WO2004072018A1 - アミン誘導体 - Google Patents

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WO2004072018A1
WO2004072018A1 PCT/JP2004/001467 JP2004001467W WO2004072018A1 WO 2004072018 A1 WO2004072018 A1 WO 2004072018A1 JP 2004001467 W JP2004001467 W JP 2004001467W WO 2004072018 A1 WO2004072018 A1 WO 2004072018A1
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substituent
alkyl
ethyl
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Yuji Ishihara
Makoto Kamata
Shiro Takekawa
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Takeda Pharmaceutical Company Limited
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    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Definitions

  • the present invention relates to an amine derivative which has an antagonistic action on melanin-concentrating hormone (hereinafter sometimes abbreviated as MCH) and is useful as an agent for preventing or treating obesity.
  • MCH melanin-concentrating hormone
  • Feeding behavior is an indispensable activity for many living things, including humans. For this reason, abnormalities in eating behavior often disrupt normal life activities and lead to disease.
  • obesity has become a social problem with the changing dietary environment.
  • Obesity is not only a significant risk factor for lifestyle-related diseases such as diabetes, hypertension, and atherosclerosis, but also weight gain can cause arthritis and pain by overloading knees and other joints. Is also widely known.
  • many eating disorders such as bulimia caused by genetic or neurotic disorders such as stress have been reported.
  • melanin-concentrating hormone is a hormone derived from the hypothalamus and is known to have an appetite-enhancing effect.
  • MCH knockout mice have significantly reduced food consumption and light weight compared to normal mice, despite normal behavior.
  • an MCH antagonist could be an excellent appetite suppressant or anti-obesity drug if possible.
  • the following compounds are known as amine derivatives.
  • Ar is an aromatic group which may have a substituent
  • X and Y are the same or different
  • R 8 is hydrogen An atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or an acyl group) or a divalent de-e aliphatic hydrocarbon group which may contain one or two of these divalent groups;
  • R 1 and R 2 may be a hydrogen atom or may have a substituent — represents 6 alkyl, and R 1 and R 2 may form a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent together with an adjacent nitrogen atom.
  • a ring does not represent a monocyclic aromatic ring which may further have a substituent], or a salt thereof (see WO 00/31 O21).
  • Ar 1 is a cyclic group which may have a substituent; X is a spacer having 1 to 6 main chain atoms; Y is a bond or a spacer having 1 to 6 main chain atoms.
  • Ar is a monocyclic aromatic ring which may be condensed with a 4- or 8-membered non-aromatic ring and may further have a substituent; R 1 and R 2 are the same or different and are each a hydrogen atom or substituted And R 1 and R 2 may form a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent together with an adjacent nitrogen atom.
  • 2 with Ar R 2 may form a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent together with an adjacent nitrogen atom and Y) or a salt thereof. (See W001Z21577).
  • Ar 1 is a cyclic group which may have a substituent
  • X and Y are the same or different and each have a main chain having 1 to 6 atoms;
  • Ar is a condensed polycyclic aromatic ring which may have a substituent;
  • R 1 and R 2 may be the same or different and may have a hydrogen atom or a substituent, or may represent a hydrocarbon group, or R 1 and R 2 may have a substituent together with an adjacent nitrogen atom may form a nitrogen-containing heterocyclic ring, R 2 may form a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent together with the nitrogen atom and Y adjacent, R 2 is adjacent nitrogen atom, May form a condensed ring together with Y and Ar] or a salt thereof (see W001 / 82925).
  • Bz—X—Arg—MCA (Bz is a benzoyl group, MCA is 7-methylcoumarinamide, X is 4_aminomethyl-phenylalanine, 4-guanidine-phenylalanine, 4 (Indicating monoaminomethyl-N-isopropylphenylalanine and the like) (see Biochimi ca et Biophysica Acta, Vol. 1547, pp. 82-94, 2001).
  • A is a straight-chain or branched alkylene having 2 to 5 carbon atoms
  • Y is -N (R 4 ) (R 5 )
  • R 4 and R 5 are the same or different and represent hydrogen, lower alkyl, acyl] or -OR 6
  • R 6 is hydrogen, lower alkyl, aryl, acyl Show];
  • R 1 is hydrogen, lower alkyl
  • R 2 and R 3 are the same or different and form a heterocyclic ring with hydrogen, lower alkyl, aralkyl or an adjacent nitrogen atom;
  • X represents hydrogen, halogen, or lower alkyl.
  • R is amino, hydroxyl, lower alkoxy, acyloxy, aryloxy, acylamino, aryloyamino;
  • A is lower alkylene;
  • R 1 is hydrogen or acyl;
  • R 2 is hydrogen or lower alkyl; Which represents a group that forms pyridine, 4-monosubstituted piperidine or 4-monosubstituted piperazine] or an acid addition salt thereof (see JP61-2663A).
  • A is a straight-chain or branched alkylene having 2 to 5 carbon atoms
  • W is -N (R 2 ) (R 8 ) [R 2 is hydrogen, lower alkyl; R 8 is hydrogen, acyl] or
  • R 4 represents hydrogen, lower alkyl, aryl, or acyl]; R 1 is hydrogen, lower alkyl;
  • R 5 and R 6 may be the same or different and may be hydrogen, lower alkyl, aralkyl or an adjacent nitrogen atom, together with 1-pyrrolidinyl, piperidino, 4-pyrubamoyl—4-piperidinopiperidino, 4-hydroxy-4-p- (p-tolyl) pi Peridino, morpholino, 4-substituted-1-piperazinyl;
  • X represents hydrogen, halogen, lower alkyl] or a salt thereof (see JP51-141831A).
  • Q represents a group X-Y [X represents an optionally substituted amino or the like; Y represents alkylene] or a heterocyclic ring;
  • Z is an alkylene or the like
  • R 1 and R 2 are hydrogen, halogen, alkyl, amino, nitro, hydroxyl;
  • R 3 represents lower alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl] or a salt thereof (see JP2001 72660A).
  • R is hydrogen, halo, Shiano, Shianoarukiru, alkyl, alkoxy, Fueno alkoxy, phenyl, alkoxy force Ruponiru, -NR 13 R 14, -N ( R!
  • R 2 and R 3 are independently hydrogen, halo, alkyl, alkoxy, -NR 13 R 14 , halogenated alkoxy, halogenated alkyl, hydroxyl, -S (0) nR 7 or -NR 60 R 61 ;
  • T is bound, 0, S, S0 2, carbonyl group, or 1, 3-Jiokisoran one 2- Iriden
  • L 2 is alkylene, cycloalkylene or cycloalkylidene
  • R 6 is hydrogen or (optionally substituted by alkoxycarbonyl or hydroxyl) alkyl
  • Q is (optionally substituted with alkyl or hydroxyl) _ 9 alkylene chain
  • Y is a salt of the compound or its represented by] represents an imidazole ring optionally substituted has been reported (TO95 / 00493 reference ). Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a compound having a melanin-concentrating hormone antagonistic activity and useful as an agent for preventing and treating obesity.
  • the present inventors have conducted intensive studies on compounds having MCH antagonistic activity and found that
  • Ar represents a monocyclic aromatic ring which may have a substituent
  • Y represents an alkylene group which may be halogenated
  • R 1 and R 2 are (1) the same or different, indicate hydrogen atoms or _ 6 alkyl Or (2) R 1 and R 2 form a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent together with an adjacent nitrogen atom, or (3) R 1 and Y are substituted with an adjacent nitrogen atom have a group forming a nitrogen-containing heterocycle, R 2 represents a hydrogen atom or d_ 6 alkyl Le. ]
  • Ar 1 represents a cyclic group which may have a substituent
  • R represents a hydrogen atom, an optionally halogenated ( 6 alkyl, phenyl which may have a substituent or pyridyl which may have a substituent;
  • Ra 1, Ra 2, Ra 3 and Ra 4 are the same or different, a hydrogen atom, halogenated optionally may _ 6 alkyl, phenyl which may have a substituent, a halogen atom, have a substituent and which may be pyridyl, Shiano, optionally halogenated or 6 alkoxy, optionally halogenated C, _ 6 alkylthio, amino, mono- primary or di-alkylamino, formyl, optionally halogenated Which represents an alkyl monosulfonyl or an alkylsulfonyl which may be halogenated).
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom or an alkyl, or R 1 and R 2 together with an adjacent nitrogen atom form a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent Compound (I);
  • Ar 1 is a group represented by the formula: Ar 3 —Ar 2 — (wherein, Ar 2 represents a cyclic group which may have a substituent, and Ar 3 represents an aromatic ring group which may have a substituent )
  • the compound (I) which is a group represented by:
  • Y is - 6 alkylene group Compound (I);
  • a melanin-concentrating hormone receptor antagonizing method in a mammal which comprises administering an effective amount of the compound (I) or a prodrug thereof to the mammal;
  • 21 a method for preventing or treating a disease caused by melanin-concentrating hormone in a mammal, which comprises administering an effective amount of the compound (I) or a prodrug thereof to the mammal;
  • a method for suppressing food intake in a mammal comprising administering an effective amount of compound (I) or a prodrug thereof to the mammal;
  • 27 a method for preventing or treating depression in a mammal, which comprises administering an effective amount of the compound (I) or a prodrug thereof to a mammal; 28) producing a prophylactic or therapeutic agent for anxiety disorder Use of compound (I) or a prodrug thereof to perform
  • a method for preventing or treating anxiety in a mammal which comprises administering an effective amount of compound (I) or a prodrug thereof to the mammal.
  • an effective amount of compound (I) or a prodrug thereof to the mammal.
  • cyclic group in the “optionally substituted cyclic group” represented by Arufaganma 1, an aromatic group, non-aromatic cyclic hydrocarbon group, such as a non-aromatic heterocyclic group .
  • aromatic group includes a monocyclic aromatic group and a condensed polycyclic aromatic group.
  • Examples of the monocyclic aromatic group include phenyl and a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group.
  • Examples of the “5- or 6-membered aromatic heterocyclic group” include, for example, 5 or 6 containing one or more (eg, 1 to 3) heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom in addition to a carbon atom. And a membered aromatic heterocyclic group. Specific examples include phenyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxadizazolyl, thiadiazolyl, and furazanyl.
  • “monocyclic aromatic group” examples include phenyl, 2- or 3-phenyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2- or 3-furyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 1, 3- or 4-pyrazolyl, 2- Pyrazinyl, 2-, 4-mono- or 5-pyrimidinyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1, 2- or 4-imidazolyl, 3- or 4-pyridazinyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 1,2,4-oxazine diazole 5-yl, 1,2,4-oxazine diazole 3-yl, 1,3,4-oxazine diazole 2-yl.
  • “Fused polycyclic aromatic group” is preferably a bicyclic to tetracyclic, more preferably a bicyclic or tricyclic aromatic group.
  • Examples of the “condensed polycyclic aromatic group” include a condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group, a condensed polycyclic aromatic heterocyclic group, and the like.
  • Examples of the “condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group” include, for example, a condensed polycyclic (2- or 3-cyclic) aromatic hydrocarbon group having 9 to 14 carbon atoms (eg, naphthalenyl, indenyl, fluorenyl, anthracenyl) Etc.).
  • the “condensed polycyclic aromatic heterocyclic group” includes, for example, 9 to 14 containing one or more (for example, 1 to 4) heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom. And preferably 9- or 10-membered fused polycyclic '(preferably bi- or tricyclic) aromatic heterocyclic groups.
  • the “fused polycyclic aromatic heterocyclic group” is more preferably a 10-membered fused polycyclic aromatic heterocyclic group.
  • fused polycyclic aromatic heterocyclic group examples include benzochenyl, benzofuranyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, naphtho [2,3-b] thiophenyl, Isoquinolyl, quinolyl, indolyl, quinoxalinyl, phenanthridinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, carbazolyl, 3-caprolyl, acrylinyl, phenazinyl, phthalimide, thitanyl, phthalimide
  • fused polycyclic aromatic group examples include: 1- or 2-naphthyl; 2-, 31-, 4-, 5- or 8-quinolyl; 6-, 7- or 8-isoquinolyl; 1, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-indolyl; 1-, 2-, 4- or 5-Isoindolyl; 1_, 5- or 6-phthalazinyl; 2-, 3- or 5-quinoxalinyl; 2-, 3-, 4-, 5- or 6-benzozoenyl; 2-, 3-, 4- , 51- or 6-benzofuranyl; 2-, 4-, 5- or 6-benzothiazolyl; 1, 2-, 41, 5- or 6-benzimidazolyl.
  • non-aromatic cyclic hydrocarbon group for example, C 3 - 8 cycloalkyl, C 3
  • non-aromatic heterocyclic group examples include a monocyclic non-aromatic heterocyclic group, a condensed polycyclic non-aromatic heterocyclic group, and the like.
  • the “monocyclic non-aromatic heterocyclic group” includes, for example, a 5- to 8-membered member containing one or more (eg, 1 to 3) heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom. And a monocyclic non-aromatic heterocyclic group.
  • tetrahydrothiophenyl tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, vilazolinyl, vilazolidinyl, tetrahydrothiazolyl, tetrahydroisothiazolyl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydroisoxazolyl, piperidinyl, tetrahydrozinyl Pyridyl, dihydropyridyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinel, tetrahydropyrimidinyl, tetrahydropyridazinyl, hexamethyleneiminyl, dioxanyl and the like.
  • the “fused polycyclic non-aromatic heterocyclic group” is preferably a bicyclic to tetracyclic, more preferably a bicyclic or tricyclic, nonaromatic heterocyclic group.
  • the “fused polycyclic non-aromatic heterocyclic group” for example, one or more (for example, 1 to 4) hetero atoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms Containing 9 to 14 membered, preferably 9 or 10 membered fused polycyclic (preferably 2 or 3 ring) And a non-aromatic heterocyclic group.
  • the ⁇ cyclic group '' represented by Ar 1 is preferably phenyl, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, a 5- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group, and more preferably phenyl. , Pyridyl, piperidinyl and the like.
  • the “substituent” in the “optionally substituted cyclic group” represented by Ar 1 is, for example, a 'halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a C x _3 alkyl Rangeoxy (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.), nitrite, cyano, optionally halogenated C,.
  • a 'halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • C x _3 alkyl Rangeoxy eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.
  • nitrite eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.
  • cyano optionally halogenated C
  • Alkyl, hydroxy-- 1Q alkyl eg, hydroxymethyl, hydroxyethyl E chill
  • C Bok 6 alkyl e.g., such as Fuenokishimechiru
  • C ⁇ _ 6 alkyl one C 6 _ 4 Ariru one C 2 _ 6 alkenyl e.g., methyl phenylalanine E butenyl
  • an optionally halogenated C ⁇ alkoxy halogenated which may be C chi _ 10 alkylthio, which may have a substituent C 7 _ 1 9 Ararukiru, hydroxy, optionally substituted C 6 - 1 4 Ariruokishi, but it may also have a substituent group C 7 - 1 9 Ararukiruokishi
  • Amino, Amino one C 1 () alkyl For example, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, aminobutyl, etc.), mono- or di-C ⁇ .
  • Alkylamino eg, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, dimethylamino, Puropiruamino, Jibuchiruamino, such as E chill methyl ⁇ Mino
  • mono- or di-C 10 alkylamino over C Bok 6 alkyl e.g., methylaminomethyl, Echiru aminomethyl, propyl-aminomethyl, Butyl aminaminonoethylmethyl, didimethytylluaminominometyl, dijetitylluaminominometyl, dizipropropipirul
  • Acyclic cyclic group represented by AArr 11 is the same as the above, except that the above-mentioned substitutional substituent is replaced with a substituent capable of substitution with the cyclic cyclic group. There may be 11 or 55 in the position, or 11 or 33 in good condition. . When the number of the substituent groups is 22 or more, even if each of the substituent groups is the same as each other, It may be different. .
  • halologogenogen CC 1155 As described above, "" It may be converted into a halologogenogen CC 11. It may be aralkikirul. "For example, for example, 11 or 55 pieces, , Or 11 or 33 hahalogenogen atoms (e.g., fluorine, chlorine chloride, bromobromide, iodine, etc. )) That may have CC ,,. .
  • Aarukikiruru (eg, Memethytyl, Ethityl, Pupropropylu, Iisosopprolopipir, Bubutyril, Iisosobbutyril, sseecc-Bubutyril, tteerr tt—Bubutytyl, Penpentyl Hexylsilyl, hehepeptyril, okoctylyl, nononinyl, dedecisyl, etc.)
  • Specific examples of the specific examples include: methitityl, chlorochloromethytyl, didifluorofluoromethytyl, totriliclochloromethytyl, totririfulolomethytyl, , ⁇ eti ⁇ ⁇ l ⁇ l, 22——B ⁇ ⁇ bulomomo ⁇ eti ⁇ l ⁇ l, 22,, 22,22, 22—T ⁇ ⁇ trif ⁇ ⁇ l ⁇ l ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ , 33 ,, 33 ,, 33——Totryrifflurololopropiropil, Iisosopproropipirul, Bubutytyl, 44 ,, 44 ,, 44__Totririfflurorollobuchitill ,,,, Sseecc, butyl,, tteerr tt-bubutyril,, pepenticyl,,,,,,,
  • CC which can be converted into hahalogenogenation CC
  • .. Aarulcocoxixi is, for example, 11 or 55. 11 or 33 or 33 hahalogenogen atoms (e.g., fluorinated, chlorinated, brominated, iodinated, etc.) )
  • hahalogenogen atoms e.g., fluorinated, chlorinated, brominated, iodinated, etc.
  • Aarul cocoxixi e.g., Toxic, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptoxy, octyloxy, nonyloxy, decyloxy, etc.
  • Specific examples include, for example, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, 'isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy And secec-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy, decyloxy and the like.
  • the “optionally halogenated C. alkylthio” includes, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.). May be C,. And alkylthio (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, hexylthio, heptylthio, octylthio, nonylthio, decylthio, etc.).
  • alkylthio eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, hexylthio, heptylthi
  • Specific examples include, for example, methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio, heptylthio, octylthio, and noelthio. And decylthio.
  • C 7 _ 1 9 ⁇ aralkyl in the "optionally C 9 Ararukiru be substituted", for example, benzyl, phenethyl, Jifuenirumechiru, Bok riffs enyl methyl, 1 one naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl , 2,2-diphenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl and the like.
  • the Ararukiruokishi ", for example, Benjiruokishi, Fuenechiruo alkoxy, Jifue two Rumechiruokishi, Bok riff enyl methyl O alkoxy, 1 one Nafuchirume Tiloxy, 2-naphthylmethyloxy, 2,2-diphenylethyloxy, 3-phenylpropyloxy, 4-phenylbutyloxy, 5-phenylpentyloxy, and the like.
  • the “aromatic ring group” in the “aromatic ring group optionally having substituent (s)” the “aromatic group” exemplified as the aforementioned Ar 1 can be mentioned.
  • the “aromatic ring group” is preferably phenyl, naphthyl, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, a 9- or 10-membered condensed polycyclic aromatic heterocyclic group, and more preferably, phenyl, 5 Or a 6-membered aromatic heterocyclic group. Of these, phenyl, pyridyl and the like are preferred.
  • non-aromatic ring group in the “non-aromatic ring group optionally having substituent (s)
  • non-aromatic cyclic hydrocarbon group and “non-aromatic heterocyclic ring” exemplified as Ar 1 above Group ".
  • C 3 _ 6 cycloalkyl - C ⁇ 6 alkyl in “C 3 - 6 cycloalkyl - C Medicine 6 alkyl” includes, for example, cyclopropylmethyl, cyclopropyl E chill, Cyclobutylmethyl, cyclobutylethyl, cyclopentylmethyl, cyclopentylethyl, cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl, cyclohexylpropyl, and the like.
  • C 3 _ 6 may be a cycloalkyl one C Bok 6 alkoxy substituted" -
  • the "C 3 6 cycloalkyl one C DOO 6 alkoxy” for example consequent opening Puropirume Bok alkoxy, cyclopropylethoxy , Cyclobutylmethoxy, cyclobutylethoxy, cyclopentylmethoxy, cyclopentylethoxy, cyclohexylmethoxy, cyclohexylethoxy, cyclohexylpropoxy and the like.
  • C alkoxy-C alkoxy examples include methoxy methoxy, methoxy ethoxy, ethoxy methoxy, ethoxy ethoxy and the like.
  • Alkyl hydroxy-cu alkyl (e.g., hydroxy Shimechiru, hydroxy E chill), optionally halogenated C 3 - 6 Shikuroa alkyl, optionally halogenated c,. Alkoxy, optionally halogenated C 1D alkylthio, hydroxy, amino, mono or gee C!
  • 10- alkylamino eg, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, dimethylamino, acetylamino, zippyramino, dibutylamino, ethylmethylamino, etc.
  • amino-C1 ⁇ alkyl eg, aminomethyl, aminoethyl, Aminopropyl, aminobutyl etc.
  • mono or di-C mono or di-C
  • Alkylamino—C ⁇ 6 alkyl eg, methyl aminomethyl, ethylaminomethyl, propylaminomethyl, isopropylaminoethyl, butylaminoethyl, dimethylaminomethyl, getylaminomethyl, dipropylaminomethyl, disopropylaminoethyl, Dibutylaminoethyl, etc.
  • formyl propyloxy, pylbamoyl, thiocarbamoyl, optionally halogenated C ⁇ 6 alkyl-pyruponyl, 6 -alkoxy monophyllonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl) , Tert-butoxycarbonyl, etc.), 5- to 6-membered heterocyclic carbonyl, mono- or di-C ⁇ 6 alkyl monorubumoyl (eg, methylcarbamoyl, e
  • the "optionally halogenated and C 3 - 6 cycloalkyl” includes, For example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, salt Iodine, bromine, optionally C 3 _ 6 cycloalkyl (eg have a iodine), cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexylene hexyl etc.) and the like.
  • 1 to 3 halogen atoms e.g., fluorine, salt Iodine, bromine
  • C 3 _ 6 cycloalkyl eg have a iodine
  • cyclopropyl cyclobutyl
  • cyclopentyl cyclohexylene hexyl etc.
  • cyclopropyl cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 4,4-dichlorocyclohexyl, 2,2,3,3-tetrafluorocyclopentyl, 4-chlorocyclohexyl and the like.
  • Examples of the “optionally halogenated C 6 alkyl-alkenyl” include 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.).
  • Ci- 6 alkyl monopropionyl eg, acetyl, propanoyl, 2-methylpropanol, butanol, 3-methylbutanoyl, pentanoyl, hexanoyl, etc.).
  • acetyl monochloroacetyl, trifluoroacetyl, trichloroacetyl, propanol, 2-methylpropanoyl, butanol, 3-methylbutanol, pentanoyl, hexanoyl, and the like.
  • Examples of the “5- to 6-membered heterocyclic carbamoyl” in the above “5- to 6-membered heterocyclic carbamoyl” and “5 to 6-membered heterocyclic carbamoyl—C ⁇ 6 alkyl” include, for example, morpholinocarbamoyl, piperidino Carbamoyl, 1-pyrrolidinylcarbamoyl, 2-pyridylcarbamoyl, 3-pyridylcarbamoyl, 4-pyridylcarbamoyl, 2-chernylcarbamoyl, 3-chenylcar Bamoyl and the like.
  • Examples of the “5- to 6-membered heterocyclic rubamoyl-C alkyl” include morpholino rubamoylmethyl, morpholino rubamoylethyl, morpholinocarbamoylpropyl, piperidinocarbamoylmethyl, piperidinocarbamoylethyl, piperidinocarbamoylpropyl, 1-pyrrolidinyl Carbamoylmethyl, 1-pyrrolidinylcarbamoylethyl, 1-pyrrolidinylcarbamoylpropyl and the like.
  • the “optionally halogenated C 6 alkylsulfonyl” includes, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.).
  • C.sub.i- 6 alkylsulfonyl eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, etc.
  • Specific examples include methylsulfonyl, difluoromethylsulfonyl, trifluorosulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, 4,4,4-trifluorobutylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl Honyl and the like.
  • Examples of the “optionally halogenated C alkyl monofunctional lipoxamide” include, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.). And C 6 alkyl-carboxamides (eg, acetoamide, propanamide, butanamide, etc.) which may be used. Specific examples include, for example, acetoamide, trifluoroacetamide, propanamide, butanamide and the like.
  • acyl exemplified as the “substituent” in the above Ar 1 include, for example, the following formulas: —CO—R 3 , —CO—OR 3 , C 0 _NR 3 R 4 , C CS —NR3 ⁇ 4 4 , —S0 2 — R 3, one S0- R 3, _P0 (- oR 3) - oR 4 or - P0 2 - R 3 wherein the (i) a hydrogen atom, (ii) a substituted hydrocarbon which may have a substituent R 3 represents a hydrogen atom or C 6 alkyl; and R 3 and R 4 have a substituent together with an adjacent nitrogen atom. May form a nitrogen-containing heterocyclic ring And a group represented by the formula:
  • hydrocarbon group in the “optionally substituted hydrocarbon group” for R 3 examples include, for example, a linear or cyclic hydrocarbon group (eg, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl , Aryl, aralkyl, cycloalkylalkyl, etc.). Among them, the following linear or cyclic hydrocarbon groups having 1 to 19 carbon atoms are preferred. Further, the cycloalkyl and the cycloalkyl in the cycloalkylalkyl may be condensed with a benzene ring.
  • C Bok 6 alkyl e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl Le, isobutyl, sec- butyl, ter t-butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • C 2 _ 6 alkenyl e.g., Biel, Aryl, isoprobenyl, 2-butenyl, etc.
  • C 2 - 6 alkynyl e.g., Echiniru, propargyl, 2-butynyl, etc.
  • d) fused to a benzene ring optionally C 3 - 6 cycloalkyl e.g., Shikurobu port pills, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexylene Xyl
  • C 3 - 6 cycloalkyl e.g., Shikurobu port pills, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexylene Xyl
  • Ariru e.g., phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-in-denier, such as 2 _ anthryl
  • a benzene ring fused or unprotected C 3 _ 6 cycloalkyl - C ⁇ 6 alkyl e.g., cyclopropylmethyl, cyclopropyl E chill, Shikuropuchirumechi Le, cyclopentylmethyl, cyclopentyl Rue chill, cyclohexane Kishirupuropi Le etc.
  • Hydrocarbon group is preferably a C ⁇ 6 alkyl, c 6 _ 1 4 Ariru, c 7 _ 1 9 Ararukiru, fused to a benzene ring which may be C 3 -6 cycloalkyl, benzene ring fused which may be C 3 _ 6 cycloalkyl - C i-6 alkyl, and the like.
  • substituted in the above “hydrocarbon group which may have a substituent” Is, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), alkylenedioxy (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.), nitro, cyano, optionally halogenated C 4.
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • alkylenedioxy eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.
  • nitro cyano
  • the “optionally halogenated C ,. alkoxy” and the “optionally halogenated C. alkylthio” may each have a “substituent which may be represented by the aforementioned Ar 1 What is illustrated as “substituent” in "cyclic group” is used.
  • Examples of the “5- to 10-membered aromatic heterocyclic group” in the “optionally substituted 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group” include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom other than a carbon atom. Examples thereof include a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from atoms.
  • C 6 _ 1 4 Ariru Ichiriki Ruponiru in the “optionally optionally C 6 _ 1 4 Ariru one carbonyl which may have a substituent", for example, Benzoiru, 1-naphthyl Bok I le, 2-naphthoyl, etc. Is mentioned.
  • definitive "c 6 _ 1 4 Ariruokishi Ichiriki Ruponiru” to "have a good C 1 4 Ariruokishi Ichiriki Ruponiru may have a substituent", for example Fueniruo alkoxycarbonyl, 1-naphthyl O alkoxycarbonyl, 2-naphthyl Oxycarbonyl and the like.
  • C 7 - 1 9 Ararukiruokishi Ichiriki Ruponiru in - as the "C 7 1 9 Ararukiruokishi Ichiriki Ruponiru
  • benzyl O carboxymethyl Cal Poni Le Hue phenethyl Ruo alkoxycarbonyl, Diphenylmethyloxycarbonyl, triphenylmethyloxycarbonyl, 1-naphthylmethyloxycarbonyl, 2-naphthylmethyloxycarbonyl, 2,2-diphenylethyloxycarbonyl, 3-phenylpropyloxycarbonyl, 4 Monophenylbutyloxycarbonyl, 5-phenylphenyloxycarbonyl and the like.
  • the “5- or 6-membered heterocyclic ruponyl which may have a substituent” may be C 7 which may have a substituent - 1 9 Ararukiru "" Ru used those exemplified as the substituent "in. '
  • c 6 _ 14 aryl-carbamoyl optionally having substituent (s) includes, for example, phenylcarbamoyl, 11-naphthylcarbamoyl , 2-naphthylcarbamoyl and the like.
  • the “5- to 6-membered heterocyclic rubamoyl” in the “5 to 6-membered heterocyclic rubamoyl optionally having a substituent” includes the “C 9 aralkyl optionally having a substituent”.
  • the above-mentioned "substituents" are used.
  • the ⁇ reel sulfonyl for example, phenylalanine sulfonyl, 1 over Na Fuchirusuruhoniru, such as 2-naphthylsulfonyl and the like.
  • Examples of the “5- to 6-membered heterocyclic alkoxyl” in the “optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic alkoxyl” include, for example, nicotinyloxy, isonicotinoyloxy, 2-tenoloxy, Examples include 3-thenoyloxy, 2-fluoroyloxy, 3-fluoroyloxy, morpholinocarbonyloxy, piperidinocarbonyloxy, and pyrrolidine-1-ylcarponyloxy.
  • heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” for R 3 , for example, in addition to a carbon atom, one to four heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom 5- to 14-membered (monocyclic, bicyclic or tricyclic) heterocyclic group containing a telo atom, preferably (i) an aromatic heterocyclic group, (ii) a 5- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group or (iii) And a 7- to 10-membered bridged heterocyclic group.
  • aromatic heterocyclic group includes, for example, a 5- to 14-membered member containing one or more (for example, 1 to 4) heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms.
  • Preferable examples include a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group.
  • Examples of the “5- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group” include, for example, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, 2- or 4-dimidazolinyl, 2-oxazolinyl, oxazolidinyl, 2- or 3-pyrazolinyl, pyrazolidinyl, 2-thiazolinyl , Piperidinyl, piperazinyl, hexamethyleneiminyl, morpholinyl, thiomorpholinyl and the like.
  • Examples of the "7- to 10-membered bridged heterocyclic group” include quinuclidinyl, 7-azabizik [2.2.1] hepnyl, and the like.
  • heterocyclic group is preferably a 5- to 10-membered (monocyclic or bicyclic) which contains, in addition to carbon atoms, 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen.
  • Formula) is a heterocyclic group, specific examples of which are 2 or 3 phenyl; 2-, 3- or 4-pyridyl; 2- or 3-furyl; 2-, 4- or 5-thiazolyl; —, 4- or 5-oxazolyl; 1,3- or 4-pyrazolyl; 2-pyrazinyl; 2-, 4- or 5-pyrimidinyl; 1-, 2- or 3-pi 1,2-, 4- or 4-imidazolyl; 3- or 4-pyridazinyl; 3-isothiazolyl; 3-isoxazolyl; 1,2,4-oxadiazolyl 5-yl; 1,2,4-oxadiazolyl 3-yl 2-, 3-, 4-, 5- or 8-quinolyl; 1, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-isoquinolyl; 1, 2-
  • Examples of the “substituent” in the “optionally substituted heterocyclic group” include those exemplified as the “substituent” in the above “optionally substituted C 9 aralkyl”. Used.
  • the number of substituents is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.
  • the “( ⁇ -6 alkyl)” represented by R 4 includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like.
  • the "substituent" in the "nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted” the "optionally substituted C 7 - 1 9 Ararukiru” exemplified as the “substituent” in Things are used.
  • the number of substituents is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.
  • the substituent is preferably c alkyl which may be halogenated, ⁇ 6 alkylsulfonyl which may be halogenated, and the like.
  • the “acyl” is formyl, carboxy, carbamoyl, optionally halogenated C 6 alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propanol, 2-methylpropanol, butanol, 3 -Methylbutanol, pentanoyl, hexanoyl, etc.), C ⁇ 6-alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), optionally substituted C 6 _ 1 4 ⁇ Li Ichiru - carbonylation Le (eg, Benzoiru, 1 one naphthoyl, 2-naphthoyl), which may have a substituent C 6 _ 1 4 Ariruokishi Ichiriki Ruponiru (e.g., phenyl Okishikaru Poniru, 1 one naphthyl O carboxymethyl Cal Poni
  • Tetorahi Dorofuroiru mono- or Di-C 6 alkyl monorubumoyl (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, methylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl, etc.), which may have a substituent C 6 — 14 aryl-carbamoyl (eg, phenylcarbamoyl, 4-methoxyphenylcarbamoyl, 3,4-dimethylmethoxycarbamoyl, etc.), optionally substituted 5- to 6-membered heterocyclic ring C 6 _ 1 , optionally substituted halogenated C- 6 alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, etc.), optionally substituted C 6 _ 1 4 ⁇ Li one Rusuruhoni
  • Kishirukaruponiru have a substituent and optionally C 3 - 6 cycloalkyl - C Bok 6 alkyl one carbonyl (e.g., cyclopropylmethyl Cal Poni Le, cyclo B pills E Chiruka Lupo sulfonyl, Shikuropen chill methyl Cal Poni Le, cyclohexane, etc. cyclohexyl methyl Cal Poni Le) and the like.
  • the “optionally halogenated C ⁇ 6 alkyl-caprolponyl” and the “optionally halogenated C ⁇ 6 alkylsulfonyl” are respectively the above-mentioned “having a substituent”. those exemplified as the "substituent” is used in 1 9 Ararukiru "- which may C 7 to.
  • Optionally substituted C 6 - 1 4 Ariru - Power Ruponiru "optionally substituted c 6 - 1 4 Ariruokishi - Power Ruponiru”, have a "substituent C 7 — 1 9 aralkyloxy monofunctional rubonyl ”,“ optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl ”,“ optionally substituted C 6 — 14 aryl— power Rubamoiru ", as” 5- or substituted 6-membered multiple ring power Rubamoiru “and” optionally substituted C 6 _ 1 4 Arirusuru Honiru “as the R 4 Examples of the “substituent” in the “hydrocarbon group which may have a substituent” shown are used.
  • substituents in the "optionally substituted C 3 - 6 cycloalkyl Ichiriki Ruponiru” and “force Ruponiru may have a location substituent C 3 _ 6 Shikuroarukirire - - C ⁇ 6 alkyl”
  • substituents those exemplified as “substituent” in the above “ 9- aralkyl optionally having substituent (s)” are used.
  • the number of substituents is, for example, 1 to 3. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.
  • acylamino examples include, for example, an amino substituted with one or two of the above “acyl”, preferably a compound represented by the formula: 1 NR 5 —C0R 6 one NR 5 - C00R 6, one NR 5 - S0 2 R 6, one NR 5 - CONR 6 R 7, - NR 5 -PO (- O 6) - oR 7 or a NR 5 - P0 2 - R 6 [ wherein, R 5 is a hydrogen atom or a (; ⁇ _ 6 alkyl; R 6 is the R 3 the same meanings; R 7 is like ⁇ shea Ruamino represented by the same significance as R 4].
  • R 5 - Represented by R 5 - as "( ⁇ 6 alkyl", those exemplified for the aforementioned R 4 are exemplified up.
  • the “acylamino” is formylamino, C ⁇ 6 alkyl-carpoxamide (eg, methylcarpoxamide, trifluoromethylcarpoxamide, propylcarpoxamide, isopropylcarpoxamide, which may be octalogenated).
  • C ⁇ 6 alkyl-carpoxamide eg, methylcarpoxamide, trifluoromethylcarpoxamide, propylcarpoxamide, isopropylcarpoxamide, which may be octalogenated.
  • N-C 6 alkylamino e.g., such as N-4 over methoxybenzoyl I le -N- Mechiruamino
  • substituted C 9 aralkyl optionally having lipoxamide (eg, benzyl Rukarupokisamido etc.)
  • an aromatic heterocyclic Ichiriki optionally having substituent Rupokisamido (e.g., such as Benzochio phen one 2-I Luca Lupo alkylcarboxamide), optionally halogenated and C Bok 6 alkoxy Ichiriki Rupokisamido (Eg, methoxycarboxamide, ethoxycarpoxamide, propoxycarpoxamide, butoxycarpoxamide, etc.), which may have a substituent C 6 _ 14 arylamine carbonylamino (eg, phenylaminoamino)
  • C 6 _ 14 arylamine carbonylamino e.g, phenylamino
  • C 6 _ 14 aryl-1 carboxamide optionally having a substituent “N- (which may have a substituent C 6 _ 1 4 7 reel one carbonyl) - N-C Medicine 6 Arukiruamino", “optionally substituted C 7 one 1 9 Ararukiru Ichiriki Rupokisamido "," aromatic heterocyclic Ichiriki Rupokisami de be substituted “,” optionally substituted C 6 _ 1 4 ⁇ arylamino over local Poni Le amino "and” substituted group the "substituent” in “the substituent”, the "optionally substituted C 7 9 ⁇ La alkyl” in 1 4 ⁇ reel sulfonyl ⁇ amino "- have a good C 6 have a Examples are given.
  • the number of substituents is, for example, 1 to 5 ⁇ , preferably 1 to 3. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.
  • acylsoxy examples include, for example, oxy substituted by one piece of the above “acyls”, and preferably have the formulas: 10 — C0R 8 , —0 — C00R 8 , — 0—CO thigh 8 , — 0— PO (OH) —OR 8 or — 0— PO 2 — R 8 (wherein, R 8 has the same meaning as R 3 above).
  • the "Ashiruokishi" preferably optionally C! _ 6 alkyl Ichiriki Ruponiruokishi be halogenated (eg, Asetokishi, prop noisy Ruo carboxymethyl, etc. butano Iruokishi), optionally C 6 optionally having substituent - 1 4 Ariru Ichiriki Ruponiru Okishi (eg, Benzoiruokishi, 4-methoxybenzoyl I Ruo carboxymethyl, etc.), halogenation which may be C bets 6 alkoxy Ichiriki Ruponiruokishi (e.g., methoxy force Ruponiruokishi, triflumizole Ruo b methoxy local Poni Le Methoxy, ethoxycarpoxy, propoxyloxyloxy, butoxycarpoxyloxy, etc.), mono or di-C ⁇ 6 alkyl monocarboxylic acid rubamoyloxy (eg, methylcarbamoyloxy,
  • acyl-C ⁇ 6 alkyl examples include “acyl-C ⁇ 6 alkyl”, “acylamino-C 6 alkyl” and “acyloxy C 6 alkyl” exemplified as the “substituent” in Ar 1 are the “acyl” “acylamino” or “acyloxy”, respectively.
  • C ⁇ 6 alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • the “substituent” in the “optionally substituted cyclic group” represented by Ar 1 is preferably a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), 3 alkylenedioxy (eg, methylenedioxy) , Ethylenedioxy, etc.), nitro, cyano, optionally halogenated C.
  • halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • 3 alkylenedioxy eg, methylenedioxy
  • Ethylenedioxy etc.
  • nitro, cyano optionally halogenated C.
  • Alkoxy which may have a substituent c 6 _ u Ariruoki sheet, which may have a substituent c 7 one 19 Ararukiruokishi, which may have a substituent C 3 _ 6 cycloalkyl - C 6 alkyl, optionally substituted C 3
  • _ 6 cycloalkyl one C ⁇ 6 alkoxy, Ashiru, Ashiru -C ⁇ 6 alkyl, human Dorokishi, C 6 alkoxy one C physician 6 alkoxy, C WINCH but it may also be halogenated. Alkylthio, acylamino, acyloxy, acyl— ( ⁇ -6 alkyl, etc.
  • Ar 1 is preferably a compound represented by the formula: Ar 3 _Ar 2 _ (wherein, Ar 2 represents a cyclic group which may have a substituent, and Ar 3 represents an aromatic ring group which may have a substituent. Is shown).
  • the “cyclic group” in the “optionally substituted cyclic group” represented by Ar 2 the “aromatic group” exemplified as the aforementioned Ar 1 , the “non-aromatic cyclic hydrocarbon group” And “a non-aromatic heterocyclic group”.
  • the “cyclic group” is preferably Phenyl, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, a 5- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group, and more preferably phenyl, pyridyl, piberidinyl and the like. '
  • substituents in the “optionally substituted cyclic group” represented by Ar 2 may include those exemplified as the substituent in the Ar 1.
  • the number of the substituents is, for example, 1 to 4, preferably 1 to 3. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.
  • the substituent is preferably a halogen atom (preferably fluorine, chlorine and the like), a C 6 alkyl which may be halogenated (preferably methyl, trifluoromethyl, ethyl and the like).
  • aromatic ring group examples include those exemplified as the “substituents” in the aforementioned “optionally substituted cyclic group” for Ar 1 Is mentioned.
  • aromatic ring group is preferably phenyl, naphthyl, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, a 9- or 10-membered condensed polycyclic aromatic complex group, and more preferably phenyl. And a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group. Of these, phenyl, pyridyl and the like are preferred.
  • the “aromatic ring group” may have, for example, 1 to 4, preferably 1 to 3 substituents at substitutable positions.
  • substituents such as the "optionally C 7 optionally having substituent - 1 9 Ararukiru” those exemplified as the "substituent” in the like.
  • a halogen atom preferably, fluorine, chlorine, etc.
  • C bets 6 alkyl which may be halogenated (preferably methylation, Bok Rifuruoromechiru, etc.
  • C chi be halogenated _ 6 alkoxy (preferably methoxy, trifluoromethoxy, etc.), optionally halogenated C ⁇ 6 alkylthio (preferably methylthio, etc.), C ⁇ 3 alkylenedioxy (preferably methylenedioxy, ethylenedioxy ), Optionally halogenated C 6 alkyl-carponyl (preferably, acetyl, etc.), and optionally halogenated C 6 alkyl mono-l-poxamide (preferably, isopropyl carboxamide, etc.). preferable.
  • Ar 3 Ar 2 — (the symbols in the formula are as defined above)
  • Specific examples of the group include 2-, 3- or 4-biphenylyl which may have 1 to 3 substituents; 3- (1-naphthyl) _1,2,4-oxaziazo 3- (2-naphthyl) -1-1,2,4-oxadiazol-5-yl; 3- (2-benzofuranyl) -1-1,2,4-oxadiazol-5-yl 3_phenyl-1,2,4-oxaziazolyl 5-yl; 3_ (2-benzoxazolyl) -1 1,2,4-oxadiazol-5-yl; 3— (3-indolyl) -1,2,4-oxaziazol-5-yl; 3- (2-indolyl) -1,2,4-oxaziazol-5-yl; —phenylthiazole-2-yl; 4_ (2 4-Benzofuranyl) thiazole
  • substituents include a halogen atom (preferably, fluorine, chlorine, etc.), _ 6 alkyl which may be halogenated c t (preferably methylation, Bok Rifuruoromechiru, etc. Echiru)
  • halogenated C preferably, fluorine, chlorine, etc.
  • _ 6 alkyl which may be halogenated c t (preferably methylation, Bok Rifuruoromechiru, etc. Echiru)
  • halogen optionally halogenated C alkylthio (preferably, methylthio, etc.), C ⁇ alkylenedioxy (preferably, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.), optionally halogenated C 6 alkyl monoalkyl propyl ( Preferable examples include acetyl, etc.), and optionally halogenated Ci-6 alkyl-hexyl poloxamide (preferably, isopropyl carpoxamide, etc.).
  • Ar 1 examples include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C ⁇ 3 alkylenedioxy (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.), nitro, cyano, halogenated Good C ,.
  • halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • C ⁇ 3 alkylenedioxy eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.
  • nitro, cyano, halogenated Good C e.g, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • Alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl
  • optionally halogenated carbon Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, isobutoxy, ⁇ , pentyloxy, isopentyloxy, etc.) and substituents (preferably halogen, optionally halogenated C, alkyl, halogenated have a well as good C 10 Arirekokishi) unprotected c 6 - 14 ⁇ Li -.
  • Ruokishi preferably phenoxy
  • substituent preferably a halogen atom, an optionally halogenated c, alkyl, Optionally halogenated C
  • alkyl C 3 monoalkyl (s) which may have a halogenated C, alkoxy, etc.) — C 6 alkoxy (preferably cyclopropylmethoxy, cyclopropylethoxy), acyl [preferably Is an optionally halogenated C ⁇ 6 alkyl monocarbonyl (eg, pentanoyl, hexanoyl, etc.), C 6 alkylsulfonyl (eg, butylsulfonyl, etc.)], acyl-C alkyl (preferably optionally halogenated C ⁇ 6 alkyl monophenyl CHalkyl (eg, propanoy) Methyl, propanoylethyl, 2-methylpropano Irumechiru, Butasoirumechiru, 3 - Mechirubu evening Noirumechiru, pen evening Noiru methyl), halogenated one good C alkylsulfonyl also be C i - 6 al
  • Alkylthio preferably, methylthio, butylthio, etc.
  • acylamino preferably optionally halogenated C 6 alkyl-caprolamide (eg, propylcarboxamide, isopropylcaprolamide, butylcarboxamide, etc.
  • a substituent preferably, C DOO 6 alkyl Ichiriki Lupo two Lou C E alkyl
  • C 6 _ 1 4 have a re one Luca Lupo alkylcarboxamide (preferably phenylene Rukarupoki Samido, prop noisy methyl such as phenylene Rukarupokisamido) etc.
  • Acryloxy preferably C 6 alkyl monopropoxy (eg, propanoyloxy, butanoyloxy, etc.)] and the like, each having 1 to 3 substituents, phenyl, 5 or 6-membered aromatic heterocyclic group or 5- to 8-membered monocyclic non-aromatic compound Ring group (preferably phenyl, pyridyl, Pi Perijiniru) may also be mentioned.
  • halogen atoms C DOO 3 alkylenedioxy O carboxymethyl, Two Toro, Shiano, optionally halogenated C,.
  • Alkyl optionally halogenated C,.
  • Alkoxy which may have a substituent (; 6 _ 14 Ariru Okishi, which may have a substituent C 7 _ l9
  • Ararukiruokishi which may have a substituent C 3 - 6 cycloalkyl
  • alkylene group in the “optionally halogenated alkylene group represented by Y” include, for example, a C alkylene group [eg, _CH 2 —,-(CH 2 ) 2 _, _ (CH 2 ) 3 —, one (CH 2 ) 4 —, one (CH 2 ) 5 —, one (CH 2 ) 6 —, one CH (CH 3 ) one, one CH (C 2 ) —, One CH (CH (CH 3 ) 2 ) —, one C (CH 3 ) 2 —, one (CH (CH 3 )) 2 —, — (CH 2 ) 2 C (CH 3 ) 2 —,- (CH 2 ) 3 C (CH 3 ) 2- ].
  • a C alkylene group [eg, _CH 2 —,-(CH 2 ) 2 _, _ (CH 2 ) 3 —, one (CH 2 ) 4 —, one (CH 2 ) 5 —, one (CH 2
  • the alkylene group may be substituted with 1 to 5, preferably 1 to 3, halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine).
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine.
  • the halogen atom is preferably fluorine.
  • the alkylene group is substituted with two or more halogen atoms, the types of the halogen atoms may be the same or different. '
  • Y is preferably a C alkylene group, more preferably one CH 2 —, one CH (CH 3 ) —, one CH (C 2 H 5 ) _, one CH (CH (CH 3 ) 2 ) — and the like. It is.
  • the ⁇ optionally halogenated C 6 alkyl '' represented by R is exemplified as the ⁇ substituent '' in the ⁇ cyclic group optionally having substituents '' represented by Ar 1 described above.
  • substituents '' represented by Ar 1 those having 1 to 6 carbon atoms are used.
  • optionally halogenated Cin those having 1 to 6 carbon atoms are used.
  • 6 Alkyl is preferably C alkyl, especially methyl, ethyl, propyl, isopropyl and the like.
  • Examples of the “substituent” in “phenyl which may have a substituent” and “pyridyl which may have a substituent” represented by R include, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine , Bromine, iodine, etc.), C ⁇ 3 alkylenedioxy (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.), nitro, cyano, optionally halogenated C. Alkyl, optionally halogenated C 3-6 cycloalkyl, optionally halogenated C,. Alkoxy, optionally halogenated C; Alkylthio, hydroxy, amino, mono or di-C ⁇ -,.
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine , Bromine, iodine, etc.
  • C ⁇ 3 alkylenedioxy eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.
  • nitro cyano
  • Alkylamino eg, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, dimethylamino, acetylamino, dipropylamino, dibutylamino, ethylmethylamino, etc.
  • formyl phoroxy, phorbamoyl, thiocarbamoyl, halogenated C ⁇ 6 alkyl monocarbonyl, C alkoxy-carbonyl (e.g.
  • mono- or di-C 1 ⁇ alkyl-l-rubamoyl eg, nthylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoy
  • R is preferably a hydrogen atom. '.
  • Ra 1 Ra 2 Ra 3 and Ra 4 represented by “optionally halogenated alkyl”, “optionally halogenated ( 6 alkoxy)” and “optionally halogenated ( 6 alkylthio)” Is an optionally substituted halogenated C alkyl, which is exemplified as the “substituent” in the “optionally substituted cyclic group” represented by Ar 1 which may C _ 10 alkoxy "and” optionally halogenated good C,. of alkylthio "is used each one containing 1 to 6 carbon atoms.
  • Ra 1, Ra 2 Ra 3 and Ra "halogenated _ 6 may be al Kill - Power Ruponiru” represented by 4 as the and "optionally halogenated (6 alkylsulfamoyl Honiru", the "substituted those exemplified as the definitive good C 7 _ 3_ 9 Ararukiru "have a group” substituent "is used, respectively.
  • Halogen atoms represented by Ra 1 , Ra 2 Ra 3 and Ra 4 include, for example, fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Ra 1, Ra 2 Ra 3 and Ra 4 6 alkyl e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl
  • Specific examples include methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, dimethylamino, getylamino, dipropylamino, dibutylamino, and ethylmethylamino.
  • Ra ′, Ra 2 , Ra 3 and Ra 4 are preferably the same or different and are a hydrogen atom or a C 6 alkyl which may be halogenated.
  • Ra 1 , Ra 2 , Ra 3 and Ra 4 are more preferably a hydrogen atom.
  • the “monocyclic aromatic ring” in the “optionally substituted monocyclic aromatic ring” represented by Ar includes benzene and a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring.
  • the “5- or 6-membered aromatic heterocycle” includes, for example, 5 or 6 containing, in addition to carbon atoms, one or more (for example, 1 to 3) heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom. And aromatic heterocycles.
  • thiophene, furan, pyrrole, imidazole, pyrazol, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, oxaziazole, thiadiazole, furazane, etc. are listed.
  • the “monocyclic aromatic ring” is preferably a benzene ring, a pyridine ring, a furan ring, a thiophene ring, and more preferably a benzene ring.
  • the number of substituents is 1 to 4, preferably 1 or 2. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.
  • the substituent is preferably a halogen atom (preferably fluorine, chlorine, bromine, etc.), an optionally halogenated C, -IQ alkyl (preferably methyl, Ethyl, propyl, trifluoromethyl and the like), halogenated C ⁇ H) alkoxy (preferably methoxy, ethoxy and the like) C, which may be halogenated.
  • Alkylthio preferably methylthio, etc.
  • Jimechiruamino mono- or di-C alkylamino, formyl, force Rupokishi, C 6 an alkoxy - Karuponiru (preferably main Bok alkoxycarbonyl, Ethoxycarponyl, etc.), optionally halogenated C 6 alkyl-carboxamide (preferably methylcarboxamide, trifluoromethylcarboxamide, etc.), 5- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably, pyrrolidinyl, etc.) And more preferably a halogen atom (preferably fluorine, chlorine, bromine, etc.), an optionally halogenated C ⁇ 6 alkyl (preferably methyl, ethyl, propyl, trifluoromethyl, etc.) which may be C bet 6 a Lucoxy (preferably, methoxy, ethoxy, etc.).
  • C 6 an alkoxy - Karuponiru preferably main Bok alkoxycarbonyl, Ethoxycarpon
  • Ar is preferably an unsubstituted benzene ring.
  • R 1 and R 2 those exemplified as the aforementioned R 5 are used, and among them, methyl, ethyl, propyl and isopropyl are preferable.
  • nitrogen-containing heterocycle in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocycle” formed by R 1 and R 2 together with an adjacent nitrogen atom, the nitrogen in which R 3 and R 4 are adjacent What is illustrated as “nitrogen-containing heterocycle” in "nitrogen-containing heterocycle optionally having substituent (s)" formed together with atoms is used.
  • azetidine, morpholine, thiomorpholine, piperidine, piperazine, pyrrolidine, hexamethyleneimine (azepan), 1,3-thiazolidine, m-imidazole, 45-dihydro-1H- ⁇ f Midazole, 2,3-dihydroindole, 1,2,3,4-tetrahydroquinoline, 1,2,34-tetrahydroisoquinoline and the like are preferred, as well as piperidine, piperazine, pyrrolidine, and Xamethyleneimine (azepan), morpholine, thiomorpholine and the like are preferred.
  • piperidine, pyrrolidine, hexamethyleneimine, morpholine or thiomol Holin is preferred.
  • substituted C 7 — 19 aralkyl and “substituent” exemplified as “substituent” in “optionally substituted cyclic group” represented by Ar 1 And an aromatic ring group optionally having:
  • the number of substituents is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.
  • the substituent is preferably C ⁇ , which may be halogenated.
  • Alkyl (good Mashiku methyl, Echiru, propyl, butyl, isobutyl, etc.); halogenated also good c 3 _ 6 cycloalkyl (to preferably consequent opening hexyl, etc.); force Rubamoiru; mono- or di-C ⁇ 6 Alkyl monorubamoyl (preferably methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, methylcarbamoyl, etc.); 5- to 6-membered heterocyclic carbonyl (preferably morpholinocarbonyl, piperidinocarbonyl, 1_pyrrolidinylcarbonyl, etc.); halogen Optionally halogenated C 6 alkylsulfonyl (preferably methylsulfonyl and the like); optionally halogenated C alkyl-potassium lipoxamide (preferably acetoamide and the like); hydroxy-( ⁇ _ 6 alkyl (preferably
  • substituents in the “optionally substituted C 7 ⁇ 9 aralkyl” and the “optionally substituted aromatic ring group” include a halogen atom (preferably, fluorine, chlorine and the like).
  • a C ⁇ 6 alkyl which may be halogenated (preferably methyl, etc.), (preferably, methoxy, etc.) a C Bok 6 alkoxy optionally halogenated and the like are preferable.
  • the number of substituents is, for example, 1 to 3, preferably 1 or 2. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.
  • the aforementioned "5- to 6-membered heterocyclic force Ruponiru" and “5- to 6-membered multiple ring power Lupo two root C DOO 6 alkyl” represents a halogen atom (preferably, fluorine, chlorine, etc.), halogenated And optionally has 1 to 3 substituents selected from C 6 alkyl (preferably, for example, methyl) and C 6 alkoxy (preferably, for example, methoxy) that may be halogenated. Is also good.
  • the “substituent” in the “nitrogen-containing heterocyclic ring optionally having substituent (s)” is more preferably C 3, which may be halogenated.
  • the “nitrogen-containing heterocyclic ring optionally having substituent (s)” formed by R 1 and Y together with an adjacent nitrogen atom includes the “substituted nitrogen atom formed by R 1 and R 2 together with an adjacent nitrogen atom”.
  • substituent (s) formed by R 1 and Y together with an adjacent nitrogen atom.
  • R 1 and R 2 are the same or different, a hydrogen atom or C, or shows a _ s alkyl, substituted with the nitrogen atom to which R 1 and R 2 are adjacent Compounds forming a nitrogen-containing heterocyclic ring which may be preferable, wherein R 1 and R 2 are Compounds that form a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent together with an adjacent nitrogen atom are more preferred.
  • Ar 1 is a group represented by the formula: Ar 3 _Ar 2 —
  • Ar 2 is selected from a halogen atom (preferably, fluorine, chlorine, etc.) and optionally halogenated Ci- 6 alkyl (preferably, methyl, trifluoromethyl, X tyl, etc.) Phenyl, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, or a 5- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (preferably phenyl, pyridyl, piberidinyl), each of which may have a substituent.
  • a halogen atom preferably, fluorine, chlorine, etc.
  • Ci- 6 alkyl preferably, methyl, trifluoromethyl, X tyl, etc.
  • Phenyl a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, or a 5- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (preferably phenyl, pyridyl, piberidinyl), each of which may have a substituent.
  • Ar 3 is a halogen atom (preferably, fluorine, chlorine, etc.), an optionally halogenated C alkyl (preferably, methyl, trifluoromethyl, ethyl, etc.), an optionally halogenated C, ⁇ 6 alkoxy (preferably, methoxy, trifluoromethoxy, etc.), optionally halogenated C 6 alkylthio (preferably, methylthio, etc.), C 6 ⁇ 3 alkylenedioxy (preferably, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.) optionally halogenated C 6 alkyl monoluponyl (preferably, acetyl, etc.) and octa-octenated C ⁇ 6 Alkyl-carboxamide (preferably, isopropyl ether lipoxamide and the like) may each have 1 to 3 substituents,
  • Phenyl or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (preferably phenyl, pyridyl, etc.);
  • Ra 1 , Ra 2 Ra 3 and Ra 4 may be the same or different and each may be a hydrogen atom or halogenated ( 6 alkyl;
  • Oyobi 1 2 are the same or different, a hydrogen atom or a C ⁇ 6 alkyl (good Mashiku are methyl, Echiru, propyl, isopropyl);
  • Y is ( ⁇ 6 alkylene group (preferably one CH 2 —, one CH (CH 3 ) —, —CH (C 2 H 5 ) one, one CH (CH (CH 3 ) 2 ) —);
  • R is a hydrogen atom
  • Ar is a halogen atom (preferably fluorine, chlorine, bromine and the like), an optionally halogenated C alkyl (preferably methyl, ethyl, propyl, trifluoromethyl and the like) and an optionally halogenated C ⁇ 6 Alkoxy (preferably methoxy, ethoxy, etc.)
  • a compound that is a monocyclic aromatic ring preferably a benzene ring or a pyridin ring
  • Ar 1 is a group represented by the formula: Ar 3 —Ar 2 _,
  • Ar 2 is (preferably, fluorine, chlorine, etc.) a halogen atom and Bruno, halogenated are (preferably, methyl, triflusulfuron Ruo Russia methyl, X chill etc.)
  • _ 6 alkyl may be one to three chosen from Phenyl, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, or a 5- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (preferably phenyl, pyridyl, piberidinyl) which may have a substituent, and
  • Ar 3 is a halogen atom (preferably, fluorine, chlorine, etc.), an optionally halogenated 6 alkyl (preferably, methyl, trifluoromethyl, ethyl, etc.), an optionally halogenated C 6 alkoxy ( preferably, methoxyethanol, etc. triflate Ruo b methoxy), good C 6 alkylene thioether which may be halogenated (preferably, methylthio, etc.), C ⁇ 3 alkylene O carboxymethyl (rather preferably is Mechirenjiokishi, etc.
  • Echirenjiokishi Selected from the group consisting of optionally halogenated Ci 6 alkyl-carbonyl (preferably acetyl) and optionally halogenated C 6 alkyl-carbonyl (preferably isopropyl potassium). Each having 1 to 3 substituents,
  • Phenyl or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (preferably phenyl, pyridyl, etc.);
  • Ra 1 Ra 2 , Ra 3 and Ra 4 are the same or different and are each a hydrogen atom or halogenated Which may be _ 6 alkyl;
  • C halogen which may be halogenated.
  • alkyl preferably methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, etc.
  • alkylated sulfonyl preferably methylsulfonyl, etc.
  • a 3- to 8-membered nitrogen-containing heterocycle preferably piperidine, piperazine, pyrrolidine, hexamethyleneimine (azepane), morpholine, thiomorpholine
  • Y is a C 6 alkylene group (preferably —CH 2 —, one CH (CH 3 ) —, one CH (C 2 H 5 ) one, —CH (CH (CH 3 ) 2 ) —);
  • R is a hydrogen atom
  • Ar is selected from a halogen atom (preferably, fluorine, chlorine, bromine, etc.) and optionally halogenated C ⁇ 6 alkyl (preferably, methyl, ethyl, propyl, cy (preferably, methoxy, ethoxy, etc.)
  • a compound which is a monocyclic aromatic ring preferably a benzene ring or a pyridin ring
  • Ar 1 is a halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), - 3 ⁇ Rukirenjiokishi (eg, Mechirenjiokishi, etc. Echirenjiokishi), nitro, Shiano, C alkyl which may be halogenated, halogenated C may be. Alkoxy, which may have a substituent (preferably a halogen atom, optionally halogenated C, alkyl, optionally halogenated C, alkoxy, etc.) _ 14 aryloxy (preferably phenoxy) Shi), the substituent (preferably a halogen atom, a C ⁇ be halogenated -.
  • a halogen atom e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • Rukirenjiokishi eg, Mechirenjiokishi, etc. Echirenjiokishi
  • nitro Shiano
  • C 7 _ 19 may have a Ararukiruokishi ( Preferably benzyloxy) and C which may have a substituent (preferably a halogen atom, optionally halogenated C, alkyl, optionally halogenated C, alkoxy, etc.) 3 -6 Cycloalkyl one C 6 alkoxy (preferably cyclopropylmethoxy and cyclo propyl ethoxy) Ashiru [preferably optionally halogenated optionally C ⁇ 6 alkyl Ichiriki Ruponiru (eg, Pentanoiru to, etc.
  • halogenated C 6 alkylsulfonyl eg, butylsulfonyl, etc.
  • acetyl-C 6 alkyl [preferably optionally halogenated C ⁇ 6 alkyl-potassium C ⁇ 6 alkyl (eg, Puropanoirumechi Le, prop noisy Rue chill, 2 - methylpropanoyl noisy methyl, Butanoirumechiru, have C DOO 6 alkyl sulfonyl optionally Lou C ⁇ 6 alkyl (e.g., propylsulfonyl Nirumechiru, butylsulfonyl methyl, etc.), C 6 - 1 4 ⁇ Li one Rukaruponiru one ( ⁇ _ 6 alkyl (for example, such as Benzoirumechiru) c 3 _ 6 cycloalkyl Ichiriki Lupo two Lou C ⁇ 6 alkyl (e.g., cyclo
  • Phenyl a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, or a 5- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (preferably phenyl, pyridyl, piberidinyl);
  • Ra Ra 2 , Ra 3 and Ra 4 are the same or different and each may be a hydrogen atom or a halogenated ( 6 alkyl;
  • a C alkyl which may be halogenated (preferably methyl, Echiru, propyl, butyl, isobutyl, etc.) and optionally halogenated good c, (preferably methylsulfonyl, etc.) _ 6 alkylsulphonyl to 1 selected from A 3- to 8-membered nitrogen-containing heterocycle (preferably piperidine, piperazine, pyrrolidine, hexamethyleneimine (azepane), morpholine, thiomorpholine) which may have three substituents, respectively.
