WO2004099766A1 - 光学異性体用分離剤 - Google Patents

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optical isomers
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polysaccharide
optical isomer
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Atsushi Onishi
Keiko Kudo
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Daicel Chemical Industries, Ltd.
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    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B33/00—Preparation of derivatives of amylose

Definitions

  • the present invention relates to a method for separating a compound, particularly to a separating agent for an optical isomer used for separation of an optical isomer by chromatography.
  • the present invention relates to an optical isomer separating agent that optically resolves a wide variety of chiral compounds with a high separation coefficient in the analysis of pharmaceuticals, foods, agricultural chemicals, and fragrances.
  • Optical isomers that have a relationship between a real image and a mirror image have exactly the same physical and chemical properties, for example, physical properties such as boiling point, melting point, and solubility. Often there are differences in their effects.
  • the separating agent for optical isomers itself or a chiral stationary phase in which the separating agent for optical isomers is supported on a suitable carrier is used.
  • separating agents for optical isomers include, for example, optically active polymethacrylate Refinil Mechinore (for example, refer to Japanese Patent Application Laid-Open No. 57-150432), cell source, amylose derivatives (for example, Y. Okamoto, M. Kawashima and K. Hatada, J. Am Chem. Soc., 106, 5337, 1984), and ovomucoid which is a protein (for example, see JP-A-63-307829).
  • optically active polymethacrylate Refinil Mechinore for example, refer to Japanese Patent Application Laid-Open No. 57-150432
  • cell source for example, amylose derivatives (for example, Y. Okamoto, M. Kawashima and K. Hatada, J. Am Chem. Soc., 106, 5337, 1984), and ovomucoid which is a protein (for example, see JP-A-63-307829).
  • the column for optical isomer separation in which cellulose and amylose derivatives are supported on silica gel is highly asymmetric with respect to a very wide range of compounds. It is known to have discriminating ability.
  • studies have been underway on an industrial-scale optically active liquid chromatography method combining a chiral stationary phase for HPLC and a simulated moving bed method (see, for example, Phram Tech Japan 12, 43).
  • An object of the present invention is to provide a novel separating agent for optical isomers having high asymmetric discriminating ability for a compound to be analyzed and fractionated. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies on a separating agent for optical isomers having a characteristic asymmetric discriminating ability, and as a result, the present invention has been achieved.
  • the present invention provides a polysaccharide derivative in which at least a part of the hydrogen atoms of the hydroxyl group and the amino group of the polysaccharide is substituted with at least one of the atomic groups represented by the following general formulas (1) and (2). It is a separating agent for optical isomers as a component.
  • Ar is an aromatic hydrocarbon group
  • R is an alkyl group having 4 carbon atoms excluding a tert-butyl group.
  • FIG. 1 is a diagram showing a chromatogram when an optical isomer of the compound 1 represented by the structural formula (3) is separated by liquid chromatography using the packed column produced in Example 1. .
  • FIG. 2 is a view showing a chromatogram when the optical isomer of the compound 2 represented by the structural formula (4) is separated by liquid chromatography using the packed column produced in Example 1.
  • FIG. 3 is a diagram showing a chromatogram when the optical isomers of the compound 1 represented by the structural formula (3) are separated by liquid chromatography using the packed column produced in Example 2.
  • FIG. 4 is a view showing a chromatogram when the optical isomer of the compound 2 represented by the structural formula (4) is separated by liquid chromatography using the packed column produced in Example 2.
  • FIG. 5 shows a chromatogram obtained when the packed column prepared in Example 3 was used and the optical difference 1 to the living body of the compound 1 represented by the structural formula (3) were separated by night-time mouth chromatography.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram when the optical isomer of compound 2 represented by the structural formula (4) is separated by liquid chromatography using the packed column manufactured in Example 3. .
  • FIG. 7 is a diagram showing a chromatogram when the optical isomer of the compound 1 represented by the structural formula (3) is separated by liquid chromatography using the packed column manufactured in Comparative Example 1.
  • FIG. 8 is a diagram showing a chromatogram when the optical isomer of the compound 2 represented by the structural formula (4) is separated by liquid chromatography using the packed column produced in Comparative Example 1.
  • Figure 9 is a diagram illustrating a chromatograph when using a packed column prepared in Comparative Example 2, the optically anisotropic 1 biological compound 1 represented by the structural formula (3) have been conducted under the separate performance liquid outlet Matogurafi one is there.
  • FIG. 10 is a diagram showing a chromatogram when the optical isomer of the compound 2 represented by the structural formula (4) is separated by liquid chromatography using the packed column manufactured in Comparative Example 2. is there. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • the separating agent for optical isomers of the present invention is effective for at least one of a polysaccharide ester derivative having an aromatic hydrocarbon group having an alkyl group having 4 carbon atoms and a polysaccharide power bamate derivative, excluding a tert-butyl group. Ingredients.
  • the separating agent for optical isomers of the present invention can be prepared by a conventional method by condensation between the aromatic carboxylic acid having an alkyl group and its derivative or the aromatic isocyanate derivative having an alkyl group and a hydroxyl group of a polysaccharide.
  • the aromatic carboxylic acid derivative include chlorides of aromatic carboxylic acids, acid anhydrides of aromatic carboxylic acids, esters of aromatic carboxylic acids, and the like.
  • the aromatic carboxylic acid, the derivative thereof, and the aromatic isocyanate may be commercially available products or may be synthesized according to a conventional method.
  • the polysaccharide may be any of synthetic polysaccharides, natural polysaccharides and modified natural product polysaccharides, as long as they exhibit optical activity.
  • the polysaccharide is preferably one having a high binding mode regularity.
  • Examples of such polysaccharides are J3-1,4-glucan (cellulose), a-1,4-glucan (amylose, amylopectin), ⁇ -1,6-glucan (dextran), 13-1,6 —Glucan (Bussullan), / 3—1,3-glucan (for example, curdlan, schizophyllan, etc.), ⁇ —1,3—glucan, one 1,2-glucan Can (Crown Gal 1 polysaccharide),; 3-1,4-galactan,] 3-1,4-mannan, ⁇ -6-mannan, ⁇ -1,2-fructan (inulin),] 3-2 , 6-fructan (renon), ⁇ -1,4-xylan, ⁇ -1,3-xylan, ⁇ 1,1,4-chitosan, hi-1,1,4-percetylchitosan (chitin), punorelane, agarose , Anoregic acid, and starch containing amylose.
