WO2004067498A2 - Derives d’ arylalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives d’ arylalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

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    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms

Definitions

  • Arylalkylcarbamate derivatives their preparation and their therapeutic use
  • the subject of the invention is arylalkylcarbamate derivatives, their preparation and their therapeutic use.
  • n represents an integer ranging from 1 to 7;
  • A is chosen from one or more groups X, Y and / or Z;
  • X represents a C ⁇ _ 2 -alkylene group optionally substituted by one or more C ⁇ _ ⁇ 2 -alkyl, C 3 _ - cycloalkyl or C3_ -cycloalkyl-C ⁇ _6-alkylene groups;
  • Y represents either a C 2 -alkenylene group optionally substituted by one or more C ⁇ - ⁇ 2 alkyl, C 3 - - cycloalkyl or C 3 _ 7 -cycloalkyl-C ⁇ - 6 -alkylene groups; either a group
  • Z represents a C 3 _ 7 -cycloalkyl group, of formula:
  • Ri represents a hydrogen or halogen atom or a hydroxy, cyano, nitro, C ⁇ - 4 -alkyle, C ⁇ - 4 -alkoxy, C 1 - 4 - thioalkyle, C ⁇ -4-fluoroalkyle, C ⁇ _ 4 -fluoroalkoxy group, C ⁇ - -fluoro- 4 thioalkyl;
  • R 2 represents a hydrogen or halogen atom or a cyano, nitro, hydroxy, C ⁇ - 4 -alkyl, C ⁇ - 4 -alkoxy group, C ⁇ -4-thioalkyle, C ⁇ - 4 -fluoroalkyle, C ⁇ - 4 -fluoroalkoxy, C ⁇ -4-fluorothioalkyle, or a group chosen among in particular a phenyl, naphthalenyl, biphenyl, phenylethylenyl, naphthylethylenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl , indanyl, indenyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, cinnolinyl, thienyl, furanyl, pyrrolyl, imidazolyl,
  • R ⁇ and R independently of one another represent a C ⁇ - 3 -alkyl group, a phenyl
  • R 3 represents a group of general formula CHR 4 CONHR 5 wherein R 4 represents a hydrogen atom or a group C ⁇ _ 3 -alkyl and R 5 represents a hydrogen atom or a C1 group 3 - alkyl, C 3 - 5 -cycloalkyle, C 3 _ -cycloalkyle-C ⁇ - 6 -alkylène.
  • R 4 represents a hydrogen atom or a group C ⁇ _ 3 -alkyl
  • R 5 represents a hydrogen atom or a C1 group 3 - alkyl, C 3 - 5 -cycloalkyle, C 3 _ -cycloalkyle-C ⁇ - 6 -alkylène.
  • the compounds of general formula (I) can therefore comprise several groups A which are identical or different from one another.
  • n represents an integer ranging from 1 to 7;
  • A is chosen from one or more groups X, Y and / or Z;
  • X represents a C ⁇ - 2 -alkylene group optionally substituted by one or more C ⁇ _ ⁇ 2 -alkyl, C 3 - 7 - cycloalkyl or C3 - cycloalkyl-C ⁇ -6-alkylene groups;
  • Y represents either a C 2 -alkenylene group optionally substituted by one or more C ⁇ - ⁇ 2 alkyl, C 3 - cycloalkyl or C 3 --cycloalkyl-C ⁇ -6-alkylene groups; or a C 2 -alkynylene group;
  • Z represents a C3 - cycloalkyl group, of formula:
  • m represents an integer ranging from 1 to 5; p and q represent whole numbers and are defined such that p + q is a number ranging from 1 to 5;
  • Ri represents a hydrogen or halogen atom or a hydroxy, cyano, nitro, C ⁇ - 4 -alkyle, C ⁇ - 4 -alkoxy, C 1 - 4 - thioalkyle, C ⁇ - 4 -fluoroalkyle, C ⁇ - 4 -fluoroalkoxy group , C ⁇ -4-fluorothioalkyl;
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a cyano, nitro, hydroxy, C ⁇ - 4 -alkyl, C ⁇ -4-alkoxy group,
  • C ⁇ - 4 -fluorothioalkyle or a group chosen from in particular a phenyl, naphthalenyl, biphenyl, phényléthylényle, naphtylethylènyle, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, indanyl, indenyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, cinnolinyl, thienyl, furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, phénylimidazolyle, benzothienyl, benzo
  • R4 represents a hydrogen atom or a C ⁇ - 3 -alkyl group and R5 represents a hydrogen atom or a C ⁇ _ 3 - alkyl group, C 3 _5-cycloalkyl, C3 - cycloalkyle-C ⁇ -6-alkylene; provided that if Ri and R 2 represent a hydrogen atom and A is a group X, X being methylene, then n is different from 1.
  • a second family of preferred compounds consists of the compounds for which: - when n is equal to 1:
  • A is chosen from one or more groups X, Y and / or Z;
  • X represents a C ⁇ - 2 -alkylene group optionally substituted by one or more C ⁇ _ ⁇ 2 -alkyl, C 3 _ 7 - cycloalkyl or C 3 - 7 -cycloalkyl-C ⁇ -6-alkylene groups;
  • Y represents either a C 2 -alkenylene group optionally substituted by one or more C ⁇ - ⁇ 2 alkyl, C 3 - 7 - cycloalkyl or C 3 --cycloalkyl-C ⁇ -6-alkylene groups; or a C 2 -alkynylene group;
  • Z represents a C 3 - 7 -cycloalkyl group, of formula:
  • Ri represents a hydrogen or halogen atom or a hydroxy, cyano, nitro, C ⁇ - 4 -alkyle, C ⁇ - 4 -alkoxy, C 1 - 4 - thioalkyle, C ⁇ - 4 -fluoroalkyle, C ⁇ - 4 -fluoroalkoxy group , C ⁇ _-fluorothioalkyl;
  • R 2 represents a halogen atom or a cyano, nitro, hydroxy, C ⁇ - 4 -alkyl, C ⁇ - 4 -alkoxy group,
  • C ⁇ - 4 -fluorothioalkyle or a group chosen from in particular a phenyl, naphthalenyl, biphenyl, phenylethylenyl, naphthylethylenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, indanyl, indenyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quininolinyl, quinazinyl) , furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, phenylimidazolyl, benzothienyl, benzofuranyl, dibenzofuranyl, benzimidazylyl, benzotriazy
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C ⁇ - 3 -alkyl group and R 5 represents a hydrogen atom or a C1-3- alkyl group, C 3 - 5 -cycloalkyle, C 3 --cycloalkyle-C ⁇ - 6 -alkylene; - when n represents an integer ranging from 2 to 7:
  • A is chosen from one or more groups X, Y and / or Z;
  • X represents a C ⁇ _ 2 -alkylene group optionally substituted by one or more C ⁇ _ ⁇ 2 -alkyl, C 3 - cycloalkyl or C 3 - 7 -cycloalkyl-C ⁇ _ 6 -alkylene groups;
  • Y represents either a C 2 -alkenylene group optionally substituted by one or more C1- 1 2 alkyl, C 3 - 7 - cycloalkyl or C 3 - 7 -cycloalkyl-C ⁇ - 6 -alkylene groups; or a C 2 -alkynylene group;
  • Z represents a C 3 - 7 -cycloalkyl group, of formula:
  • Ri represents a hydrogen or halogen atom or a hydroxy, cyano, nitro, C ⁇ - 4 -alkyle, C ⁇ - 4 -alkoxy, C 1 - 4 - thioalkyle, C ⁇ - 4 -fluoroalkyle, C ⁇ _ 4 -fluoroalkoxy group, C ⁇ _4-fluorothioalkyle;
  • R 2 represents a hydrogen or halogen atom or a cyano, nitro or hydroxy group, C ⁇ - alkyl, C ⁇ - 4 -alkoxy, C ⁇ -4-thioalkyle, C ⁇ - 4 -fluoroalkyle, C ⁇ - 4 -fluoroalkoxy, C ⁇ -4-fluorothioalkyle, or a group chosen from in particular a phenyl, naphthalenyl, biphenyl, phenylethylenylated, naphthylethylenyl, pyridinyl,
  • R 3 represents a group of general formula CHR4CONHR5 in which
  • R4 represents a hydrogen atom or a C ⁇ - 3 -alkyl group and R5 represents a hydrogen atom or a C ⁇ - 3 - alkyl group, C 3 - 5 -cycloalkyle, C 3 --cycloalkyle-C ⁇ -6-alkylene .
  • n represents an integer from 1 to 5; and / or A is chosen from one or more groups X and / or Z; X represents a C ⁇ - 2 -alkylene group, more particularly methylene, optionally substituted by one or more C ⁇ - 3 -alkyl groups, more particularly methyl; Z represents a C 3 --cycloalkyl group, of formula:
  • m represents an integer ranging from 1 to 5, more particularly equal to 1; p and q represent whole numbers and are defined such that p + q is a number ranging from 1 to 5, more particularly equal to 4; and / or R 1 represents a hydrogen or a halogen, more particularly a chlorine or a fluorine, or a C 1 - 4 - alkoxy group, more particularly a methoxy; and / or R 2 represents a hydrogen or halogen atom, more particularly a chlorine, a bromine or a fluorine, or a hydroxy group, C ⁇ - alkyl, more particularly methyl, C ⁇ - 4 -alkoxy, more particularly methoxy , C 1 - 4 - fluoroalkyle, more particularly trifluoromethyl, Ci- 4 -fluoroalkoxy, more particularly trifluoromethoxy, or a group chosen from a phenyl, naphthalenyl, biphenyl, phenylethylenyl,
  • R ⁇ and R represent, independently of one another, a C ⁇ - 3 -alkyl group, more particularly methyl; and or
  • R 3 represents a group of general formula CHR 4 CONHR 5 in which
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C ⁇ _ 3 -alkyl group and R 5 represents a hydrogen atom or a C ⁇ _ 3 - alkyl group, more particularly methyl, ethyl, C 3 - 5 - cycloalkyl, more particularly cyclopropyl, C 3 - 7 - cycloalkyle-C ⁇ -6-alkylene, more particularly cyclopropylmethyl.
  • n represents an integer from 1 to 5; and / or A represents a C ⁇ _ 2 -alkylene group, more particularly methylene; and or
  • R1 represents hydrogen or halogen, more particularly chlorine or fluorine
  • / or R 2 represents a group chosen from phenyl, naphthalenyl, phenyloxy, benzyloxy, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, phenylimidazole or pyrrolopyridinyl, and optionally substituted by one or more substituents chosen from a halogen atom, more particularly a chlorine or a fluorine, a cyano, C ⁇ - 4 -alkyl group, more particularly methyl, C 1 - 4 - alkoxy, more particularly methoxy, C ⁇ _ 3 -fluoroalkyle, more particularly trifluoromethyl, C ⁇ - 3 -fluoroalkoxy, more particularly trifluoromethoxy; and / or R 3 represents a group of general formula CHR 4 CONHR in which
  • R4 represents a hydrogen and R5 represents a hydrogen atom or a C ⁇ _ 3 -alkyl group, more particularly methyl, ethyl, C 3 - 5 -cycloalkyle, more particularly cyclopropyl, C 3 - 7 -cycloalkyle-C ⁇ -6- alkylene, more particularly cyclopropylmethyl.
  • n has an integer of 5 to 7;
  • A represents a C ⁇ -2-alkylene group, more particularly methylene;
  • Ri and R 2 independently of one another a hydrogen or halogen atom or a cyano, hydroxy, C ⁇ - 4 -alkyl, C ⁇ - 4 -alkoxy, C ⁇ - 4 fluoroalkyl, C 1 - 4 - fluoroalkoxy; and or
  • R 3 represents a group of general formula CHR 4 CONHR 5 in which R4 represents a hydrogen and R5 represents a hydrogen atom or a C ⁇ - 3 -alkyl group, more particularly methyl, ethyl, C 3 _ 5 -cycloalkyl, more particularly cyclopropyl, C3-7-cycloalkyle-C ⁇ _6- alkylene, more particularly cyclopropylmethyl.
  • a subject of the invention is also, among the compounds of general formula (I), compounds corresponding to the general formula (I '):
  • n represents an integer between 1 and 6;
  • A is chosen from one or more groups X, Y and / or Z;
  • X represents a C ⁇ - 2 -alkylene group optionally substituted by one or more C ⁇ - ⁇ 2 -alkyl, C 3 - 7 - cycloalkyl or C 3 _ 7 -cycloalkyl-C ⁇ - 6 -alkylene groups;
  • Y represents a C 2 -alkenylene group optionally substituted by one or more C1-12 alkyl, C3-.7-cycloalkyl or C 3 --cycloalkyl-C ⁇ - 6 -alkylene groups;
  • Z represents a C 3 _ 7 -cycloalkyl group, of formula:
  • Ri represents a hydrogen or halogen atom or a hydroxy, cyano, nitro, C ⁇ - 3 -alkyle, C ⁇ - 3 -alkoxy, C1- 3 - thioalkyle, C ⁇ _ 3 -fluoroalkyle, C ⁇ _ 3 -fluoroalkoxy, C ⁇ - group 3 -fluorothioalkyl;
  • R 2 represents a hydrogen, halogen atom or a cyano, nitro, hydroxy, C ⁇ - 3 -alkyl, C ⁇ - 3 -alkoxy group,
  • C ⁇ - 3 -fluorothioalkyle or a group chosen from a phenyl, naphthalenyl, biphenyl, phenylethylenyl, naphthylethylenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, indanyl, indenyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, cinnolinyl, thienyl, furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, benzothienyl, benzofuranyl, dibenzofuranyl, benzimidazoly
  • R ⁇ and R 7 independently of one another represent a C ⁇ - 3 -alkyl group, a phenyl
  • R 3 represents a group of general formula CHR 4 CONHR 5 in which R 4 represents a hydrogen atom or a C ⁇ - 3 -alkyl group and R5 represents a hydrogen atom or a C ⁇ - 3 - alkyl, C 3 - group 5 -cycloalkyle, C3 - cycloalkyle-C ⁇ _6-alkylene.
  • the compounds of general formula (I) may contain one or more asymmetric carbons. They can exist in the form of enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers and diastereoisomers, as well as their mixtures, including racemic mixtures, are part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may exist 'in the form of bases or of addition salts with acids. Such addition salts form part of the invention.
  • salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids useful, for example, for the purification or isolation of the compounds of formula (I) also form part of the invention.
  • the compounds of general formula (I) can be in the form of hydrates or solvates, namely in the form of associations or combinations with one or more molecules of water or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • a carbon chain can have from t to z carbon atoms, for example C ⁇ _ 3 a carbon chain which can have from 1 to 3 carbon atoms; alkyl, a saturated, linear or branched aliphatic group; for example a C ⁇ _ 3 -alkyle group represents a carbon chain of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched, more particularly methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl; alkylene, a divalent saturated, linear or branched alkyl group, for example a C ⁇ - 3 -alkylene group represents a divalent carbon chain of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched, more particularly methylene, ethylene, 1-methylethylene, propylene ; cycloalkyl, a cyclic alkyl group, for example a C 3 -5-cycloalkyl group represents a cyclic carbon group of 3 to 5 carbon atoms,
  • the compounds of the invention can be prepared according to various methods, illustrated by the diagrams which follow.
  • a first method (scheme 1) consists in reacting an amine of general formula (II), in which Ri, R 2 , n and A are as defined above, with a carbonate of general formula (III), in which U represents a hydrogen atom or a nitro group and R 3 is as defined above, in a solvent such as toluene or dichloroethane, at a temperature between 0 and 80 ° C.
  • the carbonates of general formula (III) can be prepared according to any method described in the literature, for example by reaction of an alcohol of general formula HO 3 with phenyl or 4-nitrophenyl chloroformate, in the presence of a base such than triethylamine or diisopropylethylamine.
  • Another method for obtaining the compounds of general formula (I) consists in reacting an amine of general formula (II), as defined above, with a carbonate of general formula (Illa) in which V represents a hydrogen atom or a nitro group, R 4 is as defined above and R represents a methyl or ethyl group.
  • the carbamate ester of general formula (la) thus obtained is then transformed into compound of general formula
  • R5NH2 where R 5 is as defined above.
  • the aminolysis reaction can be carried out in a solvent such as methanol or a mixture of solvents such as methanol and tetrahydrofuran.
  • the carbonates of general formula (IIIa) can be prepared in a similar manner to the carbonates of formula (III).
  • a variant preparation (scheme 3) of the compounds of general formula (I) consists in reacting a derivative of general formula (Ha) in which Ri, R 2 , n and A are as defined above and W represents a hydroxy, mesylate, tosylate group, or a chlorine, bromine or iodine atom, with an oxazolidine-dione of general structure
  • the reaction can be carried out according to the conditions of Mitsunobu (Synthesis 1981, 1-28), for example, by the action of the diethyl or diisopropyl azodicarboxylate in the presence of triphenylphosphine.
  • the reaction can be carried out in the presence of a base such as 1, 1, 3, 3-tetramethylguanidine, sodium hydride or sodium tert-butoxide in a solvent such as tetrahydrofuran, acetonitrile or dimethylformamide at a temperature between 0 ° C and 80 ° C.
