WO2004103991A1 - 2-substituted piperidines, focused library and a pharmaceutical compound - Google Patents

2-substituted piperidines, focused library and a pharmaceutical compound Download PDF

Info

Publication number
WO2004103991A1
WO2004103991A1 PCT/RU2004/000187 RU2004000187W WO2004103991A1 WO 2004103991 A1 WO2004103991 A1 WO 2004103991A1 RU 2004000187 W RU2004000187 W RU 2004000187W WO 2004103991 A1 WO2004103991 A1 WO 2004103991A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substituted
optionally substituted
neοbyazaτelnο
compounds
gρuππu
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/RU2004/000187
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Alexander Vasilievich Ivashchenko
Vladimir Yurievich Vvedensky
Anton Yurievich Agarkov
Yuriy Borisovich Sandulenko
Sergey Vladimirovich Shkavrov
Dmitri Vladimirovich Kravchenko
Sergey Yevgenievich Tkachenko
Alexander Viktorovich Khvat
Ilya Matusovich Okun
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
'chemical Diversity Research Institute' Ltd
Original Assignee
'chemical Diversity Research Institute' Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from RU2003114720/04A external-priority patent/RU2228934C1/ru
Priority claimed from RU2003114719/04A external-priority patent/RU2228930C1/ru
Priority claimed from RU2004109819/04A external-priority patent/RU2259364C1/ru
Application filed by 'chemical Diversity Research Institute' Ltd filed Critical 'chemical Diversity Research Institute' Ltd
Publication of WO2004103991A1 publication Critical patent/WO2004103991A1/ru
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures

Definitions

  • ⁇ ⁇ ezul ⁇ a ⁇ e ⁇ vedenny ⁇ issled ⁇ vany, na ⁇ avlenny ⁇ on ⁇ is ⁇ n ⁇ vy ⁇ ⁇ izi ⁇ l ⁇ giches ⁇ i a ⁇ ivny ⁇ vesches ⁇ v, s ⁇ edineny-lide ⁇ v, iz ⁇ b ⁇ e ⁇ a ⁇ eli ⁇ luchili neizves ⁇ nye ⁇ anee substituted ⁇ i ⁇ e ⁇ idiny, ⁇ ym sv ⁇ ys ⁇ venna ⁇ izi ⁇ l ⁇ giches ⁇ aya a ⁇ ivn ⁇ s ⁇ , ⁇ az ⁇ ab ⁇ ali ⁇ usi ⁇ vannuyu bibli ⁇ e ⁇ u and ⁇ a ⁇ matsev ⁇ iches ⁇ uyu ⁇ m ⁇ zitsiyu, v ⁇ lyuchayuschuyu e ⁇ i s ⁇ edineniya.
  • the alkaline anabazine or 2- (3-pyridinyl) -pyrperidine is an alkaline agent [S. ⁇ réelle ⁇ réelle ⁇ , ⁇ . ⁇ . ⁇ réelle ⁇ réelle ⁇ réelle ⁇ , ⁇ . ⁇ , ⁇ . ⁇ technically ⁇ - ⁇ excellent ⁇ ITA ⁇ vie ⁇ . ⁇ réelle ⁇ ., 1995, 31 (8 and ⁇ 1.), ⁇ .51] and 2- (3-pyridyl) quinuclidine [ ⁇ . ⁇ réelle ⁇ êt ⁇ réelle ⁇ ' , ⁇ . ⁇ . ⁇ 1:00 ⁇ réelle ⁇ , ⁇ ⁇ .8. - ⁇ . ⁇ eg ⁇ . ⁇ 9607410, 1996; ⁇ réelle ⁇ ⁇ rion ⁇ réelle ⁇ réelle ⁇ . 1998, 20 (6), ⁇ .555], below:
  • anabazine As a matter of fact, the substance obtained by alkaline alkali cycling of anabazine (shown below) exhibits the property of a highly efficient ligand that is excluded from excitance. ⁇ . ⁇ réelle ⁇ ⁇ ⁇ publication. 2003, 11 (2): 225-234].
  • the non-existent anabazine is an antagonism of the aldoste [Anthony ⁇ agtasei ⁇ sa ⁇ Co., S. ⁇ 1997071586 ⁇ ags ⁇ 18, 1997].
  • the purpose of the present invention is the new substituted pyridine.
  • the stated goal is achieved by separate enantiomeric substituted pyr-pyridines or mixtures of their enantiomers of the general formula 1
  • ⁇ ⁇ represents an optionally substituted azahe-d-i-d-i-d-i-d-i-d-i-d-i-d-i-d-i-d-i-d-i-d-i-d-i d-i-d-i d-i-d-i d-i-d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i d-i
  • ⁇ ⁇ represents a non-necessarily substituted normal normal boolean radical, has the above meaning, and ⁇ and ⁇ instead of non-substituted amino acid.
  • ⁇ 7 is not necessarily substituted by an hydroxyl group, is optionally substituted by an amine group or is optionally substituted by an aminos, and is not substituted by an amine,
  • the preferred are also enantiomeric 1,2,3,4,5,6-1 'I-hexane bisulfide] or their pharmaceutically acceptable salts, oxides or hydrates, in the form of 1 and 6, have the above meaning, and ⁇ 9 does not involve any kind of food.
  • the preferred are also enantiomeric 1.5-iyl-i-amyl or i ⁇ ⁇ a ⁇ matsev ⁇ iches ⁇ i ⁇ iemlemye s ⁇ li, ⁇ sidy or gid ⁇ a ⁇ y in ⁇ y ⁇ ⁇ 1 and ⁇ 6 imeyu ⁇ vysheu ⁇ azann ⁇ e value and ⁇ 10 and ⁇ 11 nezavisim ⁇ d ⁇ ug ⁇ d ⁇ uga ⁇ eds ⁇ avlyayu ⁇ ne ⁇ byaza ⁇ eln ⁇ substituted gid ⁇ silnuyu g ⁇ u ⁇ u, ne ⁇ byaza ⁇ eln ⁇ substituted amin ⁇ g ⁇ u ⁇ u or ⁇ 10 and ⁇ 11 vmes ⁇ e with armored groups, which are connected to, and together with carbon atoms, are connected to non-arsenic groups,
  • the preferred are also enantiomer-1-i or their pharmaceutically acceptable salts, oxides or hydrates, in the case of ⁇ , ⁇ and ⁇ 10, have the above meaning.
  • ⁇ 1 has the above meaning
  • ⁇ 17 represents -C3, -C ⁇ 2 0 ⁇ , - C ⁇ 2 ⁇ 7 , -C ( ⁇ ) ⁇ 7 , where ⁇ 7 has the above meaning;
  • ⁇ 18 is self-contained; it is a non-hazardous substituent, ⁇ -protective substituent or electric substituent;
  • the purpose of the present invention is a new, comprehensive library of connections. ⁇ 2004 / 000187
  • the purpose of the present invention is a new pharmaceutical combination.
  • the goal is achieved by the pharmaceutical industry, which includes, at the very least, one 2-substituted general drug 1 or its pharmaceuticals, or
  • Lead Compound means a compound with outstanding activity that is related to a shared illness.
  • “Scaffold” means a general structured formula or molecular case or an invariant area of connections, which is characteristic for all connections included in the library.
  • REMOTE means a series of compounds that are united by a common structure and possesses a shared property, which is, in fact, independent of it. Last but not the least, a new concept a ⁇ iva ⁇ v ⁇ alievy ⁇ ⁇ anal ⁇ v "or” izves ⁇ ny ⁇ em ⁇ i ⁇ ⁇ inazny ⁇ ingibi ⁇ v "and ⁇ .d.
  • Preferred “inert substitutes” are C] - C alkyl, C 2 - C 7 alkenyl, C 2 - C alkynyl, C ⁇ - C 7 alkoxy, C 7 - C 12 aralkyl, C 7 - C 12 alkaryl, C 3 - C 10 cycloalkyl, C 3 - C 10 cycloalkenyl, phenyl, substituted phenyl, (C ⁇ 2 ) t - ⁇ - (C ⁇ - C 7 alkyl), - C 7 alkyl) ⁇ , aryl, substituted aryl, heterocyclyl and substituted heterocyclyl.
  • Alkoxylated for example, methylated, ethyloxylated, throttled butyl alcohol, 9-fluenyl methyl ester (UTOS) and others .
  • an optionally substituted Ci_C alkyl substituent for example, tert-butyl, benzyl, 2,4-dimethyl-sibenzyl, 9-phenylpluo-phenyl and the like
  • sulfonyl substituent for example, benzene sulfonyl, ⁇ -toluulosulfonyl and others.
  • Substituted g ⁇ u ⁇ a substituted ⁇ adi ⁇ al or s ⁇ e ⁇ ld ⁇ znachayu ⁇ , s ⁇ ve ⁇ s ⁇ venn ⁇ g ⁇ u ⁇ u, ⁇ adi ⁇ al or s ⁇ e ⁇ ld, y ⁇ y ⁇ imee ⁇ sya zames ⁇ i ⁇ el, v ⁇ lyuchaya, n ⁇ not ⁇ g ⁇ anichivaya: ine ⁇ ny zames ⁇ i ⁇ el, a ⁇ m gal ⁇ gena, ni ⁇ g ⁇ u ⁇ a, tsian ⁇ g ⁇ u ⁇ a, sul ⁇ g ⁇ u ⁇ a, gid ⁇ silnaya g ⁇ u ⁇ a, amin ⁇ g ⁇ u ⁇ a, carboxylic group, carboxylic group, carboxylic group.
  • substituted alkyl means alkyl, for one or several substitutes, for example, hydroxylalkyl or methyl-2-methyl, -methyl a substituted amine group means an amine group, which has one or two substituents, for example, an acylamine group, ⁇ , Frequently Too-dialkylamine group, an acyl group, an acyl group substituted phenyl means phenyl, which has One or several substitutes, for example 2-methoxyphenyl phenyl, 4-amine-3-methoxyphenyl phenyl, 3,4-diaminophenyl and others.
  • Optionally substituted group, optionally substituted group or security means, respectively, group or part of the room, which are missing or inactive.
  • Heterocycle means one or a few saturated or aromatic rings with 5, 6 or 7 atoms, which is the last measure, one of the loops is a geter. The preferred hetero- thems are sulfur, acid and nitrogen. “Heterocycle” can be a condensed one, for example, like benzimidazole, benzoxazole. benzothiazole, quinoline, or non-condensed, such as bipyridyl.
  • “Excluded” means a heterocycle, including, at the very least, one atom of nitrogen, for example, like benzimidazole, benzoxazole. benzothiazole, chinoline. “Substituted heterocycle” means a heterocycle having one or more “non-interfering” substitutes.
  • a new pharmaceutical component is obtained by including in its system, in the case of an external connection, a non-connected device Bi ⁇ l ⁇ giches ⁇ aya a ⁇ ivn ⁇ s ⁇ sin ⁇ ezi ⁇ vanny ⁇ s ⁇ edineny ⁇ edelyalas on ⁇ le ⁇ a ⁇ ⁇ abd ⁇ mi ⁇ sa ⁇ my in ⁇ y ⁇ ni ⁇ in ⁇ vy ⁇ etse ⁇ ⁇ n ⁇ li ⁇ ue ⁇ na ⁇ ievuyu ⁇ nitsaem ⁇ s ⁇ and ⁇ a ⁇ ⁇ ezul ⁇ a ⁇ , ⁇ le ⁇ chny ⁇ ansmemb ⁇ anny ele ⁇ iches ⁇ y ⁇ entsial, ⁇ y in sv ⁇ yu ⁇ che ⁇ ed, izme ⁇ yalsya with ⁇ m ⁇ schyu ⁇ a ⁇ y ani ⁇ nn ⁇ ⁇ lu ⁇ estsen ⁇ ny ⁇ z ⁇ nd ⁇ v ( ⁇ S 4
  • a total of 615 hours is obtained due to the activation of the cell membrane as a result of the inactivation of an inactive receptor, and the increase in the incidence of infection.
  • ⁇ 1 has the above meaning; ⁇ 20 It supplies hydrogen, or halogen, is optionally substituted with a hydroxy group, is optionally substituted with a medicine, or is optionally substituted with an amino; ⁇ Play Represents an optionally substituted phenyl, an optionally substituted aryl, or an optionally substituted heterocyclic, and ⁇ 22 and ⁇ 23 are independent from the other party.
  • ⁇ 24 and ⁇ 25 represent a water source or an inert substitute.
  • X represents refrigerant, imidazole-yl or the remainder of mixed anhydride.
  • the method of producing new enantiomeric pyrperidin-2-yl-pyridide [1,2- ⁇ ] pyrimidines or their mixtures of general formula 1.6 and 1.7 includes the interaction of amino-2,3-2,3 '] birpyridinyl 1.1.1a or 1.1.2a with maleic anhydrides 4.3 ⁇ scheme 6 scheme 6
  • ⁇ 1 and ⁇ 6 have the above meaning, and ⁇ 26 represents hydrogen, an inert substituent, an optionally substituted one, or an amorphous one.
  • ⁇ Appendix 14 is optionally substituted phenyl, optionally substituted aryl or optionally substituted hetero-cyclic, but 15 is not substituted.
  • Example 1.5 Brom-1-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro- [2,3'] bi-pyridinyl-6'-ylamine 1.1.1 (1). It takes 5 mol of 1-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro [2,3 '] birpyridinyl-b'-ylamine 2.1 in 10 ml of 10% ⁇ 2 8 ⁇ and 0.5 ml of concentrated ⁇ . With this slower stirring and stirring, add 5 moles of bromide. After that, as the bromine was added, precipitation began in the precipitate, which slowly recovered when heated to 50 ° ⁇ . The resulting solution mixes at 50 ° ⁇ 1 hour, refrigerate, and stand at 0 ° ⁇ for 24 hours.
  • EXAMPLE 2.5 5'-BROM-1-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro- [2,3 '] bi-pyridinyl-2'-ylamine 1.1.2 (1). 5 ml of 1-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydrate [2,3 '] bi-pyridinyl-2'-ylamine 2.2 in 15 ml of acetic acid slows down the absorption of boron (5.2 mol). Then, the coolant is heated for up to 50 ° C and is stirred until the yellow liquid (approx. 1 hour). The reactive mass is poured into the water solution of the plant, which falls out of the sediment and filters out and removes from the aggregate. I get 1.1.2 (1) with an output of 70%.
  • [2,3 '] bipyridinyl-6'-ylamine 1.1.1 (1) in 10 ml of C ⁇ , cooled to 5 ° C, dissolving solution 2 (1.2 mol) in 0.5 ml of water. Za ⁇ em ⁇ e ⁇ emeshivayu ⁇ ⁇ i - 5 ° C (1.5 hours), vylivayu ⁇ ⁇ ea ⁇ tsi ⁇ nnuyu weight in v ⁇ dny ⁇ as ⁇ v ⁇ ⁇ a 2 S ⁇ 3 e ⁇ s ⁇ agi ⁇ uyu ⁇ e ⁇ ilatse ⁇ a ⁇ m, e ⁇ s ⁇ a ⁇ susha ⁇ over ⁇ a 2 8 ⁇ 4 and ⁇ ntsen ⁇ i ⁇ uyu ⁇ .
  • ⁇ ⁇ ( ⁇ - ⁇ ) 1.3 (m, 2 ⁇ ), 1.5-1.75 (m, 4 ⁇ ), 2.0 (s, ⁇ ), 2.1 ( ⁇ , ⁇ ), 3.0 (d, ⁇ ), 3.25 (d, ⁇ ), 8.1 (s, W), 8.45 (s, W).
  • EXAMPLE 4 5'-BROM-2- ⁇ -1-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro- [2,3 '] birpyridinyl 1.1.5 (1). ⁇ locker Dissolving 10 mol 5'-bromo-1-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro- [2,3 '] birpyridinyl-6'-ylamine 1.1.1 (1) in 20 ml 65% ⁇ in nirpidine ⁇ and -10 ° ⁇ slowly add more solid 2 (15 mol) for 1 hour.
  • ⁇ ⁇ ( ⁇ - ⁇ ) 1.3 (m, 2 ⁇ ), 1.4 (m, ⁇ ), 1.5- 1.75 (m, 4 ⁇ ), 2.0 (s, ⁇ ), 2.1 ( ⁇ , ⁇ ), 2.95 (d, ⁇ ), 3.07 (d, W), 8.1 (d, W), 8.27 (s, W). 19 ⁇ ⁇ ( ⁇ 1 3 ): -77.62 ( ⁇ ).
  • Example 5 1-Methyl-5 '- (2-thienyl) -1,2,3,4,5,6-hexahydro- [2,3'] bi-pyridinyl-2'-ylamine 1.1.7 (1).
  • EXAMPLE 6 1-Methyl-5'- ⁇ -myl-2- ⁇ -1,2,3,4,5,6-hexahydra- [2,3 '] birpyridinyl
  • EXAMPLE 7 1-Methyl-5 '- (3-phenylpropylamine) methyl-2- ⁇ -1,2,3,4,5,6-hexahydro- [2,3'] birpyridinyl 1.1.10 (1). Stir 12 hours for 1 mole of 1-methyl-5'- ⁇ ormyl-2- ⁇ -1,2,3,4,5,6-hexahydrate- [2,3 '] birpyridinyl 1.1.7 (2), 3 mol 3- phenylpropylamine and 3 moles of sodium borohydride in 20 ml of methanol. Then, add 20 ml of 10% C ⁇ , stir the mixture for 10 minutes, alkalize with 2 C ⁇ 3 and extract with ethyl acetate.
  • Example 11 - ⁇ - ⁇ (25) -1,2,3,4,5,6-Hexahydrotho- [2,3 '] bi-pyridyl-6'-methyl ⁇ phoramamide 1.1.20 (1).
  • the resulting residue is mixed with clean methylene (10.0 ml) and the insoluble salts are removed by filtration.
  • the resulting amine residue after removal of the solvent was mixed 1.1.16 (1) with formic acid (0.5 ml) and heated for 16 hours at 90 ° ⁇ .
  • the resulting mixture at 0 ° C is alkalized with aqueous ammonia and is efficiently cooled.
  • EXAMPLE 12 tri-Butyl (2_ -2- ⁇ 6 - [(acetylamine) methyl] -3-pyridinyl ⁇ tetrahydride-1 (2L) -pyridine hydroxyl 1.1.20 (2). 127 mg 43 mg (0.4) (0.4) butyl (25 -6'-cyano-1,2,3,4,5,6-hexahydrate- [2,3 '] bi-pyridyl-1-carboxylate
  • ⁇ ⁇ luchenn ⁇ y d ⁇ bavlyayu ⁇ mixture of 200 mg of 10% ⁇ / C and 4 hours ⁇ e ⁇ emeshivayu ⁇ a ⁇ m ⁇ s ⁇ e ⁇ e v ⁇ d ⁇ da.
  • ⁇ ea ⁇ tsi ⁇ nnuyu ⁇ as ⁇ edelyayu ⁇ mixture is between 10% and v ⁇ dnym ⁇ as ⁇ v ⁇ m ⁇ aS ⁇ e ⁇ ilatse ⁇ a ⁇ m (3 x 5 mL).
  • ⁇ bedinennye ⁇ ganiches ⁇ ie e ⁇ s ⁇ a ⁇ y susha ⁇ over ⁇ 8 ⁇ 4 , file They wash and concentrate in a vacuum.
  • EXAMPLE 14 5'-BROM-1-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1'L- [2,3 '] bi-pyridinyl-2'-one 1.3 (1). 1 mol 5'-bromo-1-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro- [2,3 '] birpyridinyl-6'-ylamine 1.1.2 (1) 10 ml 10% ⁇ 2 8 ⁇ 4 , cooled down to -5 ° ⁇ , prepares the solution 2 (1.2 mol) in 0.5 ml of water. Then stir at -5 ° C (1.5 hours), pour the reactive mass into an aqueous solution of 2 ⁇ , which is removed from the crystalline product and is filtered off.
  • Example 15 6- (1-Benzoylpyrperidin-2-yl) -pyrazole [1,5-a] pyridin-3- acid is ethyl ester 1.4.1 (1). It is found in 20 ml of water that contains 10 moles of 97% hydroxy-silamine-êtonne ⁇ -sulfates, 10 moles of 1-benzoyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-G # - [2,3 '] birpyridinyl and 10 mol ⁇ a ⁇ . The resulting mixture is stirred for 1 hour at 70-90 ° C, cooled to a large temperature, added 10 mols of CACOS and extracted with ethyl acetate 3x10 ml).
  • One phase is evaporated in a vacuum of 30 ° ⁇ .
  • Residue is added 6 ml of absolute ethanol, inorganic sediment is filtered off, the filter is cooled down to -20 ° ⁇ and added 47% 4 (0.72 ml). The resulting mixture is stirred at -20 ° C for 30 minutes, the precipitate is filtered and washed with 2 ml of cool, absolute ethanol.
  • the ejected mass is poured into 200 ml of water, it is extracted with ethyl acetate (3 x 50 ml), volatile substances are removed in vacuo, and the oily waste is cleaned by the patient. Obtained 1.4.1 (1) with an output of 25%.
  • EXAMPLE 18 2- (1-Methyl-pyrperidin-2-yl) -benzo [s] - [1.8] for ⁇ iridine 1.8 (1). With a solution of 3 moles of Na 2 S ⁇ 3 and 50mg ⁇ C1 2 ( ⁇ 1 3 ) 2 in 2 ml of water, add 1.5 moles of 2-phenyl phenyl acid 4.4 (1), and then add 1 mil-1-5 ml. , 3,4,5,6-hexahydro- [2,3 '] bi-pyridinyl-6'-ylamine 1.1.1 (1) in 2 ml of ⁇ . The inactive mass is heated for 10 minutes and mixed in a small furnace at 130 ° ⁇ .
  • the pourer is poured into the water part 2 ⁇ 3> ekstraguyut with ethyl acetate and podderuyut flash-storage.
  • ⁇ 6 ⁇ ) in 100 ml of absolute ethanol add 11 mol of bromic acid 4.5 (2) and the resulting mixture takes 3 hours. After cooling, the settled sediment is filtered and washed with ethanol. Receive 1.9.1 (2) with an output of 70%. ! ⁇ ⁇ ( ⁇ > 2 ⁇ ): 1.9 (m, ⁇ ), 2.15 ( ⁇ , ⁇ ), 2.25 (m, 2 ⁇ ), 2.4 (m, 2 ⁇ ), 2.85 (s, ⁇ ), 3.45 ( ⁇ , ⁇ ) , 3.9 (d, W), 4.6 (d, W), 8.15 ( ⁇ , 2 ⁇ ), 8.5 (s, W), 9.0 (s, W).
  • Example 21 The general procedure for the production of amides 6- (1-methyl-2-pyperidinyl) - imidase [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid 1.9.1 (3-5). It takes 1 mole of the hydride of 7- (1-methyl-2-pyperidinyl) imidase [1, 2-a] pyridine-4-acid, 1.9.1 (2), 1.1 ml of sugar and 3 ml pyridine and heat the resulting mixture for 15 minutes in a small furnace at 160 ° ⁇ .
  • ⁇ yperidinyl) imidazo [1,2-a] ⁇ pyridine 1.9.2 (9): ⁇ ⁇ ( ⁇ 8 ⁇ - ⁇ 6): 1.2-1.7 (m, 17 ⁇ ), 1.77 (d, W), 1.9 (s, ⁇ ) , 1.98 (s, W), 2.08 ( ⁇ , W), 2.82 (d, W), 2.95 (d, W), 4.3 (s, W), 6.7 (d, W), 7.1 (d, W), 7.35 (d, W), 7.45 (d, W), 7.6 (s, W), 8.25 (s, 1 ⁇ ), 8.7 (extended s, 2 ⁇ ).
  • H ⁇ (G> ⁇ 8 ⁇ - ⁇ 6): 0.9 ( ⁇ , ⁇ ), 1.3-1.7 (m, 7 ⁇ ), 1.78 (d, ⁇ ), 1.95 (s, ⁇ ), 2.05 (m, ⁇ ), 2.32 (s, ⁇ ), 2.9 (m, 2 ⁇ ), 3.4 (m, ⁇ ), 3.7 (m, ⁇ ), 7.0 ( ⁇ , 2 ⁇ ), 7.25 (d, 2 ⁇ ), 7.35 (m, ⁇ ), 7.6 (d, ⁇ ), 7.75 (m, 2 ⁇ ), 7.95 (d, W), 8.6 (s, W); ⁇ -benzoyl- ⁇ - ⁇ yl- ⁇ 2- (4-tolyl) -6- (1-methyl-2- ⁇ yperidinyl) imidazo [1,2-a] ⁇ -pyridin-3-yl ⁇ amine 1.9.2 (17): ⁇ ⁇ ( ⁇ - ⁇ ): 0.9 ( ⁇ , ⁇ ), 1.3-1.7 (m, 7 ⁇ ), 1.75 (d, ⁇ ), 1.85 and 1.95 (2 demander, ⁇
  • Example 24 8- (1-Methyl-2-pyrperidinyl) imidase [1,2-a] pyridine-3-carboxylic acid hydride 1.10.2 (1).
  • the garden is filtered and washed with ethyl acetate.
  • Example 25 The general method for the production of amides of 8- (1-methyl-2-pyperidinyl) imidase [1,2-a] pyridine-3-carboxylic acid 1.10.2 (2-3). Take 1 mole of compound 1.10.2 (1), 1.1 mole of SC1 3 and 1.5 mole of the corresponding amine 3.8 in 2 ml of dry pyridine and heat the mixture for 15 minutes in a small bake.
  • P ⁇ luchenny bestsve ⁇ ny ⁇ as ⁇ v ⁇ ⁇ il ⁇ vyvayu ⁇ ⁇ ⁇ sad ⁇ a ⁇ la ⁇ iny and ⁇ ntsen ⁇ i ⁇ uyu ⁇ on ⁇ n ⁇ m is ⁇ a ⁇ i ⁇ ele ⁇ i 80 ° C d ⁇ ⁇ s ⁇ yann ⁇ y weight .
  • Example 27 Combined library of 3-substituted ( ⁇ -U. ⁇ ⁇ -decahydro-YaA-1,5-methanopyridine [1,2-_ /] [1,5] diazocin-8-units 1.11.1 (2-6 ). Pa ⁇ allelny sin ⁇ ez ⁇ mbina ⁇ n ⁇ y bibli ⁇ e ⁇ i ⁇ v ⁇ dya ⁇ in sin ⁇ eza ⁇ e "S ⁇ Y8u ⁇ -012-3000".
  • ⁇ ea ⁇ tsi ⁇ nnye mixture ⁇ e ⁇ emeshivayu ⁇ ⁇ i ⁇ mna ⁇ n ⁇ y ⁇ em ⁇ e ⁇ a ⁇ u ⁇ e in ⁇ echenie 48 chas ⁇ v.
  • P ⁇ sle ⁇ il ⁇ vaniya and ⁇ ntsen ⁇ i ⁇ vaniya on ⁇ n ⁇ m is ⁇ a ⁇ i ⁇ ele d ⁇ ⁇ s ⁇ yann ⁇ y mass ⁇ luchayu ⁇ ⁇ mbina ⁇ nuyu b a connection, including 5 connections 1.1.1 ⁇ 2-5 ⁇ , which, according to HS / ⁇ 8, have a content of the main substances higher than 95%.
  • Example 29 Yazor-propyl 4 - [(55.75) -1,3-diazotricyclo- [3.3.1.1 3 ' 7 ] dec-4-yl] butane 1.11.5.1 (1)
  • the obtained oil provides a compound of 4 - [(15,55) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-2-yl] butane 1.11.2.1 (6) [t / ⁇ 25 ( ⁇ + +1)], with the content of the main substance 95%; yield 2 g (97%).
  • Example 31 The methyl library of methyl 4 - [(15,55) -3-acetyl- (3,7-diazabicyclo- [3.3.1] non-2-yl)] butane 1.11.3.1 (1-5).
  • the parallel synthesis of the combined library is carried out in the synthesis of "Cells ⁇ êt ⁇ -012-3000". ⁇
  • Each of the 5 processes of the synthesis is loaded with only 1 g of the corresponding 7-substituted methyl butane 1.11.2.1 (1-5) and ⁇ 10 ml of acetic anhydride.
  • the active mass is mixed at room temperature for 12 hours and the active mixture is concentrated in a vacuum center.
  • EXAMPLE 32 The composite library was labeled 4 - [(15,55) - (3,7-diazabicyclic [3.3.1] -on-2-yl)] butane 1.11.3.1 (6-48): The parallel synthesis of the combiner 4 syntheses "CELLS ⁇ réelle ⁇ -012-3000". ⁇ Each of the 43 synthetic processes is loaded with 1 g of the corresponding 7-substituted methyl butane 1.11.2.1 (1-5) in a mixture of 10 ml of ethyl chloride and 660 eq. Corresponding acyl or sulfonylidea.
  • the stirred mixtures are stirred for 12 hours and at room temperature, added to each Reacted water ml of distilled water separates aqueous layers, organic layers concentrate in a vacuum. They receive a combination library that includes 43 connections 1.11.3.1 (6-48), which, according to the HS / ⁇ , have a basic content of more than 85%. Below, the names of the resulting compounds, outputs, physical and chemical are given.
  • EXAMPLE 35 [(15.55) -7-Benzyl-3- (t-tet-butyl hydroxylated) -3,7-diazabicyclo- [3.3.1] non-2-yl] butane acid 1.11.4.2 (1). Take up 0.454 g (1.09 mol) of the compound 1.11.3.1 (49) in 1 ml of dioxane, add 1 ml of the solution for storage and then remove the mixture, and then leave the mixture to dispense with it. The resulting mixture is stirred at room temperature for 24 hours, concentrated on the rotary evaporator, the solution is diluted, the solution is diluted, and the Combined by-products extracts wash water, dry over ⁇ 4 , and concentrate in a vacuum.
  • EXAMPLE 36 [(15,55 -3- (2] ”f / butylblocker) -3,7-diazabicyclo- [3.3.1] non-2-yl] butane acid 1.11.4.2 (2).
  • the solution is 0.378 g (0.94 mol) of the compound 1.11.4.2 (1) in 10 ml of methanol, add a 10% W / C catalyst and hydrate for 12 hours at a constant pressure of 1.0 1, 84% 2).
  • EXAMPLE 37 Di (/ i ⁇ __- butyl) 2- (4-morpholino-4-oxobutyl) -3,7-diazibicyclo- [3.3.1] nano-3,7-diacoboxylate 1.11.4.3 (1). With the active ethanolysis of the tetrahydrocytisine 1.11.1 (1) with the subsequent processed bicarbonate sodium (see the general method of the compounds 1.11.1 (1-5)), the .1] non-2-yl) butane 1.11.1 (7) GS- ⁇ t / ⁇ 267 ( ⁇ + +1).
  • P ⁇ luchenny ⁇ as ⁇ v ⁇ (4 mL, 1 m ⁇ l) ⁇ ntsen ⁇ i ⁇ uyu ⁇ on ⁇ n ⁇ m is ⁇ a ⁇ i ⁇ ele and ⁇ i ⁇ e ⁇ emeshivanii d ⁇ bavlyayu ⁇ ⁇ ⁇ s ⁇ a ⁇ u ⁇ G ⁇ 1 ml, 0.15 ml ⁇ ie ⁇ ilamina (1.1 m ⁇ l) ⁇ as ⁇ v ⁇ and 0.24 g (1.1 m ⁇ l) ⁇ S 2 ⁇ 1.5 ml ⁇ G ⁇ .
  • EXAMPLE 38 Di (i ⁇ __- butyl) 2- (4-morphobinutyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nano-3,7-dicarboxylate 1.11.4.4 (1). Dispenses 89 mg (0.185 mol) of di (tert-butyl) 2- (4-morpholino-4-oxobutyl) -3, 7-diazibicyclo [3.3.1] nonan-3, 7-diacibactylate
  • the concentration is up to 30 ⁇ and changes the fluorescence at zero time (° ⁇ ;).
  • the batteries last 10 minutes together with the substituted pyridines of the general formula 1, after which they perform a direct measurement of the fluorescence ( 10 ⁇ ;).
  • Example 40 ⁇ ezul ⁇ a ⁇ y s ⁇ ininga bi ⁇ l ⁇ giches ⁇ y a ⁇ ivn ⁇ s ⁇ i on ni ⁇ in ⁇ vy ⁇ etse ⁇ changed ⁇ units nes ⁇ l ⁇ i ⁇ % G ⁇ D d ⁇ nes ⁇ l ⁇ i ⁇ desya ⁇ v% G ⁇ D and svide ⁇ els ⁇ v ⁇ vali ⁇ ⁇ e ⁇ s ⁇ e ⁇ ivn ⁇ s ⁇ i n ⁇ vy ⁇ s ⁇ edineny general formula 1.
  • Example 40 The products containing 50 mg of the active ingredient are mixed, and then the mixture is 800 mg of dried food, 800 mg of ground food and 200 mg of white food ..
  • Example 42 Injectable formulations for internal, internal, or intraperitoneal injections are prepared by mixing 500 mg of an active compound of total 1 ml of 300 ml. The resulting product is filtered and placed at 1 ml in ampoules, which are sealed and sterilized in the autoclave. INDUSTRIAL APPLICABILITY The invention may be used in medicine, veterinary medicine, biochemistry, and general chemistry.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

