DE102004008417A1

DE102004008417A1 - Pharmaceutical active substance, for the treatment of cancers of liver, colon and kidney, comprises a peptide toxin, enzymes and alternatively antagonistically and/or synergistically active substance

Info

Publication number: DE102004008417A1
Application number: DE102004008417A
Authority: DE
Inventors: Dirk Weickmann
Original assignee: Toximed GmbH
Current assignee: PATENTPOOL TRUST GMBH, 80331 MUENCHEN, DE
Priority date: 2004-02-20
Filing date: 2004-02-20
Publication date: 2005-09-08

Abstract

A pharmaceutical active substance (I), for the treatment of cancers of liver, colon and kidney, comprises a peptide toxin (A), 5 enzymes (B), alternatively at least one antagonistically and/or synergistically active substance, where two enzymes are obtained from Crotalus durissus durissus. A pharmaceutical active substance (I), for the treatment of cancers of liver, colon and kidney, comprises at least a peptide toxin (A), 5 enzymes (B), alternatively at least one antagonistically and/or synergistically active substance, where two enzymes are obtained from Crotalus durissus durissus and at least (A), (B), antagonistically and/or synergistically active substance derived from the toxin of spiders (Sicarius albospinosus or Loxosceles berger), animals (Scolopendra subspinipes), snakes (Crotalus durissus durissus) and reptiles (Heloderma) or ant (bull ant type), and the specified substances have a molecular weight of 3-60 kDa. Independent claims are also included for (1) a pharmaceutical active substance for the treatment of cancers of liver, colon and kidney, comprises either at least (A) or (B), at least one antagonistically and/or synergistically active substance, where two enzymes are obtained by Crotalus durissus durissus; or at least (A) or (B) and antagonistically/synergistically active substance derived from the toxin of spiders (Sicarius albospinosus or Loxosceles berger), animals (Scolopendra subspinipes), snakes (Crotalus durissus durissus), reptiles (Heloderma) or ant (bull ant) and the specified substances have a molecular weight of 3-60 kDa; and (2) the preparation of (I). ACTIVITY : Cytostatic; Antibacterial; Fungicide; Antitubercular; Tuberculostatic; Antiparasitic. MECHANISM OF ACTION : Peptide therapy; Antagonist; Synergist.

Description

Für die zum Erhalt des Lebens dienende Aufnahme von Nahrungsmitteln ist jedes Lebewesen auf das Angebot aus dem erreichbaren Pflanzen- und Tierreich angewiesen. Doch hierbei ist nicht alles ohne Gefahr zum Verzehr geeignet.For the Preserving life-sustaining food intake is every Living beings on the offer from the reachable plant and animal kingdom reliant. But not everything is without danger for consumption suitable.

Viele Pflanzen und Tiere verwenden zum Schutz ihres eigenen Lebens und zum eigenen Nahrungserwerb, auf ihren speziellen Organismus und seine besonderen Bedürfnisse abgestimmte, sogenannte biogene, Gifte. Diese biogenen Gifte haben im Laufe langer Entwicklungszeiträume ihren Platz gefunden im Zusammenspiel der verschiedenen Arten von Leben.Lots Plants and animals use to protect their own lives and to own food, to their special organism and his special needs coordinated, so-called biogenic toxins. These biogenic poisons have in Over long development periods found their place in the interplay of the different types of Life.

Deshalb erkennt auch heute noch jedes erwachsene Wildtier gefährliche Pflanzen und giftige Tiere seiner natürlichen Umgebung.Therefore Even today, every adult wild animal recognizes dangerous ones Plants and poisonous animals of its natural environment.

Dabei können Pflanzen oder Tiere durch die Produktion von Giftstoffen primär giftig wirken oder erst durch die Aufnahme toxischer Substanzen aus der belebten oder unbelebten Umwelt sekundäre Toxizität erhalten.there can Plants or animals are primarily toxic through the production of toxins act or only by the absorption of toxic substances from the living or inactivated environmental secondary toxicity.

Die Nutzung dieser biogenen Gifte begann in der Geschichte der Menschheit schon in der Urzeit als sie zur Erlegung von Beutetieren mit vergifteten Waffen diente.The Use of these biogenic poisons began in the history of humanity already in prehistoric times when she was about to kill prey with poisoned weapons served.

Zur gefahrlosen Anwendung dieser Gifte waren jedoch von Anfang an gewisse Grundkenntnisse über deren Behandlung und Wirksamkeit erforderlich.to safe use of these poisons, however, were certain from the start Basic knowledge about their treatment and effectiveness required.

Die weiter durchgeführten Versuche, die Zusammensetzung des chemischen Aufbaus biogener Gifte zu entschlüsseln, führten später zur gezielten Suche bestimmter Wirkstoffe als eigentliche Verursacher beobachteter Wirkungen.The carried on further Trials, the composition of the chemical structure of biogenic poisons to decode, led later for the targeted search of certain active substances as the actual polluters observed effects.

Insbesondere nach der von Paracelsus (1493–1541) erhobenen Forderung, die Wirkstoffe von Arzneipflanzen zu isolieren, die zur Entwicklung der latrochemie, also der Chemie hinsichtlich ihres ärztlichen Anwendungsbereichs, beitrug, dürften diese Bemühungen verstärkt haben. Vor allem die Kunst des Destillierens von Stoffen wurde in den Dienst der Forschung gestellt und lieferte eine Vielzahl ätherischer Öle und flüchtiger Stoffe. Aber für die Isolierung anderer Wirkstoffe oder gar für deren chemische Aufschlüsselung waren die damals bekannten Methoden unzureichend. Erst zu Beginn des 19. Jahrhunderts war die Entwicklung der technischen Fertigkeiten in der Chemie weit genug fortgeschritten, die Ära der Isolierung von reinen Wirkstoffen aus biologischem Material einzuleiten.Especially after that of Paracelsus (1493-1541) raised demand to isolate the active ingredients of medicinal plants, those concerning the development of latrochemistry, ie chemistry her medical Scope, contributed, likely these efforts reinforced to have. Above all the art of distilling fabrics was in provided the service of research and delivered a variety of essential oils and volatile Substances. But for the isolation of other active substances or even their chemical breakdown the then known methods were inadequate. Only at the beginning The 19th century was the development of technical skills advanced far enough in chemistry, the era of isolation of pure To introduce active substances from biological material.

Zunächst nutzte man, zur Abtrennung der gesuchten Wirkstoffe von den Begleitstoffen, die Unterschiede in der Löslichkeit der untersuchten Substanzen in verschiedenen Lösungsmitteln. Beobachtet wurden hierbei, zum Beispiel mit Fällungsmitten, die Unterschiede im Verteilungsverhalten zwischen zwei nicht mischbaren flüssigen Phasen, in der Flüchtigkeit und in der chemischen Reaktivität,First used one, for the separation of the sought-after active ingredients from the accompanying substances, the differences in solubility the examined substances in different solvents. Were observed here, for example, with precipitation centers, the Differences in distribution behavior between two immiscible liquid Phases, in the volatility and in chemical reactivity,

Einen gewaltigen Aufschwung in der Trenntechnik, dem Weg zur Ermittlung von Wirkstoffen zur Bekämpfung von Krankheiten, machte die Entwicklung chromatographischer Verfahren in der Mitte des 20. Jahrhunderts möglich. Ausgehend von der Verteilung zwischen einer mobilen und einer stationären flüssigen Phase, von der Adsorption, den Molekülsiebeffekten, dem Ionenaustausch, der Affinität (insbesondere von Proteinen) zu bestimmten chemischen Verbindungen (z. B. Enzymsubstraten) und der Beweglichkeit geladener Moleküle im elektrischen Feld, wurde eine Vielzahl neuer Trenntechniken entwickelta tremendous upswing in separation technology, the road to discovery of active substances to combat of diseases, made the development of chromatographic methods possible in the middle of the 20th century. Starting from the distribution between a mobile and a stationary liquid phase, from adsorption, the molecular sieve effects, the ion exchange, the affinity (in particular of proteins) to certain chemical compounds (For example, enzyme substrates) and the mobility of charged molecules in the electrical Field, a variety of new separation techniques has been developed

Derzeit werden Tumore, als die gefährlichsten und gefürchtetsten Krankheiten unserer Zeit auf eine sehr radikale und wenig umweltschonende Weise bekämpft. Als einfache kennzeichnende Schlagworte können hier gelten:
Stahl, Strahl und Chemotherapie.Currently, tumors, as the most dangerous and dreaded diseases of our time, are being fought in a very radical and less environmentally friendly way. As simple characteristic keywords can apply here:
Steel, beam and chemo.

