinyl) acetic acid (Exemplary compound number: 8-1675)
実施例 1 7 9 (4) と同様にして、 実施例 1 80で得られた （3— {2—メチルー 4— [2， 2， 2—トリフル才ロ— 1—ヒドロキシ— 1一 (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4一才キソー 2— （3—ピリジルメチル） 一 3， 4—ジヒドロー 6—キナゾリニル） 酢酸 t一ブチル （8 5mg， 0. Ί 4mm o I ) より、 無色粉末の標記目的化合物 （4 6 m g， 収率 6 0 %) を得た。 In the same manner as in Example 17 9 (4), the compound obtained in Example 1 80 (3- {2-methyl-4- [2,2,2-trifluro-r-l-hydroxy-l-l-l (Methyl) ethyl] phenyl} 14-year-old xo 2- (3-pyridylmethyl) 1-3,4-dihydro-6-quinazolinyl) t-butyl acetate (85 mg, 0.1 mm 4 I) The title compound (46 mg, yield 60%) was obtained.
HPLC retention time: 3.27 tnin [Inertsi 1 ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40。 C; acetoni tri I e/water/buf f er = 50/40/10 (v/v) , Iml/min, (buffer:2%- acetic acid and 2% - trie thy I amine in water (v/v))].  HPLC retention time: 3.27 tnin [Inertsi 1 ODS-3 (GL Science), 4.6 mmlDx250 mmL; 40. C; acetoni tri I e / water / buf fer = 50/40/10 (v / v), Iml / min, (buffer: 2%-acetic acid and 2%-trie thy I amine in water (v / v ))].
'H—議 R (400MHz, CDC 13+ DMS0-d6)： δ 8.41 (1H, dd, J = 4.3, 2.0 Hz), 8.13 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.96 (1H， s)， 7.77 (1H， dd, J = 8.2， 2.0 Hz), 7.73 (1H, d, J = 7.8 Hz)， 7.69-7.64 (2H， m) , 7.11-7.04 (2H， m), 7.01 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.84 (1H, d， J = 14.9 Hz), 3.78 (1H, d, J = 14.9 Hz), 3.76 (2H, s)， 1.72 (3H， s) . 'H—R (400 MHz, CDC 13+ DMS0-d 6 ): δ 8.41 (1H, dd, J = 4.3, 2.0 Hz), 8.13 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.96 (1H, s) , 7.77 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.69-7.64 (2H, m), 7.11-7.04 (2H, m), 7.01 (1H, d , J = 9.0 Hz), 3.84 (1H, d, J = 14.9 Hz), 3.78 (1H, d, J = 14.9 Hz), 3.76 (2H, s), 1.72 (3H, s).
ESKES+) (m/z) : 552 ([删 ]+)， ESI (ES-) (m/z) : 550 ([ -H]+). ESKES +) (m / z): 552 ([删] +), ESI (ES-) (m / z): 550 ([-H] + ).
(実施例 1 8 2) (Example 18 2)
2—ベンジルー 6—フルオロー 7— (3—ヒドロキシ一 1 ァゼチジニル） — 3— {4 - [2， 2， 2—トリフルオロー Ίーヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} -4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： Ί — 7 9 0)  2-Benzyl-6-fluoro-7- (3-hydroxy-1-azetidinyl) — 3- {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} -4 (3 H) -Quinazolinone (Exemplary compound number: Ί-790)
2—アミノー 4， 5—ジフル才ロ安息香酸 （34 6 m g, 2. 0 mm o I )、 フエニル酢酸 (2 7 2 mg, 2. 0 mm 0 1 )、 および、 トリフエニルホスファイト （ 0. 5 7 m l , 1 . 2-Amino-4,5-diflurobenzoic acid (346 mg, 2.0 mmoI), phenylacetic acid (27 mg, 2.0 mm01), and triphenylphosphite (0.1%). 5 7 ml, 1.
1 mm o I ) のピリジン （5 m 溶液を Ί 00 °Cにて 3時間撹拌した後、 2— (4—アミ ノフエ二ル） 一 1， 1， 1， 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （5 1 8 m g, 2. Omm o I ) を加えて、 さらに同温度で 5時間攪拌した。 反応温度を 80 °Cに降温し、1 mmo I) of pyridine (5 m solution was stirred at Ί00 ° C for 3 hours, then 2- (4-aminophenol) 1-1,1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2 —Propanol (518 mg, 2.OmmoI) was added, and the mixture was further stirred at the same temperature for 5 hours.
3—ヒドロキシァゼチジン （4 3 9 mg， 6. Omm o I ) を加え、 同温度で 1 4時間攪拌 した。 減圧下に溶媒を留去して得られた残渣に炭酸水素ナ卜リウ厶水溶液を加え、 酢酸ェチ ルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下に濃縮して得られた粗成生物をシリ力ゲルクロマ卜グラフィ一で精製し、 無色固体の 標記化合物 （72mg， 収率 6%) を得た。 3-Hydroxyazetidine (439 mg, 6.0 mmo I) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 14 hours. An aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added to the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure, and the mixture was extracted with ethyl acetate.The organic layer was washed successively with water and brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. Dried. The crude product obtained by concentrating under reduced pressure was purified by silica gel chromatography to obtain a colorless solid. The title compound (72 mg, yield 6%) was obtained.
HPLC retention time: 3.20 tnin [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6nnnlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v) , Iml/min].  HPLC retention time: 3.20 tnin [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6nnnlDx250mmL; 40 ° C; acetoni trile / water = 90/10 (v / v), Iml / min].
|R (KBr)： レ 3265， 1657， 〗619， 1512, 1468, 1399, 1270， 1217， 934, 710 cm'1. | R (KBr): 3265, 1657,〗 619, 1512, 1468, 1399, 1270, 1217, 934, 710 cm ' 1 .
'Η-画 (400MHz, DMS0-d6)： δ 7.63 (2Η， d， J = 8.0 Hz), 7.54 (1H， d, J = 12.4 Hz), 7.23 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.16 - 7.04 (3H, m), 6.70 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.62 (1H, d， J = 8.8 Hz), 4.61 (1H， m) , 4.34 (2H， m)， 3.88 - 3.81 (2H, m)， 3.77 (2H, s) . ES I (ES+) (m/z)： 568 ([M+H]+), ESI (ES-) (m/z) : 566 ([M - H]+). '.Eta. image (400MHz, DMS0-d 6) : δ 7.63 (2Η, d, J = 8.0 Hz), 7.54 (1H, d, J = 12.4 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.16-7.04 (3H, m), 6.70 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.62 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.61 (1H, m), 4.34 (2H, m), 3.88-3.81 (2H, m), 3.77 (2H, s). ES I (ES +) (m / z): 568 ([M + H] + ), ESI (ES-) (m / z): 566 ([M- H] + ).
(実施例 1 83) (Example 183)
7— （3—アミノ一 1—ピロリジニル） 一 2—ベンジルー 6—フルオロー 3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー Ί—ヒドロキシー Ί― (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 1一 7 9 3 )  7— (3-Amino-1-pyrrolidinyl) 1-2-benzyl-6-fluoro-3- {4— [2,2,2-trifluoro-hydroxyhydroxy}-(trimethyl-methyl) ethyl] phenyl} —4 (3H) -quinazolinone (Exemplary Compound No .: 1-1973)
( 1 ) 実施例 1 7 7と同様にして、 2—ベンジル— 6， 7—ジフルオロー 3— { 4— [2， 2， 2—卜リフルオロー 1―ヒドロキシ— 1一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （3 1 5 mg， 0. 6 1 mm o l )、 3— （t—ブトキシカル ポニルァミノ） ピロリジン （2 8 5m g， 1 . 5 mm o I ) より、 無色固体の 2—ベンジル — 7— (3— [t—ブトキシカルボニルァミノ]一 Ί—ピロリジニル） 一 6—フルオロー 3— (1) 2-benzyl-6,7-difluoro-3- {4- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trifluoromethyl) ethyl] in the same manner as in Example 17 7 Colorless than 4- (3H) -quinazolinone (3 15 mg, 0.61 mmol), 3- (t-butoxycarponylamino) pyrrolidine (285 mg, 1.5 mmol) Solid 2-benzyl-7- (3- [t-butoxycarbonylamino] -1-pyrrolidinyl) -1-6-fluoro-3-
{ 4 - [ 2, 2， 2—卜リフルオロー 1 —ヒドロキシ一 Ί— (卜リプル才ロメチル） ェチ ル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （3 3 7 mg， 収率 8 1 %) を得た。 {4- [2,2,2-Trifluoro-1-hydroxy- (trimethyl-methyl) ethyl] phenyl] -14 (3H) -quinazolinone (337 mg, 81% yield) ).
HPLC retention time: 4.17 tnin [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40。 C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v) , Iml/min]. HPLC retention time: 4.17 tnin [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40. C; acetoni tri le / water = 90/10 (v / v), Iml / min].
IR (KBr)： νηί% 3326, 2979, 1684, 1619， 1510, 1271, 1232, 1174, 934, 710 cm—'. IR (KBr): νηί% 3326, 2979, 1684, 1619, 1510, 1271, 1232, 1174, 934, 710 cm— '.
Ή-NMR (500MHz, CDCI3)： 6 7.75 (1H, d， J = 13.5 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.17一 7.04 (3H, m) , 6.92 (2H， d， J = 8.5 Hz), 6.83 (1H, d， J = 8.0 Hz), 6.67 (2H， d, J = 7.5 Hz), 4.92 (1H， br)， 4.81 (1H, br)， 4.37 (1H， br), 3.92 ― 3.81 (1H, m)， 3.85 (2H， s)， 3.77一 3.44 (3H， m) , 2.33 - 2.23 (1H, m)， 1.47 (9H， s). Ή-NMR (500 MHz, CDCI 3 ): 6 7.75 (1H, d, J = 13.5 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.17-7.04 (3H, m), 6.92 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.67 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.92 (1H, br), 4.81 (1H, br), 4.37 (1H, br) , 3.92-3.81 (1H, m), 3.85 (2H, s), 3.77-3.44 (3H, m), 2.33-2.23 (1H, m), 1.47 (9H, s).
ES I (ES+) (m/z)： 681 ([M+H]+), ESI (ES-) (m/z)： 679 ([M-H]+). ES I (ES +) (m / z): 681 ([M + H] + ), ESI (ES-) (m / z): 679 ([MH] + ).
(2 ) 実施例 1 8 3 ( 1 ) で得られた 2—ベンジル— 6—フルオロー 7— （3— [t一ブト キシカルボニルァミノ]一 1一ピロリジニル） — 3— {4 - [2， 2 , 2—トリフルオロー (2) 2-benzyl-6-fluoro-7- (3- [t-butoxycarbonylamino] -11-pyrrolidinyl) obtained in Example 1 83 (1) —3 -— {4- [2, 2, 2-trifluoro
1 ーヒドロキシー 1 — (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリ ノン （2 5 7m g， 0. 3 8 mm o I ) のメタノール （1 m I ) 溶液に、 氷冷下に 4 N塩化 水素一ジ才キサン溶液 （1 m l ) を加え、 室温に昇温して 2時間攪拌した。 反応液を減圧下 に濃縮して得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を水、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下に濃縮して 得られた粗成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 得られた固体をメタノ —ルに懸濁して濾過し、 無色固体の標記化合物 （1 0 9 m g， 収率 5 0 %) を得た。 1-Hydroxy 1 — (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl} 1-4 (3H) -quinazolinone (257 mg, 0.38 mmo I) in methanol (1 m I) 4 N chloride below A solution of hydrogen in dioxane (1 ml) was added, and the mixture was heated to room temperature and stirred for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The crude product obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography, and the obtained solid was suspended in methanol and filtered, and the title compound (109 mg, yield 5 0%).
HPLC retention time: 3.42 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mnilDx250園 L; .40° C; acetoni tri I e/water/buf f er = 90/5/5 (v/v) , Iml/min; (buffer: 2% - acetic acid and 2%- triethylamine in water (v/v))]. HPLC retention time: 3.42 min (Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mnilDx250 garden L; .40 ° C; acetoni tri I e / water / buf fer = 90/5/5 (v / v), Iml / min; (buffer: 2%-acetic acid and 2%-triethylamine in water (v / v))].
IR (KBr)： リ max 3428, 2947, 1678, 1619, 1510, 1392， 1271, 1181, 939， 710 cm-1. IR (KBr): max 3428, 2947, 1678, 1619, 1510, 1392, 1271, 1181, 939, 710 cm -1 .
'H-刚 R (500MHz, CDCI3)： δ 7.65 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.56 (1H， d， J = 15.0 Hz), 7.28 - 7.20 (2H, m) , 7.18一 7.06 (3H， m), 6.76 - 6.68 (3H， m), 3.79 (2H， s)， 3.73 - 3.18 (7H, m)， 2.09一 2.00 (1H， m)， 1.77一 1.68 (1H, m) . 'H- 刚 R (500 MHz, CDCI 3 ): δ 7.65 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 15.0 Hz), 7.28-7.20 (2H, m), 7.18-7.06 ( 3H, m), 6.76-6.68 (3H, m), 3.79 (2H, s), 3.73-3.18 (7H, m), 2.09-2.00 (1H, m), 1.77-1.68 (1H, m).
ESI (ES+) (m/z)： 581 ([議 ]+)， ESI (ES-) (m/z) : 579 ([M-H]+). ESI (ES +) (m / z): 581 ([Conference] +), ESI (ES-) (m / z): 579 ([MH] + ).
(実施例 1 84) (Example 1 84)
2—べンジルー 6—フルオロー 7— ( 3—ヒドロキシ一 1一ピロリジニル） 一3— {4—  2-benziru 6-fluoro-7- (3-hydroxy-1-1-pyrrolidinyl) 1-3- {4—
[2， 2， 2—トリフルオロー 1 —ヒドロキシ— 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} - 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 1 — 7 9 6)  [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} -4 (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 1 — 796)
実施例 1 7 7と同様にして、 2一べンジルー 6， 7—ジフルオロー 3— {4— [2， 2， 2 一トリフルオロー 1 ーヒドロキシ一 Ί一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} - 4 ( 3 H) —キナゾリノン （4 4 5 m g， 0. 8 7 mm 0 I 3—ヒドロキシピロリジン (0. 2 2 m l , 2. 6 mm 0 I ), 卜リエチルァミン （0. 7 2 m l 、 5. 2 mm o I ) から、 無色固体の標記目的化合物 （4 3 3 mg， 収率 8 6 %) を得た。 In the same manner as in Example 17 7 2, 2-benzyl-6,7-difluoro-3- {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl]- 4 (3 H) -quinazolinone (445 mg, 0.87 mm 0 I 3-hydroxypyrrolidine (0.22 ml, 2.6 mm 0 I), triethylamine (0.72 ml, 5. 2 mmoI) to give the title compound (433 mg, yield 86%) as a colorless solid.
HPLC retention time: 3.28 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mtnL; 40。 C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v) , lml/min]. HPLC retention time: 3.28 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6 mmlDx250mtnL; 40. C; acetoni tri le / water = 90/10 (v / v), lml / min].
IR (KBr)： v m, 3328, 1664, 1619, 1511, 1394， 1271, 1232, 1178, 1107, 935， 710 cm"'. 'H-麵 R (500MH2, DMS0-d6)： δ 8.89 (1H， s)， 7.65 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.57 (1H, d, J = 14.0 Hz), 7.28 - 7.21 (2H， m) , 7.18一 7.06 (3H, m) , 6.77 (1H， d, J = 8.0 Hz), 6.71 (2H， d, J = 7.0 Hz), 5.05 (1H， br), 4.41 (1H， br)， 3.79 (2H, s)， 3.73 (1H, n ， 3.64 (1H, m), 3.56 (1H, m), 3.40 (1H, m)， 2.01 (1H， m), 1.92 (1H, m). IR (KBr): '.' V m, 3328, 1664, 1619, 1511, 1394, 1271, 1232, 1178, 1107, 935, 710 cm "H- noodles R (500MH2, DMS0-d 6 ): δ 8.89 ( 1H, s), 7.65 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.57 (1H, d, J = 14.0 Hz), 7.28-7.21 (2H, m), 7.18-7.06 (3H, m), 6.77 (1H , D, J = 8.0 Hz), 6.71 (2H, d, J = 7.0 Hz), 5.05 (1H, br), 4.41 (1H, br), 3.79 (2H, s), 3.73 (1H, n, 3.64 ( 1H, m), 3.56 (1H, m), 3.40 (1H, m), 2.01 (1H, m), 1.92 (1H, m).
ESI (ES+) (m/z)： 582 ([細] +)， ESI (ES-) (m/z)： 580 ([M-H]+). (実施例 1 8 5) ESI (ES +) (m / z): 582 ([fine] + ), ESI (ES-) (m / z): 580 ([MH] + ). (Example 18 5)
2一べンジルー 6—フルオロー 7— (3—メトキシ— 1 ―ピロリジニル） 一 3— {4一 [2, 2, 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： Ί一 7 9 9 )  2 Benzyl 6-Fluoro-7- (3-Methoxy-1-pyrrolidinyl) 1 3- {4-1- [2,2,2-Trifluoro-1-hydroxy-11- (trimethyl) methyl] phenyl] — 4 (3H) -quinazolinone (Exemplary Compound No .: 79-99)
実施例 Ί 7 7と同様にして、 2—ベンジル— 6, 7—ジフル才ロ— 3— {4ー [2, 2, 2 一卜リフルオロー 1 ーヒドロキシ— 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4Example Ί In a similar manner to 77, 2-benzyl-6,7-difluro-3--3- {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trifluoromethyl) methyl] phenyl Le} one 4
(3 H) —キナゾリノン （2 5 0 m g, 0. 4 7 mm o l )、 3—メ卜キシピロリジン '塩 酸塩 （3 0 0 m g， 2. 2 mm o l )、 トリェチルァミン （0. 9 1 m l 、 6. 5 mm o(3H) -quinazolinone (250 mg, 0.47 mmol), 3-methoxypyrrolidine 'hydrochloride (300 mg, 2.2 mmol), triethylamine (0.91 ml) , 6.5mm o
I ) から、 無色固体の標記目的化合物 （2 3 9mg， 収率 8 5 %) を得た。 The title compound (239 mg, yield 85%) was obtained as a colorless solid from I).
HPLC retention time: 4.22 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v) , Iml/min]. HPLC retention time: 4.22 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40 ° C; acetoni trile / water = 90/10 (v / v), Iml / min].
| ( Br)： i/max 3235, 2938, 1681, 1619, 1511， 1394， 1270， 〗232, 1107， 934, 710 cm"'. Ή-NMR (400MHz, CD30D)： 5 7.01 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 14.0 Hz), 7.Ί9 - 7.02 (5H， m) , 6.86 (1H， d, J = 8.0 Hz), 6.70 (2H， d, J = 8.0 Hz), 4.14 (1H， m)， 3.89 (2H, s)， 3.80 (1H， m)， 3.70 - 3.61 (3H， m)， 3.39 (3H, s)， 2.21 (1H， iti), 2.12 (1H， m). | (Br):. I / max 3235, 2938, 1681, 1619, 1511, 1394, 1270, 〗 232, 1107, 934, 710 cm "'Ή-NMR (400MHz, CD 3 0D): 5 7.01 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 14.0 Hz), 7.Ί9-7.02 (5H, m), 6.86 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.70 (2H, d, J = 8.0 Hz), 4.14 (1H, m), 3.89 (2H, s), 3.80 (1H, m), 3.70-3.61 (3H, m), 3.39 (3H, s), 2.21 (1H, iti), 2.12 (1H, m).
ESI (ES+) (m/z)： 596 ([M+H]+), ESI (ES-) (m/z)： 594 ([M-H]+). (実施例 1 8 6) ESI (ES +) (m / z): 596 ([M + H] + ), ESI (ES-) (m / z): 594 ([MH] + ). (Example 1886)
2—べンジルー 6—フルオロー 7—[ (2 S) — 2— (メ卜キシメチル） ピロリジニル]]一 2-benziru 6-fluoro-7 — [(2S) —2— (methoxymethyl) pyrrolidinyl]]
3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー Ί—ヒドロキシー 1一 （卜リフル才ロメチル） ェ チル] フエ二ル}一 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 1 — 8 0 2) 3— {4— [2,2,2-trifluoro-hydroxy-1- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl} -1 4 (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 1—802)
実施例 Ί 7 7と同様にして、 2—べ ジルー 6， 7—ジフルオロー 3— {4— [2， 2， 2 —トリフルオロー 1—ヒドロキシ— 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 4 (3 H) ーキナゾリノン (2 0 2 mg, 0. 3 9 mm o I )、 (2 S) 一 2— （メトキシメチ ル） ピロリジン （0. Ί 7 m I ， 1 . 4 mm o I )、 卜リエチルァミン （0. 1 7 m I 、 1 . 2 mm 0 I ) から、 無色固体の標記目的化合物 （2 0 2 m g, 収率 84 %) を得た。 Example 2 In the same manner as in 77, 2-benzyl-6,7-difluoro-3- {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (methyltrimethyl) ethyl] phenyl] — 4 (3H) -quinazolinone (202 mg, 0.39 mmoI), (2S) 1-2- (methoxymethyl) pyrrolidine (0. 7 mI, 1.4 mmoI), From triethylamine (0.17 mI, 1.2 mm0I), the title compound (202 mg, 84% yield) was obtained as a colorless solid.
HPLC retention time: 5.00 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250關 L; 40° C; aceton i tr i le/water = 90/10 (v/v) , Iml min], HPLC retention time: 5.00 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250 L; 40 ° C; aceton i trile / water = 90/10 (v / v), Iml min],
|R (KBr)： v raax 3235, 2933， 1682， 1662, 1618, 1505, 1387, 1270， 1214， 1175, 1109, 934， 710 cm—'. | R (KBr): v raax 3235, 2933, 1682, 1662, 1618, 1505, 1387, 1270, 1214, 1175, 1109, 934, 710 cm— '.
Ή-NM (400MHz, CDCI3)： δ 7.78 (1H, d, J = 14.4 Hz), 7.61 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.17一 7.03 (3H， m)， 6.96 (1H, d， J = 7.6 Hz), 6.90一 6.80 (2H， m)， 6.66 (2H, d, J = 7.2 Hz )， 5.56 (1H, br)， 4.40 (1H, br)， 3.84 (2H, s)， 3.76 - 3.24 (4H, m) , 3.36 (3H， s)， 2.14 - 1.96 (4H, m) . Ή-NM (400MHz, CDCI 3 ): δ 7.78 (1H, d, J = 14.4 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.17-7.03 (3H, m), 6.96 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.90-6.80 (2H, m), 6.66 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.56 (1H, br), 4.40 (1H, br), 3.84 (2H, s), 3.76-3.24 (4H, m), 3.36 (3H, s), 2.14-1.96 (4H, m).
ESI (ES+) (m/z)： 610 ([咖 ]+)， ESI(ES-) (m/z)： 608 ([M-H]+). (実施例 1 87) ESI (ES +) (m / z): 610 ([咖] +), ESI (ES-) (m / z): 608 ([MH] + ). (Example 187)
2—べンジルー 6—フルオロー 7— [3— （メチルスルホニル） 一 1一ピロリジニル] 一 3 一 {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー 1一 （卜リフルォロメチル） ェチ ル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 1ー805)  2-benzyl-6-fluoro-7- [3- (methylsulfonyl) -111-pyrrolidinyl] 1-13- {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl N}} 4 (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 1-805)
実施例 1 77と同様にして、 2一べンジルー 6， 7—ジフルオロー 3— {4一 [2， 2， 2 ー卜リフルオロー 1一ヒドロキシ— 1 — (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} ― 4 (3 H) ーキナゾリノン (4 5 0 m g, 0. 85 mm o I )、 3 - (メチルスルホニル) ピ 口リジン （380mg， 2. 5 mm 0 门、 卜リエチルァミン （0. 7 1 m l , 5. 1 mmIn the same manner as in Example 1 77, 2-benzyl-6,7-difluoro-3- {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1— (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl] — 4 (3H) -quinazolinone (450 mg, 0.85 mmoI), 3- (methylsulfonyl) piperidine (380 mg, 2.5 mm 0 0, triethylamine (0.7 1 ml, 5. 1 mm
0 I ) から、 無色固体の標記目的化合物 （3 63 mg， 収率 66%) を得た。 0I) to give the title compound (363 mg, yield 66%) as a colorless solid.
HPLC retention time: 3.07 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetonitri le/water = 90/10 (v/v) , Iml/min].  HPLC retention time: 3.07 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40 ° C; acetonitrile / water = 90/10 (v / v), Iml / min].
| (KBr)： mx 3342, 2931， 1680， 1620, 1589, 1508， 1390, 1270， 1194, 1139, 933， 710 cm-1. | (KBr): mx 3342, 2931, 1680, 1620, 1589, 1508, 1390, 1270, 1194, 1139, 933, 710 cm -1 .
'H-匪 (400MHz, CD30D)： δ 7.76 - 7.67 (3H, m)， 7.20 - 7.05 (5H， m) , 6.96 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.71 (2H, d, J = 7.2 Hz )， 4.05 (3H， m)， 3.91 (2H， s), 3.84 (1H， m)， 3.70 (1H， m), 3.07 (3H， s)， 2.54 (2H, m). 'H- negation (400MHz, CD 3 0D): δ 7.76 - 7.67 (3H, m), 7.20 - 7.05 (5H, m), 6.96 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.71 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.05 (3H, m), 3.91 (2H, s), 3.84 (1H, m), 3.70 (1H, m), 3.07 (3H, s), 2.54 (2H, m).
ESKES+) (m/z) : 644 ([■]+)， ESI (ES-) (m/z)： 642 ([M- H]+). ESKES +) (m / z): 644 ([■] +), ESI (ES-) (m / z): 642 ([M-H] +).
(実施例 Ί 88 ) (Example Ί 88)
2一べンジルー 6—フルオロー 7— （3—ヒドロキシ一 1 —ピペリジニル） 一 3— {4—  2 Benzenyl 6-Fluoro-7- (3-Hydroxy-1 1-piperidinyl) 1 3— {4—
[2, 2， 2—トリフルオロー Ί -ヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} -4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： Ί — 808)  [2,2,2-trifluoro-Ί-hydroxy-11- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} -4 (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: Ί—808)
実 ¾½例 1 7 7と同様にして、 2一ベンジル— 6， 7—ジフル才ロ— 3— {4- [2， 2， 2 —卜リフルオロー 1一ヒドロキシー Ί— (トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （45 0mg， 0. 85 mm 0 、 3—ヒドロキシピペリジン ' 塩酸塩 （1 9 5mg， 1. 4 mm o l )、 トリェチルァミン （0. 53m l、 3. 8 mm 0In the same manner as in Example 17-7, 2-benzyl-6,7-difluro-2--3- {4- [2,2,2-tritrifluoro-1-hydroxy- (trifluoromethyl) ethyl] Phenyl} 4 (3H) -quinazolinone (450 mg, 0.85 mm0, 3-hydroxypiperidine 'hydrochloride (195 mg, 1.4 mmol), triethylamine (0.53 ml, 3.8 mm 0
1 ) を用いて、 標記目的化合物 （224mg， 収率 80 %) を無色固体として得た。 HPLC retention time: 3. 8 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250關 L; 40° C; acetoni tri I e/water = 90/10 (v/v) , 1 m I /m i n] . Using 1), the title compound (224 mg, yield 80%) was obtained as a colorless solid. HPLC retention time: 3.8 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6 mml Dx250 related L; 40 ° C; acetoni tri I e / water = 90/10 (v / v), 1 m I / min] .
IR (KBr)： v MX 3298， 2941， 1670, 1619, 1590, 1497, 1390, 1268, 1195, 1109, 935, 709 cm"'. IR (KBr): v MX 3298, 2941, 1670, 1619, 1590, 1497, 1390, 1268, 1195, 1109, 935, 709 cm "'.
，H-剛 R (400MHz, CD30D)： δ 7.73 - 7.64 (3H, m)， 7.22 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.16 - 7.03 (5H, m), 6.68 (2H， d, J = 7.2 Hz), 3.90 (2H， s), 3.85 (1H, m), 3.67 (1H， dd, J = 11.6, 4.0 Hz), 3.49 (1H， m)， 2.97 (1H, m), 2.84 (1H， dd, J = 11.2, 8.4 Hz), 2.05 (1H， m)， 1.95 (1H， m)， 1.74 (1H, m) , 1.49 (1H, m). , H- Tsuyoshi R (400MHz, CD 3 0D) : δ 7.73 - 7.64 (3H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 - 7.03 (5H, m), 6.68 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.90 (2H, s), 3.85 (1H, m), 3.67 (1H, dd, J = 11.6, 4.0 Hz), 3.49 (1H, m), 2.97 (1H, m), 2.84 ( 1H, dd, J = 11.2, 8.4 Hz), 2.05 (1H, m), 1.95 (1H, m), 1.74 (1H, m), 1.49 (1H, m).
ES I (ES+) (m/z)： 596 ESI(ES-) (m/z) : 594 ([M-H]+). ES I (ES +) (m / z): 596 ESI (ES-) (m / z): 594 ([MH] + ).
(実施例 1 8 9) (Example 18 9)
2—べンジルー 6—フルオロー 7— (4—モルホリニル） 一 3— {4— [2， 2， 2—トリ フルオロー 1ーヒドロキシー Ί一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} — 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 1 — 8 1 1 )  2-benzyl-6-fluoro-7- (4-morpholinyl) -1-3- {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl] — 4 (3 H ) —Quinazolinone (Exemplary compound number: 1 — 8 11)
実施例 1 7 7と同様にして、 2—べンジルー 6， 7—ジフルオロー 3— {4— [2， 2， 2 —トリフルオロー 1一ヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} - 4 (3 H) ーキナゾリノン （3 3 0 m g， 0. 64 mm o I ), モルホリン （0. 1 7 m I ， 1 . 9 mm o I ) から、 無色固体の標記目的化合物 （2 5 0 mg， 収率 6 7 %) を得た。 HPLC retention time: 3.89 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6關 IDx250mtnL; 40° C; acetoni tri le/ ater = 90/10 (v/v) , Iml/min]. In the same manner as in Example 1 77, 2-benzyl-6,7-difluoro-3- {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl]- 4 From (3H) -quinazolinone (330 mg, 0.64 mmoI) and morpholine (0.17 mI, 1.9 mmoI), the title compound (250 mg, Yield 67%). HPLC retention time: 3.89 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6 related IDx250mtnL; 40 ° C; acetoni trile / ater = 90/10 (v / v), Iml / min].
IR (KBr)： i/max 3259, 2857， 1685, 1621, 1590， 1496, 1455, 1387, 1269， 1194， 1111, 943, 709 cm'1. IR (KBr): i / max 3259, 2857, 1685, 1621, 1590, 1496, 1455, 1387, 1269, 1194, 1111, 943, 709 cm '1.
Ή-NM (400 H2, DMS0-d6)： δ 7.70 - 7.62 (3H， m), 7.25 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.18 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.17 - 7.05 (3H， m)， 6.71 (2H， d， J = 7.2 Hz), 3.80 (2H, s)， 3.78 (4H, m), 3.22 (4H, m). Ή-NM (400 H2, DMS0-d 6 ): δ 7.70-7.62 (3H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.17-7.05 (3H, m), 6.71 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.80 (2H, s), 3.78 (4H, m), 3.22 (4H, m).
ESI (ES+) (m/z)： 582 ([M+H]+), ESI(ES-) (m/z)： 580 ([M-H]+). (実施例 1 9 0) ESI (ES +) (m / z): 582 ([M + H] + ), ESI (ES-) (m / z): 580 ([MH] + ). (Example 190)
6—フルオロー 2— （3—メチルベンジル） 一 7— （4—モルホリニル） - 3— { 4一 [2， 2， 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキシ— Ί一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 7 1 9)  6-Fluoro-2- (3-methylbenzyl) -1-7- (4-morpholinyl) -3-3- {4-1- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-di- (trimethyl-methyl) ethyl] phenyl } 1-4 (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 8—17 19)
実施例 1 8 2と同様にして、 2—アミノー 4， 5—ジフル才ロ安息香酸 （3 4 6m g， 2. 0 mm o I ), 3—メチルフエニル酢酸 （3 0 0 m g， 2. 0 mm o I ), トリフエニルホス ファイト （0. 5 7 m l， 1 . 1 mm o l )、 2— (4—ァミノフエニル） 一 1， 1， 1 , 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （5 1 8 m g， 2. O mm o l )、 モルホ リン （0. Ί 1 mし 1 . 2 mm o I ) から、 無色固体の標記目的化合物 （1 2 O m g， 収 率 Ί 0 %〉 を得た。 In the same manner as in Example 18-2, 2-amino-4,5-diflurobenzoylbenzoic acid (346 mg, 2. 0 mmoI), 3-methylphenylacetic acid (300 mg, 2.0 mmoI), triphenylphosphite (0.57 ml, 1.1 mmol), 2- (4-aminophenyl) 1-1, From 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoro-2-propanol (5 18 mg, 2.0 mmol) and morpholine (0.1 mm to 1.2 mmol), a colorless solid The target compound (12 O mg, yield Ί 0%) was obtained.
HPLC retention time: 4.24 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science) , 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v) , ltnl/min].  HPLC retention time: 4.24 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40 ° C; acetoni trile / water = 90/10 (v / v), ltnl / min].
IR (KBr)： v m 3247, 2855, 1686, 1621， 1586， 1496, 1454, 1387, 1269， 1193， 1111， 934, 710 cm''. IR (KBr): v m 3247 , 2855, 1686, 1621, 1586, 1496, 1454, 1387, 1269, 1193, 1111, 934, 710 cm ''.
'H-NMR (400MHz, D S0-d6)： 6 7.70 - 7.62 (3H, m)， 7.24 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.19 (1H， d, J = 8.0 Hz), 7.00 - 6.92 (2H, m)， 6.51 (2H， br), 3.78 (4H， m), 3.75 (2H, s)， 3.22 (4H, m). 'H-NMR (400MHz, D S0-d 6): 6 7.70 - 7.62 (3H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.00 - 6.92 (2H, m), 6.51 (2H, br), 3.78 (4H, m), 3.75 (2H, s), 3.22 (4H, m).
ESI (ES+) (m/z)： 596 ([M+H]+), ESI (ES-) (m/z) : 594 ([M-H]+). (実施例 1 9 1 ) ESI (ES +) (m / z): 596 ([M + H] + ), ESI (ES-) (m / z): 594 ([MH] + ). (Example 1991)
6—フルオロー 2— （3—フルォロベンジル） 一 7— (4—モルホリニル） — 3— { 4 - 12, 2， 2—卜リフル才ロ— 1ーヒドロキシー 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル}一 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 7 2 0)  6-Fluoro-2- (3-fluorobenzyl) -17- (4-morpholinyl) — 3- {4-12,2,2-trifluro-1-hydroxy-1— (trifluromethyl) ethyl] phenyl } One 4 (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 8-1720)
実施例 1 82と同様にして、 2—ァミノ— 4， 5—ジフルォロ安息香酸 （5 1 9 m g， 3.In the same manner as in Example 1 82, 2-amino-4,5-difluorobenzoic acid (5 19 mg, 3.
O mm o l )、 3—フルオロフ工ニル酢酸 （4 6 2 m g， 3. O mm o l )、 トリフエニルホ スフアイト （0. 8 6 rrM , 3. 3 mm o l )、 2 - (4ーァミノフエニル） 一 1， Ί， 1，Ommol), 3-fluorophenylacetic acid (462 mg, 3. Ommol), triphenylphosphite (0.886 rrM, 3.3 mmol), 2- (4-aminophenyl) 1-1, Ί , 1,
3， 3， 3—へキサフル才ロ— 2—プロパノール （7 7 7 m g， 3. O mm o l )、 モルホ リン （0. 1 1 mし 1 . 3 mm 0 I )、 および、 トリエチルァミン （0. 3 4 m I， 2.3,3,3-hexafluro-2-propanol (777 mg, 3.0 mmol), morpholine (0.1 m to 1.3 mm0I), and triethylamine ( 0.3 3 m I, 2.
4 mm o I ) から、 無色固体の標記目的化合物 （1 4 6 m.g, 収率 2 5 %) を得た。 4 mmoI) to give the title compound (146 m.g, yield 25%) as a colorless solid.
HPLC retention time: 3.75 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v) , 1m I /min].  HPLC retention time: 3.75 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40 ° C; acetoni trile / water = 90/10 (v / v), 1m I / min].
IR (KBr)： vm, 3237, 2855, 1686, 1620, 1589, 1496， 1454， 1387， 1269, 1193， 1111, 934, 779, 710 cm"'. IR (KBr): v m , 3237, 2855, 1686, 1620, 1589, 1496, 1454, 1387, 1269, 1193, 1111, 934, 779, 710 cm "'.
Ή-NMR (400MHz, D S0-d6)： δ 7.78 - 7.69 (3H, m) , 7.24 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.18 - 7.06 (3H, m)， 6.88 (1H, m) , 6.52 (2H， d, J = 7.2 Hz), 3.91 (2H， s), 3.88 (4H, m)， 3.30 (4H, m). Ή-NMR (400 MHz, D S0-d 6 ): δ 7.78-7.69 (3H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.18-7.06 (3H, m), 6.88 (1H, m) , 6.52 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.91 (2H, s), 3.88 (4H, m), 3.30 (4H, m).
ES I (ES+) (m/z)： 600 ([脚] +)， ES I (ES-) (m/z)： 598 ([M-H]+). (実施例 1 92) ES I (ES +) (m / z): 600 ([leg] +), ES I (ES-) (m / z): 598 ([MH] + ). (Example 1 92)
2— （3， 4—ジクロロベンジル） — 6—フル才ロー 7— (4—モルホリニル） 一 3— {4 - [2, 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 Ί一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フ ェニル }一 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 7 2 1 )  2- (3,4-dichlorobenzyl) — 6-fur-rho 7- (4-morpholinyl) -l 3- {4- [2,2,2-trifluoro-l-hydroxy-l- (r-methyl) -ethyl] ] Phenyl} 1-4 (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 8-1721)
実施例 1 82と同様にして、 2—アミノー 4， 5—ジフル才ロ安息香酸 （8 6 6 m g， 5. O mm o 、 3、 4—ジクロロフェニル酢酸 （ 1 . 0 3 g， 5. O mm o l )、 卜リフエ二 ルホスフアイト （1 . 4 m l， 5. 5 mm o l )、 2 - (4ーァミノフエニル） 一 1 , 1， 1 , 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （ 1 . 2 3 g， 5. O mm o l )、 モ ルホリン （0. 1 6 m し 1 . 8 mm 0 I )、 および、 卜リエチルァミン （0. 5 3 m I， 3. 8 mm o I ) から、 無色固体の標記目的化合物 （1 3 0 mg, 収率 7 %) を得た。 In the same manner as in Example 182, 2-amino-4,5-difluroylbenzoic acid (8666 mg, 5.0 mmo, 3,4-dichlorophenylacetic acid (1.03 g, 5.0 mm) ol), triphenylphosphite (1.4 ml, 5.5 mmol), 2- (4-aminophenyl) 1-1,1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (1.23 g) , 5. Ommol), morpholine (0.16m to 1.8mm0I), and triethylamine (0.553mI, 3.8mmoI) as colorless solids The desired compound (130 mg, yield 7%) was obtained.
HPLC retention time: 4.66 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetonitri le/water = 90/10 (v/v) , Iml/min]. HPLC retention time: 4.66 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40 ° C; acetonitrile / water = 90/10 (v / v), Iml / min].
IR ( Br)： x 3249, 2857, 1686, 1620, 1497, 1386, 1269, 1194， 1111， 934, 710 cm"1. 'H-剛 R (400MHz, DMS0-d6)： d 8.90 (1H, s)， 7.73 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.67 (1H, d, J = 12.8 Hz), 7.43 (2H， m)， 7.38 (1H， d' J = 8.0 Hz) ' 7.12 (1H， d， J = 2.0 Hz), 7.10 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 3.78 (2H, s)， 3.77 (4H, m)， 3.20 (4H, m). IR (Br):. X 3249 , 2857, 1686, 1620, 1497, 1386, 1269, 1194, 1111, 934, 710 cm "1 'H- Tsuyoshi R (400MHz, DMS0-d 6 ): d 8.90 (1H, s), 7.73 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.67 (1H, d, J = 12.8 Hz), 7.43 (2H, m), 7.38 (1H, d 'J = 8.0 Hz)' 7.12 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 3.78 (2H, s), 3.77 (4H, m), 3.20 ( 4H, m).
ES I (ES+) (m/z)： 650 ([ ]+)' ESI (ES-) (m/z) : 648 ([M-H]+). (実施例 1 9 3 ) ES I (ES +) (m / z): 650 ([] +) 'ESI (ES-) (m / z): 648 ([MH] + ). (Example 1993)
2—ベンジルー 6—フルオロー 3— { 3—メ卜キシー 4一 [2， 2， 2—トリフル才ロ— 1 ーヒドロキシー Ί一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル}一 7— （4—モルホリニ ル） 一 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 6— 1 1 8 9)  2-benzyl-6-fluoro-3- {3-methoxy-4-1- [2,2,2-trifluro-1-hydroxy- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} -17- (4-morpholini 1) 4 (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 6—1 1 8 9)
実施例 1 8 2と同様にして、 2—ァミノ— 4， 5—ジフル才ロ安息香酸 （8 6 6 m g， 5. O mm o I )、 3、 4ージクロロフェニル酢酸 （1 . 0 3 g, 5. Omm o l )、 卜リフエ二 ルホスフアイ卜 （1 . 4 m し 5. 5 mm o l )、 2— （4一アミノー 2—メトキシフエ二 ル） 一 Ί， 1， Ί , 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （ 1 . 4 5 g， 5. 0 mm o I )、 モルホリン （0. 1 2ιτΜ， Ί . 4 mm o I )ν および、 卜リエチルァミン （0. 3 8 m l， 2. 7 mm o I ) を用いて、 標記化合物 （9 1 m g， 収率 1 1 %) を無色固体と して得た。 Example 18 In the same manner as in 82, 2-amino-4,5-difluroylbenzoic acid (8666 mg, 5.OmmoI), 3,4-dichlorophenylacetic acid (1.03 g, 5. Ommol), triphenylphosphite (1.4 m to 5.5 mmol), 2- (4-amino-2-methoxyphenyl) to 100, 1, 1, Ί, 3, 3, 3 Xafluoro-2-propanol (1.45 g, 5.0 mmoI), morpholine (0.12ιτΜ, Ί.4 mmoI) ν and triethylamine (0.38 ml, 2.7 mmo) Using I), the title compound (91 mg, yield 11%) was obtained as a colorless solid.
HPLC retention time: 4.24 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6關 IDx250mm 40° C; acetonitri le/water = 90/10 (v/v) , 1 tn I /m i n] . HPLC retention time: 4.24 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6 related IDx250mm 40 ° C; acetonitrile / water = 90/10 (v / v), 1 tn I / min].
IR ( Br)： リ 3394， 2857, 1685, 1620, 1590， 1495, 1455, 1385, 1254, 1194, 1114, 956, 710 cm"'.  IR (Br): 3394, 2857, 1685, 1620, 1590, 1495, 1455, 1385, 1254, 1194, 1114, 956, 710 cm "'.
Ή-N R (400MHz, CDCI3)： δ 7.79 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.63 (1H, d， J = 8.4 Hz), 7.20 (1H， d J = 7.6 Hz), 7.18 ― 7.07 (4H， m) , 6.85 (1H， dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 6.72 (ZH, d, J = 7.6 Hz), 6.23 (1H, d， J = 2.0 Hz), 4.00 (1H， d, J = 15.2 Hz), 3.92 (4H, m), 3.79 (1H， d, J = 15.2 Hz), 3.50 (3H, s)， 3.31 (4H, m) . Ή-NR (400 MHz, CDCI 3 ): δ 7.79 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 (1H, d J = 7.6 Hz), 7.18-7.07 ( 4H, m), 6.85 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 6.72 (ZH, d, J = 7.6 Hz), 6.23 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.00 (1H, d, J = 15.2 Hz), 3.92 (4H, m), 3.79 (1H, d, J = 15.2 Hz), 3.50 (3H, s), 3.31 (4H, m).
ESKES+) (m/z) : 612 ([ +H]+), ESI (ES-) (m/z) : 610 ([ -H]+). ESKES +) (m / z): 612 ([+ H] + ), ESI (ES-) (m / z): 610 ([-H] + ).
(実施例 1 94) (Example 1 94)
2—べンジルー 6—フルオロー 7— (4—モルホリニル） 一 3— {3— [2 2, 2—トリ フルオロー Ίーヒドロキシ _ 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 1 0— 706)  2-benziru 6-fluoro-7- (4-morpholinyl) -1-3- {3— [2 2,2-trifluoro-hydroxy-1- (ethyl) methyl] phenyl} —4 (3H) —Quinazolinone (Exemplary compound number: 10—706)
実施例 1 82と同様にして、 2—アミノー 4， 5—ジフルォロ安息香酸 （866 mg， 5. 0 mm 0 I )、 フエニル酢酸 （1. 03 g 5. Omm o l )、 卜リフエニルホスフアイト (1. 4m l , 5. 5 mm 0 I ), 2 - (3 -ァミノフエ二ル） 一 1 1， 1 , 3, 3, 3 —へキサフルオロー 2—プロパノール （ 1. 45 g， 5. 0 mm 0 I )、 および、 モルホリ ン （0. 1 3mし 1. 5mmo I ) から、 無色固体の標記目的化合物 （2 Ί 6mg， 収率 24%) を得た。 In the same manner as in Example 182, 2-amino-4,5-difluorobenzoic acid (866 mg, 5.0 mm 0 I), phenylacetic acid (1.03 g 5.Ommol), triphenylphosphite ( 1.4 ml, 5.5 mm 0 I), 2- (3-aminophenyl) 1-11,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (1.45 g, 5.0 mm0 I) and morpholine (0.13 m to 1.5 mmo I) gave the title compound (2.6 mg, 24% yield) as a colorless solid.
HPLC retention time: 3.84 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6fnmlDx250mmL; 40 C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v) , Iml/min].  HPLC retention time: 3.84 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6fnmlDx250mmL; 40 C; acetoni trile / water = 90/10 (v / v), Iml / min].
IR (KBr)： レ 3235, 2846, 1686， 1651, 1621, 1583, 1495, 1455, 1388, 1268， 1214, 1123 969， 717, 787, 735 cm—  IR (KBr): 3235, 2846, 1686, 1651, 1621, 1583, 1495, 1455, 1388, 1268, 1214, 1123 969, 717, 787, 735 cm—
Ή-NMR (400MHz, CDCI3)： δ 7.79 (1H， d， J = 12.8 Hz), 7.72 (1H, d， J = 7.6 Hz), 7.44 (1H, br), 7.36 (1H, t， J = 8.4 Hz), 7.20 (1H， d， J = 7.6 Hz), 7.18 - 7.09 (3H， m)， 6.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.76 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.83 (1H, br), 3.92 (5H, m), 3.79 (1H， d, J = 14.8 Hz), 3.30 (4H， m). Ή-NMR (400 MHz, CDCI 3 ): δ 7.79 (1H, d, J = 12.8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.44 (1H, br), 7.36 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.18-7.09 (3H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.76 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.83 (1H, br), 3.92 (5H, m), 3.79 (1H, d, J = 14.8 Hz), 3.30 (4H, m).
ESKES+) (m/z) : 582 ([■]+)' ESI (ES-) (m/z)： 580 ([M-H]+). ESKES +) (m / z): 582 ([■] +) 'ESI (ES-) (m / z): 580 ([MH] + ).
(実施例 1 9 5) . (Example 1 95).
2—ベンジル— 6—フルオロー 3— { 2—メチルー 5— [2, 2， 2—トリフル才ロ— 1一 ヒドロキシー 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} - 7 - (4—モルホリニル） 一 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： Ί 0— 7 0 7) 2-Benzyl-6-fluoro-3- {2-methyl-5- [2,2,2-trifur-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l- (l-l-l-methyl) ethyl] phenyl]-7- (4-morpholinyl ) One 4 (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: Ί 0— 7 0 7)
実施例 1 8 2と同様にして、 2—アミノー 4， 5—ジフル才ロ安息香酸 （1 7 3 m g， 1 . 0 mm 0 I )、 フエニル酢酸 （1 3 6 m g， 1 . O mm o 、 卜リフエニルホスフアイト (0. 2 9 m l , 1 . 1 mm 0 I ), 2 - (3—アミノー 4メチルフエニル） — 1， 1 , 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （ 2 7 3 m g, 1 . O mm o 门、 および、 モルホリン （0. 9 0 m l， 1 0. 3mm o I ) から、 無色固体の標記目的化合物 （1 3 5 mg, 収率 2 3 を得た。 In the same manner as in Example 18-2, 2-amino-4,5-difluroylbenzoic acid (173 mg, 1.0 mm0I), phenylacetic acid (136 mg, 1.0 mm0, Trifrenyl phosphite (0.29 ml, 1.1 mm 0 I), 2- (3-amino-4-methylphenyl) —1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (273 mg , 1. Ommo 门 and morpholine (0.90 ml, 10.3 mmoI) to give the title compound (135 mg, yield 23) as a colorless solid.
HPLC retention time: 4.30 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v) , Iml/min] .  HPLC retention time: 4.30 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40 ° C; acetoni trile / water = 90/10 (v / v), Iml / min].
IR (KBr)： リ 3249, 2858, 1686, 1621， 1495, 1455, 1386, 1268, 1206, 1120, 918, 716 cm"1. IR (KBr): 3249, 2858, 1686, 1621, 1495, 1455, 1386, 1268, 1206, 1120, 918, 716 cm " 1 .
Ή-NMR (400MHz, CDCI3)： <5 7.77 (1H, d, J = 12.8 Hz), 7.63 (1H, d， J = 8.4 Hz), 7.44 (1H， br)， 7.20 (1H， d， J = 7.6 Hz), 7.16 (1H, d' J = 8.4 Hz), 7.13 - 7.03 (3H, m), 6.68 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.68 (1H， br), 3.91 (4H, m), 3.84 (1H, d， J = 14.4 Hz), 3.73 OH, d, J = 14.4 Hz), 3.29 (4H， m)， 1.50 (3H, s). Ή-NMR (400 MHz, CDCI 3 ): <5 7.77 (1H, d, J = 12.8 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (1H, br), 7.20 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.16 (1H, d 'J = 8.4 Hz), 7.13-7.03 (3H, m), 6.68 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.68 (1H, br), 3.91 (4H, m ), 3.84 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.73 OH, d, J = 14.4 Hz), 3.29 (4H, m), 1.50 (3H, s).
ESI (ES+) (m/z)： 596 ([■]+)， ESI (ES-) (m/z)： 594 ([M-H]+). ESI (ES +) (m / z): 596 ([■] +), ESI (ES-) (m / z): 594 ([MH] + ).
(実施例 1 9 6) (Example 1 96)
6—フルオロー 7 _ (4—モルホリニル） 一 2— （3—チェニルメチル） 一 3— { 4 - [2， 6-Fluoro-7 _ (4-morpholinyl) 1 2— (3-Chenylmethyl) 1 3— {4-[2,
2, 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー 1— (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 7 2 2) 2,2-Trifluoro-1-hydroxy-1- (triflurinomethyl) ethyl] phenyl} 1-4 (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 8--1722)
実施例 1 8 2と同様にして、 2—ァミノ— 4， 5—ジフル才ロ安息香酸 （34 6 m g, 2. O mm o に）、 チ才フェン一 3—酢酸 （2 84m g， 2. Omm o l )、 卜リフエニルホスフ アイト （0. 5 7 mし 2. 2 mm 0 I ), 2 - (4ーァミノフエニル） 一 1， 1， 1， 3，In the same manner as in Example 18-2, 2-amino-4,5-diflurobenzoylbenzoic acid (346 mg, 2.0 mmo), thiamine-phen-3-acetic acid (284 mg, 2.84 mg). Ommol), triphenylphosphite (0.57 m and 2.2 mm 0 I), 2- (4-aminophenyl) 1-1,1,1,1,3,
3 , 3—へキサフル才ロ— 2—プロパノール （5 1 8 m g, 2. O mm o l )、 および、 モ ルホリン （0. 5 2 m I ， 6. O mm o I ) から、 無色固体の標記目的化合物 （1 7 5mg， 収率 1 5 %) を得た。 A colorless solid from 3, 3-hexafluoro-2-propanol (518 mg, 2. Ommol) and morpholine (0.52 mI, 6. OmmoI) The desired compound (175 mg, yield: 15%) was obtained.
HPLC retention time: 3,67 min Llnertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250關 L; 40。 C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v) , Iml/min] .  HPLC retention time: 3,67 min Llnertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6 mm Dx250 L; C; acetoni trile / water = 90/10 (v / v), Iml / min].
IR (KBr)： v max 3250, 2857, 1685, 1621, 1591, 1497, 1454, 1386, 1269, 1193， 1111, 934, 778, 710 cm—1. IR (KBr): v max 3250, 2857, 1685, 1621, 1591, 1497, 1454, 1386, 1269, 1193, 1111, 934, 778, 710 cm— 1 .
Ή-NMR (500MHz, DMS0-d6)： δ 8.95 (1H, br), 7.77 - 7.64 (3H, m) , 7.40 - 7.28 (3H, m), 7.19 (1H， d, J = 6.4 Hz), 6.73 (1H， br), 6.60 (1H， d， J = 4.0 Hz), 3.80 s)， 3.79 (4H， m), 3.23 (4H， m) . Ή-NMR (500 MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.95 (1H, br), 7.77-7.64 (3H, m), 7.40-7.28 (3H, m), 7.19 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.73 (1H, br), 6.60 (1H, d, J = 4.0 Hz), 3.80 s), 3.79 (4H, m), 3.23 (4H, m ).
ESI (ES+) (m/z)： 588 ([M+H]+), ESI (ES-) (m/z)： 586 ([M - H]+). ESI (ES +) (m / z): 588 ([M + H] + ), ESI (ES-) (m / z): 586 ([M-H] + ).
(実施例 1 97) (Example 1 97)
2—べンジルー 7— （2, 6—ジメチル— 4一モルホリニル） — 6—フル才ロ— 3— {4—  2—Benziru 7— (2,6-Dimethyl—4-morpholinyl) — 6—Full-year
[2, 2， 2 -卜リフルオロー 1 —ヒドロキシ一 1 ― (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 1 —8 1 4)  [2,2,2-Trifluoro-1-hydroxy-1- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl} 1-4 (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 1 — 8 14)
実施例 1 77と同様にして、 2—ベンジルー 6， 7—ジフル才ロ— 3— {4一 [2， 2， 2 一トリフル才ロ— 1 —ヒドロキシー 1― (トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) —キナゾリノン （240 m g， 0. 4 7 mm o I )、 および、 2， 6—ジメチルモ ルホリン （0. 1 7mし 1 . 4mmo I ) から、 無色固体の標記目的化合物 （1 25mg， 収率 44%) を得た。 In the same manner as in Example 1 77, 2-benzyl-6,7-difluro-3--3- {4- [2,2,2-trifluro-1-hydroxy-1- (trifluoromethyl) ethyl] phen] Nil} -4 (3 H) -quinazolinone (240 mg, 0.47 mmo I) and 2,6-dimethyl morpholine (0.17 m to 1.4 mmo I) as a colorless solid The compound (125 mg, yield 44%) was obtained.
HPLC retention time: 4.91 min [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6mmlDx25OmmL; 40。 C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v) , Iml/min] .  HPLC retention time: 4.91 min [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6mmDx25OmmL; 40. C; acetoni trile / water = 90/10 (v / v), Iml / min].
|R (KBr): v m, 3284, 2976, 1685, 1620, 1591, 1496, 1455， 1390, 1269, 1174, 934, 710 cm"'.. | R (KBr): v m , 3284, 2976, 1685, 1620, 1591, 1496, 1455, 1390, 1269, 1174, 934, 710 cm "'..
Ή-NMR (400MHz, CDCI3)： δ 7.79 (1H， d, J = 13.2 Hz), 7.62 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.18 (1H， d， J = 7.6 Hz)， 7.16一 7.02 (3H， m)， 6.88 (2H， d， J = 8.8 Hz), 6.65 (2H， d, J = 6.8 Hz), 3.89 (2H, m)， 3.85 (2H, m)， 3.55 (2H， d, J = 10.8 Hz), 2.62 (2H， t, J = 11.2 Hz), 1.28 (3H, s)， 1.27 (3H, s). Ή-NMR (400 MHz, CDCI 3 ): δ 7.79 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.16-7.02 (3H, m), 6.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.65 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.89 (2H, m), 3.85 (2H, m), 3.55 (2H, d, J = 10.8 Hz), 2.62 (2H, t, J = 11.2 Hz), 1.28 (3H, s), 1.27 (3H, s).
ESI (ES+) (m/z)： 610 ([M+H]+), ESI (ES-) (m/z)： 608 ([ -H]+). ESI (ES +) (m / z): 610 ([M + H] + ), ESI (ES-) (m / z): 608 ([-H] + ).
(実施例 1 98) (Example 1 98)
4一 [3— {2—メチルー 4一 [2， 2， 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシー 1 — (トリ フル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4—才キソ—2— （3—ピリジルメチル） — 3， 4 ージヒドロ— 6—キナゾリニル] 一 1ーピペラジンカルボン酸 t—プチル （例示化合物番 号： 8 - 1 7 1 8)  4- [3- {2-Methyl-4-1- [2,2,2-Trifluoro-1-hydroxy-1 — (trifluromethyl) ethyl] phenyl] —4—Fixo-2- (3-pyridylmethyl) — 3,4 dihydro-6-quinazolinyl] t-butyl ester of 1-piperazinecarboxylate (Example compound number: 8-17 18)
(Ί ) 実施例 Ί (3) と同様にして、 5—ョードアントラニル酸 （Ί 6. 9 g, 64. 3m m o I ), 3—ピリジル酢酸 '塩酸塩 （1 1. 3 g， 65. 1 mmo l )、 トリフエニルホス ファイト （1 7. O m l， 64. 9 mm o I ). および、 実施例 2 ( 1 ) で得られた 2— (Ί) In the same manner as in Example Ί (3), 5-odoanthranilic acid (Ί6.9 g, 64.3 mMol), 3-pyridylacetic acid ′ hydrochloride (11.3 g, 65 1 mmo l), triphenyl phosphite (1 7. O ml, 64.9 mm o I). And 2—O obtained in Example 2 (1).
(4一アミノー 3—メチルフエニル） 一 1 , 1， 1， 3, 3, 3—へキサフルオロー 2—プ ロパノール （1 7. 0 g, 6 2. 2 mm o 门 から、 無色固体の 6—ョードー 3— { 2—メ チルー 4一 [2, 2, 2—トリフルオロー 1 ーヒドロキシ— 1— (トリフル才ロメチル） ェ チル] フエ二ル} 一 2— （3—ピリジルメチル） 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （2 0. 4 g, 収率 5 3 %) を得た。 (4-Amino-3-methylphenyl) 1,1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-p Lopanol (17.0 g, 62.2 mm o 、 from colorless solid 6-odo-3— {2-methyl-4-1- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy—1-— ) Ethyl] phenyl} 12- (3-pyridylmethyl) -14 (3H) -quinazolinone (20.4 g, yield 53%).
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： 6 8.92 (1H， brs), 8.38-8.37 (2H, m), 8.15 (1H， dd, J = 8.6， 2.0 Hz), 7.96 (1H, d， J = 2.0 Hz), 7.65-7.48 (4H, m), 7.24-7.14 (2H, m)， 3.83-3.71 (2H， m), 1.73 (3H, s). Ή-NMR (400 MHz, DMS0-d 6 ): 6 8.92 (1H, brs), 8.38-8.37 (2H, m), 8.15 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.65-7.48 (4H, m), 7.24-7.14 (2H, m), 3.83-3.71 (2H, m), 1.73 (3H, s).
ESI (ES+) (m/z) : 620 ([■]+)， ESI (ES-) (m/z)： 618 ([M- H]+). ESI (ES +) (m / z): 620 ([■] +), ESI (ES-) (m / z): 618 ([M-H] + ).
( 2) 実施例 5 9 (2 ) と同様にして、 実施例 1 9 8 ( 1 ) で得られた 6—ョード— 3— { 2—メチル一4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ一 1一 （トリフル才ロメ チル） ェチル] フエ二ル} — 2— （3—ピリジルメチル） キナゾリン— 4 ( 3 H) —オン ( 1 . 24 g, 2. O mm o 门、 よう化銅 （ l ) (9 5 m g， 0. 5 0mm o l )、 ェチレ ングリコール （5 5 7 I ， 1 0 mm o l )、 リン酸カリウム （2. 1 2 g, 1 0mm o l )、 および、 1—ピぺラジンカルボン酸 t—プチル （Ί . 86 g， l O mm o l ) から、 無色粉 末の標記目的化合物 （1 3 5 mg， 収率 1 0 %) を得た。  (2) In the same manner as in Example 5 9 (2), 6-odo-3-3- {2-methyl-1-41 obtained in Example 1 98 (1) [2,2,2-trifluoro-1 -Hydroxy-l-l- (l-methyl-ethyl) phenyl]-2- (3-pyridylmethyl) quinazoline-4 (3H) -one (1.24 g, 2. Ommo 门, copper iodide (L) (95 mg, 0.5 mmol), ethylene glycol (555 I, 10 mmol), potassium phosphate (2.12 g, 10 mmol), and 1-pi The title compound (135 mg, yield: 10%) as a colorless powder was obtained from t-butyl perazinecarboxylate (.86 g, lOmmol).
HPLC retention time: 5.93 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6闘 IDx250關 L; 40° C; acetoni tri le/buffer = 90/10 (v/v) , lml/min， (buf fer:0.2%-acetic acid and 0.2%- triethylamine in water (v/v))J .  HPLC retention time: 5.93 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6 IDx250 related L; 40 ° C; acetoni trile / buffer = 90/10 (v / v), lml / min, (buf fer: 0.2% -acetic acid and 0.2%-triethylamine in water (v / v)) J.
'H—關 R (400MHz, DMS0-d6)： 6 8.91 (1H, brs), 8.39 (1H, d， J = 4.4 Hz), 7.94 (1H， s), 7.65-7.41 (6H, m) , 7.21-7.14 (2H， tn), 3.80-3.69 (2H, m)， 3.52-3.45 (2H, m) , 3.27- 3.21 (2H, m)， 1.42 (9H, s). 'H—related R (400MHz, DMS0-d 6 ): 6 8.91 (1H, brs), 8.39 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.94 (1H, s), 7.65-7.41 (6H, m), 7.21-7.14 (2H, tn), 3.80-3.69 (2H, m), 3.52-3.45 (2H, m), 3.27- 3.21 (2H, m), 1.42 (9H, s).
ES! (ES+) (m/z)： 678 (〔闘] +)， ESI (ES-) (m/z)： 676 ([ -H]+) ■ (実施例 1 9 9) ES! (ES +) (m / z): 678 ([fight] +), ESI (ES-) (m / z): 676 ([-H] + ) ■ (Example 1999)
2—ベンジルー 6—フル才ロ一 7— ( Ί —ピペラジニル） 一3— {4一 [2, 2， 2—トリ フルオロー 1 —ヒドロキシー 1一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) 2—Benzyl 6—Furro 1 7— (Ί—Piperazinyl) 1—3— {4—1 [2,2,2-trifluoro 1—Hydroxy-11— (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} —4 (3 H)
—キナゾリノン （例示化合物番号： 1 — 8 1 7) —Quinazolinone (Exemplary compound number: 1 — 8 1 7)
( 1 ) 実施例 1 7 7と同様にして、 2—ベンジル— 6， 7—ジフルオロー 3— {4— [2， (1) In the same manner as in Example 17 7, 2-benzyl-6,7-difluoro-3- {4- [2,
2, 2—トリフル才ロ— 1—ヒドロキシ— 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}2, 2-trifluro-1--1-hydroxy-methyl)
— 4 (3 H) —キナゾリノン （4 4 5 m g, 0. 8 7 mm o I ), および、 Ί —ピペラジン カルボン酸 t—ブチル （4 7 2 m g， 2. 5 mm o I ) から、 無色固体の 4一 （2—ベンジ ル一 6—フル才ロ— 4—才キソ一 3— {4— [2, 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ 一 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 3， 4ージヒドロキナゾリニル— 7—ピ ペラジンカルボン酸 t—ブチル （2 7 8 m g， 収率 4 7 %) を得た。 — Colorless solid from 4 (3 H) —quinazolinone (445 mg, 0.87 mm o I) and Ί —t-butyl piperazinecarboxylate (472 mg, 2.5 mm o I) 4- (2-benzyl-6-full-year-old 4--year-old 3--3-4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy This gave t-butyl 3,4-dihydroquinazolinyl-7-piperazinecarboxylate (278 mg, yield 47%).
HPLC retention time: 5.05 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250minL; 40° C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v) , 1m I /min].  HPLC retention time: 5.05 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250minL; 40 ° C; acetoni trile / water = 90/10 (v / v), 1m I / min].
IR (KBr)： リ nax 3249， 2977, 1675, 1620, 1495, 1391, 1269, 1173, 935, 710 cm"1. IR (KBr): lnax 3249, 2977, 1675, 1620, 1495, 1391, 1269, 1173, 935, 710 cm " 1 .
'H-關 R (400MHz, CDCI3)： δ 7.80 (1H, d， J = 12.8 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.19 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.17 ― 7.03 (3H， m), 6.91 (2H， dd， J = 8.4, 1.2 Hz), 6.66 (2H， d， J = 7.6 Hz), 3.86 (2H， s)， 3.64 (4H， m)， 3.25 (4H, m), 1.50 (9H, s). ESKES+) (m/z) : 681 (闺 +)， ESI (ES-) (m/z) : 679 ([M - H]+). 'H-related R (400 MHz, CDCI 3 ): δ 7.80 (1H, d, J = 12.8 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.17 ― 7.03 (3H, m), 6.91 (2H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 6.66 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.86 (2H, s), 3.64 (4H, m), 3.25 ( 4H, m), 1.50 (9H, s). ESKES +) (m / z): 681 (闺 +), ESI (ES-) (m / z): 679 ([M-H] + ).
(2) 実施例 1 8 3 (2) と同様にして、 実施例 1 9 9 ( 1 ) で得られた 4— (2—ベンジ ルー 6—フルオロー 4一才キソー 3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ 一 1一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 3, 4—ジヒドロキナゾリ二ルー 7—ピ ペラジンカルボン酸 t一ブチル （2 5 0m g， 収率 4 7 %) から、 無色固体の標記目的化合 物 （1 9 4mg， 9 Ί %) を得た。  (2) In the same manner as in Example 1 8 3 (2), 4- (2-benzyl 6-fluoro-4 1-year-old kiso 3-—4— [2, 2,2-Trifluoro-1-hydroxy-1- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl} 3,4-dihydroquinazolinyl 7-piperazinecarboxylate t-butyl (250 mg, yield 4 7%) to give the title compound (194 mg, 90%) as a colorless solid.
HPLC retention time: 3.82 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6隱 IDx250匪し; 40。 C; acetoni tri I e/water/buf f er = 90/5/5 (v/v)， Iml/min, (buffer: 2%— acetic acid and 2%~ triethy lamine in water (v/v))] .  HPLC retention time: 3.82 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6 Hidden IDx 250; C; acetoni tri I e / water / buf fer = 90/5/5 (v / v), Iml / min, (buffer: 2% — acetic acid and 2% ~ triethy lamine in water (v / v)) ].
IR (KBr) : v m 3284, 2950， 2831， 1685, 1620, 1591, 1495, 1456, 1387, 1259, 1191, 941, 709 cm一'. IR (KBr): v m 3284, 2950, 2831, 1685, 1620, 1591, 1495, 1456, 1387, 1259, 1191, 941, 709 cm.
Ή-N R (400MHz, CDCI3)： <5 7.79 (1H, d， J = 13.2 Hz), 7.70 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.21 (1H， d， J = 7.6 Hz)， 7, 16一 7.03 (3H, m)， 6.92 (2H, d， J = 9.2 Hz), 6.68 (2H， d， J = 7.2 Hz), 3.86 (2H, s)， 3.79 (1H, br), 3.30 (4H, m), 3.09 (4H, m). Ή-NR (400 MHz, CDCI 3 ): <5 7.79 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7, 16-1 7.03 (3H, m), 6.92 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.68 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.86 (2H, s), 3.79 (1H, br), 3.30 (4H , m), 3.09 (4H, m).
ESI (ES+) (m/z)： 581 ([M+H]+)， ESI (ES-) (m/z)： 579 ([ -H]+). ESI (ES +) (m / z): 581 ([M + H] + ), ESI (ES-) (m / z): 579 ([-H] + ).
(実施例 200) (Example 200)
2—ベンジル一 6—フルオロー 7— （3—メチル一 1—ピペラジニル） 一 3— {4— [2， 2， 2—卜リフルオロー 1 —ヒドロキシー 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 1 — 8 2 0)  2-Benzyl-1-6-fluoro-7- (3-methyl-1-piperazinyl) -1-3- {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (trimethyl) methyl] phenyl] — 4 (3 H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 1 — 8 20)
実施例 1 7 7と同様にして、 2—ベンジルー 6， 7—ジフルオロー 3— {4一 [2 , 2, 2 一トリフルオロー 1 —ヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} - 4In the same manner as in Example 17-7, 2-benzyl-6,7-difluoro-3- {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl} -4
(3 H) —キナゾリノン （1 8 O m g， 0. 3 5 mm 0 I )、 および、 2—メチルビペラジ ン （1 0 9 m g, 1 . 1 mm o I ) から、 淡黄色固体の標記化合物 （1 6 8 m g， 収率 8 1 %) を得た。 (3H) —Quinazolinone (18 O mg, 0.35 mm O I) and 2-methylbiperazine (109 mg, 1.1 mm o I) from the title compound (1 6 8 mg, yield 8 1%).
HPLC retention time: 3.85 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6匪 IDx250mmL; 40° C; acetonitri le/water/buffer = 90/5/5 (v/v) , Iml/min; (buffer: 2¾-acetic acid and 2%- triethylamine in, water (v/v))] .  HPLC retention time: 3.85 min (Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6 Marauder IDx250mmL; 40 ° C; acetonitrile / water / buffer = 90/5/5 (v / v), Iml / min; (buffer: 2¾-acetic acid and 2%-triethylamine in, water (v / v)).
IR (KBr)： レ max 3277, 2965, 2837, 1684, 1620, 1591， 1495, 1456, 1386， 1264， 1193, 940, 709 cm—'. IR (KBr): max 3277, 2965, 2837, 1684, 1620, 1591, 1495, 1456, 1386, 1264, 1193, 940, 709 cm— '.
'H-瞧 (400MHz, CDCI3)： δ 7.78 (1H， d， J = 12.4 Hz)， 7.70 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.20 (1H， d， J = 7.6 Hz), 7.16一 7.02 (3H， m), 6.91 (2H， d， J = 8.4 Hz), 6.67 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.27 (1H, br)， 3.86 (2H， s)， 3.60 (2H， d， J = 10.4 Hz), 3.20 - 2.90 (4H， m)， 2.64 (1H, m), 1.19 (3H， d, J = 64 Hz). 'H- 瞧 (400 MHz, CDCI 3 ): δ 7.78 (1H, d, J = 12.4 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.16 7.02 (3H, m), 6.91 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.67 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.27 (1H, br), 3.86 (2H, s), 3.60 (2H, d , J = 10.4 Hz), 3.20-2.90 (4H, m), 2.64 (1H, m), 1.19 (3H, d, J = 64 Hz).
ESI (ES+) (m/2)： 596 ([細] +)， ESI(ES-) (m/z) : 594 ([M-H]+). ESI (ES +) (m / 2): 596 ([fine] + ), ESI (ES-) (m / z): 594 ([MH] + ).