2-ЗΑΜΕЩΕΗΗЫΕ ПИПΕΡИДИΗЫ, ΦΟΚУСИΡΟΒΑΗΗΑЯ БИБЛИΟΤΕΚΑ И ΦΑΡΜΑЦΕΒΤИЧΕСΚΑЯ ΚΟΜПΟЗИЦИЯ
Οбласτь τеχниκи Даннοе изοбρеτение οτнοсиτся κ синτезу нοвыχ χимичесκиχ вещесτв, ποисκу нοвыχ φизиοлοгичесκи аκτивныχ вещесτв, сοединений-лидеροв и леκаρсτвенныχ κандидаτοв, ποлучаемыχ сκρинингοм κοмбинаτορныχ или φοκусиροванныχ библиοτеκ сοединений, а τаκже κ φаρмацевτичесκοй κοмποзиции, сποсοбам иχ ποлучения и πρименения. Бοлее κοнκρеτнο, насτοящее изοбρеτение οτнοсиτся κ нοвым 2-замещенным πиπеρидинам, πρедсτавляющим значиτельный инτеρес в κачесτве ποτенциальныχ φизиοлοгичесκи аκτивныχ вещесτв, κ φοκусиροваннοй библиοτеκе и φаρмацевτичесκοй κοмποзиции, вκлючающей уκазанные πиπеρидины. Пρедшесτвующий уροвень τеχниκи Сущесτвуеτ бοлыποе κοличесτвο φизиοлοгичесκи аκτивныχ сοединений- лидеροв и леκаρсτв, мοлеκулы κοτορыχ вκлючаюτ πиπеρидинοвый φρагменτ. Сρеди ниχ значиτельнοе κοличесτвο сοединений являюτся ποτенциальными агοнисτами, анτагοнисτами и мοдуляτορами ниκοτинοвыχ ρецеπτοροв. Биοмишени, на κοτορые дейсτвуюτ замещенные πиπеρидины, весьма ρазнοοбρазны. Эτο ρецеπτορы (дοφаминοвые, ацеτилχοлинοвые, сеροτοнинοвые и τ.д.), φеρменτы (ροτамаза, глюκοзидаза, ацеτилχοлинэсτеρаза и τ.д.), иοнные κаналы ( наπρимеρ, наτρиевый) и τ.д.
Учиτывая высοκий ποτенциал φизиοлοгичесκοй аκτивнοсτи замещенныχ πиπеρидинοв, аκτуальным являеτся ρазρабοτκа нοвыχ сοединений эτοгο τиπа, φοκусиροванныχ библиοτеκ и φаρмацевτичесκиχ κοмποзиций, вκлючающиχ эτиχ сοединения.
Β ρезульτаτе προведенныχ исследοваний, наπρавленныχ на ποисκ нοвыχ φизиοлοгичесκи аκτивныχ вещесτв, сοединений-лидеροв, изοбρеτаτели ποлучили неизвесτные ρанее замещенные, πиπеρидины, κοτορым свοйсτвенна φизиοлοгичесκая аκτивнοсτь, ρазρабοτали φοκусиροванную библиοτеκу и φаρмацевτичесκую κοмποзицию, вκлючающую эτи сοединения.
Извесτнο, чτο сοединения, сοдеρжащие πиπеρидинοвый циκл, οбладаюτ ρазнοοбρазнοй φизиοлοгичесκοй аκτивнοсτью. Τаκ, ниκοτинοвыми агοнисτами являюτся алκалοид анабазин или 2-(3-πиρидинил)-πиπеρидин [С. Οηеϊагάϊш, Ρ.С. Ьаζагеηο, ϋ.ΜШΜзοη, Β.СοШηз - ΡкαгтαсοΙ. Κез., 1995, 31(8иρρ1.), ρ.51] и 2-(3- πиρидил)χинуκлидин [Μ. ΒеηсЬеπι', Ρ.Μ. Ιлρρϊеϊϊο, \У.8. - ΡαΙ. Μегη. ΨΟ 9607410, 1996; ϋга§ ϋаΙа Κеρ. 1998, 20(6), ρ.555], πρедсτавленные ниже:
Figure imgf000004_0001
Замещенный 4-(4-πиρидил)πиπеρидин, πρедсτавленный ниже, προявляеτ высοκую ингибиρующую аκτивнοсτь πο οτнοшению κ ланοсτеροл синτезе, чτο οбесπечиваеτ егο анτиаτеροсκлеροτичесκοе и гиποχοлесτеρинемичесκοе дейсτвие [ΑзϊгаΖеηесаρΙс. ΕΡ 0966462 ϋесетЪег 29, 1999].
Figure imgf000004_0002
Геτеροаннелиροванный 4-(πиπеρидин-3-ил)-πиρидин, ποκазанный ниже, являеτся высοκοэφφеκτивным ингибиτοροм κаππа Β κиназы (ΙΚΚ-Ъеϊа), весьма πеρсπеκτивным ποτенциальным сρедсτвοм для лечения шиροκοгο κρуга аллеρгичесκиχ и вοсπалиτельныχ забοлеваний [Βауег ΑΟ. 118 6562811 Μау 13, 2003]. Сπиρο-προизвοднοе πиπеρидина, πρедсτавленнοе ниже, являеτся эφφеκτивным и селеκτивным анτагοнисτοм χемοκинοвοгο ΜСΡ-1 ρецеπτορа, чτο ποзвοляеτ ρассмаτρиваτь егο κаκ сρедсτвο для πρедοτвρащения и лечения χροничесκиχ вοсπалиτельныχ προцессοв (аτеροсκлеροз, ρевмаτизм и τ.д.) [ϋаϋсЫ Ρηагη асеиϋсаϊ Сο., Ш. > 0157044 Αи§изϊ 9, 2001].
Figure imgf000004_0003
Следуеτ οτмеτиτь, чτο извесτнο лишь несκοльκο замещенныχ, аннелиροванныχ и геτеροаннелиροванныχ 3-(πиπеρидин-2-ил)-πиρидинοв, в οснοвнοм эτο πρямые προизвοдные ниκοτинοвοгο агοнисτа анабазина, πρедсτавленные в Τаблице 1. Следуеτ οτмеτиτь, οднаκο, чτο замещение и незначиτельные ваρиации в сτρуκτуρе 3- (πиπеρидин-2-ил)-πиρидинοв мοжеτ πρивесτи κ ποлнοй ποτеρе аφφиннοсτи κ ниκοτинοвοму ρецеπτορу и πρиοбρеτению нοвыχ φаρмаκοлοгичесκиχ свοйсτв. Τаκ, вещесτвο, ποлученнοе алκилиροванием πиπеρидинοвοгο циκла анабазина (ποκазанο ниже) προявляеτ свοйсτва высοκοэφφеκτивнοгο лиганда дοφаминοвыχ ρецеπτοροв ϋЗ и Ω4 [Μасη Κ., еϊ..а1. Βюοг§.Μеά\Сηет. 2003, 11(2):225-234]. Αннелиροваннοе προизвοднοе анабазина являеτся анτагοнисτοм альдοсτеροна [ΥатаηοисЫ Ρηагтасеиϋсаϊ Сο., Ш. ГΡ 1997071586 Μагсη 18, 1997].
Figure imgf000005_0001
03, Ό ПдаηсΙ аϊάοзгегоηе аηϊадοηιзϊ
Τаблица 1. Извесτные 3-(πиπеρидин-2-ил)-πиρидины
Figure imgf000005_0002
ΡСΤ/ΚШ004/000187
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
Οдним из наибοлее извесτныχ сοединений, вκлючающиχ πиπеρидинοвый φρагменτ являеτся τаκже алκалοид (-)-циτизин или 1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-1,5-меτанο- πиρидο[1,2-α][1,5]диазοцин-8-οн. (-). Циτизин и егο προизвοдные являюτся в часτнοсτи селеκτивными ηΑСЪΚ. лигандами [Β.Τ.Ο'ΝеШ (Ρйζег Ыс) 118 6235734, 2001. Ε.Μаггϊеге, ϋ.Κοиάег, У.ΤаάЫο, Μ.-СΧазηе. Οг§αтс Ьеи., 2000, 2, 1121-1124. Ρ.Ιтιшη§, Ρ.ΚΙаρегзкϊ, Μ.Τ.δηιЪЪз, Ο.δеϊτζ, ϋ.ΟиηάϊзсЪ. Εиг. 1 Μеά. Скет. 2001, 36, 375-388].
Figure imgf000009_0001
Β лиτеρаτуρе οπисаны τаκже τеτρагидροциτизин и несκοльκο егο алκилиροванныχ и ацилиροванныχ аналοгοв [Пρимуχамедοв, И., Τилляев, Κ.С. Узбеκсκий Χим. Ж., 1981, 1, 52-55. Пρимуχамедοв, И., Τилляев, Κ.С.. Заидοва, Ρ.Α. Узбеκсκий Χим. Ж., 1982, 3, 63-64.], πρедсτавленныχ следующей φορмулοй:
Figure imgf000009_0002
в κοτοροй Κ πρедсτавляеτ: аτοм вοдοροда, бензил, малеинил, бензοил, 4-τοлуил, 2- бροмбензοил, 2-κаρбοκсибензοил, 3-ниτροбензοил, 4-ниτροбензοил и 4-аминοбензοил.
Пοследние сοединения вκлючаюτ φρагменτ 3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοнана, сοсτοящий из двуχ πиπеρидинοвыχ циκлοв, οбладающий высοκим ποτенциалοм φизиοлοгичесκοй аκτивнοсτи, ποсκοльκу извесτнο, чτο προизвοдные 3,7- диазабициκлο[3.3.1]нοнана являюτся эφφеκτивными и селеκτивными эφφеκτορами иοн-κанальныχ белκοв и ρецеπτορ-κанальныχ κοмπлеκсοв. Β κачесτве πρимеρа мοжнο πρивесτи анτиаρиτмичесκий мοдуляτορ κалиевыχ κаналοв - Αмбазилид (ΑтЪазШάе)
[ΒοзсЪ, Κ.Ρ., Μϋек, IV., Ρορονϊс, Κ., Μегтϊ, τ., ΜеνЛз, С, ΚοЫкатρ, V., δеϊρеϊ, Ь.
ΑтЪазШάе ρгο1οη§з те асϋοη ροιеηϋаϊ аηά Ыοскз тиϊτϊρϊе ροϊаззϊшη сиггеητз Ы Ыιтаη аτгϊит. /. Сαгάюναзс. ΡкαгтαсοΙ. 1999, 33(5), 762. Κηοϊϊ ΑΟ. ΕΡ 0701442 ΜагсЪ 20, 1996. ΨΟ 9428899 ϋесетЪег 22, 1994.], πρедсτавленный ниже:
Figure imgf000010_0001
Ρасκρыτие изοбρеτения
Целью насτοящегο изοбρеτения являюτся нοвые замещенные πиπеρидины. Пοсτавленная цель дοсτигаеτся οτдельными энанτиοмеρными замещенными πиπеρидинами или смесями иχ энанτиοмеροв οбщей φορмулы 1
Figure imgf000010_0002
или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемыми сοлями, οκсидами или гидρаτами, в κοτοροй: \¥ πρедсτавляеτ сοбοй неοбязаτельнο замещенный азагеτеροциκлил, τаκοй κаκ: πиρидин-3-ил, πиρазοлο[1 ,5-а]πиρидин-6-ил, 3,4-дигидρο-2Η-πиρидο[1 ,2- а]πиρимидин-7-ил, 3,4-дигидρο-2Η-πиρидο[1,2-а]πиρимидин-9-ил, имидазο[1,2- а]πиρимидин-6-ил, имидазο[1,2-а]πиρимидин-8-ил или [1,8]наφτиρидин-3-ил; Κ1 πρедсτавляеτ сοбοй аτοм вοдοροда, инеρτный замесτиτель, ΝΗ-защиτный замесτиτель или элеκτροφильный замесτиτель, а Κ2 и Κ3 πρедсτавляюτ сοбοй аτοм вοдοροда, исκлючая сοединения οбщей φορмулы 1, в κοτορыχ Κ1, Κ2 и Κ3 имеюτ вышеуκазаннοе значение, а \Υ" πρедсτавляеτ сοбοй незамещенный πиρидин-3-ил, незамещенный πиρидин-3-ил 1-οκсид, 2-χлορπиρидин-З-ил, 2-меτилπиρидин-З-ил, 2- κаρбοκсимеτилπиρидин-3-ил, неοбязаτельнο замещенный πο аτοму азοτа аминοгρуππы 2-аминοπиρидин-З-ил, З-φτορπиρидин-5-ил, 3-эτοκсиκаρбοнилπиρидин- 5-ил, 3-πиπеρидин-2-ил-πиρидин-5-ил, 2-χлορπиρидин-5-ил, 2-меτилπиρидин-5-ил, 2- меτοκсиπиρидин-5-ил, [2,3']бйπиρидин-5-ил, неοбязаτельнο замещенный πο аτοму азοτа аминοгρуππы 2-аминοπиρидин-5-ил, 2-аминο-3-ниτροπиρидин-5-ил, 1-аминο- πиρидин-3-илиум или 1-меτил-2-οκсο-1Я-πиρидин-5-ил; Τ ΚΙΙ2004/000187
или \¥ πρедсτавляеτ сοбοй неοбязаτельнο замещенный нορмальный буτильный ρадиκал, Κ имееτ вышеуκазаннοе значение, а Κ и Κ вмесτе οбρазуюτ неοбязаτельнο замещенный πο аτοму азοτа димеτиленаминный ρадиκал.
Сρеди сοединений οбщей φορмулы 1, сοсτавляющиχ οдин из οбъеκτοв насτοящегο изοбρеτения, πρедποчτиτельными являюτся οτдельные энанτиοмеρные цианο-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидилы οбщей φορмулы 1.1
Figure imgf000011_0001
или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемыми сοли, οκсиды или гидρаτы, в κοτοροй:
Κ1 имееτ вышеуκазаннοе значение; Κ4 = Κ6 = Η, а Κ5 πρедсτавляеτ сοбοй гρуππу -СΝ, -С(Ο)Κ7, -СΗ2Κ8 или Κ4 πρедсτавляеτ сοбοй гρуππу -СΝ, -С(Ο)Κ7, -СΗ2Κ8, а Κ5 = Κ6 = Η; или Κ4 = Η, Κ5 πρедсτавляеτ аτοм вοдοροда, аτοм галοгена, неοбязаτельнο замещенную гидροκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную меρκаπτο гρуππу или неοбязаτельнο замещенную аминοгρуππу, а Κ6 πρедсτавляеτ, аτοм галοгена, φορмильную гρуππу, κаρбοκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную алκилοκсиκаρбοнильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную аминοκаρбοнильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную аминοмеτильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенный φенил, неοбязаτельнο замещенный аρил или неοбязаτельнο замещенный геτеροциκлил; или Κ4 πρедсτавляеτ аτοм вοдοροда, аτοм галοгена, неοбязаτельнο замещенную гидροκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную меρκаπτο гρуππу или неοбязаτельнο замещенную аминοгρуππу; Κ5 = Η, а Κб πρедсτавляеτ, аτοм галοгена, φορмильную гρуππу, κаρбοκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную алκилοκсиκаρбοнильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную аминοκаρбοнильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную аминοмеτильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенный φенил, неοбязаτельнο замещенный аρил или неοбязаτельнο замещенный геτеροциκлил;
Κ7 πρедсτавляеτ сοбοй неοбязаτельнο замещенную гидροκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную аминο гρуππу или неοбязаτельнο замещенный азοгеτеροциκл, а Κ πρедсτавляеτ сοбοй неοбязаτельнο замещенную аминο гρуππу или неοбязаτельнο замещенный азοгеτеροциκл. Сρеди сοединений οбщей φορмулы 1, сοсτавляющиχ οдин из οбъеκτοв насτοящегο изοбρеτения, πρедποчτиτельными являюτся τаκже энанτиοмеρные 1,2,3,4,5,6-1 'Я-геκсагидρο-[2,3']биπиρидинилοны или смеси энанτиοмеροв οбщей φορмулы 1.2 и 1.3
Figure imgf000012_0001
или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемые сοли, οκсиды или гидρаτы, в κοτορыχ Κ1 и Κ6 имеюτ вышеуκазаннοе значение, а Κ9 πρедсτавляеτ аτοм вοдοροда, инеρτный замесτиτель или элеκτροφильный замесτиτель.
Сρеди сοединений οбщей φορмулы 1, сοсτавляющиχ οдин из οбъеκτοв насτοящегο изοбρеτения, πρедποчτиτельными являюτся τаκже энанτиοмеρные πиπеρидин-2-ил-πиρазοлο[1,5-α]πиρидины или смеси энанτиοмеροв οбщей φορмулы 1.4 и 1.5
Figure imgf000012_0002
или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемые сοли, οκсиды или гидρаτы, в κοτορыχ Κ1 и Κ6 имеюτ вышеуκазаннοе значение, а Κ10 и Κ11 независимο дρуг οτ дρуга πρедсτавляюτ неοбязаτельнο замещенную гидροκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную аминο гρуππу, или Κ10 и Κ11 вмесτе с κаρбοнильными гρуππами, κ κοτορым οни πρисοединены, и вмесτе с аτοмами углеροда, κ κοτορым πρисοединены κаρбοнильные гρуππы, οбρазуюτ неοбязаτельнο замещенный πο аτοму азοτа πиρροлидин-2,5-диοн.
Сρеди сοединений οбщей φορмулы 1, сοсτавляющиχ οдин из οбъеκτοв насτοящегο изοбρеτения, πρедποчτиτельными являюτся τаκже энанτиοмеρные πиπеρидин-2-ил-πиρидο[1,2-α]πиρимидины или смеси энанτиοмеροв οбщей φορмулы 1.6 и 1.7
Figure imgf000012_0003
или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемые сοли, οκсиды или гидρаτы, в κοτορыχ Κ , Κ и Κ10 имеюτ вышеуκазаннοе значение.
Сρеди сοединений οбщей φορмулы 1, сοсτавляющиχ οдин из οбъеκτοв насτοящегο изοбρеτения, πρедποчτиτельными являюτся τаκже энанτиοмеρные 3-πиπеρидин-2-ил[1,8]наφτи-ρидины или смеси энанτиοмеροв οбщей φορмулы 1.8
Figure imgf000013_0001
или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемые сοли, οκсиды или гидρаτы, в κοτορыχ Κ1 имееτ вышеуκазаннοе значение, а Κ12 и Κ13 вмесτе с аτοмами углеροда, κ κοτορым οни πρисοединены, οбρазуюτ неοбязаτельнο замещенный геτеροциκличесκий или аροмаτичесκий циκл.
Сρеди сοединений οбщей φορмулы 1, сοсτавляющиχ οдин из οбъеκτοв насτοящегο изοбρеτения, πρедποчτиτельными являюτся τаюκе энанτиοмеρные πиπеρидин-2-ил-имидазο[1,2-α]πиρидины или смеси энанτиοмеροв οбщей φορмулы 1.9 и 1.10
Figure imgf000013_0002
или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемые сοли, οκсиды или гидρаτы, в κοτορыχ Κ1 и Κ 6' имеюτ вышеуκазаннοе значение, а Κ14 и Κ15 независимο дρуг οτ дρуга πρедсτавляюτ аτοм вοдοροда, инеρτный замесτиτель, неοбязаτельнο замещенный φенил, неοбязаτельнο замещенный аρил, неοбязаτельнο замещенный геτеροциκлил, неοбязаτельнο замещенную κаρбοκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную κаρбамοильную гρуππу или неοбязаτельнο замещенную аминο гρуππу.
Сρеди сοединений οбщей φορмулы 1, сοсτавляющиχ οдин из οбъеκτοв насτοящегο изοбρеτения, πρедποчτиτельными являюτся τаюκе οτдельные энанτиοмеρные, диасτеρеοмеρные или сτеρеοизοмеρные 3,7- диазабициκлο[3.3.1]нοнаны οбщей φορмулы 1.11 или иχ смеси
Figure imgf000014_0001
или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемые сοли, οκсиды или гидρаτы, в κοτοροй: Κ1 имееτ вышеуκазаннοе значение,
Κ17 πρедсτавляеτ -СΗз, -СΗ20Η, - СΗ2Κ7, -С(Ο)Κ7, где Κ7 имееτ вышеуκазаннοе значение; Κ18 πρедсτавляеτ сοбοй аτοм вοдοροда, инеρτный замесτиτель, ΝΗ- защиτный замесτиτель или элеκτροφильный замесτиτель; Κ17 и Κ18 вмесτе πρедсτавляюτ: -С(Ο)-, -С(Ο)-С(Ο)-, -СΗΚ14-, -(СΗ2 )к-, -СΚ18 Κ19-, -С(δ)-, -8(Ο)„-, где η = 1,2, κ = 2, 3;
Κ1 и Κ17 вмесτе πρедсτавляюτ С=Ο гρуππу; Κ17 и Κ18 вмесτе πρедсτавляюτ С =Ο гρуππу; Κ18 πρедсτавляеτ галοген, сульφοнилοκси гρуππу, наπρимеρ, τοзильную, или ацилοκси гρуππу наπρимеρ, ацеτаτ; Κ19 и Κ20 независимο дρуг οτ дρуга πρедсτавляеτ аτοм вοдοροда или инеρτный замесτиτель.
Сρеди сοединений οбщей φορмулы 1.11, сοсτавляющиχ οдин из οбъеκτοв насτοящегο изοбρеτения, πρедποчτиτельными являюτся οτдельные энанτиοмеρные, диасτеρеοмеρные или сτеρеοизοмеρные деκагидρο-1,5-меτанοπиρидο[1,2- α][1,5]диазοцин-8-οны οбщей φορмулы 1.11.1 или иχ смеси
Figure imgf000014_0002
в κοτορыχ Κ18 имееτ вышеуκазаннοе значение, исκлючая сοединения, в κοτορыχ Κ18 πρедсτавляеτ: аτοм вοдοροда, бензил, малеинил, бензοил, 4-τοлуил, 2-бροмбензοил, 2-κаρбοκсибензοил, 3-ниτροбелзοил, 4-ниτροбензοил и 4-аминοбензοил.
Сρеди сοединений οбщей φορмулы 1.11, сοсτавляющиχ οдин из οбъеκτοв насτοящегο изοбρеτения, πρедποчτиτельными являюτся τаюκе οτдельные энанτиοмеρные, диасτеρеοмеρные или сτеρеοизοмеρные προизвοдные 4-(3,7- диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил)маслянοй κислοτы οбщей φορмулы 1.11.2 или иχ смеси
1.11.2
Figure imgf000014_0003
в κοτορыχ Κ7 и Κ18 имеюτ вышеуκазаннοе значение.
Сρеди сοединений οбщей φορмулы 1.11, сοсτавляющиχ οдин из οбъеκτοв насτοящегο изοбρеτения, πρедποчτиτельными являюτся τаκже οτдельные энанτиοмеρные, диасτеρеοмеρные или сτеρеοизοмеρные προизвοдные 4-(3,7- диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил)маслянοй κислοτы οбщей φορмулы 1.11.3 или иχ смеси,
Figure imgf000015_0001
в κοτορыχ Κ , Κ и Κ имеюτ вышеуκазаннοе значение.
Сρеди сοединений οбщей φορмулы 1.11, сοсτавляющиχ οдин из οбъеκτοв насτοящегο изοбρеτения, πρедποчτиτельными являюτся τаюκе οτдельные энанτиοмеρные, диасτеρеοмеρные или сτеρеοизοмеρные 2-(4-аминοбуτил)-3,7- диазабициκлο[3.3.1]нοнаны οбщей φορмулы 1.11.4 или иχ смеси,
Figure imgf000015_0002
в κοτορыχ Κ1, Κ7 Κ18 имеюτ вышеуκазаннοе значение.
Сρеди сοединений οбщей φορмулы 1.11, сοсτавляющиχ οдин из οбъеκτοв насτοящегο изοбρеτения, πρедποчτиτельными являюτся τаκже 4-замещенные 1,3- диаза-τρициκлο[3.3.1.1.3*,7*]деκаны οбщей φορмулы 1.11.5
Figure imgf000015_0003
или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемые сοли, οκсиды или гидρаτы, в κοτορыχ Ο πρедсτавляеτ сοбοй гρуππу СΚ19Κ20, СΟ, Сδ, \¥=8Ο, 8Ο2, С(Ο)С(Ο), или СΗ2СΗ2, а Κ , Κ , Κ и Κ имеюτ вышеуκазаннοе значение.
Целью насτοящегο изοбρеτения являюτся нοвая φοκусиροванная библиοτеκа сοединений. ΡСΤЯШ2004/000187
14
Пοсτавленная цель дοсτигаеτся φοκусиροваннοй библиοτеκοй сοединений, вκлючающей, πο κρайней меρе, οдин 2-замещенный πиπеρидин οбщей φορмулы 1 или егο φаρмацевτичесκи πρиемлемую сοль, Ν-οκсид или гидρаτ.
Целью насτοящегο изοбρеτения являюτся нοвая φаρмацевτичесκая κοмποзиция.
Пοсτавленная цель дοсτигаеτся φаρмацевτичесκοй κοмποзицией, вκлючающей, πο κρайней меρе, οдин 2-замещенный πиπеρидин οбщей φορмулы 1 или егο φаρмацевτичесκи πρиемлемую сοль, Ν-οκсид или гидρаτ.
Лучший ваρианτ οсущесτвления изοбρеτения
Ηиже πρиведены οπρеделения τеρминοв, κοτορые исποльзοваны в οπисании изοбρеτения.
«Κοмбинаτορная библиοτеκа» οзначаеτ κοллеκцию сοединений, ποлученныχ πаρаллельным синτезοм, πρедназначенную для ποисκа лидеρа или οπτимизации биοлοгичесκοй аκτивнοсτи лид-сοединения, πρичем κаждοе сοединение библиοτеκи сοοτвеτсτвуеτ οбщему сκэφφοдду и библиοτеκа являеτся κοллеκцией ροдсτвенныχ гοмοлοгοв или аналοгοв.
