WO2005003077A1 - Verfahren zum herstellen von difluoracetessigsäurealkylestern - Google Patents

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Bernd Gallenkamp
Lubbertus Mulder
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Bayer Cropscience Aktiengesellschaft
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    • C07F9/113—Esters of phosphoric acids with unsaturated acyclic alcohols

Definitions

  • the present invention relates to a new process for the preparation of alkyl 4,4-difluoroacetoacetic acid (alkyl 4,4-difluoro-3-oxobutamate) from alkyl 4-chloro-4,4-difluoroacetoacetate, which in turn is obtained from alkyl 2-chlorodifluoroacetate become.
  • ethyl 4,4-difluoroacetoacetate can be obtained by reacting ethyl difluoroacetate with ethyl acetate in the presence of sodium trihydride (cf. Tetrahedron 2001, 57, 2689-2700).
  • the yield of this reaction is very unsatisfactory at 25%.
  • the acetoacetic acid ethyl ester obtained as a by-product is difficult to separate from the desired product.
  • ethyl 4,4-difluoroacetoacetate can be prepared by the reaction of ethyl difluoroacetate with ethyl bromoacetate in the presence of zinc (cf. Tetrahedron 1996, 52, 119-130). With this process, too, the yields leave much to be desired.
  • the object of the present invention was therefore to provide a new, economical process by which alkyl 4,4-difluoroacetoacetic acid ester can be obtained with a high overall yield and high purity.
  • the present invention thus relates to a process for the preparation of 4,4-difluoroacetic acetic acid alkyl esters of the formula (I)
  • R 1 represents C 1 -C 4 -alkyl, where the radicals R 1 can each be the same or different,
  • R 2 and R 3 independently of one another for hydrogen or Ci- -alkyl or together for -CH 2 -CH 2 -0-CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CH 2 - or - CH 2 -CH 2 -N (R) -CH 2 -CH 2 -, R 4 represents hydrogen or C r C 8 -alkyl, optionally reacted in the presence of a diluent,
  • the alkylphosphonic esters of the formula (IV) cannot be converted directly into the desired end product by acid hydrolysis; rather, decomposition is observed under these conditions. It is also surprising in the second step of the process according to the invention that the alkylphosphonic acid esters of the formula (TV) and an amine of the formula (V) do not give the desired 4,4-difluoroacetoacetic acid alkyl ester and the corresponding phosphoric acid amide, but the enarr ⁇ i of the formula (VT) and the ammonium salt of the phosphoric acid diester. This enamine in turn can be surprisingly easily converted into the 4,4-difluoroacetoacetic acid ester of the formula (1) by acid hydrolysis. It is not even necessary to isolate the name.
  • the process according to the invention therefore overcomes the above-mentioned disadvantages of known production processes and provides alkyl 4,4-difluoroacetoacetic acid ester in high yield and high purity.
  • the process also has the advantage that acetoacetic acid ester, which can be present as an impurity in 4-chloro-4,4-difluoroacetoacetic acid alkyl esters of the formula (IT), can be easily removed from the reaction mixture.
  • Acetoacetic acid esters do not react during the reaction with trialkyl phosphites of the formula (DJ) and can therefore be removed by distillation from the alkylphosphonic acid esters of the formula (TV).
  • the product of the process according to the invention is therefore understood to include not only 4,4-difluoroacetoacetic acid alkyl esters (in keto and enol form) but also the respective hydrate. Depending on the subsequent chemistry, either all three forms of the product or only certain forms can be implemented further (see below).
  • the 4-chloro-4,4-difluoroacetoacetic acid alkyl esters of the formula (JJ) used as starting materials in the first step of process (a) according to the invention are known (cf. Journal of Fluorine Chemistry 1992, 56, 271-284; Huaxue Xuebao 1983. 41, 729-729 and Chemical Abstracts 12M, 100, Abstract No. 22308; EP-A 0 082252). They can be made, for example, by
  • Trialkyl phosphites of the formula (IJT), amines of the formula (V), chlorodifluoroacetic acid alkyl esters of the formula (VTI) (for possible preparation see preparation examples) and the acetic acid alkyl esters of the formula (VM) are known synthetic chemicals.
  • R is preferably C 1 -C 8 -alkyl, particularly preferably C 1 -C 6 -alkyl, very particularly preferably represents methyl, ethyl, n-, iso-propyl, n-, iso-, sec-, tert-butyl, and particularly preferably methyl or ethyl.
  • trialkyl phosphites of the formula (IE) are used, in which R 1 can in each case be the same or different.
  • R 1 preferably represents methyl, ethyl, n-, isopropyl, n-, iso-, sec-, tert-butyl, particularly preferably represents methyl or ethyl.
  • Preferred alkylphoshonic acid esters are those compounds of the formula (IV) in which R has the meanings given above as preferred, particularly preferred, very particularly preferred or in particular very particularly preferred, and in which R 1 can in each case be the same or different and the above as has preferred or particularly preferred meanings.
  • amines of the formula (V) are used in which R 2 and R 3 independently of one another are preferably hydrogen, CC 6 -alkyl or together for -CH 2 -CH 2 -0-CH 2 - CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -N (R 4 ) -CH 2 -CH 2 -, particularly preferably for hydrogen, methyl, ethyl, n -, iso-propyl, n-, iso-, sec-, tert-butyl or together for -CH 2 -CH 2 -0-CH 2 -CH 2 -, very particularly preferably independently of one another for iso-propyl, iso-, sec-, tert-butyl or together are -CH 2 -CH 2 -0-CH 2 -CH 2 -, particularly preferably in each case are isopropyl.
  • R 4 is preferably hydrogen or -CC 6 alkyl, particularly preferably hydrogen, methyl, ethyl, n-, iso-propyl, n-, iso-, sec- or tert-butyl.
  • Preferred enamines are those compounds of the formula (VI) in which R has the meanings given above as preferred, particularly preferred ⁇ very particularly preferred or in particular very particularly preferred, and in which R 2 and R 3 have the meanings given above as preferred, particularly preferred or have very particularly preferably given meanings.
  • the first step of process (a) according to the invention is generally carried out without further diluents.
  • a diluent e.g. methylene chloride
  • the first step of the method (a) according to the invention can be carried out within a relatively wide temperature range.
  • temperatures from 10 ° C. to 50 ° C., preferably from 20 ° C. to 40 ° C., particularly preferably from 25 ° C. to 30 ° C.
