WO2004089530A1 - Vorrichtung zum beschädigungsfreien aufbringen von biomolekülen in lösung auf empfindlichen substraten - Google Patents

Vorrichtung zum beschädigungsfreien aufbringen von biomolekülen in lösung auf empfindlichen substraten Download PDF

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WO2004089530A1
WO2004089530A1 PCT/EP2004/003135 EP2004003135W WO2004089530A1 WO 2004089530 A1 WO2004089530 A1 WO 2004089530A1 EP 2004003135 W EP2004003135 W EP 2004003135W WO 2004089530 A1 WO2004089530 A1 WO 2004089530A1
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WO
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tip
guide shaft
needle
plastic
sensitive substrates
Prior art date
Application number
PCT/EP2004/003135
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English (en)
French (fr)
Inventor
Melanie Atzesberger
Christian Paulus
Petra Schindler-Bauer
Original Assignee
Infineon Technologies Ag
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Publication date
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/02—Burettes; Pipettes
    • B01L3/0241—Drop counters; Drop formers
    • B01L3/0244—Drop counters; Drop formers using pins
    • B01L3/0255—Drop counters; Drop formers using pins characterized by the form or material of the pin tip
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/16—Surface properties and coatings
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2400/00—Moving or stopping fluids
    • B01L2400/02—Drop detachment mechanisms of single droplets from nozzles or pins
    • B01L2400/022—Drop detachment mechanisms of single droplets from nozzles or pins droplet contacts the surface of the receptacle
    • B01L2400/025—Drop detachment mechanisms of single droplets from nozzles or pins droplet contacts the surface of the receptacle tapping tip on substrate

Definitions

  • the present invention relates to a device for the damage-free application of bio-molecules in solution on sensitive substrates, such as in particular biochips with integrated electronic evaluation technology, comprising a holder, a guide shaft and a tip fixed in the guide shaft, the fixed tip being flattened with sharp edges and at least is constructed from plastic at its free end. Furthermore, the present invention relates to the use of this device for the damage-free application of bio-molecules on such sensitive substrates in a pin-and-ring contact printer and a pin-and-ring contact printer which comprises the device according to the invention.
  • So-called DNA arrays or DNA chips or BioChips are usually functionalized by printing processes.
  • a small amount of binding-ready capture molecules with a specific nucleic acid sequence which are referred to as probes, are immobilized on the surface of a specifically designed substrate (BioChip basic module).
  • This immobilization takes place in accordance with the coupling chemistry used, for example for the production of SAMs (Seif Assembly Monolayers), on the substrate surface in such a way that nucleic acid sequences of this type remain on the substrate even during ash processes for example different
  • Oligonucleotide sequences can be immobilized.
  • the smallest possible dimensions of the individual positions of an array can, on the one hand, increase the array density others, the sensitivity of the detection is improved. For this reason, one strives for the smallest possible sensor areas or tries to use the smallest possible volumes for immobilization.
  • a DNA microarray formed in this way can then be used to perform highly parallel DNA analyzes.
  • the nucleic acids to be examined are usually marked and hybridized with the nucleic acids on the chip. Hybridization usually only takes place between exactly complementary nucleic acid molecules. The intensity of the measured signal is proportional to the amount of hybridized sample.
  • the bio-molecules are usually placed on mechanically insensitive substrate surfaces such as e.g. Glass applied. This is usually done using contact printers, since they have the best reliability, high speed and low sample consumption among all known printing techniques. Contact printing technology is comparable to dot matrix printers from office technology. In this case, a needle usually made of stainless steel is wetted with the agent to be printed and then pressed onto the desired position of the substrate, with a liquid transfer taking place.
  • biochip with integrated electronic evaluation technology.
  • a biochip enables a quick, simple and inexpensive analysis of biomolecules such as eg the aforementioned nucleic acids or proteins, in clinical diagnostics and patient-specific medicine.
  • a biochip or its basic module can contain 128 miniaturized sample carriers or sensor elements with metal electrodes, such as gold electrodes, arranged in an interdigital structure, to which biomolecules can be applied in each case. The evaluation is then carried out using the smallest current curves.
  • CMOS Complementary Metal Oxide Semiconductor
  • Such BioChip basic modules cannot be functionalized by means of a conventional contact printer as described above, since the use of commercially available stainless steel printing needles results in the destruction of the finger electrodes when the needles strike the sensor surface. The functional interdigital structure of such electrodes is thus destroyed by the mechanical stress during printing, with the result that they are no longer functional.
  • the probe molecules can be applied using a non-contact printer. Its printing technology is comparable to inkjet printers from office applications. The liquid with the molecules it contains is pressed onto the surface
  • a micropipette becomes a small one Amount of liquid taken up from the reservoir, the print head moved over the substrate to be printed and lowered in such a way that the pipette is positioned about 10 ⁇ m above the substrate surface. Then the liquid volume is released again and wets the
  • pin-and-ring principle Pin-and-Ring Array Technology
  • Storage vessel e.g. filled with a nucleic acid solution, dipped so that this ring takes up a small volume of liquid.
  • a lamella is formed on the surface of the ring - similar to the creation of soap bubbles. If the liquid lamella is pierced from above with a needle, a part of the liquid (typically 1 nl) which remains at the tip of the needle can be applied to the surface of the substrate. Such a process is usually carried out on mechanically insensitive surfaces such as e.g. Glass applied. Due to the high printing speeds and the high contact pressure of the needle, this technique is only suitable for comparatively insensitive substrate surfaces.