«Φοκусиροванная библиοτеκа» οзначаеτ κοмбинаτορную библиοτеκу, или сοвοκуπнοсτь несκοльκиχ κοмбинаτορныχ библиοτеκ, или сοвοκуπнοсτь библиοτеκ и вещесτв, сπециальным οбρазοм ορганизοванную с целью увеличения веροяτнοсτи наχοждения χиτοв и лидеροв или с целью ποвышения эφφеκτивнοсτи иχ οπτимизации. Дизайн φοκусиροванныχ библиοτеκ, κаκ πρавилο, связан с наπρавленным ποисκοм эφφеκτοροв (ингибиτοροв, аκτиваτοροв, агοнисτοв, анτагοнисτοв и τ.π.) οπρеделенныχ биοмишеней (φеρменτοв, ρецеπτοροв, иοнныχ κаналοв и τ.π.).
«Лид-сοединение» οзначаеτ сοединение с выдающейся аκτивнοсτью, οτнοсящейся κ οπρеделеннοй бοлезни.
«Сκэφφοлд» οзначаеτ οбщую сτρуκτуρную φορмулу или мοлеκуляρный κаρκас или инваρианτную οбласτь сοединений, χаρаκτеρную для всеχ сοединений, вχοдящиχ в κοмбинаτορную библиοτеκу.
«Χемοτиπ» οзначаеτ сеρию сοединений, οбъединенную οбщей сτρуκτуρнοй φορмулοй, и οбладающую οπρеделенным οбщим свοйсτвοм, наπρимеρ, κаκим-το видοм φизиοлοгичесκοй аκτивнοсτи. Μοжнο сκазаτь, наπρимеρ, "нοвый χемοτиπ аκτиваτοροв κалиевыχ κаналοв", или "извесτный χемοτиπ κиназныχ ингибиτοροв", и τ.д. Κаκ πρавилο, наличие οбщегο сτρуκτуρнοгο φρагменτа у сοединений в ρамκаχ οднοгο χемοτиπа являеτся неοбχοдимым и дοсτаτοчным услοвием для наличия у ниχ οбщегο свοйсτва. «Ηуκлеοφильный» οзначаеτ элеκτροн-избыτοчный ρеагенτ. «Элеκτροφильный» οзначаеτ элеκτροн-деφициτный ρеагенτ. «Уχοдящая гρуππа» οзначаеτ гρуππу, κοτορая замещаеτся нуκлеοφилοм. «Замесτиτель» οзначаеτ χимичесκий ρадиκал или гρуππу, κοτορые πρисοединяюτся κ дρугοму ρадиκалу, гρуππе или κ сκэφφοлду вκлючая, нο не οгρаничивая аτοм галοгена, «инеρτный замесτиτель», ниτρο гρуππа, сульφο гρуππа, сульφамидная гρуππа, гидροκсильная гρуππа, аминο гρуππа, κаρбοκсиалκильная гρуππа, алκοκсиκаρбοнильная гρуππа, κаρбамοильная гρуππа и дρ.
«Инеρτный замесτиτель» (или «не мешающий», "Νοη-ш1ег£ег_ι§ зиЪδύηιеηΙ;") οзначаеτ низκο- или неρеаκциοннοсποсοбный ρадиκал вκлючая, нο не οгρаничивая С^ - С7 алκил, С2 - С алκенил, С2 - С7 алκинил, С^ - С7 алκοκси, С7 - С12 аρалκил, замещенный аρалκил, С7 - С12 геτеροциκлилалκил, замещенный геτеροциκлилалκил, С7 - С12 алκаρил, С3 - С10 циκлοалκил, С - С10 циκлοалκенил, φенил, замещенный φенил, τοлуил, κсиленил, биφенил, С2 - С12 аκοκсиалκил, С2 - С10 алκилсульφинил, С2 - С10 алκилсульφοнил, (СΗ2)т-Ο-(
Figure imgf000017_0001
- С7 алκил), -(СΗ2)т-Ν(С;ι - С7 алκил)η, аρил, замещенный аρил, замещенный алκοκси, φτορалκил, аρилοκсиалκил, геτеροциκлил, замещенный геτеροциκлил и ниτροалκил; где η и η имеюτ значение οτ 1 дο 7. Пρедποчτиτельными «инеρτными замесτиτелями» являюτся С] - С алκил, С2 - С7 алκенил, С2 - С алκинил, С^ - С7 алκοκси, С7 - С12 аρалκил, С7 - С12 алκаρил, С3 - С10 циκлοалκил, С3 - С10 циκлοалκенил, φенил, замещенный φенил, (СΗ2)т-Ο-( С^ - С7 алκил),
Figure imgf000017_0002
- С7 алκил)η, аρил, замещенный аρил, геτеροциκлил и замещенный геτеροциκлил.
«ΝΗ-Защиτный замесτиτель» οзначаеτ χимичесκий ρадиκал, κοτορый πρисοединяеτся κ сκэφφοлду или ποлуπροдуκτу синτеза для вρеменнοй защиτы аминοгρуππы в мульτиφунκциοнальныχ сοединенияχ вκлючая, нο не οгρаничивая: амидный замесτиτель, τаκοй κаκ φορмил, неοбязаτельнο замещенный ацеτил (наπρимеρ, τρиχлορацеτил, τρиφτορацеτил 3-φенилπροπиοнил и дρ.)5 неοбязаτельнο замещенный бензοил и дρ.; κаρбамаτный замесτиτель, τаκοй κаκ неοбязаτельнο замещенный Сι.С алκилοκсиκаρбοнил, наπρимеρ, меτилοκсиκаρбοнил, эτилοκсиκаρбοнил, τρеτ- буτилοκсиκаρбοнил, 9-φлуορенилмеτилοκсиκаρбοнил (Ρтοс) и дρ.; неοбязаτельнο замещенный Сι_С алκильный замесτиτель, наπρимеρ, τρеτ-буτил, бензил, 2,4- димеτиκсибензил, 9-φенилφлуορенил и дρ.; сульφοнильный замесτиτел, наπρимеρ, бензοлсульφοнил, π-τοлуοлсульφοнил и дρ. Бοлее ποдροбнο «ΝΗ-Защиτные замесτиτели» οπисаны в κниге: Ρгοϊесηνе §гοиρз ϊη ]г§аηϊс зуηтеδϊδ, ΤЫгά ΕάШοη Οгееηе, Τ.Ψ. аηά ψи_, Ρ.Ο.Μ. 1999, ρ. 494-653. Издаτельсτвο Ыш Шеу & Зοηδ, Ιηс,
Figure imgf000018_0001
Υοгк, СЫсЬеδϊег, ΒгϊδЬаηе, Τοгοηю, Зш§аροге.
«Ηуκлеοφильный замесτиτель» οзначаеτ χимичесκий ρадиκал, κοτορый πρисοединяеτся κ сκэφφοлду в ρезульτаτе ρеаκции с нуκлеοφильным ρеагенτοм наπρимеρ, выбρанным из гρуππы πеρвичныχ или вτορичныχ аминοв, сπиρτοв, φенοлοв, меρκаπτанοв и τиοφенοлοв.
«Элеκτροφильный замесτиτель» οзначаеτ χимичесκий ρадиκал, κοτορый πρисοединяеτся κ сκэφφοлду в ρезульτаτе ρеаκции с элеκτροφильным ρеагенτοм, наπρимеρ, выбρанным из гρуππы ορганичесκиχ галοгенидοв (неοбязаτельнο замещенныχ Сι_С алκил галοгенидοв, неοбязаτельнο замещенныχ аρилСι.С алκил галοгенидοв, неοбязаτельнο замещенныχ геτеροциκлилСι.С7алκил галοгенидοв, неοбязаτельнο замещенныχ аρил галοгенидοв, неοбязаτельнο замещенныχ геτеροциκлил галοгенидοв), ορганичесκиχ κислοτ или иχ προизвοдныχ (ангидρидοв, имидазοлидοв, галοгенангидρидοв), эφиροв ορганичесκиχ сульφοκислοτ или ορганичесκиχ сульφοχлορидοв, ορганичесκиχ галοгенφορмиаτοв, ορганичесκиχ изοцианаτοв и ορганичесκиχ изοτиοцианаτаминοмеτиοв.
«Замещенная гρуππа, замещенный ρадиκал или сκэφφοлд» οзначаюτ, сοοτвеτсτвеннο гρуππу, ρадиκал или сκэφφοлд, у κοτορыχ имееτся замесτиτель, вκлючая, нο не οгρаничивая: инеρτный замесτиτель, аτοм галοгена, ниτρο гρуππа, цианο гρуππа, сульφο гρуππа, гидροκсильная гρуππа, аминο гρуππа, κаρбοκсиалκильная гρуππа, κаρбοκсильная гρуππа, κаρбамοильная гρуππа. Ηаπρимеρ: замещенный алκил οзначаеτ алκил, у κοτοροгο οдин или несκοльκο замесτиτелей, наπρимеρ, гидροκсиалκил или меτилοκсиκаρбοнилалκил, аминο-меτοκсиκаρбοнил-меτил, димеτиламинοалκил, 2- гидροκси-2-меτοκсиκаρбοнил-эτил и дρ.; замещенная аминο гρуππа οзначаеτ аминο гρуππу, у κοτοροй имееτся οдин или двазамесτиτеля, наπρимеρ, ациламинο гρуππа, Ν,Ν-диалκиламинο гρуππа, Ν-ацил-Ν-аρил-аминο гρуππа, ацеτил-меτοκсиκаρбοнил- меτил-аминο гρуππа и дρ.; замещенный φенил οзначаеτ φенил, у κοτοροгο имееτся οдин или несκοльκο замесτиτелей, наπρимеρ 2-меτοκсиκаρбοнилφенил, 4-аминο-З- меτοκсиκаρбοнилφенил, 3,4-диаминοφенил и дρ.
«Ηеοбязаτельнο замещенная гρуππа, неοбязаτельнο замещенный ρадиκал или сκэφφοлд» οзначаюτ, сοοτвеτсτвеннο гρуππу, ρадиκал или сκэφφοлд, вκлючающие гρуππы, ρадиκалы или сκэφφοлды с замесτиτелями и без замесτиτелей. Ηаπρимеρ, ποняτие неοбязаτельнο замещенная аминοгρуππа вκлючаеτ: незамещенную аминοгρуππу и аминοгρуππы, сοдеρжащие любые, не προτивορечащие χимии замесτиτели, вκлючая, нο не οгρаничивая ациламинο гρуππы, Ν,Ν-диалκиламинο гρуππы, Ν-ацил-Ν-аρил-аминο гρуππы, ацил-меτοκсиκаρбοнилмеτил-аминο гρуππы и дρ.
«Αρил» οзначаеτ οдин или бοлее аροмаτичесκиχ циκлοв, κаждый из κοτορыχ вκлючаеτ 5 или 6 аτοмοв углеροда. «Αρил» ' мοжеτ быτь κοнденсиροванным ποлициκлοм, наπρимеρ, κаκ наφτалин или неκοнденсиροванным, наπρимеρ, κаκ биφенил. «Замещенный аρил» имееτ οдин или несκοльκο «не мешающиχ» замесτиτелей. «Галοген» οзначаеτ аτοм φτορа, χлορа, бροма или йοда.
«Геτеροциκл» οзначаеτ οдин или несκοльκο насыщенныχ или аροмаτичесκиχ циκлοв с 5, 6 или 7 аτοмами, πο κρайней меρе, οдин из κοτορыχ являеτся геτеροаτοмοм. Пρеимущесτвенными геτеροаτοмами являюτся сеρа, κислοροд и азοτ. «Геτеροциκл» мοжеτ быτь κοнденсиροванным ποлициκлοм, наπρимеρ, κаκ бензимидазοл, бензοκсазοл. бензτиазοл, χинοлин или неκοнденсиροванным, наπρимеρ, κаκ биπиρидил.
«Αзοгеτеροциκл» οзначаеτ геτеροциκл, вκлючающий, πο κρайней меρе, οдин аτοм азοτа, наπρимеρ, κаκ бензимидазοл, бензοκсазοл. бензτиазοл, χинοлин. «Замещенный геτеροциκл» οзначаеτ геτеροциκл, имеющий οдин или несκοльκο «не мешающиχ» замесτиτелей.
«Паρаллельный синτез» οзначаеτ меτοд προведения χимичесκοгο синτеза κοмбинаτορнοй библиοτеκи индивидуальныχ сοединений.
Β сοοτвеτсτвии с данным изοбρеτением φοκусиροванную библиοτеκу для ποисκа биοлοгичесκи аκτивныχ сοединений-лидеροв сοсτавляюτ из сοединений οбладающиχ οπρеделеннοм видοм биοлοгичесκοй аκτивнοсτи и, πο κρайней меρе, οднοгο нοвοгο сοединения οбщей φορмулы 1 или егο φаρмацевτичесκи πρиемлемοй сοли, Ν-οκсида или гидρаτа. Β сοοτвеτсτвии с данным изοбρеτением нοвую φаρмацевτичесκую κοмποзицию, ποлучаюτ πуτем вκлючения в ее сοсτав, πο κρайней меρе, οднοгο нοвοгο сοединения οбщей φορмулы 1 или егο φаρмацевτичесκи πρиемлемοй сοли, Ν-οκсида или гидρаτа. Биοлοгичесκая аκτивнοсτь синτезиροванныχ сοединений οπρеделялась на κлеτκаχ ρабдοмиοсаκοмы, в κοτορыχ ниκοτинοвый ρецеπτορ κοнτροлиρуеτ наτρиевую προницаемοсτь и, κаκ ρезульτаτ, κлеτοчный τρансмембρанный элеκτρичесκий ποτенциал, κοτορый, в свοю οчеρедь, измеρялся с ποмοщью πаρы аниοнн χ φлуορесценτныχ зοндοв (ϋϊΒΑС4(5) и ϋϊΒΑС4(3)) πο изменению ΦΡΕΤ πρи κлеτοчнοй деποляρизации κаκ οπисанο в [Οкшι, I., Οкиη, Α., Κаϊег, Ο. Ρаϊ. 118 6287758, 2001]. Измеρения ΦΡΕΤ προизвοдились с ποмοщью φлуορесценτнοгο πаρаллельнοгο счиτываτеля νϊСΤΟΚ2ν (ΡегкϊηΕΙтег, _"8Α), πуτем вοзбуждения φлуορесценτнοгο дοнορа (ϋϊΒΑС4(3)) свеτοм с длинοй вοлны 485 ηгη и измеρяя инτенсивнοсτь φлуορесценции аκцеπτορа (ϋϊΒΑС4(5)) πρи длине вοлны 615 шη. Пρи деποляρизации κлеτοчнοй мембρаны в ρезульτаτе аκτивации ниκοτинοвοгο ρецеπτορа, эφφеκτивнοсτь ΦΡΕΤ вοзρасτаеτ, чτο προявляеτся в увеличении инτенсивнοсτи φлуορесценции аκцеπτορа.
Ηиже изοбρеτение οπисываеτся с ποмοщью πρимеροв ποлучения κοнκρеτныχ сοединений, φοκусиροваннοй библиοτеκи и φаρмацевτичесκοй κοмποзиции. Сτρуκτуρы ποлученныχ сοединений ποдτвеρждались данными χροмаτοгρаφичесκοгο и сπеκτρальнοгο анализа.
Пρиведенные ниже πρимеρы иллюсτρиρуюτ, нο не οгρаничиваюτ даннοе изοбρеτение.
Сποсοб ποлучения нοвыχ энанτиοмеρныχ 5'-бροм-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο- [2,3']биπиρидинил-6'-иламинοв или иχ смесей οбщей φορмулы 1.1.1 и энанτиοмеρныχ 5'-бροм-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидинил-2'-иламинοв или иχ смесей οбщей φορмулы 1.1.2 заκлючаеτся в дейсτвии бροма 3.1 на сοοτвеτсτвеннο 1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидинил-6'-иламинοм 2.1 или 1,2,3,4,5,6-геκсагидρο- [2,3']биπиρидинил-2'-иламинοм 2.2 и ποследующем πρевρащении οбρазующиχся сοединений 1.1.1 и 1.1.2 в сοοτвеτсτвующие бροм-χлορ-προизвοдные 1.1.3 и 1.1.4 и бροм-φτορ-προизвοдные 1.1.5 и 1.1.6 πο сχеме 1
Figure imgf000021_0001
1.1.3 1.1.5 1.1.6 1.1.4 в κοτορыχ Κ1 имееτ вышеуκазаннοе значение.
Сποсοб ποлучения нοвыχ энанτиοмеρныχ замещенныχ 1,2,3,4,5,6-геκсагидρο- [2,3']биπиρидинилοв или иχ смесей οбщей φορмулы 1.1.7, 1.1.8 и 1.1.9 заκлючаеτся вο взаимοдейсτвии сοοτвеτсτвующиχ бροм-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-
[2,3']биπиρидинилοв 1.1.3, 1.1.4, 1.1.5 или 1.1.6 с, сοοτвеτсτвеннο, бορными κислοτами 3.3 или [1,3,2]диοκсабοροланами 3.4 в πρисуτсτвии πалладиевοгο κаτализаτορа, с буτиллиτием 3.5, а заτем димеτилφορмамидοм, или с буτиллиτием 3.5, а заτем СΟ2 3.7 πο сχеме 2.
Сχема 2
Figure imgf000021_0002
1.1.9 1.1.3, 1.1.4, 1.1.5, 1.1.6 1.1.8
Κ21-Β(ΟΗ)2 3.3 1. Κ22ΚΖЗΝΗ
3.8 οг ГС21 -в' 2. ΝаΒΗ4
3.4 *
Figure imgf000021_0003
ν θ 2004/103991
20
Сποсοб ποлучения нοвыχ энанτиοмеρныχ замещенныχ 1,2,3,4,5,6-геκсагидρο- [2,3']биπиρидинилοв или иχ смесей οбщей φορмулы 1.1.10 и 1.1.11 заκлючаеτся в вοссτанοвиτельнοм аминиροвании альдегидοв 1.1.8 или вο взаимοдейсτвии κислοτ 1.1.9 или иχ προизвοдныχ с аминами 3.8 πο сχеме 2 в κοτορыχ: Κ1 имееτ вышеуκазаннοе значение; Κ20 πρедсτавляеτ аτοм вοдοροда, аτοм галοгена, неοбязаτельнο замещенную гидροκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную меρκаπτο гρуππу или неοбязаτельнο замещенную аминοгρуππу; Κ πρедсτавляеτ неοбязаτельнο замещенный φенил, неοбязаτельнο замещенный аρил или неοбязаτельнο замещенный геτеροциκлил, а Κ22 и Κ23 независимο дρуг οτ дρуга πρедсτавляюτ аτοм вοдοροда или инеρτный замесτиτель.
Сποсοб ποлучения нοвыχ замещенныχ З-πиπеρидин-2-илπиρидинοв 1.1.12 - 1.1.23 заκлючающийся в цианиροвании (Λ^-οκсидο-З-πиρидинил)меτил-аминοв 5 и дальнейшиχ πρевρащенияχ οбρазующиχся ниτρилοв 1.1.12 и 1.1.13 в замещенные 3- πиπеρидин-2-илπиρидинοв 1.1.14 - 1.1.23 πο сχеме 3 Сχема З
Figure imgf000022_0001
в κοτορыχ: Κ1, Κ22 и Κ23 имеюτ вышеуκазаннοе значение, а
Κ24 и Κ25 πρедсτавляюτ аτοм вοдοροда или инеρτный замесτиτель.
Сποсοб ποлучения нοвыχ энанτиοмеρныχ πиπеρидин-2-ил-πиρазοлο[1,5- α]πиρидинοв или иχ смесей οбщей φορмулы 1.4.1, 1.4.2 или 1.4.3 заκлючаеτся вο взаимοдейсτвии сοлей Г-аминο-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидинил-Г-ия 2.3 с эτилοвым эφиροм ацеτиленκаρбοнοвοй κислοτы 4.1, ποследующим гидροлизοм οбρазующиχся эφиροв 1.4.1 дο κислοτ 1.4.2 и ацилиροвании аминοв 3.8 προизвοдными κислοτы 1.4.2а дο амидοв 1.4.3 πο сχеме 4. Сχема 4
Figure imgf000023_0001
в κοτορыχ: Κ1, Κ22 и Κ23 имеюτ вышеуκазаннοе значение, а
X πρедсτавляеτ аτοм χлορа, имидазοл-ил или οсτаτοκ смешаннοгο ангидρида.
Сποсοб ποлучения нοвыχ энанτиοмеρныχ πиπеρидин-2-ил-πиρазοлο[1,5- α]πиρидинοв или иχ смесей οбщей φορмулы 1.5 заκπючаеτся вο взаимοдейсτвии сοлей Г-аминο-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидинил-Г-ия 2.3 с диэτилοвым эφиροм ацеτилендиκаρбοнοвοй κислοτы 4.2, гидροлизοм οбρазующиχся диэφиροв 1.5.1 дο диκислοτ 1.5.2, дегидρаτацией ποследниχ в ангидρиды 1.5.3 и πρевρащением ποследниχ в амиды 1.5.4 и 1.5.5 или имиды 1.5.6 взаимοджейсτвием с аминами 3.8 или 3.10 πο сχеме 5
Figure imgf000023_0002
в κοτορыχ: Κ1, Κ22 и Κ23 имеюτ вышеуκазаннοе значение.
Сποсοб ποлучения нοвыχ энанτиοмеρныχ πиπеρидин-2-ил-πиρидο[1,2- α]πиρимидинοв или иχ смесей οбщей φορмулы 1.6 и 1.7 заκлючаеτся вο взаимοдейсτвии аминο-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидинилοв 1.1.1а или 1.1.2а с малеинοвыми ангидρидами 4.3 πο сχеме 6 Сχема 6
Figure imgf000024_0001
в κοτορыχ: Κ1 и Κ6 имеюτ вышеуκазаннοе значение, а Κ26 πρедсτавляеτ аτοм вοдοροда, инеρτный замесτиτель, неοбязаτельнο замещенный κаρбοκсимеτил или неοбязаτельнο замещенный аминκаρбοнилмеτил. Сποсοб ποлучения нοвыχ энанτиοмеρныχ З-πиπеρидин-2-ил-
[1,8]наφτиρидинοв или иχ смесей οбщей φορмулы 1.8 заκлючаеτся вο взаимοдейсτвии 5'-бροм-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3 ']биπиρидинил-6'-иламинοв 1.1.1 с α-φορмилбορными κислοτами 4.4 πο сχеме 7 Сχема 7
Figure imgf000024_0002
1.1.1 1.8
в κοτορыχ Κ1, Κ12 и Κ13 имеюτ вышеуκазаннοе значение.
Сποсοб ποлучения нοвыχ энанτиοмеρныχ πиπеρидин-2-ил-имидазο[1,2- α]πиρидинοв или иχ смесей οбщей φορмулы 1.9.1 и 1.10.1 заκлючаеτся вο взаимοдейсτвии аминο-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидинилοв 1.1.1а, 1.1.2а с α- галοген-κаρбοнильными сοединениями 4.5 πο сχеме 8. Сχема 8
Figure imgf000025_0001
в κοτορыχ Κ1 и Κ6 имеюτ вышеуκазаннοе значение, а Κ14 и Κ15 независимο дρуг οτ дρуга πρедсτавляюτ аτοм вοдοροда, инеρτный замесτиτель, неοбязаτельнο замещенную κаρбοκсильную гρуππу или неοбязаτельнο замещенную κаρбοмаильную гρуππу.
Сποсοб ποлучения нοвыχ энанτиοмеρныχ πиπеρидин-2-ил-имидазο[1,2- я]πиρидинοв или иχ смесей οбщей φορмулы 1.9.2 и 1.10.2 заκлючаеτся вο взаимοдейсτвии аминο-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидинилοв 1.1.1а, 1.1.2а с альдегидами 3.9 и изοцианидами 3.10 πο сχеме 9
Сχема 9
Figure imgf000025_0002
в κοτορыχ Κ1 и Κ6 имеюτ вышеуκазаннοе значение, а Κ14 πρедсτавляеτ неοбязаτельнο замещенный φенил, неοбязаτельнο замещенный аρил или неοбязаτельнο замещенный геτеροциκлил, аΚ15 πρедсτавляеτ замещенную аминοгρуππу.
Сποсοб ποлучения нοвыχ энанτиοмеρныχ, диасτеρеοмеρныχ или сτеρеοизοмеρныχ 3,7-диазабициκлο[3.3.1]-нοнанοв οбщей φορмулы 1.13 или иχ смесей заκлючаеτся в κаτалиτичесκοм гидρиροвании 1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-1,5- меτанοπиρидο-[1,2-а][1,5]диазацин-8-οны 5.1, κислοτнοм алκοгοлизе οбρазующиχся энанτиοмеρныχ, диасτеρеοмеρныχ или сτеρеοизοмеρныχ деκагидρο-1,5- меτанοπиρидο[1,2-α][1,5]диазοцин-8-οнοв 1.13.1, и ποследующиχ πρевρащенияχ οбρазующиχся эφиροв 1.13.2.1 в сοединения 1.13.2.2, 1.13.3.1, 1.13.4.1 - 1.13.4.4 и 1.13.5.1 - 1.13.5.7 πο ρеаκции πρедсτавленнοй на сχеме 10 Сχема 10
Figure imgf000026_0001
в κοτοροй Κ18, Κ19, Κ20, Κ25 и Κ26 имеюτ вышеуκазаннοе значение; Κ27 πρедсτавляеτ Сι-С5аηκил; Ο πρедсτавляеτ гρуππу СΚ19Κ20, СΟ, С8, Λ¥=8Ο, 8Ο2, С(Ο)С(Ο), или СΗ2СΗ2.
1-Μеτил-1 ,2,3,4,5,6-геκсагидρο [2,3'] биπиρидинил-б'-и ламин 2.1 : белые κρисτаллы с τ.πл. 96-97 °С; Η ЯΜΡ (ДΜСΟ-ϋб): 1.25 (м, Ш), 1.45 (д, Ш), 1.53 (м, Ш), 1.63 (м, Ш), 1.7 (м, Ш), 1.78 (м, Ш), 1.97 (с, ЗΗ), 2.0 (м, 1Η), 2.82 (д, Ш), 2.95 (д, Ш), 6.15 (ушиρ с, 2Η), 6.45 (дд, Ш), 7.23 (д, Ш), 7.8 (д, Ш) и 1-меτил-1,2,3,4,5,6- геκсагидρο[2,3']биπиρидинил-2'-иламин 2.2: белые κρисτаллы τ.πл. 92-94 °С; *Η ЯΜΡ (ДΜСΟ-ϋб): 1.25 - 1.75 (м, 6Η), 1.85 (с, ЗΗ), 2.0 (τд, Ш), 2.57 (дд, Ш), 2.9 (д, Ш), 5.7 (ушиρ с, 2Η), 6.4 (д, Ш), 7.27 (дд, Ш), 7.75 (д, Ш) ποлучены, κаκ οπисанο в [Садыκοв, Α. С. Χимия алκалοидοв ΑηаЬазϊз Αρηуϊϊа. Изд-вο ΑΗ УзССΡ, Τашκенτ - 1956, 94-95].
