WO2004083201A1 - アルギニンアミド類を含有する医薬製剤 - Google Patents

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Kazuhiko Ozaki
Manami Hiramiya
Katsuyoshi Yoshizawa
Takashi Yamada
Takeshi Hirokawa
Kouichi Sugawara
Katsunori Kurusu
Noboru Yamada
Kenichi Kajihara
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Towa Pharmaceutical Co Ltd
Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Mitsubishi Pharma Corp
Towa Pharmaceutical Co Ltd
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical preparation comprising, as an active ingredient, a substance selected from the group consisting of the above-mentioned argininamides, salts thereof, and hydrates thereof.
  • R 1 represents a (2R, 4R) 14-alkyl-2-functional lipoxypiperidino group
  • R 2 represents a phenyl group or a condensed polycyclic compound residue defined below.
  • R 2 may have one or more substituents selected from a lower alkyl group, a lower alkoxy group and an amino group substituted with a lower alkyl group.
  • the benzene ring is bonded to the thio atom of the sulfonyl group in the above general formula (I), and the benzene ring may be a heterocyclic ring or another heterocyclic ring.
  • the substances selected from the group are known as compounds having antithrombin activity. Is (JP 56_ 15267, JP Sho 55 -33499, JP- ⁇ Pi JP 56 - 92213 JP).
  • argato mouth van ((2R, 4R) — 1— [N 2 — ((RS) _3_methyl-1,2,3,4—tetrahydro8-quinoline sulfonyl) 1 L-arginyl] 1 4— Methyl-2 -Piperidinecarboxylic acid 'hydrate, a generic name, is a drug marketed under the trade name Novastan (registered trademark, Mitsubishi Pharma Corporation).
  • the argininamides represented by the general formula (1), argatroban are poorly soluble in water, and the preparations currently marketed in Japan are prepared as 2 OmL ampules.
  • a method of preparing a high-concentration argatroban solution using high-concentration alcohols represented by high-concentration ethanol (Japanese Patent Application Laid-Open No. H11-317277) is also known. Injectable preparations marketed in the United States are filled in 2.5 mL vials, but dissolve 25 O mg of argatroban using a high concentration of ethanol. Use of a high concentration of ethanol may cause undesirable effects due to ethanol, such as suppression of vasodilatory and central effects, so when using as an additive, the amount of ethanol should be as small as possible. Is desirably reduced. Disclosure of the invention
  • an object of the present invention is to affect a pharmaceutical preparation containing the above argininamides as an active ingredient, which is highly convenient in a medical field. It is also an object of the present invention to provide a pharmaceutical preparation that is highly safe, has excellent storage stability, and is easy to manufacture.
  • the active ingredient is a substance selected from the group consisting of argininamides represented by the general formula (I), salts thereof, and hydrates thereof, at a concentration of lmg / mL or more,
  • the present invention provides the following pharmaceutical preparations.
  • An active ingredient a substance selected from the group consisting of argininamides represented by the following general formula (I), salts thereof, and hydrates thereof, at a concentration of 1 mg / mL or more, about 10 mg Zm L
  • Pharmaceutical preparations in the form of a solution containing the following solution (however, the solution is a solution containing at least water), and the solution is filled in a container of about 1 mL or more and about 2 OmL or less.
  • R 1 represents a (2R, 4R) 14-alkyl-4-carboxypiperidino group
  • R 2 represents a phenyl group or a condensed polycyclic compound residue as defined below.
  • R 2 may have one or more substituents selected from a lower alkyl group, a lower alkoxy group and an amino group substituted with a lower alkyl group.
  • the cyclic compound residue is a condensed polycyclic compound residue containing a benzene ring, wherein the benzene ring is bonded to the thio atom of the sulfonyl group in the general formula (I), and the benzene ring is a heterocyclic ring.
  • the other ring which may be condensed represents a residue having a total number of carbon atoms of 7 to 14 constituting the ring of the polycyclic compound residue
  • R 1 in the general formula (I) is a (2R, 4R) -14-methyl-2-carboxypiperidino group, and R 2 is a 3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-18-quinolyl group
  • any one of the above (1) to (6) including a solution containing about 5 mg / mL of a substance selected from the group consisting of the arginine amides, salts thereof, and hydrates thereof; Pharmaceutical preparation of Claim.
  • the pharmaceutical preparation according to any one of the viscosity of the solution is about 35. 8 s at a shear rate of _1 about 15 mPa ⁇ s one 1 or less at 25 ° C (1) (8).
  • the active ingredient is a substance selected from the group consisting of argininamides represented by the following general formula (I), salts thereof, and hydrates thereof, at a concentration of 1 mg Zni L or more and about 1 Omg ZmL or less. in containing, pharmaceutical composition comprising about 1 5 mPa at about 35. 8 s-1 shear speed viscosity at 25 ° C, s is one less than one solution (although the solution is a solution containing at least water) object. ... (
  • R 1 represents a (2R, 4R) _4-monoalkyl-2-carboxypiperidino group
  • R 2 represents a phenyl group or a condensed polycyclic compound residue defined below.
  • R 2 may have one or more substituents selected from a lower alkyl group, a lower alkoxy group and an amino group substituted with a lower alkyl group
  • the fused polycyclic compound residue is a benzene ring
  • the benzene ring is bonded to the thio atom of the sulfonyl group in the general formula (I), and the benzene ring has another ring which may be a heterocyclic ring. Condensed to indicate a residue having a total number of carbon atoms of 7 to 14 constituting the ring of the polymorphic compound residue
  • R 1 is a (2R, 4R) -14-methyl-2-carboxypiperidino group
  • R 2 is 3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-8—
  • a pharmaceutical composition comprising:
  • composition according to any one of the above (49) to (52), wherein the monohydric alcohol and the solubilizing agent are not more than about 25% (w / v) in a solution. includes a valence alcohol, and pharmaceutical compositions consisting of a solution p H is about 4 to about 7.
  • FIG. 1 is a graph showing the relationship between sorbitol concentration and viscosity in Example 4.
  • FIG. 2 is a view showing an HPLC chart of Example 5.
  • FIG. 3 is a graph showing the relationship between the pH of the pharmaceutical preparation of Example 6 and the production of related substances.
  • a solution having a capacity of about 1 mL or more and about 20 mL or less is filled with a solution, and the solution is an arginine represented by the above general formula (1) as an active ingredient.
  • R 1 represents a (2R, 4R) 14-alkyl-12-carboxypyridino group.
  • the alkyl refers to a C1-C5 lower alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group or a butyl group.
  • R 2 represents a phenyl group or a condensed polycyclic compound residue as defined below.
  • the condensed polycyclic compound residue is a condensed polycyclic compound residue containing a benzene ring, wherein the benzene ring is bonded to the ⁇ atom of the sulfonyl group in the general formula (I), and Is fused with another ring which may be a heterocyclic ring, and the total number of carbon atoms constituting the ring of the polycyclic compound residue is 7 to 14.
  • the fused polycyclic compound residue is a bicyclic compound residue or a tricyclic compound residue.
  • the bicyclic compound residue is preferably a group in which a 5- or 6-membered ring is fused to a benzene ring, and the 5- or 6-membered ring may be a heterocyclic ring.
  • the tricyclic compound residue is preferably a group in which another 5- or 6-membered ring is fused to a 5- or 6-membered ring, and the 5- or 6-membered ring may be a heterocyclic ring.
  • Heterocycles constituting the above heterocycle The atom is, for example, an oxygen atom, a nitrogen atom, or an io atom.
  • R 2 may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a lower alkyl group, a lower alkoxy group, and an amino group substituted with a lower alkyl group.
  • a lower alkyl group for example, a C1-C5 alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, or a tert-butyl group, and as a lower alkoxy group, for example,
  • Examples of the C1-C5 alkoxy group such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, or a butoxy group, and an amino group substituted with a lower alkyl group include, for example, the lower alkyl group described above.
  • an alkylamino group or a dialkylamino group substituted with a group for example, the lower alkyl group
  • condensed polycyclic compound residue represented by R 2 examples include an anthryl group, a phenanthryl group, a benzofuranyl group, a dibenzothenyl group, a phenoxachel group, a quinolyl group, a carbazolyl group, an ataridinyl group, and a phenazinyl group.
  • the benzene ring of the polycyclic compound residue and the ⁇ atom of the sulfonyl group in the general formula (I) are bonded, but the bonding position on the benzene ring is not particularly limited. Les ,.
  • Specific compounds included in the arginine amides include the following compounds.
  • the arginine amides include isomers such as optical isomers and diastereomers, and any of these may be used as the arginine amides. A mixture of sexes may be used. 'The above argininamides can be easily produced according to the method described in JP-A-56-15267,' JP-A-55-33499, or JP-A-10-101649. is there.
  • the arginine amides of the present invention may form addition salts with various inorganic or organic acids or inorganic bases or organic bases according to the method described in JP-A-56-15267. Can be.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention is preferably used as an injection. When used as an injection, it can be diluted at the time of use. Also, drops can be prepared at the time of use using the pharmaceutical preparation of the present invention.
  • an infusion can be prepared by adding the pharmaceutical preparation of the present invention to an infusion. Alternatively, it can be used by adding it to the dialysate during dialysis.
  • the container used for filling the pharmaceutical preparation of the present invention may have a capacity of about ImL or more and about 2 OmL or less, and the shape and material are not particularly limited.
  • the capacity of the container is preferably about 1 OmL or less, and about 2 mL is most preferable.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention contains the active ingredient argininamide represented by the general formula (I) at a concentration of about ImgZmL or more and about 1 Omg / mL or less, preferably about 5 mg / mL. Is the concentration of The weight of arginine amides contained in the container is preferably about 1 Omg.
