WO2004058281A1 - Cholesterinsenkendes mittel, enthaltend eine n-3-fettsäure - Google Patents

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carob
lowering
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Bernd Haber
Stephan Hausmanns
Matthias RÜSING
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    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Definitions

  • the invention relates to an active ingredient combination for lowering the cholesterol level, comprising at least one cholesterol-lowering carob product, in particular carob fiber, at least one n-3 fatty acid and at least one cholesterol-lowering active ingredient.
  • the invention further relates to a process for the preparation of such combinations of active substances and their use.
  • the active ingredients can also include cholesterol-lowering agents isolated from plant sources.
  • the cholesterol-lowering effect of a group of plant sterols in particular phytosterols, phytostanols and the esters of the classes of compounds mentioned (cf. WO-A-96/38047, WO-A-99/56558, US-A-6,087,353) should be mentioned here in particular.
  • the latter in particular are not suitable for consumption for all population groups (e.g. exclusion for pregnant women or small children) and are often restricted in their use.
  • Other natural cholesterol-lowering agents also include extracts from other plant sources, such as. B. Artichoke extracts, tocotrienol-rich extracts, garlic or guglipid extracts.
  • ß-glucan from oats or barley
  • psyllium from psyllium
  • pectin from guar gum
  • guar gum have a lowering effect on blood cholesterol (Brown et al. 1999; Am. J. Clin. Nutr. 69: 30-42).
  • Water-insoluble carob fibers are also known as food components, for example those produced by a process according to EP-A-0616780, which can significantly lower serum cholesterol values, in particular LDL cholesterol (Zunft et al. 2001, Adv. In Ther. 18: 230 -36).
  • the HDL value remains constant, so that the important LDL / HDL ratio shifts to "good cholesterol” and thus the risk of arteriosclerosis decreases.
  • the clear effect of this insoluble, non-viscous preparation was all the more surprising since such cholesterol reductions generally only occur with viscous, soluble fiber.
  • n-3 fatty acids Other food components that can significantly reduce the risk of cardiovascular diseases include n-3 fatty acids. It is known that the supply of n-3 fatty acids is poor in most industrialized nations. In contrast, the total fat content in the diet and the intake of saturated fatty acids and n-6 fatty acids are too high. This is due to a change in the composition of our food, which has mainly taken place in the past approx. 150 years and which varies with the appearance whose chronic (civilization) diseases, especially cardiovascular diseases - the main cause of death in industrialized nations - is correlated.
  • n-3 fatty acids appear to have little or no impact on another of the main risk factors, cholesterol levels. At most, a slight shift in the LDL / HDL ratio to "good cholesterol" is discussed (Gylling and Montgomeryn, Curr Control Trials Cardiovasc Med 2001, 123-128).
  • a cholesterol-lowering interaction between carob products, n-3 fatty acids and cholesterol-lowering active substances is not known.
  • viscous fibers such as pectin with n-3 fatty acids can have a synergistic effect in lowering cholesterol (V. Bartz 2002, Nutrition & Medicine 17, 149-150).
  • carob products, especially carob fiber are not viscous, a cholesterol-lowering interaction is not obvious, and certainly not a synergistic one.
  • an antagonistic effect of the water-insoluble fibers of the carob pulp with the viscous fiber locust bean gum has been described (Peres-Olleros et al. 1999; J. Sei. Food Agric. 79, 173-178).
  • cholesterol-lowering agents e.g. phytosterols
  • This object is achieved by providing an active ingredient combination for lowering the cholesterol level, containing at least one carob product, in particular carob fiber, with a high content of fiber, at least one n-3 fatty acid, and at least one cholesterol-lowering active ingredient.
  • the active compound combination according to the invention is applied, in addition to the previously described effect of lowering total cholesterol, the ratio of HDL and LDL to the "good" HDL cholesterol shifts.
  • an additional positive effect on health is achieved by the dietetic foods according to the invention by means of an increased supply of n-3 fatty acids.
  • the DHA which is preferably used according to the invention plays a special role here.
  • the active ingredient combination according to the invention can be processed. Balance the body's intake of essential n-3 fatty acids, which experience has shown after fiber administration and in particular as an undesirable side reaction when medication is used to treat high cholesterol levels with statins.
  • Locust bean products in the sense of the invention are the locust bean fruit itself and components obtained therefrom.
  • locust bean fibers which have a high total fiber content, determined according to AOAC method 985.29, of at least 30% by weight, preferably at least 60% by weight, particularly preferably at least 80% by weight, are preferably used. in relation to the dry matter).
  • Their water-insoluble fiber content, determined according to AOAC method 991.42, is at least 25% by weight, preferably at least 50% by weight, particularly preferably at least 70% by weight.
  • the carob fiber product For the production of the carob fiber product, it is particularly necessary to separate the water-soluble carob components from the pulp freed from the carob seeds and to heat them for (partial) denaturation of the condensed tannins. Other process steps include washing and separating steps, drying, grinding and, if necessary, screening. Fiber lengths of ⁇ 250 ⁇ m, preferably ⁇ 150 ⁇ m, in particular ⁇ 100 ⁇ m, are obtained.
  • the methods according to EP-A-0 616 780 and according to the unpublished PCT / EP03 / 08636 are particularly preferred. The preparations obtained in this way have a pronounced hypocholesterolemic and moderate triglyceride-lowering effect and can be used to fortify foods.
  • N-3 fatty acids in the sense of the invention include polyunsaturated long-chain fatty acids (polyunsaturated fatty acids, PUFAs) with a chain length> C1 with at least two double bonds understood, wherein the first of the at least two or more double bonds, starting from the alkyl end, is constituted between the carbon atoms C3 and C4 (see Table 1).
  • the n-3 fatty acids can be present as free fatty acids, esters, triglycerides, phospholipids, glycolipids, sphingolipids, waxes or sterol esters or by chemical or biocatalytic transesterification of the triglycerides, for. B.
  • n-3 fatty acid or n-3 active ingredients are used synonymously.
  • a content of at least 30 area% of TFA is particularly preferred, in particular of at least 40 area% of TFA and very particularly preferably of at least 60 area% of TFA.
  • n-3 active ingredients preferably of at least 2 of the n-3 active ingredients DHA, EPA and ALA and particularly preferably a mixture of the n-3 active ingredients DHA and EPA.
  • DHA n-3 active ingredients
  • EPA or DHA as the main constituent of the n-3 active ingredient is very particularly preferred, in particular the use of DHA as the only n-3 active ingredient.
  • a suitable source for one of the above is fish oils.
  • a suitable source of ALA are vegetable oils, especially linseed oil or hemp oil and the like. a.
  • N-3 active ingredients which are isolated from microorganisms are particularly preferred.
