WO2005002494A2 - Pharmaceutical active ingredient to combat prostatic cancer - Google Patents

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WO2005002494A2
WO2005002494A2 PCT/DE2004/001386 DE2004001386W WO2005002494A2 WO 2005002494 A2 WO2005002494 A2 WO 2005002494A2 DE 2004001386 W DE2004001386 W DE 2004001386W WO 2005002494 A2 WO2005002494 A2 WO 2005002494A2
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Dirk Weickmann
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • biogenic poisons Needs coordinated, so-called biogenic, poisons. These biogenic poisons have found their place in the interplay of different types of life in the course of long development periods.
  • Plants or animals can have a primarily toxic effect through the production of toxins or can only acquire secondary toxicity by ingesting toxic substances from the living or inanimate environment.
  • Tumors the most dangerous and feared diseases of our time, are currently being combated in a very radical and less environmentally friendly way.
  • the following can be used as simple, characteristic keywords: steel, radiation and chemotherapy.
  • tumors if reasonably attainable, are in principle cut out with the steel of a knife, burned by a wide range of radiation, or destroyed by so-called chemotherapy with aggressive cytostatics that also attack healthy cells.
  • a pharmaceutical active ingredient is known from DE 199 61 141 A1, in which it has been found that components of the spider venom from spiders of the Sicaridae family can be used for the treatment of tumor diseases.
  • a peptide toxin from the poison of this type of spider, a further antagonistic substance obtained from the poison and / or a combination of these components are used medically.
  • This active ingredient can be used for the treatment of tumor diseases and in parallel or in support of tumor operations and residual tumor tissue can be destroyed.
  • genetically modified body cells tumor cells
  • the total poison content of this type of spider, a cocktail of various substances, so to speak, is lethal due to its low doses, cannot be used pharmaceutically.
  • Prostate cancer that is, in tumors in the area of the male
  • Prostate cancer is the most common urological tumor and the second most clinically manifest tumor in men.
  • the PSA is a sensitive and specific tumor marker for early detection and
  • Cytostatic therapy for prostate cancer is always a palliative measure.
  • Currently used substances are epirubicin, mitomycin or doxorubicin, adriamycin, estramustine.
  • the active ingredient according to the invention is essentially a combination of two active ingredients in similar proportions, both portions being obtained from the hemolymph of certain animal species.
  • the one active ingredient is hemocyanin, which is obtained from the following animal species:
  • Hemocyanin is a metalloprotein. In nature, both flora and fauna contain proteins that contain metal atoms in an active center. These metalloproteins are involved in important life support processes. The chlorophyll, the green leaf pigment of the plants with magnesium ions in the active center, absorbs light and thus provides the energy to carry out the
  • hemocyanin The blue respiratory called hemocyanin, that is, the
  • Hemocyanins are extracellular proteins that float freely in the hemolymph and also occur in many arachnids.
  • the two copper atoms of the active center are each bound directly to the protein via three histidine residues.
  • a structural subunit of arthropod hemocyanin has one
  • Dolastin which is primarily derived from the animals of
  • Dolabella auricularia also known as the sea rabbit, is particularly preferred.
  • the Dolastin 10 obtained from Dolabella auricularia has the CAS Registry Number: 110417-88-4 and has a molecular weight of 785 kDa.
  • the object on which the claims are based is essentially achieved by a pharmaceutical active ingredient which contains hemocyanin from the types mentioned under 1 to 4 and which is combined in comparable amounts with dolastin or Kahalalide F (brand name).
  • the active ingredient according to the invention can contain an antagonistic or synergistic and / or penetrating substance from the hemolymph of the animal species concerned to the respective hemocyanin.
  • the antagonistic or synergistic substance is preferably a phospholipase or a hyaluronidase or a combination of both substances. It is further preferred that the antagonistic or synergistic substance is a mixture of the phospholipases and hyaluronidases and / or toxins present in the hemolymph of spiders and other species.
  • the hemocyanin and the substance which is antagonistic and / or synergistically active are preferably obtained from the spider hemolymphs by a fractionation process, and it is further preferred that the pharmaceutical active substance contains a hemocyanin and a substance which has an antagonistic or synergistic effect and which consists of different fractions come.
  • the effect of the pharmaceutical active ingredient can advantageously be tailored to the type and / or size of tumor to be treated.
  • the hemocyanin and the substance having an antagonistic and / or synergistic effect can be obtained by known fractionation processes for the separation of proteins from the raw hemolymph mixture. It is preferred that the hemocyanin and the substance acting antagonistically or synergistically with it are obtained by gel chromatography, HPC, affinity chromatography and / or ion exchange chromatography.
  • hemocyanin is present as an active pharmaceutical ingredient in such an amount that the active ingredient has a destructive effect on tumor cells.
  • the required proportions are chosen so that the active ingredient according to the invention has no or only a slight toxic effect in the patient to be treated.
  • the amounts of the active pharmaceutical ingredients must also be matched to the type of tumor to be treated and the physical, possibly also psychological, circumstances of the respective patient.
  • the preliminary tests required for such coordination are to be carried out by the specialist in the context of animal experiments and / or ethically justifiable attempts on the patient on the basis of his specialist knowledge and ability.
  • the pharmaceutical active ingredient according to the invention contains conventional carriers and auxiliary substances, such as antibiotics, antifungals, antituberculotics, agents against parasites, cytostatics, amino acids, enzymes which promote wound healing and / or mitotic inhibitors.
  • antibiotics such as antibiotics, antifungals, antituberculotics, agents against parasites, cytostatics, amino acids, enzymes which promote wound healing and / or mitotic inhibitors.
  • the hemocyanin, the dolastin or the kahalalide F (brand name) and the antagonistic or synergistic substance are used in combination with one another.
  • the individual substances in active pharmaceutical ingredients and to make the special effects of the substances available for therapeutic use.
  • the described active ingredients chemically and synthetically or by recombinant means using genetic engineering methods.
  • the present invention also includes derivatives and salts of the substances provided according to the invention.
  • the hemocyanin can comprise one or more additions, substitutions and / or deletions of amino acids, it of course having to be ensured that the medicinal effect according to the invention is retained.
  • the active ingredient described is obtained by methods customary in chemical process engineering. These include in particular fractionation processes; however, other methods can also be used, for example immunological methods, in order to get the desired substances out of the hemolymph cocktail
  • a preferred process for the preparation of an active ingredient according to the invention comprising at least one hemocyanin and / or at least one substance having an antagonistic or synergistic effect, at least one hemocyanin and / or at least one antagonistic or synergistic substance from the hemolymph of animals of the above under 1. to 6.
  • Species come from the following steps:
  • the hemolymphs in question contain various hemocyanins and various substances that have an antagonistic or synergistic effect and other medicinally and therapeutically relevant active ingredients. All of these substances can be used therapeutically in a specific ratio, to be determined by the person skilled in the art, in a medical active substance. It is pointed out that the fractionation process shows, by way of example only, a possibility of obtaining the hemocyanins and the substances having an antagonistic or synergistic effect. Further configurations are possible.
  • the raw hemolymph used is obtained from female animals of the type mentioned.
  • the raw hemolymph mixture is homogenized before the fractionation, and it is further preferred that the fractions are deep-frozen before further processing and more preferably lyophilized.
  • Dolastatin or Kahalalide F brand name
  • the destruction of tumor tissue not recorded during the operation and the prevention of local tumor metastasis in the organism can be achieved.
  • genetically defective body cells tumor cells
  • the phospholipases used according to the invention can recognize or selectively bind and lyse these tumor cells, which have changed surface structure.
  • tissue in desired, locally delimited areas - here tumor tissue-predestined tissue areas - can be killed without complications.
  • the mode of operation is based on native, mutually influencing modes of action of the hemocyanins and the substances present in the hemolymph that have an antagonistic or synergistic effect as follows:
  • Phospholipases are also known as hyaluronidases Penetration enzymes described. It is the case that the enzymes mentioned make tissue more permeable to the active substance according to the invention via digestive functions. In addition, they can recognize genetically defective body cells (tumor cells) and these themselves or by infiltration of necrotic or cytotoxic peptides that are coupled to them are killing.
  • antagonistic or synergistic substances are understood to mean, for example, phospholipases and hyaluronidases or hemocyanins from animals of the above-mentioned genera, although it is not excluded that other antagonistic or synergistic substances are present in the hemolymph that can also be used according to the invention.
  • a comparison can be made with respect to absolute and relative amounts of the components of the active ingredient according to the invention in vitro on living human cells (healthy and tumorous) of the tissue type to be treated. Attention to the tendency to spread is of the greatest importance. This can be clarified in preliminary tests in comparison of the tumor tissue strength to the tissue surrounding the tumor.
  • the mode of action of total hemolymph or individual substances separated therefrom by column chromatography and characterized by the molecular weight can be tested by testing them in corresponding healthy and tumorous human cell lines.
  • the hemocyanins preferably originate from the same organism as the substances which have an antagonistic or synergistic effect thereon and / or further active substances optionally present. In this way, the effective interaction or counterplay of these substances developed by nature can be exploited.
  • the pharmaceutical active substances according to the invention can be produced by first obtaining a crude hemolymph mixture by methods known per se and by fractioning the crude hemolymph mixture by fractionation methods, likewise known per se, for the separation of proteins. This serves the purpose of the hemocyanins and to obtain the antagonistic or synergistic substances for this purpose in as separate a form as possible or in separate fractions. Various fractions can then be combined to produce a pharmaceutical active ingredient, or individual fractions can be combined with hemocyanins originating from other organisms or substances having an antagonistic or synergistic effect. Individual fractions can also be used to produce an active pharmaceutical ingredient. Hyaluronidases from snake venoms, for example from cobra venoms, can preferably be used as antagonistic substances. This can be combined with one or more fractions from substances obtained from spiders - animals of the types mentioned under 1 to 4.