  • the container is preferably a glass ampoule.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention may be prepared by, for example, sucking a solution from a pharmaceutical preparation in a form filled in an ampoule into a syringe, and then mixing the solution with an infusion to prepare an infusion. It is desirable to include a solution that is easily sucked.
  • a pharmaceutical preparation it is preferable that the viscosity of the solution is about 35. 8 s-1 at a shear rate of about 1 5MPa- s one 1 or less at 25 ° C, particularly preferably, the viscosity of the solution 25 ° C About 71. In 6 s-1 of shear rate of about 1 OmPa ⁇ s- 1 or less at.
  • the viscosity can be measured using a rotational viscometer (type B) at 25 ° C as shown in the examples described later.
  • the solution contained in the pharmaceutical composition of the present invention contains at least water, but does not exclude the presence of other solvents.
  • the solution preferably contains at least 30% (w / v) water. More preferably, it is a solution containing 35% to 55% (w / v) of water.
  • composition of a solution in which arginine amides are dissolved at a concentration of about lmg / mL or more and about 1 Omg / mL or less is not particularly limited, and various compositions are possible.
  • An example of a preferred formulation is a formulation in which a monohydric alcohol is added for dissolving arginine amides.
  • the monohydric alcohol any pharmaceutically acceptable one such as methanol and ethanol can be used.
  • the concentration in the solution should be no more than about 25% (w / v), preferably no more than 20% (w / v), taking into account the central depressing action caused by ethanol. Is preferred. It is more preferably from 10% to 25% (w / v), further preferably from 10% to 20% (w / v), and most preferably from 15% to 20% (w / v).
  • polyhydric alcohol When the amount of monohydric alcohol is reduced in consideration of safety, polyhydric alcohol can be added as a dissolution aid.
  • polyhydric alcohol means a dihydric or higher alcohol, but is used as a concept that does not include saccharides.
  • any pharmaceutically acceptable one can be used.
  • dihydric or trihydric polyhydric alcohols are preferable, and glycerin is particularly preferable.
  • Polyhydric alcohol content is not particularly limited, but about 30%
  • Saccharides can be used in the pharmaceutical preparation or the pharmaceutical composition of the present invention.
  • the saccharides include saccharides such as glucose and fructose, and xylitol and the like. Sugar alcohols such as sorbitol can be mentioned. Of these, sorbitol is preferred.
  • the use of saccharides may increase the viscosity of the solution, and it is generally not preferable to add a large amount of saccharides. Therefore, the pharmaceutical preparation of the present invention preferably does not contain a large amount of saccharide, and the saccharide content is, for example, about 30% (w / v) or less, and preferably 25% (w / v) or less. preferable. It is also preferable that the saccharides are not substantially contained.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention can be prepared by dissolving argininamides in a solution containing the above-mentioned monohydric alcohols and the like. Polyhydric alcohols and / or saccharides can be added to the solution as needed. In dissolving, the order and conditions are not particularly limited, but arginine amides are first dissolved in monohydric alcohols or a mixture of monohydric alcohol and polyhydric alcohol and Z or saccharide, and then water is added. It is preferable to additionally prepare.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention is a stable preparation in which the generation of substances other than the active ingredient is substantially suppressed after heat sterilization. More preferably, it is a preparation in which the amount of substances other than the active ingredient (individually decomposed products) is suppressed to about 0.2% or less when stored at 40 ° C for 6 months after heat sterilization. . Whether or not the preparation is a pharmaceutical preparation in which production other than the active ingredient is substantially suppressed can be easily confirmed by analyzing the solution after heat sterilization by HPLC, as described in Examples below.
  • the heat sterilization is not particularly limited as long as it can ensure the safety as a medicine, but usually, heat sterilization at 121 ° C for 20 minutes and a substance having the same effect can be used. .
  • the substance (individual decomposition product) other than the active ingredient of the present invention includes a decomposition product derived from the active ingredient and other unknown compounds.
  • the active ingredient is argatropane
  • the following main decomposition products (decomposition products i) and other unknown compounds are included as substances other than the active ingredients.
  • the above solution containing argininamides was prepared, and the pH of the solution was adjusted before heat sterilization Pharmaceutical formulations can be mentioned.
  • the pH of the solution is preferably from about 4 to about 7, more preferably from about 5 to about 7. Adjustment of pH can be performed using a usual pH adjuster.
  • a pH adjuster such as hydrochloric acid or sodium hydroxide can be used.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention can be prepared by heat sterilization.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention comprises, as an active ingredient, a substance selected from the group consisting of the arginine amides represented by the general formula (I), salts thereof, and hydrates thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising: The pharmaceutical composition is preferably filled in a container having a capacity of about 1 mg / mL or more and about 2 Omg / mL or less, but the capacity of the container is not limited to the above.
  • Argatroban used in the following examples It is manufactured according to the method described in Japanese Patent Application Laid-Open No. H10-10-149. The viscosities shown below were measured under the following conditions.
  • Measuring device B-type viscometer (Manufacturer: Tokimec Co., Ltd., Publisher: Toki Sangyo Co., Ltd.)
  • Rotational speed 60 rpm (Based on the instruction manual, measure at 30 rpm for 1 OmPa ⁇ s 1 or more, shear rate is 60 rpm: 71.58 s—30 rpm: 3 5.7.9 s- 1 )
  • Example 1
  • Tables 2 and 3 show the viscosity of each formulation and the stability when stored at 4 ° C for 24 hours.
  • compositions containing argatroban at a concentration of about 5 mg / ml were obtained, and these pharmaceutical compositions had a viscous suction viscosity in a syringe and had good stability.
  • a pharmaceutical composition containing 5 mg / ml of argatroban was prepared in the same manner for the formulation shown in Table 4 (in Table 4, the concentration of argatroban is shown in mg / ml). Ethanol and concentrated glycerin concentrations are shown as 0 / o ( W / V )).
  • Table 4 shows the viscosity of each formulation.
  • a pharmaceutical composition containing argatroban at a concentration of about 5 mg / ml was obtained, and these pharmaceutical compositions had a viscosity that facilitated inhalation into syringes.
  • composition 9 1 0 1 1 1 1 2 1 3 1 4
  • the temperature of the thermostat was reset to 25 ° C, and stirring was continued. After 24 hours, 1 ml of the suspension was collected and filtered through a 0.45 / m membrane filter to obtain a sample for HPLC.
  • Example 2 In the same manner as in Example 2, a solution having the following composition was prepared, and the viscosity was measured. The results are shown in Table 6 (in the table, the solubility is shown in mg / ml and the prescribed concentration is shown in w / v%). Table 6
  • Example 5 a pharmaceutical composition having the formulation shown in Table 7 below was prepared (in the table, the concentrations of ethanol and glycerin are shown by% (w / v)). The viscosity when 0 to 40% (% by weight) was added was measured. The concentration of Argato mouth bun is S mg Zm1. The results are shown in Figure 1. The results in Fig. 1 showed that the viscosity of the solution was significantly affected by the sorbitol concentration. Table 7 Example 5
  • UV absorption photometer (measuring wavelength: 254 nm)
  • Glycerin 450 g was placed in a 1 L beaker and stirred, and ethanol (150 g) was added and mixed with stirring.
  • Argatroban 5 g was added to the mixture, and the mixture was heated and dissolved as needed.
  • 380 g of distilled water for injection was added and mixed with stirring. Adjust the pH to about 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.7, or 7.5 by adding 0.024 mol / L hydrochloric acid or 0.025 mol / L sodium hydroxide to the resulting solution, and add distilled water for injection. The total amount was set to 1.
  • UV absorption photometer (measurement wavelength: 259 nm)
  • Mobile phase Adjust the pH to 5.0 by adding ammonia TS to diluted acetic acid (100) (1 ⁇ 400). To 550 mL of this solution, add 450 mL of methanol.
  • Flow rate Adjust so that the retention time of the first eluting peak of the two peaks of argatroban is about 50 minutes.
  • Area measurement range A range of about 1.4 times the retention time of the peak eluting out of the two peaks of argatroban after the solvent peak Table 9
  • Example 11 a pharmaceutical composition shown as “comparative composition” in Table 11 below, and a pharmaceutical composition described in Example 6 of JP-A No. A formulation known as “known composition”) and a product marketed in the United States under the trade name Argatropan
  • “Operability from syringe” refers to the operability when aspirating a solution into a 10 ml syringe when 21G (gauge) is used as a needle (required finger force and finger / palm). (Load applied to). Since further the operability decreases when using a needle thin 22G and 23G than 21 G, the viscosity of the pharmaceutical composition as lOmPa ⁇ s one 1 or less, is preferably as low as possible viscosity.
  • novel pharmaceutical preparations and pharmaceutical compositions comprising as an active ingredient a substance selected from the group consisting of the above-mentioned argininamides, salts thereof, and hydrates thereof.
  • ADVANTAGE OF THE INVENTION The pharmaceutical formulation and pharmaceutical composition of this invention have the advantage that the convenience and safety in a medical field are high, the storage stability is good, and it can be manufactured more easily.