  • Preferred microorganisms are organisms of the Stramenopiles (or Labyrinthulomycota), particularly preferably of the order Thraustochytriales (Thraustchytriidea), in particular of the genera Schizochytrium, Thraustochytrium and Ulkenia, and also dinoflagellates (Dinophyta), preferably Crypthecohninium are preferably suitable for the production of DHA with a concentration of at least 20 area% of TFA, preferably of at least 30 area% of TFA and particularly preferably of at least 40 area% of TFA DHA.
  • n-3 fatty acids With regard to the production of n-3 fatty acids, reference is made in particular to the following publications: WO-A-91/07498, WO-A-91/11918, WO-A-96/33263 and WO-A-98/03671 ,
  • Additional sources for EPA and / or DHA are e.g. B. also microalgae such as Euglena (JP-A 60-196157), Nannochloropsis, Phaeodactylum and others (Tonon et al., Long chain polyunsaturated fatty acid production and partitioning to triacylglycerols in four microalgae. Phytochemistry 2002, 15-24), but also Bacteria, preferably z. B.
  • microalgae such as Euglena (JP-A 60-196157), Nannochloropsis, Phaeodactylum and others (Tonon et al., Long chain polyunsaturated fatty acid production and partitioning to triacylglycerols in four microalgae. Phytochemistry 2002, 15-24), but also Bacteria, preferably z. B.
  • Shewanella, Vibrio or Moritella (Cho and Mo, Screening and characterization of eicosapentaenoic acid-producing marine bacteria, Biotechnology Letters 1999, 215-218; JP-A-2000/245442; JP-A-63-216490, JP-A -2001 / 309797).
  • n-3 fatty acids is represented by transgenic organisms, preferably microorganisms and plants.
  • n-3 active ingredients can be used in the sense of the invention, which are derived from oils as described above (e.g. fish oils, vegetable oils or oils from microorganisms) by various methods known to the person skilled in the art (e.g. chromatography, absorption or adsorption processes) , Winterization etc.) are cleaned up or concentrated on.
  • Cholesterol-lowering active substances in the sense of the invention are understood to be active substances which can lower an elevated cholesterol level (> 200 mg / dl), in particular LDL cholesterol levels> 130 mg / dl. These are characterized by the fact that they specifically influence certain metabolic processes and thus lead to a secondary reduction in LDL cholesterol and total cholesterol (usually between 10-55%).
  • the active substances in the context of the invention include cholesterol-lowering substances from the group of statins, bile acid absorption inhibitors and bile acid sequestrants, cholesterol absorption inhibitors, fibrates, nicotinic acid derivatives, but also the group of phytosterols and plant levels and cholesterol-lowering plant extracts.
  • lovastatin [s. Fig. 1 below] (e.g. US-A-4,231,938), Paravastatin (e.g. US-A-4,346,227), Simvastatin [s. Fig. 2 below] (e.g. US-A 4,444,784), fluvastatin (e.g. US-A-5,354,772), atorvastatin (e.g. US-A-5,273,995) or cerivaststatin (e.g. US A-5, 177,080) understood that act specifically by inhibiting cholesterol synthesis (HMG CoA reductase inhibitors) in the liver.
  • HMG CoA reductase inhibitors HMG CoA reductase inhibitors
  • Fig. 1 Lovastatin
  • Fig. 2 Simvastatin
  • Inhibitors of bile acid absorption in the sense of the invention are understood to mean substances which prevent the reuptake of bile acids in the intestine / ileum via a receptor-mediated process.
  • These are in particular benzothiazepine derivatives (for example US Pat. No. 5,998,400, US Pat. No. 6,277,831), benzothiepin-1,1-dioxide derivatives (for example US Pat. No. 6,221,897, WO-A- 97/33882), in particular compounds according to Figures 3 and 4 below, which specifically block the bile acid reabsorption in the intestine, in particular in the ileum.
  • Bile acid sequestrants act as polymeric ion exchange resins in the intestine, specifically on bile acids, but also on cholesterol, and lead to an increased excretion of the substances mentioned.
  • This group of active ingredients includes a. Cholestyramine, colestipol or colesevlam hydrochloride. The two compounds mentioned are distinguished by a significantly weaker activity than statins or inhibitors of bile acid absorption.
  • Cholesterol absorption inhibitors are active substances that inhibit the receptor-mediated transport of cholesterol in the intestine and thus increase the excretion of cholesterol, which ultimately leads to a moderate decrease in serum cholesterol levels. These include, in particular, hydroxy-substituted ones Group 1 Azetidinone Cholesterol Absorption Inhibitors - (4-fluorophenyl) -3 (R) - [3 (S) - (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl)] - 4 (S) -4-hydroxyphenyl) -2-azetidinone ) and 1 - (4-fluorophenyl) -3 (R) - [3 (R) - (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl)] - 4 (S) -4-hydroxyphenyl) -2-azetidinone) and their pharmacological effective salts or substituted ⁇ -lactam cholesterol absorption inhibitors (e.g. WO-A-95/35277
  • the group of fibrates includes a. Clofibrate, etophylline clofibrate, bezafibrate, ciprofibrate, clinofibrate, binifibrate, lifibrol, fenofibrate, gemfibrozil or etofibrate.
  • fibrates have a moderate lowering effect on LDL cholesterol with a slight improvement in HDL cholesterol values. Serum triglyderides are more affected by fibrates.
  • Nicotinic acid derivatives in the sense of the invention are natural or synthetically produced nicotinic acid, its esters or synthetic derivatives such as, for. B. niceritrol, nicofuranose, ß-pyridylcarbinol or acipimox. This group of substances has a moderate effect on total and LDL cholesterol with improved HDL cholesterol levels.
  • Phytosterols in the sense of the invention are understood to mean 4-demethylsterols, 4-monomethyl sterols and 4,4-dimethyl sterols and the respective esters as well as plant extracts, mixtures and foods rich in phytosterols. These include ß-sitosterol, campesterol, stigmatosterol, brassicasterol, desmosterol, chalinosterol, poriferasterol, clionasterol and all their natural or synthetic or isomeric derivatives.
  • Vegetable stanols are understood to mean hydrogenated plant sterols such as, for example, B. Campestanol, Sitostanol and the respective esters as well as vegetable extracts, mixtures and foods rich in vegetable stanols.
  • compositions with a cholesterol-lowering effect include artichoke extracts and extracts from garlic and guggulipid. They have long been used as natural remedies and show moderate effectiveness on total and LDL cholesterol levels.
  • the agents according to the invention contain a carob product, in particular carob fiber, at least one cholesterol-lowering active ingredient and at least one n-3 fatty acid.
  • the cholesterol-lowering agents can contain conventional additives such as solvents, fillers, carriers such as methyl cellulose, sweetening carbohydrates and other sweeteners, flavors, antioxidants and preservatives.
