WO2004069217A1 - Composition cosmetique a base de cirsimarine - Google Patents

Composition cosmetique a base de cirsimarine Download PDF

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WO2004069217A1
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extract
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cirsimarine
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Alain GELOËN
Frédéric DEMARNE
Catherine Girotti
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Gattefosse Sas
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    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/06—Preparations for care of the skin for countering cellulitis

Definitions

  • the invention relates to a cosmetic composition based on cirsimarine or cirsimarine derivatives, intended in particular for the cosmetic treatment of cellulite.
  • Adipose tissue is made up of cells called adipocytes, most of whose cell space is occupied by triglycerides.
  • the amount of triglycerides in an organism depends on both the size and the number of fat cells.
  • hypertrophy of fat cells increase in size
  • hyperplasia of these cells increase in number
  • hypertrophy and hyperplasia of adipose cells are closely linked mechanisms. It has been shown that the increase in the number of adipocytes is first preceded by an increase in the size of the adipocytes up to a critical threshold, which triggers the recruitment of new adipose cells.
  • the control of the only size parameter is sufficient.
  • the subcutaneous adipocytes are located in fatty chambers delimited by connective tissue.
  • the fatty chambers are deformed and tensions are exerted on the connective tissue delimiting them. These tensions make appear, on the surface of the skin, a wrinkling in appearance of orange peel characteristic of cellulite.
  • a solution to treat the phenomenon of cellulite is to reduce the size of the adipocytes. To do this, it is necessary to catabolize, that is to say to degrade, the triglycerides contained in the adipocytes, phenomenon called "lipolysis".
  • the main lipolytic agents present in the organism are neurotransmitters of the catecholamine type, respectively adrenaline and noradrenaline, neuro-transmitters of the sympathetic nervous system. These catecholamines act on several types of receptors, essentially the ⁇ -adrenergic receptors and the ⁇ -adrenergic receptors present in the extracellular medium on the surface of the adipocyte membrane.
  • Adenylate cyclase plays an important role in the regulation of lipolysis. When activated, adenylate cyclase degrades adenosine triphosphate (ATP) to cyclic adenosine monophosphate (cAMP), which then transforms an inactive protein kinase A into active phosphorylated protein A, hydrolyzing triglycerides to di, then mono glycerides.
  • ATP adenosine triphosphate
  • cAMP cyclic adenosine monophosphate
  • the higher the intracellular concentration of cAMP the more active the lipolysis. This therefore means that to stimulate lipolysis, it is necessary to increase the intracellular concentration of cAMP. However, this concentration is subject to several regulations.
  • cAMP is permanently degraded by a phosphodiesterase activated by insulin (anti-lipolytic agent) into 5'-AMP, which in turn is degraded to adenosine.
  • adenosine can leave the cell towards the extracellular medium where it binds to membrane type A adenosine receptors, which are themselves coupled to adenylate cyclase via the inhibitory protein G.
  • adenosine has an inhibitory effect on the activity of adenylate cyclase, and therefore of lipolysis. So that means that lipolysis is permanently inhibited and that when you stimulate lipolysis with stimulants, you are actually stimulating a system that is permanently inhibited.
  • the Applicant's idea is not to directly stimulate lipolysis, but to lift the permanent inhibition which is exerted on lipolysis by blocking the adenosine A1 receptors, present on the surface of adipocytes.
  • Caffeine and theophylline are molecules reported to be adenosine A1 receptor antagonists, caffeine being known for its lipolytic activity.
  • the difficulty faced by the Applicant is that all the molecules having antagonist properties of the A1 receptors do not have a lipolytic activity such that one can envisage a cosmetic application.
  • This is demonstrated by the documents NOGOWSKI "Genistein-Induced Changes in lipid metabolism of ovariectomized rats", Armais of Nutrition and Metabolism, 42 (1-2): 360-366 and JACOBSON "Interactions offlavones and other phytochemicals with adenosine receptors", Adv. Exp. Med. Biol., 505: 163-171, in which it is stated that genistein, a molecule belonging to the flavonoid family, identified as an Al receptor antagonist, had negligible lipolytic activity.
  • the problem which the invention proposes to solve is to search for a molecule antagonist of the A1 receptors which has an improved lipolytic effect compared to known molecules, such as in particular caffeine.
  • Cirsimarine is a flavonoid belonging to the class of flavones. It is a glycosilated flavone whose crude formula is C 23 H 24 0n corresponding to the CAS number 13020-19-04. It is also known under the names:
  • Cirsimarine is found naturally in a very limited number of plants. They are found in particular in Teucrium arduini (family Lamiaceae), Clerodendrum mandarinorum (family Verbenaceae), Scoparia dulcis (family Scrophulariaceae), Cirsium maritimum (family Compositae) and Cirsium pendulum.
  • a more widespread plant in which we find cirsimarine is a creeping herb called Microtea debilis belonging to the family of Phytolaccaceae, an annual herb native to South America. This herb is known for its use in traditional medicine in the form of dried plant powder, administered orally to treat proteinuria.
  • the Applicant has demonstrated this property, the probable mechanism of action of cirsimarine corresponding to the blocking of Al receptors, present on the surface of adipocytes.
  • the radical R is a hydrogen atom
  • the molecule used in the invention corresponds to cirsimaritine. This molecule is known by the following names:
  • Cirsimaritine is reported in many cultivated plants such as Salvia tomentosa (family Lamiaceae), Salvia officinalis, Lippia citriodora (family Verbenaceae), but also in the wild in Sideretis sventenii (family Lamiaceae), Ocimum gratissimum, variety gratissimum (Lamiaceae family), this list is not exhaustive.