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Description

明細 アルギニンアミド類を含有する医薬製剤 技術分野
本発明は上記アルギニンアミド類、 その塩、 及びそれらの水和物からなる群力 ら選ばれる物質を有効成分とする医薬製剤に関する。 背景技術
下記一般式 （ I )：
Figure imgf000003_0001
(上記一般式 （I) 中、 R1は （2R， 4 R) 一 4—アルキル— 2—力ルポキシ ピペリジノ基を示し、 R 2はフエニル基又は以下に定義する縮合多環式化合物残 基を示し、 R 2は低級アルキル基、 低級アルコキシ基又は低級アルキル基で置換 されたァミノ基から選択される 1つ以上の置換基を有していてもよい。 縮合多環 式化合物残基はベンゼン環を含む縮合多環式化合物残基であり、 該ベンゼン環が 上記一般式 （I) 中のスルホニル基のィォゥ原子と結合し、 且つ該ベンゼン環に は複素環であってもょレ、他の環が縮合し、 該多環式化合物残基の環を構成する総 炭素原子数が 7〜 14である残基を示す）で表わされる上記アルギニンアミド類、 その塩、 及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質は抗トロンビン活性を 有する化合物として知られている （特開昭 56_ 15267号公報、 特開昭 55 -33499号公報、及ぴ特開昭 56— 92213号公報）。なかでもアルガト口 バン （（2R， 4 R) — 1— 〔N2— ((RS) _3_メチル一 1， 2， 3， 4— テトラヒ ドロー 8—キノリンスルホニル） 一 L—アルギニル〕 一 4—メチルー 2 ーピペリジンカルボン酸 '水和物に付された一般名） は、 商品名ノバスタン （登 録商標、 三菱ゥエルファーマ株式会社） 等として市販されている医薬品である。 . 前記一般式 （1 ) で表わされるアルギニンアミド類ゃアルガトロバンは水に難 溶性であり、 現在日本で市販されている製剤は 2 O m Lのアンプル剤として調製 されている。 2 O m Lという液量は他の一般的な注射剤と比較して大容量であり、 アンプル自体も大きいものとなるため、 アンプルの保管、 廃棄には広いスペース が必要となるという問題がある。 また、 血液中に投与されたアルガトロバンの消 失速度は速く、 治療に必要な血中滞留時間を得るためには持続的に血管中に投与 しなければならないことから、 投与には点滴剤の調製が必要になるが、 現在巿販 されている注射用製剤を用いる場合には、 アンプルに入っている溶液をー且アン プルから注射筒に吸引し、 その後輸液に混合して点滴剤を調製する必要がある。 この際、 2 O m Lという大容量のアンプル剤ではアンプル内から注射筒への溶液 の吸引に手間と時間がかかることから、 利便性を向上させた製剤の提供が望まれ ている。
前記一般式 （1 ) で表わされるアルギニンアミド類ゃアルガトロバンの高濃度 溶液を調製する試みが種々なされているが、 それらは注射剤としての安全性が高 いとはいえない界面活性剤等の添加物を加え製剤 (特開平 1 0— 3 1 6 5 9 5号 公報）、あるいは乳化などの複雑な製造工程を要する製剤 (特開平 6— 2 1 9 9 4 8号公報) であり、 注射剤として適当とはいえないものであった。
なお、 高濃度のエタノールに代表される高濃度のアルコール類等を使用して高 濃度アルガトロバン溶液を調製する方法 (特開平 1一 3 1 7 2 7号公報) も知ら れている。 米国で市販されている注射用製剤は 2 . 5 m Lのバイアルに充填され ているが、 2 5 O m gのアルガトロバンを高濃度のエタノールを使用して溶解し ている。 高濃度のエタノールの使用は血管拡張作用や中枢作用の抑制等のエタノ ールに起因する好ましくない作用が発生することが危惧されるため、 添加剤とし て使用する場合にはできるだけエタノ一ルの量は少なくすることが望ましい。 発明の開示
上記のように、 上記のアルギニンアミド類を有効成分として含む医薬製剤であ つて、 医療現場での利便性が高い製剤を影響することが本発明の課題である。 ま た、 安全性が高く、 保存安定性に優れ、 かつ製造が簡便な医薬製剤を提供するこ とも本発明の課題である。
本発明者らは鋭意研究の結果、 有効成分である前記一般式 （I) で表わされる アルギニンアミド類、 その塩、 及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質 を濃度 lmg/mL以上、 約 1 Omg/mL以下で含有する溶液を含み、 該溶液 が容量約 1 mL以上で約 20 mL以下の容器に充填された形態の医薬製剤、 又は 有効成分である前記一般式 (I) で表わされるアルギニンアミド類、 その塩類、 及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を約 lmgZmL以上、 約 10 mg/mL以下の濃度で含有し、 かつ粘度が約 35. 8 s—1の剪断速度で約 1 5 mP a · s一1以下の溶液からなる医薬組成物を提供することによって上記課題が 解決されることを見出し、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明により下記の医薬製剤が提供される。
(1) 有効成分である下記一般式 ( I ) で表わされるアルギニンアミド類、 その 塩、 及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を濃度 1 mg/mL以上、 約 1 0 m g Zm L以下で含有する溶液 （ただし該溶液は少なくとも水を含む溶液 である） を含み、 該溶液が容量約 1 mL以上で約 2 OmL以下の容器に充填され た形態の医薬製剤
Figure imgf000005_0001
(上記一般式 （I) 中、 R1は （2R， 4 R) 一 4一アルキル _ 2—カルボキシ ピペリジノ基を示し、 R 2はフエニル基又は以下に定義する縮合多環式化合物残 基を示し、 R 2は低級アルキル基、 低級アルコキシ基又は低級アルキル基で置換 されたァミノ基から選択される 1つ以上の置換基を有していてもよい。 該縮合多 環式化合物残基はベンゼン環を含む縮合多環式化合物残基であり、 該ベンゼン環 が上記一般式 （I) 中のスルホニル基のィォゥ原子と結合し、 且つ該ベンゼン環 には複素環であってもよい他の環が縮合し、 該多環式化合物残基の環を構成する 総炭素原子数が 7〜14である残基を示す）
(2) 一般式 （I) 中の R1が （2R， 4 R) 一 4ーメチルー 2—カルボキシピ ペリジノ基であり、 R2が 3—メチルー 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロ一 8—キ ノリル基である前記 （1) 記載の医薬製剤。
(3) アルギニンアミド類がアルガトロパンである前記 （1) 記載の医薬製剤。
(4) 注射剤として投与する力、 又は点滴剤の調製に用いる前記 （1) から （3) のいずれか 1項に記載の医薬製剤。
(5) 容器の容量が約 1 OmL以下である前記 （1) から （4) のいずれか 1項 に記載の医薬製剤。 '
(6) 容器の容量が約 2 mLである前記 (1) から (4) のいずれか 1項に記載 の医薬製剤。
(7) 上記アルギニンアミ ド類、 その塩、 及ぴそれらの水和物からなる群から選 ばれる物質を約 5 m g/mL含有する溶液を含む前記 （1) から （6) のいずれ か 1項に記載の医薬製剤。
(8) 上記アルギニンアミド類、 その塩、 及ぴそれらの水和物からなる群から選 ばれる物質を約 1 Omg含有する溶液を含む前記 (1) から (7) のいずれか 1 項に記載の医薬製剤。
( 9 ) 溶液の粘度が 25 °Cにおいて約 35. 8 s _1の剪断速度で約 15 mPa · s 一1以下である前記 （1) から （8) のいずれか 1項に記載の医薬製剤。
(10)溶液の粘度が 25 °Cにおいて約 71. 6 s—1の剪断速度で約 10 mPa . s一1以下である前記 （1) から （8) のいずれか 1項に記載の医薬製剤。
(11) 溶液の pHが約 4から約 7である前記 （1) から （10) のいずれかに 1項に記載の医薬製剤。
(12) 溶液の pHが約 5から約 7である前記 （1) から （10) のいずれかに 1項に記載の医薬製剤。
(13)加熱滅菌後に有効成分以外の物質の生成が実質的に抑制された前記（1) から （12) のいずれか 1項に記載の医薬製剤。
(14) 加熱滅菌後に 40°Cにおいて 6ヶ月保存した後の有効成分以外の物質の 生成がそれぞれ約 0. 2%以下に抑制された前記 （1) から （1 2) のいずれか 1項に記載の医薬製剤。
(1 5) 容器がアンプルである前記 （1) から （14) のいずれか 1項に記載の
(16) 溶液中に一価アルコールを含有する前記 （1) から （15) のいずれか 1項に記載の医薬製剤。
(17) —価アルコールがエタノールである前記 （1 6) に記載の医薬製剤。
(18)？容液中の一価アルコールの含有量が約 25% (w/v) 以下である前記（1 6) 又は （1 7) のいずれかに記載の医薬製剤。
(1 9) 溶液中に約 20% (w/v) 以下のエタノールを含む上記 (16) に記載 の医薬製剤。