  • the combination of a carob product, in particular carob fiber, with at least one n-3 fatty acid and at least one active ingredient can also be administered in the form of two or more different dosage forms.
  • carob products in particular the carob fiber, and for the n-3 fatty acids.
  • the direct addition of the carob product, in particular the carob fiber, and the n-3 fatty acids in foodstuffs produced in-house as well as use in the form of food supplements typical (e.g. tablets, dragees, hard or soft capsules, sachets, granules, bars, etc .) possible, while the active ingredients are administered rather in the manner typical of medicines (including tablets, coated tablets, hard or soft capsules, sachets, granules, etc.).
  • the dietetic foods according to the invention contain the food components in amounts which are required for administration 2 to 4 times a day to achieve the therapeutic effect.
  • the carob product or the carob fiber component is contained in the products according to the invention in concentrations which bring about a significant cholesterol reduction or influence the HDL ⁇ DL ratio in a positive manner.
  • the daily dose of carob fiber can be in the range of 1-25 g, usually 5-15 g.
  • n-3 fatty acids are contained in the products according to the invention in concentrations which, in synergy with the carob products described above, bring about a significant reduction in cholesterol and the HDL / LDL ratio in a positive manner
  • the daily dose of n-3 fatty acids can be in the range of 50 mg to 10 g, usually from 100 mg to 5 g and preferably from 200 mg to 2 g.
  • Locust bean product, in particular locust bean fiber, and n-3 fatty acids are used in these amounts in combination with the daily doses of the active ingredients if a particularly extensive reduction in the cholesterol level is desired.
  • concentrations of active ingredients previously required for individual use the use concentrations can be reduced by up to 50-90% due to synergies.
  • the additives which may be present can advantageously be added in concentrations of 1-90% by weight, in particular 10-60% by weight (based on the particular preparation form).
  • the active ingredient combination according to the invention can be taken up at a specific time of day or distributed over the day, the quantitative ratios of active ingredient, locust bean product, in particular locust bean fiber, and n-3 fatty acid corresponding to the above-mentioned ratios when ingesting smaller doses.
  • the procedure can preferably be such that the desired amounts of carob product, in particular carob fiber, n-3 fatty acids and active ingredient are mixed with one another, spray-dried, freed from the solvent, agglomerated and / or instantized.
  • carob product in particular carob fiber, n-3 fatty acids and active ingredient
  • all common food technology but also Gallic manufacturing processes such as pressing, kneading or coating can be used.
  • the n-3 fatty acids can be added to the mixture in pure form or encapsulated or microencapsulated, it being possible to use all methods familiar to the person skilled in the art such as coacervation, spray drying or fluidized bed drying for the encapsulation or microencapsulation. Inclusion in liposomes or micelles is also possible.
  • n-3 fatty acids can be added to the mixture in a form which provides a continuous (retarding) release of the fatty acids in the body allowed.
  • Suitable processes for producing these slow release formulations are, for example, coating processes or the use of suitable capsule matrices in the (micro) encapsulation.
  • the carob product in particular the carob fiber, can itself be used as a carrier or matrix for the n-3 fatty acids.
  • locust bean products in particular locust bean fiber, n-3 fatty acids and cholesterol-lowering active ingredients
  • the addition of locust bean products, in particular locust bean fiber, and n-3 fatty acids to the active ingredients does not reduce the activity of the active ingredients through non-specific interference, but that the effects observed go far beyond those achievable with individual administration of the three groups of substances ,
  • the agents according to the invention thus make it possible to achieve a therapeutically often desirable, stronger lowering of the cholesterol level than previously or to achieve effects in a comparable amount as before, but with lower amounts of active ingredient.
  • undesirable side effects, which frequently occur during the administration of cholesterol-lowering active ingredients, can thus be reduced or avoided entirely.
  • the combination of active substances according to the invention thus represents a significant advance in drug therapy for hypercholesterolemia or hyperlipidemia.
  • the active compound combinations according to the invention are expediently used in a suitable preparation which is coordinated with the most effective quantitative ratios.
  • These preparations can also contain other ingredients (additives) to improve resolution such as soluble Carriers, tablet disintegrants such.
  • sweeteners such as sucrose, glucose, fructose and other carbohydrates, sugar alcohols such as.
  • sorbitol, xylitol, maltitol and isomalt or sweeteners such as.
  • the agents according to the invention can also be administered separately in the form of a pharmaceutical preparation of the active ingredient and in the form of a food or food supplement containing the carob product, in particular carob fiber, and the n-3 fatty acids.
  • the carob product in particular the carob fiber
  • the carob product can be used as a carrier of the n-3 fatty acids.
  • the separate administration of two foods or nutritional supplements is possible, one food or nutritional supplement containing the carob product and the other containing the n-3 fatty acid (s).
  • the common pharmaceutical dosage forms such as tablets, capsules, solutions for ingestion as drops or powdered preparation or granules to be dissolved are suitable for the active ingredient.
  • any food into which the carob product and the n-3 fatty acid can be incorporated is basically suitable as a food, with limits arising from the properties of the food component and the intended use. Accordingly, cereal-based foods such as baked goods, cereals, snack bars and fruit bars, desserts, special diet preparations such as beverages and in particular powdered drinks based on milk, fruit concentrates or powders, carbohydrates or sugar alcohols would be particularly suitable. With phytosterols and plant stanols, fatty foods such as B. vegetable spreads, dressings and dairy products.
  • Powdered preparation (for one serving size)
  • Lovastatin MSD Sharp and Dome GmbH, D-85540 Haar
  • carob fiber Caromax ® , Nutrinova, Frankfurt
  • DHA-rich algae oil (DHA content 43 area% of TFA; Nutrinova, Frankfurt) 150 mg xanthan (stabilizer) 150 mg

Abstract

Die Erfindung betrifft eine cholesterinsenkende Wirkstoffkombination, enthaltend mindestens ein cholesterinsenkendes Johannisbrotprodukt, insbesondere wasserunlösliche Johannisbrotfaser, mindestens eine n-3-Fettsäure und mindestens einen cholesterinsenkenden Wirkstoff. Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung solcher Wirkstoffkombinationen sowie ihre Verwendung.

Description

Cholesterinsenkendes Mittel, enthaltend eine n-3-Fettsäure
Die Erfindung betrifft eine Wirkstoffkombination zur Senkung des Cholesterinspiegels, enthaltend mindestens ein cholesterinsenkendes Johannisbrotprodukt, insbesondere Johannisbrotfaser, mindestens eine n-3-Fettsäure sowie mindestens einen cholesterin- senkenden Wirkstoff. Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung solcher Wirkstoffkombinationen sowie ihre Verwendung.