  • the reaction components are very particularly preferably reacted in the first step at 25 ° C. to 30 ° C. Subsequently, the reaction is allowed to continue at 40 ° C to 45 ° C and allowed to cool to room temperature.
  • the response time is not critical and can be selected in a larger area depending on the batch size.
  • the reactants are brought together over a period of up to 150 min, preferably up to 120 min, particularly preferably up to 90 min.
  • the time for post-reaction is usually 3 hours, while cooling overnight (i.e. in about 16 hours).
  • the processing takes place according to usual methods.
  • the mixture is generally concentrated under reduced pressure and the product of this step is then obtained by distillation.
  • 1 mol of 4-chloro-4,4-difluoroacetoacetic acid alkyl ester of the formula (IT) is generally employed between 0.5 mol and 5 mol, preferably between 0.5 mol and 3 Mol, particularly preferably between 1 mol and 2 mol, very particularly preferably between 1.2 mol and 1.7 mol of a trialkyl phosphite of the formula (DI).
  • the second step of process (a) according to the invention is optionally carried out in the presence of a diluent.
  • a diluent All inert organic solvents customary for such reactions can be used as diluents.
  • Halogenated, aliphatic, alicyclic or aromatic hydrocarbons such as, for example, petroleum ether, hexane, heptane, cyclohexane, methylcyclohexane, benzene, toluene, xylene, decalin, chlorobenzene, di-, chlorobenzene or dichloromethane; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, methyl tert-amyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,2-diethoxyethane or anisole; Nitriles, such as acetonit
  • the second step of method (a) according to the invention can be carried out within a relatively wide temperature range.
  • temperatures from 10 ° C to 100 ° C preferably the reaction components are mixed at temperatures from 20 ° C to 30 ° C and then at 30 ° C to 100 ° C, preferably at 50 ° C to 75 ° C brought to reaction.
  • the response time is not critical and depending on the size of the batch can be selected in a larger area.
  • the reactants are brought together over a period of a few minutes to 60 minutes, preferably within 10 minutes to 30 minutes.
  • the mixture is then left to react for several hours, preferably up to 24 hours, particularly preferably up to 20 hours.
  • the processing takes place according to usual methods.
  • the mixture is generally first cooled to room temperature, washed with sodium chloride solution and water, the crude product is dried and concentrated under reduced pressure.
  • the enamine of the formula (VT) is then freed from further impurities by distillation.
  • 1 mol of alkylphosphonic acid ester of the formula (TV) is generally employed between 2.5 mol and 5 mol, preferably between 3 mol and 5 mol, particularly preferably between 2 mol and 4 mol an amine of formula (V).
  • the hydrolysis in the third step of process (a) according to the invention is carried out in the presence of an acid, preferably sulfuric acid, phosphoric acid or hydrochloric acid, which are in each case optionally diluted with water, particularly preferably hydrochloric acid, very particularly preferably mixtures of hydrochloric acid and water.
  • an acid preferably sulfuric acid, phosphoric acid or hydrochloric acid
  • water particularly preferably hydrochloric acid, very particularly preferably mixtures of hydrochloric acid and water.
  • the third step of method (a) according to the invention can be carried out within a relatively wide temperature range. In general, temperatures from 10 ° C to 50 ° C, preferably at 20 ° C to 30 ° C. - o -
  • the response time is not critical and can be selected in a larger area depending on the batch size.
  • the reactants are brought together over a period of a few minutes to 60 minutes, preferably within 10 minutes to 30 minutes.
  • the mixture is then left to react for several hours, preferably up to 24 hours, particularly preferably up to 20 hours.
  • the processing takes place according to ' usual methods.
  • the extraction is generally first carried out with a suitable solvent, washed with sodium chloride solution and sodium hydrogen carbonate solution, and the crude product is dried and concentrated under reduced pressure.
  • the 4,4-difluoroacetoacetic acid alkyl esters of the formula (I) are then freed from further impurities by distillation.
  • 1 mol of enamine of the formula (VT) is generally between 0.5 mol and 5 mol, preferably between 1 mol and 5 mol, particularly preferably between 1 mol and 2, 5 moles of acid.
  • chlorodifluoroacetic acid alkyl esters of the formula (VH) and acetic acid alkyl esters of the formula (VTII) are used, in which R in each case preferably for C r Cg-alkyl 5, particularly preferably for C 1 -C 6 -alkyl, very particularly preferably for methyl, Ethyl, n-, iso-propyl, n-, iso-, sec-, tert-butyl, and particularly preferably methyl or ethyl.
  • Process (b) according to the invention is carried out in the presence of a suitable base.
  • suitable bases include, in particular, alkaline earth metal or alkali metal hydrides, amides, alcoholates, such as, for example, sodium hydride, sodium amide, lithium dumdiisopropyla id (LDA), sodium methylate, sodium ethylate, potassium tert-butoxide, particularly lithium diisopropylamide (LDA) and sodium hydride are preferred.
  • Process (b) according to the invention is carried out in the presence of a diluent.
  • a diluent All inert organic solvents customary for such reactions come as diluents
  • Halogenated, aliphatic, alicyclic or aromatic hydrocarbons such as, for example, petroleum ether, hexane, heptane, cyclohexane, methylcyclohexane, benzene, toluene, xylene, decalin, chlorobenzene, dichlorobenzene or dichloromethane; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, methyl tert-amyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,2-diethoxyethane or anisole; Nitriles, such as, for example, acetonitrile, propionitrile, n- or isobutyronitrile or benzonitrile; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-di- methylacetamide, N-methylform
  • Process (b) according to the invention can be carried out within a relatively wide temperature range. In general, temperatures from -80 ° C to + 100 ° C, preferably at -70 ° C to 0 ° C.
  • the response time is not critical and can be selected in a larger area depending on the batch size.
  • the reactants are brought together over a period of a few minutes to 180 minutes, preferably within 10 minutes to 90 minutes.
  • the mixture is then left to react for several hours, preferably up to 24 hours, particularly preferably up to 16 hours.
  • the processing takes place according to usual methods. Usually neutralized first, the phases separated, washed with sodium chloride solution, the crude product dried and concentrated under reduced pressure. The 4-chloro-4,4-difiuoroacetoacetic acid alkyl esters of the formula (IT) are then freed from further impurities by distillation.
  • 1 mol of alkyl chlorodifluoroacetate of the formula (VTT) is generally employed between 0.5 mol and 5 mol, preferably between 1 mol and 5 mol, particularly preferably between 1 mol and 2.5 Mol of alkyl acetate of the formula (VTTI).