(実施例 201 ) (Example 201)
2—ベンジル— 6—フル才ロ— 7— （4ーチ才モルホリニル)—— 3— {4— [2， 2， 2— トリフルオロー 1—ヒドロキシ— 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 1— 823)  2—Benzyl—6—Four years old—7— (4-year-old morpholinyl) —— 3— {4— [2,2,2-Trifluoro-1-hydroxy-1 -— (Trifuro-methyl) ethyl] phenyl } -4 (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 1-823)
実施例 1 77と同様にして、 2—ベンジル一 6， 7—ジフルオロー 3— {4— [2， 2， 2 一トリフルオロー 1 一ヒドロキシ— 1一 （卜リフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} - 4 (3 H) —キナゾリノン （401 m g， 0. 78 mm o I )、 チ才モルホリン （ 0. 24m し 2. 4 mm o I )% および、 卜リエチルァミン （0. 21 mし 1. 5mmo l ) から、 無色固体の標記目的化合物 （21 6mg, 収率 46%) を得.た。 In the same manner as in Example 1 77, 2-benzyl-1-6,7-difluoro-3- {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (tritrifluoromethyl) ethyl] phenyl} -4 (3H) —from quinazolinone (401 mg, 0.78 mmo I), thiamine morpholine (0.24 m to 2.4 mm o I) % and triethylamine (0.21 m to 1.5 mmo l) Thus, the title compound (216 mg, yield 46%) was obtained as a colorless solid.
HPLC retention time: 4.64 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250隨し； 40° C; acetoni tri I e/water = 90/10 (v/v) , Iml/min].  HPLC retention time: 4.64 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmDx250; 40 ° C; acetoni tri I e / water = 90/10 (v / v), Iml / min].
IR (KBr)： レ max 3274, 2828， 1654, 1620, 1585， 1497, 1392, 1270, 1185, 935， 710 cm"1. Ή-N R (500MHz, DMS0-d6)： δ 7.70 - 7.64 (3H， m)， 7.29 - 7.22 (3H， m), 7.18 - 7.07 (3H， m), 6.73 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.81 (2H， s)， 3.51 (4H， m) , 2.79 (4H, m). IR (KBr): L max 3274, 2828, 1654, 1620, 1585, 1497, 1392, 1270, 1185, 935, 710 cm " 1. Ή-NR (500 MHz, DMS0-d 6 ): δ 7.70-7.64 (3H , M), 7.29-7.22 (3H, m), 7.18-7.07 (3H, m), 6.73 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.81 (2H, s), 3.51 (4H, m), 2.79 ( 4H, m).
ESI (ES+) (m/z)： 598 ([■]+)， ESI (ES-) (m/z)： 596 ([M- H]+). ESI (ES +) (m / z): 598 ([■] +), ESI (ES-) (m / z): 596 ([M-H] +).
(実施例 202) (Example 202)
2—ベンジル一 7— (1 , 1—ジ才キシド一 4—チ才モル木リニル） 一 6—フルオロー 3— 2-benzyl-1 7- (1, 1-diyl oxide 1-4-thick molar wood linyl) 1-6-fluoro-3-
{4— [2， 2, 2—トリフルオロー 1 ーヒドロキシ一 1 — (トリフル才ロメチル） ェチ ル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 1 — 826) 実施例 1 78 (2) と同様にして、 実施例 2 0 1で得られた 2—ベンジル— 6—フルオロー 7— （4—チ才モルホリニル） 一 3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1 —ヒドロキシ - Ί - (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン （1 6 7m g, 0. 28 mm o I ), リン酸二水素ナトリウム ·二水和物 （ 3 05 m g , 2. 0 mm ο I )、 および、 m—クロ口過安息香酸 （7 0 %, 24 1 m g, 0. 98mmo から、 無 色固体の標記目的化合物 （1 02mg， 収率 58%) を得た。 {4 -— [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1— (trifluromethyl) ethyl] phenyl} —4 (3 H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 1 — 826) Example 1 78 In the same manner as in (2), 2-benzyl-6-fluoro-7- (4-thiomorpholinyl) -1-3- [4- [2,2,2-] obtained in Example 201 was obtained. Trifluoro-1 —hydroxy-Ί- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} —4 (3 H) -quinazolinone (167 mg, 0.28 mm o I), sodium dihydrogen phosphate dihydrate (305 mg, 2.0 mmοI) and m-chloroperbenzoic acid (70%, 241 mg, 0.98 mmo) from the title compound as a colorless solid (102 mg, yield 58 %).
HPLC retention time: 3.03 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6讓 IDx250關 L; 40° C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v) , 1ml/min」.  HPLC retention time: 3.03 min (Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6 ID IDx250 related L; 40 ° C; acetoni trile / water = 90/10 (v / v), 1 ml / min).
IR (KBr)： max 3361, 2849, 1684, 1651， 1621, 1586， 1498, 1394, 1271, 1182, 1128, 968, 861, 710 cm"'. IR (KBr): max 3361, 2849, 1684, 1651, 1621, 1586, 1498, 1394, 1271, 1182, 1128, 968, 861, 710 cm "'.
Ή-NMR (400MHz, D S0-d6)： δ 8.93 (1H, br)， 7.72 (1H， d， J = 12.8 Hz)， 7.67 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 一 7.04 (3H, m) , 6.73 (2H， d， J = 7.6 Hz), 3.83 (2H, s)， 3.76 (4H， m) , 3.30 (4H, tn) . Ή-NMR (400MHz, D S0 -d 6): δ 8.93 (1H, br), 7.72 (1H, d, J = 12.8 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.38 (1H, d , J = 8.4 Hz), 7.20-7.04 (3H, m), 6.73 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.83 (2H, s), 3.76 (4H, m), 3.30 (4H, tn).
ESI (ES+) (m/z)： 630 ([ +H]+), ES I (ES-) (m/z)： 628 ([M - H]+). ESI (ES +) (m / z): 630 ([+ H] + ), ES I (ES-) (m / z): 628 ([M-H] +).
(実施例 203) (Example 203)
2—べンジルー 6—フル才ロ— 7— (1， 4一才キサゼパニル） — 3— {4— [2， 2， 2 一トリフルオロー 1 —ヒドロキシ— 1― (トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} - 4 2-Benziru 6-Full-year-old 7- (1,4-year-old oxazepanyl) — 3 -— {4— [2,2,2-Monotrifluoro-1-hydroxy-1--1- (trifluoromethyl) ethyl] phen] Two}-4
(3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 1 — 829) (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 1-829)
実施例 1 77と同様にして、 2—べンジルー 6， 7—ジフルオロー 3— {4— [2, 2, 2 ―トリフルオロー 1 ーヒドロキシー 1― (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} - 4In the same manner as in Example 1 77, 2-benzyl-6,7-difluoro-3- {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl} -4
(3 H) —キナゾリノン （448 m g， 0. 8 7mm o l )、 1， 4一才キサゼパン '塩酸 塩 （360 mg， 2. 6 mm 0 I ) から、 無色固体の標記目的化合物 （25 Omg， 収率 4 8%) を得た。 (3H) —Quinazolinone (448 mg, 0.87 mmol), 1,4-year-old xazepane 'hydrochloride (360 mg, 2.6 mm 0 I) from the title compound (25 Omg, yield Rate 48%).
HPLC retention time: 4.03 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6nnnlDx250mniL; 40° C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v) , 1ml/mi n] .  HPLC retention time: 4.03 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6nnnlDx250mniL; 40 ° C; acetonitrile / water = 90/10 (v / v), 1ml / min].
IR (KBr)： リ 3199， 2944, 1684, 1618, 1591, 1505, 1400， 1267, 1215， 1189, 1108, 936, 710 cm— '·  IR (KBr): 3199, 2944, 1684, 1618, 1591, 1505, 1400, 1267, 1215, 1189, 1108, 936, 710 cm—
Ή-NMR (400MHz, CDCI3)： δ 7.77 (1H, d， J = 14.0 Hz), 7.61 (2H， d, J = 8.0 Hz),Ή-NMR (400 MHz, CDCI 3 ): δ 7.77 (1H, d, J = 14.0 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.0 Hz),
7.15 - 7.01 (4H， m), 6.86 (2H， d， J = 8.4 Hz), 6.65 (2H， d， J = 6.8 Hz), 5.36 (1H, br), 3.92 (2H, m), 3.84 (4H， m)， 3.72 (4H， m) , 2.13 (2H, m) . 7.15-7.01 (4H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.65 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.36 (1H, br), 3.92 (2H, m), 3.84 (4H , M), 3.72 (4H, m), 2.13 (2H, m).
ESKES+) (m/z): 596 ([■]+)' ESI (ES- ) (m/z) : 594 ([M— H]+). (実施例 204) ESKES +) (m / z): 596 ([■] +) 'ESI (ES-) (m / z): 594 ([M—H] + ). (Example 204)
2—ベンジル— 6— (6—クロロー 3—ピリジル） 一 3— {2—メチル一4一 [2， 2， 2 ー卜リフルオロー 1一ヒドロキシー 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} - 4 2-benzyl-6- (6-chloro-3-pyridyl) -1-3- {2-methyl-14- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trimethyl) methyl] phenyl] - Four
(3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 6— 1 2 1 6) (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 6—1 2 16)
実施例 1 02と同様にして、 実施例 70 (1 ) で得られた 2—ベンジル— 6—ョードー 3—In the same manner as in Example 102, 2-benzyl-6-odo-3 obtained in Example 70 (1) was obtained.
{2—メチル—4— [2， 2， 2—トリフル才ロ— 1—ヒドロキシー 1 — (トリフルォロメ チル） ェチル] フエ二ル} - 4 (3 H) —キナゾリノン （3 1 0mg, 0. 50mm o l )、 テ卜ラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (58mg， 0. 050mmo l )、 および、 (2—クロロー 5—ピリジル) メチルジンククロリド (0. 5 Mテトラヒドロフラ ン溶液， 2. 5m l , 1 . 3 mm o l ) から、 黄色固体の標記目的化合物 （ 23 1 m g， 収 率 7 5 %) を得た。 {2-Methyl-4— [2,2,2-trifluro-1--1-hydroxy-1— (trifluoromethyl) ethyl] phenyl}-4 (3H) —quinazolinone (3 10 mg, 0.50 mmol ), Tetrax (triphenylphosphine) palladium (0) (58 mg, 0.050 mmol), and (2-chloro-5-pyridyl) methyl zinc chloride (0.5 M tetrahydrofuran solution, 2.5 ml, From 1.3 mmol), the title compound (231 mg, yield 75%) was obtained as a yellow solid.
HPLC retention time: 4.62 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4· 6關 IDx250讓 L; 40。 C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v), Iml/min].  HPLC retention time: 4.62 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6 related IDx250; C; acetoni tri le / water = 90/10 (v / v), Iml / min].
IR (KBr)： mx 3032, 1677， 1591, 1490， 1462, 1274, 1205， 1174， 964， 828, 714 cm"'. Ή-N R (400MHz, CDC 13) : (5 8.26 (1H， d， J = 2.0 Hz), 8.08 (1H, s)， 7.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.63-7.44 (5H， m)， 7.28 - 6.90 (5H, m)， 6.94 (2H, d, J = 8.0 Hz), 4.10 (2H, s)， 3.86 (1H， d, J = 14.4 Hz), 3.80 (1H, d, J = 14.4 Hz), 1.57 (3H, s) . IR (KBr):. Mx 3032 , 1677, 1591, 1490, 1462, 1274, 1205, 1174, 964, 828, 714 cm "'Ή-NR (400MHz, CDC 1 3): (5 8.26 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.08 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.63-7.44 (5H, m), 7.28-6.90 (5H, m), 6.94 (2H, d, J = 8.0 Hz), 4.10 (2H, s), 3.86 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.80 (1H, d, J = 14.4 Hz), 1.57 (3H, s).
ES I (ES+) (m/z)： 618 ([M+H]+)， ESI (ES-) (m/z)： 616 ([M- H]+). ES I (ES +) (m / z): 618 ([M + H] +), ESI (ES-) (m / z): 616 ([M-H] + ).
(実施例 205) (Example 205)
6 - [(4—メトキシベンジル) チ才] - 3 - { 2—メチル— 4一 [2， 2， 2—トリフル オロー 1—ヒドロキシ— Ί ― (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 2— （3—ピリ ジルメチル） —4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 8— Ί 6 7 7)  6-[(4-Methoxybenzyl) thiol]-3-{2-Methyl-4-1- [2,2,2-Trifluorol 1-hydroxy- Ί- (Triflurylmethyl) ethyl] phenyl] — 2 — (3-Pyridylmethyl) —4 (3 H) -quinazolinone (Example compound number: 8— Ί6777)
実施例 8 1 と同様にして、 実施例 1 9 8 (1 )で得られた 6—ョード— 3— { 2—メチル—4 - [2, 2, 2—トリフル才ロー 1ーヒドロキシー 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フ ェニル } — 2— (3—ピリジルメチル） 一 4 (3 H) —キナゾリノン （3 09 mg， 0. 5 0 mm o 、 ビス （ジベンジリデンアセトン） パラジウム （0) (2 3mg， 0. 025m mo 、 1 , 1 ' —ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン （1 4mg， 0. 0 25 m m o I )、 卜リエチルァミン （ 1 3 3 し 1 . 00 mm o I )、 および、 （4—メトキシフ ェニル） メタンチオール （1 04 μ し 0. 75 mm 0 I ) から、 淡橙色粉末の標記目的化 合物 （2 75 mg， 収率 85 %) を得た。 HPLC retention time: 10.98 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/buffer = 70/30 (v/v), 1m min, (buffer:0.2¾-acetic acid and 0.2%-tri ethyl amine in water (v/v))] . In the same manner as in Example 81, 1-hydroxy-3-3- {2-methyl-4-[2,2,2-trifluryl 1-hydroxy-1- (trimethyl) obtained in Example 1 98 (1) was obtained. Rifle-methyl) ethyl] phenyl} — 2- (3-pyridylmethyl) 1-4 (3H) — quinazolinone (309 mg, 0.50 mm o, bis (dibenzylideneacetone) palladium (0) (2 3 mg, 0.025 mmo, 1,1'-bis (diphenylphosphino) phenoctene (14 mg, 0.025 mmo I), triethylamine (133 to 1.00 mmo I), and From (4-methoxyphenyl) methanethiol (104 µm and 0.75 mm0I), the title compound (275 mg, yield 85%) as a pale orange powder was obtained. HPLC retention time: 10.98 min (Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40 ° C; acetoni trile / buffer = 70/30 (v / v), 1m min, (buffer: 0.2¾-acetic acid and 0.2% -tri ethyl amine in water (v / v))].
IR (KBr)： vmsx 3033， 1685, 1594， 1512, 1268, 1210, 972, 832， 716 cm"'. IR (KBr): v msx 3033, 1685, 1594, 1512, 1268, 1210, 972, 832, 716 cm "'.
Ή-NM (500MHz, DMS0-d6)： δ 8.93 (1H, brs), 8.41-8.39 (1H, m), 7.98-7.81 (3H, m)， 7.66-7.53 (4H, m)， 7.32-7.16 (4H, m)， 6.86-6.85 (ZH, m)， 4.30 (2H, s), 3.82-3.72 (2H， m), 3.71 (3H, s)， 1.72 (3H， s) . Ή-NM (500MHz, DMS0- d 6): δ 8.93 (1H, brs), 8.41-8.39 (1H, m), 7.98-7.81 (3H, m), 7.66-7.53 (4H, m), 7.32-7.16 (4H, m), 6.86-6.85 (ZH, m), 4.30 (2H, s), 3.82-3.72 (2H, m), 3.71 (3H, s), 1.72 (3H, s).
ESI (ES+) (m/z) : 646 ([細] +)， ESI (ES-) (m/z)： 644 ([M-H]+). (実施例 2 0 6) ESI (ES +) (m / z): 646 ([fine] +), ESI (ES-) (m / z): 644 ([MH] + ). (Example 206)
2—ベンジル一 7—メトキシ一 6— [(4ーメトキシベンジル） チ才] 一 3— {4— [2， 2， 2—卜リフル才ロ— 1ーヒドロキシ一 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 2— 1 1 2 5)  2-benzyl-1 7-methoxy-1 6-[(4-methoxybenzyl) thi] 1 3- {4— [2,2,2-triflur-l-l-hydroxyl 11- (trifurrr-methyl) ethyl] Phenyl} —4 (3H) —quinazolinone (Exemplary compound number: 2—1 1 2 5)
実施例 8 1 と同様にして、 実施例 1 4 3 (2) で得られた 2—ベンジル一 6—ョ一ドー 7— メ卜キシー 3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1一 （トリフル才ロ メチル） ェチル] フエ二ル} _ 4 (3 H) —キナゾリノン （1 2 4 mg， 0. 1 9 5 mm oIn the same manner as in Example 81, 2-benzyl-1-6-hydroxy 7-methoxy-3- (4- [2,2,2-trifluoro-1) obtained in Example 14 4 (2) was obtained. —Hydroxy-1- (methyltriethyl) phenyl} _ 4 (3H) —Quinazolinone (124 mg, 0.195 mm o
1 )、 卜リス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （0) (Ί 8 mg， 0. 0 1 9 6 mm o I )， 1， 1 ' ージフエニルホスフイノフエ口セン （4 9 mg， 0. 08 84 mmm o I ), 卜リエチルァミン （2 Omg， 0. 1 9 6 mm 0 I )、 および、 （4ーメ卜キシフエニル） メ タンチオール （3 2 m g、 0. 2 0 6 mm o I ) から、 標記目的化合物 （5 4 m g , 41), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (Ί8 mg, 0.0196 mmoI), 1,1 'diphenylphosphinophenephenic acid (49 mg, 0. 08 84 mmmoI), triethylamine (2 Omg, 0.196 mm0I) and (4-methoxyphenyl) methanthiol (32 mg, 0.206 mmoI) Title compound (5 4 mg, 4
2 %) を得た。 2%).
HPLC retention time: 10.51 min [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mniL; 40° C; acetoni tri le/buffer = 75/25 (v/v) , Iml/min, (buf f er : 2¾-acet i c acid and l%- triethylamine in water (v/v))].  HPLC retention time: 10.51 min (Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mniL; 40 ° C; acetoni trile / buffer = 75/25 (v / v), Iml / min, (buf fer: 2¾- acet ic acid and l%-triethylamine in water (v / v))].
'H -画 R (400MHz, D S0-d6)： δ 8.92 (1H， s)， 7.82 (1H, s)， 7.66 (2H， d, J = 8.3 Hz), 7.31-7.27 (4H, m) , 7.19 (1H， s) , 7.16-7.08 (3H, m), 6.85 (2H, d， J = 8.3 Hz), 6.74 (2H， d, J = 7.4 Hz), 4.20 (2H， s)， 3.99 (3H， s)， 3.80 (2H， s)， 3.70 (3H, s) · 'H - field R (400MHz, D S0-d 6): δ 8.92 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.66 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.31-7.27 (4H, m) , 7.19 (1H, s), 7.16-7.08 (3H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.74 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.20 (2H, s), 3.99 ( 3H, s), 3.80 (2H, s), 3.70 (3H, s)
(実施例 2 0 7) (Example 2 07)
2—ベンジル— 6—フルオロー 7—[ (4—メトキシベンジル） チ才 ]ー3— {4一 [2, 2， 2-benzyl-6-fluoro-7-[(4-methoxybenzyl) thi] -3-3 {4- [2, 2,
2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 42-trifluoro-1-hydroxy-11-methyl) phenyl} — 4
(3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 2— 1 1 2 6) 実施例 Ί 77と同様にして、 2—ベンジル— 6, 7—ジフル才ロ— 3— {4一 [2, 2， 2 ー卜リフルオロー 1 ―ヒドロキシ一 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 Η) —キナゾリノン （5 1 4mg， 1. Ommo 、 （4ーメ卜キシフエニル） メタン チ才ール （0. 21 mし 1. 5mmo I )、 および、 卜リエチルァミン （0. 42m I， 3. Ommo I ) から、 無色固体の標記目的化合物 （51 Omg, 収率 79%) を得た。 (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 2—1 1 2 6) Example 2 In the same manner as in Example 77, 2-benzyl-6,7-difluro-3--3- {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trifluromethyl) ethyl] phenyl 1 一 4 (3Η) —quinazolinone (5 14 mg, 1.Ommo, (4-methoxyphenyl) methane (0.21 m and 1.5 mmo I), and triethylamine (0. 42m I, 3. Ommo I) to give the title compound (51 Omg, yield 79%) as a colorless solid.
HPLC retention time: 5.00 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v) , Iml/min]. HPLC retention time: 5.00 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40 ° C; acetoni trile / water = 90/10 (v / v), Iml / min].
IR (KBr)： u MX 3354, 2935， 1686, 1610， 1591, 1513， 1460， 1430, 1355， 1269, 1176, 1108, 933, 710 cm一'. IR (KBr): u MX 3354, 2935, 1686, 1610, 1591, 1513, 1460, 1430, 1355, 1269, 1176, 1108, 933, 710 cm.
'H-薩 R (500MHz, DMS0-d6)： δ 8.94 (1H, br)， 7.77 - 7.71 (2H， m)， 7.67 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.41 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.29 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.19 - 7.06 (3H， m), 6.92 (2H， d， J = 8.5 Hz), 6.73 (2H， d， J = 7.5 Hz), 4.46 (2H， s) , 3.83 (2H, s), 3.75 (2H， s). 'H- Hokusatsu R (500MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.94 (1H, br), 7.77 - 7.71 (2H, m), 7.67 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.19-7.06 (3H, m), 6.92 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.73 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.46 (2H, s), 3.83 (2H, s), 3.75 (2H, s).
ESI (ES+) (m/z)： 649 ([画] +)， ESI (ES-) (m/z)： 647 ([M- H]+), (実施例 208)  ESI (ES +) (m / z): 649 ([image] +), ESI (ES-) (m / z): 647 ([M-H] +), (Example 208)
{4一 [(2—ベンジル— 6—フルオロー 4—才キソ— 3— {4— [2， 2， 2—トリフル オロー 1—ヒドロキシー 1 - (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} — 3， 4—ジヒド 口— 7—キナゾリニル） チ才] フエ二ル} 酢酸 （例示化合物番号： 2— 1 1 27)  {4-[[2-Benzyl-6-fluoro-4-butyroxo-3-] {4- [2,2,2-Trifluoro-1-hydroxy-1-(trimethylrmethyl) ethyl] phenyl] — 3, 4-dihydrofuran—7-quinazolinyl) thienyl] acetic acid (exemplified compound number: 2-1-127)
実施例 1 77と同様にして、 2—ベンジル— 6， 7—ジフル才ロ— 3— {4— [2， 2， 2 ー卜リフルオロー 1 ―ヒドロキシー 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} ― 4 (3 H) ーキナゾリノン (221 mg， 0. 43mmo l )、 4—メルカプトフエニル酢酸 ( 1 45 m g, 0. 86mmo l )、 および、 卜リエチルァミン （0. 36rrM , 2.6mm o I ) から、 淡黄土色固体の標記目的化合物 （21 Omg, 収率 74%) を得た。 In the same manner as in Example 1 77, 2-benzyl-6,7-difluro-3--3-4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (trimethylromethyl) ethyl] phenyl }-From 4 (3H) -quinazolinone (221 mg, 0.43 mmol), 4-mercaptophenylacetic acid (145 mg, 0.86 mmol), and triethylamine (0.36 rrM, 2.6 mmol) This gave the title compound (21 Omg, yield 74%) as a pale ocher solid.
HPLC retention time: 3.31 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri I e/water/buf f er = 90/5/5 (v/v) , Iml/min; (buffer: 2% - acetic acid and 2¾- triethylamine in water (v/v))]. HPLC retention time: 3.31 min (Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40 ° C; acetoni tri I e / water / buf fer = 90/5/5 (v / v), Iml / min; (buffer: 2%-acetic acid and 2¾- triethylamine in water (v / v))].
IR (KBr)： MX 3284, 2931， 1687， 1608, 1591, 1461, 1428, 1270, 1216, 1108, 933, 709 cm"1. IR (KBr): MX 3284, 2931, 1687, 1608, 1591, 1461, 1428, 1270, 1216, 1108, 933, 709 cm " 1 .
'H -關 R (500MHz, DMS0-d6)： δ 12.47 (1H, br)， 8.90 (1H, br)， 7.82 (1H, d， J = 9.5'H - Jour R (500MHz, DMS0-d 6 ): δ 12.47 (1H, br), 8.90 (1H, br), 7.82 (1H, d, J = 9.5
Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.61 (2H， d, J = 8.5 Hz), 7.47 (2H, d， J = 8.5 Hz),Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.5 Hz),
7.24 (2H, d， J = 8.5 Hz), 7.15 - 7.02 (3H， m), 6.65 (2H, d， J = 7.5 Hz), 3.79 (2H, s)， 3.71 (2H, s). 7.24 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.15-7.02 (3H, m), 6.65 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.79 (2H, s), 3.71 (2H, s).
ESKES+) (m/z): 663 ([細] +), ESI (ES-) (m/z) : 661 ([M-H]+). ESKES +) (m / z): 663 ([fine] + ), ESI (ES-) (m / z): 661 ([MH] + ).
(実施例 209) (Example 209)
2—ベンジルー 6—フル才ロ一 7— （4—ピリジルチオ） 一 3— {4— [2， 2, 2—トリ フル才ロ一 Ίーヒドロキシ— 1一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 2— 1 1 29)  2—Benzyl-6—Furyl 7— (4-Pyridylthio) 1—3— {4— [2,2,2—Trifluoro-1-hydroxy—11- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl } —4 (3 H) —quinazolinone (Exemplary compound number: 2—1 1 29)
実施例 1 77と同様にして、 2—ベンジル— 6， 7—ジフル才ロ— 3— {4— [2， 2， 2 ―トリフル才ロ— 1 —ヒドロキシー 1一 (トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （206mg， 0. 4 mm o I )、 ピリジン— 4—チオール （ 6 7 m g, 0. 6 mm o I )、 および、 卜リエチルァミン （0. 1 7 mし 1 . 2 mm o か ら、 無色固体の標記目的化合物 （33mg， 収率 1 4%) を得た。 In the same manner as in Example 1 77, 2-benzyl-6,7-difluro-3--3-4- [2,2,2-trifluro-1-hydroxy-1- (trifluoromethyl) ethyl] Phenyl} -4 (3H) -quinazolinone (206mg, 0.4mmoI), pyridine-4-thiol (67mg, 0.6mmoI), and triethylamine (0.17 The title compound (33 mg, yield: 14%) was obtained as a colorless solid from 1.2 mmo.
HPLC retention time: 4.35 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40。 C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v) , 1 m I /m Ί n] .  HPLC retention time: 4.35 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmDx250mmL; 40. C; acetoni trile / water = 90/10 (v / v), 1 m I / m Ί n].
IR (KBr)： レ 3394， 3032, 2761， 1692, 1584, 1463， 1422, 1271, 1180, 1109, 909, 709 cm"1. IR (KBr): 3394, 3032, 2761, 1692, 1584, 1463, 1422, 1271, 1180, 1109, 909, 709 cm " 1 .
Ή-NMR (400MHz, CDCI3)： <5 8.45 (2H, br)， 7.95 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.86 (1H， d， J = 6.0 Hz), 7.73 (2H， d, J = 8.0 Hz), 7.22 - 7.04 (5H， m)， 6.97 (2H， d， J = 8.8 Hz) 6.67 (2H， d， J = 7.6 Hz), 3.88 (2H， s). Ή-NMR (400 MHz, CDCI 3 ): <5 8.45 (2H, br), 7.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.86 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.73 (2H, d, J) = 8.0 Hz), 7.22-7.04 (5H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz) 6.67 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.88 (2H, s).
ES I (ES+) (m/z)： 606 ([M+H]+), ESI(ES-) (tn/z) : 604 ([M-H]+). ES I (ES +) (m / z): 606 ([M + H] + ), ESI (ES-) (tn / z): 604 ([MH] + ).
(実施例 2 1 0) (Example 210)
2—ベンジル一 6—フルオロー 7— （2—ピリジルチオ） 一 3— {4— [2， 2, 2—トリ フルオロー 1—ヒドロキシ— 1一 (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 2— 1 1 28)  2-benzyl-1-6-fluoro-7- (2-pyridylthio) -1-3- {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl} —4 ( 3H) —Quinazolinone (Exemplary compound number: 2—1 1 28)
実施例 1 77と同様にして、 2—ベンジルー 6, 7—ジフル才ロ— 3— {4一 [2， 2， 2 ―トリフルオロー Ί ーヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （3 1 4mg， 0. 6 1 mm o I ), ピリジン一 2—チオール （2In the same manner as in Example 1 77, 2-benzyl-6,7-difluro-3--3- {4- [2,2,2-trifluoro-hydroxy-11- (trifluoromethyl) methyl] phenyl} — 4 (3 H) -Quinazolinone (314 mg, 0.61 mm o I), pyridine-1-thiol (2
04 m g, 1 . 8mm o 门、 および、 卜リエチルァミン （0. 5 1 m l , 3. 7 mm o04 mg, 1.8 mm o 门 and triethylamine (0.5 1 ml, 3.7 mm o
1 ) から、 無色固体の標記目的化合物 （1 1 i mg, 収率 30%) を得た。 From 1), the title compound (11 mg, yield 30%) was obtained as a colorless solid.
HPLC retention time: 4.48 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v) , Iml/min]. IR (KBr): v max 3261, 3067, 1688, 1658, 1590, 1464, 1421， 1271, 1196, 1110, 936, 709 cm"'. HPLC retention time: 4.48 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40 ° C; acetoni trile / water = 90/10 (v / v), Iml / min]. IR (KBr): v max 3261, 3067, 1688, 1658, 1590, 1464, 1421, 1271, 1196, 1110, 936, 709 cm "'.
Ή-NMR (400MHz, CDCI3)： 6 8.50 (1H, m)， 7.98 - 7.90 (2H, m)， 7.30 (2H， d， J = 7.6Ή-NMR (400 MHz, CDCI 3 ): 6 8.50 (1H, m), 7.98-7.90 (2H, m), 7.30 (2H, d, J = 7.6
Hz), 7.66 (1H， m), 7.35 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.23 一 7.06 (4H， m), 6.94 (2H， dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.68 (2H， d, J = 7.6 Hz), 3.89 (2H, s). Hz), 7.66 (1H, m), 7.35 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.23-7.06 (4H, m), 6.94 (2H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.68 (2H, d , J = 7.6 Hz), 3.89 (2H, s).
ESI(ESI) (m/z) : 606 ([ ]+), ESI(ES-) (m/z)： 604 ([M-H]+). ESI (ESI) (m / z): 606 ([] +), ESI (ES-) (m / z): 604 ([MH] + ).
(実施例 2 1 1 ) (Example 2 1 1)
2—ベンジル— 6—フルオロー 7— {[2— （2—ピリジル） ェチル]チ才 } 一 3— {4- [2， 2, 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシー 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} -4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 2— 1 1 3 0)  2-Benzyl-6-fluoro-7- {[2- (2-pyridyl) ethyl] ethyl} 1 3- {4- [2,2,2-Trifluoro-1-hydroxy-1- (trimethyl romethyl) ethyl] Phenyl} -4 (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 2—1130)
実施例 1 77と同様にして、 2—べンジルー 6， 7—ジフル才ロ— 3— {4— [2， 2， 2 一卜リフルオロー 1 ーヒドロキシ— Ί一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} - 4 (3 H) —キナゾリノン （500 m g, 0. 97 mm o I ), 2—ピリジルエタンチオール (5 1 2mg, 2. 9 mm o I )、 および、 卜リエチルァミン （0. 82mし 5. 8 mm o I ) から、 無色固体の標記目的化合物 （225 mg， 収率 37%) を得た。 In the same manner as in Example 1 77, 2-benzyl-6,7-difluro-3--3-4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy- (1-methyltrimethyl) ethyl] phenyl } -4 (3H) —quinazolinone (500 mg, 0.97 mm o I), 2-pyridylethanethiol (5.12 mg, 2.9 mm o I), and triethylamine (0.82 m .8 mmoI) to give the title compound (225 mg, yield 37%) as a colorless solid.
HPLC retention time: 4.10 min [Inertsi I 0DS - 3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v)， Iml/tnin). HPLC retention time: 4.10 min [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40 ° C; acetoni trile / water = 90/10 (v / v), Iml / tnin).
IR (KBr)： v max 3284, 3032， 2572, 1686, 1608, 1591, 1461, 1426, 1271, 1180, 940, 709 cm"1. IR (KBr): v max 3284, 3032, 2572, 1686, 1608, 1591, 1461, 1426, 1271, 1180, 940, 709 cm " 1 .
'H-園 R (400MHz, CD30D)： 6 8.46 (2H， dd, J = 4.4, 1.6. Hz), 7.80 - 7.68 (4H， tn) , 7.42 (2H， dd, J = 4.4, 1.6 Hz), 7.20 - 7.07 (5H, m), 6.74 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.94 (2H， s)， 3.48 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.15 (2H， t, J = 7.2 Hz). 'H- Garden R (400MHz, CD 3 0D) : 6 8.46 (. 2H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz), 7.80 - 7.68 (4H, tn), 7.42 (2H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz ), 7.20-7.07 (5H, m), 6.74 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.94 (2H, s), 3.48 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.15 (2H, t, J = 7.2 Hz).
ESI (ES+) (m/z)： 634 ([ ]+), ESI(ES-) (m/z): 632 ([M-H]+). ESI (ES +) (m / z): 634 ([] +), ESI (ES-) (m / z): 632 ([MH] + ).
(実施例 2 1 2) (Example 2 1 2)
2—ベンジル— 6—フルオロー 7— [ (4一メチル— 2—ピリミジル） チ才]一 3— {4— 2-benzyl-6-fluoro-7 — [(4-methyl-2-pyrimidyl) thi] 1-3— {4—
[2， 2， 2—卜リフルオロー Ίーヒドロキシ— 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} -4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 2— 1 1 3 1 ) [2,2,2-Trifluoro-hydroxy-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} -4 (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 2-11 3 1)
実施例 Ί 77と同様にして、 2—べンジルー 6, 7—ジフル才ロ— 3— {4— [2， 2， 2Example 同 様 In the same manner as in 77, 2-benziru 6, 7-jifuru 2-3-{4-[2, 2, 2
—卜リフルオロー 1一ヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4—Trifluoro-1-hydroxy-11-methyl)
(3 H) —キナゾリノン （3 07 mg, 0. 60 mm 0 I ), 4—メチルピリミジン一 2— チ才ール ·塩酸塩 （2 9 1 mg, 1 . 8 mm o l )、 および、 卜リエチルァミン （0. 5 m I , 3. 6mmo I ) から、 無色固体の標記目的化合物 （79mg， 収率 2 Ί %) を得た。 (3 H) —Quinazolinone (3 07 mg, 0.60 mm 0 I), 4-Methylpyrimidine-1- The title compound (79 mg, yield 2%) as a colorless solid was obtained from thiol hydrochloride (29 1 mg, 1.8 mmol) and triethylamine (0.5 mI, 3.6 mmol). Ί%).
HPLC retention time: 4.46 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mtnlDx250mmL; 40° C; acetoni tri I e/water = 90/10 (v/v) , 1ml/mi n] . HPLC retention time: 4.46 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mtnlDx250mmL; 40 ° C; acetoni tri I e / water = 90/10 (v / v), 1ml / min].
1R (KBr)： v raax 3297， 3033, 1686, 1576, 1466, 1424， 1331, 1270, 1215， 1108, 935, 709 cm—1. 1R (KBr): v raax 3297, 3033, 1686, 1576, 1466, 1424, 1331, 1270, 1215, 1108, 935, 709 cm— 1 .
Ή-NMR (400MHz, CDCI3): 58.33 (1H， dd， J = 5.2, 1.6 Hz), 8.17 (1H， d, J = 6.4 Hz), 7.97 (1H, d， J = 8.0 Hz), 7.71 (2H, d， J = 8.0 Hz), 7.20 - 7.05 (3H， m), 7.00 - 6.89 (3H， m), 6.69 (2H， d, J = 7.2 Hz), 5.37 (1H, br)， 3.90 (2H， s)， 2.46 (3H, s). ES I (ES+) (m/z)： 621 ([画] +)， ESI(ES-) (m/z) : 619 ([M- H]+). Ή-NMR (400 MHz, CDCI 3 ): 58.33 (1H, dd, J = 5.2, 1.6 Hz), 8.17 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.71 ( 2H, d, J = 8.0 Hz), 7.20-7.05 (3H, m), 7.00-6.89 (3H, m), 6.69 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.37 (1H, br), 3.90 (2H , S), 2.46 (3H, s). ES I (ES +) (m / z): 621 ([draw] + ), ESI (ES-) (m / z): 619 ([M-H] + ) .
(実施例 2 1 3) (Example 2 1 3)
[3— (2—ベンジル一4_才キソ一3— {4— [2， 2， 2, 一トリフル才ロ— 1—ヒドロ キシ— 1一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル}一 3， 4—ジヒドロキナゾリンー 6 —ィル） フエニル]酢酸 （例示化合物番号： 1 — 786)  [3 -— (2-Benzyl-14-year-old oxo-3-3- {4— [2,2,2,1-triflur-l-l-hydroxy-l-l- (triflrr-l-l-methyl) ethyl) phenyl] -1 3,4-Dihydroquinazoline-6-yl) phenyl] acetic acid (Exemplary compound number: 1 — 786)
( 1 ) 実施例 5 9 (1 ) で得られた 2—ベンジル— 6—ョード— 3— {2—メチル—4一  (1) 2-benzyl-6-ode-3 obtained from Example 5 9 (1) 3- {2-methyl-4-one
[2， 2， 2—トリフル才ロ _ 1—ヒドロキシ一 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン （500mg， 0. 77 mm o l )、 文献 （J . R o b i c h a u d, e t a に， J . e d. C h e m. , 2003年， 第 46巻， p. 3 7 0 9— 3 72 7.) に記載された方法に従って合成した [3— （4, 4， 5， 5， —テトラ メチル— 1 , 3， 2, —ジ才キサボロラン一 2—ィル） フエ ル] 酢酸メチル （280mg， 1 . 0 Ommo I )、 [1， 1 ' 一ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] ジクロロパラ ジゥ厶 （II) 塩化メチレン錯体 （8 2 m g， 0. 1 Omm o I )、 および、 2 M炭酸ナ卜リ ゥ厶水溶液 （1 . 2m l ) の 1， 4一ジ才キサン （5m I ) 溶液を窒素雰囲気下、 90°Cに て 2時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 不要物をセライトでろ去した。 ろ液 を酢酸ェチルと水に分配し、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下にて濃縮して得られた残査をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （n—へキサン/酢酸ェチル =2Z3) にて精製し灰白色粉末の  [2,2,2-trifluro-1--1-hydroxy-1- (trimethylromethyl) ethyl] phenyl] -4 (3H) -quinazolinone (500 mg, 0.77 mmol), literature (J. R obichaud, eta, synthesized according to the method described in J. ed. Chem., 2003, Volume 46, p. , 5,5, -Tetramethyl-1,3,2, -Dimethylxaborolan-1-yl) phenyl] methyl acetate (280 mg, 1.0 Ommo I), [1,1'-bis (diphenyl) Phosphino) fueguchi] dichloropalladium (II) methylene chloride complex (82 mg, 0.1 Ommo I) and 2 M sodium carbonate aqueous solution (1.2 ml) 4 The solution of dioxane (5 ml) was stirred at 90 ° C. for 2 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, and unnecessary substances were removed by filtration through Celite. The filtrate was partitioned between ethyl acetate and water, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 2Z3) to give an off-white powder.
[3— (2—ベンジル一 4一才キソー 3— {4一 [2, 2， 2， 一卜リフルオロー 1—ヒドロ キシー 1一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル}一 3， 4ージヒドロキナゾリン一 6 一ィル） フ: Lニル]酢酸メチル （3 00mg， 収率 62 %) を得た。 [3 -— (2-Benzyl-1-4-one-year-old xo) 3- {4-1- [2,2,2,1-Trifluoro-1-hydroxy-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} -1-3,4- There was obtained methyl dihydroquinazoline (61-yl): Lnyl] acetate (300 mg, yield 62%).
mp 83-86 °C. IR (KBr)： レ max 3328, 1738， 1686, 1590， 1478, 1269, 1215, 1195， 934, 709 cnf'. mp 83-86 ° C. IR (KBr): max 3328, 1738, 1686, 1590, 1478, 1269, 1215, 1195, 934, 709 cnf '.
Ή-NMR (500MHz, DMS0-d6)： δ 8.93 (1H, brs), 8.31 (1H， d, J = 2.0 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.85 (1H, d， J = 7.8 Hz), 7.71-7.66 (4H, m) , 7.48 (1H, t， J = 7.8 Hz), 7.35-7.31 (3H, m)， .7.17 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.12 (2H， t, J = 7.8 Hz)， 6.77 (2H, d， J = 7.8 Hz)， 3.88 (2H, s)， 3.81 (2H, s)， 3.64 (3H， s) . Ή-NMR (500 MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.93 (1H, brs), 8.31 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.71-7.66 (4H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.35-7.31 (3H, m), .7.17 (1H, t, J = 7.8 Hz) , 7.12 (2H, t, J = 7.8 Hz), 6.77 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.88 (2H, s), 3.81 (2H, s), 3.64 (3H, s).
FABMS (m/z)： 627 (【M+H]+). FABMS (m / z): 627 ([M + H] + ).
(2) 実施例 2 1 3 (1 ) で得られた [3— (2—ベンジル— 4一才キソー 3— {4一 [2, 2， 2， 一トリフル才ロ一 1 —ヒドロキシー 1一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ二 ル}ー3， 4ージヒドロキナゾリン一 6—ィル） フエニル]酢酸メチル （2 9 O m g， 0. 4 (2) [3- (2-Benzyl-4) -one-year-old kiso 3-(4-one [2,2,2,1-trifl-year-old 1-hydroxy-1-1 () obtained in Example 2 13 (1)] Trifluoromethyl) ethyl] phenyl} -3,4-dihydroquinazoline-16-yl) phenyl] methyl acetate (29 O mg, 0.4
6 mm o 、 濃塩酸 （4 m I )、 および、 1， 4—ジ才キサン （ 4 m I ) の混合物を 4時間 加熱還流した。 反応混合物を水で希釈し 1 N水酸化ナ卜リウ厶水溶液にて p H 4付近に調整 した後に酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した後、 減圧下にて濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n— へキサン/酢酸ェチル =5 1 ) にて精製して灰白色粉末の標記化合物 （1 4 3 m g， 収率 5 0 %) を得た。 A mixture of 6 mmol, concentrated hydrochloric acid (4 ml) and 1,4-dioxane (4 ml) was heated to reflux for 4 hours. The reaction mixture was diluted with water, adjusted to near pH 4 with a 1N aqueous solution of sodium hydroxide, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 51). Purification afforded the title compound as an off-white powder (143 mg, 50% yield).
mp 233-234 °C. mp 233-234 ° C.
IR (KBr)： x 3268, 1660, 1590， 1269, 1215， 1175， 935， 709 cnf'. IR (KBr): x 3268, 1660, 1590, 1269, 1215, 1175, 935, 709 cnf '.
Ή-NMR (500MHz, DMS0-d6)： δ 12.40 (1H， brs), 8.93 (1H, brs), 8.32 (1H， d, J = 2.0Ή-NMR (500 MHz, DMS0-d 6 ): δ 12.40 (1H, brs), 8.93 (1H, brs), 8.32 (1H, d, J = 2.0)
Hz), 8.20 (1H， dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.71-7.65 (4H, m),Hz), 8.20 (1H, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.71-7.65 (4H, m),
7.46 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.36-7.30 (3H, m) , 7.17 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.12 (2H, t,7.46 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.36-7.30 (3H, m), 7.17 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.12 (2H, t,
J = 7.8 Hz), 6.77 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.88 (2H, s), 3.69 (2H, s). J = 7.8 Hz), 6.77 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.88 (2H, s), 3.69 (2H, s).
FABMS (m/z)： 613 ([M+H]+). FABMS (m / z): 613 ([M + H] + ).
(実施例 2 1 4) (Example 2 1 4)
[4— (2—ベンジル一 4—才キソ一 3— {4— [2， 2, 2, —卜リフルオロー 1ーヒドロ キシ— 1一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル}— 3， 4—ジヒドロキナゾリン一 6 —ィル） フエニル]酢酸 （例示化合物番号： 1 — 7 8 8)  [4- (2-Benzyl-1-4-trioxo-1-3- (4— [2,2,2—Trifluoro-1-hydroxy-11- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl) —3,4 —Dihydroquinazoline-1 6 —yl) phenyl] acetic acid (Exemplary compound number: 1 — 7 8 8)
( 1 ) 実施例 2 1 3 ( 1 ) と同様にして、 実施例 5 9 ( 1 ) で得られた 2—ベンジルー 6— ョードー 3— { 2—メチル一4— [2， 2， 2—トリフルオロー Ίーヒドロキシー Ί一 （卜 リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 4 (3 H) ーキナゾリノン （5 0 0 mg， 0. 7 (1) In the same manner as in Example 2 13 (1), 2-benzyl-6-iodo-3- (2-methyl-1-4- [2,2,2-trifluoro) obtained in Example 59 (1) was obtained. Rho-hydroxy-one (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl} —4 (3H) -quinazolinone (500 mg, 0.7
7 mm o I )、 文献 (Y o u— C h u W a n g, e t a に, O r g. L e t t . , 27 mm o I), literature (You—ChuWang, etaa, Org.Lett., 2
0 0 2年， 第 4巻， p. 2 6 7 5— 2 6 7 8. ) に記載された方法に従って合成した [4— (4, 4， 5， 5, ーテ卜ラメチルー 1 , 3， 2， —ジ才キサボロランー2—ィル） フエ二 ル] 酢酸メチル （2 8 0 m g， 1 . 0 O mm o I )、 2 M炭酸ナトリウム水溶液 （1 · 2 m I )、 および、 [1， 1 ' —ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] ジクロロパラジウム ( II ) 塩化メチレン錯体 （8 2 m g， 0. 1 O mm o I ) から、 灰白色粉末の [4— (2— ベンジル一 4—才キソ— 3— {4一 [2， 2, 2， —トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 ί— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 3， 4ージヒドロキナゾリン一 6—ィル） フ ェニル]酢酸メチル （2 9 0 m g， 収率 6 0 %) を得た。 The synthesis was carried out according to the method described in 2002, Vol. 4, p. (4,4,5,5, tetramethyl-1,3,2, -dioxaxabololan-2-yl) phenyl] Methyl acetate (280 mg, 1.0 OmmoI), 2 M sodium carbonate aqueous solution (1 · 2 m I) and [1,1'-bis (diphenylphosphino) phenoctene] dichloropalladium (II) methylene chloride complex (82 mg , 0.1 O mm o I) from the gray-white powder [4- (2-benzyl-1-4-oxo--3-{4--1- [2,2,2, -trifluoro-1-hydroxy-1-(-trimethyl romethyl) ethyl]] [Phenyl] -1,3,4-dihydroquinazoline-16-yl) phenyl] acetate (290 mg, yield 60%) was obtained.
mp 196-197。C. mp 196-197. C.
1R (KBr)： レ max 3309， 1736, 1686, 1660, 1590, 1484， 1270, 1230, 1176, 935， 709 cnf1. Ή-N R (500MHz, D S0-d6)： <5 8.92 (1H, brs), 8.31 (1H， d, J = 2.0 Hz), 8.21 (1H， dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.84 (1H， d, J = 8.8 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.41 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.32 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.17 (1H, t， J = 7.8 Hz), 7.11 (2H, t, J = 7.8 Hz), 6.76 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.90 (2H, s)， 3.76 (2H, s)， 3.64 (3H, s) . 1R (KBr): max 3309, 1736, 1686, 1660, 1590, 1484, 1270, 1230, 1176, 935, 709 cnf 1. Ή-NR (500 MHz, D S0-d 6 ): <5 8.92 (1H, brs), 8.31 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.8 Hz) , 7.11 (2H, t, J = 7.8 Hz), 6.76 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.90 (2H, s), 3.76 (2H, s), 3.64 (3H, s).
FABMS (m/z)： 627 ([闺 +). FABMS (m / z): 627 ([闺+ ).
(2) 実施例 2 1 3 (2) と同様にして、 実施例 2 Ί 4 ( 1 ) で得られた [4一 （ 2—ベン ジルー 4一才キソ— 3— .{4— [2， 2， 2, —トリフルオロー 1—ヒドロキシー 1— (卜 リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}— 3 , 4—ジヒ 口キナゾリン一 6—ィル） フエ二 ル]酢酸メチル （28 0m g， 0. 4 5 mm o I ) から灰白色粉末の標記化合物 （1 1 5 m g, 収率 4 2 %) を得た。  (2) In the same manner as in Example 2 1 3 (2), [4-I (2-benzylo 4-one-year-old oxo) obtained in Example 2Ί4 (1) 2,2, -Trifluoro-1-hydroxy-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} —3,4-dihydroquinazoline-16-yl) phenyl] methyl acetate (280 mg, 0 The title compound (115 mg, yield 42%) was obtained as an off-white powder from .45 mmoI).
mp 185-187 °C. mp 185-187 ° C.
IR (KBr)： x 3234, 1682, 1590, 1484， 1270, 1216, 1177， 934, 709 cm—'. IR (KBr): x 3234, 1682, 1590, 1484, 1270, 1216, 1177, 934, 709 cm— '.
Ή-N R (500MHz, D S0-d6)： <5 12.41 (1H, brs), 8.93 (1H， brs), 8.31 (1H， d， J = 2.0Ή-NR (500 MHz, D S0-d 6 ): <5 12.41 (1H, brs), 8.93 (1H, brs), 8.31 (1H, d, J = 2.0
Hz), 8.20 (1H, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.73 (2H， d, J =Hz), 8.20 (1H, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.73 (2H, d, J =
8.8 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 (2H, d， J = 8.88.8 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.8
Hz), 7.17 (1H， t， J = 7.8 Hz), 7.11 (2H， t, J = 7.8 Hz), 6.76 (2H, d， J = 7.8 Hz),Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.11 (2H, t, J = 7.8 Hz), 6.76 (2H, d, J = 7.8 Hz),
3.88 (2H, s)， 3.64 (2H， s). 3.88 (2H, s), 3.64 (2H, s).
FABMS (m/z)： 613 ([瞻 ]+). FABMS (m / z): 613 ([Cheom] + ).
(実施例 2 1 5) (Example 2 15)
2—ベンジル一 3— { 2—メチルー 4— [2， 2， 2—トリフル才ロ— Ίーヒドロキシ— 1 2-benzyl-1 3- {2-methyl-4- [2,2,2-trifluro-2-hydroxy-1
― (卜リフル才ロメチル） ェチル]フエ二ル} — 6— (5—ニトロ— 2—ピリジル） 一4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 6— 1 2 2 2) ― (Trimethyl romethyl) ethyl] phenyl} — 6— (5-nitro-2-pyridyl) 1-4 (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 6—1 2 2 2)
実施例 1 1 9と同様にして、 実施例 7 0 ( 1 ) で得られた 2—ベンジル— 6—ョ一ドー 3—In the same manner as in Example 1 19, 2-benzyl-6-hydroxy-3-obtained in Example 70 (1) was obtained.
{ 2—メチルー 4一 [2， 2, 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1一 （トリフルォロメ チル） ェチル] フエ二ル} 一 4 ( 3 H) —キナゾリノン （6 2 0 m g， 1 . 0 mm o l )、 {2-Methyl-4-1 [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-111- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl] -14 (3H) -quinazolinone (620 mg, 1.0 mmol ),
[ 1， 1 ' ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] ジクロロパラジウム （II ) 塩化メチ レン錯体 （7 4 m g， 0. 1 mm o I )、 ビス （ピナコレー卜） ジボロン （3 3 0 m g， 1 . 3 mm o I )、 および、 酢酸カリウム （2 9 6 m g, 3. 0 mm o I ) を用いて有機ホウ素 中間体を調製し、 ついで、 [ 1， 1 ' ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] ジクロロ パラジウム （ II ) 塩化メチレン錯体 （7 4 m g， 0. 1 mm o l )、 5—ニトロ一 2—ブロ モピリジン （3 0 4 m g， 1 . 5 mm o l )、 および、 2 M炭酸ナトリウム水溶液 （ 1 . 5 m l , 3. O mm o I ) から、 淡黄色固体の標記目的化合物 （Ί 5 O m g， 収率 2 4 %) を 得た。  [1,1'Bis (diphenylphosphino) phenoctene] dichloropalladium (II) methylene chloride complex (74 mg, 0.1 mmol), bis (pinacolato) diboron (330 mg, An organoboron intermediate was prepared using 1.3 mm oI) and potassium acetate (296 mg, 3.0 mmoI), followed by [1,1'bis (diphenylphosphino) Fueguchi] dichloropalladium (II) methylene chloride complex (74 mg, 0.1 mmol), 5-nitro-2-bromopyridine (304 mg, 1.5 mmol), and 2 M carbonate The title compound (水溶液 5 O mg, yield 24%) as a pale yellow solid was obtained from a sodium aqueous solution (1.5 ml, 3.0 mmo I).
HPLC retention time: 4.65 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v) , 1ml/min] .  HPLC retention time: 4.65 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40 ° C; acetoni trile / water = 90/10 (v / v), 1ml / min].
IR (KBr)： i max 3269, 1687， 1578， 1464, 1350, 1270, 1211, 840, 715 cm"1. IR (KBr): i max 3269, 1687, 1578, 1464, 1350, 1270, 1211, 840, 715 cm " 1 .
'H -剛 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 9.47 (1H， d, J = 2.8 Hz), 8.93 (1H, d， J = 1.6 Hz),'H - Tsuyoshi R (400MHz, DMS0-d 6 ): δ 9.47 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.93 (1H, d, J = 1.6 Hz),
8.68 (2H， m)， 8.41 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.94 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.53 (1H, d， J =8.68 (2H, m), 8.41 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (1H, d, J =
8.8 Hz), 7.18 (1H, m)， 7.09 (2H m), 6.67 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.88 (1H, d， J =8.8 Hz), 7.18 (1H, m), 7.09 (2H m), 6.67 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.88 (1H, d, J =
14.8 Hz), 3.81 (1H， d, J = 14.8 Hz), 1.54 (3H, s). 14.8 Hz), 3.81 (1H, d, J = 14.8 Hz), 1.54 (3H, s).
ESI (ES+) (m/z)： 615 ([M+H] ， ESI (ES-) (m/z)： 613 ([ -H]+). ESI (ES +) (m / z): 615 ([M + H], ESI (ES-) (m / z): 613 ([-H] + ).
(実施例 2 1 6) (Example 2 16)
5— (2—ベンジル一 4—才キソ一3— {4— [2, 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキ シー 1一 (卜リフルォロメチル) ェチル]フエ二ル} 一 3， 4—ジヒドロ— 6—キナゾリ二 ル） ニコチンアルデヒド （例示化合物番号： 1 — 8 3 4)  5- (2-benzyl-1-4-oxo-3--3-4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} 1-3,4-dihydro-6 —Quinazolinyl) nicotinaldehyde (Exemplary compound number: 1 — 8 3 4)
実施例 5 9 ( 1 ) で得られた 2—ベンジルー 6—ョード— 3— {4—[2， 2, 2—卜リフ ル才ロー 1 —ヒドロキシー 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル]フエ二ル} - 4 (3 H) - キナゾリノン （2. 7 3 g, 4. 5 2 mm o l )、 5—ホルミルピリジン一 3—ボロン酸ピ ナコールエステル （Ί . 0 g， 4. 2 9 mm o I )、 テトラキス （卜リフエニルホスフィン） パラジウム （0 ) ( 5 2 2 m g， 0. 0 4 5 mm o I ) の N, N—ジメチルホルムアミドExample 5 2-benzyl-6-iod-3- {4- [2,2,2-trifluoride 1-hydroxy-1- (trimethyl romethyl) ethyl] FENI obtained in 9 (1) } -4 (3H) -quinazolinone (2.73 g, 4.52 mmol), 5-formylpyridine-13-boronic acid pinacol ester (Ί0.0 g, 4.29 mmol) I), N, N-dimethylformamide of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (522 mg, 0.045 mmoI)
(3 0 m l ) 溶液を窒素雰囲気下に 1 0 0°Cに加熱し、 2 M炭酸ナトリウム水溶液 （6. 8 m l , 1 3. 6 mm o I ) を加え、 4時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮し て得られ 粗成生物をシリカゲルクロマ卜グラフィ一で精製して、 無色固体の標記化合物(30 ml) The solution was heated to 100 ° C. under a nitrogen atmosphere, 2 M aqueous sodium carbonate solution (6.8 ml, 13.6 mmol) was added, and the mixture was stirred for 4 hours. Pour the reaction mixture into water and extract with ethyl acetate did. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.The crude product was purified by silica gel chromatography to give the title compound as a colorless solid.
(848 mg, 収率 3 4 %) を得た。 (848 mg, 34% yield).
HPLC retention time: 3.53 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6随 IDx250薩 L; 40° C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v) , 1ml/min] . HPLC retention time: 3.53 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6 with ID x 250 L; 40 ° C; acetoni trile / water = 90/10 (v / v), 1 ml / min].
IR (KBr)： vmx 3063, 2846, 1689, 1590， 1270， 1214, 1178, 936， 709 cm"1. IR (KBr): vmx 3063, 2846, 1689, 1590, 1270, 1214, 1178, 936, 709 cm " 1 .
Ή-NM (400MHz, CDCI3)： δ 10.19 (1H, s)， 9.14 (1H， d, J = 2.4 Hz), 9.06 (1H， d, JΉ-NM (400 MHz, CDCI 3 ): δ 10.19 (1H, s), 9.14 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.06 (1H, d, J
= 2.4 Hz), 8.50 (1H， d, J = 2.0 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.10 (1H, dd, J == 2.4 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.10 (1H, dd, J =
8.8, 2.0 Hz), 7.74 (2H， d， J - 8.8 Hz), 7.20 - 7.06 (3H, m), 7.00 - 6.94 (2H， m),8.8, 2.0 Hz), 7.74 (2H, d, J-8.8 Hz), 7.20-7.06 (3H, m), 7.00-6.94 (2H, m),
6.71 (2H, d， J = 8.8 Hz), 3.96 (2H, s). 6.71 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.96 (2H, s).
ES I (ES+) (m/z)： 584 ([麵 ]+)， ESI(ES-) (m/z)： 582 ([ -H]+). ES I (ES +) (m / z): 584 ([麵] + ), ESI (ES-) (m / z): 582 ([-H] + ).
(実施例 2 Ί 7 ) (Example 2-7)
2—ベンジル一 3— { 2—メチルー 4— [2, 2， 2—トリフルオロー Ίーヒドロキシ一 1 - (トリフル才ロメチル） ェチル]フエ二ル} — 6— （2—ピリミジニル） — 4 (3 H) - キナゾリノン (例示化合物番号： 6— 1 3 5)  2-Benzyl-3- (2-methyl-4-) [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} — 6— (2-pyrimidinyl) — 4 (3 H ) -Quinazolinone (Exemplary compound number: 6—1 3 5)
実施例 1 1 9と同様にして、 実施例 7 0 (1 ) で得られた 2—ベンジルー 6—ョード— 3— { 4— [2， 2， 2—卜リフルオロー 1 —ヒドロキシ— 1 — (卜リフル才ロメチル） ェチ ル] フエ二ル} - 4 (3 H) —キナゾリノン （3 1 0 m g, 0. 5 0 mm o I )、 [ 1 ， 1 ' ビス (ジフエニルホスフイノ) フエ口セン] ジクロロパラジウム ( II ) 塩化メチレン錯体 (3 7 m g, 0. 0 5 mm 0 I ), ビス （ピナコレー卜） ジボロン （1 6 5 m g， 0. 6 5 mm o I )、 および、 酢 カリウム （1 4 8 m g， 1 . 5 mm o I ) を用いて有機ホウ素中 間体を調製し、 ついで、 [ 1， 1 ' ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] ジクロロバ ラジウム （II ) 塩化メチレン錯体 （3 7 m g, 0. 0 5 mm o I ), 2—ブロモピリミジン ( 1 2 O mg, 0. 7 5 mm o l )、 2 M炭酸ナトリウム水溶液 （ 0. 7 5 mし 1 . 5 m m o I ) から、 無色固体の標記目的化合物 （1 2 8 mg， 収率 4 5 %) を得た。 In the same manner as in Example 1 19, 2-benzyl-6-odo-3-3- {4— [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1— (1-) obtained in Example 70 (1) was obtained. Rifle-methyl) ethyl] phenyl}-4 (3H) -quinazolinone (310 mg, 0.50 mm o I), [1, 1 'bis (diphenylphosphino) phenoctene ] Dichloropalladium (II) methylene chloride complex (37 mg, 0.05 mm 0 I), bis (pinacolate) diboron (165 mg, 0.65 mm o I) and potassium acetate (1. 48 mg, 1.5 mmo I) to prepare an organoboron intermediate, and then [1,1'bis (diphenylphosphino) phenoctene] dichlorovaladium (II) methylene chloride complex ( 37 mg, 0.05 mmo I), 2-bromopyrimidine (12 O mg, 0.75 mmol), 2 M sodium carbonate aqueous solution (0.75 m to 1.5 mmo I) , Colorless solid The compound (128 mg, yield 45%) was obtained.
HPLC retention time: 4.64 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v) , 1 m I /m i n] . HPLC retention time: 4.64 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40 ° C; acetoni trile / water = 90/10 (v / v), 1 ml / min].
IR (KBr)： ax 3066, 1681， 1566， 1416, 1271， 1207， 973， 713 cm"'. IR (KBr): ax 3066, 1681, 1566, 1416, 1271, 1207, 973, 713 cm "'.
Ή-NM (500MHz, CDCI3)： δ 9.36 (1H， s)， 8.86 (2H, d, J = 5.0 Hz), 7.92 (1H, d, J =Ή-NM (500 MHz, CDCI 3 ): δ 9.36 (1H, s), 8.86 (2H, d, J = 5.0 Hz), 7.92 (1H, d, J =
8.5 Hz), 7.64 (1H br)， 7.59 (1H, d， J = 8.0 Hz)， 7.02 - 7.00 (4H, m), 6.70 (2H， d,8.5 Hz), 7.64 (1H br), 7.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.02-7.00 (4H, m), 6.70 (2H, d,
J = 7.5 Hz), 5.03 (1H br), 3.89 (1H， d， J = 14.5 Hz), 3.84 (1H, d， J = 14.5 Hz), 1.58 (3H, s). J = 7.5 Hz), 5.03 (1H br), 3.89 (1H, d, J = 14.5 Hz), 3.84 (1H, d, J = 14.5 Hz), 1.58 (3H, s).
ESI (ES†) (m/z)： 571 ([M+H]+), ESI (ES-) (m/z)： 569 ([M— H]+). (実施例 2 1 8) ESI (ES †) (m / z): 571 ([M + H] + ), ESI (ES-) (m / z): 569 ([M—H] + ). (Example 2 18)
2—ベンジル— 3— { 2—メチル一 4一 [2， 2， 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキシー 1 一 （トリフル才ロメチル） ェチル]フエ二ル} — 6— （5—ピリミジニル） — 4 (3 H) 一 キナゾリノン （例示化合物番号： 6— 1 2 1 8)  2-Benzyl-3- {2-methyl-1-41 [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl} — 6— (5-pyrimidinyl) — 4 (3 H) Monoquinazolinone (Exemplary compound number: 6—1 2 18)
実施例 1 1 9と同様にして、 実施例 7 0 ( 1 ) で得られた 2—べンジルー 6—ョ一ドー 3— {4一 [2， 2， 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシ一 1一 （卜リフルォロメチル） ェチ ル] フエ二ル} — 4 ( 3 H) —キナゾリノン （3 1 0 m g， 0. 5 O mm o I ), [ 1 , 1 ' ビス （ジフエニル木スフイノ） フエ口セン] ジクロロパラジウム （II ) 塩化メチレン錯体 (3 7 m g, 0. 0 5 mm o I ), ビス （ピナコレ一卜） ジボロン （1 6 5 m g， 0. 6 5 mm o I )、 および、 酢酸カリウム （1 4 8 m g， 1 . 5 mm o I ) を用いて有機ホウ素中 間体を調製し、 ついで、 [ 1， 1 ' ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] ジクロロパ ラジウム （II ) 塩化メチレン錯体 （3 7 m g， 0. 0 5 mm o l )、 5—ブロモピリミジン ( 1 2 0 m g, 0. 7 5 mm o I ), 2 M炭酸ナトリウム水溶液 （ 0. 7 5 m l , 1 . 5 m m o I ) から、 無色固体の標記目的化合物 （1 4 7 mg， 収率 5 1 %) を得た。 In the same manner as in Example 1 19, 2-benziru 6-hydroxy 3-{4- 1 [2, 2, 2-trifluoro-1-hydroxy 11-1 (obtained in Example 70 (1)) Trifluoromethyl) ethyl] phenyl} —4 (3H) —quinazolinone (310 mg, 0.5 O mmoI), [1,1′bis (diphenyl wood sufuino) phenacene] dichloro Palladium (II) methylene chloride complex (37 mg, 0.05 mm o I), bis (pinacole) diboron (165 mg, 0.65 mm o I), and potassium acetate (14 8 mg, 1.5 mmo I) to prepare an organoboron intermediate, and then [1,1'bis (diphenylphosphino) phenoctene] dichloropalladium (II) methylene chloride complex (3 7 mg, 0.05 mmol), 5-bromopyrimidine (120 mg, 0.75 mmoI), 2 M aqueous sodium carbonate solution (0.75 ml, 1.5 mmoI) Colorless solid The title compound (147 mg, yield 51%) was obtained.
HPLC retention time: 3.73 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6itimlDx250mmL; 40° C; acetoni tri )e/water = 90/10 (v/v) , Iml/min]. HPLC retention time: 3.73 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6itimlDx250mmL; 40 ° C; acetoni tri) e / water = 90/10 (v / v), Iml / min.
|R (KBr)： リ max 3033, 2770, 1688， 1589, 1494， 〗419， 1269, 1170, 970， 841, 713 cm一1. ，H-麵 R (400MHz, CDCI3)： δ 9.24 (1H, s)， 9.06 (2H， s) , 8.50 (1H， d， J = 2.8 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 7.98 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.62 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.58 (1H br), 7.20 - 7.00 (4Η，· m)， 6.69 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.87 (1H s)， 3.93 (1H， d， J = 14.0 Hz), 3.87 (1H， d， J = 14.0 Hz)， 1.62 (3H, s). | R (KBr):. Re max 3033, 2770, 1688, 1589 , 1494, 〗 419, 1269, 1170, 970, 841, 713 cm one 1, H- noodles R (400MHz, CDCI 3): δ 9.24 (1H , s), 9.06 (2H, s), 8.50 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.58 (1H br), 7.20-7.00 (4Η, m), 6.69 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.87 (1H s), 3.93 (1H, d , J = 14.0 Hz), 3.87 (1H, d, J = 14.0 Hz), 1.62 (3H, s).
ESKES+) (m/z) : 571 ([細] +), ESl (ES-) (m/z) : 569 ([M- ΗΓ). ESKES +) (m / z): 571 ([fine] + ), ESl (ES-) (m / z): 569 ([M- ΗΓ).
(実施例 2 1 9) (Example 2 19)
6 - (2—ァミノ一 5—ピリミジル） 一2—べンジルー 3— { 2 -メチルー 4一 [2， 2, 6-(2-amino-1 5-pyrimidyl) 1-2-benzyl-3-{2-methyl-4-1 [2, 2,
2—トリフルオロー 1 ―ヒドロキシー 1 - (トリフル才ロメチル) ェチル]フエ二ル} 一 42-trifluoro-1-hydroxy-1- (trimethyl) methyl] phenyl} 1 4
(3H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 6— 1 2 1 9) (3H) —Quinazolinone (Exemplary compound number: 6—1 2 1 9)
実施例 1 1 9と同様にして、 実施例 70 (1 ) で得られた 2—べンジルー 6—ョ一ドー 3—In the same manner as in Example 1 19, 2-benziru 6-hydroxy 3 obtained in Example 70 (1)
{4- [2, 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 Ί一 （トリフル才ロメチル） ェチ ル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （3 1 0mg， 0.5 0 mm o l )、 [1 , 1 ' ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] ジクロロパラジウム （II ) 塩化メチレン錯体 (3 7 m g, 0. 0 5 mm o I )、 ビス （ピナコレー卜） ジボロン （ Ί 6 5 m g， 0. 65 mm o 1 )、 および、 酢酸カリウム （1 48mg， 1. 5 mm o I ) を用いて有機木ゥ素中 間体を調製し、 ついで、 [ 1， 1 ' ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] ジクロロパ ラジウム （II ) 塩化メチレン錯体 （3 7mg, 0. 05mm o l )、 2—アミノー 5—プロ モピリミジン （1 3 1 mg， 0. 7 5mmo l )、 および、 2 M炭酸ナトリウム水溶液 （0. 7 5m l , 1. 5 mm o I ) から、 淡茶色固体の標記目的化合物 （34 m g， 収率 1 2%) を得た。 {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (trimethyl) methyl] [Phenyl]} 4 (3H) -quinazolinone (310 mg, 0.50 mmol), [1,1'bis (diphenylphosphino) phenyl] dichloropalladium (II) methylene chloride complex (3 7 mg, 0.05 mm o I), bis (pinacoleate) diboron (Ί65 mg, 0.65 mm o 1), and potassium acetate (148 mg, 1.5 mm o I) An organic carbon intermediate was prepared, and then [1,1'bis (diphenylphosphino) phenoctene] dichloropalladium (II) methylene chloride complex (37 mg, 0.05 mmol), 2-amino- From 5-bromopyrimidine (13 1 mg, 0.75 mmol) and 2 M aqueous sodium carbonate solution (0.75 ml, 1.5 mmol), the title compound (34 mg) was obtained as a pale brown solid. , Yield 12%).
HPLC retention time: 3.37 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6tnmlDx250mmL; 40 C; acetonitri le/water/buf f er = 90/5/5 (v/v) , Iml/mi n, buffer: 2%-acet i c acid and 2¾- triethylamine in water (v/v)].  HPLC retention time: 3.37 min (Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6tnmlDx250mmL; 40 C; acetonitrile / water / buf fer = 90/5/5 (v / v), Iml / min, buffer: 2% -acetic acid and 2¾-triethylamine in water (v / v)].
IR (KBr)： レ 3326, 3213, 1678, 1619, 1592, 1471, 1267, 1215, 971, 711 cm"'.  IR (KBr): 3326, 3213, 1678, 1619, 1592, 1471, 1267, 1215, 971, 711 cm "'.
Ή-N R (500MHz, CDCI3)： <5 8.65 (2H, s)， 8.38 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.91 (1H, d， J = 8.5 Hz)， 7.61 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.57 (1H br), 7.20 - 7.02 (4H, m)， 6.70 (2H, d, J = 7.5 Hz), 5.16 (1H s)， 3.90 (1H, d, J = 14.5 Hz), 3.85 (1H, d， J = 14.5 Hz), 1.67 (3H, s) . Ή-NR (500 MHz, CDCI 3 ): <5 8.65 (2H, s), 8.38 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.61 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.57 (1H br), 7.20-7.02 (4H, m), 6.70 (2H, d, J = 7.5 Hz), 5.16 (1H s), 3.90 (1H, d , J = 14.5 Hz), 3.85 (1H, d, J = 14.5 Hz), 1.67 (3H, s).