Im Rahmen einer unausgewogenen Ernährung zeigt sich bei breiten Bevölkerungs- schichten ein überhöhter Gehalt an Blutfettwerten, insbesondere an Blutcholesterin- werten. Ein Cholesterinwert von über 200 mg/dl, insbesondere LDL-Cholesterinwerte über 130 mg/dl, wird als einer der Hauptrisikofaktoren für Herz/Kreislauferkrankungen angesehen. Daher ist eine therapeutische Behandlung im Falle von wesentlich erhöhten Cholesterinwerten, insbesondere LDL-Cholesterin, und erhöhten Blutfett- werten dringend geboten. Hierzu wurden bisher verschiedene Lösungsansätze beschrieben. Neben der meist nur schwach wirksamen Umstellung der Lebens- und Ernährungsweise wurde eine Reihe spezieller Wirkstoffe entwickelt, die auf unterschiedliche Weise in die Aufnahme und den Stoffwechsel von Cholesterin eingreifen. Dies sind unter anderem pharmakologisch wirksame Substanzen wie Statine (s. z. B. US-A-4,231 ,938; US-A-4,444,784; US-A-4,346,227), Inhibitoren der Gallensäure- resorption (s. z. B. US-A-5,998,400; US-A-6,277,831 ; US-A-6,221 ,897) oder Gallen- säuresequestrantien (s. z. B. US-A-4,027,009). Alle diese Wirkstoffe müssen unter ärztlicher Verordnung und Kontrolle eingenommen werden.
Zu den Wirkstoffen können auch aus pflanzlichen Quellen isolierte Cholesterinsenker gezählt werden. Hier ist v. a. die cholesterinsenkende Wirkung einer Gruppe von Pflanzensterinen, insbesondere Phytosterole, Phytostanole und die Ester der genannten Verbindungsklassen (s. z.B. WO-A-96/38047, WO-A-99/56558, US-A- 6,087,353) zu nennen. Vor allem letztere sind aber nicht für alle Bevölkerungsgruppen zum Verzehr geeignet (z. B. Ausschluss für Schwangere oder Kleinkinder) und oftmals in ihrer Anwendung beschränkt. Weitere natürliche cholesterinsenkende Wirkstoffe schließen auch Extrakte aus weiteren pflanzlichen Quellen ein wie z. B. Artischocken- extrakte, tocotrienolreiche Extrakte, Knoblauch oder Guglipidextrakte.
Demgegenüber stehen Lebensmittelkomponenten, die mehrfach gezeigt haben, dass sie bei ausreichender Aufnahme signifikant das Risiko von Herzkreislauferkrankungen, insbesondere auch durch Senkung erhöhter Cholesterinspiegel, senken können. Es ist allgemein bekannt, dass eine ballaststoffreiche Ernährung im Vergleich zu einer ballaststoffarmen Diät mit einem niedrigeren Risiko von Herzkreislauferkrankungen verbunden ist. Neben Vollkorngetreide (Weizen, Hafer, Gerste, Roggen, aber auch Getreidekleien wie Haferkleie, Reiskleie, Weizenkleie, Sojakleie usw.), das allgemein ballaststoff reich ist, können auch andere Ballaststoffe einen Beitrag zur Reduktion des Herzkreislaufrisikos und des erhöhten Cholesterinspiegels leisten. So zeigen eine Reihe von wasserlöslichen Ballaststoffen wie z. B. ß-Glucan (aus Hafer oder Gerste), Psyllium, Pektin oder Guargummi eine senkende Wirkung auf den Blutcholesterin- spiegel (Brown et al. 1999; Am. J. Clin. Nutr. 69: 30-42).
Es sind weiterhin wasserunlösliche Johannisbrotfasern als Lebensmittelkomponenten bekannt, beispielsweise solche, hergestellt nach einem Verfahren gemäß EP-A- 0616780 , die Serumcholesterinwerte, insbesondere das LDL-Cholesterin, signifikant senken können (Zunft et al. 2001 , Adv. In Ther. 18: 230-36). Dabei bleibt der HDL- Wert konstant, so dass sich das wichtige LDL/HDL-Verhältnis zum "guten Cholesterin" hin verschiebt und somit das Arterioskleroserisiko abnimmt. Die deutliche Wirkung dieses unlöslichen, nicht viskosen Präparates war umso überraschender, da solche Cholesterinsenkungen im Allgemeinen nur bei viskosen, löslichen Ballaststoffen auftreten.
Zu den weiteren Lebensmittelkomponenten, die zu einer signifikanten Verminderung des Risikos für Herzkreislauferkrankungen beitragen können, gehören die n-3-Fett- säuren. Es ist bekannt, dass in den meisten Industrienationen die Versorgung mit n-3- Fettsäuren mangelhaft ist. Dagegen ist insbesondere der Gesamtfettanteil in der Ernährung sowie die Zufuhr an gesättigten Fettsäuren und n-6-Fettsäuren zu hoch. Dies beruht auf einer Veränderung unserer Nahrungszusammensetzung, die vor allem in den letzten ca. 150 Jahren stattgefunden hat und die mit dem Auftreten verschie- dener chronischer (Zivilisations-) Krankheiten, insbesondere Herzkreislauferkrankungen - der Haupttodesursache in Industrienationen -, korreliert wird. Eine Vielzahl von Studien hat inzwischen gezeigt, dass durch die gezielte Erhöhung der Zufuhr von n-3-Fettsäuren, insbesondere AII-cis-5,8,11 ,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) und All- cis-4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA), das Herzkreislaufrisiko signifikant reduziert werden kann [GISSI-Prevenzione Investigators (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'lnfarto miocardico), Dietary suplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and Vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-pevenzione trial. Lancet. 1999;354:447-455; Burr et al. Effects of changes in fat, fish, and fibre intake on death and myocardial reinfarction: diet and reinfarction trial (DART), The Lancet, 1989, 757-761 ]. Dementsprechend wird von vielen verschiedenen Organisationen (WHO, FAO, AHA, ISSFAL, British Nutrition Foundation u.v.a.) empfohlen, die Zufuhr von n-3- Fettsäuren signifikant zu erhöhen. Dabei zeigt sich (je nach Empfehlung) eine Versorgungslücke von mindestens 0,5 bis 1 ,5 g an n-3- Fettsäuren. Die meisten Empfehlungen beziehen sich dabei auf die Zufuhr von n-3- Fettsäuren (insbesondere DHA und EPA) durch den regelmäßigen Verzehr (mindestens 2 x wöchentlich) von fettigem Meeresfisch. Die positiven Effekte zur Reduzierung des Herzkreislaufrisikos durch n-3-Fettsäuren sind zwar oft nicht im Detail klar, werden aber vor allem in Verbindung gebracht mit positiven Auswirkungen auf einige der Hauptrisikofaktoren für Herzkreislauferkrankungen wie Arteriosklerose, Bluthochdruck, Plasmatriglyceridspiegel, Arrhythmien und Herzfrequenzvariabilität. Interessanterweise scheinen die n-3- Fettsäuren keinen oder nur einen schwachen Einfluss auf einen weiteren der Hauptrisikofaktoren, den Cholesterinspiegel, zu haben. Es wird allenfalls eine geringe Verschiebung des LDL/HDL-Verhältnisses zum "guten Cholesterin" diskutiert (Gylling and Miettinen, Curr Control Trials Cardiovasc Med 2001 , 123-128).