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Abstract

The invention relates to a pharmaceutical active ingredient for treating prostatic cancers, said ingredient being formed by a combination of haemocyanin, obtained from certain species of bird-eating spiders and dolastatin or Kahalalide F (brand name).

Description

Pharmazeutischer Wirkstoff gegen Prostataκarzιnome Active pharmaceutical ingredient against prostate cancer
Für die zum Erhalt des Lebens dienende Aufnahme von Nahrungsmitteln ist jedesEveryone is responsible for the ingestion of food for the preservation of life
Lebewesen auf das Angebot aus dem erreichbaren Pflanzen- und Tierreich angewiesen. Doch hierbei ist nicht alles ohne Gefahr zum Verzehr geeignet.Living beings rely on the range of plants and animals that can be reached. But not everything is safe to eat here.
Viele Pflanzen und Tiere verwenden zum Schutz ihres eigenen Lebens und zum eigenen Nahrungserwerb, auf ihren speziellen Organismus und seine besonderenMany plants and animals use to protect their own life and for their own food, on their special organism and its special
Bedürfnisse abgestimmte, sogenannte biogene, Gifte. Diese biogenen Gifte haben im Laufe langer Entwicklungszeiträume ihren Platz gefunden im Zusammenspiel der verschiedenen Arten von Leben.Needs coordinated, so-called biogenic, poisons. These biogenic poisons have found their place in the interplay of different types of life in the course of long development periods.
Deshalb erkennt auch heute noch jedes erwachsene Wildtier gefährliche Pflanzen und giftige Tiere seiner natürlichen Umgebung.That is why every adult wild animal still recognizes dangerous plants and poisonous animals in its natural environment.
Dabei können Pflanzen oder Tiere durch die Produktion von Giftstoffen primär giftig wirken oder erst durch die Aufnahme toxischer Substanzen aus der belebten oder unbelebten Umwelt sekundäre Toxizität erhalten.Plants or animals can have a primarily toxic effect through the production of toxins or can only acquire secondary toxicity by ingesting toxic substances from the living or inanimate environment.
Die Nutzung dieser biogenen Gifte begann in der Geschichte der Menschheit schon in der Urzeit als sie zur Erlegung von Beutetieren mit vergifteten Waffen diente.The use of these biogenic poisons began in human history as long ago as they were used to kill prey with poisoned weapons.
Zur gefahrlosen Anwendung dieser Gifte waren jedoch von Anfang an gewisseFrom the beginning, however, there were certain precautions to use these poisons safely
Grundkenntnisse über deren Behandlung und Wirksamkeit erforderlich.Basic knowledge of their treatment and effectiveness is required.
Die weiter durchgeführten Versuche, die Zusammensetzung des chemischenThe experiments carried out further, the composition of the chemical
Aufbaus biogener Gifte zu entschlüsseln, führten später zur gezielten Suche bestimmter Wirkstoffe als eigentliche Verursacher beobachteter Wirkungen.Decoding the build-up of biogenic poisons later led to the targeted search for certain active substances as the actual cause of the effects observed.
Insbesondere nach der von Paracelsus ( 1493 - 1541 ) erhobenen Forderung, die Wirkstoffe von Arzneipflanzen zu isolieren, die zur Entwicklung der latrochemie, also der Chemie hinsichtlich ihres ärztlichen Anwendungsbereichs, beitrug, dürften diese Bemühungen verstärkt haben. Vor allem die Kunst des Destillierens von Stoffen wurde in den Dienst der Forschung gestellt und lieferte eine Vielzahl ätherischer Öle und flüchtiger Stoffe. Aber für die Isolierung anderer Wirkstoffe oder gar für deren chemische Aufschlüsselung waren die damals bekannten Methoden unzureichend. Erst zu Beginn des 19. Jahrhunderts war die Entwicklung der technischen Fertigkeiten in der Chemie weit genug fortgeschritten, die Ära der Isolierung von reinen Wirkstoffen aus biologischem Material einzuleiten. Zunächst nutzte man, zur Abtrennung der gesuchten Wirkstoffe von den Begleitstoffen, die Unterschiede in der Löslichkeit der untersuchten Substanzen in verschiedenen Lösungsmitteln. Beobachtet wurden hierbei, zum Beispiel mit Fällungsmitten, die Unterschiede im Verteilungsverhalten zwischen zwei nicht mischbaren flüssigen Phasen, in der Flüchtigkeit und in der chemischen Reaktivität,In particular, after the demand made by Paracelsus (1493 - 1541) to isolate the active substances from medicinal plants, which contributed to the development of latrochemistry, that is, chemistry with regard to its medical field of application, these efforts should have intensified. Above all, the art of distilling fabrics has been put to the service of research and has provided a variety of essential oils and volatiles. But the methods known at that time were insufficient for the isolation of other active substances or even for their chemical breakdown. It was not until the beginning of the 19th century that the development of technical skills in chemistry had advanced far enough to usher in the era of isolating pure active substances from biological material. First, the differences in the solubility of the investigated substances in different solvents were used to separate the active substances from the accompanying substances. The differences in the distribution behavior between two immiscible liquid phases, in the volatility and in the chemical reactivity were observed, for example with precipitation agents.
Einen gewaltigen Aufschwung in der Trenntechnik, dem Weg zur Ermittlung von Wirkstoffen zur Bekämpfung von Krankheiten, machte die Entwicklung chromatographischer Verfahren in der Mitte des 20. Jahrhunderts möglich. Ausgehend von der Verteilung zwischen einer mobilen und einer stationären flüssigen Phase, von der Adsorption, den Molekülsiebeffekten, dem lonenaustausch, der Affinität ( insbesondere von Proteinen ) zu bestimmten chemischen Verbindungen ( z.B. Enzymsubstraten ) und der Beweglichkeit geladener Moleküle im elektrischen Feld, wurde eine Vielzahl neuer Trenntechniken entwickeltThe development of chromatographic processes in the middle of the 20th century made possible a huge boom in separation technology, the way to identify active substances for combating diseases. Based on the distribution between a mobile and a stationary liquid phase, on the adsorption, the molecular sieve effects, the ion exchange, the affinity (especially of proteins) for certain chemical compounds (e.g. enzyme substrates) and the mobility of charged molecules in the electric field, a large number became new separation techniques developed
Derzeit werden Tumore, als die gefährlichsten und gefürchtetsten Krankheiten unserer Zeit auf eine sehr radikale und wenig umweltschonende Weise bekämpft. Als einfache kennzeichnende Schlagworte können hier gelten: Stahl, Strahl und Chemotherapie.Tumors, the most dangerous and feared diseases of our time, are currently being combated in a very radical and less environmentally friendly way. The following can be used as simple, characteristic keywords: steel, radiation and chemotherapy.
Das bedeutet einmal, dass Tumore, falls einigermaßen erreichbar, im Prinzip mit dem Stahl eines Messers herausgeschnitten, durch eine breitgefächerte Bestrahlung verbrannt, oder über eine sogenannte Chemotherapie mit , auch gesunde Zellen angreifenden, aggressiven Zytostatika zerstört werden.On the one hand, this means that tumors, if reasonably attainable, are in principle cut out with the steel of a knife, burned by a wide range of radiation, or destroyed by so-called chemotherapy with aggressive cytostatics that also attack healthy cells.
Sowohl bei normalen Behandlungen mit dem Skalpell als auch mit ionisierenderBoth with normal treatments with the scalpel and with ionizing
Strahlung ist eine räumliche Begrenzung des Operationsgebiets nicht möglich. Es werden zwangsläufig auch gesunde Körperzellen vernichtet. Die unerwünschtenRadiation does not limit the area of operation. Healthy body cells are inevitably destroyed. The unwanted
Nebenwirkungen der Chemotherapie sind allgemein bekannt.Side effects of chemotherapy are well known.
Im Gegensatz hierzu wurde aber auch versucht eine Krebstherapie die ihren Namen verdient auf subtilere Weise zu ermöglichen. Zu diesem Zweck wurde auf den reichen Schatz der Natur zurückgegriffen. Es werden hierzu, unter anderen, viele aus giftigen Lebewesen isolierte, stark wirksame Stoffe in therapeutischenIn contrast, however, cancer therapy that deserves its name was also attempted in a more subtle way. For this purpose, the rich treasure of nature was used. For this purpose, among other things, many highly effective substances in therapeutic substances isolated from poisonous organisms are used
Dosen als Arzneistoffe genutztCans used as drugs
So ist aus der DE 199 61 141 A1 ein pharmazeutischer Wirkstoff bekannt, bei dem gefunden wurde, dass Bestandteile der Spinnengifte von Spinnen der Familie Sicaridae zur Behandlung von Tumorerkrankungen verwendet werden können. Es werden hierbei in der Hauptsache ein Peptidtoxin aus dem Gift dieser Spinnenart, eine weitere aus dem Gift gewonnene antagonistisch wirkende Substanz und / oder eine Kombination dieser Bestandteile medizinisch genutzt. Es kann dieser Wirkstoff zur Behandlung von Tumorerkrankungen sowie parallel bzw. unterstützend zu Tumoroperationen eingesetzt werden und Rest - Tumorgewebe zerstört werden. Bei der Therapie können genetisch veränderte Körperzellen ( Tumorzellen ) zerstört werden, da der betreffende Wirkstoff die veränderte Oberflächenstruktur solcher Zellen erkennt und komplikationsfrei abtötet.. Der Gesamtgiftgehalt dieser Spinnenart, sozusagen ein Cocktail verschiedener Substanzen, ist auf Grund seiner bereits in geringen Dosen letalen Wirkung, nicht pharmazeutisch einsetzbar.A pharmaceutical active ingredient is known from DE 199 61 141 A1, in which it has been found that components of the spider venom from spiders of the Sicaridae family can be used for the treatment of tumor diseases. Mainly, a peptide toxin from the poison of this type of spider, a further antagonistic substance obtained from the poison and / or a combination of these components are used medically. This active ingredient can be used for the treatment of tumor diseases and in parallel or in support of tumor operations and residual tumor tissue can be destroyed. In therapy, genetically modified body cells (tumor cells) can be destroyed, since the active ingredient in question recognizes the changed surface structure of such cells and kills them without complications. The total poison content of this type of spider, a cocktail of various substances, so to speak, is lethal due to its low doses, cannot be used pharmaceutically.