  • a base such as 1, 1, 3, 3-tetramethylguanidine, sodium hydride or sodium tert-butoxide
  • a solvent such as tetrahydrofuran, acetonitrile or dimethylformamide
  • R 2 represents an aryl or heteroaryl type group in a compound of formula (I), (la), (II), (Ha) or (V)
  • the introduction of R 2 onto the phenyl ring can be carried out by reaction of a derivative of a compound of general formula (I), (la), (II), (Ha) or (V), the phenyl ring of which carries a chlorine, bromine, iodine atom or a triflate group in the position where it is desired to introduce R 2 , with a boronic acid derivative of aryl or heteroaryl according to the reaction conditions of Suzuki (Chem. Rev. (1995), 95, 2457-2483) , or with a trialkylstannous derivative of aryl or heteroaryl according to the reaction conditions of Stille (Angew. Chem. (1986), 25, 508-524).
  • R2 represents an aryloxy or imidazolyl, pyrrolopyridinyl or indolyl group in a compound of formula (I), (la), (II), (Ha) or (V)
  • the introduction of R 2 on the phenyl ring can be carried out by an O-arylation or N-arylation reaction depending on the conditions Buchwald's reaction (Angew. Chem. (2003), 42, 5400-5449).
  • n, A, Ri and R4 are as defined in general formula (I) and in which R 2 represents a hydrogen, bromine, iodine or fluorine atom, or cyano, nitro, hydroxy, C ⁇ - 4 -alkyl, C ⁇ - 4 alkoxy, C ⁇ -4-thioalkyl, C ⁇ - 4 fluoroalkyl, C ⁇ - 4 -fluoroalkoxy, C ⁇ - -fluorothioalkyle 4, or a group selected from phenyl, naphthalenyl, biphenyl, phenylethylenyl, naphthylethylenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, indanyl, indenyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthala
  • NHCOR 6 COR6, O Re, SOXRç, -O- (C ⁇ - 3 -alkylene) -0-, 4-piperazinyl optionally substituted by C ⁇ - 3 -alkyl or by benzyl; and R ⁇ and R represent, independently of one another, a C ⁇ -3-alkyl group, a phenyl; are new and are also part of the invention. They are useful as synthesis intermediates for the preparation of the compounds of general formula (I).
  • N-methyl-2-hydroxyacetamide To 0.1 g (0.97 mmol) of N-methyl-2-hydroxyacetamide is added dropwise and at room temperature a solution of 0.196 g (0.97 mmol) of 4-nitrophenyl chloroformate in 3 ml of methylene chloride and 0.166 ml (0.97 mmol) of W ⁇ N-diisopropylethylamine. The mixture is stirred at room temperature for 45 min, then a solution of 0.195 g (1.067 mmol) of 4-phenylbenzylamine in 3 ml of methylene chloride and 0.166 ml (0.97 mmol) is added dropwise and at room temperature of N, N-diisopropylethylamine.
  • the mixture is stirred at room temperature for 1 h. Washing is carried out with a saturated aqueous solution of ammonium chloride, with a 10% aqueous solution of sodium carbonate and with a saturated aqueous solution of sodium chloride. The phases are separated and the organic phase is dried over sodium sulfate. Filtered, the filtrate is concentrated under reduced pressure and the residue is purified by chromatography on silica gel with ethyl acetate.
  • the filtrate is concentrated under reduced pressure, the residue is taken up with dichloromethane and a 5% aqueous sodium hydroxide solution (10 ml).
  • the aqueous phase is separated and then extracted 2 times with dichloromethane.
  • the organic phases are combined and washed successively with an aqueous solution of hydrochloric acid (IN), then a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate and the filtrate is concentrated under reduced pressure.
  • the residue thus obtained is purified by chromatography on silica gel, eluting with a 20/80 mixture of ethyl acetate and cyclohexane.
  • the salts are separated by filtration on celite, then the filtrate is concentrated under reduced pressure.
  • the residue is taken up with ethyl acetate and water.
  • the organic phase is separated and washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride.
  • the filtrate is concentrated under reduced pressure, and the residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane.
  • Example 4 (Compound No. 192) 2- (3 '-chloro-4' -fluoro-1, 2- (methylamino) -2-oxoethyl-ethylcarbamate
  • step 2.2. The method described in Example 2 (step 2.2.) Is used. From 0.820 g (2.6 mmol) of 2- (4-bromophenyl) - 2- (methylamino) -2-oxoethyl ethylcarbamate obtained in step 4.1, of 0.4 g (2.86 mmol) of 3-chloro-4-fluorophenylboronic acid, 2.86 ml (5.72 mmol) of an aqueous solution of sodium carbonate (2 M), 3 ml of ethanol and 0.15 g (0 , 13 mmol) of pallet tetrakis (triphenylphosphine), 0.42 g of pure product is obtained in the form of a white solid, after chromatography on silica gel, eluting with a 95/5 mixture of dichloromethane and methanol, followed by recrystallization from ethyl acetate.
  • LC-MS: M + H 365 PF (° C):
  • the mixture is allowed to return to ambient temperature and the residue is taken up in dichloromethane and water.
  • the aqueous phase is separated and extracted twice with dichloromethane, the combined organic phases are washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the residue obtained is purified by chromatography on silica gel, eluting with a 10/90 mixture of ethyl acetate and cyclohexane.
  • the mixture is left to return to ambient temperature, filtered on paper and then the filtrate is treated with 0.9 ml of water and 0.9 ml of a 15% aqueous sodium hydroxide solution and then 2.7 ml of water. .
  • the mixture is left stirring at room temperature for 1 hour. It is taken up in ethyl acetate, the aqueous phase is separated and extracted three times. times with ethyl acetate, the combined organic phases are washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the filtrate is concentrated under reduced pressure.
  • the residue obtained is purified by chromatography on silica gel, eluting with a 97/3 / 0.3 mixture of dichloromethane, methanol and 28% ammonia.
  • the salt formed is separated and the filtrate is concentrated under reduced pressure.
  • Example 2 The procedure is as in Example 2 (step 2.2.). From 0.33 g (0.9 mmol) of (((2- (3, 4 '-difluoro-1, l--biphenyl-4-yl) ethyl) amino) carbonyl) ethyl oxyacetate, prepared in step 6.5., and 1.35 ml (2.7 mmol) of a solution of methylamine (2M) in tetrahydrofuran, 0.210 g of pure product is obtained in the form of a white solid, after recrystallization from ethyl acetate.
  • 2M methylamine
  • Example 7 (Compound No. 145) 1- (4 '-fluoro-1, l -biphenyl-4-yl) 2-amino-2-oxoethyl cyclopropylmethyl carbamate
  • the aqueous phase is washed with 3 times 25 ml of ether.
  • the aqueous phase is made alkaline with 10 ml of 36% aqueous sodium hydroxide and extracted with 3 times 50 ml of dichloromethane.
  • the extracts are washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the filtrate is concentrated under reduced pressure. 0.67 g of product is obtained in the form of an orange-brown oil used as it is in the following step.
  • Example 11 (Compound No. 171) 2- (3 '-cyano-1, 2- (methylenino-4-yl) ethylcarbamate 2- (methylamino) -2-oxoethyl
  • Example 13 (Compound No. 224) 2- [4-1J-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1-yl) phenyl] 2-amino-2-oxoethyl ethylcarbamate
  • Table 1 illustrates the chemical structures and physical properties of some compounds according to the invention.
  • Table 1 illustrates the chemical structures and physical properties of some compounds according to the invention. In this table :
  • - i-propyl, n-butyl and t-butyl respectively represent isopropyl, linear butyl and tert-butyl groups.
  • the compounds of the invention have been the subject of pharmacological tests making it possible to determine their inhibitory effect on the enzyme FAAH (Fatty Acid amido Hydrolase).
  • the inhibitory activity was demonstrated in a radioenzy atic test based on the measurement of the hydrolysis product (ethanolamine [1- 3 H]) of the ananda ide [ethanolamine 1- 3 H] by FAAH (Life Sciences (1995), 56, 1999-2005 and Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1997), 283 r 729-734).
  • mouse brains minus the cerebellum
  • the membrane homogenates are prepared externally by homogenization of the tissues with Polytron in a 10 mM Tris-HC1 buffer (pH 8.0) containing 150 mM NaCl and 1 mM EDTA.
  • the enzymatic reaction is then carried out in 70 ⁇ l of buffer containing bovine serum albumin without fatty acids (1 mg / ml).
  • the compounds tested at different concentrations are successively added, anandamide [ethanolamine 1 - 3 H] (specific activity of 15-20 Ci / mmol) diluted to 10 ⁇ M with cold anandamide and the branch preparation (400 ⁇ g frozen tissue per test).
  • the enzymatic reaction is stopped by adding 140 ⁇ L of chloroform / ethanol (2: 1). The mixture is stirred for 10 minutes and then centrifuged for 15 minutes at 3500 g. An aliquot (30 ⁇ L) of the aqueous phase containing ethanolamine [ 1–3 H] is counted by liquid scintillation.
  • the most active compounds of the invention have IC 50 (concentration inhibiting by 50% the enzymatic activity controlling FAAH) of between 0.001 and 1 ⁇ M.
  • Table 2 below presents the IC 50 values of some compounds according to the invention.
  • the compounds according to the invention have an inhibitory activity on the FAAH enzyme.
  • the in vivo activity of the compounds of the invention was evaluated in an analgesia test.
  • PBQ phenylbenzoquinone, 2 mg / kg in a 0.9% sodium chloride solution containing 5% ethanol
  • the test compounds are administered orally in suspension in 0.5% Tween 80, 60 minutes or 120 minutes before the administration of PBQ.
  • Tween 80 60 minutes or 120 minutes before the administration of PBQ.
  • the most powerful compounds of the invention reduce from 35 to 70% the number of stretches induced by PBQ, in a range of doses between 1 and 30 mg / kg.
  • Table 3 presents the results of the analgesia test for a few compounds according to the invention.
  • the enzyme FAAH [Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 107-121) catalyzes the hydrolysis of endogenous derivatives of amides and esters of different fatty acids such as N-arachidonoylethanolamine (anandamide), N-palmitoyl-ethanola ine, N-oleoylethanolamine, oleamide or 2-arachidonoylglycerol. These derivatives exercise different pharmacological activities by interacting, among others, with the cannabinoid and vanilloid receptors.
  • the compounds of the invention block this degradation pathway and increase the tissue level of these compounds. endogenous substances. As such, they can be used in the prevention and treatment of pathologies in which endogenous cannabinoids and / or any other substrates metabolized by the FAAH enzyme are involved. Examples include the following diseases and conditions:
  • the invention also relates to medicaments which comprise a compound of formula (I), or a salt, or alternatively a hydrate or a pharmaceutically acceptable solvate of the compound of formula (I). These drugs find their use in therapy, in particular in the treatment of the pathologies mentioned above.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing, as active principle, at least one compound according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of a compound according to the invention, or a salt, or a hydrate, or a pharmaceutically acceptable solvate of said compound, and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intrathecal, intranasal, transdermal, pulmonary, ocular or rectal administration the active principle of formula (I) above, or its salt, solvate or optional hydrate, can be administered in unit administration form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases above.
  • Suitable unit administration forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules, chewing gum and oral solutions or suspensions, sublingual, buccal administration forms, intratracheal, intraocular, intranasal, inhalation, forms of subcutaneous, intramuscular or intravenous administration and forms of rectal or vaginal administration.
  • oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules, chewing gum and oral solutions or suspensions
  • sublingual, buccal administration forms intratracheal, intraocular, intranasal, inhalation, forms of subcutaneous, intramuscular or intravenous administration and forms of rectal or vaginal administration.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, ointments or lotions.
  • a unit form of administration of a compound according to the invention in tablet form can comprise the following components: Compound according to the invention 50.0 g Mannitol 223.75 mg
  • Said unit forms are dosed to allow daily administration of 0.01 to 20 mg of active principle per kg of body weight, depending on the dosage form.
  • the appropriate dosage for each patient is determined by the doctor according to the method of administration, the weight and the response of said patient.
  • the invention according to another of its aspects, also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration of an effective dose of a compound according to the invention, of one of its pharmaceutically acceptable salts, a solvate or a hydrate of said compound.

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Abstract

Composé répondant à la formule générale (I) ayant un effet inhibiteur de l’enzyme FAAH (Fatly Acid Amido hydrolase).

Description

Dérivés d' arylalkylcarbamates , leur préparation et leur application en thérapeutique
L'invention a pour objet des dérivés d' arylalkylcarbamates, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale
Figure imgf000003_0001
dans laquelle n représente un nombre entier allant de 1 à 7 ; A est choisi parmi un ou plusieurs groupes X, Y et/ou Z ;
X représente un groupe Cι_2-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Cι_ι2-alkyle, C3_ - cycloalkyle ou C3_ -cycloalkyl-Cι_6-alkylène;
Y représente soit un groupe C2-alcènylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Cι-ι2 alkyle, C3- - cycloalkyle ou C3_7-cycloalkyl-Cι-6-alkylène; soit un groupe
C2-alcynylène ;
Z représente un groupe C3_7-cycloalkyle, de formule :
Figure imgf000003_0002
m représente un nombre entier allant de 1 à 5 ; p et q représentent des nombres entiers et sont définis tels que p+q soit un nombre allant de 1 à 5 ;
Ri représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe hydroxy, cyano, nitro, Cι-4-alkyle, Cι-4-alcoxy, C1-4- thioalkyle, Cι-4-fluoroalkyle, Cι_4-fluoroalcoxy, Cι-4-fluoro- thioalkyle ;
R2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe cyano, nitro, hydroxy, Cι-4-alkyle, Cι-4-alcoxy, Cι-4-thioalkyle, Cι-4-fluoroalkyle, Cι-4-fluoroalcoxy, Cι-4-fluorothioalkyle, ou un groupe choisi parmi notamment un phényle, naphtalènyle, biphényle, phényléthylènyle, naphtylethylènyle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, triazinyle, indanyle, indènyle, quinolinyle, isoquinolinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, phthalazinyle, cinnolinyle, thiényle, furanyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, phénylimidazolyle, benzothiényle, benzofuranyle, dibenzofuranyle, benzimidazolyle, benzotriazolyle, indolyle, isoindolyle, indazolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzothiazolyle, benzisothiazolyle, dihydroindolyle , pyrrolopyridinyle, furopyridinyle, thiénopyridinyle, imidazopyridinyle, oxazolopyridinyle, thiazolopyridinyle, pyrazolopyridinyle, isoxazolopyridinyle, isothiazolopyri- dinyle, tétrahydroquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle, phényloxy, phénylthio, phénylsulfonyle, benzoyle, benzyloxy, phenyléthoxy, phénylpropoxy, naphtalènyloxy, naphtalènyl- méthoxy, naphtalènyléthoxy, naphtalènylpropoxy, quino- léinoxy, isoquinoléinoxy, et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe cyano, nitro, Cι-4-alkyle, hydroxy, Cι-4-alcoxy, Cι-4-thioalkyle, Cι-3-fluoroalkyle, Cι-3- fluoroalcoxy, Cι-3-fluorothioalkyle, phényloxy, benzyloxy, pipéridinyle, pyrrolidinyle, morpholinyle, NR6R, NHCOR5, C0R6, C02R6r S02R6, -O- (Cι-3-alkylène) -O-, 4-pipérazinyle éventuellement substitué par un Cι-3-alkyle ou par un benzyle ;
Rβ et R représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe Cι-3-alkyle, un phényle ; et
R3 représente un groupe de formule générale CHR4CONHR5 dans laquelle R4 représente un atome d ' hydrogène ou un groupe Cι_3-alkyle et R5 représente un atome d ' hydrogène ou un groupe C1-3- alkyle, C3-5-cycloalkyle , C3_ -cycloalkyle-Cι-6-alkylène . Dans tout le texte de la demande de brevet, le composé suivant ne fait pas partie de l'invention : benzylcarbamate de 2-amino-2-oxoéthyle.
Dans le cadre de l'invention, les composés de formule générale (I) peuvent donc comporter plusieurs groupes A identiques ou différents entre eux.
Parmi les composés de formule générale (I) , une première famille de composés préférés est constituée des composés pour lesquels : n représente un nombre entier allant de 1 à 7 ;
A est choisi parmi un ou plusieurs groupes X, Y et/ou Z ;
X représente un groupe Cι-2-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Cι_ι2-alkyle, C3-7- cycloalkyle ou C3--cycloalkyl-Cι-6-alkylène;
Y représente soit un groupe C2-alcènylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Cι-ι2 alkyle, C3-- cycloalkyle ou C3--cycloalkyl-Cι-6-alkylène; soit un groupe C2-alcynylène ;
Z représente un groupe C3--cycloalkyle, de formule :
Figure imgf000005_0001
m représente un nombre entier allant de 1 à 5 ; p et q représentent des nombres entiers et sont définis tels que p+q soit un nombre allant de 1 à 5 ; Ri représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe hydroxy, cyano, nitro, Cι-4-alkyle, Cι-4-alcoxy, C1-4- thioalkyle, Cι-4-fluoroalkyle, Cι-4-fluoroalcoxy, Cι-4-fluoro- thioalkyle ;
R2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe cyano, nitro, hydroxy, Cι-4-alkyle, Cι-4-alcoxy,
Cι-4-thioalkyle, Cι-4-fluoroalkyle, Cι-4-fluoroalcoxy,
Cι-4-fluorothioalkyle, ou un groupe choisi parmi notamment un phényle, naphtalènyle, biphényle, phényléthylènyle, naphtylethylènyle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, triazinyle, indanyle, indènyle, quinolinyle, isoquinolinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, phthalazinyle, cinnolinyle, thiényle, furanyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, phénylimidazolyle, benzothiényle, benzofuranyle, dibenzofuranyle, benzimidazolyle, benzotriazolyle, indolyle, isoindolyle, indazolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzothiazolyle, benzisothiazolyle, dihydroindolyle , pyrrolopyridinyle, furopyridinyle, thiénopyridinyle, imidazopyridinyle, oxazolopyridinyle, thiazolopyridinyle, pyrazolopyridinyle, isoxazolopyridinyle, isothiazolopyri- dinyle, tétrahydroquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle, phényloxy, phénylthio, phénylsulfonyle, benzoyle, benzyloxy, phenyléthoxy, phénylpropoxy, naphtalènyloxy, naphtalènyl- méthoxy, naphtalènyléthoxy, naphtalènylpropoxy, quino- léinoxy, isoquinoléinoxy, et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe cyano, nitro, Cι-4-alkyle, hydroxy, Cι-4-alcoxy, Cι-4-thioalkyle, Cι_3-fluoroalkyle, Cι_3-fluoroalcoxy, Cι-3-fluorothioalkyle, phényloxy, benzyloxy, pipéridinyle, pyrrolidinyle, morpholinyle, NRÔR-?, NHCORδ, CORg, COXRζ, S02R6, -0- (Cι-3-alkylène) -O-, 4-pipérazinyle éventuellement substitué par un Cι-3-alkyle ou par un benzyle ; R6 et R représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe Cι-3-alkyle, un phényle ; et R3 représente un groupe de formule générale CHR4CONHR5 dans laquelle
R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cι-3-alkyle et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cι_3- alkyle, C3_5-cycloalkyle, C3--cycloalkyle-Cι-6-alkylène ; à la condition que si Ri et R2 représentent un atome d'hydrogène et A est un groupe X, X étant un méthylène, alors n est différent de 1.
