WO2004058728A1 - 新規なエチレンジアミン誘導体 - Google Patents

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WO2004058728A1
WO2004058728A1 PCT/JP2003/016556 JP0316556W WO2004058728A1 WO 2004058728 A1 WO2004058728 A1 WO 2004058728A1 JP 0316556 W JP0316556 W JP 0316556W WO 2004058728 A1 WO2004058728 A1 WO 2004058728A1
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hydrogen atom
alkoxy
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Yumi Nakamoto
Toshiharu Yoshino
Hiroyuki Naito
Tsutomu Nagata
Kenji Yoshikawa
Makoto Suzuki
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Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D213/72—Nitrogen atoms
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    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound which inhibits activated blood coagulation factor X (hereinafter abbreviated as FXa), exhibits a potent anticoagulant effect and can be administered orally, or a blood coagulation containing it as an active ingredient. It relates to inhibitors or prophylactic and / or therapeutic agents for thrombus or emboli.
  • FXa activated blood coagulation factor X
  • Unstable angina, cerebral infarction, cerebral embolism, myocardial infarction, pulmonary infarction, pulmonary embolism, Barger's disease, deep vein thrombosis, generalized intravascular coagulation syndrome, thrombus formation after artificial valve replacement, revascularization Re-occlusion and thrombus formation during extracorporeal circulation are important factors in the enhancement of blood clotting ability, so it is highly dose-responsive, durable, has a low risk of bleeding, and has side effects. There is a need for an excellent anticoagulant, which is small and can achieve a sufficient effect immediately by oral administration (Thrombosis Research, 68, 507-512, 1992).
  • FXa inhibitors may be excellent anticoagulants.
  • the blood coagulation system is a series of reactions in which a large amount of thrombin is produced through a multi-step enzymatic amplification process to produce insoluble fipurin.
  • activated factor VIII and activated factor IX activate phosphofactor X on the phospholipid membrane in the presence of calcium ions.
  • activated factor VII activates factor X in the presence of tissue factor. That is, activation of factor X to FXa in the coagulation system is an essential reaction for thrombin generation.
  • Activated factor X in both systems restricts the degradation of prothrombin to generate thrombin You.
  • the generated thrombin activates upstream clotting factors, so that thrombin generation is further amplified.
  • the coagulation system upstream of FXa is divided into endogenous and extrinsic systems.Thus, inhibiting the coagulation enzyme upstream of FXa could not sufficiently suppress the production of FXa, resulting in thrombin Will be produced.
  • the coagulation system is a self-amplification reaction, suppression of the coagulation system can be achieved more efficiently by inhibiting FXa, which is located upstream, than by inhibiting the generated thrombin (Thrombosis Research, Vol. 15). 617-629, 1979).
  • FXa inhibitors Another advantage of FXa inhibitors is that there is a large discrepancy between the effective dose in a thrombotic model and the dose that prolongs bleeding time in an experimental bleeding model. Is considered to be an anticoagulant with a low risk of bleeding.
  • antithrombin III and antithrombin III-dependent pentasaccharide can inhibit the prothrombinase complex, which plays a practical role in blood clot formation in vivo.
  • Thrombosis Research, Vol. 68, pp. 507-512, 1992; Journal of Clinical Inve st i ga tion, Vol. 71, pp. 1383-1389, 1983; Me bio , Vol. 14, Aug., pp. 92-97 shows no efficacy with oral administration.
  • Tic anticoagulant peptide isolated from blood-sucking animals such as mites and leech (Science, 248, 593-596, 1990) and antistasin (AST) (Journalof B) iological Chemistry, vol. 263, pp. 10162-10167, 1988) also inhibits FXa and exhibits antithrombotic effects from venous thrombotic models to arterial thrombotic models, but these are high molecular peptides and are ineffective by oral administration . In this way, low-molecular-weight orally-administered FXa inhibitors that directly inhibit clotting factors independently of antithrombin III have been developed. Disclosure of the invention
  • an object of the present invention is to provide a novel compound which has a strong F Xa inhibitory action and shows a sufficient and sustained antithrombotic effect promptly by oral administration.
  • the present inventors have studied the synthesis and pharmacological action of a novel FXa inhibitor, and as a result, have found that an edylenediamine derivative exhibiting a strong FXa inhibitory action and a strong anticoagulant action, a salt thereof, a solvate thereof or I found those N-year-old oxides. Furthermore, these compounds rapidly and persistently inhibit FXa even when administered orally, and show potent anticoagulant and antithrombotic effects. The present inventors have found that they are useful as prophylactic and therapeutic agents and completed the present invention. That is, the present invention provides a compound represented by the general formula (1):
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group or an alkoxy group
  • Q 1 is a saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, a saturated or unsaturated 5- or 7-membered heterocyclic group which may have a substituent,
  • a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group which may have a group, or a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group which may have a substituent Represents a group;
  • Q 2 is a single bond, a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, a linear or branched alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms, a linear or branched alkylene group; Branched alkynylene group having 2 to 6 carbon atoms, divalent saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, divalent saturated or unsaturated which may have a substituent Saturated 5- to 7-membered heterocyclic group, may have a substituent Divalent saturated or unsaturated dicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group, or may have a substituent Divalent shows the bicyclic or tricyclic condensed heterocyclic group having a saturated or unsaturated; Q 3 is -C (R 3a ) (R 4a )- ⁇ C (R 3b ) (R 4 ) ⁇ m '- ⁇ C (R 3c ) (R 4c ) ⁇ m 2 —
  • R 3a , R 3b , R 3c , R 3d , R 3e , R 3f , RRgas R 4c , R, R and R 4i are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an alkenyl group, Alkynyl group, halogen atom, halogenoalkyl group, cyano group, cyanoalkyl group, amino group, aminoalkyl group, N-alkylaminoalkyl group, N, N-dialkylaminoalkyl group, acryl group, acrylalkyl group, substituent Which may have an acylamino group, an acylaminoalkyl group, an alkoxy group, an alkoxyalkyl group, a hydroxyalkyl group, a carboxyl group, a carboxyalkyl group, an alkoxycarbonyl group, an alkoxyl-proponylalkyl group, an alkoxycarbonyl
  • n ′, m 2 , m 3 and m 4 each independently represent 0 or 1. );
  • Q 4 represents an aryl group which may have a substituent, an arylalkyl group which may have a substituent, an arylalkynyl group which may have a substituent, and a heteroaryl group which may have a substituent.
  • a heteroarylalkenyl group which may have a substituent, a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group which may have a substituent, a saturated or unsaturated group which may have a substituent Represents a bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group;
  • T 11 represents one (CH 2 ) ⁇ '- (wherein ⁇ 1 represents an integer of 1 to 3), a carbonyl group or a thiocarpenyl group;
  • R represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group or an alkoxy group.
  • One group C ( 0)
  • One A 3 — C ( 0) one NH— (wherein A 3 represents an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms.)
  • the present invention relates to a compound represented by the above general formula (1), a salt thereof, a solvate thereof or a medicament containing the N-oxide thereof, particularly an activated blood coagulation factor X inhibitor, Inhibitors, agents for preventing and / or treating thrombus or emboli, as well as cerebral infarction, cerebral embolism, myocardial infarction, angina, pulmonary infarction, pulmonary embolism, Bajaja disease, deep venous thrombosis, generalized intravascular Coagulation syndrome, thrombus formation after artificial valve / joint replacement, thrombus formation and reocclusion after revascularization, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), multiple organ failure (MODS), thrombus formation during extracorporeal circulation or blood sampling
  • SIRS systemic inflammatory response syndrome
  • MODS multiple organ failure
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the above general formula (1), a salt thereof, a solvate thereof or an N-oxide thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. Things.
  • the present invention also provides a use of the compound represented by the general formula (1), a salt thereof, a solvate thereof, or an N-year-old oxide for the production of a medicament. Further, the present invention provides a method for treating a thrombus or emboli, which comprises administering an effective amount of the compound represented by the general formula (1), a salt thereof, a solvate thereof, or an N-aged oxide thereof. Is what you do.
  • the ethylenediamine derivative of the present invention is a potent inhibitor of activated blood coagulation factor X.
  • SIRS systemic inflammatory response syndrome
  • MODS visceral dysfunction
  • the group Q 4 is an aryl group which may have a substituent, an aryl alkenyl group which may have a substituent, an arylalkynyl group which may have a substituent, and a heteroaryl which may have a substituent.
  • Ariru group having a carbon number of 6-1 4 for example, full Eniru group, a naphthyl group, an anthryl group, Ru can be exemplified Fuenantoriru group.
  • the aryl alkenyl group means a group composed of an aryl group having 6 to 14 carbon atoms and an alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a styryl group.
  • the aryl alkynyl group means a group composed of an aryl group having 6 to 14 carbon atoms and an alkynylene group having 2 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a phenyletynyl group.
  • Heteroaryl groups are selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms. Each represents an aromatic monovalent group having one heteroatom and having 5 or 6 members, such as a pyridyl group, a pyridazinyl group, a pyrazinyl group, a furyl group, a phenyl group, and a pyrrolyl group. Thiazolyl group, oxazolyl group, pyrimidinyl group, tetrazolyl group and the like.
  • the heteroarylalkenyl group means a group composed of the above-mentioned heteroaryl group and a C2-6 alkenylene group, and examples thereof include a chenylethenyl group and a pyridylethenyl group.
  • a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group refers to a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon which has become a monovalent group.
  • an unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon is a bicyclic or heterocyclic hydrocarbon formed by condensing two or three same or different saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbons. Shows a tricyclic fused hydrocarbon.
  • the saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon includes, for example, cyclopentane, cyclopentene, cyclohexane, cyclohexene, cyclohexadiene, benzene and the like.
  • Specific examples of the saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group include an indenyl group, an indanyl group, a tetrahydronaphthyl group, and a naphthyl group.
  • the position where the saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group is bonded to T 1 in the general formula (1) is not particularly limited.
  • a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group refers to a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic ring formed into a monovalent group.
  • the saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic ring is represented by the following (1) to (3).
  • a bicyclic or tricyclic fused heterocyclic ring formed by condensing 2 to 3 same or different saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocycles
  • Bicyclic or tricyclic ring formed by condensing one saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic ring with 1-2 saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon Condensed heterocycle
  • a tricyclic fused heterocyclic ring formed by condensing two saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic rings with one saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon.
  • the position where the above-mentioned saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group is bonded to T 1 in the general formula (1) is not particularly limited.
  • the above-mentioned saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic ring refers to a heterocyclic ring having at least one heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom, and is flank, pyrrole or thiophene.
  • saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon means the saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group exemplified in the description of the saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group. It is the same as a 6-membered cyclic hydrocarbon.
  • saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group include a benzofuryl group, an isobenzofuryl group, a benzochenyl group, an indolyl group, an indolinyl group, an isoindolyl group, an isoindolinyl group, Indazolyl group, quinolyl group, dihydroquinolyl group, 4-oxodihydroquinolyl group (dihydroquinolin-1-one), tetrahydroquinolyl group, isoquinolyl group, tetrahydroisoquinolyl group, chromenyl group, chromanyl group, isochromanyl group , 4H-4-oxobenzopyranyl group, 3,4-dihydro-4H-4-oxobenzopyranyl group, 4H-quinolizinyl group, quinazolinyl group, dihydroquinazolinyl group, tetrahydr
  • thieno [2,3-b] pyridyl group, thieno [2,3-c] pyridyl group, thieno [3,2-b] pyridyl group, thieno [3, 2—c] pyridyl group, thieno [3,4-b] pyridyl group, thieno [3,4-c] pyridyl group, and thienopyrrolyl group includes cheno [2,3-b] pyrrolyl group Any of thieno [2,3-b] pyrrolyl groups may be used.
  • thiazolopyridyl groups thiazolo [4,5-b] pyridyl group, thiazolo [4,5-c] pyridyl group, thiazolo [5,4- b] pyridyl group, thiazolo [5,
  • 4-c] pyridyl group, thiazolo [3,4-1a] pyridyl group, thiazolo [3,2-a] pyridyl group, and thiazolopyridazinyl group is thiazolo [4,
  • Pyro mouth [2,3-b] Pyridyl group, Pyro mouth [2,3-c] Pyridyl group, Pyro mouth [3,2-b] Pyridyl group, Pyro mouth [3,2-c] Pyridyl group, Pyro mouth [3, 4-b] pyridyl group or pyro-mouth [3, 4-c] pyridyl group may be used.
  • pyridopyrimidinyl group pyrido [2, 3-d] pyrimidinyl group, pyrido [3, 2] — D] pyrimidinyl group, pyrido [3,4-d] pyrimidinyl group, pyrido [4, 3-d] pyrimidinyl group, pyrido [1, 2-c] pyrimidinyl group, pyrido [1, 2-a] pyrimidinyl
  • the pyrano thiazolyl group may be a pyrano [2,3-d] thiazolyl group, a pyrano [4, 3-d] thiazolyl group, a pyrano [3, 4— d ⁇ Thiazolyl group or pyrano [3,2-d] thiazolyl group may be used.
  • Oxazolopyridyl group may be any of the oxazolopyridyl groups.
  • [4,5-b] pyridyl group, oxazolo [4,5-c] pyridyl group, oxazolo [5,4-b] pyridyl group, oxazolo [5,4-c] pyridyl group, oxazolo [3,4-1a] pyridyl group, oxazolo [3,2-a] pyridyl group may be used.
  • oxazolopyridazinyl group .oxazolo [4,5-c] Pyridazinyl group, oxazolo [4,5-d] pyridazinyl group, oxazolo [5,4-c] pyridazinyl group, oxazolo [3,4-b] pyridazinyl group may be used.
  • 2,1 b) thiazolyl group, pyro opening [1,2-c] thiazolyl group, pyro opening [2,3-d] thiazolyl group, pyro opening [3,2-d] thiazolyl group, pyro opening [3, 4-d] thiazolyl group may be used.
  • Mouth [2,1-b] oxazolyl group, Piro mouth [1,2-c] oxazolyl group, Piro mouth [2,3-d] Oxazolyl group, Piro mouth [3,2-d] Oxazolyl group, Piro mouth [ 3, 4-d] oxazolyl group, and the benzozepinyl group may be any of 1H-1-benzobenzopinyl group, 1H-2-benzobenzopinyl group, 1H-13-benzoazepinyl group, and 4,5- A dihydrooxo derivative-type benzoxepinyl group, such as a dihydro-1-oxo-1H_2-benzoazepinyl group, may be used.
  • a 1H-1,3-benzodiazepinyl group, 1H-1,4-benzobenzoyl group It may be a diazepinyl group, 1H_1,5-benzodiazepinyl group, or a dihydro-oxo derivative-type benzodiazepinyl group such as 4,5-dihydro-4_oxo-1H-1,3-benzodiazepinyl group.
  • the benzotriazepinyl group may be any of 1H-1,3,1.4-benzotriazepinyl group and 1H-1,3,5-benzotriazepinyl group, and 4,5-dihydro-5 —Oxo-1H—1,3.4—Benzotriazepinyl group may be a dihydrooxo derivative-type benzotriazepier group, and chenenoazepier group includes thieno [2,3-b] azepinyl group, thieno [ 2,3—c] azepinyl group, thieno [2,3-d] azepinyl group, thieno [3,2—c] ⁇ Zepinyl group or thieno [3,2-b] azepinyl group may be used, and 5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-4H-thieno [3,2_c] dihydrooxo derivative such as azepinyl group In the same manner, any
  • ⁇ ⁇ -1-benzoxazepinyl group, 1 H—2-benzo It may be any of an xazepinyl group and a 1H-3-benzoxazepinyl group, and may be a dihydrooxo derivative-type benzoxazepinyl group such as 4,5-dihydro-1-oxo_1H-2-2-benzoxazepinyl group. Further, other than these condensation modes may be used.
  • the condensed fused heterocyclic group may have 1 to 3 substituents, and the substituent may be a hydroxyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a halogen atom of iodine atom, and 1 halogen atom.
  • 6-alkoxy groups eg, methoxy group, ethoxy group, etc.
  • straight-chain, branched or cyclic C1-C6 amidino groups eg, imino (methylamino) methyl group
  • Amidino group substituted with a linear, branched or cyclic alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms eg, an amino (methoxyimino) methyl group
  • Amidino group substituted with a group for example, an amino (methoxycarbonilimino) methyl group, an amino (ethoxycarbodilimino) methyl group, etc.
  • a straight-chain, branched or cyclic alkenyl having 2 to 6 carbon atoms Group eg, vinyl group, aryl group, etc.
  • linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms eg, ethenyl group, propynyl group, etc.
  • a rubamoyl group a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • the group Q 4 is preferably the following 12 groups (a) to (1) among the above groups. That is,
  • R 5 and R 6 each independently represent a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkoxy group, an alkoxyalkyl group, a carboxylic acid group, a carboxyalkyl group, or an acyl group.
  • R 9 and R lfl independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a halogenoalkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkoxy group , An alkoxyalkyl group, a carboxyalkyl group, a carboxyalkyl group, an acyl group, a carbamoyl group, an N-alkylcarbamoyl group, an N, N-dialkyl carbamoyl group, an alkoxycarbonyl group, an amidino group or an alkoxycarbonylalkyl group. ],
  • R ", R 12 and R 13 are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, Shiano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, Bruno, Rogenoarukiru group, hydroxy Alkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, carboxyalkyl group, carboxyalkyl group, acyl group, carbamoyl group, N-alkyl rubamoyl group, N, N-dialkyl rubamoyl group, alkoxycarbonyl group, amidino group or Represents an alkoxycarbonylalkyl group.]
  • X 1 represents CH 2 , CH, NH, NO H, N, O or S.
  • R ", R 15 and Ri 6 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group , Cyano group, halogen atom, alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, halogenoalkyl group, hydroxyalkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, alkoxyl group, carboxyalkyl group, acyl group, alkamoyl group, N-alkyl A carbamoyl group, an N, N-dialkyl carbamoyl group, an alkoxycarbonyl group, an amidino group or an alkoxycarbonylalkyl group.
  • X 2 represents NH, N, O or S
  • X 3 represents N, C or CH
  • X 4 represents N, C or CH
  • R 17 and R 18 each independently represent Hydrogen atom, hydroxyl group, nitro group, amino group, cyano group, halogen atom, alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, halogenoalkyl group, hydroxyalkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, carboxyl group, carboxyalkyl A group, an acyl group, a rubamoyl group, an N-alkyl rubamoyl group, an N, N-dialkyl rubamoyl group, an alkoxycarbonyl group, an amidino group or an alkoxycarbonylalkyl group.
  • X 3 and X 4 are a combination of C and CH and both are C or CH.
  • N indicates that one or two of the carbon atoms of the ring substituted by R 19 are substituted with a nitrogen atom
  • R 19 , R and R 21 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group
  • X 5 represents CH 2 , CH, N or NH
  • Z 1 represents N, NH or O
  • Z 2 represents CH 2 , CH, C or N
  • X 5 —Z or X 5 and z 2 are bonded by a single bond or a double bond
  • R 22 and R 23 are each independently hydrogen Atom, hydroxyl group, nitro group, amino group, cyano group, halogen atom, alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, halogenoalkyl group, hydroxyalkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, carboxyl group, carboxyalkyl group, acryl group , A carbamoyl group, an N-alkyl rubamoyl group, an N, N-dialkyl rubamoyl group, an alkoxycarbonyl group, an amidino group or an alkoxycarbonylalkyl group, and
  • R 25 and R 26 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, an amino group, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, and a halogeno group.
  • R 27 and R 28 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a halogenoalkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkoxy group
  • ⁇ 1 and ⁇ 2 each independently represent ⁇ or CH
  • R 29 and R 3D each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a cyano group, a halogen atom, an alkyl Group, alkenyl group, alkynyl group, halogenoalkyl group, hydroxyalkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, propyloxyl group, carboxyalkyl group, acyl group, rubamoyl group, N-alkyl rubamoyl group, N, N-dialkyl A carbamoyl group, an alkoxycarbonyl group, an amidino group or an alkoxycarbonyl group. ]
  • Y 1 represents CH or N
  • Y 2 represents 1 N (R 33 ) 1
  • R 33 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 31 and R 32 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a halogenoalkyl group, a hydroxyalkyl group, Alkoxy group, alkoxyalkyl group, alkoxy group, alkoxy group, alkoxy group, acyl group, alkamoyl group, N-alkyl alkamoyl group, N, N-dialkyl alkamoyl group, alkoxycarbonyl group, amidino group or alkoxycarbonyl Shows an alkyl group. ]
  • R 34 , R 35 and R 36 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a halogenoalkyl Group, hydroxyalkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, alkoxyl group, carboxyalkyl group, acyl group, carbamoyl group, N-alkyl rubamoyl group, N, N-dialkyl alkamoyl group, alkoxycarbonyl Group, amidino group or alkoxycarbonylalkyl group.
  • the halogen atom in the description of R 5 to R 36 in the above group represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and the alkyl group has a linear, branched or cyclic carbon number of 1 to 6.
  • An alkenyl group represents a straight-chain, branched or cyclic C2-C6 group; an alkynyl group represents a straight-chain or branched C2-C6 group;
  • the hydroxyalkyl group is a group in which one hydroxyl group is substituted for the above-mentioned C 6 alkyl group, the alkoxy group is a linear, branched or cyclic group having 1 to 6 carbon atoms, and the alkoxyalkyl group is of the one C 6 alkyl group as described above (: ⁇ C 6 shows what one alkoxy group is substituted, those local port alkoxyalkyl groups in which the above C, one force Rupokishiru group to an C 6 alkyl group substituted Represents an alkanol group having 1 to 6 carbon atoms.
  • N- alkyl force Rubamoiru group denotes a force Rubamoiru group above C ⁇ C e alkyl group is substituted on the nitrogen atom
  • N is N- dialkyl force Rubamoiru group
  • the above C and one C 6 alkyl group on the nitrogen atom shows two replacement by force Rubamoiru group
  • Arukokishikarupo alkenyl group of the C shows what consists of a C 6 alkoxycarbonyl group and a carbonyl group, an alkoxycarbonyl Cal Poni Le alkyl group, the above one C
  • a 6- alkyl group is obtained by substituting one of the above C, —C 6 alkoxyl radical groups
  • a halogenoalkyl group is a mono-C 6 alkyl group obtained by substituting 1 to 3 halogen atoms.
  • the substitution position is not particularly limited.
  • R 5 , RKR 7 and R 8 represent the same as described above, and the numbers 1 to 6 represent positions.
  • R 5 and R 6 are each independently preferably a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogenoalkyl group.
  • R 5 and R 6 are more preferably a hydrogen atom or an alkyl group, and in the case of an alkyl group, a methyl group is more preferable.
  • R 7 and R 8 one is preferably a hydrogen atom and the other is preferably a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogenoalkyl group.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom
  • the alkyl group is preferably a methyl group
  • the alkynyl group is particularly preferably an ethynyl group.
  • Specific examples of the group represented by the above formula include chlorostyryl group, fluorostyryl group, prostyryl group, ethynylstyryl group, and the like.
  • the position for substitution is not particularly limited, but position 4 in the above formula is particularly preferred.
  • 4-chlorostyryl group, 4-fluorostyryl group, 4-prostyryl group, 4-enylstyryl group and the like can be mentioned as preferable examples.
  • R 9 and R 1D indicate the same as described above, and the numbers 1 to 6 indicate positions.
  • R g and R 1D each independently preferably represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group.
  • R 9 is a hydrogen atom and R 1D is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom
  • the alkyl group is preferably a methyl group
  • the alkynyl group is particularly preferably an ethyl group.
  • Specific examples of the group represented by the above formula include a phenylethynyl group, a fluorophenylethynyl group, a bromophenylethynyl group, and a ethynylphenylethynyl group.
  • the position at which the halogen atom, alkyl group or alkynyl group substitutes in these groups is not particularly limited, but the 4-position in the above formula is particularly preferred.
  • preferred examples include a 4-chlorophenylethynyl group, a 4-fluorophenylethynyl group, a 4-bromophenylethynyl group, and a 4-ethynylphenylethynyl group.
  • R ", R 12 and R 13 have the same meanings as defined above,. Showing a 1-8 digit position In, R", 2 and R 13 are each independently a hydrogen atom, Shiano Group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogenoalkyl group. R "is preferably a hydrogen atom, an alkyl group, a halogen atom or a hydroxyl group, particularly preferably a hydrogen atom. As R 12 and R 13 , one is a hydrogen atom and the other is a hydrogen atom, a cyano group or a halogen atom.
  • an alkyl group is preferably an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogenoalkyl group, and particularly preferably a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group.
  • an alkyl group is preferably a methyl group
  • an alkynyl group is preferably an ethynyl group
  • the naphthyl group is a 2-naphthyl group rather than a 1-naphthyl group.
  • a halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group is substituted.
  • the position of the amino acid is not particularly limited, but is preferably the 6-position or the 7-position in the above-mentioned formula, and most preferably 6.
  • these naphthyl groups may be chlorine, fluorine, or bromine. And more preferably those substituted with an alkynyl group, etc., and particularly preferred are those substituted with a chlorine atom, a fluorine atom, a bromine atom, an alkynyl group, etc.
  • R 14 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, an acyl group, an N-alkyl-substituted rubamoyl group, an N, N-dialkyl-substituted rubamoyl group, or an alkyl group
  • R ) 5 and R 16 are each independently a hydrogen atom, A cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogenoalkyl group is preferred.
  • R 15 and R 16 one is a hydrogen atom or a halogen atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and the other is a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogenoalkyl. And the other is particularly preferably a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom
  • the alkyl group is preferably a methyl group
  • the alkynyl group is preferably an ethynyl group.
  • the position where the halogen atom, the alkyl group or the alkynyl group substitutes is not particularly limited, but is preferably the 4-, 5- or 6-position in the above formula.
  • the specific groups represented by the above formulas include 5-chloroindolyl, 5-fluoroindolyl, 5-bromoindolyl, 5-ethynylindolyl, and 5-methylindolyl.
  • X 2 , X 3 , X 4 , R 17 and R 18 represent the same as described above, and the numerals 4 to 7 represent the positions.
  • X 2 is preferably NH, O or S
  • one of X 3 and X is preferably CH or C, and particularly preferably one is C.
  • R 17 and R 18 are each independently preferably a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogenoalkyl group.
  • R 17 and R 18 one is a hydrogen atom and the other is a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halo. It is preferably a genoalkyl group, and particularly preferably a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom
  • the alkyl group is preferably a methyl group
  • the alkynyl group is preferably an ethynyl group.
  • the position at which the halogen atom, alkyl group or alkynyl group substitutes is not particularly limited, but is preferably the 5-position or 6-position in the above formula.
  • Specific groups represented by the above formula include a 5-chloroindazolyl group, a 5-fluoroindazolyl group, a 5-bromoindazolyl group, a 5-ethynylindazolyl group, and a 6-chloroindazolyl group.
  • N represents that one or two of the carbon atoms of the ring substituted by R 19 are substituted with a nitrogen atom
  • R 19 , R 2Q and R 21 represent the same as described above.
  • the numbers from 5 to 8 indicate the position.
  • R 19 and R 2 (1 and R 21 each independently preferably represent a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogenoalkyl group.
  • R 19 is particularly preferably a hydrogen atom.
  • R 2G and R 21 are preferably S when one of them is a hydrogen atom and the other is a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogenoalkyl group. It is particularly preferable that the other is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group, in which case the halogen atom is preferably a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom, and the alkyl group is preferably a methyl group.
  • the alkynyl group is preferably an ethynyl group, preferably a halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group.
  • the position of the substitution is not particularly limited, but is preferably the 6-position or the 7-position in the above formula, and specific groups represented by the above formula include a quinolinyl group, an isoquinolinyl group, 6-chloroquinolinyl group, 6-fluoroquinolinyl group, 6-bromoquinolinyl group, 6-ethynylquinolinyl group, 6-chloroisoquinolinyl group, 6-fluoroisoquinolinyl group , 6-bromoisoquinolinyl group, 6-ethynylisoquinolinyl group, 7-chlorocinnolinyl group, 7-fluorocinnolinyl group, 7-bromocinnolinyl group, 7-ethynylcinnolin And
  • 6-chloroquinoline-12-yl group, 6-fluoroquinoline-12-yl group and 6-bromoquinoline-12-yl Group 6-ethynylquinoline-1-yl group, 6-chloroquinoline-13-yl group, 61-fluoroquinoline-3-yl group, 6-bromoquinoline-3-yl group, 6-ethynylquinoline I 3-yl group, 7-chloroquinoline-2-yl group, 7-fluoroquinoline-2-yl group, 7-bromoquinoline-2-yl group, 7-ethynylquinoline-2-yl group, 7_chloroquinoline-3-yl group, 7-fluoroquinoline-3-yl group, 71-bromoquinoline-3-yl group, 7-ethynylquinoline-3-yl group,
  • R 2 ′ 2 and R 23 are preferably each independently a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogenoalkyl group.
  • one of R 22 and R 23 is a hydrogen atom and the other is a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, or a halogenoalkyl group, with the other being a hydrogen atom , A halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom
  • the alkyl group is preferably a methyl group
  • the alkynyl group is preferably an ethynyl group.
  • R 24 is preferably a hydrogen atom or an alkyl group, and the alkyl group is preferably a methyl group. As R 24 , a hydrogen atom is particularly preferred.
  • Specific groups represented by the above formula include a 4-oxodihydroquinolinyl group, a tetrahydroquinolinyl group, a 4-oxodihydroquinazoline-12-yl group, and a 4-oxotetrahydrocinnolinyl group , 4-oxobenzopyranyl group, 4-oxobenzothiaziazinyl group, 1,1-dioxy-14-benzobenzothiaziazinyl group, benzoxaziazidinyl group, etc. Can be.
  • More specific groups include 6-chloro-4-oxodihydroquinolyl 6-fluoro-4-oxodihydroquinolinyl group, 6-bromo-4-oxodihydroquinolinyl group, 6-ethynyl-4-oxodihydroquinolinyl group, 7-chloro-4-oxodihydroquinolinyl group , 7-fluoro-4-oxodihydroquinolinyl group, 7-bromo-4-oxodihydroquinolinyl group, 7-ethynyl 4-oxodihydroquinolinyl group, 6-chloro-4-oxoxo-1,4-dihydroquinazolinii Nore group, 6-Fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinazolinyl group, 6-Bromo-41-oxo_1,4-dihydroquinazolinyl group, 6-
  • 6-chloro-4-oxo-1-1,4-dihydroquinoline-12-yl group, 6 Fluoro— 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-2-yl, 6-bromo-4_oxo_1,4-dihydroquinoline-2-yl, 6-ethynyl-4-oxo-1 , 4-Dihydroquinoline-l- 2-yl group, 6-chloro-l-l-oxol-l, 4-dihydroquinazoline-l-l-yl group, 6-fluoro-l-loxol-l, 4-dihydroquinazoline- 2 — ⁇ ⁇ ⁇ 6-Bromo-4-oxo-1,4-dihydroquinazoline-2-yl group and 6-ethynyl-4-oxo-1,4-dihydro
  • X 6 represents O or S
  • R 25 and R 26 represent the same as described above, and the numbers 5 to 8 represent positions.
  • X 6 is preferably O
  • R 25 and R 26 are each independently preferably a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogenoalkyl group. It is preferable that one of R 25 and R 26 is a hydrogen atom and the other is a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogenoalkyl group, and the other is more preferable.
  • a hydrogen atom is particularly preferred.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom
  • the alkyl group is preferably a methyl group
  • the alkynyl group is preferably an ethynyl group.
  • the position where the halogen atom, the alkyl group or the alkynyl group is substituted is not particularly limited, but is preferably the 6-position or the 7-position in the above formula.
  • Specific groups include 6-chloro- 1H-chromene-3-yl, 6-fluoro-12H-chromene-3f, 6-promo 2H-chromen-3-yl Group, 6-ethynyl-2H-chromen-3-yl group, 7-chloro-2H-chromene-1-yl group, 7-fluoro-2H-chromene-3-yl group, 7-bromo-2H-chromene-1 group 3-yl groups and 7-ethynyl 2 H-chromene-3-yl groups.
  • R 27 and R 28 represent the same as described above, and the numbers 1 to 6 represent positions.
  • one of R 27 and R 28 is a hydrogen atom or a halogen atom
  • the other is a hydrogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a halogenoalkyl group Or an N, N-dialkyl rubamoyl group is preferred, and the other is particularly preferably a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom
  • the alkyl group is preferably a methyl group
  • the alkynyl group is particularly preferably an ethynyl group.
  • Specific examples of the group represented by the above formula include a phenyl group, a chlorophenyl group, a fluorophenyl group, a bromophenyl group, an ethynylphenyl group, and a chlorofluorophenyl group.
  • the position at which the halogen atom, alkyl group or alkynyl group is substituted in such a group is not particularly limited, but when there is one substituent, the 3- and 4-positions in the above formula are particularly Preferably, when there are two substituents, a combination of the 4-position and the 2- or 3-position in the above formula is particularly preferred.
  • R M and R M are preferably a hydrogen atom or a halogen atom, and the other is a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogenoalkyl group. It is particularly preferable that the other is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom
  • the alkyl group is preferably a methyl group
  • the alkynyl group is particularly preferably an ethynyl group.
  • Specific groups represented by the above formula include a pyridyl group, a pyrimidyl group, a pyridazinyl group, and the like, and the position at which a halogen atom, an alkyl group, or an alkynyl group substitutes is not particularly limited. It should not be the case the bond between group T 1 which is 2-position in the above formula, 4-position and 5-position in the above formula are particularly preferred.
  • Luoro 2-pyridyl 5-promo 2-pyridyl, 5-ethynyl-2-pyridyl, 4-chloro-5-fluoro-2-pyridyl, 5-chloro-4 monofluoro 2-pyridyl, 5-chloro-3 _Pyridyl group, 5-fluoro-3-pyridyl group, 5-bromo-3-pyridyl group, 5-ethynyl-3-pyridyl group, 5-chloro-12-pyrimidyl group, 5-fluoro-2-pyrimidyl group, 5- Bromo-2-pyrimidyl group, 5-ethynyl-1-pyrimidyl group, 4-chloro-3-pyridazinyl group, 4-fluoro-3-pyridazinyl group, 4-promo 3-pyridazinyl group, 4-ethynyl-3-pyridazinyl group, 6- Preferred examples include a 3-pyridazin
  • Rukoto can.
  • R 3 and R are preferably a hydrogen atom or a halogen atom, and the other is preferably a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogenoalkyl group. It is particularly preferable that the other is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom
  • the alkyl group is preferably a methyl group
  • the alkynyl group is particularly preferably an ethynyl group.
  • Specific groups represented by the above formulas include phenyl, pyrrolyl, furyl, oxazolyl, and thiazolyl groups, and the substituents of these groups substituted by halogen atoms, alkyl groups, or alkynyl groups.
  • the position is not particularly limited, but positions 4 and 5 in the above formula are particularly preferable.
  • a 5-chloro-2-thiazolyl group a 5-fluoro-2-thiazolyl group, a 5-promo-2-thiazolyl group, and a 5-ethynyl-2-thiazolyl group are preferred.
  • each N is one of 1 to 4 carbon atoms and one of 5 to 8 carbon atoms each substituted with one nitrogen atom. It indicates that the, R M to R 36 have the same meanings as defined above. ].
  • the position of each nitrogen atom may be in any positional relationship, R M is preferably a hydrogen atom or a halogen atom, one of R 35 and R 36 is a hydrogen atom or a halogen atom, and the other is a hydrogen atom or a halogen atom.
  • a halogen atom a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom are preferable, as the alkyl group, a methyl group is preferable, and as the alkynyl group, an ethenyl group is particularly preferable, and a halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group is substituted.
  • the position is not particularly limited, but specific groups represented by the above formula include 6-chloro-1,5-naphthyridine-2-yl group, 6-fluoro-1, 5-naphthyridine-12-yl group, 6-bromo-1,5-naphthyridine-12-yl group, 6— Ethynyl-1,5-naphthyridine-12-yl group, 7-chloro-1,5-naphthyridine-12-yl group, 7-fluoro-1,5-naphthyridine-12-yl group, 7-butyl mouth 1 , 5-Naphthyridin-2-yl group, '7-ethynyl-11,5-naphthyridin-2-yl group, 6-chloro-1,5-naphthyridin-3-yl group, 6-fluoro mouth-1, 5-naphthyridin-3-yl group, 6-bromo-1
  • a phenopyrrolyl group which may have a substituent is also preferable.
  • the substituent may have 1 to 3 substituents, such as a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a halogenoalkyl group, and a hydroxyalkyl group.
  • 2-chlorothieno [2,3-b] pyrroyl-5- ⁇ fru group 2-fluorothieno [2,3-b] pyrroyl 5-yl group, 2-promothieno [2, 3-b] Pillow 5 —Yl group or 2-ethynylthieno [2,3-b] pyrroyl 5-yl group and the like can be mentioned as preferred.
  • Q 1 is a saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, and a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic ring which may have a substituent.
  • Formula group, saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group which may have a substituent, or saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic which may have a substituent Means a fused heterocyclic group.
  • saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon group examples include a cyclopentyl group, a cyclopentenyl group, a cyclohexyl group, a cyclohexenyl group, and a phenyl group.
  • a cyclopentyl group, a cyclohexyl group and a phenyl group are preferred, and a phenyl group is more preferred.
  • a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group refers to a group in which a heterocyclic ring having at least one heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom has become a monovalent group.
  • saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group examples include the saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group described in the description of in the general formula (1). Mean the same thing. Specific examples include an indenyl group, an indanyl group, a naphthyl group, a tetrahydronaphthyl group, an anthryl group, a phenanthryl group and the like, and an indenyl group, an indanyl group, a naphthyl group and a tetrahydronaphthyl group are preferred.
  • the saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group includes the saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group described in the description of Q 4 in the general formula (1). It means the same as the cyclic group, and specific examples include benzofuryl, isobenzofuryl, benzochenyl, indolyl, indolinyl, isoindolyl, isoindolinyl, indazolyl, quinolyl, and dihydroxy.
  • condensation in the above fused heterocyclic group there is no particular limitation on the type of condensation in the above fused heterocyclic group.
  • thienopyridine thieno [2,3-b] pyridine, thieno [2,3-c] pyridine, thieno [3,2-b ] Pyridine, thieno [3,2_c] pyridine, thieno [3,4-b] pyridine, thieno [3,4-c] pyridine may be used, but thieno [2,3-c] pyridine and cheno [3, 2 -c] pyridine is preferred.
  • the thienopyrrolyl group may be either thieno [2,3-b] pyrrolyl or thieno [3,2-b] pyrrolyl group.
  • thiazolopyridine thiazolo [4,5-b] pyridine, thiazolo [4,5-c] pyridine, thiazolo '[5,4-1b] pyridine, Azolo [5,4-c] pyridine, thiazolo [3,4-1a] pyri'zine, thiazolo [
  • 3,2-a] pyridine may be used, but thiazolo [4,5-c] pyridine and thiazolo [5,4-c] pyridine are preferred.
  • thiazolopyridazine any of thiazolo [4,5-c] pyridazine, thiazolo [4,5—d] pyridazine, thiazo mouth [5,4-c] pyridazine, and thiazolo [3,2-b] pyridazine may be used. However, thiazolo [4,5-d] pyridazine is preferred.
  • Pyro-mouthed pyridine, pyro-mouthed [2,3-b] pyridine, pyro-mouthed [2,3-c] pyridine, pyro-mouthed [3,2-b] pyridine, pyro-mouthed [3,2-c] pyridine, pyro Mouth [3,4-b] pyridine or pyro [3,4-c] pyridine may be used, but pyro [2,3-c] pyridine and pyro [3,2-c] pyridine are preferred .
  • Pyro-mouth pyrimidines may be any of the pyro-mouth [3,4-d] pyrimidine, pyro-mouth [3,2-d] pyrimidine and pyrrolo [2,3-d] pyrimidine; d] Pyrimidines are preferred.
  • Pyridopyrimidines include pyrido [2,3-d] pyrimidine, pyrido [3,2-d] pyrimidine, pyrido [3,4-d] pyrimidine, pyrido [
  • Pyranothiazoles include pyrano [2,3-d] thiazol, pyrano [4,3-d] thiazol, pyrano [3,4-d] thiazol and pyrano [3,2_d] thiazole. Either one may be used, but pyrano [4,3-d] thiazol and pyrano [3,4-d] thiazol are preferred.
  • Flopyridines include [2,3-b] pyridine, [2,3-c] pyridine,
  • oxazolopyridine oxazolo [4,5-b] pyridine, oxazolo [4,5-c] pyridine, oxazolo [5,4-b] pyridine, oxazolo [5,4-c] pyridine, oki Any of Sazolo [3,4-a] pyridine and Oxazolo [3,2-a] pyridine may be used, and Oxazolo [4,5-c] pyridine and Oxazolo [5,4-c] pyridine are preferred.
  • Pyro-mouth thiazoles include pyro-mouth [2,1-b] thiazole, pyro-mouth [1,2-c] thiazole, pyro-mouth [2,3-d] thiazole, pyro-mouth [3, Either 2-d] thiazol or [3,4-d] thiazole having a pyro opening may be used, and [3, 4-d] thiazol having a pyro opening is preferable.
  • pyrazole there are: [2,11b] oxazole, pyro [1,2-c] oxazole, pyro [2,3-d] oxazole, pyro [3,2] —D] oxazole or pyro [3,4-d] oxazole may be used, but pyro [3,4-d] oxazole is preferred.
  • Benzozepine may be any of 1H-1-benzozepine, 1H-2-monobenzozepine, and 1H-3-benzozepine, but 1H-3-benzozepine is preferred.
  • thiazolo [4,5-c] azepine any of 4H monothiazolo [4,5-c] azepine, 4H-thiazolo [4,5-d] azepine and 4H-thiazolo [5,4-c] azepine Good, but 4 H-thiazolo [4,5-d] azepine is preferred.
  • thieno [2,3-c] azepine either 4H-thieno [2,3-d] azepine or 4H-thieno [3,2-c] azepine may be used, but 4H-thieno [2,3-d] Azepine is preferred.
  • a nitrogen-containing heterocyclic group may be N-oxide.
  • the position where the substituent is bonded to Q 2 is not particularly limited.
  • a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group may each have 1 to 3 substituents, such substituents as a hydroxyl group, Fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, halogen atom of iodine atom, halogen atom
  • halogenoalkyl group amino group, Shiano group, amidino group, arsenate Dorokishiamijino group, a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • one C 6 alkyl group refers to straight-chain, branched and cyclic ones; for example, straight-chain or branched _ ( 6 alkyl groups, cycloalkyl groups such as methyl group, ethyl group, isopropyl group, tert-butyl group, etc.) propyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, C 3, such as 1-methylcyclopropyl group - C 6 cycloalkyl group), C 3 - Ji 6 cycloalkyl one C 6 alkyl group (e.g., cyclopropyl methylation group), hydroxy C, one C 6 alkyl group (e.g., hydroxy E buty
  • C C, one C 6 alkoxy CC 6 alkyl group, a force Lupo hexyl group, C 2 - C 6 carboxyalkyl group (e.g., carboxymethyl group), C 2 - C 6 alkoxycarbonyl Cal Poni Le C, - C 6
  • An alkyl group eg, methoxycarbonylmethyl group, tert-butoxycarbonylmethyl group, etc.
  • a C 2 -C 6 alkynyl group for example, ethynyl group, propynyl group, etc.
  • a C 2 -C 6 alkoxycarbonyl group for example, methoxycarbonyl group, ethoxycarponyl group, tert-butoxycarponyl group, etc.
  • amino one (6 ⁇ alkyl group (e.g., aminomethyl group, such as aminoethyl groups), C, - C 6 alkylamino 0, - C 6 alkyl group
  • N- methyl ⁇ amino methyl, N- Echirua Minomechiru group etc. di (chromatography alkyl)
  • Amino C] -C 6 alkyl group e.g., N, N one dimethyl ⁇ amino methyl, N, N- Jechiru
  • N, N-di (C, one C 6 alkyl) force Rubamoiru group e.g., dimethylcarbamoyl group, Jechiruka Rubamoiru group, such as methyl E Ji carbamoyl group
  • Rubamoiru group e.g., dimethylcarbamoyl group, Jechiruka Rubamoiru group, such as methyl E Ji carbamoyl group
  • ⁇ (6 alkylamino group e.g., dimethylcarbamoyl group, Jechiruka Rubamoiru group, such as methyl E Ji carbamoyl group
  • N- Mechiruamino group such as N- Echiruamino group
  • di (C, - C G Al Kill) amino group e.g., N, N- Jimechiruamino group, N, N- Jechiruamino group, N- Echiru N- Mechiruamino Group
  • aminosulfonyl group e.g., N, N- Jimechiruamino group, N, N- Jechiruamino group, N- Echiru N- Mechiruamino Group
  • arylsulfonyl group for example, phenylsulfonyl group, etc.
  • arylcarbonyl group benzoyl group, 4-fluoro-benzoyl group, etc., which may be substituted with a halogen atom, etc.
  • C 2 -C 6 alkoxycarbonyl (C 1, 1 C 6 alkyl) amino C) 1 C 6 alkyl group for example, methoxycarbonyl (methyl) aminomethyl group, tert-butoxycarbonyl (methyl) aminomethyl group, etc.
  • C, one C 6 alkylsulfonyl C, one C e alkyl group (for example, methylsulfonylmethyl group), two nitrogens of one or allogeneic also is properly heterologous acid Or a 5- to 6-membered heterocyclic group containing a sulfur atom (e.g., a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group, a morpholinyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a tetrahydroviranyl group, etc.); Cyclic group—a C 4 , —C 4 alkyl group (eg, morpholinomethyl group)
  • Q ′ examples include a 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group such as a 2-aminosulfonylphenyl group, and 5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,
  • a group Q a single bond, a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, a linear or branched alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms, linear or branched A alkynylene group having 2 to 6 carbon atoms, a divalent saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, a divalent saturated or unsaturated sometimes having a substituent A 5- to 7-membered heterocyclic group, a divalent saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group which may have a substituent, or a divalent group which may have a substituent Means a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group.
  • Examples of the linear or branched alkylene group having a carbon number of 1-6 for example, methylene group, ethylene group, trimethylene group, propylene group, tetramethylene styrene group, pentamethylene group, to Kisamechiren group Can be mentioned.
  • linear or branched alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms examples include a pyrene group, a probenylene group, a ptenylene go, a pentenylene group, and the like.
  • the position of the double bond is not particularly limited.
  • Examples of the linear or branched alkynylene group having 2 to 6 carbon atoms include an ethynylene group, a propienylene group, a petynylene group, a pentynylene group, and a hexynylene group.
  • Can be The position of the triple bond is not particularly limited.
  • the divalent saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon group is defined as the saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon described in the description of Q 4 in the general formula (1). Specific examples thereof include a cyclohexylene group, a cyclohexenylene group, and a phenylene group, and a cyclohexylene group and a phenylene group are preferable. .
  • the divalent saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group is a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group described in the description of Q 4 in the general formula (1). It means the basic group, and specific examples include furan, pyrrole, thiophene, pyrazolyl, imidazole, oxazolyl, oxazolidine, thiazol, thiadiazol, furazan, pyran, pyridine, Pyrimidine, pyridazine, pyrrolidine, piperazine, piperidine, oxazine, oxazineazine, morpholine, thiazine, thiadiazine, thiomorpholine, tetrazole, triazole, triazine, azepine, diazepine, triazepine, etc.
  • pyrazole imidazole, oxazole, thiazole, thiadiazo, among others.
  • Preferable examples thereof include those in which phenol, furazane, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrrolidine, piperazine, piperidine, triazole, triazine, azepine, diazepine and triazepine are a divalent group.
  • divalent saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group examples include the saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic group described in the description of Q 4 in the general formula (1).
  • Specific examples include those in which indene, indane, naphthalene, tetrahydronaphthylene, anthracene, phenanthrene, etc. have become a divalent group.
  • Preferred examples include those in which indane and naphthylene are a divalent group.
  • Examples of the divalent saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group include the saturated or unsaturated bicyclic or cyclic bicyclic or tricyclic group described in the description of Q 4 in the general formula (1).
  • a tricyclic fused heterocyclic ring is a divalent group.
  • Specific examples include benzofuran, benzothiophene, indole, isoindole, indazole, quinoline, tetrahydroquinoline, isoquinoline, tetrahydroisoquinoline, and quinazoline.
  • naphthyridine 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6-, 2 , 7-naphthyridine may be used.
  • thieno [2,3-b] pyridine and thieno [2,3-c] pi Any of lysine, thieno [3,2-b] pyridine, thieno [3,2-c] pyridine, cheno [3,4-b] pyridine, thieno [3,4-c] pyridine may be used, and thiazolopyridine
  • thiazolo [4, 5-b] pyridine, thiazolo [4, 5-c] pyridine, thiazolo [5, 4-b] pyridine, thiazolo [5, 4-c] pyridine, thiazolo [3, 4-a] ] Pyridine, thiazolo [3, 2-a] pyridine may be used.
  • Pyridazine, thiazolo [3,2-b] pyridazine may be used.
  • pyridine having a pyro-opening pyridine having a pyro-opening [2,3-b] pyridine, [2-, 3-c] pyridine having a pyro-opening, [3, 2-b] pyridine, pyro [3,2-c] pyridine, pyro [3,4-b] pyridine or pyro [3,4-c] pyridine may be used.
  • a condensed or tricyclic fused hydrocarbon group and a divalent saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group may each have 1 to 3 substituents;
  • the substituent include a hydroxyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a halogeno atom of an iodine atom, a halogenoalkyl group in which one to three logen atoms are substituted, an amino group, a cyano group, an aminoalkyl group, an amidino group,
  • an unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group and a divalent saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group which may have a substituent are preferable, and among them, a single bond, 2
  • a saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group and a divalent saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group are more preferred.
  • the group Q 1 may be a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group which may have a substituent, or a saturated or unsaturated bicyclic group which may have a substituent. Or when it is a tricyclic fused heterocyclic group, the group Q 2 is preferably a single bond.
  • the case where Q 2 is a single bond is defined by the general formula (1)
  • Q represents the above-mentioned bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group, or the bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group, and RR 2 , Q 3 , QT fl and T 1 indicates the same as above.
  • the group Q 1 has a chenopyridyl group which may have a substituent, a tetrahydrochenopyridyl group which may have a substituent, a thiazolopyridyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • Some tetrahydrothiazolopyridyl groups, some optionally substituted thiazolopyridazinyl groups, some optionally substituted tetrahydrothiazolopyridazinyl groups, and some optionally substituted pyranothiazolyl groups A dihydropyranothiazolyl group which may have a substituent, a floppyridyl group which may have a substituent, a tetrahydrofuropyridyl group which may have a substituent, an oxazolopyridyl group which may have a substituent, With group Tetrahydrooxazolopyridyl group, which may have a substituent, pyrrolic pyridyl group, which may have a substituent, pyridyl group, which may have a substituent, pyridyl group, which may have a substituent, A pyrimidinyl group having a substituent, a pyrimidinyl group having a substituent,
  • Zolopyridazinyl group may have substituents Dihydropyrroxylxazolyl group, benzothiazolyl group which may have a substituent, substitution group A benzothiazolyl group, which may have a substituent, a thiazolopyrimidinyl group, which may have a substituent, a dihydrothiazolopyrimidinyl group, which may have a substituent, a benzozepinyl group, which may have a substituent, A tetrahydrobenzoazepinyl group, which may have a substituent, a thiazoporazepinyl group, which may have a substituent, a tetrahydrothiazoloazepinyl group, which may have a substituent, a chenoaze
  • the group Q 1 may be a saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent or a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group which may have a substituent.
  • the group Q 2 may have a substituent, may be a divalent saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon group or may have a substituent. or preferably has a 5-7 membered heterocyclic group unsaturated group Q 1 -.
  • 5-tetrazolyl) phenyl group 1-1 (4-pyridyl) piperidine-4-yl group, 3- (4-piperidyl) isoxazoline-15-yl group, 3- (4-amidinophenyl) isoxazoline-5 —Yl group, 3- (4-piperidyl) isoxazolidin-5-yl group, 3- (4-amidinofenyl) isooxazolidin-1-5-yl group, 2- (4-piperidyl) —1, 3,4-thiadiazole-5-yl group, 2- (4-aminophenyl) -1-1,3,4-oxaziazol-5-yl group, 4- (4-piperidyl) piperidine-11-yl group, 4- (4-piperidyl) piperazine-1-yl group, 4- (4-piperazinyl) piperazine-1-yl group, 1-1 (4-pyrimidinyl) piperidine-1-yl group, 1-1 (2-methyl) Pyrimidine 4-yl)
  • Group Q 3 is the following group
  • R 3a , R 3b , R 3c , R 3d , R 3e , R 3f , RR 4b , RRR 4e and R 4f each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, Even if it has a halogen atom, a halogenoalkyl group, a cyano group, a cyanoalkyl group, an amino group, an aminoalkyl group, an N-alkylaminoalkyl group, an N, N-dialkylaminoalkyl group, an acyl group, an acylalkyl group, or a substituent Good acylamino group, acylaminoalkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, hydroxyalkyl group, alkoxyl group, carboxyalkyl group, alkoxycarbonyl group, alkoxycarbonylalkyl group, alk
  • a 3- or 6-membered heterocyclic alkyl group which may have a substituent, an alkylsulfonylamino group, an arylsulfonylamino group, an alkylsulfonylaminoalkyl group, an arylsulfonylaminoalkyl group, Alkylsulfonylaminocarbonyl group, arylsulfonylaminocarbonyl group, alkylsulfonylaminocarbonylalkyl group, arylsulfonylaminocarbonylalkyl group, carbamoyloxy group, aralkyloxy group, carboxyalkyloxy group, alkoxycarbonylalkylo Xy group, acyloxy group, acyloxyalkyl group, arylsulfonyl group, alkoxycarbonylalkylsulfonyl group, carboxyalkylsulfonyl group, alkoxycarbony
  • ⁇ m 2 , m 3 and m 4 each independently represent 0 or 1. ].
  • the above substituents R 3a, R 3b, R, R 3d, R 3e, R 3i, R 4a, R 4b, R 4c, R 4d, the R 4e and R 4i is described in detail.
  • the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • Examples of the alkyl group include a linear, branched or cyclic C 6 alkyl group (for example, a methyl group, a cyclopropyl group, and an isobutyl group).
  • the halogenoalkyl group one of the above alkyl groups is used.
  • halogen atoms for example, chloromethyl group, 1-bromoethyl group, trifluoromethyl group, etc.
  • cyanoalkyl group examples include one in which the above-mentioned C 6 alkyl group is substituted with one cyano group (for example, a cyanomethyl group, a 1-cyanoethyl group, and the like).
  • alkenyl group examples include a straight-chain or branched-chain alkenyl group having one double bond and having 2 to 6 carbon atoms (eg, a vinyl group, an aryl group, etc.).
  • alkynyl group examples include a straight-chain or branched-chain alkynyl group having one triple bond and having 2 to 6 carbon atoms (eg, an ethenyl group, a propynyl group, etc.).
  • acyl group examples include a C 7 -C 15 aroyl group such as a C 6 alkanol group (for example, a formyl group, an acetyl group, etc.), a benzoyl group and a naphthoyl group, or a C 6 _C 6 alkanoyl group. .
  • the kill group include those in which one of the above-mentioned acyl groups is substituted by the above-mentioned C i-C 6 alkyl group (for example, an acetylmethyl group and the like).
  • the alkoxy group include a linear, branched or cyclic 1 c 6 alkoxy group (for example, a methoxy group, a cyclopropoxy group, an isopropoxy group, etc.).
  • alkoxyalkyl group the above and C, one C 6 which one one C 6 alkoxy groups of the alkyl group is substituted (e.g., methoxymethyl group, ethoxymethyl group) force and the like S.
  • the hydroxyalkyl group is as described above. , —. Examples include those in which one alkyl group is substituted with one hydroxyl group (for example, a hydroxymethyl group, a 1-hydroxyethyl group, etc.).
  • the carboxyalkyl group include those obtained by substituting one of the above C 6 alkyl groups with one carboxylic group (for example, a carboxymethyl group, a one propyloxy group and the like).
  • alkoxycarbonyl group examples include groups composed of the above-mentioned —c 6 alkoxy group and a carbonyl group (for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and the like).
  • alkoxy cull Poni Le alkyl groups are those in which one above-mentioned alkoxy force Ruponiru group _ ⁇ 6 alkyl group described above is substituted (e.g., methoxy Cal Poni Rue butyl group, an ethoxy Cal Poni Rue chill group).
  • the force Luba moil alkyl group, the above and C, one c 6 alkyl Le groups force Rubamoiru group is a substituent (e.g., force Rubamoirumechiru group, force Rubamoi Ruechiru group).
  • the 3- to 6-membered heterocyclic group which may have a substituent is a saturated or unsaturated 3- to 6-membered heterocyclic group which may contain 1 to 3 hetero atoms (such as a nitrogen atom, an oxygen atom, and a zeo atom).
  • a heterocyclic group means a heterocyclic group, which may have a substituent such as a hydroxy group, a halogen atom, an amino group, (: an alkyl group, an oxo group, a halogenoalkyl group, and a 3 to 6-membered heterocyclic group.
  • pyrrolyl group includes pyrrolyl group, chenyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, birazolinyl group, oxazolyl group, oxazolinyl group, oxadiazolyl group, oxazolidinyl group, thiazolyl group, thiazolinyl group, thiadiazolyl group, pyrazinyl group, pyranyl group, pyranil group Group, pyridazinyl group, pyrrolidi Examples thereof include a phenyl group, a piperazinyl group, a piperidinyl group, a oxazinyl group, a oxadiazinyl group, a morpholinyl group, a thiazinyl group, a thiadiazinyl group, a thiomorpholinyl group, a tetrazolyl group, a small lyazolyl group, and a
  • Examples of the 3- to 6-membered heterocyclic alkyl group which may have a substituent include those in which one 3- to 6-membered heterocyclic group which may have a substituent is substituted with an alkyl group (for example, Thiazolylmethyl group, 4,5-dihydridothiazolylmethyl group, morpholinylmethyl group, 1,1-dioxothiomorpholinylmethyl group, etc.
  • Examples of the aryl group include phenyl and naphthyl groups.
  • aryl group examples include the above-mentioned C 1-6 alkyl group, the above-mentioned C 1, 1C 6 alkanol group, hydroxyl group, nitro group, cyano group, halogen atom, C 2 - 0 6 Aruke two group, the above C 2 - C 6 alkynyl group, one C 6 eight Rogenoarukiru groups described above, the above C, _ C 6 alkoxy group, Karupokishi group, forces Rubamoiru group, the above C j (1) Select from C 6 alkoxycarbonyl groups, etc. Bareru 1-3 groups may be substituted.
  • Examples of the Ararukiru group which one above C 6 _ C 14 7 Li Ichiru group CC 6 alkyl group described above is substituted (e.g., benzyl In the above description, the position of the substitution is not particularly limited.
  • the amino group, the above and C, one c 6 Ashiru which group is substituted on an amino group e.g., e Rumiruamino group, Asechiruamino etc.
  • the Ashiruaminoa alkyl group, the above c, - c 6 y Shiruamino group of the c] - those substituted c 6 alkyl group e.g., formylaminomethyl group, such as ⁇ cetyl ⁇ amino methyl group.
  • the aminoalkyl group, which amino group to an c 6 alkyl group described above is one substituent (e.g., aminomethyl group, etc. 1 primary amino ethyl group).
  • N- alkyl ⁇ amino alkyl group, amino _ C, - C 6 C on a nitrogen atom of Al kill groups, - C 6 which one alkyl group is substituted e.g., N- main Chiruaminomechiru group, N- methyl And an aminoethyl group.
  • N, N - dialkyl The ⁇ amino alkyl, amino-C, one C 6 that two one C 6 alkyl group on the nitrogen atom of the alkyl group is substituted (e.g., N, N- Jimechiruamino methyl, N- Echiru —N-methylaminoethyl group, etc.).
  • N-alkenylcarbamoyl group examples include those in which a linear or branched C 2 -C 6 alkenyl group is substituted with a carbamoyl group (for example, an arylcarbamoyl group).
  • N-alkenyl N-alkyl group The rubamoyl group includes a nitrogen atom of the above-mentioned N—C 2 —C 6 alkenylcarbamoyl group substituted by a straight-chain or branched —alkyl group (for example, N-aryl-1N-methylcarbamoyl group).
  • the N-alkenyl-N-alkyl group may be a linear or branched mono-C 6 alkyl group on the nitrogen atom of the above-mentioned N-C 2 -C 6 alkenylcarbamoylalkyl group.
  • N_alkoxylrubamoyl group examples include straight-chain or branched (: an alkoxy group is substituted with a lumbamoyl group (eg, a methoxylrubamoyl group). Examples thereof include those in which the above-mentioned N—Ci—C 6 alkoxy group is substituted with a linear or branched mono-C 6 alkyl group (for example, a methoxycarbamoylmethyl group, etc.).
  • —Alkyl-N-alkoxy groups include carbamoyl groups in which a linear or branched (:, — ⁇ alkoxy group and a C 6 alkyl group are substituted with a carbamoyl group (eg, N-ethyl-N-methoxy) ., etc.
  • carbamoyl group can be mentioned as an N- alkyl one N- alkoxy force Luba moil alkyl group, the N- C, - C 6 alkyl one N - C, - C 6- alkoxycarbamoyl groups substituted with a straight-chain or branched C, 1C 6 alkyl group (for example, N-ethyl N-methoxycarbamoylmethyl group, etc.) 1-3 alkyl groups
  • the carbazole group which may be substituted with a carbazole group include, in addition to the carbazole group, a carbazyl group substituted with 1 to 3 linear or branched 1 C 6 alkyl groups (for example, 1 -methylstyrene carbazolenevinylene I group, 1, as the 2-dimethyl carbazolenevinylene I le group and the like) alkylsulfonyl group, a linear, branched or cyclic C, -.
  • C 6 alkylsulfonyl group (e.g. as the alkylsulfonyl group such as methanesulfonyl group) can be mentioned, et al is, the above-described C, one C 6 alkylsulfonyl group is a linear or branched C, -. those substituted with C 6 alkyl group ( For example, as the main evening such emissions sulfonyl methyl group) alkoxycarbonylalkyl group, the above C in Amino groups, -.
  • C 6 alkoxy which one carbonyl group is substituted (e.g., methoxy Cal Poni methyl ⁇ Mino
  • Carboxyalkylamino group is a carboxyalkylamino group obtained by substituting one of the above carboxy ( 6 alkyl groups) with an amino group (for example, carboxymethylamino group). Group, carboxylic acid group, etc.) It is.
  • the alkoxy force Ruponiruamino groups those with one one c 6 alkoxy force Ruponiru group described above is substituted with Amino group (e.g., methoxycarbonyl ⁇ amino group, such as tert- butoxy Cal Poni Rua amino group).
  • the alkoxy force Lupo alkylsulfonylamino group, the alkyl group of the C, - C 6 which one alkoxy force Ruponiruamino group is substituted e.g., methoxy Cal Poni Le amino methylation group, tert one butoxide deer Lupo sulfonyl aminoethyl group, etc. ).
  • the N-alkyl rubamoyl group which may have a substituent on the alkyl group is a hydroxy group, an amino group, an N-—C 6 alkylamino group, an amidino group, a halogen atom, a lipoxyl group, a cyano group, Rubamoyl, — C 6 alkoxy, C 6 C 6 alkanoyl, C, 1 C 6 alkanoylamino, C, 1 C 6 alkylsulfonylamino, etc.
  • a carbamoyl group substituted with a branched or cyclic C 1, 6- C 6 alkyl group for example, N-methylcarbamoyl group, N-ethylcarbamoyl group, N-isopropyl group, rubamoyl group, N-cyclopropyl group; Rubamoyl group, N- (2-hydroxyethyl) force Rubamoyl group, N— (2-fluoroethyl) force Rubamoyl group, N— (2-cyanoethyl) force Rubamoyl group, N- (2-methoxyethyl) Rubamoyl group, N-carboxymethylcarbamoyl group, N- (2-aminoethyl) rubamoyl group, N- (2-amidinoethyl) rubamoyl group.
  • N, N-dialkyl rubamoyl group which may have a substituent on the alkyl group is a hydroxy group, amino group, N-CFC 6 alkylamino group, amidino group, halogen atom, carboxyl group, cyano group, Rubamoiru group, one C 6 alkoxy group, C, - C 6 7 Rukanoiru group, one C 6 Al force Noiruamino group, C, _ C 6 alkylsulfonyl ⁇ amino optionally substituted by a group such as but it may also linear, minute A carbamoyl group substituted by two branched or cyclic alkyl groups (eg, N, N-dimethylcarbamoyl, N, N-getylcarbamoyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl) N-isopropyl-1-N-methylcarbamoyl group, N- (2-hydroxyethyl) -1-N-methylcarbamo
  • N-alkyl rubamoyl alkyl group which may have a substituent on the alkyl group
  • examples thereof include those substituted with a linear or branched C! -Ce alkyl group (eg, N-methylcarbamoylmethyl group, N- (2-hydroxyethyl) ylrubamoylmethyl group, etc.).
  • the N, N-dialkyl rubamoylalkyl group which may have a substituent on the alkyl group includes the N, N-dialkyl rubamoyl group which may have a substituent on the above-mentioned C 1 -C 6 alkyl group. Is substituted with a straight-chain or branched C 6 alkyl group (for example, N, N-dimethylcarbamoylmethyl group, N- (2-hydroxyquishethyl) -N-methylcarbamoylmethyl group, etc.) Is mentioned.
  • the 3- to 6-membered heterocyclic group which may have a substituent is a group composed of a 3- to 6-membered heterocyclic group which may have a substituent and a carbonyl group (for example, aziridinyl group).
  • one of the optionally substituted 3- to 6-membered heterocyclic carbonyl group may be one of the above-mentioned C, —C 6 Substituted by alkyl group (for example, azetidinyl carbonyl group, pyrrolidinyl carbonyl group) A tyl group, a morpholinylcarbonyl group, etc.). May have a substituent
  • the 3- to 6-membered heterocyclic carbonyloxyalkyl group may be a 3- to 6-membered heterocyclic carboxy group which may have the above-mentioned substituent and a 3- to 6-membered heterocyclic carbonyloxy group.
  • a group in which one group is substituted with the above-mentioned (:, — ⁇ alkyl group (for example, a piperidinylcarpoxyloxymethyl group, a morpholinylcarpoxyloxymethyl group, etc.) is exemplified.
  • Examples thereof include one in which one of the above-mentioned C 1-6 alkyl groups is substituted with one of the above-mentioned C 1 -C 6 alkyl groups, such as a C1 alkyl group consisting of a C1 -C6 alkyl group and a C1 -C6 alkyl group.
  • Alkyl group The N-alkylcarbamoyl group which may have a substituent on the C f Ce alkyl group and the oxygen atom Those with one et constituted N- alkyl force Rubamoiruokishi group is substituted with one C 6 alkyl group as described above (e.g., N- methylcarbamoyl O Kishimechiru group, such as N- methylcarbamoyl O key shell chill group).
  • the N, N-dialkyl rubamoyloxyalkyl group is composed of an N, N-dialkyl rubamoyl group which may have a substituent on the C, _C 6 alkyl group and an oxygen atom.
  • N, 1 or N- dialkyl force Rubamoiruokishi group of the C, those substituted with one C 6 ⁇ alkyl group e.g., N, N- dimethylcarbamoyl O carboxymethyl group, N- Echiru one N- methylcarbamoyl O key
  • alkylsulfonylamino group include a group in which one alkylsulfonyl group having one C 6 alkyl group is substituted with an amino group (for example, A methylsulfonylamino group, an isopropylsulfonylamino group, etc.
  • arylsulfonylamino group examples include those in which one arylsulfonyl group having the above aryl group is substituted with an amino group (for example, phenylalanine sulfonyl ⁇ amino group, is a Nafuchirusuru Honiruamino group) can be mentioned are alkylsulfonyl ⁇ amino alkyl group, the above C, -. C 6 alkyl group in the above C, - 1 or C 6 alkylsulfonyl ⁇ amino group (For example, methylsulfonylaminomethyl, methylsulfonyl Aluminoethyl group).
  • Alkylsulfonyl ⁇ amino carbonyl group a group composed of one c 6 alkylsulfonyl ⁇ amino group and Karuponiru group of the above (e.g., methylsulfonyl ⁇ amino Cal Poni group, such as isopropylsulfonyl Niruamino force Ruponiru group).
  • arylsulfonylaminocarbonyl group include the above-mentioned arylsulfonylamino group and a carbonyl group (for example, phenylsulfonylaminocarbonyl group, naphthylsulfonylaminocarbonyl group, etc.). Is mentioned.
  • Alkylsulfonyl ⁇ amino Cal Poni Le alkyl group the above and C, those in which one c 6 alkylsulfonyl ⁇ amino Cal Poni Le group is substituted with one c 6 alkyl group as described above (e.g., methylsulfonyl ⁇ amino force Ruponirumechiru group, I isopropyl sulfonyl An aminocarbonylcarbonyl group).
  • alkyl group e.g., phenylalanine sulfonyl ⁇ amino force Ruponirumechiru group, And a naphthylsulfonylaminocarbonylmethyl group.
  • alkoxycarbonylalkyloxy group include those in which the above-mentioned alkoxycarbonyl group is substituted by the above-mentioned C!
  • the acyloxy group means a group composed of the above-mentioned acyl group and an oxygen atom (for example, a formyloxy group, an acetyloxy group, etc.).
  • the acyloxyalkyl group include those in which the above-mentioned Cj-Cealkyl group is substituted by the above-mentioned acyloxy group (for example, a formyloxymethyl group, an acetyloxymethyl group, etc.).
  • the Ararukiruokishi group groups in which any of the above ⁇ Li Ichiru group is substituted with one C 6 an alkoxy group as described above (e.g., Benjiruokishi group and naphthylmethoxy group) can be mentioned up.
  • the carboxyalkyloxy group the above alkoxy group Those substituted with a xyl group (for example, methoxyloxy group, carboxyethoxy group, etc.) can be mentioned.
  • Examples of the arylsulfonyl group include a c 6 -c 14 arylsulfonyl group (for example, a phenylsulfonyl group, a naphthylsulfonyl group and the like).
  • Examples of the alkoxylation luponylalkylsulfonyl group include groups composed of the above-mentioned ⁇ -Ce alkoxycarbonylalkyl group and a sulfonyl group (for example, a methoxycarbonylethylsulfonyl group, an ethoxycarbonylethylsulfonyl group, etc.).
  • Examples of the carboxyalkylsulfonyl group include groups composed of the above-mentioned carboxyalkyl group and sulfonyl group (for example, a carboxymethylsulfonyl group, a carboxyethylsulfonyl group, and the like).
  • Examples of the alkoxycarbonylacyl group include groups composed of the above-mentioned alkoxyl alkyl group and a carbonyl group (for example, methoxycarbonylmethylcarbonyl group, ethoxycarbonylmethylcarbonyl group and the like).
  • alkoxyalkyl O alkoxy Cal Poni group those with one above ( ⁇ _ Ji 6 alkoxy group which is substituted alkoxycarbonyl group as described above (e.g., methoxymethyl O alkoxy Cal Poni group, such as methoxy E chill O alkoxycarbonyl group)
  • hydroxyacyl group examples include those in which one hydroxyl group has been substituted with the above-mentioned acyl group (including C—C 6 alkanoyl and aroyl) (for example, a glycoloyl group, a lactoyl group, a benzyloyl group, etc.).
  • alkoxyacyl group examples include those in which one of the above-mentioned C 6 alkoxy groups is substituted with the above-mentioned acyl group (for example, a methoxyacetyl group, an ethoxyacetyl group, etc.).
  • Groups consisting of the above halogenoalkyl groups and carbonyl groups for example, Carboxyl group, trifluoromethylcarbonyl group, etc.
  • carboxyacyl group examples include one in which one carbonyl group is substituted with the above-mentioned alkyl group (for example, a carbonyloxypropyl group, a 2-carbonyloxypropionyl group, etc.).
  • one amino group includes one of the above-mentioned acyl groups (including C 1, —C 6 alkanoyl and aroyl). ) (For example, an aminomethylcarbonyl group, a 1-aminoethylcarbonyl group, etc.).
  • acyloxy group include groups composed of the above-mentioned alkoxyalkyl group and carbonyl group (for example, a formyloxymethyl carbonyl group, an acetyloxymethyl carbonyl group, etc.).
  • Examples of the acyloxyalkylsulfonyl group include groups composed of the above-mentioned acyloxyalkyl group and sulfonyl group (for example, formyloxymethylsulfonyl group, acetyloxymethylsulfonyl group, etc.).
  • Examples of the hydroxyalkylsulfonyl group include groups composed of the above-mentioned C 1, —C 6 hydroxyalkyl group and sulfonyl group (eg, hydroxymethylsulfonyl group, 1-hydroxyethylsulfonyl group, etc.).
  • alkoxycarbonyl alkylsulfonyl group said one c 6 alkoxyalkyl group and group consisting of a sulfonyl group (e.g., main butoxy methylsulfonyl group, an ethoxy E chill sulfonyl group).
  • a sulfonyl group e.g., main butoxy methylsulfonyl group, an ethoxy E chill sulfonyl group.
  • Examples of the 3- to 6-membered heterocyclic sulfonyl group which may have a substituent include the group comprising a 3- to 6-membered heterocyclic ring which may have a substituent and a sulfonyl group (for example, aziridini Rusulfonyl group, azetidinylsulfonyl group, pyrrolidinylsulfonyl group, piberidylsulfonyl group, piperazinylsulfonyl group, morpholinylsulfonyl group, tetrahydroviranylsulfonyl group, etc.).
  • a sulfonyl group for example, aziridini Rusulfonyl group, azetidinylsulfonyl group, pyrrolidinylsulfonyl group, piberidylsulfonyl group, piperazinylsulfonyl group
  • the optionally substituted 3- to 6-membered heterocyclic oxy group a group composed of the above-mentioned optionally substituted 3- to 6-membered heterocyclic ring and an oxygen atom (for example, tetrahydrofuranyl And the like).
  • the N-alkylaminoacyl group include those obtained by substituting one of the above C Ce alkyl groups on the nitrogen atom of the above aminoacyl group (for example, N-methylaminoacetyl group, N-ethylaminoacetyl group, etc.).
  • Dialkyl ⁇ amino acyl group those C one C 6 alkyl group on the nitrogen atom of the above Aminoashiru groups described above are two substituents (e.g., N, N- dimethylaminopyridine Noasechiru group, N- Echiru N-methylaminoacetyl group).
  • N, N-dialkyl rubamoyl group optionally having a substituent on the alkyl group
  • examples thereof include those in which an N, N-dialkyl rubamoyl group which may have a substituent on the above-mentioned CC 6 alkyl group is substituted by the above-mentioned acyl group (for example, N, N-dimethylcarbamoyl acetyl group, N, N-getyl carbamoyl acetyl group, NX tyl-N-methyl carbamoyl acetyl group, etc.).
  • the N, N-dialkyl group which may have a substituent on the alkyl group is preferably an N, N-dialkyl which may have a substituent on the above-mentioned C 6 alkyl group.
  • a group composed of a rucarbamoyl group and a sulfonyl group for example, an N, N-dimethyl-powerbamoylmethylsulfonyl group, an N- (2-hydroxyethyl) -1-N-methyl-forcebamoylmethylsulfonyl group).
  • alkyl sulfonyl Ruashi group examples include those with one alkylsulfonyl group having one C 6 alkyl group which is substituted Ashiru group (e.g., methylsulfonyl ⁇ cetyl group and isopropylsulfonyl ⁇ cetyl group) Can be
  • N-arylcarbamoyl group examples include those in which the above-mentioned aryl group is substituted with a carbamoyl group (for example, a phenylcarbamoyl group, a naphthylcarbamoyl group, and the like).
  • the N—3- to 6-membered heterocyclic carbamoyl group includes a 3- to 6-membered heterocyclic group which may have the above substituent (s) substituted with a carbamoyl group (for example, pyridylcarbamoyl group, Rucarbamoyl group).
  • N- ⁇ alkyl - N- The ⁇ Li one carbamoyl group, the above-mentioned N- ⁇ Li one Rukarubamoi on the nitrogen atom of the Le group linear or branched C, - those C 6 alkyl group substituted
  • N-methyl-N-phenylcarbamoyl group and the like The N-alkyl-1N—3- to 6-membered heterocyclic rubamoyl group includes a linear or branched C, 1C on the nitrogen atom of the above-mentioned N-3 to 6-membered heterocyclic rubamoyl group.
  • Those substituted with 6 alkyl groups for example, N-methyl-N-Chenylcarbamoyl group) can be mentioned.
  • N- The ⁇ Li one carbamoyl group, the above-mentioned N- ⁇ Li one carbamoyl group is a linear or branched C, one C 6 alkyl group is also substituted with (e.g., phenylene carbamoylmethyl group, etc. ).
  • Examples of the heterocyclic rubamoylalkyl group of the above include those in which the above N-3 to 6-membered heterocyclic rubamoyl group is substituted by a linear or branched C 1, 1C 6 alkyl group (eg, pyridyl A carbamoylmethyl group).
  • the N-alkyl-1-N—3- to 6-membered heterocyclic rubamoylalkyl group includes a linear or branched group on the nitrogen atom of the N—3- to 6-membered heterocyclic rubamoylalkyl group.
  • Those substituted by a C 1, 1 C 6 alkyl group for example, N-methyl-N_ phenyl
  • N-methyl-N_ phenyl are exemplified.
  • the N-alkylaminocarbothioyl group includes aminoaminocarbothiol substituted with one alkyl group as described above. And represents, for example, a (methylamino) carpotioyl group, a (ethylamino) carpotioyl group and the like.
  • the N, N-dialkylaminocarbothioyl group is an aminothiocarbyl group substituted with two alkyl groups as described above, for example, a (dimethylamino) carbothioyl group, a (diethylamino) carbothioyl group, and (ethyl).
  • Methylamino carbothioyl group and the like.
  • alkoxyalkyl (thiopropyl) group examples include groups composed of the above-described alkoxyalkyl group and thiocarbonyl group, and include, for example, a 2-ethoxyethanethioyl group.
  • alkylthioalkyl group examples include a linear, branched or cyclic Ci-Cealkylthio group substituted with a linear, branched or cyclic Ci-Cealkyl group (for example, methyl And a 1-methylthioethyl group.
  • the N-acetyl N-alkylaminoalkyl group is an amino-C i-C 6 alkyl group in which a nitrogen atom is substituted with a C 6 alkyl group and an acyl group (for example, N-acetyl N-alkyl).
  • acyl group for example, N-acetyl N-alkyl.
  • R 3a , R 3b , R 3c , R 3d , R 3e , R 3f , R 4a , R atmosphere R 4c , R 4d , and R are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group , Alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, halogen atom, halogenoalkyl group, amino group, aminoalkyl group, N-alkylaminoalkyl group, N, N-dialkylaminoalkyl group, acryl group, acrylalkyl group, substitution Optionally having an acylamino group, an acylaminoalkyl group, an alkoxy group, an alkoxyalkyl group, a hydroxyalkyl group, a propyloxyl group, a carboxyalkyl group, an alkoxycarbonyl group, an alkoxycarbonylalkyl group, an alkoxy group When a substituent is present on the alkyl
  • Q 3 (one C (R 3a ) (R 4a )- ⁇ C (R 3b ) (R 4b ) ⁇ m 1 — ⁇ C (R 3c ) (R 4c ) ⁇ m 2 — ⁇ C (R 3d ) (R 4d ) ⁇ m 3 — ⁇ C (R 3e ) (R 4e ) ⁇ m 4 -C (R 3f ) (R f )-) where m ′, m ⁇ m 3 and m 4 are 0 preferable. That is, Q 3 is preferably a group represented by the following formula: C (R 3a ) (R a ) -C (R 3f ) (R 4f ) —
  • R 3a, R 3f, R 4a and R 4f are, R 3i, is R 4a and R 4 W a hydrogen atom or an alkyl group, if R 3a is a substituent exemplified as the preferable groups mentioned above It is good.
  • a more preferable group as R 3a may have a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, a halogen atom, an N-alkylaminoalkyl group, an N, N-dialkylaminoalkyl group, an acyl group, or a substituent.
  • acylamino group has a substituent on an acylamino group, an acylaminoalkyl group, an alkoxy group, an alkoxyalkyl group, a hydroxyalkyl group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, an alkoxycarbonylalkyl group, an alkoxylylponylamino group, a alkamoyl group, or an alkyl group N-alkyl benzyl group, -may have a substituent on the alkyl group ⁇ , ⁇ dialkyl rubamoyl group, alkenylcarbamoyl group, ⁇ -alkenyl rubamoylalkyl group, ⁇ -alkenyl- ⁇ -alkyl rubamoyl group, ⁇ -alkenyl- ⁇ Alkyl Lubamoyl alkyl group, ⁇ -Alkoxy Lubamoy , A N-alkyl-N-alkoxy group, a rubam
  • a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, alkoxyalkyl group, hydroxyalkyl group, alkoxy Shikaruponiru group may have a substituent on the alkyl group N-alkyl rubamoyl group, which may have a substituent on the alkyl group, N, N-dialkyl rubamoyl group, N-alkyl-1-N-alkoxy rubamoyl group, alkylsulfonylalkyl group, having a substituent 3- to 6-membered heterocyclic carbonyl group, N, N-dialkyl group which may have a substituent on alkyl group, rubamoylalkyl group, aryl group, substituent A 3- to 6-membered heterocyclic group, an N-aryl-rubumoyl group, an N-3 to 6-membered heterocyclic group, an alkylthioalkyl group or an N-acy
  • Examples of preferred specific substituents for RR 3f , R 4a and include a hydrogen atom, a hydroxyl group, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, an N, N-dimethylaminomethyl group, an N, N-dimethylamino group Tyl group, N, N-acetylaminomethyl group, acetylamino group, methoxyacetylamino group, acetylaminomethyl group, acetylaminoethyl group, methoxy group, ethoxy group, methoxymethyl group, methoxyethyl group , Hydroxymethyl group, 2-hydroxyethyl group, 1-hydroxy-1-methylethyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, methoxycarbonylamino group, ethoxycarponylamino group, N-arylcarbamoyl group, N- ⁇ Lilbamoyl methyl
  • R 3a , R 3i , R 4a and R 4f are each a hydrogen atom of R 3f , R 4a and R 4 , and it is preferable that R 3a is the above-mentioned specific substituent or the like.
  • a hydrogen atom, an N, N-dialkyl group which may have a substituent on the alkyl group, a rubamoyl group, a heterocyclic carbonyl group which may have a substituent, or a substituent Heterocyclic carbonylalkyl groups are preferred, with N, N-dimethylcarbamoyl, morpholinocarbonyl, thiomorpholinocarbonyl, and morpholinocarbonylmethyl being particularly preferred.
  • R 3a , R 3f , R 4a and R are not limited to these specific substituents.
  • the group T Q represents — (CH 2 ) n 1 ′ — (wherein n 1 represents an integer of 1 to 3), a carbonyl group or a thiocarpenyl group, and T D represents — (CH 2 ) n When indicating 1 —, n 1 is preferably 1.
  • a carbonyl group is more preferred.
  • R represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group or an alkoxy group.
  • the alkylene group having 1 to 5 carbon atoms in AA 2 and A 3 means a linear, branched or cyclic alkylene group having 1 to 5 carbon atoms, for example, a methylene group, ethylene Group, propylene group, cyclopropylene group, 1,3-cyclobutylene group and the like.
  • the alkyl group means a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the alkoxy group means a linear, branched or cyclic alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, for example, a methoxy group, an ethoxy group and the like.
  • the alkanoyl group means a straight-chain, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and a carbonyl group. Examples include an acetyl group and a propionyl group.
  • the aryl group means one having 6 to 14 carbon atoms, and examples thereof include a phenyl group and a naphthyl group.
  • Aralkyl groups have 1 to 1 carbon atoms It means a straight-chain, branched or cyclic alkyl group of 6 substituted with an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, and examples thereof include a benzyl group and a phenethyl group.
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group or an alkoxy group, preferably a hydrogen atom or an alkyl group, and more preferably a hydrogen atom.
  • the alkyl group means a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and examples include a methyl group and an ethyl group.
  • the alkoxy group means a linear, branched or cyclic alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and examples include a methoxy group and an ethoxy group.
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom or an alkyl group, and more preferably, each is a hydrogen atom.
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention may have a stereoisomer or an optical isomer derived from an asymmetric carbon atom, but these stereoisomers, optical isomers and Any of these mixtures are included in the present invention.
  • a pharmaceutically acceptable salt Is not particularly limited, but specifically, mineral salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, nitrate and sulfate, benzoate, methanesulfonate, Organic sulfonates such as 2-hydroxyethanesulfonate and p-toluenesulfonate, and acetates, propanoates, oxalates, malonates, succinates, daltalates, adipates, and tartaric acid Organic carboxylates such as salts, maleates, malates and mandelates, and the like.
  • mineral salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, nitrate and sulfate, benzoate, methanesulfonate, Organic sulfonates such as 2-hydroxyethanesulfonate and p-toluenesulfonate, and acetates
  • the compound represented by the general formula (1) When the compound represented by the general formula (1) has an acidic group, it may be a salt of an alkali metal ion or an alkaline earth metal ion.
  • the solvate is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and specific examples include hydrates and ethanol solvates.
  • a nitrogen atom When a nitrogen atom is present in the general formula (1), it may be in an N-oxide form.
  • the compounds shown in the following Examples, salts of the compounds, and the following compounds, salts thereof, and the like are particularly preferable.
  • T 1 represents one CO—CO—N (R ′) — group (wherein, R ′ is the same as above) ) Is shown.
  • the compound (4) is produced by deriving the carboxylic acid (3) or a salt thereof into a mixed acid anhydride, acid halide or active ester and reacting with the diamine (2) to obtain the compound (4).
  • the compound (1) of the present invention can be produced by reacting the compound with a carboxylic acid (5) or a salt thereof under the same conditions. In the reactions in the above steps, the reaction reagents and conditions usually used for peptide synthesis may be applied mutatis mutandis.
  • the above mixed acid anhydride can be produced, for example, by reacting a chromatic ester such as ethyl ethyl chloroformate or isobutyl chloroformate with carboxylic acid (3) or a salt thereof in the presence of a base.
  • the acid halide can be produced by treating the carboxylic acid (3) or a salt thereof with an acid halide such as thionyl chloride or oxalyl chloride.
  • an acid halide such as thionyl chloride or oxalyl chloride.
  • active esters There are various types of active esters. For example, phenols such as p-ditrophenol, N-hydroxybenzotriazole or N-hydroxysuccinimide and carboxylic acid (3) or a salt thereof are converted to N, N It can be produced by reacting with a condensing agent such as hexylcarposimide or 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carposimide ⁇ hydrochloride.
  • a condensing agent such as hexylcarposimide or 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carposimide ⁇ hydrochloride.
  • the active ester is obtained by reacting carboxylic acid (3) or a salt thereof with pentafluorophenyl trifluoroacetate, etc., or reacting carboxylic acid (3) or a salt thereof with 1-benzotriazolyloxytripyrrolidinophosphonium. Reaction with hexafluorophosphite, reaction of carboxylic acid (3) with getyl cyanophosphonate (salting method), reaction of carboxylic acid (3) with triphenylphosphine and 2,2'-dipyridyl disulfide (Mukoyama method), etc. Can also be manufactured.
  • the mixed acid anhydride, acid halide or active ester of the carboxylic acid (3) obtained in this manner is treated with diamine (2) and an appropriate base in an inert solvent at ⁇ 78 ° C. to 1 ° C.
  • Compound (4) can be produced by reacting at 50 ° C.
  • the compound (1) of the present invention can be produced by reacting the obtained compound (4) with a mixed acid anhydride, acid halide or active ester of the carboxylic acid (5) under the same conditions. .
  • the reagents and reaction conditions in the reaction between the compound (4) and the carboxylic acid (5) are the same as those in the reaction between the diamine (2) and the carboxylic acid (3).
  • alkali metals such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium ethoxide, potassium butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, and potassium hydride.
  • organometallic bases of bissilylamines such as lithium bis (trimethylsilyl) amide, or pyridine, 2,6-lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropyl ether Amin, Jiazabishikuro [. 5 4.0] Undeku - 7 such as an organic base, such as E emission (D B U) can be mentioned.
  • Inert solvents used in this reaction include dichloromethane, chloroform, tetrasalt Alkyl solvents such as carbon fluoride, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxetane and dioxane, aromatic solvents such as benzene and toluene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetate Examples include amide solvents such as amides and N-methylpyrrolidin-2-ones. In addition, in some cases, use sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide and sulfolane, and ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone. It is also possible to do.
  • carboxylic acid (3) or its salt, and carboxylic acid (5) or its salt can be produced by hydrolysis of the corresponding ester.
  • carboxylic acid (3) or its salt, and carboxylic acid (5) or its salt can be produced by hydrolysis of the corresponding ester.
  • an appropriate base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, or alkali metal hydroxide such as lithium hydroxide
  • tert-butyl esters they are treated with trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, etc.
  • rubonic acid can be produced.
  • the compound of the present invention may have an optical isomer having an asymmetric carbon.
  • optically active isomers are commercially available products or optically active diamines obtained by applying known methods (for example, Synth. Commun. 1992, 22: 883).
  • the racemate is produced by forming a salt with an optically active amine or acid, fractionating and crystallizing it, or separating it by column chromatography using an optically active carrier. be able to.
  • T 1 is a CO—CO—N (R ′) — group (wherein R ′ is And B oc represents a tert-butoxycarbonyl group;
  • B o c _ ⁇ N represents 2— (t ert-butoxycarponyloxy ximinino) —2 _ phenylacetonitrile.
  • diamine (2) was treated with Boc-ON (6) to produce compound (7) in which one of the two amino groups was protected with a tert-butoxycarponyl group, and the obtained (7) Is reacted with a carboxylic acid (5) or a salt thereof to produce a compound (8), followed by treatment with a T acid to give a compound (9), followed by reaction with a carboxylic acid (3) or a salt thereof.
  • Compound (1) of the present invention can be produced.
  • the compound (7) can be produced by reacting it in a solvent such as dichloromethane in the presence of triethylamine at 110 ° ( ⁇ 40 ° C.).
  • the compound (8) can be produced by reacting the mixed acid anhydride, acid halide or active ester of the above with the reagents and reaction conditions described in the production method 1.
  • the obtained compound (8) can be prepared at -20 ° C-70T: can be treated with trifluoroacetic acid or the like to produce an amine (9)
  • the reaction of the resulting amine (9) with a carboxylic acid (3) or a salt thereof is described in Production Method 1. Reagents and What is the same as the condition may be used.
  • the tert-butoxycarbonyl group of the compound (7) can be replaced with another amino-protecting group.
  • Examples of other protective groups for amino groups include alkanol groups such as acetyl group, alkoxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl groups, benzyloxycarbonyl groups, paramethoxybenzyloxycarbonyl groups, and para ( Or ortho) an arylmethoxy group such as a nitrobenzyloxycarbonyl group, an arylmethyl group such as a benzyl group or a triphenylmethyl group, an arylo group such as a benzoyl group, or a benzenesulfonyl group having a 2,4-dinitrate.
  • alkanol groups such as acetyl group, alkoxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl groups, benzyloxycarbonyl groups, paramethoxybenzyloxycarbonyl groups, and para ( Or ortho) an arylmethoxy group such as a nitrobenzyloxycarbon
  • arylsulfonyl group such as a benzenesulfonyl group having an ortho nitrite port can be mentioned.
  • These protecting groups may be selected according to the properties of the compound that protects the amino group and the like, and when the protecting groups are cleaved, reagents and conditions according to the protecting groups may be selected.
  • T 1 is —CO—CO—N (R ′) (wherein R ′ is the same as described above)
  • R ′ is the same as described above
  • T 1 represents one CO—CO—N (R ′) — group (wherein, R ′ represents the same as above), B oc represents a tert-butoxycarbonyl group,
  • Bo c—ON indicates 2- (t ert—butoxycarponyloxyimino) -1-2-phenylacetonitrile.
  • diamine (2) was treated with Boc-ON (6) to produce compound (10) in which one of the two amino groups was protected with a tert-butoxycarbonyl group, and the obtained (10) Is reacted with carboxylic acid (3) or a salt thereof to produce compound (11), and then treated with acid to give compound (12), followed by reaction with carboxylic acid (5) or a salt thereof
  • the compound (1) of the present invention can be produced.
  • the compound (10) can be produced by reacting it in a solvent such as dichloromethane in the presence of triethylamine at 110 ° C to 40 ° C.
  • Compound (11) can be produced by reacting a mixed acid anhydride, acid halide or active ester of compound (10) with carboxylic acid (3) under the reagents and reaction conditions described in Production Method 1.
  • the resulting compound (11) can be treated with trifluoroacetic acid or the like at 120 to 70 ° C. to produce the amine (12).
  • the same reagents and conditions as those described in Production method 1 may be used.
  • the tert-butoxycarbonyl group of the compound (10) can be replaced with another amino-protecting group.
  • reagents (6) instead of other reagents, and to use reaction conditions etc. according to them.
  • Examples of other amino-protecting groups include an alkynyl group such as an acetyl group, an alkoxycarbonyl group such as a methoxycarbonyl group and an ethoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, a paramethoxybenzyloxycarbonyl group, and a para ( Or ortho) nitrobenzyloxycarbonyl group such as arylmethoxycarbonyl group, benzyl group, triphenylmethyl group, etc., arylo group such as benzoyl group, or 2,4-dinitrobenzenesulfonyl group, benzene benzene Aryls and other aryls Sulfonyl groups can be mentioned.
  • These protecting groups may be selected according to the properties of the compound for protecting the amino group and the like, and when the protecting groups are cleaved, reagents and conditions according to the protecting groups may be selected.
  • T 1 is a —CS—CO—N (R ′) — group (wherein R ′ is the same as described above) can be produced by the following route.
  • the compound (1) of the present invention can be produced by dissolving or suspending the sodium thiosulfate (13) and the compound (9) in the route described in the production method 2 in a solvent and heating.
  • the reaction temperature is preferably from 80 ° C. to 200 °: particularly preferably around 150 ° C.
  • Solvents used in this reaction include water, alcohols such as methanol and ethanol, basic solvents such as pyridine and N-methylmorpholine, alkyl halide solvents such as dichloromethane and chloroform, tetrahydrofuran, 1,2 Examples thereof include ether solvents such as dimethoxyethane and dioxane, and amide solvents such as N, N-dimethylformamide.
  • solvents may be appropriately mixed and used.
  • a mixed solvent of methanol and dichloromethane can be exemplified. In this reaction, it is not necessary to reflux the solvent.
  • the reaction solution or reaction mixture
  • the reaction solution is heated to an external temperature of 150 ° C. After the solvent has been distilled off, the residue is continuously heated at the same temperature.
  • T 1 is a —CS—C ⁇ _N (R ′) — group (wherein R ′ is the same as described above) can be produced by the following route.
  • T 1 is a —CS-CO—N (R ′) — group (wherein, R ′ is as defined above) Indicates the same thing. ]
  • Compound (14) is prepared by converting an arylamine such as 4-chloroaniline corresponding to HN (R ') Q4 or a heteroarylamine such as aminopyridine and dichloroacetyl chloride into an inert solvent such as N, N-dimethylformamide or the like. It can be produced by reacting in a basic solvent such as pyridine at -78 ° C to 15 Ot :. Further, compound (14) can also be produced by reacting dichloroacetic acid with an amine corresponding to HN (R ') Q 4 under the reagents and conditions described in Production Method 1.
  • an arylamine such as 4-chloroaniline corresponding to HN (R ') Q4 or a heteroarylamine such as aminopyridine and dichloroacetyl chloride into an inert solvent such as N, N-dimethylformamide or the like. It can be produced by reacting in a basic solvent such as pyridine at -78 ° C to 15 Ot
  • the compound (1) is prepared by suspending the compound (14) and iodine powder in a solvent, adding a base such as diisopyrupyramine or triethylamine and the amine (9), and reacting at a reaction temperature of 0 ° C to 200 ° C. Thereby, it can be manufactured more efficiently.
  • the amount of the powder used for the reaction is preferably 1 equivalent.
  • the reaction temperature is preferably 60 to 160 ° C, more preferably 90: to 140 ° C.
  • Solvents used in this reaction include amide solvents such as N, N-dimethylformamide, basic solvents such as N-methylmorpholine and pyridine, alcohols such as ethanol and butanol, and ether solvents such as dioxane. Examples thereof include a solvent, water, and acetonitrile.
  • T] is CS—CO—N (R ′) — group, wherein R ′ is the same as above.
  • Compound (1) can be produced by the following route.
  • T 1 is a group of —CS-CO-N (R ′) , R 'are the same as those described above.
  • Compound (1 5) is HN (R ') Q 4 corresponding to 4 one Kuroroa diphosphate etc. ⁇ Li one triethanolamine or hetero ⁇ reel ⁇ Min and chloroacetyl click port ride such Aminopirijin of the N, N- dimethylformamide, etc. can of prepared by reacting one 78 ° ( ⁇ 1 50 ° C in an inert solvent or pyridine which any basic solvent. the manufacturing method Amin corresponding to black port acetate and HN (R ') Q 4 Compound (15) can also be produced by reacting with the reagents and conditions described in 1.
  • Compound (1) is prepared by suspending compound (15) and iodine powder in a solvent, adding a base such as diisopropyl pyrethylamine or triethylamine, stirring for 5 minutes to 8 hours, and then adding diamine (9) and a condensing agent. It can be produced by reacting.
  • the amount of powder used in the reaction is preferably 2 equivalents or more, and the reaction temperature is preferably 0 ° C to 80 ° C.
  • the condensing agent include 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide ⁇ hydrochloride and N, ⁇ ′-dicyclohexylcarbodiimide.
  • Solvents used in this reaction include amide solvents such as ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylformamide, basic solvents such as ⁇ -methylmorpholine and pyridine, alkyl halide solvents such as methylene chloride and chloroform, and dioxane. Ether solvents, acetonitrile and the like. Further, this reaction proceeds even without a condensing agent, and compound (1) can be produced. In such a case, besides the above-mentioned solvent, methanol or ethanol Coal or water can also be used.
  • T 1 is —CS—CO—N (R ′) — group (wherein R ′ is the same as described above)
  • T 1 is —CS—CO—N (R ')-The group (wherein, R' is the same as described above) can also be produced by the following route via compound (4).
  • T 1 represents a -CS-CO-N (R ')-group, wherein R' is the same as defined above.
  • the compound (1) of the present invention can be produced by condensing the obtained compound (4) with carboxylic acid (5) or a salt thereof.
  • the compound (16) is prepared by suspending the compound (14) and whey powder in a solvent, adding a base such as diisopropylethylamine or triteramine and an amine (10), and reacting the mixture at a reaction temperature of 0 ° (: to 200 ° C). The reaction can be carried out more efficiently, and the amount of powder used for the reaction is preferably 1 equivalent.
  • the reaction temperature is preferably from 60 ° C to 160 ° C, particularly preferably from 90 ° C to 140 ° C.
  • Solvents used in this reaction include amide solvents such as N, N-dimethylformamide, basic solvents such as N-methylmorpholine and pyridine, alcohols such as ethanol and butanol, and ether solvents such as dioxane. , Acetonitrile, water and the like.
  • Compound (16) is prepared by suspending compound (15) and powdered Iodine in a solvent, adding a base such as diisopropylethylamine or triethylamine, and stirring for 5 minutes to 5 hours. And a condensation agent.
  • the amount of powder used for the reaction is preferably 2 equivalents or more, and the reaction temperature is preferably 0 ° C to 80 ° C.
  • the condensing agent include 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide 'hydrochloride or ⁇ , ⁇ '-dicyclohexylcarboimide.
  • Solvents used in this reaction include amide solvents such as ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylformamide, basic solvents such as ⁇ -methylmorpholine and pyridine, alkyl halide solvents such as dichloromethane and chloroform, and dioxane. Ether solvents, acetonitrile and the like can be mentioned.
  • this reaction proceeds even without a condensing agent, and compound (16) can be produced.
  • alcohols such as methanol and ethanol, water and the like can be used.
  • compound (16) can also be produced by reacting sodium thiosulfate (13) with amine (10) under the reaction conditions described in Production Method 4.
  • Compound (4) can be produced by treating compound (16) with trifluoroacetic acid or the like at a temperature of 120 ° (: to 70 ° C).
  • T 1 thus produced is a —CS—CO—N (R ′) — group (wherein R ′ is the same as described above) is added to the carboxylic acid (5) or a carboxylic acid (5)
  • the salt is reacted by the method described in Production Method 1 to produce Compound (1) of the present invention.
  • a protecting group for another amino group can be used.
  • the type of the protecting group may be selected according to the properties of the compound and the like, and when the protecting group is cleaved, the reagents and conditions according to the protecting group may be selected.
  • the compound (1) of the present invention is reacted with the compound (12) and the aldehyde (17) or the hydrate of the aldehyde (18) in the route described in the production method 3 in a solvent in the presence of a reducing agent. Can be manufactured.
  • the compound (1) is prepared under the following conditions: an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene, and a haptic alkylated solvent represented by chloroform and methylene chloride.
  • the reaction is preferably carried out using methylene chloride in an argon atmosphere.
  • the reducing agent generally, any reducing agent capable of reducing an imino group to an amino group can be used. Among them, preferred are sodium triacetoxyborohydride, sodium borohydride, lithium borohydride and cyanohydride.
  • the reaction is carried out in the presence or absence of acetic acid, preferably in the presence of acetic acid, at a temperature of from 178 ° C to room temperature, preferably between ice-cooling and room temperature.
  • acetic acid preferably in the presence of acetic acid
  • the reaction is carried out for a time sufficient to proceed, preferably 1 to 24 hours.
  • a dehydrating agent such as molecular sieves may be used.
  • a wavy line and a solid line in a bond of a substituent on an asymmetric carbon atom indicate that the compound is a racemic compound.
  • Trifluoroacetic acid salt (422mg) is suspended in methylene chloride (10ml), and triethylamine (0.356ml) is added and dissolved. , Acetic acid (0.216 ml), an aqueous formaldehyde solution (35% solution, 0.202 ml) and sodium triacetoxyborohydride (428 mg) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the aqueous layer was acidified with 1N hydrochloric acid, extracted again with methylene chloride (200 ml), combined with the previous organic layer, and dried over anhydrous sodium sulfate. After the solution was filtered, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue obtained was dissolved in tetrahydrofuran (5 ml), and this solution was treated with sodium chlorite (4.52 g), sodium dihydrogen phosphate 'dihydrate (3 90 g), 2-methyl-1-butene (5 ml) and water (50 ml) and stirred at room temperature for 20 hours.
  • a 2N aqueous sodium hydroxide solution (150 ml) and geethyl ether (150 ml) were added to the reaction solution, and the mixture was extracted to obtain an aqueous layer and an organic layer.
  • the organic layer was further extracted with a 2N aqueous sodium hydroxide solution (5 Oml) and combined with the previous aqueous layer.
  • the obtained aqueous layer was acidified with 4N hydrochloric acid, and then extracted three times with methylene chloride (200 ml).
  • the solution was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was suspended in hexane / getyl ether and filtered to give the title compound (1.39 g) as a colorless powder.
  • 3-Amino-6-chloropyridazine (516 mg) was dissolved in pyridine (26 ml), and triethylamine (665 ⁇ , chlorooxoacetic acid methyl ester (441 1)) was added in that order under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 14 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was separated, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (748 mg).
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and a residue obtained by adding a mixture of ethyl acetate and hexane to the residue was collected by filtration to obtain the title compound (176 mg) as a white powder.
  • the organic layer was washed successively with a 10% aqueous solution of citric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and a saturated saline solution.
  • the title compound was obtained from the compound obtained in Reference Example 41 in the same manner as in Reference Example 27.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and a 3N aqueous sodium hydroxide solution (100 ml) and dichloromethane were added to carry out a liquid separation operation.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in dichloromethane (200 ml).
  • Sodium borohydride (11.24 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • a 3N aqueous solution of sodium hydroxide (100 ml) was added to the reaction solution, and the organic layer was separated and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to distillation under reduced pressure (0.3 mmHg, 45-47 ° C) to obtain the title compound (1.82 g) as a colorless oil.
  • Triethylamine (1.40 ml) was added to a solution of ethyl isodipecotate (1.08 ml) in tetrahydrofuran (10 ml), benzenesulfonyl chloride (1.02 ml) was further added at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 21 hours. .
  • ethyl acetate and 0.5 N hydrochloric acid were added to form two layers.
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • 4-Bromopyridine hydrochloride (11.7 g) and 4-carboxyphenylporonic acid (10.0 g) are dissolved in a mixed solvent of toluene (250 ml) and water (250 ml), and tetrakis (triphenylphosphine) palladium is dissolved.
  • (0) (5.0 g) and anhydrous sodium carbonate (25.4 g) were sequentially added, and the mixture was heated and refluxed at 120 ° C for 19 hours. After cooling to room temperature, ethyl acetate was added, extracted with water, and the aqueous layer was acidified by adding concentrated hydrochloric acid. After the aqueous layer was washed with ethyl acetate, the aqueous layer was concentrated and the precipitated solid was collected by filtration to obtain the title compound (8.37 g).
  • the title compound was obtained from 2-bromotoluene and 4-formylbenzenebenzeneboronic acid.
  • the title compound was obtained from 4- (2-methylpyridine-14-yl) benzoic acid methyl ester (JP-A-2000-143623) by the method described in Reference Example 101.
  • methyl 4- (2- (tert-butoxycarbonylamino) pyridine-15-yl) methylbenzoate 25 Omg is suspended in a mixed solvent of tetrahydrofuran (1 Oml) and methanol (10 ml). Then, 1N aqueous sodium hydroxide solution (8 ml) was added, and the mixture was stirred for 5 hours. An aqueous solution of citrate was added to make the reaction solution weakly acidic. Saturated saline and n-butanol were added, and the organic layer was separated and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off to give the title compound (12 Omg, 49%) as a crude product.