(20) 溶液中に多価アルコールを含有する前記 （1) から （1 9) のいずれか
1項に記載の医薬製剤。
(21) 多価アルコールがグリセリンである前記 (20) に記載の医薬製剤。 (22)溶液中の多価アルコールの含有量が約 30% (w/v) 以上である上記 (2 0) 又は （21) に記載の医薬製剤。
(23)溶液中の多価アルコールの含有量が約 40% (w/v) 以上である前記 (2 0) 又は （21) のいずれかに記載の医薬製剤。
(24) 溶液中に糖類を実質的に含まない前記 （1) から （23) のいずれかに 記載の医薬製剤。
(25) 溶液中に糖類を含む前記 （1) (23) のいずれかに記載の医薬製 剤。
(26) 糖類がソルビトールである前記 （25) に記載の医薬製剤。 (27) 有効成分である下記一般式 （I) で表わされるアルギニンアミド類、 そ の塩、及ぴそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を濃度 1 m g Zni L以上、 約 1 OmgZmL以下で含有し、 粘度が 25 °Cにおいて約 35. 8 s— 1の剪断速 度で約 1 5mPa， s一1以下である溶液（ただし該溶液は少なくとも水を含む溶液 である） を含む医薬組成物。 …（ | )
Figure imgf000008_0001
(上記一般式 （I) 中、 R1は （2R， 4 R) _ 4一アルキル一 2—カルボキシ ピペリジノ基を示し、 R 2はフヱニル基又は以下に定義する縮合多環式化合物残 基を示し、 R 2は低級アルキル基、 低級アルコキシ基又は低級アルキル基で置換 されたァミノ基から選択される 1つ以上の置換基を有していてもよい。 該縮合多 環式化合物残基はベンゼン環を含む縮合多環式化合物残基であり、 該ベンゼン環 が上記一般式 ( I) 中のスルホニル基のィォゥ原子と結合し、 且つ該ベンゼン環 には複素環であってもよい他の環が縮合し、 該多璟式化合物残基の環を構成する 総炭素原子数が 7〜14である残基を示す）
(28) 粘度が 25°Cにおいて約 71. 6 s—1の剪断速度で約 1 OmP a s_ 1以下である前記 (27) に記載の医薬組成物。
(29) 一般式 （I) 中の R1が (2 R, 4 R) 一 4ーメチルー 2—カルボキシ ピペリジノ基であり、 R2が 3—メチル一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロ一 8— キノリル基である前記 （27) 又は （28) に記載の医薬 ,袓成物。
(30) アルギニンアミ ド類がアルガトロバンである前記 (27) から (29) のいずれか 1項に記載の医薬組成物。
(31) 注射剤として投与するか、 又は点滴剤の調製に用いる前記 （27) から
(30) のいずれか 1項に記載の医薬組成物。
(32) 上記アルギニンアミド類、 その塩、 及びそれらの水和物からなる群から 選ばれる物質を約 5 m g/mL含有する溶液を含む前記 （27) から （31) の いずれか 1項に記載の医薬組成物。
(33) 上記アルギニンアミド類、 その塩、 及ぴそれらの水和物からなる群から 選ばれる物質を約 1 Omg含有する溶液を含む前記 （27) から （31) のいず れか 1項に記載の医薬組成物。
(34) 溶液の pHが約 4から約 7である前記 （27) から （33) のいずれか 1項に記載の医薬組成物。
(35) 溶液の pHが約 5から約 7である前記 （27) から （33) のいずれか 1項に記載の医薬組成物。
(36) 加熱滅菌後の有効成分以外の物質の生成が実質的に抑えられた前記 （2 7) から （35) のいずれか 1項に記載の医薬組成物。
(37) 加熱滅菌後、 40°Cにおいて 6ヶ月保存した後の有効成分以外の物質の 生成がそれぞれ、 約 0. 2%以下に抑制された前記 (27) から (36) のいず れか 1項に記載の医薬組成物。
(38) 溶液中に一価アルコールを含有する前記 （27) から (37) のいずれ か 1項に記載の医薬組成物。
(39) —価アルコールがエタノールである前記 （38) に記載の医薬組成物。
(40) 溶液中の一価アルコールが約 25% (w/v) 以下である前記 （38) 又 は （39) に記載の医薬組成物。
(41) 溶液中に約 20% (w/v) 以下のエタノールを含む上記 （40) に記載 の医薬組成物。
(42) 溶液中に多価アルコールを含有する前記 (27) から (41) のいずれ か 1項に記載の医薬組成物。
(43) 多価アルコールがグリセリンである前記 (42) に記載の医薬組成物。
(44) 溶液中の多価アルコールが約 30% (w/v) 以上である前記 （42) 又 は （43) に記載の医薬組成物。
(45) 溶液中の多価アルコールが約 40% (w/v) 以上である前記 （42) 又 は （43) に記載の医薬組成物。 (46) 溶液中に糖類を含まない前記 （27) から （45) のいずれか 1項に記 載の医薬組成物。
(47) 溶液中に糖類を含む前記 （27) から （45) のいずれか 1項に記載の 医薬組成物。
(48) 糖類がソルビトールである前記 （47) に記載の医薬組成物。
(49) 有効成分としてアルガトロバンを約 1 mg/mL以上約 1 Omg/mL 以下含有し、粘度が 25°C約 35. 8 s—1の剪断速度で約 1 5mP a · s— 1以下 の溶液からなる医薬組成物。
(50)約 Img/mL以上、約 1 Omg/mL以下のアルガトロバンを含有し、 加熱滅菌後、 40°Cで 6ヶ月保存した後の有効成分以外の物質の生成がそれぞれ、 約 0. 2 %以下に抑制された溶液からなる医薬組成物。
(5 1) 約 Img/mL以上約 10 m g/mL以下のアルガトロバンを含有し、 加熱滅菌後、 40 °Cで 6ケ月保存した後の有効成分以外の物質の生成がそれぞれ 約 0. 2 %以下に抑制されており、 かつ粘度が 25 °Cにおいて約 71. 6 s - 1 の剪断速度で約 10 mPa » s - 1以下である溶液からなる医薬組成物。
(52) 約 5mg/mLのアルガトロバンを含有し、 加熱滅菌後、 40°Cで 6ケ 月保存した後の有効成分以外の物質の生成がそれぞれ約 0. 2 %以下に抑制され ており、 かつ溶液の粘度が 25 °Cにおいて約 71. 6 s— 1の剪断速度で約 10 mPa · s— 1以下である溶液からなる医薬組成物。
(53)上記 (49)から (52) のいずれか 1項に記載の医薬組成物であって、 溶液中に約 25% (w/v) 以下の一価アルコール及ぴ溶解補助剤である多価アル コールを含み、 かつ p Hが約 4から約 7である溶液からなる医薬組成物。
(54)上記（49) から （52) のいずれか 1項に記載の医薬組成物であって、 溶液中に約 10 % (w/v)から約 25 % (w/v)の一価アルコール及び約 40 % (w/v) から約 55% (w/v) の溶解補助剤である多価アルコールを含み、 かつ pHが約 4から約 7である溶液からなる医薬糸且成物。
(55)上記（49) 力 ら （52) のいずれか 1項に記載の医薬組成物であって、 p Hが約 5から約 7である溶液からなる医薬組成物。 図面の簡単な説明
第 1図は、 実施例 4のソルビトール濃度と粘度との関係を示す図である。
第 2図は、 実施例 5の H P L Cチャートを示す図である。
第 3図は、 実施例 6の医薬製剤の p Hと類縁物質の生成との関係を示す図であ る。 発明を実施するための最良の形態
本発明の医薬製剤は、 容量が約 1 mL以上で、 かつ約 2 0 mL以下の容器に溶 液が充填されており、 その溶液は、 有効成分としての前記一般式 ( 1 ) で表わさ れるアルギニンアミド類、 その塩類、 及ぴそれらの水和物からなる群から選ばれ る物質を約 l m g /m L以上で、 かつ約 1 0 m g Zm L以下の濃度で含有する溶 液であり、 少なくとも水を含む溶液である。
一般式 （I ) 中 R 1は （2 R , 4 R) 一 4一アルキル一 2—カルボキシピぺ リジノ基を示す。 ここで、 アルキルとは、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル 基、 イソプロピル基又はプチル基のような C 1〜C 5の低級アルキル基を示す。
R 2はフエ二ル基又は以下に定義する縮合多環式化合物残基を示す。
縮合多環式化合物残基はベンゼン環を含む縮合多環式化合物残基であり、 該べ ンゼン環が上記一般式 ( I ) 中のスルホニル基のィォゥ原子と結合し、 かつ該べ ンゼン環には複素環であってもよい他の環が縮合し、 該多環式化合物残基の環を 構成する総炭素原子数は 7〜 1 4である。
さらに好ましくは、 縮合多環式化合物残基は、 二環式化合物残基又は三環式化 合物残基である。 二環式化合物残基はベンゼン環には 5員環又は 6員環が縮合し た基が好ましく、 この 5員環又は 6員環は複素環であってもよい。 三環式化合物 残基は 5員環又は 6員環にもう 1つの 5員環又は 6員環が縮合した基が好ましく、 この 5員環又は 6員環は複素環であってもよい。 上記の複素環を構成するへテロ 原子は、 例えば、 酸素原子、 窒素原子、 又はィォゥ原子である。