ESI (ES+) (m/z)： 586 ([删 ]+), ESI (ES-) (m/z)： 584 ([M-H]+). (実施例 220) ESI (ES +) (m / z): 586 ([删] + ), ESI (ES-) (m / z): 584 ([MH] + ). (Example 220)
2一べンジルー 3— { 2—メチルー 4— [2 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー Ί 一 （卜リフル才ロメチル） ェチル]フエ二ル} 一 6— （2—ピラジニル） 一 4 (3 H) —キ ナゾリノン （例示化合物番号： 6— 1 3 6)  2 1-benzyl-3— {2-Methyl-4— [2 2,2-trifluoro-1-hydroxy-Ί- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl} 1 6— (2-pyrazinyl) 1 4 (3H) —Quinazolinone (Exemplary compound number: 6—1 3 6)
実施例 70 (1 ) で得られた 2—べンジルー 6—ョードー 3— {4— [2, 2， 2—卜リフ ル才ロー Ίーヒドロキシー 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) - キナゾリノン （3 1 0mg， 0.5 0 mm 0 I )、 [ 1， Ί ' ビス （ジフエニルホスフィノ） フエ口セン] ジクロロパラジウム （ II ) 塩化メチレン錯体 （3 7 m g， 0. 05 mmo I ), ビス （ピナコレ一卜） ジボロン （1 65mg， 0. 65 mm 0 I )、 および、 酢酸カリウムExample 70 2-benziru 6-odo-3 obtained in Example (1) {{4- [2,2,2-trifyl-low-hydroxy-l- (trimethyl-l-methyl) ethyl] phenyl]} —4 (3 H) -Quinazolinone (310 mg, 0.50 mm 0 I), [1, Ί'bis (diphenylphosphino) phenecene] dichloropalladium (II) methylene chloride complex (37 mg, 0 . 05 mmo I), bis (pinacole) diboron (165 mg, 0.65 mm 0 I) and potassium acetate
( 1 48 m g, 1 . 5 mm o を、 窒素雰囲気下にて、 N， N—ジメチルホルムアミド(148 mg, 1.5 mmo under nitrogen atmosphere, N, N-dimethylformamide
(5m l ) に溶解し、 Ί 00°Cにて 3時間撹拌した。 反応液に [1， 1 ' ビス （ジフエニル ホスフイノ） フエ口セン] ジクロロパラジウム （II) 塩化メチレン錯体 （3 7mg 0. 0(5 ml) and stirred at 00 ° C for 3 hours. Add [1,1'bis (diphenylphosphino) phene] dichloropalladium (II) methylene chloride complex (37 mg 0.0
5 mm 0 I ), 2—クロロビラジン （6 7 μし， 0. 75mmo 、 炭酸セシウム （4 90 m g, 1 . 5 mm o I ) を加え、 1 00 °Cでさらに 3時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ不溶 物をセライ卜で濾過した後、 濾液を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次 洗浄し、 無水硫酸ナ卜リゥ厶で乾燥した後、 減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製し、 淡茶色固体の標記目的化合物 （5 3 m g， 収率 1 9 %) を得た。 5 mm 0 I), 2-chlorovirazine (67 μm, 0.75 mmo, cesium carbonate (490 mg, 1.5 mmoI), and the mixture was further stirred at 100 ° C for 3 hours. The reaction solution was poured into water, and the insolubles were filtered through celite. The filtrate was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography to give a pale brown solid. The compound (53 mg, yield 19%) was obtained.
HPLC retention time: 4.35 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmIDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v) , 1 m I /m i n] .  HPLC retention time: 4.35 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmIDx250mmL; 40 ° C; acetoni trile / water = 90/10 (v / v), 1 ml / min].
IR (KBr)： ax 3065， 1682, 1591， 1469, 1431, 1269， 1211, 1147, 971， 838, 714 cm"'. Ή-NMR (400MHz, CDCI3)： δ 9.18 (1H， d， J = 1.2 Hz), 8.91 (1H, d， J = 2.0 Hz), 8.70 (1H， m), 8.59 (1H, d， J = 2.0 Hz), 8.57 (1H， d, J = 2.0 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.60 (1H br), 7.22 - 7.02 (4H， m)， 6.71 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.91 (1H br), 3.92 (1H, d， J = 14.4 Hz), 3.86 (1H, d， J = 14.4 Hz), 1.63 (3H， s). IR (KBr): ax 3065, 1682, 1591, 1469, 1431, 1269, 1211, 1147, 971, 838, 714 cm "'. Ή-NMR (400 MHz, CDCI 3 ): δ 9.18 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.91 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.70 (1H, m), 8.59 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.97 (1H , d, J = 8.4 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.60 (1H br), 7.22-7.02 (4H, m), 6.71 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.91 ( 1H br), 3.92 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.86 (1H, d, J = 14.4 Hz), 1.63 (3H, s).
ESI (ES+) (tn/z) : 571 ([M+H]+), ESI (ES-) (m/z) : 569 ([M-H]+). (実施例 2 2 1 ) ESI (ES +) (tn / z): 571 ([M + H] + ), ESI (ES-) (m / z): 569 ([MH] + ). (Example 22 1)
2—ベンジル— 6— （6—メ卜キシ一 3—ピリダジニル） 一3— { 2—メチル一4— [2， 2, 2—卜リフル才ロ一 1 -ヒドロキシ一 1一 （卜リフル才ロメチル) ェチル]フエ二ル} — 6— （2—ピラジニル） 一 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 6— 1 2 1 7) 実施例 2 2 0と同様にして、 実施例 7 0 ( 1 ) で得られた 2—べンジルー 6—ョードー 3— 2-Benzyl-6- (6-Methoxy-1-3-pyridazinyl) -13- {2-Methyl-14- [2,2,2-Trifluoro-1--1-hydroxy-1-11 ) Ethyl] phenyl} — 6— (2-pyrazinyl) -14 (3H) —quinazolinone (Exemplary compound number: 6—12 17) In the same manner as in Example 220, Example 70 ( 1) 2) Benjiru 6—Edodo 3—
{ 4 - [ 2, 2， 2—トリフルオロー 1 —ヒドロキシー 1 — (トリフル才ロメチル） ェチ ル] フエ二ル} — 4 ( 3 H) —キナゾリノン （3 1 0 m g, 0. 5 0 mm o l )、 [ 1 , 1 ' ビス (ジフエニルホスフイノ) フエ口セン] ジクロロパラジウム ( 11 ) 塩化メチレン錯体{4-[2,2,2-trifluoro-1 —hydroxy-1 — (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} — 4 (3 H) —quinazolinone (3 10 mg, 0.50 mmol ), [1,1'bis (diphenylphosphino) phenoctene] dichloropalladium (11) methylene chloride complex
(3 7 m g, 0. 0 5 mm o I ), ビス （ピナコレー卜） ジボロン （1 6 5 mg, 0. 6 5 mm o I )、 および、 酢酸カリウム （1 4 8 m g， 1 . 5 mm o I ) を用いて有機ホウ素中 間体を調製し、 ついで、 [ 1 ， 1 ' ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] ジクロロパ ラジウム （II ) 塩化メチレン錯体 （3 7 m g， 0. 0 5 mm o l )、 3—クロ口一 6—メ卜 キシピリダジン （ 1 0 9 m g， 0 · 7 5 mm o I )、 炭酸セシウム （4 9 0 m g， 1 . 5 m m o I ) から、 無色固体の標記目的化合物 （3 4 m g， 収率 1 1 %) を得た。 (37 mg, 0.05 mm oI), bis (pinacoleate) diboron (165 mg, 0.65 mmoI), and potassium acetate (148 mg, 1.5 mmoI) I) was used to prepare an organoboron intermediate, and then [1,1'bis (diphenylphosphino) phenoctene] dichloropalladium (II) methylene chloride complex (37 mg, 0.05 mm ol), 3-chloro-1,6-methoxypyridazine (109 mg, 0.75 mmoI) and cesium carbonate (490 mg, 1.5 mmoI) as a colorless solid The compound (34 mg, yield: 11%) was obtained.
HPLC retention time: 4.11 min [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6關 IDx250mmL ; 40° C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v) , Iml/min] . HPLC retention time: 4.11 min [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6 related IDx250mmL; 40 ° C; acetoni trile / water = 90/10 (v / v), Iml / min].
IR (KBr)： vm 3269, 1686, 1592, 1467, 1413， 1268， 1211， 1148, 971, 837, 720 cm'1. Ή-NMR (400MHz, CDCI3)： δ 8.73 (2H， m) , 8.02 - 7.90 (2H, m) , 7.20 - 6.94 (5H， m), 6.66 (2H, d， J = 7,2 Hz), 4.21 (3H， s)， 3.88 (1H, d， J = 14.4 Hz), 3.83 (1H， d， J = 14.4 Hz), 1.57 (3H， s) . IR (KBr): v m 3269 , 1686, 1592, 1467, 1413, 1268, 1211, 1148, 971, 837, 720 cm '1. Ή-NMR (400 MHz, CDCI 3 ): δ 8.73 (2H, m), 8.02-7.90 (2H, m), 7.20-6.94 (5H, m), 6.66 (2H, d, J = 7,2 Hz), 4.21 (3H, s), 3.88 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.83 (1H, d, J = 14.4 Hz), 1.57 (3H, s).
ESI (ES+) (m/z)： 601 ([細] +), ESI (ES-) (m/z)： 599 ([ -H]+). (実施例 222) ESI (ES +) (m / z): 601 ([fine] +), ESI (ES-) (m / z): 599 ([-H] + ). (Example 222)
2— [(5—メ卜キシ— 2—ピリジル） メチル] — 3— { 2—メチルー 4一 [2, 2, 2 - トリフルオロー 1 —ヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 6— (1 H—ピラゾール— 1—ィル） 一 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 7 0 1 )  2 — [(5-Methoxy-2-pyridyl) methyl] — 3— {2-Methyl-41- [2,2,2-trifluoro-1—hydroxy-11- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl] One 6- (1H-pyrazole-1-yl) One 4 (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 8-1710)
(1 ) ジイソプロピルアミン （1 0. 2m l， 72. 53mmo l ) のテトラヒドロフラン (1 0 Om I ) 溶液に、 氷冷下にて、 1. 6 M— n—プチルリチウ厶ー n—へキサン溶液 (1) In a solution of diisopropylamine (10.2 ml, 72.53 mmol) in tetrahydrofuran (10 OmI), under ice-cooling, a 1.6 M—n-butyllithium-n-hexane solution
45. 3m l , 7 2. 53 mmo l ) を滴下し、 3 0分間攪拌した。 反応液を一 7 8°Cに冷 却し、 5—メ卜キシー 2—メチルピリジン （8. 1 2 g, 65. 94mmo I ) のテ卜ラヒ ドロフラン （20m门 溶液を滴下し、 3 0分間攪拌した。 同温度にて、 炭酸ジェチル （9. 6m l , 79. 1 mmo I ) を滴下し、 さらに 30分間攪拌した後、 反応液を室温まで昇温 した。 反応液に飽和塩化アンモニゥ厶水溶液を加えクェンチし、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下 留去して得られた残査をメタノール （6 0ιτΗ ) に溶解し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 (30m l , 3 Ommo I ) を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液を氷冷し、 1 N塩酸 (30m l， 3 Ommo I ) にて中和した後、 減圧下濃縮して得られた残渣にメタノールを 加え、 不溶物を濾去した。 濾液を減圧下濃縮し、 残渣をメタノール'、 酢酸ェチルにて粉末化 して （5—メ卜キシ— 2—ピリジル） 酢酸 （2. 68 g, 収率 24%) を得た。 45.3 ml, 7 2.53 mmol) was added dropwise and stirred for 30 minutes. The reaction solution was cooled to 178 ° C, and a solution of 5-methoxy-2-methylpyridine (8.12 g, 65.94 mmo I) in tetrahydrofuran (20 ml) was added dropwise for 30 minutes. At the same temperature, getyl carbonate (9.6 ml, 79.1 mmo I) was added dropwise, and the mixture was further stirred for 30 minutes, and then heated to room temperature. The organic layer was washed successively with water and saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. 6 OιτΗ), 1 N aqueous sodium hydroxide solution (30 ml, 3 Ommo I) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.The reaction solution was ice-cooled, and 1 N hydrochloric acid (30 ml, 3 Ommo I) was added. After neutralization with, methanol was added to the residue obtained by concentration under reduced pressure, and the insoluble material was removed by filtration. The residue was triturated with methanol 'and ethyl acetate to give (5-methoxy-2-pyridyl) acetic acid (2.68 g, yield 24%).
'H-剛 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 12.37 (1H， s)， 8.19 (1H, d， J = 2.7 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.81 (3H， s) , 3.67 (2H, s). 'H- Tsuyoshi R (400MHz, DMS0-d 6 ): δ 12.37 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.28 ( 1H, d, J = 8.6 Hz), 3.81 (3H, s), 3.67 (2H, s).
(2) 実施例 22 2 (1 ) で得られた （5—メ卜キシ— 2—ピリジル） 酢酸 （1. 7 6 g, (2) Example 22 (5-Methoxy-2-pyridyl) acetic acid obtained in 2 (1) (1.76 g,
1 0. 54mmo.l )、 5—ョードアントラニル酸メチル （ 2. 9 2 g, 1 0. 54 mm o1 0.54 mmo.l), methyl 5-odoanthranilate (2.92 g, 1 0.54 mmo)
I )、 N， N—ジェチルァニリン （≥. 5m l， 1 5. 8 1 mm o I ) の塩化メチレン （5I), N, N-Jetylaniline (≥.5 ml, 15.81 mmoI) in methylene chloride (5
Om l ) 懸濁液に、 氷冷下にて才キシ塩化リン （0. 98mし 1 0. 54 mmo I ) を滴 下し、 同温度にて 3 0分間、 さらに室温にて 3 0分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈 して析出した結晶を集め 5—ョード一2— {[(5—メ卜キシ— 2—ピリジル） ァセチル] ァ ミノ } 安息香酸メチル （3. 82 g, 収率 85 %) を得た。 Ή-NMR (400MHz, CDCI3)： <5 11.16 (1H， brs), 8.47 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.31 (1H, d， J = 3, 1 Hz), 8.27 (1H, d， J = 2.4 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 9.0， 2.4 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.19 (1H， d, J = 8.6 Hz), 3.893 (3H, s)， 3.885 (2H， s), 3.85 (3H, s).OmI) Suspension of phosphorus oxychloride (0.98 m and 0.55 mmo I) was added dropwise to the suspension under ice-cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes and then at room temperature for 30 minutes. did. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, and the precipitated crystals were collected and collected. 5- (1- (2-methoxy-2-pyridyl) acetyl] amino} methyl benzoate (3.82 g, yield 85) %). Ή-NMR (400 MHz, CDCI 3 ): <5 11.16 (1H, brs), 8.47 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.31 (1H, d, J = 3, 1 Hz), 8.27 (1H, d) , J = 2.4 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.893 (3H, s ), 3.885 (2H, s), 3.85 (3H, s).
(3) 実施例 1 5 (2 ) と同様にして、 実施例 2 2 2 (2 ) で得られた 5—ョードー 2— {[(5—メトキシー 2—ピリジル） ァセチル] ァミノ） 安息香酸メチル （3. 8 2 g, 8.(3) In the same manner as in Example 15 (2), 5-odo-2-({[(5-methoxy-2-pyridyl) acetyl] amino) methyl benzoate obtained in Example 22 (2) ( 3.82 g, 8.
9 6mm o I ) を加水分解して 5—ョード— 2— {[(5—メ卜キシー 2—ピリジル） ァセチ ル] アミノ} 安息香酸 （3. 6 5 g， 収率 9 9 %) を得た。 9-6mm o I) was hydrolyzed to give 5-odo-2-{[(5-methoxy-2-pyridyl) acetyl] amino} benzoic acid (3.65 g, yield 99%). Was.
'Η-圖 R (400MHz, DMS0-d6)： <5 11.08 (1H, s)， 8.32 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.23-8.21 (1H， m)， 8.16 (1H， d， J = 2.0 Hz), 7.89—7.85 (1H， m), 7.37-7.36 (2H, m)， 3.84 (2H， s)， 3.81 (3H， s). '.Eta.圖R (400MHz, DMS0-d 6 ): <5 11.08 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.23-8.21 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.89-7.85 (1H, m), 7.37-7.36 (2H, m), 3.84 (2H, s), 3.81 (3H, s).
(4) 実施例 2 2 2 (3) で得られた 5—ョード— 2— {[(5—メ卜キシ— 2—ピリジル） ァセチル] アミノ} 安息香酸 （ 1 . 0 g, 2. 4 3 mm 0 I ), 卜リフエニルホスフアイ卜 (4) 5-Iodo-2-{[(5-methoxy-2-pyridyl) acetyl] amino} benzoic acid obtained in Example 2 2 (3) (1.0 g, 2.43) mm 0 I), triphenyl phosphite
(0. 7 m I， 2. 6 7 mm o I ) のピリジン （2 Om I ) 溶液を 1 0 0°Cにて 1時間攪禅 し、 実施例 2 ( 1 ) で得られた 2— （4ーァミノ— 3—メチルフエニル） 一 1， 1， 1 , 3, 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （6 6 3 mg， 2. 4 3 mm o I ) を加えて、 さらに同温度にて 3時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮して得られた残渣を酢酸ェチルにて 希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥ厶にて乾燥した。 溶媒を減圧下に濃縮して得られた残査をシリ力ゲルカラ厶クロマ卜ダラ フィー （へキサンノ酢酸ェチル = 1 2) にて精製し、 6—ョードー 2— [(5—メ卜キシ 一 2—ピリジル） メチル] 一 3— { 2—メチルー 4一 [2， 2， 2—卜リフルオロー 1 —ヒ ドロキシー 1 — (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}—— 4 ( 3 H) —キナゾリノンA solution of (0.7 mI, 2.67 mmoI) in pyridine (2 OmI) was stirred at 100 ° C for 1 hour to obtain 2- (m) obtained in Example 2 (1). 4-Amino-3-methylphenyl) 1,1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (663 mg, 2.43 mmoI) was added, and the mixture was heated at the same temperature for 3 hours. Stirred. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was diluted with ethyl acetate, washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water and a saturated saline solution, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by concentrating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (ethyl ethyl hexanoacetate = 12), and the residue was purified using 6-odo-2-[(5-methoxy-1-2). —Pyridyl) methyl] 1 3— {2-Methyl-4-1 [2,2,2-Trifluoro 1 —Hydroxy 1 — (Triflurylmethyl) ethyl] phenyl} —— 4 (3 H) —Quinazolinone
( 1 . 44 g, 収率 9 1 %) を得た。 (1.44 g, yield: 91%) was obtained.
'H -剛 R (400MHz, CDC 13)： <5 8.16 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.08-8.03 (2H, m)， 7.61 (1H， s)， 7.55-7.48 (2H， m) , 7.02-6.97 (2H, m), 6.64 (1H, d， J = 8.6 Hz), 5.92 (1H, br), 3.99 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.93 (1H， d, J = 15.6 Hz), 3.81 (3H, s)， 1.96 (3H, s).'H - Tsuyoshi R (400MHz, CDC 1 3) : <5 8.16 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.08-8.03 (2H, m), 7.61 (1H, s), 7.55-7.48 (2H, m ), 7.02-6.97 (2H, m), 6.64 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.92 (1H, br), 3.99 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.93 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.81 (3H, s), 1.96 (3H, s).
(5) 実施例 2 2 2 (4) で得られた 6—ョードー 2— [( 5—メ卜キシ— 2—ピリジル） メチル] 一 3— { 2—メチルー 4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1 ーヒドロキシー 1 —(5) 6-iodo-2-[(5-methoxy-2-pyridyl) methyl] -1-3- (2-methyl-4- [2,2,2-] obtained in Example 2 2 (4) Trifluoro-1-hydroxy-1 —
(トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 4 (3 H) ーキナゾリノン （3 0 0 m g， 0.(Trimethyl romethyl) ethyl] — 4 (3 H) -quinazolinone (300 mg, 0.
4 6 mm 0 I )、 よう化銅 （门 O 8 m g, 0. 0 9 mm o l )、 N， N ' —ジメチルェチ レンジァミン （1 5 · Ι， 0. 1 4 mm 0 I ), リン酸カリウム （ 2 9 4 m g， 1 . 3 9 m m o I )、 および、 ピラゾール （7 9 m g， 1 . 1 6 m m o I ) のジメチルスルホキシド46 mm 0 I), copper iodide (门 O 8 mg, 0.09 mm ol), N, N'-dimethylethylenediamine (15 · Ι, 0.14 mm 0 I), potassium phosphate ( 294 mg, 1.39 mmo I) and pyrazole (79 mg, 1.16 mmo I) dimethyl sulfoxide
( 1 . O m l ) 懸濁液を、 窒素雰囲気下 80°Cで 6時間撹拌した。 反応液を室温に戻し、 酢 酸ェチルで希釈し、 飽和塩化アンモニゥ厶水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナト リゥ厶で乾燥した。 溶媒を減圧下に濃縮して得られた残査をシリカゲルカラ厶クロマ卜ダラ フィ一 （へキサン/酢酸ェチル = 1 /1〜酢酸ェチル） にて精製し、 主生成物を含む分画を カラムクロマトグラフィー （充填剤：富士シリシァ化学 匕学修飾シリカゲル （N H— DM(1.0 mL) The suspension was stirred at 80 ° C for 6 hours under a nitrogen atmosphere. Return the reaction solution to room temperature, The mixture was diluted with ethyl acetate, washed sequentially with a saturated aqueous ammonium chloride solution and a saturated saline solution, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by concentrating the solvent under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 1/1 to ethyl acetate), and the fraction containing the main product is purified by column chromatography. Chromatography (Filling agent: Fuji Silica Chemical Silica gel modified silica gel (NH—DM
1 02 0) 、溶出溶媒：酢酸ェチル） にて精製し、 無色粉末の標記目的化合物 （6 0mg， 収率 22%) を得た。 Purification was performed using a solvent (eluent: ethyl acetate) to give the title compound (60 mg, yield 22%) as a colorless powder.
HPLC retention time: 11.89 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/water/buffer = 50/40/10 (v/v)， lml/min, (buf fer:2¾-acetic acid and 2¾-triethylamine in water (v/v))] .  HPLC retention time: 11.89 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40 ° C; acetoni trile / water / buffer = 50/40/10 (v / v), lml / min, (buf fer : 2¾-acetic acid and 2¾-triethylamine in water (v / v)).
'H-隱 R (400MHz, CDCI3)： δ 8.47 (1H， d， J - 2.7 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.10-8.05 (2H, tn), 7.90 (1H， d, J = 9.0 Hz), 7.78 (1H， d， J = 2.0 Hz), 7.64 (1H, s)， 7.53 (1H, d， J = 8.2 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.97 (1H, dd， J = 8.6, 3,1 Hz), 6.60 (1H， d, J = 8.2 Hz), 6.54-6.53 (1H, m), 5.92 (1H, s), 4.04 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.95 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.81 (3H, s)， 1.91 (3H, s). 'H-Oki R (400MHz, CDCI 3 ): δ 8.47 (1H, d, J-2.7 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.10-8.05 (2H, tn), 7.90 ( 1H, d, J = 9.0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.64 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.2) Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.6, 3,1 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.54-6.53 (1H, m), 5.92 (1H, s), 4.04 (1H , d, J = 15.6 Hz), 3.95 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.81 (3H, s), 1.91 (3H, s).
ESI (ES+) (m/z)： 590 ([M+H]+), ESI (ES-) (m/z)： 588 ([M-H]+). ESI (ES +) (m / z): 590 ([M + H] + ), ESI (ES-) (m / z): 588 ([MH] + ).
(実施例 223) (Example 223)
2— [(5—メチルー 2—ピリジル） メチル] 一 3— {2—メチル— 4— [2， 2, 2—卜 リフル才ロ— 1ーヒドロキシー 1一 (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} - 6- (1 H—ピラゾールー 1一ィル） — 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 8— Ί 6 9 9)  2 — [(5-Methyl-2-pyridyl) methyl] 1—3— {2—Methyl—4— [2,2,2-trifl-l-l-hydroxy-l-l-l-l-l-l-l-methyl) ethyl] phenyl} -6- (1H-pyrazole-1yl)-4 (3H) -quinazolinone (Example compound number: 8-Ί 699)
(1 ) 実施例 222 (2) と同様にして、 実施例 1 66 (1 ) で得られた （5—メチル— 2 一ピリジル） 酢酸 （1 . 0 6 g， 7. 0 1 mm 0 I ), 5—ョードアントラニル酸メチル (1) (5-Methyl-2-monopyridyl) acetic acid (1.06 g, 7.01 mm 0 I) obtained in Example 1 66 (1) in the same manner as in Example 222 (2) , 5-Ethyl methyl anthranilate
( 1. 94 g, 7. 0 1 mm o l )、 N, N—ジェチルァニリン （1. 6 7mし 1 0. 5 2mm 0 I ) および、 才キシ塩化リン （0. 98m I , 1 0. 54 mm 0 I ) から、 5—ョ 一ドー 2— {[(5—メチル— 2—ピリジル） ァセチル] アミノ} 安息香酸メチルを得、 これ を実施例 i 5 (2) と同様の方法で加水分解し 5—ョードー 2— {[(5—メチルー 2—ピリ ジル） ァセチル] アミノ} 安息香酸 （2. 57 g, 収率 9 3 %) を得た。 (1.94 g, 7.01 mmol), N, N-Jetylaniline (1.67m and 10.52mm0I) and Phosphorous oxychloride (0.98mI, 10.54mm) 0 I) to give methyl 5- {2-([(5-methyl-2-pyridyl) acetyl] amino} methyl benzoate, which was hydrolyzed in the same manner as in Example i5 (2). 5-Iodo 2-{[(5-methyl-2-pyridyl) acetyl] amino} benzoic acid (2.57 g, 93% yield) was obtained.
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ 11.16 (IH, s)， 8.37-8.34 (1H, m), 8.31 (1H， d， J = 9.0 Hz), 8.16 (IH, d, J =2.4 Hz), 7.89-7.84 (1H， m), 7.57 (IH, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.32 (IH, d, J = 7.8 Hz), 3.86 (2H， s)， 2.28 (3H， s) . Ή-NMR (400 MHz, DMS0-d 6 ): δ 11.16 (IH, s), 8.37-8.34 (1H, m), 8.31 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.16 (IH, d, J = 2.4 Hz), 7.89-7.84 (1H, m), 7.57 (IH, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.32 (IH, d, J = 7.8 Hz), 3.86 (2H, s), 2.28 (3H, s ).
(2) 実施例 2 22 (4) と同様にして、 実施例 223 ( 1 ) で得られた 5—ョード— 2— {[(5—メチルー 2—ピリジル） ァセチル] アミノ} 安息香酸 （1 . 0 2 g， 2. 5 7 mm(2) Example 2 22- (5) obtained in Example 223 (1) in the same manner as in (4). {[(5-Methyl-2-pyridyl) acetyl] amino} benzoic acid (1.02 g, 2.57 mm
0 I )、 トリフエニルホスフアイ卜 （0. 7 4 m し 2. 8 3 mm o I ) 及び、 実施例 2 ( 1 ) で得られた 2— （4—アミノー 3—メチルフエニル） 一 1， 1， 1， 3， 3， 3—へ キサフル才ロ一 2—プロパノール （7 03 m g， 2. 5 7 mm o l ) から、 6—ョード一2 ― [(5—メチル— 2—ピリジル） メチル] — 3— { 2—メチルー 4— [2， 2， 2—卜リ フル才ロ— 1ーヒドロキシ— Ί — (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （1 . 5 4 g， 収率 9 4%) を得た。 0 I), triphenyl phosphite (0.74 m to 2.83 mmoI) and 2- (4-amino-3-methylphenyl) 1-1, 1 obtained in Example 2 (1). , 1,3,3,3-Hexaflu-l- 2-propanol (703 mg, 2.57 mmol) is converted to 6-odo-2-([5-methyl-2-pyridyl) methyl] — 3— {2-Methyl-4— [2,2,2-trifluryl—1-hydroxy—Ί— (trifurrrmethyl) ethyl] phenyl} —4 (3H) —quinazolinone (1.5 4 g, yield 94%).
Ή-NMR (400MHz, CDCI3)： <5 8.58 (1H, d， J = 2.0 Hz), 8.16-8.13 (1H， m), 8.03 (1H， dd， J = 8.6, 2.4 Hz), 7.59 (1H, s)， 7.51-7.44 (2H， m) , 7.29 (1H， dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 6.99 (1H， d， J = 8.2 Hz), 6.69 (1H， d, J = 7.8 Hz), 6.60 (1H, br)， 3.99 (1H， d, J = 16.1 Hz), 3.94 (1H， d, J = 16.1 Hz), 2.28 (3H， s)， 1.97 (3H， s). Ή-NMR (400 MHz, CDCI 3 ): <5 8.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.16-8.13 (1H, m), 8.03 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.59 (1H , s), 7.51-7.44 (2H, m), 7.29 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.60 (1H, br), 3.99 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.94 (1H, d, J = 16.1 Hz), 2.28 (3H, s), 1.97 (3H, s).
(3) 実施例 2 2 2 (5) と同様にして、 実施例 2 2 3 ( 2 ) で得られた 6—ョード— 2— [(5—メチルー 2—ピリジル） メチル] — 3— { 2—メチルー 4一 [2， 2， 2—卜リフ ル才口— 1ーヒドロキシー 1― (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} - 4 (3 H) - キナゾリノン （3 1 0 m g， 0. 4 9 mm 0 I ), よう化銅 （ I ) ( 1 9 m g， 0. 1 mm o (3) In the same manner as in Example 2 2 2 (5), 6-odo-2--2-[(5-methyl-2-pyridyl) methyl] —3— {2 obtained in Example 2 2 3 (2) —Methyl-4-1 [2,2,2-triflic acid— 1-hydroxy-1- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl] -4 (3H) -quinazolinone (3 10 mg, 0.4 9 mm 0 I), copper iodide (I) (19 mg, 0.1 mm o
1 )、 N, N' ージメチルエチレンジァミン ( 1 6 At I , 0. 1 5 mm o I )、 リン酸カリゥ 厶 （3 1 2 m g， 1 . 4 7 m m o I )、 および、 ピラゾール （8 3 m g， 1 . 2 2 mm o I ) から、 無色粉末の標記目的化合物 （1 1 8mg， 収率 4 2 %) を得た。 1), N, N'-dimethylethylenediamine (16 AtI, 0.15 mmoI), potassium phosphate (312 mg, 1.47 mmoI), and pyrazole ( The title compound (118 mg, yield 42%) as a colorless powder was obtained from 83 mg (1.22 mmoI).
HPLC retention time: 10.77 min [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mtnL; 40° C; acetonitri le/water/buffer = 60/30/10 (v/v)， Iml/min, (buffer:2¾-acetic acid and 2¾-triethylamine in water (v/v))].  HPLC retention time: 10.77 min [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mtnL; 40 ° C; acetonitrile / water / buffer = 60/30/10 (v / v), Iml / min, (buffer: 2¾ -acetic acid and 2¾-triethylamine in water (v / v))].
'H -關 R (400MHz, CDCI3)： (5 8.43 (1H， d, J = 2.4 Hz), 8.30-8.26 (1H, m) , 8.17 (1H， d, J = 2.0 Hz), 8.06 (1H， d， J = 2.0 Hz), 7.86 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.61 (1H, s)， 7.50 (1H, d， J = 9.0 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.64 (1H， d， J = 8.2 Hz), 6.52-6.50 (1H, m)， 6.07 (1H， brs), 4.08 (1H, d, J = 15.7 Hz), 3.96 (1H, d， J = 15.7 Hz), 2.28 (3H, s)， 1.94 (3H, s). 'H-related R (400MHz, CDCI 3 ): (5 8.43 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.30-8.26 (1H, m), 8.17 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.06 (1H , D, J = 2.0 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.61 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 9.0 Hz) ), 7.27 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.52-6.50 (1H, m), 6.07 (1H, brs), 4.08 (1H, d, J = 15.7 Hz), 3.96 (1H, d, J = 15.7 Hz), 2.28 (3H, s), 1.94 (3H, s).
ESKES+) (m/z) : 574 ([■]+)， ESI (ES-) (m/z) : 572 ([ -H]+). (実施例 2 24) ESKES +) (m / z): 574 ([■] +), ESI (ES-) (m / z): 572 ([-H] + ). (Example 2 24)
2— [(5—メチルー 2—ピリジル） メチル] 一 3— { 2—メチル— 4一 [2， 2， 2—卜 リフルオロー 1ーヒドロキシー 1— (トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} — 6— （1 H - 1 , 2， 4一卜リアゾ—ルー 1一ィル） 一 4 ( 3 Η) ーキナゾリノン （例示化合物番 号： 8— Ί 7 1 2) 2 — [(5-Methyl-2-pyridyl) methyl] -1-3- {2-Methyl-4-1 [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} — 6 — (1 H-1,2,4-triazo-l-uyl-1-4 (3Η) -quinazolinone (exemplified compound number: 8——7 1 2)
実施例 2 2 2 (5) と同様にして、 実施例 2 2 3 (2) で得られた 6—ョ一ドー 2— [(5 ーメチルー 2—ピリジル） メチル] 一 3— { 2—メチルー 4一 [2， 2， 2—卜リフル才ロ 一 1ーヒドロキシー Ί一 (卜リフルォロメチル） ェチル] フエ二ル}一 4 (3 Η) —キナゾ リノン （3 1 0 m g， 0. 4 9 mm o l )、 よう化銅 （ l ) ( 1 9 m g， 0. 1 mm o l )、 N， N ' —ジメチルエチレンジァミン （1 6 /^ 1， 0. 1 5 mm o l )、 リン酸カリウ厶 ( 3 1 2 mg, 1 . 4 7 mm 0 I ), および、 1 , 2， 4一卜リアゾール （8 4 m g, Ί · 2 2 mm o I ) から、 無色粉末の標記目的化合物 （6 2 m g, 収率 2 2 %) を得た。 In the same manner as in Example 22 (5), 6-iodo 2-[(5-methyl-2-pyridyl) methyl] 13- {2-methyl-4 obtained in Example 22 (2) was obtained. 1- [2,2,2-trifluro-chloro-1--1-hydroxy- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} -14 (3 一) -quinazolinone (310 mg, 0.49 mmol) Copper iodide (l) (19 mg, 0.1 mmol), N, N'-dimethylethylenediamine (16 / ^ 1, 0.15 mmol), potassium phosphate (31 2 mg, 1.47 mm 0 I) and 1,2,4-triazole (84 mg, Ί · 22 mmo I) from the title compound (62 mg, yield 22%).
HPLC retention time: 6.43 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri I e/ ater/buf f er = 60/30/10 (v/v)， lml/mi n, (buf fer:2¾-acetic acid and 2%-triethylatnine i n water (v/v))] . HPLC retention time: 6.43 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40 ° C; acetoni tri Ie / ater / buf fer = 60/30/10 (v / v), lml / min , (buf fer: 2¾-acetic acid and 2% -triethylatnine in water (v / v))].
'H-國 R (400MHz, CDCI3)： δ 8.66 (1H， s)， 8.48 (1H， d, J = 2.7 Hz), 8.21-8.17 (2H, m)， 8.13 (2H, s)， 7.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.60 (1H, s)， 7.53 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.27-7.23 (1H， m)， 7.01 (1H， d， J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, d， J = 7.8 Hz), 4.07 (1H， d, J = 15.7 Hz), 3.98 (1H， d， J = 15.7 Hz), 2.28 (3H， s)， 1.94 (3H， s). 'H-Country R (400 MHz, CDCI 3 ): δ 8.66 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.21-8.17 (2H, m), 8.13 (2H, s), 7.93 ( 1H, d, J = 8.6 Hz), 7.60 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.27-7.23 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.07 (1H, d, J = 15.7 Hz), 3.98 (1H, d, J = 15.7 Hz), 2.28 (3H, s), 1.94 (3H, s).
ES I (ES+) (m/z)： 575 ([■]+)， ESI (ES-) (m/z) : 573 ([M-H]+). ES I (ES +) (m / z): 575 ([■] +), ESI (ES-) (m / z): 573 ([MH] + ).
(実施例 22 5) (Example 22 5)
2— [(5—メ卜キシ一 2—ピリジル） メチル] — 3— { 2—メチル一4— [2， 2， 2— 卜リフルオロー 1 —ヒドロキシ— 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 6— ( 1 H- 1 , 2， 4—卜リアゾ—ルー 1一ィル） — 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物 番号： 8— Ί 7 1 4)  2 — [(5-Methoxy-1-2-pyridyl) methyl] —3 -— {2-Methyl-14— [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (methyltrimethyl) ethyl] } 1-6— (1H-1,2,4-triazo-Lu11yl) — 4 (3H) —Quinazolinone (Exemplary compound number: 8— Ί71 4)
実施例 2 2 2 (5) と同様にして、 実施例 2 2 2 (4) で得られた 6—ョ一ドー 2— [(5 ーメ卜キシ— 2—ピリジル) メチル] - 3 - {2—メチルー 4一 [2， 2， 2—トリフル才 ロー 1 —ヒドロキシ— 1 - (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 4 (3 H) ーキナ ゾリノン （3 1 5 m g， 0. 4 9 mm 0 I ), よう化銅 （ l ) ( 1 9 m g， 0. 1 mm o 门、In the same manner as in Example 2 2 (5), 6-iodo 2-[(5-methoxy-2-pyridyl) methyl] obtained in Example 2 2 (4) -3-{ 2-Methyl-41- [2,2,2-trifluryl low 1 —Hydroxy-1- (trimethyllmethyl) ethyl] phenyl] —4 (3H) -quinazolinone (3 15 mg, 0.49 mm 0 I), copper iodide (l) (19 mg, 0.1 mm o 门,
N， N ' —ジメチルエチレンジァミン （1 5 μ Ι， 0. 1 5 mm o l )、 リン酸力リウ厶N, N'-dimethylethylenediamine (15 μ μ, 0.15 mm o l), phosphoric acid
( 3 0 9 m g, 1 . 4 6mm o I ), および、 1， 2， 4一卜リアゾール （8 4 m g， 1 . 2(309 mg, 1.46 mm oI) and 1,2,4-triazole (84 mg, 1.2
2 m m o I ) から、 無色粉末の標記目的化合物 （8 5 m g， 収率 3 0 %) を得た。 The title compound (85 mg, yield 30%) was obtained as a colorless powder from 2 mmOI).
HPLC retention time: 5.69 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mniL; 40° C; acetoni tri I e/water/buf fer = 60/30/10 (v/v), 1ml/min, (buffer:2¾-acetic acid and 2¾-triethylamine in water (v/v))] . HPLC retention time: 5.69 min (Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mniL; 40 ° C; acetoni tri I e / water / buf fer = 60/30/10 (v / v), 1ml / min, ( buffer: 2¾-acetic acid and 2¾-triethylamine in water (v / v))].
1H-N R (400MHz, CDCI3)： δ 8.68 (1H， s)， 8.51 (1H, d， J = 2.7 Hz), 8.22 (1H, dd， J 1 HNR (400 MHz, CDCI 3 ): δ 8.68 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.22 (1H, dd, J
= 9.0, 2.7 Hz), 8.15 (1H， s)， 8.10 (1H， d, J = 2.7 Hz), 7.96 (1H， d， J = 9.0 Hz),= 9.0, 2.7 Hz), 8.15 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.96 (1H, d, J = 9.0 Hz),
7.63 (1H， s)， 7.57 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.96 (1H， dd, J7.63 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.96 (1H, dd, J
= 8.6， 3.1 Hz), 6.54 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.60 (1H， s)， 4.07 (1H， d， J = 15.6 Hz), 3.97 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.81 (3H, s)， 1.95 (3H， s) . = 8.6, 3.1 Hz), 6.54 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.60 (1H, s), 4.07 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.97 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.81 (3H, s), 1.95 (3H, s).
ES I (ES+) (m/z)： 591 ([M+H]+)， ESI(ES-) (m/z) : 589 ([ -H]+). ES I (ES +) (m / z): 591 ([M + H] +), ESI (ES-) (m / z): 589 ([-H] + ).
(実施例 226) (Example 226)
6 - (1 H—イミダゾールー 1—ィル） 一 2— [(5—メチル— 2—ピリジル） メチル] 一 3— {2—メチルー 4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ— Ί— (トリフルォ ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 68 2)  6- (1H-imidazole-1-yl) 1 2 — [(5-methyl-2-pyridyl) methyl] 1 3— {2-methyl-4— [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy— Ί — (Trifluoromethyl) ethyl] phenyl} —4 (3 H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 8—1682)
(1 ) 5—クロロー 2—二卜口安息香酸メチル （3. 5 2 g, 1 6· 3 3 mm o l )、 イミ ダゾール （Ί . 22 g, 1 7. 96 mm 0 I ) の N、 N—ジメチルホルムアミド （ 1 0 m (1) N, N of methyl 5-chloro-2-dibutyl benzoate (3.52 g, 16 · 33 mmol), imidazole (ゾ ー ル .22 g, 17.96 mm 0 I) —Dimethylformamide (10 m
I ) 溶液を氷冷し、 水素化ナトリウム （55%油性， 855mg， 1 9. 59mm o l ) を 加え、 室温にて 1時間撹拌した。 反応液に、 飽和塩化アンモニゥ厶水溶液を加えクェンチし、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 無水硫酸ナ卜リウ厶に て乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られた残査をシリ力ゲル力ラ厶クロマトグラフィーI) The solution was ice-cooled, sodium hydride (55% oily, 855 mg, 19.59 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, the mixture was quenched, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was subjected to silica gel gel chromatography.
(酢酸ェチル〜酢酸ェチルノメタノール =1 0/1 ) にて精製し、 5— （Ί Η—イミダゾ一 ルー 1一ィル） 一 2—ニトロ安息香酸メチル （2. 46 g， 収率 6 1 %) を得た。 (Ethyl acetate to ethyl ethyl methanol = 10/1) to give 5- (Ί Η-imidazoyl 11-yl) -1-methyl 2-nitrobenzoate (2.46 g, yield 61) %).
Ή-NMR (400MHz, CDCI3): δ 8.13 (1Η, d, J = 9.0 Hz), 7.98 (1H, s)， 7.73 (1H， d, J = 2.4 Hz), 7.67-7.63 (1H, m)， 7.39-7.36 (1H， m)， 7.30-7.28 (1H, m), 3.98 (3H， s).Ή-NMR (400 MHz, CDCI 3 ): δ 8.13 (1Η, d, J = 9.0 Hz), 7.98 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.67-7.63 (1H, m) , 7.39-7.36 (1H, m), 7.30-7.28 (1H, m), 3.98 (3H, s).
(2) 実施例 2 26 (1 ) で得られた 5— (1 H—イミダゾ一ルー 1一ィル） — 2—ニトロ 安息香酸メチル （3. 66 g, 1 4. 8 1 mmo l ) をメタノール （1 00rrH ) に溶解し、 1 0%パラジウム一炭素触媒 （50%ウエット， 1 g) を加え、 水素雰囲気下、 50°Cにて 2時間激しく撹拌した。 触媒を濾過して除き、 濾液を濃縮して 2—アミノー 5— （1 H—ィ ミダゾ一ルー 1一ィル） 安息香酸メチル （1. 56 g, 収率 49 %) を得た。 (2) 5- (1H-imidazoyl-1-yl) -methyl 2-nitrobenzoate (3.66 g, 14.81 mmol) obtained in Example 2 26 (1) was obtained. It was dissolved in methanol (100 rrH), 10% palladium on carbon catalyst (50% wet, 1 g) was added, and the mixture was vigorously stirred at 50 ° C for 2 hours under a hydrogen atmosphere. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated to obtain methyl 2-amino-5- (1H-imidazoyl-1-yl) benzoate (1.56 g, yield 49%).
Ή-NMR (400MHz, CDCI3)： δ 7.88 (1Η, d, J = 2.7 Hz), 7.73 (1H, s)， 7.29 (1H， dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.20-7.16 (2H, m) , 6.76 (1H， d, J = 8.6 Hz), 5.90 (2H， brs), 3.91 (3H, s). Ή-NMR (400 MHz, CDCI 3 ): δ 7.88 (1Η, d, J = 2.7 Hz), 7.73 (1H, s), 7.29 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.20-7.16 (2H, m), 6.76 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.90 (2H, brs), 3.91 (3H, s).
(3) 実施例 2 22 (2) と同様にして、 実施例 226 ( 2 ) で得られた 2—アミノー 5— (1 H—イミダゾールー 1 —ィル） 安息香酸メチル （3 Ί 3mg， 1 . 44 mm o I )、 実 施例 1 66 (1 ) で得られた （5—メチルー 2—ピリジル） 酢酸 （2 Ί 8m g， 1 . 44m mo I )、 N, N—ジェチルァニリン （0. 6 8m l , 4. 3 2 mm o I ) および、 才キシ 塩化リン （0. 27mし 1 0. 54mmo I ) から、 5— （Ί Η—イミダゾールー 1 ーィ ル） 一 2— {[(5—メチル— 2—ピリジル） ァセチル] アミノ} 安息香酸メチル （1 6 0m g, 収率 32%) を得た。 (3) Example 2 22-Amino-5 obtained in Example 226 (2) in the same manner as in (2). (1H-Imidazole-1-yl) methyl benzoate (3.3 mg, 1.44 mmol), (5-methyl-2-pyridyl) acetic acid (2%) obtained in Example 1 66 (1). 8mg, 1.44mmoI), N, N-Jetylaniline (0.68ml, 4.32mmoI) and Phosphorous oxychloride (0.27m10.54mmoI), 5 — (Ί Η-imidazole-1-yl) -12-{[(5-Methyl-2-pyridyl) acetyl] amino} methyl benzoate (160 mg, yield 32%) was obtained.
'H -園 R (400MHz, CDCIj)： δ 11.29 (1Η, s)， 8.84 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.47-8.45 (1H, ), 7.99(1H, d, J = 2.7 Hz), 7.80 (1H, s)， 7.53-7.47 (2H， m)， 7.26-7.22 (2H, m), 7.19 (1H, s)， 3.94 (5H， s) , 2.35 (3H， s).  'H-Garden R (400MHz, CDCIj): δ 11.29 (1Η, s), 8.84 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.47-8.45 (1H,), 7.99 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 7.80 (1H, s), 7.53-7.47 (2H, m), 7.26-7.22 (2H, m), 7.19 (1H, s), 3.94 (5H, s), 2.35 (3H, s).
(4) 実施例 1 5 (2) と同様にして、 実施例 226 (3) で得られた 5— （Ί Η—イミダ ゾール— 1 —ィル） 一 2— {[(5—メチル— 2—ピリジル） ァセチル] アミノ} 安息香酸メ チル （230m g， 0. 66 mm o I ) を加水分解して、 5— （ 1 H—イミダゾール— 1 — ィル） — 2— {[(5—メチル— 2—ピリジル） ァセチル] アミノ} 安息香酸 （Ί 3 7mg, 収率 62 %) を得た。  (4) In the same manner as in Example 15 (2), 5— (Ί Η—imidazole-1-yl) obtained in Example 226 (3) 1 2— {[(5-methyl-2 —Pyridyl) acetyl] amino} Methyl benzoate (230 mg, 0.66 mmo I) is hydrolyzed to give 5- (1H-imidazole-1-yl) —2— {[(5-methyl — 2-pyridyl) acetyl] amino} benzoic acid (Ί37 mg, yield 62%) was obtained.
Ή-NMR (400MHz, DMS0-dB)： δ 11.39 (1Η, s)， 8.59 (1H， d， J = 9.0 Hz), 8.38-8.34 (1H, m), 8.31 (1H, s)， 8.07 (1H， d, J = 2.7 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.76- 7.74 (1H， m), 7.59 (1H， dd, J = 7.8， 2.0 Hz), 7.33 (1H, d， J = 7.8 Hz), 7.14-7.12 (1H, m)， 3.88 (2H， s)， 2.28 (3H, s) . Ή-NMR (400MHz, DMS0- d B): δ 11.39 (1Η, s), 8.59 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.38-8.34 (1H, m), 8.31 (1H, s), 8.07 ( 1H, d, J = 2.7 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.76-7.74 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.33 (1H , d, J = 7.8 Hz), 7.14-7.12 (1H, m), 3.88 (2H, s), 2.28 (3H, s).
(5) 実施例 2 22 (4) と同様にして、 実施例 2 26 ( 4 ) で得られた 5— ( 1 H—イミ ダゾールー 1 —ィル） 一 2— {[(5—メチル— 2—ピリジル） ァセチル] アミノ} 安息香酸 (5) In the same manner as in Example 2 22 (4), 5- (1H-imidazole-1-yl) obtained in Example 2 26 (4) 1 2— {[(5-methyl-2 —Pyridyl) acetyl] amino} benzoic acid
( 1 3 7 m g, 0. 4 1 mm o I ), 卜リフエニルホスファイト （ 0. 1 2mし 0. 45 mm o I )、 および、 実施例 2 (1 ) で得られた 2— （4一アミノー 3—メチルフエニル） - 1 , 1， 1 ， 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （1 Ί 1 mg, 0. 4 1 m m o I ) から、 無色粉末の標記目的化合物 （1 1 2mg， 収率 48%) を得た。 (1 37 mg, 0.41 mmoI), triphenyl phosphite (0.12 m and 0.45 mmoI), and 2- (4) obtained in Example 2 (1). 1-amino-1,3-methylphenyl) -1,1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (1.1 mg, 0.41 mmo I) from the title compound as a colorless powder (112 mg, Yield 48%).
HPLC retention time: 4.92 min [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6匪 IDx250隨 L; 40° C; acetoni tri le/water/buf f er = 60/30/10 (v/v), 1ml/min, (buf f er: 2¾-acet i c acid and 2%-triethylamine i n water (v/v))]. HPLC retention time: 4.92 min (Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6 Marauder ID x 250 L; 40 ° C; acetoni trile / water / buf fer = 60/30/10 (v / v), 1ml / min, (buf fer: 2¾-acetic acid and 2% -triethylamine in water (v / v))].
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) : <5 8.27 (1H, d， J = 2.4 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.0 Hz),Ή-NMR (400MHz, CDC 1 3): <5 8.27 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.0 Hz),
7.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.88 (1H, brs), 7.81-7.76 (2H, m)， 7.64 (1H, s)， 7.567.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.88 (1H, brs), 7.81-7.76 (2H, m), 7.64 (1H, s), 7.56
(1H， d, J = 8.6 Hz), 7.36 (1H, s)， 7.22 (1H， dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.19 (1H, s),(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.36 (1H, s), 7.22 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.19 (1H, s),
6.99 (1H， d, J = 8.2 Hz), 6.45 0H， d， J = 7.8 Hz), 4.09 (1H, d, J = 15.7 Hz),6.99 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.45H, d, J = 7.8 Hz), 4.09 (1H, d, J = 15.7 Hz),
3.99 (1H, d, J = 15.7 Hz), 2.28 (3H， s)， 1.92 (3H， s). ESKES+) (m/z): 574 (画 +)， ESI(ES-) (m/z) : 572 ([M-H]+). 3.99 (1H, d, J = 15.7 Hz), 2.28 (3H, s), 1.92 (3H, s). ESKES +) (m / z): 574 (image +), ESI (ES-) (m / z): 572 ([MH] + ).
(実施例 227) (Example 227)
3 - {2—クロ口一 4一 [2， 2, 2 -トリフル才ロ一 1ーヒドロキシー 1一 （トリフル才 ロメチル） ェチル] フエ二ル} —6— (1 H—ピラゾールー 1—ィル） 一 2— (3—ピリジ ルメチル） 一 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 6 9 6)  3-{2-Black mouth 4-1 [2,2,2-trifluro-1--1-hydroxy-1 (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl] —6 -— (1H-Pyrazol-1-yl) 1 2- (3-pyridylmethyl) 1-4 (3H)-quinazolinone (Exemplary compound number: 8-1669)
(1 ) 実施例 1 (3) と同様にして、 5—ョ一ドアン卜ラニル酸 （2. 67 g, 1 0. 2m mo I ), 3—ピリジル酢酸 '塩酸塩 （ 1. 7 6 g， 1 0. 1 mmo l )、 トリフエニルホス ファイト （3. 2m l , 1 2. 2mmo 门、 および、 実施例 1 24 (1 ) で得られた 2— (1) In the same manner as in Example 1 (3), 5-odoantranilic acid (2.67 g, 10.2 mMol), 3-pyridylacetic acid'hydrochloride (1.76 g, 10.1 mmo l), triphenyl phosphite (3.2 ml, 12.2 mmo 2), and 2-1 obtained in Example 1 24 (1).
(4一アミノー 3—クロ口フエ二ル） — 1， 1， 1， 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プ ロパノール （2. 9 6 g, 1 0. 1 mmo I ) から、 無色固体の 6—ョード— 3— {2—ク ロロ一 4— [2， 2， 2—卜リフル才ロ一 1ーヒドロキシ一 1一 （卜リフルォロメチル） ェ チル] フエ二ル} 一 2— (3—ピリジルメチル) -4 (3 H) ーキナゾリノン (3. 57 g, 収率 55 %) を得た。 (4-Amino-3-chlorophenol) — 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (2.996 g, 10.1 mmoI) as a colorless solid 6—Adord—3— {2-Chloro-1-—2,2,2-Tritrifluoro-1-ethyl (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} 1-2— (3-pyridylmethyl ) -4 (3 H) -quinazolinone (3.57 g, yield 55%) was obtained.
Ή-N R (400MHz, DMS0-d6)： δ 9.27 (1H， s)， 8.41-8.40 (2H, m)， 8.02 (1H， s) 7.86- 7.79 (3H, m)， 7.53 (1H, d， J = 8.6 Hz), 7.27—7.25 (1H， m), 7.19—7.16 (1H， m), 3.89-3.78 (2H， m) . Ή-NR (400MHz, DMS0- d 6): δ 9.27 (1H, s), 8.41-8.40 (2H, m), 8.02 (1H, s) 7.86- 7.79 (3H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.27-7.25 (1H, m), 7.19-7.16 (1H, m), 3.89-3.78 (2H, m).
FAB S (m/z)： 580 ([國 ]+). FAB S (m / z): 580 ([country] +).
(2) 実施例 79と同様にして、 実施例 2 27 (1 )で得られた 6—ョードー 3— {2—クロ 口— 4一 [2, 2， 2—トリフルオロー Ίーヒドロキシ一 1一 (トリフル才ロメチル） ェチ ル] フエ二ル} 一 2— (3—ピリジルメチル） 一4 (3 H) キナゾリノン （578mg， 0. 9 04mmo I )、 よう化銅 （ l ) (40mg， 0. 2 1 mm o I ), 1， 2—ジァミノ シクロへキ ン （5 6 mg， 0. 49 mm 0 I )¾ リン酸カリウム （3 90 mg， 1. 84 mo I )、 および、 ピラゾール （1 8 9mg， 1. 50 m m o I ) から、 無色粉末の標記目 的化合物 （2 1 5mg, 収率 4 1 %) を得た。 (2) In the same manner as in Example 79, 6-odo-3— {2-chloro-4-1— [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- Trifluoromethyl) ethyl] phenyl} 1- (3-pyridylmethyl) -14 (3H) quinazolinone (578 mg, 0.904 mmo I), copper iodide (l) (40 mg, 0.2 1 mm o I), 1, 2- Jiamino cyclohexane rk (5 6 mg, 0. 49 mm 0 I) ¾ potassium phosphate (3 90 mg, 1. 84 mo I), and, pyrazole (1 8 9 mg , 1.50 mmo I) to give the title compound (2 15 mg, yield 41%) as a colorless powder.
HPLC retention time: 5.96 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6minlDx250mniL; 40° C; acetoni tri le/buf fer = 70/30 (v/v) , Iml/min, (buffer:0.2%- acetic acid and 0.2¾- triethylamine in water (v/v))].  HPLC retention time: 5.96 min (Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6minlDx250mniL; 40 ° C; acetoni trile / buf fer = 70/30 (v / v), Iml / min, (buffer: 0.2%- acetic acid and 0.2¾- triethylamine in water (v / v))].
IR (KBr)： リ max 1682, 1595, 1523, 1498, 1393， 1262， 1190, 964 cm"'. IR (KBr): Re max 1682, 1595, 1523, 1498, 1393, 1262, 1190, 964 cm "'.
'H-刚 R (400MHz, DMS0-d6)： <5 9.24 (1H， s)， 8.71 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.47 (1H, d， J'H- Tsuyoshi R (400MHz, DMS0-d 6 ): <5 9.24 (1H, s), 8.71 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.47 (1H, d, J
= 2.4 Hz), 8.41-8.38 (2H, m) , 8.02 (1H， d, J = 2.0 Hz) 7.87-7.78 (5H， m) , 7.28-= 2.4 Hz), 8.41-8.38 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 2.0 Hz) 7.87-7.78 (5H, m), 7.28-
7.25 (1H， m), 7.18-7.15 (1H, m), 6.60-6.59 (1H, m)， 3.91-3.79 (2H, m). FABMS (m/z)： 580 (C +H]+). 7.25 (1H, m), 7.18-7.15 (1H, m), 6.60-6.59 (1H, m), 3.91-3.79 (2H, m). FABMS (m / z): 580 (C + H) + ).
(実施例 228) (Example 228)
2— （2—メチルベンジル） 一 3— {2—メチル—4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1一 ヒドロキシ一 Ί一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエニル } — 6— （1 H—ピラゾール— 1一ィル） — 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 6 97)  2- (2-methylbenzyl) -1-3- [2-methyl-4--1- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl] — 6— (1H-pyrazole — 1-yl) — 4 (3 H) — quinazolinone (Example compound number: 8—1 6 97)
(1 ) 実施例 1 (3) と同様にして、 5—ョ一ドアントラニル酸 （Ί 0. 0 g, 3 8. Om m o I ), o—トリル酢酸 （5. 7 g, 38. Ommo l )、 卜リフエニルホスファイト （ 9. 6m l , 38. Ommo I )、 および、 実施例 2 (1 ) で得られた 2— （4—アミノー 3— メチルフエ二ル） — 1， 1 , 1 , 3, 3, 3—へキサフル才ロ— 2—プロパノール （8. 3 g， 30. 4mmo I ) から、 無色固体の 6—ョードー 2— (2—メチルベンジル) — 3— (1) In the same manner as in Example 1 (3), 5-iodoanthranilic acid (Ί0.0 g, 38.Om mo I), o-tolylacetic acid (5.7 g, 38. Ommol) ), Triphenyl phosphite (9.6 ml, 38. Ommo I), and 2- (4-amino-3-methylphenyl) obtained in Example 2 (1) —1,1,1,1, 3,3,3-hexafluro-2—propanol (8.3 g, 30.4 mmo I) from a colorless solid, 6-odo-2- (2-methylbenzyl) — 3—
{2—メチル一 4— [2， 2， 2—卜リフル才ロ一 Ίーヒドロキシー 1— (卜リフル才ロメ チル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) ーキナゾリノン (8. 8 g, 収率 36 %) を得た。 'H-隨 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.96 (1H， brs), 8.37 (1H， d, J = 2.0 Hz), 8.16 (1H, dd， J = 8.0, 2.0 Hz), 7.55-7.51 (3H, m)， 7.38-7.36 (1H, m)， 7.09-7.05 (1H, m), 7.00- 6.88 (3H， m), 3.83-3.70 (2H, m)， 1.70 (6H， s). {2-Methyl-1- (2-, 2-, 2-trifluryl-1-hydroxy-1- (trifluryl-methyl) ethyl) phenyl] -4 (3H) -quinazolinone (8.8 g, yield Rate 36%). 'H-隨R (400MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.96 (1H, brs), 8.37 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.55- 7.51 (3H, m), 7.38-7.36 (1H, m), 7.09-7.05 (1H, m), 7.00-6.88 (3H, m), 3.83-3.70 (2H, m), 1.70 (6H, s).
ESKES+) (m/z): 633 ([M+H]+)， ESI(ES-) (m/z): 631 ([ -H]+). ESKES +) (m / z): 633 ([M + H] +), ESI (ES-) (m / z): 631 ([-H] + ).
(2) 実施例 7 9と同様にして、 実施例 228 (Ί )で得られた 6—ョ一ドー 2— （2—メチ ルペンジル） — 3— {2—メチルー 4— [2， 2， 2一卜リフル才ロ一 1—ヒドロキシー 1 - (卜リフルォロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 Η) ーキナゾリノン (3 1 6mg， 0. 50 1 mm o I )、 よう化銅 （ l ) (1 0mg， 0. 0 50mmo l )、 1， 2—ジアミ ノシクロへキサン （1 2 μ Ι， 0. 1 Omm o I ), リン酸カリウム （2 1 2mg， 1. 0 Om o l )、 および、 ピラゾール （1 70mg， 2. 5 Ommo I ) から、 無色粉末の標記 目的化合物 （Ί 6 1 mg， 収率 46%) を得た。  (2) In the same manner as in Example 79, 6-odd 2- (2-methylpentyl) obtained in Example 228 (Ί) —3- {2-methyl-4- [2,2,2 1-Hydroxy-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} 1-4 (33) -quinazolinone (3 16 mg, 0.50 1 mm o I), copper iodide (l) (1 0 mg, 0.05 mmol), 1,2-diaminocyclohexane (12 μ μ, 0.1 OmmoI), potassium phosphate (212 mg, 1.0 Omol), and pyrazole ( From 170 mg, 2.5 Ommo I), the title compound (Ί61 mg, yield 46%) was obtained as a colorless powder.
HPLC retention time: 12.67 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6画 IDx250mmL; HPLC retention time: 12.67 min (Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6 stroke IDx250mmL;
40° C; acetoni tri le/buffer = 70/30 (v/v) , 1ml/min, (buffer:0.5%-acetic acid and40 ° C; acetoni tri le / buffer = 70/30 (v / v), 1ml / min, (buffer: 0.5% -acetic acid and
0.5¾-triethylamine in water (v/v))]. · 0.5¾-triethylamine in water (v / v))]. ·
|R (KBr): ymax 3123， 1679， 1595, 1497， 1269, 1208, 971， 748 cm—'. | R (KBr): y max 3123, 1679, 1595, 1497, 1269, 1208, 971, 748 cm— '.
'H -刚 R (400MHz, CDC 13)： δ 8.45 (1H, d， J = 2.4 Hz), 8.35-8.32 (1H, HI), 8.08 (1H, d, 'H-刚 R (400MHz, CDC 13): δ 8.45 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.35-8.32 (1H, HI), 8.08 (1H, d,
J = 1.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.65—7.51 (2H, m), 7.12-6.90 (6H, m) , 6.54-J = 1.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.65--7.51 (2H, m), 7.12-6.90 (6H, m), 6.54-
6.53 (1H, m), 3.92-3.76 (2H， m)， 1.83 (3H, s)， 1.72 (3H, s) . 6.53 (1H, m), 3.92-3.76 (2H, m), 1.83 (3H, s), 1.72 (3H, s).
ESKES+) (m/z): 573 ([画] +)， ESI(ES-) (m/z): 571 ([M-H]+) (実施例 2 2 9) ESKES +) (m / z): 573 ([image] + ), ESI (ES-) (m / z): 571 ([MH] + ) (Example 2 2 9)
6 - ( 1 H—イミダゾールー 1一ィル） 一 2— （2—メチルベンジル） 一 3— { 2—メチル — 4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー Ί 一 （卜リフル才ロメチル） ェチ ル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 6 8 0)  6-(1 H-imidazole- 1 -yl) 1 2-(2-methylbenzyl) 1-3-{2 -methyl-4- 1 [2,2,2-trifluoro- 1 -hydroxy- Ethyl] 4- (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 8-1680)
実施例 80と同様にして、 実施例 2 2 8 (1 )で得られた 6—ョ一ドー 2— （2—メチルベン ジル） 一 3— {2—メチルー 4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー 1一 （卜 リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン (3 1 6 mg, 0. 5 0 mm 0 I )、 よう化銅 （ l ) ( 1 0 m g, 0. 0 5 mm o l )、 プロリン （1 1 m g， 0. 1 0 mm 0 I )、 炭酸力リウ厶 （ 1 3 8 m g， 1 . 0 0 mm o I )、 および、 イミダゾ一ル (5 1 m g, 0. 7 5 mm o l ) から、 無色粉末の標記目的化合物 （1 1 3 mg, 収率 4 0 %) を得た。 In the same manner as in Example 80, 6-peptide 2- (2-methylbenzyl) -13- {2-methyl-4-1 obtained in Example 2 28 (1) [2, 2, 2-trifluoro] Low 1-hydroxy-11- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl} 1- (3H) -quinazolinone (3 16 mg, 0.50 mm 0 I), copper iodide (l) (10 mg , 0.05 mmol), proline (11 mg, 0.10 mm0I), carbonated lithium (138 mg, 1.00 mmoI), and imidazole (5 From 1 mg, 0.75 mmol), the title compound (113 mg, yield 40%) was obtained as a colorless powder.
HPLC retention time: 7.02 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6關 IDx250匪し; 40° C; acetoni tri le/buffer = 70/30 (v/v), 1ml/m'in, (buffer:0.5%-acetic acid and 0.5%- triethylamine in water (v/v))] .  HPLC retention time: 7.02 min (Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6 related IDx250; 40 ° C; acetoni trile / buffer = 70/30 (v / v), 1ml / m'in, (buffer : 0.5% -acetic acid and 0.5%-triethylamine in water (v / v)).
IR (KBr)： vm 3125, 1681, 1593， 1506, 1264, 1207, 970, 749 cnf', IR (KBr): v m 3125, 1681, 1593, 1506, 1264, 1207, 970, 749 cnf ',
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.92 (1H, brs), 8.43 (1H, brs), 8.25-8.20 (2H， m)，Ή-NMR (400 MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.92 (1H, brs), 8.43 (1H, brs), 8.25-8.20 (2H, m),
7.92-7.90 (2H, m)， 7.59-7.57 (2H， m)， 7.42 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15-7.09 (2H， m)，7.92-7.90 (2H, m), 7.59-7.57 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15-7.09 (2H, m),
7.03-7.00 (2H, m)， 6.95-6.93 (1H, m) , 3.88-3.75 (2H, m) , 1,73 (6H， s) . 7.03-7.00 (2H, m), 6.95-6.93 (1H, m), 3.88-3.75 (2H, m), 1,73 (6H, s).
ESKES+) (m/z) : 573 ([■]+)， ESI (ES-) (m/z) : 571 ([M-H]+). ESKES +) (m / z): 573 ([■] +), ESI (ES-) (m / z): 571 ([MH] + ).
(実施例 23 0) (Example 230)
2— (2—メチルベンジル） 一 3— { 2—メチル一4一 [2， 2， 2—卜リフルオロー 1 — ヒドロキシー 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 6— （1 H— 1 , 2， 4一 トリァゾ一ル— 1一ィル〉 — 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— Ί 7 1 1 ) 実施例 8 0と同様にして、 実施例 2 2 8 (1 )で得られた 6—ョードー 2— （2—メチルベン ジル） ー3— {2—メチル一4— [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1ーヒドロキシ— 1一 （卜 リフル才ロメチル） ェチル] フエ ル} — 4 (3 H) —キナゾリノン （3 Ί 6 mg， 0. 5 0 mm 0 I )、 よう化銅 （ l ) ( 1 0 m g， 0. 0 5 mmo l )、 プロリン （1 1 m g， 0. 1 0 mm o I ), 炭酸カリウム （1 3 8 mg， 1 . 0 0mm o l )、 および、 1 , 2， 4—ト リアゾール （5 2 m g， 0. 7 5 mm o I ) から、 無色粉末の標記目的化合物 （1 04 mg， 収率 3 6 %) を得た。 HPLC retention time: 7,63 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250關 L; 40° C; acetoni tri le/buffer = 70/30 (v/v) , Iml/min, (buffer:0.5¾-acetic acid and 0.5%- triethylamine in water (v/v"」. 2— (2-Methylbenzyl) 1 3 -— {2-Methyl-14- [2,2,2-trifluoro-1—hydroxy-1- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl} — 6— (1 H — 1, 2, 4-triazole — 11-yl> — 4 (3 H) — quinazolinone (Exemplary compound number: 8 — Ί 7 1 1) In the same manner as in Example 80, Example 2 28 6-odo-2- (2-methylbenzyl) -3- (2-methyl-14- [2,2,2-trifl-l-l-hydroxy-l-l-l-l-tril-l-methyl) obtained in (1) Ethyl] — 4 (3 H) — quinazolinone (3-6 mg, 0.50 mm 0 I), copper iodide (l) (10 mg, 0.05 mmol), proline (1 1 mg, 0.10 mm o I), potassium carbonate (138 mg, 1.00 mm ol) and 1,2,4-triazole (52 mg, 0.75 mm o I) From this, the title compound (104 mg, yield 36%) was obtained as a colorless powder. HPLC retention time: 7,63 min (Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmDx250 related L; 40 ° C; acetoni trile / buffer = 70/30 (v / v), Iml / min, (buffer: 0.5¾-acetic acid and 0.5%-triethylamine in water (v / v ").
IR (KBr)： リ max 3112, 1686， 1594， 1511 1271, 1209, 972, 748 cnf'. IR (KBr): max 3112, 1686, 1594, 1511 1271, 1209, 972, 748 cnf '.
Ή-NMR (400MHz, DMS0-dB)： δ 9.51 (1H， s)， 8.92 (1H, brs), 8.53 (1H， d， J = 2.4 Hz),Ή-NMR (400MHz, DMS0- d B): δ 9.51 (1H, s), 8.92 (1H, brs), 8.53 (1H, d, J = 2.4 Hz),
8.31. (1H, s)， 7.95 (1H, d， 2.4 Hz), 7.60-7.58 (2H， m) , 7.45-7.43 (1H, m) , 7.13-8.31. (1H, s), 7.95 (1H, d, 2.4 Hz), 7.60-7.58 (2H, m), 7.45-7.43 (1H, m), 7.13-
7.09 (1H, m), 7.04-7.01 (2H, m)， 6.96-6.94 (1H, m) , 3.88-3.76 (2H， m)， 1.74 (6H， s). 7.09 (1H, m), 7.04-7.01 (2H, m), 6.96-6.94 (1H, m), 3.88-3.76 (2H, m), 1.74 (6H, s).
ESI (ES+) (m/z)： 574 ([■]+), ESI (ES-) (m/z) : 572 ([ -H]+). ESI (ES +) (m / z): 574 ([■] +), ESI (ES-) (m / z): 572 ([-H] + ).
(実施例 23 1 ) (Example 23 1)
2— （4—メチルベンジル） — 3 _ { 2—メチルー 4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1 — ヒドロキシ— 1 — (トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} — 6— ( 1 H—ピラゾール— 1—ィル） — 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 6 9 8)  2— (4-Methylbenzyl) — 3 _ {2-Methyl-4-1 [2,2,2-trifluoro-1 — Hydroxy-1 — (Trifluoromethyl) ethyl] phenyl] — 6— (1 H —Pyrazole— 1-yl) — 4 (3 H) —Quinazolinone (Exemplary compound number: 8—1698)
( 1 ) 実施例 1 (3) と同様にして、 5—ョードアン卜ラニル酸 （7. 9 g, 3 0· O mm o I )， p—トリル酢酸 （4· 5 g, 3 0. O mm o l )、 トリフエニルホスファイト （ 7 · 9 m l , 3 0. O mm o I )、 および、 実施例 2 ( 1 ) で得られた 2— (4—ァミノ— 3— メチルフエ二ル） — 1， 1， 1， 3， 3， 3—へキサフル才ロ— 2—プロパノール （6. 8 g, 2 5. 0 mm 0 I ) から、 無色固体の 6—ョードー 2— (4—メチルベンジル） — 3— (1) In the same manner as in Example 1 (3), 5-odoanthranilic acid (7.9 g, 30 · OmmoI) and p-tolylacetic acid (4.5 g, 30.Ommo) ol), triphenyl phosphite (7.9 ml, 30. OmmoI), and 2- (4-amino-3-methylphenyl) obtained in Example 2 (1) —1, 1,1,3,3,3-hexafluro-2-propanol (6.8 g, 25.0 mm 0 I) from a colorless solid, 6-odo-2- (4-methylbenzyl) — 3 —
{2—メチル一4一 [2， 2, 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシ— 1— (トリフル才ロメ チル） ェチル] フエ二ル} - 4 (3 H) —キナゾリノン （5·. 0 g, 収率 2 6 %) を得た。 {2-Methyl-14- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl] -4 (3H) -quinazolinone (5.0 g, yield 26%).