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Description

明 細 書
新規なエチレンジアミン誘導体 技術分野
本発明は、 活性化血液凝固第 X因子 （以下、 FX aと略す） を阻害して強力な 抗血液凝固作用を示し経口投与も可能な新規な化合物またはそれを有効成分とし て含有する血液凝固抑制剤または血栓もしくは塞栓の予防および Zまたは治療剤 に関する。 背景技術
不安定狭心症、 脳梗塞、 脳塞栓、 心筋梗塞、 肺梗塞、 肺塞栓、 バ—ジャー病、 深部静脈血栓症、 汎発性血管内凝固症候群、 人工弁置換後の血栓形成、 血行再建 後の再閉塞および体外循環時の血栓形成などは血液凝固能の亢進が重要な要因の 一つであることから、 用量反応性に優れ、 持続性があり、'出血の危険が低く、 副 作用の少ない、 経口投与でも直ちに十分な効果が得られる優れた抗凝固薬が求め られている （Th r ombo s i s Re s e a r ch, 68巻、 507— 51 2頁、 1992年） 。
様々な作用機作に基づく抗凝固薬の研究の中から、 F X a阻害薬は優れた抗凝 固薬となる可能性が示唆されている。 血液凝固系は多段階の酵素反応による増幅 過程を経て大量のトロンビンが産生され、 不溶性のフィプリンを生成する一連の 反応である。内因系においては接触因子の活性化に引き続き多段階の反応の後に、 活性化第 VI I I因子、 カルシウムイオンの存在下にリン脂質膜上で活性化第 I X因子が第 X因子を活性化する。 また、 外因系においては組織因子の存在下に活 性化第 VI I因子が第 X因子を活性化する。 即ち、 凝固系の中での第 X因子の F X aへの活性化がトロンビン生成において必須の反応である。 両系において活性 化された第 X因子 (FXa) はプロトロンビンを限定分解しトロンビンを生成す る。 生成した卜ロンビンは上流の凝固因子を活性化するため、 トロンビンの生成 はさらに増幅される。 上記のように FXaよりも上流の凝固系は内因系、 外因系 に分かれるため、 FX aよりも上流の凝固系酵素を阻害したのでは FX aの産生 を十分に抑制し得ず、結果としてトロンビンを産生してしまうことになる。また、 凝固系は自己増幅反応であることから、 生成したトロンビンを阻害するよりも上 流に位置する FXaの阻害により効率良く凝固系の抑制が達成され得る （Th r ombo s i s Re s e a r c h, 15巻、 617— 629頁、 1979年）。
FX a阻害薬の優れるもう一つの点は、 血栓モデルで有効な用量と実験的出血モ デルでの出血時間を延長させる用量との乖離の大きいことことであり、 この実験 結果より F X a阻害薬は出血の危険の少ない抗凝固薬であると考えられる。
FXa阻害薬として様々な化合物が報告されているが、 一般にアンチトロンビ ン I I Iやアンチトロンビン I I I依存性のペンタサッカライドなどは、 生体内 で血栓形成に実際的役割を果たしているプロトロンピナ一ゼ複合体を阻害出来な いことが知られ （Th r omb o s i s Re s e a r c h, 68巻、 507— 512頁、 1992年； J ou r n a l o f C l i n i c a l I nve s t i ga t i on、 71巻、 1383— 1389頁、 1983年； Me b i o、 14巻、 8月号、 92— 97頁） 、 さらに経口投与では有効性を示さない。 吸血 動物であるダニやヒルより単離されたチックアンチコアギュラントペプチド （ T AP) (S c i enc e, 248巻、 593— 596頁、 1990年） およびァ ンチスタシン （AST) (J ou r n a l o f B i o l o g i c a l Ch emi s t r y、 263巻、 10162— 10167頁、 1988年） も FXa を阻害し静脈血栓モデルから動脈血栓モデルまで抗血栓効果を示すが、 これらは 高分子のペプチドであり経口投与では無効である。 この様にアンチトロンビン I I I非依存性に凝固因子を直接阻害する経口投与可能な低分子の FXa阻害薬の 開発が行われてきた。 発明の開示
従って、 本発明の目的は、 強力な F X a阻害作用を有し、 経口投与で速やかに 十分かつ持続的な抗血栓効果を示す新規な化合物を提供することにある。
本発明者らは、新規な F X a阻害薬の合成ならびに薬理作用の検討をした結果、 強い F X a阻害作用ならびに強い抗凝固作用を示すエヂレンジアミン誘導体、 そ の塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—才キシドを見出した。 さらに、 これ らの化合物は、 経口投与においても即効的かつ持続的に強く F X aを阻害し、 強 力な抗凝固作用および抗血栓作用を示すことから、 血栓 ·塞栓に基づく種々の疾 病の予防薬並びに治療薬として有用であることを見い出し本発明を完成した。 すなわち、 本発明は、 一般式 （1 )
Qi_ Q2_ T o _ N (Rl) - Q 3 _ N (R2) 一 τ'一 Q4 ( 1 )
[式中、 R1および R2は各々独立して、 水素原子、 水酸基、 アルキル基またはァ ルコキシ基を示し；
Q1は、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素 基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜7員の複素環式基、 置 換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水 素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環 性の縮合複素環式基を示し；
Q2は、 単結合、 直鎖状もしくは分枝状の炭素数 1〜6のアルキレン基、 直鎖状も しくは分枝状の炭素数 2〜 6のァルケ二レン基、 直鎖状もしくは分枝状の炭素数 2〜6のアルキニレン基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和 の 5〜 6員の環状炭化水素基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不 飽和の 5〜 7員の複素環式基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不 飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基、 または置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基を示し； Q3は、 - C (R3a) (R4a) - { C (R3b) (R4 ) } m ' - { C (R3c) (R4c) } m2— { C (R3d) (R4d) } m3— { C (R3e) (R4e) } m - C (R3f) (R f)―
(基中、 R3a、 R3b、 R3c、 R3d、 R3e、 R3f、 R R气 R4c、 R 、 R および R4i は、各々独立して水素原子、水酸基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 シァノ基、 シァノアル.キル基、 アミノ基、 アミノアルキル基、 N—アルキルァミノアルキル基、 N, N—ジアルキルアミノ アルキル基、 ァシル基、 ァシルアルキル基、 置換基を有してもよいァシルァミノ 基、 ァシルァミノアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 ヒドロキ シアルキル基、 力ルポキシル基、 カルポキシアルキル基、 アルコキシカルポニル 基、アルコキシ力ルポニルアルキル基、アルコキシカルボニルアルキルァミノ基、 カルポキシアルキルアミノ基、 アルコキシ力ルポニルァミノ基、 アルコキシカル ポニルァミノアルキル基、 力ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよ い N—アルキル力ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N, N - ジアルキル力ルバモイル基、 N -アルケニルカルバモイル基、 N—アルケニルカ ルバモイルアルキル基、 N—アルケニルー N—アルキル力ルバモイル基、 N—ァ ルケ二ルー N一アルキル力ルバモイルアルキル基、 N一アルコキシ力ルバモイル 基、 N—アルキル— N—アルコキシ力ルバモイル基、 N—アルコキシ力ルバモイ ルアルキル基、 N—アルキル一 N—アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 1〜3 個のアルキル基で置換されていてもよい力ルバゾィル基、アルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルボ ニル基、 力ルバモイルアルキル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—ァ ルキルカルバモイルアルキル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N， N— ジアルキル力ルバモイルアルキル基、 力ルバモイルォキシアルキル基、 N—アル キル力ルバモイルォキシアルキル基、 N, N一ジアルキル力ルバモイルォキシァ ルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルボニルアルキル基、 置換 基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルポニルォキシアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 置換基を有してもよい 3〜6員の複素環基、 置換基を有してもよ い 3〜 6員の複素環アルキル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 ァリールスルホ ニルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノアルキル基、 ァリールスルホニルアミ ノアルキル基、 アルキルスルホニルァミノ力ルポニル基、 ァリ一ルスルホニルァ ミノカルポニル基、 アルキルスルホニルァミノカルポニルアルキル基、 ァリール スルホニルァミノカルポニルアルキル基、 力ルバモイルォキシ基、 ァラルキルォ キシ基、カルボキシアルキルォキシ基、アルコキシカルボニルアルキルォキシ基、 ァシルォキシ基、 ァシルォキシアルキル基、 ァリールスルホニル基、 アルコキシ カルポニルアルキルスルホニル基、 カルボキシアルキルスルホニル基、 アルコキ シカルポニルァシル基、 アルコキシアルキルォキシカルポニル基、 ヒドロキシァ シル基、 アルコキシァシル基、 ハロゲノアシル基、 カルポキシァシル基、 ァミノ ァシル基、 ァシルォキシァシル基、 ァシルォキシアルキルスルホニル基、 ヒドロ キシアルキルスルホニル基、 アルコキシアルキルスルホニル基、 置換基を有して もよい 3〜 6員の複素環スルホニル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環 ォキシ基、 N—アルキルァミノアシル基、 N, N—ジアルキルアミノアシル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N， N―ジアルキル力ルバモイルァシル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N， N―ジアルキル力ルバモイルアルキル スルホニル基、 アルキルスルホニルァシル基、 N—ァリ一ルカルバモイル基、 N 一 3〜6員の複素環力ルバモイル基、 N—アルキル一 N—ァリ一ルカルバモイル 基、 N—アルキル一 N— 3〜 6員の複素環力ルバモイル基、 N—ァリール力ルバ モイルアルキル基、 N— 3〜 6員の複素環力ルバモイルアルキル基、 N—アルキ ルー N—ァリ一ルカルバモイルアルキル基、 N—アルキル一 N— 3〜 6員の複素 環力ルバモイルアルキル基、 ァミノカルボチオイル基、 N—アルキルアミノカル ポチオイル基、 N， N—ジアルキルアミノカルポチオイル基、 アルコキシアルキ ル (チォカルボニル) 基、 アルキルチオアルキル基または N—ァシルー N _アル キルァミノアルキル基を示すか、 あるいは、 R3aおよび R4a、 R3bおよび R4b、 R3c および R4c、 R3dおよび R4d、 R3eおよび R4e、 R3fおよび R "はそれぞれ一緒になつ て、 炭素数 3〜6のスピロ環を形成するか、 またはォキソ基を示し；
m', m2、 m3および m4は各々独立して 0または 1を示す。 ） を示し；
Q4は、 置換基を有することもあるァリール基、 置換基を有することもあるァリ一 ルァルケニル基、 置換基を有することもあるァリールアルキニル基、 置換基を有 することもあるへテロアリール基、 置換基を有することもあるへテロアリールァ ルケニル基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環 性の縮合炭化水素基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性ま たは 3環性の縮合複素環式基を示し；
T11は、 一 （CH2) η'- (基中、 η1は 1から 3の整数を示す。 ） 、 カルボニル基 またはチォカルポ二ル基を示し；
Τ1は、 基一 C (=0) -C (=0) — N (R') 一、 基— C (=S) 一 C (=0 ) 一 N (R') ―、 基一 C (=〇） — C (=S) 一 N (R') 一、 基一 C (=S) 一 C (=S) 一 N (R') 一（基中、 R'は水素原子、 水酸基、 アルキル基またはァ ルコキシ基を示す。 ）、 基— C (=0) -A'-N (R") - (基中、 A1は置換基 を有することもある炭素数 1〜 5のアルキレン基を示し、 R"は水素原子、水酸基 、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ） 、 基一 C (=〇） 一 NH—、 基—C (=S) — NH―、 基—C (=〇） —NH— NH—、 基— C (=0) 一 A2— C ( =0) 一 （基中、 A ま単結合または炭素数 1〜 5のアルキレン基を示す。 ） 基一 C (=0) 一 A3— C (=0) 一 NH— (基中、 A3は炭素数 1〜5のアルキレン 基を示す。 ） 、 基一 C (=0) 一 C ( = NORa) ― N (Rb) ―、 基一 C (=S ) -C (=NORa) 一 N (R ) 一 （基中、 Raは水素原子、 アルキル基またはァ ルカノィル基を示し、 Rbは水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を 示す。 ） 、 基— C (=0) ― N = N -、 基一 C (=S) 一 N = N—、 基一 C (= NORc) 一 C (=0) 一 N (Rd) 一 （基中、 は水素原子、 アルキル基、 アル カノィル基、 ァリール基またはァラルキル基を示し、 Rdは水素原子、 水酸基、 ァ ルキル基またはアルコキシ基を示す。 ） 、 基一 C (=N-N (Re) (Rf) ) - C (=0) 一 N (Rs) 一 （基中、 Reおよび Rfは各々独立して、 水素原子、 アル キル基、 アルカノィル基、 アルキル （チォ力ルポニル） 基を示し、 Rgは水素原子 、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ） 、 基一 C (=0) -NH- C (=0) -、 基一 C (=S) -NH-C (=0) 一、 基一 C (=0) -NH- C (=S) ―、 基— C (=S) -NHC (=S) ―、 基一 C (=0) -NH-S 02—、 基一 S〇2_NH―、 基— C (=NCN) -NH-C (=〇） ―、 基— C
(=S) 一 C (=0) 一またはチォカルポ二ル基を示す。 ] で表される化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシドを提供するものである。 また、 本発明は、 上記一般式 （1) で表される化合物、 その塩、 それらの溶媒 和物またはそれらの N—ォキシドを含有する医薬、 特に活性化血液凝固第 X因子 阻害剤、 血液凝固抑制剤、 血栓または塞栓の予防および/または治療剤、 さらに は脳梗塞、 脳塞栓、 心筋梗塞、 狭心症、 肺梗塞、 肺塞栓、 バージャ一病、 深部静 脈血栓症、 汎発性血管内凝固症候群、 人工弁/関節置換後の血栓形成、 血行再建 後の血栓形成および再閉塞、 全身性炎症性反応症候群 （S I RS) 、 多臓器不全 (MODS) 、 体外循環時の血栓形成または採血時の血液凝固の予防および/ま たは治療剤を提供するものである。
また本発明は、 上記一般式 （1) で表される化合物、 その塩、 それらの溶媒和 物またはそれらの N—ォキシド、 及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組 成物を提供するものである。
また本発明は、 上記一般式 （1) で表される化合物、 その塩、 それらの溶媒和 物またはそれらの N—才キシドの医薬製造のための使用を提供するものである。 さらに本発明は上記一般式 （1) で表される化合物、 その塩、 それらの溶媒和 物またはそれらの N—才キシドの有効量を投与することを特徴とする血栓または 塞栓の処置方法を提供するものである。
本発明のエチレンジァミン誘導体は、 強力な活性化血液凝固第 X因子の阻害作 用を示すので、 医薬、 活性化血液凝固第 X因子阻害剤、 血液凝固抑制剤、 血栓ま たは塞栓の予防および/または治療剤、血栓性疾患の予防および/または治療薬、 さらには脳梗塞、 脳塞栓、 心筋梗塞、 狭心症、 肺梗塞、 肺塞栓、 パージヤー病、 深部静脈血栓症、 汎発性血管内凝固症候群、 人工弁 Z関節置換後の血栓形成、 血 行再建後の血栓形成および再閉塞、 全身性炎症性反応症候群 （S I R S ) 、 多臓 器不全 （MOD S ) 、 体外循環時の血栓形成または採血時の血液凝固の予防およ び/または治療剤として有用である。 発明を実施するための最良の形態
以下に、 一般式 （1 ) で表される本発明の新規なエチレンジァミン誘導体にお ける置換基について説明する。
<基 Q4について >
基 Q4は、 置換基を有することもあるァリール基、 置換基を有することもあるァ リールアルケニル基、 置換基を有すこともあるァリ一ルアルキニル基、 置換基を 有することもあるへテロアリール基、 置換基を有することもあるへテロァリ一ル アルケニル基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3 環性の縮合炭化水素基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性 または 3環性の縮合複素環式基を意味する。
基 Q4において、 ァリール基としては、 炭素数 6〜1 4のァリール基、 例えばフ ェニル基、 ナフチル基、 アントリル基、 フエナントリル基等を挙げることができ る。 ァリールアルケニル基とは、 炭素数 6〜1 4のァリール基と炭素数 2〜6の アルケニレン基とで構成する基を意味し、 例えばスチリル基等を挙げることがで きる。 ァリールアルキニル基としては、 炭素数 6〜1 4のァリール基と炭素数 2 〜 6のアルキニレン基で構成する基を意味し、 例えばフエ二ルェチニル基等を挙 げることができる。
ヘテロァリール基は、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれる少なく とも 1個のへテロ原子を有する芳香族性の 1価の基を意味し、 総員数 5または 6 のへテロァリール基、 例えばピリジル基、 ピリダジニル基、 ピラジニル基、 フリ ル基、 チェニル基、 ピロリル基、 チアゾリル基、 ォキサゾリル基、 ピリミジニル 基、 テトラゾリル基等を挙げることができる。 ヘテロァリールアルケニル基は、 上記のへテロアリール基と炭素数 2〜 6のァルケ二レン基とで構成する基を意味 し、 例えばチェニルェテニル基、 ピリジルェテニル基等を挙げることができる。 飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基は、 飽和もしくは 不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素が 1価の基となつたものを示し、 そ の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素とは、 同種もしくは 異種の飽和または不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素が 2〜 3個縮合して形成され た 2環性または 3環性の縮合炭化水素を示す。 その場合の飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素とは、 例えばシクロペンタン、 シクロペンテン、 シクロ へキサン、 シクロへキセン、 シクロへキサジェン、 ベンゼン等を挙げることがで きる。 飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基の具体的な例 としては、 インデニル基、 インダニル基、 テトラヒドロナフチル基、 ナフチル基 等を挙げることができる。 なお、 飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮 合炭化水素基が一般式 （1 ) 中の T 1と結合する位置は特に限定されない。 飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基とは、 飽和もしく は不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環が 1価の基となつたものを示し、 そ の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環は以下の （1 ) 〜 （3 ) を示す。
( 1 ) 同種もしくは異種の飽和または不飽和の 5〜 7員の複素環が 2〜 3個縮 合して形成された 2環性または 3環性の縮合複素環、
( 2 ) 1個の飽和または不飽和の 5〜 7員の複素環と 1〜 2個の飽和または不 飽和の 5〜 6員の環状炭化水素が縮合して形成された 2環性または 3環性の縮合 複素環、 および ( 3 ) 2個の飽和または不飽和の 5〜 7員の複素環と 1個の飽和または不飽和 の 5〜 6員の環状炭化水素が縮合して形成された 3環性の縮合複素環。
上記の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基が一般式 （ 1 ) 中の T1と結合する位置は特に限定されない。
上記の飽和もしくは不飽和の 5〜7員の複素環とは、 酸素原子、 硫黄原子およ び窒素原子から選ばれる少なくとも 1個のへテロ原子を有する複素環を示し、 フ ラン、 ピロール、 チォフェン、 ピラゾ一ル、 イミダゾール、 ォキサゾール、 ォキ サゾリジン、 チアゾ一ル、 チアジアゾ一ル、 フラザン、 ピラン、 ピリジン、 ピリ ミジン、 ピリダジン、 ピロリジン、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 ォキサジン、 ォキ サジァジン、 モルホリン、 チアジン、 チアジアジン、 チオモルホリン、 テトラゾ ール、 トリァゾール、 卜リアジン、 チアジアジン、 ォキサジァジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 トリァゼピン、 チアゼピン、 ォキサゼピン等を具体例として挙げる ことができる。 また、 飽和または不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素とは、 飽和も しくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基の説明において例示した飽 和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素と同じものを示す。 飽和もしくは不 飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基の具体例としては、ベンゾフリル基、 イソべンゾフリル基、 ベンゾチェ二ル基、 インドリル基、 インドリニル基、 イソ インドリル基、 イソインドリニル基、 インダゾリル基、 キノリル基、 ジヒドロキ ノリル基、 4ーォキソジヒドロキノリル基 （ジヒドロキノリン一 4—オン） 、 テ トラヒドロキノリル基、 イソキノリル基、 テトラヒドロイソキノリル基、 クロメ ニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、 4 H— 4—ォキソベンゾピラニル基、 3 , 4—ジヒドロー 4 H— 4一ォキソベンゾピラニル基、 4 H—キノリジニル基、 キナゾリニル基、 ジヒドロキナゾリニル基、 テトラヒドロキナゾリニル基、 キノ キサリニル基、 テトラヒドロキノキサリニル基、 シンノリニル基、 テトラヒドロ シンノリニル基、 インドリジニル基、 テトラヒドロインドリジニル基、 ベンゾチ ァゾリル基、 テトラヒドロべンゾチアゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾ イソチアゾリル基、 ベンゾイソォキサゾリル基、 ベンゾイミダゾリル基、 ナフチ リジニル基、 テトラヒドロナフチリジニル基、 チェノビリジル基、 テトラヒドロ チエノピリジル基、 チアゾロピリジル基、 テトラヒドロチアゾロピリジル基、 チ ァゾロピリダジニル基、 テトラヒドロチアゾロピリダジニル基、 ピロ口ピリジル 基、 ジヒドロピロ口ピリジル基、 テトラヒドロピロ口ピリジル基、 ピロ口ピリミ ジニル基、 ジヒドロピロ口ピリミジニル基、 ピリドキナゾリニル基、 ジヒドロピ リドキナゾリニル基、 ピリドピリミジニル基、 テトラヒドロピリドピリミジニル 基、 ピラノチアゾリル基、 ジヒドロピラノチアゾリル基、 フロピリジル基、 テト ラヒドロフロピリジル基、 ォキサゾロピリジル基、 テトラヒドロォキサゾロピリ ジル基、 ォキサゾロピリダジニル基、 テトラヒドロォキサゾロピリダジニル基、 ピロ口チアゾリル基、 ジヒドロピロ口チアゾリル基、 ピロ口才キサゾリル基、 ジ ヒドロピロ口才キサゾリル基、 チエノピロリル基、 チアゾロピリミジニル基、 4 一才キソテトラヒドロシンノリニル基、 1 , 2 , 4一べンゾチアジアジニル基、' 1， 1ージォキシー 2 H— 1， 2 , 4—べンゾチアジアジニル基、 1， 2， 4 - ベンゾォキサジアジニル基、 シクロペン夕ピラニル基、 チェノフラニル基、 フロ ピラニル基、 ピリドォキサジニル基、 ビラゾロォキサゾリル基、 イミダゾチアゾ リル基、 イミダゾピリジル基、 テトラヒドロイミダゾピリジル基、 ピラジノビリ ダジニル基、 ベンズイソキノリル基、 フロシンノリル基、 ピラゾ口チアゾロピリ ダジニル基、 テトラヒドロピラゾ口チアゾロピリダジニル基、 へキサヒドロチア ゾロピリダジノピリダジニル基、 ィミダゾトリアジニル基、 ォキサゾロピリジル 基、 ベンゾォキセピニル基、 ベンゾァゼピニル基、 テトラヒドロべンゾァゼピニ ル基、 ベンゾジァゼピニル基、 ベンゾトリァゼピニル基、 チェノアゼピニル基、 テトラヒドロチェノアゼピニル基、 チェノジァゼピニル基、 チエノトリァゼピ二 ル基、チアゾロアゼピニル基、テトラヒドロチアゾロアゼピニル基、 4 , 5 , 6 , 7—テトラヒドロー 5 , 6—テトラメチレンチアゾロピリダジニル基、 5 , 6 - 卜リメチレン一 4， 5 , 6 , 7—テトラヒドロチアゾロピリダジニル基等を挙げ 難 16556
るごとができる。
上記の縮合複素環式基の縮合形式には特に制限はなく、 例えばナフチリジニル 基では、 1， 5_、 1， 6—、 1， 7—、 1, 8—、 2, 6—または 2， 7—ナ フチリジニル基のいずれでもよく、 チェノビリジル基では、 チエノ [2， 3— b ] ピリジル基、 チエノ [2， 3— c] ピリジル基、 チエノ [3, 2-b] ピリジ ル基、 チエノ [3, 2— c] ピリジル基、 チエノ [3， 4一 b] ピリジル基、 チ エノ [3, 4— c] ピリジル基のいずれでもよく、 チエノピロリル基では、 チェ ノ [2, 3—b] ピロリル基、 チエノ [2， 3— b] ピロリル基のいずれでもよ く、 チアゾロピリジル基では、 チアゾロ [4, 5-b] ピリジル基、 チアゾロ [ 4, 5— c] ピリジル基、 チアゾロ [5， 4-b] ピリジル基、 チアゾロ [5,
4— c] ピリジル基、 チアゾロ [3， 4一 a] ピリジル基、 チアゾロ [3， 2— a]ピリジル基のいずれでもよく、チアゾロピリダジニル基では、チアゾロ [4，
5— c] ピリダジニル基、 チアゾロ [4, 5— d] ピリダジニル基、 チアゾロ [ 5， 4-c] ピリダジニル基、 チアゾロ [3, 2-b] ピリダジニル基のいずれ でもよく、 ピロ口ピリジル基では、 ピロ口 [2， 3— b] ピリジル基、 ピロ口 [ 2, 3— c] ピリジル基、 ピロ口 [3, 2-b] ピリジル基、 ピロ口 [3， 2- c] ピリジル基、 ピロ口 [3, 4-b] ピリジル基、 ピロ口 [3, 4-c] ピリ ジル基のいずれでもよく、 ピリドピリミジニル基では、 ピリド [2， 3-d] ピ リミジニル基、 ピリド [3, 2— d] ピリミジニル基、 ピリド [3， 4一 d] ピ リミジニル基、 ピリド [4, 3-d] ピリミジニル基、 ピリド [1， 2— c] ピ リミジニル基、 ピリド [ 1， 2— a ] ピリミジニル基のいずれでもよく、 ピラノ チアゾリル基では、 ピラノ [2， 3-d] チアゾリル基、 ピラノ [4， 3-d] チアゾリル基、 ピラノ [3, 4— d}チアゾリル基、 ピラノ [3, 2— d] チア ゾリル基のいずれでもよく、 フロピリジル基では、 フロ [2, 3— b] ピリジル 基、 フロ [2， 3— c] ピリジル基、 フロ [3， 2-b] ピリジル基、 フロ [3， 2-c] ピリジル基、 フロ [3, 4-b] ピリジル基、 フロ [3, 4-c] ピリ ジル基のいずれでもよく、 ォキサゾロピリジル基では、 ォキサゾ口. [4, 5— b ] ピリジル基、 ォキサゾロ [4， 5— c] ピリジル基、 ォキサゾロ [5， 4— b ] ピリジル基、 ォキサゾロ [5， 4-c] ピリジル基、 ォキサゾロ [3， 4一 a ] ピリジル基、 ォキサゾロ [3， 2-a] ピリジル基のいずれでもよく、 ォキサ ゾロピリダジニル基では、.ォキサゾロ [ 4， 5— c ] ピリダジニル基、 ォキサゾ 口 [4, 5-d] ピリダジニル基、 ォキサゾロ [5, 4-c] ピリダジニル基、 ォキサゾロ [3, 4— b] ピリダジニル基のいずれでもよく、 ピロ口チアゾリル 基では、 ピロ口 [2， 1一 b] チアゾリル基、 ピロ口 [1, 2— c] チアゾリル 基、 ピロ口 [2, 3-d] チアゾリル基、 ピロ口 [3, 2— d] チアゾリル基、 ピロ口 [3， 4-d] チアゾリル基のいずれでもよく、 ピロ口才キサゾリル基で は、 ピロ口 [2, 1-b] ォキサゾリル基、 ピロ口 [1， 2— c] ォキサゾリル 基、 ピロ口 [2， 3-d] ォキサゾリル基、 ピロ口 [3, 2-d] ォキサゾリル 基、 ピロ口 [3, 4-d] ォキサゾリル基のいずれでもよく、 ベンゾァゼピニル 基では、 1 H— 1—ベンゾァゼピニル基、 1 H— 2—ベンゾァゼピニル基、 1 H 一 3—ベンゾァゼピニル基のいずれでもよく、 また 4, 5—ジヒドロー 1ーォキ ソ一 1 H _ 2—ベンゾァゼピニル基のごとくジヒドローォキソ誘導体型のベンゾ ァゼピニル基でもよく、 ベンゾジァゼピニル基では、 1H—1, 3—ベンゾジァ ゼピニル基、 1 H— 1， 4—ベンゾジァゼピニル基、 1 H_ 1， 5—ベンゾジァ ゼピニル基のいずれでもよく、 また 4, 5—ジヒドロー 4_ォキソ一 1H—1, 3一べンゾジァゼピニル基のごとくジヒドロ一ォキソ誘導体型のベンゾジァゼピ ニル基でもよく、 ベンゾトリアゼピニル基では、 1H— 1， 3, .4一べンゾトリ ァゼピニル基、 1H—1, 3, 5—べンゾトリァゼピニル基のいずれでもよく、 また 4, 5—ジヒドロー 5—ォキソ一 1H— 1， 3. 4—べンゾトリァゼピニル 基のごとくジヒドローォキソ誘導体型のベンゾトリァゼピエル基でもよく、 チェ ノアゼピエル基では、 チエノ [2， 3-b] ァゼピニル基、 チエノ [2, 3— c ] ァゼピニル基、 チエノ [2， 3-d] ァゼピニル基、 チエノ [3, 2— c] ァ ゼピニル基、 チエノ [ 3 , 2 - b ] ァゼピニル基のいずれでもよく、 また 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒドロー 4一ォキソ—4 H—チエノ [ 3 , 2 _ c ] ァゼピニル基 のごとくジヒドローォキソ誘導体型のチェノアゼピニル基でもよく、 チェノジァ ゼピニル基ゃチエノトリァゼピニル基においても同様にいずれの縮合型のもので もよく、 またジヒドローォキソ誘導体型のものでもよく、 ベンゾチアゼピニル基 では、 1 H - 1一べンゾチアゼピニル基、 1 H— 2一べンゾチアゼピニル基、 1 H— 3—べンゾチアゼピニル基のいずれでもよく、 また 4， 5—ジヒドロー 1一 ォキソ一 1 H— 2—ベンゾチアゼピニル基のごとくジヒドローォキソ誘導体型の ベンゾチアゼピエル基でもよく、 ベンゾォキサゼピニル基では、 Ι Η—1—べン ゾォキサゼピニル基、 1 H— 2—ベンゾォキサゼピニル基、 1 H— 3—べンゾォ キサゼピニル基のいずれでもよく、 また 4， 5—ジヒドロー 1—ォキソ _ 1 H— 2一べンゾォキサゼピニル基のごとくジヒドローォキソ誘導体型のベンゾォキサ ゼピニル基でもよく、 さらにはこれらの縮合形式以外のものでもよい。
上記のァリール基、 ヘテロァリール基、 ァリ一ルアルケニル基、 ヘテロァリー ルアルケニル基、 飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基お よび飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基は、 それぞれ 1 〜 3個の置換基を有することもあり、 置換基としては、 水酸基、 フッ素原子、 塩 素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子のハロゲン原子、 ハロゲン原子が 1個〜 3個置換 した炭素数 1〜 6のハロゲノアルキル基、 アミノ基、 シァノ基、 アミノアルキル 基、 ニトロ基、 ヒドロキシアルキル基 （例えば、 ヒドロキシメチル基、 2—ヒド ロキシェチル基など） 、 アルコキシアルキル基 （例えば、 メトキシメチル基、 2 ーメトキシェチル基など） 、 力ルポキシル基、 カルポキシアルキル基 （例えば、 カルボキシメチル基、 2—力ルポキシェチル基など） 、 アルコキシカルボニルァ ルキル基 （例えば、 メトキシカルボニルメチル基、 エトキシカルポニルメチル基 など） 、 ァシル基 （例えば、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基などのァ ルカノィル基） 、 アミジノ基、 ヒドロキシアミジノ基 （ァミノ （ヒドロキシイミ ノ） メチル基） 、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアルキル基 （例 えば、 メチル基、 ェチル基など).、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜 6 のアルコキシ基 （例えば、 メトキシ基、 エトキシ基など） 、 直鎖状、 分枝状もし くは環状の炭素数 1〜6のアルキル基が置換したアミジノ基 （例えば、 ィミノ （ メチルァミノ） メチル基など） 、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6の アルコキシ基が置換したアミジノ基 （例えば、 ァミノ （メトキシィミノ） メチル 基など） 、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 2〜 7のアルコキシカルボニル
5
基が置換したアミジノ基 （例えば、 ァミノ （メトキシカルポ二ルイミノ） メチル 基、 ァミノ （エトキシカルポ二ルイミノ） メチル基など） 、 直鎖状、 分枝状もし くは環状の炭素数 2〜 6のアルケニル基 （例えば、 ビニル基、 ァリル基など） 、 直鎖状もしくは分枝状の炭素数 2〜 6のアルキニル基 （例えば、 ェチェル基、 プ 口ピニル基など） 、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 2〜 6のアルコキシ力 ルポニル基 (例えば、 メトキシカルポニル基、 Xトキシカルポニル基など) 、 力 ルバモイル基、 窒素原子上に直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアル キル基が置換したモノまたはジアルキル力ルバモイル基 （例えば、 メチルカルバ モイル基、 ェチルカルバモイル基、 ジメチルカルバモイル基、 ェチルメチルカル バモイル基など） 、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜 6のアルキル基で 置換されたモノまたはジアルキルアミノ基 （例えば、 ェチルァミノ基、 ジメチル アミノ基、メチルェチルァミノ基）および 5〜 6員の含窒素複素環式基（例えば、 ピロリジノ基、 ピペリジノ基、 ピペラジノ基、 モルホリノ基など） 等を挙げるこ とができる。
基 Q4は、 上記の基の中でも下記の 1 2種の基 （a ) 〜 （1 ) が好ましい。 すな わち、
Figure imgf000018_0001
[基中、 R5および R6は、 各々独立に水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アル キル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 力ルポ キシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 アルコキシカルボニル基、 アルコ キシカルポニルアルキル基、 またはシァノ基、 水酸基、 ハロゲン原子、 アルキル 基、 もしくはアルコキシ基で置換されてもよいフエ二ル基を示し、 R7および R8 は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原 子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキ シアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 カルボキシル基、 力ルポ キシアルキル基、ァシル基、力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N， N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル基、 アミジノ基またはァ ルコキシカルポニルアルキル基を示す。 ] 、
«9
—— C三 C ( b )
[基中、 R9および Rlflは、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノ アルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 力 ルポキシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N—アルキ ルカルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル 基、 アミジノ基またはアルコキシカルポニルアルキル基を示す。 ] 、
16
Figure imgf000019_0001
[基中、 R"、 R12および R13は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミ ノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ノ、 ロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル 基、 力ルポキシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N— アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカル ポニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルポニルアルキル基を示す。 ] 、
Figure imgf000019_0002
[基中、 X 1は、 C H2、 C H、 NH、 NO H、 N、 Oまたは Sを示し、 . R "、 R 15 および Ri6は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、力ルポキシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル 基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル基、 アミジノ基 またはアルコキシカルボニルアルキル基を示す。 ] 、
Figure imgf000020_0001
[基中、 X2は、 NH、 N、 Oまたは Sを示し、 X3は N、 Cまたは C Hを示し、 X4は N、 Cまたは C Hを示し、 R17および R18は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミ'ノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 ァ ルキニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アル コキシアルキル基、 カルボキシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバ モイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル基、 ァミジノ基またはアルコキシカルボニルアルキル基を 示す。 X3および X4が Cと C Hの組合せの場合およびともに Cまたは C Hの場合 を除く。 ] 、
Figure imgf000020_0002
[基中、 Nは R19が置換する環の炭素原子の 1個または 2個が窒素原子に置換さ れていることを示し、 R19、 R および R21は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 二 トロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アル キニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコ キシアルキル基、 カルボキシル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 カルバモ ィル基、 N一アルキル力ルバモイル基、 N, N -ジアルキル力ルバモイル基、 ァ ルコキシカルボニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルポニルアルキル基を示 す。 ] 、
Figure imgf000021_0001
[基中、 X5は C H2、 CH、 Nまたは NHを示し、 Z 1は N、 NHまたは Oを示し、 Z 2は CH2、 C H、 Cまたは Nを示し、 Z 3は C H2、 C H、 S、 S 02または C = 0 を示し、 X5—Z ま X5と z 2が単結合または二重結合で結合していることを示し、 R22および R23は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基 、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキル 基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 カルボキシ ル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバ モイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル基、 アミ ジノ基またはアルコキシカルボニルアルキル基を示し、 R 24は水素原子またはァ ルキル基を示す。 ] 、
Figure imgf000021_0002
[基中、 X6は 0または Sを示し、 R25および R26は、 各々独立に水素原子、 水酸基 、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 ァ ルコキシアルキル基、 力ルポキシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 カル バモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルボニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルポニルアルキル基を 示す。 ] 、
Figure imgf000022_0001
[基中、 R27および R28は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノ アルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 力 ルポキシル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N—アルキ ルカルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル 基またはアルコキシカルポニルアルキル基を示す。 ] 、
Figure imgf000022_0002
[基中、 Ε 1および Ε2はそれぞれ独立して、 Νまたは C Hを示し、 R29および R3D は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原 子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキ シアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 力ルポキシル基、 カルボ キシアルキル基、ァシル基、力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N一ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル基、 アミジノ基またはァ ルコキシカルポニルアルキル基を示す。 ] 、
Figure imgf000022_0003
[基中、 Y1は C Hまたは Nを示し、 Y2は、 一 N (R33) 一 （基中、 R33は水素原 子または炭素数 1〜 6のアルキル基を示す。 ) 、 0または Sを示し、 R31および R32は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲ ン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒド ロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 力ルポキシル基、 力 ルポキシアルキル基、ァシル基、力ルバモイル基、 N -アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルボニル基、 アミジノ基また はアルコキシカルポニルアルキル基を示す。 ] 、
および、 下記の基
Figure imgf000023_0001
1 8
[基中、 1〜8の数字は位置を示し、 それぞれの Nは 1〜4の炭素原子のいずれ か 1個および 5〜 8の炭素原子のいずれか 1個がそれぞれ窒素原子 1個で置換さ れていることを示し、 R34、 R35および R36は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 二 トロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アル キニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコ キシアルキル基、 力ルポキシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 カルバモ ィル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 ァ ルコキシカルポニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルポニルアルキル基を示 す。 ] が好ましい基として挙げられる。
上記の中でも、 （i ) 、 （j ) および （k ) の 3種の基を好ましい基として挙 げることができる。 以下に、 これらの基について説明を加える。
上記の基中の R5〜R36の説明にあるハロゲン原子はフッ素原子、 塩素原子、 臭 素原子またはヨウ素原子を示し、 アルキル基は直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭 素数 1〜6のものを示し、 アルケニル基は直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 2〜 6のものを示し、 アルキニル基は直鎖状もしくは分枝状の炭素数 2〜 6のも のを示し、 ヒドロキシアルキル基は上記の 一 C6アルキル基に水酸基 1個が置 換したものを示し、 アルコキシ基は直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜 6 のものを示し、 アルコキシアルキル基は上記の 一 C 6アルキル基に上記の (：广 C6アルコキシ基 1個が置換したものを示し、 カルポキシアルキル基は上記の C , 一 C6アルキル基に力ルポキシル基 1個が置換したものを示し、ァシル基は炭素数 1〜6のアルカノィル基 (ホルミルを含む) 、 ベンゾィル基やナフトイル基等の ァロイル基、または上記の C ,一 C 6アルカノィル基に前記の C 6— C 14ァリ一ル基が 置換したァリールアルカノィル基を示し、 N—アルキル力ルバモイル基は、 上記 の C ^ C eアルキル基が窒素原子上に置換した力ルバモイル基を示し、 N, N— ジアルキル力ルバモイル基は、 上記の C ,一 C6アルキル基が窒素原子上に 2個置 換した力ルバモイル基を示し、 アルコキシカルポ二ル基は上記の C ,一 C 6アルコ キシ基とカルボニル基からなるものを示し、アルコキシカルポニルアルキル基は、 上記の 一 C 6アルキル基に上記の C ,— C 6アルコキシ力ルポニル基 1個が置換 したものを示し、 ハロゲノアルキル基は上記の 一 C6アルキル基に 1〜 3個の ハロゲン原子が置換したものを示す。 なお、 上記の説明において、 置換位置は特 に限定されない。
下記の基 '
Figure imgf000025_0001
[基中、 R5、 R K R7および R8は、 前記と同じものを示し、 1〜6の数字は位置 を示す。 ] において、 R5および R6は、 各々独立に水素原子、 シァノ基、 ハロゲ ン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基またはハロゲノアルキル基が 好ましい。 R5および R6としては、水素原子またはアルキル基がさらに好ましく、 アルキル基の場合にはメチル基が好ましい。 さらに、 R7および R8としては、 一 方が水素原子であり他方が水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 ァ ルケニル基、 アルキニル基またはハロゲノアルキル基である場合が好ましく、 中 でも他方が水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基である場合 が特に好ましい。 その場合のハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子およ び臭素原子が好ましく、 アルキル基としてはメチル基が好ましく、 アルキニル基 としては、ェチニル基が特に好ましい。上記の式で表される具体的な基としては、 クロロスチリル基、 フルォロスチリル基、 プロモスチリル基、 ェチニルスチリル 基等を好ましい例として挙げることができ、 それらの基におけるハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基が置換する位置としては、 特に限定されるべきも のではないが、 上記の式中の 4位が特に好ましい。 具体的には、 4一クロロスチ リル基、 4一フルォロスチリル基、 4一プロモスチリル基、 4—エヂニルスチリ ル基等を好ましい例として挙げることができる。
下記の基
Figure imgf000026_0001
[基中、 R9および R1Dは、 前記と同じものを示し、 1〜 6の数字は位置を示す。 ] において、 Rgおよび R1Dは各々独立に水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基ま たはアルキニル基が好ましい。 さらに、 R9が水素原子であり、 R1Dが水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基である場合が好ましい。 その場合 のハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子および臭素原子が好ましく、 ァ ルキル基としてはメチル基が好ましく、 アルキニル基としては、 ェチェル基が特 に好ましい。 上記の式で表される具体的な基としては、 クロ口フエニルェチニル 基、 フルオロフェニルェチニル基、 ブロモフエニルェチニル基、 ェチニルフエ二 ルェチ二ル基等を好ましい例として挙げることができ、 それらの基におけるハロ ゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基が置換する位置としては、 特に限定さ れるべきものではないが、 上記の式中の 4位が特に好ましい。 具体的には、 4— クロ口フエニルェチニル基、 4一フルオロフェニルェチニル基、 4一ブロモフエ ニルェチニル基、 4一ェチニルフエ二ルェチ二ル基等を好ましい例として挙げる ことができる。
下記の基
Figure imgf000026_0002
[基中、 R "、 R12および R 13は、 前記と同じものを示し、 1〜8の数字は位置を 示す。 ] において、 R "、 2および R 13は、 各々独立に水素原子、 シァノ基、 ノ ロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基またはハロゲノアルキル 基が好ましい。 R"としては、 水素原子、 アルキル基、 ハロゲン原子および水酸 基が好ましく、 特に水素原子が好ましい。 R12および R13としては、 一方が水素原 子であり他方が水素原子、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、 アルキニル基またはハロゲノアルキル基である場合が好ましく、 中でも他方が水 素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基である場合が特に好まし レ^ その場合のハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子および臭素原子が 好ましく、 アルキル基としてはメチル基が好ましく、 アルキニル基としては、 ェ チニル基が好ましい。 上記のナフチル基は、 1一ナフチル基よりも 2—ナフチル 基の方が好ましく、 2—ナフチル基の場合にはハロゲン原子、 アルキル基または アルキニル基が置換する位置としては、 特に限定されるべきものではないが、 上 記の式中の 6位または 7位が好ましく、 6位が最も好ましい。 さらに、 これらの ナフチル基に塩素原子、 フッ素原子、 臭素原子、 アルキニル基等が置換したもの がより好ましく、 さらには塩素原子、 フッ素原子、 臭素原子、 アルキニル基等が 置換したものが特に好ましい。 具体的には、 6—クロロー 2—ナフチル基、 6 - フルオロー 2—ナフチル基、 6—プロモ—2—ナフチル基、 6—エヂ二ルー 2— ナフチル基、 7—クロロー 2—ナフチル基、 7—フルオロー 2—ナフチル基、 7 一プロモー 2—ナフチル基、 7—ェチニルー 2—ナフチル基等を好ましい例とし て挙げることができる。
下記の基
Figure imgf000028_0001
[基中、 X RM、 R 15および R ]6は、 前記と同じものを示し、 4〜7の数字は位 置を示す。 ] において、 X ま NH、 N〇H、 N、 0および Sが好ましく、 NH、 〇および Sがより好ましい。 R 14は好ましくは水素原子、 ハロゲン原子、 ァシル 基、 N -アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルキ ル基であり、 R )5および R16は、 各々独立に水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはハロゲノアルキル基が好ましい。 R15および R16としては、 一方が水素原子もしくはハロゲン原子、 好ましくはフッ 素原子または塩素原子であり、 他方が水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アル キル基、 アルケニル基、 アルキニル基またはハロゲノアルキル基である場合が好 ましく、 中でも他方が水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基 である場合が特に好ましい。 その場合のハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩 素原子および臭素原子が好ましく、 アルキル基としてはメチル基が好ましく、 ァ ルキニル基としては、 ェチニル基が好ましい。 ハロゲン原子、 アルキル基または アルキニル基が置換する位置としては、 特に限定されるべきものではないが、 上 記の式中の 4位、 5位または 6位が好ましい。 上記の式で表される具体的な基と しては、 5—クロ口インドリル基、 5—フルォロインドリル基、 5—ブロモイン ドリル基、 5—ェチニルインドリル基、 5—メチルインドリル基、 5—クロロー 4—フルォロインドリル基、 5—クロロー 3—フルォロインドリル基、 5—フル オロー 3—クロ口インドリル基、 5—ェチニル _ 3—フルォロインドリル基、 5 —クロ口— 3— (N, N—ジメチルカルバモイル） インドリル基、 5—フルォロ 一 3— (N, N—ジメチルカルバモイル） インドリル基、 5—クロロー 3—ホル ミルイミドリル基、 5—フルオロー 3—ホルミルインドリル基、 6—クロ口イン ドリル基、 6 _フルォロインドリル基、 6—ブロモインドリル基、 6—ェチニル インドリル基、 6—メチルインドリリレ基、 5—クロ口べンゾチェニル基、 5—フ ルォ口べンゾチェニル基、 5—ブロモベンゾチェ二ル基、 5—ェチニルベンゾチ ェニル基、 5—メチルベンゾチェ二ル基、 5—クロロー 4 _フルォロベンゾチェ ニル基、 6—クロ口べンゾチェニル基、 6—フルォロベンゾチェ二ル基、 6—ブ ロモベンゾチェ二ル基、 6—ェチニルベンゾチェ二ル基、 6—メチルベンゾチェ ニル基、 5—クロ口べンゾフリル基、 5—フルォロベンゾフリル基、 5—ブロモ ベンゾフリル基、 5—ェチニルペンゾフリル基、 5—メチルベンゾフリル基、 5 —クロロー 4—フルォロベンゾフリル基、 6—クロ口べンゾフリル基、 6—フル ォロベンゾフリル基、 6—ブロモベンゾフリル基、 6—ェチニルペンゾフリル基、 6—メチルベンゾフリル基等を好ましい例として挙げることができ、 これらの置 換基が T 1と結合する位置は、 特に限定されるものではないが、 上記の式 （d ) 中 の 2位または 3位が好ましくレ^具体的には 5—クロ口インドール一 2—ィル基、 5—フルォロインド一ル— 2—ィル基、 5—ブロモインド一ル—2—^ Γル基、 5 —ェチニルインド一ルー 2—ィル基、 5—メチルインド一ルー 2—ィル基、 5 - クロ口一 4一フルォロインド一ルー 2一^ fル基、 5—クロロー 3—フルォロイン ドール一 2—^ fル基、 3—ブロモー 5—クロ口インドール— 2—ィル基、 3—ク ロロ— 5—フルォロインド一ルー 2—ィル基、 3—ブロモー 5—フルォロインド —ルー 2—ィル基、 5—ブロモー 3—クロロインドール— 2—ィル基、 5—プロ モ— 3—フルォロインドールー 2—ィル基、 5—クロロー 3—ホルミルインド一 ルー 2—ィル基、 5—フルオロー 3—ホルミルインドールー 2—ィル基、 5—プ 口モー 3ーホルミルインドール— 2ーィル基、 5一ェチニルー 3ーホルミルイン ドール一 2—ィル基、 5—クロロー 3— (N, N—ジメチルカルバモイル) イン ドール一 2—ィル基、 5 _フルオロー 3— (N, N—ジメチルカルバモイル） ィ ンドール— 2—ィル基、 5—ブロモ—3— (N, N—ジメチルカルバモイル） ィ ンド一ルー 2—ィル基、 5—ェチニルー 3— (N, N—ジメチルカルバモイル） インドール— 2—ィル基、 6—クロ口インド一ルー 2—ィル基、 6—フルォロイ ンドール— 2—ィル基、 6—ブロモインド一ルー 2—^ Γル基、 6—ェチニルイン ドール一 2—ィル基、 6 _メチルインドールー 2—^ Γル基、 5—クロ口インドー ルー 3—ィル基、 5—フルォロインド一ルー 3—ィル基、 5—ブロモインドール 一 3—ィル基、 5—ェチニルインドール— 3—ィル基、 5—メチルインド一ルー 3—ィル基、 5—クロロー 4—フルォロインドールー 3—ィル基、 6—クロロイ ンドール一 3—ィル基、 6—フルォロインド一ルー 3—ィル基、 6—プロモイン ドール一 3—ィル基、 6—ェチニルインド一ルー 3—ィル基、 6 _メチルインド 一ルー 3—ィル基、 5—クロ口ベンゾチォフェン— 2—ィル基、 5—フルォ口べ ンゾチォフェン— 2—ィル基、 5—プロモベンゾチォフェン一 2—ィル基、 5— ェチニルベンゾチォフェン一 2ーィル基、 5—メチルべンゾチオフェンー 2—ィ ル基、 5—クロロー 4—フルォロベンゾチォフェン一 2 Γル基、 6—クロ口べ ンゾチォフェン— 2—ィル基、 6—フルォロベンゾチォフェン一 2—ィル基、 6 一ブロモベンゾチオフェンー 2ーィル基、 6ーェチニルベンゾチォフェン一 2一 ィル基、 6—メチルベンゾチォフェン一 2—ィル基、 5—クロ口ベンゾチォフエ ンー 3ーィル基、 5 _フルォロベンゾチォフェン一 3—ィル基、 5—ブロモベン ゾチォフェン— 3—^ Γル基、 5—ェチニルベンゾチォフェン— 3—ィル基、 5— メチルベンゾチォフェン— 3ーィル基、 5 _クロロー 4—フルォ口べンゾチオフ ェン— 3—ィル基、 6—クロ口ベンゾチォフェン一 3—ィル基、 6—フルォ口べ ンゾチォフェン一 3—ィル基、 6—ブロモベンゾヂォフェン一 3—ィル基、 6 - ェチニルベンゾチォフェン一 3—ィル基、 6—メチルベンゾチォフェン一 3 r ル基、 5—クロ口べンゾフラン一 2—ィル基、 5—フルォロベンゾフラン一 2— ィル基、 5—ブロモベンゾフラン一 2—ィル基、 5—ェチニルベンゾフラン一 2 ーィル基、 5—メチルベンゾフラン一 2—ィル基、 5—クロロー 4 _フルォ口べ ンゾフラン一 2—ィル基、 6—クロ口べンゾフラン一 2—ィル基、 6—フルォロ ベンゾフラン一 2—ィル基、 6—ブロモベンゾフラン一 2—ィル基、 6—ェチニ ルペンゾフラン— 2—ィル基、 6—メチルベンゾフラン一 2—ィル基、 5—クロ 口べンゾフラン一 3—ィル基、 5—フルォロベンゾフラン一 3—ィル基、 5—ブ ロモベンゾフラン— 3—ィル基、 5—ェチニルベンゾフラン一 3—ィル基、 5— メチルベンゾフラン一 3—ィル基、 5—クロロー 4一フルォロベンゾフラン一 3 —ィル基、 6—クロ口べンゾフラン一 3—ィル基、 6—フルォロベンゾフラン— 3—ィル基、 6一ブロモベンゾフラン一 3—ィル基、 6—ェチニルペンゾフラン 一 3—ィル基、 6—メチルベンゾフラン一 3—ィル基等がより好ましくレ^ さら ' に 5—クロ口インドール一 2ーィル基、 5—フルォロインドール— 2—ィル基、 5一ブロモインド一ルー 2—ィル基、 5—ェチニルインドールー 2—ィル基、 5 一メチルインドールー 2—ィル基、 5—クロロー 4 _フルォロインド一ルー 2 - ィル基、 6—クロ口インド一ル—2—^ fル基、 6—フルォロインド一ル— 2 r ル基、 6ーブロモインド一ルー 2—ィル基、 6—ェチニルインドール— 2—ィル 基、 6—メチルインド一ルー 2—ィル基、 5—クロロー 3—フルォロインド一ル —2—ィル基、 3—ブロモ _ 5 _クロ口インドールー 2—ィル基、 3 _クロ口— 5—フルォロインドールー 2—ィル基、 3ーブロモー 5—フルォロインド一ルー 2一^ fル基、 5—ブロモー 3—クロ口インド一ルー 2—ィル基、 5—ブロモー 3 -フルォロインドール一 2ーィル基、 5—クロロー 3—ホルミルインドール一 2 ーィル基、 5—フルオロー 3—ホルミルインド一ルー 2—ィル基、 5—ブロモー 3—ホルミルインドール— 2—ィル基、 5—ェチ二ルー 3—ホルミルインドール 一 2—ィル基、 5—クロロー 3— (N, N—ジメチルカルバモイル） インドール 一 2.—ィル基、 5—フルオロー 3— (N, N—ジメチルカルバモイル） インドー ルー 2—ィル基、 5—プロモー 3— （N， N—ジメチルカルバモイル） インドー ルー 2—ィル基、 5—ェチニルー 3— (N, N—ジメチルカルバモイル） インド —ルー 2—ィル基、 5—クロ口ベンゾチォフェン一 2—ィル基、 5—フルォ口べ ンゾチォフェン一 2—ィル基、 5—ブロモベンゾチォフェン一 2—ィル基、 5— ェチニルベンゾチォフェン一 2—ィル基、 5—メチルベンゾチォフェン一 2—ィ ル基、 5—クロロー 4—フルォロベンゾチォフェン一 2—ィル基、 6—クロ口べ ンゾチォフェン一 2—ィル基、 6 _フルォロベンゾチォフェン一 2—ィル基、 6 —ブロモベンゾチォフェン一 2ーィル基、 6—ェチニルベンゾチォフェン一 2— ィル基、 6—メチルベンゾチォフェン一 2—ィル基、 5—クロ口べンゾフラン一 2一^ fル基、 5—フルォロベンゾフラン一 2一^ fル基、 5—ブロモベンゾフラン 一 2—ィル基、 5—ェチニルペンゾフラン— 2—ィル基、 5 _メチルベンゾフラ ン一 2—^ fル基、 5—クロ口 _ 4一フルォロベンゾフラン一 2—ィル基、 6—ク ロロべンゾフラン— 2—ィル基、 6—フルォロベンゾフラン一 2—ィル基、 6― ブロモベンゾフラン一 2—ィル基、 6—ェチニルペンゾフラン一 2—ィル基、 6 一メチルべンゾフラン一 2—ィル基が特に好ましい。
下記の基
Figure imgf000032_0001
7
[基中、 X2、 X3、 X4、 R 17および R18は、 前記と同じものを示し、 4〜7の数字 は位置を示す。 ] において、 X2は、 NH、 Oまたは Sであることが好ましく、 X 3および Xは、 いずれか一方が C Hまたは Cであることが好ましく、 特に一方が Cであることが好ましい。 R17および R 18は、 各々独立に水素原子、 シァノ基、 ハ ロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基またはハロゲノアルキル 基が好ましい。 R 17および R 18としては、 一方が水素原子であり他方が水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基またはハロ ゲノアルキル基である場合が好ましく、 中でも他方が水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基である場合が特に好ましい。 その場合のハロゲン 原子としては、 フッ素原子、 塩素原子および臭素原子が好ましく、 アルキル基と してはメチル基が好ましく、 アルキニル基としては、 ェチニル基が好ましい。 )ヽ ロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基が置換する位置としては、 特に限定 されるべきものではないが、 上記の式中の 5位または 6位が好ましい。 上記の式 で表される具体的な基としては、 5—クロロインダゾリル基、 5—フルォロイン ダゾリル基、 5—ブロモインダゾリル基、 5—ェチニルインダゾリル基、 6—ク ロロインダゾリル基、 6—フルォロインダゾリル基、 6—プロモインダゾリル基、 6—ェチニルインダゾリル基、 5—クロ口べンゾイミダゾリル基、 5—フルォロ ベンゾィミダゾリル基、 5—ブロモベンゾィミダゾリル基、 5 -ェチニルべンゾ イミダゾリル基、 6—クロ口べンゾイミダゾリル基、 6 _フルォロベンゾイミダ ゾリル基、 6—ブロモベンゾイミダゾリル基、 6—ェチニルベンゾイミダゾリル ロモベンゾチアゾリル基、 5ーェチニルベンゾチアゾリル基、 6—クロ口べンゾ チアゾリル基、 6—フルォロベンゾチアゾリル基、 6—ブロモベンゾチアゾリル 基、 6—ェチニルベンゾチアゾリル基、 5—クロ口べンゾォキサゾリル基、 5 _ フルォ口べンゾォキサゾリル基、 5—ブロモベンゾォキサゾリル基、 5—ェチニ ルベンゾォキサゾリル基、 6一クロ口べンゾォキサゾリル基、 6—フルォロベン ゾォキサゾリル基、 6一ブロモベンゾォキサゾリル基、 6ーェチニルベンゾォキ サゾリル基、 5—クロ口べンゾイソチアゾリル基、 5—フルォロベンゾイソチア ゾリル基、 5—プロモベンゾィソチアゾリル基、 5一ェチニルペンゾィソチアゾ リル基、 6 _クロ口べンゾイソチアゾリル基、 6—フルォロベンゾイソチアゾリ ル基、 6—プロモベンゾイソチアゾリル基、 6—ェチニルべンゾィソチアゾリル 基、 5—クロ口べンゾイソキサゾリル基、 5—フルォロベンゾイソキサゾリル基、 基、 6—ェチニルペンゾイソキサゾリル基等を好ま しい例として挙げることができ、 これらの置換基が T1と結合する位置は、特に限 定されるものではない。 具体的には 5—クロ口インダゾ一ルー 3—ィル基、 5— フルォロインダゾ一ルー 3—ィル基、 5 _ブロモインダゾ一ルー 3—ィル基、 5 一ェチニルインダゾ一ルー 3—ィル基、 6—クロロインダゾ一ルー 3—ィル基、 6—フルォロインダゾ一ルー 3ーィル基、 6—ブロモインダゾ一ルー 3—ィル基、 6一ェチニルインダゾ一ルー 3—ィル基、 5—クロ口べンゾイミダゾ一ルー 2― ィル基、 5—フルォロベンゾイミダゾ一ルー 2—^ fル基、 5—ブロモベンゾイミ ダゾールー 2—ィル基、 5—ェチニルベンゾイミダゾ一ルー 2—ィル基、 6—ク ロロべンゾイミダゾールー 2—ィル基、 6—フルォロベンゾイミダゾ一ルー 2一 ィル基、 6—ブロモベンゾイミダゾール— 2—ィル基、 6—ェチニルベンゾイミ ダゾ一ルー 2—ィル基、 5—クロ口べンゾチアゾ一ルー 2—ィル基、 5—フルォ 口べンゾチアゾ一ルー 2ーィル基、 5—ブロモベンゾチアゾールー 2—ィル基、 5ーェチニルベンゾチアゾールー 2ーィル基、 6—クロ口べンゾチアゾ一ルー 2 —ィル基、 6—フルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル基、 6—ブロモベンゾチア ゾ一ルー 2一^ fル基、 6—ェチニルベンゾチアゾ一ルー 2—^ ル基、 5一クロ口 ベンゾォキサゾ一ルー 2—ィル基、 5 _フルォロベンゾォキサゾールー 2—ィル 基、 5 _ブロモベンゾォキサゾールー 2—ィル基、 5—ェチニルベンゾォキサゾ 一ルー 2—ィル基、 6—クロ口ベンゾォキサゾールー 2—ィル基、 6—フルォロ ベンゾォキサゾールー 2—ィル基、 6—プロモベンゾォキサゾールー 2—ィル基、 6ーェチニルベンゾォキサゾ一ルー 2—ィル基、 5—クロ口べンゾイソチアゾー ルー 3—ィル基、 5—フルォロベンゾイソチアゾ一ルー 3—ィル基、 5一ブロモ ベンゾイソチアゾ—ル— 3—ィル基、 5—ェチェルベンゾイソチアゾールー 3 - ィル基、 6—クロ口べンゾイソチアゾール— 3—ィル基、 6—フルォ口べンゾィ ソチアゾール—3—^ Γル基、 6—ブロモベンゾイソチアゾ一ル—3—ィル基、 6 一ェチニルペンゾィソチアゾ一ルー 3—ィル基、 5 - ルー 3—ィル基、 5—フルォロベンゾイソキサゾ一ルー 3—ィル基、 5 _ブロモ ベンゾィソキサゾ一ルー 3—^ Γル基、 5—ェチニルペンゾィソキサゾ一ルー 3— ィル基、 6—クロ口べンゾイソキサゾ一ルー 3—ィル基、 6—フルォロベンゾィ ソキサゾールー 3—ィル基、 6—ブロモベンゾイソキサゾ一ルー 3—ィル基、 6
-ェチニルべンゾィソキサゾ一ルー 3—^ rル基がより好ましい。 さらに 5 _クロ 口べンゾイミダゾ一ルー 2ーィル基、 5—フルォロベンゾイミダゾール— 2—ィ ル基、 5—ブロモベンゾイミダゾ一ルー 2—ィル基、 5—ェチニルベンゾイミダ ゾ一ルー 2—ィル基、 6—クロ口べンゾイミダゾールー 2—ィル基、 6—フルォ 口べンゾイミダゾ一ルー 2ーィル基、 6—ブロモベンゾイミダゾ一ルー 2ーィル 基、 6 _ェチニルペンゾイミダゾ一ルー 2—^ Γル基、 5—クロ口べンゾチアゾ一 ルー 2—^ Γル基、 5—フルォロベンゾチアゾールー 2ーィル基、 5—ブロモベン ゾチアゾールー 2—ィル基、 5—ェチニルベンゾチアゾ一ルー 2—ィル基、 6 - クロ口べンゾチアゾ一ル一 2—ィル基、 6一フルォロベンゾチアゾ一ルー 2ーィ ル基、 6—ブロモベンゾチアゾ一ルー 2—ィル基、 6—ェチニルベンゾチァゾ一 ルー 2—ィル基、 5—クロ口ベンゾォキサゾールー 2—ィル基、 5—フルォ口べ ンゾォキサゾ一ルー 2—ィル基、 5—ブロモベンゾォキサゾールー 2—ィル基、 5ーェチニルベンゾォキサゾ一ルー 2—ィル基、 6一クロ口べンゾォキサゾール —2—ィル基、 6—フルォロベンゾォキサゾールー 2—ィル基、 6—ブロモベン ゾォキサゾールー 2一イ レ基、 6一ェチニルペンゾォキサゾールー 2ーィル基が 特に好ましく、 5—クロ口べンゾイミダゾ一ル—2—ィル基、 5—フルォロベン ゾイミダゾールー 2—ィル基、 5—プロモベンゾイミダゾ一ルー 2—ィル基、 5 —ェチ二ルペンゾイミダゾールー 2—ィル基が中でもさらに好ましい。
下記の基
Figure imgf000036_0001
[基中、 Nは R19が置換する環の炭素原子の 1個または 2個が窒素原子に置換さ れていることを示し、 R 19、 R2Qおよび R21は、 前記と同じものを示し、 5〜8の 数字は位置を示す。 ] において、 R 19、 R2(1および R21は、 各々独立に水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基またはハロ ゲノアルキル基が好ましい。 R19は水素原子が特に好ましく、 R2Gおよび R21は、 それらの一方が水素原子であり他方が水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アル キル基、 アルケニル基、 アルキニル基またはハロゲノアルキル基である場合力 S好 ましく、 中でも他方が水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基 である場合が特に好ましい。 その場合のハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩 素原子および臭素原子が好ましく、 アルキル基としてはメチル基が好ましく、 ァ ルキニル基としては、 ェチニル基が好ましい。 ハロゲン原子、 アルキル基または アルキニル基が置換する位置としては、 特に限定されるべきものではないが、 上 記の式中の 6位または 7位が好ましい。上記の式で表される具体的な基としては、 キノリニル基、 イソキノリニル基、 シンノリニル基が挙げられる。 このうち 6— クロ口キノリニル基、 6—フルォロキノリニル基、 6—プロモキノリニル基、 6 一ェチニルキノリニル基、 6—クロ口イソキノリニル基、 6—フルォロイソキノ リニル基、 6—ブロモイソキノリニル基、 6—ェチニルイソキノリニル基、 7— クロ口シンノリニル基、 7—フルォロシンノリニル基、 7—ブロモシンノリニル 基、 7—ェチニルシンノリニル基等が好ましい。 さらに 6—クロ口キノリン一 2 一^ Tル基、 6—フルォロキノリン一 2—ィル基、 6—ブロモキノリン一 2—ィル 基、 6—ェチニルキノリン一 2—ィル基、 6—クロ口キノリン一 3—ィル基、 6 一フルォロキノリン— 3—ィル基、 6—ブロモキノリシ一 3—ィル基、 6—ェチ 二ルキノリン一 3—ィル基、 7—クロ口キノリン— 2—ィル基、 7—フルォロキ ノリンー 2—ィル基、 7—ブロモキノリン— 2—ィル基、 7—ェチニルキノリン —2—ィル基、 7 _クロ口キノリン一 3—ィル基、 7—フルォロキノリン一 3— ィル基、 7一ブロモキノリン— 3—ィル基、 7—ェチニルキノリンー 3—ィル基、
6—クロロイソキノリンー 3—ィ レ基、 6—フルォロイソキノリンー 3—ィル基、 6ーブロモイソキスリン— 3—ィル基、 6—ェチ二ルイソキノリン— 3—ィル基、 7—クロ口イソキノリンー 3—ィル基、 7—フルォロイソキノリンー 3—ィル基、 7ーブロモイソキノリンー 3—ィル基、 7一ェチニルイソキノリンー 3—ィル基、
7—クロ口シンノリンー 3—ィル基、 7—フルォロシンノリンー 3—ィル基、 7 一プロモシンノリンー 3—ィル基、 7ーェチニルシンノリンー 3一ィル基等が特 に好ましく、 6—クロ口キノリン一 2—ィル基、 6—フルォロキノリン一 2—ィ ル基、 6—ブロモキノリン一 2—^ Tル基、 6—ェチニルキノリン一 2—ィル基、
7—クロ口キノリン一 3—ィル基、 7—フルォロキノリン— 3—ィル基、 7—ブ ロモキノリン— 3—ィル基、 7—ェチニルキノリン一 3—ィル基、 7—クロロイ ソキノリン一 3—ィル基、 7一フルォロイソキノリンー 3—ィル基、 7—プロモ イソキノリン一 3—ィル基、 7—ェチニルイソキノリン一 3—ィル基、 7—クロ 口シンノリン— 3—ィル基、 7—フルォロシンノリン一 3—ィル基、 7—ブロモ シンノリン一 3—ィル基、 7—ェチニルシンノリン一 3—ィル基が中でもさらに 好ましい。
下記の基
Figure imgf000038_0001
[基中、 5〜8の数字は位置を示し、 X5は C H2、 C H、 Nまたは NHを示し、 Z 1は N、 NHまたは Oを示し、 Z 2は C H2、 C H、 Cまたは Nを示し、 Z 3は C H 2、 C H、 S、 S 02または C =〇を示し、 X5— Z 2は X5と Z 2が単結合または二重 結合で結合していることを示し、 R22、 R23および RMは前記と同じものを示す。 ] において、 R2'2および R23は、 各々独立に水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはハロゲノアルキル基が好ましい。 R22および R23は、 それらの一方が水素原子であり他方が水素原子、 シァノ基、 ハ ロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基またはハロゲノアルキル 基である場合が好ましく、 中でも他方が水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基ま たはアルキニル基である場合が特に好ましい。その場合のハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子および臭素原子が好ましく、 アルキル基としてはメチル基 が好ましく、 アルキニル基としては、 ェチニル基が好ましい。 ハロゲン原子、 ァ ルキル基またはアルキニル基が置換する位置としては、 特に限定されるべきもの ではないが、 上記の式中の 6位または 7位が好ましい。 R24としては、 水素原子 またはアルキル基が好ましく、 アルキル基としては、 メチル基が好ましい。 R24 としては、 水素原子が特に好ましい。 上記の式で表される具体的な基としては、 4ーォキソジヒドロキノリニル基、 テトラヒドロキノリニル基、 4—ォキソジヒ ドロキナゾリン一 2—ィル基、 4—ォキソテトラヒドロシンノリニル基、 4—ォ キソベンゾピラニル基、 4一ォキソベンゾチアジァジニル基、 1 , 1—ジォキシ 一 4一ォキソベンゾチアジァジニル基、 ベンズォキサジアジ二ル基等を挙げるこ とができる。 より具体的な基としては、 6—クロロー 4ーォキソジヒドロキノリ ニル基、 6—フルオロー 4ーォキソジヒドロキノリニル基、 6—ブロモー 4—ォ キソジヒドロキノリニル基、 6 _ェチニルー 4ーォキソジヒドロキノリニル基、 7—クロロー 4—ォキソジヒドロキノリニル基、 7—フルオロー 4ーォキソジヒ ドロキノリニル基、 7—ブロモ—4ーォキソジヒドロキノリニル基、 7—ェチニ ルー 4ーォキソジヒドロキノリニル基、 6—クロ口一 4—ォキソ _ 1， 4ージヒ ドロキナゾリ二ノレ基、 6—フルオロー 4一ォキソ一 1, 4—ジヒドロキナゾリ二 ル基、 6—ブロモー 4一ォキソ _ 1， 4ージヒドロキナゾリニル基、 6—ェチニ ルー 4一ォキソ一1, 4ージヒドロキナゾリニル基、 7—クロロー 4—ォキソ一 1， 4ージヒドロキナゾリニル基、 7—フルオロー 4—ォキソ一 1, 4—ジヒド ロキナゾリニル基、 7—プロモー 4—ォキソ— 1, 4ージヒドロキナゾリニル基、 7—ェチニル— 4一ォキソ一 1, 4ージヒドロキナゾリニル基、 6—クロロー 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリニル基、 6—フルオロー 1， 2， 3， 4ーテト ラヒドロキノリニル基、 6—ブロモ一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロキノリニル 基、 6—ェチニル— 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリニル基、 7—クロ口— 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリニル基、 7—フルオロー 1, 2， 3, 4— テトラヒドロキノリニル基、 7—ブロモ一1, 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリ ニル基、 7—ェチニル—1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリニル基、 6—クロ ロー 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロ一 4—ォキソシンノリニル基、 6—フルォロ — 1, 2, 3， 4—テトラヒドロー 4一ォキソシンノリニル基、 6—ブロモー 1，
2, 3， 4ーテトラヒドロー 4_ォキソシンノリニル基、 6—ェチニルー 1, 2,
3, 4ーテトラヒドロ一 4一ォキソシンノリニル基、 7—クロロー 1, 2， 3, 4—テトラヒドロー 4一ォキソシンノリニル基、 7—フルオロー 1, 2, 3， 4 —テトラヒドロー 4一才キソシンノリニル基、 7_ブロモ一1， 2, 3， 4ーテ トラヒドロー 4 _ォキソシンノリニル基、 7—ェチニル一 1， 2, 3， 4ーテト ラヒドロ一 4一ォキソシンノリニル基、 6—クロ口一 4H— 4—ォキソベンゾピ ラニル基、 6—フルオロー 4 H— 4—ォキソベンゾピラエル基、 6—ブロモー 4 H— 4 _ォキソベンゾピラニル基、 6 -ェチニルー 4 H— 4—ォキソベンゾピラ ニル基、 7—クロロー 4H— 4一ォキソベンゾピラニル基、 7—フルオロー 4H _ 4一ォキソベンゾピラニル基、 7—プロモー 4 H— 4—ォキソベンゾピラニル 基、 7 _ェチニルー 4 H— 4—ォキソベンゾピラニル基、 6—クロロー 1, 1一 ジォキシ一2H— 1， 2, 4—ベンゾチアジアジニル基、 6—フルオロー 1, 1 ージォキシ—2H— 1, 2, 4一べンゾチアジアジニル基、 6—ブロモー 1， 1 —ジォキシー 2 H— 1, 2， 4一べンゾチアジアジニル基、 6—ェチニルー 1, 1—ジォキシ一2H— 1, 2, 4—ベンゾチアジアジニル基、 7—クロロー 1， 1—ジォキシ— 2H—1, 2， 4 _ベンゾチアジアジニル基、 7—フルオロー 1， 1—ジォキシー 2H— 1, 2， 4—ベンゾチアジアジニル基、 7—ブロモ— 1， 1ージォキシー 2H— 1, 2, 4一べンゾチアジアジニル基、 7—ェチニルー 1， 1ージォキシー 2H— 1, 2, 4—ベンゾチアジアジニル基、 6 _クロロー 2 H - 1, 2, 4—ベンズォキサジアジニル基、 6—フルオロー 2H— 1, 2， 4一 ベンズォキサジアジニル基、 6—ブロモー 2H— 1, 2, 4一ベンズォキサジァ ジニル基、 6—ェチニルー 2 H— 1, 2, 4一べンズォキサジアジニル基、 7 - クロロー 2H— 1, 2, 4一べンズォキサジアジニル基、 7—フルオロー 2H— 1 , 2, 4一べンズォキサジアジニル基、 7—ブロモー 2 H— 1， 2, 4—ベン ズォキサジアジニル基、 7—ェチニルー 2 H— 1, 2, 4一べンズォキサジアジ ニル基等が挙げられる。 特に 6—クロ口一 4—ォキソ _ 1， 4—ジヒドロキノリ ンー 2—ィル基、 6 _フルオロー 4—ォキソ一 1， 4—ジヒドロキノリン一 2— ィル基、 6—ブロモ—4—ォキソ一 1， 4—ジヒドロキノリン _ 2—ィル基、 6 —ェチニル一 4一ォキソ一 1， 4—ジヒドロキノリン一 2—ィル基、 7—クロ口 _ 4一ォキソ一 1, 4ージヒドロキノリン— 2—ィル基、 7—フルオロー 4—ォ キソ一 Γ， 4ージヒドロキノリン一 2—ィル基、 7—ブロモ—4一ォキソ— 1， 4—ジヒドロキノリン一 2—ィル基、 7 _ェチニルー 4—ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 2—ィル基、 6 _クロ口一 4一ォキソ一 1, 4—ジヒドロキナゾ リン一 2—ィル基、 6—フルオロー 4一ォキソ一 1, 4—ジヒドロキナゾリン一 2—ィル基、 6—ブロモ _4_ォキソ— 1, 4ージヒドロキナゾリン— 2—ィル 基、 6 _ェチニルー 4—ォキソ一 1, 4ージヒドロキナゾリン一 2—ィル基、 7 一クロロー 4一ォキソ一 1, 4ージヒドロキナゾリン一 2—ィル基、 7 フルォ ロー 4一ォキソ一 1,· 4—ジヒドロキナゾリン一 2—ィル基、 7—ブロモ—4— ォキソ _1， 4ージヒドロキナゾリン— 2—ィル基、 7—ェチニルー 4—ォキソ - 1 , 4—ジヒドロキナゾリン一 2—ィル基、 6_クロロー 1, 2， 3, 4ーテ トラヒドロキノリン一 2—ィル基、 6—フルォロ _ 1， 2,. 3， 4—テトラヒド 口キノリン一 2—ィル基、 6—ブロモー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン —2—ィル基、 6 _ェチニルー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 2—ィ ル基、 6—クロロー 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロー 4一ォキソシンノリンー 2 —ィル基、 6—フルオロー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロー 4—ォキソシンノリ ン_2一^ Γル基、 6一プロモー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ一 4—ォキソシン ノリンー 2—ィル基、 6—ェチニル— 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロー 4—ォキ ソシンノリン一 2 fル基、 7—クロロー 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロ一 4— ォキソシンノリンー 2—ィル基、 7—フルオロー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロ —4一ォキソシンノリンー 2—ィル基、 7_ブロモ一1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロー 4一ォキソシンノリン— 2—ィル基、 7—ェチニルー 1, 2, 3， 4ーテ トラヒドロー 4一ォキソシンノリンー 2—ィル基、 6_クロロー 4H— 4—ォキ ソベンゾピラン一 2—ィル基、 6—フルオロー 4 H— 4一ォキソベンゾピラン一 2—ィル基、 6—プロモー 4H— 4—ォキソベンゾピラン一 2—ィル基、 6—ェ チニルー 4 H— 4—ォキソベンゾピラン一 2—ィル基、 7—クロ口— 4H— 4— ォキソベンゾピラン一 2—ィル基、 7—フルオロー 4 H— 4一ォキソベンゾピラ ンー 2—ィル基、 7—ブロモー 4H— 4—ォキソベンゾピラン— 2—ィル基、 7 —ェチェル— 4H— 4—ォキソベンゾピラン— 2—ィル基、 6—クロ口一 1, 1 ージォキシ—2H— 1， 2, 4—ベンゾチアジアジン一 3—ィル基、 6—フルォ 口 _1, 1ージォキシー 2H— 1， 2, 4一べンゾチアジアジン _ 3—ィル基、
6—ブロモー 1, 1—ジォキシ一 2H— 1, 2, 4一べンゾチアジアジン— 3— ィル基、 6—ェチニルー 1， 1ージォキシー 2H— 1, 2, 4一べンゾチアジア ジン— 3—ィル基、 7—クロロー 1， 1ージォキシ—2H— 1, 2， 4—ベンゾ チアジアジン一 3—ィル基、 7—フルオロー 1 , 1ージォキシー 2 H— 1 , 2, 4—ベンゾチアジアジン一 3—ィル基、 7_ブロモ—1, 1—ジォキシー 2 H— 1 , 2, 4—べンゾチアジアジン一 3—ィル基、 7—ェチニルー 1, 1一ジォキ シ— 2H— 1， 2, 4—ベンゾチアジアジン— 3—ィル基、 6一クロロー 2H— 1， 2, 4—ベンズォキサジァジン— 3—ィル基、 6—フルオロー 2 H— 1， 2, 4—ベンズォキサジァジン— 3—ィル基、 6—プロモー 2H— 1, 2, 4_ベン ズォキサジァジン一 3—ィル基、 6—ェチニル— 2H— 1， 2, 4—ベンズォキ サジァジン _ 3—ィル基、 7—クロ口— 2H— 1， 2, 4—ベンズォキサジアジ ンー 3—ィル基、 7—フルオロー 2H— 1 , 2, 4一ベンズォキサジァジン一 3 ーィル基、 7—プロモ— 2 H— 1， 2， 4一ベンズォキサジァジン— 3—ィル基、
7—ェチニルー 2 H— 1， 2, 4一ベンズォキサジァジン— 3—ィル基等が好ま しく、 6—クロロー 4一ォキソ一 1， 4—ジヒドロキノリン一 2—ィル基、 6— フルォロ— 4一ォキソ一 1， 4ージヒドロキノリン一 2—ィル基、 6—ブロモー 4_ォキソ _ 1, 4—ジヒドロキノリン一 2—ィル基、 6 _ェチニルー 4—ォキ ソ一 1, 4—ジヒドロキノリン一 2—ィル基、 6—クロ口一 4一ォキソ一 1， 4 ージヒドロキナゾリン一 2—ィル基、 6—フルオロー 4一ォキソ一 1, 4—ジヒ ドロキナゾリン— 2—^ Γル基、 6—ブロモー 4—ォキソ一 1, 4—ジヒドロキナ ゾリン— 2—ィル基、 6—ェチニルー 4 _ォキソ一 1, 4ージヒドロキナゾリン 一 2—ィル基が中でもさらに好ましい。
下記の基
Figure imgf000043_0001
5
[基中、 X6は Oまたは Sを示し、 R25および R26は前記と同じものを示し、 5〜8 の数字は位置を示す。 ] において、 X6は Oが好ましく、 R25および R26は、 各々独 立に水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニ ル基またはハロゲノアルキル基が好ましい。 R25および R26は、 それらの一方が水 素原子であり他方が水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニ ル基、 アルキニル基またはハロゲノアルキル基である場合が好ましく、 中でも他 方が水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基である場合が特に 好ましい。 その場合のハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子および臭素 原子が好ましく、 アルキル基としてはメチル基が好ましく、 アルキニル基として は、 ェチニル基が好ましい。 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基が置 換する位置としては、 特に限定されるべきものではないが、 上記の式中の 6位ま たは 7位が好ましい。 具体的な基としては、 6 _クロ口一 2 H—クロメン— 3— ィル基、 6—フルォロ一 2 H—クロメン— 3 fル基、 6—プロモー 2 H—クロ メン一 3—ィル基、 6—ェチニルー 2 H—クロメンー 3—ィル基、 7—クロロー 2 H—クロメン一 3—ィル基、 7—フルオロー 2 H—クロメン一 3—ィル基、 7 ーブロモー 2 H—クロメン一 3—ィル基、 7—ェチ二ルー 2 H—クロメンー 3— ィル基を挙げることができる。 7—クロロー 2 H—クロメン一 3—ィル基、 7— フルォロ一 2 H—クロメン— 3—ィル基、 7—ブロモ— 2 H—クロメンー 3—ィ ル基、 7—ェチニルー 2 H—クロメンー 3—ィル基が特に好ましい。
下記の基 6
Figure imgf000044_0001
[基中、 R27および R28は、 前記と同じものを示し、 1〜6の数字は位置を示す。 ] において、 R27および R28としては、 一方が水素原子またはハロゲン原子であり 、 他方が水素原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキル基または N， N—ジアルキル力 ルバモイル基である場合が好ましく、 中でも他方が水素原子、 ハロゲン原子、 ァ ルキル基またはアルキニル基である場合が特に好ましい。 その場合のハロゲン原 子としては、 フッ素原子、 塩素原子および臭素原子が好ましく、 アルキル基とし てはメチル基が好ましく、 アルキニル基としては、 ェチニル基が特に好ましい。 上記の式で表される具体的な基としては、 フエニル基、 クロ口フエ二ル基、 フル オロフェニル基、 ブロモフエニル基、 ェチニルフエニル基、 クロ口フルオロフェ 二ル基等を好ましい例として挙げることができ、 それらの基におけるハロゲン原 子、 アルキル基またはアルキニル基が置換する位置としては、 特に限定されるべ きものではないが、 置換基が 1つの場合は、 上記の式中の 3位及び 4位が特に好 ましく、 置換基が 2つの場合は、 上記の式中の 4位と 2位または 3位との組合せ が特に好ましい。 具体的には、 フエニル基、 4一クロ口フエ二ル基、 4 _フルォ 口フエニル基、 4一ブロモフエニル基、 4ーェチニルフエニル基、 3—クロロフ ェニル基、 3—フルオロフェニル基、 3—ブロモフエニル基、 3—ェチニルフエ ニル基、 3—クロロー 4一フルオロフェニル基、 4一クロロー 3—フルオロフェ ニル基、 4—クロロー 2—フルオロフェニル基、 2—クロロー 4一フルオロフェ ニル基、 4—ブロモー 2—フルオロフェニル基、 2—ブロモ—4一フルオロフェ ニル基、 2， 4ージクロロフェニル基、 2 , 4ージフルオロフェニル基、 2 , 4 一ジブ'ロモフエニル基、 4一クロロー 3—メチルフエニル基、 4—フルオロー 3 —メチルフエニル基、 4—プロモー 3—メチルフエニル基、 4—クロロー 2—メ チルフエニル基、 4一フルオロー 2—メチルフエニル基、 4—ブロモ一 2—メチ ルフエ二ル基、 3 , 4—ジクロロフェニル基、 3 , 4—ジフルオロフェニル基、 3， 4一ジブロモフエ二ル基を好ましい例として挙げることができる。
Figure imgf000045_0001
[基中、 E E 2、 R29および RMは、 前記と同じものを示し、 1〜6の数字は位 置を示す。 ] において、 RMおよび RMとしては、 一方が水素原子またはハロゲン 原子であり、 他方が水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニ ル基、 アルキニル基またはハロゲノアルキル基である場合が好ましく、 中でも他 方が水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基である場合が特に 好ましい。 その場合のハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子および臭素 原子が好ましく、 アルキル基としてはメチル基が好ましく、 アルキニル基として は、 ェチニル基が特に好ましい。 上記の式で表される具体的な基としては、 ピリ ジル基、 ピリミジル基、 ピリダジニル基等が挙げられ、 それらの基におけるハロ ゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基が置換する位置としては、 特に限定さ れるべきものではないが、 基 T1との結合が上記の式中の 2位である場合、 上記の 式中の 4位及び 5位が特に好ましい。 具体的には、 2—ピリジル基、 3—ピリジ ル基、 4一ピリジル基、 4一クロロー 2—ピリジル基、 4—フルオロー 2—ピリ ジル基、 4 _プロモ— 2—ピリジル基、 4—ェチニルー 2—ピリジル基、 4—ク ロロ一 3—ピリジル基、 4一フルオロー 3—ピリジル基、 4ーブロモー 3—ピリ ジル基、 4 _ェチニルー 3 _ピリジル基、 5—クロロー 2—ピリジル基、 5—フ P 霞 003/016556
ルオロー 2—ピリジル基、 5—プロモー 2—ピリジル基、 5—ェチニルー 2—ピ リジル基、 4一クロロー 5—フルオロー 2—ピリジル基、 5—クロロー 4一フル オロー 2—ピリジル基、 5—クロロー 3 _ピリジル基、 5—フルオロー 3—ピリ ジル基、 5—ブロモ—3—ピリジル基、 5—ェチニルー 3—ピリジル基、 5—ク ロロ一 2—ピリミジル基、 5—フルオロー 2—ピリミジル基、 5—ブロモー 2— ピリミジル基、 5―ェチニル一 2—ピリミジル基、 4—クロロー 3—ピリダジニ ル基、 4一フルオロー 3—ピリダジニル基、 4—プロモー 3—ピリダジニル基、 4ーェチニル— 3—ピリダジニル基、 6—クロ口— 3—ピリダジニル基、 6—フ ルオロー 3—ピリダジニル基、 6—プロモー 3—ピリダジニル基、 6—ェチニル 一 3—ピリダジニル基等を好ましい例として挙げることができる。 特に、 2—ピ リジル基、 3—ピリジル基、 4—ピリジル基、 4—クロ口— 2—ピリジル基、 4 —フルオロー 2—ピリジル基、 4一ブロモ—2—ピリジル基、 4—ェチニルー 2 一ピリジル基、 4一クロ口— 3—ピリジル基、 4一フルオロー 3—ピリジル基、 4一ブロモ一 3—ピリジル基、 4—ェチニルー 3 _ピリジル基、 5—クロロー 2 一ピリジル基、 5—フルオロー 2—ピリジル基、 5—プロモー 2—ピリジル基、 5一ェチニルー 2—ピリジル基、 4一クロロー 5—フルォロ一 2—ピリジル基、 5 _クロロー 4一フルォロ一 2—ピリジル基、 5—クロロー 3—ピリジル基、 5 一フルオロー 3—ピリジル基、 5—ブロモー 3—ピリジル基、 5—ェチニル— 3 一ピリジル基、 6—クロロー 3—ピリダジニル基、 6 _フルオロー 3—ピリダジ ニル基、 6—プロモー 3—ピリダジニル基、 6一ェチニルー 3—ピリダジニル基、 4一クロロー 3—ピリダジニル基、 4一フルオロー 3—ピリダジニル基、 4ーブ 口モー 3—ピリダジニル基、 4一ェチニルー 3—ピリダジニル基が好ましい。 中 でも、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4一ピリジル基、 5—クロ口 _ 2—ピ リジル基、 5—フルオロー 2—ピリジル基、 5—ブロモー 2—ピリジル基、 5— チニルー 2—ピリジル基、 5—クロ口— 4一フルオロー 2—ピリジル基、 4— クロロー 5—フルオロー 2—ピリジル基、 4一クロロー 3—ピリダジニル基、 4 フルオロー 3—ピリダジニル基、 4 _プロモー 3—ピリダジニル基、 4—ェチ ：ル一 3—ピリダジニル基がさらに好ましい。
また、 下記の基
Figure imgf000047_0001
[基中、 Y Y2、 R31および R32は、 前記と同じものを示し、 1〜 5の数字は位 置を示す。 ] において、 R3)および R としては、 一方が水素原子またはハロゲン 原子であり、 他方が水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニ ル基、 アルキニル基またはハロゲノアルキル基である場合が好ましく、 中でも他 方が水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基である場合が特に 好ましい。 その場合のハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子および臭素 原子が好ましく、 アルキル基としてはメチル基が好ましく、 アルキニル基として は、 ェチニル基が特に好ましい。 上記の式で表される具体的な基としては、 チェ ニル基、 ピロリル基、 フリル基、 ォキサゾリル基、 チアゾリル基等が挙げられ、 それらの基におけるハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基が置換する位 置としては、 特に限定されるべきものではないが、 上記の式中の 4位及び 5位が 特に好ましい。 具体的には、 4一クロ口 _ 2—チェニル基、 4—フルオロー 2— チェニル基、 4一プロモー 2—チェニル基、 4—ェチニルー 2—チェニル基、 4 —クロロー 2—ピロリル基、 4一フルオロー 2—ピロリル基、 4—ブロモ—2— ピロリル基、 4—ェチニルー 2—ピロリル基、 4一クロロー 2—フリル基、 4— フルオロー 2—フリル基、 4ーブロモー 2—フリル基、 4一ェチニルー 2—フリ ル基、 5—クロロー 2—チェニル基、 5—フルオロー 2—チェニル基、 5—ブロ モー 2一チェニル基、 5—ェチニルー 2—チェニル基、 5—クロ口一 2—チアゾ リル基、 5—フルオロー 2—チアゾリル基、 5—プロモー 2—チアゾリル基、 5 一ェチニルー 2—チアゾリル基、 5—クロロー 2—ォキサゾリル基、 5—フルォ ロー 2—ォキサゾリル基、 5—ブロモ—2—才キサゾリル基、 5 _ェチニルー 2 -ォキサゾリル基等を挙げることができる。特に 5—クロロー 2—チアゾリル基、 5—フルオロー 2—チアゾリル基、 5—プロモー 2—チアゾリル基、 5 _ェチニ ルー 2—チアゾリル基が好ましい。
さらには、 下記の基
Figure imgf000048_0001
1 8
[基中、 1〜8の数字は位置を示し、 それぞれの Nは 1〜4の炭素原子のいずれ か 1個および 5〜 8の炭素原子のいずれか 1個がそれぞれ窒素原子 1個で置換さ れていることを示し、 RM〜R36は前記と同じものを示す。 ] において、 それぞれ の窒素原子の位置はいずれの位置関係でもよく、 RMは水素原子またはハロゲン 原子が好ましく、 R35および R36は一方が水素原子またはハロゲン原子であり、 他 方が水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニ ル基またはハロゲノアルキル基である場合が好ましく、 中でも他方が水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基である場合が特に好ましい。 ハロ ゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子および臭素原子が好ましく、 アルキル 基としてはメチル基が好ましく、 アルキニル基としては、 エヂニル基が特に好ま しレ^ ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基が置換する位置としては、 特に限定されるべきものではないが、 上記の式で表される具体的な基としては、 6—クロ口一 1 , 5—ナフチリジン— 2—ィル基、 6—フルオロー 1 , 5—ナフ チリジン一 2—ィル基、 6ーブロモー 1 , 5—ナフチリジン一 2—ィル基、 6— ェチニルー 1， 5—ナフチリジン一 2—ィル基、 7—クロロー 1， 5—ナフチリ ジン一 2—ィル基、 7—フルオロー 1, 5—ナフチリジン一 2—ィル基、 7—ブ 口モー 1， 5—ナフチリジン一 2—ィル基、' 7—ェチニル一1, 5—ナフチリジ ンー 2—ィル基、 6—クロロー 1， 5—ナフチリジン— 3—ィル基、 6—フルォ 口— 1, 5—ナフチリジン一 3—ィル基、 6_ブロモ—1, 5—ナフチリジン— 3—ィル基、 6—ェチニルー 1， 5—ナフチリジン一 3—ィル基、 7—クロ口一 1， 5—ナフチリジン一 3—^ fル基、 7—フルオロー 1， 5—ナフチリジン一 3 ーィル基、 7—ブロモ— 1， 5—ナフチリジン一 3—ィル基、 7—ェチニルー 1, 5—ナフチリジン一 3—ィル基、 6—クロロー 1， 7—ナフチリジン _2—^ fル 基、 6—フルオロー 1, 7 _ナフチリジン一 2—ィル基、 6—プロモー 1, 7— ナフチリジン一 2ーィル基-、 6一ェチニルー 1 , 7—ナフチリジン一 2ーィル基、 6—クロロー 1， 7—ナフチリジン一 3—ィル基、 6—フルオロー 1 , 7一ナフ チリジン一 3—ィル基、 6—ブロモ— 1, 7—ナフチリジン— 3 Γル基、 6— ェチニルー 1 , 7一ナフチリジン— 3—ィル基、 6—クロ口— 1, 8—ナフチリ ジン一 2—ィル基、 6—フルオロー 1， 8—ナフチリジン— 2—ィル基、 6—ブ 口モー 1， 8—ナフチリジン一 2—ィル基、 6—ェチニルー 1, 8—ナフチリジ ンー 2—ィル基、 7—クロ口— 1, 8 _ナフチリジン一 2—ィル基、 7—フルォ 口一 1, 8—ナフチリジン一 2—ィル基、 7—ブロモー 1, 8—ナフチリジン一 2—ィル基、 7一ェチニルー 1， 8一ナフチリジン一 2—ィル基、 6—クロロー 1, 8—ナフチリジン一 3—ィル基、 6—フルオロー 1, 8—ナフチリジン一 3 ーィル基、 6—プロモー 1， 8一ナフチリジン一 3—ィル基、 6一ェチニルー 1, 8—ナフチリジン— 3—ィル基、 7—クロ口— 1， 8—ナフチリジン— 3—ィル 基、 7—フルオロー 1, 8—ナフチリジン— 3—ィル基、 7—プロモー 1, 8— ナフチリジン一 3—ィル基、 7—ェチ二ルー 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル基、 6—クロロー 2, 5—ナフチリジン一 3—ィル基、 6—フルオロー 2, 5_ナフ チリジン一 3—ィル基、 6—プロモー 2， 5一ナフチリジン— 3—ィル基、 6一 ェチニル _ 2， 5—ナフチリジン一 3—ィル基、 7—クロロー 2， 5—ナフチリ ジン一 3—ィル基、 7—フルオロー 2， 5—ナフチリジン一 3—ィル基、 7—ブ 口モー 2， 5—ナフチリジン一 3—ィル基、 7—ェチニル— 2， 5—ナフチリジ ン一 3—ィル基、 7—クロロー 2， 6—ナフチリジン一 3—ィル基、 7—フルォ 口—2, 6—ナフチリジン一 3—ィル基、 7—ブロモー 2, 6—ナフチリジン— 3—ィル基、 7—ェチニルー 2， 6—ナフチリジン— 3—ィル基、 6—クロロー 2, 8 _ナフチリジン一 3—ィル基、 6_フルオロー 2, 8—ナフチリジン一 3 —ィル基、 6—プロモー 2, 8—ナフチリジン一 3—ィル基、 6—ェチニル—2, 8 _ナフチリジン— 3—ィル基、 7—クロロー 2, 8—ナフチリジン一 3—ィル 基、 7—フルオロー 2， 8—ナフチリジン一 3—ィル基、 7—ブロモー 2, 8— ナフチリジン一 3ーィル基、 7一ェチニルー 2, 8一ナフチリジン一 3—ィル基、 等が挙げられる。 特に好ましいものとしては、 7—クロロー 2, 5—ナフチリジ ン一 3—ィル基、 7—フルオロー 2， 5—ナフチリジン一 3—ィル基、 7ーブロ モー 2， 5—ナフチリジン— 3—ィル基、 7—ェチニルー 2, 5—ナフチリジン - 3一ィル基等が挙げられる。
上記の （a) 〜 （1) の 12種の基に加えて、 置換基を有することもあるチェ ノピロリル基も好ましい。 置換基は 1〜3個有してもよく、 置換基としては、 水 酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル 基、アルキニル基、ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 力ルポキシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 力 ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル 基、 アルコキシカルポニル基、 アミジノ基およびアルコキシカルボニルアルキル 基を挙げることができ、 中でも、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 ァルケ ニル基、 アルキニル基およびハロゲノアルキル基が好ましい。 具体的には、 2— クロロチエノ [2, 3 -b] ピロ一ルー 5—^ fル基、 2—フルォロチエノ [2, 3— b] ピロ一ルー 5—ィル基、 2—プロモチエノ [2, 3-b] ピロ一ルー 5 —ィル基または 2—ェチニルチエノ [ 2， 3— b ] ピロ一ルー 5—ィル基等を好 ましいものとして挙げることができる。
ぐ基 Q 1について >
本発明においては、 Q 1は、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5 〜 6員の環状炭化水素基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環式基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性また は 3環性の縮合炭化水素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽 和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基を意味する。
上記の飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基としては、 例えばシク 口ペンチル基、 シクロペンテニル基、 シクロへキシル基、 シクロへキセニル基、 フエ二ル基等を挙げることができ、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基および フェニル基が好ましく、 フェニル基がより好ましい。
飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環式基とは、 酸素原子、 硫黄原子および 窒素原子から選ばれる少なくとも 1個のへテロ原子を有する複素環が 1価の基と なったものを示し、 例えばフリル基、 ピロリル基、 チェニル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 ビラゾリニル基、 ォキサゾリル基、 ォキサゾリニル基、 チアゾ リル基、 チアゾリニル基、 チアジアゾリル基、 フラザニル基、 ビラ二ル基、 ピリ ジル基、 ピリミジル基、 ピリダジニル基、 ピロリジニル基、 ピペラジニル基、 ピ ペリジニル基、 ォキサジニル基、 ォキサジアジニル基、 モルホリニル基、 チアジ ニル基、 チアジアジニル基、 チオモルホリニル基、 テトラゾリル基、 トリアゾリ ル基、 トリアジ二ル基、 ァゼピニル基、 ジァゼピニル基およびトリァゼピニル基 等を挙げることができ、 チェニル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 ォキサゾ リル基、 チアゾリル基、 チアジアゾリル基、 フラザニル基、 ピリジル基、 ピリミ ジル基、 ピリダジニル基、 ピロリジニル基、 ピペラジニル基、 ピペリジニル基、 モルホリニル基、 チアジアジニル基およびトリァゾリル基が好ましく、 チェニル 基、チアゾリル基、 ピラゾリル基、イミダゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジル基、 ピリダジニル基、 ピ口リジニル基、 ピペラジニル基およびピぺリジニル基がより 好ましい。 また、 これらの複素環式基のうち、 含窒素複素環式基では、 N—ォキ シドとなってもよい。
飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基としては、 一般式 ( 1 )中の の説明において記載した飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性 の縮合炭化水素基と同じものを意味する。 具体的な例としては、 インデニル基、 インダニル基、 ナフチル基、 テトラヒドロナフチル基、 アントリル基、 フエナン トリル基等を挙げることができ、 インデニル基、 インダニル基、 ナフチル基およ びテトラヒドロナフチル基が好ましい。
飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基としては、 一般式 ( 1 )中の Q4の説明において記載した飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性 の縮合複素環式基と同じものを意味し、 具体的な例としては、 ベンゾフリル基、 イソべンゾフリル基、 ベンゾチェ二ル基、 インドリル基、 インドリニル基、 イソ インドリル基、 イソインドリニル基、 インダゾリル基、 キノリル基、 ジヒドロキ ノリ レ基、 4—ォキソージヒドロキノリリレ基 （ジヒドロキノリン一 4一オン） 、 テトラヒドロキノリル基、 イソキノリル基、 テトラヒドロイソキノリル基、 クロ メニル基、 クロマニル基、 イソクロマニル基、 4 H— 4—ォキソベンゾピラニル 基、 3 , 4—ジヒドロ一 4 H— 4—ォキソベンゾピラニル基、 4 H—キノリジニ ル基、キナゾリニレ基、ジヒドロキナゾリニル基、テトラヒドロキナゾリニル基、 キノキサリニル基、 テトラヒドロキノキサリニル基、 シンノリニル基、 テトラヒ ドロシンノリニル基、 インドリジニル基、 テ卜ラヒドロインドリジニル基、 ベン ベンゾォキサゾリル基、 ベ
Figure imgf000052_0001
ベンゾイミダゾリル基、 ナ フチリジニル基、 テトラヒドロナフチリジニル基、 チェノビリジル基、 テトラヒ ドロチェノピリジル基、チアゾロピリジル基、テトラヒドロチアゾロピリジル基、 チアゾロピリダジニル基、 テトラヒドロチアゾロピリダジニル基、 ピロ口ピリジ 6556
ル基、 ジヒドロピロ口ピリジル基、 テトラヒドロピロ口ピリジル基、 ピロ口ピリ ミジニル基、 ジヒドロピロ口ピリミジニル基、 ピリドキナゾリニル基、 ジヒドロ ピリドキナゾリニル基、 ピリドピリミジニル基、 テトラヒドロピリドピリミジニ ル基、 ピラノチアゾリル基、 ジヒドロピラノチアゾリル基、 フロピリジル基、 テ トラヒドロフロピリジル基、 ォキサゾロピリジル基、 テトラヒドロォキサゾロピ リジル基、ォキサゾロピリダジニル基、テ卜ラヒドロォキサゾロピリダジニル基、 ピロ口チアゾリル基、 ジヒドロピロ口チアゾリル基、 ピロ口才キサゾリル基、 ジ ヒドロピロ口才キサゾリル基、 チエノピロリル基、 チアゾロピリミジニル基、 ジ ヒドロチアゾロピリミジニル基、 4一ォキソ一テトラヒドロシンノリニル基、 1， 2 , 4」ベンゾチアジアジニル基、 1， 1ージォキシー 2 H— 1 , 2 , 4—ベン ゾチアジアジニル基、 1 , 2 , 4—べンゾォキサジアジニル基、 シクロペンタピ ラニル基、 チェノフラニル基、 フロビラ二ル基、 ピリドォキサジニル基、 ピラゾ ロォキサゾリル基、 イミダゾチアゾリル基、 イミダゾピリジル基、 テトラヒドロ イミダゾピリジル基、 ビラジノピリダジニル基、 ベンズイソキノリル基、 フロシ ンノリル基、 ピラゾ口チアゾロピリダジニル基、 テトラヒドロピラゾ口チアゾロ ピリダジニル基、 へキサヒドロチアゾロピリダジノピリダジニル基、 ィミダゾト リアジニル基、 ォキサゾロピリジル基、 ベンゾォキセピニル基、 ベンゾァゼピニ ル基、 テ卜ラヒドロベンゾァゼピニル基、 ベンゾジァゼピニル基、 ベンゾ卜リア ゼピニル基、 チェノアゼピニル基、 テトラヒドロチェノアゼピニル基、 チェノジ ァゼピニル基、 チェノトリアゼピニル基、 チアゾロアゼピニル基、 テトラヒドロ チアゾロアゼピエル基、 4 , 5 , 6 , 7—テトラヒドロー 5， 6—テトラメチレ ンチアゾロピリダジニル基、 5 , 6—トリメチレン一 4 , 5 , 6 , 7—テトラヒ ド口チアゾロピリダジニル基等を挙げることができる。 このうちベンゾチアゾリ ル基、 テトラヒドロべンゾチアゾリル基、 チェノビリジル基、 テトラヒドロチェ ノピリジル基、 チエノピロリル基、 チアゾロピリジル基、 テトラヒドロチアゾロ ピリジル基、 チアゾロピリダジニル基、 テトラヒドロチアゾロピリダジニル基、 ピロ口ピリミジニル基、 ジヒドロピロ口ピリミジニル基、 ピラノチアゾリル基、 ジヒドロピラノチアゾリル基、 フロピリジル基、 テトラヒドロフロピリジル基、 ォキサゾロピリジル基、テトラヒドロォキサゾロピリジル基、ピロロピリジル基、 ジヒドロピロ口ピリジル基、 テトラヒドロピロ口ピリジル基、 ォキサゾロピリダ ジニル基、 テトラヒドロォキサゾロピリダジニル基、 ピロ口チアゾリル基、 ジヒ ドロピロ口チアゾリル基、 ピロ口ォキサゾリル基、 ジヒドロピロ口ォキサゾリル 基、 チアゾロピリミジニル基、 ジヒドロチアゾロピリミジニル基、 ベンゾァゼピ ニル基、 テトラヒドロベンゾァゼピニル基、 チアゾロアゼピニル基、 テトラヒド 口チアゾロアゼピニル基、 チェノアゼピニル基、 テトラヒドロチェノアゼピニル 基、 4，. 5, 6, 7—テトラヒドロ一 5, 6—テトラメチレンチアゾロピリダジ ニル基および 5， 6—トリメチレン一 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロピ リダジニル基が好ましく、 特にテトラヒド口べンゾチアゾリル基、 テトラヒドロ チエノピリジル基、 テトラヒドロチアゾロピリジル基、 テトラヒドロチアゾロピ リダジニル基、 ジヒドロピロ口ピリミジニル基、 ジヒドロピラノチアゾリル基、 テトラヒド口才キサゾ口ピリジル基、ジヒドロピロ口チアゾリル基、 4, 5， 6, 7—テトラヒドロ— 5, 6—テトラメチレンチアゾロピリダジニル基および 5, 6—トリメチレン一 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロピリダジニル基が好 ましい。
上記の縮合複素環式基における縮合の形式には特に制限はなく、 例えばチエノ ピリジンでは、 チエノ [2， 3 -b] ピリジン、 チエノ [2， 3— c] ピリジン、 チエノ [3， 2-b] ピリジン、 チエノ [3, 2_c] ピリジン、 チエノ [3， 4— b] ピリジン、 チエノ [3, 4— c] ピリジンのいずれでもよいが、 チエノ [2, 3— c] ピリジンおよびチェノ [3, 2 -c] ピリジンが好ましい。 チェ ノピロリル基では、 チエノ [2, 3— b] ピロリル、 チエノ [3， 2-b] ピロ リル基のいずれでもよい。 チアゾロピリジンでは、 チアゾロ [4, 5-b] ピリ ジン、 チアゾロ [4, 5— c] ピリジン、 チアゾロ ' [5， 4一 b] ピリジン、 チ ァゾロ [5, 4-c] ピリジン、 チアゾロ [3， 4一 a] ピリ'ジン、 チアゾロ [
3, 2 - a] ピリジンのいずれでもよいが、 チアゾロ [4， 5— c] ピリジンお よびチアゾロ [5, 4-c] ピリジンが好ましい。 チアゾロピリダジンでは、 チ ァゾロ [4, 5 - c] ピリダジン、 チアゾロ [4, 5— d] ピリダジン、 チアゾ 口 [5， 4-c] ピリダジン、 チアゾロ [3, 2 -b] ピリダジンのいずれでも よいが、 チアゾロ [4, 5— d] ピリダジンが好ましい。 ピロ口ピリジンでは、 ピロ口 [2, 3 -b] ピリジン、 ピロ口 [2, 3— c] ピリジン、 ピロ口 [3, 2— b] ピリジン、 ピロ口 [3, 2— c] ピリジン、 ピロ口 [3, 4-b] ピリ ジン、 ピロ口 [3, 4-c] ピリジンのいずれでもよいが、 ピロ口 [2, 3-c ] ピリジンおよびピロ口 [3, 2— c] ピリジンが好ましい。 ピロ口ピリミジン では、 ピロ口 [3, 4— d] ピリミジン、 ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン、 ピ ロロ [2, 3-d] ピリミジンのいずれでもよいが、 ピロ口 [3， 4-d] ピリ ミジンが、好ましい。 ピリドピリミジンでは、 ピリド [2, 3-d] ピリミジン、 ピリド [3， 2-d] ピリミジン、 ピリド [3， 4-d] ピリミジン、 ピリド [
4, 3-d] ピリミジン、 ピリド [1， 2— c] ピリミジン、 ピリド [1, 2— a] ピリミジンのいずれでもよいが、 ピリド [3, 4-d] ピリミジンおよびピ リド [4， 3-d] ピリミジンが好ましい。 ピラノチアゾ一ルでは、 ピラノ [2, 3-d] チアゾ一ル、 ピラノ [4， 3-d] チアゾ一ル、 ピラノ [3， 4-d] チアゾ一ル、 ピラノ [3， 2 _d]チアゾールのいずれでもよいが、 ピラノ [4, 3-d] チアゾ一ルおよびピラノ [3， 4-d] チアゾ一ルが好ましい。 フロピ リジンでは、 フロ [2， 3— b] ピリジン、 フロ [2, 3-c] ピリジン、 フロ
[3, 2-b] ピリジン、 フロ [3, 2— c] ピリジン、 フロ [3, 4-b] ピ リジン、 フロ [3， 4一 cl ピリジンのいずれでもよいが、 フロ [2, 3-c] ピリジンおよびフロ [3, 2-c] ピリジンが好ましい。 ォキサゾロピリジンで は、 ォキサゾロ [4, 5〜b] ピリジン、 ォキサゾロ [4, 5— c] ピリジン、 ォキサゾロ [5, 4-b] ピリジン、 ォキサゾロ [5， 4-c] ピリジン、 ォキ サゾロ [3, 4- a] ピリジン、 ォキサゾロ [3， 2-a] ピリジンのいずれで もよく、 ォキサゾロ [4, 5 -c] ピリジンおよびォキサゾロ [5, 4-c] ピ リジンが好ましい。 ォキサゾロピリダジンでは、 ォキサゾロ [4, 5— c] ピリ ダジン、 ォキサゾロ [4, 5— d] ピリダジン、 ォキサゾロ [5, 4-c] ピリ ダジン、 ォキサゾロ [3， 4-b] ピリダジンのいずれでもよいが、 ォキサゾロ
[4, 5— d] ピリダジンが好ましい。 ピロ口チアゾ一ルでは、 ピロ口 [2, 1 -b] チアゾ一ル、 ピロ口 [1， 2— c] チアゾ一ル、 ピロ口 [2， 3— d]チア ゾール、 ピロ口 [3, 2 -d] チアゾ一ル、 ピロ口 [3, 4-d] チアゾールの いずれでもよく、 ピロ口 [3, 4-d] チアゾ一ルが好ましい。 ピロ口才キサゾ —ルでは、 ピロ口 [2， 1一 b] ォキサゾ一ル、 ピロ口 [1, 2— c] ォキサゾ ール、 ピロ口 [2, 3-d] ォキサゾール、 ピロ口 [3， 2— d] ォキサゾ一ル、 ピロ口 [3, 4-d] ォキサゾ一ルのいずれでもよいが、 ピロ口 [3, 4-d] ォキサゾールが好ましい。 ベンゾァゼピンでは、 1H— 1—ベンゾァゼピン、 1 H— 2一ベンゾァゼピン、 1 H— 3—ベンゾァゼピンのいずれでもよいが、 1H —3—ベンゾァゼピンが好ましい。 チアゾロ [4, 5-c] ァゼピンでは、 4H 一チアゾロ [4, 5-c] ァゼピン、 4H—チアゾロ [4， 5-d] ァゼピン、 4 H—チアゾロ [5, 4-c] ァゼピンのいずれでもよいが、 4 H—チアゾロ [ 4, 5-d] ァゼピンが好ましい。 チエノ [2， 3— c] ァゼピンでは、 4H— チエノ [2, 3-d] ァゼピン、 4H—チエノ [3， 2 -c] ァゼピンのいずれ でもよいが、 4H—チエノ [2, 3-d] ァゼピンが好ましい。
また、 これらの複素環式基のうち、 含窒素複素環式基では、 N—ォキシドとな つてもよい。 なお、 上記の置換基が Q2と結合する位置は、 特に限定されない。
_上記の飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基、 飽和もしくは不飽和 の 5〜 7員の複素環式基、 飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化 水素基、 または飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基は、 それぞれ 1〜 3個の置換基を有することもあり、 その置換基としては、 水酸基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子のハロゲン原子、 ハロゲン原子が
1個〜 3個置換したハロゲノアルキル基、 アミノ基、 シァノ基、 アミジノ基、 ヒ ドロキシアミジノ基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアルキル基 (以下、 一 C6アルキル基といい、 直鎖状、 分枝状および環状のものを意味す る；例えば、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 t e r t _ブチル基などの 直鎖または分枝状の _ ( 6アルキル基、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 1—メチルシクロプロピル基などの C3— C 6シクロアルキル 基） 、 C3—じ6シクロアルキル 一 C6アルキル基 （例えば、 シクロプロピルメチ ル基など） 、 ヒドロキシ C ,一 C6アルキル基（例えば、 ヒドロキシェチル基、 1 , 1—ジメチル— 2—ヒドロキシェチル基など）、 C ,一 C6アルコキシ基（例えば、 メトキシ基、 エトキシ基など） 、 C ,一 C6アルコキシ C C6アルキル基、 力ルポ . キシル基、 C2— C6カルボキシアルキル基 (例えば、 カルボキシメチル基など） 、 C2— C6アルコキシカルポニル C ,— C6アルキル基（例えば、 メトキシカルポニル メチル基、 t e r t一ブトキシカルポニルメチル基など） 、 C2— C6アルコキシ カルポニル基が置換したアミジノ基、 C2— C6アルケニル基（例えば、 ビニル基、 ァリル基など） 、 C2— C6アルキニル基 （例えば、 ェチニル基、 プロピニル基な ど） 、 C2— C6アルコキシカルボニル基 （例えば、 メ卜キシカルボニル基、 エト キシカルポニル基、 t e r t—ブトキシカルポニル基など） 、 アミノ。，一 ( 6ァ ルキル基 （例えば、 アミノメチル基、 アミノエチル基など） 、 C ,— C6アルキル アミノ0 ,— C6アルキル基 （例えば、 N—メチルァミノメチル基、 N—ェチルァ ミノメチル基 ど） 、 ジ （ ー アルキル） ァミノ C】—C6アルキル基 （例えば 、 N, N一ジメチルァミノメチル基、 N， N—ジェチルァミノメチル基、 N—ェ チルー N -メチルァミノェチル基など) 、 C2— C6アルコキシカルボニルァミノ C ,一 C6アルキル基 (例えば、 メトキシカルボニルアミノエチル基、 t e r t - ブトキシカルポニルアミノエチル基など） 、 一 C6アルカノィル基 （例えば、 ホルミル基、 ァセチル基、 メチルプロピオニル基、 シクロペンタンカルボニル基 など） 、 c「c6アルカノィルァミノ c,一 c6アルキル基 (例えば、 ァセチルアミ ノメチル基など） 、 一 c6アルキルスルホニル基 （例えば、 メタンスルホニル 基など） 、 _ ( 6アルキルスルホニルァミノ 一 c6アルキル基 （例えば、 メタ ンスルホニルァミノメチル基など） 、 力ルバモイル基、 c,— c6アルキル力ルバ モイル基 （例えば、 メチルカルバモイル基、 ェチルカルバモイル基、 イソプロピ ルカルバモイル基、 t e r t一プチルカルバモイル基など） 、 N， N—ジ （C , 一 C6アルキル） 力ルバモイル基 （例えば、 ジメチルカルバモイル基、 ジェチルカ ルバモイル基、 メチルェチルカルバモイル基など） 、 < （ 6アルキルアミノ基
(例えば、 N—メチルァミノ基、 N—ェチルァミノ基など） 、 ジ （C ,— CGアル キル) アミノ基 (例えば、 N, N—ジメチルァミノ基、 N, N—ジェチルァミノ 基、 N—ェチルー N—メチルァミノ基など) 、 アミノスルホニル基、 ァリ一ルス ルホニル基 （例えば、 フエニルスルホニル基など） ハロゲン原子等が置換しても よいァリ一ルカルポニル基（ベンゾィル基、 4一フルオローベンゾィル基など)、 C2— C6アルコキシカルポニル （C ,一 C6アルキル） ァミノ C )一 C6アルキル基 （ 例えば、 メトキシカルポニル (メチル) アミノメチル基、 t e r t—ブトキシカ ルポニル （メチル） アミノメチル基など) 、 C ,一 C6アルキルスルホニル C ,一 Ce アルキル基 （例えば、 メチルスルホニルメチル基など） 、 1個または同種もしく は異種の 2個の窒素、酸素または硫黄原子を含む 5〜 6員の複素環式基 (例えば、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基、 モルホリニル基、 ピリジル 基、 ピリミジニル基、 テトラヒドロビラニル基など） 、 上記の 5〜 6員の複素環 式基一 C ,— C4アルキル基 （例えば、 モルホリノメチル基など） 上記の 5〜 6員 の複素環式基一力ルポニル基 （例えば、 ピロリジノカルポニル基など） 、 上記の 5〜6員の複素環式基—アミノー C】一 C4アルキル基 （例えば、 N— (ォキサゾ ール一 2—ィル） アミノメチル基など） 、 上記の 5〜 6員の複素環式基ーァミノ 基 （例えば、 ピリジルァミノ基など） 、 上記の 5〜 6員の複素環式基一ォキシ基
(例えば、 4一ピリジニルォキシ基、 （ 1ーメチルイミノピぺリジン一 4ーィル ) ォキシ基など） 、 3〜6員の複素環式基—カルボニル— 一 C4アルキル基 （ 例えば、 4， 4ージォキソチオモルホリン一 1一ィル） カルポニルメチル基など ) および上記の 5〜 6員の複素環式基 （C,— C6アルキル） ァミノ— C4アル キル基 （例えば、 N— (4, 5—ジヒドロー 1, 3 _ォキサゾ一ル—2—ィル） 一 N—メチルアミノメチル基など） 等を挙げることができる。
Q'の具体的な例を示すならば、 2—アミノスルホニルフエニル基等の 5〜 6員 の環状炭化水素基、 5—メチル—4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5,
4— c] ピリジン一 2—ィル基、 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5，
4- c] ピリジン一 2—ィル基、 5—シクロプロピル一 4, 5, 6, 7—テトラ ヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン— 2—ィル基、 5—力ルポキシメチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン一 2—ィル基、
5—ブチルー 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン一 2—ィル基、 5— （4一ピリジル） 一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [ 5， 4-c] ピリジン一 2—ィル基、 5—メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒド 口チアゾロ [4， 5-c] ピリジン— 2—ィル基、 6—メチルー 4, 5, 6, 7 —テトラヒドロチェノ [2, 3 - c] ピリジン一 2—ィル基、 5—メチルー 4， 5， 6, 7—テトラヒドロォキサゾロ [5, 4-c] ピリジン一 2—ィル基、 5 —メチル一 4， 6—ジヒドロ一 5H—ピロ口 [3， 4一 d] チアゾールー 2—ィ ル基、 5, 7—ジヒドロ一 6—メチルピロ口 [3, 4— d] ピリミジン一 2—ィ ル基、 5， 6—ジメチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [4, 5— d ] ピリダジン一 2—ィル基、 5, 6—ジメチル一 4, 5, 6， 7—テトラヒドロ ォキサゾロ [4. 5 -d] ピリダジン一 2—ィル基、 5—ジメチルァミノ— 4,
5 , 6， 7—テトラヒドロベンゾ [d] チアゾ一ルー 2—ィル基、 5— （4ーピ リジル） -4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン一 2 ーィル基、 6, 7—ジヒドロ一 4H—ピラノ [4， 3-d] チアゾール一2—ィ ル基等の 2環性複素環式基、 4一ピリジル基、 2—ピリジル基等のピリジル基、 4 , 5—ジヒドロォキサゾ一ルー 2—ィル基等のジヒドロォキサゾリル基、 4— [N— ( 4 , 5—ジヒドロォキサゾ一ルー 2—ィル） 一 N—メチルァミノメチル ] チォフェン一 2—ィル基、 4— [N— ( 4 , 5—ジヒドロォキサゾールー 2— ィル） 一 N—メチルアミノメチル] 一 3—クロロチォフェン一 2—ィル基、 5— (N—メチルアミノメチル） チアゾール—2—ィル基、 5— (N—メチルァミノ メチル） チォフェン一 2—ィル基、 5— （N, N—ジメ'チルアミノメチル） チア ゾール—2—ィル基、 5— (N, N—ジメチルアミノメチル） チォフェン— 2— ィル基、 5— (N, N—ジメチルアミノメチル） ピリジン— 2—ィル基等の 5〜 6員の複素環式基を挙げることができる。 ただし、 これらの例は、 何ら Q1につい て限定するものではない。
<基 Q2について >
基 Q ま、 単結合、 直鎖状もしくは分枝状の炭素数 1〜6のアルキレン基、 直鎖状 もしくは分枝状の炭素数 2〜 6のァルケ二レン基、 直鎖状もしくは分枝状の炭素 数 2〜 6のアルキニレン基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽 和の 5〜 6員の環状炭化水素基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは 不飽和の 5〜 7員の複素環式基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは 不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基、 または置換基を有することもあ る 2価の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基を意味する。 基 Q2において、直鎖状もしくは分枝状の炭素数 1〜 6のアルキレン基としては 、 例えば、 メチレン基、 エチレン基、 トリメチレン基、 プロピレン基、 テトラメ チレン基、 ペンタメチレン基、 へキサメチレン基等を挙げることができる。