  • a 3- to 8-membered nitrogen-containing heterocycle preferably piperidine, piperazine, pyrrolidine, hexamethyleneimine (azepane), morpholine, thiomorpholine
  • Y is an alkylene group (preferably one CH 2 —, —CH (CH 3 ) —, —CH (C 2 H 5 ) one, —CH (CH (CH 3 ) 2 ) —);
  • R is a hydrogen atom
  • Ar is selected from a halogen atom (preferably fluorine, chlorine, bromine and the like), and an optionally halogenated C alkyl (preferably methyl, ethyl, propyl and cy (preferably methoxy, ethoxy and the like) 1
  • a compound which is a monocyclic aromatic ring preferably a benzene ring or a pyridin ring
  • Ar is selected from a halogen atom (preferably fluorine, chlorine, bromine and the like), and an optionally halogenated C alkyl (preferably methyl, ethyl, propyl and cy (preferably methoxy, ethoxy and the like) 1
  • a compound which is a monocyclic aromatic ring preferably a benzene ring or a pyridin ring
  • 3 to 3 substituents preferably a benzene ring or a pyridin ring
  • Example 148 4- (2-cyclopropylethoxy) - ⁇ - (2- ⁇ 4- [1- (1-pyrrolidinyl) ethyl] phenyl ⁇ ethyl) benzamide (Example 148).
  • compound (I) is a salt
  • examples of such a salt include a salt with an inorganic base, an ammonium salt, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, And salts with basic or acidic amino acids.
  • Preferred examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; and aluminum salt.
  • Preferred examples of the salt with an organic base include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triene and the like. '
  • salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like.
  • salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, maleic sulfonic acid, benzenesulfonic acid, P — Salts with toluenesulfonic acid and the like.
  • Preferred examples of the salt with a basic amino acid include salts with arginine, lysine, ordinine and the like.
  • salt with an acidic amino acid examples include salts with aspartic acid, glutamic acid, and the like.
  • an alkali metal salt eg, a sodium salt, a potassium salt, etc.
  • an alkaline earth metal salt eg, a calcium salt, a magnesium salt, a barium salt, etc.
  • compound (I) when compound (I) has a basic functional group, it may be an inorganic salt such as a hydrochloride, a sulfate, a phosphate, or a perhydrohydrochloride;
  • organic salts such as acetate, maleate, fumarate, succinate, methanesulfonate, P-toluenesulfonate, citrate and tartrate may be used.
  • Compound (I) may be either an anhydride or a hydrate. In the case of a hydrate, it may have 0.5 to 3 water molecules
  • Compound (I) is labeled with an isotope (eg, such as 3 H, 1 4 C, 3 5 S) It may be. .
  • an isotope eg, such as 3 H, 1 4 C, 3 5 S
  • compound (I) contains optical isomers, stereoisomers, positional isomers, and rotamers
  • these compounds are also contained as compound (I), and are synthesized by known synthesis methods and separation methods. Each can be obtained as a single item.
  • the compound (I) has an optical isomer
  • the optical isomer separated from the compound is also included in the compound (I).
  • the optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, an optical isomer is obtained by using an optically active synthetic intermediate or by optically resolving the final racemic mixture according to a conventional method.
  • optical resolution method a method known per se, for example, a fractional recrystallization method, a chiral column method, a diastereomer method, and the like described in detail below are used.
  • Racemic and optically active compounds eg, (+)-mandelic acid, (-) mono-mandelic acid, (+)-tartaric acid, (-) mono-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (-)-1-)
  • a method of forming a salt with phenethylamine, cinchonine, (-)-cinchonidine, brucine, etc. separating this by a fractional recrystallization method, and, if desired, obtaining a free optical isomer through a neutralization step.
  • a method in which a racemate or a salt thereof is applied to an optical isomer separation column (chiral column) for separation For example, for liquid chromatography, add the mixture of optical isomers to a chiral column such as ENANTIO-0VM (manufactured by Tosoh Corporation) or Daicel CHIRAL series, and add water, various buffers (for example, phosphoric acid).
  • a buffer solution) and an organic solvent eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, getylamine, etc.
  • separation is performed using a chiral column such as CP—Chirasil—DeXCB (manufactured by GL Sciences).
  • Diastereomers of racemic mixtures by chemical reaction with optically active reagents The mixture is made into a single substance through ordinary separation means (for example, fractional recrystallization, chromatographic method, etc.), and then optically active reagent is obtained by chemical treatment such as hydrolysis reaction.
  • a method of obtaining an optical isomer by separating a site For example, when the compound (I) has hydroxy or 1,2-amino in the molecule, the compound and an optically active organic acid (for example, MTPA [ ⁇ -methoxy- (trifluoromethyl) phenylacetic acid]), ) -Menthoxyacetic acid, etc.) to give a diastereomer of an ester form or an amide form, respectively.
  • an optically active organic acid for example, MTPA [ ⁇ -methoxy- (trifluoromethyl) phenylacetic acid]
  • a diastereomer of an amide or an ester can be obtained by subjecting the compound to an optically active amine or an alcohol reagent for a condensation reaction.
  • the separated diastereomer is converted into an optical isomer of the original compound by subjecting it to an acid hydrolysis or a basic hydrolysis reaction.
  • a prodrug of compound (I) is a compound that is converted into compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in a living body, that is, a compound that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc.
  • the prodrug of compound (I) include compounds in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated, and phosphorylated [eg, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, and pentylaminocarbo.
  • prodrug of compound (I) changes to compound 1 (I) under physiological conditions, as described in Hirokawa Shoten 1990, “Development of Drugs,” Volume 7, Molecular Design, pp. 163 to 198. It may be something.
  • Compound (I) can be produced, for example, by the following [Production method 1] to [Production method 3] or a method analogous thereto.
  • the compound used as the starting compound may be used as a salt.
  • a salt those exemplified as the salt of the compound (I) described above are used.
  • Compound (I) is produced, for example, by the following amidation reaction.
  • the “amidation reaction” includes the following “method using a dehydrating condensing agent” and “method using a reactive derivative of carbonyl compound”.
  • the compound ( ⁇ ), 1 to 5 equivalents of the compound (11), and 1 to 2 equivalents of the dehydrating condensing agent are reacted in an inert solvent. If necessary, the reaction may be carried out in the presence of 1 to 1.5 equivalents of 11-hydroxybenzotriazole ( ⁇ 0 ⁇ ) and / or a catalytic amount of 5 equivalents of a base. *
  • dehydration condensing agent for example, dicyclohexylcarboimide (DCC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carboimide hydrochloride (WSC) and the like can be mentioned. WSC is particularly preferred.
  • DCC dicyclohexylcarboimide
  • WSC 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carboimide hydrochloride
  • inert solvent examples include nitrile solvents (preferably acetonitrile), amide solvents (preferably DMF), halogenated hydrocarbon solvents (preferably dichloromethane), ether solvents (preferably dichloromethane). THF) and the like. These may be used as a mixture of two or more at an appropriate ratio.
  • Alkali metal or alkaline earth metal hydrides eg, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride, etc.
  • alkali metal or alkaline earth metal amides eg, lithium amide, Na Strong bases such as razide, potassium hexamethyldisilazide, etc.
  • lower alkoxides of alkali metals or alkaline earth metals eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide
  • alkali metal or alkaline earth metal hydroxides eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide, etc.
  • alkali metal or alkaline earth metal carbonates eg, Inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate
  • alkali metal 'or alkaline earth metal hydrogen carbonate eg, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc.
  • Amines such as [5.4.0] indes-7-ene) and DBN (1,5 diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene); for example, pyridine, imidazole, 2,6-lutidine And organic bases such as basic heterocyclic compounds.
  • triethylamine, 4-dimethylaminopyridine and the like are preferable.
  • the reaction temperature is usually room temperature (1 to 30 ° C, the same applies hereinafter).
  • the reaction time is, for example, 10 to 24 hours.
  • the reactive derivative of compound (II) is reacted with 1 to 5 equivalents (preferably 1 to 3 equivalents) of compound (III) in an inert solvent. If necessary, the reaction may be carried out in the presence of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of a base.
  • acid Puromido mixed acid anhydride (for example, C WINCH 6 alkyl Ichiriki carboxylic acid, C 6 - 1 0 ⁇ Acid anhydrides with cellulose carboxylic acid or C 6 alkyl carbonic acid, etc., active esters (eg, phenol optionally substituted, 1-hydroxybenzoic acid) Triazole or an ester with N-hydroxysuccinimide).
  • mixed acid anhydride for example, C WINCH 6 alkyl Ichiriki carboxylic acid, C 6 - 1 0 ⁇ Acid anhydrides with cellulose carboxylic acid or C 6 alkyl carbonic acid, etc.
  • active esters eg, phenol optionally substituted, 1-hydroxybenzoic acid
  • Triazole or an ester with N-hydroxysuccinimide Triazole or an ester with N-hydroxysuccinimide
  • Examples of the “substituent” in the “optionally substituted phenol” include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro, optionally alkylated C alkyl, And optionally halogenated C- 6 alkoxy.
  • the number of substituents is, for example, 1 to 5.
  • the "optionally C ⁇ 6 alkyl which may be halogenated”, as the “optionally halogenated C [Bok 6 alkoxy”, those exemplified as the Ra 1 is their respective use.
  • phenol which may have a substituent include, for example, phenol, pentachlorophenol, penfluorophenol, p-nitrophenol and the like.
  • the reactive derivative is preferably an acid halide.
  • inert solvent examples include ether solvents, halogenated hydrocarbon solvents, aromatic solvents, nitrile solvents, amide solvents, ketone solvents, sulfoxide solvents, and water. . These may be used as a mixture of two or more at an appropriate ratio. Above all, preferred are acetonitrile, THF, dichloromethane, chloroform and the like.
  • the base is preferably sodium hydride, carbonated carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, triethylamine, pyridine and the like.
  • the reaction temperature is usually from 20 ° C. to 50 ° (:, preferably room temperature.
  • the reaction time is usually from 5 minutes to 40 hours, preferably from 1 to 18 hours.
  • the compound (III) can be produced by a method known per se, for example, the method described in W001 / 82925 or a method analogous thereto.
  • the compound (II) can be produced by a method known per se.
  • Ar 1a represents a non-aromatic cyclic amino group which may have a substituent, and other symbols have the same meanings as described above.
  • specific examples of the non-aromatic cyclic amino group include pyrrolidinyl, piberidinyl, piperazinyl, morpholinyl, and thiomorpholinyl.
  • This reaction is carried out by reacting compound (Ib) with 1 to 5 equivalents (preferably 1 to 1.5 equivalents) of compound (IV) in an inert solvent in the presence of a base.
  • the base is preferably potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, triethylamine, pyridine and the like.
  • the amount of the base to be used is, for example, 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to the compound (lb).
  • inert solvent examples include alcohol solvents, ether solvents, halogenated hydrocarbon solvents, aromatic solvents, nitrile solvents, amide solvents, ketone solvents, sulfoxide solvents, and water. No. These are two types The above may be mixed and used at an appropriate ratio. Among them, preferred are acetonitrile, DMF, acetone, ethanol, pyridine and the like.
  • the reaction temperature is usually about 120 ° C. to 100 ° C., preferably room temperature to 80 ° C.
  • the reaction time is, for example, about 0.5 hours to 1 day.
  • Compound (IV) described above can be produced by a method known per se.
  • Compound (lb) can be produced, for example, according to the above-mentioned [Production method 1].
  • Ar 1 is represented by the formula: Ar 3 — Ar 2a — (wherein, Ar 2a is an aromatic group which may have a substituent, and Ar 3 has the same meaning as described above)
  • the group compound (Id) can also be produced, for example, by the following aryl coupling reaction.
  • L 1 represents hydroxy or C ⁇ 6 alkoxy
  • L 2 represents a halogen atom or trifluoromethanesulfonyloxy; other symbols are as defined above.
  • the C ⁇ 6 alkoxy represented by L 1 for example methoxy, ethoxy, flop Robokishi, butoxy, Penchiruokishi, etc. Kishiruokishi the like to.
  • halogen atom represented by L 2 for example, fluorine, chlorine, bromine, and the like iodine. Of these, chlorine and bromine are preferred.
  • a cyclic group is an aromatic group That are:
  • Ar 3 and Ar 2a are both phenyl which may have a substituent
  • Ar 3 _Ar 2a — is biphenyl which may have a substituent. Certain cases are preferred.
  • the aryl coupling reaction is carried out by a method known per se, for example, the method described in Acta. Chemica Scandinavia, pp. 212-1230, 1993, or the like. It can be done according to the method.
  • the compound (I c) is reacted with 1 to 3 equivalents (preferably 1 to 1.5 equivalents) of the compound (V) in an inert solvent in the presence of a base and a transition metal catalyst. It is performed by.
  • the base is preferably sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like.
  • the amount of the “base” to be used is, for example, usually about 1 to 10 equivalents relative to compound (I c).
  • Examples of the “transition metal catalyst” include a palladium catalyst and a nickel catalyst.
  • Examples of the “palladium catalyst” include tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), palladium acetate, bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, and palladium monocarbon.
  • Examples of the “nickel catalyst” include tetrakis (triphenylphosphine) nickel (0).
  • the amount of the “transition metal catalyst” to be used is generally about 0.01 to 1 equivalent, preferably about 0.01 to 0.5 equivalent, relative to compound (Ic).
  • the reaction temperature is usually from room temperature to 150 ° C., preferably about 80 to 150.
  • the reaction time is, for example, about 1 to 48 hours.
  • inert solvent examples include water, alcohol solvents, and aromatic solvents. Medium and the like. These may be used as a mixture of two or more at an appropriate ratio. Among them, water, ethanol, toluene and the like alone or a mixed solvent of two or more thereof are preferable.
  • Compound (V) described above can be produced by a method known per se.
  • Compound (I C) can be produced, for example, according to the above-mentioned [Production method 1].
  • the “alcohol-based solvent” include methanol, ethanol, isopropazole, and tert-butanol.
  • ether-based solvent examples include getyl ether, tetrahydrofuran (THF;), 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and the like.
  • halogenated hydrocarbon solvent for example, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride and the like are used.
  • aromatic solvent for example, benzene, toluene, xylene, pyridine and the like are used.
  • hydrocarbon solvent for example, hexane, pentane, cyclohexane and the like are used.
  • amide solvent for example, N, N-dimethylformamide (DMF), ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, ⁇ -methylpyrrolidone and the like are used.
  • ketone-based solvent for example, acetone, methylethyl ketone and the like are used.
  • sulfoxide solvent for example, dimethyl sulfoxide (DMS0) and the like are used.
  • nitrile solvent for example, acetonitrile, propionitrile and the like are used.
  • the functional group in the molecule can be converted to the target functional group by combining chemical reactions known per se.
  • chemical reactions include oxidation, reduction, alkylation, and hydrolysis. Reaction, amination reaction, esterification reaction, aryl coupling reaction, deprotection reaction and the like.
  • a protecting group generally used in peptide chemistry or the like is introduced into these groups.
  • the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
  • Examples of the protecting group for an amino group include formyl, C 6 alkyl monopropyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), and C 6 alkoxy monopropyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.) ), Benzoiru, C 7 one 10 Ararukiru Ichiriki Ruponiru (e.g., benzyl Cal Poni Le),
  • These groups may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), ( ⁇ _ 6 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, etc.) or the like in substituted nitro Is also good.
  • halogen atoms e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • ⁇ _ 6 alkoxy e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, etc.
  • Examples of the protecting group for a carboxy group include, for example, 6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), C 7 -aralkyl (eg, benzyl, etc.), phenyl, trityl, silyl ( examples, trimethylsilyl, Toryechirushiriru, dimethyl phenylalanine silyl, tert- heptyl dimethyl silyl, tert- Petit Rougier chill silyl, etc.), C 2 _ 6 alkenyl (e.g., 1-Ariru) and the like.
  • 6 alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.
  • C 7 -aralkyl eg, benzyl, etc.
  • These groups may be substituted with one to three halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.) or nitro.
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • alkoxy eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.
  • ( ⁇ _ 6 alkyl e.g., methyl, E chill, propyl, isopropyl, butyl, tert- butyl, etc.
  • phenyl e.g., benzyl, etc.
  • C 7 _ 10 Ararukiru e.g., benzyl, etc.
  • These groups may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), ( ⁇ _ 6 alkyl (e.g., methyl, Echiru, n- propyl, etc.), C x _ 6 alkoxy (e.g. , Methoxy, ethoxy, propoxy, etc.) or nitro.
  • halogen atoms e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • ⁇ _ 6 alkyl e.g., methyl, Echiru, n- propyl, etc.
  • C x _ 6 alkoxy e.g. , Methoxy, ethoxy, propoxy, etc.
  • Examples of the carbonyl-protecting group include cyclic acetal (eg, 1,3-dioxane, etc.) and acyclic acetal (eg, di-C ⁇ 6 alkyl acetal, etc.). .
  • the above-mentioned method for removing the protecting group can be carried out according to a method known per se, for example, the method described in Protective Groups in Organic Synthes is, published by John Wiley and Sons (1980). It can be carried out.
  • acids, bases, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiolrubamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halides (eg, trimethylsilyl halide, trimethylsilyl bromide, etc.) , The reduction method, etc. are used.
  • Compound (I) can be isolated and purified by known means, for example, solvent extraction, liquid conversion, phase transfer, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
  • the starting compound of compound (I) or a salt thereof can be isolated and purified by the same known means as described above, but is directly used as a starting material in the next step as a reaction mixture without isolation. May be.
  • Compound (I) and its prodrug (hereinafter sometimes abbreviated as the compound of the present invention) have excellent MCH receptor antagonistic activity and are therefore useful as preventive and therapeutic agents for diseases caused by MCH.
  • the compounds of the present invention are toxic (eg, acute Toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, drug interaction, carcinogenicity) are low, and it is excellent in oral absorption and in the brain.
  • the compound of the present invention can be used for preventing and treating diseases caused by MCH in mammals (for example, lads, mice, guinea pigs, egrets, higgins, magpies, bushfishes, magpies, monkeys, humans, etc.). It is safely administered as an agent.
  • mammals for example, lads, mice, guinea pigs, egrets, higgins, magpies, bushfishes, magpies, monkeys, humans, etc.
  • the diseases caused by MCH include, for example, obesity [eg, malignant mastocytosis, exogenous obesity (hyperinsulinar obesity), hyperplasmic obesity (1 ⁇ 6 1 & 311 ⁇ obesity), hypophyseal adiposity, hypoplasmic obesity
  • obesity eg, malignant mastocytosis, exogenous obesity (hyperinsulinar obesity), hyperplasmic obesity (1 ⁇ 6 1 & 311 ⁇ obesity), hypophyseal adiposity, hypoplasmic obesity
  • hypoplasmic obesity ⁇ hypothyroid obesity, hypothalamic obesity, symptomatic obesity, childhood obesity (infantile obesity), upper body obesity, Dietary obesity (alimentary obesity), hypogonadal obesity, systemic mastocytosis, simple obesity, central obesity, etc.], increased eating Disorders (hype ⁇ hagia), affective disorders, sexual dysfunction, depression, anxiety.
  • the compound of the present invention is also useful as a preventive / therapeutic agent for lifestyle-related diseases such as diabetes, diabetic complications (eg, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, etc.), arteriosclerosis, and knee arthritis. It is.
  • lifestyle-related diseases such as diabetes, diabetic complications (eg, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, etc.), arteriosclerosis, and knee arthritis. It is.
  • the compound of the present invention is also useful as an antifeedant.
  • the compound of the present invention can also be used in combination with diet therapy (eg, diet therapy for diabetes, etc.) and exercise therapy.
  • diet therapy eg, diet therapy for diabetes, etc.
  • exercise therapy e.g, exercise therapy for exercise.
  • the compound of the present invention can be used for prevention or treatment of dyschromia due to melanin or melanocyte abnormality.
  • the pigmentary disorders include pigment enhancement and pigment reduction.
  • Pigment enhancement includes drug pigmentation caused by anticancer drugs, etc .; diseases such as endocrine and metabolic disorders (eg, Addison's disease), genetic disorders, chronic liver disorders, renal failure, black epidermis, and systemic sclerosis Pigmentation and achromatism associated with the disease.
  • Pigment reduction includes phenylketonuria, systemic or localized albinism, and foliate white with tuberous sclerosis Plaques or spotted vitiligo; depigmentation associated with systemic sclerosis.
  • the compounds of the present invention can also be used for the prevention or treatment of pigmentation disorders due to spots, freckles, sunburn and the like; and also for pigment enhancement or pigment attenuation for cosmetic purposes.
  • the medicament of the present invention is produced by formulating the compound of the present invention as it is or together with a pharmacologically acceptable carrier by a means known per se.
  • the pharmacologically acceptable carrier includes various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials, such as excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations, and solvents in liquid preparations. And solubilizing agents, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents and the like.
  • additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners, adsorbents, and wetting agents can be used as necessary.
  • Excipients include, for example, lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light caffeic anhydride and the like.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • binder examples include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, and sodium propyloxymethylcellulose.
  • Disintegrators include, for example, starch, carboxymethylcellulose, calcoxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethylstarnadium, low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC), and the like.
  • solvent examples include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like.
  • Solubilizing agents include, for example, polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannyl, benzyl benzoate, ethanol, and trisaminomethyl. Tan, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • suspending agents include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalcodium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol,
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalcodium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate
  • polyvinyl alcohol examples include hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
  • tonicity agent examples include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
  • buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
  • Examples of the soothing agent include benzyl alcohol and the like.
  • preservative examples include paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • antioxidant examples include sulfite, ascorbic acid and the like.
  • dosage form of the medicament of the present invention examples include tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, and orally disintegrating tablets), powders, granules, capsules (including soft capsules), and liquids.
  • Oral preparations eg, subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, etc.), external preparations (eg, nasal administration preparations, transdermal preparations, ointments, etc.), Parenteral such as suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories, etc.), sustained release agents (eg, sustained release micro-oral capsules, etc.), pellets, drops, pulmonary agents (inhalants), eye drops, etc. Agents and the like. These formulations can be safely administered orally or parenterally (eg, topically, rectally, intravenously, etc.).
  • parenterally eg, topically, rectally, intravenously, etc.
  • the content of the compound of the present invention in the medicament of the present invention is, for example, about 0.1 to 100% by weight of the whole medicament.
  • the dose of the compound of the present invention is appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  • the daily dose is about 0.1 to about 500 mg, preferably about 1 to about 100 mg, more preferably about 5 to about 100 mg. Approximately 100 mg, which can be administered once or several times a day.
  • the compound of the present invention is, for example, for the purpose of ⁇ enhancing the therapeutic effect of the compound of the present invention on obesity '', ⁇ enhancing the therapeutic effect of the compound of the present invention on depression or anxiety '', ⁇ reducing the amount of the compound of the present invention '', and the like. It can be used in combination with a concomitant drug that does not adversely affect the compound of the present invention.
  • concomitant drugs examples include, for example, “diabetic drugs”, “diabetic complication drugs”, “anti-obesity drugs other than MCH antagonists”, “hypertensive drugs”, “hyperlipidemic drugs” (Therapeutic agents for arteriosclerosis), “therapeutic agents for arthritis”, “anxiolytics”, “antidepressants” and the like. Two or more of these concomitant drugs may be used in combination at an appropriate ratio.
  • agents for treating diabetes include insulin sensitizers, insulin secretagogues, biguanides, insulin, mono-dalcosidase inhibitors, and 33] adrenergic receptor agonists.
  • H-surin resistance ameliorating agent examples include pioglitazone or a salt thereof (preferably hydrochloride), torodarisuzone, oral siglisuzone or a salt thereof (preferably maleate), reglixane (J TT-501), GI-262570, Netoglitazone (MCC-555), YM-440, DRF-2593, BM-13-13258, KRP_297, R-19702, CS-01K FK-61, WO99 / 58510 (for example, (E) -4- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyloxyimino] -4-phenylbutyric acid), Tesaglitazar (Tesaglitazar) AZ-242), Ragaglitazar (No.-622), BMS-298585, ONO-5816, BM-13-13258, LM-4156, MBX-102, LY-519818, MX-6054,
  • insulin secretagogues examples include sulfonylurea agents.
  • Specific examples of the sulfonylurea agent include tolpumidamide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, daliclopyramide and its ammonium salt, dalibenclamide, daliclazide, glimepiride and the like.
  • insulin secretagogues examples include levaglinide, nateglinide, mitiglinide (KAD-1229), JTT-608, and the like.
  • biguanides examples include metformin, buformin, phenformin and salts thereof (eg, hydrochloride, fumarate, succinate).
  • insulin for example, animal insulin extracted from the stomach of pigs and bush; semi-synthetic human insulin that is enzymatically synthesized from insulin extracted from porcine ginseng; genetic engineering using Escherichia coli and yeast And human insulin synthesized as described above.
  • insulin insulin zinc containing 0.45 to 0.9 (wZw)% of zinc; zinc chloride, prominin insulin produced from prominin sulfate and insulin, and the like are also used. Further, insulin may be a fragment or derivative thereof (eg, INS-1, etc.).
  • Insulin includes various types such as ultra-rapid-acting, rapid-acting, biphasic, intermediate, and sustained-acting insulins, which can be appropriately selected depending on the patient's condition.
  • dalcosidase inhibitor examples include acarpose, poglipois, miglitol, and emidalitate.
  • Adrenergic receptor agonists include, for example, A J-9677, BMS-196085, SB-226552, AZ40140, CP-331684, and the like.
  • examples of the "agent for treating diabetes” include ergoset, pramlinide, leptin, BAY-27-9955 and the like.
  • Examples of the "drug for treating diabetic complications” include, for example, aldose reductase inhibitors, Dallation inhibitors, protein kinase C inhibitors and the like.
  • aldose reductase inhibitors include i!), Such as tolrestat; epalrestat; imirestat; zenarestat; fidarestat (SNK-860); zovolrestat; ARI_509; AS-3201. '
  • Glycation inhibitors include, for example, pimagedine and the like.
  • protein kinase C inhibitors include NGF, LY-333531 and the like.
  • “Drugs for treating diabetic complications” include, for example, alprosil, tiapride hydrochloride, cilostazol, mexiletine hydrochloride, ethyl ethyl icosabento, memantine, pimagedline (ALT-711), neurotrophic factor And its increasing drugs (eg, NGF, NT-3, BDNF, neurotrophin production and secretagogues described in W001 / 14372) (eg, 4- (4-chlorophenyl) -2_ (2-methyl-1 -Imidazolyl) -5- [3- (2-methylphenoxy) propyl] oxazole and the like), nerve regeneration promoters (eg, Y-128, etc.) and the like.
  • anti-obesity drug other than the MCH antagonist examples include a ribose inhibitor, an appetite suppressant, and an i83 adrenergic receptor agonist.
  • lipase inhibitor examples include orlistat, ATL-962, and the like.
  • Appetite suppressants include, for example, mazindol, dexfenfuramine, fluoxetine, sibutramine, and viamin.
  • Examples of the / 33 adrenergic receptor agonist include the “/ 33 adrenergic receptor agonist” exemplified as the “diabetic agent” above.
  • anti-obesity drugs other than MCH antagonists include, for example, ribstatin and the like.
  • agents for treating hypertension include angiotensin converting enzyme inhibitors, calcium antagonists, potassium channel openers, angiotensin II antagonists and the like.
  • Angiotensin converting enzyme inhibitors include, for example, captopril, genara Prill, arasepril, delapril (hydrochloride), lisinopril, imidabril, benazepril, cilazapril, temocapril, trandolapril, and manidipine (hydrochloride).
  • Examples of the calcium antagonist include difludipine, amlodipine, eforidipine, dicardipine and the like.
  • Potassium channel openers include, for example, Levcromakalim, L-27152,
  • angiotensin II antagonists include oral sultan, candesartan cilexicil, valsartan, irbesartan, CS_866, and ⁇ 4-7. '
  • hypolipidemic agent therapeutic agent for arteriosclerosis
  • fibrate compounds examples include HMG-CoA reductase inhibitors, fibrate compounds and the like.
  • HM G—Co A reductase inhibitors include, for example, pravastin, simpastin, oral baths, atorvastatin, fullbasstin, ripanchil, ceribas, itabass, and rossbasin (ZD4 52 2) or their salts (eg, sodium salt, calcium salt, etc.).
  • the fibrate-based compound include bezafibrate, clinofibrate, clofibrate, and simfibrate.
  • agents for treating arthritis include, for example, ibuprofen.
  • agents for treating arthritis include, for example, ibuprofen.
  • anxiolytics include chlordiazepoxide, diazepam, oxazolam, medazepam, cloxazolam, bromazepam, lorazepam, albrazolam, fludiazepam and the like.
  • anti-depressant examples include fluoxetine, flupoxamine, imibramine, paroxetine, and sertraline.
  • the administration time of the above-mentioned concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered to a subject to be administered simultaneously or at an interval.
  • the dose of the concomitant drug may be in accordance with the clinically used dose and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination, and the like. ⁇ You can. '
  • the administration form of the concomitant drug is not particularly limited as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration.
  • Such administration forms include, for example, 1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and the concomitant drug, and 2) separate preparation of the compound of the present invention and the concomitant drug. 3) Administration of the two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug at different times by the same administration route.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  • a partial structural formula: -C0-N (R) -C (Ra ') (Ra 2 ) -C (Ra 3 ) (Ra 4 )-[wherein the symbols have the same meanings as described above. ] group represented by is, - CH 2 - NH- C0- C3 ⁇ 4 -,, -NH-CO-CH 2 -CH 2 -, -NH-C0-CH CH-, -CH r CH 2 -NH-C0 -, - NH- CO- CH 2 - 0_,
  • the compound may be abbreviated as “Group A” below) because it has MCH receptor antagonistic activity, and thus can be used as a prophylactic or therapeutic agent for MCH-induced diseases in mammals in the same manner as the compound of the present invention. it can.
  • Compound group A can be produced in the same manner as compound (I).
  • Compound group A can be formulated in the same manner as the compound of the present invention, and can also be used in combination with a concomitant drug.
  • the present invention is further described in detail by the following Reference Examples, Examples, Formulation Examples, and Experimental Examples, which do not limit the present invention, and may be changed without departing from the scope of the present invention. Good.
  • room temperature indicates 1 to 30, and anhydrous magnesium sulfate or anhydrous sodium sulfate was used for drying the organic layer.
  • % Means percent by weight unless otherwise specified.
  • the infrared absorption spectrum was measured by a diffuse reflection method using a Fourier transform infrared spectrophotometer.
  • FABMS (pos) is the mass spectrum measured by the (+) method in Fast Atom Bombardment Mass Spectrometry.
  • WSCD 1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide.
  • HOB t 1-hydroxy-1H_benzotriazole
  • Lithium aluminum hydride was added to a solution of methyl 4- ⁇ 2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] ethyl ⁇ benzoate (550 mg, 1.97 mL) obtained in Reference Example 2 in tetrahydrofuran (10 ml) at 0 ° C. Was added and stirred at room temperature for 1 hour.
  • Ethyl acetate was added to the reaction solution, washed with 0.5 N hydrochloric acid and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by alumina column chromatography (developing solvent: ethyl acetate) to obtain a colorless oil.
  • Trifluoroacetic acid (9 ml) was added to tert-butyl 2- [4- (topyrrolidinylmethyl) phenyl] ethylcarbamate (526 mg, 1.73 bandol) obtained in Reference Example 3, and the mixture was stirred for 2 hours. It was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the residue, and the mixture was washed with a saturated aqueous solution of potassium carbonate and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (239 mg).
  • Ethyl 4-acetyl benzoate (5.00 g, 26.0 mmol) was added to a tetrahydrofuran solution (130 ml) of ethyl acetyl ethyl acetylphosphonoacetate (6.71 ml, 33.8 band 1) and potassium tert-butoxy (4.38 g, 39.0 mmol) at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Ethyl acetate was added to the reaction solution, washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by NH-silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate).
  • developer solvent ethyl acetate
  • the obtained oil and a solution of 10% palladium carbon (lg) in ethanol (150 ml) were stirred under a hydrogen atmosphere for 2 hours, and filtered through celite.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by NH-silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate) to give the title compound (5.67 g).
  • the title compound was obtained by the same procedures as in Reference Example 19 using 4-bromo-N- (2-phenylethyl) benzamide and Shiojiri 4-butyril.
  • Example 2 The same procedure as in Example 2 was carried out using 4-promorediline and [4- (hydroxymethyl) phenoxy] acetic acid to give the title compound.
  • Triethyl phosphite (8.58 ml, 50 mmol) was added to ethyl bromo (phenyl) acetate (9.73 g, 40.0 mniol), and the mixture was stirred at 160 ° C for 1 hour, and then triethyl phosphite (8.58 ml, 50 mmol). ) was added and stirred for 1 hour. After the excess triethyl phosphite was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (100 ml). This solution was added dropwise at 0 ° C.
  • Example 6 As in Example 6, using ⁇ - (4-bromophenyl) -2- 2- [4- (2-oxopropyl) phenoxy] propanamide obtained in Reference Example 36 and 4_chlorophenylphenolic acid. By performing the above operation, the title compound was obtained.
  • Example 6 The same operation as in Example 6 was performed using ⁇ - (4-bromobenzyl) -2- [4- (topyrrolidinylmethyl) phenyl] acetoamide obtained in Reference Example 38 and 4-chlorobutenylporonic acid. To give the title compound.
  • Example 6 The same operation as in Example 6 was performed using ⁇ - (4-bromophenyl) -3- [4- (1-pyrrolidinylmethyl) phenyl] propanamide obtained in Reference Example 41. The title compound was obtained.
  • Example 3 The same operation as in Example 2 was performed using ( ⁇ ) -2-phenyl-3- [4- (topyrrolidinylmethyl) phenyl] -2-propenoic acid hydrochloride obtained in Reference Example 31. This gave the title compound.
  • Example 6 was repeated using ( ⁇ ) _ ⁇ - (4-bromophenyl) -2-phenyl-3- [4- (1-pyrrolidinylmethyl) phenyl] -2-propenamide obtained in Reference Example 48.
  • the title compound was obtained by the same operation.
  • Example 50 Using N- (4-bromo-2-fluorophenyl) -3- [4- (topyrrolidinylmethyl) phenyl] propanamide obtained in Example 50, the same operation as in Example 6 was performed to obtain The title compound was obtained.
  • Example 52 The same operation as in Example 6 was performed using ⁇ - (4-bromo-2-fluorophenyl) -2- [4- (1-pyrrolidinylmethyl) phenoxy] acetoamide obtained in Example 52. The title compound was obtained.
  • Example 33 The same procedure as in Example 2 was carried out using ( ⁇ ) -3- (4-chlorophenyl) -3- (4- (topyrrolidinylmethyl) phenyl) -2-propenoic acid hydrochloride obtained in Reference Example 33. By performing the operation, the title compound was obtained.
  • Example 6 The same operation as in Example 6 was performed using 3- (4-bromophenyl) -N- [4-G-pyrrolidinylmethyl) phenyl] propanamide obtained in Reference Example 56 to obtain the title compound The compound was obtained.
  • Example 6 was carried out using ( ⁇ ) -3- (4-bromophenyl; nyl) -N- [4- (1-pyrrolidinylmethyl) phenyl] -2-propenamide obtained in Reference Example 58 ′.
  • the title compound was obtained by performing the same operation.
  • the title compound was obtained by performing the same operation as in Reference Example 43 using N- (4-bromophenyl) -2- (4-formylphenoxy) propanamide obtained in Reference Example 35 and pyrrolidine. .
  • Example 5 The same operation as in Example 6 was performed using ⁇ - (4-bromophenyl) -2- [4- ⁇ -pyrrolidinylmethyl) phenoxy] propanamide obtained in Reference Example 62. The title compound was obtained.
  • Tri- (4-hydroxyphenyl) ethanone (1.81g, 13.3 bandits 01), 2-bromo-N- (4-bromophenyl) acetamide (3.00g, 10.2 bands 01) and potassium carbonate (4.25g, 30.7 recitation 01)
  • DMF 20 ml
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 10 The same procedure as in Example 10 was performed using N- [4- (4-chlorobutanoyl) benzyl] acetamide and 4- (4-chlorophenyl) piperidine to obtain the title compound.
  • the extract was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, washed with a saturated aqueous solution of potassium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by NH-silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate), and triturated with hexane to give the title compound (278 mg).
  • the obtained residue was purified by alumina column chromatography (developing solvent; ethyl acetate). To the obtained oil is added 4N hydrogen chloride-ethyl acetate and triturated with isopropyl ether to give the title compound.

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Description

明 細 書 ァミン誘導体 技術分野
本発明は、 メラニン凝集ホルモン （以下、 MCHと略記することもある）拮抗 作用を有し、肥満症の予防 '治療剤などとして有用なアミン誘導体に関する。 背景技術
摂食行動はヒトを含め、 多くの生物にとって、 欠くことの出来ない行為で ある。 そのため、 摂食行動に異常をきたすと正常な生命活動に狂いが生じ、 疾患につながる場合が多い。 近年、 食事環境の変化に伴い、 肥満が社会的な 問題になりつつある。 肥満はさらに糖尿病、 高血圧、 動脈硬化症などの生活 習慣病の重大なリスクファクタ一であるだけでなく、 体重増加が膝などの関 節に過度の負担を与えることにより、 関節炎や疼痛をもたらすことも広く知 られている。 また、 ダイエットブームなどにより、 減量を望む潜在人口も多 い。 一方、 遺伝的あるいはストレスなどの神経症などが原因で起きる過食症 などの摂食障害も多数報告されている。
そのため、 肥満の予防 ·治療剤あるいは摂食抑制剤の開発研究が古くから 活発に進められており、 中枢性食欲抑制薬としてはマジンドール (maz indo l) が市販されている。
一方、 レブチンに代表される食欲調節因子が最近数多く見いだされつつあ り、 これらの食欲調節因子の働きを制御する新たな抗肥満薬あるいは食欲抑 制薬の開発が進められている。 なかでもメラニン凝集ホルモンは、 視床下部 由来のホルモンで、 食欲亢進作用を有することが知られている。 さらに、 MCH ノックアウトマウスは日常行動が正常であるにもかかわらず、 正常マウスと 比べて、 摂食量が有意に減少し、 力 体重も軽いことが報告されている
(Nature, 396巻、 670頁、 1998年参照） 。 これらのことから、 MCH拮抗薬が できれば優れた食欲抑制薬あるいは抗肥満薬になると期待されている。 方、 ァミン誘導体としては、 下記の化合物が知られている。
1 ) iSアミロイド蛋白産生 ·分泌阻害剤として、 式
Ar—
Figure imgf000004_0001
中、 Arは置換基を有していてもよい芳香族基；
Xおよび Yは同一または異なって、
-0-, - S- , -C0-, - SO-， - S02- , - NRS -C0NR8-, - S02NRs -および- COO -から選ばれる 2 価の基 （R8は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基またはァシル を示す） またはこれらの 2価の基を 1または 2個含んでいてよい 2価の d—e 脂肪族炭化水素基； R1および R2は水素原子または置換基を有していてもよい —6アルキルを示し、 R1と R2は隣接する窒素原子とともに置換基を有してい てもよい含窒素複素環を形成してもよく、 A環はさらに置換基を有していても よい単環式芳香環を示ず] で示される化合物またはその塩が報告されている (WO00/31 O21参照) 。
2 ) M C H拮抗剤として、 式
Figure imgf000004_0002
[式中、 Ar1は置換基を有していてもよい環状基； Xは主鎖原子数 1一 6のスぺ —サー； Yは結合手または主鎖原子数 1ないし 6のスぺーサ一； Arは 4ない し 8員非芳香環と縮合していてもよく、 さらに置換基を有していてもよい単 環式芳香環； R1および R2は同一または異なって水素原子または置換基を有し ていてもよい炭化水素基を示すか、 R1と R2とは隣接する窒素原子とともに置 換基を有していてもよい含窒素複素環を形成していてもよく、 R2は Arととも にスピロ環を形成するか、 R2は隣接する窒素原子および Yとともに置換基を 有していてもよい含窒素複素環を形成していてもよい]で示される化合物ま たはその塩が報告されている （W001Z21577参照） 。
3 ) M C H拮抗剤として、 式
Figure imgf000005_0001
[式中、 Ar1は置換基を有していてもよい環状基；
Xおよび Yは同一または異なって主鎖の原子数 1ないし 6のスぺーサ一； Arは置換基を有していてもよい縮合多環式芳香環；
R1および R2は同一または異なって水素原子または置換基を有していてもよい 炭化水素基を示すか、 R1と R2とは隣接する窒素原子とともに置換基を有して いてもよい含窒素複素環を形成してもよく、 R2は隣接する窒素原子および Y とともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成していてもよく、 R 2 は隣接する窒素原子、 Yおよび Arとともに縮合環を形成していてもよい] で 示される化合物またはその塩が報告されている （W001/82925参照） 。
4 )カテブシン B基質として、式： Bz— X— Arg— MCA (Bzはベンゾィル基、 MCAは 7—メチルクマリンアミド、 Xは 4_アミノメチルーフエ二ルァラニン、 4一グァニジン一フエ二ルァラニン、 4一アミノメチルー N—イソプロピルフ ェニルァラニン等を示す） で示される化合物が記載されている （Biochimi ca et Biophys ica Acta、 1547巻、 82-94頁、 2001年参照) 。
5 ) 降圧、 鎮痛、 消炎、 向精神作用を有するァミノアルコール誘導体を、 式
Figure imgf000005_0002
[式中、 Aは炭素数 2ないし 5の直鎖または分枝アルキレン； Yは- N (R4) (R5) [R4, R5は同一または異なって水素，低級アルキル,ァシルを示 す]または- OR6 [R6は水素，低級アルキル，ァリール，ァシルを示す] ；
R1は水素,低級アルキル；
R2, R3は同一または異なって水素,低級アルキル，ァラルキルあるいは隣接する 窒素原子とともに複素環を形成する基；
Xは水素，ハロゲン， 低級アルキルを示す] で示される反応により製造するこ とが報告されている （JP51— 141829A参照） 。
6 )血圧降下、鎮痛、向精神作用を有するァミノアルコール誘導体として、 式
Figure imgf000006_0001
[式中、 Rはァミノ、 水酸基、 低級アルコキシ、 ァシルォキシ、 ァロイルォキ シ、 ァシルァミノ， ァロイルァミノ； Aは低級アルキレン； R1は水素またはァ シル； R2は水素または低級アルキル；環 Pは窒素原子とともにピぺリジン、 4 一置換ピぺリジンまたは 4一置換ピぺラジンを形成する基を示す]で示される 化合物またはその酸付加塩が報告されている （JP61— 2663A参照） 。
7 ) 降圧、 鎮痛、 消炎、 向精神作用を有するアミノケトン誘導体として、 式
Figure imgf000006_0002
[式中、 Aは炭素数 2ないし 5の直鎖または分枝アルキレン；
Wは- N(R2) (R8) [R2は水素，低級アルキル； R8は水素，ァシルを示す]または
-OR4 '
[R4は水素,低級アルキル， ァリール， ァシルを示す] ； R1は水素，低級アルキル；
R5, R6は同一または異なって水素,低級アルキル，ァラルキルあるいは隣接する 窒素原子とともに 1一ピロリジニル， ピペリジノ， 4一力ルバモイル— 4—ピぺ リジノピペリジノ， 4ーヒドロキシ -4 - (p-トリル）ピぺリジノ，モルホリノ, 4一 置換 -1-ピペラジニル；
Xは水素，ハロゲン，低級アルキルを示す]で示される化合物またはその塩が記 載されている (JP51— 141831A参照) 。
8 ) TNF-ひ産生抑制剤および Zまたは IL一 10産生促進剤として、 式
Figure imgf000007_0001
[式中、 Qは基 X-Y [Xは置換基を有していてもよいアミノ等； Yはアルキレ ンを示す]を示すか、 あるいは複素環；
Zはアルキレン等；
R1, R2は水素，ハロゲン，アルキル，ァミノ，ニトロ，水酸基；
R3は低級アルキル、 ァリ一ル、 ァラルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァラル キルを示す] で示される化合物またはその塩が報告されている （JP2001 72660A参照) 。
9 ) 炎症、 アレルギー等の治療に有用な、 式
Figure imgf000007_0002
[式中、 R,は水素，ハロ,シァノ，シァノアルキル，アルキル，アルコキシ，フエノ キシ，フエニル，アルコキシ力ルポニル， -NR13R14, -N (R!6) S02R16, ハロゲン化さ れたアルコキシ，ハロゲン化されたアルキル，ァリールアルコキシ，水酸基,フ ェニルアルキル，アルコキシカルボ二ルビニル， - S (0) nR7, アルコキシカルボ ニルアルキル，カルポキシアルキル， - CONI^I^,力ルバモイルビニル， - OS02R21, , 5-ジヒドロチアゾール— 2—ィル， 4, 4一ジメチルー 2—ォキサゾ リン一 2—ィルまたは- NR6QR61；または は- (0) z-L3G [zは 0または 1； L3 は Cト 4アルキレン鎖； Gは- NR22R23, -S (0) mR26, -C0NR27R28, - 0R29；
R2および R3は独立して水素,ハロ，アルキル，アルコキシ, -NR13R14, ハロゲン 化されたアルコキシ,ハロゲン化されたアルキル,水酸基， - S (0) nR7または -NR60R61；
は結合， アルキレン、 シクロアルキレンまたはシクロアルキリデン； Tは結合， 0，S, S02，カルボニル基または 1, 3—ジォキソラン一 2—ィリデン； L2はアルキレン、 シクロアルキレンまたはシクロアルキリデン；
R6は水素または （アルコキシカルポニルまたは水酸基で置換されていてもよ い） アルキル；
Qは （アルキルまたは水酸基で置換されていてもよい） _9アルキレン鎖； Yは置換されていてもよいイミダゾール環を示す]で示される化合物またはそ の塩が報告されている （TO95/00493参照） 。 発明の開示
本発明は、 メラニン凝集ホルモン拮抗作用を有し、 肥満症の予防 ·治療剤 などとして有用な化合物を提供することを目的とする。
本発明者らは MCH拮抗作用を有する化合物について鋭意検討を行なった結 果、 式
Figure imgf000008_0001
[式中、 Arは置換基を有していてもよい単環式芳香環を；
Yはハロゲン化されていてもよいアルキレン基を示し；
R1および R2は、 （1) 同一または異なって、 水素原子または _6アルキルを示 すか、 （2) R1と R2とは隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい 含窒素複素環を形成するか、 （3) R1と Yとは隣接する窒素原子とともに置換 基を有していてもよい含窒素複素環を形成し、 R2は水素原子または d_6アルキ ルを示す。 ] で表される化合物に、 式
Figure imgf000009_0001
[式中、 Ar1は置換基を有していてもよい環状基を；
Rは水素原子、 ハロゲン化されていてもよい（ 6アルキル、 置換基を有してい てもよいフエニルまたは置換基を有していてもよいピリジルを；
Ra1, Ra2、 Ra3および Ra4は、 同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン化され ていてもよい _6アルキル、 置換基を有していてもよいフエニル、 ハロゲン 原子、 置換基を有していてもよいピリジル、 シァノ、 ハロゲン化されていて もよい 6アルコキシ、 ハロゲン化されていてもよい C,_6アルキルチオ、 アミ ノ、 モノ一またはジー アルキルアミノ、 ホルミル、 ハロゲン化されていて もよい アルキル一力ルポニルまたはハロゲン化されていてもよい アル キルスルホニルを示す） で表される基を導入した、 式
Figure imgf000009_0002
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ただし、 R1と R2とが隣接する窒素原子 とともに形成する含窒素複素環がピぺラジンの場合または Rが CMアルキル の場合、 Ar1は置換基を有する環状基を示す。 ] で表される化合物またはその 塩 [以下、 化合物 （I ) と略記することがある] が優れた MCH拮抗作用を有 することを見いだし、 本発明を完成した。 すなわち、 本発明は、
1) 化合物 （I) ；
2) R1および R2が、 同一または異なって、 水素原子または アルキルを示 すか、 R1と R2とが隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい含窒 素複素環を形成する化合物 （I) ； .