  • the present invention is therefore based on the object to enable the damage-free application of bio-molecules in solution on sensitive substrates, such as in particular biochips with integrated electronic evaluation technology. This object is achieved by the embodiments characterized in the claims.
  • a device for the damage-free application of bio-molecules in solution on sensitive substrates comprising a holder, a guide shaft and a tip fixed in the guide shaft, the fixed tip being sharply flattened, i.e. has acute-angled edges, and is constructed of plastic at least at its free end.
  • the device according to the invention allows the application of bio-molecules in preferably aqueous solution, e.g. Nucleic acids or proteins on sensitive substrate surfaces, such as in particular biochips with integrated electronic evaluation technology, i.e. electronic circuits or three-dimensional structures of organic or inorganic nature, using a contact printer, without damaging the surfaces.
  • aqueous solution e.g. Nucleic acids or proteins
  • sensitive substrate surfaces such as in particular biochips with integrated electronic evaluation technology, i.e. electronic circuits or three-dimensional structures of organic or inorganic nature
  • the needles according to the invention are so-called “solid pins” and are compatible with conventional printheads for microspotters. These are simple to use, easy to position and the results are very reproducible
  • the special design of the printing needle enables damage-free printing, for example, of an electrode structure, such as one in particular
  • Interdigital structure of electrodes such as gold electrodes of a BioChip basic module with a large number of miniaturized ones Sample carriers or sensor elements.
  • a basic BioChip module can be based on a standard CMOS ("Complementary Metal Oxide Semiconductor") semiconductor production process with additional gold electrodes.
  • CMOS Complementary Metal Oxide Semiconductor
  • the choice of material for the needle tip is essential with regard to the damage-free operation of the printing needle.
  • the material should have a sufficiently low hardness so that the substrate to be printed is not damaged. It should also have sufficient elasticity so that the needle is not irreversibly deformed during a printing process.
  • the material for the needle tip should be resistant to chemical agents, ie chemically inert, and allow easy cleaning of the needle after a printing process.
  • plastics meet the requirement of sufficiently low hardness. If these are too hard, special elastomers can be used. The requirement of elasticity can be well ensured if the
  • Pressing pressure of the needle on the substrate is not chosen too large. This can be achieved in particular by a low weight of the device according to the invention.
  • the chemical inertness against commonly used agents in biotechnology is sufficiently good for most plastics. Reliable cleaning of the needle is more critical. For example, the material must not have any cracks in which biological material can be stored and is difficult to wash out. Furthermore, the water absorption of the material should be low.
  • Suitable plastics for the device according to the present invention include in particular PTFE (Teflon) and related materials such as PCTFE, furthermore polypropylene and polyester.
  • the device according to the invention can be constructed in various ways.
  • the apparatus is completely composed of the above-mentioned plastics •.
  • the holder and the guide shaft are made of metal, a plastic tip being inserted into the needle shaft, ie the needle tip is completely made of plastic. This can be fixed mechanically or connected to the needle shaft using conventional adhesives.
  • the device is made entirely of metal and has a plastic covering pulled over the metallic needle tip.
  • stainless steel, aluminum or titanium can be used as the metal for the device according to the invention.
  • the fixed tip preferably has a diameter in the range from 50 ⁇ m to 500 ⁇ m, more preferably in the range from
  • the length of the tip is preferably 5 to 10 times its diameter.
  • monofilament fibers as the tip of the device according to the invention, which is fixed in the guide shaft, is particularly advantageous.
  • Such fibers are available in very small diameters and with very smooth surfaces in a variety of materials.
  • Polypropylene and polyester fibers are preferred.
  • the device according to the invention ensures that sensitive surface structures are not damaged by the printing process.
  • the shape of the tip of the device according to the present invention is also critical in the printing process. If, for example, a device with a PCTFE tip is used, which was produced on a lathe from a larger workpiece in the usual way, the tip of the needle is comparatively irregular and has no sharp edges. Since the plastics described generally have very poor wetting properties with regard to water, such a needle tip cannot absorb the liquid to be printed at its tip. When using such a needle tip in a pin-and-ring contact printer, the aqueous printing solution pulls upward along the needle due to the prevailing surface tension as it penetrates the needle through the liquid film stretched in the ring.
  • the device according to the invention enables liquid transfer when the tip is flattened with sharp edges.
  • the printer needle according to the invention has essentially acute-angled edges, i.e. if at all, the edges have a very small radius of curvature.
  • the edge of the tip of the device according to the invention forms a tear-off edge for the liquid film and, despite the actually poor wetting properties of the plastic tip, a small, easily reproducible liquid volume remains at the needle tip. This is transferred there when the needle hits the substrate.
  • the sharpest possible edge on the device according to the invention can be achieved by various methods, such as polishing.
  • the device is fixed and gently pressed onto a polishing disc.
  • thermal flattening which is a method that is only suitable for thermoplastics
  • the device is placed with its tip on a tempered, smooth surface.
  • a sharp edge can also be achieved by melting the plastic on the surface. It must be noted, however, that if the melting is too pronounced, a bulge can form, which should be avoided if possible.