  • the invention relates to the use of the molecule of the following formula:
  • the activation of lipolysis would not be exerted by the direct stimulation of lipolysis, but by lifting the permanent inhibition exerted on lipolysis by blocking the Al receptors present on the surface of adipocytes.
  • This use can be therapeutic or non-therapeutic.
  • the invention therefore relates to the use of the above-mentioned molecule in a cosmetic composition intended for the topical treatment of cellulite.
  • the Applicant has moreover found that the aforementioned molecule stimulates the synthesis of the components of the extracellular matrix. More precisely, it increases the synthesis of structural proteins (collagen, elastin), the synthesis of adhesion molecules (collagen, laminin, nidogen, integrin, cadherin, ...) as well as the synthesis of polysaccharides (glycosaminoglycans and proteogly canes) .
  • the invention therefore also relates to the use of the aforementioned molecule for the manufacture of a composition intended to stimulate the synthesis of the components of the extracellular matrix.
  • compositions comprising as active ingredient, cirsimarine or cirsimaritine corresponding to the formulas mentioned above.
  • the concentration of cirsimarine or cirsimaritine in the cosmetic composition is between 0.0005 and 10% by weight, advantageously between 0.05 and 5% by weight.
  • cirsimarine is in the form of a dry or liquid plant extract, preferably from Microtea debilis.
  • the extract When the extract is in dry form, it represents between 0.005 and 20%, advantageously between 0.1 and 10% by weight of the composition.
  • the extract When the extract is in liquid form, it represents between 0.1 and 20%, advantageously between 0.5 and 10% by weight of the composition.
  • the extraction is carried out from the whole plant, dried and then ground, in a polar solvent which can be used in a topical cosmetic application, therefore in aqueous, alcoholic or glycolic media.
  • the polar solvent is chosen from the group comprising water, ethanol, glycols such as propylene glycol, butylene glycol, alone or as a mixture, ethanol however remaining one of the preferred solvents.
  • the Applicant has moreover demonstrated the existence of a synergy between cirsimarine or cirsimaritine and xanthic bases, such as for example caffeine, on lipolysis.
  • the cosmetic composition of the invention therefore also contains a xanthic base, in particular caffeine.
  • caffeine represents between 0.1 and 10% of the composition, by weight.
  • composition will also be generally formulated in the form, for example, of gel, milk, cream, serum, microemulsion, etc.
  • composition according to the invention can be in all the galenical forms normally used for topical application to the skin or the hair, in particular in the form of an aqueous solution, of an oil-in-water or water-in- emulsion. oil or multiple, of a silicone emulsion, of a microemulsion or nanoemulsion, of an aqueous gel.
  • composition can be more or less fluid and have the appearance of, among other things, a white or colored cream, an ointment, a milk, a lotion, a serum, a gel.
  • the composition of the invention may contain the adjuvants usual in the cosmetic and dermatological fields, such as fats, emulsifiers and co-emulsifiers, hydrophilic or lipophilic gelling agents, hydrophilic or lipophilic active agents, preservatives, antioxidants, solvents, fragrances, fillers, hydrophilic and lipophilic filters, dyes, neutralizers, penetrating agents, and polymers.
  • these various adjuvants are those conventionally used in the fields considered, and for example from 0.01 to 30% of the total weight of the composition. These adjuvants, depending on their nature, can be introduced into the fatty phase or into the aqueous phase.
  • mineral oils oils of animal origin (lanolin)
  • synthetic oils isopropyl myristate, octyldodecyl, isostearyl isostearate, decyl oleate, isopropyl palmitate
  • silicone oils cyclomethicone, dimethicone
  • Fatty alcohols, fatty acids, waxes and gums and in particular gums and silicone elastomers can be used as fats.
  • emulsifiers and coemulsifiers which can be used in the invention, mention may, for example, be made of polyglycerol and fatty acid esters, sucrose and fatty acid esters, sorbitan and fatty acid esters, acid esters fatty and sorbitan oxyethylenated, ethers of fatty alcohol and PEG, esters of glycerol and fatty acid, all yl sulfates, alkyl ether sulfates, alkyl phosphates, alkyl polyglucosides, dimethicone copolyols.
  • hydrophilic gelling agents there may be mentioned in particular include carboxyvinyl polymers (carbomer), acrylic copolymers such as acrylate / alkylacrylate, the polyacrylamid 'es, polysaccharides such as xanthan gum, guar gum, natural gums such than cellulose gum and derivatives, clays and copolymers of 2-acrylamido-2-methyl lpropane acid.
  • carboxyvinyl polymers carboxyvinyl polymers
  • acrylic copolymers such as acrylate / alkylacrylate
  • polysaccharides such as xanthan gum, guar gum
  • natural gums such than cellulose gum and derivatives
  • clays and copolymers of 2-acrylamido-2-methyl lpropane acid As lipophilic gelling agents, mention may be made of modified clays such as bentones, metal salts of fatty acids, hydrophobic silica and ethylcellulose.
  • the cosmetic composition can also contain active ingredients.
  • active agents depigmentants, emollients, moisturizers, antiseborrheics, anti-acne, keratolytic and / or desquamating agents, anti-wrinkle and tightening agents, draining agents, anti-irritants, can be used in particular.
  • soothing agents slimming agents such as xanthic bases (caffeine), vitamins and their mixtures, and matting agents.