  • All steps of processes (a) and (b) according to the invention are generally carried out under normal pressure. However, it is also possible to carry out individual or all steps of the process according to the invention under increased or reduced pressure - generally between 0.1 bar and 50 bar, preferably between 1 bar and 10 bar.
  • the 4,4-difluoroacetoacetic acid alkyl esters obtainable by process (a) according to the invention are valuable intermediates for the preparation of difluoromethyl-substituted pyrazolylcarboxylic acid or thiazolylcarboxylic acid derivatives, which in turn represent precursors of fungicidal active ingredients (cf. for example WO 02/08197 and DE -A 102 15 292).
  • 4,4-difluoroacetoacetic acid alkyl esters can first be mixed with acetic acid anhydride and qrfho-formic acid trialkyl ester with very good yields (when using the ethyl ester of over
  • the 4,4-difluoroacetoacetic acid alkyl esters can first be chlorinated, whereby the mono- and the dichlorinated product (alkyl 2,2-dichloro-4,4-difluoro-3-oxobutanoate and alkyl 2-chloro-4,4- difluoro-3-oxobutanoate), both of which can be reacted almost quantitatively with thioacetamide to give the 3-myM-difluo ⁇ nemyl-thiazole-5-carboxylic acid alkyl ester (cf. following scheme):
  • Trimethylphosphite (232.0 g, 1.87 mol) is added dropwise at 25 ° C. to 30 ° C. to ice 4-chloro-4,4-difluoroacetoacetate (305.1 g, content 77.0%, 1.17 mol) within 90 min with ice-water cooling and gas evolution.
  • the mixture is then stirred for 1 h at 30 ° C, then for 3 h at 40 ° C to 45 ° C.
  • the mixture is cooled to room temperature (approx. 16 h) and concentrated under reduced pressure.
  • the crude product is further purified by distillation.
  • the aqueous phase is extracted twice with 2.3 l each of methyl tert-butyl ether.
  • the combined organic phases are washed in each case 2.8 1 10% sodium chloride solution, 10% sodium hydrogen carbonate solution and another 10% sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the crude product is purified by distillation. 1179 g (92%, 76.6% of theory) of ethyl 4,4-difluoroacetoacetate are obtained.
  • the residue is taken up in 6 l of water and 7 kg of ice and washed with dichloromethane (once 3 l, once 2 l).
  • the ice-cold water phase is adjusted to pH 2 with concentrated hydrochloric acid, the precipitated product is filtered off with suction and dried in a vacuum oven.
  • the crude product is dissolved in 8 1 isopropanol (hot) under reflux, then cooled, stirred for 30 min at 0 ° C to 5 ° C, suction filtered, washed with 1.4 1 isopropanol (5 ° C) and at 40 ° C in a vacuum cabinet dried.
  • logP values specified in the tables and manufacturing examples above are determined in accordance with EEC Directive 79/831 Annex V.A8 by HPLC (High Performance Liquid Chromatography) on a phase reversal column (C 18). Temperature: 43 ° C.
  • the determination is carried out in the acidic range at pH 2.3 with 0.1% aqueous phosphoric acid and acetonitrile as eluents; linear gradient from 10% acetonitrile to 90% acetonitrile.
  • the calibration is carried out with unbranched alkan-2-ones (with 3 to 16 carbon atoms) whose logP values are known (determination of the logP values on the basis of the retention times by linear interpolation between two successive alkanones).

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein dreistufiges Verfahren zum Herstellen von 4,4-Di-fluor-acet-essig-säure-ethyl-ester, worin im ersten Schritt 4-Chlor-4,4-di-fluor-acet--essig-säure-ethyl-ester mit Trialkylphosphiten der Formel (III) P(OR1)3 in welcher R1 für C1-C4-Alkyl steht, wobei die Reste R1 jeweils gleich oder verschieden sein können, zu Alkylphosphonsäureestern der Formel (IV) umgesetzt wird, welche im zweiten Schritt mit einem Amin der Formel (V) in welcher R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl oder ge-mein-sam für -CH2-CH2-O-CH2-CH2- stehen, zu Enaminen der Formel (VI) in welcher R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt werden, welche im dritten Schritt in Gegenwart einer Säure hydrolysiert werden.

Description

Verfahren zum Herstellen von Di luoracetessigsäurealkylestern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zum Herstellen von 4,4-Difluoracetessig- säurealkylestern (4,4-Difluor-3-oxobut-msäurealkylestern) aus 4-Chlor-4,4-difluoracetessigsäure- alkylestern, welche wiederum aus 2-Chlordifluoressigsäurealkylestern erhalten werden.
Es ist bereits bekannt, dass man 4,4-Difluoracetessigsäureethylester durch Umsetzung von Difiuor- essigsäureethylester mit Ethylacetat in Gegenwart von Natriurrihydrid erhalten kann (vgl. Tetrahedron 2001, 57, 2689-2700). Die Ausbeute dieser Reaktion ist mit 25 % allerdings sehr unbefriedi- gend. Zudem ist der als Nebenprodukt erhaltene Acetessigsäureethylester nur schwer vom gewünschten Produkt abzutrennen.
Außerdem ist bekannt, dass sich 4,4-Difiuoracetessigsäureethylester durch die Reaktion von Difluor- essigsäureethylester mit Bromessigsäureethylester in Gegenwart von Zink herstellen lässt (vgl. Tetrahedron 1996, 52, 119-130). Auch bei diesem Verfahren lassen die Ausbeuten stark zu wünschen übrig.
Beiden genannten Verfahren ist darüber hinaus der Nachteil gemeinsam, dass der eingesetzte Difluor- essigsäureethylester sehr teuer und somit für die großtechnische Produktion als Edukt unattraktiv ist.