Dieser bekannte Wirkstoff wirkt jedoch in vivo in keiner Kombination beiHowever, this known active ingredient does not work in combination in vivo
Prostatakarzinomen, das heißt bei Tumoren im Bereich der männlichenProstate cancer, that is, in tumors in the area of the male
Vorsteherdrüse.Prostate gland.
Das Prostatakarzinom ist der häufigste urologische Tumor und der zweithäufigste klinisch manifeste Tumor des Mannes.Prostate cancer is the most common urological tumor and the second most clinically manifest tumor in men.
Etwa 10000 Männer sterben pro Jahr an den Folgen eines Prostatakarzinoms. DieApproximately 10,000 men die from prostate cancer every year. The
Wahrscheinlichkeit des Auftretens eines derartigen Karzinoms nimmt mit steigendemThe likelihood of developing such a carcinoma increases with increasing
Alter zu. So findet man bei 40 Jährigen kaum Erkrankte, während 90 Jährige fast immer ein allerdings klinisch unauffälliges Prostatakarzinom haben.Age too. In 40-year-olds, there are hardly any sick people, while 90-year-olds almost always have prostate cancer that is, however, clinically normal.
Da das Prostatakarzinom keine Frühsymptome hat, ist die Vorsorgeuntersuchung wichtigster Bestandteil der Prävention. Als Screening - Parameter eignet sich dieSince prostate cancer has no early symptoms, the most important part of prevention is the preventive check-up. The. Is suitable as a screening parameter
Bestimmung des PSA ( Prostata - spezifisches Antigen ).Determination of the PSA (prostate-specific antigen).
Das PSA ist ein sensitiver und spezifischer Tumormarker zur Früherkennung undThe PSA is a sensitive and specific tumor marker for early detection and
Verlaufskontrolle beim Prostatakrebs. Eine zytostatische Therapie beim Prostatakarzinom ist immer eine palliative Maßnahme. Derzeit gebräuchliche Substanzen sind Epirubicin, Mitomycin oder Doxorubicin, Adriamycin, Estramustin.Follow-up in prostate cancer. Cytostatic therapy for prostate cancer is always a palliative measure. Currently used substances are epirubicin, mitomycin or doxorubicin, adriamycin, estramustine.
Neue Therapieansätze mit Gemcitabin, Taxanen, Vitamin D, Flavanoiden und Angiogenese - Inhibitoren befinden sich noch in der Prüfungsphase.New therapeutic approaches with gemcitabine, taxanes, vitamin D, flavanoids and angiogenesis inhibitors are still in the testing phase.
Es ist deshalb die Aufgabe des erfindungsgemäßen Wirkstoffes eine komplikationsfreie Abtötung von kanzerösen Körperzellen aus dem Bereich des männlichen Vorsteherdrüse zu bewirken..It is therefore the task of the active ingredient according to the invention to cause complication-free killing of cancerous body cells from the area of the male prostate.
Diese Aufgabe wird von einem Wirkstoff gelöst der die Merkmale der nebengeordneten Ansprüche 1 bis 8 aufweist, und nach dem Verfahren gemäß Anspruch 22 hergestellt wird.This object is achieved by an active substance which has the features of the independent claims 1 to 8 and is produced by the process according to claim 22.
Der erfindungsgemäße Wirkstoff ist im wesentlichen eine Kombination zweier Wirkstoffe in ähnlichen Mengenverhältnissen, wobei beide Anteile aus der Hämolymphe bestimmter Tierarten gewonnen werden.The active ingredient according to the invention is essentially a combination of two active ingredients in similar proportions, both portions being obtained from the hemolymph of certain animal species.
Bei dem einen Wirkstoff handelt es sich um Hämocyanin ( engl. Hemocyanin ) das aus den folgenden Tierarten gewonnen wird:The one active ingredient is hemocyanin, which is obtained from the following animal species:
1. Avicularia - Arten 2. Acanthoscurria - Arten 3. Pamphobeteus - Arten 4. Vitalius - Arten1. Avicularia species 2. Acanthoscurria species 3. Pamphobeteus species 4. Vitalius species
Es handelt sich hierbei um bestimmte Arten von Vogelspinnen. Andere Arten von Vogelspinnen können zu diesem Zweck nicht verwendet werde.These are certain types of tarantulas. Other types of tarantulas cannot be used for this purpose.
Hämocyanin ist ein Metalloprotein. In der Natur finden sich sowohl in der Flora als auch in der Fauna Proteine, die Metallatome in einem aktiven Zentrum enthalten. Diese Metalloproteine sind in wichtige lebenserhaltende Vorgänge involviert. Das Chlorophyll, der grüne Blattfarbstoff der Pflanzen mit Magnesium - Ionen im aktiven Zentrum absorbiert Licht und liefert damit die Energie zur Durchführung derHemocyanin is a metalloprotein. In nature, both flora and fauna contain proteins that contain metal atoms in an active center. These metalloproteins are involved in important life support processes. The chlorophyll, the green leaf pigment of the plants with magnesium ions in the active center, absorbs light and thus provides the energy to carry out the
Photosynthese, bei der CO2 in 02 umgewandelt wird.Photosynthesis, in which CO2 is converted into 02.
Ein anderes weit verbreitetes Metalloprotein ist die Superoxiddismutase, von der esAnother widespread metalloprotein is superoxide dismutase, from which it is
Spezies mit Mangan - , Eisen - Ionen oder mit einem gemischten Metallionenpaar,Species with manganese, iron ions or with a mixed metal ion pair,
Kupfer und Zink, im aktiven Zentrum gibt. Superoxiddismutasen kommen in hohenCopper and zinc, in the active center there. Superoxide dismutases come in high
Konzentrationen in den Erythrozyten, der Leber und im Gehirn höherer Organismen vor. Sie wurden im Falle des Kupfer- Zink - Proteins lange bevor ihre enzymatischeConcentrations in the erythrocytes, liver and brain of higher organisms. In the case of the copper-zinc protein, they were long before their enzymatic
Aktivität erkannt wurde, isoliert und beschrieben.Activity was recognized, isolated and described.
Ein sehr weiter Bereich, in dem Metalloproteine eine Funktion ausüben, ist der desA very wide area in which metalloproteins have a function is that of
Sauerstofftransports und der Sauerstoffspeicherung.Oxygen transport and storage.
Das als Hämocyanin bezeichnete blaue respiratorische, das heißt denThe blue respiratory called hemocyanin, that is, the
Atmungsvorgang betreffende, Küpferprotein ist in Weichtieren ( Mollusken ) undBreathing process, copper protein is in mollusks and
Gliederfüßlern ( Arthropoden ) weit verbreitet,Arthropods common,
Hämocyanine sind extrazelluläre Proteine, die frei in der Hämolymphe flottieren und auch bei vielen Spinnentieren ( Arachniden ) vorkommen.Hemocyanins are extracellular proteins that float freely in the hemolymph and also occur in many arachnids.
Die beiden Kupferatome des aktiven Zentrums sind jeweils über drei Histidinreste direkt an das Protein gebunden.The two copper atoms of the active center are each bound directly to the protein via three histidine residues.
Die Molekulargewichte der Hämocyanine von Arthropoden sind außerordentlich groß.The molecular weights of arthropod hemocyanins are extremely large.
Sie setzen sich aus zahlreichen Polypeptiden, den Strukturellen Unreinheiten, zusammen und erreichen mit einer Größe von etwa 25 nm die Größe vonThey are composed of numerous polypeptides, the structural impurities, and at around 25 nm in size they reach the size of
Ribosomen.Ribosomes.
Eine Strukturelle Untereinheit des Arthropoden - Hämocyanins hat einA structural subunit of arthropod hemocyanin has one
Molekulargewicht von 75 kDa, und ist damit größer als das gesamte menschlicheMolecular weight of 75 kDa, which is larger than the entire human
Hämoglobin.Hemoglobin.
Bei dem anderen Wirkstoff handelt es sich um Dolastin , das vor allem aus den Tieren vonThe other active ingredient is Dolastin, which is primarily derived from the animals of
5. Dolabella - Arten5. Dolabella species
gewonnen wird. Besonders bevorzugt wird hierbei Dolabella auricularia, auch bekannt als Seehase. Das aus Dolabella auricularia gewonnen Dolastin 10 hat die CAS Registry Number :110417-88-4 und weist ein Molekulargewicht von 785 kDa auf.is won. Dolabella auricularia, also known as the sea rabbit, is particularly preferred. The Dolastin 10 obtained from Dolabella auricularia has the CAS Registry Number: 110417-88-4 and has a molecular weight of 785 kDa.