直鎖状もしくは分枝状の炭素数 2〜6のァルケ二レン基としては、 例えば、 ピ レン基、 プロべ二レン基、 プテニレン碁、 ペンテ二レン基等を挙げることがで きる。 なお、 二重結合の位置は特に限定されるものではない。
直鎖状もしくは分枝状の炭素数 2〜 6のアルキニレン基としては、 ェチニレン 基、 プロピエレン基、 プチ二レン基、 ペンチ二レン基、 へキシニレン基等を挙げ ることができる。 なお、 三重結合の位置は特に限定されるものではない。
2価の飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基とは、 一般式 （1 ) 中 の Q4の説明において記載した飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素が 2価の基となったものを意味し、 具体的な例としては、 シクロへキシレン基、 シ クロへキセニレン基、 フエ二レン基等を挙げることができ、 シクロへキシレン基 およびフエ二レン基が好ましい。
2価の飽和もしくは不飽和の 5〜7員の複素環式基とは、 一般式（1 ) 中の Q4 の説明において記載した飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環が 2価の基とな つたものを意味し、 具体的な例としては、 フラン、 ピロール、 チォフェン、 ピラ ゾ一ル、 イミダゾ一ル、 ォキサゾ一ル、 ォキサゾリジン、 チアゾ一ル、 チアジア ゾール、 フラザン、 ピラン、 ピリジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ピロリジン、 ピぺラジン、 ピぺリジン、ォキサジン、 ォキサジァジン、モルホリン、チアジン、 チアジアジン、 チオモルホリン、 テトラゾール、 トリァゾ一ル、 卜リアジン、 ァ ゼピン、 ジァゼピン、 トリァゼピン等が 2価の基となったものを挙げることがで き、 中でもピラゾ一ル、 イミダゾール、 ォキサゾール、 チアゾール、 チアジアゾ —ル、 フラザン、 ピリジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ピロリジン、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 トリァゾール、 トリァジン、 ァゼピン、 ジァゼピンおよびトリァゼ ピンが 2価の基となったものを好ましい例として挙げることができる。
2価の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基としては、 一般式（1 ) 中の Q4の説明において記載した飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素が 2価の基となったものを意味し、 具体的な例としては、 インデン、 インダン、 ナフタレン、 テトラヒドロナフ夕レン、 アントラセン、 フ ェナントレン等が 2価の基となったものを挙げることができ、 インダンおよびナ フ夕レンが 2価の基となったものを好ましい例として挙げることができる。
2価の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基としては、 一般式（1 ) 中の Q4の説明において記載した飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環が 2価の基となったものを意味し、 具体的な例としては、 ベ ンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 インドール、 イソインドール、 インダゾール、 キノリン、 テトラヒドロキノリン、 イソキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 キナゾリン、 ジヒドロキナゾリン、 テトラヒドロキナゾリン、' キノキサリン、 テ トラヒドロキノキサリン、シンノリン、テトラヒドロシンノリン、インドリジン、 ナフチリジン、 テトラヒドロナフチリジン、 チェノピリジン、 テトラヒドロチェ ノピリジン、 チアゾロピリジン、 テトラヒドロチアゾロピリジン、 チアゾロピリ ダジン、 テトラヒドロチアゾロピリダジン、 ピロ口ピリジン、 ジヒドロピロロピ リジン、 テトラヒドロピロ口ピリジン、 ピロ口ピリミジン、 ジヒドロピロ口ピリ ミジン、 ジヒドロピリドキナゾリン、 ピラノチアゾ一ル、 ジヒドロピラノチアゾ ール、 フロピリジン、 テトラヒドロフロピリジン、 ォキサゾロピリジン、 テトラ ヒドロォキサゾロピリジン、 ォキサゾロピリダジン、 テトラヒドロォキサゾロピ リダジン、ピロ口チアゾ一ル、ジヒドロピロ口チアゾール、ピロロォキサゾ一ル、 ジヒドロピロロォキサゾ一ル、 ベンゾァゼピン等が 2価の基となったものを挙げ ることができ、 ベンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 インドール、 インダゾール、 キノリン、 イソキノリン、 テトラヒド.口イソキノリン、 ベンゾチアゾ一ル、 ナフ チリジン、チェノビリジン、チアゾロピリジン、テトラヒドロチアゾロピリジン、 チアゾロピリダジン、 ピロ口ピリジン、 テトラヒドロピロ口ピリジン、 ピリドピ リミジン、 ピラノチアゾ一ル、 ジヒドロピラノチアゾ一ル、 フロピリジン、 ォキ サゾロピリジン、 ォキサゾロピリダジン、 ピロ口チアゾ一ル、 ジヒドロピロロチ ァゾ一ル、 ピロ口ォキサゾ一ルおよびジヒドロピロ口ォキサゾ一ルが 2価の基と なったものを好ましい例として挙げることができる。 上記の縮合複素環式基にお ける縮合の形式には特に制限はなく、 例えばナフチリジンでは、 1， 5—、 1 , 6—、 1 , 7—、 1 , 8—、 2 , 6—、 2 , 7—ナフチリジンのいずれでもよく、 チェノピリジンでは、 チエノ [ 2 , 3 - b ] ピリジン、 チエノ [ 2 , 3— c ] ピ リジン、 チエノ [3, 2 -b] ピリジン、 チエノ [3, 2— c] ピリジン、 チェ ノ [3, 4-b] ピリジン、 チエノ [3, 4-c] ピリジンのいずれでもよく、 チアゾロピリジンでは、 チアゾロ [4, 5-b] ピリジン、 チアゾロ [4, 5 - c] ピリジン、 チアゾロ [5， 4-b] ピリジン、 チアゾロ [5， 4-c] ピリ ジン、 チアゾロ [3, 4— a] ピリジン、 チアゾロ [3, 2- a] ピリジンのい ずれでもよく、 チアゾロピリダジンでは、 チアゾロ [4, 5-c] ピリダジン、 チアゾロ [4， 5-d] ピリダジン、 チアゾロ [5， 4-c] ピリダジン、 チア ゾロ [3, 2— b] ピリダジンのいずれでもよく、 ピロ口ピリジンでは、 ピロ口 [2， 3— b] ピリジン、 ピロ口 [2, 3— c] ピリジン、 ピロ口 [3, 2-b ] ピリジン、 ピロ口 [3， 2— c] ピリジン、 ピロ口 [3， 4-b] ピリジン、 ピロ口 [3， 4-c] ピリジンのいずれでもよく、 ピロ口ピリミジンでは、 ピロ 口 [3, 4— d] ピリミジン、 ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン、 ピロ口 [2，
3- d] ピリミジンのいずれでもよく、 ピリドピリミジンでは、 ピリド [2, 3 一 d] ピリミジン、 ピリド [3, 2-d] ピリミジン、 ピリド [3, 4— d] ピ リミジンのいずれでもよく、 ピラノチアゾールでは、 ピラノ [2, 3-d] チア ゾール、 ピラノ [4, 3-d] チアゾ一ル、 ピラノ [3, 4-d] チアゾール、 ピラノ [3， 2-d] チアゾ一ルのいずれでもよく、 フロピリジンでは、 フロ [ 2, 3— b] ピリジン、 フロ [2， 3— c] ピリジン、 フロ [3, 2-b] ピリ ジン、 フロ [3， 2— c] ピリジン、 フロ [3， 4-b] ピリジン、 フロ [3，
4- c]ピリジンのいずれでもよく、ォキサゾロピリジンでは、ォキサゾロ [4,
5- b] ピリジン、 ォキサゾロ [4, 5-c] ピリジン、 ォキサゾロ [5， 4- b] ピリジン、 ォキサゾロ [5, 4-c] ピリジン、 ォキサゾロ [3, 4- a] ピリジン、 ォキサゾロ [3, 2— a] ピリジンのいずれでもよく、 ォキサゾロピ リダジンでは、 ォキサゾロ [4, 5-c] ピリダジン、 ォキサゾロ [4， 5-d ] ピリダジン、 ォキサゾロ [5, 4-c] ピリダジン、 ォキサゾロ [3, 4-b ] ピリダジンのいずれでもよく、 ピロ口チアゾールでは、 ピロ口 [2， 1一 b] チアゾール、 ピロ口 [1， 2— c] チアゾール、 ピロ口 [3, 2-d] チアゾー ル、 ピロ口 [3', 4-d] チアゾ一ルのいずれでもよく、 ピロ口ォキサゾールで は、 ピロ口 [2, 1— b] ォキサゾール、 ピロ口 [1, 2— c] ォキサゾール、 ピロ口 [2， 3-d] ォキサゾ一ル、 ピロ口 [3, 2-d] ォキサゾール、 ピロ 口 [3, 4-d] ォキサゾ一ルのいずれでもよく、 またこれらの縮合形式以外の ものでもよい。
上記の 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基、 2価の飽和も しくは不飽和の 5〜 7員の複素環式基、 2価の飽和もしくは不飽和の 2環性また は 3環性の縮合炭化水素基、 および 2価の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3 環性の縮合複素環式基は、 それぞれ 1〜 3個の置換基を有することもあり、 その 置換基としては、 水酸基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子のハロ ゲン原子 ロゲン原子が 1個から 3個置換したハロゲノアルキル基、アミノ基、 シァノ基、 アミノアルキル基、 アミジノ基、 ヒドロキシアミジノ基、 直鎖状、 分 枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアルキル基 （例えば、 メチル基、 ェチル基な ど） 、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアルコキシ基 （例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基など） 、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 2〜 7のァ ルコキシカルポニル基が置換したアミジノ基 （例えば、 メトキシカルボニルアミ ジノ基、 エトキシカルポニルアミジノ基など） 、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の 炭素数 2〜 6のアルケニル基 （例えば、 ビニル基、 ァリル基など） 、 直鎖状もし くは分枝状の炭素数 2〜 6のアルキニル基 （例えば、 ェチニル基、 プロピニル基 など） 、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 2〜6のアルコキシ力ルポニル基
(例えば、 メトキシカルポニル基、 エトキシカルポニル基など） およびカルバモ ィル基等を挙げることができる。
上記の Q2のうち、 単結合、 炭素数 1〜2のアルキレン基、 炭素素 2のァルケ二 レン基、 炭素数 2のアルキニレン基、 置換基を有することもある 2価の飽和もし くは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基、 置換基を有することもある 2価の飽和 もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環式基および置換基を有することもある 2価の 飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基が好ましく、 中でも 単結合、 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基、 2価の飽和も しくは不飽和の 5〜 7員の複素環式基がより好ましい。
さらに、基 Q1が、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性また は 3環性の縮合炭化水素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽 和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基である場合には、基 Q2は単結合が好ま しい。 ここで、 上記の組み合わせにおいて、 Q2が単結合である場合とは、 一般式 ( 1 )
Q1 - Q2 - T。一 N (R 1) 一 Q3 - N (R2) —T】一 Q4 ( 1 )
[式中、 R R2、 Q Q2、 Q3、 Q4、 T°および T1は、 前記と同じものを示す。
]
が、 下記の一般式 （Γ )
Q1 - T。一 N (R1) 一 Q3 - N (R2) - T〗一 Q4 ( 1 ' )
[式中、 Q ま、 上記の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基、 または 2環性また は 3環性の縮合複素環式基を示し、 R R2、 Q3、 Q Tflおよび T 1は、 前記と 同じものを示す。 ]
となることを意味する。
さらに好ましくは、 基 Q1が、 置換基を有することもあるチェノピリジル基、 置 換基を有することもあるテトラヒドロチェノピリジル基、 置換基を有することも あるチアゾロピリジル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロピリ ジル基、 置換基を有することもあるチアゾロピリダジニル基、 置換基を有するこ ともあるテトラヒドロチアゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるピラ ノチアゾリル基、 置換基を有することもあるジヒドロピラノチアゾリル基、 置換 基を有することもあるフロピリジル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロ フロピリジル基、 置換基を有することもあるォキサゾロピリジル基、 置換基を有 することもあるテトラヒドロォキサゾロピリジル基、 置換基を有することもある ピロ口ピリジル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口ピリジル基、 置換 基を有することもあるテトラヒドロピロ口ピリジル基、 置換基を有することもあ るピロ口ピリミジニル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口ピリミジニ ル基、 置換基を有することもあるォキサゾロピリダジニル基、 置換基を有するこ ともあるテトラヒドロォキサゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるピ ロロチアゾリル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口チアゾリル基、 置 換基を有することもあるピロ口ォキサゾリル基、 置換基を有することもあるジヒ ドロピロ口才キサゾリル基、 置換基を有することもあるべンゾチアゾリル基、 置 換基を有することもあるテトラヒド口べンゾチアゾリル基、 置換基を有すること もあるチアゾロピリミジニル基、 置換基を有することもあるジヒドロチアゾロピ リミジニル基、 置換基を有することもあるベンゾァゼピニル基、 置換基を有する こともあるテトラヒドロベンゾァゼピニル基、 置換基を有することもあるチアゾ 口ァゼピニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロアゼピニル基、 置換基を有することもあるチェノアゼピニル基、 置換基を有することもあるテト ラヒドロチェノアゼピニル基、 置換基を有することもある 4， 5 , 6 , 7—テト ラヒドロー 5 , 6—テ卜ラメチレンチアゾロピリダジニル基、 または置換基を有 することもある 5， 6—トリメチレン一 4 , 5 , 6 , 7—テトラヒドロチアゾロ ピリダジニル基であり、 基 Q2が単結合であるものが好ましい。
また、基 Q1が、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環 状炭化水素基または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の 複素環式基である場合には、 基 Q2が、置換基を有することもある 2価の飽和もし くは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基または置換基を有することもある 2価の 飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環式基であるものが好ましく、 基 Q 1— Q 2 一としては、 4一 （4一ピリジル） フエニル基、 4一 （2—ピリジル） フエニル . 基、 5— （4一ピリジル） チアゾリル基、 1一 （4一ピリジル） ピペリジル基、 4— (4一ピリジル） ピペリジル基、 4—ヒドロキシ一 1— (4—ピリジル） ピ ペリジン _4—ィル基、 ビフエ二リル基、 4一 （2—アミノスルフォニルフエ二 ル） フエニル基、 4一 （2—アミジノフエニル） フエニル基、 4一 （2—メチル スルフォニルフエニル） フエニル基、 4一 （2—ァミノメチルフエニル） フエ二 ル基、 4_ (2—力ルバモイルフエ二ル） フエニル基、 4- (2—イミダゾリル ) フエニル基、 4— (1一メチル— 2—イミダゾリル） フエニル基、 4一 （2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） フエニル基、 4一 （1ーメチ ルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） フエニル基、 4- (
5—テトラゾリル）フエニル基、 1一 （4一ピリジル） ピぺリジン— 4—ィル基、 3— （4—ピペリジル） イソォキサゾリン一 5—ィル基、 3— （4一アミジノフ ェニル） イソォキサゾリン— 5—ィル基、 3— (4—ピペリジル） イソォキサゾ リジン一 5—ィル基、 3— （4一アミジノフエニル） イソォキサゾリジン一 5— ィル基、 2— (4—ピペリジル） —1， 3, 4—チアジアゾールー 5—ィル基、 2— （4ーァミノフエニル） 一 1, 3， 4一ォキサジァゾ一ル— 5—ィル基、 4 ― (4—ピペリジル） ピぺリジン一 1ーィル基、 4一 （4ーピペリジル） ピペラ ジン一 1ーィル基、 4一 （4ーピペラジニル） ピぺラジン一 1—ィル基、 1一 （ 4一ピリミジニル） ピぺリジン一 1ーィル基、 1一 （2—メチルピリミジン一 4 一ィル） ピぺリジン一 4ーィル基、 1一 (4一ピリミジニル) ピロリジン一 3— ィル基、 1一 （4一メチルピリミジン一 6—ィル） ピぺラジン— 4—ィル基、 1 一 (2—メチルピリミジン _ 4一ィル) ピロリジン一 4ーィル基、 1一 (6—ク ロロピリミジン一 4一ィル） ピぺリジン— 4 Γル基、 5— （4一クロ口フエ二 ル） チォフェン一 2—ィル基、 2— (4—クロ口フエニル） チアゾ一ルー 4ーィ ル基、—.3— （4一クロ口フエニル） 一 1H—ピロ一ルー 2—ィル基、 4— (4一 ピリミジェル） フエニル基、 4一 （4—イミダゾリル） フエニル基、 5_ (ピリ ジン一 4一ィル） ピリミジン一 2—ィル基、 2、 ― [ (ジメチルァミノ） メチル ] [1， ービフエニル] —4ーィル基、 4一 [2— （ヒドロキシメチル） ピ リジン一 4一ィル] フエニル基、 4— [ 2— (アミノメチル) ピリジン一 4ーィ ル] フエニル基、 2， ― （アミノスルホニル） [ 1 , 1， 一ビフエニル] 一 4— ィル基、 4一 （3—ォキソモルホリン一 4一ィル） フエニル基などを好ましい例 として挙げることができる。
<基 Q3について >
基 Q3は、 下記の基
- C (R3a) (R a) - { C (R3b) (R4b) } m1— { C (R3c) (R4c) } m2 - { C (R3d) (R4d) } m3— { C (R3e) (R4e) } m4 - C (R3f) (R f)一
[基中、 R3a、 R3b、 R3c、 R3d、 R3e、 R3f、 R R4b、 R R R4eおよび R4f は、各々独立して水素原子、水酸基、アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 シァノ基、 シァノアルキル基、 アミノ基、 アミノアルキル基、 N—アルキルァミノアルキル基、 N, N—ジアルキルアミノ アルキル基、 ァシル基、 ァシルアルキル基、 置換基を有してもよいァシルァミノ 基、 ァシルァミノアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 ヒドロキ シアルキル基、 力ルポキシル基、 カルポキシアルキル基、 アルコキシカルボニル 基、アルコキシカルポニルアルキル基、アルコキシカルポニルアルキルアミノ基、 力ルポキシアルキルァミノ基、 アルコキシ力ルポニルァミノ基、 アルコキシカル ポニルァミノアルキル基、 力ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよ い N—アルキル力ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N, N— ジアルキル力ルバモイル基、 N一アルケニルカルバモイル基、 N—ァルケ二ルカ ルバモイルアルキル基、 N—ァルケ二ルー N—アルキル力ルバモイル基、 N—ァ ルケ二ルー N一アルキル力ルバモイルアルキル基、 N—アルコキシ力ルバモイル 基、 N—アルキル一 N—アルコキシ力ルバモイル基、 N—アルコキシ力ルバモイ ルアルキル基、 N—アルキル一 N—アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 1〜3 個のアルキル基で置換されていてもよい力ルバゾィル基、アルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルボ ニル基、 力ルバモイルアルキル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—ァ ルキルカルバモイルアルキル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N, N— ジアルキル力ルバモイルアルキル基、 力ルバモイルォキシアルキル基、 N—アル キルカルパモイルォキシアルキル基、 N， N—ジアルキル力ルバモイルォキシァ ルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルポニルアルキル基、 置換 . 基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルポニルォキシアルキル基、 ァリ一ル基、 ァラルキル基、 置換基を有してもよい 3〜6員の複素環基、 置換基を有してもよ い 3〜6員の複素環アルキル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 ァリールスルホ ニルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノアルキル基、 ァリ一ルスルホニルアミ ノアルキル基、 アルキルスルホニルァミノカルポニル基、 ァリールスルホニルァ ミノカルポニル基、 アルキルスルホニルァミノカルポニルアルキル基、 ァリール スルホニルァミノカルポニルアルキル基、 力ルバモイルォキシ基、 ァラルキルォ キシ基、カルポキシアルキルォキシ基、アルコキシカルポニルアルキルォキシ基、 ァシルォキシ基、 ァシルォキシアルキル基、 ァリ一ルスルホニル基、 アルコキシ カルポニルアルキルスルホニル基、 カルポキシアルキルスルホニル基、 アルコキ シカルポニルァシル基、 アルコキシアルキルォキシカルポニル基、 ヒドロキシァ シル基、 アルコキシァシル基、 ハロゲノアシル基、 カルボキシァシル基、 ァミノ ァシル基、 ァシルォキシァシル基、 ァシルォキシアルキルスルホニル基、 ヒドロ キシアルキルスルホニル基、 アルコキシアルキルスルホニル基、 置換基を有して もよい 3〜 6員の複素環スルホニル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環 ォキシ基、 N—アルキルァミノアシル基、 N, N—ジアルキルァミノアシル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイルァシル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイルアルキル スルホニル基、 アルキルスルホニルァシル基、 N—ァリール力ルバモイル基、 N — 3〜 6員の複素環力ルバモイル基、 N -アルキル一 N—ァリ一ルカルバモイル 基、 N—アルキル— N— 3〜 6員の複素環力ルバモイル基、 N—ァリール力ルバ モイルアルキル基、 N— 3〜 6員の複素環力ルバモイルアルキル基、 N—アルキ ル— N—ァリ一ルカルバモイルアルキル基、 N—アルキル一 N _ 3〜 6員の複素 環力ルバモイルアルキル基、 ァミノカルポチオイル基、 N—アルキルアミノカル ポチオイル基、 N, N—ジアルキルアミノカルポチオイル基、 アルコキシアルキ ル （チォ力ルポニル） 基、 アルキルチオアルキル基または N—ァシル—N—アル キルアミノアルキル基を示すか、 あるいは、 R3aおよび R4a、 R3bおよび R4b、 R3c および R4e、 R3dおよび R气 R3eおよび Κ R3fおよび R4fはそれぞれ一緒になつ て、 炭素数 3〜6のスピロ環を形成するか、 またはォキソ基を示し；
\ m2、 m3および m4は各々独立して 0または 1を示す。 ] を示す。
基 Q3について、 詳細に説明する。
上記の置換基 R3a、 R3b、 R 、 R3d、 R3e、 R3i、 R4a、 R4b、 R4c、 R4d、 R4eおよ び R4iについて詳細に説明する。 ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭 素原子、 ヨウ素原子を意味する。 アルキル基としては、 直鎖状、 分枝状もしくは 環状の 一 C 6アルキル基 （例えば、 メチル基、 シクロプロピル基、 イソブチル 基など） が挙げられ、 ハロゲノアルキル基としては、 上記のアルキル基に 1〜3 個のハロゲン原子が置換したもの （例えば、 クロロメチル基、 1—ブロモェチル 基、 トリフルォロメチル基など） が挙げられる。 シァノアルキル基としては、 上 記の 一 C6アルキル基に 1個のシァノ基が置換したもの （例えば、 シァノメチ ル基、 1ーシァノエチル基など） が挙げられる。 アルケニル基としては二重結合 1個を有する直鎖状または分枝状の炭素数 2〜6のもの （例えば、 ビニル基、 ァ リル基など） が挙げられる。 アルキニル基としては三重結合 1個を有する直鎖状 または分枝状の炭素数 2〜 6のもの （例えば、 ェチェル基、 プロピニル基など） が挙げられる。 ァシル基としては、 一 C6のアルカノィル基 (例えば、 ホルミ ル基、 ァセチル基など）、ベンゾィル基、ナフトイル基等の C7— C15ァロイル基、 または上記の C ,_ C 6アルカノィル基に C6— (：14ァリール基 1個が置換したァリ 一ルアルカノィル基 (例えば、 フエナセチル基など） が挙げられる。 ァシルアル キル基としては、 上記の C i—C6アルキル基に上記のァシル基 1個が置換したも の （例えば、 ァセチルメチル基など） が挙げられる。 アルコキシ基としては、 直 鎖状、 分枝状もしくは環状の 一 c6アルコキシ基 （例えば、 メトキシ基、 シク 口プロポキシ基、 イソプロポキシ基など） が挙げられる。 アルコキシアルキル基 としては、上記の C ,一 C6アルキル基に上記の 一 C6アルコキシ基 1個が置換し たもの （例えば、 メトキシメチル基、 エトキシメチル基など） 力 S挙げられる。 ヒ ドロキシアルキル基としては、 上記の。,—。6アルキル基に 1個の水酸基が置換 したもの （例えば、 ヒドロキシメチル基、 1ーヒドロキシェチル基など） が挙げ られる。 カルポキシアルキル基としては、 上記の 一 C6アルキル基に 1個の力 ルポキシル基が置換したもの （例えば、 カルボキシメチル基、 1一力ルポキシェ チル基など） が挙げられる。 アルコキシカルボニル基としては、 上記の ^— c 6 アルコキシ基とカルポニル基から構成される基 （例えばメトキシカルポニル基、 エトキシカルポニル基など) が挙げられる。 アルコキシカルポニルアルキル基と しては、 上記の _〇6アルキル基に上記のアルコキシ力ルポニル基 1個が置換 したもの (例えば、 メトキシカルポニルェチル基、 エトキシカルポニルェチル基 など） が挙げられる。 力ルバモイルアルキル基としては、 上記の C ,一 c6アルキ ル基に力ルバモイル基が置換した基 (例えば、力ルバモイルメチル基、力ルバモイ ルェチル基）が挙げられる。
置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環基は、 1〜 3個の異原子 （窒素原子、 酸素原子、 ィォゥ原子など） を含んでもよい飽和または不飽和の 3〜 6員の複素 環基を意味し、 複素環基にはヒドロキシ基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 （： アルキル基、 ォキソ基、 ハロゲノアルキル基等の置換基があってもよく、 3〜6 員の複素環基としては、 ピロリル基、 チェニル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル 基、 ビラゾリニル基、ォキサゾリル基、ォキサゾリニル基、ォキサジァゾリル基、 ォキサゾリジニル基、 チアゾリル基、 チアゾリニル基、 チアジアゾリル基、 フラ ザニル基、 ビラニル基、 ピリジル基、 ピリミジル基、 ピリダジニル基、 ピロリジ ニル基、 ピペラジニル基、 ピペリジニル基、 ォキサジニル基、 ォキサジアジニル 基、 モルホリニル基、 チアジニル基、 チアジアジニル基、 チオモルホリニル基、 テトラゾリル基、小リァゾリル基および卜リアジ二ル基等を挙げることができる。 具体的には、 チアゾリル基、 4， 5—ジヒドロチアゾリル基、 ォキサゾリル基、 4， 5—ジヒドロォキサゾリル基、 5—メチルォキサゾリル基、イミダゾリル基、 ピロリジニル基、 3—ヒドロキシピロリジニル基、 ピペリジル基、 ピペラジニル 基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 1 , 1ージォキソチオモルホリニル 基、 テトラヒドロピラニル基、 ピリジル基、 1 , 2， 4 _ォキサジァゾリル基、 3—メチルー 1， 2 , 4—ォキサジァゾリル基、 5—メチル— 1 , 2， 4ーォキ サジァゾリル基、 1 , 3 , 4一ォキサジァゾリル基、 5—メチルー 1， 3， 4— ォキサジァゾリル基、 5 _ (トリフルォロメチル） 一 1 , 3， 4一ォキサジァゾ リル基、 1， 3—ォキサゾリル基、 1 , 3 , 4—チアジアゾリル基、 5—メチル - 1 , 3 , 4—チアジアゾリル基、 1， 3—ォキサゾリジニル基等を挙げること ができる。 置換基を有してもよい 3〜6員の複素環アルキル基としては、 上記の 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環基 1個がアルキル基に置換したもの （例 えば、 チアゾリルメチル基、 4 , 5—ジヒド口チアゾリルメチル基、 モルホリニ ルメチル基、 1， 1ージォキソチオモルホリニルメチル基等を挙げることができ る。 ァリール基としては、 フエニル基、 ナフチル基等の炭素数 6〜1 4のものが 挙げられ、 ァリール基には、 上記の 一 C6アルキル基、 上記の C ,一 C6アルカノ ィル基、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 上記の C2— 06ァルケ二 ル基、 上記の C2— C6アルキニル基、 上記の 一 C6八ロゲノアルキル基、 上記の C ,_ C6アルコキシ基、 カルポキシ基、 力ルバモイル基、 上記の C j一 C6アルコキ シカルポニル基等から選ばれる 1〜 3個の基が置換していてもよい。 ァラルキル 基としては、上記の C C6アルキル基に上記の C6_ C 147リ一ル基 1個が置換し たもの （例えば、 ベンジル基、 フエネチル基など） が挙げられる。 なお、 上記の 説明において、 置換位置は特に限定されない。 置換基を有してもよいァシルアミ ノ基としては、 上記の C ,一 c6ァシル基がアミノ基に置換したもの （例えば、 ホ ルミルァミノ基、 ァセチルァミノ基など) の他に、 ァシル基上にハロゲン原子、 水酸基、 一 C6アルコキシ基、 アミノ基、 N— C ,— C6アルキルアミノ基、 N， N—ジ一 C ,— C 6アルキルァミノ基、 力ルポキシル基、 C2_ C6アルコキシ力ルポ ニル基等が 1ないし複数個置換したァシル基（例えば、 2—メ卜キシァセチルァ ミノ基、 3—ァミノプロピオニルァミノ基など) が挙げられる。 ァシルアミノア ルキル基としては、上記の c ,- c6yシルァミノ基が上記の c】― c6アルキル基に 置換したもの （例えば、 ホルミルアミノメチル基、 ァセチルァミノメチル基など ) が挙げられる。 アミノアルキル基としては、 上記の 一 c6アルキル基にアミ ノ基が 1個置換したもの （例えば、 アミノメチル基、 1一アミノエチル基 ど） が挙げられる。 N—アルキルァミノアルキル基としては、 アミノ _ C ,— C6アル キル基の窒素原子上に C ,— C6アルキル基 1個が置換したもの （例えば、 N—メ チルァミノメチル基、 N—メチルァミノェチル基など) が挙げられる。 N, N - ジアルキルァミノアルキル基としては、 アミノー C ,一 C 6アルキル基の窒素原子 上に 一 C6アルキル基 2個が置換したもの （例えば、 N， N—ジメチルァミノ メチル基、 N—ェチル—N—メチルアミノエチル基など） が挙げられる。 N—ァ ルケ二ルカルバモイル基としては、 直鎖状もしくは分枝状の C 2— C6アルケニル 基が力ルバモイル基に置換したもの （例えば、 ァリルカルバモイル基など） が挙 げられる。 N—ァルケ二ルカルバモイルアルキル基としては、上記の N— C2— C 6ァルケ二ルカルバモイル基が C ,一 C6アルキル基に置換したもの (例えば、 ァリ ルカルバモイルェチル基など) が挙げられる。 N—ァルケ二ルー N—アルキル力 ルバモイル基としては、 上記の N— C2— C6アルケニルカルバモイル基の窒素原 子上に直鎖状もしくは分枝状の — アルキル基が置換したもの （例えば、 N ーァリル一 N—メチルカルバモイル基など) が挙げられる。 N—アルケニル—N —アルキル力ルバモイルアルキル基としては、 上記の N - C2- C 6アルケニルカ ルバモイルアルキル基の窒素原子上に直鎖状もしくは分枝状の 一 C6アルキル 基が置換したもの （例えば、 N—ァリル—N—メチルカルバモイルメチル基など ) が挙げられる。 N _アルコキシ力ルバモイル基としては、 直鎖状もしくは分枝 状の (： アルコキシ基が力ルバモイル基に置換したもの （例えば、 メトキシ 力ルバモイル基など） が挙げられる。 N—アルコキシ力ルバモイルアルキル基と しては、 上記の N—C i— C6アルコキシ力ルバモイル基が直鎖状もしくは分枝状 の 一 C 6アルキル基に置換したもの （例えば、 メトキシカルバモイルメチル基 など） が挙げられる。 N—アルキル一 N—アルコキシ力ルバモイル基としては、 直鎖状もしくは分枝状の（：,—^アルコキシ基および 一 C6アルキル基がカル バモイル基に置換したもの （例えば、 N—ェチルー N—メトキシカルバモイル基 など） が挙げられる。 N—アルキル一 N—アルコキシ力ルバモイルアルキル基と しては、上記の N— C ,- C 6アルキル一 N - C ,- C 6アルコキシカルバモイル基が 直鎖状もしくは分枝状の C ,一 C6アルキル基に置換したもの （例えば、 N—ェチ ルー N—メトキシカルバモイルメチル基など） が挙げられる。 1〜3個のアルキ ル基で置換されていてもよい力ルバゾィル基としては、 力ルバゾィル基の他に、 1〜 3個の直鎖状もしくは分枝状の 一 C6アルキル基が置換した力ルバゾィル 基 （例えば、 1ーメチルカルバゾィル基、 1， 2—ジメチルカルバゾィル基など ) が挙げられる。 アルキルスルホニル基としては、 直鎖状、 分枝状もしくは環状 の C , - C6アルキルスルホニル基 (例えば、 メタンスルホニル基など） が挙げら れる。 アルキルスルホニルアルキル基としては、 上述の C ,一 C6アルキルスルホ ニル基が直鎖状もしくは分枝状の C ,— C6アルキル基に置換したもの （例えば、 メ夕ンスルホニルメチル基など) が挙げられる。 アルコキシカルボニルアルキル アミノ基としては、 ァミノ基に上記の C , - C 6アルコキシカルボニルアルキル基 1個が置換したもの （例えば、 メトキシカルポニルメチルァミノ基、 エトキシカ ルポニルプロピルアミノ基など） が挙げられる。 カルポキシアルキルアミノ基と しては、 ァミノ基に上記のカルボキシ 一（ 6アルキル基が 1個置換したもの （ 例えば、 力ルポキシメチルァミノ基、 力ルポキシェチルァミノ基など) が挙げら れる。 アルコキシ力ルポニルァミノ基としては、 ァミノ基に上記の 一 c6アル コキシ力ルポニル基 1個が置換したもの（例えば、メトキシカルボニルァミノ基、 t e r t—ブトキシカルポニルァミノ基など） が挙げられる。 アルコキシ力ルポ ニルアミノアルキル基としては、 上記のアルキル基に上記の C ,— C 6アルコキシ 力ルポニルァミノ基 1個が置換したもの （例えば、 メトキシカルポニルアミノメ チル基、 t e r t一ブトキシカルポニルアミノエチル基など) が挙げられる。 ァ ルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイル基は、 ヒドロキシ 基、 アミノ基、 N— — C 6アルキルアミノ基、 アミジノ基、 ハロゲン原子、 力 ルポキシル基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 — C 6アルコキシ基、 C广 C 6アル カノィル基、 C ,一 C 6アルカノィルァミノ基、 C ,一 C 6アルキルスルホニルァミノ 基等で置換されていてもよい直鎖状、 分枝状もしくは環状の C ,一 C 6アルキル基 で置換された力ルバモイル基を示し、 例えば、 N—メチルカルバモイル基、 N - ェチルカルバモイル基、 N—イソプロピル力ルバモイル基、 N—シクロプロピル 力ルバモイル基、 N— （2—ヒドロキシェチル） 力ルバモイル基、 N— （2—フ ルォロェチル） 力ルバモイル基、 N— ( 2—シァノエチル) 力ルバモイル基、 N 一 ( 2—メトキシェチル) 力ルバモイル基、 N—カルボキシメチルカルバモイル 基、 N— （2—アミノエチル） 力ルバモイル基、 N - ( 2—アミジノエチル） 力 ルバモイル基などを挙げることができる。 アルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイル基とは、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 N— C F C 6アルキルアミノ基、 アミジノ基、 ハロゲン原子、 カルボキシル基、 シァノ基、 力 ルバモイル基、 一 C 6アルコキシ基、 C ,— C 67ルカノィル基、 一 C 6アル力 ノィルァミノ基、 C , _ C 6アルキルスルホニルァミノ基等で置換されていてもよ い直鎖状、 分枝状もしくは環状の（：广 アルキル基 2個で置換されたカルバモ ィル基を示し、 例えば、 N, N—ジメチルカルバモイル基、 N, N—ジェチルカ ルバモイル基、 N—ェチル—N—メチルカルバモイル基、 N—イソプロピル一 N —メチルカルバモイル基、 N— ( 2—ヒドロキシェチル） 一 N—メチルカルバモ ィル基、 N， N—ビス （2—ヒドロキシェチル） 力ルバモイル基、 N， N—ビス ( 2—フルォロェチル) 力ルバモイル基、 N - ( 2—シァノエチル） 一 N—メチ ルカルバモイル基、 N— （2—メトキシェチル） —N—メチルカルバモイル基、 N—力ルポキシメチル— N—メチルカルバモイル基、 N， N—ビス （2—ァミノ ェチル） 力ルバモイル基などを挙げることができる。 アルキル基上に置換基を有 してもよい N—アルキル力ルバモイルアルキル基としては、 上述の C ,一 C6アル キル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイル基が直鎖状もしくは 分枝状の C !—Ceアルキル基に置換したもの （例えば、 N—メチルカルバモイル メチル基、 N— ( 2—ヒドロキシェチル） 力ルバモイルメチル基など） が挙げら れる。 アルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイルァ ルキル基としては、 上述の C i一 C6アルキル基上に置換基を有してもよい N, N ージアルキル力ルバモイル基が直鎖状もしくは分枝状の C厂 C6アルキル基に置 換したもの (例えば、 N, N—ジメチルカルバモイルメチル基、 N— ( 2—ヒド 口キシェチル） —N—メチルカルバモイルメチル基など） が挙げられる。 置換基 を有してもよい 3〜 6員の複素環力ルポニル基は、 上記の置換基を有してもよい 3〜6員の複素環基とカルポニル基から構成される基 （例えば、 アジリジニルカ ルポニル基、 ァゼチジニルカルポニル基、 3—ヒドロキシァゼチジ二ルカルポ二 ル基、 3—メトキシァゼチジニルカル ニル基、 ピロリジニルカルポニル基、 3 ーヒドロキシピロリジニルカルポニル基、 3—フルォロピロリジニルカルポニル 基、 ピベリジルカルポニル基、 ピペラジニルカルポニル基、 モルホリニルカルポ ニル基、 チオモルホリニルカルポニル基、 1， 1ージォキソチオモルホリニルカ ルポニル基、 テトラヒドロピラニルカルポニル基、 ピリジルカルポニル基、 フロ ィル基、 チォフェンカルポニル基など） を挙げることができる。 置換基を有して もよい 3〜 6員の複素環カルポニルアルキル基としては、 上記の置換基を有して もよい 3〜 6員の複素環力ルポニル基 1個が上記の C ,— C 6アルキル基に置換し たもの （例えば、 ァゼチジニルカルポニルメチル基、 ピロリジニルカルポニルェ チル基、 モルホリニルカルポニル基など） が挙げられる。 置換基を有してもよい
3〜 6員の複素環カルボニルォキシアルキル基としては、 上記の置換基を有して もよい 3〜 6員の複素環カルポニル基と酸素原子から構成される 3〜 6員の複素 環力ルポニルォキシ基 1個が上記の (：,—^アルキル基に置換したもの （例えば、 ピペリジニルカルポ二ルォキシェチル基、 モルホリ二ルカルポ二ルォキシメチル 基など) が挙げられる。 力ルバモイルォキシアルキル基としては、 力ルバモイル 基と酸素原子から構成される力ルバモイルォキシ基 1個が上記の 一 C6アルキ ル基に置換したもの （例えば、 力ルバモイルォキシメチル基、 力ルバモイルォキ シェチル基など) が挙げられる。 N—アルキル力ルバモイルォキシアルキル基と しては、 上記の C f Ceアルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキルカル バモイル基と酸素原子から構成される N—アルキル力ルバモイルォキシ基 1個が 上記の 一 C6アルキル基に置換したもの (例えば、 N—メチルカルバモイルォ キシメチル基、 N—メチルカルバモイルォキシェチル基など)が挙げられる。 N, N -ジアルキル力ルバモイルォキシアルキル基としては、 上記の C , _ C6アルキ ル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイル基と酸素原子か ら構成される N , N—ジアルキル力ルバモイルォキシ基 1個が上記の C ,一 C 6ァ ルキル基に置換したもの (例えば、 N, N—ジメチルカルバモイルォキシメチル 基、 N—ェチル一N—メチルカルバモイルォキシェチル基など） が挙げられる。 アルキルスルホニルァミノ基としては、 上記の 一 C6アルキル基を有するアル キルスルホニル基 1個がアミノ基に置換したもの （例えば、 メチルスルホニルァ ミノ基、 イソプロピルスルホニルァミノ基など) が挙げられる。 ァリールスルホ ニルァミノ基としては、 上記のァリ一ル基を有するァリ一ルスルホニル基 1個が ァミノ基に置換したもの （例えば、 フエニルスルホニルァミノ基、 ナフチルスル ホニルァミノ基など） が挙げられる。 アルキルスルホニルァミノアルキル基とし ては、 上記の C ,— C 6アルキル基に上記の C ,― C 6アルキルスルホニルァミノ基 1 個が置換したもの (例えば、 メチルスルホニルァミノメチル基、 メチルスルホニ ルアミノエチル基など） が挙げられる。 ァリ一ルスルホニルァミノアルキル基と しては、 上記の C ,一 C 6アルキル基に上記のァリ一ルスルホニルァミノ基 1個が 置換したもの （例えば、 フエニルスルホニルァミノメチル基、 ナフチルスルホニ ルアミノエチル基など) が挙げられる。 アルキルスルホニルァミノカルボニル基 としては、 上記の 一 c6アルキルスルホニルァミノ基とカルポニル基から構成 される基 （例えば、 メチルスルホニルァミノカルポニル基、 イソプロピルスルホ ニルァミノ力ルポニル基など) が挙げられる。 ァリ一ルスルホニルァミノ力ルポ ニル基としては、 上記のァリ一ルスルホニルァミノ基とカルポニル基から構成さ れる基 (例えば、 フエニルスルホニルァミノカルボニル基、 ナフチルスルホニル アミノカルポニル基など） が挙げられる。 アルキルスルホニルァミノカルポニル アルキル基としては、 上記の C ,一 c6アルキルスルホニルァミノカルポニル基が 上記の 一 c6アルキル基に置換したもの (例えば、 メチルスルホニルァミノ力 ルポニルメチル基、 ィソプロピルスルホニルァミノカルボニルメチル基など) が 挙げられる。 7リ一ルスルホニルァミノカルポニルアルキル基としては、 上記の ァリ—ルスルホニルアミノ力ルポニル基が上記の c , - C 6アルキル基に置換した もの (例えば、 フエニルスルホニルァミノ力ルポニルメチル基、 ナフチルスルホ ニルァミノカルボニルメチル基など） が挙げられる。 アルコキシカルポニルアル キルォキシ基は、 上記のアルコキシカルポニル基が上記の C !—C eアルコキシ基 に置換したもの （例えば、 メトキシカルポニルメチルォキシ基など） が举げられ る。 ァシルォキシ基は、 上記のァシル基と酸素原子から構成される基 （例えば、 ホルミルォキシ基、 ァセチルォキシ基など） を意味する。 ァシルォキシアルキル 基としては、 上記の C j—C eアルキル基に上記のァシルォキシ基が置換したもの (例えば、 ホルミルォキシメチル基、 ァセチルォキシメチル基など) が挙げられ る。 ァラルキルォキシ基としては、 上記のァリ一ル基が上記の 一 C6アルコキ シ基に置換した基 （例えば、 ベンジルォキシ基、 ナフチルメトキシ基など） が挙 げられる。 カルポキシアルキルォキシ基としては、 上記のアルコキシ基に力ルポ キシル基が置換したもの （例えば、 力ルポキシメトキシ基、 カルポキシエトキシ 基など） が挙げられる。
ァリールスルホニル基としては、 c6— c14ァリールスルホニル基 （例えば、 フ ェニルスルホニル基、 ナフチルスルホニル基など） が挙げられる。 アルコキシ力 ルポニルアルキルスルホニル基としては、 上記の ^—Ceアルコキシカルポニル アルキル基とスルホニル基から構成される基 （例えば、 メトキシカルポ二ルェチ ルスルホニル基、 エトキシカルポ二ルェチルスルホニル基など) が挙げられる。 カルポキシアルキルスルホニル基としては、 上記のカルボキシアルキル基とスル ホニル基から構成される基 （例えば、 カルポキシメチルスルホニル基、 カルポキ シェチルスルホニル基など） が挙げられる。 アルコキシカルボニルァシル基とし ては、 上記のアルコキシ力ルポエルアルキル基とカルポニル基から構成される基 (例えば、 メ卜キシカルボニルメチルカルボニル基、 エトキシカルポニルメチル カルボニル基など） が挙げられる。 アルコキシアルキルォキシカルポニル基とし ては、 上記の (^ _じ6アルコキシ基 1個が上記のアルコキシカルボニル基に置換 したもの (例えば、 メトキシメチルォキシカルポニル基、 メトキシェチルォキシ カルボニル基など） が挙げられる。 ヒドロキシァシル基としては、 水酸基 1個が 上記のァシル基 （C】— C6アルカノィル及びァロイルを含む） に置換したもの （ 例えば、 グリコロイル基、 ラクトイル基、 ベンジロイル基など） が挙げられる。 アルコキシァシル基としては、 上記の 一 C6アルコキシ基 1個が上記のァシル 基に置換したもの （例えば、 メトキシァセチル基、 エトキシァセチル基など） が 挙げられる。 ハロゲノアシル基としては、 上記のハロゲノアルキル基と力ルポ二 ル基から構成される基 （例えば、 クロロメチルカルポニル基、 トリフルォロメチ ルカルポニル基など） を挙げることができる。 カルポキシァシル基としては、 力 ルポキシ基 1個が上記のァシル基に置換したもの （例えば、 力ルポキシァセチル 基、 2—力ルポキシプロピオニル基など） が挙げられる。 アミノアシル基として は、 アミノ基 1個が上記のァシル基 （C ,— C6アルカノィル及びァロイルを含む ) に置換したもの （例えば、 アミノメチルカルポニル基、 1—アミノエチルカル ポニル基など） が挙げられる。 ァシルォキシァシル基としては、 上記のァシルォ キシアルキル基とカルポニル基から構成される基 （例えば、 ホルミルォキシメチ ルカルポニル基、 ァセチルォキシメチルカルポニル基など) が挙げられる。 ァシ ルォキシアルキルスルホニル基としては、 上記のァシルォキシアルキル基とスル ホニル基から構成される基 （例えば、 ホルミルォキシメチルスルホニル基、 ァセ チルォキシメチルスルホニル基など) が挙げられる。 ヒドロキシアルキルスルホ ニル基としては、 上記の C ,— C 6ヒドロキシアルキル基とスルホ二ル基から構成 される基 （例えば、 ヒドロキシメチルスルホニル基、 1ーヒドロキシェチルスル ホニル基など） が挙げられる。 アルコキシアルキルスルホニル基としては、 上記 の 一 c 6アルコキシアルキル基とスルホニル基から構成される基 （例えば、 メ トキシメチルスルホニル基、 エトキシェチルスルホニル基など) が挙げられる。 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環スルホニル基としては、 上記の置換基を 有してもよい 3〜 6員の複素環とスルホニル基から構成される基 （例えば、 アジ リジニルスルホニル基、ァゼチジニルスルホニル基、ピロリジニルスルホニル基、 ピベリジルスルホニル基、 ピペラジニルスルホニル基、 モルホリニルスルホニル 基、 テトラヒドロビラニルスルホニル基など） が挙げられる。 置換基を有しても よい 3〜 6員の複素環ォキシ基としては、 上記の置換基を有してもよい 3〜 6員 の複素環と酸素原子から構成される基 （例えば、 テトラヒドロフラニルォキシ基 など） を意味する。 N—アルキルアミノアシル基としては、 上記のアミノアシル 基の窒素原子上に上記の C Ceアルキル基が 1個置換したもの （例えば、 N— メチルアミノアセチル基、 N—ェチルアミノアセチル基など）が挙げられる。 N, N -ジアルキルァミノアシル基としては、 上記のアミノァシル基の窒素原子上に 上記の C !一 C 6アルキル基が 2個置換したもの （例えば、 N， N—ジメチルアミ ノアセチル基、 N—ェチルー N—メチルアミノアセチル基など） が挙げられる。 ' アルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイルァシル基 としては、 上記の C C6アルキル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアル キル力ルバモイル基が上記のァシル基に置換したもの （例えば、 N, N—ジメチ ルカルバモイルァセチル基、 N, N—ジェチルカルバモイルァセチル基、 N -X チルー N—メチルカルバモイルァセチル基など） を挙げられる。 アルキル基上に 置換基を有してもよい N, N _ジアルキル力ルバモイルアルキルスルホニル基と しては、 上記の 一 C6アルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキ ルカルバモイル基とスルホニル基から構成される基 （例えば、 N， N—ジメチル 力ルバモイルメチルスルホニル基、 N - ( 2—ヒドロキシェチル） 一 N—メチル 力ルバモイルメチルスルホニル基など） が挙げられる。 アルキルスルホ二ルァシ ル基としては、 上記の C ,一 C6アルキル基を有するアルキルスルホニル基 1個が ァシル基に置換したもの （例えば、 メチルスルホニルァセチル基、 イソプロピル スルホニルァセチル基など） が挙げられる。
N—ァリ一ルカルバモイル基としては、 上記のァリ一ル基が力ルバモイル基に 置換したもの （例えば、 フエ二ルカルバモイル基、 ナフチルカルバモイル基など ) が挙げられる。 N— 3〜6員の複素環力ルバモイル基としては、 上記の置換基 を有してもよい 3〜 6員の複素環基が力ルバモイル基に置換したもの （例えば、 ピリジルカルバモイル基、 チェ二ルカルバモイル基など) が挙げられる。 N—ァ ルキル— N—ァリ一ルカルバモイル基としては、 上記の N—ァリ一ルカルバモイ ル基の窒素原子上に直鎖状もしくは分枝状の C , - C 6アルキル基が置換したもの
(例えば、 N—メチル—N—フエ二ルカルバモイル基など） が挙げられる。 N— アルキル一 N— 3〜 6員の複素環力ルバモイル基としては、 上記の N— 3〜 6員 の複素環力ルバモイル基の窒素原子上に直鎖状もしくは分枝状の C ,一 C6アルキ ル基が置換したもの （例えば、 N—メチルー N—チェ二ルカルバモイル基など） が挙げられる。 N—ァリ一ルカルバモイルアルキル基としては、 上記の N—ァリ 一ルカルバモイル基が直鎖状もしくは分枝状の C ,一 C 6アルキル基に置換したも の （例えば、 フエ二ルカルバモイルメチル基など） が挙げられる。 N— 3〜6員 の複素環力ルバモイルアルキル基としては、 上記の N— 3〜 6員の複素環力ルバ モイル基が直鎖状もしくは分枝状の C ,一 C6アルキル基に置換したもの （例えば、 ピリジルカルバモイルメチル基など) が挙げられる。 N—アルキル一 N—ァリ一 ルカルバモイルアルキル基としては、 上記の N—ァリール力ルバモイルアルキル 基の窒素原子上に直鎖状もしくは分枝状の C ,— C6アルキル基が置換したもの （ 例えば、 N—メチル—N—フエ二ルカルバモイルメチル基など） が挙げられる。 N一アルキル一 N— 3〜 6員の複素環力ルバモイルアルキル基としては、 上記の N— 3〜 6員の複素環力ルバモイルアルキル基の窒素原子上に直鎖状もしくは分 枝状の C ,一 C6アルキル基が置換したもの （例えば、 N—メチルー N _チェニル 力ルバモイルメチル基など） が挙げられる。
ァミノカルポチオイル基は、 一 C (= S ) —NH2で示される基であり、 N—ァ ルキルァミノカルポチオイル基としては、 上記のアルキル基 1個で置換されたァ ミノチォカルポ二ル基を示し、 例えば、 （メチルァミノ） カルポチオイル基、 （ ェチルァミノ） カルポチオイル基などを挙げることができる。 N, N—ジアルキ ルァミノカルポチオイル基としては、 上記のアルキル基 2個で置換されたアミノ チォカルポ二ル基を示し、 例えば、 (ジメチルァミノ) カルポチオイル基、 (ジ ェチルァミノ） カルポチオイル基、 (ェチルメチルァミノ) カルボチオイル基な どを挙げることができる。 アルコキシアルキル (チォ力ルポニル) 基としては、 上記のアルコキシアルキル基とチォカルポニル基から構成される基を示し、 例え ば、 2—ェトキシエタンチオイル基等を挙げることができる。 アルキルチオアル キル基としては、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の C i— C eアルキルチォ基が直鎖 状、 分枝状もしくは環状の C i— C eアルキル基に置換したもの （例えば、 メチル チ_ォメチル基、 1 -メチルチオェチル基など） を挙げることができる。 N—ァシ ルー N—アルキルァミノアルキル基としては、 アミノー C i一 C 6アルキル基の窒 素原子上に 一 C 6アルキル基とァシル基が置換したもの （例えば、 N—ァセチ ルー N—メチルァミノメチル基など） を挙げることができる。 これらの R3a、 R3b、 R3c、 R3d、 R3e、 R3f、 R4a、 R气 R4c、 R4d、 および R "で示される置換基は、 各々独立して、 水素原子、 水酸基、 アルキル基、 ァルケ ニル基、 アルキニル基、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 アミノ基、 ァミノ アルキル基、 N一アルキルァミノアルキル基、 N, N—ジアルキルアミノアルキ ル基、 ァシル基、 ァシルアルキル基、 置換基を有してもよいァシルァミノ基、 ァ シルァミノアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 ヒドロキシアル キル基、 力ルポキシル基、 カルポキシアルキル基、 アルコキシカルポニル基、 ァ ルコキシカルボニルアルキル基、 アルコキシ力ルポニルァミノ基、 アルコキシ力 ルポニルァミノアルキル基、 力ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有しても よい N—アルキル力ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N, N 一ジアルキル力ルバモイル基、 N -アルケニルカルバモイル基、 N—アルケニル 力ルバモイルアルキル基、 N -アルケニルー N—アルキル力ルバモイル基、 N— アルケニルー N—アルキル力ルバモイルアルキル基、 N一アルコキシ力ルバモイ ル基、 N -アルキル一 N—アルコキシ力ルバモイル基、 N—アルコキシカルバモ ィルアルキル基、 N—アルキル— N—アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 1〜 3個のアルキル基で置換されていてもよい力ルバゾィル基、 アルキルスルホニル 基、 アルキルスルホニルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環力 ルポニル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルポニルアルキル基、 力 ルバモイルアルキル基、 力ルバモイルォキシアルキル基、 N—アルキルカルバモ ィルォキシアルキル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 ァ ルキル基上に置換基を有してもよい N _アルキル力ルバモイルアルキル基、 アル キル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイルアルキル基、 ァリール基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環基、 アルキルスルホニルァ ミノ基、 アルキルスルホニルァミノアルキル基、 ァシルォキシ基、 ァシルォキシ アルキル基、 ァリールスルホニル基、 アルコキシカルボニルアルキルスルホニル 基、 カルボキシアルキルスルホニル基、 アルコキシカルボニルァシル基、 力ルポ キシァシル基、アルコキシアルキルォキシカルボ二ル基、ハロゲノアシル基、 N, N―ジアルキルァミノアシル基、 ァシルォキシァシル基、 ヒドロキシァシル基、 アルコキシァシル基、 アルコキシアルキルスルホニル基、 N, N—ジアルキル力 ルバモイルァシル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイルアルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルァシル基、 ァミノカルポチオイル基、 N—アルキルアミノカ ルポチオイル基、 N, N—ジアルキルァミノ力ルポチオイル基、 アルコキシアル キル (チォ力ルポニル) 基、 アルキルチオアルキル基または N -ァシルー N—ァ ルキルアミノアルキル基等が好ましく、 また、 R3aおよび R气 R3bおよび R气 R 3cおよび R4c、 R3dおよび R4d、 R3eおよび R4e、 R3fおよび R4iはそれぞれ一緒にな つて、 炭素数 3〜6のスピロ環を形成するか、 またはォキソ基が好ましい。 Q3 (一 C (R3a) (R4a) - { C (R3b) (R4b) } m1— { C (R3c) (R4c) } m2— { C (R3d) ( R4d) } m3— { C (R3e) (R4e) } m4- C (R3f) (R f) -) において、 m'、 m\ m3お よび m4が 0を示すものが好ましい。 すなわち、 Q3としては、 基一C (R3a) (R a) - C (R3f) (R4f) —として示されるものが好ましい。
この基中、 R3a、 R3f、 R4aおよび R4fは、 R3i、 R4aおよび R4W水素原子または アルキル基であり、 R3aが上述の好ましい基として挙げた置換基である場合が好 ましい。 その場合の R3aとしてより好ましい基は、 水素原子、 水酸基、 アルキル 基、 ハロゲン原子、 N—アルキルァミノアルキル基、 N, N—ジアルキルアミノ アルキル基、 ァシル基、 置換基を有してもよいァシルァミノ基、 ァシルアミノア ルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 カル ポキシル基、 アルコキシカルポニル基、 アルコキシカルボニルアルキル基、 アル コキシ力ルポニルァミノ基、 力ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有しても よい N—アルキル力ルバ ΐィル基， -アルキル基上に置換基を有してもよい Ν, Ν 一ジアルキル力ルバモイル基、 Νーァルケ二ルカルバモイル基、 Ν—アルケニル 力ルバモイルアルキル基、 Ν—アルケニル—Ν—アルキル力ルバモイル基、 Ν— アルケニルー Ν -アルキル力ルバモイルアルキル基、 Ν—アルコキシ力ルバモイ ル基、 N_アルキル一 N—アルコキシ力ルバモイル基、 N—アルキル— N—アル コキシ力ルバモイルアルキル基、 1〜 3個のアルキル基で置換されていてもよい 力ルバゾィル基、 アルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルアルキル基、 置換 基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルポニル基、 置換基を有してもよい 3〜 6 員の複素環カルポニルアルキル基、 力ルバモイルアルキル基、 N, N—ジアルキ ルカルバモイルォキシアルキル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—ァ ルキルカルバモイルアルキル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N， N— ジアルキル力ルバモイルアルキル基、 ァリール基、 置換基を有してもよい 3〜6 員の複素環基、 アルキルスルホニルァミノ基、 アルキルスルホニルアミノアルキ ル基、 ァシルォキシ基、 ァリ一ルスルホニル基、 アルコキシカルポニルアルキル スルホニル基、 カルポキシアルキルスルホニル基、 アルコキシカルボニルァシル 基、 カルポキシァシル基、 アルコキシアルキルォキシカルポニル基、 ハロゲノア シル基、 N, N -ジアルキルァミノアシル基、 ァシルォキシァシル基、 ヒドロキ シァシル基、 アルコキシァシル基、 アルコキシアルキルスルホニル基、 N, N— ジアルキルカルパモイルァシル基、 N， N—ジアルキル力ルバモイルアルキルス ルホニル基、 アルキルスルホニルァシル基、 ァミノカルポチオイル基、 N—アル キルアミノカルポチオイル基、 N, N—ジアルキルァミノカルポチオイル基また はアルコキシアルキル (チォカルボニル) 基、 アルキルチオアルキル基または N —ァシルー N—ァルキルァミノアルキル基等が挙げられる。
さらに、 これらの基のうち、 R 3 aとして特に好ましい基としては、 水素原子、 水酸基、 アルキル基、 アルコキシアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキ シカルポニル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイ ル基、アルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 N一アルキル一 N一アルコキシ力ルバモイル基、アルキルスルホニルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルポニル基、 アルキル基上に置換基を 有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイルアルキル基、 ァリール基、 置換基 を有してもよい 3〜6員の複素環基、 N—ァリール力ルバモイル基、 N— 3〜6 員の複素環力ルバモイル基、 アルキルチオアルキル基または N—ァシル— N—ァ ルキルアミノアルキル基等を挙げることができる。
R R3f、 R4aおよび の好ましい具体的な置換基の例としては、 水素原子、 水酸基、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 N， N—ジメチルァミノメチル 基、 N , N—ジメチルァミノェチル基、 N, N -ジェチルァミノメチル基、 ァセ チルァミノ基、 メトキシァセチルァミノ基、 ァセチルァミノメチル基、 ァセチル アミノエチル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 メトキシメチル基、 メトキシェチル 基、 ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 1—ヒドロキシー 1ーメチ ルェチル基、 メトキシカルポニル基、 エトキシカルポニル基、 メトキシカルポ二 ルァミノ基、 エトキシカルポニルァミノ基、 N—ァリル力ルバモイル基、 N—ァ リル力ルバモイルメチル基、 N—ァリルー N—メチルカルバモイル基、 N—ァリ ルー N—メチルカルバモイルメチル基、 N—メトキシ— N—メチルカルバモイル 基、 N, N—ジメチルカルバゾィル基、 N, N, N' _トリメチルカルバゾィル基 、メタンスルホニル基、メタンスルホニルメチル基、エタンスルホニルメチル基、 N—メチルカルバモイル基、 N—ェチルカルバモイル基、 N—プロピルカルバモ ィル基、 N—イソプロピル力ルバモイル基、 N - t e r t—プチルカルバモイル 基、 N—シクロプロピル力ルバモイル基、 N—シクロプロピルメチルカルバモイ ル基、 N— ( 1—エトキシカルボニルシクロプロピル) 力ルバモイル基、 N— ( 2—ヒドロキシェチル) 力ルバモイル基、 N— （2—フルォロェチル） カルバモ ィル基、 N— （2—メトキシェチル） 力ルバモイル基、 N— (カルポキシメチル ) 力ルバモイル基、 N— ( 2 _アミノエチル) 力ルバモイル基、 N— ( 2 -アミ ジノエチル） 力ルバモイル基、 N, N一ジメチルカルバモイル基、 N, N—ジェ チルカルバモイル基、 N—ェチルー N—メチルカルバモイル基、 N—イソプロピ ルー N—メチルカルバモイル基、 N—メチルー N—プロピル力ルバモイル基、 N 一 ( 2—ヒドロキシェチル) 一 N—メチルカルバモイル基、 N— ( 2—フルォロ ェチル） —N—メチルカルバモイル基、 N, N—ビス （2—ヒドロキシェチル） 力ルバモイル基、 N， N—ビス （ 2 _フルォロェチル） 力ルバモイル基、 N— ( 2—メトキシェチル） 一N—メチルカルバモイル基、 N—カルポキシメチル—N —メチルカルバモイル基、 N, N—ビス （2—アミノエチル） 力ルバモイル基、 ァゼチジノカルポニル基、 3—メトキシァゼチジノカルポニル基、 3—ヒドロキ シァゼチジノカルポニル基、 ピロリジノカルポニル基、 3—ヒドロキシピロリジ ノカルポニル基、 3 _フルォロピロリジノカルポニル基、 3， 4—ジメトキシピ 口リジノカルポニル基、 ピペリジノカルポニル基、 ピペラジノカルポニル基、 モ ルホリノカルボニル基、 チオモルホリノカルポニル基、 モルホリノ力ルポニルメ チル基、 （テトラヒドロピラン一 4—ィル） カルボ二ル基、 ベンゾィル基、 ピリ ジルカルポニル基、 N—メチルカルバモイルメチル基、 N—メチルカルバモイル ェチル基、 N—ェチルカルバモイルメチル基、 N— （2—フルォロェチル） カル バモイルメチル基、 N— ( 2—メトキシェチル） 力ルバモイルメチル基、 N, N 一ジメチルカルバモイルメチル基、 N, N -ジメチルカルバモイルェチル基、 N 一 ( 2—フルォロェチル) 一 N—メチルカルバモイルメチル基、 N— ( 2—メト キシェチル） 一 N—メチルカルバモイルメチル基、 N， N—ジメチルカルバモイ ルォキシメチル基、 2 - (N—ェチルー N -メチルカルバモイルォキシ) ェチル 基、 メチルスルホニルァミノ基、 ェチルスルホニルァミノ基、 メチルスルホニル アミノメチル基、 メチルスルホニルァミノェチル基、 ァセチル基、 プロピオニル 基、 イソプチリル基、 2—メトキシェトキシカルポニル基、 トリフルォロアセチ ル基、 N, N—ジメチルアミノアセチル基、 N—ェチル—N—メチルアミノアセ チル基、 ヒドロキシァセチル基、 1， 1一ジメチルー 2—ヒドロキシェチルカル ポニル基、 メトキシァセチル基、 1， 1一ジメチルー 2—メ卜キシェチルカルボ ニル基、 ァミノカルポチオイル基、 （ジメチルァミノ） カルポチオイル基、 2— メトキシエタンチオイル基、 フエニル基、 N—フエ二ルカルバモイル基、 N— ( ピリジルー 3—ィル）力ルバモイル基、メトキシメチル基、ヒドロキシメチル基、 メチルチオメチル基、 メチルチオェチル基、 N—ァセチルー N—メチルアミノメ チル基、 エトキシカルボニル基、 1， 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 3ーィル基、 1， 3—ォキサゾ一ルー 5—ィル基等を挙げることができる。
前述のように、 R3a、 R3i、 R4aおよび R4fは、 R3f、 R4aおよび R4 水素原子で あり、 R3aが上述の具体的な置換基等である場合が好ましい。 特に、 水素原子、 アルキル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイル基、 置換 基を有していてもよい複素環カルポニル基、 又は置換基を有していてもよい複素 環カルボニルアルキル基が好ましく、 中でも N, N—ジメチルカルバモイル基、 モルホリノカルポニル基、 チオモルホリノカルポニル基、 モルホリノカルポニル メチル基である場合が好ましい。 ただし、 R3a、 R3f、 R4aおよび R"は、 これらの 具体的な置換基に何ら限定されるものではない。
<基 TQについて >
基 TQは— （CH2) n1'— （基中、 n1は 1から 3の整数を示す。 ） 、 カルポニル 基またはチォカルポ二ル基を示すが、 TDが— (CH2) n1—を示す場合、 n1は 1 である場合が好ましい。 基 TQとしては、 カルポニル基がより好ましい。
<基 Tiについて >
基 Τ1は、 基— C (=0) 一 C ( = 0) -Ν (R') 一、 基— C (=S) 一 C ( =〇） — N (R') 一、 基— C (=0) — C (=S) 一 N (R') ―、 基— C (= S) 一 C (=S) 一 N (R') 一（基中、 R'は水素原子、 水酸基、 アルキル基また はアルコキシ基を示す。 ）、 基一 C (=0) -A'-N (R") - (基中、 A1は置 換基を有することもある炭素数 1〜 5のアルキレン基を示し、 R"は水素原子、水 酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ） 、 基— C (=0) — NH―、 基 -C (=S) ― NH―、 基— C ( = 0) 一 NH— NH―、 基— C (=0) — A2 -C (=0) ― (基中、 A2は単結合または炭素数 1〜 5のアルキレン基を示す。 ) 、 基— C (=0) ― A3— C (=0) ― NH— (基中、 A3は炭素数 1〜5のァ ルキレン基を示す。 ） 、 基一 C (=0) ― C ( = NORa) ― N (Rb) —、 基— C (=S) -C (=NORa) — N (Rb) ― (基中、 Raは水素原子、 アルキル基 またはアルカノィル基を示し、 Rbは水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコ キシ基を示す。 ） 、 基一 C (=0) 一 N = N—、 基— C (=S) 一 N = N—、 基 — C (=NORc) 一 C (=0) 一 N (Rd) - (基中、 Reは水素原子、 アルキル 基、 アルカノィル基、 ァリール基またはァラルキル基を示し、 Rdは水素原子、 水 酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ） 、 基— C (=N-N (Re) (R 0 ) -C (=0) 一 N (Rs) 一 （碁中、 Reおよび Rfは各々独立して、 水素原子 、 アルキル基、 アルカノィル基、 アルキル （チォ力ルポニル） 基を示し、 Rgは水 素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ） 、 基一 C (=〇） 一 NH-C ( =〇） ―、 基一 C (=S) -NH-C (=0) 一、 基一 C (=0) 一 NH-C (=S) 一、 基— C (=S) -NHC (=S) 一、 基一 C (=〇） — N H— S〇2—、 基— S02 - NH -、 基一 C (=NCN) -NH-C ( = 0) ―、 基— C (=S) ― C (=0) —またはチォカルポ二ル基を示す。
上記基中、 A A2および A3における炭素数 1〜 5のアルキレン基としては、 炭素数 1〜 5の直鎖状、 分枝状または環状のアルキレン基を意味し、 例えば、 メ チレン基、 エチレン基、 プロピレン基、 シクロプロピレン基、 1， 3—シクロべ ンチレン基などが挙げられる。 R'、 R"、 Ra、 R\ R Rd、 Re、 Rfおよび Rg において、 アルキル基としては、 炭素数 1〜6の直鎖状、 分枝状または環状のァ ルキル基を意味し、 例えば、 メチル基、 ェチル基などが挙げられる。 アルコキシ 基としては、炭素数 1〜 6の直鎖状、分枝状または環状のアルコキシ基を意味し、 例えば、 メトキシ基、 エトキシ基などが挙げられる。
Ra、 R Reおよび Rfにおいて、 アルカノィル基としては、 直鎖状、 分枝状ま たは環状の炭素数 1〜 6のアルキル基とカルポニル基とから構成される基を意味 し、 例えば、 ァセチル基、 プロピオニル基などが挙げられる。
Rcにおいて、 ァリール基としては、 炭素数 6〜14のものを意味し、 例えば、 フエニル基、 ナフチル基などが挙げられる。 ァラルキル基としては、 炭素数 1〜 6の直鎖状、 分枝状または環状のアルキル基に炭素数 6〜 14のァリ一ル基が置 換したものを意味し、 例えば、 ベンジル基、 フエネチル基などが挙げられる。 基 T1としては基—C (=〇） -C (=0) — N (R') 一、 基一 C (=S) 一 C (=0) — N (R') ―、 基—C (=0) 一 C (=S) — N (R') 一、 基一 C
(=S) 一 C (=S) -N (R') -および基一 C (=0) 一 CH2— N (R") ― が好ましく、 特に基— C (=0) 一 C (=0) 一 N (R') ―、 基— C (=S) 一 C (=0) ― N (R') 一、 基— C (=0) 一 C (=S) 一 N (R') —および基 ― C (=S) ― C (=S) 一 N (R') —が好ましい。
く基 R1及び基 R2について >
R1および R2は、 各々独立して水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキ シ基を示すが、 好ましくは水素原子またはアルキル基であり、 水素原子がより好 ましい。
R1および R2において、 アルキル基としては、 炭素数 1〜6の直鎖状、 分枝状 または環状のアルキル基を意味し、 例えば、 メチル基、 ェチル基などが挙げられ る。 アルコキシ基としては、 炭素数 1〜6の直鎖状、 分枝状または環状のアルコ キシ基を意味し、 例えば、 メトキシ基、 エトキシ基などが挙げられる。 R1および R2においては、 各々独立して水素原子またはアルキル基である場合が好ましく、 どちらも.水素原子である場合がより好ましい。
本発明において、 T1が基一 C (=0) 一 C 00) — N (R') 一、 基— C ( =S) -C (=0) ― N (R') 一、 基一 C (=〇） 一 C (=S) -N (R') 一 または基—C (=S) 一 C (=S) 一 N (R') 一のとき、 は前記の 12種の 基のうち、 （i) 、 （j ) および （k) である場合が好ましい。
本発明の一般式 （1) で表される化合物には、 立体異性体あるいは不斉炭素原 子に由来する光学異性体が存在することもあるが、 これらの立体異性体、 光学異 性体及びこれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。
本発明の一般式 （1) で表される化合物の塩としては、 医薬的に許容し得る塩 であれば特に限定されないが、 具体的には、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素 酸塩、 燐酸塩、 硝酸塩および硫酸塩等の鉱酸塩類、 安息香酸塩、 メタンスルホン 酸塩、 2—ヒドロキシエタンスルホン酸塩および p—トルエンスルホン酸塩等の 有機スルホン酸塩類、 並びに酢酸塩、 プロパン酸塩、 シユウ酸塩、 マロン酸塩、 コハク酸塩、 ダルタル酸塩、 アジピン酸塩、 酒石酸塩、 マレイン酸塩、 リンゴ酸 塩およびマンデル酸塩等の有機カルボン酸塩類等を挙げることができる。 また、 一般式 （1 ) で表される化合物が酸性基を有する場合には、 アルカリ金属イオン またはアルカリ土類金属イオンの塩となってもよい。 溶媒和物としては、 医薬的 に許容し得るものであれば特に限定されないが、 具体的には、 水和物、 エタノー ル和物等を挙げることができる。 また、 一般式 （1 ) 中に窒素原子が存在する場 合には N—ォキシド体となっていてもよい。
本発明化合物としては、 後記実施例に示す化合物、 化合物の塩などと下記の化 合物、 その塩などが特に好ましい。
06
Figure imgf000092_0001
9SS910/C001df/I3d 請 ΟΛ\ 16
Figure imgf000093_0001
SS9T0/C00Zdf/X3d 8 8 00Z OAV Z6
Figure imgf000094_0001
ε拏 SS9T0/C00Zdf/X3d 8 8 00Z OAV S6
Figure imgf000095_0001
拏SS9T0/C00Zdf/X3d 8 ·8 00Z OAV 6
Figure imgf000096_0001
S拏SS9T0/C00Zdf/X3d 8 8 OOZ OAV S6
Figure imgf000097_0001
9拏 S£9l0/C00idf/13d 8Z£8S0請 OAV
Figure imgf000098_0001
拏
9SS910/C00idf/X3d 8Z.8S0/1"00i OAV Z6
Figure imgf000099_0001
8拏 雕 OOZdf/IDd 8 8S0/t00 OAV O
Figure imgf000100_0001
。
z o z; o
Figure imgf000101_0001
001
Figure imgf000102_0001
τ τ拏SS9T0/C00Zdf/X3d 8 8 00Ζ ΟΛ\
Figure imgf000103_0001
12 3
Figure imgf000104_0001
SOI
Figure imgf000105_0001
τ拏SS9T0/C00idf/X3d
Figure imgf000106_0001
g ΐ拏SS9T0/C00Zdf/X3d 8 8 00Z OAV 301
Figure imgf000107_0001
9 ΐ拏SS9T0/C00Zdf/X3d 8 8 00Z OAV 901
Figure imgf000108_0001
L T拏 SS9T0/C00Zdf/X3d 8 8S0請 OAV Οΐ
Figure imgf000109_0001
8 T¾SS9T0/C00Zdf/X3d 8 8 00Z OAV 表 19
Figure imgf000110_0001
以下に、 本発明のエチレンジァミン誘導体 （1) の製造方法について説明する が、 この方法に何ら限定されるものではない。
[製造方法 1 ]
. T1が— CO— CO— N (R ') —基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。 ） である化合物 （1) で表されるエチレンジァミン誘導体、 その塩、 それらの溶媒 和物またはそれらの N—ォキシドは、例えば下記の方法で製造することができる。 Q4-N(R')-C0-C¾H
(3)
HN(R1)-Q3-NHR2 HN(R -Q3-N(R2)-T1-Q4 (2) (4)
Qi-Q2-C02H
(5)
Q1-Q2-C0-N (Ri) -Q3-N (R2) -T1 - Q4
(1)
[式中における Q Q2、 Q3、 Q R\ R\ および R'は前記と同じものを示し、 T1は一 CO— CO— N (R ') —基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。 ） を 示す]
カルボン酸 （3) あるいはその塩を混合酸無水物、 酸ハロゲン化物または活性 エステル等に誘導し、 ジァミン （2) と反応させることにより化合物 （4) を製 造し、 得られた化合物 （4) にカルボン酸 （5) あるいはその塩を同様な条件で 反応させることにより、 本発明の化合物 （1) を製造することができる。 上記の 各工程の反応においては、 ぺプチド合成に通常使用される反応試薬や条件を準用 すればよい。 上記の混合酸無水物は、 例えばクロ口ぎ酸ェチル、 クロ口ぎ酸イソ ブチル等のクロ口ぎ酸エステル類を塩基存在下にカルボン酸 （3) あるいはその 塩と反応させれば製造できる。 酸ハロゲン化物は、 カルボン酸 （3) あるいはそ の塩を塩化チォニル、 ォキザリルクロリド等の酸ハロゲン化物で処理することに より製造できる。 活性エステルには各種のものがあるが、 例えば p—二トロフエ ノール等のフエノール類、 N—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルあるいは N—ヒド ロキシスクシンイミドなどとカルボン酸（3)あるいはその塩を N, N'—ジシク 口へキシルカルポジイミドあるいは 1一ェチル _ 3— (3—ジメチルァミノプロ ピル） カルポジイミド ·塩酸塩などの縮合剤を用いて反応させれば製造できる。 また、 活性エステルは、 カルボン酸 （3 ) あるいはその塩とペン夕フルオロフェ ニル トリフルォロアセテートなどとの反応、 カルボン酸 （3 ) あるいはその塩 と 1—ベンゾトリアゾリルォキシトリピロリジノホスホニゥム へキサフルォロ ホスファイトとの反応、 カルボン酸 （3 ) とシァノホスホン酸ジェチルとの反応 (塩入法） 、 カルボン酸（3 ) とトリフエニルホスフィンおよび 2 , 2 '—ジピリ ジルジスルフイドとの反応 （向山法） などによっても製造することができる。 そ の様にして得たカルボン酸 （3 ) の混合酸無水物、 酸ハロゲン化物または活性ェ ステルをジァミン （2 ) と適当な塩基存在下に不活性の溶媒中で— 7 8 °C〜1 5 0 °Cで反応させることにより化合物 （4 ) を製造することができる。 得られた化 合物 （4 ) にカルボン酸 （5 ) の混合酸無水物、 酸ハロゲン化物または活性エス テルを同様な条件で反応させることにより本発明の化合物 （1 ) を製造すること ができる。化合物（4) とカルボン酸（5 ) との反応における試薬や反応条件は、 ジァミン （2 ) とカルボン酸 （3 ) との反応における試薬や反応条件と同様であ る。
上記の各工程に用いる具体的な塩基としては、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸 カリウム、 ナトリウムエトキシド、 カリウムブトキシド、 水酸化ナトリウム、 水 酸化カリウム、 水素化ナトリウム、 水素化カリウムのようなアルカリ金属もしく はアルカリ土類金属の炭酸塩、 アルカリ金属アルコキシド、 アルカリ金属水酸化 物もしくは水素化物、 または n—ブチルリチウムのようなアルキルリチウム、 リ チウムジイソプロピルアミドのようなジアルキルアミノリチウムに代表される有 機金属塩基、 リチウムビス （トリメチルシリル） アミドのようなビスシリルアミ ンの有機金属塩基、 またはピリジン、 2， 6—ルチジン、 コリジン、 4—ジメチ ルァミノピリジン、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ジイソプロピル エヂルァミン、 ジァザビシクロ [ 5 . 4. 0 ] ゥンデク— 7—ェン （D B U) の ような有機塩基などを挙げることができる。
本反応に用いる不活性の溶媒としては、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩 化炭素などのハロゲン化アルキル系溶媒、 テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメト キシェタン、 ジォキサンなどのエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエンなどの芳香 族系溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N —メチルピロリジン— 2 _オンなどのアミド系溶媒が挙げられ、 これらに加えて 場合によってはジメチルスルホキシド、 スルホランなどのスルホキシド系溶媒、 ァセトン、 メチルェチルケトンなどのケトン系溶媒などを使用することも可能で める。
ところで， カルボン酸 （3) あるいはその塩， およびカルボン酸 （5) あるい はその塩は対応するエステル体の加水分解によって製造することができる。 メチ ル、 ェチルエステルなどでは水酸化リチウム， 水酸化ナトリウム， 水酸化力リウ ムなどの水酸化アルカリ金属などの適当な塩基で加水分解することにより， t e r t _ブチルエステルではトリフルォロ酢酸， 塩酸などで処理することにより力 ルボン酸を製造することができる。
また、 本発明化合物は不斉炭素を有する光学異性体が存在する場合がある。 そ れらの光学活性体は、 市販品， あるいは既知の方法 （例えば Syn t h. Com mun. 1992年， 22巻， 883頁） ） を応用して得られる光学活性なジァ ミン （2) から製造する方法の他に、 ラセミ体を光学活性なァミンまたは酸と塩 を形成させて分別結晶化する方法や光学活性な担体を用いたカラムクロマトダラ フィ一などで分離する方法により、 製造することができる。
[製造方法 2 ]
T1がー CO— CO— N (R ') —基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。 ） である化合物 （1) は、 下記の方法でも製造することができる。 Boc-ON
(6)
HN(R')-Q3-NHR2 HN(R -Q3-N(R2)-Boc
(2) (7)
Figure imgf000114_0001
(8)
Figure imgf000114_0002
Qi-Qz-CO-N (R -Q3-HNR2 ~~ > Qレ Q2- CO- N (R1) -Q3-N (R2) - Tレ Q4
(9) (i)
[式中における Q Q2、 Q3、 Q4、 RK R2、 および R'は前記と同じものを示し、 T1は一 CO— CO— N (R ') —基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。 ） を 示し、 B o cは t e r t一ブトキシカルボ二ル基を示し、
B o c _〇Nは 2— ( t e r t一ブトキシカルポニルォキシィミノ) ― 2 _フエ 二ルァセトニトリルを示す。 ]
上記のように、 ジァミン （2) を B o c— ON (6) で処理し、 2つのアミノ 基の一方を t e r t—ブトキシカルポニル基で保護した化合物 （7) を製造し、 得られた （7) にカルボン酸 （5) あるいはその塩を反応させて化合物 （8) を 製造し、 続レ T酸で処理して化合物 （9) とした後、 カルボン酸 （3) あるいは その塩と反応させることにより本発明の化合物 （1) を製造することができる。 化合物 （7) の製造条件は、 ジクロロメタン等の溶媒中でトリェチルァミン存在 下に一 1 0° (：〜 40°Cで反応させることにより製造することができる。 化合物 （ 7) とカルボン酸 （5) の混合酸無水物、 酸ハロゲン化物または活性エステルを 製造方法 1で述べた試薬や反応条件で反応させることにより化合物 （8) を製造 することができる。 得られた化合物 （8) を— 20°C〜70T:でトリフルォロ酢 酸等により処理してァミン （9) を製造することができる。 得られたァミン （9 ) とカルボン酸 （3) あるいはその塩との反応では、 製造方法 1で述べた試薬や 条件と同様なものを用いればよい。
ところで、 化合物 （7) の t e r t—ブトキシカルポニル基は、 他のアミノ基 の保護基に代えることも可能である。 その場合には、 試薬 （6) も他の試薬に代 えて、 それに応じた反応条件等を用いる必要がある。 他のアミノ基の保護基とし ては、 ァセチル基等のアルカノィル基、 メトキシカルポニル基、 エトキシカルポ ニル基等のアルコキシカルボ二ル基、 ベンジルォキシカルポニル基、 パラメトキ シベンジルォキシカルボニル基、 パラ （またはオルト） ニトロベンジルォキシカ ルポニル基等のァリールメトキシカルポニル基、 ベンジル基、 トリフエ二ルメチ ル基等のァリールメチル基、 ベンゾィル基等のァロイル基、 または 2, 4—ジニ ト口ベンゼンスルホニル基、 オルトニト口ベンゼンスルホニル基等のァリ—ルス ルホニル基を挙げることができる。 これらの保護基は、 アミノ基を保護する化合 物の性質等に応じて取捨選択すればよく、 それらの保護基の切断に際してもその 保護基に応じた試薬や条件を選択すればよい。
[製造方法 3 ]
T1が— CO— CO— N (R ') 一基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。 ） である化合物 （1) は、 下記の方法でも製造することができる。
Boc-ON
HN(R -Q3-NHR2 ^ BocN(R -Q3-NHR2
(2) (10)
Figure imgf000115_0001
H+
——―—— ^ BocN(Ri)-Q3-N(R2)-P-Q4
(11)
HN (R -Q3-N (R2) -P-Q4
Figure imgf000115_0002
Q1-Q2-C0-N (R，） -Q3-N (R2) -Tレ Q4
(12) (1)
[式中における Q Q2、 Q3、 Q R\ R2、 および R'は前記と同じものを示し T1は一 CO— CO— N (R ') —基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。 ） を 示し、 B o cは t e r t—ブトキシカルボ二ル基を示し、
Bo c— ONは 2— (t e r t—ブトキシカルポニルォキシィミノ） 一 2—フエ 二ルァセトニトリルを示す。 ]
上記のように、 ジァミン （2) を Bo c— ON (6) で処理し、 2つのアミノ 基の一方を t e r t—ブトキシカルポニル基で保護した化合物（10)を製造し、 得られた （10) にカルボン酸 （3) あるいはその塩を反応させて化合物 （1 1 ) を製造し、 続いて酸で処理して化合物 （12) とした後、 カルボン酸 （5) あ るいはその塩と反応させることにより本発明の化合物 （1) を製造することがで きる。 化合物 （10) の製造条件は、 ジクロロメタン等の溶媒中でトリェチルァ ミン存在下に一 10°C〜 40°Cで反応させることにより製造することができる。 化合物 （10) とカルボン酸 （3) の混合酸無水物、 酸ハロゲン化物または活性 エステルを製造方法 1で述べた試薬や反応条件で反応させることにより化合物 （ 11) を製造することができる。 得られた化合物 （11) を一 20で〜 70°Cで トリフルォロ酢酸等により処理してァミン （12) を製造することができる。 得 られたァミン （12) とカルボン酸 （5) との反応では、 製造方法 1で述べた試 薬や条件と同様なものを用いればよい。
ところで、 化合物 (10) の t e r t一ブトキシカルボニル基は、 他のアミノ 基の保護基に代えることも可能である。 その塲合には、 試薬 （6) も他の試薬に 代えて、 それに応じた反応条件等を用いる必要がある。 他のアミノ基の保護基と しては、 ァセチル基等のアル力ノィル基、 メトキシカルポニル基、 エトキシカル ポニル基等のアルコキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルポニル基、 パラメト キシベンジルォキシカルポニル基、 パラ （またはオルト） ニトロべンジルォキシ 力ルポニル基等のァリールメトキシカルポニル基、 ベンジル基、 トリフエニルメ チル基等のァリールメチル基、 ベンゾィル基等のァロイル基、 または 2， 4ージ 二トロベンゼンスルホニル基、 オルトニト口ベンゼンスルホニル基等のァリ一ル スルホ二ル基を挙げることができる。 これらの保護基は、 アミノ基を保護する化 合物の性質等に応じて取捨選択すればよく、 それらの保護基の切断に際してもそ の保護基に応じた試薬や条件を選択すればよい。
[製造方法 4]
T1がー CS— CO— N (R ') —基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。 ) で ある化合物 （1) は、 下記の経路で製造することができる。
CI2CHC0CI Q'-Q2-C0N(R')-Q3-HNR2, S8
l ,、 (9)
HN(R')Qi - Q"-N(R')-CO-CHCI2 *- Q1- Q2-C0N(R〗）- Q3-N(R2)-Tレ^
(14) (1)
[式中における Q]、 Q2、 Q3、 Q R\ R2、 および R'は前記と同じものを示し、 T1は一 CS— CO— N (R ') 一基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。 ） を 示す。 ]
すなわち、 チォ硫酸ナトリウム塩 （1 3) と製造方法 2に記載の経路における 化合物 （9) を溶媒に溶解または懸濁して加熱することにより、 本発明の化合物 (1) を製造することができる。 反応温度は、 8 0°C〜20 01：が好ましく、 1 50度前後が特に好ましい。この反応に使用する溶媒としては、水、メタノール、 エタノール等のアルコール類、ピリジン、 N—メチルモルホリン等の塩基性溶媒、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムなどのハロゲン化アルキル系溶媒、 テトラヒドロ フラン、 1 , 2—ジメトキシェタン、 ジォキサンなどのエーテル系溶媒、 N， N —ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒等を挙げることができ、 これらの溶 媒を適宜混合して用いても良く、 混合溶媒の例としてはメタノールとジクロロメ タンの混合溶媒などを挙げることができる。 また、 この反応においては、 必ずし も溶媒を還流する必要はなく、 例えばメ夕ノールとジクロロメタンの混合溶媒を 用いた場合には、 反応液 （または反応混合物） を外温 1 50°Cに加熱して溶媒を 留去した後、 残留物を継続して同温度で加熱する。 [製造方法 5 ]
T1が— CS— C〇_N (R') —基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。 ) であ る化合物 （1) は、 下記の経路で製造することができる。
CI HCOCI Q1- Q2- C0M(R')-Q3- HNR2, S8
(9)
HN(R')Q4 - Q4-N(R')-C0-CHCI2 *" Qレ -CON(R') - Q3-M(R2) - T' -
(14) (1)
[式中、 Q Q2、 Q3、 Q4、 R R2および R'は前記と同じものを示し、 T1は -CS-CO-N (R') —基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。 ） を示す。 ]
化合物（14) は HN (R') Q 4に相当する 4—クロロア二リンなどのァリー ルァミンまたはァミノピリジンなどのへテロアリールァミンとジクロロアセチル クロライドを N, N—ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒あるいはピリジン などの塩基性溶媒中で— 78°C〜15 Ot:で反応させることにより製造できる。 また、 ジクロロ酢酸と HN (R') Q 4に相当するァミンを製造方法 1で述べた試 薬や条件で反応させて化合物 （14) を製造することもできる。
化合物 （1) は、 化合物 （14) およびィォゥ粉末を溶媒に懸濁し、 ジイソプ 口ピルェチルァミンあるいはトリェチルァミン等の塩基とァミン（ 9 )を加えて、 0°C〜200°Cの反応温度で反応させることにより、 より効率的に製造すること ができる。 反応に使用するィォゥ粉末の量は、 1当量が好ましい。 反応温度は 6 0で〜 160°Cが好ましく、 90 ：〜 140°Cが特に好ましい。 この反応に使用 する溶媒としては、 N, N—ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒、 N—メ チルモルホリン、 ピリジンなどの塩基性溶媒、 エタノール、 ブ夕ノールなどのァ ルコール類、 ジォキサンなどのエーテル系溶媒、 水、 ァセトニトリル等を挙げる ことができる。
[製造方法 6 ]
T】がー CS— CO— N (R') —基.（基中、 R'は前記と同じものを示す。 ) であ る化合物 （1) は、 下記の経路で製造することができる。
CICH2C0CI Q1-Q2-C0N(R -Q3-HNR2, S8
(9)
HN(R' )Q4 *- Q4- N(R')- CO- CH2CI - Q'-Qz-CON(R -Q3-N(Rz)-T'-Qi
(15) , (1)
[式中、 Q'、 Q2、 Q3、 Q4、 R\ .R2および R'は前記と同じものを示し、 T1は -CS-CO-N (R') 一基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。 ) を示す。 ]
化合物 （1 5) は HN (R') Q4に相当する 4一クロロア二リンなどのァリ一 ルアミンまたはァミノピリジンなどのへテロァリールァミンとクロロアセチルク 口ライドを N， N—ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒あるいはピリジンな どの塩基性溶媒中で一 78° (〜 1 50°Cで反応することにより製造できる。また、 クロ口酢酸と HN (R') Q4に相当するァミンを製造方法 1で述べた試薬や条件 で反応させて化合物 （1 5) を製造することもできる。
化合物 （1) は、 化合物 （15) およびィォゥ粉末を溶媒に懸濁し、 ジイソプ 口ピルェチルァミンあるいはトリェチルァミン等の塩基を加えて、 5分間〜 8時 間撹拌後、 ジァミン （9) および縮合剤を加えて反応させることにより製造する ことができる。 反応に使用するィォゥ粉末の量は 2当量以上が好ましく、 反応温 度は 0 °C〜 80 °Cが好ましい。 縮合剤としては、 例えば 1—ェチル— 3— ( 3— ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド ·塩酸塩あるいは N, Ν'—ジシクロへ キシルカルポジイミドなどを挙げることができる。 この反応に使用する溶媒とし ては、 Ν， Ν—ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒、 Ν—メチルモルホリ ン、 ピリジンなどの塩基性溶媒、 塩化メチレン、 クロ口ホルムなどのハロゲン化 アルキル系溶媒、 ジォキサンなどのエーテル系溶媒、 ァセトニトリル等を挙げら れる。 また、 この反応は縮合剤なしでも進行し、 化合物 （1) を製造することが できる。 その場合には前述した溶媒のほかにメタノール、 エタノールなどのアル コール類や水等も使用できる。
[製造方法 7 ]
T1が— CS— CO— N (R') —基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。 ） であ る化合物 （1) は、 T1が— CS— CO— N (R') —基 （基中、 R'は前記と同じ ものを示す。 ） である化合物 （4) を経由した下記の経路でも製造することがで さる。
Q4-N(R')-CO-CH2-S-S03Na
(13)
または Q4-N(R')-C0-CHCI2, S8
04)
または Q4_N(R')- C0-CH2CI, S8
05)
BocN(R') -Q3-NZHR2 - Boc- N(R,)-Q3- N(R2)- - Q4
(10) (16)
Figure imgf000120_0001
(5)
HN(R1)-Q3-N(R2)-Ti-Q" ^ Qi-Q COfJ(Ri)-Q3-N(R2)-T-Q4
(4) (1)
[式中、 Q Q2 Q3 Q4 R R2および R'は前記と同じものを示す。 T1は -CS-CO-N (R') —基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。 ） を示す。 ]
すなわち、 ジクロロアセトアミド体 （14) あるいはクロロアセトアミド体 （ 15) 、 ィォゥ粉末およびアミン （10) とを溶媒中、 塩基の存在下に反応させ た後、 保護基を脱保護して化合物 （4) を製造し、 得られた化合物 （4) にカル ボン酸 （5) あるいはその塩を縮合させて本発明の化合物 （1) を製造すること ができる。化合物（16) は、化合物（14)およびィォゥ粉末を溶媒に懸濁し、 ジイソプロピルェチルァミンあるいはトリェテルアミン等の塩基とァミン （10 ) を加えて、 0° (：〜 200°Cの反応温度で反応させることにより、 より効率的に 製造することができる。 反応に使用するィォゥ粉末の量は、 1当量が好ましい。 反応温度は 60 °C〜 160 °Cが好ましく、 90 °C〜 140 °Cが特に好ましい。 こ の反応に使用する溶媒としては、 N, N—ジメチルホルムアミドなどのアミド系 溶媒、 N—メチルモルホリン、 ピリジンなどの塩基性溶媒、 エタノール、 ブタノ —ルなどのアルコール類、 ジォキサンなどのエーテル系溶媒、 ァセトニトリル、 水等を挙げることができる。 また、 化合物 （16) は、 化合物 （15) およびィ ォゥ粉末を溶媒に懸濁し、 ジイソプロピルェチルァミンあるいはトリェチルアミ ン等の塩基を加えて、 5分間〜 5時間撹拌後、 ァミン （10) および縮合剤を加 えて反応させることにより製造することができる。 反応に使用するィォゥ粉末の 量は 2当量以上が好ましく、 反応温度は 0°C〜80°Cが好ましい。 縮合剤として は、 例えば 1—ェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド ' 塩酸塩あるいは Ν,Ν'—ジシクロへキシルカルポジイミドなどを挙げることがで きる。 この反応に使用する溶媒としては、 Ν， Ν—ジメチルホルムアミドなどの アミド系溶媒、 Ν—メチルモルホリン、 ピリジンなどの塩基性溶媒、 ジクロロメ タン、 クロ口ホルムなどのハロゲン化アルキル系溶媒、 ジォキサンなどのエーテ ル系溶媒、 ァセトニトリル等を挙げられる。 また、 この反応は縮合剤なしでも進 行し、 化合物 （16) を製造することができる。 その場合には前述した溶媒のほ かにメタノール、 エタノールなどのアルコール類や水等も使用できる。 さらに、 化合物 （16) はチォ硫酸ナトリウム塩 （13) とァミン （10) を製造方法 4 で記載した反応条件を用いて反応させることによつても、製造することができる。 化合物 （4) は、 化合物 （16) を一 20° (：〜 70°Cでトリフルォロ酢酸等に より処理して製造することができる。
このようにして製造した T1が— CS— CO— N (R') —基 （基中、 R'は前記 と同じものを示す。 ） である化合物 （4) にカルボン酸 （5) あるいはその塩を 製造方法 1に記載した方法で反応させ、 本発明の化合物 （1) を製造することが できる。
化合物 （10) の t e r t—ブトキシカルボニル基は、 製造方法 2に記載した 難 16556
ように他のアミノ基の保護基に代えることもできる。 化合物の性質等に応じて保 護基の種類を取捨選択すればよく、 保護基の切断に際してもその保護基に応じた 試薬や条件を選択すればよい。
[製造方法 8] Τβがー CH2—基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。 ） である 化合物 （1) は、 例えば下記の経路で製造することができる。
HN(R -Q3-N( 2)-T1-Q4
Figure imgf000122_0001
¾ (R1) -Q3-N (R2) - Tレ Q4
(12) (1)
[式中における Q1, Q2、 Q3、 Q4、 RK R2、 および R'は前記と同じものを示し、 T ま一 CO— CO— N (R') 一基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。 ） を示 す]
すなわち、 製造方法 3に記載の経路における化合物 （12) とアルデヒド （1 7) あるいはアルデヒドの水和物 （18) を溶媒中、 還元剤の存在下反応させる ことにより本発明の化合物 （1) を製造することができる。
化合物 （1) の製造条件は、 溶媒としてトルエンなどの芳香族炭化水素溶媒、 クロ口ホルム、 塩化メチレンに代表されるハ口ゲン化アルキル系溶媒を用いる。 好ましくはアルゴン雰囲気下、 塩化メチレンを用いて反応を行う。 還元剤として は一般的にィミノ基をアミノ基に還元可能な還元剤は全て使用可能であるが、 中 でも好ましくはトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム、 水素化ホウ素ナトリゥ ム、 水素化ホウ素リチウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ジイソプチ ルアルミニウムなどの還元剤を用い、 酢酸の存在下あるいは非存在下、 好ましく は酢酸の存在下に一 78度から室温で、 好ましくは氷冷下から室温の間で反応が 十分に進行する時間、好ましくは 1時間から 24時間で反応を行う。必要に応じモ レキユラーシ一ブスなどの脱水剤を用いて良い。 実施例
次に実施例を挙げて本発明を説明する。
なお、 以下の実施例における化学構造式において、 不斉炭素原子上の置換基の 結合における波線および実線はラセミ化合物であることを示す。
[参考例 1] 2—アミノー 6, 7—ジヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 5 _カルポン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000123_0001
1 - t e r t—ブトキシカルポ二ルー 4ーピペリドン （40. 0 g) をシクロ へキサン （80ml) に溶解し、 p—トルエンスルホン酸 1水和物 （191mg ) 、 ピロリジン （17. 6ml) を加え、 ディ一ンスターク装置により脱水させ ながら 2時間加熱還流した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残さをメタノール （6 Oml) に溶解し硫黄粉末 （6. 42 g) を加えた。 氷冷下でシアナミド （8. 44 g)のメタノール溶液（1 Oml)をゆっくり滴下し室温で 5時間撹拌した。 析出した固体を濾取し、 標題化合物 （31. 0 g) を得た。
Ή-NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 41 (9Η, s) , 2. 44 (2Η, t, J = 5. 6Hz) , 3. 57 (2H, t, J = 5. 6Hz) , 4. 29 (2H, s) , 6. 79 (2H, s) .
MS (E I) m/z : 255 (M+) .
[参考例 2] 2—プロモー 6， 7—ジヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 5—カルボン酸 t e r t—プチル エステル
Figure imgf000124_0001
臭化第二銅 （1. 05 g) を N, N—ジメチルホルムアミド （20ml) に懸 濁し、 氷冷下で亜硝酸 t e r t—ブチル （0. 696m 1 ) および 2—アミノー 6, 7—ジヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 5—力ルポン酸 t e r t 一ブチル エステル （1. 00 g) を加えた後、 反応液を 40°Cで 30分間加熱 撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸 ェチル エステル：へキサン =1 ： 5) により精製し、 標題化合物 （5 68mg) を得た。 .
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 48 (9H， s) ， 2. 85 (2H, b r . s) ， 3. 72 (2H, b r . s) , 4. 56 (2 H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 319 (M + H) +.
[参考例 3 ] 2—プロモー 4, 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c ] ピリジン トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000124_0002
2—ブロモ一6, 7—ジヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン— 5—力ルポ ン酸 t e r t—プチル エステル （89 Omg) を塩化メチレン （2m 1 ) に 溶解しトリフルォロ酢酸 （15ml) を加え室温で 30秒間撹拌した。 反応液を 減圧下濃縮し残さにジェチルエーテルを加え、 析出した固体を濾取し、 標題化合 物 （867mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) <5 ： 2. 98 (2H, t , J = 6. 1Hz) , 3. 45 (2Η， t, J = 6. 1Hz) ， 4. 35 (2H, s) , 9. 53 (2H, b r . s ) .
MS (FAB) m/z : 21 9 (M + H) +.
[参考例 4] 2—プロモ _ 5—メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン
Figure imgf000125_0001
2—プロモ一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4- c] ピリジン トリフルォロ酢酸塩 （422mg) を塩化メチレン （10ml) に懸濁し、 ト リエチルァミン （0. 356ml) を加え溶解後、 酢酸 （0. 216ml) 、 ホ ルムアルデヒド水溶液 （35%溶液、 0. 202ml) 、 トリァセトキシ水素化 ホウ素ナトリウム （428mg) を順次加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 (100ml) 、 塩化メチレン （100ml) お よび 3規定水酸化ナトリウム水溶液 （3ml) を加え分液操作をおこなった。 有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノール == 100 ： 3) によ り精製し、 標題化合物 （286mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 2. 49 (3Η, s) , 2. 79 (2H, t, J =5. 7 Hz) , 2. 85 - 2. 93 (2H, m) , 3. 58 (2H, t , J = 1. 8Hz) .
MS (FAB) m/z : 233 (M + H) +·
[参考例 5] 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c ] ピリジン一 2—カルボン酸 リチウム塩 ·
Figure imgf000125_0002
2—プロモー 5—メチル一4, 5, 6， 7—テトラヒドロ アゾロ [5, 4_ c] ピリジン （531mg) を無水ジェチルエーテル （20ml) に溶解し、 一 78 °Cで n—ブチルリチウム （1. 54規定へキサン溶液、 1. 63ml) を滴 下し、 氷冷下で 30分間撹拌した。 反応液に一 78°Cで炭酸ガスを 10分間導入 した後、 室温まで昇温した。 反応液を減圧下濃縮し標題化合物 （523mg) を 得た。
Ή-NMR (DMSO - d6) δ ： 2. 37 (3Η, s) ， 2. 64-2. 85 (4H, m) , 3. 54 (2Η, s) .
[参考例 6] 2—ブロモー N— （t e r t—ブチル） ベンゼンスルホンアミド
Figure imgf000126_0001
塩化 2—ブロモベンゼンスルホニル （2. 30 g) を塩化メチレン （6ml) に溶解し、 0°C、 アルゴン下、 t一プチルァミン （1. 89m l) の塩化メチレ ン （3ml) 溶液を加えた。 0°Cで 1時間、 室温で 5時間撹拌した後、 反応液を 塩化メチレン （200m'l) で希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （100 ml) で洗浄した。 溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過後溶媒を減圧溜去 した。 得られた残渣をへキサン/塩化メチレンより再結晶することにより、 標記 化合物 （2. 38 g) 無色プリズム晶として得た。
Ή-NMR (CDC 13) 6 : 1. 22 (9H, s) , 5. 09 ( 1 H, b r s ) ， 7. 38 (1H， d t， J = 7. 8， 1. 7Hz) , 7. 46 (1 H, d t , J = 7. 8, 1. 3Hz) , 7. 72 ( 1 H, dd, J = 7. 8, 1. 3Hz) , 8. 1 7 (1H, d d， J = 7. 8, 1. 7Hz) .
MS (FAB) m/z : 292 (M + H) +·
[参考例 7] 2' - [ (t e r t—プチルァミノ） スルホニル] [1, Γ—ビ フエニル] —4一力ルボン酸
Figure imgf000127_0001
参考例 6で得られた化合物 （1. 46 g) 、 4一ホルミルベンゼンボロン酸 （ 75 Omg) 、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム [0] (58 Omg) 、 炭酸ナトリウム （1. 59 g) をトルエン （20ml) および水 (2 Oml) と混合し、 アルゴン下、 激しく撹拌しながら 20時間加熱還流した。 反 応液に水 （200ml) 、 塩化メチレン （200ml) を加えて分液し、 水層と 有機層を得た。 水層を 1規定塩酸で酸性にした後、 再び塩化メチレン （200m 1) で抽出して前の有機層と合わせ、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶液を 濾過後、 溶媒を減圧留去し得られた残渣をテトラヒドロフラン （5ml) に溶解 し、 この溶液を亜塩素酸ナトリウム （4. 52 g) 、 リン酸ニ水素ナトリウム ' 二水和物 （3. 90 g) 、 2—メチル一2—ブテン （5ml) および水 （50m 1) からなる混合物に加えて室温で 20時間撹拌した。 反応液に 2規定水酸化ナ トリゥム水溶液 (150ml) , ジェチルェ一テル (150ml)を加え抽出し、 水層と有機層を得た。 有機層を 2規定水酸化ナトリウム水溶液 (5 Oml) でさ らに抽出し、 前の水層と合わせた。 得られた水層を 4規定塩酸で酸性にした後、 塩化メチレン （200ml) で 3回抽出した。 溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 ろ過し、 溶媒を減圧溜去した。 得られた残渣をへキサン/ジェチルエーテル に懸濁させ、 ろ過することにより、 標記化合物 （1. 39 g) を無色粉末として 得た。
Ή-NMR (CDC 13) <5 : 1. 19 (9H, s) , 5. 97 ( 1 H, b r s ) , 7. 25 (1H， dd, J = 7. 5, 1. 2Hz) , 7. 48 (2H, d， J = 8. 0Hz) ， 7. 52 (1 H, d t， J = 7. 5， 1. 2Hz) , 7. 5 8 (1 H, d t, J = 7. 5, 1. 2Hz) , 8. 01 (2H, d, J = 8. ,0 Hz) , 8. 22 (1 H, dd, J = 7. 5, 1. 2Hz) .
MS (FAB) m/z : 334 (M + H) +·
[参考例 8] 2- (4—クロロア二リノ） 一 2—ォキソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000128_0001
氷冷下、 4 _クロロア二リン （1. 00 g) の塩化メチレン （100ml) 溶 液にトリェチルァミン （1. 19 g) およびクロ口ォキソ酢酸 メチル エステ ル （1. 00 g) を加えて 1. 5時間撹拌した。 反応液に 1規定塩酸および塩化 メチレンを加えて分液し、 有機層を乾燥， 減圧下溶媒留去して標題化合物 （1. 69 g) を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 3. 98 (3H， s) , 7. 35 (2H， d, J =9. 0Hz) , 7. 60 (2H, d, J = 9. 0Hz) , 8. 86 ( 1 H, b r . s ) .
[参考例 9] 2- '[ (5—クロ口ピリジン _ 2—ィル） ァミノ] 一 2—ォキソ酢 酸 リチウム塩
Figure imgf000128_0002
2—アミノー 5—クロ口ピリジン（100 g)及び炭酸水素ナトリウム（78. 4 g) のテトラヒドロフラン （2. 0 L) 懸濁液に、 クロ口ォキソ酢酸 メチル エステル （78. 7ml) を 0°Cにて滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を 撹拌下にジェチルエーテル （2. 0L) 、 塩化アンモニゥム （62. 4g) 及び 水 （1. 0L) の混合物に加えた後、 分液し、 水層を塩化メチレンで抽出した。 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した後、 乾 燥し、 2— [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） ァミノ] —2—ォキソ酢酸 メチル エステル （162 g) を得た。 このエステル （160 g) のテトラヒ ドロフラン （1. 8L) 溶液に水 （450ml) 及び水酸化リチウム （18. 2 g) を加えた。 室温で 2時間撹拌後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣にへキ サン （3. 0L) を加えて 3時間スラリーした。 固体を濾取、 乾燥し、 得られた 固体 （190 g) にァセトニトリル （1. 0L) を加え、 1時間スラリーし、 生 じた固体を濾取し、 ジェチルエーテル (500ml) で洗浄後、 乾燥し、 標題化 合物 （158 g) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 7. 92 (1H, dd, J = 9. 1, 2. 7 Hz) ， 8. 13 (1 H, dd， J = 9. 1, 0. 5Hz) , 8. 36 ( 1 H， dd， J = 2. 7, 0. 5Hz) ， 10. 19 (1 H, s) .
[参考例 10] 2— [ (5—ブロモピリジン一 2—ィル） ァミノ] 一 2—ォキソ 酢酸 リチウム塩
Figure imgf000129_0001
参考例 9に記載された方法と同様にして、 2—アミノー 5 _ブロモピリジンと クロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 8. 03 (1H, dd, J = 8. 8, 2. 4 Hz) ， 8. 09 (1H， d, J = 8. 8Hz) ， 8. 44 ( 1 H, d， J = 2. 4Hz) , 10. 18 (1 H, s) .
[参考例 11] 2— [ (6—クロ口ピリダジン— 3—ィル） ァミノ] 一 2—ォキ ソ酢酸 メチル エステル k/CI
3—ァミノ一 6—クロ口ピリダジン （516mg) をピリジン （26ml) に 溶解し、 氷冷下、 トリェチルァミン （665 Π 、 クロ口ォキソ酢酸 メチル エステル （441 1) を順次加え、 室温で 14時間撹拌した。 反応液に水を 加えて分液した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去 し、 標題化合物 （748mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 4. 03 (3Η, s) , 7. 59 ( 1 H, d， J =9. 3Hz) ， 8. 52 (1H, d, J = 9. 3Hz) , 9. 88 (1H， b r . s ) .
MS (FAB) m/z ： 215 M+.
[参考例 12] 2- ( {2- [ (5—クロ口ピリジン _ 2—ィル） ァミノ] 一 2 一ォキソァセチル} ァミノ） ェチルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000130_0001
N— (2—アミノエチル) 力ルバミン酸 t e r t—ブチル エステル (0. 60 g) の N， N—ジメチルホルムアミド （10ml) 溶液に、 参考例 9で得た 化合物 （0. 50 g) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール （0. 33 g) 、 お よび 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド ·塩酸塩 (0. 70 g) を順次加え、 50°C下 3日間撹拌した。 反応液をクロ口ホルムで 希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 10%クェン酸水溶液、 および飽和食 塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去後、 得られた残渣にジェチルエーテル/ジィソプロピルエーテルからなる混合溶媒を 加え、 生じた沈殿をろ取し、 標記化合物 （0. 30 g) を白色粉末として得た。 'H-NMR (CDC 13) (： 1. 45 (9H, s) , 3. 35— 3. 45 (2H , m) , 3. 51 (2Η, q, J = 5. 8Hz) , 4. 84 (1H, b r s) ， 7. 71 (1 H, d d, J = 8. 8, 2. 4Hz) , 7. 94 ( 1 H, b r s) , 8. 19 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 19 (1H, d, J = 2. 4Hz) , 9. 72 (1 H, b r s) .
[参考例 13] N1— （2—アミノエチル） 一 N2— (5—クロ口ピリジン一 2— ィル） エタンジアミド
Figure imgf000131_0001
参考例 12で得た化合物 （0. 30 g) のメタノール （10ml) 溶液に、 室 温で 4規定塩酸 /1， 4一ジォキサン （6. 0ml) を加え、 4時間撹拌した。 反応液をジェチルエーテルで希釈し、 析出した不溶物を濾取し、 標記化合物の塩 酸塩 （0. 26 g) を淡黄色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-dc) (： 2. 96 (2H, q, J = 5. 8Hz) ， 3. 47 (2H, q, J = 5. 8Hz) , 8. 01 ( 1 H, dd, J = 8. 8， 2. 4Hz) , 8. 05 (1 H, d， J = 8. 8Hz) ， 8. 45 (1H, d, J = 2. 4Hz) , 9. 03 (0. 5H， t， J = 5. 6Hz) , 9. 22 (0. 5 H， t , J = 5. 6Hz) ， 10. 22 ( 1 H, s) , 11. 37 ( 3 H， b r s) .
[参考例 14] 2—ァミノ _3— [ (t e r t—ブトキシカルポニル） ァミノ] プロパン酸 メチル エステル
Figure imgf000132_0001
oc メタノール （100ml) に塩化チォニル （7. 26ml) を氷冷下滴下し、 氷冷下にて 10分間撹拌した。 この溶液に DL— 2, 3—ジァミノプロピオン酸 臭化水素酸塩 （3. 70 g) を氷冷下徐々に加え、 室温で 30分、 その後 2時 間加熱還流し、 室温にて 17時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣を塩化 メチレン （100ml) に懸濁した。 氷冷下トリエチルァミン （11. 1ml) を加え、 一 78°Cに冷却後、 ジ一 t e r t—ブチル ジカ一ポネート （4. 45 g) の塩化メチレン （50. 0ml ) 溶液を滴下した。 徐々に室温に戻し、 室温 にて 16時間撹拌した。 反応液を塩化メチレンで希釈し、 飽和重曹水、 水、 飽和 食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 100 g、 塩化メチ レン：メタノール =20 ： 1) に付し、 標題化合物 （1. 90 g) を淡褐色油状 物として得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 44 (9H, s) , 3. 22— 3. 31 (1 H, m) , 3. 43- 3. 55 (1Η, m) ， 3. 59 (1H, t, J = 5. 7 Hz) , 3. 75 (3H, s) ， 5. 10 (1H, b r s) .
MS (ES I) m/z ： 219 (M + H) +.
[参考例 15] 3— [ (t e r t—ブトキシカルポニル） ァミノ] 一 2— { [ ( 5—メチルー 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン— 2_ィル） 力ルポニル] アミノ} プロパン酸 メチル エステル s■ O
N
N
N J H x»oc 参考例 14で得られた化合物 （873mg) の N, N—ジメチルホルムアミド (20ml) 溶液に参考例 5で得た化合物 （ 980 m g ) 、 1— ( 3—ジメチル ァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （115'0mg) 、 1一 ヒドロキシベンゾトリアゾール （649mg) を加え、 室温にて 18時間撹拌し た。 溶媒を減圧下留去し、 残渣に水と塩化メチレンを加えて分液後、 有機層を飽 和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃 縮し、 残渣をシリカゲルを担体とするフラッシュカラムクロマトグラフィー （塩 化メチレン：メタノール =30 ： 1) で精製し、 標題化合物 （1. 20 g) を褐 色飴状物質として得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 41 (9Η, s) ， 2. 51 (3H, s) , 2. 78- 2. 90 (2H, m) , 2. 92- 3. 00 (2Η, m) , 3. 62 -3. 77 (4Η, m) , 3. 79 (3Η， s) , 4. 55-4. 85 (0. 2 Η, b r ) , 4. 73-4. 80 (1Η, m) , 4. 90— 5. 00 (0. 8Η, b r) , 7. 75 - 8. 00 (1 H, b r) .
MS (ES I) m/z : 399 (M + H) +.
[参考例 16 ] 3- (1, 1ージォキソチオモルホリン— 4—ィル） 一 2 - { [ (5—メチル一4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4_c] ピリジン 一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 3—ォキソプロピル力ルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000134_0001
参考例 15で得た化合物 （399mg) のテトラヒドロフラン （16. 0ml ) 溶液に水酸化リチウム （26. 3mg) 、 水 （2. 0 ml) を加え、 室温にて 4時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し残渣を N, N—ジメチルホルムアミド （ 10ml) に溶解した。 この溶液に 1, 1—ジォキソチオモルホリン一 4一カル ボン酸 t e r t—ブチル エステル （PCTZGB 98Z02200) (23 5mg) のエタノール （5. 0ml ) 溶液に飽和塩酸エタノール溶液 （5. 0m 1) を加え、 室温にて 4時間撹拌した後、 減圧下濃縮して得た残渣の N, N—ジ メチルホルムアミド （10ml) 溶液を加え、 更に 1— (3—ジメチルアミノブ 口ピル） —3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （288mg) 、 1—ヒドロキシ ベンゾトリアゾール （135mg) を加え室温にて 4日間撹拌した。 溶媒を減圧 下留去し、 残渣に水と塩化メチレンを加えて分液後、 有機層を飽和重曹水、 飽和 食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルを担体とするフラッシュカラムクロマトグラフィー （塩化メチ レン：メタノール =30 ： 1) で精製し、 標題化合物 （497mg) を褐色ガラ ス状固体として得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 42 (9H, s) , 2. 51 (3H, s) ， 2. 75-2. 88 (3H， m) ， 2. 88— 2. 97 (2H, m) , 2. 97 一 3. 08 (1Η, m) , 3. 08 -3. 22 (2H， m) ， 3. 38-3. 6 0 (3H， m) ， 3. 71 (1H， d, J = 15. 6Hz) , 3. 73 (1H， d, J =15. 6Hz) ， 4. 00-4. 30 (3H, m) , 5. 01— 5. 1 2 (lH， m) ， 5. 14-5. 23 ( 1 H, m) , 7. 95 - 8. 05 (1H， m) .
MS (ES I) m/z : 502 (M + H) +.
[参考例 17] 2- { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ
[5, 4一 c] ピリジン—2—ィル) 力ルポニル] ァミノ） -3- (モルホリン 一 4一ィル） 一 3—ォキソプロピル力ルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
、 N
>
Figure imgf000135_0001
参考例 1 5で得た化合物 （239mg) のテトラヒドロフラン （14. 0ml ) 溶液に水酸化リチウム （1 5. 8mg) 、 水 （1. 75m l ) を加え、 室温に て 16時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し残渣を N， N—ジメチルホルムアミ ド （10ml) に溶解した。 この溶液にモルホリン （0. 0628ml ) 、 1一
(3—ジメチルァミノプロピル） —3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （173 mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （81. lmg) 、 トリェチルアミ ン（ 0. 0416ml)を加え室温にて 18時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、 残渣に水と塩化メチレンを加えて分液後、 有機層を飽和重曹水、 飽和食塩水で順 次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 残渣をシリ 力ゲルを担体とするフラッシュカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタ ノール =20 ： 1) で精製し、 標題化合物 （252mg) を黄色油状物として得 た。
Ή-NMR (CDC 13) 6 : 1. 42 (9H, s) ， 2. 51 (3H, s) , 2. 78- 2. 85 (2H, m) , 2. 90 - 2. 97 (2Η, m) , 3. 35 -3. 45 (1H, m) , 3. 48— 3. 85 (1 1H, m) , 5. 05-5. 1 8 (2H, m) , 8. 00— 8. 08 ( 1 H， m) .