Die erreichbaren Effekte liegen bei all diesen Lebensmittelkomponenten aber deutlich unter denen, die mit therapeutischen Wirkstoffen erreicht werden, und damit weitaus niedriger als wünschenswert. Auch wenn eine mit Ballaststoffen, insbesondere mit Johannisbrotfaser, angereicherte Diät einen Beitrag zur Kontrolle des Cholesterin- spiegels und der Blutfettwerte leisten kann, ist sie in vielen Fällen, insbesondere bei sehr hohen Cholesterinspiegeln (Gesamtcholesterin >300 mg/dl), zur nachhaltigen Absenkung nicht ausreichend. Ebenso kann eine mit n-3-Fettsäuren, insbesondere mit All-cis-9,12,15-Octadecatriensäure (ALA), EPA und DHA angereicherte Diät einen wertvollen Beitrag zur allgemeinen Reduzierung des Herzkreislaufrisikos und zur Verbesserung der allgemeinen Gesundheit leisten, aber in vielen Fällen, insbesondere bei erhöhtem Herzkreislaufrisiko (z. B. nach einem Herzinfarkt), ist dies allein nicht ausreichend.
Eine cholesterinsenkende Wechselwirkung zwischen Johannisbrotprodukten, n-3- Fettsäuren und cholesterinsenkenden Wirkstoffen ist nicht bekannt. Allerdings gibt es Hinweise, dass viskose Fasern wie Pektin mit n-3-Fettsäuren einen synergistischen Effekt bei der Cholesterinsenkung haben können (V. Bartz 2002, Ernährung & Medizin 17, 149-150). Da Johannisbrotprodukte, insbesondere Johannisbrotfaser, nicht viskos sind, ist eine cholesterinsenkende Wechselwirkung nicht naheliegend, erst recht keine synergistische. So ist beispielsweise sogar eine antagonistische Wirkung der wasserunlöslichen Fasern des Johannisbrotfruchtfleischs mit dem viskosen Ballaststoff Johannisbrotkernmehl beschrieben worden (Peres-Olleros et al. 1999; J. Sei. Food Agric. 79, 173-178). Auch zeigte z. B. eine zusätzliche tägliche Gabe von 56 g Haferkleie zu einer Therapie mit Nicotinsäure keine weitere Absenkung des LDL- Cholesterins (Keenan J.M. et al.: J. Farn. Pract. 34 (1992), 313-319).
Die rein pharmakologischen Cholesterinsenker haben den Nachteil, dass zur Erreichung der Therapieziele zum Teil erhebliche Konzentrationen eingesetzt werden müssen. Dabei können unerwünschte, zum Teil lebensbedrohliche Nebenwirkungen auftreten, auch in Kombination mit anderen Therapiemitteln. Kombinationstherapien zur Erhöhung der Wirksamkeit mit verschiedenen cholesterinsenkenden Wirkstoffen oder auch anderen Therapiemitteln wie z. B. für Herz-Kreislauferkrankungen sind aufgrund verschiedener gefährlicher Kontraindikationen nicht immer nutzbar. So zeigen z. B. Kombinationen von Fibraten mit Statinen eine erhöhte Gefahr für Myopathiesyndrome, die im Fall von Kombinationen von Cerivastatin mit Gemfibrozil sogar tödlich enden konnten. Des weiteren sind Sättigungseffekte bekannt, welche bewirken, dass mit einer erhöhten Aufnahme des Wirkstoffs nur noch geringfügige zusätzliche Reduktionen des Cholesterinspiegels erzielt werden. Ein weiterer Nachteil sind die hohen Kosten, die bei Langzeittherapien mit den meist sehr teuren pharmakologischen Cholesterin- senkern auftreten.
Bei den aus pflanzlichen Quellen isolierten Cholesterinsenkem (z. B. Phytosterine) gibt es Mengenbegrenzungen, um unerwünschte Nebenwirkungen zu vermeiden.
Es besteht daher nach wie vor ein Bedarf an cholesterinsenkenden Mitteln, die bei gleicher oder sogar verbesserter Wirksamkeit die verabreichten Mengen des jeweiligen Wirkstoffes reduzieren und somit die eventuell vorhandenen Nebenwirkungen und Kosten, insbesondere von Langzeittherapien, verringern.
Diese Aufgabe wird gelöst durch Bereitstellen einer Wirkstoffkombination zur Senkung des Cholesterinspiegels, enthaltend mindestens ein Johannisbrotprodukt, insbesondere Johannisbrotfaser, mit einem hohen Gehalt an Ballaststoffen, mindestens eine n-3-Fettsäure, sowie mindestens einen cholesterinsenkenden Wirkstoff. Dabei tritt bei Applikation der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination neben dem vorher beschriebenen Effekt der Gesamtcholesterolsenkung eine Verschiebung des Verhältnisses von HDL und LDL hin zum "guten" HDL-Cholesterol ein.
Weiterhin wird diese synergistische Reduktion des Cholesterinspiegels durch die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination in vorteilhafter Weise ergänzt durch den bekannten positiven Einfluss von n-3-Fettsäuren auf das kardiovaskuläre System (s. o.)
Unabhängig von den bereits beschriebenen positiven Effekten auf die Herzkreislaufgesundheit wird durch die erfindungsgemäßen diätetischen Lebensmittel mittels einer erhöhten Zufuhr von n-3-Fettsäuren ein zusätzlicher positiver Effekt auf die Gesundheit erreicht. Eine besondere Rolle spielt dabei die erfindungsgemäß bevorzugt eingesetzte DHA. Weiterhin kann die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination eine Verar- mung des Körpers an essentiellen n-3-Fettsäuren ausgleichen, welche erfahrungsgemäß nach Gabe von Ballaststoffen und insbesondere als unerwünschte Nebenreaktion bei einer medikamentösen Behandlung von hohen Cholesterinwerten mit Statinen resultieren kann.
Eine Therapie mit der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination hat also einen förderlichen Effekt auf die Gesundheit über die eigentliche Herzkreislaufgesundheit hinaus.