  • the cutting represents a further possibility of providing the sharp-edged flattening of the tip of the device according to the invention.
  • Monofilament fibers in particular can be separated very smoothly using a simple cutting process. The needle tip thus produced from monofilament fibers then has sufficiently sharp edges even without post-processing.
  • Another object of the present invention relates to the use of the device according to the invention in a pin-and-ring contact printer for the damage-free application of biomolecules in solution on sensitive substrates, such as in particular biochips with integrated electronic evaluation technology.
  • Yet another object of the present invention relates to a pin-and-ring contact printer for the damage-free application of bio-molecules in solution on sensitive substrates, such as in particular biochips with integrated electronic evaluation technology, which comprises the device according to the invention.
  • FIG. 1 schematically shows an exemplary device according to the invention, comprising a holder, a guide shaft and one fixed in the guide shaft Top .
  • FIG. 2 shows schematically the gold (finger) electrodes arranged on a basic biochip module in an interdigital structure.
  • FIG. 3a shows an enlarged image of gold electrodes of such a basic biochip module destroyed by conventional printing processes.
  • FIG. 3b shows an enlarged image of intact gold electrodes of such a basic biochip module after printing with a device according to the invention.
  • FIG. 4a shows an enlarged image of a PCTFE plastic tip turned from a larger workpiece.
  • FIG. 4b shows an example of a device according to the invention with a sharply flattened tip.
  • Figure 1 shows the basic structure of the device according to the invention. This comprises a holder 10, a guide shaft 20, which serves as a guide for the needle in the print head, and a fixed tip 30.
  • a holder 10 which serves as a guide for the needle in the print head, and a fixed tip 30.
  • the holder 10 and the guide shaft 20 are made of metal such as, for example, stainless steel, aluminum or titanium, and a plastic tip 30 made of, for example, the aforementioned plastics is inserted into the needle shaft. Suitable plastics such as PTFE, PCTFE, polypropylene or polyester, in particular in the form of monofilament fibers, can be used.
  • the device is made entirely of metal and has a plastic coating on the tip 30. For example, the aforementioned metals and plastics can in turn be used.
  • FIG. 2 schematically shows a single sample carrier or a single sensor element with a plurality of gold electrodes 40 with an interdigital structure, such a sensor element in turn being part of a biochip with integrated electronic evaluation technology, which has a large number of such sensor elements to which biomolecules can be applied in each case.
  • a small amount of capture molecules ready for binding with a specific nucleic acid sequence is applied to such a sensor element.
  • These then bind to the substrate surface in accordance with the coupling chemistry used, for example for the production of SAMs (Seif Assembly Monolayers), in such a way that the nucleic acid sequences remain on the substrate even during washing processes.
  • the evaluation is then carried out using the smallest current curves due to indirect redox processes, for example.
  • FIG. 3a shows an enlarged image of a sensor element of such a biochip destroyed by conventional contact printing. Due to the high printing speeds and the high contact pressure of the needle, the electrical sensors of the BioChip, i.e. the finger electrodes made of gold on the sensor surface, destroyed when the needles made of, for example, stainless steel hit the sensor surface. The functional interdigital structure of the electrode is thus destroyed by the mechanical stress during printing.
  • FIG. 3b shows a sensor element which is structurally identical to the one shown in FIG. 3a after printing with a device according to the invention.
  • the structure of the Gold electrodes remain intact after printing and thus functional, since the device according to the invention enables damage-free operation.
  • FIG. 4a shows an enlarged image of a PCTFE tip for a device for printing on substrates, which was produced from a larger workpiece on a conventional lathe.
  • the tip of the needle is comparatively irregular and has no sharp edges. Since the plastics described above generally have very poor wetting properties with regard to water, the needle tip shown cannot take up the liquid to be printed at its tip. When using such a needle tip in a pin-and-ring contact printer, the aqueous printing solution pulls through the prevailing one
  • Figure 4b shows an enlarged image of an example of a PCTFE tip in accordance with the present invention.
  • This sharp-edged flattened tip enables liquid transfer, since the edge forms a tear-off edge for the liquid film, so that despite the poor wetting properties, a small, easily reproducible liquid volume remains at the needle tip. This is transferred there when the needle hits the substrate.
  • the device according to the invention thus enables damage-free printing even on sensitive surfaces. LIST OF REFERENCE NUMBERS

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Clinical Laboratory Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung zum beschädigungsfreien Aufbringen von Bio-Molekülen in Lösung auf empfindlichen Substraten, wie insbesondere Biochips mit integrierter elektronischer Auswertetechnik, umfassend eine Halterung, einen Führungsschaft und eine in dem Führungsschaft fixierte Spitze, wobei die fixierte Spitze scharfkantig abgeflacht ist und mindestens an ihrem freien Ende aus Kunststoff aufgebaut ist. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung dieser Vorrichtung zum beschädigungsfreien Aufbringen von Bio-Molekülen auf derartigen empfindlichen Substraten in einem Pin-and-Ring Kontaktdrucker sowie einen Pin-and-Ring-Kontaktdrucker, der die erfindungsgemässe Vorrichtung umfasst.