Als weiterer Kombinationswirkstoff kommt das aus der See - Nacktschnecke 6. Elysia rufescensAnother combination ingredient that comes from the sea nudibranch 6. Elysia rufescens
gewonnene Kahalalide F ( Markenname ) in Frage.won Kahalalide F (brand name) in question.
Die den Ansprüchen zugrundeliegende Aufgabe wird im wesentlichen gelöst durch einen pharmazeutischen Wirkstoff der Hämocyanin aus den unter 1. bis 4. genannten Arten enthält, das in vergleichbaren Mengen kombiniert ist mit Dolastin bzw. Kahalalide F ( Markennahme ).The object on which the claims are based is essentially achieved by a pharmaceutical active ingredient which contains hemocyanin from the types mentioned under 1 to 4 and which is combined in comparable amounts with dolastin or Kahalalide F (brand name).
Wahlweise kann der erfindungsgemäße Wirkstoff eine zu dem jeweiligen Hämocyanin antagonistische bzw. synergistische und / oder Durchdringungssubstanz aus der Hämolymphe der betreffenden Tierart enthalten. Die antagonistisch bzw. synergistisch wirkende Substanz ist bevorzugt eine Phospholipase oder eine Hyaluronidase oder eine Kombination beider Substanzen. Weiterhin ist bevorzugt, dass die antagonistisch bzw. synergistisch wirkende Substanz eine Mischung aus den, in der Hämolymphe von Spinnen und anderen Arten, vorhandenen Phospholipasen und Hyaluronidasen und / oder Toxinen ist.Optionally, the active ingredient according to the invention can contain an antagonistic or synergistic and / or penetrating substance from the hemolymph of the animal species concerned to the respective hemocyanin. The antagonistic or synergistic substance is preferably a phospholipase or a hyaluronidase or a combination of both substances. It is further preferred that the antagonistic or synergistic substance is a mixture of the phospholipases and hyaluronidases and / or toxins present in the hemolymph of spiders and other species.
Bevorzugt werden das Hämocyanin und die hierzu antagonistisch und / oder synergistisch wirksame Substanz durch ein Fraktionierungsverfahren aus den Spinnen - Hämolymphen erhalten, und es ist weiterhin bevorzugt, dass der pharmazeutische Wirkstoff ein Hämocyanin und eine hierzu antagonistisch oder synergistisch wirkende Substanz enthält, die aus verschiedenen Fraktionen stammen. Dadurch kann der pharmazeutische Wirkstoff in seiner Wirkung vorteilhafterweise auf die zu behandelnde Tumorart und / oder Tumorgröße abgestimmt werden.The hemocyanin and the substance which is antagonistic and / or synergistically active are preferably obtained from the spider hemolymphs by a fractionation process, and it is further preferred that the pharmaceutical active substance contains a hemocyanin and a substance which has an antagonistic or synergistic effect and which consists of different fractions come. As a result, the effect of the pharmaceutical active ingredient can advantageously be tailored to the type and / or size of tumor to be treated.
Das Hämocyanin und die hierzu antagonistisch und / oder synergistisch wirkende Substanz können durch an sich bekannte Fraktionierungsverfahren zur Auftrennung von Proteinen aus dem Hämolymphe- Rohgemisch erhalten werden. Bevorzugt ist, dass das Hämocyanin und die hierzu antagonistisch oder synergistisch wirkende Substanz durch Gelchromatographie, HPC, Affinitätschromatographie und / oder lonenaustauschchromatographie erhalten werden.The hemocyanin and the substance having an antagonistic and / or synergistic effect can be obtained by known fractionation processes for the separation of proteins from the raw hemolymph mixture. It is preferred that the hemocyanin and the substance acting antagonistically or synergistically with it are obtained by gel chromatography, HPC, affinity chromatography and / or ion exchange chromatography.
Bevorzugt ist außerdem, dass das Hämocyanin in einer solchen Menge als pharmazeutischer Wirkstoff vorliegt, dass eine bezüglich Tumorzellen zerstörende Wirkung des Wirkstoffs erreicht wird.It is also preferred that the hemocyanin is present as an active pharmaceutical ingredient in such an amount that the active ingredient has a destructive effect on tumor cells.
Weiterhin werden die benötigten Mengenverhältnisse so gewählt, dass der erfindungsgemäße Wirkstoff keine oder nur eine geringe toxische Wirkung im zu behandelnden Patienten entfaltet. Selbstverständlich sind hierbei die Mengen der pharmazeutischen Wirkstoffe auch auf die Art des zu behandelnden Tumors und die physischen , gegebenenfalls auch psychischen, Gegebenheiten des jeweiligen Patienten abzustimmen. Die für eine solche Abstimmung benötigten Vorversuche sind vom Fachmann im Rahmen von Tierversuchen und / oder ethisch vertretbaren versuchen am Patienten aufgrund seines fachlichen Wissens und Könnens vorzunehmen.Furthermore, the required proportions are chosen so that the active ingredient according to the invention has no or only a slight toxic effect in the patient to be treated. Of course, the amounts of the active pharmaceutical ingredients must also be matched to the type of tumor to be treated and the physical, possibly also psychological, circumstances of the respective patient. The preliminary tests required for such coordination are to be carried out by the specialist in the context of animal experiments and / or ethically justifiable attempts on the patient on the basis of his specialist knowledge and ability.
Weiterhin bevorzugt ist ein pharmazeutischer Wirkstoff, bei dem die Menge an Hämocyanin und Dolastin bzw. Kahalalide F ( Markenname ) und der hierzu antagonistisch oder synergistisch wirkenden Substanz eine Menge an Hämocyanin und antagonistisch oder synergistisch wirkender Substanz aufweist, die in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Tumor gewählt wird.Also preferred is a pharmaceutical active ingredient in which the amount of hemocyanin and dolastin or Kahalalide F (brand name) and the substance having an antagonistic or synergistic effect thereon has an amount of hemocyanin and antagonistic or synergistic substance which is dependent on the tumor to be treated is chosen.
Es ist weiter bevorzugt, dass der erfindungsgemäße pharmazeutische Wirkstoff übliche Träger - und Hilfsstoffe enthält, wie Antibiotika, Antimykotika, Antituberkulotika, Mittel gegen Parasiten, Zytostatika, Aminosäuren, die Wundheilung begünstigende Enzyme und / oder Mitosehemmstoffe. Bevorzugt sind hierbei Penicillin/Streptomycin, Polymyxin / Gentalmycin ( 5% ), Mitopodozid, Vinca rosea - Alkaloide, Bromelaina oder Bromelains.It is further preferred that the pharmaceutical active ingredient according to the invention contains conventional carriers and auxiliary substances, such as antibiotics, antifungals, antituberculotics, agents against parasites, cytostatics, amino acids, enzymes which promote wound healing and / or mitotic inhibitors. Preferred are penicillin / streptomycin, polymyxin / genetic mycin (5%), mitopodocide, vinca rosea alkaloids, bromelaina or bromelains.
In dem erfindungsgemäßen pharmazeutischen Wirkstoff werden das Hämocyanin, das Dolastin bzw. das Kahalalide F ( Markenname )und die antagonistisch oder synergistisch wirkende Substanz in Kombination miteinander eingesetzt. Es ist aber auch möglich, die Einzelsubstanzen in pharmazeutischen Wirkstoffen zu benutzen und sich hierbei die speziellen Wirkungen der Substanzen für eine therapeutische Anwendung nutzbar zu machen. Es ist auch möglich die beschriebenen Wirkstoffe chemisch -synthetisch oder durch gentechnologische Methoden in rekombinierter Form herzustellen. Wie bei chemischen Substanzen üblich, umfasst die vorliegende Erfindung auch Derivate und Salze der erfindungsgemäß bereitgestellten Substanzen. Beispielsweise kann das Hämocyanin ein oder mehrere Additionen, Substitutionen und / oder Deletionen von Aminosäuren umfassen, wobei natürlich sichergestellt sein muss, dass die erfindungsgemäße medizinische Wirkung erhalten bleibt. Die Gewinnung des beschriebenen Wirkstoffs erfolgt durch in der chemischen Verfahrenstechnik übliche Methoden. Hierzu gehören insbesondere Fraktionierungsverfahren; es sind aber auch andere Verfahren einsetzbar, beispielsweise immunologische Verfahren, um die gewünschten Substanzen aus dem Hämolymphe - Cocktail herauszuholenIn the pharmaceutical active ingredient according to the invention, the hemocyanin, the dolastin or the kahalalide F (brand name) and the antagonistic or synergistic substance are used in combination with one another. However, it is also possible to use the individual substances in active pharmaceutical ingredients and to make the special effects of the substances available for therapeutic use. It is also possible to produce the described active ingredients chemically and synthetically or by recombinant means using genetic engineering methods. As is usual with chemical substances, the present invention also includes derivatives and salts of the substances provided according to the invention. For example, the hemocyanin can comprise one or more additions, substitutions and / or deletions of amino acids, it of course having to be ensured that the medicinal effect according to the invention is retained. The active ingredient described is obtained by methods customary in chemical process engineering. These include in particular fractionation processes; however, other methods can also be used, for example immunological methods, in order to get the desired substances out of the hemolymph cocktail
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes, enthaltend zumindest ein Hämocyanin und / oder zumindest eine hierzu antagonistisch oder synergistisch wirkende Substanz, wobei zumindest ein Hämocyanin und / oder zumindest eine antagonistisch oder synergistisch wirkende Substanz aus der Hämolymphe von Tieren der oben unter 1. bis 6. genannten Arten stammen, weist folgende Schritte auf:A preferred process for the preparation of an active ingredient according to the invention, comprising at least one hemocyanin and / or at least one substance having an antagonistic or synergistic effect, at least one hemocyanin and / or at least one antagonistic or synergistic substance from the hemolymph of animals of the above under 1. to 6. Species come from the following steps:
Gewinnen eines Hämolymphe- Rohgemischs durch an sich bekannte Verfahren sowie Fraktionierung der Mischung, um das Hämocyanin und die hierzu antagonistisch oder synergistisch wirkende Substanz in möglichst voneinander getrennten Fraktionen zu erhalten; wahlweise Kombination verschiedener Fraktionen miteinander oder mit aus anderen Organismen stammenden Hämocyaninen oder antagonistisch oder synergistisch wirkenden Substanzen, um einen pharmazeutisch wirksamen Wirkstoff zu erhalten. Die betreffenden Hämolymphen enthalten verschiedene Hämocyanine und verschiedene hierzu antagonistisch oder synergistisch wirkende Substanzen und andere, ebenfalls medizinisch - therapeutisch relevante Wirkstoffe. Alle diese Substanzen können in einem bestimmten, vom Fachmann zu bestimmenden, Verhältnis in einem medizinischen Wirkstoff therapeutisch eingesetzt werden. Es wird darauf hingewiesen, dass das Fraktionierverfahren lediglich beispielhaft eine Möglichkeit zur Gewinnung der Hämocyanine und der hierzu antagonistisch oder synergistisch wirkenden Substanzen aufzeigt. Weitere Ausgestaltungen sind möglich.Obtaining a raw hemolymph mixture by methods known per se and fractionation of the mixture in order to obtain the hemocyanin and the substance having an antagonistic or synergistic effect in fractions which are as separate as possible from one another; optionally combination of different fractions with one another or with hemocyanins originating from other organisms or with antagonistic or synergistic substances in order to obtain a pharmaceutically active substance. The hemolymphs in question contain various hemocyanins and various substances that have an antagonistic or synergistic effect and other medicinally and therapeutically relevant active ingredients. All of these substances can be used therapeutically in a specific ratio, to be determined by the person skilled in the art, in a medical active substance. It is pointed out that the fractionation process shows, by way of example only, a possibility of obtaining the hemocyanins and the substances having an antagonistic or synergistic effect. Further configurations are possible.