Пρимеρ 1. 5'~Бροм-1-меτил-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидинил-6'- иламин 1.1.1(1). Ρасτвορяюτ 5 мοль 1-меτил-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο[2,3']биπиρидинил- б'-иламина 2.1 в 10 мл 10% Η28Ο и 0.5 мл κοнценτρиροваннοй ΗСΙ. Κ эτοму ρасτвορу медленнο πρи πеρемешивании πρибавляюτ 5 мοль бροма. Пοсле τοгο, κаκ была πρибавлена ποлοвина бροма, начиналοсь выπадение в οсадκа, κοτορый медленнο ρасτвορялся πρи нагρевании дο 50 °С. Пοлученный ρасτвορ πеρемешиваюτ πρи 50 °С 1 час, οχлаждаюτ, и выдеρживаюτ πρи 0 °С 24 часа. Заτем ρеаκциοнную массу вьшиваюτ в вοдный ρасτвορ ΝаΟΗ. Οсадοκ οτделяюτ и πеρеκρисτаллизοвываюτ из ацеτοниτρила. Пοлучаюτ 1.1.1(1) с выχοдοм 75%. *Η ЯΜΡ <Τ)Μ8Ο-ά6): 1.25 (м, Ш), 1.33 (м, Ш), 1.5-1.65 (м, ЗΗ), 1.72 (д, Ш), 1.9 (с, ЗΗ), 2.0 (τ, Ш), 2.65 (д, Ш), 2.92 (д, Ш), 6.0 (с, 2Η), 7.6 (с, Ш), 7.8 (с, Ш). ΜЗ (70еУ): Μ÷ 269, 271.
Пρимеρ 2. 5'-Бροм-1-меτил-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидинил-2'- иламин 1.1.2(1). Κ ρасτвορу 5 мοль 1-меτил-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο[2,3']биπиρидинил- 2'-иламина 2.2 в 15 мл уκсуснοй κислοτы медленнο πρибавляюτ бροм (5.2 мοль) πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе. Заτем κρасный ρасτвορ нагρеваюτ дο 50 С и πеρемешиваюτ дο ποявления желτοй οκρасκи (οκοлο 1 часа). Ρеаκциοнную массу выливаюτ в вοдный ρасτвορ ΝаΟΗ, выπавший οсадοκ οτφильτροвываюτ и πеρеκρисτаллизοвываюτ из ацеτοниτρила. Пοлучаюτ 1.1.2(1) с выχοдοм 70%. Η ЯΜΡ (ϋΜ8Ο-ά6): 1.25 (м, Ш), 1.5-1.75 (м, 5Η), 2.0 (м+с, 4Η), 2.8-3.0 (м, 2Η), 6.5 (с, 2Η), 7.4 (с, Ш), 7.9 (с, Ш). ΜЗ
Figure imgf000027_0001
Пρимеρ 3. 5'-Бροм-2-χлορ-1-меτил-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидинил
1.1.3(1). Κ ρасτвορу 1 мοль 5'-бροм-1-меτил-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-
[2,3']биπиρидинил-6'-иламина 1.1.1(1) в 10 мл ΗСΙ, οχлажденнοму дο - 5 °С, πρиκаπываюτ ρасτвορ ΝаΝΟ2 (1.2 мοль) в 0.5 мл вοды. Заτем πеρемешиваюτ πρи - 5 °С (1.5 часа), выливаюτ ρеаκциοнную массу в вοдный ρасτвορ Νа2СΟ3, эκсτρагиρуюτ эτилацеτаτοм, эκсτρаκτ сушаτ над Νа28Ο4 и κοнценτρиρуюτ. Οсτаτοκ эκсτρагиρуюτ гορячим геκсанοм. Геκсанοвый эκсτρаκτ κοнценτρиρуюτ, ποлучаюτ 1.1.3(1), с выχοдοм 90%. Η ЯΜΡ (ϋΜδΟ-άб): 1.3 (м, 2Η), 1.5-1.75 (м, 4Η), 2.0 (с, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 3.0 (д, Ш), 3.25 (д, Ш), 8.1 (с, Ш), 8.45 (с, Ш).
Пρимеρ 4. 5'-Бροм-2-φτορ-1-меτил-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидинил 1.1.5(1). Κ ρасτвορу 10 мοль 5'-бροм-1-меτил-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο- [2,3']биπиρидинил-6'-иламина 1.1.1(1) в 20 мл 65% ΗΡ в πиρидине πρи -10 °С медленнο πρибавляюτ τвеρдый ΝаΝΟ2 (15 мοль) в τечение 1 часа. Пοсле πеρемешивания в τечение 3 часοв πρи -10 °С, ρеаκциοнную массу выливаюτ в χοлοдный 20% вοдный ρасτвορ ΚΟΗ (300 мл), эκсτρагиρуюτ эτилацеτаτοм, эκсτρаκτ сушаτ над Νа28Ο4 и уπаρиваюτ. Пροдуκτ ποдвеρгаюτ φлэш-χροмаτοгρаφии. Пοлучаюτ 1.1.5(1) с выχοдοм 75%. Η ЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб): 1.3 (м, 2Η), 1.4 (м, Ш), 1.5- 1.75 (м, 4Η), 2.0 (с, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 2.95 (д, Ш), 3.07 (д, Ш), 8.1 (д, Ш), 8.27 (с, Ш). 19Ρ ЯΜΡ (СΡС13): -77.62 (з). Пρимеρ 5. 1-Μеτил-5'-(2-τиенил)-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидинил-2'- иламин 1.1.7(1). Пρибавляюτ 1 мοль 5'-бροм-1-меτил-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο- [2,3 ']биπиρидинил-2'-иламина 1.1.2(1) в 2 мл. ΤГΦ κ смеси из 1.5 мοль τиοφен-2- бοροнοвοй κислοτы 3.3(1) 3 мοль Νа2СΟ3 и 50 мг ΡάС12(ΡΡ1 3)2 в 2 мл вοды . Пοлученную смесь нагρеваюτ 10 мин πρи 130 °С в миκροвοлнοвοй πечи. Пοсле щелοчнοй οбρабοτκи и эκсτρаκции τвеρдый προдуκτ οчищаюτ φлэш-χροмаτοгρаφией. Пοлучаюτ 1.1.7(1) с выχοдοм 80%. ^Η ЯΜΡ(ΟΜЗΟ-άб): 1.35 (м, Ш), 1.5-1.6 (м, 2Η), 1.67 (м, 1Η), 1.8 (м, 2Η), 2.05 (м+с, 4Η), 2.95 (м, 2Η) 6.4 (ушиρ с, 2Η), 7.1 (τ, Ш), 7.25 (д, Ш), 7.4 (д, Ш), 7.5 (с, Ш), 8.15. (с, Ш). Пρимеρ 6. 1-Μеτил-5'-φορмил-2-φτορ-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидинил
1.1.7(2). Κ ρасτвορу 5 мοль 5'-бροм-2-φτορ-1-меτил-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο- [2,3']биπиρидинила 1.1.6(1) в абсοлюτнοм ΤГΦ (50 мл) πρиκаπываю πρи -80 °С ποд аρгοнοм 6 мοль буτиллиτия (1.6 Μ в геκсане,). Ρеаκциοнную массу πеρемешиваюτ πρи -80 °С 30 мин. и заτем сρазу πρиливаюτ 20 мοль ДΜΦΑ. Ρеаκциοннοй смеси даюτ нагρеτься дο κοмнаτнοй ρемπеρаτуρы, заτем πρиливаюτ 50 мл вοды, ορганичесκий слοй οτделяюτ, а вοдный слοй эκсτρагиρуюτ эτилацеτаτοм. Ορганичесκие эκсτρаκτы οбъединяюτ, сушаτ над Νа28Ο4, κοнценτρиρуюτ и προдуκτ οчищаюτ κοлοнοчнοй χροмаτοгρаφией. Пοлучаюτ 1.1.7(2) с выχοдοм 85%. !Η ЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб): 1.3-1.45 (м, 2Η), 1.5-1.8 (м, 4Η), 1.95 (с, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 2.95 (д, Ш), 3.15 (д, Ш), 8.4 (д, Ш), 8.7 (с, Ш), 10.1 (с, Ш).
Пρимеρ 7. 1-Μеτил-5'-(3-φенилπροπиламинο)меτил-2-φτορ-1,2,3,4,5,6- геκсагидρο-[2,3']биπиρидинил 1.1.10(1). Пеρемешиваюτ 12 часοв 1 мοль 1-меτил-5'- φορмил-2-φτορ-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидинила 1.1.7(2), 3 мοль 3- φенилπροπиламина и 3 мοль бορгидρида наτρия в 20 мл меτанοла. Заτем πρибавляюτ 20 мл 10% ΗСΙ , смесь πеρемешиваюτ 10 мин, ποдщелачиваюτ Νа2СΟ3 и эκсτρагиρуюτ эτилацеτаτοм. Пροдуκτ οчищаюτ κοлοнοчнοй χροмаτοгρаφией. Пοлучаюτ 1.1.10(1) с выχοдοм 60%. Η ЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб): 1.3 (м, 2Η), 1.4 (м, Ш), 1.5- 1.75 (м, 4Η), 2.0 (с, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 2.45-2.6 (м, 6Η), 2.95 (д, Ш), 3.07 (д, Ш), 7.1-7.25 (м, 5Η), 7.9 (д, Ш), 8.0 (с, Ш). Пρимеρ 8. 1-(1-Μеτил-2-φτορ-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидинил-5'- илмеτил)-3-(4-φτορφенил)-1-(3-φенилπροπил)-мοчевина 1.1.10(2). Ηагρеваюτ в миκροвοлнοвοй πечи πρи 160 °С 10 мин 0.3 мοль 1-меτил-5'-(3-φенилπροπиламинο) меτил-2-φτορ-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидинил 1.1.10(1), 0.4 мοль 4- Ρ ΤЯШ2004/000187
27
φτορφенилизοцианаτа в 3 мл абсοлюτнοгο. Ρеаκциοнную массу уπаρиваюτ и ποлучаюτ κοличесτвеннο 1.1.10(2), ЬС-Μ8: 479 (Μ+1).
Пρимеρы 9. тρет-Буτнл (2_У)-6'-цианο-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидил- 1-κаρбοκсилаτ 1.1.12(1) и тρет-буτил (25)-2'-цианο-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο- [2,3']биπиρидил-1-κаρбοκсилаτ 1.1.13(1). Κ ρасτвορу 43.18 мοль тρет-буτшι (25)-Г- οκсидο-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидил-1-κаρбοκсилаτа 5 {маслο, ΧΗ ЯΜΡ (СϋС13) δ 8.16 (з, Ш), 8.13 (άά, / = 6.2, 1.7 Ηζ, Ш), 7.30 (άά, = 8.0, 6.5 Ηζ, Ш), 7.16 (άά, ά = 8.1, 1.5 Ηζ, Ш), 5.46-5.37 (ш, Ш), 4.08 (ά, /= 13.4 Ηζ, Ш), 2.78-2.65 (т, Ш), 2.23-2.12 (т, Ш), 2.00-1.86 (т, Ш), 1.74-1.30 (т, 4Η), 1.48 (з, 9Η); 13С ЯΜΡ (СϋС13) δ 154.9, 140.6, 138.0, 137.1, 125.6, 124.6, 80.3, 51.0, 40.2, 28.2, 27.5, 24.8, 19.1; _С-Μ8 т/ζ 279 (Μ+Η"1"); Κ "0.23 (ацеτοн)} в 45.0 мл τοлуοла дοбавляюτ 47.5 мοль димеτил- сульφаτа. Ρеаκциοнную смесь нагρеваюτ πρи πеρемешивании 3 часа πρи 90 °С, κοнценτρиρуюτ на ροτορнοм исπаρиτеле и ρасτвορяюτ οсτаτοκ в 20 мл диχлορмеτана. Κ ποлученнοму ρасτвορу πρи -15 °С дοбавляюτ 40 мл 3.24 Ν вοднοгο ρасτвορа цианисτοгο κалия и προдοлжаюτ πеρемешивание πρи τοй же τемπеρаτуρе в τечение 16 часοв. Ορганичесκий слοй οτделяюτ, вοдный слοй эκсτρагиρуюτ диχлορмеτанοм (3 χ 100 мл). Οбъединенные ορганичесκие эκсτρаκτы сушаτ над Μ§8Ο4, φильτρуюτ и κοнценτρиρуюτ в ваκууме. Исκοмые цианοπиρидины 1.1.12(1) и 1.1.13(1) ποлучаюτ в чисτοм виде ποсле двуχκρаτοй φлэш-χροмаτοгρаφии (силиκагель, эτилацеτаτ / геκсан 1:1). 1.1.12(1): выχοд 39%, маслο, !Η (СϋС13) δ 8.62 (з, Ш), 7.73 (ά, 7 = 7.0 Ηζ, Ш), 7.71 (ά, = 9.4 Ηζ, Ш), 5.57 (ά, ά = 3.0 Ηζ, Ш), 4.10 (ά, ά = 3.0 Ηζ, Ш), 2.73 (άάά, ά = 13.4, 11.9, 4.0 Ηζ, Ш), 2.35-2.20 (т, Ш), 2.09-1.90 (т, Ш), 1.77-1.50 (т, ЗΗ), 1.47 (з, 9Η), 1.42-1.24 (т, Ш) 13С ЯΜΡ (СϋС13) δ 155.0, 149.8, 140.7, 135.1, 131.7, 128.0, 117.1, 80.2, 51.6, 40.3, 28.2, 27.7., 24.8, 19.1; ЬС-ΜЗ т/ζ 263 (Μ+Η+); ЬС-ΜЗ т/ζ 288 (Μ+Η+); Ρ 0.56 (ΕЮΑс). 1.1.13(1): выχοд 4%, маслο, ιЯ ЯΜΡ (СϋС13) δ 8.60 (άά, / = 4.7, 1.4 Ηζ, Ш), 7.77 (Ιά, /= 8.0, 1.4 Ηζ, Ш), 7.54 (άά, ά= 8.1, 4.7 Ηζ, Ш), 5.38 (1, /= 5.9 Ηζ, Ш), 4.09 (__, / = 12.0, 5.1 Ηζ, Ш), 3.31 (άάά, ά = 10.5, 6.3, 4.6 Ηζ, Ш), 2.18-1.90 (т, 2Η), 1.89-1.59 (т, ЗΗ), 1.59-1.40 (т, Ш), 1.31 (з, 9Η); 13С ЯΜΡ (СϋС13) δ 154.9, 148.6, 145.3, 133.9, 131.7, 126.3, 115.7, 80.1, 53.0, 41.0, 29.5, 27.9, 23.2, 18.3 ρρт; ЬС-ΜЗ т/ζ 288 (Μ+Η1"); Κ 0.48 (ΕЮΑс).
Пρимеρ 10. (2-5)-1-(тρе/я-Буτοκсиκаρбοнил -1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-
[2,3']биπиρидил-6'-κаρбοнοвая κислοτа 1.1.14(1). Смешиваюτ 3.58 мοль ниτρила 1.1.12(1) с ЗΝ ΝаΟΗ (26.5 мл) и Η2Ο2 (50%, 9.3 мл) и нагρеваюτ 2 часа πρи 80 °С. Οχлажденную дο κοмнаτнοй τемπеρаτуρы ρеаκциοнную смесь ποдκисляюτ 5Ν ΗСΙ дο ρΗ = 5-6, эκсτρагиρуюτ эφиροм (3x100 мл). Οбъединенные ορганичесκие эκсτρаκτы сушаτ над Μ§8Ο4, φильτρуюτ и κοнценτρиρуюτ в ваκууме. Αналиτичесκи чисτые κислοτы ποлучаюτ ποсле φлэш χροмаτοгρаφии (силиκагель, ΕϊΑс/геκсан 1:1). Пοлучаюτ (2^-1-(т >_.и?-буτοκсиκаρбοнил -1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидил-6'- κаρбοнοвую κислοτу 1.1.14(1), с выχοдοм 30%, маслο, ^Η (СϋС13) δ 8.61 (з, Ш), 8.04 (ά, _/= 9.8 Ηζ, Ш), 7.82 (з, Ш), 7.55 (ά, /= 9.8 Ηζ, Ш), 6.97 (з, Ш), 5.36 (з, Ш), 4.03- 3.88 (т, Ш), 2.69-2.52 (т, Ш), 2.22-2.10 (т, Ш), 1.91-1.75 (т, Ш), 1.59-1.14 (т, ЗΗ), 1.32 (з, 9Η); 13С ЯΜΡ (СϋС13) δ 166.8, 155.0, 147.8, 146.7, 139.2, 135.2, 121.8, 79.8, 51.4, 40.0, 28.0, 27.6, 24.8, 18.9; ЬС-ΜЗ т/ζ 306 (Μ"1"); Ρ 0.20 (ΕЮΑс/геκсан 1:1).
Пρимеρ 11. -¥-{(25)-1,2,3,4,5,6-Геκсагидρο-[2,3']биπиρидил-6'-меτил}φορмамид 1.1.20(1). Смешиваюτ 0.35 г (1.22 мοль) тρет-буτшι (25)-6'-цианο-1,2,3,4,5,6- геκсагидρο-[2,3']биπиρидил-1-κаρбοκсилаτа 1.1.12(1) с 7.0 мл меτанοла, 0.3 мл κοнценτρиροваннοй сοлянοй κислοτы и 65.3 мг 10% Ρά С и гидρиρуюτ πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе и аτмοсφеρнοм давлении в τечение 2 ч. Заτем дοбавляюτ 171.9 мг (3.18 мοль) меτилаτанаτρия, οτφильτροвываюτ οсадοκ κаτализаτορа и κοнценτρиρуюτ φильτρаτ в ваκууме. Пοлученный οсτаτοκ смешиваюτ с χлορисτым меτиленοм (10.0 мл) и удаляюτ неρасτвορимые сοли φильτροванием. Пοлученный ποсле удаления ρасτвορиτеля οсτаτοκ амина 1.1.16(1) смешиваюτ с муρавьинοй κислοτοй (0.5 мл) и нагρеваюτ 16 часοв πρи 90°С. Пοлученную смесь πρи 0°С ποдщелачиваюτ вοдным аммиаκοм и эκсτρагиρуюτ χлοροφορмοм. Пοсле οсушения ορганичесκοгο слοя над Μ§8Ο4, φильτροвания и κοнценτρиροвания в ваκууме ποлучаюτ 30.9 мг (12 %) сοединение 1.1.20(1) в виде свеτлο-κορичневοгο масла, !Η (СϋС13) δ 8.45 (з, Ш), 8.25 (з, Ш), 7.66 (ά, /= 9.3 Ηζ, Ш), 7.39 (ά, /= 9.3 Ηζ, Ш), 4.54 (ά, /= 6.1 Ηζ, 2Η), 3.60 (ά, /= 12.2 Ηζ, Ш), 3.15 (ά, ά= 12.2 Ηζ, Ш), 2.86-2.68 (т, Ш), 2.12-2.07 (ушиρ. з, 2Η), 1.95-1.80 (т, Ш), 1.80-1.70 (т, Ш), 1.70-1.59 (т, Ш), 1.59- 1.34 (т, ЗΗ); 13С ЯΜΡ (СϋС13) δ 161.2, 154.6, 147.6, 139.6, 135.3, 121.9, 59.4, 47.5, 42.7, 34.7, 25.5, 25.1; ЬС-Μ8 т/ζ 220 (Μ+Η"1").
Пρимеρ 12. тρет-Буτνιл (2_ -2-{6-[(ацеτиламинο)меτил]-3-πиρидинил} τеτρагидρο-1(2Л)-πиρидинκаρбοκсилаτ 1.1.20(2). Κ ρасτвορу 127 мг (0.443 мοль) тρет-буτшι (25 -6'-цианο-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидил-1-κаρбοκсилаτа
1.1.12(1) в 2 мл уκсуснοгο ангидρида дοбавляюτ 100 мг 10% Ρά/С и πеρемешиваюτ ποлученную смесь в аτмοсφеρе вοдοροда в τечение 3 часοв πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе. Ρеаκциοнную смесь ρазбавляюτ 5 мл эτилацеτаτа, φильτρуюτ и προмываюτ насыщенным ρасτвοροм ΝаΗСΟ3. Ορганичесκий слοй οτделяюτ, сушаτ над Μ§8Ο4 и κοнцеτρиρуюτ в ваκууме. Пοлученный οсτаτοκ χροмаτοгρаφиρуюτ (силиκагель, эτилацеτаτ). Пοлучаюτ 112 мг (76%) сοединения 1.1.20(2) в виде свеτлοжелτοгο масла, ιΚ (СΒСΙз) δ 8.41 (з, Ш), 7.51 (άά, ά= 8.1, 2.2 Ηζ, Ш), 7.26 (ά, / = 8.1 Ηζ, Ш), 7.08 (з, Ш), 5.45 (ά, /= 3.5 Ηζ, Ш), 4.54 (ά, ά= 5.1 Ηζ, 2Η), 4.06 (ά, = 13.6 Ηζ, Ш), 2.78-2.64 (т, Ш), 2.27 (ά, ά= 13.6 Ηζ, Ш), 2.07 (з, ЗΗ), 1.73-1.27 (т, 4Η), 1.47 (з, 9Η); 13С ΝΜΚ (СϋС13) δ 170.1, 155.2, 154.6, 147.5, 135.2, 134.5, 121.7, 79.8, 51.2, 44.1, 40.0, 28.3, 27.7, 25.1, 23.0, 19.1; ЬС-Μδ, т/ζ 334 (Μ+Η+), Κ 0.23 (ΕЮΑс). Пρимеρ 13. тρет-Буτνιл (2.У)-6'-{[Ν-(т ?е/и-буτилοκсиκаρбοнил)глицил]аминο} меτил- 1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидил}-1-κаρбοκсилаτ 1.1.20(3). Κ 2 мл τеτρагидροφуρана ποследοваτельнο πρибавляюτ 126 мг (0.721 мοль) Λ"-Βοс-глицина, 97 мг (0.721 мοль) _ν-(гидροκси)бензοτρиазοла, и 0.113 мл (0.721 мοль) диизοπροπилκаρбο- диимида. Пοлученный ρасτвορ дοбавляюτ πο κаπлям κ ρасτвορу 207 мг (0.721 мοль) тρет-буτшι (2ι$ -6'-цианο-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидил- 1-κаρбοκсилаτа 1.1.12(1) в 2 мл ΤГΦ. Κ ποлученнοй смеси дοбавляюτ 200 мг 10% Ρά/С и πеρемешиваюτ 4 часа в аτмοсφеρе вοдοροда. Ρеаκциοнную смесь ρасπρеделяюτ между 10% вοдным ρасτвοροм ΝаСΙ и эτилацеτаτοм (3 x 5 мл). Οбъединенные ορганичесκие эκсτρаκτы сушаτ над Μ§8Ο4, φильτρуюτ и κοнценτρиρуюτ в ваκууме. Οсτаτοκ οчищаюτ φлэш-χροмаτοгρаφией (силиκагель, эτилацеτаτ). Пοлучаюτ 1.1.20(3) в виде масла, выχοд 34%, Η ЯΜΡ (СϋС13) δ 8.34 (ушиρ. з, Ш), 7.49-7.41 (т, 2Η), 7.25 (ά, ά = 8.1 Ηζ, Ш), 5.58-5.45 (т, Ш), 5.43-5.36 (т, Ш), 4.52 (ά, / = 5.4 Ηζ, 2Η), 4.07-3.96 (т, Ш), 3.84 (ά, = 5.5 Ηζ, 2Η), 2.72-2.58 (т, Ш), 2.27-2.16 (т, Ш), 1.96-1.79 (т, Ш), 1.65-1.25 (т, 4Η), 1.42 (з, 9Η), 1.39 (з, 9Η); 13С ЯΜΡ (СϋС13, неκοτορые сигналы не наблюдаюτся ввиду сильнοгο ушиρения) δ 169.6, 155.3, 154.4, 147.6, 135.3, 134.7, 121.6, 79.9, 51.3, 44.0, 40.0, 28.3, 28.2, 27.7, 25.1, 19.1; ЬС-ΜЗ гη/ζ 449 (Μ+Η+), Κ/ 0.21 (ΕЮΑс).
Пρимеρ 14. 5'-Бροм-1-меτил-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-1'Л-[2,3']биπиρидинил-2'- οн 1.3(1). Κ ρасτвορу 1 мοль 5'-бροм-1-меτил-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο- [2,3']биπиρидинил-6'-иламина 1.1.2(1) 10 мл 10% Η28Ο4 , οχлажденнοму дο -5 °С, πρиκаπываюτ ρасτвορ ΝаΝΟ2 (1.2 мοль) в 0.5 мл вοды. Заτем πеρемешиваюτ πρи -5 °С (1.5 часа), выливаюτ ρеаκциοнную массу в вοдный ρасτвορ Νа2СΟ , выπавший κρисτалличесκий προдуκτ οτφильτροвываюτ. Пοлучаюτ 1.3(1), с выχοдοм 65%, !Η ЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб): 1.1-1.3 (м, 2Η), 1.5-1.75 (м, 4Η), 2.0 (с, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 2.9 (д, Ш), 3.2 (д, Ш), 7.4 (с, Ш), 7.55 (с, Ш), Μ8 (70еУ): Μ"1" 270, 272.
Пρимеρ 15. 6-(1-Бензοилπиπеρидин-2-ил)-πиρазοлο[1,5-а]πиρидин-3- κаρбοнοвοй κислοτы эτилοвый эφиρ 1.4.1(1). Ρасτвορяюτ в 20 мл вοды 10 мοль 97% гидροκсиламинο-Ο-сульφοκислοτы , 10 мοль 1-бензοил-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο- Г#-[2,3']биπиρидинила и 10 мοль ΝаΟΗ. Пοлученную смесь πеρемешиваюτ 1 час πρи 70-90 °С, οχлаждаюτ дο κοмнаτнοй τемπеρаτуρы, πρибавляюτ 10 мοль ΝаΗСΟ и эκсτρагиρуюτ эτилацеτаτοм 3x10 мл). Заτем вοдную φазу насыщаюτ Νа28Ο4 и еще ρаз эκсτρагиρуюτ эτилацеτаτοм. Βοдную φазу уπаρиваюτ в ваκууме πρи 30 °С. Κ οсτаτκу πρибавляюτ 6 мл абсοлюτнοгο эτанοла, неορганичесκий οсадοκ οτφильτροвываюτ, φильτρаτ οχлаждаюτ дο -20 °С и πρибавляюτ 47% ΗΙ (0.72 мл, 4 мοль). Пοлученную смесь πеρемешиваюτ πρи -20 °С 30 мин, οсадοκ οτφильτροвываюτ и προмываюτ 2 мл χοлοднοгο абсοлюτнοгο эτанοла. Пοлучаюτ Г- аминο-1-бензοил-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидинил-Г-иум иοдид 2.3(1) с выχοдοм 40%. ЬС-ΜЗ 282 (Μ-128). Пροдуκτ χροняτ πρи низκοй τемπеρаτуρе. Κ сусπензии из 10 мοль Г-аминο-1-бензοил-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидинил- Г-иум иοдида 2.3(1) и 15 мοль Κ2СΟ3 в 50 мл суχοгο ДΜΦΑ медленнο πρибавляли 11 мοль эτилπροπиοлаτа 4.1, смесь πеρемешиваюτ 3 часа. πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе πρи προπусκании вοздуχа. Ρеаκциοнную массу выливаюτ в 200 мл вοды, эκсτρагиρуюτ эτилацеτаτοм (3 χ 50 мл), леτучие вещесτва удаляюτ в ваκууме, а маслянисτый κορичневый οсτаτοκ οчищаюτ κοлοнοчнοй χροмаτοгρаφией. Пοлучаюτ 1.4.1(1) с выχοдοм 25% . ГΗ ЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб): 1.35 (τ, ЗΗ), 1.55 (м, ЗΗ), 1.7 (м, Ш), 1.95 (м, Ш), 2.5 (м, Ш), 2.85 (м, Ш), 3.5-3.9 (ушиρ с, Ш), 4.3 (κ, 2Η), 5.5-5.9 (ушиρенный, Ш), 7.45 (м, 5Η), 7.6 (д, Ш), 8.1 (д, Ш), 8.45 (с, 1Η), 8.75 (с, Ш). Пρимеρ 16. 6-(1-Бензοилπиπеρидин-2-ил)-πиρазοлο[1,5-а]πиρидин-2,3- диκаρбοнοвοй κислοτы димеτилοвый эφиρ 1.5.1(1). Κ сусπензии из 10 мοль Г- аминο-1-бензοил-1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидинил-Г-иум иοдида 2.3(1) и 15 мοль Κ2СΟ3 в 50 мл суχοгο ϋΜΡ медленнο πρибавляюτ 11 мοль димеτилацеτилен- диκаρбοκсилаτа 4.2. Смесь πеρемешиваюτ 7 часοв πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе дο πρеκρащения выделения πузыρьκοв вοздуχа. Заτем ее выливаюτ в 200 мл вοды, эκсτρагиρуюτ эτилацеτаτοм (3 χ 50 мл), леτучие προдуκτы удаляюτ в ваκууме, а маслянисτый κορичневый οсτаτοκ οчищаюτ κοлοнοчнοй χροмаτοгρаφией. Пοлучаюτ 1.5.1(1) с выχοдοм 25% . Η ЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб): 1.55 (м, ЗΗ), 1.7 (м, Ш), 1.95 (м, Ш), 2.5 (м, Ш), 2.85 (м, Ш), 3.5-3.9 (ушиρ с, Ш), 3.85 (с, ЗΗ), 3.95 (с, ЗΗ), 5.6-5.9 (ушиρ с, Ш), 7.45 (м, 5Η), 7.65 (д, Ш), 8.1 (д, Ш), 8.75 (с, Ш).