Description

Vorrichtung zum beschädigungsfreien Aufbringen von Bio- Molekülen in Lösung auf empfindlichen Substraten
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung zum beschädigungsfreien Aufbringen von Bio-Molekülen in Lösung auf empfindlichen Substraten, wie insbesondere Biochips mit integrierter elektronischer Auswertetechnik, umfassend eine Halterung, einen Führungsschaft und eine in dem Führungsschaft fixierte Spitze, wobei die fixierte Spitze scharfkantig abgeflacht ist und mindestens an ihrem freien Ende aus Kunststoff aufgebaut ist. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung dieser Vorrichtung zum beschädigungsfreien Aufbringen von Bio-Molekülen auf derartigen empfindlichen Substraten in einem Pin-and-Ring- Kontaktdrucker sowie einen Pin-and-Ring-Kontaktdrucker, der die erfindungsgemäße Vorrichtung umfasst.
Die Funktionalisierung sogenannter DNA-Arrays bzw. DNA-Chips bzw. BioChips erfolgt üblicherweise durch Druckverfahren. Dabei wird eine kleine Menge bindungsbereiter Fängermoleküle mit einer bestimmten Nukleinsäuresequenz, die als Sonden bezeichnet werden, auf der Oberfläche eines spezifisch gestalteten Substrats (BioChip-Grundmodul) immobilisiert. Diese Immobilisierung erfolgt entsprechend der eingesetzten Kopplungschemie, wie beispielsweise zur Herstellung von SAM's (Seif Assembly Monolayers) verwendet, derart an der Substratoberfläche, daß derartige Nukleinsäure-Sequenzen auch bei "aschvorgängen auf dieser verbleiben. Das Aufbringen erfolgt vorzugsweise im Arrayformat, wobei an verschiedenen Arraypositionen beispielsweise unterschiedliche
Oligonukleotid-Sequenzen immobilisiert werden können. Durch möglichst kleine Abmessungen der Einzelpositionen eines Arrays kann zum einen die Arraydichte erhöht werden, zum anderen wird die Empfindlichkeit der Detektion verbessert. Aus diesem Grund strebt man nach möglichst kleinen Sensorflächen bzw. versucht möglichst kleine Volumina zur Immobilisierung zu verwenden. Mittels eines derart gebildeten DNA-Microarrays können dann hochgradig parallele DNA-Analysen durchgeführt werden. Die zu untersuchenden Nukleinsäuren werden dabei üblicherweise markiert und mit den Nukleinsäuren auf dem Chip hybridisiert . Eine Hybridisierung erfolgt in der Regel dabei nur zwischen exakt komplementären Nukleinsäuremolekülen. Die Intensität des gemessenen Signals ist zur Menge an hybridisierter Probe proportional .
Die Bio-Moleküle werden üblicherweise auf mechanisch unempfindliche Substratoberflächen wie z.B. Glas aufgebracht. Dies erfolgt zumeist mittels Kontaktdruckern, da diese unter allen bekannten Drucktechniken die beste Zuverlässigkeit, eine hohe Geschwindigkeit sowie einen geringen Probenverbrauch aufweisen. Die Kontaktdrucktechnik ist mit den Nadeldruckern aus der Bürotechnik vergleichbar. Dabei wird eine üblicherweise aus Edelstahl bestehende Nadel mit dem zu druckenden Agens benetzt und anschließend auf die gewünschte Position des Substrats gedrückt, wobei ein Flüssigkeitsübertrag erfolgt .
Durch die hohen Druckgeschwindigkeiten und den hohen
Anpreßdruck der Nadel eignet sich diese Technik jedoch lediglich für vergleichsweise unempfindliche
Substratoberflächen. Mechanisch sensitive Oberflächen werden dagegen bei der Verwendung solcher Kontaktdrucker beschädigt.
In diesem Zusammenhang ist anzumerken, daß die vorgenannten Arrays in jüngster Zeit technisch auch in einem Biochip mit integrierter elektronischer Auswertetechnik verwirklicht werden können. Ein solcher Biochip ermöglicht eine schnelle, einfache und kostengünstige Analyse von Biomolekülen, wie z.B. die vorgenannten Nukleinsäuren oder Proteine, in der klinischen Diagnostik und der patientenindividuellen Medizin. Ein derartiger Biochip bzw. dessen Grundmodul kann 128 miniaturisierte Probenträger bzw. Sensorelemente mit in Interdigitalstruktur angeordneten Metallelektroden wie z.B. Goldelektroden, auf die jeweils Biomoleküle aufgebracht werden können, enthalten. Die Auswertung erfolgt dann über kleinste Stromverläufe. Derartige Biochips basieren auf einem Standard-CMOS- ( "Complementary Metal Oxide Semiconductor") - Halbleiter-Fertigungsprozeß mit zusätzlichen Goldelektroden. Solche BioChip-Grundmodule können jedoch mittels eines wie vorstehend beschriebenen herkömmlichen Kontaktdruckers nicht funktionalisiert werden, da die Verwendung handelsüblicher Drucknadeln aus Edelstahl die Zerstörung der Fingerelektroden beim Auftreffen der Nadeln auf der Sensoroberfläche zur Folge hat. Durch die mechanische Beanspruchung beim Druck wird somit die funktionale Interdigitalstruktur solcher Elektroden zerstört, mit der Folge, daß sie nicht mehr funktionsfähig sind.
