WO2005014614A1 - Derives de steroides et leur utilisation comme medicaments - Google Patents

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WO2005014614A1
WO2005014614A1 PCT/FR2004/001990 FR2004001990W WO2005014614A1 WO 2005014614 A1 WO2005014614 A1 WO 2005014614A1 FR 2004001990 W FR2004001990 W FR 2004001990W WO 2005014614 A1 WO2005014614 A1 WO 2005014614A1
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general formula
radical
carbon atoms
compound
pharmaceutical compositions
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Gilles Gutierrez
Mostafa Serrar
Zohra Hadid
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Inovat
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J61/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by contraction of only one ring by one or two atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to the field of chemistry and more particularly to that of organic chemistry. More particularly, it relates to new steroids of semi-synthetic origin belonging to the A-nor Steroids family. It specifically relates to new steroids corresponding to the general formula I
  • R is:
  • keto-enol structure of this molecule allows the formation of complexes such as for example the formation of a complex with Iron, Copper or Zinc.
  • the compound of formula I for which R is hydrogen, may exist in one of the tautomeric forms of the keto-enol form, depending on the medium and according to the pH.
  • the ketone form can become more or less completely enolized to result in either a ketone / enol mixture or a completely enolized enol + ketone compound.
  • An alkaline medium or the use of polar solvents are the factors favorable to enolization and complete enolization of the molecule makes it possible to obtain a pure and stable 2-keto 3-enol compound.
  • carboxylic esters such as a propionate, a valerate, a benzoate, a naphthoate, a terephthalate, a succinate, a malonate, a nicotinate, a glucuronate, or a lactobionate.
  • the compounds of general formula I can be produced by hemisynthesis from fucosterol according to a process in which an oxidation of fucosterol to cholestene-5 3-one is carried out followed by oxidation by DDQ to cholestestene-5-2,3 dione and rearrangement in 2-keto 3-hydroxy A-nor cholestene-3 in an alkaline medium.
  • ethers from the 3-hydroxylated compound is carried out by means of a diazoalkane in an inert solvent such as isopropyl ether or tetrahydrofuran, or by the action of an alkylating agent in basic medium.
  • the alkylating agent is preferably a halide, a sulfate, an alkyl tosylate, a cycloalkyl halide, an arylalkyl or aryl halide.
  • the procedure is carried out in the presence of pyridine, lutidine, collidine, dimethylformamide, dimethylacetamide, or else in the presence of 4-dimethylaminopyridine.
  • the esters of the compound of formula I can be prepared by the action of an acylating agent, such as a functional derivative of organic carboxylic acid, an acid halide, an acid anhydride, or a mixed anhydride of acid, in a polar aprotic solvent in the presence of an acylation catalyst such as 4-dimethylaminopyridine or 4-hydroxybenzotriazole on the 3-hydroxylated compound.
  • an acylating agent such as a functional derivative of organic carboxylic acid, an acid halide, an acid anhydride, or a mixed anhydride of acid
  • an acylation catalyst such as 4-dimethylaminopyridine or 4-hydroxybenzotriazole
  • the compounds of general formula I also give rise to derivatives of the free ketone function such as, for example, a ketal, a thioketal, a hemithioketal, an oxime, an 0-carboxymethyloxime, or an optically active or racemic (dicarboxyalkylene ketal).
  • general I have seven centers of asymmetry and can therefore exist in different spatial structures, so that the junction of cycles B and C can have the natural configuration 9 ⁇ - ⁇ or the antipodal configuration 9 ⁇ -8 ⁇ depending on the synthesis conditions.
  • the configuration of methyl in position 20 on the side chain is in principle ⁇ . This orientation can, if desired, be reversed.
  • the compounds of formula I are also defined by the nature of the UV spectrum which exhibits a strong absorption at 220 and 240 nm. The addition of acid does not modify the peaks of UV absorption.
  • Alkaline products like sodium carbonate, potash or lithine cause a shift from 240 nm to 255 nm.
  • the compounds according to the invention can also be characterized by other methods of analysis such as circular dichroism, the infrared spectrum in the dry state, or dispersed in Nujol, thin layer chromatography or chromatography. high performance in liquid phase, or rotational power in ethanol.
  • the compounds of general formula I are conveniently called Maltadiolone and their esters. We will call the molecule Maltadiolone
  • the compounds of general formula I show interesting biological properties which make them useful as active principles of medicament.