MS (ES I) m/z : 454 (M + H) +. [参考例 18] 3— （ジメチルァミノ） 一 2— { [ (5—メチル一4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン—2—ィル） 力ルポニル] ァ ミノ } 一 3—ォキソプロピル力ルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
参考例 15で得た化合物 （279mg) のテトラヒドロフラン （16. Oml ) 溶液に水酸化リチウム （18. 4mg) 、 水 （2. 0ml ) を加え、 室温にて 16時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し残渣を N, N—ジメチルホルムアミド
(10ml) に溶解した。 この溶液にジメチルァミン 塩酸塩 （285mg) 、 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） — 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （2 01. 3mg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール （94. 6mg) 、 トリエ チルァミン （0. 534ml) を加え室温にて 18時間撹拌した。 ジメチルアミ ン 塩酸塩 （285mg) 、 トリェチルァミン （0. 485ml) を追加し、 更 に 20時間撹拌した。 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） —3—ェチルカルポ ジイミド 塩酸塩 （134mg) 、 トリェチルァミン （0. 097ml) を追加 し、 更に 2日間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣に水と塩化メチレンを加え て分液後、 有機層を飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルを担体とするフラッシュ カラムクロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノール =20 ： 1) で精製し、 標題化合物 （85. lmg) を黄色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC 13) 42 (9H, s) , 2. 50 (3H, s) ,
2. 75-2. 85 (2Η, m) , 2. 88— 2. 97 (2H, m) , 2. 98
(3H， s) , 3. 18 (3H， s) , 3. 35- 3. 45 ( 1 H, m) , 3. 55- 3. 65 (1H, m) , 3. 71 (2H, s) , 5. 08-5. 24 (2 H, m) , 7： 98— 8. 08 (1 H, m) . MS (ES I) m/z : 412 (M + H) +·
[参考例 19] 2, 2—ジクロロー N— （5—フルォロピリジン一 2—ィル） ァ セトアミド
Figure imgf000137_0001
2—アミノー 5—フルォロピリジン （46. 4 g) の酢酸ェチル （460ml ) 溶液に氷冷下ジクロロアセチルクロリド （72. 7 g) を滴下し室温で 14時 間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1. 0 1) に aぎ、 酢酸 ェチル （1. 0 1) 、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶 ί夜 （500ml) を加え希釈 した。 有機層を 10%クェン酸水溶液、 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥し減圧下濃縮した。 得られた褐色オイルにジェチルェ一 テル （500ml) を加え不溶物を濾別した。 エーテル溶液を減圧下濃縮後、 残 渣にエーテル （250ml) 、 へキサン （100ml) を加え不溶物を濾別し、 濾液にへキサンエーテル混合溶液 （へキサン：エーテル =1 ： 1) を加え冷却し 析出した標題化合物の薄茶色の固体 （34. 9 g) を濾取した。 母液を濃縮し、 酢酸ェチルに溶解後、 酢酸ェチルに対して 5倍量のへキサンを加え析出した標題 化合物の淡黄色固体 （27. 5 g) を濾取した。 さらに、 母液を濃縮し酢酸ェチ ルに溶解後、 酢酸ェチルに対して 5倍量のへキサンを加え析出した標題化合物の 白色固体 （6. 39 g) を濾取し、 全部で標題化合物 （68. 8 g) を得た。
'H-NMR (CDC 13) (5 : 6. 00 ( 1 H, s) , 7. 50 ( 1 H, d d d, J = 9. 0, 7. 6, 2. 9Hz) ， 8. 14 (2H, m) , 8. 70-8. 85 (1 H， b r) .
MS (ES I) m/z : 223 [ (M + H) +, C 135， C I35] , 225 [ (M + H) +， C l35, C I37] , 227 [ (M + H) +, C 135， C I 37] . [参考例 NH 20] 2- ( {2- [ (5—フルォロピリジン一 2—ィル） ァミノ] - 2—ォキソエタンチオイル } ァミノ） ェチルカルバミン酸 t e 'r t _ブチル エステル
Bocs,
Figure imgf000138_0001
2 _アミノエチルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル （80 1 mg) の N， N—ジメチルホルムアミド （8. 0ml ) 溶液に参考例 19で得られた化 合物（1 1 1 Omg)、 硫黄（176mg)、 ジイソプロピルェチルァミン（2. 6 1ml ) を加え、 120°Cにて 20分間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残 渣に水と塩化メチレンを加えて分液後、 有機層を 10%クェン酸水溶液、 飽和重 曹水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧 下濃縮し、 残渣をシリカゲルを担体とするフラッシュカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノール =100 ： 1→50 ： 1) で精製し、 標題化合物 （ 1 3 5 Omg) を褐色固体として得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 46 (9H, s) ， 3. 51 (2H, q, J =5. 7Hz) , 3. 8 1 (2H, q, J = 5. 7Hz) ， 4. 90 ( 1 H， b r s) , 7. 43-7. 51 (1H, m) , 8. 21 (1H， d, J =2. 9 Hz) ， 8. 25 (1 H, d d, J = 9. 0, 3. 9Hz) , 10. 13 ( 1 H, b r s) , 10. 55 (1H, b r s) .
MS (ES I) m/z ： 343 (M + H) +·
[参考例 21] 2- { [2- (4_クロロア二リノ） ー2—ォキソァセチル] ァ ミノ } ェチルカルバミン酸 t e r t—プチル エステル BOC ,へ
、 O
M HN ス
O
Figure imgf000139_0001
参考例 8で得られた化合物 （214mg) のテトラヒドロフラン （24. 0m 1) 溶液に水酸化リチウム （26. 3mg) と水 （3. Oml) を加え、 室温に て 18時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し残渣を N N—ジメチルホルムアミ ド （5. Oml) に溶解した。 この溶液に 2—アミノエチルカルバミン酸 t e r t_ブチル エステル （266mg) の N N—ジメチルホルムアミド （5. Oml ) 溶液と 1一 ( 3 -ジメチルァミノプロピル) 一 3一ェチルカルポジイミ ド 塩酸塩（288mg)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル（135mg) 及びトリェチルァミン （0. 0693ml) を加え、 室温にて 16時間、 その後 40°Cにて 4時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣に水と塩化メチレンを 加えて分液後、 有機層を 10%クェン酸水溶液、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次 洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 残渣に酢酸ェ チルとへキサンの混液を加えて生じた固体を濾取し、 標題化合物 （176mg) を白色粉末として得た。
'H - NMR (CDC 13) (5 : 1. 45 (9H, s) , 3. 30- 3. 40 (2 H, m) , 3. 45-3. 55 (2H, m) , 4. 78— 4. 90 (1Η, b r ) , 7. 30- 7. 38 (2H, m) , 7. 56 - 7. 63 (2H, m) , 7. 88 - 7. 98 (1 H, b r) ， 9. 23 (1H b r s) .
MS (ES I) m/z： 242 [ (M - B o c + 2 H) + C I35] , 244 [ ( M - B o c + 2 H) +, C I37] , 286 [ (M - t - B u + 2 H) +, C I35] , 288 [ (M - t— Bu + 2H" C I37]..
[参考例 22] 2- [ ( {2' - [ (t e r t—プチルァミノ) スルホニル] [1 —ビフエニル] — 4ーィル } 力ルポニル） ァミノ] ェチルカルバミン酸 t e r t—プチル エステル
Figure imgf000140_0001
2—アミノエチルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル （266mg) の N， N—ジメチルホルムアミド （15ml) 溶液に参考例 7で得た化合物 （4 O Omg) 、 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） —3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （460mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （162mg) 、 及びトリェチルァミン （0. 333ml) を加え、 室温にて 11時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣に水とジクロロメタンを加えて分液後、 有機層を 1 0%クェン酸水溶液、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルを担体とするフラッシ ユカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン：メタノール =25 ： 1) で精製 し、 標題化合物 （576mg) を無色泡状物質として得た。
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 02 (9Η, s) , 1. 44
(9H, s) , 3. 38 - 3. 52 (2H， m) , 3. 55- 3. 70 (3Η, m) ， 5. 02-5. 14 ( 1 Η, b r) ， 7. 28 (1 Η, dd, J = 7. 7,
1. 4Hz) , 7. 37 - 7. 46 (1H, b r) , 7. 49 (1H, d t, J = 1. , 7. 7Hz) ， 7. 55- 7. 64 (3H， m) , 7. 91 (2H， d， J =8. 3Hz) , 8. 17 (1H, dd, J =7. 7, 1. 4Hz) . M S (ES I) mXz : 420 (M - B o c + 2 H)
[参考例 23] N - (2—アミノエチル） 一 2'— (アミノスルホニル) [1, 1 '—ビフエニル] 一 4一力ルポキサミド
Figure imgf000141_0001
参考例 22で得られた化合物 （569mg) のトリフルォロ酢酸 （20ml) 溶液を 30分加熱還流した。，反応液を冷却後濃縮し、 残渣にジェチルエーテルを 加え、 上清をデカントした。 残渣に 1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和 し、 減圧下濃縮乾固し、 得られた固体にクロ口ホルム一メタノール （1 ： 1) の 混液を加えスラリーし、 不溶物を濾過後、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣を合成吸 着剤 HP 20 (50ml , 三菱化成， H2〇： MeOH=l ： 0→9 ： 1→0 ： 1 ) により精製し標題化合物 (227mg) を白色固体として得た。
Ή-NMR (400MHz, CD3OD) δ ： 2. 86 (2Η, t , J = 6. 4 Hz) , 3. 48 (2H, t , J =6. 4Hz) , 7. 33 ( 1 H， dd， J = 7. 8, 1. 3Hz) , 7. 45-7. 66 (4H, m) , 7. 87 (2H, d d, J = 6. 6, 2. 0 Hz) , 8. 12 (1H, d d, J = 7. 8, 1. 3H z) .
MS (ES I) mZz : 320 (M + H) +·
[参考例 24] ピリジン一 4—ィルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000141_0002
4ーァミノピリジン（10 g)をテトラヒドロフラン（500ml)に溶解し、 ジー t e r t—プチルジカルボナート （25. 5 g) を加え室温で 10分間攪し た。反応液を減圧下濃縮し、析出した固体をへキサンで洗浄し標題化合物（16. 9 g) を得た。 Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 53 (9H， s) , 6. 86 (1H， b r . s) , 7. 30 (2H, dd, J = l. 5， 4. 9Hz) , 8. 44 (2H, d d, J = 1. 5, 4. 9Hz) .
MS (FAB) m/z : 195 (M + H) +.
[参考例 25] 3—スルファニルピリジン— 4ーィルカルバミン酸 t e r t— ブチル エステル
Figure imgf000142_0001
参考例 24で得た化合物 （61. 6 g) をテトラヒドロフラン （2000ml ) に溶解し、 一 78°Cで 10分間攪拌した。 反応液に n—ブチルリチウム （1. 59規定へキサン溶液、 500ml) を滴下し 10分間攪拌した後、 氷冷下で 2 時間攪拌した。 反応液を一 78 °Cまで冷却した後、 硫黄粉末 （12. 2 g) を加 え室温まで昇温し 1時間攪拌した。反応液に水（1000ml)を加え分液した。 水層に 3規定塩酸を加え、 pHを 3〜4に調整した後、 塩化メチレンを加え分液 した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノール =50 ： 1) に より精製し、 標題化合物 （33. 2 g) を得た。
'H-NMR (DMS〇_d6) (5 : 1. 52 (9H, s) , 7. 89 ( 1 H, d, J = 6. 4Hz) , 7. 99 (1H, d, J = 6. 4Hz) ， 8. 20 (1H, s) , 9. 91 (1H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 227 (M + H) 1
[参考例 26] チアゾロ [5， 4-c] ピリジン
Figure imgf000143_0001
参考例 25で得た化合物 （33. 2g) をぎ酸 (250ml) に溶解し、 3日 間加熱還流した。 反応液を減圧下濃縮し、 残さに 5規定水酸化カリウム水溶液 （ 100ml) とジェチルエーテルを加え分液した。 有機層を無水硫酸ナトリゥム で乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （塩ィ匕メチレン：メタノール =25 ： 1) により精製し、 標題化合物 （9. 03 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 8. 05 (1 Η, d， J = 5. 4Hz) , 8. 7 0 (1 Η, d, J =5. 4Hz) , 9. 23 ( 1 Η, s) , 9. 34 ( 1 Η， s ) -
MS (FAB) m/z : 137 (M + H) +.
[参考例 27 ] 5ーメチルー 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン
Figure imgf000143_0002
参考例 26で得た化合物 （1. 61 g) を N, N—ジメチルホルムアミド （5 Oml ) に溶解させ、 よう化メチル （1. 50ml) を加えた後、 80°Cで 4時 間加熱攪拌させた。 反応液を減圧下濃縮し、 残さをメタノール （100ml) に 溶解し水素化ホウ素ナトリウム （1. 53 g) を加え室温で 1時間攪拌した。 反 応液を減圧下濃縮し、 残さに飽和炭酸力リゥム水溶液とジェチルエーテルを加え 分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した後、 残 さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノール =25 ： 1) により精製し、 標題化合物 （1. 28 g) を得た。 'H-NMR (CDC 13) 6 : 2. 52 (3H, s) ， 2. 83 (2H, t , J =5. 9Hz) ， 2. 98 (2H， t, J = 5. 9Hz) , 3. 70 (2H, s ) , 8. 63 (1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 155 (M + H) +.
[参考例 28] 5—メチル—4， 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン— 2—力ルボン酸 リチウム塩
COOLi
Figure imgf000144_0001
参考例 27で得た化合物 （6. 43 g) を無水テトラヒドロフラン （200m 1) に溶角早し、 一 78°Cで n—ブチルリチウム （1. 47規定へキサン溶液， 3 4. 0m l) を滴下し 40分間攪拌した。 反応液に一 781で炭酸ガスを 1時間 導入した後、 室温まで昇温させ、 反応液を減圧下濃縮し標題化合物 （9. 42 g ) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 37 (3 Η, s) , 2. 64-2. 77
(4Η, m) , 3. 54 (2Η, s) .
MS (FAB) m/z : 199 (M + H)
[参考例 29] 2—ブロモー 5—イソプロピル一 4, 5, 6， 7—テトラヒドロ チアゾロ [5, 4-c] ピリジン
Figure imgf000144_0002
参考例 4と同様にして、 参考例 3で得た化合物から、 標題化合物を得た。 Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 13 (6Η, d, J = 6. 5Hz) ， 2. 8 6 (4H, s) , 2. 8 9 - 3. 0 0 (1 H, m) , 3. 7 0 (2H, s) [参考例 3 0] 5—イソプロピル— 4， 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン— 2—カルボン酸 リチウム塩
COOLi
Figure imgf000145_0001
参考例 5と同様にして、 参考例 29で得た化合物から、 標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO - d6) 6 : 1. 0 5 (6H， d, J = 6. 4Hz) ， 2. 6 8- 2. 7 0 (2H， m) , 2. 7 5- 2. 7 7 (2H, m) , 2. 8 7 - 2. 9 3 (1 H, m) , 3. 6 6 (2H, s) .
[参考例 3 1 ] 2—プロモー 4一 (2—メトキシー 2—才キソェチル） チアゾ- ルー 5—力ルボン酸 メチル エステル
Figure imgf000145_0002
亜硝酸 t e r t—ブチル （1 5. 5 g) のァセトニトリル （50 0m l ) 溶 液に、 氷冷下、 臭化第二銅 （26. 8 g) を一度に加えた。 この反応液に、 2— アミノー 5—メトキシカルポ二ルー 4一チアゾール酢酸 メチル エステル （薬 学雑誌、 1 9 66年、 86巻、 300頁） （2 3. 0 g) のァセトニトリル溶液
( 50 0 m 1 )を 45分間で滴下し、氷冷下で 1時間、室温で 30分間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残さに 1 0%塩酸およびジェチルェ一テルを加えて、 有機層を 分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン = 1 ： 4) により精製し、 標題化合物 （2 5. 9 g) を得た。 'H - NMR (CDC 13) (3 : 3. 73 (3H, s) , 3. 87 (3H， s) , 4. 21 (2H， s) .
[参考例 32] 2- [5- (ヒドロキシメチル） チアゾ一ルー 4一ィル] 一 1— エタノール
Figure imgf000146_0001
氷冷下、 水素化リチウムアルミニウム （9. 03 g) のテトラヒドロフラン （ 500ml) 懸濁液に参考例 31で得た化合物 （23. 4 g) のテトラヒドロフ ラン （500ml) 溶液を 1時間かけて滴下した。 さらに氷冷下で 1時間撹拌し た後、 水 （9ml) 、 35%水酸化ナトリウム水溶液 （9ml) 、 水 （27ml ) を順次加えて室温で 1時間撹拌した。 反応液に無水硫酸マグネシウムを加えて 撹拌後、 不溶物をセライト濾過で除去し、 濾液を濃縮した。 残さをシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （メタノール：塩ィ匕メチレン =7 : 93) で精製し、 標 題化合物 （8. 64 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 3. 01 (2Η, t, J = 5. 5Hz) , 3. 3 0 (1Η， b r . s ) , 3. 57 (1 H, b r . s) ， 3. 90 (2H， b r . s ) , 4. 75 (2H, b r . s) ， 8. 66 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 160 (M + H) +.
[参考例 33 ] メタンスルホン酸 2— (5- { [ (メチルスルホニル) ォキシ ] メチル } チアゾール—4一ィル） ェチル エステル
Figure imgf000146_0002
参考例 32で得た化合物 （8. 64g) およびトリェチルァミン （45. 4m 1) を塩化メチレン （500ml) に溶解した溶液に、 一 78°Cで塩ィ匕メタンス ルホニル （12. 6 ml) の塩化メチレン溶液を 20分間かけて滴下した。 一 7 8 °Cで 15分間、 0°Cで 1時間撹拌した後、 水を加え、 有機層を分離し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 標題化合物 （13. 4g) を得 た。
Ή-NMR (CDC 13) <5 ： 2. 93 (3H, s) , 3. 03 (3H, s) , 3. 28 (2Η, t , J = 6. 3Hz) , 4. 61 (2H, t , J = 6. 3Hz ) , 5. 44 (2H, s) , 8. 84 (1 H, s) .
[参考例 34] 5一 (1—メチルシクロプロピル) -4, 5， 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5， 4- c] ピリジン
Figure imgf000147_0001
参考例 33で得た化合物 （4. 46 g) を含む塩化メチレン （20ml) に、 氷冷下、 1ーメチルシクロプロピルアミン 塩酸塩 （J. Or g. Chem. ， 1989年， 54巻， 1815頁） （ 1. 89 g) を加えて室温で終夜撹拌した。 さらに、 1—メチルシクロプロピルアミン 塩酸塩 （1. 89 g) を追加して、 室温で 20時間、 さらに加熱還流して 5時間撹拌した。 反応液に塩化メチレンお よび水を加えて、 有機層を分離し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧 下留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール：塩化メチ レン =1 ： 49) で精製し、 標題化合物 （944mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 40— 0. 50 (2H, m) , 0. 68— 0. 73 (2H, m) , 1. 16 (3Η, s) , 2. 88— 2. 94 (2H, m) , 3. 03 (2H, t , J = 5. 7Hz) , 3. 89 (2H， b r. s) , 8. 6 0 (1 H, s) .
MS (E S I ) m/z : 1 95 (M + H) +.
[参考例 35] 5- (1—メチルシクロプロピル） ー4， 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5， 4- c] ピリジン— 2—カルボン酸 リチウム塩
COOLi
Figure imgf000148_0001
参考例 28と同様の方法で、 参考例 34で得た化合物から標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO - d6) δ ： 0. 39 (2Η, b r . s) , 0. 56 (2 H， b r . s) , 1. 10 (3H, b r . s) , 2. 66 (2H， b r . s) , 2. 89 (2H, b r . s) ， 3. 75 (2H， b r . s) .
[参考例 36] 2- [6, 7—ジヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 5 ( 4H) 一ィル] 一 2—メチル _ 1一プロパノ一ル
Figure imgf000148_0002
参考例 34と同様の方法により、 参考例 33で得た化合物および 2—アミノー 2—メチル _ 1一プロパノールから標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 15 (6H, s) , 2. 91 (4H, s) , 3. 45 (2H, s) , 3. 87 (2Η, s) , 8. 63 ( 1 Η, s) .
[参考例 37] 5- (2- { [t e r t一ブチル （ジフエニル） シリル] ォキシ } 一 1， 1_ジメチルェチル)' 一 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン TBDP
Figure imgf000149_0001
参考例 36で得た化合物 （1. 24g) の N， N—ジメチルホルムアミド （5 ml) 溶液に、 室温で t e r t—ブチルクロロジフエニルシラン （1. 93 g) およびイミダゾ一ル （994mg) を加えて終夜撹拌した。 反応液に水およびジ ェチルエーテルを加えて、 有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸 ェチル エステル = 1 ： 2)で精製し、標題化合物（2. 46 g) を得た。 Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 07 (9H, s) , 1. 15 (6H, s) ， 2. 83 - 2. 90 (2H, m) , 2. 93— 3. 00 (2Η, m) , 3. 63
(2H， s) , 3. 97 (2H， s) , 7. 35— 7. 48 (6H, m) , 7. 63 -7. 70 (4H, m) ， 8. 58 ( 1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 451 (M + H) +.
[参考例 38] 5- (2- { [t e r t—プチル （ジフエニル） シリル] ォキシ } - 1, 1—ジメチルェチル） 一 4， 5, 6， 7ーテトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—力ルボン酸 リチウム塩
TBDPSO
Figure imgf000149_0002
参考例 28と同様の方法で、参考例 37で得た化合物から、標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 01 (9Η, s) ， 1. 1 1 (6H, s ) , 2. 55 -2. 65 (2H， m) , 2. 80— 2. 90 (2H, m) , 3. 57 (2H， s) , 3. 80 (2H, b r. s) ， 7. 40- 7. 52 (6H, m) , 7. 60— 7. 65 (4H, m) .
[参考例 39] 5— （t e r t—ブチル） —4, 5， 6, 7—テトラヒドロチア ゾロ [5, 4— c] ピリジン
Figure imgf000150_0001
参考例 34と同様の方法により、 4一 （2—メタンスルホニルォキシェチル） 一 5— (メタンスルホニルォキシメチル) チアゾ一ルおよび t e r t—ブチルァ ミンから標題化合物を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ 1. 20 (9Η, s) , 2. 87— 2. 96 (4 H, m) , 3. 87 (2Η, s) , 8. 59 ( 1 H， s) .
MS (ES I) m/z : 1 97 (M + H)
[参考例 40] 5- (t e r t—プチル） 一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチア ゾロ [5, 4- c] ピリジン一 2 _カルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000150_0002
参考例 28と同様の方法で、 5— （t e r t—ブチル） — 4, 5, 6， 7—テ トラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジンから、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 09 (9H， b r . s) ， 2. 65 (2 H, b r. s) , 2. 75-2. 85 (2H， m) ， 3. 7 1 (2H， b r. s ) .
[参考例 41] チアゾロ [4, 5-c] ピリジン 3016556
Figure imgf000151_0001
3— （t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） 一 4_メルカプトピリジン （特 開平 4一 321691号公報） （9. 20 g) をぎ酸 （ 60 m 1 ) に溶解し、 4 時間加熱還流した。 反応液を減圧下濃縮し、 残さに 5規定水酸化カリウム水溶液 (100ml) とジェチルエーテルを加え分液した。 有機層を無水硫酸ナトリゥ ムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さにジェチルェ一テルを加え、 析出 した固体をろ取し、 標題化合物 （3. 97 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 6 ： 7. 93 (1H, d， J = 5. 4Hz) , 8. 6 0 (1Η, d, J = 5. 4Hz) ， 9. 07 ( 1 H, s) , 9. 46 ( 1 H， s ) -
[参考例 42] 5—メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [4， 5— c] ピリジン
Figure imgf000151_0002
参考例 27と同様な方法で、 参考例 41で得た化合物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 2. 52 (3H， s) , 2. 77 (2H, t , J =5. 4Hz) , 2. 92- 3. 00 (2Η, m) , 3. 69 (2Η, t , J = 2. 0Hz) ， 8. 61 (1Η, s) .
MS (FAB) m/z : 155 (M + H) +.
[参考例 43] 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [4， 5— c] ピリジン一 2—力ルボン酸 リチウム塩 OLi
Figure imgf000152_0001
参考例 2 8と同様な方法で、 参考例 42で得た化合物から標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 3 8 (3Η, s) ， 2. 64 (2H, b r . s ) , 2. 8 0 (2H， b r . s) , 3. 44 (2H, b r . s) .
[参考例 44] 4， 7, 8， 1 0—テトラヒドロー 6 H_ピラゾ口 [1, 2— a ] チアゾロ [4， 5— d] ピリダジン
Figure imgf000152_0002
1) 室温で 4， 5—ジメチルチアゾール （5. 00 g) 、 N—ブロモこはく酸ィ ミド （1 5. 7 g) およびひ， a ーァゾビスイソブチロニトリル （36 2mg ) を二塩化エチレン （5 00m l ) に溶解させ、 1時間加熱還流した。 溶媒を留 去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：ジェチルェ一テ ル =1 ： ) で精製し、 4, 5—ビス （プロモメチル） チアゾ一ル （5. 24 g ) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 4. 64 (2Η, s) , 4. 74 (2H, s) , 8. 7 5 (1 H, s ) .
2) 氷冷下、 4, 5—ビス (プロモメチル）チアゾール（1. 3 7 g)および 1， 2—トリメチレンヒドラジン 塩酸塩 （W09 53 296 5) (732mg) を エタノール (1 5m l ) に懸濁させ、 トリエヂルァミン (2. 8 2m l ) を 5分 間で滴下した。 室温で 2時間撹拌した後， 溶媒を留去し、 残さに塩化メチレン （ 50m l ) および飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて有機層を分離し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （メタノール：塩ィヒメチレン =3 ： 47) で精製し、 標題化合物 （ 358mg) を得た。
!H - NMR (CDC 13) δ ： 2. 10— 2. 25 (2H, m) , 3. 01 (4 H, b r . s ) , 3. 95 (2H, s) , 3. 99 (2H， b r . s) , 8. 6
4 (1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 182 (M + H) +.
[参考例 45] 4， 7， 8, 10—テトラヒドロー 6H—ピラゾ口 [1, 2— a ] チアゾロ 「4, 5— d] ピリダジン一 2—力ルボン酸 リチウム塩 OOLi
Figure imgf000153_0001
参考例 28と同様の方法で、 参考例 44で得た化合物から標題化合物を得た。 'H-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 90— 2. 10 (2H, m) , 2. 60 -3. 10 (4Η, b r . s) , 3. 65 -4. 00 (4H, m) .
[参考例 46] 4， 6, 7, 8, 9, 11一へキサヒドロピリダジノ [1, 2— a] チアゾロ [4， 5— d] ピリダジン
Figure imgf000153_0002
参考例 44と同様の方法で、 参考例 44の 1) で得た 4, 5—ビス （プロモメ チル） チアゾール （2. 20 g) および 1， 2—テトラメチレンヒドラジン 塩 酸塩 （USP 5726126) から標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 77 (4H, b r . s) ， 2. 20— 3. 5
0 (4H, b r) ， 3. 92 (4H, b r . s) ， 8. 65 (1H, s) . MS (FAB) m/z : 196 (M + H) +.
[参考例 47] 4, 6, 7, 8， 9, 11一へキサヒドロピリダジノ [1, 2— a] チアゾロ [4, 5— d] ピリダジン _ 2 _カルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000154_0001
参考例 28と同様の方法で、 参考例 46で得た化合物から標題化合物を得た。
[参考例 48] 5, 6—ジメチル— 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [4, 5— d] ピリダジン一 2—カルボン酸 リチウム塩
!1 li i
Figure imgf000154_0002
1) 参考例 44の 1) で得た 4, 5—ビス （プロモメチル） チアゾール （600 mg) をエタノール （20ml) に溶解し、 氷冷下に 1， 2—ジメチルヒドラジ ン 塩酸塩 （294mg) を加えた後、 トリェチルァミン （1. 23ml) を一 度に加えて室温で 30分間、 50°Cで 30分間撹拌した。 溶媒を留去し、 残さを シリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール：塩化メチレン = 1 ： 19) で精製し、 5, 6—ジメチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [4, 5 一 d] ピリダジン （90mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) <5 : 2. 43 (3H, s) , 2. 56 (3H, s) ， 3. 92 (2H， s) ， 4. 06 (2H, b r. s) , 8. 68 (1 H, s) . MS (FAB) m/z : 170 (M + H) +.
2) 参考例 28と同様の方法で、 5, 6—ジメチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [4， 5-d] ピリダジンから、 標題化合物を得た。
!H-NMR (DMS〇—d6) (3 : 2. 28 (3H, s) , 2. 39 (3Η, s ) , 3. 66 (2Η, b r . s) ， 3. 88 (2H, b r . s) .
[参考例 49 ] 4一クロ口 _ 5— (1， 3—ジォキソラン一 2—ィル) チアゾ一 ルー 2—力ルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000155_0001
2, 4—ジクロロチアゾ一ルー 5 _カルバルデヒド エチレンァセタール（ J . Chem. So c. Pe r k i n Tr an s. 1, 1992年， 973頁） （ 2. 26 g) をテトラヒドロフラン （15ml) に溶解し、 ドライアイスーァセ トンで冷却下、 n—ブチルリチウム （1. 5規定へキサン溶液， 6. 8ml) を 加え、 20分間攪拌した後に同温度で炭酸ガスを導入した。そのまま室温まで 1. 5時間かけて徐々に昇温させた後、 減圧下濃縮し、 へキサンを加え粉末化し、 濾 取後、 酢酸 ェチル エステルに懸濁し、 再度粉末を濾取して標題化合物 （1. 65 g) を得た。
[参考例 50 ] 4—クロ口一 5— （1, 3—ジォキソラン一 2—ィル） チアゾー ルー 2—力ルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000155_0002
参考例 49で得た化合物 (242mg) , エタノール (0. 2ml ) を N， N —ジメチルホルムアミド （2ml) に溶解し、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾー ル 1水和物 (136mg) , 1 - (3—ジメチルァミノプロピル) —3—ェチル カルポジイミド 塩酸塩 （250mg) を加え、 室温で一晩攪拌した。 溶媒を減 圧下濃縮し、 ジェチルエーテルおよび希塩酸を加え有機層を分離した。 有機層を 水および飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 減圧下溶媒を留去し、 標題化合物 （17 Omg) を得た。
'H - NMR (CDC 13) (5 : 1. 43 (3H, t， J = 7. 3Hz) ， 4. 0 0-4. 10 (2H, m) ， 4. 10— 4. 20 (2H, m) , 4. 48 (2H, q, J = 7. 3Hz) ， 6. 15 (1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 264 (M + H) +·
[参考例 51] 4_クロ口— 5—ホルミルチアゾールー 2—カルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000156_0001
参考例 50で得た化合物 （132mg) をジェチルエーテル （5ml) に溶解 し、 20%塩酸水溶液 （0. 3ml) を加え、 室温で 7時間攪拌した。 反応液に 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 ジェチルエーテルで抽出し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標題化合物（11 Omg)を得た。 'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 46 ( 3 Η, t , J = 7. 1 Hz) ， 4. 5 2 (2H， q, J = 7. 1 Hz) , 10. 12 ( 1 H, s) .
[参考例 52 ] 4—アジドー 5—ホルミルチアゾ一ルー 2—カルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000156_0002
参考例 51で得た化合物 (5. 15 g) をジメチルスルホキシド (30ml) に溶解し、 アジ化ナトリウム （1. 52 g) を加え、室温で 2. 5時間攪拌した。 反応液に氷水を加え、 ジェチルェ一テルで抽出し、 2回水洗した後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマト グラフィー（塩化メチレン：メタノール =24： 1)で精製し、標題化合物（1. 78 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) «5 : 1. 45 (3H, t, J = 7. 1 Hz) , 4. 5 0 (2H， q, J = 7. 1Hz) , 9. 95 ( 1 H, s) .
[参考例 53] 6—メチル—6， 7—ジヒドロチアゾロ [4, 5-d] ピリミジ ンー 2—カルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000157_0001
参考例 52で得た化合物（ 1. 56 g)を塩化メチレン（20ml) に溶解し、 酢酸 （2ml) 、 メチルァミン （2規定テトラヒドロフラン溶液， 21ml) お よびトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （2. 98 g) を加え攪拌した。 1 時間後にトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （2. 98 g) を追加し、 さら に 4. 5時間攪拌を継続した。 反応液に 0. 5規定水酸化ナトリウム水溶液 （1 0 Oml) を加えてアルカリ性にし、 塩ィヒメチレンで抽出した後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 褐色油状物 （1. 43 g) を得た。 この油状物をエタノール （50ml) に溶解し、 10%パラジウム炭素 （2. 0 g) を加え、 常温常圧で水素添加反応に付した。 2. 5時間後、 触媒を濾去し、 濾液を濃縮し、 残さを塩化メチレン （30ml) に溶解し、 オルトぎ酸トリメチ ル （0. 7ml) および三フッ化ホウ素ージェチルエーテル錯体 (0. 3ml ) を加えて、 室温で 15時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え、 塩化メチレンで抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で 留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノー ル =97 ： 3) で精製し、 標題化合物 （10 Omg) を得た。
〗H - NMR (CDC 13) δ ： 1. 41 (3Η, t, J = 7. 1Hz) ， 2. 9 5 (3H， s) ， 4. 44 (2H, q, J = 7. 1 Hz) , 4. 87 (2H， s ) , 7. 06 (1H, s) .
MS (ES I) m/z ： 226 (M + H) +.
[参考例 54] 6—メチルー 6, 7—ジヒドロチアゾロ [4， 5— d] ピリミジ ン— 2—カルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000158_0001
参考例 53で得た化合物 （463mg) をテトラヒドロフラン （20ml) に 溶解し、水酸化リチウム （54. Img)および水（4ml) を加えて室温で 4. 5時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 真空ポンプで乾燥して標題化合物 （46 Omg) を得た。
Ή-N R (DMSO - d6) (5 : 2. 86 (3H, s) ， 4. 71 (2H, s ) , 7. 03 (1 H, s) .
[参考例 55] 2—クロ口一 6， 7—ジヒドロー 4H—ピラノ [4, 3— d] チ ァゾール
Figure imgf000158_0002
1) テトラヒドロー 4H—ピラン一 4一オン （5. 0 g) をシクロへキサン （2 Oml ) に溶解し、 ピロリジン （4. 35ml) 、 p—トルエンスルホン酸 1水 和物 （48mg) を加えディ一ンス夕一ク装置で水を除去しながら 70分間加熱 還流した。 反応液を室温まで冷却し、 上澄液を分取し、 それを減圧下濃縮した。 残さをメタノール （15ml) に溶解し、 水冷下に硫黄粉末 （； ί. 60 g) を加 え、 さらに 15分後にシァノアミド (2. 10 g) のメタノール溶液 (10ml ) を 20分間で滴下し 3日間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカゲル カラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノール =20 ： 1→10 ： 1→ 4： 1) で分離し、 6, 7—ジヒドロー 4H—ピラノ [4, 3-d] チアゾール —2—ィルァミン （3. 97 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 2. 66 - 2. 70 (2 H, m) , 3. 97 (2 H, t， J = 5. 6Hz) , 4. 63 (2H, s) , 4. 94 (2H, b r . s ) .
MS (FAB) m/z : 157 (M + H) +.
2) 塩化銅 （I I) (4. 10 g) をァセトニトリル （5 Oml) に溶解し、 水 冷下に亜硝酸 t e r t—プチル （3. 93 g) を一度に加えた。 10分間後、 上 記の反応で得られた化合物 （3. 97 g) を約 1時間で加え、 室温で 1時間攪拌 した。 ついで、 反応液を 65 °Cに加熱し 2時間攪拌を続けた。 反応液にシリカゲ ル （20 g) を加えた後、 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =3 ： 1) に付し、 標題化合 物 （1. 78 g) を得た。
Ή— NMR (CDC 13) (5 : 2. 85— 2. 89 (2H, m) ， 4. 02 (2 H, t, J = 5. 6Hz) , 4. 73 (2H, s) .
MS (FAB) m/z : 175 (M + H) +.
[参考例 56] 6, 7—ジヒドロ一 4H—ピラノ [4, 3-d] チアゾール _ 2 一力ルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000159_0001
1)参考例 55で得た化合物（1. 78 g) をメタノール（30ml) に溶解し、 10%パラジウム炭素 （300mg) 、 酢酸ナトリウム （830mg) を加え 5 気圧の水素気流下 5日間攪拌した。 触媒をろ去後溶媒を濃縮し、 残さをシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =2 ： 1) に 付し、 6, 7—ジヒドロー 4H—ピラノ [4, 3-d] チアゾール （1. 14 g ) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 2. 97— 3. 01 (2Η, m) , 4. 04 (2 H, t， J = 5. 6Hz) , 4. 87 (2H, s ) , 8. 69 (1H， s) . MS (FAB) m/z : 142 (M + H) +.
2) 上記の生成物 （1. 14g) をジェチルエーテル （30ml) に溶解して一 78°Cに冷却後、 1. 6規定ブチルリチウム （6. 6ml) を加え攪拌した。 2 0分後、 炭酸ガスを 15分間導入した。 反応液を室温まで戻し、 減圧下濃縮して 標題化合物 （1. 65 g) を得た。 '
Ή-NMR (DMSO— d6) δ ： 2. 83 (2Η, t， J = 5. 6Hz) , 3. 92 (2H， t , J = 5. 6Hz) ， 4. 73 (2H, s ) .
[参考例 57 ] 2—クロ口一 N， N—ジメチルー 4， 5， 6, 7—テ卜ラヒドロ
'一ル— 6—ァミン
Figure imgf000160_0001
2—クロロー 4, 7—ジヒドロ— 1, 3—ベンゾチアゾ一ルー 6 (5H) —ォ ン （He l v. C im. Ac t a. , 1994年， 77巻， 1256頁） （2. 0 g) をメタノール （100ml) に溶解し、 酢酸アンモニゥム （8. 2 g) , 水素化シァノホウ素ナトリウム （4. 0 g) を加え 20時間加熱還流した。 反応 液に塩酸を加え過剰の水素化シァノホウ素ナトリゥムを分解してから溶媒を減圧 下留去し、 1規定水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にした後、 塩化メチレンで 抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去し淡黄色 油状物を得た。 この油状物をメタノール （50m l ) に溶解し、 ホルムアルデヒ ド水溶液 （4. 29 g) 、 水素化シァノホウ素ナトリウム （3. 49 g) を加え 室温で 1 2時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 塩化メチレンを加え飽和炭酸水 素ナトリウム溶液で洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下 溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン：メ 夕ノール = 1 0 ： 1) で精製し、 標題化合物 （740mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ 1. 7 1 - 1. 7 8 ( 1 Η, m) , 2. 1 0-2. 1 9 (1 H， m) ， 2. 3 5 (6H, s) ； 2. 6 6— 2. 94 (5H， m) . MS (FAB) m/z : 2 1 7 (M + H) +.
[参考例 5 8 ] 6 - (ジメチルァミノ) -4, 5， 6, 7—テトラヒド口べンゾ チアゾ一ルー 2—力ルボン酸 リチウム塩
COOLi
参考例 5 7で得た化合物 (7 5 Omg) をジェチルエーテル (1 5m l ) に溶 解し、 — 7 8°Cに冷却後 1. 5規定 t e r t—ブチルリチウム （3. 5m l ) を 加え 20分間攪拌後、 炭酸ガスを約 1 5分間導入した。 反応液を室温まで戻し、 減圧下濃縮することで標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 7 5 - 1. 7 8 (1H, m) , 1. 9 8 一 2. 0 7 (1Η, m) ， 2. 5 0 (6H, s) , 2. 64- 2. 8 8 (5H, m) .
[参考例 59] 2 - [ (E) 一 2 _フエ二ルェテニル] ォキサゾールー 4一カル ボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000162_0001
P a n e kらの報告 （J. Or g. Chem. , 1996年， 61巻， 649 6頁） に従い合成した。 けい皮酸アミド （10. 0 g) のテトラヒドロフラン （ 250ml) 溶液に室温にて炭酸水素ナトリウム （22. 8 g) および、 ブロモ ピルピン酸ェチル （10. 5ml) を加え、 48時間加熱還流した。 反応混液を 室温まで放冷し、 セライト濾過後、 減圧下濃縮し残渣を得た。 この残渣のテトラ ヒドロフラン （30ml) 溶液に 0°Cにて無水トリフルォロ酢酸 （30ml) を 加え、 徐々に室温まで昇温した。 63時間攪拌後、 反応混液に飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液 （500ml) および酢酸 ェチル エステル （150ml) を加 え分液し、 水層を酢酸 ェチル エステル （150ml) で抽出した。 有機層を 合わせて飽和食塩水 （150ml) で洗浄し、 無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥後、 減 圧下濃縮し、 残さをシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一 (へキサン：酢酸 ェ チル エステル =5 ： 1→3 ： 1) を用いて精製し標題化合物 （10. 9 g) を 得た。
Ή-NMR (CDC 13) <5 ： 1. 41 (3H, t , J = 7. OHz) , 4. 4 2 (2Η, q, J = 7. 0Hz) , 6. 96 (1H, d, J = 16. 6Hz) ， 7. 30 - 7. 40 (3H, m) , 7. 53 (2H, d, J =6. 8Hz) , 7. 63 (1 H, d, J = 16. 6Hz) ， 8. 20 ( 1 H, s) .
[参考例 60] 2— [ (E) —2_フエ二ルェテニル] ォキサゾ一ル— 4一カル バルデヒド
Figure imgf000163_0001
参考例 59で得た化合物 （8. 57 g) の塩化メチレン （80ml) 溶液に、 _ 78°Cにて水素化ジイソブチルアルミニウム （1. 0規定へキサン溶液， 66 ml) を滴下した。 15分間攪拌後、 メタノール （11ml) を滴下し 1時間で 室温まで昇温した。 反応混液をセライト濾過し、 得られたペースト状物質を酢酸 ェチル エステル （200ml) および飽和塩化アンモニゥム水溶液 （200 m 1 ) に溶解し、 分液後、 水層を塩化メチレン （2 X 100m 1 ) で抽出した。 有機層を合わせて、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （100ml) および飽和食 塩水 （100ml) で洗浄し、 セライト濾過時の濾液と合わせ無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （塩化メチレン：酢酸 ェチル エステル =5 ： 1→塩化メチレン：メタノー ル =10 ： 1) を用いて精製し、 標題化合物 （5. 86 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (3 : 6. 96 (1H, d, J = 16. 6Hz) ， 7. 35- 7. 45 (3H， m) , 7. 56 (2H, d, J = 6. 4Hz) , 7. 6 7 (1 H, d, J =l 6. 6Hz) , 8. 26 (1H, s) , 9. 98 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 200 (M + H) +.
[参考例 61 ] 2- [ (E) —2—フエ二ルェテニル] 一 4一ビニルォキサゾー ル
Figure imgf000164_0001
臭化 （メチル） トリフエニルホスホニゥム （8. 16 g) のテトラヒドロフラ ン （80ml) 溶液に、 0°Cにて n—ブチルリチウム （1. 54規定へキサン溶 液， 14. 2ml) を滴下し室温で 30分間攪拌した。 反応混液を再び 0°Cに冷 却し、 参考例 60で得た化合物 （3. 64 g) のテトラヒドロフラン （20ml )溶液を加え、室温に昇温した。 2時間攪拌後、水（200m 1 )および酢酸 ェ チル エステル （100ml) を加え分液し、 水層を酢酸 ェチル エステル （ 5 Oml) で抽出した。 有機層を合わせて飽和食塩水 （100ml) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =4 ： 1→3 ·· 1) を 用いて精製し、 標題化合物 （2. 84g) を得た。
'H— NMR (CDC 13) (5 : 5. 33 ( 1 H, dd, J = 1. 5, 10. 7H z) , 5. 98 (1 Η, dd, J = 1. 5, 17. 6Hz) , 6. 56 (1 Η, dd， J = 10. 7, 17. 6Hz) , 6. 95 (1Η, d, J =l 6. 6Hz ) ， 7. 31 -7. 42 (3H， m) , 7. 49- 7. 56 (4Η, m) . MS (FAB) m/z : 198 (M + H) +.
[参考例 62] 2- {2- [ (E) 一 2—フエ二ルェテニル] ォキサゾ一ルー 4 —ィル } 一 1一エタノール
Figure imgf000164_0002
参考例 61で得た化合物 （13. 0 g) のテトラヒドロフラン （500ml) 溶液に、 0°Cにて、 9—ポラビシクロ [3. 3. 1] ノナン （0. 5規定テトラ ヒドロフラン溶液， 158ml) を加え、 室温で 15時間攪拌した。 反応混液に 0 °Cにて、 水 （ 10 m 1 ) 、 3規定水酸化ナトリゥム水溶液 (80ml) および 過酸化水素水 （80ml) を順次滴下し、 室温にて 6時間攪拌した。 反応混液に 水 （600ml) および酢酸 ェチル エステル （200ml) を加え分液後、 水層を酢酸 ェチル エステル （200ml) で抽出した。 有機層を合わせて飽 和食塩水 （200ml) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を 留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチ ル エステル =2 ： 1→酢酸 ェチル エステルのみ） を用いて精製し、 標題化 合物 （14. 1 g) を得た。
'H-NMR (CDC 13) 6 : 2. 69 ( 1 H, b r . s) , 2. 80 (2H, t , J = 5. 6Hz) , 3. 90 - 3. 97 (2H， m) ， 6. 91 (1H, d， J = 16. 6Hz) , 7. 30- 7. 42 (4H, m) ， 7. 43— 7. 56 ( 3H, m) .
MS (FAB) m/z : 216 (M + H) +.
[参考例 63 ] 2 - (2- {2- [ (E) 一 2—フエ二ルェテニル] ォキサゾ一 ル—4—ィル } ェチル） — 1H—イソインドールー 1, 3 (2H) ージオン
Figure imgf000165_0001
参考例 62で得た化合物 （292mg) のテトラヒドロフラン （15ml) 溶 液にフタルイミド （200mg) 、 トリフエニルホスフィン （357mg) およ びァゾジ力ルポン酸ジェチル （0. 214ml) を室温にて加え、 4時間攪拌し た。 反応混液の溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =3 ： 1) を用いて精製し、 標題化合 物 （447mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 2. 98 (2Η, t , J = 7. 2Hz) , 4. 0 3 (2Η， t, J = 7. 2Hz) , 6. 88 ( 1 Η, d， J = 16. 6Hz) , 7. 28-7. 45 (5Η， m) ， 7. 48 (2Η, d, J = 7. 3Hz) ， 7. 71 (2Η, d d, J = 2. 9, 5. 4Hz) , 7. 84 ( 2 H, dd， J =2. 9, 5. 4Hz) .
MS (FAB) m/z : 345 (M + H) +.
[参考例 64] 2- {2- [ (E) —2—フエ二ルェテニル] ォキサゾール—4 一/ 0レ} ェチルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000166_0001
参考例 63で得た化合物 （6. 40 g) のエタノール （150ml) 溶液にヒ ドラジン 1水和物 （1. 50ml) を室温にて加え、 1時間攪拌後、 再びヒドラ ジン 1水和物 （0. 500ml) を室温にて加え、 2時間攪拌した。 反応混液に 塩化メチレン （150ml) 、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （150ml) お よびジ— t e r t—プチルジカルボナ一ト （13. 4 g) を室温にて加えた。 3 0分間攪拌後分液し、 水層を塩化メチレン （50ml) で抽出した。 有機層を合 わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =2 ： 1→1 ： 1) を用いて精製し、 標題化合物 （5. 06 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1, 45 (9H, s) , 2. 75 (2H, t, J =6. 6Hz) , 3. 46 (2H, d t, J = 5. 9, 6. 6Hz) , 4. 92 (1 H, b r . s) ， 6. 91 ( 1 H, d, J = 16. 6Hz) , 7. 29-7. 45 (4H, m) , 7. 48 (1 H, d, J = 16. 6Hz) , 7. 52 (2H, d, J =7. 3Hz) .
MS (FAB) m/z : 315 (M + H) +, 259 (M— i s obu t ene + H) +, 315 (M-B o c +H) +.
[参考例 65] 2 - [ (E) — 2 _フエ二ルェテニル] —6， 7—ジヒドロォキ サゾロ [5, 4— c] ピリジン _ 5 (4H) —力ルボン酸 t e r t—ブチル ェ ステル
Figure imgf000167_0001
参考例 64で得た化合物 （190mg) のトルエン （15ml) 溶液にパラホ ルムアルデヒド （54. 5mg) および p—トルエンスルホン酸 （7. 2mg) を室温にて加えた。 1時間加熱還流した後、放冷し、反応混液に酢酸 ェチル ェ ステル （15ml) および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15ml) を加え分 液した。 水層を酢酸 ェチル エステル （10ml) で抽出した後、 有機層を合 わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =3 ： 1→2 ： 1) を用いて精製し、 標題化合物 （153mg) を得た。
】H - NMR (CDC 13) 5 ： 1. 50 ( 9 H, s ) , 2. 67 (2H， b r . s) , 3. 73 (2H, b r . s) , 4. 55 (2H, s) ， 6. 90 ( 1 H， d, J = 16. 1Hz) , 7. 29- 7. 42 (3H, m) ， 7. 46 (1H, d, J = 16. 1Hz) ， 7. 52 (2H, d, J = 7. 3Hz) .
MS (FAB) m/z : 327 (M + H) +， 271 (M - i s obu t en e + H) +, 227 (M— B o c +H) +·
[参考例 66] 2—ホルミル一 6， 7—ジヒドロォキサゾロ [5, 4— c] ピリ ジン一 5 (4H) —力ルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000168_0001
参考例 65で得た化合物 （803mg) のテトラヒドロフラン （16ml) 溶 液にアセトン （8. 0ml) 、 水 （4. 0ml) 、 N—メチルモルホリン N— ォキシド （577mg) および 0. 039モル四酸化オスミウム水溶液 （3. 2 0ml) を室温にて加え、 終夜攪拌した。 反応混液に酢酸 ェチル エステル （ 50ml) および 10 %チォ硫酸ナトリゥム水溶液 （50ml) を加え分夜後、 水層を酢酸 ェチル エステル （30ml) で抽出した。 有機層を合わせて無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残さのテトラヒドロフラン （ 16m 1 ) 溶液にメタノール （8. 0ml) 、 水 （8. 0ml) 、 およびメタ過 ヨウ素酸ナトリウム （790mg) を室温にて加えた。 3時間攪拌後、 反応混液 に酢酸 ェチル エステル （30ml) および水 （50ml) を加え分液し、 水 層を酢酸 ェチル エステル （20ml) で抽出した。 有機層を合わせて飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液 （50ml) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸 ェチル エステル =4 ： 1→2 ： 1) を用いて精製し、 標題化合物 （2 34mg) を得た。 このアルデヒドは不安定であったため、 直ちに次反応に用い た。
Ή-NMR (CDC 13) <5 : 1. 49 (9H, s) , 2. 77 (2H, b r. s) , 3. 77 (2Η, b r. s) , 4. 62 (2H, s) ， 9. 70 (1H, S ) .
[参考例 67] 6, 7—ジヒドロォキサゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2, 5 ( 4H) —ジカルボン酸 5— （t e r t—プチル） 2—メチル エステル
Figure imgf000169_0001
参考例 66で得た化合物 （225mg) のメタノール （9. 0ml) 溶液にシ アン化ナトリウム （220mg) および二酸化マンガン （780mg) を室温に て加え、 30分間攪拌後、酢酸 ェチル エステルを用いてセライト濾過をした。 濾液を水 （50ml) および飽和食塩水 (50ml) で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =3 ： 2→1 ： 1) を用いて精製し、 標題化合物 （12 Omg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 49 (9H, s) , 2. 73 (2H, b r . s) ， 3. 74 (2H， b r . s) ， 4. 01 (3H, s) , 4. 59 (2H, s) .
MS (FAB) mZz : 283 (M + H) +.
[参考例 68] 5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロォキサゾ口 [5, 4 — c] ピリジン— 2—力ルボン酸 メチル エステル
Figure imgf000169_0002
参考例 67で得た化合物 （50 Omg) の塩化メチレン （15ml) 溶液にト リフルォロ酢酸 （15ml) を室温にて加え 10分攪拌した。 反応混液を減圧下 濃縮し、 得られた残渣に塩化メチレン （20ml) 、 トリェチルァミン （0. 4 95ml) 、 酢酸 （205ml) 、 ホルマリン （ 0. 230ml) およびトリア セトキシ水素化ホウ素ナトリウム （570mg) を室温にて加えた。 15分間攪 拌後、 反応混液に塩化メチレン （20ml) および飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液 （50ml) を加え分液後、 水層を塩化メチレン (3X2 Oml) で抽出した 。 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =20 ： 1 → 10 ： 1 ) を用いて精製し、 標題化合物 （257mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 2. 52 (3Η, s) , 2. 72 -2. 78 (2 H, m) , 2. 78 - 2. 83 (2Η, m) , 3. 61 (2H, t, J = 1. 7 Hz) , 4. 00 (3H， s) .
MS (FAB) m/z : 197 (M + H) +, 165 (M— OCH3) +·
[参考例 69] 5—メチレー 4， 5， 6, 7—テトラヒドロォキサゾロ [5， 4 _c] ピリジン一 2—力ルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000170_0001
参考例 68で得た化合物 （800mg) のテトラヒドロフラン （24ml) 溶 液に水 （6. 0ml) および水酸化リチウム （99. 7mg) を室温にて加え 1 0分間攪拌した。 反応混液を減圧下濃縮し、 標題化合物 （825mg) を得た。 'H-NMR (DMSO-d6) 6 : 2. 37 (3H, s) ， 2. 47 (2H, t, J =5. 6Hz) ， 2. 64 (2H, t, J = 5. 6Hz) , 3. 43 (2H, s) .
[参考例 70] 5 - (フエニルスルホニル） 一 5， 6—ジヒドロ一 4H—ピロ口 [3, 4-d] チアゾ一ル
Figure imgf000171_0001
氷冷下、 ベンゼンスルホンアミド （638mg) および 4, 5—ビス （プロモ メチル） チアゾ一ル （M. A 1. Ha r i r i, O. Ga l l ey, F. P a u t e t , H. F i 1 1 i o n, Eu r. J. Or g. Ch em. 1998, 59 3- 594. ) (1. 10 g) を N， N—ジメチルホルムアミド （10ml) に 溶解させ、 水素化ナトリウム （60%油性， 357mg) を一気に加えて室温で 3時間撹拌した。 水および塩化メチレンを加えて分液し、 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥、 溶媒を留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチ レン：酢酸 ェチル エステル =9 ： 1) で精製して標題化合物 （137mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 5 : 4. 60-4. 63 (2H, m) , 4. 70-4. 73 (2H, m) , 7. 52-7. 64 (3Η, m) , 7. 88 - 7. 92 (2 H, m) , 8. 71 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 267 (M + H) +.
[参考例 71] 5， 6—ジヒドロ— 4H—ピロ口 [3, 4— d] チアゾール 2 臭化水素酸塩
Figure imgf000171_0002
参考例 70で得た化合物 （80 Omg) 、 フエノール （80 O 1) および 4 7 %臭化水素酸水溶液 （ 5. 00ml) の混合物を 2時間加熱還流した。 室温ま で冷却した後、 酢酸 ェチル エステルおよび水を加えて分液し、 水層を減圧下 溶媒留去した。 残渣に酢酸 ェチル エステルを加えて析出物を濾取、 乾燥して 標題化合物 （52 lmg) を得た。
Ή-NM (DMSO-d6) δ ： 4. 42 (2Η, b r s) , 4. 56 (2 H, b r s) , 9. 14 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 127 (M + H) +·
[参考例 72] 5—メチルー 5, 6—ジヒドロー 4H—ピロ口 [3， 4一 d] チ ァゾール
Figure imgf000172_0001
参考例 4に記載された方法と同様にして、 参考例 71で得た化合物より、 標題 化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 2. 67 (3Η, s) ， 3. 95- 3. 99 (2 H, m) , 4. 01 -4. 05 (2Η, m) , 8. 69 (1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 141 (M + H) +.
[参考例 73] 5—メチル一5， 6—ジヒドロ一 4H—ピロ口 [3, 4— d] チ ァゾールー 2—力ルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000172_0002
参考例 28に記載された方法と同様にして、 参考例 72で得た化合物より、 標 題化合物を得た。
•H-NMR (DMSO - d6) 5 : 2. 52 (3H, s) ， 3. 73 (2H, t, J = 3. 2Hz) , 3. 87 (2H, t , J = 3. 2Hz) .
[参考例 74] 5— t e r t—ブチルー 4, 6—ジヒドロー 5 H—ピロ口 [3, PC漏 003/016556
4一 d] チアゾールー 2—力ルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000173_0001
1)参考例 44の 1)で合成した 4， 5—ビス (プロモメチル)チアゾール（1.
50 g) をジォキサン （30ml) に溶解した溶液に、 室温で t e r t—ブチル ァミン（ 2. 03ml)のジォキサン溶液（ 10 m 1 )を 1時間かけて滴下した。 室温で 5時間撹拌したのち、 濃縮し残さにジク口ロメタンおよび飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液を加えて、 有機層を分離し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶 媒を減圧下し、 残さをシリカゲルク口マトグラフィー (メタノール：ジクロロメ タン = 1 ： 19) で精製し、 5— t e r t—プチルー 4, 6—ジヒドロ _5H— ピロ口 [3， 4-d] チアゾール （407mg) を淡黄色油状物質として得た。 'HNMR (CDC 13) (5 : 1. 19 (9H, s) , 4. 05-4. 07 (2H， m) , 4. 10-4. 14 (2Η, b r . s) ， 8. 68 ( 1 H, s) .
MS (ES I) m/z ： 183 (M + H) +.
2) 上記の生成物 （407mg) をジェチルエーテル （3ml) に溶解し， アル ゴン雰囲気下に一 78°Cで n—ブチルリチウム（1. 53規定へキサン溶液， 1.
60ml) を滴下し、 氷冷下 30分間撹拌した。 再び一 78°Cまで冷却して炭酸 ガスを 20分間吹き込んだ後、 室温まで昇温した。 反応液を減圧下濃縮し、 粗製 の標題化合物 （580mg) を茶色粉末として得た。
[参考例 75] 5—メチルー 5H—ピロ口 [3, 4-d] チアゾロー 2—カルボ ン酸 ェチル エステル
Figure imgf000174_0001
1) 3—プロモー 2—ブ夕ノン （26. 36 g) のエタノール （250ml) 溶 液に 2—チォキソ酢酸 ェチル エステル （26. 75 g) を加え、 14時間還 流した。 反応液を冷却後、 減圧濃縮し、 残さに酢酸 ェチル エステル、 飽和食 塩水を加え二層とした。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮し、 残さをシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =6 ： 1) で精 製し、 4， 5—ジメチルチアゾールー 2 _カルボン酸 ェチル エステル（19.
53 g) を得た。
】H— NMR (CDC 13) <5 : 1. 42 (3H, t, J = 7. 1Hz) , 2. 4 2 (3Η, s) , 2. 44 (3Η, s) , 4. 45 (2Η, q， J = 7. 1Hz )
2) 上記の生成物 （19. 53 g) の 1, 2—ジクロロェタン （500m 1 ) 溶 液に N—プロモコハク酸イミド （62. 42 g) , 2, 2'—ァゾビスイソプチ口 二卜リル （227mg) を加え、 42時間還流した。 反応液を冷却後、 水、 塩ィ匕 メチレンを加え二層とし、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 減圧濃縮し、 粗生成物
(40. 54g) を喑褐色オイルとして得た。 得られた粗生成物 （8. 41 ) のァセトニトリル溶液 （400ml) に、 0°Cでトリエチルァミン （8. Oml ) 、 2モルメチルアミンテトラヒドロフラン溶液 (11. Oml ) を加え、 室温 で 3日間攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣に塩化メチレン、 飽和食塩水を加 え二層とした。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸 ェチル エステル =3 ： 1) で精製し、 標題化合物 （270mg) を得た。 'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 45 (3H, t， J = 7. 1Hz) , 3. 9 1 (3H, s) ， 4. 48 (2H, q, J = 7. 1Hz) ， 6. 7 3 ( 1 H, d, J = l. 7Hz) , 7. 3 0 (1 H, d, J = 1. 7Hz) .
MS (E S I ) m/z : 2 1 1 (M + H) +.
[参考例 76] 5— [ (4一メチルフエニル） スルホニル] 一 5， 6， 7， 8 - テトラヒドロ一 4H—チアゾロ [5, 4— c] ァゼピン一 2—ィルァミン
Figure imgf000175_0001
3—プロモー 1一 [ (4一メチルフエニル) スルホニル] 一 4一ァゼパノン ( J . Ch em. S o c. P e r k i n T r an s. , 1 9 9 5年， 1卷， 2 3 5 5頁） （6. 54 g) の N, N—ジメチルホルムアミド （1 00m 1 )溶液に、 チォ尿素 （1. 44 g) を加えて 60°Cで終夜加熱撹拌した。 溶媒を減圧下留去 した後、 残渣に塩化メチレン （1 00m l ) および飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液 （1 0 0m l ) を加えて分液した。 水層を塩化メチレン （1 00m l ) で抽出 し、 先に得られた有機層と合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶 媒を留去し得られた残渣に酢酸 ェチル エステル （1 0 Om l ) を加えて析出 した薄黄色粉末を濾取し、 粗精製物の 5— [ (4一メチルフエニル） スルホニル
1 - 5, 6， 7, 8—テトラヒドロ一 4 H—チアゾロ [5, 4— c] ァゼピン一
2—ィルホルムアミド （1. 86 g) を得た。 濾液を減圧下濃縮し、 得られた残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー （メタノール：塩化メチレン =1 ： 1 9) で 精製し、 5— [ (4—メチルフエニル） スルホニル] — 5， 6, 7, 8—テトラ ヒドロ— 4H—チアゾロ [5， 4一 c] ァゼピン— 2—ィルホルムアミドと標題 化合物の混合物（4. 0 1 g)を得た。 この混合物と前記の粗製物とを合わせて、 ジォキサン （50m l ) に懸濁し、 3規定塩酸 （50m l ) を加えて 1時間加熱 還流した。 溶媒を減圧下留去し、 塩化メチレン （250ml) および飽和炭酸ナ トリウム水溶液 (200ml) を加えて分液し、 油層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣にジイソプロピルエーテル （100ml) を加え て析出した淡黄色粉末を濾取して、 標題化合物 （4. 47 g) を得た。
'H-NMR (CDC 13) (3 : 1. 75— 1. 87 (2 H, m) , 2. 40 (3 H， s) , 2. 62 (2Η, t, J = 5. 7Hz) , 3. 53 (2H, t, J = 5. 7Hz) , 4. 37 (2H, s) ， 4. 73 (2H, b r . s) ， 7. 25
(2H， d, J = 8. 5Hz) , 7. 61 (2H, d， J = 8. 5Hz) . MS (ES I) m/z : 324 (M + H) +.
[参考例 77] 5， 6, 7, 8—テトラヒドロー 4H—チアゾロ [5, 4-c] ァゼピン一 2—ィルァミン 臭化水素酸塩
Figure imgf000176_0001
参考例 76で得た化合物を、 参考例 71と同様に処理し標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO - d6) (5 : 1. 95 (2H, b r . s) ， 2. 70-2. 90 (2H， m) , 3. 38 (2H， b r. s) , 4. 56 (2H, b r . s) , 9. 07 (3H， b r . s) .
MS (ES I) m/z : 1 70 (M + H) +.
[参考例 78] 5—メチルー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ— 4H—チアゾロ [ 5, 4-c] ァゼピン一 2—^ Γルァミン
Figure imgf000176_0002
参考例 Ί 7で得た化合物 （ 2. 73 g) をメタノールに懸濁し、 氷冷下この懸 濁液にトリェチルァミン （2. 30m 1 ) 、 酢酸 （453 1 ) 、 37%ホルム アルデヒド水溶液 （668 1) およびシァノ水素化ホウ素ナトリウム （544 mg) を加えた。 室温で終夜撹拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （20 ml) を加えて濃縮乾固した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （メタノー ル：塩化メチレン =3 ： 17) で精製した。 得られた粗精製物にメタノール （1 00ml)および無水炭酸ナトリウム（ 20 g)を加えて室温で 30分間撹拌後、 不溶物を濾去した。 濾液を減圧下濃縮後、 残渣に塩化メチレン （250ml) お よびメタノール （50ml) を加えて不溶物を濾去した。 濾液を減圧下濃縮した 後、 得られた淡黄色粉末をァセトニトリル （100ml) で洗浄して標題化合物
(1. 23 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 70— 1. 85 (2Η, s) , 2. 38 (3 H, s) ， 2. 77 (2H, t, J = 5. 6Hz) , 2. 97 (2Η, t ,· J = 5. 6Hz) ， 3. 65 (2H, s ) ， 4. 68 (2H, b r. s) .
MS (ES I) m/z : 184 (M + H) +.
[参考例 79] 2—プロモー 5—メチルー 5， 6， 7, 8—テトラヒドロー 4H —チアゾロ [5， 4一 c] ァゼピン
Figure imgf000177_0001
参考例 78で得た化合物 （1. 13 g) を水 （10ml) に懸濁し、 48 %臭 化水素酸水溶液 （7. 0ml) を加えて氷冷下撹拌した。 この反応液に亜硝酸ナ トリウム （639mg) を含む水溶液 （3. 0ml ) を注意深く滴下した。 滴下 終了後、 この懸濁液を室温で終夜撹拌した。 氷冷下、 反応液に塩化メチレン （1 00ml)を加えて撹拌しながら、飽和炭酸ナトリゥム水溶液を加えて中和した。 分液後、 水層を塩化メチレン （100ml) で抽出し、 有機層を合わせて無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 シリカゲルクロマトグラフィー （メタノール：塩化メ チレン =3 ： 47) で精製し標題化合物 （582mg) を淡橙色油状物として得 た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 70— 1. 85 (2H， s) , 2. 38 (3 H, s ) ， 2. 95— 3. 05 (4H， m) , 3. 79 (2H, s) .
MS (ES I) m/z : 247 (M + H) +.
[参考例 80] 5—メチル一5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 4H—チアゾロ [ 5, 4— c] ァゼピン一 2—カルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000178_0001
参考例 5と同様の方法で、 参考例 79で得た化合物から標題化合物を得た。 'H—匪 R (DMSO - d6) (5 : 1. 65 (2H, b r . s) ， 2. 23 (3 H, s) ， 2. 80 -2. 97 (4H, m) , 3. 75 (2H, s) .
'[参考例 81] 2, 3—ジヒドロ一 1H—ピロ口 [3， 4-c] ピリジン一 6— カルポン酸
Figure imgf000178_0002
2— [ (4一メチルフエニル) スルホニル] 一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—ピロ 口 [3， 4-c] ピリジン— 6—力ルボン酸 ェチル エステル （Chem. C ommun. , 2001年， 1102頁） を、 参考例 71と同様に処理し標題化 合物を得た。
]H-NMR (CDC 13) δ ： 4. 60— 4. 75 (4H， m) ， 8. 17 (1 H, s ) ， 8. 78 (1H, s) , 9. 69 (2H， b r . s) .
MS (ES I) m/z : 165 (M + H) +·
[参考例 82 ] 2- (t e r t一ブトキシカルボニル) -2, 3—ジヒドロー 1 H—ピ ti口 [3， 4一 c] ピリジン一 6—力ルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000179_0001
参考例 8 1で得た化合物 （1. 66 g) のメタノール （1 0 0m l ) 溶液に、 塩化チォニル （3. 0m l ) を加えて一晩加熱還流した。 室温まで放置した後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣に塩化メチレン （1 0 0m l ) および飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液 （1 00m l ) を加えて分液した。 水層に塩化メチレン （1 00 m l ) およびジ— t e r t—ブチル ジカ一ボナート （1. 40 g) を加えて室 温で 2時間撹拌した。 分液後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下溶 媒を留去した。 残渣にへキサン （50m l ) を加えて析出した淡黄色粉末を濾取 して粗製の 2— ( t e r t—ブトキシカルポニル) 一 1， 3—ジヒドロー 2 H— ピロ口 [3， 4— c] ピリジン一 6—カルボン酸 メチル エステル （6 0 2m g) を得た。 この粗製物 （564mg) のメタノール （1 0m l ) 溶液に、 1規 定水酸化リチウム水溶液 （2. 20m l ) を加えて室温で終夜撹拌した。 減圧下 濃縮乾固し、 標題化合物 （5 9 lmg) を薄茶色固体として得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 46 (9Η, b r . s ) , 4. 6 3 (2 H, b r . s) , 4. 6 5 (2H， b r . s) , 7. 9 3 (0. 5H, b r. s ) , 7. 9 6 (0. 5H， b r. s) , 8. 40 ( 1 H, b r. s) .
MS (E S I ) m/z : 2 6 5 (M— L i + 2 H) +.
[参考例 8 3] 2— （メチルスルファニル） 一 5, 7—ジヒドロ _ 6 H—ピロ口
[3， 4— d] ピリミジン— 6—力ルボン酸 t e r t—ブチル エステル Boc一
Figure imgf000180_0001
1- (t e r t—ブトキシカルポニル） —3—ピロリドン （4. 57 g) を室 温にて N, N—ジメチルホルムアミドジメチルァセタール （30ml) を加え、 140°Cで 1時間加熱した。 反応液を室温まで放冷後、 減圧下濃縮した。 残渣に へキサンを加えて析出した黄色粉末をろ取し、 これをエタノール （100ml) に溶解させ、 溶液に室温にてメチルイソチォ尿素 硫酸塩 （9. 24g) および ナトリウムエトキシド （4. 52 g) を加え、 24時間加熱還流した。 反応液に 飽和食塩水およびジェチルェ一テルを加え分液し、 有機層を無水硫酸ナトリゥム で乾燥した。 減圧下濃縮し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタ ノール：塩化メチレン =1 ： 99)で精製し、標題化合物（1. 10 g) を得た。 'Η— NMR (CDC 13) (5 : 1. 51 (9H, s) ， 2. 57 (3H, m) ， 4. 15-4. 45 (4H, m) , 8. 39 (1/2H, s) , 8. 43 (1/ 2H, s) .
MS (FAB) m/z : 268 (M + H) +.
[参考例 84] 2- (メチルスルホニル） —5, 7—ジヒドロー 6H—ピロ口 [ 3, 4— d] ピリミジン _ 6—カルポン酸 t e r t—ブチル エステル
Bo
Figure imgf000180_0002
参考例 83で得た化合物 （1. 08 g) の塩化メチレン溶液 （20ml) に、 氷冷下 m—クロ口過安息香酸 （1. 99 g) を加え 5時間攪拌した。 反応液に飽 和亜硫酸ナトリゥム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および塩化メチレン を加え、 分液した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留 去し、 残さにへキサンを加えて、 析出した粉末をろ取、 標題化合物 （1. 09 g ) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 5 : 1. 53 (9H, s) ， 3. 36 (3H, m) , 4. 77-4. 90 (4H, m) , 8. 77 (1/2H, s) ， 8. 81 {\ / 2H, s) .
MS (FAB) m/z : 300 (M + H) +.
[参考例 85] 2—シァノー 5， 7—ジヒドロ _ 6H—ピロ口 [3, 4— d] ピリミジン— 6—カルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Bo
Figure imgf000181_0001
参考例 84で得た化合物 （1. 05 g) の塩化メチレン （30ml) 溶液に、 室温にてシアン化テトラプチルアンモニゥム （1. 04g) を加え室温で 1時間 攪拌した。 反応液に 1規定水酸化ナトリウムを加え、 有機層を分離し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （塩化メチレン：アセトン =20 ： 1) で精製し、 標題化合物 （77 6mg) を得た。
'H— NMR (CDC 13) δ ： 1. 52 (9Η, s) , 4. 70 -4. 85 (4 H, m) , 8. 68 - 8. 77 (1 H， m) .
MS (FAB) m/z : 247 (M + H) +.
[参考例 86] 5, 7—ジヒドロー 6H—ピロ口 [3， 4— d] ピリミジン一 2， 6—ジカルボン酸 6— （t e r t—プチル） 2—メチル エステル COOMe
Bo
Figure imgf000182_0001
参考例 85で得た化合物 （776mg) のメタノール （10ml) 溶液に、 室 温にて、 濃塩酸 (5ml) を加え、 100°Cで 1時間攪拌した。 放冷後、 反応液 を減圧下濃縮し、 残さをメタノール （10ml) に溶解し、 室温にてトリェチル ァミン （2. 20m 1 ) およびジー t e r t—ブチル ジカーボナート （1. 3 7 g) を加え 1時間攪拌した。 減圧下濃縮し、 塩化メチレンおよび飽和食塩水を 加えて分液した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残 さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール：塩化メチレン =3 ： 9 7) で精製し、 標題化合物 （317mg) を得た。
'H— NMR (CDC 13) δ ： 1. 53 (9Η, s) , 4. 09 (3H， s) , 4. 75-4. 85 (4Η, m) ， 8. 81 (1/2H, s) , 8. 85 (1Ζ 2Η, s ) .
MS (FAB) m/z : 280 (M + H) +.
[参考例 87] 6—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [2, 3_c ] ピリジン
Figure imgf000182_0002
3— [ (2—ァミノ）ェチル] ]チォフェン（Ar k i V f o r kemi, 1971年， 32卷， 217頁） （4. 50 g) に氷冷下で 35 %ホルムアルデ ヒド水溶液 （6ml) を加え、 90°Cで 3時間加熱攪拌した。 反応液を室温まで 戻し、 ベンゼンで抽出し、 有機層を水で洗浄したのち、 有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残さに 7規定塩酸を加え室温でー晚攪 拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 3規定水酸化ナトリゥム水溶液 （1 0 0m l ) とジクロロメタンを加え分液操作をおこなった。 有機層を無水硫酸マグネシゥム で乾燥し、 溶媒を減圧下留去したのち、 残さをジクロロメタン （20 0m l ) に 溶解し、 3 5%ホルムアルデヒド水溶液 （2m l ) 、 酢酸 （2m l ) 、 トリァセ. トキシ水素化ホウ素ナトリウム（ 1 1. 24 g)を加え、室温で 1時間攪拌した。 反応液に 3規定水酸化ナトリゥム水溶液 (1 00m l) を加え、 有機層を分離し たのち、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残さを減圧蒸 留 （0. 3mmHg, 45-47°C) に付し、 標題化合物 （1. 8 2 g) を無色 油状物として得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 2. 49 (3Η, s) ， 2. 7 0— 2. 8 0 (4 H, m) , 3. 64 (2H, s) ， 6. 7 8 ( 1 H, d， J =4. 9Hz) ， 7. 0 9 (1H, d, J =4. 9Hz) .
MS (FAB) m/z : 1 54 (M + H) +·
[参考例 8 8] 6—メチルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチェノ [2, 3— c ] ピリジン一 2—カルボン酸 リチウム塩
COOLi
Figure imgf000183_0001
参考例 2 8と同様な方法で、 6—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチェ ノ [2， 3— c] ピリジンから標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO - d6) δ ： 2. 48 - 2. 70 (4Η, m) , 3. 3 0 一 3. 5 0 (3Η, m) ， 3. 6 1 (1 H, s) , 7. 0 1 ( 1 H, s) . MS (FD) m/z : 1 9 8 (M + H)
[参考例 8 9] 5 _メチル一 5, 6—ジヒドロー 4H—チエノ [2， 3— c] ピ ローレー 2—力ルボン酸 メチル エステル
Figure imgf000184_0001
4, 5—ビス （クロロメチル） 一2—チォフェンカルボン酸 メチル エステ ル (D. J . Zwan e nbu r g and Han s Wy n b e r g, J. O r g. Ch e m. , 34, 333— 340， (1969) ) (520m g) を ァセトニトリル（600ml)に溶解し、メチルァミン（40%メタノール溶液、
722 (1 ) を加え、室温で 3日間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノール = 1 ： 0→ 19 ：
1) で精製し、 標題化合物 （1 76mg) を得た。
'H-NMR (CDC 13) 6 : 2. 63 (3H, s) , 3. 82 - 3. 83 (2 H, m) , 3. 86 (3Η, s ) , 3. 97 - 3. 99 (2H, m) , 7. 51
(1H， s) .
MS (ES I) m/z : 1 98 (M + H) +
[参考例 90] 1—イソプロピルピぺリジン一 4一力ルボン酸 リチウム塩
COOLi
Figure imgf000184_0002
1一イソプロピルピぺリジン一 4一力ルボン酸 ェチル エステル （F a rm a c o. , 1993年， 48巻， 1439頁） （3. 43 g) をテトラヒドロフ ラン （60ml) に溶解し、 水 （15ml) および水酸化リチウム （421mg ) を室温にて加え、 終夜撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 標題化合物 （3. 0 5 g) を白色固体として得た。
'H— NMR (CD3OD) δ ： 1. 05 (6H， d， J = 6. 6Hz) ， 1. 6 5-1. 78 (2H, m) , 1. 83- 1. 94 (2H, m) , 2. 07 (1H， t t, J =l 1. 4， 3. 9Hz) , 2. 20 (2H, d t, J = 2. 7, 11. 6Hz) , 2. 60 -2. 72 (1 H, m) , 2. 84-2. 95 (2H， m) .
[参考例 91] 1— (フエニルスルホニル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸 エヂ ル エステル
Figure imgf000185_0001
イソ二ペコチン酸 ェチル エステル （1. 08m 1 ) のテトラヒドロフラン (10ml) 溶液にトリェチルァミン （1. 40ml) を加え、 0°Cでさらにべ ンゼンスルホニルクロリド （1. 02ml) を加え室温で 21時間攪拌した。 氷 を加え 10分間攪拌後、 酢酸 ェチル エステル、 0. 5規定塩酸を加え二層と した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗 浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （へキサン：酢酸 ェチル エステル =4 ： 1→2 ： 1) で精製 し、 標題化合物 （1. 66 g) を白色固体として得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ 1. 21 (3Η, t , J = 7. 1 Hz) ， 1. 7 6 - 1. 87 (2H, m) , 1. 92-2. 01 (2Η, m) , 2. 20— 2. 29 (lH， m) ， 2. 49 (2Η, d t， J = 2. 9, 11. 4Hz) ， 3. 59 - 3. 67 (2H， m) ， 4. 10 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 7. 5 1 -7. 63 (3H, m) ， 7. 74- 7. 78 (2H， m) .
MS (E S I ) m/z : 298 (M + H) +.
[参考例 92] 1 _ (4一フルォ口べンゾィル）ピぺリジン一 4一力ルボン酸 ェ チル エステル
Figure imgf000186_0001
参考例 91と同様な方法で、 イソ二ペコチン酸 ェチル ·エステルと p—フル ォ口べンゾイルクロリドから標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 1 ,) (5 : 1. 27 (3H, t, J = 7. 1Hz) , 6
0-2. 10 (4Η, b r) , 2. 54- 2. 62 ( 1 H， m) , 2. 95-3. 13 (2H, m) , 3. 55- 3. 90 (1H, b r) , 4. 16 (2H, q, J = 7. 1 Hz) ， 4. 30-4. 70 (1H, b r) , 7. 09 (2H， t, J = 8. 8 Hz) , 7. 41 (2H， dd， J = 8. 8, 5. 4Hz) .
MS (ES I) m/z : 280 (M + H) +.
[参考例 93] 4— (ピロリジン一 1—ィルカルポニル） 安息香酸 メチル ェ ステル
Figure imgf000186_0002
参考例 91と同様な方法で、 ピロリジンとテレフタル酸 モノメチルクロリド から標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 85 - 1. 93 (2 H, m) , 1. 94— 2. 01 (2H, m) , 3. 38 (2Η, t, J = 6. 6Hz) , 3. 66 (2H， t, J =6. 6Hz) ， 3. 94 (3H， s) , 7. 57 (2H, d， J =8. 6Hz) , 8. 07 (2H, d, J = 8. 6 Hz) . MS (ES I) m/z : 234 (M + H) +.
[参考例 94] 4一ブロモメチル _ 3—クロロチォフェン一 2—力ルボン酸 メ チル エステル
Figure imgf000187_0001
3—クロロー 4—メチルー 2—チォフェンカルボン酸 メチル エステル（3. 81 g) の四塩化炭素 （40ml) 溶液に、 N—プロモスクシンイミド （3. 5 6 g) およびひ， 《'—ァゾビスイソブチロニトリル （20 Omg) を加え、 2. 5時間加熱還流した。 不溶物を濾去した後、 濾液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン = 1 ： 19 →1 ： 9) で精製して、 標題化合物 （2. 92 g) を黄色油状物として得た。 Ή-NMR (CDC 13) ： 3. 91 (3H, s) , 4. 46 (2H, s) ， 7. 59 (1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 269 (M + H) +.
[参考例 95] 4- (モルホリノメチル） チアゾール
Figure imgf000187_0002
室温で 4ーメチルチアゾール（1. 98 g)、 N—ブロモこはく酸イミド（3. 56 g) および ， α'—ァゾビスイソプチロニトリル（164mg) を四塩化炭 素 （200ml) に溶解させ、 2時間加熱還流した。 反応終了後、 不溶物を濾去 し、 N， N—ジメチルホルムアミド （20ml) を加えて、 四塩化炭素を減圧下 留去し、 4- (プロモメチル） チアゾ一ルの N, N—ジメチルホルムアミド溶液 (約 20ml) を得た。 この 4— (ブロモメチル） チアゾ一ルの N, N—ジメチ ルホルムアミド溶液 （約 10m 1 ) にモルホリン （871 1 ) 、 トリエチルァ ミン （2. 79ml) 、 N, N—ジメチルホルムアミド （10ml) を順次加え て、 室温で終夜撹拌した。 溶媒を留去し、 残さにジクロロメタンおよび飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加えて、 有機層を分離し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカゲルクロマトグラフィー （メタノール： ジクロロメタン =1 ： 19) で精製し、 標題化合物 （700mg) を黄色油状物 質として得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ 2. 45 - 2. 60 (4Η, b r) ， 3. 65— 3. 90 (6H， b r) ， 7. 21 (1 H, s) ， 8. 79 (1 H, s ) . MS (ES I) m/z : 185 (M + H) +.
[参考例 96 ] 5- [ (N, N—ジメチルァミノ) メチル] チアゾール
Figure imgf000188_0001
参考例 95と同様の方法で、 5—メチルチアゾール （5. 00 g) 、 N—プロ モコハク酸イミド （8. 97 g) および α， α'—ァゾビスイソプチロニトリル（ 414mg) を用いて、 5— （ブロモメチル） チアゾ一ルの N， N—ジメチルホ ルムアミド溶液を調整し、 モルホリン （2. 20ml) およびトリェチルァミン
(7. 02ml) と反応させて、 標題化合物 （1. 76 g) を黄色油状物質とし て得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 2. 27 (6H, s) , 3. 68 (2H, s) , 7. 70 (1H, s) , 8. 75 (1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 143 (M + H) +.
[参考例 97] 4- (モルホリノメチル) チアゾールー 2—力ルボン酸 リチウ ム塩
COOLi
Figure imgf000189_0001
アルゴン雰囲気下、 4一 (モルホリノメチル) チアゾール (64 Omg) をジ ェチルエーテル （5ml) に溶解し、 一 78°Cで n—ブチルリチウム （1. 54 規定へキサン溶液， 2. 50ml) を滴下した。 この反応液を氷冷下 10分間撹 拌し、 再ぴー 78 °Cまで冷却して炭酸ガスを 20分間吹き込んだのち、 室温まで 昇温した。 反応液を減圧下濃縮し、 粗製の標題化合物 （873mg) を黄色粉末 として得た。
'H-NMR (DMSO-d6) δ 2. 40 (4Η, b r . s) , 3. 50-3. 70 (6H, m) , 7. 34 (1 H, s) .
[参考例 98] 5- [ (N, N—ジメチルァミノ） メチル] チアゾール—2—力 ルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000189_0002
参考例 28と同様の方法で、 5— [ (N, N—ジメチルァミノ) メチル] チア ゾール （1. 81 g) から、 標題化合物 （2. 34g) を紫色粉末として得た。 1 H-NMR (DMSO - d6) δ ： 2. 14 (6H， b r. s) , 3. 56 (2H , b r. s) ， 7. 51 (1 H, s) .
[参考例 99] 4- (ピリジン一 4一ィル) 安息香酸 塩酸塩
Figure imgf000190_0001
4—ブロモピリジン 塩酸塩 （11. 7 g) と 4 _カルポキシフエ二ルポロン 酸 （10. 0 g) をトルエン （250ml) —水 （250ml) の混合溶媒に溶 解し、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (5. 0 g) と 無水炭酸ナトリウム （25. 4g) を順次加えて、 120°Cで 19時間加熱還流 した。 室温まで冷却した後、 酢酸 ェチル エステルを加え、 水で抽出し、 水層 に濃塩酸を加えて酸性にした。 水層を酢酸 ェチル エステルで洗浄した後、 水 層を濃縮して析出する固体をろ取し、 標題化合物 （8. 37 g) を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) δ ： 8. 11 (2Η, d, J = 8. 8Hz) ， 8.
14 (2H, d J = 8. 8Hz) , 8. 35 (2H, d， J =6. 6Hz) , 8.
97 (2H， d, J = 6. 6Hz) .
MS (FAB) m/z : 200 (M + H) +·
[参考例 100] 4— （ピリジン一 4一ィル） 安息香酸 メチル エステル OMe
Figure imgf000190_0002
参考例 99で得た化合物（12. 4g)をメタノール（200ml)に溶解し、 室温で濃硫酸 （5ml) を加えて 3時間加熱還流した。 反応終了後、 溶媒を留去 し残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、 酢酸 ェチル エステルで抽 出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残さにへキサンを加えて 固化し、 標題化合物 （9. 86 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 3. 96 (3H, s) , 7. 54 (2H, d, J =5. 9Hz) , 7. 71 (2H, d J = 8. 3Hz) , 8. 16 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 7 1 (2H， d, J = 5. 9Hz) .
[参考例 101] 4一 [4- (メトキシカルポニル） フエニル] ピリジン N— ォキシド
COO e
Figure imgf000191_0001
参考例 100で得た化合物 （ 1. 49 g) を塩化メチレン （30ml) に溶解 し、 70%m—クロ口過安息香酸 (3. 46 g) を加え、室温で 1時間攪拌した。 亜硫酸ナトリゥム水溶液を加えて分液し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 標題化 合物 （1. 33 g) を得た。
'H— NMR (DMSO) δ 3. 88 (3Η, s)， 7. 86 (2H, d, J = 7. 2Hz) ， 7. 94 (2H, d, J = 8. 3Hz) ， 8. 05 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 30 (2H, d, J = 7. 2Hz) .
MS (FAB) m/z : 230 (M + H) +·
[参考例 102] 4- (4—カルポキシフエニル） ピリジン N—ォキシド
0一 C00H
Figure imgf000191_0002
参考例 101で得た化合物（ 802 m g)をジォキサン（20ml)に溶解し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （5ml) を加え、 1時間還流した後、 室温で 2 時間攪拌した。 1規定塩酸水溶液 (5m l) を加えて中和し、 さらに水 （5m l ) を加えて、 生じた沈殿をろ取し、 標題化合物 （627mg) を得た。
〗H - NMR (DM SO) (5 : 7. 85 (2H， d， J = 7. 2Hz) , 7. 91
(2H， d， J = 8. 3Hz) , 8. 03 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 30 (2H, d， J = 7. 2Hz) .
[参考例 103] 4- (2—ピリジル） 安息香酸
Figure imgf000192_0001
2- (p—トルィル） ピリジン （17. 2 g) を水 （200ml) に懸濁し、 過マンガン酸カリウム （21. 0 g) を加え、 18時加熱還流した。 放冷し、 不 溶物をろ去したのち、 ろ液にジクロロメタンを加え、 水層を分離し 2規定塩酸で 酸性にした。 水溶液を濃縮し、 沈殿物をろ取して標題化合物 （7. 07 g) を白 色固体として得た。
'Η— NMR (DMSO— d6) (5 : 7. 60 ( 1 H, t, J = 5. 9Hz) , 8. 08 (2H, d, J = 7. 8Hz) ， 8. 1 7 (2H, m) ， 8. 21 (2H, d, 1 = 7. 8Hz) ， 8. 78 ( 1 H, d, J = 4. 9Hz) ·
MS (E I ) m/z : 1 99 (M+) .
[参考例 1 04] 2— （4一力ルポキシルフェニル） ピリジン N—才キシド
Figure imgf000193_0001
4- (2—ピリジル） 安息香酸より参考例 100、 参考例 101と同様にして 合成した 2— (4ーェトキシカルボニルフエニル) ピリジン N—ォキシド (2 6 Omg) を 1, 4—ジォキサン (10ml) に溶解し、 1規定水酸化ナトリウ ム水溶液（2. 00ml) を加え、 2時間過熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、 残さに 1規定塩酸 (6ml) を加えたのち、 析出した沈殿をろ取し、 標題化合物
(202mg) を無色非晶質固体として得た。
'HNMR (DMSO-d6) δ ： 7. 41-7. 45 (2Η, m) , 7. 65— 7. 69 (1Η, m) ， 7. 94 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 02 (2 H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 34-8. 38 (1H, m) , 13. 09 (1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 216 (M + H) +·
[参考例 105] 5- (ピリジン一4 _ィル） ピリミジン一 2—カルボン酸 メ チル エステル
Figure imgf000193_0002
参考例 99に記載した方法により、 ピリジン— 4—ィルポロン酸と 5 _プロモ ピリミジン一 2—力ルボン酸から得た化合物を、 メタノールおよび塩化チォニル を用いてエステル化し、 標題化合物を得た。
'H-NMR (CDC 13) (5 : 4. 12 (3H, s) , 7. 57 (2Η, d， J =6. 1Hz) , 8. 83 (2H， d, J = 6. 1 Hz) , 9. 18 (2H， s ) .
MS (ES I) m/z : 216 (M + H) +.
[参考例 106] 5— （ピリジン _4一ィル） ピリミジン一 2—力ルボン酸 リ チウム塩
Figure imgf000194_0001
参考例 54と同様の方法で参考例 105で得た化合物から標題化合物を得た。 1 H-NMR (DMSO-d6) δ 7. 85 (2Η, d, J = 6. OHz) , 8. 69 (2H, d, J = 6. 0Hz) , 9. 12 (2H, s ) .
MS (ES I) m/z : 202 (M— L i + 2 H) +·
[参考例 107] 2'—メチルー [1, 1 'ービフエニル] 一 4一カルバルデヒ ド
Figure imgf000194_0002
参考例 99に記載した方法により、 2—プロモトルエンと 4一ホルミルべンゼ ンボロン酸から、 標題化合物を得た。
'H— NMR (CDC 13) δ ： 2. 28 (3Η, s) , 7. 20— 7. 33 (4 H， m) ， 7. 50 (2H， d, J = 8. 2Hz) , 7. 94 (2H， d， J = 8. 2Hz) ， 10. 07 (1H， s) .
MS (ES I) m/z ： 197 (M + H) +.
[参考例 108] 2'—メチルー [1, 1 '—ピフエニル] —4一力ルボン酸
Figure imgf000195_0001
参考例 107で得た化合物 （ 1. 51 g) を水 （ 100m 1 ) に懸濁し、 この 懸濁液に t e r t—ブ夕ノール （1 Oml) 、 2—メチルー 2—ブテン （2 Om
1) 、 亜塩素酸ナトリウム （3. 67 g) およびリン酸二水素ナトリウム 二水 和物 （3. 62 g) を順次加えて室温で終夜撹拌した。 反応液にジイソプロピル エーテル （200ml) を加えて分液し、 有機層を 3規定塩酸 (50ml) で洗 浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒留去した。 残渣を へキサンで洗浄して標題化合物 （1. 43 g) を無色粉末として得た。
'H-NMR (CDC 13) (5 : 2. 29 (3H, s) ， 7. 20 - 7. 35 (4 H， m) , 7. 65 (2Η, d, J = 8. 1Hz) , 8. 18 (2H, d, J =
8. 1 Hz) .
MS (ES I) m/z : 213 (M + H) +·
[参考例 109] 2'—メチルー [1, ービフエニル] 一 4—カルボン酸 メチル エステル
Figure imgf000195_0002
参考例 108で得た化合物 （1. 42 g) をメタノールに懸濁し、 この懸濁液 に塩化チォニル （1ml) を加えて 2時間加熱還流した。 室温まで放置した後、 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （100ml) および塩化メチレン （1 00ml) を加えて分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧 下溶媒留去して標題化合物 （1. 51 g) を無色油状物として得た。 Ή-NMR (CDC 13) 6 : 2. 26 (3H， s) , 3. 94 (3H, s) , 7. 20 - 7. 35 (4H， m) ， 7. 40 (2H, d， J = 7. 8Hz) , 8. 08 (2H， d， J = 7. 8Hz) .
MS (ES I) m/z : 227 (M + H) +.
[参考例 1 1 0] 2'— [ (ジメチルァミノ） メチル] 一 [1, Γービフエ二 ル] 一 4一力ルボン酸 メチル エステル
Figure imgf000196_0001
参考例 1 09で得た化合物 (663mg) を 1, 2—ジクロロェタン (30 m 1) に溶解し、 この溶液に N—プロモコハク酸イミド （521mg) および 2， 2'—ァゾビスイソプチロニトリル（48. lmg) を加えて 1時間加熱還流した 。 反応終了後、 混合物を 0度まで冷却しジメチルァミン （40%水溶液， 0. 9 9ml ) を加えて室温で 3日間撹拌した。 この混合物に水 （100ml) および 塩化メチレン （100m) を加えて分液し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （メ 夕ノール 塩化メチレン =1 ： 25) で精製し標題化合物 （607mg) を無色 油状物として得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 2. 13 (6H, s) ， 3. 31 (2H, s) , 3. 95 (3Η, s) , 7. 23 ( 1 H, dd， J = 7. 4, 1. 5Hz) , 7. 3 1 (1 H, d t, J = l. 5， 7. 4Hz) , 7. 37 ( 1 H， d t， J = 1. 5, 7. 4Hz) , 7. 46 (2H, d, J = 8. 2 Hz) ， 7. 52 ( 1 H, d d， J = 7. 4, 1. 5Hz) , 8. 07 (2H, d, J = 8. 2Hz) . MS (ES I) m/z : 270 (M + H) +. [参考例 1 1 1] 2'- [ (ジメチルァミノ) メチル] — [1， 1 '—ビフエ二 ル] 一 4一力ルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000197_0001
参考例 54と同様の方法で参考例 110で得た化合物から標題化合物を得た。 〗H— NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 06 (6Η, s) , 3. 29 (2Η, s ) , 7. 20- 7. 38 (5Η, m) , 7. 49 (1Η, d, J = 7. 3Hz) ， 7. 88 (2H, d, J = 8. 0) .
MS (ES I) m/z : 256 (M— L i + 2 H) +.
[参考例 112] 2'—アミノスルホニル一 1, —ビフエ二ルー 4—カルボン
Figure imgf000197_0002
2—ブロモベンゼンスルホンアミド (80 Omg) と 4_カルポキシフエニル ボロン酸 （563mg) をトルエン （5ml) —水 （5ml) の混合溶媒に懸 濁した。 この反応液に、 テトラキス (トリフエニルホスフィン) パラジウム (3 92mg)と無水炭酸ナトリウム（1. 08 g)を順次加えて終夜加熱還流した。 室温まで冷却した後、 ジェチルエーテルと水を加えて分液し、 有機層を水で 2回 抽出した。 得られた水層を全て合わせ、 この溶液に 12規定塩酸水溶液を加えて 酸性にした。 約 2 Omlまで減圧下濃縮し、 析出した無色粉末を濾取、 減圧下乾 燥して標題化合物 （539mg) を得た。
MS (E I) m/z ： 277 M+.
[参考例 1 13] 4- [4— (メトキシカルポニル） フエニル] —2—メチルー 1_ピリジン N—才キシド
Figure imgf000198_0001
参考例 101に記載されている方法で、 4— (2—メチルピリジン一 4ーィル ) 安息香酸 メチル エステル （特開 2000— 143623) から標題化合物 を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 2. 60 (3Η, s) , 3. 96 (3H, s) , 7. 42 (1H， dd, J = 6. 8, 2. 7Hz) ， 7. 53 (1H, d, J = 2. 7Hz) ， 7. 66 (2H, d, J = 8. 2Hz) , 8. 14 (2H, d， J = 8. 2Hz) , 8. 33 (1 H, d, J = 6. 8Hz) .
MS (FAB) m/z ： 244 (M + H+) .
[参考例 114] 4— {2- [ (ァセチルォキシ） メチル] ピリジン— 4—ィル } 安息香酸 メチル エステル
Figure imgf000198_0002
参考例 1 13で得たィ匕合物 （98 Omg) の無水酢酸 （25ml) 溶液を 13 0°Cにて 30分間撹拌した。 90 まで冷却後、 メタノール （50ml) を加え 1時間撹拌した。 反応液に塩化メチレン （50ml) および飽和炭酸水素ナ卜リ ゥム水溶液 （150ml) を加えた後、 反応液が塩基性になるまで固体の炭酸水 素ナトリウムを加えた。 3時間撹拌後、 分液し、 水層を塩化メチレン （2X50 ml) で抽出した。 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒 を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレ ン：メタノール =40 : 1 (10 : 1) を用いて精製後、 さらにシリカゲルを担体 . とする中圧力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =2 : 1 (1 : 1) を用いて精製し、 標題化合物 （749mg) を白色固体として得た
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 2. 19 (3H, s) ， 3. 96 (3 H, s) , 5. 29 (2H, s) , 7. 47 (1H， d d, J = 5. 1, 1. 7Hz) , 7. 57 - 7. 60 (1H, m) , 7. 70 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 8. 1
5 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 8. 68 (1 H, d, J = 5. 1 Hz) . M S (ES I) m/z : 286 (M + H+) .
[参考例 1 15] 4— (2- { [ (t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] メ チル } ピリジン一 4一ィル） 安息香酸 メチル エステル
Figure imgf000199_0001
参考例 1 14で得た化合物 (532mg) のテトラヒドロフラン (4. 0ml ) 溶液に水 （1. 0ml) および水酸化リチウム （137mg) を室温にて加え た。 24時間撹拌後、 減圧下テトラヒドロフランを留去し、 水 （4. 0ml) お よび 1規定塩酸 （5. 65ml) を加えた。 生じた固体を濾取後、 水で洗浄、 乾 燥し白色固体 （400mg) を得た。 この固体の一部 （27'2mg) をテトラヒ ドロフラン （10ml) に懸濁させ、 メタノール （2. 0ml) およびトリメチ
(2. 0Mへキサン溶液， 890 ( 1 ) を室温にて加えた。 1時間撹拌後、 反応液を減圧下濃縮した。 得られた固体の塩化メチレン （10m 1) 溶液に酢酸 ェチル エステル （5. 0ml) 、 トリメチルァミン 塩酸塩
(12mg) 、 塩化メタンスルホニル （140 (1) 、 およびトリェチルァミン （ 252 (1 ) を室温にて加えた。 3時間撹拌後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 ( 20ml) および塩化メチレン （20ml) を加え分液し、 水層を塩化メチレン
(2X 15ml) で抽出した。 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた赤紫色オイル状物質の N， N—ジメチルホルム アミド （5. 0m l)溶液にアジ化ナトリウム（155mg)を室温にて加えた。 1時間撹拌後、水（100ml)および塩化メチレン（30ml)を加え分液し、 水層を塩化メチレン （3X 20ml) で抽出した。 有機層を合わせて無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 ジォキサン （5. 0ml) を加え、 減圧下、 約 5mlまで濃 縮した。 得られた茶色の溶液にテトラヒドロフラン （5. 0 ml) 、 ジ一 t e r t一プチルジカルボナ一ト （400mg) 、 および 10%パラジウム—炭素 （1 0 Omg)を加え、水素雰囲気下、室温にて 14時間撹拌した。反応液を濾過後、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチ レン：アセトン =20 ： 1) を用いて精製し、 標題化合物 （27 Omg) を淡黄 色オイル状物質として得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ - 1. 48 (9Η, s) , 3. 96 ( 3 H, s) , 4. 52 (2Η, d， J = 5. 4Hz) , 4. 94 (0. 5H, b r . s) , 5. 59 (0. 5H， b r . s) , 7. 42 (1H, dd， J = 5. 1， 1. 7Hz ) , 7. 51 (1H， b r . s) ， 7. 69 (2H， d, J = 8. 3Hz) , 8. 15 (2H, d, J = 8. 3Hz) ， 8. 61 ( 1 H, d， J = 5. 1Hz) . MS (ES I) m/z : 343 (M + H) +.
[参考例 1 16] 6— （4一ピリジル） ニコチン酸 塩酸塩
Figure imgf000201_0001
6—クロ口ニコチン酸 （535mg) およびジェチル （4—ピリジル） ポラン (Ch em. Ph a rm. Bu l l. , 33， 4755, 1985) (500m g) をテトラヒドロフラン (20ml) に溶かし、 アルゴン雰囲気下、 テトラブ チルアンモニゥムブロマイド （546mg) 、 水酸化カリウム （570mg) 、 テトラキス (トリフエニルフォスフィン) パラジウム (0) (392mg) 、 水
(0. 5 ml)を加えて 6時間加熱還流した。反応液に希塩酸を加えて酸性にし、 水および酢酸ェチルを注いで抽出し、 水層を減圧下留去した。 残渣を合成吸着剤 クロマトグラフィー (ダイヤイオン (登録商標) HP— 20， 水〜 50%ァセト 二トリル一水） にて精製し、 得られた画分に希塩酸を加えて酸性にして溶媒留去 し、 テトラヒドロフランを加えて析出物を濾取し、 標題化合物 （269mg， 3 2 %) を得た。
•H-NMR (DMSO— d6) δ ： 8. 45-8. 55 (2 H, m) , 8. 65 (2H, d, J = 6. 8Hz) ， 9. 03 (2H, d， J = 6. 8Hz) , 9. 27 (1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 201 (M + H) +
[参考例 117] 4- (2—アミノビリジン一 5_ィル） 安息香酸メチル
Figure imgf000201_0002
参考例 99と同様の反応により 5—プロモー 2—アミノピリジン、 4—カルボ キシフエ二ルポロン酸を原料として、 4一 （2—アミノビリジン一 5—ィル） 安 息香酸を得た。 得られた 4_ (2—ァミノピリジン一 5—ィル） 安息香酸 （68 4mg) を室温下メタノール （50ml) に溶解させ、 濃硫酸 （1ml) を加え て 2時間加熱還流後、 炭酸水素ナトリウム水溶液で弱アルカリ性にした。 水と酢 酸ェチルを加えて有機層を分取し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し た。 残さにへキサンを加えて結晶化させ、 標題化合物 （243mg， 23%) を 得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 3. 94 (3Η, s) , 4. 57 (2H， b r s ) , 6. 60 (1Η, d, J = 8. 8Hz) , 7. 58 (2H, d, J = 8. 8 Hz) ， 7. 72 (1H， dd， J = 8. 8, 2. 4Hz) , 8. 09 (2H， d, J = 8. 8Hz) ， 8. 38 ( 1 H， d, J = 2. 4Hz) .
MS (FAB) m/z : 229 (M + H) +.
[参考例 118] 4— [2- (t e r t—ブトキシカルポニルァミノ) ピリジン 一 5—ィル] 安息香酸メチル
Figure imgf000202_0001
室温下、 4一 （2—ァミノピリジン一 5—ィル） 安息香酸メチル （200mg ) を t e r t—プタノール （20ml) に懸濁させ、 ジー t e r t—ブチル ジ カーボナ一ト （286mg) を加えて 24時間攪拌した。 溶媒を留去した後、 残 さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (1 %メタノールージクロロメタン) により精製し、 無色固体として標題化合物 （155mg, 54%) を得た。 'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 55 (9H， s) , 3. 95 (3Η, s) , 7. 63 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 92 (1H， d d, J = 8. 8, 2. 4Hz) ， 8. 07 (1H, d, J = 8. 8Hz) ， 8. 09 ( 1 H， b r s) ， 8. 12 (2H， d, J = 8. 3Hz) , 8. 55 (1 H, d, J =2. 4 H z ) .
MS (FAB) m/z : 329 (M + H) +.
[参考例 1 19] 4一 [2— (t e r t—ブトキシカルポニルァミノ) ピリジン 一 5—ィル] 安息香酸
Figure imgf000203_0001
室温下、 4一 ' [2— （t e r t—ブトキシカルポニルァミノ） ピリジン一 5— ィル] 安息香酸メチル （25 Omg) をテトラヒドロフラン （1 Oml) とメタ ノール （10ml) の混合溶媒に懸濁させ、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (8 ml) を加えて 5時間攪拌した。 クェン酸水溶液を加え反応液を弱酸性にして、 飽和食塩水と n—ブ夕ノールを加え、 有機層を分取して無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 溶媒を留去し、 粗精製物として、 標題化合物 （12 Omg, 49%) を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 49 (9H， s) ， 7. 83 ( 2 H, d, J = 8. 3Hz) , .7. 91 (1H， d， J = 8. 8Hz) , 8. 02 (2H， d， J = 8. 3Hz) , 8. 13 (1H, d d, J = 8. 8, 2. 4Hz) ， 8. 65 (1H， d, J = 2. 4Hz) , 9. 95 ( 1 H, s) , 12. 99 ( 1 H， b r s ) .
[参考例 120] 4— （4ーァミノフエニル） 安息香酸 塩酸塩
Figure imgf000204_0001
参考例 9 9と同様の反応により、，原料として 4—プロモア二リン、 4一力ルポ キシフエ二ルポロン酸を用いて、 標題化合物を得た。
'H— NMR (DMSO- d6) δ ： 7. 3 1 (2Η, d, J = 7. 3Hz， ) , 7. 7 5- 7. 8 5 (4H, m， ） ， 8. 0 9 (2H, d, J = 8. 3Hz) . MS (FAB) m/z 2 2 8 (M + H) +.
[参考例 1 2 1] 4— [4— '（t e r t—ブトキシカルポニルァミノ） フエニル ] 安息香酸メチル ·
Figure imgf000204_0002
参考例 1 1 7と参考例 1 1 8と同様の反応により、 4— (4—ァミノフエ二ル ) 安息香酸 塩酸塩を原料として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 6 : 1. 54 (9H, s) , 3. 94 (3H, s) , 6. 5 6 (1H， b r s) , 7. 46 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 5 7 (2H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 6 3 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 0 8 (2H, d, J = 8. 3Hz) .
MS (FAB) m/z : 3 2 8 (M + H) +. [参考例 122] 4- [4- ( t e r t一ブトキシカルポニルァミノ) フエニル ] 安息香酸
Figure imgf000205_0001
19と同様の反応により、 4一 [4— ( t e r t—ブトキシカルボ二 ルァミノ） フエニル] 安息香酸メチル （501mg) を原料として、 標題化合物
(426mg, 89%) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) «5 : 1. 54 (9 H, s) , 6. 57 ( 1 H, b r s ) , 7. 47 (2Η, d, J = 8. 3Hz) ， 7. 59 (2H， d, J = 8. 3 Hz) ， 7. 66 (2H, d, J = 8. 3Hz) ， 8. 13 (2H, d, J =8. 3Hz) .
MS (FAB) mZz : 314 (M + H) +.
[参考例 123] 4ーァセチル安息香酸メチル
Figure imgf000205_0002
室温で 4ーァセチル安息香酸 （3. 28 g) をテトラヒドロフラン （100m 1) とメタノール （7ml) の混合溶媒に溶解させ、 氷冷下、 トリメチルシリル ジァゾメタン （2. 0Mへキサン溶液， 12ml) をゆっくり滴下した。 室温ま で昇温し 30分間攪拌した後、 溶媒を留去した。 残さに炭酸水素ナトリウム水溶 液及びエーテルを加えて有機層を分取し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶 媒を留去後、 へキサンで結晶化させ標題化合物 （2. 90 g, 82%) を得た。 'H-NMR (CDC 13) δ ： 2. 65 (3Η, s) ， 3. 96 (3H, s) , 8. 01 (2Η, d, J = 8. 3Hz) , 8. 13 (2H, d, J = 8. 3Hz ) .
MS (E I) m/z ： 178 M+.
[参考例 124] 4—プロモアセチル安息香酸メチル
Figure imgf000206_0001
15°Cで 4—ァセチル安息香酸メチル （2. 23 g) を臭化水素酸酢酸溶液 ( 30%, 10ml) に溶解させた。 この反応液に、 15 °Cを保つように臭素をゆ つくり滴下した。 10分間攪拌した後、 反応液を 4°Cまで冷却しメタノール （5 0m 1 ) と水（50m 1 )の混合溶媒を加えて結晶化させ、へキサンで洗浄した。 濾取して無色固体として標題化合物 （2. 29 g, 71%) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 3. 96 (3H, s) ， 4. 47 (2H， s). , 8. 05 (2Η， d, J = 8. 8Hz) , 8. 16 (2Η, d, J = 8. 8Hz ) .
MS (FAB) m/z : 257 [ (M + H) +, 79B r] ， 259 [ (M + H) +, 8'B r] .
[参考例 125] 4- (2—ァミノチアゾ一ルー 4—ィル） 安息香酸メチル
Figure imgf000207_0001
室温で、 4一プロモアセチル安息香酸メチル （1. 00 g) とチォ尿素 （29 6mg)をイソプロパノール（100ml)に溶解させ、 15分間加熱還流した。 同温攪拌下、 この反応液に無水炭酸ナトリウム （206mg) を加えて 20分間 加熱還流した。 反応終了後、 氷冷下、 水 （50ml) を加えて析出してきた固体 を濾取した。 これを水とジクロロメタンに溶解して有機層を分取し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 析出してきた淡黄色固体をエーテル洗浄し て標題化合物 （634mg, 70%) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 3. 93 (3Η, s) ， 4. 96 (2H, b r s ) , 6. 88 (1Η, s) , 7. 85 (2H, d， J = 8. 8Hz) , 8. 05
(2H, d， J = 8. 8Hz) .
MS (FAB) m/z : 235 (M + H) +.
[参考例 126] 4— （2—ァミノチアゾールー 4一ィル） 安息香酸
Figure imgf000207_0002
室温下、 4一 (2—ァミノチアゾ一ルー 4一ィル) 安息香酸メチル （300m g) をテトラヒドロフラン （5ml) とメタノール （5ml) の混合溶媒に懸濁 させた。 この反応液に 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （10ml) を加えて 1時 間攪拌した。 さらに N, N—ジメチルホルムアミド （5ml) を加えて 6時間加 熱還流した 9 反応終了後溶媒を留去し、 水および 1規定塩酸を順次加え析出して きた淡黄色固体を濾取、 淡黄色固体として標題化合物 （229mg, 69%) を 得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 7. 30 (1 H, b r s) , 7. 87 (2 H， d , J = 8. 3Hz) , 7. 95 - 8. 00 (2H, m) .
MS (FAB) m/z : 221 (M + H) +·
[参考例 127] 4— （イミダゾールー 4一ィル） 安息香酸メチル
Figure imgf000208_0001
室温で、 4—プロモアセチル安息香酸メチル （2 g) をホルムアミド （100 m 1 )に溶解させ、 180°Cで 90分間攪拌した。反応終了後、反応液を氷冷し、 水と 1規定塩酸に溶解して、 合成吸着剤クロマトグラフィー （ダイヤイオン （登 録商標） HP— 20， 水〜 50%ァセトニトリル一水） にて精製した。 さらに、 得られた粗生成物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （5%メタノール一ジ クロロメタン） で精製し、 淡黄色固体として標題化合物 （844mg, 54%) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ 3. 93 (3Η, s) ， 7. 46 ( 1 H, s) ， 7. 75 (1H， s) ， 7. 86 (2H， m) , 8. 07 (2H, d, J = 8. 3Hz) .
MS (FAB) m/z : 203 (M + H) +·
[参考例 128]. 4- [1—トリフエ二ルメチルイミダゾ一ルー 4 (5) —ィル ] 安息香酸メチル Ph N 1
Ph
4- (イミダゾ一ルー 4_ィル） 安息香酸メチル （828mg) をジクロロメ タン （50ml) に溶解させ、 氷冷下ジイソプロピルェチルァミン （856 1 ) および塩化トリフエニルメチル （1. 37 g) を加え、 室温にて 16時間攪拌 した。 溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメ タン） で精製し、 無色ガラス状固体として標題化合物 （1. 08 g, 59%) を 得た。
Ή-NMR (CDC 13) 5 : 3. 90 (3H, s) , 7. 15-7. 22 (6 H, m) ， 7. 23 (1 H, d, J = l. 5Hz) ， 7. 30-7. 40 (15 H, m) , 7. 52 (1H， d, J = l. 5Hz) , 7. 79 (2H, d， J = 8. 3Hz) , 8. 01 (2H， d， J = 8. 3Hz) .
MS (FAB) m/z : 445 (M + H)
[参考例 129] 4一 [1一トリフエ二ルメチルイミダゾ一ルー 4 (5) —ィル ] 安息香酸
Figure imgf000209_0001
室温で、 4一 [1一トリフエ二ルメチルイミダゾ一ルー 4 (5) 一ィル] 安息 香酸メチル （1. 04g) をテトラヒドロフラン （10ml) とメタノール （1 Oml) の混合溶媒に溶解させ、 3規定水酸化ナトリウム水溶液 (6ml) を加 えて 5時間攪拌した。 テトラヒドロフランとメタノールを減圧下溶媒留去し、 ク ェン酸水溶液を加え反応液を弱酸性にし、 水とジクロロメタンを加えて有機層を 分取した。 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し無 色ガラス状固体として粗精製物の標題化合物 （1. le3 g, quan t. ) を得 た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 7. 15-7. 22 (6Η, m) , 7. 23 (1 H, d, J = 1. 5Hz) , 7. 30 - 7. 40 (9H， m) ， 7. 69 ( 1 H, d, J = 1. 5Hz) , 7. 81 (2H, d， J = 8. 3Hz) , 8. 10 (2 H， d， J = 8. 3Hz) .
[参考例 130] 4— [2—ァミノイミダゾール—4 _ィル] 安息香酸 塩酸塩
Figure imgf000210_0001
室温で 4—プロモアセチル安息香酸メチル （1. 37 g) およびァセチルダァ 二ジン （1. 62 g) をァセトニトリルに懸濁させ、 16時間加熱還流した。 溶 媒を減圧留去して水を加えて析出してきた不溶物を濾取し、 エタノールで洗浄し て、 4一 [2—ァミノイミダゾールー 4一ィル] 安息香酸メチルを得た。 これを ジォキサン （10ml) と 1規定塩酸 （10ml) の混合溶媒に溶解させ、 8時 間加熱還流した。 溶媒を留去して残さにテトラヒドロフランを加えて固化させ、 濾取して標題化合物 （500mg, 39%) を得た。
'H-NMR (DMSO-d6) (5 : 7. 55-7. 65 (3 H, m) , 7. 80 (2H， d, J = 8. 3Hz) , 7. 98 (2H, d， J = 8. 3Hz) ， 12. 20 - 13. 30 (3H， m) .
MS (FAB) m/z 204 (M + H) +. [参考例 131] 5— (4 _ピリジル) チォフェン— 2—力ルボン酸 塩酸塩
Figure imgf000211_0001
参考例 1 16と同様の反応により、 5—プロモチォフェン一 2—カルボン酸、 ジェチル （4一ピリジル） ポラン （Ch em. Ph a rm. Bu l l . , 33， 4755, 1985) を原料として、 標題化合物を得た。
'H— NMR (DMSO - d6) (5 : 7. 87 (1H, d， J = 3. 9Hz) ， 8. 17 (1H, d, J = 3. 9Hz) ， 8. 29 (2H， d, J = 6. 8Hz) ，. 8. 88 (2H， d, J = 6. 8Hz) .
MS (FAB) m/z 206 (M + H) +.
[参考例 132] 5— （4一ピリジル） フラン一 2—力ルボン酸 塩酸塩
Figure imgf000211_0002
参考例 1 16と同様の反応により、 5—ブロモフラン— 2—カルボン酸および ジェチル （4—ピリジル） ポラン （Ch em. Ph rm. Bu l l. , 33, 4755, 1985) を原料として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO - d6) δ ： 7. 49 (1H， d, J = 3. 4Hz) , 7.