'H-閥 R (400MHz, D S0-d6)： <5 8.91 (1H, brs), 8.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.19 (1H, dd， J = 8.8, 2.0 Hz), 7.64-7.47 (4H, m) , 6.92-6.90 (2H, tn), 6.56-6.54 (2H， m) , 3.78- 3.69 (2H, m)， 2.22 (3H, s)， 1.54 (3H， s) . 'H- clique R (400MHz, D S0-d 6): <5 8.91 (1H, brs), 8.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.64-7.47 (4H, m), 6.92-6.90 (2H, tn), 6.56-6.54 (2H, m), 3.78- 3.69 (2H, m), 2.22 (3H, s), 1.54 (3H, s).
ES I (ES+) (m/z)： 633 ([M+H]+)， ESI (ES-) (m/z) : 631 ([M—H]+). ES I (ES +) (m / z): 633 ([M + H] +), ESI (ES-) (m / z): 631 ([M—H] +).
(2) 実施例 7 9と同様にして、 実施例 2 3 1 (1 )で得られた 6—ョード— 2— （4ーメチ ルベンジル） — 3— { 2—メチル— 4— [2, 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー Ί - (トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} — 4 (3 H) ーキナゾリノン （3 1 6 mg, 0. 5 0 mm o l )、 よう化銅 （ l ) ( 1 0 m g， 0. 0 5 mm o l )、 1 , 2—ジアミノシ クロへキサン （1 2 jU し 0. 1 0 mm o l )、 リン酸カリウ厶 （2 1 2 m g， 1 · 0 0 m o I )、 および、 ピラゾール （1 0 2 m g， 1 . 5 O mm o I ) から、 無色粉末の標記目的 化合物 （1 7 0 mg， 収率 5 9 %) を得た。 HPLC retention time: 13.84 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/buffer = 70/30 (v/v) , Iml/min, (buf fer:0.5% - acetic acid and 0.5¾-tri ethyl ami ne in water (v/v))] . (2) In the same manner as in Example 79, 6-odo-2- (4-methylbenzyl) —3 -— {2-methyl—4 -— [2,2, 2-trifluoro-1-hydroxy-{-(trifluoromethyl) ethyl] phenyl} —4 (3H) -quinazolinone (3 16 mg, 0.50 mmol), copper iodide (l) (1 0 mg, 0.05 mmol), 1,2-diaminocyclohexane (12 jU and 0.10 mmol), potassium phosphate (212 mg, 1.0moI), And from pyrazole (102 mg, 1.5 OmmoI), the title compound (170 mg, yield 59%) was obtained as a colorless powder. HPLC retention time: 13.84 min (Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40 ° C; acetoni trile / buffer = 70/30 (v / v), Iml / min, (buf fer: 0.5%- acetic acid and 0.5¾-tri ethyl ami ne in water (v / v))].
IR (KBr)： リ max 3264, 1686， 1593, 1498, 1269， 1213, 971, 716 cm一 '· IR (KBr): max 3264, 1686, 1593, 1498, 1269, 1213, 971, 716 cm
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.88 (1H， brs), 8.69 (1H， d, J = 2.4 Hz), 8.46 (1H， d,Ή-NMR (400 MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.88 (1H, brs), 8.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.46 (1H, d,
J = 2.8 Hz), 8.40-8.37 (1H, m).， 7.91 (1H, d， J = 8.4 Hz), 7.80 (1H， d, J = 2.0 Hz),J = 2.8 Hz), 8.40-8.37 (1H, m)., 7.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.0 Hz),
7.63-7.61 (1H, m)， 7.51-7.49 (2H， m)， 6.91-6.89 (2H, m), 6.59-6.54 (3H， m)， 3.80-7.63-7.61 (1H, m), 7.51-7.49 (2H, m), 6.91-6.89 (2H, m), 6.59-6.54 (3H, m), 3.80-
3.71 (2H， m), 2.22 (3H, s)， 1.56 (3H， m). 3.71 (2H, m), 2.22 (3H, s), 1.56 (3H, m).
ESKES+) (m/z): 573 ([M+H]+)， ESI (ES-) (m/z)： 571 ([ -H]+) ESKES +) (m / z): 573 ([M + H] + ), ESI (ES-) (m / z): 571 ([-H] + )
(実施例 232) (Example 232)
6 - ( 1 H—イミダゾール— 1一ィル） —2— （4一メチルベンジル） 一 3— {2—メチル —4— [2， 2, 2—トリフルオロー 1 ーヒドロキシ一 1 — (卜りフルォロメチル） ェチ ル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 68 1 )  6-(1 H-imidazole-1 -yl) -2-(4-methylbenzyl) 1 3-{2-methyl -4-[2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1 1-(trifluoromethyl ) Ethyl] phenyl} 1-4 (3H)-quinazolinone (Exemplary compound number: 8-168 1)
実施例 80と同様にして、 実施例 23 1 (1 )で得られた 6—ョードー 2— (4—メチルベン ジル） 一3— {2—メチル一4— [2, 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ— Ί一 （ト リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン （3 Ί 6mg, 0. 5 Omm o I )、 よう化銅 （ （1 0'mg, 0. 05mm o l )、 プロリン （1 2mg， 0. 1 0 mm 0 I ), 炭酸カリウム （1 3 8 mg， 1 . 0 O mm o I )、 および、 イミダゾール (5 1 m g, 0. 7 5 mm o l ) から、 無色粉末の標記目的化合物 （45 m g， 収率 1 6%) を得た。 In the same manner as in Example 80, Example 23 1- (2-methyl-4- (4-methylbenzyl) -13- {2-methyl-14- [2,2,2-trifluoro-1 -Hydroxy- {1- (trimethyl romethyl) ethyl] -phenyl} -4 (3H) -quinazolinone (3-6 mg, 0.5 Omm o I), copper iodide ((10'mg, 0.05 mmol ), Proline (12 mg, 0.10 mm 0 I), potassium carbonate (138 mg, 1.0 O mmo I), and imidazole (51 mg, 0.75 mm ol) The title compound (45 mg, yield 16%) was obtained as a colorless powder.
HPLC retention time: 7.49 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250nimL; 40。 C; acetoni tri le/buffer = 70/30 (v/v), 1ml/min, (buf fer:0.5¾-acetic acid and 0.5¾ - triethylatnine in water (v/v))] .  HPLC retention time: 7.49 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmDx250nimL; 40. C; acetoni trile / buffer = 70/30 (v / v), 1ml / min, (buf fer: 0.5¾-acetic acid and 0.5¾-triethylatnine in water (v / v))].
IR (KBr)： max 3124， 1679, 1593， 1506, 1265， 1208, 970, 714 cm— '· IR (KBr): max 3124, 1679, 1593, 1506, 1265, 1208, 970, 714 cm—
Ή-NMR (400MHz, D S0-d6)： δ 8.94 (1H, brs), 8.44 (1H, brs), 8.25-8.22 (2H, m),Ή-NMR (400MHz, D S0 -d 6): δ 8.94 (1H, brs), 8.44 (1H, brs), 8.25-8.22 (2H, m),
7.96-7.94 (2H， m) , 7.66-7.50 (3H， m), 7.15 (1H, brs), 6.93-6.91 (2H, m)， 6.58-6.567.96-7.94 (2H, m), 7.66-7.50 (3H, m), 7.15 (1H, brs), 6.93-6.91 (2H, m), 6.58-6.56
(2H， m)， 3.82-3.72 (2H， m)， 2.23 (3H, s)， 1.56 (3H， s). (2H, m), 3.82-3.72 (2H, m), 2.23 (3H, s), 1.56 (3H, s).
ESI (ES+) (m/z)： 573 ([M+H]+), ESI (ES-) (m/z)： 572 ([M-H]+). ESI (ES +) (m / z): 573 ([M + H] + ), ESI (ES-) (m / z): 572 ([MH] + ).
(実施例 2 3 3 ) (Example 2 3 3)
3— {2—メチルー 4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ— 1一 （卜リフル才 ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 2— (3—ピリジルメチル） 一 6— （Ί H— Ί ， 2, 4— 卜リアゾールー 1 —ィル） — 4 (3 Η) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 7 1 0) 実施例 2 2 2 (5) と同様にして、 実施例 1 9 8 (1 )で得られた 6—ョ一ドー 3— { 2—メ チルー 4一 [2 , 2, 2—トリフル才ロ— 1 —ヒドロキシ— 1— (トリフル才ロメチル） ェ チル] フエ二ル} — 2— （3—ピリジルメチル） 一4 (3 Η) —キナゾリノン （1 . 24 g， 2. O Omm o l )、 よう化銅 （ I ) (3 8 m g， 0. 2 0 mm o l )、 N, N' -ジメチル エチレンジァミン （4 3 At I ， 0. 4 0 mm o l )、 リン酸カリウム （ 8 7 0 m g， 4. 1 Omm 0 I )、 および、 1 ， 2， 4—卜リアゾール （4 1 8 m g， 6. O O mm o l ) から、 無色粉末の標記目的化合物 （7 1 Om g, 収率 6 3 %) を得た。 3- {2-Methyl-4-1 [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11] 2- (3-pyridylmethyl) -1-6- (ΊH—Ί, 2,4-triazol-1-yl) — 4 (3Η) —quinazolinone (Exemplary compound number: 8—1 7 1 0) In the same manner as in Example 2 2 2 (5), the 6-method 3 -— {2-methyl 2-4-1 obtained in Example 1 98 (1) [2, 2 , 2-Trifluro-1- (hydroxy-1-) (trimethyl) ethyl] phenyl} —2- (3-pyridylmethyl) 14 (3Η) -quinazolinone (1.24 g, 2. O Ommol), copper iodide (I) (38 mg, 0.20 mmol), N, N'-dimethylethylenediamine (43 AtI, 0.40 mmol), potassium phosphate (8 70 mg, 4.1 Omm 0 I) and 1,2,4-triazole (4 18 mg, 6.00 mmol) from the title compound as a colorless powder (71 Omg, yield) 6 3%).
HPLC retention time: 5.38 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6關 IDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/buffer = 60/40 (v/v) , Iml/min, (buf fer:0.5¾-acetic acid and 0.5%- triethylamine in water (v/v))J.  HPLC retention time: 5.38 min (Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6 related IDx250mmL; 40 ° C; acetoni trile / buffer = 60/40 (v / v), Iml / min, (buf fer: 0.5¾ -acetic acid and 0.5%-triethylamine in water (v / v))
mp 231-233 °C. mp 231-233 ° C.
IR (KBr) : max 3092, 1681， 1598, 1511, 1269, 1212， 972, 716 cm— '· IR (KBr): max 3092, 1681, 1598, 1511, 1269, 1212, 972, 716 cm— '·
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ 9.49 (1H, s)， 8.92 (1H， brs), 8.52 (1H, d， J = 2.7 Hz), 8.40-8.37 (2H， m)， 8.28 (1H, s)， 8.03 (1H， brs), 8.01-8.00 (1H, m), 7.90 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.67-7.57 (3H， m) , 7.28-7.25 (1H, tn)， 7.19-7.16 (1H， m), 3.87-3.75 (2H， m)， 1.77 (3H， m). Ή-NMR (400 MHz, DMS0-d 6 ): δ 9.49 (1H, s), 8.92 (1H, brs), 8.52 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.40-8.37 (2H, m), 8.28 ( 1H, s), 8.03 (1H, brs), 8.01-8.00 (1H, m), 7.90 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.67-7.57 (3H, m), 7.28-7.25 (1H, tn) , 7.19-7.16 (1H, m), 3.87-3.75 (2H, m), 1.77 (3H, m).
ESI (ES+) (m/z)： 561 ([M+H]+)， ESI (ES-) (m/z)： 559 ([M-H]+). (実施例 2 3 4) . ESI (ES +) (m / z): 561 ([M + H] +), ESI (ES-) (m / z): 559 ([MH] + ). (Example 23).
6— ( 1 H—イミダゾールー 1 一ィル） — 3— { 2—メチルー 4— [2, 2， 2—卜リフル オロー 1—ヒドロキシ— 1― (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 2— (3—ピリ ジルメチル） — 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 6 7 9)  6— (1 H—imidazole— 1 yl) — 3— {2—methyl—4— [2,2,2-trifluorol 1—hydroxy— 1— (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl} 1 2 — (3-pyridylmethyl) — 4 (3 H) —quinazolinone (Exemplary compound number: 8—1 6 7 9)
実施例 8 0と同様にして、 実施例 1 9 8 (1 )で得られた 6—ョ一ドー 3— {2—メチルー 4 - [2, 2, 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フ ェニル } — 2— (3—ピリジルメチル） — 4 (3 H) —キナゾリノン （3 Ί O mg， 0. 5 0 mm o I〉、 よう化銅 （ （1 0 m g， 0. 0 5 mm o l )、 プロリン （1 2 m g， 0. 1 0 mm 0 I )、 炭酸力リウ厶 （1 3 8 m g， 1 . 0 0 mm o I ), および、 イミダゾール (5 1 m g, 0. 7 5 mm o I ) から、 無色粉末の標記目的化合物 （ 1 3 4 m g， 収率 4 8 %) を得た。 In the same manner as in Example 80, the 6-hydroxy 3 -— {2-methyl-4- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-) obtained in Example 1 98 (1) -Methyl) ethyl] phenyl} — 2- (3-pyridylmethyl) — 4 (3 H) —quinazolinone (3 Ί O mg, 0.50 mm o I>, copper iodide ((10 mg, 0. 0.5 mmol), proline (12 mg, 0.10 mm0I), carbonated lithium (138 mg, 1.00 mmoI), and imidazole (51 mg, 0.1 mg). The title compound (134 mg, yield 48%) was obtained as a colorless powder from 75 mm o I).
HPLC retention time: 3.70 min [Inertsi i ODS-3 (GL Science), 4.6譲 IDx250画し； 40° C; acetonitri le/buffer = 70/30 (v/v) , Iml/min, (buf f er :0.5%-acet i c acid and 0.5¾ - triethylamine in water (v/v))] . HPLC retention time: 3.70 min [Inertsi i ODS-3 (GL Science), 4.6 IDx 250 fractions; 40 ° C .; acetonitrile / buffer = 70/30 (v / v), Iml / min, (buf fer: 0.5% -acetic acid and 0.5¾-triethylamine in water (v / v))].
mp 236-239 °C. mp 236-239 ° C.
IR (KBr)： vm 3043， 1689， 1596, 1505， 1267， 1209, 971， 716 cm"'. IR (KBr): v m 3043, 1689, 1596, 1505, 1267, 1209, 971, 716 cm "'.
'H-國 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.95 (1H， brs), 8.44-8.41 (2H， m)， 8.26-8.20 (2H, m)，'H- land R (400MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.95 (1H, brs), 8.44-8.41 (2H, m), 8.26-8.20 (2H, m),
8.01 (1H, brs), 7.94 (1H, brs), 7.88 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.69-7.58 (3H， m), 7.28-8.01 (1H, brs), 7.94 (1H, brs), 7.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.69-7.58 (3H, m), 7.28-
7.25 (1H， m), 7.21-7.15 (2H， m) , 3.88-3.76 (2H， m)， 1.76 (3H, s). 7.25 (1H, m), 7.21-7.15 (2H, m), 3.88-3.76 (2H, m), 1.76 (3H, s).
ESI (ES+) (m/z)： 560 ([■]+)， ESI (ES-) (m/z)： 558 ([M— H]+).  ESI (ES +) (m / z): 560 ([■] +), ESI (ES-) (m / z): 558 ([M—H] +).
(実施例 2 3 5) (Example 2 3 5)
3— { 2—メチル一4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー 1— (卜リフル才 ロメチル） ェチル] フエ二ル} - 6 - ( 1 H—ピラゾール— 1—ィル） 一 2— (3—ピリジ ルメチル） —4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— Ί 6 9 5)  3— {2-Methyl-14- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl]-6- (1H-pyrazole-1-yl) 2- (3-pyridylmethyl) -4 (3H) -quinazolinone (Example compound number: 8— Ί695)
実施例 7 9と同様にして、 実施例 1 9 8 (1 )で得られた 6—ョ一ドー 3— {2—メチルー 4 - [2, 2, 2—卜リフルオロー Ίーヒドロキシ一 1— (トリフル才ロメチル） ェチル] フ ェニル } 一 2— （3—ピリジルメチル） 一 4 (3 H) —キナゾリノン （3 1 O m g， 0. 5 Omm o I )、 よう化銅 （ l ) ( 1 0m g， 0. 0 5 mm o I ), 1， 2—ジアミノシクロへ キサン し 0. 1 0 mm o l )、 リン酸力リウ厶 （2 1 2 m g， 1 . O Om o l )、 およびピラゾール （1 0 2 m g， 1 . 5 Omm o I ) から、 無色粉末の標記目的化合物 （1 7 8m g, 収率 6 3 %) を得た。 In the same manner as in Example 79, the 6-hydroxy 3 -— {2-methyl-4- (2,2,2-trifluorotrifluoro) hydroxy-1--1- (trifluo) obtained in Example 1 98 (1) was obtained. 2- (3-pyridylmethyl) -14 (3H) -quinazolinone (31 Omg, 0.5 OmmoI), copper iodide (l) (10 mg, 0.15 mm o I), 1,10-diaminocyclohexane (0.10 mm ol), phosphoric acid (212 mg, 1.0 OMol), and pyrazole (10 2 mg, 1.5 Ommo I) to give the title compound (178 mg, yield 63%) as a colorless powder.
HPLC retention time: 5.41 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/buffer = 70/30 (v/v) , Iml/min, (buf fer:0.5¾-acet ic acid and 0.5¾- triet ylami.ne in water (v/v))].  HPLC retention time: 5.41 min (Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40 ° C; acetoni trile / buffer = 70/30 (v / v), Iml / min, (buf fer: 0.5¾- acet ic acid and 0.5¾- triet ylami.ne in water (v / v))].
mp 240。C (decomposition). mp 240. C (decomposition).
IR (KBr) : i max 3062, 1687, 1596, 1498， 1268, 1212， 971, 716 cm'1. IR (KBr): i max 3062, 1687, 1596, 1498, 1268, 1212, 971, 716 cm ' 1 .
Ή-N R (400MHz, D S0-dB)： 6 8.94 (1H, brs), 8.72 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.50 (1H, d，Ή-NR (400 MHz, D S0-d B ): 6 8.94 (1H, brs), 8.72 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.50 (1H, d,
J = 2.4 Hz), 8.42-8.38 (2H， m) , 8.02 (1H, brs), 7.88-7.82 (2H， m), 7.69-7.59 (3H, m)， 7.29-7.27 (1H, m), 7.21-7.18 (1H, m)， 6.61-6.60 (1H, m), 3.87-3.76 (2H, m),J = 2.4 Hz), 8.42-8.38 (2H, m), 8.02 (1H, brs), 7.88-7.82 (2H, m), 7.69-7.59 (3H, m), 7.29-7.27 (1H, m), 7.21 -7.18 (1H, m), 6.61-6.60 (1H, m), 3.87-3.76 (2H, m),
1.77 (3H, s). ' 1.77 (3H, s). '
ESI (ES+) (m/z)： 560 ([■]+)， ESI (ES-) (m/z)： 558 ([M- H]+) ESI (ES +) (m / z): 560 ([■] +), ESI (ES-) (m / z): 558 ([M-H] + )
(実施例 2 3 6 ) 6— (1—メチルー 1 H—イミダゾ—ル— 5—ィル） ー3— {2—メチルー 4— [2, 2,(Example 2 3 6) 6— (1-Methyl-1H—imidazole—5-yl) -3— {2—Methyl-4— [2,2
2 -卜リフルオロー 1 ーヒドロキシー 1一 (トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 2 一 （3—ピリジルメチル） 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 69 1 ) 実施例 220と同様にして、 実施例 1 98 (1 )で得られた 6—ョード—3— {2—メチルー 4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ— 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フ 二ル} -2- (3—ピリジルメチル） 一 4 (3 H) —キナゾリノン （31 Omg， 0. 50 mm 0 、 [1 , 1 ' —ビス (ジフエニルホスフイノ） フエ口セン]パラジウム （ I2 -Trifluoro-1-hydroxy-11- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} 1- (3-pyridylmethyl) 1-4 (3H) -quinazolinone (Exemplary Compound No .: 8-1691) Example 220 In the same manner as in Example 1 98 (1), 6-odo-3- {2-methyl-4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trifluoromethyl) methyl] phenyl 2-yl) -2- (3-pyridylmethyl) 1-4 (3H) -quinazolinone (31 Omg, 0.50 mm0, [1, 1'-bis (diphenylphosphino) phenoctene) palladium (I
I ) ジクロリド （25 m g， 0. 03 mm o 、 ビス （ピナコレー卜） ジボロン （Ί 40 mg, 0. 55mmo l )、 酢酸カリウム （1 47mg， 1. 50mo l )、 および、 N， N —ジメチルホルムアミド （3m l ) を用いて有機ホウ素中間体を調製し、 ついで、 [1， 1 ' ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] ジクロロパラジウム （II) (25mg， 0. 03mmo l )、 5—ブロモ— 1—メチルイミダゾール （ 230 m g， 1. 43mmo l )、 炭酸セシウム （728mg、 2. 01 mmo I ) から、 淡灰色粉末の標記目的化合物 （65 mg, 収率 22 %) を得た。 I) Dichloride (25 mg, 0.03 mmol, bis (pinacolate) diboron (Ί40 mg, 0.55 mmol), potassium acetate (147 mg, 1.50 mol), and N, N-dimethylformamide (3 ml) to prepare an organoboron intermediate, followed by [1,1'bis (diphenylphosphino) phenoctene] dichloropalladium (II) (25 mg, 0.03 mmol), 5-bromo — 1-methylimidazole (230 mg, 1.43 mmol) and cesium carbonate (728 mg, 2.01 mmol) gave the title compound (65 mg, 22% yield) as a pale gray powder.
HPLC retention time: 5.78 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/buffer = 60/40 (v/v), Iml/min, (buf fer:0.2¾-acetic acid and 0.2%- triethylamine in water (v/v) J .  HPLC retention time: 5.78 min (Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40 ° C; acetoni trile / buffer = 60/40 (v / v), Iml / min, (buf fer: 0.2¾- acetic acid and 0.2%-triethylamine in water (v / v) J.
IR (KBr): vmax 2976， 1686， 1593， 1480， 1273' 1206， 972， 716 cm"1. IR (KBr): v max 2976, 1686, 1593, 1480, 1273 '1206, 972, 716 cm " 1 .
'H -圆 R (400MHz, DMS0-d6)： <5 8.96 (1H， brs), 8.42-7.99 (4H， m), 7.82-7.55 (5H, tn) ,'H-圆 R (400 MHz, DMS0-d 6 ): <5 8.96 (1H, brs), 8.42-7.99 (4H, m), 7.82-7.55 (5H, tn),
7.28-7.18 (3H， m) , 3.88-3.77 (2H， m)， 3.74 (3H， s)， 1.76 (3H， s) . 7.28-7.18 (3H, m), 3.88-3.77 (2H, m), 3.74 (3H, s), 1.76 (3H, s).
ESKES+) (m/z): 574 ([議 ]+)， ESI(ES-) (m/z) : 572 ([M-H] )  ESKES +) (m / z): 574 ([Conference] +), ESI (ES-) (m / z): 572 ([M-H])
(実施例 237) (Example 237)
3 - { 2—メチル一4一 [2, 2， 2 _トリフル才ロ— 1ーヒドロキシ一 1― (トリフルォ ロメチル） ェチル] フエ二ル} -6- (1 H—ピラゾ—ルー 5 _ィル） 一 2— (3—ピリジ ルメチル） — 4 (3 H) ーキナゾリノン ·塩酸塩 （例示化合物番号： 8— 1 706)  3-{2-Methyl-14- [2,2,2_trifluro-2--1-hydroxy-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl] -6- (1H-pyrazol-5-yl) 1 2— (3-Pyridylmethyl) —4 (3H) -quinazolinone hydrochloride (Exemplary compound number: 8—1 706)
(1 ) 実施例 1 03と同様にして、 実施例 1 98 (1 )で得られた 6—ョードー 3— {2—メ チルー 4一 [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1ーヒドロキシー 1― (トリフル才ロメチル） ェ チル] フエ二ル} —2— (3—ピリジルメチル） 一 4 (3 H) —キナゾリノン （3 1 0 mg, (1) In the same manner as in Example 103, 6-odo-3- (2-methyl-4-1- [2,2,2-trifluro-1--1-hydroxy-1-) obtained in Example 198 (1) was obtained. (Trifluromethyl) ethyl] phenyl} —2— (3-pyridylmethyl) 1-4 (3H) —quinazolinone (310 mg,
0. 5 Ommo I )、 テ卜ラキス （卜リフエニルホスフィン） パラジウム （0) (58mg，0.5 Ommo I), Tetrakis (triphenylphenylphosphine) palladium (0) (58 mg,
0. 05 mm o 、 2 M炭酸ナトリウム （2. Om l , 4. 00 mm o I ), および、 文献0.05 mm o, 2 M sodium carbonate (2. Oml, 4.00 mm o I), and literature
(Q. H a n, e t a に， J . Me d. C h e m. , Ί 998年， 第 41巻， p. 20 1 9 - 2 0 2 8 ) に記載された方法に従って,合成した 1 —N— {[2— (卜リメチルシリ ル） エトキシ]メチル } ピラゾリル一 5—ボロン酸 （ 1 3 3 m g， 0. 5 5 mm o から、 3— {2—メチル一4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ一 1 — (卜リフル才 ロメチル） ェチル] フエ二ル} - 2 - (3—ピリジルメチル） — 6— ( 1 - {[2— （トリ メチルシリル) エトキシ]メチル } - 1 H—ピラゾールー 5—ィル） 一 4 (3 H) 一キナゾ リノン （232mg， 収率 67%) を得た。 (Q. Han, eta, J. Med. Chem., 998, Vol. 41, p. 20 1—N — {[2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl} pyrazolyl-5-boronic acid (133 mg, 0.55) From mm o, 3— {2-methyl-1-—2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- 1— (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl}-2-(3-pyridylmethyl) — 6 — (1-{[2- (Trimethylsilyl) ethoxy] methyl} -1H-pyrazol-5-yl) 1-4 (3H) -quinazolinone (232 mg, 67% yield) was obtained.
'H-圆 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.95 (1H， brs), 8.43-8.38 (2H, m) , 8.13-8.11 (1H， m), 8.01 (1H， brs), 7.85-7.55 (5H， m), 7.28-7.18 (2H， m), 6.710-6.706 (1H, m), 5.46 (2H， s)， 3.89-3.78 (2H, m) , 3.62 (2H， t， J = 8.0 Hz), 1.75 (3H， s)， 0.85 (2H, t, J=8.0 Hz), —0.10 (9H, s). 'H-圆R (400MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.95 (1H, brs), 8.43-8.38 (2H, m), 8.13-8.11 (1H, m), 8.01 (1H, brs), 7.85-7.55 (5H, m), 7.28-7.18 (2H, m), 6.710-6.706 (1H, m), 5.46 (2H, s), 3.89-3.78 (2H, m), 3.62 (2H, t, J = 8.0 Hz ), 1.75 (3H, s), 0.85 (2H, t, J = 8.0 Hz), -0.10 (9H, s).
ESI (ES+) (m/z)： 690 ([M+H]+), ESI (ES-) (m/z)： 688 ([M-H]+). ESI (ES +) (m / z): 690 ([M + H] + ), ESI (ES-) (m / z): 688 ([MH] + ).
(2) 実施例 23 7 (1 ) で得られた 3— {2—メチルー 4一 [2， 2， 2—トリフル才ロ 一 1 —ヒドロキシ— 1― (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 2— （3—ピリジル メチル） — 6— （1 — {[2— (卜リメチルシリル） エトキシ]メチル } — 1 H—ピラゾ—ル 一 5—ィル） 一 4 (3 H) —キナゾリノン （8 9mg， 0. 1 3 mm o I ) のジ才キサン (2) Example 23 7 3- {2-Methyl-4-1 [2,2,2-trifl-chloro-1-hydroxy-1- (trimethyl-methyl) ethyl] phenyl] obtained in (1)} 1 2— (3-pyridylmethyl) — 6— (1 — {[2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl} — 1 H-pyrazol-15-yl) 1-4 (3H) —quinazolinone (8 9 mg, 0.13 mm o I)
(3m l ) 溶液に、 4 M塩化水素一ジ才キサン溶液 （1. Om l ) を滴下し、 室温にて 30 分攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー （カラ 厶：ジーエルサイエンス、 イナ—卜シル ODS— 3 ；溶離液：ァセ卜二卜リルノ水 =80/To the (3 ml) solution was added dropwise a 4 M solution of hydrogen chloride in dioxane (1. Oml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to high performance liquid chromatography (column: GL Sciences, Inertsyl ODS-3; eluent: acetate ditrilunowater = 80 /
20) により精製して、 淡褐色粉末の標記化合物 （65mg、 収率 86%) を得た。 20) to give the title compound as a pale brown powder (65 mg, yield 86%).
HPLC retention time: 5.80 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250iiimL; 40° C; acetoni tri le/buffer = 60/40 (v/v) , Iml/min, (buf f er:0.2%-acet i c acid and 0.2¾ - triethylamine in water (v/v))] .  HPLC retention time: 5.80 min (Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250iiimL; 40 ° C; acetoni trile / buffer = 60/40 (v / v), Iml / min, (buf fer: 0.2% -acet ic acid and 0.2¾-triethylamine in water (v / v)).
IR (KBr)： vm 3178, 1685, 1595， 1503， 1270， 1212， 970， 716 cm—'. IR (KBr): v m 3178, 1685, 1595, 1503, 1270, 1212, 970, 716 cm— '.
'H-圆 R (500MHz, D SO-de) : δ 8.95 (1H， brs), 8.71-8.29 (4H， m)， 8.02-7.62 (7H, m), 'H- 圆 R (500MHz, D SO-de): δ 8.95 (1H, brs), 8.71-8.29 (4H, m), 8.02-7.62 (7H, m),
6.873-6.869 (1H， m) , 4.00-3.82 (2H， m), 2.03 (3H， s). 6.873-6.869 (1H, m), 4.00-3.82 (2H, m), 2.03 (3H, s).
ESKES+) (m/z) : 560 ([細] +)， ESI (ES-) (m/z) : 558 ([M-H]+) ESKES +) (m / z): 560 ([fine] +), ESI (ES-) (m / z): 558 ([MH] + )
(実施例 2 38) (Example 2 38)
3— {2—メチルー 4— [2, 2, 2—トリフル才ロ— 1ーヒドロキシー 1 一 （トリフル才 ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 6— (1—フエ二ルー 1 H—イミダゾールー 2—ィル） ― 2— （3—ピリジルメチル） —4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 68 9) 1一フエ二ルイミダゾ—ル （ 1 2 6 At I， Ί . 0 mm 0 I ) のテ卜ラヒドロフラン （ 2 m I ) 溶液を、 — 78°Cに冷却し、 1. 6 M n—プチルリチウ厶—へキサン溶液 （688 に 1 . 1 mm 0 I ) を加え 3 0分攪拌した後、 0. 5 M塩化亜鉛—テ卜ラヒドロフラン溶液 (2. 2m l , 1. 1 mmo I ) を加え 1時間かけて室温に昇温した。 反応液に、 実施例 1 98 (Ί )で得られた 6—ョードー 3— {2—メチル一4一 [2， 2, 2—トリフルオロー 1 —ヒドロキシ一 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 2— （3—ピリジルメチ ル） 一4 (3 H) —キナゾリノン （3 1 0mg， 0. 5 Omm o I ). および、 テトラキス (卜リフエニルホスフィン） パラジウム （0) (58mg， 0. 05 mm 0 I ) を加え、 窒 素雰囲気下に 80°Cにて 3時間攪拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出し、 有機 層を無水硫酸ナ卜リゥ厶で乾燥した。 溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィーにて精製後、 ァセ卜二卜リル一エーテルから再結晶することにより、 淡 黄色粉末の標記化合物 （209mg、 収率 66%) を得た。 3— {2-Methyl-4— [2,2,2-Trifluro- 1-hydroxy-1- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl] 1 6— (1-Feniru 1 H-imidazole-2 )-2-(3-pyridylmethyl)-4 (3H)-quinazolinone (Example compound number: 8-1689) A solution of 1-phenylimidazole (126 AtI, Ί0.0 mm 0 I) in tetrahydrofuran (2 ml) was cooled to 78 ° C, and 1.6 M n-butyllithium was cooled. Hexane solution (1.1 mm 0 I in 688) was added and stirred for 30 minutes, then 0.5 M zinc chloride-tetrahydrofuran solution (2.2 ml, 1.1 mmo I) was added, and it took 1 hour. To warm to room temperature. The reaction solution was added to 6-odo-3- {2-methyl-14- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trimethyl romethyl) ethyl] obtained in Example 1 98 (Ί)] Phenyl} 2- (3-pyridylmethyl) -14 (3H) -quinazolinone (310 mg, 0.5 OmmoI). And tetrakis (triphenylphenylphosphine) palladium (0) (58 mg, 0.05 mm 0 I) and stirred at 80 ° C for 3 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction solution was diluted with water, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography, and then recrystallized from acetate 2 triethyl ether to give the title compound as a pale yellow powder (209 mg, yield 66%) Got.
HPLC retention time: 5.66 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/buffer = 70/30 (v/v)， Iml/min, (buf f er:0.2%-acet i c acid and 0.2¾ - triet ylamine in water (v/v))].  HPLC retention time: 5.66 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40 ° C; acetoni trile / buffer = 70/30 (v / v), Iml / min, (buf fer: 0.2% -acet ic acid and 0.2¾-triet ylamine in water (v / v))].
IR (KBr)： レ max 3066, 1691, 1595, 1499, 1268, 1206, 971, 714 cm''. IR (KBr): max 3066, 1691, 1595, 1499, 1268, 1206, 971, 714 cm ''.
'H -剛 R (500MHz, DMS0-d6)： δ 8.92 (1H， brs), 8.40-8.39 (1H, m) , 8.03-7.80 (3H, m), 7.65-7.47 (8H, m) , 7.38-7.37 (2H， m)， 7.26-7.24 (2H, m), 7.18-7.16 (1H, m)， 3.83- 3.73 (2H, m), 1.70 (3H, s). 'H - Tsuyoshi R (500MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.92 (1H, brs), 8.40-8.39 (1H, m), 8.03-7.80 (3H, m), 7.65-7.47 (8H, m), 7.38 -7.37 (2H, m), 7.26-7.24 (2H, m), 7.18-7.16 (1H, m), 3.83- 3.73 (2H, m), 1.70 (3H, s).
ESI (ES+) (m/z): 636 ([■]+)， ESI (ES-) (m/z)： 634 ([M-H]+). (実施例 239) ESI (ES +) (m / z): 636 ([■] +), ESI (ES-) (m / z): 634 ([MH] + ). (Example 239)
3— {2— チル一 4一 [2， 2， 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシー Ί一 （トリフル才 ロメチル） エヂル] フエ二ル} 一 2— （3—ピリジルメチル） — 6— （1， 3， 5—卜リメ チル— 1 Η—ピラゾールー 4—ィル） 一 4 (3 Η) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 705)  3- {2-—tyl- 1-4-1 [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy- (trimethyl romethyl) edel] phenyl} 1 2- (3-pyridylmethyl) — 6— (1,3, 5-Trimethyl- 1-pyrazole-4-yl) 1-4 (3Η) -quinazolinone (Exemplary compound number: 8-1 705)
実施例 2 2 0と同様にして、 実施例 1 98 (1 )で得られた 6—ョ一ドー 3— {2—メチル—In the same manner as in Example 220, the 6-phenol 3- (2-methyl) obtained in Example 1 98 (1) was obtained.
4一 [2， 2， 2—卜リフルオロー Ί—ヒドロキシ— 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 2— （3—ピリジルメチル） 一 4 (3 Η) ーキナゾリノン （3 1 Omg, 0.4- [2,2,2-Trifluoro-hydroxy-1- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl] 1 2- (3-pyridylmethyl) 1-4 (3Η) -quinazolinone (31 Omg, 0.
5 Omm o 、 [1， 1 ' ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] ジクロロパラジウム5 Omm o, [1, 1 'bis (diphenylphosphino) phenoctene] dichloropalladium
(II ) 塩化メチレン錯体 （25 m g， 0. 03 mmo 、 ビス （ピナコレ一卜） ジボロン(II) Methylene chloride complex (25 mg, 0.03 mmo, bis (pinacole) diboron
( 1 4 0 m g, 0. 5 5 mm o l )、 および、 酢酸力リウ厶 （1 4 7 m g, 1 . 5 0 m o I ) を用いて有機ホウ素中間体を調製し、 ついで、 [ 1， 1 ' ビス (ジフエニルホスフィ ノ） フエ口セン] ジクロロパラジウム （II ) 塩化メチレン錯体 （3 0 mg， 0. 0 3 7 mm o l )、 4—ブロモー 1、 3， 5—卜リメチルピラゾール （1 4 2 m g， 0. 7 5 mm o l )、 および、 炭酸セシウム （7 0 0 m g、 2. O Omm o l ) から、 無色粉末の標記目的化合物(140 mg, 0.55 mmol) and acetic acid (14.7 mg, 1.55 mo I)) to prepare an organoboron intermediate, and then [1,1'bis (diphenylphosphino) phenecene] dichloropalladium (II) methylene chloride complex (30 mg, 0.037 color) from 4-bromo-1,3,5-trimethylpyrazole (142 mg, 0.75 mmol) and cesium carbonate (700 mg, 2.000 mmol) Target compound in powder form
(5 6 m g, 収率 Ί 9 %) を得た。 (56 mg, yield Ί9%) was obtained.
HPLC retention time: 4.96 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6nnnlDx250mmL; 40。 C; acetonitri le/buffer = 70/30 (v/v) , lml/min, (buf f er :0.2¾-acet i c acid and 0.2%- triethylamine in water (v/v))] . HPLC retention time: 4.96 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6nnnlDx250mmL; 40. C; acetonitrile / buffer = 70/30 (v / v), lml / min, (buf fer: 0.2¾-acetic acid and 0.2% -triethylamine in water (v / v))].
IR (KBr)： max 2951, 1686, 1596, 1500, 1268, 1210, 971, 716 cm"1. IR (KBr): max 2951, 1686, 1596, 1500, 1268, 1210, 971, 716 cm " 1 .
Ή-NMR (500MHz, D S0-d6)： δ 8.93 (1H, brs)， 8.42-8.41 (1H, m) , 7.99-7.77 (4H， m), 7.66-7.53 (3H， m) , 7.28-7.18 (2H， m), 3.86-3.78 (2H， m)， 3.72 (3H， s)， 2.26 (3H, s)， 2.16 (3H, s), 1.76 (3H, s) . Ή-NMR (500MHz, D S0 -d 6): δ 8.93 (1H, brs), 8.42-8.41 (1H, m), 7.99-7.77 (4H, m), 7.66-7.53 (3H, m), 7.28- 7.18 (2H, m), 3.86-3.78 (2H, m), 3.72 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.16 (3H, s), 1.76 (3H, s).
ESI (ES+) (m/z) : 602 ([ ]+)， ESI (ES-) (m/z)： 600 ([M-H]+). (実施例 2 4 0) ESI (ES +) (m / z): 602 ([] +), ESI (ES-) (m / z): 600 ([MH] + ). (Example 240)
6— （ 1—ベンジルー Ί H—イミダゾールー 2—ィル） 一 3— { 2—メチルー 4一 [2, 2, 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシー 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 2 一 （3—ピリジルメチル） 一 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 6 9 0) 実施例 2 3 8と同様にして、 1—ベンジルーイミダゾール （ 1 5 8 m g， 1 . Omm o l )、 1 . 6 M- n一ブチルリチウム一 n—へキサン溶液 （ 6 8 8 μ 1 , .1 . 1 mm ο I )、 およ び、 0. 5 Μ塩化亜鉛—テ卜ラヒドロフラン溶液 （2. 2m l , 1 . I mm o l ) を用いて 有機亜鉛中間体を調製し、 ついで、 実施例 1 9 8 (1 )で得られた 6—ョードー 3— {2—メ チル— 4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー Ί一 （卜リフル才ロメチル） ェ チル] フエ二ル} — 2— (3—ピリジルメチル) 一 4 (3 H) —キナゾリノン (3 1 O mg, 0. 5 Omm o I )、 および、 テ卜ラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (5 8 mg, 0. 0 5 mm o I ) から、 淡黄色粉末の標記化合物 （1 9 2 m g、 収率 5 9 %) を 得た。  6— (1-benzyl-ΊH-imidazole-2-yl) 1 3— {2-methyl-4-1 [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trimethyl) methyl] phenyl] 1 2- (3-pyridylmethyl) -14 (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 8-16690) In the same manner as in Example 23, 1-benzyl-imidazole (158 mg, 1 Ommol), 1.6 M-n-butyllithium-n-hexane solution (688 μl, .1.1.1 mmοI), and 0.5Μ zinc chloride—tetrahydrofuran An organozinc intermediate was prepared using the solution (2.2 ml, 1.1 mmol), and then the 6-odo-3- (2-methyl) -4 obtained in Example 198 (1) was prepared. 1 [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy- {1- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl} — 2- (3-pyridylmethyl) 1-4 (3 H) —quinazolinone (31 O mg , 0.5 OmmoI) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (58 mg, 0.05 mmoI) from the title compound (192 mg, yield Rate of 59%).
HPLC retention time: 5.39 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/buffer = 70/30 (v/v) , lml/min, [buf f er :0.2¾-acet i c acid and 0.2¾ - triethylamine in water (v/v)]] .  HPLC retention time: 5.39 min (Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40 ° C; acetoni trile / buffer = 70/30 (v / v), lml / min, (buf fer: 0.2¾ -acet ic acid and 0.2¾-triethylamine in water (v / v)]].
IR (KBr)： ymax 3032， 1690, 1594, 1498, 1268, 1210, 971， 730 cm"1. IR (KBr): y max 3032, 1690, 1594, 1498, 1268, 1210, 971, 730 cm " 1 .
'H -龍 R (500MHz, DMS0-d6)： <5 8.93 (1H, brs), 8.41-8.40 (1H， m) , 8.26-8.13 (2H, m)， 8.00 (1H， brs), 7.77-7.55 (4H, m)， 7.44 (1H, brs), 7.34-7.06 (8H， m)， 5.43 (2H, s), 3.85-3.75 (2H， tn) , 1.75 (3H， s). 'H - Dragon R (500MHz, DMS0-d 6 ): <5 8.93 (1H, brs), 8.41-8.40 (1H, m), 8.26-8.13 (2H, m), 8.00 (1H, brs), 7.77-7.55 (4H, m), 7.44 (1H, brs), 7.34-7.06 (8H, m), 5.43 (2H, s), 3.85-3.75 (2H, tn), 1.75 ( 3H, s).
ESI (ES+) (m/z): 650 ([M+H]+)， ESI(ES-) (m/z) : 648 ([M-H]+). (実施例 24 1 ) ESI (ES +) (m / z): 650 ([M + H] + ), ESI (ES-) (m / z): 648 ([MH] + ). (Example 24 1)
6— （1—メチルー 1 H—イミダゾールー 2—ィル） — 3— {2—メチル—4一 [2， 2， 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシ— 1― (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 2 一 （3—ピリジルメチル） 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 686) 実施例 238と同様にして、 1 —メチルーイミダゾール （7 9 μ し 1. Ommo 、 1 . 6 M— n—プチルリチウ厶— n—へキサン溶液 （688 μ し 1. 1 mmo l )、 および、 0. 5 M塩化亜鉛ーテ卜ラヒドロフラン溶液 （2. 2m l , 1. I mmo l ) を用いて有機 亜鉛中間体を調製し、 ついで、 実施例 1 98 (1 )で得られた 6—ョ一ドー 3— {2—メチル — 4— [2, 2， 2—トリフル才ロ一 1—ヒドロキシ一 1 — (トリフル才ロメチル） ェチ ル] フエ二ル} — 2— (3—ピリジルメチル) 一 4 (3 H) —キナゾリノン (3 1 Omg, 0. 5 Ommo 1 )、 および、 テ卜ラキス （卜リフエニルホスフィン） パラジウム （0) (5 8mg, 0. 05mm0 l ) から、 無色粉末の標記化合物 （ 89 m g、 収率 3 1 %) を得た。 HPLC retention time: 4.96 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6nim!Dx250nimL; 40° C; acetoni tri le/buffer = 60/40 (v/v) , lml/min, (buf f er :0.2¾-acet i c acid and 0. II- triethylamine in water (v/v))] .  6— (1-Methyl-1H-imidazole-2-yl) — 3— {2-Methyl-4-1- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl] — 21- (3-pyridylmethyl) -14 (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 8-1686) 1-Methyl-imidazole (79 μm to 1.Ommo, 1. 6 M—n-butyllithium—n-hexane solution (688 μm and 1.1 mmol) and 0.5 M zinc chloride-tetrahydrofuran solution (2.2 ml, 1.Immol) To prepare an organic zinc intermediate, and then to obtain the 6-iodo 3— {2-methyl—4— [2,2,2-trifluro 1—1— obtained in Example 1 98 (1). Hydroxy-1 — (trifluromethyl) ethyl] phenyl} — 2- (3-pyridylmethyl) 14 (3 H) —quinazolinone (31 Omg, 0.5 Ommo 1) Trikis (triphenylphosphine) palladium (0) (58 mg, 0.05 mm0 l) gave the title compound as a colorless powder (89 mg, 31% yield) HPLC retention time: 4.96 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6nim! Dx250nimL; 40 ° C; acetoni trile / buffer = 60/40 (v / v), lml / min, (buf fer: 0.2¾-acetic acid and 0 II- triethylamine in water (v / v))].
IR (KBr)： リ max 3031， 1687, 1595, 1269, 1208, 971， 715 cm—'. IR (KBr): Re max 3031, 1687, 1595, 1269, 1208, 971, 715 cm— '.
Ή-N R (400MHz, D S0-d6)： δ 8.94 (1H， brs), 8.43-8.40 (2H， m) , 8.23-7.81 (3H, m)， 7.68-7.57 (3H， m) , 7.35-7.08 (4H, m)， 3.89-3.74 (5H， m) , 1.77 (3H， s). Ή-NR (400MHz, D S0 -d 6): δ 8.94 (1H, brs), 8.43-8.40 (2H, m), 8.23-7.81 (3H, m), 7.68-7.57 (3H, m), 7.35- 7.08 (4H, m), 3.89-3.74 (5H, m), 1.77 (3H, s).
ES I (ES+) (m/z)： 574 ([■]+)， ESI (ES-) (m/z)： 572 ([ -H]+). ES I (ES +) (m / z): 574 ([■] +), ESI (ES-) (m / z): 572 ([-H] + ).
(実施例 242) (Example 242)
6— （1ーェチル— 1 H—イミダゾ—ル— 2—ィル） — 3— {2—メチル—4— [2， 2， 6— (1-ethyl-1H-imidazole-2-yl) —3— {2-methyl-4 -— [2,2,
2—卜リフル才ロ— 1—ヒドロキシー 1— (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 22—triflic acid 1—Hydroxy 1— (triflic acid methyl) ethyl] 1 2
- (3—ピリジルメチル） 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 687) 実施例 2 38と同様にして、 1 一ェチル—イミダゾール （9 6 し 1 . Ommo I ), 1 .-(3-pyridylmethyl) 1-4 (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 8-1687) In the same manner as in Example 2 38, 1-ethyl-imidazole (96 to 1. Ommo I), 1.
6 M— n—プチルリチウ厶ー n—へキサン溶液 （688 μ し 1 . I mm o l )、 および、6 M—n—butyllithium n—hexane solution (688 μm and 1.I mmol), and
0. 5 M塩化亜鉛ーテ卜ラヒドロフラン溶液 （2. 2m l , 1. I mm o を用いて有機 亜鉛中間体を調製し、 ついで、 実施例 1 98 (1 )で得られた 6—ョードー 3— { 2—メチル — 4— [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1 —ヒドロキシ— 1一 （トリフル才ロメチル） ェチ ル] フエ二ル} — 2— （3—ピリジルメチル） 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （3 1 O mg, 0. 5 O mm o I )、 および、 テ卜ラキス （卜リフエニルホスフィン） パラジウム （0) (5 8 mg, 0. 0 5 mm o I ) から、 無色粉末の標記化合物 （8 0 m g、 収率 2 7 %) を得た。 HPLC retention time: 5.74 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetonitri le/buffer = 60/40 (v/v), 1ml/min， (buffer:0.2¾-acetic acid and 0.2%- trieth lamine in water (v/v); J. A 0.5 M zinc chloride-tetrahydrofuran solution (2.2 ml, 1. Immo was used to prepare an organozinc intermediate, and then the 6-dodo 3 obtained in Example 1 98 (1)) — {2-methyl — 4— [2,2,2—trifluroyl 1 —hydroxy-11 (trifluromethyl) ethyl] phenyl] — 2— (3-pyridylmethyl) 1 4 (3 H) -quinazolinone ( 31 O mg, 0.5 O mmo I) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (58 mg, 0.05 mmO I) from the title compound as a colorless powder ( (80 mg, yield 27%). HPLC retention time: 5.74 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40 ° C; acetonitrile / buffer = 60/40 (v / v), 1ml / min, (buffer: 0.2¾-acetic acid and 0.2%-trieth lamine in water (v / v); J.
IR (KBr)： vmax 2983， 1689， 1595, 1268, 1206， 970, 715 cm— '■ IR (KBr): v max 2983, 1689, 1595, 1268, 1206, 970, 715 cm— '■
■H-NMR (500MHz, DMS0-d6)： 6 8.90 (1H, brs), 8: 42-8.30 (2H， m), 8.16-8.14 (1H， m)， 8.02-8.01 (1H， tn), 7.83-7.81 (1H， m), 7.68—7.56 (3H， m)， 7.41-7.06 (4H， m)， 4.15 (2H， q， d=7.5 Hz), 3.88-3.79 (2H, m), 1.77 (3H， s), 1.35 (3H， t， d=7.5 Hz). ■ H-NMR (500MHz, DMS0 -d 6): 6 8.90 (1H, brs), 8: 42-8.30 (2H, m), 8.16-8.14 (1H, m), 8.02-8.01 (1H, tn), 7.83-7.81 (1H, m), 7.68-7.56 (3H, m), 7.41-7.06 (4H, m), 4.15 (2H, q, d = 7.5 Hz), 3.88-3.79 (2H, m), 1.77 ( 3H, s), 1.35 (3H, t, d = 7.5 Hz).
ES I (ES+) (m/z)： 588 ([M+H]+)， ESI (ES-) (m/z)： 586 ([M-H]+). ES I (ES +) (m / z): 588 ([M + H] + ), ESI (ES-) (m / z): 586 ([MH] + ).
(実施例 2 4 3) (Example 2 4 3)
6— （1 H—イミダゾ一ルー 2—ィル） 一 3— {2—メチル一4— [2， 2， 2—卜リフル オロー Ίーヒドロキシ— 1一 （卜リフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} — 2— （3—ピリ ジルメチル） 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 6 8 5)  6— (1H—imidazoyl 2-yl) 1—3— {2-Methyl-14— [2,2,2-trifluroyl peroxy-hydroxy-11- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl] — 2- (3-pyridylmethyl) 1-4 (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 8-1685)
( 1 ) 実施例 2 3 8と同様にして、、 文献 （D. J . C h a d w i c k, e t a I J . C h e m. S o c. P e r k i n T r . 1 , 1 9 84年， p. 4 8 1 — 48 6) に記載さ れた方法に従って合成した N， N—ジメチルー 1 H—イミダゾ—ルー Ίースルフォンアミド ( 1 3 1 M I , 0. 7 5 mm o l )、 1 . 6 M— n—プチルリチウ厶— n—へキサン溶液 ( 0. 5 m l , 0. 8 mm o l )、 および、 0. 5 M塩化亜鉛一テトラヒドロフラン溶液 ( 1 . 7 m l、 0. 8 3 mm 0 门 を用いて有機亜鉛中間体を調製し、 ついで、 実施例 1 9 8 (1 )で得られた 6—ョードー 3— { 2—メチルー 4一 [2, 2， 2—卜リフルオロー Ί一 ヒドロキシ— 1 — (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 2— （3—ピリジルメチ ル） 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （3 1 O m g， 0. 5 0 mm o l )、 および、 テ卜ラキス (トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (5 8 mg， 0. 0 5 mm 0 I ) から、 無色 粉末の N—ジメチルー 2— [3— { 2—メチル—4一 [2, 2， 2—トリフルオロー 1 — ヒドロキシー Ί一 （トリフル才ロメチル） ェチル]フエ二ル} — 4—才キソ— 2— （3—ピ リジルメチル） 一 3 , 4—ジヒドロ— 6—キナゾリニル]一 Ί H—イミダゾールー 1—スル フォンアミド （6 7 m g、 収率 2 0 %) を得た。  (1) In the same manner as in Example 2 38, the literature (D. J. Caddwick, eta IJ. Chem. Soc. Perkin Tr. 1, 1980, p. 1-486 N, N-dimethyl-1H-imidazo-loop sulfonamide (131MI, 0.75 mmol), 1.6 M—n—synthesized according to the method described in 6) Butyllithium-n-hexane solution (0.5 ml, 0.8 mmol) and 0.5 M zinc chloride-tetrahydrofuran solution (1.7 ml, 0.83 mm 0 门) An intermediate was prepared, and then 6-odo-3- (2-methyl-4-1 [2,2,2-trifluorotrifluoro-1-hydroxy-1— (trimethyl romethyl) obtained in Example 198 (1) was obtained. ) Ethyl] phenyl} 1 2— (3-pyridylmethyl) 1-4 (3H) -quinazolinone (31 O mg, 0.50 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0 ) (5 8 mg, 0. 0 5 mm 0 I) from a colorless powder of N-dimethyl-2- [3- {2-methyl-4-1- [2,2,2-trifluoro-1-]-hydroxy- (methyl) methyl] phenyl } — 4-—oxo—2— (3-pyridylmethyl) -1,3,4-dihydro-6-quinazolinyl] -1-H-imidazole-1-sulfonamide (67 mg, 20% yield) .
Ή-NMR (500MHz, DMS0-d6)： <5 8.95 (1H, brs), 8.42-8.36 (2H, m)， 8.10-8.03 (2H, m)， 7.80-7.60 (5H， m)， 7.31-7.19 (3H, m) , 3.89—3.78 (2H, m)， 2.70 (6H, s) , 1.77 (3H, s). Ή-NMR (500 MHz, DMS0-d 6 ): <5 8.95 (1H, brs), 8.42-8.36 (2H, m), 8.10-8.03 (2H, m), 7.80-7.60 (5H, m), 7.31-7.19 (3H, m), 3.89—3.78 (2H, m), 2.70 (6H, s), 1.77 (3H, s).
ESI (ES+) (tn/z)： 667 ([ +H]+) , ESI(ES-) (m/z) : 665 ([M-H]+). ESI (ES +) (tn / z): 667 ([+ H] + ), ESI (ES-) (m / z): 665 ([MH] + ).
(2) 実施例 2 4 3 ( 1 ) で得られた N， N—ジメチル— 2— [3— { 2—メチルー 4— [2， 2, 2—卜リフルオロー 1 —ヒドロキシー 1— (トリフル才ロメチル） ェチル]フエ二ル} — 4一才キソー 2— （3—ピリジルメチル） 一 3， 4ージヒドロ一 6—キナゾリニル]一 1 H—イミダゾ—ルー 1ースルフォンアミド （2 1 7mg， 0. 3 3 mm o I ) のジォキサン (2) N, N-dimethyl-2- [3- {2-methyl-4— [2,2,2-trifluoro-1—hydroxy-1 -— (trifluoromethyl) obtained in Example 2 43 (1) ) Ethyl] phenyl} —4 year old xo 2— (3-pyridylmethyl) -1,3,4-dihydro-16-quinazolinyl] -1H-imidazo-lue 1-sulfonamide (2 17 mg, 0.33 mm o I) dioxane
(9. O m l ) 溶液に、 4 M塩化水素—ジ才キサン溶液 （4， 5 m l ) を滴下し、 室温にて 3時間半攪拌した。 反応液を減圧下濃縮して得られた残査をカラムクロマトグラフィー （充 填剤：富士シリシァ化学、化学修飾シリカゲル （ N H— D ΚΠ 0 2 0) 、溶出溶媒：酢酸ェチ ル〜酢酸ェチル /メタノール =4/ 1 ) にて精製し、 さらに高速液体クロマトグラフィーTo the (9. O ml) solution, a 4 M hydrogen chloride-dioxane solution (4.5 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. The residue obtained by concentrating the reaction mixture under reduced pressure is subjected to column chromatography (filler: Fuji Silica Chemical Co., chemically modified silica gel (NH-DΚΠ200)), elution solvent: ethyl acetate to ethyl acetate / (Methanol = 4/1)
(カラム：ジ一エルサイエンス、 イナ—卜シル OD S— 3 ；溶離液：ァセ卜二トリル：水 = 8 0 : 2 0) により精製して、 無色'粉末の標記化合物 （9 1 m g、 収率 4 8 %) を得た。 (Column: Dell Science, Inertsyl ODS-3; eluent: acetate nitrile: water = 80:20) to give the title compound as a colorless powder (91 mg, Yield 48%).
HPLC retention time: 4.57 min [Inertsi I ODS- 3 (GL Science), 4.6mmlDx250tnmL; 40° C; acetoni tri le/buffer = 60/40 (v/v) , Iml/min, (buffer:0.2%-acetic acid and 0.2%- triethylatnine in water (v/v))J . HPLC retention time: 4.57 min (Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250tnmL; 40 ° C; acetoni trile / buffer = 60/40 (v / v), Iml / min, (buffer: 0.2% -acetic acid and 0.2%-triethylatnine in water (v / v)) J.
IR (KBr)： vmx 3425， 1688, 1593， 1497, 1269, 1213, 970， 716 cm"'. IR (KBr): v mx 3425, 1688, 1593, 1497, 1269, 1213, 970, 716 cm "'.
'H-隱 R (500MHz, DMS0-d6)： d 12.85 (1H， brs), 8.94 (1H, brs), 8.68-8.41 (3H, m) ,'H- hide R (500MHz, DMS0-d 6 ): d 12.85 (1H, brs), 8.94 (1H, brs), 8.68-8.41 (3H, m),
8.01-7.59 (5H, m), 7.30-7.09 (4H， m) , 3.86-3.75 (2H， m), 1.77 (3H， s). 8.01-7.59 (5H, m), 7.30-7.09 (4H, m), 3.86-3.75 (2H, m), 1.77 (3H, s).
ES I (ES+) (m/z)： 560 ([画] +)， ESI (ES-) (m/z)： 558 ([M-H]+) ES I (ES +) (m / z): 560 ([image] +), ESI (ES-) (m / z): 558 ([MH] + )
(実施例 2 44) (Example 2 44)
3 - { 2— チルー 4一 [2， 2， 2—トリフルオロー Ίーヒドロキシ一 Ί一 （トリフル才 ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 6— ( 1 , 3—才キサゾ一ルー 2—ィル） 一 2— (3—ピ リジルメチル） — 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 7 1 6)  3-{2-Cyl-41-[2,2,2-trifluoro-hydroxy-1-methyl (trifluoromethyl) ethyl] phenyl]-6-(1, 3-oxazo-1-2-yl) 1 2— (3-pyridylmethyl) — 4 (3 H) —quinazolinone (Exemplary compound number: 8—17 16)
実施例 2 3 8と同様にして、 ォキサゾール （6 6 し 1 . O mm o I ), 1 . 6 M— n—ブ チルリチウム— n—へキサン溶液 （0. 7 5 m 1 , 1. 2 mm o l )、 および、 0. 5 M塩化 亜鉛—テトラヒドロフラン溶液 （6. O m l 、 3. Omm o I ) を用いて有機亜鉛中間体を 調製し、 ついで、 実施例 1 9 8 (1 )で得られた 6—ョードー 3— { 2—メチル— 4一 [2，In the same manner as in Example 23, oxazole (66 to 1.0 mmOI), 1.6 M—n—butyllithium—n—hexane solution (0.75 m 1, 1.2 mmol) and a 0.5 M zinc chloride-tetrahydrofuran solution (6.O ml, 3.Ommol) to prepare an organozinc intermediate, which was then obtained in Example 198 (1). 6-odd 3— {2-methyl—4-1
2， 2—トリフル才ロ— 1—ヒドロキシ— 1一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル}2,2-trifluro-1--1-hydroxy- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl}
— 2— （3—ピリジルメチル） 一4 (3 H) ーキナゾリノン （3 1 0 mg， 0. 5 Omm o— 2— (3-pyridylmethyl) 1-4 (3 H) -quinazolinone (3 10 mg, 0.5 Omm o
I )、 および、 テ卜ラキス （卜リフエニルホスフィン） パラジウム （0) (77mg， 0. 0 6 7 mm o I ) から、 無色粉末の標記化合物 （1 7 4 m g、 収率 6 2 %) を得た。 I) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (77 mg, 0.0 6.7 mm o I) to give the title compound (174 mg, yield 62%) as a colorless powder.
HPLC retention time: 4.05 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4, 6隱 IDx250龍 L; 40。 C; acetonitri le/buffer = 80/20 (v/v)， lml/min, (buf fer:0.2¾-acet ic acid and 0.2%- tr iethy lamine in water (v/v))] . HPLC retention time: 4.05 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4, 6 Hid ID x 250 dragon L; 40. C; acetonitrile / buffer = 80/20 (v / v), lml / min, (buf fer: 0.2¾-acetic acid and 0.2% -triethylthyamine in water (v / v))].
IR (KBr)： リ max 3069, 1693, 1593， 1476, 1266, 1209, 971， 716 cm"'. IR (KBr): Re max 3069, 1693, 1593, 1476, 1266, 1209, 971, 716 cm "'.
Ή-N (500MHz, DMS0-d6)： δ 8.94 (1H， brs), 8.66-8.31 (4H, m), 8.03-7.60 (5H， m) ,Ή-N (500MHz, DMS0- d 6): δ 8.94 (1H, brs), 8.66-8.31 (4H, m), 8.03-7.60 (5H, m),
7.46-7.19 (3H， m), 3.88-3.78 (2H, m), 1.78 (3H, s). 7.46-7.19 (3H, m), 3.88-3.78 (2H, m), 1.78 (3H, s).
ES I (ES+) (m/z)： 561 ([細] ， ESI (ES-) (m/z) : 559 ([M-H]+). ES I (ES +) (m / z): 561 ([thin], ESI (ES-) (m / z): 559 ([MH] + ).
(実施例 24 5) (Example 24 5)
6— （1一イソプロピル— Ί H—イミダゾール— 2—ィル） — 3— { 2 -メチルー 4一 [2， 2， 2 -トリフルオロー 1—ヒドロキシ— 1一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 2— (3—ピリジルメチル) 一 4 (3 H) ーキナゾリノン (例示化合物番号： 8— 1 6 8 8)  6— (1-Isopropyl-ΊH-imidazole-2-yl) — 3— {2-Methyl-4-1 [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trifluoromethyl) ethyl] phen] Nil} 1 2- (3-pyridylmethyl) 1-4 (3 H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 8-16 8 8)
実施例 2 3 8と同様にして、 1一イソプロピル— 1 H—イミダゾ—ル （1 1 O mg， 1 . 0 mm o l )、 Ί . 6 Μ— η—プチルリチウ厶— η—へキサン溶液 （ 0. 7 5 m l ， 1 . 2 m m o I )、 および、 0· 5 Μ塩化亜鉛ーテ卜ラヒドロフラン溶液 （4. O m l 、 2. O mm o I ) を用いて有機亜鉛中間体を調製し、 ついで、 実施例 1 9 8 (1 )で得られた 6—ョード 一 3— { 2—メチル— 4一 [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1—ヒドロキシ— Ί一 （卜リフル 才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 2— (3—ピリジルメチル） 一 4 (3 H) —キナゾリノ ン （3 1 0 m g， 0. 5 O mm o I )、 および、 テ卜ラキス （卜リフエニルホスフィン） ノ、。 ラジウム （0) ( 7 7 m g, 0. 0 6 7 mm o I ) から、 淡黄色粉末の標記化合物 （3 0 0 m g、 収率 9 8 %) を得た。 In the same manner as in Example 23, 1-isopropyl-1H-imidazole (11 O mg, 1.0 mmol), 1.6-Μ-η-butyl-lithium-η-hexane solution (0 0.75 ml, 1.2 mmo I) and 0.5 · zinc chloride-tetrahydrofuran solution (4.O ml, 2.Ommo I) to prepare an organozinc intermediate. Example 1 9- (1-) 3- (2-methyl) -4-1 [2,2,2-trifluro-1--1-hydroxy- (1-methyl) ethyl obtained in (1) ] Phenyl} 1-2-(3-pyridylmethyl) 1-4 (3 H)-quinazolinonone (3 10 mg, 0.5 OmmoI) and tetrakis (triphenylphenylphosphine) ,. The title compound (300 mg, yield 98%) was obtained as a pale yellow powder from radium (0) (77 mg, 0.067 mmoI).
HPLC retention time: 4.59 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/buffer = 70/30 (v/v) , lml/min, (buffer:0.2¾-acetic acid and 0.1%- triethylamine in water (v/v))] .  HPLC retention time: 4.59 min (Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40 ° C; acetoni trile / buffer = 70/30 (v / v), lml / min, (buffer: 0.2¾-acetic acid and 0.1%-triethylamine in water (v / v))].
IR (KBr)： x 2982' 1692， 1595, 1502， 1269, 1205, 971, 715 cm"1. IR (KBr): x 2982 '1692, 1595, 1502, 1269, 1205, 971, 715 cm " 1 .
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.92 (1H， brs), 8.41-8.22 (2H, m)， 8.05-8.00 (2H， m), 7.83-7.54 (5H, m) , 7.28-7.15 (3H, m)， 4.57-4.51 (1H， m)， 3.89-3.78 (2H, m) , 1.77 (3H, s)， 1.42 (6H， d， J=6.4 Hz). Ή-NMR (400 MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.92 (1H, brs), 8.41-8.22 (2H, m), 8.05-8.00 (2H, m), 7.83-7.54 (5H, m), 7.28-7.15 (3H, m), 4.57-4.51 (1H, m), 3.89-3.78 (2H, m), 1.77 (3H, s), 1.42 (6H, d, J = 6.4 Hz).
ESI (ES+) (m/z)： 602 ([■]+)， ES I (ES— ) (m/z) : 600 ([M- H]+). (実施例 24 6) ESI (ES +) (m / z): 602 ([■] +), ES I (ES—) (m / z): 600 ([M-H] + ). (Example 24 6)
6— (1 —メチルー 1 H—ピラゾール— 5—ィル） — 3— {2—メチルー 4— [2, 2, 2 ―卜リフルオロー 1—ヒドロキシ— 1 ― (卜リフル才ロメチル) ェチル〕 フエ二ル} — 2— 6— (1 —Methyl-1 H-pyrazole—5-yl) — 3— {2-Methyl-4— [2,2,2-Trifluoro-1-hydroxy-1— (Trimethyl romethyl) ethyl) FENI Le} — 2—
(3—ピリジルメチル） —4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 7 0 7) 実施例 2 3 8と同様にして、 1—メチルー 1 H—ピラゾール （1 Ί 6 U， 1 . 4 mm o(3-pyridylmethyl) -4 (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 8-1707) In the same manner as in Example 23-8, 1-methyl-1H-pyrazole (1-6U, 1 . 4 mm o
I )、 1. 6 M— n—プチルリチウ厶— n—へキサン溶液 （0. 75m l、 1. 2mmo l )、 および、 0. 5 M塩化亜鉛—テ卜ラヒドロフラン溶液 （4. 0m l、 2. Ommo I ) を用 いて有機亜鉛中間体を調製し、 ついで、 実施例 1 98 (1 )で得られた 6—ョ一ドー 3— {2 —メチルー 4一 [2， 2， 2—卜リフル才ロ一 1 ーヒドロキシ一 1一 （トリフルォロメチ ル） ェチル] フエ二ル} — 2— (3—ピリジルメチル） 一 4 (3 H) —キナゾリノン （3 1 Omg, 0. 5 Omm o I )、 および、 テ卜ラキス （卜リフエニルホスフィン） パラジウムI), 1.6 M-n-butyl-lithium-n-hexane solution (0.75 ml, 1.2 mmol), and 0.5 M zinc chloride-tetrahydrofuran solution (4.0 ml, 2 ml) Ommo I) was used to prepare an organozinc intermediate, and then the 6-phenol 3- {2-methyl-41- [2,2,2-trifluridine] obtained in Example 1 98 (1) was obtained. 1-hydroxy-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} — 2- (3-pyridylmethyl) -14 (3H) -quinazolinone (31 Omg, 0.5 Ommo I), and Tetrakis (trifenylphosphine) palladium
(0) (7 7mg, 0. 067 mm 0 I ) から、 無色粉末の標記化合物 （1 7 9mg、 収率 62%) を得た。 From (0) (77 mg, 0.067 mm 0 I), the title compound (179 mg, yield 62%) was obtained as a colorless powder.
HPLC retention time: 3.66 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6讓 IDx250mm 40° C; acetonitri le/buffer = 80/20 (v/v) , 1ml/min, (buf fer:0.2%-acetic acid and 0.2%- triethylamine in water (v/v))] .  HPLC retention time: 3.66 min (Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6 ID IDx250mm 40 ° C; acetonitrile / buffer = 80/20 (v / v), 1ml / min, (buf fer: 0.2% -acetic acid and 0.2%-triethylamine in water (v / v)).
IR (KBr)： x 3044, 1686, 1594, 1481, 1269, 1208, 972， 715 cm"'. IR (KBr): x 3044, 1686, 1594, 1481, 1269, 1208, 972, 715 cm "'.
'H -隨 (500MHz, D S0-d6)： «5 8.94 (1H, brs), 8.42-8.41 (1H, m), 8.18-8.01 (3H， m)，'H-(500MHz, D S0-d 6 ): «5 8.94 (1H, brs), 8.42-8.41 (1H, m), 8.18-8.01 (3H, m),
7.85-7.83 (1H, m)， 7.67-7.52 (4H, m)， 7.28-7.18 (2H， m), 6.563-6.559 (1H， m) , 3.907.85-7.83 (1H, m), 7.67-7.52 (4H, m), 7.28-7.18 (2H, m), 6.563-6.559 (1H, m), 3.90
(3H, s)， 3.88-3.79 (2H, m), 1.76 (3H, s) . (3H, s), 3.88-3.79 (2H, m), 1.76 (3H, s).
ESKES+) (m/z): 574 ([■]+)， ESI(ES-) (m/z) : 572 ([M-H]+). ESKES +) (m / z): 574 ([■] +), ESI (ES-) (m / z): 572 ([MH] + ).