Parmi les composés de formule générale (I) , une deuxième famille de composés préférés est constituée des composés pour lesquels : - quand n est égal à 1 :
A est choisi parmi un ou plusieurs groupes X, Y et/ou Z ; X représente un groupe Cι-2-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Cι_ι2-alkyle, C3_7- cycloalkyle ou C3-7-cycloalkyl-Cι-6-alkylène; Y représente soit un groupe C2-alcènylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Cι-ι2 alkyle, C3-7- cycloalkyle ou C3--cycloalkyl-Cι-6-alkylène; soit un groupe C2-alcynylène ; Z représente un groupe C3-7-cycloalkyle, de formule :
Figure imgf000007_0001
m représente un nombre entier allant de 1 à 5 ; p et q représentent des nombres entiers et sont définis tels que p+q soit un nombre allant de 1 à 5 ;
Ri représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe hydroxy, cyano, nitro, Cι-4-alkyle, Cι-4-alcoxy, C1-4- thioalkyle, Cι-4-fluoroalkyle, Cι-4-fluoroalcoxy, Cι_-fluoro- thioalkyle ; R2 représente un atome d'halogène ou un groupe cyano, nitro, hydroxy, Cι-4-alkyle, Cι-4-alcoxy,
Cι-4-thioalkyle, Cι-4-fluoroalkyle, Cι-4-fluoroalcoxy,
Cι-4-fluorothioalkyle, ou un groupe choisi parmi notamment un phényle, naphtalènyle, biphényle, phényléthylènyle, naphtylethylènyle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, triazinyle, indanyle, indènyle, quinolinyle, isoquinolinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, phthalazinyle, cinnolinyle, thienyle, furanyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, phénylimidazolyle, benzothiényle, benzofuranyle, dibenzofuranyle, benzimidazolyle, benzotriazolyle, indolyle, isoindolyle, indazolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzothiazolyle, benzisothiazolyle, dihydroindolyle , pyrrolopyridinyle, furopyridinyle, thiénopyridinyle, imidazopyridinyle, oxazolopyridinyle, thiazolopyridinyle, pyrazolopyridinyle, isoxazolopyridinyle, isothiazolopyri- dinyle, tétrahydroquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle, phényloxy, phénylthio, phénylsulfonyle, benzoyle, benzyloxy, phenyléthoxy, phénylpropoxy, naphtalènyloxy, naphtalènyl- méthoxy, naphtalènyléthoxy, naphtalènylpropoxy, quino- léinoxy, isoquinoleinoxy, et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe cyano, nitro, Cι-4-alkyle, hydroxy, Cι-4-alcoxy, Cι-4-thioalkyle, Cι-3-fluoroalkyle, Cι-3-fluoroalcoxy, Cι_3-fluorothioalkyle, phényloxy, benzyloxy, pipéridinyle, pyrrolidinyle, morpholinyle, NR6R7, NHCOR6, CORg, C02R6Λ S02R6Λ -O- (Cι-3-alkylène) -O-, 4-pipérazinyle éventuellement substitué par un Cι-3-alkyle ou par un benzyle ; Rβ et R représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe Cι-3-alkyle, un phényle ; et R3 représente un groupe de formule générale CHR4CONHR5 dans laquelle
R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cι-3-alkyle et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3- alkyle, C3-5-cycloalkyle, C3--cycloalkyle-Cι-6-alkylène ; - quand n représente un nombre entier allant de 2 à 7 :
A est choisi parmi un ou plusieurs groupes X, Y et/ou Z ; X représente un groupe Cι_2-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Cι_ι2-alkyle, C3-- cycloalkyle ou C3-7-cycloalkyl-Cι_6-alkylène; Y représente soit un groupe C2-alcènylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-12 alkyle, C3-7- cycloalkyle ou C3-7-cycloalkyl-Cι-6-alkylène; soit un groupe C2-alcynylène ; Z représente un groupe C3-7-cycloalkyle, de formule :
Figure imgf000008_0001
m représente un nombre entier allant de 1 à 5 ; p et q représentent des nombres entiers et sont définis tels que p+q soit un nombre allant de 1 à 5 ;
Ri représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe hydroxy, cyano, nitro, Cι-4-alkyle, Cι-4-alcoxy, C1-4- thioalkyle, Cι-4-fluoroalkyle, Cι_4-fluoroalcoxy, Cι_4-fluoro- thioalkyle ; R2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe cyano, nitro, hydroxy, Cι--alkyle, Cι-4-alcoxy, Cι-4-thioalkyle, Cι-4-fluoroalkyle, Cι-4-fluoroalcoxy, Cι-4-fluorothioalkyle, ou un groupe choisi parmi notamment un phényle, naphtalènyle, biphényle, phényléthylènylé, naphtylethylènyle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, triazinyle, indanyle, indènyle, quinolinyle, isoquinolinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, phthalazinyle, cinnolinyle, thienyle, furanyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, phénylimidazolyle, benzothiényle, benzofuranyle, dibenzofuranyle, benzimidazolyle, benzotriazolyle, indolyle, isoindolyle, indazolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzothiazolyle, benzisothiazolyle, dihydroindolyle , pyrrolopyridinyle, furopyridinyle, thiénopyridinyle, imidazopyridinyle, oxazolopyridinyle, thiazolopyridinyle, pyrazolopyridinyle, isoxazolopyridinyle, isothiazolopyri- dinyle, tétrahydroquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle, phényloxy, phénylthio, phénylsulfonyle, benzoyle, benzyloxy, phenyléthoxy, phénylpropoxy, naphtalènyloxy, naphtalènyl- méthoxy, naphtalènyléthoxy, naphtalènylpropoxy, quino- léinoxy, isoquinoleinoxy, et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe cyano, nitro, Cι-4-alkyle, hydroxy, Cι_4-alcoxy, Cι-4-thioalkyle, Cι_3-fluoroalkyle, Cι-3-fluoroalcoxy, Cι-3-fluorothioalkyle, phényloxy, benzyloxy, pipéridinyle, pyrrolidinyle, morpholinyle, NR6R7, NHCOR6, C0R6, ' C02R6, S02R6^ -O- (Cι-3-alkylène) -O-, 4-pipérazinyle éventuellement substitué par un Cι-3-alkyle ou par un benzyle ; R6 et R représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe Cι_3-alkyle, un phényle ; et
R3 représente un groupe de formule générale CHR4CONHR5 dans laquelle
R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cι-3-alkyle et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cι-3- alkyle, C3-5-cycloalkyle, C3--cycloalkyle-Cι-6-alkylène.
Parmi les composés de formule générale (I) , une troisième famille de composés particulièrement préférés est constituée des composés pour lesquels : n représente un nombre entier de 1 à 5 ; et/ou A est choisi parmi un ou plusieurs groupes X et/ou Z ; X représente un groupe Cι-2-alkylène, plus particulièrement méthylène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Cι-3-alkyle, plus particulièrement méthyle; Z représente un groupe C3--cycloalkyle, de formule :
Figure imgf000010_0001
m représente un nombre entier allant de 1 à 5, plus particulièrement égal à 1 ; p et q représentent des nombres entiers et sont définis tels que p+q soit un nombre allant de 1 à 5, plus particulièrement égal à 4 ; et/ou Ri représente un hydrogène ou un halogène, plus particulièrement un chlore ou un fluor, ou un groupe C1-4- alcoxy, plus particulièrement un méthoxy ; et/ou R2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, plus particulièrement un chlore, un brome ou un fluor, ou un groupe hydroxy, Cι--alkyle, plus particulièrement méthyle, Cι-4-alcoxy, plus particulièrement méthoxy, C1-4- fluoroalkyle, plus particulièrement trifluorométhyle, Ci- 4-fluoroalcoxy, plus particulièrement trifluorométhoxy, ou un groupe choisi parmi un phényle, naphtalènyle, biphényle, phényléthylènyle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, quinolinyle, isoquinolinyle, thienyle, furanyle, isoxazolyle, thiadiazolyle, phénylimidazolyle, benzothiényle, dibenzofuranyle, benzimidazolyle, pyrrolopyridinyle, phényloxy, phenylsulfonyle, benzoyle, benzyloxy ou phénylpropoxy, et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, plus particulièrement un chlore ou un fluor, un groupe cyano, nitro, Cι-4-alkyle, plus particulièrement méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, Cι-4- alcoxy, plus particulièrement méthoxy, éthoxy, Cι-4-thio- alkyle, plus particulièrement thiométhyle, C1-3- fluoroalkyle, plus particulièrement trifluorométhyle, Cι_ 3-fluoroalcoxy, plus particulièrement trifluorométhoxy, phényloxy, benzyloxy, NR6R7, NHCOR6, COR6, C02R6. S02R6, -0- (Cι_3-alkylène) -0-, plus particulièrement -0-(CH2)-0- ; et/ou
Rε et R représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe Cι-3-alkyle, plus particulièrement un méthyle ; et/ou
R3 représente un groupe de formule générale CHR4CONHR5 dans laquelle
R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cι_3-alkyle et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cι_3- alkyle, plus particulièrement méthyle, éthyle, C3-5- cycloalkyle, plus particulièrement cyclopropyle, C3-7- cycloalkyle-Cι-6-alkylène, plus particulièrement cyclopropylméthyle .
Parmi les composés de cette troisième famille de composés particulièrement préférés, sont plus particulièrement préférés les composés pour lesquels : n représente un nombre entier de 1 à 5 ; et/ou A représente un groupe Cι_2-alkylène, plus particulièrement méthylène ; et/ou
Ri représente un hydrogène ou un halogène, plus particulièrement un chlore ou un fluor ; et/ou R2 représente un groupe choisi parmi un phényle, naphtalènyle, phényloxy, benzyloxy, pyridinyle, quinolinyle, isoquinolinyle, phénylimidazole ou pyrrolopyridinyle, et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, plus particulièrement un chlore ou un fluor, un groupe cyano, Cι-4-alkyle, plus particulièrement méthyle, C1-4- alcoxy, plus particulièrement méthoxy, Cι_3-fluoroalkyle, plus particulièrement trifluorométhyle, Cι-3-fluoroalcoxy, plus particulièrement trifluorométhoxy ; et/ou R3 représente un groupe de formule générale CHR4CONHR dans laquelle
R4 représente un hydrogène et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cι_3-alkyle, plus particulièrement méthyle, éthyle, C3-5-cycloalkyle, plus particulièrement cyclopropyle, C3-7-cycloalkyle-Cι-6- alkylène, plus particulièrement cyclopropylméthyle.
Parmi les composés de formule générale (I) , une quatrième famille de composés particulièrement préférés est constituée des composés pour lesquels : n présente un nombre entier de 5 à 7 ; et/ou
A représente un groupe Cι-2-alkylène, plus particulièrement méthylène ; et/ou
Ri et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe cyano, hydroxy, Cι-4-alkyle, Cι-4-alcoxy, Cι-4-fluoroalkyle, C1-4- fluoroalcoxy ; et/ou
R3 représente un groupe de formule générale CHR4CONHR5 dans laquelle R4 représente un hydrogène et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cι-3-alkyle, plus particulièrement méthyle, éthyle, C3_5-cycloalkyle, plus particulièrement cyclopropyle, C3-7-cycloalkyle-Cι_6- alkylène, plus particulièrement cyclopropylméthyle. L'invention a également pour objet, parmi les composés de formule générale (I) , des composés répondant à la formule générale (I' ) :
Figure imgf000013_0001
dans laquelle n représente un nombre entier compris entre 1 et 6 ;
A est choisi parmi un ou plusieurs groupes X, Y et/ou Z ;
X représente un groupe Cι-2-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Cι-ι2-alkyle, C3-7- cycloalkyle ou C3_7-cycloalkyl-Cι-6-alkylène;
Y représente un groupe C2-alcènylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-12 alkyle, C3-.7- cycloalkyle ou C3--cycloalkyl-Cι-6-alkylène;
Z représente un groupe C3_7-cycloalkyle, de formule :
Figure imgf000013_0002
m représente un nombre entier allant de 1 à 5 ; p et q représentent des nombres entiers et sont définis tels que p+q soit un nombre allant de 1 à 5 ;
Ri représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe hydroxy, cyano, nitro, Cι-3-alkyle, Cι-3-alcoxy, C1-3- thioalkyle, Cι_3-fluoroalkyle, Cι_3-fluoroalcoxy, Cι-3-fluoro- thioalkyle ;
R2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe cyano, nitro, hydroxy, Cι-3-alkyle, Cι-3-alcoxy,
Cι-3-thioalkyle, Cι-3-fluoroalkyle, Cι-3-fluoroalcoxy,
Cι-3-fluorothioalkyle, ou un groupe choisi parmi un phényle, naphtalènyle, biphényle, phényléthylènyle, naphtylethylènyle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, triazinyle, indanyle, indènyle, quinolinyle, isoquinolinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, phthalazinyle, cinnolinyle, thienyle, furanyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, benzothiényle, benzofuranyle, dibenzofuranyle, benzimidazolyle, benzotriazolyle, indolyle, isoindolyle, indazolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzothiazolyle, benzisothiazolyle, dihydroindolyle, pyrrolopyridinyle, furopyridinyle, thiénopyridinyle, imidazopyridinyle, oxazolopyridinyle, thiazolopyridinyle, pyrazolopyridinyle, isoxazolopyridinyle, isothiazolopyridinyle, tétrahydroquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle, phényloxy, phénylthio, phenylsulfonyle, benzoyle, benzyloxy, phenyléthoxy, phénylpropoxy, naphtalènyloxy, naphtalènyl- méthoxy, naphtalènyléthoxy, naphtalènylpropoxy, quino- léinoxy, isoquinoleinoxy, et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe cyano, nitro, Cι-4-alkyle, hydroxy, Cι-4-alcoxy, Cι-4-thioalkyle, Cι-3-fluoroalkyle, Cι-3-fluoroalcoxy, Cι-3-fluorothioalkyle, phényloxy, benzyloxy, pipéridinyle, pyrrolidinyle, morpholinyle, NRβR7, NHCORδ, COR6, CO∑ β? S02R6 -O- (Cι-3-alkylène) -O-, 4-pipérazinyle éventuellement substitué par un Cι_3-alkyle ou par un benzyle ;
Rβ et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe Cι-3-alkyle, un phényle ; et
R3 représente un groupe de formule générale CHR4CONHR5 dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cι-3-alkyle et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cι-3- alkyle, C3-5-cycloalkyle, C3--cycloalkyle-Cι_6-alkylène.
Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou plusieurs carbones asymétriques. Ils peuvent exister sous forme d' énantiomères ou de diastéréoisomères . Ces énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister' à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Les composés de formule générale (I) peuvent se trouver sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
Dans le cadre de l'invention, on entend par :
Ct-z où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 12, une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple Cι_3 une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 3 atomes de carbone; alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié; par exemple un groupe Cι_3-alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un méthyle, éthyle, propyle, 1-méthyléthyle ; alkylene, un groupe alkyle divalent saturé, linéaire ou ramifié, par exemple un groupe Cι-3-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un méthylène, éthylène, 1-méthyléthylène, propylène ; cycloalkyle, un groupe alkyle cyclique, par exemple un groupe C3-5-cycloalkyle représente un groupe carboné cyclique de 3 à 5 atomes de carbone, plus particulièrement un cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ; alcènylène, un groupe aliphatique à 2 carbones, insaturé divalent, plus particulièrement un éthylène ; C-alcynylène, un groupe -C≡C- ; alcoxy, un groupe -O-alkyle à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée ; thioalkyle, un groupe -S-alkyle à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée ; fluoroalkyle, un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ; fluoroalcoxy, un groupe alcoxy dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ; fluorothioalkyle, un groupe thioalkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode .
Les composés de l'invention peuvent être préparés selon différentes méthodes, illustrées par les schémas qui suivent.