  • the active agents indicated above and / or the extract of Microtea debilis can be incorporated into spherules, in particular ionic or nonionic vesicles and / or nanoparticles (nanocapsules and / or nanospheres), so as to isolate them from each other in the composition.
  • preservatives which can be used according to the invention, mention may be made of benzoic acid, its salts and its esters; sorbic acid and its salts; parabens, their salts and esters; triclosan; imidazolidinyl urea; phenoxyethanol; DMDM hydantoin; diazolidinyl urea; chlorphenesin.
  • antioxidants which can be used according to the invention, mention may be made of chelating agents such as EDTA and its salts.
  • UVA and UVB filters conventionally used such as benzophenone-3, butyl methoxydibenzoyl methane, octocrylene, octyl methoxycinnamate, 4-methylbenzylidene camphor, octyl salycylate, tacephthalylidene dicamphor sulfanic acid, and drometrizole trisiloxane. Mention will also be made of physical filters TiO 2 and ZnO in their micrometric and nanometric forms.
  • coloring materials which can be used according to the invention, mention may be made of lipophilic dyes, hydrophilic dyes, pigments and nacres usually used in cosmetic or dermatological compositions, and their mixtures.
  • neutralizers which can be used according to the invention, mention may be made of sodium hydroxide, triethanolamine, aminomethyl propanol and potassium hydroxide.
  • penetrating agents which can be used according to the invention, there may be mentioned alcohols and glycols (ethanol, propylene glycol), ethoxydiglycol, alcohols and fatty acids (oleic acid), fatty acid esters, dimethyl isosorbide.
  • composition according to the invention can be used as a care product (for example a slimming product), as a cleansing product, and / or as a skin makeup product, as a sun protection product, or as a hair product, for example as a shampoo or after shampoo.
  • a care product for example a slimming product
  • a cleansing product for example a soap, a soap, and / or as a skin makeup product, as a sun protection product, or as a hair product, for example as a shampoo or after shampoo.
  • the invention also relates to a cosmetic treatment method for cellulite, comprising locally applying an effective amount of the cosmetic composition topically.
  • Figure 1 is a diagram illustrating the regulation of lipolysis in adipocytes.
  • FIG. 2 represents the lipolytic activity of cirsimarine compared to control molecules (caffeine, theophylline, noradrenaline).
  • FIG. 3 represents the lipolytic activity of the cirsimarine / caffeine association with respect to caffeine alone.
  • Example 1 making an extract of Microtea debilis
  • the whole dried plant comes from South America. This plant is ground until a powder is obtained.
  • the extraction of the crushed plant is carried out in an ethanol mixture 96.2 ° H 2 0 (80/20); volume / volume at room temperature with magnetic stirring, protected from light, for 6 hours.
  • the extract is then filtered on a nylon filter and then on a cellulose membrane (up to 0.22 microns).
  • Noradrenaline (syn. Norepinephrine NE): this molecule, of molar mass 319.3 g, is evaluated at the final concentration of 1 ⁇ M in KREBS-RINGER buffer at 4% albumin.”
  • Caffeine this molecule, of mass 194.2 g molar, is evaluated at the final concentration of 0.5 mM in KREBS-RINGER buffer at 4% albumin.
  • Theophylline this molecule with a molar mass of 180.2 is evaluated at the final concentration of 0.5 mM in KREBS-RINGER buffer at 4% albumin.
  • Cirsimarine this molecule of molar mass 476.44 is tested at 0.5 mM and 0.1 lmM. This molecule is first of all dissolved in a mixture of solvents: 0.2 M NaOH / DMSO (95/5; v / v).
  • the defatted albumin will fix the fatty acids released during lipolysis; this precaution is important because they retio-inhibit lipolysis.
  • the buffer solution is brought to 37 ° C.
  • the epididymal adipose tissue is removed from rats. It is placed in KREBS-RINGER bicarbonate buffer at 4% albumin and at pH 7.4, to which 188 units of collagenase / ml will have been added to digest the collagen network which supports the adipose tissue.
  • the digestion lasts about one hour at 37 ° C with stirring. It is stopped by strongly diluting the collagenase by successive rinses of the adipocyte suspension with KREBS-RINGER buffer at 4% albumin.
  • the reaction tubes used are 2 mL EPPENDORF ® tubes. If A is the volume in ⁇ L of adipocyte solution necessary to have the concentration of 150,000 cells / ml and B the volume in ⁇ L of mother solution of the molecule to be tested, we first put in the EPPENDORF® tube (1 000-AB) ⁇ L of KREBS-RINGER buffer at 4% albumin, then the B ⁇ L of stock solution of the molecule to be tested. The volume of the tube is then made up to 1 ml by delicately depositing on the surface the volume necessary for the solution of adipocytes A.
  • control tubes are produced.
  • Eight 2mL EPPENDORF tubes are prepared with A ⁇ L of adipocyte solution and (1000-A) ⁇ L of KREBS-RINGER buffer; four tubes are prepared with A ⁇ L of adipocyte solution, B ⁇ L of solvent for dissolving cirsimarine and (1,000-A-B) ⁇ L of KREBS-RINGER buffer.
  • Lipolytic activity is measured by the amount of free fatty acids; a NEFA C colorimetric assay kit (Non Esterified Fatty Acid / Colorimetric) sold by WAKO Chemical GmbH is used for this. 2.2 / Results
  • the amount of free fatty acids present in tubes 0 minus that present in tubes 00 corresponds to the basal lipolysis of the adipocytes in the buffer.