Das bedeutet einmal, dass Tumore, falls einigermaßen erreichbar, im Prinzip mit dem Stahl eines Messers herausgeschnitten, durch eine breitgefächerte Bestrahlung verbrannt, oder über eine sogenannte Chemotherapie mit, auch gesunde Zellen angreifenden, aggressiven Zytostatika zerstört werden.The means once that tumors, if reasonably achievable, in principle cut out with the steel of a knife, through a wide-spread irradiation burned, or over a so-called chemotherapy with, even healthy cells attacking, destroys aggressive cytotoxic drugs become.

Sowohl bei normalen Behandlungen mit dem Skalpell als auch mit ionisierender Strahlung ist eine räumliche Begrenzung des Operationsgebiets nicht möglich. Es werden zwangsläufig auch gesunde Körperzellen vernichtet. Die unerwünschten Nebenwirkungen der Chemotherapie sind allgemein bekannt.Either for normal scalpel and ionizing treatments Radiation is a spatial Limitation of the operating area not possible. It will inevitably too healthy body cells destroyed. The unwanted Side effects of chemotherapy are well known.

Im Gegensatz hierzu wurde aber auch versucht eine Krebstherapie die ihren Namen verdient auf subtilere Weise zu ermöglichen. Zu diesem Zweck wurde auf den reichen Schatz der Natur zurückgegriffen. Es werden hierzu, unter anderen, viele aus giftigen Lebewesen isolierte, stark wirksame Stoffe in therapeutischen Dosen als Arzneistoffe genutzt So ist aus der DE 199 61 141 A1 ein pharmazeutischer Wirkstoff bekannt, bei dem gefunden wurde, dass Bestandteile der Spinnengifte von Spinnen der Familie Sicaridae zur Behandlung von Tumorerkrankungen verwendet werden können.In contrast, however, it was also trying to make a cancer therapy deserving of its name in a more subtle way. For this purpose, the rich treasure of nature was used. For this purpose, among other things, many of toxic organisms isolated, highly effective substances in therapeutic doses used as drugs DE 199 61 141 A1 a pharmaceutical active ingredient has been found in which it has been found that components of the spider venoms of spiders of the family Sicaridae can be used for the treatment of tumor diseases.

Es werden hierbei in der Hauptsache ein Peptidtoxin aus dem Gift dieser Spinnenart, eine weitere aus dem Gift gewonnene antagonistisch wirkende Substanz und/oder eine Kombination dieser Bestandteile medizinisch genutzt.Here are in the main thing a peptide toxin from the poison of this spider, a white tere obtained from the venom antagonistic substance and / or a combination of these components used medicinally.

Es kann dieser Wirkstoff zur Behandlung von Tumorerkrankungen sowie parallel bzw. unterstützend zu Tumoroperationen eingesetzt werden und Rest – Tumorgewebe zerstört werden. Bei der Therapie können genetisch veränderte Körperzellen (Tumorzellen) zerstört werden, da der betreffende Wirkstoff die veränderte Oberflächenstruktur solcher Zellen erkennt und komplikationsfrei abtötet. Der Gesamtgiftgehalt dieser Spinnenart, sozusagen ein Cocktail verschiedener Substanzen, ist auf Grund seiner bereits in geringen Dosen letalen Wirkung, nicht pharmazeutisch einsetzbar.It This drug can be used to treat tumors as well parallel or supportive be used for tumor surgery and residual tumor tissue destroyed. In the therapy can genetically modified body cells (Tumor cells) destroyed because the active substance in question is the changed surface structure recognizes such cells and kills without complications. The total poison content of this Spider, a cocktail of various substances, so to speak due to its already lethal effect in low doses, not pharmaceutically usable.

Dieser bekannte Wirkstoff wirkt jedoch in vivo in keiner Kombination bei speziellen Tumoren wie:
Leberkarzinomen und Lebermetastasen
Kolonkarzinomen, und
Nierenzellkarzinomen,However, this known active ingredient does not work in vivo in combination with specific tumors such as:
Liver carcinomas and liver metastases
Colon carcinoma, and
Renal cell carcinoma,

Zu den primären Lebertumoren gehören verschiedene Neubildungen, die gutartig oder bösartig sein können. Zu den häufigsten und bösartigsten Lebertumoren zum Beispiel bei Kindern und Jugendlichen zählt das Hepatoblastom.To the primary Include liver tumors various neoplasms that can be benign or malignant. To the most common and most vicious This includes liver tumors, for example in children and adolescents Hepatoblastoma.

Hepatoblastome sind embryonale, bösartige solide Tumore in der Leber, die aus entartetem, primitiven Keimgewebe (Blastern) entstehen. Dieses kann Vorläuferzellen von Lebergewebe, jedoch auch unterschiedlich ausgereifte Vorstufen anderer Gewebetypen, enthalten. Deswegen unterscheidet man verschiedene Hepatoblastomtypen. Hepatoblastome befallen am häufigsten den rechten Leberlappen, können jedoch auch die gesamte Leber betreffen. Sie können über den Blut – und/oder den Lymphweg in andere Organe metastasieren.hepatoblastoma are embryonic, malicious solid Tumors in the liver, consisting of degenerate, primitive germinal tissue (blisters) arise. This can be precursor cells of liver tissue, but also different mature precursors other tissue types, included. That's why you make a difference Hepatoblastomtypen. Hepatoblastomas most commonly affect the right hepatic lobe, but may also affect the entire liver. You can talk about the blood - and / or Metastasize the lymphatic system to other organs.

Die Ursache für ihre Entstehung ist noch nicht geklärt. Man geht derzeit davon aus, dass ein vorgeburtlicher Anlass besteht.The Cause for their formation is not yet clear. You're currently off that there is a prenatal occasion.

Ein Zusammenhang zwischen bösartigen Lebertumoren und vererbbaren Krebssyndromen ist beschrieben.One Connection between malignant liver tumors and heritable cancer syndromes is described.

Wie andere Raumforderungen im Bauchraum fallen Hepatoblastome meist als sicht- und tastbare schmerzlose Bauchtumore auf. Zusätzlich bestehen oft Leberfunktionsstörungen, die sich in Form einer Gelbfärbung der Haut und/oder Blutungsneigung bemerkbar machen können.As other space requirements in the abdominal area are usually hepatoblastomas as visible and palpable painless abdominal tumors. additionally often there are liver dysfunctions, in the form of a yellowing the skin and / or bleeding tendency can be noticeable.

Mit einer Ultraschalluntersuchung der Bauchorgane lassen sich Hepatoblastome gut von anderen Bauchtumoren unterscheiden. Weitere bildgebende Untersuchungen helfen die Ausdehnung des Tumors in der Leber und möglicherweise in anderen Organen zu bestimmen. Abhängig vom Reifegrad der Ursprungszelle können Hepatoblastome Alphafetoprotein (AFP) produzieren, welches dann als Tumormarker verwendet wird. Die endgültige Diagnose liefert die feingewebliche UntersuchungWith An ultrasound examination of the abdominal organs can be hepatoblastomas distinguish well from other abdominal tumors. Further imaging Investigations help the expansion of the tumor in the liver and possibly in other organs. Depending on the maturity level of the cell of origin can Hepatoblastomas produce alpha-fetoprotein (AFP), which then is used as a tumor marker. The final diagnosis delivers the fine tissue examination

Als Kolonkarzinom gelten Tumoren, deren aboraler Rand bei der Messung mit dem starren Rektoskop mehr als 16 cm von der Anocutanlinie entfernt ist.When Colon carcinoma is considered tumors whose aboral edge during the measurement with the rigid rectoscope more than 16 cm from the anocutaneous line.

Das kolorektale Karzinom ist das zweithäufigste Karzinom in Europa und USA. Die Therapie des Kolonkarzinoms sollte grundsätzlich auf der Basis einer histologischen Untersuchung geplant werden. Neben der prätherapeutischen Sicherung der Karzinomdiagnose ist eine Tumorklassifikation nach den Richtlinien der WHO anzustreben.The Colorectal carcinoma is the second most common carcinoma in Europe and USA. The therapy of colon cancer should basically be be planned on the basis of a histological examination. Next the pretherapeutic Carcinoma diagnosis is a tumor classification according to the To strive for WHO guidelines.