Alternativ kann das Aufbringen der Sondenmoleküle mittels eines berührungslosen Druckers erfolgen. Dessen Drucktechnik ist mit den Tintenstrahldruckern aus Büroanwendungen vergleichbar. Dabei wird die Flüssigkeit mit den darin enthaltenen Molekülen mittels Druck auf die Oberfläche
"geschleudert". Dieses Verfahren birgt jedoch Nachteile, u.a. hinsichtlich der Reproduzierbarkeit, der Grosse der entstehenden Bereiche und der Positionierbarkeit . Zudem sind die entsprechenden Geräte in der Anschaffung teuer und ihre Handhabung und Wartung gestaltet sich kompliziert.
Darüberhinaus ist die Reinigung bei manchen Geräten aufgrund der aufwendigen Fluidik schwierig.
Eine weitere Drucktechnik stellt die Verwendung eines „Pin- Tools" dar. Dabei wird von einer Mikropipette eine kleine Menge Flüssigkeit aus dem Vorlagegefäß aufgenommen, der Druckkopf über das zu bedruckende Substrat bewegt und derart abgesenkt, daß die Pipette etwa 10 μm über der Substratoberfläche positioniert ist. Anschließend wird das Flüssigkeitsvolumen wieder abgegeben und benetzt die
Substratoberfläche. Diese Drucktechnik ist aber wegen der exakten Positionierung des Druckkopfes in z-Richtung und der problematischen Reinigung der Druckpipetten sehr aufwendig. Beim „Contact Tip Deposition Printing"-Verfahren wird eine Nadel in die Lösung der zu immobilisierenden Nukleinsäure getaucht, an deren Spitze eine definierte Menge der Flüssigkeit verbleibt, die auf der Substratoberfläche deponiert wird. Eine solche Nadel verfügt über eine Kerbe, die, ähnlich der Feder eines Füllfederhalters, als Reservoir für die Lösung dient .
In diesem Zusammenhang stellt das Pin-and-Ring-Prinzip („Pin- and-Ring Array Technology") ein verbreitetes, da preisgünstiges, schnelles und zuverlässiges Kontaktdruckprinzip dar. Dabei wird ein Ring in das
Vorlagegefäß, z.B. gefüllt mit einer Nukleinsäurelösung, getaucht, so daß dieser Ring ein kleines Flüssigkeitsvolumen aufnimmt. An der Ringoberfläche bildet sich - ähnlich wie bei der Erzeugung von Seifenblasen - eine Lamelle. Wird die Flüssigkeitslamelle mit einer Nadel von oben durchstoßen, so kann ein Teil der Flüssigkeit (typischerweise 1 nl) , der an der Nadelspitze verbleibt, auf die Oberfläche des Substrats aufgetragen werden. Ein solches Verfahren wird üblicherweise auf mechanisch unempfindlichen Oberflächen wie z.B. Glas angewandt. Durch die hohen Druckgeschwindigkeiten und den hohen Anpreßdruck der Nadel eignet sich diese Technik jedoch lediglich für vergleichsweise unempfindliche Substratoberflächen.
Somit liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, das beschädigungsfreie Aufbringen von Bio-Molekülen in Lösung auf empfindlichen Substraten, wie insbesondere Biochips mit integrierter elektronischer Auswertetechnik, zu ermöglichen. Diese Aufgabe wird durch die in den Ansprüchen gekennzeichneten Ausführungsformen gelöst.
Insbesondere wird eine Vorrichtung zum beschädigungsfreien Aufbringen von Bio-Molekülen in Lösung auf empfindlichen Substraten, wie insbesondere Biochips mit integrierter elektronischer Auswertetechnik, bereitgestellt, umfassend eine Halterung, einen Führungsschaft und eine in dem Führungsschaft fixierte Spitze, wobei die fixierte Spitze scharfkantig abgeflacht ist, d.h. spitzwinklige Kanten aufweist, und mindestens an ihrem freien Ende aus Kunststoff aufgebaut ist.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung erlaubt das Aufbringen von Bio-Molekülen in vorzugsweise wässriger Lösung, wie z.B. Nukleinsäuren oder Proteine, auf empfindliche Substratoberflächen, wie insbesondere Biochips mit integrierter elektronischer Auswertetechnik, d.h. elektronische Schaltungen oder dreidimensionale Strukturen organischer oder anorganischer Natur, mittels eines Kontaktdruckers, ohne daß dabei die Oberflächen beschädigt werden. Dies wird durch die Verwendung flexibler Materialien und Aufbaustrukturen, auch Hybridstrukturen, erreicht. Die erfindungsgemäßen Nadeln sind sogenannte „Solid-Pins" und mit herkömmlichen Druckköpfen für Microspotter kompatibel. Diese sind einfach in der Anwendung, gut positionierbar und die Ergebnisse sind sehr gut reproduzierbar. Die erfindungsgemäße
Drucknadel ermöglicht durch ihren speziellen Aufbau ein beschädigungsfreies Bedrucken beispielsweise einer Elektrodenstruktur, wie insbesondere einer
Interdigitalstruktur von Elektroden, wie Goldelektroden eines BioChip-Grundmoduls mit einer Vielzahl von miniaturisierten Probenträgern bzw. Sensorelementen. Ein solches BioChip- Grundmodul kann auf einem Standard-CMOS- ( "Complementary Metal Oxide Semiconductor") -Halbleiter-Fertigungsprozeß mit zusätzlichen Goldelektroden basieren. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist die Materialwahl für die Nadelspitze hinsichtlich des beschädigungsfreien Betriebs der Drucknadel wesentlich. Das Material sollte eine ausreichend geringe Härte aufweisen, damit das zu bedruckende Substrat nicht beschädigt wird. Weiter sollte es über eine ausreichende Elastizität verfügen, damit die Nadel bei einem Druckvorgang nicht irreversibel verformt wird. Schließlich sollte das Material für die Nadelspitze resistent gegen chemische Agenzien, d.h. chemisch inert sein, und ein einfaches Reinigen der Nadel nach einem Druckvorgang ermöglichen.