80 - 7. 90 (1 H, m) , 8. 20 - 8. 30 (2H, m) , 8. 85— 8.
95 (2H, m) .
[参考例 133] 4- (2, 4ージァミノ— 6—ピリミジル） 安息香酸 塩酸塩
Figure imgf000212_0001
6—クロロー 2， 4—ジァミノピリミジン （434mg) をトルエン （9m l ) に溶解し、 4—カルポキシフエ二ルポロン酸（66 7mg)、 エタノール（2. 5m l ) , 炭酸ナトリウム （6 3 5mg) 、 水 （3. Om l ) , ビス （トリフエ ニルホスフィン) パラジウム (I I) ジクロライド (6 5mg) を加え、 ァルゴ ンガス雰囲気下 24時間加熱還流した。 酢酸ェチルと水を加えて水層を分取し、 2規定塩酸を加え、酸性にして不溶物を濾取し、水、テトラヒドロフランで洗浄、 乾燥させて標題化合物 （3 7 lmg, 54%) を得た。
Ή-NMR (DMSO - d6) δ ： 6. 43 (1H, s ) , 7. 3 0 - 7. 8 0 (2Η, b r) ， 7. 9 6 (2H， d, J = 7. 8Hz) , 8. 1 2 (2H, d,
J = 7. 8 Hz) ， 8. 27 (2H, b r s) , 1 2. 7 7 ( 1 H, b r) ,
1 3. 3 3 (1 H, b r) .
MS (E I ) m/z ： 2 3 0 M+.
[参考例 1 34] 2—ヒドロキシ 4一 （4一ピリジル） 安息香酸
Figure imgf000212_0002
4一アミノー 2—ヒドロキシ安息香酸 （5. 04 g) を水 （2 2. 5m l ) お よび 47%臭化水素酸水溶液 （2 2. 5m l ) に溶解した。 反応液を 5 °C以下に 保ちながら、 亜硝酸ナトリウム （2. 26 g) の水溶液 （水 15. 0ml) を滴 下し、' 氷冷中で 30分間攪拌した。 この反応液を、 臭化第一銅 （5. 63 g) を 47%臭化水素酸水溶液 （15ml) に溶解した溶液中に、 氷冷下徐々に加え、 室温で 150分間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加えて抽出し、 有機層を水で 洗浄して無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残さをシ リカゲル力ラムク口マトグラフィー (ジクロロメタン〜 10%メタノールージク ロロメタン）にて精製し、 4—プロモー 2—ヒドロキシ安息香酸の粗精製物（ 5. 51 g) を得た。 この粗精製物 （298mg) を用いて、 参考例 116と同様の 反応により標題化合物 （70mg, 21%) を得た。
'H-NMR (DMSO-d6) 6 ： 7. 30— 7. 40 (2H, m) , 7. 78 (2H, d， J =4. 4Hz) ， 7. 92 ( 1 H, d, J = 6. 3Hz) , 8.
69. (2H， d, J = 5. 9Hz) .
MS (FAB) m/z : 216 (M + H) +·
[参考例 135] 4—プロモー 3—ヒドロキシ安息香酸
Figure imgf000213_0001
3—ヒドロキシ安息香酸 （5. 00 g) を酢酸 （24. 5ml ) に懸濁させ、 氷冷下臭素 （1. 9ml) の酢酸溶液 （酢酸 5ml) を滴下し、 室温で 33時間 攪拌した。 反応液を氷冷し、 析出晶をろ取し、 酢酸で洗浄して標題化合物 （1. 68 g, 21%) を得た。
'H— NMR (DMSO-d6) δ 7. 28 (1Η, d d, J = 7. 8, 2. OH z) , 7. 51 (1H, d, 1 = 2. 0Hz) ， 7. 59 (1 H, d, J=8. 3Hz) ， 10. 54 (1 H, b r s) , 12. 84 (1 H, b r) .
[参考例 136] 4—プロモー 3—メトキシ安息香酸メチル
Figure imgf000214_0001
参考例 123と同様の反応により、 4—プロモ— 3—ヒドロキシ安息香酸を原 料として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 3. 92 (3H, s) , 3. 96 (3H， s) ， 7. 51 (1H, dd， J = 8. 3， 2. 0Hz) ， 7. 55 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) ， 7. 61 (1 H, d， J=8. 8Hz) .
[参考例 137] 3—メトキシー 4— (4一ピリジル） 安息香酸
Figure imgf000214_0002
4一ブロモ—3—メトキシ安息香酸メチル、 ジェチル （4一ピリジル） ポラン (Chem. Pha rm. Bu i 1. , 33， 4755, 1985) を用いて参 考例 165と同様の反応を行った。 得られた粗生成物を用いて参考例 166と同 様の反応により、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 3. 93 (3Η, s) , 7. 65— 7. 75 (3 H, m) , 8. 20 (2H， d, J = 5. 4Hz) ， 8. 94 (2H， d, J () . 3Hz) .
MS (FAB) m/z : 230 (M + H) +.
[参考例 138] N- t e r t—ブトキシカルポニルトラネキサム酸メチル
Figure imgf000215_0001
氷冷下、 メタノール （20ml) に塩化チォニル （1ml) を滴下したのちト ラネキサム酸 （2. 04g) を加え、 3時間加熱還流した。 反応液を減圧留去し て得られた残さをエーテル中にて粉砕して濾取し、 無色結晶 （2. 31 g) を得 た。 得られた結晶 （2. 10 g) をジクロロメタン （40ml) に溶解し、 N— メチルモルホリン （ 1. 2ml) を加えた。 氷冷下ジ— t e r t—プチル ジカ 一ボナ-ト （2. 51 g) のジクロロメタン溶液（ジクロロメタン 3m 1 ) を加えて 、 室温にて 18時間攪拌した。 反応液をジクロロメタンで希釈した後に水洗し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残さをシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10 ： ：!〜 3 ： 1) で精製し た。 さらにへキサンと酢酸ェチルの混合溶媒から再結晶して、 無色結晶 （2. 0 9 g, 65%) を得た。
〗H— NMR (CDC 13) <5 ： 0. 90— 1. 10 (2H, m) , 1. 40— 1. 60 (12H， m) ， 1. 80— 1. 90 (2H, m) , 2. 00— 2. 10 ( 2Η， m) , 2. 24 ( 1 Η, m) , 2. 98 (2Η, m) , 3. 66 (3Η， s) , 4. 58 (1 Η, b r) .
[参考例 139] t r an s— 4 _ (N— t e r t—ブトキシカルポニルァミノ メチル） シクロへキシルメタノール
Figure imgf000215_0002
N_ t e r t—ブトキシカルポニルトラネキサム酸メチル （1. 00 g) をテ トラヒドロフラン （10ml) とメタノール （2ml) の混合溶液に溶解し、 氷 冷下水素化ホウ素ナトリウム（ 0. 44 g)を加えて室温にて 24時間攪拌した。 反応液を、 水を加えた後に減圧濃縮し、 酢酸ェチルと希塩酸を加えて有機層を分 取した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残さをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （1回目；ジクロロメタン〜ジクロロメタン： メタノール =20 : 1， 2回目；へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) で繰り返し精 製して、 無色結晶 （0. 74g, 82%) を得た。 なお一部をへキサンと酢酸ェ チルの混合溶媒から再結晶して、 無色結晶を得た。
'H— NMR (CDC 13) δ ： 0. 90— 1. 10 (4Η, m) , 1. 30-1. 60 (12H, m) ， 1. 80— 2. 00 (4H, m) , 2. 98 (2H， m) ， 3. 45 (2Η, d， J = 6. 4Hz) , 4. 59 ( 1 H， b r) .
[参考例 140] t r an s— 4一 （N— t e r t—ブトキシカルポニルァミノ メチル） シクロへキサン力ルポキサルデヒド
Figure imgf000216_0001
t r an s -4- (N- t e r t—ブトキシカルポニルアミノメチル) シクロ へキシルメタノール （0. 20 g) をジクロロメタン （5ml) に溶解し、 ピリ ジニゥムクロ口クロメイト （0. 23 g) を加えて室温にて 3時間攪拌後、 反応 液をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) で 精製して、 標題化合物 （0. 15 g， 76%) を得た。
〗H - NMR (CDC 13) 5 : 1. 00 (2H， m) , 1. 27 (2H， m). , 1. 0- 1. 60 (1H, m) , 1. 4 (9H， s) , 1. 88 (2H， m ) , 2. 02 (2H, m) , 2. 18 (lH， m) , 3. 00 (2H, t , J = 6. 4Hz) ， 4. 61 (1H, b r) ， 9. 62 (1H， s) .
MS (FAB) m/z : 242 (M + H) +·
[参考例 141] 4一 （N— t e r t—ブトキシカルポニルアミノメチル） 安息 香酸メチル
Figure imgf000217_0001
参考例 138と同様に、 4ーァミノメチル安息香酸を原料として、 標題化合物 を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 47 (9Η, s) ， 3. 91 (3H， s) , 4. 37 (2H, d， J = 5. 4Hz) , 4. 92 ( 1 H, b r) , 7. 35 ( 2H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 00 (2H, d, J = 8. 3Hz) .
[参考例 142] 3— (N— t e r t一ブトキシカルボニルアミノメチル) 安息 香酸メチル
Figure imgf000217_0002
3—メチル安息香酸メチル（1. 00 g)を四塩化炭素（10ml) に溶解し、 N—プロモこはく酸イミド （1. 22g) 、 2, 2ァゾビスイソプチロニトリル (触媒量） を加えて、 水銀灯照射下 1時間加熱還流した。 不溶物を濾去後、 溶媒 を減圧留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル =20 ： 1) で精製して、 無色油状物 （1. 34g) を得た。 得ら れた無色油状物 （0. 62 g) を N， N—ジメチルホルムアミド （10ml) に 溶解し、 アジ化ナトリウム （0. 38 g) を加えて室温にて 20時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 酢酸ェチルで希釈し、 水洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 溶媒を減圧留去して得られた残さをテトラヒドロフラン （15ml) に溶 解し、 トリフエニルホスフィン （0. 75 g) を加えて外温約 50°Cにて 5時間 攪拌した。 この反応液に約 28%アンモニア水 （7ml) を加えてさらに 2時間 攪拌後、 反応液を減圧濃縮してエーテルで抽出し、 希塩酸を加えて酸性として水 層を分取した。 これに希水酸化ナトリゥム水溶液を加えてアル力リ性としてジク ロロメタンで抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得ら れた残さをジクロロメタン （7ml) に溶解し、 氷冷下ジ— t e r t—プチル ジカ一ボナート （0. 45 g) を加えて室温にて 3日間攪拌した後、 溶媒を減 圧留去して得られた残さをシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサン：酢 酸ェチル =5 ： 1) で精製して、 標題化合物 （0. 29 g, 35%) を得た。 Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 46 (9H, s) , 3. 91 (3H， s) , 4. 36 (2Η， d, J = 5. 9Hz) , 4. 97 ( 1 Η， b r) ， 7. 40 ( 1 Η, t , J = 7. 8Hz) , 7. 49 (1 Η, d, J = 7. 8Hz) , 7. 9 0— 8. 00 (2Η, m) .
MS (FAB) m/z : 266 (M + H) +.
[参考例 143] 4—シァノメチル安息香酸メチル
Figure imgf000218_0001
4—ヒドロキシメチル安息香酸メチル （1. 00 g) をジクロロメタン （20 ml) に溶解して、 トリェチルァミン （0. 9ml) を加えたのち、 氷冷下メタ ンスルホニルクロライド （0. 70 g) のジクロロメタン溶液 （ジクロロメタン 5 ml)を加えた。室温にて 15時間攪拌後、反応液をジクロロメタンで希釈し、 水洗した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して得られた残さをァ セトニトリル （12ml) に溶解し、 シアン化カリウム （0. 80 g：) 、 18— クラウン一 6 (0. 16 g) を加えて室温にて 40時間攪拌した。 反応液を減圧 濃縮後、 ジクロロメタンで希釈して水洗した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶 媒を減圧留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロ ロメタン） で精製し、 無色結晶 （0. 91 g， 86%) を得た。 一部をへキサン と酢酸ェチルの混合溶媒より再結晶して、 無色結晶を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 3. 82 (2Η, s) , 3. 93 (3H, s) , 7. 42 (2Η, d， J = 8. 3Hz) , 8. 06 (2H, d, J = 8. 3Hz ) -
[参考例 144] 4- [2- (t e r t _ブトキシカルポニルァミノ） ェチル] 安息香酸メチル
Figure imgf000219_0001
4一シァノメチル安息香酸メチル （0. 20 g) をメタノ一ル （15ml) 、 クロ口ホルム （0. 4ml) の混合溶液に溶解し、 二酸化白金 （33mg) を加 えて室温にて 3時間 3気圧下接触還元を行った。 触媒をセライト濾過により除去 して溶媒を減圧留去した。得られた残さをジクロロメタン（ 5 m 1 )に懸濁させ、 トリェチルアミン ( 160 1 ) を加え、 氷冷下ジー t e r t—プチル ジカー ポナ一ト （0. 29 g) のジクロロメタン溶液 （ジクロロメタン 2ml) を加え て室温にて 13時間攪拌した。 反応液をジクロロメタンで希釈し、 水洗後、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥して溶媒を減圧留去した。 得られた残さをシリ力ゲル力ラ ムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =10 : 1-5 : 1)で精製して、 標題化合物 （0. 28 g， 88%) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 43 (9Η, s) , 2. 86 (2H， t, " J =6. 8Hz) , 3. 39 (2H, m) , 3. 91 (3H, s) , 4. 53 (1 H, b r) , 7. 27 (2H, d, J = 8. 3Hz) ， 7. 98 (2H, d， J =8. 3Hz) .
[参考例 145] 4— [ [ (3 S) —l— t e r t ^ブトキシカルポ二ルー 3— ピロリジニル] ォキシ] 安息香酸メチル
Figure imgf000220_0001
4ーヒドロキシ安息香酸メチル （1. 01 g) 、 （3R) — 1一 t e r t—ブ トキシカルポ二ルー 3—ピロリジノール （1. 36 g) 、 トリフエニルホスフィ ン （1. 73 g) をテトラヒドロフラン （50ml) に溶解した。 この溶液に、 氷冷下、 40%ァゾジカルボン酸ジェチルトルエン溶液 （2. 87ml) を滴下 し、 室温にて 20時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルと 10%炭酸カリウム水溶 液を加えて有機層を分取し、 さらに 10%炭酸カリウム水溶液、 水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥して溶媒を減圧留去した。 残さをシリ力ゲルカラムク口 マトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製し、 標題化合物 （1. 60 g, 76%) を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 46 (9Η, s) , 2. 00 - 2. 20 (2 H, m) ， 3. 40-3. 70 (4H, m) ， 3. 89 (3H, s) , 4. 96 (1Η, b r s) ， 6. 88 (2H, d, J = 8. 8.Hz) , 7. 90-8. 00 (2 H, m) .
[参考例 146] 4— [ [ (3 S) — 1— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 3 - ピロリジニル] ォキシ] 安息香酸
Boc
Figure imgf000221_0001
参考例 1 19と同様の反応により、 4— [ [ (3 S) — 1— t e r t—ブトキ シカルボ二ルー 3—ピロリジニル] ォキシ] 安息香酸メチルを原料として、 標題 化合物を得た。
Ή-NMR (CD3OD) δ ： 1. 45 and 1. 47 (9H， e a c h s ) , 2. 10-2. 20 (2H， m) ， 3. 40— 3. 70 (4H， m) ， 5. 00-5. 10 (1H, m) ， 6. 98 (2H, d， J =8. 8Hz) , 7. 9 7 (2H， d, J = 8. 8Hz) .
[参考例 147] 3- [ [ (3 S) - 1 - t e r t—ブトキシカルポ二ルー 3— ピロリジニル] ォキシ] 安息香酸メチル
Figure imgf000221_0002
参考例 145と同様に、 3—ヒドロキシ安息香酸メチルを原料として、 標題化 合物を得た。
'H-NMR (CDC 13) (5 : 1. 45 and 1. 47 (9H, e a c h s ) , 2. 05-2. 25 (2Η, m) , 3. 4.0— 3. 70 (4H, m) , 3. 92 (3H, s) , 4. 96 (1 H, b r s) , 7. 07 (1 H, d, J = 7. 8Hz) ， 7. 30-7. 40 ( 1 H, m) , 7. 53 (1H, d, J = 2. 0 Hz) , 7. 65 (1H, m) .
MS (FAB) m/z : 322 (M + H) +. [参考例 148] 3— [ [ (3S) —l— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 3— ピロリジニル] ォキシ] 安息香酸
Figure imgf000222_0001
19と同様に、 3— [ [ (3 S) — 1— t e r t—ブトキシカルポ二 ルー 3—ピロリジニル] ォキシ] 安息香酸メチルを原料として、 標的化合物を得 た。
Ή-NMR (CD3OD) (5 : 1. 45 and 1. 47 (9H, e ac h s ) , 2. 05-2. 25 (2H， m) , 3. 35— 3. 65 (4Η, m) , 5. 04 (1H, b r s) ， 7. 05-7. 15 (lH， m) ， 7. 30— 7. 4 0 (1H, m) , 7. 53 (1H, s) , 7. 62 ( 1 H, d， J = 7. 3Hz ) .
MS (FAB) m/z : 308 (M + H) +.
[参考例 149] 4— [ [ (3R) —l_ t e r t—ブトキシカルポニル— 3— ピロリジニル] ォキシ] 安息香酸メチル
Figure imgf000222_0002
参考例 145と同様に、 4—ヒドロキシ安息香酸メチル、 （3S) -1- t e r t—ブトキシカルポ二ルー 3_ピロリジノ一ルを原料として、 標題化合物を得 た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 47 (9Η, s) , 2. 05- 2. 25 (2 H, m) , 3. 4-3. 7 (4H, m) , 3. 89 (3H s) , 4. 96 (1
H, b r s) , 6. 88 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 90-8. 00
(2H, m) .
MS (FAB) m/z : 322 (M + H)
[参考例 150] 4— [ [ (3R) —l— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 3— ピロリジニル] ォキシ] 安息香酸
Figure imgf000223_0001
参考例 119と同様に、 4一 [ [ (3R) — 1— t e r t—ブトキシカルポ二 ルー 3—ピロリジニル] ォキシ] 安息香酸メチルを原料として、 標題化合物を得 た。
Ή-NMR (CD3OD) δ ： 1. 47 1. 48 (9H e c h s) , 2. 10-2. 25 (2H m) , 3. 40— 3. 70 (4H, m) , 4. 98 (1 H, b r s) , 6. 91 (2H, d, J = 8. 8Hz) 8. 00-8. 10
(2H, m) .
MS (FAB) m/z : 308 (M + H) +.
[参考例 151] 3— [ [ (3 R) — 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 3— ピロリジニル] ォキシ： Γ安息香酸メチル
Boc-
Figure imgf000223_0002
参考例 145と同様に、 3—ヒドロキシ安息香酸メチル、 （3 S) — 1一 t e r t一ブトキシカルポ二ルー 3—ピロリジノールを原料として標題化合物を得た Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 47 (9H, s) , 2. 05— 2. 25 (2 H, m) ， 3. 40-3. 70 (4H, m) , 3. 92 (3H， s) , 4. 95 (1Η， b r s) ， 7. 07 (1H， d, J = 7. 8Hz) ， 7. 30-7. 40 (lH， m) ， 7. 50 - 7. 55 (1H, m) , 7. 60 -7. 70 (1 H, m) .
MS (FAB) m/z : 322 (M + H) +. '
[参考例 152] 3— [ [ (3R) —l— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 3. _ ピロリジニル] ォキシ] 安息香酸
Figure imgf000224_0001
参考例 119と同様に、 3— [ [ (3R) — 1— t e r t—ブトキシカルポ二 ルー 3—ピロリジニル]ォキシ]安息香酸メチルを原料として標題化合物を得た。 Ή-NMR (CD3OD) δ 1. 48 (9Η, s) ， 2. 05 - 2. 25 (2 H, m) ， 3. 45- 3. 70 (4H， m) ， 4. 97 (1H， b r s) , 7. 10-7. 15 (lH， m) , 7. 35-7. 45 ( 1 H, m) , 7. 58 (1 H, s) ， 7. 70 - 7. 75 (1 H, m) .
MS (FAB) m/z 308 (M + H) +.
[参考例 153] 4- (2—ァミノ— 5—ピリミジル） 安息香酸
Figure imgf000224_0002
参考例 99と同様の反応により、 2—アミノー 5—ブロモピリミジンを原料と して、 標題化合物を得た。
'H-NMR (DMSO - d6) δ 7. 81 (2Η, d, J = 8. 8Hz) , 8. 00 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 84 (2H， s) .
MS (FAB) m/z : 216 (M + H) +.
[参考例 154] 1— t e r t—ブトキシカルポニル— 4一 [ (メトキシカルポ ニル） メチレン] ピぺリジン
Figure imgf000225_0001
ジメチルホスホノ酢酸メチル （1. 8ml) をテトラヒドロフラン （40ml ) に溶解し、 氷冷下 60%油性水素化ナトリウム （450mg) を加えてそのま ま攪拌した。 1一 （t e r t—ブトキシカルポニル） 一 4—ピぺリドン （2. 0 g) のテトラヒドロフラン溶液 （テトラヒドロフラン 10ml) を加えて室温に て 30分間攪拌後、 酢酸ェチルで希釈し、 2規定塩酸を加えた。 有機層を分取し て飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 6 : 1)で精製し、標題化合物（ 2. 35 g, 92%) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 47 (9Η, s) ， 2. 28 (2H, t， J =5. 9Hz) , 2. 94 (2Η, t, J = 5. 9Hz) , 3. 48 (2H, t ,
J = 5. 9Hz) ， 3. 50 (2H, t , J = 5. 9Hz) ， 3. 70 ( 3 H, s) ， 5. 72 (1 H, s) .
[参考例 155] (1 - t e r t一ブトキシカルポ二ルビペリジン一 4—ィル） 酢酸メチル
Figure imgf000226_0001
1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— [ (メトキシカルポニル） メチレン ] ピぺリジン （875mg) をエタノ一ル （10ml) に溶解し、 10%パラジ ゥム炭素 （約 50%水分含有， 730mg) を加えて、 室温にて 3日間常圧接触 還元を行った。 触媒を濾去後、 溶媒を減圧留去して、 標題化合物 （87 lmg,99%) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 16 (2H, m) ， 1. 45 (9H, s) ， 1. 65 (2H, m) , 1. 93 ( 1 H, m) , 2. 25 (2Η, d, J =6. 8Hz) , 2. 72 (2H， b r) , 3. 68 (3H， s) , 4. 08 (2H, b r) .
MS (FAB) m/z : 258 (M + H) +·
[参考例 156] (1 - t e r t一ブトキシカルポニルピペリジン— 4ーィル)
Figure imgf000226_0002
参考例 1 19と同様に、 （1— t e r t—ブトキシカルポ二ルビペリジン _ 4 一ィル） 酢酸メチルを原料として、 標題化合物を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 18 (2Η, m) , 1. 45 (9H, s) , 1. 73 (2H， m) ， 1 · 94 (1 H, m) , 2. 29 (2H, d, J =6. 8Hz) , 2. 72 (2H， m) ， 4. 10 (2H, b r) .
MS (E I) m/z ： 243 M+.
[参考例 157] 3— （1一 t e r t—ブトキシカルポニルピペリジンー4—ィ ル） プロピオン酸
Figure imgf000227_0001
1 - t e r t一ブトキシカルポニルイソ二ペコチン酸ェチルを原料として、 水 素化ジィソブチルアルミ二ゥムを用いてアルデヒド体を得た後、 参考例 154、 参考例 155、 参考例 156と同様にして、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 10 ( 2 Η, m) , 1. 41 ( 1 H, m) ， 1. 45 (9H, s) , 1. 60 (2H, q, J = 7. 8Hz) , 1. 66 (2 H, m) , 2. 39 (2H， t, J = 7. 8Hz) , 2. 67 (2H, m) , 4. 09 (2H, b r) .
MS (FAB) m/z 258 (M + H)
[参考例 158] (E) 一 3— （4一ピリジル） アクリル酸
Figure imgf000227_0002
イソニコチンアルデヒドを原料として、参考例 154、参考例 156と同様に、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) δ ： 6. 79 ( 1 Η, d, J = 16. 6Hz) , 7. 56 (1H, d， J = 16. 6Hz) , 7. 66 (2H, d, J = 5. 9H z) , 8. 62 (2H, d, J = 5. 9Hz) ， 12. 72 (1H, b r s) . MS (E I) m/z ： 149M+.
[参考例 159] 1—メトキシカルポ二ルー 3—ピロリン
Figure imgf000228_0001
3—ピロリン （1. 1ml) をジクロロメタン （20ml) に溶解し、 氷冷下 トリェチルァミン （2. 6ml ) 、 クロ口ぎ酸メチル （1. 2ml) を加えて、 室温にて 17時間攪拌した。 反応液を減圧留去して得られた残さをシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 標題化合 物 （0. 95 g、 52%) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 3. 73 (3H, s) ， 4. 00— 4. 20 (4 H, m) , 5. 70 - 5. 90 (2Η, m) .
[参考例 160] 4一トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ安息香酸メチル
Figure imgf000228_0002
4—ヒドロキシ安息香酸メチル （1. 99 g) をジクロロメタン （20ml) に溶解し、 氷冷下ピリジン （2. 4 ml) 、 無水トリフルォロメタンスルホン酸 (3. Oml) を加えた。室温で 6時間攪拌後、 さらにピリジン（1. 5ml) 、 無水トリフルォロメタンスルホン酸 （1. Oml) を加えて 5時間攪拌した。 ジ クロロメタン、 炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層を分取し、 10%クェ ン酸水溶液、 飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧 留去して得られた残さをシルカゲル力ラムカラムクロマトグラフィー （5%酢酸 ェチルーへキサン） にて精製して標題化合物 （3. 22 g, 86%) を得た。 1 H-NMR (CDC 13) (5 : 3, 95 (3H, s) , 7. 36 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 15 (2H， d, J = 8. 8Hz) .
MS (FAB) m/z 285 (M + H) +·
[参考例 161] 4- (1—メトキシカルポニルピロリジン一 3—ィル） 安息香 酸メチル
Figure imgf000229_0001
4—トリフルォロメタンスルホニルォキシ安息香酸メチル （1. 05 g) 、 1 —メトキシカルポ二ルー 3—ピロリン （1. 0 g) 、 塩化リチウム （0. 51 g ) 、 酢酸パラジウム （I I) (53mg) 、 トリ （2—フリル） ホスフィン （1 0 Omg) を N, N—ジメチルホルムアミド （25ml) に溶解し、 ジイソプロ ピルェチルァミン (2. 8ml ) を加え、 アルゴンガス雰囲気下、 90°Cで 11 時間、さらに 100°Cで 7時間攪拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残さに、 ジクロロメタンと水を加えて有機層を分取し、 水洗後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、 溶媒を減圧留去した。 残さをシルカゲルカラムカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1〜5 ： 1) で精製した。 これをメタノール （3 Oml) に溶解し、 10%パラジウム炭素 （約 50%水分含有， 186mg) 、 ぎ酸アンモニゥム （197mg) を加え、 2時間加熱還流した。 触媒を濾去後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残さをシルカゲル力ラムカラムクロマトグラフィ ― (10%酢酸ェチル—トルエン） で精製し、 標題化合物 （241mg， 25% ) を得た。 Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 95-2. 10 (1H, m) ， 2. 25-2. 35 (1H, m) , 3. 30— 3. 35 (4H, m) , 3. 55 - 3. 75 (1 H， m) , 3. 72 and 3. 73 (3H, e ac h s) , 3. 80-3. 90 (1 H, m) , 3. 91 (3H， s ) ， 7. 30 (2H, d, J = 8. 3H z) ， 8. 00 (2H, d, J = 8. 3Hz) .
MS (FAB) m/z 264 (M + H) +.
[参考例 162] 4— (1 - t e r t—ブトキシカルポニルピロリジン一 3一^ ( ル） 安息香酸
Figure imgf000230_0001
4一 (1ーメトキシカルボニルピロリジン _ 3 _ィル) 安息香酸メチル (0. 24 g) をメタノール （10ml) に溶解し、 8規定塩酸 （30m l) を加えて 40時間加熱還流した。 溶媒を減圧留去して得られた残さを N, N—ジメチルホ ルムアミド （30ml) に溶解し、 2— (t e r t—ブトキシカルポニルォキシ ィミノ） 一 2—フエ二ルァセトニトリル (0. 30 g) を加え、 さらにジイソプ 口ピルェチルァミン （0. 40ml) を加え、 室温で 15時間攪拌した。 溶媒を 減圧留去して得られた残さを酢酸ェチル、 10%クェン酸水溶液に分配し、 有機 層を分取後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧下 留去した。 残さをシルカゲル力ラムカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン 〜10%メタノールージクロロメタン） で精製し、 標題化合物 （234mg) を 得た。
!H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 48 (9H， m) , 1. 90— 2. 00 (1 H， m) ， 2. 20 -2. 30 (1 H, m) ， 3. 20 - 3. 90 (5H, m) , 7. 20 - 7. 30 (2H,.m) ， 8. 00-8. 10 (2H, m) . MS (E I ) m/z ·· 291M+.
[参考例 163] (IRS) —4一トリフルォロメタンスルホニルォキシー 3— シクロへキセン力ルポン酸ェチル
Figure imgf000231_0001
ジイソプロピルアミン （0. 99ml) をテトラヒドロフラン （50ml) に ？容解し、 一 78でにて n—ブチルリチウム （1. 59Mへキサン溶液， 3. 70 ml) を滴下した。 テトラヒドロフラン （5ml) に溶解させた 4ーォキソシク 口へキサンカルボン酸ェチル （1. 00 g) を滴下して 15分間攪拌後、 テトラ ヒドロフラン (5ml ) に溶解させた N—フエニルトリフルォロメタンスルホン イミド （2. 10 g) を滴下し、 0°Cまで昇温させたのち 1時間攪拌した。 反応 液を減圧濃縮し、 残さを中性アルミナカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル =9 ： 1) により精製して標題化合物 （838mg, 47%) を得た。 1 H-NMR (CDC 13) δ 1. 27 (3H， t , J = 7. 3Hz) ， 1. 88 - 1. 99 (1H, m) , 2. 10-2. 18 (lH， m) , 2. 38-2. 5 0 (4H, m) ， 2. 55-2. 64 ( 1 H， m) , 4. 16 (2H, q, J = 7. 3Hz) , 5. 77 (1H, b r s) .
MS (FAB) m/z : 303 (M + H) +.
[参考例 164] (IRS) 一 4一 （4—ピリジル） 一3—シクロへキセンカル ボン酸ェチル
Figure imgf000231_0002
参考例 1 16と同様の反応により、 （1RS) —4一トリフルォロメタンスル ホニルォキシ一 3—シクロへキセンカルボン酸ェチルを原料として、 標題化合物 を得た。
'H-NMR (CDC 13) (5 : 1. 28 (3H, t , J = 7. 3Hz) , 1. 8 0— 1. 91 (lH， m) ， 2. 19-2. 25 ( 1 Η, m) , 2. 40-2. 57 (4Η, m) , 2. 59— 2. 67 (1Η, m) , 4. 17 (2H, q, J =7. 3Hz)， 6. 36 (1H， b r s) ， 7. 26 (2H, d d, J =4. 9, 1. 5Hz) ， 8. 53 (2H， dd， J =4. 9, 1. 5Hz) .
MS (FAB) m/z : 232 (M + H) +·
[参考例 165] 4- (3—ピリジル） 安息香酸メチル
Figure imgf000232_0001
4—ブロモ安息香酸メチル （5. 04 g) およびジェチルー 3—ピリジルボラ ン （Chem. Pha rm. Bu l l . , 33, 4755, 1985) (2. 3 0 g) をテトラヒドロフラン （100ml') に溶かし、 アルゴン雰囲気下、 テト ラブチルアンモニゥムブロマイド (2. 51 g) 、 水酸化カリウム （2. 63 g ) 、 テトラキス (トリフエニルフォスフィン) パラジウム (0) (1. 8 g) 、 水 （1ml) を加えて 2時間加熱還流した。 反応液を氷冷したのち、 塩化アンモ ニゥム水溶液と酢酸ェチルを加えて、 有機層を分取し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 溶媒留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1) で精製した。 溶媒を留去し、 残さにメタノール およびエタノール性 1規定塩酸を加えて再び溶媒を留去し、 テトラヒドロフラン を加えて、 析出してきた固体を濾取、 乾燥して無色固体として標題化合物 （1. 76 g, 45%) を得た。 Ή-NMR (DMS〇_d6) δ 3. 91 (3H， s) ， 8. 0 - 8. 1 (3 H, m) , 8. 1-8. 15 (2H, m) , 8. 75- 8. 85 ( 1 H, m) , 8. 85 - 8. 95 (1 H, m) , 9. 25-9. 3 (1H, m) .
[参考例 166] 4- (3—ピリジル） 安息香酸 塩酸塩
Figure imgf000233_0001
室温下、 4一 （3—ピリジル） 安息香酸メチル （1. 76 g) を 1規定塩酸 ( 50ml) とジォキサン（50ml)の混合溶媒に溶解させ、 4時間加熱還流後、 溶媒を減圧留去した。 残さにテトラヒドロフランを加えて洗浄し、 無色固体とし て標題化合物 （1. 55 g, 93%) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 7. 95-8. 0 (3Η, m) , 8. 10 ( 2H, d, . J = 8. 3Hz) , 8. 65— 8. 75 (1H, m) ， 8. 8-8. 9 (1H， m) , 9. 22 ( 1 H， d, J = 2. 0Hz) .
[参考例 167] (IRS) -4- ( 4—ピリジル) 一 3—シクロへキセンカル ボン酸
Figure imgf000233_0002
参考例 166と同様に、 （1RS) —4— （4一ピリジル） 一3—シクロへキ センカルボン酸ェチルを原料として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS〇_d6) 6 : 1. 70 - 1. 82 (1 H， m) , 2. 10 -2. 19 (1H, m) ， 2. 42-2. 65 (5H, m) ， 6. 99 (1H, b r s) , 8. 02 (2H, d, J = 6. 8Hz) ， 8. 80 (2H， d, J =6. 8Hz) .
MS (FAB) m/z : 204 (M + H) +.
[参考例 168] c i s -, t r an s -4- (4—ピリジル） シクロへキサン カルボン酸 ·
Figure imgf000234_0001
参考例 155と同様に、 （1RS) -4- (4一ピリジル） - 3—シクロへキ センカルボン酸を原料として、 標題化合物を得た。
MS (FAB) m/z : 206 (M + H) +.
[参考例 169] 4— (1 - t e r t—ブトキシカルボ二ルー 1， 2, 3, 6― テトラヒドロピリジン _ 4 _ィル） 安息香酸
Figure imgf000234_0002
4— (1 - t e r t一ブトキシカルポ二ルー 4 _トリフルォロメタンスルホ二 ルォキシ一 1, 2， 3, 6—テトラヒドロピリジン （Syn t he s i s, 99 3, 1991) (3. 59 g) を 1， 2—ジメトキシェタン （ 30 m 1 ) に溶解 し、 4—カルポキシフエニルホウ酸 （3. 60 g) 、 塩化リチウム （1. 38 g ) 、 テトラキス卜リフエニルホスフィンパラジウム （0. 62 g) 、 炭酸ナトリ ゥム水溶液 (2M, 16. 3ml) を加え、 アルゴンガス雰囲気下、 2時間加熱 還流させた。 反応液に 1規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 無水硫酸ナト リゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （ジクロロメタン〜ジクロロメタン：メタノール = 100 ： 1) によ り精製し、 へキサンと酢酸ェチルの混合溶媒 （へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1) 中粉碎洗浄して、 標題化合物 （462mg, 14%) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) <5 : 1. 50 (9H, s) 2. 56 (2H, b r s ) , 3. 66 (2H, m) , 4. 12 (2H, b r s) , 6. 19 (1 H, b r s) , 7. 47 (2H， d, J = 8. 3Hz) 8. 07 (2H， d, J = 8. 3Hz) .
MS (FAB) m/z : 304 (M + H) +·
[参考例 170] 4— (1 - t e r t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4ーィ ル） 安息香酸
Boc
Figure imgf000235_0001
参考例 155と同様に、 4— (1 _ t e r t—ブトキシカルポ二ルー 1， 2,
3, 6—テトラヒドロピリジン— 4一ィル） 安息香酸を原料として、 標題化合物 を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 48 (9Η, s) , 1. 60-1. 71 (2 H， m) ， 1. 80- 1. 89 (2H, m) , 2. 69— 2. 90 (3H， m) ,
4. 20 -4. 35 (2H， m) , 7. 31 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 05 (2H, d, J = 8. 3Hz) .
MS (FAB) m/z : 306 (M + H) +.
[参考例 171] 4— (2—メチルー 4一ピリジル） 安息香酸 塩酸塩
Figure imgf000236_0001
参考例 99と同様の反応により、 4—ブロモ _ 2—メチルピリジンを原料とし て標題化合物を得た.
'H-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 81 (3H， s) , 8. 10— 8. 16 (4Η， m) , 8. 23 ( 1 Η， dd， J = 6. 4, 1. 5Hz) , 8. 36 (
1Η， d, J = 1. 5Hz) ， 8. 85 ( 1 Η, d， J = 6. 4Hz) .
MS (FAB) m/z : 214 (M + H) +.
[参考例 172] ェチル 2— ( 4一ピリジル) 一 5 _ピリミジンカルボン酸
Figure imgf000236_0002
室温でナトリウムエトキシド （590mg) を無水エタノール （50ml) に 溶解させ、 4_アミジノピリジン 塩酸塩 （1. 31 g) を加え、 ェチル 2, 2 —ジホルミル酢酸 （1. 20 g) の無水エタノール溶液 （エタノール 50ml) を滴下した後に 6時間加熱還流した。 溶媒を減圧留去して得られた残さにジク口 ロメタンと水を加え、 有機層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を 減圧濃縮した後、 残さをエタノール中結晶化させ、 標題化合物 （279mg， 1 5%) を無色結晶として得た。 Ή-NMR .(DMSO-d6) δ : 1. 46 (3H, t , J = 7. 3Hz) , 4. 48 (2H, q, 1 = 7. 3Hz) ， 8. 35 (2H， d， J = 5. 9Hz) ; 8. 82 (2H, d, J = 5. 9Hz) , 9. 38 (2H, s) .
MS (FAB) m/z : 230 (M + H) +.
[参考例 173] 2- (4 _ピリジル） 一 5—ピリミジンカルボン酸
Figure imgf000237_0001
参考例 1 19と同様の反応により、 ェチル 2— (4—ピリジル） —5—ピリミ ジンカルボン酸を原料として標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) δ ： 8. 32 (2H， d, J = 5. 9Hz) ， 8. 82 (2H, d, J = 5. 9Hz) ， 9. 38 (2H， s) .
MS (FAB) m/z : 201 (M + H) +.
[参考例 1 Ί 4] 2- (フラン一 2—ィル) - 5 - (ピリジン— 4一ィル) ビラ
Figure imgf000237_0002
室温で、 2—クロロー 5— (フラン一 2—ィル） ピラジン （N. S a t o, J . He t e r ocyc l i c Chem. , 19, 407 (1982) ). (1. 00 g) と （ピリジン一 4一ィル） ボロン酸 （1. 09 g) をジメトキシェタン （5 0ml) とメタノール （50ml) の混合溶媒に懸濁させ、 この反応液にテトラ' キス (トリフエニルホスフィン) パラジウム (0) (64 Omg) とフッ化セシ ゥム （5. 55 g) を順次加えて 16時間加熱還流した。 冷却後濃縮し、 ジクロ ロメタンと水を加えて有機層を分取した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 活性 炭で処理し、 セライト濾過した後、 約 5mlまで濃縮し、 石油エーテル （50m 1) を加えて析出してきた黄色結晶性粉末を濾取、 乾燥して標題化合物 （716 mg, 58%) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 6. 62 (1 Η, dd， J = 3. 4, 2. OHz ) , 7. 23 (1 Η, d, J = 3. 4Hz) ， 7. 65 (1Η, d, J = 2. 0 Hz)， 7. 94 (2H, d， J = 6. 4Hz) ， 8. 77 (2H, d, J = 6. 4Hz) , 9. 03 (1H, d, J = l. 5Hz) ， 9. 07 ( 1 H, d, J = 1. 5Hz) .
MS (FAB) m/z : 224 (M + H) +.
[参考例 175] 5一 (ピリジン一 4 _ィル) ピラジン— 2—カルボン酸
Figure imgf000238_0001
室温で、 過マンガン酸カリウム （70 Omg) 、 塩ィ匕トリオクチルメチルアン モニゥム （1滴） を水 （20ml) とベンゼン （20ml) の混合溶媒に溶解さ せ、 2_ (フラン一 2—ィル） 一 5— （ピリジン一 4一ィル） ピラジン （700 mg) を少しずつ加えて室温で 17時間攪拌した。 エタノールを加えて過剰の過 マンガン酸カリウムを分解した後溶媒を留去し、 得られた残さに水 （100ml ) を加えてセライト濾過し、 濾液に 1規定塩酸を加えて pH 6にした。 無色結晶 が析出するまで溶媒を留去し、無色結晶を濾取乾燥して標題化合物（49 lmg, 79%) を得た。 Ή-NMR (DMSO— d6 wi t h on e d r op o f TFA) δ
: 8. 61 (2H, d, J = 5. 9Hz) ， 9. 04 (2H, d, J = 5. 9H z) , 9. 37 (1H， s) , 9. 66 (1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 202 (M + H) +.
[参考例 176] 4一アミジノ安息香酸
Figure imgf000239_0001
塩酸塩 4 _シァノ安息香酸（10 g)をエタノール（250ml)に懸濁させ、 氷冷下、 塩酸ガスを 4時間導入し、 室温まで昇温し密栓して 18時間放置した。 減圧下で濃縮乾固し、得られた残さを再びエタノール（250ml)に懸濁させ、 氷冷下アンモニアガスを 4時間導入して飽和させた。 室温まで昇温した後、 密栓 して 3日間放置した。 減圧下溶媒を留去して得られた残さに希塩酸を加えて酸性 にして再び濃縮し、 合成吸着剤クロマトグラフィー （ダイヤイオン （登録商標） HP- 20, 水〜 20 %ァセトニトリルー水） にて精製した。 得られた粗精製物 を 20 %メタノール一ジクロロメタンに溶解し、 シリカゲルカラムクロマトグラ フィー (20%メタノール一ジクロロメタン) で精製し、 得られた画分にエタノ ール性塩酸を加えて濃縮し、 無色結晶性粉末を濾取乾燥して粗精製物の 4一アミ ジノ安息香酸ェチル エステル 塩酸塩 （5. 25 g) を得た。 4一アミジノ安 息香酸ェチル エステル 塩酸塩 （3. 00 g) を室温で 1規定塩酸 （100m 1) に溶解させ、 2時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 析出してきた無色 結晶性粉末を濾取し少量のテトラヒドロフランで洗浄して標題化合物 （2. 69 g, 94%) を得た。 · Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 7. 91 (2H， d, J = 8. 3Hz) , 8.
12 (2H， d, J = 8. 3Hz) , 9. 21 (2H, b r s) ， 9. 49 ( 2H, b r s) , 13. 50 (1H, b r s) .
MS (FAB) m/z : 1 65 (M + H) +
[参考例 177] 4- (4, 5—ジヒドロイミダゾールー 2—ィル） 安息香酸ェ チル エステル
Figure imgf000240_0001
4一シァノ安息香酸 塩酸塩 （5. 00 g) をエタノール （250ml) に懸 濁させ、 氷冷下、 塩酸ガスを 4時間吹き込んだ後、 室温まで昇温し密栓して 18 時間放置した。 減圧下で濃縮乾固し、 得られた残さにジェチルエーテルを加えて 無色結晶を濾取乾燥して 4一 [1 - (エトキシ） イミノメチル] 安息香酸ェチル エステル 塩酸塩 （5. 80 g, 66%) を得た。 4— [1一 （エトキシ） ィ ミノメチル] 安息香酸ェチル エステル 塩酸塩 （2. 00 g) をエタノール （ 30m l ) に溶解し、 氷冷下エチレンジァミン （0. 52ml) を加えて室温ま で昇温した後、 一晩攪拌した。 減圧下溶媒を留去して得られた残さに希塩酸を加 えて酸性にして再び濃縮し、 合成吸着剤クロマトグラフィー （ダイヤイオン （登 録商標） HP— 20, 水〜 50%ァセトニトリル一水） にて精製した。 得られた 画分にエタノール性塩酸を加えて濃縮し、 テトラヒドロフランを加えて析出して きた無色結晶性粉末を濾取乾燥して標題化合物 （1. 63 g, 1 9%) を得た。 1 H-NMR (DMSO— d6) (5 : 1. 35 (3H, t , 1 =7. 3Hz) , 4. 02 (4Η， s) ， 4. 37 (2Η， q, J = 7. 3Hz) , 8. 1 7 (2Η, d, J =8. 8Hz) , 8. 21 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 1 1. 08 ( 2H, b r s) .
MS (FAB) m/z : 21 9 (M + H) +
[参考例 178] 4— (4， 5—ジヒドロイミダゾ一ルー 2—ィル）安息香酸 塩
Figure imgf000241_0001
参考例 1 66と同様に、 4— (4, 5—ジヒドロイミダゾールー 2—ィル) 安 息香酸ェチル エステルを原料として標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) δ 4. 03 (4Η, s) , 8. 1 5 (4Η, s ) , 1 0. 99 (2H, b r s ) .
[参考例 1 79] 4一 （4—メチルフエニル） ピリジン
Figure imgf000241_0002
参考例 99と同様の反応により、 標題化合物を得た。
'H-NMR (CDC 13) 6 : 2. 42 (3H, s) , 7. 30 (2H, d, J =8. 3Hz) , 7. 51 (2H, d, J = 5. 9Hz) ， 7. 55 (2H, d, J = 8. 3Hz) ， 8. 64 (2H， d, J = 5. 9Hz) .
[参考例 1 80] 2一アミノー 4— (4一メチルフエニル) ピリジン
Figure imgf000242_0001
アルゴン下、 4一 （4一メチルフエ二ル). ピリジン （2. 74 g) を N， N— ジメチルァニリン （10ml) に溶解し、 室温でナトリウムアミド （1. 40 g ) を加えた。 110°Cで 2日間攪拌したのち室温まで冷却し、 水を加えて析出し てきた茶色粉末を濾取した。 このものをさらにシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（酢酸ェチル：トルエン =1： 1)で精製した。得られた画分を濃縮した後、 へキサンを加えて析出した粉末を濾取乾燥して標題化合物 （ 1. 40 g， 47% ) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 2. 40 ( 3 Η, s) ， 4. 45 (2H， b r s ) , 6. 69 (1 H, d, J = 1. 5Hz) , 6. 88 ( 1 H， dd, J = 5. 4, 1. 5Hz) , 7. 26 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 49 (2H， d， J = 8. 3Hz) , 8. 1 1 (1 H, d, J = 5. 4Hz) .
MS (FAB) m/z : 185 (M + H) +
[参考例 181] 2—ジァセチルアミノー 4一 （4一メチルフエニル） ピリジン
Figure imgf000242_0002
2—ァミノ一 4一 （4一メチルフエニル） ピリジン （1. 27 g) をジクロ口 メタン （50ml) に溶解し、 氷冷下、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン （ 1. 80ml) および塩化ァセチル （735 1 ) を順次滴下した。 室温まで昇 温し、 再び N, N—ジイソプロピルェチルァミン （0. 90ml) および塩化ァ セチル （80 O 1) を加えて 18時間撹拌した。 メタノールを加えたのち、 溶 媒を減圧留去して得られた残さに希塩酸と酢酸ェチルを加えて有機層分取し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後濾液を濃縮した。 残さをメタノールに溶解し、 水を 加えて析出してきた結晶を濾取乾燥して標題化合物 （1. 39 g, 75%) を得 た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 2. 33 (6H， s) , 2. 42 (3Η, s) , 7. 31 (2Η, d, J = 8. 3Hz) , 7. 43 (1 H, d, J = 1. 5Hz ) , 7. 53 - 7. 59 ( 3 H, m) , 8. 61 (1 H, d, J =4. 9Hz) . MS (FAB) m/z : 269 (M + H) +
[参考例 1 82] 4— （2—ァセチルァミノピリジン— 4一ィル） 安息香酸
Figure imgf000243_0001
水 （4ml) に無水硫酸マグネシウム （161mg) を溶解し、 2—ジァセチ ルァミノー 4一 （4一メチルフエニル） ピリジン （108mg) を懸濁させ、 過 マンガン酸カリウム （223mg) を加えて 2時間加熱還流した。 二酸化マンガ 'ンを濾去後、 濾液に希塩酸とジクロロメタンを加えて水層を分取し、 20ml位 まで濃縮して析出してきた結晶を濾取乾燥して標題化合物 （64mg, 62%) を得た。
Ή-NMR (DMSO - d6) δ 2. 19 (3H， s) , 7. 58 (1Η， d, J = 5. 9Hz) ， 7. 87 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 04 ( 1 H, s) ， 8. 1 1 (2H, d， J = 8. 3Hz) ， 8. 33 (1 H, s) ， 8. 4 3 (1H， d， J = 5. 9Hz) , 1 1. 23 ( 1 H, b r s) .
MS (FAB) m/z : 257 (M + H) +
[参考例 183] 4- (2—アミノビリジン一 4一ィル） 安息香酸メチル エス テル
Figure imgf000244_0001
参考例 1 17と同様の反応により、 4- ( 2—ァセチルアミノピリジン一 4一 ィル） 安息香酸を原料として標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 6 : 3. 95 (3H, s) , 4. 53 (2H, b r s ) , 6. 72 (1H， d, J = l. 5Hz) ， 6. 90 ( 1 H, d d, J = 5. 4, 1. 5Hz) , 7. 65 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 12 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 16 ( 1 H, d, J = 5. 4Hz) .
MS (FAB) m/z 229 (M + H) +
[参考例 184] 4- [2- (N- t e r t一ブトキシカルボニルァミノ) ピリ ジン一 4一ィル] 安息香酸メチル エステル
Figure imgf000244_0002
参考例 118と同様の反応により、 標題化合物を得た Ή-NMR (DMSO - d6) 6 : 1. 5 0 (9H, s) , 3. 8 9 (3H, s ) , 7. 3 8 (1 H, d d， J = 5. 4, 1. 5Hz) ， 7. 86 (2H, d, J = 8. 3Hz) ， 8. 1 0 (2H, d， J = 8. 3Hz) , 8. 14 ( 1 H, d, J =1. 5Hz) , 8. 35 (1H, d, J = 5. 4Hz) ， 9. 8 9 (1 H, b r s) .
[参考例 1 8 5] 4- [2- (N— t e r t—ブトキシカルポニルァミノ） ピリ ジン一 4一ィル] 安息香酸
Figure imgf000245_0001
参考例 1 1 9と同様の反応により、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 49 (9Η, s) ， 7. 3 8 (1 H, d d, J = 5. 4， 1. 0Hz) ， 7. 8 3 (2H, d， J = 8. 3Hz) , 8. 0 7 (2H, d， J = 8. 3Hz) , 8. 1 2 (1 H, d, J = 1. 0Hz) ， 8. 3 3 ( 1 H, d, J = 5. 4Hz) , 9. 9 3 (1 H， b r s) ， 1 3. 0 7 (1H, b r s) .
[参考例 1 86] 4- (2—ブロモメチルピリジン—4_ィル） 安息香酸メチル エステル
Figure imgf000245_0002
4- (2—メチルピリジン一 4一ィル） 安息香酸メチル エステル 塩酸塩 ( l O Omg) を四塩化炭素と炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶液に溶解し、 有 機層を分取して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 不溶物を濾去後、 濾液に N—ブ ロモこはく酸イミド （68mg) 、 2， 2ァゾイソプチロニトリル （6mg) を 加えて 1時間加熱還流した。 ジクロロメタンで希釈し、 水洗後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥して溶媒を減圧濃縮した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4： 1)で精製して標題化合物（4 lmg, 35%) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 3. 96 (3H, s) ， 4. 63 (2H, s) ， 7. 46 (1H, d d, J =4. 9, 1. 5Hz) , 7. 68 (1H, d, J = 1. 5Hz) ， 7. 71 (2H， d, J == 8. 3Hz) , 8. 16 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 69 (1 H, d, J =4. 9Hz) .
[参考例 187] 4- (2—シァノメチルピリジン— 4一ィル） 安息香酸メチル エステル
Figure imgf000246_0001
参考例 143と同様の反応により、 標題化合物を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ 3. 97 (3Η, s) , 4. 03 (2H, s) , 7. 51 (1H， d, J = 5. 4Hz) , 7. 67 ( 1 H, s) , 7. 71 (2 H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 17 (2H， d， J = 8. 3Hz) , 8. 67 (1H， d, J = 5. 4Hz) . [参考例 188] 4- [2— （2—アミノエチル） ピリジン— 4一ィル] 安息香 酸メチル エステル 2塩酸塩
Figure imgf000247_0001
4- (2—シァノメチルピリジン— 4—ィル） 安息香酸メチル エステル （1 9 Omg) をメタノール （5ml) に溶解し、 10%パラジウム一炭素 （190 mg) 、 濃塩酸 （5滴） を加えて室温にて 24時間常圧接触還元を行った。 触媒 を濾去後濾液を減圧濃縮し、 酢酸ェチルを加えて析出した淡黄色結晶を濾取、 乾 燥して標題化合物 （141mg， 57%) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 3. 21— 3. 39 (4H， m) , 3. 90 (3H, s) , 7. 90-8. 18 (8Η, m) ， 8. 76 ( 1 Η, d, J =5. 4Hz) .
MS (FAB) m/z : 257 (M + H) +·
[参考例 189] 4— [2- [2- (t e r t—ブトキシカルボニルァミノ) ェ チル] ピリジン一 4一ィル] 安息香酸メチル エステル
Figure imgf000247_0002
参考例 1 18と同様に、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 43 (9Η, s) , 3. 07 (2H, t, J =6. 4Hz) , 3. 60 (2H, q, J = 6. 4Hz) , 3. 96 (3H, s ) , 5. 14 (1 H, b r s) , 7. 39 ( 1 H, dd， J = 5. 4 and 1. 5Hz ) , 7. 41 (1 H, b r s) , 7. 70 (2H, d, J = 8. 3 Hz) ， 8. 15 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 62 (1H， d, J = 5. 4Hz) .
MS (FAB) m/z : 357 (M + H) +.
[参考例 190] 4- [3- (アミノメチル) フエニル] 安息香酸 塩酸塩
Figure imgf000248_0001
参考例 99と同様の反応により、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 4. 11 (2H， s) , 7. 49— 7. 58 (2Η, m) , 7. 76 (1Η, d, J = 6. 8Hz) ， 7. 83 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 92 (1 H, b r s) ， 8. 05 (2H, d, J = 8. 3Hz) .
[参考例 191] 4- [3- [ (t e r t—ブトキシカルポニルァミノ) メチル ] フエニル] 安息香酸
Figure imgf000249_0001
参考例 118と同様の反応により、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ 1. 48 (9Η, s ) , 4. 41 ( 2 H, d, J =5. 4Hz) , 4. 94 (1H， b r s) ， 7. 28 - 7. 37 ( 1 H, m ) , 7. 44 (1 H, t , J = 7. 3Hz) , 7. 50 - 7. 60 (2H, m) , 7. 68 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 10-8. 23 (2H， m) .
[参考例 192] 2, 5—ジヒドロ一 5—ォキソ一 3— （ピリジン—4—ィル） - 1 , 2, 4—トリアジン— 6—カルボン酸ェチル エステル
Figure imgf000249_0002
4一ピリジン力ルポキシァミドラゾン (1. 48 g) をエタノール (20ml ) に溶解し、 ケトマロン酸ジェチルエステル （1. 65ml) を室温にて滴下後 13時間撹拌した。 さらに 4時間加熱還流後、 室温まで冷却して析出した黄色の 結晶を濾取、 乾燥して標題化合物 （1. 50 g, 56%) を得た。
】H— NMR (DMSO - d6) (5 : 1. 31 (3H， t, J = 7. 3Hz) ， 4. 36 (2H， q, J = 7. 3Hz) , 7. 98 (2H, d, J = 6. 3Hz) , 8. 86 (2H， d， J = 6. 3Hz) . MS (FAB) m/z : 247 (M + H) +.
[参考例 193] 2, 5—ジヒドロ _ 5—ォキソ—3 _ (ピリジン一 4一ィル） 一 1, 2, 4ートリアジン— 6—力ルボン酸
OH
Figure imgf000250_0001
参考例 1 19と同様に、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6 (トリフルォロ酢酸少量含有） ） δ ： 8. 31 .(2 Η, d, J =6. 4Hz) ， 8. 86 (2H, d, J = 6. 4Hz) .
MS (FAB) m/z : 218 (M + H) +.
[参考例 194] 5 - (ピリジン一 4一ィル） チアゾール
Figure imgf000250_0002
4一プロモピリジン 塩酸塩 （ 389 m g) を 3 M炭酸力リゥム水溶液に懸濁 させ、 ジェチルエーテルで抽出した。 抽出した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥したのち、 溶媒を減圧下留去した。 残さをベンゼン （20ml) に溶解させ、 5—トリメチルス夕二ルチアゾ一ル （496 mg) (Syn t he s i s, 19 86, 757) とテトラキス （トリフェニ^/ホスフィン） パラジウム （116m g) を加え、 アルゴン気流下で 48時間過熱還流させた。 反応液を減圧下濃縮さ せ、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) により精製し、 標題化合物 （293mg) を淡黄色油状物質として得た。 'H-NMR (CDC 13) δ ： 7. 47 (2Η, d d, J =4. 9， 2. OHz ) , 8. 27 (1H， s, ) , 8. 65 (2H, d d, J =4. 9， 2. 0Hz
) , 8. 89 (1 H, s) .
MS (FAB) m/z 163 (M + H) +.
[参考例 195] 5— （ピリジン _ 4一ィル） チアゾール _ 2—力ルボン酸 リ チウム塩
Figure imgf000251_0001
5— （ピリジン一 4一ィル） チアゾール （290mg) をジェチルエーテル （ 20ml)に溶解させ、一 78 °Cで n—ブチルリチウムの n—へキサン溶液（1. 54M, 1. 20ml) を滴下し 10分攪拌させた。 反応液に _ 78 °Cで炭酸ガ スを 15分吹き込んだのち、 室温まで昇温させた。 反応液を減圧下濃縮し標題化 合物 （409mg) を淡褐色泡状固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d6) δ ： 7. 66 (2Η, d, J = 5. 4Hz) ， 8. 37 (1 H, s) , 8. 59 (2H， d, J = 5. 4Hz) .
MS (FD) m/z : 213 (M + L i +H) +.
[参考例 196] 5- (ピリジン— 2—ィル） チアゾール
Figure imgf000251_0002
参考例 194と同様に標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 7. 22 (1H, t , J = 5. 9Hz) ， 7. 6 7-7. 78 (3H, m) , 8. 34 ( 1 H, s) ， 8. 60 (1H, d, J = 4. 9Hz) , 8. 84 (1H, s) .
MS (FAB) m/z 163 (M + H) +.
[参考例 197] 5— (ピリジン一 2—ィル） チアゾール—2—カルボン酸 リ チウム塩
Figure imgf000252_0001
参考例 195と同様に標題化合物を合成した。
'H— NMR (DMSO-d6) δ ： 7. 31 ( 1 Η, m) , 7. 85 ( 1 H， t, J = 7. 8Hz) , 7. 94 (1 H, d, J = 7. 8Hz) , 8. 36 (1 H, s) , 8. 56 (1H， d， J =4. 4Hz) .
[参考例 198] ェチル 5—ヒドラジノ一 3— (ピリジン一 4—ィル) — 1， 2, 4—トリアジン— 6—カルボキシレート
Figure imgf000252_0002
室温で、 ォキシ塩化リン （3ml) にェチル 2， 5—ジヒドロー 5—ォキソ— 3一 (ピリジン一 4—ィル） 一1, 2, 4ートリアジン _ 6—カルポキシレート (246mg) を一度に加えて、 5分間撹拌した後、 9 Ot:まで昇温し 6時間撹 拌した。 反応終了後、 溶媒を留去し、 得られた残さに氷水および炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 ジェチルエーテルを順次加えて分配した。 油層を無水硫酸 ゥムで乾燥し、 乾燥剤を濾過で除去した。 得られた濾液にジォキサン （50ml ) を加えて 0 °Cまで冷却し、 ヒドラジン一水和物 （ 146 X 1 ) を加えて 1分間 撹拌した。 溶媒を留去し、 残さに水を加えて析出した淡黄色粉末を濾取、 乾燥し て標題化合物 （52mg) を得た。
!H—匪 R (DMSO - d6) (5 : 1. 36 (3H, t, J =7. 3Hz) ， 4. 41 (2H, q, J = 7. 3Hz) ， 5. 32 (2H, b r) , 8. 35 (2H, b r s) , 8. 81 (2H, d， J =6. 4Hz) ， 9. 61 (1H, b r) . MS (FAB) m/z : 261 (M + H) +.
[参考例 199] ェチル 3_ (ピリジン一 4一ィル） —1， 2， 4—トリアジ ン一 6—カルボキシレート
Figure imgf000253_0001
ェチル 5 _ヒドラジノー 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1， 2, 4ートリア ジン一 6—力ルポキシレート （50mg) をエタノール （5ml) に懸濁させ、 酸化水銀 （I I) (98mg) を加えて 9時間加熱還流した。 反応終了後、 不溶 物をセライト濾過で除去し、 濾液を濃縮して酢酸ェチルと水で分配した。 油層を 無水硫酸マグネシゥ Λで乾燥、濾液を濃縮して粗精製物の標題化合物（ 23 m g， 淡黄色粉末） を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 1： 52 (3Η, t, J = 7. 3Hz) , 4. 6 1 (2Η， q, J = 7. 3Hz) , 8. 45 ( 2 Η， d, J = 6. 4Hz) , 8. 89 (2Η, d, J =6. 4Hz) ， 9. 33 (1 Η, s) .
MS (FAB) m/z : 231 (M + H) +.
[参考例 200] 2— (N- t e r t一ブトキシカルポニルアミノメチル) —6 メトキシカルポ二ルナフタレン
Figure imgf000254_0001
2, 6—ナフタレンジ力ルポン酸ジメチル （2. 00 g) をテトラヒドロフラ ン （40ml) とメタノール （8ml) の混合溶媒に懸濁させ、 氷冷下水素化ホ ゥ素ナトリウム （0. 98 g) を加えて室温にて 21時間攪拌した。 反応液に水 を加えて減圧濃縮し、 酢酸ェチルと希塩酸を加えて有機層を分取した。 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残さをシリカゲル （13 g) に吸着させ、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル == 3 ： 1) で精製して無色結晶 （1. 23 g, 70%) を得、 参考例 33と同様な方 法でメシル化後， 参考例 314と同様な方法により、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) «5 : 1. 48 (9 H, s) ， 3. 98 (3H, s ) , 4. 50 (2H, d, J = 5. 4Hz) , 4. 99 ( 1 H, b r) , 7. 47 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) ， 7. 75 (1 H, s) ， 7. 84 ( 1 H， d, J =8. 8Hz) , 7. 92 (1 H, d， J = 8. 8Hz) , 8. 06 ( 1 H, d， J = 8. 3Hz) , 8. 58 (1H, s) .
[参考例 201] 5一ベンツイミダゾールカルボン酸メチル
Figure imgf000254_0002
塩酸塩氷冷下メタノール （50ml) に塩化チォニル （2. 30ml) を滴下 したのち 5—ベンツイミダゾ一ルカルボン酸 （5. 00 g) を加え、 5時間加熱 還流した。反応液を減圧留去して得られた残さをエーテル中にて粉砕して濾取し、 無色結晶 （6. 36 g, 97%) を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) δ ： 3. 93 (3Η, s) ， 7. 96 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 12 (1H, d, =8. 8Hz) ， 8. 40 ( 1 H, s ) ， 9. 66 (1 H, s) .
[参考例 202] N—トリフエ二ルメチルー 5—ベンツイミダゾールカルボン酸 メチル
Figure imgf000255_0001
5 _ベンツイミダゾールカルボン酸メチル 塩酸塩 （1. 00 g) をジクロ口 メタン （15ml) に懸濁させ、 トリェチルァミン （1. 50ml) 、 塩化トリ フエニルメチル （1. 50 g) を加えて室温にて 3時間攪拌した。 反応液をジク ロロメタンで希釈し、 水洗後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し て得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2 : 1) で精製して黄色固体として標題化合物 （2. 10 g, quan t. ) を得た。
〗H - NMR (CDC 13) δ ： 3. 75 (2Η, s) , 3. 89 ( 1 H, s) ，
6. 49 (1/3H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 1-7. 4 ( 16 H， m) ,
7. 61 (1/3H, d d, J = 8. 8, 1. 5Hz) , 7. 78 (2/3H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 87 (2/3H, dd， J = 8. 8, 1. 5Hz) , 7. 96 (1/3H, s ) ， 8. 02 (2/3H, s ) .
MS (FAB) m/z : 419 (M + H) +.
[参考例 203] 3— (5— t e r t _ブトキシカルポニル— 4, 5， 6, 7 - テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン一 2—ィル） プロピオン酸
Figure imgf000256_0001
氷冷下テトラヒドロフラン （10ml) に水素化ナトリウム （油性約 60%, 126mg) を加え 5分間撹拌したのち、 ジェチルホスホノ酢酸ェチル （0. 4 2 ml) を滴下して氷冷下 30分間撹拌した。 5 _ t e r t—ブトキシカルポ二 ル一2—ホルミル一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3， 2-c] ピリジ ン (W094/21599) (36 Omg) のテトラヒドロフラン溶液 (テトラ ヒドロフラン 10ml) を滴下し、 氷冷下 1時間攪拌後、 反応液を減圧濃縮して 酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残さをシリカゲル力ラムクロマ卜グラフィ一 (へキ サン：酢酸ェチル = 5 : 1) で精製し、 黄色油状物 （515mg, quan t. ) を得た。 この油状物 （1. 38 g, 4. 09 mm o 1 ) をメタノール （40m 1) に溶解させ、 10%パラジウム炭素 （0. 20 g) を加えて 1時間常圧下接 触還元を行い、 触媒を濾去後、 濾液を減圧濃縮して淡黄色油状物 （1. 41 g, quan t. ) を得た。 この油状物 （1. 38 g, 4. 07mmo 1) をテトラ ヒドロフラン （15ml) に溶解させ、 エタノール （10ml) 、 1規定水酸化 ナトリウム水溶液 (8ml) を加えて 30分間加熱還流した。 反応液に 1規定塩 酸と酢酸ェチルを加えて有機層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を 減圧留去して標題化合物 （1. 28 g， quan t. ) を無色油状物質として得 た。
Ή-NMR (CDC 13) 6 ： 1. 48 (9H, s) , 2. 70 (2H, t, J =7. 3Hz) , 2. 76 (2H， b r s) ， 3. 09 (2H, t , J = 7. 3Hz) ， 3. 70 (2H, s) , 4. 40 (2H, s) ， 6. 51 ( 1 H, s ) .
MS (FD) m/z ： 3 1 1M+.
[参考例 204] (E) — 3— (5- t e r t—ブトキシカルボニル _ 4 , 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン一 2—ィル） アクリル酸
Figure imgf000257_0001
参考例 20 3に示した反応において、 接触還元を実施せずに加水分解反応を行 い、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 49 (9Η, s) , 2. 8 5 ( 2 H, b r s ) , 3. 7 3 (2Η, b r s) , 4. 47 (2H， s) , 6. 1 2 ( 1 H, d, J = 1 5. 4Hz) ， 6. 9 8 ( 1 H, s) ， 7. 7 7 ( 1 H, d, J = 1 5. 4Hz) .
MS (FD) m/z 3 0 9 M+.
[参考例 20 5] 3— （.5— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 4, 5， 6， 7 - テトラヒドロチェノ [3, 2 - c] ピリジン _ 2—ィル） プロパナール
Figure imgf000257_0002
参考例 20 3で得られた 3— (5- t e r t一ブトキシカルポニル— 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン一 2—ィル） プロピオン酸 ェチル （1. 6 8 g) をジクロロメタン （1 0 0m l ) に溶解させ、 一 7 8°Cで 10分攪袢したのち、 水素化ジイソブチルアルミニウム （0. 98Mへキサン溶 液， 7. 50ml) をゆっくり滴下した。 一 78°Cで 10分攪袢したのち、 メタ ノール （50ml) を加え室温まで昇温した。 反応液を減圧下濃縮し残さにジク ロロメタンと飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 セライト濾過した。 濾液から 有機層を分取し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち溶媒 を留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ ル =5 ： 1) により精製し、 標題化合物 （935mg, 55%) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 48 (9Η, s) , 2. 76 (2H, b r s ) , 2. 81 (2H， t , J =7. 3Hz) , 3. 09 (2H, t， J = 7. 3 Hz) , 3. 69 (2H, b r s) , 4. 39 (2H， s) ， 6. 49 (1H, s) , 9. 81 (1 H, s) .
MS (FD) mZz ： 295M+.
[参考例 206] 6—メトキシー 3, 4—ジヒドロイソキノリン
Figure imgf000258_0001
3—メトキシフエネチルァミン (75. 0 g) をテトラヒドロフラン (100 ml) に溶解し、 氷冷下ぎ酸 (60ml) 、 無水酢酸 （108ml) を加えて室 温で一晩攪拌させた。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機層を分取し、 飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られ た残さをベンゼン （200ml) に溶解し、 氷冷下ォキシ塩化リン （140ml ) を滴下した。 70°Cで 15分間攪拌後、 氷を加えたのちに 2規定塩酸を加えて 氷冷下 1時間攪拌した。 水層を分取して炭酸カリウムを加え中和し、 ジクロロメ タンで抽出したのち、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得ら れた残さをシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン〜ジクロロメ タン：メタノール =100 ： 1) により精製し、 標題化合物 （13. 5 g, 17 %) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 5 : 2. 72 (2H, t , J = 7. 3Hz) , 3. 7 2 (2Η, t , J = 7. 3Hz) ， 3. 83 (3Η, s ) , 6. 68 ( 1 H, d,- J =2. 4Hz) , 6. 79 (1H， d d, J =8. 3, 2. 4Hz) ， 7. 2 2 (1 H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 25 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 162 (M + H)
[参考例 207] 6—メトキシ一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン
Figure imgf000259_0001
6—メトキシ一 3, 4—ジヒドロイソキノリン (10. 4 g) をメタノール ( 100ml) に溶解し、 水 （10ml) を加えたのち、 水素化ホウ素ナトリウム (6. 10 g) を加えて室温にて 15分間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残 さをジクロロメタンに溶解し、 水洗後、 分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ ジクロロメタン〜ジクロロメタン：メタノール =100 : 15) により精製し、 標題化合物 （7. 95 g, 76%) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 2. 79 (2Η, t , J = 5. 9Hz) , 3. 1 2 (2Η, t, J = 5. 9Hz) , 3. 76 (3H， s) , 3. 96 (2H, s ) , 6. 62 (1H， s) ， 6. 70 ( 1 H， dd， J = 8. 3, 2. 4Hz) , 6. 92 (1H， d, J = 8. 3Hz) .
MS (FAB) mZz : 164 (M + H) +·
[参考例 208] 6—ヒドロキシ一1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン 塩酸塩
Figure imgf000260_0001
6—メトキシ一 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン （7. 75 g) を ジメチルスルフ イド （20ml) に溶解し、 氷冷下塩化アルミニウム （19. 0 g) を加えて室温で 3時間攪拌した。 ジクロロメタンと希塩酸を加えて水層を 分取し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて弱アル力リ性としてジクロロメ タンで抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残 さを飽和塩酸エタノール （100ml) に溶解後、 溶媒を減圧留去して得られた 残さに酢酸ェチルを加え、 析出した固体をろ取して標題化合物 （7. 91 g, 9 0 %) を得た。
'H-NMR (DMSO— d6) δ ： 3. 06 (2Η, t , J = 5. 9Hz) ， 3. 43 (2H, m) ， 4. 25 (2H, s) ， 6. 76 ( 1 H， d, J =2. OH z) ， 6. 83 (1H, d d, J = 8. 3, 2. 0Hz) , 7. 15 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) ， 9. 71 (3H. b r s) .
MS (FAB) m/z : 150 (M + H) +.
[参考例 209] 2- t e r t一ブトキシカルポ二ルー 6—ヒドロキシー 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン
Figure imgf000260_0002
6—ヒドロキシ 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン 塩酸塩 （7. 8 7 g) をメタノール （10 Oml) に溶解させ、 トリェチルァミン （4. 67m 1 ) 、 ジ— t e r t—ブチル ジカ一ボナ-ト （13. 95 g) を加えて室温にて 3 時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮して得られた残さに酢酸ェチルを加え、 1規 定塩酸で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 得られ た残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1〜3 ： 1) により精製し、 標題化合物 （9. 96 g， 94%) を得た。
'H— NMR (CDC 13) (5 : 1. 49 (9H, s) , 2. 75 (2H, t, J =5. 9Hz) , 3. 61 (2H, t , J = 5. 9Hz) ， 4. 48 (2H, s ) , 6. 25 (1 H, b r s) ， 6. 64 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz) , 6. 70 (1H, b r s) , 6. 93 (1H, d, J = 7. 8Hz) .
[参考例 210] 2- t e r t一ブトキシカルポニル— 6—トリフルォロメタン スルホニルォキシー 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン
Figure imgf000261_0001
2— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6—ヒドロキシ— 1， 2， 3， 4—テト ラヒドロイソキノリン （9. 96 g) をピリジン （100ml) に溶解させ、 氷 冷下で無水トリフルォロスルホン酸 （8. 10ml) を滴下して室温で 10分攪 拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へ キサン：酢酸ェチル = 10 ： 1〜 6： 1 )で精製し、標題化合物（ 13. 47 g， 88%) を無色固体として得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 49 (9H, s) ， 2. 87 (2H, t , J =5. 9Hz) , 3. 66 ('2Η, t, J = 5. 9Hz) , 4. 59 (2Η, s ) , 7. 06 (1Η, b r s) ， 7. 08 (1H, d， J = 8. 3Hz) , 7. 17 (1 H, d, J = 8. 3Hz) .
[参考例 211] 2- t e r t _ブトキシカルポ二ルー 6—メトキシカルポニル 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン
Figure imgf000262_0001
2 - t e r t一ブトキシカルポ二ルー 6—トリフルォロメタンスルホ二ルォキ シ一 1 , 2, 3, 4—テ卜ラヒドロイソキノリン （1. 34 g) をメタノール （ 50ml) に溶解し、 トリェチルァミン （0. 73ml) 、 酢酸パラジウム （I I ) (4 Omg) 、 1, 3- (ジフエニルホスフイノ） プロパン （145mg) を加え、 一酸化炭素気流下、 70°Cで一晩攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残 さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 15 ： 1) により精製し、 標題化合物 （665mg， 65%) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 5 : 1. 50 (9H, s) ， 2. 88 (2H, m) ， 3. 66 (2H, b r s) , 3. 91 (3Η, s) , 4. 62 (2Η, s) , 7. 17 (1Η, d， J = 7. 8Hz) , 7. 83 (1H， s) , 7. 84 (1 H, d, J = 7. 8Hz) .
[参考例 212] 1一 (3—フリル） — 2 _ニトロエチレン
Figure imgf000262_0002
3 _フルアルデヒド （10. O g) のエタノール （200ml) 溶液に室温に てニトロメタン （6. 37 g) を加え、 0°Cにて 1 ON—水酸化ナトリウム水溶 液 （11. Oml) を滴下し、 1時間攪拌した。 反応混液を 15%塩酸水溶液 （ 500ml) にあけ、 生じた沈殿物を濾取後、 乾燥し、 黄白色粉体として標題化 合物 （8. 01 g) を得た。 Ή-NMR (CDC 13) (5 : 6. 5 7 (1 H， d, 1 = 2. 0Hz) , 7. 3 9 (1 H, d, J = 1 3. 4Hz) ， 7. 52 ( 1 H, b r s) , 7. 8 3 ( 1 H, b r s) , 7. 94 (1H, d, J = 1 3. 4Hz) .
[参考例 2 1 3] 2— （t一ブトキシカルポニルァミノ） 一 1— (3—フリル） ェタン
Figure imgf000263_0001
boc-N
H 水素化リチウムアルミニウム (2. 20 g) をテトラヒドロフラン (1 70m 1 ) に懸濁させ、 そこに 1 _ (3—フリル） _ 2—二トロエチレン （8. 00 g ) のテトラヒドロフラン （80m l ) 溶液を室温で 2時間かけて滴下し、 30分 攪拌した。 反応液を 0°Cに冷却し、 酢酸ェチル （5 0m l ) を滴下後、 水 （1 0 m l ) を滴下し、 徐々に昇温しながら 30分攪拌した。 酢酸ェチルを用いてセラ イト濾過し、 濾液を濃縮後、 得られた残渣を塩化メチレン （2 00m l ) に溶解 し、 ジ— t一プチルジカルボナ一ト （1 2. 6 g) を室温にて加え、 1時間攪拌 した。 反応混液を濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(シリカゲル 40 0 g、 へキサン：酢酸ェチル = 1 5 ： 1→8 ： 1) を用いて精 製し、 淡黄色透明オイル状物質として標題化合物 （4. 3 0 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ 1. 44 (9H， s) , 2. 6 1 (2Η, t, J =6. 8Hz) , 3. 2 5 - 3. 3 7 (2H, m) , 4. 5 7 ( 1 H, b r s ) , 6. 2 9 (1 H， s) ， 7. 2 6 ( 1 H, s) , 7. 3 7 (1H， s) .
[参考例 2 14] 6— (t—ブトキシカルボニル） —4, 5， 6, 7—テトラヒ ドロフロ [2, 3— c] ピリジン boc-N
2- (t一ブトキシカルボニルァミノ） 一 1一 （3—フリル） ェタン （2. 2 0 g) のトルエン （300ml) 溶液にパラホルムアルデヒド （625mg) 及 び p—トルエンスルホン酸 （49. 5mg) を加え、 ディーン―スタークを用い て脱水しながら 2時間加熱還流した。 室温まで放冷後、 反応液に飽和炭酸水素ナ トリゥム水溶液 （200ml) 及び酢酸ェチル （200ml) を加え、 分液し、 水層を酢酸ェチル （100ml) で抽出した。 有機層を合わせて飽和食塩水 （1
00ml) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 100 g、 へキサン：酢 酸ェチル =15 ： 1→10 ： 1) を用いて精製し、 白色固体として標題化合物 （ 1. 04 g) を得た。
1 R (KB r ) cm-' : 3145， 3005， 2976, 2925, 2862， 1695, 1448, 1419, 1365, 1279, 1228, 1165, 1 124, 912, 895, 758.
'H-NMR (CDC 13) (5 : 1. 48 (9H， s) , 2. 52 (2H， b r s ) ， 3. 63 (2H, b r s) ， 4. 44 (2H, s) , 6. 25 ( 1 H, s ) , 7. 29 (1 H, s) .
MS (FAB) m/z ： 224 [ (M + H) +] ， 16,8 [ (M + H - i s obu t e n e ( 56 ) ) +] .
[参考例 215] 6—メチルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロフロ [2, 3— c ] ピリジン
Figure imgf000265_0001
6- ( t—ブトキシカルポニル） 一4, 5, 6, 7—テトラヒドロフロ [2， 3— c] ピリジン （1. 05 g) に、 室温にて、 飽和塩酸メタノール溶液 （30 ml) を加え、 2時間攪拌後、 反応液を濃縮し、 残渣を得た。 この残渣を塩化メ チレン （20ml) に懸濁させ、 メタノール （20ml) 、 トリェチルァミン （ 1. 31 m 1 ) 、 酢酸 （ 810 1 ) 、 ホルムアルデヒド （ 37 %水溶液， 61 Ο x l) 、 及び卜リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （1. 51 g) を室温に て加え、 1時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム溶液 （100ml) 及び塩化メチレン （20ml) を加え分液し、 水層を塩化メチレン （3X 10m 1) で抽出した。 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮し 残渣を得た。 この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （シリカゲル 50 g, 塩化メチレン：アセトン =1 ： 1→1 ： 2—塩化メチレン：メタノール =1 0 ： 1) を用いて精製し、 無色透明オイル状物質として標題化合物 （434mg ) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ 2. 48 (3Η, s) , 2. 56 (2H, t, J =5. 6Hz) , 2. 67 (2H， t, J = 5. 6Hz) , 3. 48 (2H, s ) , 6. 23 (1H， d, J = 2. 0Hz) , 7. 25 (1H, s) .
[参考例 216] 3—アミノアクリルアルデヒド
Figure imgf000266_0001
ィソキサゾ一ル （5. O O g l ) のメタノール （1 0 0m l ) 溶液に室温にて ラネーニッケル （日興化学 R— 1 00) (約 1. 0 g) を加え、 水素雰囲気下 （ 3. 0 5 - 2. 6 5 k g/cm2) , 3時間攪拌した。 反応混液をセライト濾過し 、 濾液を濃縮し、 残渣を得た。 この残渣をクロ口ホルム一へキサン系で再沈殿行 うことにより黄色固体として標題化合物 （4. 9 1 g, 6 9. lmmo 1 , 9 5 %) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) <5 ： 4. 60— 5. 2 0 (2H, b r) , 5. 45 ( 1H, d d, J = l 2. 7， 8. 3Hz) , 7. 1 5 (1H, d, J = 1 2. 7 Hz) ， 9. 1 8 (1 H, d, J = 8. 3Hz) .
Ή-NMR (CD3OD) 6 : 5. 5 5 ( 1 H, d d， J = 1 2. 2, 9. 3H z) , 7. 59 (1 H, d， 1 = 1 2. 2Hz) ， 8. 9 8 ( 1 H, d, J = 9. 3Hz) .
[参考例 2 1 7] 6— （ t e r t—ブトキシカルポニル） 一 5， 6， 7, 8—テ トラヒドロ一 1, 6—ナフチリジン
Figure imgf000266_0002
1一ベンジル一 4ーピペリドン (3. 8 0 g) 及び 3 _アミノアクリルアルデ ヒド （2. 1 0 g) にトリエチルァミン （1. 50m l ) 及び酢酸ピリジニゥム (30. Omg) を加え、 1 2 0°Cにて加熱攪拌した。 22時間後、 反応混液を 室温まで放冷し、 得られた褐色カラメル状物質を 3N—塩酸水溶液に溶解し、 ク ロロホルム (2X50ml) で抽出した。 この水層に飽和炭酸ナトリウム水溶液 (50ml) を加えた後、 クロ口ホルム （3X60ml) で抽出した。 この有機 . 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣を得た。 この残渣 を蒸留し （0. 90mmHg， 145- 150°C) 、 淡黄色透明オイル状物質と して 6—べンジルー 5， 6， 7, 8—テトラヒドロー 1， 6—ナフチリジンと原 料である 1—ベンジル— 4 -ピぺリドンの約 3 ： 2の混合物 （ 1. 98 g ) を 1寸旦 た。 この混合物を酢酸 （25ml) に溶解し、 10%パラジウム—炭素 （500 mg) を加え、水素雰囲気下（約 1 a tm)、 50〜60 °Cにて激しく攪拌した。 2時間後、 反応混液を放冷後、 濾過し、 濾液を濃縮することにより無色透明才ィ ル状物質として 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 1， 6—ナフチリジンを含む残 渣を得た。 この残渣をトルエン （20ml) に溶解し、 40 %水酸化ナトリゥム 水溶液 (30ml) 及びジー t e r t一ブチル ジカーボナート (3. 20 g, 14. 7mmo 1) を室温にて加えた。 10分間攪拌後、 水 （30ml) 及びト ルェン （20ml) を加え分液し、 水層をトルエン （30ml) で抽出した。 有 機層を合わせて飽和食塩水（50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し残渣を得た。 'この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (シリカゲル 50 g, 塩化メチレン：酢酸ェチル =5 ： 1→3 ： 1) を用いて 精製し、 無色透明オイル状物質として標題化合物 （981mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 50 (9H, s) , 3. 01 (2H, t， J =5. 9Hz) , 3. 76 (2Η, t , J = 5. 9Hz) , 4. 59 (2Η, s ) , 7. 13 (1 Η, dd， J = 7. 8, 4. 9Hz) , 7. 41 ( 1 Η, d, J = 7. 8Hz) , 8. 43 (1 Η, d, J = 4. 9Hz) .
MS (FAB) m/z ： 235 [ (M + H) +] ， 179 [ (M + H) +— i s o b u t e n e (56) ] .
[参考例 218] 6— (t e r t—ブトキシカルポニル） 一 5, 6, 7, 8—テ トラヒドロー 1， 6—ナフチリジン _ 1一才キシド
Figure imgf000268_0001
6— （t e r t—ブトキシカルポ二ル） 一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロー 1， 6—ナフチリジン （1. 72 g) の塩化メチレン （40ml) 溶液にメタクロ口 過安息香酸 （3. 80 g) を 0°Cにて加え、 攪拌した。 30分後、 反応混液にジ メチルスルフイド （1. 62ml) を加え、 室温にて 30分攪拌した。 この反応 混液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （15 Oml) 及び塩化メチレン （3 Om 1) を加え分液し、 水層を塩化メチレン （3X 3 Oml) で抽出した。 有機層を 合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣を得た。 この 残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (シリカゲル 100 g, 塩化メチレ ン：メタノール =20 ： 1→10 ： 1) を用いて精製し、 無色透明オイル状物質 として標題化合物 （1. 80 g， 7. 19 mm o 1 , 98%) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 49 (9H， s) , 3. 05 (2H, t， J =5. 9Hz) , 3. 75 (2H, t, J = 5. 9Hz) , 4. 59 (2H, s ) , 7. 04 (1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 14 (1H, d d, J = 8. 8， 5. 9Hz) , 8. 18 (1 H, d, J = 5. 9Hz) .
[参考例 219] 6 - ( t e r t一ブトキシカルポニル）—2—シァノー 5， 6, 7， 8—テトラヒドロ一 1， 6—ナフチリジン
Figure imgf000269_0001
6- ( t e r tープトキシカルボニル） — 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 1, 6—ナフチリジン一 1—ォキシド （76 0mg) の塩化メチレン （1 5m l ) 溶 液に室温にてトリメチルシリルシアニド （6 1 0 l ) を加え 5分攪拌した後、 反応混液に N， N—ジメチルカルバミルクロリド （420 1 ) を加え 4 1時間 攪拌した。 この反応混液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （50m l ) 及びクロ 口ホルム （3 0m l ) を加え分液し、 水層をクロ口ホルム （3 0m l ) で抽出し た。 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減庄下溶媒を留去し、 残渣 を得た。 この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー. (シリカゲル 5 0 g, 塩化メチレン：酢酸ェチル =6 ： 1→2 ： 1) を用いて精製し、 白色固体として 標題化合物 （69 7mg) を得た。 この白色固体をへキサン一塩化メチレン系で 再結晶を行うことにより、 無色針状結晶を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 5 0 (9Η, s) ， 3. 0 5 (2H, t , J =5. 9 Hz) , 3. 7 7 (2Η, t， J = 5. 9Hz) , 4. 6 7 (2H, s · ) ， 7. 54 (2 H, s) .
MS (FAB) m/z : 260 [ (M + H) +] , 204 [ (M + H) +— i s o b u t e n e (5 6) 」 .
[参考例 220] 6— （t e r t—ブトキシカルボニル） 一 2—メトキシカルポ ニル一 5， 6, 7， 8—テトラヒドロー 1, 6—ナフチリジン
Figure imgf000270_0001
6— （t e r t—ブトキシカルポニル） 一 2—シァノー 5, 6， 7, 8—テト ラヒドロ一1, 6—ナフチリジン （1. 25 g) のメタノール （40ml) に室 温にて濃塩酸 (40ml) を加え 100°Cにて 3時間攪拌した。 この反応混液を 室温まで放冷後、 攪拌されたテ卜ラヒドロフラン （150ml) 及び炭酸ナトリ ゥム （40 g) τ 溶液 （250ml) に徐々にあけジ— t e r t—ブチル ジカ —ボナート （1. 58 g， 7. 23 mm 0 1 ) を室温にて加えた。 30分間攪拌 後、 反応混液に水 （200ml) を加え分液し、 水層を酢酸ェチル （100ml ) で抽出した。 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留 去し、 残渣を得た。 この残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ一 (シリカゲ ル 100 g， 塩化メチレン：酢酸ェチル =3 ： 1→1 ： 1) を用いて精製し、 無 色オイル状物質として標題化合物 （955mg) を得た。
】H— NMR (CDC 13) (5 : 1. 50 (9H, s) ， 3. 12 (2H, t , J =5. 9Hz) , 3. 77 (2Η, t , J =5. 9Hz) 4. 00 (3H, s ) ， 4. 67 (2H, s) , 7. 57 ( 1 H, d， J = 8 1 Hz) ， 7. 98 (1 H, d, J = 8. 1Hz) .
[参考例 221] 2- (t e r t—ブトキシカルポニルァミノ） _3— （t e r t一プチルジフエ二ルシロキシ） プロパノール bo".
Figure imgf000271_0001
tbdps
N— （t e r t—ブトキシカルボニル） 一 L—セリンメチルエステル.（13. 8 g) の N, N—ジメチルホルムアミド （140ml) 溶液に室温にてイミダゾ ール （6. 43 g) をカロえ、 0°Cにて t e r t—プチルジフエニルシリルクロリ ド （19. 7 ml) を加え、 室温で 39時間攪拌した。 反応混液に酢酸ェチル （ 200ml) 及び水 (600ml) を加え分液し、 水層を酢酸ェチル （100m 1) で抽出した。 有機層を合わせて飽和食塩水 (100ml) で洗浄後、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮し、 残渣を得た。 この残渣を精製すること無 く、テトラヒドロフラン（100ml)及びメタノール（100ml) に溶解し、 0°Cにて水素化ホウ素ナトリウム （7. 20 g) を徐々に加えた。 0°Cにて 2時 間攪拌後、 室温にて 1時間攪拌し、 反応混液に酢酸ェチル （100ml) 、 飽和 塩ィ匕アンモニゥム水溶液 （300ml) 及び水 (300ml) を加え分液し、 水 層を酢酸ェチル （100ml) で抽出した。 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 残渣を得た。 この残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （シリカゲル 500 g、 へキサン：酢酸ェチル =10 ： 1→1 ： 1) を用いて精製し、 白色固体として表記化合物 （24. 9 g, ) を得た。
'H-NMR (CDC 13) «5 : 1. 07 (9H, s) ， 1. 44 (9H, s) , 2. 39 (1 H, b r s) , 3. 63— 3. 85 (5H， m) ， 5. 07 (1 H, b r s) , 7. 35 - 7. 48 (6H, m) , 7. 60— 7. 67 (4H, m) .
[参考例 222] 2- (t e r t—ブトキシカルポニルァミノ） 一 3_ (t e r t一プチルジフエ二ルシロキシ） プロパナール
tbdps
Figure imgf000272_0001
2- (t e r t—ブトキシカルポニルァミノ） 一 3— （t e r t—ブチルジフ ェニルシロキシ） プロパノール （3. 03 g) の塩化メチレン （100ml) 溶 液に室温にてデス一マーチンペリオディナン （3. 60 g) を加え .30分攪拌し た。 反応混液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （50ml) 及び 10 %亜硫酸ナ トリウム水溶液 (50ml) を加え分液し、 水層をジェチルェ一テル （50ml ) で抽出した。 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮し得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 150 g、 へキ サン：酢酸ェチル =4 ： 1→3 ： 1) を用いて精製し、 無色透明オイル状物質と して標題化合物 （2. 97 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ 1. 03 (9Η, s) , 1. 46 (9H， s) , 3. 93 (1Η, dd, J = 3. 9, 10. 3Hz) , 4. 18 ( 1 H， d, J =2. 9， 10. 3Hz) , 4. 27-4. 35 (1H, m) ， 5. 33— 5. 43 (lH， m) , 7. 32- 7. 48 (6H, m) , 7. 55- 7. 63 (4 H, m) , 9. 66 (1 H, s) .
[参考例 223] 1, 5—ビス （t e r t—ブトキシカルポニル） —2— (t e r t—ブチルジフエ二ルシロキシ） メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 1 H—ピロ口 [3, 2— c] ピリジン
Figure imgf000273_0001
。、tbdps ジイソプロピルアミン (2. 35 m 1 1 ) のテトラヒドロフラン (40ml) 溶液に 0°Cにて n—ブチルリチウム'（1. 66 Nへキサン溶液、 9. 20ml) を加え 30分攪拌した反応液に、 一 78°Cにて N— (t e r t一ブトキシカルポ ニル） ー4ーピペリドン （2. 77 g) のテトラヒドロフラン （10ml) 溶液 を加え 1. 5時間攪拌した。 この反応液に— 78°Cに冷却した 2— (t e r t— ブトキシカルポニルァミノ） - 3 - (t e r t—ブチルジフエ二ルシロキシ) プ 口パナール （2. 97 g) のテトラヒドロフラン （10ml) 溶液を滴下後、 徐 々に昇温し、 13時間攪拌した。 水 （150ml) 及びジェチルエーテル （35 0ml ) を加え分液し、 水層をジェチルエーテル （100ml) で抽出した。 有 機層を合わせて水 （100m l) 及び飽和食塩水 （ 3 X 100 m 1 ) で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮して得られた残渣を塩化メチレン （2 0ml ) に溶解し、 濃塩酸を滴下し、 pH5に調整し、 1時間攪拌した。 さらに 濃塩酸を滴下し PH4とし、 1時間攪拌後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （5 0ml ) 及び塩化メチレン （20ml) を加え分液し、 水層をジェチルェ一テル (2X 50ml) で抽出した。 有機層を合わせて飽和食塩水 (50ml) で洗浄 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマ卜グラフィー (シリカゲル 150 g、 へキサン：酢酸ェチル =8 ： 1 →4 ： 1) を用いて精製し、 無色透明カラメル状物質として標題化合物 （2. 2 0 g) を得た。 Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 08 (9H, s) , 1. 43 (9H, s) , 1. 49 (9H， s) , 2. 89 (2H, b r s) , 3. 64 (2H, b r s ) , 4. 32 (2H, s) ， 4. 85 (2H, b r s) , 6. 12 ( 1 H, s ) , 7. 30 - 7. 48 (6H， m) , 7. 60- 7. 75 (4H, m) . MS (FAB/m— NBA/NaC 1 ) m/z : 613 [ (M + Na) +] .
[参考例 224] 1, 5_ビス （ t e r t _ブトキシカルポニル） —2—ヒドロ キシメチル一 4， 5， 6, 7—テトラヒドロ一 1H—ピロ口 [3, 2— c] ピリ
Figure imgf000274_0001
1， 5—ビス （ t e r t _ブトキシカルポニル） 一 2— (t e r t—プチルジ フエ二ルシロキシ）メチルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロ一 1H—ピロ口 [3， 2-c] ピリジン （2. 10 g) のピリジン （20ml) 溶液に 0°Cにてフッ化 水素一ピリジン混合物 (5. 0ml) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液 を攪拌された酢酸ェチル （50ml) 及び氷水 （300ml) にあけた後、 分液 し、 水層を酢酸ェチル （50ml) で抽出した。 有機層を合わせて飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液 （100ml) で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧 下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 1 50 g、 へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) を用いて精製し、 無色透明カラメル状 物質として標題化合物 （882mg) を得た。
'H— NMR (CDC 13) 5 : 1. 47 (9H, s) , 1. 60 (9H, s) ， 2. 85 (2H, b r s) ， 3. 45— 3. 70 (1H, b r) , 3. 64 ( 2H, b r s) , 4. 29 (2H, s) , 4. 59 (2H， d， 1 =7. 3H z) , 6. 01 (1 H, s) .
MS (FAB/m-NBA/NaC 1) m/z : 37 5 [ (M + Na) +] .
[参考例 225] 1, 5 -ビス (t e r t—ブトキシカルポニル） - 2—ホレミ ル一 4， 5， 6, 7—テトラヒドロー 1H—ピロ口 [3, 2— c] ピリジン
Figure imgf000275_0001
1, 5—ビス（t e r t—ブトキシカルポニル）ー2—ヒドロキシメチル— 4, 5， 6, 7—テトラヒドロ一 1H—ピロ口 [3, 2 -c] ピリジン （14. Om g) の塩化メチレン （2. Oml) 溶液に室温にてデス一マ一チンペリオディナ ン （34. Omg) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （1 Oml ) 、 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液 （10ml) 、 及び飽和炭酸水素ナ トリゥム水溶液 (10m l) を加え分液し、 水層を酢酸ェチル （10m l ) で抽 出した。 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮して得られ た残渣を分取用シリ力ゲル薄層クロマ卜グラフィ一 (へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) を用いて精製し、 無色透明カラメル状物質として標題化合物 （9. 8mg ) を得た。 ，
'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 48 (9Η, s) ， 1. 63 (9H, s) , 2. 96 (2H, b r t， J = 5. 4Hz) , 3. 68 (2H, b r t， J =5. 4Hz) , 4. 37 (2H, s) ， 6. 97 ( 1 H， s) , 10. 14 ( 1 H, b r s) .
MS (EAB/m-NBA) m/z : 351 [ (M + H) +] ， 295 [ (M + H - i s obu t e ne (56) ) +] ， 239 [ (M + H- 2 X i s obu t e n e (56) ) +] .
[参考例 226] チアゾロ [4， 5— c] ピリジン— 2—力ルボン酸 リチウム
Figure imgf000276_0001
参考例 28と同様な方法で， 参考例 41で得た化合物から標題化合物を得た。 'H— NMR (DMSO— d6) (5 : 8. 07 ( 1 H， d, J = 5. 4Hz) ， 8. 48 (1H， d, J = 5. 4Hz) ， 9. 22 (1 H, s ) .
[参考例 227] 5—イソプロピル一 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [ 4， 5— c] ピリジン
Figure imgf000276_0002
参考例 42と同様に標題化合物を得た。 'H-NMR (CDC 13) (5 : 1. 1 6 (6H， d, J = 6. 8Hz) , 2. 8 0 - 2. 9 2 (4H， m) ， 2. 9 5— 3. 0 3 (1H, m) , 3. 8 3 (2H, t， J = 2. 0Hz) , 8. 6 0 (1 H， s) .
MS (FAB) m/z : 1 8 3 (M + H) +.
[参考例 2 28] 5—イソプロピル一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [ 4， 5 -c] ピリジン— 2—力ルボン酸リチウム塩
Figure imgf000277_0001
参考例 2 8と同様に， 参考例 227で得られた化合物から標題化合物を得た。 'H - NMR (DMSO— d6) (5 : 2. 64 (2H, b r s) , 2. 8 0 (2 H, b r s) , 3. 44 (2H, b r s) .
MS (FAB) m/z : 22 7 (M + H) +.
[参考例 2 29] 1一ベンゾィル— 3—ブロモ一2—メチルー 4—ピペリドン
Figure imgf000278_0001
シアン化銅 （197mg) をジェチルエーテル （50ml) に懸濁させ、 —7
8 °Cでメチルリチウムのジェチルエーテル溶液 （1. 10モル， 4. 00ml) を滴下し 0°Cまで昇温させた。 反応液を 10分間攪拌させ、 再度一 78°Cまで冷 却した。 N—ベンゾィルァザシクロへキサ一 2—ェン一 4—オン （400mg)
(Can. J . Chem. , 1981， 3136-3140) のジェチルエーテ ル溶液 （5ml) を一 78 °Cで滴下し 30分攪拌させた。 反応液にトリメチルシ リルクロライド （0. 53ml, 4. 2 Ommo 1 ) を滴下したのち、 室温まで 昇温させた。 反応液に、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのち、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、 無水硫酸ナ卜リウ ムで乾燥し溶媒を留去した。残さをアセトン（1 Oml)に溶解させ、氷冷下で、 酢酸ナトリウム （135mg) 、 水 （2ml ) 、 N—プロモコハク酸イミド （2
92mg) を加え室温で一晩攪拌させた。 反応液に 2モルチオ硫酸ナトリウム水 溶液 （10ml) を加え 30分攪拌させたのち酢酸ェチルを加え、 有機層を分取 した。 抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 し溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： へキサン =1 ： 3) により精製し、 標題化合物 （240mg) を黄色油状物質と して得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 39 (3Η, d, J = 7. 3Hz) , 2. 2 0-2. 40 (1Η, m) ， 2. 65 (1H, b r s) ， 3. 18-3. 58 (2H, m) , 4. 01 (1H， b r s) , 4. 15-4. 62 (1/2 H， m) , 4. 80- 5. 28 (1/2H, m) , 7. 40— 7. 55 (5H, m) . MS (FAB) m/z : 296 (M+， B r79) ， 298 (M+, B r81) .
[参考例 230] 5—ベンゾィル—4一メチル _4， 5, 6， 7—テトラヒドロ チアゾロ [5, 4— c] ピリジン
Figure imgf000279_0001
1一べンゾィルー 2—メチル一3—ブロモー 4ーピペリドン （240mg) を ブ夕ノール (20ml ) に溶解させ、 チォホルムアミド (16 Omg) を加え 1 00°Cで 2. 5時間攪拌させた。 反応液を室温まで冷却させたのち、 .セライトろ 過しろ液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和食塩水でそれぞれ洗浄したのち、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （酢酸ェチル：へキサン =1 ： 2) により精製し、 標題化合物
(56mg) を黄色油状物質として得た。
'H-NMR (CDC 13) δ 1. 39 (3Η, d, J = 5. 6Hz) ， 2. 8 8-3. 10 (2H， m) ， 3. 41 (1 H, b r s) , 3. 94 ( 1 H, b r s) , 5. 97 (1H, b r s) , 7. 38-7. 48 (5H, m) , 8. 70 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 259 (M + H) +.
[参考例 231] 5- t e r t—ブトキシカルポニル— 4ーメチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン
Figure imgf000280_0001
水素化ナトリウム （6 0 %油性、 270mg) を氷冷下でブタノール （7 0m 1 )に加え 3 0分攪拌した。反応液に 5—ベンゾィルー 4—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン （240mg) のブ夕ノール 溶液 （5m l ) を加え、 4日間加熱還流させた。 反応液に水 （5m l ) を加え 3 0分加熱還流させたのち、 室温まで冷却しジ— t e r t—プチルジカルポネート (8 8 3mg) を加え室温で 8時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残さに 3 規定塩酸 （1 0m l ) と酢酸ェチルを加え分配し、 有機層を分取した。 有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去したのち、 残さをシリカゲルカラムクロ マ卜グラフィ一 （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 4) により精製し、 標題化合物 （ 1 6 8mg) を黄色油状物質として得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ 1. 46 (3Η, d， J = 5. 6Hz) , 1. 4 9 (9Η, s ) , 2. 8 5- 2. 92 ( 2 Η, m) , 3. 1 0 ( 1 Η, m) , 4. 2 7 -4. 50 (1Η, m) , 5. 23— 5. 52 ( 1 Η, m) , 8. 6 5 (1 Η， s ) .
MS (FAB) m/z : 2 5 5 (Μ + Η) +.
[参考例 2 3 2] 5— (t e r t一ブトキシカルポニル)—4—メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン— 2—力ルポン酸リチウ ム塩
0一 Li 参考例 28と同様に標題化合物を得た。
'H— NMR (DMSO- d6) 6 : 1. 38- 1. 0 (3 H, m) , 1. 43
(9Η, s) , 2. 60 -2. 82 (2H， m) ， 3. 11 (1H， b r s) , 4. 1 5 (1 H, b r s ) , 5, 10— 5. 32 (1 H, m) .
MS (FAB) m/z ： 298 M+.
[参考例 233] 6- (t e r t—ブトキシカルポニル）一 2—メチルチオ— 5 , 6, 7, 8—テトラヒドロピリド [4, 3— d] ピリミジン
Figure imgf000281_0001
1一 (t e r t—ブトキシカルポニル） 一 4—ピペリドン （9. 30 g) のテ トラヒドロフラン （40ml) 溶液に室温にて N, N—ジメチルホルムアミドジ メチルァセタール （18. 6ml) を加え、 3日間加熱還流した。 反応混液を室 温まで放冷後、 減圧下濃縮し残渣を得た。 この残渣のエタノール （120ml) 溶液に室温にてメチルイソチォ尿素硫酸塩 （1 9. 5 g) 及びナトリゥムェトキ シド （13. 2 g) を加え、 5時間加熱還流した。 放冷後、 反応混液に水 （70 0ml ) 及び酢酸ェチル （200ml) を加え分液し、 水層を酢酸ェチル （20 0ml) で抽出した。 有機層を合わせて飽和食塩水 （200ml) で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （塩化メチレン：アセトン =20 ： 1→15 ： 1) を用いて精 製し、 無色透明カラメル状物質として標題化合物 （1. 82 g) を得た。
'H - NMR (CDC 13) δ ： 1. 49 (9Η, s) ， 2. 56 (3H, s) ， 2. 89 (2H, t , J = 5. 9Hz) , 3. 72 (2Η, t , J = 5. 9Ι-Ιζ ) ， 4. 52 (2Η， s) , 8. 27 (1Η, s) .
MS (FAB) m/z : 282 (M + H) +·
[参考例 234] 6- (t e r t一ブトキシカルボニル) - 2—メチルスルホニ ルー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロピリド [4， 3-d] ピリミジン
Figure imgf000282_0001
6一 ( t e r t—ブトキシカルボニル) —2—メチルチオ一 5， 6, 7, 8 - テトラヒドロピリド [4, 3-d] ピリミジン （2. 20 g) の塩化メチレン （ 80ml) 溶液に、 室温にてメタクロ口過安息香酸 (3. 37 g) を加えた。 4 時間攪拌後、 反応混液に 10 %チォ硫酸ナトリゥム水溶液 （100ml) 及び飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液 （100m l) を加え、 分液し水層を塩化メチレン (2 X 5 Oml) で抽出した。 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去し残渣を得た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （塩化メチレン：アセトン =20 ： 1→10 ： 1) を用いて精製し、 無色 固体として標題化合物 （2. 34 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 5 : 1. 50 (9H, s) , 3. 10 (2H, t, J =5. 9Hz) , 3. 34 (3H, s) , 3. 80 (2H, t, J = 5. 9Hz ) , 4. 71 (2H, s) , 8. 63 (1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 314 (M + H) +.
[参考例 235] 6 - ( t e r t一ブトキシカルボニル）—2—シァノー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロシアノ [4， 3-d] ピリミジン
Figure imgf000283_0001
6—（t e r t _ブトキシカルポ二ル）— 2—メチルスルホニル— 5， 6， 7, 8—テトラヒドロピリド [4, 3-d] ピリミジン （330mg) の塩化メチレ ン （10ml) 溶液に、 室温にてシアン化テトラプチルアンモニゥム （425m g) を加えた。 室温で 3時間攪拌後、 減圧下溶媒を留去し残渣を得た。 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン：アセトン =20 ： 1) を用いて精製し、 淡黄色フォーム状物質として標題化合物 （261mg) を 得た。
'H-NMR (CDC 13) δ 1. 50 (9Η, s ) , 3. 02 (2H, t， J =5. 9Hz) ， 3. 78 (2H, t, J = 5. 9Hz) ， 4. 68 (2H, s ) , 8. 55 (1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 261 (M + H) +.
[参考例 236] 6— ( t e r t一ブトキシカルポニル) 一 2—メトキシカルボ 二ルー 5， 6, 7, 8—テトラヒドロピリド [4, 3-d] ピリミジン
Figure imgf000284_0001
6— (t e r t—ブトキシカルポニル） 一 2—シァノー 5, 6, 7， 8—テト ラヒドロピリド [4, 3-d] ピリミジン （814mg) のメタノール （10m 1 ) 溶液に、 室温にて、 濃塩酸 （5. Oml) を加え、 100°Cで 1時間攪拌し た。 放冷後、 反応混液を減圧下濃縮し、 得られた残渣を塩化メチレン （1 5ml ) に溶解し、 室温にてトリエチルァミン （2. 20ml) 及びジー t e r t—ブ チルジカルボナー卜 （1. 03 g) を加えた。 室温にて 1時間攪拌後、 減圧下濃 縮し、 残渣を得た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化 メチレン：アセトン =6 ： 1→3 ： 1) を用いて精製し、 淡黄色カラメル状物質 として標題化合物 （619mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 50 (9H， s) ， 3 10 (2H, t , J =5. 8Hz) ， 3. 79 (2H, t , J = 5. 8Hz) 4. 06 (3H, s ) , 4. 71 (2H, s) ， 8. 65 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 294 (M + H) +.
[参考例 237] 6ーメチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロフロ [2, 3— c ] ピリジン— 2—力ルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000285_0001
参考例 2 8と同様に， 参考例 2 1 5で得られた化合物から標題化合物を得た 1 H-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 30 - 2. 60 (4Η, m) , 2. 3 5 ( 3H， s) ， 3. 34 (2H， s) , 6. 5 0 ( 1 H, s) .
[参考例 2 3 8] 2- t e r tーブトキシリ力ルポ二ルイソインドリンー 5—力 ルボン酸メチル エステル
Figure imgf000285_0002
参考例 20 9と同様に標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 5 2 (9Η, s) ， 3. 9 2 (3H, s) , 4. 6 5-4. 7 2 (2H, m) , 4. 7 3 (2Η, s) , 7. 29 (0. 5H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 34 (0. 5H， d, J = 7. 8Hz) , 7. 9
(0. 5H, s) , 7. 9 6 (1 H, s) , 7. 9 8 (0. 5 H， s) .
MS (FAB) m/z : 2 7 8 (M + H) +.
[参考例 2 3 9] 2—ァミノ一 6， 6—エチレンジォキシー 4， 5, 6, 7, . テトラヒドロべンゾ [d] チアゾ一ル
Figure imgf000286_0001
200mlのナスフラスコに 1 , 4ーシクロへキサンジオンエチレンケ夕一ル (7. 80 g) を加え、 シクロへキサン （20ml) に溶解し、 ピロリジン（4.
35ml) 、 p—トルエンスルホン酸一水和物 （48. Omg) を加えディーン スタークで水をトラップしながら加熱還流した。 70分後、 室温まで冷却し、 溶 媒をデカントし、 溶媒を減圧下濃縮した。 得られた残渣をメタノール （15ml ) に溶解し、 水浴で温度が上がらないように注意しながら硫黄粉末 （1. 60 g ) を加え 15分後シァナミド (2. 10 g) のメタノール （10ml) 溶液を 2 0分で滴下した。 14時間後、 溶媒を減圧下留去後得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (シリカゲル 300 g, 塩化メチレン：メタノール = 1 00 ： 5→10 ： 1) に付し、 暗緑色固体として標題化合物 （8. 89 g) を得 た。
•H-NMR (CDC 13) (5 : 1. 96 (2H, t, J = 6. 4Hz) ， 2. 7
4 (2H, t, J = 6. 4Hz) ， 2. 81 (2H, s) , 4. 02 (4H， s ) , 4. 77 (2H, b r s) .
MS (FAB) m/z : 213 (M + H) +.
[参考例 240] 2 _クロロー 6, 6—エチレンジォキシ一 4, 5, 6, 7—テ トラヒドロべンゾ [d] チアゾール
Figure imgf000287_0001
100mlのナスフラスコに塩化銅 （I I) (76 Omg) を加え、 ァセトニ トリル （10ml) に溶解し水浴で冷却しながら亜硝酸 t e r t—プチル （73 Omg)を一度に加えた。 10分後2_ァミノー6, 6—エチレンジォキシー 4, 5， 6, 7ーテトラヒド口べンゾ [d] チアゾ一ル （1. 00 g) を約 50分で 加え、 その後室温で 1時間攪拌した。 ついで、 65 °Cに加熱し 2時間攪拌を続け た。 反応液にシリカゲル （5 g) を加えた後溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 50 g， へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) に付し、 黄色油状物として標題化合物 （86 Omg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 2. 00 (2Η, t , J = 6. 4Hz) ， 2. 9 1 (4H， m) , 4. 03 (4H, s) .
MS (FAB) m/z : 232 [ (M + H) +, C I35] , 234 [ (M + H) +, C I37] .
[参考例 241] 6, 6一エチレンジォキシー 4， 5, 6， 7ーテトラヒドロべ ンゾ [d] チアゾール
Figure imgf000287_0002
100m lのナスフラスコに 2—クロ口一 6, 6—エチレンジォキシー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロべンゾ [d] チアゾ一ル （860mg) を加えメタノール (10ml) に溶解し、 10%パラジウム炭素 （10 Omg) 、 酢酸ナトリウム (305mg) を加え 4. 5気圧の水素気流下攪拌した。 17時間後、 パラジゥ ムを濾過後溶媒を濃縮し、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (シリカゲル 50 g, 酢酸ェチル：へキサン =1 ： 1) に付し、 淡黄色油状物と して標題化合物 （72 Omg) を得た。
〗H - NMR (CDC 13) δ 2. 04 (2Η, t， J = 6. 8Hz) , 3. 0 3 (4Η， m) , 4. 05 (4Η, s) , 8. 62 ( 1 Η, s) .
MS (FAB) m/z : 1 98 (M + H) +.
[参考例 242] (6, 6—エチレンジォキシ一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロ ベンゾ [d] チアゾ一ルー 2—ィル） カルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000288_0001
参考例 28と同様に標題化合物を得た。
•H-NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 94 (2Η, t， J =6. 6Hz) , 3. 34- 3. 44 (4H, m) ， 3. 95 (4H， s ) .
[参考例 243] 2- (4一クロロア二リノ） 一 2—ォキソ酢酸 ェチル エス テル
Figure imgf000289_0001
4一クロロア二リン （1. 16 g) と塩化メチレン （26ml) の溶液に、 氷 冷下、 トリェチルァミン （1. 52ml) 、 クロ口ォキソ酢酸 ェチル エステ ル （1. 1 1ml) を順次加え、 室温で 14時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を加え分液操作後、 有機層を 10%クェン酸水溶液、 飽和食 塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮した後、 残渣にへキサンを加えて結晶を析出させ、 ろ取、 乾燥し、 標題化合物 （1. 89 g) を得た。
'H— NMR (CDC 13) (5 ： 1. 43 (3H, t, J = 7. 1 Hz) , 4. 4 2 (2Η， q, J = 7. 1 Hz) , 7. 34 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 60 (2H, d, J = 8. 8 Hz) , 8. 86 (1 H, b r . s ) .
MS (ES I) m/z : 228 (M + H) +.
[参考例 244] 2- [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） ァミノ] —2—ォキ ソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000289_0002
2—ァミノ一 5—クロ口ピリジン（1. 16 ）およびトリェチルァミン（1. 51ml) を塩化メチレン （26ml) に溶解し、 氷冷下にクロ口ォキソ酢酸 ェチル エステル （1. 10ml) を加え、 室温で 14時間攪拌した。 反応液 に飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液を加え分液操作後、 有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシ
一 （へキサン：酢酸 ェチル エステル =3 ： 1) で精製した。 得られた淡黄色 固体をメタノール （20ml) に溶解し、 50°Cで 11時間攪拌した。 反応液を 減圧下に濃縮し析出した結晶をろ取、乾燥して標題化合物（0. 43 g)を得た。 Ή-NMR (CDC 13) (5 : 3. 99 (3H, s) ， 7. 73 ( 1 H, dd， J =8. 8, 2. 2Hz) , 8. 24 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 31
(1H, d， J = 2. 2Hz) , 9. 39 (1 H, b r . s ) .