Unter Lebermetastasen versteht man Ansiedlungen von Krebszellen, die aus anderen Tumoren – wie z. B. aus einem Darmkrebs – über Blut – oder Lymphgefäße in die Leber gelangen und sich dort weiter vermehren. Diese Metastasen führen in der Regel erst spät zu Beschwerden. Die Diagnose erfolgt mittels bildgebender Verfahren, also Ultraschall, Computer – oder Kernspintomographie. Die Behandlung und die Prognose sind abhängig von der Anzahl und Größe der Metastasen, von der Art und der Ausbreitung des Primärtumors, sowie vom Allgemeinzustand des Patienten.Under Liver metastases are known as colonies of cancer cells that are other tumors - like z. B. from a colon cancer - via blood or lymph vessels in the Get liver and continue to multiply there. These metastases to lead usually late to complaints. The diagnosis is made by means of imaging techniques, So ultrasound, computer or Magnetic resonance imaging. Treatment and prognosis depend on the number and size of metastases, the type and extent of the primary tumor, as well as the general condition of the patient.

Das Nierenzellkarzinom (auch Nierenkarzinom oder Adenokarzinom der Niere genannt) ist eine Erkrankung, bei der Krebszellen in bestimmten Geweben der Niere gefunden werden. Das Nierenkarzinom ist eine der selteneren Krebsarten. Es tritt bei Männern häufiger auf als bei Frauen.The Renal cell carcinoma (also kidney carcinoma or adenocarcinoma of the kidney called) is a illness, with which cancer cells in certain Tissues of the kidney are found. Renal carcinoma is one of the rarer cancers. It occurs more frequently in men than in women.

Die Nieren sind zwei gleichartige Organe die jeweils neben dem Rückgrat liegen. Die Nieren eines Erwachsenen sind etwa 13 cm lang und 8 cm breit und haben eine typische bohnenförmige Form. In jeder Niere befinden sich kleine Röhrchen, durch die das Blut gefiltert und von Abfallstoffen gereinigt wird. Diese werden im Urin ausgeschieden. Der in den Nieren produzierte Urin wird über den Harnleiter in die Blase geleitet, die den Urin auffängt und bis zum Wasserlassen im Körper hält. Das Nierenzellkarzinom ist ein Krebs der Zellschicht, die diese Röhrchen (Tubuli) der Niere auskleidet. Ist er Teil der Niere, in dem der Urin gesammelt und in die Harnleiter befördert wird, das sog. Nierenbecken, oder sind die Harnleiter direkt von Krebs befallen, spricht man von einem Urothelkarzinom (Karzinom des Übergangsepithels) des Nierenbeckens und Harnleiters.The Kidneys are two similar organs, each lying next to the spine. The kidneys of an adult are about 13 inches long and 8 inches wide and have a typical bean-shaped Shape. In each kidney are small tubes through which the blood filtered and cleaned of waste materials. These are in the Urine excreted. The urine produced in the kidneys is released via the Ureter is passed into the bladder, which captures the urine and until urinating in the body holds. The Renal cell carcinoma is a cancer of the cell layer that these tubes (tubules) the kidney is lining. Is he part of the kidney where the urine is collected and transported to the ureters , the so-called renal pelvis, or are the ureters directly from Cancer, one speaks of a Urothelkarzinom (carcinoma of the transitional epithelium) of the renal pelvis and ureter.

Es ist die Aufgabe des erfindungsgemäßen Wirkstoffs eine komplikationsfreie Abtötung von Tumorzellen aus den Bereichen der oben genannten Tumorarten zu bewirken.It the object of the active ingredient according to the invention is a complication-free killing of tumor cells from the areas of the above tumor types to effect.

Diese Aufgabe wird gelöst von einem Wirkstoff der die Merkmale von einem der nebengeordneten Ansprüche 1 bis 15 aufweist und nach einem Verfahren gemäß Anspruch 28 hergestellt ist.These Task is solved of an active ingredient of the characteristics of one of the siblings claims 1 to 15 and produced by a method according to claim 28.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe werden aus dem Gift der folgenden Tierarten gewonnen:

a) Sicarius albospinosus
b) Loxosceles bergeri
c) Scolopendra subspinipes
d) Crotalus durissus durissus
e) Heloderma
f) Bulldog Ant

The active compounds according to the invention are obtained from the venom of the following species:

Innerhalb des Tierreichs gehört die Spinnenart Sicarius albospinosus mit zu den Arten die die für den Menschen stärksten toxischen Gifte aufweisen.Within of the animal kingdom the spider species Sicarius albospinosus with to the species those for humans most have toxic toxins.

Die sechsäugigen Spinnen der Familie Sicaridae (Sandspinne) kommen in Südafrika und Südamerika vor. Die Weibchen erreichen eine Körperlänge von 15 mm. Die Männchen von 10 mm. Die Beinspannweite beträgt bis zu etwa 5 cm.The sechsäugigen Spiders of the family Sicaridae (sand spider) arrive in South Africa and South America in front. The females reach a body length of 15 mm. The males of 10 mm. The leg span is up to about 5 cm.

Diese Spinnen wirken sehr flach und gedrungen und die Beine sind verhältnismäßig lang, schlank und wenig behaart. Sie werden in Ruhestellung meist geradlinig zur Seite gestreckt. Diese Spinnen laufen sehr schnell und verbergen ihren Körper im Sand indem sie körnerweise Sand auf sich werfen. Sandspinnen werden bis zu 15 Jahren alt.These Spiders look very flat and stubby and the legs are relatively long, slim and a little hairy. At rest, they usually become straightforward stretched to the side. These spiders run very fast and hide her body in the sand by grains Throw sand on it. Sand spiders are up to 15 years old.

Spinnen der Arten Loxosceles kommen in den wärmeren bis zu den tropischen Gegenden von Nordamerika, Mittelamerika, Südamerika und der Karibik in etwa 50 Arten vor. In Afrika bis in das Mittelmeergebiet und Südeuropa sind ungefähr 20 Arten zu finden.be crazy of the species Loxosceles come in the warmer to the tropical Regions of North America, Central America, South America and the Caribbean in about 50 species ago. In Africa to the Mediterranean and Southern Europe are about 20 species to find.

Die meist in braunen Tönen gefärbten Tiere erreichen eine Körperlänge (ohne Beine) von 8 bis 15 Millimetern. Diese Spinnen sind vor allem in der Nacht aktiv und sehr scheu. Ihr Netz ist unregelmäßig aufgebaut. Als Schutzraum suchen sie sich dunkle Stellen unter Steinen, in deren Ritzen, oder auch unter Laub.The mostly in brown tones colored Animals reach a body length (without Legs) from 8 to 15 millimeters. These spiders are mostly in Active and very shy at night. Your network is irregular. As a shelter, they seek out dark places under stones, in their cracks, or under leaves.

Hundertfüssler der Art Scolopendra kommen weltweit in den tropischen bis hin zu den gemäßigten Zonen vor.Centipede's Art Scolopendra occur worldwide in the tropical to the temperate zones in front.

Die Körper sind abgeflacht und gleichmäßig segmentiert. Aus jedem dieser Segmente entspringt ein Beinpaar. Am ersten Segment, dem Kopf, befinden sich die Antennen und die Mundwerkzeuge. Augen können vorhanden sein. Aus dem ersten Segment hinter dem Kopf entspringen die Giftklauen (Maxillipedien). Scolopendra subspinipes kann bis zu 19 cm lang werden.The body are flattened and evenly segmented. From each of these segments originates a pair of legs. On the first segment, the head, are the antennas and mouthparts. eyes can to be available. Jump out of the first segment behind the head the poison claws (maxillipeds). Scolopendra subspinipes may be up to 19 cm long.

Alle Hundertfüßler sind in der Nacht aktiv und meiden immer das Licht. Sie leben unter Laub, Steinen, lockeren Baumrinden oder in leicht durchlässigen Böden.All Centipedes are active at night and always avoid the light. They live under leaves, Stones, loose tree barks or in slightly permeable soils.

Der Giftapparat wird zum Beutefang eingesetzt, kann aber auch bei einer Bedrohung als Verteidigungswaffe verwendet werden.Of the Poisonous apparatus is used for catching prey, but it can also be used for prey Threat can be used as a defensive weapon.

Alle Tiere dieser Arten haben Giftklauen, mit denen sie die menschliche Haut durchdringen können. Meist kommt es nur zur Schmerzsymptomatik.All Animals of this species have poison claws, with which they human Skin can penetrate. Mostly it comes only to the pain symptoms.