Dabei ist bevorzugt, dass das verwendete Hämolymphe - Rohgemisch aus weiblichen Tieren der genannten Gattung gewonnen wird. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist überdies bevorzugt, dass das Hämolymphe - Rohgemisch vor der Fraktionierung homogenisiert wird, und es ist weiterhin bevorzugt, dass die Fraktionen vor der Weiterverarbeitung tiefgekühlt und weiter bevorzugt lyophilisiert werden.It is preferred that the raw hemolymph used is obtained from female animals of the type mentioned. In the process according to the invention, it is also preferred that the raw hemolymph mixture is homogenized before the fractionation, and it is further preferred that the fractions are deep-frozen before further processing and more preferably lyophilized.
Überraschenderweise können Kombinationen von in der Hämolymphe enthaltenen Hämocyaninen und gegengerichteten ( hierzu antagonistisch bzw. synergistisch wirkenden ) Enzymen, bzw. Hämocyaninen in Kombination mit Dolastatin bzw. Kahalalide F ( Markenname ), in entsprechenden Konzentrationen und Mengenverhältnissen zur Behandlung von Tumorerkrankungen sowie parallel bzw. unterstützend zu Tumoroperationen eingesetzt werden und ( Rest - ) Tumorgewebe zerstört werden. Hierbei stammt zumindest ein Hämocyanin oder zumindest eine hierzu antagonistisch oder synergistisch wirkende Substanz aus dem Gift von Tieren der genannten Gattung.Surprisingly, combinations of hemocyanins contained in the hemolymph and counter-directed (to this end antagonistic or synergistic) enzymes, or hemocyanins in combination with Dolastatin or Kahalalide F (brand name), in appropriate concentrations and proportions for the treatment of tumor diseases and parallel or supportive used for tumor surgery and (residual) tumor tissue destroyed. Here, at least one hemocyanin or at least one substance that acts antagonistically or synergistically comes from the poison of animals of the species mentioned.
Beispielsweise kann erfindungsgemäß die Zerstörung von bei der Operation nicht erfasstem Tumorgewebe sowie die Verhinderung der Lokaltumor - Metastasenbildung im Organismus erreicht werden. Bei der Therapie können zum einen genetisch defekte Körperzellen ( Tumorzellen ) zerstört werden, da die Oberflächenproteinstruktur solcher Zellen verändert ist und die erfindungsgemäß eingesetzten Phospholipasen diese in ihrer Oberflächenstruktur veränderten Tumorzellen erkennen bzw. selektiv binden und lysieren können. Zum anderen kann Gewebe in gewünschten, örtlich abgegrenzten Bereichen - hier tumorzellprädestinierte Gewebebereiche - komplikationsfrei abgetötet werden. Die Funktionsweise basiert auf nativen, sich gegenseitig beeinflussenden Wirkweisen der Hämocyanine und der in der Hämolymphe vorhandenen hierzu antagonistisch bzw. synergistisch wirkenden Substanzen wie folgt:For example, according to the invention, the destruction of tumor tissue not recorded during the operation and the prevention of local tumor metastasis in the organism can be achieved. On the one hand, genetically defective body cells (tumor cells) can be destroyed during the therapy, since the surface protein structure of such cells is changed and the phospholipases used according to the invention can recognize or selectively bind and lyse these tumor cells, which have changed surface structure. On the other hand, tissue in desired, locally delimited areas - here tumor tissue-predestined tissue areas - can be killed without complications. The mode of operation is based on native, mutually influencing modes of action of the hemocyanins and the substances present in the hemolymph that have an antagonistic or synergistic effect as follows:
Phospholipasen Hyaluronidasen sind auch als sogenannte Durchdringungsenzyme beschrieben. Dabei verhält es sich so, dass die genannten Enzyme über verdauende Funktionen Gewebe für den erfindungsgemäßen Wirkstoff durchlässiger machen.. Daneben können sie genetisch defekte Körperzellen ( Tumorzellen ) erkennen und diese selbst oder durch Infiltration von nekrotisch bzw. zytotoxisch wirkenden Peptiden, die an sie gekoppelt sind, abtöten. In dieser Erfindung sind unter antagonistisch oder synergistisch wirkenden Substanzen beispielsweise Phospholipasen und Hyaluronidasen bzw. Hämocyanine aus Tieren der genannten Gattungen zu verstehen, wobei nicht ausgeschlossen ist, dass weitere antagonistisch bzw. synergistisch wirkende Substanzen in der Hämolymphe vorhanden sind, die erfindungsgemäß ebenfalls einsetzbar sind. Humane Phospholipasen, vor allem Typ A - Phospholipasen wären zwar in einer Eigenblutpräparation als Therapie von Vorläuferkrebszellen ( genetisch defekte, aber teilungsfähige Zellen ) ebenfalls denkbar. Allerdings ist der Immunstatus so schlecht , dass die Menge dieser Phospholipasen nicht äquivalent zur Menge der genetisch defekten Zellen ist ( Bisswanger H.(1994) Enzymkinetik. VCH Weinheim; Zollner H. ( 1993 ): Handbook of Enzym Inhibitors, Part A. 271 . 272 und 383 - 388, VCH Weinheim; Zollner H. (1993 ): Handbook of Enzyme Inhibitors, Part B, VCH Weinheim ).Phospholipases are also known as hyaluronidases Penetration enzymes described. It is the case that the enzymes mentioned make tissue more permeable to the active substance according to the invention via digestive functions. In addition, they can recognize genetically defective body cells (tumor cells) and these themselves or by infiltration of necrotic or cytotoxic peptides that are coupled to them are killing. In this invention, antagonistic or synergistic substances are understood to mean, for example, phospholipases and hyaluronidases or hemocyanins from animals of the above-mentioned genera, although it is not excluded that other antagonistic or synergistic substances are present in the hemolymph that can also be used according to the invention. Human phospholipases, especially type A phospholipases, would also be conceivable in an autologous blood preparation as a therapy for precursor cancer cells (genetically defective but divisible cells). However, the immune status is so poor that the amount of these phospholipases is not equivalent to the amount of genetically defective cells (Bisswanger H. (1994) Enzyme Kinetics. VCH Weinheim; Zollner H. (1993): Handbook of Enzyme Inhibitors, Part A. 271. 272 and 383-388, VCH Weinheim; Zollner H. (1993): Handbook of Enzyme Inhibitors, Part B, VCH Weinheim).
Um ungewollte Zellzerstörungen zu verhindern, kann erfindungsgemäß in Abhängigkeit von Art und Größe des zu behandelnden Tumors ein Abgleich bezüglich absoluter und relativer Mengen der Bestandteile erfindungsgemäßen Wirkstoffes in vitro an lebenden menschlichen Zellen ( gesund und tumorös ) des zu therapierenden Gewebetyps erfolgen. Hierbei kommt der Beachtung der Ausbreitungstendenz die größte Bedeutung zu. Diese kann im Vergleich der Tumorgewebsfestigkeit zu dem , den Tumor umgebenden, Gewebe in Vorversuchen abgeklärt werden.In order to prevent unwanted cell destruction, according to the invention, depending on the type and size of the tumor to be treated, a comparison can be made with respect to absolute and relative amounts of the components of the active ingredient according to the invention in vitro on living human cells (healthy and tumorous) of the tissue type to be treated. Attention to the tendency to spread is of the greatest importance. This can be clarified in preliminary tests in comparison of the tumor tissue strength to the tissue surrounding the tumor.