MS (E S I ) m/z : 215 (M + H) +.
[参考例 245] 2- (4一フルォロア二リノ） 一 2—ォキソ酢酸 メチル ェ ステル
Figure imgf000290_0001
参考例 243に記載された方法と同様にして、 4—フルォロア二リンとクロ口 ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
Ή-N R (CDC 13) δ : 3. 98 (3Η, s) , 7. 00-7. 14 (2 H， m) , 7. 55 - 7. 68 (2H, m) , 8. 85 (1H， b r. s) . MS (ES I) m/z : 198 (M + H) +.
[参考例 246] 2- (4—プロモア二リノ） 一 2—ォキソ酢酸 メチル エス テル
Figure imgf000290_0002
参考例 243に記載された方法と同様にして、 4一プロモア二リンとクロ口才 キソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
"H-NMR (CDC 13) (5 : 3. 98 (3 H, s) ， 7. 49 (2H, d, J =9. 0Hz) ， 7. 55 (2H， d， J = 9. 0Hz) , 8. 85 ( 1 H, b r . s ) .
MS (FAB) m/z ： 258 M+. -
[参考例 247] 2—（4—クロ口一 2—メチルァニリノ）一 2_ォキソ酢酸 メ チル エステル
Figure imgf000291_0001
参考例 243に記載された方法と同様にして、 4—クロ口— 2—メチルァニリ ンとクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 2. 31 (3H, s) , 3. 99 (3H， s) , 7. 15-7. 30 (2Η, m) , 7. 98 (1Η, d, J =8. 8Hz) , 8. 77 (1 H, b r ) .
MS (FAB) m/z : 228 (M + H) +·
[参考例 248] 2- [ (4—クロ口— 3—メチルァニリノ） 一 2_ォキソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000291_0002
参考例 243に記載された方法と同様にして、 4—クロロー 3—メチルァ二リ ンとクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 5 : 2. 39 (3H, s) , 3. 98 (3H, s) , 7. 33 (1H, d， J = 12. 5Hz) , 7. 44 ( 1 H, dd, J = 12. 5, 2. 5Hz) , .7. 53 (1H， d, J = 2. 5Hz) ， 8. 81 ( 1 H, b r . s ) .
MS (ES I) m/z : 228 (M + H) +.
[参考例 249] 2 - (4—クロロー 2—フルォロア二リノ） —2—ォキソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000292_0001
参考例 243に記載された方法と同様にして、 4 _クロ口一 2—フルォロア二 リンとクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
•H-NMR (CDC 13) δ 3. 99 (3Η, s) ， 7. 15— 7. 24 (2 H, m) , 8. 33 (1 H, t , J = 8. 4Hz) , 9. 05 ( 1 Η， b r . s ) -
MS (ES I) m/z : 232 (M + H) +.
[参考例 250] 2- (2, 4—ジフルォロア二リノ） —2—ォキソ酢酸 メチ ル エステル
Figure imgf000292_0002
参考例 243に記載された方法と同様にして、 2， 4—ジフルォロア二リンと クロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
〗H - NMR (CDC 13) (5 : 3. 99 (3H, s) , 6. 87— 7. 00 (2 H, m) 、 8. 29 - 8. 38 (1 H, m) , 8. 99 (1H, b r. s) . MS (ES I) m/z ： 215M+.
[参考例 251] 2- [ (3, 4ージフルォロア二リノ） —2—ォキソ酢酸 メ チル エステル
Figure imgf000293_0001
参考例 243に記載された方法と同様にして、 3， 4—ジフルォロア二リンと クロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 3. 98 (3H, s) ， 7. 10-7. 28 (2 H， m) , 7. 67 - 7. 78 (1 H, m) ， 8. 83 ( 1 H, b r. s) · MS (ES I) m/z ： 215M+.
[参考例 252] 2—ォキソ一 2— (ピリジン一 4一ィルァミノ） 酢酸 メチル エステル
Figure imgf000293_0002
参考例 243に記載された方法と同様にして、 4 - キソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 3. 99 (3H, s) , 7. 58 ( 2 H, dd， J =4. 8, 1. 6Hz) , 8. 60 (2H, dd， J =4. 8, 1. 6Hz) , 9. 04 (1H, b r . s) .
MS (ES I) m/z ： 181 (M + H) +.
[参考例 253] 2— [ (5—ブロモピリジン— 2—ィル） ァミノ] —2—ォキ ソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000294_0001
参考例 243に記載された方法と同様にして、 2—アミノー 5—ブロモピリジ ンとクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 3. 99 (3H, s) ， 7. 87 (1H, d d, J = 8. 8, 2. 4Hz) ， 8. 19 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 8. 41
(1 H, d, J = 2. 4Hz) , 9. 38 (1H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 259 M+.
[参考例 254] 2- [ (6—クロ口ピリジン一 3—ィル） ァミノ] —2—ォキ ソ酢酸 ェチル エステル
Figure imgf000294_0002
5—アミノー 2—クロ口ピリジン (386mg) を N, N—ジメチルホルムァ ミド （8ml) に溶解し、 2—エトキシー 2 _ォキソ酢酸 カリウム塩 （469 mg) 、 1 - (3—ジメチルァミノプロピル) 一 3 _ェチルカルポジイミド 塩 酸塩 （863mg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 （203mg ) を加え、 室温で 2日間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 塩化メチレン、 飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液を加えて分液した後、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾 燥した。 溶媒を減圧下で濃縮した後、 シリカゲルフラッシュカラムクロマトダラ フィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =2 ： 1) で精製し、 標題化合物を 含む残渣 （20 Omg) を得た。 Ή-NMR (CDC 13) «5 : 1. 43 (3H， t , J = 7. 2Hz) , 4. 4 4 (2H, q, J = 7. 2Hz) , 7. 36 (1H， d, J =8. 7Hz) , 8. 24 (1H， dd， J = 8. 7, 2. 7Hz) ， 8. 55 ( 1 H, d, J =2. 7Hz) , 9. 03 (1 H, b r . s) .
[参考例 255] 2- [ (5—クロ口チアゾール— 2 _ィル) ァミノ] —2—ォ キソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000295_0001
参考例 243に記載された方法と同様にして、 2—ァミノ— 5—クロ口チアゾ ールとクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 4. 02 (3H, s) ， 7. 48 ( 1 H, s ) , 1 1. 03 (1H, b r . s) .
MS (ES I) m/z : 221 (M + H) +.
[参考例 256] 2— [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） ァミノ] —2—ォキ ソ酢酸 リチウム塩
Figure imgf000295_0002
参考例 244で得た化合物 (1. 12 g) のテトラヒドロフラン (20ml) 溶液に、 水 （5. Oml) 及び水酸化リチウム （128mg) を室温にて加え、 5時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた白色固体にへキサン （30ml ) を加え 30分間撹拌し、 固体を濾取後、 乾燥し標題化合物 （1. 02 g) を得 た。 'H— NMR (DMSO - d6) δ ： 7. 90 ( 1 H， d d, J = 8. 9, 2. 6 Hz) , 8. 12 (1H， d, J = 8. 9Hz) ， 8. 34 (1 H, d, J = 2. 6Hz) , 10. 18 (1H, s) .
[参考例 257] 2— (4一クロロア二リノ） 酢酸 ェチル エステル
Figure imgf000296_0001
4—クロロア二リン （2. 0 g) をァセトニトリル （20m 1 ) に溶解し、 'ブ ロモ酢酸 ェチル エステル （2. 1 g) 、 炭酸カリウム （2. 2 g) を加え、 60°Cで 2日間撹拌した。 反応液をセライトパッドを通じて濾過し、 濾液を減圧 下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： クロ口ホルム =2 ： 1) で精製し、 標題化合物 （2. 3 g) を得た。 '
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 30 (3H, t, J == 7. 3Hz) ， 3. 8 6 (2H, s) , 4. 24 (2Η, q, J = 7. 3Hz) , 4. 26-4. 35 (1H， m) , 6. 53 (2H， d d, J = 6. 6, 2. 2Hz) , 7. 14 ( 2H， dd, J = 6. 6, 2. 2Hz) .
[参考例 258] 2— (4一クロ口— 2—フルォロア二リノ） 酢酸 ェチル ェ ステル
Figure imgf000296_0002
参考例 257に記載された方法と同様にして、 4—クロロー 2—フルォロア二 ：酢酸 ェチル エステルから標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC ） δ ： 1. 29 (3Η, t , J = 7. 3Hz) ， 3. 9 1 (2H, s) ， 4. 22 (2H, q, J = 7. 3Hz) , 4. 42-4. 51 (lH， m) , 6. 49 (1H， t, J = 8. 8Hz) , 6. 98 (1 H, d t , J = 8. 8, 2. 5Hz) , 7. 01 (1H， d d, J = l l. 3， 2. 5Hz ) -
[参考例 259] 1—クロロー 4一 (2, 2_ジブロモビニル） ベンゼン
Figure imgf000297_0001
4一クロ口べンズアルデヒド （2. 81 g) を塩ィ匕メチレン （300m 1 ) に 溶解し、 四臭化炭素 （13. 3 g) 、 トリフエニルホスフィン （21. O g) を 加え、 室温で 90分間撹拌した。 析出した不溶物をろ去した後、 ろ液を減圧下濃 縮した。 残さを、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン：酢酸 ェチ ル エステル =20 ： 1) により精製し、 標題化合物 （5. 54 g) を得た。 Ή-NMR (CDC 13) (5 ： 7. 33 (2H, d， J = 8. 5Hz) ， 7. 4 3 (1 H, s ) , 7. 47 (2H， d, J = 8. 5Hz) .
MS (E I) m/z : 296 (M+) .
[参考例 260] 3 - (4一クロ口フエニル） 一 2—プロピオル酸
Figure imgf000297_0002
参考例 259で得た化合物 （1. O g) をテトラヒドロフラン （30m'l) に 溶解し、 n—プチルリチウム （1. 59規定へキサン溶液， 4. 46ml) をァ ルゴン気流下一 78 °Cで滴下した。 反応液を室温まで昇温し、 1時間攪拌した。 反応液を再び一 78°Cまで冷却し、 炭酸ガス気流下 2分間攪拌した後、 室温まで 昇温した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残さに飽和食塩水と酢酸 ェチル エス テルを加えて分液した。 水層に 3規定塩酸を加え、 酸性にして酢酸 ェチル ェ ステルで抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 標題 化合物 （453mg) を得た。
〗H—蘭 R (DMSO— d6) (5 : 7. 55 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 66 (2H, d, J = 8. 5Hz) ， 1 3. 90 ( 1 H, b r . s ) .
MS (E I) m/z : 1 80 (M+) .
[参考例 26 1] 2—クロロー N— (4—クロ口フエニル） ァセトアミド
Figure imgf000298_0001
p—クロロア二リン （3. 82 g) を酢酸 ェチル エステル （30ml) に 溶解し、 室温で塩化ク口ロアセチル （ 2. 39ml) を加えて 1時間撹拌した。 反応液を 60°Cで 3. 5時間加熱撹拌した後、 析出した結晶を濾取して標題化合 物 （4. 78 g) を得た。 さらに、 濾液を約 1Z4に濃縮し、 析出した結晶を濾 取し、 標題化合物 （1. 0 1 g) を得た。
'H— NMR (CDC 13) δ : 4. 19 (2H, s) , 7. 33 (2H, d， J =9. 0Hz) , 7. 51 (2H, d, J = 9. 0Hz) ， 8. 22 ( 1 H, b r . s ) .
[参考例 262] S- [2- (4一クロロア二リノ） 一 2—才キソェチル] チォ 硫酸 ナトリウム塩
Figure imgf000299_0001
参考例 261で得た化合物 （5. 79 g) をエタノール （140ml) に溶解 し、 70°Cで撹拌下にチォ硫酸ナトリウム 5水和物 （7. 04g) の水溶液 （1 40ml) を一度に加えて 1. 5時間加熱還流した。 反応液を約 1Z10に濃縮 し、 析出した粉末を濾取して標題化合物 （8. 20 g) を得た。
'H-NMR (DMSO - d6) δ ： 3. 73 (2Η, s) , 7. 35 (2Η, d, J =8. 8Hz) , 7. 57 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 10. 30 (1H, s) .
[参考例 263] 2—クロロー N— (5—クロ口ピリジン一2—ィル） ァセトァ ミド 塩酸塩
Figure imgf000299_0002
2—アミノー 5—クロ口ピリジン （3. 85 g) を酢酸 ェチル エステル （ 60ml) に溶解し、 室温で塩化クロロアセチル （2. 39ml) を加えて 1時 間撹拌した。 反応液を 60でで 30分間加熱撹拌した後、 塩化クロロアセチル （ 0. 5ml ) を追加してさらに 60°Cで 1時間撹拌した。 析出している粉末を濾 取し、 標題化合物 （6. 18 g) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 4. 36 (2H, s) ， 7. 94 (1H, d d, J = 8. 8, 2. 7Hz) , 8. 09 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 40 (1H， d, J =2. 7Hz) , 11. 03 (1 H, s) . [参考例 264] S- {2- [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） ァミノ] 一 2 -ォキソェチル } チォ硫酸 ナトリウム塩
Figure imgf000300_0001
参考例 263で得た化合物 （6. 18 g) をエタノール （130ml) に溶解 した溶液に、 80°Cで撹拌下にチォ硫酸ナトリウム 5水和物 （6. 35 g) と炭 酸水素ナトリウム （2. 15 g) を溶解した水溶液 （130ml) を一度に加え て外温 110°Cで 2時間加熱還流した。 減圧下濃縮乾固し、 残さにエタノール （ 500ml) を加えて加熱し 2回抽出した。 抽出液を約 1Z20に濃縮して、 ジ ェチルエーテルを加えて析出する不溶物を濾取し、 標題化合物 （6. 65 g) を 得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) δ ： 3. 77 (2Η, s) ， 7. 89 ( 1 H， d d, J = 9. 0, 2. 7Hz) , 8. 09 ( 1 H, d, J = 9. 0Hz) ， 8. 34 (1 H, d, J = 2. 7Hz) , 10. 57 (1 H, s) .
[参考例 265] 2— [ (5—クロ口チェン一 2—ィル) ァミノ] 一 2—ォキソ 酢酸 メチル エステル
Figure imgf000300_0002
5—クロロチォフェン一 2_カルポン酸 （0. 99 g) のトルエン （20ml ) 懸濁液にトリェチルァミン （1. 25 ml) 、 アジ化ジフエニルホスホリル (1. 55 ml)を加えて 80°Cにて 1時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、 t e r t—ブ夕ノール （2m 1 ) を加え、 19時間加熱還流した。 反応液を減圧 03016556
下濃縮し、 得られた残渣に塩化メチレン （200ml) を加え、 蒸留水、 10% クェン酸水溶液、 蒸留水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗 浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =4 ： 1) に付 し、 5—クロロー 2—チェ二ルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル（1. 05 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) <5 : 1. 51 (9H, s) ， 6. 21 ( 1 H, d, J =3. 1Hz) ， 6. 60 (1H， d, J = 3. 1 Hz) , 6. 91 ( 1 H， b r . s ) .
MS (ES I) m/z ： 234 (M + H) +.
上記の生成物（1. 87 g)を 4規定塩酸ジォキサン溶液（40ml) に加え、 室温にて 4時間撹拌した後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をテトラヒドロフラン
(50ml) に懸濁し、 氷冷下、 炭酸水素ナトリウム （2. 02 g) とクロ口才 キソ酢酸 メチル エステル （0. 883ml) を加え、 室温にて 18時間撹拌 した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣に水と塩ィ匕メチレンを加えて分液後、 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =3 ：
1) で精製し、 溶媒を留去して標題化合物 （1. 44g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 3. 98 (3H, s) , 6. 61 ( 1 H, d, J =4. 2Hz) , 6. 75 (1H, d, J =4. 2Hz) , 9. 42 ( 1 H, b r . s ) .
MS (FAB) m/z : 220 (M + H) +.
[参考例 266] 2— ί (5—フルォロピリジン一 2—ィル） ァミノ] 一 2—ォ キソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000302_0001
参考例 243に記載された方法と同様にして、 2ーァミノ― 5—フルォロピリ ジンとクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
'Η - NMR (CDC 13) (5 : 3. 99 (3Η, s) ， 7. 48— 7. 53 (1 H, m) , 8. 21 (1 H, d, J = 2. 9Hz) , 8. 27-8. 31 ( 1 H, m) , 9. 41 (1H, b r. s) .
MS (FAB) m/z : 198 (M + H)
[参考例 267] 2- [4一クロ口一 （2— （トリフルォロメチル） ァニリノ] 一 2—ォキソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000302_0002
参考例 243に記載された方法と同様にして、 4一クロ口— 2—トリフルォロ ァニリンとクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 4. 01 (3H, s) , 7. 58 (1H， d d, J = 2. 2, 8. 8Hz) , 7. 65 (1 H, d, J =2. 2Hz) ， 8. 3 4 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 9. 30 (1H, b r . s) .
MS (E I ) m/z : 281 (M + H) +.
[参考例 268] 2— [4一クロロー 2— （トリフルォロメチル） ァニリノ] ― 2一ォキソ酢酸
Figure imgf000303_0001
参考例 267で得た化合物 （297mg) のテトラヒドロフラン （7ml) — 水 （3ml) 混合溶液に、 水酸化リチウム （28mg) を加え、 室温で 2時間撹 拌した。 反応溶媒に 1規定塩酸 （8ml) 、 塩化メチレン （20ml) を加え、 分液操作を行った。 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で溶 媒を留去，乾燥し、 標題化合物 （291mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 7. 61 ( 1 H, dd， J =2. 5, 8. 8Hz ) , 7. 68 (1Η， d， J = 2. 5Hz) , 8. 26 (1Η, d， J = 8. 8 Hz) , 9. 36 (1 H, b r . s) .
MS (ES I, 陰イオン） m/z : 267 (M— H) 一.
[参考例 269] 5—クロ口— N， N—ジメチルー 2—二トロべンズアミド
Figure imgf000303_0002
参考例 18と同様の条件で， 5—クロロー 2—二トロ安息香酸とジメチルァ. ンを縮合して標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (3 : 2. 86 (3H, s) , 3. 16 (3H, s) ,
7. 38 (1H， d, J = 2. 2Hz) , 7. 51 (1H， dd， J = 2. 2,
8. 8Hz) , 8. 15 (1H, d, J = 8. 8Hz) .
[参考例 270] 2_アミノー 5—クロロー N, N—ジメチルペンズアミド
Figure imgf000304_0001
参考例 26 9で得た化合物 （2. 8 g) の N， N—ジメチルホルムアミド （8 0m l ) —水 （40m l ) 混合溶液に、 塩化鉄 （I I I) 6水和物 （ 9. 93 g ) 、 亜鉛末 （8. 0 1 g) を加え、 20分間加熱還流した。 反応溶液をセライト 545でろ過し、 ろ液に酢酸 ェチル エステル （200m l ) を加え、 分液操 作を行った。 水層を酢酸 ェチル エステル （1 0 0m l X 2) で洗浄し、 合せ た有機層を蒸留水 （1 0 0m l ) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶 媒を減圧下で留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 塩化メチレン：へキサン = 1 ： 1→1 ： 0→メタノール：塩化メチレン = 1 ： 1 0 0) に付し、 標題化合物 （2. 41 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 3. 1 3 (6Η, s) , 4. 3 3 (2H, b r) ， 6. 6 5 (1H, d, J =8. 5Hz) ， 7. 0 7 ( 1 H, d， J = 2. 2Hz ) , 7. 1 1 (1 H, d d, 1 = 2. 2, 8. 5Hz) .
MS (E S I ) m/z : 240 (M + Me CN) +·
[参考例 27 1] 2— {4一クロ口— 2— [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] ァ 二リノ } 一 2—ォキソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000304_0002
参考例 243に記載された方法と同様にして、 参考例 2 70で得た化合物とク ロロォキソ酢酸 メチル エステルより標題化合物を得た。
'Η— NMR (CDC 13) δ ： 3. 09 (6H， b r) , 3. 9 6 (3H， s) , 7. 3 0 (1H, d, 1 = 2. 4Hz) , 7. 41 ( 1 H, d， J = 2. 4, 8. 8Hz) , 8. 34 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 1 0. 46 ( 1 H, b r) . MS (ES I ) m/z : 2 8 5 (M + H) +■
[参考例 2 7 2] 4—クロロー 2—メトキシァニリン
Figure imgf000305_0001
参考例 2 70に記載された方法と同様にして、 5 _クロ口— 2—ニトロァニソ ールから標題化合物を得た。
'H - NMR (CDC 13) δ ： 3. 6 5 - 3. 9 5 (2Η, b r) , 3. 8 7 ( 3Η, s) ， 6. 6 1 (1H, d， J = 8. 8Hz) , 6. 74— 6. 7 8 (2 H, m) .
MS (E S I ) m/z ： 1 9 9 (M + Me CN + H) +.
[参考例 2 7 3] 2— （4_クロ口一 2—メトキシァニリノ） 一 2—ォキソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000305_0002
参考例 243に記載された方法と同様にして、 参考例 27 2で得た化合物とク ロロォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。 Ή-NMR (CDC 13) δ ： 3. 9 2 (3H, s) ， 3. 9 7 (3H, s) , 6. 9 0 (1H, d, 1 = 2. 2Hz) ， 6. 9 8 (1H, d d, J =8. 8， 2. 2Hz) ， 8. 3 5 (1H, d， J =8. 8Hz) ， 9. 3 3 - 9. 44 ( 1 H， b r) .
MS (E S I ) m/z ： 244 (M + H) +,
[参考例 2 74] 2 - (4—クロロア二リノ） 一 2— (ヒドロキシィミノ） 酢酸 ェチル エステル
Figure imgf000306_0001
文献 （G i 1 c h r i s t， T. L. ； P e e k, M. E. ； Re e s , C. W. ； J. Ch em. S o c. C h em. Co mm u n. ， 1 9 7 5, 9 1 3. ) 記載の方法と同様にして、 4一クロロア二リン （3. 0 3 g) と 2—クロロー 2—ヒドロキシィミノ酢酸 ェチル エステルから標題化合物を得た。
'H-NMR (CDC 13) (3 : 1. 26 (3H, t , J = 7. 1 Hz) , 1. 6 0— 1. 80 (1 Η, b r) ， 4. 28 (2H， q, 1 = 7. 1Hz) ， 6. 8 5 (2H, d， J = 8. 6Hz) , 7. 24 (2H, d, J = 8. 6Hz) , 8. 1 5 - 8. 45 (1H, b r ) .
MS (ES I ) m/z : 243 (M + H) +·
[参考例 27 5] 3 - (4一クロロア二リノ） 一 3—ォキソプロピオン酸 ェチ ル エステル
Figure imgf000306_0002
4—クロロア二リン (2. 0 g) の N, N—ジメチルホルムアミド （20ml ) 溶液に、 室温でマロン酸 ェチル カリウム （3. 2 g) 、 1ーヒドロキシべ ンゾトリアゾ一ル （2. 1 g) 、 および 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） ― 3 _ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （4. 5 g) を順次加え、 室温で 2時間撹拌 した。 反応液を酢酸 ェチル エステルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液、 10%クェン酸水溶液、 および飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 標題化合物 （4. 0 g) を得た。 ]H-NMR (CDC 13) δ 1. 33 (3Η, t , J = 7. 3Hz) , 3. 4 7 (2H, s) , 4. 26 (2H, q, J = 7. 3Hz) , 7. 29 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 51 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 9. 32 (1 H, b r . s ) .
[参考例 276] 3— (4—クロロア二リノ） 一 3—ォキソプロピオン酸
Figure imgf000307_0001
参考例 275で得た化合物 （1. 0 g) のエタノール （10ml) 溶液に、 室 温で 1規定水酸化ナトリゥム水溶液（10ml)を滴下し加え、 2時間撹拌した。 反応液に 1規定塩酸水溶液 （10ml) を加え、 撹拌後、 析出した不溶物を濾取 し、 標題化合物 （0. 5 g) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) ά : 3. 34 (2H, s) , 7. 35 (2H, d, J = 8. 8Hz)， 7. 59 (2H， d, J = 8. 8Hz) , 10. 26 ( 1 H, s) , 12. 66 (1 H, b.r . s) .
[参考例 277] 3— （3—クロロア二リノ） 一 3—ォキソプロピオン酸 ェチ ル エステル 3016556
Figure imgf000308_0001
参考例 275に記載した方法と同様にして、 3—クロロア二リンとマロン酸ェ チル カリウムを縮合することにより、 標題化合物を得た。
〗H— NMR (CDC 13) 33 (3H, t, J = 7. 3Hz) ， 3. 4
7 (2H, s) , 4. 26 (2Η, q, J = 7. 3Hz) , 7. 09 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 22- 7. 26 ( 1 H, m) , 7. 39 ( 1 H, d， J =8. 8Hz) , 7. 69 (1 H, s) , 9. 35 ( 1 H, b r. s) .
[参考例 278] 3— （3—クロロア二リノ） 一3—ォキソプロピオン酸
Figure imgf000308_0002
参考例 276に記載した方法と同様にして、 参考例 277で得た化合物より標 題化合物を得た。
一 NMR (DMSO - d6) 5 : 3. 35 (2H, s) ， 7. 11 (1 H, d, J = 8. 8Hz) ,' 7. 33 (1H, t, J = 8. 8Hz) ， 7. 39 (1 H, d， J = 8. 8Hz) ， 7. 78 ( 1 H, s) ， 10. 31 (1 H, s) , 12. 67 (1 H, b r . s) .
[参考例 279] 2— （4一クロロア二リノ） —2—ォキソ酢酸
Figure imgf000308_0003
TJP2003/016556
参考例 268に記載した方法と同様にして、 参考例 243で得た化合物より標 題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 7. 37 (2Η, d, J = 8. 8Hz) , 7. 79 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 10. 66 (1H, s) .
[参考例 280] 2— [ (5—ブロモピリジン一 2—ィル） ァミノ] 一 2—ォキ ソ酢酸
Figure imgf000309_0001
参考例 268に記載された方法と同様にして、 参考例 253で得た化合物より 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO - d6) δ ： 7. 95— 8. 00 ( 1 Η, m) , 8. 08 (1Η, d d, J = 8. 8, 2. 0Hz) , 8. 50 (1H, d, J = 2. OH z) , 10. 74 (1H, s) .
[参考例 281] 4—クロロー 3—フルォロ安息香酸
Figure imgf000309_0002
4一クロロー 3—フルォロベンズアルデヒド （10 g) 、 アミド硫酸 （18 g ) 、 t e r t—ブチルアルコール （50ml) 、 および水 (50ml) からなる 混合溶液に、 水冷下亜塩素酸ナトリウム （17 g) を少量ずつ加え、 徐々に室温 に戻しながら 4日間撹拌した。 反応液を酢酸 ェチル エステルで希釈し、 水、 1規定塩酸水溶液、 および飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去後、 得られた残渣をジイソプロピルエーテルとへキ サンからなる混合溶媒から再結晶し、 標題化合物 （1 1. 2 g) を得た。
'H— NMR (DMSO-d6) δ ： 7. 7 2 (1H, d t , J = 8. 3, 1. 5 Hz) , 7. 7 7 (1H, d t， J = 8. 3, 1. 6Hz) , 7. 8 2 (1H, d t, J = 9. 7， 1. 5Hz) , 1 3. 45 (1 H, s ) .
[参考例 2 8 2] 2 - (4一クロロー 3—フルォロア二リノ） 一 2—ォキソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000310_0001
参考例 26 5に記載された方法と同様にして、 参考例 28 1で得た化合物をク ルチウス転移反応後、 クロ口ォキソ酢酸 メチル エステルと縮合することによ り、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 5 : 3. 9 9 (3H, s) , 7. 2 5 - 7. 2 7 (1 H, m) ， 7. 3 9 (1H, t, J = 8. 5Hz) , 7. 7 2 ( 1 H, d d， J = 1 0. 4, 2. 4Hz) , 8. 9 0 (1 H, b r . s) .
[参考例 2 8 3] 2 - (4一クロ口— 3—フルォロア二リノ） 一 2—ォキソ酢酸
Figure imgf000310_0002
参考例 2 68に記載された方法と同様にして、 参考例 28 2で得た化合物より 標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMS〇— d6) 6 : 7. 52 ( 1 H, t , J = 8. 8Hz) , 7. 6 3 (1H, d d, J = 8. 8， 2. 2Hz) , 7. 8 8 ( 1 H, d d, J = 1 2. 0, 2. 2Hz) ， 1 0. 8 3 (1H, b r . s) .
[参考例 2 84] 3— （4 _クロ口フエニル） 一 3—ォキソプロピオン酸 ェチ ル エステル
Figure imgf000311_0001
マロン酸 ェチル カリウム （8. 2 g) の酢酸 ェチル エステル （1 00 m 1 ) 懸濁液に、 氷冷下トリェチルァミン （1 7m l ) および塩化マグネシウム
(5. 5 g) を加え、 徐々に室温に戻しながら 1 8時間撹拌した。 一方、 4—ク ロロ安息香酸 （5. 0 g) 、 塩化チォニル （1 2m l ) 、 N, N—ジメチルホル ムアミド （1滴） 、 およびトルエン （1 0 0m l ) からなる懸濁液を、 1時間加 熱還流した後、 反応液を濃縮した。 得られた残渣を酢酸 ェチル エステルに溶 解し、 氷冷下上記反応液に滴下し加え、 徐々に室温に戻しながら 1 8時間撹捽し た。 反応液に 1 0%クェン酸水溶液を加え、 30分間撹拌後有機層を分取した。 得られた有機層を、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口 ホルム） にて分離、 精製し、 標題化合物 （6. 4 g) を得た。
"H-NMR (CDC 13) (5 : 1. 26 (3H, t , J = 7. 3Hz) , 3. 9 6 (2Η, s) , 4. 2 1 (2Η, q, J = 7. 3Hz) ， 7. 46 (2H， d， J = 8. 8Hz) , 7. 8 9 (2H， d, J = 8. 8 Hz) .
[参考例 2 8 5] 3—（4—クロ口フエニル）一 3—ヒドロキシプロピオン酸 ェ チル エステル 6556
Figure imgf000312_0001
参考例 284で得た化合物 （1. O g) のテトラヒドロフラン （10ml) 溶 液に、 氷冷下水素化ホウ素ナトリウム （0. 2 g) を少量ずつ加え、 徐々に室温 に戻しながら 2時間撹拌した。 反応液に 10%クェン酸水溶液を加え、 酢酸 ェ チル エステルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一（クロ口ホルム） にて分離、精製し、標題化合物（0. 56 g) を得た。 Ή-NMR (CDC 13) 6 : 1. 27 (3H, t , J = 7. 3Hz) , 2. 7 0 (1Η， d, J = 7. 8Hz) , 2. 71 ( 1 Η, d, J = 3. 4Hz) ， 3. 37 (1Η, d, J = 3. 4Hz) , 4. 18 (2H， q, J = 7. 3Hz) , 5. 09-5. 1 3 (1H, m) ， 7. 30 - 7. 35 (5H， m) .
[参考例 286] 3— (4—クロ口フエニル） 一 3—ヒドロキシプロピオン酸
Figure imgf000312_0002
参考例 268に記載された方法と同様にして、 参考例 285で得た化合物より 標題化合物を得た。
'H - NMR (DMSO— d6) δ ： 3. 25 - 3. 32 (1H， m) ， 4. 89 —4. 95 (1H, m) , 5. 45-5. 53 (1H, m) ， 7. 35-7. 3 6 ( 5 H, m) ， 1 2. 1 1— 12. 1 8 ( 1 H, m) .
MS (ES I , 陰イオン） m/ z ： 1 98 (M— H) -.
[参考例 287] 2— [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） (メチル) ァミノ] 一 2—ォキソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000313_0001
参考例 243に記載された方法と同様にして、 5—クロロー N—メチルー 2— ピリジンァミンとクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。 'H-NMR (CDC 13) (5 : 3. 43 (3H， s) , 3. 81 (3H， s) ， 7. 08 (1Η, b r . s) ， 7. 68 - 7. 78 (1 H, m) , 8. 27 (1 H、 b r . s) .
MS (ES I) m/z : 229 (M + H) +·
[参考例 288] 2— [ (5—クロ口ピリミジン一 2—ィル） ァミノ] —2—ォ キソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000313_0002
参考例 243に記載された方法と同様にして、 2—ァミノ— 5—クロ口ピリミ ジンとクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
'H— NMR (CDC 13) (5 : 4. 00 (3H, s) , 8. 63 (2H, s) , 9. 58 (1H, b r. s) .
MS (E S I ) m/z : 215 (M + H) +.
[参考例 289] 2- (4—クロロー 3—メトキシァニリノ） —2—ォキソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000314_0001
参考例 270に記載された方法と同様にして 2—クロ口— 5—二トロアニソー ルを還元し、 アミノ体を得た後、 参考例 243に記載された方法と同様にして、 クロ口ォキソ酢酸 メチル エステルと縮合し、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 3. 93 (3Η, s) ， 3. 98 (3H, s) ,
7. 00 (1H， d d, J = 8. 5, 2. 4Hz) , 7. 33 (1H， d, J =
8. 5Hz) , 7. 57 (1 H, d, J = 2. 4Hz) , 8. 89 ( 1 H, b r . s) .
[参考例 290] 2— （4一クロ口一 3—メトキシァニリノ） 一 2—ォキソ酢酸
Figure imgf000314_0002
参考例 268に記載された方法と同様にして、 参考例 289で得た化合物を加 水分解することにより、 標題化合物を得た。
】H— NMR (DMSO— d6) δ ： 3. 81 (3Η, s) , 7. 36 (1 Η, d, J =8. 7Hz) , 7. 43 (1Η, d， J =8. 7Hz) , 7. 65 ( 1 Η, d, J = 2. 2Hz) , 10. 79 (1Η， s) .
MS (ES I, 陰イオン) m/z : 228 (M— H) 一.
[参考例 291] 2— （4一ェチニルァニリノ） 一 2—ォキソ酢酸 メチル ェ ステル
Figure imgf000315_0001
参考例 243に記載された方法と同様にして、 4一ェチニルァニリンとクロ口 ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 3. 09 (1 Η, s) ， 3. 98 (3H, s) , 7. 50 (2H, d, J = 8. 4Hz) ， 7. 62 (2H, d, J = 8. 4Hz ) , 8. 89 (1 H, b r . s) .
[参考例 292] 2— (4—ェチニルァニリノ） 一 2—ォキソ酢酸 ナトリウム 塩
Figure imgf000315_0002
参考例 256に記載された方法と同様にして、 参考例 291で得た化合物を水 酸化ナ卜リゥムで加水分解することにより標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 4. 06 (1H， s) , 7. 39 (2Η, d， J = 8. 4Hz) , 7. 80 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 10. 33 ( 1 H, b r . s ) .
[参考例 293] 2- [ ( 5—クロロピラジン一2 _ィル) ァミノ] —2—ォキ ソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000315_0003
参考例 243に記載された方法と同様にして、 文献 （S a t o, No buh i r oら， J . He t e r o c y c l . Ch em. 1 9 8 2， 1 9 (3) ， 6 7 3 - 4 ) に従つて合成した 2—アミノー 5—クロ口ピラジン及びクロロォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 4. 0 2 (3H， s) ， 8. 3 5 (1H， d, J = 1. 5Hz) , 9. 3 7 (1H, d, J = 1. 5Hz) , 9. 41 ( 1 H， b r . s ) .
MS (FAB) m/z : 2 1 6 (M + H) +.
[参考例 2 94] 2— [ (5—クロロピラジン一 2—ィル） ァミノ] 一 2—ォキ ソ酢酸
Figure imgf000316_0001
参考例 26 8に記載された方法と同様にして、参考例 29 3で得た化合物より、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) δ ： 8. 6 2 ( 1 Η, s) , 9. 0 2 (1 H, b r . s) , 1 1. 3 0 (1 H, s) .
MS (E I ) m/z ： 2 0 1 M+.
[参考例 2 9 5] 2 - (4—クロロー 3—二トロア二リノ） 一 2—ォキソ酢酸
Figure imgf000316_0002
参考例 243に記載された方法と同様にして、 4—クロロー 3—ニトロァニリ ンとクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルを縮合した後、 参考例 26 8に記載し た方法と同様に加水分解し、 標題化合物を得た。
】H— NMR (DMS〇— d6) δ ： 7. 76 (1Η, dd， J = 8. 8Hz) , 8. 04 (1H, dd， J = 8. 8, 2. 4Hz) , 8. 55 (1H, d, J = 2. 4Hz) ， 1 1. 24 (1 H, s) . カルボン酸のプロトン見えず。
MS (E I) /z : 244 M+.
[参考例 296] 2—（4一クロロー 2—二トロア二リノ）—2—ォキソ酢酸 ナ 卜リウム塩
Figure imgf000317_0001
参考例 243に記載された方法と同様にして、 4一クロロー 2—ニトロァニリ ンとクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルを縮合した後、 参考例 256に記載し た方法と同様に加水分解し、 得られた残渣をメタノールに溶かし、 1規定水酸化 ナ卜リゥム水溶液を加え、 生じた沈殿をろ取することにより標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO - d6) δ ： 7. 84 (1 Η, dd， J = 9. 0, 2. 5 Hz) , 8. 20 (1 H, d, J = 2. 5Hz) , 8. 67 ( 1 H, d, J = 9. 0Hz) , 1 1. 89 (1H, s) .
[参考例 297] 6—クロ口— 4—メチル—3—ピリジンアミン
Figure imgf000317_0002
2一クロロー 4—メチルー 5—ニトロピリジン （173mg) をエタノール （ 5ml) に溶解し、 触媒量のラネ一ニッケルを加えて水素雰囲気下室温で 9時間 攪拌した。 触媒をろ去し、 溶媒を減圧下に留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （へキサン：酢酸 ェチル エステル =3 ： 2) で精製し、 標 題化合物 （1 13mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 2. 13 (3Η, s) , 3. 85 (2H, b r . s) , 6. 96 (1H, s) , 7. 74 (1H, s) . .
MS (E I) m/z ： 142 M+.
[参考例 298] 2—クロ口一 N— （4—フルオロフェニル） ァセトアミド
Figure imgf000318_0001
参考例 261に記載された方法と同様にして、 p—フルォロア二リンより、 標 題化合物を得た。
•H-NMR (CDC 13) δ ： 4. 19 (2Η, s) , 7. 05 (2H, t , J =8. 6Hz) , 7. 51 (2H, dd, J = 9. 1， 4. 7Hz) , 8. 19 (1 H， b r s) .
[参考例 299] S- [2- (4—フルォロア二リノ) 一 2—ォキソェチル] チ ォ硫酸 ナトリウム塩
Figure imgf000318_0002
参考例 262に記載された方法と同様にして、参考例 298で得た化合物より 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO - d6) δ ： 3. 72 (2Η, s) , 7. 14 (2Η, t, J = 9. 0Hz) , 7. 56 (2H, d d， J = 9. 0， 5. 1Hz) , 10. 21 (1 H, s) . [参考例 300] 2—クロ口— N— （5—フルォロピリジン一 2—ィル） ァセト アミド
Figure imgf000319_0001
参考例 263に記載された方法と同様にして、 2—アミノー 5—フルォロピリ ジンより、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO - d6) δ ： 4. 35 (2Η, s) , 7. 74-7. 82 (1 H, m) ， 8. 10 (1H, dd， J = 9. 0, 4. 2Hz) , 8. 36 (
1 H, d, J = 2. 9Hz) ， (1 H， b r s) .
MS (ES I) m/z : 188 (M + H) +·
[参考例 301] S- {2- [ (5—フルォロピリジン— 2—ィル） ァミノ] ―
2—ォキソェチル } チォ硫酸 ナトリウム塩
Figure imgf000319_0002
参考例 264に記載された方法と同様にして、参考例 300で得た化合物より、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) (5 : 3. 75 (2H, s) , 7. 67-7. 77 (1H， m) , 8. 07 (1Η, d d, J = 9. 2， 4. 2Hz) ， 8. 28 ( 1 H, d， J = 2. 9Hz) , 10. 48 ( 1 H， s) .
[参考例 302] 2—クロ口一 N_ ( 5 _メチルピリジン一 2—ィル） ァセトァ ミド 塩酸塩
Figure imgf000320_0001
参考例 261に記載された方法と同様にして、 2—アミノー 5—ピコリンより、 標題化合物を得た。
¾一 NMR (DMSO - d6) δ 2. 30 (3Η, s) , 4. 40 (2Η, s ) ， 7. 83 (1H， d, J = 8. 8Hz) ， 7. 91 (1 H, d, J = 8. 5 Hz) , 8. 21 (1H, s) , 11. 40 ( 1 H, s) .
[参考例 303] S— {2- [ (5—メチルピリジンー2—ィル） ァミノ] 一 2 一ォキソェチル } チォ硫酸 ナトリウム塩
Figure imgf000320_0002
参考例 264に記載された方法と同様にして、参考例 302で得た化合物より、 標題化合物を得た。
'H-NMR (DMSO— d6) δ ： 2. 24 (3Η， s) , 3. 74 (2Η， s ) , 7. 59 (1 Η, d, J = 8. 5Hz) ， 7. 94 (1Η， d， J = 8. 3 Hz) , 8. 12 (1 Η, s) , 10. 26 (1Η， s) .
[参考例 304] 2—クロ口— N— （6—クロ口ピリダジン一 3—ィル） ァセト アミド
Figure imgf000320_0003
3—ァミノ一 6—クロ口ピリダジン （10. 4g) を N, N—ジメチルホルム アミド （200ml) に溶かし、 クロロアセチルクロリド （7. 48ml) を加 え室温で 1時間攪拌した。 溶媒を減圧下に留去し、 残渣に酢酸ェチルと飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加えた。 析出した固体をろ取し、 酢酸ェチル、 水で洗浄 し、 標題化合物 （9. 39 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 4. 30 ( 2 H, s) , 7. 56 ( 1 H, d， J =9. 3Hz) , 8. 51 (1H, d， J = 9. 3Hz) , 9. 68 ( 1 H, b r . s ) .
[参考例 305] S— {2- [ (6—クロ口ピリダジン— 3—ィル） ァミノ] ― 2 _ォキソェチル } チォ硫酸 ナトリウム塩
Figure imgf000321_0001
参考例 264に記載された方法と同様にして、参考例 304で得た化合物より、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) <5 : 3. 84 (2H, s) , 7. 87 ( 1 H, d, J = 9. 4Hz) , 8. 36 (1H, d， J = 9. 4Hz) , 11. 21 ( 1 H, b r . s ) .
[参考例 306] 2—クロ口一 N— (6—クロ口ピリジン一 3—ィル） ァセトァ 5ド
Figure imgf000321_0002
参考例 304に記載された方法と同様にして、 5—ァミノ一 2—クロ口ピリジ ンより、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 5 : 4. 22 (2H, s) , 7. 34 (1H， d, J =8. 5Hz) , 8. 14 (1H， dd, J = 8. 5， 2. 7Hz) ， 8. 30
(1H, b r . s) ， 8. 45 (1 H, d, J = 2. 7Hz) .
[参考例 307] S- {2- [ ( 6—クロ口ピリジン一3 _ィル） ァミノ] 一 2 一ォキソェチル } チォ硫酸 ナトリウム塩
Figure imgf000322_0001
参考例 264に記載された方法と同様にして、参考例 306で得た化合物より、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) 6 ： 3. 77 (2H, s) , 7. 47 (1H， d, J = 8. 8Hz) ， 8. 04 (1 H, dd， J = 8. 8, 2. 7Hz) , 8. 5 7 (1 H, d, J = 2. 7Hz) , 10. 51 (1H， s) .
[参考例 308] 2—ォキソ一 2— （4—トルイジノ） 酢酸 メチル エステル
Figure imgf000322_0002
参考例 243に記載された方法と同様にして、 p—トルイジンとクロ口ォキソ 酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
MS (ES I) m/z ： 194 (M + H) +.
[参考例 309] 2, 2—ジクロロー N— (5—クロ口ピリミジン一 2—ィル） ァセ卜アミド
Figure imgf000323_0001
2—アミノー 5—クロ口ピリミジン （1. 30 g) の N， N—ジメチルホルム アミド （30ml) 溶液に、 ジクロロアセチルクロリド （1. 44ml) 、 炭酸 水素ナトリウム （1. 26 g) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 溶媒を減圧下に 留去し、 残渣に塩化メチレン、 水を加えて分液した。 水層から塩ィ匕メチレンで抽 出し、 有機層を合わせて水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下 に留去した。 残渣をシリ力ゲルを担体とするフラッシュカラムクロマトグラフィ 一 （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製した。 得られた白色個体をへキサン ージェチルエーテル （4 : 1) の混合溶媒でスラリー洗浄後、 ろ取し、 標題化合 物 （1. 24g) を白色固体として得た。
Ή-NMR (CDC 13) (： 6. 43 ( 1 H, b r . s ) ， 8. 65 (2H， s
) , 9. 07 (1 H, b r . s) .
MS (ES I) m/z : 240 (M + H) +.
[参考例 310] 2—クロロー N_ (4—クロロー 3—二トロフエニル） ァセト アミド
Figure imgf000323_0002
参考例 309の方法と同様にして、 4—クロ口一 3—二トロアニリンとクロ口 ァセチルクロリドから標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) に . 23 (2H, s) , 7. 54 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 74 (1H, dd， J = 8. 8, 2. 4Hz) ， 8. 22 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz) , 8. 39 (1H, b r . s) .
[参考例 311] 2, 2—ジクロロ一 N— (5—クロ口ピリジンー2—ィル） ァ セタミド
Figure imgf000324_0001
参考例 304に記載された方法と同様にして、 2—アミノー 5—クロ口ピリジ ンより標題化合物を得た。
'H-NMR (CDC 13) (5 : 6. 06 ( 1 H, s) , 7. 73 ( 1 H， d d, J = 8. 8, 2. 4Hz) , 8. 15 (1H, d d, J = 9. 0, 0. 5Hz) , 8. 30 (1H, d d, J = 2. 5， 0. 5Hz) , 8. 78 (1 H, s) . M S (ES I) m/z ： 239 (M + H) +.
[参考例 312] 4- { [ ( t e r t—ブトキシカルポニル） （メチル） ァミノ ] メチル } — 3—クロロー 2—チォフェンカルボン酸
Figure imgf000324_0002
メチルァミン （2モル/ L テトラヒドロフラン溶液， 27ml) のテトラヒ ドロフラン （30ml) 溶液に、 参考例 94で得た化合物 （2. 92 g) のテト ラヒドロフラン （50ml) 溶液を 30分間で滴下した。 室温で 1時間撹拌した 後、 反応液を約半分に減圧下濃縮し、 ジ— t e r t—ブチル ジカ一ポネ一ト （ 3. 0 g) を加え 75分間室温で撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣に酢酸 ェチル エステルを加え一晩放置した。 水を加えて有機層を分離し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル = 99 ： 1→19 ： 1) で 精製し、 無色油状物 （4. 0 g) を得た。 この油状物 （4. 0 g) のメタノール
(35ml)溶液に、水（ 5 m 1 )および水酸化ナトリウム （ 1. 2 g) を加え、 室温で 30分間撹拌した。 減圧下反応液を濃縮し、 残渣に氷水を加えた後、 濃塩 酸で酸性にして酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を 減圧下で留去し、 へキサンを加えて結晶化し、 標題化合物 （2. 67 g) を無色 粉末として得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 48 (9Η, s) , 2. 74 (3H, b r. s) , 4. 14 (2H, b r . s) , 7. 40 (0. 5H， b r . s) , 7. 4 8 (0. 5H， b r . s) .
[参考例 313] 2- (4一クロ口フエニル） 一 1一ヒドラジンカルボン酸 フ ェニル エステル
Figure imgf000325_0001
(4—クロ口フエニル） ヒドラジン 塩酸塩 (3. 00 g) をテトラヒドロフ ラン （50ml) 、 ジェチルェ一テル （50ml) 及び飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液に溶解させ、 有機層を分離後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮するこ とで （4一クロ口フエニル） ヒドラジンを褐色固体として得た。 これをベンゼン (15ml)に溶解後、加熱還流させたところに、炭酸ジフエ二ルエステル（5. 22 g) のベンゼン （8. 0ml ) 溶液を 30分間以上かけて滴下した。 19時 間還流後、 室温まで放冷し、 濃縮後、 ベンゼン （15ml) を加え、 超音波でサ スペンジョンとし、 へキサン （50ml) を加え、 30分間撹拌後、 不溶物を濾 取、 乾燥し、 標題化合物 （1. 05 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 6 ： 5. 86 (1H, b r . s) , 6. 83-6. 9 2 (3H， m) , 7. 17 (1H， b r. s) ， 7. 20- 7. 32 (4H， m ) , 7. 37 (2H, t , J = 7. 7Hz) .
MS (ES I ) m/z : 263 (M + H) +.
[参考例 314] (2RS) —2— (N— t e r t—ブトキシカルボニルァミノ メチル） 一 6—メトキシカルポニル— 1， 2, 3， 4—
Figure imgf000326_0001
(2RS) — 6—メトキシカルポ二ルー 2 -トルエンスルホニルォキシメチル - 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロナフタレン （2. 56 g) をジメチルホルムァ ミド （25ml) に溶解し、 アジ化ナトリウム （0. 92 g) を加えて、 外温約 50°Cにて 14時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 酢酸ェチルで希釈後水洗し て硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残さをテトラヒドロ フラン（35m 1 ) に溶解し、 トリフエニルホスフィン（1. 82 g) を加えて、 外温約 50°Cにて 21時間攪拌した。 約 28%アンモニア水 （15ml) を加え て 3時間攪拌後、 反応液を減圧濃縮してエーテルで抽出し、 希塩酸を加えて酸性 として水層を分取した。 これに希水酸化ナトリゥム水溶液を加えてアル力リ性と してジクロロメタンで抽出した。 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して 得られた残さをジクロロメタン （15ml) に溶解し、 氷冷下ジ— t e r t—ブ 003/016556
チルジ力一ポネ一ト （1. 80 g) のジクロロメタン溶液 （ジクロロメタン 5m 1) を加えて室温にて 2時間攪拌した。 溶媒を減圧留去して得られた残さをシリ 力ゲルカラム （シリカゲル 30 g， ジクロロメタン〜ジクロロメタン：メタノ一 ル =50： 1)で精製し、 n—へキサンと酢酸ェチルの混合溶媒より再結晶して、 無色結晶 （1. 56 g, 71%) を得た。
】H - NMR (CDC 13) (5 : 1. 40— 1. 60 (lH， m) , 1. 46 (9 H， s) , 1. 90-2. 10 (2Η, m) , 2. 50 ( 1 Η, d d, J = 17. 1, 10. 7Hz) , 2. 70 - 3. 00 (3H， m) ， 3. 10-3. 30 ( 2H, m) , 3. 89 (3H, s) , 4. 68 ( 1 H, b r) , 7. 12 (1H, d， J = 7. 8Hz) , 7. 70 - 7. 80 (2H, m) .
[参考例 315] 5, 6, 7， 8—テトラヒドロ [1， 6] ナフチリジン一 2— カルボ二トリル 塩酸塩
Figure imgf000327_0001
参考例 219で得た化合物 （3. 74g) の塩化メチレン （5. 0ml) 溶液に 4規定塩酸—ジォキサン溶液 (14ml) を加え、 室温で 65分間、 40°Cで 4 0分間撹拌した。 反応液に 4規定塩酸—ジォキサン溶液 （8ml) を追加し、 さ らに 45°Cで 75分間撹拌した。 反応液に酢酸 ェチル エステルを加えて、 析 出している粉末を濾取し、 標題化合物 （3. 20 g) を無色粉末として得た。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 3. 14 (2Η, t , J = 6. 4Hz) ， 3 . 50 - 3. 70 (2Η， m) , 4. 40 (2Η, s) , 7. 93 ( 1 Η, s) , 8. 30 (1 Η, s) ， 9. 49 (1 Η, b r s) .
[参考例 316] 6—メチルー 5， 6, 7, 8—テトラヒドロ [1， 6] ナフチ リジン一 2—力ルポ二トリル
Figure imgf000327_0002
参考例 4に記載された方法と同様にして、 参考例 315で得た化合物を反応させ 、 標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 2. 49 (3Η, s) , 2. 81 (2Η, t, J
=6. 0Hz) , 3. 10 (2H， t , J = 6. 0Hz) ， 3. 71 (2H， s ) , 7. 44 (1H, d, J =8. 1Hz) , 7. 47 (1H， d, 1 = 7. 8 Hz) .
[参考例 317] 6—メチルー 5， 6, 7， 8—テトラヒドロ [1, 6] ナフチ リジン— 2—力ルボン酸 塩酸塩
Figure imgf000328_0001
参考例 316で得た化合物 （ 2. 46 g) に濃塩酸 (12ml) を加えて 100 一 11 で 5. 5時間加熱した。 反応液に水を加えて減圧下濃縮後、 水を加え 、 1規定水酸ィヒナトリウム水溶液でアルカリ性とした。 その溶液を約半分に濃縮 し、 1規定塩酸で中和後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣にエタノールを加えて、 40— 50°Cで加温し、 セライトを通して不溶物を除去した。 濾液を減圧下濃縮 し、 残渣をエタノールに溶解後、 1規定塩酸エタノール溶液 （18ml) を加え て、 減圧下溶媒を留去した。 残渣に酢酸 ェチル エステルを加えて、 不溶物を 濾取し、 粗製の標題化合物 （2. 33 g) を得た。
XH-NMR (DMSO— d6) δ ： 2. 93 (3Η, s) , 3. 16 (1Η, d ， J = 16. 4Hz) , 3. 37- 3. 80 (3H, m) , 4. 35— 4. 47 (1H, m) , 4. 59 (1 H, d, J =16. 8Hz) , 7. 83 (1H, d ， J = 8. 1Hz) , 7. 93 (1H， d, J = 8. 1 Hz) .
[参考例 318] 2, 3—ジヒドロ一 1.H—ピロ口 [3， 4— c] ピリジン一 6 一力ルボン酸 メチル エステル 塩酸塩
COOMe 2- [ (4一メチルフエニル） スルホニル] —2， 3—ジヒドロ _ 1H—ピロ口 [3, 4— c] ピリジン一 6—力ルボン酸 ェチル エステル （Chem. Co mmun. , 2001年， 1102頁） （6. 41 ) を 48 %臭化水素酸 （4 0ml ) に懸濁し、 この懸濁液にフエノール （3. 29 g) を加え 3. 5時間加 熱還流した。 室温まで放置した後、 ジェチルエーテルおよび水を加えて分液し、 水層を減圧下濃縮乾固した。 得られた橙色粉末を酢酸 ェチル エステルで洗浄 して 2, 3—ジヒドロ一 1H—ピロ口 [3， 4一 c] ピリジン一 6—カルボン酸 の臭化水素酸塩の粗精製物を得た。 この臭化水素酸塩をメタノール （150ml ) に懸濁し、 この懸濁液に塩化チォニル （10ml) を加えて終夜加熱還流した 。 減圧下、 溶媒を留去した後， 得られた残渣に酢酸 ェチル エステル （100 ml) およびメタノール （1ml) を加えて析出した沈殿を濾取して標題化合物 (3. 96 g) を得た。
- NMR (DMSO— d6) δ ： 3. 90 (3H， s) , 4. 58-4. 67 (4Η, m) ， 8. 16 ( 1 H, s) ， 8. 76 ( 1 H, s) ， 10. 49 (2 H, b r s) .
MS (ES I) mZz : 179 (M + H) +.
[参考例 319] 2—メチル _2, 3—ジヒドロー 1H—ピロ口 [3， 4一 c] ピリジン— 6—力ルボン酸 塩酸塩
^COOH
-N 参考例 318で得た化合物 （3. 53 g) を塩ィ匕メチレン （100ml) に懸濁 し、 この懸濁液に室温で酢酸 （1. 83 g) 、 ホルムアルデヒド水溶液 （37% 溶液， 1. 85ml) 及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （4. 83 g ) を順次加えた。 室温で 1時間攪袢後、 反応混液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液および塩化メチレンを加え分液した。 得られた有機層を無水硫酸ナトリゥムで 乾燥、 溶媒を減圧下留去し褐色油状物質を得た。 この油状物質にへキサン （20 0ml) およびジェチルエーテル （1ml) を加え， 上澄み液を減圧下溶媒留去 した。 得られた淡黄色粉末と 6規定塩酸 (40ml) の混合物を 2時間加熱還流 し、 室温まで放置した。 減圧下、 溶媒を留去し、 トルエンを加えて濃縮した。 得 られた残渣に酢酸 ェチル エステルを加えて濃縮し、 析出した沈殿物を酢酸 ェチル エステルで洗浄して標題化合物 （3. 32 g) を得た。
— NMR (DMSO— d6) δ ： 3. 01 (3Η, s) , 4. 48-4. 60
(2Η, m) , 4. 83— 4. 96 (2H, m) , 8. 14 (1H, s) ， 8. 75 (1H, s) , 12. 09 (1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 179 (M + H) +.
[参考例 320] 4- (モルホリン— 4一ィル） 安息香酸 メチル エステル
0
•Ν Ο メタノール (10ml) を氷冷し、 ここに塩化チォニル (436 i 1 ) を滴下し た。 この溶液に、 4 _モルホリノ安息香酸 （207mg) を加えて、 1. 5時間 加熱還流した後に、 溶媒を減圧下に留去した。 残渣に塩ィ匕メチレン、 水を加えて 分液し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下に留去し、 白色 固体 （215mg) として標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC ") δ : 3. 28 (4Η, t, J = 4. 9Hz) , 3. 8 4—3. 87 (7H， m) ， 6. 84-6. 89 (2H， m) ， 7. 91— 7. 97 (2H, m) .
MS (ES I) m/z ： 222 (M + H) +.
[参考例 321] 4— (3—ォキソモルホリン一 4一ィル）安息香酸 メチル ェ ステル
Figure imgf000330_0001
参考例 320で得た化合物 （207mg) を塩化メチレン （10ml) に溶解し 003/016556
、 ベンジル卜リエチルアンモニゥム クロリド （639mg) 、 過マンガン酸力 ' リウム （222mg) を加えて、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に飽和亜硫酸水 素ナトリウム水溶液を えて分液し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下に留去し、 .残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =1 ： 2) で精製し、 白色固体 (4 lmg) として標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) 6 ： 3. 80— 3. 83 (2H, m) ， 3. 92 (3 H, s) , 4. 03— 4. 07 (2H, m) , 4. 36 (2Η, s) , 7. 45 -7. 49 (2H， m) ， 8. 06-8. 10 (2H, m) .
MS (ES I) m/z : 236 (M + H) +.
[参考例 322] 4— （ 3 _ォキソモルホリン一 4一ィル） 安息香酸
0
·>-( N 0
HO \=/ u 参考例 268に記載された方法と同様にして、 参考例 321で得た化合物から標 題化合物を得た。
XH-NMR (DMSO— d6) δ ： 3. 78 -3. 82 (2H， m) ， 3. 97 -4. 01 (2H， m) , 4. 23 (2H, s) ， 7. 55- 7. 59 (2H, m) , 7. 95 - 7. 98 (2H, m) , 12. 97 (1H， b r s) .
MS (E S I ) m/z : 220 (M - H) ―.
[参考例 323] 5—メチルー 4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 一 c] ピリジン一 2—カルボン酸 塩酸塩
S C02H
-N 参考例 5で得た化合物 （3 · 00 g) に、 1規定塩酸エタノール溶液 （36ml ) を加え、 室温で 1時間攪抻した。 析出している結晶をろ過し、 エタノール （9 ml) で洗浄した。 湿体を室温下減圧乾燥し、 標題化合物 （2. 76 g) を微赤 褐色の結晶として得た。
^-NMR (D20) δ ： 3. 15 (3Η, s) 3. 22- 3. 33 (2H, m) , 3. 60 - 3. 70 (1H, m) 3. 88 3. 96 (1 H, m) , 4. 51-4. 57 (1H， d, J = 16. 0Hz) 4. 82-4. 88 (1H, d, J = 16. 0Hz) .
[参考 ! I 324] N— （5—ブロモピリジン一 2—ィル） 一 2, 2—ジクロロア セトアミド 塩酸塩
.Br
0 N "^γ
CI
CI
2—アミノー 5—ブロモピリジン （8. 65 g) の酢酸 ェチル エステル溶液 に室温でジクロロアセチルクロリド （6. 25ml) を滴下し、 室温にて 20時 間撹拌した。 析出した固体を濾取し、 酢酸 ェチル エステルで洗浄、 減圧下乾 燥して標題化合物 （15. 0 g) を淡橙色粉末として得た。
XH-NMR (DMSO-d6) δ ： 6. 78 (1Η, b r s) , 8. 02 (1 H, d， J = 8. 8Hz) ， 8. 09-8. 13 (1H， m) ， 8. 51— 8. 54 (1H， m) , 11. 45 (1H， s) .
MS (ES I) m/z : 283 (M + H) +.
[参考例 325] 2- [ (5—クロ口チェン— 2—ィル) ァミノ] —2—ォキソ 酢酸 リチウム塩
Figure imgf000332_0001
参考例 256に記載された方法と同様にして、 参考例 265で得た化合物から標 題化合物を得た。
XH-NMR (DMSO-d6) δ ： 6. 66 - 6. 78 ( 1 H， m) , 6. 84 (1 H, d, J = 3. 9Hz) ， 11. 59 (1H， b r s) .
[参考例 326] 3— [ (t e r t一ブトキシカルポニル) ァミノ] 一 2— { [ (5—メチル一4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン 一 2_ィル） 力ルポニル] アミノ} プロパン酸 リチウム塩 バ1 "、s H
Soc 参考例 15で得た化合物 （15. 2 g) のテトラヒドロフラン （170m l) 溶 液に水酸化リチウム （0. 917 g) 、 水 （22ml) を加え、 室温にて 2時間 撹拌した。 反応液を減圧下濃縮乾固し、 標題化合物 （14. 3 g) を淡橙色粉末 として得た。
- NMR (DMSO— d6) δ： 1. 34 (9H， s) , 2. 38 (3Η, s ) , 2. 69 -2. 77 (2Η, m) , 2. 80 - 2. 86 (2Η, m) , 3. 10-3. 20 (1Η, m) , 3. 30— 3. 42 (lH， m) ， 3. 65 (2 H， s) , 3. 80 -3. 88 (1H, m) , 5. 98— 6. 64 (1 H, m) ， 8. 24 (1H, d, J = 5. 9Hz) .
[参考例 327] 3— ( t e r t一プチルァミノ） — 2— { [ (5—メチル—4 ， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン一2—ィル） カル ポニル] アミノ} 一 3—ォキソプロピル力ルバミン酸 t e r t—ブチル エス テル
Figure imgf000333_0001
参考例 326で得た化合物 (39 Omg) を N， N—ジメチルホルムアミド (5 ml) に溶解し、 t e r t—プチルァミン （0. 105ml) 、 1一 （3—ジメ チルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （288mg) 、 1 ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （135mg) を加え室温にて 2日間撹拌した 。 溶媒を減圧下留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （50ml) と塩 化メチレン （50ml) を加えて分液した。 水層を塩化メチレン （50ml) で 抽出し、 有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール =50 ： 3) で精製し、 標題化合物 （1 17mg) を得た。
一 NMR (CDC 13) <5 : 1. 35 (9H, s) , 1. 44 (9H, s) , 2. 51 (3Η, s) , 2. 81-2. 82 (2H, m) , 2. 89— 2. 95
(2H, m) , 3. 49-3. 56 (1H, m) , 3. 59- 3. 77 (3H, m) ， 4. 44-4. 52 (lH， m) ， 5. 26 (1 H, b r s) , 6. 5 3 (1 H, b r s) , 8. 19 (1H, b r s) .
MS (ES I) m/z : 440 (M + H) +.
[参考例 328] 3—シクロプロピルアミノー 2— { [ (5—メチルー 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） カルポニル ] アミノ} _ 3—ォキソプロピル力ルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000334_0001
参考例 326で得た化合物 （39 Omg) を N, N—ジメチルホルムアミド (5 . Oml ) に溶角早し、 シクロプロピルアミン （69. 2 l) 、 1—ヒドロキシ ベンゾトリアゾ一ル （135mg) 、 4規定塩酸ジォキサン溶液 （500 1 ) 、 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） —3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （ 30 Omg) を加え、 室温で 20時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残さに飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 塩化メチレンで抽出し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （塩ィ匕メチレン：メタノール =49 ： 1→24： 1) で精製し、 標題化合 物 （331mg) を淡黄色粉末として得た。
一 NMR (CDC 13) δ ： 0. 50— 0. 54 (2Η, m) , 0. 74 - 0 . 78 (2H， m) ， 1. 42 (9H, s) ， 2. 51 (3H, s) , 2. 67 -2. 72 (1H, m) , 2. 81 (2H， t, J = 5. 6Hz) , 2. 91 ( 2H, t, J = 5. 6Hz) , 3. 55- 3. 72 (2H, m) , 3. 72 (2 H, s) , 4. 52 (1H, dd， J = 1 1. 5, 4. 9Hz) , 5. 25 (1 H, b r s) , 6. 81 (1H， s) ， 8. 20 (1 H, b r s) .
MS (ES I) m/z : 424 (M + H) +.
[参考例 329] 3— (シクロペンチルァミノ) 一 2— { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） カルボ ニル] アミノ} 一 3—ォキソプロピル力ルバミン酸 t e r t—プチル エステ ル
Figure imgf000335_0001
参考例 327に記載された方法と同様にして、 参考例 326で得た化合物とシク 口ペンチルァミンから標題化合物を得た。
^-NMR (CDC ") δ ： 1. 40-1. 48 (1 OH, m) , 1. 51— 1. 77 (4H， m) ， 1. 88-2. 1 1 (3H, m) ， 2. 51 (3H， s ) , 2. 82 (2H, t, J = 5. 7Hz) , 2. 92 (2H, t , J = 5. 7 Hz) , 3. 50 - 3. 60 (1 H, m) , 3. 61— 3. 78 (3H, m) , 4. 10-4. 22 (1H, m) , 4. 53-4. 61 (1H, m) ， 5. 33 (1 H, b r s) , 6. 78 (1H, s) , 8. 12-8. 28 (1H, m)
MS (ES I) m/z : 452 (M + H) +.
[参考例 330] 3—ァニリノ一 2— { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テト ラヒドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ} 一 3一ォキソプロピル力ルバミン酸 t e r t—ブチル エステル 6556
Figure imgf000336_0001
参考例 3 2 7に記載された方法と同様にして、 参考例 3 26で得た化合物とァニ リンから標題化合物を得た。
^-NMR (CDC ") δ : 1. 45 ( 9 H, s) , 2. 5 1 (3H， s) , 2. 8 0- 2. 8 6 (2H, m) ， 2. 90 - 2. 9 7 (2H, m) , 3. 5 7 —3. 83 (4H, m) ， 4. 6 8 -4. 7 7 ( 1 H, m) , 5. 43 (1H, b r s) ， 7. 1 1 (1H, t , J = 7. 6Hz) , 7. 3 1 (2H, t, J =7. 6Hz) , 7. 5 5 (2H， d, J = 7. 6Hz) ， 8. 3 8 ( 1 H, b r s) , 9. 1 4 (1 H, b r s) .
MS (E S I ) /z : 46 0 (M + H) +.
[参考例 3 3 1] 2 - { [ (5—メチル一4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾ 口 [5， 4— c] ピリジンー2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ー3—ォキソ一 3 - [ (ピリジン一 3—ィル) ァミノ] プロピル力ルバミン酸 t e r t一プチル エステル
Figure imgf000336_0002
参考例 3 2 7に記載された方法と同様にして、 参考例 326で得た化合物と 3— ァミノピリジンから標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 1 3) ： 1. 47 (9H， s) ， 2. 52 (3H， s) , 2. 84 (2H, t， J = 5. 4Hz) , 2. 94 (2H, t , J = 5. 4Hz ) , 3. 58- 3. 68 (1 H, m) , 3. 7 5 (2H， b r s) , 3. 7 7 - 3. 8 6 (1H， m) , 4. 7 2 (1H, d d, J = 1 0. 9, 4. 8Hz) , 5. 42 (1H, b r s) , 7. 24— 7. 28 (1H, m) , 8. 0 7 - PC漏 00藤 556
8. 1 2 (1H, m) , 8. 36 (1H, d d, J =4. 9, 1. 5Hz) , 8 . 3 9 -8. 47 (1H, b r) , 8. 6 7- 8. 72 (1H, m) , 9. 47 一 9. 5 5 (1 H， b r) .
MS (ES I ) m/z : 46 1 (M + H) +.
[参考例 3 32] 2— { [ (5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾ 口 [5, 4-c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} - 3- [ (チアゾ 一ルー 2—ィル） ァミノ] — 3—ォキソプロピル力ルバミン酸 t e r t一プチ ル エステル
HN、C
Figure imgf000337_0001
参考例 32 8に記載された方法と同様にして、 参考例 3 26で得られた化合物と 2—ァミノチアゾ一ルから標題化合物を得た。
JH - NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 3 ( 9 Η, s) , 2. 5 1 (3H, s) , 2. 8 3 (2H, t , J = 5. 6Hz) , 2. 9 2 (2Η, t , J = 5. 6Hz ) , 3. 7 3 (2Η, s) ， 3. 7 3 -3. 8 0 (2Η, m) ， 4. 84-4. 90 (1Η, m) , 5. 30 (1 Η, s) , 6. 9 9 (1Η, d, J = 3. 2Η ζ) , 7. 49 (1 Η, d, J = 3. 2Hz) ， 8. 47 ( 1 Η, s) ， 1 0. 8 8 (1 Η, b r s) .
MS (E S I ) m/z : 46 7 (M + H) +.
[参考例 3 33] 2- { [ (5—メチル一4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾ 口 [5， 4-c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 3—ォキソ一 3 ― (ピペリジン一 1—ィル） プロピル力ルバミン酸 t e r t—ブチル エステ ル
Figure imgf000338_0001
参考例 327に記載された方法と同様にして、 参考例 326で得た化合物とピぺ リジンから標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 42 (9H， s) , 1. 51— 1. 75 (6 H, m) , 2. 50 (3H, s) , 2. 78- 2. 86 (2H, m) , 2. 88 -2. 96 (2H， m) , 3. 32- 3. 69 (6H， m) , 3. 7 1 (2H, s) , 5. 17 (1H, b r s) ， 5. 29 (1H, b r s) , 8. 17 ( 1 H, d, J ==7. 1 Hz) .
MS (ES I) m/z : 452 (M + H) +.
[参考例 334] 3- (4ーメチルピペラジン一 1—ィル） -2- { [ (5—メ チルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一2—ィ ル） カルボニル] アミノ} 一 3一ォキソプロピル力ルバミン酸 t e r t—プチ ル エステル
Figure imgf000338_0002
参考例 327に記載された方法と同様にして、 参考例 326で得た化合物と N_ メチルビペラジンから標題化合物を得た。
- NMR (CDC 13) 42 (9H, s) , 2. 26 - 2. 56 (1
0H， m) ， 2. 82 (2H, t， J = 5. 6Hz) , 2. 93 (2H, t, J =5. 6Hz) , 3. 31-3. 41 (1H, m) , 3. 52— 3. 76 (7H , m) , 5. 05— 5. 22 (2H, m) , 8. 07 ( 1 H, d, J = 8. 1H z) .
MS (ES I) m/z : 467 (M + H) +. [参考例 335] 2- { [ (5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾ 口 [5， 4一 c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ} — 3—ォキソ _3 - (ピロリジン一 1一ィル） プロピル力ルバミン酸 t e r t—ブチル エステ ル
Figure imgf000339_0001
参考例 327に記載された方法と同様にして、 参考例 326で得た化合物とピロ リジンから標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 42 (9H， s) , 1. 82- 2. 06 (4 Η， m) ， 2. 51 (3Η, s) , 2. 82 (2H, t, J = 5. 4Hz) , 2 . 93 (2H， t , J = 5. 4Hz) , 3. 38-3. 74 ( 8 H， m) , 4. 94-5. 02 (1H, m) , 5. 17 (1 H, b r s) , 8. 03 ( 1 H, d， J = 7. 6Hz) .
MS (ES I) m/z : 438 (M + H) +.
[参考例 336] 3— [ (3R) —.3—ヒドロキシピロリジン一 1一ィル] 一 2 - { [ (5—メチル一4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピ リジン— 2—ィル）力ルポニル]アミノト 3一ォキソプロピルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000339_0002
参考例 327に記載された方法と同様にして、 参考例 326で得た化合物と （R ) 一 （+ ) —3—ピロリジノールから標題化合物を得た。
2H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 41 (9Η, s) ， 1. 70— 2. 20 (3 H， m) , 2. 50 (3H， s) ， 2. 75- 2. 87 (2H， m) , 2. 87 一 2. 98 (2H, m) , 3. 35-4. 02 (8H, m) , 4. 35-4. 6
0 (1H, m) , 4. 80- 5. 04 (1H, m) , 5. 14— 5. 35 (1H
, m) , 7. 98 - 8. 32 (1H, m) .
MS (ES I) m/z : 454 (M + H) +·
[参考例 337] 3— [ (3R) —3—フルォロピロリジン— 1一ィル] —2— { [ (5—メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4- c] ピリ ジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} —3—ォキソプロピル力ルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000340_0001
(S) 一 (_) 一 1—ベンジル一 3—ピロリジノ一ル (5.32mg) の塩化メチ レン溶液 （10ml) に窒素雰囲気下、 — 78°Cにて （ジェチルァミノ） サルフ ァ トリフルオリド （476 1) を滴下し、 攪拌しながら 10分後に 0°C、 更 に 25分後に室温に昇温した。 室温で 25分間攪拌した後、 反応を 0°Cにて水で クェンチした。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 ろ過後、 ろ液を減圧濃縮して得ら れた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム：メタノー ル =30 ： 1) にて粗精製し （3R) — 1一ベンジル一 3—フルォロピロリジン を含む茶色油状物質を得た。 これをオートクレープ中、 メタノール （10ml) に溶解し、 10%パラジウム炭素 （0. 50 g) を加え水素雰囲気下 （5気圧） 、 室温にて 22. 5時間攙拌した。 反応液に水酸化パラジウム炭素 （0. 200 g) を加え水素雰囲気下 （5気圧） 、 室温にて 22. 5時間攪拌し、 更に 6気圧 で 4日間攪拌した。 反応液に 1規定塩酸 (3ml) を加えて濾過し、 濾液を減圧 濃縮して未精製の （3R) _ 3—フルォロピロリジン 塩酸塩を得た。 （3R) 一 3—フルォロピロリジン 塩酸塩と参考例 326で得た化合物 （291mg) 難 16556
を N, N—ジメチルホルムアミド （8ml ) に溶解し、 1一 （3—ジメチルアミ ノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （286mg) 、 1ーヒドロ キシベンゾトリアゾ一ル （151mg) 、 及びトリェチルァミン （104 1)' を加え室温にて 14. 5時間撹拌した。 反応液にクロ口ホルム Ζメタノール （5 /1) を加え、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄後、 無水硫酸ナト リウムにて乾燥した。 ろ過後、 ろ液を減圧濃縮して得られた濃縮残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （メタノール：クロ口ホルム =97 ： 3) にて精製 し、 標記化合物 （26 1mg) を淡黄色泡状固体として得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 42 (9Η, s) ， 1. 87-2. 45 (2 H, m) , 2. 51 (3H， s) , 2. 75- 2. 87 (2H， m) ， 2. 87 一 2. 98 (2H， m) ， 3. 35 -4. 09 (8H， m) , 4. 87-5. 4 2 (3H, m) , 7. 82-8. 1 8 ( 1 H， m) .
MS (ES I) m/z : 456 (M + H) +.
[参考例 338] 2—ヒドロキシー 1ーメチルェチルカルバミン酸 t e r t— ブチル エステル
Me
Boc 、N
OH
DL— 2—アミノー 1—プロパノール （3. 76 g) の塩ィ匕メチレン （50. 0 m 1 ) 溶液にジー t e r t—ブチル ジカーポネ一ト （ 1 1. 5 g) の塩化メチ レン （50. 0 ml) 溶液を氷冷下滴下した。 反応液を室温で 5日間撹拌した後 、 塩化メチレン （50. 0ml ) で希釈し、 この溶液を 10%クェン酸水溶液、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （塩化メチレン：メタノール =98 ： 2→97 ： 3) で精製し、 標題化合 物 （7. 7 5 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 1 5 (3H， d, J = 6. 8Hz) , 1. 4 5 (9H, s) ， 2. 80 (1H, s) ， 3. 45-3. 54 (1H, m) ， 3 . 58— 3. 67 (1H, m) , 3. 70— 3. 83 ( 1 H, m) , 4. 70 ( 1H, s) .
MS (ES I) m/z ： 176 (M + H) +.
[参考例 339] 2—アジドー 1ーメチルエヂルカルバミン酸 t e r t—ブチ ル エステル
Me
Boc
N3
参考例 338で得た化合物 （7. 73 g) の塩ィ匕メチレン （100ml) 溶液に トリェチルァミン （12. 3ml ) を加え、 _78°Cに冷却した。 この溶液に塩 化メタンスルホニル （5. 12ml) を滴下した。 この混合物を撹拌しながら 3 時間かけて 0°Cまで昇温し、 0°Cにて更に 1時間撹拌した。 反応液に水 （50 . 0 ml) を加え塩化メチレン （100ml X2回） で抽出し、 有機層を飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 減圧下濃縮して得られた白色固体を N—メチルピロリドン （100ml) に溶解した。 この溶液にアジ化ナトリウム （8. 60 g) を加え、 80°Cにて 3 時間撹拌した。 反応液を室温に冷却後、 水 （50. 0ml) と酢酸 ェチル ェ ステル （100ml) を加え分液し、 水層を酢酸 ェチル エステル （100m 1) で抽出した。 有機層を合わせて、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩 水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =4 ： 1) で精製し、 標題化合物 （6. 31 g) を無色油状物として得た。
—聽 R (CDC 13) <5 : 1. 18 (3H， d, J = 6. 6Hz) , 1. 4 5 (9H， s) ， 3. 32 (1H, dd, J = 12. 1, 4. 5Hz) , 3. 3 6-3. 46 (1 H, m) ， 3. 85 (1H， s) , 4. 56 (1 H, s) . [参考例 340] 2— ( {2~ [ (5—クロ口ピリジン一 2ィル） ァミノ] —2 —ォキソァセチル } ァミノ） 一 1—メチルェチルカルバミン酸 t e r t—プチ ル エステル
Me
Boc 、N
HN
O H 参考例 339で得た化合物 （1. 00 g) のメタノール （30ml) 溶液に 10 %パラジウム炭素 (l O Omg) を加え水素雰囲気下、 室温にて 14時間撹拌し た。 触媒を濾去し、 液を減圧下濃縮した。 得られた残渣を N， N—ジメチルホ ルムアミド （20ml) に溶解し、 参考例 9で得た化合物 （1. 12 g) 、 1一 (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （1. 1 5 g) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （0. 676 g) を加え、 室温にて 終夜撹拌後、 40°Cで 4日間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残渣にクロロホ ルムを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （塩化メチレン：メタノール =98 ： 2→95 ： 5) で精製し、 標 題化合物 （1. 01 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 20 (3H， d, J = 6. 6Hz) , 1. 4 4 (9H, s) , 3. 29-3. 41 (1H, m) , 3. 42-3. 51 (1 H , m) , 3. 91 (1H, b r s) , 4. 55 (1 H, b r s) , 7. 71
(1H, dd, J = 9. 0， 2. 4Hz) , 7. 99 ( 1 H, b r s) ， 8. 20 (1H， d, J = 9. 0Hz) , 8. 31 (1 H, d, J = 2. 4Hz) , 9. 73 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 357 (M + H) +.
[参考例 341] 1—メチルー 2_ { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラ ヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン _2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ェチ ルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000344_0001
参考例 339で得た化合物 （ 1. 00 g) のメタノール （ 30 m 1 ) 溶液に 10 %パラジウム炭素 （l O Omg) を加え水素雰囲気下、 室温にて 14時間撹拌し た。 触媒を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣を N, N—ジメチルホ ルムアミド （20ml) に溶解し、 参考例 5で得た化合物 （1. 02 g) 、 1一 (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （1. 1 5 g) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （0.. 676 g) を加え、 室温にて 4日間撹拌後、 40°Cで終夜撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣にクロロホ ルムを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （塩化メチレン：メタノール =97 ： 3→95 ： 5) で精製し、 標 題化合物 （0. 863 g) を得た。
— NMR (CDC 13) (5 : 1. 20 (3H, d， J = 6. 8Hz) ， 1. 4 0 (9H， s) , 2. 51 (3H, s) , 2. 79 - 2. 85 (2H, m) ， 2 . 89 -2. 94 (2H, m) , 3. 40— 3. 53 (2H, m) , 3. 71 ( 2H, s) , 3. 92 (1H， b r s) , 4. 68 ( 1 H， b r s) ， 7. 52 (1 H, b r s) .
MS (ES I) m/z : 355 (M + H) +.
[参考例 342] 2—ヒドロキシ— 1一フエ二ルェチルカルバミン酸 t e r t 一ブチル エステル
Figure imgf000344_0002
水素化リチウムアルミニウム （2. 28 g) の脱水テトラヒドロフラン （1 14 ml) 懸濁液に 2—フエニルダリシン （4. 53 g) を 0°Cにて徐々に加え、 3 時間加熱還流した反応液を 0°Cに冷却し、 水 （4. 56ml) 10%水酸化ナト リウム水溶液 (3. 65ml) を加え、 10分間撹拌した。 この混合物に N， N —ジメチルァミノピリジン （90. Omg) 及ぴジー t e r t—プチル ジカ一 ポネート （7. 20 g) の塩化メチレン （40. Oml) 溶液を氷冷下滴下した 。 室温で 4日間撹拌した後、 塩化メチレン （50. Oml) で希釈し、 無水硫酸 ナトリウムパッドを通した濾液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （塩化メチレン：メタノール =100 ： 1→50 ： 1) で精製し 、 標題化合物 （3. 82 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 44 (9H， s) , 3. 80- 3. 90 (2 H， m) , 4. 78 (1H, b r s) , 5. 21 (1H, d， J = 5. 9Hz ) , 7； 24- 7. 39 (5H, m) .
MS (ES I) m/z : 238 (M + H) +.
[参考例 343] 2—アジドー 1—フエ二ルェチルカルバミン酸 t e r t—プ チル エステル
Figure imgf000345_0001
参考例 339に記載された方法と同様にして、 参考例 342で得た化合物から標 題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 44 (9H, s) , 3. 55— 3. 70 (2 H, m) , 4. 87 (1 Η, b r s) , 5. 05 (1H, b r s) , 7. 2 7-7. 41 (5H, m) .
MS (ES I) m/z ： 263 (M + H) +.
[参考例 344] 2—アミノー 1一フエ二ルェチルカルバミン酸 t e r t—ブ チル エステル
Figure imgf000346_0001
参考例 343で得た化合物 （94 Omg) のテトラヒドロフラン （100ml) 溶液に水 （1. Oml) とトリフエニルホスフィン (1. 13 g) を加え、 室温 にて 2日間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （塩化メチレン：メタノール：濃アンモニア水- 100 : 10 : 1) で精製し、 標題化合物 （558mg) を得た。
XH-NMR (CDC ") (5 : 1. 42 (9H， s) , 2. 95— 3. 06 (2 H, m) ， 4. 65 (1H， b r s) , 5. 31 ( 1 H, b r s) , 7. 2
1 - 7. 40 (5H, m) .
MS (ES I) m/z : 237 (M + H) +.
[参考例 345] 2- ( {2- [ (5_クロ口ピリジン一 2—ィル） ァミノ] ―
2—ォキソァセチル} ァミノ） _ 1一フエ二ルェチルカルバミン酸 t e r t - ブチル エステル
B。 N O N^ CI
H ΗΝ
Q H
参考例 344で得た化合物 （178mg) を N, N—ジメチルホルムアミド （1 Oml ) に溶解し、 参考例 9で得た化合物 （186mg) 、 1一 （3—ジメチル ァミノプロピル） —3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （217mg) 、 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール （1 12mg) を加え、 室温にて 3日間撹拌後、 4 0°Cで 6時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にクロ口ホルムを加え飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、 10%クェン酸水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した 。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （塩ィ匕メチレン：メタノール =100 : 1) で精製し、 標 題化合物 （23 9mg) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ 1. 41 (9Η, s) , 3. 72 (2H, t, J =6. 3Hz) , 4. 90 (1H, b r s) , 5. 1 2 (1H, d, J =6. 6Hz) , 7. 2 8 - 7. 42 ( 5 H, m) , 7. 7 1 (1H, d d, J =8. 8， 2. 4Hz) , 7. 9 0 (1 H, b r s) , 8. 1 8 (1H， d, J = 8 . 8Hz) , 8. 3 2 (1 H, d, J = 2. 4Hz) , 9. 7 1 (1 H, s) . MS (ES I) m/z : 4 1 9 (M + H) +.
[参考例 346] 2— { [ (5—メチル _4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾ 口 [5， 4-c] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 1—フエニルェ チルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000347_0001
参考例 344で得た化合物 (3 5 Omg) を N， N—ジメチルホルムアミド (1 0m l ) に溶解し、 参考例 5で得た化合物 （ 3 3 3 m g) 、 1一 （ 3—ジメチル ァミノプロピル） —3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （426mg) 、 1ーヒ ドロキシベンゾ卜リアゾ一ル （2 2 Omg) を加え、 室温にて 3日間撹拌後、 4 0°Cで 6時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣にクロ口ホルムを加え飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、 1 0%クェン酸水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した 。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノール =30 ： 1) で精製し、 標題 化合物 （5 0 3mg) を得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 3 7 (9Η, s) , 2. 5 1 (3Η, s) , 2. 8 2 (2H， t, J = 5. 4Hz) , 2. 8 7 -2. 94 (2H， m) ， 3 . 6 8 -3. 8 2 (4H, m) , 4. 92 (1H， b r s) , .5. 3 9 (1 H , b r s) , 7. 25- 7. 3 9 (5H, m) , 7. 50 (1H, b r s) MS (ES I) m/z : 417 (M + H) +.
[参考例 347] (I S) 一 1一 { [ (t e r t _ブトキシカルポニル） ァミノ ] メチル } 一 2— （ジメチルァミノ） —2—ォキソェチルカルバミン酸 ベンジ ル エステル
Cbz、N
H HN、BoC
(2 S) 一 2—アミノー 3— [ ( t e r t—ブトキシカルポニル） ァミノ] プロ パン酸 メチル エステル （Syn t h. Comm. , 1993年， 23卷， 7 03頁） （1. 24g) を塩化メチレン （50ml) に溶解し、 クロロギ酸 ベ ンジル エステル (833 ^ 1) 、 トリェチルアミン (946 1 ) を加えて室 温で 15時間攪拌した。 反応液に水を加えて分液し、 有機層を 0. 5規定塩酸水 溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下に留去し、 得られ た残渣をテトラヒドロフラン （80ml) 、 水 （10ml) の混合溶媒に溶かし た。 ここに水酸化リチウム （ 143 m g ) を加えて、 室温で 3時間攪拌した。 溶 媒を減圧下に留去し、 残渣を N， N—ジメチルホルムアミド （50ml) に溶か しジメチルァミン塩酸塩 （1. 39 g) 、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） —3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （2. 19 g) 、 1—ヒドロキシベンゾト リアゾール （384mg) を加え、 室温で一晩攪拌した。 溶媒を減圧下に留去し 、 残渣に塩化メチレン、 水を加えて分液し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 こ れを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下に留去し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステルのみ） で精製し、 淡黄色油状 物 （1. 40 g) として標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) (5 : 1, 42 (9H， s) , 2. 92 (3Η, s) , 3. 13 (3Η, s) ， 3. 20 - 3. 30 (lH， m) , 3. 37-3. 47 (lH， m) , 4. 78-4. 85 ( 1 H, m) , 5. 05-5. 14 (2H, m) ， 5. 22 (1H, b r s) ， 6. 11 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz) , 7. 24- 7. 34 (5H, m) .
MS (ES I) m/z ： 366 (M + H) +.
[参考例 348] (2R) 一 2—アミノー 3— [ (t e r t—ブトキシカルポ二 ル） ァミノ] プロパン酸 メチル エステル
o o、
Boc
メタノール （120ml) を氷冷し、 ここに塩化チォニル （9. 04ml) を滴 下した。 0°Cのまま 10分攪拌した後、 （2R) -2, 3—ジァミノプロパン酸 (3. 50 g) を加え、 反応液を室温に戻し、 次いで 3時間加熱還流した。 溶媒 を減圧下に留去し、 残渣にメタノールを加えて、 もう一度溶媒を減圧下に留去し た。 ここに塩化メチレン （150ml) 、 メタノール （100ml) 、 トリェチ ルァミン （13. 8ml) を加えた。 この反応液をアルゴン雰囲気下、 — 78°C に冷却し、 ジー t e r t—ブチル ジカ一ポネート （5. 43 g) の塩化メチレ ン溶液 （50ml) を滴下した。 反応液を室温に戻し、 一晩攪拌した。 溶媒を減 圧下に留去し、 残渣に塩化メチレン、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分 液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を 減圧下に留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩ィ匕メチレン：メタノ ール =19 ： 1) で精製し、 黄色の油状物 （3. 44g) として標題化合物を得 た。
XH-NMR (CDC 13) (5 : 1. 44 (9H, s) , 1. 85 (2Η， s) , 3. 25-3. 31 (lH， m) , 3. 48-3. 56 (1Η, m) , 3. 59 一 3. 62 (1Η, m) , 3. 75 (3H, s) ， 5. 09 ( 1 H, b r s)
[参考例 349] (2R) 一 2— { [ (ベンジルォキシ） 力ルポニル] アミノ} 一 3— [ (t e r t—プトキシカルポニル） ァミノ] プロパン酸 メチル エス テル
γ、
H HN、B0C
参考例 348で得た化合物 （3. 35 g) を塩化メチレン （100ml) に溶か し、 クロロギ酸 ベンジル エステル （2. 82ml) 、 トリェチルァミン （3 . 18ml) を加えて室温で 15時間攪拌した。 反応液を溶媒を減圧下に留去し 、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エス テル =5： 2) で精製し、 白色固体 （4. 45 g) として標題化合物を得た。
一 NMR (CDC 13) <5 : 1. 41 (9H, s) ， 3. 54 (2H, b r s) ， 3. 75 (3H, s) , 4. 40 (1Η, b r s) , 4. 91 (1H， b r s) , 5. 11 (2Η,· s) , 5. 84 (1H, b r s) , 7. 27- 7. 36 (5H, m) .
MS (ES I) m/z : 353 (M + H) +.
[参考例 350] (1R) 一 1一 { [ (t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ ] メチル } 一 2— （ジメチルァミノ） — 2—ォキソェチルカルバミン酸 ベンジ ル エステル
0 J、
Cbz、ム
H HN、Boc 参考例 349で得た化合物 （2. 11 g) をテトラヒドロフラン （80ml) 、 水 （10ml) の混合溶媒に溶かした。 ここに水酸化リチウム （151mg) を 加えて、 室温で 4時間攪拌した。 溶媒を減圧下に留去し、 残渣を N, N—ジメチ ルホルムアミド (70ml) に溶解しジメチルァミン塩酸塩 （1. 47 g) 、 1 一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （2. 30 g) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール （405mg) を加え、 室温で一 晚攪拌した。 溶媒を減圧下に留去し、 残渣に塩ィ匕メチレン、 水を加えて分液し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 これを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減 圧下に留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル ェ ステル：へキサン =1 ： 1) で精製し、 白色固体 （2. 1 3 g) として標題化合 物を得た。
XH-NMR (CDC 13) 6 : 1. 43 (9H, s) , 2. 94 (3Η， s) , 3. 14 (3Η， s) ， 3. 26 (1Η， d, J = 12. 7Hz) , 3. 46 ( 1 Η, d， J = 1 2. 7Hz) , 4. 81 (1 Η, b r s) , 5. 08-5. 1 2 (3Η, m) , 5. 96 (1 Η, d, J = 5. 1Hz) , 7. 27-7. 3 7 (5H, m) .
MS (ES I) m/z : 366 (M + H) +.
[参考例 351] (2 S) 一 2— ( {2— [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） ァミノ] —2—ォキソァセチル} ァミノ） 一3— (ジメチルァミノ） 一 3—ォキ ソプロピル力ルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000351_0001
参考例 347で得た化合物 （55 Omg) をエタノール （20ml) に溶解し、 10%パラジウム炭素 (20 Omg) を加え、 室温で 14時間攪拌した。 パラジ ゥムをろ去し、 ろ液を溶媒を減圧下に留去した。 残渣を N, N—ジメチルホルム アミド （30ml) に溶解し、 参考例 9で得た化合物 （373mg) 、 1一 (3 —ジメチルァミノプロピル） _3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （579mg ) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （102mg) を加えた。 室温で 22時 間攪拌した後、 溶媒を減圧下に留去し、 残渣に塩化メチレン、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加えて分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を 減圧下に留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =1 ： 1) で精製し、 白色固体 （36 Omg) として標題化 合物を得た。
一 NMR (CDC 13) 6 : 1. 44 ( 9 H, s) , 2. 99 (3H， s) , 3. 19 (3Η, s) ， 3. 29 - 3. 36 ( 1 Η, m) , 3. 50-3. 62
(1Η, m) ， 5. 00 (1H, b r s) , 5. 08-5. 13 (1H， m) , 7. 72 (1H, dd, J = 8. 7， 2. 7Hz) ， 8. 21 (1H, b r d , J = 8. 7Hz) , 8. 31 (1H, d d, J = 2. 7, 0. 7Hz) , 8. 36 (1 H, d, J = 8. 3Hz) , 9. 67 (1 H, s ) .
[参考例 352] (2R) -2- ( { 2 - [ ( 5—クロ口ピリジン— 2 _ィル) ァミノ] _2—ォキソァセチル} ァミノ） 一 3— (ジメチルァミノ） 一3—ォキ ソプロピル力ルバミン酸 t e r t—ブチル エステル 0
Boo 、. ,CI
N O N1
HN
O 门 参考例 351に記載された方法と同様にして、 参考例 350で得た化合物を脱保 護し、 参考例 9で得た化合物と縮合して標題化合物を得た。
一 NMR (CDC 13) 6 : 1. 44 (9H, s) , 2. 99 (3H, s) , 3. 19 (3H, s) ， 3. 31-3. 38 ( 1 H, m) , 3. 53— 3. 61
(1H, m) , 5. 04-5. 1 5 (2H, m) , 7. 71 (1H, dd, J = 8. 9， 2. 6Hz) ， 8. 20 ( 1 H, d， J = 8 8Ηζ) , 8. 30 (1 H, d, J = 2. 4Hz) , 8. 41 (1H， d, J 7. 8Hz) , 9. 69
(1H， s) ·
MS (ES I) m/z : 414 (M + H) +.
[参考例 353] (2 S) —3— （ジメチルァミノ） 一 2— { [ (5—メチルー 5, 6， 7, 8—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ァゼピン一 2—ィル） 力 ルポニル] アミノ} 一 3—ォキソプロピル力ルバミン酸 t e r t—ブチル ェ ステル
Figure imgf000353_0001
参考例 347で得た化合物 （1. 00 g) のテトラヒドロフラン溶液 （20ml ) に 10%パラジウム炭素 （0. 32 g) を加え水素雰囲気下、 室温にて 4時間 攪拌した。 濾過後、 濾液を減圧濃縮し、 得られた残渣を再度テトラヒドロフラン
(20ml) に溶解し、 10%パラジウム （0. 5 g) を加えた。 反応液を水素 雰囲気下で 18時間攪拌後、 濾過し、 ろ液を減圧濃縮して淡黄色油状物質を得た 。 得られた油状物質の一部 （159mg) の N， N—ジメチルホルムアミド溶液
(5ml ) に参考例 80で得た化合物 （ 160 m g ) 、 1— (ジメチルァミノブ 口ピル） _ 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 (256mg) 、 及び 1ーヒドロ キシベンゾトリアゾール （135mg) を室温にて加えた。 反応液を 16時間攪 拌した後、 クロ口ホルム （25ml) を加え、 水 （25ml) 、 飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液 (25ml) で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 ろ過後、 ろ液を減圧濃縮して得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 （2%メタノール/クロ口ホルム） にて精製し、 標記化合物 (25 lmg ) を茶色泡状固体として得た。
XH-NMR (CDC 13) (5 : 1. 42 (9H, s) , 1. 71-1. 85 (2 H, m) , 2. 35, 2. 36 (t o t a l 3H, e ac h s) , 2. 92 —3. 25 (10 H, m) , 3. 33- 3. 45 ( 1 H, m) , 3. 51— 3. 64 (1H, m) , 3. 90, 3. 91 (t o t a l 2H, e ac h s) ， 5. 08- 5. 24 (2H, m) , 8. 00— 8. 13 (1H, m) .
MS (ES I) m/z : 426 (M + H) +.
[参考例 354] (2 S) -3- (ジメチルァミノ） 一 3—ォキソ一2— { [4 - (ピリジン一 4—ィル） ベンゾィル] アミノ} プロピル力ルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000354_0001
参考例 353に記載された方法と同様にして、 参考例 347で得た化合物を脱保 護し、 参考例 99で得た化合物と縮合して標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 43 (9Η, s) ， 3. 01 (3H, s) ， 3. 22 (3H, s) , 3. 42-3. 67 (2H， m) ， 5. 09— 5. 27 (2H, m) , 7. 46 -7. 59 (3H, m) ， 7. 70 (2H, d, J = 8 . 4Hz) , 7. 95 (2H, d, J = 8. 4Hz) ， 8. 68— 8. 75 (2 H, m) .
MS (ES I) m/z : 413 (M + H) +.
[参考例 355] (2 S) —3— (ジメチルァミノ) —2 - { [ (6—メチル一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1， 6] ナフチリジン一 2—ィル) カルボニル ] アミノ} 一 3—ォキソプロピル力ルバミン酸 t e r t—ブチル エステル 、
-Boc
Figure imgf000354_0002
参考例 353に記載された方法と同様にして、 参考例 347で得た化合物を脱保 護し、 参考例 317で得た化合物と縮合して標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 42 (9H， s) , 1. 68— 1. 88 (1 H， m) , 2. 49 (3Η, s ) , 2. 81 (2H, t， J = 6. OHz) ， 2 . 99 (3H， s) , 3. 08 (2H, t, J = 6. OHz) , 3. 19 (3H , s) ， 3. 37 -3. 48 (lH， m) ， 3. 55— 3. 69 (3H, m) , 5. 15—5. 28 (lH， m) ， 7. 46 (1H， d, J = 7. 8Hz) , 7 . 92 (1H, d, 1 = 7. 8Hz) , 8. 78 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) MS (ES I ) m/z : 406 (M + H) +·
[参考例 356] (2S) -2- [ (t e r t—ブトキシカルポニル） ァミノ] - 3 - (ジメチルァミノ) — 3—ォキソプロピルカルパミン酸 ベンジル エス テル
Figure imgf000355_0001
(2 S) —3—アミノー 2— [ ( t e r t一ブトキシカルポニル） ァミノ] プロ ピオン酸 （5. 00 g) を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (77ml) および水
(11ml)の混合溶媒に懸濁し，この懸濁液に室温でクロロギ酸 ベンジル ェ ステル （3. 85ml) のアセトン （6ml) 溶液を 10分間かけて滴下した。 室温で 1. 5時間撹拌した後， 反応液にジェチルエーテル （250ml) ， 水 （ 200ml) およびへキサン （50ml) を加えて分液した。 得られた水層に 1 0%クェン酸水溶液 （250ml) および塩化メチレン （500ml) を加えて 分液し， 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下， 溶媒を留去 した後， 得られた無色ガラス状固体にジメチルァミン塩酸塩 （4. 00 g) ， 1 ーヒドロキシベンゾトリアゾール （3. 31 ) , 1一 （ジメチルァミノプロピ ル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （7. 05 g) および N, N—ジメチ ルホルムアミド (100ml) を順次加えた。 この混合物にトリェチルァミン （ 3. 41ml) 加えた後， 室温で終夜撹拌した。 反応液を減圧下濃縮後、 残渣に 酢酸 ェチル エステル （250ml) および 10 %クェン酸水溶液 （250m
1) を加えて分液し, 油層を飽和食塩水 (250ml) , 炭酸水素ナトリウム水 溶液 （250ml) および飽和食塩水 (250ml) で順次洗浄した。 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後， 溶媒を減圧下留去し， シリカゲルクロマトグラフィ 一 （酢酸 ェチル エステル：へキサン =2 ： 1→3 ： 1) で精製し， 得られた 無色粉末ををへキサンで洗浄して標題化合物.（5. 85 g) を得た。 一 NMR (CDC 13) δ ： 1. 43 (9Η, s) , 2. 94 (3H, s) ,
3. 12 (3Η, s) , 3. 21-3. 32 (lH， m) , 3. 47— 3. 59
(1H, m) , 4. 77 (1H, b r s) , 5. 11 (2H, b r s) , 5 . 34 (1H， b r s) , 5. 56 (1H， d, J = 6. 6Hz) ， 7. 28 -7. 40 (5H, m) .
MS (ES I) m/z : 366 (M + H) +.
[参考例 357] (1 S) 一 1一 (アミノメチル) 一 2— (ジメチルァミノ) - 2—ォキソェチルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Boc^,
NH2 参考例 356で得た化合物 （3. 10 g) , 10%パラジウム炭素 （1. 0 g) およびメタノール （100ml) の混合物を水素雰囲気下， 室温で 2時間撹拌し た。 触媒を濾去した後， 減圧下溶媒を留去し， 得られた残渣にへキサンを加えて 固化して標題化合物 （1. 91 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) (5 ： 1. 15 (2H, b r s) , 1. 44 ( 9 Η， s) ， 2. 75- 2. 87 (1Η， m) , 2. 94-3. 02 (4Η, m) , 3 . 10 (3Η， s) ， 4. 57-4. 68 ( 1 Η, m) ， 5. 56 (1Η， d， J = 7. 1 Hz) .
MS (ES I ) m/z : 232 (M + H) +.
[参考例 358] N1— [ (2 S) 一 2—アミノー 3— (ジメチルァミノ） 一 3 一ォキソプロピル] 一 N2— （5—クロ口ピリジン一 2—ィル） エタンジアミド
Figure imgf000357_0001
1) 参考例 357で得た化合物 （1. 54g) を N， N—ジメチルホルムアミド (50ml) に溶解した。 この溶液に参考例 9で得た化合物 （1. 65 g) , 1 —ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （991mg) および 1一 （ジメチルアミノブ 口ピル） 一 3—ェチルカルポジィミド 塩酸塩 （ 1. 92 g) を加えて室温で終 夜撹拌した。 反応液を減圧下濃縮後、 残渣に酢酸 ェチル エステル （150m
1) および 10%クェン酸水溶液 (150ml) を加えて分液した。 油層を飽和 食塩水 （150ml) 、 炭酸水素ナトリゥム水溶液 （150ml) および飽和食 塩水 （150ml) で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減 圧下留去し無色ガラス状固体を得た。
2) この固体を塩化メチレン （30ml) に溶解し， 4規定塩酸ジォキサン溶液 (30ml) を加えて室温で 1時間撹拌した。 減圧下、 溶媒を留去し、 得られた 粉末を酢酸 ェチル エステルで洗浄して標題化合物 （1. 63 g) を得た。
- NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 88 (3Η, s) ， 3. 11 (3H， s ) , 3. 53- 3. 68 (2H, m) , 4. 47-4. 57 ( 1 H, m) , 8. 04 (1H， d d, J = 8. 8, 2. 3Hz) , 8. 07 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 37 (3H, b r s) , 8. 48 (1H， d， J = 2. 3Hz ) , 9. 28 (1H, t , J = 6. 1 Hz) , 10. 29 ( 1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 314 (M + H+) .
[参考例 359] (2 S) 一 3— (ジメチルァミノ) — 2— { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7ーテトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—ィル) 力 ルポニル] ァミノ } 一 3—ォキソプロピル力ルバミン酸 t e r t—ブチル ェ ステル ο°-Ν·
N
/N S H HN、B。c 参考例 353に記載された方法と同様にして、 参考例 347で得た化合物を脱保 護し、 参考例 323で得た化合物と縮合して標題化合物を得た。
— NMR (CDC 13) δ ： 1. 42 (9Η, s) , 2. 51 (3H, s) ， 2. 82 (2H, t， J = 5. 9Hz) , 2. 93 (2H, t, J = 5. 9Hz ) , 2. 98 (3H， s) ， 3. 18 (3H, s) ， 3. 35 - 3. 47 (1 H , m) , 3. 53— 3. 63 (lH， m) ， 3. 7 1 (2H, s) , 5. 16 ( 2H, b r s ) , 8. 08 (1 H, d, J = 8. 1 Hz) .
MS (ES I) m/z : 41 2 (M + H) +.
[参考例 360] N- [ (1 S) - 1一 (アミノメチル) —2— （ジメチルアミ ノ） 一2—才キソェチル] —5—メチル—4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾ 口 [5, 4-c] ピリジン一 2 _カルポキサミド 二塩酸塩
C s H NH2HCI
N 参考例 358の 2) に記載された方法と同様にして、 標題化合物を得た。
— NMR (DMSO— d6) 6 : 2. 86 (3H, s) , 2. 91 (3Η, s ) , 3. 04 (3H, s) ， 3. 07 - 3. 79 (6H, m) , .4. 35— 4. 55 (lH， m) , 4. 58-4. 81 (1H, m) ， 5. 17 (1H， b r s ) , 8. 11 (3H, b r s) , 9. 20 (1H， d， J = 7. 8Hz) , 1 1. .78- 12. 1 9 (1H, m) .
MS (ES I) m/z : 3 12 (M + H) +.
[参考例 361] (3R) 一 3— [ (t e r t—ブトキシカルポニル） ァミノ] —4—ヒドロキシ酪酸 ベンジル エステル
Figure imgf000359_0001
N— (t e l- t—ブトキシカルポニル）一 D—ァスパラギン酸 4一べンジル ェ スチル （5. 00 g) 、 1， 2—ジメトキシェタン （20ml ) および N—メチ ルモルホリン （1. 70ml) の混合物を— 25 °Cに冷却し、 この反応液にクロ ロギ酸 イソブチル エステル （2. 04ml) を 5分間かけて滴下した。 滴下 終了後、 同温にて 5分間撹拌し、 析出した無色粉末を濾去した。 この粉末を 1, 2—ジメトキシェタン （2X20ml) で洗浄し、 濾液および洗浄液をすベて合 わせ， この溶液を— 15°Cまで冷却した。 この溶液に、 水素化ホウ素ナトリウム
(877mg) を含む水溶液 (10ml) を一度に加え、 さらに水 （250ml ) を加えた。 この反応液に酢酸 ェチル エステル （250ml) を加えて分液 した。 油層を飽和食塩水 ( 2 X 100 m 1 ) で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾 燥後， 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （ 5%メタノール一塩化メチレン） で精製し、 標題化合物 （2. 62 g) を得た。 ^-NMR (CDC 13) δ： 1. 43 (9H， s) , 2. 39 ( 1 Η, b r s) ， 2. 68 (2H， d, J = 5. 4Hz) , 3. 70 (2H, t , J = 5. 4Hz) , 3. 95-4. 07 (lH， m) , 5. 13 (1H， s) , 5. 14 -5. 22 (2H, m) , 7. 30 - 7. 40 (5H, m) .
[参考例 362] (3R) —4一アジドー 3— [ (t e r t一ブトキシカルポ二 ル） ァミノ] 酪酸 ベンジル エステル
Figure imgf000359_0002
参考例 339に記載された方法と同様にして、 参考例 361で得られた化合物か ら標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) (5 : 1. 44 (9H, s) , 2. 58— 2. 71 (2 H, m) , 3. 3'9- 3. 57 (2Η, m) ， 4. 04-4. 19 (1Η， m) , 5. 03-5. 18 (3H， m) ， 7. 30-7. 41 (5Η, m) .
MS (ES I) m/z : 357 (M + Na) +.
[参考例 363] (1 R) 一 1一 (アジドメチル) -3- (ジメチルァミノ) 一 3 _ォキソプロピル力ルバミン酸 t e r t—プチル エステル
I
。 。
0よ
H N3 参考例 362で得た化合物 （1. 89 g) 、 テトラヒドロフラン （20ml) お よび水 (4ml) の混合物に室温で水酸化リチウム （271mg) を加え、 この 混合物を室温で 5時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 得られた粉末をジェ チルェ一テルで洗浄し、 無色粉末を得た。 この粉末に、 ジメチルァミン 塩酸塩
(923mg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール （765mg) 、 1一 （ジ メチルァミノプロピル） —3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 (1. 63 g) お よび N， N—ジメチルホルムアミド （50ml) を順次加え、 室温で 3時間撹拌 した。 反応液を減圧下濃縮後、 残渣に酢酸 ェチル エステル （100ml) お よび 10%クェン酸水溶液 （100ml) を加えて分液した。 油層を飽和食塩水
(100ml) 、 炭酸水素ナトリゥム水溶液 （100ml) および飽和食塩水 ( 100ml) で順次洗浄し， 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下 留去した。 得られた固体をへキサン （50ml) で洗浄し標題化合物 （1. 02 g) を得た。
!H-NMR (CDC 13) (5 : 1. 44 (9H, s) , 2. 54 ( 1 H， dd， J = 16. 4, 5. 9Hz) , 2. 69 (1H, b r d, J = 16. 4Hz) ， 2. 94 (3H, s) , 3. 01 (3H， s) ， 3. 47 (1H， dd， J = 12. 1, 7. 0Hz) , 3. 64 ( 1 H， dd, J = 12. 1, 5. 6Hz) ， 4. 00-4. 12 (1 H, m) , 5. 67 (1 H, b r s) .
MS (E S I ) m/z : 272 (M + H) +.
[参考例 364] N- [ (1R) - 1 - (アジドメチル) -3- (ジメチルアミ ノ） 一 3—ォキソプロピル] —5—メチルー 4， 5, 6, 7ーテトラヒドロチア ゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—カルボキサミド
Figure imgf000361_0001
参考例 363で得た化合物 (542mg) を塩化メチレン (5ml) に溶解し、 4規定塩酸ジォキサン溶液 （10ml) を加えて室温で 30分間撹拌した。 減圧 下、 溶媒を留去し、 得られた残渣に参考例 5で得た化合物 （531mg) および N, N—ジメチルホルムアミド （10ml) 加えた。 この混合物に 1ーヒドロキ シベンゾトリアゾール (35 lmg) および 1一 (ジメチルァミノプロピル) 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （575mg) を加えて室温で終夜撹拌した 。 減圧下、 溶媒を留去した後、 残渣に塩化メチレン （100ml) および炭酸水 素ナトリゥム水溶液 （100ml) を加えて分液した。 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィ一 （7%メタノール—塩化メチレン） で精製し、 標題化合物 （648mg) を 得た。
LH-NMR (CDC 13) (5 : 2. 50 (3H, s) , 2. 65 (1Η, dd, J = 16. 5, 6. 5Hz) , 2. 78 -2. 88 (3H, m) , 2. 90 - 2 . 99 (5H， m) , 3. 03 (3H, s) , 3. 64 (1H, dd, J =l 2 . 2, 6. 6Hz) , 3. 68 - 3. 73 (2H， m) , 3. 78 (1H, dd , J = 12. 2, 5. 6Hz) , 4. 49-4. 60 (lH， m) ， 8. 14 ( 1H, d, J = 9. 0Hz) .
o
MS (ES I) m/z : 352 (M + H) +.
[参考例 365] N— [ (1R) - 1 - (アミノメチル） 一3— (ジメチルアミ ノ） 一 3 _ォキソプロピル] —5—メチル一4， 5, 6, 7—テトラ七ドロチア ゾロ [5， 4-c] ピリジン一 2 _カルポキサミド
Figure imgf000362_0001
参考例 364で得た化合物 （648mg) 、 10%パラジウム炭素 （324mg ) およびメタノール （20ml) の混合物を水素雰囲気下、 室温で終夜撹拌した —。 触媒を濾去した後、 減圧下溶媒を留去し、 標題化合物 （564mg) を得た。 ^-NMR (CDC 13) δ ： 2. 50 (3Η, s) , 2. 59 ( 1 H, dd， J = 15. 6, 6. 8Hz) ， 2. 78— 2. 87 (2H, m) , 2. 88— 2 . 98 (7H， m) , 3. 03— 3. 12 (4H， m) ， 3. 68— 3. 73 ( 2H, m) , 4. 25-4. 37 ( 1 H, m) , 8. 18 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) .
MS (ES I) m/z ： 326 (M + H) +.
[参考例 366] (2R) -2- [ ( t e r t一ブトキシカルボニル) ァミノ] 一 5— (ジメチルァミノ) _ 5—才キソ吉草酸 ベンジル エステル
0
0
Ν— ( t e r t—ブトキシカルポニル） 一 L一グルタミン酸 1—ベンジル ェ ステル （2. 58 g) 、 ジメチルァミン 塩酸塩 （1. 20 g) 、 1ーヒドロキ シベンゾトリアゾ一ル （994mg) 、 1一 （ジメチルァミノプロピル） 一 3— ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （2. 12 g) および N， N—ジメチルホルムァ ミド （50ml) の混合物を 0 °Cに冷却し、 この反応液にトリェチルァミン （ 2 . 05ml) を加えて室温で 3時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮後、 残渣に酢 酸 ェチル エステル （100ml) および 10%クェン酸水溶液 （100m 1 ) を加えて分液した。 有機層を飽和食塩水 （100ml) 、 炭酸水素ナトリウム . 水溶液 （100ml) および飽和食塩水 (100ml) で順次洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた固体をへキサン （ 50ml) で洗浄し標題化合物 （2. 69 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 42 (9H, s) , 1. 95- 2. 09 (1 H， m) , 2. 13-2. 25 ( 1 H, m) , 2. 25-2. 42 (21-1， m) , 2. 89 (3H， s) , 2. 92 (3H， s) , 4. 26— 4. 40 ( 1 H, m) , 5. 13 (1H, d, J = 12. 2Hz) , 5. 21 ( 1 H, d, J = 1 2. 2Hz) , 5. 41 (1H， d, J = 7. 1 Hz) ， 7. 29- 7. 39 ( 5H, m) .
MS (ES I) m/z : 365 (M + H) +·
[参考例 367] (2R) -2- [ (t e r t一ブトキシカルボニル) ァミノ] -5- (ジメチルァミノ） 一 5 _ォキソ吉草酸
O N r0
H OH
参考例 366で得た化合物 （2. 65g) 、 10%パラジウム炭素 （80 Omg ) およびメタノール （100ml) の混合物を水素雰囲気下、 室温で終夜撹拌し た。 触媒を濾去した後， 減圧下溶媒を留去した。 得られた固体をへキサン （50 ml) で洗浄し標題化合物 （1. 93 g) を得た。
— NMR (CDC 13) δ ： 1· 44 (9Η, s) , 1. 93-2. 03 (1 H, m) , 2. 18-2. 31 ( 1 H, m) , 2. 44-2'. 57 ( 1 Η， m) , 2. 80 -2. 92 (1Η， m) ， 2. 99 (3Η， s) , 3. 06 (3Η, s) ， 4. 16-4. 22 (lH， m) , 5. 76 (1 H, d, J = 5. 4Hz ) -
MS (E S I ) m/z : 275 (M + H) +.