Johannisbrotprodukte im Sinne der Erfindung sind die Johannisbrotfrucht selbst sowie daraus gewonnene Komponenten. Bevorzugt genutzt im Sinne der Erfindung werden Johannisbrotfasern, die durch einen hohen Gehalt an Gesamtballaststoffen, bestimmt nach AOAC-Methode 985.29, von mindestens 30 Gew.-%, bevorzugt mindestens 60 Gew.-%, besonders bevorzugt mindestens 80 Gew.-%, (jeweils bezogen auf die Trockenmasse) gekennzeichnet sind. Ihr Gehalt an wasserunlöslichen Ballaststoffen, bestimmt nach AOAC-Methode 991.42, beträgt mindestens 25 Gew.-%, bevorzugt mindestens 50 Gew.-%, besonders bevorzugt mindestens70 Gew.-%.
Für die Herstellung des Johannisbrotfaserproduktes sind insbesondere die Abtrennung der wasserlöslichen Johannisbrotkomponenten vom von den Johannisbrotkernen befreiten Fruchtfleisch und eine Erhitzung zur (partiellen) Denaturierung der kondensierten Tannine notwendig. Weitere Prozessschritte beinhalten Wasch- und Abtrennschritte, Trocknung, Vermahlung und gegebenenfalls Siebung. Man erhält dabei Faserlängen von <250 μm, bevorzugt <150 μm, insbesondere <100 μm. Besonders bevorzugt sind die Verfahren nach EP-A-0 616 780 und nach der unveröffentlichten PCT/EP03/08636. Die so gewonnenen Präparate zeigen eine ausgeprägte hypocholesterolämische und moderate triglyceridsenkende Wirkung und können zur Anreicherung von Lebensmitteln genutzt werden.
Unter n-3- Fettsäuren (omega-3-Fettsäure, ω-3-Fettsäuren) im erfindungsgemäßen Sinn werden mehrfach ungesättigte langkettige Fettsäuren (polyunsaturated fatty acids, PUFAs) mit einer Kettenlänge >C1 mit mindestens zwei Doppelbindungen verstanden, wobei die erste der mindestens zwei oder mehr Doppelbindungen, ausgehend vom Alkylende, zwischen den Kohlenstoffatomen C3 und C4 konstituiert ist (vergl. hierzu Tabelle 1). Dabei können die n-3- Fettsäuren sowohl als freie Fettsäuren, Ester, Triglyceride, Phospholipide, Glycolipide, Sphingolipide, Wachse oder Sterolester vorliegen oder durch chemische oder biokatalytische Umesterung der Triglyceride z. B. mit Hilfe geeigneter Enzyme (Lipasen) in Form ihrer einwertigen Alkoholester angereichert worden sein. All diese Substanzen sowie Produkte, welche diese Substanzen in Konzentrationen von mindestens 15 Area-% of TFA (s. u.) enthalten, werden im Folgenden unter den Begriffen n-3-Fettsäure oder n-3-Wirkstoffe zusammengefasst, die Begriffe werden synonym verwendet.
Tabelle 1 : n-3-Fettsäuren
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Bevorzugt im Sinne der Erfindung ist die Verwendung eines n-3-Wirkstoffes mit einem Gehalt an n-3-Fettsäuren von mindestens 20 Area-% of TFA (Area-% beziehen sich auf die AOCS Official Method Ce 1 b-89; TFA = Total Fatty Acid). Besonders bevorzugt ist ein Gehalt von mindestens 30 Area-% of TFA, insbesondere von mindestens 40 Area-% of TFA und ganz besonders bevorzugt von mindestens 60 Area-% of TFA.
Weiterhin bevorzugt im Sinne der Erfindung sind Mischungen der verschiedenen n-3-Wirkstoffe, bevorzugt von mindestens 2 der n-3-Wirkstoffe DHA, EPA und ALA und besonders bevorzugt eine Mischung der n-3-Wirkstoffe DHA und EPA. Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung von EPA oder DHA als Hauptbestandteil des n-3-Wirkstoffes, insbesondere die Verwendung von DHA als einzigem n-3-Wirkstoff.
Eine geeignete Quelle für eine o. g. Mischung aus EPA und DHA sind Fischöle. Eine geeignete Quelle für ALA sind Pflanzenöle, insbesondere Leinsamenöl oder Hanföl u. a.
Besonders bevorzugt sind n-3-Wirkstoffe, welche aus Mikroorganismen isoliert werden. Bevorzugte Mikroorganismen sind Organsimen der Stramenopiles (oder Laby- rinthulomycota), besonders bevorzugt der Ordnung Thraustochytriales, (Thraustchy- triidea) , insbesondere der Gattungen Schizochytrium, Thraustochytrium und Ulkenia, sowie Dinoflagellaten (Dinophyta), bevorzugt Crypthecodinium, insbesondere C. cohnii., welche sich bevorzugt für die Gewinnung von DHA mit einer Konzentration von mindestens 20 Area-% of TFA, bevorzugt von mindestens 30 Area-% of TFA und besonders bevorzugt von mindestens 40 Area-% of TFA DHA eignen. Dabei wird bezüglich der Herstellung von n-3-Fettsäuren insbesondere Bezug genommen auf die nachfolgenden Veröffentlichungen: WO-A-91/07498, WO-A-91/11918, WO-A- 96/33263 und WO-A-98/03671.
Als weitere Quellen für EPA und/oder DHA bieten sich z. B. auch Mikroalgen wie Euglena (JP-A 60-196157), Nannochloropsis, Phaeodactylum und andere (Tonon et al., Long chain polyunsaturated fatty acid production and partitioning to triacylglycerols in four microalgae. Phytochemistry 2002, 15-24), aber auch Bakterien an, bevorzugt z. B. Shewanella, Vibrio oder Moritella (Cho und Mo, Screening and characterization of eicosapentaenoic acid-producing marine bacteria, Biotechnology Letters 1999, 215-218; JP-A-2000/245442; JP-A-63-216490, JP-A-2001/309797).
Eine weitere mögliche Quelle für n-3-Fettsäuren stellen transgene Organismen, bevorzugt Mikroorganismen und Pflanzen, dar. Weiterhin können n-3-Wirkstoffe im erfindungsgemäßen Sinne verwendet werden, welche aus Ölen wie oben beschrieben (z. B. Fischöle, Pflanzenöle oder Öle aus Mikroorgansimen) durch verschiedene, dem Fachmann bekannte Methoden (z. B. Chromatographie, Ab- oder Adsorptionsverfahren, Winterisierung etc.) aufgereinigt bzw. auf konzentriert werden.
Unter cholesterinsenkenden Wirkstoffen im erfindungsgemäßen Sinn werden Wirkstoffe verstanden, die einen erhöhten Cholesterinspiegel (>200 mg/dl), insbesondere LDL-Cholesterolspiegel >130 mg/dl, senken können. Diese sind dadurch gekenn- zeichnet, dass sie spezifisch bestimmte Stoff Wechselprozesse beeinflussen und dadurch sekundär zu einer Senkung des LDL-Cholesterins und des Gesamt- cholesterins (in der Regel zwischen 10-55 %) führen.