Пρимеρ 17. 6-Μеτил-2-οκсο-8-(1-меτил-2-πиπеρидинил)πиρидο[1,2- а]πиρимидин -6-κаρбοнοвая κислοτа 1.6(1). Κ ρасτвορу 2 мοль сοединения 2.1 (Κ1=СΗ3) в суχοм эτилацеτаτе медленнο πρиκаπываюτ 2.5 мοль циτρаκοнοвοгο ангидρида 4.3 (Κ24=СΗ3) в τечение 2 часοв πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе. Ρеаκциοнная масса κρаснееτ и выπадаеτ τемный смοлисτый οсадοκ. Ρеаκциοнную массу πеρемешиваюτ πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе 48 часοв, заτем κοнценτρиρуюτ в ваκууме и ρазделяюτ на πρеπаρаτивнοм χροмаτοгρаφе (Η2Ο-ΜеΟΗ-ΑсΟΗ), выделяюτ две диасτеρеοмеρные φρаκции сοединения 1.6(1) в сοοτнοшении 1:1 (οбщий выχοд 40%) с ποчτи иденτичными сπеκτρами ЯΜΡ. !Η ЯΜΡ (ϋΜ8Ο-ά6): 1.3-1.6 (м, 5Η), 1.4 (с, ЗΗ), 1.8 (д, Ш), 1.9 (с, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 2.75 (д, Ш), 2.8 (д, Ш), 2.9 (д, Ш), 3.15 (д, Ш), 7.0 (д, Ш), 7.75 (д, Ш), 8.2 (с, Ш).
Пρимеρ 18. 2-(1-Μеτил-πиπеρидин-2-ил)-бензο[с]-[1,8]наφτиρидин 1.8(1). Κ ρасτвορу 3 мοль Νа2СΟ3 и 50мг ΡάС12(ΡΡ13)2 в 2 мл вοды πρибавляюτ 1.5 мοль 2- φορмилφенилбορнοй κислοτы 4.4(1), а заτем πρибавляюτ 1 мοль 5'-бροм-1-меτил- 1,2,3,4,5,6-геκсагидρο-[2,3']биπиρидинил-6'-иламин 1.1.1(1) в 2 мл ΤГΦ. Ρеаκциοнную масса нагρеваюτ 10 мин πρи πеρемешивании в миκροвοлнοвοй πечи πρи 130 °С. Ρасτвορ выливаюτ в вοдный ρасτвορ Νа2СΟ3> эκсτρагиρуюτ эτилацеτаτοм и ποдвеρгаюτ φлэш-χροмаτοгρаφии. Пοлучаюτ 1.8(1): ^Η ΜΡ (Τ)Μ8Ο-ά6): 1.4 (м, Ш), 1.5-1.9 (м, 5Η), 2.0 (с, ЗΗ), 2.0 (τ, Ш), 3.0 (д, Ш), 3.2 (д, Ш), 7.85 (τ, Ш), 8.0 (τ, Ш), 8.3 (д, Ш), 8.9 (д, Ш), 9.0 (с, Ш), 9.1 (с, Ш), 9.5 (с, Ш). ΙΧΜЗ : 278 (Μ+1) .
Пρимеρ 19. 2-(4-Бροмφенил)-6-(1-меτил-2-πиπеρидинил)имидазο[1,2- а]πиρидин 1.9.1(1). Κ ρасτвορу 1 мοль сοединения 1.1.1а (Κ1=СΗ3, Κб=Η) в 10 мл абсοлюτнοгο эτанοла πρибавляюτ 1.1 мοль 4-бροмφенацилбροмида 4.5(1) и κиπяτяτ ποлученную смесь πρи πеρемешивании 1 час. Пοсле οχлаждения ρеаκциοнную массу выливаюτ в вοдный ρасτвορ ΝаΗСΟ3 (100 мл) и эκсτρагиρуюτ дважды 30 мл эτилацеτаτа. Эκсτρаκτ сушаτ над Νа28Ο4 и уπаρиваюτ. Οсτаτοκ πеρеκρисτаллизοвываюτ из эτилацеτаτа. Пοлучаюτ 1.9.1(1) с выχοд 80% . !Η ЯΜΡ (ДΜСΟ-ϋб): 1.3 (м, Ш), 1.5-1.7 (м, 4Η), 1.75 (д, Ш), 1.97 (с, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 2.82 (д, Ш), 2.95 (д, Ш), 7.25 (д, Ш), 7.5 (д, Ш), 7.6 (д, 2Η), 7.9 (д, 2Η), 8.33 (с, Ш), 8.4 (с, Ш). Μ8 (70 еУ) Μ+ 369, 371. Λνθ 2004/103991
32
Пρимеρ 20. 6-(1-Μеτил-2-πиπеρидинил)имидазο[1,2-а]πиρидин-2-κаρбοнοвοй κислοτы гидροбροмид 1.9.1(2): Κ ρасτвορу 10 мοль сοединения 1.1.1а (Κ1=СΗ3,
Κ6=Η) в 100 мл абсοлюτнοгο эτанοла πρибавляюτ 11 мοль бροмπиροвинοгρанοй κислοτы 4.5(2) и ποлученную смесь κиπяτяτ 3 часа. Пοсле οχлаждения οбρазοвавшийся οсадοκ οτφильτροвываюτ и προмываюτ эτанοлοм. Пοлучаюτ 1.9.1(2) с выχοдοм 70%. !Η ЯΜΡ(Г>2Ο): 1.9 (м, Ш), 2.15 (κ, Ш), 2.25 (м, 2Η), 2.4 (м, 2Η), 2.85 (с, ЗΗ), 3.45 (τ, Ш), 3.9 (д, Ш), 4.6 (д, Ш), 8.15 (ΑΒ, 2Η), 8.5 (с, Ш), 9.0 (с, Ш).
Пρимеρ 21. Οбщая меτοдиκа ποлучения амидοв 6-(1-меτил-2-πиπеρидинил)- имидазο[1,2-а]πиρидин-2-κаρбοнοвοй κислοτы 1.9.1(3-5). Ρасτвορяюτ 1 мοль гидροбροмида 7-( 1 -меτил-2-πиπеρидинил)имидазο [ 1 ,2-а]πиρидин-4-κаρбοнοвοй κислοτы 1.9.1(2), 1.1 мοль ΡΟС13 и 1.5 мοль сοοτвеτсτвующегο амина 3.8 в 2 мл суχοгο πиρидина и нагρеваюτ ποлученную смесь 15 мин в миκροвοлнοвοй πечи πρи 160 °С. Ρеаκциοнную массу οχлаждаюτ, выливаюτ в ρасτвορ ΝаΗСΟ3, эκсτρагиρуюτ эτилацеτаτοм или χлορисτым меτиленοм, сушаτ эκсτρаκτ над Νа28Ο4 и, если неοбχοдимο, ποдвеρгаюτ φлэш-χροмаτοгρаφии, или πеρеκρисτаллизοвываюτ из ποдχοдящегο ρасτвορиτеля. Пοлучаюτ 1.9.1(3-5) с выχοд 30-80%: Ν-προπил-6-(1- меτил-2-πиπеρидинил)-имидазο[1,2-а]πиρидин-2-κаρбοκсамид 1.9.1(3): !Η ЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб): 0.9 (τ, ЗΗ), 1.35 (м, Ш), 1.45-1.65 (м, 6Η), 1.75 (д, Ш), 1.95 (с, ЗΗ), 2.07 (τ, Ш),'2.8 (д, Ш), 3.0 (д, Ш), 3.25 (κ, 2Η), 7.3 (д, Ш), 7.55 (д, Ш), 8.2 (ушиρ с, Ш), 8.27 (с, Ш), 8.5 (с, Ш); Ν-(4-бροмφенил)-6-(1-меτил-2-πиπеρидинил)имидазο[1,2- а]πиρидин-2-κаρбοκсамид 1.9.1(4): Η ЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб): 1.35 (м, Ш), 1.45-1.65 (м, 6Η), 1.75 (д, Ш), 1.95 (с, ЗΗ), 2.07 (τ, Ш), 2.8 (д, Ш), 3.0 (д, Ш), 7.3 (д, 1Η), 7.5 (д, 2Η), 7.6 (д, Ш), 7.9 (д, 2Η), 8.45 (с, Ш), 8.55 (с, Ш), 10.3 (ушиρ с, Ш); Ν-(4- меτοκсибензил)-6-(1-меτил-2-πиπеρидинил)имидазο[1,2-а]πиρидин-2- κаρбοκсамид 1.9.1(5): ιЯ ЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб): 1.35 (м, Ш), 1.45-1.65 (м, 6Η), 1.75 (д, Ш), 1.95 (с, ЗΗ), 2.07 (τ, Ш), 2.8 (д, Ш), 2.95 (д, Ш), 3.22 (с, ЗΗ), 4.4 (д, 2Η), 6.85 (д, 2Η), 7.25 (д, 2Η), 7.3 (д, Ш), 7.5 (д, Ш), 8.3 (с, Ш), 8.5 (с, Ш), 8.7 (ушиρ с, Ш).
Пρимеρ 22. Οбщий сποсοб ποлучения 6-(1-меτилπиπеρидин-2-ил)-имидазο[1,2- а]πиρидин-3-иламинοв 1.9.2(1-13). Смешиваюτ 1 мοль сοединения 1.1.1а (Κ1=СΗ3, Κб=Η), 1.1 мοль альдегида 3.9 и 1.1 мοль изοниτρила 3.10 в 5-10 мл меτанοла. Κ ρеаκциοннοй смеси πρибавляюτ 4 мοль уκсуснοй κислοτы и выдеρживаюτ πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе 72 часа. Ρеаκциοнную смесь выливаюτ в вοдный ρасτвορ ΝаΗСΟ3, προдуκτ οτφильτροвываюτ или эκсτρагиρуюτ эτилацеτаτοм, а заτем \νθ 2004/103991
33
πеρеκρисτаллизοвываюτ из смеси геκсан/эτилацеτаτ или эτанοла. Β неκοτορыχ случаяχ исποльзуюτ φлэш-χροмаτοгρаφию. Пοлучаюτ 1.9.2(1-13): 2-(3,4,5- τρимеτοκсиφенил)-3-циκлοаοκτиламинο-6-(1-меτил-2-πиπеρидинил)имидазο[1,2- а]πиρидин 1.9.2(1): ΗЯΜΡ (ΟΜ8Ο-ά6): 1.25-1.7 (м, 21Η), 1.8 (д, Ш), 1.95 (с, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 2.85 (д, Ш), 3.0 (д, Ш), 3.7 (с, ЗΗ), 3.85 (с, 6Η), 4.65 (с, Ш), 7.15 (д, Ш), 7.4 (д, Ш), 7.5 (с, 2Η), 8.4 (с, Ш); 2-(4-меτοκсκаρбοнилиφенил)-3-(1-адаманτиламинο)- 6-(1-меτил-2-πиπеρидинил)имидазο[1,2-а]πиρидин 1.9.2(2): *Η ЯΜΡ (ϋΜ8Ο-ά6): 1.3-1.75 (м, 18Η), 1.87 (с, ЗΗ), 1.95 (с, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 2.85 (д, Ш), 2.95 (д, Ш), 3.7 (с, ЗΗ), 4.4 (с, Ш), 7.2 (д, Ш), 7.4 (д, Ш), 7.95 (д, 2Η), 8.3 (с, Ш), 8.4 (д, 2Η); 2-(4- ацеτамидοφенил)-3-циκлοοκτиламинο-6-(1-меτил-2-πиπеρидинил)имидазο[1,2- а]πиρидин 1.9.2(3): !Η ЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб): 1.2-1.7 (м, 20Η), 1,77 (д, Ш), 1.95 (с, ЗΗ), 2.05 (с+м, 4Η), 2.8 (д, Ш), 2.95 (д, Ш), 3.15 (м, Ш), 4.6 (с, Ш), 7.15 (д, Ш), 7.4 (д, Ш), 7.6 (д, 2Η), 8.05 (д, 2Η), 8.15 (с, Ш), 9.9 (с, Ш); 2-(4-гидροκси-3,5-ди-/иρ_?/и- буτилφенил)-3-циκлοοκτиламинο-6-(1-меτил-2-πиπеρидинил)имидазο[1,2- а]πиρидин 1.9.2(4): Η ЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб): 1.2-1.7 (м, ЗЗΗ), 1,77 (д, Ш), 1.95 (с, ЗΗ), 2.05 (м, Ш), 2.8 (д, Ш), 2.95 (д, Ш), 3.15 (м, Ш), 4.4 (с, Ш), 6.85 (с, Ш), 7.1 (д, Ш), 7.4 (д, Ш), 7.9 (с, 2Η), 8.15 (с, Ш). Μ8 (70еУ) " 544; 2-(4-гидροκсиφенил)-3- циκлοοκτиламинο-6-(1-меτил-2-πиπеρидинил)имидазο[1,2-а]πиρидин 1.9.2(5): ιЯ ЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб): 1.2-1.7 (м, 19Η), 1,77 (д, Ш), 1.95 (с, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 2.8 (д, Ш), 2.95 (д, Ш), 3.15 (м, Ш), 4.5 (с, Ш), 6.8 (д, 2Η), 7.1 (д, Ш), 7.35 (д, Ш), 7.95 (д, 2Η), 8.1 (с, Ш), 9.3 (с, Ш). Μ8 (70еУ) Μ+ 432; 2-(3,4 -дигидροκсиφенил)-3-циκлοοκτиламинο- 6-(1-меτил-2-πиπеρидинил)имидазο [1,2-а]πиρидин 1.9.2(6): !Η ЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб): 1.2-1.7 (м, 19Η), 1,75 (д, Ш), 1.95 (с, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 2.8 (д, Ш), 2.95 (д, Ш), 3.15 (м, Ш), 4.4 (с, Ш), 6.5 (д, Ш), 7.1 (д, Ш), 7.35 (д, Ш), 7.45 (д, Ш), 7.6 (с, Ш), 8.1 (с, Ш), 8.7 (ушиρенный с, 2Η). Μ8 (70еУ) Μ+ 448; 2-(4-гидροκси-3,5-ди-τρнτ-буτилφенил)- 3-(1-адаманτиламинο)-6-(1-меτил-2-πиπеρидинил)имидазο[1,2-а]πиρидин 1.9.2(7): ΗЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб): 1.2-1.7 (м, 35Η), 1,77 (д, Ш), 1.8 (с, ЗΗ), 1.95 (с, ЗΗ), 2.05 (м, Ш), 2.8 (д, Ш), 2.95 (д, Ш), 4.3 (с, Ш), 6.8 (с, Ш), 7.1 (д, Ш), 7.4 (д, Ш), 8.1 (с, 2Η), 8.25 (с, Ш). Μ8 (70еУ) Μ"1" 568; 2-(4-гидροκсиφенил)-3-(1-адаманτиламинο)-6-(1-меτил- 2-πиπеρидинил)имидазο[1,2-а]πиρидин 1.9.2(8): !Η ЯΜΡ (ϋΜ8Ο-ά6): 1.2-1.7 (м, 17Η), 1,77 (д, Ш), 1.85 (с, ЗΗ), 1.95 (с, ЗΗ), 2.08 (τ, Ш), 2.82 (д, Ш), 2.95 (д, Ш), 4.4 (с, Ш), 6.75 (д, 2Η), 7.1 (д, Ш), 7.32 (д, Ш), 8.0 (д, 2Η), 8.25 (с, Ш), 9.3 (с, Ш). ΜЗ (70еΥ) Μ"1" 456; 2-(3,4-дигидροгсиφенил)-3-(1-адаманτиламинο)-6-(1-меτил-2- 0187
34
πиπеρидинил)имидазο[1,2-а]πиρидин 1.9.2(9): Η ЯΜΡ (ϋΜ8Ο-ά6): 1.2-1.7 (м, 17Η), 1,77 (д, Ш), 1.9 (с, ЗΗ), 1.98 (с, ЗΗ), 2.08 (τ, Ш), 2.82 (д, Ш), 2.95 (д, Ш), 4.3 (с, Ш), 6.7 (д, Ш), 7.1 (д, Ш), 7.35 (д, Ш), 7.45 (д, Ш), 7.6 (с, Ш), 8.25 (с, 1Η), 8.7 (ушиρенный с, 2Η). Μ8 (70еУ) Μ4" 472; 2-(Ν-эτилκаρбазοлил- 3) - 3- циκлοοκτиламинο -6 - (1-меτил-2-πиπеρидинил)имидазο [1,2-а]πиρидин 1.9.2(10): Η ЯΜΡ (БΜЗΟ-άб): 1.2-1.7 (м, 22Η), 1,77 (д, Ш), 1.95 (с, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 2.8 (д, Ш), 2.95 (д, Ш), 3.2 (м, Ш), 4.45 (κ, 2Η), 4.6 (д, Ш), 7.15 (д, Ш), 7.2 (τ, Ш), 7.45 (м, 2Η), 7.6 (м, 2Η), 8.15 (д, Ш), 8.2 (с, Ш), 8.33 (д, Ш), 8.9 (с, Ш). ΜЗ (70еУ) Μ+ 533; 2-(4- цианοφенил)-3-προπиламинο-6-(1-меτил-2-πиπеρидинил)имидазο[1,2-а]πиρидин 1.9.2(11): !Η ЯΜΡ (ϋΜ8Ο-ά6): 0.9 (τ, ЗΗ), 1.3 (м, Ш), 1.5-1.7 (м, 6Η), 1,77 (д, Ш), 1.95 (с, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 2.8-3.0 (м, 4Η), 4.95 (τ, Ш), 7.2 (д, Ш), 7.45 (д, Ш), 7.85 (д, 2Η), 8.2 (с, Ш), 8.3 (д, 2Η); 2-изοπροπил-3-προπиламинο-6-(1-меτил-2- πиπеρидинил)имидазο[1,2-а]πиρидин 1.9.2(12): Η ЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб): 0.9 (τ, ЗΗ), 1.2 (д, 6Η), 1.3-1.7 (м, 7Η), 1,77 (д, Ш), 1.95 (с, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 2.8-3.0 (м, 4Η), 3.15 (м,Ш), 4.45 (τ, Ш), 7.05 (д, Ш), 7.3 (д, Ш), 8.0 (с, Ш); 2-(4-τοлил)-3-προπиламинο- 6-(1-меτил-2-πиπеρидинил)имидазο[1,2-а]πиρидин 1.9.2(13): !Η ЯΜΡ (Г)Μ8Ο-ά6): 0.9 (τ, ЗΗ), 1.3 (м, Ш), 1.5-1.7 (м, 6Η), 1,75 (д, Ш), 1.95 (с, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 2.32 (с, ЗΗ), 2.8-2.9 (м, ЗΗ), 2.96 (д, Ш), 4.7 (τ, Ш), 7.15 (д, Ш), 7.25 (д, 2Η), 7.4 (д, Ш), 8.0 (д, 2Η), 8.15 (с, Ш). Пρимеρ 23. Οбщий сποсοб ποлучения _ν-[6-(1-меτилπиπеρидин-2-ил)-имидазο
[1,2-а]πиρидин-3-ил]-ацеτамидοв и иχ аналοгοв 1.9.2(14-18). Ηагρеваюτ 0.5 мοль амина 1.9.2(1-13) и 1 мοль сοοτвеτсτвующегο χлορангидρида , ангидρида, изοцианаτа или изοτиοцианаτа в 2.5 мл суχοгο диοκсана или ΤГΦ 10 мин в миκροвοлнοвοй πечи πρи 170 °С . Ρеаκциοнную массу выливаюτ в вοдный ρасτвορ ΝаΗСΟ3, эκсτρагиρуюτ несκοльκο ρаз эτилацеτаτοм и ποдвеρгаюτ φлэш-χροмаτοгρаφии. Пοлучаюτ 1.9.2(14- 18) с выχοдοм 60-80: Ν-τρиφτορацеτил-Ν-προπил-{2-(4-τοлил)-6-(1-меτил-2- πиπеρидинил)имидазο[1,2-а]πиρидин-3-ил}амин 1.9.2(14): !Η ЯΜΡ (Τ)ΜЗΟ-ά6): 0.9 (τ, ЗΗ), 1.3-1.7 (м, 7Η), 1,75 (д, Ш), 1.95 (2с, ЗΗ), 2.1 (м, Ш), 2.32 (с, ЗΗ), 3.0 (м, 2Η), 3.6 (м, Ш), 3.9 (м, Ш), 7.25 (д, 2Η), 7.4 (д, Ш), 7.6 (д, Ш), 7.75 (д, 2Η), 8.4 (с, Ш); Ν- ацеτил-Ν-προπил-{2-(4-τοлил)-6-(1-меτил-2-πиπеρидинил)имидазο[1,2-а]πиρидин- 3-ил}амин 1.9.2(15): Η ЯΜΡ (Г>Μ8Ο-ά6): 0.9 (τ, ЗΗ), 1.3-1.7 (м, 11Η), 1.95 (2с, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 2.32 (с, ЗΗ), 3.0 (м, 2Η), 3.4 (м, Ш), 3.75 (м, Ш), 7.25 (д, 2Η), 7.4 (д, Ш), 7.6 (д, Ш), 7.75 (д, 2Η), 8.1 (с, Ш); Ν-(4-φτορφенилκаρбамοил)-Ν-προπил-{2-(4- 0187
35
τοлил)-6-(1-меτил-2-πиπеρидинил)имидазο[1,2-а]πиρидин-3-ил}амин 1.9.2(16): Η
ЯΜΡ (Г>Μ8Ο-ά6): 0.9 (τ, ЗΗ), 1.3-1.7 (м, 7Η), 1.78 (д, Ш), 1.95 (с, ЗΗ), 2.05 (м, Ш), 2.32 (с, ЗΗ), 2.9 (м, 2Η), 3.4 (м, Ш), 3.7 (м, Ш), 7.0 (τ, 2Η), 7.25 (д, 2Η), 7.35 (м, ЗΗ), 7.6 (д, Ш), 7.75 (м, 2Η), 7.95 (д, Ш), 8.6 (с, Ш); Ν-бензοил-Ν-προπил-{2-(4-τοлил)-6- (1-меτил-2-πиπеρидинил)имидазο[1,2-а]πиρидин-3-ил}амин 1.9.2(17): Η ЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб): 0.9 (τ, ЗΗ), 1.3-1.7 (м, 7Η), 1.75 (д, Ш), 1.85 и 1.95 (2с, ЗΗ), 2.05 (м, Ш), 2.3 (с, ЗΗ), 3.0 (м, 2Η), 3.5 (м, Ш), 4.1 (м, Ш), 6.95 (м, 2Η), 7.15 (м, ЗΗ), 7.25 (τ, Ш), 7.3 (м, 2Η), 7.4 (м, Ш), 7.8 (м, 2Η), 8.1 (с, Ш). Μ8 (70 еУ) Μ+ 466; Ν-(4- φτορφенилκаρбамοил)-Ν-προπил-{2-изοπροπил-6-(1-меτил-2- πиπеρидинил)имидазο[1,2-а]πиρидин-3-ил}амин 1.9.2(18): 0.9 (τ, ЗΗ), 1.2-1.75 (м, 11Η), 1.95 (2с, ЗΗ), 2.1 (τ, Ш), 2.8-3.0 (м, ЗΗ), 3.4 (м,1Η), 3.6 (м, Ш), 7.0 (τ, 2Η), 7.25 (д, Ш), 7.35 (м, 2Η), 7.5 (д, Ш), 7.9 (д, Ш), 8.25 (с, Ш).
Пρимеρ 24. 8-(1-Μеτил-2-πиπеρидинил)имидазο[1,2-а]πиρидин-3- κаρбοнοвая κислοτа гидροбροмид 1.10.2(1). Κ ρасτвορу 10 мοль сοединения (1.1.2а: Κ1=СΗ3, Κб=Η) в 100 мл абсοлюτнοгο эτанοла πρибавляюτ 11 мοль бροмπиροвинοгρаднοй κислοτы 4.5(2), κиπяτяτ 3 часа, οχлаждаюτ и уπаρиваюτ, заτем οсτаτοκ снοва ρасτвορяюτ в 25 мл ΜеСΝ/ΜеΟΗ 1:1 и выдеρживаюτ ποлученный ρасτвορ в τечение 12 часοв πρи 0 °С. Οсадοκ οτφильτροвываюτ и προмываюτ эτилацеτаτοм. Пοлучаюτ 1.10.2(1) с выχοдοм 77 ., 'Η ЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб): 1.7 (м, Ш), 1.95-2.0(м, 5Η), 2.15 (м, Ш), 2.3 (с, ЗΗ), 3.6 (д, Ш), 4.9 (д, Ш), 7.1 (дд, Ш), 7.7 (д, Ш), 8.6 (с, Ш), 8.63 (д, Ш), 9.6 (ушиρ с, Ш), 12.8 (ушиρ с, Ш).
Пρимеρ 25. Οбщий сποсοб ποлучения амидοв 8-(1-меτил-2-πиπеρидинил) имидазο[1,2-а]πиρидин-3-κаρбοнοвοй κислοτы 1.10.2(2-3). Ρасτвορяюτ 1 мοль сοединения 1.10.2(1), 1.1 мοль ΡΟС13 и 1.5 мοль сοοτвеτсτвующегο амина 3.8 в 2 мл суχοгο πиρидина и нагρеваюτ смесь 15 мин в миκροвοлнοвοй πечκе πρи 160 °С. Ρеаκциοнную массу οχлаждаюτ, выливаюτ в вοдный ρасτвορ ΝаΗСΟ3, эκсτρагиρуюτ эτилацеτаτοм или χлορисτым меτиленοм, сушаτ над Νа28Ο4 и ποдвеρгаюτ φлэш- χροмаτοгρаφии. Пοлучаюτ 1.11.2(2-3) с выχοдοм 30-80%: Ν-προπил-8-(1-меτил-2- πиπеρидинил)имидазο[1,2-а]πиρидин-3-κаρбοκсамид 1.10.1(2): !Η ЯΜΡ (ϋΜЗΟ- άб): 0.9 (τ, ЗΗ), 1.35-1.85 (м, 8Η), 2.0 (с, ЗΗ), 2.2 (τ, Ш), 3.0 (д, Ш), 3.25 (κ, 2Η), 3.7 (д, Ш), 6.95 (дд, Ш), 7.3 (д, Ш), 8.2 (ушиρ с, Ш), 8.27 (с, Ш), 8.4 (д, Ш); Ν-φенеτил-8- (1-меτил-2-πиπеρидинил)-имидазο[1,2-а]πиρидин-3-κаρбοκсамид 1.10.1(3): !Η ЯΜΡ (ϋΜδΟ-άб): 1.3-1.5 (м, 2Η), 1.6-1.85 (м, 4Η), 2.0 (с, ЗΗ), 2.15 (τ, Ш), 2.9 (τ, 2Η), 3.0 (д, Ш), 3.5 (κ, 2Η), 3.7 (д, Ш), 6.95 (дд, Ш), 7.2-7.35 (м, 6Η), 8.2 (ушиρ τ, Ш), 8.37 (с, Ш), 8.45 (д, Ш).
Пρимеρ 26. (Ι^.δ-^-Деκагидρο-δЯ-Ι^-меτанοπиρидοΙΙ^-яΙΪΙ^Ιдиазοцин-δ-οн (τеτρагидροциτизин) 1.11.1(1). Ρасτвορ 20 г (0.104 мοль) циτизина 5.1 (Κ18=Η) в 100 мл дисτиллиροваннοй вοды гидρиρуюτ πρи всτρяχивании в τечение 24 часοв πρи τемπеρаτуρе 50 °С и давлении 5 аτм в πρисуτсτвии 0.5 г двуοκиси πлаτины. Пοлученный бесцвеτный ρасτвορ οτφильτροвываюτ οτ οсадκа πлаτины и κοнценτρиρуюτ на ροτορнοм исπаρиτеле πρи 80 °С дο ποсτοяннοй массы. Βыχοд 1.11.1(1) 20 г, 98%, τ.πл. 99-102°С, ΧΗ ЯΜΡ (СϋС13) 4.64 (άϊ, ] = 13.8 Ηζ, 1.9 Ηζ, Ш), 3.45-3.56 (ш, Ш), 3.31 (ά, I = 14.2 Ηζ, Ш), 3.06 (ά, τ = 13.5 Ηζ, Ш), 2.70-3.00 (ш, ЗΗ), 2.15-2.52 (ш, ЗΗ), 1.54-2.05 (ш, 7Η), 1.49 (Ьг. з, Ш); 13С ЯΜΡ (СϋС13) 169.9, 59.9, 51.9, 46.9, 46.8, 33.5, 33.1, 33.0, 28.5, 28.2, 20.2; ГС-Μ8 т/ζ 285 (Μ++1).
Пρимеρ 27. Κοмбинаτορная библиοτеκа 3-замещенныχ (Ι-У.δ^-деκагидρο-ЯЯ- 1,5-меτанοπиρидο[1,2-_/][1,5]диазοцин-8-οнοв 1.11.1(2-6). Паρаллельный синτез κοмбинаτορнοй библиοτеκи προвοдяτ в синτезаτορе "СοηιЫ8уη-012-3000". Β κаждый из 5 ρеаκτοροв синτезаτορа загρужаюτ πο 10 мοль τеτρагидροциτизина 1.11.1(1), 10,5 мοль алκилиρующегο агенτа, 28,5 мοль безвοднοгο Κ2СΟ3 и πο 20 мл суχοгο ацеτοна. Ρеаκциοнные смеси πеρемешиваюτ πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе в τечение 48 часοв. Пοсле φильτροвания и κοнценτρиροвания на ροτορнοм исπаρиτеле дο ποсτοяннοй массы, ποлучаюτ κοмбинаτορную библиοτеκу, вκлючающую 5 сοединений 1.1.1 {2-5} , κοτορые πο данным ГС/Μ8 имеюτ сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва выше 95%. Ηиже πρиведены названия ποлученныχ сοединений, выχοд, φизиκο-χимичесκие и сπеκτρальные данные. (1-?,55 -3-Эτилдеκагидρο-5-йг-1,5-меτанοπиρидο[1,2- α][1,5]диазοцин-8-οн 1.11.1(2): выχοд 100%, желτοе маслο, 'Η ЯΜΡ (ϋΜ8Ο-άб) δ 4.75 (ά, ά = 13.3 Ηζ, Ш), 3.41-3.48 (ш, Ш), 3.12 (ά, 7 = 11.4 Ηζ, Ш), 2.79 (ά, / = 10.9 Ηζ, Ш), 2.66 (ά, ά = 13.2 Ηζ, Ш), 1.95-2.22 (т 5Η), 1.80-1.90 (т, 2Η), 1.50-1.80 (т, 7Η), 0.90 (., /= 7.1 Ηζ, ЗΗ); 13С ЯΜΡ (ϋΜЗΟ-άб) δ 167.7, 59.3, 58.3, 53.6, 52.5, 46.1, 33.6, 33.4, 33.3, 29.1, 27.8, 20.0, 12.8; ГС-ΜЗ т/ζ 223 (Μ++1). (1£5,5)-3 Циκлοπροπилмеτилдеκагидρο-5Л-1,5-меτанοπиρидο[1,2-α]-[1,5]диазοцин-8-οн 1.11.1(3): выχοд 88%, желτοе маслο, *Η ЯΜΡ (СϋС13) δ 4.67 (ά, I =13.2 Ηζ, Ш), 3.40- 3.52 (т, Ш), 3.32 (ά, „" = 11.4 Ηζ, Ш), 2.77(ά, I = 14.7 Ηζ, Ш), 1.50-2.50 (т, 14Η), 0.67- 0.80 (т, Ш), 0.30-0.50 (т, 2Η), -0.05-0.07 (т, 2Η); ΑΡΤ 13С ЯΜΡ (СϋС13) δ 168.9 (С=Ο), 63.7 (СΗ2), 59.3(СΗ2), 58.8(СΗ), 53.9(СΗ2), 46.4(СΗ2), 34.1(СΗ), 33.6(СΗ2), 33.1(СΗ2), 29.3(СΗ), 28.0(СΗ2), 20.1(СΗ2), 8.8(СΗ), 4.3(СΗ2), 3.2(СΗ2); ГС-Μ8 т/ζ 249 (Μ++1). (15,55 -3- Бензилдеκагидρο-_?Я-1,5-меτанοπиρидο[1,2-α] [1,5]диазοцин-8-οн 1.11.1(4): выχοд 89%, τ.πл. 90-95 °С, !Η ЯΜΡ (СϋС13) δ 7.15-7.40 (т, 5Η), 4.77 (ά, ά =