R 2は低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 及ぴ低級アルキル基で置換された ァミノ基からなる群から選択される 1つ以上の基で置換されていてもよい。 低級 アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、ィソプロピル基、 プチル基、 ィソブチル基、 又は t e r t—ブチル基のような C 1〜C 5のアルキ ル基、 低級アルコキシ基としては、 例えばメ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ 基、 イソプロポキシ基、 又はブトキシ基のような C 1〜C 5のアルコキシ基、 低 級アルキル基で置換されたァミノ基としては、 例えば上述したような低級アルキ ル基で置換されたアルキルアミノ基又はジアルキルァミノ基が挙げられる。
R 2が示す縮合多環式化合物残基としては、 具体的には、 アンスリル基、 フエ ナンスリル基、 ベンゾフラニル基、 ジベンゾチェニル基、 フエノキサチェル基、 キノリル基、 カルバゾリル基、 アタリジニル基、 フエナジニル基、 フヱノチアジ ニル基、 フエノキサジニル基、 ベンズィミダゾリル基、 フルォレニル基、 2 , 3 ージヒ ドロべンゾフラニル基、 チォキサンテニル基、 ナフチル基、 テトラヒ ドロ ナフチル基、 イソキノリル基、 テトラヒ ドロキノリル基、 テトラヒ ドロイソキノ リル基等が挙げられる。 上記一般式 （I ) において、 上記多環式化合物残基のベ ンゼン環と一般式 ( I ) 中のスルホニル基のィォゥ原子とが結合するが、 ベンゼ ン環上の結合位置は特に限定されなレ、。
アルギニンアミ ド類に包含される具体的化合物としては以下の化合物が挙げら れる。
( 2 R , 4 R) — 1— [N 2 - ( 3—ィソプロポキシベンゼンスルホニル) 一 L—アルギニル〕 一 4—メチノレ一 2一ピペリジン力ノレボン酸；
( 2 R, 4 R) - 1 - 〔N 2— （3 , 5—ジメチル一 4一プロポキシベンゼン スルホニル） 一 L一アルギニル〕 - 4ーメチルー 2—ピペリジンカルボン酸；
( 2 R , 4 R) — 1— 〔一 N 2— ( 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロー 2—ナフ タレンスルホニル） 一 L—アルギニル〕 _ 4ーメチルー 2—ピペリジンカルボン 酸； (2R， 4 R) — 1— 〔N2— (5—ジメチルアミノー 1—ナフタレンスルホ ニル） 一 L—アルギニル〕 一 4一メチル一 2—ピペリジンカルポン酸；
(2 R, 4 R) — 1— 〔N2— （3—メチルー 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロ — 8—キノリンスルホニノレ） 一L—アルギニノレ〕 一 4ーメチノレ _ 2—ピぺリジン カルボン酸；
(2 R, 4 R) 一 1一 〔N2— （2—ジベンゾチオフェンスルホニル） 一 L— アルギニル〕 一 4ーメチル一 2 -ピぺリジンカルボン酸；
(2 R, 4 R) — 1一 〔N2— (2, 4—ジメ トキシ一 3—ブトキシベンゼン スノレホニル） 一 L—ァノレギニル〕 一 4ーメチルー 2一ピペリジンカルボン酸；
(2 R, 4 R) - 1 - 〔N2— （3， 5 _ジメチルー 4—プロポキシベンゼン スノレホニノレ） —L—アルギニル〕 - 4ーェチノレ一 2―ピペリジンカノレポン酸；
(2 R, 4 R) - 1 - [N2- (3—ェチルー 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロ 一 8—キノリンスルホニル) 一 L一アルギニル〕 一4—メチルー 2—ピペリジン 力ノレボン酸；
(2 R? 4 R) — 1一 〔N2— （2—カルパゾールスルホニル） 一 L一アルギ ニル〕 一4—メチルー 2—ピペリジンカルボン酸；
(2 R, 4 R) - 1 - 〔N2— (2—フルオレンスルホニル) 一 L—アルギニ ル〕 _ 4ーメチルー 2 -ピぺリジン力ルポン酸；
(2 R, 4 R) 一 1— [N2- (2—フエノキサチインスルホニル） - L-T ルギニル〕 一 4ーメチルー 2一ピぺリジンカルボン酸；
(2 R, 4 R) — 1一 〔N2— (2—アンスラセンスルホニル) 一 L一アルギ ニル〕 一 4ーメチルー 2 -ピペリジンカルボン酸；及ぴ
(2 R, 4 R) — 1一 〔N2— （7—メチル一 2—ナフタレンスルホニル） 一 L一アルギニル〕 ― 4ーメチルー 2 -ピぺリジンカルボン酸。
上記のうち、 特に好ましいものとして前述のアルガトロバンが挙げられる。 上記アルギニンァミ ド類には光学異性体ゃジァステレオマー等の異性体が存在 するが、 アルギニンアミ ド類としてはこれらのいずれを用いてもよく、 任意の異 性体の混合物を用いてもよい。 ' 上記アルギニンァミド類は、 特開昭 56— 15267号公報、 '特開昭 55— 3 3499号公報、 又は特開平 10— 101 649号公報等に記載の方法に準じて 容易に製造可能である。
また、 本発明のアルギニンアミ ド類は、 特開昭 56 - 15267号公報等に記 载の方法に従つて、 種々の無機酸又は有機酸あるいは無機塩基又は有機塩基との 付加塩を形成することができる。
本発明の医薬製剤は注射剤として使用することが好ましい。 注射剤として用い る場合には、 使用時に希釈して用いることもできる。 また、 本発明の医薬製剤を 用いて点滴剤を用時に調製することもできる。 例えば、 輸液中に本発明の医薬製 剤を加えて点滴剤を調製することができる。 あるいは、 透析時に透析液に添加し て使用することも可能である。
本発明の医薬製剤の充填に用いられる容器は、 容量が約 ImL以上であり、 か つ約 2 OmL以下の容器であればよく、 形状や材質は特に限定されない。 医薬製 剤の充填に通常使用されているガラス製アンプル、 カラス製又はプラスチック製 バイアル、 ポリマー製のバッグ等が適宜使用可能である。 医療現場での利便性を 考慮すると、 容器の容量としては約 1 OmL以下が好ましく、 約 2 mLが最も好 ましい。 本発明の医薬製剤は、 有効成分である上記一般式 (I) で表わされるァ ルギニンアミド類を約 ImgZmL以上で、 かつ約 1 Omg/mL以下の濃度で 含むが、 好ましくは約 5 m g/mLの濃度である。 容器中に含まれるアルギニン アミ ド類の重量は、 好ましくは約 1 Omgである。 容器としてはガラス製アンプ ルが好ましい。
本発明の医薬製剤は、 例えば、 アンプルに充填された形態の医薬製剤から注射 筒に溶液を吸引し、 その後、 この溶液を輸液に混合して点滴剤を調製することも 考慮した場合、 注射筒に吸引しやすい溶液を含むことが望ましい。 そのような医 薬製剤としては、 溶液の粘度が 25 °Cにおいて約 35. 8 s—1の剪断速度で約 1 5mPa- s一1以下であることが好ましく、特に好ましくは、溶液の粘度が 25°C において約 71. 6 s-1の剪断速度で約 1 OmPa · s—1以下である。 粘度は後 述の実施例で示すように 25°Cにおいて回転粘度計 （B型） を使用して測定する ことが可能である。
本発明の医薬組成物に含まれる溶液は、 少なくとも水を含んでいるが、 他の溶 剤の存在を排除するものではない。 上記の溶液は、 好ましくは 30% (w/v) 以 上の水を含んでいる。 さらに好ましくは、 35%〜55% (w/v) の水を含む溶 液である。
アルギニンアミ ド類を約 lmg/mL以上で、 かつ約 1 Omg/mL以下の濃 度で溶解した溶液の組成は特に限定されず、 種々の組成が可能である。 好ましい 処方の一例を挙げると、 アルギニンアミ ド類の溶解のために一価アルコールを添 加した処方が挙げられる。 一価アルコールとしては、 メタノ一ル、 エタノール等 薬学的に許容され得るものであればいずれも使用可能であるが、 本発明において は、 エタノールを使用することが好ましい。 エタノ一ルを使用する場合には、 ェ タノールに起因する中枢抑制作用等を考慮して溶液中の濃度を約 25 %(w/v)以 下、好ましくは 20 % (w/v) 以下とすることが好ましい。 より好ましくは 10 % 〜25% (w/v) , さらに好ましくは 10%〜20% (w/v), 最も好ましくは 1 5%〜20% (w/v) である。
安全性を考慮して一価アルコールの量を低減させる場合には、 多価アルコール を溶解捕助剤として添加することができる。 本明細書において、 多価アルコール とは 2価以上のアルコールを意味するが、 糖類は包含しない概念として用いる。 多価アルコールとしては、薬学的に許容され得るものであれば使用可能であるが、 本発明においては 2価又は 3価の多価アルコールが好ましく、 特に好ましいのは グリセリンである。 多価アルコールの含有量は特に限定されないが、 約 30%
(w/v)から約 60 % (w/v)、 より好ましくは約 40 % (w/v)から約 55 % (w/v) の範囲で用いることができる。
本発明の医薬製剤または医薬組成物には糖類を用いることもできるが、 糖類と しては、 例えばグルコース、 フルクトースなどの糖類、 あるいはキシリ トール、 ソルビトール等の糖アルコールを挙げることができる。 これらのうちソルビトー ルが好ましい。 もっとも、 糖類の使用は溶液の粘度を上昇させる場合があり、 '糖 類を大量に添加することは一般的には好ましくない。 従って、 本発明の医薬製剤 は糖類を大量に含まないことが好ましく、 糖類の含有量は例えば約 3 0 % (w/v) 以下、 好ましくは 2 5 % (w/v) 以下であることが好ましい。 また、 実質的に糖 類を含有しないことも好ましい。