3) Ar1が式： Ar3—Ar2— （式中、 Ar2は置換基を有していてもよい環状基 を、 Ar3は置換基を有していてもよい芳香環基を示す） で示される基である化 合物 （I) ；
4) Rが水素原子である化合物 （I) ；
5) Ra'、 Ra2、 Ra3および Ra4が水素原子である化合物 （I) ；
6) Arがベンゼン環である化合物 （I) ；
7) Yが -6アルキレン基である化合物 （I) ；
8) と とが隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい含窒素 複素環を形成する化合物、（ I ) ；
9) 含窒素複素環がピぺリジン、 ピロリジン、 へキサメチレンィミン、 Έル ホリンまたはチオモルホリンである前記 8) 記載の化合物 （I) ；
10) 4' -クロ口- N- {2- [4- (1 -ピロリジニルメチル）フエニル]ェチル }[1,Γ- ビフエニル] -4-力ルポキサミド；
4' -ク口口- 3-フルォロ- Ν- {2- [4- (卜ピロリジニルメチル）フエニル]ェチ ル} [1， Γ-ビフエ二ル] - 4-力ルポキサミド；
4' -ク口 Π-Ν- (2-{4- [1 -（卜ピロリジニル）プロピル]フエ二ル}ェチル） [1,1'- ビフエニル] -4-力ルポキサミド；
4- (シクロプロピルメトキシ） -Ν- (2- {4- [卜 α -ピロリジニル）ェチル]フエ二 ル}ェチル）ベンズアミド；
4' -メトキシ {2- [4- (卜ピロリジニルメチル）フエニル]ェチル } [1 , Γ -ビフ ェニル ]-4-力ルポキサミド；
Ν- {2- [4- (卜ァゼパニルメチル）フエニル]ェチル } -4- (シクロプロピルメトキ シ）ベンズアミド； N-{2- [4- (1-ァゼパニルメチル）フエニル]ェチル } - 4 - (2-シク口プロピルェト キシ）ベンズアミド；
4 '-クロロ- N- {2 - [4- (1 -メチル -2 -ピ口リジニル）フエニル]ェチル } [1， Γ -ビ フエ二ル]- 4 -カルボキサミド；または
4- (2-シクロプロピルエトキシ） - N- (2_ - [1- (1-ピロリジニル）ェチル]フエ 二ル}ェチル）ベンズアミドである化合物 （I) ；
11) 化合物 （I) またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
12) メラニン凝集ホルモン拮抗剤である前記 11) 記載の医薬；
13) メラニン凝集ホルモンに起因する疾患の予防 ·治療剤である前記 11) 記載の医薬；
14) 肥満症の予防 ·治療剤である前記 11) 記載の医薬；
15) 摂食抑制剤である前記 11) 記載の医薬；
16) うつ病の予防 ·治療剤である前記 11) 記載の医薬；
17) 不安症の予防 ·治療剤である前記 11) 記載の医薬；
18) メラニン凝集ホルモン拮抗剤を製造するための、 化合物 （I) または そのプロドラッグの使用；
19) 哺乳動物に化合物 （I) またはそのプロドラッグの有効量を投与する ことを特徴とする、 該哺乳動物におけるメラ二ン凝集ホルモン受容体拮抗方 法；
20) メラニン凝集ホルモンに起因する疾患の予防 ·治療剤を製造するため の、 化合物 （I) またはそのプロドラッグの使用；
21) 哺乳動物に化合物 （I) またはそのプロドラッグの有効量を投与する ことを特徴とする、 該哺乳動物におけるメラニン凝集ホルモンに起因する疾 患の予防または治療方法；
22) 肥満症の予防 ·治療剤を製造するための、 化合物 （I) またはそのプ ロドラッグの使用；
23) 哺乳動物に化合物 （I) またはそのプロドラッグの有効量を投与する ことを特徴とする、 該哺乳動物における肥満症の予防または治療方法；
24) 摂食抑制剤を製造するための、 化合物 （I) またはそのプロドラッグ の使用；
2 5 ) 哺乳動物に化合物 （I ) またはそのプロドラッグの有効量を投与する ことを特徴とする、 該哺乳動物における摂食抑制方法；
2 6 ) うつ病の予防 ·治療剤を製造するための、 化合物 （I ) またはそのプ ロドラッグの使用；
2 7 ) 哺乳動物に化合物 （I ) またはそのプロドラッグの有効量を投与する ことを特徴とする、 該哺乳動物におけるうつ病の予防または治療方法； 2 8 ) 不安症の予防 ·治療剤を製造するための、 化合物 （I ) またはそのプ ロドラッグの使用；
2 9 ) 哺乳動物に化合物 （ I ) またはそのプロドラッグの有効量を投与する ことを特徴とする、 該哺乳動物における不安症の予防または治療方法； などに関する。 以下に化合物 （I ) における各置換基の定義について詳述する。
ΑΓ1で示される 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「環状基」 と しては、 芳香族基、 非芳香族環状炭化水素基、 非芳香族複素環基などが挙げ られる。
ここで、 「芳香族基」 としては、 単環式芳香族基および縮合多環式芳香族 基が挙げられる。
該単環式芳香族基としては、例えばフエニル、 5または 6員芳香族複素環基 が挙げられる。
「5または 6員芳香族複素環基」 としては、 例えば、 炭素原子以外に窒素原 子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子 1個以上 (例えば、 1〜3 個）を含む 5または 6員芳香族複素環基などが挙げられる。 具体的には、 チェ ニル、 フリル、 ピロリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 チアゾリル、 イソチ ァゾリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 ピリジル、 ピラジニル、 ピリ ミジニル、 ピリダジニル、 ォキサジァゾリル、 チアジアゾリル、 フラザニル などが挙げられる。
「単環式芳香族基」の具体例としては、フエニル、 2—または 3—チェニル、 2—， 3—または 4一ピリジル、 2—または 3—フリル、 2—， 4一または 5—チアゾ リル、 2—， 4一または 5—ォキサゾリル、 1一， 3—または 4一ピラゾリル、 2— ピラジニル、 2—， 4一または 5—ピリミジニル、 1—， 2—または 3—ピロリル、 1一， 2—または 4一イミダゾリル、 3—または 4一ピリダジニル、 3—， 4—また は 5—イソチアゾリル、 3— , 4—または 5—イソォキサゾリル、 1 , 2, 4—ォキサ ジァゾ一ルー 5—ィル、 1 , 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル、 1 , 3, 4—ォキサ ジァゾ一ル— 2—ィルなどが挙げられる。
「縮合多環式芳香族基」 は、 好ましくは 2ないし 4環式、 さらに好ましく は 2または 3環式の芳香族基である。 該 「縮合多環式芳香族基」 としては、 例えば縮合多環式芳香族炭化水素基、 縮合多環式芳香族複素環基などが挙げ られる。
該 「縮合多環式芳香族炭化水素基」 としては、 例えば、 炭素数 9ないし 14 の縮合多環式 (2または 3環式)芳香族炭化水素基 (例、 ナフタレニル、 インデ ニル、 フルォレニル、 アントラセニルなど）などが挙げられる。
該 「縮合多環式芳香族複素環基」 としては、 例えば、 炭素原子以外に窒素 原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子 1個以上 (例えば、 1 〜4個）を含む 9ないし 14員、好ましくは 9または 10 ·員の縮合多環式' (好まし くは 2または 3環式)芳香族複素環基などが挙げられる。 「縮合多環式芳香族 複素環基」 は、 さらに好ましくは 10員縮合多環式芳香族複素環基である。
「縮合多環式芳香族複素環基」 の具体例としては、 ベンゾチェ二ル、 ベン ゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズォキサゾリル、ベンゾチアゾリル、 ベンズイソチアゾリル、 ナフト [2, 3— b]チォフエニル、 イソキノリル、 キノ リル、 インドリル、 キノキサリニル、 フエナントリジニル、 フエノチアジ二 ル、 フエノキサジニル、 フタラジニル、 ナフチリジニル、 キナゾリニル、 シ ンノリニル、 カルバゾリル、 3—力ルポリニル、 ァクリジニル、 フエナジ二 ル、 フタルイミド、 チォキサンテニルなどが挙げられる。
「縮合多環式芳香族基」 の具体例としては、 1一または 2—ナフチル； 2—， 3 一， 4一， 5—または 8—キノリル； 1一， 3—， 4一， 5—， 6—， 7—または 8—イソキ ノリル； 1一， 2—， 3—， 4一， 5—， 6—または 7—インドリル； 1—， 2— , 4—または 5—イソインドリル； 1 _， 5—または 6—フタラジニル； 2—， 3—または 5—キ ノキサリニル； 2—，3— , 4—， 5—または 6—べンゾチェニル； 2—， 3—， 4—，5 一または 6 _ベンゾフラニル； 2—，4一， 5—または 6—べンゾチアゾリル； 1 一， 2—， 4一， 5—または 6—べンズィミダゾリルなどが挙げられる。
「非芳香族環状炭化水素基」 としては、 例えば C 3— 8シクロアルキル、 C 3
— 8シクロアルケニルなどが挙げられる。
ここで、 C 3_8シクロアルキルの具体例としては、 シクロプロピル、 シクロ ブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチ ルなどが挙げられる。
C 3— 8シクロアルケニルの具体例としては、 シクロプロべニル、 シクロブテ ニル、 シクロペンテニル、 シクロへキセニル、 シクロへプテニル、 シクロォ クテニルなどが挙げられる。
「非芳香族複素環基」 としては、 例えば、 単環式非芳香族複素環基、 縮合 多環式非芳香族複素環基などが挙げられる。
該「単環式非芳香族複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子 1個以上 (例えば、 1〜 3個） を含む 5ないし 8員の単環式非芳香族複素環基などが挙げられる。 具体的に は、 テトラヒドロチォフエニル、 テトラヒドロフラニル、 ピロリジニル、 ィ ミダゾリニル、 イミダゾリジニル、 ビラゾリニル、 ビラゾリジニル、 テトラ ヒドロチアゾリル、 テトラヒドロイソチアゾリル、 テトラヒドロォキサゾリ ル、テトラヒドロイソォキサゾリル、 ピぺリジニル、テトラヒドロピリジル、 ジヒドロピリジル、 ピペラジニル、 モルホリニル、 チオモルホリエル、 テト ラヒドロピリミジニル、 テトラヒドロピリダジニル、 へキサメチレンイミ二 ル、 ジォキサニルなどが挙げられる。
「縮合多環式非芳香族複素環基」 は、 好ましくは 2ないし 4環式、 さらに 好ましくは 2または 3環式の非芳香族複素環基である。 該 「縮合多環式非芳 香族複素環基」 としては、 例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子およ び酸素原子から選ばれるヘテロ原子 1個以上 (例えば、 1〜4個）を含む 9ない し 14員、好ましくは 9または 10員の縮合多環式 (好ましくは 2または 3環式） 非芳香族複素環基などが挙げられる。具体的には、ジヒドロベンゾフラニル、 ジヒドロべンズイミダゾリル、 ジヒドロべンズォキサゾリル、 ジヒドロベン ゾチアゾリル、 ジヒドロべンズイソチアゾリル、 ジヒドロナフト [2， 3— b]チ オフェニル、 テトラヒドロイソキノリル、 テ卜ラヒドロキノリル、 インドリ ニル、 イソインドリニル、 テトラヒドロキノキサリニル、 テトラヒドロフエ ナントリジニル、 へキサヒドロフエノチアジニル、 へキサヒドロフエノキサ ジニル、 テトラヒドロフタラジニル、 テトラヒドロナフチリジニル、 テトラ ヒドロキナゾリニル、 テトラヒドロシンノリニル、 テトラヒドロ力ルバゾリ ル、 テトラヒドロー /3—力ルポリニル、 テトラヒドロアクリジニル、 テトラ ヒドロフエナジニル、 テトラヒドロチォキサンテニル、 ジヒドロベンゾピラ ニル、 テトラヒドロべンズォキセピニルなどが挙げられる。
Ar1で示される 「環状基」 は、 好ましくは、 フエニル、 5または 6員芳香族 複素環基、 5ないし 8員の単環式非芳香族複素環基などであり、さらに好まし くはフエニル、 ピリジル、 ピペリジニルなどである。
Ar1で示される 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「置換基」 と しては、'例えばハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など）、 C x _ 3 アルキレンジォキシ（例、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシなど）、 ニト 口、 シァノ、 ハロゲン化されていてもよい C ,。アルキル、 ヒドロキシー — 1Qアルキル （例、 ヒドロキシメチル、 ヒドロキシェチル） 、 C 6— 1 4ァリール ォキシ— C卜6アルキル (例、 フエノキシメチルなど）、 C 丄 _ 6アルキル一 C 6 _ ! 4ァリール一 C 2 _ 6アルケニル (例、 メチルフエニルェテニルなど）、 ハロゲン 化されていてもよい C ^アルコキシ、 ハロゲン化されていてもよい C χ _10 アルキルチオ、 置換基を有していてもよい C 7 _ 1 9ァラルキル、 ヒドロキシ、 置換基を有していてもよい C 6—1 4ァリールォキシ、 置換基を有していてもよ い C 7— 1 9ァラルキルォキシ、 ァミノ、 ァミノ一 C 1()アルキル (例、 アミノメ チル、 アミノエチル、 ァミノプロピル、 アミノブチルなど）、 モノ—またはジ 一 C ^。アルキルアミノ（例、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルァミノ、 イソプロピルァミノ、 プチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジ プロピルァミノ、 ジブチルァミノ、 ェチルメチルァミノなど）、 モノーまたは ジー C 10アルキルアミノー C卜 6アルキル（例、 メチルアミノメチル、ェチル アミノメチル、 プロピルアミノメチル、
Figure imgf000016_0001
ブチル アアミミノノエエチチルル、、 ジジメメチチルルアアミミノノメメチチルル、、 ジジェェチチルルアアミミノノメメチチルル、、 ジジププロロピピルル
55 アアミミノノメメチチルル、、 ジジイイソソププロロピピルルアアミミノノエエチチルル、、
Figure imgf000016_0002
'' 置置換換基基をを有有ししてていいててももよよいい芳芳香香環環基基、、置置換換基基をを有有ししててレレ
、 ああ■) よよいい非非芳芳香香環環基基、、 置置換換基基をを有有ししてていいててももよよいい CC 33__66シシククロロアアルルキキルル一一 CC ^^ 66アアルルキキルル、、 置置換換基基をを 有有ししてていいててももよよいい CC 33—— 66シシククロロアアルルキキルル一一 CC アアルルココキキシシ、、 CC ssアアルルココキキシシ
—— ((^^——66アアルルココキキシシ、、 ァァシシルル、、 ァァシシルルァァミミノノ、、 ァァシシルルォォキキシシ、、 ァァシシルルーー ((^^ __ 66 1100 アアルルキキルル、、 ァァシシルルアアミミノノーー CC アアルルキキルル、、 ァァシシルルォォキキシシ——CC ^^ 66アアルルキキルルなな どどがが挙挙げげらられれるる。。
AArr11でで示示さされれるる 「「環環状状基基」」 はは、、 上上記記置置換換基基をを、、 環環状状基基のの置置換換可可能能なな位位置置にに 11 なないいしし 55個個、、 好好ままししくくはは 11なないいしし 33個個有有ししてていいててよよいい。。 ままたた、、 置置換換基基数数がが 22 個個以以上上ででああるる場場合合、、 各各置置換換基基はは同同一一ででああっっててもも異異ななっってていいててももよよいい。。
1155 前前記記 「「ハハロロゲゲンン化化さされれてていいててももよよいい CC 11 。。アアルルキキルル」」 ととししててはは、、 例例ええばば、、 11 なないいしし 55個個、、 好好ままししくくはは 11なないいしし 33個個ののハハロロゲゲンン原原子子 ((例例、、 フフッッ素素、、 塩塩素素、、 臭臭 素素、、 ヨヨウウ素素ななどど））をを有有ししてていいててももよよいい CC ,,。。アアルルキキルル ((例例、、 メメチチルル、、 ェェチチルル、、 ププロロピピルル、、イイソソププロロピピルル、、ブブチチルル、、イイソソブブチチルル、、 sseecc——ブブチチルル、、 tteerr tt——ブブチチルル、、 ペペンンチチルル、、 へへキキシシルル、、 ヘヘププチチルル、、 ォォククチチルル、、 ノノニニルル、、 デデシシルルななどど））がが挙挙げげらられれ
2200 るる。。 具具体体例例ととししててはは、、 メメチチルル、、 ククロロロロメメチチルル、、 ジジフフルルォォロロメメチチルル、、 トトリリククロロ ロロメメチチルル、、 トトリリフフルルォォロロメメチチルル、、 ェェチチルル、、 22——ブブロロモモェェチチルル、、 22,, 22,, 22——トトリリフフ ルルォォロロェェチチルル、、 ペペンン夕夕フフルルォォロロェェチチルル、、 ププロロピピルル、、 33，， 33，， 33——トトリリフフルルォォロロププロロ ピピルル、、 イイソソププロロピピルル、、 ブブチチルル、、 44,, 44，， 44__トトリリフフルルォォロロブブチチルル、、イイソソブブチチルル、、 sseecc ーーブブチチルル、、 tteerr tt——ブブチチルル、、 ペペンンチチルル、、 イイソソペペンンチチルル、、 ネネオオペペンンチチルル、、 55,, 55,, 55——
2255 トトリリフフルルォォロロペペンンチチルル、、へへキキシシルル、、 66,, 66,, 66——トトリリフフルルォォ口口へへキキシシルル、、ヘヘププチチルル、、 ォォククチチルル、、 ノノニニルル、、 デデシシルルななどどがが挙挙げげらられれるる。。
前前記記「「ハハロロゲゲンン化化さされれてていいててももよよいい CC ,,。。アアルルココキキシシ」」 ととししててはは、、例例ええばば、、 11なないいしし 55個個、、 好好ままししくくはは 11なないいしし 33個個ののハハロロゲゲンン原原子子 ((例例、、 フフッッ素素、、 塩塩素素、、 臭臭素素、、 ヨヨウウ素素ななどど））をを有有ししてていいててももよよいい CC卜卜,,。。アアルルココキキシシ ((例例、、 メメトトキキシシ、、 ェェ トキシ、 プロポキシ、 ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 へプチ ルォキシ、 ォクチルォキシ、 ノニルォキシ、 デシルォキシなど）などが挙げら れる。 具体例としては、 例えば、 メトキシ、 ジフルォロメトキシ、 トリフル ォロメトキシ、 エトキシ、 2, 2, 2—トリフルォロエトキシ、 プロポキシ、'イソ プロポキシ、 ブトキシ、 4, 4, 4一トリフルォロブトキシ、 イソブトキシ、 s ec 一ブトキシ、 ペンチルォキシ、 イソペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 ヘプ チルォキシ、 ォクチルォキシ、 ノニルォキシ、 デシルォキシなどが挙げられ る。
前記 「ハロゲン化されていてもよい Cい,。アルキルチオ」 としては、 例え ば、 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩 素、 臭素、 ヨウ素など）を有していてもよい C ,。アルキルチオ (例、 メチル チォ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 ブチルチオ、 s ec—ブ チルチオ、 t er t—ブチルチオ、ペンチルチオ、へキシルチオ、へプチルチオ、 ォクチルチオ、 ノニルチオ、 デシルチオなど）などが挙げられる。 具体例とし ては、例えばメチルチオ、ジフルォロメチルチオ、 トリフルォロメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチルチオ、 4, 4, 4—トリフ ルォロブチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチオ、 へプチルチオ、 ォクチル チ才、 ノエルチオ、 デシルチオなどが挙げられる。
前記 「置換基を有していてもよい C 9ァラルキル」 における 「C 7 _ 1 9ァ ラルキル」 としては、 例えば、 ベンジル、 フエネチル、 ジフエニルメチル、 卜リフエニルメチル、 1一ナフチルメチル、 2—ナフチルメチル、 2， 2—ジフエ ニルェチル、 3—フエニルプロピル、 4—フエニルブチル、 5—フエニルペンチ ルなどが挙げられる。
前記 「置換基を有していてもよい C 6— 1 4ァリールォキシ」 における 「C 6— 1 4ァリールォキシ」としては、例えば、フエニルォキシ、 1一ナフチルォキシ、 2—ナフチルォキシなどが挙げられる。
前記 「置換基を有していてもよい C 7— 1 9ァラルキルォキシ」 における 「C
7— 1 9ァラルキルォキシ」 としては、 例えば、 ベンジルォキシ、 フエネチルォ キシ、 ジフエ二ルメチルォキシ、 卜リフエニルメチルォキシ、 1一ナフチルメ チルォキシ、 2—ナフチルメチルォキシ、 2, 2—ジフエニルェチルォキシ、 3— フエニルプロピルォキシ、 4ーフェニルブチルォキシ、 5—フエ二ルペンチル ォキシなどが挙げられる。
前記 「置換基を有していてもよい芳香環基」 における 「芳香環基」 として は、 前記 Ar1として例示した 「芳香族基」 が挙げられる。 該 「芳香環基」 は、 好ましくは、 フエニル、 ナフチル、 5または 6員芳香族複素環基、 9または 10 員の縮合多環式芳香族複素環基などであり、 さらに好ましくは、 フエニル、 5 または 6員芳香族複素環基などである。 なかでも、 フエニル、 ピリジルなど が好ましい。
前記 「置換基を有していてもよい非芳香環基」 における 「非芳香環基」 と しては、 前記 Ar1として例示した 「非芳香族環状炭化水素基」 および「非芳香 族複素環基」 が挙げられる。 該 「非芳香環基」 は、 好ましくは、 C 3— 8シクロ アルキル、 5ないし 8員の単環式非芳香族複素環基などであり、さらに好まし くはシク口へキシルなどである。
前記 「置換基を有していてもよい C 3_ 6シクロアルキル— C ^ 6アルキル」 における 「C 3— 6シクロアルキル— Cい 6アルキル」 としては、 例えばシクロ プロピルメチル、 シクロプロピルェチル、 シクロブチルメチル、 シクロプチ ルェチル、 シクロペンチルメチル、 シクロペンチルェチル、 シクロへキシル メチル、シクロへキシルェチル、シク口へキシルプロピルなどが挙げられる。 前記「置換基を有していてもよい C 3_ 6シクロアルキル一 C卜6アルコキシ」 における 「C 3— 6シクロアルキル一 Cト 6アルコキシ」 としては、 例えばシク 口プロピルメ卜キシ、 シクロプロピルエトキシ、 シクロブチルメトキシ、 シ クロブチルエトキシ、 シクロペンチルメトキシ、 シクロペンチルェトキシ、 シクロへキシルメトキシ、 シクロへキシルエトキシ、 シクロへキシルプロボ キシなどが挙げられる。
前記「C アルコキシ— C アルコキシ」 としては、 例えばメトキシメトキ シ、 メトキシェ卜キシ、 エトキシメトキシ、 エトキシエトキシなどが、挙げら れる。
前記した 「置換基を有していてもよい C 9ァラルキル」 、 「置換基を有 していてもよい C 6 _ 1 4ァリールォキシ」 、 「置換基を有していてもよい C 7—
1 9ァラルキルォキシ」 、 「置換基を有していてもよい芳香環基」 、 「置換基 を有していてもよい非芳香環基」、 「置換基を有していてもよい C 3— 6シクロ アルキル—C ^ 6アルキル」 および 「置換基を有していてもよい C 3_6シクロ アルキル一 C アルコキシ」 における 「置換基」 としては、 例えば、 ハロゲ ン原子 (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、 Cェ— 3アルキレンジォキシ (例、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシなど）、 ニトロ、 シァノ、 ハロゲン化さ れていてもよい C卜,。アルキル、 ヒドロキシー c uアルキル (例、 ヒドロキ シメチル、 ヒドロキシェチル） 、ハロゲン化されていてもよい C 3— 6シクロア ルキル、 ハロゲン化されていてもよい c ,。アルコキシ、 ハロゲン化されて いてもよい C 1Dアルキルチオ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 モノーまたはジー C！
— 10アルキルアミノ（例、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ィ ソプロピルァミノ、 プチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプ 口ピルァミノ、 ジブチルァミノ、 ェチルメチルァミノなど）、 アミノー C 1→ アルキル (例、 アミノメチル、 アミノエチル、 ァミノプロピル、 アミノブチル など）、 モノーまたはジ— C ,。アルキルァミノ— Cぃ6アルキル (例、 メチル アミノメチル、 ェチルアミノメチル、 プロピルアミノメチル、 イソプロピル アミノエチル、 ブチルアミノエチル、 ジメチルアミノメチル、 ジェチルアミ ノメチル、 ジプロピルアミノメチル、 ジィソプロピルァミノェチル、 ジブチ ルアミノエチルなど）、 ホルミル、 力ルポキシ、 力ルバモイル、 チォカルバモ ィル、 ハロゲン化されていてもよい C ^ 6アルキル—力ルポニル、 6アル コキシ一力ルポニル (例、 メトキシカルポニル、 エトキシカルポニル、 プロボ キシカルボニル、 ter t—ブトキシカルポニルなど）、 5ないし 6員複素環カル ポニル、 モノ—またはジ— C ^ 6アルキル一力ルバモイル (例、 メチルカルバ モイル、 ェチルカルバモイル、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイ ル、 ェチルメチルカルバモイルなど）、 5ないし 6員複素環力ルバモイル、 力 ルバモイルー C ^ 6アルキル (例、力ルバモイルメチル、力ルバモイルェチル、 力ルバモイルプロピルなど）、 モノーまたはジー C i _ 6アルキル一力ルバモイ ルー C卜6アルキル (例、 メチルカルバモイルメチル、 メチルカルバモイルェ チル、 メチルカルバモイルプロピル、 ジメチルカルバモイルメチル、 ジメチ ルカルバモイルェチル、 ジメチルカルバモイルプロピル、 ェチルカルバモイ ルメチル、 ェチルカルバモイルェチル、 ェチルカルバモイルプロピル、 ジェ チルカルバモイルメチル、 ジェチルカルバモイルェチル、 ジェチルカルバモ ィルプロピルなど）、 5ないし 6員複素環力ルポ二ルー Cェ アルキル、 5ない し 6員複素環力ルバモイルー C i— 6アルキル、 ハロゲン化されていてもよい C 丄 - 6アルキルスルホニル、 ホルミルァミノ、 ハロゲン化されていてもよい C 丄 _ 6アルキル一力ルポキサミド、 C 6アルコキシ一力ルポキサミド（例、 メト キシカルポキサミド、ェトキシカルポキサミド、プロポキシ力ルポキサミド、 ブトキシカルポキサミドなど）、 （^ _6アルキルスルホニルァミノ（例、 メチル スルホニルァミノ、 ェチルスルホニルァミノなど）、 C卜 6アルキル一力ルポ ニルォキシ (例、 ァセトキシ、 プロパノィルォキシなど）、 アルコキシ— カルポニルォキシ（例、 メトキシカルポニルォキシ、 エトキシカルボ二ルォキ シ、 プロポキシ力ルポニルォキシ、 ブトキシカルポニルォキシなど）、 モノ— またはジ— C i— 6アルキル一力ルバモイルォキシ（例、 メチルカルバモイルォ キシ、 ェチルカルバモイルォキシ、 ジメチルカルバモイルォキシ、 ジェチル 力ルバモイルォキシなど）、 モノーまたはジー C ^ 6アルキル一力ルバモイル 一 C ^ 6アルコキシ（例、 メチルカルバモイルメトキシ、 ェチルカルバモイル メトキシ、 ジメチルカルバモイルメトキシ、 ジェチルカルバモイルメトキシ など）、 5ないし 6員非芳香族複素環基 （例、 ピ口リジニル、 ピぺリジニルな ど） などが挙げられる。 置換基の数は、 例えば 1ないし 5個、 好ましくは 1 ないし 3個である。 置換基数が 2個以上の場合、 各置換基は同一であっても 異なっていてもよい。
ここで、 「ハロゲン化されていてもよい C ,。アルキル」 、 「ハロゲン化 されていてもよい C ,。アルコキシ」 、 「ハロゲン化されていてもよい Cト i。アルキルチオ」 としては、 それぞれ前記 Ar1で示される 「置換基を有してい てもよい環状基」 における 「置換基」 として例示したものが用いられる。 前記「ハロゲン化されていてもよい C 3— 6シクロアルキル」 としては、例え ば、 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩 素、臭素、 ヨウ素など）を有していてもよい C 3 _ 6シクロアルキル (例、 シクロ プロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシルなど）などが挙げ られる。具体例としては、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 4， 4ージクロ口シクロへキシル、 2, 2， 3, 3—テトラフルォロ シクロペンチル、 4—クロロシクロへキシルなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよい Cト6アルキル—力ルポニル」としては、 例えば、 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、フッ素、 塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよい C i— 6アルキル一力ルポニル (例、 ァセチル、 プロパノィル、 2-メチルプロパノィル、 ブタノィル、 3 -メチルブ タノィル、 ペンタノィル、 へキサノィルなど）などが挙げられる。 具体例とし ては、 例えば、 ァセチル、 モノクロロアセチル、 トリフルォロアセチル、 ト リクロロァセチル、 プロパノィル、 2 -メチルプロパノィル、 ブタノィル、 3 - メチルブタノィル、 ペンタノィル、 へキサノィルなどが挙げられる。
前記 「5ないし 6員複素環力ルポニル」 および「5ないし 6員複素環力ルポ 二ルー Cト6アルキル」における「5ないし 6員複素環力ルポニル」としては、 例えば、 ニコチノィル、 イソニコチノィル、 2—テノィル、 3—テノィル、 2— フロイル、 3—フロイル、 モルホリノ力ルポニル、 ピペリジノカルポニル、 1- ピロリジニルカルポニルなどが挙げられる。
該 「5ないし 6員複素環力ルポ二ルー (^ _ 6アルキル」 としては、 例えばモ ルホリノ力ルポニルメチル、 モルホリノカルボニルェチル、 モルホリノカル ポニルプロピル、 ピペリジノカルポニルメチル、 ピペリジノカルポ二ルェチ ル、 ピぺリジノカルポニルプロピル、 1 -ピロリジニルカルポニルメチル、 1- ピロリジニルカルポニルェチル、 1_ピロリジニルカルボニルプロピルなどが 挙げられる。
前記 「5ないし 6員複素環力ルバモイル」 および「5ないし 6員複素環カル バモイル—C ^ 6アルキル」 における 「5ないし 6員複素環力ルバモイル」 と しては、 例えばモルホリノカルバモイル、 ピペリジノカルバモイル、 1-ピロ リジニルカルバモイル、 2—ピリジルカルバモイル、 3—ピリジルカルバモイ ル、 4一ピリジルカルバモイル、 2—チェ二ルカルバモイル、 3—チェニルカル バモイルなどが挙げられる。
該 「5ないし 6員複素環力ルバモイルー C アルキル」 としては、 例えば モルホリノ力ルバモイルメチル、 モルホリノ力ルバモイルェチル、 モルホリ ノカルバモイルプロピル、 ピペリジノカルバモイルメチル、 ピペリジソカル バモイルェチル、 ピペリジノカルバモイルプロピル、 1-ピロリジニルカルバ モイルメチル、 1 -ピロリジニルカルバモイルェチル、 1-ピロリジニルカルバ モイルプロピルなどが挙げられる。
前記 「ハロゲン化されていてもよい C ^ 6アルキルスルホニル」 としては、 例えば、 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など）を有していてもよい C i _ 6アルキルスルホニル (例、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル、 イソプロピル スルホニル、 ブチルスルホニル、 sec—ブチルスルホニル、 ter t—ブチルスル ：ホニルなど）などが挙げられる。 具体例としては、 例えばメチルスルホニル、 ジフルォロメチルスルホニル、 トリフルォロメチルスルホニル、 ェチルスル ホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、 4, 4, 4 -トリフルォロブチルスルホニル、 ペンチルスルホニル、 へキシルスル ホニルなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよい C アルキル一力ルポキサミド」 とし ては、 例えば、 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など）を有していてもよい C i _ 6アルキル—カル ポキサミド（例、 ァセトアミド、 プロパンアミド、 ブタンアミドなど）などが 挙げられる。 具体例としては、 例えばァセトアミド、 トリフルォロアセトァ ミド、 プロパンアミド、 ブタンアミドなどが挙げられる。
前記 Ar1における 「置換基」 として例示した 「ァシル」 としては、 例えば、 式：一 CO— R3、 - CO -OR3, 一 C0 _NR3R4、 一 CS— NR¾4、 — S0 2—R3、 一 S0— R3、 _P0 (— OR3)— OR4または— P0 2— R3 〔式中、 は（i)水素原子、 （i i )置換基 を有していてもよい炭化水素基、 または（i i i) 置換基を有していてもよい複 素環基； R4は水素原子または C 6アルキルを示し； R3と R4とは隣接する窒 素原子とともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成していてもよ レ〕 で表される基などが挙げられる。
R3で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 における 「炭化水 素基」 としては、 例えば、 鎖状または環状炭化水素基 (例、 アルキル、 ァルケ ニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 ァリール、 ァラルキル、 シクロアルキ ルーアルキルなど）などが挙げられる。 このうち、 以下のような炭素数 1ない し 19個の鎖状または環状炭化水素基などが好ましい。 また、 上記シクロアル キルおよびシク口アルキル一アルキルにおけるシク口アルキルはベンゼン環 と縮合していてもよい。
a) C卜 6アルキル (例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチ ル、 イソブチル、 sec—ブチル、 ter t—ブチル、 ペンチル、 へキシルなど） ； b) C 2 _ 6アルケニル（例えば、 ビエル、 ァリル、 イソプロべニル、 2—ブテニル など） ；
c) C 2— 6アルキニル（例えば、 ェチニル、 プロパルギル、 2—ブチニルなど） ； d)ベンゼン環と縮合していてもよい C 3— 6シクロアルキル (例えば、 シクロブ 口ピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシルなど）；
e) C 6— 1 4ァリール (例えば、 フエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、 2—イン デニル、 2 _アンスリルなど) ；
f) C 7_ 1 9ァラルキル (例えば、 ベンジル、 フエネチル、 ジフエニルメチル、 ト リフエニルメチル、 1一ナフチルメチル、 2—ナフチルメチル、 2, 2—ジフエ二 ルェチル、 3—フエニルプロピル、 4 _フエニルブチル、 5—フエ二ルペンチル など） ；
g) ベンゼン環と縮合していてもよい C 3_ 6シクロアルキル— C ^ 6アルキル (例えば、 シクロプロピルメチル、 シクロプロピルェチル、 シクロプチルメチ ル、 シクロペンチルメチル、 シクロペンチルェチル、 シクロへキシルプロピ ルなど）。
「炭化水素基」 は、 好ましくは C ^ 6アルキル、 c 6_1 4ァリール、 c 7_1 9 ァラルキル、ベンゼン環と縮合していてもよい C 3ー6シクロアルキル、ベンゼ ン環と縮合していてもよい C 3_6シクロアルキル— C i— 6アルキルなどである。 前記 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 における 「置換基」 として は、 例えば、 ハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など）、 ァ ルキレンジォキシ（例、メチレンジォキシ、エチレンジォキシなど）、ニトロ、 シァノ、 ハロゲン化されていてもよい C 4。アルコキシ、 ハロゲン化されて いてもよい Cト,。アルキルチオ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 モノ—またはジ一 _10アルキルアミノ（例、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ィ ソプロピルァミノ、 プチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジブ 口ピルァミノ、 ジブチルァミノ、 ェチルメチルァミノなど）、 ホルミル、 カル ポキシ、 力ルバモイル、 チォカルバモイル、 ハロゲン化されていてもよい C！ —6アルキル—カルボニル、 C ^ 6アルコキシ—カルポニル (例、 メトキシカル ポニル、 エトキシカルボニル、 プロボキシカルボニル、 ter t—ブトキシカル ポニルなど）、 置換基を有していてもよい 5ないし 10員芳香族複素環基、 置 換基を有していてもよい C 6_ 1 4ァリ一ルー力ルポニル、 置換基を有していて もよい C 6_ 1 4ァリールォキシ—力ルポニル、置換基を有していてもよい C 7— 1 9ァラルキルォキシ一力ルポニル、 置換基を有していてもよい 5ないし 6員 複素環力ルポニル、 モノまたはジ— C ェ アルキル—力ルバモイル (例、 メチ ルカルバモイル、 ェチルカルバモイル、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカ ルバモイル、 ェチルメチルカルバモイルなど）、 置換基を有していてもよい C 6— 1 4ァリール一力ルバモイル、 置換基を有していてもよい 5ないし 6員複素 環力ルバモイル、ハロゲン化されていてもよい C ェ アルキルスルホニル、置 換基を有していてもよい C 6— 1 4ァリ一ルスルホニル、 ホルミルァミノ、 Cト 6アルキル一カルボニルォキシ (例、 ァセ卜キシ、 プロパノィルォキシなど）、 置換基を有していてもよい C 6_ 1 4ァリール—カルボニルォキシ、 C ^ 6アル コキシ—カルポニルォキシ（例、 メトキシカルボニルォキシ、 エトキシカルポ ニルォキシ、プロポキシ力ルポニルォキシ、ブトキシカルポニルォキシなど）、 モノーまたはジー C ^ 6アルキル一力ルバモイルォキシ (例、 メチルカルバモ ィルォキシ、 ェチルカルバモイルォキシ、 ジメチルカルバモイルォキシ、 ジ ェチルカルバモイルォキシなど）、 置換基を有していてもよい C 6_ 1 4ァリ一 ルー力ルバモイルォキシ、 置換基を有していてもよい 5ないし 6員複素環力 ルポニルォキシなどが挙げられる。 置換基の数は、 例えば 1ないし 5個、 好 ましくは 1ないし 3個である。 置換基数が 2個以上の場合、 各置換基は同一 であっても異なっていてもよい。
ここで、 「ハロゲン化されていてもよい C ,。アルコキシ」 および 「ハロ ゲン化されていてもよい C 。アルキルチオ」 としては、 それぞれ前記 Ar1 で示される 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「置換基」 として 例示したものが用いられる。
前記「ハロゲン化されていてもよい C アルキル一力ルポニル」および「八 ロゲン化されていてもよい Cト6アルキルスルホニル」 としては、それぞれ前 記 「置換基を有していてもよい C 7— 1 9ァラルキル」 における 「置換基」 とし て例示したものが用いられる
前記「置換基を有していてもよい 5ないし 10員芳香族複素環基」 における 「5ないし 10員芳香族複素環基」 としては、 例えば、 炭素原子以外に窒素原 子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5 ないし 10員の単環式または 2環式芳香族複素環基が挙げられる。具体的には、 例えば、 2—または 3—チェニル； 2— , 3—または 4一ピリジル； 2—または 3 -フリル； 2—， 4一または 5—チアゾリル； 2—， 4—または 5—ォキサゾリル； 1一， 3—または 4—ピラゾリル； 2—ピラジニル； 2— , 4—または 5—ピリミジ ニル； 1一， 2—または 3—ピロリル； 1一， 2—または 4一イミダゾリル； 3—ま たは 4一ピリダジニル； 3—イソチアゾリル； 3—イソォキサゾリル； 1， 2, 4— ォキサジァゾ一ルー 5—ィル； 1, 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル； 2— , 3—， 4 —, 5—または 8—キノリル； 1一， 3— , 4—， 5—， 6—， 7—または 8—イソキノリ ル； 1一， 2— , 3— , 4—， 5—， 6—または 7—インドリル； 1一， 2—， 4—または 5— イソインドリル； 1一， 5—または 6—フ夕ラジニル； 2—， 3—または 5—キノキ サリニル； 2—， 3—， 4—， 5—または 6—べンゾフラニル； 2—， 4一， 5—または 6 —ベンゾチアゾリル； 1一， 2—， 4—， 5—または 6—べンズイミダゾリルなどが 挙げられる。 '
前記 「置換基を有していてもよい C 6_ 1 4ァリール一カルボニル」 における 「C 6 _ 1 4ァリール一力ルポニル」 としては、 例えば、 ベンゾィル、 1—ナフ卜 ィル、 2—ナフトイルなどが挙げられる。 前記 「置換基を有していてもよい C 1 4ァリールォキシ一力ルポニル」 に おける 「c 6 _ 1 4ァリールォキシ一力ルポニル」 としては、 例えばフエニルォ キシカルボニル、 1—ナフチルォキシカルボニル、 2—ナフチルォキシカルボ ニルなどが挙げられる。
前記 「置換基を有していてもよい C 7— 1 9ァラルキルォキシ一力ルポニル」 における 「C 7— 1 9ァラルキルォキシ一力ルポニル」 としては、 例えば、 ベン ジルォキシカルポニル、 フエネチルォキシカルボニル、 ジフエニルメチルォ キシカルボニル、 トリフエニルメチルォキシカルポニル、 1一ナフチルメチル ォキシカルボニル、 2—ナフチルメチルォキシカルポニル、 2, 2—ジフエニル ェチルォキシ力ルポニル、 3—フエニルプロピルォキシ力ルポニル、 4一フエ 二ルブチルォキシカルポニル、 5一フェニルぺンチルォキシカルポニルなどが 挙げられる。
前記 「置換基を有していてもよい 5ないし 6員複素環力ルポニル」 におけ る 「5ないし 6員複素環力ルポニル」 しては、 前記 「置換基を有していても よい C 7— 1 9ァラルキル」 における 「置換基」 として例示したものが用いられ る。 '
前記 「置換基を有していてもよい c 6 _ 1 4ァリール—力ルバモイル」 におけ る 「c 6_ 1 4ァリール一力ルバモイル」 としては、 例えば、 フエ二ルカルバモ ィル、 1一ナフチルカルバモイル、 2—ナフチルカルバモイルなどが挙げられ る。
前記 「置換基を有していてもよい 5ないし 6員複素環力ルバモイル」 にお ける 「5ないし 6員複素環力ルバモイル」 としては、 前記「置換基を有してい てもよい C 9ァラルキル」 における 「置換基」 として例示したものが用い られる。
前記「置換基を有していてもよい C 6—1 4ァリールスルホニル」における 「C
6— 1 4ァリールスルホニル」 としては、 例えば、 フエニルスルホニル、 1ーナ フチルスルホニル、 2—ナフチルスルホニルなどが挙げられる。
前記 「置換基を有していてもよい C 6一 1 4ァリール一カルボニルォキシ」 に おける 「c 6 _ 1 4ァリール—力ルポニルォキシ」 としては、 例えば、 ベンゾィ ルォキシ、 1一ナフトイルォキシ、 2—ナフトイルォキシなどが挙げられる。 前記 「置換基を有していてもよい C 6_ 1 4ァリール一力ルバモイルォキシ」 における 「C 6― 1 4ァリール—力ルバモイルォキシ」 としては、 例えば、 フエ 二ルカルバモイルォキシ、 ナフチルカルバモイルォキシなどが挙げられる。 前記 「置換基を有していてもよい 5ないし 6員複素環力ルポニルォキシ」 における'「5ないし 6員複素環力ルポニルォキシ」 としては、 例えば、 ニコチ ノィルォキシ、 イソニコチノィルォキシ、 2—テノィルォキシ、 3—テノィル 才キシ、 2—フロイルォキシ、 3—フロイルォキシ、 モルホリノカルボニルォ キシ、 ピペリジノカルボニルォキシ、 ピロリジン— 1ーィルカルポニルォキシ などが挙げられる。
前記した「置換基を有していてもよい 5ないし 10員芳香族複素環基」、 「置 換基を有していてもよい C 6— 1 4ァリ一ルー力ルポニル」 、 「置換基を有して いてもよい C 6— 1 4ァリールォキシ—カルポニル j 、 「置換基を有していても よい C 7— 1 9ァラルキルォキシ—力ルポニル」 、 「置換基を有していてもよい 5ないし 6員複素環力ルポニル」 、 「置換基を有していてもよい C 6_ 1 4ァリ 一ルー力ルバモイル」 、 「置換基を有していてもよい 5ないし 6員複素環力 ルバモイル」 、 「置換基を有していてもよい C 4ァリールスルホニル」 、 「置換基を有していてもよい C 6_ 1 4ァリール—力ルポニルォキシ」 、 「置換 基を有していてもよい C 6— 1 4ァリール—力ルバモイルォキシ」 および 「置換 基を有していてもよい 5ないし 6員複素環カルボニルォキシ」 における 「置 換基」 としては、 前記 「置換基を有していてもよい C 7 _ 1 9ァラルキル」 にお ける 「置換基」 として例示したものが挙げられる。 置換基の数は、 例えば 1 ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個である。 置換基数が 2個以上の場合、 各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
R3で示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 における 「複素環基」 としては、 例えば炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選 ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 14員（単環、 2または 3環式） 複素環基、 好ましくは（i) 芳香族複素環基、 （i i) 5ないし 10員非芳香族複素 環基または（ i i i ) 7ないし 10員複素架橋環基などが挙げられる。 ここで、 「芳香族複素環基」 としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子 1個以上 (例えば、 1ないし 4個）を含む 5ないし 14員、 好ましくは 5ないし 10員の芳香族複素環基など が挙げられる。 具体的には、 チェニル、 フリル、 ピロリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリ ル、 ピリジル、 ピラジニル、 ピリミジニル、 ピリダジニル、 ォキサジァゾリ ル、 チアジアゾリル、 フラザニル、 ベンゾチェ二ル、 ベンゾフラニル、 ベン ズイミダゾリル、 ベンズォキサゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンズイソチア ゾリル、 ナフト [2, 3— b]チォフエニル、 フエノキサチイニル、 インドリル、 イソインドリル、 1H—インダゾリル、 プリニル、 4H—キノリジニル、 イソキ ノリル、 キノリル、 フタラジニル、 ナフチリジニル、 キノキサリニル、 キナ ゾリニル、 シンノリニル、 カルバゾリル、 β一力ルポリニル、 フエナントリ ジニル、 ァクリジニル、 フエナジニル、 フエノチアジニル、 フエノキサジニ ル、 フタルイミドなどの芳香族複素環基、 またはこれらの基が 1ないし複数 個 (好ましくは 1または 2個）の芳香環 (例、 ベンゼン環等）と縮合して形成さ れた基などが挙げられる。
「5ないし 10員非芳香族複素環基」 としては、 例えば、 ピロリジニル、 ィ ミダゾリジニル、 2—または 4一^ Γミダゾリニル、 2—ォキサゾリニル、 ォキサ ゾリジニル、 2—または 3—ピラゾリニル、ピラゾリジニル、 2—チアゾリニル、 ピベリジニル、 ピペラジニル、 へキサメチレンイミニル、 モルホリニル、 チ オモルホリニルなどが挙げられる。
「7ないし 10員複素架橋環基」 としては、 例えば、 キヌクリジニル、 7—ァ ザビシク口 [2. 2. 1]ヘプ夕ニルなどが挙げられる。
該 「複素環基」 は、 好ましくは、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子およ び酸素原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 10員の（単 環式または 2環式)複素環基であり、その具体例としては、 2—または 3_チェ ニル； 2— , 3—または 4一ピリジル； 2—または 3—フリル； 2—， 4—または 5 —チアゾリル； 2—， 4—または 5—ォキサゾリル； 1一， 3—または 4ーピラゾリ ル； 2—ピラジニル； 2—， 4一または 5—ピリミジニル； 1—，2—または 3—ピ 口リル； 1—, 2—または 4—イミダゾリル； 3—または 4ーピリダジニル； 3— イソチアゾリル； 3—イソォキサゾリル； 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィ ル； 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル 2—， 3 _, 4_, 5—または 8—キノリ ル； 1一， 3—， 4— , 5—，6— , 7—または 8—イソキノリル； 1一， 2—， 3—， 4一， 5 _, 6—または 7_インドリル； 1一， 2— , 4—または 5—イソインドリル； 1一， 5 一または 6—フタラジニル； 2—， 3—または 5—キノキサリニル； 2—， 3—， 4 ' 一， 5—または 6_ベンゾフラニル； 2— , 3—， 4— , 5—または 6—べンゾチェ二 ル； 2— , 4— , 5—または 6—ベンゾチアゾリル； 1一， 2—， 4— , 5—または 6—ベ ンズィミダゾリルなどの芳香族複素環基； ， 例えば、 1一， 2—または 3—ピロリジニル； 1一，2—，4—または 5—イミダゾリ ジニル； 2—または 4一イミダゾリニル； 2— , 3—または 4—ピラゾリジニル； ピペリジノ； 2_, 3—または 4ーピペリジニル； 1一または 2—ピペラジニル； モルホリノなどの非芳香族複素環基などが挙げられる。
該 「置換基を有していてもよい複素環基」 における 「置換基」 としては、 前記 「置換基を有していてもよい C 9ァラルキル」 における 「置換基」 と して例示したものが用いられる。 置換基の数は、 例えば 1ないし 5個、 好ま しくは 1ないし 3個である。 置換基数が 2個以上の場合、 各置換基は同一で あっても異なっていてもよい。
R4で示される 「(^ - 6アルキル」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 t er t—ブチル、 ぺ ンチル、 へキシルなどが挙げられる。
R3と R4とが隣接する窒素原子とともに形成する 「置換基を有していてもよ い含窒素複素環」 における 「含窒素複素環」 としては、 例えば、 炭素原子以 外に少なくとも 1個の窒素原子を含み、 窒素原子、 硫黄原子および酸素原子 から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含んでいてもよく、 さらにべンゼ ン環と縮合していてもよい 3ないし 10員 （好ましくは 3ないし 8員）含窒素 複素環が挙げられる。 具体例としては、 アジリジン、 ァゼチジン、 モルホリ ン、 チオモルホリン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 ピロリジン、 へキサメチレ ンィミン (ァゼパン) 、 ヘプタメチレンィミン、 へキサヒドロピリミジン、 1, 4一ジァゼパン、チアゾリジン、イミダゾリジン、ヘプ夕ヒドロインドール、 デカヒドロキノリン、 デカヒドロイソキノリン、 およびこれらの不飽和環状 ァミン（例、 1, 2, 5, 6—テトラヒドロピリジン、 1H—イミダゾ一ル、 4, 5—ジヒ ドロー 1H—イミダゾール、 2 3—ジヒドロインドール、 1 , 2 3, 4—テトラヒド 口キノリン、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリンなど）などが挙げられる。 なかでもピペリジン、 ピぺラジン、 ピロリジン、 へキサメチレンィミン （ァ ゼパン） 、 モルホリン、 チオモルホリンなどが好ましい。
該 「置換基を有していてもよい含窒素複素環」 における 「置換基」 として は、 前記「置換基を有していてもよい C 7— 1 9ァラルキル」 における 「置換基」 として例示したものが用いられる。 置換基の数は、 例えば 1ないし 5個、 好 ましくは 1ないし 3個である。 置換基数が 2個以上の場合、 各置換基は同一 であっても異なっていてもよい。 該置換基は、 好ましくはハ口ゲン化されて いてもよい c アルキル、ハロゲン化されていてもよい < 6アルキルスルホ ニルなどである。
, 該 「ァシル」 は、 好ましくは、 ホルミル、 力ルポキシ、 力ルバモイル、 ハ ロゲン化されていてもよい Cト6アルキル—カルポニル（例、 ァセチル、 プロ パノィル、 2-メチルプロパノィル、 ブタノィル、 3-メチルブ夕ノィル、 ペン タノィル、 へキサノィルなど） 、 C ^ 6アルコキシ—カルボニル (例、 メトキ シカルポニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシ力ルポニル、 tert—ブトキ シカルボニルなど）、 置換基を有していてもよい C 6_ 1 4ァリ一ル—カルボ二 ル （例、 ベンゾィル、 1一ナフトイル、 2—ナフトイルなど） 、 置換基を有し ていてもよい C 6_ 1 4ァリールォキシ一力ルポニル （例、 フエニルォキシカル ポニル、 1一ナフチルォキシカルポニル、 2—ナフチルォキシカルボニルなど）、 置換基を有していてもよい C 7— 1 9ァラルキルォキシ—カルポニル （例、 ベン ジルォキシカルポニル、 フエネチルォキシカルポニルなど） 、 置換基を有し ていてもよい 5ないし 6員複素環カルポニル （例、 ニコチノィル、 テトラヒ ドロフロイルなど） 、 モノーまたはジ— C卜6アルキル一力ルバモイル (例、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル、 ジメチルカルバモイル、 ジェチ ルカルバモイル、 ェチルメチルカルバモイルなど）、 置換基を有していてもよ い C 6— 1 4ァリール—力ルバモイル (例、 フエ二ルカルバモイル、 4ーメトキ シフエ二ルカルバモイル、 3, 4—ジメ卜キシフエ二ルカルバモイルなど） 、 置換基を有していてもよい 5ないし 6員複素環力ルバモイル （例、 ピリジル 力ルバモイルなど) 、ハロゲン化されていてもよい C ^ 6アルキルスルホニル (例、 メチルスルホニル、 プロピルスルホニル、 ブチルスルホニルなど） 、 置換基を有していてもよい C 6_ 1 4ァリ一ルスルホニル （例、 フエニルスルホ ニルなど）、置換基を有していてもよい C 3— 6シクロアルキル—カルボニル (例、 シクロプロピル力ルポニル、 シクロへキシルカルポニルなど）、 置換基を有し ていてもよい C 3— 6シクロアルキル- C卜 6アルキル一カルボニル（例、 シクロ プロピルメチルカルポニル、 シクロプロピルェチルカルポニル、 シクロペン チルメチルカルポニル、 シクロへキシルメチルカルポニルなど）などである。 ここで、 「ハロゲン化されていてもよい C ^ 6アルキル—力ルポニル」およ び「ハロゲン化されていてもよい C ^ 6アルキルスルホニル」 としては、 それ ぞれ前記「置換基を有していてもよい C 7— 1 9ァラルキル」 における 「置換基」 として例示したものが用いられる。
「置換基を有していてもよい C 6— 1 4ァリール—力ルポニル」 、 「置換基を 有していてもよい c 6—1 4ァリールォキシ—力ルポニル」 、 「置換基を有して いてもよい C 7— 1 9ァラルキルォキシ一力ルポニル」 、 「置換基を有していて もよい 5ないし 6員複素環力ルポニル」 、 「置換基を有していてもよい C 6— 1 4ァリール—力ルバモイル」 、 「置換基を有していてもよい 5ないし 6員複 素環力ルバモイル」 および 「置換基を有していてもよい C 6_ 1 4ァリールスル ホニル」 としては、 前記 R4で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素 基」 における 「置換基」 としてそれぞれ例示したものが用いられる。
「置換基を有していてもよい C 3— 6シクロアルキル一力ルポニル」および「置 換基を有していてもよい C 3 _ 6シクロアルキリレ- C ^6アルキル—力ルポニル」 における置換基としては、 前記 「置換基を有していてもよい 9ァラルキ ル」 における 「置換基」 として例示したものが用いられる。 置換基の数は、 例えば 1ないし 3個である。 置換基数が 2個以上の場合、 各置換基は同一で あっても異なっていてもよい。 前記 Ar1における 「置換基」 として例示した 「ァシルァミノ」 としては、 例 えば、 前記 「ァシル」 で 1ないし 2個置換されたァミノが挙げられ、 好まし くは、 式： 一 NR5— C0R6、 一NR5— C00R6、 一 NR5— S0 2 R6、 一 NR5— CONR6R7、 - NR5 -PO (- O 6) - OR7 または一 NR5— P0 2— R6 〔式中、 R5は水素原子または（； 丄 _6アルキル； R6は前記 R3と同意義； R7は R4と同意義を示す〕 で表されるァシ ルァミノなどが挙げられる。
R5で示される 「(^— 6アルキル」 としては、 前記 R4として例示したものが挙 げられる。
該 「ァシルァミノ」 は、 好ましくは、 ホルミルァミノ、 八ロゲン化されて いてもよい C ^ 6アルキル—カルポキサミド (例、 メチルカルポキサミド、 ト リフルォロメチルカルポキサミド、 プロピルカルポキサミド、 イソプロピル 力ルポキサミド、 プチルカルポキサミドなど）、 置換基を有していてもよい C 6 _1 4ァリール—カルポキサミド （例、 フエ二ルカルポキサミド、 2—メトキ シフエ二ルカルポキサミド、 4—メトキシフエ二ルカルポキサミド、 プロパ ノィルメチルフエ二ルカルポキサミドなど） 、 N— （置換基を有していても よい C 6— 1 4ァリール一力ルポニル） — N— C 6アルキルアミノ (例、 N— 4ーメトキシベンゾィル—N—メチルァミノなど） 、 置換基を有していても よい C 9ァラルキル一力ルポキサミド（例、ベンジルカルポキサミドなど）、 置換基を有していてもよい芳香族複素環一力ルポキサミド （例、 ベンゾチォ フェン一 2—ィルカルポキサミドなど） 、 ハロゲン化されていてもよい C卜 6アルコキシ一力ルポキサミド（例、 メトキシカルボキサミド、 エトキシカル ポキサミド、 プロポキシカルポキサミド、 ブトキシカルポキサミドなど）、 置 換基を有していてもよい C 6 _ 1 4ァリ一ルァミノーカルボニルァミノ (例、 フ ェニルァミノ力ルポニルァミノなど） 、 ハロゲン化されていてもよい C卜6 アルキルスルホニルァミノ（例、 メチルスルホニルァミノ、 トリフルォロメチ ルスルホニルァミノ、 ェチルスルホニルァミノなど）、 置換基を有していても よい C 6_ 1 4ァリ一ルスルホニルァミノ (例、 4—メトキシフエニルスルホニ ルァミノなど） などである。
ここで、 「置換基を有していてもよい C 6_ 1 4ァリール一カルボキサミド」、 「N— （置換基を有していてもよい C 6 _ 1 47リール一カルボニル） — N— C い 6アルキルァミノ」 、 「置換基を有していてもよい C 7一 1 9ァラルキル一力 ルポキサミド」 、 「置換基を有していてもよい芳香族複素環一力ルポキサミ ド」 、 「置換基を有していてもよい C 6 _ 1 4ァリールアミノーカルポニルアミ ノ」 および 「置換基を有していてもよい C 6—1 4ァリールスルホニルァミノ」 における 「置換基」 としては、 前記 「置換基を有していてもよい C 7 9ァラ ルキル」 における 「置換基」 として例示したものが挙げられる。 置換基の数 は、 例えば 1ないし 5偭、 好ましくは 1ないし 3個である。 置換基数が 2個 以上の場合、 各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
前記 Ar1における 「置換基」 として例示した 「ァシルォキシ」 としては、 例 えば、 前記 「ァシル」 1個で置換されたォキシが挙げられ、 好ましくは、 式： 一 0— C0R8、 _0— C00R8、 — 0— CO腿8、 — 0— PO (OH)— OR8または— 0— PO 2— R8 〔式中、 R8は前記 R3と同意義を示す〕 で表されるァシルォキシなどが挙げら れる。
該 「ァシルォキシ」 は、 好ましくは、 ハロゲン化されていてもよい C ! _ 6 アルキル一力ルポニルォキシ (例、 ァセトキシ、 プロパノィルォキシ、 ブタノ ィルォキシなど）、 置換基を有していてもよい C 6— 1 4ァリール一力ルポニル ォキシ (例、 ベンゾィルォキシ、 4—メトキシベンゾィルォキシなど）、 ハロ ゲン化されていてもよい Cト6アルコキシ一力ルポニルォキシ（例、 メトキシ 力ルポニルォキシ、 トリフルォロメトキシカルポニルォキシ、 エトキシカル ポニルォキシ、 プロポキシ力ルポニルォキシ、 ブトキシカルポニルォキシな ど）、 モノーまたはジ— C ^ 6アルキル一力ルバモイルォキシ（例、 メチルカル バモイルォキシ、ェチルカルバモイルォキシ、ジメチルカルバモイルォキシ、 ジェチルカルバモイルォキシなど）、 置換基を有していてもよい C 6_ 1 4ァリ —ルー力ルバモイルォキシ（例、 フエ二ルカルバモイルォキシ、 ナフチルカル バモイルォキシなど）、 ニコチノィルォキシなどである。
なお、 「置換基を有していてもよい C 6_ 1 4ァリール一カルボニルォキジ」、 「置換基を有していてもよい C 6_ 1 4ァリ一ルー力ルバモイルォキシ」 におけ る 「置換基」 としては、 前記「置換基を有していてもよい C 7 ^ 9ァラルキル」 における 「置換基」 として例示したものが挙げられる。 置換基の数は、 例え ば 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個である。 置換基数が 2個以上の場 合、 各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
前記 Ar1における 「置換基」 として例示した 「ァシルー C ^ 6アルキル」 、 「ァシルアミノー C卜 6アルキル」 および 「ァシルォキシー C 6アルキル」 としては、 それぞれ、 前記 「ァシル」 「ァシルァミノ」 または 「ァシルォ キシ」 で置換された C ^ 6アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプ 口ピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 t er t—ブチル、 ペンチル、 へキ シルなど） が挙げられる。 '
,
Ar 1で示される「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」は、 好ましくは、 ハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など）、 3ァ ルキレンジォキシ（例、メチレンジォキシ、エチレンジォキシなど）、ニトロ、 シァノ、 ハロゲン化されていてもよい C 。アルキル、 置換基を有していて もよい芳香環基、 置換基を有していてもよい非芳香環基、 ハロゲン化されて いてもよい c 1 。アルコキシ、 置換基を有していてもよい c6_uァリールォキ シ、 置換基を有していてもよい c7一 19ァラルキルォキシ、 置換基を有していて もよい C 3_6シクロアルキル— C 6アルキル、置換基を有していてもよい C 3
_6シクロアルキル一 C ^ 6アルコキシ、 ァシル、 ァシル—C ^ 6アルキル、 ヒ ドロキシ、 C 6アルコキシ一 Cい 6アルコキシ、 ハロゲン化されていてもよ い C卜,。アルキルチオ、 ァシルァミノ、 ァシルォキシ、 ァシル— (^ - 6アルキ ルなどである。
Ar1は、 好ましくは、 式： Ar3 _Ar2 _ (式中、 Ar2は置換基を有していて もよい環状基を、 Ar3は置換基を有していてもよい芳香環基を示す） で示され る基である。
ここで、 Ar2で示される 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「環 状基」 としては、 前記 Ar 1として例示した 「芳香族基」 、 「非芳香族環状炭化 水素基」 および 「非芳香族複素環基」 が挙げられる。 該 「環状基」 は、 好ま しくは、 フエニル、 5または 6員芳香族複素環基、 5ないし 8員の単環式非芳 香族複素環基などであり、 さらに好ましくはフエニル、 ピリジル、 ピベリジ ニルなどである。 '
Ar2で示される 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「置換基」 と しては、前記 Ar 1における置換基として例示したものが挙げられる。置換基の 数は、 例えば 1ないし 4個、 好ましくは 1ないし 3個である。 また、 置換基 数が 2個以上である場合、 各置換基は同一であっても異なっていてもよい。 該置換基は、 好ましくはハロゲン原子 (好ましくは、 フッ素、 塩素など）、 ハ ロゲン化されていてもよい C ト 6アルキル（好ましくは、 メチル、 トリフルォ ロメチル、 ェチルなど） などである。
Ar3で示される 「置換基を有していてもよい芳香環基」 としては、 前記 Ar1 で示される 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「置換基」 として 例示したものが挙げられる。 該 「芳香環基」 は、 好ましくは、 フエニル、 ナ フヂル、 5または 6員芳香族複素環基、 9または 10員の縮合多環式芳香族複 素環基などであり、 さらに好ましくは、 フエニル、 5または 6員芳香族複素環 基などである。 なかでも、 フエニル、 ピリジルなどが好ましい。
該「芳香環基」 は、 置換可能な位置に、 例えば 1ないし 4個、 好ましくは 1 ないし 3個の置換基を有していてもよい。 このような置換基としては、 前記 「置換基を有していてもよい C 7— 1 9ァラルキル」 における 「置換基」 として 例示したものが挙げられる。 なかでも、 ハロゲン原子 (好ましくは、 フッ素、 塩素など）、 ハロゲン化されていてもよい Cト6アルキル （好ましくは、 メチ ル、 卜リフルォロメチル、 ェチルなど) 、 ハロゲン化されていてもよい C χ _ 6アルコキシ (好ましくは、 メトキシ、 トリフルォロメトキシなど) 、 ハロゲ ン化されていてもよい C ^ 6アルキルチオ (好ましくは、 メチルチオなど) 、 C ^3アルキレンジォキシ (好ましくは、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキ シなど）、ハロゲン化されていてもよい C 6アルキル—カルポニル (好まし くは、 ァセチルなど)、 ハロゲン化されていてもよい C ^6アルキル一力ルポ キサミド (好ましくは、イソプロピルカルボキサミドなど）などが好ましい。 前記した式： Ar3— Ar2— （式中の記号は前記と同意義を示す） で示され る基の具体例としては、 1ないし 3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、 2—，3—または 4ービフエ二リル； 3—（1—ナフチル）_ 1， 2, 4—ォキサジァゾ一 ルー 5—ィル； 3—（2—ナフチル）一 1, 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル； 3- (2—ベンゾフラニル）一 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル； 3_フエニル— 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル； 3_ (2—ベンズォキサゾリル）一 1, 2, 4— ォキサジァゾール一 5—ィル； 3— (3—インドリル） - 1 , 2, 4-ォキサジァゾ一 ルー 5—ィル； 3—（2—インドリル）—1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル； —フエ二ルチアゾール—2—ィル； 4_ (2 _ベンゾフラニル）チアゾール一 2— ィル； 4—フエ二ルー 1, 3—ォキサゾールー 5—ィル； 5—フエ二ルーイソチア ゾールー 4ーィル； 5—フエ二ルォキサゾ一ルー 2—ィル； 4- (2—チェニル）フ ェニル； 4一（3—チェニル）フエニル； 3— (3—ピリジル）フエニル； 4— (3—ピ リジル）フエニル； 6_フエ二ルー 3—ピリジル； 5—フエ二ルー 1， 3， 4一ォキサ ジァゾ一ルー 2—ィル； 4_ (2—ナフチル）フエニル； 4_ (2—ベンゾフラニル） フエニル； 4， 4' 一テルフエニル； 5—フエ二ルー 2—ピリジル； 2—フエ二 ル一 5—ピリミジニル； 4— (4—ピリジル）フエニル; 2—フエニル一 1 , 3— ォキサゾ一ルー 5—ィル； 2，4ージフエニル— 1 , 3—ォキサゾ一ルー 5—ィル； 3—フエ二ルーイソォキサゾールー 5—ィル； 5—フエ二ルー 2—フリル； 4- (2—フリル）フエニル； 4一（3—フリル）フエニル； 4一（2—ベンゾチェニル）フ ェニル； 4—フエ二ルー 1一ピロリジニル； 4—フエ二ルー 1ーピペリジニルな どが挙げられる。 これらのなかでも、 2— , 3—または 4ービフエ二リル； 4— (2 —チェニル）フエニル； 4— (3—チェニル）フエニル； 4_ (2—フリル）フエ二 ル； 4一（3—フリル）フエニル； 6—フエ二ルー 3—ピリジル； 5 _フエニル一 2—ピリジル； 4— (2—ナフチル）フエニル； 4— (2—ベンゾフラエル）フエ二 ル； 4— (2—べンゾチェニル）フエニル； 4一フエ: iルー 1ーピペリジニルなど が好ましい。
ここで、 置換基の好適な例としては、 ハロゲン原子 (好ましくは、 フッ素、 塩素など）、 ハロゲン化されていてもよい c t _6アルキル (好ましくは、 メチ ル、 卜リフルォロメチル、 ェチルなど） 、 ハロゲン化されていてもよい C
6アルコキシ （好ましくは、 メトキシ、 トリフルォロメトキシなど） 、 ハロゲ ン化されていてもよい Cエ アルキルチオ (好ましくは、 メチルチオなど） 、 C 丄 ^アルキレンジォキシ (好ましくは、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキ シなど）、 ハロゲン化されていてもよい C 6アルキル一力ルポニル（好まし くは、 ァセチルなど)、ハロゲン化されていてもよい C i— 6アルキル—力ルポ キサミド （好ましくは、 イソプロピルカルポキサミドなど） などが挙げられ る。
Ar1の好適な例としては、 ハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素 など）、 C ^ 3アルキレンジォキシ (例、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ など）、 ニトロ、 シァノ、 ハロゲン化されていてもよい Cい,。アルキル (例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 プチル、 ペンチル) 、 ハロゲン化されていても よい C卜,。アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキ、^、 ペンチルォキシ、 イソペンチルォキシなど） 、 置換基 （好ま しくはハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい C ,。アルキル、 ハロゲ ン化されていてもよい C 10ァリレコキシなど) を有していてもよい c6— 14ァリ —ルォキシ （好ましくはフエノキシ） 、 置換基 （好ましくはハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい c ,。アルキル、ハロゲン化されていてもよい C
^ ,οアルコキシなど) を有していてもよい —19ァラルキルォキシ （好ましく はベンジルォキシ） 、 置換基 （好ましくはハロゲン原子、 ハロゲン化されて いてもよい Cい 1Qアルキル、 ハロゲン化されていてもよい C ,。アルコキシ など） を有していてもよい C 3_6シクロアルキル一 C ^6アルキル （好ましく はシクロプロピルメチル） 、 置換基 （好ましくはハロゲン原子、 ハロゲン化 されていてもよい C 。アルキル、 ハロゲン化されていてもよい Cト,。アル コキシなど）を有していてもよい C 3一 ンクロアルキル— C 6アルコキシ（好 ましくはシクロプロピルメトキシ、 シクロプロピルエトキシ） 、 ァシル [好 ましくはハロゲン化されていてもよい C ^ 6アルキル一力ルポニル（例、ペン タノィル、 へキサノィルなど)、ハロゲン化されていてもよい C 6アルキル スルホニル (例、 ブチルスルホニルなど）など]、 ァシルー C ェ アルキル [好 ましくはハロゲン化されていてもよい C ^ 6アルキル一力ルポ二ルー C Hァ ルキル （例、 プロパノィルメチル、 プロパノィルェチル、 2-メチルプロパノ ィルメチル、 ブタソィルメチル、 3 -メチルブ夕ノィルメチル、 ペン夕ノィル メチルなど） 、 ハロゲン化されていてもよい C アルキルスルホニル一 C i — 6アルキル（例、プロピルスルホニルメチル、プチルスルホニルメチルなど）、 C 6— 1 4ァリ一ルー力ルポ二ルー C , _6アルキル（例、ベンゾィルメチルなど）、 C 3— 6シクロアルキル—力ルポ二ルー C 6アルキル (例、 シクロプロピルカル ポニルメチル、 シクロプチルカルポニルメチルなど）、 5ないし 6員複素環力 ルポ二ルー Cェ アルキル （例、 テトラヒドロフロイルメチルなど） など] 、 ヒドロキシ、 C 6アルコキシ一 Cト6アルコキシ （好ましくはメトキシメト キシ、 エトキシエトキシ） 、 ハロゲン化されていてもよい C ,。アルキルチ ォ （好ましくはメチルチオ、 プチルチオなど） 、 ァシルァミノ [好ましくは ハロゲン化されていてもよい C 6アルキル—力ルポキサミド（例、 プロピル カルボキサミド、イソプロピル力ルポキサミド、プチルカルポキサミドなど）、 置換基 （好ましくは C ト6アルキル一力ルポ二ルー C ェ アルキル） を有して いてもよい C 6_ 1 4ァリ一ルーカルポキサミド （好ましくはフエ二ルカルポキ サミド、 プロパノィルメチルフエ二ルカルポキサミドなど） など] 、 ァシル ォキシ [好ましくは C 6アルキル一力ルポニルォキシ（例、 プロパノィルォ キシ、 ブタノィルォキシなど）] などから選ばれる 1ないし 3個の置換基をそ れぞれ有していてもよい、 フエニル、 5または 6員芳香族複素環基、 または 5 ないし 8員の単環式非芳香族複素環基 （好ましくはフエニル、 ピリジル、 ピ ペリジニル） も挙げられる。
上記した置換基のなかでも、 ハロゲン原子、 Cト 3アルキレンジォキシ、 二 トロ、 シァノ、 ハロゲン化されていてもよい C ,。アルキル、 ハロゲン化さ れていてもよい C ,。アルコキシ、 置換基を有していてもよい（；6_14ァリール ォキシ、 置換基を有していてもよい C7_l9ァラルキルォキシ、 置換基を有して いてもよい C 3—6シクロアルキル一 C アルコキシ、 ァシル、 ァシルー (； 6 アルキルなどが好ましい。
Yで示されるハロゲン化されていてもよいアルキレン基」 における 「アル キレン基」 としては、 例えば C アルキレン基 [例えば、 _CH 2—、 - (CH 2)2_、 _(CH2)3—、 一 （CH2)4—、 一 （CH2)5—、 一 （CH2)6—、 一 CH(CH3) 一、 一CH(C2 )—、 一 CH(CH(CH3)2)—、 一C(CH3)2—、 一 （CH(CH 3)) 2—、 — (CH2)2C(CH3)2—、 -(CH2)3C(CH3)2-] などが挙げられる。
該アルキレン基は、 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換されていてもよい。 ハロゲン原 子は、 好ましくはフッ素である。 また、 アルキレン基が 2個以上のハロゲン 原子で置換されている場合、 ハロゲン原子の種類は同一であっても異なって いてもよい。 '
Yは、 好ましくは C アルキレン基であり、 さらに好ましくは、 一 CH2 ―、 一 CH(CH3)—、 一 CH(C 2H5)_、 一 CH(CH(CH 3)2)—などである。
Rで示される 「ハロゲン化されていてもよい Cト6アルキル」 としては、 前 記 Ar1で示される 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「置換基」 と して例示した 「ハロゲン化されていてもよい C i-n)アルキル」 のうち、 炭素 数が 1ないし 6のものが用いられる。 該 「ハロゲン化されていてもよい C
6アルキル」は、好ましくは Cエ アルキルであり、なかでもメチル、ェチル、 プロピル、 イソプロピルなどが好ましい。
また、 Rで示される 「置換基を有していてもよいフエニル」 および「置換基 を有していてもよいピリジル」 における 「置換基」 としては、 例えば、 ハロ ゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など）、 C ^3アルキレンジォキシ (例、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシなど）、 ニトロ、 シァノ、 ハロゲ ン化されていてもよい C 。アルキル、 ハロゲン化されていてもよい C 3-6 シクロアルキル、 ハロゲン化されていてもよい C ,。アルコキシ、 ハロゲン 化されていてもよい C 。アルキルチオ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 モノーまた はジ— C丄 -,。アルキルアミノ（例、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァ ミノ、 イソプロピルアミノ、 プチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルアミ ノ、 ジプロピルァミノ、 ジブチルァミノ、 ェチルメチルァミノなど）、 ホルミ ル、 力ルポキシ、 力ルバモイル、 チォカルバモイル、 ハロゲン化されていて もよい C ^6アルキル一力ルポニル、 C アルコキシ—カルポニル (例、メ卜 キシカルポニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシ力ルポニル、 t er t—ブト キシカルポニルなど）、 モノ—またはジー C 1→アルキル—力ルバモイル（例、 ヌチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル、 ジメチルカルバモイル、 ジェチ ルカルバモイル、 ェチルメチルカルバモイルなど）、 ハロゲン化されていても よい C アルキルスルホニル、ホルミルァミノ、ハロゲン化されていてもよ い C ^ 6アルキル一力ルポキサミド、 C アルコキシ—力ルポキサミド（例、 メトキシカルポキサミド、 エトキシカルポキサミド、. プロポキシカルポキサ ミド、 ブトキシカルポキサミドなど）、 C uアルキルスルホニルァミノ（例、 メチルスルホニルァミノ、 ェチルスルホニルァミノなど）、 C卜6アルキル一 カルポニルォキシ (例、 ァセトキシ、 プロパノィルォキシなど）、 C ト 6アルコ キシ一力ルポニルォキシ（例、 メトキシカルポニルォキシ、 エトキシカルボ二 ルォキシ、 プロボキシカルポニルォキシ、 ブトキシカルポニルォキシなど）、 モノーまたはジー C！― 6アルキル一力ルバモイルォキシ（例、 メチルカルバモ ィルォキシ、 ェチルカルバモイルォキシ、 ジメチルカルバモイルォキシ、 ジ ェチルカルバモイルォキシなど）、置換基を有していてもよい芳香環基などが 挙げられる。 置換基の数は、 例えば 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個 である。 置換基数が 2個以上の場合、 各置換基は同一であっても異なってい てもよい。
、ここで、 「ハロゲン化されていてもよい C 1 。アルキル」 、 「ハロゲン化 されていてもよい C 1Qアルコキシ」および「ハロゲン化されていてもよい C ト,。アルキルチオ」 としては、 前記 Ar1で示される 「置換基を有していてもよ い環状基」 における 「置換基」 として例示したものが用いられる。
「ハロゲン化されていてもよい C ^ 6アルキル—力ルポニル」、 「ハロゲン 化されていてもよい C ^ 6アルキルスルホニル」および「ハロゲン化されてい てもよい Cト6アルキル一力ルポキサミド」 としては、 前記「置換基を有して いてもよい C 7— 1 9ァラルキル」 における 「置換基」 として例示したものが用 いられる。
「置換基を有していてもよい芳香環基」 としては、 前記 Ar1で示される 「置 換基を有していてもよい環状基」 における置換基として例示したものが用い られる。
Rは、 好ましくは水素原子である。 ' .