  • the polysaccharide is selected from the viewpoints of easily obtaining high-purity polysaccharides, such as senorelose, amylose, ⁇ -1,4-xylan, 1,1,4-chitosan, chitin,] 3-1,4-mannan.
  • high-purity polysaccharides such as senorelose, amylose, ⁇ -1,4-xylan, 1,1,4-chitosan, chitin,] 3-1,4-mannan.
  • Inulin, curdlan and the like are preferred, and cellulose and amylose are particularly preferred.
  • the number average degree of polymerization of these polysaccharides (average number of pyranose and furanose (hereinafter also referred to as “monosaccharide unit”) contained in one molecule) is 5 or more, preferably 10 or more. It is preferable that there is no upper limit, but it is preferable that it is not more than 1,000 from the viewpoint of easy handling.
  • the separating agent for an optical isomer of the present invention has at least one of the atomic group represented by the general formula (1) and the atomic group represented by the general formula (2) in an amount of 0.1 or more per monosaccharide unit. This is preferable for increasing the separation coefficient in the separation of optical isomers.
  • the number of the atomic groups per monosaccharide unit can be adjusted by the equivalent of the aromatic carboxylic acid and its derivative or the aromatic isocyanate to the hydroxyl group of the polysaccharide during the condensation. It is.
  • the form of bonding of the atomic group to the polysaccharide in the optical isomer separating agent of the present invention is not particularly limited.
  • the separating agent for optical isomers of the present invention may be a polysaccharide derivative in which the same atomic group is bonded to a polysaccharide, or a polysaccharide derivative in which different types of atomic groups are bonded to a polysaccharide.
  • the distribution of the atomic groups with respect to the polysaccharide may be uniform or may be uneven.
  • the number of the atomic groups bonded to the monosaccharide unit may be the same or different in all the monosaccharide units.
  • the position of the atomic group bonded to the monosaccharide unit may be a position of a specific hydroxyl group in the monosaccharide unit, and may not be particularly regular.
  • the aromatic hydrocarbon group in the atomic groups represented by the general formulas (1) and (2) is selected according to the structure of the analysis and fractionation target.
  • Examples of such an aromatic hydrocarbon group include a phenylene group, a naphthylene group, a pyrenylene group and the like.
  • the alkyl group in the atomic group is an alkyl group having 4 carbon atoms excluding the t-tert-butyl group, and is selected according to the structure of the analysis and fractionation target.
  • the alkyl group may be a linear alkyl group having no side chain or a branched alkyl group having a side chain. Examples of such an alkyl group include an n-butyl group, an iso_butyl group, and a sec monobutyl group.
  • the bonding position of the alkyl group in the aromatic hydrocarbon group is selected according to the structure of the substance to be analyzed and fractionated. Such a bonding position is, for example, the 4-position when the aromatic hydrocarbon group is a phenylene group.
  • the reason for this is that the presence of a medium bulky substituent at the 4-position of the fueurene group does not hinder the approach of the solute to the polysaccharide derivative when the solute optical isomer approaches the polysaccharide derivative.
  • the orientation of the solute is adjusted and the polysaccharide derivative is adjusted to a shape advantageous for asymmetric identification of the higher-order structure.
  • the aromatic hydrocarbon group may have other substituents in addition to the above-mentioned alkyl group as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • substituents include a halogen group, a substituent having a hetero atom, a halogen atom and a hetero atom, and a saturated or unsaturated or cyclic hydrocarbon group. .
  • the separating agent for optical isomers of the present invention can be prepared by gas chromatography, liquid chromatography, thin-layer chromatography, capillary electrophoresis, for example, the simulation method disclosed in International Publication No. 95/231125 Panfret. It is used for chromatographs such as a continuous liquid chromatograph which can continuously separate optical isomers, such as a moving bed method.
  • the separating agent for optical isomers of the present invention is more preferably applied particularly to liquid chromatography, thin layer chromatography, capillary electrophoresis, and the continuous liquid chromatography.
  • the lightning agent for optically distinct living bodies of the present invention is characterized in that Not only laffy but also self-assembly of long-chain alkyl groups, host-guest separation agent, membrane separation, and application to liquid crystal materials are possible.
  • the separating agent for optical isomers of the present invention is used in a usual optical isomer separation method in an appropriate form according to this separation method.
  • a form include, for example, in chromatography-capillary electrophoresis, a form in which particles of an optical isomer separating agent are supported on a particulate or gel carrier.
  • the particles of the separating agent for optical isomers can be produced by crushing the separating agent for optically distinct living body itself.
  • the particles of the separating agent for optical isomers are preferably particles obtained by subjecting a crushed product to spheroidization in order to increase the separation coefficient in the separation of the optical isomer from the racemate, and particles having a uniform particle size. Is more preferable.
  • Crushing and sphering of the separating agent for optical isomers can be performed by a known method.
  • the particle size can be adjusted by a method such as classification or mixing of classified products.
  • the carrier is not particularly limited, as long as the carrier can fix the optically heterogeneous separating agent for living body of the present invention to a stationary phase.
  • a carrier various carriers known to be used in the above-described separation method such as chromatography can be used, and examples thereof include a porous organic carrier and a porous inorganic carrier. Preferably, it is a porous inorganic carrier.
  • porous organic carrier examples include high-molecular substances such as polystyrene, polyacrylamide, polyarylate, and derivatives thereof.
  • porous inorganic carrier examples include silica, alumina, magnesia, glass, kaolin, titanium oxide, silicate, and hydroxyapatite.
  • the form in which the carrier carries the separating agent for optical isomers of the present invention is not particularly limited. Such forms include, for example, physical adsorption between the optical isomer separating agent and the carrier, and chemical bonding between the optical isomer separating agent and the carrier. Examples of the chemical bond include a chemical bond between the third component interposed between the optical isomer separating agent and the carrier and the optical isomer separating agent, light irradiation to the optical isomer separating agent, and The bond between the optical isomer separating agent and the carrier due to the radical reaction thereby can be mentioned. Such loading of the optical isomer separating agent and the carrier is carried out by a known method. I can.
  • a particularly preferred carrier in the present invention is silica gel.