  • the quantity of free fatty acids present in the tubes 0 solvent minus that present in the tubes 00 corresponds to the basal lipolysis of the adipocytes in the buffer containing the solvent for dissolving cirsimarine.
  • the quantity of fatty acids released in the reaction tubes minus that present in the 00 tubes corresponds to the lipolysis induced by the molecules studied. The results appear in Figure 2.

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Abstract

Utilisation de la molécule active de formule suivante : avec R = H ou R = glucose, pour la fabrication d'une composition destinée à activer la lipolyse.

Description

COMPOSITION COSMETIQUE A BASE DE CIRSIMARINE
L'invention concerne une composition cosmétique à base de cirsimarine ou dérivés de cirsimarine, destinée en particulier, au traitement cosmétique de la cellulite.
Le tissu adipeux est constitué de cellules dénommées adipocytes, dont l'essentiel de l'espace cellulaire est occupé par des triglycérides. La quantité de triglycérides contenue dans un organisme dépend à la fois de la taille et du nombre des adipocytes. En d'autres termes, l'hypertrophie des cellules adipeuses (augmentation de la taille) et l'hyperplasie de ces cellules (augmentation du nombre) sont des paramètres importants témoignant d'une augmentation de la masse graisseuse. In vivo, l'hypertrophie et l'hyperplasie des cellules adipeuses sont des mécanismes intimement imbriqués. On a démontré que l'augmentation du nombre des adipocytes est d'abord précédée par une augmentation de la taille des adipocytes jusqu'à un seuil critique, qui déclenche le recrutement de nouvelles cellules adipeuses. Pour le traitement de la cellulite par voie cutanée, la maîtrise du seul paramètre de taille est suffisante. En effet, les adipocytes sous-cutanés sont situés dans des chambres graisseuses délimitées par du tissu conjonctif. Lorsque la taille des adipocytes augmente, les chambres graisseuses se déforment et des tensions s'exercent sur le tissu conjonctif les délimitant. Ces tensions font apparaître, à la surface de la peau, un plissement en aspect de peau d'orange caractéristique de la cellulite. De ce constat, il ressort qu'une solution pour traiter le phénomène de cellulite est de diminuer la taille des adipocytes. Pour ce faire, il est nécessaire de cataboliser, c'est-à-dire de dégrader, les triglycérides contenus dans les adipocytes, phénomène dénommé "lipolyse".
La régulation de la lipolyse dans les adipocytes est un phénomène particulièrement complexe illustré schématiquement sur la figure 1.
Les principaux agents lipolytiques présents dans l'organisme sont des neurotransmetteurs du type catécholamines, respectivement l'adrénaline et la noradrénaline, neuro-transmetteurs du système nerveux sympathique. Ces catécholamines agissent sur plusieurs types de récepteurs, essentiellement les récepteurs β-adrénergiques et les récepteurs α-adrénergiques présents dans le milieu extracellulaire à la surface de la membrane des adipocytes.
L'adénylate cyclase joue un rôle important dans la régulation de la lipolyse. Lorsqu'elle est activée, l'adénylate cyclase dégrade l'adénosine triphosphate (ATP) en adénosine monophosphate cyclique (AMPc), laquelle transforme ensuite une protéine kinase A inactive en protéine A phosphorylée active, hydrolysant les triglycérides en di, puis mono glycérides. En d'autres termes, plus la concentration intracellulaire en AMPc est importante, plus la lipolyse est active. Cela signifie donc que pour stimuler la lipolyse, il est nécessaire d'augmenter la concentration intracellulaire en AMPc. Or, cette concentration fait l'objet de plusieurs régulations.
Tout d'abord, l'AMPc est dégradée en permanence par une phosphodiestérase activée par l'insuline (agent anti-lipolytique) en 5'-AMP, lequel est à son tour dégradé en adénosine. Parallèlement, l'adénosine peut quitter la cellule vers le milieu extracellulaire où elle se fixe sur des récepteurs membranaires à l'adénosine de type Al, couplés eux-mêmes à l'adénylate cyclase par l'intermédiaire de la protéine G inhibitrice. En d'autres termes, l'adénosine a un effet inhibiteur sur l'activité de l'adénylate cyclase, et donc de la lipolyse. Cela signifie donc que la lipolyse est inhibée en permanence et que lorsque l'on stimule la lipolyse par des agents stimulants, on stimule en réalité un système qui est inhibé en permanence.
Aussi, l'idée du Demandeur est, non pas de stimuler directement la lipolyse, mais de lever l'inhibition permanente qui s'exerce sur la lipolyse en bloquant les récepteurs adénosine Al, présents à la surface des adipocytes.
La caféine et la théophylline sont des molécules rapportées pour être des antagonistes des récepteurs adénosine Al, la caféine étant connue pour son activité lipolytique. Toutefois, la difficulté à laquelle s'est trouvé confronté le Demandeur est que toutes les molécules présentant des propriétés antagonistes des récepteurs Al n'ont pas une activité lipolytique telle qu'on puisse en envisager une application cosmétique. En témoignent ainsi les documents NOGOWSKI "Genistein-Induced Changes in lipid metabolism of ovariectomized rats", Armais of Nutrition and Metabolism, 42(1-2): 360-366 et JACOBSON "Interactions offlavones and other phytochemicals with adénosine receptors", Adv. Exp. Med. Biol., 505: 163-171, dans lesquels il est indiqué que la génistéine, molécule appartenant à la famille des flavonoïdes, identifiée comme antagoniste des récepteurs Al, avait une activité lipolytique négligeable.