Die Anforderung einer ausreichend geringen Härte wird von den meisten Kunststoffen erfüllt. Sind diese zu hart, kann auf spezielle Elastomere zurückgegriffen werden. Die Anforderung der Elastizität kann gut gewährleistet werden, wenn der
Aufpreßdruck der Nadel auf das Substrat nicht zu groß gewählt wird. Dies kann insbesondere durch ein geringes Eigengewicht der erfindungsgemäßen Vorrichtung erreicht werden. Die chemische Inertheit gegen üblicherweise verwendete Agenzien in der Biotechnologie ist bei den meisten Kunststoffen ausreichend gut. Kritischer ist die zuverlässige Reinigung der Nadel. So darf das Material keine Risse aufweisen, in die sich biologisches Material einlagern kann und nur schwer wieder herauszuwaschen ist. Ferner sollte die Wasseraufnähme des Materials gering sein.
Geeignete Kunststoffe für die Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung schließen insbesondere PTFE (Teflon) und verwandte Materialien, wie z.B. PCTFE, ferner Polypropylen und Polyester, ein. Der Aufbau der erfindungsgemäßen Vorrichtung kann auf verschiedene Weisen verwirklicht sein. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Vorrichtung vollständig aus den vorgenannten Kunststoffen • aufgebaut. In einer weiteren, bevorzugten Ausführungsform ist die Halterung und der Führungsschaft aus Metall aufgebaut, wobei in den Nadelschaft eine Kunststoffspitze eingesetzt ist, d.h. die Nadelspitze ist vollständig aus Kunststoff. Diese kann mechanisch fixiert sein oder mittels üblicher Klebstoffe mit dem Nadelschaft vebunden werden.
In noch einer weiteren Ausführungsform ist die Vorrichtung vollständig aus Metall aufgebaut und weist einen über die metallische Nadelspitze gezogenen KunstStoffÜberzug auf.
Als das Metall für die erfindungsgemäße Vorrichtung können beispielsweise Edelstahl, Aluminium oder Titan eingesetzt werden.
Die fixierte Spitze weist bevorzugt einen Durchmesser im Bereich von 50 μm bis 500 μm, mehr bevorzugt im Bereich von
100 μm bis 300 μm auf, und die Länge der Spitze beträgt bevorzugt das 5 bis lOfache ihres Durchmessers.
Besonders vorteilhaft ist die Verwendung von sogenannten Monofilament-Fasern als Spitze der erfindungsgemäßen Vorrichtung, welche in dem Führungsschaft fixiert ist. Derartige Fasern gibt es in sehr kleinen Durchmessern und mit sehr glatten Oberflächen in einer Vielzahl von Materialien. Bevorzugt sind Polypropylen- und Polyesterfasern.
Durch die erfindungsgemäße Vorrichtung wird sichergestellt, daß empfindliche Oberflächenstrukturen durch den Druckvorgang nicht beschädigt werden. Für den Übertrag von Flüssigkeit beim Druckvorgang ist jedoch auch die Form der Spitze der Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung von entscheidender Bedeutung. Wird beispielsweise eine Vorrichtung mit einer PCTFE-Spitze verwendet, die auf einer Drehbank aus einem größeren Werkstück in üblicher Weise hergestellt wurde, ist die Spitze der Nadel vergleichsweise unregelmäßig und weist keine scharfen Kanten auf . Da die beschriebenen Kunststoffe allgemein sehr schlechte Benetzungseigenschaften bezüglich Wasser aufweisen, kann eine solche Nadelspitze die zu druckende Flüssigkeit nicht an ihrer Spitze aufnehmen. Bei Verwendung einer solchen Nadelspitze in einem Pin-and-Ring-Kontaktdrucker zieht sich die wässrige Drucklösung durch die herrschende Oberflächenspannung beim Durchdringen der Nadel durch den im Ring gespannten Flüssigkeitsfilm entlang der Nadel nach oben.
Es hat sich jedoch herausgestellt, daß die erfindungsgemäße Vorrichtung dann einen Flüssigkeitsübertrag ermöglicht, wenn die Spitze scharfkantig abgeflacht ist. Mit anderen Worten, die erfindungsgemäße Druckernadel weist im wesentlichen spitzwinklige Kanten auf, d.h. die Kanten weisen, wenn überhaupt, einen sehr kleinen Krümmungsradius auf. In diesem Fall bildet die Kante der Spitze der erfindungsgemäßen Vorrichtung eine Abrißkante für den Flüssigkeitsfilm und es bleibt trotz der eigentlich schlechten Benetzungseigenschaften der Kunstoffspitze ein kleines, gut reproduzierbares Flüssigkeitsvolumen an der Nadelspitze zurück. Dieses wird beim Auftreffen der Nadel auf dem Substrat dorthin übertragen.