[参考例 368] (1R) 一 4一 （ジメチルァミノ） _1一 （ヒドロキシメチル ) —4一ォキソプチルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル 、
H OH
参考例 361に記載された方法と同様にして、 参考例 367で得た化合物から標 題化合物を得た。
— NMR (CDC 13) 5 : 1. 44. (9H, s) , 1. 76— 1. 89 (1 H， m) ， 1. 91-2. 04 (1H, m) ， 2. 30 -2. 49 (2H, m) , 2. 97 (3H， s) ， 3. 01 (3H, s) ， 3. 29-3. 47 (1H, m) , 3. 49 - 3. 62 (3H, m) , 5. 13 (1H， b r s) .
MS (ES I) m/z : 261 (M + H) +.
[参考例 369] (1R) 一 1― (アジドメチル) -4- (ジメチルァミノ) - 4一ォキソプチルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
0 、 参考例 339に記載された方法と同様にして、 参考例 368で得た化合物から標 題化合物を得た。
^-NMR (CDC ") δ : 1. 44 (9H, s) , 1. 79- 1. 95 (2 Η, m) ， 2. 31-2. 47 ( 2 Η, m) ， 2. 96 ( 3 H, s ) ， 3. 00 (3H， s) ， 3. 34-3. 47 (2H, m) ， 3. 65 - 3. 79 (1 H， m) , 4. 84- 5. 00 (1 H, m) . MS (ES I) m/z : 285 (M+) .
[参考例 370] N— [ (1 R) - 1 - (アジドメチル） 一 4一 （ジメチルアミ ノ） 一 4—ォキソプチル] —5—メチルー 4 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾ 口 [5, 4_c] ピリジン— 2—カルポキサミド
I
0- N.
N3 参考例 364に記載された方法と同様にして、 参考例 369で得た化合物を還元 し、 参考例 5で得た化合物と縮合して標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) (5 : 1. 87— 2. 08 (2H, m) ， 2. 31— 2
. 49 (2H, m) , 2. 51 (3Η s) , 2. 75— 2. 88 (2Η, m)
, 2. 90 (3Η s) , 2. 92- 2. 98 (5Η, m) , 3. 55 (2Η d, J =4. 9Hz) 3. 69 ( 1 Η, d, J = 15. 2Hz) 3. 74 (
1 Η, d, J = 15. 2Hz) , 4. 17-4. 30 ( 1 Η, m) , 7. 39 (
1Η d, J =9. 1 Hz) .
MS (ES I) m/z : 366 (M + H) +.
[参考例 371] N- [ (1 R) —1一- (アミノメチル） 一4— (ジメチルアミ ノ） 一4ーォキソブチル] 一 5—メチル一4, 5, 6, 7—テ卜ラヒドロチアゾ 口 [5, 4_c] ピリジン— 2—力ルポキサミド
0 ^
V-S H NH2
参考例 365に記載された方法と同様にして、 参考例 370で得た化合物から標 題化合物を得た。 — NMR (CDC 13) (3 : 1. 83— 1. 95 ( 1 H, m) , 1. 96-2 . 07 (lH， m) , 2. 38-2. 46 (2H, m) , 2. 51 (3H, s) , 2. 78 - 2. 98 (12H, m) , 3. 65 - 3. 77 (2H, m) , 4. 00-4. 14 (1H, m) ， 7. 39 (1H， d, J = 9. 3Hz) .
MS (ES I) m/z : 340 (M + H) +· .
[参考例 372] (1 R)— 2—ヒドロキシー 1ーメチルェチルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Me
n OH
参考例 338に記載された方法と同様にして、 （2R) —2—アミノー 1 _プロ パノールから標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 15 (3H， d， J = 6. 8Hz) , 1. 4 5 (9H, s) , 2. 76 (1H, s) , 3. 45- 3. 56 (1 H, m) , 3 . 58— 3. 69 (1H, m) ， 3. 77 (1H， b r s ) , 4. 70 (1 H , b r s ) .
MS (ES I) m/z : 1 76 (M + H) +·
[参考例 373] (1 R) — 2—アジドー 1ーメチルェチルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル '
Me
H N3
参考例 339に記載された方法と同様にして、 参考例 372で得た化合物から標 題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) 18 (3H, d, J = 6. 8Hz) , 1. 4
5 (9H, s) , 3. 31 (1H， d d, J = 1 2. 1, 4. 5Hz) , 3. 3 5-3. 46 (1H, m) , 3. 85 (1H, b r s) , 4. 55 (1H， b r s ) . [参考例 374] (1R) -2- ( {2- [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） ァミノ] 一 2—ォキソァセチル} ァミノ） 一 1ーメチルェチルカルバミン酸 t e r t—プチル エステル
Me
B。C N O N〜CI
HN
O H 参考例 340に記載された方法と同様にして、 参考例 373で得た化合物と参考 例 9で得た化合物から標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) <5 : 1. 20 (3H， d, J = 6. 8Hz) ， 1. 4
4 (9H, s) ， 3. 30— 3. 41 (lH， m) ， 3. 3-3. 51 (1H , m) , 3. 91 (1H, b r s) , 4. 56 (1H， b r s) , 7. 71
(1H, dd, J = 8. 8, 2. 4Hz) , 8. 00 (1H b r s) , 8. 20 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 31 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz) , 9. 73 (1 H, s) .
MS (E S I ) m/z : 357 (M + H) +.
[参考例 375] (1 R) 一 1 - (アジドメチル) 一 2—メチルプロピル力ルバ ミン酸 t e r t—ブチル エステル
Boc、 参考例 339に記載された方法と同様にして、 （1R) — 1一 （ヒドロキシメチ ル） 一 2—メチルプロピル力ルバミン酸 t e r t—ブチル エステルから標題 化合物を得た。
一 NMR (CDC 13) δ ： 0. 93 (3H， d， J = 6. 8Hz) , 0. 9
5 (3H， d, J = 6. 8Hz) , 1. 45 (9H, s) , 1. 74-1. 86 (1H, m) , 3. 32- 3. 57 (3H, m) ， 4. 45-4. 65 (1H， m) . [参考例 3 7 6] (1 R) - 1 - [ ( {2- [ (5—クロ口ピリジン— 2—ィル ) ァミノ] 一 2—ォキソァセチル} ァミノ） メチル] 一 2—メチルプロピルカル バミン酸 t e r t—ブチル エステル
Boc、N CI
O N
HN
O 参考例 340に記載された方法と同様にして、 参考例 3 7 5で得た化合物を還元 し、 参考例 9で得た化合物と縮合して標題化合物を得た。
— NMR (CDC 1 3) δ ： 0. 9 7 (3Η, d, J = 6. 8Hz) , 0. 9 9 (3H, d, J = 6. 8Hz) , 1. 42 (9H， s) , 1. 74- 1. 86
(1H, m) , 3. 3 1 - 3. 44 (1 H, m) , 3. 44— 3. 5 8 (1H, m) , 3. 60 - 3. 7 1 (lH， m) , 4. 54 (1 H， d, J = 9. 0Hz ) ， 7. 7 1 (1 H, d d, J = 8. 8， 2. 4Hz) , 7. 9 5 ( 1 H, b r s) ， 8. 20 (1H, d， J = 8. 8Hz) , 8. 3 1 ( 1 H, d, 1 = 2 . 4Hz) , 9. 7 3 (1 H, b r s) .
MS (E S I ) m/z : 3 8 5 (M + H) +.
[参考例 3 7 7] (1 S) — 2—ヒドロキシー 1一 (メトキシメチル) ェチルカ ルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
I
.0
BOC^,
h OH アルゴン雰囲気下， (4R) —4— (ヒドロキシメチル） 一 2， 2—ジメチルー 1 , 3一ォキサゾリジン一 3一力ルボン酸 t e r t一ブチル エステル (S y n t h. Commun. , 1 9 94年， 24巻， 2 147頁） (1. 0 0 g) の N, N—ジメチルホルムアミド （1 0m l ) 溶液に、 氷冷下、 ヨウ化メチル （5 3 8 1 ) および水素化ナトリウム （60%油性， 1 9 Omg) を加え、 室温 で終夜撹拌した。 反応液に、 水 （100ml) およびジェチルエーテル （100 m 1 ) を加えて分液し、 得られた有機層を水 （2 X 100m 1 ) で洗浄した。 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 （4R) — 4一 （メトキシ メチル） —2, 2—ジメチルー 1, 3一ォキサゾリジン— 3—カルボン酸 t e r t一ブチル エステルの粗精製物 （1. 20 g) を得た。 上で得られた油状物 質をメタノール （60ml) に溶解し、 氷冷下この溶液にトリフルォロ酢酸 （2 Oml) を加えた。 この溶液を室温で終夜撹拌した後、 減圧下溶媒を留去し、 得 られた残渣にジェチルエーテル （100ml) および飽和炭酸ナトリウム水溶液 (1 00ml) を加えて分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 減圧下、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =1 ： 1→1 ： 2) で精製し 標題化合物 （697mg) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ 1. 45 (9Η, s) , 2. 67 (1 Η, b r s) , 3. 36 (3H, s) ， 3. 49— 3. 60 (2H, m) , 3. 64—3 . 73 (1 H, m) ， 3. 73- 3. 84 (2H, m) ， 5. 16 (1H， s)
MS (ES I) m/z : 228 (M + Na) +.
[参考例 378] (1 S) — 2 -アジド— 1一 (メトキシメチル) ェチルカルバ ミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000369_0001
参考例 339に記載された方法と同様にして、 参考例 377で得た化合物から粗 精製物の標題化合物を得た。
一 NMR (CDC 13) δ ： 1. 45 (9Η, s) , 3. 36 (3H, s) , 3. 37-3. 54 (4H， m) , 3. 88 (1H, s) , 4. 87 (1 H, s ) -
[参考例 379] (1 S) 一 2— ( {2- [ (5—クロ口ピリジン— 2 ァミノ] 一 2—ォキソァセチル} ァミノ） — 1— (メトキシメチル) ェチルカル バミン酸 t e r t—ブチル エステル
I
B。C、N"S Ο Ν〜α
Η ΗΝ^Ν
Ο Η 参考例 340に記載された方法と同様にして、 参考例 378で得た化合物と参考 例 9で得た化合物から標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) <5 : 1. 44 (9H, s) , 3. 38 (3H， s) ， 3. 44-3. 56 (3H， m) , 3. 65 (1H, ddd, J = 13. 9, 6 . 5， 4. 8Hz) ， 3. 96 ( 1 H， b r s) ， 5. 06 ( 1 H, d, J = 7. 6Hz) , 7. 71 (1H, d d, J = 8. 8, 2. 4Hz) ， 8. 05 ( 1 H, b r s) , 8. 20 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 31 (1H, d, J = 2. 4Hz) , 9. 74 ( 1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 387 (M + H) +.
[参考例 380] (I S) - 2— ( t e r t一ブトキシ) — 1一 （ヒドロキシメ チル） ェチルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル tBu
.0
N- ( t e r t一ブトキシカルポニル) -0- ( t e r tーブチル) 一 D—セリ ン ジシクロへキシルアンモニゥム塩 （2. 50 g) を酢酸 ェチル エステル (100ml) に懸濁し、 この懸濁液に 10 %クェン酸水溶液 (50ml) を加 えて分液した。 得られた有機層を 10%クェン酸水溶液 （50ml) 、 飽和食塩 水 （2X 50ml) .で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶 媒を留去し， N— (t e r t一ブトキシカルポニル） 一0— (t e r t—ブチル ) 一 D—セリンのフリー体を無色油状物質として得た。 この油状物質を参考例 3 61に記載された方法と同様にして還元し、 標題化合物の粗精製物 （1. 64g ) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ 1. 19 (9Η, s) ， 1. 45 (9H, s) , 3. 02 (1Η, b r s) , 3. 56— 3. 60 (2H, m) , 3. 68— 3 '. 74 (2H, m) ， 3. 80— 3. 87 ( 1 H, m) , 5. 26 (1H， b r s) .
[参考例 381] (1 S) —2—アジドー 1一 （t e r t—ブトキシメチル） ェ チルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル tBu
O
Boc、
π Ν3 参考例 339に記載された方法と同様にして、 参考例 380で得られた化合物か ら標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) <5 : 1. 18 (9H, s) , 1. 45 (9H， s) ， 3. 32- 3. 42 (2H， m) , 3. 43— 3. 52 (2H， m) ， 3. 81
(1 H, b r s) , 4. 88 ( 1 H, b r s) .
MS (ES I) m/z : 295 (M + Na) +.
[参考例 382] (I S) - 2 - (t e r t一ブトキシ) - 1一 [ ( {2- [ ( 5—クロ口ピリジン一 2—ィル） ァミノ] 一 2—ォキソァセチル} ァミノ） メチ ル] ェチルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
tBu
0
B0C、 0 Mへ 1
HN
0 Η 参考例 340に記載された方法と同様にして、 参考例 381で得た化合物を還元 し、 参考例 9で得た化合物と縮合して標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) 6 : 1. 22 (9H, s) , 1. 44 (9 Η, s) , 3. 3 9- 3. 58 (3Η， m) , 3. 6 9 (1Η， d d d， J = 1 3. 9, 6 . 8， 4. 6Hz) , 3. 9 5 ( 1 Η, b r s) , 5. 0 7 (1Η， d, J = 7. 8Hz) , 7. 7 0 (1 Η, d d, J = 8. 8, 2. 4Hz) , 8. 2 1 ( 1 Η, d d, J = 8. 8, 0. 5Hz) , 8. 24 (1Η, b r s) , 8. 3 1 (1 Η, d d, J = 2. 4, 0. 5Hz) , 9. 74 ( 1 Η, b r s) . [参考例 3 8 3] N1- ( (2 S) - 3 - (t e r t一ブトキシ） — 2— { [ ( 5—メチル一4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン— 2—ィル) カルボニル] アミノ} プロピル) 一 N2— ( 5 _クロ口ピリジン一 2 一^ rル) エタンジアミド
tBu
0 ^°
N 0 N^ CI
h HN
,N ο Η 参考例 3 8 2で得た化合物 （47 Omg) を含む酢酸 ェチル エステル （1 5 m l ) に、 4規定塩酸酢酸 ェチル エステル溶液 （5m l ) を加え、 室温で 2 時間撹拌した。 減圧下、 溶媒を留去し、 得られた無色粉末に参考例 5で得られた 化合物 (3 3 7mg) および N， N—ジメチルホルムアミド (20m l ) 加えた 。 この混合物に 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール （2 23mg) および 1 _ ( ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （3 8 3mg) を加えて室温で 2時間撹拌した。 減圧下、 溶媒を留去した後、 残渣に塩化メチレ ン （1 00m l ) および飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （1 0 0m l ) を加えて 分液し， 水層を塩化メチレン （3 X 1 0 0m l ) で抽出した。 得られた有機層を 合わせて、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルクロ マトグラフィ一 （4%メタノール一塩ィ匕メチレン） で精製し標題化合物 （21 2 mg) を得た。 XH-NMR (CDC 13) (5 : 1. 25 (9H, s) , 2. 51 (3H, s) , 2. 76- 2. 89 (2H, m) , 2. 94 (2H, t , J = 5. 9Hz) , 3 . 55 -3. 63 (2H, m) , 3. 66 (1H, d d, J = 9. 3, 3. 2H z) , 3. 69-3. 74 (2H， m) , 3. 80 (1H, d d d, J = 13. 9, 6. 6， 4. 6Hz) ， 4. 35— 4. 45 (1H, m) , 7. 63 (1H ， d, J = 8. 3Hz) ， 7. 70 (1 H, dd, J = 8. 8, 2. 7Hz) ， 8. 20 (1H, dd, J = 8. 8， 0. 5Hz) , 8. 25— 8. 29 (1 H , m) , 8. 30 (1H， dd, J = 2. 7, 0. 5Hz) , 9. 72 ( 1 H, b r s ) .
MS (ES I) m/z ： 509 (M + H) +.
[参考例 384] (4 S) —4一 （1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル） —2， 2—ジメチルー 1， 3—ォキサゾリジン— 3—カルボン酸 t e r t—ブチル エステル
OH
>^
Boc'N入。
(S) ― (一） -3- ( t e r t—ブトキシカルポニル） 一 2， 2—ジメチル一 4一ォキサゾリジンカルボン酸 メチル エステル （259mg) を乾燥テ卜ラ ヒドロフラン （15ml) に溶かし、 アルゴン雰囲気下、 一 78°Cに冷却した。 ここにメチルリチウムのジェチルェ一テル溶液 （1. 1M, 1. 91ml) を滴 下し、 — 78°Cで 45分攪拌した。 ここに、 酢酸 ェチル エステル、 飽和塩化 アンモニゥム水溶液を加えて分液し、 水層から酢酸 ェチル エステルで抽出し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下に留去した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =5 ： 1) で精製し、 無色の油状物 （130mg) として標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) (5 : 1. 17 (3H, s) , 1. 19 (3Η, s) , 1. 45- 1. 54 (12Η, m) , 1. 59 (3Η, b r s) , 3. 76 - 3. 83 (1H, m) , 3. 97 -4. 02 (2H, m) .
[参考例 385] (I S) _2—ヒドロキシー 1— (ヒドロキシメチル） —2— メチルプロピル力ルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
OH Boc'NH OH 参考例 384で得た化合物 （2. 05 g) をメタノール （100m 1 ) に溶かし 、 0°Cに冷却しつつトリフルォロ酢酸 （30ml) を加えた。 0。Cで 1時間攪 拌した後、 室温に戻し 2時間攪拌した。 溶媒を減圧下に留去し、 残渣にジェチル エーテル、 飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて分液した。 水層からジェチルエー テル、 酢酸 ェチル エステルで抽出し、 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 溶媒を減圧下に留去し、 標題化合物 （1. 63 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 25 (3Η, s) , 1. 35 (3H， s) ， 1. 46 (9H, s) , 2. 60 (2Η, b r s) , 3. 43- 3. 50 (1 H, m) ， 3. 80 (1 H, dd， J =l 1. 3, 3. 2Hz) , 4. 02 (1 H, d d, J = 1 1. 3， 3. 3 Hz) , 5. 40 ( 1 H, b r s) .
MS (ES I ) m/z : 220 (M + H) +.
[参考例 386] (1 S) - 1― (アジドメチル) 一 2—ヒドロキシ一 2—メチ ルプロピルカルパミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000374_0001
参考例 385で得た化合物 （1. 41 g) をピリジン （30ml) に溶解し、 0 ^に冷却しながら、 メタンスルホニルクロリド （498 X 1 ) を加えた。 室温に 昇温し、 一晩攪拌した後、 1規定塩酸水溶液、 ジェチルエーテルを加えて分液し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下に留去し、 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル） で精製し た。 これを N, N—ジメチルホルムアミド （20ml) に溶解し、 アジ化ナトリ ゥム （150mg) を加え、 65°Cで 5時間攪拌した。 ここにジェチルエーテル 、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液し、 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 溶媒を減圧下に留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （へキサン：酢酸 ェチル エステル =2 ： 1) で精製し、 標題化合物 （28 8mg) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 23 (3Η, s) , 1. 29 (3H， s) , 1. 47 (9Η， s) , 2. 37 (1Η， b r s) ， 3. 53- 3. 66 (3
H, m) , 5. 18 (1H, d, J = 6. 1 Hz) .
[参考例 387] (I S) — 1— [ ( {?— [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル ) ァミノ] 一 2—ォキソァセチル} ァミノ） メチル] —2—ヒドロキシ一 2—メ チルプロピル力ルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000375_0001
参考例 340に記載された方法と同様にして、 参考例 386で得た化合物を還元 し、 参考例 9で得た化合物と縮合して標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 31 (3H, s) , 1. 36 (3Η, s) ，
I. 42 (9H, s) ， 3. 48 -3, 59 ( 1 H, m) , 3. 68-3. 77 (2H, m) , 5. 19 (1H, d, J = 9. 3Hz) , 7. 70 ( 1 H, d d
， J = 8. 6， 2. 0Hz) ， 8. 15-8. 21 (2H, m) , 8. 31— 8 . 32 (1H, m) , 9. 81 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 401 (M + H) +.
[参考例 388] (4 S) -2, 2 _ジメチルー 4一 [ (メチルスルファニル) メチル] _ 1， 3—ォキサゾリジン一 3—力ルボン酸 t e r t一ブチル エス テル
Figure imgf000376_0001
(4R) 一 4一 （ヒドロキシメチル） —2, 2—ジメチル— 1, 3—ォキサゾリ ジン 一 3—力ルポン酸 t e r t—ブチル エステル （Syn t h. Comm un. ， 1994年， 24巻， 2147頁） （1. 85 g) の塩化メチレン （1 20ml) 溶液にトリェチルァミン （2. 23ml) を加え、 一 78°Cに冷却し た。 この溶液に塩化メタンスルホニル （0. 929ml) を滴下し、 撹拌しなが ら 3時間かけて 0°Cまで昇温し、 0°Cにて更に 1時間撹拌した。 反応液を加え塩 化メチレンで希釈し、 10%クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後減圧下濃縮し 、残渣を N， N—ジメチルホルムアミド（20ml)に溶解した。ナトリウム チ オメトキシド （2. 51 g) を加え、 室温で 3日間、 60°Cで 3日間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸 ェチル エステルを加えて分液し、 水層を酢酸 ェチル エステルで抽出した。 有機層を 合わせて飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮し 、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エス テル =8 ： 1) で精製し、 標題化合物 （1· 52 g) を得た。
LH— NMR (CDC 13) 5 : 1. 41— 1. 67 ( 15 H, m) , 2. 90— 2. 21 (3H， m) , 2. 48-2. 57 ( 1 H, m) , 2. 75， 2. 89
(t o t a l 1H, e ac h d, J = 13. 4Hz) , 3. 86-4. 16
(3H, m) .
MS (ES I) m/z : 262 (M + H) +.
[参考例 389] (I S) — 2—ヒドロキシ一 1_ [ (メチルスルファニル） メ チル] ェチルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000377_0001
参考例 388で得た化合物 （ 1. 50 g) のメタノール （ 75 m 1 ) 溶液に 0 °C でトリフルォロ酢酸 （25ml) を加えた。 この反応液を 0 °Cで 2時間、 室温で 17時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣に氷冷下、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 （150ml) を加えた。 この混合物からジェチルェ一テルで目的物 を抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =2 ： 1) で精製し、 標題化合物 （941mg) を得た。
^-NMR (CDC 1 s) 46 (9H, s ) , 2. 25 (3Η, s) ，
2. 64- 2. 7 5 (2H, m) , 3. 70— 3. 83 (3Η, m) , 5. 02
(1 Η， b r s) .
MS (ES I) m/z : 222 (M + H) +.
[参考例 390] (1 S) —2 -アジド _1一 [ (メチルスルファニル) メチル ] ェチルカルバミン酸 t e r t _ブチル エステル
Boc、N
H N3
参考例 339に記載された方法と同様にして、 参考例 389で得た化合物から標 題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) δ 1. 46 (9H， s) , 2. 14 (3H, s) , 2, 62 (1 H, dd, J = 13. 7, 7. 3Hz) , 2. 69 ( 1 H, d d, J = 1 3. 7, 5. 9Hz) , 3. 53 (1H， d d, J =l 2. 2, 4. 8H z) ， 3. 65 (1H, dd, J =l 2. 2, 4. 2Hz) , 3. 89 ( 1 H, b r s) , 4. 82 (1H, b r s) .
MS (ES I) m/z : 247 (M + H) +.
[参考例 39 1] (I S) 一 2—アミノー 1一 [ (メチルスルファニル） メチル ] ェチルカルバミン酸 t e r t—プチル エステル
e
Boc.
π NH2
参考例 344に記載された方法と同様にして、 参考例 390で得た化合物から標 題化合物を得た。
ー NMR (CDC 13) <5 : 1. 46 (9H, s) , 2. 15 (3H, s) , 2. 61 (1 H, dd， J =l 3. 4， 7. 1 Hz) , 2. 69 ( 1 H， d d, J = 13. 4, 5. 6Hz) ， 2. 86 (2H, d, J = 5. 4Hz) ， 3. 7 3 (1 H, b r s) , 4. 96 ( 1 H, b r s) .
MS (FAB) mZz : 221 (M + H) +.
[参考例 392] (I S) -2- ( {2- [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） ァミノ] 一 2—ォキソァセチル} ァミノ） 一 1一 [ (メチルスルファニル) メチ ル] ェチルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
B0C、 0 N^ CI
H 参考例 34,5に記載された方法と同様にして、 参考例 391で得た化合物と参考 例 9で得た化合物から標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 44 (9Η, s) , 2. 16 (3Η, s) ， 2. 64 (1H， dd, J = 13. 7, 6. 6Hz) , 2. 72 ( 1 H, dd， J = 13. 7, 5. 9Hz) , 3. 46— 3. 58 (lH， m) ， 3. 66 (1 H, ddd, J = 13. 7, 5. 9, 4. 3Hz) ， 3. 96 (1H, b r s ) , 5. 01 (1 H, b r s) ， 7. 72 (1H， dd, J = 8. 8, 2. 7 Hz) , 7. 94 (1 H, b r s) ， 8. 20 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 32 (1H, d, J = 2. 7Hz) , 9. 73 ( 1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 403 (M + H) +. [参考例 393] (I S) -2- ( {2- [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） ァミノ] _2—ォキソァセチル} ァミノ） 一 1— [ (メチルスルホニル) メチル ] ェチルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
B。c、 O Nへ 1
O H 参考例 392で得た化合物 （400mg) のメタノール （10. 0ml) 溶液に 7モリブデン酸 6ァンモニゥム 4水和物 （40. Omg) と 30 %過酸化水素水 (10. 0ml) を加え、 室温にて 18時間撹拌した。 反応液に水を加え不溶物 を濾取、 洗浄し、 濾液を塩化メチレンで抽出した。 濾取した固体を塩化メチレン に溶 し抽出液とあわせて飽和チォ硫酸ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノール =25 ： 1) で精製し、 標 題化合物 （424mg) を得た。
XH-NMR (CDC 13) (5 : 1. 44 (9H， s) , 3. 03 (3Η, s) , 3. 17 (1 Η, d d, J =l 4. 4， 7. 1Hz) , 3. 46— 3. 56 (1 H, m) , 3. 78 (2H, t， J = 6. 3Hz) , 4. 20 -4. 30 (1H , m) , 5. 56 (1H， b r s) , 7. 73 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2 . 4Hz) ， 7. 95- 8. 04 ( 1 H, m) , 8. 20 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 32 (1H, d, J = 2. 4Hz) , 9. 69 ( 1 H, s) . MS (ES I) m/z : 435 (M + H) +·
[参考例 394] (1 R) 一 1一 [アミノメチル] _3— （メチルスルファニル ) プロピル力ルバミン酸 t e r t—ブチル エステル 及び （lR) —3—ァ ミノー 1— [ (メチルスルファニル) メチル] プロピルカルパミン酸 t e r 一ブチル エステル Λ-
Boc^ Boc、
NH2 'Me
(1 R) ― 1 - (ヒドロ Λ--キシメチル) -3- (メチルスルファニル) プロピル力 ルバミン酸 t e r t—ブチル エステル （1. 18 g) の塩ィ匕メチレン （20 . 0ml) 溶液にトリェチルァミン （1. 39ml) を加え、 一 78。Cに冷却し た。 この溶液に塩ィ匕メタンスルホニル （0. 580ml) を滴下した。 この混合 物を撹拌しながら 3時間かけて 0°Cまで昇温した。 反応液に水、 及び 10%クェ ン酸水溶液と塩化メチレンを加え分液後、 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮して 得られた残渣を N—メチルピロリドン （ 20. 0ml ) に溶解した。 この溶液に アジ化ナトリウム （0. 975 g) を加え、 80でにて 3時間撹拌した。 反応液 を室温に冷却後、 飽和食塩水とジェチルエーテルを加え分液し、 水層をジェチル エーテルで抽出した。 有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸 ェチル エステル =5 ： 1) で精製し、 無色油状物を得た。 この無色油状物をテトラヒドロフラン （100ml) に溶解し、 水 （1. 0ml ) とトリフエニルホスフィン （1. 41 g) を加え、 室温にて 2日間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチ レン：メタノール：濃アンモニア水 =100 : 10 : 1) に付し、 溶出順に （1 R) —1— (アミノメチル） _3_ (メチルスルファニル） プロピル力ルバミン 酸 t e r t—ブチル エステル （553mg) 、 （ 1 R) — 3—ァミノ— 1—
[(メチルスルファニル)メチル]プロピル力ルバミン酸 t e r t一ブチル ェ ステル （159mg) を得た。.
(1 R) -1- (アミノメチル） 一 3— （メチルスルファニル） プロピル力ルバ ミン酸 t e r t—ブチル エステル ^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 45 (9H， s) , 1. 59— 1. 72 (1 H， m) ， 1. 72- 1. 84 (1H, m) , 2. 1 1 (3H， s) , 2. 48 — 2. 61 (2H, m) , 2. 69 (1H， d d, J = 13. 2, 6. 6Hz) , 2. 79 (1H, dd， J = 13. 2, .4. 5Hz) ， 3. 64 (1 H, b r s) , 4. 67 (1H, b r s) .
MS (ES I) m/z ： 235 (M + H) +.
(1 R) 一 3—アミノー 1― [ (メチルスルファニル) メチル] プロピル力ルバ ミン酸 t e r t—プチル エステル
H-NMR (CDC 1 J (5 : 1. 45 (9H, s) 58 63 (1
H, m) , 1. 70— 1. 81 ( 1 H, m) , 2. 15 (3H, s) ， 2. 59 -2. 73 (2H, m) , 2： 77 - 2. 84 (2H， m) ， 3. 9 1 ( 1 H， b r s) , 4. 98 (1H, b r s) .
MS (ES I) m/z : 235 (M + H) +.
[参考例 395] (1R) -1- [ ( {2- [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル ) ァミノ] 一 2—ォキソァセチル} ァミノ） メチル] -3- (メチルスルファ二 ル） プロピルカルパミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000381_0001
参考例 345に記載された方法と同様にして、 参考例 394で得た （1R) — 1 一 (アミノメチル) 一 3— (メチルスルファニル) プロピル力ルバミン酸 t e r t一ブチル エステルと参考例 9で得た化合物から標題化合物を得た。
iH— NMR (CDC 13) δ ： 1. 43 (9Η, s) , 1. 68 - 1. 89 (2 Η, m) ， 2. 1 1 (3Η, s) , 2. 51— 2. 65 (2Η, m) , 3. 44 一 3. 55 (2Η, m) , 3. 86— 3. 98 (lH， m) , 4. 62— 4. 7 3 ( 1 H, m) , 7. 71 (1H, dd, J = 8. 8, 2. 4Hz) ， 7. 96 (1H， b r s) , 8. 19 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 32 (1 H , d, J = 2. 4Hz) ， 9. 73 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 417 (M + H) +.
[参考例 396] (1 R) 一 1— (ヒドロキシメチル) -3- (メチルスルホニ ル） プロピル力ルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
"Me
0ク
Boc
、N
OH
(1 R) 一 1 - (ヒドロキシメチル) -3- (メチルスルファニル) プロピル力 ルバミン酸 t e r t—プチル エステル （2. 35 g) の塩化メチレン （10 0m 1 ) 溶液に 0°Cで m—クロ口過安息香酸 （65 %， 3. 80 g) を加え室温 にて 26時間撹拌した。 反応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて過剰の過 酸をクェンチし、 塩化メチレンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩ィ匕メチレン：メタノール = 20 : 1) で精製し、 標題化合物 （1. 02 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 45 (9H， s) , 1. 97-2. 19 (2 H, m) , 2. 38 (1H， b r s) , 2. 94 (3H， s) , 3. 10 - 3 . 24 (2H, m) , 3. 62- 3. 82 ( 3 H, m) , 4. 95 (1H, d, J = 7. 8Hz) .
MS (ES I) m/z : 268 (M + H) +.
[参考例 397] (1R) 一 1— (アジドメチル) —3— (メチルスルホニル) プロピル力ルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
¾,Me
Boc、
H
N3 参考例 339に記載された方法と同様にして、 参考例 396で得た化合物から標 題化合物を得た。
iH— NMR (CDC 13) (5 : 1. 45 (9H, s) , 1. 97-2. 14 (2 H, m) , 2. 94 (3Η, s) , 3. 11 (2Η, t, J = 7. 8Hz) , 3 . 49 (2H, d, J = 3. 7Hz) ， 3. 78- 3. 90 ( 1 H, m) , 4. 66-4. 77 (1 H, m) .
[参考例 398] (1 R) — 1— [ ( {2— [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル ) ァミノ] 一 2—ォキソァセチル} ァミノ） メチル] -3- (メチルスルホニル ；) プロピル t e r t—ブチル エステル
5JVle
Ο-'
Boc-N-S O N〜CI
H 〜
O H 参考例 340に記載された方法と同様にして、 参考例 397で得た化合物を還元 し、 参考例 9で得た化合物と縮合して標題化合物を得た。
一 NMR (CDC 13) (5 : 1. 43 (9H, s) , 1. 89— 2. 03 (1 H， m) , 2. 05-2. 16 ( 1 H, m) , 2. 95 (3H， s) , 3. 10 -3. 23 (2H, m) , 3. 52 (2H, t , J =5. 5Hz) , 3. 91 ( 1H， b r s) , 4. 87 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 72 ( 1 H， dd， J = 8. 8, 2. 4Hz) , 7. 88— 7. 95 (1H, m) , 8. 18 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 8. 32 (1H， d， J = 2. 4Hz) , 9. 72 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 449 (M + H) +.
[参考例 399] (2 S) -3 - { [ (ベンジルォキシ) 力ルポニル] アミノ} — 2— [ (t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] プロパン酸 O^OH
Boc、N"
H Cbz
(2 S) 一 3—ァミノ _ 2— [ (t e r t一ブトキシカルポニル） ァミノ] プロ パン酸 （5. 00 g) の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （77. 0ml) 及び水
(11. 0ml) 溶液に、 クロロギ酸 ベンジル エステル （3. 85ml) の アセトン （6. 0ml) 溶液を滴下した。 室温にて 1. 5時間撹拌した後、 反応 液をジェチルエーテルで洗浄し、 水層を 10%クェン酸水溶液で酸性とした。 塩 化メチレンで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後 、 減圧下濃縮し、 標題化合物 （5. 87 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ 1. 42, 1. 44 (t o t a l 9 H, e a c h s) , 3. 41-3. 73 (2H, m) , 4. 12-4.. 48 (lH， m) , 5. 09 (2H, b r s) , 5. 44—5. 54 (lH， m) , 5. 64- 6. 85 (2H, m) , 7. 28 - 7. 38 (5H, m) .
MS (E S I ) m/z : 339 (M + H) +.
[参考例 400] (2 S) -2- [ (t e r t _ブトキシカルポニル) ァミノ] —3—ヒドロキシプロピル力ルバミン酸 ベンジル エステル
.OH
Boc、
H HN、CbZ
参考例 361に記載された方法と同様にして、 参考例 399で得た化合物から標 題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) (5 : 1. 42 (9H, s) , 3. 21-3. 73 (6 H, m) , 5. 11 (3Η， s) ， 7. 30— 7. 39 (5Η， m) .
MS (Ε S I ) m/z : 325 (M + H) +.
[参考例 401] (2R) -2- [ (t e r t一ブトキシカルポニル) ァミノ] 一 3— （メチルァミノ） プロピル力ルバミン酸 ベンジル エステル Boc、
H Cbz アルゴン雰囲気下、 参考例 400で得た化合物 （1. 00 g) を塩ィ匕メチレン （ 50ml) に溶解し、 この溶液に— 78。Cでトリエチルァミン （1. 29ml) および塩化メタンスルホニル （477 1) を加え、 0°Cで 1時間撹拌した。 反 応液に水 （100ml) 、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （50ml) および塩 化メチレン （150ml) を加えて分液し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥 、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣に 2規定メチルアミンテトラヒドロフラ ン溶液 （12. 0ml) を加え、 この溶液を封管中、 80°Cで終夜撹拌した。 室 温まで放置後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣に 0. 1規定塩酸 （150ml ) およびジェチルエーテル （150ml) を加えて分液した。 得られた水層に飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶.液 (150ml) および塩化メチレン （150ml) を加えて分液し、 水層を塩化メチレン （2X 150ml) で抽出した。 得られた 有機層を合わせ無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥、 溶媒を減圧留まし粗精製物の標題化 合物 （65 Omg) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 43 (9Η, s) , 2. 40 (3Η, s) , 2. 57- 2. 70 (2H, m) , 3. 20- 3. 42 (2H, m) , 3. 64 -3. 78 (1H, m) , 5. 06-5. 14 (3H, m) , 5. 40-5. 5 5 (1H， m) ， 7. 29 - 7. 38 (5H, m) .
MS (E S I ) m/z : 338 (M + H) +.
[参考例 402] (I S) -2- [ァセチル （メチル） ァミノ] —1— ( { [ ( ベンジルォキシ） 力ルポニル] アミノ} メチル） ェチルカルバミン酸 t e τ t 一ブチル エステル
Figure imgf000386_0001
参考例 401で得た化合物 （650mg) を塩化メチレン （10ml) に溶解し 、 この溶液に 0°Cでトリエチルァミン （4 1 8 1 ) および無水酢酸 (2 7 3 M 1) を加え、 室温で終夜撹捽した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （5 0ml) および塩化メチレン （50ml) を加えて分液し、 有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 シリカゲルクロマトグラフィー （2→ 6% メタノール—塩化メチレン） で精製し標題化合物 （283mg) を得た。 XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 43 (9H， s) , 2. 08 (3Η, s) , 2. 98— 3. 08 (4Η, m) ， 3. 31 ( 1 H, d d, J = 13. 5, 5. 9Hz) ， 3. 50 - 3. 53 ( 1 H, m) ， 3. 62 ( 1 H, d d, J = 13
. 5, 7. 9Hz) , 3. 73 (1H， b r s) , 5. 08 ( 1 H, d, J 12. 3Hz) , 5 1 3 (1 H, d, J = 12. 3Hz) ， 5. 38— 5. 4 9 (1 H， m)' , 5 97 (1 H, b r . s) , 7. 28 - 7. 38 (5H, m
) .
MS (E S I ) m/z : 380 (M + H) +.
[参考例 403] (I S) 一 2— [ァセチル (メチル) ァミノ] — 1一 [ ( {2
- [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） ァミノ] 一 2—ォキソァセチル} ァミノ ) メチル] ェチルカルバミン酸 t e r t—プチル エステル
Figure imgf000386_0002
参考例 351に記載された方法と同様にして、 参考例 402で得た化合物を脱保 護し、 参考例 9で得た化合物と縮合させ、 標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 44 (9H, s) ， 2. 13 (3H, s) , 3. 09 (3H, s) , 3. 18 ( 1 H, d t, J =13. 8, 5. 3Hz) , 3. 40 (1H， d d, J =l 3. 8, 6. 6Hz) , 3. 61 (1H, dd, J =l 3. 8， 7. 9Hz) , 3. 69— 3. 80 (1H, m) , 3. 82— 3 . 93 (1H, m) , 5. 31 (1H， d, J = 5. 9Hz) , 7. 71 (1 H , dd, J = 8. 8, 2. 6Hz) ， 8. 26 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 31 (1H, d, J =2. 6Hz) , 8. 75 ( 1 H， b r s) , 9. 7 1 (1 H, b r s) .
MS (ES I) m/z : 428 (M + H) +.
[参考例 404] (2 S) 一 2—アミノー 3— [ (t e r t一ブトキシカルポ二 ル） ァミノ] プロパン酸 ェチル エステル
O^OEt
Η2Ν^ι
N-Boc
H
氷冷下、 窒素雰囲気中にてエタノール （10ml) に塩化チォニル （1. 35m 1) を滴下し、 室温にて 20分間攪拌した。 反応液に （2S) —2， 3—ジアミ ノプロパン酸 塩酸塩 （500mg) を室温で加え、 加熱環流下、 14. 5時間 攪拌した後、 減圧濃縮した。 得られた濃縮残渣を塩化メチレン （40ml) とェ タノ一ル （5ml) の混合溶媒に懸濁し、 室温にてトリエチルァミン （1. 98 m 1 ) を加えた。 反応液にジー t e r t—ブチル ジカーボネート （776mg ) の塩化メチレン溶液 （10ml) を一 78°Cにて加え、 徐々に室温に昇温しな がら 18. 5時間攪拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 水で洗浄後、 無水 硫酸ナトリウムにて乾燥した。 ろ過後、 ろ液を減圧濃縮して得られた濃縮残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 50 ： 1→ 30 : 1) にて精製し、 標題化合物 （614mg) を得た。
^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 28, 1. 29 (t o t a l 3 H, e a c h t, J = 7. 1Hz) , 1. 44 (9H， s) ， 3. 20 - 3. 29 (1H , m) , 3. 44-3. 60 (2H， m) ， 4. 19 (2H, q, J = 7. 1H z) , 4. 96-5. 11 (1H, m) .
MS (ES I) m/z : 233 (M + H) +.
[参考例 405] (2S) -3- [ (t e r t—ブトキシカルポニル） ァミノ] -2- { [ (5—メチルー 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c ] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} プロピオン酸 ェチル エステル
Figure imgf000388_0001
参考例 15に記載された方法と同様にして、 参考例 404で得た化合物と参考例 323で得た化合物から標題化合物を得た。
— NMR (CDC 13) δ 1. 31 (3Η, t , J = 7. 2Hz) , 1. 4 1 (9Η， s) , 2. 51 (3Η, s) , 2. 77 - 2. 88 (2H， m) , 2 . 90— 2. 98 (2H， m) ， 3. 62— 3. 78 (4Η, m) , 4. 17— 4. 33 (2H， m) ， 4. 71—4. 80 ( 1 H, m) , 4. 88-4. 99
(1H, m) , 7. 91-8. 03 (1H, m) .
MS (ES I) m/z : 413 (M + H) +.
[参考例 406] (2S) 一 2 - { [ (ベンジルォキシ） 力ルポニル] アミノ} 一 3— [ ( t e r t—ブトキシカルポニル） ァミノ] プロパン酸
COOH
Cbz、N
h HN、D
Boc
(2 S) 一 2—アミノー 3 _ [ (t e r t一ブトキシカルボニル) ァミノ] プロ パン酸 メチル エステル 塩酸塩 （15. 0 g) に塩化メチレン （150ml ) および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （250ml) を加えて分液し、 得られ た水層を塩ィ匕メチレン （2X 150ml) で抽出した。 有機層を合わせて無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた淡黄色油状物質および ピリジン （13. 6ml ) をァセトニトリル （250ml) に溶解し、 この溶液 に氷冷下、 クロロギ酸 ベンジル エステル （8. 78ml) のァセトニトリル (25ml) 溶液を 10分間かけて滴下した。 室温で 5時間撹拌した後、 反応液 を減圧下濃縮した。 得られた残渣に酢酸 ェチル エステル （250ml) およ び 10%'クェン酸水溶液 （200ml) を加えて分液し、 有機層を飽和食塩水 （ 200ml) 、 炭酸水素ナトリゥム水溶液 （200ml) および飽和食塩水 （ 2 00ml) で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去 した。 得られた無色油状物質にへキサンを加えて固化し、 へキサンで洗浄して （ 2 S) —2— { [ (ベンジルォキシ) カルボニル] アミノ} - 3 - [ (t e r t 一ブトキシカルポニル） ァミノ] プロパン酸 メチル エステルの粗精製物 （1 7. 8 g) を得た。 上記で得られたエステル （17. 8 g) をテトラヒドロフラ ン （200ml ) 、 水 （40ml) の混合溶媒に溶解し、 この溶液に水酸化リチ ゥム （1. 34g) を加えて室温で 1. 5時間攪拌した。 減圧下、 溶媒を留去し た後、 得られた残渣に酢酸 ェチル エステル （200ml) および 10%クェ ン酸水溶液 (200ml ) を加えて分液し、 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾 燥した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣に、 へキサン （250m l) を加え て生じた沈殿を濾取して標題化合物 （16. 9 g) を得た。
XH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 36 (9Η, s) ， 3. 19— 3. 31 (2H, m) ， 4..02-4. 1 1 ( 1 H， m) ， 5. 01 (1H, d, J = 1 2. 7Hz) , 5. 05 (1 H, d， J =12. 7Hz) , 6. 83 (1 H, t , J = 5. 7Hz) , 7. 28-7. 45 (6H, m) ， 12. 67 ( 1 H, b r s ) .
MS (ES I) m/z : 361 [ (M + Na) +] .
[参考例 407] (2 S) _3—アミノー 2— { [ (ベンジルォキシ） 力ルポ二 ル] アミノ} 一 3—ォキソプロピル力ルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
CONH2 H HN、B0C 参考例 406で得た化合物 （3. 38 g) および塩化アンモニゥム （1. 07 g ) を N， N—ジメチルホルムアミド （100ml) に懸濁し、 この懸濁液に 1— ヒドロキシベンゾトリアゾール （1. 35 g) 、 1— (ジメチルァミノプロピル ) 一 3—ェチルカルポジイミド （2. 88 g) およびトリェチルァミン （2. 7 8ml) を加えて室温で 3日間撹拌した。 反応液に水を加えて析出した粉末を濾 取して標題化合物 （3. 30 g) を得た。
^-NMR (DMS〇—d6) (5 : 1. 36 (9H, s) ， 3. 09— 3. 28 (2H, m) , 3. 97 -4. 05 (1Η, m) , 5. 00 (1 H, d, J = 1
2. 7Hz) , 5. 05 (1 H, d, J = 12. 7Hz) , 6. 68-6. 78 (1H, m) , 7. 06-7. 15 (2H, m) ， 7. 28 - 7. 39 (6H, m) .
MS (ES I) m/z : 338 (M + H) +.
[参考例 408] (1 S) —2—アミノー 1一 { [ (t e r t—ブトキシカルポ ニル） ァミノ] メチル } 一 2ーォキソェチルカルバミン酸 2- (卜リメチリレシ リル） ェチル エステル
CONH2
Teoc
Η Boc 参考例 407で得た化合物 （3 · 30 g) 、 10%パラジウム炭素 （1. 50 g ) ? メタノール （50ml) および酢酸 ェチル エステル （70ml) の混合 物を水素雰囲気下、 室温で 2時間撹拌した。 触媒を濾去した後、 減圧下溶媒を留 去した。 得られた無色粉末にジォキサン （100ml) に懸濁し、 この懸濁液に 、 1— [2- (トリメチルシリル） エトキシカルポニルォキシ] ピロリジン一 2 ， 5—ジオン （2. 54g) 、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （100ml) お よび水 （100ml) を加えて室温で 24時間撹拌した。 さらに反応液に 1一 [ 2- (トリメチルシリル） エトキシカルポニルォキシ] ピロリジン— 2, 5—ジ オン （0. 46 g) およびジォキサン （100ml) を追加して 4時間撹拌した 。 反応液に酢酸 ェチル エステル （300ml) および水 (100ml) を加 えて分液し、 有機層を飽和食塩水 (200ml) で洗浄した。 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣にへキサンを加えて固 化し標題化合物 （2. 62 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 0. 04 (9Η, s) , 0. 96 - 1. 03 (2 H, m) , 1. 44 (9H, s) ， 3. 48 (1H, d t, J = 14. 5, 6. 0Hz) , 3. 52- 3. 63 ( 1 H, m) , 4. 14— 4. 20 (2H, m) , 4. 21-4. 26 (1H, m) ， 5. 18 (1 H, b r s) , 5. 50 ( 1 H, b r s) , 6. 12 (1H, b r s) , 6. 70 (1H, b r s )
[参考例 4 o 9] (1 S) —2— [ (t e r t一ブトキシカルポニル) ァミノ] - 1—シァノエチルカルバミン酸 2- (トリメチルシリル） ェチル エステル
Figure imgf000391_0001
アルゴン雰囲気下、 参考例 408で得た化合物 (2. 62 g) およびトリェチル ァミン （2. 10ml) を塩化メチレン （100ml) に溶解し、 この溶液に氷 冷下、 無水トリフルォロメタンスルホン酸 （1. 40ml) を内温が 5 °Cを超え ないようにゆっくり滴下した。 滴下終了後、 室温で一時間撹拌した後 この溶液 に水 （100ml) を加えて分液し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー （5%メタノール一塩化メチレン） で精製し標題化合物 （841m g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 0. 04 (9Η, s) , 0. 95— 1. 05 (2 H, m) , 1. 46 (9Η, s) , 3. 44- 3. 54 (1Η, m) , 3. 55 —3. 65 (1H, m) , 4. 15— 4. 25 (2H， m) , 4. 65 ( 1 H, b r s) , 5. 14 (1H, b r s) , 5. 99 (1H, b r s) . MS (ES I ) m/z : 352 (M + Na) +.
[参考例 4 i o] (1 S) - 2- [ (t e r t一ブトキシカルポニル） ァミノ] 一 1一 (1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） ェチルカルバミン酸 2—
(卜リメチルシリル) ェチル エステル '
eoc
HN,
Boc 参考例 409で得た化合物 （ 841 m g ) 、 50 %ヒドロキシルアミン水溶液 （ 337mg) およびエタノール （20ml) の混合物を終夜加熱還流した。 室温 まで放置した後、 溶媒を留去し、 黄色ガラス状固体を得た。 この固体に室温でォ ルトギ酸メチル （20ml) および三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体 （4滴 ) を加え、 55度で 30分間撹拌した。 室温まで放置した後、 減圧下溶媒を留去 し、 得られた残渣に酢酸 ェチル エステルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加えて分液し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濃縮後、 残渣を シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =1 ： 1) で精製し標題化合物 （572mg) を得た。
— NMR (CDC 13) 6 : 0. 03 (9H， s) , 0. 99 (2H, t, J =8. 5Hz) , 1. 42 (9H, b r s) , 3. 63 (2H， b r s) ， 4. 18 (2H, t, J = 8. 5Hz) ， 4. 91 ( 1 H, b r s) , 5. 1 2 (1 H, b r s) , 5. 75 (1H, b r s) ， 8. 71 (1H， s) . MS (ES I) m/z ： 373 (M + H) +.
[参考例 411] (I S) -2- ( {2- [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） ァミノ] 一 2—ォキソァセチル} ァミノ） 一1— (1, 2, 4一ォキサジァゾ一 ルー 3—ィル） ェチルカルバミン酸 2— （トリメチルシリル） ェチル エステ ル N:
Teoc； , « へ CI
N.
HN
O H 参考例 410で得た化合物 （125mg) をエタノール （5ml) に溶解し、 こ の溶液に室温でパラトルエンスルホン酸 1水和物 （70. 2mg) を加えた。 反応液を 60°Cで 1時間撹拌し、 室温まで放置した後、 減圧下溶媒を留去して淡 黄色油状物質を得た。 この油状物質を N, N—ジメチルホルムアミド （5ml) に溶解し、 参考例 9で得た化合物 （90. 5mg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリ ァゾ一ル (54. 7mg) および 1— ( 3一ジメチルァミノプロピル) 一 3—ェ チルカルポジイミド （116mg) を加えて室温で終夜撹拌した。 反応液を減圧 下濃縮後、 残渣に酢酸 ェチル エステル （50ml) および 10%クェン酸水 溶液 （50ml) を加えて分液した。 有機層を飽和食塩水 （50ml) 、 炭酸水 素ナトリウム水溶液 （50ml) および飽和食塩水 (50ml) で洗浄した。 無 水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去し、 シリカゲルクロマトグ ラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =1 ： 2) で精製して標題化合物 (98. 4mg) を得た。
XH-NMR (CDC 13) <5 : 0. 02 (9H, s) , 1. 00 (2H， d d, J = 9. 8, 7. 4Hz) , 3. 80-4. 02 (2H, m) ， 4. 20 (2H ， dd， J = 9. 8， 7. 4Hz) , 5. 23-5. 34 ( 1 H, m) , 5. 5 4-5. 66 (1H, m) , 7. 72 ( 1 H, dd， J = 8. 8， 2. 5Hz) , 7. 95 (1H, b r s) , 8. 18 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 32 (l.H, d， J =2. 5Hz) , 8. 76 (1H, s) , 9. 67 ( 1 H, b r s ) .
MS (ES I) m/z : 455 (M + H) +·
[参考例 412] (1 S) -2- [ (t e r t一ブトキシカルポニル） ァミノ] 一 1一 (1， 3一才キサゾ一ルー 5—ィル) ェチルカルバミン酸 ベンジル ェ 003/016556
ステル
Figure imgf000394_0001
キノリン （8. 00ml) と塩ィ匕 p—トルエンスルホニル (4. 84 g) の混 合物を減圧下 75Tに加熱し攪拌している反応容器に、 N—メチルホルムアミド
(0. 99ml) を滴下した。 生じた気体をリービッヒ冷却管で冷却して液体と し、 一 78°Cに冷却したナスフラスコに回収してメチルイソシアニド （^: 31m g) を調製した。 得られたメチルイソシアニド （406mg) のテトラヒドロフ ラン溶液 （1 2ml) に窒素雰囲気下、 一 78°Cで n—ブチルリチウム （1. 3 3 Mへキサン溶液， 9. 56ml ) を加え 15分間攪拌した。 反応液に （2 S) —2— { [ (ベンジルォキシ) 力ルポニル] アミノ} — 3— [ (t e r t—ブト キシカルポニル） ァミノ] プロピオン酸 メチル エステル （Syn t h. Co mm. ， 1993年， 23巻， 703頁） （0. 996 g) のテトラヒドロフラ ン溶液 (5m l) を一 78°Cで滴下し、 55分間攪拌した。 反応液を 0°Cに昇温 し 15分間攪拌した後、 再び一 78度に冷却し酢酸 （0· 73ml) を加えた。 反応液を 0°Cで更に 35分間攪拌した後、 減圧濃縮し残渣をジェチルエーテル （
80m l) で希釈し、 水 （50ml) 、 飽和食塩水. (50ml) で順次洗浄した 。 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、 ろ過後、 ろ液を減圧濃縮し て得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （2%→3%メタノ —ル/塩化メチレン） にて精製し、 標題化合物 （609mg) を得た。
^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 41 (9H, s) , 3. 45-3. 60 (2 H, m) ， 4. 80— 4. 94 ( 1 H， m) , 4. 95-5. 05 (1H, m) , 5. 06-5. 1 7 (2H, m) , 5. 70 - 5. 85 (lH， m) ， 6. 9
8 (1 H, s) , 7. 28 - 7. 40 (5H, m) , 7. 81 (1H， s) .
MS (ES I) m/z : 362 (M + H) +. 6
[参考例 413] (2 S) —2— { [ (5—メチルー 4, 5， 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 2—
(1， 3—才キサゾ一ルー 5—ィル)ェチルカルバミン酸 t e r t—ブチル ェ ステル
Figure imgf000395_0001
参考例 353に記載された方法と同様にして、 参考例 412で得た化合物を脱保 護し、 参考例 323で得た化合物と縮合して標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 39 (9H, s) , 2. 51 (3Η, s ) ., 2. 76 - 2. 88 (2Η, m) , 2. 89— 2. 97 (2H, m) , 3. 58 -3. 78 (4H, m) ， 4. 84-4. 96 (1H, m) ， 5. 36— 5. 4 5 (1H, m) , 7. 07 (1H, s) ， 7. 82 (1H, d， J = 8. 8Hz ) , 7. 85 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 408 (M + H) +.
[参考例 414] (I S) — 1— { [ (t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ ] メチル } 一 2— （4ーメチルビペラジン一 1 _ィル） 一 2—ォキソェチルカル バミン酸 ベンジル エステル
Cbz、
HN、C
"Boc 参考例 406で得た化合物 （677mg) の塩化メチレン （10ml) 溶液に N ーメチルピペラジン （0. 266ml) 、 1一 ( 3—ジメチルァミノプロピル) 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （575mg) 、 1ーヒドロキシベンゾト リアゾール （270mg) を加え、 室温にて 6時間撹拌した。 反応液に飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液と塩化メチレンを加え分液後、 飽和食塩水で洗浄した。 有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （塩化メチレン：メタノール =20 ： 1) で精製し、 標題化合 物 （8 1 6mg) を得た。
一 NMR (CDC 1 3) <5 : 1. 43 (9H, s) , 2. 30 (3H， s) ， 2. 3 2 - 2. 5 1 (4H, m) ， 3. 1 5— 3. 25 (l H， m) ， 3. 3 8 一 3. 5 0 (1H, m) , 3. 5 3— 3. 7 0 (4H， m) , 4. 7 6 -4, 8 4 (1 H, m) , 4. 9 7 - 5. 0 3 (1H， m) ， 5. 1 0 (2H, b r s ) , 5. 8 5 (1H， d， J = 7. 1Hz) ， 7. 29 - 7. 3 8 (5H, m)
MS (E S I ) m/z : 4 1 (M + H) +.
[参考例 41 5] (2 S) - 2- [ (6, 7—ジヒドロー 4H—ピラノ [4, 3 — d] チアゾ一ルー 2—ィルカルポニル) ァミノ] ー3— （4ーメチルビペラジ ンー 1一ィル） - 3一ォキソプロピルカルバミン酸 t e r t—プチル エステ ル
Figure imgf000396_0001
、
s H HN、Boc 参考例 3 5 3に記載された方法と同様にして、 参考例 414で得た化合物を脱保 護し、 参考例 56で得た化合物と縮合させ、 標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 1 3) 6 : 1. 2 (9 ， s) , 2. 3 1 (3H, s) , 2. 3 3 -2. 5 8 (4H, m) , 2. 94 (2H, t , J = 5. 9Hz) , 3 . 32 -3. 41 (lH， m) , 3. 50— 3. 7 6 (5H， m) , 4. 04 ( 2H, t , J = 5. 9Hz) , 4. 8 7 (2H， s) , 5. 0 7 - 5. 14 (1 H, m) ， 5. 1 5- 5. 22 (1H, m) ， 8. 1 0 (1H, d, J = 8. 1 Hz) .
MS (ES I ) m/z : 4 54 (M + H) +. [参考例 416] (2 S) 一 2— [ (t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] 一 3— （ジメチルァミノ） プロピル力ルバミン酸 ベンジル エステル
I
.N.
Boc.
H HN、Cbz 参考例 400で得た化合物 （1. 02 g) の塩化メチレン （50. 0ml) 溶液 に卜リエチルァミン （1. 05ml) を加え、 一 78°Cに冷却した。 この溶液に 塩化メタンスルホニル （0. 464ml) を滴下した。 この混合物を撹拌しなが ら 3時間かけて 0°Cまで昇温した。 反応液に 10%クェン酸水溶液と塩化メチレ ンを加え分液後、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗 浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮して得られた残渣を 2 Mジメ チルアミンテトラヒドロフラン溶液 （15. 0 ml) に溶解し、 封管中 80°Cで 16時間加熱した。 反応液を室温に冷却し、 減圧下濃縮後塩化メチレンで希釈し た。 この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水 硫酸ナ卜リゥムで乾燥後減圧下濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ卜ダラ フィ一 （塩化メチレン：メタノール =10 ： 1) で精製し、 標題化合物 （1. 0 3 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ 1. 43 (9H， s) , 3. 23 (6Η, s) ， 2. 25-2. 42 (2H, m) , 3. 20— 3. 30 (lH， m) ， 3. 40 一 3. 50 (lH， m) , 3. 62- 3. 72 (lH， m) ， 5. 10 (3H, s) , 5. 20 - 5. 90 (lH， m) ， 7. 27 - 7. 40 (5H, m) . MS (ES I) m/z : 352 (M + H) +.
[参考例 417] (I S) -2- ( {2- [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） ァミノ] 一 2—ォキソァセチル} ァミノ） 一 1_ [ (ジメチルァミノ） メチル] ェチルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000398_0001
参考例 35 1に記載された方法と同様にして、 参考例 416で得た化合物を脱保 護し、 参考例 9で得た化合物と縮合して標題化合物を得た。
iH— NMR (CDC 13) (5 : 1. 45 (9H, s) ， 2. 27 (6H, s) , 2. 29- 2. 46 (2Η, m) , 3. 40-3. 86 (3H, m) , 4. 94 一 5. 30 (1Η, m) ， 7. 71 (1H， dd, J = 8. 8, 2. 4Hz) , 8. 21 (1H, d, J = 8. 8Hz) ， 8. 31 ( 1 H, d， J = 2. 4Hz ) ， 8. 57 (1H， b r s) , 9. 75 ( 1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 400 (M + H) +.
[参考例 4 i 8] (1 R, 2 S) —2— [ (t e r t—ブトキシカルボニル） Ύ ミノ] 一 3— (ジメチルァミノ) 一 1一メチル一3—ォキソプロピル力ルバミン 酸 ベンジル エステル
Boc
Y
、Cbz 参考例 366.に記載された方法と同様にして、 （2 S, 3R) — 3— { [ (ベン ジ^)レオキシ） 力ルポニル] アミノ} 一 2— [ (t e r t一ブトキシカルポニル） ァミノ] 酪酸 （Bu l l . Chem. S o c. J pn. , 1995年， 38巻，
1369頁） とジメチルァミン 塩酸塩から標題化合物を得た。
:H-NMR (CDC 13) (5 : 1. 21 (3H, d, J = 6. 8Hz) ， 1. 4
2 (9H， s) ， 2. 92 (3H， b r s) , 3. 10 (3H， b r s) ， 4. 13 (1H, b r s) , 4. 55-4. 65 (lH， m) ， 4. 9 1 (1 H, d， J = 7. 8Hz) , 5. 04 (1H， d, J = 12. 2Hz) , 5. 0 8 (1H, d， J =12. 2Hz) , 5. 60 -5. 70 (1 H， m) ， 7. 2 7— 7. 38 (5H, m) .
MS (ES I) mZz : 380 (M + H) +.
[参考例 419] (I S, 2R) -2- ( {2- [ ( 5—クロ口ピリジン一 2— ィル） ァミノ] _2—ォキソァセチル} ァミノ） 一 1一 [ (ジメチルァミノ） 力 ルポニル] プロピル力ルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000399_0001
参考例 351に記載された方法と同様にして、 参考例 418で得た化合物を脱保 護し、 参考例 9で得た化合物と縮合して標題化合物を得た。
!H-NMR (CDC 13) δ 1. 30 (3Η, d， J = 6. 8Hz) , 1. 4 3 (9H, s) ， 2. 94 (3H, s) ， 3. 15 (3H, s) , 4. 33-4 . 44 (1 H, m) ， 4. 68-4. 74 ( 1 H, m) ， 5. 65 (1H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 53 (1 H, d, J = 9. 3Hz) , 7. 71 (1H, dd， J = 8. 8, 2. 7Hz) , 8. 18 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 8 . 30 (1 H, d, J = 2. 7Hz) ， 9. 67 ( 1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 428 (M + H) +.
[参考例 420] (1 S) 一 2— (ジメチルァミノ) 一 1一 (ヒドロキシメチル ) 一 1ーメチルー 2—ォキソェチルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
N-
― B0C °、N\/
H OH 参考例 366に記載された方法と同様にして、 （2 S) — 2— [ (t e r t—ブ トキシカルポニル) アミノ] 一 3—ヒドロキシー 2—メチルプロパン酸とジメチ ルァミン 塩酸塩から標題化合物を得た。
一 NMR (CDC 13) (5 : 1. 47 (9H, s) , 2. 78 (3H, s) , 2. 95— 3. 04 (6H, m) ， 3. 61 -4. 06 (2H, m) ， 4. 61 一 5. 02 (1 H, m) .
MS (ES I) m/z : 247 (M + H) +.
[参考例 421] (I S) -1- (アジドメチル） 一2— （ジメチルァミノ） ― 1ーメチルー 2—ォキソェチルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
N- B ―oc 0 ノ
π 3 参考例 339に記載された方法と同様にして、 参考例 420で得た化合物から標 題化合物を得た。
— NMR (CDC 13) (5 : 1. 49， 1. 50 (t o t a l 9H, e a c h s) , 2. 74 (3H, s) ， 2. 95— 3. 08 (6H, m) ， 3. 46 —3. 70 (2H, m) , 4. 82— 5. 20 (1 H, m) .
MS (ES I) m/z : 272 (M + H) +.
[参考例 422] (1 S) — 1— [ ( {2— [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル ) ァミノ] 一 2—ォキソァセチル} ァミノ） メチル] -2- (ジメチルァミノ) 一 1—メチルー 2—ォキソェチルカルバミン酸 t e r t—プチル エステル
N一
Figure imgf000400_0001
参考例 340に記載された方法と同様にして、 参考例 421で得た化合物を還元 し、 参考例 9で得た化合物と縮合して標題化合物を得た。
iH— NMR (CDC 13) «5 : 1. 44, 1. 47 (t o t a l 9 H, e ac h s) , 2. 74, 2. 77 (t o t a l 3H, e ach s) ， 2. 95 -3. 01 (6H， m) , 3. 59— 3. 87 (2H, m) , 4. 81-5. 2 0 (1H, m) , 7. 66 - 7. 74 (1H, m) , 7. 75 - 7. 83 (1 H , m) , 8. 13— 8. 22 (lH， m) ， 8. 31 ( 1 H, s) , 9. 72 ( 1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 428 (M + H) +.
[参考例 423] (2R) -2- [ (t e r t—ブトキシカルポニル） ァミノ] -4- (ジメチルァミノ） _ 4一ォキソ酪酸 0
^ ^COOH
H
(3R) -4- (ベンジルォキシ） —3— [ (t e r t一ブトキシカルポニル） ァミノ] —4一ォキソ酪酸 （3. 23 g) , ジメチルァミン 塩酸塩 （1. 63 g) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （1. 35g) 、 1一 （3—ジメチル ァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （15. 0 g) および N ， N—ジメチルホルムアミド （50ml) の混合物に、 トリェチルァミン （2. 79ml)を加えて室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣に酢酸 ェ チル エステル （200ml) および水 (200ml) を加えて分液し、 有機層 を 10 %クェン酸水溶液 （100ml) 、 飽和食塩水 （100ml) 、 炭酸水素 ナトリゥム水溶液 （100ml) および飽和食塩水 （100ml) で順次洗浄し た。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去し無色油状物質を得 た。 この油状物質に 10%パラジウム炭素 （1. 00 g) およびメタノール （1 00ml) を加えて、 水素雰囲気下、 室温で 1時間撹拌した。 触媒を濾去した後 、 減圧下溶媒を留去し、 酢酸 ェチル エステルおよびへキサンを加えて固化し 標題化合物 （2. 34g) を得た。
JH-NMR (CDC 13) (5 : 1. 44 (9H, ,s ) , 2. 62-2. 74 (1 H， m) ， 3. 00 (3H， s) , 3. 07 (3H， s ) ， 3. 18— 3. 27 (1H， m) , 4. 46-4. 55 ( 1 H， m)' , 5. 84 ( 1 H, d， J = 5 . 6Hz) . 6
MS (ES I) m/z : 261 (M + H) +.
[参考例 424] (1R) —3— （ジメチルァミノ） 一 1一 （ヒドロキシメチル ) ― 3—ォキソプロピルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
、
o
Boc、
π OH 参考例 423で得た化合物 （ 2. 30g) 、 1, 2—ジメトキシェタン （20m 1 ) および N_メチルモルホリン （1. 70ml) の混合物を一 15 °Cに冷却し 、 この反応液にクロロギ酸 イソプチル エステル （1. 28ml) を滴下した 。 滴下終了後、 同温にて 5分間撹拌し、 析出した無色粉末を濾去した。 この粉末 を 1 , 2—ジメトキシエタン （ 2 X 20 m 1 ) で洗浄し、 濾液および洗浄液をす ベて合わせ、 この溶液を一 15 °Cまで冷却した。 この溶液に、 水素化ホウ素ナト リウム （502mg) を含む水溶液 （4ml) を一度に加え、 さらに水 (150 ml) を加えた。 この反応液に酢酸 ェチル エステル （250ml) を加えて 分液した。 水層を塩化メチレン （3 X 150ml) で抽出し、 すべての有機層を 合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去した後、 得られた 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （8%メタノール一塩化メチレン） で精製 し、 標題化合物 （1. 06 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) (5 : 1， 44 (9H, s) ， 2. 68 (1H， d d, J = 15. 6, 4. 3Hz) ， 2. 78 (1H, d d, J = 15. 6, 6. 3H z) , 2. 96 (3H, s) ， 3. 06 (3H， s) ， 3. 66— 3. 98 (4 H, m) , 5. 61 (1 H， b r s) .
MS (ES I) m/z : 247 (M + H) +.
[参考例 425] (4R) 一 4— [2- (ジメチルァミノ） 一2—ォキソェチル ] -2, 2—ジメチルー 1， 3—ォキサゾリジン一 3—カルボン酸 t e r t— ブチル エステル Boc、N
0 参考例 424で得た化合物 （1. 06 g) および.2， 2—ジメトキシプロパン （ 3 Oml) の混合物に 3フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体 （1滴） を加えて室 温で終夜撹拌した。 減圧下濃縮した後、 得られた粉末をへキサンで洗浄して標題 化合物 （584mg) を得た。 さらに、 洗浄液を減圧下濃縮して粗精製物の標題 化合物 （485mg) を得た。 ·
XH-NMR (CDC 13) (5 : 1. 39— 1. 66 (15H, m) , 2. 30 - 2. 57 (1Η, m) ， 2. 69- 3. 07 (7H, m) ， 3. 83— 4. 00 (1H, m) , 4. 00-4. 11 ( 1 H, m) , 4. 26 (1 H, b r s)
MS (ES I) m/z : 287 (M + H) +.
[参考例 426] (4R) -4- [2— (ジメチルァミノ) 一 1ーメチルー 2— ォキソェチル] —2， 2—ジメチルー 1， 3—ォキサゾリジン— 3—カルボン酸 t e r t一ブチル エステル
、
B0C、Nヽ
0 参考例 425で得た化合物 （952mg) をテトラヒドロフラン （30ml) に 溶解し、 この溶液に一 78°Cでリチウム ビス （トリメチルシリル） アミド テ トラヒドロフラン溶液 （1. 0M， 6. 97ml) を滴下した。 同温にて 30分 間撹拌後、 ヨウ化メチル （434 1) を滴下し、 室温で 3時間撹拌した。 反応 液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 （100ml) および酢酸 ェチル エステル (150ml) を加えて分液し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶 媒を減圧留去し、 シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル ェ ステル =1 ： 1) で精製して標題化合物 （774mg) を得た。
^-NMR (CDC 13) «5 : 1. 08— 1. 19 (3H, m) , 1. 42-1
. 68 (15H， m) , 2. 89 - 3. 20 (6H， m) , 3. 26-3. 58
(1H, m) , 3. 83 -4. 28 (3H, m) .
MS (ES I) m/z : 301 (M + H) +.
[参考例 427] (1R) 一 1一 (アジドメチル) 一 3— (ジメチルァミノ） 一 2_メチル—3—ォキソプロピル力ルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Boc、 ヽ
H N3 参考例 426で得た化合物 （698mg) をメタノール （30ml) に溶解し、 氷冷下、 この溶液にトリフルォロ酢酸 (10ml) を加えた。 この溶 ί夜を室温で 終夜撹拌した後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣に塩化メチレン （100m
1) および飽和炭酸ナトリウム水溶液 (100ml) を加えて分液した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣を塩化メチレン （50ml) に溶解し、 この溶液に一 78ででトリ ェチルァミン （0. 647ml) および塩化メタンスルホニル （269 1 ) を 加え、 0°Cまで昇温し 30分間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液 （50ml) を加えて分液し、 水層を塩化メチレン （50ml) で抽出した。 得られた有機層を合わせて無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣に N—メチルピロリドン （5ml) およびアジ化ナトリウム （45
2mg) を加え、 この混合物を 50°Cで終夜撹拌した。 室温まで放置した後、 反 応液に水 （100ml) およびジェチルェ一テル （100ml) を加えて分液し 、 有機層を水 （100ml) で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧下溶媒を留去しシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチ ル エステル =1 ： 1) で精製し、 標題化合物の 2位の立体異性体 A (高極性化 合物， 108mg) および立体異性体 B (低極性化合物， 37. 9mg) を得た 異性体 A：
^-NMR (CDC 13) δ 1. 16 (3H， d, J = 7. 1Hz) ， 1. 4
5 (9H, s) ， 2. 96 (3H， s) ， 2. 99— 3. 07 (1H, m) , 3
. 07 (3H, s) , 3. 45 ( 1 H， dd, J = 12. 6, 3. 8Hz) , 3
. 57 - 3. 70 (1 H, m) ， 3. 90 -4. 00 (lH， m) , 4. 71 -
4. 82 (1 H, m) .
MS (E S I ) m/z : 286 (M + H) +.
異性体 B ：
iH— NMR (CDC 13) 6 : 1. 21 (3H， d, J 7. 3Hz) ， 1. 4
3 (9H， s) , 2. 95 (3H， s) , 3. 05— 3 26 (5H， m) ， 3
. 51 (1 H, dd, J =l 2. 2， 5. 9Hz) , 3 75 -3. 90 (1 H
， m) , 6. 44 (1 H, d, J = 8. 5Hz) .
MS (ES I) m/z : 286 (M + H) +.
[参考例 428] (2 S) —3—アジドー 2— [ ( t e r t—ブトキシカルボ ル） ァミノ] プロパン酸 t e r t—ブチル エステル
o^o
Boc
、
3
参考例 339に記載された方法と同様にして、 N— t e r t—ブトキシカルポ二 ルー Lーセリン t e r t—ブチルエステルから標題化合物を得た。
一 NMR (CDC 13) <5 ： 1. 46 (9H, s) ， 1. 49 (9H， s) , 3. 63- 3. 75 (2H, m) , 4. 30-4. 37 (1Η, m) ， 5. 30 — 5. 39 (1 H, m) .
MS (E S I ) m/z : 287 (M + H) +·
[参考例 429] (2 S) -2- [ (t e r t—ブトキシカルポニル） ァミノ] —3— ( {2— [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） ァミノ] 一 2—ォキソァセ チル } ァミノ） プロパン酸 t e r t—ブチル エステル
B0C、N ' O ^ CI
O H 参考例 340に記載された方法と同様にして、 参考例 429で得た化合物を還元 し、 参考例 9で得た化合物と縮合して標題化合物を得た。
— NMR (CDC ") δ ： 1. 45 (9Η, s) ， 1. 49 (9H， s) , 3. 69-3. 81 (2H， m) ， 4. 32— 4. 43 ( 1 H, m) , 5. 34 一 5. 44 (lH， m) ， 7. 71 (1H, d d, J = 8. 8, 2. 7 H z ) , 7. 92 (1H， b r s) , 8. 20 (1H, d， J =8. 8Hz) , 8. 3 1 (1 H, d, J = 2. 7Hz) , 9. 72 ( 1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 443 (M + H) +.
[参考例 430] (2 S) — 2_アミノー 3— ( {2- [ (5 _クロ口ピリジン —2—ィル） ァミノ] 一 2—ォキソァセチル } ァミノ） プロパン酸 t e r t— ブチル エステル 塩酸塩
Figure imgf000406_0001
参考例 429で得た化合物 （1. 24g) の酢酸 ェチル エステル （10. 5 m ) 溶液に 4規定塩酸酢酸 ェチル エステル溶液 （3. 50ml) を加え、 室温にて 16時間撹拌した。 析出した不溶物を濾取し、 酢酸 ェチル エステル で洗浄後乾燥し、 標題化合物 （925mg) を得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 43 (9Η, s) ， 3. 60-4. 30 (3H, m) , 8. 00— 8. 10 (2Η, m) ， 8. 45— 8. 68 (4H, m) , 9. 20-9. 31 (1Η, m) , 10. 26， 10. 32 (t o t a l 1 H, e a c h s ) .
MS (ES I) m/z : 343 (M + H) +.
[参考例 431] (2 S) -3- ( {2- [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） ァミノ] 一 2—ォキソァセチル} ァミノ） 一 2— { [ (5—メチルー 4， 5， 6 ， 7'—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} プロパン酸 t e r t—ブチル エステル o N^CI
O N」 s ΗΗΝ Q H 参考例 430で得た化合物 （92 Omg) の N, N—ジメチルホルムアミド （1 Oml ) 溶液に参考例 5で得た化合物 （992mg) 、 1 - (3—ジメチルァミ ノプロピル） 一 3 _ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （700mg)、 1—ヒドロ キシベンゾトリアゾール （328mg) を加え、 室温にて 15時間撹拌した。 溶 媒を減圧下留去し、 残渣に飽和重曹水とジクロロメタンを加えて分液後、 水層を ジクロロメタンで抽出した。 有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (ジクロロメタン：メタノール =20 ： 1) で精製し、 標題化合物 （421m g) を得た。
一 NMR (CDC 13) <5 : 1. 51 (9H, s) , 2. 53 (3H， s) , 2. 82-2. 89 (2H， m) , 2. 97 (2H, t， J = 5. 4Hz) , 3 . 75 (2H, s ) , 3. 83— 3. 96 (2H, m) , 4. 79 ( 1 H, d d , J = 12. 6, 5. 5Hz) , 7. 71 ( 1 H, dd， J = 8. 8， 2. 4H z) , 7. 96 (1H, d, J = 7. 6Hz) , 7. 98— 8. 03 (1H， m ) , 8. 19 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 31 (1H, d， J = 2. 4 Hz) , 9. 68 (1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 523 (M + H) +. [実施例 1] N】- (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） -N2— (2- { [ (5- メチルー 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2— ィル） 力ルポニル] ァミノ） ェチル） エタンジアミド
Figure imgf000408_0001
参考例 13で得た化合物 （0. 26 g) の N， N—ジメチルホルムアミド （2 Oml)溶液に、 室温で参考例 5で得た化合物（0. 29 g、 1. 4mmo l)、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （0. 19 g) 、 1— (3—ジメチルァミノ プロピル） — 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 0. 36 g) 、 および N, N— ジィソプロピルェチルァミン （ 0. 48m l) を順次加え、 室温で 2日間撹拌し た。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をクロ口ホルム Zメタノール （9Z1 ) からなる混合溶媒で希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 および飽和食塩 水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去後、 得 られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム メ夕ノ一ル =97/3) にて分離、 精製し、 目的とする画分を濃縮した。 得られた残渣に 1 規定塩酸ノエタノールを加え塩酸塩とし、 濃縮後、 残渣にメタノール Zジェチル エーテルからなる混合溶媒を加え、 生じた沈殿をろ取し、 標記化合物 （0. 25 g) を白色粉末として得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 91 (3H， s) , 3. 02-3. 25 (2H， m) ， 3. 2 5- 3. 48 (5H， m) , 3. 60 -3. 70 (1H, m) , 4. 35-4. 50 (1H, m) , 4. 65-4. 78 (1H, m) , 8. 01 (1H, dd, J = 8. 8, 2. 4Hz) , 8. 05 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 45 (1H, d, J = 2. 4Hz) , 9. 03 (0. 5H, t, J = 5. 6Hz) ， 9. 22 (0. 5H, t, J = 5. 6Hz) ， 10. 22 ( 1H, s) , 11. 37 (1H, b r s)
MS (FAB) m/z : 423 (M + H) .
[実施例 2] N1— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） — N2— (3— (1, 1— ジォキソチオモルホリン一 4—ィル） — 2_ { [ (5—メチル—4, 5, 6, 7 —テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミ ノ} 一 3—ォキソプロピル） エタンジアミド 塩酸塩
CI
Figure imgf000409_0001
参考例 16で得られた化合物 （477mg) のエタノール （5. 0ml ) 溶液 に飽和塩酸エタノール溶液 （10ml) を加え、 室温にて 4時間撹拌後、 反応液 を減圧下濃縮した。残渣を N， N—ジメチルホルムアミド（15m 1 )に溶解し、 参考例 9で得た化合物 (256mg) 、 1一 ( 3—ジメチルァミノプロピル) ― 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （273mg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリ ァゾール （154mg) 、 及び卜リエチルァミン （0. 303ml) を加え室温 にて 17時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣を塩化メチレンで希釈後、 飽 和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 残渣をシリ力ゲルを担体とするフラッシュカラムクロマトグラフ ィー （塩ィ匕メチレン：メ夕ノ一ル =20 ： 1) で精製した。 得られた粗成生物を 塩化メチレン （5ml) 及びエタノール （5ml) に溶解し、 1規定塩酸ェ夕ノ ール溶液 （0. 70ml) を加え、 室温で 30分撹拌後、 減圧下濃縮した。 残渣 にジェチルエーテルを加え、 析出した固体を濾取、 洗浄して標題化合物の塩酸塩
(335mg) を淡黄色粉末として得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 2. 93 (3H, s) , 3. 05— 3. 33
(5H, m) , 3. 35 -3. 78 (5Η, m) ， 3. 80— 4. 13 (4Η， m) , 4. 38-4. 50 (1Η, m) , 4. 67 -4. 77 (1H, m) ， 5. 12-5. 22 (lH， m) , 7. 98— 8. 08 (2H, m) , 8. 44, (
IH, d d, J = 2. 2， 1. 2Hz) , 8. 94 (1H, t, J = 7. 9Hz ) , 9. 25— 9. 40 (1H, m) , 10. 32 (1H, s) ， 11. 30—
I I . 60 (1H， m) .
MS (ES I ) m/z : 584 [ (M + H) +, C I35] , 586 [ (M + H) +， C I37] .
[実施例 3] N1— (5—ブロモピリジン一 2—ィル） 一 N2— [2— { [ (5— メチルー 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン一 2— ィル) カルボニル] アミノ} 一 3— (モルホリン一 4一ィル) —3—ォキソプロ ピル] エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000410_0001
参考例 17で得た化合物 （241mg) のジォキサン （3. 0ml ) 溶液に 4 規定塩酸ジォキサン溶液 (5. 0ml) を加え、 室温にて 15時間撹拌後、 反応 液を減圧下濃縮した。 残渣を N, N—ジメチルホルムアミド （10ml) に溶解 し， 参考例 10で得た化合物 （174mg) 、 1一 （3—ジメチルァミノプロピ ル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （1 53mg) 、 1ーヒドロキシベン ゾトリアゾール （86. 3mg) 、 及びトリェチルァミン （0. 1 84m l) を 加え室温にて 4日間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣を塩ィ匕メチレンで希釈 後、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルを担体とするフラッシュカラムクロマト グラフィ一 （塩化メチレン：メタノール =2 5 ： 1) で精製した。 得られた粗成 生物を塩化メチレン （2m l ) 及びエタノール （2m l ) に溶解し、 1規定塩酸 エタノール溶液 （0. 3 0 0m l ) を加え、 室温で 30分撹拌後、 減圧下濃縮し た。 残渣にジェチルエーテルを加え、 析出した固体を濾取、 洗浄して標題化合物
(1 5 5. 3 mg) を淡黄色粉末として得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 9 2 (3Η, s) ， 3. 1 0 - 3. 8 0
(14H, m) ， 4. 25 -4. 8 0 (2H， b r) , 5. 0 3- 5. 1 3 (1 Η, m) , 7. 98 (1 Η, d, , J = 8. 8Ηζ) , 8. 1 3 ( 1 Η， d d， J =8. 8， 2. 4Hz) , 8. 5 3 ( 1 Η， d， J = 2. 4Hz) , 8. 78 (
1 Η, d， J = 7. 3Hz) , 9. 25-9. 40 ( 1 Η, m) , 1 0. 28 (
1 Η, s) , 1 0. 8 5- 1 1. 1 5 ( 1 Η, b r) .
MS (ES I ) m/z ： 58 0 [ (M + H) B r 79] , 5 8 2 [ (M + H) +, B r81] .
[実施例 4] N1— (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） —N2— (3— （ジメチル ァミノ） — 2— { [ (5—メチル一4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 3—ォキソプロピル） X タンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000412_0001
参考例 18で得た化合物 （84. 3mg) のジォキサン （2. 0ml) 溶液に 4規定塩酸ジォキサン溶液 （3. 0ml) を加え、 室温にて 13時間撹拌後、 反 応液を減圧下濃縮した。 残渣を N, N—ジメチルホルムアミド （10ml) に溶 解し、 参考例 9で得た化合物 （55. 2mg) 、 1一 （3—ジメチルァミノプロ ピル） —3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （59. Omg) 、 1ーヒドロキシ ベンゾトリアゾール （33. 2mg) 、 及びトリェチルァミン （0. 0654m 1) を加え室温にて 16時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣を塩化メチレ ンで希釈後、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルを担体とするフラッシュカラム クロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノ一ル =25 ： 1) で精製した。 得ら れた粗成生物を塩ィヒメチレン （2ml) 及びエタノール （2ml) に溶解し、 1 規定塩酸エタノール溶液 （0. 120ml) を加え、 室温で 30分撹拌後、 減圧 下濃縮した。 残渣にジェチルエーテルを加え、 析出した固体を濾取、 洗浄して標 題化合物 （45. 3mg) を淡黄色粉末として得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) (5 : 2. 85 (3H, s) , 2. 93 (3H， s ) , 3. 00— 3. 42 (3Η, m) ， 3. 14 (3H, s) , 3. 45— 3. 80 (3H, m) , 4. 30 -4. 85 (2H, b r) , 5. 03-5. 13 ( 1H, m) , 7. 95- 8. 08 (2H, m) , 8. 46 (1 H, dd， J = l. 8, 0. 9Hz) , 8. 69 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz) , 9. 30 ( 1 H, b r s) , 10. 28 (1H， s) , 11. 05- 11. 45 (1H, m) . MS (ES I) m/z ： 494 [ (M + H) +, C I35] , 496 [ (M + H) +， C I37] .
[実施例 5 ] N— [2— ( {2- [ (5—フルォロピリジン一 2—ィル) ァミノ ] 一 2—ォキソエタンチオイル } ァミノ） ェチル] —5—メチル一4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン— 2—カルポキサミド 塩酸
o
Figure imgf000413_0001
参考例 20で得た化合物 （274mg) のジォキサン （5. 0ml ) 溶液に 4 規定塩酸ジォキサン溶液 （10ml) を加え、 室温にて 4時間撹拌後、 反応液を 減圧下濃縮した。 残渣を N， N—ジメチルホルムアミド （10ml) に溶解し、 参考例 5で得た化合物 (196mg) 、 1一 ( 3一ジメチルァミノプロピル) 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （307mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリ ァゾ一ル （130mg) 、 及ぴトリエチルァミン （0. 200ml) を加え室温 にて 16時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣を塩化メチレンで希釈後、 飽 和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルを担体とするフラッシュカラムクロマトグラフ ィー （S I— 40B— L、 塩化メチレン：メタノール = 100 ： 1→50 ： 1) で精製した。 得られた粗成生物を塩化メチレン （2ml) 及びエタノール （3m 1) に溶解し、 1規定塩酸エタノール溶 f夜 (0. 550ml) を加え、 室温で 3 0分撹拌後、 減圧下濃縮した。 残渣にジェチルェ一テルを加え、 析出した固体を 濾取、 洗浄して標題化合物 （230mg) を黄色粉末として得た。 6556
Ή-NMR (DMSO - d6) δ : 2. 86 (3H， s) ， 3. 07— 3. 18 (2H, m) , 3. 40-3. 56 (2H， m) ， 3. 58- 3. 65 (2H, m) , 3. 77 - 3. 85 (2H, m) , 4. 38— 4. 55 (2H, b r) , 7. 88 (1H， d t, J = 2. 9, 8. 7Hz) , 8. 14 (1H, dd， J =9. 0, 3. 9Hz) , 8. 42 ( 1 H, d， J =2 9Ηζ) , 9. 06 ( 1H, t, J = 5. 7Hz) , 10. 58 (1H, s) 11. 12-11. 2 5 (1H, m) .
MS (ES I) m/z : 423 (M + H) +.
[実施例 6] N1— （4一クロ口フエニル） 一 N2— [2 ( { [1一 （ピリジン —4—ィル） ピぺリジン一 4一ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） ェチル] エタンジァ ミド 塩酸塩
Figure imgf000414_0001
参考例 21で得た化合物 （17 lmg) のジォキサン （5. 0ml ) 溶液に 4 規定塩酸ジォキサン溶液 (10ml) を加え、 室温にて 4時間撹拌後、 反応液を 減圧下濃縮した。 残渣を N， N—ジメチルホルムアミド （10ml) に溶解し、 1一（4一ピリジニル）一 4—ピぺリジンカルポン酸（Te t r ahe d r on, 1998年， 44巻， 7095頁） （124mg) 、 1一 （3—ジメチルァミノ プロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （192mg) 、 1—ヒドロキ シベンゾトリアゾール （81. 2mg) 、 及び卜リエチルァミン （0. 139m 1) を加え室温にて 2日間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣を塩化メチレン で希釈後、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ卜リウ ムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルを担体とするフラッシュカラムク 口マトグラフィ一 （塩化メチレン：メタノール =9 ： 1→8 ： 1) で精製した。 2003/016556
得られた粗成生物を塩化メチレン （2. 0ml) 及びエタノール （2. 0ml) に溶解し、 1規定塩酸エタノール溶液 (0. 170ml) を加え、 室温で 2時間 撹拌後、減圧下濃縮した。残渣にジェチルエーテルを加え、析出した固体を濾取、 洗浄して標題化合物 （55. Img) を淡橙色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS〇一 d6) <5 ： 1.. 50 - 1. 65 (2H, m) 78
— 1. 88 (2H, m) , 2. 45-2. 60 (1H, m) , 3. 15-3. 5 0 (6H， m) , 4. 21-4. 27 (2H, m) ， 7. 19 (2H， d, J = 7. 0Hz) ， 7. 42 (2H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 86 (2H， d, J = 8. 8 Hz) ， 8. 06 (1 H, t , J = 5. 4Hz) , 8. 20 (2H, d, J = 7. 0Hz) 8. 96 (1H, t, H=5. 4Hz) , 10. 77 ( 1 H, b r s) .
MS (ES I) m/z 430 [ (M + H) +， C I35] , 432 [ (M + H) +， C I37] .
[実施例 7] N1 - [2 ( { [2， 一 (アミノスルホニル) [1， 1 ' ービフエ ニル] —4—ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） ェチル] — N2— (6—クロ口ピリダジ ンー 3—ィル） エタンジアミド
Figure imgf000415_0001
参考例 11で得た化合物 （17 lmg) のテトラヒドロフラン （9. Oml) 溶液に水酸化リチウム （29. Omg) を加え、 室温にて 2日間撹拌後、 反応液 を減圧下濃縮した。残渣を N， N—ジメチルホルムアミド（1 Oml)に溶解し、 参考例 23で得た化合物 (225mg) の N， N—ジメチルホルムアミド (5. Oml ) 溶液に加えた。 この溶液に 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一 3— ェチルカルポジィミド 塩酸塩 （ 203 m g) 、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾ ール（143mg)を加え室温にて 12時間、その後 50°Cにて 4時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣に水と飽和重曹水を加えてスラリーし、 不溶の固体を 濾取した。 得られた固体を 10%クェン酸水溶液に懸濁し、 30分間撹拌後、 不 溶物を濾取水洗した。 得られた粉末をエタノールージェチルエーテルの混液でス ラリーし、 濾取、 洗浄する事で標題化合物 （193mg) を淡橙色粉末として得 た。
Ή-NMR (400 MHz, DMS〇—d6) (5 : 3. 32 - 3. 52 (4H, m) , 7. 28 - 7. 35 (3Η, m) ， 7. 46 (2H, d, J = 8. 2Hz ) , 7. 57 -7. 68 (2H, m) , 7. 85 (2H, d, J = 8. 2Hz) ,
7. 97 (1H， d, J = 9. 5Hz) ， 8. 03 (1H， dd, J = 7. 3, 1. 8Hz) , 8. 30 (1H, d d, J = 9. 5, 1. 8Hz) , 8. 60-
8. 68 (1H, m) , 9. 24— 9. 33 (1H, m) , 11. 03 (1H, s) .
MS (ES I) m/z ： 503 [ (M + H) +, C I35] , 505 [ (M + H) +, C l37] .
[実施例 8] N1- (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） —N2— （3— [メトキシ (メチル） ァミノ] 一 2— { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチ ァゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 3—ォキソ プロピル） エタンジァミド 塩酸塩
,N
Figure imgf000416_0001
参考例 326で得た化合物 （507mg) を N, N—ジメチルホルムアミド （2 0ml) に溶解し、 N， O—ジメチルヒドロキシルァミン 塩酸塩 （634m g ) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （88mg) 、 1一 （3—ジメチルアミ ノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （498mg) 、 トリェチル ァミン （902 l) を加え、 室温で 20時間攪拌した。 溶媒を減圧下に留去し 、 残渣に塩ィ匕メチレン、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した。 有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下に留去し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノール =9 ： 1) で精製した。 こ の粗精製物に 4規定塩酸酢酸 ェチル エステル溶液 （15ml) を加え、 室温 で 5分攪拌した後溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣に N, N—ジメチルホ ルムアミド (10ml) 、 参考例 9で得た化合物 (35 Omg) 、 1— (3—ジ メチルァミノプロピル） _ 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （498mg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （176mg) 、 トリェチルァミン （361 1) を加えた。 室温で 3日間攪拌した後、 溶媒を減圧下に留去し、 残渣に塩化 メチレン、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した。 有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下に留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （塩ィヒメチレン：メタノール =93 ： 7) で精製し、 淡黄色固体 （4 52mg) を得た。 このうち 438mgをメタノール （5. Oml ) と塩化メチ レン （1 Oml) の混合溶媒に溶かし、 1規定塩酸エタノール溶液 （859 1 ) を加え、 水 （10ml) を加え、 溶媒を減圧下に留去した。 残渣に少量のメタ ノールとジェチルェ一テルを加えて、 生じた固体をろ取し、 槔題化合物 （429 mg) を淡黄色固体として得た。
XH-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 91— 2. 95 (3Η, m) , 3. 06 —3. 85 (12Η, m) , 4. 47 (1Η， b r s) , 4. 71 ( 1 H， b r s ) , 5. 04 (1 H, b r s) , 7. 99— 8. 08 (2H， m) ， 8 . 45-8. 47 (1H， m) ， 8. 94 (1H， s) , 9. 37 ( 1 H， b r s) , 10. 26 (1 H, s) ， 11. 27 - 11. 43 (1H, m) . MS (ES I) m/z : 510 (M + H) +.
[実施例 9] N1- (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） —N2— (3— [ェチル （ s•
メチル） ァミノ] —2— { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチア ゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ} 一 3—ォキソプ 口ピル） エタンジアミド 塩酸塩
0。 し
0 N^ CI
Π ΗΝ AN JJ
ο Η 実施例 8に記載された方法と同様にして参考例 326で得た化合物を Ν—ェチル メチルァミンと縮合し、 脱保護の後、 参考例 9で得た化合物と縮合して標題化合 物を得た。
:H-NMR (DMSO-d6) δ 1. 01 (1. 5 H, t, J = 7. 1 Hz) , 1. 20 (1. 5H， t, J = 7. 1Hz) , 2. 83 (1. 5H, s) , 2 . 91 (3H, s)， 3. 12 (1. 5 H, s)， 3. 15-3. 70 (8H， m) , 4. 47 (1 H, b r s ) , 4. 66 (1 H, b r s)， 5. 04— 5. 08 (lH， m) , 8. 00 -8. 05 (2H, m) , 8. 45-8. 46
(lH， m) , 8. 71 (1 H, t, J = 5. 9Hz) , 9. 31 (1H, b r s ) ， 10. 26 (0. 5 H, s ) ， 10. 31 (0. 5 H, s ) .
MS (ES I) m/z : 508 (M + H) +.
[実施例 103.N1— （3— (t e r t一プチルァミノ） —2— { [ (5—メチ ル一 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4- c] ピリジン —2—ィ ル） カルボニル] アミノ} 一 3—ォキソプロピル） 一 N2— (5—クロ口ピリジ ンー 2—ィル） エタンジアミド 塩酸塩 Ν' .CI
ΗΝ 。
' O Η
実施例 3に記載された方法と同様にして、 参考例 327で得た化合物を脱保護し た後、 参考例 9で得た化合物と縮合し、 標題化合物を得た。 XH-NMR (DMS〇—d6) δ ： 1. 24 (9H, s) , 2. 94 (3H, s ) , 3. 10-3. 32 (2H， m) , 3. 1-3. 78 (4H, m) , 4. 37-4. 52 (lH， m) , 4. 56-4. 80 (2H， m) , 7. 79 (1 H, b r s) ， 7. 99— 8. 08 (2H， m) , 8. 46 (1H, s) ， 8 . 63-8. 71 (1H, m) , 9. 12— 9. 25 (1H, m) , 10. 21
(1 H, s) ， 1 1. 13-1 1. 40 (1 H, m) .
MS (FAB) m/z : 522 (M + H) +.
[実施例 11] N1— (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） —3—シクロプロピル アミノー N2— {2— [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ
[5, 4一 c] ピリジン一 2—力ルポニル） ァミノ] —3—ォキソプロピル } ェ タンジアミド 塩酸塩
Y
0。 .NNHH
CI
0
N O H 参考例 328で得た化合物 （31 Omg) の塩化メチレン （1. Oml) 溶液に 4規定塩酸一ジォキサン溶液 （2. Oml) を加え、 45°Cで 30分間した。 不 溶物を濾取し、 酢酸 ェチル エステルで洗浄後、 減圧下乾燥し、 脱保護体を淡 黄色粉末として得た。 この粉末、 参考例 9で得た化合物 （165mg) および 1 ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （99mg) の N, N—ジメチルホルムアミド (6. Oml ) 溶液に、 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカル ポジイミド 塩酸塩 （21 Omg) を加え、 室温で 20時間攪拌した。 溶媒を減 圧下留去し、 残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 塩化メチレンで抽出 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノール =49 ： 1→ 24： 1 ) で精製し、 標題化合物のフリー体 （222mg) を淡黄色粉末として得た。 標 題化合物のフリー体 （200mg) をエタノールに懸濁し、 1規定塩酸—ェタノ —ル溶液 (0. 500ml) を加えて溶解した。 この溶液を減圧下濃縮し、 標題 化合物 （209mg) を得た。
XH-NMR (DMS〇— d6) (5 : 0. 42— 0. 46 (2H, m) , 0. 57 —0. 62 (2H, m) , 2. 55— 2. 63 (lH， m) ， 2. 94 (3H， s) ， 3. 19 (2H, b r s) ， 3. 35-3. 42 (2H， m) , 3. 4 5-3. 80 (2H， m) , 4. 40-4. 56 (2H, m) ， 4. 69-4. 78 (1H, m) ， 8. 00-8. 06 (2H, m) ， 8. 26 (1H, d, J =3. 7Hz) , 8. 46 (1H， q, J = l. 1Hz) , 8. 77 ( 1 H, b r s) , 9. 24 (1H, b r s) , 10. 22 (1H, s) , 11. 09
(1 H, b r s) .
MS (ES I) mZz : 506 (M + H) +.
[実施例 12] N1- (5_クロ口ピリジン一 2—ィル） — N2— (3— （シクロ ペンチルァミノ） -2- { [ (5—メチルー 4， 5, 6， 7—テトラヒドロチア ゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—ィル) カルボニル] アミノ} —3—ォキソプ 口ピル） エタンジァミド 塩酸塩
Figure imgf000420_0001
実施例 3に記載された方法と同様にして、 参考例 329で得た化合物を脱保護し た後、 参考例 9で得た化合物と縮合し、 標題化合物を得た。
^-NMR (DMSO - d6) <5： 1. 33— 1. 54 (4H, m) , 1. 55 - 1. 68 (2H, m) , 1. 70 - 1. 83 (2Η, m) , 2. 93 (3H, s) , 3. 10-3. 31 (2H, m) ， 3. 53— 3. 68 (3H, m) , 3 . 69 -3. 78 (1H, m) , 3. 92-4. 03 (lH， m) ， 4. 38— 4. 49 (1H, m) , 4. 54-4. 62 ( 1 H, m) , 4. 67— 4. 78 (1H, m) , 7. 99 - 8. 07 (2H, m) , 8. 13 (1H， b r s)
, 8. 44-8. 48 (1H, m) , 8. 68— 8. 78 (1 H, m) ， 9. 1
5-9. 28 (1H, m) ， 10. 21 (1 H, s) , 11. 25 - 11. 47 (1H, m) .
MS (FAB) m/z : 534 (M + H) +.
[実施例 13] N1— （3—ァニリノ— 2_ { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7
—テトラヒドロチアゾロ [5, 4_c] ピリジン—2—ィル） 力ルポニル] アミ ノ} 一 3—ォキソプロピル) — N2— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル) ェタン ジアミド 塩酸塩
Figure imgf000421_0001
実施例 3に記載された方法と同様にして、 参考例 330で得た化合物を脱保護し た後、 参考例 9で得た化合物と縮合し、 標題化合物を得た。
iH— NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 94 (3Η, s) , 3. 13— 3. 32
(2H, m) , 3. 51 (1H, b r s) ， 3. 59-3. 84 (3H, m) , 4. 38 -4. 53 (1H， m).， 4. 69— 4. 81 (2H, m) , 7. 0 6 (1 H, t, J = 7. 4 Hz.) , 7. 31 (2H, t, J = 7. 4Hz) , 7 . 58 (2H， d, J = 7. 4Hz) , 7. 99 - 8. 07 (2H, m) , 8. 45- 8. 47 (lH， m) , 9. 00— 9. 07 (lH， m) ， 9. 34-9 . 46 (1H, m) , 10. 22 - 10. 29 (2H, m) , 11. 07-1 1 . 35 (1H, m) .
MS (E I) m/z : 541 (M+) .
[実施例 14] N1— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一N2— {2- [ (5— メチルー 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン一 2— ィル) 力ルポニルァミノ] —3—ォキソ 3— [ (ピリジン一 3—ィル) ァミノ] プロピル } エタンジアミド 塩酸塩
O-^NH
、 。 M CI
¾-S H HN. 実施例 3に記載された方法と同様にして、 参考例 331で得た化合物を脱保護し た後、 参考例 9で得た化合物と縮合して標題化合物を得た。
'H-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 93 (3Η, s) , 3. 12— 3. 31
(2Η, m) , 3. 43 -3. 56 (1Η, m) , 3. 68 - 3. 78 (2H, m)， 3. 81-3. 90 (1H, m) ， 4. 38 -4. 50 (1H, m) , 4 . 68-4. 79 (2H， m)， 7. 73— 7. 82 (1 H, m)， 8. 01— 8. 03 (2H， m)， 8. 28— 8. 40 (1H, m)， 8. 44— 8. 45
(1H, m) , 8. 50 (1 H, d, J = 5. 1 Hz) , 9. 00 (1H， b r s) , 9. 17-9. 27 (1H， b r) , 9. 38— 9. 51 (1H, b r ) , 10. 23 (1 H, s) , 10. 95—11. 09 ( 1 H, b r) , 11. 31— 11. 55 (1 H, b r) . - MS (ES I ) m/z : 543 (M + H) +.
[実施例 15] N1— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） — N2— {2- [ (5— メチリレー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン一2— 力ルポニル） ァミノ] 一 3— [ (チアゾール _ 2—ィル） ァミノ] 一 3—ォキソ プロピル } エタンジァミド 塩酸塩 〜CI
Figure imgf000423_0001
実施例 11に記載された方法と同様にして、 参考例 332で得た化合物を脱保護 した後、 参考例 9で得た化合物と縮合して標題化合物を得た。
iH— NMR (DMSO— d6) δ ： 2. 95 (3Η, s) ， 3. 17— 3. 26 (2H, m) , 3. 36-3. 47 ( 1 H, m) , 3. 67— 3. 76 (2H， m) ， 3. 83- 3. 92 (lH， m) , 4. 41-4. 51 (lH， m) ， 4 . 70-4. 86 (2H, m) , 7. 24 (1 H, d, J = 3. 7Hz) , 7.
49 (1H, d, J = 3. 4Hz) , 8. 00 - 8. 05 (2H, m) , 8. 4
5 (1 H, d d, J = 1. 6， 1. 2Hz) , 9. 26 ( 1 H, d, J = 7. 6 Hz) , 9. 46 (1H, b r s) , 10. 22 ( 1 H, s) , 10. 98— 1 1. 17 (1 H, m) , 12. 49 ( 1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 549 (M + H) +.
[実施例 16] N1- ( 5—クロ口ピリジン一 2—ィル) — N2— {2- [ (5— メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン一 2— ィル） 力ルポニルァミノ] 一 3—ォキソ—3— （ピペリジン一 1一ィル） プロピ ル} エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000423_0002
実施例 3に記載された方法と同様にして、 参考例 333で得た化合物を脱保護し た後、 参考例 9で得た化合物と縮合して、 標題化合物を得た。
— NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 36-1. 65 (6 H, m) , 2. 91 (3H， s) ， 3. 09 -3. 30 (2H, m) ， 3. 33 - 3. 65 (7H, m) , 3. 66- 3. 76 ( 1 H, m) , 4. 37— 4. 48 (1H, m) , 4 . 64-4. 77 (1H, m) , 5. 05— 5. 14 (lH， m) ， 7. 99— 8. 03 (2H, m) , 8. 42-8. 47 (1H, m) , 8. 65— 8. 76
(1H, m) , 9. 20 - 9. 35 (1H, m) , 10. 28 (1H, s) ， 1 1. 44 (0. 5H， b r s) ， 11. 59 (0. 5H, b r s) .
MS (E S I ) m./z : 534 (M + H) +.
[実施例 17] N1— （5—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N2— [2- { [ (5 ーメチルー 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン一 2 一ィル） 力ルポニル] ァミノ） —3— (モルホリン— 4—ィル） 一 3—才キソプ 口ピル] エタンジアミド 塩酸塩 0o
r、
Figure imgf000424_0001
実施例 3に記載された方法と同様にして、 参考例 17で得た化合物を脱保護した 後、 参考例 9で得た化合物と縮合して、 標題化合物を得た。
iH— NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 92 (3Η, s ) , 3. 03— 3. 87 (14Η, m) , 4. 34-4. 54 (1Η， m) , 4. 61-4. 81 (1 Η ， m) , 5. 02-5. 15 ( 1 Η, m) , 7. 96 - 8. 09 (2Η, m) ， 8. 43-8. 48 (1Η, m) , 8. 78 (1Η， b r s) , 9. 24-9 . 40 (1Η, m) , 10. 28 (1 H, s) ， 1 1. 61-1 1. 10 (1 H ， m) .
MS (ES I) m/z : 536 (M + H) +,
[実施例 18] N1- (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） —N2— （3— (4—メ チルピペラジン _ 1一ィル） 一2— { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラ ヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} —3 一ォキソプロピル） エタンジアミド 二 O N^01
HN O H
実施例 3に記載された方法と同様にして、 参考例 334で得た化合物を脱保護し た後、 参考例 9で得た化合物と縮合して、 標題化合物を得た。
- NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 73 (3Η, s) , 2. 81 (3Η, s
) , 2. 89— 4. 47 (16H, m) , 5. 11 ( 1 H, b r s) ， 7. 9
9— 8. 08 (2H， m) , 8. 44— 8. 48 (1H, m) , 8. 82 (1H
, b r s) , 9. 37 (1 H, t , J = 6. 2Hz) , 10. 35 (1 H, s
) , 11. 43 (1H, b r s) .
MS (ES I) m/z ： 549 (M + H) +.
[実施例 19 ] N1- (5—クロ口ピリジン一 2—ィル) — N2— [2- { [ (5 ーメチルー 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン一 2 一ィル） カルボニル] アミノ} _ 3—ォキソ一3— (ピロリジン一 1—ィル) プ 口ピル] エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000425_0001
実施例 3に記載された方法と同様にして、 参考例 335で得た化合物を脱保護し た後、 参考例 9で得た化合物と縮合して、 標題化合物を得た。
XH-NMR (DMSO-d6) <3 ： 1. 71— 1. 87 (2H, m) , 1. 87 - 1. 96 (2H， m) ， 2. 87 (3H, s) ， 3. 11— 3. 70 (1 OH , m) , 4. 47 (2H, b r s) , 4. 85 (1H， t d, J = 7. 6， 3 . 8Hz) , 7. 99- 8. 06 (2H, m) , 8. 44-8. 47 (1H, m ) , 8. 74 (1H, d, J = 7. 3Hz) , 9. 29 (1H, t， J = 6. 3 Hz) , 10. 29 (1H, s) , 11. 24 (1 H, b r s) . MS (ES I) m/z ： 520 (M + H) +.
[実施例 20] N1- (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N2— (3 - [ (3R ) —3—ヒドロキシピロリジン一 1—ィル] 一 2— { [ (5—メチル一4, 5, 6, 7—テ卜ラヒドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン— 2—ィル） カルポニル ] ァミノ） —3—ォキソプロピル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000426_0001
実施例 3に記載された方法と同様にして、 参考例 336で得た化合物を脱保護し た後、 参考例 9で得た化合物と縮合して、 標題化合物を得た。
^-NMR (DMSO— d6) (5 : 1. 67— 2. 05 (2 H, m) , 2. 94
(3H， s) ， 3. 10-3. 25 (2H， m) ， 3. 26 - 3. 80 (8H, m) , 4. 12-4. 93 (4H, m) ， 7. 96 -8. 06 (2H, m) , 8 . 44 (1 H, d, J = 2. 4Hz) ， 8. 68- 8. 82 ( 1 H, m) , 9. 19— 9. 32 (1H, m) , 10. 28 (1H， s) .
MS (ES I) m/z : 536 (M + H) +.
[実施例 21] N1- (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） 一 N2— (3- [ (3R ) —3—フルォロピロリジン一 1—ィル] —2— { [ (5—メチル一4, 5, 6 ， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン—2—ィル） カルポニル ] ァミノ） 一3—ォキソプロピル） エタンジアミド 塩酸塩
0o N
<N_rs
' O H
実施例 3に記載された方法と同様にして、 参考例 337で得た化合物を脱保護し た後、 参考例 9で得た化合物と縮合して、 標題化合物を得た。
— NMR (DMSO— d 6) δ ： 1. 90— 2. 43 (2 Η, m) , 2. 97 (3H, s) ， 3. 13-3. 25 (2H, m) , 3. 25-4. 97 (1 1H ， m)， 5. 23 - 5. 54 (1H, m) , 7. 79— 8. 09 (2H, m) , 8. 45 (1H， d， J = 2. 0Hz) , 8： 83— 8. 96 (1H, m) ， 9 . 24- 9. 37 (1H, m)， 10. 27— 10. 35 (1 H, m) .
MS (ES I) mZz : 538 (M + H) +.
[実施例 22] N1- (5—クロ口ピリジン _2—ィル） 一 N2— (2- { [ (5 —メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2 —ィル） 力ルポニル] アミノ} プロピル） エタンジアミド 塩酸塩
O Me
0 N^VCI
ノ O N s H h 0 H 参考例 340で得た化合物 （357mg) のジォキサン （10ml) 溶液に 4規 定塩酸ジォキサン溶液 (10ml) を加え、 室温にて 4時間撹拌した。 反応液を 減圧下濃縮乾固し、 残渣を N, N—ジメチルホルムアミド （20ml) に溶解し た。 この溶液に参考例 5で得た化合物 （204mg) 、 1 - (3—ジメチルアミ ノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （288m g)、 1ーヒドロ キシベンゾトリアゾ一ル （135mg) を加え、 室温にて 14時間撹拌した。 溶 媒を減圧下留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液と塩ィヒメチレンを加え て分液後、 水層を塩化メチレンで抽出した。 有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （塩化メチレン：メタノール =25 ： 1) で精製し、 標題化合 物のフリ一体 （321mg) を得た。 このフリ一体をエタノール （1. Oml) に溶解し、 1規定塩酸エタノール溶液 (0. 80ml) を加え、 室温で 30分撹 拌後、 減圧下濃縮した。 残渣にジェチルエーテルを加え、 析出した固体を濾取、 洗浄して標題化合物 （288mg) を得た。
iH— NMR (DMSO— d.6) <5 ： 1. 17 (3H, d， J = 6. 8Hz) , 2 . 92 (3H s) 3. 16 (2H, b r s) 3. 28— 3. 80 (4H , m) , 4. 16-4. 29 (1H m) , 4. 45 ( 1 H, b r s) , 4. 68 (1 H, b r s) , 8. 01 (1H, dd, J = 8. 8, 2. 4Hz) , 8. 06 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 45 (1H d, J = 2. 4Hz ) 8. 83 (1H, d, J = 8. 3Hz) , 9. 23 (1H b r s) 1 0. 24 (1H, s) , 1 1. 59 ( 1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 437 (M + H) +.
[実施例 23] N1— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） -N2- (1ーメチルー 2- { [ (5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5 4-c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ェチル） エタンジアミド
Figure imgf000428_0001
実施例 3に記載された方法と同様にして、 参考例 341で得た化合物を脱保護し た後、 参考例 9で得た化合物と縮合して、 標題化合物を得た。
— NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 15 (3Η, d, J = 6. 6Hz) , 2 . 92 (3H, s) , 3. 04— 3. 7 9 (6H, m) , 4. 04-4. 18 ( lH m) ， 4. 35-4. 51 (1H, m) , 4. 60— 4. 79 (1H, m ) , 8. 02 (1H dd J = 8. 8, 2. 4Hz) 8. 07 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 45 (1 H, d J = 2. 4Hz) , 9. 02-9. 1 0 (2H, m) , 10. 23 ( 1 H s) , 1 1. 60 ( 1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 437 (M + H) +.
[実施例 24] N1- (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） — N2— (2— { [ (5 —メチル一 4, 5, 6 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン— 2 —ィル) 力ルポニル] アミノ} 一 2—フエニルェチル） エタンジアミド 塩酸塩 O
0 Nへ I
V HN
I 実施例 22に記載された方法と同様にして、 参考例 345で得た化合物を脱保護 した後、 参考例 5で得た化合物と縮合して、 標題化合物を得た。
XH-NMR (DMS〇— d6) δ ： 2. 93 (3Η, s) ， 3. 12-3. 31
(2H, m) ， 3. 33 -3. 60 (lH， m) , 3. 64-3. 79 (3H, m) , 4. 44 (1H, d， J = 15. 4Hz) , 4. 72 (1H, d, J = 1 5. 4Hz) , 5. 23 - 5. 32 (1H, m) ， 7. 23 - 7. 46 (5H, m) ， 7. 94- 8. 06 (2H， m) ， 8. 43— 8. 47 (1H, m) ， 9 . 20 - 9. 35 (1H, m) , 9. 45- 9. 57 ( 1 H, m) , 10. 23
(1H, s) , 1 1. 41 (1H, b r s) .
MS (ES I) m/z : 499 (M + H) +.