本発明の医薬製剤は、 アルギニンアミド類を上記の一価アルコール類などを含 む溶液に溶解することにより調製することができる。 溶液には、 必要に応じて多 価アルコール類及び/又は糖類を添加することができる。 溶解に際しては、 順序 及び条件等は特に限定されないが、 最初にアルギニンアミ ド類を一価アルコール 類、又は一価アルコールと多価アルコール類及び Z又は糖類との混合物に溶解し、 その後に水を加えて調製することが好ましい。
本発明の医薬製剤は、 加熱滅菌後に有効成分以外の物質の生成が実質的に抑え られた安定な製剤である。 より好ましくは、 加熱滅菌後に 4 0 °Cで 6ヶ月保存す る際に、 有効成分以外の物質 （個々の分解物） の生成量が、 約 0 . 2 %以下に抑 制された製剤である。 有効成分以外の生成が実質的に抑えられた医薬製剤である か否かは、 後述の実施例で述べるように、 加熱滅菌後の溶液を H P L Cにより分 析することにより容易に確認可能である。 ここで加熱滅菌とは医薬としての安全 性を担保できるものであれば特に限定されないが、 通常、 1 2 1 °C、 2 0分の加 熱滅菌およびそれと同程度の効果を有するものが使用できる。 本発明の有効成分 以外の物質 （個々の分解物） とは、 有効成分に由来する分解物およぴその他の未 知化合物が挙げられる。 例えば、 有効成分がアルガトロパンである場合には、 有 効成分以外の物質として以下の主分解物 (分解物 i ) およびその他未知化合物が 包含される。 アルガト
Figure imgf000017_0001
加熱滅菌後にも有効成分以外の物質の生成が実質的に抑えられた安定な医薬製 剤の例として、 アルギニンアミド類を含む上記の溶液を調製した後、 加熱滅菌前 に溶液の pHを調整した医薬製剤を挙げることができる。 溶液の pHとしては約 4から約 7であることが好ましく、 さらに好ましくは、 約 5から約 7である。 p Hの調整は通常の pH調節剤を用いて行なうことができる。 例えば、 塩酸又は水 酸化ナトリゥムなどの pH調節剤を用いることができる。
上記のようにして、 アルギニンアミド類を含む溶液を調製し、 必要に応じて ί> Hの調整などを行なった後、 洗浄されたアンプル等の容器に分注して溶閉し、 さ らに加熱滅菌を行なうことにより本発明の医薬製剤を調製することができる。 本発明により提供される医薬組成物は、 有効成分である前記一般式 （I) で表 わされる上記アルギニンアミ ド類、 その塩、 及ぴそれらの水和物からなる群から 選ばれる物質を約 1 mg/mL以上、 かつ約 1 Omg/mLの濃度で含有し、 さ らに粘度が 25 °Cにおいて約 35. 8 s—1の剪断速度で約 15mP a · s— 1以下 の溶液を含む医薬組成物である。 この医薬組成物は、 好ましくは容量が約 lmg /mL以上、 かつ約 2 Omg/mL以下の容器に充填されるが、 容器の容量は上 記のものに限定されることはない。 実施例
以下、 実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明の範囲は下記 の実施例に限定されることはない。 以下の実施例で使用したアルガトロバンは、 特開平 1 0— 1 0 1 6 4 9号公報に記載の方法に準じて製造したものである。 ま た、 以下に示す粘度はいずれも以下の条件で測定した。
測定機器： B型粘度計 （製造元：株式会社トキメック、 発売元：東機産業株式会 社）
測定温度： 2 5 °C
回転数： 6 0 r p m (取扱い説明書に基づき、 1 O m P a · s 1以上の場合は 3 0 r p mで測定、 剪断速度は 6 0 r p m： 7 1 . 5 8 s— 3 0 r p m： 3 5 . 7 9 s - 1 ) 実施例 1
表 1の 1に示すように 100mlのメスフラスコ中にエタノール （99. 5%) 10. Og, ソルビトール 20. Og, グリセリン 30. Og及ぴアルガトロバン 500mgを量りとり、 さらに注射用水を加えて 100mlとした。 メスフラスコを 25°Cの水槽に浸漬し、超 音波照射することによって澄明な溶液を得た。 同様に表 1に示す 2から 4につい てもェタノール、 ソルビトール、 およぴ濃グリセリンの各成分を表中に示す濃度 になるよう量りとり、 注射用水を加えアルガトロバン 5mg/ml を含む医薬組成物 を調製した。 その結果、 1〜4で得られたいずれの医薬組成物も 25°Cの室温下で は無色透明で清澄な状態を呈した。
同様に、 表 2及ぴ表 3に示す処方について、 同様にしてアルガトロバン 5mg/ml を含む医薬組成物を調製した（表 2及び 3において、アルガトロバン濃度は mg/ml で示してありエタノール、 濃グリセリン濃度は％ (w/v)で示してある）。
また、 表 2及び表 3には、 それぞれの製剤の粘度及ぴ 4°Cで 24時間保存した場 合の安定性を示す。
アルガトロバンを約 5mg/ml の濃度で含む医薬組成物が得られ、 これらの医薬 組成物は注射筒に吸引しゃすい粘度を有しており、 安定性も良好であった。
同様に、 表 4に示す処方について、 同様にしてアルガトロバン 5mg/ml を含む 医薬組成物を調製した （表 4において、 アルガトロバン濃度は mg/mlで示してあ りエタノール、 濃グリセリン濃度は0 /o (W/V)で示してある）。
また、 表 4には、 それぞれの製剤の粘度を示す。
アルガトロバンを約 5mg/ml の濃度で含む医薬組成物が得られ、 .れらの医薬 組成物は注射筒に吸引しやすい粘度を有していた。
Figure imgf000019_0001
表 2
Figure imgf000019_0002
医薬組成物 9 1 0 1 1 1 2 1 3 1 4
アル トロハ、、ン 5 5 5 5 5 5
エタノ一ノレ 20 25 30 15 20 30
濃グリセリン 45 45 45 40 40 40
室温下調製時 溶角 2 溶解 溶解 溶解 溶解 溶解
4°Cでの安定性 良好 良好 良好 良好 良好 良好
粘度 （25°C) 6. 7 7. 4 7. 9 5. 0 5. 6 6. 6 表 4
Figure imgf000020_0002
実施例 2
約 200mgのアルガトロバンを秤りとつた共栓付き三角フラスコに予め調製した 下記に示す,祖成の溶解液 10mlを加えた。 その後、 この混合物を直ちに 2°Cの恒温 庫中でスターラーを用いて撹拌した。 24時間後に懸濁液 lmlを採取し、 0. 45 μ ιη のメンブレンフィルターでろ過して HPLC用のサンプルを得た。
恒温庫の温度を 25°Cに設定し直し、 さらに撹拌を継続した。 24時間後に懸濁 液 lmlを採取し、 0. 45 / mのメンブレンフィルターでろ過して HPLC用のサンプル を得た。
それぞれの溶解液について、 粘度並びに 2 °C及ぴ 2 5 °Cにおける溶解度を測定 した結果を以下の表 5に示す （表中、 溶解度は mg/ml、 処方濃度は w/v- %で示し た）。得られた医薬組成物は、注射筒に吸引しやすい粘度を有していた。 また、ェ タノールの量が増加するとアルガトロパンの溶解度が上がることがわかる。 表 5
Figure imgf000020_0001
実施例 3
実施例 2と同様にして、 下記組成の溶解液を調製し、 粘度を測定した。 結果を 表 6に示す （表中、 溶解度は mg/ml、 処方濃度は w/v%で示した）。 表 6
Figure imgf000021_0001
実施例 4
実施例 1と同様にして、 下記の表 7に示す処方の医薬組成物を調製し （表中、 ェタノール及ぴグリセリン濃度は％ (w/v) で示す）、 それぞれの組成物にソルビ トール濃度 0〜 4 0 % (重量％) を添加した場合の粘度を測定した。 アルガト口 バンの濃度は S m g Zm 1である。 結果を図 1に示す。 図 1の結果より、 溶液 の粘度はソルビトールの濃度に大きく影響を受けることが示された。 表 7
Figure imgf000021_0002
実施例 5
1 Lビーカー中にグリセリン 450 gを入れ撹拌しておき、 エタノール 150 gを 加えて撹拌下に混和した。 この混合物にアルガトロバン 5 gを加え、 必要に応じ て加熱して溶解した。 この溶液に注射用蒸留水 380 gを加え、 撹拌下で混和させ た。 得られた溶液に 0. 024 fflol/Lの塩酸を加えて pHを約 6に調整し、 注射用蒸 留水を加えて全量を 1 とした。 この溶液を加熱滅菌 （1 21°C、 20分） し、 その直後の有効成分以外の物質の生成を HP LCで調べた結果を図 2に示す。 図 2より本発明の医薬組成物は加熱滅菌後もアルガトロバン以外の物質の生成が実 質的に抑えられていることがわかる。
HP L Cの測定は以下の条件で行なった。
試料調製：
試料 2 mLを正確に量りとり、 移動相 （A) を加えて正確に 2 Omしとし、 試料 溶液とする。
試験条件：
検出器：紫外吸光光度計 （測定波長： 254 nm)
カラム ： Nucleosil 0DS 5 μπι、 4. 6 1. D. X 250cm (Ch emc o) カラム温度： 45°C
移動相： 0. 25 %酢酸 Buffer ( p H 5 )：メタノ一ル= 55 : 45、 v/v (0.