Ra1 Ra2 Ra3および Ra4で示される 「ハロゲン化されていてもよい アル キル」 、 「ハロゲン化されていてもよい（ 6アルコキシ」 および 「ハロゲン 化されていてもよい ( 6アルキルチオ」 としては、 前記 Ar1で示される 「置換 基を有していてもよい環状基」 における 「置換基」 として例示した 「ハロゲ ン化されていてもよい Cト,。アルキル」 「ハロゲン化されていてもよい C _10アルコキシ」 および 「ハロゲン化されていてもよい C ,。アルキルチオ」 のうち、 炭素数が 1ないし 6のものがそれぞれ用いられる。
Ra1, Ra2 Ra3および Ra4で示される 「ハロゲン化されていてもよい _6アル キル—力ルポニル」 および 「ハロゲン化されていてもよい ( 6アルキルスル ホニル」 としては、 前記 「置換基を有していてもよい C 7 _ 3_ 9ァラルキル」 に おける 「置換基」 として例示したものがそれぞれ用いられる。
Ra1, Ra2 Ra3および Ra4で示される 「置換基を有していてもよいフエニル」 お よび 「置換基を有していてもよいピリジル」 における 「置換基」 としては、 前記 Rとして例示したものがそれぞれ用いられる。
Ra1, Ra2 Ra3および Ra4で示される 「ハロゲン原子」 としては、 例えばフッ 素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙げられる。
Ra1, Ra2 Ra3および Ra4で示される 「モノ—またはジー _6アルキルァミノ」 としては、 例えば C,-6アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロ ピル、 プチル） でモノーまたはジー置換されたァミノが挙げられる。 具体的 には、 メチルァミノ、ェチルァミノ、 プロピルァミノ、イソプロピルァミノ、 プチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロピルアミノ、 ジブ チルァミノ、 ェチルメチルァミノなどが挙げられる。
Ra' , Ra2, Ra3および Ra4は、 好ましくは、 同一または異なって、 水素原子ま たはハロゲン化されていてもよい C卜 6アルキルである。 Ra1, Ra2, Ra3および Ra4は、 さらに好ましくは、 水素原子である。 Arで示される 「置換基を有していてもよい単環式芳香環」 における 「単環 式芳香環」 としては、 ベンゼン、 5または 6員芳香族複素環が挙げられる。 該「5または 6員芳香族複素環」 としては、 例えば、 炭素原子以外に窒素原 子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子 1個以上 (例えば、 1〜3 個）を含む 5または 6員芳香族複素環などが挙げられる。具体的には、 チオフ ェン、 フラン、 ピロ一ル、 イミダゾール、 ピラゾ一ル、 チアゾール、 イソチ ァゾール、 ォキサゾ一ル、 イソォキサゾ一ル、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミ ジン、 ピリダジン、 ォキサジァゾール、 チアジアゾール、 フラザンなどが挙 げられる。
「単環式芳香環」 は、 好ましくはベンゼン環、 ピリジン環、 フラン環、 チ ォフェン環、 さらに好ましくはベンゼン環である。
Arで示される 「単環式芳香環」 がベンゼン環、 ピリジン環、 フラン はチォフェン環であるとき、 式
Figure imgf000042_0001
[式中の記号は前記と同意義を示す] で示される基、 および式
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0002
で示されるベンゼン環の 1，4位； ピリジン環の 2， 5位；フラン環の 2, 5位ま たは 2， 4位；チォフェン環の 2, 5位または 2, 位であることが好ましい。
Arで示される 「単環式芳香環」 は、 式
Figure imgf000043_0003
[式中の記号は前記と同意義を示す] で示される基、 および式
Figure imgf000043_0004
[式中の記号は前記と同意義を示す] で示される基以外に、 さらに置換基を 有していてもよい。 このような 「置換基」 としては、 前記 「置換基を有して いてもよい c 7 _ 1 9ァラルキル」 における 「置換基」 と同様のものが用いられ る。
置換基の数は、 1ないし 4個、 好ましくは 1ないし 2個である。 置換基数 が 2個以上の場合、 各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
該置換基は、 好ましくはハロゲン原子 （好ましくはフッ素、 塩素、 臭素な ど） 、 ハロゲン化されていてもよい C，― IQアルキル (好ましくは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 トリフルォロメチルなど) 、 ハロゲン化されていてもよ い C ^ H)アルコキシ （好ましくは、 メトキシ、 エトキシなど） ハロゲン化 されていてもよい C ,。アルキルチオ (好ましくは、 メチルチオなど） ヒ ドロキシ、 ァミノ、 モノーまたはジー C アルキルアミノ （好ましくは、 メ チルァミノ、 ジメチルァミノなど） 、 ホルミル、 力ルポキシ、 C 6アルコキ シ—カルポニル (好ましくは、メ卜キシカルボニル、エトキシカルポニルなど）、 ハロゲン化されていてもよい C ^ 6アルキル—カルボキサミド（好ましくはメ チルカルボキサミド、 トリフルォロメチルカルボキサミドなど） 、 5ないし 6 員非芳香族複素環基 （好ましくはピロリジニルなど） などであり、 さらに好 ましくはハロゲン原子 （好ましくはフッ素、 塩素、 臭素など） 、 ハロゲン化 されていてもよい C ^6アルキル （好ましくは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 トリフルォロメチルなど 八ロゲン化されていてもよい Cト6アルコキシ（好 ましくは、 メ卜キシ、 ェ卜キシなど） などである。
Arは、 好ましくは無置換のベンゼン環である。
R 1および R 2で示される 「(： wアルキル」 としては、 前記 R5として例示した ものが用いられる。 なかでもメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピルが好 ましい。
R 1と R 2とが隣接する窒素原子とともに形成する 「置換基を有していても よい含窒素複素環」 における 「含窒素複素環」 としては、 前記 R3と R4とが隣 接する窒素原子とともに形成する「置換基を有していてもよい含窒素複素環」 における 「含窒素複素環」 として例示したものが用いられる。 なかでもァゼ チジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 ピロリジ ン、 へキサメチレンィミン （ァゼパン） 、 1, 3—チアゾリジン、 m—イミダゾ —ル、 4 5—ジヒドロ一 1H—^ fミダゾール、 2, 3—ジヒドロインドール、 1, 2, 3, 4 —テトラヒドロキノリン、 1 , 2, 3 4ーテトラヒドロイソキノリンなどが好まし く、 さらに、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 ピロリジン、 へキサメチレンィミン (ァゼパン） 、 モルホリン、 チオモルホリンなどが好ましい。 とりわけ、 ピ ペリジン、 ピロリジン、 へキサメチレンィミン、 モルホリンまたはチオモル ホリンが好ましい。
該 「置換基を有していてもよい含窒素複素環」 における 「置換基」 として は、 例えば、 前記 「置換基を有していてもよい C 7 1 9ァラルキル」 において 例示した 「置換基」 に加え、 Ar1で示される 「置換基を有していてもよい環状 基」 における 「置換基」 として例示した 「置換基を有していてもよい C 7— 1 9 ァラルキル」 および 「置換基を有していてもよい芳香環基」 が用いられる。 置換基の数は、 例えば 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個である。 置換 基数が 2個以上の場合、 各置換基は同一であっても異なっていてもよい。 該置換基は、 好ましくはハロゲン化されていてもよい C ^,。アルキル （好 ましくはメチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 イソブチルなど） ；ハロゲン 化されていてもよい c3_6シクロアルキル (好ましくはシク口へキシルなど) ； 力ルバモイル；モノーまたはジー C ^ 6アルキル一力ルバモイル（好ましくは メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル、 ジメチルカルバモイル、 ジェチ ルカルバモイルなど） ；5ないし 6員複素環カルポニル（好ましくはモルホリ ノカルポニル、 ピペリジノカルポニル、 1_ピロリジニルカルボニルなど) ； ハロゲン化されていてもよい Cト 6アルキルスルホニル (好ましくはメチルスル ホニルなど） ；ハロゲン化されていてもよい C ェ アルキル—力ルポキサミド (好ましくはァセトアミドなど) ；ヒドロキシー (^ _ 6アルキル （好ましくは ヒドロキシメチル、 ヒドロキシェチルなど） ；カルバモイルー C i 6アルキル (好ましくは力ルバモイルメチル、 力ルバモイルェチル、 力ルバモイルプロピ ルなど）；モノ—またはジ— Cト6アルキル—力ルバモイルー C卜 6アルキル (好 ましくはメチルカルバモイルメチル、 メチルカルバモイルェチル、 メチルカ ルバモイルプロピル、 ジメチルカルバモイルメチル、 ジメチルカルバモイル ェチル、 ジメチルカルバモイルプロピル、 ェチルカルバモイルメチル、 ェチ ルカルバモイルェチル、 ェチルカルバモイルプロピル、 ジェチルカルバモイ ルメチル、 ジェチルカルバモイルェチル、 ジェチルカルバモイルプロピルな ど） ； 5ないし 6員複素環力ルポ二ルー C ^ 6アルキル （好ましくはモルホリ ノカルポニルメチル、 モルホリノカルポニルェチル、 モルホリノカルポニル プロピル、 ピぺリジノカルポニルメチル、 ピぺリジノカルポニルェチル、 ピ ぺリジノカルボニルプロピル、 1 -ピロリジニルカルボニルメチル、 1-ピロリ ジニルカルボニルェチル、 1-ピロリジニルカルポニルプロピルなど） ；モノ 一またはジ— —6アルキル一力ルバモイルー d _ 6アルコキシ (好ましくはェ チルカルバモイルメトキシなど） ；置換基を有していてもよい C 7_ 1 9ァラル キル （好ましくはべンジルなど） ；置換基を有していてもよい芳香環基 （好 ましくはフエニルなど） などである。
該 「置換基を有していてもよい C 7 ^ 9ァラルキル」 および 「置換基を有し ていてもよい芳香環基」における置換基としては、ハロゲン原子 (好ましくは、 フッ素、 塩素など）、 ハロゲン化されていてもよい C ^ 6アルキル （好ましく は、 メチルなど) 、 ハロゲン化されていてもよい C卜 6アルコキシ (好ましく は、 メトキシなど） などが好ましい。 置換基の数は、 例えば 1ないし 3個、 好ましくは 1ないし 2個である。 置換基数が 2個以上の場合、 各置換基は同 一であっても異なっていてもよい。
また、 上記した 「5ないし 6員複素環力ルポニル」 および 「5ないし 6員複 素環力ルポ二ルー Cト6アルキル」 は、 ハロゲン原子 (好ましくは、 フッ素、 塩素など）、 ハロゲン化されていてもよい C ^ 6アルキル （好ましくは、 メチ ルなど) 、 ハロゲン化されていてもよい C 6アルコキシ (好ましくは、 メト キシなど） などから選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。
「置換基'を有していてもよい含窒素複素環」 における 「置換基」 は、 さら に好ましくはハロゲン化されていてもよい C ,。アルキル、 ハロゲン化され ていてもよい (；ト6アルキルスルホニルなどである。
R1と Yとが隣接する窒素原子とともに形成する 「置換基を有していてもよ い含窒素複素環」 としては、 前記 R 1と R 2とが隣接する窒素原子とともに形 成する 「置換基を有していてもよい含窒素複素環」 として例示したものが用 いられる。 化合物 （I ) のなかでも、 R1および R2が、 同一または異なって、 水素原子 または C,_sアルキルを示すか、 R1と R2とが隣接する窒素原子とともに置換基 を有していてもよい含窒素複素環を形成する化合物が好ましく、 R1と R2とが 隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成す る化合物がさらに好ましい。
化合物 （I ) において、 R1と R2とが隣接する窒素原子とともに形成する含 窒素複素環がピぺラジンの場合または Rが ( 4アルキルの場合、 Ar1は置換基 を有する環状基を示す。' ' 化合物 （I ) の好適な例としては、 以下の化合物が挙げられる。
1 ) Ar1が、 式： Ar3_Ar2— で示される基であり、
Ar2がハロゲン原子 (好ましくは、 フッ素、 塩素な'ど）およびハロゲン化され ていてもよい C i— 6アルキル（好ましくは、 メチル、 トリフルォロメチル、 X チルなど）から選ばれる 1ないし 3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、 フエニル、 5または 6員芳香族複素環基、 または 5ないし 8員の単環式非芳香 族複素環基 （好ましくはフエニル、 ピリジル、 ピベリジニル） 、 かつ ' Ar3がハロゲン原子 (好ましくは、 フッ素、 塩素など）、 ハロゲン化されてい てもよい Cェ アルキル（好ましくは、 メチル、 トリフルォロメチル、 ェチル など） 、 ハロゲン化されていてもよい C ^ 6アルコキシ（好ましくは、 メトキ シ、 トリフルォロメトキシなど）、ハロゲン化されていてもよい C 6アルキ ルチオ (好ましくは、 メチルチオなど) 、 C ^3アルキレンジォキシ （好まし くは、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシなど） ハロゲン化されていて もよい C 6アルキル一力ルポニル (好ましくは、 ァセチルなど)および八口 ゲン化されていてもよい C ^ 6アルキル—カルボキサミド (好ましくは、イソ プロピル力ルポキサミドなど） から選ばれる 1ないし 3個の置換基をそれぞ れ有していてもよい、
フエニル、 または 5または 6員芳香族複素環基 （好ましくはフエニル、 ピリ ジルなど） ；
Ra1, Ra2 Ra3および Ra4が、 同一または異なって、 水素原子またはハロゲン化 されていてもよい（ 6アルキル；
1^ぉょび1 2が、 同一または異なって、 水素原子または C ^ 6アルキル（好 ましくは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル） ； Yが (^ 6アルキレン基（好ましくは一 CH 2—、 一 CH (CH 3)—、 -CH(C 2 H5) 一、 一 CH(CH (CH 3) 2)—） ；
Rが水素原子；かつ
Arが、 ハロゲン原子 （好ましくはフッ素、 塩素、 臭素など） 、 ハロゲン化 されていてもよい C アルキル （好ましくは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 トリフルォロメチルなど）およびハロゲン化されていてもよい C ^ 6アルコキ シ （好ましくは、 メトキシ、 エトキシなど） から選ばれる 1ないし 3個の置 換基をさらに有していてもよい単環式芳香環 （好ましくはベンゼン環、 ピリ ジン環） である化合物。
2 ) Ar1が、 式： Ar3—Ar2_ で示される基であり、
Ar2がハロゲン原子 (好ましくは、 フッ素、 塩素など）およびノ、ロゲン化され ていてもよい _ 6アルキル (好ましくは、 メチル、 トリフルォロメチル、 X チルなど）から選ばれる 1ないし 3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、 フエニル、 5または 6員芳香族複素環基、または 5ないし 8員の単環式非芳香 族複素環基 （好ましくはフエニル、 ピリジル、 ピベリジニル） 、 かつ
Ar3がハロゲン原子 (好ましくは、 フッ素、 塩素など）、 ハロゲン化されてい てもよい 6アルキル（好ましくは、 メチル、 トリフルォロメチル、 ェチル など） 、 ハロゲン化されていてもよい C 6アルコキシ （好ましくは、 メトキ シ、 トリフルォロメトキシなど）、ハロゲン化されていてもよい C 6アルキ ルチオ (好ましくは、 メチルチオなど） 、 C ^3アルキレンジォキシ （好まし くは、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシなど） 、 ハロゲン化されていて もよい C i 6アルキル—カルボニル (好ましくは、 ァセチルなど)およびハロ ゲン化されていてもよい C ^ 6アルキル—力ルポキサミド（好ましくは、イソ プロピル力ルポキサミドなど） から選ばれる 1ないし 3個の置換基をそれぞ れ有していてもよい、
フエニル、 または 5または 6員芳香族複素環基 （好ましくはフエニル、 ピリ ジルなど） ；
Ra1 Ra2、 Ra3および Ra4が、 同一または異なって、 水素原子またはハロゲン化 されていてもよい _6アルキルであり ；
1^ぉょび1 2が、 隣接する窒素原子とともに、
ハロゲン化されていてもよい C卜,。アルキル （好ましくはメチル、 ェチル、 プロピル、 プチル、 イソブチルなど）およびノ、ロゲン化されていてもよい アルキルスルホニル (好ましくはメチルスルホニルなど）から選ばれる 1ない し 3個の置換基をそれぞれ有していてもよい 3ないし 8員含窒素複素環 （好 ましくはピペリジン、 ピぺラジン、 ピロリジン、 へキサメチレンィミン （ァ ゼパン） 、 モルホリン、 チオモルホリン) を形成し；
Yが C卜 6アルキレン基 (好ましくは— CH 2—、 一 CH (CH 3)—、 一 CH (C 2 H5) 一、 -CH (CH(CH 3) 2) -) ；
Rが水素原子；かつ
Arが、 ハロゲン原子 （好ましくはフッ素、 塩素、 臭素など） 、 ハロゲン化 されていてもよい C ^ 6アルキル （好ましくは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 シ （好ましくは、 メトキシ、 エトキシなど） から選ばれる 1ないし 3個の置 換基をさらに有していてもよい単環式芳香環 （好ましくはベンゼン環、 ピリ ジン環） である化合物。
3 ) Ar1が、 ハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など）、 — 3ァ ルキレンジォキシ（例、メチレンジォキシ、エチレンジォキシなど）、ニトロ、 シァノ、 ハロゲン化されていてもよい C アルキル、 ハロゲン化されてい てもよい Cい,。アルコキシ、 置換基 （好ましくはハロゲン原子、 ハロゲン化 されていてもよい C ,。アルキル、 ハロゲン化されていてもよい C ,。アル コキシなど） を有していてもよい _14ァリールォキシ （好ましくはフエノキ シ） 、 置換基 （好ましくはハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい C 丄― 10アルキル、ハロゲン化されていてもよい C ,。アルコキシなど） を有してい てもよい C7_19ァラルキルォキシ （好ましくはベンジルォキシ） 、 置換基 （好 ましくはハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい C卜,。アルキル、 ハロ ゲン化されていてもよい C ,。アルコキシなど） を有していてもよい C 3 -6 シクロアルキル一 C 6アルコキシ (好ましくはシクロプロピルメトキシ、 シ クロプロピルエトキシなど） 、 ァシル [好ましくはハロゲン化されていても よい C ^ 6アルキル一力ルポニル （例、 ペンタノィル、 へキサノィルなど） 、 ハロゲン化されていてもよい C 6アルキルスルホニル（例、プチルスルホニ ルなど） など] 、 ァシル一 C 6アルキル [好ましくはハロゲン化されていて もよい C ^ 6アルキル—力ルポ二ルー C ^6アルキル （例、 プロパノィルメチ ル、プロパノィルェチル、 2 -メチルプロパノィルメチル、ブタノィルメチル、 いてもよい Cト6アルキルスルホ二ルー C ^6アルキル （例、 プロピルスルホ ニルメチル、 ブチルスルホニルメチルなど） 、 C 6— 1 4ァリ一ルーカルポニル 一 (^ _6アルキル （例、 ベンゾィルメチルなど） 、 c 3_ 6シクロアルキル一力 ルポ二ルー C ^6アルキル (例、 シクロプロピル力ルポニルメチル、 シクロブ チルカルポニルメチルなど）、 5ないし 6員複素環力ルポ二ルー (^—6アルキル (例、 テトラヒドロフロイルメチルなど）など]などから選ばれる 1ないし 3 個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
フエニル、 5または 6員芳香族複素環基、 または 5ないし 8員の単環式非芳香 族複素環基 （好ましくはフエニル、 ピリジル、 ピベリジニル） ；
Ra Ra2、 Ra3および Ra4が、 同一または異なって、 水素原子まだはハロゲン化 されていてもよい（ 6アルキルであり ；
1^ぉょび1 2が、 隣接する窒素原子とともに、
ハロゲン化されていてもよい C アルキル （好ましくはメチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 イソブチルなど） およびハロゲン化されていてもよい c,_6 アルキルスルホニル (好ましくはメチルスルホニルなど）から選ばれる 1ない し 3個の置換基をそれぞれ有していてもよい 3ないし 8員含窒素複素環 （好 ましくはピペリジン、 ピぺラジン、 ピロリジン、 へキサメチレンィミン （ァ ゼパン） 、 モルホリン、 チオモルホリン） を形成し；
Yが アルキレン基 (好ましくは一 CH 2—、 —CH(CH 3)—、 — CH(C 2 H5) 一、 -CH (CH(CH 3) 2) -) ；
Rが水素原子；かつ Arが、 ハロゲン原子 （好ましくはフッ素、 塩素、 臭素など） 、 ハロゲン化 されていてもよい Cェ アルキル （好ましくは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 シ （好ましくは、 メトキシ、 エトキシなど） から選ばれる 1ないし 3個の置 換基をさらに有していてもよい単環式芳香環 （好ましくはベンゼン環、 ピリ ジン環） である化合物。
4 )
4' -クロ口- Ν- {2- [4- α -ピロリジニルメチル）フェニル]ェチル } [1， Γ _ビフェ ニル] -4 -カルボキサミド （実施例 2) ；
4' -ク口口- 3-フルォロ- Ν-{2 - [4- (卜ピロリジニルメチル）フエニル]ェチ ル} [1, 1 ' -ビフエ二ル] - 4-カルポキサミド （実施例 7) ；
4' -クロ口- Ν- (2-{4— [卜（卜ピロリジニル）プロピル]フエ二ル}、工チル) [1， Γ - ビフエ二ル] - 4-カルポキサミド （実施例 33) ；
4- (シクロプロピルメトキシ)- Ν- (2 - {4- [l-α-ピロリジニル）ェチル]フエ二 ル}ェチル）ベンズアミド （実施例 40) ；
4' -メトキシ- Ν - { 2 - [4 -（1 -ピロリジニルメチル）フェニル]ェチル } [1 , Γ -ビフ ェニル ] -4-カルポキサミド （実施例 97) ；
Ν-{2- [4- (卜ァゼパンニルメチル）フエニル]ェチル } -4- (シク口プロピルメト キシ）ベンズアミド （実施例 127) ；
Ν - {2- [4- (卜ァゼパニルメチル）フエニル]ェチル }-4- (2-シクロプロピルエト キシ）ベンズアミド （実施例 128) ；
4' -クロ口- Ν - {2- [4- α -メチル -2 -ピロリジニル）フエニル]ェチル } [Ι, Γ -ビ フエ二ル] - 4-カルポキサミド （実施例 137) ；または
4- (2 -シクロプロピルエトキシ) - Ν- (2- {4- [1- (1-ピロリジニル）ェチル]フエ 二ル}ェチル）ベンズアミド （実施例 148) 。 化合物 （I ) が塩である場合、 このような塩としては、 例えば、 無機塩基 との塩、 アンモニゥム塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩などのァ ルカリ金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩、 バリウム塩などのアルカリ 土類金属塩；アルミニウム塩などが拳げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、 トリメチルァミン、 トリェチルアミ ン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールアミン、 ジエタノールァミン、 トリエ ンなどとの塩が挙げられる。 '
無機酸との塩の好適な例としては、 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン 酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマ ル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メ 夕ンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 P—トルエンスルホン酸などとの塩が 挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、 アルギニン、 リジン、 オル二 チンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸 などとの塩が挙げられる。
これらの塩のなかでも、 薬学的に許容し得る塩が好ましい。 例えば、 化合 物 （I ) は、 酸性官能基を有する場合、 アルカリ金属塩 (例えば、 ナトリウム 塩、 カリウム塩など）、 アルカリ土類金属塩 (例えば、 カルシウム塩、 マグネ シゥム塩、 バリウム塩など）などの無機塩、 アンモニゥム塩などであってもよ レ また、 化合物 （I ) は、 塩基性官能基を有する場合、 塩酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 臭ィヒ水素酸塩などの無機塩；または酢酸塩、 マレイン酸塩、 フマ ル酸塩、 コハク酸塩、 メタンスルホン酸塩、 P—トルエンスルホン酸塩、 クェ ン酸塩、 酒石酸塩などの有機塩であってもよい。
化合物（I ) は、 無水物、 水和物のいずれであってもよい。水和物の場合、 0. 5ないし 3個の水分子を有していてもよい
さらに、 化合物 （I ) は、 同位元素 （例、 3 H、 1 4 C、 3 5 Sなど） で標識 されていてもよい。 .
化合物 （I ) が、 光学異性体、 立体異性体、 位置異性体、 回転異性体を含 有する場合には、 これらも化合物 （I ) として含有されるとともに、 自体公 知の合成手法、 分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。 例 えば、 化合物 （I ) に光学異性体が存在する場合には、 該化合物から分割さ れた光学異性体も化合物 （I ) に包含される。
該光学異性体は、 自体公知の方法により製造することができる。 具体的に は、 光学活性な合成中間体を用いる、 または、 最終物のラセミ体の混合物を 常法に従つて光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、 自体公知の方法、 例えば、 以下に詳述する分別再結 晶法、 キラルカラム法、 ジァステレオマー法等が用いられる。
1)分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物 (例えば、 （+)—マンデル酸、 （一）一マンデル 酸、 （+)—酒石酸、 （―）一酒石酸、 （+)—1—フエネチルァミン、 （―）ー1—フ エネチルァミン、 シンコニン、 （―）一シンコニジン、 ブルシンなど）と塩を形 成させ、 これを分別再結晶法によって分離し、 所望により、 中和工程を経て フリ一の光学異性体を得る方法。
2)キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて 分離する方法。例えば液体クロマトグラフィ一の: 合、 ENANTIO— 0VM (ト一ソ —社製）あるいは、 ダイセル社製 CHIRALシリーズなどのキラルカラムに光学 異性体の混合物を添加し、 水、 種々の緩衝液 (例えば、 リン酸緩衝液)、 有機 溶媒 (例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ァセトニトリル、 トリフルォロ酢酸、ジェチルァミンなど）を単独あるいは混合した溶液として 展開させることにより、 光学異性体を分離する。 また、 例えば、 ガスクロマ トグラフィ一の場合、 CP— Ch i ras i l— DeX CB (ジーエルサイエンス社製）など のキラルカラムを使用して分離する。
3)ジァステレオマ一法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジァステレオマー の混合物とし、 これを通常の分離手段 (例えば、 分別再結晶、 クロマトグラフ. ィ一法等)などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理に より光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。 例え ば、 化合物 （I ) が分子内にヒドロキシまたは 1, 2級ァミノを有する場合、 該化合物と光学活性な有機酸 (例えば、 MTPA 〔α—メトキシーひ一（トリフル ォロメチル）フエニル酢酸〕 、 （一）—メントキシ酢酸等)などとを縮合反応に 付すことにより、 それぞれエステル体またはアミド体のジァステレオマーを 得ることができる。 一方、 化合物 （I ) がカルボン酸基を有する場合、 該化 合物と光学活性ァミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、 それぞれァミド体またはエステル体のジァステレオマ一が得られる。 分離さ れたジァステレオマ一は、 酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すこ とにより、 元の化合物の光学異性体に変換される。 化合物 （I ) のプロドラッグは、 生体内における生理条件下で酵素や胃酸 等による反応により化合物（I )に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、 還元、 加水分解等を起こして化合物 に変化する化合物、 胃酸等により 加水分解などを起こして化合物 （I ) に変化する化合物をいう。 化合物 （I ) のプロドラッグとしては、化合物 ( I ) のァミノ基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化された化合物 [例、 化合物 ( I ) のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、ペンチルァミノカルボ二ル化、 ( 5—メチルー 2—ォキソ— 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィル） メトキシカルポニル化、，テトラヒドロフラニ ル化、 ピロリジルメチル化、 ビバロイルォキシメチル化、 t e r t—ブチル 化された化合物など] ；化合物 ( I ) の水酸基がァシル化、 アルキル化、 り ん酸化、 ほう酸化された化合物 （例、 化合物 （I ) の水酸基がァセチル化、 パルミトイル化、 プロパノィル化、 ピバロイル化、 サクシ二ル化、 フマリル 化、 ァラニル化、 ジメチルアミノメチルカルポニル化された化合物など） ； 化合物 ( I ) のカルボキシ基がエステル化、 アミド化された化合物 [例、 化 合物 （I ) のカルポキシ基がェチルエステル化、 フエニルエステル化、 カル ポキシメチルエステル化、 ジメチルァミノメチルエステル化、 ピバロィルォ キシメチルエステル化、 エトキシカルポニルォキシェチルエステル化、 フタ リジルエステル化、 （5—メチルー 2—ォキソ— 1, 3—ジォキソレン一 4 一ィル） メチルエステル化、 シクロへキシルォキシカルポニルェチルエステ ル化、 メチルアミド化された化合物など] などが挙げられる。 これらの化合 物は自体公知の方法によって化合物 （I) から製造することができる。
また、 化合物 （I) のプロドラッグは、 広川書店 1990年刊 「医薬品の 開発」 第 7巻分子設計 163頁から 198頁に記載されているような、 生理 的条件で化合 1 (I) に変化するものであってもよい。 化合物 （I) は、 例えば以下に詳述する [製造法 1] ないし [製造法 3] 、 あるいはこれらに準ずる方法によって製造することができる。
なお、 下記の [製造法 1] ないし [製造法 3] において、 原料化合物'とし て用いられる化合物は、 それぞれ塩として用いてもよい。 このような塩とし ては、 前記した化合物 （I) の塩として例示したものが用いられる。
下記の各製造法において、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、 エステル化反応、 アミド化反応、 エステル化反応、 エーテル化反応、 酸化反 応、 還元反応などを行う場合、 これらの反応は、 自体公知の方法にしたがつ て行われる。 このような方法としては、 例えばオーガニック ファンクショ ナル グループ
プレパレ一シヨンズ （ORGAN I C FUNCT I ONAL GROU P PREPARAT I ONS) 第 2版、 アカデミックプレス社 （ACAD EM I C
PRESS, I NC. ) 1989年刊；コンプリヘンシブ'オーガニッ ク · トランスフォーメーション (Comprehensive Organic Transformations) VCH Publishers Inc., 1989年刊等に記載の方法などが挙げられる。
[製造法 1 ]
化合物 （I) は、 例えば下記アミド化反応によって製造される。
(アミド化反応）
Figure imgf000056_0001
(I)
[式中の記号は前記と同意義を示す]
該 「アミド化反応」 には、 下記の 「脱水縮合剤を用いる方法」 と 「力ルポ キシの反応性誘導体を用いる方法」 が含まれる。
0 脱水縮合剤を用いる方法
化合物（Π Ι)、 1ないし 5当量の化合物（11)、 および 1ないし 2当量の脱水 縮合剤を、 不活性溶媒中で反応させる。 必要に応じ、 1ないし 1. 5当量の 1一 ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル (Η0ΒΤ)および（または)触媒量ないし 5当量の 塩基の共存下に反応を行ってもよい。 *
該「脱水縮合剤」としては、例えばジシクロへキシルカルポジイミド（DCC)、 1—ェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド 塩酸塩 (WSC) などが挙げられる。 なかでも WSCが好ましい。
「不活性溶媒」 としては、 例えば、 二トリル系溶媒 (好ましくはァセトニト リル)、 アミド系溶媒 (好ましくは DMF)、 ハロゲン化炭化水素系溶媒 (好まし くはジクロロメタン）、 エーテル系溶媒 (好ましくは THF)などが挙げられる。 これらは、 二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
「塩基」 としては、 例えば
1 ) 例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物 （例、 水素化 リチウム、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 水素化カルシウムなど） 、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類 （例、 リチウムアミド、 ナ ラジド、 カリウムへキサメチルジシラジドなど） 、 アルカリ金属またはアル カリ土類金属の低級アルコキシド （例、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウム エトキシド、 カリウム t e r t—ブトキシドなど） などの強塩基；
2 ) 例えば、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物 （例、 水酸 化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム、 水酸化バリウムなど） 、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩 （例、 炭酸ナトリウム、 炭酸 カリウム、 炭酸セシウムなど） 、 アルカリ金属'またはアルカリ土類金属の炭 酸水素塩 （例、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウムなど） などの無機塩 基；および
3 ) 例えば、 トリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 N—メチ ルモルホリン、 ジメチルァミノピリジン、 D B U ( 1， 8—ジァザビシクロ
〔5 . 4. 0〕ゥンデス一 7—ェン)、 D B N ( 1， 5ージァザビシクロ 〔4. 3 . 0〕 ノン— 5—ェン） などのアミン類；例えばピリジン、 イミダゾール、 2 , 6—ルチジンなどの塩基性複素環化合物などの有機塩基などが挙げられ る。
上記した塩基のなかでも、 トリェチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジン などが好ましい。 ,
反応温度は、 通常室温 （1ないし 30°C、 以下同様） である。 反応時間は、 例えば 10ないし 24時間である。
i i)力ルポキシの反応性誘導体を用いる方法
化合物（I I)の反応性誘導体と 1ないし 5当量 (好ましくは 1ないし 3当量） の化合物（I I I)とを、 不活性溶媒中で反応させる。 必要に応じ、 1ないし 10 当量、 好ましくは 1ないし 3当量の塩基の共存下に反応を行ってもよい。 化合物（Π)の 「反応性誘導体」 としては、 例えば酸ハライド（例、 酸クロリ ド、 酸プロミドなど）、 混合酸無水物 (例、 C卜6アルキル一力ルボン酸、 C 6— 1 0ァリ一ルーカルボン酸または C 6アルキル炭酸との酸無水物など）、活性 エステル (例、 置換基を有していてもよいフエノール、 1—ヒドロキシベンゾ トリァゾールまたは N—ヒドロキシスクシンイミドとのエステルなど）などが 挙げられる。
該「置換基を有していてもよいフエノール」 における 「置換基」 としては、 例えばハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ニトロ、 ノ ロゲン化されていてもよい C アルキル、 ハロゲン化されていてもよい Cェ _ 6アルコキシが挙げられる。 置換基の数は、 例えば 1ないし 5個である。 該「ハロゲン化されていてもよい C ^6アルキル」、 「ハロゲン化されてい てもよい C卜6アルコキシ」 としては、 前記 Ra1として例示したものがそれぞ れ用いられる。
「置換基を有していてもよいフエノール」 の具体例としては、 例えばフエ ノール、 ペンタクロロフエノ一ル、 ペン夕フルオロフェノール、 p—ニトロフ エノ一ルなどが挙げられる。反応性誘導体は、好ましくは酸ハライドである。
「不活性溶媒」 とレては、 例えばエーテル系溶媒、 ハロゲン化炭化水素系 溶媒、 芳香族系溶媒、 二トリル系溶媒、 アミド系溶媒、 ケトン系溶媒、 スル ホキシド系溶媒、 水などが挙げられる。 これらは、 二種以上を適宜の割合で 混合して用いてもよい。 なかでも、 ァセトニトリル、 TH F、 ジクロロメタ ン、 クロ口ホルムなどが好ましい'。
「塩基」 としては、 前記と同様のものが用いられる。 該塩基は、 好ましく は、水素化ナトリゥム、炭酸力リゥム、炭酸ナトリゥム、水酸化ナトリゥム、 水酸化カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 トリェチルアミ ン、 ピリジンなどである。
反応温度は、通常一 20°Cないし 50° (：、好ましくは室温である。反応時間は、 通常 5分間ないし 40時間、 好ましくは 1ないし 18時間である。
前記化合物 （I I I)は、 自体公知の方法、 例えば W001/82925に記載の方法あ るいはこれに準ずる方法により製造することができる。
前記化合物 （I I)は、 自体公知の方法により製造することができる。
[製造法 2 ]
Ar1が置換基を有していてもよい非芳香族環状アミノ基である化合物（I a) は、 例えば下記ウレァ化反応によっても製造される (
(ゥレア化反応）
Figure imgf000059_0001
(l a)
[式中、 Ar1 aは置換基を有していてもよい非芳香族環状アミノ基を、 その他 の記号は前記と同意義を示す]
Ar1 aで示される 「置換基を有していてもよい非芳香族環状アミノ基」 とし ては、 前記 Ar1として例示した 「置換基を有していてもよい環状基」 のうち、 環状基が非芳香族環状アミノ基であるものが用いられる。 ここで、 非芳香族 環状アミノ基の具体例としては、 ピロリジニル、 ピベリジニル、 ピペラジニ ル、 モルホリニル、 チオモルホリニルなどが挙げられる。
本反応は、 化合物（I b )と 1ないし 5当量 (好ましくは 1ないし 1. 5当量） の化合物（IV)とを、 塩基の共存下、 不活性溶媒中で反応させることによって 行われる。
「塩基」 としては、 前記 「脱水縮合剤を用いる方法」 において例示したも のが用いられる。 該塩基は、 好ましくは、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウ'ム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リウ ム、 トリェチルァミン、 ピリジンなどである。 塩基の使用量は、 例えば化合 物（lb)に対し、 1ないし 10当量、 好ましくは 1ないし 3当量である。
「不活性溶媒」 としては、 例えば、 アルコール系溶媒、 エーテル系溶媒、 ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、二トリル系溶媒、アミド系溶媒、 ケトン系溶媒、 スルホキシド系溶媒、 水などが挙げられる。 これらは、 二種 以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 なかでも、 ァセトニトリル、 D M F、 アセトン、 エタノール、 ピリジンなどが好ましい。
反応温度は、通常約一 2 0 °Cないし 1 0 0 °C、好ましくは室温ないし 8 0 °C である。 反応時間は、 例えば約 0 . 5時間ないし 1日である。
前記した化合物（IV)は、 自体公知の方法により製造することができる。 また、 化合物（l b)は、 例えば前記した [製造法 1 ] にしたがって製造す ることができる。
[製造法 3 ] , '
式 （I ) において Ar1が式： Ar3— Ar2a— （式中、 Ar2aは置換基を有して いてもよい芳香族基を、 Ar3は前記と同意義を示す） で示される基である化合 物 （I d ) は、 例えば下記ァリールカップリング反応によって製造すること もできる。
(ァリールカップリング反応）
Figure imgf000060_0001
Ar— A r— C一 —— C C—— Ar— Y-
R Ra2 Ra
( I d)
[式中、 L 1はヒドロキシあるいは C ^ 6アルコキシを； L2はハロゲン原子あ るいはトリフルォロメタンスルホニルォキシを；その他の記号は前記と同意 を示 」
L 1で示される C ^ 6アルコキシとしては、 例えばメトキシ、 エトキシ、 プ ロボキシ、 ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシなどが挙げられる。
L2で示されるハロゲン原子としては、 例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素 などが挙げられる。 なかでも塩素、 臭素が好ましい。 Ar2aで示される 「置換基を有していてもよい芳香族基」 としては、 前記 Ar2 で示される 「置換基を有していてもよい環状基」 のうち、 環状基が芳香族基 であるものが挙げられる。
化合物 （I d ) において、 とりわけ、 Ar3および Ar2aが、 ともに置換基を有 していてもよいフエニルであり、 Ar3_Ar2a—が置換基を有していてもよいビ フエ二リルである場合が好ましい。
ァリールカップリング反応は、 自体公知の方法、 例えば、 ァク夕 ケミカ スカンジナビア （Acta. Chemica Scandinavia) , 2 2 1— 2 3 0頁、 1 9 9 3年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。 本反応は、例えば化合物（I c ) と 1ないし 3当量 (好ましくは 1ないし 1. 5 当量)の化合物（V)とを、 塩基および遷移金属触媒の存在下、 不活性溶媒中で 反応させることにより行われる。
該 「塩基」 としては、 前記 「脱水縮合剤を用いる方法」 において例示した ものが用いられる。 該塩基は、 好ましくは、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナト リウムなどである。
「塩基」 の使用量は、 例えば化合物 （I c ) に対して、 通常約 1ないし 1 0 当量である。
「遷移金属触媒」 としては、 例えば、 パラジウム触媒、 ニッケル触媒など が挙げられる。 該 「パラジウム触媒」 としては、 例えば、 テトラキス （トリ フエニルホスフィン） パラジウム （0 ) 、 酢酸パラジウム、 ビス （トリフエ ニルホスフィン） パラジウム （I I ) クロリド、 パラジウム一炭素などが、挙 げられる。 該 「ニッケル触媒」 としては、 例えば、 テトラキス （トリフエ二 ルホスフィン) ニッケル ( 0 ) などが挙げられる。
該 「遷移金属触媒」 の使用量は、 化合物 （Ic) に対して、 通常約 0 . 0 1 ないし 1当量、 好ましくは約 0 . 0 1ないし 0 . 5当量である。
反応温度は、 通常、 室温ないし 1 5 0 °C、 好ましくは約 8 0 ないし 1 5 0 である。 反応時間は、 例えば約 1ないし 4 8時間である。
該 「不活性溶媒」 としては、 例えば、 水、 アルコール系溶媒、 芳香族系溶 媒などが挙げられる。 これらは、 二種以上を適宜の割合で混合して用いても よい。 なかでも、 水、 エタノール、 トルエンなどの単独またはこれら二種以 上の混合溶媒が好ましい。
前記した化合物 (V)は、 自体公知の方法により製造することができる。 また、 化合物（I C )は、 例えば前記した [製造法 1 ] にしたがって製造する ことができる。 前記 「アルコール系溶媒」 としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 ィソプロパゾ一ル、 t er t—ブタノ一ルなどが用いられる。
前記 「ェ一テル系溶媒」 としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン（THF；)、 1 , 4—ジォキサン、 1，2—ジメトキシェタンなどが用いられ る。
前記 「ハロゲン化炭化水素系溶媒」 としては、 例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロエタン、 四塩化炭素などが用いられる。
前記「芳香族系溶媒」 としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ピリジンなどが用いられる。
前記 「炭化水素系溶媒」 としては、 例えば、 へキサン、 ペンタン、 シクロ へキサンなどが用いられる。
前記「アミド系溶媒」としては、例えば、 N, N-ジメチルホルムアミド (DMF)、 Ν, Ν—ジメチルァセトアミド、 Ν—メチルピロリドンなどが用いられる。
前記 「ケトン系溶媒」 としては、 例えば、 アセトン、 メチルェチルケトン などが用いられる。 ，
前記「スルホキシド系溶媒」としては、例えば、ジメチルスルホキシド (DMS0) などが用いられる。
前記 「二トリル系溶媒」 としては、 例えば、 ァセトニトリル、 プロピオ二 トリルなどが用いられる。
かくして得られた化合物 （I ) において、 分子内の官能基は、 自体公知の 化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。 該化学反応の例としては、 酸化反応、 還元反応、 アルキル化反応、 加水分解 反応、 アミノ化反応、 エステル化反応、 ァリールカップリング反応、 脱保護 反応などが挙げられる。
前記の各反応において、 原料化合物が置換基としてアミノ基、 カルポキシ 基、 ヒドロキシ基、 力ルポ二ル基を有する場合、 これらの基にペプチド化学 などで一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、 反応後に 必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。 ァミノ基の保護基としては、 例えば、 ホルミル、 C 6アルキル一力ルポ二 ル (例、 ァセチル、 プロピオニルなど）、 Cト6アルコキシ一力ルポニル (例、 メトキシカルポニル、エトキシカルポニル、 tert—ブトキシカルポニルなど）、 ベンゾィル、 C 7一 10ァラルキル一力ルポニル (例、ベンジルカルポニルなど）、
C 7— 14ァラルキルォキシ一力ルポニル (例、 ベンジルォキシカルポニル、 9— フルォレニルメトキシカルポニルなど）、 トリチル、 フタロイル、 N，N—ジメ チルアミノメチレン、 シリル（例、 トリメチルシリル、 トリェチルシリル、 ジ メチルフエニルシリル、 tert—ブチルジメチルシリル、 tert—ブチルジェチ ルシリルなど）、 c 2_6アルケニル (例、 1ーァリルなど）などが用いられる。 こ れらの基は、 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素 など）、 （^_6アルコキシ (例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシなど）または ニトロなどで置換されていてもよい。
カルポキシ基の保護基としては、 例えば、 6アルキル (例、 メチル、 ェ チル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 tert—ブチルなど）、 C 7— ァラル キル (例、 ベンジルなど）、 フエニル、 トリチル、 シリル (例、 トリメチルシリ ル、 トリェチルシリル、 ジメチルフエニルシリル、 tert—プチルジメチルシ リル、 tert—プチルジェチルシリルなど）、 C 2_6アルケニル (例、 1—ァリル など）などが用いられる。 これらの基は、 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フ ッ素、塩素、臭素、 ヨウ素など）、 アルコキシ (例、 メトキシ、エトキシ、 プロポキシなど）または二トロなどで置換されていてもよい。
ヒドロキシ基の保護基としては、 例えば、 （^_6アルキル (例、 メチル、 ェ チル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 tert—ブチルなど）、 フエニル、 ト リチル、 C 7_10ァラルキル (例、 ベンジルなど）、 ホルミル、 アルキル一 カルボニル (例、 ァセチル、 プロピオニルなど）、 ベンゾィル、 C 7一 1 0ァラル キル一力ルポニル (例、ベンジルカルポニルなど）、 2—テトラヒドロビラニル、 2—テトラヒドロフラニル、 シリル (例、 トリメチルシリル、 トリェチルシリ ル、 ジメチルフエニルシリル、 tert—ブチルジメチルシリル、 tert—ブチル ジェチルシリルなど）、 C 2 _6アルケニル (例、 1—ァリルなど）などが用いられ る。 これらの基は、 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など）、 （^ _6アルキル (例、 メチル、 ェチル、 n—プロピルなど）、 C x _ 6アルコキシ（例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシなど）またはニトロなどで 置換されていてもよい。
カルボニル基の保護基としては、 例えば、 環状ァセ夕一ル (例、 1，3—ジォ キサンなど）、 非環状ァセタール (例、 ジ— C ^ 6アルキルァセタールなど）な どが用いられる。
上記した保護基の除去方法は、 自体公知の方法、 例えば、 プロテクティブ クル一プス イン オーガニック シンセシス (Protect ive Groups in Organic Synthes i s) , John Wi ley and Sons刊（1980)に記載の方法などに準じて行う ことができる。 例えば、 酸、 塩基、 紫外光、 ヒドラジン、 フエニルヒドラジ ン、 N—メチルジチォ力ルバミン酸ナトリウム、 テトラプチルアンモニゥムフ ルオリド、 酢酸パラジウム、 トリアルキルシリルハライド（例えば、 トリメチ ルシリルョ一ジド、 トリメチルシリルプロミドなど）などを使用する方法、 還 元法などが用いられる。
化合物 （I ) は、 公知の手段、 例えば、 溶媒抽出、 液性変換、 転溶、 晶出、 再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離精製することができる。また、 化合物 （I ) の原料化合物またはその塩は、 前記と同様の公知の手段などに よって単離精製することができるが、 単離することなくそのまま反応混合物 として次の工程の原料として供されてもよい。 化合物 （I ) およびそのプロドラッグ （以下、 本発明化合物と略記するこ とがある） は、優れた MCH受容体拮抗作用を有するため、 MCHに起因する疾患 の予防'治療剤として有用である。 また、 本発明化合物は、 毒性 （例、 急性 毒性、 慢性毒性、 遺伝毒性、 生殖毒性、 心毒性、 薬物相互作用、 癌原性） も 低く、 経口吸収性および脳内移行性に優れている。
したがって、 本発明化合物は、 哺乳動物 (例えば、 ラッド、 マウス、 モルモ ット、 ゥサギ、 ヒッジ、 ゥマ、 ブ夕、 ゥシ、 サル、 ヒトなど）に対し、 MCHに 起因する疾患の予防 ·治療剤などとして安全に投与される。
ここで、 MCHに起因する疾患としては、 例えば肥満症 [例、 悪性肥満細胞症 (malignant mastocytosis)、 外因性肥満 (exogenous obesity 過インシュ リン性肥満症（hyperinsulinar obesity), 過血漿性肥満（1^ 6 1&311^ obesity), 下垂体性肥満 (hypophyseal adiposity), 減血漿性肥満症
(hypoplasmic obesity)ゝ 甲状腺機能低下肥満症 (hypo thyroid obesity), 視 床下部性肥満（hypothalamic obesity),症候性肥満症（symptomatic obesity), 小児肥満 (infantile obesity), 上半身肥満（upper body obesity)、 食事性 肥満症 (alimentary obesity), 性機能低下性肥満 (hypogonadal obesity), 全身性肥満細胞症（systemic mastocytosis)、 単純性肥満（simple obesity), 中心性肥満（central obesity)など]、摂食亢進症 (hype卬 hagia)、情動障害、 性機能障害、 うつ病、 不安症などが挙げられる。
本発明化合物は、 糖尿病、 糖尿病合併症 (例、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性神 経症、 糖尿病性腎症など)、 動脈硬化症、 膝関節炎などの生活習慣病の予防 · 治療剤としても有用である。
さらに、 本発明化合物は、 摂食抑制剤としても有用である。
本発明化合物は、 食事療法 (例、 糖尿病の食事療法など）、 運動療法と併用 することもできる。
また、 本発明化合物は、 メラニンまたはメラノサイトの異常に基づく色素 異常症の予防または治療に用いることができる。 ここで、 色素異常症として は、 色素増強、 色素減少などが挙げられる。 色素増強としては、 抗癌剤など に起因する薬剤性色素沈着；内分泌 ·代謝障害疾患 （例、 Addison病） 、 遺伝 性疾患、 慢性肝障害、 腎不全、 黒色表皮種、 全身性強皮症などの疾患に伴う 色素沈着および色素失調症などが挙げられる。 また、 色素減少としては、 フ ェニルケトン尿症、 全身性または限局性白皮症、 結節性硬化症に伴う葉状白 斑または尋龠性白斑；全身性強皮症に伴う色素脱失などが挙げられる。 本発明化合物は、 しみ、 そばかす、 日焼けなどによる色素沈着症の予防ま たは治療；さらには、 美容上の目的による色素増強または色素減弱にも用い ることができる。
本発明の医薬は、 本発明化合物を、 そのままあるいは薬理学的に許容され る担体とともに、 自体公知の手段に従つて製剤化することによつて製造され る。
ここで、 薬理学的に許容される担体としては、 製剤素材として慣用の各種 有機あるいは無機担体物質、 例えば、 固形製剤における賦形剤、 滑沢剤、 結 合剤、 崩壊剤；液状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤、 無痛化剤などが挙げられる。 また、 製剤化の際に、 必要に応じて、 防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤、 吸着剤、 湿潤剤などの添加物を用いる こともできる。
賦形剤としては、 例えば、 乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 デンプン、 コー ンスターチ、 結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸などが挙げられる。
滑沢剤としては、 例えば、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カル シゥム、 タルク、 コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤としては、 例えば、 結晶セルロース、 白糖、 D—マンニトール、 デキ ストリン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセル ロース、 ポリビニルピロリドン、 デンプン、 ショ糖、 ゼラチン、 メチルセル ロース、 力ルポキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、 例えば、 デンプン、 カルポキシメチルセルロース、 カル ポキシメチルセルロースカルシウム、 クロスカルメロ一スナトリウム、 カル ポキシメチルスターチナトリゥム、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ( L - H P C ) などが挙げられる。
溶剤としては、 例えば、 注射用水、 アルコール、 プロピレングリコール、 マクロゴール、 ゴマ油、 トウモロコシ油などが挙げられる。
溶解補助剤としては、 例えば、 ポリエチレングリコール、 プロピレンダリ コール、 D—マンニ! ル、 安息香酸ベンジル、 エタノール、 トリスアミノメ タン、 コレステロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸 ナトリゥムなどが挙げられる。
懸濁化剤としては、 例えば、 ステアリルトリエタノールァミン、 ラウリル 硫酸ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩化ベンザルコ 二ゥム、 塩化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性 剤；例えばポリビニルアルコール、 ボリビニルピロリドン、 カルボキシメチ ルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、 ヒドロキシェチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性 高分子などが挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、 D—ソルビトール、塩化ナトリウム、 グリセリン、 D—マンニトールなどが挙げられる。
緩衝剤としては、 例えば、 リン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩などの 緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤としては、 例えば、 ベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤としては、 例えば、 パラォキシ安息香酸エステル類、 クロロブタノ —ル、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール、 デヒドロ酢酸、 ソルビ ン酸などが挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、ァスコルビン酸などが挙げられる。 本発明の医薬の剤型としては、 例えば、 錠剤 (糖衣錠、 フィルムコーティン グ錠、 舌下錠、 口腔内崩壊錠を含む)、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤（ソフト力 プセルを含む)、液剤などの経口剤;.注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、 筋肉内注射剤、 腹腔内注射剤など） 、 外用剤 （例、 経鼻投与製剤、 経皮製剤、 軟膏剤など） 、 坐剤 （例、 直腸坐剤、 膣坐剤など） 、 徐放剤 （例、 徐放性マ イク口カプセルなど） 、 ペレット、 点滴剤、 経肺剤 （吸入剤） 、 点眼剤など の非経口剤などが挙げられる。 これらの製剤は、 経口的または非経口的 (例、 局所、 直腸、 静脈投与等）に安全に投与することができる。
本発明の医薬中の本発明化合物の含有量は、 例えば、 医薬全体の約 0. 1な いし 100重量％である。 本発明化合物の投与量は、 投与対象、 投与ルート、 疾患などにより適宜選 択される。
例えば、 本発明化合物を、 肥満症の成人患者 (体重約 60kg)に経口投与する 場合の 1日当たりの投与量は、約 0.1ないし約 500mg、好ましくは約 1ないし 約 100mg、さらに好ましくは約 5ないし約 lOOmgであり、 この量を 1日 1ない し数回に分けて投与することができる。 本発明化合物は、 例えば 「本発明化合物の肥満症治療効果の増強」 、 「本 発明化合物のうつ病または不安症治療効果の増強」 、 「本発明化合物の使用 量の低減」 などを目的として、 本発明化合物に悪影響を及ぼさない併用用薬 剤と併用することができる。 このような併用用薬剤としては、 例えば 「糖尿 病治療薬」 、 「糖尿病合併症治療薬」 、 「MCH拮抗剤以外の抗肥満薬」 、 「高 血圧治療薬」、 「高脂血症治療薬（動脈硬化症治療薬）」、 「関節炎治療薬」、 「抗不安薬」 、 「抗うつ薬」 などが挙げられる。 これらの併用用薬剤は、 2 種以上を適宜の割合で組合わせて用いてもよい。
上記 「糖尿病治療薬」 としては、 例えばィンスリン抵抗性改善薬、 ィンス リン分泌促進薬、 ビグアナイド剤、インスリン、 一ダルコシダ一ゼ阻害薬、 ]33アドレナリン受容体作動薬などが挙げられる。
Hンスリン抵抗性改善薬としては、例えばピオグリタゾンまたはその塩（好 ましくは塩酸塩） 、 トロダリ夕ゾン、 口シグリ夕ゾンまたはその塩 （好まし くはマレイン酸塩） 、 レグリキサン（Reglixane) (J TT— 501) 、 G I - 262570、 ネトグリタゾン（Netoglitazone) (MCC - 555) 、 YM— 440、 DRF-2593, BM - 13— 1258、 KRP_297、 R— 1 19702、 CS-01K FK-61 , WO99/58510に記載の化合物 （例えば (E) -4- [4- (5-メチル -2-フエニル- 4-ォキサゾリルメトキシ）ベンジルォキシ ィミノ]- 4-フエニル酪酸）、テサグリタザ一ル (Tesaglitazar) (AZ-242)、 ラガグリタザール (Ragaglitazar) (願- 622) 、 BMS- 298585、 ONO-5816, BM - 13- 1258、 LM- 4156、 MBX-102, LY- 519818、 MX - 6054、 LY - 510929などが挙げ られる。 ィンスリン分泌促進薬としては、例えばスルフォニル尿素剤が挙げられる。 該スルフォニル尿素剤の具体例としては、 例えばトルプ夕ミド、 クロルプロ パミド、 トラザミド、 ァセトへキサミド、 ダリクロピラミドおよびそのアン モニゥム塩、 ダリベンクラミド、 ダリクラジド、 グリメピリドなどが挙げら れる。
上記以外にも、 インスリン分泌促進薬としては、 例えばレバグリニド、 ナ テグリニド、 ミチグリニド （KAD— 1229) 、 J TT— 608などが挙 げられる。
ビグアナイド剤としては、 例えばメトホルミン、 ブホルミン、 フェンホル ミンまたはそれらの塩 （例、 塩酸塩、 フマール酸塩、 コハク酸塩） などが挙 げられる。
インスリンとしては、 例えばゥシ， ブ夕の塍臓から抽出された動物インス リン；ブタの滕臓から抽出されたインスリンから酵素的に合成された半合成 ヒトインスリン；大腸菌， イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトイン スリンなどが挙げられる。 インスリンとしては、 0. 45から 0. 9 (wZ w) %の亜鉛を含むインスリン亜鉛'；塩化亜鉛， 硫酸プロ夕ミンおよびイン スリンから製造されるプロ夕ミンインスリン亜鉛なども用いられる。さらに、 インスリンは、 そのフラグメントあるいは誘導体（例、 INS-1など） であって もよい。
なお、 インスリンには、 超速効型、 速効型、 二相型、 中間型、 持続型など 種々のものが含まれるが、 これらは患者の病態により適宜選択できる。
一ダルコシダ一ゼ阻害薬としては,、例えばァカルポース、ポグリポ一ス、 ミグリト一ル、 エミダリテートなどが挙げられる。
03アドレナリン受容体作動薬としては、 例えば A J— 9677、 BMS —196085、 SB— 226552、 AZ40140、 CP- 33168 4など力挙げられる。
上記以外にも、 「糖尿病治療薬」 としては、 例えばエルゴセット、 プラム リン夕イド、 レプチン、 BAY- 27-9955などが挙げられる。
上記「糖尿病合併症治療薬」としては、例えばアルド一ス還元酵素阻害薬、 ダリケーション阻害薬、 プロティンキナーゼ C阻害薬などが挙げられる。 アルドース還元酵素阻害薬としては、 伊!)えばトルレスタツト；ェパルレス タツ卜；イミレスタツト；ゼナレスタツト；フィダレスタツト (SNK- 8 60) ；ゾボルレスタツト； AR I _509 ; AS— 3201などが挙げら れる。 '
グリケーション阻害薬としては、 例えばピマゲジンなどが挙げられる。 プロテインキナーゼ C阻害薬としては、 例えば NGF、 LY-333531などが挙げ られる。
上記以外にも、 「糖尿病合併症治療薬」 としては、 例えばアルプロス夕ジ ル、 塩酸チアプリド、 シロスタゾール、 塩酸メキシレチン、 ィコサベント酸 ェチル、 メマンチン（memantine)、 ピマゲドリン（pimagedline； ALT- 711) 、 神経栄養因子およびその増加薬（例、 NGF、 NT- 3、 BDNF、 W001/14372に記載の ニューロトロフィン産生 ·分泌促進剤 （例えば 4-(4-クロ口フエ二ル)- 2_(2- メチル- 1-ィミダゾリル) - 5- [3- (2-メチルフエノキシ）プロピル]ォキサゾ一 ルなど） 等） 、 神経再生促進薬 （例、 Y- 128等） などが挙げられる。
上記「MCH拮抗剤以外の抗肥満薬」 としては、 例えばリバ一ゼ阻害薬、 食欲 抑制薬、 ι83アドレナリン受容体作動薬などが挙げられる。
リパーゼ阻害薬としては、例えばオルリスタツト、 ATL-962などが挙げられ る。
食欲抑制薬としては、 例えばマジンドール、 デクスフェンフラミン、 フル ォキセチン、 シブ卜ラミン、 バイァミンなどが挙げられる。
/33アドレナリン受容体作動薬としては、 上記 「糖尿病治療薬」 として例示 した 「/33アドレナリン受容体作動薬」 が挙げられる。
上記以外にも、 「MCH拮抗剤以外の抗肥満薬」 としては、例えばリブスタチ ンなどが挙げられる。
上記「高血圧治療薬」 としては、例えばアンジォテンシン変換酵素阻害薬、 カルシウム拮抗薬、 カリウムチャンネル開口薬、 アンジォテンシン II拮抗薬 などが挙げられる。
アンジォテンシン変換酵素阻害薬としては、 例えばカプトプリル、 ェナラ プリル、 ァラセプリル、 (塩酸)デラプリル、 リジノプリル、 イミダブリル、 べナゼプリル、 シラザプリル、 テモカプリル、 トランドラプリル、 （塩酸） マニジピンなどが挙げられる。
カルシウム拮抗薬としては、 例えば二フエジピン、 アムロジピン、 エホ二 ジピン、 二カルジピンなどが挙げられる。
カリウムチャンネル開口薬としては、 例えばレブクロマカリム、 L- 27152、
AL
0671、 NIP-121などが挙げられる。
アンジォテンシン Π拮抗薬としては、 例えば口サルタン、 カンデサルタン シレキシチル、 バルサルタン、 ィルベサルタン、 CS_866、 Ε4Π7などが挙げら れる。 '
上記 「高脂血症治療薬 （動脈硬化症治療薬） 」 としては、 例えば HM G— C o A還元酵素阻害薬、 フィブラート系化合物などが挙げられる。
HM G—C o A還元酵素阻害薬としては、 例えばプラバス夕チン、 シンパ ス夕チン、 口バス夕チン、 アトルバスタチン、 フルバス夕チン、 リパンチル、 セリバス夕チン、 イタバス夕チン、 ロスバス夕チン ( Z D 4 5 2 2 ) また はそれらの塩 （例、 ナトリウム塩、 カルシウム塩など） などが挙げられる。 フイブラート系化合物としては、 例えばべザフイブラート、 クリノフイブ ラート、 クロフイブラート、 シンフイブラートなどが挙げられる。
上記「関節炎治療薬」 としては、例え'ばイブプロフェンなどが挙げられる。 上記 「抗不安薬」 としては、 例えばクロルジァゼポキシド、 ジァゼパム、 ォキサゾラム、 メダゼパム、 クロキサゾラム、 ブロマゼパム、 ロラゼパム、 アルブラゾラム、 フルジァゼパムなどが挙げられる。
上記 「抗うつ薬」 としては、 例えば、 フルォキセチン、 フルポキサミン、 イミブラミン、 パロキセチン、 サートラリンなどが挙げられる。
前記した併用用薬剤の投与時期は限定されず、 本発明化合物と併用用薬剤 とを、 投与対象に対し、 同時に投与してもよいし、 時間差をおいて投与して もよい。 併用用薬剤の投与量は、 臨床上用いられている投与量に準ずればよ く、 投与対象、 投与ルート、 疾患、 組み合わせ等により適宜選択することが ■ できる。 '
併用用薬剤の投与形態は、 特に限定されず、 投与時に、 本発明化合物と併 用用薬剤とが組み合わされていればよい。 このような投与形態としては、 例 えば、 1 ) 本発明化合物と併用用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の 製剤の投与、 2 ) 本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時投与、 3 ) 本発明化合物と併用用薬剤と を別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいて の投与、 4 ) 本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種 の製剤の異なる投与経路での同時投与、 5 ) 本発明化合物と併用用薬剤とを 別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいて. の投与 （例えば、 本発明化合物、 併用用薬剤の順序での投与、 あるいは逆の 順序での投与） などが挙げられる。
本発明化合物と併用用薬剤との配合比は、 投与対象、 投与ルー卜、 疾患等 により適宜選択することができる。 化合物 (I) において、 部分構造式： -C0-N (R) -C (Ra') (Ra2) -C (Ra3) (Ra4) - [式中の記号は前記と同意義を示す] で示される基が、 - CH2- NH- C0-C¾ -， , -NH-CO-CH2-CH2-, -NH-C0-CH=CH-, -CHrCH2-NH-C0-, - NH- CO- CH2 - 0_,
- NH - CO- C (Ph) =CH-， -NH-C0-CH=C (4-C 1 -Ph)一， - CHrCH2- CO - H- ,
- CH=CH - CO - NH -， -CH2-C0-NH-CH , -NH-CO-CH (CH3) -0-, _S02 - M- C¾-C¾ -， - S02- CH2- CH2- C¾-， - CH2- C¾-C≡C- , - CH2- C¾-C0-CH厂， - CO- CH2-CH2_C0- , - CO- CH2- CH2- CH (OH) -， - CO- C¾- CH=CH -， -C0_CH2- CH2- CH2-または
-CH2-CH2-CH2-C0- [式中、 Phはフエニル基を、 4-C卜 Phは 4一クロ口フエ 二ル基を示す] である化合物、 その塩およびそのプロドラッグ （以下、 化合 物群 Aと略記することがある） は、 MCH受容体拮抗作用を有するため、本発明 化合物と同様に、 哺乳動物に対し、 MCHに起因する疾患の予防 ·治療剤として 用いることができる。
ここで、 塩およびそのプロドラッグとしては、 化合物 （I ) の塩および化 合物 （I ) のプロドラッグとして例示したものが用いられる。 化合物群 Aの 具体例としては、 後述する参考例 38〜75、 90〜114に記載の化合物などが挙 げられる。
化合物群 Aは、 化合物 （I) と同様に製造することができる。
化合物群 Aは、 本発明化合物と同様に製剤化することができ、 さらに併用 用薬剤と併用することもできる。 本発明は、 さらに以下の参考例、 実施例、 製剤例、 実験例によって詳しく 説明されるが、 これらは本発明を限定するものではなく、 また本発明の範囲 を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例、 実施例中、 「室温」 は 1ないし 30でを示し、 有機層の乾 燥には無水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナトリウムを用いた。 「％」 は 特記しない限り重量パーセントを意味する。
赤外吸収スペクトルは、 フーリエ変換形赤外分光光度計を用い、 拡散反射 法で測定した。
FABMS (pos)は、高速原子衝撃質量分析法（Fast Atom Bombardment Mass Spectrometry) における （+ ) 法で測定した質量スぺクトルである。
本明細書中で用いられている略号は下記の意味を示す。
S ： シンクレツ卜 (s i ng l e t)
d ： ダブレツト （doub l e t)
. t ： 卜リブレツト （t r i p l e t)
q ： クァ レテッ卜 (qu a r t e t)
m ： マルチプレツト （mu 1 t i p 1 e t)
b r ： ブロード （b r o ad)
J ： 力ップリング定数 (c oup 1 i n g c on s t an t)
Hz ： ヘルツ （He r t z)
CDC 1 3： 重クロ口ホルム
DMSO一 d 6：重ジメチルスルホキシド
THF ： テトラヒドロフラン
DMF ： N, N—ジメチルホルムアミド DM SO ： ジメチルスルホキシド
WSCD ： 1—ェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルボ ジィミド .