Weiterhin ist bekannt, dass man eine Chlordifluoracetylgruppe als Substituent eines Aromaten unter Verwendung von Natrium-formaldehydsulfoxylat-Dihydrat reduzieren kann (vgl. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4811-4814). Jedoch lässt sich diese Reaktion nicht auf den 4-Chlor-4,4-difluoracetessig- säureethylester übertragen.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand also in der Bereitstellung eines neuen, wirtschaftlichen Verfahrens, durch welches 4,4-Difluoracetessigsäurealkylester mit hoher Gesamtausbeute und hoher Reinheit erhalten werden können.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist also ein Verfahren zum Herstellen von 4,4-Difluoracet- essigsäurealkylestern der Formel (I)
Figure imgf000003_0001
in welcher R für Alkyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem ersten Schritt 4-Chlor-4J4-difluoracetessigsäurealkylester der Formel (H)
Figure imgf000004_0001
in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, mit Trialkylphosphiten der Formel (DT) P(OR1)3 (ffl) in welcher
R1 für Cι-C4-Alkyl steht, wobei die Reste R1 jeweils gleich oder verschieden sein können, umsetzt,
die so erhaltenen Alkylphosphonsäureester der Formel (IV)
Figure imgf000004_0002
in welcher R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in einem zweiten Schritt mit einem Amin der Formel (V) R2 HN (V) V in welcher
R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci- -Alkyl oder gemeinsam für -CH2-CH2-0-CH2-CH2-, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-N(R )-CH2-CH2- stehen, R4 für Wasserstoff oder CrC8-Alkyl steht, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt,
und die so erhaltenen Enamine der Formel (VI)
Figure imgf000005_0001
in welcher R, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem dritten Schritt in Gegenwart einer Säure hydrolysiert.
Überraschenderweise lassen sich die Alkylphosphonsäureester der Formel (IV) nicht direkt durch saure Hydrolyse in das gewünschte Endprodukt überführen, vielmehr wird unter diesen Bedingungen Zersetzung beobachtet. Ebenfalls überraschend wird im zweiten Schritt des erfϊndungsgemäßen Verfahrens aus den Alkylphosphonsäureestern der Formel (TV) und einem Amin der Formel (V) nicht der gewünschte 4,4-Difluoracetessigsäurealkylester und das entsprechende Phophorsäureamid erhalten, sondern das Enarrώi der Formel (VT) und das Ammoniumsalz des Phosphorsäurediesters. Dieses Enamin wiederum lässt sich überraschend leicht durch saure Hydrolyse in die 4,4-Difluoracetessig- säureester der Formel (1) überführen. Dazu ist eine Isolierung des Enam ns nicht einmal erforderlich.
Das erfndungsgemäße Verfahren überkommt also die oben genannten Nachteile bekannter Herstel- lungsverfahren und liefert 4,4-Difluoracetessigsäurealkylester in hoher Ausbeute und hoher Reinheit. Außerdem besitzt das Verfahren den Vorteil, dass sich Acetessigsäureester, welcher als Verunreinigung in 4-Chlor-4,4-difluoracetessigsäurealkylestern der Formel (IT) enthalten sein kann, leicht aus dem Reaktionsgemisch entfernen lässt. Acetessigsäureester reagieren bei der Umsetzung mit Tri- alkylphosphiten der Formel (DJ) nicht und lassen sich von den Alkylphosphonsäureestern der Formel (TV) somit destillativ entfernen.
Ausgehend von 4-Chlor-4,4-difluoracetessigsäureethylester, Trimethylphosphit und Diisopropylamin kann das erfindungsgemäße Verfahren durch das folgende Formelschema veranschaulicht werden.
Figure imgf000005_0002
HN(i-C3H7)2 F JiO-C3 7)2 HCI
Figure imgf000005_0003
OC2H5 Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen 4,4-Difluoracetessigsäurealkylester können neben der in Formel (T) gezeigten Keto-Form auch in der Enol-Form vorliegen:
Figure imgf000006_0001
Keto-Form Enol-Form
Neben den 4,4-Difluoracetessigsäurealkylestern werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren auch die Hydrate der Verbindungen erhalten:
Figure imgf000006_0002
Hydrat
Als Produkt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird daher neben 4,4-Difluoracetessigsäurealkyl- estem (in Keto- und Enol-Form) auch das jeweilige Hydrat verstanden. In Abhängigkeit von der Folgechemie können entweder alle drei Formen des Produktes oder jeweils nur bestimmte Formen weiter umgesetzt werden (vgl. unten).
Die im ersten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens (a) als Ausgangsstoffe verwendeten 4-Chlor-4,4-difluoracetessigsäurealkylester der Formel (JJ) sind bekannt (vgl. Journal of Fluorine Chemistry 1992, 56, 271-284; Huaxue Xuebao 1983. 41, 729-729 und Chemical Abstracts 12M, 100, Abstract No. 22308; EP-A 0 082252). Sie lassen sich beispielsweise herstellen, indem man
b) Chlordifluoressigsäurealkylester der Formel (VII)
Figure imgf000006_0003
in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, mit Essigsäurealkylestern der Formel (NITf)
Figure imgf000006_0004
in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart einer Base und in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt. Die Alkylphosphonsäureester der Formel (TV) und die Enamine der Formel (VI) sind neu. Sie. lassen sich gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren (a) herstellen.
Trialkylphosphite der Formel (IJT), Amine der Formel (V), Chlordifluoressigsäurealkylester der Formel (VTI) (mögliche Herstellung siehe Herstellungsbeispiele) und der Essigsäurealkylester der Formel (VM) sind bekannte Synthesechemikalien.
Im ersten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens (a) werden 4-Chlor-4,4-difluoracetessigsäure- alkylester der Formel (U) eingesetzt, in welcher R bevorzugt für Cι-C8-Alkyl, besonders bevorzugt für Cι-C6- Alkyl, ganz besonders bevorzugt für Methyl, Ethyl, n-, iso-Propyl, n-, iso-, sek-, tert-Butyl, und insbesondere ganz besonders bevorzugt für Methyl oder Ethyl steht.
Im ersten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens (a) werden Trialkylphosphite der Formel (IE eingesetzt, in welcher R1 jeweils gleich oder verschieden sein kann. R1 steht bevorzugt für Methyl, Ethyl, n-, iso-Propyl, n-, iso-, sek-, tert-Butyl, besonders bevorzugt für Methyl oder Ethyl steht.
Bevorzugte Alkylphoshonsäureester sind solcher Verbindungen der Formel (IV), in welcher R die oben als bevorzugt, besonders bevorzugt, ganz besonders bevorzugt bzw. insbesondere ganz besonders bevorzugt angegebenen Bedeutungen hat, und in welcher R1 jeweils gleich oder verschieden sein kann und die oben als bevorzugt bzw. besonders bevorzugt angegebenen Bedeutungen hat.
Im zweiten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens (a) werden Amine der Formel (V) eingesetzt, in welcher R2 und R3 unabhängig voneinander bevorzugt für Wasserstoff, C C6-Alkyl oder gemeinsam für -CH2-CH2-0-CH2-CH2-, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-N(R4)-CH2-CH2-, besonders bevorzugt für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-, iso-Propyl, n-, iso-, sek-, tert-Butyl oder gemeinsam für -CH2-CH2-0-CH2-CH2-, ganz besonders bevorzugt unabhängig voneinander für iso-Propyl, iso-, sek-, tert-Butyl oder gemeinsam für -CH2-CH2-0-CH2-CH2-, insbesondere ganz besonders bevorzugt jeweils für iso-Propyl stehen. In Formel (V) steht R4 bevorzugt für Wasserstoff oder Cι-C6-Alkyl, besonders bevorzugt für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-, iso-Propyl, n-, iso-, sek- oder tert-Butyl.