  • the particle size of the silica gel is preferably 0.1 ⁇ to 1 O mm, more preferably 1 ⁇ m to 300 ⁇ m, and still more preferably 1 to 75 ⁇ m.
  • the average pore diameter of the pores formed on the surface of the porous carrier is preferably from 1 O A to 100 ⁇ , more preferably from 50 ° to 500 °.
  • the surface of the silica gel is preferably subjected to a surface treatment using a suitable treating agent such as a silane compound in order to eliminate the influence of the remaining silanol, but even if the surface treatment is not performed at all. no problem.
  • a suitable treating agent such as a silane compound
  • the surface treatment can be performed by a known method.
  • the amount of the optical isomer separating agent carried on the carrier varies depending on the method for separating the optical isomers, the type of the carrier, and the like, but is preferably 1 to 80% by mass relative to the filler. More preferably, the content is 5 to 60% by mass.
  • the separating agent for optical isomers of the present invention can be used for separating a wide variety of optical isomers. Therefore, the sales agent for optical isomers of the present invention is difficult to separate optical isomers, which were difficult or inadequate with conventional optical isomer separation agents, and difficult to separate with general-purpose equipment. It can be used for separation of optical isomers using general-purpose equipment.
  • optical isomers examples include a compound having a bulky substituent in the vicinity of an asymmetric center and a compound in which an aromatic group, a hydroxyl group, and an amino group are arranged at appropriate positions.
  • Example 1 A method for producing a cellulose tris (4-n-butylphenylcanolebamate) (Cellulose tris (4-n-butylphenylcarbamate))-loaded filler and a method for producing a filling power ram.
  • a silica gel surface treatment was performed in the same manner as in Example 1 (1).
  • Example 3 Production method of cellulose-tris (4-sec-butylphenylcarbamate) -loaded packing material and production method of packed column.
  • the desired cellulose tris (41-sec-butylphenylcarbamate) was obtained by performing the reaction in place of sec-butylinoisocyanate (4-sec_butylphenylisocyanate) (yield: 85.8%). ).
  • the analysis results of the carbon, hydrogen, and nitrogen elements of the obtained cellulose tris (4-sec monobutylphenylcarbamate) are shown below.
  • a cellulose tris (41-sec-butylphenylcarbamate) -loaded filler was obtained in the same manner as in (3) of Example 1, except that squirrel (4_sec-butylphenylcarbamate) was used instead.
  • Compound 1 can be obtained by reduction of a ketone compound according to the method described in J. Am. Chem. Soc., 55, 193, 3385.
  • Compound 2 can be obtained by subjecting an extract obtained by heating and refluxing NOVART IS's commercial drug Lesco 1 (registered trademark of the company) to chloroform with heating to ethyl ester by a conventional method.
  • the relative configuration of the hydroxyl group of the 1,3-diol of Compound 2 is a cis configuration, and the sample is a racemic mixture of the 3R, 5S configuration and the 3S, 5R configuration.
  • Hexane Z 2 -propanol (hexane Z 2 -propanol 13) solution as a sample, and mobile phase using a mixed solvent of n-hexane and 2-propanol with a volume ratio of 8: 2 as mobile phase
  • the phase flow rate was 1. OmL / min, the detection wavelength was 254 nm, and the temperature was 25 ° C.
  • the equipment used for evaluation was a liquid chromatograph manufactured by JASCO Corporation (pump: PU-980, UV detector: UV-975, autosampler: AS-950, power oven: 860-CO, system controller: LCSS-900) was used.
  • Table 1 shows the asymmetry discriminating ability of the filling power ram obtained in the above example and the asymmetry discriminating ability of the commercially available power ram for comparison.
  • FIGS. 1 to 10 show close-up chromatographs of measurement using the packed column and the commercially available column.
  • optical rotation of each of the components separated by liquid chromatography using the filling force ram obtained in the above-described example was measured using an optical rotation detector (for example, OR-1 manufactured by Showa Denko KK) or a CD detector (for example, It is possible to confirm that the above-mentioned component is an optical isomer by measuring with a CD-15955) manufactured by JASCO Corporation.
  • an optical rotation detector for example, OR-1 manufactured by Showa Denko KK
  • CD detector for example, It is possible to confirm that the above-mentioned component is an optical isomer by measuring with a CD-15955) manufactured by JASCO Corporation.
  • ki ′ is the retention coefficient of the enantiomer that is held weaker
  • k 2 ′ is the retention coefficient of the enantiomer that is held more strongly.
  • “k” in Table 1 is Among the enantiomers, it means the retention coefficient of the component that is detected earlier (the component that is more weakly retained in the filler).
  • the dead time in the above equation is the elution time of tri-tert-butylbenzene when tri-tert-butylbezene is measured by liquid chromatography under the above-described evaluation conditions. is there.
  • the filler of Example 1 having an n-butyl group is an optical isomer having a structure having a linear carbon chain, such as Compound 2. It has excellent resolution.
  • the filler of Example 3 having a sec-butyl group has excellent resolving power for an optical isomer having a structure in which a hydrocarbon group is branched to a carbon atom bonded to a benzene ring, as in Compound 1.
  • Example 2 having an iso-butyl group has excellent separation ability for Compound 1 and Compound 2, but the individual compounds have the same separation ability as those of Examples 1 and 3. There is no advantage.
  • a novel separating agent for optical isomers having high asymmetric discrimination ability for a compound to be analyzed and fractionated is provided. It is possible to separate optical isomers by using equipment that cannot be used for separation of isomers. Therefore, further improvement in productivity in industrial-scale fractionation of optically active liquid chromatography by combining a chiral stationary phase for HPLC and a simulated moving bed method is expected.