Crotalus, die einzige Klapperschlange Mittel- und Südamerikas erreicht eine Länge bis zu einem, in Ausnahmefällen bis zu mehr als 1,5 Metern. Die Färbung der Tiere ist in Braun – oder Grautönen gehalten. Diese Grundfärbung ist meist durch Querbänder unterbrochen. Die Tiere kommen vor allem in halbtrockenen Gebieten, zum Teil auch in Plantagen vor. Bei einer Gefahr oder Bedrohung nimmt Crotalus die für Klapperschlangen typische Haltung ein. Die Rassel wird sparsam eingesetzt. Der vordere Teil des Körpers wird S- förmig zusammengelegt. So kann die Bedrohung fixiert werden und bei Bedarf sofort zugebissen werden.Crotalus, the only rattlesnake of Central and South America reaches a length to to one, in exceptional cases up to more than 1.5 meters. The coloring of the animals is kept in shades of brown or gray. This basic color is mostly through transverse bands interrupted. The animals are mostly found in semi-arid areas, partly in plantations too. In case of danger or threat Crotalus takes the for Rattlesnake typical pose. The rattle is used sparingly. The front part of the body becomes S-shaped merged. So the threat can be fixed and if needed be eaten immediately.

Crotalus durissus ist eine der gefährlichsten Klapperschlangen und gilt als gefährlichste Schlange Amerikas. Sie hat ein sehr großes Heimatgebiet, ein hochpotentes Toxin, eine große Giftmenge und ein aggressives Wesen. Diese Tiere zählen zu den meisten Auslösern von Giftbissen.Crotalus Durissus is one of the most dangerous rattlesnakes and is considered the most dangerous Snake of America. She has a very large home area, a highly potent one Toxin, a big one Gift amount and an aggressive nature. These animals are among them most triggers of poison bites.

Die Krustenechsen (Heloderma) stellen die einzig giftigen Reptilien, neben den Schlangen. Diese nachtaktiven oder in der Dämmerung aktiven Tiere sind sehr leicht zu erkennen. Nur bei kühlem Wetter sind sie am Tag aktiv. Es handelt sich um massive Tiere mit einer Länge bis zu 70 cm. Deutlich sind der dicke Schwanz und die scharfen Krallen zu erkennen. Diese Krustenechsen sind dunkelbraun bis schwarz gefärbt, wobei die Oberfläche durch viele verschiedene Flecken in den Tönen Rosa, Gelb oder Orange unterbrochen ist.The Monster lizards (Heloderma) are the only poisonous reptiles next to the snakes. These nocturnal or at dusk active animals are very easy to recognize. Only in cold weather they are active during the day. These are massive animals with one Length to to 70 cm. Clearly the thick tail and the sharp claws are to recognize. These crusted lizards are dark brown to black in color, with the surface through many different spots in shades of pink, yellow or orange is interrupted.

In umgewandelten Unterlippendrüsen wird das Toxin hergestellt und dann zu den Zähnen des Unterkiefers weitergeleitet. Im Oberkiefer sind keine Giftdrüsen vorhanden. Da die Tiere nicht in der Lage sind bei einem Biss das Toxin in größeren Mengen abzugeben, verbeißen sie sich und lassen nicht los. Mit Kaubewegungen wird dann das Gift in die verursachte Verletzung einmassiert. Es ist sehr schwierig die Krustenechsen dann von der betroffenen Extremität zulösen. Der einfachste Weg hierzu besteht darin dem Tier ein Feuer unter den Unterkiefer zu halten.In converted lower lip glands, the toxin is prepared and then passed on to the teeth of the lower jaw. There are no venom glands in the upper jaw. Since the animals are not able to deliver the toxin in large quantities at a bite, they bite and do not let go. With chewing movements then the poison in the verur gentle injury massaged. It is very difficult to solve the crustaceans then from the affected limb. The easiest way to do this is to keep the animal under the lower jaw.

Von den bekannten und vermuteten etwa 10.000 verschiedenen Arten von Ameisen sind nur wenige medizinisch bedeutsam. Fast alle Arten haben einen kompletten Giftapparat, die Stachel sind aber zurückgebildet. Trotzdem können diese Tiere mit ihren Zangen kleine Wunden verursachen, in die dann ein brennendes Gift oder eine Säure gespritzt wird.From the known and suspected about 10,000 different types of Ants are only a few medically significant. Almost all kinds have a complete poison apparatus, but the sting is regressed. Nevertheless, you can These animals with their pliers cause small wounds in the then a burning poison or an acid is injected.

Besonders auffallend ist hier eine besondere Art die nur in Australien vorkommt. Es handelt sich um die bull ant, eine Myrmeciiinae- Art, deren Biss äußerst schmerzhaft sein kann. Diese Ameisen erreichen ein Länge von 3 cm und haben mächtige Mandibel, besondere Kauwerkzeuge. Aborigines nähen Wunden damit, indem sie nach dem Biss in die Wundränder das Hinterende der Ameise abreißen. Die verkrampften Mandibel wirken dann wie eine Klammer.Especially Striking is here a special kind which occurs only in Australia. It is the bull ant, a Myrmeciiinae species whose bite is extremely painful can be. These ants reach a length of 3 cm and have powerful Mandibel, special chewing tools. Aborigines sew wounds to it by using after the bite into the wound edges tear off the rear end of the ant. The cramped Mandibel then act like a clamp.

Die den Ansprüchen 1 bis 15 zugrunde liegende Aufgabe wird im Wesentlichen gelöst durch einen pharmazeutischen Wirkstoff der sich zusammensetzt aus Peptidtoxinen und Enzymen der unter a) bis f) genannten Tierarten.The the claims 1 to 15 underlying task is essentially solved by a pharmaceutical agent composed of peptide toxins and enzymes of the species mentioned under a) to f).

Wahlweise kann der erfindungsgemäße Wirkstoff eine zu dem jeweiligen Peptidtoxin, antagonistische bzw. synergistische Substanz und/oder Durchdringungssubstanz aus dem Gesamtgift – Cocktail der betreffenden Tierart enthalten.Optional can the active ingredient of the invention one to the respective peptide toxin, antagonistic or synergistic Substance and / or penetrating substance from the total poison cocktail the species in question.

Die antagonistisch bzw. synergistisch wirkende Substanz ist bevorzugt eine Phospholipase oder eine Hyaluronidase oder eine Kombination beider Substanzen. Weiterhin ist bevorzugt, dass die antagonistisch bzw. synergistisch wirkende Substanz eine Mischung aus den, in anderen Arten, vorhandenen Phospholipasen und Hyaluronidasen und/oder Toxinen ist.The antagonistic or synergistic substance is preferred a phospholipase or a hyaluronidase or a combination both substances. Furthermore, it is preferred that the antagonistic or synergistic substance a mixture of, in others Species, existing phospholipases and hyaluronidases and / or toxins is.

Bevorzugt werden das Peptidtoxin und die hierzu antagonistisch und/oder synergistisch wirksame Substanz durch ein Fraktionierungsverfahren aus den Gesamtgift – Cocktail erhalten, und es ist weiterhin bevorzugt, dass der pharmazeutische Wirkstoff ein Peptidtoxin und eine hierzu antagonistisch oder synergistisch wirkende Substanz enthält, die aus verschiedenen Fraktionen stammen. Dadurch kann der pharmazeutische Wirkstoff in seiner Wirkung vorteilhafterweise auf die zu behandelnde Tumorart und/oder Tumorgröße abgestimmt werden.Prefers be the peptide toxin and the antagonistic and / or synergistic effective substance by a fractionation process from the total venom cocktail obtained, and it is further preferred that the pharmaceutical Active ingredient is a peptide toxin and one antagonistic or synergistic contains active substance, which come from different factions. This allows the pharmaceutical Active substance in its effect advantageously on the treatment Tumor type and / or tumor size matched become.

Das Peptidtoxin, und die hierzu antagonistisch und/oder synergistisch wirkende Substanz können durch an sich bekannte Fraktionierungsverfahren zur Auftrennung von Proteinen aus dem Gesamtgift – Rohgemisch erhalten werden. Bevorzugt ist, dass das Peptidtoxin und die hierzu antagonistisch oder synergistisch wirkende Substanz durch Gelchromatographie, HPC, Affinitätschromatographie und/oder Ionenaustauschchromatographie erhalten werden.The Peptide toxin, and the antagonistic and / or synergistic acting substance can by fractionation processes known per se for separation of proteins from the total toxin - raw mixture can be obtained. It is preferred that the peptide toxin and the antagonistic or synergistic substance by gel chromatography, HPC, affinity chromatography and / or Ion exchange chromatography can be obtained.

Bevorzugt ist außerdem, dass das Peptidtoxin in einer solchen Menge als pharmazeutischer Wirkstoff vorliegt, dass eine bezüglich Tumorzellen zerstörende Wirkung des Wirkstoffs erreicht wird.Prefers is also that the peptide toxin in such an amount as a pharmaceutical agent exists that a respect Destroying tumor cells Effect of the drug is achieved.