(実施例 247) (Example 247)
3— {2—メチルー 4一 [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1ーヒドロキシー Ί一 （トリフル才 ロメチル） ェチル] フエ二ル} —2— (3—ピリジルメチル） — 6— (1 H— 1， 2， 4一 卜リアゾ—ルー 5—ィル） —4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 7 1 6) 3— {2-Methyl-4-1- [2,2,2-trifl-l-l-hydroxy-l- (l-l-l-methyl) ethyl] phenyl] —2— (3-pyridylmethyl) — 6— (1 H— 1,2,4-triazolu-5-yl) -4 (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 8-17 16)
(1 ) 実施例 2 38と同様にして、 文献 （W. H o I z e r， e t a I H e t e r o c y c l e s, 1 9 92年， 第 34巻， p. 303 - 3 1 4) に記載された方法に従って 合成した Ί一 {[2— （卜リメチルシリル） ェ卜キシ]メチル } — 1 H— 1， 2， 4,一卜リア ゾ―ル （1 9 9 mg, 1. Omm o I ), 1. 6 M— n—プチルリチウ厶ー n—へキサン溶 液 （0. 7 5m l， 1 . 2mmo l )、 および、 0. 5 M塩化亜鉛ーテ卜ラヒドロフラン溶 液 （4. O m l , 2. Ommo I ) を用いて有機亜鉛中間体を調製し、 ついで、 実施例 1 9 8 (1 )で得られた 6—ョード— 3— {2—メチルー 4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1 — ヒドロキシー 1 一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 2— (3—ピリジルメチ ル） 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （3 1 0 m g， 0. 5 0 mm o l )、 および、 テ卜ラキス(1) Synthesized in the same manner as in Example 238 according to the method described in the literature (W. Hozer, eta IH eterocycles, 1992, Vol. 34, p. 303-314). Ί-1-{[2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl} —1H—1,2,4,1-triazole (199 mg, 1. OmmoI), 1.6 M— n-Butyllithium n-hexane solution (0.75 ml, 1.2 mmol) and 0.5 M zinc chloride-tetrahydrofuran solution (4. O ml, 2. Ommo I) To prepare an organozinc intermediate, and then Example 19 8 6-Ed—3— {2-Methyl-4-1 [2,2,2-trifluoro-1—Hydroxy-1- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl] obtained from (1) —2— ( 3-pyridylmethyl) 1-4 (3H) -quinazolinone (310 mg, 0.50 mmol) and tetrakis
(卜リフエニルホスフィン） パラジウム （0) (7 7 m g， 0. 0 6 7 mm 0 I ) から、 無 色粉末の 3— { 2—メチル一4一 [2， 2, 2—卜リフルオロー Ίーヒドロキシー 1— (卜 リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 2— ( 3—ピリジルメチル) 一 6— （1 ― {[2 — (卜リメチルシリル） エトキシ]メチル } 一 1 H— 1 , 2， 4一卜リアゾ一ルー 5—ィ ル） 一 4 (3 H) ーキナゾリノンを得た。 (Trifluorophenylphosphine) From palladium (0) (77 mg, 0.067 mm 0 I), a colorless powder of 3- {2-methyl-14- [2,2,2-trifluoro-hydroxy- 1— (triflurylmethyl) ethyl] phenyl} — 2— (3-pyridylmethyl) 1 6— (1 — {[2— (trimethylsilyl) ethoxy] methyl} 1 1— 1, 2, 4 1-triazo 1-l5-yl) 1-4 (3H) -quinazolinone was obtained.
ESI (ES+) (m/z)： 691 ([細] +)， ESI (ES-) (m/z)： 689 ([ -H]+). ESI (ES +) (m / z): 691 ([fine] + ), ESI (ES-) (m / z): 689 ([-H] + ).
(2) 実施例 2 3 7 (2) と同様にして、 実施例 2 4 7 ( 1 ) で得られた 3— { 2—メチル — 4一 [2, 2， 2—トリフルオロー 1 ーヒドロキシー 1 一 （トリフルォロメチル） ェチ ル] フエ二ル} 一 2— （3—ピリジルメチル） _ 6— （1 — {[2 - (卜リメチルシリル） エトキシ]メチル } — 1 H— 1 ， 2, 4—トリァゾ—ルー 5—ィル） — 4 (3 H) 一キナゾ リノンから、 無色粉末の標記化合物 （1 5 9 m g、 収率 5 6 %) を得た。  (2) In the same manner as in Example 2 37 (2), 3- {2-methyl-4-1 [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11] obtained in Example 24 7 (1) was obtained. (Trifluoromethyl) ethyl] phenyl} 1 2— (3-pyridylmethyl) _ 6— (1 — {[2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl} — 1 H—1,2,4 —Triazo-Lu-5-yl) — 4 (3 H) -quinazolinone to give the title compound (159 mg, yield 56%) as a colorless powder.
HPLC retention time: 4.19 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6議 IDx250關 L; 40。 C; acetonitri le/buffer = 60/40 (v/v) , Iml/min, (buffer:0.2¾-acetic acid and 0.2%- triethylamine in water (v/v))]. HPLC retention time: 4.19 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6 discussion IDx250 related L; 40. C; acetonitrile / buffer = 60/40 (v / v), Iml / min, (buffer: 0.2¾-acetic acid and 0.2%-triethylamine in water (v / v))].
IR (KBr)： i max 3108, 1689, 1595, 1501, 1270， 1213， 972， 716 cm"1. IR (KBr): i max 3108, 1689, 1595, 1501, 1270, 1213, 972, 716 cm " 1 .
Ή-NMR (500MHz, DMS0-d6)： δ 14.35 (1H， brs)， 8.94 (1H, brs), 8.77-8.41 (4H, m),NMR-NMR (500 MHz, DMS0-d 6 ): δ 14.35 (1H, brs), 8.94 (1H, brs), 8.77-8.41 (4H, m),
8.02-7.60 (5H, m)， 7.31-7.19 (2H, m), 3.88-3.77 (2H, m)， 1.78 (3H， s) . 8.02-7.60 (5H, m), 7.31-7.19 (2H, m), 3.88-3.77 (2H, m), 1.78 (3H, s).
ESI (ES+) (m/z)： 561 ([ +H]+), ESI (ES-) (m/z)： 559 ([M-H]+). ESI (ES +) (m / z): 561 ([+ H] + ), ESI (ES-) (m / z): 559 ([MH] + ).
(実施例 2 4 8) (Example 2 4 8)
3— { 3—メ卜キシー 4— [2, 2， 2—トリフルオロー Ίーヒドロキシ一 Ί— (卜リフル 才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 2— (3—ピリジルメチル） — 6— （1 H— 1 ， 2, 4 —卜リアゾ—ルー 1一ィル） 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 6 4 6)  3— {3-Methoxy 4 -— [2,2,2-trifluoro-hydroxy-l -— (trifl-methyl-methyl) ethyl] phenyl} — 2 -— (3-pyridylmethyl) — 6— (1 H—1,2,4—triazo-l-uyl-1-4 (3H) -quinazolinone (Exemplified compound number: 8—1664)
(1 ) 実施例 1 (3) と同様にして、 5—ョードアン卜ラニル酸 （2. 0 8 g, 7. 9 1 m m o I ), 3—ピリジル酢酸 ·塩酸塩 （1 . 4 1 g, 8. 1 2 mm o l )、 卜リフエニルホス ファイト （2. 8 2 m l , 9. 0 9 mm o I ), および、 2— （4ーァミノ一 2—メ卜キシ フエニル） 一 1 , 1 ， 1 ， 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （2· 2 5 g, (1) In the same manner as in Example 1 (3), 5-odoantranilic acid (2.08 g, 7.91 mmo I), 3-pyridylacetic acid hydrochloride (1.41 g, 8 12 mmol), triphenylphosphite (2.82 ml, 9.09 mmoI), and 2- (4-amino-12-methoxyphenyl) 1-1,1,1,1,3, 3,3-hexafluoro-2-propanol (2 · 25 g,
7. 7 8 mm o I ) から、 無色固体の 6—ョードー 3— {3—メ卜キシー 4一 [2， 2， 2 ―トリフルオロー 1 ーヒドロキシー 1一 （卜りフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 2— (3—ピリジルメチル） 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （1 . 8 7 g, 収率 3 8 %) を得た。 Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.51 (IH, s)， 8.38-8.36 (2H， m)， 8.13-8.09 (2H， m) , 7.83 (IH, d， J = 8.2 Hz), 7.45 (1H， d, J = 8.6 Hz), 7,34—7.31 (1H, m), 7.20-7.17 (1H, n , 7.11-7.07 (2H， m), 3.89-3.80 (2H， m)( 3.59 (3H, s). From 7.78 mm o I), a colorless solid, 6-dodo 3- {3-methoxy 4- [2,2,2 -Trifluoro-1-hydroxy-11- (ethyl) methyl] phenyl} — 2- (3-pyridylmethyl) -14 (3H) -quinazolinone (1.87 g, yield 38%) Obtained. Ή-NMR (400 MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.51 (IH, s), 8.38-8.36 (2H, m), 8.13-8.09 (2H, m), 7.83 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7,34-7.31 (1H, m), 7.20-7.17 (1H, n, 7.11-7.07 (2H, m), 3.89-3.80 (2H, m) ( 3.59 (3H, s).
FAB S (m/z)： 636 ([■]+). FAB S (m / z): 636 ([■] +).
(2) 実施例 2 2 2 (5) と同様にして、 実施例 2 4 8 ( 1 ) で得られた 6—ョード— 3— { 3—メトキシ一4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1 —ヒドロキシ一 1— (トリフル才ロ メチル） ェチル] フエ二ル} - 2 - (3—ピリジルメチル） 一 4 (3 H) —キナゾリノン (3 1 8 m g， 0. 5 0 mm o l )、 よう化銅 （ l ) ( 1 0 m g， 0. 0 5 mm o I )> N， N， ージメチルエチレンジァミン （ 1 1 1 ， 0. 1 0 mm 0 1 )、 リン酸カリウ厶 （2 1 2 mg, 1 . 0 O mm o I )、 および、 1 ， 2， 4—卜リアゾール （1 0 5 m g， 1 . 5 m m o I ) から、 淡黄色粉末の標記目的化合物 （1 0 3 m g， 収率 3 7 %) を得た。  (2) In the same manner as in Example 2 2 (5), 6-odo-3--3- {3-methoxy-1- [4,2,2-trifluoro] obtained in Example 2 48 (1) was obtained. 1 —Hydroxy-1— (trifluromethyl) ethyl] phenyl} -2- (3-pyridylmethyl) 1-4 (3H) —quinazolinone (318 mg, 0.50 mmol), etc. Copper (l) (10 mg, 0.05 mmoI)> N, N, -dimethylethylenediamine (111, 0.10 mm01), potassium phosphate (21 2 mg, 1.0 OmmoI) and 1,2,4-triazole (105 mg, 1.5 mmoI) from the title compound (103 mg, yield Rate 37%).
HPLC retention time: 3.97 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250國 L; 40。 C; acetonitri le/buffer = 70/30 (v/v) , Iml/min, (buf f er :0.2%-acet i c acid and 0.2%- triethylamine in water (v/v))]. HPLC retention time: 3.97 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmDx250 country L; 40. C; acetonitrile / buffer = 70/30 (v / v), Iml / min, (buf fer: 0.2% -acetic acid and 0.2% -triethylamine in water (v / v))].
IR (KBr)： max 3393， 3090， 1687, 1594， 1509， 1211, 946， 711 cm"'. IR (KBr): max 3393, 3090, 1687, 1594, 1509, 1211, 946, 711 cm "'.
'H-画 R (500MHz, DMS0-d6)： δ 9.52 (IH, brs), 8.54-8.53 (2H, m)， 8.42-8.31 (3H, m), 8.16-8.17 (IH, m), 7.89-7.86 (2H， m), 7.40-7.15 (4H， m)， 3.94-3.86 (2H， m)， 3.63 (3H， s) 'H- image R (500MHz, DMS0-d 6 ): δ 9.52 (IH, brs), 8.54-8.53 (2H, m), 8.42-8.31 (3H, m), 8.16-8.17 (IH, m), 7.89 -7.86 (2H, m), 7.40-7.15 (4H, m), 3.94-3.86 (2H, m), 3.63 (3H, s)
ESI (ES+) (m/z)： 577 ([M+H]+)， ESi (ES-) (m/z)： 575 ([M-H]+). (実施例 24 9) ESI (ES +) (m / z): 577 ([M + H] +), ESi (ES-) (m / z): 575 ([MH] + ). (Example 249)
3— { 3—メトキシ一 4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ一 1 一 （トリフル ォロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 2— （3—ピリジルメチル） - 6 - ( 1 H—ピラゾ—ル 一 1一ィル） — 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 6 3 9)  3- {3-methoxy-1- 4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-111- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} 1 2- (3-pyridylmethyl) -6- (1H-pyrazo —R 1 —11 1) — 4 (3 H) —Quinazolinone (Example compound number: 8—1 6 3 9)
実施例 2 2 2 (5) と同様にして、 実施例 24 8 ( 1 ) で得られた 6—ョード— 3— { 3— メトキシー 4一 [2, 2， 2—トリフルオロー Ί —ヒドロキシ一 1 一 （トリフル才ロメチ ル） ェチル] フエ二ル} 一 2— （3—ピリジルメチル） 一 4 (3 H) —キナゾリノン （4 8Example 22 In the same manner as in 22 (5), Example 24 8 6-odo-3-3- {3-methoxy-41- [2,2,2-trifluoro-Ί-hydroxy-1 1 obtained in 8 (1) was obtained. 1- (trifluoromethyl) ethyl] 2- (3-pyridylmethyl) 1-4 (3H) -quinazolinone (48
0 m , 0. 7 5 mm o 、 ようィ匕銅 （ l ) (2 0 m g， 0. 1 0mm o l )、 Ν， Ν ' — ジメチルエチレンジァミン （2 2 ^ 1 ， 0. 2 O mm o I )、 リン酸カリウム （3 1 8 m g,0 m, 0.75 mm o, Yodani copper (l) (20 mg, 0.10 mm ol), Ν, Ν '— dimethylethylenediamine (22 ^ 1, 0.2 O mm o I), potassium phosphate (3 18 mg,
1 . 0 0 mm 0 I )、 および、 ピラゾール （1 5 3 m g， 2. 2 5 mm o I ) から、 無色粉 末の標記目的化合物 （1 O Omg, 収率 23 %) を得た。 1.0 mm 0 I) and pyrazole (153 mg, 2.25 mm o I) The desired title compound (1 O Omg, yield 23%) was obtained.
HPLC retention time: 5.36 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4， 6mmlDx250讓し; 0° C; acetonitri le/buffer = 70/30 (v/v) , 1ml/m'm, (buf f er:0.2%-acet i c acid and 0. II- triethylamine in water (v/v))].  HPLC retention time: 5.36 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4, 6mmDx250; 0 ° C; acetonitrile / buffer = 70/30 (v / v), 1ml / m'm, (buf f er: 0.2% -acetic acid and 0. II- triethylamine in water (v / v))].
IR (KBr)： リ max 3412， 3062, 1686, 1594, 1498, 1395, 1210， 940, 711 cm"1. IR (KBr): max 3412, 3062, 1686, 1594, 1498, 1395, 1210, 940, 711 cm " 1 .
'H -剛 R (500MHz, DMSO-dg)： δ 8.71 (1H, d， 2.5 Hz), 8.53 (1H， brs)， 8.49 (1H, d， 2.5 'H-rigid R (500 MHz, DMSO-dg): δ 8.71 (1H, d, 2.5 Hz), 8.53 (1H, brs), 8.49 (1H, d, 2.5
Hz), 8.41-8.35 (2H， m)， 8.144-8.140 (1H, m)， 7.87-7.80 (3H, m)， 7.39-7.36 (1H, m),Hz), 8.41-8.35 (2H, m), 8.144-8.140 (1H, m), 7.87-7.80 (3H, m), 7.39-7.36 (1H, m),
7.23-7.13 (3H， m)， 6.61-6.60 (1H, m)， .3.92-3.84 (2H, m), 3.62 (3H， s). 7.23-7.13 (3H, m), 6.61-6.60 (1H, m), .3.92-3.84 (2H, m), 3.62 (3H, s).
ESKES+) (m/z): 576 ([M+H]+)， ESI(ES-) (m/z): 574 ([M-H]+). ESKES +) (m / z): 576 ([M + H] + ), ESI (ES-) (m / z): 574 ([MH] + ).
(実施例 250) (Example 250)
3— { 2—メチルー 4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー 1— (トリフル才 ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 2— (3—ピリジルメチル） — 6— （3—チェニル） —4 3- {2-Methyl-4— [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl} 1 2- (3-pyridylmethyl) — 6— (3-Chenyl) — Four
( 3 H ) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 7 1 7 ) (3 H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 8—17 17)
実施例 1 03と同様にして、 実施例 1 98 (Ί )で得られた 6—ョ一ドー 3— {2—メチル— 4一 [2， 2， 2一トリフルオロー 1ーヒドロキシ— 1一 （トリフルォロメチル) ェチル] フエ二ル} —2— （3—ピリジルメチル） —'4 (3 H) ーキナゾリノン （464mg， 0. 75 mm 0 1 )、 テ卜ラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (1 00mg， 0. 087 mm 0 I )、 3—チェ二ルポロン酸 （1 5 Omg， Ί . 1 7mmo I )、 および、 2M 炭酸ナトリウム水溶液 （1 . Omし 2. Omm o l ) から、 無色粉末の標記目的化合物In the same manner as in Example 103, 6-iodido 3- {2-methyl-4-1- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trifluo) obtained in Example 1 98 (Ί) was obtained. Oromethyl) ethyl] phenyl} —2— (3-pyridylmethyl) —'4 (3 H) -quinazolinone (464 mg, 0.75 mm 01), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (100 mg, 0.087 mm 0 I), 3-Chenylporonic acid (15 Omg, 0.17 mmo I), and 2M aqueous sodium carbonate solution (1.0 Om to 2. Ommol), a colorless powder The title compound of the title
(1 7 3 mg, 収率 40%) を得た。 (173 mg, yield 40%) was obtained.
HPLC retention time: 8.66 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6画 IDx250mmL; 40° C; acetonitri le/buffer = 70/30 (v/v) , lml/min, (buf fer:0.2%-acet i c acid and 0.2%- trieth lamine in water (v/v))]. HPLC retention time: 8.66 min (Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6 stroke IDx250mmL; 40 ° C; acetonitrile / buffer = 70/30 (v / v), lml / min, (buf fer: 0.2%- acet ic acid and 0.2%-trieth lamine in water (v / v))].
IR (KBr): リ max 3072, 1691, 1597, 1485, 1267， 1216, 972, 714 cnf', IR (KBr): max 3072, 1691, 1597, 1485, 1267, 1216, 972, 714 cnf ',
Ή-N R (500MHz, D S0-d6)： <5 8.93 (1H, brs), 8.42-8.26 (3H, m), 8.10-8.00 (2H, m)，Ή-NR (500 MHz, D S0-d 6 ): <5 8.93 (1H, brs), 8.42-8.26 (3H, m), 8.10-8.00 (2H, m),
7.78-7.57 (6H, m) , 7.28-7.18 (2H, m)， 3.86-3.76 (2H， m)， 1.76 (3H， s) . 7.78-7.57 (6H, m), 7.28-7.18 (2H, m), 3.86-3.76 (2H, m), 1.76 (3H, s).
ESKES+) (m/z): 576 ([M+H]+)， ESI (ES-) (m/z)： 574 ([M-H]+). ESKES +) (m / z): 576 ([M + H] + ), ESI (ES-) (m / z): 574 ([MH] + ).
(実施例 25 1 ) (Example 25 1)
6- (1一イソプロピル一 Ί H—ピラゾールー 4一ィル） 一 3— { 2—メチルー 4— [2， 6- (1-Isopropyl-1-H-pyrazole-4-yl) -1-3- {2-Methyl-4— [2,
2， 2—トリフル才ロ— 1ーヒドロキシ— Ί一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} ー2— （3—ピリジルメチル） —4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 70 4) 2,2-trifluro-1-hydroxy- {1- (trimethyl) methyl] phenyl} -2- (3-pyridylmethyl) -4 (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 8-1704)
( Ί ) 水素化ナトリウム （純度 >5 5 %油性、 1 6 0mg、 4mmo l ) の N， N—ジメチ ルホルムアミド （4 m 懸濁液に、 氷冷下にて 4一プロモー 1 H—ピラゾ—ル （500m g、 3. 44mmo I ) を加え、 室温に戻して 1時間攪拌した。 反応液に 2—プロモプロバ ンを加え、 さらに 5時間攪拌した。 反応溶液を氷冷した後、 水を加えクェンチし、 酢酸ェチ ルにて抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下にて溶媒を留去して得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 4—ブロモ一 1—イソプロピル 一 Ί H—ピラゾール （49 Omg、 77 %) を得た。  (Ii) N, N-dimethylformamide of sodium hydride (purity> 55% oily, 160 mg, 4 mmol) (4 m suspension in a 4 m suspension under ice-cooling) (500 mg, 3.44 mmol), and the mixture was stirred for 1 hour after returning to room temperature, 2-bromopropane was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred for 5 hours. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography. —Isopropyl 1 H-pyrazole (49 Omg, 77%) was obtained.
Ή-N R (400MHz, CDC 13)： <5 7.45-7.43 (2H， m)， 4.51-4.44 (1H, m), 1.49 (6H, d, 6.8 Hz).  Ή-NR (400MHz, CDC 13): <5 7.45-7.43 (2H, m), 4.51-4.44 (1H, m), 1.49 (6H, d, 6.8 Hz).
(2) 実施例 220と同様にして、 実施例 1 98 (1 )で得られた 6—ョードー 3— {2—メ チルー 4一 [2， 2， 2—卜リプルオロー 1一 tドロキシー 1— (トリフル才ロメチル） ェ チル] フエ二ル} —2— (3—ピリジルメチル) —4 (3 H) —キナゾリノン (3 1 Omg, 0. 5 Ommo I ), [1 , 1 ' ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] ジクロロパラジ ゥ厶 （II) 塩化メチレン錯体 （2 9mg， 0. 03 5mmo l )、 ビス （ピナコレー卜） ジ ボロン （1 40mg， 0. 55 mm 0 I ), および、 酢酸カリウム （Ί 4 7mg， 1. 50 mo I ) を用いて有機ホウ素中間体を調製し、 ついで、 [1， 1 ' ビス (ジフエニルホスフ イノ） フエ口セン] ジクロロパラジウム （II) 塩化メチレン錯体 （75mg， 0. 09 2m mo I )、 実施例 25 1 (1 ) で得られた 4一ブロモ 1—イソプロピル一 Ί H—ピラゾール ( 1 44 m g, 0. 75mmo l )、 および、 炭酸セシウム （700mg、 2. 0 Omm o I ) から、 無色粉末の標記目的化合物 （25mg， 収率 8%) を得た  (2) In the same manner as in Example 220, the 6-dodo 3— {2-methyl 2-4-1 [2, 2, 2-tripuroolol 11—t-doxy 1— obtained in Example 1 98 (1) was obtained. Trifluoromethyl) ethyl] —2 -— (3-pyridylmethyl) —4 (3 H) —quinazolinone (3 1 Omg, 0.5 Ommo I), [1, 1 ′ bis (diphenylphosphine) Ino) Feguchi] Dichloropalladium (II) Methylene chloride complex (29 mg, 0.035 mmol), bis (pinacoleate) diboron (140 mg, 0.55 mm0I), and potassium acetate (Ί 47 mg, 1.50 mo I) to prepare an organoboron intermediate, and then [1,1'bis (diphenylphosphino) phenoctene] dichloropalladium (II) methylene chloride complex (75 mg, 0 09 2mmoI), 4-bromo 1-isopropyl-1-H-pyrazole (144 mg, 0.75 mmol) obtained in Example 25 1 (1), and charcoal Cesium acid salt (700 mg, 2.0 Ommo I) yielded the title compound (25 mg, 8% yield) as a colorless powder
HPLC retention time: 5.93 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/buffer = 70/30 (v/v) , Iml/min, (buffer:0.2¾-acetic acid and 0.2%- triet ylamine in water (v/v)) J. HPLC retention time: 5.93 min (Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40 ° C; acetoni trile / buffer = 70/30 (v / v), Iml / min, (buffer: 0.2¾-acetic acid and 0.2%-triet ylamine in water (v / v)) J.
IR (KBr)： x 3041， 1686, 1594， 1270, 1210, 973, 716 cm"1. IR (KBr): x 3041, 1686, 1594, 1270, 1210, 973, 716 cm " 1 .
'H-隱 R (500MHz, DMS0-d6)： δ 8.93 (1H， brs), 8.44 (1H, brs), 8.41-8.40 (1H， m), 8.25-8.12 (2H, m) , 8.01-7.99 (2H, m)， 7.72-7.57 (4H, m), 7.26-7.17 (2H， m)， 4.55- 4.50 (1H, m)， 3.84-3.73 (ZH, m)， 1.75 (3H, s)， 1.46 (6H, d, 7.0 Hz). 'H- hide R (500MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.93 (1H, brs), 8.44 (1H, brs), 8.41-8.40 (1H, m), 8.25-8.12 (2H, m), 8.01-7.99 (2H, m), 7.72-7.57 (4H, m), 7.26-7.17 (2H, m), 4.55-4.50 (1H, m), 3.84-3.73 (ZH, m), 1.75 (3H, s), 1.46 (6H, d, 7.0 Hz).
ES I (ES+) (m/z)： 602 ([M+H]+)， ESI (ES-) (m/z)： 600 ([M-H]+). ES I (ES +) (m / z): 602 ([M + H] +), ESI (ES-) (m / z): 600 ([M-H] +).
(実施例 252) 3— {2—メチルー 4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ— 1 — (トリフル才 ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 6— (1 H—ピラゾール一 1一ィル） 一2— (2—ピリジ ルメチル） —4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 694) (Example 252) 3— {2-Methyl-4— [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1— (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl] — 6— (1H—Pyrazol) — (2-pyridylmethyl) —4 (3 H) -quinazolinone (Example compound number: 8—1694)
( 1 ) 2—ピリジル酢酸'塩酸塩 （7. 9 0 g， 45. 5 mm o l )、 5—ョードアントラ ニル酸メチル （1 2. 6 g, 45. 5mmo I ), 1 —ヒドロキシベンゾトリアゾール （ 7. 60 g, 50. Omm o l )、 卜リエチルァミン （6. 34m l , 45. 5 mm o l ) の塩 化メチレン （1 00m l ) に懸濁液に、 氷冷下にて、 1 —ェチル— 3— （3—ジメチルアミ ノプロピル） カルポジイミド ·塩酸塩 （9. 60m l , 50. 0 mm o I ) を加え同温度に て 2時間、 さらに室温にて 2時間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮して得られた残渣を酢酸 ェチルにて希釈し、 飽和塩化アンモニゥ厶水溶液、 水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 無水硫 酸ナ卜リウ厶にて乾燥した。 溶媒を減圧下に留去して得られた残査をシリ力ゲルカラ厶ク口 マ卜グラフィー （へキサン/酢酸ェチル = Ίノ2) にて精製して、 5—ョード— 2— [(2 一ピリジルァセチル） ァミノ] 安息香酸メチル （8. 47 g, 収 47 %) を得た。  (1) 2-pyridylacetic acid 'hydrochloride (7.90 g, 45.5 mmol), methyl 5-odoanthranilate (12.6 g, 45.5 mmol I), 1-hydroxybenzotriazole (7 60 g, 50. Ommol) and a suspension of triethylamine (6.34 ml, 45.5 mmol) in methylene chloride (100 ml) under ice-cooling, 1-ethyl-3 — (3-Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (9.60 ml, 50.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours and further at room temperature for 2 hours. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was diluted with ethyl acetate, washed successively with a saturated aqueous solution of ammonium chloride, water and saturated saline, and dried with sodium sulfate anhydride. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = ΊNO2), and the residue was purified using 5-ethyl-2-([2 Methyl benzoate (8.47 g, yield 47%) was obtained.
(2) 実施例 1 5 (2) と同様にして、 実施例 2 52 ( 1 ) で得られた 5—ョードー 2— [(2—ピリジルァセチル） ァミノ] 安息香酸メチル （8. 47 g, 2 1. 4mm o l ) を 加水分解して 5—ョード— 2— [(2—ピリジルァセチル) ァミノ] 安息香酸 （7. 72 g, 収率 9 5%) を得た。  (2) Example 15 In the same manner as in Example 5 (2), methyl 5-odo-2-[(2-pyridylacetyl) amino] methyl benzoate obtained in Example 2 52 (1) (8.47 g, 21) 4 mmol) was hydrolyzed to give 5-iodo-2-[(2-pyridylacetyl) amino] benzoic acid (7.72 g, yield 95%).
(3) 実施例 222 (4) と同様にして、 実施例 252 ( 2 ) で得られた 5—ョードー 2— [(2—ピリジルァセチル） ァミノ] 安息香酸 （7. 72 g, 20. 2mmo l )、 卜リフエ ニルホスフアイ卜 （5. 3 0m l , 20. 2 mm o I )、 および、 実施例 2 ( 1 ) で得られ た 2— （4—アミノー 3—メチルフエニル） — 1 , 1， Ί， 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （4. 4 1 mg, 1.6. 2mmo l ) から、 6—ョード一 3— { 2—メチ ルー 4一 [2, 2, 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー 1— (トリフル才ロメチル） ェチ ル] フエ二ル} — 2— (2—ピリジルメチル) 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （1. 44 g， 収率 9 1 %) を得た。  (3) In the same manner as in Example 222 (4), 5-odo-2-[(2-pyridylacetyl) amino] benzoic acid obtained in Example 252 (2) (7.72 g, 20.2 mmol) , Triphenylphosphite (5.30 ml, 20.2 mmoI) and 2- (4-amino-3-methylphenyl) obtained in Example 2 (1) —1, 1, 1, Ί, 3 , 3,3-hexafluoro-2-propanol (4.41 mg, 1.6.2 mmol) was converted to 6-node-3 {{2-methyl 4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1 — (Trifluromethyl) ethyl] phenyl} —2- (2-pyridylmethyl) 14 (3H) -quinazolinone (1.44 g, 91% yield) was obtained.
(4) 実施例 80と同様にして、 実施例 252 (3) で得られた 6—ョ一ド— 3— {2—メ チルー 4一 [2， 2, 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシ— Ί— (卜リフルォロメチル） ェ チル] フエ二ル} — 2— (2—ピリジルメチル） —4 (3 H) —キナゾリノン （6 1 9mg, 1 . O Omm o l )、 ようィヒ銅 （ （38mg， 0. 20mm o l )、 プロリン （2 3mg， 0. 2 Omm o I )、 炭酸カリウム （52 2mg， 4. O 0mmo l )、 および、 ピラゾール (4) In the same manner as in Example 80, the 6-node-3- {2-methyl-2-4-1 [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy] obtained in Example 252 (3) was obtained. (Trifluoromethyl) ethyl] phenyl} — 2- (2-pyridylmethyl) —4 (3 H) —quinazolinone (6 19 mg, 1. O Ommol), copper (38 mg, 0. 20 mmol), proline (23 mg, 0.2 Ommol), potassium carbonate (522 mg, 4. 0 mmol), and pyrazole
(1 3 6mg, 2. 0 Ommo I ) から、 無色粉末の標記目的化合物 （1 2 Omg， 収率 2 1 ) を得た。 HPLC retention time: 4.22 tnin [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/buf fer = 90/10 (v/v) , Iml/min, (buffer:0.2¾-acetic acid and 0. IX- tri ethyl amine in water (v/v))] . (136 mg, 2.0 Ommo I) to give the title compound (12 Omg, yield 21) as a colorless powder. HPLC retention time: 4.22 tnin (Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40 ° C; acetoni trile / buf fer = 90/10 (v / v), Iml / min, (buffer: 0.2¾- acetic acid and 0. IX- triethyl amine in water (v / v)).
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.87 (1H, brs)， 8.73 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.41 (1H， dd, J = 9.2， 2.8 Hz), 8.37-8.35 (1H, m)， 7.87 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.55-7.44 (4H， m) , 7.20-7.17 (1H, m)， 6.80 (1H， d， J = 7.6 Hz), 6.61-6.60 (1H， m), 4.09-3.97 (2H， m)， 1.82(3H, s). Ή-NMR (400 MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.87 (1H, brs), 8.73 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.41 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 8.37-8.35 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.55-7.44 (4H, m), 7.20-7.17 (1H, m), 6.80 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.61-6.60 (1H, m), 4.09-3.97 (2H, m), 1.82 (3H, s).
ESI (ES+) (m/z)： 560 ([M+H]+), ESI (ES-) (m/z)： 558 ([ -H]+) ESI (ES +) (m / z): 560 ([M + H] + ), ESI (ES-) (m / z): 558 ([-H] + )
(実施例 253) (Example 253)
6— （1 H—イミダゾ一ル— 1一ィル） — 3— {2—メチル—4— [2， 2， 2—卜リフル オロー 1—ヒドロキシー 1― (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} — 2— (2—ピリ ジルメチル） —4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 6 78)  6— (1 H—imidazoyl—11-yl) — 3— {2-methyl—4— [2,2,2-trifluorol 1-hydroxy-1- (trimethylfuromethyl) ethyl] } — 2— (2-Pyridylmethyl) —4 (3 H) —Quinazolinone (Exemplary compound number: 8—1678)
実施例 80と同様にして、 実施例 252 (3) で得られた 6—ョードー 3— {2—メチルー 4 - [2, 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ— 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 2— （2—ピリジルメチル） —4 (3 H) ーキナゾリノン （6 1 9mg， 1. 00 mm 0 I )、 よう化銅 （ l ) (3 8mg， 0. 20mm o l )、 プロリン （23mg, 0.In the same manner as in Example 80, 6-iodo-3- {2-methyl-4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1--1- (trimethyl romethyl) ethyl] obtained in Example 252 (3) ] Phenyl} 1 2- (2-pyridylmethyl) -4 (3H) -quinazolinone (6 19 mg, 1.00 mm 0 I), copper iodide (l) (38 mg, 0.20 mmol), Proline (23mg, 0.
2 0 mm 0 I )、 炭酸カリゥ厶 （5 22mg， 4. 0 O mmo I )、 および、 イミダゾール ( 1 3 6mg, 2. 0 O mm o I ) から、 淡黄色粉末の標記目的化合物 （28mg， 収率20 mm 0 I), potassium carbonate (522 mg, 4.0 O mmo I) and imidazole (136 mg, 2.0 O mmo I) from the title compound (28 mg, yield
5 %) を得た。 5%).
HPLC retention time: 3.10 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40。 C; acetoni tri le/buf fer = 90/10 (v/v) , Iml/min, (buf fer:0.2¾-acetic acid and 0.2¾- tri&thylamine in water (v/v))].  HPLC retention time: 3.10 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmDx250mmL; 40. C; acetoni tri le / buf fer = 90/10 (v / v), Iml / min, (buf fer: 0.2¾-acetic acid and 0.2¾-tri & thylamine in water (v / v))].
'H-剛 R (400MHz, D S0-d6)： δ 8.84 (1H， brs), 8.41 (1H， s)， 8.33 (1H， d, J = 4.0 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8.4, 2.8 Hz)， 7.91 (1H, t， J = 1.6 Hz), 7.86 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.52-7.40 (4H， m)， 7.18-7.15 (1H, m), 7.13 (1H， s)， 6.65 (1H， d， J = 7.6 Hz), 4.09-3.96 (2H, m)， 1.82(3H， s). 'H-rigid R (400MHz, D S0-d 6 ): δ 8.84 (1H, brs), 8.41 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8.4, 2.8 Hz), 7.91 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.52-7.40 (4H, m) , 7.18-7.15 (1H, m), 7.13 (1H, s), 6.65 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.09-3.96 (2H, m), 1.82 (3H, s).
ES I (ES+) (m/z)： 560 ([M+H]+), ESI (ES-) (m/z) : 558 ([M-H]+) ES I (ES +) (m / z): 560 ([M + H] + ), ESI (ES-) (m / z): 558 ([MH] + )
(実施例 254) (Example 254)
3— {2—メチル一4一 [2， 2， 2—トリフルオロー Ίーヒドロキシ _ Ί— (トリフルォ ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 2— (2—ピリジルメチル） 一 6— (Ί Η— 1 , 2, 4— 卜リアゾールー 1 — y I ) 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 70 9 ) 実施例 80と同様にして、 実施例 25 2 (3) で得られた 6—ョード— 3— {2—メチルー 4 - [2, 2， 2—トリフル才ロ一 Ί—ヒドロキシー 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —2— （2—ピリジルメチル） 一 4 (3 H) —キナゾリノン （6 1 9mg， 1. 00 mm 0 1 )、 よう化銅 （ l ) (3 8mg， 0. 2 0mm o l )、 プロリン （2 3 mg， 0. 2 0 mm 0 I )、 炭酸力リウ厶 （522mg， 4. 00mmo l )、 および、 1， 2， 4—卜 リアゾ一ル （1 38mg, 2. 0 Omm 0 I ) から、 無色粉末の標記目的化合物 （5 6mg， 収率 1 0%) を得た。 3- {2-Methyl-14- [2,2,2-trifluoro-hydroxy- Ί- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl] 1 2- (2-pyridylmethyl) 1 6— (Ί Η— 1 , twenty four- Triazole-1 — y I) 1-4 (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 8-1 709) 6-Ed obtained in Example 25 2 (3) in the same manner as in Example 80 {2-Methyl-4-[2,2,2-trifluro-l-hydroxy-l- (triflurro-r-methyl) ethyl] phenyl] —2— (2-pyridylmethyl) 1-4 (3 H) — Quinazolinone (6 19 mg, 1.00 mm 01), copper iodide (l) (38 mg, 0.20 mmol), proline (23 mg, 0.20 mm 0 I), carbonated lithium (522 mg, 4.00 mmol) and 1,2,4-triazol (138 mg, 2.0 Omm 0 I) from the title compound as a colorless powder (56 mg, yield 10%) Got.
HPLC retention time: 3.34 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mtnlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/buffer = 90/10 (v/v) , Iml/min, (buffer:0.2¾-acetic acid and 0.2%- triethylamine in water (v/v))].  HPLC retention time: 3.34 min (Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mtnlDx250mmL; 40 ° C; acetoni trile / buffer = 90/10 (v / v), Iml / min, (buffer: 0.2¾-acetic acid and 0.2%-triethylamine in water (v / v))].
Ή-NMR (400MHz, D S0-d6)： δ 9.52 (1H, s)， 8.89 (1H， brs), 8.55 (1H， d， J = 2.4 Hz), 8.41 (1H， dd, J = 8.8， 2.4 Hz), 8.36-8.34 (1H， m)， 8.31 (1H, s)， 7.94 (1H, d， J = 8.4 Hz), 7.56-7.44 (4H, m), 7.21-7.17 (1H, m) , 6.68 (1H， d, J = 7.6 Hz), 4.11-3.99 (2H， m), 1.82(3H, s). Ή-NMR (400MHz, D S0 -d 6): δ 9.52 (1H, s), 8.89 (1H, brs), 8.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.41 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.36-8.34 (1H, m), 8.31 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.56-7.44 (4H, m), 7.21-7.17 (1H, m), 6.68 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.11-3.99 (2H, m), 1.82 (3H, s).
ESI (ES+) (m/z)： 561 ([■]+)， ESI (ES-) (m/z)： 559 ([M-H]+) ESI (ES +) (m / z): 561 ([■] +), ESI (ES-) (m / z): 559 ([MH] + )
(実施例 255) (Example 255)
6- (1 H—ピラゾール— 1一ィル） —2— （2—ピリジルメチル） 一 3— {4一 [2， 2， 2—トリフル才ロ— 1ーヒドロキシー 1一 (トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 6 9 2) .  6- (1H-Pyrazole-1-yl) —2— (2-Pyridylmethyl) -1-3- (4-1- [2,2,2-Trifluro-l-hydroxy-1- (trifluoromethyl) ethyl] Phenyl} -4 (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 8-1692).
(1 ) 実施例 252 (3) と同様にして、 実施例 25 2 (2) で得られた 5—ョード— 2— [(2—ピリジルァセチル） ァミノ] 安息香酸 （7. 72 g, 20. 2mmo l )、 卜リフエ ニルホスフアイト （5. 3 0m l , 20. 2mmo l )、 および、 2— （4—ァミノフエ二 ル） — Ί， 1， 1， 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロパノール （4. 4 1 m g, 1 6. 2 mm o I ) から、 6—ョード一2— （2—ピリジルメチル） —3— {4 - [2， 2, 2— 卜リフルオロー 1—ヒドロキシ— 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン （2. 1 4 g， 収率 7 2%〉 を得た。  (1) In the same manner as in Example 252 (3), 5-odo-2-[(2-pyridylacetyl) amino] benzoic acid obtained in Example 25 2 (2) (7.72 g, 20.2 mmo) l), triphenylphosphite (5.30 ml, 20.2 mmol) and 2- (4-aminophenyl) — Ί, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoro-2-propanol (4 4 1 mg, 16.2 mm o I) from 6-odo-2- (2-pyridylmethyl) —3— {4-[2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trifluoro [Methyl] ethyl] phenyl} -4 (3H) -quinazolinone (2.14 g, 72% yield).
(2) 実施例 80と同様にして、 実施例 2 55 (1 ) で得られた 6—ョードー 2— (2—ピ リジルメチル） —3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー 1— (トリフ ル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （605mg， 1. 00m m o 1 )、 よう化銅 （ I ) (3 8mg， 0. 2 0 mm o 1 )、 プロリン （23 mg， 0. 20 mm o I )、 炭酸力リウ厶 （5 2 2 mg， 4. 0 O mm o 、 および、 ピラゾール （Ί 3 6 m g， 2. 0 O mm 0 I ) から、 無色粉末の標記目的化合物 （3 1 mg， 収率 6 %) を得た。 HPLC retention time: 2.97 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6關 IDx250mmL; 40° C; acetonitri le/buffer = 90/10 (v/v) , 1tnl/min, (buffer:0.2¾-acetic acid and 0. II- triethylamine in water (v/v))]. (2) 6-odo-2- (2-pyridylmethyl) —3 -— {4— [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy) obtained in Example 2 55 (1) in the same manner as in Example 80 1— (Trifluoromethyl) ethyl] phenyl} 1- (3H) -quinazolinone (605 mg, 1.00 mmol), copper iodide (I) (38 mg, 0.20 mmo1), Proline (23 mg, 0.20 mmo I), carbonated lithium (522 mg, 4.0 O mmo) and pyrazole (Ί36 mg, 2.0 O mm 0 I) from the title compound (31 HPLC retention time: 2.97 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6 related IDx250mmL; 40 ° C; acetonitrile / buffer = 90/10 (v / v), 1tnl / min, (buffer: 0.2¾-acetic acid and 0. II- triethylamine in water (v / v))].
Ή-N R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.88 (1H, brs), 8.72 (1H, s)， 8.49 (1H， s)， 8.39 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.34 (1H, d， 2.8 Hz), 7.86-7.82 (2H, m), 7.62 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.45 (1H， t, J = 5.6 Hz), 7.33 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.16 (1H, t, J = 4.8 Hz), 6.76 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.61 (1H, s)， 4.09 (2H， s). Ή-NR (400MHz, DMS0- d 6): δ 8.88 (1H, brs), 8.72 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.34 (1H, d, 2.8 Hz), 7.86-7.82 (2H, m), 7.62 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.45 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.33 (2H, d, J = 6.0 Hz) , 7.16 (1H, t, J = 4.8 Hz), 6.76 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.61 (1H, s), 4.09 (2H, s).
ES I (ESI) (m/z)： 546 ([M+H]+), ESI (ES-) (m/z) : 544 ([M-H]+) ES I (ESI) (m / z): 546 ([M + H] + ), ESI (ES-) (m / z): 544 ([MH] + )
(実施例 2 5 6) (Example 2 5 6)
2—ベンジル一 6― (4—メチルー 1 H -ピラゾ一ルー 1一ィル） — 3— {4— [2， 2， 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシー 1 — (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 2-Benzyl-1-6- (4-methyl-1H-pyrazol-1-yl) — 3— {4— [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1— (trimethyl romethyl) ethyl] Le} one 4
(3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 1一 8 3 2 ) (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 1-1832)
実施例 8 0と同様にして、 実施例 5 9 ( 1 ) で得られた 2—ベンジルー 6—ョ一ドー 3—In the same manner as in Example 80, 2-benzyl-6-hydroxy-3 obtained in Example 59 (1)
{4一 [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1 —ヒドロキシー 1 — (トリフル才ロメチル） ェチ ル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （6 04 g， 1 . O mm o I )、 よう化銅 ( I ){4- [2,2,2-trifl-l-l-l-hydroxy-l- (tril-l-l-methyl) -ethyl] phenyl] 1-4 (3H) -quinazolinone (604 g, 1.0 Ommo I), copper iodide (I)
(3 8 mg, 0. 2 0 mm o l )、 プロリン （2 3 m g， 0 · 2 0 mm o I )、 炭酸カリゥ厶(38 mg, 0.20 mm o l), proline (23 mg, 0.22 mm o I), potassium carbonate
(5 5 2 m g, 4. O mm o I )、 および、 4—メチルビラゾール （1 6 4m g， 2. 0 m m o I ) から淡黄色粉末の標記目的化合物 （〗 2 m g, 収率.2 %) を得た。 (5.52 mg, 4.OmmoI) and 4-methylvirazole (164 mg, 2.0 mmoI) from the title compound as a pale yellow powder (〗 2 mg, Yield.2 %).
HPLC retention time: 3.45 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6麵 IDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/buffer = 90/10 (v/v) , Iml/min, (buf f er:0.2%-acet i c acid and 0.2%- triethylamine in water (v/v))]. HPLC retention time: 3.45 min (Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6 麵 IDx250mmL; 40 ° C; acetoni trile / buffer = 90/10 (v / v), Iml / min, (buf fer: 0.2 % -acetic acid and 0.2%-triethylamine in water (v / v))].
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： <5 8.92 (1H, brs), 8.46 (1H, s)， 8.41 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 7.2， 2.4 Hz), 7.86 (1H, d， J = 7.2 Hz), 7.70 (ZH, d, J = 6.8 Hz), 7.63 (1H， s)， 7.34 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.18-7.09 (3H, m), 6.77 (2H, d， J = 6.0 Hz), 3.85 (2H, s)， 2.12 (3H， s). Ή-NMR (400 MHz, DMS0-d 6 ): <5 8.92 (1H, brs), 8.46 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 7.2, 2.4 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.70 (ZH, d, J = 6.8 Hz), 7.63 (1H, s), 7.34 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.18-7.09 (3H, m), 6.77 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.85 (2H, s), 2.12 (3H, s).
ESI (ES+) (m/z)： 559 ([細]+)， ESI (ES- ) (m/z)： 557 ([M-H]+) ESI (ES +) (m / z): 559 ([fine] + ), ESI (ES-) (m / z): 557 ([MH] + )
(実施例 2 5 7 ) (Example 2 5 7)
2—べンジルー 6— （3—メチル— 1 H—ピラゾール— 1—ィル） 一 3— { 2—メチルー 4 一 [2， 2, 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシ— 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フ ェニル } 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 6— 1 2 1 5) 2—Benziru 6— (3-Methyl-1 H—Pyrazole—1—yl) 1 3— {2—Methyl-4 1 [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl} 1-4 (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 6-12 15)
実施例 8 0と同様にして、 実施例 7 0 ( 1 ) で得られた 2—ベンジルー 6—ョードー 3— {2—メチル一4一 [2， 2, 2—トリフルオロー " Iーヒドロキシ一 1一 （トリフル才ロメ チル） ェチル] フエ二ル} — 4 (3 H) ーキナゾリノン （6 1 8 m g， 1. 0 mm o I )、 よう化銅 （ （1 9 mg， 0. I mm o l )、 プロリン （23 mg， 0. 2 Omm o I ), 炭酸カリウム （2 7 6mg， 2. Omm o 、 および、 3—メチルビラゾール （246m g， 3. Omm o I ) から、 無色粉末の標記目的化合物 （89mg, 収率 1 6%) を得た。 In the same manner as in Example 80, 2-benzyl-6-iodo-3- {2-methyl-14- [2,2,2-trifluoro- "I-hydroxy-11" obtained in Example 70 (1) (Triflume-l-methyl) ethyl) — 4 (3H) -quinazolinone (6 18 mg, 1.0 mmol), copper iodide ((19 mg, 0.1 mmol), proline (23 mg, 0.2 Ommo I), potassium carbonate (276 mg, 2. Ommo I) and 3-methylvirazole (246 mg, 3. Ommo I) from the title compound as a colorless powder ( 89 mg, yield 16%).
HPLC retention time: 3.23 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4· 6删 IDx250mmL; 40。 C; acetoni tri le/buffer = 90/10 (v/v)， Iml/min, (buffer:0.2¾-acetic acid and 0.2%- triethylamine in water (v/v))] . HPLC retention time: 3.23 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6 IDx250mmL; 40. C; acetoni trile / buffer = 90/10 (v / v), Iml / min, (buffer: 0.2¾-acetic acid and 0.2% -triethylamine in water (v / v))].
'H-画 R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.89 (1H， brs), 8.45 (1H, s)， 8.39 (1H, d7 J = 2.8 Hz), 8.33 (1H, dd， J = 8.8, 2.8 Hz), 7.90 (1H， d， J = 8.8 Hz)， 7.63 (1H， s), 7.61 (1H, s)， 7.51 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.47 (1H， s)， 7.17 (1H, t， J = 7.2 Hz), 7.08 (2H, t， J = 7.6 Hz), 6.66 (2H, d， J = 6.8 Hz), 3.86-3.76 (2H， m), 2.11 (3H, s)， 1.52 (3H, s). 'H- image R (400MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.89 (1H, brs), 8.45 (1H, s), 8.39 (1H, d 7 J = 2.8 Hz), 8.33 (1H, dd, J = 8.8 , 2.8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.63 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 (1H, s), 7.17 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.08 (2H, t, J = 7.6 Hz), 6.66 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.86-3.76 (2H, m), 2.11 (3H, s ), 1.52 (3H, s).
ESI (ES+) (m/z)： 573 ([M+H]+), ESI (ES-) (m/z)： 571 ([M-H]+) (実施例 2 58) ESI (ES +) (m / z): 573 ([M + H] + ), ESI (ES-) (m / z): 571 ([MH] + ) (Example 258)
6— (4—メチル— Ί H—ピラゾール— 1一ィル） 一 3— {2—メチルー 4— [2， 2, 2 ー卜リフルオロー 1 ーヒドロキシー 1― (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 2— (3—ピリジルメチル） 一 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 7 03) 実施例 22 2 (5) と同様にして、 実施例 1 98 (Ί ) で得られた 6—ョードー 3— {2 - メチルー 4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ— 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 2— （3—ピリジルメチル） —4 (3 H) ーキナゾリノン （6 1 9m g, 1. Omm o 1 )、 よう化銅 （ （38mg， 0. 20mmo l )、 N, N' —ジメチ ルエチレンジァミン （26 mg， 0. 3 0 mm o 、 リン酸カリウム （849mg， 4. Om o I )、 および、 4ーメチルビラゾール （24 6m g， 3. Ommo I ) から、 無色粉 末の標記 的化合物 （38mg, 収率 7%) を得た。  6— (4-Methyl—ΊH—pyrazole—11-yl) 1—3— {2-Methyl-4— [2,2,2-Trifluoro-1-hydroxy-1- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl } — 2— (3-pyridylmethyl) 1-4 (3 H) — quinazolinone (Exemplary compound number: 8-17003) Obtained in Example 1 98 (Ί) in the same manner as in Example 22 2 (5) 6-odo-3— {2-Methyl-4-1 [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl] — 2 -— (3-pyridylmethyl) — 4 (3H) -quinazolinone (6 19 mg, 1. Ommo 1), copper iodide ((38 mg, 0.20 mmol), N, N'-dimethylethylenediamine (26 mg, 0.3 0 mmo, potassium phosphate (849 mg, 4. OmoI) and 4-methylvirazole (246 mg, 3. OmmoI) from the title compound as a colorless powder (38 mg, 7% yield) ).
HPLC retention time: 3.41 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250miiiL; 40° C; acetoni tri le/buffer = 90/10 (v/v) , lml/m'i n, (buffer:5¾-acetic acid and 5¾ - triethylamine in water (v/v))]. Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： <5 8.93 (1H, brs), 8.48 (1H, s), 8.42-8.40 (1H， m), 8.33 (1H, dd， J = 9.2， 2.4 Hz), 8.00 (1H， s)， 7.84 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.68-7.58 (3H, m), 7.28-7.17 (2H， m) , 3.86-3.74 (2H, m), 2.12 (3H， s)， 1.76 (3H， s) . HPLC retention time: 3.41 min (Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250miiiL; 40 ° C; acetoni trile / buffer = 90/10 (v / v), lml / m'in, (buffer: 5¾ -acetic acid and 5¾-triethylamine in water (v / v))]. Ή-NMR (400 MHz, DMS0-d 6 ): <5 8.93 (1H, brs), 8.48 (1H, s), 8.42-8.40 (1H, m), 8.33 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz) , 8.00 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.68-7.58 (3H, m), 7.28-7.17 (2H, m), 3.86-3.74 (2H, m), 2.12 (3H , S), 1.76 (3H, s).
ESI (ESI) (m/z)： 574 ([■]+)， ESI(ES-) (m/z)： 572 ([M- H]+). ESI (ESI) (m / z): 574 ([■] +), ESI (ES-) (m / z): 572 ([M-H] + ).
(実施例 259) (Example 259)
6 - (4ーメチルー 1 H—イミダゾールー Ί—ィル） 一 3— {2—メチルー 4一 [2, 2， 2 -卜リフル才ロ— 1 ーヒドロキシ— Ί一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —2 一 （3—ピリジルメチル） — 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 684) 実施例 222 (5) と同様にして、 実施例 1 98 (1 ) で得られた 6—ョード— 3— {2- メチル—4— [2， 2， 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシー 1一 （卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一 2— (3—ピリジルメチル） 一 4 (3 H) —キナゾリノン （1. 24 g, 2. 0 mm 0 1 )、 よう化銅 （ I ) (7 6mg， 0. 40 mm o 1 )、 N, N ' —ジメチ ルエチレンジァミン （53mg, 0. 6 Omm 0 I ), リン酸カリウム （1. 2 7 g, 6. Om o l )、 および、 4一メチルイミダゾ一ル （32 8mg, 4. Ommo l ) から、 淡黄 色粉末の標記目的化合物 （Ί 4mg， 収率 2 %) を得た。  6- (4-Methyl-1H-imidazole-vinyl) -1-3- (2-Methyl-4-1 [2,2,2-tritrifur-l-l-hydroxy-l-l-tri-l-methyl] ethyl] } —21- (3-pyridylmethyl) —4 (3H) —quinazolinone (Exemplary compound number: 8—1684) Obtained in Example 198 (1) in the same manner as in Example 222 (5). 6—Ed—3— {2-Methyl—4— [2,2,2-Trifluoro-1-hydroxy-11- (triflurylmethyl) ethyl] phenyl} 1—2— (3-Pyridylmethyl) 1 4 (3H) — quinazolinone (1.24 g, 2.0 mm 01), copper (I) iodide (76 mg, 0.40 mm o 1), N, N '— dimethylethylenediamine ( 53mg, 0.6 Omm 0 I), potassium phosphate (1.27 g, 6.Omol) and 4-methylimidazole (328mg, 4.Ommol) The title compound (Ί4 mg, yield 2%) was obtained. It was.
HPLC retention time: 3.67 min [Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/buffer = 90/10 (v/v) , 1ml /min, (buffer:5%- acetic acid and 5%- triethylamine in water (v/v))].  HPLC retention time: 3.67 min (Inertsi I 0DS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40 ° C; acetoni trile / buffer = 90/10 (v / v), 1ml / min, (buffer: 5%-acetic acid acid and 5%-triethylamine in water (v / v))].
Ή-N R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.90 (1H, brs), 8.45 (1H， s)， 8.39 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.30 (1H， dd， J = 9,2， 2.8 Hz), 7.98 (1H， brs), 7.81 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.65- 7.55 (3H， m), 7.26-7.17 (2H， m), 3.85-3.73 (2H， m), 2.11 (3H， s)， 1.75 (3H， s). ESI (ES+) (m/z)： 574 ([闺 +)， ESI(ES-) (m/z): 572 ([M-H]+) Ή-NR (400 MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.90 (1H, brs), 8.45 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 9,2) , 2.8 Hz), 7.98 (1H, brs), 7.81 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.65-7.55 (3H, m), 7.26-7.17 (2H, m), 3.85-3.73 (2H, m) , 2.11 (3H, s), 1.75 (3H, s). ESI (ES +) (m / z): 574 ([闺+ ), ESI (ES-) (m / z): 572 ([MH] + )
(実施例 2 60) (Example 2 60)
6— （3—メチルー 1 H—ピラゾールー Ί—ィル） 一 3— {2—メチルー 4一 [2, 2， 2 6— (3-Methyl- 1 H-pyrazole-vinyl) 1 3— {2-Methyl-4-1 [2, 2, 2
—トリフルオロー 1 ーヒドロキシー 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —2——Trifluoro-1-hydroxy-1- (trimethyl) methyl) phenyl} —2—
(3—ピリジルメチル） 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 702) 実施例 22 2 (5) と同様にして、 実施例 1 98 (1 ) で得られた 6—ョ一ドー 3— {2 - メチル一4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1 —ヒドロキシ一 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 2— (3—ピリジルメチル） —4 (3 H) —キナゾリノン （1. 24 g, 2. 0 mm 0 、 よう化銅 （ I ) (7 6mg， 0. 40 mm o 1 )、 N, N ' 一ジメチ ルエチレンジァミン （5 3 m g, 0. 6 0 mm 0 I ), リン酸カリウム （Ί . 2 7 g， 6. O m o l )、 および、 3—メチルビラゾール （3 2 8 mg, 4. O mm o I ) から、 無色粉 末の標記目的化合物 （1 2 2 m g， 収率 1 1 %) を得た。 (3-pyridylmethyl) 1-4 (3H) -quinazolinone (Exemplary Compound No .: 8-1 702) The 6-thiol obtained in Example 1 98 (1) in the same manner as in Example 22 2 (5) DO 3- {2-Methyl-14- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl] — 2 -— (3-pyridylmethyl) —4 (3 H) -Quinazolinone (1.24 g, 2.0 mm 0, copper iodide (I) (76 mg, 0.40 mm o 1), N, N ' Ethylenediamine (53 mg, 0.60 mm 0 I), potassium phosphate (0.27 g, 6.O mol) and 3-methylvirazole (328 mg, 4. OmmoI) to give the title compound (122 mg, yield 11%) as a colorless powder.
HPLC retention time: 3.42 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250讓し； 40° C; acetoni tri le/buf fer = 90/10 (v/v) , 1m I /min, (buffer:5¾-acetic acid and 5¾ - triethylamine in water (v/v))] .  HPLC retention time: 3.42 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250; 40 ° C; acetoni trile / buf fer = 90/10 (v / v), 1m I / min, (buffer: 5¾-acetic acid and 5¾-triethylamine in water (v / v)).
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： <5 8.93 (1H, brs), 8.58 (1H, s)， 8.44-8.43 (1H, m) , 8.36- 8.32 (1H， m)， 8.02 (1H, brs), 7.83 (1H， dd, J = 8.8, 1.2 Hz), 7.69-7.58 (2H， m)， 7.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.21-7.19 (1H， m)， 6.39 (1H, s)， 3.86-3.74 (2H, m), 2.30 (3H, s)， 1.76(3H, s). Ή-NMR (400 MHz, DMS0-d 6 ): <5 8.93 (1H, brs), 8.58 (1H, s), 8.44-8.43 (1H, m), 8.36-8.32 (1H, m), 8.02 (1H, brs), 7.83 (1H, dd, J = 8.8, 1.2 Hz), 7.69-7.58 (2H, m), 7.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.21-7.19 (1H, m), 6.39 (1H , s), 3.86-3.74 (2H, m), 2.30 (3H, s), 1.76 (3H, s).
ESI (ES+) (m/z)： 574 ES I (ES- ) (m/z)： 572 ([M - H]+)  ESI (ES +) (m / z): 574 ES I (ES-) (m / z): 572 ([M-H] +)
(実施例 2 6 1 ) (Example 26 1)
6— (4—メチル— 1 H—ピラゾール— 1一ィル） — 3— { 2—メチルー 4一 [2, 2， 2 ー卜リフルオロー 1ーヒドロキジ— 1― (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 2— 6— (4-Methyl-1H-pyrazole-11-yl) — 3 -— {2-Methyl-4-1 [2,2,2-trifluoro-1-hydrokidi-1--1- (triflurylmethyl) ethyl] Le} — 2—
(2—ピリジルメチル） — 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 68 3) 実施例 80と同様にして、 実施例 2 5 2 (3) で得られた 6—ョ一ドー 3— { 2—メチル— 4一 [2， 2, 2—トリフル才ロ一 Ί—ヒドロキシ— Ί— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} -2 - (ピリジン一 2—ィルメチル） 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （6 1 9 mg, 1 . O Omm o l )、 よう化銅 （ l ) (3 8 m g, 0. 2 0mm o l )、 プロリン （2 3 mg， 0. 2 Omm o I )、 炭酸力リウ厶 （5 2 2 m g， 4. 0 0 mm o 1 )、 および、 4—メチル ピラゾール （1 64 mg， 2. O mm o I ) から、 淡黄色粉末の標記目的化合物 （Ί 1 Om g， 収率 1 9 %) を得た。 (2-pyridylmethyl) — 4 (3 H) — quinazolinone (Exemplary Compound No .: 8-1683) 6-Iodine obtained in Example 2 52 (3) in the same manner as in Example 80 3- {2-Methyl-4-1- [2,2,2-trifluroyl-Ί-hydroxy-Ί- (trifluro-methyl) ethyl] phenyl] -2-(Pyridine-2-ylmethyl) 1-4 (3H) -quinazolinone (6 19 mg, 1.0 Ommol), copper iodide (l) (38 mg, 0.20 mmol), proline (23 mg, 0.2 Ommol), From the carbonated lithium (522 mg, 4.0 mmo 1) and 4-methylpyrazole (1 64 mg, 2. OmmoI), the title compound (Ί 1 Om g, yield 19%).
HPLC retention time: 3.33 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/buf fer = 90/10 (v/v) , 1m I /min, (buffer:5%-acetic acid and 5¾ - triethylamine in water (v/v))] .  HPLC retention time: 3.33 min (Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40 ° C; acetoni tri le / buf fer = 90/10 (v / v), 1m I / min, (buffer: 5% -acetic acid and 5¾-triethylamine in water (v / v)).
Ή-N R (400MHz, D S0-d6)： <5 8.85 (1H， brs), 8.47 (1H, s)， 8.43 (1H， d, J = 1.6 Hz), 8.35-8.32 (2H， m), 7.85 (1H， d, J = 6.8 Hz), 7.64 (1H, s)， 7.54-7.43 (4H, m), 7.19-7.17 (1H, m)， 6.68 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.08-3.97 (2H, m), 2.12 (3H, s), 1.82(3H, s). Ή-NR (400MHz, D S0 -d 6): <5 8.85 (1H, brs), 8.47 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.35-8.32 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.64 (1H, s), 7.54-7.43 (4H, m), 7.19-7.17 (1H, m), 6.68 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.08 -3.97 (2H, m), 2.12 (3H, s), 1.82 (3H, s).
ESKES+) (m/z) : 574 ([M+H]+), ESI (ES-) (m/z)： 572 ([ -H]+). (実施例 262) ESKES +) (m / z): 574 ([M + H] + ), ESI (ES-) (m / z): 572 ([-H] + ). (Example 262)
2一ベンジル一 7—メトキシー 6— ( 1 H—ピラゾールー 1 —ィル） 一 3— {4— [2， 2, 2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシー Ί ― (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}一 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： Ί — 833 )  2 1-benzyl-1 7-methoxy-6- (1H-pyrazole-1-yl) 1 3- {4— [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-Ί- (trimethyl-methyl) ethyl] phenyl} 1 4 (3 H) —Quinazolinone (Exemplary compound number: Ί — 833)
実施例 2 22 (5) と同様にして、 実施例 1 43 (2) で得られた 2—べンジルー 6—ョー ドー 7—メトキシー 3— {4一 [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1 —ヒドロキシ一 1— (トリ フル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン （3 1 7mg, 0. 5m m o 1 )、 よう化銅 （ l ) (3 8mg， 0. 20 mm o I ), N， N ' —ジメチルエチレンジ ァミン （1 8mg， 0. 20 mm 0 1 )、 リン酸カリウム （3 1 8 g， 1. 5m o I )、 およ び、 ピラゾール （68mg， 1. Ommo I ) から、 淡黄色粉末の標記目的化合物 （1 1 m g, 収率 4%) を得た。 Example 2 22-Benziru 6-iodo 7-methoxy-3- (4-one obtained in Example 1 43 (2) in the same manner as in 22 (5) 1 —Hydroxy-1— (trifluromethylmethyl) ethyl] —4 (3 H) —Quinazolinone (3 17 mg, 0.5 mmol), copper iodide (l) (3 8 mg, 0. 20 mm o I), N, N'-dimethylethylenediamine (18 mg, 0.20 mm 01), potassium phosphate (318 g, 1.5 m o I), and pyrazole (68 mg , 1. Ommo I) to give the title compound (11 mg, yield 4%) as a pale yellow powder.
HPLC retention time:. 2.94 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6画 IDx250隨 L; 40。 C; acetoni tri le/buffer = 90/10 (v/v), 1ml /min, (buf fer:5¾-acetic acid and 5¾- triet ylamine in water (v/v 】.  HPLC retention time: 2.94 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6 ID × 250, L; 40. C; acetoni tri le / buffer = 90/10 (v / v), 1ml / min, (buf fer: 5¾-acetic acid and 5¾-triet ylamine in water (v / v).
'H-讓 R (400MHz, DMS0-d6)： <5 8.89 (1H， brs), 8.29 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.28 (1H, s)， 7.74 (1H， d， J = 1.6 Hz)， 7.67 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.45 (1H， s)， 7.32 (2H， d, J ='H-Sub R (400 MHz, DMS0-d 6 ): <5 8.89 (1H, brs), 8.29 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.28 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (1H, s), 7.32 (2H, d, J =
8.4 Hz), 7.17-7.08 (3H， m) , 6.77 (2H， d, J = 6.8 Hz), 6.52 (1H， t, J = 2.0 Hz)，8.4 Hz), 7.17-7.08 (3H, m), 6.77 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.52 (1H, t, J = 2.0 Hz),
4.05 (3H, s)， 3.84 (2H, s) . 4.05 (3H, s), 3.84 (2H, s).
ESI (ES+) (m/z)： 575 ([M+H]+), ESI (ES-) (m/z)： 573 ([ -H]+) (実施例 2 63) ESI (ES +) (m / z): 575 ([M + H] + ), ESI (ES-) (m / z): 573 ([-H] + ) (Example 263)
2— [(6—メチルー 2—ビリジニル） メチル] — 3— {2—メチルー 4一 [2， 2， 2— トリフルオロー 1ーヒドロキシ— 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 6— (1 H—ピラゾ一ルー 1一ィル) — 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 7 2 — [(6-Methyl-2-biridinyl) methyl] — 3— {2-Methyl-4-1- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trimethyl) methyl] phenyl] — 6 — (1 H—Pyrazol-l-yl) — 4 (3 H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 8— 1 7
00) 00)
( 1 ) 2, 6—ジメチルビリジン （5. 0 1 g, 46. 8mm 0 I ) のテトラヒドロフラン (7 5 m l ) 溶液に、 室温にて 1. 6 M— n—プチルリチウ厶— n—へキサン溶液 （3 1 m (1) 1.6 M—n—butyl-lithium—n—hexane solution in a solution of 2,6-dimethyl pyridine (5.0 1 g, 46.8 mm 0 I) in tetrahydrofuran (75 ml) at room temperature (3 1 m
1， 49mmo I ) を 1 0分間かけて滴下し、 さらに 45分間室温にて撹拌した。 反応液を1,49mmoI) was added dropwise over 10 minutes, and the mixture was further stirred at room temperature for 45 minutes. Reaction solution
— 7 8°Cに冷却し、 砕いたドライアイスを過剰量加えて、 同温で 1 5分間撹拌した後、 冷浴 を去り室温で 1時間撹拌した。 1 N塩酸 （5 0m l ) 加えた後、 溶媒を留去して濃縮乾固し た。 得られ 粗生成物をテトラヒドロフラン （1 00m l ) に懸濁し、 0°Cにて、 2—アミ ノー 5—ョード安息香酸メチル （ 1 2.90 g， .46. 6 mm o I ), 卜リエチルァミン （2 0. 0m l , 1 43mmo I )、 および、 シァノホス木ン酸ジェチル （1 5. 0m l , 80, 5mmo I ) を加えた。 反応液を 50 °Cに加熱し、 4時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応液 を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた粗生成物をメタノール （1 00m l ) に溶解し、' 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （5 Om门 を加え、 50°Cにて 3時間撹拌した。 室温に冷却したのち 1 N塩酸 （55m l ) 加え、 析出した結晶を濾取して 5—ョード—2— {[( 6—メチル— 2—ピリジル） ァセチル] アミノ} 安息香酸 （1. 40 g， 収率 7. 5%) を得た。 After cooling to −78 ° C., an excessive amount of crushed dry ice was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes. Then, the cooling bath was removed, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After adding 1 N hydrochloric acid (50 ml), the solvent was distilled off, and the mixture was concentrated to dryness. The obtained crude product was suspended in tetrahydrofuran (100 ml) and, at 0 ° C., methyl 2-amino-5-odobenzoate (12.90 g, .46.6 mmoI), triethylamine (2 0.0 ml, 143 mmo I) and getyl cyanophoscarbonate (15.0 ml, 80, 5 mmo I) were added. The reaction was heated to 50 ° C and stirred for 4 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The crude product obtained by evaporating the solvent was dissolved in methanol (100 ml), a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 Om 门) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 3 hours. After that, 1N hydrochloric acid (55 ml) was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and filtered to give 5-odo-2-{[(6-methyl-2-pyridyl) acetyl] amino} benzoic acid (1.40 g , yield) 7.5%).
'H-圆 R (400MHz, D S0-d6)： <5 11.18 (1H, br)， 8·.31 (1H， d, J = 8.7 Hz), 8.17 (1H， d， J = 2.3 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.66 (1H， t， J = 7.7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.15 (1H， d， J = 7.5 Hz), 3.86 (2H， s), 2.46 (3H， s) . 'H-圆R (400MHz, D S0-d 6): <5 11.18 (1H, br), 8 · .31 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 7.87 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.5 Hz) , 3.86 (2H, s), 2.46 (3H, s).
(2) 実施例 222 (4) と同様にして、 実施例 263 (1 ) で得られた 5—ョード— 2— {[(6—メチルピリジン— 2—ィル） ァセチル] アミノ} 安息香酸 （40 Omg， 1. 01 mm o I ), 卜リフエニルフォスファイト （0. 27m し 1. 03mmo l )、 実施例 2 (1 ) で得られた 2— （4—アミノー 3—メチルフエニル） 一 Ί， 1， 1， 3， 3， 3—へ キサフル才ロ— 2—プロパノール （276 m g， 1. 01 mm o I ) から、 淡黄色固体の 6 —ョ一ドー 2— [(6—メチルー 2—ピリジル） メチル] —3— {2—メチル—4一 [2， 2， 2 トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} ― キナゾリン— 4 (3 H) —才ン （36 Omg， 57%) を得た。  (2) In the same manner as in Example 222 (4), 5-odo-2--2-{[(6-methylpyridine-2-yl) acetyl] amino} benzoic acid obtained in Example 263 (1) ( 40 Omg, 1.01 mmo I), triphenylphosphite (0.27 m to 1.03 mmol), 2- (4-amino-3-methylphenyl) monoamine obtained in Example 2 (1), 1,1,3,3,3-hexafluro-2-propanol (276 mg, 1.01 mmo I) from pale yellow solid 6-odd 2-([6-methyl-2-pyridyl ) Methyl] —3— {2-Methyl-4-1- [2,2,2 trifluoro-1-hydroxy-11- (trifluoromethyl) methyl] phenyl] —Quinazoline—4 (3H) — (36 Omg, 57%).