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Abstract

多糖誘導体を有効成分とする光学異性体用分離剤であって、多糖の水酸基及びアミノ基の水素原子の少なくとも一部が、特定のアルキル基を有するベンゾイル基、及び特定のアルキル基を有する芳香族基で一つの水素原子が置換されたカルバモイル基の少なくとも一種と置換されている多糖誘導体を有効成分とする。本発明によれば、分析及び分取目的化合物に対する不斉識別能力の高い新規の光学異性体用分離剤を提供することができる。

Description

明細書 光学異性体用分離剤 技術分野
本発明は化合物の分離法、 特にクロマトグラフィーによる光学異性体の分離に 用いられる光学異性体用分離剤に関するものである。 特に医薬品、 食品、 農薬、 香料の分析において、 Φ畐広い種類のキラル化合物を、 高い分離係数をもって光学 分割する光学異性体用分離剤に関する。 背景技術
実像と鏡像の関係を有する光学異性体は、 物理的、 化学的性質、 例えば沸点、 融点、 溶解度等の物性が全く同一であるが、 例えば味、 匂い等の生理活性のよう な、 生体に対する相互作用に差異がみられるケースが往々にしてある。
特に医薬品の分野においては、 光学異性体間でその薬効、 毒性の点で顕著な差 が見られる場合が高い確率で予想される。 このため、 厚生省は、 医薬品製造指針 において 「当該薬物がラセミ体である場合には、 それぞれの異性体について、 吸 収、 分布、 代謝、 排泄動態を検討しておくことが望ましい」 と記載している。 先に述べたように、 光学異性体の物理的、 化学的性質、 例えば沸点、 融点、 溶 解度といった物性は全く同一であるために、 光学異性体は、 蒸留ゃ晶析等の古典 的な通常の分離手段では分離できなかった。
これに対して、 幅広い種類の光学異性体を、 簡便にかつ精度良く分析する技術 の研究が精力的に行われてきた。 そして、 このような分析技術として、 高性能液 体クロマトグラフィー （H P L C) による光学分割法、 特に H P L C用光学異十生 体分離用カラムによる光学分割方法が進歩してきた。
ここで言う光学異性体分離用カラムには、 光学異性体用分離剤そのもの、 ある いは光学異性体用分離剤を適当な担体上に担持させたキラル固定相が使用されて いる。
このような光学異性体用分離剤としては、 例えば光学活性ポリメタクリル酸ト リフエ二ルメチノレ （例えば、 特開昭 5 7 - 1 5 0 4 3 2号公報参照。 ） 、 セル口 ース、 アミロース誘導体 （例えば、 Y. Okamoto, M. Kawashima and K. Hatada, J. A m. Chem. Soc. , 106， 5337， 1984参照。 ） 、 タンパクであるオボムコイド （例えば、 特開昭 6 3 - 3 0 7 8 2 9号公報参照。 ） 等が知られている。
そして数あるこれらの光学異性体用分離剤を用いる光学異性体分離用カラムの 中でも、 セルロース、 アミロース誘導体をシリカゲル上に担持させた光学異性体 分離用カラムは、 極めて幅広い化合物に対し、 高い不斉識別能を有することが知 られている。 近年では、 H P L C用キラル固定相と擬似移動床法を組み合わせた 工業規模での光学活性体液体クロマト法分取の検討が進められている（例えば、 P hram Tech Japan 12， 43参照。 ） 。
このような観点から、 これまでに分離できなかった光学異性体に対して分離可 能なキラル固定相を見出していくことや、 光学異性体を単に完全分離するのみな らず、 光学異性体のクロマト分取の生産性を向上させるために、 分取目的化合物 に対してさらによく分けるキラル固定相、 すなわちより大きな分離係数ひ値をも つたキラル固定相が求められている。 そして、 大きなひ値を持った、 不斉識別能 力の高い多糖誘導体を見出す研究が精力的に行われている。
本発明は、 分析及ぴ分取目的化合物に対する不斉識別能力の高い新規の光学異 性体用分離剤を提供することを課題とする。 発明の開示
本発明者らは、 特徴ある不斉識別能力を有した光学異性体用分離剤に関して鋭 意研究を行った結果、 本発明に達した。
即ち本発明は、 多糖の水酸基及びアミノ基の水素原子の少なくとも一部が、 下 記一般式 （1 ) 及び下記一般式 （2 ) で示される原子団の少なくとも一種と置換 された多糖誘導体を有効成分とする光学異性体用分離剤である。 下記式中、 A r は芳香族炭化水素基であり、 Rは t e r t—プチル基を除く、 炭素数が 4のアル キル基である。
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図面の簡単な説明
図 1は、実施例 1で製造した充填カラムを用い、構造式（3 )で示される化合物 1の光学異性体を液体ク口マトグラフィ一によつて分離したときのクロマトグラ フを示す図である。
図 2は、実施例 1で製造した充填カラムを用い、構造式（4 )で示される化合物 2の光学異性体を液体ク口マトグラフィ一によつて分離したときのクロマトダラ フを示す図である。
図 3は、実施例 2で製造した充填カラムを用い、構造式（3 ) で示される化合物 1の光学異性体を液体ク口マトグラフィ一によつて分離したときのクロマトダラ フを示す図である。
図 4は、実施例 2で製造した充填カラムを用い、構造式（4 ) で示される化合物 2の光学異性体を液体ク口マトグラフィ一によつて分離したときのクロマトダラ フを示す図である。
図 5は、実施例 3で製造した充填カラムを用レ、、構造式（3 )で示される化合物 1の光学異 1~生体を夜体ク口マトグラフィ一によつて分離したときのクロマトダラ フを示す図である。
図 6は、実施例 3で製造した充填カラムを用い、構造式（4 )で示される化合物 2の光学異性体を液体ク口マトグラフィ一によつて分離したときのクロマトグラ フを示す図である。
図 7は、比較例 1で製造した充填カラムを用い、構造式（3 )で示される化合物 1の光学異性体を液体ク口マトグラフィ一によつて分離したときのクロマトグラ フを示す図である。 図 8は、比較例 1で製造した充填カラムを用い、構造式 ( 4 )で示される化合物 2の光学異性体を液体ク口マトグラフィ一によつて分離したときのクロマトダラ フを示す図である。