Ainsi une première méthode (schéma 1) consiste à faire réagir une aminé de formule générale (II), dans laquelle Ri, R2, n et A sont tels que définis ci-dessus, avec un carbonate de formule générale (III) , dans laquelle U représente un atome d'hydrogène ou un groupe nitro et R3 est tel que défini ci-dessus, dans un solvant tel que le toluène ou le dichloroethane, à une température comprise entre 0 et 80°C.
Schéma 1
Figure imgf000016_0001
Les carbonates de formule générale (III) peuvent être préparés selon toute méthode décrite dans la littérature, par exemple par réaction d'un alcool de formule générale H0R3 avec le chloroformiate de phényle ou de 4-nitrophényle, en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine .
Une autre méthode (schéma 2) d'obtention des composés de formule générale (I) , consiste à faire réagir une aminé de formule générale (II), telle que définie ci-dessus, avec un carbonate de formule générale (Illa) dans laquelle V représente un atome d'hydrogène ou un groupe nitro, R4 est tel que défini ci-dessus et R représente un groupe méthyle ou éthyle. Le carbamate-ester de formule générale (la) ainsi obtenu est ensuite transformé en composé de formule générale
(I), par aminolyse au moyen d'une aminé de formule générale
R5NH2 où R5 est tel que défini ci-dessus. La réaction d' aminolyse peut être réalisée dans un solvant tel que le méthanol ou un mélange de solvants tels que le méthanol et le tétrahydrofurane .
Les carbonates de formule générale (Illa) peuvent être préparés de manière analogue aux carbonates de formule (III) .
Schéma 2
Figure imgf000018_0001
( I I )
Figure imgf000018_0002
Une variante de préparation (schéma 3) des composés de formule générale (I) , consiste à faire réagir un dérivé de formule générale (Ha) dans laquelle Ri, R2, n et A sont tels que définis ci-dessus et W représente un groupement hydroxy, mésylate, tosylate, ou un atome de chlore, de brome ou d'iode, avec une oxazolidine-dione de structure générale
(IV) dans laquelle R4 est tel que défini ci-dessus pour fournir le dérivé oxazolidine-dione de structure générale (V) .
Dans le cas où W représente un groupement hydroxy, la réaction peut être conduite suivant les conditions de Mitsunobu (Synthesis 1981, 1-28) , par exemple, par action de 1' azodicarboxylate de diethyle ou diisopropyle en présence de triphénylphosphine . Dans le cas où X représente un atome de chlore, de brome, ou d'iode, ou un groupement mésylate ou tosylate, la réaction peut être conduite en présence d'une base telle que la 1, 1, 3, 3-tétraméthylguanidine, l'hydrure de sodium ou le tert-butoxyde de sodium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, l' acétonitrile ou le diméthylformamide à une température comprise entre 0°C et 80 °C. Le dérivé oxazolidine-dione de formule générale (V) ainsi obtenu est ensuite transformé en composé de formule générale (I) , par aminolyse au moyen d'une aminé de formule générale R5NH2 où R5 est tel que défini ci-dessus.
Schéma 3
Figure imgf000019_0001
(V)
Quand R2 représente un groupe de type aryle ou hétéroaryle dans un composé de formule (I) , (la) , (II) , (Ha) ou (V) , l'introduction de R2 sur le cycle phényle peut être réalisée par réaction d'un dérivé d'un composé de formule générale (I) , (la) , (II) , (Ha) ou (V) , dont le cycle phényle porte un atome de chlore , de brome, d'iode ou un groupement triflate dans la position où l'on souhaite introduire R2, avec un dérivé d'acide boronique d'aryle ou d'heteroaryle suivant les conditions de réaction de Suzuki ( Chem . Rev. (1995), 95, 2457-2483), ou avec un dérivé tri-alkylstanneux d'aryle ou d'heteroaryle suivant les conditions de réaction de Stille (Angew. Chem . (1986), 25, 508-524).
Quand R2 représente un groupe de type aryloxy ou de type imidazolyle, pyrrolopyridinyle ou indolyle dans un composé de formule (I), (la), (II), (Ha) ou (V), l'introduction de R2 sur le cycle phényle peut être réalisé par une réaction de O-arylation ou de N-arylation suivant les conditions de réaction de Buchwald (Angew. Chem . (2003), 42, 5400-5449).
Les composés de formules générales (II) , (Ha) et (IV) , quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier.
Les composés de formule générale (la) dans laquelle n, A, Ri, R2 et R4 sont tels que définis dans la formule générale (I) et R représente un groupe méthyle ou éthyle, sont nouveaux et font également partie de l'invention. Ils sont utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse pour la préparation des composés de formule générale (I) .
Les composés de formule générale (V) dans laquelle n, A, Ri et R4 sont tels que définis dans la formule générale (I) et où R2 représente un atome d'hydrogène, de brome, d'iode ou de fluor, ou un groupe cyano, nitro, hydroxy, Cι-4-alkyle, Cι-4-alcoxy, Cι-4-thioalkyle, Cι-4-fluoroalkyle, Cι-4-fluoroalcoxy, Cι-4-fluorothioalkyle, ou un groupe choisi parmi un phényle, naphtalènyle, biphényle, phényléthylènyle, naphtylethylènyle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, triazinyle, indanyle, indènyle, quinolinyle, isoquinolinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, phthalazinyle, cinnolinyle, thienyle, furanyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, phénylimidazolyle, benzothiényle, benzofuranyle, dibenzofuranyle, benzimidazolyle, benzotriazolyle, indolyle, isoindolyle, indazolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzothiazolylyle, benzisothiazolyle, dihydroindolyle , pyrrolopyridinyle, furopyridinyle, thiénopyridinyle, imidazopyridinyle, oxazolopyridinyle, thiazolopyridinyle, pyrazolopyridinyle, isoxazolopyridinyle, isothiazolopyri- dinyle, tétrahydroquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle, phényloxy, phénylthio, phenylsulfonyle, benzoyle, benzyloxy, phenyléthoxy, phénylpropoxy, naphtalènyloxy, naphtalènyl- méthoxy, naphtalènyléthoxy, naphtalènylpropoxy, quino- léinoxy, isoquinoleinoxy, et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe cyano, nitro, Cι-4-alkyle, hydroxy, Cι_4-alcoxy, Cι-4-thioalkyle, Cι-3-fluoroalkyle, Cι-3-fluoroalcoxy, Cι-3-fluorothioalkyle, phényloxy, benzyloxy, pipéridinyle, pyrrolidinyle, morpholinyle, NR6R7. NHCOR6, COR6, O Re, SOXRç, -O- (Cι-3-alkylène) -0-, 4-pipérazinyle éventuellement substitué par un Cι-3-alkyle ou par un benzyle ; et Rε et R représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe Cι-3-alkyle, un phényle ; sont nouveaux et font également partie de l'invention. Ils sont utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse pour la préparation des composés de formule générale (I) .
Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer l'invention. Les microanalyses, les spectres I.R. et R.M.N. et/ou la LC-MS (Liquid Chromatography coupled to Mass Spectroscopy) confirment les structures et les puretés des composés obtenus. PF(°C) représente le point de fusion en degrés Celsius. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau ci-après.
La nomenclature UICPA (Union Internationale de Chimie Pure et Appliquée - IUPAC en anglais) a été utilisée pour la dénomination des composés dans les exemples suivants. Par exemple, pour le groupe biphényle, la numérotation suivante a été respectée :
Figure imgf000022_0001
Exemple 1 (Composé N° l)
1 , 1 ' -biphényl-4-ylméthylcarbamate de 2- (méthylamino) -2- oxoéthyle
Figure imgf000022_0002
A 0,1 g (0,97 mmole) de N-méthyl-2-hydroxyacétamide, on ajoute goutte à goutte et à température ambiante une solution de 0,196 g (0,97 mmole) de chloroformiate de 4-nitrophényle dans 3 ml de chlorure de méthylène et 0,166 ml (0,97 mmole) de W^N-diisopropyléthylamine . On agite le mélange à température ambiante pendant 45 min, puis on ajoute goutte à goutte et à température ambiante une solution de 0,195 g (1,067 mmole) de 4-phénylbenzylamine dans 3 ml de chlorure de méthylène et 0,166 ml (0,97 mmole) de N, N-diisopropyléthylamine . On agite le mélange à température ambiante pendant 1 h. On lave avec une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, avec une solution aqueuse 10% de carbonate de sodium et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sépare les phases et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium. On filtre, on concentre le filtrat sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d' éthyle.
On obtient 0,1 g de solide blanc.
LC-MS : M+H = 299
PF(°C) : 189 - 190°C
RMN XE (DMSO-d5) δ (ppm) : 7,90 - 7,35 (m, 11H) ; 4,40 (s, 2H) ; 4,30 (d, 2H) ; 2,65 (d, 3H) . Exemple 2 (Composé N°125)
2- [4- (trifluorométhyl)phényl] éthylcarbamate de 2- (méthyl- amino) -2-oxoéthyle
Figure imgf000023_0001
2.1. 3- {2- [4- (trifluorométhyl)phényl] éthyl}-l, 3-oxazolidin- 2, 4-dione A une solution de 1,4 g (7,36 mmoles) de 2- [4- (trifluoro- méthyl)phényl]éthanol, de 2,22 g (8,47 mmoles) de triphényl- phosphine et de 0,82 g (8,1 mmoles) de 1, 3-oxazolidin-2, 4- dione (J. Med. Chem. 1991, 34, 1542-1543) dans 25 ml de tétrahydrofurane, refroidie à environ -10 °C, on ajoute goutte à goutte, sous atmosphère inerte, une solution de 1,7 g (8,47 mmoles) de diisopropylazidocarboxylate (DIAD) dans 5 ml de tétrahydrofurane tout en maintenant la température du milieu réactionnel entre -10 °C et 0°C. On poursuit l'agitation à 0°C pendant 1 heure, puis à 25°C pendant 20 heures.
On concentre le filtrat sous pression réduite, on reprend le résidu avec du dichlorométhane et une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5% (10 ml) . On sépare la phase aqueuse puis on l'extrait 2 fois avec du dichlorométhane. On réunit les phases organiques et on les lave successivement avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (IN), puis une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 20/80 d'acétate d' éthyle et de cyclohexane. On obtient 1,5 g d' oxazolidine-dione sous forme d'huile. 2.2. 2- [4- (trifluorométhyl)phényl] éthylcarbamate de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle
A une solution de 0,75 g (2,74 mmoles) de 3-{2-[4- (trifluorométhyl)phényl] éthyl}-l, 3-oxazolidin-2, 4-dione, obtenu à l'étape 2.1., dans 10 ml de méthanol, on ajoute 8 ml (16,47 mmoles) d'une solution de méthylamine (2M) dans le tétrahydrofurane. On poursuit l'agitation à température ambiante pendant 12 heures. Après concentration sous pression réduite, on purifie le résidu obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 95/5 de dichlorométhane et de méthanol. On obtient un solide blanc que l'on recristallise dans un mélange d'acétate d' éthyle et de diisopropyléther . On obtient 0,530 g de produit pur. LC-MS : M+H = 305 PF(°C) : 140-142°C
RMN1H (CDC13) δ (ppm) : 2,85 (d, 3H) ; 2,95 (t, 2H) ; 3,50 (q, 2H) ; 4,60 (s, 2H) ; 4,90 (large s, 1H) ; 6,15 (large s, 1H) ; 7,35 (d, 2H) ; 7,60 (d, 2H) .
Exemple 3 (Composé N° 150)
2- (4' -chloro-1, l' -biphényl-4-yl) éthylcarbamate de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle
Figure imgf000024_0001
3.1. 3- [2- (4-bromophényl) éthyl] -1, 3-oxazolidin-2, 4- dione On utilise le mode opératoire décrit dans l'exemple 2 (étape 2.1.) ; à partir de 4 g (19,89 mmoles) de 2-(4-bromo- phényl) éthanol, de 6,3 g (23,87 mmoles) de triphényl- phosphine, de 2,4 g (23,87 mmoles) de 1, 3-oxazolidin-2, 4- dione et de 4,8 g (23,87 mmoles) de diisopropylazodi- carboxylate, on obtient 4,6 g de produit pur sous forme de solide blanc, après chromatographie sur gel de silice en éluant avec de dichlorométhane. PF'(βC) : 122-124°C
3.2. 3- [2- (4' -chloro-1, l' -biphényl-4-yl) éthyl] -1,3- oxazolidin-2, 4-dione
Dans un ballon tricol de 250 ml, placé sous atmosphère inerte, on introduit 2 g (7,04 mmoles) de 3- [2- (4- bromophényl) éthyl] -1, 3-oxazolidin-2, 4-dione, obtenu à l'étape 3.1., 2,2 g (14,08 mmoles) de l'acide 4-chloro- phénylboronique, 6,5 g (28,16 mmoles) de phosphate de potassium hydraté en suspension dans 100 ml de 1,2-di- méthoxyéthane . On ajoute ensuite 0,80 g (0,70 mmole) de palladium tetrakis (triphénylphosphine) . On porte ensuite le mélange réactionnel au reflux pendant une nuit. On sépare les sels par filtration sur célite, puis on concentre le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu avec de l'acétate d' éthyle et de l'eau. On sépare la phase organique, on la lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On concentre le filtrat sous pression réduite, et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec de dichlorométhane .
On obtient 1,22 g de produit pur sous forme de solide blanc. PF(°C) : 182-184°C
3.3. 2- (4' -chloro-1, l' -biphényl-4-yl) éthylcarbamate de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle
On opère comme décrit dans l'exemple 2 (étape 2.2.). A partir de 0,40 g (1,27 mmoles) de 3- [2- (4' -chloro-1, l' - biphényl-4-yl) éthyl] -1, 3-oxazolidin-2, 4-dione, obtenu à l'étape 3.2., et de 2,5 ml (5,07 mmoles) de méthylamine (2M) dans le tétrahydrofurane, on obtient 0,250 g de produit pur sous forme de solide blanc, après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane et de méthanol.
LC-MS : M+H = 348
PF(°C) : 186-188°C
RMN XE (CDC13) δ (ppm) : 2,80 (d, 3H) ; 2,95 (t, 2H) ; 3,55 (q, 2H) ; 4,60 (s, 2H) ; 4,90 (large s, 1H) ; 6,15 (large s, 1H) ; 7,33 (d, 2H) ; 7,40-7,70 (massif, 6H) .
Exemple 4 (Composé N°192) 2- (3' -chloro-4' -fluoro-1, l' -biphényl-4-yl) éthylcarbamate de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle
Figure imgf000026_0001
4.1. 2- (4-bromophényl) éthylcarbamate de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle
On opère comme décrit dans l'exemple 2 (étape 2.2.). A partir de 2,6 g (9,15 mmoles) de 3- [2- (4-bromophényl) éthyl] - 1, 3-oxazolidin-2, 4-dione, préparé dans l'exemple 3 (étape 3.1.) et de 18,3 ml (36,6 mmoles) de méthylamine (2M) dans le tétrahydrofurane et après reprise dans le diisopropyléther, on obtient 2,6 g de produit pur sous forme d'un solide blanc. PF(°C) : 122-124°C
4.2. 2- (3' -chloro-4' -fluoro-1, l' -biphényl-4-yl) éthylcarbamate de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle
On utilise la méthode décrite dans l'exemple 2 (étape 2.2.). A partir de 0,820 g (2,6 mmoles) de 2- (4-bromophényl) - éthylcarbamate de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle obtenu à l'étape 4.1, de 0,4 g (2,86 mmoles) de l'acide 3-chloro-4- fluorophénylboronique, de 2,86 ml (5,72 mmoles) d'une solution aqueuse de carbonate de sodium (2 M) , de 3 ml d'éthanol et de 0,15 g (0,13 mmole) de palladium tetrakis (triphénylphosphine) , on obtient 0,42 g de produit pur sous forme de solide blanc, après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 95/5 de dichlorométhane et de méthanol, suivie d'une recristallisation dans l'acétate d' éthyle. LC-MS : M+H = 365 PF ( ° C) : 178-180 ° C
.RM 1H (CDCI3) δ (ppm) : 2,80 (d, 3H) ; 2,90 (t, 2H) ; 3,55 (q, 2H) ; 4,60 (s, 2H) ; 4,90 (large s, 1H) ; 6,15 (large s, 1H) ; 7,10-7,30 (massif, 3H) ; 7,40-7,55 (massif, 3H) ; 7,65 (dd, 1H) .
Exemple 5 (Composé N°9)
(3-chloro-4' -fluoro-1, l' -biphényl-4-yl)méthylcarbamate de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle
Figure imgf000027_0001
5.1. Acide 3-chloro-4 ' -fluoro-1, 1 ' -biphényl-4- carboxylique Sous atmosphère inerte, on introduit 5 g (21,2 mmoles) d'acide 4-bromo-2-chlorobenzoïque, 2,96 g (23,3 mmoles) d'acide 4-fluorophénylboronique, 31,8 ml (63,6 mmoles) d'une solution aqueuse de carbonate de sodium (2M) en suspension dans 40 ml de toluène. On ajoute ensuite 0,80 g (0,70 mmole) de palladium tetrakis (triphénylphosphine) . On porte ensuite le mélange réactionnel au reflux pendant une nuit. On sépare les sels par filtration sur célite, puis on concentre le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu avec de l'acétate d' éthyle et une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (4N) . On sépare la phase organique, on la lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et on concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient 3,1 g d'acide sous forme de solide beige utilisé tel quel dans l'étape suivante.