  • the substances according to the invention exert an influence on the synthesis of connective molecules such as desomosial proteins and cytokeratins of the skin even in the presence of corrosive agents such as sulfuric acid.
  • the compounds of general formula I are distinguished by remarkable repair properties of the extracellular matrix, they increase the synthesis of collagen, they promote the synthesis of glycosaminoglycans, even in the presence of deleterious substances such as Interleukins and mainly Interleukin IL - 1.
  • a culture of bone cells line
  • UMR 106 or G 292 UMR line 106 or G 292
  • 10 ng of Maltadiolone shows an increase in fixed calcium compared to the untreated control cells.
  • a culture of bone cells UMR line 106 or G 292
  • IL-1 5 ⁇ l dlnterleukin-1, (IL-1), ie 1 ng per ml.
  • Analysis by atomic spectrophometric of the calcium fixed in the extracellular matrix shows a rate of 700 ng / ml in the control cells. This value is lowered to 25 ng / ml in the presence of dlL-1.
  • the cells are treated with 10 ⁇ g of Verapamil or any other calcium channel blocker such as Cinchonine or Diltiazem.
  • the quantity of calcium fixed in the extracellular matrix of the osteoblasts is equivalent to that of the cells treated with lnterleukin.
  • the cells treated both with 1 ng dlL-1 and with Maltadiolone 10 ⁇ g restore a calcium-binding activity equivalent to that of cells not treated with 11L-1.
  • cells treated with both 10 ⁇ g of Verapamil or Diltiazem and 10 ⁇ g of Maltadiolone have a calcium-binding activity equivalent to that of cells not treated with a calcium channel blocker.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions containing, as active principle, at least one compound of general formula I, in which R has the meanings provided above, in combination or in mixture with an excipient or a vehicle suitable for administration by digestive, parenteral, rectal or topical, inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable route.
  • the compounds of general formula I are in the form of naked or coated tablets, dragees, pills, flavored or non-flavored powders, capsules, capsules.
  • the compounds of general formula I are packaged in the form of injectable solutions, injectable suspensions, injectable dispersions, in a water in oil or oil in water emulsion.
  • a particularly vehicle suitable is an emulsion of medium chain fatty acids, marketed under the name intralipid.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention may also contain another active principle of similar or synergistic calciotropic action such as an estrogenic product such as for example estradiol, an estradiol ester, or an estradiol ether such as Metranol or Quingestanol, a SERM.
  • the compounds of general formula I are distinguished by a high level of activity at low doses for very low toxicity.
  • the normal dosage of compounds of general formula I ranges from 10 ng to 50 mcg / ml and preferably from 50 ng to 500 ng / ml.
  • the phenomena of toxicity appear at doses greater than 50 mcg / ml and rather indicate an overactivity of the products.
  • the following examples illustrate the invention without, however, limiting it.
  • Active ingredient 100 ⁇ g Lactose 100 g Microcrystalline cellulose 25 g Polyvinylpyprolidone K 30 5 g Sorbitol 10 g Calcium sulphate 25 g per 1,000 tablets
  • Example II Formulation of 2-oxo 3-hydroxy 25-ethylidene A-nor Cholest 3-ene tablets
  • Example V 2-oxo-3-hydroxy 25-ethylidene A-nor Cholest 3-ene ferrous complex tablets. 0.82 g of 2-oxo 3-hydroxy 25-ethylene A-nor Cholest 3-ene is dissolved in 25 ml of dimethylformamide. This solution is diluted with an equal volume of water and then added without delay

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Abstract

La présente invention se rapporte au domaine de la chimie et plus particulièrement à celui de la chimie organique. Elle a spécifiquement pour objet de nouveaux A-nor stéroïdes répondant à la formule générale (I) dans laquelle R est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle inférieur ayant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical aryle ayant de 5 à 10 atomes de carbone, un radical arylalcoyle où le groupe alcoyle a de 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical acyle dérivé d'un acide aliphatique carboxylique, d'un acide cycloalcoylcarboxylique ou d'un acide arylcarboxylique. L'invention a encore pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif , au moins un composé de la formule générale (I) en association ou en mélange avec une excipient ou un véhicule approprié. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent en outre contenir un autre principe actif d'action similaire ou synergique. Utilisation des composés de formule générale (I) comme médicaments pour favoriser la fixation du calcium parles ostéoblastes.