Die Wirkweise von Gesamt- Hämolymphe bzw. einzelner daraus säulenchromatographisch abgetrennter und über das Molekulargewicht charakterisierter Substanzen kann durch Austestung dieser in entsprechenden gesunden und tumorösen humanen Zeil- Linien erfolgen. Gemäß der vorliegenden Erfindung stammen die Hämocyanine bevorzugt aus dem gleichen Organismus wie die hierzu antagonistisch oder synergistisch wirkenden Substanzen und / oder wahlweise enthaltenen weiteren Wirksubstanzen. Auf diese Weise kann das effektive, von der Natur entwickelte Zusammenspiel oder Gegenspiel dieser Substanzen ausgenutzt werden.The mode of action of total hemolymph or individual substances separated therefrom by column chromatography and characterized by the molecular weight can be tested by testing them in corresponding healthy and tumorous human cell lines. According to the present invention, the hemocyanins preferably originate from the same organism as the substances which have an antagonistic or synergistic effect thereon and / or further active substances optionally present. In this way, the effective interaction or counterplay of these substances developed by nature can be exploited.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Wirkstoffe kann so erfolgen , dass zunächst ein Hämolymphe- Rohgemisch durch an sich bekannte Verfahren gewonnen wird und eine Fraktionierung des Hämolymphe- Rohgemisches durch ebenfalls an sich bekannte Fraktionierungsverfahren zur Auftrennung von Proteinen vorgenommen wird.. Dies dient dem Zweck die Hämocyanine und die hierzu antagonistisch oder synergistisch wirkenden Substanzen in möglichst voneinander getrennter Form beziehungsweise in getrennten Fraktionen zu erhalten. Anschließend können zur Herstellung eines pharmazeutischen Wirkstoffs verschiedene Fraktionen kombiniert werden oder einzelne Fraktionen können mit aus anderen Organismen stammenden Hämocyaninen oder hierzu antagonistisch oder synergistisch wirkenden Substanzen kombiniert werden. Zur Herstellung eines pharmazeutischen Wirkstoffs können auch einzelne Fraktionen verwendet werden. Bevorzugt können als antagonistisch wirkende Substanzen Hyaluronidasen aus Schlangengiften, beispielsweise aus Kobragiften, eingesetzt werden. Dies kann kombiniert werden mit einer oder mehreren Fraktionen aus Substanzen die gewonnen wurden aus Spinnen - Tieren der unter 1. bis 4. genannten Arten.The pharmaceutical active substances according to the invention can be produced by first obtaining a crude hemolymph mixture by methods known per se and by fractioning the crude hemolymph mixture by fractionation methods, likewise known per se, for the separation of proteins. This serves the purpose of the hemocyanins and to obtain the antagonistic or synergistic substances for this purpose in as separate a form as possible or in separate fractions. Various fractions can then be combined to produce a pharmaceutical active ingredient, or individual fractions can be combined with hemocyanins originating from other organisms or substances having an antagonistic or synergistic effect. Individual fractions can also be used to produce an active pharmaceutical ingredient. Hyaluronidases from snake venoms, for example from cobra venoms, can preferably be used as antagonistic substances. This can be combined with one or more fractions from substances obtained from spiders - animals of the types mentioned under 1 to 4.
Es ist erfindungsgemäß auch möglich, zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe, die Fraktionen auch zusätzlich mit weiteren geeigneten Wirkstoffen und / oder mit in der Pharmazie üblichen Träger- und Hilfsstoffen zu kombinieren. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Wirkstoffe können aus der Hämolymphe z.B. über säulenchromatographische Aufreinigung spezifische Giftkomponenten ( nekrotisch und zytotoxisch wirkende Peptidtoxine ) sowie natürliche hierzu antagonistisch wirkende Substanzen ( Stoppsubstanzen vom Phospholipase - und Hyaluronidase Typ selektiert werden. Tumorzellen - zerstörende Wirkung des erfindungsgemäßen WirkstoffesIt is also possible according to the invention to combine the fractions with other suitable active ingredients and / or with carriers and auxiliaries customary in pharmacy for the production of pharmaceutical active ingredients. To produce the pharmaceutical active substances according to the invention, specific poison components (necrotic and cytotoxic peptide toxins) and natural substances with an antagonistic effect (stop substances of the phospholipase and hyaluronidase type) can be selected from the hemolymph, for example by purification by column chromatography. Tumor cells - destructive effect of the active ingredient according to the invention
Derzeit ist es nicht möglich, auf Grund der vielfältigen Arten der Pathogenese von Tumorerkrankungen eine umfassende Präventivtherapie anzubieten. So steht bei lokal diagnostizierten Tumoren ( primäre oder nachfolgende ) die operative Entfernung an erster Stelle. Ein sich hierbei zeigendes Problem ist die Metastasierung, wenn nicht vollständig entferntes Tumorgewebe beim Durchschneiden in Kontakt mit Luft kommt... Dieses Problem kann durch das Aufbringen erfindungsgemäßer pharmazeutischer Wirkstoffe auf die Schnittflächen bei einer operativen Tumorentfernung gelöst werden. Da die Operation in den allermeisten Fällen nicht die gewünschten Erfolge bringt, ist die Anwendung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Wirkstoffe als eine, den Patienten schonende, Therapie anzusehen. In sogenannten zulässigen ärztlichen Heilversuchen bei austherapierten Patienten zeigten sich positive Ergebnisse. It is currently not possible to offer comprehensive preventive therapy due to the diverse types of pathogenesis of tumor diseases. For locally diagnosed tumors (primary or subsequent), surgical removal comes first. A problem that arises here is metastasis if tumor tissue that has not been completely removed comes into contact with air when cut through. This problem can be solved by applying pharmaceutical active substances according to the invention to the cut surfaces during surgical tumor removal. Since the operation does not bring the desired results in the vast majority of cases, the use of the active pharmaceutical ingredients according to the invention is to be regarded as a therapy which is gentle on the patient. Positive results were shown in so-called permissible medical attempts at healing in patients who had undergone therapy.

Claims

AnsprücheExpectations
Anspruch 1: Pharmazeutischer Wirkstoff zur Behandlung von Prostatakarzinomen, enthaltend in einer pharmazeutisch wirksamen Menge: a) zumindest ein Hämocyanin, sowie b) zumindest eine hierzu antagonistisch wirkende Substanz bzw. synergistisch wirkende Substanz, wobei zumindest das Hämocyanin und wahlweise die hierzu antagonistisch bzw. synergistisch wirkende Substanz und / oder die Durchdringungssubstanz aus dem Gift von Spinnen der Avieularia - Arten stammt, sowie c) zumindest Dolastatin , gewonnen aus Dolabella - Arten, insbesondere aus Dolabella auricularia ( Seehase )Claim 1: Pharmaceutical active ingredient for the treatment of prostate carcinomas, containing in a pharmaceutically effective amount: a) at least one hemocyanin, and b) at least one substance which acts antagonistically or has a synergistic effect, at least the hemocyanin and optionally the antagonistic or synergistic therefor active substance and / or the penetrating substance comes from the poison of spiders of the Avieularia species, and c) at least Dolastatin, obtained from Dolabella species, in particular from Dolabella auricularia (sea hare)
Anspruch 2: Pharmazeutischer Wirkstoff zur Behandlung von Prostatakarzinomen, enthaltend in einer pharmazeutisch wirksamen Menge: a) zumindest ein Hämocyanin, sowie b) zumindest eine hierzu antagonistisch wirkende Substanz bzw. synergistisch wirkende Substanz, wobei zumindest das Hämocyanin und wahlweise die hierzu antagonistisch bzw. synergistisch wirkende Substanz und / oder die Durchdringungssubstanz aus dem Gift von Spinnen der Acanthoscurria - Arten stammt, sowie c) zumindest Dolastatin , gewonnen aus Dolabella - Arten, insbesondere aus Dolabella auricularia ( Seehase )Claim 2: Pharmaceutical active substance for the treatment of prostate carcinomas, containing in a pharmaceutically effective amount: a) at least one hemocyanin, and b) at least one substance which acts antagonistically or acts synergistically, at least the hemocyanin and optionally the antagonistic or synergistic therefor active substance and / or the penetrating substance comes from the poison of spiders of the Acanthoscurria species, and c) at least dolastatin, obtained from Dolabella species, in particular from Dolabella auricularia (sea hare)