25 %酢酸 Buffer： 2. 5 m L酢酸に水を加え 1000 m Lにしァンモユア試液 で p H 5に調製）
流量： 1 mL/分
ィンジェクション量： 10 μ L
HP LC使用機器：ポンプ LC一 10 AD、 インジェクター S I L— 10 A、 恒温槽 CTO— 10A、 検出器 S PD— 10A (いずれも島津製作所） 実施例 6
1 Lビーカー中にグリセリン 450 gを入れ撹拌しておき、 エタノール 150 g を加えて撹拌下に混和した。 この混合物にアルガトロバン 5 gを加え、 必要に応 じて加熱して溶解した。 この溶液に注射用蒸留水 380 gを加え、 撹拌下で混和さ せた。 得られた溶液に 0.024 mol/Lの塩酸又は 0.025 mol/Lの水酸化ナトリウム を加えて pHを約 4、 4.5、 5、 5.5、 6、 6.7、 又は 7.5に調整し、 注射用蒸留水を 加えて全量を 1 とした。 得られた溶液を加熱滅菌 （121°C、 20分） し、 有 効成分以外の物質の生成を HP LC (実施例 5と同様な条件） で調べた。 結果を 図 3に示す。 図 3の結果から、 £)114から 117、 好ましくは、 pH5から p H 7において、 有効成分以外の物質の生成が抑制されていることがわかる。 実施例 7
約 25mg又は lOOmgのアルガトロバンを秤りとり、 共栓付き三角フラスコに加 えた。 そこに予め調製した表 8に示す組成の溶解液 5mlを加えた。 各溶解液の p Hは塩酸または水酸化ナトリウムを用いて調整した。 その後、 直ちに 5°Cの恒温 庫中でスターラーを用いて混合物を撹拌した。 24時間後に懸濁液 lmlを採取し、 0.45 μ mのメンブランフィルターでろ過して H P L C用サンプルを得た。 それぞ れの溶解液における溶解度を表 8に示す。
Ο
Figure imgf000023_0001
上記のように、 エタノール (99.5) 15 %および 20 %を含み、 かつ濃グリセリン 40、 45 及び 50%を含むいずれの溶解液でもアルガトロバン 5 m g /m L以上の 溶解が確認された。 実施例 8
1アンプル （2mL) 中にアルガトロパン 10mg、 エタノール （99.5) 300mg及び 濃グリセリン 900mgを含む処方に塩酸又は水酸化ナトリゥムを添加し、 その後 2 m lとなるように注射用水を添加し、 pH5.0〜6.8の注射液を調製した。 これらの 注射液を加熱滅菌後 （1 2 1 °C、 2 0分）、 40°C/75%RHで 6箇月間保存し、 各種 pH注射液におけるアルガトロバンの安定性について検討した。有効成分以外の物 質の生成は以下の方法により測定した。 その検討結果を表 9に示す。
測定方法
本品 4 mLを量り， 移動相を加えて 10 mLとし， 試料溶液とする。 この液 5 mL を正確に量り， 移動相を加えて正確に 50 mL とする. この液 5 mL を正確に量 り， 移動相を加えて正確に 100 mL とし， 標準溶液とする. 試料溶液及び標準溶 液 50 μ ΐ にっき， 次の条件で液体クロマトグラフ法により試験を行う. それぞ れの液の各々のピーク面積を自動積分法により測定し， 標準溶液のアルガトロパ ンのピーク面積の 200 倍に対する， 試料溶液の個々のピーク面積の割合を求め る。
試験条件
検出器：紫外吸光光度計 （測定波長： 259 nm)
カラム：内径 4. 6 mm, 長さ 25 cm のステンレス管に 5 μ ΐα の液体クロマトグ ラフ用ォクタデシルシリル化シリ力ゲルを充てんする.
カラム温度： 45 °C 付近の一定温度
移動相：薄めた酢酸 ( 100) ( 1→400) にアンモニア試液を加えて pH を 5. 0 に 調整する. この液 550 mL にメタノール 450 mL を加える.
流量：アルガトロバンの 2 つのピークのうち， 先に溶出するピークの保持時間 が約 50分になるように調整する.
面積測定範囲：溶媒のピークの後から， アルガトロバンの 2 つのピークのうち 先に溶出するピークの保持時間の約 1. 4倍の範囲 表 9
Figure imgf000025_0001
* ： 3回とも 0. 05%未満であった。 pH5. 0〜6. 8 の範囲では、 分解物 が 0· 10〜0. 14%、 その他の類縁物質 （その 他未知物質） は 0. 10%未満であり、本発明のアルガトロバンアンプル製剤はこの pH範囲で安定であることが確認された。 実施例 9
1 Lビーカー中にグリセリン 450 gを入れ撹拌しておき、 エタノール 150 gを 加えて撹拌下に混和した。 この混合物にアルガトロバン 5 gを加え、 必要に応じ て加熱して溶解した。 この溶液に注射用蒸留水 380 gを加え、 撹拌下で混和させ た。 得られた溶液に 0.024 mol/Lの塩酸又は 0.025 mol/Lの水酸化ナトリウムを 加えて pHを約 6に調整し、 注射用蒸留水を加えて全量を 1 Lとした。 この溶液 を 1アンプルに 2 m 1ずつ分注し、 アンプル製剤を得た。 その場合のアルガトロ 製剤は以下の組成である。 表 1 0
Figure imgf000026_0001
比較例
上記実施例 1と同様にして、 下記表 1 1に 「比較組成物」 として示す医薬組成 物、 特開平 1 _ 3 1 7 2 7号公報の実施例 6に記載された医薬組成物 （表中 「公 知組成物」 と示す）、及ぴ商品名アルガトロパンとして米国で市販されている製剤
(表中 「米国巿販製剤」 と示す：エタノール 40. 0g， ソルビトール 30. 0g、 及ぴ 注射用蒸留水 20. 0gの混合溶液を 50 に加熱し、アルガトロバン 10. 0gを加えて 溶解させ、 注射用水を加えて lOOinlとすることにより得られた製剤） の粘度を測 定した。 結果を表 1 1に示す。 米国巿販製剤の 25°Cにおける粘度は 13. 8mPa . s一 1であり、 この米国巿販製剤については 30rpmで測定を行なった。 また、 20mPa · s一1以上の粘度のサンプルにおける粘度測定は 15rpmで実施した。
表 1 1中、 「注射器からの操作性」 は、 注射針として 21G (ゲージ） を使用した 場合に 10ml 注射筒内へ溶液を吸引する場合の操作性 （必要とする指の力および 指 ·手掌にかかる負荷） を示している。 21 Gよりも細い 22Gや 23Gの注射針を使 用する場合には更に操作性が低下することから、 医薬組成物の粘度は lOmPa · s一 1以下として、 できるだけ低い粘度であることが好ましい。
表 1 1に示すとおり、 公知組成物及び米国市販製剤は、 いずれも操作性が低下 していた。 また、 20mPa · s— 1以上の高粘度溶液では、 製造時にアンプル内への分 注工程などにおいて不具合 （正確な容量の充填が困難になるなど） が生じる可能 性がある。 表 1
Figure imgf000027_0001
産業上の利用可能性
本発明により、 上記アルギニンアミド類、 その塩、 及びそれらの水和物からな る群から選ばれる物質を有効成分とする新規な医薬製剤及び医薬組成物が提供さ れる。 本発明の医薬製剤及び医薬組成物は、 医療現場での利便性及び安全性が高 く、 保存安定性も良好であり、 さらに簡便に製造できるという利点を有する。

Claims

請求の範囲
1.有効成分である下記一般式（I)で表わされるアルギニンアミド類、その塩、 及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を濃度 lmgZmL以上、 約 1
OmgZmL以下で含有する溶液 （ただし該溶液は少なくとも水を含む溶液であ る） を含み、 該溶液が容量約 1 mL以上で約 20 mL以下の容器に充填された形 態の医薬製剤 …（ | )
Figure imgf000028_0001
(上記一般式 (I) 中、 R1は (2 R, 4 R) 一 4—アルキル一 2—カルボキシ ピペリジノ基を示し、 R 2はフエニル基又は以下に定義する縮合多環式化合物残 基を示し、 R 2は低級アルキル基、 低級アルコキシ基又は低級アルキル基で置換 されたァミノ基から選択される 1つ以上の置換基を有していてもよい。 該縮合多 藻:式化合物残基はべンゼン環を含む縮合多環式化合物残基であり、 該ベンゼン環 が上記一般式 （I) 中のスルホニル基のィォゥ原子と結合し、 且つ該ベンゼン環 には複素環であってもよ V、他の環が縮合し、 該多環式化合物残基の環を構成する 総炭素原子数が 7〜14である残基を示す）
2. 一般式 （I) 中の R1が (2 R, 4 R) 一 4ーメチルー 2—カルボキシピぺ リジノ基であり、 R 2が 3—メチルー 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロー 8—キノ リル基である請求の範囲第 1項記載の医薬製剤。
3. アルギニンアミド類がアルガトロバンである請求の範囲第 1項記載の医薬製 剤。
4. 注射剤として投与するか、 又は点滴剤の調製に用いる請求の範囲第 1項から 第 3項のいずれか 1項に記載の医薬製剤。
5. 容器の容量が約 1 OmL以下である請求の範囲第 1項から第 4項のいずれか 1項に記載の医薬製剤。
6. 容器の容量が約 2 mLである請求の範囲第 1項から第 4項のいずれか 1項に 記載の医薬製剤。
7. 上記アルギニンアミド類、 その塩、 及びそれらの水和物からなる群から選ば れる物質を約 5 m g ZmL含有する溶液を含む請求の範囲第 1項から第 6項のい ずれか 1項に記載の医薬製剤。
8. 上記アルギニンアミド類、 その塩、 及びそれらの水和物からなる群から選ば れる物質を約 10 m g含有する溶液を含む請求の範囲第 1項から第 7項のいずれ か 1項に記載の医薬製剤。
9. 溶液の粘度が 25 °Cにおいて約 35. 8 s—1の剪断速度で約 15 mPa · s一
1以下である請求の範囲第 1項から第 8項のいずれか 1項に記載の医薬製剤。
10. 溶液の粘度が 25 °Cにおいて約 71. 6 s—1の剪断速度で約 10 mPa · s 一1以下である請求の範囲第 1項から第 8項のいずれか 1項に記載の医薬製剤。