WSC ： 1ーェ ルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル〉 カルボ ジィミド 塩酸塩
XH-NMR：プロトン核磁気共鳴
(通常フリー体を CDC 13中で測定した。 ）
I R ： 赤外吸収スぺクトル
Me ： メチル
E t ： ェチル
HOB t ： 1ーヒドロキシー 1H_ベンゾ卜リアゾ一ル
I PE：ジイソプロピルェ一テル
DMAP ： 4-ジメチルァミノピリジン 参考例 1
3- [4- (メトキシカルポニル）フエニル]プロピオン酸
Figure imgf000074_0001
メチル 4-(3-メトキシ -3 -ォキソプロピル）ベンゾエート （5.05g, 22.7ramol) のメタノール（120ml)溶液に 0°Cで一規定水酸化ナトリウム水溶液（22.7ml) を加え、 室温で 16時間攪拌した。 反応液を濃縮後、 残渣を水に溶かし、 ジェ チルエーテルで洗浄した。 水層に六規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、 得られた残渣をクロ口ホルムに溶かし、 不溶物をろ去した。 溶媒を減圧下留 去し、得られた残渣をへキサンで粉末にすることにより、表題化合物 （3.61g) を得た。
'Η -丽 R (CDC13) 6 ： 2.71 (2H, d， J = 8.0 Hz), 3.01 (2H, d, J = 8.0 Hz), 3.90 (3H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.97 (2H, t, J = 8.0 Hz). 参考例 2
メチル 4-{2-[(tert -ブトキシカ
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000075_0002
参考例 1で得られた 3_[4- (メトキシカルボニル）フエニル]プロピオン酸
(5.00g, 24.0匪 ol)、 トリェチルァミン（4.34ml, 31.2mmol) DPPA (6.21ml, 28.8mmol) の tert-ブ夕ノール溶液 （120ml) を 90°Cで 5時間攪拌した後、 溶 媒を留去した。 残渣に酢酸ェチルを加え、 10%クェン酸水溶液、 飽和炭酸カリ ゥム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減 圧下畲去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開 溶媒；酢酸ェチル：へキサン =1： 1) により精製し、 へキサンで粉末にする ことにより、 表題化合物 （2.46g) を得た。
'H-NMR (DMS0 - d6) δ ： 1.35 (9Η, s), 2.76 (2H, d, J - 7.2 Hz), 3.17 (2H, m), 3.83 (3H, s), 6.90 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8. Hz), 7.87 (2H, d， J = 8.4 Hz).
参考例 3
tert -ブチル 2- [4- (卜ピロリジニルメチル）フエニル]ェチルカルバメート
Figure imgf000075_0003
参考例 2で得られたメチル 4-{2 - [(tert -ブトキシカルポニル）ァミノ]ェチ ル}ベンゾエー卜（550mg， 1.97讓 ol)のテトラヒドロフラン溶液（10ml)に 0°C で水素化リチウムアルミニウムを加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に酢 酸ェチルを加え 0.5規定塩酸と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで 乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をアルミナカラムクロマトグ ラフィ一 （展開溶媒；酢酸ェチル） により精製し、 無色油状物を得た。 得ら れた油状物 （495mg, 1.97誦01) とトリエチルァミン （274ml, 1.97mmol) の ジメチルホルムアミド溶液（10ml)に 0°Cでメタンスルホニルクロリド（152ml, 1.97画 ol) を加え、 1時間攪拌した後、 ピロリジン (329ml, 3.9 mmol) と炭 酸カリウム （816mg, 5.91麗01) を加え、 60°Cで 16時間攪拌した。 反応液に 0.5規定塩酸を加え、ジェチルエーテルで洗浄後、水層に炭酸カリウムを加え 塩基性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をアルミナ力 ラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル） により精製し、 表題化合 物 (527mg) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.43 (9Η, s), 1.78 (4H, m), 2.55 (4H， m), 2.77 (2H, t, J = 7.0Hz) , 3.36 (2H, m), 3.58 (2H, s), 4.55 (1H, s), 7.12 (2H, d， J = 7.8 Hz) , 7.25 (2H, d， J = 7.8 Hz).
参考例 4
2 - [4- (卜ピロリジニルメチル）フエニル]ェチルァミン
Figure imgf000076_0001
参考例 3で得られた tert-ブチル 2 - [4- (卜ピロリジニルメチル）フエニル]ェ チルカルバメート （526mg, 1.73匪 ol) にト リフルォロ酢酸 （9ml) を加え、 2 時間攪拌した後、 減圧下濃縮した。 残渣に酢酸ェチルを加え、 飽和炭酸カリ ゥム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減 圧下留去して、 表題化合物 （239mg) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.80 (4Η, m), 2.50 (4H, m), 2.74 (2H, m), 2.96 (2H, m), 3.59 (2H, s)， 7.14 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.0 Hz). 参考例 5
N- [4- (2-7ミノェチル）ベンジル] -N, N-ジメチルァミン トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000076_0002
参考例 2で得られたメチル 4- {2 - [(tert -ブトキシカルポニル）ァミノ]ェチ ル}ベンゾエートを用いて、 参考例 3、 参考例 4と同様の操作を行うことによ り、 表題化合物を得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 2.24 (6H， s)， 2.79 (2H, t， J = 7.2Hz), 2.99(2H, t, J = 7.2Hz), 3.42 (2H, s), 4.75 (3H, br), 7.12 (2H, m), 7.19 (2H, m). 参考例 6 ,
2- [4- α-ピぺリジニルメチル）フェニル]ェチルァミン二塩酸塩
Figure imgf000077_0001
参考例 2で得られたメチル 4_ {2 - [ ( t er卜ブトキシカルボニル）ァミノ]ェチ ル}ベンゾェ一トを用いて、 参考例 3、 参考例 4と同様の操作を行うことによ り、 表題化合物を得た。
'H-NMR (DMSO— d6) δ ： 1.60-1.80 (6Η, m), 2.80-3.30 (8H, m)， 4.20 (2H, d, J = 4.4 Hz) , 7.33 (2H, d, J = 8.1 Hz) , 7.59 (2H, d, J = 8.1 Hz)， 8.18 (2H, br).
参考例 7
2- {4- [(4-メチル -1-ピペラジニル）メチル]フエ二ル}ェチルァミン三塩酸塩
Figure imgf000077_0002
参考例 2で得られたメチル 4-{2- [(tert -ブトキシカルポニル）ァミノ]ェチ ル}ベンゾエートを用いて、 参考例 3、 参考例 4と同様の操作を行うことによ り、 表題化合物を得た。
'H-NMR (DMSO- d6) δ ： 2.79 (3Η, s), 2.80-3.20 (4H, m), 3.20-3.80 (8H, m), 4.27 (2H, br), 7.34 (2H, d, J - 7.8 Hz), 7.58 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.10 (2H, br).
参考例 8
2 - (4- { [ (2R, 6S) -2, 6 -ジメチル -1 -ピぺリジニル]メチル }フェニル)ェチルァ ミン 二塩酸塩 Me
2HC1
H2N Me' 、、、、* 参考例 2で得られたメチル 4- {2_[(tert-ブトキシカルボニル）ァミノ]ェチ ル}ベンゾェ一トを用いて、 参考例 3、 参考例 4と同様の操作を行うことによ り、 表題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0— d6) δ ： 1.55 (6Η, d, J = 6.2 Hz), 1.74 (6H, m), 2.96 (4H, m), 3.43 (2H, m), 4.42 (2H, d, 1.9 Hz), 7.36 (2H, d， J = 8.1 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.25 (3H, br)， 10.85 (1H, s).
参考例 9
- [4- α-ァゼパニルメチル）フエニル]ェチルァミン二塩酸塩
Figure imgf000078_0001
参考例 2で得られたメチル 4-{2_[(tert -ブトキシカルポニル）ァミノ]ェチ ル}ベンゾェ一トを用いて、 参考例 3、 参考例 4と同様の操作を行うことによ り、 表題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0 - ds) d ： 1.60 (4H, m), 1.84 (4H, m)， 2.98 (6H, m), 3.26 (2H, m), 4.27 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.31 (3H， br), 11.20 (1H, s).
参考例 10
tert-ブチル 2 - {4- [(2-メチル -卜ピロリジニル）メチル]フエ二ル}ェチルカ ,一卜
Figure imgf000078_0002
tert-ブチル -2- (4-ホルミルフエニル）ェチルカーバメート (3. Og, 12.0mmol) 2_メチルピロリジン （1.44 ml， 14.4匪 ol) 、 酢酸 （1.4 ml, 24.0 mmol) の THF (100 ml) 溶液にトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （5.1 g, 24.0 議 ol) を加え、室温で 16時間攪拌した。反応溶液に 10%炭酸水素ナトリウム 溶液 （100 ml) を加え、 酢酸ェチル （200 ml) で抽出した。 抽出液は飽和食 塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を
Figure imgf000079_0001
4：
1) により精製し表題化合物 （3.10g) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ : 1.17 (3Η, d， J = 6.0 Hz), 1.39-1.51 (2H, m), 1,44 (9H, s)， 1.59-1.75 (2H, m)， 1.88-1.99 (1H, m)， 2.34-2.41 (1H, m), 2.77 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.87-2.94 (1H, m), 3.10 (1H, d， J = 12.8 Hz), 3.35-3.37 (2H, q like), 3.99 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.53 (1H, br), 7.13 (2H, d， J = 8.1 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.1 Hz).
参考例 11
2- {4- [ (2-メチル- 1-ピ口リジニル）メチル]フェ二ル}ェチルァミン二塩酸塩
Figure imgf000079_0002
参考例 10で得られた tert-ブチル 2-{4- [(2-メチル - 1-ピロリジニル）メチ ル]フエ二ル}ェチルカルバメー ト （3.10g, 9.70讓01) のメタノール （50 ml) 溶液に 4規定塩化水素-酢酸ェチル （60 ml) を加え、 16時間攪拌した後、 減 圧下濃縮して、 表題化合物 （2.8g) を得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.37 (3H， d, J -6.6 Hz), 1.63-1.96 (3H, m), 2.15-2.24 (1H， m), 2.80-3.22 (6H, m), 3.24-3.46 (1H， m), 4.10 (1H， m), 4.49 (1H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.60 (2H, d， J = 8.1 Hz), 8.23 (2H, br). 参考例 12
ェチル 4- (3-エトキシ- 1-メチル -3-ォキソプロピル）ベンゾエート
Figure imgf000079_0003
4 -ァセチル安息香酸ェチルエステル （5.00g, 26.0mmol) をジェチルホスホノ 酢酸ェチル（6.71ml, 33.8匪。1)と tert-ブトキシカリウム (4.38g, 39.0mmol) のテトラヒドロフラン溶液 （130ml) に 0°Cで加え、 室温で 16時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を NH-シリカゲルカラムクロマト グラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル）により精製した。得られた油状物と 10% パラジウム炭素 （lg) のエタノール （150ml) 液を水素雰囲気下で 2時間攪拌 し、セライ卜ろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を NH-シリカゲル カラムクロマトグラフィー (展開溶媒；酢酸ェチル） により精製することに より、 表題化合物 （5.67g) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ : 1.17 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.31 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.59 (2H, m), 3.32 (1H， m), 4.05 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 4.34 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 7.28 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.96 (2H, d, J = 6.6 Hz).
参考例 13
tert-ブチル 2- [4- (1-ピロリジニルメチル）フエニル]プロピルカルバメ一ト
Figure imgf000080_0001
参考例 12で得られたェチル - (3-ェトキシ-卜メチル -3-ォキソプロピル）ベ ンゾェ一トを用いて、 参考例 1、 参考例 2 、 参考例 3と同様の操作を行うこ とにより、 表題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 1.24 (3H， d, J = 7.2 Hz), 1.41 (9H, s)， 1.79 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.93 (1H, m), 3.16 (1H， m), 3.40 (1H, m), 3.58 (2H, s), 4.42 (1H, m), 7.13 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.8 Hz). 参考例 14
2- {4- [1 -（1-ピロリジニル）ェチル]フエ二ル}ェチルァミン
Figure imgf000081_0001
tert-ブチル 2- (4-ァセチルフエニル）ェチルカルバメートを用いて、参考例 3、 参考例 4と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
】H-丽 R (CDC13) δ ： 1.38 (3Η, d， J = 6.6 Hz), 1.75 (4H, m), 2.34 (2H, m), 2.53 (2H， m), 2.72 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.93 (2H, t, J = 6.6 Hz),
3.15 (1H, q, J = 6.3 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.26 (2H, d, J =
8.1 Hz).
参考例 15
2 - {4- [卜（卜ピペリジニル）ェチル]フエ二ル}ェチルアミン
Figure imgf000081_0002
tert-ブチル 2- (4-ァセチルフエニル）ェチルカルバメートを用いて、参考例 3、 参考例 4と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
-顧 R (CDC13) δ ： 1.34 (2Η, m), 1.37 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.54 (4H, m), 1.86 (2H, m), 2.35 (4H, m), 2.72 (2H, i, J = 6.9 Hz), 2.94 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.36 (1H, q, J = 6.3 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.21 (2H， d, J = 8.1 Hz).
参考例 16
2 - {4- [卜（2-メチル _1-ピロリジニル）ェチル]フエ二ル}ェチルァミン
Figure imgf000081_0003
ter t-ブチル 2- (4-ァセチルフエニル）ェチルカルバメートを用いて、参考例 3、 参考例 4と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。 ESIMS (pos) 233 [M+H]
参考例 17
2- U- [1- (卜ァゼパニル）ェチル]フエ二ル}ェチルァミン
Figure imgf000082_0001
ter t -ブチル 2 - (4 -ァセチルフエニル)ェチルカルバメ一トを用いて、参考例 3、 参考例 4と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 1.16 (2Η, m), 1.33 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.57 (8H, m), 2.61 (4H, m), 2.72 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.96 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.74 (1H, q, J = 6.6 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.1 Hz).
参考例 18
2- {4- [卜 (4-メチル -1-ピぺラジニル)ェチル]フエ二ル}ェチルァミン
Figure imgf000082_0002
tert-ブチル 2 - (4-ァセチルフエニル）ェチルカルバメートを用いて、参考例 3、 参考例 4と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
Ή—匪 R (CDC13) δ : 1.22 (2Η, m), 1.35 (3H, d， J = 6.9 Hz), 2.52 (3H， s)， 2.41 (8H, m), 2.72 (2H, t， J = 6.6 Hz), 2.95 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.34 (1H, q, J = 6.9 Hz), 7.12 (2H， d, J = 8.1 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz)."
参考例 19
N- [2- (4-ァセチルフエニル）ェチル] -4-ブロモベンズァミド
Figure imgf000083_0001
4 -ブロモ -N- (2-フエニルェチル）ベンズアミド （10.0g， 32.9匪01) と塩化ァ セチル （3.04ml， 42.7mmol) のジクロロメタン （80ml) 溶液に塩化アルミ二 ゥム（ll.Og, 82.2mmol)を加え、室温で 1 日間攪拌した。反応液を氷に加え、 酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮し、 イソプロピルェ一テルで粉末にすることにより、 表題 化合物 （9.79g) を得た。
—醒 R (DMS0-d6) δ ： 2.55 (3Η, s), 2.92 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.51 (2H, m)， 7.39 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.67 (1H, d， J = 5. Hz). 参考例 20
4-ブロモ -N- {2- [4- (卜ヒドロキシェチル）フエニル]ェチル }べンズアミド
Figure imgf000083_0002
参考例 19で得られた Ν- [2- (4-ァセチルフエニル）ェチル ]-4-ブロモベンズァ ミド （9.79g， 28.3mmol) のメタノール（140ml) とテトラヒドロフラン（30ml) 混合溶液に水素化ホウ素ナトリウム （2.14g, 56.6mmol) を加え、 室温で 3時 間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮後、 得 られた残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル） により精製し、 イソプロピルエーテルで粉末にすることにより、 表題化合物 (8.76g) を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.29 (3Η, d， J = 6.6 Hz), 2.81 (2H, m), 3.45 (2H, m), 4.67 (1H, m), 5.07 (1H, m), 7.17 (2H， d, J = 8.4 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.68 (2H, d, J - 8.7 Hz), 7.77 (2H, d, い 8.7 Hz)， 8.66 (1H, d, J = 5.4 Hz).
参考例 21
4 -ブロモ -N- {2- [4- (卜クロ口ェチル）フェニル]ェチル }ベンズァミド
Figure imgf000084_0001
参考例 20で得られた 4-ブロモ -Ν-{2_[4-(1-ヒドロキシェチル）フエニル]ェ チル }ベンズァミド （1.65g, 4.74mmol) の塩化チォニル （24ml) 溶液を室温 で 1時間攪拌した後、 反応液を減圧下濃縮した。 残渣に酢酸ェチルを加え、 炭酸水素力リゥム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥 した。 溶媒を減圧下濃縮後、 得られた残渣をアルミナカラムクロマトグラフ ィー （展開溶媒；酢酸ェチル） により精製し、 イソプロピルェ一テルで粉末 にすることにより、 表題化合物 （1.52g) を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.77 (3Η, d, J = 6.9 Hz), 2.84 (2H, m), 3.47 (2H, m), 5.32 (1H， m), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.40 (2H, d, 8.1 Hz), 7.68 (2H, d， J = 8.7 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.68 (1H, d, J = 5.4 Hz).
参考例 22
4' -ク口ロ- N - [2- (4-メトキシフエ二ル)ェチル] [1,1' -ビフエニル] -4-力ルポ キサミド
Figure imgf000084_0002
2- (4-メトキシフエ二ル）エタンァミン（500mg, 3.31腿01)、 4'-クロ口 [1，1' - ビフエ二ル]- 4-カルポン酸 （846mg, 3.64mmol) 、 卜ヒドロキシベンゾトリア ゾール （760mg, 4.96匪01) のジメチルホルムアミド （10ml) 溶液に O :でェ チルジメチルァミノプロピルカルポジイミド塩酸塩 （951mg， 4.96醒 ol) を加 え、 室温で 16時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 1規定水酸化ナト リウム水溶液と食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減 圧下濃縮することにより、 表題化合物 （1.03g) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.89 (2Η, t, J - 6.8 Hz), 3.71 (2H, m), 3.80 (3H, s), 6.13 (1H, t, J = 5.3 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.16 (2H, d， J = 9.1 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.58 (2H, d， J = 8.6 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.6 Hz).
参考例 23 .
4-ブロモ -N-{2- [4- (4-クロロブタノィル）フエニル]ェチル }べンズアミド
Figure imgf000085_0001
4 -ブロモ -N- (2-フエニルェチル）ベンズアミドと塩ィ匕 4-クロ口ブチリルを用 いて参考例 19と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
Ή NMR (DMS0 - d6) (32.06 (2H, m), 2.92 (2H, m), 3.15 (2H, m), 3.52 (2H; m), 3.71 (2H, m), 7.39 (2H， d, J = 8.4 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz): 7.76 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.66 (1H, m) . 参考例 24
4-ブロモ -N_ {2- [4- (シク口プロピル力ルポニル）フエニル]ェチル }ベンズァ
Figure imgf000085_0002
参考例 23で得られた 4-ブロモ -N - {2- [4 - (4-クロロブタノィル）フエニル]ェ チル }ベンズァミド （4.10g， lO.Ommol) と 85%水酸化カリウム （993mg， 15.0mmol) のテトラヒドロフラン （60ml) -メタノール （60ml) 溶液を室温で 1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮後、 得られた残査を アルミナカラムクロマトグラフィー （展開溶媒;酢酸ェチル）により精製し、 酢酸ェチル -イソプロピルエーテル （1： 5) で粉末にすることにより、 表題化 合物， (3.38g) を得た。
ΐ画 R (DMS0-d6) 61.01 (4Η, m), 2.85-2.96 (3H, m), 3.52 (2H, m)„ 7.39 (2H, d, 8.1 Hz) , 7.66 (2H, d, J = 8.4 Hz)， 7.74 (2H, d， J = 8.4 Hz)， 7,97 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.65 (1H, t, J = 6.0 Hz).
参考例 25
2- [4- (1-メチル- 2-ピ口リジニル）フェニル]ェチルァミン
Figure imgf000086_0001
実施例 136で得られた 4-ブロモ - N- {2_[4- (卜メチル - 2-ピロリジニル）フエ二 ル]ェチル }ベンズァミド （1.12g， 2.89mmol) の濃塩酸 （14ml) 溶液を 10CTC で 1 日間攪拌した。 反応液に水を加え、 ジェチルエーテルで洗浄し、 炭酸力 リウムで塩基性とした。 これを酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮後、 得られた残查をアル ミナカラムクロマトグラフィー (展開溶媒；酢酸ェチル：メタノール =1 : 1) により精製することにより、 表題化合物 （305mg) を得た。
'Η NMR (CDC13) δ 1.75-1.83 (2Η, m), 1.93-2.05 (1H, m), 2.11-2.31 (5H, m), 2.74 (2H, m), 2.95-3.03 (3H， m), 3.24 (1H， m), 7.15 (2H， d, J = 8.1 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.1 Hz). - 参考例 26
N-メチル -2-{4 - [1_α-ピロリジニル）ェチル]フエ二ル}ェチルァミン
Figure imgf000086_0002
参考例 1 で得られた 2 - {4- [卜（1-ピロリジニル）ェチル]フエ二ル}ェチルァ ミン （9.26g, 31.8醒 ol) とトリエチルァミン （15.5ml, 111腿 ol) のテトラ ヒドロフラン （200ml) 溶液にクロ口炭酸メチル （2.46ml, 31.8腿01) を 0°C で滴下し、室温で 3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、 '飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、 得られた淡黄色固体をテトラヒドロフラン （200ml) に溶かし、 水素化リチウ ムアルミニウム （1.21 g, 32.0匪 ol) を 0°Cで加え、 3時間加熱還流した。 反応液を 0°Cに冷却し、水を加え、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮後、 得られた残渣を NH - シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル） により精製 し、 表題化合物 （4.05g) を得た。
¾ NMR (CDC13) δ 1.38 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 1.75 (4H, m), 2.34 (2H, m)， 2.44 (3H, s), 2.55 (2H, m), 2.77 (4H, m), 3.15 (1H, q, J = 6.6 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.0 Hz).
参考例 27
(E)-N- (4-ブロモフエ二ル）- 3- (4-ホルミルフエ二ル）- 2-プロペンアミド
Figure imgf000087_0001
(E)-3-(4-ホルミルフエニル) -2-プロペン酸を用いて実施例 1 と同様の操作 を行うことにより、 表題化合物を得た。
'H-丽 R (DMSO— d6) δ ： 6.95 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.53 (2H, d， J = 9.0 Hz), 7.66 (3H, m), 7.84 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.97 (2H, d， J = 8.4 Hz), 10.02 (1H， s), 10.45 (1H, s).
参考例 28
4 -（卜ピロリジニルメチル)安息香酸塩酸塩
Figure imgf000087_0002
メチル 4- (1-ピロリジニルメチル）ベンゾェ一ト 塩酸塩 （3.18g, 12.4mmol) の 6規定塩酸 （30ml) 溶液を 100でで 16時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し , た後、 テトラヒドロフランで粉末にすることにより、 表題化合物 （1.74g) を 得た。
'H-NMR (CD30D) δ ： 2.11 (4Η, m), 3.40 (4H, m), 4.47 (2H, s), 7.65 (2H, d， J = 8.8 Hz), 8.12 (2H, d, J = 8.8 Hz).
参考例 29
N - (4-ブ口モフエ二リレ) -2- [4- (ヒドロキシメチル）フエノキシ]ァセトアミド
Figure imgf000088_0001
4 -プロモア二リンと [4- (ヒドロキシメチル）フエノキシ]酢酸を用いて、 実施 例 2 と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
'H-NMR (DMS0 - d6) δ ： 4.41 (2Η, d, J = 5.7 Hz), 4.67 (2H, s), 5.06 (1H, t， J = 5.7 Hz), 6.94 (2H, d， J = 8.7 Hz)， 7.24 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.49 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.7 Hz), 10.19 (1H, s).
参考例 30
4 -（1-ピロリジニルメチル）ベンズアルデヒド
Figure imgf000088_0002
4 -（ジメトキシメチル）ベンズアルデヒド （25,0g， 120mmol) 、 ピロリジン (10.0ml, 120腿 ol)、酢酸 (6.87ml, 120mmol) と無水硫酸ナトリウム (34. lg, 240薩 ol) のジクロロメタン (300ml) 液に卜リァセトキシ水素化ホウ素ナ卜 リウム （38.2g, 180醒 ol) を加え、 3日間攪拌した。 反応液に炭酸カリウムを 加え、 溶媒を減圧下留去した。 残渣に酢酸ェチルを加え、 飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残査を アルミナカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル） により精製し た。 得られた油状物に 1規定塩酸 （300ml) を加え、 2時間後にジェチルエー テルで洗浄した。水層を炭酸力リゥムで塩基性にし、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下 留去した。 得られた残査をアルミナカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； 酢酸ェチル） により精製することにより、 表題化合物 （22. 7g) を得た。
-匪 R (CDC13) δ 1. 80 (4Η, m) , 2. 52 (4H, m)， 3. 68 (2H, s) , 7. 50 (2H, d, J = 8. 1 Hz) , 7. 82 (2H, d, J = 8. 1 Hz) , 9. 98 (1H, s) .
参考例 31
(8) _2-フェニル-3- [4- (卜ピロリジニルメチル）フエニル] -2-プロペン酸 塩 酸塩
Figure imgf000089_0001
ェチル ブロモ（フエニル）アセテート （9. 73g, 40. 0mniol) にトリェチルフォ スフアイト （8. 58ml, 50mmol) を加え、 160°Cで 1時間攪拌した後、 さらにト リエチルフォスフアイト (8. 58ml， 50mmol) を加え、 1時間攪拌した。 過剰の トリェチルフォスファイトを減圧下留去した後、 残渣をテトラヒドロフラン (100ml)に溶かした。 この溶液を、 60%水素化ナトリウム (1. 60g, 40. 0腿 ol) のテトラヒドロフラン （50ml) 液に 0°Cで滴下した。 10分間攪拌した後、 参 考例 30で得られた 4- (1-ピロリジニルメチル）ベンズアルデヒド （7. 58g, 40. 0醒 ol) のテトラヒド _口フラン （50ml) 溶液を滴下し、 1時間室温で攪拌し た。 溶媒を減圧下留去した後、 残渣にイソプロピルエーテルを加え、 飽和食 塩水で洗浄し、 1規定塩酸で抽出した。水層をィソプロピルエーテルで洗浄後、 水層を炭酸カリウムで塩基性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得ら れた残查をアルミナカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル） に より精製することにより、 油状物 （10. 3g) を得た。 得られた油状物 （l . OOg, 2. 98匪 ol)の濃塩酸 (15ml)液を 100°Cで 1 日間攪拌した後、減圧下濃縮した。 得られた残渣をァセトニトリルとテトラヒドロフランで洗浄することにより、 表題化合物 （150mg) を得た。
Ή—丽 R (DMS0-d6) δ ： 1.85 (2Η, m), 1.97 (2H, m), 2.98 (2H, m), 3.33 (2H, m), 4.23 (2H, s), 7., 09 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (2H, m)， 7.38 (5H, m), 7.76 (m, s), 10.72 (1H, br).
参考例 32
(4 -クロ口フエニル） [4- α -ピロリジニルメチル）フェニル]メタノン
Figure imgf000090_0001
[4- (プロモメチル）フエニル] (4-クロ口フエニル）メタノン（6.71g, 21.7mmol)、 炭酸カリウム （5.99g, 43.3mmol) とピロリジン （3.62ml, 43.3讓01) にァセ トニトリル （55ml) を加え、 80 で 16時間攪拌した。 溶媒を濃縮後、 ジェチ ルエーテルを加え、 1 N塩酸で抽出した。 抽出液に炭酸カリウムを加え塩基 性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 溶媒を 圧下留去した。 得られた残查をアルミナカラムクロマトグラフィー （展開 溶媒；酢酸ェチル）により精製することにより、表題化合物（4.79g)を得た。 'Η-麵 R (DMS0-d6) δ ： 1.71 (4Η, m), 2.46 (4H, m), 3.67 (2H， s), 7.49 (2H, d, J - 8.1 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.69 (2H, d, J = 8.1 Hz) , 7.74 (2H， d, J = 8.4 Hz).
参考例 33
(Z) -3- (4 -ク口口フエニル) -3- [4- (1-ピロリジニルメチル）フエニル] -2 -プロ ペン酸 塩酸塩
Figure imgf000091_0001
参考例 32 で得られた（4-クロ口フエニル） [4- (卜ピロリジニルメチル）フエ二 ル]メタノン (l.OOg, 3.34inmol) と tert-ブチル
Figure imgf000091_0002
セテート (1.18ml, 5.00mmol) のテトラヒドロフラン (17ml) 液に 60%水素 化ナトリウム （200mg， 5.00mmol) を 0°Cで加え、 4時間室温で攪拌した。 反 応液に酢酸ェチルを加え、 炭酸カリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残査をアルミナ カラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル） により精製することに より、 油状物 （10.3g) を得た。 得られた油状物 （1.33g， 3.34mmol) の 4規 定塩化水素一酢酸ェチル （17ml) 液を室温で 1 日間攪挣した後、 減圧下濃縮 した。 得られた残渣をイソプロパノールとァセトニトリルで洗浄することに より、 表題化合物 （425mg) を得た。 ； Ή -匪 R (DMSO- d6) 6 ： 1.88 (2H, m), 1.99 (2H, m), 3.05 (2H, m), 3.34 (2H， m), 4.34 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.45 (1H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.1 Hz), 10.37 (1H, br).
参考例 34
2_ (4-ホルミルフエノキシ）プロピオン酸
Figure imgf000091_0003
ェチル 2 -ブロモプロパノエート （6.38ml， 49.1龍 ol) 、 4 -ヒドロキシベンズ アルデヒド （5.00g， 40.9腿01) と炭酸カリウム （6.79g, 49.1匪 ol) のァセ トニトリル (25ml)液を 60°Cで 16時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。 得られた残查をアルミナカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル) により精製することにより、油状物を得た。得られた油状物（9.10g， 40.9腿 01 ) のエタノール （200ml) 溶液に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （61.4ml) を加 え、 室温で 16時間攪拌した後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣に酢酸ェチル を加え、 1規定塩酸と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶 媒を減圧下留去し、 イソプロピルエーテルで粉末にすることにより、 表題化 合物 (5.68g) を得た。
'H-NMR (DMS0— d6) δ ： 1.71 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 4.91 (1H, q, J = 6.6 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8. Hz), 9.87 (1H, s) . 参考例 35
N -（4-ブロモフエニル） -2- (4-ホルミルフエノキシ）プロパンアミド
Figure imgf000092_0001
参考例 34で得られた 2-(4-ホルミルフエノキシ）プロパン酸と 4-ブロモア二 リンを用いて、実施例 2と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。 'H-NMR (DMSO— d6) δ ： 1.71 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 4.91 (1H, q, J = 6.6 Hz), 7.09 (2H, d， 8.8 Hz), 7.44 (4H, s-like), 7.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.03 (1H, s)， 9.92 (1H, s).
参考例 36 '
N- (4 -ブロモフエニル）一 2 - [4- (2 -ォキソプロピル）フエノキシ]プロパンアミ
Figure imgf000092_0002
2 -ブロモ- N- (4-ブロモフエニル）プロパンアミド （3.00g， 10.2IMO1) 、 1-(4- ヒドロキシフエニル）アセトン （1.54g, 10.2匪01) 、 炭酸カリウム
(2.83g, 20.5mmol) の DMF (20ml)液を室温で 4時間攪拌した。 反応液に酢酸 ェチルを加え、 1規定水酸化ナトリウム水溶液、 食塩水で洗浄し、 溶媒を減 圧下留去した。 得られた粗結晶をイソプロピルエーテル一酢酸ェチルで再結 晶することにより表題化合物 （2.75g) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.17 (3Η, s)， 3.68 (2H, s)， 4.60 (2H, s)， 6.95 (2H, m), 7.18 (2H, m), 7.48 (4H, m), 8.24 (1H, s).
参考例 37
N -（4'—クロ _1 , Γ—ビフエ二ルー 4—ィル） -2- [4- (2 -ォキソプロピル）フエノキ シ]プロパンアミド
Figure imgf000093_0001
参考例 36 で得られた Ν- (4-ブロモフエ二ル)- 2- [4- (2-ォキソプロピル）フエ ノキシ]プロパンアミドと 4_クロ口フエ二ルポロン酸を用いて、 実施例 6 と 同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.18 (3Η, s), 3.68 (2H, s), 4.63 (2H, s)， 6.98 (2H, m), 7.19 (2H, m), 7.40 (2H, m), 7.52 (4H, m), 7.67 (2H, m), 8.32 (1H, S).
参考例 38
N- (4_ブロモベンジル) -2- [4- (1-ピロリジニルメチル）フエニル]ァセトアミ
Figure imgf000093_0002
4-ブロモベンジルァミン塩酸塩 （971mg, 4.37画01) 、 [4- (ブロモメチル）フ ェニル]酢酸（l.OOg, 4.37mmol) 、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （590mg， 4.37腿01) とトリエチルァミン （668 1， 4.80腿01) のジメチルホルムアミ ド（11ml)溶液に (TCでェチルジメチルァミノプロピルカルポジイミド塩酸塩 (837mg, 4.37mmol) を加え、 室温で 16時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル を加え、 炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮後、 得られた残查をアルミナカラムクロマトグ ラフィ一 （展開溶媒；酢酸ェチル） により精製し、 酢酸ェチル-イソプロピル エーテル （1： 5) で粉末にした。 得られた粉末 （850mg， 2.24mmol) 、 ピロリ ジン （561 l, 6.37mmol) と炭酸カリウム （930mg, 6.37匪01) のジメチルホ ルムアミド （10ml)溶液を 80°Cで 16時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルを加 え、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃 縮後、得られた残査を NH -シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； 酢酸ェチル） により精製し、イソプロピルェ一テルで粉末にすることにより、 表題化合物 （437mg) を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.68 (4Η, m), 2.40 (4H, m), 3.44 (2H， s), 3.52 (2H, s), 4.21 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.14-7.23 (3H, m), 7.46 (2H, d, J - 8.7 Hz), 8.53 (2H, t, J = 6.0 Hz).
融点： 107_109°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
FABMS (pos) 387 [M+H] +
参考例 39
N- [ (4， _クロ口 _ 1， Γ -ビフエニル _4 -ィル）メチル ] -2- [4- α -ピロリジニルメ チル）フエニル]ァセトアミド
Figure imgf000094_0001
参考例 38 で得られた Ν -（4-ブロモベンジル) -2- [4- (卜ピロリジニルメチル) フエニル]ァセトアミドと 4-クロロブェニルポロン酸を用いて、 実施例 6 と 同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0- d6) δ 1.67 (4Η, m), 2.40 (4H, m), 3.46 (2H, s), 3.53 (2H, s), 4.29 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.21 (4H, s— like), 7.30 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.49 (2H, d， J = 9.0 Hz), 7.59 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.66 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.55 (2H, t, J = 6.0 Hz).
融点： 15卜 153°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル） ルメチル） フエニル]プロパン
Figure imgf000095_0001
参考例 1で得られた 3- [4- (メトキシカルポニル）フエニル]プロピオン酸を用 いて、 実施例 2 、 参考例 3と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得 た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 0.85 (3Η, t, J = 6.9 Hz), 1.26 (4H， m), 1.53 (2H, m), 1.66 (4H, m), 2.38 (4H, m), 2.49 (2H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.87 (2H, t， J - 7.5 Hz), 3.50 (2H, s), 7.07 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.18 (4H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.7 Hz), 9.78 (1H, s) .
融点： 104-105°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
FABMS (pos) 379 [M+H] +
参考例 41
N-(4-ブロモフエニル) -3- [4- (1-ピロリジニルメチル）フエニル] プロパンァ ミ F
Figure imgf000095_0002
参考例 1で得られた 3- [4- (メトキシカルポニル）フエニル]プロピオン酸を用 いて、 実施例 2 、 参考例 3と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得 た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.66 (4Η, m), 2.38 (4H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.88 (2H， t, J = 7.5 Hz), 3.50 (2H, s), 7.18 (4H, m), 7.45 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.54 (2H, d, J = 9.0 Hz), 10.01 (1H, s) ·
融点： 137- 138°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル） FABMS (pos) 387 [M+H] +
参考例 42 ' ·
N -（4， -クロロ- 1 , Γ -ビフエ二ル- 4 -ィル) -3- [4 -（1 -ピロリジニルメチル） フェ ニル] プロパンアミド
Figure imgf000096_0001
参考例 41 で得られた Ν- (4-ブロモフエ二ル)- 3- [4- (1-ピロリジニルメチル） フエニル] プロパンアミドを用いて、 実施例 6 と同様の操作を行うことによ り、 表題化合物を得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ 1.66 (4Η, m), 2.38 (4H, m), 2.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.90 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.50 (2H, s), 7.19 (4H, m), 7.47 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.59-7.68 (6H, m), 10.00 (1H， s) .
融点： 179-181°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
FABMS (pos) 419 [M+H] +
参考例 43
(E) -N- (4-ブロモフエニル） -3- [4- (1-ピロリジニルメチル）フエニル] -2-プロ ペンアミド
Figure imgf000096_0002
参考例 27 で得られた（E)-N- (4-ブロモフエ二ル)- 3- (4-ホルミルフエ二 ル) -2-プロペンアミド (400mg, 1.21龍 ol) とピロリジン (303 zl, 3.63薩。1) の酢酸 -メタノール-テトラヒドロフラン (3ml X 3) 溶液にトリァセトキシ水 素化ホウ素ナトリウム （770mg, 3.63讓 ol) を加え、 室温で 2日間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、飽和炭酸力リゥム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残査を NH- シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン- 1： 1)により精製し、 へキサンで粉末にすることにより、 表題化合物 （123mg) を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.70 (4Η, m), 2.46 (4H, m), 3.62 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.37 (2H, d， 8.1 Hz), 7.49-7.60 (5H, m), 7.67 (2H, d, J = 8.7 Hz), 10.31 (1H， s) .
融点： 184- 186°C (酢酸ェチル-イソプロピルエーテル）
FABMS (pos) 385 [M+H] +
参考例 44
(E) - N- (4， -クロ口 - 1 , Γ -ビフエニル +ィル) - 3 - [4- (卜ピロリジニルメチル） フエニル] _2_プロペンアミド
Figure imgf000097_0001
参考例 43 で得られた（E) -N- (4-ブロモフエニル) -3- [4- (1 _ピロリジニルメチ ル） フエ二ル]- 2-プロペンアミドを用いて実施例 6 と同様の操作を行うこと により、 表題化合物を得た。 '
Ή-NMR (DMSO- d6) δ ： 1.71 (4Η, m), 2.45 (4H, m), 3.61 (2H, s), 6.83 (1H, d， J = 15.3 Hz), 7.38 (2H, d， J = 8.1 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.1 Hz),
7.59 (3H, m), 7.67 (4H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.7 Hz), 10.32 (1H, s) . 融点： 207-209で （酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
FABMS (pos) 417 [M+H] +
参考例 45 ,
N - [2- (4' -クロロー 1， Γ ビフエ二ル- 4 -ィル）ェチル] -4 -（卜ピロリジニルメチ ル）ベンズアミド
Figure imgf000097_0002
参考例 28 で得られた 4- (卜ピロリジニルメチル)安息香酸 塩酸塩を用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
•H-NMR (DMS0- d6) δ ： 1.69 (4Η, m), 2.43 (4H, m), 2.89 (2H, t, J = 7.0
Hz), 3.50 (2H, m)， 3.61 (2H, s)， 7.36 (4H, m)， 7.50 (2H, d, J = 8.8 Hz),
7.61 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.78 (2H, d， J =
8.0 Hz), 8.57 (1H, t, J = 7.8 Hz).
融点： 187- 189°C (酢酸ェチル -イソプロピルェ一テル）
FABMS (pos) 419 [M+H] +
参考例 46
N -（4-ブロモフエ二ル)- 2- [4- (卜ピロリジニルメチル）フエノキシ]ァセトァ ^ド、
Figure imgf000098_0001
参考例 29 で得られた N- (4-ブロモフエニル) -2- [4- (ヒドロキシメチル）フェ ノキシ]ァセトアミド （1.00g， 2.97匪 ol) とトリエチルァミン （0.496ml, 3.57mmol) のジメチルホルムアミド溶液 (15ml) に 0°Cでメタンスルホニルク 口リド (0.253ml, 3.27mmol)を加え、 1時間攪拌した後、ピロリジン (0.745ml, 8.9 mmol) と炭酸カリウム （1.23g, 8.92匪01) を加え、 60°Cで 16時間攪拌 した。 反応液に 1規定塩酸を加え、 ジェチルェ一テルで洗浄後、 水層に炭酸 カリウムを加え塩基性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残 渣をアルミナカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル） により精 製し、 ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより表題化合物 （484mg) を得た。
'Η-匪 R (DMS0- d6) δ ： 1.67 (4Η, m), 2.38 (4H, m)， 3.48 (2H, s)， 4.67 (2H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.7 Hz), 10.19 (1H， s).
融点： 143- 5°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
FABMS (pos) 389 [M+H] I 参考例 47
Ν- (4' -クロ口- 1 , Γ -ビフエ二ル- 4 -ィル） -2- [4- (1 -ピロリジニルメチル）フェ ノキシ]ァセ卜アミド
Figure imgf000099_0001
参考例 46 で得られた Ν- (4-ブロモフエ二ル）- 2- [4-α-ピロリジニルメチル） フエノキシ]ァセトアミドを用いて、実施例 6と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
'H-NMR (DMS0-d6) 6 ： 1.67 (4H, m), 2.40 (4H, m), 3.50 (2H, s)， 4.69 (2H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.48 (2H， d, J = 8.7 Hz), 7.65 (4H, m), 7.74 (2H, d， J = 8.7 Hz), 10.18 (1H， s) . 融点： 167- 169°C . (酢酸ェチル-イソプロピルエーテル）
FABMS (pos) .421 [M+H] +
参考例 48
(E) -N- (4-ブロモフエニル) -2-フエニル -3- [4 -（卜ピロリジニルメチル）フェ 二ル]- 2-プロペンアミド
Figure imgf000099_0002
参考例 31 で得られた（Ε) -2-フエニル -3- [4- (卜ピロリジニルメチル）フエ二 ル] -2-プロペン酸 塩酸塩を用いて、 実施例 2 と同様の操作を行うことによ り、 表題化合物を得た。
'Η-丽 R (DMS0-d6) δ ： 1.67 (4Η, πι), 2.38 (4Η, m), 3.50 (2H, s), 7.01 (2H, d， J - 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7. 3 (2H, m), 7.38 (4H, m), 7.49 (2H, d， J = 8.7 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.7 Hz), 10.07 (1H， s) . 融点： 158- 16(TC (酢酸ェチル -へキサン）
FABMS (pos) 461 [M+H] + 参考例 49
(E) - N -（4'一クロ口— 1， Γ—ビフェニル- 4-ィル） - 2-フエニル- 3- [4 -（1 -ピロリジ ニルメチル）フエ二ル]- 2-プロペンアミド
Figure imgf000100_0001
参考例 48 で得られた（Ε)_Ν- (4-ブロモフエ二ル)- 2-フエニル -3- [4-(1-ピロ リジニルメチル）フエニル] -2-プロペンアミドを用いて、実施例 6と同様の操 作を行うことにより、 表題化合物を得た。
'H-NMR (DMSO- d6) δ : 1.67 (4Η, m), 2.39 (4H, m)， 3.51 (2H, s)， 7.02 (2H, d， J = 8.0 Hz), 7.13 (2H, d， J = 8.0 Hz), 7.27 (2H, m)， 7.39 (4H, m), 7.49 (2H, d， J = 8.8 Hz) , 7.67 (4H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 10.05 (1H, s).
融点： 146- 7°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
FABMS (pos) 493 [M+H] +
参考例 50 ·
N-(4-ブロモ -2-フルオロフェニル) -3- [4-(1-ピロリジニルメチル）フェニル] プロパンアミド
Figure imgf000100_0002
参考例 1で得られた 3- [4- (メトキシカルポニル）フエニル]プロピオン酸を用 いて、 実施例 2 、 参考例 3と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得 た。 ' Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.67 (4Η, m), 2.38 (4H, m), 2.68 (2H, m), 2.87 (2H, m), 3.50 (2H, s)， 7.17 (4H, m), 7.35 (1H, m)， 7.55 (1H, dd, J = 2.1, 10.5 Hz), 7.85 (1H, m), 9.76 (1H, s).
融点： 101_102°C (酢酸ェチル -へキサン） FABMS (pos) 405 [M+H] +
参考例 51
N - (4'-クロ口- 3-フルオロ- 1， Γ -ビフエ二ル- 4-ィル) -3 - [4- (1 -ピロリジニル メチル）フエニル]プロパンアミド
Figure imgf000101_0001
実施例 50 で得られた N- (4-ブロモ -2-フルオロフェニル）-3- [4- (卜ピロリジ ニルメチル）フエニル]プロパンアミド を用いて、 実施例 6 と同様の操作を 行うことにより、 表題化合物を得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.67 (4Η, m)， 2.40 (4H, m), 2.71 (2H, m)， 2.90 (2H, m), 3.52 (2H, s), 7.20 (4H, in), 7.52 (3H, m), 7.57-7.63 (1H, m), 7.72 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.00 (1H, m), 9.78 (1H, s) .
融点： 141-143°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
FABMS (pos) 437 [M+H] +
参考例 52
N- (4. -ブロモ -2-フルォ口フエニル) -2- [4- (1-ピ口リジニルメチル）フエノキ シ]ァセトアミド
Figure imgf000101_0002
4 -（ヒドロキシメチル）フエノキシ酢酸を用いて、 実施例 2 、 参考例 46 と同 様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ : 1.67 (4Η, m), 2.40 (4H, m), 3.49 (2H, s), 4.73 (2H, s), 6.91 (2H, d, い 8.7 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.39 (1H， m),
7.62 (1H, dd, J = 2.4, 10.5 Hz), 7.79 (1H, m), 9.93 (1H, s).
融点： 102- 103°C (酢酸ェチル -へキサン）
FABMS (pos) 407 [M+H] +
参考例 53 Ν-(4'-クロ口- 3 -フルォロ- 1, Γ-ビフエ二ル- 4 -ィル）- 2- [4- ( 1 -ピロリジ メチル）フエノキシ]ァセトアミド
Figure imgf000102_0001
実施例 52 で得られた Ν- (4-ブロモ- 2-フルオロフェニル ) -2- [4- (1 -ピロリジ ニルメチル）フエノキシ]ァセトアミドを用いて、 実施例 6 と同様の操作を行 うことにより、 表題化合物を得た。
¾-NMR (DMS0 - d6) δ 1.68 ,(4H, m), 2.41 (4H, m), 3.51 (2H， s), 4.77 (2H, s), 6.94 (2H， d, J = 8.4 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.52 (3H, m), 7.65 (1H, m), 7.74 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.95 (1H, m)， 9.94 (1H, s). 融点： 121_123°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
FABMS (pos) 439 [M+H] +
参考例 54 .
(Z) - N- (4 -ブロモフエニル） -3 - (4-クロ口フエニル) -3- [4- α -ピロリジニルメ チル）フエ二ル]- 2-プロペンアミド
Figure imgf000102_0002
参考例 33 で得られた (Ζ) -3- (4 -クロ口フエニル) - 3 - [4 -（卜ピロリジニルメチ ル）フエエル]- 2-プロペン酸 塩酸塩を用いて、実施例 2と同様の操作を行う ことにより、 表題化合物を得た。
'Η -匿 R (DMS0 - d6) δ 1.69 (4Η, m), 2.43 (4H, m), 3.59 (2H, s), 6.64 (1H, s), 7.17 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.50 (2H, d， J = 8.4 Hz), 10.26 (1H, s).
融点： 144-146°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル） FABMS (pos) 495 [M+H] +
参考例 55
(Z) - N -（4' _クロ口 - 1 , -ビフエニル -4ーィル) 3- (4-クロ口フエ
ル)- 3- [4 α-ピロリジニルメチル）フエニル] 2 -プロペンアミド
Figure imgf000103_0001
参考例 54 で得られた（Ζ)-Ν- (4-ブロモフエ二ル)- 3- (4-クロ口フエ二 ル) -3- [4- (1-ピロリジニルメチル）フエ二ル]- 2-プロペンアミドを用いて、実 施例 6 と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
— NMR (DMSO— d6) δ ： 1.69 (4Η, m), 2.43 (4H， m), 3.58 (2H, s), 6.68 (1H, s), 7.21 (4H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.42 (2H， d, J = 8.4 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (6H， m), 10.25 (1H， s).
融点： 178- 180°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
FABMS (pos) 527 [M+H] +
,参考例 56
3- (4-ブロモフエニル) -N- [4 -（1 -ピロリジニルメチル）フェニル]プロパンァ ミド
Figure imgf000103_0002
3- (4-ブロモフェニル）プロパン酸と 4- (1 -ピロリジニルメチル）ァニリンを用 いて、 実施例 2 と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
Ήー丽 R (DMS0 - d6) δ ： 1.67 (4Η, m), 2.38 (4H, m), 2.59 (2H, d, J = 7.8
Hz), 2.87 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.48 (2H, s)， 7.19 (4H, m), 7.45 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.7 Hz), 9.84 (1H， s).
融点： 132_134°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
FABMS (pos) 387 [M+H] + 参考例 57 .
3- (4 ' -クロ口 - 1， Γ -ビフエニル- 4-ィル) - N - [4- α -ピロリジニルメチル）フエ ニル]プロパンアミド
Figure imgf000104_0001
参考例 56 で得られた 3- (4-ブロモフエ二ル)- N-[4-G-ピロリジニルメチル） フエニル]プロパンアミドを用いて、実施例 6と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0 - d6) δ : 1.67 (4Η, m), 2.39 (4H, m), 2.65 (2H, m), 2.95 (2H, m), 3.49 (2H, s)， 7.20 (1H, d, J = 8. Hz), 7.35 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.51 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.4 Hz), 9.89 (1H, s) .
融点： 173- 175°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
FABMS (pos) 419 [M+H] +
参考例 58
(E)- 3- (4-ブロモフエ二ル)- N-[4- (卜ピロリジニルメチル）フエニル] -2-プロ ペンアミド
Figure imgf000104_0002
(E) -3- (4-ブロモフエニル) -2 -プロべン酸と 4- (卜ピロリジニルメチル）ァニ リンを用いて、実施例 2と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。 -丽 R (DMS0-d6) δ ： 1.68 (4Η, m), 2.40 (4H, m) , 3.51 (2Η, s), 6.83 (IE d, J = 15.9 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (1H， d， J - 15.9 Hz):
7.55-7.65 (6H, m), 10.17 (1H, s).
融点： 183- 185°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
FABMS (pos) 385 [M+H] +
参考例 59 (Ε)-3-(4' -クロロ- 1, -ビフエニル- 4 -ィル) -Ν [4- (1-ピロリジニルメチル) フエ二ル]- 2-プロペンアミド
Figure imgf000105_0001
参考例 58'で得られた（Ε) -3- (4-ブロモフ; ニル) -N- [4- (1-ピロリジニルメチ ル）フエ二ル]- 2-プロペンアミドを用いて、実施例 6と同様の操作を行うこと により、 表題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0 - d6) δ : 1.69 (4Η, m), 2.42 (4H, m), 3.53 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.61 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.69-7.78 (8H， m), 10.17 (1H, s).
融点： 204- 207°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
FABMS (pos) 417 [M+H] +
参考例 60
2- (4 -ブロモフエニル) -N- [4- (卜ピロリジニルメチル）ベンジル]ァセトアミ
Figure imgf000105_0002
'H -丽 R (DMS0-d6) δ : 1.67 (4Η, m), 2.39 (4H, m), 3.45 (2H, s), 3.52 (2E s)， 4.23 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.14 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.22 (4H, m): 7.48 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.51 (1H, t, J - 6.0 Hz).
融点： 150- 152°C (酢酸ェチル-ィソプロピルエーテル）
FABMS (pos) 387 [M+H] +
参考例 61 2 -（4' -クロ口- 1， 1 ' -ビフエニル- 4-ィル） -N- [4- (1一ピロリジニルメチル）ベン ジル]ァセトアミド
Figure imgf000106_0001
参考例 60 で得られた 2- (4-ブロモフエニル) -N- [4- (卜ピロリジニルメチル) ベンジル]ァセ卜アミドを用いて、 実施例 6 と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
-画 R (DMS0-d6) (5 ： 1.67 (4H, m)， 2.39 (4H, m), 3.52 (4H, m), 4.25 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.20 (4H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.55 (1H, t, J = 6.0 Hz).
融点： 174-176°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
FABMS (pos) 419 [M+H] +
参考例 62
N- (4-ブロモフェニル) - 2 - [4 -（卜ピロリジニルメチル）フエノキシ]プロパン アミド
Figure imgf000106_0002
参考例 35で得られた N - (4-ブロモフエニル) -2 -（4-ホルミルフエノキシ）プロ パンアミドとピロリジンを用いて、参考例 43と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0 - d6) δ ： 1.53 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 1.66 (4H, m), 2.37 (4H, m), 3.46 (2H, s), 4.82 (1H， q, J = 6.6 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (2H, d， J = 8.7 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.7 Hz), 10.21 (1H, s).
融点： 116-118°C (酢酸ェチル-ィソプロピルエーテル)
FABMS (pos) 403 [M+H] + 参考例 63
N -（4' -クロ口- 1 , -ビフエニル- 4-ィル) -2- [4- (卜ピロリジニルメチル）フェ ノキシ]プロパンアミド
Figure imgf000107_0001
5 参考例 62 で得られた Ν- (4-ブロモフエ二ル)- 2-[4-α-ピロリジニルメチル） フエノキシ]プロパンアミドを用いて、実施例 6と同様の操作を行うことによ り、 表題化合物を得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.55 (3H， d， J = 6.6 Hz), 1.66 (4H, m), 2.39 (4H, m), 3.48 (2H, s), 4.8.6 (1H, q, J = 6.6 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.7 Hz), 10 7.21 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.49 (2H, d, J - 8.7 Hz), 7.63 (2H, d，. J = 8.7 Hz) , 7.67 (2H, d， J = 8.7 Hz) , 7.74 (2H, d, J = 8.7 Hz)， 10.23 (1H, s).
融点： 123- 125°C (酢酸ェチル -ィソプロピルエーテル）
FABMS(pos) 435 [M+H] +
15 参考例 64
4-ブロモ -N- {2- [4- (卜ピベリジニルメチル）フエニル]ェチル }ベンゼンスル ホンアミド
Figure imgf000107_0002
参参考考例例 66でで得得らられれたた 22-- [[44-- ((卜卜ピピペペリリジジニニルルメメチチルル））フフエエニニルル]]ェェチチルルァァミミンン 2200 二二塩塩酸酸塩塩 （（330000mmgg,, 11..0033mmmmooll)) ととトトリリエエチチルルァァミミンン （（00..447733mmll,, 33..4400mmmmooll)) のの テテトトララヒヒドドロロフフラランン (（55mmll)) 溶溶液液にに 44--ブブロロモモベベンンゼゼンンススルルホホニニルルククロロリリドド
((229900mmgg,, 11..1133匪匪 ooll)) をを加加ええ室室温温でで 44時時間間攪攪拌拌ししたた。。 反反応応液液にに酢酢酸酸ェェチチルルをを加加 ええ、、 炭炭酸酸カカリリウウムム水水溶溶液液とと飽飽和和食食塩塩水水でで洗洗浄浄しし、、 無無水水硫硫酸酸ナナトトリリウウムムでで乾乾燥燥 後後、、 溶溶媒媒をを減減圧圧下下留留去去ししたた。。 得得らられれたた残残査査をを NNHHシシ'' * ラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル） により精製し、 へキサンで粉末にするこ とにより、 表題化合物 （404mg) を得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ : 1.38 (2Η, m), 1.47 (4H, m), 2.28 (4H, m), 2.65 (2H, m), 2.97 (2H, m), 3.36 (2H, s), 7.08 (2H, d， J = 8.1 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.79 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.83 (1H， in).
融点： 109-110°C (酢酸ェチル -へキサン）
参考例 65
4' -クロ口- N - {2- [4 -（卜ピベリジニルメチル）フエニル]ェチル } [1, Γ -ビフエ ニル] -4-スルホンアミド
Figure imgf000108_0001
参考例 64 で得られた 4-ブロモ - Ν- {2_[4_(1-ピペリジニルメチル）フエニル]
Figure imgf000108_0002
ドを用いて、実施例 6と同様の操作を行うこと により、 表題化合物を得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.37 (2Η, m), 1.45 (4H, m), 2.27 (4H, m), 2.67 (2E m), 2.97 (2H, m), 3.33 (2H, s), 7.08 (2H， d, J = 8.1 Hz), 7.15 (2H, d: J = 8.1 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.74-7.88 (7H, m) .
融点： 136- 138°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
参考例 66
N- (4' -クロロ- 1, Γ -ビフエニル -4 -ィル ) -2- {4- [2 -（卜ピロリジニル）プロピ
Figure imgf000108_0003
参考例 37で得られた N- (4， -クロロ- 1， Γ -ビフエニル- 4 -ィル) -2- [4- (2 -ォキ ソプロピル）フエノキシ]ァセ卜アミドとピロリジンを用いて、参考例 43と同 様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
'H-NMR (CDC13) δ 0.98 (3Η, d, J=6.1Hz), 1.81 (4H, m), 2.47 (2H, m) 2.67 (4H, m), 3.08 (1H, dd, J=12.5, 3.2Hz), 4.61 (2H, s)， 6.92 (2H, m) 7.15 (2H, m), 7.39 (2H, m), 7.51 (4H, m) , 7.66 (2H, m), 8.33 (1H, s) 融点： 176- 177°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
参考例 67
N - (4' -クロ口- 1 , 1 '-ビフエニル- 4-ィル） -2- [2-メトキシ -4- (1-ピロリジニル メチル）フエノキシ]ァセトアミド
Figure imgf000109_0001
4 -ヒドロキシ- 3-メ - (2.02g, 13.3mmol) 、 2 -ブロモ
- N - (4-ブロモフエニル）ァセトアミド （3.00g, 10.2腿 ol) と炭酸カリウム (2.12g, 15.4mmol) にプロピオ二トリル （10ml) を加え、 80°Cで 1 日間攪拌 した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去した後、 得られた残査をアルミナカラム クロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル） により精製し、 酢酸ェチルー ジイソプロピルエーテル（1:5) で粉末にすることによりフエノキシ酢酸アミ ド誘導体 （2.93g) を得た。 この化合物を用いて、 参考例 43、 実施例 6と同様 の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.68 (4Η, m), 2.41 (4H, m), 3.49 (2H, s), 3.81 (3H, s)， 4.67 (2H, s), 6.79 (1H, dd, J = 7.8, 2.1 Hz), 6.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 2.1 Hz)， 7.50 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.64-7.76 (6H, m), 10.16 (1H, s).