Bevorzugte Enamine sind solcher Verbindungen der Formel (VI), in welcher R die oben als bevorzugt, besonders bevorzugt^ganz besonders bevorzugt bzw. insbesondere ganz besonders bevorzugt angegebenen Bedeutungen hat, und in welcher R2 und R3 die oben als bevorzugt, besonders bevorzugt bzw. ganz besonders bevorzugt angegebenen Bedeutungen haben. Erster Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens (aV
Der erste Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens (a) wird in der Regel ohne weitere Verdünnungsmittel durchgeführt. Es ist aber auch möglich, zusätzlich ein Verdünnungsmittel zu verwenden (z.B. Methylenchlorid).
Der erste Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens (a) kann innerhalb eines relativ großen Temperaturbereichs diirchge ührt werden. Im Allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen von 10°C bis 50°C, bevorzugt von 20°C bis 40°C, besonders bevorzugt von 25°C bis 30°C. Ganz besonders bevorzugt werden die Reaktionskomponenten im ersten Schritt bei 25°C bis 30°C zur Reaktion gebracht. An- schließend lässt man zunächst bei 40°C bis 45°C nachreagieren und auf Raumtemperatur abkühlen.
Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und kann in Abhängigkeit von der Ansatzgröße in einem größeren Bereicht gewählt werden. Im Allgemeinen werden die Reaktanden über einen Zeitraum von bis zu 150 min, bevorzugt bis zu 120 min, besonders bevorzugt bis zu 90 min zusammen gebracht. Die Zeit für das Nachreagieren beträgt in der Regel 3 Stunden, während über Nacht (d.h. in ca. 16 Stunden) abgekühlt wird.
Die Aufarbeitung erfolgt nach üblichen Methoden. Im ersten Schritt wird in der Regel zunächst unter vermindertem Druck eingeengt und anschließend das Produkt dieses Schrittes durch Destillation gewonnen.
Bei der Durchführung des ersten Schrittes des erfindungsgemäßen Verfahrens (a) setzt man auf 1 Mol 4-Chlor-4,4-difluoracetessigsäurealkylester der Formel (IT) im Allgemeinen zwischen 0,5 Mol und 5 Mol, vorzugsweise zwischen 0,5 Mol und 3 Mol, besonders bevorzugt zwischen 1 Mol und 2 Mol, ganz besonders bevorzugt zwischen 1,2 Mol und 1,7 Mol eines Trialkylphosphites der Formel (DI) ein.
Zweiter Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens (a
Der zweite Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens (a) wird gegebenenfalls in der Gegenwart eines Verdünnungsmittels durchgeführt. Als Verdünnungsmittel kommen alle für solche Reaktionen üblichen inerten organischen Solventien infrage. Vorzugsweise verwendbar sind gegebenenfalls halo- genierte, aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Petrolether, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol, Decalin, Chlorbenzol, Di-, chlorbenzol oder Dichlormethan; Ether, wie z.B. Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert-butyl- ether, Methyl-tert-amylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, 1,2-Diethoxyethan oder Anisol; Nitrile, wie z.B. Acetonitril, Propionitril, n- oder iso-Butyronitril oder Benzonitril; Amide, wie z.B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylformanilid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamernylphosphorsäuretriamid; Sulfoxide, wie z.B. Dimerhylsulfoxid; oder Sulfone, wie z.B. Sulfolan.
Der zweite Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens (a) kann innerhalb eines größeren Temperaturbereichs durchgeführt werden. Im Allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen von 10°C bis 100°C, bevorzugt werden die Reaktionskomponenten bei Temperaturen von 20°C bis 30°C vermischt und anschließend bei 30 °C bis 100°C, bevorzugt bei 50°C bis 75°C zur Reaktion gebracht.
Die Reaktionszeit ist nicht kritisch u d kann in Abhängigkeit von der Ansatzgröße in einem größeren Bereicht gewählt werden. Im Allgemeinen werden die Reaktanden über einen Zeitraum von wenigen Minuten bis zu 60 min, bevorzugt innerhalb von 10 min bis zu 30 min zusammen gebracht. Anschließend wird für mehrere Stunden, bevorzugt für bis zu 24 Stunden, besonders bevorzugt bis 20 Stunden reagieren gelassen.
Die Aufarbeitung erfolgt nach üblichen Methoden. Im zweiten Schritt wird in der Regel zunächst auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen, das Rohprodukt getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Enamin der Formel (VT) wird dann durch Destillation von weiteren Verunreinigungen befreit.
Bei der Durcliführung des zweiten Schrittes des erfindungsgemäßen Verfahrens (a) setzt man auf 1 Mol Alkylphosphonsäureester der Formel (TV) im Allgemeinen zwischen 2,5 Mol und 5 Mol, vorzugsweise zwischen 3 Mol und 5 Mol, besonders bevorzugt zwischen 2 Mol und 4 Mol eines Amins der Formel (V) ein.
Dritter Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens (a)
Die Hydrolyse im dritten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens (a) wird in Anwesenheit einer Säure, bevorzugt von Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salzsäure, welche jeweils gegebenenfalls mit Wasser verdünnt werden, besonders bevorzugt von Salzsäure, ganz besonders bevorzugt von Mischungen aus Salzsäure und Wasser durchgeführt.
Der dritte Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens (a) kann innerhalb eines größeren Temperaturbereichs durchgeführt werden. Im Allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen von 10°C bis 50°C, bevorzugt bei 20°C bis 30°C. - o -
Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und kann in Abhängigkeit von der Ansatzgröße in einem größeren Bereicht gewählt werden. Im Allgemeinen werden die Reaktanden über einen Zeitraum von wenigen Minuten bis zu 60 min, bevorzugt innerhalb von 10 min bis zu 30 min zusammen gebracht. Anschließend wird für mehrere Stunden, bevorzugt für bis zu 24 Stunden, besonders bevorzugt bis 20 Stunden reagieren gelassen.