Weiterhin werden die benötigten Mengenverhältnisse so gewählt, dass der erfindungsgemäße Wirkstoff keine oder nur eine geringe toxische Wirkung im zu behandelnden Patienten entfaltet. Selbstverständlich sind hierbei die Mengen der pharmazeutischen Wirkstoffe auch auf die Art des zu behandelnden Tumors und die physischen, gegebenenfalls auch psychischen, Gegebenheiten des jeweiligen Patienten abzustimmen. Die für eine solche Abstimmung benötigten Vorversuche sind vom Fachmann im Rahmen von Tierversuchen und/oder ethisch vertretbaren Versuchen am Patienten aufgrund seines fachlichen Wissens und Könnens vorzunehmen.Farther become the needed proportions chosen so that the active ingredient according to the invention no or only a slight toxic effect in the treatment Patients unfolded. Of course Here are the amounts of pharmaceutical agents on the type of tumor to be treated and the physical, if any psychic, to adjust circumstances of the respective patient. The for needed such a vote Preliminary tests are those of the skilled person in the context of animal experiments and / or Ethically acceptable experiments on the patient due to his professional Knowledge and ability make.

Weiterhin bevorzugt ist ein pharmazeutischer Wirkstoff, bei dem die Menge an Peptidtoxin und der hierzu antagonistisch oder synergistisch wirkenden Substanz eine Menge an Peptidtoxin und antagonistisch oder synergistisch wirkender Substanz aufweist, die in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Tumor gewählt wird.Farther preferred is a pharmaceutical agent in which the amount to Peptidtoxin and the antagonistic or synergistic acting substance a lot of peptide toxin and antagonistic or synergistic substance which, depending on is selected from the tumor to be treated.

Es ist weiter bevorzugt, dass der erfindungsgemäße pharmazeutische Wirkstoff übliche Träger – und Hilfsstoffe enthält, wie Antibiotika, Antimykotika, Antituberkulotika, Mittel gegen Parasiten, Zytostatika, Aminosäuren, die Wundheilung begünstigende Enzyme und/oder Mitosehemmstoffe. Bevorzugt sind hierbei Penicillin/Streptomycin, Polymyxin/Gentalmycin (5%), Mitopodozid, Vinca rosea – Alkaloide, Bromelaina oder Bromelains.It is further preferred that the pharmaceutical active ingredient according to the invention customary carriers and excipients contains such as antibiotics, antifungals, antituberculosis, antiparasitic agents, Cytostatics, amino acids, the wound healing favoring enzymes and / or mitotic inhibitors. Preference is given to penicillin / streptomycin, Polymyxin / gentalmycin (5%), mitopodocide, vinca rosea - alkaloids, Bromelaina or Bromelains.

In dem erfindungsgemäßen pharmazeutischen Wirkstoff werden das Peptidtoxin und die antagonistisch oder synergistisch wirkende Substanz in Kombination miteinander eingesetzt. Es ist aber auch möglich, die Einzelsubstanzen in pharmazeutischen Wirkstoffen zu benutzen und sich hierbei die speziellen Wirkungen der Substanzen für eine therapeutische Anwendung nutzbar zu machen.In the pharmaceutical of the invention Active ingredient will be the peptide toxin and the antagonistic or synergistic acting substance used in combination with each other. It is but also possible to use the individual substances in pharmaceutical active substances and here the special effects of the substances for a therapeutic To harness application.

Es ist auch möglich die beschriebenen Wirkstoffe chemisch -synthetisch oder durch gentechnologische Methoden in rekombinierter Form herzustellen. Wie bei chemischen Substanzen üblich, umfasst die vorliegende Erfindung auch Derivate und Salze der erfindungsgemäß bereitgestellten Substanzen. Beispielsweise kann das Peptidtoxin ein oder mehrere Additionen, Substitutionen und/oder Deletionen von Aminosäuren umfassen, wobei natürlich sichergestellt sein muss, dass die erfindungsgemäße medizinische Wirkung erhalten bleibt.It is also possible to produce the described active ingredients chemically-synthetically or by genetic engineering methods in recombined form. As usual for chemical substances the present invention also derivatives and salts of the substances provided according to the invention. For example, the peptide toxin may comprise one or more additions, substitutions and / or deletions of amino acids, of course, it must be ensured that the medical effect of the invention is maintained.

Die Gewinnung des beschriebenen Wirkstoffs erfolgt durch in der chemischen Verfahrenstechnik übliche Methoden. Hierzu gehören insbesondere Fraktionierungsverfahren; es sind aber auch andere Verfahren einsetzbar, beispielsweise immunologische Verfahren, um die gewünschten Substanzen aus dem Gesamtgift – Cocktail herauszuholen.The Recovery of the described active ingredient is carried out in the chemical Process engineering usual Methods. These include in particular fractionation method; but there are others too Method can be used, for example, immunological method to the desired Substances from the total poison cocktail get.

Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes, enthaltend zumindest ein Peptidtoxin und/oder zumindest eine hierzu antagonistisch oder synergistisch wirkende Substanz, wobei zumindest ein Peptidtoxin und/oder zumindest eine antagonistisch oder synergistisch wirkende Substanz aus dem Gift von Tieren der oben unter a) bis f). genannten Arten stammen, weist folgende Schritte auf:
Gewinnen eines Gift – Rohgemischs durch an sich bekannte Verfahren sowie Fraktionierung der Mischung, um das Peptidtoxin bzw. die Enzyme und die hierzu antagonistisch oder synergistisch wirkende Substanzen in möglichst voneinander getrennten Fraktionen zu erhalten; wahlweise Kombination verschiedener Fraktionen miteinander oder mit aus anderen Organismen stammenden Giften oder antagonistisch oder synergistisch wirkenden Substanzen, um einen pharmazeutisch wirksamen Wirkstoff zu erhaltenA preferred method for producing an active ingredient according to the invention comprising at least one peptide toxin and / or at least one antagonistically or synergistically acting substance, wherein at least one peptide toxin and / or at least one antagonistically or synergistically acting substance from the venom of animals of the above under a) to f). the following species:
Obtaining a poison raw mixture by methods known per se and fractionating the mixture in order to obtain the peptide toxin or the enzymes and the substances acting antagonistically or synergistically in fractions which are as separate as possible from each other; optionally combining different fractions with each other or with poisons derived from other organisms or antagonistically or synergistically acting substances to obtain a pharmaceutically active ingredient

Die betreffenden Gifte enthalten verschiedene Peptidtoxine und verschiedene hierzu antagonistisch oder synergistisch wirkende Substanzen und andere, ebenfalls medizinisch – therapeutisch relevante Wirkstoffe. Alle diese Substanzen können in einem bestimmten, vom Fachmann zu bestimmenden, Verhältnis in einem medizinischen Wirkstoff therapeutisch eingesetzt werden.The The toxins in question contain various peptide toxins and various antagonistic or synergistic substances and others, also medical - therapeutic relevant active ingredients. All these substances can be used in a particular, from Professional to determine ratio be used therapeutically in a medicinal agent.

Es wird darauf hingewiesen, dass das Fraktionierverfahren lediglich beispielhaft eine Möglichkeit zur Gewinnung der Peptidtoxine und der hierzu antagonistisch oder synergistisch wirkenden Substanzen aufzeigt. Weitere Ausgestaltungen sind möglich.It It should be noted that the fractionation process only an example of a way to Obtaining the peptide toxins and the antagonistic or synergistic shows acting substances. Further embodiments are possible.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist überdies bevorzugt, dass das Gift-Rohgemisch vor der Fraktionierung homogenisiert wird, und es ist weiterhin bevorzugt, dass die Fraktionen vor der Weiterverarbeitung tiefgekühlt und weiter bevorzugt lyophilisiert werden.at the method according to the invention is moreover preferred that the raw poison mixture homogenized before fractionation, and it is further preferred that the fractions are frozen before further processing and more preferably lyophilized.

Überraschenderweise können Kombinationen von im Tiergift enthaltenen Peptidtoxinen und gegengerichteten (hierzu antagonistisch bzw. synergistisch wirkenden) Enzymen, bzw. Peptidtoxine in Kombination mit Enzymen in entsprechenden Konzentrationen und Mengenverhältnissen zur Behandlung von Tumorerkrankungen sowie parallel, bzw. unterstützend, zu Tumoroperationen eingesetzt werden und es kann (Rest–) Tumorgewebe zerstört werden.Surprisingly can Combinations of peptide toxins contained in the animal venom and counteracted (For this antagonistic or synergistic acting) enzymes, or Peptide toxins in combination with enzymes in appropriate concentrations and proportions for the treatment of tumor diseases and parallel, or supportive, too Tumor surgery can be used and it can (residual) tumor tissue destroyed become.