[実施例 25] N1- (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） — N2— (2- { [ (5 ーメチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2 一ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 1一フエニルェチル） エタンジアミド 塩酸塩 Νへ 'Cl
Figure imgf000429_0001
実施例 3に記載された方法と同様にして、 参考例 346で得た化合物を脱保護し た後、 参考例 9で得た化合物と縮合して、 標題化合物を得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 92 (3H， s) ， 3. 05— 3. 80 (6H, m) ， 4. 35-4. 51 (1H, m) , 4. 64-4. 78 (1H, m) ， 5. 13-5. 24 (1H, m) , 7. 23— 7. 44 (5H, m) , 8 . 02 (1 H, d d, J = 9. 0, 2. 4Hz) ， 8. 06 (1H, d, J = 9 . 0Hz) ， 8. 44 (1 H, d, J = 2. 4Hz) , 9. 04-9. 12 (1 H, m) , 9. 69 (1 H, d, J = 7. 8Hz) , 10. 27 (1H, s)
S) -3 ラヒドロ 3—ォキ
Figure imgf000430_0001
参考例 347で得た化合物 （423mg) をエタノ一ル （30ml) に溶解し、 10%パラジウム炭素 （50mg) を加え、 室温で 16時間攪拌した。 パラジゥ ムをろ去し、 ろ液を溶媒を減圧下に留去した。 残渣を N, N—ジメチルホルムァ ミド （15ml) に溶解し、 参考例 323で得た化合物 （326mg) 1— ( 3—ジメチルァミノプロピル) — 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （445m g) 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール （78mg) を加えて室温で一晚攙拌 した。 溶媒を減圧下に留去し、 残渣に塩ィヒメチレン、 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加えて、 分液した。 有機層を水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶 媒を減圧下に留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチ レン：メタノール =1 ： 0→19 ： 1) で精製した。 得られた粗精製物をメタノ ール （5. Oml) に溶解し、 4規定塩酸ジォキサン溶液 （15ml) を加えて 室温で 90分攪拌した。 溶媒を減圧下に留去し、 残渣に N N—ジメチルホルム アミド （20ml) 、 参考例 9で得た化合物 （260mg) 1一 （3—ジメチ ルァミノプロピル） —3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （445mg) 1一 ヒドロキシベンゾトリアゾール （78mg) 、 トリェチルァミン （322 z l) を加えた。 室温で 13時間攪拌した後、 溶媒を減圧下に留去し、 残渣に塩化メチ レン、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した。 有機層を無水硫酸ナ卜 リウムで乾燥し、 溶媒を減圧下に留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 （塩化メチレン：メタノール =93 ： 7) で精製し、 淡黄色固体 （228 mg) を得た。 これをメタノール （5. Oml) に溶かし、 1規定塩酸エタノー ル溶液 （462 1) を加え、 水 （10ml) を加え、 溶媒を減圧下に留去し、 標題化合物 （228mg) を得た。
— NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 85 (3Η, s) , 2. 92 ( 3 H, s ) , 3. 15 (3Η, s) , 3. 17-3. 72 (6H, m) , 4. 37-4. 49 (1H, m) , 4. 66-4. 77 ( 1 H, m) , 5. 07-5. 12 (1 H, m) , 8. 01-8. 04 (2H, m) , 8. 45-8. 47 (lH， m) ， 8. 70 (1H， b r s) ， 9. 28— 9. 34 ( 1 H, m) , 10. 28
(1H， s) ， 11. 54- 11. 69 (lH， m) .
MS (ES I) m/z : 494 (M + H) +·
[実施例 27] N1- ( 5—クロ口ピリジン一 2—ィル) -N2- ( (2 R) - 3 - (ジメチルァミノ) - 2 - { [ (5—メチルー 4， 5， 6, 7—テトラヒドロ チアゾロ [5, 4— c] ピリジン一2—ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 3—ォキ ソプロピル） エタンジアミド 塩酸塩
00γΝ、
、 0 N^CI
s H H ^
実施例 26に記載された方法と同様にして、 参考例 350で得た化合物を脱保護 、 参考例 323で得た化合物と縮合、 続いて脱保護、 参考例 9で得た化合物と縮 合を経て標題化合物を得た。
— NMR (DMSO - d6) δ ： 2. 83 (3Η, s) , 2. 90 (3Η, s ) , 3. 13 (3Η， s) ， 3. 24 (2Η, b r s) , 3. 41-3. 74 (4H, m) , 4. 38 -4. 47 (1H, m) , 4. 64-4. 75 (1H, m) , 5. 08 (1H， s) , 7. 96— 8. 05 (2H, m) ， 8. 44 (1 H, s) , 8. 64-8. 74 ( 1 H, m) , 9. 26 -9. 33 (1H, m) ， 10. 26 (1 H, s) , 1 1. 68 - 1 1. 82 ( 1 H, m) .
MS (ES I) m/z : 494 (M + H) +.
[実施例 28] N1— (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） — N2— [ (1 S) 一 2 一 （ジメチルァミノ） 一 1_ ( { [ (5—メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒド 口チアゾロ [5， 4-c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} メチル） ― 2一才キソェチル] エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000432_0001
実施例 22に記載された方法と同様にして、 参考例 351で得た化合物を脱保護 した後、 参考例 5で得た化合物を縮合して標題化合物を得た。
XH-NMR (DMSO— d6) δ ： 2. 84 (3Η, s) , 2. 91 (3Η, s ) ， 3. 16-3. 25 (5H， m) , 3. 40-3. 74 (4H， m) , 4. 42-4. 46 (lH， m) ， 4. 69-4. 73 (lH， m) ， 4. 97-5 . 02 (1H, m) , 8. 0 1-8. 07 (2H， m) , 8. 457— 8. 46 3 (1H, m) , 8. 94 ( 1 H, d， J = 7. 6Hz) , 9. 11 (1H， b r d, J =4. 9 Hz) , 10. 32 (1H， s) ， 1 1. 84 (1H, b r s) .
MS (ES I) m/z : 494 (M + H) +.
[実施例 29] N1— （ 5 _クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N2— [ (1 R) -2 一 (ジメチルァミノ) — 1一 （ { [ (5—メチルー 4, 5， 6, 7—テトラヒド 口チアゾロ [5, 4-c] ピリジン一 2 _ィル) 力ルポニル] ァミノ） メチル） — 2—ォキソエヂル] エタンジアミド 塩酸塩 〜
Figure imgf000433_0001
実施例 22に記載された方法と同様にして、 参考例 352で得た化合物を脱保護 した後、 参考例 5で得た化合物と縮合して標題化合物を得た。
^-NMR (DMSO-d6) (5 : 2. 84 (3H, s) , 2. 91 (3Η, s ) , 3. 15-3. 32 (5Η, m) ， 3. 48— 3. 90 (4H, m) , 4. 42-4. 45 (lH， m) ， 4. 68— 4. 72 ( 1 Η, m) , 4. 99 (1 Η, b r s ) ， 8. 01— 8. 07 (2H， m) , 8. 46 (1 H, s) , 8 . 94 (1H, d, J = 7. 1Hz) , 9. 10 ( 1 H, d, J = 6. 1Hz) , 10. 32 (1H, b r s) , 11. 78 (1H, b r s) .
MS (ES I) m/z : 494 (M + H) +·
[実施例 30] N1— （5_クロ口ピリジン— 2—ィル） 一 N2— ( (2 S) 一 3 ― (ジメチルァミノ） -2- { [ (5—メチルー 5, 6, 7, 8—テ卜ラヒドロ 一 4 H—チアゾロ [5， 4一 c] ァゼピン— 2 _ィル） カルボニル] アミノ} - 3—ォキソプロピル） エタンジアミド 塩酸塩 S H HN ^ J
Nノ O H
I
実施例 3に記載された方法と同様にして、 参考例 353で得た化合物を脱保護し た後、 参考例 9で得た化合物と縮合して標題化合物を得た。
^-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 95— 2. 25 (2Η, m) , 2. 88 (3Η， s) , 2. 93 (3Η, s) , 3. 12-3. 31 (4Η, m) ， 3. 40— 3. 80 (5Η, m) , 4. 64-4. 96 (2Η, m) , 5. 14一 5 . 24 (1Η, m) , 8. 05— 8. 17 (2H, m) , 8. 54 (1H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 71 (1H, d, J = 8. 0Hz) , 9. 32-9. 4 5 (lH， m) , 10. 37 (1H， s) , 1 0. 78 (1 H, b r s) . MS (ES I) m/z : 508 (M + H) +.
[実施例 31] N1— （5—クロ口ピリジン— 2—ィル） — N2— ( (2 S) _3 一 (ジメチルァミノ) 一 3—ォキソ一 2— { [4- (ピリジン一 4一ィル） ベン ゾィル] アミノ} プロピル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000434_0001
実施例 3に記載された方法と同様にして、 参考例 354で得た化合物を脱保護し た後、 参考例 9で得た化合物と縮合して、 標題化合物を得た。
— NMR (DMSO-d6) δ 2. 88 (3Η, s) , 3. 1 3 (3Η, s ) , 3. 30- 3. 80 (2H， m) , 5. 16— 5. 27 ( 1 H, m) , 7. 97— 8. 18 (7H, m) , 8. 30— 8. 40 (2H, m) , 8. 46 (1 H， d, J =2. 4Hz) , 8. 88 ( 1 H， d, J = 8. 0Hz) ， 8. 92 -9. 00 (2H， m) , 9. 1 1 -9. 22 ( 1 H, m) , 10. 30 (1 H ， s) .
MS (ES I) m/z : 495 (M + H) +.
[実施例 32 ] N1— (5—クロ口ピリジン—2—ィル） — N2— ( (2 S) _2 - [ (6, 7—ジヒドロ一 4H—ピラノ [4, 3-d] チアゾール一2—ィルカ ルポニル） ァミノ] 一 3— （ジメチルァミノ） 一3—ォキソプロピル） エタンジ アミド 0 N^ CI
O u S ΗΗΝ" OΛ h
参考例 347で得た化合物 （1. 00 g) のテトラヒドロフラン溶液 （20ml ) に 10%パラジウム炭素 （0. 32 g) を加え水素雰囲気下、 室温にて 4時間 攪拌した。 濾過後、 濾液を減圧濃縮し、 得られた残渣を再度
(20ml) に溶解し、 10%パラジウム炭素 （0. 5 g) を加えた。 反応液を 水素雰囲気下で 1 8時間攪拌後、 濾過し、 ろ液を減圧濃縮して淡黄色油状物質 （ 668mg) を得た。 得られた油状物質 （165mg) の N, N—ジメチルホル ムアミド溶液 （6ml) に参考例 56で得た化合物 （181mg) 、 1一 （3— ジメチルァミノプロピル） _ 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （265mg) 、 及び 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （140mg) を室温にて加えた。 反 応液を 16時間攪拌した後、 クロ口ホルム （25m l) を加え、 水 （25ml) 、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （25ml) で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウ ムにて乾燥した。 ろ過後、 ろ液を減圧濃縮して得られた濃縮残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （2%→3%メタノール Zクロ口ホルム） にて精製し、 黄色固体を得た。 これを 1, 4—ジォキサン （3ml) に溶解し 4規定塩酸ジォ キサン溶液 （3ml) を加え、 室温にて 20時間攪拌後、 反応混液を減圧濃縮し た。 得られた濃縮残渣の N, N—ジメチルホルムアミド溶液 （8ml) に参考例 9で得た化合物 (127mg) 、 1一 ( 3一ジメチルァミノプロピル) 一 3—ェ チルカルポジイミド 塩酸塩 （197mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾー ル （104mg) 、 及びトリェチルァミン （71. 6 1) を室温にて加えた。 反応液を 25. 5時間攪拌した後、 反応液にクロ口ホルム （30ml) を加え、 水 （25ml) 、 飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液 (25ml) で順次洗浄後、 無 水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 ろ過後、 ろ液を減圧濃縮して得られた濃縮残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (2%メタノール/クロ口ホルム） にて 精製し、 標題化合物 （99. 6mg) を得た。
— NMR (DMS〇_d6) (5 : 2. 86 (3H, s) ， 2. 88-2. 95 (2H, m) , 3. 16 (3Η, s) , 3. 31— 3. 68 (2Η, m) , 3. 98 (2Η, t , J = 5. 6Hz) ， 4. 85 (2Η, s) , 5. 05-5. 1 6 (lH， m) , 7. 99- 8. 08 (2H, m) , 8. 47 (1H, s) , 8 . 6 2 (1H, d, 1 = 7. 8Hz) , 9. 3 1 (1H, t , J = 6. 1Hz) , 1 0. 2 9 (1 H, s) .
MS (ES I ) m/z : 48 1 (M + H) +.
[実施例 3 3] N1- (5—クロ口ピリジン _ 2 _ィル) — N2_ [ (2 S) —3 一 （ジメチルァミノ） 一3—ォキソ一2— ( { [1— (ピリジン一 4—ィル） ピ ペリジン— 4—ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] エタンジアミド 塩酸塩
.
Figure imgf000436_0001
実施例 26に記載された方法と同様にして、 参考例 347で得た化合物を脱保護 、 1一 （4—ピリジニル） —4—ピぺリジンカルボン酸 （Te t r a h e d r o n, 1 9 9 8年， 44巻， 7 0 9 5頁） と縮合、 続いて脱保護、 参考例 9で得た 化合物と縮合して、 標題化合物を得た。
^-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 44- 1. 6 1 (2Η, m) , 1. 7 2 — 1. 8 8 (2Η, m) , 2. 5 7 - 2. 69 (1 H, m) , 2. 8 2 (3H, s) , 3. 0 0 (3H, s) , 3. 14- 3. 2 7 (2H, m) , 3. 30— 3 . 6 5 (2H, m) ， 4. 0 7-4. 2 0 (2H, m) ， 4. 94— 5. 04 ( 1H, m) , 7. 1 4 (2H, d， J = 6. 4Hz) ， 7. 9 7 - 8. 06 (2 H, m) , 8. 1 2- 8. 2 7 (3H, m) , 8. 45 ( 1 H, d, J = l. 2 Hz) , 8. 94 (1 H， t , J = 6. 4Hz) , 1 0. 26 (1 H, s) . MS (ES I ) m/z : 5 0 2 (M + H) +.
[実施例 34] N1- (5—クロ口ピリジン— 2 _ィル） — N2— ( (2 S) 一 3 ― (ジメチルァミノ） 一2— { [ (6—メチルー 5, 6， 7, 8—テトラヒドロ
[1, 6] ナフチリジン一 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} — 3—ォキソプロピ ル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000437_0001
実施例 3に記載された方法と同様にして、 参考例 355で得た化合物を脱保護し た後、 参考例 9で得た化合物と縮合して標題化合物を得た。
^-NMR (DMSO-d6) (5 : 2. 87 (3H, s) , .2. 96 (3Η, s ) , 3. 12-3. 65 (8Η, m) , 3. 73- 3. 84 (lH， m) ， 4. 36-4. 49 (1Η, m) , 4. 57-4. 68 (1 H, m) , 5. 19— 5 . 27 (1H, m) , 7. 85 ( 1 H, d, J = 8. 1 Hz) , 7. 92 (1 H ， d, J = 8. 1 Hz) , 7. 98- 8. 06 (2H, m) ， 8. 44-8. 4 8 (1H， m) ， 8. 71 (1 H, d， J = 8. 1 Hz) , 9. 25-9. 38 (1H, m) , 10. 27 (1 H, s) , 10. 51- 11. 23 ( 1 H, m)
MS (ES I) m/z : 488 (M + H) +.
[実施例 35] Nエー (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） 一 N2— ( (2 S) — 3 一 （ジメチルァミノ） 一2— { [ (2—メチル一2, 3—ジヒドロ一1H—ピロ 口 [3, 4-c] ピリジン— 6—ィル） 力ルポニル] アミノ} _3—ォキソプロ ピル） エタンジアミド 塩酸塩
.CI
一 0
N 1 Ν Η ΗΝ
o
参考例 358で得た化合物 （189mg) および参考例 319で得た化合物 （1 16mg) を N， N—ジメチルホルムアミド （5ml) に懸濁し、 この懸濁液に 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （67. 6mg) 、 1 - (3—ジメチルアミ ノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （144mg) およびトリェ チルァミン （139 1) を加えて室温で 3日間撹拌した。 減圧下、 溶媒を留去 した後、 残渣に塩化メチレン （50ml) および炭酸水素ナトリウム水溶液 (5 0ml) を加えて分液し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下溶媒を留 去した。 シリカゲルクロマトグラフィー （8%メタノール一塩ィ匕メチレン） で精 製し標題化合物のフリー体を得た。 このフリー体に 1規定塩酸一エタノール溶液
(0. 50ml) を加えて減圧下濃縮した。 得られた残渣に酢酸 ェチル エス テルを加えて固化し、 標題化合物 （133mg) を得た。
一 NMR (DMSO - d6) δ 2. 87 (3Η, s) , 2. 98— 3. 02
(3Η, m) , 3. 15-3. 20 (3H, m) ， 3. 40— 3. 54 (1H， m) , 3. 55- 3. 67 (lH， m) , 4. 49-4. 61 (2H, m) , 4 . 83 -4. 98 (2H, m) , 5. 22 (1 H, t d, J = 8. 1, 3. 7H z) ， 7. 99- 8. 05 (2H, m) , 8. 11 ( 1 H, s) , 8. 45-8 . 47 (1H, m) , 8. 73 ( 1 H, s) ， 8. 84 (1H, d, J = 8. 1 Hz) , 9. 27 -9. 39 ( 1 H, m) , 10. 26 (1H, s) ， 12. 0 8 (0. 5H, b r s) ， 12. 20 (0. 5H, b r s) .
MS (E I) m/z : 473 (M+) .
[実施例 36] N1— (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） 一 N2— ( (2 S) 一 3 一 (ジメチルァミノ) _ 3—ォキソ一 2— { [4— (3—ォキソモルホリン一 4 一ィル） ベンゾィル] アミノ} プロピル） エタンジアミド
Figure imgf000438_0001
参考例 358で得た化合物 （103mg) を塩化メチレン （10ml) 懸濁し、 参考例 322で得た化合物 (6 Omg) 、 1 - (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （104mg) 、 1ーヒドロキシベンゾト リアゾ一ル （18mg) 、 トリェチルァミン （114 1) を加えて、 室温で 1 9時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液し、 有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下に留去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマト.グラフィー （塩化メチレン：メタノール =19 ： 1) で精製し、 標題化合物 （1 16 , N.mg) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ : 3. 02 (3H, s) , 3. 21 (3H， s) ， 3. 60 - 3. 67 (lH， m) ， 3. 78 - 3. 90 (3H, m) , 4. 03 -4. 07 (2H, m) , 4. 36 (2H， s) , 5. 28— 5. 34 (1H， m) ， 7. 46 (2H, d， J = 8. 5Hz) , 7. 53 ( 1 H, d, J = 7. 1 Hz) ， 7. 70 (1H, d d, J = 8. 9, 2. 6Hz) , 7. 88 (2H , d, J = 8. 5Hz) , 8. 19 (1 H, d, J = 8. 9Hz) , 8. 26 - 8. 32 (2H, m) ， 9. 67 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 517 (M + H) +.
[実施例 37] N1- (5—ブロモピリジン— 2—ィル） 一 N2— ( (2 S) -3 一 （ジメチルァミノ） 一 2— { [ (5—メチル一4, 5， 6， 7—テトラヒドロ チアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 3—ォキ ソプロピル） エタンジアミド 塩酸塩
0o
へ' Br
S H -
,'、
Figure imgf000439_0001
参考例 360で得た化合物 （250mg) の N， N—ジメチルホルムアミド （5 . 0ml) 溶液に参考例 10で得た化合物 （131mg) 、 1一 （3—ジメチル ァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （125mg) 、 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾ一ル （64. 8mg) 、 トリェチルァミン （0. 060 7ml) を加え、 室温にて 15時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣に飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液と塩ィ匕メチレンを加えて分液した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノール =30 ： 1) で精製し、 標題化合物のフリ一体を淡黄色泡状物質として得た。 このフリ一体をエタノール
(2. 0ml) 及び塩ィ匕メチレン （2. Oml) に溶解し、 1規定塩酸エタノ一 ル溶液 （0. 35ml) を加え、 室温で 30分撹拌後、 減圧下濃縮した。 残渣に ジェチルェ一テルを加え、 析出した固体を濾取、 洗浄して標題化合物 （152m g) を得た。
:H-NMR (DMSO-d6) (5 : 2. 85 (3H, s) ， 2. 94 (3H, s ) , 3. 09— 3. 56 (4H， m) , 3. 14 (3H, s) , 3. 57-3. 66 (1H， m) , 3. 72 ( 1 H, b r +s) , 4. 36-4. 52 ( 1 H, m) ， 4. 65-4. 80 (lH， m) , 5. 04-5. 14 (1H, m) , 7 . 98 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 8. 13 ( 1 H， dd， J = 8. 8， 2 . 4Hz) ， 8. 53 (1H, d， J = 2. 4Hz) , 8. 64— 8. 73 (1 H, m) ， 9. 28 (1H， s) , 10. 24 ( 1 H, s) ， 11. 11— 1 1 . 48 (1H, m) .
MS (ES I) m/z : 538 (M + H) +.
[実施例 38] N1- (4—ブロモフエニル） _N2— ( (2 S) - 3 - (ジメチ ルァミノ） 一2— { [ (5—メチル一4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [ 5, 4一 c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 3—ォキソプロピル ) エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000440_0001
参考例 246で得た化合物 （129mg) のテトラヒドロフラン （8. 0ml ) 溶液に 1規定水酸化リチウム水溶液 （0. 55ml) を加え、 室温にて 14時間 撹拌した。 反応液を減圧下濃縮乾固し、 残渣を N, N—ジメチルホルムアミド （ 10ml) に溶解した。 この溶液に参考例 360で得た化合物 （217mg) 、 1 - (3—ジメチルァミノプロピル） —3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （1 15mg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （54. lmg) を加え、 室温 にて 3日間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液と塩ィ匕メチレンH Nを加えて分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （塩化メチレン：メタノール =20 ： 1) で精製し、 標題化合物のフリー体を 得た。 このフリ一体をエタノール （2. Oml ) 及び塩化メチレン （2. 0ml ) に溶解し、 1規定塩酸エタノール溶液 （0. 50ml) を加え、 室温で 30分 撹拌後、 減圧下濃縮した。 残渣にジェチルエーテルを加え、 析出した固体を濾取 、 洗浄して標題化合物 （162mg) を得た。
— NMR (DMSO— d6) δ ： 2. 85 (3H， s) , 2. 93 (3H, s ) , 3. 13-3. 24 (2H, m) ， 3. 16 (3H, s) , 3. 34— 3. 82 (4H, m) , 4. 33— 4. 80 (2H, m) , 5. 09 ( 1 H, t d， J = 7. 6, 3. 7Hz) ， 7. 54 ( 2 H, d, J = 9. 0Hz) , 7. 80 (2H, d， J = 9. 0Hz) , 8. 69 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz) ， 9. 20 (1H, b r s) ， 10. 86 (1 H, s) , 11. 33 (1H, b r s ) .
MS (ES I) m/z : 537 (M + H) +.
[実施例 39] N1— （4一クロ口フエニル） 一 N2— ( (2 S) -3- (ジメチ ルァミノ） 一 2— { [ (5—メチルー 4， 5, 6， 7.—テトラヒドロチアゾロ [ 5, 4— c] ピリジン一 2 fル） カルボニル] アミノ} - 3一ォキソプロピル ) エタンジアミド 塩酸塩 ο°-Ν·
CI
s H HN 実施例 37に記載された方法と同様にして、 参考例 360で得た化合物と参考例 279で得た化合物を縮合し、 標題化合物を得た。 XH-NMR (DMSO-d6) δ : 2. 85 (3H, s) ， 2. 93 (3H, s ) ， 3. 14-3. 23 (2H， m) ， 3. 16 (3H, s) ， 3. 40-3. 79 (4H, m) ， 4. 33 -4. 82 (2H, m) ， 5. 09 (1H, t d, J = 7. 8, 3. 7Hz) , 7. 39- 7. 44 (2H, m) , 7. 84-7. 88 (2H, m) , 8. 69 (1H, d， J = 7. 3Hz) , 9. 21 (1H， b r s) , 10. 87 (1H, s) , 11. 31 (1H, b r s) .
MS (ES I) m/z : 493 (M + H) +.
[実施例 40] N1- (5—クロ口チェン— 2—ィル） 一 N2— ( (2 S) ー3— (ジメチルァミノ） ー2— { [ (5—メチルー 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチ ' ァゾロ [5， 4- c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ} —3—ォキソ プロピル） エタンジアミド 塩酸塩
1> CI
Figure imgf000442_0001
実施例 38に記載された方法と同様にして、 参考例 265で得た化合物を加水分 解した後、 参考例 360で得た化合物と縮合して標題化合物を得た。
— NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 84 (3Η, s) , 2. 93 (3H, s ) , 3. 10-3. 24 (2Η, m) , 3. 15 (3Η, s) , 3. 47— 3. 65 (4H， m) , 4. 33 -4. 79 (2H， m) ， 5. 05— 5. 12 (1 H, m) ， 6. 88 - 6. 96 (2H， m) , 8. 68 (1H, d, J = 7. 6 Hz) , 9. 27 (1 H, s) , 11. 31 (1H, b r s) ， 12. 34 ( 1H, s) .
MS (ES I) m/z : 499 (M + H) +.
[実施例 41] N— [ (I S) - 1- [ ( {2- [ (5—クロ口ピリジン一 2— ィル） ァミノ] _ 2 _ォキソエタンチオイル } ァミノ） メチル] 一 2— （ジメチ ルァミノ） 一2—ォキソェチル] 一 5—メチル _4， 5， 6, 7—テトラヒドロ チアゾロ [5, 4-c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000443_0001
参考例 360で得た化合物 （330mg) の N, N—ジメチルホルムアミド （1 0. 0ml) 溶液に硫黄 （24. Omg) 、 参考例 311で得た化合物 （138 mg) 、 ジイソプロピルェチルァミン （0. 501ml) を加え、 120°Cにて 1時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と 塩化メチレンを加えて分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 塩化メチレン：メタノール =40 ： 1→30 ： 1) 次いで薄層クロマトグラフィ ― (塩化メチレン：メタノール =30 ： 1) で精製し、 標題化合物のフリ一体 （ 123mg) を黄色ガラス状物質として得た。 このフリ一体をエタノール (2. Oml) 及び塩化メチレン （2. Oml ) に溶解し、 1規定塩酸エタノール溶液 (0. 30ml) を加え、 室温で 30分撹拌後、 減圧下濃縮した。 残渣にジェチ ルエーテルを加え、 析出した固体を濾取、 洗浄して標題化合物 （109mg) を 得た。
^-NMR (DMS〇— d6) δ 2. 85 (3Η, s) , 2. 93 (3H, s ) , 3. 10-3. 57 (3H, m) , 3. 16 (3H, s) ， 3. 66— 3. 79 (1H, m) , 3. 87— 3. 99 ( 1 H, m) , 4. 00— 4. 12 (1 H, m) , 4. 37- 4. 52 (1H, m) , 4. 64-4. 80 (1H, m) , 5. 24-5. 36 (1H, m) , 8. 05 ( 1 H， dd, J = 8. 8, 2. OHz) , 8. 11 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 45— 8. 49 (1 H , m) ， 8. 90 (1H, b r s) , 10. 53 (1H, s) , 11. 13— 11. 44 (2H, m) .
MS (ES I) m/z : 510 (M + H) +. [実施例 42] N- { (1 S) -2- (ジメチルァミノ） 一 1一 [ ( {2— [ ( 5—フルォロピリジン一 2—ィル) ァミノ] 一 2一ォキソエタンチオイル } アミ ノ） メチル] —2—ォキソェチル } 一 5—メチルー 4， 5， 6, 7—テトラヒド 口チアゾロ [5， 4一 c] ピリジン— 2—力ルポキサミド 塩酸塩
0
S ΗΗΝγ 0 1
" 実施例 41に記載された方法と同様にして、 参考例 360で得た化合物と参考例 19で得た化合物から、 標題化合物を得た。
^-NMR (DMS〇一 d6) δ ： 2. 85 (3H， s) , 2. 93 (3 H, s ) , 3. 09- 3. 56 (3H, m) , 3. 16 (3H， s) ， 3. 65-3. 79 (1H, m) ， 3. 87— 3. 99 (1H, m) , 4. 01-4. 1 1 (1 H， m) , 4. 35— 4. 50 ( 1 H, m) , 4. 65— 4. 79 (1H, m) , 5. 24- 5. 34 (1H, m) , 7. 89 ( 1 H, m) , 8. 13 (1H, d d, J = 9. 2， 4. 0Hz) , 8. 43 ( 1 H, d, J = 2. 9 Hz) , 8 . 85 -8. 95 (1H, m) , 10. 50 (1 H, s) , 11. 07— 11. 33 (2H， m) .
MS (ES I) m/z : 494 (M + H) +. .
[実施例 43] N- [ (I S) 一 1 _ [ ( {2- [ (5—ブロモピリジン _ 2— ィル) ァミノ] 一 2—才キソェ夕ンチオイル } ァミノ） メチル] -2- (ジメチ ルァミノ） 一2—才キソェチル] _ 5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロ チアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000444_0001
実施例 41に記載された方法と同様にして、 参考例 360で得た化合物と、 参考 例 324で得た化合物から標題化合物を得た。
^-NMR (DMSO— d6) δ 2. 85 (3Η, s) , 2. 93 (3Η， s ) , 3. 10— 3. 26 (2Η, m) , 3. 16 (3Η, s) , 3. 49 (1Η , b r s) , 3. 72 (1Η, b r s) , 3. 85— 3. 98 (1 H, m) , 4. 00-4. 10 (1H, m) , 4. 46 (1H, b r s) , 4. 70 ( 1 H, b r s) , 5. 24-5. 33 (1H, m) , 8. 05 (1H, d， J =8. 8Hz) , 8. 17 (1H, d d, J = 8. 8, 2. 4Hz) ， 8. 54 (1H， d, J = 2. 4Hz) , 8. 91 (1 H, b r s) , 10. 52 (1 H， s ) ， 11. 24 ( 1 H, b r s) , 1 1. 37 (1H, b r s) . MS (ES I) m/z ： 554 (M + H) +. ·
一—て実施例— 44] N1— (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） — N2— ( (2 R) 一 4 一 (ジメチルァミノ) 一 2— { [ (5—メチルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロ チアゾロ [5, 4-c] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} —4—ォキ ソブチル） エタンジアミド 塩酸塩
O 0
N k人 。 N〜CI
VS H HN 〜
, 0 H
参考例 365で得た化合物 （15 Omg) を N, N—ジメチルホルムアミド （1 Oml ) に溶解し、 この溶液に参考例 9で得た化合物 （124mg) 、 1—ヒド ロキシベンゾトリアゾール （74. 8mg) および 1一 （3—ジメチルアミノブ 口ピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （133mg) を順次加え、 室温 で終夜撹拌した。 反応液を減圧下濃縮後、 残渣に塩化メチレン （50ml) およ び炭酸水素ナトリウム水溶液 （50ml) を加えて分液した。 得られた有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後， 溶媒を減圧下留去した。 シリカゲルクロマト グラフィー （8%メタノール—塩化メチレン） で精製し、 得られた標題化合物の フリ一体に 1規定塩酸エタノ一ル溶液を加えて濃縮し、 ジェチルエーテルを加え 沈殿した粉末を濾取して標題化合物 （128mg) を得た。
— NMR (DMSO— d6) δ ： 2. 60 (1H， dd, J - 16. 4, 6. 1Hz) , 2. 73-2. 83 (4H， m) , 2. 92 (3H, s) , 2. 95 (3H, s) , 3. 06 - 3. 30 (2H， m) , 3. 40— 3. 53 (3H, m) , 3. 73 (1H, b r s) , 4. 34— 4. 59 (2H， m) ， 4. 6 0-4. 77 (1H, m) ， 7. 98 - 8. 09 (2H, m) , 8. 43-8. 48 (1H, m) , 8. 73 - 8. 82 (1 H, m) , 9. 15-9. 28 (1 H, m) , 10. 22 (1H, b r s) , 11. 40- 11. 60 (1H, m ) .
MS (ES I) m/z : 508 (M + H) +.
[実施例 45] N1— （5—プロモピリジン一 2—ィル） — N2— （ （2R) — 4 - (ジメチルァミノ） 一 2— { [ (5—メチルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロ チアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—ィル) カルボニル] アミノ} —4ーォキ ソブチル） エタンジアミド 塩酸塩 Br
Figure imgf000446_0001
実施例 44に記載された方法と同様にして、 参考例 365で得た化合物と参考例 10で得た化合物から、 標題化合物を得た。
^-NMR (DMSO— d6) 5 ： 2. 60 (1H， dd, J = 16. 4, 5. 9Hz) , 2. 74-2. 83 (4H, m) , 2. 93 (3H, s) , 2. 95
(3H, s) , 3. 06 -3. 29 (2H, m) ， 3. 38— 3. 61 (3H， m) , 3. 70 (1H, b r s) , 4. 36— 4. 58 (2H, m) , 4. 6 4-4. 77 (lH， m) ， 8. 00 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 13
(1H， dd, J = 8. 8, 2. 6Hz) , 8. 53 ( 1 H, d， J = 2. 6H z) , 8. 74-8. 81 (1H, m) ， 9. 14— 9. 27 ( 1 H, m) , 1 0. 20 (1H， s) ， 11. 14一 11. 46 (1H, m) .
MS (ES I) m/z ： 552 (M + H) +.
[実施例 46] N— [ (1R) -1- [ ( {2— [ (5—クロ口ピリジン一 2— ィル） ァ'ミノ] 一 2—ォキソエタンチオイル） ァミノ） メチル] —3— （ジメチ ルァミノ） _3—ォキソプロピル] ー5—メチルー 4, 5， 6, 7—テトラヒド 口チアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000447_0001
実施例 41に記載された方法と同様にして、 参考例 365で得た化合物と、 参考 例 311で得た化合物から、 標題化合物得た。
— NMR (DMSO— d6) δ ： 2. 67 (1 Η, d d, J = 16. 5, 5. 9Hz) , 2. 81 (3 H, s) , 2. 86 ( 1 H, d d, J = 16. 5, 6. 2Hz) , 2. 93 (3H， b r s) , 2. 96 (3H, s) , 3. 15 (2 H, b r s) , 3. 48 (1H, b r s) , 3. 70 (1H， b r s) , 3. 90 (2H, t, J =6. 1 Hz) , 4. 45 (1H， b r s) ， 4. 6 1—4. 80 (2H, m) , 8. 04 (1H, d d, J = 8. 9, 2. 6Hz) , 8. 11 (1 H, d, J = 8. 9Hz) ， 8. 46 ( 1 H, d, J = 2. 6H z) , 8. 86 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 10. 59 ( 1 H, s) , 11 . 08 (1 H, b r s) , 11. 16 (1H, b r s) .
MS (ES I) m/z : 524 (M + H) +.
[実施例 47] N— { (1R) —3— （ジメチルァミノ） 一 1一 [ ( {2— [ ( 5—フルォロピリジン一 2—ィル） ァミノ] —2—ォキソエタンチオイル } アミ ノ） メチル] 一 3—ォキソプロピル） 一 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン— 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000448_0001
実施例 41に記載された方法と同様にして、 参考例 365で得た化合物と、 参考 例 19で得た化合物から標題化合物を得た。
^-NMR (DMSO-d6) 6 : 2. 65 (1 H, dd, J =l 6. 6, 5. 6Hz) , 2. 80 (3H， s) , 2. 85 (1H, dd， J = 16. 6， 6. 6Hz) , 2. 90 (3H, s) , 2. 95 (3H, s) , 3. 15 (2H, b r s) , 3. 40-3. 75 (2H， m) ， 3. 83 - 3. 95 (2H, m) ， 4. 26 -4. 68 (2H, m) ， 4. 68 -4. 79 (1H, m) , 7. 8 6 (1H, t d， J = 8. 8, 2. 9Hz) , 8. 12 (1 H, dd, J =8. 8, 3. 9Hz) , 8. 41 (1H, d, J = 2 9Hz) ， 8. 85 (1H， d, J =8. 8Hz) ， 10. 54 ( 1 H, s) 11. 14 (1H, s) , 1 1. 27 (1H, s ) ..
MS (FAB) m/z : 508 (M + H) +.
[実施例 48] N1- (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） — N2_ ( (2R) 一 5 一 （ジメチルァミノ） 一2— { [ (5—メチルー 4， 5， 6, 7—テトラヒドロ チアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 5—才 キソペンチル） エタンジアミド 塩酸塩
o
CI
o
Vs ΗΝγΛ ,
O 実施例 44に記載された方法と同様にして、 参考例 371で得た化合物と参考例 9で得た化合物から、 標題化合物を得た。
XH-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 74— 1. 85 (2Η, m) , 2. 24 -2. 34 (2H, m) ， 2. 78 (3H， s) , 2. 87— 2. 95 (6H, m) , 3. 06- 3. 29 (2H， m) ， 3. 30 - 3. 54 (3H, m) , 3 . 70 (1 H, b r s) , 4. 10-4. 19 (1H, m) , 4. 37-4. 48 (1H, m) , 4. 64-4. 76 (1H, m) , 8. 02 (1H, dd, J = 8. 9, 2. 6Hz) ， 8. 06 ( 1 H, d， J = 8. 9Hz) , 8. 45 (1H， d, 1 = 2. 6Hz) , 8. 81 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 9. 14- 9. 26 (1H, m) , 10. 24 (1H, s) , 11. 38 (1 H, b r s ) .
MS (ES I) m/z : 522 (M + H) +.
[実施例 49] N1— （5—クロ口ピリジン— 2—ィル） 一 N2— ( (2R) —2 — { [ (5—メチル一4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピ リジン一 2一ィル) 力ルポニル] ァミノ） プロピル） エタンジアミド
0 u M iviee
〜 CI
O N J'
S h Jl 丄丄、、
実施例 22に記載された方法と同様にして、 参考例 374で得た化合物を脱保護 し、 参考例 5で得た化合物と縮合して、 標題化合物を得た。
— NMR (DMSO - d6) 6 ： 1. 16 (3H, d， J = 6. 6Hz) , 2 . 92 (3Η, s) , 3. 16 (2Η, b r s) , 3. 28— 3. 42 (3H , m) , 3. 44— 3. 80 (1H, m) , 4. 17— 4. 28 (1H, m) , 4. 45 (1H, b r s) , 4. 67 (1H, b r s) , 8. 02 ( 1 H, dd, J = 8. 8, 2. 4Hz) , 8. 06 (1H， d, J = 8. 8Hz) ， 8 . 46 (1 H, d， J = 2. 4Hz) , 8. 85 ( 1 H， d, J = 8. 5Hz) , 9. 20 -9. 27 (1H, m) , 10. 26 (1H， s) , 1 1. 1 7 (1 H, b r s) .
MS (E S I ) m/z : 437 (M + H) +. [実施例 50] N1- (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） — N2— ( (2R) —3 -メチル— 2— { [ (5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5 .
4一 c] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} プチル） エタンジアミド
Figure imgf000450_0001
実施例 22に記載された方法と同様にして、 参考例 376で得た化合物を脱保護 し、 参考例 5で得た化合物と縮合して、 標題化合物を得た。
— NMR (DMSO— d6) «5 : 0. 87 (3H, d, J = 6. 8Hz) , 0 . 93 (3H, d, J = 6. 8Hz) , 1. 86— 1. 98 (1H, m) , 2. 93 (3H， s) , 3. 24- 3. 57 (3H, m) , 3. 17 (2H， b r s ) , 3. 60-3. 80 (1H, m) ， 3. 89 - 3. 99 ( 1 H, m) , 4. 45 (1 H, b r s) , 4. 69 (1H， b r s) ， 8. 01 (1H, d d , J = 8. 8, 2. 2Hz) , 8. 02 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 1. 2Hz ) ， 8. 46 (1H， dd， J = 2. 2， 1. 2Hz) ， 8. 70 ( 1 H, d, J = 9. 0Hz) , 9. 11 (l'H, b r s) , 10. 25 (1H， s) ， 1 1. 13 (1H, b r s) .
MS (ES I) m/z : 465 (M + H) +.
[実施例 51] N1- (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） — N2— ( (2 S) —3 ーメトキシー 2— { [ (5—メチル一4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [ 5， 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} プロピル) エタンジァ ミド 塩酸塩
I
o .0
(Ν 0 N〜CI
HN
0 実施例 22に記載された方法と同様にして、 参考例 379で得た化合物を脱保護 し、 参考例 5で得た化合物と縮合して、 標題化合物を得た。
— NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 92 ( 3 Η, s) , 3. 07-3. 29
(5H, m) , 3. 35 - 3. 53 (5Η, m) ， 3. 61— 3. 77 (1Η， m) , 4. 28-4. 55 (2Η, m) , 4. 69 (1H, b r s) , 8. 0 1 (1 H, dd， J = 8. 8， 2. 4Hz) ， 8. 05 (1H, d d, J =8. 8, 0. 7Hz) , 8. 45 ( 1 H， d d, J =2. 4, 0. 7Hz) , 8. 6 8 (1H, d， J =9. 0Hz) , 9. 21 ( 1 H, b r s) , 10. 24 ( 1H, s) ， 1 1. 54 (1H, b r s) .
MS (FAB) m/z : 467 (M + H) +.
[実施例 52] N1— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） — N2— ( (2 S) 一 3 ーヒドロキシ _ 2— { [ (5—メチル一4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ
[5, 4-c] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] ァミノ） プロピル） エタンジ アミド 塩酸塩
Figure imgf000451_0001
参考例 383で得た化合物 （21 Omg) を塩化メチレン （1 Oml) に溶角早し 、 4規定塩酸ジォキサン溶液 （10ml) を加えて室温で 4時間撹拌した。 減圧 下、 溶媒を留去した後、 残渣に塩化メチレンおよび炭酸水素ナトリウム水溶液を 加えて分液し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下溶媒を留去した。 シ リカゲルクロマトグラフィー （8%メタノール一塩化メチレン） で精製した。 得 られた標題化合物のフリ一体に 1規定塩酸—エタノ一ル溶液を加えて減圧下濃縮 した。 得られた残渣に酢酸 ェチル エステルを加えて固化し、 標題化合物 （1 62mg) を得た。
!H-NMR (DMSO - d6) (5 : 2. 92 (3H, s) , 3. 07-3. 1 7 (1H, m) , 3. 19— 3. 3 1 (1H, m) ， 3. 35- 3. 57 (5H, m) ， 3. 67- 3. 76 (1 H, m) , 4. 1 1—4. 21 (1H, m) , 4 . 25-4. 79 (2H, m) , 8. 01 (1H, d d, J = 8. 9， 2. 3H z) , 8. 05 (1H, d， J = 8. 9Hz) , 8. 46 (1H, d， 1 = 2. 3Hz) , 8. 50-8. 57 ( 1 H, m) , 9. 14 (0. 5H， t, J = 6 . 0Hz) , 9. 19 (0. 5H， t， J = 6. 0Hz) , 10. 25 ( 1 H, s) ， 1 1. 46— 1 1. 74 (1 H, m) .
MS (FAB) m/z : 453 (M + H) +.
[実施例 53] N1— （5—クロ口ピリジン— 2—ィル） — N2— ( (2 S) —3 —ヒドロキシー 3—メチルー 2— { [ (5—メチル一4, 5， 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ブチル ) エタンジアミド N〜CI
丄ゝ
Figure imgf000452_0001
参考例 387で得た化合物 （36 Omg) を塩化メチレン （1 Oml) に溶解し 、 4規定塩酸ジォキサン （20m l) を加えて室温で 1時間攪拌した。 溶媒を減 圧下に留去し、 残渣に N, N—ジメチルホルムアミド (10m l ) 、 参考例 32 3で得た化合物 （253mg) 、 1 - ( 3—ジメチルァミノプロピル） _ 3—ェ チルカルポジィミド 塩酸塩 (345mg) , 1ーヒドロキシベンゾトリアゾー ル （6 lmg) 、 トリェチルァミン （373 1) を加えて、 室温で 13時間攪 拌した。 溶媒を減圧下に留去し、 残渣に塩化メチレン、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加えて分液した。 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒 を減圧下に留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン ：メタノール =47 ： 3) で精製し、 無色のアモルファス （383mg) を得た 。 これをメタノール （5ml) に溶解し、 1規定塩酸エタノール （796 z l) 、 水 （5ml) を加え、 溶媒を減圧下に留去し、 淡黄色固体 （391mg) とし て標題化合物を得た。
XH-NMR (DMSO - d6) δ ： 1 . 10 (3H, s) ， 1. 23 (3H， s ) , 2. 92 (3Η, s) , 3. 07一 3. 50 (4H, m) ， 3. 68 (2H , r s) , 4. 09 (1H, s) , 4. 42 (1H， s) , 4. 68 (1H , s) , 4. 97 (1H, b r s) , 7. 95-8. 07 (3 H, m) , 8. 45 (1 H, s) , 8. 95-9. 10 (1H, m) ， 10. 19 (1H， s)
, 11. 4 (1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 481 (M + H) +.
[実施例 54] N1- (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N2— ( (2 S) ー3 - (メチルスルファニル） 一 2— { [ (5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン— 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} プロピ ル） エタンジアミド 塩酸塩 o Me
0 n- S Η ΗΝγΑ ノ
ο 実施例 22に記載された方法と同様にして、 参考例 392で得た化合物を脱保護 し、 参考例 5で得た化合物と縮合して標題化合物を得た。
— NMR (DMSO-d6) δ 2. 07 (3H， s) ， 2. 70-2. 76 (2H, m) , 2. 93 (3H, s) , 3. 07 - 3. 78 (6H, m) , 4. 27 -4. 54 (2H， m) , 4. 62-4. 79 ( 1 H, m) , 8. 01 (1 H, d d, J =8. 8， 2. 4Hz) , 8. 05 (1H， d, J = 8. 8Hz) ， 8. 44-8. 48 (lH， m) , 8. 83 (1 H, d， J = 8. 8Hz) ， 9. 25 (1H, b r s) , 10. 25 (1H, s) , 11. 38 ( 1 H, b r s ) .
MS (ES I) m/z : 483 (M + H) +. [実施例 55] N1- (5—クロ口ピリジン _2—ィル） 一 N2— ( (2 S) —3 一 (メチルスルホニル) —2— { [ (5—メチルー 4， 5， 6， 7—テトラヒド 口チアゾロ [5, NH 4-c] ピリジン一 2—^ fル） 力ルポニル] アミノ} プロピル ) エタンジアミド 塩酸塩
0 i-^Me
N〜CI
HN ュ、
Figure imgf000454_0001
実施例 22に記載された方法と同様にして、 参考例 393で得た化合物を脱保護 し、 参考例 5で得た化合物と縮合して標題化合物を得た。
!H-NMR (DMSO— d6) δ ： 2. 93 (3Η, s) ， 2. 98 (3H, s ) ， 3. 02-3. 79 (8H, m) ， 4. 35-4. 51 (1H, m) , 4. 63 -4. 78 (2H, m) , 8. 02 (1 H, dd， J = 8. 8， 2. 4Hz ) , 8. 07 (1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 8. 46 (1H, d, 1 = 2. 4 Hz) ， 9. 08 (1 H, d, J =9. 0Hz) , 9. 32 ( 1 H, b r s) ， 10. 24 (1 H, s) ， 1 1. 28— 1 1. 61 (1H, m) .
MS (E S I) m/z : 515 (M + H) +.
[実施例 56] N1— (5—クロ口ピリジン _2—ィル） _N2— ( (2R) 一 4 一 (メチルスルファニル) —2— { [ (5—メチルー 4, 5， 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ブチル ) エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000454_0002
実施例 22に記載された方法と同様にして、 参考例 395で得た化合物を脱保護 し、 参考例 5で得た化合物と縮合して標題化合物を得た。
丄11一 NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 72- 1. 94 (2Η, m) , 2. 03 (3H， s) , 2. 37 -2. 53 (2H， m) , 2. 93 (3H, s)， 3. 05- 3. 27 (2H, m) , 3. 29— 3. 55 (3H， m)， 3. 70 (1 H, b r s) , 4. 17-4. 31 (1H, m) , 4. 44 (1H, b r s ) , 4. 69 (1H, b r s) , 8. 02 (1H， dd, J = 9. 0, 2. 4 Hz) , 8. 06 (1H, d， J = 9. 0Hz) , 8. 46 ( 1 H, d， J = 2 . 4Hz) ， 8. 87 (1H, d, J = 8. 5Hz) , 9. 22 ( 1 H, s) , 10. 25 (1H, s) , 11. 36 (1H, b r s) .
MS (ES I) m/z : 497 (M + H) +. '
[実施例 57] N1— (5—クロ口ピリジン _2—ィル） _N2— ( (2R) -4 一 （メチルスルホニル） 一 2— { [ (5—メチルー 4， 5， 6, 7—テトラヒド 口チアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ブチル） エタンジアミド 塩酸塩
,Ν-/
Figure imgf000455_0001
実施例 22に記載された方法と同様にして、 参考例 398で得た化合物を脱保護 し、 参考例 5で得た化合物と縮合して標題化合物を得た。
一 NMR (DMSO - d6) δ 1. 92 -2. 08 (2Η, m) , 2. 93 (3Η, b r s ) ， 2. 97 (3H， s) , 3. 02- 3. 28 (4H, m) , 3. 33 -3. 50 (3H， m) , 3. 65-3. 77 (lH， m)， 4. 1 8-4. 29 (1H， m) ， 4. 37— 4. 49 ( 1 H, m) , 4. 66-4. 78 (1H, m) , 8. 02 (1 H, dd, J = 8. 8, 2. 4Hz) , 8. 0 6 (1H， d， J =8. 8Hz) , 8. 46 (1H, d， J = 2. 4Hz) , 8 . 99 (1 H, d, J = 9. 0Hz) , 9. 29 (1H， b r s) , 10. 2 6 (1H， b r s) , 1 1. 32 (1H, s) . MS (ES I) m/z : 529 (M + H) +.
[実施例 58] N1- ( (2 S) -3- [ァセチル (メチル) ァミノ] —2— { [ (5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジ ン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} プロピル） 一 N2— (5—クロ口ピリジン
—2—ィル) エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000456_0001
実施例 53に記載された方法と同様にして、 参考例 403で得た化合物を脱保護 し、 参考例 323で得た化合物と縮合して標題化合物を得た。
^-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 94 (1. 5 Η, s) , 1. 99 (1. 5Η, s) , 2. 78 (1. 5H， s) ， 2. 93 (3H, s) ， 2. 98 (1 . 5H, s) , 3. 05— 3. 29 (4H, m) , 3. 35— 3. 63 (3H， m) ， 3. 65- 3. 76 (lH， m) ， 4. 31—4. 54 (2H, m) , 4 . 66 -4. 78 (1H, m) ， 8. 02 (1 H, dd， J = 9. 0， 2. 4H z) , 8. 06 (1H, d, J = 9. 0Hz) ， 8. 46 ( 1 H, d, J =2. 4Hz) , 8. 81 (0. 5H， d， J =9. 0Hz) ， 8. 96 (0. 5H， d, J =9. 5Hz) , 9. 19 (0. 5 H, b r s) , 9. 32 (0. 5H , b r s) , 10. 22 (0. 5H, s) , 10. 26 (0. 5H, s) , 1 1. 00- 11. 44 (1H, m) .
MS (ES I) m/z : 508 (M + H) +.
[実施例 59] (2S) —3— ( {2- [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） ァ ミノ] 一 2—ォキソァセチル} ァミノ） 一 2— { [ (5—メチルー 4, 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] ァ ミノ } プロピオン酸 ェチル エステル 塩酸塩
Figure imgf000457_0001
実施例 3に記載された方法と同様にして、 参考例 405で得た化合物を脱保護し 、 参考例 9で得た化合物と縮合して標記化合物を得た。
一 NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 18 (3H， t , J = 7. 2Hz) ， 2 . 94 (3Η， s) , 3. 10-3. 85 (6Η, m) , 4. 1 1 (2H, q, J = 7. 2Hz) , 4. 37-4. 55 (1H, m) , 4. 57—4. 65 (1 H, m) ， 4. 65-4. 82 ( 1 H, m) , 8. 00— 8. 11 (2H, m) ， 8. 46 (1H， dd， J = 2. 4, 1. 2Hz) ， 9. 30— 9. 42 (2 H， m) , 10. 30 (1 H, s) , 11. 05— 1 1. 54 ( 1 H, m) . MS m/z : 495 (M + H) +.
[実施例 60] N1— （5—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一N2— [ (2 S) 一 2 - { [ (5—メチル一4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピ リジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 2— (1, 2， 4—ォキサジァゾ一 ルー 3—ィル） ェチル] エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000457_0002
参考例 411で得た化合物 （93. 7mg) を塩化メチレン （5ml) に溶解し , 4規定塩酸ジォキサン溶液 （5ml) を加えて室温で 6時間撹拌した。 減圧下 , 溶媒を留去し， 得られた無色粉末に参考例 5で得た化合物 （63. lmg) お よび N, N—ジメチルホルムアミド （5ml) 加えた。 この溶液に 1ーヒドロキ シベンゾトリアゾ一ル （41. 8mg) および 1— (3—ジメチルァミノプロピ ル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （79. Omg) を加えて室温で終夜 撹拌した。 減圧下， 溶媒を留去した後， 残渣に塩化メチレン （50ml) および 炭酸水素ナトリウム水溶液 （50ml) を加えて分液し、 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルクロマトグラフィー （7%メ 夕ノール一塩ィヒメチレン） で精製し、 得られた標題化合物のフリー体に 1規定塩 酸一ェ夕ノ一ル溶液およびジェチルエーテルを加えて減圧下濃縮した。 得られた 残渣にジェチルエーテルを加えて固化し、 標題化合物の塩酸塩 （76. 7mg) を得た。
XH-NMR (DMSO— d6) δ ： 2. 94 (3H， s) , 3. 12— 3. 27
(1H, m) , 3. 40-3. 54 (2H, m) , 3. 67 - 3. 77 (1 H, m) , 3. 78 - 3. 93 (2H, m) , 4. 46 (1H, b r s) , 4. 7 2 (1 H, b r s) ， 5. 38— 5. 48 (lH， m) ， 7. 99— 8. 06
(2H， m) , 8. 45-8. 48 (lH， m) ， 9. 40 ( 1 H, b r s) , 9. 55 (1 H, d, J = 7. 8Hz) ， 9. 59 ( 1 H, s) ， 10. 29
(1H, s) , 11. 22 (1 H, b r s) .
MS (ES I) m/z : 491 (M + H) +
[実施例 61] N1- (5—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 N2— [ (2 S) 一 2 ― { [ (5—メチル一4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピ リジン— 2—ィル） カルボニル] アミノ} 一 2— (1, 3—ォキサゾ一ル—5ィ ル） ェチル] エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000458_0001
実施例 3に記載された方法と同様にして、 参考例 413で得た化合物を脱保護し 、 参考例 9で得た化合物と縮合し標題化合物を得た。
一 NMR (DMSO— d6) δ ： 2. 96 (3H， s) ， 3. 12— 3. 20 (2H, m) , 3. 45-4. 15 (5H， m) , 4. 49-4. 66 (1H, m) , 5. 42-5. 51 (lH， m) ， 7. 13 (1H, s) , 7. 97 (1 H, d d, J = 8. 8, 2. 4Hz) , 8. 03 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 28 (1H, s) , 8. 42 (1H， d, J = 2. 4Hz) , 9. 34 ( 1H， t, J = 6. 4Hz) ， 9. 47 (1H, d, J = 8. 5Hz) ， 10. 32 (1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 490 (M + H) +.
[実施例 62] N1— （4一クロ口フエニル） 一 N2— [ (2 S) -2- { [ (5 ーメチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン一 2 —ィル） 力ルポニル] アミノ} -2- (1, 3—ォキサゾ一ルー 5ィル） ェチル ] エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000459_0001
実施例 3に記載された方法と同様にして、 参考例 413で得た化合物を脱保護し
、 参考例 279で得た化合物と縮合して標題化合物を得た。
— NMR (DMSO— d6) δ ： 2. 93 (3Η, s) , 3. 12— 3. 60 (4H， m) ， 3. 63- 3. 88 (2H, m) , 4. 34-4. 56 (1H, m) , 4. 61-4. 84 (1H, m) , 5. 42-5. 53 (1H, m) , 7
. 13 (1 H, s) ， 7. 41 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 84 (2H
, d, J = 8. 8Hz) , 8. 31 (1 H, s) , 9. 20— 9. 33 ( 1 H, m) ， 9. 49 (1H, d, J = 8. 5Hz) ， 10. 82 (1H， s) , 11
. 14一 11. 47 (1 H, m) .
MS (ES I) m/z : 489 (M + H) +.
[実施例 63] N1— （5—クロ口チェン一 2—ィル） — N2— [ (2 S) -2- { [ (5—メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピリ ジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 2— (1, 3—才キサゾ一ルー 5ィル
) ェチル] エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000460_0001
実施例 3に記載された方法と同様にして、 参考例 413で得た化合物を脱保護し
、 参考例 325で得た化合物と縮合し標題化合物を得た。
^-NMR (DMSO— d6) (5 : 2. 95 (3H, s) , 3. 07— 3. 90
(6Η, m) ， 4. 30-4. 86 (2Η, m) , 5. 42— 5. 54 ( 1 H, m) , 6. 90 (1H， d， J =4. 0Hz) ， 6. 95 (1H, d， J =4. 0Hz) , 7. 14 (1H, s) , 8. 31 ( 1 H， s) , 9. 29— 9. 42
(lH， m) , 9. 51 (1H, d, J = 8. 0Hz) ， 11. 11-11. 4 6 (1H， m) ， 12. 32 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 495 (M + H) +.
[実施例 64] N1— (5 _クロ口ピリジン— 2—ィル) — N2— [ (2 S) ― 2 一 [ (6, 7—ジヒドロ一 4H—ピラノ [4, 3-d] チアゾール一2—ィルカ ルポニル） ァミノ] 一 3— (4—メチルピペラジン一 1—ィル） 一 3—ォキソプ 口ピル] エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000460_0002
実施例 3に記載された方法と同様にして、 参考例 415で得た化合物を脱保護し 、 参考例 9で得た化合物と縮合して標題化合物を得た。
^-NMR (DMSO— d6) δ ： 2. 71— 3. 14 (7Η, m) , 3. 25 —3. 14 (6H, m) , 3. 98 (2H, t， J = 5. 5Hz) , 4. 29— 4. 46 (2H, m) ， 4. 85 (2H, s) ， 5. 03— 5. 20 (lH， m ) ， 8. 00-8. 09 (2H, m) , 8. 47 ( 1 H, s) ， 8. 69-8. 88 (lH， m) , 9. 33-9. 46 (1H, m) ， 10. 20-10. 47 (1H, m) , 10. 78 (1H, b r s) .
MS (ES I ) m/z : 536 (M + H) +.
[実施例 65] N 1 - (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） -N2- [ (2 S) 一 2 一 [ (6, 7—ジヒドロー 4H—ピラノ [4, 3-d] チアゾール一2—ィルカ ルポニル） ァミノ] 一 3— （ジメチルァミノ） プロピル] エタンジアミド 塩酸
Figure imgf000461_0001
実施例 22に記載された方法と同様にして、 参考例 417で得た化合物を脱保護 し、 参考例 56で得た化合物と縮合して標題化合物を得た。
'H-NMR (DMSO— d6) <5 ： 2. 79 (6H, s ) , 2. 85-2. 93
(2H, m) , 3. 21-3. 58 (4H， m) , 3. 98 (2Η, t , J = 5 • 4Hz) ， 4. 52-4. 65 (1 Η, m) , 4. 85 (2Η, s) , 8. 0 3 (1 Η, dd， J = 8. 8， 2. ΟΗζ) ， 8. 07 (1Η, d, J = 8. 8 Hz) , 8. 47 (1 H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 97 ( 1 H, d, J = 9 . 3Hz) , 9. 36 (1 H, t, J = 6. 3Hz) ， 9. 54 (1H, b r s ) , 10. 25 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 467 (M + H) +.
[実施例 66] N 1— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） — N2— ( (1 R, 2 S ) -3- (ジメチルァミノ) 一 1ーメチルー 2— { [ (5—メチル—4， 5， 6 ， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} _3—ォキソプロピル） エタンジアミド： 塩酸塩
。0 、
Λ HΥο へ 1
Vs HN
o 実施例 53に記載された方法と同様にして、 参考例 419で得た化合物を脱保護 し、 参考例 323で得た化合物と縮合して標題化合物を得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 23 (3Η, d, J = 6. 8Hz) , 2 . 78 (3H, s) ， 2. 93 (3H， s) , 3. 15— 3. 25 (5H， m) ， 3. 50 (1H， b r s) , 3. 72 (1H， b r s) , 4. 36—4. 56 (2H, m) ， 4. 70 (1H， b r s) , 5. 18 ( 1 H， d d, J =
8. 5, 5. 6Hz) , 8. 00- 8. 07 (2H， m) , 8. 46 (1H, b r s) ， 8. 78 (1H, d, J = 8. 5Hz) ， 9. 45 (1H， d, J =
9. 3Hz) , 10. 22 (1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 508 (M + H) +.
[実施例 67] N1— （5—クロ口ピリジン— 2—ィル） —N2— ( (2 S) - 3 一 （ジメチルァミノ） —2—メチル一2— { [ (5—メチル—4， 5, 6, 7— テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] ァミノ } _ 3 _ォキソプロピル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000462_0001
実施例 22に記載された方法と同様にして、 参考例 422で得た化合物を脱保護 し、 参考例 5で得た化合物と縮合し標題化合物を得た。
— NMR (DMSO - d6) δ \ 2. 60 -4. 80 (19Η, m) , 5. 6 2-6. 73 (1H, m) , 7. 88- 8. 08 (2H, m) , 8. 40— 8. 55 (1H, m) , 9. 09— 9. 33 (1H, m) , 10. 22, 10. 23
(t o t l 1 H, e ac h s) , 11. 30, 11. 59 (t o t a l 1 H, e ac h b r s ) .
MS (ES I) m/z ： 508 (M + H) +.
[実施例 68] N1- (5—クロ口ピリジン _ 2—ィル） 一 N2_ ( (2R) —4 一 （ジメチルァミノ） 一 3—メチルー 2— { [ (5—メチル一4， 5, 6， 7— テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] ァミノ . } 一 4一才キソブテル） ェ夕ンジアミド 塩酸塩 （3位立体異性体 A)
Figure imgf000463_0001
参考例 427で得た化合物の 2位の立体異性体 A (高極性化合物、 108mg) 、 10%パラジウム炭素 （30mg) およびメタノール （10ml) の混合物を 水素雰囲気下、 室温で 2時間撹拌した。 触媒を濾去した後、 減圧下溶媒を留去し た。 得られた残渣を N, N—ジメチルホルムアミド （5ml) に溶解し、 この溶 液に参考例 9で得た化合物 (127mg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル
(76. 6mg) および 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカル ポジイミド 塩酸塩 （145mg) を順次加え、 室温で終夜撹拌した。 反応液を 減圧下濃縮後、 得られた残渣に酢酸 ェチル エステル （50ml) および 10 %クェン酸水溶液 （50ml) を加えて分液した。 有機層を飽和食塩水 （50m 1) 、 炭酸水素ナトリウム水溶液 （50ml) および飽和食塩水 (50ml) で 順次洗浄した。 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧 下留去し， 得られた残渣にへキサンを加えて固化し、 （1R) — 1一 [ ( {2—
[ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル) ァミノ] 一 2—ォキソァセチル} ァミノ） メチル] 一 3— (ジメチルァミノ) 一 2—メチルー 3—ォキソプロピルカルバミ ン酸 t e r t—ブチル エステルの粗精製物 （118mg) を得た。 上記で得 られたエステル （118mg) を塩化メチレン （20ml) に溶解し、 この溶液 に 4規定塩酸ジォキサン溶液 （20ml) を加えて室温で 30分間撹拌した。 減 圧下， 溶媒を留去し、 得られた残渣に参考例 5で得た化合物 （81. 9mg) お よび N， N—ジメチルホルムアミド （5ml) を加えた。 この溶液に 1—ヒドロ キシベンゾトリアゾール （54. 2mg) および 1一 （3—ジメチルァミノプロ ピル） _ 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （102mg) を加えて室温で終夜 撹拌した。 減圧下、 溶媒を留去した後、 残渣に塩化メチレン （50ml) および 炭酸水素ナトリウム水溶液 （50ml) を加えて分液し、 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥， 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルクロマトグラフィー （7%メ · 夕ノール—塩化メチレン） で精製し、 得られた標題化合物のフリー体に 1規定塩 酸エタノール溶液を加えて減圧下濃縮した。 得られた残渣にジェチルエーテルを 加えて固化し標題化合物 （1 1 2mg) を得た。
一 NMR (DMSO— d6) (5 : 0. 97 (3H， d， J = 6. 6Hz) ， 2 . 82 (3H, s ) , 2. 93 (3H, s) , 2. 99 (3H， s) , 3. 02 -3. 41 (4H， m) , 3. 48 (2H, b r s) , 3. 70 (1H, b r s) ， 4. 31 -4. 50 (2H, m) , 4. 63-4. 78 ( 1 H, m) , 8. 0 1 (1 H, d d, J = 8. 8， 2. 4Hz) , 8. 05 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 46 (1 H, d， 1= 2. 4Hz) , 8. 76 ( 1 H, b r s) , 9. 02-9. 15 (1H, m) , 10. 23 (1 H, s) , 1 1. 4 2 (1 H, b r s) .
MS (ES I) m/z ： 522 (M + H) +.
[実施例 69] N1- (5—クロ口ピリジン— 2 Γル） — N2— ( (2R) —4 一 （ジメチルァミノ） _3—メチルー 2— { [ (5—メチルー 4， 5, 6, 7— テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] ァミノ } 一 4一才キソブチル） エタンジアミド 塩酸塩 （3位立体異性体 B)
Figure imgf000464_0001
参考例 427で得た化合物の 2位の立体異性体 B (低極性化合物、 37. 9mg ) 、 1 0%パラジウム炭素 （1 5mg) およびメタノール （5ml) の混合物を 水素雰囲気下、 室温で 2時間撹拌した。 触媒を濾去した後、 減圧下溶媒を留去し た。 得られた残渣を N， N—ジメチルホルムアミド （5ml) に溶解し、 この溶 液に参考例 9で得た化合物 （44. 5mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾー ル (26. 8mg) および 1一 (3 _ジメチルァミノプロピル) 一 3—ェチルカ ルポジイミド 塩酸塩 （50. 6mg) を順次加え、 室温で終夜撹拌した。 反応 液を減圧下濃縮後、 得られた残渣に酢酸 ェチル エステル （5 Oml) および 10%クェン酸水溶液 (50ml) を加えて分液した。 有機層を飽和食塩水 （5 0ml) , 炭酸水素ナトリゥム水溶液 （50ml) および飽和食塩水 (50ml ) で順次洗浄した。 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を 減圧下留去し、 得られた残渣にへキサンを加えて固化し、 （1R) —1— [ ( { 2 - [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） ァミノ] 一 2—ォキソァセチル} アミ ノ） メチル] 一 3 - (ジメチルァミノ) 一 2—メチルー 3—ォキソプロピルカル バミン酸 t e r t—ブチル エステルの粗精製物 （45. 2mg) を得た。 上 記で得られたエステル （45. 2mg) を塩化メチレン （10ml) に溶解し、 この溶液に 4規定塩酸ジォキサン溶液 （10ml) を加えて室温で 30分間撹拌 した。 減圧下、 溶媒を留去し、 得られた残渣に参考例 5で得た化合物 （31. 2 . mg) および N， N—ジメチルホルムアミド （5ml) 加えた。 この溶液に 1— ヒドロキシベンゾトリアゾール （20. 7mg) および 1一 （3—ジメチルアミ ノプロピル） ― 3—ェチルカルポジィミド 塩酸塩 （39. lmg) を加えて室 温で終夜撹拌した。 減圧下、 溶媒を留去した後、 残渣に塩化メチレン （50ml ) および炭酸水素ナトリウム水溶液 （50ml) を加えて分液し、 有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルクロマトグラフィー (7%メタノール一塩化メチレン） で精製し、 得られた標題化合物のフリ一体に 1規定塩酸一エタノ一ル溶液を加えて減圧下濃縮した。 得られた残渣にメタノ一 ルを加え、 不溶物を濾去した。 得られた濾液を減圧下濃縮し、 ジェチルエーテル を加えて固化し標題化合物 （30. Omg) を得た。
XH-NMR (DMS〇— d6). δ ： 1. 05 (3Η, d， J = 6. 8Hz) , 2 . 84 (3H, s) ， 2. 94 (3H， s) , 3. 04 (3H, s) , 3. 12 一 3. 26 (2H, m) ， 3. 29-3. 61 (4H， m) ， 3. 71 (1H, b r s) , 4. 31 (1H, b r s) ， 4. 45 (1H, b r s) , 4. 70 (1H, b r s) ， 8. 01 (1H, dd, J = 8. 8, 2. 2Hz) , 8. 05 (1H, d， J = 8. 8Hz) ， 8. 46 (1H, d, J = 2. 2Hz ) , 9. 1 1 (1H， d, J = 9. 5Hz) , 9. 21 (1H, b r s) , 1. 0. 22 (1H, s) , 11. 06 (1H, b r s) .
MS (ES I) m/z ： 522 (M + H) +.
[実施例 70] (2 S) -3- ( {2- [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） ァ ミノ] 一 2—ォキソァセチル} ァミノ） 一 2— { [ (5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] ァ ミノ } プロパン酸 塩酸塩
Figure imgf000466_0001
参考例 430で得た化合物 （414mg) のジォキサン （15. 0ml) 溶液に 4規定塩酸ジォキサン溶液 （10. 0ml) を加え、 室温で 7日間撹拌した。 析 出した不溶物を濾取し、 ジォキサンで洗浄、 乾燥して標題化合物 （378mg) を得た。
— NMR (DMSO-d6) <5 ： 2. 94 (3H, s) ， 3. 09— 3. 84 (6H, m) , 4. 36-4. 82 (3H， m) ， 7. 99— 8. 07 (2H, m) ， 8. 44-8. 48 (1H, m) ， 9. 17 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz
) , 9. 30 (1H, s) ， 10. 28 ( 1 H, s) , 11. 29 ( 1 H, b r s) , 13. 00 (1H, b r s) .
MS (ES I) m/z : 467 (M + H) +.
[試験例 1 ] ヒト F X a阻害作用 （ I C5。値） の測定 96ゥエル （穴） マイクロプレートの各ゥエルに、 適宜段階的に濃度を設定し た検体 5 %DMSO溶液 10 1、 トリス緩衝液 （10 OmMトリス、 200m M塩化カリウム、 0. 2%BSA、 pH7. 4) 40 1、 0. 0625 U/m 1のヒト FXa (Enzyme Re s e ar ch Labo l a t or i e s, I nc. 、 トリス緩衝液に溶解および希釈） 10 1を添加した後、 750 M の S— 2222水溶液 （Chromogen i x社） 40 /x 1を添加し、 室温で 405 nmにおける吸光度を 10分間測定して、 吸光度の増加 （AODZ分） を 求めた。 コントロールには検体の代わりにトリス緩衝液を用いた。
下式により求めた検体の各最終濃度における阻害率 （％) を対数確率紙の縦軸 に、 検体の最終濃度を横軸にそれぞれプロットして、 50%阻害濃度 （I C50値 ) を求めた。
阻害率 （％) = (1—検体の AODZ分 ÷コントロールの AODZ分） XI 00 その結果、 実施例 2の化合物の I C5。は 7. 1 nMであり、 実施例 26の化合物 は 2. 4 nMであり、 実施例 37の化合物は 1. 5 nMであり、 実施例 38の化合物 は 0. 81 nMであり、 実施例 39の化合物は 0. 86 nMであり、 実施例 40の化 合物は 1. 3 nMであり、 実施例 62の化合物は 1. 8 nMであり、 実施例 66の化 合物は 2. OnMであり、 本発明の化合物は強力な FX a阻害作用を有することが ' 判明した。

Claims

請求の範囲
1 . 一般式 （ 1 )
Q〗一 Q2 - T0 - N (R1) 一 Q3 - N (R2) — T'一 Q4 ( 1 )
[式中、 R 1および R2は各々独立して、 水素原子、 水酸基、 アルキル基またはァ ルコキシ基を示し；
Q1は、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素 基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜7員の複素環式基、 置 換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水 素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環 性の縮合複素環式基を示し；
Q2は、 単結合、 直鎖状もしくは分枝状の炭素数 1〜6のアルキレン基、 直鎖状も しくは分枝状の炭素数 2〜 6のァルケ二レン基、 直鎖状もしくは分枝状の炭素数 2〜 6のアルキニレン基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和 の 5〜 6員の環状炭化水素基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不 飽和の 5〜 7員の複素環式基、 '置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不 飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基、 または置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基を示し； Q3は、 下記の基
一 C (R3a) (R4a) - { C (R3b) (R4b) } m' _ { C (R3c) (R4c) } m2— { C (R3d) (R4d) } m3— { C (R3e) (R4e) } mし C (RM) (R4f)一
(基中、 R3a、 R3b、 R3c、 R3d、 R3e、 R3i、 R4a、 R气 R R4d、 R4eおよび R4f は、各々独立して水素原子、水酸基、 アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 シァノ基、 シァノアルキル基、 アミノ基、 アミノアルキル基、 N—アルキルアミノアルキル基、 N, N—ジアルキルアミノ アルキル基、 ァシル基、 ァシルアルキル基、 置換基を有してもよいァシルァミノ 基、 ァシルァミノアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 ヒドロキ シアルキル基、 力ルポキシル基、 カルポキシアルキル基、 アルコキシカルポニル 基、アルコキシカルポニルアルキル基、アルコキシカルボニルアルキルアミノ基、 カルポキシアルキルアミノ基、 アルコキシ力ルポニルァミノ基、 アルコキシカル ポニルァミノアルキル基、 力ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよ い N—アルキル力ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N， N— ジアルキル力ルバモイル基、 N _アルケニルカルバモイル基、 N—ァルケ二ルカ ルバモイルアルキル基、 N—ァルケ二ルー N—アルキル力ルバモイル基、 N—ァ ルケニル— N一アルキル力ルバモイルアルキル基、 N一アルコキシ力ルバモイル 基、 N—アルキル一 N—アルコキシ力ルバモイル基、 N—アルコキシ力ルバモイ ルアルキル基、 N—アルキル— N—アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 1〜3 個のアルキル基で置換されていてもよい力ルバゾィル基、アルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環力ルポ ニル基、 力ルバモイルアルキル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—ァ ルキルカルバモイルアルキル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N, N - ジアルキル力ルバモイルアルキル基、 力ルバモイルォキシアルキル基、 N—アル キル力ルバモイルォキシアルキル基、 N, N -ジアルキル力ルバモイルォキシァ ルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルポニルアルキル基、 置換 基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルポニルォキシアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環基、 置換基を有してもよ い 3〜 6員の複素環アルキル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 ァリールスルホ ニルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノアルキル基、 ァリ一ルスルホニルアミ ノアルキル基、 アルキルスルホニルァミノカルボニル基、 ァリールスルホニルァ ミノカルボニル基、 アルキルスルホニルァミノカルポニルアルキル基、 ァリール スルホニルァミノカルポニルアルキル基、 力ルバモイルォキシ基、 ァラルキルォ キシ基、カルポキシアルキルォキシ基、アルコキシカルボニルアルキルォキシ基、 ァシルォキシ基、 ァシルォキシアルキル基、 ァリールスルホニル基、 アルコキシ 力ルポニルアルキルスルホニル基、 カルボキシアルキルスルホニル基、 アルコキ シカルボニルァシル基、 アルコキシアルキルォキシカルボ二ル基、 ヒドロキシァ シル基、 アルコキシァシル基、 ハロゲノアシル基、 カルポキシァシル基、 ァミノ ァシル基、 ァシルォキシァシル基、 ァシルォキシアルキルスルホニル基、 ヒドロ キシアルキルスルホニル基、 アルコキシアルキルスルホニル基、 置換基を有して もよい 3〜 6員の複素環スルホニル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環 ォキシ基、 N—アルキルァミノアシル基、 N, N -ジアルキルァミノアシル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイルァシル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイルアルキル スルホニル基、 アルキルスルホニルァシル基、 N—ァリ一ルカルバモイル基、 N 一 3〜 6員の複素環力ルバモイル基、 N—アルキル— N—ァリ一ルカルバモイル 基、 N—アルキル一 N— 3〜 6員の複素環力ルバモイル基、 N—ァリール力ルバ モイルアルキル基、 N— 3〜 6員の複素環力ルバモイルアルキル基、 N—アルキ ル— N—ァリ一ルカルバモイルアルキル基、 N -アルキル— N— 3〜 6員の複素 環力ルバモイルアルキル基、 ァミノカルボチオイル基、 N—アルキルアミノカル ポチオイル基、 N, N—ジアルキルァミノカルポチオイル基、 アルコキシアルキ ル (チォ力ルポニル) 基、 アルキルチオアルキル基または N―ァシル— N _アル キルアミノアルキル基を示すか、 あるいは、 R3aおよび R4a、 R3bおよび R气 R3c および R4c、 R3dおよび R R3eおよび R4e、 R3fおよび R "はそれぞれ一緒になつ て、 炭素数 3〜 6のスピロ環を形成するか、 またはォキソ基を示し； m m2、 m3および m4は各々独立して 0または 1を示す。 ） を示し；
Q4は、 置換基を有することもあるァリール基、 置換基を有することもあるァリー ルァルケニル基、 置換基を有することもあるァリールアルキニル基、 置換基を有 することもあるへテロアリール基、 置換基を有することもあるへテロァリ一ルァ ルケニル基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環 性の縮合炭化水素基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性ま たは 3環性の縮合複素環式基を示し； '
TQは、 基一 （CH2) n1— （基中、 n1は 1から 3の整数を示す。 ） 、 カルポニル 基またはチォカルポ二ル基を示し；
T'は、 基一 C (=0) 一 C (=0) 一 N (R') ―、 基一 C (=S) — C (=0 ) 一 N (R') 一、 基一 C (=0) — C (=S) 一 N (R') ―、 基一 C (=S) — C (=S) -N (R') 一（基中、 R'は水素原子、 水酸基、 アルキル基またはァ ルコキシ基を示す。 ）、 基一 C (=0) -A'-N (R") - (基中、 A'は置換基 を有することもある炭素数 1〜5のアルキレン基を示し、 R"は水素原子、水酸基 、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ） 、 基一 C (=0) 一 NH—、 基一 C (=S) ― NH—、 基— C ( = 0) 一 NH— NH―、 基— C (=〇） ― A2— C ( =0) ― (基中、 A ま単結合または炭素数 1〜 5のアルキレン基を示す。 ） 、 基 -C (=〇） 一 A3— C ( = 0) 一 NH— （基中、 A3は炭素数 1〜 5のアルキレ ン基を示す。 ） 、 基一 C (=0) 一 C (=NORa) ― N (Rb) ―、 基— C (= S) 一 C (=NORa) ― N (Rb) 一 （基中、 Raは水素原子、 アルキル基または アルカノィル基を示し、 Rbは水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基 を示す。 ） 、 基.— C (=0) ― N = N—、 基— C (=S) ― N = N―、 基—C ( = NORc) ― C ( = 0) -N (Rd) 一 （基中、 RGは水素原子、 アルキル基、 ァ ルカノィル基、 ァリール基またはァラルキル基を示し、 Rdは水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ） 、 基一 C ( = N-N (Re) (Rf) ) -C (=0) 一 N (Rs) 一 （基中、 Reおよび Rfは各々独立して、 水素原子、 ァ ルキル基、 アルカノィル基、 アルキル （チォ力ルポニル） 基を示し、 Rgは水素原 子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ） 、 基— C (=0) -NH 一 C (=0) 一、 基一 C (=S) -NH-C (=〇） ―、 基— C (=0) -NH 一 C (=S) 一、 基—C (=S) 一 NHC (=S) 一、 基一 C (=0) _NH_ S02—、 基一 S02 - NH—、 基一 C ( = NCN) -NH-C ( = 0) ―、 基— c (= s ) — c (=o) —またはチォカルポ二ル基を示す。 ]で表される化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
2 . 式 （1 ) 中、 基 Q4が置換基を有することもあるフエニル基、 置換基を有す ることもあるナフチル基、 置換基を有することもあるアントリル基、 置換基を有 することもあるフエナントリル基、 置換基を有することもあるスチリル基、 置換 基を有することもあるフエニルェチニル基、 置換基を有することもあるピリジル 基、 置換基を有することもあるピリダジニル基、 置換基を有することもあるビラ ジニル基、 置換基を有することもあるフリル基、 置換基を有することもあるチェ ニル基、 置換基を有することもあるピロリル基、 置換基を有することもあるチア ゾリル基、 置換基を有することもあるォキサゾリル基、 置換基を有することもあ るピリミジニル基、 置換基を有することもあるテトラゾリル基、 置換基を有する こともあるチェニルェテニル基、置換基を有することもあるピリジルェテニル基、 置換基を有することもあるィンデニル基、 置換基を有することもあるィンダニル 基、 置換基を有することもあるテトラヒドロナフチル基、 置換基を有することも あるべンゾフリル基、 置換基を有することもあるイソべンゾフリル基、 置換基を 有することもあるベンゾチェ二ル基、 置換基を有することもあるインドリル基、 置換基を有することもあるインドリニル基、 置換基を有することもあるイソイン ドリル基、 置換基を有することもあるイソインドリニル基、 置換基を有すること もあるインダゾリル基、 置換基を有することもあるキノリル基、 置換基を有する こともあるジヒドロキノリル基、 置換基を有することもある 4ーォキソジヒドロ キノリル基 （ジヒドロキノリン一 4一オン） 、 置換基を有することもあるテトラ ヒドロキノリル基、 置換基を有することもあるイソキノリル基、 置換基を有する こともあるテトラヒドロイソキノリル基、 置換基を有することもあるクロメニル 基、 置換基を有することもあるクロマニル基、 置換基を有することもあるイソク ロマニル基、 置換基を有することもある 4 H— 4一ォキソベンゾピラニル基、 置 換基を有することもある 3 , 4—ジヒドロー 4 H— 4—ォキソベンゾピラニル基、 置換基を有することもある 4 H—キノリジニル基、 置換基を有することもあるキ ナゾリニル基、 置換基を有することもあるジヒドロキナゾリニル基、 置換基を有 することもあるテトラヒドロキナゾリニル基、 置換基を有することもあるキノキ サリニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロキノキサリニル基、 置換基 を有することもあるシンノリニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロシ ンノリニル基、 置換基を有することもあるインドリジニル基、 置換基'を有するこ ともあるテトラヒドロインドリジニル基、 置換基を有することもあるべンゾチア ゾリル基、 置換基を有することもあるテ卜ラヒドロべンゾチアゾリル基、 置換基 を有することもあるべンゾォキサゾリル基、 置換基を有することもあるべンゾィ ソチアゾリル基、 置換基を有することもあるべンゾイソォキサゾリル基、 置換基 を有することもあるべンゾイミダゾリル基、 置換基を有することもあるナフチリ ジニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロナフチリジニル基、 置換基を 有することもあるチェノビリジル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロチ エノピリジル基、 置換基を有することもあるチアゾロピリジル基、 置換基を有す ることもあるテトラヒドロチアゾロピリジル基、 置換基を有することもあるチア ゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロピリダジ ニル基、 置換基を有することもあるピロ口ピリジル基、 置換基を有することもあ るジヒドロピロ口ピリジル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロピロロピ リジル基、 置換基を有することもあるピロ口ピリミジニル基、 置換基を有するこ ともあるジヒドロピロ口ピリミジニル基、 置換基を有することもあるピリドキナ ゾリニル基、 置換基を有することもあるジヒドロピリドキナゾリニル基、 置換基 を有することもあるピリドピリミジニル基、 置換基を有することもあるテトラヒ ドロピリドピリミジニル基、 置換基を有することもあるピラノチアゾリル基、 置 換基を有することもあるジヒドロピラノチアゾリル基、 置換基を有することもあ るフロピリジル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロフロピリジル基、 置 換基を有することもあるォキサゾロピリジル基、 置換基を有することもあるテト ラヒドロォキサゾロピリジル基、 置換基を有することもあるォキサゾロピリダジ ニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロォキサゾロピリダジニル基、 置 換基を有することもあるピロ口チアゾリル基、 置換基を有することもあるジヒド 口ピロ口チアゾリル基、 置換基を有することもあるピロ口才キサゾリル基、 置換 基を有することもあるジヒドロピロ口才キサゾリル基、 置換基を有することもあ るチエノピロリル基、 置換基を有することもあるチアゾロピリミジニル基、 置換 基を有することもある 4—ォキソーテトラヒドロシンノリニル基、 置換基を有す ることもある 1 , 2 , 4—ベンゾチアジアジニル基、 置換基を有することもある 1 , 1—ジォキシ— 2 H— 1 , 2， 4一べンゾチアジアジニル基、 置換基を有す ることもある 1， 2 , 4一べンゾォキサジアジニル基、 置換基を有することもあ るシクロペン夕ビラ二ル基、 置換基を有することもあるチェノフラニル基、 置換 基を有することもあるフロビラ二ル基、 置換基を有することもあるピリドォキサ ジニル基、 置換基を有することもあるビラゾロォキサゾリル基、 置換基を有する こともあるイミダゾチアゾリル基、 置換基を有することもあるイミダゾピリジル 基、 置換基を有することもあるテトラヒドロイミダゾピリジル基、 置換基を有す ることもあるビラジノピリダジニル基、 置換基を有することもあるべンズィソキ ノリル基、 置換基を有することもあるフロシンノリル基、 置換基を有することも あるピラゾ口チアゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロ ピラゾ口チアゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるへキサヒドロチア ゾロピリダジノピリダジニル基、 置換基を有することもあるイミダゾトリアジニ ル基、 置換基を有することもあるォキサゾロピリジル基、 置換基を有することも あるべンゾォキセピニル基、 置換基を有することもあるベンゾァゼピニル基、 置 換基を有することもあるテトラヒド口ベンゾァゼピニル基、 置換基を有すること もあるべンゾジァゼピニル基、 置換基を有することもあるべンゾトリァゼピニル 基、 置換基を有することもあるチェノアゼピニル基、 置換基を有することもある テトラヒドロチェノアゼピニル基、 置換基を有することもあるチェノジァゼピニ ル基、 置換基を有することもあるチェノトリアゼピニル基、 置換基を有すること もあるチアゾロアゼピニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロ ァゼピニル基、 置換基を有することもある 4 , 5 , 6， 7—テトラヒドロ一 5， 6—テトラメチレンチアゾロピリダジニル基および置換基を有することもある 5， 6—トリメチレン一 4， 5 , 6， 7—テトラヒドロチアゾロピリダジニル基から 選ばれる基である請求項 1記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれ らの N—ォキシド。
3 . 基 Q4上の置換基が、 水酸基、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 ァミノ 基、 シァノ基、 アミノアルキル基、 ニトロ基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキ シアルキル基、 力ルポキシル基、 カルポキシアルキル基、 アルコキシカルボニル アルキル基、 ァシル基、 アミジノ基、 ヒドロキシアミジノ基、 直鎖状、 分枝状お しくは環状の炭素数 1〜6のアルキル基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアルコキシ基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアルキル 基が置換したアミジノ基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアルコ キシ基が置換したアミジノ基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 2〜 7のァ ルコキシカルポニル基が置換したアミジノ基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭 素数 2〜 6のアルケニル基、 直鎖状もしくは分枝状の炭素数 2〜 6のアルキニル 基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 2〜6のアルコキシカルポニル基、 力 ルバモイル基、 窒素原子上に直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアル キル基が置換したモノまたはジアルキル力ルバモイル基、 直鎖状、 分枝状もしく は環状の炭素数 1〜 6のアルキル基で置換されたモノまたはジアルキルアミノ基 および 5〜 6員の含窒素複素環式基から選ばれる 1〜 3個である請求項 1または 2に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物または N—ォキシド。
4. 式 （1 ) 中、 基 Q4が以下のいずれかの基を示すものである請求項 1記載の 化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
Figure imgf000476_0001
[基中、 R5および R6は、 各々独立に水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アル キル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 力ルポ キシル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 アルコキシカルポニル基、 アルコ キシカルポニルアルキル基、 またはシァノ基、 水酸基、 ハロゲン原子、 アルキル 基、 もしくはアルコキシ基で置換されてもよいフエ二ル基を示し、 R7および R8 は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原 子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキ シアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 力ルポキシル基、 力ルポ キシアルキル基、ァシル基、力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル基、 アミジノ基またはァ ルコキシカルボニルアルキル基を示す。 ] 、
( b )
Figure imgf000476_0002
[基中、 R9および R1Dは、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノ アルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 力 ルポキシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N—アルキ ルカルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルボニル 基、 アミジノ基またはアルコキシカルポニルアルキル基を示す。 ]
Figure imgf000477_0001
[基中、 R11, R12および R13は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミ ノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ノ、 ロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル 基、 力ルポキシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N— アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカル ポニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルボニルアルキル基を示す。 ] 、
Figure imgf000477_0002
[基中、 X1は、 CH2、 C H、 NH、 NOH、 N、 Oまたは Sを示し、 R 14、 R15 および R 16は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、力ルポキシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル 基、 N， N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル基、 アミジノ基 またはアルコキシカルポニルアルキル基を示す。 ] 、
Figure imgf000478_0001
[基中、 X2は、 NH、 N、 〇または Sを示し、 X3は N、 Cまたは C Hを示し、 X4は N、 Cまたは C Hを示し、 R17および R18は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 ァ ルキニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アル コキシアルキル基、 カルボキシル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバ モイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルポニルアルキル基を 示す。 ただし、 X3および X4が Cと C Hの組合せの場合およびともに Cまたは C Hである場合を除く。 ] 、
Figure imgf000478_0002
[基中、 Nは R19が置換する環の炭素原子の 1個または 2個が窒素原子に置換さ れていることを示し、 R 19、 R2Qおよび R21は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 二 トロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アル キニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコ キシアルキル基、 力ルポキシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 カルパモ ィル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 ァ ルコキシカルポニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルポニルアルキル基を示 す。 ] 、
Figure imgf000479_0001
[基中、 X5は C H2、 C H、 Nまたは NHを示し、 Z 1は N、 NHまたは Oを示し、 Z 2は C H2、 C H、 Cまたは Nを示し、 Z 3は C H2、 C H、 S、 S 02または C = 0 を示し、 X5_ Z 2は X5と Z 2が単結合または二重結合で結合していることを示し、 R22および R23は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基 、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキル 基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 カルポキシ ル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバ モイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル基、 アミ ジノ基またはアルコキシカルボニルアルキル基を示し、 R24は水素原子またはァ ルキル基を示す。 ] 、
Figure imgf000479_0002
[基中、 X6は Oまたは Sを示し、 R25および R26は、 各々独立に水素原子、 水酸基 、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 ァ ルコキシアルキル基、 力ルポキシル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 カル バモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 Ν, Ν—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルポニルアルキル基を 示す。 ] 、
Figure imgf000480_0001
[基中、 R27および R28は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノ アルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 力 ルポキシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N—アルキ ルカルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルボニル 基、 アミジノ基またはアルコキシカルポニルアルキル基を示す。 ] 、
Figure imgf000480_0002
[基中、 E1及び E2は、それぞれ独立して Nまたは C Hを示し、 R29および RMは、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシァ ルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 カルボキシル基、 カルポキシ アルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N 一ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルボニル基、 アミジノ基またはアル コキシカルボニルアルキル基を示す。 ] 、
Figure imgf000480_0003
[基中、 Y1は C Hまたは Nを示し、 Y2は、 一 N (R33) 一 （基中、 R33は水素原 子または炭素数 1〜6のアルキル基を示す。 ） 、 0または Sを示し、 R31および R32は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲ ン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒド ロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 力ルポキシル基、 力 ルポキシアルキル基、ァシル基、力ルバモイル基、 N一アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル基、 アミジノ基また はアルコキシカルポニルアルキル基を示す。 ] 、 および、
Figure imgf000481_0001
1 8
[基中、 1〜8の数字は位置を示し、 それぞれの Nは 1〜4の炭素原子のいずれ か 1個および 5〜 8の炭素原子のいずれか 1個がそれぞれ窒素原子 1個で置換さ れていることを示し、 RM、 R および R36は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 二 トロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アル キニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコ キシアルキル基、 力ルポキシル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 カルバモ ィル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 ァ ルコキシカルポニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルポニルアルキル基を示 す。 ] 。
5 . 式 （1 ) 中、 基 Q4が以下のいずれかの基を示すものである請求項 1記載の 化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
Figure imgf000482_0001
[基中、 R5および R6は各々独立して水素原子またはアルキル基を示し、 R7は水 素原子を示し、 R8は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基を 示す。 ] 、
( b )
0
Figure imgf000482_0002
[基中、 R9は水素原子を示し、 R1(1は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基また はアルキニル基を示す。 ] 、
Figure imgf000482_0003
[基中、 R11および R12はいずれも水素原子を示し、 R13は水素原子、 ハロゲン原 子、 アルキル基またはアルキニル基を示す。 ] 、
Figure imgf000483_0001
[基中、 X1は、 NH、 NOH、 N、 Oまたは Sを示し、 R14は水素原子、 ハロゲ ン原子、 ァシル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキルカルバモ ィル基またはアルキル基を示し、 R15は水素原子またはハロゲン原子を示し、 R16 は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基を示す。 ] 、
Figure imgf000483_0002
[基中、 X2は、 NH、 Oまたは Sを示し、 X3は N、 Cまたは C Hを示し、 X4は N、 Cまたは C Hを示し、 R17は水素原子を示し、 R18は水素原子、 ハロゲン原子 、 アルキル基またはアルキニル基を示す。 ただし、 X3および X4が Cと C Hの組 合せの場合およびともに Cまたは C Hである場合を除く。 ] 、
Figure imgf000483_0003
[基中、 Nは R19が置換する環の炭素原子の 1個または 2個が窒素原子に置換さ れていることを示し、 R19および R2Dはいずれも水素原子を示し、 R21は、 水素原 子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基または ハロゲノアルキル基を示す。 ] 、
Figure imgf000484_0001
[基中、 X5は CH2、 CH、 Nまたは NHを示し、 Z1は N、 NHまたは Oを示し、 Z2は CH2、 CH、 Cまたは Nを示し、 Z3は CH2、 CH、 S、 S〇2または C = 0 を示し、 X5—Z2は X5と z 2が単結合または二重結合で結合していることを示し、 R22は水素原子を示し、 R23は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキ 二ル基を示し、 R24は水素原子を示す。 ] 、
Figure imgf000484_0002
[基中、 X6は Oを示し、 R25は水素原子を示し、 R26は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基を示す。 ] 、
Figure imgf000484_0003
[基中、 R27は、 水素原子またはハロゲン原子を示し、 R28は、 水素原子、 ハロゲ ン原子、 アルキル基またはアルキニル基を示す。 ] 、
Figure imgf000485_0001
[基中、 E 1および E2はそれぞれ独立して、 Nまたは C Hを示し、 R29は、 水素原 子またはハロゲン原子を示し、 R3(1は、 水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基ま たはアルキニル基を示す。 ] 、
Figure imgf000485_0002
[基中、 Y1は C Hまたは Nを示し、 Y2は、 _ N (R33) - (基中、 R33は水素原 子または炭素数 1〜6のアルキル基を示す。 ) 、 Oまたは Sを示し、 R31は、 水 素原子またはハロゲン原子を示し、 R32は、 水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル 基またはアルキニル基を示す。 ] 、 および
Figure imgf000485_0003
1 8
[基中、 1〜8の数字は位置を示し、 それぞれの Nは 1〜4の炭素原子のいずれ か 1個および 5〜 8の炭素原子のいずれか 1個がそれぞれ窒素原子 1個で置換さ れていることを示し、 R34は水素原子またはハロゲン原子を示し、 R35は水素原子 またはハロゲン原子を示し、 R36は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基または アルキニル基を示す。 ] 。
6 . 式 （1 ) 中、 基 Q4が、 4一クロロスチリル基、 4一フルォロスチリル基、 4ーブロモスチリル基、 4—ェチニルスチリル基、 4—クロ口フエニルェチニル 基、 4一フルオロフェニルェチニル基、 4—ブロモフエニルェチニル基、 4ーェ チニルフエニルェチニル基、 6—クロロー 2—ナフチル基、 6—フルオロー 2— ナフチル基、 6—プロモー 2—ナフチル基、 6—ェチニルー 2 _ナフチル基、 7 —クロロー 2—ナフチル基、 7—フルオロー 2 _ナフチル基、 7—ブロモ—2— ナフチル基、 7—ェチニルー 2—ナフチル基、 5—クロ口インド一ルー 2—ィル 基、 5—フルォロインドールー 2—ィル基、 5 _ブロモインド一ルー 2—ィル基、 5—ェチニルインド一ルー 2—ィル基、 '5—メチルインドール一 2—ィル基、 5 —クロロー 4一フルォロインドール— 2 Tル基、 5—クロ口— 3—フルォロイ ンドール— 2—ィル基、 3—プロモー 5—クロ口インドールー 2—ィル基、 3— クロロー 5—フルォロインドール一 2 fル基、 3—ブロモー 5—フルォロイン ドール— 2 Πレ基、 5—プロモー 3—クロ口インドールー 2—ィル基、 5—ブ ロモ一 3—フルォロインドール— 2—ィル基、 5—クロロー 3—ホルミルインド —ルー 2—ィル基、 5一フルオロー 3—ホルミルインドール一 2—ィル基、 5一 ブロモ— 3—ホルミルインドール— 2—ィル基、 5—エヂ二ルー 3—ホルミルイ ンドール一 2—ィル基、 5—クロロー 3 _ (N， N—ジメチルカルバモイル） ィ ンドール— 2—ィル基、 5—フルオロー 3— （N, N—ジメチルカルバモイル） インド一ルー 2—ィル基、 5—ブロモ _ 3— (N, N—ジメチルカルバモイル） インドール— 2—ィル基、 5—ェチニルー 3 _ (N, N—ジメチルカルバモイル ) インドールー 2—ィル基、 6 _クロ口インドールー 2—ィル基、 6—フルォロ インドール— 2—ィル基、 6—ブロモインド一ルー 2—ィル基、 6—ェチニルイ ンド一ルー 2—ィル基、 6—メチルインドールー 2—ィル基、 5 _クロ口べンゾ チォフェン— 2—^ fル基、 5—フルォロベンゾチォフェン一 2 Γル基、 5—ブ ロモベンゾチォフェン一 2—ィル基、 5—ェチニルベンゾチォフェン— 2ーィル 基、 5—メチルベンゾチォフェン— 2—ィル基、 5 _クロロー 4—フルォロベン ゾチォフェン一 2—ィル基、 6 _クロ口ベンゾチォフェン— 2—ィル基、 6—フ ルォロベンゾチォフェン— 2—ィル基、 6—プロモベンゾチォフェン一 2—ィル 基、 6 _ェチニルペンゾチォフェン一 2—ィル基、 6—メチルベンゾチォフェン - 2—ィル基、 5—クロ口べンゾフラン一 2 fル基、 5—フルォロベンゾフラ ン— 2—ィル基、 5—ブロモベンゾフラン— 2—ィル基、 5—ェチニルペンゾフ ラン一 2—ィル基、 5—メチルベンゾフラン一 2—ィル基、 5—クロ口一 4—フ ルォ口べンゾフラン一 2—ィル基、 6—クロ口べンゾフラン一 2—ィル基、 6— フルォロベンゾフラン一 2—ィル基、 6 _ブロモベンゾフラン一 2—ィル基、 6 ーェチニルベンゾフラン一 2ーィル基、 6一メチルベンゾフラン一 2ーィル基、 5—クロ口べンゾイミダゾール— 2—ィル基、 5—フルォロベンゾイミダゾ一ル 一 2—ィル基、 5一ブロモベンゾイミダゾールー 2—ィル基、 5—ェチニルベン ゾイミダゾールー 2—ィル基、 6—クロ口キノリン一 2—^ fル基、 6—フルォロ キノリン一 2—ィル基、 6一ブロモキノリン— 2—ィル基、 6—ェチニルキノリ ンー 2—ィル基、 7一クロ口キノリン一 3—ィル基、 7 _フルォロキノリン一 3 —ィル基、 7—プロモキノリン— 3—ィル基、 7—ェチニルキノリン— 3—ィル 基、 7—クロ口イソキノリン一 3—ィル基、 7 _フルォロイソキノリン一 3—ィ ル基、 7—プロモイソキノリン— 3—ィル基、 7—ェチニルイソキノリン一 3— ィル基、 7一クロ口シンノリン一 3—ィル基、 7—フルォロシンノリン一 3—ィ ル基、 7—プロモシンノリンー 3—ィル基、 7ーェチニルシンノリン一 3—ィル 基、 7—^口口 _ 2 H—クロメン一 3—ィル基、 7 _フルオロー 2 H—クロメン —3—ィル基、 7—ブロモ—2 H—クロメン— 3—ィル基、 7—ェチニル— 2 H —クロメン _ 3—ィル基、 6—クロロー 4—ォキソ一 1 , 4—ジヒドロキノリン —2—ィル基、 6 _フルォロ， 4—ォキソ一 1 , 4—ジヒドロキノリン一 2—ィ ル基、 6—プロモ一 4 _ォキソ— 1 , 4—ジヒドロキノリン一 2—ィル基、 6— ェチニル一4—ォキソ一 1 , 4—ジヒドロキノリン一 2—ィル基、 6—クロ口— 4—ォキソ一 1 , 4ージヒドロキナゾリン— 2—ィル基、 6一フルオロー 4一才 キソ— 1 , 4ージヒドロキナゾリンー 2—ィル基、 6一ブロモ—4一ォキソ一 1 , 4ージヒドロキナゾリン一 2—ィル基、 6—ェチニルー 4—ォキソ— 1 , 4ージ ヒドロキナゾリン— 2—ィル基、 フエニル基、 4—クロ口フエ二ル基、 4一フル オロフェニル基、 4—ブロモフエニル基、 4—ェチニルフエニル基、 3—クロ口 フエニル基、 3—フルオロフェニル基、 3—ブロモフエニル基、 3—ェチニルフ ェニル基、 3—クロロー 4 _フルオロフェニル基、 4 _クロ口— 3—フルオロフ ェニル基、 4 _クロ口— 2—フルオロフェニル基、 2—クロロー 4—フルオロフ ェニル基、 4—ブロモー 2—フルオロフェニル基、 2—プロモー 4一フルオロフ ェニル基、 2 , 4—ジクロロフェニル基、 2， 4—ジフルオロフェニル基、 2， 4一ジブロモフエニル基、 4一クロロー 3 _メチルフエニル基、 4—フルオロー 3 _メチルフエニル基、 4一ブロモ一 3—メチルフエニル基、 4一クロロー 2— メチルフエニル基、 4一フルオロー 2—メチルフエニル基、 4 _プロモー 2—メ チルフエニル基、 3 , 4—ジクロロフェニル基、 3 , 4—ジフルオロフェニル基、 3 , 4一ジブロモフエニル基、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4 _ピリジル 基、 4—クロロー 2—ピリジル基、 4一フルォロ _ 2—ピリジル基、 4—プロモ 一 2—ピリジル基、 4一ェチニルー 2—ピリジル基、 4一クロロー 3—ピリジル 基、 4 _フルオロー 3—ピリジル基、 4一プロモー 3—ピリジル基、 4—ェチニ ルー 3 _ピリジル基、 5 _クロロー 2—ピリジル基、 5—フルオロー 2—ピリジ ル基、 5 _ブロモ—2—ピリジル基、 5—ェチニルー 2—ピリジル基、 4—クロ 口 _ 5—フルオロー 2—ピリジル基、 5 _クロ口— 4一フルオロー 2 _ピリジル 基、 5—クロ口— 3—ピリジル基、 5—フルオロー 3—ピリジル基、 5—ブロモ —3—ピリジル基、 5—ェチニル— 3—ピリジル基、 6—クロ口— 3·—ピリダジ ニル基、 6—フルオロー 3 _ピリダジニル基、 6—プロモー 3—ピリダジニル基、 6—ェチニル _ 3—ピリダジニル基、 5—クロ口— 2—チアゾリル基、 5—フル オロー 2—チアゾリル基、 5—ブロモ— 2 _チアゾリル基、 5—ェチニルー 2— チアゾリル基、 2—クロロチエノ [ 2 , 3— b ] ピロール— 5—^ Γル基、 2—フ ルォロチエノ [ 2， 3— b ] ピロ一ルー 5—^ Tル基、 2—プロモチエノ [ 2， 3 一 b ] ピロ一ル— 5—ィル基または 2—ェチニルーチェノ [ 2 , 3— b ] ピロ一 ルー 5—ィル基である請求項 1〜 3のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 そ れらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
7 . 式 （1 ) 中、 基 Q1が、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2 環性または 3環性の縮合炭化水素基または置換基を有することもある飽和もしく は不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基である請求項 1〜 6のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
8 . 式 （1 ) 中、 基 Q1が、 置換基を有することもあるチェノピリジル基、 置換 基を有することもあるテトラヒドロチェノビリジル基、 置換基を有することもあ るチアゾロピリジル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロピリジ ル基、 置換基を有することもあるチアゾロピリダジニル基、 置換基を有すること もあるテ卜ラヒドロチアゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるピラノ チアゾリル基、 置換基を有することもあるジヒドロピラノチアゾリル基、 置換基 を有することもあるフロピリジル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロフ 口ピリジル基、 置換基を有することもあるォキサゾロピリジル基、 置換基を有す ることもあるテトラヒドロォキサゾロピリジル基、 置換基を有することもあるピ ロロピリジル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口ピリジル基、 置換基 を有することもあるテトラヒドロピロ口ピリジル基、 置換基を有することもある ピロ口ピリミジニル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口ピリミジニル 基、 置換基を有することもあるォキサゾロピリダジニル基、 置換基を有すること もあるテ卜ラヒドロォキサゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるピロ 口チアゾリル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口チアゾリル基、 置換 基を有することもあるピロ口才キサゾリル基、 置換基を有することもあるジヒド 口ピロ口才キサゾリル基、 置換基を有することもあるべンゾチアゾリル基、 置換 基を有することもあるテトラヒドロべンゾチアゾリル基、 置換基を有することも あるチアゾロピリミジニル基、 置換基を有することもあるジヒドロチアゾロピリ ミジニル基、 置換基を有することもあるベンゾァゼピニル基、 置換基を有するこ ともあるテトラヒドロベンゾァゼピニル基、 置換基を有することもあるチアゾロ ァゼピニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロアゼピニル基、 置換基を有することもあるチェノァゼピニル基、 置換基を有することもあるテト ラヒドロチェノアゼピニル基、 置換基を有することもある 4, 5， 6, 7—テト ラヒドロー 5, 6—テトラメチレンチアゾロピリダジニル基、 または置換基を有 することもある 5， 6—トリメチレン一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ ピリダジニル基である請求項 1〜 6のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 そ れらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
9. 基 Q1上の置換基が、 水酸基、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 ァミノ 基、 シァノ基、 アミジノ基、 ヒドロキシアミジノ基、 一 C6アルキル基、 C3— C6シク口アルキル C,一 C6アルキル基、 ヒドロキシ C,-C6アルキル基、 C,-C6 アルコキシ基、 一 C6アルコキシ C,— C6アルキル基、 カルボキシル基、 C2-C
6力ルポキシアルキル基、 c2-c6アルコキシ力ルポ二ル - c6アルキル基、 c2 一 c6アルコキシカルポニル基が置換したアミジノ基、 c2— c6アルケニル基、 c2 —c6アルキニル基、 c2_c6アルコキシカルポニル基、アミノ c,—c6アルキル基
、 c,-c 6アルキルァミノ C ) _ C 6アルキル基、 ジ (C,- C6アルキル) ァミノ C,
_c6アルキル基、 c2-c6アルコキシカルボニルァミノ c,-c6アルキル基、 C, —C6アルカノィル基、 C ,一 C 6アルカノィルァミノ C , _ c 6アルキル基、 c,-c6 アルキルスルホニル基、 C ,一 C 6アルキルスルホニルァミノ C— C 6ァルキル基、 力ルバモイル基、 （^—(： ルキル力ルバモイル基、 N, N—ジ (C】—C6アルキ ル） 力ルバモイル基、 C】—C6アルキルアミノ基、 ジ （C厂 c6アルキル） ァミノ 基、 アミノスルホニル基、 ァリールスルホニル基、 ハロゲン原子等が置換しても よいァリールカルボニル基、 C2— C6アルコキシカルポニル （ ^—Ceアルキル） アミノ C i— C 6アルキル基、 C ,― C 6アルキルスルホニル C!一 C 6アルキル基 1個 または同種もしくは異種の 2個の窒素、 酸素または硫黄原子を含む 5〜 6員の複 素環式基、 5〜6員の複素環式基一 一 C4アルキル基、 5〜6員の複素環式基 一力ルポニル基、 5〜6員の複素環式基一アミノー
Figure imgf000491_0001
5〜6員 の複素環式基ーァミノ基、 5〜6員の複素環式基一ォキシ基、 3〜6員の複素環 式基—力ルポ二ルー 一 C4アルキル基および 5〜 6員の複素環式基 （C,一 C6 アルキル） アミノー 一 C4アルキル基から選ばれる 1〜 3個である請求項 1〜 8のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物または N—ォキシ ド。
10. 式 （1) 中、 基 T1が基— C ( = 0) — C (=0) 一 N (R') ―、 基—C (=S) 一 C (=0) -N (R') -、 基—C (=0) 一 C (=S) 一 N (R') 一または基一 C (=S) -C (=S) -N (R') — （基中、 R'は水素原子、 水 酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ） である請求項 1〜9のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物または N—ォキシド。
11. 式 （1) 中、 基 Q3における置換基 R3a、 R3b、 R3c、 R3d、 R3e、 R3『、 R R R4e、 R气 R4eおよび R4iが各々独立して水素原子、 水酸基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲン原子、 八ロゲノアルキル基、 アミノ基、 アミノアルキル基、 N -アルキルァミノアルキル基、 N, N—ジアルキルアミノ アルキル基、 ァシル基、 ァシルアルキル基、 置換基を有してもよいァシルァミノ 基、 ァシルァミノアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 ヒドロキ シアルキル基、 カルボキシル基、 カルポキシアルキル基、 アルコキシカルボニル 基、 アルコキシカルポニルアルキル基、 アルコキシ力ルポニルァミノ基、 アルコ キシカルポニルァミノアルキル基、 力ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有 してもよい N—アルキル力ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 N—ァルケ二ルカルバモイル基、 N—アル ケニルカルバモイルアルキル基、 N—アルケニル _ N—アルキル力ルバモイル基、 N -アルケニルー N一アルキル力ルバモイルアルキル基、 N -アルコキシ力ルバ モイル基、 N—アルキル一 N—アルコキシカルバモイル基、 N—アルコキシカル バモイルアルキル基、 N—アルキル一 N一アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 1〜 3個のアルキル基で置換されていてもよい力ルバゾィル基、 アルキルスルホ ニル基、 アルキルスルホニルアルキル基、 置換基を有してもよ ,い 3〜 6員の複素 環カルポニル基、置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルポニルアルキル基、 力ルバモイルアルキル基、 力ルバモイルォキシアルキル基、 N—アルキル力ルバ モイルォキシアルキル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイルアルキル基、 ァ ルキル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイルアルキル基、 ァリ一ル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環基、 アルキルスルホニルァ ミノ基、 アルキルスルホニルァミノアルキル基、 ァシルォキシ基、 ァシルォキシ アルキル基、 ァリ一ルスルホニル基、 アルコキシカルポニルアルキルスルホニル 基、 カルポキシアルキルスルホニル基、 アルコキシカルボニルァシル基、 力ルポ キシァシル基、アルコキシアルキルォキシカルポニル基、ハロゲノアシル基、 N, N一ジアルキルァミノアシル基、 ァシルォキシァシル基、 ヒドロキシァシル基、 アルコキシァシル基、 アルコキシアルキルスルホニル基、 N, N—ジアルキル力 ルバモイルァシル基、 N， N -ジアルキル力ルバモイルアルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルァシル基、 ァミノカルポチオイル基、 N—アルキルアミノカ ルポチオイル基、 N, N—ジアルキルアミノカルポチオイル基、 アルコキシアル キル (チォ力ルポニル) 基、 アルキルチオアルキル基または N—ァシルー N—ァ ルキルアミノアルキル基である請求項 1〜 1 0のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
12. 式 （1 ) 中、 基 Q3における m m2、 m3および m4が 0を示す請求項 1〜 1 1のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N ーォキシド。
13. 式（1 ) 中、 基 Q3における置換基 R3aが、 水素原子、 水酸基、 アルキル基、 アルコキシアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシカルポニル基、 アル キル基上に置換基を有してもよい N アルキル力ルバモイル基、 アルキル基上に 置換基を有してもよい N, N ジアルキル力ルバモイル基、 N アルキル— N— アルコキシ力ルバモイル基、 アルキルスルホニルアルキル基、 置換基を有しても よい 3〜 6員の複素環カルボ二ル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N, N ジアルキル力ルバモイルアルキル基、 ァリール基、 置換基を有してもよい 3 〜 6員の複素環基、 N ァリール力ルバモイル基、 N— 3〜 6員の複素環力ルバ モイル基、 アルキルチオアルキル基または Nーァシルー N アルキルァミノアル キル基であり、 R3f、 R4aおよび R "が水素原子またはアルキル基である請求項 1 〜1 2のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれら の N ォキシド。
14. 請求項 1〜1 3のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和 物またはそれらの N 才キシドを含有する医薬。
15. 請求項 1〜1 3のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和 物またはそれらの N 才キシドを含有する活性化血液凝固第 X因子阻害剤。
16. 請求項 1〜1 3のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和 物またはそれらの N ォキシドを含有する血液凝固抑制剤。
17. 請求項 1〜1 3のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和 物またはそれらの N ォキシドを含有する血栓または塞栓の予防および Zまたは 治療剤。
18. 請求項 1〜1 3のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和 物またはそれらの N 才キシドを含有する脳梗塞、 脳塞栓、 心筋梗塞、 狭心症、 肺梗塞、 肺塞栓、 バージャ一病、 深部静脈血栓症、 汎発性血管内凝固症候群、 人 ェ弁/関節置換後の血栓形成、 血行再建後の血栓形成および再閉塞、 全身性炎症 性反応症候群 （S I R S ) 、 多臓器不全 （MO D S ) 、 体外循環時の血栓形成ま たは採血時の血液凝固の予防剤および/または治療剤。
19. 請求項 1〜 1 3のいずれか 1項記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物 またはそれらの N—才キシドおよび薬学的に許容される担体を含有する医薬組成 物。
20. 請求項 1〜1 3のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和 物またはそれらの N—才キシドの、 医薬製造のための使用。
21. 請求項 1〜1 3のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和 物またはそれらの N—ォキシドの、 活性化血液凝固第 X因子阻害剤製造のための 使用。
22. 請求項 1〜1 3のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和 物またはそれらの N—才キシドの、 血液凝固抑制剤製造のための使用。
23. 請求項 1〜1 3のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和 物またはそれらの N—才キシドの、 血栓または塞栓の予防および Zまたは治療剤 製造のための使用。
24. 請求項 1〜1 3のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和 物またはそれらの N—才キシドの、脳梗塞、脳塞栓、心筋梗塞、狭心症、肺梗塞、 肺塞栓、 バージャ一病、 深部静脈血栓症、 汎発性血管内凝固症候群、 人工弁 Z関 節置換後の血栓形成、 血行再建後の血栓形成および再閉塞、 全身性炎症性反応症 候群 （S I R S ) 、 多臓器不全 （MOD S ) 、 体外循環時の血栓形成または採血 時の血液凝固の予防剤および/または治療剤製造のための使用。
25. 請求項 1〜1 3のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和 物またはそれらの N—才キシドの有効量を投与することを特徴とする血栓または 塞栓の処置方法。
26. 請求項 1〜 1 3のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和 物またはそれらの N—才キシドの有効量を投与することを特徴とする脳梗塞、 脳 塞栓、 心筋梗塞、 狭心症、 肺梗塞、 肺塞栓、 バージャ一病、 深部静脈血栓症、 汎 発性血管内凝固症候群、 人工弁/関節置換後の血栓形成、 血行再建後の血栓形成 . および再閉塞、全身性炎症性反応症候群（S I RS)、多臓器不全（MODS)、 体外循環時の血栓形成または採血時の血液凝固の処置方法。
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