Die Aufarbeitung erfolgt nach'üblichen Methoden. Im dritten Schritt wird in der Regel zunächst mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert, mit Natriumchloridlösung und Natriumhydrogencarbo- natlösung gewaschen, das Rohprodukt getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Die 4,4- Difluoracetessigsäurealkylester der Formel (I) werden dann durch Destillation von weiteren Verunreinigungen befreit.
Bei der Durchführung des dritten Schrittes des erfindungsgemäßen Verfahrens (a) setzt man auf 1 Mol Enamin der Formel (VT) im Allgemeinen zwischen 0,5 Mol und 5 Mol, vorzugsweise zwischen 1 Mol und 5 Mol, besonders bevorzugt zwischen 1 Mol und 2,5 Mol an Säure ein.
Erfindungsgemäßes Verfahren (b)
Im erfindungsgemäßen Verfahren (b) werden Chlordifluoressigsäurealkylester der Formel (VH) und Essigsäurealkylester der Formel (VTII) eingesetzt, in welchen R jeweils bevorzugt für CrCg-Alkyl5 besonders bevorzugt für Cι-C6-Alkyl, ganz besonders bevorzugt für Methyl, Ethyl, n-, iso-Propyl, n-, iso-, sek-, tert-Butyl, und insbesondere ganz besonders bevorzugt für Methyl oder Ethyl steht.
Das erfindυngsgemäße Verfahren (b) wird in Gegenwart einer geeigneten Base durchgeführt. Als solche kommen alle üblichen anorganischen oder organischen Basen infrage. Hierzu gehören vor- zugsweise Erdalkalimetall- oder Alkalimetallhydride, -amide, -alkoholate, wie beispielsweise Natriumhydrid, Natriumamid, Liti-dum-diisopropyla id (LDA), Natrium-methylat, Natrium-ethylat, Ka- lium-tert.-butylat, besonders bevorzugt wird Lithium-diisopropylamid (LDA) und Natriumhydrid.
Das erfindungsgemäße Verfahren (b) wird in der Gegenwart eines Verdünnungsmittels durchgeführt. . Als Verdünnungsmittel kommen alle für solche Reaktionen üblichen inerten organischen Solventien
' infrage. Vorzugsweise verwendbar sind gegebenenfalls halogenierte, aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Petrolether, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Methylcyclo- hexan, Benzol, Toluol, Xylol, Decalin, Chlorbenzol, Dichlorbenzol oder Dichlormethan; Ether, wie z.B. Diethylether, Diisopropylefher, Methyl-tert-butylether, Methyl-tert-amylether, Dioxan, Tetrahy- drofuran, 1,2-Dimethoxyethan, 1,2-Diethoxyethan oder Anisol; Nitrile, wie z.B. Acetonitril, Propio- nitril, n- oder iso-Butyronitril oder Benzonitril; Amide, wie z.B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Di- methylacetamid, N-Methylformanilid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; Sulfoxide, wie z.B. Dimethylsulfoxid; oder Sulfone, wie z.B. Sulfolan.
Das erfindungsgemäße Verfahren (b) kann innerhalb eines größeren Temperaturbereichs durchge- führt werden. Im Allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen von -80°C bis +100°C, bevorzugt bei -70°Cbis 0°C.
Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und kann in Abhängigkeit von der Ansatzgröße in einem größeren Bereicht gewählt werden. Im Allgemeinen werden die Reaktanden über einen Zeitraum von wenigen Minuten bis zu 180 min, bevorzugt innerhalb von 10 min bis zu 90 min zusammen gebracht. Anschließend wird für mehrere Stunden, bevorzugt für bis zu 24 Stunden, besonders bevorzugt bis 16 Stunden reagieren gelassen.
Die Aufarbeitung erfolgt nach üblichen Methoden. In der Regel zunächst neutralisiert, die Phasen getrennt, mit Natriumchloridlösung gewaschen, das Rohprodukt getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Die 4-Chlor-4,4-difiuoracetessigsäurealkylester der Formel (IT) werden dann durch Destillation von weiteren Verunreinigungen befreit.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (b) setzt man auf 1 Mol Chlordifluor- essigsäurealkylester der Formel (VTT) im Allgemeinen zwischen 0,5 Mol und 5 Mol, vorzugsweise zwischen 1 Mol und 5 Mol, besonders bevorzugt zwischen 1 Mol und 2,5 Mol an Essigsäurealkylester der Formel (VTTI) ein.
Alle Schritte der erfindungsgemäßen Verfahren (a) und (b) werden im Allgemeinen unter Normal- druck durchgeführt. Es ist jedoch auch möglich, einzelne oder alle Schritte des erfindungsgemäßen Verfahrens unter erhöhtem oder vermindertem Druck- im Allgemeinen zwischen 0,1 bar und 50 bar, bevorzugt zwischen 1 bar und 10 bar - durchzuführen.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren (a) erhältlichen 4,4-Difluoracetessigsäurealkylester sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Difluormethyl-substituierte Pyrazolylcarbon- säure- bzw. Thiazolylcarbonsäure-Derivaten, welche wiederum Vorstufen von fungiziden Wirkstoffen darstellen (vgl. z.B. WO 02/08197 undDE-A 102 15 292).
Beispielsweise können 4,4-Difluoracetessigsäurealkylester zunächst mit Essigsävireanhydrid und Qrfho-ameisensäuretrialkylester mit sehr guten Ausbeuten (bei Verwendung des Ethylester von über
90 %, vgl. Herstellungsbeispiele) zum Alkyl-2-(difluoracetyl)-3-alkoxyacrylat umgesetzt werden. Die Cyclisierung mit Methylhydrazin liefert l-Methyl-3-difluormethyl-pyrazol-4-carbonsäure (im Falle des Ethylester in einer Ausbeute von über 65 %). Das falsche Isomer (l-Methyl-5-difluormethyl- pyrazol-4-carbonsäure) kann durch Kristallisation abgetrennt werden. Diese Umsetzung kann durch das folgende Formelschema veranschaulicht werden: O-H
Figure imgf000012_0001
Außerdem können die 4,4-Difluoracetessigsäurealkylester zunächst chloriert werden, wodurch man das mono- und das dichlorierte Produkt (Alkyl-2,2-dichlor-4,4-difluor-3-oxobutanoat und Alkyl-2- chlor-4,4-difluor-3-oxobutanoat) erhält, welche beide mit Thioacetamid fast quantitativ zum 3-Me- myM-difluoπnemyl-thiazol-5-carbonsäurealkylester umgesetzt werden können (vgl. folgendes Schema):
Figure imgf000012_0002
Das erfindungsgemäße Herstellen von 4,4-Difluoracetessigsäurealkylestern, sowie dessen Verwen- düng zum Herstellen von Difluormethyl-substituierten Heterocyclen wird in den nachstehenden Beispielen beschrieben, welche die obige Beschreibung weiter illustrieren. Die Beispiele sind jedoch nicht in einschränkender Weise zu interpretieren.