Description

DERIVES DE STEROIDES ET LEUR UTILISATION COMME MEDICAMENTS
La présente invention se rapporte au domaine de la chimie et plus particulièrement à celui de la chimie organique. Elle a plus particulièrement pour objet de nouveaux sté- roïdes d'origine semi-synthétique appartenant à la famille des A-nor Stéroïdes. Elle a spécifiquement pour objet de nouveaux stéroïdes répondant à la formule générale I
Figure imgf000002_0001
(I)
dans laquelle R est :
- de l'hydrogène
- un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 7 atomes de carbone,
- un radical cycloalcoyle inférieur ayant de 3 à 7 atomes de carbone,
- un radical aryle ayant de 5 à 10 atomes de carbone,
- un radical arylalcoyle où le groupe alkoyle a de 1 à 6 atomes de carbone,
- ou un radical acyle dérivé d'un acide aliphatique carboxylique, d'un acide cycloalcoylcarboxylique ou d'un acide arylcarboxylique. Sa dénomination chimique est 2-oxo 3-OR A-nor 25- éthylidène Cholest 3-ène. En outre, la structure ceto-énol de cette molécule permet la formation de complexes comme par exemple la formation d'un complexe avec le Fer, le Cuivre ou le Zinc. Le composé de formule I pour lequel R est de l'hydrogène, peut exister sous une des formes tautomères de la forme ceto-énol, selon le milieu et selon le pH. La forme cétonique peut s'énoliser plus ou moins complètement pour aboutir soit à un mélange cétone/énol soit à un composé complètement énolisé énol + cétone. Un milieu alcalin ou l'utilisation de solvants polaires sont les facteurs favorables à l'énolisation et l'énolisation complète de la molécule permet d'obtenir un composé 2-ceto 3-énol pur et stable. Parmi les composés de formule générale I, on citera tout particulièrement : le 2-oxo 3-hydroxy 25-éthylidène A-nor cholest-3ène(R=H), - le 2-oxo 3-acétoxy 25-éthylidène A-nor cholest-3ène(R=CH3CO), le 2-oxo 3-methoxy 25-éthylidène A-nor cholest-3êne (R=CH3) qui sont les composés préférés. On peut également préparer un éther tétrahydropyrani- que par action du dihydrofuran en milieu acide, un éther benzylique par action du chlorure de benzyle ou du chlorure de nitrobenzyle en présence de diméthylformamide. On peut également préparer des esters carboxyliques variés comme un propionate, un valérate, un benzoate, un naphtoate, un téréphtalate, un succinate, un malonate, un nicotinate, un glucuronate, ou un lactobionate. Les composés de formule générale I peuvent être produits par hemisynthèse à partir du fucostérol selon un procédé dans lequel on procède à une oxydation du fucostérol en cholestêne-5 3-one puis oxydation par le DDQ en cholestestène-5-2,3 dione et réarrangement en 2-ceto 3-hydroxy A-nor cholestène-3 en milieu alcalin. La formation d'éthers à partir du composé 3-hydroxylé s'effectue au moyen d'un diazoalcane dans un solvant inerte comme l'éther isopropylique ou le tétrahydrofuran, ou par action d'un agent alcoylant en milieu basique. L'agent alcoylant est de préférence un halogénure, un sulfate , un tosylate d'alkyle, un halogénure de cycloalkyle, un halogénure d'arylalkyle ou d'aryle. On opère, en présence de pyridine, de lutidine, de colli- dine, de diméthylformamide, de diméthylacétamide, ou encore en présence de 4-diméthylaminopyridine. Les esters du composé de formule I peuvent être préparés par action d'un agent d'acylation, tel qu'un dérivé fonctionnel d'acide organique carboxylique, un halogénure d'acide, un anhydride d'acide, ou un anhydride mixte d'acide, dans un solvant polaire aprotique en présence d'un catalyseur d'acylation comme la 4-diméthylaminopyridine ou le 4-hydroxybenzotriazole sur le composé 3-hydroxylé. La structure des composés de formule I a été mise en évidence par détermination du spectre RMN et, en particulier, du spectre RMN avec un appareil à haute résolution (500MHz)(RMN du proton [Η], du carbone 13C, en HMBC, en NOE, en TOCSY et en RMN-LC). Une analyse supplémentaire par RMN du proton [XH] montre que le produit, ayant passé dix jours dans CD3OD à froid, ne s'est pas dégradé. Le composé de formule I, pour lequel R est de l'hydrogène, peut donner naissance à des complexes métalliques avec des métaux de valence II, III ou IV tels que les complexes de Fer, de Nickel, de Cuivre, de Zinc, de Manganèse ou de Chrome. Ils peuvent servir de mode d'identification, de purification ou de séparation des composés de formule I lors d'analyses physiques. Les composés de formule générale I donnent également naissance à des dérivés de la fonction cétone libre comme par exemple un cétal, un thiocétal, un hémithiocétal, une oxime, une 0- carboxyméthyloxime, ou un (dicarboxyalcoylènejcétal optiquement actif ou racémique. Les composés de formule générale I présentent sept centres d'asymétrie et peuvent, de ce fait, exister sous différentes structures spatiales. C'est ainsi que la jonction des cycles B et C pourra présenter la configuration naturelle 9β-δα ou la configuration antipo- dale 9α-8β en fonction des conditions de synthèse. La configuration du méthyle en position 20 sur la chaîne latérale est en principe β. Cette orientation peut, si désiré, être inversée. Les composés de formule I se définissent également par la nature du spectre UV qui présente une forte absorption à 220 et à 240 nm. L'addition d'acide ne modifie pas les pics d'absorption en UV.