Eine möglichst scharfe Kante an der erfindungsgemäßen Vorrichtung kann durch verschiedene Methoden erreicht werden, wie beispielsweise Polieren. Dabei wird die Vorrichtung fixiert und auf einer Polierscheibe sanft aufgedrückt. Dabei darf sich allerdings kein ausgeprägter Grat an der Spitze bilden. Beim thermischen Abplatten, welches eine ausschließlich für Thermoplaste geeignete Methode darstellt, wird die Vorrichtung mit ihrer Spitze auf eine temperierte, glatte Fläche gestellt. Durch das oberflächliche Schmelzen des Kunststoffs kann ebenfalls eine scharfe Kante erreicht werden. Dabei muß allerdings beachtet werden, daß sich bei zu ausgeprägtem Schmelzen eine Wulst ausbilden kann, was möglichst zu vermeiden ist. Schließlich stellt das Schneiden eine weitere Möglichkeit dar, die scharfkantige Abflachung der Spitze der erfindungsgemäßen Vorrichtung bereitzustellen. Dabei können insbesondere Monofilament-Fasern mittels eines einfachen Schneideprozesses sehr glatt getrennt werden. Die so aus Monofilament-Fasern hergestellte Nadelspitze weist dann auch ohne Nachprozessierung ausreichend scharfe Kanten auf.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung in einem Pin-andRing-Kontaktdrucker zum beschädigungsfreien Aufbringen von BioMolekülen in Lösung auf empfindlichen Substraten, wie insbesondere Biochips mit integrierter elektronischer Auswertetechnik.
Noch ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft einen Pin-and-Ring-Kontaktdrucker zum beschädigungsfreien Aufbringen von Bio-Molekülen in Lösung auf empfindlichen Substraten, wie insbesondere Biochips mit integrierter elektronischer Auswertetechnik, welcher die erfindungsgemäße Vorrichtung umfaßt .
Die Figuren zeigen:
Figur 1 zeigt schematisch eine beispielhafte, erfindungsgemäße Vorrichtung, umfassend eine Halterung, einen Führungsschaft und eine in dem Führungsschaff fixierte Spitze .
Figur 2 zeigt schematisch die auf einem Biochip-Grundmodul in einer Interdigitalstruktur angeordneten Gold (finger) elektroden.
Figur 3a zeigt eine vergrößerte Aufnahme von durch herkömmliche Druckverfahren zerstörten Goldelektroden eines derartigen Biochip-Grundmoduls .
Figur 3b zeigt eine vergrößerte Aufnahme intakter Goldelektroden eines derartigen Biochip-Grundmoduls nach Bedrucken mit einer erfindungsgemäßen Vorrichtung.
Figur 4a zeigt eine vergrößerte Aufnahme einer aus einem größeren Werkstück gedrehten PCTFE-Kunststoffspitze .
Figur 4b zeigt ein Beispiel einer erfindungsgemäßen Vorrichtung mit einer scharfkantig abgeflachten Spitze.
Figur 1 zeigt den prinzipiellen Aufbau der erfindungsgemäßen Vorrichtung. Diese umfaßt eine Halterung 10, einen Führungsschaft 20, der als Führung der Nadel im Druckkopf dient, sowie eine fixierte Spitze 30. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die
Vorrichtung komplett aus Kunststoff, wie beispielsweise PTFE und verwandten Materialien, wie PCTFE, Polypropylen oder Polyester, gefertigt. In einer anderen Ausführungsform sind die Halterung 10 und der Führungsschaft 20 aus Metall wie beispielsweise Edelstahl, Aluminium oder Titan, und in den Nadelschaft ist eine Kunststoffspitze 30 aus beispielsweise den vorgenannten Kunststoffen eingesetzt. Dabei können geeignete Kunststoffe wie beispielsweise PTFE, PCTFE, Polypropylen oder Polyester, insbesondere in Form von Monofilament-Fasern, verwendet werden. In noch einer weiteren Ausführungsform ist die Vorrichtung vollständig aus Metall und weist einen KunststoffÜberzug auf der Spitze 30 auf. Dabei können beispielsweise wiederum die vorgenannten Metalle und Kunststoffe eingesetzt werden.
Figur 2 zeigt schematisch einen einzelnen Probenträger bzw. ein einzelnes Sensorelement mit einer Vielzahl von Goldelektroden 40 mit Interdigitalstruktur, wobei ein solches Sensorelement wiederum Teil eines Biochips mit integrierter elektronischer Auswertetechnik ist, der eine Vielzahl solcher Sensorelemente aufweist, auf welche jeweils Biomoleküle aufgebracht werden können. Dabei wird beispielsweise eine kleine Menge bindungsbereiter Fängermoleküle mit einer bestimmten Nukleinsäuresequenz auf ein solches Sensorelement aufgebracht. Diese binden anschließend entsprechend der eingesetzten Kopplungschemie, wie beispielsweise zur Herstellung von SAM's (Seif Assembly Monolayers) verwendet, derart an die Substratoberfläche, daß die Nukleinsäure- Sequenzen auch bei Waschvorgängen auf dieser verbleiben. Die Auswertung erfolgt dann über kleinste Stromverläufe aufgrund von beipielsweise indirekten Redoxprozessen.