Ή-N R (400MHz, DMS0-d6)： δ 8.86 (IH, brs), 8.41 (1H, d， J = 2.0 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.55 (2H， d， J = 8.6 Hz), 7.46-7.44- (2H, m)， 7.32 (1H, t， J = 7.8 Hz), 7.02 (1H， d， J = 7.5 Hz), 6.49 (IH, d, J - 7.8 Hz), 4.02-3.91 (2H, m), 2.30 (3H， s)， 1.77 (3H, s). Ή-NR (400 MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.86 (IH, brs), 8.41 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46-7.44- (2H, m), 7.32 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.49 (IH, d, J- 7.8 Hz), 4.02-3.91 (2H, m), 2.30 (3H, s), 1.77 (3H, s).
FABMS (m/z)： 634 ([画: Γ). FABMS (m / z): 634 ([Picture: Γ).
(3) 実施例 79と同様にして、 実施例 263 (2) で得られた 6—ョードー 2— [(6— メチル—2—ピリジル） メチル] 一 3— {2—メチル -4一 [2， 2， 2 卜リフル才ロ— 1 ーヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —キナゾリン一 4 (3 H) (3) In the same manner as in Example 79, 6-odo-2-([6-methyl-2-pyridyl) methyl] -1- (2-methyl-4-1-1 [2] obtained in Example 263 (2) , 2,2 Triflic acid 1-hydroxy-11- (trimethyl chloride) ethyl] -Fenyl} —Quinazoline 1 4 (3H)
—才ン （297mg， 0. 469 mm o I ) よう化銅 （ I ) (27mg， 0. 1 42 mm o 、 1， 2—ジアミノシクロへキサン （21 mg， 0. 1 83mmo l )、 リン酸カリウム—Salt (297 mg, 0.469 mm o I) Copper (I) iodide (27 mg, 0.142 mm o, 1,2-diaminocyclohexane (21 mg, 0.183 mmol), phosphoric acid potassium
( 209 m g, 0. 984m o l )、 および、 ピラゾール （67mg， 0. 587 mm o(209 mg, 0.984 mol) and pyrazole (67 mg, 0.587 mm)
I ) から、 無色固体の標記目的化合物 （68mg， 収率 25%) を得た。 The title compound (68 mg, yield 25%) as a colorless solid was obtained from I).
HPLC retention time: 5.18 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40° C; acetoni tri le/buffer = 75/25 (v/v) , 1ml/min， (buf f er : 2%-acet i c acid and 2% - tr iethylamine in water (v/v))] . HPLC retention time: 5.18 min (Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6mmlDx250mmL; 40 ° C; acetoni tri le / buffer = 75/25 (v / v), 1ml / min, (buf fer: 2% -acetic acid and 2%-triethylamine in water (v / v))].
'H—關 R (400MHz, CDCI3)： δ 8.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 8.08 (1H, br)， 7.90 (1H, d， J = 9.0 Hz)， 7.78 (1H， s), 7.63 (1H, s)， 7.50 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.32 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.00-6.94 (2H， m), 6.53 (1H， d， J = 7.8 Hz), 5.41 (1H, br), 4.08-3.94 (2H, m), 2.39 (3H, s), 1.86 (3H， s). 'H—related R (400MHz, CDCI 3 ): δ 8.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 8.08 (1H, br), 7.90 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.78 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.50 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.00-6.94 ( 2H, m), 6.53 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.41 (1H, br), 4.08-3.94 (2H, m), 2.39 (3H, s), 1.86 (3H, s).
(実施例 2 6 4) (Example 2 6 4)
2― [(6—メチルー 2—ピリジル） メチル] - 3 - { 2—メチルー 4一 [2, 2， 2—ト リフルオロー Ίーヒドロキシー 1一 (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} — 6— (1 H— Ί , 2， 4一卜リアゾール— 1一ィル） — 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番 号： 8— 1 7 1 3)  2-[(6-Methyl-2-pyridyl) methyl]-3-{2-Methyl-41- [2,2,2-trifluoro-hydroxy-1- (methyltrimethyl) ethyl] phenyl] — 6— ( 1 H—Ί, 2,4-triazole—11-yl) — 4 (3 H) —quinazolinone (Example compound number: 8—17 13)
実施例 2 2 2 (5) と同様にして、 実施例 2 6 3 (2) で得られた 6—ョードー 2— [(6 —メチルー 2—ピリジル） メチル] 一 3— { 2—メチルー 4一 [2， 2， 2卜リフル才ロ—In the same manner as in Example 2 22 (5), 6-odo-2-[(6-methyl-2-pyridyl) methyl] 13- {2-methyl-41-1 obtained in Example 26-3 (2) [2,2,2
1 -ヒドロキシ一 1一 (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} 一キナゾリン— 4 (3 H) —オン （4 5 1 m g， 0. 7 1 2 mm 0 I ), ヨウ化銅 （2 7. 3 m g , 0. 1 4 3 m m o 1 )， N， N' —ジメチルェチレンジァミン (2 2. Om g, 0. 2 5 0 mm 0 1 )， リ ン酸カリゥ厶 （3 Ί 8 m g， 1 . 5 0mm o l )、 1， 2， 4—卜リアゾール （24. 6 m g, 0. 3 5 6 mm o I ) から、 無色固体の標記目的化合物 （2 4 mg、 5. 8 %) を得た。 HPLC retention time: 3.92 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6irnnlDx250mtnL; 40° C; acetoni tri le/buffer = 75/25 (v/v) , Iml/min, (buffe 2%-acetic acid and 2¾ - triethy lamine in water (v/v))]. 1-Hydroxy-11- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl} monoquinazoline—4 (3H) —one (45 1 mg, 0.712 mm0I), copper iodide (27 3 mg, 0.143 mmo 1), N, N'-dimethylethylenediamine (22.Omg, 0.250 mm 01), potassium phosphate (3Ί8 mg, 1.50 mmol) and 1,2,4-triazole (24.6 mg, 0.356 mmol) from the title compound as a colorless solid (24 mg, 5.8%) Got. HPLC retention time: 3.92 min (Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6irnnlDx250mtnL; 40 ° C; acetoni trile / buffer = 75/25 (v / v), Iml / min, (buffe 2% -acetic acid and 2¾-triethy lamine in water (v / v))].
'H-關 R (400MHz, CDC 13)： 6 8.66 (1H， s) , 8.51 (1H， d， J = 2.4 Hz), 8.22 (2H， m), 8.15 (1H， s)， 7.96 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.60 (1H, br), 7.55 (1H， d, J = 8.8 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.97 (1H， d， J = 7.8 Hz), 6.51 (1H， d， J = 7.8 Hz), 4.11- 3.97 (2H， m), 2.40 (3H, s)， 1.93 (3H, s). 'H- Jour R (400MHz, CDC 1 3) : 6 8.66 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.22 (2H, m), 8.15 (1H, s), 7.96 (1H , D, J = 8.8 Hz), 7.60 (1H, br), 7.55 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.8 Hz) ), 6.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.51 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.11- 3.97 (2H, m), 2.40 (3H, s), 1.93 (3H, s).
(実施例 2 6 5) (Example 2 65)
2— (3—ピリジルメチル） — 6— （1 H— 1， 2， 4一卜リアゾール— 1—ィル） 一 3— { 4 - [2, 2, 2—トリフルオロー 1 ーヒドロキシー Ί — (トリフル才ロメチル） ェチ ル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 708)  2— (3-pyridylmethyl) — 6— (1H—1, 2, 4-triazole—1-yl) 1-3— {4— [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-Ί— 4- (3H) -quinazolinone (exemplified compound number: 8—1708)
( 1 ) 実施例 Ί (3) と同様にして、 5—ョ一ドアントラニル酸 （6. 0 5 g, 2 3. O m mo I ), 3—ピリジル酢酸 '塩酸塩 （4. 1 0 g, 2 3. 6mmo l )、 トリフエニルホス ファイト （9. 0m l , 3 4. 3 mm 0 I ), および、 2— (4—ァミノフエニル） 一 Ί , 1 , 1 , 3， 3, 3—へキサフル才ロ— 2—プロパノール （5. 9 5 g, 2 3. 0 mm o(1) Example 、 In the same manner as in Example (3), 5-iodoanthranilic acid (6.05 g, 23.Om mo I), 3-pyridylacetic acid 'hydrochloride (4.10 g, 23.6 mmol), triphenylphosphite (9.0 ml, 34.3 mm0I), and 2- (4-aminophenyl ) 100,1,1,3,3,3-hexafluro-2-propanol (5.95 g, 23.0 mm o
1 ) から、 無色固体の 6—ョード—3— {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ— 1—ヒドロキ シー 1 — (卜リフル才ロメチル） エヂル] フエ二ル} — 2— （3—ピリジルメチル） —4From 1), a colorless solid, 6-odo-3— {4— [2,2,2-trifluro-1—hydroxyl 1— (trifluromethyl) ethyl] phenyl} —2— (3 —Pyridylmethyl) —4
(3 H) ーキナゾリノン （5. 80 g, 収率 42%) を得た。 (3H) -quinazolinone (5.80 g, yield 42%) was obtained.
(2) 実施例 2 2 2 (5) と同様にして、 実施例 26 5 (1 )で得られた 6—ョ一ドー 3— {4 - [2, 2， 2—トリフルオロー 1 ーヒドロキシー 1— (卜リフル才ロメチル） ェチ ル] フエ二ル} — 2— (3—ピリジルメチル） 一 4 (3 H) ーキナゾリノン （500mg， 0. 83 mm 0 I ), よう化銅 0) (1 6mg， 0. 08 mm o I N, N ' —ジメチル エチレンジァミン （1 5mg， 0. 1 7mmo l )、 リン酸カリウム （3 60mg， 1. 7 mm o I )、 および、 1， 2， 4—卜リアゾール （ 1 7 3 m g， 2. 5 mm o I ) から、 灰 白色粉末の標記目的化合物 （99mg， 収率 22%) を得た。  (2) In the same manner as in Example 2 2 (5), 6-hydroxy 3 -— {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-) obtained in Example 26 5 (1) was obtained. (Trimethyl romethyl) ethyl] — 2- (3-pyridylmethyl) 1-4 (3H) -quinazolinone (500 mg, 0.83 mm 0 I), copper iodide 0) (16 mg, 0.08 mmo IN, N'-dimethylethylenediamine (15 mg, 0.17 mmol), potassium phosphate (360 mg, 1.7 mmoI), and 1,2,4-triazole (1 The title compound (99 mg, yield 22%) was obtained as an off-white powder from 73 mg, 2.5 mmoI).
mp 251-252。C, mp 251-252. C,
IR (KBr)： vmx 3060, 1686, 1596, 1510, 1272， 1214, 940， 708 cm"'. IR (KBr): v mx 3060, 1686, 1596, 1510, 1272, 1214, 940, 708 cm "'.
Ή-NMR (500MHz, DMS0-d6)： <5 9.52 (1H, s)， 8.97 (1H， brs), 8.52 (1H, d， J = 2.0 Hz),Ή-NMR (500 MHz, DMS0-d 6 ): <5 9.52 (1H, s), 8.97 (1H, brs), 8.52 (1H, d, J = 2.0 Hz),
8.41-8.36 (2H， m) , 8.30 (1H, s)， 8.12 (1H， d， J = 2.0 Hz), 7.86 (1H, d， J = 8.8.8.41-8.36 (2H, m), 8.30 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.8.
Hz), 7.80 (2H， d， J = 7.8 Hz)， 7.54 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.8 Hz),Hz), 7.80 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.54 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.8 Hz),
7.21 (1H， dd, J = 7.8, 4.9 Hz), 3.85 (2H， s). 7.21 (1H, dd, J = 7.8, 4.9 Hz), 3.85 (2H, s).
FABMS (m/z)： 547 ([M+H]+). FABMS (m / z): 547 ([M + H] + ).
(実施例 266) (Example 266)
6- (1 H—ピラゾ一ルー Ί一ィル) —2— （3—ピリジルメチル） 一 3— {4— [2， 2， 6- (1 H—Pyrazolyl) —2— (3-Pyridylmethyl) 1 3— {4— [2, 2,
2 -卜リフルオロー 1ーヒドロキシー 1 ― (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} - 4 (3 H) ーキナゾリノン （例示化合物番号： 8— 1 69 3) 2-Trifluoro-1-hydroxy-1- (trifluromethyl) ethyl] -phenyl} -4 (3H) -quinazolinone (Exemplary compound number: 8—1693)
実施例 79と同様にして、 実施例 265 (1 )で得られた 6—ョードー 3— {4— [2， 2，2—卜リフルオロー 1ーヒドロキシー 1一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 2 一 (3—ピリジルメチル） 一 4 (3 H) —キナゾリノン （5 0 0mg， 0. 83mm o l )、 よう化銅 （ ί) ( 1 6 m g, 0. 08mmo 1 )、 1， 2—ジアミノシクロへキサン （Ί 9m g, 0. 1 7mm o 、 リン酸カリウム （3 6 Omg， 1. 7 mm o I )、 および、 ピラゾ —ル （1 7 0mg， 2. 5mmo I ) から、 灰白色粉末の標記目的化合物 （3 1 mg， 収率 7%) を得た。 mp 243-244 °C. In the same manner as in Example 79, 6-odo-3- (4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trimethyl romethyl) ethyl) phenyl obtained in Example 265 (1). } 1 2 1 (3-pyridylmethyl) 1 4 (3 H) —quinazolinone (500 mg, 0.83 mmol), copper iodide (ί) (16 mg, 0.08 mmo 1), 1, 2— Gray-white powder from diaminocyclohexane (Ί 9 mg, 0.17 mm o, potassium phosphate (36 mg, 1.7 mm o I) and pyrazol (170 mg, 2.5 mmo I) The title compound (31 mg, yield 7%) was obtained. mp 243-244 ° C.
，H-删 R (500MHz, DMS0-d6)： δ 8.97 (1H， brs), 8.71 (1H, d， J = 2.0 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.40 (1H， dd, J = 4.9, 2.0 Hz), 8.37 (1H， dd, J = 8.8， 2.9 Hz), 8.12 (1H， s)， 7.83-7.77 (4H, m)， 7.53 (2H， d， J = 7.8 Hz), 7.37 (1H, d， J = 7.8 Hz), 7.21 (1H， dd, J = 7.8, 4.9 Hz), 6.60 (1H, d, J = 2.0 Hz), 3.84 (2H, s). , H- 删 R (500 MHz, DMS0-d 6 ): δ 8.97 (1H, brs), 8.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.40 (1H, dd, J = 4.9, 2.0 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 8.12 (1H, s), 7.83-7.77 (4H, m), 7.53 (2H, d, J = 7.8 Hz) ), 7.37 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 7.8, 4.9 Hz), 6.60 (1H, d, J = 2.0 Hz), 3.84 (2H, s).
FABMS (m/z)： 546 ([■]+)· FABMS (m / z): 546 ([■] +) ·
(実施例 267) (Example 267)
2一べンジルー 6— ( 1 H -ピラゾールー 1一ィル） 一 3— {4— [2， 2， 2， 一卜リフ ル才口— 1ーヒドロキシ— 1 ― (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル}ピリド [2， 3 — d ] ピリミジン— 4 (3 H) 一才ン （例示化合物番号： 9— 326)  2 1 Benziru 6— (1 H-Pyrazole-11) 1 3— {4— [2,2,2,1 trifluoride— 1-hydroxy-1— (trifluromethyl) ethyl] Hue Nyl} pyrido [2, 3 — d] pyrimidine—4 (3 H) one-year-old (Example compound number: 9—326)
( 1 ) 文献 （H. H e r b e r t Fo x, J . O r . C h e m. , 1 952年， 第 1 7 巻， p. 547— 554.) に記載された方法に従って合成した 2—ァミノニコチン酸ェチ ル （1 8. 5 g, 1 1 1 mm o I ), N—ョードスクシンイミド （74. 0 g, 329 mm o I ) の 1， 2—ジクロロェタン （350 m l ) 溶液を、 遮光下に 70°Cにて 27時間加熱 した。 室温に冷後、 1 0%チ才硫酸ナトリウム水溶液 （350m l ) を加え、 20分間撹拌 した。 有機層を分離し、 水層を塩化メチレンにて抽出し、 合わせた有機層を飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下に濃縮して得られた残査をシリカ ゲルカラ厶クロマトグラフィー （酢酸ェチル /塩化メチレン == 1 1 0) にて精製し、 淡褐 色針状晶の 2—アミノー 5—ョードニコチン酸ェチル （1 7. 1 g， 収率 53%) を得た。  (1) 2-Aminonicotinic acid synthesized according to the method described in the literature (H. Herbert Fox, J. Orr. Chem., 1952, Vol. 17, p. 547—554.) A solution of ethyl (18.5 g, 111 mm o I) and N-odosuccinimide (74.0 g, 329 mm o I) in 1,2-dichloroethane (350 ml) was protected from light. Was heated at 70 ° C for 27 hours. After cooling to room temperature, a 10% aqueous sodium sulfate solution (350 ml) was added, and the mixture was stirred for 20 minutes. The organic layer was separated, the aqueous layer was extracted with methylene chloride, and the combined organic layers were washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by concentrating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / methylene chloride == 110), and light brown needle-like 2-amino-5-odonicotinic acid was obtained. Etil (17.1 g, yield 53%) was obtained.
(2) 実施例 1 5 (2) と同様にして、 実施例 267 (1 ) で得られた 2—アミノー 5—ョ —ドニコチン酸ェチル （ Ί . 55 g， 5. 31 mm 0 I ) を加水分解して、 無色個体の 2— ァミノ— 5—ョードニコチン酸 （1. 33 g， 収率 95%) を得た。  (2) In the same manner as in Example 15 (2), 2-ethyl-5-io-donicotinate ethyl ester (approximately 55 g, 5.31 mm 0 I) obtained in Example 267 (1) was hydrolyzed. The product was decomposed to give a colorless solid 2-amino-5-odonicotinic acid (1.33 g, yield 95%).
(3) 実施例 1 (3) と同様にして、 実施例 267 (2) で得られた 2—アミノー 5—ョー ドニコチン酸 （1. 33 g， 5. 04 mm 0 i ), フエニル酢酸 （ 690 m g， 5. 04m mo I )、 卜リフエニルホスフアイ卜 （1. 56 g， 5. 04mmo l )、 および、 2— (4 ーァミノフエニル） 一 1， し 1， 3, 3， 3—へキサフル才ロ一 2—プロパノール （ 1. (3) In the same manner as in Example 1 (3), 2-amino-5-iodonicotinic acid (1.33 g, 5.04 mm 0 i), phenylacetic acid (690) obtained in Example 267 (2) mg, 5.04 mMol), triphenylphosphite (1.56 g, 5.04 mmol) and 2- (4-aminophenyl) 1-1,1,1,3,3,3-hexaful B-1 2-propanol (1.
3 g， 5 mm 0 I ) から、 淡褐色固体の 2—ベンジルー 6—ョード— 3—{4— [2， 2，3 g, 5 mm 0 I) from light-brown solid 2-benzyl-6-ode—3- {4— [2,2,
2， ―卜リフルオロー 1 —ヒドロキシ— 1 一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}ピ リド [ 2， 3-d] ピリミジン一 4 (3 H) —オン （ 360 m g , 収率 1 2 %) を得た。 2, -Trifluoro-1-hydroxy-1- (methyltriethyl) phenyl] [pyridyl] [2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one (360 mg, yield 12%) Got.
Ή-NMR (500MHz, DMS0-d6)： δ 9.18 (1H， d， J = 1.9 Hz), 8.93 (1H， brs), 8.75 (1H， d,Ή-NMR (500 MHz, DMS0-d 6 ): δ 9.18 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.93 (1H, brs), 8.75 (1H, d,
J = 1.9 Hz), 7.73 (2H, d， J = 7.8 Hz), 7.40 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.20-7.12 (3H, m) 6.83 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.85 (2H， s) . J = 1.9 Hz), 7.73 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20-7.12 (3H, m) 6.83 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.85 (2H, s).
(4) 実施例 79と同様にして、 実施例 267 (3)で得られた 2—ベンジルー 6—ョ一ドー 3— {4— [2， 2， 2， 一卜リフルオロー 1 —ヒドロキシ一 Ί一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}ピリド [2， 3 -d] ピリミジン一 4 (3 H) 一才ン （1 75mg， 0. (4) In the same manner as in Example 79, 2-benzyl-6-iodido 3- {4- [2,2,2,1-trifluoro-1-hydroxy-1-hydroxy-1 obtained in Example 267 (3). (Triflu-methyl) ethyl] phenyl} pyrido [2,3-d] pyrimidine-1 4 (3 H) 1-year-old (1 75 mg, 0.
2 9 mm 0 I )、 よう化銅 （ 1 ) (9. 5 m g, 0. 0 5mm o l )、 1 , 2—ジァミノシク 口へキサン （8mg， 0. 0 7 mm o I ), リン酸カリウ厶 （1 2 3 mg， 0. 58 mm o29 mm 0 I), copper iodide (1) (9.5 mg, 0.05 mmol), 1,2-diaminocyclohexane (8 mg, 0.07 mmoI), potassium phosphate (123 mg, 0.58 mm o
1 )、 およびピラゾール （5 9 mg， 0. 87mmo I ) から、 淡褐色固体の標記目的化合 物 （1 6mg， 収率 1 0%) を得た。 From 1) and pyrazole (59 mg, 0.87 mmo I), the title compound (16 mg, yield: 10%) was obtained as a pale brown solid.
mp 157 °C (decomposition). mp 157 ° C (decomposition).
IR (KBr)： レ max 3127， 1690, 1583, 1481, 1270， 1215, 968, 708 cm"'. IR (KBr): max 3127, 1690, 1583, 1481, 1270, 1215, 968, 708 cm "'.
Ή-NMR (500MHz, DMS0-d6)： δ 9.57 (1H, d， J = 2.9 Hz), 8.95 (1H, brs)， 8.85 (1H, m)， 8.80 (1H, d， J = 2.9 Hz), 7.89 (1H, brs), 7.74 (2H, d， J = 7.8 Hz), 7.43 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.20-7.13 (3H， m) , 6.35 (2H， d， J = 7.8 Hz), 6.66 (1H, m), 3.88 (2H， s). FABMS (m/z)： 567 ([M+H]+). Ή-NMR (500 MHz, DMS0-d 6 ): δ 9.57 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.95 (1H, brs), 8.85 (1H, m), 8.80 (1H, d, J = 2.9 Hz) , 7.89 (1H, brs), 7.74 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20-7.13 (3H, m), 6.35 (2H, d, J = 7.8) Hz), 6.66 (1H, m), 3.88 (2H, s). FABMS (m / z): 567 ([M + H] + ).
(実施例 268) (Example 268)
2—べンジルー 3—{2—メチル— 4— [2, 2， 2， —卜リフルオロー 1ーヒドロキシ— Ί— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエニル }ー 6— （1 H— 1， 2， 4一卜リアゾ一ル 一 1一ィル） ピリド [2， 3 -d] ピリミジン— 4 (3 H) —オン （例示化合物番号： 9一 2-benziru 3 -— {2-methyl—4— [2,2,2, —trifluoro-1-hydroxy—Ί— (triflurylmethyl) ethyl] phenyl} -6— (1H—1,2,4 1-triazolyl-1 1-yl) pyrido [2,3-d] pyrimidine—4 (3H) —one (exemplified compound number: 91)
329) 329)
(1 ) 実施例 267 (2) で得られた 2—アミノー 5—ョードニコチン酸 （Ί 9 g， 0. 0 7 m 0 I )、 ヨウ化ァリル （2 7. 8 g, 0. 1 6mo l )、 および、 炭酸カリウム （1 2. 0 g, 0. 09mo l ) の N， N—ジメチルホルムアミド （ 200 m i ) 懸濁液を室温にて (1) 2-amino-5-odonicotinic acid obtained in Example 267 (2) (79 g, 0.07 m 0 I), allyl iodide (27.8 g, 0.16 mol) , And a suspension of potassium carbonate (12.0 g, 0.09 mol) in N, N-dimethylformamide (200 mi) at room temperature
24時間撹拌した。 反応混合物を濃縮して得られた残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下にて濃縮して得 られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =2/1 ) にて 精製し淡黄色針状晶の 2—ァミノ— 5—ョードニコチン酸ァリル （ 1 5. 1 g， 収率 6 9 %) を得た。 Stirred for 24 hours. Water was added to the residue obtained by concentrating the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 2/1). There was obtained pale yellow needle-like crystals of 2-aryl-5-iodonicotinic acid (15.1 g , yield 69%).
Ή-NMR (500MHz, CDCI3)： <5 8.38 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.36 (1H， d, J = 2.0 Hz), 7.5- 5.5 (2H, brs), 6.06-5.97 (1H， m), 5.40 (1H， d， J = 18.6 Hz), 5.32 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.79 (2H, d, J = 5.9 Hz). Ή-NMR (500 MHz, CDCI 3 ): <5 8.38 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.5-5.5 (2H, brs), 6.06-5.97 (1H , M), 5.40 (1H, d, J = 18.6 Hz), 5.32 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.79 (2H, d, J = 5.9 Hz).
(2) 実施例 268 (1 ) で得られた 2—アミノー 5—ョードニコチン酸ァリル （6. 7 g, 2 2 mm o I )、 および、 4—ジメチルァミノピリジン （3 0 O m g， 2. 5 mm o I ) の 1， 4一ジ才キサン （7 O m I ) 溶液にフエニルァセチルクロリド （7. 1 g， 4 6 mm o I ) を滴下し、 得られた混合物を 9 0°Cにて 7. 5時間撹拌した。 反応混合物を減圧下にて 濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一 （へキサン/酢酸ェチル = 3 / 1 ) にて精製し無色固体の 5—ョード— 2— [(フエ二ルァセチル） ァミノ] ニコチン酸 ァリル （7. 5 g， 収率 8 1 %) を得た。 ' ，H-隱 R (500MHz, D S0-d6)： <5 10.99 (1H, brs)， 8.77 (1H， d， J = 2.0 Hz), 8.29 (1H， d， J = 2.0 Hz), 7.34-7.22 (5H， m)， 5.86-5.77 (1H, m)， 5.29 (1H， d, J = 17.6 Hz), 5.19 (1H， d， J = 10.7 Hz), 4.47 (2H， d， J = 5.9 Hz), 3.68 (2H， s) . (2) Example 268 2-aryl-5-odonicotinate allyl obtained in (1) (6.7 g, Phenylacetyl chloride (2 OmI) and 4-dimethylaminopyridine (30 Omg, 2.5 mmOI) in 1,4-dioxane (7 OmI) 7.1 g, 46 mm o I) was added dropwise, and the resulting mixture was stirred at 90 ° C for 7.5 hours. The residue obtained by concentrating the reaction mixture under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 3/1) to give a colorless solid 5- 5- 2 [Racetyl) amino] Aryl nicotinate (7.5 g, 81% yield) was obtained. ', H- hide R (500MHz, D S0-d 6): <5 10.99 (1H, brs), 8.77 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.34 -7.22 (5H, m), 5.86-5.77 (1H, m), 5.29 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.19 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.47 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.68 (2H, s).
(3 ) 実施例 2 6 8 ( 2) で得られた 5—ョードー 2— [(フエ二ルァセチル） ァミノ] 二 コチン酸ァリル （7. 4 8 g, 1 8 mm o I )、 テトラキス （卜リフエニルホスフィン） パ ラジウム （1 g， 0. 9 mm 0 I ), モルホリン （1 . 74 g， 2 0 mm o l )、 および、 卜 リフエニルホスフィン （4. 7 2 g, Ί 8 mm o I ) のテトラヒドロフラン （1 0 O m I ) 溶液を室温で 4時間撹拌した。 反応混合物を水で希釈し、 1 N塩酸にて p H約 3に調整した 後に酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た後、 減圧下にて濃縮して得られる析出物を酢酸ェチルージェチルエーテル （1ノ1混合 物） に懸濁した後、 濾取して淡黄色粉末の 5—ョ一ド— 2— [(フエ二ルァセチル） アミ ノ] ニコチン酸 （5. 8 7 g， 収率 8 7 %) を得た。  (3) Example 2-68 5- (2-((phenylacetylyl) amino) aryl) dicotinate (7.48 g, 18 mmoI) obtained in (2), tetrakis (trif) Enylphosphine) of palladium (1 g, 0.9 mm 0 I), morpholine (1.74 g, 20 mmol), and triphenylphenylphosphine (4.72 g, about 8 mmoI) The tetrahydrofuran (10 OmI) solution was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was diluted with water, adjusted to pH about 3 with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting precipitate was suspended in ethyl acetate-ethyl ether (a mixture of 1: 1). The crystals were collected by filtration to obtain 5-yodo-2-[(phenylacetyl) amino] nicotinic acid (5.87 g, yield 87%) as a pale yellow powder.
Ή-N R (400MHz, DMS0-d6)： δ 10.83 (1H， brs), 8.70 (1H, d， J = 2.3 Hz), 8.31 (1H， d, J = 2.3 Hz), 7.33-7.18 (5H, m)， 5.86-5.77 (1H， m) . Ή-NR (400MHz, DMS0- d 6): δ 10.83 (1H, brs), 8.70 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.33-7.18 (5H, m), 5.86-5.77 (1H, m).
(4) 実施例 2 2 2 (4) と同様にして、 実施例 2 6 8 ( 3〉 で得られた 5—ョード— 2— [(フエ二ルァセチル） ァミノ] ニコチン酸 （2. 8 5 g, 7. 4 6 mm 0 I ), 卜リフエ二 ルホスファイト （2. 3 1 , 7. 4 6 mm 0 I )、 および、 実施例 2 ( 1 ) で得られた 2 一 （4—ァミノ— 3—メチルフエニル） 一 1 , 1， 1， 3， 3， 3—へキサフルオロー 2— プロパノール （2. 0 2 g, 7. 4 mm o I ) から、 淡褐色粉末の 2—ベンジル一 6—ョー ド一3— {2—メチルー 4一 [2, 2， 2, —トリフルオロー 1—ヒドロキシー 1— (トリ フル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}ピリド [2， 3 - d] ピリミジン一 4 (3 H) —オン (4) In the same manner as in Example 2 2 2 (4), 5-Feodo-2-[[(phenylacetyl) amino] nicotinic acid obtained in Example 26 (3) (2.85 g) , 7.46 mm 0 I), triphenyl phosphite (2.31, 7.46 mm 0 I), and the 2- (4-amino-3-) obtained in Example 2 (1). (Methylphenyl) 1-1,1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (2.0 2 g, 7.4 mmo I) from light-brown powder of 2-benzyl-1-6-node — {2-Methyl-41- [2,2,2, -trifluoro-1-hydroxy-1-((trifluoromethyl) methyl) ethyl] phenyl} pyrido [2,3-d] pyrimidine-1 4 (3 H) — on
(1 . 5 g, 収率 3 3 %) を得た。 (1.5 g, yield 33%).
Ή-NMR (500MHz, DMS0-d6)： <5 9.22 (1H, d， J = 1.9 Hz), 8.92 (1H， brs), 8.77 (1H， d，Ή-NMR (500 MHz, DMS0-d 6 ): <5 9.22 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.92 (1H, brs), 8.77 (1H, d,
J = 1.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.55 (1H， d, J = 7.8 Hz), 7.52 (1H, s)，J = 1.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.52 (1H, s),
7.20 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.12 (2H， t， J = 7.8 Hz), 6.72 (2H， d， J = 6.8 Hz), 3.837.20 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.12 (2H, t, J = 7.8 Hz), 6.72 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.83
(2H， dd, J = 44.9， 15.6 Hz), 1.57 (3H, s). (5) 実施例 2 22 (5) と同様にして、 実施例 268 (4) で得られた 2—ベンジルー 6 ーョードー 3—{2—メチル一 4— [2， 2， 2， 一トリフルオロー 1—ヒドロキシー 1 —(2H, dd, J = 44.9, 15.6 Hz), 1.57 (3H, s). (5) Example 2 22-Benzyl-6-phenol-3- {2-methyl-1- 4- [2,2,2,1-trifluoro-1 obtained in Example 268 (4) in the same manner as in (5). —Hydroxy 1 —
(卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}ピリド [2， 3 - d] ピリミジン一 4 (3 H) —オン （1 75 mg， 0. 29 mm o l )、 よう化銅 （ l ) (1 5mg， 0. 08 mm o I ), N， N ' ージメチルエチレンジァミン （1 4 mg， 0. 1 6 mm o 门、 リン酸カリウ厶(Triflurylmethyl) ethyl] phenyl} pyrido [2,3-d] pyrimidine-1 4 (3H) -one (175 mg, 0.29 mmol), copper iodide (l) (15 mg , 0.08 mm o I), N, N'-dimethylethylenediamine (14 mg, 0.16 mm o 门, potassium phosphate
(3 2 2 m g, 1 . 52mm o l )、 および、 1， 2, 4—トリァゾール （1 6 6 mg， 2. 4mm o I ) から、 灰白色粉末の標記目的化合物 （1 29mg， 収率 30%) を得た。 (3.22 mg, 1.52 mmol) and 1,2,4-triazole (166 mg, 2.4 mmol) from the title compound as an off-white powder (129 mg, 30% yield) Got.
mp 245-246。C. mp 245-246. C.
'H-國 R (500MHz, DMS0-d6)： δ 9.60 (1H, s)， 9.58 (1H, d， J = 2.0 Hz), 8.94 (1H, brs), 8.88 (1H， d， J = 2.9 Hz), 8.37 (1H, s)， 7.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.60 (1H， d, J = 7.8 Hz), 7.55 (1H， s)， 7.22 (1H, t， J = 7.8 Hz), 7.13 (2H, t， J = 7.8 Hz), 6.75 (ZH, d, J = 6.8 Hz), 3.89 (2H, dd, J = 45.9， 14.6 Hz), 1.61 (3H， s). 'H- land R (500MHz, DMS0-d 6 ): δ 9.60 (1H, s), 9.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.94 (1H, brs), 8.88 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.37 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.55 (1H, s), 7.22 (1H, t, J = 7.8) Hz), 7.13 (2H, t, J = 7.8 Hz), 6.75 (ZH, d, J = 6.8 Hz), 3.89 (2H, dd, J = 45.9, 14.6 Hz), 1.61 (3H, s).
FAB S (m/z): 561 ([■]+)· FAB S (m / z): 561 ([■] +)
(実施例 269) (Example 269)
2—ベンジルー 6— ( Ί H—イミダゾールー 1—ィル） 一 3—{4一 [2， 2， 2， —トリ フルオロー 1 —ヒドロキシー 1― (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル}ピリド [2， 3 -d] ピリミジン一 4 (3 H) 一オン （例示化合物番号： 9一 324)  2-benzyl-6- (ΊH-imidazole-1-yl) -1-3- {4-1- [2,2,2, —trifluoro-1-hydroxy-1- (trimethyl) methyl] phenyl] pyrido [ 2,3-d] pyrimidine-1 (3H) one (Exemplified compound number: 91-324)
実施例 7 9と同様にして、 実施例 2 6 7 (3)で得られた 2—べンジルー 6—ョード— 3— {4 - [2, 2， 2， —卜リフルオロー 1—ヒドロキシ— 1一 （トリフル才ロメチル） ェチ ル] フエ二ル}ピリド [2， 3 -d] ピリミジンー4 (3 H) —オン （600mg, 0. 9 9 mm 0 I )、 よう化銅 （ I ) (1 9mg， 0. 1 mm o I )、 1， 2—ジアミノシクロへキ サン （23 mg， 0. 2mmo l )、 リン酸カリウム （42 Omg， 2 mmo I )、 および、 イミダゾール （2 04mg， 3 mmo I ) から、 淡黄色粉末の標記目的化合物 （39mg， 収率 7. 2 ) を得た。 In the same manner as in Example 79, 2-benziru 6-odo-3 obtained in Example 26 7 (3) 3- {4- [2,2,2, -trifluoro-1-hydroxy-11- (Trifluoromethyl) methyl] phenyl} pyrido [2,3-d] pyrimidine-4 (3H) -one (600 mg, 0.99 mm 0 I), copper iodide (I) (19 mg , 0.1 mmoI), 1,2-diaminocyclohexane (23 mg, 0.2 mmol), potassium phosphate (42 Omg, 2 mmoI), and imidazole (204 mg, 3 mmoI) ) To give the title compound (39 mg, yield 7.2) as a pale yellow powder.
mp 157-165。C. mp 157-165. C.
IR (KBr)： vm 3116, 1692, 1582, 1502, 1271， 1213， 940, 709 cm一'. IR (KBr): v m 3116, 1692, 1582, 1502, 1271, 1213, 940, 709 cm.
Ή-NMR (500MHz, DMS0-d6)： δ 9.41 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.95 (1H, brs), 8.69 (1H, d，Ή-NMR (500 MHz, DMS0-d 6 ): δ 9.41 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.95 (1H, brs), 8.69 (1H, d,
J = 2.9 Hz), 8.56 (1H， s) , 8.06 (1H, s) , 7.74 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.41 (2H， d， JJ = 2.9 Hz), 8.56 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.74 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.41 (2H, d, J
= 8.8 Hz), 7.21-7.12 (4H， m)， 6.84 (2H， d， J = 6.8 Hz), 3.89 (2H， s) . = 8.8 Hz), 7.21-7.12 (4H, m), 6.84 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.89 (2H, s).
FABMS (m/z)： 546 ([ +H]+). (実施例 2 70) FABMS (m / z): 546 ([+ H] + ). (Example 2 70)
2—べンジルー 6— ( 1 H - 1 , 2, 4—卜リアゾール— Ί一ィル） — 3— {4— [2， 2, 2, 一トリフル才ロ一 Ί—ヒドロキシ一 Ί一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}ピ リド [2， 3 -d] ピリミジン一 4 (3 H) 一才ン （例示化合物番号： 9— 3 2 8 )  2—Benziru 6— (1 H-1, 2,4—triazole—vinyl) — 3— {4— [2,2,2,1 (Methyl) ethyl] phenyl} [2,3-d] pyrimidine-1 4 (3H) 1-year-old (Exemplary compound number: 9—32 8)
実施例 22 2 (5) と同様にして、 実施例 2 67 (3)で得られた 2—ベンジル— 6—ョード 一 3— {4— [2， 2, 2， 一トリフル才ロ一 1 ーヒドロキシ一 Ί一 （トリフル才ロメチ ル） ェチル] フエ二ル}ピリド [2, 3 - d] ピリミジン一 4 (3 H) —才ン （600mg， 0. 9 9 mm 0 、 よう化銅 （ l ) (1 9mg， 0. 1 mm o l )、 N， N ' —ジメチルェ チレンジァミン （1 8mg， 0. 2mmo l )、 リン酸カリウム （420mg, 2mmo l )、 および、 1 , 2, 4—卜リアゾール （20 7 mg， 3mmo l ) から、 灰白色粉末の標記目 的化合物 （49mg， 収率 9 %) を得た。 Example 22 In the same manner as in 2 (5), 2-benzyl-6-ode-1 3- {4— [2,2,2,1-trihydroxy-1-1-hydroxy obtained in Example 2 67 (3) 1Ί1 (triflume-methyl) ethyl] pyrido} pyrido [2,3-d] pyrimidine-1 4 (3H) —caine (600 mg, 0.99 mm 0, copper iodide (l) ( 19 mg, 0.1 mmol, N, N'-dimethylethylenediamine (18 mg, 0.2 mmol), potassium phosphate (420 mg, 2 mmol), and 1,2,4-triazole (207 mg, 3 mmol) to give the title compound (49 mg, 9% yield) as an off-white powder.
mp 219-221 。C. mp 219-221. C.
IR (KBr)： i/Bax 3111， 1692, 1582, 1511, 1271, 1214, 937, 709 cm'1. IR (KBr): i / Bax 3111, 1692, 1582, 1511, 1271, 1214, 937, 709 cm ' 1 .
，H-國 R (500MHz, DMS0-d6)： δ 9.60 (1H， s)， 9.55 (1H， d， J = 2.9 Hz), 8.95 (1H, brs),, H- land R (500MHz, DMS0-d 6 ): δ 9.60 (1H, s), 9.55 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.95 (1H, brs),
8.86 (1H， d, J = 2.9 Hz), 8.37 (1H, s) , 7.75 (2H， d， J = 7.8 Hz), 7.44 (2H， d, J =8.86 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.37 (1H, s), 7.75 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.44 (2H, d, J =
7.8 Hz), 7.21-7.12 (3H， m)， 6.86 (2H， d， J = 5.9 Hz), 3.90 (2H, s). 7.8 Hz), 7.21-7.12 (3H, m), 6.86 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.90 (2H, s).
FABMS (m/z)： 547 ([M+H]+). FABMS (m / z): 547 ([M + H] + ).
(実施例 2 7 1 ) (Example 2 7 1)
2—ベンジルー 3— {2—メチル— 4— [2， 2， 2， ー卜リフルオロー 1—ヒドロキシー 1 - (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル}一 6— (Ί H—ピラゾールー 1一ィル） ピ リド [2, 3 -d] ピリミジン一 4 (3 H) —オン （例示化合物番号： 9— 3 2 7)  2-benzyl-3— {2-methyl-4— [2,2,2, -trifluoro-1-hydroxy-1- (triflurylmethyl) ethyl] phenyl} -1 6— (Ί H-pyrazole-1 ) Pyrido [2,3-d] pyrimidine-1 4 (3H) -one (Exemplary compound number: 9-32 7)
実施例 7 9と同様にして、 実施例 268 (4) で得られた 2—ベンジルー 6—ョード— 3— {2—メチルー 4一 [2， 2， 2, —トリフル才ロ— 1—ヒドロキシー Ί— (トリフル才ロ メチル） ェチル] フエ二ル}ピリド [2， 3 -d] ピリミジン一 4 (3 H) 一才ン （700 mg, 1. 1 3 mm 0 、 よう化銅 （ I ) (67mg， 0. 3 5mm o I )、 1， 2—ジァ ミノシクロへキサン （4 6mg, 0. 4 mm 0 I ), リン酸カリウム （ 49 0 m g， 2. 3 mm o I )、 および、 ピラゾール （2 3 0 m g, 3. 4mm o l ) から、 灰白色粉末の標記 目的化合物 （1 80mg, 収率 28%) を得た。 In the same manner as in Example 79, 2-benzyl-6-odo-3-3- {2-methyl-4-1,2- [2,2,2, -trifluro-1-hydroxy] obtained in Example 268 (4) — (Trifluromethyl) ethyl] phenyl} pyrido [2,3-d] pyrimidine-1 4 (3H) 1 year old (700 mg, 1.13 mm 0, copper iodide (I) (67 mg , 0.35 mmoI), 1,2-diaminocyclohexane (46 mg, 0.4 mm0I), potassium phosphate (490 mg, 2.3 mmoI), and pyrazole ( From 230 mg (3.4 mmol), the title compound (180 mg, yield 28%) as an off-white powder was obtained.
mp 210-211 °C. mp 210-211 ° C.
]R (KBr)： vmax 3146， 1693, 1579, 1481, 1269, 1209， 968, 718 cnf'. ] R (KBr): v max 3146, 1693, 1579, 1481, 1269, 1209, 968, 718 cnf '.
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ 9.58 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.92 (1H, brs), 8.83 (ΊΗ, d, J = 3.1 Hz), 8.78 (1H， d, J = 3.1 Hz), 7.87 (1H， d, J = 1.6 Hz), 7.65 (1H， d, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H， d， J = 8.6 Hz), 7,52 (1H, s) ' 7.19 (1H, t， J = 7.8 Hz), 7.11 (2H， t, J = 7.8 Hz), 6.72 (2H, d， J = 7.8 Hz), 3.84 (2H， dd， J = 36.7, 14.9 Hz), 1.60 (3H, s). Ή-NMR (400 MHz, DMS0-d 6 ): δ 9.58 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.92 (1H, brs), 8.83 (ΊΗ, d, J = 3.1 Hz), 8.78 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.87 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7,52 (1H, s) '7.19 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.11 (2H, t, J = 7.8 Hz), 6.72 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.84 (2H, dd, J = 36.7, 14.9 Hz), 1.60 (3H, s).
FABMS (m/z)： 560 ([■]+). (実施例 2 7 2)  FABMS (m / z): 560 ([■] +). (Example 2 7 2)
2一ベンジル— 6— （ 1 H—イミダゾールー 1一ィル） — 3— {2—メチル— 4一 [2 , 2 , 2 , —トリフル才ロ— 1ーヒドロキシー Ί ― (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル}ピ リド [2， 3 - d] ピリミジン一 4 (3 H) —オン （例示化合物番号： 9— 3 2 5)  2-Benzyl-6- (1H-imidazole-11-yl) -3-{2-Methyl-4-1- [2,2,2, -trifluro- 1-hydroxy-Ί- (trifluro-methyl) ethyl] Nyl} pyrid [2,3-d] pyrimidine-1 4 (3H) -one (Exemplary compound number: 9—325)
実施例 7 9と同様にして、 実施例 2 6 8 (4)で得られた 2—ベンジルー 6—ョード— 3— {2—メチルー 4— [2， 2, 2, —トリフルオロー 1ーヒドロキシ一 一 （トリフル才ロ メチル） ェチル] フエ二ル}ピリド [2， 3 - d] ピリミジン一 4 (3 H) —オン （7 0 0 m g, 1 . 1 3 mm o l )、 よう化銅 （ l ) (6 7 m g， 0. 3 5 mm o l )、 1， 2—ジ 7 ミノシクロへキサン （4 6 m g, 0. 4 mm o I ), リン酸カリウム （ 4 9 0 m g， 2. 3 mm o I )、 および、 イミダゾール （2 3 0 m g， 3. 4 mm o I ) から、 灰白色粉末の標 記目的化合物 （2 7 mg， 収率 4 %) を得た。 In the same manner as in Example 79, 2-benzyl-6-odo-3--3- {2-methyl-4- [2,2,2, -trifluoro-1-hydroxy-1-hydroxy-1-hydroxy-6-iodide obtained in Example 26-8 (4) was obtained. (Trifluromethyl) ethyl] phenyl} pyrido [2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one (700 mg, 1.13 mmol), copper iodide (l) ( 67 mg, 0.35 mmol), 1,2-di7minocyclohexane (46 mg, 0.4 mmoI), potassium phosphate (490 mg, 2.3 mmoI) , And imidazole (230 mg, 3.4 mmol) gave the title compound (27 mg, 4% yield) as an off-white powder.
mp 196-198 °C. mp 196-198 ° C.
IR (KBr)： i fflax 3413 3114, 1692， 1580， 1501, 1269, 1209, 971, 718 cm"'. IR (KBr): ifflax 3413 3114, 1692, 1580, 1501, 1269, 1209, 971, 718 cm "'.
Ή-NMR (400MHz, D S0-d6)： δ 9.41 (1H， d， J = 3.1 Hz), 8.91 (1H， brs), 8.68 (1H， d，Ή-NMR (400 MHz, D S0-d 6 ): δ 9.41 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.91 (1H, brs), 8.68 (1H, d,
J = 3.1 Hz), 8.54 (1H， s)， 8.04 (1H, s)， 7.65 (1H， d, J = 8.6 Hz), 7.56 (1H, d， JJ = 3.1 Hz), 8.54 (1H, s), 8.04 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (1H, d, J
= 8.6 Hz), 7,21-7.17 (2H, m), 7.10 (2H， t， J = 7.8 Hz), 6.71 (2H, d, J = 7.8 Hz)，= 8.6 Hz), 7,21-7.17 (2H, m), 7.10 (2H, t, J = 7.8 Hz), 6.71 (2H, d, J = 7.8 Hz),
3.87 (2H, dd, J = 39, 1， 14.9 Hz),. 1.58 (3H, s). 3.87 (2H, dd, J = 39, 1, 14.9 Hz), 1.58 (3H, s).
FABMS (m/z)： 560 ([Μ+Η]+).' FABMS (m / z): 560 ([Μ + Η] + ). '
(実施例 27 3) (Example 27 3)
2—ベンジル— 6—クロ口— 7— （4一モルホリニル） 一 3— { 3 - [2， 2， 2—卜リフル オロー 1 —ヒドロキシ— 1一 （トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} — 4 (3 Η) ーキナ ゾリノン （例示化合物番号： 1 0— 72 5)  2-benzyl-6-chloro-7- (4-morpholinyl) -1-3- {3- [2,2,2-trifluorol 1-hydroxy-11- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl] — 4 (3Η) -quinazolinone (Exemplary compound number: 10—725)
文献 （国際公開第 0 3ノ 1 0 64 3 5号パンフレット、 Ε X am p I e l 7 2) に記載された 方法に従って合成した 2—ベンジル— 7—プロモー 6—クロロー 3— {3— [2， 2, 2—ト リフル才ロ— 1―ヒドロキシー 1— (卜リフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} — 4 (3 H) ーキナゾリノン （66mg， 0. 1 1 1110 | ) の1^, N—ジメチルホル厶アミド （2m l ) 溶液に、 モルホリン （0. 05mし 0. 57 mm o l )、 および、 卜リエチルァミン （0. 1 Om l、 0. 72 mm 0 I ) を加え、 1 0 ()□で 44時間攪拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下 濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー （カラム：ジーエルサイエンス、 イナ— 卜シル ODS— 3 ；溶離液：ァセ卜二卜リル/水 =90ノ 1 0) により精製して、 無色固体の 標記目的化合物 （1 2 m g， 収率 1 8 を得た。 2-Benzyl-7-promo 6-chloro-3-{3-[2] synthesized according to the method described in the literature (International Publication No. 03/064335 Pamphlet, Ε X am Ile 72). , 2, 2-trifluorene-1-hydroxy-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} — 4 (3 H) Quinazolinone (66 mg, 0.1 1 1110 |) in 1 ^, N-dimethylformamide (2 ml) solution, morpholine (0.05 ml or 0.57 mmol) and triethylamine (0.1 Oml) , 0.72 mm 0 I) were added, and the mixture was stirred with 10 () □ for 44 hours. The reaction was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was subjected to high performance liquid chromatography (column: GL Sciences, Inc. Osidol ODS-3; eluent: a Purification from ethyl acetate / water = 90/10 afforded the title compound as a colorless solid (12 mg, yield 18).
HPLC retention time: 4.24 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6画 IDx250誦 L; 40° C; acetoni tri le/water = 90/10 (v/v) , Iml/min].  HPLC retention time: 4.24 min [Inertsi I ODS-3 (GL Science), 4.6 stroke IDx250 recitation L; 40 ° C; acetoni trile / water = 90/10 (v / v), Iml / min].
Ή-NMR (400MHz, CDCI3) :δ 8.20 (1H, s)， 7.74 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.45 (1H, br), 7.39 (1H， t, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, s)， 7.08 - 7.20 (3H， m), 6.94(1H, n ， 6.77(2H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 4.00 - 3.86 (5H， m)， 3.81 (1H d, J = 15.2 Hz)， 3.25 (4H, m) . Ή-NMR (400 MHz, CDCI 3 ): δ 8.20 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.45 (1H, br), 7.39 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, s), 7.08-7.20 (3H, m), 6.94 (1H, n, 6.77 (2H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 4.00-3.86 (5H, m), 3.81 (1H d, J = 15.2 Hz), 3.25 (4H, m).
ES I (ES+) (m/z)： 598 ([M+H]+)， ES I (ES-) (m/z)： 596 ([M-H]+).. ES I (ES +) (m / z): 598 ([M + H] +), ES I (ES-) (m / z): 596 ([MH] + ) ..
(試験例 1 ) シンチレーシヨンプロキシミティ一アツセィ （SPA) (Test Example 1) Scintillation proximity (SPA)
SPAアツセィは、 [3H]-24， 25-エポキシコレステロールが LXRa又は LXR)8へ結合すること によって放出される放射活性シグナルを測定することにより行なわれる。 本ァッセィは、 シ ンチラントを含有する SPAビーズを用いて行われる。 放射標識されたリガンドがビーズ表面 の受容体へ結合することによりビーズに接近し、 標識リガンドから放射されるエネルギーに よりビーズ中のシンチラントが励起されて発光する。 発光は、 通常のマイクロプレートシン チレーシヨンリーダーにより測定される。 試験化合物の受容体結合能は、 受容体への親和性 が既知である放射標識リガンドを試験化合物が競合的に追い出す程度を評価することにより 測定される。 SPA assay is performed by measuring the radioactive signal released by the binding of [ 3 H] -24,25-epoxycholesterol to LXRa or LXR) 8. The assay is performed using scintillant-containing SPA beads. The radiolabeled ligand approaches the bead by binding to the receptor on the bead surface, and the energy radiated from the labeled ligand excites the scintillant in the bead to emit light. Luminescence is measured with a conventional microplate scintillation reader. The receptor binding ability of a test compound is measured by assessing the extent to which the test compound competitively displaces a radiolabeled ligand of known affinity for the receptor.
[ 1 ] 使用物質 ，  [1] Substances used,
(1 ) 放射活性化合物： 3H- 24， 25-エポキシコレステロール (Amersham) (1) radioactive compounds: 3 H- 24, 25- epoxycholesterol (Amersham)
(2) LXRo!溶解液：バキュロウィルスを用いて LXRa及び 6-HISタグを有する RXRを発 現させ、 LXRa/RXR ヘテロダイマーは、 試験例 2 [2]に示した方法で未精製溶解液として調 製された。  (2) LXRo! Lysate: LXRa and RXR with a 6-HIS tag are expressed using baculovirus, and the LXRa / RXR heterodimer is converted to an unpurified lysate by the method described in Test Example 2 [2]. Produced.
(3) LXR/3溶解液：バキュロウィルスを用いて LXR/3及び 6- HISタグを有する RXRを発 現させ、 LXR^/RXR ヘテロダイマーは、 試験例 2 [2]に示した方法で未精製溶解液として調 製された。  (3) LXR / 3 lysate: LXR / 3 and RXR with a 6-HIS tag were expressed using baculovirus, and the LXR ^ / RXR heterodimer was not obtained by the method shown in Test Example 2 [2]. It was prepared as a purified lysate.
(4) SPAビーズ： Ysi銅 His -タグ SPAビーズ (Amersham) (5) プレート：非結合表面 96穴プレー卜 （Corning) (4) SPA beads: Ysi copper His-tag SPA beads (Amersham) (5) Plate: 96-well plate with unbound surface (Corning)
(6) タンパク溶解液希釈用緩衝液：（20mM Tris-HCI pH7.9、 500tn NaCI、 5mM イミダゾ —ル）  (6) Buffer for protein solution dilution: (20mM Tris-HCI pH7.9, 500tn NaCI, 5mM imidazole)
(7 ) 2XSPA緩衝液： (40mM K2HP04/KH2P04 pH7.3、 lOOm NaCU 0.05% Tween 20、 20%グ リセロール、 械 EDTA) (7) 2XSPA buffer: (40mM K 2 HP0 4 / KH 2 P0 4 pH7.3, lOOm NaCU 0.05% Tween 20, 20% grayed Riseroru,械EDTA)
(8 ) 2 X SPA 緩衝液 (EDTA 非添加） ： (40m K2HP04/KH2P04 pH7.3、 100mM NaCI、 0.05% Tween 20、 20%グリセロール) (8) 2 X SPA buffer (EDTA was not added): (40m K 2 HP0 4 / KH 2 P0 4 pH7.3, 100mM NaCI, 0.05% Tween 20, 20% glycerol)
[2] LXRa及び LXRiS細胞溶解液の調製  [2] Preparation of LXRa and LXRiS cell lysates
ヒト RXRa、 LXRa及び LXR j8のバキュロウィルス発現プラスミドは、 常法に従って pBacPakhisl ベクター （Clontech) へ適当な全長 cDNA.をクローニングすることにより作成 した。 pBacPakhislポリリンカ一ベクターへ cDMA断片を挿入し、 pBacPakhisl に存在する N 末端ポリ Hisタグを cDNAへ読み枠を合わせて融合した。 クローニングが正しく行われたこ とは、 制限酵素マッピング、 及びノ又は、 シークェンスにより確認した。  Baculovirus expression plasmids for human RXRa, LXRa and LXR j8 were prepared by cloning an appropriate full-length cDNA into a pBacPakhisl vector (Clontech) according to a conventional method. The cDMA fragment was inserted into the pBacPakhisl polylinker vector, and the N-terminal poly-His tag present in pBacPakhisl was fused to the cDNA in reading frame. Successful cloning was confirmed by restriction enzyme mapping and / or sequencing.
細胞溶解液は、 27°Cにおいて、 I I の撹拌子つきフラスコ中に 500ml の容量に約 1.25X 106/ml の濃度で、 常法に従い培養された貞好な状態の Sf9 昆虫細胞を感染させることによ リ調製した (Invi trogen 手順書参照： Growth and Maintenance of Insect Cel l Lines)。 The cell lysate infects well-fed Sf9 insect cells cultured in a conventional manner at a concentration of approximately 1.25 x 10 6 / ml in a 500 ml volume at 27 ° C in a flask with a stir bar. (See Invitrogen Procedure: Growth and Maintenance of Insect Cell Lines).
LXRa溶解液を調製するために、 昆虫細胞に、 0.5から 0.8の M.O. Iで LXRa発現カセットを、 約 1.6の M.O. Iで RXR発現カセッ卜を共に遺伝子導入した。 LXR/3の細胞溶解液を調製する ために、 昆虫細胞に、 約 1.6の M，0. Iで LXR)S発現カセットを、 約 1.6の M.O. Iで RXR発現 カセットを共に遺伝子導入した。 いずれの場合も、 細胞は、 回収するまで 27°Cで 48時間振 とう培養した。 To prepare the LXRa lysate, insect cells were transfected with the LXRa expression cassette at an MOI of 0.5 to 0.8 and the RXR expression cassette at an MOI of about 1.6. In order to prepare a cell lysate of LXR / 3, insect cells were transfected with both an LXR) S expression cassette at about 1.6 M and 0.1 I and an RXR expression cassette at about 1.6 M.O.I. In each case, cells were cultured with shaking at 27 ° C for 48 hours until harvesting.
培養終了後、 細胞を遠心分離 （IEC HN- SI I遠心分離装置、 International equipment社、 500g、 15分） により回収し、 沈殿物として得た。 沈殿物を 2倍容量の水冷した細胞溶解緩 衝液 [20mM Tris ρΗ8·0、 10m イミダゾール、 400mM NaCし 10ml の細胞溶解緩衝液に 1錠 の EDTA free protease inhibitor tablet (Rocheカタログ番号： 1836170) を含有する] に 懸濁した。  After completion of the culture, the cells were collected by centrifugation (IEC HN-SII centrifugal separator, International equipment, 500 g, 15 minutes) and obtained as a precipitate. Precipitate is 2 volumes of water-cooled cell lysis buffer [20mM Tris ρΗ8.0, 10m imidazole, 400mM NaC, 10ml cell lysis buffer containing 1 tablet of EDTA free protease inhibitor tablet (Roche Catalog No .: 1836170) To be suspended.
細胞は Dounceホモジナイザ一を用いて水上で徐々に破砕し、 80乃至 90%の細胞を破砕し た。 ホモジネィ卜を冷却したローター （Beckman製 Ti50又は Ti70等） を用いて、 125000X g、 4°Cで、 30分間違心分離した。 上清の一部をドライアイスで凍らせ、 - 80°Cで、 定量分析、 定性分析に用いる際まで冷凍保存した。 スクリーニングアツセィに先立ち、 細胞溶解液の一 部を用いて、 SPA アツセィによりロット差がないことを確認し、 さらに、 Ni-MTA Resin Cells were gently disrupted on water using a Dounce homogenizer to disrupt 80-90% of the cells. The homogenate was eccentrically separated at 125,000 X g at 4 ° C for 30 minutes using a cooled rotor (such as Ti50 or Ti70 manufactured by Beckman). A portion of the supernatant was frozen on dry ice and stored frozen at -80 ° C until used for quantitative and qualitative analysis. Prior to the screening assay, a portion of the cell lysate was used to confirm that there was no lot difference due to SPA assay, and the Ni-MTA Resin
(Qiagen) で精製したのち SDS- PAGE 分析を行い、 タンパク濃度及び発現レベルの標準化を 行った。 After purification with (Qiagen), SDS-PAGE analysis was performed to standardize protein concentration and expression level. went.
[3] 保存溶液  [3] storage solution
0.5M K2HP04/KH2P04 pH7.3 0.5MK 2 HP0 4 / KH 2 P0 4 pH7.3
0.5M EDTA  0.5M EDTA
5 NaCI  5 NaCI
10¾ Tween 20  10¾ Tween 20
グリセロール  Glycerol
[4] スクリーニング試薬の調整  [4] Preparation of screening reagent
(1 ) [3H] - 24， 25-エポキシコレステロール （EC) 溶液 (1) [ 3 H] -24,25-epoxycholesterol (EC) solution
1枚目の 384 ゥエルプレー卜 （又は 400 ゥエル） 用に、 21 1 の [3H]EC (比放射活性 76.5Ci/tnmoU 濃度 3.2mCi/ml) を 4.4mlの 2 X SPA緩衝液に最終濃度が 200nMになるように 溶解する。 384 ゥエルプレートを 1枚追加するごとに 19.1 il の [3H]EC及び 4.0ml の 2X SPA緩衝液を追加する。 ゥエル中の [3H]ECの最終濃度は 50nMである。 For the first sheet of 384 Uerupure Bok (or 400 Ueru), a final concentration of 21 1 [3 H] EC (specific radioactivity 76.5Ci / tnmoU concentration 3.2mCi / ml) for 2 X SPA buffer 4.4ml Dissolve to 200 nM. For each additional 384-well plate, add 19.1 il of [ 3 H] EC and 4.0 ml of 2X SPA buffer. The final concentration of [ 3 H] EC in the well is 50 nM.
(2) タンパク溶解液希釈用緩衝液で、 LXRa溶解液を希釈する。  (2) Dilute the LXRa lysis solution with the protein lysis solution dilution buffer.
1枚目の 384ゥエルプレ一卜 （又は 200ゥエル） 用に 1400 Iの希釈 LXRa細胞溶解液を 調製し、 384ゥエルプレー卜を 1枚追加するごとに 1120μ I の希釈 LXRa細胞溶解液を追加 する。  Prepare 1400 I of diluted LXRa cell lysate for the first 384-well plate (or 200-well), and add 1120 µl of diluted LXRa cell lysate for each additional 384-well plate.
(3) タンパク溶解液希釈用緩衝液で、 LXR^S溶解液を希釈する。  (3) Dilute the LXR ^ S lysis solution with the protein lysis solution dilution buffer.
1枚目の 384ゥエルプレ一卜 （又は 200ゥエル） 用に 1400 Iの希釈 LXR^S細胞溶解液を 調製し、 384ゥエルプレー卜を 1枚追加するごとに 1120 I の希釈 LXRjS細胞溶解液を追加 する。  Prepare 1400 I of diluted LXR ^ S cell lysate for the first 384-well plate (or 200-well), and add 1120 I of diluted LXRjS cell lysate for each additional 384-well plate .
(4) SPAビーズ溶液  (4) SPA bead solution
1枚目の 384ゥエルプレ一卜 （又は 400ゥェル） 用に、 3.75ml の EDTA非添加の 2XSPA 緩衝液、 2.25mlの水、 及び、 i.5mlの Ysi Hisタグ SPAビーズ （採取前によく攪拌する） を 混合する。 384ゥエルプレートを Ί枚追加するごとに、 3.5ml の EDTA非添加の 2 X SPA緩衝 液、 2.1ml の水、 及び、 1·½Ι の Ysi Hisタグ SPAビーズ （採取前によく攪拌する） を追加 して混合し、 SPAビーズ溶液とする。  For the first 384-well plate (or 400-well), 3.75 ml of 2XSPA buffer without EDTA, 2.25 ml of water, and i.5 ml of Ysi His-tagged SPA beads (mix well before harvesting) ) Is mixed. For each additional 384-well plate, add 3.5 ml of 2X SPA buffer without EDTA, 2.1 ml of water, and 1½Ι of Ysi His-tagged SPA beads (mix well before harvesting). Add and mix to make the SPA bead solution.
[5] 手順  [5] Procedure
ァッセィは以下の方法で行われた。  The assembly was conducted in the following manner.
適当な濃度の試験化合物の希釈液を用意し、 マルチウエルプレー卜の適当なゥエルに添加 する。 9.1μΙの [3H]ECを、 プレー卜の 2- 23列のゥエルに加える。 5μ Iの希釈 LXRa溶解液 を、 プレー卜の 2-23列のうち、 奇数列のゥエルに加える。 5μΙ の希釈 LXR/3溶解液を、 プ レー卜の 2-23列のうち、 偶数列のゥエルに加える。 1了.5μΙ の SPA ビーズ溶液を、 プレー 卜の 2-23 列のゥエルに加える。 プレー卜を透明シールで覆い、 インキュベーターにセット し、室温で 1時間インキュベー卜する。 Prepare a dilution of the test compound at the appropriate concentration and add it to the appropriate well of the multiwell plate. Add 9.1 µl of [ 3 H] EC to the wells in rows 2-23 of the plate. Add 5 μl of the diluted LXRa lysate to the odd-numbered columns of columns 2-23 of the plate. 5 μ 5 of diluted LXR / 3 lysate Add columns to even columns of columns 2-23 of the rate. Add 1 μl of 5 μl SPA bead solution to the wells in rows 2-23 of the plate. Cover the plate with a transparent seal, set it in the incubator, and incubate at room temperature for 1 hour.
プログラム n ABASE 3H— 384DPMを用いて、 発光を測定する。 n ABASE 3H—384DPMの測定 条件は、  Measure the luminescence using the program n ABASE 3H-384DPM. n ABASE 3H—384DPM measurement conditions are
Count img Mode: DPM  Count img Mode: DPM
Sample Type: SPA  Sample Type: SPA
ParaLux Mode: low background  ParaLux Mode: low background
Count time: 30 secである ^  Count time: 30 sec ^
LXRo!及び LXRjSに対するアツセィは、 同じ方法で行われた。 Ki 値の決定は、 それぞれの 試験化合物について少なくとも 2回以上の独立した用量反応実験を行い、 それらの平均値を 求めることにより行った。 試験化合物の結合活性を求めるため、 一次競合式を用いた非線形 回帰分析にょリ IC5。値を算出した： Atsushi for LXRo! And LXRjS was done in the same way. Ki values were determined by performing at least two independent dose-response experiments for each test compound and averaging the results. To determine the binding activity of the test compound, a non-linear regression analysis using a first-order competition equation was performed IC 5 . The value was calculated:
Y = Bottom+ (Top-Bottom)/ (1+102) Y = Bottom + (Top-Bottom) / (1 + 10 2 )
Z = X-loglC50 Z = X-loglC 50
[「Fitting Model s to Biological Data using Linear and Nonlinear RegressionJ (GraphPad Software, Inc. ) 参照]。  [See Fitting Models to Biological Data using Linear and Nonlinear RegressionJ (GraphPad Software, Inc.)].
次いで Ki値を、 Cheng and Prusof f 式を用いて算出した：  Ki values were then calculated using the Cheng and Prusof f equation:
Ki = ^ +！：化合物濃度；！ 化合物の！^値）  Ki = ^ +! : Compound concentration; Compound! ^ Value)
本アツセィは、 原則として 50nM のリガンドを用い、 EC の Kd値は、 結合/飽和曲線から 200nMと決定した。  In this assay, 50 nM ligand was used in principle, and the Kd value of EC was determined to be 200 nM from the binding / saturation curve.
[6] 結果  [6] Results
実施例 1 、 2 、 3 4 5 、 6 、 7 8 9、 1 0、 1 1 1 3、 1 4、 1 5、 1 6 、 1 Examples 1, 2, 3, 4 5, 6, 7, 8 9, 10, 10, 11, 13, 14, 15, 15, 16, 1
7、 1 9、 2 0 2 1 、 2 2 、 2 3 2 4 25 、 26 、 27 28 * 29 30 、 3 、7, 1 9, 20 2 1, 2 2, 2 3 2 4 25, 26, 27 28 * 29 30, 3,
32、 3 3 3 4 、 3 5 3 6 、 3 7 3 8 、 3 9 、 4 0 、 4 1 、 4 2 、 4 3 、 4 4、 45、32, 3 3 3 4, 3 5 3 6, 3 7 3 8, 3 9, 40, 4 1, 4 2, 4 3, 4 4, 45,
46, 4 7 、 4 8 、 4 9 、 5 0 5 1 5 3 、 5 4 、 5 5 、 5 6 、 5 7 、 5 9 、 6 0、 6 1、46, 4 7, 4 8, 4 9, 5 0 5 1 5 3, 5 4, 5 5, 5 6, 5 7, 5 9, 6 0, 6 1,
62、 63 、 6 4 、 6 5 6 6 、 6 7 6 8 、 6 9 、 7 0 7 1 、 7 2 、 7 3 、 7 4、 7 5、62, 63, 64, 65566, 67768, 69, 0771, 72, 73, 74, 75,
76, 7 7 、 7 8 7 9 8 0 、 8 1 、 8 2 、 8 3 、 8 4 、 8 5 、 8 6 、 8 7 、 8 8、 89、76, 7 7, 7 8 7 9 8 0, 8 1, 8 2, 8 3, 8 4, 8 5, 8 6, 8 7, 8 8, 89,
90、 9 1 9 2 9 3 、 9 4 9 5 9 6 、 9 7 、 9 8 9 9 , 1 0 0、 1 0 1 、 1 02、90, 9 19 9 2 9 3 9 4 9 6 9 6 9 7 9 8 9 9 10 0 10 10 12
1 03、 1 0 4 、 1 0 5 1 0 6 1 0 7 1 0 8 、 1 0 9 1 1 0 、 1 1 1 、 1 1 2 , 1 1 03, 104, 1 0 5 1 0 6 1 0 7 1 0 8, 1 0 9 1 1 0, 1 1 1, 1 1 2, 1
4 Ί 1 5 1 1 6 、 1 1 7 、 1 1 8 、 1 1 9 1 2 0、 1 2 1 1 2 2、 1 2 4 Ί 1 5 1 1 6, 1 17, 1 18, 1 19 1 2 0, 1 2 1 1 2 2, 1 2
3, 1 24 1 2 5 、 1 2 6 1 2 8 、 1 2 9、 1 30 1 3 1 、 1 3 2、 1 33 、 1 34、 1 3 6 1 3 7 1 3 8 1 3 9 1 4 0、 1 4 1 、 1 4 2、 1 4 3、 1 44、 1 4 5、 13, 1 24 1 2 5, 1 2 6 1 2 8, 1 2 9, 1 30 1 3 1, 1 3 2, 1 33, 1 34, 1 3 6 1 3 7 1 3 8 1 3 9 1 4 0, 1 4 1, 1 4 2, 1 4 3, 1 44, 1 4 5, 1
4 6、 1 4 7 1 4 8 1 4 9 1 5 1 、 1 5 2 、 1 5 3、 1 5 4 1 5 5 、 1 5 6、 1 54 6, 1 4 7 1 4 8 1 4 9 1 5 1, 1 5 2, 1 5 3, 1 5 4 1 5 5, 1 5 6, 1 5
7、 1 5 8 、 1 5 9 1 6 0 1 6 1 , 1 6 2 、 1 6 3、 Ί 6 4 1 6 5、 1 6 6 、 1 6 7、7, 1 5 8, 1 5 9 1 6 0 1 6 1, 1 6 2, 1 6 3, Ί 6 4 1 6 5, 1 6 6, 1 6 7,
1 6 8 1 6 9 、 1 7 0 、 1 7 1 、 1 7 2、 1 7 3、 1 7 4, 1 7 5 、 1 7 6 1 7 7, 11 6 8 1 6 9, 1 7 0, 1 7 1, 1 7 2, 1 7 3, 1 7 4, 1 7 5, 1 7 6 1 7 7, 1
7 8、 1 7 9 、 1 8 0 、 1 8 2 、 1 8 3、 1 8 4 、 1 8 6、 1 8 9 、 1 9 0 1 9 1 、 1 9178, 179, 188, 182, 183, 184, 186, 189, 190, 191, 19
2、 1 9 3 、 1 9 4 、 1 9 5 1 9 6、 1 9 8 1 9 9、 2 0 0 2 0 1 , 2 0 2 、 2 0 3、2, 1 9 3, 1 9 4, 1 9 5 1 9 6, 1 9 8 1 9 9, 2 0 0 2 0 1, 2 0 2, 2 0 3,
2 04 2 0 5 、 2 0 7 、 2 0 8 、 2 09、 2 1 0、 2 Ί 1 、 2 1 2 、 2 1 3 2 1 4、 22 04 2 0 5, 2 0 7, 2 0 8, 2 09, 2 1 0, 2 Ί 1, 2 1 2, 2 1 3 2 1 4, 2
1 5, 2 1 6 、 2 Ί 7 2 1 8 2 1 9、 2 2 0 、 2 2 Κ 2 2 2 2 2 3 2 2 4、 2 21 5, 2 1 6, 2 Ί 7 2 1 8 2 1 9, 2 2 0, 2 2 Κ 2 2 2 2 2 3 2 2 4, 2 2
5、 2 2 6 、 2 2 7 2 2 8 、 2 2 9, 2 3 0 、 2 3 1 , 2 3 2 2 3 3, 2 3 4 、 2 3 5、5, 2 2 6, 2 2 7 2 2 8, 2 2 9, 2 3 0, 2 3 1, 2 3 2 2 3 3, 2 3 4, 2 3 5,
2 3 6 2 3 7 2 3 8 2 3 9 、 24 0、 2 4 1 2 4 2、 2 4 3 、 24 4 2 4 5, 22 3 6 2 3 7 2 3 8 2 3 9, 24 0, 2 4 1 2 4 2, 2 4 3, 24 4 2 4 5, 2
4 6、 2 4 7 、 2 4 8 、 2 4 9 2 5 0, 2 5 1 、 2 5 2、 2 5 3 、 2 54 、 2 5 5、 2 54 6, 2 4 7, 2 4 8, 2 4 9 2 5 0, 2 5 1, 2 5 2, 2 5 3, 2 54, 2 5 5, 2 5
6、 2 5 7 、 2 5 8 2 5 9 2 6 0、 2 6 1 、 2 6 2, 2 6 4 2 6 5、 2 6 6 、 2 6 7、6, 2 5 7, 2 5 8 2 5 9 2 6 0, 2 6 1, 2 6 2, 2 6 4 2 6 5, 2 6 6, 2 6 7,
2 6 8 、 2 6 9 2 7 0 2 7 1 および、 2 7 2の化合物は、 し X R α、 し X R )8のいず れか、 または、 その両方の受容体に対して、 1 μΜ以下の Κ ί値を示した。 The compounds of 268, 269,270,271 and 272 are less than 1 μΜ for either or both XRα and / or XR) 8 receptors The Κ ί value was shown.