5.2. (3-chloro-4 ' -fluoro-1, 1 ' -biphényl-4-yl) méthanol A une solution de 3,1 g (12,4 mmoles) d'acide 3-chloro-4'- fluoro-1, 1 ' -biphényl-4-carboxylique, préparé à l'étape 5.1., dans 50 ml de tétrahydrofurane, on ajoute goutte à goutte à température ambiante 9,3 ml (18,56 mmoles) d'une solution (2M) de complexe borane-diméthylsulfure dans le tétrahydro- furane . On poursuit l'agitation à température ambiante pendant 18 heures.
On concentre sous pression réduite et on reprend le résidu par de l'acétate d' éthyle et 100 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1 N. On sépare la phase aqueuse puis on l'extrait deux fois avec de l'acétate d' éthyle. On réunit les phases organiques et on les lave successivement avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 20/80 d'acétate d' éthyle et de cyclohexane. On obtient 1,9 g de produit pur sous forme de solide blanc. PF(°C) : 86-88°C
5.3. 3-chloro-4- (chlorométhyl) -4' -fluoro-1, l' -biphényle A une solution de 1,9 g (8 mmoles) de (3-chloro-4 ' -fluoro- 1, 1 '-biphényl-4-yl)méthanol, préparé à l'étape 5.2., dans 20 ml de chloroforme, on ajoute goutte à goutte à température ambiante 2,3 ml (32 mmoles) de chlorure de thionyle. On agite 18 heures à température ambiante et on concentre le filtrat à sec sous pression réduite. On co-évapore le résidu obtenu avec 50 ml de toluène. On obtient 2 g de chlorure sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans l'étape suivante.
5.4. 3- [ (3-chloro-4'-fluoro-l, l' -biphényl-4-yl)méthyl] - 1, 3-oxazolidin-2, 4-dione On porte au reflux pendant 18 heures une solution de 0,5 g
(1,96 mmole) de 3-chloro-4- (chlorométhyl) -4' -fluoro-1, l' - biphényle, préparé à l'étape 5.3., de 0,240 g (2,35 mmoles) de 1, 3-oxazolidin-2, 4-dione et de 0,45 g (3,92 mmoles) de
1, 1, 3, 3-tétraméthylguanidine, dans 10 ml de tétrahydrofurane.
On laisse revenir à température ambiante et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par du dichlorométhane et de l'eau, on sépare la phase aqueuse et on l'extrait deux fois avec du dichlorométhane. On lave les phases organiques réunies avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et on les sèche sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 20/80 d'acétate d' éthyle et de cyclohexane. On obtient 0,33 g de produit pur sous forme de solide blanc. PF (°C) : 108-110°C
5.5. (3-chloro-4' -fluoro-1, l' -biphényl-4-yl)méthyl- carbamate de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle
On opère comme décrit dans l'exemple 2 (étape 2.2.). A partir de 0,33 g (0,9 mmole) de 3- [ (3-chloro-4'-fluoro-l, l' - biphényl-4-yl)méthyl] -1, 3-oxazolidin-2, 4-dione, obtenu à l'étape 5.4., et de 1,35 ml (2,7 mmoles) d'une solution de methylamine (2M) dans le tétrahydrofurane, on obtient 0,21 g de produit pur sous forme de solide blanc, après chromatographie sur gel de silice en éluant avec mélange 95/5 de dichlorométhane et de méthanol suivie d'une recristallisation dans l'acétate d' éthyle. LC-MS : M+H = 351 PF(°C) : 170-172°C
RMN XH (CDC13) δ (ppm) : 2,90 (d, 3H) ; 4,50 (d, 2H) ; 4,60 (s, 2H) ; 5,40 (large s, 1H) ; 6,10 (large s, 1H) ; 7,15 (t, 2H) ; 7,40-7,70 (massif, 5H) .
Exemple 6 (Composé N°141)
2- (3, 4' -difluoro-1, l' -biphényl-4-yl) éthylcarbamate de
2- (méthylamino) -2-oxoéthyle
Figure imgf000029_0001
6.1. 3,4 '-difluoro-1, 1 ' -biphényl-4-carboxaldéhyde On utilise la méthode décrite dans l'exemple 3 (étape 3.2.). A partir de 5,3 g (26 mmoles) de 4-bromo-2-fluoro- benzaldéhyde, de 4 g (28,6 mmoles) de l'acide 4-fluoro- phénylboronique, de 26 ml (52 mmoles) d'une solution aqueuse de carbonate de sodium (2M) et de 0,9 g (0,78 mmole) de palladium tetrakis (triphénylphosphine) , on obtient 3,4 g de produit pur sous forme de solide blanc, après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 10/90 d'acétate d' éthyle et de cyclohexane. PF(°C) : 98°C
6.2. 3,4' -difluoro-4- [ (Z/E) -2-nitrovinyl] -1,1' -biphényl On chauffe à 50°C pendant une nuit une suspension de 3,4 g
(15,6 mmoles) de 3, 4 ' -difluoro-1, 1 ' -biphényl-4-carbox- aldéhyde, préparé à l'étape 6.1., de 1,5 ml (27,3 mmoles) de nitrométhane et de 0,9 g (11,7 mmoles) d'acétate d'ammonium.
On laisse revenir à température ambiante et on reprend par du dichlorométhane et de l'eau. On sépare la phase aqueuse et on l'extrait deux fois avec du dichlorométhane, on lave les phases organiques réunies avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et on les sèche sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 10/90 d'acétate d' éthyle et de cyclohexane.
On obtient ainsi 2 g de produit pur sous forme d'une huile jaune.
6.3. 2- (3, 4' -difluoro-1, l' -biphényl-4-yl) éthanamine A une suspension de 0,90 g (23,7 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 20 ml d'éther, refroidie à environ 0°C, on additionne goutte à goutte une solution de 2 g (7,7 mmoles) de 3, 4 '-difluoro-4- [ (Z/E) -2-nitrovinyl] -1, 1 '- biphényl obtenu à l'étape 6.2., dans 40 ml d'un mélange de tétrahydrofurane et d'éther (1/1). On porte ensuite le mélange réactionnel à 60 °C pendant 2 heures. On laisse revenir à température ambiante, on filtre sur papier puis on traite le filtrat par 0,9 ml d'eau et 0,9 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 15 % puis 2,7 ml d'eau. On laisse sous agitation à température ambiante pendant 1 heure . On reprend par de 1 ' acétate d' éthyle, on sépare la phase aqueuse et on l'extrait trois fois avec de l'acétate d' éthyle, on lave les phases organiques réunies avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 97/3/0,3 de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque à 28 %.
On obtient 0.31 g de produit sous forme d'une huile incolore.
6.4. [ (Phényloxycarbonyl) oxy] acétate d' éthyle
A une solution de 25 g (240 mmoles) de glycolate d' éthyle et de 55 ml (315 mmoles) de diisopropyléthylamine dans 500 ml de toluène, on ajoute lentement à température ambiante 32 ml (256 mmoles) de chloroformiate de phényle. On poursuit l'agitation à température ambiante pendant 2 heures.
On sépare le sel formé et on concentre le filtrat sous pression réduite.
On obtient 53,7 g de produit huileux que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
6.5. ( ( (2-(3,4'-difluoro-l,l'-biphényl-4-yl)éthyl)- amino) carbonyl) oxyacétate d' éthyle
On chauffe à 60°C pendant 18 heures, une solution de 0,31 g (1,33 mmoles) de 2- (3, 4' -difluoro-1, l' -biphényl-4-yl) éthan- amine, préparé à l'étape 6.3., et de 0,33 g (1,46 mmole) de [ (phényloxycarbonyl) oxy] acétate d' éthyle, obtenu à l'étape 6.4., dans 10 ml de toluène.
On laisse revenir à température ambiante, on sépare l'insoluble par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu par du dichlorométhane, on lave les phases organiques réunies avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et on les sèche sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, on purifie le résidu obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 30/70 d'acétate d' éthyle et de cyclohexane. On obtient ainsi 0,33 g de produit pur sous forme de solide blanc.
PF(°C) : 73-75°C
6.6. 2- (3, 4' -difluoro-1, l' -biphényl-4-yl) éthylcarbamate de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle
On opère comme dans l'exemple 2 (étape 2.2.). A partir de 0,33 g (0,9 mmole) de ( ( (2- (3, 4' -difluoro-1, l' -biphényl-4- yl) éthyl) amino) carbonyl) oxyacétate d' éthyle, préparé à l'étape 6.5., et de 1,35 ml (2,7 mmoles) d'une solution de methylamine (2M) dans le tétrahydrofurane, on obtient 0,210 g de produit pur sous forme de solide blanc, après recristallisation dans l'acétate d' éthyle. LC-MS : M+H = 349 PF(°C) : 164-166°C RMN 1H (CDC13) δ (ppm) : 2,90 (d, 3H) ; 3,0 (t, 2H) ; 3,50 (q, 2H) ; 4,60 (s, 2H) ; 5,0 (large s, 1H) ; 6,10 (large s, 1H) ; 7,10-7,40 (massif, 5H) ; 7,55 (dd, 2H) .
Exemple 7 (Composé N°145) 1- (4' -fluoro-1, l' -biphényl-4-yl) cyclopropylméthyle carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle
Figure imgf000032_0001
7.1. (4 ' -fluoro-1, 1 ' -biphényl-4-yl) acétonitrile
On utilise la méthode décrite dans l'exemple 3 (étape 3.2.). A partir de 4,12 g (32,48 mmoles) de (4-bromophényl) - acétonitrile, de 5 g (35,73 mmoles) d'acide 4-fluorophényl- boronique, de 32,48 ml (64,96 mmoles) d'une solution aqueuse de carbonate de sodium (2 M) et de 1,24 g (1,07 mmole) de palladium tetrakis (triphénylphosphine) , on obtient 3,3 g de produit pur sous forme de solide blanc, après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 15/85 d'acétate d' éthyle et de cyclohexane. PF(°C) : 100-102°C 7.2. 1- (4 ' -fluoro-1, 1 ' -biphényl-4-yl) cyclopropane- carbonitrile
A une suspension de 3,1 g (14,7 mmoles) de (4 '-fluoro-1, 1 ' - biphényl-4-yl) acétonitrile, préparé à l'étape 7.1., de 2,4 ml (29,4 mmoles) de l-bromo-2-chloroéthane et de 0,067 g
(0,294 mmole) de chlorure de N-triéthylbenzylammonium, portée à environ 50°C, on additionne goutte à goutte 6,7 g
(102,8 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à 60%. L'agitation est poursuivie à 50°C pendant 18 heures.
On laisse revenir à température ambiante, on sépare l'insoluble par filtration et on reprend le filtrat par de l'acétate d' éthyle. On sépare la phase aqueuse et on l'extrait trois fois par de l'acétate d' éthyle. On lave les phases organiques réunies avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et on les sèche sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 10/90 d'acétate d' éthyle et de cyclohexane. On obtient ainsi 2,97 g de produit pur sous forme de solide blanc. PF(°C) : 70-72°C
7.3. 1- [1- (4' -fluoro-1, l' -biphényl-4-yl) cyclopropyl] - méthanamine
A une solution de 2,5 g (10 mmoles) de 1- (4 ' -fluoro-1, 1 ' - biphényl-4-yl) cyclopropylcarbonitrile, préparé à l'étape 7.2., dans 50 ml de tétrahydrofurane, refroidie à environ 0°C, on ajoute goutte à goutte 10 ml (10 mmoles) d'une solution d'hydrure de lithium et d'aluminium (1M) dans le tétrahydrofurane. On poursuit l'agitation à 0°C pendant 1 heure, puis à température ambiante pendant 18 heures. On filtre sur papier puis on traite le filtrat par 0,4 ml d'eau et 0,4 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 15% puis 1,2 ml d'eau. On laisse sous agitation à température ambiante pendant 1 heure. On reprend par de l'acétate d' éthyle, on sépare la phase aqueuse et on l'extrait deux fois avec de l'acétate d' éthyle, on lave les phases organiques réunies avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient 2,1 g de produit sous forme de solide blanc utilisé tel quel dans l'étape suivante. PF(°C) : 100-102°C
7.4. !-((((( (4' -fluoro-1, l' -biphényl-4-yl) cyclopropyl) - méthyl) amino) carbonyl) oxy) acétate d' éthyle On utilise le mode opératoire décrit dans l'exemple 6 (étape 6.4.). A partir de 2,4 g (10 mmoles) de 1- [1- (4' -fluoro- 1, l' -biphényl-4-yl) cyclopropyl] méthanamine, préparé à l'étape 7.3., et de 2,7 g (12 mmoles) de [ (phényloxycarbonyl) oxy] acétate d' éthyle, préparé dans l'exemple 6 (étape 6.2.), on obtient 2,7 g de produit pur sous forme de solide blanc après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 15/85 d'acétate d' éthyle et de cyclohexane . PF(°C) : 96°C
7.5. 1- (4' -fluoro-1, l' -biphényl-4-y1) cyclopropylméthyle carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle
A une solution de 1,4 g (3,77 mmoles) de 1- ( ( ( ( ( (4' -fluoro- 1, l' -biphényl-4-yl) cyclopropyl) méthyl) amino) carbonyl) oxy) - acétate d' éthyle, obtenu à l'étape 7.4., dans 10 ml d'un mélange 1/1 de méthanol et de tétrahydrofurane, on ajoute 11 ml (75 mmoles) d'une solution d'ammoniac (7N) dans le méthanol. On poursuit l'agitation à température ambiante pendant 12 heures.
Après concentration sous pression réduite, on purifie le résidu obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 97/3 de dichlorométhane et de méthanol suivie d'une recristallisation dans l'acétate d' éthyle.
On obtient 0,738 g de produit pur sous forme de solide blanc.
LC-MS : M+H = 343 PF ( ° C ) : 139-141 ° C
RMN ^Η (CDCI3) δ (ppm) : 1,0 (s, 4H) ; 3,50 (d, 2H) ; 4,55 (s, 2H) ; 4,90 (large s, 1H) ; 5,50 (large s, 1H) ; 5,90 (large s, 1H) ; 7,15 (t, 2H) ; 7,30-7,70 (massif, 6H) .
Exemple 8 (Composé N°197)
2- (3-phényloxyphényl) éthylcarbamate de 2- (méthylamino) -2- oxoéthyle
Figure imgf000035_0001
8.1. 2- (3-phényloxyphényl) éthanamine
On dissout 1,38 g (6,59 mmoles) de 3-phénoxyphénylacéto- nitrile et 1,57 g (6,59 mmoles) de chlorure de Cobalt (II) hexahydrate dans 25 ml de méthanol. On refroidit par un bain d'eau glacée et on ajoute par portion 1,74 g (46 mmoles) de borohydrure de sodium. On agite le mélange réactionnel pendant une nuit à température ambiante. On filtre sur papier et on rince par 2 fois 25 ml de méthanol. On concentre le filtrat sous pression réduite et on reprend le résidu par 50 ml d'acide chlorhydrique aqueux (IN) et 25 ml d'éther. On décante. On lave la phase aqueuse par 3 fois 25 ml d'éther. On alcalinise la phase aqueuse par 10 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 36 % et on extrait par 3 fois 50 ml de dichlorométhane. On lave les extraits par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient 0,67 g de produit sous forme d'huile brun-orange utilisé tel quel dans l'étape suivante.
8.2. ( ( (2- (3-phényloxyphényl) éthylamino) carbonyl) oxy) - acétate d' éthyle
On chauffe à 60°C pendant une nuit un mélange de 0,66 g (3,09 mmoles) de 2- (3-phényloxyphényl) éthanamine obtenu à l'étape 8.1, et de 0,96 g (4,28 mmoles) de [ (phényloxycarbonyl) oxy] acétate d' éthyle, décrit dans l'exemple 6 à l'étape 6.4, dans 15 ml de toluène. On concentre le filtrat sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 85/15 puis 70/30 de cyclohexane et d'acétate d' éthyle. On obtient 0,80 g de produit sous forme d'huile utilisé tel quel dans l'étape suivante.
8.3. 2- (3-phényloxyphényl) éthylcarbamate de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle On dissout 0,70 g (2,30 mmoles) de ( ( (2- (3-phényloxyphényl) - éthylamino) carbonyl) oxy) acétate d' éthyle obtenu à l'étape 8.2, dans un mélange de 4,5 ml d'une solution (2M) de methylamine dans le tétrahydrofurane et de 4,5 ml de méthanol. On laisse la nuit à température ambiante. On concentre le filtrat sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 98/2 puis 96/4 de dichlorométhane et de méthanol. On recristallise ensuite dans un mélange d'acétate d' éthyle et de diisopropyléther . On obtient 0,51 g de fins cristaux blancs. LC-MS : M+H = 329 PF(°C) : 82-84°C
RMN XH (DMSO-de) δ(pρm) : 7,4-7,25(m, 4H) , 7,15(t, 1H) , 7,05- 6,9(m, 3H) , 6,85(s, 1H) , 6,1 (m, 1H) , 4,9(m, 1H) , 4,6 (s, 2H) , 3,5(q, 2H) , 2, 9-2, 85 (m, 5H) .