Le problème que se propose de résoudre l'invention est de rechercher une molécule antagoniste des récepteurs Al qui ait un effet lipolytique amélioré par rapport à des molécules connues, telles que notamment la caféine.
Dans le cadre de sa recherche, le Demandeur a découvert que la molécule de formule suivante :
OR
Figure imgf000005_0001
avec R=Glucose, ou R=H était capable, à des doses très faibles, de lever l'inhibition permanente s'exerçant sur la lipolyse.
Lorsque le radical R est un glucose, la molécule utilisée dans l'invention correspond à la cirsimarine. La cirsimarine est un flavonoïde appartenant à la classe des flavones. C'est une flavone glycosilée dont la formule brute est C23H240n correspondant au numéro CAS 13020-19-04. Elle est connue également sous les dénominations :
- 5-hydroxy-6,7-diméthoxyflavone 4'-O-glucoside, - 5-hydroxyapigenine 6,7-diméthyl éther 4' glycoside,
- Scutellareine 6,7-diméthyl éther 4'-0-glucoside,
- Cirsitakaoside,
- Cirsimaritine 4'-0-glucoside.
La cirsimarine se trouve à l'état naturel dans un nombre très limité de plantes. On en trouve notamment dans Teucrium arduini (famille des Lamiacées), Clerodendrum mandarinorum (famille des Verbenacées), Scoparia dulcis (famille des Scrophulariacées), Cirsium maritimum (famille des Compositae) et Cirsium pendulum. Une plante plus répandue dans laquelle on retrouve la cirsimarine est une herbe rampante dénommée Microtea debilis appartenant à la famille des Phytolaccacées, herbe annuelle originaire d'Amérique du Sud. Cette herbe est connue pour son utilisation en médecine traditionnelle sous forme de poudre de plante séchée, administrée par voie orale pour soigner les protéinuries.
A ce propos, le document "Adenosine-1 Active Ligands: Cirsimarin, a Flavone Glycoside from Microtea debilis", John A. Hasrat, Luc Pieters, Magda Claeys, Arnold Vlietinck, J. Nat. Prod. 1997, 60, 638-641 met en évidence les propriétés antagonistes des récepteurs Al de la cirsimarine et explique que l'effet sur la protéinurie de cette molécule est due à l'interaction de la cirsimarine avec les récepteurs Al, présents à la surface des cellules rénales. Rien dans ce document n'indique la possible utilisation de cette molécule dans une composition destinée à activer la lipolyse.
Or, le Demandeur a mis en évidence cette propriété, le mécanisme probable d'action de la cirsimarine correspondant au blocage des récepteurs Al, présents à la surface des adipocytes. Lorsque le radical R est un atome d'hydrogène, la molécule utilisée dans l'invention correspond à la cirsimaritine. Cette molécule est connue sous les dénominations suivantes :
- Scutellareine 4,7-diméthyl éther,
- 5,4'-dihydrixy 6, 7-dyméthoxy flavone,
- Cirsistakaogenine,
- Scrophuleine,
- 5-hydroxyapigenine 6,7-diméthyl éther.
La cirsimaritine est rapportée dans beaucoup de plantes cultivées telles que Salvia tomentosa (famille des Lamiacées), Salvia officinalis, Lippia citriodora (famille des Verbenacées), mais également à l'état sauvage dans Sideretis sventenii (famille des Lamiacées), Ocimum gratissimum, variété gratissimum (famille des Lamiacées), cette liste n'étant pas limitative.
En d'autres termes et selon une première caractéristique, l'invention concerne l'utilisation de la molécule de formule suivante :
Figure imgf000007_0001
avec R = glucose ou R=H, pour la fabrication d'une composition destinée à activer la lipolyse.
Comme déjà dit, l'activation de la lipolyse ne s'exercerait pas par la stimulation directe de la lipolyse, mais par levée de l'inhibition permanente s'exercant sur la lipolyse par blocage des récepteurs Al présents à la surface des adipocytes. Cette utilisation peut être thérapeutique ou non thérapeutique.
Dans le cadre de l'invention, l'utilisation est avant tout non thérapeutique par application topique localisée de la cirsimarine ou de la cirsimaritine, pour le traitement de la cellulite.
L'invention concerne donc l'utilisation de la molécule précitée dans une composition cosmétique destinée au traitement par voie topique, de la cellulite.
Le Demandeur a par ailleurs constaté que la molécule précitée stimulait la synthèse des composants de la matrice extra- cellulaire. Plus précisément elle augmente la synthèse de protéines de structure (collagène, élastine), la synthèse de molécules d'adhérence (collagène, laminine, nidogène, intégrine, cadhérine, ...) ainsi que la synthèse de polysaccharides (glycosaminoglycanes et protéogly canes). L'invention concerne donc également l'utilisation de la molécule précitée pour la fabrication d'une composition destinée à stimuler la synthèse des composants de la matrice extra-cellulaire.
Font également partie de l'invention les compositions cosmétiques comprenant en tant qu'actif, de la cirsimarine ou la cirsimaritine correspondant aux formules évoquées précédemment.
Pour être efficace, la concentration en cirsimarine ou cirsimaritine dans la composition cosmétique est comprise entre 0,0005 et 10 % en poids, avantageusement entre 0,05 et 5 % en poids.