したがって、 本発明の化合物は、 優れた LXR結合能を有し、 動脈硬化症、 ァテローム性動 脈硬化症、 高脂血症、 他の脂質関連疾患、 炎症性疾患等の治療又は予防薬として有用である。  Therefore, the compound of the present invention has excellent LXR binding ability and is useful as a therapeutic or preventive drug for arteriosclerosis, atherosclerosis, hyperlipidemia, other lipid-related diseases, inflammatory diseases, etc. It is.
(試験例 2) コ卜ランスフエクシヨンアツセィ （Co- transfection assay) (Test Example 2) Co-transfection assay
ィ匕合物による LXRの転写活性の活性化作用又は阻害作用は、 細胞系アツセィであるコトラ ンスフエクシヨンアツセィにより測定できる。 LXR は、 RXR とのへテロダイマ一を形成して 機能することが示されている。 コ卜ランスフエクシ ½ンアツセィにおいては、 まず LXR及び RXRの発現プラスミドと、 LXR- RXRヘテロダイマー応答 DNA配列 [LXRE; Willy, P. J. et. aし， Genes Dev., 9, 1033-1045 (19.95)] の 1 コピーを含むルシフェラーゼレポーター発現 プラスミドとを、 哺乳類細胞に一過性卜ランスフエクシヨンにより導入する。 次にこのトラ ンスフエクシヨンされた細胞を LXR ァゴニス卜活性を有する試験化合物で処理すると、 LXR の転写活性化作用が増強され、 試験化合物の LXRァゴニス卜活性が、 ルシフ Iラーゼ活性の 上昇として測定できる。 同様に、 試験化合物の LXRアン夕ゴニス卜活性は'、 試験化合物が、 LXR ァゴニス卜による転写活性化を競合的に阻害する強さを決定することにより測定できる。  The activation or inhibition of the transcriptional activity of LXR by the conjugate can be measured using a cell-based assay, the transfusion assay. LXR has been shown to function by forming a heterodimer with RXR. First, LXR and RXR expression plasmids and LXR-RXR heterodimer response DNA sequence [LXRE; Willy, PJ et.a., Genes Dev., 9, 1033-1045 (19.95)] The luciferase reporter expression plasmid containing one copy is introduced into mammalian cells by transient transfection. Next, when the transfected cells are treated with a test compound having LXR agonist activity, the transcriptional activation of LXR is enhanced, and the LXR agonist activity of the test compound can be measured as an increase in luciferase activity. Similarly, the LXR antagonist activity of the test compound can be measured by determining the strength of the test compound that competitively inhibits the transcriptional activation by the LXR agonist.
[ 1 ] 使用物質  [1] Substances used
( 1 ) CV-1アフリカミドリザル腎細胞  (1) CV-1 African green monkey kidney cells
(2) コ卜ランスフエクシヨン発現プラスミド、 CMX-hLXRa又は CIMX- hLXR/3、 C X-RXR, レポ一夕一 （LXRExl-Tk-ルシフェラーゼ）、 コントロール （CMX-ガラクトシダーゼ発現べク ター） [Wi l ly, P. J. et. aに， Genes Dev. , 9， 1033-1045 (1995)] (2) Transfection expression plasmid, CMX-hLXRa or CIMX-hLXR / 3, CX-RXR, repo overnight (LXRExl-Tk-luciferase), control (CMX-galactosidase expression vector) [Willy, PJ et. A, Genes Dev., 9, 1033-1045 (1995)]
(3 ) FuGENE6 (Roche) 等の卜ランスフエクシヨン試薬  (3) Transfusion reagents such as FuGENE6 (Roche)
(4) 1X細胞溶解緩衝液 [1¾ Triton X 100 (JT Baker X200- 07)、 10%グリセロール (JT Baker M778-07) , 5mM ジチ才スレイトール （Quantum Bioprobe DTT03；用時調製）、 ImM EGTA [エチレングリコール—ビス （B—アミノエチルエーテル） — Ν,Ν,Ν' ,Ν' ーテトラ酢酸、 Si ma E-4378]、 25mM 卜リシン （ICN 807420) pH7.8]  (4) 1X cell lysis buffer [1¾ Triton X 100 (JT Baker X200-07), 10% glycerol (JT Baker M778-07), 5 mM dithylose threitol (Quantum Bioprobe DTT03; prepared at the time of use), ImM EGTA [ethylene Glycol-bis (B-aminoethyl ether) — Ν, Ν, Ν ', Ν'-tetraacetic acid, Sima E-4378], 25 mM trisine (ICN 807420) pH7.8]
( 5 ) 1 Xルシフェラーゼアツセィ緩衝液 （pH7.8、 0.73mM ATP 22.3mM 卜リシン、 0. llmM EDTA、 33.3mM DTT)  (5) 1X Luciferase Atsushi buffer (pH 7.8, 0.73 mM ATP 22.3 mM Tricine, 0.1 mM EDTA, 33.3 mM DTT)
( 6 ) I Xルシフェリン/ CoA (llmM ルシフェリン、 3·05πιΜ コェンザィ厶 A、 lOm HEPES)  (6) I X luciferin / CoA (llmM luciferin, 30.5πιΜ coenzyme A, lOm HEPES)
[2] スクリーニング試薬の調整  [2] Preparation of screening reagent
CV-1細胞は、 卜ランスフエクシヨン時に 70-80%の密度となるように、 実験の 24時間前 に T-175 フラスコ又は 500cm2のバットに播種して、 調製する。 発現細胞数は、 使用するプ レートの数に応じて決定する。 384ゥエルプレ一卜 1枚あたり 1.92X106個の細胞を、 又は、 1ゥエルあたり 5000個の細胞を必要とする。 CV-1 cells are prepared by seeding a T-175 flask or 500 cm 2 vat 24 hours before the experiment so that the density of the cells during transfection is 70-80%. The number of expressing cells is determined according to the number of plates used. It requires 1.92 × 10 6 cells per 384-well plate or 5000 cells per well.
DNA 卜ランスフエクシヨン試薬は、 試薬添付の説明書に従い、 プラスミド DMAを D0TAP又 は FUGENE6のようなカチオン性脂質卜ランスフエクシヨン試薬と混合して調製する。 最適な DNA量は、 卜ランスフエクシヨンされる培養細胞株、 及び、 容器の大きさによって、 経験的 に決める必要がある。  The DNA transfection reagent is prepared by mixing plasmid DMA with a cationic lipid transfection reagent such as D0TAP or FUGENE6 according to the instructions attached to the reagent. The optimal amount of DNA must be determined empirically depending on the cell line to be transfected and the size of the container.
T175cm2フラスコからァスピレーシヨンによリ培地を除去した後、 DNA 卜ランスフエクシ ョン試薬に 10乃至 12mlの培地を加えた混合液を添加する。 37°Cで 5時間以上インキュベー 卜してスクリ一二ング細胞を調製する。 After removing the re medium by the Asupireshiyon from T175cm 2 flask, adding a mixed solution obtained by adding medium 10 to 12ml in DNA Bok Ransufuekushi ® emission reagent. Incubate at 37 ° C for at least 5 hours to prepare screening cells.
ルシフェラーゼアツセィ試薬は、 以下の成分を混合して用時調製する：（10mlあたり） lOnil I Xルシフェラーゼアツセィ緩衝液  The luciferase atsay reagent is prepared at the point of use by mixing the following components: (per 10 ml) lOnil IX luciferase atsay buffer
0.54mlの IXルシフェリンノ CoA  0.54 ml IX Luciferinno CoA
0.54mlの 0.2M硫酸マグネシウム。  0.54 ml of 0.2 M magnesium sulfate.
[3] 測定手順  [3] Measurement procedure
384ゥエルプレー卜の各ゥエルに、 1mM試験化合物溶液 0.5 i lを分注し、 化合物の最終濃 度が 10 かつ、 DMS0濃度 Ί %になるように調製して、 アツセィプレー卜を準備する。 上述で調製したスクリ一二ング細胞から培地を除き、 卜リプシン処理し、 違心分離によリ 細胞を回収後、 細胞数をカウントし、 上述の 384 ゥエルアツセィプレー卜の各ゥエルに約 Dispense 0.5 μl of 1 mM test compound solution to each well of a 384-well plate, and prepare an attrition plate so that the final concentration of the compound is 10 and the DMS0 concentration is Ί%. The medium was removed from the screening cells prepared above, treated with trypsin, and the cells were collected by eccentric separation.The number of cells was counted, and the cells were counted in each of the above 384-well plates.
45μ Ι の容量で 5000個の細胞を蒔く。 試験化合物及びスクリーニング細胞を含むアツセィ プレー卜を 37°Cで 20時間インキュベートする。 細胞から培地をァスピレーシヨンにより注 意深く除き、 細胞が剥がれていないことを確認する。 細胞溶解緩衝液 （各ゥヱル 30/x l) を 加え、 室温にて 3 0分間以上インキュベートする。 ルシフェラーゼアツセィ緩衝液 （各ゥェ ル 30μ Ι) を加え、 直ちにルミノメーター （PE Biosistems Nort star reader with on- boad injector, 又は、 同様のもの） でアツセィプレー卜の発光を測定する。 Seed 5000 cells in a volume of 45 μΙ. Atsey containing test compounds and screening cells Incubate the plate at 37 ° C for 20 hours. Carefully remove the medium from the cells by aspiration to ensure that the cells have not detached. Add cell lysis buffer (30 / xl per well) and incubate at room temperature for at least 30 minutes. Add luciferase Atsushi buffer (30 μl / well) and immediately measure the luminescence of the Ats plate with a luminometer (PE Biosistems Nort star reader with on-boad injector, or similar).
LXR/LXRE コ卜ランスフエクシヨンアツセィによって、 化合物の作用の強さを示す EC50/ IC50値、 及び、 化合物の％活性化能、 若しくは、 ％活性化阻害能を表すエフイカシ一 (Efficacy) を決定することが出来る。 エフイカシ一は、 活性を有するコントロール化合物 [基準として用いられる LXR ァゴニス卜：天然の LXR ァゴニスト、 あるいは、 国際公開第 00/54759号パンフレツ卜に記載された化合物のような合成された LXR ァゴニスト]、 又は、 活性を有しないコントロール （DMS0/溶媒） に対する相対的な活性化能、 若しくは、 活性化 阻害能で表される。 濃度一応答曲線は、 （1ノ 2) LOG単位、 計 8 点の希釈系列の濃度での測 定値から作成する。 各濃度での測定値は、 一つの濃度につき 384ゥエルプレー卜の 4ゥエル の値の平均値として算出される。 The LXR / LXRE transfusion assay was used to determine the EC 50 / IC 50 value that indicates the potency of the compound and the Efficacy that indicates the% activation ability or the% inhibition activity of the compound. ) Can be determined. Efficacy is a control compound having activity [LXR agonist used as reference: natural LXR agonist, or synthesized LXR agonist such as the compound described in WO 00/54759 pamphlet], or It is expressed in terms of the relative activating or inactivating ability of a control having no activity (DMS0 / solvent). Concentration-response curves are created from (1 no 2) LOG units, measured at a total of 8 dilution series concentrations. The measured value at each concentration is calculated as the average of the values of 4 の of 384 ゥ plate for each concentration.
本アツセィのデータを、 次式にフィッティングさせて、 EC5D値を算出することができる： Y = Bottom+ (Top-Bottom)/(l + 10z) The EC 5D value can be calculated by fitting the data of this Atsushi to the following formula: Y = Bottom + (Top-Bottom) / (l + 10 z )
Z = (logEC50-X)*Hil ISIope Z = (logEC 50 -X) * Hil ISIope
EC50/IC5D値は、 ァゴニス卜又はアンタゴニストが、 最大応答 （Top) とベースライン (Bottom) との間の中間値を与える濃度として定義される [「Fitting Models to Biological Data using Line and Nonl inear RegressionJ (GraphPad Software, Inc. ) 照]。 EC5C/IC5e値は、 3回以上行った実験データの平均値で求める。 基準ァゴニス卜に対す る相対エフイカシー又は％コントロールの値は、 基準 LXRァゴニス卜が示す最大応答値との 比較により決定される。 The EC 50 / IC 5D value is defined as the concentration at which the agonist or antagonist gives an intermediate value between the maximum response (Top) and the baseline (Bottom) [“Fitting Models to Biological Data using Line and Non- RegressionJ (GraphPad Software, Inc.)] EC 5C / IC 5e value is calculated as the average value of the data of three or more experiments. The relative efficiency or% control value with respect to the reference agonist is the reference LXR agonist. It is determined by comparison with the maximum response value indicated by the mouse.
アンタゴニス卜アツセィでは、 一定の応答を起す濃度の基準 LXRァゴニス卜を 384ゥエル プレー卜の各ゥエルに追加して上述と同様に実験を行うことによって測定することができる。 従って、 各アンタゴニス卜の％阻害率の値は、 基準ァゴニス卜の活性を阻害する率を表す。 この場合、 100%阻害は、 一定の濃度の基準 LXR ァゴニス卜が示す;'舌性が、 アンタゴニス卜 の作用にょリ、 DMS0 のみの存在下での活性値として定義されるベースライン値まで減少し たことを示す。  The Antagonist Atsay can be measured by adding a reference LXR agonist with a concentration that produces a certain response to each of the 384-well plates and conducting experiments in the same manner as described above. Therefore, the value of the% inhibition rate of each antagonist represents the rate of inhibiting the activity of the reference agonist. In this case, 100% inhibition is shown by a constant concentration of the reference LXR agonist; 'the tongue is reduced to the baseline value defined as the activity value in the presence of DMS0 alone, due to the action of antagonist. Indicates that
本発明の化合物は、 本アツセィで試験した場合、 優れた LXR機能調節活性を示す。  The compounds of the present invention show excellent activity to modulate LXR function when tested in this Atsey.
(試験例 3 ) 抗炎症作用 本試験例に用いた動物及び試薬は、 特に記するもの以外は、 以下の通りである。 (Test Example 3) Anti-inflammatory action The animals and reagents used in this test example are as follows, unless otherwise specified.
CD1 マウス （6乃至 10週齢、 雄及び雌） は、 日本チャールズ 'リバ一社より購入し、 温度 及び湿度の管理下飼育し、 飼料及び飲料水を随意に摂取させる。 Ί群 5匹の動物を、 5日間 の順化飼育後に実験に用いる。  CD1 mice (6-10 weeks old, male and female) are purchased from Charles River Japan, bred under controlled temperature and humidity, and fed with food and drinking water ad libitum. Ί 5 animals per group are used for experiments after acclimatization for 5 days.
ホルボール 12-ミリステート- 13-アセテート （TPA) は、 刺激性の接触性皮膚炎を惹起す る。 0.03% (w/v) TPA/アセトン溶液 10 t Iを試験マウスの左耳の内面及び外面それぞれに 塗布する （計 20μΙ)。 右耳にはアセトンのみを塗布する。 ΤΡΑ塗布の 45分後及び 4時間後 に、 試験化合物 （10mM—アセトン溶液） 20 1 を両耳の両面に塗布する。 コントロール群動 物は、 同様に溶媒として用いたアセトンのみで処理する。  Phorbol 12-myristate-13-acetate (TPA) causes irritating contact dermatitis. Apply 10 tI of a 0.03% (w / v) TPA / acetone solution to each of the inner and outer surfaces of the left ear of the test mouse (total 20 μΙ). Apply only acetone to the right ear. 45 45 minutes and 4 hours after application, apply test compound (10 mM-acetone solution) 201 to both sides of both ears. The control animals are treated with acetone alone, which was also used as a solvent.
アレルギー性接触皮膚炎は、 CD1 雌マウスの剪毛した背中に 15% (w/v) 4-ェ卜キシメチ レン- 2-フエニル- 2-才キサゾリン -5-オン (才キサゾロン)ノアセトン溶液 20 I を 1 曰 1 回、 2日間塗布し感作させておき、 7日目に 2%才キサゾロン/アセトン溶液 IO I を左耳 の両面に塗布して、 惹起させる。 右耳にはアセトンのみを塗布する。 耳への才キサゾロン塗 布の 45分後及び 4時間後に、 試験化合物 （10 一アセトン溶液） 20μ Ι 又はアセトンを上 述と同様にして塗布する。  For allergic contact dermatitis, a 20% solution of 15% (w / v) 4-ethoxymethylen-2-phenyl-2-year-old xazolin-5-one (year-old xazolone) noacetone was applied to the shaved back of CD1 female mice. (1) Apply once for 2 days to sensitize, and on the 7th day apply 2% -year-old xazolone / acetone solution IO I to both sides of the left ear to elicit. Apply only acetone to the right ear. At 45 minutes and 4 hours after the ears are applied to the ears, apply the test compound (10-acetone solution) (20 μΙ) or acetone as described above.
炎症の程度は、 ΤΡΑ又は才キサゾロンにより炎症が惹起された 1 8時間後に、 試験化合物 で処理した左耳と、 溶媒で処理した右耳との、 耳の厚さ、 及び/又は、 耳重量の増加割合を 測定してを評価する。 耳の厚さは、 デジタルノギスで測定し、 耳重量の変化を測定するため、 6隱パンチを用いて組織採取を行う。 炎症の程度は、 次式に従い定量化される：  The extent of inflammation was determined by measuring the ear thickness and / or ear weight of the left ear treated with the test compound and the right ear treated with the solvent 18 hours after the inflammation was induced by キ サ or oxazolone. Measure the rate of increase and evaluate. The thickness of the ear is measured with a digital caliper, and the tissue is collected using a 6-hide punch to measure the change in ear weight. The degree of inflammation is quantified according to the following formula:
耳増大率（％) = 100X[(a)-(b)/(b)]  Ear growth rate (%) = 100X [(a)-(b) / (b)]
[式中、 （a)は、 試験化合物で処理した左耳の厚さ又は重量であり、 （b)は、 コントロー ルの右耳の厚さ又は重量である]。  [Wherein (a) is the thickness or weight of the left ear treated with the test compound, and (b) is the thickness or weight of the control right ear].
本発明の化合物は、 本方法で試験した場合、 優れた抗炎症作用を示し、 炎症性疾患のため の医薬として有用である。  The compounds of the present invention show excellent anti-inflammatory activity when tested by this method and are useful as medicaments for inflammatory diseases.
(試験例 4) 血糖降下作用 (Test Example 4) Hypoglycemic effect
本発明の化合物の血糖降下作用は、 以下のようにして測定される。  The hypoglycemic effect of the compound of the present invention is measured as follows.
日本クレア社より購入した KKマウス （4乃至 5月齢） の尾静脈から血液を採取する。 遠 心分離した後、 血漿グルコース濃度をグルコース分析装置 （Glucoloader- GXT、 A&T 社） に より測定する。 これら糖尿病発症マウスを群分けし （一群 3乃至 4匹）、 0.1 乃至 0.001% Blood is collected from the tail vein of KK mice (4-5 months old) purchased from CLEA Japan. After centrifugation, the plasma glucose concentration is measured using a glucose analyzer (Glucoloader-GXT, A & T). These diabetic mice were divided into groups (3 to 4 mice per group), and 0.1 to 0.001%
(w/w) の試験化合物を含有する粉末状餌 （F-2、 船橋農場） を 7日間与える。 試験化合物を 投与されたマウス群を試験化合物投与群とし、 試験化合物を含まない粉末状餌を投与された マウス群をコントロール群とする。 7日後、 各マウスの尾静脈から血液を採取し、 血漿ダル コース濃度を測定する。 血漿グルコース低下率は、 次式より算出される： Feed (f-2, Funabashi Farm) containing (w / w) test compound for 7 days. A group of mice to which the test compound was administered was set as a test compound administration group, and a powdered diet containing no test compound was administered. The group of mice is the control group. Seven days later, blood is collected from the tail vein of each mouse, and the concentration of plasma glucose is measured. The plasma glucose lowering rate is calculated by the following formula:
血漿グルコース低下率（％) = (コントロール群の平均血漿グルコース濃度一試験化合 物投与群の平均血漿グルコース濃度） X 100/コントロール群の血漿グルコース濃度。  Plasma glucose reduction rate (%) = (average plasma glucose concentration of control group-average plasma glucose concentration of test compound administration group) x 100 / plasma glucose concentration of control group.
本発明の化合物は、 本方法で試験した場合、 優れた血糖降下作用を示し、 糖尿病のための 医薬として有用である。  The compounds of the present invention show excellent hypoglycemic action when tested by this method, and are useful as medicaments for diabetes.
(製剤例 1 ) ハードカプセル剤 (Formulation Example 1) Hard capsule
標準二分式ハードゼラチンカプセルに、 粉末状の実施例 1の化合物 （100mg)、 ラク卜ース ( 150mg)、 セルロース （50mg) 及びステアリン酸マグネシウム （6mg) を充填して、 ハード カプセルを製造し、 洗浄後、 乾燥する。  A standard bisected hard gelatin capsule was filled with the powdered compound of Example 1 (100 mg), lactose (150 mg), cellulose (50 mg) and magnesium stearate (6 mg) to prepare a hard capsule. After washing, dry.
(製剤例 2 ) ソフ卜カプセル剤 (Formulation Example 2) Soft capsule
大豆油、 才リーブ油のような消化性油状物、 及び、 実施例 I の化合物の混合物を、 100mg の活性成分を含有するように、 ゼラチン中に注入して、 ソフトカプセルを製造し、 洗浄後、 乾燥する。  A mixture of the digestible oils, such as soybean oil, breach oil, and the compound of Example I, is injected into gelatin to contain 100 mg of active ingredient, to produce soft capsules. dry.
(製剤例 3 ) 錠剤 (Formulation Example 3) Tablet
実施例 3の化合物 （100mg)、 コロイド性二酸化珪素 （0. 2mg)、 ステアリン酸マグネシウム (5mg) , 微結晶性セルロース （275mg)、 デンプン （l l mg) 及びラクトース （98. 8mg) を用い て、 常法に従って、 錠剤を製造する。 得られた錠剤には、 必要に応じて、 コーティングを施 すことができる。  Using the compound of Example 3 (100 mg), colloidal silicon dioxide (0.2 mg), magnesium stearate (5 mg), microcrystalline cellulose (275 mg), starch (ll mg) and lactose (98.8 mg), Tablets are manufactured according to a conventional method. The resulting tablets can be coated if necessary.
(製剤例 4 ) 懸濁剤 (Formulation Example 4) Suspension
懸濁剤 5m l中に、 微粉化した実施例 4の化合物 （100mg)、 カルボキシメチルセルロースナ トリウム （100mg)、 安息香酸ナトリウム （5tng)、 ソルビ卜—ル溶液 （日本薬局方、 1 . 0g)、 及びバニリン （0. 025m l ) を含有するように、 懸濁剤を製造する。  In 5 ml of the suspension, micronized compound of Example 4 (100 mg), sodium carboxymethylcellulose (100 mg), sodium benzoate (5 tng), sorbitol solution (Japanese Pharmacopoeia, 1.0 g), And a suspension is prepared to contain vanillin (0.025 ml).
(製剤例 5 ) クリーム (Formulation Example 5) Cream
ホワイトペトロラ卜厶 （40 重量％)、 微結晶性ワックス （3 重量％)、 ラノリン （10 重 量％)、 ソルビタンモノラウレー卜 （5 重量％)、 0. 3%ポリ才キシエチレン（20)ソルビ夕ンモ ノラウレ一卜 （0. 3重量％)、 及び水 （41. 7重量％) から成る 5gのクリーム中に、 微粉化し た実施例 5の化合物 （l OOtng) を混入することにより、 クリームを製造する。 White petrolatum (40% by weight), microcrystalline wax (3% by weight), lanolin (10% by weight), sorbitan monolaurate (5% by weight), 0.3% polyxylene (20) In a 5 g cream consisting of sorbitan monolaurate (0.3% by weight) and water (41.7% by weight), pulverize A cream is prepared by incorporating the compound of Example 5 (100 ng).
[産業上の利用可能性] [Industrial applicability]
本発明の一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルは、 LXR に対して優れた結合活性を有する。 また、 本発明の一般式 （I ) で表される化合物又は その薬理上許容される塩若しくはエステルは、 吸収、 体内分布、 血中半減期等の点で、 優れ た体内動態的性質を有し、 腎臓、 肝臓、 及び他の臓器に対する毒性も低い。 従って、 本発明 の一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルは、 温血動 物用、 好適には、 ヒト用の医薬として有用である。 一般式 （I ) で表される化合物又はその 薬理上許容される塩若しくはエステルは、 特に、 動脈硬化症 （以下に示す疾患に起因する軌 脈硬化症を含む）；ァテロー厶性動脈硬化症；糖尿病に起因する動脈硬化症；高脂血症；脂 質関連疾患；慢性関節リューマチ、 骨関節炎、 アレルギー性疾患、 喘息、 敗血症、 乾癬、 骨 粗鬆症のような、 炎症性サイ卜力インにより引き起こされる疾患である炎症性疾患；全身性 エリトマト一デス、 潰瘍性大腸炎、 クローン病のような自己免疫疾患；虚血性心疾患、 心不 全のような心血管性疾患；脳血管性疾患；腎疾患；糖尿病；網膜症、 腎症、 神経症、 冠動脈 疾患のような糖尿病合併症；肥満；腎炎；肝炎；癌；又は、 アルツハイマー病；好適には、 動脈硬化症、 ァテローム性動脈硬化症、 糖尿病に起因する動脈硬化症、 高脂血症、 脂質関連 疾患、 炎症性サイ卜力インにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、 又は、 糖尿病；最 も好適には、 動脈硬化症の治療及び Z又は予防のための医薬として有用である。  The compound of the present invention represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof has an excellent binding activity to LXR. The compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof has excellent pharmacokinetic properties in terms of absorption, biodistribution, blood half-life, and the like. Low toxicity to kidneys, liver, and other organs. Therefore, the compound of the present invention represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof is useful as a drug for warm blood animals, preferably for humans. The compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof includes, in particular, arteriosclerosis (including arteriosclerosis caused by the following diseases); atherosclerosis; Arteriosclerosis due to diabetes; hyperlipidemia; lipid-related diseases; inflammatory site such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis, allergic diseases, asthma, sepsis, psoriasis, osteoporosis Inflammatory diseases caused by the disease; autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus, ulcerative colitis, Crohn's disease; cardiovascular diseases such as ischemic heart disease and heart failure; cerebrovascular diseases; Diabetic complications such as retinopathy, nephropathy, neuropathy, coronary artery disease; obesity; nephritis; hepatitis; cancer; or Alzheimer's disease; preferably arteriosclerosis, atherosclerosis, sugar Disease-induced arteriosclerosis, hyperlipidemia, lipid-related disease, inflammatory disease caused by inflammatory site-induced disease, or diabetes; most preferably, treatment of arteriosclerosis and Z Or it is useful as a medicament for prevention.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims
1 . 一般式 （I ) 1. General formula (I)
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Figure imgf000378_0001
[式中、 Aは、 フエニル基又は 5乃至 6員へテロァリール基を示し、  Wherein A represents a phenyl group or a 5- or 6-membered heteroaryl group,
R1は、 R'a [Rl aは、 置換された C,-C6アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基 群 Tより選択される 1乃至 4個の基である）、 C3- C8シクロアルキル基、 置換された C3-C8シ クロアルキル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 (5より選択される 1乃至 4個の 基である）、 C2-C7アルケニル基、 置換された C2- C7アルケニル基 （当該置換基は、 同一又は 異なり、 置換基群 <5より選択される 1乃至 4個の基である）、 C6-C,。ァリール基、 置換され た C6- C,。ァリール基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 より選択される 1乃至 3 個の基である）、 (C6-C,0 7リール） - (C -C6アルキル)基、 置換された (C6-C10 7リール） - (C,-R 1 is R ′ a [R la is a substituted C, -C 6 alkyl group (the substituents are the same or different and are 1 to 4 groups selected from substituent group T), A C 3 -C 8 cycloalkyl group, a substituted C 3 -C 8 cycloalkyl group (the substituents are the same or different, and a group of substituents (1 to 4 groups selected from 5), C 2 -C 7 alkenyl group, a substituted C 2 - C 7 alkenyl group (said substituents may be the same or different and are 1 to 4 groups selected from substituent group <5), C 6 - C, .aryl group, substituted C 6 -C, .aryl group (the substituents are the same or different and are 1 to 3 groups selected from a substituent group), (C 6 -C, 0 7 reel)-(C 6 -C 6 alkyl) group, substituted (C 6 -C 10 7 reel)-(C,-
C6アルキル)基 （当該ァリール基の置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 i8より選択されるC 6 alkyl) group (Substituents of the aryl group are the same or different and are selected from Substituent group i8
1乃至 3個の基であり、 当該アルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 (5より選択 される 1乃至 4個の基である）、 4乃至 1 0員へテロシクリル基、 置換された 4乃至 1 0員 ヘテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 i8より選択される 1乃至 3個 の基である）、 （4乃至 1 0員へテロシクリル）—（C,-C6アルキル）基、 又は、 置換された（4 乃至 1 0員へテロシクリル）一（C,-C6アルキル)基 （当該へテロシクリル基の置換基は、 同一 又は異なり、 置 基群 /3より選択される 1乃至 3個の基であり、 当該アルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 <5より選択される 1乃至 4個の基である） を示す] ; 1 to 3 groups, wherein the substituents of the alkyl group are the same or different, and a group of substituents (1 to 4 groups selected from 5), a 4- to 10-membered heterocyclyl group, 4- to 10-membered heterocyclyl group (the substituents are the same or different and are 1 to 3 groups selected from substituent group i8), (4- to 10-membered heterocyclyl) — (C, -C 6 alkyl) group or substituted (4- to 10-membered heterocyclyl) -one (C, -C 6 alkyl) group (substituents of the heterocyclyl group are the same or different, and the substituent group / 3 1 to 3 groups selected from the above, and the substituents of the alkyl group are the same or different and represent a substituent group <1 to 4 groups selected from 5)];
式一 Z1 b— R1 b [式中、 R'bは、 置換された C,-C6アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 <5より選択される 1乃至 4個の基である）、 C3-C8シクロアルキル基、 置換されたFormula 1 Z 1 b — R 1 b [wherein, R ′ b is a substituted C, —C 6 alkyl group (the substituents are the same or different and are 1 to 4 selected from a substituent group <5 number of a group), C 3 -C 8 cycloalkyl group, substituted
C3-C8シクロアルキル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 δより選択される 1乃 至 4個の基である）、 CrC7アルケニル基、 置換された C2-C7アルケニル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 δより選択される 1乃至 4個の基である）、 C6- C,。ァリール基、 置換された C6-C,。ァリール基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 ?より選択されるC 3 -C 8 cycloalkyl group (the substituents are the same or different and are 1 to 4 groups selected from substituent group δ), C r C 7 alkenyl group, substituted C 2- C 7 alkenyl groups (the substituents are the same or different and are 1 to 4 groups selected from Substituent Group δ), C 6 -C,. Aryl group, substituted C 6 -C ,. Aryl group (the substituents are the same or different and are selected from substituent groups?)
1乃至 3個の基である）、 （C6- C,。ァリール）—（CrC6アルキル)基、 置換された（C6- C,。ァリー ル）一（C,-C6アルキル)基 （当該ァリール基の置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 より選 択される 1乃至 3個の基であり、 当該アルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 <5 より選択される 1乃至 4個の基である）、 4乃至 1 0員へテロシクリル基、 置換された 4乃 至 1 0員へテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群^より選択される 1 乃至 3個の基である）、 （4乃至 1 0員へテロシクリル）一（C,- C6アルキル)基、 又は、 置換さ れた（4乃至 1 0員へテロシクリル）—（C,- C6アルキル）基 （当該へテロシクリル基の置換基 は、 同一又は異なり、 置換基群 iSより選択される 1乃至 3個の基であり、 当該アルキル基の 置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 (5より選択される 1乃至 4個の基である） を示し、 Z,bは、 一 NH—、 一0—、 一 S—、 一 SO—、 一 S02—、 一CO—、 一 COO—、 一 0C0—、 一C0NH―、 又は、 — NHC0—で表される基を示す] で表される基； (1 to 3 groups), (C 6 -C, .aryl) — (C r C 6 alkyl), substituted (C 6 -C, ary) A) (C, -C 6 alkyl) group (the substituents of the aryl group are the same or different and are 1 to 3 groups selected from a substituent group, and the substituent of the alkyl group is The same or different, and is a group of 1 to 4 members selected from a substituent group <5), a 4- to 10-membered heterocyclyl group, a substituted 4- to 10-membered heterocyclyl group (the substituent is Same or different and is 1 to 3 groups selected from substituent group ^), (4 to 10 membered heterocyclyl)-(C, -C 6 alkyl) group, or substituted (4 To 10-membered heterocyclyl)-(C, -C 6 alkyl) group (the substituents of the heterocyclyl group are the same or different, and are 1 to 3 groups selected from a substituent group iS. substituent groups are the same or different, represents a substituent group (1 selected from 5 which is 4 groups), Z, b is One NH-, One 0-, One S-, one SO-, One S0 2 -, One CO-, One COO-, One 0C0-, One C0NH-, or, - a group represented by NHC0-] A group represented by;
式— Z'c— [式中、 R'cは、 上記 R'bと同意義又は C,-C6アルキル基を示し、 Z'cは、 — C≡C一、 一 0CH2C0—、 一 0C0CH20—、 — 0CH2C0NH—、 又は、 — 0CH2C0圓 e—で表される基を示す] で表 される基； Formula — Z ′ c — [wherein, R ′ c has the same meaning as the above R ′ b or represents a C, —C 6 alkyl group, and Z ′ c represents — C≡C-, 1-CH 2 C0—, one 0C0CH 2 0-, - 0CH 2 C0NH- , or - groups which are tables in 0CH showing a 2 C0 Maruyama e- represented by group];
式一 N (R'b) (R' （式中、 R1b及び R1 'は前述のものと同意義を示す） で表される基； Group of the formula one N (R 'b) (R ' ( wherein, R 1b and R 1 'have the same meanings as defined above);
ジメチルァミノカルボニルォキシ基 [― 0C0N (Me) 2]； Dimethylaminocarbonyloxy group [—0C0N (Me) 2 ];
ェチニル基 （― C≡CH)；又は、 Ethynyl group (—C≡CH); or
式— C≡C— COMeで表される基を示し、 A group represented by the formula — C≡C—COMe
R2及び R3は、 同一又は異なって、 水素原子、 CfCeアルキル基、 八ロゲノ C, - C6アルキル基 (当該八ロゲノ C,- アルキル基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された C,-C6アルキル 基を示す）、 水酸基、 C,-C6アルコキシ基、 アミノ基、 C,- C6アルキルアミノ基、 ジ（C,- C6アル キル）アミノ基 （当該アルキル基は、 同一又は異なる）、 ニトロ基、 ハロゲノ基、 又は、 R2及 び R3が一緒となつて、 C,-C4アルキレンジォキシ基を示し、 R 2 and R 3 are the same or different and are each a hydrogen atom, a CfCe alkyl group, an octalogeno C, -C 6 alkyl group (the octalogeno C, -alkyl group is substituted with 1 to 7 halogeno groups; A C, -C 6 alkyl group), a hydroxyl group, a C, -C 6 alkoxy group, an amino group, a C, -C 6 alkylamino group, a di (C, -C 6 alkyl) amino group (the alkyl group is , The same or different), a nitro group, a halogeno group, or R 2 and R 3 together represent a C, -C 4 alkylenedioxy group;
R4及び R5は、 同一又は異なって、 水素原子、 C,-C6アルキル基、 八ロゲノ C,-C6アルキル基 (当該八ロゲノ C,-C6アルキル基は、 1乃至 7個の八ロゲノ基で置換された C,-C6アルキル 基を示す）、 水酸基、 C,-C6アルコキシ基、 アミノ基、 メルカプ卜基、 じ アルキルチ才基、 カルボキシル基、 C2-C7アルコキシカルボニル基、 シァノ基、 又は、 ハロゲノ基を示し、 R 4 and R 5 are the same or different and are each a hydrogen atom, a C, -C 6 alkyl group, an octogeno C, -C 6 alkyl group (the octogeno C, -C 6 alkyl group is 1 to 7 Represents a C, -C 6 alkyl group substituted with an octogeno group), a hydroxyl group, a C, -C 6 alkoxy group, an amino group, a mercapto group, an alkyl group, a carboxyl group, a C 2 -C 7 alkoxycarbonyl Group, a cyano group, or a halogeno group,
Xは、 水酸基又は Ci- C6アルコキシ基を示し、 X represents a hydroxyl group or a Ci-C 6 alkoxy group,
Yは、 C，- C6アルキル基、 置換された C，-C6アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 αより選択される 1乃至 5個の基である）、 C3-C8シクロアルキル基、 置換されたY is C, - C 6 alkyl group, substituted C, -C 6 alkyl group (said substituents may be the same or different and are 1 to 5 groups selected from Substituent group alpha), C 3 -C 8 cycloalkyl group, substituted
C3 - C8シクロアルキル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 αより選択される 1乃 至 5個の基である）、 （C3- C8シクロアルキル）一（C,-C4アルキル)基、 置換された（C3- シクロ アルキル）—（CrC4アルキル)基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 αより選択され る 1乃至 5個の基である）、 C6-C,。ァリール基、 置換された C6- C,。ァリール基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群) 8より選択される Ί乃至 4個の基である）、 （C6- 。ァリール）— (C,-C4アルキル)基、 置換された（C6-C1()ァリール）一（C,-C4アルキル)基 （当該置換基は、 同， 一又は異なり、 置換基群 )8より選択される 1乃至 5個の基である）、 4乃至 1 0員へテロシ クリル基、 置換された 4乃至 1 0員へテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置 換基群) 8より選択される 1乃至 5個の基である）、 （4乃至 1 0員へテロシクリル）—（C,-C4 アルキル)基、 又は、 置換された（4 7¾至 1 0員へテロシクリル）一（C,- C4アルキル)基 （当該 置換基は、 同一又は異なり、 置換基群) 8より選択される 1乃至 5個の基である） を示し、 置換基群 cdま、 C,-C6アルキル基、 水酸基、 C,-C6アルコキシ基、 ホルミル才キシ基、 C2-C7 アルキルカルボニル才キシ基、 CrC6アルキルチオ基、 C -C6アルキルスルフィニル基、 C,-C6 アルキルスルホニル基、 アミノ基、 C,-^アルキルアミノ基、 ジ（CrC6アルキル）アミノ基 (当該アルキル基は、 同一又は異なる）、 ホルミルアミノ基、 C2- C7アルキルカルポニルアミ ノ基、 c,-c6アルキルスルホニルァミノ基、 八ロゲノ c,- アルキルスルホニルァミノ基 （当 該ハロゲノ C,- アルキルスルホニルァミノ基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された c,-c6アルキルスルホニルァミノ基を示す）、 シァノ基、 及び、 ハロゲノ基から成る群を示し、 置換基群; 8は、 C,- C6アルキル基、 八ロゲノ C,-C6アルキル基 （当該ハロゲノ C,-C6アルキ ル基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された CrC6アルキル基を示す）、 ヒドロキシ C,-C6 アルキル基 （当該ヒドロキシ C,- C6アルキル基は、 1乃至 4個の水酸基で置換された C,-C6 アルキル基を示す）、 ァミノ C,-C6アルキル基 （当該ァミノ Cr C6アルキル基は、 1乃至 4個 のァミノ基で置換された CrC6アルキル基を示す）、 アルキルアミノ CrC6アルキル基 （当該 アルキルアミノ C,- C6アルキル基は、 1乃至 4個の C,-C6アルキルアミノ基で置換された Cr C6アルキル基を示す）、 ジアルキルアミノ C,-C6アルキル基 [当該ジアルキルァミノ C,-C6 7 ルキル基は、 1乃至 4個のジ（じ C6アルキル）アミノ基 （当該アルキル基は、 同一又は異な る） で置換された C,- C6アルキル基を示す]、 カルボキシ C,-C6アルキル基 （当該カルボキシ C,-C6アルキル基は、 1乃至 4個のカルボキシル基で置換された C,-C6アルキル基を示す）、 水酸基、 C,-C6アルコキシ基、 ホルミル才キシ基、 C2- C7アルキルカルポニル才キシ基、 C,- C6 アルキルチオ基、 c,- c6アルキルスルフィニル基、 c,-c6アルキルスルホニル基、 アミノ基、C 3 -C 8 cycloalkyl group (the substituents are the same or different and are 1 to 5 groups selected from substituent group α), (C 3 -C 8 cycloalkyl) one (C, -C 4 alkyl) group, substituted (C 3 -cycloalkyl)-(C r C 4 alkyl) group (the substituents are the same or different and are selected from substituent group α 1 to 5 groups), C 6 -C ,. Aryl group, substituted C 6 -C ,. Aryl group (the substituents are the same or different, a group of substituents), and are 4 to 4 groups selected from 8), (C 6- . Aryl) — (C, -C 4 alkyl) group, (C 6 -C 1 () aryl) mono (C, -C 4 alkyl) group (the substituent is the same, one or different, substituent group) 1 to 5 groups selected from 8 Is present), a 4- to 10-membered heterocyclyl group, a substituted 4- to 10-membered heterocyclyl group (the substituents are the same or different, and a group of substituents) 1 to 5 groups selected from 8 in a), (heterocyclyl 4 to 1 0-membered) - (C, -C 4 alkyl) group, or, substituted (4 7¾ heterocyclyl optimum 1 0-membered) one (C, - C 4 alkyl) group ( the substituents may be the same or different, represents one or a five groups) selected from the substituent group) 8, substituent group cd or, C, -C 6 alkyl group, a hydroxyl group, C, -C 6 alkoxy group Formyl old alkoxy group, C 2 -C 7 alkylcarbonyl old alkoxy group, C r C 6 alkylthio group, C -C 6 alkylsulfinyl group, C, -C 6 alkylsulfonyl group, an amino group, C, - ^ alkyl amino group , Di (C r C 6 alkyl) amino group (the alkyl groups are the same or different), formylamino group, C 2 -C 7 alkylcarbonylamino group, c, -c 6 alkylsulfonylamino group, octogeno c, - alkylsulfonyl § amino group (those said halogeno C, - alkylsulfonyl § amino group refers c substituted with 1 to 7 halogeno groups, the -c 6 alkylsulfonyl § amino group), Shiano group, and represents the group consisting of halogeno group, substituent group; 8, C, - C 6 alkyl group, eight Rogeno C, -C 6 alkyl group (said halogeno C, -C 6 alkyl le group, 1 to 7 showing a substituted C r C 6 alkyl group pieces of halogeno groups) Hydroxy C, -C 6 alkyl group (the hydroxy C, - C 6 alkyl group represents C substituted with 1 to 4 hydroxyl groups, a -C 6 alkyl group), Amino C, -C 6 alkyl group ( the amino C r C 6 alkyl group refers to a C r C 6 alkyl group substituted with 1 to 4 amino group), alkylamino C r C 6 alkyl group (said alkylamino C, - C 6 alkyl group It is 1 to 4 C, -C shows a 6 alkylamino C r C 6 alkyl group substituted by group), dialkylamino C, -C 6 alkyl group [the dialkyl § Mino C, -C 6 7 alkyl The group is a C, -C 6 alkyl group substituted with 1 to 4 di (di-C 6 alkyl) amino groups (the alkyl groups are the same or different), carboxy C, -C 6 alkyl Group (The carboxy C, -C 6 alkyl group represents a C, -C 6 alkyl group substituted with 1 to 4 carboxyl groups. ), Hydroxyl, C, -C 6 alkoxy group, a formyl old alkoxy group, C 2 - C 7 alkyl Cal Poni Le old alkoxy group, C, - C 6 alkylthio group, c, - c 6 alkylsulfinyl group, c, -c 6 Alkylsulfonyl group, amino group,
Ci - C6アルキルアミノ基、 ジ（C,- C6アルキル）アミノ基 （当該アルキル基は、 同一又は異なり、Ci-C 6 alkylamino group, di (C, -C 6 alkyl) amino group (the alkyl groups may be the same or different,
2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、 窒素原子、 酸素原子若し くは硫黄原子を有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、 ホルミルァ 5 ノ基、 C2-C7アルキルカルボニルァミノ基、 N- (CrC7アルキルカルボニル） -M- (CrC6アルキ ル）アミノ基、 C2- C7アルコキシ力ルポニルァミノ基、 M- (C2- C7アルコキシ力ルポニル） - N- (C,-C6アルキル）アミノ基、 C,-C6アルキルスルホニルァミノ基、 - (C,-C6アルキルスルホ二 ル) -N- (C,- C6アルキリレ）アミノ基、 八ロゲノ CrC6アルキルスルホニルァミノ基 (当該八ロゲ ノ C,-C6アルキルスルホニルァミノ基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された C,-C6アル キルスルホニルァミノ基を示す）、 M - (ハロゲノ C,-C6アルキルスルホ二ル）- M- (C,- C6アルキ ル）アミノ基 （当該ハロゲン CrC6アルキルスルホニル基は、 1乃至 7個のハロゲン基で置 換された C^Ceアルキルスルホ二ル基を示す）、 ホルミル基、 C2-C7アルキルカルボニル基、 カルボキシル基、 C2-C7アルコキシカルボ二ル基、 力ルバモイル基、 C2-C7アルキルアミノカ ルポニル基、 ジ（C,- C6アルキル）ァミノカルボニル基 （当該アルキル基は、 同一又は異なる）、 シァノ基、 二卜口基、 八ロゲノ基、 及び、 C,-C4アルキレンジ才キシ基から成る群を示し、 置換基群ァは、 水酸基、 C,-C6アルコキシ基、 ヒドロキシ C,-C6アルコキシ基 （当該ヒドロ キシ C,- C6アルコキシ基は、 1乃至 4個の水酸基で置換された C,- C6アルコキシ基を示す）、 ホルミル才キシ基、 C2-C7アルキルカルボニルォキシ基、 C,-C6アルキルチ才基、 アミノ基、 c,- アルキルアミノ基、 ジ（cr c6アルキル）アミノ基 （当該アルキル基は、 同一又は異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、 窒素原子、 酸素原子若し くは硫黄原子を有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、 ヒドロキシ C,-Csアルキルアミノ基、 （当該ヒドロキシ C,-C6アルキルアミノ基は、 1乃至 4個の水酸基 で置換された C,-C6アルキルアミノ基を示す）、 ホルミルアミノ基、 C2-C7アルキルカルボ二 ルァミノ基、 ホルミル基、 C2-C7アルキルカルボニル基、 カルボキシル基、 C2- C7アルコキシ カルボニル基、 力ルバモイル基、 C2- C7アルキルアミノカルボニル基、 ジ（C,-C6アルキル）ァ ミノカルボニル基 （当該アルキル基は、 同一又は異なる）、 及び、 シァノ基から成る群を示 し、 The two alkyl groups may be combined with the nitrogen atom of the amino group to form a 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group having a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom. Group, C 2 -C 7 alkylcarbonylamino group, N- (C r C 7 alkylcarbonyl) -M- (C r C 6 alkyl) amino group, C 2 -C 7 alkoxylpropionyl group, M- ( C 2 -C 7 alkoxyl) -N- (C, -C 6 alkyl) amino group, C, -C 6 alkylsulfonylamino group,-(C, -C 6 alkylsulfonyl) -N- (C, -C 6 alkylyl) amino group, octogeno C r C 6 alkylsulfonyl § amino group (said eight Rogge Bruno C, -C 6 alkylsulfonyl § amino group refers C substituted with 1 to 7 halogeno groups, a -C 6 al kills sulfonyl § amino group ), M - (halogeno C, -C 6 alkylsulfonyl) - M- (C, - C 6 alkyl) amino group (said halogen C r C 6 alkylsulfonyl group, with one to seven halogen groups indicating the replacement has been C ^ Ce alkyl sulfonyl Le group), a formyl group, C 2 -C 7 alkylcarbonyl group, a carboxyl group, C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group, a force Rubamoiru group, C 2 -C 7 alkylamino Ca Ruponiru groups, di (C, - C 6 alkyl) § amino carbonyl group (said alkyl group may be the same or different), A group consisting of a cyano group, a nitro group, an octogeno group, and a C, -C 4 alkylenedioxy group; and the substituent group a is a hydroxyl group, a C, -C 6 alkoxy group, a hydroxy C,- C 6 alkoxy group (said hydro alkoxy C, - C 6 alkoxy groups, C substituted with 1 to 4 hydroxyl groups, - shows the C 6 alkoxy group), a formyl old alkoxy group, C 2 -C 7 alkylcarbonyl Oxy group, C, -C 6 alkyl group, amino group, c, -alkylamino group, di ( cr c 6 alkyl) amino group (the alkyl groups are the same or different, and the two alkyl groups Together with the nitrogen atom of the amino group, a 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group having a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom may be formed), a hydroxy C, -Cs alkylamino group, The hydroxy C, -C 6 alkylamino group is substituted with 1 to 4 hydroxyl groups Has been C, -C 6 an alkyl amino group), formylamino group, C 2 -C 7 alkylcarbonyl two Ruamino group, formyl group, C 2 -C 7 alkylcarbonyl group, a carboxyl group, C 2 - C 7 alkoxy A group consisting of a carbonyl group, a carbamoyl group, a C 2 -C 7 alkylaminocarbonyl group, a di (C, -C 6 alkyl) aminocarbonyl group (the alkyl group is the same or different), and a cyano group. And
置換基群 δは、 上記置換基群 τに含まれる置換基及びハ口ゲノ基から成る群を示す。  The substituent group δ represents a group consisting of the substituents and the hapogeno group included in the above-mentioned substituent group τ.
但し、 Υ が下記 （i ) 乃至 （v i i ) の何れかであり、 Aがフエニル基であるときは、 R4及び R5は、 水素原子を示し、 式— C (CF3) 2 (X)で表される基は、 当該基が結合するフエニル基の 3 又は 4位に置換した— C (CF3) 2 (0H)で表される基を示す； However, when Υ is one of the following (i) to (vii) and A is a phenyl group, R 4 and R 5 represent a hydrogen atom, and are represented by the formula —C (CF 3 ) 2 (X) Represents a group represented by C (CF 3 ) 2 (0H) substituted at the 3- or 4-position of the phenyl group to which the group is bonded;
( ί ) 1位がアミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 アルキルカルボニルアミ ノ基、 アルキルスルホニルァミノ基、 又は、 八ロゲノアルキルスルホニルァミノ基で置換さ れ、 更に 1位がアルキル基で置換されてもよいアルキル基；  (II) 1-position is substituted by amino group, alkylamino group, dialkylamino group, alkylcarbonylamino group, alkylsulfonylamino group, or octogenoalkylsulfonylamino group, and further 1-position is alkyl group An alkyl group which may be substituted with
( Π ) 1位がアミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 アルキルカルボニルアミ ノ基、 アルキルスルホニルァミノ基、 又は、 ハロゲンアルキルスルホニルァミノ基で置換さ れ、 更に置換基群 αより選択される 1乃至 4個の置換基で置換されてもよいシクロアルキル 基； ( i i i ) アルキル基、 アルキルスルフィニル基及びアルキルスルホニル基より選択される 1 乃至 2個の置換基で置換されてもよい 1個以上の窒素原子を有するヘテロシクリル基； (Ii) position 1 is substituted with an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, an alkylcarbonylamino group, an alkylsulfonylamino group, or a halogenalkylsulfonylamino group, and further selected from the substituent group α. A cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 4 substituents; (iii) a heterocyclyl group having at least one nitrogen atom which may be substituted with one or two substituents selected from an alkyl group, an alkylsulfinyl group and an alkylsulfonyl group;
( i v) アルキル部分の 1位がアミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 アルキル 力ルポニルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基、 又は、 ハロゲンアルキルスルホニルァ ミノ基で置換され、 更に当該シクロアルキルアルキル基が置換基群 αより選択される 1乃至 4個の置換基で置換されてもよいシクロアルキルアルキル基；  (iv) The 1-position of the alkyl moiety is substituted with an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, an alkylamino group, an alkylsulfonylamino group, or a halogenalkylsulfonylamino group, and the cycloalkylalkyl group is A cycloalkylalkyl group optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from substituent group α;
(V) アルキル部分の 1位がアミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 アルキル カルボニルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基、 又は、 ハロゲノアルキルスルホニルァ ミノ基で置換され、 更に当該へテロシクリルアルキル基が置換基群) 8より選択される Ί乃至 4個の置換基で置換されてもよいへテロシクリルアルキル基；  (V) The 1-position of the alkyl moiety is substituted with an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, an alkylcarbonylamino group, an alkylsulfonylamino group, or a halogenoalkylsulfonylamino group, and the heterocyclylalkyl A group of substituents) a heterocyclylalkyl group which may be substituted with 4 to 4 substituents selected from 8;
(v i ) ヘテロシクリル部分が 1個以上の窒素原子を含有し、 置換基群 i8より選択される 1乃 至 5個の置換基で置換されてもよく、 メチル部分がアルキル基で置換されてもよいへテロシ クリルメチル基；及び  (vi) the heterocyclyl moiety contains one or more nitrogen atoms and may be substituted with 1 to 5 substituents selected from substituent group i8, and the methyl moiety may be substituted with an alkyl group A heterocyclylmethyl group; and
(v i i ) アルキル部分の 1位がアミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 アルキ ルカルボニルァミノ基、 アルコキシカルボニルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基、 八 ロゲノアルキルスルホニルァミノ基、 N- (アルキルカルボニル） -N- (アルキル）アミノ基、 N- (アルコキシカルボニル） -N- (アルキル）アミノ基、 N- (アルキルスルホニル) -N- (アルキル）ァ ミノ基、 又は、 N- (ハロゲノアルキルスルホニル） -N -（アルキル）ァミノ基で置換され、 更に 当該ァリールアルキル基が置換基群 より選択される 1乃至 4個の置換基で置換されてもよ ぃァリールアルキル基。]  (vii) the 1-position of the alkyl moiety is an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, an alkylcarbonylamino group, an alkoxycarbonylamino group, an alkylsulfonylamino group, an 8-logenoalkylsulfonylamino group, (Alkylcarbonyl) -N- (alkyl) amino group, N- (alkoxycarbonyl) -N- (alkyl) amino group, N- (alkylsulfonyl) -N- (alkyl) amino group, or N- (halogeno Alkylsulfonyl) arylalkyl group substituted by an -N- (alkyl) amino group, and the arylalkyl group may be further substituted by 1 to 4 substituents selected from a substituent group. ]
で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。 Or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof.
2 . Riが、 Rla— ' [R1 a— 'は、 置換された C,-C6アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 Tより選択される 1乃至 4個の基である）、 C6-C,。ァリール基、 置換された C6 -2. Ri is R la — '[R 1 a —' is a substituted C, -C 6 alkyl group (the substituents are the same or different and are 1 to 4 selected from the above substituent group T ), C 6 -C ,. Aryl group, substituted C 6-
C,。ァリール基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 )8より選択される 1乃至 3 個の基である）、 (C6-C10ァリール） - (C -C6アルキル)基、 置換された（C6-C,。 7リール） - (C, -C ,. Aryl groups (the substituents are the same or different, and are the same or different, and is one to three groups selected from the above substituent groups) 8, (C 6 -C 10 aryl)-(C 6 -C 6 alkyl) groups, Replaced (C 6 -C ,. 7 reel)-(C,-
C6アルキル)基 （当該ァリール基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群) 8より選択さ れる 1乃至 3個の基であり、 当該アルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 (5 より選択される 1乃至 4個の基である）、 4乃至 1 0員へテロシクリル基、 置換された 4乃 至 1 0員へテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群; 8ょリ選択され る 1乃至 3個の基である）、 （4乃至 1 0員へテロシクリル）一（C,-C6アルキル）基、 又は、 置 換された（4乃至 1 0員へテロシクリル）—（CrC6アルキル）基 （当該へテロシクリル基の置 換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群^より選択される 1乃至 3個の基であり、 当該アル キル基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 δより選択される 1乃至 4個の基であ る） を示す]； A C 6 alkyl) group (substituents of the aryl group are the same or different; the above-mentioned substituent groups) are 1 to 3 groups selected from 8; the substituents of the alkyl group are the same or different; A substituent group (1 to 4 groups selected from 5), a 4- to 10-membered heterocyclyl group, a substituted 4- to 10-membered heterocyclyl group (the substituents may be the same or different, The above substituent groups; 1 to 3 groups selected from 8), (4 to 10 membered heterocyclyl) mono (C, -C 6 alkyl) group, or substituted (4 to 10-membered heterocyclyl) — (C r C 6 alkyl) group (location of the relevant heterocyclyl group) The substituents are the same or different and are 1 to 3 groups selected from the above substituent group ^, and the substituents of the alkyl group are the same or different and 1 to 3 selected from the above substituent group δ 4 groups)];
式一 Z'b— '— R, b— 1 [式中、 R'b-'は、 置換された CrC6アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異な り、 上記置換基群 δより選択される 1乃至 4個の基である）、 C6-Ci。ァリール基、 置換され た C6-Ci。ァリール基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群; 8より選択される Ί乃 至 3個の基である）、 (C6-C10 リール）一 (C,-C6アルキル)基、 置換された (C6-C,0ァリール）― (C,-C6アルキル)基 （当該ァリール基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群^より選 択される 1乃至 3個の基であり、 当該アルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基 群 δより選択される 1乃至 4個の基である）、 4乃至 1 0員へテロシクリル基、 置換された 4乃至 1 0員へテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 より選択 される 1乃至 3個の基である）、 （4乃至 1 0員へテロシクリル）一（C,-C6アルキル)基、 又は、 置換された（4乃至 1 0員へテ ΰシクリル）—（C,-C6アルキル）基 （当該へテロシクリル基の 置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 )8より選択される 1乃至 3個の基であり、 当該ァ ルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 (5より選択される 1乃至 4個の基であ る） を示し、 Zl b— 'は、 — NH―、 — 0—、 一 S—又は— S02—で表される基を示す] で表される 基；又は、 Formula 1 Z ' b —' — R , b — 1 wherein R ' b- ' is a substituted C r C 6 alkyl group (the substituents may be the same or different, and Selected from 1 to 4 groups), C 6 -Ci. Aryl group, substituted C 6 -Ci. Aryl groups (the substituents are the same or different and are the same or different from the above substituent groups; 8 to 3 groups selected from 8), (C 6 -C 10 reel) one (C, -C 6 alkyl) Group, substituted (C 6 -C, 0 aryl)-(C, -C 6 alkyl) group (substituents of the aryl group are the same or different, and are 1 to 3 selected from the above substituent group ^) And the substituents of the alkyl group are the same or different and are 1 to 4 groups selected from the above substituent group δ), a 4 to 10 membered heterocyclyl group, To 10-membered heterocyclyl groups (the substituents are the same or different and are 1 to 3 groups selected from the above-mentioned substituent groups), (4- to 10-membered heterocyclyl) (C, -C 6 alkyl) group, or, substituted (Te ΰ cyclyl to 4 to 1 0-membered) - (C, -C 6 alkyl) group (the substituent of heterocyclyl groups such is the One or different, the above-mentioned substituent group) is 1 to 3 groups selected from 8, and the substituents of the alkyl group are the same or different, and the above-mentioned substituent group (1 to 4 selected from 5) shows a group of Ru der), Z lb - 'is, - NH-, - 0-, one S- or - S0 2 - group represented by the formula a group are] in; or,
式— '― [式中、 R1 e-'は、 上記 R'b—'と同意義又は C,-C6アルキル基を示し、 Z' は、 ― C≡C一、 一 0CH2C0NH―、 又は、 — 0CH2C0關 e—で表される基を示す] で表される基である請 求の範囲第 1項の一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエス テル。 Formula - '- [wherein, R 1 e -', said R 'b -' and the same meaning, or C, -C 6 alkyl group, Z 'is - C [identical to] C one one 0CH 2 C0NH- Or a group represented by —0CH 2 C0 related e—]. A compound represented by general formula (I) in claim 1 or a pharmacologically acceptable compound thereof. Salt or ester.
3 . R'が、 R1 a—2 [R'a— 2は、 置換された C,- C4アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群ァ 1より選択される 1乃至 3個の基である）、 4乃至 1 0員へテロシクリル基、 置 換された 4乃至 1 0員へテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 i8 1よ り選択される 1乃至 2個の基である）、 （5乃至 7員へテロシクリル）—（C,- C4アルキル)基、 又は、 置換された（5乃至 7員へテロシクリル） _ (C,-C4アルキル）基 （当該へテロシクリル 基の置換基は、 同一又は異なり、 置換基群8 1より選択される 1乃至 2個の基であり、 当該 アルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 <5 1より選択される 1乃至 3個の基であ る） を示す]； 3. R ′ is R 1 a — 2 [R ′ a — 2 is a substituted C, -C 4 alkyl group (the substituents are the same or different and are 1 to 4 selected from substituent group a 1) A 3- to 10-membered heterocyclyl group, a substituted 4- to 10-membered heterocyclyl group (the substituents are the same or different and are selected from the substituent group i81 1 or a two group), (heterocyclyl 5 to 7-membered) - (C, - C 4 alkyl) group, or, heterocyclyl substituted (5- to 7-membered) _ (C, -C 4 alkyl) Group (the substituents of the heterocyclyl group are the same or different and are one or two groups selected from Substituent Group 81, and the substituents of the alkyl group are the same or different, and the substituent group <5 1 to 3 groups selected from 1)];
式一 Zl b—2— Ri b— 2 [式中、 R'b— 2は、 置換された C,-C6アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異な リ、 置換基群 δ 1より選択される 1乃至 3個の基である）、 4乃至 1 0員へテロシクリル基、 置換された 4乃至 1 0員へテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 )8 1 より選択される 1乃至 2個の基である）、 （ 5乃至 7員へテ口シクリル）一 (C -C4アルキル)基、 又は、 置換された（5乃至 7員へテロシクリル）一（C,-C4アルキル）基 （当該へテロシクリル 基の置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 )8 Ίより選択される 1乃至 2個の基であり、 当該 アルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 (5 1より選択される 1乃至 3個の基であ る） を示し、 Z1 b—2は、 一 NH―、 — 0—、 —S—又は— S02—で表される基を示す] で表される 基；又は、 Formula 1 Z lb — 2 — Ri b— 2 [wherein, R ' b — 2 is a substituted C, -C 6 alkyl group (the substituents are the same or different, and are selected from substituent groups δ 1) 1 to 3 groups), a 4 to 10 membered heterocyclyl group, A substituted 4- to 10-membered heterocyclyl group (the substituents are the same or different and are a group of substituents) 1 or 2 groups selected from 81), (a 5- to 7-membered tetracyclyl group) ) Single (C -C 4 alkyl) group, or, substituted (heterocyclyl 5 to 7-membered) one (C, -C 4 alkyl) group (the substituent of heterocyclyl groups such may be the same or different, substituents Group) 1 to 2 groups selected from 8Ί, and the substituents of the alkyl group are the same or different, and the substituent groups (1 to 3 groups selected from 51) are shows, Z 1 b - 2 shows an NH-, - 0-, -S- or - S0 2 - group represented by the formula a group are] in; or,
式— C≡C一 2 [式中、 R'wは、 上記 R1 b— 2と同意義を示す] で表される基であり、 Formula - C [identical to] C one 2 wherein, R'w, said R 1 b - 2 and the same significance] is a group represented by,
置換基群) 8 1 が、 メチル基、 ェチル基、 トリフル才ロメチル基、 2 , 2 , 2 -卜リフル才ロ ェチル基、 ペンタフル才ロェチル基、 ヒ.ドロキシ C,- C4アルキル基 （当該ヒドロキシ C,-C4 アルキル基は、 1乃至 3個の水酸基で置換された C,- アルキル基を示す）、 ァミノ C,-C4ァ ルキル基 （当該ァミノ C,-C4アルキル基は、 1乃至 3個のアミノ基で置換された CrC4アル キル基を示す）、 アルキルアミノ CrC4アルキル基 (当該アルキルアミノ C,-C4アルキル基は、Substituent group) 81 is a methyl group, an ethyl group, a trimethyl group, a 2,2,2-trifluoro group, a pentaful group, a hydroxy C, -C 4 alkyl group (the hydroxy group). The C, -C 4 alkyl group represents a C, -alkyl group substituted with 1 to 3 hydroxyl groups, an amino C, -C 4 alkyl group (the amino C, -C 4 alkyl group is to 3 show the substituted C r C 4 Al kills group with an amino group), alkylamino C r C 4 alkyl group (said alkylamino C, -C 4 alkyl group,
1乃至 3個の C,- C4アルキルアミノ基で置換された C,-C4アルキル基を示す）、 ジアルキルァ ミノ C,-C4アルキル基 [当該ジアルキルァミノ C,-C4アルキル基は、 1乃至 3個のジ（C,-C4 7 ルキル）アミノ基 (当該アルキル基は、 同一又は異なる） で置換された C,-C4アルキル基を 示す]、 水酸基、 メ卜キシ基、 エトキシ基、 ホルミル才キシ基、 メチルカルボニルォキシ基、 ェチルカルボニル才キシ基、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 メタンスルフィニル基、 ェタン スルフィニル基、 メタンスルホニル基、 エタンスルホニル基、 アミノ基、 C,-C4アルキルァ ミノ基、 ジ（C,-C4アルキル）アミノ基 （当該アルキル基は、 同一又は異なり、 2つの当該ァ ルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、 窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子 を有する 5乃至 6員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、 ホルミルアミノ基、 メチル カルボニルァミノ基、 ェチルカルボニルァミノ基、 N—メチルカルボニル— N—メチルァミノ 基、 N—メチルカルボ二ルー N—ェチルァミノ基、 メ卜キシカルボニルァミノ基、 エトキシカ ルボニルァミノ基、 N—メ卜キシカルボニル— N—メチルァミノ基、 N—メトキシカルボニル 一 N—ェチルァミノ基、 メタンスルホニルァミノ基、 エタンスルホニルァミノ基、 N—メタン スルホ二ルー N—メチルァミノ基、 N—メタンスルホ二ルー N—ェチルァミノ基、 トリフル才 ロメタンスルホニルァミノ基、 2 , 2， 2—トリフルォロェタンスルホニルァミノ基、 ペン夕 フル才ロェタンスルホニルァミノ基、 N—トリフルォロメ夕ンスルホニル一N—メチルァミノ 基、 N—トリフルォロメタンスルホニル— N—ェチルァミノ基、 ホルミル基、 メチルカルポ二 ル基、 ェチルカルボニル基、 カルボキシル基、 メ卜キシカルボニル基、 エトキシカルボニル 基、 力ルバモイル基、 メチルァミノカルボ二ル基、 ェチルァミノカルボニル基、 （ジメチル ァミノ） カルボニル基、 （ジェチルァミノ） カルボニル基、 シァノ基、 ニトロ基、 フルォロ 基、 クロ口基、 メチレンジ才キシ基、 及び、 エチレンジ才キシ基から成る群であり、 1 to 3 C, - C 4 C is substituted with an alkylamino group, an -C 4 alkyl group), Jiarukirua amino C, -C 4 alkyl group [the dialkyl § Mino C, -C 4 alkyl group , 1 to 3 di (C, -C 4 7 alkyl) amino group (said alkyl group may be the same or different) is shown substituted C, and -C 4 alkyl group], a hydroxyl group, main Bok alkoxy group, Ethoxy group, formyl group, methylcarbonyl group, methylcarbonyl group, methylthio group, ethylthio group, methanesulfinyl group, ethanesulfinyl group, methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, amino group, C, -C 4 Arukirua amino group, di (C, -C 4 alkyl) amino group (said alkyl group may be the same or different, two of the § alkyl group is turned together with the nitrogen atom of the amino group, the nitrogen atom, an oxygen atom Or sulfur atom May form a 5- or 6-membered saturated heterocyclyl group), formylamino group, methylcarbonylamino group, ethylcarbonylamino group, N-methylcarbonyl-N-methylamino group, N-methylcarbonyl N —Ethylamino, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, N-methoxycarbonyl—N-methylamino, N-methoxycarbonyl-1-N-ethylamino, methanesulfonylamino, ethanesulfonylamino, N-methanesulfonyl N-methylsulfonyl N-methanesulfonyl N-ethylamino, trifluromethanesulfonylamino, 2,2,2-trifluorofluorosulfonylamino, Penyu Sulfonylamino group, N-trifluoromethanesulfonyl-N-methylamino Group, N-trifluoromethanesulfonyl-N-ethylamino group, formyl group, methylcarboxyl group, ethylcarbonyl group, carboxyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, carbamoyl group, methylaminocarbonyl Group, ethylaminocarbonyl group, (dimethyl (Amino) carbonyl group, (ethylamino) carbonyl group, cyano group, nitro group, fluoro group, chloro group, methylenedioxy group, and ethylenedioxy group,
置換基群ァ 1が、 水酸基、 メ卜キシ基、 エトキシ基、 ヒドロキシ c,-c4アルコキシ基 （当 該ヒドロキシ C,- C4アルコキシ基は、 1乃至 3個の水酸基で置換された C,- C4アルコキシ基 を示す）、 ホルミル才キシ基、 メチルカルボニル才キシ基、 ェチルカルポニル才キシ基、 メ チルチオ基、 エヂルチオ基、 アミノ基、 c,-c4アルキルアミノ基、 ジ（c,-c4アルキル）ァミノ 基 （当該アルキル基は、 同一又は異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子 と一緒となって、 窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子を有する 5乃至 6員飽和へテロシク リル基を形成してもよい）、 ヒドロキシ C,-C4アルキルアミノ基 （当該ヒドロキシ C，- C4アル キルアミノ基は、 1乃至 3個の水酸基で置換された C,-C4アルキルアミノ基を示す）、 ホル ミルアミノ基、 メチルカルボニルァミノ基、 ェチルカルボニルァミノ基、 ホルミル基、 メチ ルカルボニル基、 ェチルカルポニル基、 カルボキシル基、 メ卜キシカルポニル基、 エトキシ カルポニル基、 力ルバモイル基、 メチルァミノカルボニル基、 ェチルァミノカルボニル基、 (ジメチルァミノ) カルボニル基、 (ジェチルァミノ) カルボニル基、 及び、 シァノ基から 成る群であり、 Substituent group a1 is a hydroxyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a hydroxy c, -c 4 alkoxy group (the hydroxy C, -C 4 alkoxy group is a C, -C 4 alkoxy group substituted with 1 to 3 hydroxyl groups, - shows the C 4 alkoxy group), a formyl old carboxymethyl group, methylcarbonyl old alkoxy group, Echirukaruponiru old alkoxy group, main Chiruchio group, Edjiruchio group, an amino group, c, -c 4 alkyl amino group, di (c, -c 4 alkyl) amino groups (the alkyl groups are the same or different, and the two alkyl groups together with the nitrogen atom of the amino group form a 5- to 6-membered saturated heterocycle having a nitrogen, oxygen, or sulfur atom. may form a Lil group), hydroxy C, -C 4 alkylamino group (the hydroxy C, - C 4 Al Kiruamino groups, C substituted with 1 to 3 hydroxyl groups, -C 4 alkylamino group ), Holmy Amino group, methylcarbonylamino group, ethylcarbonylamino group, formyl group, methylcarbonyl group, ethylcarbonyl group, carboxyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, carbamoyl group, methylaminocarbonyl group, A group consisting of an ethylamino carbonyl group, a (dimethylamino) carbonyl group, a (ethylamino) carbonyl group, and a cyano group,
置換基群 <5 1が、 上記置換基群ァ 1 に含まれる置換基、 フル才ロ基、 及び、 クロ口基から 成る群である請求に範囲第 1項の一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容される 塩若しくはエステル。  The group represented by the general formula (I) according to claim 1 is a group wherein the substituent group <51 is a group consisting of a substituent group, a chloro group, and a chloro group which are included in the substituent group a1. Or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof.