Les produits alcalins comme le carbonate de sodium, la potasse ou la lithine provoquent un shift de 240 nm à 255 nm. Les composés selon l'invention peuvent en outre être caractérisés par d'autres méthodes d'analyse comme le dichroïsme circu- laire, le spectre infra rouge a l'état sec, ou dispersé dans le Nujol, la chromatographie en couche mince ou la chromatographie haute performance en phase liquide, ou le pouvoir rotatoire dans l'éthanol. Les composés de formule générale I sont appelés par commodité Maltadiolone et leurs esters. On appellera la molécule Maltadiolone
Figure imgf000005_0001
(I) le squelette maltane étant
Figure imgf000006_0001
Les composés de formule générale I manifestent des propriétés biologiques intéressantes qui les rendent utiles comme principes actifs de médicament. Les substances selon l'invention exercent une influence sur la synthèse des molécules connectives comme les protéines desmo- somiales et les cytokératines de la peau même en présence d'agents corrosifs comme l'acide sulfurique. Les composés de formule générale I se distinguent par de remarquables propriétés de réparation de la matrice extracellulaire, ils augmentent la synthèse du collagène, ils favorisent la synthèse des gly- cosaminoglycans, même en présence de substances délétères comme les Interleukines et principalement l'Interleukine IL- 1. A titre d'exemple, une culture de cellules osseuse (lignée
UMR 106 ou G 292) traitée par 10 ng de Maltadiolone montre un accroissement du calcium fixé par rapport aux cellules témoin non traitées. A titre d'exemple, une culture de cellules osseuses (lignée UMR 106 ou G 292) sera traitée par 5μl dlnterleukine- 1, (IL-1), soit 1 ng par ml. L'analyse par spectrophométric atomique du calcium fixé dans la matrice extracellulaire montre un taux de 700 ng/ ml chez les cellules témoin. Cette valeur est abaissée à 25 ng/ml en présence dlL-1. Dans les mêmes conditions, les cellules sont traitées par lOμg de Vérapamil ou tout autre inhibiteur calcique tels la Cinchonine ou le Diltiazem. On constate que la quantité de calcium fixé dans la matrice extracellulaire des ostéoblastes, est équivalente à celle des cellules traitées par llnterleukine. Dans les mêmes conditions, les cellules traitées à la fois par 1 ng dlL-1 et par la Maltadiolone 10 μg, selon l'invention, rétablissent une activité fixatrice du calcium équivalente à celle des cellules non traitées par 11L-1. Dans les mêmes conditions, les cellules traitées à la fois par 10 μg de Vérapamil ou de Diltiazem et par 10 μg de Maltadiolone ont une activité fixatrice du calcium équivalente à celle des cellules non traitées par un inhibiteur calcique. Dans les mêmes conditions que précédemment, on constate que l'activité de rétablissement de la fixation du calcium sur la matrice extracellulaire est perceptible à partir de 10 ng /ml. L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, au moins un composé de formule générale I, dans laquelle R a les significations fournies précédemment, en association ou en mélange avec un excipient ou un vé- hicule approprié pour l'administration par voie digestive, parentérale, rectale ou topique, inerte, non toxique, pharmaceutiquement acceptable. Pour l'administration digestive, les composés de formule générale I se présentent sous forme de comprimés nus ou enrobés, de dragées, de pilules, de poudres aromatisées ou non, de gélules, de capsules. Pour l'administration parentérale, les composés de formule générale I sont conditionnés sous forme de solutions injectables, de suspensions injectables, de dispersions injectables, dans une émul- sion eau dans l'huile ou huile dans l'eau. Un véhicule particulièrement approprié est une émulsion d'acides gras à chaîne moyenne, commercialisée sous le nom dlntralipid. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent en outre renfermer un autre principe actif d'action calciotrope si- milaire ou synergique tel qu'un produit estrogène comme par exemple l'estradiol, un ester d'estradiol, ou un éther d'estradiol comme le Mes- tranol ou le Quingestanol, un SERM. Les composés de formule générale I se distinguent par un niveau d'activité élevé à faibles doses pour une toxicité très faible. La posologie normale en composés de formule générale I s'échelonne de 10 ng à 50 mcg /ml et de préférence de 50 ng à 500 ng /ml. Les phénomènes de toxicité se manifestent à des doses supérieures à 50 mcg /ml et indiquent plutôt une suractivité des produits. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple I Formulation de comprimés de 2-oxo 3-hydroxy 25- ethylidène A-nor Cholest 3-ène
Principe actif 100 μg Lactose 100 g Cellulose microcristalline 25 g Polyvinylpyprolidone K 30 5 g Sorbitol 10 g Sulfate de calcium 25 g pour 1 000 comprimés Exemple II Formulation de comprimés de 2-oxo 3-hydroxy 25- ethylidène A-nor Cholest 3-ène
Principe actif 2,25 mg Mannitol 5 g Sirop de sucre 10 g Carbonate de Magnésium 500 g Talc 15 g
Compression sur machines rotatives STOKES pour faire des comprimés de 70 mg.
Exemple III Formulation de comprimés de 2-oxo 3-Methoxy 25- ethylidène A-nor Cholest 3-ène
Principe actif 250 μg Carbonate de Calcium 300 g Cellulose microcristalline 20 g Polymère d'oxyde d'éthylène (PLURONIC F 88) 20 g Silice colloïdale 15 g
Pour 1 000 comprimés
Exemple IV Solution injectable de 2-oxo-3-acétoxy-25-éthylidène A- nor Cholest 3-ène 2-oxo 3-acetoxy 25-éthylidène A- nor Cholest 3-ène 5 mg Intralipid 250 ml Eau distillée 500 ml
La solution est remplie dans des ampoules de 2 ml On filtre sur membrane et on stérilise à 120° C pendant dix minutes. Les ampoules sont réparties dans des casiers rigides pointes en bas. Par application du vide, les ampoules se remplissent, on les essuie, on les sèche et on soude les pointes en atmosphère stérile. Exemple V Comprimés de complexe ferreux de 2-oxo- 3-hydroxy 25- éthylidène A-nor Cholest 3-ène. On met en solution 0,82 g de 2-oxo 3-hydroxy 25- éthylène A-nor Cholest 3-ène dans 25 ml de diméthylformamide. On dilue cette solution avec un volume égal d'eau puis on ajoute sans délai
10 ml d'une solution de sulfate ferreux à 5 % dans l'acide sulfuriq^e dilué. On mélange vigoureusement puis on laisse reposer une nuit. Le précipité formé est séparé sur un creuset en verre fritte, on rince à plusieurs reprises par de l'eau puis deux fois consécutivement à l'acétone. On recueille ainsi 1,02 g de complexe ferreux que l'on sèche à 80 ° C en étuve ventilée. Après une nuit de séjour, le complexe, qui se présente sous forme de cristaux brun foncé, est recueilli. On pèse 0, 100 g de complexe ferreux et 500 g de lactose.
On homogénéise soigneusement puis on additionne de 40 g de cellulose microcristalline puis de 25 g de silice colloïdale (Aérosil 200) et, enfin, de 4 g de stéarate de Magnésium. La poudre, après homogénéisation est tamisée sur tamis 200. On prépare avec cette poudre des gélules de 27 mg contenant 4 mcg de principe actif par prise unitaire.