Hierbei stammt zumindest ein Peptidtoxin oder zumindest eine hierzu antagonistisch oder synergistisch wirkende Substanz aus dem Gift von Tieren der genannten Gattung.in this connection at least one peptide toxin or at least one antagonist for this purpose or synergistic substance from the venom of animals said genus.

Beispielsweise kann erfindungsgemäß die Zerstörung von, bei der Operation nicht erfasstem, Tumorgewebe sowie die Verhinderung der Lokaltumor – Metastasenbildung im Organismus erreicht werden. Bei der Therapie können zum einen genetisch defekte Körperzellen (Tumorzellen) zerstört werden, da die Oberflächenproteinstruktur solcher Zellen verändert ist und die erfindungsgemäß eingesetzten Phospholipasen diese in ihrer Oberflächenstruktur veränderten Tumorzellen, erkennen bzw. selektiv binden, und lysieren können. Zum anderen kann Gewebe in gewünschten, örtlich abgegrenzten Bereichen – hier tumorzellprädestinierte Gewebebereiche – komplikationsfrei abgetötet werden. Die Funktionsweise basiert auf nativen, sich gegenseitig beeinflussenden Wirkweisen der Peptidtoxine und der im Tiergift vorhandenen hierzu antagonistisch bzw. synergistisch wirkenden Substanzen wie folgt:
Phospholipasen Hyaluronidasen sind auch als so genannte Durchdringungsenzyme beschrieben. Dabei verhält es sich so, dass die genannten Enzyme über verdauende Funktionen Gewebe für den erfindungsgemäßen Wirkstoff durchlässiger machen. Daneben können sie genetisch defekte Körperzellen (Tumorzellen) erkennen und diese selbst oder durch Infiltration von nekrotisch bzw. zytotoxisch wirkenden Peptiden, die an sie gekoppelt sind, abtöten. In dieser Erfindung sind unter antagonistisch oder synergistisch wirkenden Substanzen beispielsweise Phospholipasen und Hyaluronidasen bzw. Peptidtoxine aus Tieren der genannten Gattungen zu verstehen, wobei nicht ausgeschlossen ist, dass weitere antagonistisch bzw. synergistisch wirkende Substanzen im Tiergift vorhanden sind, die erfindungsgemäß ebenfalls einsetzbar sind.
Humane Phospholipasen, vor allem Typ A – Phospholipasen wären zwar in einer Eigenblutpräparation als Therapie von Vorläuferkrebszellen (genetisch defekte, aber teilungsfähige Zellen) ebenfalls denkbar. Allerdings ist der Immunstatus so schlecht, dass die Menge dieser Phospholipasen nicht äquivalent zur Menge der genetisch defekten Zellen ist (Bisswanger H. (1994): Enzymkinetik. VCH Weinheim; Zollner N. (1993): Handbook of Enzym Inhibitors, Part A. 271. 272 und 383–388, VCH Weinheim; Zollner H. (1993): Handbook of Enzyme Inhibitors, Part B, VCH Weinheim).For example, according to the invention, the destruction of tumor tissue not detected during the operation and the prevention of local tumor metastasis in the organism can be achieved. On the one hand, genetically defective body cells (tumor cells) can be destroyed during therapy, since the surface protein structure of such cells is altered and the phospholipases used according to the invention can recognize, or selectively bind, and lyse these tumor cells changed in their surface structure. On the other hand, tissue in desired, locally delimited areas - in this case tumor cell-predestinated tissue areas - can be killed without complications. The mode of operation is based on native, mutually influencing modes of action of the peptide toxins and the substances present in the animal venom which have an antagonistic or synergistic action as follows:
Phospholipases Hyaluronidases are also described as so-called permeant enzymes. It behaves so that the enzymes mentioned make digestive functions tissue for the active ingredient according to the invention more permeable. In addition, they can recognize genetically defective body cells (tumor cells) and kill them themselves or by infiltration of necrotic or cytotoxic peptides that are coupled to them. In this invention, antagonistically or synergistically acting substances are, for example, phospholipases and hyaluronidases or peptide toxins from animals of the genera mentioned, wherein it is not ruled out that further antagonistically or synergistically acting substances are present in the animal venom, which are likewise usable according to the invention.
Although human phospholipases, in particular type A phospholipases, would also be conceivable in a blood work of their own for the therapy of precursor cancer cells (genetically defective, but capable of dividing cells). However, the immune status is so poor that the amount of these phospholipases is not equivalent to the amount of genetically defective cells (Bisswanger H. (1994): Enzyme Kinetics VCH Weinheim, Zollner N. (1993): Handbook of Enzyme Inhibitors, Part A. 271 272 and 383-388, VCH Weinheim, Zollner H. (1993): Handbook of Enzyme Inhibitors, Part B, VCH Wein home).

Um ungewollte Zellzerstörungen zu verhindern, kann erfindungsgemäß in Abhängigkeit von Art und Größe des zu behandelnden Tumors ein Abgleich bezüglich absoluter und relativer Mengen der Bestandteile erfindungsgemäßen Wirkstoffes in vitro an lebenden menschlichen Zellen (gesund und tumorös) des zu therapierenden Gewebetyps erfolgen. Hierbei kommt der Beachtung der Ausbreitungstendenz die größte Bedeutung zu. Diese kann im Vergleich der Tumorgewebsfestigkeit zu dem, den Tumor umgebenden, Gewebe in Vorversuchen abgeklärt werden.Around unwanted cell destruction can prevent according to the invention, depending on the type and size of treated tumor a comparison in terms of absolute and relative Quantities of the ingredients according to the invention in vitro living human cells (healthy and tumorous) of the tissue type to be treated respectively. Here comes the attention of the tendency to spread the greatest importance to. This can be compared to the tumor tissue strength to that Surrounding tumor, tissues are screened in preliminary experiments.

Die Wirkweise von Gesamt- Gift bzw. einzelner daraus säulenchromatographisch abgetrennter und über das Molekulargewicht charakterisierter Substanzen kann durch Austestung dieser in entsprechenden gesunden und tumorösen humanen Zell-Linien erfolgen.The Mode of action of total poison or individual from it by column chromatography severed and over The molecular weight of characterized substances can be determined by testing this done in corresponding healthy and tumorous human cell lines.

Gemäß der vorliegenden Erfindung stammen die Peptidtoxine bevorzugt aus dem gleichen Organismus wie die hierzu antagonistisch oder synergistisch wirkenden Substanzen und/oder wahlweise enthaltenen weiteren Wirksubstanzen. Auf diese Weise kann das effektive, von der Natur entwickelte Zusammenspiel oder Gegenspiel dieser Substanzen ausgenutzt werden.According to the present Invention, the peptide toxins are preferably derived from the same organism like the antagonistic or synergistic substances and / or optionally contained further active substances. In this way can be the effective interaction developed by nature or nature Counteracting these substances are exploited.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Wirkstoffe kann so erfolgen, dass zunächst ein Gift – Rohgemisch durch an sich bekannte Verfahren gewonnen wird und eine Fraktionierung des Gift – Rohgemisches durch ebenfalls an sich bekannte Fraktionierungsverfahren zur Auftrennung von Proteinen vorgenommen wird. Dies dient dem Zweck die Peptidtoxine und die hierzu antagonistisch oder synergistisch wirkenden Substanzen in möglichst voneinander getrennter Form beziehungsweise in getrennten Fraktionen zu erhalten. Anschließend können zur Herstellung eines pharmazeutischen Wirkstoffs verschiedene Fraktionen kombiniert werden oder einzelne Fraktionen können mit aus anderen Organismen stammenden Peptidtoxinen oder hierzu antagonistisch oder synergistisch wirkenden Substanzen kombiniert werden. Zur Herstellung eines pharmazeutischen Wirkstoffs können auch einzelne Fraktionen verwendet werden. Bevorzugt können als antagonistisch wirkende Substanzen Hyaluronidasen aus Schlangengiften, beispielsweise aus Kobragiften, eingesetzt werden. Dies kann kombiniert werden mit einer oder mehreren Fraktionen aus Substanzen die gewonnen wurden aus Tieren der unter a) bis f) genannten Arten.The Preparation of the pharmaceutical according to the invention Active ingredients can be made so that first a poison - raw mixture is obtained by methods known per se and a fractionation of the poison - raw mixture by also known per se fractionation method for separation made of proteins. This serves the purpose of the peptide toxins and the antagonistic or synergistic substances in as possible separated form or in separate fractions to obtain. Subsequently can for producing a pharmaceutically active substance different fractions Combined or individual fractions may come from other organisms originating peptide toxins or antagonistically or synergistically acting substances are combined. For the preparation of a pharmaceutical Drug can Also, individual fractions can be used. Preferably, as antagonistic substances hyaluronidases from snake venoms, For example, from Kobragiften be used. This can be combined are obtained with one or more fractions of substances were from animals of the species mentioned under a) to f).