Anspruch 3: Pharmazeutischer Wirkstoff zur Behandlung von Prostatakarzinomen, enthaltend in einer pharmazeutisch wirksamen Menge: a) zumindest ein Hämocyanin, sowie b) zumindest eine hierzu antagonistisch wirkende Substanz bzw. synergistisch wirkende Substanz, wobei zumindest das Hämocyanin und wahlweise die hierzu antagonistisch bzw. synergistisch wirkende Substanz und / oder die Durchdringungssubstanz aus dem Gift von Spinnen der Pamphobeteus - Arten stammt, sowie c) zumindest Dolastatin , gewonnen aus Dolabella -Arten, insbesondere Dolabella auricularia ( Seehase )Claim 3: Pharmaceutical active ingredient for the treatment of prostate carcinomas, containing in a pharmaceutically effective amount: a) at least one hemocyanin, and b) at least one antagonistically active substance or synergistically active substance, at least the hemocyanin and optionally the antagonistically or synergistically active substance and / or the penetrating substance originating from the poison of spiders of the Pamphobeteus species , and c) at least Dolastatin, obtained from Dolabella species, in particular Dolabella auricularia (sea hare)
Anspruch 4: Pharmazeutischer Wirkstoff zur Behandlung von Prostatakarzinomen, enthaltend in einer pharmazeutisch wirksamen Menge: a) zumindest ein Hämocyanin, sowie b) zumindest eine hierzu antagonistisch wirkende Substanz bzw. synergistisch wirkende Substanz, wobei zumindest das Hämocyanin und wahlweise die hierzu antagonistisch bzw. synergistisch wirkende Substanz und / oder die Durchdringungssubstanz aus dem Gift von Spinnen der Vitalius - Arten stammt, sowie c) zumindest Dolastatin , gewonnen aus Dolabella - Arten, insbesondere Dolabella auricularia ( Seehase )Claim 4: Pharmaceutical active ingredient for the treatment of prostate carcinomas, containing in a pharmaceutically effective amount: a) at least one hemocyanin, and b) at least one substance which acts antagonistically or has a synergistic effect, at least the hemocyanin and optionally the antagonistic or synergistic therefor active substance and / or the penetrating substance comes from the poison of spiders of the Vitalius species, and c) at least Dolastatin, obtained from Dolabella species, in particular Dolabella auricularia (sea hare)
Anspruch 5: Pharmazeutischer Wirkstoff zur Behandlung von Prostatakarzinomen, enthaltend in einer pharmazeutisch wirksamen Menge: a) zumindest ein Hämocyanin, sowie b) zumindest eine hierzu antagonistisch wirkende Substanz bzw. synergistisch wirkende Substanz, wobei zumindest das Hämocyanin und wahlweise die hierzu antagonistisch bzw. synergistisch wirkende Substanz und / oder die Durchdringungssubstanz aus dem Gift von Spinnen der Avicularia - Arten stammt, sowie c) zumindest Kahalalide F ( Markenname ), gewonnen aus Elysia rufescens ( See - Nacktschnecke )Claim 5: Pharmaceutical active ingredient for the treatment of prostate carcinomas, containing in a pharmaceutically effective amount: a) at least one hemocyanin, and b) at least one substance which acts antagonistically or has a synergistic effect, at least the hemocyanin and optionally the antagonistic or synergistic therefor active substance and / or the penetrating substance comes from the poison of spiders of the Avicularia species, and c) at least Kahalalide F (brand name), obtained from Elysia rufescens (lake - nudibranch)
Anspruch 6: Pharmazeutischer Wirkstoff zur Behandlung von Prostatakarzinomen, enthaltend in einer pharmazeutisch wirksamen Menge: a) zumindest ein Hämocyanin, sowie b) zumindest eine hierzu antagonistisch wirkende Substanz bzw. synergistisch wirkende Substanz, wobei zumindest das Hämocyanin und wahlweise die hierzu antagonistisch bzw. synergistisch wirkende Substanz und / oder die Durchdringungssubstanz aus dem Gift von Spinnen der Acanthoscurria - Arten stammt, sowie c) zumindest Kahalalide F ( Markenname ), gewonnen aus Elysia rufescens ( See - Nacktschnecke )Claim 6: Pharmaceutical active ingredient for the treatment of prostate carcinomas, containing in a pharmaceutically effective amount: a) at least one hemocyanin, and b) at least one substance having an antagonistic effect or substance having a synergistic effect, at least the hemocyanin and optionally the antagonistic or synergistic therefor active substance and / or the penetrating substance comes from the poison of spiders of the Acanthoscurria species, and c) at least Kahalalide F (brand name), obtained from Elysia rufescens (sea slug)
Anspruch 7: Pharmazeutischer Wirkstoff zur Behandlung von Prostatakarzinomen, enthaltend in einer pharmazeutisch wirksamen Menge: a) zumindest ein Hämocyanin, sowie b) zumindest eine hierzu antagonistisch wirkende Substanz bzw. synergistisch wirkende Substanz, wobei zumindest das Hämocyanin und wahlweise die hierzu antagonistisch bzw. synergistisch wirkende Substanz und / oder die Durchdringungssubstanz aus dem Gift von Spinnen der Pamphobeteus - Arten stammt, sowie c) zumindest Kahalalide F ( Markenname ), gewonnen aus Elysia rufescens ( See - Nacktschnecke )Claim 7: Pharmaceutical active substance for the treatment of prostate carcinomas, containing in a pharmaceutically effective amount: a) at least one hemocyanin, and b) at least one substance which acts antagonistically or has a synergistic effect, at least the hemocyanin and optionally the antagonistic or synergistic therefor active substance and / or the penetrating substance comes from the poison of spiders of the Pamphobeteus species, and c) at least Kahalalide F (brand name), obtained from Elysia rufescens (sea slug)
Anspruch 8: Pharmazeutischer Wirkstoff zur Behandlung von Prostatakarzinomen, enthaltend in einer pharmazeutisch wirksamen Menge: a) zumindest ein Hämocyanin, sowie b) zumindest eine hierzu antagonistisch wirkende Substanz bzw. synergistisch wirkende Substanz, wobei zumindest das Hämocyanin und wahlweise die hierzu antagonistisch bzw. synergistisch wirkende Substanz und / oder die Durchdringungssubstanz aus dem Gift von Spinnen der Vitalius - Arten stammt, sowie c) zumindest Kahalalide F ( Markenname ), gewonnen aus Elysia rufescens ( See - Nacktschnecke )Claim 8: Pharmaceutical active ingredient for the treatment of prostate carcinomas, containing in a pharmaceutically effective amount: a) at least one hemocyanin, and b) at least one substance having an antagonistic effect or substance having a synergistic effect, where at least the hemocyanin and optionally the antagonistic or synergistic substance and / or the penetrating substance comes from the poison of spiders of the Vitalius species, and c) at least Kahalalide F (brand name), obtained from Elysia rufescens (sea slug)
Anspruch 9: Pharmazeutischer Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Hämocyanin und das Dolastatin im gleichen Verhältnis gewählt werden. Anspruch 10: Pharmazeutischer Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Hämocyanin und das Kahalide F ( Markenname ) im gleichen Verhältnis gewählt werden.Claim 9: active pharmaceutical ingredient according to one of claims 1 to 4, characterized in that the hemocyanin and the dolastatin are selected in the same ratio. Claim 10: active pharmaceutical ingredient according to one of claims 1 to 4, characterized in that the hemocyanin and the Kahalide F (brand name) are selected in the same ratio.
Anspruch 11: Pharmazeutischer Wirkstoff nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die antagonistisch wirkende Substanz bzw. die synergistisch wirkende Substanz und / oder die Durchdringungssubstanz aus einem anderen Organismus stammen als aus einem der unter b) und / oder c) genannten Arten.Claim 11: Pharmaceutical active substance according to one of the preceding claims, characterized in that the antagonistically active substance or the synergistically active substance and / or the penetrating substance originate from a different organism than from one of the types mentioned under b) and / or c).
Anspruch 12: Pharmazeutischer Wirkstoff nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die antagonistisch wirkende Substanz bzw. die synergistisch wirkende Substanz und / oder die Durchdringungssubstanz eine Phospholipase oder eine Hyaluronidase oder eine Kombination beider Substanzen ist.Claim 12: active pharmaceutical ingredient according to one of the preceding claims, characterized in that the antagonistically active substance or the synergistically active substance and / or the penetrating substance is a phospholipase or a hyaluronidase or a combination of both Substances.
Anspruch 13: Pharmazeutischer Wirkstoff nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Hämocyanin und die hierzu antagonistisch wirkende Substanz, bzw. die synergistisch wirkende Substanz und / oder die Durchdringungssubstanz durch ein Fraktionierungsverfahren aus der jeweiligen Hämolymphe erhalten wurde.Claim 13: Pharmaceutical active substance according to one of the preceding claims, characterized in that the hemocyanin and the substance having an antagonistic effect thereon, or the substance having a synergistic action and / or the penetrating substance, was obtained from the respective hemolymph by a fractionation process.
Anspruch 14: Pharmazeutischer Wirkstoff nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Hämocyanin und die hierzu antagonistisch wirkende Substanz, bzw. die synergistisch wirkende Substanz und / oder die Durchdringungssubstanz durch Gelchromatographie, HPLC, Affinitäts Chromatographie und / oder lonenaustauschchromatographie aus der jeweiligen Hämolymphe erhalten wurde.Claim 14: Pharmaceutical active substance according to one of the preceding claims, characterized in that the hemocyanin and the substance having an antagonistic effect thereon, or the substance having a synergistic effect and / or the penetrating substance by gel chromatography, HPLC, affinity chromatography and / or ion exchange chromatography from the respective hemolymph was obtained.