4 . R1が、 R'a— 3 [ R1 a— 3は、 置換された C,-C4アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 T 2より選択される 1乃至 2個の基である）、 又は、' 5乃至 7員へテロシクリル基、 置換された 5乃至 7員へテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 i8 2よ リ選択される 1乃至 2個の基である） を示す]；又は、 4. R 1 is R ′ a — 3 [R 1 a — 3 is a substituted C, —C 4 alkyl group (the substituents are the same or different and are 1 to 4 selected from substituent group T 2) Or a 5- to 7-membered heterocyclyl group or a substituted 5- to 7-membered heterocyclyl group (the substituents are the same or different and are selected from substituent group i8 2 1 Or 2 groups)]; or
式一 Z1 b— 3— R' b— 3 [式中、 R'b—3は、 置換された C,-C4アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異な り、 置換基群 d 2より選択される 1乃至 2個の基である）、 ヘテロシクリル—（C,- C3アルキ ル)基 （当該へテロシクリル基は、 チェニル基、 チアゾリル基又はピリジル基である）、 又は、 置換された [ヘテロシクリル—（C,-C3アルキル）] 基 （当該へテロシクリル基は、 チェニル 基、 チアゾリル基又はピリジル基であり、 当該へテロシクリル基の置換基は、 同一又は異な り、 置換基群 i8 2より選択される 1乃至 2個の基であり、 当該アルキル基の置換基は、 同一 又は異なり、 置換基群 (5 2より選択される 1乃至 2個の基である） を示し、 Z' b— 3は、 一 0—、 一 S—又は— S02—で表される基を示す] で表される基であり、 Formula 1 Z 1 b — 3 — R ′ b — 3 [wherein, R ′ b — 3 is a substituted C, —C 4 alkyl group (the substituents may be the same or different, and a substituent group d 2 A heterocyclyl- (C, -C 3 alkyl) group (the heterocyclyl group is a phenyl group, a thiazolyl group or a pyridyl group), or a substituted group. [Heterocyclyl- (C, -C 3 alkyl)] group (the heterocyclyl group is a phenyl group, a thiazolyl group or a pyridyl group, and the substituents of the heterocyclyl group are the same or different; is 1 or 2 groups are more selected, substituents of the alkyl groups are the same or different, represents a substituent group (1 selected from 5 2 is a two group), Z 'b - 3 shows an 0-one S- or - represented by formula a group are 'in the group, - S0 2
置換基群 i8 2が、 ヒドロキシメチル基、 ヒドロキシェチル基、 ジヒドロキシェチル基、 ヒ ドロキシプロピル基、 ジヒドロキシプロピル基、 ヒドロキシブチル基、 ジヒドロキシブチル 基、 アミノメチル基、 アミノエチル基、 ァミノプロピル基、 メチルァミノメチル基、 ェチル アミノメチル基、 プロピルアミノメチル基、 メチルアミノエチル基、 ェチルアミノエチル基、 プロピルアミノエチル基、 メチルァミノプロピル基、 ェチルァミノプロピル基、 プロピルァ ミノプロピル基、 （ジメチルァミノ） メチル基、 （ジェチルァミノ） メチル基、 （ジプロピル ァミノ） メチル基、 （ジメチルァミノ） ェチル基、 （ジェチルァミノ） ェチル基、 （ジプロピ ルァミノ） ェチル基、 （ジメチルァミノ） プロピル基、 （ジェチルァミノ） プロピル基、 （ジ プロピルァミノ） プロピル基、 水酸基、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロ ピルアミノ基、 ジメチルァミノ基、 メチルェチルァミノ基、 メチルプロピルアミノ基、 ジェ チルァミノ基、 ェチルプロピルアミノ基、 ジプロピルアミノ基、 カルボキシル基、 フル才ロ 基、 及び、 クロ口基から成る群であり、 When the substituent group i82 is a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group, a dihydroxyethyl group, Droxypropyl group, dihydroxypropyl group, hydroxybutyl group, dihydroxybutyl group, aminomethyl group, aminoethyl group, aminopropyl group, methylaminomethyl group, ethyl aminomethyl group, propylaminomethyl group, methylaminoethyl group, Tylaminoethyl group, propylaminoethyl group, methylaminopropyl group, ethylaminopropyl group, propylaminopropyl group, (dimethylamino) methyl group, (getylamino) methyl group, (dipropylamino) methyl group, (dimethylamino) ethyl Group, (ethylamino) ethyl group, (dipropylamino) ethyl group, (dimethylamino) propyl group, (getylamino) propyl group, (dipropylamino) propyl group, hydroxyl group, amino group, methylamino Group, ethylamino group, propylamino group, dimethylamino group, methylethylamino group, methylpropylamino group, ethylamino group, ethylpropylamino group, dipropylamino group, carboxyl group, chloroamino group, and Group consisting of mouth groups,
置換基群ァ 2が、 水酸基、 ヒドロキシメ卜キシ基、 ヒドロキシエトキシ基、 ジヒドロキシ エトキシ基、 ヒドロキシプロポキシ基、 ジヒドロキシプロポキシ基、 ヒドロキシブ卜キシ基、 ジヒドロキシブ卜キシ基、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 ジメチルァミノ基、 メチルェチルァミノ基、 メチルプロピルアミノ基、 ジェチルァミノ基、 ェチルプロピルアミノ基、 ジプロピルアミノ基、 ピロりジニル基、 及び、 カルボキシル基か ら成る群であり、  Substituent group a 2 is a hydroxyl group, a hydroxymethoxy group, a hydroxyethoxy group, a dihydroxyethoxy group, a hydroxypropoxy group, a dihydroxypropoxy group, a hydroxybutoxy group, a dihydroxybutoxy group, an amino group, a methylamino group, an ethylamino. Group, propylamino group, dimethylamino group, methylethylamino group, methylpropylamino group, getylamino group, ethylpropylamino group, dipropylamino group, pyrrolidinyl group, and carboxyl group. ,
置換基群 (5 2が、 上記置換基群ァ 2に含まれる置換基、 フル才ロ基、 及び、 クロ口基から 成る群である請求項 1の一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しく はエステル。  The compound represented by the general formula (I) according to claim 1, wherein the substituent group (52 is a group consisting of a substituent contained in the substituent group a2, a chloro group, and a chloro group). Its pharmacologically acceptable salts or esters.
5 . Riが、 Ri a—4 [Ri は、 チェニル基、 ピラゾリル基、 才キサゾリル基、 チアゾリル基、 卜リアゾリル基、 ピリジル基、 ピロ.リジニル基、 モルホリニル基、 又は、 置換された、 チェ ニル基、 ピラゾリル基、 才キサゾリル基、 チアゾリル基、 卜リアゾリル基、 ピリジル基、 ピ ロリジニル基若しくはモルホリニル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群) 8 2 ょリ選択される 1乃至 2個の基である） を示す] ; 5. Ri is Ri a— 4 [Ri is a phenyl group, a pyrazolyl group, a thiazolyl group, a thiazolyl group, a triazolyl group, a pyridyl group, a pyro.ridinyl group, a morpholinyl group, or a substituted phenyl group. A pyrazolyl group, a pyrazolyl group, a thiazolyl group, a triazolyl group, a pyridyl group, a pyrrolidinyl group or a morpholinyl group (the substituents are the same or different, the above-mentioned substituent groups) 8 1 or 2 selected Is the group of)];
式 _ 0— R1 b:4 [式中、 R1 b—4は、 置換された、 ェチル基、 プロピル基、 プロピル基若しくはブ チル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 δ 2より選択される 1乃至 2個の基 である） を示す] で表される基； Formula _ 0— R 1 b : 4 wherein R 1 b — 4 is a substituted ethyl, propyl, propyl or butyl group (the substituents may be the same or different, one or two groups selected from δ 2)].
カルボキシメタンスルホニル基；又は、 A carboxymethanesulfonyl group; or
ピリジルチオ基である請求の範囲第 1項の一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許 容される塩若しくはエステル。 The compound represented by the general formula (I) in claim 1 which is a pyridylthio group, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.
6 . R2及び R3が、 同一又は異なって、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 トリフル才ロメ チル基、 2 , 2 , 2 -卜リフル才ロェチル基、 ペン夕フル才ロェチル基、 水酸基、 メ卜キシ基、 ェ卜キシ基、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァ ミノ基、 ニトロ基、 フル才ロ基、 クロ口基、 ブロモ基、 又は、 R2及び R3がー緒となって、 メチレンジォキシ基若しくはェチレンジ才キシ基である請求の範囲第 1項乃至第 5項の何れ かに記載された一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステ ル。 6. R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, a penylfluoroethyl group, a hydroxyl group, main Bok alkoxy group, E Bok alkoxy group, an amino group, Mechiruamino group, Echiruamino group, Jimechiruamino group, Jechirua amino group, a nitro group, full Sairomoto, black port group, bromo group, or, R 2 and R 3 gar The compound represented by the general formula (I) according to any one of claims 1 to 5, which is a methylenedioxy group or an ethylenedioxy group, or a pharmacologically acceptable salt thereof. Estel.
7 . 及び が、 同一又は異なって、 水素原子、 メチル基、 水酸基、 メ卜キシ基、 アミ ノ基、 フルォロ基、 又は、 クロ口基である請求の範囲第 1項乃至第 5項の何れかに記載され た一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。 7. Any one of claims 1 to 5, wherein and are the same or different and are a hydrogen atom, a methyl group, a hydroxyl group, a methoxy group, an amino group, a fluoro group, or a cyclo group. Or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof, represented by the general formula (I):
8 . R2及び R3が、 水素原子、 メトキシ基、 フル才ロ基、 又は、 クロ口基である請求の範 囲第 Ί項乃至第 5項の何れかに記載された一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許 容される塩若しくはエステル。 8. The general formula (I) according to any one of claims (1) to (5), wherein R 2 and R 3 are a hydrogen atom, a methoxy group, a chloro group, or a cyclo group. Or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof.
9 . R4及び R5が、 同一又は異なって、 水素原子、 C,-C4アルキル基、 C,-C4アルコキシ基、 アミノ基、 カルボキシル基、 フル才ロ基、 クロ口基、 又は、 ブロモ基である請求の範囲第 1 項乃至第 8項の何れかに記載された一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容され る塩若.しくはエステル。 9. R 4 and R 5 are the same or different and are each a hydrogen atom, a C, -C 4 alkyl group, a C, -C 4 alkoxy group, an amino group, a carboxyl group, a chloro group, a chloro group, or 9. The compound represented by the general formula (I) according to any one of claims 1 to 8, which is a bromo group, or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof.
1 0 . 及び R5が、 同一又は異なって、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 メ卜キシ基、 フルォロ基、 又は、 クロ口基である請求の範囲第 1項乃至第 8項の何れかに記載された一般 式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。 10. Any one of claims 1 to 8 wherein R and R 5 are the same or different and are a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a methoxy group, a fluoro group, or a cyclo group. Or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof represented by the general formula (I).
1 1 . R4及び R5が、 水素原子、 メチル基又はメ卜キシ基である請求の範囲第 1 .項乃至第 8項の何れかに記載された一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若し くはエステル。 11. The compound represented by the general formula (I) according to any one of claims 1 to 8, wherein R 4 and R 5 are a hydrogen atom, a methyl group or a methoxy group. Or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof.
1 2 . X が、 水酸基である請求の範囲第 1項乃至第 1 1項の何れかに記載された一般式12. The general formula according to any one of claims 1 to 11, wherein X is a hydroxyl group.
( I ) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。 The compound represented by (I) or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof.
1 3 . 式— C (CF3) 2 (X)で表される基が、 当該基が結合するフエニル基の 3又は 4位に置換 した一 C (CF3) 2 (0H)で表される基である請 ¾の範囲第 1項乃至第 1 1項の何れかに記載され た一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。 1 3. Formula — a group represented by C (CF 3 ) 2 (X) substituted with a C (CF 3 ) 2 (0H) at the 3- or 4-position of the phenyl group to which the group is bonded A compound represented by the general formula (I) described in any one of Items 1 to 11 in the scope of the claims, or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof.
1 4 . Yが、 CfC6シクロアルキル基、 置換された C3- C6シクロアルキル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 α 1より選択される 1乃至 4個の基である）、 （C6- C,。ァリール） 一（C,- C2アルキル)基、 置換された（C6- C,。ァリール）—（C，- C2アルキル)基 (当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 /3 3より選択される 1乃至 4個の基である）、 （4乃至 1 0員へテ ロシクリル）—（C,-C2アルキル)基、 又は、 置換された（4乃至 1 0員へテロシクリル）一（C,- C2アルキル)基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 i8 3より選択される 1乃至 4個 の基である） であり、 14. Y is a CfC 6 cycloalkyl group or a substituted C 3 -C 6 cycloalkyl group (the substituents are the same or different and are 1 to 4 groups selected from a substituent group α 1 ), (C 6 -C, .aryl) one (C, -C 2 alkyl) group, substituted (C 6 -C, .aryl) — (C, -C 2 alkyl) group (the substituent is The same or different, and is 1 to 4 groups selected from a substituent group / 33), (4- to 10-membered terocyclyl)-(C, -C 2 alkyl) group, or substituted (4- to 10-membered heterocyclyl)-(C, -C 2 alkyl) group (the substituents are the same or different and are 1 to 4 groups selected from substituent group i83),
置換基群 α ΐが、 C,- C4アルキル基、 Cr C4アルコキシ基、 ホルミル才キシ基、 C2-C5アルキ ルカルボニルォキシ基、 ホルミルアミノ基、 C2- C5アルキルカルボニルァミノ基、 C,-C4アル キルスルホニルァミノ基、 八ロゲノ C,-C4アルキルスルホニルァミノ基 （当該ハロゲノ C,-C4 アルキルスルホニルァミノ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C,-C4アルキルスル ホニルアミノ基を示す）、 シァノ基、 及び、 八ロゲノ基から成る群であり、 Substituent group alpha I is, C, - C 4 alkyl group, C r C 4 alkoxy group, a formyl old alkoxy group, C 2 -C 5 alkyl ylcarbonyl O alkoxy group, formylamino group, C 2 - C 5 alkylcarbonyl Amino group, C, -C 4 alkylsulfonylamino group, octogeno C, -C 4 alkylsulfonylamino group (the halogeno C, -C 4 alkylsulfonylamino group is 1 to 5 halogeno groups Represents a C, -C 4 alkylsulfonylamino group substituted with:), a cyano group, and an octogeno group;
置換基群) 8 3が、 C,- C4アルキル基、 八ロゲノ C,-C4アルキル基 （当該ハロゲノ C,-C4アル キル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された CrC4アルキル基を示す）、 C,-C4アルコキ シ基、 ホルミル才キシ基、 C2-C5アルキルカルボニル才キシ基、 C,-C4アルキルチオ基、 C,-C4 アルキルスルフィニル基、 C,-C4アルキルスルホニル基、 C广 C4アルキルアミノ基、 ジ (C -C4 アルキル）アミノ基 （当該アルキル基は、 同一又は異なる）、 ホルミルアミノ基、 c2-c5アル キルカルボニルァミノ基、 c2-c5アルコキシカルボニルァミノ基、 C,-^アルキルスルホニル アミノ基、 ハロゲノ c,- c4アルキルスルホニルァミノ基 （当該ハロゲノ c,-c4アルキルスル 木ニルァミノ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C,-C4アルキルスルホニルァミノ 基を示す）、 c2-c5アルキルカルボニル基、 c2-c5アルコキシカルボ二ル基、 c2-c5アルキルァ ミノカルボニル基、 ジ（CrC4アルキル）ァミノカルボニル基 (当該アルキル基は、 同一又は 異なる）、 シァノ基、 フル才ロ基、 クロ口基、 プロモ基、 及び、 c,-c3アルキレンジォキシ基 から成る群である請求の範囲第 1項乃至第 1 3項の何れかに記載された一般式 （I ) で表さ れる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。 Is substituent group) 8 3, C, - C 4 alkyl group, eight Rogeno C, -C 4 alkyl group (said halogeno C, -C 4 al kill groups, C substituted with 1 to 5 halogeno groups showing a r C 4 alkyl group), C, -C 4 an alkoxy group, a formyl old alkoxy group, C 2 -C 5 alkylcarbonyl old alkoxy group, C, -C 4 alkylthio group, C, -C 4 alkylsulfinyl group , C, -C 4 alkylsulfonyl groups, C广C 4 alkylamino group, di (C -C 4 alkyl) amino group (said alkyl group may be the same or different), a formylamino group, c 2 -c 5 Al kill carbonyl § amino group, c 2 -c 5 alkoxycarbonyl § amino group, C, - ^ alkylsulfonylamino group, halogeno c, - c 4 alkylsulfonyl § amino group (said halogeno c, -c 4 alkylsulfinyl tree Niruamino group Represents a C, -C 4 alkylsulfonylamino group substituted with 1 to 5 halogeno groups ), C 2 -c 5 alkylcarbonyl group, c 2 -c 5 alkoxycarbonyl group, c 2 -c 5 alkylaminocarbonyl group, di (CrC 4 alkyl) aminocarbonyl group (the alkyl group may be the same or Different), a cyano group, a cyano group, a chloro group, a promo group, and a c, -c 3 alkylenedioxy group. A compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.
1 5 . Yが、 C3-じ5シクロアルキル基、 置換された C3- C5シクロアルキル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群 a 2より選択される 1乃至 3個の基である）、 ベンジル基、 置換 されたベンジル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群) 8 4より選択される Ί乃至 3 個の基である）、 （5乃至 7員へテロシクリル）メチル基 （当該へテロシクリル基は、 1個以 上の窒素原子を有し、 酸素原子若しくは硫黄原子を有してもよい 5乃至 7員へテロシクリル 基を示す）、 又は、 置換された（5乃至 7員へテロシクリル）メチル基 （当該へテロシクリル 基は、 1個以上の窒素原子を有し、 酸素原子若しくは硫黄原子を有してもよい 5乃至 7員へ テロシクリル基を示し、 当該置換基は、 同一又は異なり、 置換基群; 8 4より選択される 1乃 至 3個の基である） であり、 15. Y is a C 3 -C 5 cycloalkyl group, a substituted C 3 -C 5 cycloalkyl group (the substituent is The same or different, 1 to 3 groups selected from substituent group a2), a benzyl group, a substituted benzyl group (the substituents are the same or different, and a substituent group) 84 (5 to 7 membered heterocyclyl) methyl group (the heterocyclyl group has one or more nitrogen atoms, and may have an oxygen atom or a sulfur atom) A 5- to 7-membered heterocyclyl group) or a substituted (5- to 7-membered heterocyclyl) methyl group (the heterocyclyl group has one or more nitrogen atoms and has an oxygen atom or a sulfur atom; A 5- to 7-membered heterocyclyl group, wherein the substituents are the same or different, and are 1 to 3 groups selected from a group of substituents; 84)
置換基群 a 2が、 メチル基、 ェチル基、 メ卜キシ基、 ェ卜キシ基、 ホルミル才キシ基、 メ チルカルボニル才キシ基、 ェチルカルボニル才キシ基、 ホルミルアミノ基、 メチルカルポ二 ルァミノ基、 ェチルカルボニルァミノ基、 メタンスルホニルァミノ基、 エタンスルホニルァ ミノ基、 トリフル才ロメタンスルホニルァミノ基、 2， 2， 2—トリフル才ロェタンスルホ二 ルァミノ基、 ペンタフル才ロェタンスルホニルァミノ基、 フル才ロ基、 クロ口基、 及び、 プ ロモ基から成る群であり、  Substituent group a2 is a methyl group, an ethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a formyl group, a methylcarbonyl group, an ethylcarbonyl group, a formylamino group, a methylcarboxylamino group , Ethylcarbonylamino group, methanesulfonylamino group, ethanesulfonylamino group, trifluoromethanesulfonylamino group, 2,2,2-trifluolinerohethanesulfonylamino group, pentafluoyl rohethanesulfonylamino group, A group consisting of a full-length group, a black group, and a promo group,
置換基群 i8 4が、 メチル基、 ェチル基、 トリフル才ロメチル基、 2， 2， 2 —トリフル才ロ ェチル基、 ペンタフル才ロェチル基、 メ卜キシ基、 ェ卜キシ基、 ホルミルォキシ基、 メチル カルボニルァミノ基、 ェチルカルボニルァミノ基、 メトキシカルポニルァミノ基、 エトキシ 力ルポニルァミノ基、 メタンスルホニルァミノ基、 エタンスルホニルァミノ基、 トリフル才 ロメタンスルホニルァミノ基、 2， 2， 2—トリフル才ロェタンスルホニルァミノ基、 ペン夕 フル才ロェタンスルホニルァミノ基、 ホルミル基、 メチルカルボニル基、 ェチルカルポニル 基、 メ卜キシカルポニル基、 エトキシカルポニル基、 力ルバモイル基、 メチルァミノカルボ ニル基、 ェチルァミノカルポニル基、 （ジメチルァミノ） カルポニル基、 （ジェチルァミノ） カルボニル基、 シァノ基、 フル才ロ基、 クロ口基、 ブロモ基、 メチレンジ才キシ基、 及び、 エチレンジ才キシ基から成る群である請求の範囲第 1項乃至第 1 3項の何れかに記載された 一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。  Substituent group i84 is a methyl group, an ethyl group, a trimethyl group, a 2,2,2-trifluoro group, a pentafluoro group, a methoxy group, a ethoxy group, a formyloxy group, a methyl carbonyl group Amino group, ethylcarbonylamino group, methoxycarbonylamino group, ethoxycarbonylamino group, methanesulfonylamino group, ethanesulfonylamino group, trifluromethane, romethanesulfonylamino group, 2,2,2-trifluo Roetansulfonylamino group, pen-yue Full-year Roetansulfonylamino group, formyl group, methylcarbonyl group, ethylcarbonyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, carbamoyl group, methylaminocarbonyl group, Tylaminocarbonyl group, (dimethylamino) carbonyl group, (Lamino) any one of claims 1 to 13 which is a group consisting of a carbonyl group, a cyano group, a chloro group, a chloro group, a bromo group, a methylenedioxy group, and an ethylenedioxy group. Or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof represented by the general formula (I).
1 6 . Y が、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 置換された、 シクロプロピル基若しく はシクロブチル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 a 2より選択される 1乃 至 2個の基である）、 ベンジル基、 置換されたベンジル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 /3 4より選択される 1乃至 2個の基である）、 （5乃至 6員へテロシクリル）メ チル基 （当該へテロシクリル基は、 イミダゾリル基、 才キサゾリル基、 イソ才キサゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ピラジ ニル基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 モルホリニル基、 又は、 チ才モルホリニル基で ある）、 又は、 置換された（5乃至 6員へテロシクリル）メチル基 （当該へテロシクリル基は、 イミダゾリル基、 才キサゾリル基、 イソ才キサゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ピリジル基、 ピリダジ^ル基、 ピリミジニル基、 ビラジニル基、 ピロリジニル基、 ピベリジ ニル基、 モルホリニル基、 又は、 チオモルホリニル基であり、 当該置換基は、 同一又は異な 'リ、 上記置換基群) 8 4より選択される 1乃至 2個の基である） である請求の範囲第 1項乃至 第 1 3項の何れかに記載された一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容される塩 若しくはエステル。 16. Y is a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a substituted cyclopropyl group or a cyclobutyl group (the substituents are the same or different, and 1 to 2 selected from the above-mentioned substituent group a2) Benzyl group, substituted benzyl group (the substituents are the same or different, and are 1 or 2 groups selected from the above-mentioned substituent group / 34), (5 to 6 members Heterocyclyl) methyl group (The heterocyclyl group can be an imidazolyl group, a thiazolyl group, an isoxazole group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group, a pyridyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group, Nyl group, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, morpholinyl group, or substituted morpholinyl group), or substituted (5- to 6-membered heterocyclyl) methyl group (the heterocyclyl group is an imidazolyl group, a talented xazolyl group) , Isoxazole group, thiazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, pyridyl group, pyridazyl group, pyrimidinyl group, virazinyl group, pyrrolidinyl group, piberidinyl group, morpholinyl group, or thiomorpholinyl group. A different group selected from the group consisting of the above-mentioned substituents) 8 4), and the general formula (I) according to any one of claims 1 to 13 The compound represented or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof.
1 7 . Y が、 ベンジル基、 ピリジルメチル基、 又は、 置換された、 ベンジル基若しくはピ リジルメチル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群) 8 4より選択される 1乃至 2個の基である） である請求の範囲第 1項乃至第 1 3項の何れかに記載された一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。 17. 1 or 2 wherein Y is a benzyl group, a pyridylmethyl group, or a substituted benzyl group or a pyridylmethyl group (the substituents are the same or different, and the above-mentioned substituent group) 84 The compound represented by the general formula (I) according to any one of claims 1 to 13, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.
1 8 . A が、 フエニル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 又は、 ピリジル基である請求の範 囲第 1項乃至第 1 7項の何れかに記載された一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上 許容される塩若しくはエステル。 18. The compound represented by the general formula (I) according to any one of claims 1 to 17, wherein A is a phenyl group, a phenyl group, a thienyl group, a thiazolyl group, or a pyridyl group. Or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof.
1 9 . Aが、 フエニル基、 チェニル基又はピリジル基である請求の範囲第 1項乃至第 1 7 項の何れかに記載された一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しく はエステル。 19. A compound represented by the general formula (I) according to any one of claims 1 to 17 or a pharmacologically acceptable compound thereof, wherein A is a phenyl group, a phenyl group or a pyridyl group. Salt or ester.
2 0 . A が、 フエニル基である請求の範囲第 1項乃至第 1 7項の何れかに記載された一般 式 （I ) で表される化合物又ばその薬理上許容される塩若しくはエステル。 20. The compound represented by the general formula (I) according to any one of claims 1 to 17 or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof, wherein A is a phenyl group.
2 1 . R'が、 R'a— ' [ 3—1は、 置換された Ci-C6アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異な リ、 上記置換基群ァより選択される 1乃至 4個の基である）、 C6- C,。ァリール基、 置換され た C6- CIDァリール基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 iSより選択される 1乃 至 3個の基である）、 (C6-C10ァリール）一 (C,-C6アルキル)基、 置換された（C6-C,。ァリール）一2 1. R ′ is R ′ a — “[ 3 — 1 is a substituted Ci-C 6 alkyl group (the substituents may be the same or different, and may be 1 to 4 a number of groups), C 6 - C ,. Aryl group, substituted C 6 -C ID aryl group (the substituents are the same or different and are 1 to 3 groups selected from the above substituent group iS), (C 6 -C 10 aryl group ) One (C, -C 6 alkyl) group, substituted (C 6 -C ,. aryl)
(C, - Csアルキル)基 （当該ァリール基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群) 8より選 択される 1乃至 3個の基であり、 当該アルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基 群 (5より選択される 1乃至 4個の基である）、 4乃至 1 0員へテロシクリル基、 置換された 4乃至 1 0員へテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 j8より選択 される 1乃至 3個の基である）、 （4乃至 1 0員へテロシクリル）一（C, - C6アルキル)基、 又は、 置換された（4乃至 1 0員へテロシクリル）—（C,- C6アルキル）基 （当該へテロシクリル基の 置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群8より選択される 1乃至 3個の基であり、 当該ァ ルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 <5より選択される 1乃至 4個の基であ る） を示す]； (C, - C s alkyl) group (the substituent of the Ariru groups are the same or different, the substituent group) and 1 to 3 groups selected from 8, substituent group of the alkyl group, The same or different, the above substituent groups (1 to 4 groups selected from 5), 4- to 10-membered heterocyclyl groups, substituted 4- to 10-membered heterocyclyl group (the substituents are the same or different and are 1 to 3 groups selected from the above-mentioned substituent group j8), (4- to 10-membered heterocyclyl) (C, -C 6 alkyl) group or substituted (4- to 10-membered heterocyclyl)-(C, -C 6 alkyl) group (Substituents of the heterocyclyl group are the same or different, and the above substituent group 8 1 to 3 groups selected from the above, and the substituents of the alkyl group are the same or different, and represent the above substituent group <1 to 4 groups selected from 5)];
式一Zlb— '— R' b— 1 [式中、 R'b— 'は、 置換された C,-C6アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異な リ、 上記置換基群 (5より選択される 1乃至 4個の基である）、 C6- Ci。ァリール基、 置換され た C6-C i。ァリール基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群) 8より選択される 1乃 至 3個の基である）、 （C6-C,。 7リール）一 (C -C6アルキル)基、 置換された（CB- C,。 7リール）― (C,- C6アルキル）基 （当該ァリール基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 jSより選 択される 1乃至 3個の基であり、 当該アルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基 群 (5より選択される 1乃至 4個の基である）、 4乃至 1 0員へテロシクリル基、 置換された 4乃至 1 0員へテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又ば異なり、 上記置換基群) 8より選択 される 1乃至 3個の基である）、 （4乃至 1 0員へテロシクリル）—（C,-C6アルキル)基、 又は、 置換された（4乃至 1 0員へテロシクリル）一（C,-C6アルキル）基 （当該へテロシクリル基の 置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 /3より選択される 1乃至 3個の基であり、 当該ァ ルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 <5より選択される 1乃至 4個の基であ る） を示し、 Zl b—'は、 —NH―、 — 0—、 —S—又は— S02—で表される基を示す] で表される 基；又は、 Formula 1 Z lb — '— R' b — 1 [wherein, R ' b —' is a substituted C, -C 6 alkyl group (the substituents may be the same or different, and the above substituent groups (5 Selected from 1 to 4), C 6 -Ci.aryl group, substituted C 6 -C i.aryl group (the substituents are the same or different, and the above substituent groups) 8 1 to 3 groups selected), (C 6 -C, 7 reels), 1 (C -C 6 alkyl) group, substituted (C B -C, 7 reels)-(C , -C 6 alkyl) group (Substituents of the aryl group are the same or different and are 1 to 3 groups selected from the above substituent group jS, and the substituents of the alkyl group are the same or different. The above substituent group (1 to 4 groups selected from 5), a 4 to 10 membered heterocyclyl group, a substituted 4 to 10 membered heterocyclyl group (the substituents may be the same or No, above 1 to 3 groups selected from substituent group) 8) (heterocyclyl 4 to 1 0-membered) - (C, -C 6 alkyl) group, or, substituted (4 to 1 0-membered Heterocyclyl) (C, -C 6 alkyl) group (Substituents of the heterocyclyl group are the same or different, and are 1 to 3 groups selected from the above substituent group / 3, and the alkyl group is Are the same or different and are 1 to 4 groups selected from the above substituent group <5), and Z lb — ′ is —NH—, — 0—, —S— or - S0 2 - group represented by the formula a group are] in; or,
式— ζΙ 一 R -i [式中、 R は、 上記 R'wと同意義又は C,-c6アルキル基を示し、 'は、 一 C≡C一、 — 0CH2C0NH—、 又は、 一 0CH2C0園 e—で表される基を示す] で表される基であり、Formula - zeta iota in one R -i [wherein, R, the R'w as defined above, or C, indicates -c 6 alkyl group, 'is one C≡C one, - 0CH 2 C0NH-, or, I represents a group represented by 0CH 2 C0 garden e—],
R2及び R3が、 同一又は異なって、. 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 トリフル才ロメチル 基、 2， 2 , 2—卜リフル才ロェチル基、 ペンタフルォロェチル基、 水酸基、 メ卜キシ基、 ェ 卜キシ基、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルアミ ノ基、 ニトロ基、 フル才ロ基、 クロ口基、 プロモ基、 又は、 R2及び R3がー緒となって、 メ チレンジ才キシ基若しくはエチレンジ才キシ基であリ、 R 2 and R 3 are the same or different; hydrogen atom, methyl group, ethyl group, trifluoromethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, pentafluoroethyl group, hydroxyl group, methyl group; alkoxy group, E Bok alkoxy group, an amino group, Mechiruamino group, Echiruamino group, Jimechiruamino group, Jechiruami amino group, a nitro group, full Sairomoto, black port group, Promo group, or, and R 2 and R 3 gar cord A methylene or ethylenedioxy group,
R4及び R5が、 同一又は異なって、 水素原子、 CrC4アルキル基、 Ci- C4アルコキシ基、 アミ ノ基、 カルボキシル基、 フルォロ基、 クロ口基、 又は、 ブロモ基であり、 R 4 and R 5 are the same or different, a hydrogen atom, C r C 4 alkyl group, CI- C 4 alkoxy group, amino group, carboxyl group, Furuoro group, black port group, or a bromo group,
Xが、 水酸基であり、  X is a hydroxyl group,
Yが、 C3- C6シクロアルキル基、 置換された C3- 6シクロアルキル基 （当該置換基は、 同一 又は異なり、 上記置換基群 Q! 1より選択される 1乃至 4個の基である）、 （C6- 。ァリール） — (C,-C2アルキル)基、 置換された（C6- C,。ァリール）一（c,- c2アルキル）基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群3 3より選択される 1乃至 4個の基である）、 （4乃至 1 0員 ヘテロシクリル）一（C,-^アルキル）基、 又は、 置換された（4乃至 1 0員へテロシクリル）一 (C,-C2アルキル）基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 ;8 3より選択される 1 乃至 4個の基である） であり、 Y is, C 3 - C 6 cycloalkyl group, C 3 substituted - 6 cycloalkyl group (said substituents may be the same or different, with 1 to 4 groups selected from the substituent group Q 1! Yes), (C 6- . Reale) — (C, -C 2 alkyl) group, substituted (C 6 -C, .aryl) (c, -c 2 alkyl) group (the substituents may be the same or different, and Selected from 1 to 4 groups), (4 to 10 membered heterocyclyl) -1 (C,-^ alkyl) group, or substituted (4 to 10 membered heterocyclyl) -1 (C,- A C 2 alkyl) group (the substituents are the same or different and are 1 to 4 groups selected from the above substituent group; 83)
Aが、 フエニル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 又は、 ピリジル基である請求項 1に記載 された一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。  The compound represented by the general formula (I) according to claim 1, wherein A is a phenyl group, a phenyl group, a thienyl group, a thiazolyl group, or a pyridyl group, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.
2 2 . R1が、 R1 a— 2 [ R'a— 2は、 置換された C,-C4アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異な リ、 上記置換基群ァ 1より選択される 1乃至 3個の基である）、 4乃至 Ί 0員へテロシクリ ル基、 置換された 4乃至 1 0員へテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置 換基群 /3 1より ίί択される Ί乃至 2個の基である）、 （5乃至 7員へテロシクリル）一（C,- アルキル)基、 又は、 置換された（5乃至 7員へテロシクリル）一（CrC4アルキル)基 （当該へ テロシクリル基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 3 1より選択される 1乃至 2個 の基であり、 当該アルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 <5 1より選択され る 1乃至 3個の基である） を示す] ; 22. R 1 is R 1 a — 2 [R ′ a — 2 is a substituted C, -C 4 alkyl group (the substituents may be the same or different, and may be selected from the above-mentioned substituent group a 1) 4 to 10-membered heterocyclyl group, a substituted 4- to 10-membered heterocyclyl group (the substituents may be the same or different, and Or a 5- to 7-membered heterocyclyl) (C, -alkyl) group or a substituted (5- to 7-membered heterocyclyl)-(C r C ( 4 alkyl) groups (the substituents of the heterocyclyl group are the same or different and are one or two groups selected from the above-mentioned substituent group 31; the substituents of the alkyl group are the same or different; A substituent group <51 is a group of 1 to 3 selected from 1)];
式— Zl b— 2— R1 b— 2 [式中、 R'b—2は、 置換された C,- C6アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異な リ、 上記置換基群 δ 1より選択される 1乃至 3個の基である）、 4乃至 1 0員へテロシクリ ル基、 置換された 4乃至 1 0員へテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置 換基群 j8 1より選択される 1乃至 2個の基である）、 （5乃至 7員へテロシクリル）—（C,-C4 アルキル)基、 又は、 置換された（5乃至 7員へテロシクリル）—（C,-C4アルキル)基 （当該へ テロシクリル基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 j8 1より選択される 1乃至 2個 の基であり、 当該アルキル基の置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 (5 1ょリ選択され る 1乃至 3個の基である） を示し、 Z1 b—2は、 — NH―、 — 0—、 — S—又は— S02—で表される 基を示す] で表される基；又は、 Formula — Z lb — 2 — R 1 b — 2 [wherein, R ′ b — 2 is a substituted C, —C 6 alkyl group (the substituents may be the same or different, and the above substituent group δ 1 4 to 10-membered heterocyclyl group, a substituted 4- to 10-membered heterocyclyl group (the substituents may be the same or different, and j8 is one or two groups selected from 1), (5- to 7-membered heterocyclyl) — (C, —C 4 alkyl) group, or substituted (5- to 7-membered heterocyclyl) — ( C, -C 4 alkyl) groups (Substituents of the heterocyclyl group are the same or different and are 1 to 2 groups selected from the above substituent group j81, and the substituents of the alkyl group are the same. or different represents the substituent groups (1 to 5 1 Yori Ru is selected from 3 groups), Z 1 b - 2 is, - NH-, - 0-, - S- or - S0 2 Groups represented by in showing a group represented by; or,
式一 C≡C一 R 2 [式中、 R は、 上記 R'b— 2と同意義を示す] で表される基であり、 A group represented by the formula: C 上 記 C—R 2 [wherein, R represents the same meaning as R ′ b — 2 above],
R2及び R3が、 同一又は異なって、 水素原子、 メチル基、 水酸基、 メ卜キシ基、 アミノ基、 フル才ロ基、 又は、 クロ口基であり、 R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom, a methyl group, a hydroxyl group, a methoxy group, an amino group, a chloro group, or a cyclo group;
及び R5が、 同一又は異なって、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 メ卜キシ基、 フル才 口基、 又は、 クロ口基であり、 And R 5 are the same or different and are a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a methoxy group, a full-chain group, or a cyclo group;
Xが、 水酸基であり、  X is a hydroxyl group,
Yが、 C3- C5シクロアルキル基、 置換された C3- C5シクロアルキル基 （当該置換基は、 同一 又は異なり、 上記置換基群 o; 2より選択される 1乃至 3個の基である）、 ベンジル基、 置換 されたベンジル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 ;8 4より選択される 1乃 至 3個の基である）、 （5乃至 7員へテロシクリル）メチル基 （当該へテロシクリル基は、 1 個以上の窒素原子を有し、 酸素原子若しくは硫黄原子を有してもよい 5乃至 7員へテロシク リル基を示す）、 又は、 置換された（5乃至 7員へテロシクリル）メチル基 （当該へテロシク リル基は、 1個以上の窒素原子を有し、 酸素原子若.しくは硫黄原子を有してもよい 5乃至 7 員へテロシクリル基を示し、 当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 /3 4より選択さ れる 1乃至 3個の基である） であり、 Y is a C 3 -C 5 cycloalkyl group, a substituted C 3 -C 5 cycloalkyl group (the substituents are the same Or different from the above substituent group o; 1 to 3 groups selected from 2), a benzyl group, a substituted benzyl group (the substituents are the same or different, and (1 to 3 groups selected), (5- to 7-membered heterocyclyl) methyl group (The heterocyclyl group has one or more nitrogen atoms, and has an oxygen atom or a sulfur atom. A 5- or 7-membered heterocyclyl group) or a substituted (5- to 7-membered heterocyclyl) methyl group (the heterocyclyl group has one or more nitrogen atoms and an oxygen atom Or a 5- to 7-membered heterocyclyl group which may have a sulfur atom, wherein the substituents are the same or different and are 1 to 3 groups selected from the above-mentioned substituent group / 34) And
Aが、 フエニル基、 チェニル基又はピリジル基である請求の範囲第 1項に記載された一般 式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。  2. The compound represented by the general formula (I) according to claim 1, wherein A is a phenyl group, a phenyl group or a phenyl group, or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof.
2 3 . R1が、 Rl a—3 [R '"は、 置換された C,-C4アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異な り、 上記置換基群ァ 2より選択される 1乃至 2個の基である）、 又は、 5乃至 7員へテロシ クリル基、 置換された 5乃至 7員へテロシクリル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記 置換基群 )8 2ょリ選択される 1乃至 2個の基である） を示す]；又は、 23. R 1 is R la — 3 [R ′ ″ is a substituted C, -C 4 alkyl group (the substituents are the same or different and are 1 to 4 selected from the above substituent group a 2) 5 or 7-membered heterocyclyl group, or a substituted 5- or 7-membered heterocyclyl group (the substituents may be the same or different, and the above-mentioned substituent groups). 1 or 2 groups)]; or
式— zIH一 Rlb- 3 [式中、 r1Hは、 置換された c,- C4アルキル基 （当該置換基は、 同一又は異な リ、 上記置換基群 (5 2より選択される 1乃至 2個の基である）、 ヘテロシクリル一（C,-C3ァ ルキル)基 （当該へテロシクリル基は、 チェニル基、 チアゾリル基又はピリジル基である）、 又は、 置換された [ヘテロシクリル—（C,-C3アルキル）] 基 （当該へテロシクリル基は、 チ ェニル基、 チアゾリル基又はピリジル基であり、 当該へテロシクリル基の置換基は、 同一又 は異なり、 上記置換基群 j8 2より選択される 1乃至 2個の基であり、 当該アルキル基の置換 基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 δ 2より選択される 1乃至 2個の基である） を示し、 Z'b—3は、 一 0—、 一 S—又は— S02—で表される基を示す] で表される基であり、 Formula — z IH- Rlb - 3 [wherein, r1 H is a substituted c, -C 4 alkyl group (the substituents may be the same or different, and the above substituent groups (1 to A heterocyclyl (C, -C 3 alkyl) group (the heterocyclyl group is a chenyl group, a thiazolyl group or a pyridyl group), or a substituted [heterocyclyl- (C, -C 3 alkyl)] group (the heterocyclyl group is a thienyl group, a thiazolyl group or a pyridyl group, and the substituents of the heterocyclyl group are the same or different and are selected from the above substituent group j82. And the substituents of the alkyl group are the same or different and are 1 or 2 groups selected from the above-mentioned substituent group δ2), and Z ′ b — 3 is one 0-one S- or - represented by formula a group are 'in the group, - S0 2
R2及び R3が、 水素原子、 メ卜キシ基、 フル才ロ基、 又は、 クロ口基であり、 R 2 and R 3 are a hydrogen atom, a methoxy group, a chloro group, or a chloro group;
及び R5が、 水素原子、 メチル基又はメ卜キシ基であり、 And R 5 are a hydrogen atom, a methyl group or a methoxy group,
式一 C (CF3) 2 (X)で表される基が、 当該基が結合するフ： cニル基の 3又は 4位に置換した— C (CF3) 2 (OH)で表される基であり、 Formula 1 C (CF 3 ) 2 (X) is substituted at the 3 or 4 position of the phenyl group to which the group binds — C (CF 3 ) 2 (OH) Group,
Y が、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 置換された、 シクロプロピル基若しくはシク ロブチル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 2より選択される 1乃至 2個 の基である）、 ベンジル基、 置換されたベンジル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記 置換基群 i3 4より選択される 1乃至 2個の基である）、 （5乃至 6員へテロシクリル）メチル 基 （当該へテロシクリル基は、 イミダゾリル基、 才キサゾリル基、 イソ才キサゾリル基、 チ ァゾリル基、 イソチアゾリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ピラジ二 ル基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 モルホリニル基、 又は、 チ才モルホリニル基であ る）、 又は、 置換された（5乃至 6員へテロシクリル）メチル基 （当該へテロシクリル基は、 イミダゾリル基、 才キサゾリル基、 イソ才キサゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ビラジニル基、 ピロリジニル基、 ピベリジ ニル基、 モルホリニル基、 又は、 チオモルホリニル基であり、 当該置換基は、 同一又は異な り、 上記置換基群 /3 4より選択される 1乃至 2個の基である） であり、 Y is a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a substituted cyclopropyl group or a cyclobutyl group (the substituents are the same or different and are one or two groups selected from the above-mentioned substituent group 2), Benzyl group, substituted benzyl group (the substituents are the same or different and are one or two groups selected from the above substituent group i34), (5- to 6-membered heterocyclyl) methyl group (the Heterocyclyl groups include imidazolyl, xazolyl, isoxazolyl, and Azolyl group, isothiazolyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, morpholinyl group, or thiaminomorpholinyl group) or substituted (5 to 6 members) Heterocyclyl) methyl group (The heterocyclyl group includes an imidazolyl group, a loxaxolyl group, an isoloxazolyl group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group, a pyridyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group, a virazinyl group, a pyrrolidinyl group, a piberidinyl group, and morpholinyl. Or a thiomorpholinyl group, wherein the substituents are the same or different and are one or two groups selected from the above-mentioned substituent group / 34)
A が、 フエニル基である請求の範囲第 1項に記載された一般式 （I ) で表される化合物又 はその薬理上許容される塩若しくはエステル。  A compound represented by the general formula (I) according to claim 1, wherein A is a phenyl group, or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof.
2 4 . が、 Rl a— 4 [R' は、 チェニル基、 ピラゾリル基、 才キサゾリル基、 チアゾリル基、 トリァゾリル基、 ピリジル基、 ピロリジニル基、 モルホリニル基、 又は、 置換された、 チェ ニル基、 ピラゾリル基、 才キサゾリル基、 チアゾリル基、 卜リアゾリル基、 ピリジル基、 ピ ロリジニル基若しくはモルホリニル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群; 8 2 より選択される 1乃至 2個の基である） を示す] ; 24. is R la — 4 [R 'is a phenyl, pyrazolyl, thiazolyl, thiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, or substituted thienyl, pyrazolyl Group, oxazolyl group, thiazolyl group, triazolyl group, pyridyl group, pyrrolidinyl group or morpholinyl group (the substituents may be the same or different, and may be one or two groups selected from the above substituent group; 82) Is));
式— 0— Rl b—4 [式中、 Rl b—4は、 置換された、 ェチル基、 プロピル基、 プロピル基若しくはプ チル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 <5 2より選択される 1乃至 2個の基 である） を示す] で表される基； Formula — 0— R lb — 4 [wherein, R lb — 4 is a substituted ethyl, propyl, propyl or butyl group (the substituents are the same or different, and the above substituent group <5 1 to 2 groups selected from 2)]];
カルポキシメタンスルホニル基；又は、 A carboxymethanesulfonyl group; or
ピリジルチオ基であリ、 A pyridylthio group,
R2及び R3が、 水素原子、 メ卜キシ基、 フル才ロ基、 又は、 クロ口基であり、 R 2 and R 3 are a hydrogen atom, a methoxy group, a chloro group, or a chloro group;
R4及び R5が、 水素原子、 メチル基又はメ卜キシ基であり、 R 4 and R 5 are a hydrogen atom, a methyl group or a methoxy group,
式 _ C (CF3) 2 (X)で表される基が、 当該基が結合するフエニル基の 3又は 4位に置換した— C (CF3) 2 (0H)で表される基であり、 Group of the formula _ C (CF 3) 2 ( X) was substituted with 3 or 4-position of the phenyl group to which the group is bonded - C (CF 3) be a group represented by 2 (0H) ,
Y が、 ベンジル基、 ピリジルメチル基、 又は、 置換された、 ベンジル基若しくはピリジル メチル基 （当該置換基は、 同一又は異なり、 上記置換基群 i8 4より選択される 1乃至 2個の 基である） であり、  Y is a benzyl group, a pyridylmethyl group, or a substituted benzyl group or a pyridylmethyl group (the substituents are the same or different and are one or two groups selected from the above substituent group i84; )
A が、 フエニル基である請求の範囲第 1項に記載された一般式 （I ) で表される化合物又 はその薬理上許容される塩若しくはエステル。  A compound represented by the general formula (I) according to claim 1, wherein A is a phenyl group, or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof.
2 5 . 2—ベンジル— 6— ( 1 , 3—チアゾール— 2—ィル） _ 3— { 4一 [ 2， 2， 2 一卜リフル才ロ— 1 —ヒドロキシ— 1 一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 4 (3 H) —キナゾリノン、 25.2-Benzyl-6- (1,3-thiazole-2-yl) _3— {4-1- [2,2,2-1-triflur-l-l-hydroxy-l-l-l-tril-l-methyl] Jecil] Huenir} — 4 (3H) —quinazolinone,
2—ベンジル一 6— （2—ピリジル） ー3— {4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒド 口キシ一 1 — (トリフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン、 2—ベンジルー 6— （3—ピリジル） 一 3— {4— [2， 2， 2—トリフル才ロ— 1—ヒド ロキシ一 1 _ (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) ーキナゾリノン、 2—ベンジルー 6— （3—ヒドロキシ一 1 —ピロリジニル） 一 3— {4一 [2， 2， 2—卜 リフルオロー 1一ヒドロキシ— 1 — (トリフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} — 4 (3 H) ーキナゾリノン、  2-benzyl-1- 6- (2-pyridyl) -3- {4— [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy 1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} —4 (3 H) —Quinazolinone, 2-benzyl-6- (3-pyridyl) -1-3- {4— [2,2,2-trifluro-1--1-hydroxy-1- (trimethylromethyl) ethyl] phenyl] -4 (3 H) -quinazolinone, 2-benzyl-6- (3-hydroxy-1- 1-pyrrolidinyl) 1-3- {4-1- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-(trimethyl romethyl) ethyl] Fenir} — 4 (3H) -quinazolinone,
[4 (2—ベンジル— 4一才キソ一 3— {4— [2, 2， 2—トリフル才ロ— 1ーヒドロ キシ— 1 一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 3， 4ージヒドロ— 6—キナゾリ ニル） フエニル]酢酸、  [4 (2-Benzyl—4 years old) 3- {4— [2,2,2-Trifur-l-l-hydroxy-1-1- (trimethyll-methyl) ethyl] phenyl] 1-3,4 Dihydro-6-quinazolinyl) phenyl] acetic acid,
2—ベンジルー 6—フルオロー 7— （4—モルホリニル） — 3— {4— [2, 2， 2—トリ フル才ロ— 1 —ヒドロキシー 1― (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} -4 (3 H) —キナゾリノン、  2-Benzyl-6-fluoro-7- (4-morpholinyl) — 3— {4 -— [2,2,2-trifuryl- 1 —hydroxy-1- (trimethylrethyl) ethyl] phenyl] -4 (3H) —quinazolinone,
2—ベンジル一 7—メ卜キシー 6— ( 1 H—ピラゾールー 1—ィル） 一3— {4— [2, 2， 2—卜リフルオロー Ί—ヒドロキシ— 1一 （卜りフルォロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン、  2-benzyl-1 7-methoxy-6- (1H-pyrazole-1-yl) 1-3- {4— [2,2,2-trifluoro-Ί-hydroxy-11- (trifluoromethyl) ethyl] phen] Two} one four (3H) —quinazolinone,
2一べンジルー 6― (2—ヒドロキシェ卜キシ) - 3 - {4— [2， 2， 2—卜リフル才ロ 一 1ーヒドロキシー 1 — (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾ リノン、  2 Benzyl 6- (2-hydroxyethoxy)-3-{4- [2,2,2-trifluryl-1--1-hydroxy-1 — (triflurylmethyl) ethyl] phenyl] —4 ( 3 H) —Quinazo linone,
2—べンジルー 6— [3— (ジメチルァミノ） プロボキシ] 3— {4— [2， 2， 2—卜 リフルオロー 1―ヒドロキシー 1 一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 4 (3 H) ーキナゾリノン、  2-benziru 6- [3- (dimethylamino) propoxy] 3- {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} — 4 (3H) -Quinazolinone,
2—べンジルー 6—フルオロー 7— (2—ピリジルスルファニル） 一 3— {4— [2， 2， 2 -卜リフル才ロ— 1—ヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 4 (3 H) ーキナゾリノン、  2-benziru 6-fluoro-7- (2-pyridylsulfanyl) 1 3- {4- [2,2,2-triflic acid- 1-hydroxy-11- (trifluoromethyl) methyl] phenyl] 1 4 (3H)-quinazolinone,
[(2—ベンジル— 6—フルオロー 4—ォキソ— 3— {4— [2， 2， 2—卜リフルオロー 1 ーヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 3， 4ージヒドロ— 7 ーキナゾリニル） スルホニル] 酢酸、  [(2-Benzyl-6-fluoro-4-oxo-3--3- {4— [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl] -13,4-dihydro-7-quinazolinyl ) Sulfonyl] acetic acid,
2—ベンジル一 3— {2—メチルー 4一 [2， 2, 2—トリフルオロー 1 —ヒドロキシ— 1 - (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} 一 6— [2— （1 一ピロリジニル） ェ卜キ シ] 一 4 (3 H) ーキナゾリノン、 2—ベンジルー 6—フルオロー 3— {3—メトキシー 4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1 ーヒドロキシー 1 ― (卜リフル才ロメチル) ェチル] フエ二ル} — 7— (4—モルホリニ ル） 一 4 (3 H) —キナゾリノン、 2-benzyl-1-3- [2-methyl-4-1 [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (trimethyl-methyl) ethyl] phenyl] -1-6- [2- (1-pyrrolidinyl) Tokishi] One 4 (3H)-quinazolinone, 2-benzyl-6-fluoro-3- {3-methoxy-4-1 [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-((triflurylmethyl) ethyl] phenyl] —7— (4-morpholinyl) 1-4 (3H) —quinazolinone,
6 - (2—ヒドロキシェ卜キシ) - 3 - { 2—メチルー 4— [2， 2， 2—トリフル才ロ一 1ーヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 2— (2—ピリジルメ チル） —4 (3 H) ーキナゾリノン、  6-(2-Hydroxyethoxy)-3-{2 -Methyl-4-[2,2,2 -Trifl-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l- (l-methyll) ethyl] phenyl]-2-(2 —Pyridylmethyl) —4 (3H) -quinazolinone,
6— （2—ヒドロキシェ卜キシ） 一 2— [(6—メチル一 3—ピリジル） メチル] — 3— {2—メチルー 4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ— 1 — (トリフル才ロメ チル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) —キナゾリノン、  6— (2-Hydroxyethoxy) 1 2 — [(6-Methyl-13-pyridyl) methyl] — 3— {2-Methyl-4— [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1— ( Trifl-year-old) ethyl] fenyl} —4 (3H) —quinazolinone,
6 - (2—ヒドロキシェ卜キシ） 一 2— [(5—メチル一 2—ピリジル） メチル] 一 3— {2—メチル一4— [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー 1 — (トリフル才ロメ チル） ェチル] フエ二ル} —4 (3 H) ーキナゾリノン、  6- (2-Hydroxyethoxy) 1-2-[(5-Methyl-1-pyridyl) methyl] 1-3- {2-Methyl-14- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1— ( Trifle-methyl) ethyl] —4 (3H) -quinazolinone,
3— {2—メチル—4— [2， 2， 2—トリフルオロー Ί—ヒドロキシー 1— (トリフル才 ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 6— (1 H—ピラゾールー 1一ィル） 一 2— （3—ピリジ ルメチル） —4 (3 H) —キナゾリノン、  3— {2-Methyl-4 -— [2,2,2-trifluoro-Ί-hydroxy-1- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl] — 6— (1H-pyrazole-1-yl) 1 2— (3-pyridylmethyl) —4 (3 H) —quinazolinone,
2 - [(5—メチル— 2—ピリジル) メチル] -3 - {2—メチルー 4一 [2， 2， 2—卜 リフル才ロ— 1 ーヒドロキシ— Ί一 (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 6— (1 H—ピラゾールー 1—ィル） 一4 (3 H) —キナゾリノン、  2-[(5-Methyl-2-pyridyl) methyl] -3-{2-Methyl-41- [2,2,2-triflic-r-l-hydroxy- Ί-l- (triflrr-r-methyl) ethyl] } — 6— (1 H—pyrazol-1-yl) 1-4 (3 H) —quinazolinone,
2— [(5—メ卜キシ— 2—ピリジル） メチル] — 3— {2—メチル一4— [2, 2， 2— 卜リフル才ロ— 1 ーヒドロキシー 1 — (トリフル才ロメチル） ェチル] フエ二ル} - 6 - (1 H—ピラゾール— 1—ィル） 一 4 (3 H) —キナゾリノン、  2— [(5-Methoxy-2-pyridyl) methyl] — 3— {2-Methyl-14— [2,2,2-Tritrifluoro-1--1-hydroxy-1 — (Trimethyltrimethyl) ethyl] Hue Nil}-6-(1H-pyrazole-1-yl) one 4 (3H)-quinazolinone
3— {2—メチル一4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1 ーヒドロキシ一 1.— (トリフル才 ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 2— （3—ピリジルメチル） — 6— (1 H— 1， 2, 4— 卜リアゾ一ル一 1 —ィル） 一4 (3 H) ーキナゾリノン、  3— {2-Methyl-14- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1 .— (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl] — 2 -— (3-pyridylmethyl) — 6— (1 H — 1, 2, 4—triazolyl-1 1-yl) 1-4 (3H) -quinazolinone,
3 _ {2—メチルー 4一 [2， 2， 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシー 1一 （トリフルォ ロメチル） ェチル] フエ二ル} — 6— (1， 3—才キサゾール— 2—ィル） 一 2— (3—ピ リジルメチル） 一 4 (3 H) —キナゾリノン、  3 _ {2-Methyl-41- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl] — 6— (1,3-xazol-2-yl) 1 2 — (3-pyridylmethyl) 1-4 (3 H) — quinazolinone,
6—フル才ロ— 2— (3—フル才ロベンジル) — 7— (4—モルホリニル） 一 3— { 4 - [2， 2, 2—卜リフルオロー 1—ヒドロキシー 1一 （トリフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} 一 4 (3 H) —キナゾリノン、  6—Full-year-old 2 -— (3-Full-year-old benzyl) — 7— (4-Morpholinyl) -1-3- {4- [2,2,2-Trifluoro-1-hydroxy-11- (trifluoromethyl) methyl] 1 2 (3H) —quinazolinone,
2—ベンジルー 6— （2—ヒドロキシェ卜キシ） — 7—メ卜キシ一 3— {2—メチル— 5— 2-Benzyl-6- (2-hydroxyethoxy) — 7-Methoxy-1 3-—2-Methyl-5
[2， 2， 2—トリフルオロー 1 —ヒドロキシ一 1 — (トリフルォロメチル） ェチル] フエ 二ル} —4 ( 3 H ) —キナゾリノン、 [2,2,2-Trifluoro-1-hydroxy-1- (trifluoromethyl) ethyl] Hue Nil} —4 (3H) —quinazolinone,
2—ベンジルー 7— （2—ヒドロキシェ卜キシ） —6—メ卜キシー 3— { 2—メチルー 5—  2-benzyl-7- (2-hydroxyethoxy) -6-methoxy3- 3- {2-methyl-5
[ 2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー1 一 （卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} 一 4 ( 3 H ) —キナゾリノン、 及び、  [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl} 14 (3H) -quinazolinone and
2—ベンジルー 6—クロロー 7— ( 2—ヒドロキシエトキシ） 一 3— { 2—メチルー 5—  2-benzyl-6-chloro-7- (2-hydroxyethoxy) -1-3- {2-methyl-5
[ 2， 2， 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ一 1— (卜リフル才ロメチル） ェチル] フエ 二ル} —4 ( 3 H ) ーキナゾリノンから成る群より選択される請求の範囲第 1項に記載され た一般式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。  2. The method according to claim 1, wherein the compound is selected from the group consisting of [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-11- (trimethyl romethyl) ethyl] phenyl} -4 (3H) -quinazolinone. A compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof.
2 6 . 請求の範囲第 1項乃至第 2 5項の何れかに記載された一般式 （I ) で表される化合物 又はその薬理上許容される塩若しくはエステルを有効成分として含有する医薬組成物。 26. A pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, the compound represented by the general formula (I) described in any one of claims 1 to 25 or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof. .
2 7 . 動脈硬化症 （以下に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、 ァテローム性動脈硬化 症、 糖尿病に起因する動脈硬化症、 高脂血症、 脂質関連疾患、 炎症性サイト力インにより引 き起こされる疾患である炎症性疾患、 自己免疫疾患、 心血管性疾患、 脳血管性疾患、 腎疾患、 糖尿病、 糖尿病合併症、 肥満、 腎炎、 肝炎、 癌、 及び、 アルツハイマー病から成る群より選 択される疾患の治療又は予防のための請求の範囲第 2 6項に記載された医薬組成物。 2 7. Arteriosclerosis (including arteriosclerosis caused by the following diseases), atherosclerosis, arteriosclerosis caused by diabetes, hyperlipidemia, lipid-related disease, inflammatory site From the group consisting of inflammatory, autoimmune, cardiovascular, cerebrovascular, renal, diabetes, diabetic complications, obesity, nephritis, hepatitis, cancer, and Alzheimer's disease The pharmaceutical composition according to claim 26, for treating or preventing a selected disease.
2 8 . 動脈硬化症 （以下に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、 ァテローム性動脈硬化 症、 糖尿病に起因する動脈硬化症、 高脂血症、 脂質関連疾患、 炎症性サイ卜力インにより引 き起こされる疾患である炎症性疾患、 及び、 糖尿病から成る群より選択される疾患の治療又 は予防のための請求の範囲第 2 6項に記載された医薬組成物。 2 8. Arteriosclerosis (including arteriosclerosis caused by the following diseases), atherosclerosis, arteriosclerosis caused by diabetes, hyperlipidemia, lipid-related disease, inflammatory site 26. The pharmaceutical composition according to claim 26, which is for treating or preventing a disease selected from the group consisting of inflammatory disease, which is a disease caused by, and diabetes.
2 9 . 動脈硬化症の治療又は予防のための請求の範囲第 2 6項に記載された医薬組成物。 29. The pharmaceutical composition according to claim 26, for treating or preventing arteriosclerosis.
3 0 . 医薬組成物の製造のための請求の範囲第 1項乃至第 2 5項の何れかに記載された一般 式 （I ) で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルの使用、 30. A compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof according to any one of claims 1 to 25 for producing a pharmaceutical composition. Use,
3 1 . 医薬組成物が、 動脈硬化症 （以下に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、 ァテロ ー厶性動脈硬化症、 糖尿病に起因する動脈硬化症、 高脂血症、 脂質関連疾患、 炎症性サイ卜 力インにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、 自己免疫疾患、 心血管性疾患、 脳血管 性疾患、 腎疾患、 糖尿病、 糖尿病合併症、 肥満、 腎炎、 肝炎、 癌、 及び、 アルツハイマー病 から成る群より選択される疾患の治療又は予防のための組成物である請求の範困第 3 0項に 記載された使用。 31 1. The pharmaceutical composition is for arteriosclerosis (including arteriosclerosis caused by the following diseases), atherosclerosis, arteriosclerosis caused by diabetes, hyperlipidemia, lipid-related disease Inflammatory site Inflammatory disease caused by force-in, autoimmune disease, cardiovascular disease, cerebrovascular disease, kidney disease, diabetes, diabetic complications, obesity, nephritis, hepatitis, cancer, and Claim 30 which is a composition for treating or preventing a disease selected from the group consisting of Alzheimer's disease. Use as described.
3 2 . 医薬組成物が、 動脈硬化症 （以下に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、 ァテロ —厶性動脈硬化症、 糖尿病に起因する動脈硬化症、 高脂血症、 脂質関連疾患、 炎症性サイ卜 力インにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、 及び、 糖尿病から成る群より選択され る疾患の治療又は予防のための組成物である請求の範囲第 3 0項に記載された使用。 3 2. The pharmaceutical composition is used for atherosclerosis (including arteriosclerosis caused by the following diseases), atherosclerosis, arteriosclerosis caused by diabetes, hyperlipidemia, lipid-related disease. Claim 30. The composition according to Claim 30, which is a composition for treating or preventing a disease selected from the group consisting of inflammatory disease caused by inflammatory site force-in, and diabetes. use.
3 3 . 医薬組成物が、 動脈硬化症の治療又は予防のための組成物である請求の範囲第 3 0項 に記載された使用。 33. The use according to claim 30, wherein the pharmaceutical composition is a composition for treating or preventing arteriosclerosis.
3 4 . 請求の範囲第 1項乃至 2 5項の何れかに記載された一般式 （I ) で表される化合物又 はその薬理上許容される塩若しくはエステルの有効量を温血動物に投与することによる疾病 の治療又は予防のための方法。 34. Administer an effective amount of the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof described in any of claims 1 to 25 to a warm-blooded animal. A method for treating or preventing a disease.
3 5， 疾病が、 動脈硬化症 （以下に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、 ァテローム性 動脈硬化症、 糖尿病に起因する動脈硬化症、 高脂血症、 脂質関連疾患、 炎症性サイ卜力イン により引き起こされる疾患である炎症性疾患、 自己免疫疾患、 心血管性疾患、 脳血管性疾患、 腎疾患、 糖尿病、 糖尿病合併症、 肥満、 腎炎、 肝炎、 癌、 及び、 アルツハイマー病から成る 群より選択される疾患である請求の範囲第 3 4項に記載された方法。 35 5. Diseases are arteriosclerosis (including arteriosclerosis caused by the following diseases), atherosclerosis, arteriosclerosis caused by diabetes, hyperlipidemia, lipid-related diseases, and inflammatory diseases. Inflammatory disease, autoimmune disease, cardiovascular disease, cerebrovascular disease, renal disease, diabetes, diabetic complications, obesity, nephritis, hepatitis, cancer, and Alzheimer's disease The method according to claim 34, which is a disease selected from the group.
3 6 . 疾病が、 動脈硬化症 （以下に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、 ァテロー厶性 動脈硬化症、 糖尿病に起因する動脈硬化症、 高脂血症、 脂質関連疾患、 炎症性サイ卜力イン により引き起こされる疾患である炎 性疾患、 及び、 糖尿病から成る群より選択される疾患 である請求の範囲第 3 4項に記載された方法。 36. The disease is atherosclerosis (including arteriosclerosis caused by the following diseases), atherosclerosis, arteriosclerosis caused by diabetes, hyperlipidemia, lipid-related disease, inflammatory disease 35. The method according to claim 34, wherein the method is a disease selected from the group consisting of inflammatory disease caused by cytotoxicity, and diabetes.
3 7 . 疾病が、 動脈硬化症である請求の範囲第 3 4項に記載された方法。 37. The method according to claim 34, wherein the disease is arteriosclerosis.
3 8 . 温血動物がヒ卜である請求の範囲第 3 4項乃至第 3 7項の何れかに記載された方法。 38. The method according to any one of claims 34 to 37, wherein the warm-blooded animal is a human.
3 9 . 請求の範囲第 1項乃至 2 5項の何れかに記載された一般式 （I ) で表される化合物又 はその薬理上許容される塩若しくはエステル；並びに、 HMG- CoA還元酵素阻害剤、 CETP阻害 剤、 ACAT阻害剤、 アンジ才テンシン I I 阻害剤、 コレステロール吸収阻害剤、 胆汁酸吸着ィ オン交換樹脂、 フイブラート系薬剤、 ニコチン酸誘導体、 及び、 利尿剤から成る群より選択 される 1以上の医薬、 を有効成分として含有する医薬組成物。 39. The compound represented by the general formula (I) according to any one of claims 1 to 25 or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof; and HMG-CoA reductase inhibition Agent, CETP inhibitor, ACAT inhibitor, angiotensin II inhibitor, cholesterol absorption inhibitor, bile acid adsorption A pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, at least one drug selected from the group consisting of an on-exchange resin, a fibrate, a nicotinic acid derivative, and a diuretic.
4 0 . 請求の範囲第 1項乃至 2 5項の何れかに記載された一般式 （I ) で表される化合物又 はその薬理上許容される塩若しくはエステル；並びに、 HMG-CoA還元酵素阻害剤、 CETP阻害 剤、 ACAT 阻害剤、 及び、 コレステロール吸収阻害剤から成る群より選択される 1以上の医 薬、 を有効成分として含有する医薬組成物。 40. The compound represented by the general formula (I) according to any one of claims 1 to 25 or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof; and HMG-CoA reductase inhibition A pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, an agent, a CETP inhibitor, an ACAT inhibitor, and one or more drugs selected from the group consisting of cholesterol absorption inhibitors.
4 1 . 請求の範囲第 1項乃至 2 5項の何れかに記載された一般式 （I ) で表される化合物又 はその薬理上許容される塩若しくはエステル、 並びに、 HMG-CoA還元酵素阻害剤を有効成分 として含有する医薬組成物。 41. The compound represented by the general formula (I) according to any one of claims 1 to 25, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, and HMG-CoA reductase inhibition A pharmaceutical composition comprising an agent as an active ingredient.
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