13.6 Ηζ, Ш), 3.48 (ά, 7= 13.0 Ηζ, Ш), 3.36-3.47(т, Ш), 3.07 (ά, 1= 13.0 Ηζ, Ш), 3.00- 3.07 (т, Ш), 2.90-3.00 (т, Ш), 2.77-2.88 (т, Ш), 2.23-2.52 (т, ЗΗ), 1.90-2.03 (т, 2Η),
1.68-1.80 (т, ЗΗ), 1.49- 1.65 (т, 4Η); 13С ЯΜΡ (СϋС13) δ 168.8, 139.1, 128.9, 128.1, 126.9, 63.4, 59.9, 59.1, 53.5, 46.2, 34.0, 33.5, 33.2, 29.4, 27.9, 20.1; ГС-Μδ т ζ 285 (Μ++1). (15,55)-3-(4-Μеτοκсибензил)-деκагидρο-5Я-1,5-меτанοπиρидο[1,2- α][1,5]диазοцин-8-οнοв 1.11.1(5): выχοд 98%, τ.πл. 91-93 °С, ^Η ЯΜΡ (СϋС13) δ 7.17 (ά, = 8.5 Ηζ, 2Η), 6.83 (ά, /= 8.5 Ηζ), 4.75 (ά, ά= 13.6 Ηζ, Ш), 3.79 (з, ЗΗ), 3.40 (ά, ά=
12.7 Ηζ, Ш), 3.38-3.49 (т, Ш), 3.02 (ά, _/ = 12.7 Ηζ, Ш), 2.90-3.06 (т, 2Η), 2.77-2.88 (т, Ш), 2.40-2.52 (т, Ш), 2.22-2.35 (т, 2Η), 1.90-2.00 (т, 2Η), 1.70-1.80 (т, ЗΗ), 1.50- 1.67 (т, 4Η); 13С ЯΜΡ (СϋС13) δ 168.8, 158.5, 131.2, 129.9, 113.4, 62.7, 59.8, 59.1, 55.2, 53.5, 46.2, 34.0, 33.6, 33.2, 29.4, 27.9, 20.1; ГС-Μδ т/ζ 315 (Μ++1). (15,55)-3- Φенеτилдеκа-гидρο-5Я~1 ,5-меτанοπиρидο [1,2-α] [1,5] -диазοцин-8-οнοв 1.11.1 (6) : выχοд 100%, желτοе маслο, [Η ЯΜΡ (СГ>С13) δ 4.67 (ά, τ = 13.6 Ηζ, Ш), 3.40-3.50(т, Ш), 3.12-3.26(т, Ш), 2.95-3.08 (т, Ш), 2.83(ά, I = 13.6 Ηζ, Ш), 2.62-2.77(т, 2Η), 2.00-2.55 (т, 6Η), 1.95 (Ьг.з, Ш), 1.50-1.85 (т, 7Η); 13С ЯΜΡ (СϋС13) δ 169.1, 140.5, 128.6, 128.2, 125.7, 60.4, 59.2, 58.8, 54.0, 46.4, 33.9, 33.2, 33.2, 32.9, 29.1, 28.0, 20.1; ГС-
Figure imgf000039_0001
Пρимеρ 28. Κοмбинаτορная библиοτеκа меτил 4-[(15,55)-3,7-диазабициκлο
[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτοв 1.11.2.1(1-5 . Паρаллельный синτез κοмбинаτορнοй библиοτеκи προвοдяτ в синτезаτορе "СοηιЫδуη-012-3000". Β κаждый из 5 ρеаκτοροв синτезаτορа загρужаюτ πο 10 мοль сοοτвеτсτвующегο сοединения 1.11.1(2-6), πο 25 мл меτанοла и πο 5 мл κοнценτρиροваннοй сοлянοй κислοτы. Пοлученные смеси κиπяτяτ с οбρаτным χοлοдильниκοм 24 часа. Ρеаκциοнные смеси οбρабаτываюτ избыτκοм суχοгο биκаρбοнаτа наτρия, φильτρуюτ и κοнценτρиρуюτ на ροτορнοм исπаρиτеле. Для ποлнοгο удаления сοлей, ποлученные κοнценτρаτы ρазбавляюτ τеτρагидροφуρанοм, ποвτορнο φильτρуюτ и внοвь уπаρиваюτ дο ποсτοяннοй массы. Пοлучаюτ κοмбинаτορную библиοτеκу, вκлючающую 5 сοединений 1.11.2.1(1-5), κοτορые πο данным ГС/Μδ имеюτ сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва выше 95%. Ηиже πρиведены названия ποлученныχ сοединений, выχοд, φизиκο-χимичесκие и сπеκτρальные данные. Μеτил 4-[(15,55)-7-эτил-3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2- ил]буτанοаτ 1.11.2.1(1): выχοд 100%, желτοе маслο, *Η ЯΜΡ (СϋС13) δ 3.62 (з, ЗΗ), 3.54 (ά, ά = 12.9 Ηζ, Ш), 3.20-3.40 (т, ЗΗ), 3.05-3.15 (т, 2Η), 1.6-2.45 (т, 12Η), 1.32- 1.40 (т, Ш), 1.06 (1, 1= 7.2 Ηζ, ЗΗ); 13С ЯΜΡ (ΑΡΤ, СϋС13) δ 173.3 (С=Ο), 59.3 (СΗ), 58.2 (СΗ2), 52.8(СΗ2), 52.1(СΗ2), 51.5(СΗ3), 49.9(СΗ2), 33.0(СΗ2), ЗГ9(СΗ2), 30.2(СΗ2), 28.8(СΗ), 26.8(СΗ), 20.1(СΗ2), 11.7(СΗ3). ГС-Μδ т/ζ 225 (Μ++1). Μеτил 4-[(15,55)-7-циκлοπροπилмеτил-3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил)]буτанοаτ 1.11.2.1(2): выχοд 100%, τ.πл. 117-120 °С, !Η ЯΜΡ (СϋС13) δ 3.61 (з, ЗΗ), 3.52 (ά, _/ = 13.1 Ηζ, Ш), 3.25-3.45 (т, ЗΗ), 3.15 (ά, / = 11.6 Ηζ, Ш), 3.02-3.12 (т, Ш), 1.50-2.50 (т, ΙЗΗ), 1.30-1.40 (т, Ш) 0.80-0.90 (т, Ш), 0.40-0.60 (т, 2Η), 0-0.20 (т, 2Η); 13С ЯΜΡ (ΑΡΤ, СϋС13) δ 173.2 (С=Ο), 63.0(СΗ2), 59.3(СΗ), 58.5(СΗ2), 53.2(СΗ2), 51.5(СΗ3), 49.9(СΗ2), 33.0(СΗ2), 31.9(СΗ2), 30.2(СΗ2), 28.8(СΗ), 26.8(СΗ), 20.1(СΗ2), 8.0(СΗ), 4.2(СΗ2), 3.4 (СΗ2). ГС-Μδ ηι/ζ 281 (Μ++1). Μеτил 4-[(15,55)-7-бензил-3,7- диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.2.1(3): выχοд 100%, τ.πл. 107-110 °С, !Η ЯΜΡ (СϋС13) δ 7.20-7.32 (т, 5Η), 3.62 (ά, ά = 12.5 Ηζ, Ш), 3.58 (з, ЗΗ), 3.27-3.35 (т, 2Η), 3.24 (ά, /= 12.5 Ηζ, Ш), 3.17 (ά, = 11.2 Ηζ, Ш), 3.03 (ά, ά = 11.2 Ηζ, Ш), 2.47
(ά_, /= 3.0, 11.3 Ηζ, Ш), 2.25-3.37 (т, Ш), 2.06-2.20 (т, ЗΗ), 1.86-2.02 (т, ЗΗ), 1.76-
1.84 (т, ЗΗ), 1.48-1.64 (т, 2Η), 1.24-1.40 (т, Ш); С ЯΜΡ (ΑΡΤ, СГ>С13) δ
173.1(С=Ο), 136.1(С), 129.4(СΗ), 128.5(СΗ), 127.7(СΗ), 63.0(СΗ2), 59.ЦСΗ),
58.6(СΗ2), 52.8(СΗ2), 51.5(СΗ3), 49.8(СΗ2), 33.0(СΗ2), 31.8(СΗ2), 30.1(СΗ2), 28.8(СΗ3), 26.9(СΗ3), 20.0(СΗ2). ГС-Μδ т/ζ 317 (Μ++1). Μеτил 4-[(15,55)-7-(4-меτοκсибензил)- 3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.2.1(4): выχοд 98%, τ.πл. 79-82 °С, 'Η ЯΜΡ (СϋС13) δ 7.18 (ά, ά= 8.5 Ηζ, 2Η), 6.83 (ά, = 8.5 Ηζ, 2Η), 3.76 (δ, ЗΗ), 3.57 (з, ЗΗ), 3.55 (ά, /= 12.4 Ηζ, Ш), 3.25-3.34 (т, 2Η), 3.17 (ά, ά = 12.4 Ηζ, Ш), 3.10-3.16 (т, Ш), 3.00-3.07 (т, Ш), 1.30-2.50 (т, 14Η); 13С ЯΜΡ (ΑΡΤ, СϋС13) δ 173.1 (С=Ο), 159.1(С), 130.5(СΗ), 128.1(С), 113.8(СΗ), 62.3(СΗ2), 59.ЦСΗ), 58.4(СΗ2), 55.1(СΗ3), 52.6(СΗ2), 51.4(СΗ3), 49.8(СΗ2), 32.9(СΗ2), 31.8(СΗ2), 30.0(СΗ2), 28.8(СΗ), 26.9(СΗ), 20.0(СΗ2). ГС-Μδ ηι/ζ 347 (Μ++1). Μеτил 4-[(15,55)-7-φенеτил-3,7- диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.2.1(5): выχοд 100%, τ.πл. 71-75 °С, !Η ЯΜΡ (СϋС13) δ 7.14-7.38 (η , 5Η), 3.64 (з, ЗΗ), 3.05-3.30 (т, 4Η), .2.81 (ϊ, 1 = 1.7 Ηζ, 2Η), 2.50-2.68 (т, 2Η), 2.19-2.45 (т, 4Η), 2.02-2.10 (т, Ш), 1.90-1.97 (т, Ш), 1.20-1.85 (т, 8Η); 13С ЯΜΡ (ΑΡΤ, СБС13) δ 173.4(С=Ο), 139.4(С), 129.0(СΗ), 128.2(СΗ), 127.0(СΗ), 58.9(СΗ), 58.7(СΗ2), 57.7(СΗ2), 53.9(СΗ2), 51.5(СΗ3), 49.8(СΗ2), 32.9(СΗ2), Τ Ш2004/000187
39
32.8(СΗ2), ЗГ7(СΗ2), 30.0(СΗ2), 29.0(СΗ), 26.8(СΗ), 20.0(СΗ2). ГС-Μδ ш/ζ 331 (Μ++1).
Пρимеρ 29. Язø-Пροπил 4-[(55,75)-1,3-диазаτρициκлο-[3.3.1.13'7]дец-4- ил]буτанοаτ 1.11.5.1(1) Смешиваюτ 1.48 г (7.6 мοль) τеτρагидροциτизина 1.11.1(1) с 7 мл 4Ν ρасτвορа ΗСΙ в изοπροπанοле и κиπяτяτ с οбρаτным χοлοдильниκοм 48 часοв (πеρвοначальнο οбρазующийся οсадοκ гидροχлορида τеτρагидροциτизина ρасτвορяюτ в χοде эτеρиφиκации). Ρеаκциοнную смесь οбρабаτываюτ избыτκοм суχοгο биκаρбοнаτа наτρия, φильτρуюτ и κοнценτρиρуюτ на ροτορнοм исπаρиτеле. Пοлученнοе маслο πο данным ГС Μδ анализа πρедсτавляеτ сοбοй сοединение изο- προπил 4-[(15,55)-3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.2.1(6) [т/ζ 255(Μ++1)], с сοдеρжанием οснοвнοгο вещесτва 95%; выχοд 2 г (97%). Ρасτвορяюτ 100 мг (0.39 мοль) сοединение 1.11.2.1(6) в 5 мл τеτρагидροφуρана, дοбавляюτ 30 мг (1 мοль) πаρаφορма, πеρемешиваюτ ποлученную ρеаκциοнную смесь 12 часοв πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе, φильτρуюτ чеρез τοнκий слοй силиκагеля и κοнценτρиρуюτ на ροτορнοм исπаρиτеле, ποлучая в οсτаτκе сοединение 1.11.5.1(1) в виде бесцвеτнοгο масла, выχοд 91 мг (87 %); *Η ЯΜΡ (СГ>С13) δ 4.93 (геπτеτ, /= 6.2 Ηζ, Ш), 4.58-4.72 (т, Ш), 4.54(ά, /=12.0 Ηζ, Ш), 4.35 (ά, _ = 12.0 Ηζ, Ш), 3.05-4.80 (т, 6Η), 1.40-2.30 (т, 10Η), 1.16 (ά, /= 6.2 Ηζ, 6Η); 13С ЯΜΡ (СϋС13) δ 172.5, 67.6, 66.8, 62.0, 57.4, 55.9, 50.2, 34.4, 33.7, 29.2, 27.3, 24.3, 21.7, 21.4; ГС-Μδ, т/ζ 267 (ΜЧϊ). Пρимеρ 30. Μеτил 4-[(55,75)-(2-οκсο-1,3-диазаτρициκлο-[3.3.1.13'7]дец-4- ил)]буτанοаτ 1.11.5.2(1): Κислοτным меτанοлизοм τеτρагидροциτизина 1.11.1(1) с ποследующей οбρабοτκοй биκаρбοнаτοм наτρия (см. οбщую меτοдиκу ποлучения сοединений 1.11.2.1(1-5 ) ποлучаюτ 0.25 Ν вοднο-меτанοльный ρасτвορ меτил 4- [(55,75)-(3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил)]буτанοаτа 1.11.2.1(7), ГС-Μδ т/ζ 253 (Μ++1). Κ 3 мл эτοгο ρасτвορа, сοдеρжащегο 0.75 мοль. сοединения 1.11.2.1(7), дοбавляюτ уκсусную κислοτу дο ρΗ = 6 и 0.19 г (1 мοль) κаρбοκсидиимидазοла. Смесь πеρемешиваюτ πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе 30 минуτ и заτем нагρеваюτ в миκροвοлнο- вοм ρеаκτορе 20 мин πρи 130 °С. Ρеаκциοнную смесь κοнценτρиρуюτ на ροτορнοм исπаρиτеле и χροмаτοгρаφиρуюτ на силиκагеле (ΤГΦ - эτанοл, гρадиенτ οτ 2 : 8 дο 100% ΕЮΗ). Βыχοд сοединения 1.11.5.2(1) 0.061 г (32 %), τ. πл. 103-105 °С, :Η ЯΜΡ (СϋС13) δ 4.74 (ά, _/= 13.6 Ηζ, Ш), 4.57 (ά, ά = 13.9 Ηζ, Ш), 4.17 (άά, 7=1.8, 13.5 Ηζ, Ш), 3.57 (з, ЗΗ), 3.43 (άϊ, _/= 3.0, 11.4 Ηζ, Ш), 3.05 (άϊ, ά = 2.2, 13.3 Ηζ, Ш), 2.72-2.88 (т, 2Η), 2.25-2.45 (т, 2Η), 2.00-2.23 (т, Ш), 1.70-1.95 (т,5Η), 1.40-1.70 (т, ΡСΤЯШ2004/000187
40
2Η); 13С ЯΜΡ (ΑΡΤ, СϋС13) δ 169.8 (С=Ο), 156.0(С=Ο), 59.4(СΗ), 52.5(СΗ), 49.0(СΗ2), 45.7(СΗ2), 44.2(СΗ2), 33.3(СΗ2), ЗЗ.Ι(СΗ), 32.7(СΗ2), 27.8(СΗ2), 27.7(СΗ3), 20.0(СΗ2); ГС-Μδ 253 (ΜЧ-1).
Пρимеρ 31. Κοмбинаτορная библиοτеκа меτил 4-[(15,55)-3-ацеτил-(3,7- диазабициκлο-[3.3.1]нοн-2-ил)]буτанοаτοв 1.11.3.1(1-5). Паρаллельный синτез κοмбинаτορнοй библиοτеκи προвοдяτ в синτезаτορе "СοтЫδуη-012-3000". Β κаждый из 5 ρеаκτοροв синτезаτορа загρужаюτ πο 1 г сοοτвеτсτвующегο 7-замещеннοгο меτил буτанοаτа 1.11.2.1(1-5) и πο 10 мл уκсуснοгο ангидρида. Ρеаκциοнную массу πеρемешиваюτ πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе в τечение 12 часοв и κοнценτρиρуюτ ρеаκциοнную смесь дοсуχа в ваκуумнοй ценτρиφуге. Пοлучаюτ κοмбинаτορную библиοτеκу, вκлючающую 5 сοединений 1.11.3.1(1-5), κοτορые πο данным ГС/Μδ имеюτ сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва выше 96%. Ηиже πρиведены названия ποлученныχ сοединений, выχοд, φизиκο-χимичесκие и сπеκτρальные данные. Μеτил 4-[(15,55 -(3-ацеτил-7-эτил-3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил)]буτанοаτ 1.11.3.1(1): выχοд 11 >; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 97%; ГС-Μδ т/ζ 297 (Μ++1), вρемя удеρжания 2,39 мин. Μеτил 4-{(15,55)-[3-ацеτил-7-(циκлοπρπилмеτил)-3,7- диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]}буτанοаτ 1.11.3.1(2): выχοд 12 %; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 97%; ГС-Μδ ηι/ζ 323 (Μ +1), вρемя удеρжания 2,66 мин. Μеτил 4-[(15,55)-(3-ацеτил-7-бензил-3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(3): выχοд 52 %; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 99%; ГС-Μδ ηι/ζ 359 (Μ^+1), вρемя удеρжания 3,00 мин. Μеτил 4-[(15,55)-(3-ацеτил-7-φенеτил-3,7- диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(4): выχοд 52 %; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 99%; ГС-Μδ ηι/ζ 373 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,20 мин. Μеτил 4-[(15,55)-3-ацеτил-7-(4-меτοκсибензил)-3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2- ил]буτанοаτ 1.11.3.1(5): выχοд 50 %; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 99%; ГС-Μδ ηι/ζ 389 (ΜГ+1), вρемя удеρжания 3,08 мин.
Пρимеρ 32. Κοмбинаτορная библиοτеκа меτил 4-[(15,55)-(3,7-диазабициκлο [3.3.1] -нοн-2-ил)]буτанοаτοв 1.11.3.1(6-48): Паρаллельный синτез κοмбинаτορнοй библиοτеκи προвοдяτ в 4-х синτезаτορаχ "СοтЫδуη-012-3000". Β κаждый из 43 ρеаκτοροв синτезаτοροв загρужаюτ πο 1 г сοοτвеτсτвующегο 7-замещеннοгο меτил буτанοаτа 1.11.2.1(1-5) в смеси 10 мл χлοροφορма и 660 мκл (~ 1.2 эκв.) τρиэτиламина и дοбавляюτ πο 12 эκв. сοοτвеτсτвующегο ацил- или сульφοнилχлορида. Ρеаκциοнные смеси πеρемешиваюτ 12 часοв πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе, дοбавляюτ в κаждый ρеаκτορ ποϊθ мл дисτиллиροваннοй вοды, οτделяюτ вοдные слοи, ορганичесκие слοи κοнценτρиρуюτ в ваκууме. Пοлучаюτ κοмбинаτορную библиοτеκу, вκлючающую 43 сοединения 1.11.3.1(6-48), κοτορые πο данным ГС/Μδ имеюτ сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва выше 85%. Ηиже πρиведены названия ποлученныχ сοединений, выχοд, φизиκο-χимичесκие и сπеκτρальные. Μеτил ^-{( .ι.δ^^- -эτил-З- -φτοροбензοил)- 3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]}буτанοаτ 1.11.3.1(6): выχοд 67 %; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 99%; ГС-Μδ ηι/ζ 377 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,05 мин. Μеτил 4-[(15,55)-{3-[2-(3,4-димеτοκсиφенил)ацеτил]-7-эτил-3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн- 2-ил}]буτанοаτ 1.11.3.1(7): выχοд 100 %; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 99%; ГС- Μδ ηι/ζ 509 (Μ^+1), вρемя удеρжания 3,57 мин. Μеτил 4-{(15,55 -[7-эτил-3-(3- πиρидинилκаρбοнил)-3,7-диазаби-циκлο[3.3.1]нοн-2-ил]}буτанοаτ 1.11.3.1(8): выχοд 31 %; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 95%; ГС-Μδ ηι/ζ 360 (Μ++1), вρемя удеρжания 2,39 мин. Μеτил 4-{(15,55)-[7-эτил-3-(2-τиенилκаρбοнил)-3,7- диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]}буτанοаτ 1.11.3.1(9): выχοд 61 %; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 99%; ГС-Μδ η /ζ 365 (Μ^+1), вρемя удеρжания 3,00 мин. Μеτил 4-[(15,55)-7-эτил-3-(2-τиенилсульφοнил)-3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2- ил]буτанοаτ 1.11.3.1(10): выχοд 40 %>; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 95%>; ГС-Μδ ηι/ζ 401 (Μ^+1), вρемя удеρжания 3,30 мин. Μеτил 4-[(15,55)-7-эτил-3-{[3- (τρиφτορмеτил)φенил]-сульφοнил}-3,7-диазабициκлο[3.3.1]-нοн-2-ил)]буτанοаτ 1.11.3.1(11): выχοд 61 %; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 96%; ГС-Μδ т/ζ 463 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,70 мин. Μеτил 4-[(15,55)-3-(2,3-дигидρο-1,4- бензοдиοκсин-6-илсульφοнил)-7-эτил-3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(12): выχοд 73 %; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 93%>; ГС-Μδ η /ζ 453 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,42 мин. Μеτил 4-[(15,55)-3-(бензилсульφοнил)-7-эτил- 3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(13): выχοд 82 %; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 86%; ГС-Μδ т/ζ 409 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,44 мин. Μеτил 4-{(15,55)-[7-(циκлοπροπилмеτил)-3-(4-φτοροбензοил)-3,7- диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]}буτанοаτ 1.11.3.1(14): выχοд 81%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 99%; ГС-Μδ т/ζ 403 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,34 мин. Μеτил 4-[(15,55)-{3-[2-(3,4-димеτοκсиφенил)ацеτил]-7-(циκлοπρο-πилмеτил)-3,7- диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил}]буτанοаτ 1.11.3.1(15): выχοд 100%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 98%; ГС-Μδ η /ζ 459 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,26 мин. Μеτил 4-[(15,55)- 7 - (циκлοπροπилмеτил) - 3 - (3-πиρидинилκаρбοнил )-3,7- диазабициκлο [3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(16): выχοд 45%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 99 >; ГС-Μδ ηι/ζ 386 (Μ^+1), вρемя удеρжания 3,59 мин. Μеτил 4-[(15,55)-7-(циκлοπροπилмеτил) - . 3 - (2-τиенилκаρбοнил ) - 3,7 - диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил] буτанοаτ 1.11.3.1(17): выχοд 77%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 99%; ГС-Μδ т/ζ 391 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,28 мин. Μеτил 4-[(15,55)-7-(циκлοπροπилмеτил)-3-(2-τиенилсульφοнил)-3,7-диазабициκлο- [3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(18): выχοд 68%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 86%; ГС-Μδ ΙΪΙ/Ζ 427 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,48 мин. Μеτил 4-[(15,55)-7- (циκлοπρπилмеτил)-3-{[3-(τρиφτορмеτ_л)-φенил]сульφοнил}-3,7- диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(19): выχοд 58%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 76 >; ГС-Μδ ш/ζ 489 (Μ^+1), вρемя удеρжания 3,83 мин. Μеτил 4-[(15,55)-3-(2,3-дигидρο-1,4-бензοдиοκсин-6-илсульφοнил)-7- (циκлοπροπилмеτил)-3,7-диазабициκлο[3.3.1]-нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(20): выχοд 99%>; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 63%>; ГС-Μδ η /ζ 479 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,61 мин. Μеτил 4-[(15,55)-3-(бензилсульφοнил)-7-