Figur 3a zeigt eine vergrößerte Aufnahme eines durch herkömmliches Kontaktdrucken zerstörten Sensorelements eines solchen Biochips. Durch die hohen Druckgeschwindigkeiten und den hohen Anpreßdruck der Nadel werden die elektrischen Sensoren des BioChips, d.h. die Fingerelektroden aus Gold auf der Sensoroberfläche, beim Auftreffen der Nadeln aus beispielsweise Edelstahl auf der Sensoroberfläche zerstört. Durch die mechanische Beanspruchung beim Druck wird somit die funktionale Interdigitalstruktur der Elektrode zerstört.
Figur 3b zeigt ein Sensorelement, das zu dem in Figur 3a gezeigten baugleich ist, nach dem Bedrucken mit einer erfindungsgemäßen Vorrichtung. Die Struktur der Goldelektroden bleibt nach dem Bedrucken intakt und damit funktionsfähig, da die erfindungsgemäße Vorrichtung den beschädigungsfreien Betrieb ermöglicht.
Figur 4a zeigt eine vergrößerte Aufnahme einer PCTFE-Spitze für eine Vorrichtung zum Bedrucken von Substraten, die auf einer herkömmlichen Drehbank aus einem größeren Werkstück hergestellt wurde. Die Spitze der Nadel ist vergleichsweise unregelmäßig und weist keine scharfen Kanten auf. Da die vorstehend beschriebenen Kunststoffe allgemein sehr schlechte Benetzungseigenschaften bezüglich Wasser aufweisen, kann die abgebildete Nadelspitze die zu druckende Flüssigkeit nicht an ihrer Spitze aufnehmen. Bei Verwendung einer solchen Nadelspitze in einem Pin-and-Ring-Kontaktdrucker zieht sich die wässrige Drucklösung durch die herrschende
Oberflächenspannung beim Durchdringen der Nadel durch den im Ring gespannten Flüssigkeitsfilm entlang der Nadel nach oben.
Figur 4b zeigt eine vergrößerte Aufnahme eines Beispiels einer PCTFE-Spitze gemäß der vorliegenden Erfindung. Diese scharfkantig abgeflachte Spitze ermöglicht einen Flüssigkeitsübertrag, da die Kante eine Abrißkante für den Flüssigkeitsfilm bildet, so daß trotz der schlechten Benetzungseigenschaften ein kleines, gut reproduzierbares Flüssigkeitsvolumen an der Nadelspitze zurückbleibt. Dieses wird beim Auftreffen der Nadel auf dem Substrat dorthin übertragen.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung ermöglicht somit ein beschädigungsfreies Bedrucken auch empfindlicher Oberflächen. Bezugszeichenliste
Halterung Führungsschaft fixierte Spitze Goldelektroden

Claims

Ansprüche
1. Vorrichtung zum beschädigungsfreien Aufbringen von Bio-Molekülen in Lösung auf empfindlichen Substraten, wie insbesondere Biochips mit integrierter elektronischer Auswertetechnik, umfassend eine Halterung (10) , einen Führungsschaft (20) und eine in dem Führungsschaft (20) fixierte Spitze (30) , wobei die fixierte Spitze (30) scharfkantig abgeflacht ist und mindestens an ihrem freien Ende aus Kunststoff aufgebaut ist.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1 , wobei die Halterung (10) , der Führungsschaff (20) und die fixierte Spitze (30) aus Metall sind und die fixierte Spitze (30) mit einem KunststoffÜberzug versehen ist.
3. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Halterung (10) und der Führungsschaft (20) aus Metall sind, während die fixierte Spitze (30) aus Kunststoff ist.
4. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Halterung (10) , der Führungsschaft (20) und die fixierte Spitze (30) aus Kunststoff sind.
5. Vorrichtung nach Anspruch 2 oder 3 , wobei das Metall aus Edelstahl, Aluminium oder Titan ausgewählt ist.
6. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 5, wobei der Kunststoff aus PTFE, PCTFE, Polypropylen oder Polyester ausgewählt ist .
7. Vorrichtung nach Anspruch 6, wobei die fixierte Spitze (30) aus Monofilament-Fasern aufgebaut ist.
8. Vorrichtung nach Anspruch 7, wobei die Monofilament- Fasern aus Polypropylen- oder Polyesterfasern ausgewählt sind.
9. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 8, wobei die fixierte Spitze (30) einen Durchmesser im Bereich von 50 μm bis 500 μm, bevorzugt im Bereich von 100 μm bis 300 μm, aufweist und die Länge der Spitze bevorzugt das 5 bis lOfache ihres Durchmessers beträgt.
10. Verwendung der Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 9 in einem Pin-and-Ring- Kontaktdrucker zum beschädigungsfreien Aufbringen von Bio- Molekülen in Lösung auf empfindlichen Substraten.
11. Verwendung nach Anspruch 10, wobei die empfindlichen Substrate Biochips mit integrierter elektronischer Auswertetechnik sind.
12. Verwendung nach Anspruch 10 oder 11, wobei die empfindlichen Substrate Biochips aus porösem Glas oder Silizium sind.
13. Pin-and-Ring-Kontaktdrucker zum beschädigungsfreien Aufbringen von Bio-Molekülen in Lösung auf empfindlichen Substraten, insbesondere Biochips mit integrierter elektronischer Auswertetechnik, umfassend die Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche .
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