図 9は、比較例 2で製造した充填カラムを用い、構造式 ( 3 ) で示される化合物 1の光学異1生体を液体ク口マトグラフィ一によつて分離したときのクロマトグラ フを示す図である。
図 1 0は、比較例 2で製造した充填カラムを用い、構造式（4 )で示される化合 物 2の光学異性体を液体ク口マトグラフィ一によつて分離したときのクロマトグ ラフを示す図である。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明の実施の形態について詳細に説明する。
本発明の光学異性体用分離剤は、 t e r t一ブチル基を除く、 炭素数が 4のァ ルキル基を有する芳香族炭化水素基を有する多糖エステル誘導体及び多糖力ルバ メート誘導体の少なくともいずれかを有効成分とする。
本発明の光学異性体用分離剤は、 前記アルキル基を有する芳香族カルボン酸及 びその誘導体や前記アルキル基を有する芳香族ィソシアナ一ト誘導体と多糖の水 酸基との間の縮合によって、 常法に従って合成することができる。 前記芳香族力 ルボン酸誘導体としては、 例えば芳香族カルボン酸の塩化物、 芳香族カルボン酸 の酸無水物、 芳香族カルボン酸のエステル等が挙げられる。 前記芳香族カルボン 酸、 その誘導体、 及ぴ前記芳香族イソシアナ一トは、 市販品を用いても良く、 ま た常法に従って合成することができる。
前記多糖は、 合成多糖、 天然多糖及ぴ天然物変成多糖のいずれかを問わず、 光 学活性を示すものであればいかなるものでもよい。 前記多糖は、 好ましくは結合 様式の規則性の高いものが望ましい。
このような多糖としては、 例えば J3— 1 , 4—グルカン （セルロース） 、 a— 1， 4ーグルカン （アミロース、 アミロぺクチン） 、 α— 1 , 6—グルカン （デ キストラン） 、 13— 1 , 6—グルカン （ブスッラン） 、 /3— 1， 3ーグルカン （例 えばカードラン、 シゾフィラン等） 、 α— 1 , 3—グルカン、 一 1 , 2—グル カン （C r o w n G a l 1多糖） 、 ；3— 1， 4—ガラクタン、 ]3— 1， 4一マ ンナン、 α— 6—マンナン、 β— 1 , 2—フラクタン （ィヌリン） 、 ]3— 2， 6—フラクタン (レノ ン） 、 β— 1 , 4ーキシラン、 β - 1 , 3—キシラン、 β 一 1， 4一キトサン、 ひ一 1， 4一 Ν—ァセチルキトサン（キチン） 、プノレラン、 ァガロース、 ァノレギン酸、 及びアミロースを含有する澱粉等が挙げられる。
これらの中では、 前記多糖は、 高純度の多糖を容易に入手できる観点から、 セ ノレロース、 アミロース、 β— 1 , 4ーキシラン、 一 1， 4一キトサン、 キチン、 ]3 - 1 , 4一マンナン、 ィヌリン、 カードラン等が好ましく、 特にセルロース、 アミロースが好ましい。
これら多糖の数平均重合度（ 1分子中に含まれるピラノース及ぴフラノース（以 下、 これらを 「単糖ユニット」 とも言う） の個数の平均数） は、 5以上、 好まし くは 1 0以上であることが好ましく、 特に上限はないが、 1， 0 0 0以下である ことが取り扱レヽの容易さの点で好ましい。
本発明の光学異性体用分離剤は、 前記一般式 （1 ) で示される原子団及び前記 一般式（2 )で示される原子団の少なくともいずれかを一単糖ュニット当たり 0 . 1個以上有することが、 光学異性体の分離における分離係数を高める上で好まし い。 一単糖ユニット当たりの前記原子団の個数は、 前記縮合時における、 前記芳 香族カルボン酸及びその誘導体や前記芳香族ィソシアナートの、 前記多糖の水酸 基に対する当量によつて調整することが可能である。
本発明の光学異性体用分離剤における多糖に対する前記原子団の結合の形態は、 特に限定されない。 例えば、 本発明の光学異性体用分離剤は、 同じ原子団が多糖 に結合した多糖誘導体であつても良いし、 異なる種類の原子団が多糖に結合した 多糖誘導体であっても良い。
また、 本発明の光学異性体用分離剤では、 多糖に対する前記原子団の分布は均 等であっても良いし、 偏りがあっても良い。 また、 単糖ユニットに結合する前記 原子団の個数は、 全ての単糖ュュットにおいて同じであっても良いし、 異なって いても良い。
また、 単糖ユニットに結合する前記原子団の位置は、 単糖ユニットにおける特 定の水酸基の位置であっても良いし、 特に規則性がなくても良い。 W
6
前記一般式 （1 ) 及び一般式 （2 ) に示される原子団における前記芳香族炭化 水素基は、 分析及び分取目的物の構造に応じて選択される。 このような芳香族炭 化水素基としては、 例えばフエ二レン基、 ナフチレン基、 ピレニレン基等が挙げ られる。
本発明では、 前記原子団におけるアルキル基は、 t e r t一プチル基を除く、 炭素数が 4のアルキル基であり、分析及び分取目的物の構造に応じて選択される。 前記アルキル基は、 側鎖を有さない直鎖のアルキル基であっても良いし、 側鎖を 有する分岐アルキル基であっても良い。 このようなアルキル基としては、 例えば n—ブチル基、 i s o _ブチル基、 s e c一ブチル基等が挙げられる。
前記芳香族炭化水素基における前記アルキル基の結合位置は、 分析及び分取目 的物の構造に応じて選択される。 このような結合位置としては、 例えば、 芳香族 炭化水素基がフエエレン基であれば 4位の位置が挙げられる。この理由としては、 フエユレン基の 4位に中程度の嵩高さの置換基を有することで、 溶質である光学 異性体が多糖誘導体に近接する際に、 多糖誘導体への溶質の接近を邪魔せずに、 溶質の向きを整え、 また多糖誘導体自身の高次構造を不斉識別する上で有利な形 状に整えるためと考えられる。
なお、 前記芳香族炭化水素基は、 本発明の効果を損なわない範囲において、 前 記アルキル基のほかにも、 他の置換基を有していても良い。 このような他の置換 基としては、 例えばハロゲン基、 ヘテロ原子を有する置換基、 ハロゲン原子及び ヘテロ原子を有していても良レ、飽和又は不飽和又は環状の炭化水素基等があげら れる。