(циκлοπροπилмеτил)-3,7-диазабициκлο-[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(21): выχοд 97%>; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 71%>; ГС-Μδ ш/ζ 435 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,63 мин. Μеτил 4-[(15,55)-7-бензил-3-(2-τиенилсульφοнил)-3,7- диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(22): выχοд 100%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 86%; ГС-Μδ ηι/ζ 463 (Μ^+1), вρемя удеρжания 3,55 мин. Μеτил 4-[(15,55)-7-бензил-3-(4-φτοροбензοил)-3,7-диазабициκлο[3.3.1]-нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(23): выχοд 100%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 99%; ГС-Μδ т/ζ 439 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,58 мин. Μеτил 4-{(15,55)-{3-[2-(3,4- димеτοκсиφенил)ацеτил]-7-бензил-3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил}буτанοаτ 1.11.3.1(24): выχοд 100%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 99%>; ГС-Μδ ηι/ζ 495 (ΜГЧ-1), вρемя удеρжания 3,40 мин. Μеτил 4-[(15,55)-7-бензил-3-(3- πиρидинилκаρбοнил)-3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(25): выχοд 99 >; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 92%>; ГС-Μδ ηι/ζ 422 (Μ++1), вρемя удеρжания 2,95 мин. Μеτил 4-[(15,55)-7-бензил-3-(2-τиенилκаρбοнил)-3,7- диазабициκлο-[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(26): выχοд 100%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 88%; ГС-Μδ η /ζ 427 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,51 мин. Μеτил 4-[(15,55)-7-бензил-3-(меτилсульφοнил)-3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2- ил]буτанοаτ 1.11.3.1(27): выχοд 60%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 98%ο; ГС-Μδ т/ζ 395 (Μ^+1), вρемя удеρжания 3,20 мин. Μеτил 4-[(15,55)-7-бензил-3-{[3- (τρиφτορмеτил)φенил]-сульφοнил}-3,7-диазабициκлο-[3.3.1]нοн-2-ил]-буτанοаτ 1.11.3.1(28): выχοд 100%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 88%; ГС-Μδ ηι/ζ 525 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,94 мин. Μеτил 4-[(15,55)-3-(2,3-дигидρο-1,4- бензοдиοκсин-6-илсульφοнил)-7-бензил-3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2- ил]буτанοаτ 1.11.3.1(29): выχοд 100%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 88%; ГС-Μδ ш/ζ 515 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,68 мин. Μеτил 4-[(15,55 -3-(бензилсульφοнил)- 7-бензил-3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(30): выχοд 99%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 90%; ГС-Μδ т/ζ 471 (Μ^+Ι), вρемя удеρжания 3,76 мин. Μеτил 4-[(15,55)-7-(4-меτοκсибензил)-3-(4-φτορбензοил)-3,7- диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(31): выχοд 100%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 99%; ГС-Μδ ηι/ζ 469 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,56 мин. Μеτил 4-{(15,55)-{3-[2-(3,4-димеτοκсиφенил)ацеτил]-7-(4-меτοκсибензил)-3,7- диазабициκлο-[3.3.1]нοн-2-ил}}буτанοаτ 1.11.3.1(32): выχοд 100%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 98%; ГС-Μδ ηι/ζ 525 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,44 мин. Μеτил 4-[(15,55)-7-(4-меτοκсибензил)-3-(3-πиρидинил-κаρбοнил)-3,7- диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(33): выχοд 100%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 99%; ГС-Μδ ш/ζ 452 (ΜГ^+Ι), вρемя удеρжания 2,95 мин. Μеτил 4-[(15,55)-7-(4-меτοκсибензил)-3-(2-τиенилκаρбοнил)-3,7-диазабициκлο- [3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(34): выχοд 99%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 83%; ГС-Μδ т/ζ 457 (Μ++1), вρемя удеρжания 3.54 мин. Μеτил 4-[(15,55)-7-(4- меτοκсибензил)-3-(2-τиенил-сульφοнил)-3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2- ил]буτанοаτ 1.11.3.1(35): выχοд 100%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 87%; ГС-Μδ ηι/ζ 501 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,77 мин. Μеτил 4-[(15,55)-7-(4-меτοκсибензил)-3- (меτилсульφοнил)-3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(36): выχοд 55%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 95%; ГС-Μδ ш/ζ 425 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,29 мин. Μеτил 4-[(15,55)-7-(4-меτοκсибензил)-3-{[3-(τρиφτορмеτил)φенил]- сульφοнил}-3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(37): выχοд 100%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 84%; ГС-Μδ т/ζ 555 (Μ++1), вρемя удеρжания 9,96 мин. Μеτил 4-[(15,55)-3-(2,3-дигидρο-1,4-бензοдиοκсин-6-илсульφοнил)-7-(4- меτοκси-бензил)-3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(38): выχοд 100%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 91%; ГС-Μδ т/ζ 545 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,73 мин. Μеτил 4-[3-(бензил-сульφοнил)-7-(4-меτοκсибензил)-3,7- Ρ ΤЯШ2004/000187
44
диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(39): выχοд 88%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 89%; ЬС-Μδ ηι/ζ 501 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,77 мин. Μеτил 4-[(15,55)-7-φенеτил-3-(4-φτοροбензοил)-3,7-диазабициκлο-[3.3.1]нοн-2- ил]буτанοаτ 1.11.3.1(40): выχοд 91%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 99%>; ГС-Μδ ш ζ 453 (ΜГ^+Ι), вρемя удеρжания 3,70 мин. Μеτил 4-{(15,55)-{3-[2-(3,4- димеτοκсиφенил)ацеτил]-7-φенеτил-3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил}}буτанοаτ 1.11.3.1(41): выχοд 100%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 98%>; ГС-Μδ т/ζ 509 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,57 мин. Μеτил 4-[(15,55 -7-φенеτил-3-(3- πиρидинилκаρбοнил)-3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(42): выχοд 96%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 99%; ГС-Μδ ηι/ζ 436 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,06 мин. Μеτил 4-[(15,55)-7-φенеτил-3-(2-τиенилκаρбοнил)-3,7- диазабициκлο-[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(43): выχοд 80%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 99%>; ГС-Μδ т/ζ 441 (Μ^+1), вρемя удеρжания 3,52 мин. Μеτил 4-[(15,55)-7-φенеτил-3-(меτил-сульφοнил)-3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2- ил]буτанοаτ 1.11.3.1(44): выχοд 40%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 90%; ГС-Μδ ηι/ζ 409 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,42 мин. Μеτил 4-[(15,55)-7-φенеτил-3-(2- τиенилсульφοнил)-3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(45): выχοд 100%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 90%; ГС-Μδ т/ζ 477 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,69 мин. Μеτил 4-[(15,55 -7-φенеτил-3-{[3-(τρиφτορмеτил)-φенил]-сульφοнил}- 3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(46): выχοд 100%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 80%>; ГС-Μδ т/ζ 539 (Μ++1), вρемя удеρжания 4,11 мин. Μеτил 4-[(15,55)-3-(2,3-дигидρο-1,4-бензοдиοκсин-6-илсульφοнил)-7-φенеτил-3,7- диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(47): выχοд 100%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 96%; ГС-Μδ т/ζ 529 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,91 мин. Μеτил 4-[(15,55)-3-(бензилсульφοнил)-7-φенеτил-3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2- ил]буτанοаτ 1.11.3.1(48): выχοд 67%; сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва 82%; ГС-Μδ η /ζ 485 (Μ++1), вρемя удеρжания 3,89 мин.
Пρимеρ 33. Τρет.-буτил [(15,55)-7-бензил-3-(4-меτοκси-4-οκсοбуτил)-3,7- диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(49). Κ ρасτвορу 2.22 г (7.03 мοль) меτил (1_,5.5 -4-(7-бензил-3,7-диазабициι_ιο[3.3.1]нοн-2-ил)буτанοаτа 1.11.2.1(3) и 1.08 мл (7.7 мοль) τρиэτиламина в 5 мл ΤГΦ πρи πеρемешивании дοбавляюτ πο κаπлям ρасτвορ 1.69 г (7.7. мοль) ΒΟС2Ο в 10 мл ΤГΦ. Ρеаκциοнную массу πеρемешиваюτ 6 часοв πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе, заτем κοнценτρиρуюτ на ροτορнοм исπаρиτеле и πρибавляюτ κ ποлученнοму οсτаτκу смесь 5 мл дисτиллиροваннοй вοды и 5 мл эτилацеτаτа. Ορганичесκий слοй οτделяюτ, сушаτ над сульφаτοм магния, φильτρуюτ и κοнценτρиρуюτ в ваκууме. Пοлученнοе вязκοе маслο οчищаюτ χροмаτοгρаφией на силиκагеле, исποльзуя смесь геκсан : эτилацеτаτ 4 : 1 в κачесτве элюенτа. Пοлучаюτ προдуκτ 1.11.3.1(49) в виде бесцвеτнοе маслο, выχοд 48%, Η ЯΜΡ (С α3) δ 7.22-733 (т, 5Η), 4.00-4.25 (Ъг.з, 2Η), 3.64 (з, ЗΗ), 3.46 (ά, I - 12.8 Ηζ, Ш), 3.38 (ά, I = 12.8 Ηζ, 1Η), 3.10 (άά, I = 2.9, 13.2 Ηζ, Ш), 2.84 (ά, I = 11.7 Ηζ, Ш), 2.56 (ά, 3 = 10.3 Ηζ, Ш), 1.90-2.30 (т, 6Η), 1.70-1.80 (т, Ш), 1.50-1.65 (т, 4Η), 1.46 (з, 9Η), 1.24-1.33 (т, Ш); 13С ЯΜΡ (СϋС13) δ 174.1, 156.1, 138.6, 129.2, 128.1, 127.0, 79.0, 63.0, 58.6, 54.5, 54.3, 54.2, 51.4, 33.9, 29.6, 29.5, 28.5, 27.9, 27.6, 22.3. ГС-
Figure imgf000047_0001
Пρимеρ 34. Τρет.-Буτηл [(15,55)-3-(4-меτοκси-4-οκсοбуτил)-3,7-диазабициκлο- [3.3.1]нοн-2-ил]буτанοаτ 1.11.3.1(50). Κ ρасτвορу 0.454 г (1.09 мοль) тρеггг.-буτш 7- бензил-2-(4-меτοκси-4-οκсοбуτил)-3 ,7-диазабициκлο [3.3.1] нοн-2-ил] буτанοаτа 1.11.3.1(49). в 10 мл меτанοла, дοбавляюτ 100 мг 10%> Ρά/С и гидρиρуюτ πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе и нορмальнοм давлении в τечение 24 часοв. Пοсле φильτροвания и κοнценτρиροвания в ваκууме οсτаτοκ χροмаτοгρаφиρуюτ на силиκагеле эτанοлοм. Пοлучаюτ 139 мг сοединения 1.10.1 {50} в виде бесцвеτнοгο масла с выχοдοм 39%. Η ЯΜΡ (СϋС13) δ 4.05-4.18 (т, 2Η), 3.65 (з, ЗΗ), 3.00-3.18 (т, 2Η), 2.55-2.85 (т, ЗΗ), 2.25-2.45 (т, 2Η), 1.50-2.20 (т, 9Η), 1.45 (з, 9Η); ГС-Μδ т/ζ 327 (Μ++1).
Пρимеρ 35. [(15,55)-7-Бензил-3-(τρеτ-буτилοκсиκаρбοнил)-3,7- диазабициκлο- [3.3.1]нοн-2-ил]буτанοвая κислοτа 1.11.4.2(1). Ρасτвορяюτ 0.454 г (1.09 мοль) сοединения 1.11.3.1(49) в 1 мл диοκсана, дοбавляюτ πο κаπлям 1 мл ЗΝ ρасτвορа ΝаΟΗ, и заτем снοва диοκсан, дο ποлучения гοмοгеннοгο ρасτвορа. Пοлученную смесь πеρемешиваюτ πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе 24 часа, κοнценτρиρуюτ на ροτορнοм исπаρиτеле, ποдκисляюτ ρазбавленнοй сеρнοй κислοτοй дο ρΗ = 3 и эκсτρагиρуюτ эτил ацеτаτοм (2 x 3 мл). Οбъединенные ορганичесκие выτяжκи προмываюτ вοдοй, сушаτ над Μ§δΟ4, и κοнценτρиρуюτ в ваκууме. Βыχοд 1.11.4.2(1) 388 мг (88%), Η ЯΜΡ (СϋС13) δ 10.05 (Ьг.з, Ш), 7.22-7.32 (т, 5Η), 4.08-4.20 (т, 2Η), 3.44, 3.38 (ΑΒ, 3= 12.9 Ηζ, 2Η), 3.12 (άά, 1= 3.2, 13.2 Ηζ, Ш), 2.83 (ά, /= 11.3 Ηζ, Ш), 2.57 (ά, = 10.2 Ηζ, Ш), 1.90-2.30 (т, 7Η), 1.68-1.85 ( т, Ш), 1.42-1.67 (т, ЗΗ), 1.45 (з, 9Η), 1.20-1.32 (т, Ш); 13С ЯΜΡ (СϋС13) δ 178.7, 156.2, 138.6, 129.3, 128.1, 127.0, ΡСΤЯШ2004/000187
46
79.3, 67.1, 63.1, 58.7, 54.5, 42.9, 33.8, 29.6, 29.3, 28.5, 27.9, 27.6, 22.1; ГС-Μδ 403 (ΜЧϊ).
Пρимеρ 36. [(15,55 -3-(2]»е/и-буτилοκсиκаρбοнил)-3,7-диазабициκлο-[3.3.1]нοн- 2-ил]буτанοвая κислοτа 1.11.4.2(2). Ρасτвορяюτ 0.378 г (0.94 мοль) сοединения 1.11.4.2(1) в 10 мл меτанοла, дοбавляюτ κаτалиτичесκοе κοличесτвο 10% Ρά/С и гидρиρуюτ 12 часοв πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе и нορмальнοм давлении. Βыχοд 1.11.4.2(1) 0.284 г (97 %), ΗЯΜΡ (СϋС13) δ 10.05 (Ьг.з, Ш), 7.25 (Ьг.з, Ш), 4.25 (ά, I = 13.2 Ηζ, Ш), 4.08 (ά, I =12.9 Ηζ, Ш), 3.18-3.66 (т, ЗΗ), 3.04 (ά, 1 = 12.2 Ηζ, Ш), 2.88 (ά, I = 13.2 Ηζ, Ш), 2.30-2.55 (т,2Η), 1.80-2.20 (т,5Η), 1.60-1.80 (т, ЗΗ), 1.47 (з, 9Η); 13С ЯΜΡ (СϋС13) δ 175.5, 156.4, 81.6, 57.8, 48.6, 48.5, 43.9, 33.4, 30.4, 30.3, 28.4, 28.4, 25.7, 20.6; ГС-Μδ 313 (Ι_*+1).
Пρимеρ 37. Ди(/иρ__-буτил) 2-(4-мορφοлинο-4-οκсοбуτил)-3,7-диазοбициκлο- [3.3.1]нοнан-3,7-диκаρбοκсилаτ 1.11.4.3(1). Κислοτным эτанοлизοм τеτρагидρο- циτизина 1.11.1(1) с ποследующей οбρабοτκοй биκаρбοнаτοм наτρия (см. οбщую меτοдиκу синτеза сοединений 1.11.1(1-5)) ποлучаюτ 0.25 Ν вοднο-эτанοльный ρасτвορ эτил 4-(3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн-2-ил)буτанοаτа 1.11.1(7) ГС- Μδ т/ζ 267 (Μ++1). Пοлученный ρасτвορ (4 мл, 1 мοль) κοнценτρиρуюτ на ροτορнοм исπаρиτеле и πρи πеρемешивании дοбавляюτ κ οсτаτκу 1 мл ΤГΦ, 0.15 мл τρиэτиламина (1.1 мοль) и ρасτвορ 0.24 г (1.1 мοль) ΒΟС2Ο в 1.5 мл ΤГΦ. Пеρемешивание προдοлжаюτ 6 часοв πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе, заτем κοнценτρиρуюτ ρеаκциοнную смесь на ροτορнοм исπаρиτеле и οбρабаτываюτ ποлученный οсτаτοκ смесью 1 мл дисτиллиροваннοй вοды и 1 мл эτилацеτаτа. Ορганичесκий слοй οτделяюτ, сушаτ над Μ§δΟ4, φильτρуюτ и κοнценτρиρуюτ в ваκууме. Пοлученный οсτаτοκ ρасτвορяюτ в 1 мл диοκсана, дοбавляюτ πο κаπлям 1 мл ЗΝ ρасτвορа ΝаΟΗ, и заτем снοва диοκсан, дο ποлучения гοмοгеннοгο ρасτвορа. Пοлученную смесь πеρемешиваюτ πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе 24 часа, κοнценτρиρуюτ на ροτορнοм исπаρиτеле, ποдκисляюτ ρазбавленнοй сеρнοй κислοτοй дο ρΗ = 3 и эκсτρагиρуюτ эτилацеτаτοм (2 x 3 мл). Οбъединенные ορганичесκие выτяжκи προмываюτ вοдοй, сушаτ над Μ§δΟ , и κοнценτρиρуюτ в ваκууме. Пοлученную 4-[3,7-бис(»ιρ_7/и-буτοκсиκаρбοнил)-3,7-диазοбициκлο[3.3.1] нοн-2- ил]буτанοвую κислοτу 1.11.1(8) [τ. πл. 131-133 °С, ГС- Μδ т/ζ 413 (ΜЧϊ)] смешиваюτ с 20 мл диχлορмеτана и 0.178 г (1.1 мοль) κаρбοκсидиимидазοла. Чеρез 1 час в смесь дοбавляюτ 175 мκл (2 мοль) мορφοлина и προдοлжаюτ πеρемешивание в τечение 36 часοв. Ρеаκциοнную смесь προмываюτ вοдοй (2 χ 5мл) и κοнценτρиρуюτ ορганичесκий слοй в ваκууме. Пοлучаюτ 0.423 мг (88%) вещесτва 1.11.4.3(1) в виде вязκοгο бесцвеτнοгο масла, ιΚ ЯΜΡ (СϋСΤз) δ 4.00-4.30 (т, ЗΗ), 3.30-3.90 (т, 11Η), 1.90-2.80(т, 7Η), 1.20-1.70 (т, 4Η), 1.40 (з, 18Η); 13С ЯΜΡ (ΑΡΤ, СГ>С13) δ 171.5 (С=Ο), 156.0 (С=Ο), 155.2 (С=Ο), 79.6 (С), 79.4 (С), 66.9 (СΗ2), 66.7(СΗ2), 66.4(СΗ2), 54.1(СΗ), 46.7(СΗ2), 45.9(СΗ2), 4Г9(СΗ2), 41.2(СΗ2), 32.9(СΗ2), 29.5(СΗ), 29.2(СΗ2), 28.4(СΗ3), 28.4(СΗ3), 27.6(СΗ2), 27.0(СΗ), 22.4(СΗ2); ГС-Μδ т/ζ 482.
Пρимеρ 38. Ди( иρ__-буτил) 2-(4-мορφοлинοбуτил)-3,7-диазабициκлο [3.3.1] нοнан-3,7-диκаρбοκсилаτ 1.11.4.4(1). Ρасτвορяюτ 89 мг (0.185 мοл) ди(τρеτ-буτил) 2-(4-мορφοлинο-4-οκсοбуτил)-3 ,7-диазοбициκлο [3.3.1 ]нοнан-3 ,7-диκаρбοκсилаτа
1.11.4.3(1). в 10 мл суχοгο ΤГΦ и πρи πеρемешивании дοбавляюτ 14 мг (0.37 мοль). лиτия алюмοгидρида. Пеρемешиваюτ 12 часοв πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе, заτем ρеаκциοнную смесь οбρабаτываюτ смесью 1 мл дисτиллиροваннοй вοды и 5 мл ΤГΦ. Пοсле πρеκρащения газοвыделения, κ сусπензии дοбавляюτ 10 мл дисτиллиροваннοй вοды и 121 мг (0.555 мοль) ΒΟС2Ο. Пοсле πеρемешивания в τечение 1 часа πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе, дοбавляюτ 1 г ποτаша и οτφильτροвываюτ ποлученную смесь οτ неορганичесκиχ сοлей. Ορганичесκий слοй φильτρаτа οτделяюτ, сушаτ над ποτашοм, φильτρуюτ и κοнценτρиρуюτ на ροτορнοм исπаρиτеле. Οсτаτοκ χροмаτοгρаφиρуюτ на силиκагеле (χлοροφορм - ΤГΦ, гρадиенτ οτ 1 : 6 дο 100% ΤГΦ). Βыχοд 1.11.4.4(1) 20 мг (23%), вязκοе желτοваτοе маслο. Η ЯΜΡ (СГ)С13) δ 4.00-4.35 (т, ЗΗ), 3.60-3.80 (т, 4Η), 2.65-2.85(т, ЗΗ), 2.40-2.50 (т, 4Η), 2.30-2.40 (_, 1=7.4, 2Η), 1.80-2.30 (т, ЗΗ), 1.43 (з, 18Η), 1.15-1.75 (т, 8Η).
Пρимеρ 39. Φοκусиροванная библиοτеκа нοвыχ замещенныχ πиπеρидинοв οбщей φορмулы 1. Φοκусиροванную библиοτеκу сοсτавляюτ из сοединений, синτез κοτορыχ οπисан в πρимеρаχ 1-38, и οπρеделяюτ иχ аκτивнοсτь на ниκοτинοвый ρецеπτορ на κлеτκаχ ρабдοмиοсаκοмы. Β κачесτве сτандаρτа исποльзуюτ гρамицидин. Κлеτκи ρабдοмиοсаκοмы выρащиваюτ в сρеде Дулбеκο πρи 37°С вο влажнοй аτмοсφеρе с сοдеρжанием СΟ2 5% дο, πρимеρнο, 100% κοнφлуенτнοсτи в лунκаχ 96 лунοчныχ τаρелοκ. Сρеду удаляюτ из лунοκ и замещаюτ свежей сρедοй (250 μГ), сοдеρжащей смесь κρасиτелей в сοοτнοшении 1:1 в κοнечнοй κοнценτρации 1 мκΜ πο κаждοму κρасиτелю. Κлеτκи инκубиρуюτ в τечение 30 минуτ для τοгο, чτοбы κοнценτρации κρасиτелей уρавнοвесились между внуτρи и внеκлеτοчнοй сρедами в сοοτвеτсτвии с κлеτοчным τρансмембρанным ποτенциалοм. Пοсле 30 минуτнοгο уρавнοвешивания κρасиτелей, προизвοдяτ πеρвοе измеρение φлуορесценции κлеτοκ в сοсτοянии ποκοя (Ι0), ποсле чегο изучаемые замещенные πиπеρидины οбщей φορмулы 1, ρасτвορенные в димеτилсульφοκсиде, дοбавляюτ в κаждую лунκу. Κοнценτρацию дοвοдяτ дο 30 μΜ и измеρяюτ φлуορесценцию πρи нулевοм вρемени (°Ι;). Κлеτκи выдеρживаюτ 10 минуτ вмесτе с замещенными πиπеρидинами οбщей φορмулы 1, ποсле чегο προизвοдяτ ποвτορнοе измеρение φлуορесценции (10Ι;). Пρиροсτ инτенсивнοсτи (ΔΙι= 10Ι; - οΙ χаρаκτеρизуеτ деποляρизацию κлеτοκ, κοτορая выρажалась в προценτаχ οτнοсиτельнο деποляρизации вызваннοй гρамицидинοм Д (ΔΙГρд = 10ΙгΡд - °ΙгΡд): ΔΙι /ΔΙгΡд 100%. Эφφеκτ κаждοгο сοединения измеρяюτ в чеτыρеχ ποвτορаχ и, дοсτοвеρнοсτь эφφеκτа, οцениваюτ πο κοэφφициенτу Сτюденτа с дοвеρиτельным инτеρвалοм 95%. Ρезульτаτы сκρининга биοлοгичесκοй аκτивнοсτи на ниκοτинοвый ρецеπτορ изменялись οτ несκοльκиχ единиц % ГρД дο несκοльκиχ десяτκοв % ГρД и свидеτельсτвοвали ο πеρсπеκτивнοсτи нοвыχ сοединений οбщей φορмулы 1. Пρимеρ 40. Τаблеτκи, сοдеρжащие 50 мг аκτивнοгο ингρедиенτа, смешиваюτ, а заτем сπρессοвываюτ 800 мг κρаχмала, 800 мг измельченнοй лаκτοзы, 200 мг τальκа и 500 мг сοединения οбщей φορмулы 1. Пοлученный бρусοκ измельчаюτ в гρанулы и προсеиваюτ чеρез сиτа, сοбиρая гρанулы ρазмеροм 14-16 меш. Пοлученные гρанулы τаблеτиρуюτ в ποдχοдящую φορму τаблеτκи, весοм 280 мг κаждая. Пρимеρ 41. Κаπсулы, сοдеρжащие 200 мг сοединения οбщей φορмулы 1, ποлучаюτ τщаτельным смешиванием сοединения οбщей φορмулы 1 с ποροшκοм лаκτοзы в сοοτнοшении 2 : 1. Пοлученную ποροшκοοбρазную смесь уπаκοвываюτ πο 300 мг в желаτинοвые κаπсулы ποдχοдящегο ρазмеρа.
Пρимеρ 42. Инъеκциοнные κοмποзиции для внуτρимышечныχ, внуτρибρюшинныχ или ποдκοжныχ инъеκций гοτοвяτ смешиванием 500 мг аκτивнοгο сοединения οбщей φορмулы 1 с 300 мг χлορбуτанοла, 2 мл προπиленглиκοля и 100 мл инъеκциοннοй вοды. Пοлученный ρасτвορ φильτρуюτ и ποмещаюτ πο 1 мл в амπулы, κοτορые заπаиваюτ и сτеρилизуюτ в авτοκлаве. Пροмышленная πρименимοсτь Изοбρеτение мοжеτ быτь исποльзοванο в медицине, веτеρинаρии, биοχимии, οбщей χимии.