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1:
Schritt 1:
Herstellung von Ethyl 3-C(dimethoxyphosphoryl oxy]-4.4-difluorbut-3-enoat (TV-D
Figure imgf000013_0001
Zu 4-Chlor-4,4-difluoracetessigsäureethylester (305.1 g, Gehalt 77.0 %, 1.17 mol) tropft man bei 25°C bis 30°C unter Eiswasserkühlung und Gasentwicklung innerhalb von 90 min Trimethylphosphit (232.0 g, 1.87 mol). Anschließend rührt man zuerst 1 h bei 30°C, dann 3 h bei 40°C bis 45°C nach. Zur Aufarbeitung wird auf Raumtemperatur abgekühlt (ca. 16 h) und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Destillation weiter gereinigt.
Man erhält 302.0 g (97%ig, 91 % der Theorie) an Ethyl 3-[(dimethoxyphosphoryl)oxy]-4,4-difluor- but-3-enoat (Siedepunkt 92-95°C bei 0.4 hPa).
Schritt 2:
Herstellung von Ethyl 3-(diisopropylamino)-4.4-difluorbut-3-enoat (NI-1)
Figure imgf000013_0002
Zu einer Lösung von Ethyl 3-[(dimethoxyphosphoryl)oxy]-4,4-difiuorbut-3-enoat (TV-1) (14.2 g, 97%ig, 0.05 mol) in 100 ml Methyl-tert-buryl-ether tropft man innerhalb von 10 min Diisopropylamin (15.2 g, 0.15 mol). Nach 19 h Kochen unter Rückfluss kühlt man auf Raumtemperatur ab, wäscht zweimal mit je 10 ml 10%iger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird zur weiteren Aufarbeitung destilliert. Man erhält 8.8 g (95%ig, 67.4% der Theorie) an Ethyl 3-(diisopropylamino)-4,4-difluorbut-3-enoat (Siedepunkt 55-57°C bei 0.5 hPa). Schritt 2 und 3:
Herstellung von 4.4-Difluoracetessigsäureethylester (T) ohne Isolierung des Ethyl 3-(diisopropyl- amino)-4.4-difluorbut-3-enoats (NI-1
Figure imgf000014_0001
Zu einer Lösung von Ethyl 3-[(dimethoxyphosphoryl)oxy]-4,4-difluorbut-3-enoat (IV-1) (2570 g, 98.8%ig, 9.26 mol) in Methyl-tert-butyl-ether (18.5 1) tropft man bei 20°C innerhalb von 10 min Diisopropylamin (2811.6 g, 27.8 mol). Man rührt 20 h unter Rückfluss (57°C). Anschließend tropft man bei 20°C bis 25°C unter Kühlung eine Lösung von 2037 g konzentrierter Salzsäure in 4080 ml Wasser und rührt für 20 h nach. Es bilden sich zwei Phasen, die man trennt. Die wässrige Phase wird zweimal mit je 2.3 1 Methyl-tert-butyl-ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werde ' jeweils 2.8 1 10%iger Νatriumchloridlösung, 10%iger Νatriumhydrogencarbonatlösung und nochmals 10%iger Νatriumchloridlösung gewaschen, über Νatriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Destillation aufgereinigt. Man erhält 1179 g (92%ig, 76.6 % der Theorie) an 4,4-Difluoracetessigsäureethylester.
Beispiel 2:
Herstellung von 4-Chlor-4.4-difluoracetessigsäureethylester (Tf)
Figure imgf000014_0002
312.6 g (3.09 mol) Diisopropylam n werden in 1.55 1 Tetrahydrofuran gelöst und auf -70°C gekühlt. Zu dieser Lösung tropft man bei -60°C innerhalb von 80 min 852.9 g (3.08 mol) n-Butyllithium (2.5 molar in n-Hexan) und rührt für 45 min bei -70°C nach. Man lässt kurz auf -20°C kommen und kühlt sofort wieder auf -70°C ab. Bei -60°C tropft man innerhalb von 50 Min anschließend 264.3 g (3.0 mol) Essigsäureethylester. Dann tropft man innerhalb von 30 min bei derselben Temperatur
242.7 g Chlordifluoressigsäureethylester zu, rührt für 3 h bei -65°C bis -70°C nach und lässt dann auf Raumtemperatur kommen. Ab Erreichen von -5°C gibt man 1500 ml 4 Ν HCl zu und lässt dann für 16 h stehen. Die wässrige Phase (pH 6-7) wird abgetrennt, die organische Phase mit 750 ml 2 Ν HCl und 1200 ml gesättigter Νatriumchloridlösung gewaschen. Die organischen Phasen werden über Νatriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Zur weiteren Aufreinigung wird das Rohprodukt destilliert. Man erhält 282.9 g (92%ig, 86.3 % der Theorie) an 4-Chlor-4,4-difluoracetessigsäureethylester. Beispiel 3:
Herstellung von Chlordifluoressigsäureethvlester (VTD
Figure imgf000015_0001
504.3 g (3.87 mol) Chlordifluoressigsäure und 5.0 g p-Toluolsulfonsäure werden in 775 ml Methylenchlorid gelöst und bei Raumtemperatur innerhalb von 30 min mit 311.6 g (6J6 mol) Ethanol versetzt (Temperaturanstieg auf 33°C). Man rührt 38 h unter Rückfluss am Wasserabscheider nach und kühlt auf Raumtemperatur ab. Zur Aufarbeitung wäscht man mit Wasser (200 ml), gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) und erneut mit Wasser (200 ml), trocknet über Natriumsulfat, filtriert und destilliert das Lösungsmittel ab. Anschließend wird durch fraktionierte Destillation weiter aufgereinigt.
Man erhält 488.9 g (98%ig, 78.5 % der Theorie) an Chlordifluoressigsäureethylester (Siedepunkt 94- 96°C).