融点： 89-91°C (酢酸エヂル-イソプロピルエーテル）
参考例 68
N— (4' クロ口- 1， Γ ビフエ二ルー 4—ィル） -2- [2 -クロ口- 4- (1 -ピロリジニルメ
Figure imgf000110_0001
3 -クロ口- 4-ヒドロキシベンズアルデヒドを用いて、 参考例 67と同様の操作 を行うことにより、.表題化合物を得た。
Ή-匪 R (DMS0-d6) δ ： 1.68 (4Η, m)， 2.41 (4H, m), 3.51 (2H, s), 4.83 (2H, s)， 7.02 (1H, s， J = 8.4 Hz), 7.20' (1H， dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8. Hz), 7.68 (6H， m), 10.25 (1H， s). 融点： 121_123°C (酢酸ェチル -イソプロピルェ一テル）
参考例 69
N- (4' -クロ口 - 1， 1 ' -ビフエ二ル- 4 -ィル） - 2- [3-クロ口- 4- ( 1 -ピロリジニルメ チル）フエノキシ]ァセ卜アミド
Figure imgf000110_0002
2 -クロ口- 4-ヒドロキシベンズアルデヒドを用いて、 参考例 67と同様の操作 を行うことにより、 表題化合物を得た。
Ή-腿 (DMS0-d6) δ : 1.69 (4Η, m), 2.46 (4H, m) , 3.60 (2H, s)， 3.76 (2H, s) , 6.98 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz) , 7.10 (1H， d, J = 2.4 Hz) , 7.40 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.65-7.76 (6H, m), 10.21 (1H， s).
融点： 136-138°C (酢酸ェチル -イソプロピルェ一テル）
参考例 70
N -（4' -クロ口— 1， Γ ビフエ二ル- 4-ィル） -2- [2 -フルオロ- 4 -（卜ピロリジニル メチル）フエノキシ]ァセ卜アミド
Figure imgf000111_0001
3 -フルォロ- 4-ヒド を用いて、 参考例 67と同様の操 作を行うことにより、 表題化合物を得た。
'H-NMR (DMS0 - d6) δ ： 1.68 (4Η, m), 2.40 (4H, m), 3.50 (2H, s)， 4.80 (2H, s), 7.05 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 11.4 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.64-7.74 (6H, m), 10.28 (1H, s).
融点： 158-160°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
参考例 71
N- (4， -クロ口- 1, -ビフエ二ル- 4 -ィル) - 2 - [3 -メトキシ- 4- (卜ピロリジニル メチル）フエノキシ]ァセ卜アミド
Figure imgf000111_0002
4-ヒドロキシ- 2 -メ
Figure imgf000111_0003
いて、 参考例 67と同様の操 作を行うことにより、 表題化合物を得た。
- NMR (DMS0- d6) δ : 1.66 (4Η, m), 2.41 (4H, m), 3.49 (2H, s), 3.77 (3H, s), 4.71 (2H, s), 6.53 (1H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 6.66 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.50 (2H, d， J = 8.7 Hz), 7.65-7.70 (4H, m), 7.77 (2H, d， J - 8.7 Hz), 10.19 (1H, s).
融点： 133_135°C (酢酸ェチル-イソプロピルエーテル）
参考例 n
N_ (4， -クロ口- 1 , Γ -ビフエニル -4-ィル) -2- [2-メチル -4- (1 -ピロリジニルメ チル）フエノキシ]ァセトアミド
Figure imgf000112_0001
4 -ヒドロキシ- 3-メチルベンズアルデヒドを用いて、 参考例 67と同様の操作 を行うことにより、 表題化合物を得た。
'Η—醒 R (DMS0-d6) 6 ： 1.67 (4H, m), 2.24 (3H, s)， 2.38 (4H, m), 3.46 (2H, s), 4.71 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.05 (1H, d, J - 8.7 Hz), 7.10 (1H， s)， 7.49 (2H, d, J - 8.7 Hz), 7.64-7.70 (4H, m), 7.74 (2H, d， J = 8.7 Hz), 10.17 (1H, s).
融点： 142-144°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
参考例 73
N- (4' -クロ口- 1 , -ビフエニル- 4-ィル) -2 - {4- [卜（卜ピロリジニル）ェチル] フエノキシ }ァセ卜アミド
Figure imgf000112_0002
卜（4-ヒドロキシフエニル）エタノン （1.81g， 13.3匪01) 、 2-ブロモ -N- (4 -ブ ロモフエニル）ァセトアミド （3.00g, 10.2匪01) と炭酸カリウム （4.25g， 30.7誦01) に DMF (20ml) を加え、 室温で 16時間攪拌した。 反応液を酢酸ェ チルで希釈し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒 を減圧下留去した後、 得られた残査をアルミナカラムクロマトグラフィー (展開溶媒；酢酸ェチル） により精製し、 酢酸ェチルージイソプロピルエーテ ル （ 5) で粉末にすることによりフエノキシ酢酸アミド誘導体 （3.44g) を 得た。 この化合物を用いて、 参考例 20、 参考例 21、 実施例 10、 実施例 6と同 様の操作を順次行うことにより、 表題化合物を得た。
'H-NM (DMS0-d6) δ ： 1.26 (3Η, d， J = 6.6 Hz), 1.65 (4H, m), 2.27 (2H， m), 2.43 (2H, m), 3.13 (1H， m), 4.69 (2H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.63-7.69 (4H， m)
7.74 (2H, d, J = 8.7 Hz), 10.18 (1H， s).
融点： 156-158°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
参考例 74
N- (4'-クロ口- 1, 1 '-ビフエニル -4-ィル) -2- {3-フルォロ- 4-[1_ (卜ピロリジ
Figure imgf000113_0001
1 -（2 -フルォ口- 4-ヒドロキシフエニル）エタノンを用いて、 参考例 73と同様 の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.28 (3Η, d, J - 6.6 Hz), 1.65 (4H, m), 2.32 (2H, m), 2.43 (2H, m), 3.52 (1H, ) , 4.73 (2H, s), 6.79-6.86 (2H, m), 7.38 (1H, m), 7.48 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.63-7.69 (4H, m), 7.74 (2H, d, J = 9.0 Hz), 10.20 (1H, s).
融点： 154- 156°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
参考例 75
N- (4' -クロ口- 1 , Γ -ビフエ二ル -4-ィル) -2 - {3-メチル -4- [1- (1 -ピロリジニ ル）ェチル]フエノキシ }ァセ卜アミド
Figure imgf000113_0002
ト (4 -ヒドロキシ -2-メチルフエニル）エタノンを用いて、 参考例 73と同様の 操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
'H-NMR (DMS0 - d6) 5 ： 1.21 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.66 (4H, m), 2.29 (5H, m), 2.42 (2H, m), 3.32 (1H, m), 4.66 (2H, s), 6.77-6.80 (2H, m), 7.32 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.48 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.63-7.69 (4H, m), 7.75 (2H, d, J = 8.7 Hz), 10.15 (1H, s).
融点： 130- 132 （酢酸ェチル -イソプロピルエーテル)
参考例 76
2 -ブロモ -5- (卜ピロリジニルメチル）ピリジン
Figure imgf000114_0001
2 -ブロモ -5- (ブロモメチル)ピリジン（9.06g, 36.1腿01)、ピロリジン（3.621111, 43.3mmol) と炭酸カリウム （9.98g， 72.2匪01) のァセトニトリル （45ml) 溶 液を室温で 6時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 飽和炭酸カリウム 水溶液と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下 留去した。得られた残査を NH -シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶 媒；酢酸ェチル） により精製することにより、 表題化合物 （7.31g) を得た。
-匪 R (CDC13) δ ： 1.79 (4Η, m), 2.49 (4H， m), 3.58 (2H, s), 7.42 (1H， d, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, dd， J = 8.0, 2.2 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.2 Hz).
参考例 77
1 -（3-ブチニル）- 4- (4 -クロロフエニル）ピペリジン
Figure imgf000114_0002
3 -ブチン-卜オール (700mg, 10.0腿 ol) と卜リエチルァミン（2.05ml, 15匪 ol) のテトラヒドロフラン溶液（50ml)に 0°Cでメ夕ンスルホニルク口リド（1.72g, 15誦 ol) を 0°Cで加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣に 4-(4-ク口口フエニル）ピペリジン塩酸塩（2.30g, 10.0腿 ol)、 炭酸カリウム （1.38g, 10.0匪 ol) とァセトニトリル （50ml) を加え、 60°Cで 16時間攪拌した。 反応液に 2規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで洗浄後、 水層に 8規定水酸化ナトリゥム水溶液を加え塩基性にし、酢酸ェチルで抽出した。抽 出液を飽和食塩水で洗浄レ、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留 去することにより、 表題化合物 （1.31g) を固体として得た。
ー麵 R (CDC13) δ ： 1.66-1.84 (4Η, m), 1.97-2.19 (3H, m), 2.37-2.69 (5H, m), 3.01-3.06 (2H, m), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.
Hz).
参考例 78
4- [4 - (4-ク口口フエニル) - 1 -ピぺリジニル] -1- (4-フルオロフェニル) - 4-ォ キソ -1-ブ夕ノン
Figure imgf000115_0001
4- (4-クロ口フエニル)ピペリジンと 4- (4-フルォ口フエニル） -4-ォキソブタ ン酸を用いて、実施例 2と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。 Ή-匪 R (DMS0-d6) δ ： 1.37-1.42 (1H, m), 1.57-1.65 (1H, m), 1.73-1.84 (2H, m), 2.64 (1H, m), 2.72-2.84 (3H, m), 3.09-3.29 (3H， m), 4.05-4.09 (1H, m), 4.46-4.50 (1H, m), 7.26-7.38 (6H, m), 8.06 (2H, m) .
参考例 79
4- (4 -ク口口フエニル） -1- (4 -フエ二ルブタノィル）ピぺリジン
Figure imgf000115_0002
4 -（4-クロ口フエニル）ピぺリジンとフエニルブタン酸を用いて、 実施例 2 と 同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
Ή -醒 R (CDC13) δ ： 1.49-1.59 (2Η, m), 1.83-1.87 (2H, m), 1.95-2.02 (2Η, m), 2.36 (2H, m), 2.55-2.74 (4H, m), 3.02-3.10 (1H, m)， 3.85-3.89 (1H, m), 4.77-4.81 (1H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.18-7.28 (7H, m). 参考例 80 卜（4- {4- [4- (4-クロ口フエニル） -卜ピぺリジニル] -4-ォキソブチル }フエ二 レ）エタノン
Figure imgf000116_0001
参考例 79で得られた 4- (4-クロ口フエニル） -1- (4-フエ二ルブ夕ノィル）ピぺ リジンを用いて、 参考例 19と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得 た。
■H-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.34-1.54 (2Η, m), 1.73-1.88 (4H, m), 2.36 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.55 (4H, m), 2.66-2.80 (3H, m), 3.02-3.10 (1H, m), 3.89-3.93 (1H, m)， 4.52-4.56 (1H, m), 7.26 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.32-7.37 (4H, m) , 7.88 (2H, d, J = 8.4 Hz) .
参考例 81
l-(4-{4- [4- (4-クロ口フエ二ル)- 1-ピぺリジニル] -4-ォキソブチル }フエ二 ル）エタノール
Figure imgf000116_0002
参考例 80 で得られた卜（4-{4- [4- (4-クロ口フエニル) -1 -ピペリジニル ]-4- ォキソブチル }フエニル）エタノンを用いて、参考例 20と同様の操作を行うこ とにより、 表題化合物を得た。
'Η -蘭 R (CDC13) δ ： 1.49 (3Η, d, J = 6.3 Hz), 1.59 (2H, m), 1.83-1.88 (2H, m), 1.99 (2H, m), 2.37 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.56-2.74 (4H, m), 3.03-3.12 (1H, m), 3.87-3.91 (1H， m), 4.77-4.81 (1H, m)， 4.87 (1H, m)， 7.10 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.28 (4H, m). 参考例 82
l-{4- [4- (卜クロ口ェチル）フエニル]ブ夕ノィル} -4- (4-ク口口フエニル）ピ ペリジン
Figure imgf000117_0001
参考例 81 で得られた 1- (4-{4-[4- (4-クロ口フエ二ル)- 1-ピペリジニル ]-4- ォキソブチル }フエ二ル）エタノールを用いて、参考例 21と同様の操作を行う ことにより、 表題化合物を得た。
¾-匪 R (CDC13) δ ： 1.50-1.63 (2Η, m), 1.83-1.88 (5H， m), 1.99 (2H, m), 2.37 (2H, t, J - 7.5 Hz), 2.56-2.75 (4H, m), 3.03-3.11 (1H, m), 3.86—3.91 (1H, m), 4.77-4.81 (1H, m)， 5.08 (1H, q, J - 6.6 Hz), 7.10 (2H, d, J - 8.1 Hz), 7.18 (2H, d, J - 8.1 Hz) , 7.27 (2H, d, J = 8.1 Hz) , 7.33 (2H, d, J = 8.1 Hz).
参考例 83
N一 (4- {4_ [4- (4 -クロ口フエニル) _ 1 -ピベリジニル]ブタノィル}ベンジル）ァ. セトアミド
Figure imgf000117_0002
N - [4-(4-クロロブタノィル）ベンジル]ァセトアミドと 4- (4 -クロ口フエニル） ピぺリジンを用いて、 実施例 10と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 を得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 1.56-1.70 (2Η, m), 1.75-1.78 (2H, m), 1.92-2.07 (7H, ), 2.43 (3H， m)， 2.99 (4H, m), 4.49 (2H, d， J = 6.3 Hz), 5.77 (1H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.23 (2H, d， J = 8.7 Hz), 7.36 (2H, d， J - 8.1 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.1 Hz).
参考例 84
5-ブロモ -2- (卜ピロリジニルカルポニル）ピリジン
Figure imgf000118_0001
2, 5-ジブロモピリジン （5.00g， 21. lmmol) 、 （トリフエニルホスフィン） パ ラジウム（II)ジクロリド（0.44g， 0.63讓 ol)、ピロリジン（1.73g, 24.27醒 ol) およびト リェチルァミン （4.331111， 31.65讓01) のトルエン （50ml) 溶液を一 酸化炭素（5気圧）雰囲気下ステンレスボトル中、 70°Cで 6時間攪拌した。 反 応溶液を室温に冷却し、 飽和塩化アンモニゥム溶液 （200ml) あけ、 酢酸ェ チル （200ml 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜-シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル =4： 1〜1： 1) で精製し、 淡黄色固体を得た。
参考例 85
4 -（4'-クロ口- 1， Γ-ビフエニル- 4-ィル） - N-メトキシ- N-メチルブタンアミド
Figure imgf000118_0002
4- (4'-クロ口- 1, Γ-ビフエニル- 4-ィル)酪酸と N, 0-ジメチルヒドロキシルァ ミン塩酸塩を用いて実施例 2 と同様の操作を行うことにより表題化合物を得 た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 1.98-2.03 (2Η, ra), 2.47 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.72
(2H, t, J = 7.5 Hz), 3.18 (3H, s), 3.64 (3H, s), 7.27 (2H, d， J = 8.7
Hz), 7.38 (2H, d， J = 8.7 Hz), 7.45-7.51 (4H, m) .
参考例 86 '
4 - (4-ァセチルフエ二ル)- N-メトキシ- N-メチルブタンアミド
0
Figure imgf000118_0003
4 - (4 -ァセチルフエニル)酪酸と N, 0-ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩を用 いて実施例 2 と同様の操作を行うことにより表題化合物を得た。
-丽 R (CDC13) 6 1.99 (2H, m), 2.45 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.59 (3H, s)， 2.74 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.18 (3H, s)， 3.64 (3H, s) 7.30 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.2 Hz).
参考例 87
4 - [4- (卜ヒドロキシェチル）フエ二ル]- N -メトキシ- N -メチルブタンアミド
Figure imgf000119_0001
参考例 86 で得られた 4- (4-ァセチルフヱニル) -N-メトキシ メチルブタン アミドを用いて参考例 20 と同様の操作を行うことにより表題化合物を得た。 Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.49 (3Η, d, J = 6.3 Hz), 1.80 (1H, d, J = 3.6 Hz), 1.96 (2H, m), 2.44 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.67 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.17 (3H, s), 3.63 (3H, s)， 4.86-4.90 (1H, m),,7.19 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.8 Hz).
参考例 88
4 - [4 -（1-クロロェチル）フエ二ル]- N -メトキシ -N-メチルブタンアミド
Figure imgf000119_0002
参考例 87 で得られた 4- [4- (卜ヒドロキシェチル）フエニル] -N-メ卜キシ -N - メチルブタンアミドを用いて参考例 21 と同様の操作を行うことにより表題 化合物を得た。
•H-NMR (CDC13) δ ： 1.84 (3Η, d, J = 6.9 Hz), 1.97 (2H, m), 2.44 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.17 (3H, s), 3.63 (3H, s), 5.09 (1H, q, J = 8.1 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.1 Hz).
参考例 89
N-メトキシ- N-メチル - 4-{4- [1- (卜ピロリジニル）ェチル]フエ二ル}ブタンァ ^ド
Figure imgf000120_0001
参考例 88 で得られた 4- [4- (卜クロロェチル）フエ二ル]- N-メトキシ- N-メチ ルブタンアミドとピロリジンを用いて、実施例 10と同様の操作を行うことに より表題化合物を得た。 ' '
Ή一 NMR (CDC13) δ ： 1.38 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 1.73-1.77 (4H, m), 1.96 (2H, m), 2.33-2.38 (2H, m), 2.43 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.51-2.55 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.15 (1H， q, J - 6.6 Hz), 3.17 (3H, s), 3.62 (3H, s), 7.13 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 7.8 Hz). 参考例 90
4- (4 -ク口口フエニル) -1-{4- [5- (卜ピ口リジニルメチル) - 2-ピリジル] -3-ブ チニル }ピぺリジン
Figure imgf000120_0002
参考例 76で得られた 2-ブロモ -5- (1-ピロリジニルメチル）ピリジン (243mg, 1.01匪 ol) 、 参考例 77で得られた卜（3-ブチェル ) -4- (4-クロ口フエ二ル）ピ ペリジン （500mg, 2.02讓01) とテトラキストリフエニルホスフィンパラジゥ ム （58.3mg， 50.5 mol)のピロリジン （5ml) を 80°Cで 2時間攪拌した。 反応 液を減圧下濃縮し、 残渣に酢酸ェチルを加え、 飽和炭酸水素カリウム水溶液 と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し た。得られた残査を NH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢 酸ェチル） により精製して、 へキサンで粉末にすることにより、 表題化合物 (278mg) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.79 (8H， m), 2.11-2.24 (2H, m), 2.50 (5H, m), 2.64-2.76 (4H, m), 3.05-3.11 (2H, m), 3.60 (2H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 1.1 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.2 Hz).
融点： 86- 88°C (酢酸ェテル-イソプロピルエーテル）
FABMS(pos) 408 師]+
参考例 91
4 - [4- (4-ク口口フエニル) - 1 -ピぺリジニル] - 1_ [5- (1-ピロリジニルメチ ル) -2-ピリジル] -2 -ブタノン三塩酸塩
Figure imgf000121_0001
参考例 90 で得られた 4- (4-クロ口フエニル) - 1-{4- [5- (卜ピロリジニルメチ ル)- 2-ピリジル] -3-ブチニル}ピペリジン （200mg, 0.490mmol) のメタノール (lml) 溶液に HgO (35.3mg, 0.163腿 ol) の 40%硫酸水溶液 (5ml) を加え、 60°Cで 6時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 飽和炭酸水素カリウム 水溶液と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下 留去した。 得られた残査をアルミナカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； 酢酸ェチル）により精製した。 得られた油状物に 4規定塩化水素 -酢酸ェチル を加え、 イソプロピルェ一テルで粉末にすることにより、 表題化合物
(84.4mg) を得た。
'Η-丽 R (free base, CDC13) δ ： 1.78 (8Η， m), 1.98-2.10 (2Η, m), 2.50 (5H, m), 2.66-2.79 (4H, m), 2.94-2.99 (2H, m), 3.61 (2H, s), 3.93 (2H, s), 7.10-7. 6 (5H, m), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (1H, m), 8.48 (1H, ra).
FABMS (pos) 426 [M+H] +
参考例 92
4- [4- (4-クロ口フエ二ル）- 1-ピペリジニル ]-4-ォキソ -1- [4- (卜ピロリジニ ルメチル）フエニル] -卜ブタノン
Figure imgf000122_0001
メチル 4- [4- (ブロモメチル）フエ二ル]- 4-ォキソブ夕ノエ一トを用いて、 参 考例 32、 参考例 28、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 を得た。
Ήー丽 R (DMS0-d6) δ ： 1.37-1.79 (8Η, m), 2.43 (4H, m), 2.61-2.80 (4H, m), 3.07-3.23 (3H， m), 3.64 (2H， s), 4.08 (1H， m), 4.50 (1H, m), 7.32 (4H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.4 Hz).
融点： 105- 106°C (酢酸ェチル-イソプロピルエーテル）
FABMS (pos) 439 随] +
参考例 93
4- [4- (4-クロ口フエニル) -卜ピぺリジニル] -4-ォキソ -1 - [4- α -ピロリジニ ルメチル）フエニル] -卜ブタノ一ル
Figure imgf000122_0002
参考例 92 で得られた 4- [4- (4-クロ口フエエル） -1-ピペリジニル] -4-ォキソ
- 1- [4- (卜ピロリジニルメチル）フエニル] -卜ブタノンを用いて、,参考例 20と 同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ 1.43 (2Η, m), 1.67-1.86 (8H, m), 2.40 (6H, m),
2.55-2.82 (2H, m), 3.05 (1H, m), 3.54 (2H, s), 3.87 (1H, m), 4.57 (2H, m), 5.19 (1H, m), 7.25-7.37 (8H, m) . ' 融点： 110-112°C (酢酸ェチル -イソプロピルェ一テル）
FABMS (pos) 441 [M+H] + ' 参考例 94
4 - (4-クロロフエニル) -卜 { (E) -4- [4- (1 -ピロリジニルメチル）フ ニル] -3-
Figure imgf000123_0001
メチル 4- [4- (ブロモメチル）フエ二ル]- 4-ォキソブ夕ノエ一トを用いて、 参 考例 32と同様の操作を行った。 得られた油状物 （1.27g, 4.61醒 ol) のメタ ノール （11ml) 溶液に水素化ホウ素ナトリウム （174mg， 4.61醒01) を加え 2 時間攬拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 飽和炭酸水素カリウム水溶液と 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去して アルコール体 (1.17g) を得た。 得られたアルコール体に濃塩酸（20 ml)を加 え、 100°Cで 16時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 残渣にトルエンを加え濃縮 した。 得られたカルボン酸を用いて、 実施例 2 と同様の操作を行うことによ り、 表題化合物を得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 1.59 (2Η, m), 1.78 (4H, m), 1.88 (2H， m), 2.49 (4H, m), 2.61-2.76 (2H, m)， 3.16 (1H, m)， 3.34 (2H, d， J = 6.6 Hz), 3.59 (2H, s)， 4.02 (1H, in), 4.80 (1H, m), 6.33 (1H， dt， J = 6.6, 16.2 Hz), 6.48 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.28 (6H, m).
融点： 105- 106°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
FABMS (pos) 423 [M+H] I
参考例 95
4_ [4- (4-クロ口フエ二ル）- 1 -ピベリジニル] -卜 [4- (4-メチル - 1 -ピペラジニ ル）フエニル] -4-ォキソ -卜ブタノン
Figure imgf000123_0002
参考例 78で得られた 4_ [4- (4-ク口口フエニル) -卜ピぺリジニル] -1- (4-フル オロフェニル）_4-ォキソ - 1-ブ夕ノン （l.OOg, 2.67mmol) と N-メチルピペラ ジン （0.89ml, 8.02mmol) のジメチルスルホキシド溶液 （6ml) を 100°Cで 16 時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 飽和炭酸ナトリウム水溶液と飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残査をアルミナカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル) により精製し、 イソプロピルエーテルで粉末にすることにより、 表題化合物
(1.06g) を得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.42-1.78 (4Η, m), 2.23 (3H， s)， 2.44-2.51 (7H, m), 2.65-2.80 (3H, m), 3.13 (5H, m), 4.07 (1H, m), 4.47 (1H, m), 6.98 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.31 (4H， m), 7.85 (2H, d, J = 9.2 Hz).
融点： 152-153°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
FABMS (pos) 454 [M+H] +
参考例 96
1 - (4- {4- [4- (4-クロ口フエニル) -1 -ピペリジニル] -4-ォキソブチル }フエ二 ル)- 4 -メチルピペラジン
Figure imgf000124_0001
参考例 95 で得られた 4- [4- (4-クロ口フエニル) -卜ピベリジニル] -卜 [4- (4- メチル -1-ピペラジニル）フエニル] -4-ォキソ -卜ブタノン (500mg, 1. lOnimol) とトリエチルシラン （0.53ml) のトリフルォロ酢酸溶液 （2ml).を室温で 16 時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、 8規定水酸化ナトリウム水溶液と 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。 得られた残査を M-シリカカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチ ル：へキサン =1： 2) により精製し、 ィソプロピルエーテルで粉末にするこ とにより、 表題化合物 （129mg) を得た。
'Η -蘭 R (DMS0-d6) δ ： 1.43 (2Η, m), 1.75 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.31 (2H, m), 2.41-2.54 (7H, m), 2.76 (1H, m), 3.06 (5H, m), 3.90 (1H, m), 4.54 (1H, m), 6.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.30 (4H, m). 融点： 119- 120°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
FABMS (pos) 440 [ +H] +
参考例 97
4- (4-クロ口フエニル) - 1— (4- {4— [卜（1 -ピロリジニル）ェチル]フェ二ル}ブ夕 ノィル）ピぺリジン塩酸塩
Figure imgf000125_0001
参考例 82 で得られた 1-{4- [4 -（卜クロ口エヂル）フエニル]ブタノィ ル}- 4- (4-クロ口フエニル）ピぺリジンを用いて、実施例 10と同様の操作を行 うことにより、 表題化合物を得た。
'Η -丽 R (CDC13, free base) δ ： 1.38 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 1.49-1.63 (2H, m), 1.74 (4H, m), 1.82-1.86 (2H, m) , 1.98 (2H, m), 2.35 (4H, m), 2.50-2.74 (6H, m), 3.02-3.10 (1H, m), 3.14 (1H, q， J = 6.6 Hz), 3.84-3.89 (1H, m), 4.77-4.81 (1H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.22-7.28 (4H, m) . '
FABMS (pos) 439 [M+H] +
参考例 98
卜 [4— (アミノメチル）フェニル—4 - [4- (4-クロ口フエニル) -卜ピペリジニ ル] -1-ブタノン
Figure imgf000125_0002
参考例 83で得られた N- (4- {4- [4- (4-クロ口フエニル) -卜ピペリジニル]ブ夕
Figure imgf000125_0003
ミミ ドド （（115500mmgg，， 00..336633腿腿 ooll)) のの濃濃塩塩酸酸 （（22mmll)) 溶溶液液をを 110000°°CCでで 1166時時間間攪攪拌拌ししたた。。 反反応応液液をを炭炭酸酸カカリリウウムムでで塩塩基基性性ととししたた後後、、 酢酢酸酸ェェ チチルルでで抽抽出出ししたた。。 抽抽出出液液をを飽飽和和食食塩塩水水でで洗洗浄浄後後、、 無無水水硫硫酸酸ナナトトリリウウムムでで乾乾燥燥 した。 溶媒を減圧下留去した後、 へキサンで粉末にすることにより表題化合 物 （104mg) を得た。 .
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.55-1.79 (6Η, m), 1.95-2.08 (4H， m), 2.45 (3H, m), 3.00 (4H, m), 3.94 (2H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.23 (2H, d， J = 8.7 Hz), 7.41 (2H, d， J - 8.1 Hz), 7.95 (2H, d， J = 8.1 Hz).
融点： 94_96°C (酢酸ェチル -へキサン）
参考例 99
4- [4- (4-クロ口フエニル) - 1-ピペリジニル]-卜 [4- (1-ピロリジニルメチル） フエニル] -卜ブタノン
Figure imgf000126_0001
参考例 98で得られた卜 [4- (アミノメチル）フェニル] -4 - [4- (4 -クロ口フエ二 ル) - 1-ピペリジニル] - 1-ブ夕ノン (50. Omg, 0.135mmol) 、 1,4-ジブ口モブ夕 ン (16.1^1, 0.135匪 ol)' と炭酸ナトリウム (42.9mg, 0.404腿 ol) のジメチ ルホルムアミド （1ml)溶液を 80°Cで 1 6時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル を加え、 飽和炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残査をアルミナカラムクロマ トグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン =1： 3) により精製するこ とにより、 表題化合物 （13.7mg) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.60-1.81 (8Η, m), 1.95-2.06 (4H, m), 2.41-2.50 (7H, m), 2.97-3.03 (4H, m), 3.66 (2H, s), 7.10 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.42 (2H, d， J = 8.1 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.1 Hz). 融点： 63-65で （酢酸ェチル -へキサン）
FABMS (pos) 425 [M+H] +
参考例 100
4- (4-クロ口フエニル) -1 - {4 - [2-フルォロ- 4- (1 -ピロリジニルメチル）フエ二 ル] -3-ブチニル}ピぺリジン
Figure imgf000127_0001
1 -ブロモ -4-ブロモメチル -2-フルォロベンゼン、 ピロリジン、 および参考例 77 で得られた 1- (3 -プチ二ル)- 4- (4-クロ口フエニル）ピぺリジンを用いて、 実施例 10、 参考例 90と同様の操作を行うことにより、 表題化 物を得た。 Ή-NMR (CDC13) δ 1.77-1.86 (8Η, m), 2.09-2.25 (2H, m), 2.41-2.75 (9H, m), 3.04-3.06 (2H, m), 3.56 (2H, s), 7.01-7.32 (7H, m) .
参考例 101
4- (4-クロ口フエニル） -卜 {4- [3-フルォ口- 4 -（卜ピロリジニルメチル）フエ二 ル] -3 -プチ二ル}ピペリジン
Figure imgf000127_0002
1-ブロモ -4-ブロモメチル -3-フルォロベンゼン、 ピロリジン、 および参考例 77 で得られた 1- (3-ブチニル)- 4-(4-クロ口フエ二ル).ピぺリジンを用いて、 実施例 10、 参考例 90と同様の操作を行うこ により、 表題化合物を得た。
-NMR (CDC13) δ 1.69-1.84(8H,m), 2.12-2.25 (2H, dt like), 2.43-2.75 (9H, m), 3.05-3.11 (2H, d.like), 3.65 (2H, s), 7.03-7.17 (4H, m), 7.24-7.34 (3H, m) .
FABMS (pos) 425 [M+H] +
参考例 102
4 - (4 -ク口口フエニル) -1 - {4 - [2-メチル -4 - (1 -ピロリジニルメチル）フエ二 ル]- 3-ブチニル}ピペリジン
Figure imgf000128_0001
l-(4-ブロモ - 3-メチルベンジル）ピロリジンと参考例 77 で得られた卜（3 -ブ チニル )-4- (4-クロ口フエニル）ピぺリジンを用いて、参考例 90と同様の操作 を行うことにより、 表題化合物を得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 1.73-1.92 (8Η, m), 2.14-2.23 (2H, m), 2.34 and 2.40 (3H, s), 2.44-2.52 (5H， m)， 2.60-2.75 (4H， in), 3.07-3.11 (2H, m), 3.55 and 3.57 (2H, s), 7.12-7.28 (7H, m).
参考例 103
4-(4-クロ口フエ二ル）- 1-{4- [3-メチル - 4- (1_ピロリジニルメチル）フエ二 ル] -3 -プチ二ル}ピペリジン
Figure imgf000128_0002
卜 (4-ブロモ -2-メチルベンジル）ピロリジンと参考例 77 で得られた 1- (3 -ブ チニル )-4-(4-クロ口フエニル）ピぺリジンを用いて、参考例 90と同様の操作 を行うことにより、 表題化合物を得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 1.75-1.81 (8H， m), 2.14-2.22 (2H， m), 2.31 and 2.35 (3H, s), 2.44-2.54 (5H, m), 2.59-2.64 (2H, m) , 2.69-2.75 (2H, m), 3.06-3.10 (2H, m), 3.55 and 3.58 (2H, s), 7.12-7.29 (7H, m) .
参考例 104
4- (4-クロ口フエニル) -1 - {4- [6- (卜ピロリジニルメチル) -3-ピリジル] -3 -ブ チニル }ピペリジン
Figure imgf000129_0001
参考例 84で得られた 5-ブロモ -2- -ピロリジニルカルポニル） ピリジン (500mg, 2.00ramol) のエーテル （20ml) 溶液に水素化アルミニウムリチウム (150rag, 4.00mmol)を添加し、 15分間攪拌した。反応溶液に酢酸ェチル（5ml)、 水（5ml) を順次加え、 セライトを用いてろ過した。 ろ液を酢酸ェチル（20ml) 水 （20ml) で分配し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた 5-ブロモ ピロリジニルメチ ル）ピリジンと参考例 77 で得られた卜（3 -プチ二ル)- 4- (4-クロ口フエニル） ピぺリジンを用いて、 参考例 90と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 を得た。
'H-NMR (CDC13) 6 ： 1.71-1.83 (8H, m), 2.13-2.25 (2H, m), 2.44-2.77 (9H, m), 3.05-3.11 (2H, br m), 3.76 (2H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.27-7.35 (3H, m), 7.64 (1H, dd, J = 2.2 Hz, 8.2 Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.2 Hz). FABMS (pos) 408 [M+H] +
参考例 105 '
4- [4- (4-クロ口フエニル） -卜ピペリジニル]-卜 [2-フルォロ _4- (卜ピロリジ ニルメチル）フエニル] -1-ブ夕ノン 2塩酸塩
Figure imgf000129_0002
参考例 100 で得られた 4- (4-クロ口フエニル) - 1 - {4- [2-フルオロ- 4- (1 -ピロ リジニルメチル）フエ二ル]- 3 -プチ二ル}ピペリジンを用いて、参考例 91と同 様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
Ή-NMR (free base ， CDC13) δ ： 1.66-2.11 (10Η, m), 2.40-2.51 (9H, m), 2.95-3.06 (4H, m), 3.64 (2H, s), 7.08-7.28 (6H, m), 7.83 (1H， t, J = 8.0 Hz) · FABMS (pos) 443 [M+H] +
参考例 106
4 - [4- (4 -クロ口フエニル) -トピぺリジニル] _1 - [3-フルォ口- 4- (1 -ピ tiリジ ニルメチル）フエニル] -1-ブ夕ノン
Figure imgf000130_0001
参考例 101 で得られた 4- (4-クロ口フエニル) -1 - {4- [3-フルォロ- 4- (1 -ピロ リジニルメチル）フエニル] -3 -プチ二ル}ピペリジンを用いて、参考例 91と同 様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 1.54-1.82 (8Η, m), 1.94-2.08 (2H， m), 2.39-2.60 (9H, m), 2.93-3.00 (4H, m), 3.73 (2H, s), 7.08-7.26 (5H, m), 7.48-7.76 (2H， m).
FABMS (pos) 443 [M+H] +
参考例 107
4-[4- (4—クロ口フエ二ル) -卜ピペリジニル]—卜 [2-メチル -4- (卜ピロリジニ ルメチル）フエニル] -卜ブ夕ノン
Figure imgf000130_0002
参考例 102 で得られた 4- (4-クロロフエニル) -1- {4- [2-メチル -4- (1-ピロリ ジニルメチル）フエ二ル]- 3 -プチ二ル}ピペリジンを用いて、参考例 91と同様 の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
丽 R (CDC13) δ ： 1.70-1.81 (8Η, m), 1.90-2.04 (4H, m), 2.34 and 2.38 (3H, s), 2.34-2.50 (9H, m), 2.90-3.05 (2H, m), 3.57 and 3.61 (2H, s), 7.03-7.27 (6H, m), 7.63-7.67 (1H， m).
FABMS (pos) 439 [M+H] +
参考例 108 4 - [4- (4-クロ口フ gニル) -1 -ピぺリジニル] -1- [3-メチル- 4 - (1 _ピロリジニ ルメチル）フエ二ル]-卜ブタノン
Figure imgf000131_0001
参考例 103 で得られた 4- (4-クロ口フエ二ル）-卜 {4- [3-メチル -4- (1-ピロリ ジニルメチル）フエ二ル]- 3 -プチ二ル}ピペリジンを用いて、参考例 91と同様 の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.64-1.80 (8Η, m), 1.93-2.09 (4H, m), 2.36 and 2.41 (3H, s), 2.36-2.55 (9H, i), 2.94-3.04 (2H, m)， 3.59 and 3.62 (2H, s)， 7.08-7.31 (6H, m), 7.75-7.78 (1H, m).
FABMS (pos) 439 [M+H] +
参考例 109
4- [4- (4-クロ口フエニル) - 1 -ピペリジニル] -卜 [6- (卜ピロリジニルメチ ル)- 3-ピリジル] -卜ブ夕ノン
Figure imgf000131_0002
参考例 104で得られた 4- (4-クロロフエニル) -1-{4- [6- (卜ピロリジニルメチ ル)- 3-ピリジル] -3-プチ二ル}ピペリジンを用いて、 参考例 91と同様の操作 を行うことにより、 表題化合物を得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 1.53-1.81 (8Η, m), 1.97-2.08 (2H, m), 2.41-2.70 (9H, m), 2.97-3.03 (4H, m), 3.84 (2H, s), 7.09 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.24 (2H, d overlapping with CDC13， 7.54 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.23 (1H, dd， J = 1.9 Hz, 8.4 Hz), 9.13 (1H, d， J = 1.9 Hz)
FABMS (pos) 426 [M+H] +
参考例 110
4ー（4'一クロ口- 1， 1 '—ビフエニル -4 -ィル） -卜 [4 -（卜ピロリジニルメチル）フェ ニル] -1-ブタノン
Figure imgf000132_0001
卜（4-ブロモベンジル）ピロリジン （240mg， 1.00画 ol) の THF (7ml)溶液に n- ブチルリチウムのへキサン溶液 （1.6M, 0.63ml) を窒素雰囲気下- 78°Cで滴下 した。 得られる溶液を- 78 で 30分間攪拌後- 40°Cに昇温し、 参考例 85 で得 られた 4 - (4， -クロ口- 1, Γ-ビフエニル- 4-ィル) -N-メトキシ -N-メチルブタン アミ,ド （320mg, l.OOmol) の THF (3ml)溶液を滴下した。 得られる溶液を- 40°C で 30分間攪拌した後、 室温で 16時間攪拌した。 反応溶液を飽和塩化アンモ ニゥム溶液 （40ml) にあけ、 酢酸ェチル （40ml x2) で抽出した。 抽出液を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。 残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチ ル =20 : 1) により精製し、 得られた無色固体をイソプロピルエーテル中で破 碎して表題化合物を得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 1.76-1.82 (4Η, m), 2.04-2.18 (2H, m), 2.47-2.54 (4H, m), 2.76 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.65 (2H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.36-7.53 (8H, m), 7.88 (2H, d， J = 8.6 Hz). 融点： 114-115°C (イソプロピルエーテル）
FABMS(pos) 418 [M+H] +
参考例 111
卜フエ二ル- 4 - {4 - [1 -（卜ピロリジニル）ェチル]フエ二ル} - 1 -ブタノン塩酸 塩
Figure imgf000132_0002
フエニルマグネシウムブロミド （2mol/I THF溶液、 1.6ml) のトルエン （7ml) 溶液に氷冷下、 参考例 89で得られた N -メトキシ- N-メチル -4- {4- [1- (卜ピロ リジニル）ェチル]フエ二ル}ブタンアミド（200mg， 0.66醒 ol)のトルエン（3ml) 溶液 窒素雰囲気下滴下した。 室温で 1時間攪拌後、 反応溶液を水 （40ml) にあけ、 酢酸ェチル （40ml x2) で抽出した。 抽出液を 10%炭酸水素ナトリウ ム溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を 減圧下留去した。 残渣を NH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶 媒；へキサン：酢酸ェチル =10： 1) により精製し、 無色油状物を得た。 該油 状物を酢酸ェチル（10ml)に溶解し、氷冷下で 4N-塩酸（酢酸ェチル溶液; 0.2ml) を滴下して 5分間攪拌し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をイソプロピルエー テルおよびへキサンを用いて粉末化し、 へキサンで洗浄して表題化合物を得 た。
Ή-NMR (free base, CDC13) δ ： 1.39 (3Η, d, J - 6.6 Hz), 1.73-1.77 (4H, m), 2.03-2.12 (2H, m), 2.34-2.37 (2H, in), 2.53-2.59 (2H, m), 2.70 (2H, t, い 7.5 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.15 (1H, q, J = 6.6 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.23-7.35 (3H, m), 7.40-7.44 (2H, m), 7.92 (2H, d like).
融点： 116- 117°C (へキサン）
FABMS (pos) 322 [M+H] +
参考例 112
1 - [1 , Γ—ビフェニル—4 -ィル] - 4一 {4- [1 - α -ピロリジニル）ェチル]フエ二 ル} -卜ブ夕ノン
Figure imgf000133_0001
参考例 89 で得られた Ν-メトキシ メチル -4- {4-[1 -（1-ピロリジニル）ェチ ル]フエ二ル}ブタンアミドと 4-ビフエ二ルマグネシウムブロミドを用いて参 考例 111と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 1.39 (3Η, d， J - 6.6 Hz), 1.71-1.80 (4H, m), 2.10 (2H, m), 2.34-2.39 (2H, m), 2.51-2.56 (2H, m), 2.72 (2H, t， J = 7.5 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.16 (1H, q, J = 6.6 Hz), 7.15 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.24-7.27 (2H, m), 7.37-7.50 (3H, m), 7.60-7.68 (4H, ), 7.99 (2H, m).
融点： 70- 72°C (へキサン）
FABMS (pos) 398 [M+H] +
参考例 113
1一（4'—クロ口- 1， 1 '-ビフエニル -4 -ィル） -4- {4- [1- (トビ口リジニル）ェチル] フエ二ル}-卜ブタノン
Figure imgf000134_0001
参考例 89 で得られた N-メトキシ -N-メチル - 4-{4-[1- (卜ピロリジニル）ェチ ル]フエ二ル}ブタンアミドと 4-ブロモ -4' -クロロビフエニルを用いて参考 例 110と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
Ή-丽 R (CDC13) δ ： 1.39 (3Η, d, J = 6.6 Hz) , 1.73-1.75 (4H, m), 2.09 (2H, m)， 2.34-2.41 (2H, m), 2.51-2.61 (2H, m), 2.71 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.16 (1H, q, J = 6.6 Hz), 7.15 (2H, d, J - 7.9 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.2 Hz).
融点： 81_82°C (へキサン）
FABMS (pos) 432 [M+H] +
参考例 114
1- [l-(4-{3- [ (4， -クロ口- 1， Γ -ビフエ二ル- 4-ィル）スルホニル]プロピル }フ ェニル）ェチル]ピロリジン
Figure imgf000134_0002
1-プロモ -4- [(3-フエニルプロピル）チォ]ベンゼン （5.00g， 16.3mmol) のク ロロホルム （80ml) 溶液に mCPBA (10.2g, 40.7腿01) を加え、 室温で 2時間 攪拌後、 溶媒を留去した。 残渣を酢酸ェチルに溶かし、 炭酸カリウム水溶液 と飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去 し、 得られた残渣を
Figure imgf000135_0001
(展開溶媒；酢酸ェ チル：へキサン =3: 1) により精製して、 へキサンで粉末にすることにより、 スルホン誘導体 （4.81g) を得た。 この化合物を用いて、 参考例 19-21、 実施 例 10、 実施例 6と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) 6 1.37 (3H, d， J = 6.6 Hz), 1.76 (4H, m)， 2.07 (2H, m), 2.32 (2H， m), 2.51 (2H, m), 2.69 (2H, m), 3.13 (3H, m), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.23 (2H, d, 8.1 Hz) , 7.46 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.72 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.7 Hz). 実施例 1
4- (4-ク口口フエ二ル)- N-{2- [4- (卜ピ口リジニルメチル）フエニル]ェチ ル}_1-ピぺリジンカルポキサミド
Figure imgf000135_0002
参考例 4で得られた 2- [4- (1-ピロリジニルメチル）フェニル]ェチルァミン (229mg, 1.12mmol) のジメチルァセトアミド （5.6ml) 溶液に 0°Cで力ルポ二 ルジイミダゾ一ル（218mg, 1.34腿 ol)を加え 1時間攪拌した後、 4 -（4-クロ口 フエニル）ピぺリジン塩酸塩（286mg， 1.23ramol) を加え、 室温で 5時間攪拌し た。 反応液に酢酸ェチルを加え、 飽和炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣 をアルミナカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 3:1)により精製して、へキサンで粉末にすることにより、表題化合物 （151mg) を得た。
'Η -匪 R (DMS0-d6) δ ： 1.57 (2Η, m), 1.77 (5H, m), 2.49 (4H, m), 2.63 (1H, m), 2.83 (4H, m), 3.50 (2H, m)， 3.58 (2H, m), 3.99 (2H, m), 4.48 (1H， m), 7.13 (4H, m), 7.27 (4H， m).
融点： 116-117°C (酢酸ェチル -ィソプロピルエーテル）
FABMS (pos) 426 [M+H]+
実施例 2
4' -ク口口- N- {2- [4- (卜ピロリジニルメチル）フエニル]ェチル } [1 , Γ -ビフエ 二ル]- 4-力ルポキサミド
Figure imgf000136_0001
参考例 4で得られた 2 - [4- (トビ口リジニルメチル）フエニル]ェチルァミン (108mg, 0.529腿 ol) 、 4' -クロ口 [1, Γ -ビフエ二ル]- 4-カルポン酸 （148mg, 0.624mmol) 、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾール （71.4mg, 0.624mmol) のジ メチルホルムアミド （1.5ml) 溶液に 0°Cでェチルジメチルァミノプロピル力 ルポジイミド塩酸塩 （122mg, 0.624龍 ol) を加え、 室温で 16時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、得られた残渣を NH-シリ 力カラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル） により精製し、 イソ プロピルエーテルで粉末にすることにより、 表題化合物 （112mg) を得た。 ,'H-NMR (DMS0 - d6) δ 1.67 (4H， m), 2.39 (4H, m), 2.83 (2H, t， J = 7.5 Hz), 3.47 (2H, m), 3.51 (2H, s)， 7.20 (4H, in), 7.53 (2H, d， J = 8.7 Hz), 7.76 (4H, m), 7.91 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.62 (1H, t, J = 5.7 Hz). 融点： 165- 167°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
FABMS (pos) 419 [M+H]+
実施例 3
4 -ペンチル- N- {2- [4- (卜ピ口リジニルメチル）フエニル]ェチル }ベンズァミ ド
Figure imgf000137_0001
参考例 4で得られた 2- [4- (1-ピロリジニルメチル）フエニル]ェチルァミンを 用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
'Η—丽 R (DMS0-d6) δ 0.86 (3Η, t, J = 6.9 Hz), 1.27 (4H, m), 1.57 (2H, m), 1.67 (4H, m), 2.41 (4H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.81 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.44 (2H, m)， 3.52 (2H, s), 7.18 (4H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.44 (1H, m).
融点： 91- 93°C (酢酸ェチル-イソプロピルエーテル）
FABMS (pos) 379, [M+H] +
実施例 4
4- (2-ォキソペンチル) -N-{2- [4 -（卜ピロリジニルメチル）フェニル]ェチル } ベンズアミド
Figure imgf000137_0002
参考例 で得られた 2- [4- (卜ピロリジニルメチル）フエニル]ェチルァミンを 用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0 - d6) δ ： 0.82 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 1.48 (2H, m), 1.67 (4H, m), 2.39 (4H, m), 2.44 (2H, m), 2.81 (2H, m), 3.48 (2H, m)， 3.51 (2H, s)， 3.81 (2H, s), 7.19 (4H, m), 7.24 (2H, d, J = 8. Hz), 7.74 (2H, d，
J = 8.2 Hz), 8.50 (1H, m) .
融点： 115-117°C (酢酸ェチル -ィソプロピルエーテル）
FABMS (pos) 393 [M+H]+
実施例 5
4-ブロモ -2-フルォ口- N-{ 2 - [4 -(卜ピロリジニルメチル）フェニル]プ口ピル } ベンズアミド 参考例 13 で得ら NHれた tert-ブチル 2- [4- (1-ピロリジニルメチル）フエニル] プロピル力ルバメートを用いて、参考例 4、実施例 2と同様の操作を行うこと により、 表題化合物を得た。
-丽 R (CDC13) δ ： 1.33 (3Η, d, J = 7.2 Hz), 1.78 (4H, m), 2.51 (4H, m), 3.03 (1H， m), 3.46 (1H, m), 3.59 (2H, s), 3.79 (1H, m), 6.50 (1H， m), 7.16-7.30 (5H, m)， 7.37 (1H, m), 7.92 (1H, m) .
融点： 80- 82°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
FABMS (pos) 419 [M+H] +
実施例 6
4' -クロ口- 3-フルォロ { 2- [4 -（卜ピロリジニルメチル）フェニル]プ口ピ ル} [1，1'-ビフエ二ル] - 4-カルボキサミド
Figure imgf000138_0001
実施例 5で得られた 4-ブロモ -2-フルォロ- N- {2- [4-α-ピロリジニルメチル) フエニル]プロピル }ベンズァミド（300mg， 0.715讓 ol) 、 4-クロ口フエ二ルポ ロン酸 （224mg, 1.43mmol) と 2 N炭酸ナトリウム水溶液 （715ml) のテトラ ヒドロフラン溶液 （7ml) にテトラキストリフエニルホスフィンパラジウム (24.8mg, 21.5inmol) を窒素雰囲気下加えた。 これを 90°Cで 16時間攪拌した 後、 室温にまで冷却した。 反応液に酢酸ェチルを加え飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣を NH- シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル） により精製 して、 イソプロピルエーテルで粉末にすることにより、 表題化合物 （142nig) を得た。 'H-NMR (DMS0-d6) δ : 1.24 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.67 (4H, m)， 2.41 (4H, m), 3.03 (1H, m), 3.40 (2H, m), 3.53 (2H, s), 7.22 (4H, m), 7.52-7.65 (5H, m), 7.77 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.33 (1H， m) .
融点： 119- 12 C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
FABMS (pos) 451 [M+H]+
実施例 7
4' -ク口口- 3-フルオロ- N - {2- [4- (卜ピロリジニルメチル）フエニル]ェチ ル} [1， Γ -ビフエ二ル]- 4-力ルポキサミド
Figure imgf000139_0001
参考例 4で得られた 2- [4-(卜ピロリジニルメチル）フエニル]ェチルァミンを 用いて、実施例 2、実施例 6と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得 た。
'H-NMR (DMS0-d6) 6 ： 1.68 (4H, m), 2.42 (4H, m), 2.83 (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.54 (2H, s), 7.21 (4H, m), 7.53-7.70 (5H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.39 (1H, m) .
融点： 128- 131°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
FABMS (pos) 437 [M+H]+
実施例 8
4' -ク口口- N- {2- [4- (卜ピロリジニルメチル）フエニル]プロピル } [1, -ビフ ェニル ]-4-力ルポキサミド
Figure imgf000139_0002
参考例 13 で得られた tert-ブチル 2- [4- (1-ピロリジニルメチル）フエ二 プロピル力ルバメートを用いて、参考例 4、実施例 1と同様の操作を行う により、 表題化合物を得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.23 (3Η, d, J = 6.9 Hz), 1.68 (4H, m), 2.43 (4H, m), 3.09 (1H, m), 3.33-3.44 (2H, m), 3.56 (2H, s), 7.22 (4H, m), 7.55 (2H, d， J - 8.4 Hz), 7.75 (4H, m), 7.88 (2H, d， J = 8.4 Hz), 8.55 (1H, m).融点： 156- 157°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
FABMS (pos) 433 [M+H] +
実施例 9
4 -ペンチル- N-{ 2- [4- (卜ピロリジニルメチル）フエニル]プロピル }ベンズァ
Figure imgf000140_0001
参考例 13 で得られた tert-ブチル 2- [4- (1-ピロリジニルメチル）フエニル] プロ.ピル力ルバメートを用いて、参考例 4、実施例 2と同様の操作を行うこと により、 表題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0— d6) δ ： 1.85 (3H， t， J - 6.8 Hz), 1.22 (3H, d, J - 6.6 Hz), 1.28 (4H, m), 1.57 (2H, m), 1.67 (4H， m), 2.39 (4H, m), 2.59 (2H, t,
J = 7.4 Hz), 3.04 (1H, m), 3.37 (2H, m), 3.51 (2H, s), 7.20 (6H, m),
7.68 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.38 (1H, m) .
融点： 9卜 92°C (酢酸ェチル -イソプロピルェ一テル）
FABMS (pos) 393 画 +
実施例 10
4 -ブロモ -N-(2- {4 - [卜（1-ピロリジニル）ェチル]フエ二ル}ェチル）ベンズァ ^ド
Figure imgf000140_0002
参考例 14で得られた 4-ブロモ {2- [4 -（卜クロロェチル）フエニル]ェチル } ベンズアミド （1.49g， 4.06ramol) 、 ピロリジン （1.02ml, 12.2讓01) と炭酸 カリウム （1.68g, 12.2mmol) のジメチルホルムアミド （10ml) 溶液を 80°Cで 16時間攪拌した。反応液にジェチルエーテルを加え、飽和食塩水で洗浄後、 1 規定塩酸で抽出した。 抽出液をジェチルェ一テルで洗浄後、 炭酸カリウムを 加えて塩基性とした後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮後、 得られた残渣を アルミナカラムクロマトグラフィー （展開溶媒;酢酸ェチル） により精製し、 イソプロピルェ一テル-へキサン （1 : 1) で粉末にすることにより、 表題化合 物 （l.oog) を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) ά ： 1.26 (3H， d， J = 6.6 Hz), 1.64 (4H, m), 2.25 (2H, m), 2.42 (2H, m), 2.81 (2H, m), 3.14 (1H, m), 3.46 (2H, m), 7.16 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.22 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.67 (2H， d, J - 8.4 Hz), 7.76 (2H, d， J = 8.4 Hz), 8.66 (1H, t， J = 6.0 Hz).
融点： 124-126°C (酢酸ェチル -へキサン）
FABMS (pos) 401 [M+H] +
実施例 11
4' -ク口口- N - (2- {4- [1 -（1-ピロリジニル）ェチル]フエ二ル}ェチル） [1 , Γ -ビ フエニル] -4-力ルポキサミド
Figure imgf000141_0001
実施例 10で得られた 4 -プロモ- N- (2- {4- [1- (卜ピロリジニル）ェチル]フエ二 ル}ェチル)ベンズアミドを用いて、実施例 6と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0- d6) δ 1.27 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 1.64 (4H, m), 2.27 (2H, in), 2.44 (2H, m), 2.83 (2H, m), 3.15 (1H, m), 3.49 (2H, m), 7.20 (4H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.75 (4H, m), 7.91 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.62 (1H, t, J = 5.4 Hz).
融点： 152- 153°C (酢酸ェチル-イソプロピルエーテル）
FABMS (pos) 433 画 +
実施例 12
4'-メトキシ- N- (2- {4- [1- (卜ピロリジ ル）ェチル]フエ二ル}ェチル） [1， Γ - ビフエ二ル ]- 4_カルボキサミド
Figure imgf000142_0001
実施例 10で得られた 4 -プロモ- N -（2 - {4 - [1 -（1 -ピロリジニル）ェチル]フエ二 ル}ェチル)ベンズアミドを用いて、実施例 6と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0 - d6) δ ： 1.27 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 1.64 (4H, m), 2.28 (2H, m), 2.43 (2H, m)， 2.83 (2H, m), 3.17 (1H, m), 3.52 (2H, m), 3.81 (3H, s)， 7.04 (2H, d， J = 9.0 Hz), 7.24 (4H, m), 7.68 (4H, m), 7.88 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.58 (1H, t, J - 6.0 Hz).
融点： 163-165°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
FABMS (pos) 429 [M+H] +
実施例 13
4' -フルォ口- N - (2- {4- [1- (1 -ピロリジニル）ェチル]フェニル }ェチル） [1， Γ _ ビフエ二ル]- 4-カルポキサミド
Figure imgf000142_0002
実施例 10で得られた 4-ブロモ - N- (2- {4_ [卜（1-ピロリジニル）ェチル]フエ二 ル}ェチル)ベンズアミドを用いて、実施例 6と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.27 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 1.64 (4H, m), 2.28 (2H, m), 2.42 (2H, m), 2.83 (2H, m), 3.16 (1H, m), 3.50 (2H, m), 7.15-7.36 (6H, in), 7.72-7.81 (4H, ), 7.92 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.62 (1H, t, J = 5.2 Hz).
融点： 141- 143°C (酢酸ェチル-イソプロピルエーテル）
FABMS (pos) 417 [M+H] +
実施例 14
4' -メチル -N - (2- {4- [1 - α -ピロリジニル）ェチル]フェ二ル}ェチル） [1， Γ -ビ フエニル] - 4 -カルボキサミド
Figure imgf000143_0001
実施例 10で得られた 4_ブロモ - N- (2 - {4 - [1 -（卜ピロリジニル）ェチル]フエ二 ル}ェチル）ベンズアミドを用いて、実施例 6と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ 1.28 (3Η, d， J = 6.6 Hz), 1.65 (4H, m) , 2.29 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.43 (2H, m), 2.83 (2H, m), 3.15 (1H, m), 3.50 (2H, m), 7.16-7.26 (4H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8· 0 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.90 (2H, d， J = 8.0 Hz), 8.60 (1H, m) . 融点： 160- 163 （酢酸ェチル-イソプロピルエーテル）
FABMS (pos) 413 [M+H] +
実施例 15
N- (2- {4 - [卜 α -ピロリジニル）ェチル]フェ二ル}ェチル) -4' - (トリフルォ口 メチル） [Ι,Γ-ビフエ二ル] - 4-カルボキサミド
Figure imgf000144_0001
実施例 10で得られた 4-ブロモ - N- (2-{4-[1_(1-ピロリジニル）ェチル]フエ二 ル}ェチル)ベンズアミドを用いて、実施例 6と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
-麵 R (DMS0-d6) δ ： 1.27 (3Η, d, J = 6.3 Hz), 1.64 (4H, m), 2.27 (2H, m), 2.44 (2H, m), 2.84 (2H, m), 3.15 (1H, m), 3.50 (2H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.84 (4H, m), 7.95 (4H, m), 8.66 (1H， t， J = 5.7 Hz).
融点： 149- 151°C (酢酸ェチル-イソプロピルェ一テル-へキサン）
FABMS (pos) 467 [M+H]+
実施例 16
N- (2- {4- [1- (1-ピロリジニル）ェチル]フエ二ル}ェチル) -4' - (トリフルォロ メトキシ） [1，1'-ビフエニル] -4-力ルポキサミド
Figure imgf000144_0002
実施例 10で得られた 4-ブロモ -N- (2- {4- [1-(1 -ピロリジニル）ェチル]フエ二 ル}ェチル）ベンズアミドを用いて、実施例 6と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.28 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 1.65 (4H, m), 2.29 (2H, m), 2.43 (2H, m), 2.83 (2H, m), 3.17 (1H, m), 3.50 (2H, m), 7.18 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.24 (2H, d， J = 8.4 Hz)， 7.48 (2H, d, J = 8.4 Hz)， 7.78 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.86 (2H, d, J = 8.4 Hz)， 7.93 (2H, d, J = 8.4 Hz)， 8.65 (1H， t, J = 5.4 Hz).
融点： 135-137 （酢酸ェチル-イソプロピルエーテル-へキサン）
FABMS(pos) 483 [M+H] +
実施例 17
6- (4-メトキシフエニル) -N-{2- [4- (1-ピロリジニルメチル）フエニル]ェチ ル}ニコチンアミド
Figure imgf000145_0001
参考例 4で得られた 2- [4- (卜ピロリジニルメチル）フエニル]ェチルァミンを 用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
'H-N R (CDC13) δ ： 1.79 (4Η, ra), 2.51 (4H, m), 2.94 (2H， t, J = 6.8 Hz), 3： 60 (2H, s), 3.75 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.87 (3H, s), 6.14 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.01 (2H, m)， 7.19 (2H, d， J = 8.1 Hz), 7.31 (2H, d, J - 8.1 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.99 (2H, m), 8.07 (1H, dd， J = 8.2, 2.4 Hz), 8.87 (1H, d， J - 1.8 Hz).
融点： 177- 178°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
実施例 18
4' -フルォ口- N - {2 - [4- (卜ピロリジニルメチル）フエニル]ェチル } [1, Γ -ビフ ェニル ]-4-力ルポキサミド
Figure imgf000145_0002
参考例 4で得られた 2- [4- (卜ピロリジニルメチル）フエニル]ェチルァミンを 用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
•H-NMR (CDC13) 5 ： 1.79 (4H, m), 2.51 (4H， m), 2.93 (2H, t， J = 6.8 Hz), 3.59 (2H, s)， 3.73 (2H, q, J = 6.7 Hz), 6.13 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.13 (2H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (2H， m), 7.55 (4H, m), 7.74 (2H, d, J = 8.6 Hz).
融点： 178-179°C (酢酸ェチル -イソプロピルェ一テル）
実施例 19
4- (ベンジルォキシ） -N-{2- [4- (1-ピロリジニルメチル）フェニル]ェチル }ベ ンズアミド
Figure imgf000146_0001
参考例 4で得られた 2- [4- (卜ピロリジニルメチル）フエニル]ェチルァミンを 用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
Ή—醒 R (CDClj) δ ： 1.79 (4Η, m), 2.50 (4H, m), 2.90 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.59 (2H, s)， 3.69 (2H, q, J = 6.7 Hz), 5.09 (2H, s), 6.00 (1H， t, J = 5.6 Hz), 6.95 (2H, m), 7.17 (2H, d， 8.1 Hz), 7. 8 (2H， m), 7.37 (5H, m), 7.63 (2H, d, J=9:4 Hz).