1 1. 溶液の pHが約 4から約 7である請求の範囲第 1項から第 10項のいずれ かに 1項に記載の医薬製剤。
1.2. 溶液の pHが約 5から約 7である請求の範囲第第 1項から第 10項のいず れかに 1項に記載の医薬製剤。
13. 加熱滅菌後に有効成分以外の物質の生成が実質的に抑制された請求の範囲 第第 1項から第 12項のいずれか 1項に記載の医薬製剤。
14. 加熱滅菌後に 40°Cにおいて 6ヶ月保存した後の有効成分以外の物質の生 成がそれぞれ約 0. 2 %以下に抑制された請求の範囲第 1項から第 1 2項のいず れか 1項に記載の医薬製剤。
15. 容器がアンプルである請求の範囲第 1項から第 14項のいずれか 1項に記 載の医薬製剤。
16. 溶液中に一価アルコールを含有する請求の範囲第 1項から第 1 5項のいず れか 1項に記載の医薬製剤。
17.—価アルコールがエタノールである請求の範囲第 16項に記載の医薬製剤。
18. 溶液中の一価アルコールの含有量が約 25% (w/v) 以下である請求の範 囲第 16項又は第 1 7項のいずれかに記載の医薬製剤。
1 9. 溶液中に約 20% (w/v) 以下のエタノールを含む請求の範囲第 1 6項に 記載の医薬製剤。
20. 溶液中に多価アルコールを含有する請求の範囲第 1項から第 19項のいず れか 1項に記載の医薬製剤。
21 ·多価アルコールがグリセリンである請求の範囲第 20項に記載の医薬製剤。
22. 溶液中の多価アルコールの含有量が約 30% (w/v) 以上である請求の範 囲第 20項又は第 21項に記載の医薬製剤。
23. 溶液中の多価アルコールの含有量が約 40% (w/v) 以上である請求の範 囲第 20項又は第 21項のいずれかに記載の医薬製剤。
24. 溶液中に糖類を実質的に含まない請求の範囲第 1項から第 23項のいずれ かに記載の医薬製剤。
25. 溶液中に糖類を含む請求の範囲第 1項から第 23項のいずれかに記載の医 薬製剤。
26. 糖類がソルビトールである請求の範囲第 25項に記載の医薬製剤。
27. 有効成分である下記一般式 (I) で表わされるアルギニンァミ ド類、 その 塩、 及ぴそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を濃度 1 m g ,/m L以上、 約 1 OmgZmL以下で含有し、 粘度が 25 °Cにおいて約 35. 8 s— 1の剪断速 度で約 1 5mPa* s一1以下である溶液（ただし該溶液は少なくとも水を含む溶液 である） を含む医薬組成物。
Figure imgf000030_0001
(上記一般式 （I) 中、 R1は （2R， 4 R) 4一アルキル一 2一カルボキシ ピペリジノ基を示し、 R 2はフヱニル基又は以下に定義する縮合多環式化合物残 基を示し、 R 2は低級アルキル基、 低級アルコキシ基又は低級アルキル基で置換 されたァミノ基から選択される 1つ以上の置換基を有していてもよい。 該縮合多 環式化合物残基はベンゼン環を含む縮合多環式化合物残基であり、 該ベンゼン環 が上記一般式 （I) 中のスルホニル基のィォゥ原子と結合し、 且つ該ベンゼン環 には複素環であってもよい他の環が縮合し、 該多環式化合物残基の環を構成する 総炭素原子数が 7〜14である残基を示す）
28. 粘度が 25°Cにおいて約 7 1. 6 s_1の剪断速度で約 1 OmP a · s— 1 以下である請求の範囲第 27項に記載の医薬組成物。
29. —般式 （I) 中の R1が （2R， 4 R) _ 4—メチルー 2—力ルポキシピ ペリジノ基であり、 R2が 3—メチル一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロー 8—キ ノリル基である請求の範囲第 27項又は第 28項に記載の医薬組成物。
30. アルギニンアミド類がアルガトロバンである請求の範囲第 27項から第 2 9項のいずれか 1項に記載の医薬組成物。
31. 注射剤として投与するか、 又は点滴剤の調製に用いる請求の範囲第 27項 から第 30項のいずれか 1項に記載の医薬組成物。
32. 上記アルギニンアミド類、 その塩、 及ぴそれらの水和物からなる群から選 ばれる物質を約 5 m g m L含有する溶液を含む請求の範囲第 27項から第 31 項のいずれか 1項に記載の医薬組成物。
33. 上記アルギニンアミド類、 その塩、 及びそれらの水和物からなる群から選 ばれる物質を約 1 Omg含有する溶液を含む請求の範囲第 27項から第 3 1項の いずれか 1項に記載の医薬組成物。
34. 溶液の pHが約 4から約 7である請求の範囲第 27項から第 33項のいず れか 1項に記載の医薬組成物。
35. 溶液の pHが約 5から約 7である請求の範囲第 27項から第 33項のいず れか 1項に記載の医薬組成物。
36. 加熱滅菌後に有効成分以外の物質の生成が実質的に抑えられた請求の範囲 第 27項から第 35項のいずれか 1項に記載の医薬組成物。
37. 加熱滅菌後に 40°Cにおいて 6ヶ月保存した後の有効成分以外の物質の生 成がそれぞれ約 0. 2%以下に抑制された請求の範囲第 27項から第 36項のい ずれか 1項に記載の医薬組成物。
38. 溶液中に一価アルコ ルを含有する請求の範囲第 27項から第 37項のい ずれか 1項に記載の医薬組成物。
39. 一価アルコールがエタノールである請求の範囲第 38項に記載の医薬,組成 物。
40. 溶液中の一価アルコールが約 25% (w/v) 以下である請求の範囲第 38 項又は第 39項に記載の医薬組成物。
41. 溶液中に約 20% (w/v) 以下のエタノールを含む請求の範囲第 40項に 記載の医薬組成物。
42. 溶液中に多価アルコールを含有する請求の範囲第 27項から第 41項のい ずれか 1項に記載の医薬組成物。
43. 多価アルコールがグリセリンである請求の範囲第 42項に記載の医薬組成 物。
44. 溶液中の多価アルコールが約 30% (v//v) 以上である請求の範囲第 42 項又は第 43項に記載の医薬組成物。
45. 溶液中の多価アルコールが約 40% (w/v) 以上である請求の範囲第 42 項又は第 43項に記載の医薬組成物。
46. 溶液中に糖類を含まない請求の範囲第 27項から第 45項のいずれか 1項 に記載の医薬組成物。
47. 溶液中に糖類を含む請求の範囲第 27項から第 45項のいずれか 1項に記 載の医薬組成物。
48. 糖類がソルビトールである請求の範囲第 47項に記載の医薬組成物。
49. 有効成分としてアルガトロバンを約 1 mg/mL以上約 1 OmgZmL以 下含有し、粘度が 25°C約 35. 8 s—1の剪断速度で約 15mP a · s— 1以下の 溶液からなる医薬組成物。
50. 約 lmg/mL以上、 約 10 m g /m L以下のアルガトロパンを含有し、 加熱滅菌後、 40 °Cで 6ヶ月保存した後の有効成分以外の物質の生成がそれぞれ、 約 0. 2 %以下に抑制された溶液からなる医薬組成物。
51. 約 lmgZmL以上約 10 m g /m L以下のアルガトロバンを含有し、 加 熱滅菌後、 40°Cで 6ヶ月保存した後の有効成分以外の物質の生成がそれぞれ約 0. 2%以下に抑制されており、 かつ粘度が 25°Cにおいて約 71. 6 s- 1の 剪断速度で約 1 OmPa · s- 1以下である溶液からなる医薬組成物。
52. 約 5mg/mLのアルガトロパンを含有し、 加熱滅菌後、 40°Cで 6ヶ月 保存した後の有効成分以外の物質の生成がそれぞれ約 0. 2 %以下に抑制されて おり、 かつ溶液の粘度が 25 °Cにおいて約 71. 6 s— 1の剪断速度で約 10m Pa - s— 1以下である溶液からなる医薬組成物。
53. 請求の範囲第 49項から第 52項のいずれか 1項に記載の医薬組成物であ つて、 溶液中に約 25% (w/v) 以下の一価アルコール及び溶解捕助剤である多 価アルコールを含み、 かつ p Hが約 4から約 7である溶液からなる医薬組成物。
54. 請求の範囲第 49項から第 52項のいずれか 1項に記載の医薬 &成物であ つて、 溶液中に約 10% (w/v) から約 25% (w/v) の一価アルコール及ぴ約 4 0% (w/v) から約 55% (w/v) の溶解捕助剤である多価アルコールを含み、 か つ p Hが約 4から約 7である溶液からなる医薬組成物。
55. 請求の範囲第 49項から第 52項のいずれか 1項に記載の医薬組成物であ つて、 p Hが約 5力、ら約 7である溶液からなる医薬組成物。
要約書
有効成分である下記一般式 ( I ) で表わされるアルギニンアミ ド類、 その塩、 及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を濃度 1 m g /m L以上、 約 1
O m g /m L以下で含有する溶液 （ただし該溶液は少なくとも水を含む溶液であ る） を含み、 該溶液が容量約 1 mL以上で約 2 0 mL以下の容器に充填された形 態の医薬製剤 ( .ヽ
… （リ
Figure imgf000034_0001
(R 1は （2 R, 4 R) _ 4一アルキル一 2—力ルポキシピペリジノ基を示し、 R 2はフエニル基又は縮合多環式化合物残基を示し、 R 2は低級アルキル基、 低級 アルコキシ基、 又は低級アルキル基で置換されたァミノ基から選択される 1っ以 上の置換基を有していてもよく、 ただし、 該縮合多環式化合物残基はベンゼン環 を含む縮合多環式化合物残基であり、 該ベンゼン環が上記一般式 （I ) 中のスル ホ-ル基のィォゥ原子と結合し、 且つ該ベンゼン環には複素環であってもよい他 の環が縮合し、 該多環式化合物残基の環を構成する総炭素原子数が 7〜1 4であ る残基を示す)。本発明の E薬製剤及び医薬組成物は、医療現場での利便性及び安 全性が高く、 保存安定性も良好であり、 さらに簡便に製造できるという利点を有 する。
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