Exemple 9 (Composé N° 81)
4-pyridin-2-ylbenzylcarbamate de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle
Figure imgf000036_0001
9.1. 3- (4-bromobenzyl) -1, 3-oxazolidin-2, 4-dione
A une solution de 1,50 g (6 mmoles) de bromure de 4- bromobenzyle et de 0,73 g (7,2 mmoles) de 1, 3-oxazolidin- 2,4-dione dans 6 ml de tétrahydrofurane, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,39 g (12 mmoles) de 1,1,3,3- tetraméthylguanidine dans 6 ml de tétrahydrofurane. On agite le mélange à température ambiante pendant une nuit. On ajoute 50 ml d'acide chlorhydrique aqueux (IN) glacé et 100 ml d'acétate d' éthyle. On décante la phase organique et on la lave successivement par 25 ml d'eau et 25 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On la sèche sur sulfate de sodium et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 80/20 de cyclohexane et d'acétate d' éthyle. On obtient 1,14 g de produit sous forme de cristaux blancs. PF(°C) : 88-90°C
9.2. 3- (4-pyridin-2-ylbenzyl) -1, 3-oxazolidin-2, 4-dione Sous atmosphère d'argon, on chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 0,59 g (2,18 mmoles) de 3- (4- bromobenzyl) -1, 3-oxazolidin-2, 4-dione obtenu à l'étape 9.1,
1,60 g (4,35 mmoles) de pyridin-2-tri-n-butylstannane, de
0,28 g (6,6 mmoles) de chlorure de lithium et de 0,125 g
(0,10 mmole) de palladium tetrakis (triphénylphosphine) dans 15 ml de toluène. On refroidit à température ambiante, on filtre sur papier et on rince successivement par 10 ml de toluène, 10 ml d'acétate d' éthyle et 10 ml de toluène. On concentre les filtrats sous pression réduite. On reprend le résidu dans 50 ml d' acétonitrile et on le lave par 4 fois 25 ml de n-hexane. On concentre sous pression réduite la phase acétonitrile et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 70/30 puis 60/40 de cyclohexane et d'acétate d' éthyle. On obtient 0,428 g de produit sous forme de poudre blanche PF(°C) : 166°C
9.3. 4-pyridin-2-ylbenzylcarbamate de 2- (méthylamino) - 2-oxoéthyle
On dissout 0,42 g (1,56 mmole) de 3- (4-pyridin-2-ylbenzyl) - 1, 3-oxazolidin-2, 4-dione obtenu à l'étape 9.2, dans un mélange de 3,5 ml d'une solution (2M) de methylamine dans le tétrahydrofurane et de 3,5 ml de méthanol. On laisse la nuit à température ambiante. On ajoute 1,5 g de silice, on concentre à sec sous pression réduite et on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 94/6 puis 93/7 de dichlorométhane et de méthanol. On recristallise le produit dans un mélange d'isopropanol et de diisopropyléther.
On obtient 0,30 g de produit sous forme de paillettes blanches . LC-MS :M+H = 300 PF(°C) : 151-153°C RMN 1E (DMSO-d6) δ(ppm) : 8,6(d,lH), 8,05(d,2H), 7,95- 7, 7 (m, 4H dont 2 échangeables au D20) , 7,35 (d,2H), 7, 3 (m, 1H) , 4,35(s,2H), 4,25(d,2H,s à l'échange au D20) , 2,6(d,3H,s à l'échange au D20) .
Exemple 10 (Composé N°98)
4-isoquinolin-4-ylbenzylcarbamate de 2-amino-2-oxoéthyle.
Figure imgf000038_0001
10.1. (4-isoquinolin-4-ylphényl) méthanol
Sous atmosphère d'argon, on chauffe au reflux pendant une nuit un mélange de 1,09 g (7,2 mmoles) d'acide (4-hydroxy- méthyl)phénylboronique, de 1,24 g (6 mmoles) de 4-bromo- isoquinoline et de 0,28 g (0,24 mmole) de palladium tetrakis- (triphénylphosphine) dans 50 ml de toluène et 10 ml d'une solution aqueuse (2M) de carbonate de sodium. On concentre le filtrat sous pression réduite et on reprend le résidu dans 150 ml d'acétate d'éthyle et 40 ml d'eau. On décante et on lave la phase organique successivement par 20 ml d'eau et 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 60/40 puis 40/60 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle. On obtient 1,12 g de solide blanc. PF ( ° C ) : 130 ° C
10.2. 3- (4-isoquinolin-4-ylbenzyl) -1, 3-oxazolidin-2, 4- dione On dissout 1,10 g (4,67 mmoles) de (4-isoquinolin-4-yl- phényl) méthanol obtenu à l'étape 10.1, dans 10 ml de chloroforme et on ajoute goutte à goutte 1,4 ml (19 mmoles) de chlorure de thionyle. On agite une nuit à température ambiante et on concentre le filtrat à sec sous pression réduite. On co-évapore le résidu avec 2 fois 10 ml de dichloroethane. On reprend le résidu dans 15 ml de tétrahydrofurane. On ajoute 0,56 g (5,54 mmoles) de 1,3- oxazolidin-2, 4-dione puis goutte à goutte une solution de 1,60 g (13,9 mmoles) de 1, 1, 3, 3-tetraméthylguanidine dans 5 ml de tétrahydrofurane. On chauffe au reflux pendant une nuit. On refroidit à température ambiante. On ajoute 20 ml d'eau glacée et 100 ml d'acétate d'éthyle. On décante. On lave la phase organique par 3 fois 10 ml d'eau et 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 50/50 puis 40/60 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle. On obtient 0,84 g de produit sous forme de mousse jaune solide. PF(°C) : 65°C
10.3. 4-isoquinolin-4-ylbenzylcarbamate de 2-amino-2- oxoéthyle
On dissout 0,34 g (1,06 mmole) de 3- (4-isoquinolin-4- ylbenzyl) -1, 3-oxazolidin-2, 4-dione obtenu à l'étape 10.2, dans un mélange de 6 ml d'une solution (7N) d'ammoniac dans le méthanol et de 6 ml de tétrahydrofurane. On laisse la nuit à température ambiante. On ajoute 10 ml de dichlorométhane, 1 g de silice, on concentre à sec sous pression réduite et on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 95/5 puis 92/8 de dichlorométhane et de méthanol. On recristallise dans un mélange d' isopropanol et de diisopropyléther . On obtient 0,26 g de produit sous forme de coton blanc. LC-MS : M+H = 336 PF(°C) : 181-183°C
RMN 1R (DMSO-de) δ(ppm) : 9,3(s,lH), 8,4(s,lH), 8,2 (d, 1H) , 7,9-7, (m, 4H, dont 1 échangeable au D20) , 7,5(s,4H), 7,3(s,lH, échangeable au D20, 7,2 (s, 1H), 4,4(s,2H), 4,35(d,2H, s à l'échange au D20) .
Exemple 11 (composé n° 171) 2- (3' -cyano-1, l' -biphényl-4-yl) éthylcarbamate de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle
Figure imgf000040_0001
11.1. 4' - (2-hydroxyéthyl) -3-biphénylcarbonitrile On chauffe à 100 °C sous atmosphère d'argon pendant une nuit, un mélange de 3 g (14,92 mmoles) de 2- (4- bromophényl) éthanol, 2,85 g (19,40 mmoles) d'acide 3- cyanophénylboronique, 5,15 g (37,30 mmoles) de carbonate de potassium, 4,81 g (14,92 mmoles) de bromure de tetra- n-butylammonium et de 0,067 g (0,30 mmoles) de diacétate de palladium dans 15 ml d'eau. On refroidit à température ambiante, on dilue par de l'eau et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on évapore. On purifie ensuite par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 70/30 puis 50/50 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle pour obtenir 2,90 g de produit sous forme d'huile utilisé tel quel dans l'étape suivante.
11.2. 4'-[2-(2,4-dioxo-l,3-oxazolidin-3-yl)éthyl]-3- biphénylcarbonitrile
A une solution de 2,90 g (12,99 mmoles) de 4'-(2- hydroxyéthyl) -3-biphénylcarbonitrile,préparé à l'étape 11.1., de 2,7 ml (14,29 mmoles) de triéthylamine et de 0,15 g (1,30 mmoles) de 4-diméthylaminopyridine dans 30 ml de dichlorométhane, refroidie par un bain de glace, on ajoute 1,1 ml (14,29 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle . On agite ensuite 2 heures à température ambiante. On ajoute 100 ml de dichlorométhane et 30 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On décante la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec pour obtenir 3,5 g de produit sous forme d'huile.
On redissout le produit dans 60 ml de tétrahydrofurane et on ajoute 1,40 g 13,94 mmoles) de 1, 3-oxazolidine-2, 4- dione et 2,87 ml (23,23 mmoles) de 1,1,3,3- tétraméthylguanidine. On chauffe à 70 °C pendant une nuit. On évapore à sec. On reprend le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On décante la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec. On purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 60/40 puis 50/50 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle pour obtenir 3,3 g de produit sous forme d'un solide blanc Point de fusion (°C) : 121-123
11.3. 2- (3' -cyano-1, l' -biphényl-4-yl) éthylcarbamate de 2-
(méthylamino) -2-oxoéthyle
On dissout 2,0 g (6,53 mmoles) de 4' - [2- (2, 4-dioxo-l, 3- oxazolidin-3-yl) éthyl] -3-biphénylcarbonitrile, préparé à l'étape 11.2., dans un mélange de 13 ml de méthanol et de 9,8 ml d'une solution 2N de methylamine (19,6 mmoles) dans le tétrahydrofurane. On laisse réagir une nuit puis on évapore à sec et on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 96/4 puis 95/5 de dichlorométhane et de méthanol. On recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et de diisopropyléther pour obtenir 1,07 g de produit sous forme de poudre blanche Point de fusion (°C) : 157-159 LC-MS : M+H = 338
RMN XH (CDC13) δ (ppm) : 7,85 (s,lH), 7,80 (dt,lH), 7,65- 7,50 (m,4H), 7,35 (d,2H), 6,05 (s large, 1H), 4,95 (s large, 1H), 4,60 (s,2H), 3,55 (m,2H), 2,95 (t,2H), 2,85 (d,3H)
Exemple 12 (composé n°84)
[4- (4-phényl-lH-imidazol-l-yl)phényl]méthylcarbamate de 2-amino-2-oxoéthyle
Figure imgf000042_0001
12.1. [4- (4-phényl-lH-imidazol-l-yl) phényl] méthanol On dissout dans 20 ml de diméthylformamide 3,04 g (20 mmoles) d'acide 4- (hydroxyméthyl)phénylboronique, 1,44 g (10 mmoles) de 4-phénylimidazole, 2,8 ml (20 mmoles) de triéthylamine et 1,64 ml (20 mmoles) de pyridine . On ajoute 2,72 g (15 mmoles) de diacétate de cuivre et on agite 24 heures à température ambiante. On dilue par 200 ml de dichlorométhane et 200 ml d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 28%. On décante et on extrait la phase aqueuse par 100 ml de dichlorométhane. On lave les phases organiques par 50 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore à sec. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 97/3 puis 95/5 de dichlorométhane et de méthanol. On recristallise dans un mélange de toluène et de diisopropyléther pour obtenir 1,82 g de produit sous forme de cristaux blancs. Point de fusion (°C) : 137-139
12.2. [4-(4-phényl-lff-imidazol-l- yl)phényl]méthylcarbamate de 2-amino-2-oxoéthyle
A une solution de 1,0 g (4 mmoles) de [4- (4-phényl-liT- imidazol-1-yl) phényl] méthanol, préparé à l'étape 12.1., de 0,485 g (4,80 mmoles) de 1, 3-oxazolidine-2, 4-dione et de 1,15 g (4,38 mmoles) de triphénylphosphine dans 16 ml de tétrahydrofurane, refroidie par un bain d'acétone et de glace, on ajoute goutte à goutte 0,80 g (4 mmoles) de azodicarboxylate de diisopropyle dissous dans 2 ml de tétrahydrofurane. On réchauffe ensuite à température ambiante et on agite une nuit. On prélève 9 ml de la solution et on y ajoute 12 ml d'une solution 7N d'ammoniac (84 mmoles) dans le méthanol. On laisse réagir une nuit, on ajoute 4 g de silice et on évapore à sec. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 95/5 puis 93/7 et 90/10 de dichlorométhane et de méthanol. On recristallise dans un mélange de méthanol et de diisopropylether pour obtenir 0,429 g de produit sous forme de cristaux blancs. Point de fusion (°C) : 200-203 LC-MS : M+H = 351 RMN XH (DMSO) δ (ppm) : 8,30 (s,lH), 8,20 (s,lH), 7,80 (d+m,3H), 7,65 (d,2H), 7,45-7,20 (m, 7H) , 4,35 (s,2H), 4,25 (d,2H)
Exemple 13 (composé n°224) 2- [4-lJî-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1-yl) phényl] éthylcarbamate de 2-amino-2-oxoéthyle
Figure imgf000043_0001
13.1. 2- [4- (liî-pyrrolo [2, 3-j] pyridin-1-yl) phényl] éthanol On chauffe à 80°C, sous bonne agitation et atmosphère d'argon, pendant une nuit, un mélange de 1,24 g (5 mmoles) de 2- (4-iodophényl) éthanol, de 0,62 g (5,25 mmoles) de 7-azaindole, de 2,33 g (11,0 mmoles) de phosphate de potasium, de 0,082 g (1,0 mmoles) de N,N'- diméthyléthylènediamine et de 0,095 g (0,50 mmoles) d' iodure cuivreux dans 4 ml de toluène. On refroidit à température ambiante et on dilue par 150 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau. On décante et on lave la phase organique par 25 ml d'eau et 25 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On la sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec. On purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 70/30 puis 60/40 et 50/50 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle pour obtenir 1,05 g de produit sous forme d'huile.
13.2. 3-{2- [4- (ltf-pyrrolo [2, 3-j ]pyridin-l- yl) phényl] éthyl }-l, 3-oxazolidine-2, 4-dione
A une solution de 1,0 g (4,20 mmoles) de 2-[4-(lH- pyrrolo [2, 3-ώ] pyridin-1-yl) phényl] éthanol, préparé à l'étape 13.1., de 0,51 g (5,04 mmoles) de 1,3- oxazolidine-2, 4-dione et de 1,21 g (4,62 mmoles) de triphénylphosphine dans 16 ml de tétrahydrofurane, refroidie par un bain d'acétone et de glace, on ajoute goutte à goutte 0,84 g (4,2 mmoles) de azodicarboxylate de diisopropyle dissous dans 2 ml de tétrahydrofurane. On réchauffe ensuite à température ambiante et on agite une nuit. On ajoute 4 g de silice et on évapore à sec. On purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 70/30 puis 60/40, 50/50 et 40/60 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle pour obtenir 1,52 g de produit sous forme de solide collant, utilisé tel quel dans l'étape suivante.
13.3. 2- [4-lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1- yl) phényl] éthylcarbamate de 2-amino-2-oxoéthyle On dissout 0,80 g (2,49 mmoles) de 3-{2- [4- (ltf- pyrrolo [2, 3-j ]pyridin-l-yl) phényl] éthyl }-l, 3-oxazolidine- 2,4-dione, préparé à l'étape 13.2., dans 6 ml de tétrahydrofurane et on ajoute 12 ml d'une solution d'ammoniac 7N (84 mmoles) dans le méthanol. On laisse réagir une nuit à température ambiante. On ajoute 2,5 g de silice et on évapore à sec. On purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 98/2 puis 96/4 et 94/6 de dichlorométhane et de méthanol. On recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et de diisopropylether pour obtenir 0,478 g de produit sous forme de paillettes blanches. Point de fusion (°C) : 110-112 LC-MS : M+H = 339
RMN lE (DMSO) δ (ppm) : 8,30 (dd,lH), 8,05 (d, 1H) , 7,90
(d,lH), 7,80 (d,2H), 7,30 (d+m, 3H) , 7,25-7,10 (m,3H), 6,70 (d,lH), 4,30 (s,2H), 3,25 (t large, 2H), 2,80 (t,2H)
Exemple 14 (composé n°196)
2- { 4- [ (4-chlorophényl) oxy] phényl}éthylcarbamate de 2-
(méthylamino) -2-oxoéthyle
Figure imgf000045_0001
14.1. 2- (4- [ (4-chlorophényl) oxy] phényl) éthanol
On chauffe à 90°C, sous bonne agitation et atmosphère d'argon, pendant 24 heures, un mélange de 1,14 g (4,60 mmoles) de 2- (4-iodophényl) éthanol, 0,88 g (6,89 mmoles) de 4-chlorophénol, 2,99 g (9,20 mmoles) de carbonate de césium, 0,14 g (1,38 mmoles) de N,N-diméthylglycine et 0,087 g (0,46 mmoles) d' iodure cuivreux dans 4 ml de dioxane. On refroidit à température ambiante et on reprend par 150 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau. On décante, on lave la phase organique par 25 ml d'eau et 25 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on' la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 85/15 puis 75/25 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle pour obtenir 0,68 g de produit sous forme d'huile.
14.2. 3- (2- (4- [ (4-chlorophényl) oxy] phényl) éthyl) -1,3- oxazolidine-2, 4-dione
A une solution de 1,0 g (4,02 mmoles) de 2-(4-[(4- chlorophényl) oxy] phényl) éthanol, préparé suivant l'exemple 14.1. et de 1,1 ml (7 ,89 mmoles) de triéthylamine dans 12 ml de dichlorométhane, refroidie par un bain de glace, on ajoute une solution de 0,60 g (5,24 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle dans 2 ml de dichlorométhane. On agite ensuite 2 heures à température ambiante. On dilue par 25 ml d'eau et 75 ml de dichlorométhane. On décante, on lave la phase organique par 25 ml d'eau puis 25 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé à sec pour obtenir 1,32 g de produit sous forme d'huile.