Zu den Wirkstoffen im Sinne der Erfindung zählen cholesterinsenkende Stoffe aus der Gruppe der Statine, der Gallensäurenresorptionsinhibitoren und Gallensäuren- sequestrantien, Cholesterinabsorptionsinhibitoren, Fibrate, Nicotinsäurederivate, aber auch die Gruppe der Phytosterine und pflanzlichen Stande sowie cholesterinsenkende pflanzliche Extrakte.
Unter der Wirkgruppe Statine werden Verbindungen wie Lovastatin [s. Abb. 1 unten] (z. B. US-A-4,231 ,938), Paravastatin (z. B. US-A-4,346,227), Simvastatin [s. Abb. 2 unten] (z. B. US-A 4,444,784), Fluvastatin (z. B. US-A-5,354,772), Atorvastatin (z. B. US-A-5,273,995) oder Cerivaststatin (z. B. US-A-5, 177,080) verstanden, die spezifisch über eine Hemmung der Cholesterinsynthese (HMG CoA Reduktase Inhibitoren) in der Leber wirken. Diese Wirksubstanzen sind mehrfach beschrieben und werden zur Cholesterinabsenkung als Arzneimittel und zur Therapie (z. B. US-A-6, 180,660) breit eingesetzt.
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Abb. 1 : Lovastatin Abb. 2: Simvastatin
Unter Inhibitoren der Gallensäurenresorption im Sinne der Erfindung werden Substanzen verstanden, die die Wiederaufnahme von Gallensäuren im Darm/Ileum über einen Rezeptor-vermittelten Prozess verhindern. Dies sind insbesondere Benzo- thiazepinderivate (z. B. US-A-5,998,400, US-A-6,277,831), Benzothiepin-1 ,1-dioxid- derivate (z. B. US-A-6,221 ,897, WO-A-97/33882), insbesondere Verbindungen gemäß den Abbildungen 3 und 4 unten, die spezifisch im Darm, insbesondere im lleum, eine Blockade der Gallensäurerückresorption bewirken.
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Abb. 3: Benzothiepin-Derivate (mit R = C6H4NHZR3; R1,R4,R5 = Me, Et, Pr, Bu; R2 = H, OH, NH2, Amino(alkyl); R3 = Zuckerrest; Z = -(C=O)n-(C0-C1β)-Alk l-. -(C=O)n-(C0-C16)-Alkyl-NH-, -(C=O)n-(C0-C16)- Alkyl-O-, -(C=O)n-(C0-C16)-Alkyl-(C=O)m oder eine kovalente Bindung; n = 0 oder 1 ; m = 0 oder 1 , sowie deren Salze)
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Abb. 4: Benzothiazepin-Derivate
(mit R1 = Me, Et, Pr, Bu; R2 = H, OH; R3 = Zuckerrest; Z = -(C=O)n-(C0-C16)-Alkyl-, -(C=O)n-(C0-C16)-Alkyl-NH-, -(C=O)n-(C0-C16)-Alkyl-O-, -(C=O)n-(C0-C16)-Alkyl-(C=O)m oder eine kovalente Bindung; n = 0 oder 1 ; m = 0 oder 1 , sowie deren Salze)
Gallensäurensequestrantien wirken im Darm als polymere lonenaustauscherharze spezifisch auf Gallensäuren, aber auch Cholesterin, und führen zu einer verstärkten Exkretion der genannten Stoffe. Zu dieser Wirkstoffgruppe zählen u. a. Cholestyramin, Colestipol oder Colesevlam Hydrochlorid. Die beiden genannten Verbindungen zeichnen sich durch eine deutlich schwächere Wirksamkeit aus als Statine oder Inhibitoren der Gallensäureresorption.
Cholesterinabsorptionsinhibitoren sind Wirkstoffe, die im Darm den Rezeptorvermittelten Transport von Cholesterin inhibieren und somit die Ausscheidung des Cholesterins erhöhen, was letztendlich zu einer moderaten Absenkung der Serumcholesterinspiegel führt. Dazu zählen insbesondere Hydroxy-substituierte Azetidinon-Cholesterinabsorptionsinhibitoren der Gruppe 1 -(4-f luorophenyl)-3(R)-[3(S)- (4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl)]-4(S)-4-hydroxyphenyl)-2-azetidinon) und 1 -(4- fluorophenyl)-3(R)-[3(R)-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl)]-4(S)-4-hydroxyphenyl)-2- azetidinon) und ihre pharmakologisch wirksamen Salze oder auch substituierte ß-Lactam-Cholesterinabsorptionsinhibitoren (z. B. WO-A-95/35277, WO-A-02/058733, WO-A-02/50060).
Zur Gruppe der Fibrate gehören u. a. Clofibrat, Etophyllinclofibrat, Bezafibrat, Ciprofibrat, Clinofibrat, Binifibrat, Lifibrol, Fenofibrat, Gemfibrozil oder Etofibrat. Je nach Krankheitsbild haben Fibrate eine moderat senkende Wirkung auf LDL- Cholesterin bei leichter Verbesserung der HDL-Cholesterinwerte. Serumtriglyderide werden durch Fibrate stärker beeinflusst.
Nicotinsäurederivate im Sinne der Erfindung sind natürliche oder synthetisch herge- stellte Nicotinsäure, ihre Ester oder synthetischen Derivate wie z. B. Niceritrol, Nicofuranose, ß-Pyridylcarbinol oder Acipimox. Diese Substanzgruppe hat einen moderaten Effekt auf Gesamt- und LDL-Cholesterin bei gleichzeitig verbesserten HDL- Cholesterinspiegeln.
Unter Phytosterinen im Sinne der Erfindung werden 4-Demethylsterine, 4-Monomethyl- sterine und 4,4-Dimethylsterine und die jeweiligen Ester sowie pflanzliche Extrakte, Mischungen und Lebensmittel reich an Phytosterinen verstanden. Dazu zählen ß- Sitosterol, Campesterol, Stigmatosterol, Brassicasterol, Desmosterol, Chalinosterol, Poriferasterol, Clionasterol und alle ihre natürlichen oder synthetischen oder isomeren Derivate. Unter pflanzlichen Stanolen werden hydrierte Pflanzensterine verstanden wie z. B. Campestanol, Sitostanol und die jeweiligen Ester sowie pflanzliche Extrakte, Mischungen und Lebensmittel reich an pflanzlichen Stanolen.