融点： 131°C (酢酸ェチル-イソプロピルェ一テル）
実施例 20
2-フルォロ- 4- (3-メチルブトキシ） - Ν-{2- [4-α-ピロリジニルメチル）フエ二 ル]ェチル }べンズアミド
Figure imgf000146_0002
参考例 4で得られた 2- [4-(1-ピロリジニルメチル）フェニル]ェチルァミンを 用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
丽 R (CDC13) δ 0.96 (6Η, d, J = 6.6 Hz), 1.68 (2H, m), 1.79 (5H, m), 2.50 (4H, m), 2.90 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.59 (2H, s) , 3.71 (2H, m), 4.00 (2H， t, J = 6.6 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 14.2, 2.2 Hz), 6.66 (1H, m), 6.75 (1H， dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.27 (2H， d, J = 8.1 Hz), 8.02 (1H, t, J = 9.2 Hz).
融点： 86- 87°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
実施例 21
3,4'-ジフルォロ- N - {2 - [4 -（卜ピロリジニルメチル）フエ
ビフエニル] -4 -カルボキサミド
Figure imgf000147_0001
参考例 4で得られた 2- [4- (1-ピロリジニルメチル）フエニル]ェチルァミンを 用いて、 実施例 2、実施例 6と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得 た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.78 (4Η, m), 2.50 (4H, m), 2.94 (2H, t， J.= 7.0 Hz), 3.60 (2H, s)， 3.75 (2H, m) , 6.79 (1H, m), 7.20 (8H， m), 7.43 (1H, dd， J = 8.1, 1.8 Hz), 7.55 (2H， m).
融点： 139- 140°C (酢酸ェチル-イソプロピルエーテル）
実施例 22
4-ブ 1、キシ- N - {2- [4- (1 _ピロリジニルメチル）フェニル]ェチル }ベンズアミ
Figure imgf000147_0002
参考例 4.で得られた 2- [4- (1-ピロリジニルメチル）フエニル]ェチルァミンを 用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 0.98 (3Η, t, J = 7.3 Hz), 1.49 (2H, m), 1.78 (6H, m), 2.50 (4H, m)， 2.90 (2H， t, J = 6.7 Hz), 3.59 (2H, s), 3.69 (2H, m), 3.99 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.02 (1H， t, J = 5.8 Hz), 6.88 (2H, m), 7.18 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.29 (2H, m), 7.63 (2H, m).
融点： 114°C (酢酸ェチル -ィソプロピルエーテル) 実施例 23
3' -イソプチリルアミノ - N- {2_ [4- (1-ピロリジニルメチル）フエニル]ェチ ル} [Ι,Γ-ビフエ二ル]- 4-力ルポキサミド
Figure imgf000148_0001
参考例 4で得られた 2 - [4- (卜ピロリジニルメチル)フエニル]ェチルァミンを 用いて、 実施例 2、実施例 6と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得 た。
-醒 R (CDC13) δ ： 1.28 (6Η, d, J = 6.9 Hz), 1.78 (4H, ), 2.53 (5H, i), 2.94 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.60 (2H, s), 3.73 (2H, q, J = 6.6 Hz), 6.16 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.20 (2H， d， J = 8.3 Hz), 7.30 (3H, m), 7.34 (1H, t, J = 1.5 Hz), 7.40 (1H, t， J = 7.7 Hz), 7.49 (1H， m), 7.62 (2H, m), 7.73 (2H, m), 7.89 (1H, s).
融点： 185-186°C (酢酸ェチル-イソプロピルエーテル）
実施例 24
4-(2-ォキソ -2-フエニルェチル) -N- {2_[4- (1-ピロリジニルメチル）フエ二 ル]ェチル }べンズアミド
Figure imgf000148_0002
参考例 で得られた 2- [4-(1-ピロリジニルメチル）フエニル]ェチルァミンを 用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
Ή -醒 R (CDC13) δ ： 1.78 (4Η, m), 2.51 (4H, ra), 2.91 (2H, t, J = 6.9 Hz),
3.60 (2H, s), 3.70 (2H, m), 4.32 (2H, s), 6.08 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.18
(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.29 (4H, m), 7.46 (2H, m), 7.58 (1H, m), 7.65 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.00 (2H, m).
融点： 148°C (酢酸ェチル-イソプロピルエーテル） 実施例 25
N - {2- [4- (卜ピロリジニルメチル）フエニル]ェチル }- 4' - (トリフルォロメチ ル） [1, Γ-ビフエ二ル]- 4 -力ルポキサミド
Figure imgf000149_0001
参考例 4で得られた 2 - [4- (卜ピロリジニルメチル）フエニル]ェチルァミンを 用いて、実施例 2、 実施例 6と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得 た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.78 (4Η, m), 2.51 (4H, m), 2.9 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.60 (2H, s)， 3.74 (2H, m)， 6.13 (1H, t, J - 5.0 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.30 (2H, m), 7.62 (2H, m), 7.70 (4H, m), 7.77 (2H, d， J=8.6 Hz).
融点： 185- 186°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
実施例 26
N- (2-{4- [(ジメチルァミノ）メチル]フエ二ル}ェチル )-4'-メトキシ [1，1'-ビ フエ二ル]- 4-カルポキサミド
Figure imgf000149_0002
参考例 5で得られた N - [4- (2-ァミノェチル）ベンジル] -N, N -ジメチルァミン トリフルォロ酢酸塩を用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表 題化合物を得た。
'Η -醒 R (CDC13) δ ： 2.24 (6Η, s), 2.94 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.40 (2H, s)， 3.73 (2H, q, J = 6.8 Hz), 3.85 (3H, s), 6.13 (1H， t, J = 6.1 Hz), 6.98 (2H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.26 (2H, m), 7.55 (4H, m), 7.72 (2H, d, J=8.5 Hz). 融点： 197°C (酢酸ェチル-イソプロピルエーテル）
実施例 27
4' -ク口口- N- {2- [4- (卜ピぺリジニルメチル）フエニル]ェチル } [1， -ビフエ ニル ]_4-力ルポキサミド
Figure imgf000150_0001
参考例 6で得られた 2- [4- (1-ピペリジニルメチル）フエニル]ェチルァミン 二塩酸塩を用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を 得た。 '
'H-NMR (CDC13) δ 1.43 (2Η, m), 1.56 (4H, m)， 2.37 (4H, m), 2.94 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.45 (2H, s)， 3.74 (2H, m), 6.15 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.19 (2H, i), 7.28 ,(2H, m), 7.42 (2H, m), 7.53 (2H, m), 7.58 (2H, m), 7.76 (2H, d, J-8.4 Hz).
融点： 176°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
実施例 28
4' -ク口口- N- (2- {4- [ (4 -メチルピペラジン- 1-ィル）メチル]フエ二ル}ェチ ル） [Ι,Γ-ビフエ二ル]- 4 -カルボキサミド
Figure imgf000150_0002
参考例 7で得られた 2_ {4- [ (4-メチルピぺラジン -1 -ィル）メチル]フェ二ル} ェチルァミン 三塩酸塩を用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
'Η—丽 R (CDC13) δ : 2.28 (3Η, s), 2.46 (8H, m), 2.94 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.50 (2H, s), 3.73 (2H, m), 6.16 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.19 (2H, d， J = 8.1 Hz), 7.29 (2H, m), 7.50 (6H, m), 7.76 (2H, m).
融点： 177°C (酢酸ェテル-イソプロピルエーテル） 実施例 29
4'-フルオロ- N- {2- [4- α -ピペリジニルメチル）フエニル]ェチル } [1, -ビフ ェニル ]-4-力ルポキサミド
Figure imgf000151_0001
参考例 6で得られた 2- [4- (1-ピペリジニルメチル）フエニル]ェチルァミン二 塩酸塩を用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得 た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.43 (2H， m), 1.57 (4H, m), 2.37 (4H， m), 2.94 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.45 (2H, s)， 3.74 (2H, m), 6.15 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.15 (4H, m), 7.29 (2H, m), 7.56 (4H, m), 7.75 (2H, m) .
融点： 175 （酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
実施例 30
4' -フルォロ- N- (2- {4- [ (4-メチルピペラジン -卜ィル）メチル]フェ二ル}ェチ ル） [1，1'-ビフエエル] -4 -力ルポキサミド
Figure imgf000151_0002
参考例 7で得られた 2- {4- [ (4 -メチルピペラジン -トイル）メチル〕フェニル } ェチルァミン三塩酸塩を用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.28 (3Η, s), 2.47 (8H, m), 2.94 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.50 (2H, s), 3.74 (2H, m), 6.14 (1H， t, J = 5.6 Hz), 7.14 (2H, m) 7.20 (2H, d， J = 8.3 Hz), 7.29 (2H, m), 7.56 (4H, ni)， 7.76 (2H, d, J = 8.5 Hz).
融点： 170°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
実施例 31 N -（2- {4 - [1 - α -ピロリジニル）エヂル]フェ二ル}ェチル） [1， Γ -ビフエ二 ル]- 4-力ルポキサミド
Figure imgf000152_0001
実施例 10で得られた 4-ブロモ -N- (2- {4-〔1 - (1-ピロリジニル）ェチル]フエ二 ル}ェチル）ベンズアミドを用いて、実施例 6と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) δ ： 1.28 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 1.65 (4H, m), 2.28 (2H, m), 2.45 (2H, m), 2.84 (2H, ) , 3.16 (1H, m) , 3.50 (2H, m), 7.18 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (1H, m), 7.50 (2H, m), 7.73 (2H, d, J - 8.4 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.64 (1H, t, J = 5.7 Hz).
融点： 136- 138°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル-へキサン）
FABMS (pos) 399 [M+H] +
実施例 32
4 -ブロモ _N_ (2 - {4 - [1- (1-ピロリジニル）プロピル]フエ二ル}ェチル）ベンズ アミド
Figure imgf000152_0002
4_ブロモ (2-フエニルェチル）ベンズアミドを用いて、 参考例 19-21、 実施 例 10と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) δ ： 0.59 (3Η, t, J = 7.5 Hz), 1.63 (5H, m), 1.85 (1H, m), 2.27 (2H, m), 2.49 (2H, m), 2.79 (2H, m)， 2.99 (1H, m), 3.47 (2H, m), 7.17 (4H, m), 7.66 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.75 (2H, d， J = 8.7 Hz), 8.65 (1H, m).
融点： 90-92°C (酢酸ェチル -イソプロピルェ一テル-へキサン）
FABMS (pos) 415 [M+H]+
実施例 33
4' -クロ口- N- (2- {4- [1 - α -ピロリジニル）プ口ピル]フェ二ル}ェチル） [1， Γ - ビフエ二ル]- 4-カルポキサミド '
Figure imgf000153_0001
実施例 32で得られた 4-ブロモ - Ν- (2- {4-[1-α -ピロリジニル）プロピル]フエ 二ル}ェチル）ベンズアミドを用いて、 実施例 6と同様の操作を行うことによ り、 表題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 0.60 (3Η, i, J = 7.5 Hz), 1.63 (5H, m), 1.85 (1H, m), 2.27 (2H, m), 2.43 (2H, m), 2.84 (2H, m), 2.98 (1H, m), 3.50 (2H, m), 7.16 (2H， d, J = 8.4 Hz), 7.33 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.77 (4H， m), 7.92 (2H, d, J - 8.4 Hz), 8.62 (1H, m) . 融点： 151-153°C (酢酸ェチル-イソプロピルエーテル）
FABMS (pos) 447 [M+H]+
実施例 34
4' -ク口口- N- [2 -（4 - {1 - [(2R， 6S)-2, 6 -ジメチル- 1-ピペリジニル]ェチル }フ ェニル）ェチル ] [1, Γ-ビフエ二ル ] -4-力ルポキサミド
Me Me 参考例 21で得られた 4-ブロモ -N- { 2 - [4- ( 1 -クロロェチル）フエニル]ェチル } ベンズアミドを用いて、実施例 10、実施例 6と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
'H-NMR (DMSO— d6) δ ： 0.69 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.27 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.44-1.61 (6H, m), 2.57 (1H, m), 2.82 (2H, m), 3.02 (1H, in), 3.50 (2H, m), 4.02 (1H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (2H， d, J = 7.6 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.77 (4H, m), 7.92 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.62 (1H, m) .
融点： 137- 139°C (酢酸ェチル-イソプロピルェ一テル-へキサン）
実施例 35
4' -ク口 D-N- [2 - (4-{1-[3- (メチルスルホニル) - 1-ピロリジニル]ェチル }フ ェニル）ェチル] [Ι,Γ-ビフエ二ル]- 4 -カルボキサミド
Figure imgf000154_0001
参考例 21で得られた 4-ブロモ -Ν- {2- [4- (卜クロ口ェチル）フエニル]ェチル } ベンズアミドを用いて、実施例 10、実施例 6と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
'H-NMR (DMSO— d6) δ ： 1.29 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 2.07 (2H, m), 2.37 (1H, m), 2.62-2.87 (5H, m), 2.89, 2.90 (3H, sx2), 3.26 (1H, m), 3.51 (2H, m), 3.70 (1H, m)+, 7.21 (4H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.76 (4H, m), 7.91 (2H, d， J = 8.1 Hz), 8.63 (1H, t, J = 5.4 Hz).
元素分析値 C28H31C1N203Sとして
計算値： C, 65.80; H, 6.11; N, 5.48.
実験値： C, 65.66; H, 6.13; N, 5.39.
FABMS (pos) 511 [M+H]+
実施例 36
4' -ク口口- N - (2- {4- [2-メチル-卜（1-ピ口リジニル）プロピル]フエ二ル}ェチ ル） [Ι,Γ-ビフエニル] - 4_力ルポキサミド
Figure imgf000155_0001
4-ブロモ -N- (2-フエニルェチル）ベンズァミドを用いて、 参考例 19-21、 実施 例 10、 実施例 6と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0 - d6) 6 ： 0.71 (6H, ra), 1.62 (4H， i), 2.15 (1H, m), 2.30-2.35 (4H, m), 2.84 (2H, m), 2.98 (1H, m), 3.50 (2H, m), 7.15 (4H, m)， 7.55 (2H, d， J = 9.0 Hz), 7.77 (4H, m), 7.91 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.65 (1H, 1, J = 5.7 Hz).
融点： 143- 145 （酢酸ェチル -イソプロピルェ一テル-へキサン）
FABMS (pos) 461 [M+H]+
実施例 37
4' -ク口口- N- (2- {4- [1 -（4-チオモルホリニル）ェチル]フエ二ル}ェチ ル） [Ι,Γ-ビフエ二ル ]_4-力ルポキサミド
Figure imgf000155_0002
参考例 21で得られた 4-ブロモ - Ν- {2-[4- (卜クロロェチル）フエニル]ェチル } ベンズアミドを用いて、実施例 10、実施例 6と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
'H-NMR (DMS0— d6) .6 ： 1.28 (3H, d, J = 6, 9 Hz), 2.56 (4H, m), 2.59 (4H, m), 2.84 (2H, m), 3.49' (2H, m), 3.57 (1H, m), 7.20 (4H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.74 (4H, m), 7.91 (2H, d， J = 8.7 Hz), 8.63 (1H, t, J = 5.7 Hz). 融点： 168-169°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル-へキサン）
FABMS (pos) 465 [MIH]+
実施例 38
4 -ペンチル- N- (2- {4- [1- (1-ピロリジニル）ェチル]フエ二ル}ェチル）ベンズ アミド
Figure imgf000156_0001
参考例 14で得られた 2- {4- D -（卜ピロリジニル）ェチル]フエ二ル}ェチルァ ミンを用いて、実施例 1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。 Ή-NMR (CDC13) δ 0.88 (3Η, t, J = 6.3 Hz), 1.31 (4H, m), 1.40 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.61 (2H, t, J = 8.1 Hz), 1.76 (4H， m), 2.38 (2H, m)， 2.55 (2H, m), 2.63 (2H， t, J - 7.1 Hz), 2.91 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.18 (1H, q, J = 6.6 Hz), 3.70 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.09 (1H, m), 7.18 (4H, m), 7.28 (2H, m)， 7.59 (2H, d, J = 8.1 Hz).
融点： 76- 77°C (酢酸ェチル -へキサン）
ESIMS (pos) 393 [M+H]+
実施例 39
4-ブトキシ- N- (2- {4- [1- (卜ピロリジニル）ェチル]フェ二ル}ェチル）ベンズ アミド
Figure imgf000156_0002
参考例 14で得られた 2- {4-[1- (卜ピロリジニル）ェチル]フエ二ル}ェチルァ ミンを用いて、実施例 2と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。 'Η - NMR (CDC13) δ 0.98 (3Η, 1, J = 7.2 Hz), 1.40 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.48 (2H, m), 1.73 (6H, m), 2.36 (2H, m), 2.57 (2H， m), 2.90 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.18 (1H, q, 6.3 Hz), 3.71 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.99 (2H, t， J = 6.6 Hz), 6.04 (1H, ni), 6.87 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.17 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.29 (2H, d， J = 8.1 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.7 Hz). 融点： 99- 100°C (酢酸ェチル -へキサン）
実施例 40
4-シクロプロピルメトキシ- N-(2- {4- [l-α-ピロリジニル）ェチル]フエ二ル} ェチル）ベンズアミド
Figure imgf000157_0001
参考例 14で得られた 2- {4- [卜（1-ピロリジニル）ェチル]フエ二ル}ェチルァ ミンを用いて、実施例 2と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。 Ή-醒 R (CDC13) δ ： 0.35 (2Η, m), 0.64 (2H, m), 1.28 (1H, m), 1.40 (3H, d， J = 6.6 Hz), 1.76 (4H, m), 2.39 (2H, m), 2.54 (2H, m), 2.90 (2H, t， J - 6.6 Hz), 3.18 (1H, q, J = 6.6 Hz), 3.69 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.83 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.04 (1H, m), 6.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.17 (2H, d, J - 7.8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.63 (2H， d， J = 8.8 Hz). 融点： 122- 123°C (酢酸ェチル -へキサン）
実施例 41
4-ベンジルォキシ- N- (2- {4- [1- (卜ピロリジニル）ェチル]フエ二ル}ェチル) ベンズアミド
Figure imgf000157_0002
参考例 で得られた 2-U- [卜 α -ピロリジニル）ェチル]フエ二ル}ェチルァ ミンを用いて、実施例 1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。 ー醒 R (CDC13) δ ： 1.39 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 1.76 (4H, m)， 2.36 (2H, m), 2.54 (2H, m), 2.90 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.16 (1H, q, J = 6.2 Hz) 3.69 (2H, q, J = 6.2 Hz), 5.10 (2H, s), 6.03 (1H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.26-7.41 (7H, m), 7.64 (2H, d, J - 8.8 Hz).
融点： 132- 133°C (酢酸ェチル -へキサン）
実施例 42
4- (2-ォキリ- 1 -つェニルェチル) - N- (2- {4- - α -ピロリジニル）ェチル]フェ 二ル}ェチル）ベンズアミド
Figure imgf000158_0001
参考例 14で得られた 2- {4- [卜（1-ピロリジニル)ェチル]フエ二ル}ェチルァ ミンを用いて、実施例 2と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 1.53 (3Η, d, J = 7.0 Hz), 1.84 (4H, m), 2.60 (2H, m), 2.79 (2H, m)， 2.92 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.46 (1H， q, J = 7.0 Hz);
3.69 (2H, q， J = 7.0 Hz), 4.32 (2H, s), 6.30 (1H， m), 7.18-7.68 (HE m), 8.00 (2H, d, J = 8.8 Hz).
融点： 123- 124°C (酢酸ェチル -へキサン）
実施例 43
2 -フルォ口- 4_ (3-メチル -2-ォキソプチル) -N- (2- {4- [卜（卜ピロリジニル）ェ チル]フエ二ル}ェチル）ベンズアミド
Figure imgf000158_0002
参考例 14で得られた 2- {4- [1 - (卜ピロリジニル）ェチル]フェ二ル}ェチルァ ミンを用いて、実施例 2と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。 Ή-NMR (CDC13) δ : 1.12 (6Η, d, J = 6.9 Hz), 1.39 (3H, d, J = 6.6 Hz) 1.76 (4H, m), 2.36 (2H, m), 2.52 (2H, m), 2.71 (1H, m), 2.90 (2H, t， J = 7.2 Hz), 3.17 (1H, q, J = 6.6 Hz), 3.71 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.77 (2H, s), 6.72 (1H， m) , 6.93 (1H, d， J = 12.9 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.26 (2H, d， J = 8.1 Hz), 8.02 (1H, t, J - 8.1 Hz).
融点： 97- 98°C (酢酸ェチル -へキサン)
実施例 44
N -（2- {4- [卜（2-メチル -卜ピロリジニル）ェチル]フエ二ル}ェチル )-4-ペンチ ルペンズアミド
Figure imgf000159_0001
参考例 16で得られた 2_{4- [卜（2-メチル - 1-ピロリジニル）ェチル]フエ二ル} ェチルァミンを用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合 物を得た。
Ή-NMR (CDC13) <5 ： 0.85, 1.10 (3H, dx2, J = 6.6 Hz), 0.89 (3H, m), 1.25 (6H, m), 1.37, 1.47 (3H, dx2, J = 6.6 Hz), 1.39-1.52 (2H, m), 1.62-1.87 (4H, m), 2.38-2.59 (2H, m), 2.77 (1H, m)， 2.90 (2H, m), 3.70 (2H, m), 3.85 (1H, m), 6.12 (1H, m)， 7.13-7.38 (6H， m), 7.62 (2H, m) .
FABMS (pos) 407 [M+H]+
実施例 45
4 -ブトキシ - N_ (2- {4- [1- (2-メチル -1-ピ口リジニル）ェチル]フエ二ル}ェチ ル）ベンズアミド
Figure imgf000159_0002
参考例 16で得られた 2_{4- [卜（2-メチル - 1-ピロリジニル）ェチル]フエ二ル} ェチルァミンを用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合 物を得た。 'H-NMR (CDClg) δ ： 0.85, 1.10 (3H, dx2, J = 6.6 Hz), 0.97 (3H, t， J = 7.4 Hz), 1.37, 1.47 (3H, dx2, J = 6.6 Hz), 1.39-1.52 (2H, m), 1.62-1.87 (6H, m), 2.38-2.59 (2H, m), 2.77 (1H, m), 2.90 (2H, m)， 3.70 (2H， m), 3.85 (1H, m), 3.96 (2H, t， J = 6.6 Hz), 6.14 (1H, m) , 6.86 (2H, m), 7.10-7.34 (4H, m), 7.64 (2H, m). · FABMS(pos) 409 [M+H] +
実施例 46
4- (4-メチル- 2 -ォキソぺンチル） -N- (2- {4-C1- (2 -メチル -1-ピ口リジニル）ェ チル]フエ二ル}ェチル）ベンズアミド
Figure imgf000160_0001
参考例 16で得られた 2- {4- [1 - (2 -メチル-トピ口リジニル）ェチル]フェ二ル} ェチルァミンを用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合 物を得た。 ' Ή-NMR (CDC13) δ ： 0.84, 1.09 (3Η, dx2, J = 6.6 Hz), 0.88 (7H, m), 1.37, 1.45 (3H, dx2, J = 6.6 Hz), 1.59-2.16 (4H, m), 2.31-2.58 (4H, m), 2.74 (1H， m), 2.88 (2H, m), 3.74 (4H, m), 3.86 (1H, m), 6.29 (1H, m), 7.14-7.43 (6H， m), 7.65 (2H, m) .
FABMS(pos) 435 [M+H] +
実施例 47
4-ベンジルォキシ- N- (2- {4-[1- (2-メチル -1-ピ口リジニル）ェチル]フエ二 ル}ェチル）ベンズアミド
Figure imgf000160_0002
参考例 16で得られた 2- {4- [1- (2-メチル -1-ピロリジニル）ェチル]フエ二ル} ェチルァミンを用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合 物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 0.85, 1.09 (3Η, dx2, J = 6.6 Hz), 1.33, 1.45 (3H, (3x2, J = 6.6 Hz), 1.62-1.87 (4H, m), 2.36-2.54 (2H, m), 2.74 (1H, m), 2.89 (2H, m), 3.68 (2H, m), 3.85 (1H, m), 5.08 (2H, s), 6.14 (1H, m), 6.95 (2H, m), 7.18-7.43 (9H, m)， 7.67 (2H, m).
FABMS (pos) 443 [M+H] +
実施例 48
N_(2- {4_[1- (2-メチル -卜ピロリジニル）ェチル]フエ二ル}ェチル )-4 -（2-ォ キソ -2-フエニルェチル）ベンズアミド
Figure imgf000161_0001
参考例 16で得られた 2_{4- メチル -卜ピロリジニル)ェチル]フエ二ル} ェチルァミンを用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合 物を得た。
'Η-蘭 R (CDC13) δ : 0.83, 1.09 (3Η, dx2, J = 6.3 Hz), 1.35, 1.44 (3H, dx2, J = 6.6 Hz), 1.53-1.90 (4H, m), 2.35-2.56 (2H, m), 2.74 (1H, m), 2.90 (2H, m), 3.70 (2H, m), 3.79 (1H, m), 4.31 (2H, s)， 6.31 (1H, m), 7.13-7.68 (11H, m), 8.00 (2H, m).
FABMS (pos) 455 [M+H]+
実施例 49
4 -シク口プロピルメ卜キシ- N - (2- {4- [1- (2-メチル -1 -ピ口リジニル）ェチル] フエ二ル}ェチル)ベンズアミド
lyie Me 参考例 16で得られた 1 - {4- [1- (2-メチル -1-ピ口リジニル）ェチル]フェ二ル} エヂルァミンを用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合 物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 0.34 (2Η, m), 0.64 (2H, m), 0.84, 1.08 (3H, dx2, J = 6.6 Hz), 1.25 (1H, m), 1.35, 1.42 (3H, dx2, J = 6.6 Hz), 1.53-1.94 (4H, m), 2.33-2.55 (2H， m), 2.73 (1H, m)， 2.89 (2H, m), 3.68 (3H， m), 3.82 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.27 (1H， m), 6.85 (2H, m), 7.17 (3H, m), 7.28 (1H, m), 7.65 (2H, m).
FABMS (pos) 407 [M+H] +
実施例 50
4' -ク口口- N- (2- {4- [卜（2-メチル -1-ピロリジニル）ェチル]フエ二ル}ェチ ル） [1，1 '-ビフエ二ル]- 4-力ルポキサミド
Figure imgf000162_0001
参考例 16で得られた 2- {4-[卜（2-メチル -1-ピロリジニル）ェチル]フエ二ル} エヂルァミンを用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合 物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 0.85, 1.10 (3Η, dx2, J = 6.6 Hz), 1.35, 1.46 (3H, dx2, J = 6.6 Hz), 1.55-1.92 (4H, m), 2.35-2.56 (2H, m), 2.76 (1H， m), 2.90 (2H, m), 3.73 (2H, m), 3.85 (1H， q, J = 6.9 Hz), 6.37 (1H， m), 7.18 (2H, m), 7.47-7.55 (8H, m), 7.76 (2H, m).
FABMS (pos) 447 [M+H] +
実施例 51
4' -フルォロ- N-(2-{4- [卜（2 -メチル - 1-ピロリジニル）ェチル]フエ二ル}ェチ ル） [1, Γ -ビフエニル] -4-力ルポキサミド
Figure imgf000163_0001
参考例 16で得られた 2- {4- [1 - (2-メチル -1 -ピ口リジニル)ェチル]フェニル } ェチルァミンを用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合 物を得た。
Ή-NMR (CDC13) 6 0.87, 1.11 (3H, dx2, J = 6.6 Hz), 1.39, 1.47 (3H， dx2, J = 6.6 Hz), 1.58-1.90 (4H, m), 2.45-2.58 (2H, m), 2.83 (1H， ) , 2.92 (2H, m), 3.74 (2H, m)， 3.90 (1H, q, J = 6.9 Hz), 6.23 (1H, m), 7.10-7.45 (6H, m), 7.59 (4H， m), 7.76 (2H, m) .
FABMS (pos) 431 [M+H] +
実施例 52
N- (2- {4- [1- (2 -メチル-トビ口リジニル）ェチル]フエ二ル}ェチル) -4' - (トリ フルォロメチル） [1, Γ-ビフエ二ル]- 4-力ルポキサミド
Figure imgf000163_0002
参考例 16で得られた 2-{4-[1-(2-メチル - 1-ピロリジニル）ェチル]フエ二ル} ェチルァミンを用いて、 実施例 2、 実施例 6と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
'H-NMR (CDC13) 6 ： 0.86, 1.10 (3H， dx2, J = 6.6 Hz), 1.35, 1.45 (3H, dx2, J = 6.6 Hz), 1.54-2.00 (4H， m), 2.36-2.57 (2H， m)， 2.73 (1H, m), 2.93 (2H, m), 3.74 (2H, m), 3.90 (1H, q, J = 6.9 Hz), 6.44 (1H, m)， 7.20-7.79 (10H, m)， 7.76 (2H, m).
FABMS (pos) 481 [M+H]+
実施例 53 4' -メ卜キシ -N - (2- {4- [1 -（2-メチル -1 -ピ口リジニル）ェチル]フエ二ル}ェチ ル） [1, Γ -ビフエ二ル]- 4 -カルボキサミド
Figure imgf000164_0001
参考例 16で得られた 2 - {4- [卜（2-メチル-卜ピロリジニル）ェチル]フエ二ル} ェチルァミンを用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合 物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 0.86, 1.10 (3Η, dx2, J = 6.6 Hz), 1.35, 1.46 (3H, dx2, J = 6.6 Hz), 1.56-2.04 (4H, m), 2.41-2.53 (2H, m), 2.75 (1H, m), 2.92 (2H, m), 3.75 (3H, m)， 3.85 (3H, s), 6.31 (1H, m)， 6.76 (2H, m), 6.96 (2H, m), 7.20 (2H, m), 7.40-7.54 (4H, m), 7.73 (2H, m).
FABMS (pos) 443 [M+H]+
実施例 54
N - (2- {4- [1- (2-メチル -トピ口リジニル）ェチル]フエ二ル}ェチル) -4' - (トリ フルォロメトキシ） [Ι,Γ-ビフエ二ル]- 4 -力ルポキサミド
Figure imgf000164_0002
参考例 16で得られた 2- {4-[1- (2-メチル -卜ピ口リジニル）ェチル]フェ二ル} ェチルァミンを用いて、 実施例 2、 実施例 6と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 0.85, 1.10 (3Η, dx2, J = 6.6 Hz), 1.36, 1.44 (3H, dx2, J = 6.6 Hz), 1.59-2.07 (4H， m), 2.37-2.54 (2H， m), 2.77 (1H, m), 2.93 (2H, m), 3.75 (2H, m), 3.84 (1H, q, J = 6.9 Hz), 6.15 (1H, m), 7.15-7.32 (6H, m)， 7.59 (4H, m), 7.76 (2H, m) . FABMS (pos) 497 [M+H]+ '
実施例 55
4' -ク口口 _N -（2 - {4- [1- (卜ピペリジニル）ェチル]フエ二ル}ェチル） [1, Γ -ビ フエ二ル]- 4-力ルポキサミド
Figure imgf000165_0001
参考例 15で得られた 2-{4_ [卜（1-ピベリジニル）ェチル]フエ二ル}ェチルァ ミンを用いて、実施例 2と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。 Ή-NMR (CDC13) 6 ： 1.36 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (2H, m), 1.55 (4H, m), 2.36 (4H, m), 2.94 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.39 (1H, q, J = 6.6 Hz), 3.73 (2H, q, J = 6.6 Hz), 6.16 (1H， m)， 7.17-7.27 (4H, m), 7.41 (2H, d， J = 8.0 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.57 (2H, d， J = 8.0 Hz) , 7.75 (2H, d， J = 7.8 Hz).
融点： 152_153°C (酢酸ェチル -へキサン）
実施例 56
4' _フルォロ- N -（2 - {4 - [卜（1-ピベリジニル）ェチル]フエ二ル}ェチル） [1,1'一 ビフエニル] -4-力ルポキサミド
Figure imgf000165_0002
参考例 15で得られた 2 - {4-[1-(1 -ピベリジニル）ェチル]フエ二ル}ェチルァ ミンを用いて、実施例 1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。 'H-NMR (CDC13) δ ： 1.36 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (2H, m), 1.54 (4H, m), 2.35 (4H, m), 2.93 (2H, t， J = 6.6 Hz), 3.39 (1H, q, J = 7.2 Hz) 3.73 (2H, q, J = 6.0 Hz), 6.15 (1H, m)， 7.10-7.27 (6H， m), 7.55 (4H, m), 7.75 (2H, d, J = 8.0 Hz).
融点： 133_134°C (酢酸ェチル -へキサン）
実施例 57
4' -メトキシ- N- (2- {4- [1- (1 -ピぺリジニル）ェチル]フエ二ル}ェチル） [1 , Γ - ビフエニル] -4-カルポキサミド
Figure imgf000166_0001
参考例 15で得られた 2- {4-[1-(1-ピベリジニル）ェチル]フエ二ル}ェチルァ ミンを用いて、実施例 2と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。 Ή-NMR (CDC13) δ : 1.36 (3Η, d, J - 6.9 Hz), 1.38 (2H, m), 1.55 (4H, m)， 2.35 (4H, m), 2.93 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.39 (1H, q, J = 6.6 Hz), 3.74 (2H, q, J = 6.3 Hz), 3.85 (3H, s), 6.14 (1H, m), 6.97 (2H, d， J = 8.7 Hz), 7.17-7.27 (4H, m), 7.52-7.59 (4H, m), 7.72 (2H, d, J = 8.1 Hz) .
融点： 156_157°C (酢酸ェチル -へキサン）
実施例 58
4' -メチル (2- {4- [1- (1 -ピぺリジニル)ェチル]フエ二ル}ェチル） [1 , Γ -ビ フエニル ] -4-力ルポキサミド
Figure imgf000166_0002
参考例 15で得られた 2- {4- [1- (1 -ピベリジニル）ェチル]フエ二ル}ェチルァ ミンを用いて、実施例 1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。 Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.36 (3Η, d, J = 6.9 Hz), 1.38 (2H, m), 1.53 (4H, m), 2.34 (4H, m), 2.41 (3H, s), 2.93 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.3,7 (1H, q J = 6.6 Hz), 3.73 (2H, q， J = 6.6 Hz), 6.15 (1H， m), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.25 (4H, m), 7.49 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz).
融点： 172- 173°C (酢酸ェチル -へキサン）
実施例 59
N -（2- {4- [卜（卜ピペリジニル)ェチル]フェ二ル}ェチル） [1 , Γ -ビフエ二 ル]- 4-力ルポキサミド
Figure imgf000167_0001
参考例 15で得られた 1 - {4- [1- (1-ピぺリジニル）ェチル]フエ二ル}ェチルァ ミンを用いて、実施例 2と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。 Ή-NMR (CDC13) 6 ： 1.36 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (2H, m), 1.54 (4H， in), 2.34 (4H, m), 2.94 (2H, t， J = 6.8 Hz), 3.39 (1H, q, J = 6.6 Hz), 3.73 (2H， q, J = 6.6 Hz), 6.16 (1H， m), 7.17-7.37 (4H, m), 7.37-7.47 (3H, m), 7.60 (4H, m), 7.74 (2H, d, J - 8.4 Hz).
融点： 136- 137°C (酢酸ェチル -へキサン）
実施例 60
N- (2- {4- [卜（卜ピぺリジニル）ェチル]フエ二ル}ェチル) - 4' -（トリフルォ口 メトキシ） [Ι, -ビフエ二ル] -4-カルボキサミド
Figure imgf000167_0002
参考例 15で得られた 2- {4- [卜（卜ピベリジニル）ェチル]フエ二ル}ェチルァ ミンを用いて、実施例 2、実施例 6と同様の操作を行うことにより、表題化合 物を得た。 'H-NMR (CDCI3) δ ： 1.36 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (2H, m), 1.55 (4H, m), 2.35 (4H, m), 2.94 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.39 (1H， q, J = 6.6 Hz), 3.74 (2H, q， J = 6.6 Hz), 6.17 (1H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.27 (4H, in), .7.59 (4H, m), 7.75 (2H, d, J = 8.1 Hz).
融点： 138_139°C (酢酸ェチル -へキサン）
実施例 61
N- (2- {4- [1 -（トピぺリジニル)ェチル]フェ二ル}ェチル) -4' -（トリフルォ口 メチル） [1， Γ -ビフエニル] -4-力ルポキサミド
Figure imgf000168_0001
参考例 15で得られた - {4- [1 -（トピぺリジニル）ェチル]フェ二ル}ェチルァ ミンを用いて、実施例 2、実施例 6と同様の操作を行うことにより、 表題化合 物を得た。
Ή-NMR (CDC13) (5 ： 1.36 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (2H， m), 1.57 (4H， m), 2.35 (4H, m), 2.94 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.40 (1H, q, J = 6.6 Hz), 3.74 (2H, q， J = 6.6 Hz), 6.16 (1H, m)， 7.18 (2H， d, J = 8.4 Hz), 7.20 (2H, m), 7.61-7.73 (6H, 1) , 7.75 (2H， d, J = 8.4 Hz).
融点： 150- 152°C (酢酸ェチル -へキサン）
実施例 62
4-ベンジルォキシ- N- (2- {4- [卜（卜ピぺリジニル）ェチル]フエ二ル}ェチル） ベンズアミド
Figure imgf000168_0002
参考例 15で得られた 2- {4_ [卜（1-ピペリジニル）ェチル]フエ二ル}ェチルァ ミンを用いて、実施例 2と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。 Ή-NMR (CDC13) δ 1.36 (3Η, d， J = 6.8 Hz), 1.38 (2H, m), 1.53 (4H, m), 2.34 (4H, m), 2.90 (2H, t， J = 6.8 Hz), 3.38 (1H, q, い 6.8 Hz), 3.69 (2H, q, J = 6.2 Hz), 5.09 (2H, s)， 6.02 (1H, m) , 6.95 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.15-7.40 (9H, m), 7.62 (2H, d, J = 8.6 Hz).
融点： 124- 125°C (酢酸ェチル -へキサン）
実施例 63
4-シクロプロピルメトキシ- N- (2- {4- [卜（卜ピぺリジニル）ェチル]フエ二ル} ェチル）ベンズアミド
Figure imgf000169_0001
参考例 15で得られた 2- {4_ [1 - (1 -ピぺリジニル)ェチル]フェ二ル}ェチルァ ミンを用いて、実施例 Iと同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。 'H-NMR (CDC13) 6 ： 0.34 (2H, in), 0.65 (2H, m), 1.25 (1H, m), 1.35 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (2H, m), 1.53 (4H, m), 2.34 (4H， m), 2.90 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.38 (1H, q, J = 6.6 Hz), 3.68 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.82 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.03 (1H, m), 6.87 (2H, d， J = 9.0 Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.62 (2H, d， J = 8.8 Hz). 融点： 141- U2°C (酢酸ェチル -へキサン）
実施例 64
4- (2-シクロプロピルエトキシ) N- (2- {4- [卜（卜ピペリジニル）ェチル]フエ 二ル}ェチル）ベンズアミド
Figure imgf000169_0002
参考例 15で得られた - {4- [卜（卜ピぺリジニル）ェチル]フエ二ル}ェチルァ ミンを用いて、実施例 2と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。 Ή-NMR (CDClg) δ : 0.11 (2H, m), 0.48 (2H, m), 0.85 (1H, m), 1.35 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (2H, m), 1.55 (4H, m)， 1.75 (2H, q, J = 6.6 Hz), 2.36 (4H, m)， 2.90 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.40 (1H, q, J - 6.8 Hz), 3.68 (2H, q, J = 6.6 Hz), 4.05 (2H, d， J = 6.6 Hz), 6.04 (1H, m), 6.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.16 (2H, d， J = 7.2 Hz), 7.23 (2H， d, J = 7.2 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
融点： 125- 126 （酢酸ェチル -へキサン） ；
実施例 65
4 -ィソブトキシ- N- (2- {4- [1- (1 -ピぺリジニル）ェチル]フェ二ル}ェチリレ）ベ ンズアミド
Figure imgf000170_0001
参考例 15で得られた 2- {4- [1- (卜ピベリジニル）ェチル]フエ二ル}ェチルァ ミンを用いて、実施例 2と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。 Ή -匪 R (CDC13) δ ： 1.02 (6Η, d, J = 6.6 Hz), 1.36 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (2H, m), 1.55 (4H, m), 2.09 (1H, m)， 2.34 (4H, m)， 2.90 (2H, t, 7.2 Hz)， 3.39 (1H, q, J = 6.8 Hz), 3.68 (2H, q, J - 6.6 Hz), 3.73 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.03 (1H, m), 6.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.15 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.8 Hz). 融点： 93- 94°C (酢酸ェチル -へキサン） '
実施例 66
4 -ィソぺンチルォキシ- N- (2- {4- [1- (1-ピぺリジニル）ェチル]フエ二ル}ェチ ル）ベンズアミド
Figure imgf000170_0002
参考例 15で得られた 2 - {4 - [卜（1-ピベリジニル）ェチル]フエ二ル}ェチルァ ミンを用いて、実施例 1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。 'H-NMR (CDC13) δ ： 0.95 (6Η, d, J - 6.6 Hz), 1.35 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (2H， m), 1.53 (4H, m), 1.71 (2H， m), 1.83 (1H, m), 2.34 (4H， m), 2.90 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.38 (1H, q, J = 6.6 Hz), 3.69 (2H, q， J = 6.6 Hz), 4.00 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.03 (1H, m), 6.86 (2H, d, J - 8.6 Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.62 (2H， d, J = 8.6 Hz).
融点： 91- 92°C (酢酸ェチル -へキサン）
実施例 67
N - (2- {4- [1- (1 -ァゼパニル)ェチル]フエ二ル}ェチル)一 4'—クロ口 [1， —ビフ ェニル ]-4-力ルポキサミド
Figure imgf000171_0001
参考例 17で得られた 2- {4- [卜（卜ァゼパニル）エヂル]フエ二ル}ェチルァミ ンを用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。 ¾ -匪 R (CDC13) δ ： 1.34 (3Η, d， J - 6.6 Hz), 1.57 (8H, m), 2.62 (4H, in), 2.93 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.75 (3H, m)， 6.15 (1H, m), 7.17 (2H, d， J = 7.8 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (2H, d， J = 8.1 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.56 (2H, d， J = 8.1 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.1 Hz). 融点： 147- 148°C (酢酸ェチル -へキサン）
実施例 68
N_(2_{4- [卜（1 -ァゼパニル)ェチル]フエ二ル}ェチル )_4'-フルォロ [Ι,Γ-ビ フエ二ル]- 4-力ルポキサミド
Figure imgf000172_0001
参考例 17で得られた 2- {4- [1- (1 -ァゼパニル)ェチル]フェ二ル}ェチルァミ ンを用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。 Ή-NMR (CDC13) (5 ： 1.34 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.57 (8H, m), 2.61 (4H, m), 2.93 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.75 (3H, m), 6.15 (1H, m), 7.10-7.25 (4H, m), 7.32 (2H, d， J = 8.1 Hz), 7.54 (4H, m), 7.74 (2H, d, J = 8.4 Hz). 融点： 128-129 （酢酸ェチル -へキサン） ' '
実施例 69
N - (2- {4-[1- (卜ァゼパニル）エヂル]フェ二ル}ェチル) -4' -メトキシ [1，Γ -ビ フエ二ル]- 4-力ルポキサミド
Figure imgf000172_0002
参考例 17で得られた 2- {4- [卜（卜ァゼパニル)ェチル]フェ二ル}ェチルアミ ンを用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。 Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.35 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 1.58 (8H, m), 2.62 (4H, m), 2.93 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.72 (3H, m), 3.86 (3H, s), 6.14 (1H, m) 6.99 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.16-7.35 (4H, m), 7.56 (4H, m), 7.73 (2H， d, J = 8.0 Hz).
融点： 136- 137°C (酢酸ェチル -へキサン）
実施例 70
N -（2- {4- [卜（卜ァゼパニル）ェチル]フエ二ル}ェチル )-4'-メチル [Ι,Γ-ビフ ェニル ]-4-力ルポキサミド
Figure imgf000173_0001
参考例 17で得られた 1- - [1- (1-ァゼパニル）ェチル]フェ二ル}ェチルァミ ンを用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。 Ή-NMR (CDC13) δ : 1.35 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 1.57 (8H, m), 2.40 (3H， s), 2.61 (4H， m), 2.93 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.74 (3H, m), 6.14 (1H， m) 7.16-7.35 (6H, m), 7.49 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.73 (2H, d, J = 8.0 Hz).
融点： 146-148°C (酢酸ェチル -へキサン）
実施例 71
（2-{4_[卜（卜ァゼパニル）ェチル]フェニル}ェチル） [1, Γ -ビフエニル] -4 - 力ルポキサミド
Figure imgf000173_0002
参考例 πで得られた 2- U- [1- α-ァゼパニル）ェチル]フエ二ル}ェチルアミ ンを用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。 'H-NMR (CDC13) δ ： 1.34 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 1.57 (8H, m), 2.62 (4H, m), 2.94 (2H, i, J = 6.6 Hz), 3.75 (3H, m), 6.18 (1H， m), 7.18-7.48 (7H: m), 7.61 (4H, m), 7.76 (2H, d, J = 8.4 Hz).
融点： 104-105°C (酢酸ェチル -へキサン）
実施例 72
N - (2- {4- [1- (卜ァゼパニル）ェチル]フエ二ル}ェチル) -4'- (トリフルォロメ トキシ） [1，1'-ビフエ二ル] -4-力ルポキサミド
Figure imgf000174_0001
参考例 17で得られた 2 - {4- [卜（1 -ァゼパニル）ェチル]フエ二ル}ェチルアミ ンを用いて、実施例 2、実施例 6と同様の操作を行うことにより、表題化合物 を得た。
Ή-NMR (CDC13) 6 ： 1.35 (3H, d， J = 6.6 Hz), 1.57 (8H， m), 2.62 (4H， m), 2.93 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.75 (3H, m), 6.16 (1H, m), 7.16-7.33 (6H, m), 7.78 (4H, m), 7.74 (2H, d, J = 8.1 Hz).
融点： 97-99°C (酢酸ェチル -へキサン）
実施例 73
N- (2- {4-[1- (卜ァゼパニル）ェチル]フェニル }ェチル) -4' - (トリフルォ口メ チル） [1，Γ-ビフエ二ル]- 4-力ルポキサミド
Figure imgf000174_0002
参考例 17で得られた 2- {4- [卜（卜ァゼパニル）ェチル]フエ二ル}ェチルアミ ンを用いて、実施例 2、実施例 6と同様の操作を行うことにより、表題化合物 を得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 1.35 (3Η, d, J = 6.9 Hz), 1.57 (8H, m), 2.62 (4H, in), 2.94 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.75 (3H, m), 6.19 (1H, m), 7.17 (2H， d, J = 8.1 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.66 (6H， m)， 7.77 (2H, d, J = 8.1 Hz).
融点： 107- 109°C (酢酸ェチル -へキサン）
実施例 74 N - (2-{4- [1- (1 -ァゼパニル）ェチル]フエ二ル}ェチル) -4- (ベンジルォキシ) ベンズアミド
Figure imgf000175_0001
参考例 17で得られた 1- {4- [1 -（卜ァゼパニル)ェチル]フエ二ル}ェチルァミ ンを用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。 'H-NMR (CDC13) δ ： 1.34 (3Η, d, J = 6.4 Hz), 1.57 (8H, m)， 2.61 (4H, m), 2.90 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.73 (3H， m), 5.10 (2H, s), 6.02 (1H， m), 6.90 (2H, d， J = 8.1 Hz), 7.14-7.40 (9H, m), 7.64 (2H, d, J = 8.1 Hz). 融点： 121-122°C (酢酸ェチル -へキサン）
実施例 75
N - (2- {4- [1- (卜ァゼパニル）ェチル]フエ二ル}ェチル） -4 -（シク口プロピルメ トキシ）ベンズアミド
Figure imgf000175_0002
参考例 17で得られた 2- {4- [卜（卜ァゼパニル）ェチル]フエ二ル}ェチルァミ ンを用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。 'H -誦 R (CDC13) δ ： 0.37 (2Η, m), 0.65 (2H, m), 1.27 (1H, m), 1.34 (3H, d， J = 6.4 Hz), 1.57 (8H, m), 2.61 (4H, m), 2.90 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.68 (3H, m)， 3.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.02 (1H, m), 6.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.0 Hz)， 7.31 (2H, d， J = 8.0 Hz) , 7.63 (2H, d, J = 8.8 Hz).
融点： 95- 96°C (酢酸ェチル -へキサン）
実施例 76
N -（2 - {4- [1- (1-ァゼパエル）ェチル]フエ二ル}ェチル) -4 -（2 -シク口プロピル エトキシ）ベンズアミド
Figure imgf000176_0001
参考例 17で得られた 2- {4_ [卜（1-ァゼパニル）ェチル]フエ二ル}ェチルアミ ンを用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。 'H-NMR (CDC13) δ : 0.11 (2H， m), 0.49 (2H, m), 0.84 (1H, m), 1.34 (3H, d， J = 6.9 Hz), 1.57 (8H， m), 1.68 (2H, q, J = 6.6 Hz), 2.61 (4H, m)， 2.90 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.75 (3H, m), 4.05 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.01 (1H, m), 6.88 (2H, d， J = 8.7 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.31 (2H, d, J - 7.8 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.7 Hz).
融点： 87- 88°C (酢酸ェチル -へキサン）
実施例 77
N- (2- {4- [卜（1-ァゼパニル）エヂル]フエ二ル}ェチル) -4- (ィソブトキシ）ベ ンズアミド
Figure imgf000176_0002
参考例 17で得られた 2- {4-[1- (1 -ァゼパニル）ェチル]フエ二ル}ェチルアミ ンを用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。 'H-NMR (CDC13) δ ： 1.02 (6Η, d, J = 6.6 Hz), 1.33 (3H， d, J = 6.8 Hz), 1.58 (8H, m), 2.08 (1H, m), 2.61 (4H， m), 2.90 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.72 (5H, m), 6.13 (1H, m), 6.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.30 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.64 (2H, d， J = 8.7 Hz).
融点： 76-77°C (酢酸ェチル -へキサン）
実施例 78
N- (2- {4- [1- (1-ァゼパニル）ェチル]フエ二ル}ェチル) -4- (ィソぺンチルォキ シ）ベンズアミド
Figure imgf000177_0001
参考例 17で得られた 2- {4 - [卜 U-ァゼパニル）ェチル]フエ二ル}ェチルアミ ンを用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。 Ή-NMR (CDC13) δ ： 0.96 (6Η, d, J = 6.6 Hz), 1.35 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.57 (8H, m), 1.69 (2H, q, J = 6.6 Hz), 1.83 (1H, m), 2.61 (4H, ),' 2.90 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.70 (3H, m), 4.00 (2H， t, J = 6.6 Hz), 6.03 (1H, m), 6.87 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.15 (2H, d, J - 7.8 Hz), 7.31 (2H, d， J = 7.8 Hz), 7.62 (2H, d, J - 8.7 Hz).
融点： 78- 79°C (酢酸ェチル -へキサン）
実施例 79
4' -メトキシ- N- (2- {4- [1- (4-メチル -1-ピペラジニル）ェチル]フエ二ル}ェチ ル） [1， Γ -ピフエ二ル] - 4 -力ルポキサミド
Figure imgf000177_0002
参考例 18で得られた 2- {4- [1- (4-メチル -卜ピペラジニル）ェチル]フエ二ル} ェチルァミンを用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合 物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.36 (3Η, d, J = 6.9 Hz), 2.25 (3H, s)， 2.42 (8H, m), 2.92 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.35 (1H, q, J = 6.9 Hz), 3.72 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.85 (3H, s), 6.15 (1H, m), 6.97 (2H, d， J = 9.0 Hz), 7.22 (2H, d， J = 8.1 Hz), 7.26 (2H， d, J = 8.4 Hz), 7.53 (2H, d， J = 8.4 Hz)， 7.57 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.4 Hz).
融点： 152- 154°C (酢酸ェチル -へキサン）
実施例 80 4' -メチル -N - (2- {4- [1 -（4-メチル- 1-ピぺラジニル）ェチル]フエ二ル}ェチ ル） ビフエニル] - 4 -カルボキサミド
Figure imgf000178_0001
参考例 18で得られた 2- {4- [卜 (4-メチル -1-ピペラジニル）ェチル]フエ二ル} ェチルァミンを用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合 物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.36 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 2.26 (3H， s), 2.40 (3H, s), 2.42 (8H， m), 2.93 (2H, t， J = 6, 6 Hz), 3.35 (1H， q, J = 6.9 Hz), 3.72 (2H, q， J = 6.9 Hz), 6.15 (1H, m), 7.18 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.25 (4H, m), 7.49 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.1 Hz).
融点： 165-167°C (酢酸ェチル -へキサン）
実施例 81
4 -ベンジルォキシ- N- (2- {4- [1- (4-メチル -1-ピペラジニル）ェチル]フェ ル}ェチル）ベンズアミド
Figure imgf000178_0002
参考例 18で得られた 2- {4- [卜 (4-メチル -1-ピペラジニル）ェチル]フエ二ル} ェチルァミンを用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合 物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.35 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 2.56 (3H, s), 2.42 (8H, m), 2.89 (2H, t, J - 7.2 Hz), 3.34 (1H， q, J = 6.6 Hz), 3.68 (2H, q， J = 6.3 Hz), 5.09 (2H, s), 6.05 (1H, m), 6.96 (2H, d， J = 8.7 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.24 (2H, d, J - 7.8 Hz), 7.39 (5H, in), 7.65 (2E d, J = 8.4 Hz).
融点： 129- 130°C (酢酸ェチル -へキサン）
実施例 82
4-シクロプロピルメトキシ- N- (2_{4- [1-(4-メチル - 1-ピペラジニル）ェチル] フエ二ル}ェチル）ベンズアミド
Figure imgf000179_0001
参考例 18で得られた 2- {4- [卜（4-メチル -1-ピペラジニル）ェチル]フエ二ル} ェチルァミンを用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合 物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 0.34 (2Η, in), 0.63 (2H, m), 1.26 (1H, m)， 1.35 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.26 (3H, s)， 2.42 (8H， m), 2.92 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.33 (1H, q, J = 6.6 Hz), 3.68 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.82 (2H, d， J = 6.9 Hz), 6.02 (1H, m), 6.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.16 (2H, d， J = 8.1 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.4 Hz).
融点： 117-119°C (酢酸ェチル -へキサン）
実施例 83
4- (2-シクロプロピルエトキシ) -N- (2- {4- [1- (4-メチル -1-ピペラジニル）ェ チル]フェニル }ェチル）ベンズアミド
Figure imgf000179_0002
参考例 18で得られた 2-U- [卜 (4-メチル - 1-ピペラジニル）ェチル]フエ二ル} ェチルァミンを用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合 物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 0.11 (2Η, m), 0.49 (2H, m), 0.85 (1H, m), 1.35 (3H, d, J - 6.6 Hz), 1.68 (2H, q, J = 6.6 Hz), 2.26 (3H, s), 2.42 (8H， m), 2.90 (2H, t， J = 6.6 Hz), 3.34 (1H, q, J = 6.6 Hz), 3.68 (2H, q, J = 6.6 Hz), 4.06 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.04 (1H, m), 6.88 (2H， d， J - 8.7 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.4 Hz) .
融点： 102- 103°C (酢酸ェチル -へキサン）'
実施例 84
4 -ィソブトキシ -N- (2- {4-[1- (4-メチル -卜ピペラジニル）ェチル]フェ二ル} ェチル）ベンズアミド ，
Figure imgf000180_0001
参考例 18で得られた 2 - {4_[1-(4 -メチル - 1-ピペラジニル）ェチル]フエ二ル} ェチルァミンを用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合 物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.02 (6Η, d, J = 6.6 Hz), 1.35 (3H， d, J = 6.9 Hz), 2.08 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.42 (8H， m), 2.90 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.34
(1H, q, J = 6.6 Hz), 3.68 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.73 (2H, d, J = 6.6 Hz),
6.04 (1H, m), 6.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (2H， d, J = 8.1 Hz), 7.25
(2H, d, J = 7.8 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.4 Hz).
融点： 92-93°C (酢酸ェチル -へキサン）
実施例 85
4 -ィソぺンチルォキシ- N- (2-{4-[1- (4-メチル -1 -ピペラジニル）ェチル]フェ 二ル}ェチル)ベンズアミド
Me 参考例 18で得られた 1- {4- [1- (4-メチル -1-ピペラジニル）ェチル]フェ二ル} ェチルァミンを用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合 物を得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 0.96 (6Η, d, J = 6.6 Hz), 1.35 (3H, . d, J = 6.6 Hz), 1.68 (2H, q, J - 6.6 Hz), 1.83 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.42 (8H, m), 2.90 (2H, t， J = 6.9 Hz), 3.35 (1H, q, J = 6.6 Hz)， 3.69 (2H, q, J = 6.6 Hz) , 4.01 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.04 (1H, m), 6.88 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz) . 融点： 91- 92°C (酢酸ェチル -へキサン）
実施例 86
4 -ブロモ -N- (2- {4- [卜（4-メチル- 1-ピペラジニル）ェチル]フェ二ル}ェチル） ベンズアミド
Figure imgf000181_0001
参考例 18で得られた 2- {4-[1-(4-メチル -1-ピペラジニル）ェチル]フエ二ル} ェチルァミンを用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合 物を得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 1.36 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 2.12-2.64 (11H, m), 2.91 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.36 (1H, q, J = 6.6 Hz) , 3.70 (2H, q, J = 6.6 Hz) , 6..11 (1H, br)， 7.10-7.30 (4H, m) , 7.55 (4H, s— like).
融点： 110- 112°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
実施例 87
4' _クロ口- N- (2- {4- [1 - (4-メチル -1-ピペラジニル）ェチル]フエ二ル}ェチ ル） [Ι, Γ-ビフエニル] -4-力ルポキサミド
Figure imgf000182_0001
参考例 18で得られた 2- {4-[1- (4-メチル -1-ピペラジニル）ェチル]フエ二ル} ェチルァミンを用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合 物を得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 1.36 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.66 (11H, m), 2.93 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.36 (1H, q, J = 6.6 Hz) , 3.73 (2H, q， J = 6.6 Hz) , 6.15 (1H， br), 7.18 (2H, d， J = 8.1 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.52 (2H, d， J = 8.8 Hz) , 7.58 (2H, d， J = 8.5 Hz) , 7.75 (2H, d, J = 8.5 Hz).
融点： 151-152°C (酢酸ェチル -イソプロピルェ一テル）
実施例 88
4' -フルォロ- N- (2-{4- [卜（4 -メチル -1-ピペラジニル）ェチル]フエ二ル}ェチ ル） [Ι,Γ-ビフエニル] - 4 -力ルポキサミド
Figure imgf000182_0002
参考例 18で得られた 2- {4- [卜 (4-メチル 1-ピペラジニル）ェチル]フエ二ル} ェチルァミンを用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合 物を得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 1.36 (3Η, d, J = 7.0 Hz), 2.17-2.63 (11H, m), 2.93 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.36 (1H， q, J = 7.0 Hz), 3.73 (2H, q, J = 6.4 Hz), 6.16 (1H, br), 7.08-7.32 (6H, m) , 7.48-7.64 (4H, m), 7.76 (2H, d, J = 8.4 Hz).
融点： 134-135°C (酢酸ェチル -ィソプロピルエーテル）
実施例 89 N- (2- {4- [1 - (4-メチル -1 -ピペラジニル）ェチル]フェ二ル}ェチル) -4' - (トリ フルォロメトキシ） [1, Γ-ビフエニル] - 4-カルボキサミド
Figure imgf000183_0001
参考例 18で得られた 2 - {4- [1- (4-メチル -1 -ピぺラジニル）ェチル]フェニル } ェチルァミンを用いて、 実施例 2、 実施例 6と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
'H-NMR (CDC13) 6 ： 1.36 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.65 (11H, m), 2.94 (2H, t， J = 6.8 Hz), 3.37 (1H, q, J = 6.6 Hz) , 3, 74 (2H, q, J = 6.5 Hz)， 6.17 (1H, br), 7.13-7.36 (6H, m)， 7.54-7.68 (4H, m), 7.78 (2H, d， J = 8.4 Hz).
融点： 140_U3°C (酢酸ェチル-イソプロピルェ一テル）
実施例 90
4' -クロ口- 3-フルォ口- N- (2-{4-[(4-メチル -卜ピペラジニル）メチル]フエ二 ル}ェチル） [1 , Γ -ビフエニル] -4-力ルポキサミド
Figure imgf000183_0002
参考例 7で得られた 2- {4- [ (4 -メチル -1 -ピペラジニル）メチル]フェ二ル}ェ チルァミンを用いて、 実施例 2、実施例 6と同様の操作を行うことにより、表 題化合物を得た。
Ή—丽 R (CDC13) δ ： 2.28 (3Η, s), 2.46 (8H, m), 2.93 (2H, t， J = 7.1 Hz), 3.49 (2H, s), 3.74 (2H, m), 6.75 (1H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.27 (3H, m), 7.43 (3H, ni)， 7.51 (2H, m), 8.15 (1H， t, J = 8.3 Hz).
融点： 116-117T: (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
実施例 91 ' 4' -フルォロ- N-(2- - [(2-メチル _1-ピロリジニル）メチル]フエ二ル}ェチ ル)' [1,1， -ビフエエル]- 4-力ルポキサミド
Figure imgf000184_0001
参考例 11で得られた 2- {4- [(2-メチル -1-ピロリジニル）メチル]フエ二ル}ェ チルァミン二塩酸塩を用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表 題化合物を得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 1.17 (3Η, d, J = 6.1 Hz), 1.46 (1H, m), 1.67 (2H, m), 1.94 (1H， m), 2.10 (1H， q, J = 9.0 Hz), 2.38 (1H, ra), 2.88 (1H， d， J = 2.7 Hz), 2.93 (2H, t， J = 6.7 Hz), 3.12 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.73 (2H, m), 3.99 (1H, d， J = 12.9 Hz), 6.12 (1H, m), 7.13 (2H, m), 7.18 (2H, d， J = 8.3 Hz), 7.28 (2H, m)， 7.55 (4H, m), 7.74 (2H, d, J = 8.6 Hz).