本発明の光学異性体用分離剤は、 ガスクロマトグラフィー、 液体ク口マトダラ フィ一、薄層クロマトグラフィー、 キヤピラリー電気泳動、 例えば国際公開 9 5 / 2 3 1 2 5号パンフレツトに開示されている擬似移動床方式等の、 連続して光 学異性体を分取することが可能な連続式液体ク口マトグラフィ一等のクロマトグ ラフィ一に用いられる。
本発明の光学異性体用分離剤は、 特に液体クロマトグラフィー、 薄層クロマト グラフィー、 キヤビラリ一電気泳動、 及び前記連続式液体ク口マトグラフィ一に 応用することがより好ましい。 本発明の光学異个生体用分离雷剤は、 前記クロマトグ ラフィ一に限らず、 長鎖アルキル基の自己集合を利用したホストゲスト分離剤、 膜分離、 .液晶材料への応用も可能である。
本発明の光学異性体用分離剤は、 通常の光学異性体の分離方法に、 この分離方 法に応じた適当な形態で用いられる。 このような形態としては、 例えば、 クロマ トグラフィーゃキヤピラリー電気泳動では、 光学異性体用分離剤の粒子、 粒子状 やゲル状の担体に担持された形態等が挙げられる。
前記光学異性体用分離剤の粒子は、 光学異个生体用分離剤自身を破碎することに よって製造することができる。 前記光学異性体用分離剤の粒子は、 破砕物を球形 化処理した粒子であることが、 ラセミ体からの光学異性体の分離における分離係 数を高める上で好ましく、 さらに粒度が揃えられた粒子であることがより好まし い。 光学異性体用分離剤の破碎及び球形化処理は、 公知の方法によって行うこと ができる。 また、 粒度は、 分級や、.分級品の混合等の方法によって調整すること ができる。
前記担体は、 本発明の光学異'1~生体用分離剤を固定相中に固定することができる ものであれば特に限定されない。 このような担体としては、 前述したクロマトグ ラフィ一等の分離方法で使用されることが知られている種々の担体を用いること ができ、 例えば多孔質有機担体や、 多孔質無機担体等が挙げられ、 好ましくは多 孔質無機担体である。
前記多孔質有機担体としては、 例えばポリスチレン、 ポリアクリルアミド、 ポ リアタリレート、 及びこれらの誘導体等の高分子物質が挙げられる。 前記多孔質 無機担体としては、 例えばシリカ、 アルミナ、 マグネシア、 ガラス、 カオリン、 酸化チタン、 ケィ酸塩、 ヒドロキシアパタイト等が挙げられる。
また、 前記担体が本発明の光学異性体用分離剤を担持する形態も特に限定され ない。 このような形態としては、 例えば、 光学異性体用分離剤と担体との間の物 理的な吸着や、 光学異性体用分離剤と担体との間の化学結合等が挙げられる。 前 記化学結合としては、 例えば、 光学異性体用分離剤と担体との間に介在する第三 成分と光学異性体用分離剤との化学結合や、 光学異性体用分離剤への光照射及び これによるラジカル反応による、 光学異性体用分離剤と担体との結合等が挙げら れる。 このような光学異性体用分離剤と担体との担持は、 公知の方法によって行 うことができる。
本発明において特に好ましい担体はシリカゲルである。 シリカゲルの粒径は、 0 . 1 μ ΐηから 1 O mmであることが好ましく、 1 μ m〜 3 0 0 μ mであること がより好ましく、 1〜 7 5 μ mが更に好ましい。 また、 多孔質担体の表面に形成 される孔の平均孔径は、 1 O Aから 1 0 0 μ πιであることが好ましく、 5 0 Α〜 5 0 0 0 0 Αであることがより好ましい。
前記シリカゲルの表面は、 残存するシラノールの影響を排除するために、 適当 なシラン化合物等の処理剤を用いて表面処理が施されていることが望ましいが、 全く表面処理が施されていなくても問題ない。 前記表面処理は公知の方法によつ て行うことができる。
前記担体における光学異性体用分離剤の担持量は、 光学異性体の分離方法や担 体の種類等に応じて異なるが、 充填剤に対して 1〜8 0質量％であることが好ま しく、 5〜6 0質量％であることがより好ましい。
本発明の光学異性体用分離剤は、 幅広い種類の光学異性体の分離に用いること ができる。 したがって、 本発明の光学異性体用分离售剤は、 従来の光学異性体用分 離剤では分離が困難であったり不十分であった光学異性体の分離や、 汎用機器で 分離が困難であった光学異性体の汎用機器での分離に用いることができる。
このような光学異性体としては、 例えば、 不斉中心近傍に嵩高い置換基を有し ている化合物や、 芳香族基、 水酸基、 ァミノ基が適度な位置に配列している化合 物等が挙げられる。 実施例
本発明を実施例によって詳細に説明するが、 本宪明はこれら実施例に限定され るものではない。 く実施例 1 > セルロース トリス （4一 n—ブチルフエ二ルカノレバメート） （C ellulose tris (4-n-butylphenylcarbamate) )担持型充填剤の製造法及び充填力ラ ムの製造法。
(1)シリカゲルの表面処理 多孔質シリ力ゲル （粒径 20 Am) を公知の方法により、 3—ァミノプロピノレ トリエトキシシランと反応させることにより、 多孔質シリ力ゲノレにァミノプロピ ルシラン処理 （APS処理） を施した。
(2)セルロース トリス (4一 n—ブチノレフエ二ノレカノレバメート) の合成
窒素雰囲気下、 3. 91 gのセルロースと 24. 15 g (セルロースが有する 全ての水酸基に対して 2. 06当量） の 4一 n—ブチルフエ-ルイソシァ ~ "一ト (4-n-Butylphenylisocyanate) とを 130 mLの乾燥ピリジン中で、 ピリジン還 流温度下、 24時間加熱攪拌を行った。 その後、 5. OmLの 2—プロパノール を添加して過剰のィソシアナ一トをカルバメート化し、 その後、 得られた反応液 を 4. 0 Lのァセト-トリルに注ぎ込んだ。 析出した固体をグラスフィルターで 濾取し、 濾取した固体をァセトニトリルで数回の洗浄し、 真空乾燥 （60°C、 5 時間） によって乾燥した。 その結果、 若干黄色がかった 15. 02 gの白色固体 が得られた （収率： 90. 6%) 。 得られた前記白色固体の炭素、 水素、 及び窒 素元素の分析結果を以下に示す。
CHN結果：
測定値 C°/o： 67.47 H°/o： 7.04 N ： 5.97
理論値 C ： 68.10 H%： 7.18 N°/o： 6.11