Dans un mode de réalisation particulier, la cirsimarine se présente sous la forme d'un extrait végétal sec ou liquide, de préférence de Microtea debilis. Lorsque l'extrait se présente sous forme sèche, celui-ci représente entre 0,005 et 20 %, avantageusement entre 0,1 et 10 % en poids de la composition. Lorsque l'extrait se présente sous forme liquide, celui-ci représente entre 0,1 et 20 %, avantageusement entre 0,5 et 10 % en poids de la composition. En pratique, l'extraction est effectuée à partir de la plante entière séchée puis broyée, dans un solvant polaire utilisable dans une application cosmétique topique, donc en milieux aqueux, alcoolique ou glycolique. Généralement, le solvant polaire est choisi dans le groupe comprenant l'eau, l'éthanol, les glycols tels que propylène-glycol, butylène-glycol, seuls ou en mélange, l'éthanol restant cependant l'un des solvants préférés.
Le Demandeur a par ailleurs mis en évidence l'existence d'une synergie entre la cirsimarine ou la cirsimaritine et les bases xanthiques, telle que par exemple la caféine, sur la lipolyse.
Dans un mode de réalisation avantageux, la composition cosmétique de l'invention contient donc en outre une base xanthique, en particulier de la caféine.
En pratique, la caféine représente entre 0,1 et 10% de la composition, en poids.
La composition sera en outre généralement formulée sous forme par exemple de gel, lait, crème, sérum, microémulsion...
La composition selon l'invention peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une application topique sur la peau ou les cheveux, notamment sous forme d'une solution aqueuse, d'une émulsion huile- dans-eau ou eau-dans-huile ou multiple, d'une émulsion siliconée, d'une microémulsion ou nanoémulsion, d'un gel aqueux.
Cette composition peut être plus ou moins fluide et avoir l'aspect entre autre d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'un gel. La composition de l'invention peut contenir les adjuvants habituels dans les domaines cosmétique et dermatologique, tels que les matières grasses, les émulsionnants et co-émulsionnants, les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les actifs hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les filtres hydrophiles et lipophiles, les matières colorantes, les neutralisants, les agents propénétrants, et les polymères.
Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans les domaines considérés, et par exemple de 0.01 à 30% du poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse ou dans la phase aqueuse.
Comme matières grasses utilisables dans l'invention, on peut utiliser les huiles minérale, les huiles d'origine animale (lanoline), les huiles de synthèse (isopropyl myristate, octyldodecyl, isostearyl isostearate, decyl oleate, isopropyl palmitate), les huiles siliconées (cyclomethicone, dimethicone) et les huiles fluorées. On peut utiliser comme matières grasses des alcools gras, des acides gras, des cires et des gommes et en particulier les gommes et élastomères de silicone.
Comme émulsionnants et coémulsionnants utilisables dans l'invention, on peut citer par exemple les esters de polyglycérols et d'acide gras, les esters de sucrose et d'acide gras, les esters de sorbitane et d'acide gras, les esters d'acide gras et de sorbitane oxyéthylénés, les ethers d'alcool gras et de PEG, les esters de glycérol et d'acide gras, les all yl sulfates, les alkyl éther sulfates, les alkyl phosphates, les alkyl polyglucosides, les dimethicone copolyols.
Comme gélifiants hydrophyles, on peut citer en particulier les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamid'es, les polysaccharides tels que la gomme xanthane, la gomme guar, les gommes naturelles telles que la gomme de cellulose et dérivés, les argiles et les copolymères d'acide 2-acrylamido- 2-méthy lpropane . Comme gélifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras, la silice hydrophobe et l'éthylcellulose.
La composition cosmétique peut également contenir des actifs. Comme actifs, on peut utiliser notamment les dépigmentants, les émollients, les hydratants, les antiséborrhéiques, les anti-acnéiques, les agents kératolytiques et/ou desquamants, les agents anti-rides et tenseurs, les agents drainants, les agents anti-irritants, les agents apaisants, les amincissants tels que les bases xanthiques (caféine), les vitamines et leurs mélanges, et les agents matifiants.
En cas d'incompatibilité entre eux ou avec l'extrait de Microtea debilis, les actifs indiqués ci-dessus et/ou l'extrait de Microtea debilis peuvent être incorporés dans des sphérules, notamment des vésicules ioniques ou non-ioniques et/ou des nanoparticules (nanocapsules et/ou nanosphères), de manière à les isoler les uns des autres dans la composition.
Comme conservateurs utilisables selon l'invention, on peut citer l'acide benzoïque, ses sels et ses esters ; l'acide sorbique et ses sels ; les parabens, leurs sels et esters ; le triclosan ; l'imidazolidinyl urée ; le phénoxyéthanol ; la DMDM hydantoïne ; le diazolidinyl urée ; la chlorphenesin.
Comme antioxydants utilisables selon l'invention, on peut citer les agents chelatants tels que l'EDTA et ses sels.
Comme solvants utilisables selon l'invention, on peut citer l'eau, l'éthanol, la glycérine, le propylène glycol, le butylène glycol, le sorbitol.
Comme charges utilisables selon l'invention, on peut citer le talc, le kaolin, le mica, la serecite, le magnésium carbonate, l'aluminium silicate, le magnésium silicate, les poudres organiques telles que le nylon. Comme filtres utilisables selon l'invention, on peut citer les filtres UVA et UVB classiquement utilisés tels que la benzophénone-3, le butyl méthoxydibenzoyl méthane, l'octocrylène, l'octyl méthoxycinnamate, le 4-méthylbenzylidene camphor, l'octyl salycylate, le tacephthalylidene dicamphor sulfanic acid, et le drométrizole trisiloxane. On citera également les filtres physiques TiO2 et ZnO sous leurs formes înicrométriques et nanométriques.