On redissout le produit dans 12 ml de tétrahydrofurane. On ajoute 0,50 g (5 mmoles) de 1, 3-oxazolidine-2, 4-dione et une solution de 0,92 g (8,0 mmoles) de 1,1,3,3- tétraméthylguanidine en solution dans 4 ml de tétrahydrofurane. On chauffe ensuite à reflux pendant une nuit. On refroidit par un bain de glace et on ajoute 25 ml d'une solution aqueuse 0,1N d'acide chlorhydrique et 100 ml d'acétate d'éthyle. On décante la phase organique, on la lave par 2 fois 25 ml d'eau puis par 25 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé à sec. On purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 85/15 puis 75/25 et 65/35 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle pour obtenir 1,20 g de produit sous forme de solide blanc. Point de fusion (°C) : 105-107
14.3. 2-{4- [ (4-chlorophényl) oxy] phényl}éthylcarbamate de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle
On redissout 0,46 g (1,39 mmoles) de 3-(2-(4-[(4- chlorophényl) oxylphényl) éthyl) -1, 3-oxazolidine-2, 4-dione, préparé à l'étape 14.2., dans un mélange de 3 ml de tétrahydrofurane et de 6 ml de méthanol. On ajoute 3 ml d'une solution 2M de methylamine (6 mmoles) dans le tétrahydrofurane. On laisse réagir une nuit à température ambiante puis on ajoute 2 g de silice et on évapore à sec. On purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 98/2 puis 96/4 et 94/6 de dichlorométhane et de méthanol. On recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et de diisopropylether pour obtenir 0,40 g de produit sous forme de poudre blanche. Point de fusion (°C) : 133-135 LC-MS : M+H = 363
RMN XH (DMSO) δ (ppm) : 7,70 (m, 1H) , 7,40 (d,2H), 7,25 (d+m,3H), 6,95 (m, 4H) , 4,30 (s,2H), 3,25 (m, 2H) , 2,70 (t,2H), 2,55 (d,3H)
Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon 1' invention. Dans ce tableau :
- tous les composés sont sous forme de base libre,
- i-propyl, n-butyle et t-butyle représentent respectivement des groupes isopropyle, butyle linéaire et tertiobutyle.
Tableau 1
Figure imgf000047_0001
5 (D
Figure imgf000047_0002
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
* M+H (LC-MS)
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet inhibiteur de l'enzyme FAAH (Fatty Acid amido Hydrolase) .
L'activité inhibitrice a été mise en évidence dans un test radioenzy atique basé sur la mesure du produit d'hydrolyse (éthanolamine [1-3H]) de l'ananda ide [éthanolamine 1-3H] par la FAAH (Life Sciences (1995) , 56, 1999-2005 et Journal of Pharmacology and Expérimental Therapeutics (1997) , 283 r 729-734) . Ainsi, les cerveaux de souris (moins le cervelet) sont prélevés et conservés à -80°C. Les homogénats membranaires sont préparés exte poranément par homogénéisation des tissus au Polytron dans un tampon Tris- HC1 lOmM (pH 8,0) contenant 150 mM NaCl et 1 mM EDTA. La réaction enzymatique est ensuite conduite dans 70 μl de tampon contenant de l'albumine de sérum bovin sans acides gras (1 mg/ml) . Sont ajoutés successivement les composés testés à différentes concentrations, l'anandamide [éthanolamine 1-3H] (activité spécifique de 15-20 Ci/mmol) diluée à 10 μM avec de l'anandamide froide et la préparation embranaire (400 μg tissu congelé par essai) . Après 15 minutes à 25°C, la réaction enzymatique est arrêtée par addition de 140 μL de chloroforme/ éthanol (2 :1) . Le mélange est agité 10 minutes puis centrifugé pendant 15 minutes à 3500g. Un aliquot (30 μL) de la phase aqueuse contenant l' éthanolamine [1-3H] est comptée par scintillation liquide.
Dans ces conditions, les composés les plus actifs de l'invention présentent des CI50 (concentration inhibant de 50% l'activité enzymatique contrôle de la FAAH) comprises entre 0, 001 et 1 μM. Le tableau 2 ci-dessous présente les CI50 de quelques composés selon l'invention.
Tableau 2
Figure imgf000055_0001
Il apparaît donc que les composés selon l' invention ont une activité inhibitrice sur l ' enzyme FAAH . L'activité in vivo des composés de l'invention a été évaluée dans un test d'analgésie.
Ainsi, l'administration intrapéritonéale (i.p.) de PBQ (phénylbenzoquinone, 2 mg/kg dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% contenant 5% d' éthanol) chez des souris mâles OF1 de 25 à 30 g, provoque des étirements abdominaux, en moyenne 30 torsions ou contractions pendant la période de 5 à 15 minutes après injection. Les composés testés sont administrés par voie orale en suspension dans du Tween 80 à 0,5%, 60 minutes ou 120 minutes avant l'administration de PBQ. Dans ces conditions, les composés les plus puissants de l'invention réduisent de 35 à 70 % le nombre d' étirements induits par le PBQ, dans une gamme de doses comprise entre 1 et 30 mg/kg.
Le tableau 3 ci-dessous présente les résultats du test d'analgésie pour quelques composés selon l'invention.
Tableau 3
Figure imgf000056_0001
( a) 1 mg/kg p . o . à 2 heures (b) 3 mg/kg p . o . à 1 heure
L ' enzyme FAAH [ Chemistry and Physics of Lipids, (2000 ) , 108, 107-121) catalyse l ' hydrolyse des dérivés endogènes d' amides et d' esters de différents acides gras tels que la N-arachidonoyléthanolamine (anandamide) , la N-palmitoyl- éthanola ine, la N-oléoyléthanolamine, l ' oléamide ou le 2-arachidonoylglycérol . Ces dérivés exercent différentes activités pharmacologiques en interagissant, entre autres, avec les récepteurs cannabinoïdes et vanilloïdes . Les composés de l ' invention, bloquent cette voie de dégradation et augmentent le taux tissulaire de ces substances endogènes. Ils peuvent être utilisés à ce titre dans la prévention et le traitement des pathologies dans lesquelles les cannabinoides endogènes et/ ou tous autres substrats métabolisés par l'enzyme FAAH, sont impliqués. On peut par exemple citer les maladies et les affections suivantes :
La douleur notamment les douleurs aiguës ou chroniques de type neurogène : migraine, douleurs neuropathiques incluant les formes associées au virus de l'herpès et au diabète ; les douleurs aiguës ou chroniques associées aux maladies inflammatoires : arthrite, arthrite rhu atoïde, ostéo- arthrite, spondylite, goutte, vascularite, maladie de Crohn, syndrome du colon irritable ; les douleurs aiguës ou chroniques périphériques ; les vertiges, les vomissements, les nausées en particulier celles consécutives à une chimiothérapie ; les troubles du comportement alimentaire en particulier les anorexies et cachexies de diverses natures ; les pathologies neurologiques et psychiatriques : tremblements, dyskinésies, dystonies, spasticité, comportements compulsifs et obsessionnels, syndrome de Tourette, toutes les formes de dépression et d'anxiété de toute nature et origine, troubles de l'humeur, psychoses ; les maladies neuro-dégénératives aiguës et chroniques : maladie de Parkinson, maladie d'Alzheimer, démence sénile, chorée de Huntington, lésions liées à l'ischémie cérébrale et aux traumatismes crâniens et médullaires ; l'épilepsie ; les troubles du sommeil incluant les apnées du sommeil ; les maladies cardiovasculaires en particulier hypertension, arythmies cardiaques, artériosclérose, crise cardiaque, ischémies cardiaques ; l'ischémie rénale ; les cancers : tumeurs bénignes de la peau, papillomes et tumeurs cérébrales, tumeurs de la prostate, tumeurs cérébrales (glioblastomes, médullo-épithéliomes, médulloblastomes, neuroblastomes, tumeurs d'origine embryonnaires, astrocyto es, astroblastomes, épendyo es, oligodendrogliom.es, tumeur du plexus, neuroepithélio es, tumeur de l'épiphyse, épendymoblastomes, méningiomes malins, sarcomatoses, mélanomes malins, schwénnomes) ; les désordres du système immunitaire, notamment les maladies auto-immunes : psoriasis, lupus érythémateux, maladies du tissu conjonctif ou connectivités, syndrome de Sjôgren's, spondylarthrite ankylosante, spondylarthrite indifférenciée, maladie de Behcet's, anémies auto-immunes hémolytiques, sclérose en plaques, sclérose latérale amyotrophique, amyloses, rejet de greffes, maladies affectant la lignée plasmocytaire ; les maladies allergiques : l'hypersensibilité immédiate ou retardée, rhinites ou conjonctivites allergiques, dermatites de contact ; les maladies infectieuses parasitaires , virales ou bactériennes : SIDA, méningites ; les maladies inflammatoires, notamment les maladies articulaires : arthrite, arthrite rhumatoïde, ostéoarthrite, spondylite, goutte, vascularite, maladie de Crohn, syndrome du colon irritable ; l'ostéoporose ; les affections oculaires : hypertension oculaire, glaucome ; les affections pulmonaires : maladies des voies respiratoires, bronchospasmes, toux, asthme, bronchite chronique, obstruction chronique des voies respiratoires, emphysème ; les maladies gastro-intestinales: syndrome du colon irritable, désordres inflammatoires intestinaux, ulcères, diarrhées ; l'incontinence urinaire et l'inflammation vésicale. L'utilisation d'un composé de formule (I), à l'état de base, de sel, d'hydrate ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les pathologies ci-dessus mentionnées fait partie intégrante de l'invention.
L'invention a également pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel, ou encore un hydrate ou un solvat pharmaceutiquement acceptable du composé de formule (I) . Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement des pathologies ci-dessus mentionnées.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant en tant que principe actif, au moins un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un sel, ou un hydrate, ou un solvat pharmaceutiquement acceptable dudit composé, et éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous- cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intrathécale, intranasale, transdermique, pulmonaire, oculaire ou rectale, le principe actif de formule (I) ci- dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules, les chewing-gums et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale ou vaginale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 g Mannitol 223,75 mg
Croscaramellose sodique 6, 0 mg
Amidon de maïs 15,0 mg
Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg
Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,01 à 20 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
L'invention selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci- dessus indiquées qui comprend l'administration d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, d'un solvat ou d'un hydrate dudit composé.

Claims

Revendications
Composé répondant à la formule (I)
Figure imgf000062_0001
(D dans laquelle n représente un nombre entier allant de 1 à 7 ; A est choisi parmi un ou plusieurs groupes X, Y et/ou Z ; X représente un groupe Cι-2-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Cχ-ι2-alkyle, C3-- cycloalkyle ou C3_-cycloalkyl-Cι-6-alkylène;
Y représente soit un groupe C2-alcènylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-12 alkyle, C3-7- cycloalkyle ou C3--cycloalkyl-Cι_6-alkylène; soit un groupe C2-alcynylène ; Z représente un groupe C3_7-cycloalkyle, de formule :
Figure imgf000062_0002
m représente un nombre entier allant de 1 à 5 ; p et q représentent des nombres entiers et sont définis tels que p+q soit un nombre allant de 1 à 5 ;
Ri représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe hydroxy, cyano, nitro, Cι-.4-alkyle, Cι_-alcoxy, Cι-4- thioalkyle, Cι_4-fluoroalkyle, Cι-4-fluoroalcoxy, Cι_4-fluoro- thioalkyle ;
R2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe cyano, nitro, hydroxy, Cι--alkyle, Cι-4-alcoxy,
Cι_4-thioalkyle, Cι--fluoroalkyle, Cι--fluoroalcoxy,
Cι--fluorothioalkyle, ou un groupe choisi parmi notamment un phényle, naphtalènyle, biphényle, phényléthylènyle, naphtylethylènyle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, triazinyle, indanyle, indènyle, quinolinyle, isoquinolinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, phthalazinyle, cinnolinyle, thienyle, furanyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, phénylimidazolyle, benzothiényle, benzofuranyle, dibenzofuranyle, benzimidazolyle, benzotriazolyle, indolyle, isoindolyle, indazolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzothiazolyle, benzisothiazolyle, dihydroindolyle , pyrrolopyridinyle, furopyridinyle, thiénopyridinyle, imidazopyridinyle, oxazolopyridinyle, thiazolopyridinyle, pyrazolopyridinyle, isoxazolopyridinyle, isothiazolopyri- dinyle, tétrahydroquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle, phényloxy, phenylthio, phenylsulfonyle, benzoyle, benzyloxy, phenyléthoxy, phénylpropoxy, naphtalènyloxy, naphtalènyl- méthoxy, naphtalènyléthoxy, naphtalènylpropoxy, quino- léinoxy, isoquinoleinoxy, et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe cyano, nitro, Cι-4-alkyle, hydroxy, Cι--alcoxy, Cι-4-thioalkyle, Cι-3-fluoroalkyle, Cι-3-fluoroalcoxy, Cι-3-fluorothioalkyle, phényloxy, benzyloxy, pipéridinyle, pyrrolidinyle, morpholinyle, NRSR, NHCORô, COR6, C02R6, S02Rδ, -O- (Cι_3-alkylène) -0-, 4-pipérazinyle éventuellement substitué par un Cι-3-alkyle ou par un benzyle ;
R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe Cι-3-alkyle, un phényle ; et
R3 représente un groupe de formule générale CHR4CONHR5 dans laquelle R4 représente un atome d' hydrogène ou un groupe Cι-3-alkyle et R5 représente un atome d' hydrogène ou un groupe Cι_3- alkyle, C3_5-cycloalkyle, C3- -cycloalkyle-Cι-6-alkylène . à l' état de base, de sel d' addition à un acide, d' hydrate ou de solvat ; le benzylcarbamate de 2-amino-2-oxoéthyle étant exclu .
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que : n représente un nombre entier allant de 1 à 7 ; A est choisi parmi un ou plusieurs groupes X, Y et/ou Z ; X représente un groupe Cι-2-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Cι-ι2-alkyle, C3_7- cycloalkyle ou C3--cycloalkyl-Cι-6-alkylène; Y représente soit un groupe C2-alcènylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Cι-ι2 alkyle, C3_7- cycloalkyle ou C3--cycloalkyl-Cι-6-alkylène; soit un groupe C2-alcynylène ; Z représente un groupe C3_-cycloalkyle, de formule :
Figure imgf000064_0001
m représente un nombre entier allant de 1 à 5 ; p et q représentent des nombres entiers et sont définis tels que p+q soit un nombre allant de 1 à 5 ;
Ri représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe hydroxy, cyano, nitro, Cι-4-alkyle, Cι_4-alcoxy, Cι_4- thioalkyle, Cι-4-fluoroalkyle, Cι-4-fluoroalcoxy, Cι-4-fluoro- thioalkyle ; R2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe cyano, nitro, hydroxy, Cι-4-alkyle, Cι-4-alcoxy, Cι-4-thioalkyle, Cι-4-fluoroalkyle, Cι-4-fluoroalcoxy, Cι_4-fluorothioalkyle, ou un groupe choisi parmi notamment un phényle, naphtalènyle, biphényle, phényléthylènyle, naphtylethylènyle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, triazinyle, indanyle, indènyle, quinolinyle, isoquinolinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, phthalazinyle, cinnolinyle, thienyle, furanyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, phénylimidazolyle, benzothiényle, benzofuranyle, dibenzofuranyle, benzimidazolyle, benzotriazolyle, indolyle, isoindolyle, indazolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzothiazolyle, benzisothiazolyle, dihydroindolyle, pyrrolopyridinyle, furopyridinyle, thiénopyridinyle, imidazopyridinyle, oxazolopyridinyle, thiazolopyridinyle, pyrazolopyridinyle, isoxazolopyridinyle, isothiazolopyri- dinyle, tétrahydroquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle, phényloxy, phenylthio, phenylsulfonyle, benzoyle, benzyloxy, phenyléthoxy, phénylpropoxy, naphtalènyloxy, naphtalènyl- méthoxy, naphtalènyléthoxy, naphtalènylpropoxy, quino- léinoxy, isoquinoleinoxy, et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un' groupe cyano, nitro, Cι-4-alkyle, hydroxy, Cι-4-alcoxy, Cι-4-thioalkyle, Cι-3-fluoroalkyle, Cι_3-fluoroalcoxy, Cι_3-fluorothioalkyle, phényloxy, benzyloxy, piperidinyle, pyrrolidinyle, morpholinyle, NR6R7. NHCOR6, CORβ, C02 6 S02Rδ, -0- (Cι-3-alkylène) -O-, 4-pipérazinyle éventuellement substitué par un Cι-3-alkyle ou par un benzyle ; Rs et R représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe Cι-3-alkyle, un phényle ; et
R3 représente un groupe de formule générale CHR4CONHR5 dans laquelle
R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cι-3-alkyle et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cι-3- alkyle, C3-5-cycloalkyle, C3-7-cycloalkyle-Cι-6-alkylène ; à la condition que si Ri et R2 représentent un atome d'hydrogène et A est un groupe X, X étant un méthylène, alors n est différent de 1 ; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat .
3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que : - quand n est égal à 1 : A est choisi parmi un ou plusieurs groupes X, Y et/ou Z ; X représente un groupe Cι-2-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Cι-ι2-alkyle, C3_7- cycloalkyle ou C3_7-cycloalkyl-Cι-6-alkylène; Y représente soit un groupe C2-alcènylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Cι_ι2 alkyle, C3-7- cycloalkyle ou C3-7-cycloalkyl-Cι_6-alkylène; soit un groupe C2-alcynylène ;
Z représente un groupe C3-7-cycloalkyle, de formule :
Figure imgf000066_0001
m représente un nombre entier allant de 1 à 5 ; p et q représentent des nombres entiers et sont définis tels que p+q soit un nombre allant de 1 à 5 ;
Ri représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe hydroxy, cyano, nitro, Cι-4-alkyle, Cι-4-alcoxy, C1-.4- thioalkyle, Cι_4-fluoroalkyle, Cι-4-fluoroalcoxy, Cι_4-fluoro- thioalkyle ; R2 représente un atome d'halogène ou un groupe cyano, nitro, hydroxy, Cι-4-alkyle, Cι-4-alcoxy, Cι_4-thioalkyle, Cι-4-fluoroalkyle, Cι-4-fluoroalcoxy, Cι_4-fluorothioalkyle, ou un groupe choisi parmi notamment un phényle, naphtalènyle, biphényle, phényléthylènyle, naphtylethylènyle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, triazinyle, indanyle, indènyle, quinolinyle, isoquinolinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, phthalazinyle, cinnolinyle, thienyle, furanyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, phénylimidazolyle, benzothiényle, benzofuranyle, dibenzofuranyle, benzimidazolyle, benzotriazolyle, indolyle, isoindolyle, indazolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzothiazolyle, benzisothiazolyle, dihydroindolyle , pyrrolopyridinyle, furopyridinyle, • thiénopyridinyle, imidazopyridinyle, oxazolopyridinyle, thiazolopyridinyle, pyrazolopyridinyle, isoxazolopyridinyle, isothiazolopyri- dinyle, tétrahydroquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle, phényloxy, phenylthio, phenylsulfonyle, benzoyle, benzyloxy, phenyléthoxy, phénylpropoxy, naphtalènyloxy, naphtalènyl- méthoxy, naphtalènyléthoxy, naphthalènylpropoxy, quino- léinoxy, isoquinoleinoxy, et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe cyano, nitro, Cι_4-alkyle, hydroxy, Cι-4-alcoxy, Cι_4-thioalkyle, Cι-3-fluoroalkyle, Cι_3-fluoroalcoxy, Cι_3-fluorothioalkyle, phényloxy, benzyloxy, piperidinyle, pyrrolidinyle, morpholinyle, R6R7Λ NHCORε, CORe, C02R6, S02R6 -0- (Cι-3-alkylène) -0-, 4-pipérazinyle éventuellement substitué par un Cι_3-alkyle ou par un benzyle ;
R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe Cι-3-alkyle, un phényle ; et
R3 représente un groupe de formule générale CHR4CONHR5 dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cι-3-alkyle et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cι_3- alkyle, C3-s-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyle-Cι-6-alkylène ; - quand n représente un nombre entier allant de 2 à 7 : A est choisi parmi un ou plusieurs groupes X, Y et/ou Z ; X représente un groupe Cι-2-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Cι-ι2-alkyle, C3_7- cycloalkyle ou C3-7-cycloalkyl-Cι-6-alkylène; Y représente soit un groupe C2-alcènylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-12 alkyle, C3-- cycloalkyle ou C3-7-cycloalkyl-Cι-6-alkylène; soit un groupe C2-alcynylène ; Z représente un groupe C3_7-cycloalkyle, de formule :
Figure imgf000067_0001
m représente un nombre entier allant de 1 à 5 ; p et q représentent des nombres entiers et sont définis tels que p+q soit un nombre allant de 1 à 5 ;
Ri représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe hydroxy, cyano, nitro, Cι-4-alkyle, Cι-4-alcoxy, C1-4- thioalkyle, Cι-4-fluoroalkyle, Cι-4-fluoroalcoxy, Cι-4-fluoro- thioalkyle ; R2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe cyano, nitro, hydroxy, Cι-4-alkyle, Cι-4-alcoxy, Cι-4-thioalkyle, Cι-4-fluoroalkyle, Cι-4-fluoroalcoxy, Cι-4-fluorothioalkyle, ou un groupe choisi parmi notamment un phényle, naphtalènyle, biphényle, phényléthylènyle, naphtylethylènyle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, triazinyle, indanyle, indènyle, quinolinyle, isoquinolinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, phthalazinyle, cinnolinyle, thienyle, furanyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, phénylimidazolyle, benzothiényle, benzofuranyle, dibenzofuranyle, benzimidazolyle, benzotriazolyle, indolyle, isoindolyle, indazolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzothiazolyle, benzisothiazolyle, dihydroindolyle , pyrrolopyridinyle, furopyridinyle, thiénopyridinyle, imidazopyridinyle, oxazolopyridinyle, thiazolopyridinyle, pyrazolopyridinyle, isoxazolopyridinyle, isothiazolopyri- dinyle, tétrahydroquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle, phényloxy, phenylthio, phenylsulfonyle, benzoyle, benzyloxy, phenyléthoxy, phénylpropoxy, naphtalènyloxy, naphtalènyl- méthoxy, naphtalènyléthoxy, naphtalènylpropoxy, quino- léinoxy, isoquinoleinoxy, et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe cyano, nitro, Cι--alkyle, hydroxy, Cι-4-alcoxy, Cι_4-thioalkyle, Cι-3-fluoroalkyle, Cι_3-fluoroalcoxy, Cι-3-fluorothioalkyle, phényloxy, benzyloxy, piperidinyle, pyrrolidinyle, morpholinyle, NR6R7, NHCOR6, COR6, C02R6, S02R6, -O- (Cι-3-alkylène) -O-, 4-pipérazinyle éventuellement substitué par un Cι_3-alkyle ou par un benzyle ; Re et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe Cι_3-alkyle, un phényle ; et R3 représente un groupe de formule générale CHR4CONHR5 dans laquelle
R représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cι_3-alkyle et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cι-3- alkyle, C3_5-cycloalkyle, C3-7-cycloalkyle-Cι-6-alkylène ; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat .
4. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que : n représente un nombre entier de 1 à 5 ; A est choisi parmi un ou plusieurs groupes X et/ou Z ; X représente un groupe Cι_2-alkylène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Cι-3-alkyle;
Z représente un groupe C3-7-cycloalkyle, de formule :
Figure imgf000069_0001
m représente un nombre entier allant de 1 à 5 ; p et q représentent des nombres entiers et sont définis tels que p+q soit un nombre allant de 1 à 5 ;
Ri représente un hydrogène ou un halogène, ou un groupe Cι-4-alcoxy ;
R2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, plus particulièrement un chlore, un brome ou un fluor, ou un groupe hydroxy, Cι-4-alkyle, plus particulièrement méthyle, Cι_4-alcoxy, plus particulièrement méthoxy, Cι-4- fluoroalkyle, plus particulièrement trifluorométhyle, Cι_ 4-fluoroalcoxy, plus particulièrement trifluorométhoxy, ou un groupe choisi parmi un phényle, naphtalènyle, biphényle, phényléthylènyle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, quinolinyle, isoquinolinyle, thienyle, furanyle, isoxazolyle, thiadiazolyle, phénylimidazolyle, benzothiényle, dibenzofuranyle, benzimidazolyle, pyrrolopyridinyle, phényloxy, phenylsulfonyle, benzoyle, benzyloxy ou phénylpropoxy, et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, plus particulièrement un chlore ou un fluor, un groupe cyano, nitro, Cι-4-alkyle, plus particulièrement méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, C1-4- alcoxy, plus particulièrement méthoxy, éthoxy, Cι--thio- alkyle, plus particulièrement thiométhyle, C1-3- fluoroalkyle, plus particulièrement trifluoromethyle, Cι_ 3-fluoroalcoxy, plus particulièrement trifluorométhoxy, phényloxy, benzyloxy, NR5R7, NHCOR6, C0R6, C02R6, S02R6, -0- (Cι-3-alkylène) -0-, plus particulièrement -0-(CH2)-0- ; Rβ et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe Cι-3-alkyle ; R3 représente un groupe de formule générale CHR4CONHR5 dans laquelle
R4 représente un atome d' hydrogène ou un groupe Cι-3-alkyle et R5 représente un atome d' hydrogène ou un groupe Cι_3- alkyle, C3-5-cycloalkyle, C3-7-cycloalkyle-Cι-6-alkylène ; à ' l' état de base, de sel d' addition à un acide, d' hydrate ou de solvat .
5. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que : n représente un nombre entier de 1 à 5 ; A représente un groupe Cι_2-alkylène ;
Ri représente un hydrogène ou un halogène ; R2 représente un groupe choisi parmi un phényle, naphtalènyle, phényloxy, benzyloxy, pyridinyle, quinolinyle, isoquinolinyle, phénylimidazole ou pyrrolopyridinyle, et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, plus particulièrement un chlore ou un fluor, un groupe cyano, Cι-4-alkyle, plus particulièrement méthyle, C1-4- alcoxy, plus particulièrement méthoxy, Cι-3-fluoroalkyle, plus particulièrement trifluoromethyle, Cι-3-fluoroalcoxy, plus particulièrement trifluorométhoxy ;
R3 représente un groupe de formule générale CHR4CONHR5 dans laquelle R4 représente un hydrogène et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cι-3-alkyle, C3-5-cycloalkyle, C3_ 7-cycloalkyle-Cι-6-alkylène ; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat .
6. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que : n présente un nombre entier de 5 à 7 ; A représente un groupe Cι_2-alkylène ;
Ri et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe cyano, hydroxy, Cι_4-alkyle, Cι_4-alcoxy, Cι_-fluoroalkyle, Cι_- fluoroalcoxy ; R3 représente un groupe de formule générale CHR4CONHR5 dans laquelle
R représente un hydrogène et R5 représente un' atome d'hydrogène ou un groupe Cι-3-alkyle, C3-5-cycloalkyle, C3-
7-cycloalkyle-Cι-6-alkylène ; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat .
7. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, comprenant l'étape consistant à transformer le carbamate-ester de formule générale (la)
Figure imgf000071_0001
dans laquelle A, n, Ri, R2 et R4 sont tels que définis dans la formule (I) selon la revendication 1 et R représente un groupe méthyle ou éthyle, par aminolyse au moyen d'une aminé de formule générale R5NH2 dans laquelle R5 est tel que défini dans la formule (I) selon la revendication 1.
8. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, comprenant l'étape consistant à transformer le dérivé oxazolidine-dione de formule générale (V)
Figure imgf000072_0001
(V) dans laquelle A, n, Ri, R2 et R4 sont tels que définis dans la formule (I) selon la revendication 1, par aminolyse au moyen d'une aminé de formule générale R5NH2 dans laquelle R5 est tel que défini dans la formule (I) selon la revendication 1.
9. Composé répondant à la formule générale (la),
Figure imgf000072_0002
dans laquelle n représente un nombre entier allant de 1 à 7 ; A est choisi parmi un ou plusieurs groupes X, Y et/ou Z ; X représente un groupe Cι-2-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Cι-ι2-alkyle, C3-7- cycloalkyle ou C3_7-cycloalkyl-Cι-.6-alkylène;
Y représente soit un groupe C2-alcènylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-12 alkyle, C3-7- cycloalkyle ou C3-7-cycloalkyl-Cι-6-alkylène; soit un groupe C2-alcynylène ; Z représente un groupe C3--cycloalkyle, de formule :
Figure imgf000072_0003
m représente un nombre entier allant de 1 à 5 ; p et q représentent des nombres entiers et sont définis tels que p+q soit un nombre allant de 1 à 5 ; Ri représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe hydroxy, cyano, nitro, Cι-4-alkyle, Cι-4-alcoxy, Cι_4- thioalkyle, Cι-4-fluoroalkyle, Cι-4-fluoroalcoxy, C1-.4- fluorothioalkyle ; R2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe cyano, nitro, hydroxy, Cι_-alkyle, Cι-4-alcoxy, Cι-4-thioalkyle, Cι-4-fluoroalkyle, Cι-4-fluoroalcoxy, Cι-4-fluorothioalkyle, ou un groupe choisi parmi un phényle, naphtalènyle, biphényle, phényléthylènyle, naphtylethylènyle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, triazinyle, indanyle, indènyle, quinolinyle, isoquinolinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, phthalazinyle, cinnolinyle, thienyle, furanyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, phénylimidazolyle, benzothiényle, benzofuranyle, dibenzofuranyle, benzimidazolyle, benzotriazolyle, indolyle, isoindolyle, indazolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzothiazolyle, benzisothiazolyle, dihydroindolyle , pyrrolopyridinyle, furopyridinyle, thiénopyridinyle, imidazopyridinyle, oxazolopyridinyle, thiazolopyridinyle, pyrazolopyridinyle, isoxazolopyridinyle, isothiazolopyridinyle, tétrahydroquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle, phényloxy, phenylthio, phenylsulfonyle, benzoyle, benzyloxy, phenyléthoxy, phénylpropoxy, naphtalènyloxy, naphtalènyl- méthoxy, naphtalènyléthoxy, naphtalènylpropoxy, quino- léinoxy, isoquinoleinoxy, et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe cyano, nitro, Cι-4-alkyle, hydroxy, Cι-4-alcoxy, Cι-4-thioalkyle, Cι-3-fluoroalkyle, Cι-3-fluoroalcoxy, Cι-3-fluorothioalkyle, phényloxy, benzyloxy, piperidinyle, pyrrolidinyle, morpholinyle, NR6R7, NHCORε, CORÔ,' C02Rβ S02R6A -O- (Cι-3-alkylène) -O-, 4-pipérazinyle éventuellement substitué par un Cι_3-alkyle ou par un benzyle ; R5 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe Cι_3-alkyle, un phényle ; R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cι-3-alkyle ; et R représente un groupe méthyle ou éthyle.
10. Composé répondant à la formule générale (V),
Figure imgf000074_0001
dans laquelle n représente un nombre entier allant de 1 à 7 ; A est choisi parmi un ou plusieurs groupes X, Y et/ou Z ; X représente un groupe Cι-2-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Cι-ι2-alkyle, C3-7- cycloalkyle ou C3-7-cycloalkyl-Cι-6-alkylène;
Y représente soit un groupe C2-alcènylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-12 alkyle, C3-7- cycloalkyle ou C3-7-cycloalkyl-Cι-6-alkylène; soit un groupe C2-alcynylène ; Z représente un groupe C3-7-cycloalkyle, de formule :
Figure imgf000074_0002
m représente un nombre entier allant de 1 à 5 ; p et q représentent des nombres entiers et sont définis tels que p+q soit un nombre allant de 1 à 5 ;
Ri représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe hydroxy, cyano, nitro, Cι_4-alkyle, Cι-4-alcoxy, Cι_4- thioalkyle, Cι-4-fluoroalkyle, Cι-4-fluoroalcoxy, C1-4- fluorothioalkyle ;
R2 représente un atome d'hydrogène, de brome, d'iode ou de fluor, ou un groupe cyano, nitro, hydroxy, Cι-4-alkyle, Cι-4-alcoxy,
Cι-4-thioalkyle, Cι-4-fluoroalkyle, Cι-4-fluoroalcoxy,
Cι-4-fluorothioalkyle, ou un groupe choisi parmi un phényle, naphtalènyle, biphényle, phénylethylènyle, naphtylethylènyle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, triazinyle, indanyle, indènyle, quinolinyle, isoquinolinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, phthalazinyle, cinnolinyle, thienyle, furanyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, phénylimidazolyle, benzothiényle, benzofuranyle, dibenzofuranyle, benzimidazolyle, benzotriazolyle, indolyle, isoindolyle, indazolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzothiazolyle, benzisothiazolyle, dihydroindolyle , pyrrolopyridinyle, furopyridinyle, thiénopyridinyle, imidazopyridinyle, oxazolopyridinyle, thiazolopyridinyle, pyrazolopyridinyle, isoxazolopyridinyle, isothiazolopyridinyle, tétrahydroquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle, phényloxy, phenylthio, phenylsulfonyle, benzoyle, benzyloxy, phenyléthoxy, phénylpropoxy, naphtalènyloxy, naphtalènyl- méthoxy, naphtalènyléthoxy, naphtalènylpropoxy, quino- léinoxy, isoquinoleinoxy, et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe cyano, nitro, Cι-4-alkyle, hydroxy, Cι-4-alcoxy, Cι-4-thioalkyle, Cι_3-fluoroalkyle, Cι-3-fluoroalcoxy, Cι-3-fluorothioalkyle, phényloxy, benzyloxy, piperidinyle, pyrrolidinyle, morpholinyle, NR6R7, NHCOR6, C0R6, C02R6 S02R6 -O- (Cι-3-alkylène) -O-, 4-pipérazinyle éventuellement substitué par un Cι_3-alkyle ou par un benzyle ; R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe Cι_3-alkyle, un phényle ; et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cι-3-alkyle.
11. Composition pharmaceutique contenant au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, à l'état de base, de sel, d'hydrate ou de solvat pharmaceutiquement acceptable et éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables .
12. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, à l'état de base, de sel, d'hydrate ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation comme médicament.
13. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, à l'état de base, de sel, d'hydrate ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter une pathologie dans laquelle les cannabinoïdes endogènes et/ ou tous autres substrats métabolisés par l'enzyme FAAH, sont impliqués.
14. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, à l'état de base, de sel, d'hydrate ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les douleurs aiguës ou chroniques, les vertiges, les vomissements, les nausées, les troubles du comportement alimentaire, les pathologies neurologiques et psychiatriques, les maladies neuro-dégénératives aiguës ou chroniques, l'épilepsie, les troubles du sommeil, les maladies cardiovasculaires, l'ischémie rénale, les cancers, les désordres du système immunitaire, les maladies allergiques, les maladies infectieuses parasitaires , virales ou bactériennes, les maladies inflammatoires, 1' ostéoporose, les affections oculaires, les affections pulmonaires, les maladies gastro-intestinales ou l'incontinence urinaire.
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