(3)セルロース トリス （4一 n—ブチルフエ二ルカルバメート）担持型充填剤の 上記（2)で得た 10 gのセル口ース トリス（ 4一 n—ブチルフエエル力ルバメ ート） を 8 OmL'のアセトンに溶解させ、 このアセトン溶液を（1)のシリカゲル 4 0 · 0 gに均一に塗布した。 塗布後、 ァセトンの減圧留去を行うことで目的のセ ルロース トリス（4— n—プチルフエ二ルカルバメート）担持型充填剤を得た π
(4)セルロース トリス （4一 η—ブチルフエ二ルカルバメート）担持型充填剤を 用いた充填カラムの製造法 (3)で製造された担持型充填剤を、 内径 0 . 4 6 c m、長さ 2 5 c mのステンレ ス製カラムにスラリー充填法により加圧、 充填し、 セルロース トリス （4一 n —プチルフエ-ルカルバメート） 担持型充填剤を充填した充填カラムを得た。 く実施例 2 > セルロース トリス（4一 i s o—ブチルフエ-ノレ力ルバメート） (Cellulose tris (4-iso-butylphenyl carbamate) ) 担持型充填剤の製造法及び充 填カラムの製造法。
(1)シリカゲルの表面処理
実施例 1の（1)と同じ方法によりシリカゲル表面処理を行った。
(2)セルロース トリス （4一 i s o—ブチルフエ-ルカルバメート） の合成 実施例 1の（2)と同じ方法を用い、 4一 n—ブチルフエ二ルイソシアナートを 4 一 i s o—ブチノレフエ-ノレイソシアナート （4 - iso - Birtylphenylisocyanate) に代 え、 再沈殿用溶媒をァセトニトリルからメタノールに変えることで、 目的のセル ロース トリス （4一 i s o—プチルフエ二ルカルバメート） を得た （収率： 8 7 . 3 %) 。 得られたセルロース トリス （4一 i s o—プチルフエ二ルカルバ メート） の炭素、 水素、 及ぴ窒素元素の分析結果を以下に示す。
C HN結果：
測定値 C%： 67. 78 H ： 7. 09 N°/o： 6. 00
C%： 68. 10 H°/o： 7. 18 N°/o： 6. 11
(3)セルロース トリス （4一 i s o—ブチルフエ二ルカルバメート）担持型充填 剤の製造
セルロース トリス（4— n—ブチルフエ二ルカルバメート）をセルロース ト リス（4一 i s o—ブチルフエ二ルカルバメート）に代える以外は、実施例 1の（3) と同じ方法によりセルロース トリス （4一 i s o—ブチルフエ二ルカルバメー ト） 担持型充填剤を得た。 (4)セルロース トリス （4一 i s o一ブチルフエ-ルカルバメート）担持型充填 剤を用いた充填カラムの製造法
セルロース トリス （4一 n—ブチノレフエ二ノレカノレバメート） 担持型充填剤を セルロース トリス （4一 i s o—ブチルフエ二ルカルバメート） 担持型充填剤 に代える以外は、実施例 1の（4)と同じ方法によりカラム充填を行レ、、セルロース トリス （4一 i s o—プチルフエ-ルカルバメート） 担持型充填剤を充填した 充填カラムを得た。 く実施例 3 > セルロース トリス（4— s e c—ブチルフエエル力ルバメート） (Cellulose tris (4-sec-butylphenylcarbamate) ) 担持型充填剤の製造法及び充 填カラムの製造法。
(1)シリカゲルの表面処理 '- 実施例 1の（1)と同じ方法によりシリカゲル表面処理を行つた。
(2)セルロース トリス （4一 s e c _ブチルフエ-ルカルバメート） の合成 実施例 1の（2)と同じ方法を用い、 4一 n—ブチルフエ-ルイソシアナ一トを 4
— s e cーブチノレフエニノレイソシアナ一ト （4— sec_Butylphenylisocyanate)に代 えて反応を行うことで、 目的のセルロース トリス （4一 s e c—ブチルフエェ ルカルバメート） を得た （収率： 8 5 . 8 %) 。得られたセルロース トリス （4 — s e c一ブチルフエ二ルカルバメート） の炭素、 水素、 及び窒素元素の分析結 果を以下に示す。
C HN結果：
測定値 C%： 67. 86 H%： 7. 14 N%： 6. 03
C%： 68. 10 H%： 7. 18 N%： 6. 11
(3)セルロース トリス （4一 s e c—ブチルフエ二ルカルバメート）担持型充填 剤の製造
セルロース トリス（4— n—ブチルフエ二ルカルバメート）をセルロース ト W
12
リス（4_ s e c—プチルフエ二ルカルバメート）に代える以外は、実施例 1の（3) と同じ方法によりセルロース トリス （4一 s e c—ブチルフエ二ルカルバメー ト） 担持型充填剤を得た。
(4)セルロース トリス （4一 s e c—ブチルフェエル力ルバメート）担持型充填 剤を用いた充填力ラムの製造法
セルロース トリス （4一 n—ブチルフエ-ルカルバメート） 担持型充填剤を セルロース トリス （4一 s e c—ブチルフエ二ルカルバメ一ト） 担持型充填剤 に代える以外は、実施例 1の（4)と同じ方法によりカラム充填を行い、セルロース トリス （4 _ s e c一ブチルフエ二ルカルバメ一ト） 担持型充填剤を充填した 充填カラムを得た。 ぐ応用例 1 >
実施例で製造された充填カラムを用い、 液体クロマトグラフィーにより、 下記 構造式 （3) で示される化合物 1、 及び構造式 （4) で示される化合物 2の 2種 の化合物の不斉識別能力 （保持係数 k' 値、 分離係数 値） の評価を行った。 こ の評価では、 化合物 1の光学異性体の混合溶液と、 化合物 2の光学異性体の混合 溶液を試料として用いた。
化合物 1は、 J . Am. Ch em. S o c. ， 5 5, 1 9 3 3， 38 5 7. に 記載の方法によって、ケトン体の還元により入手することができる。化合物 2は、 NOVART I S社製の市販医薬品 L e s c o 1 (同社の登録商標） をクロロホ ルム加熱還流して得られる抽出物を、 常法によりェチルエステル化することによ り入手することができる。
なお、 化合物 2の 1， 3—ジオールの水酸基の相対的な立体配置はシス体であ り、 前記試料は 3 R， 5 S体と 3 S， 5 R体のラセミ混合物である。