Comme matières colorantes utilisables selon l'invention, on peut citer les colorants lipophiles, les colorants hydrophiles, les pigments et les nacres habituellement utilisés dans les compositions cosmétiques ou dermatologiques, et leurs mélanges.
Comme neutralisants utilisables selon l'invention, on peut citer la soude, la triethanolamine, l'aminométhyl propanol, l'hydroxyde de potassium.
Comme agents propénétrants utilisables selon l'invention, on peut citer les alcools et glycols (éthanol, propylène glycol), l'éthoxydiglycol, les alcools et acides gras (acide oléique), les esters d'acides gras, le diméthyl isosorbide.
La composition selon l'invention peut être utilisée comme produit de soin (par exemple produit amincissant), comme produit de nettoyage, et/ou comme produit de maquillage de la peau, comme produit de protection solaire, ou comme produit capillaire, par exemple comme shampooing ou après shampooing.
L'invention concerne également un procédé de traitement cosmétique de la cellulite, consistant à appliquer localement une quantité efficace de la composition cosmétique par voie topique.
L'invention et les avantages qui en découlent ressortiront bien de l'exemple de réalisation suivant à l'appui des figures annexées. La figure 1 est un schéma illustrant la régulation de la lipolyse dans les adipocytes.
La figure 2 représente l'activité lipolytique de la cirsimarine par rapport à des molécules témoin (caféine, théophylline, noradrénaline). La figure 3 représente l'activité lipolytique de l'association cirsimarine/caféine par rapport à la caféine seule.
Exemple 1 : fabrication d'un extrait de Microtea debilis
La plante entière séchée provient d'Amérique du Sud. Cette plante est broyée jusqu'à obtention d'une poudre.
L'extraction de la plante broyée est réalisée dans un mélange éthanol 96,2° H20 (80/20) ; volume/volume à température ambiante sous agitation magnétique à l'abri de la lumière, durant 6 heures.
L'extrait est ensuite filtré sur filtre nylon puis sur membrane de cellulose (jusqu'à 0,22 microns).
Exemple 2 : Activité lipolytique de la cirsimarine
Cet essai in vitro sur adipocytes isolés montre l'activité lipolytique de la cirsimarine extraite de Microtea debilis.
2.1/ Matériel et méthodes La plupart des réactifs utilisés proviennent de chez SIGMA- ALDRICH a. Références positives et produits à évaluer
" Noradrénaline (syn. Norépinéphrine NE) : cette molécule, de masse molaire 319,3 g, est évaluée à la concentration finale de 1 μM dans du tampon KREBS-RINGER à 4 % d'albumine. " Caféine : cette molécule, de masse molaire 194,2 g, est évaluée à la concentration finale de 0,5 mM dans du tampon KREBS-RINGER à 4 % d'albumine. " Théophylline : cette molécule de masse molaire 180,2 est évaluée à la concentration finale de 0,5 mM dans du tampon KREBS-RINGER à 4 % d'albumine.
" Cirsimarine : cette molécule de masse molaire 476,44 est testée à 0,5 mM et 0,lmM. Cette molécule est tout d'abord solubilisée dans un mélange de solvants : NaOH 0,2 M/DMSO (95/5 ; v/v).
b. Milieu de réaction
Les réactions ont lieu dans une solution tampon de KREBS-RINGER bicarbonate contenant 4 % d'albumine délipidée (mas se/ volume), de pH := 7,4.
L'albumine délipidée fixera les acides gras libérés lors de la lipolyse ; cette précaution est importante car ils rétio-inhibent la lipolyse. La solution tampon est portée à 37°C.
c. Préparation des adipocytes et mise en oeuyre de la réaction
Le tissu adipeux épididymal est prélevé sur des rats. Il est placé dans du tampon KREBS-RINGER bicarbonate à 4 % d'albumine et à pH 7,4, auquel on aura rajouté 188 unités de collagénase/mL pour digérer le réseau de collagène qui soutient le tissu adipeux.
La digestion dure environ une heure à 37°C sous agitation. Elle est arrêtée en diluant fortement la collagénase par des rinçages successifs de la suspension adipocytaire avec du tampon KREBS-RINGER à 4 % d'albumine.
Sur la lame de MALLASSEZ, on réalise ensuite 8 numérations de la suspension adipocytaire obtenue. La moyenne de ces 8 numérations sert à répartir la solution d'adipocytes dans les tubes de réaction à la concentration d'environ 150 000 cellules par mL. Les tubes de réaction utilisés sont des tubes EPPENDORF® de 2 mL. Si A est le volume en μL de solution d'adipocytes nécessaire pour avoir la concentration de 150 000 cellules/mL et B le volume en μL de solution mère de la molécule à tester, on met d'abord dans le tube EPPENDORF® (1 000-A-B)μL de tampon KREBS-RINGER à 4 % d'albumine, puis les B μL de solution mère de la molécule à tester. On complète ensuite le volume du tube à 1 mL en déposant délicatement à la surface le volume nécessaire à la solution d'adipocytes A.
Tous les essais sont répétés 3 fois. Pour que la réaction ait lieu, les tubes sont placés au bain-marie à 37°C, sous agitation latérale douce. La réaction est arrêtée au bout d'une heure, en plongeant les tubes dans de la glace.