融点： 172- 173nC (酢酸ェチル-イソプロピルエーテル）
実施例 92
4' -ク口口- N- (2- {4- [(2-メチル -1-ピロリジニル）メチル]フエ二ル}ェチ ル） [1， Γ-ビフエ二ル] -4-力ルポキサミド
Figure imgf000184_0002
参考例 11で得られた 2- {4-[(2-メチル - 1-ピロリジニル）メチル]フエ二ル}ェ チルァミン二塩酸塩を用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表 題化合物を得た。
'H-NMR (CDC13) δ 1.17 (3Η, d, J = 5.9 Hz), 1.45 (1H， m), 1.67 (2H, m), 1.94 (1H, m), 2.10 (1H, q， J = 8.8 Hz), 2.38 (1H, m), 2.88 (1H, m), 2.93 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.11 (1H, d， J = 12.9 Hz), 3.73 (2H， m), 3.99 (1H, d， J = 12.7 Hz), 6.13 (1H， t， J = 5.5 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.28 (2H, m), 7.41 (2H, d， J = 8.9 Hz), 7.51 (2H, d, 8.9 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.74 (2H, d， J = 8.5 Hz).
融点： 176-177°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
実施例 93
4' -ク口ロ- 3-フルォロ- N-{2- [4- (卜ピぺリジニルメチル）フエニル]ェチ ル} [1, Γ-ビフエ二ル] -4-力ルポキサミド
Figure imgf000185_0001
参考例 6で得られた 2- [4- (1 -ピペリジニルメチル）フエニル]エヂルァミン 二塩酸塩を用いて、実施例 I、実施例 6と同様の操作を行うことにより、表題 化合物を得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 1.43 (2Η, m), 1.57 (4H, m), 2.36 (4H, m)， 2.94 (2H, t， J = 7.0 Hz), 3.45 (2H, s), 3.75 (2H, m), 6.79 (1H, m), 7.20 (2H， d, J = 8.3 Hz), 7.26 (3H, m), 7.44 (3H， m), 7.52 (2H, m), 8.16 (1H， t, J = 8.3 Hz).
融点： 134°C (酢酸ェチル -ィソプロピルエーテル）
実施例 94
4- (4-メチル- 2-ォキソぺンチル) -N-{2- [4- (1-ピロリジニルメチル）フエ二 ル]ェチル }ベンズアミド
Figure imgf000185_0002
参考例 4で得られた 2- [4_α-ピロリジニルメチル）フエニル]ェチルァミンを 用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
'H-NMR (CDC13) 6 ： 0.88 (6H, d， J = 6.8 Hz), 1.79 (4H， m), 2.14 (1H, m) 2.33 (2H, d, J = 6.7 Hz), 2.52 (4H, m), 2.91 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.60 (2H， s), 3.71 (4H, m), 6.08 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.9 Hz) , 7.23 (2H, d, J = 8.3 Hz) , 7.29 (2H, m) , 7.64 (2H, d， J = 8.3 Hz).
融点： 137- 138°C (酢酸ェチル-イソプロピルエーテル）
実施例 95
2-フルォロ- 4- (3-メチル -2 -才キソブチル) -N- {2- [4- (卜ピロリジニルメチ ル）フエニル]ェチル }ベンズァミド
Figure imgf000186_0001
参考例 4で得られた 2- [4- (1-ピロリジニルメチル）フエニル]ェチルァミンを 用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 1.13 ,(6H, d, J = 6.8 Hz), 1.79 (4H, m)， 2.50 (4H, m), 2.71 (1H, m), 2.91 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.59 (2H, s), 3.72 (2H, m), 3.77 (2H, s), 6.72 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J = 12.8, 1.5 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.28 (2H, m), 8.03 (1H, t, J = 8.1 Hz).
融点： 98- 99°C (酢酸ェチル-イソプロピルエーテル）
実施例 96
4 -シクロプロピルメトキシ- N-{2_[4- (卜ピロリジニルメチル）フエニル]ェチ ル}ベンズアミド
Figure imgf000186_0002
参考例 4.で得られた 2- [4- (卜ピロリジニルメチル）フエニル]ェチルァミンを 用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
'Η -匪 R (CDClg) δ 0.36 (2Η, m), 0.66 (2H, m), 1.27 (1H, m), 1.78 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.90 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.59 (2H, s)， 3.69 (2H, m), 3.82 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.01 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.17 (2H, d， J = 8.1 Hz), 7.28 (2H, m), 7.62 (2H， m).
融点： 136- 137°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル） ■ ' 実施例 97
4'-メトキシ- N - {2- [4- α -ピロリジニルメチル）フエニル]ェチル } [1， -ビフ ェニル ]-4-力ルポキサミド
Figure imgf000187_0001
参考例 4で得られた 2- [4- (卜ピロリジニルメチル）フエニル]ェチルアミンを 用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
'Η -丽 R (CDC13) δ ： 1.78 (4Η, m), 2.51 (4H, m), 2.93 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.60 ,(2H, s), 3.73 (2H, m)， 3.85 (3H, s)， 6.13 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.98 (2H, d， J - 9.4 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (2H, m), 7.55 (4H, m)， 7.72 (2H, d, J = 8.6 Hz) .
融点： 184- 185°C (酢酸ェチル -イソプロピルェ一テル）
実施例 98
3-フルォ口- N-{2- [4- (卜ピロリジニルメチル）フエニル]ェチル }- 4' -(トリフ ルォロメチル） [1，1'-ビフエニル] - 4-力ルポキサミド
Figure imgf000187_0002
参考例 4で得られた 2-[4- (卜ピロリジニルメチル）フエニル]ェチルアミンを 用いて、 実施例 2、実施例 6と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得
'Η-麵 R (CDC13) δ ： 1.78 (4Η, m), 2.50 (4H, m), 2.94 (2H, t, J - 7.0 Hz), 3.59 (2H， s), 3.76 (2H, m), 6.78 (1H, m), 7.20 (2H, d， J = 8.1 Hz), 7.30 (3H, m), 7.48 (1H, dd, J=8.2, 1.8 Hz), 7.70 (4H, m), 8.18 (1H, t, J = 8.2 Hz).
融点： 139°C (酢酸ェチル-イソプロピルェ一テル）
実施例 99
3 -フルォロ- N-{2- [4- (卜ピロリジニルメチル）フエニル]ェチル }- 4' - (トリフ ルォロメトキシ） [1， Γ -ビフエニル] -4-力ルポキサミド
Figure imgf000188_0001
参考例 4で得られた 2- [4- (1 -ピロリジニルメチル）フェニル]ェチルァミンを 用いて、実施例 2、実施例 6と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得 た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 1.78 (4Η, m), 2.50 (4H, m), 2.94 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.59 (2H, s), 3.75 (2H, m), 6.78 (1H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.28 (5H, m), 7.44 (1H, dd, J-8.3, 1.7 Hz), 7.59 (2H， m), 8.16 (1H， t, J = 8.2 Hz).
融点： 131- 132°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
実施例 loo
3 -フルォロ -4' -メトキシ- N- {2- [4- (卜ピロリジニルメチル）フエニル]ェチ ル} [1，1'-ビフエ二ル]- 4-力ルポキサミド
Figure imgf000188_0002
参考例 4で得られた 2- [4- (卜ピロリジニルメチル）フエニル]ェチルァミンを 用いて、実施例 2、実施例 6と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得 た。
Ή-NMR (CDC13) δ 1.78 (4Η, m), 2.51 (4H, m), 2.93 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.60 (2H, s), 3.75 (2H, m), 3.86 (3H, s), 6.79 (1H, m), 6.99 (2H, m), 7.25 (5H, m), 7.44 (1H, dd， J=8.3, 1.7 Hz), 7.54 (2H, m), 8.13 (1H, t J = 8.3 Hz) .
融点： 9°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
実施例 101
3 フルォロ- 4' -メチル -N- {2- [4- (1-ピロリジニルメチル）フエニル]ェチ ル} [1, Γ -ビフエニル] - 4-力ルポキサミド
Figure imgf000189_0001
参考例 4で得られた 2- [4 -（1-ピロリジニルメチル）フエニル]ェチルァミンを 用いて、実施例 2、実施例 6と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得 た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 1.78 (4Η, m), 2.40 (3H, s)， 2.50 (4H, m), 2.93 (2H, i, J = 7.0 Hz), 3.59 (2H, s)， 3.74 (2H, m), 6. 8 (1H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.28 (5H, m), 7.47 (3H， m), 8.12 (1H, t, J = 8.3 Hz)., 融点： 147- 148°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
実施例 102
3 -フルォロ _N-{2-[4- (卜ピロリジニルメチル）フエニル]ェチル } [1, Γ -ビフ ェニル ]-4-カルボキサミド
Figure imgf000189_0002
参考例 4で得られた 2_[4- (卜ピロリジニルメチル）フエニル]ェチルァミンを 用いて、実施例 2、 実施例 6と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得 た。
'H-丽 R (CDC13) 6 ： 1.79 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.94 (2H， t， J = 7.0 Hz), 3.59 (2H， s), 3.76 (2H, m)， 6.79 (1H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (3H, m), 7.44 (4H, m), 7.58 (2H, m), 8.15 (1H, t, J = 8.3 Hz). 融点： 134- 135°C (酢酸ェチル -イソプロピルェ一テル）
実施例 103
N - {2- [4- (卜ピロリジニルチリレ）フエニル]ェチル }- 4'- (トリフルォロメトキ シ） [1, Γ -ビフエ二ル]- 4-力ルポキサミド
Figure imgf000190_0001
参考例 4で得られた 2_ [4- (1-ピロリジニルメチル）フェニル]ェチルァミンを 用いて、実施例 2、実施例 6と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得 た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 1.78 (4Η, m), 2.51 (4H， m), 2.94 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.60 (2H, s), 3.74 (2H, m), 6.13 (1H, t， J = 6.2 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.28 (4H, m), 7.59 (4H, m), 7.75 (2H, d， J = 8.6 Hz). 融点： 18卜 183°C (酢酸ェチル-イソプロピルエーテル）
実施例 104 '
4' -メチル _N_ {2 - [4 - α -ピロリジニルメチル）フェニル]ェチル } [1 , Γ -ビ： 7ェ 二ル]- 4-力ルポキサミド
Figure imgf000190_0002
参考例 4で得られた 1 - [4- (卜ピロリジニルメチル）フェニル]ェチルァミンを 用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.79 (4Η, m), 2.40 (3H, s)， 2.51 (4H, m), 2.94 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.60 (2H， s), 3.74 (2H, m), 6.13 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.20 (2H, d， J = 7.9 Hz), 7.27 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.30 (2H, m), 7.51 (2H, m), 7.61 (2H, m), 7.74 (2H, m).
融点： 176- 178°C (酢酸ェチル-イソプロピルエーテル） 実施例 1Q5
N - {2- [4- (卜ピロリジニルメチル）フエニル]ェチル } [1, Γ -ビフエ二ル]- 4 -力 ルポキサミド
Figure imgf000191_0001
参考例 4で得られた 2 - [4- (卜ピロリジニルメチル）フ ニル]ェチルァミンを 用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.78 (4Η, m)， 2.51 (4H, m), 2.94 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.60 (2H, s)， 3.74 (2H, m), 6.15 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.30 (2H, m) , 7.42 (3H, m), 7.61 (4H， m), 7.76 (2H, m). 融点： 169- 171°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
実施例 106 '
4 -シクロプロピルメ卜キシ- N- (2- {4- [ (2 -メチル -1 -ピ口リジニル）メチル]フ ェニル }ェチル）ベンズアミド
Figure imgf000191_0002
参考例 11で得られた 2-U- [(2_メチル - 1-ピロリジニル）メチル]フエ二ル}ェ チルァミン 二塩酸塩を用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表 題化合物を得た。
'H-NMR (CDC13) δ 0.35 (2Η, m), 0.66 (2H, m), 1.17 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.27 (1H, m), 1.45 (1H, m), 1.68 (2H, m), 1.94 (1H, m), 2.09 (1H, m), 2.38 (1H, m), 2.90 (3H, m), 3.11. (1H, d， J - 12.9 Hz), 3.68 (2H, m), 3.82 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.99 (1H， d, J = 12.7 Hz), 6.00 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.27 (2H, m), 7.62 (2H, d， J = 9.4 Hz).
融点： 116-1181： (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル） 実施例 107
4-ベンジルォキシ- N- (2- {4- [ (2-メチル -卜ピ口リジニル）メチル]フエ二ル} ェチル)ベンズアミド
Figure imgf000192_0001
参考例 11で得られた 2- {4- [(2-メチル -1-ピロリジニル）メチル]フエ二ル}ェ チルァミン 二塩酸塩を用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表 題化合物を得た。
-匪 R (CDC13) δ : 1.17 (3Η, d， J = 6.1 Hz), 1:46 (1H, m), 1.66 (2H, m), 1.94 (1H, m), 2.09 (1H， m)， 2.38 (1H, m), 2.90 (3H， m), 3.11 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.69 (2H， m), 3.99 (1H， d, J = 12.9 Hz), 5.09 (2H, s), 6.00 (1H, t， J = 6.1 Hz), 6.96 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.16 (2H, d， J = 8.1 Hz), 7.27 (2H, m), 7.37 (5H， m), 7.63 (2H, m).
融点： 129- 131°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
実施例 108
2-フルォロ- 4- (3-メチルブ卜キシ） - N- (2- {4- [ (2-メチル -1-ピ口リジニル）メ チル]フエ二ル}ェチル）ベンズアミド
Figure imgf000192_0002
参考例 11で得られた 2-{4_[(2 -メチル-卜ピロリジニル）メチル]フエ二ル}ェ チルァミン 二塩酸塩を用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表 題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 0.96 (6H， d, J = 6.6 Hz), 1.16 (3H， d, J = 6.0 Hz), 1.45 (1H, m), 1.65 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.81 (1H, m)， 1.94 (1H, m), 2.09 (1H, m), 2.37 (1H, m), 2.89 (3H, in), 3.12 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.71 (2H, m), 4.00 (3H, m), 6.56 (1H, dd, J = 14.3, 2.5 Hz), 6.68 (1H, m), 6.76 (1H, dd， J=8.9, 2.5 Hz), 7.18 (2H, d， J = 8.1 Hz), 7.27 (2H, m), 8.03 (1H, t, J = 9.1 Hz).
融点： 70-74°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
実施例 109
4' -クロ口- N- [2- (4- {[(2R, 6S)-2，6-ジメチル- 1-ピベリジニル]メチル }フエ ニル）ェチル] [Ι, -ビフエ二ル]- 4-力ルポキサミド
Figure imgf000193_0001
参考例 8で得られた 2-(4-{[(2R, 6S) - 2， 6 -ジメチル- 1-ピペリジニル]メチル } フエニル)ェチルァミン 二塩酸塩を用いて、 実施例 2と同様の操作を行うこ とにより、 表題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) 6 ： 1.08 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.44 (6H， m)， 2.49 (2H, m), 2.93 (2H, t， J = 6.8 Hz), 3.74 (4H, m), 6.13 (1H, m)， 7.17 (2H, d, 8.1 Hz)， 7.35 (2H, m), 7.43 (2H, m), 7.55 (4H， m), 7.75 (2H, d, J = 8.5 Hz).
融点： 157- 158°C (酢酸ェチル -ィソプロピルエーテル）
実施例 110
4- (2-シクロプロピルエトキシ） - N- {2- [4-(1-ピロリジニルメチル）フエニル] ェチル }べンズアミド
Figure imgf000193_0002
参考例 4で得られた 2- [4- (1-ピロリジニルメチル）フエニル]ェチルアミンを 用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
'Η-匪 R (CDC13) δ : 0.12 (2Η, m), 0.49 (2H, ni), 0.84 (1H, m), 1.68 (2H, q, J = 6.7 Hz), 1.78 (4H, ra), 2.50 (4H, m), 2.90 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.59 (2H, s)， 3.69 (2H, m), 4.05 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.03 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.17 (2H, d， J = 8.1 Hz), 7.28 (2E m), 7.63 (2H, d, J = 9.4 Hz). '
融点： 129T (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
実施例 111
4-ィソブトキシ- N- {2- [4- (1-ピロリジニルメチル）フェニル]ェチル }ベンズ アミド
Figure imgf000194_0001
参考例 4で得られた 2- [4- (1-ピロリジニルメチル）フエニル]ェチルアミンを 用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.02 (6Η, d， J = 6.6 Hz), 1.78 (4H, m), 2.09 (1H， m), 2.50 (4H, m), 2.90 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.59 (2H, s), 3.69 (2H, m), 3.74 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.01 (1H, t, J - 5.8 Hz), 6.87 (2H, d, J 二 9.3 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.28 (2H, m), 7.62 (2H, m) .
融点： 120°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
実施例 112
4- (3-メチルブトキシ) -N-{2- [4- (1-ピロリジニルメチル）フェニル]ェチル } ベンズアミド
Figure imgf000194_0002
参考例 4で得られた 2- [4- (1 -ピロリジニルメチル）フェニル]ェチルァミンを 用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 0.96 (6Η, d， J = 6.6 Hz), 1.68 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.81 (5H， m), 2.50 (4H, m), 2.90 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.59 (2H, s), 3.69 (2H, m), 4.01 (2H, m), 6.00 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.87 (2H， m), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.28 (2H, m), 7.62 (2H, m).
融点： 106°C (酢酸ェチル-イソプロピルエーテル） 実施例 113
4- (2-シク口プロピルェトキシ) - N- {2- [4- (卜ピぺリジニルメチル）フエニル] ェチル }ベンズアミド
Figure imgf000195_0001
参考例 6で得られた 2- [4- (卜ピペリジニルメチル）フエニル]ェチルアミン 二塩酸塩を用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を 得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 0.12 (2Η, in), 0.49 (2H, m), 0.84 (1H, m)， 1.43 (2H, m), 1.57 (4H, m), 1.68 (2H, q, J = 6.8 Hz), 2.36 (4H, m), 2.90 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.44 (2H, s), 3.69 (2H, m), 4.05 (2H, m), 6.01 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.88 (2H, m)， 7.16 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.26 (2H, m), 7.63 (2H, m).
融点： 143°C (酢酸ェチル -イソプロピルェ一テル），
実施例 114
4-ィソブトキシ- N- {2- [4- α -ピぺリジニルメチル）フェニル]ェチル }ベンズ アミド
Figure imgf000195_0002
参考例 6で得られた 1- [4- α-ピぺリジニルメチル）フエニル]ェチルァミン 二塩酸塩を用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.02 (6H， d, J = 6.6 Hz), 1.43 (2H, m), 1.57 (4H, m)， 2.09 (1H， m), 2.36 (4H, m), 2.90 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.44 (2H, s), 3.69 (2H, m), 3.74 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.00 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.26 (2H, m), 7.62 (2H, 融点： 139°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
実施例 115
4- (3-メチルブトキシ） -N-{2- [4- (卜ピぺリジニルメチル）フエニル]ェチル } ベンズアミド
Figure imgf000196_0001
参考例 6で得られた 1- [4- (1-ピぺリジニルメチル）フエニル]ェチルァミン 二塩酸塩を用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を 得た。
'H-匪 R (CDC13) δ ： 0.96 (6Η, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (2H, m), 1.57 (4H, m), 1.68 (2H, q, J = 6.7 Hz), 1.83 (1H, m), 2.36 (4H, m), 2.90 (2H, t,
J = 6.8 Hz), 3.44 (2H， s), 3.69 (2H, m), 4.01 (2H, m), 6.00 (1H, t, J
= 5.8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.26 (2H, m)， 7.62 (2H, d, J - 9.3 Hz).
融点： 135°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
実施例 116
4-ベンジルォキシ- N- {2- [4- (卜ピぺリジニルメチル）フェニル]ェチル }ベン ズアミド
Figure imgf000196_0002
参考例 6で得られた 2- [4- (卜ピぺリジニルメチル）フェニル]ェチルアミンニ 塩酸塩を用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得 た。
Ή -丽 R (CDC13) δ ： 1.43 (2Η, m), 1.57 (4H, m), 2.36 (4H, m), 2.90 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.44 (2H, s)， 3.69 (2H, m), 5.09 (2H, s), 6.00 (1H, m), 6.96 (2H, d， J = 9.3 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.26 (2H, m), 7.36 (5H, m), 7.63 (2H, d, J = 9.4 Hz). 融点： 137_138°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
実施例 117
4- (シクロプロピルメトキシ) - N- {2- [4- (卜ピぺリジニルメチル）フエニル]ェ チル }ベンズァミド
Figure imgf000197_0001
参考例 6で得られた 2- [4- (1-ピぺリジニルメチル)フエニル]工チルァミン 二塩酸塩を用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を 得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 0.36 (2Η，' m)， 0.66 (2H, m), 1.27 (1H, m), 1.43 (2H, m), 1.57 (4H, m), 2.37 (4H， i), 2.90 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.44 (2H， s), 3.69 (2H, m), 3.82 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.00 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.88 (2H， d, J = 9.3 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.26 (2H, ni), 7.62 (2H, d, J = 9.3 Hz). .
融点： 154°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
実施例 118
4- (2 -シクロプロピルェトキシ） - N - (2- {4- [ (2-メチル -1-ピ口リジニル）メチ ル]フエ二ル}ェチル）ベンズアミド
Figure imgf000197_0002
参考例 11で得られた 2_{4- [(2_メチル -1-ピロリジニル）メチル]フエ二ル}ェ チルァミン二塩酸塩を用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表 題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 0.12 (2Η, m), 0.49 (2H, m), 0.85 (1H, m), 1.17 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.45 (1H, m), 1.66 (4H, m), 1.94 (1H, m)， 2.09 (1H, q, J = 9.0 Hz), 2.38 (1H, m) , 2.90 (3H, m), 3.11 (1H, d， J = 12.9 Hz), 3.69 (2H, m), 3.99 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.06 (2H, m), 5.99 (1H, m), 6.88 (2H, m), 7.17 (2H， d, J = 7.8 Hz), 7.27 (2H, m), 7.62 (2H, m) .
融点： 115-116°C (酢酸ェチル-ィソプロピルェ一テル）
実施例 119
4-ィソブトキシ -N- (2- {4- [ (2 -メチル -1-ピ口リジニル）メチル]フエ二ル}ェ チル）ベンズアミド
Figure imgf000198_0001
参考例 11で得られた 2- {4- [(2-メチル -1-ピロリジニル）メチル]フエ二ル}ェ チルァミン二塩酸塩を用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表 題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ : 1.02 (6Η, d, 6.6 Hz), 1.16 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.46 (1H, m), 1.66 (2H, m), 1.94 (1H, m), 2.09 (2H, m), 2.38 (1H, m), 2.90 (3H， m), 3.11 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.69 (2H, m), 3.74 (2H, d， J = 6.6 Hz), 3,99 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.99 (1H, i, J = 5.0 Hz), 6.87 (2H, d， J = 9.3 Hz), 7.16 (2H, d， J = 8.3 Hz), 7.27 (2H, m), 7.62 (2H, m).
融点： 105°C (酢酸ェチル -イソプロピルェ一テル）
実施例 120
4- (3-メチルブトキシ） -N- (2- {4- [ (2 -メチル- 1 -ピ口リジニル）メチル]フエ二 ル}ェチル）ベンズアミド
Figure imgf000198_0002
参考例 11で得られた 2- {4- [(2 -メチル -卜ピロリジニル）メチル]フエ二ル}ェ チルァミン二塩酸塩を用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表 題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 0.96 (6Η, d, J - 6.6 Hz), 1.17 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.45 (1H, m), 1.69 (4H, m), 1.83 (1H, m)， 1.94 (1H, m), 2.10 (1H, q, J = 9.0 Hz), 2.37 (1H, m), 2.90 (3H, m), 3.12 (1H, d, J = 12.6 Hz), 3.70 (2H, m), 4.00 (3H, m), 6.00 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.88 (2H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.28 (2H, m), 7.63 (2H, m) .
融点 91-93°C (酢酸ェチル -ィソプロピルエーテル）
実施例 121
4 -ベンジルォキシ- N- (2- - [(4-メチル - 1-ピペラジニル）メチル]フエ二ル} ェチル）ベンズアミド
Figure imgf000199_0001
参考例 7で得られた 2- {4- [ (4 -メチル- 1 -ピペラジニル）メチル]フェ二ル}ェ チルァミン三塩酸塩を用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表 題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ : 2.28 (3Η, s)， 2.46 (8H, m), 2.90 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.49 (2H, s), 3.69 (2H, m), 5.10 (2H, s), 6.02 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.97 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.27 (2H, m), 7.38 (5H, m), 7.65 (2H, m).
融点： 143-144°C (酢酸ェチル-イソプロピルエーテル）
実施例 122
4-シクロプロピルメトキシ- N- (2- {4- [(4-メチル -1 -ピペラジニル）メチル]フ ェニル }ェチル）ベンズアミド
Figure imgf000199_0002
参考例 7で得られた 2- {4- [ (4-メチル -1 -ピペラジニル）メチル]フ工二ル}ェ チルァミン三塩酸塩を用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表 題化合物を得た。 'H-NMR (CDCI3) δ ： 0.36 (2H, m), 0.66 (2H, m), 1.28 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.46 (8H, m), 2.90 (2H, t， J = 6.8 Hz), 3.49 (2H, s)， 3.69 (2H, m), 3.83 (2H, d, J = 6.7 Hz), 6.02 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.89 (2H, m), 7.18 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.27 (2H, m), 7.64 (2H, d, J - 9.4 Hz).
融点： 162°C (酢酸ェチル -ィソプロピルエーテル）
実施例 123
4 -（2-シク口プロピルェトキシ) -N- (2- {4- [ (4-メチル -1-ピぺラジニル）メチ ル]フエ二ル}ェチル）ベンズアミド
Figure imgf000200_0001
参考例 7で得られた 2- {4- [ (4 -メチル -1 -ピペラジニル）メチル]フェ二ル} X チルァミン三塩酸塩を用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表 題化合物を得た。
Ή一丽 R (CDC13) δ ： 0.12 (2Η, m), 0.49 (2H, m), 0.84 (1H, m), 1.69 (2H, q, J = 6.8 Hz), 2.29 (3H, s), 2.46 (8H， m), 2.91 (2H, t， J = 6.8 Hz), 3.50 (2H, s)， 3.69 (2H, m), 4.06 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.03 (1H, t, J = 5.6 Hz) , 6.90 (2H, d， J = 9.3 Hz), 7.18 (2H, d, J - 7.9 Hz) , 7.28 (2H, m), 7. '64 (2H, m).
融点： 132- 133°C (酢酸ェチル -ィソプロピルェ一テル）
実施例 124
4 -ィソブトキシ -N- (2- {4- [ (4 -メチル 1 -ピペラジニル）メチル]フェ二ル}ェ チル）ベンズアミド '
Figure imgf000200_0002
参考例 7で得られた 2- {4- [ (4 -メチル -1 -ピペラジニル）メチル]フェ二ル}ェ チルァミン三塩酸塩を用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表 題化合物を得た。 ¾-NMR (CDCI3) δ 1.03 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.09 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.47 (8H, m)， 2.91 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.49 (2H, s), 3.69 (2H, m), 3.74 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.03 (1H， t, J = 5.5 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (2H, m), 7.64 (2H, m).
融点： 130°C (酢酸ェチル -ィソプロピルエーテル）
実施例 125
4- (3-メチルブトキシ) -N- (2- {4- [ (4-メチル -1-ピぺラジニル）メチル]フエ二 ル}ェチル）ベンズアミド
Figure imgf000201_0001
参考例 7で得られた 2- {4- [(4-メチル -1-ピペラジニル）メチル]フエ二ル}ェ チルァミン 三塩酸塩を用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表 題化合物を得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 0.96 (6Η, d， J = 6.4 Hz), 1.68 (2H, q, J = 6.7 Hz), 1.83 (1H, m)， 2.28 (3H, s), 2.46 (8H, m), 2.90 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.49 (2H, s), 3.69 (2H, ra), 4.01 (2H, m), 6.02 (1H, i, J = 5.5 Hz), 6.88 (2H, m), 7.18 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.28, (2H， m), 7.64 (2H, m).
融点： 117°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
実施例 126
N-{2- [4- (卜ァゼパニルメチル)フェニル]ェチル } -4- (ベンジルォキシ）ベン ズアミド
Figure imgf000201_0002
参考例 9で得られた 2- [4- (卜ァゼパニルメチル）フエニル]ェチルァミン 二 塩酸塩を用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.62 (8H， m), 2.62 (4H, m), 2.90 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.62 (2H, s)， 3.70 (2H, m), 5.10 (2H, s), 6.01 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.97 (2H, m), 7.17 (2H， d， J = 8.1 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.38 (5H, m), 7.64 (2H, m).
融点： 116-120°C (酢酸ェチル-ィソプロピルエーテル）
実施例 127
N-{2- [4- (卜ァゼパニルメチル）フエニル]ェチル } -4- (シク口プロピルメトキ シ）ベンズアミド
Figure imgf000202_0001
参考例 9で得られた 2- [4- (卜ァゼパニルメチル）フエニル]ェチルァミン二 塩酸塩を用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得 た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 0.35 (2Η, m), 0.66 (2H, m), 1.27 (1H, m), 1.62 (8H, m), 2.62 (4H, m), 2.90 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.62 (2H, s), 3.69 (2H, m), 3.83 (2H, m), 6.01 (1H， t, J = 6.0 Hz), 6.89 (2H, m), 7.17 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.30 (2H, m), 7.63 (2H, m).
融点： 122- 123°C (酢酸ェチル-イソプロピルエーテル）
実施例 128
N - {2- [4- (卜ァゼパニルメチル）フエニル]ェチル } -4- (2-シクロプロピルエト キシ）ベンズアミド
Figure imgf000202_0002
参考例 9で得られた 2 - [4- (卜ァゼパニルメチル）フエニル]ェチルァミン 二 塩酸塩を用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得 た。
ー丽 R (CDC13) δ : 0.12 (2Η, m), 0.49 (2H， m), 0.84 (1H, m), 1.62 (8H, m), 1.69 (2H, q, J = 6.8 Hz), 2.63 (4H, m), 2.91 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.62 (2H, s), 3.70 (2H, m), 4.06 (2H， t, J = 6.8 Hz), 6.03 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.89 (2H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.30 (2H, m), 7.63 (2H, m).
融点： 112°C (酢酸ェチル-ィソプロピルエーテル）
実施例 129
N-{2- [4- (1 -ァゼパニルメチル）フェニル]ェチル } -4- (ィソブトキシ）ベンズ アミド
Figure imgf000203_0001
参考例 9で得られた 2-[4_(1-ァゼパニルメチル）フエニル]ェチルァミン二 塩酸塩を用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得 た。
Ή一匪 R (CDC13) δ ： 1.02 (6Η, d, J = 6.8 Hz), 1.62 (8H, m), 2.09 (1H, m), 2.63 (4H， m), 2.90 (2H, t, 6.9 Hz)， 3.62 (2H, s), 3.70 (2H, m), 3.74 (2H, d, J = 6.6 Hz)', 6.01 (1H, t， J = 5.5 Hz), 6.88 (2H, m), 7.17 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.30 (2H, m), 7.63 (2H, m) .
融点： 104- 106°C (酢酸ェチル-イソプロピルエーテル）
実施例 130
N-{2- [4- (1-ァゼパニルメチル）フエニル]ェチル } -4- (3 -メチルブトキシ）ベ ンズアミド
Figure imgf000203_0002
参考例 9で得られた 2- [4- (1-ァゼパニルメチル）フェニル]エヂルァミン二 塩酸塩を用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得 た。
Ή—丽 R (CDC13) δ ： 0.96 (6Η, d, J = 6.6 Hz), 1.62 (8H, m), 1.68 (2H， m), 1.83 (1H， m), 2.63 (4H, m), 2.90 (2H, t, J - 6.9 Hz), 3.62 (2H, s), 3.69 (2H, m), 4.01 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.03 (1H， t, J = 5.6 Hz), 6.88 (2H, m)， 7.17 (2H, d， J = 8.1 Hz), 7.30 (2H, ra), 7.63 (2H, m) .
融点： 107-108°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
実施例 131
4-ベンジルォキシ- N- [2- (4- {[(2R, 6S)-2, 6 -ジメチル- 1-ピペリジニル]メチ ル}フェニル）ェチル]ベンズアミド
Figure imgf000204_0001
参考例 8で得られた 2- (4 - {[(2R, 6S)- 2， 6-ジメチル -1-ピペリジニル]メチル } フエニル)ェチルァミン 二塩酸塩を用いて、 実施例 2と同様の操作を行うこ とにより、 表題化合物を得た。
'H-NMR (CDC13) δ : 1.08 (6Η, d, J = 6.2 Hz), 1.49 (6H, m), 2.48 (2H, m), 2.90 (2H, t， J = 6.9 Hz), 3.70 (2H, q, J = 6.7 Hz), 3.80 (2H, s), 5.10 (2H， s)， 6.00 (1H， t， J = 5.0 Hz), 6.96 (2H, d， J = 8.7 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.37 (7H, m), 7.64 (2H, d, J = 8.7 Hz).
融点： 124°C (酢酸ェチル -ィソプロピルエーテル)
実施例 132
4-シクロプロピルメトキシ -N - [2- (4- { [ (2R， 6S) -2， 6-ジメチル -卜ピペリジ: t ル]メチル }フエニル）ェチル]ベンズァミド
Figure imgf000204_0002
参考例 8で得られた -(4-{[(2R, 6S)-2, 6-ジメチル- 1-ピペリジニル]メチル } フエニル)ェチルァミン二塩酸塩を用いて、 実施例 2と同様の操作を行うこ とにより、 表題化合物を得た。
'H-NMR (CDC13) 6 ： 0.36 (2H, m), 0.66 (2H, m), 1.08 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.28 (4H, m), 1.60 (3H, m), 2.49 (2H， m), 2.90 (2H, t， J = 6.8 Hz), 3.69 (2H, m), 3.79 (2H, s), 3.83 (2H, m), 6.01 (1H, t, J = 4.52 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.85 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.33 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.85 Hz).
5 融点： 141- 142°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
実施例 133
4- (2-シクロプロピルエトキシ） - N- [2-(4- {[(2R, 6S) - 2, 6-ジメチル- 1-ピペリ ジニル]メチル }フェニル）ェチル]ベンズアミド
Figure imgf000205_0001
1100 参参考考例例 88でで得得らられれたた 22--((44--{{[[((22RR，， 66SS))--22,, 66--ジジメメチチルル --11--ピピペペリリジジニニルル]]メメチチルル }} フフエエニニルル))ェェチチルルァァミミンン 二二塩塩酸酸塩塩をを用用いいてて、、 実実施施例例 22とと同同様様のの操操作作をを行行ううここ ととにによよりり、、 表表題題化化合合物物をを得得たた。。
' 'HH--NNMMRR ((CCDDCC1133)) δδ ：： 00..1122 ((22ΗΗ,, mm)),, 00..4499 ((22HH,, mm)),, 00..8855 ((11HH,, ιι)),, 11..0088 ((66HH,, dd,, JJ == 66..22 HHzz)),, 11..3311 ((33HH,, mm)),, 11..5588 ((33HH,, mm)),, 11..6699 ((22HH,, qq,, JJ == 66..88 HHzz)),, 1155 22..4488 ((22HH,, mm)),, 22..9900 ((22HH,, tt,, JJ == 66..99 HHzz)),, 33..7700 ((22HH，， mm)),, 33..8800 ((22HH,, ss))，， 44..0066 ((22HH,, tt,, JJ == 66..88 HHzz)),, 66..0022 ((11HH,, tt,, JJ == 55..33 HHzz)),, 66..8899 ((22HH,, mm)),, 77..1166 ((22HH,, dd,, JJ == 88..11 HHzz)),, 77..3344 ((22HH,, dd，， JJ == 88..33 HHzz)),, 77..6633 ((22HH,, mm))..
融融点点：： 9999--110022°°CC ((酢酢酸酸ェェチチルル --イイソソププロロピピルル::!!::一一テテルル））
実実施施例例 113344
2200 NN-- [[22-- ((44-- {{[[((22RR,, 66SS))--22，，66--ジジメメチチルル --卜卜ピピベベリリジジニニルル]] メメチチルル }}フフエエニニルル））ェェチチ
Figure imgf000205_0002
参考例 8で得られた 2-(4-{[(2R, 6S)-2, 6 -ジメチル -1-ピペリジニル]メチル } フエニル）ェチルァミン二塩酸塩を用いて、 実施例 2と同様の操作を行うこ とにより、 表題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 0.96 (6Η, d, J = 6.6 Hz), 1.08 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.29 (3H, m)， 1.58 (3H， m), 1.68 (2H, q, J = 6.7 Hz), 1.82 (1H, m), 2.49 (2H, m) , 2.90 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.69 (2H， m), 3.80 (2H, s)， 4.01 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.02 (1H, t， J = 5.4 Hz), 6.88 (2H, m), 7.15 (2H， d, J = 8.1 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.63 (2H, m) .
融点： 108°C (酢酸ェチル -イソプロピルェ一テル）
実施例 135
4' -クロ口- N- (2- {4- [2- (ジェチルァミノ）エトキシ]フェ二ル }ェチル） [1 , Γ - ビフエ二ル]- 4 -カルボキサミド
Figure imgf000206_0001
参考例 22で得られた 4' -クロ口- N - [2 -（4-メトキシフエニル）ェチル] [1, 1' - ビフエニル] -4-カルポキサミド （700mg, 1.91mmol) のジクロロメタン（10ml) 溶液に 0°Cで 1.0 mol/1三臭化ホウ素ジクロ口ェ夕ン溶液 （4.21ml,
4.21匪01) を滴下し、 室温で 15時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェ チルで抽出後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮すること により、 脱メチル体 (620mg)を得た。 4'-クロ口- N- [2- (4-ヒドロキシフエ二 ル）ェチル ] [1, Γ-ビフエニル] - 4 -力ルポキサミド (620mg) 、 N- (2 -クロロェ チル) _N,N-ジェチルァミン塩酸塩（364mg, 2.11匪 ol)、炭酸カリウム（876mg, 6.34匪01)のジメチルホルムアミド （10ml) の溶液を室温で 6時間、 100 °C で 4日間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 1規定水酸化ナトリウム水 溶液と食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮 後、得られた残渣を NH-シリカカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；クロロ ホルム：酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1 : 2) により精製し、 イソプロピル エーテルで粉末にすることにより、 表題化合物 (318mg) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.07 (6Η, t, J = 7.2 Hz), 2.64 (4H, q, J - 7.2 Hz), 2.88 (4H, m), 3.71 (2H, m), 4.04 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.12 (1H, t， J = 6.1 Hz), 6.88 (2H, d, い 9.1 Hz), 7.15 (2H, ra), 7.43 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.5 Hz).
融点： 178- Π9で （酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
実施例 136
4 -ブロモ - N- {2- [4-(1-メチル _2_ピロリジニル）フエニル]ェチル }ベンズアミ ドゝ
Figure imgf000207_0001
参考例 24で得られた 4-ブロモ -N-{2- [4- (シクロプロピル力ルポニル）フエ二 ル]ェチル }ベンズァミド （3.00g， 8.06mmol) と塩化マグネシウム （76.7mg, 0.806廳 ol) のメチルホルムアミド (2.83ml, 48.4mmol) 溶液を 200°Cで 1 日 間攪拌した。 反応液に炭酸カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮後、 得られた残査を NH -シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒;酢酸ェ チル） により精製し、 イソプロピルエーテルで粉末にすることにより、 表題 化合物 (1.86g) を得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.57 (1H, m), 1.78 (2H, m), 2.04 (3H, s)， 2.08-2.24 (2H, m), 2.81 (2H, m), 2.98 (1H， ra)， 3.12 (1H, m)， 3.45 (2H, m), 7.16 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.66 (2H， d， J = 8.7 Hz) , 7.76 (2H, d, い 8.7 Hz), 8.65 (1H, t, J = 5.7 Hz).
融点： 133- 134°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
実施例 137
4' -クロロ- N- {2- [4- (1-メチル -2-ピロリジニル）フエニル]ェチル } [1, Γ -ビ フエニル] -4-力ルポキサミド
Figure imgf000208_0001
実施例 136で得られた 4-ブロモ -N- {2- [4- (卜メチル -2-ピロリジニル）フエ二 ル]ェチル }べンズアミドを用いて、実施例 6と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.57 (1H， m), 1.78 (2H, m), 2.04 (3H, s)， 2.09-2.24 (2H, m), 2.84 (2H, m), 2.99 (1H, m), 3.13 (1H, m), 3.49 (2H, m), 7.23 (4H, m), 7.55 (2H， d, J = 8.7 Hz), 7.77 (4H, m)， 7.93 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.68 (1H, t, J = 5.4 Hz).
融点： 169- 171°C (酢酸ェチル-イソプロピルエーテル）
FABMS (pos) 419 [M+H] +
実施例 138
4 -シクロプロピルメトキシ- N-{2 - [4-(1 -メチル -2 -ピ口リジニル）フエニル] ェチル }べンズアミド
Figure imgf000208_0002
参考例 5で得られた 2- [4- (1-メチル -2-ピロリジニル）フエニル]ェチルアミ ンを用いて、 実施例 2 と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。 'H-NMR (DMS0-d6) δ ： 0.33 (2Η, m), 0.57 (2H, m), 1.23 (1H, m), 1.57 (1H, m), 1.69-1.85 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.08-2.24 (2H, in), 2.80 (2H, m)， 2.99 (1H, m)， 3.13 (1H, m), 3.44 (2H, m), 3.86 (2H, d, J = 6.9 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.43 (1H, t, J = 5.4 Hz).
融点： 143- 145°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル） FABMS (pos) 379 [M+H]+
実施例 139
4' -メトキシ- N_{2-[4- (1-メチル - 2-ピロリジニル）フエニル]ェチル } [1, Γ - ビフエ二ル]- 4-力ルポキサミド
Figure imgf000209_0001
実施例 136で得られた 4 -プロモ N-{2- [4- (1-メチル -2-ピロリジニル）フエ二 ル]ェチル }べンズアミドを用いて、実施例 6と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
'H-NMR (DMS0 - d6) δ 1.55 (1H, m), 1.76 (2H, m), 2.05 (3H， s)， 2.09-2.22 (2H, m), 2.84 (2H, m), 3.00 (1H, m), 3.13 (1H, m), 3.49 (2H, m), 3.81
(3H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.18-7.27 (4H, m), 7.67-7.73 (4H, m), 7.89 (2H, d, J - 8.4 Hz), 8.61 (1H, t, J = 5.7 Hz).
融点： 165- 167°C (酢酸ェチル -ィソプロピルエーテル）
FABMS (pos) 415 [M+H]+
実施例 140
4-シクロプロピルメトキシ- 2-フルォロ- N- {2-[4- (卜ピロリジニルメチル）フ ェニル]ェチル }べンズアミド
Figure imgf000209_0002
参考例 4で得られた 2_[4- (卜ピロリジニルメチル）フエニル]ェチルァミンを 用いて、 実施例 2 と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0— d6) δ ： 0.31 (2Η, m)， 0.55 (2H, m), 1.20 (1H， m), 1.64 (4H， m), 2.38 (4H, m), 2.77 (2H, m), 3.42 (2H, m), 3.50 (2H, s), 3.85 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.78-6.86 (2H, m), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (1H, t, J = 9.0 Hz), 8.07 (1H, m) .
融点： 90- 92°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
FABMS (pos) 397 [M+H]+
実施例 I
4- (2-シクロプロピルエトキシ） -2-フルォ口- N- {2- [4- (1-ピロリジニルメチ ル）フエニル]ェチル }ベンズアミド
Figure imgf000210_0001
参考例 4で得られた Ϊ- [4- (1-ピロリジニルメチル）フエニル]ェチルァミンを 用いて、 実施例 2 と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
— NMR (DMS0— d6) δ : 0.12 (2Η, m), 0.42 (2H, m), 0.80 (1H, m)， 1.60 (2H, m), 1.65 (4H, m), 2.39 (4H, m), 2.78 (2H, m), 3.42 (2H, m), 3.51 (2H, s), 4.06 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.80-6.88 (2H, m), 7.16 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.56 (1H, t, J = 9.0 Hz), 8.08 (1H, m). 融点： 66- 68°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）
FABMS (pos) 411 [M+H]+
実施例 142
4' -クロロ- N- (2- {4- [ (2 -メチル- 4, .5-ジヒドロ- 1H-イミダゾール -1 -ィル）メ チル]フエ二ル}ェチル) [1，1'-ビフエ二ル]- 4-力ルポキサミド
Figure imgf000210_0002
参考例 2 で得られたメチル 4- {2 - [(tert-ブトキシカルポニル）ァミノ]ェチ ル}ベンゾェ一トを用いて、 参考例 3と同様の操作を行うことにより tert -ブ チル (2- {4- [ (2-メチル -4， 5-ジヒドロ- 1H-イミダゾール-卜ィル）メチル]フ ェニル }ェチル)力一バメートを得た。 これを用いて、 参考例 4 と同様の操作 を行うことにより (2 - {4- [(2-メチル- 4， 5-ジヒド口- 1H-ィミダゾール- 1 -ィ ル）メチル]フエ二ル}ェチル）ァミン塩酸塩を得た。 これを用いて、 実施例 2 と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 2.08 (3Η, s)， 2.96 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.28 (2H, t, J = 9.9 Hz), 3.68 - 3.77 (4H, m), 4.31 (2H, s)， 6.30 (1H, m), 7.19
(2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.25 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.43 (2H, d， J = 8.4 Hz) ,
7.53 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.60 (2H, d, J - 8.4 Hz), 7.79 (2H, d, J =
8.4 Hz), 8.02 (1H, s) ·
融点： 170 - 172°C (イソプロピルェ一テル）
実施例 143
4 -（3-メチルブトキシ） -N- (2 {4- [(2-メチル -卜ピロリジニル）メチル]フエ二 ル}ェチル）ベンズアミド
Figure imgf000211_0001
参考例 11で得られた 2- {4-[(2-メチル - 1-ピロリジニル）メチル]フエ二ル}ェ チルァミン 二塩酸塩を用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表 題化合物を得た。
'H-NMR (CDC13) δ :0.96 (6Η, d, J=6.6Hz), 1.17 (3H， d, J=6.1Hz), 1.38-1.53 (2H, m), 1.60-1.68 (1H, m), 1.64-1.72 (2H, m), 1.78-1.98 (2H, m), 2.09 (1H， q, J=9.0 Hz), 2.33-2.41 (1H， m) , 2.86-2.94 (3H, m)， 3.11 (1H, d, J=12.7Hz), 3.65-3.73 (2H, m), 3.96-4.04 (3H, m), 5.99 (1H, s), 6.84-6.90 (2H, m), 7.14-7.19 (2H, m), 7.25-7.30 2H, m), 7.59-7.65 (2H, m) .
融点： 91 - 93°C (酢酸ェチル-イソプロピルェ テル）
実施例 144
4 -シクロプロピルメトキシ- 2-フルォロ- N_(2_{4- [卜（卜ピベリジニル）ェチ ル]フエ二ル}ェチル）ベンズアミド '
Figure imgf000212_0001
4- (シクロフ口ピルメトキシ)- 2-フルォロ安息香酸 （242 mg, 1.15mmol) と ジメチルホルムアミド （1滴） のテトラヒドロフラン （3ml) 溶液に二塩化ォ キサリル （113 il, 1.30腿 ol) を 0°Cで滴下し、 室温で 30分攪拌した。 反応 液を減圧下濃縮後、 得られた残渣をテトラヒドロフラン （3ml) に溶かし、 参 考例 15で得られた 2- {4- [卜（卜ピベリジニル）ェチル]フエ二ル}ェチルアミ ン （310 mg, 1.02mraol) とトリエチルァミン （558 1, .00mmol) のテトラ ヒドロフラン （2ml) 溶液に 0°Cで滴下し、 室温で 3時間攪拌した。 反応液に 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、得られた残渣を NH -シリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （展開溶媒；酢酸ェチル） により精製し、 表題化合物 （200 mg) を得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 0.36 (2Η, m), 0.66 (2H, m)， 1.24 (1H, m), 1.34 (2H, m), 1.36 (3H, d, J - 6.6 Hz), 1.55 (4H, m)， 2.35 (4H, m), 2.90 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.39 (1H, q, J = 6.9 Hz), 3.71 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.82 (2H, d， J = 6.9 Hz), 6.53 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.54 (1H, m)， ), 6.76 (1H, d, 8.7 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.03 (1H, t, J = 9.3 Hz).
実施例 145
4- (2-シクロプロピルェトキシ）- 2-フルォ口- N- (2-{4- D- (卜ピペリジニル） ェチル]フエ二ル}ェチル)ベンズアミド
Figure imgf000212_0002
参考例 15で得られた 2- {4- [卜（卜ピペリジニル)ェチル]フェ二ル}ェチルァ ミンを用いて、 実施例 144と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得 た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 0.02 (2H， m), 0.38 (2H, m), 0.72 (1H， m), 1.24 (2H, m), 1.26 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (4H, m), 1.56 (2H, q, J = 6.6 Hz), 2.23 (4H, m), 2.79 (2H, i, J = 7.2 Hz), 3.27 (1H; q, J = 6.6 Hz), 3.59 (2H, q, J = 6.3 Hz), 3.82 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.42 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.48 (1H, m), )， 6.64 (1H， d, J - 8.7 Hz), 7.05 (2H， d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.91 (1H, t, J = 9.3 Hz).
実施例 146
4 -シクロプロピルメトキシ -N-メチル- N - (2- {4- [1- (1-ピロリジニル）ェチル] フエ二ル}ェチル）ベンズアミド
Figure imgf000213_0001
参考例 26で得られた N-メチル- 2- {4- [卜（卜ピロリジニル）ェチル]フェ二ル} ェチルァミンを用いて、 実施例 144と同様の操作を行うことにより、 表題化 合物を得た。
'H-NMR (CDC13) δ : 0.36 (2Η, m), 0.63 (2H, m), 1.22 (1H, m), 1.42 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.78 (4H, m), 2.45 (2H， m), 2.45 (2H, m), 2.57 (2H, m)， 2.86 (3H, m), 2.95 (1H, m)， 3.19 (1H, m), 3.44 (1H, m)， 3.78 (4H, m), 6.81-6.89 (2H, m), 6.94 (1H, m), 7.12 (1H, m), 7.15 (2H, m), 7.33 (2H, m).
実施例 147
N-メチル - N- (2- {4- [1 -（1-ピロリジニル）ェチル]フエ二ル}ェチル） [1， 1 'ービ フエ二ル]- 4-力ルポキサミド
Figure imgf000214_0001
参考例 26で得られた N-メチル- 2 - {4 - [1- (卜ピロリジニル）ェチル]フエ二ル} ェチルァミンを用いて、 実施例 144と同様の操作を行うことにより、 表題化 合物を得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 1.41 (3Η, d, J = 6.1 Hz), 1.75 (4H, m), 2.37 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.86 (3H, m), 2.98 (1H, m), 3.15 (2H， m), 3.52 (1H, m)， 3.79 (1H, m), 6.93 (1H， m), 7.13 (1H, m), 7.24-7.62 (11H, m). 実施例 148 '
4- (2-シクロプロピルェトキシ)- N- (2- {4- [1- (卜ピロリジニル）ェチル]フエ 二ル}ェチル)ベンズァミド
Figure imgf000214_0002
参考例 14で得られた 2- {4- [1- (卜ピロリジニル）ェチル]フエ二ル}ェチルァ ミンを用いて、 実施例 144,と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得
I
た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 0.96 (2Η, m), 0.48 (2H, m), 0.84 (1H, m)， 1.41 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.64 (2H, m)， 1.76 (4H, m), 2.35 (2H, m), 2.54 (2H, m), 2.90 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.16 (1H， q, J = 6.3 Hz), 3.69 (2H, q, J = 6.6 Hz), 4.05 (2H, t， J = 6.6 Hz), 6.02 (1H, m), 6.87 (2H, d， J = 9.0 Hz), 7.16 (2H, d, J - 8.1 Hz), 7.27 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.63 (2H, d, J = 9.0 Hz) ·
融点： 102 - 103 （酢酸ェチル-イソプロピルエーテル）
実施例 149
4 -（3-メチルブトキシ) -N- (2- {4- [1- (卜ピロリジニル）ェチル]フエ二ル}ェチ ル）ベンズアミド
Figure imgf000215_0001
参考例 で得られた 2- {4- [卜（1 -ピロリジニル）ェチル]フェ二ル}ェチルァ ミンを用いて、 実施例 144と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得 た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 0.96 (6Η, d， J = 6.2 Hz), 1.39 (3H, d， J = 6.2 Hz), 7.76 (6H, m), 2.37 (2H, m), 2.54 (2H, m), 2.90 (2H, t, 6.6 Hz)， 3.16 (1H, q, J = 6.3 Hz), 3.68 (2H, q， J = 6.0 Hz), 4.01 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.02 (1H， in), 6.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.16 (2H, d， J = 8.1 Hz), 7.27 (2H, d， J = 9.0 Hz), 7.62 (2H, d， J = 8.6 Hz).
融点： 103 - 104°C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル） 製剤例 1
(1) 実施例 8で得られた化合物 50 mg
(2) ラクトース 34 mg
(3) トウモロコシ澱粉 10.6 mg
(4) トウモロコシ澱粉 （のり状) 5 mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 0.4 mg
(6) カルポキシメチルセルロースカルシウム _20 mg
計 120 mg
常法に従い上記 （1) 〜 （6) を混合し、 錠剤機を用いて打錠することによ り、 錠剤が得られる。 実験例 1 被験化合物の を用いたアン夕ゴ ニスト活性の測定
WO 01/82925に記載のヒト SLC- 1発現 CH0細胞クローン 57およびラット SLC- 1発現 CHO細胞クローン 44を用いて、 以下の方法により SLC-1発現 CH0 細胞膜画分を調製した。 5 mM EDTA (エチレンジアミン四酢酸）を添加したリン 酸緩衝生理食塩水 （pH 7.4) にヒ卜およびラット SLC- 1発現 CHO細胞（lxlO8 個）を浮遊させ、 遠心した。 細胞のペレットにホモジネートバッファー（10mM NaHC03、 5 mM EDTA, pH 7.5)を 10 ml加え、 ポリトロンホモジナイザ一を用 いてホモジネートした。 400 Xgで 15分間遠心して得られた上清をさらに 100,OOOXgで 1時間遠心し、 膜画分の沈澱物を得た。 この沈澱物を 2 mlのァ ッセィバッファ一 [50 mM Tris-HCl (pH 7.5)、 1 mM EDTA, 0.1% BSA (ゥシ血 清アルブミン）、 10 mM MgCl2, 100 mM NaCK I U GDP (グアノシン 5' -ニリ ン酸） 、 0.25 mM PMSF (ブェ二ルメチルスルホニルフルオライド）、 lmg/ml ぺ プス夕チン、 20 mg/ml ロイぺプチン、 10 mg/ml フォスフオラミドン]に懸濁 し、 100,000Xgで 1時間遠心した。沈澱物として回収された膜画分を再び 20 mlのアツセィバッファーに懸濁し、.分注後 -80°Cで保存し、 使用の都度解凍 して用いた。
被験化合物のアン夕ゴニス卜活性の測定は以下の通り実施した。 ポリプロ ピレン製の 96穴プレートに、 アツセィバッファーで希釈した SLC-1発現 CH0 細胞膜画分 171 1を分注した後、 DMS0溶液で希釈した 3x10— 1()M MCH 2 種々の濃度に希釈した被験化合物溶液 2^1、 および
[35S] -Guanos ine5' -(ァ -thio) triphosphate (第一化学薬品 社製） 25 1を、 それぞれ添加した (細胞膜終濃度： 20 g/ml、
[35S]-Guanosine5， -（ァ- thio) triphosphate終濃度： 0.33nM)。 この反応液を 25 で 1時間、 攪拌しながら反応させた後、 グラスフィルタ一 (GF- C)を用い て吸引ろ過し、 さらに洗浄液 （50mM Tris-HCl緩衝液 pH7.5) 300 1で 3回 洗浄した。 グラスフィルタ一に液体シンチレ一ターを 50 ml添加し、 残った 放射活性を液体シンチレ一ションカウンタ一で測定した。
結合阻害率 (%) = (被験化合物と MCHを添加したときの放射活性一 DMS0溶 液を添加したときの放射活性) / (MCHを添加したときの放射活性一 DMS0溶液 を添加したときの放射活性） X 100として、 結合阻害率 （％) から被験化合 物の IC5Q値を算出した。 結果を以下に示す。 化合物番号 阻害活性 （IC^値： nM)
実施例 67 一 3 産業上の利用可能性
本発明化合物は、 優れた MCH受容体拮抗作用を有しており、 肥満症など の予防 ·治療剤として有用である。

Claims

請求の範囲
Figure imgf000218_0001
[式中、 Ar1は置換基を有していてもよい環状基を；
Rは水素原子、 ハロゲン化されていてもよい C,_6アルキル、 置換基を有してい てもよいフエニルまたは置換基を有していてもよいピリジルを；
Ra1, Ra2、 Ra3および Ra4は、 同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン化され ていてもよい _6アルキル、 置換基を有していてもよいフエニル、 ハロゲン 原子、 置換基を有していてもよいピリジル、 シァノ、 ハロゲン化されていて もよい -6アルコキシ、 ハロゲン化されていてもよい C,_6アルキルチオ、 アミ ノ、 モノーまたはジー C,_6アルキルァミノ、 ホルミル、 ハロゲン化されていて もよい _6アルキル一力ルポニルまたはハロゲン化されていてもよい C,_6アル キルスルホニルを；
Arは置換基を有していてもよい単環式芳香環を；
Yはハロゲン化されていてもよいアルキレン基を示し；
R1および R2は、 （1) 同一または異なって、 水素原子または _6アルキルを示 すか、 （2) R1と R2とは隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい 含窒素複素環を形成するか、 （3) R1と Yとは隣接する窒素原子とともに置換 基を有していてもよい含窒素複素環を形成し、 R'2は水素原子または _6アルキ ルを示す。 ただし、 R1と R2とが隣接する窒素原子とともに形成する含窒素複 素環がピぺラジンの場合または Rが CMアルキルの場合、 Ar1は置換基を有す る環状基を示す。 ] で表される化合物またはその塩。
2 . R1および R2が、 同一または異なって、 水素原子または アルキルを示 す力 R1と R2とが隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい含窒 素複素環を形成する請求項 1記載の化合物。
3. Ar1が式： Ar3— Ar2— (式中、 Ar2は置換基を有していてもよい環状基 を、 Ar3は置換基を有していてもよい芳香環基を示す） で示される基である請 求項 1記載の化合物。
4. Rが水素原子である請求項 1記載の化合物。
5. Ra\ Ra2、 Ra3および Ra4が水素原子である請求項 1記載の化合物。
6. Arがベンゼン環である請求項 1記載の化合物。
7. Yが _6アルキレン基である請求項 1記載の化合物。
8. R1と R2とが隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい含窒素 複素環を形成する請求項 1記載の化合物。
9. 含窒素複素環がピぺリジン、 ピロリジン、 へキサメチレンィミン、 モル ホリンまたはチオモルホリンである請求項 8記載の化合物。
1 0. 4' -クロ口- N - {2- [4 -（卜ピロリジニルメチル）フエニル]ェチル }[1,1'- ビフエニル] -4-カルボキサミド；
4' -ク口ロ- 3-フルォ口- Ν-{2 - [4- ( ピロリジニルメチル）フエニル]ェチ ル} [Ι, Γ-ビフエニル] -4 -力ルポキサミド；
4' -ク口口- Ν - (2-{4- [1 -（1 -ピロリジニル）プロピル]フエ二ル}ェチル） [1， Γ - ビフ 二ル]- 4-力ルポキサミド；
4- (シクロプロピルメトキシ) -Ν- (2- {4- [卜（1 -ピロリジニル）ェチル]フエ二 ル}ェチル）ベンズアミド；
4'-メトキシ -Ν - {2- [4 -（卜ピロリジニルメチル）フエニル]ェチル } [1, Γ -ビフ ェニル ]-4-力ルポキサミド；
Ν-{2- [4- (1-ァゼパニルメチル）フエニル]ェチル } -4- (シク口プロピルメトキ シ）ベンズアミド；
Ν - {2- [4- (卜ァゼパニルメチル）フエニル]ェチル } -4- (2-シクロプロピルェト キシ）ベンズアミド；
4' -ク口口- Ν-{ 2- [4- (卜メチル -2-ピロリジニル）フエニル]ェチル } [1, Γ -ビ フエニル] -4-力ルポキサミド；または
4- (2-シクロプロピルエトキシ) -Ν- (2- {4- [卜（1-ピロリジニル）ェチル]フエ 二ル}ェチル)ベンズアミドである請求項 1記載の化合物。
1 1 . 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有 してなる医薬。 -
1 2 . メラニン凝集ホルモン拮抗剤である請求項 1 1記載の医薬。
1 3 . メラニン凝集ホルモンに起因する疾患の予防 ·治療剤である請求項 1 1記載の医薬。
1 4. 肥満症の予防 ·治療剤である請求項 1 1記載の医薬。
1 5 . 摂食抑制剤である請求項 1 1記載の医薬。
1 6 . うつ病の予防，治療剤である請求項 1 1記載の医薬。
1 7 . 不安症の予防 ·治療剤である請求項 1 1記載の医薬。
1 8 . メラニン凝集ホルモン拮抗剤を製造するための、 請求項 1記載の化合 物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。 .
1 9 . 哺乳動物に請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラ ッグの有効量を投与することを特徴とする、 該哺乳動物におけるメラニン凝 集ホルモン受容体拮抗方法。
2 0 . メラニン凝集ホルモンに起因する疾患の予防 ·治療剤を製迨ずるため の、 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
2 1 . 哺乳動物に請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラ ッグの有効量を投与することを特徴とする、'該哺乳動物におけるメラニン凝 集ホルモンに起因する疾患の予防または治療方法。
2 2 . 肥満症の予防 ·治療剤を製造するための、 請求項 1記載の化合物もし くはその塩またはそのプロドラッグの使用。
2 3 . 哺乳動物に請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラ ッグの有効量を投与することを特徴とする、 該哺乳動物における肥満症の予 防または治療方法。
2 4. 摂食抑制剤を製造するための、 請求項 1記載の化合物もしくはその塩 またはそのプロドラッグの使用。
2 5 . 哺乳動物に請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラ ッグの有効量を投与することを特徴とする、 該哺乳動物における摂食抑制方 法。
2 6 . うつ病の予防'治療剤を製造するための、 請求項 1記載の化合物もし くはその塩またはそのプロドラッグの使用。
2 7 . 哺乳動物に請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラ ッグの有効量を投与することを特徴とする、 該哺乳動物におけるうつ病の予 防または治療方法。
2 8 . 不安症の予防 ·治療剤を製造するための、 請求項 1記載の化合物もし くはその塩またはそのプロドラッグの使用。
2 9 . 哺乳動物に請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラ ッグの有効量を投与することを特徴とする、 該哺乳動物における不安症の予 防または治療方法。
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