Beispiel 4: Herstellung von l-Methyl-5-difluormethyl-pyrazol-4-carbonsäure
Zu einer Lösung aus 2394 g (10.35 mol) Ethyl-2-(difluoracetyl)-3-ethoxyacrylat in 5.4 1 Ethanol tropft man bei -15°C bis -5°C innerhalb von 3.5 h eine Lösung von 527.8 g (11.45 mol) Methyl- hydrazin in 0.71 Ethanol und rührt für 16 Stunden nach. Anschließend gibt man 560 g (14 mol) Natriumhydroxid und 3.5 1 Wasser zu und rührt 7 h bei 50°C. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 6 1 Wasser und 7 kg Eis aufgenommen und mit Dichlormethan gewaschen (einmal 3 1, einmal 2 1). Die eiskalte Wasserphase wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 eingestellt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und im Vakuum- schr-mk getrocknet. Das Rohprodukt wird in 8 1 Isopropanol (heiß) unter Rückfluss gelöst, anschließend abgekühlt, 30 min bei 0°C bis 5°C gerührt, abgesaugt, mit 1.4 1 Isopropanol (5°C) nachge- waschen und bei 40°C im Vakuumschrank getrocknet.
Man erhält 1226.4 g (99.8%ig, 67.1 % der Theorie) an l-Methyl-5-difluormethyl-ρyrazol-4- carbonsäure [Log P (pH 2.3) = 0.52].
Beispiel 5: Herstellung von 3-Merhyl-4-difluormethyl-thiazol-5-carbonsäureethylester
Zu einem Gemisch aus Ethyl-2-chlor-4,4-difluor-3-oxobutanoat (50.4 %) und Ethyl-2,2-dichlor-4,4- difluor-3-oxobutanoat (68.2 g, 0.2 mol, 50.4 % Monochlorverbindung, 19.2 % Dichlorverbindung) in 500 ml 1,2-Dichlorethan gibt man 28 g (0.27 mol) Thioacetamid, kocht anschließend für 2 h unter Rückfluss und lässt dann 16 h stehen. Anschließend versetzt man langsam unter Rühren mit 300 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und trennt die Phasen. Die organische Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Die verbleibende Lösung wird filtriert, mit 20 ml Methylenchlorid nachgewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 53.4 g (72%ig, 86.7 % der Theorie) an 3-Me l-4-difluormethyl-thiazol-5-carbon- säureethylester [Log P (pH 2.3) = 2.18] .
Die Bestimmung der in den voranstehenden Tabellen und Herstellungsbeispielen angegebenen logP- Werte erfolgt gemäß EEC-Directive 79/831 Annex V.A8 durch HPLC (High Performance Liquid Chromatography) an einer Phasenumkehrsäule (C 18). Temperatur: 43°C.
Die Bestimmung erfolgt im sauren Bereich bei pH 2.3 mit 0,1 % wässriger Phosphorsäure und Acetonitril als Eluenten; linearer Gradient von 10 % Acetonitril bis 90 % Acetonitril.
Die Eichung erfolgt mit unverzweigten Alkan-2-onen (mit 3 bis 16 Kohlenstoffatomen), deren logP- Werte bekannt sind (Bestimmung der logP-Werte anhand der Retentionszeiten durch lineare Interpolation zwischen zwei aufeinanderfolgenden Alkanonen).

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren izum Herstellen von 4,4-Difluoracetessigsäurealkylestern der Formel (I)
Figure imgf000017_0001
in welcher R für Alkyl steht, ' dadurch gekennzeichnet, dass man in einem ersten Schritt 4-Chlor-4,4-difluoracetessigsäurealkylester der Formel (Ω)
Figure imgf000017_0002
in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, mit Trialkylphosphiten der Formel (EI) P(OR1)3 . ) in welcher R1 für CrC4-Alkyl steht, wobei die Reste R1 jeweils gleich oder verschieden sein können, umsetzt, die so erhaltenen Alkylphosphonsäureester der Formel (TV)
Figure imgf000017_0003
in welcher R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem zweiten Schritt mit einem Amin der Formel (V) R2 HN (V) V in welcher
R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C,~C8-Alkyl oder gemeinsam für -CH2-CH2-0-CH2-CH2-, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-N(R4)-CH2-CH2- stehen, R4 für Wasserstoff oder Cι-C8-Alkyl steht, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt, und die so erhaltenen Enamine der Formel (VT)
Figure imgf000018_0001
in welcher R, R2 und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem dritten Schritt in Gegenwart einer Säure hydrolysiert. ' Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die im ersten Schritt als Ausgangsstoffe verwendeten 4-Chlor-4,4-difluoracetessigsäurealkylester der Formel (Tf) hergestellt werden, indem man Chlordifluoressigsäurealkylester der Formel (VTI)
Figure imgf000018_0002
in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, -mit Essigsäurealkylestern der Formel (VTTT)
Figure imgf000018_0003
in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart einer Base und in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (Tf) gemäß Anspruch 1 einsetzt, in welcher R für Cι-C8-ATkyl steht.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (H) gemäß Anspruch 1 einsetzt, in welcher R für C C6-Alkyl steht.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (JJ) gemäß Anspruch 1 einsetzt, in welcher R für Methyl, Ethyl, n-, iso-Propyl, n-, iso-, sek-, tert-Butyl steht und Verbindungen der Formel (JE) gemäß Anspruch 1 einsetzt, in welcher R1 für Methyl, Ethyl, n-, iso-Propyl, n-, iso-, sek-, tert-Butyl steht und Verbindungen der Formel (V) gemäß Anspruch 1 einsetzt, in welcher R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-, iso-Propyl, n-, iso-, sek-, tert-Butyl oder gemeinsam für -CH2-CH2-0-CH2-CH2- stehen.
6. Verfahren gemäß Anspruch 1, 2, 3, 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass der erste Schritt ohne Verdünnungsmittel durchgeführt wird.
7. Verfahren gemäß Anspruch 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse im dritten Schritt in Anwesenheit von Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salzsäure, welche j eweils gegebenenfalls mit Wasser verdünnt werden, dmchgeführt wird.
8. Verwendung von 4,4-Difluoracetessigsäurealkylestern der Formel (T)
Figure imgf000019_0001
in welcher R für Alkyl steht, zum Herstellen von difluormethyl-substituierten Pyrazolylcarbonsäure- bzw. Thiazo- lylcarbonsäure-Derivaten.
9. Alkylphosphonsäureester der Formel (TV)
Figure imgf000019_0002
in welcher R für Alkyl steht, R1 für Cι-C4-Alkyl steht, wobei die Reste R1 jeweils gleich oder verschieden sein können.
0. Enamine der Formel (VT)
Figure imgf000020_0001
R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C C8- Alkyl oder gemeinsam für -CH2-CH2-0-CH2-CH2-, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-N(R4)-CH2-CH2- stehen, R4 für Wasserstoff oder C C3-Alkyl steht.
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