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
前記評価は、濃度が 1. Om gZm 1である化合物 1のへキサン Z 2—プロパ ノール（へキサン / 2—プロパノール =9ノ1)溶液、及び濃度が 1. Omg/ m 1である化合物 2のへキサン Z 2—プロパノール （へキサン Z 2—プロパノー ル =1 3) 溶液を試料とし、 体積比が 8 ： 2の n—へキサンと 2—プロパノー ルとの混合溶媒を移動相とし、 移動相の流速を 1. OmL/m i n. 、 検出波長 を 254nm、 温度を 25 °Cとして行った。
また評価用の装置には、 日本分光社製の液体クロマトグラフ装置 （ポンプ： P U—980、 UV検出器： UV—975、 オートサンプラー： A S— 950、 力 ラムオーブン： 860—CO、 システムコントローラー： LCSS— 900) を 用いた。
比較として、 芳香環上に置換基を有しないセルロース系誘導体を不斉識別剤と した市販のセルロース トリフエ二ルカルバメ一ト担持型光学異性体分離用カラ ム CH I RALCEL OC (ダイセル化学工業社の登録商標、 内径 0. 46 c m、 長さ 2 5 cm) 、 及び芳香環上の 4位にメチル基を有するセルロース系誘導 体を不斉識別剤とした巿販のセルロース トリス （4一メチルフエ二ルカルバメ 一ト） 担持型光学異性体分離用カラム CH I RALCEL OG (ダイセル化学 工業社の登録商標、 内径 0. 46 cm、 長さ 2 5 cm) を用い、 前記実施例で得 られた充填力ラムと同様に評価した。
前記実施例で得られた充填力ラムの不斉識別能力、 及び比較用の前記市販力ラ ムの不斉識別能力を表 1に示す。 また、 前記充填カラム及び前記市販カラムを用 いた測定のク口マトグラフを図 1〜図 1 0に示す。
なお、 前記実施例で得られた充填力ラムを用いる液体ク口マトグラフィ一で分 離される成分のそれぞれの旋光性を、旋光検出器（例えば昭和電工社製 OR— 1) や CD検出器 （例えば日本分光社製 CD— 1 5 9 5) によって測定することによ り、 前記成分が光学異性体であることを確認することができる。
なお、 以下の表 1における保持係数 （k' ) 、 分離係数 (a) は下式で定義さ れる。 保持係数 k ' = ( t一 t。） / t。
(式中、 tは対掌体の保持時間であり、 t。はデッドタイムである。 ） 分離係数ひ =k ， /ki'
(式中、 ki' はより弱く保持される対掌体の保持係数であり、 k2' はより強く 保持される対掌体の保持係数である。 ） また表 1中における 「k 」 は、対掌体の内、 より早く検出される成分 （より 弱く充填剤に保持される成分） の保持係数を意味する。
また、 上記式におけるデッドタイムは、 トリー t e r t—プチルベンゼン （Tr i-tert-butylbezene) を前記評価条件によつて前記液体ク口マトグラフィ一で測 定したときのトリー t e r t—プチルベンゼンの溶出時間である。
また、 図 5及び図 6の実施例 3のクロマトグラフ中の 2. 9 3分のピークは、 'く僅かに溶出した光学異性体用分離剤のものと思われる c
Figure imgf000016_0001
以上より、 前記実施例で得られた充填カラムを用いると、 市販のカラムでは分 離が困難であった光学異性体を分離することができることがわかる。
また、 各実施例で用いられた充填剤を比べたときに、 n—プチル基を有する実 施例 1の充填剤は、 化合物 2のように、 直鎖の炭素鎖を有する構造の光学異性体 の分離能に優れている。
また、 s e c—プチル基を有する実施例 3の充填剤は、 化合物 1のように、 ベ ンゼン環に結合する炭素原子に炭化水素基が分岐する構造の光学異性体の分離能 に優れている。
また、 i s o—プチル基を有する実施例 2の充填剤は、 化合物 1及び化合物 2 に対する優れた分離能を示すが、 個々の化合物に対しては、 実施例 1及び実施例 3における充填剤ほどの優位さは見られない。
すなわち、 分離対象の光学異性体の構造により類似する構造のアルキル基を有 する充填剤を用いると、従来よりも精度の高い分離が行われることが示唆される。 産業上の利用可能性
本発明によれば、 分析及び分取目的化合物に対する不斉識別能力の高い新規の 光学異性体用分離剤が提供され、 従来では分離が困難であった光学異性体の分離 や、 所定の光学異性体の分離には使用できなかつた装置による光学異性体の分離 が可能となる。 したがって、 H P L C用キラル固定相と擬似移動床法を組み合わ せた工業規模での光学活性体液体クロマト法分取における生産性のより一層の向 上が期待される。

Claims

請求の範囲
1 . 多糖の水酸基及びアミノ基の水素原子の少なくとも一部が、下記一般式（1 ) 及び下記一般式 ( 2 ) で示される原子団の少なくとも一種と置換された多糖誘導 体を有効成分とすることを特徴とする光学異性体用分離剤。
9 (1)
R— A「C_
Figure imgf000017_0001
(式中、 A rは芳香族炭化水素基であり、 Rは t e r t—プチル基を除く、 炭素 数が 4のアルキル基である。 ）
2 . 前記多糖は、 セルロース又はアミロースであることを特徴とする請求項 1記 載の光学異性体用分離剤。
3 . 前記芳香族炭化水素基はフエ-レン基であり、 前記一般式 ( 1 ) に示される 力ルポ-ル基又は前記一般式 （2 ) に示される窒素原子に結合する前記フエ-レ ン基の炭素原子に対して 4位の炭素原子に前記アルキル基が結合していることを 特徴とする請求項 1記載の光学異性体用分離剤。
4 ·担体に担持されていることを特徴とする請求項 1記載の光学異性体用分離剤。
5 . クロマトグラフィーの固定相に用いられる充填剤であることを特徴とする請 求項 1記載の光学異性体用分離剤。
6 . 連続して分離対象物質を分取することが可能な連続式液体クロマトグラフィ 一の固定相に用いられる充填剤であることを特徴とする請求項 1記載の光学異性 体用分離剤。
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