Es ist erfindungsgemäß auch möglich, zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe, die Fraktionen auch zusätzlich mit weiteren geeigneten Wirkstoffen und/oder mit in der Pharmazie üblichen Träger- und Hilfsstoffen zu kombinieren.It is also possible according to the invention for the production pharmaceutical active ingredients, the fractions also in addition other suitable active ingredients and / or common in pharmacy Carrier- and to combine excipients.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Wirkstoffe können aus dem Tiergift z. B. über säulenchromatographische Aufreinigung spezifische Giftkomponenten (nekrotisch und zytotoxisch wirkende Peptidtoxine) sowie natürliche hierzu antagonistisch wirkende Substanzen (Stoppsubstanzen vom Phospholipase – und Hyaluronidase Typ selektiert werden.to Preparation of the pharmaceutical according to the invention Active ingredients can from the animal poison z. B. over by column Purification of specific poison components (necrotic and cytotoxic acting peptide toxins) as well as natural ones antagonistic substances (stopping substances of the phospholipase and hyaluronidase type be selected.

Tumorzellen – zerstörende Wirkung des erfindungsgemäßen WirkstoffesTumor cells - destructive effect the active ingredient according to the invention

Derzeit ist es nicht möglich, auf Grund der vielfältigen Arten der Pathogenese von Tumorerkrankungen eine umfassende Präventivtherapie anzubieten. So steht bei lokal diagnostizierten Tumoren (primäre oder nachfolgende) die operative Entfernung an erster Stelle. Ein sich hierbei zeigendes Problem ist die Metastasierung, wenn nicht vollständig entferntes Tumorgewebe beim Durchschneiden in Kontakt mit Luft kommt. Dieses Problem kann durch das Aufbringen erfindungsgemäßer pharmazeutischer Wirkstoffe auf die Schnittflächen bei einer operativen Tumorentfernung gelöst werden. Da die Operation in den allermeisten Fällen nicht die gewünschten Erfolge bringt, ist die Anwendung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Wirkstoffe als eine, den Patienten schonende, Therapie anzusehen. In so genannten zulässigen ärztlichen Heilversuchen bei austherapierten Patienten zeigten sich positive Ergebnisse.Currently it is impossible, due to the diverse Types of pathogenesis of tumor diseases include comprehensive preventive therapy offer. Thus, locally diagnosed tumors (primary or subsequent) surgical removal in the first place. One yourself this problem is the metastasis, if not completely removed Tumor tissue when cut into contact with air comes. This Problem can be solved by applying inventive pharmaceutical agents on the cut surfaces be resolved in an operative tumor removal. Because the operation in most cases not the desired ones Achieves success is the application of the pharmaceutical according to the invention To view active ingredients as a patient-sparing therapy. In so-called permissible medical Therapeutic trials in patients who had received therapy showed positive results Results.

Claims

Pharmaceutical agent for the treatment of: Liver carcinomas, Colon carcinomas and renal cell carcinomas, containing in a pharmaceutically effective Amount: a) at least one peptide toxin, and at least b) 5 enzymes (enzyme scaffold), as well as optional c) at least one antagonistic, or synergistic substance, wherein d) two enzymes of Crotalus durissus durissus be mixed, and where e) at least the peptide toxin, or at least the 5 enzymes, and optionally the this antagonistic or synergistic substance from the Poison originated from spiders of the species Sicarius albospinosus, and where f) the said substances have a molecular weight in the range from 3 kDa to 60 kDa.

Pharmaceutical active ingredient for the treatment of: liver carcinomas, colon carcinomas and renal cell carcinomas, containing, in a pharmaceutically effective amount: a) at least one peptide toxin, and at least b) 5 enzymes (enzyme skeleton), and optionally c) at least one antagonistic or synergistic substance, wherein d) two enzymes of Crotalus durissus durissus are admixed, and e) at least the peptide toxin , or at least the 5 enzymes, and optionally the antagonistically or synergistically acting substance derived from the poison of spiders of the species Loxosceles bergeri, and wherein f) said substances have a molecular weight ranging from 3 kDa to 60 kDa.

Pharmaceutical agent for the treatment of: Liver carcinomas, Colon carcinomas and renal cell carcinomas, containing in a pharmaceutically effective Amount: a) at least one peptide toxin, and at least b) 5 enzymes (enzyme scaffold), as well as optional c) at least one antagonistic, or synergistic substance, wherein d) two enzymes of Crotalus durissus durissus be mixed, and where e) at least the peptide toxin, or at least the 5 enzymes, and optionally the this antagonistic or synergistic substance from the Poison originated from animals of the species Scolopendra subspinipes, and where f) the said substances have a molecular weight in the range from 3 kDa to 60 kDa.

Pharmaceutical agent for the treatment of: Liver carcinomas, Colon carcinomas and renal cell carcinomas, containing in a pharmaceutically effective Amount: a) at least one peptide toxin, and at least b) 5 enzymes (enzyme scaffold), as well as optional c) at least one antagonistic, or synergistic substance, wherein d) two enzymes of Crotalus durissus durissus be mixed, and where e) at least the peptide toxin, or at least the 5 enzymes, and optionally the this antagonistic or synergistic substance from the Venom of snakes of the species Crotalus durissus durissus, and in which f) said substances have a molecular weight which is in the range of 3 kDa to 60 kDa.

Pharmaceutical agent for the treatment of: Liver carcinomas, Colon carcinomas and renal cell carcinomas, containing in a pharmaceutically effective Amount: a) at least one peptide toxin, and at least b) 5 enzymes (enzyme scaffold), as well as optional c) at least one antagonistic, or synergistic substance, wherein d) two enzymes of Crotalus durissus durissus be mixed, and where e) at least the peptide toxin, or at least the 5 enzymes, and optionally the this antagonistic or synergistic substance from the Poison of crustaceans of the species Heloderma and of ants of the species bull ant, and where f) the substances mentioned Having molecular weight ranging from 3 kDa to 60 kDa.

Pharmaceutical agent for the treatment of: Liver carcinomas, Colon carcinomas and renal cell carcinomas, containing in a pharmaceutically effective Amount: a) at least one peptide toxin, and b) at least an antagonistic or synergistic substance, in which c) two enzymes of Crotalus durissus durissus mixed be, and where d) at least the peptide toxin, and optionally the antagonistic or synergistic substance come from the poison of spiders of the species Sicarius albospinosus, and in which e) the said substances have a molecular weight which is in the range of 3 kDa to 60 kDa.

Pharmaceutical agent for the treatment of: Liver carcinomas, Colon carcinomas and renal cell carcinomas, containing in a pharmaceutically effective Amount: a) at least one peptide toxin, and b) at least an antagonistic or synergistic substance, in which c) two enzymes of Crotalus durissus durissus mixed be, and where d) at least the peptide toxin, and optionally the antagonistic or synergistic substance come from the poison of spiders of the species Loxosceles bergeri, and where e) the said substances have a molecular weight in the range from 3 kDa to 60 kDa.

Pharmaceutical active substance for the treatment of: liver carcinomas, colon carcinomas and renal cell carcinomas, containing in a pharmaceutically effective amount: a) at least one peptide toxin, and b) at least one antagonistically or synergistically acting substance, wherein c) two enzymes from Crotalus durissus durissus are admixed , and wherein d) at least the peptide toxin, and optionally the antagonistically or synergistically acting substance derived from the venom of animals of the species Scolopendra subspinipes, and wherein e) said substances have a molecular weight which ranges from 3 kDa to 60 kDa.

Pharmaceutical agent for the treatment of: Liver carcinomas, Colon carcinomas and renal cell carcinomas, containing in a pharmaceutically effective Amount: a) at least one peptide toxin, and b) at least an antagonistic or synergistic substance, in which c) two enzymes of Crotalus durissus durissus mixed be, and where d) at least the peptide toxin, and optionally the antagonistic or synergistic substance come from the venom of snakes of the species Crotalus durissus durissus, and where e) the said substances have a molecular weight which is in the range of 3 kDa to 60 kDa.