Pour connaître la lipolyse basale des adipocytes dans le tampon KREBS-RINGER ainsi que la lipolyse basale des adipocytes dans le tampon KREBS-RINGER contenant le solvant de dissolution de la cirsimarine, on réalise des tubes de contrôle. Huit tubes EPPENDORF de 2mL sont préparés avec A μL de solution d'adipocytes et (1 000-A) μL de tampon KREBS-RINGER ; quatre tubes sont préparés avec A μL de solution d'adipocytes, B μL de solvant de dissolution de la cirsimarine et (1 000-A-B) μL de tampon KREBS-RINGER.
Quatre des huit tubes contenant le tampon KREBS-RINGER et la solution d'adipocytes sont mis directement sur la glace (tubes 00). Les quatre tubes restants (tubes 0 Ref) ainsi que les quatre tubes contenant le tampon KREBS-RINGER, la solution d'adipocytes et le solvant de dilution de la cirsimarine (tubes 0 solvant), sont mis au bain-marie et traités comme les tubes de réaction.
L'activité lipolytique est mesurée par la quantité d'acides gras libres ; on emploie pour cela un kit de dosage colorimétrique NEFA C (Non Esterified Fatty Acid / Colorimetric) commercialisé par WAKO Chemical GmbH. 2.2/ Résultats
La quantité d'acides gras libres présente dans les tubes 0 moins celle présente dans les tubes 00 correspond à la lipolyse basale des adipocytes dans le tampon. La quantité d'acides gras libres présents dans les tubes 0 solvant moins celle présente dans les tubes 00 correspond à la lipolyse basale des adipocytes dans le tampon contenant le solvant de dissolution de la cirsimarine. La quantité d'acides gras libérée dans les tubes de réaction moins celle présente dans les tubes 00 correspond à la lipolyse induite par molécules étudiées. Les résultats apparaissent figure 2.
10
2.3/ Conclusions
Comme le montre' cette figure, la cirsimarine a une activité lipolytique avérée in vitro, dans les conditions de l'essai.
] 5 Le solvant de dilution de l'extrait de Microtea debilis n'a pas d'incidence sur la lipolyse basale.
Exemple 3 : Composition cosmétique
0 Exemples de formules amincissantes Gel minceur corps
Figure imgf000016_0001
Lait Corporel Minceur
Figure imgf000017_0001
Emulsion H/E
Figure imgf000017_0002
Emulsion E/H
Figure imgf000018_0001
Micro ém ulsion
Figure imgf000018_0002
Emulsion multiple W/O/W
Figure imgf000018_0003
Crème solaire
Figure imgf000019_0001
Shampooing
Figure imgf000020_0001
Exemple 4 : action synergique de la cirsimarine et de la caféine
Dans cet exemple, on compare l'activité lipolytique de l'association cirsimarine/caféine par rapport à la caféine seule sur des adipocytes humains isolés dans les mêmes conditions que dans l'exemple 2. Les résultats sont représentés sur la figure 3.
Comme le montre cette figure, la libération d'acides gras est bien supérieure avec une quantité donnée (0.11 mM) de l'association cirsimarine/caféine par rapport à une même quantité de caféine (0.11 mM).

Claims

BFVFNDICATIONS
/ Utilisation de la molécule active de formule suivante
Figure imgf000021_0001
avec R = H ou . glucose, pour la fabrication d'une composition destinée à activer la lipolyse.
/ Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que lorsque le radical R est une molécule de glucose, la molécule correspond à la cirsimarine.
/ Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que lorsque le radical R est un atome d'hydrogène, la molécule correspond à la cirsimaritine.
/ Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3 dans une composition cosmétique destinée au traitement par voie topique de la cellulite.
/ Utilisation selon la revendication 1 pour la fabrication d'une composition destinée à stimuler la synthèse des composants de la matrice extra-cellulaire. 6/ Composition cosmétique caractérisée en ce qu'elle contient en tant qu'actif, la molécule de formule suivante :
OR
Figure imgf000022_0001
avec R=Hou R=glucose.
Il Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que lorsque le radical R est un glucose, il s'agit de cirsimarine.
8/ Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que lorsque le radical R est un hydrogène, il s'agit de cirsimaritine.
9/ Composition cosmétique selon la revendication 6, caractérisée en ce que la concentration en actifs est comprise entre 0,0005 et 10 % en poids.
10/ Composition cosmétique selon la revendication 6, caractérisée en ce que l'actif se présente sous la forme d'un extrait végétal.
1 1/ Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que l'extrait végétal est un extrait de Microtea debilis.
12/ Composition cosmétique selon la revendication 10, caractérisée en ce que lorsque l'extrait se présente sous forme sèche, il représente entre 0,005 et 20 % en poids de la composition. / Composition cosmétique selon la revendication 10, caractérisée en ce que lorsque l'extrait se présente sous forme liquide, il représente entre 0,1 et 20 % en poids de la composition.
/ Composition cosmétique selon la revendication 10, caractérisée en ce que l'extrait est un extrait de plante entière.
/ Composition cosmétique selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle contient en outre une base xanthique.
/ Composition cosmétique selon la revendication 15, caractérisée en ce que la base xanthique est de la caféine.
/ Composition selon la revendication 16, caractérisé en ce que la caféine représente entre 0.1 et 10% en poids de la composition
/ Composition cosmétique selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle contient en outre un véhicule cosmétiquement acceptable.
/ Procédé de traitement de la cellulite consistant à appliquer localement une quantité efficace de la composition cosmétique objet des revendications 6 à 18, par voie topique.
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