Claims

R E V E N D I C A T I O N S 1°) Nouveaux stéroïdes répondant à la formule générale I
Figure imgf000011_0001
(I)
dans laquelle R est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle inférieur ayant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical aryle ayant de 5 à 10 atomes de carbone, un radical arylalcoyle où le groupe alcoyle a de 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical acyle dérivé d'un acide aliphatique carboxylique, d'un acide cycloalkoylcarboxylique ou d'un acide arylcarboxylique.
2°) Formes tautomères des nouveaux stéroïdes selon la revendication 1.
3°) Complexes métalliques du composé selon la revendication 1 pour lequel R est de l'hydrogène.
4°) Composés de blocage des stéroïdes de formule générale I selon la revendication 1, dans lesquels la fonction cétone est bloquée sous forme de cétal, de thiocétal, d'hemithiocétal, d'oxime ou de (dicarboxyal- coylène) cétal optiquement actif ou racémique 5°) Un composé selon l'une des revendications précédentes à savoir le 2- oxo- 3-hydroxy 25-éthylidène A-nor Cholest-3-ène
6°) Un composé selon la revendication 1 à savoir le 2-oxo- 3-acétoxy 25- éthylidène A-nor cholest-3-ène
7°) Un composé selon la revendication 1, à savoir le 2-oxo 3-méthoxy 25-éthylidène A-nor Cholest-3-ème.
8°) Procédé de préparation des composés de formule générale I selon l'une des revendications précédentes, dans lequel R est un radical alcoyle, aralcoyle, cycloalcoyle ou aryle caractérisé en ce qu' on soumet le dérivé 3-hydroxylé à l'action d'un diazoalcane dans un solvant inerte d'un halogénure, d'un sulfate ou d'un tosylate d'alkyle, de cycloalkyle, d 'aryle ou d'arylalkyle.
9°) Procédé de préparation des composés de formule générale I selon l'une des revendications précédentes, dans lequel R est un radical acyle dérivé d'un acide aliphatique carboxylique, cycloal ylcarboxylique, arylcarboxylique ou arylalkylcar- boxylique dans lequel on soumet le composé pour lequel R est un hydrogène à l'action d'un agent d'acylation dans un solvant polaire aprotique en présence d'un catalyseur d'acylation.
10°) Compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un composé de formule générale I en association ou en mé- lange avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique thérapeuti- quement compatible.
11°) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 10, dans lesquelles l'excipient ou le véhicule est un de ceux qui conviennent pour l'administration par voie digestive, parentérale, rectale ou topique.
12°) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 10 ou la re- vendication 11, dans lesquelles la teneur en composé de formule générale I s'échelonne de 50 ng à 20 mcg par prise unitaire.
13°) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 12, dans lesquelles la teneur en composé de formule générale I s'échelonne de 50 ng à 500 ng par prise unitaire.
14°) Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 10 à 13, dans lesquelles on introduit en outre un autre principe actif d'action similaire ou synergique.
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3040091A (en) * 1961-03-15 1962-06-19 Olin Mathieson Process for synthesis of steroids and compounds thereof
CH506506A (fr) * 1969-10-08 1971-04-30 Squibb & Sons Inc Procédé de synthèse d'un stéroïde
US3928397A (en) * 1973-03-02 1975-12-23 Eisai Co Ltd New 5-cholestene derivatives and preparation thereof
US4145346A (en) * 1977-10-03 1979-03-20 Merck & Co., Inc. Preparation of 3β-hydroxy-27-norcholest-5-ene-25-one and intermediates thereof
EP0435321A2 (fr) * 1989-12-29 1991-07-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Nouveaux dérivés des A-nor-stéroides-3-carboxyliques

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3484476A (en) * 1963-09-13 1969-12-16 Squibb & Sons Inc A-nor steroids

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3040091A (en) * 1961-03-15 1962-06-19 Olin Mathieson Process for synthesis of steroids and compounds thereof
CH506506A (fr) * 1969-10-08 1971-04-30 Squibb & Sons Inc Procédé de synthèse d'un stéroïde
US3928397A (en) * 1973-03-02 1975-12-23 Eisai Co Ltd New 5-cholestene derivatives and preparation thereof
US4145346A (en) * 1977-10-03 1979-03-20 Merck & Co., Inc. Preparation of 3β-hydroxy-27-norcholest-5-ene-25-one and intermediates thereof
EP0435321A2 (fr) * 1989-12-29 1991-07-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Nouveaux dérivés des A-nor-stéroides-3-carboxyliques

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