Anspruch 15: Pharmazeutischer Wirkstoff nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Hämocyanin und die antagonistisch wirkende Substanz, bzw. die synergistisch wirkende Substanz und / oder die Durchdringungssubstanz wie folgt erhalten wurde: Durch Verwendung einer Säule mit einem Innendurchmesser von 1 ,5 cm und einer Höhe von 50 cm, die unten konisch bis auf 1 ,5 mm zuläuft und die mit 20 ml eines Gleichchromatographiegels AcA 34, Matrix: 3% Acrylamid 4%Agarose, Fraktionierbereich 20 bis 350 kDa, Ausschlussgrenze 750 kDa, Kügelchendurchmesser 60 - 140 um gefüllt ist. Hierbei wurde das entsprechende Gift in 0.25M Tris/HCI,pH 6,5 bis 7,3, und 1 ,92M Glycin in destilliertem, deionisiertem Wasser im homogenen Zustand auf das Gel aufgebracht. Wenn die Giftlösung das Gel durchlaufen hat und 165 ml einer Lösung von 0,25 M Tris/HCI,pH 6,5 bis 7,3, und 1 ,92 M Glycin in destilliertem, deionisiertem Wasser aufgebracht wurden und die ersten 15 ml des Durchlaufs verworfen und in je 4 ml Fraktionen gesammelt wurden, befinden sich die Peptidtoxine in den Fraktionen 1 ,2,4,7,9 und 10 und die antagonistisch wirkenden Substanzen bzw. die synergistisch wirkenden Substanzen und / oder die Durchdringungssubstanzen in den Fraktionen 3,5,6,8,11 und 12..Claim 15: Active pharmaceutical ingredient according to one of the preceding claims, characterized in that the hemocyanin and the antagonistically active substance, or the synergistically active substance and / or the penetrating substance was obtained as follows: By using a column with an inner diameter of 1.5 cm and a height of 50 cm, which tapers to 1.5 mm at the bottom and which contains 20 ml of an AcA 34 chromatographic gel, matrix: 3% acrylamide 4% agarose, fractionation range 20 to 350 kDa, exclusion limit 750 kDa, bead diameter 60 - 140 µm is filled. The corresponding poison was in 0.25M Tris / HCl, pH 6.5 to 7.3, and 1.92M glycine in distilled, deionized water in the homogeneous state applied to the gel. When the poison solution has passed through the gel and 165 ml of a solution of 0.25 M Tris / HCl, pH 6.5 to 7.3, and 1.92 M glycine in distilled, deionized water have been applied and the first 15 ml of the run discarded and collected in 4 ml fractions, the peptide toxins are in fractions 1, 2, 4, 7, 9 and 10 and the antagonistic substances or the synergistic substances and / or the penetrating substances are in fractions 3.5 , 6,8,11 and 12 ..
Anspruch 16: Pharmazeutischer Wirkstoff nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass er ein Hämocyanin und eine hierzu antagonistisch wirkende Substanz, bzw. eine synergistisch wirkende Substanz enthält, die aus verschiedenen Fraktionen der jeweiligen Hämolymphe stammen.Claim 16: Pharmaceutical active substance according to one of the preceding claims, characterized in that it contains a hemocyanin and a substance having an antagonistic effect thereon, or a substance having a synergistic effect, which originate from different fractions of the respective hemolymph.
Anspruch 17: Pharmazeutischer Wirkstoff nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge so ausgewählt ist, dass eine räumliche und / oder zeitlich kontrollierte Ausbreitung im Gewebe sichergestellt ist.Claim 17: active pharmaceutical ingredient according to one of the preceding claims, characterized in that the amount is selected so that a spatial and / or temporally controlled spread in the tissue is ensured.
Anspruch 18: Pharmazeutischer Wirkstoff nach einem der vorhergehende Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge an Hämocyanin, sowie Dolastin bzw. Kahalalide F (Markenname ) und antagonistisch wirkender Substanz bzw. synergistisch wirkender Substanz und / oder Durchdringungssubstanz in Abhängigkeit vom zu behandelnden Tumor gewählt ist. Anspruch 19: Pharmazeutischer Wirkstoff nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass er übliche Träger- und Hilfsstoffe und / oder weitere Wirkstoffe enthält.Claim 18: Pharmaceutical active substance according to one of the preceding claims, characterized in that the amount of hemocyanin, as well as dolastin or kahalalide F (brand name) and antagonistic substance or synergistic substance and / or penetrating substance is selected depending on the tumor to be treated , Claim 19: Active pharmaceutical ingredient according to one of the preceding claims, characterized in that it contains conventional carriers and auxiliary substances and / or further active substances.
Anspruch 20: Pharmazeutischer Wirkstoff nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass er als übliche Träger- und Hilfsstoffe isotone Lösungen, Eiweißlösungen, Aminosäurelösungen und / oder keimtötende Lösungen, bevorzugt Ringerlösung, 0,9% - ige NaCI -Lösung, Human - Albuminlösung und /oder Glutaminlösung enthält, und dass er als weitere Wirkstoffe Antibiotika, Antimykotika, Antituberkulotika, Mittel gegen Parasiten, Aminosäuren, die Wundbehandlung begünstigende Enzyme, Mitosehemmstoffe und / oder Zytostatika enthält.Claim 20: Active pharmaceutical ingredient according to one of the preceding claims, characterized in that it is isotonic solutions, protein solutions, amino acid solutions and / or germicidal solutions, preferably Ringer's solution, 0.9% NaCl solution, human albumin solution, as usual carriers and auxiliary substances and / or glutamine solution, and that it contains antibiotics, antifungals, antituberculotics, agents against parasites, amino acids, enzymes which favor wound treatment, mitotic inhibitors and / or cytostatics as further active ingredients.
Anspruch 21: Pharmazeutischer Wirkstoff nach einem der vorhergehende Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein Derivat des Hämocyanins und / oder der antagonistisch wirkenden Substanz bzw. der synergistisch wirkenden Substanz und / oder der Durchgangssubstanz in dem Wirkstoff enthalten ist und / oder das Hämocyanin und / oder die hierzu antagonistisch wirkende Substanz bzw. die synergistisch wirkende Substanz - und / oder die Durchdringungssubstanz chemisch -synthetisch oder durch rekombinante biotechnologische Methoden hergestellt ist und sie in ihrer Wirkung den in der Hämolymphe der jeweiligen Tiere enthaltenen Wirkstoffe oder den hierzu antagonistisch bzw. synergistisch wirkenden Substanzen und / oder Durchdringungssubstanzen und Derivaten hiervon entsprechen.Claim 21: Pharmaceutical active substance according to one of the preceding claims, characterized in that a derivative of the hemocyanin and / or the antagonistically active substance or the synergistically active substance and / or the transit substance is contained in the active substance and / or the hemocyanin and / or the substance having an antagonistic effect or the substance having a synergistic effect and / or the penetrating substance is produced chemically-synthetically or by recombinant biotechnological methods and their effect corresponds to the active substances contained in the hemolymph of the respective animals or to the substances having an antagonistic or synergistic effect and / or penetrating substances and derivatives thereof.
Anspruch 22: Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Wirkstoffs, enthaltend in einer pharmazeutisch wirksamen Menge zumindest ein Hämocyanin sowie zumindest eine hierzu antagonistisch wirkende , bzw. synergistisch wirkende Substanz und / oder zumindest eine Durchdringungssubstanz, wobei das Hämocyanin aus der Hämolymphe von Tieren stammt und wahlweise die hierzu antagonistisch wirkende Substanz bzw. die synergistisch wirkende Substanz und / oder die Durchdringungssubstanz aus der Hämolymphe von Tieren stammt, mit den folgenden Schritten: Gewinnen eines Hämolymphe - Rohgemisches durch an sich bekannte Verfahren sowie Fraktionierung der Mischung, um das Hämocyanin und wahlweise die hierzu antagonistisch bzw. synergistisch wirkende Substanz und / oder die Durchdringungssubstanz und wahlweise weitere Substanzen in möglichst voneinander getrennten Fraktionen zu erhalten; Kombination verschiedener Fraktionen des Hämocyanins mit Fraktionen, die hierzu antagonistisch wirkende bzw. synergistisch wirkende Substanzen und / oder Durchdringungssubstanzen enthalten, oder mit aus anderen Organismen stammenden antagonistisch bzw. synergistisch wirkenden Substanzen und / oder Durchdringungssubstanzen, um einen pharmazeutisch wirksamen Wirkstoff zu erhalten.Claim 22: Process for the preparation of an active pharmaceutical ingredient, comprising in a pharmaceutically effective amount at least one hemocyanin and at least one substance which acts antagonistically or synergistically and / or at least one penetrating substance, the hemocyanin originating from the hemolymph of animals and optionally the the antagonistic substance or the synergistic substance and / or the penetrating substance originates from the hemolymph of animals, with the following steps: obtaining a hemolymph raw mixture by methods known per se and fractionating the mixture to form the hemocyanin and optionally the antagonistic one or to obtain a synergistic substance and / or the penetrating substance and optionally further substances in fractions which are separated from one another as far as possible; Combination of different fractions of the hemocyanin with fractions which contain antagonistic or synergistic substances and / or penetrating substances for this purpose, or with antagonistic or synergistic substances and / or penetrating substances originating from other organisms, in order to obtain a pharmaceutically active substance.
Anspruch 23: Verfahren nach Anspruch 22:; dadurch gekennzeichnet, dass das Hämolymphe - Rohgemisch aus jeweils weiblichen Tieren gewonnen wird. Anspruch 24: Verfahren nach einem der Ansprüche 22 bis 23: dadurch gekennzeichnet, dass das Hämolymphe - Rohgemisch vor der Fraktionierung homogenisiert wird.Claim 23: Method according to Claim 22 :; characterized in that the raw hemolymph mixture is obtained from female animals. Claim 24: Method according to one of Claims 22 to 23: characterized in that the raw hemolymph mixture is homogenized before the fractionation.
Anspruch 25: Verfahren nach einem der Ansprüche 22 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass die Fraktion vor der Weiterverarbeitung zu einem pharmazeutisch wirksamen Wirkstoff tiefgekühlt und weiter bevorzugt lyophilisiert wird. Claim 25: Method according to one of Claims 22 to 24, characterized in that the fraction is deep-frozen and further preferably lyophilized before further processing into a pharmaceutically active substance.
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