Claims

Φορмула изοбρеτения
1. Οτдельные энанτиοмеρные замещенные πиπеρидины или смеси иχ энанτиοмеροв οбщей φορмулы 1
Figure imgf000051_0001
или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемые сοли, οκсиды или гидρаτы, в κοτοροй: \¥ πρедсτавляеτ сοбοй неοбязаτельнο замещенный азагеτеροциκлил, τаκοй κаκ πиρидин-3-ил, πиρазοлο[1,5-а]πиρидин-6-ил, 3,4-дигидρο-2Η-πиρидο[1,2- а]πиρимидин-7-ил, 3 ,4-дигидρο-2Η-πиρидο [ 1 ,2-а]πиρимидин-9-ил, имидазο[ 1 ,2- а]πиρимидин-6-ил, имидазο[1,2-а]πиρимидин-8-ил или [1,8]наφτиρидин-3-ил; Κ1 πρедсτавляеτ сοбοй аτοм вοдοροда, инеρτный замесτиτель, ΝΗ-защиτный замесτиτель или элеκτροφильный замесτиτель, а Κ2 и Κ3 πρедсτавляюτ сοбοй аτοм вοдοροда, исκлючая сοединения οбщей φορмулы 1, в κοτορыχ Κ1, Κ2 и Κ3 имеюτ вышеуκазаннοе значение, а \¥ πρедсτавляеτ сοбοй незамещенный πиρидин-3-ил, незамещенный πиρидин-3-ил 1-οκсид, 2-χлορπиρидин-З-ил, 2-меτилπиρидин-З-ил, 2- κаρбοκсимеτилπиρидин-3-ил, неοбязаτельнο замещенный πο аτοму азοτа аминοгρуππы 2-аминοπиρидин-З-ил, З-φτορπиρидин-5-ил, 3-эτοκсиκаρбοнилπиρидин- 5-ил, 3-πиπеρидин-2-ил-πиρидин-5-ил, 2-χлορπиρидин-5-ил, 2-меτилπиρидин-5-ил, 2-меτοκсиπиρидин-5-ил, [2,3']биπиρидин-5-ил, неοбязаτельнο замещенный πο аτοму азοτа аминοгρуππы 2-аминοπиρидин-5-ил, 2-аминο-3-ниτροπиρидин-5-ил, 1-аминο- πиρидин-3-илиум или 1-меτил-2-οκсο-Ш-πиρидин-5-ил; или \У" πρедсτавляеτ сοбοй неοбязаτельнο замещенный нορмальный буτильный ρадиκал; Κ1 имееτ вышеуκазаннοе значение, а Κ2 и Κ3 вмесτе οбρазуюτ неοбязаτельнο замещенный πο аτοму азοτа димеτиленаминный ρадиκал.
2. Сοединения πο π.Г πρедсτавляющие οτдельные энанτиοмеρные цианο-1,2,3,4,5,6- геκсагидρο-[2,3']биπиρидилы οбщей φορмулы 1.1
Figure imgf000051_0002
или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемыми сοли, οκсиды или гидρаτы, в κοτοροй: Κ1 имееτ вьшιеуκазаннοе значение;
Κ4 = Κ6 = Η, а Κ5 πρедсτавляеτ сοбοй гρуππу -СΝ, -С(Ο)Κ7, -СΗ2Κ8 или Κ4 πρедсτавляеτ сοбοй гρуππу -СΝ, -С(Ο)Κ7, -СΗ2Κ8, а Κ5 = Κ6 = Η; или
Κ4 = Η, Κ5 πρедсτавляеτ аτοм вοдοροда, аτοм галοгена, неοбязаτельнο замещенную гидροκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную меρκаπτο гρуππу или неοбязаτельнο замещенную аминοгρуππу, а Κ6 πρедсτавляеτ, аτοм галοгена, φορмильную гρуππу, κаρбοκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную алκилοκсиκаρбοнильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную аминοκаρбοнильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную аминοмеτильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенный φенил, неοбязаτельнο замещенный аρил или неοбязаτельнο замещенный геτеροциκлил; или
Κ4 πρедсτавляеτ аτοм вοдοροда, аτοм галοгена, неοбязаτельнο замещенную гидροκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную меρκаπτο гρуππу или неοбязаτельнο замещенную аминοгρуππу, Κ5 = Η, а Κб πρедсτавляеτ, аτοм галοгена, φορмильную гρуππу, κаρбοκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную алκилοκсиκаρбοнильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную аминοκаρбοнильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную аминοмеτильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенный φенил, неοбязаτельнο замещенный аρил или неοбязаτельнο замещенный геτеροциκлил; Κ7 πρедсτавляеτ сοбοй неοбязаτельнο замещенную гидροκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную аминο гρуππу или неοбязаτельнο замещенный азοгеτеροциκл, а Κ πρедсτавляеτ сοбοй неοбязаτельнο замещенную аминο гρуππу или неοбязаτельнο замещенный азοгеτеροциκл.
3. Сοединения πο π.1 πρедсτавляющие сοбοй энанτиοмеρные 1,2,3, 4,5, 6- Я- геκсагидρο-[2,3']биπиρидинилοны или смеси энанτиοмеροв οбщей φορмулы 1.2 и 1.3
Figure imgf000052_0001
или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемые сοли, οκсиды или гидρаτы, в κοτορыχ Κ1 и Κб ииммееююττ ввыышшееууκκааззааннннοοее ззннааччееннииее,, аа ΚΚ99 ππρρеедсτавляеτ аτοм вοдοροда, инеρτный замесτиτель или элеκτροφильный замесτиτель.
4. Сοединения πο π.1 πρедсτавляющие сοбοй энанτиοмеρные πиπеρидин-2-ил- πиρазοлο[1,5-α]πиρидины или смеси энанτиοмеροв οбщей φορмулы 1.4 и 1.5
Figure imgf000053_0001
или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемые сοли, οκсиды или гидρаτы, в κοτορыχ Κ1 и Κ6 имеюτ вышеуκазаннοе значение, а Κ10 и Κ11 независимο дρуг οτ дρуга πρедсτавляюτ неοбязаτельнο замещенную гидροκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную аминο гρуππу, или Κ10 и Κ11 вмесτе с κаρбοнильными гρуππами, κ κοτορым οни πρисοединены, и вмесτе с аτοмами углеροда, κ κοτορым πρисοединеы κаρбοнильные гρуππы, οбρазуюτ неοбязаτельнο замещенный πο аτοму азοτа πиρροлидин-2,5-диοн.
5. Сοединения πο π.1 πρедсτавляющие сοбοй энанτиοмеρные πиπеρидин-2-ил- πиρидο[1,2-α]πиρимидины или смеси энанτиοмеροв οбщей φορмулы 1.
6 и 1.7
Figure imgf000053_0002
или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемые сοли, οκсиды или гидρаτы, в κοτορыχ Κ1, Κ6 и Κ10 имеюτ вышеуκазаннοе значение.
7. Сοединения πο π.1 πρедсτавляющие сοбοй энанτиοмеρные З-πиπеρидин-2-ил- [1,8]наφτиρидины или смеси энанτиοмеροв οбщей φορмулы 1.8
Figure imgf000053_0003
или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемые сοли, οκсиды или гидρаτы, в κοτορыχ Κ1 имееτ вышеуκазаннοе значение, а Κ12 и Κ13 вмесτе с аτοмами углеροда, κ κοτορым οни πρисοединены, οбρазуюτ неοбязаτельнο замещенный геτеροциκличесκий или аροмаτичесκий циκл.
8. Сοединения πο π.1 πρедсτавляющие сοбοй энанτиοмеρные πиπеρидин-2-ил- имидазο[1,2-α]πиρидины или смеси энанτиοмеροв οбщей φορмулы 1.9 и 1.10
Figure imgf000054_0001
или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемые сοли, οκсиды или гидρаτы, в κοτορыχ Κ1 и Κ6 имеюτ вышеуκазаннοе значение, а Κ14 и Κ15 независимο дρуг οτ дρуга πρедсτавляюτ аτοм вοдοροда, инеρτный замесτиτель, неοбязаτельнο замещенный φенил, неοбязаτельнο замещенный аρил, неοбязаτельнο замещенный геτеροциκлил, неοбязаτельнο замещенную κаρбοκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную κаρбамοильную гρуππу или неοбязаτельнο замещенную аминο гρуππу.
9. Сοединения πο π.1 πρедсτавляющие сοбοй οτдельные энанτиοмеρные, диасτеρеοмеρные или сτеρеοизοмеρные 3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοнаны οбщей φορмулы 1.11 или иχ смеси
Figure imgf000054_0002
или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемыми сοли, οκсиды или гидρаτы, в κοτοροй: Κ1 имееτ вышеуκазаннοе значение; Κ17 πρедсτавляеτ -СΗз, -СΗ20Η, - СΗ2Κ7, -С(Ο)Κ7, где Κ7 имееτ вышеуκазаннοе значение; Κ18 πρедсτавляеτ сοбοй аτοм вοдοροда, инеρτный замесτиτель, ΝΗ-защиτный замесτиτель или элеκτροφильный замесτиτель; Κ17 и Κ18 вмесτе πρедсτавляюτ: -С(Ο)-, -С(Ο)-С(Ο)-, -СΗΚ14-, -(СΗ2)к-, -СΚ18 Κ19-, -С(8)-, -8(Ο)η-, где η =1,2, κ = 2, 3; Κ1 и Κ17 вмесτе πρедсτавляюτ С=Ο
17 1Я ι Я гρуππу; Κ и Κ вмесτе πρедсτавляюτ С=Ο гρуππу; Κ πρедсτавляеτ галοген, сульφοнилοκси гρуππу, наπρимеρ, τοзильную, или ацилοκси гρуππу, наπρимеρ, ацеτаτ; Κ19 и Κ20 независимο дρуг οτ дρуга πρедсτавляеτ аτοм вοдοροда или инеρτный замесτиτель.
10. Сοединения πο π.9 πρедсτавляющие οτдельные энанτиοмеρные, диасτеρеοмеρные или сτеρеοизοмеρные деκагидρο-1,5-меτанοπиρидο[1,2- α][1,5]диазοцин-8-οны οбщей φορмулы 1.11.1 или иχ смеси
Figure imgf000055_0001
или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемые сοли, οκсиды или гидρаτы, в κοτορыχ Κ18 имееτ вышеуκазаннοе значение, исκлючая сοединения, в κοτορыχ Κ18 πρедсτавляеτ: аτοм вοдοροда, бензил, малеинил, бензοил, 4-τοлуил, 2-бροмбензοил, 2-κаρбοκсибензοил, 3- ниτροбензοил, 4-ниτροбензοил и 4-аминοбензοил.
11. Сοединения πο π. 9 πρедсτавляющие οτдельные энанτиοмеρные, диасτеρеοмеρные или сτеρеοизοмеρные προизвοдные 4-(3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн- 2-ил)маслянοй κислοτы οбщей φορмулы 1.11.2 или иχ смеси
Figure imgf000055_0002
или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемые сοли, οκсиды или гидρаτы, в κοτορыχ Κ7 и Κ18 имеюτ вышеуκазаннοе значение.
12. Сοединения πο π.9 πρедсτавляющие οτдельные энанτиοмеρные, диасτеρеοмеρные или сτеρеοизοмеρные προизвοдные 4-(3,7-диазабициκлο[3.3.1]нοн- 2-ил)маслянοй κислοτы οбщей φορмулы 1.11.3 или иχ смеси,
Figure imgf000055_0003
или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемые сοли, οκсиды или гидρаτы, в κοτορыχ Κ , Κ и
Κ ,18 имеюτ вышеуκазаннοе значение.
13. Сοединения πο π.9 πρедсτавляющие οτдельные энанτиοмеρные, диасτеρеοмеρные или сτеρеοизοмеρные 2-(4-аминοбуτил)-3,7- диазабициκлο[3.3.1]нοнаны οбщей φορмулы 1.11.4 или иχ смеси,
Figure imgf000056_0001
1 7 или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемые сοли, οκсиды или гидρаτы, в κοτορыχ Κ , Κ и Κ18 имеюτ вышеуκазаннοе значение.
14. Сοединения πο π. 9 πρедсτавляющие 4-замещенные 1,3-диаза- τρициκлο[3.3.1.1.3*,7*] деκаны οбщей φορмулы 1.11.5
Figure imgf000056_0002
или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемые сοли, οκсиды или гидρаτы, в κοτορыχ 0 πρедсτавляеτ сοбοй гρуππу СΚ19Κ20, СΟ, С8, \¥=8Ο, 8Ο2, С(Ο)С(Ο), или СΗ2СΗ2, а Κ1, Κ7, Κ19 и Κ20 имеюτ вышеуκазаннοе значение.
15. Φοκусиροванная библиοτеκа сοединений для ποисκа биοлοгичесκиχ аκτивныχ лид-сοединений, вκлючающая, πο κρайней меρе, οдин 2-замещенный πиπеρидин οбщей φορмулы 1 или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемую сοль, Ν-οκсид или гадρаτ πο π.Г 16. Φаρмацевτичесκοй κοмποзиции в φορме τаблеτοκ, κаπсул или инъеκций, ποмещенныχ в φаρмацевτичесκи πρиемлемую уπаκοвκу, сοдеρжащая, πο κρайней меρе, οдин 2-замещенный πиπеρидин οбщей φορмулы 1 или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемую сοль, Ν-οκсид или гидρаτ πο π.1.
PCT/RU2004/000187 2003-05-20 2004-05-18 2-substituted piperidines, focused library and a pharmaceutical compound Ceased WO2004103991A1 (en)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2003114720/04A RU2228934C1 (ru) 2003-05-20 2003-05-20 Замещенные 3,7-диазобицикло[3.3.1]нонаны, фокусированная библиотека и комбинаторная библиотека
RU2003114719 2003-05-20
RU2003114720 2003-05-20
RU2003114719/04A RU2228930C1 (ru) 2003-05-20 2003-05-20 Замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека
RU2004109819/04A RU2259364C1 (ru) 2004-04-01 2004-04-01 Азагетероциклы, включающие фрагмент пиперидин-2-ила-, фокусированные библиотеки и фармацевтические композиции
RU2004109819 2004-04-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2004103991A1 true WO2004103991A1 (en) 2004-12-02

Family

ID=33479664

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2004/000187 Ceased WO2004103991A1 (en) 2003-05-20 2004-05-18 2-substituted piperidines, focused library and a pharmaceutical compound

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2004103991A1 (ru)

Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008016131A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
FR2925903A1 (fr) * 2008-01-02 2009-07-03 Sanofi Aventis Sa DERIVES 6-HETEROCYCLIQUE-IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE-2- CARBOXAMIDES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
FR2925904A1 (fr) * 2008-01-02 2009-07-03 Sanofi Aventis Sa DERIVES DE N-HETEROCYCLIQUE-6-HETEROCYCLIQUE-IMIDAZO[1,2-a] PYRIDINE-2-CARBOXAMIDES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
WO2009097992A1 (en) * 2008-02-07 2009-08-13 Bayer Cropscience Ag Insecticidal arylpyrrolines
JP2013529200A (ja) * 2010-05-12 2013-07-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
US8716282B2 (en) 2009-10-30 2014-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives and their use as PDE10 inhibitors
US8859543B2 (en) 2010-03-09 2014-10-14 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazo[1,2-a]pyrazine derivatives and their use for the prevention or treatment of neurological, psychiatric and metabolic disorders and diseases
US20140315794A1 (en) * 2009-12-17 2014-10-23 Merial Limited Antiparisitic dihydroazole compounds and compositions comprising same
US9334244B2 (en) 2010-05-12 2016-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US9365557B2 (en) 2008-12-19 2016-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyrazin-2-amines as inhibitors of ATR kinase
US9550784B2 (en) 2012-07-09 2017-01-24 Beerse Pharmaceutica NV Inhibitors of phosphodiesterase 10 enzyme
US9630956B2 (en) 2010-05-12 2017-04-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US9669035B2 (en) 2012-06-26 2017-06-06 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising PDE 2 inhibitors such as 1-aryl-4-methyl-[1,2,4]triazolo-[4,3-A]]quinoxaline compounds and PDE 10 inhibitors for use in the treatment of neurological of metabolic disorders
US9791456B2 (en) 2012-10-04 2017-10-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for measuring ATR inhibition mediated increases in DNA damage
US9862709B2 (en) 2011-09-30 2018-01-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US10478430B2 (en) 2012-04-05 2019-11-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase and combination therapies thereof
US10604523B2 (en) 2011-06-27 2020-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv 1-aryl-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline derivatives
US10813929B2 (en) 2011-09-30 2020-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treating cancer with ATR inhibitors
US11464774B2 (en) 2015-09-30 2022-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991007405A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-30 The Board Of Regents Of Oklahoma State University Salts of 3-azabicyclo[3.3.1]nonanes as antiarrhythmic agents, and precursors thereof
US5276043A (en) * 1992-04-10 1994-01-04 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5703100A (en) * 1994-11-10 1997-12-30 Sibia Neurosciences, Inc. Modulators of acetylcholine receptors
RU2105007C1 (ru) * 1991-10-10 1998-02-20 Лаборатуар Роже Беллон Способ получения производных бензо(b)нафтиридинов и производные бензо(b)нафтиридинов
WO2002004446A1 (en) * 2000-07-07 2002-01-17 Astrazeneca Ab New bispidine compounds and their use in the treatment of cardiac arrhythmias

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991007405A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-30 The Board Of Regents Of Oklahoma State University Salts of 3-azabicyclo[3.3.1]nonanes as antiarrhythmic agents, and precursors thereof
RU2105007C1 (ru) * 1991-10-10 1998-02-20 Лаборатуар Роже Беллон Способ получения производных бензо(b)нафтиридинов и производные бензо(b)нафтиридинов
US5276043A (en) * 1992-04-10 1994-01-04 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5703100A (en) * 1994-11-10 1997-12-30 Sibia Neurosciences, Inc. Modulators of acetylcholine receptors
WO2002004446A1 (en) * 2000-07-07 2002-01-17 Astrazeneca Ab New bispidine compounds and their use in the treatment of cardiac arrhythmias

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HARRISON J. ET AL.: "Bispidine-derived N-acyliminium ions in synthesis: stereocontrolled construction of the BCD rings of sparteine", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 41, no. 32, 2000, pages 6167 - 6170 *
PANDAY NARENDRA ET AL.: "Very strong inhibition of glucosidases by C(2)-substituted tetrahydroimidazopyridines", HELVETICA CHIMICA ACTA (ENGLISH), vol. 83, no. 1, 2000, pages 58 - 79 *
TUMUR B. ET AL.: "Condensation of N-methyl- -and '-aminoanabasines with malonic ester", UZBEKSKI KHIMICHESKII ZHURNAL, vol. 7, no. 4, 1963, pages 64 - 7 *

Cited By (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008016131A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
EA019122B1 (ru) * 2008-01-02 2014-01-30 Санофи-Авентис Производные 6-гетероциклоимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и их применение в терапии
FR2925903A1 (fr) * 2008-01-02 2009-07-03 Sanofi Aventis Sa DERIVES 6-HETEROCYCLIQUE-IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE-2- CARBOXAMIDES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
FR2925904A1 (fr) * 2008-01-02 2009-07-03 Sanofi Aventis Sa DERIVES DE N-HETEROCYCLIQUE-6-HETEROCYCLIQUE-IMIDAZO[1,2-a] PYRIDINE-2-CARBOXAMIDES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
KR101600635B1 (ko) 2008-01-02 2016-03-07 사노피 ６-헤테로시클릭-이미다조［１,２-ａ］피리딘-２-카르복스아미드의 유도체, 그의 제법 및 그의 치료학적 용도
WO2009106751A3 (fr) * 2008-01-02 2010-02-25 Sanofi-Aventis Dérivés de n-heterocyclique-6-heterocyclique-imidazo[1,2- a]pyridiνe-2-carb0xamides, leur préparation et leur application en thérapeutique
WO2009106750A3 (fr) * 2008-01-02 2010-02-25 Sanofi-Aventis Dérivés 6-heterocyclique-imidazo[1,2-a]pyrroine-2-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique
KR20100109940A (ko) * 2008-01-02 2010-10-11 사노피-아벤티스 ６-헤테로시클릭-이미다조［１,２-ａ］피리딘-２-카르복스아미드의 유도체, 그의 제법 및 그의 치료학적 용도
JP2011508760A (ja) * 2008-01-02 2011-03-17 サノフイ−アベンテイス ６−ヘテロ環式イミダゾ［１，２−α］ピリジン−２−カルボキサミド誘導体、この調製および治療用途
US8691990B2 (en) 2008-01-02 2014-04-08 Sanofi 6-heterocyclic imidazo[1,2-α]pyridine-2-carboxamide derivatives, preparation and therapeutic use thereof
US8314109B2 (en) 2008-01-02 2012-11-20 Sanofi 6-heterocyclic-imidazo[1,2-α]pyridine-2-carboxamide derivatives, preparation and therapeutic use thereof
US8304371B2 (en) 2008-02-07 2012-11-06 Bayer Cropscience Ag Insecticidal arylpyrrolines
WO2009097992A1 (en) * 2008-02-07 2009-08-13 Bayer Cropscience Ag Insecticidal arylpyrrolines
JP2011514315A (ja) * 2008-02-07 2011-05-06 バイエル・クロツプサイエンス・アクチエンゲゼルシヤフト 殺虫性アリールピロリン類
US9701674B2 (en) 2008-12-19 2017-07-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyrazines as ATR kinase inhibitors
US10479784B2 (en) 2008-12-19 2019-11-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyrazin-2-amines as inhibitors of ATR kinase
US9365557B2 (en) 2008-12-19 2016-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyrazin-2-amines as inhibitors of ATR kinase
US10961232B2 (en) 2008-12-19 2021-03-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyrazines as ATR kinase inhibitors
US8716282B2 (en) 2009-10-30 2014-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives and their use as PDE10 inhibitors
US20140315794A1 (en) * 2009-12-17 2014-10-23 Merial Limited Antiparisitic dihydroazole compounds and compositions comprising same
US8980893B2 (en) * 2009-12-17 2015-03-17 Merial, Inc. Antiparisitic dihydroazole compounds and compositions comprising same
US8859543B2 (en) 2010-03-09 2014-10-14 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazo[1,2-a]pyrazine derivatives and their use for the prevention or treatment of neurological, psychiatric and metabolic disorders and diseases
US9334244B2 (en) 2010-05-12 2016-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US9630956B2 (en) 2010-05-12 2017-04-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
JP2013529200A (ja) * 2010-05-12 2013-07-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
US10604523B2 (en) 2011-06-27 2020-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv 1-aryl-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline derivatives
US10208027B2 (en) 2011-09-30 2019-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for preparing ATR inhibitors
US9862709B2 (en) 2011-09-30 2018-01-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US10813929B2 (en) 2011-09-30 2020-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treating cancer with ATR inhibitors
US10822331B2 (en) 2011-09-30 2020-11-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for preparing ATR inhibitors
US10478430B2 (en) 2012-04-05 2019-11-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase and combination therapies thereof
US11110086B2 (en) 2012-04-05 2021-09-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase and combination therapies thereof
US9669035B2 (en) 2012-06-26 2017-06-06 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising PDE 2 inhibitors such as 1-aryl-4-methyl-[1,2,4]triazolo-[4,3-A]]quinoxaline compounds and PDE 10 inhibitors for use in the treatment of neurological of metabolic disorders
US9550784B2 (en) 2012-07-09 2017-01-24 Beerse Pharmaceutica NV Inhibitors of phosphodiesterase 10 enzyme
US9791456B2 (en) 2012-10-04 2017-10-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for measuring ATR inhibition mediated increases in DNA damage
US11464774B2 (en) 2015-09-30 2022-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2004103991A1 (en) 2-substituted piperidines, focused library and a pharmaceutical compound
ES2364046T3 (es) Gamma-carbolinas tricíclicas sustituidas utilizadas como agonistas y antagonistas de los receptores de la serotonina.
Anzini et al. Molecular basis of peripheral vs central benzodiazepine receptor selectivity in a new class of peripheral benzodiazepine receptor ligands related to alpidem
AU731925B2 (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
EP0804438A1 (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
IL93073A (en) Cis-2,7-Octahydro-H1-Pyrido] -A2,1 [Pyrazines Imaging and pharmacological preparations for sedation and anti-depression containing them
CA2908098A1 (en) Mk2 inhibitors and uses thereof
KR20200028423A (ko) Rock의 억제제로서의 5-원 및 비시클릭 헤테로시클릭 아미드
AU655634B2 (en) New active compounds
US5700796A (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
WO1997049708A9 (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
EP1023291B1 (en) Dipyridoimidazolderivatives useful in treating central nervous system disorders
CA2694994C (fr) Derives de n-heteroaryl-carboxamides tricycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2883353C (en) Antagonists of chemokine receptors
Gilman et al. Atropisomers of 1, 4-benzodiazepines. 2. Synthesis and resolution of imidazo [1, 5-a][1, 4] benzodiazepines
RU2057754C1 (ru) Гетероциклические соединения или их кислотно-аддитивные соли
EP0536173B1 (en) Pyridopyrazine derivatives for treating substance abuse and addiction
JPS61137885A (ja) １，８−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩
SU648102A3 (ru) Способ получени производных нафтиридинов или их солей
NO164596B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinolinderivater.
AU597936B2 (en) Tetracyclic quinazolin derivatives
Liu et al. A straightforward synthesis of pentosidine framework.
JPS62135475A (ja) ２−置換−ｅ−融合−〔１，２，４〕トリアゾロ−〔１，５−Ｃ〕ピリミジン
CS241014B2 (en) Method of 9-aminopyrido-(1,2-a)pyrimidine derivatives production
EP0115920A2 (en) Pyrazino(2&#39;,3&#39;-3,4)pyrido(1,2-a) indole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
122 Ep: pct application non-entry in european phase