Pharmaceutical agent for the treatment of: Liver carcinomas, Colon carcinomas and renal cell carcinomas, containing in a pharmaceutically effective Amount: a) at least one peptide toxin b) at least one this antagonistic, or synergistic substance, wherein c) two enzymes from Crotalus durissus durissus are admixed, and in which d) at least the peptide toxin, and optionally the one for this purpose antagonistic or synergistic substance from the poison of crustaceans of the species Heloderma and ants of the species bull ant come, and where e) the said substances have a molecular weight which is in the range of 3 kDa to 60 kDa

Pharmaceutical agent for the treatment of: Liver carcinomas, Colon carcinomas and renal cell carcinomas, containing in a pharmaceutically effective Amount: a) at least 5 enzymes (enzyme backbone), and optionally b) at least one antagonistic or synergistic effect Substance, being c) two enzymes of Crotalus durissus durissus be admixed, and where d) at least the 5 enzymes, as well optionally the antagonistic or synergistic substance come from the poison of spiders of the species Sicarius albospinosus, and where e) the said substances have a molecular weight which is in the range of 3 kDa to 60 kDa.

Pharmaceutical agent for the treatment of: Liver carcinomas, Colon carcinomas and renal cell carcinomas, containing in a pharmaceutically effective Amount: a) at least 5 enzymes (enzyme backbone), and optionally b) at least one antagonistic or synergistic effect Substance, being c) two enzymes of Crotalus durissus durissus be admixed, and where d) at least the 5 enzymes, as well optionally the antagonistic or synergistic substance come from the poison of spiders of the species Loxosceles bergeri, and in which e) the said substances have a molecular weight which is in the range of 3 kDa to 60 kDa.

Pharmaceutical agent for the treatment of: Liver carcinomas, Colon carcinomas and renal cell carcinomas, containing in a pharmaceutically effective Amount: a) at least 5 enzymes (enzyme backbone), and optionally b) at least one antagonistic or synergistic effect Substance, being c) two enzymes of Crotalus durissus durissus be admixed, and where d) at least 5 enzymes, as well Optionally antagonistic or synergistic Substance from the poison of animals of the species Scolopendra subspinipes come, and where e) the said substances have a molecular weight which is in the range of 3 kDa to 60 kDa.

Pharmaceutical agent for the treatment of: Liver carcinomas, Colon carcinomas and renal cell carcinomas, containing in a pharmaceutically effective Amount: a) at least 5 enzymes (enzyme backbone), and optionally b) at least one antagonistic or synergistic effect Substance, being c) two enzymes of Crotalus durissus durissus be admixed, and where d) at least the 5 enzymes, as well optionally the antagonistic or synergistic substance come from the venom of snakes of the species Crotalus durissus durissus, and where e) the said substances have a molecular weight which is in the range of 3 kDa to 60 kDa.

Pharmaceutical active substance for the treatment of: liver carcinomas, colon carcinomas and renal cell carcinomas, containing in a pharmaceutically effective amount: a) at least 5 enzymes (enzyme scaffold), and optionally b) at least one antagonistic or synergistic substance, where c) two enzymes from Crotalus durissus durissus be mixed, and where d) at least the 5 enzymes, and optionally antagonistically or synergistically acting substance derived from the poison of crustaceans of the species Heloderma and ants of the species bull ant, and wherein e) said substances have a molecular weight in the range of 3 kDa up to 60 kDa.

Pharmaceutical active ingredient according to one of the preceding claims 1 to 15, characterized in that for the treatment of renal cell carcinomas in a pharmaceutically effective amount in combination a peptide toxin enclosed that comes from the poison of rattlesnakes of the family Crotalus is won.

Pharmaceutical active ingredient according to one of the preceding claims, characterized characterized in that the antagonistic substance or the synergistic substance and / or the permeant come from a different organism than from one of the claims 1 to 5 types mentioned.

Pharmaceutical active ingredient according to one of the preceding claims, characterized characterized in that the enzymes (enzyme scaffold), as well as the antagonistic acting substance or the synergistic substance and / or the penetrating substance is a phospholipase or a hyaluronidase or a combination of both substances.

Pharmaceutical active ingredient according to one of claims 1 to 10, characterized in that the peptide toxin and antagonistic thereto acting substance, or the synergistic substance and / or the penetrating substance by a fractionation process the respective total poison cocktail was obtained

Pharmaceutical active ingredient according to one of claims 1 to 10, characterized in that the peptide toxin and the thereto antagonistic substance, or the synergistic effect Substance and / or the permeation substance by gel chromatography, HPLC, affinity chromatography and / or Ion exchange chromatography from the respective total poison cocktail was obtained.

Pharmaceutical active ingredient according to one of claims 1 to 10, thereby in that the peptide toxin and the antagonist acting substance, or the synergistic substance and / or the penetrating substance was obtained as follows: By Use of a column with an inner diameter of 1.5 cm and a height of 50 cm, which tapers down to 1.5 mm at the bottom and with 20 ml of a Chromatography gel AcA 34, matrix: 3% acrylamide 4% agarose, Fractionation range 20 to 350 kDa, exclusion limit 750 kDa, bead diameter 60-140 filled to is. The corresponding poison was dissolved in 0.25 M Tris / HCl, pH 6.5 to 7.3, and 1.92 M glycine in distilled, deionized water applied to the gel in a homogeneous state. If the poison solution that Gel has passed through and 165 ml of a solution of 0.25 M Tris / HCl, pH 6.5 to 7.3, and 1.92 M glycine in distilled, deionized water were applied and discarded the first 15 ml of the run and 4 ml fractions were collected, there are the peptide toxins in the fractions 1,2,4,7,9 and 10 and the antagonist Substances or the synergistic substances and / or the permeation substances in fractions 3,5,6,8,11 and 12.

Pharmaceutical active ingredient according to one of claims 1 to 10, characterized in that it is a peptide toxin and a thereto antagonistic substance, or a synergistic substance contains those from different factions of the respective total poison cocktail come.

Pharmaceutical active ingredient according to one of the preceding claims, characterized characterized in that the quantity is selected such that a spatial and / or temporally controlled spread in the tissue ensured is.

Pharmaceutical active ingredient according to one of the preceding claims, characterized characterized in that the amount of peptide toxin, in enzymes and antagonistically acting substance or synergistic substance and / or Penetration substance in dependence chosen by the tumor to be treated is.

Pharmaceutical active ingredient according to one of the preceding claims, characterized characterized in that it is usual Carrier- and adjuvants and / or other active ingredients.

Pharmaceutical active ingredient according to one of the preceding claims, characterized characterized in that it is as usual Carrier- and auxiliaries isotonic solutions, Protein solutions, Amino acid solutions and / or germicidal Solutions, prefers Ringer's solution, 0.9% NaCl solution, Human albumin solution and / or glutamine contains and that as further active ingredients antibiotics, antimycotics, antituberculosis, Antiparasitic agents, amino acids that Favoring wound treatment Contains enzymes, mitotic inhibitors and / or cytostatics.

Pharmaceutical active ingredient according to one of the preceding claims, characterized in that a derivative of the peptide toxin, or the En zyme, and / or the antagonistically active substance or the synergistic substance and / or the passage substance is contained in the active ingredient and / or the peptide toxin, or the enzymes and / or antagonistically acting substance or the synergistic substance and or the penetrating substance is produced chemically-synthetically or by recombinant biotechnological methods and in its action corresponds to the active substances contained in the total poison cocktail of the respective animals or to the substances and / or penetrating substances and / or intervening substances and derivatives thereof acting thereon in an antagonistic or synergistic manner.

Process for the preparation of a pharmaceutical active substance, containing at least one in a pharmaceutically effective amount Peptide toxin, enzymes, and at least one antagonistic to this acting or synergistic substance and / or at least a penetrating substance, wherein the peptide toxin or the enzymes come from animals and optionally the antagonistic acting Substance or the synergistic substance and / or the penetrating substance originated from the poison of animals, with the following steps: Win of a total poison raw mixture by methods known per se and fractionation of the mixture, to the peptide toxin, or the enzymes and optionally antagonistic thereto or synergistic substance and / or the penetrating substance and optionally further substances in as separate as possible To obtain fractions; Combination of different fractions of the peptide toxin or the enzymes with fractions, the antagonistic or synergistic substances and / or penetrating substances contain, or with originating from other organisms antagonistic or synergistic substances and / or penetrating substances, to obtain a pharmaceutically active ingredient

A method according to claim 28: characterized in that the Total toxin - raw mixture preferred is obtained from each female animals.

Method according to one of claims 28 to 29, characterized that the Gesamtgift- raw mixture is homogenized before fractionation.

Method according to one of claims 28 to 30, characterized that the fraction before further processing to a pharmaceutically active Active ingredient frozen and more preferably lyophilized.