Weitere pflanzliche Extrakte mit cholesterinsenkender Wirkung schließen u. a. Arti- schockenextrakte und Extrakte aus Knoblauch und Guggulipid mit ein. Sie wurden schon lange als Naturheilmittel eingesetzt und zeigen moderate Wirksamkeit auf den Gesamt- und LDL-Cholesterinspiegel. Die erfindungsgemäßen Mittel enthalten ein Johannisbrotprodukt, insbesondere Johannisbrotfaser, mindestens einen cholesterinsenkenden Wirkstoff und mindestens eine n-3-Fettsäure. Darüber hinaus können die cholesterinsenkenden Mittel übliche Additive wie Lösungsmittel, Füllstoffe, Trägerstoffe wie Methylcellulose, süßende Kohlenhydrate und andere Süßungsmittel, Aromen, Antioxidatien und Konservierungsmittel enthalten. Die Kombination eines Johannisbrotproduktes, insbesondere Johannisbrotfaser, mit mindestens einer n-3-Fettsäure und mindestens einem Wirkstoff kann auch in Form von zwei oder mehreren verschiedenen Darreichungsformen verabreicht werden. Dabei bieten sich für die Johannisbrotprodukte, insbesondere die Johannisbrotfaser, und für die n-3-Fettsäuren gängige Lebensmittelapplikationen wie Backwaren, Cerealien, Snack- oder Fruchtriegel oder Getränkepulver an. Darüber hinaus ist auch der direkte Zusatz des Johannisbrotproduktes, insbesondere der Johannisbrotfaser, und der n-3-Fettsäuren in Lebensmittel eigener Herstellung sowie ein Einsatz in Nahrungsergänzungsmittel-typischer Form (u. a. Tabletten, Dragees, Hart- oder Weichkapseln, Sachets, Granulate, Riegel usw.) möglich, während die Wirkstoffe eher in Arzneimittel-typischer Weise verabreicht werden (u. a. Tabletten, Dragees, Hart- oder Weichkapseln, Sachets, Granulate usw.).
Die erfindungsgemäßen diätetischen Lebensmittel enthalten die Lebensmittelkom- ponenten in Mengen, die bei 2- bis 4maliger täglicher Verabreichung zur Erzielung des therapeutischen Effektes erforderlich sind.
Das Johannisbrotprodukt oder die Johannisbrotfaserkomponente ist in den erfindungsgemäßen Produkten in Konzentrationen enthalten, die eine deutliche Cholesterin- Senkung bewirken bzw. das HDLΛDL-Verhältnis in positiver Weise beeinflussen. Die Tagesdosis an Johannisbrotfaser kann dabei im Bereich von 1 - 25 g, üblicherweise von 5 - 15 g, liegen.
Die n-3-Fettsäuren sind in den erfindungsgemäßen Produkten in Konzentrationen enthalten, die in Synergie mit den oben beschriebenen Johannisbrotprodukten eine deutliche Cholesterinsenkung bewirken und das HDL/LDL-Verhältnis in positiver
Weise beeinflussen. Die Tagesdosis an n-3-Fettsäuren kann dabei im Bereich von 50 mg bis 10 g, üblicherweise von 100 mg bis 5 g und bevorzugt von 200 mg bis 2 g liegen.
Johannisbrotprodukt, insbesondere Johannisbrotfaser, und n-3- Fettsäuren werden in diesen Mengen in Kombination mit den tagesüblichen Dosen der Wirkstoffe eingesetzt, wenn eine besonders weitgehende Reduktion des Cholesterinspiegels angestrebt wird. Für die bisher für Einzelanwendung notwendigen Konzentrationen an Wirkstoffen können die Einsatzkonzentrationen aufgrund von Synergien um bis zu 50-90% reduziert werden. Die ggf. vorhandenen Additive können in Konzentrationen zweck- mäßigerweise von 1-90 Gew.-%, insbesondere von 10-60 Gew.-%, (bezogen auf die jeweilige Zubereitungsform) zugesetzt werden.
Die Aufnahme der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination kann zu einem bestimmten Tageszeitpunkt erfolgen oder über den Tag verteilt, wobei die Mengenverhältnisse von Wirkstoff, Johannisbrotprodukt, insbesondere Johannisbrotfaser, und n-3-Fettsäure bei der Aufnahme kleinerer Dosen den oben genannten Verhältnissen entsprechen.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel kann bevorzugt so verfahren werden, dass die gewünschten Mengen an Johannisbrotprodukt, insbesondere Johannisbrotfaser, n-3-Fettsäuren und Wirkstoff miteinander gemischt werden, sprühgetrocknet werden, vom Lösungsmittel befreit, agglomeriert und/oder instantisiert werden. Des Weiteren können alle gängigen lebensmitteltechnologischen, aber auch gallenischen Herstellungsverfahren wie Pressen, Kneten oder Dragieren verwendet werden. Die n-3-Fettsäuren können der Mischung in reiner Form oder verkapselt bzw. mikrover- kapselt zugesetzt werden, wobei zur Verkapselung bzw. Mikroverkapselung alle dem Fachmann geläufige Verfahren wie Coazervation, Sprühtrocknung oder Wirbelschichttrocknung genutzt werden können. Auch ein Einschluss in Liposome oder Micellen ist möglich.
Weiterhin können die n-3- Fettsäuren der Mischung in einer Form zugegeben werden, welche eine kontinuierliche (retardierende) Freisetzung der Fettsäuren im Körper erlaubt. Geeignete Verfahren zur Herstellung dieser "slow release"-Formulierungen sind beispielsweise Coatingverfahren oder die Verwendung geeigneter Kapselmatrices bei der (Mikro)Verkapselung.
Weiterhin kann das Johannisbrotprodukt, insbesondere die Johannisbrotfaser, selbst als Träger oder Matrix für die n-3-Fettsäuren eingesetzt werden.
Bei der gemeinsamen Verabreichung gemäß vorliegender Erfindung wurde gefunden, dass die kombinierte Aufnahme von Johannisbrotprodukten, insbesondere Johannis- brotfaser, n-3-Fettsäuren und cholesterinsenkenden Wirkstoffen zu einer deutlich stärkeren Absenkung des Cholesterinspiegels führt, als die Summe der Effekte bei Verabreichung der Einzelkomponenten. Überraschend dabei ist, dass die zusätzliche Gabe von Johannisbrotprodukten, insbesondere Johannisbrotfaser, und n-3-Fettsäuren zu den Wirkstoffen die Aktivität der Wirkstoffe nicht durch unspezifische Interferenz herabsetzt, sondern dass die beobachteten Wirkungen deutlich über die bei einzelner Verabreichung der drei Stoffgruppen erreichbaren Wirkungen hinausgehen.
Die erfindungsgemäßen Mittel erlauben damit, eine therapeutisch oft wünschenswerte, stärkere Absenkung des Cholesterinspiegels als bisher zu erreichen oder Effekte in vergleichbarer Höhe wie bisher, jedoch mit geringeren Wirkstoff mengen, zu erzielen. Insbesondere können somit unerwünschte Nebenwirkungen, welche häufig bei der Verabreichung von cholesterinsenkenden Wirkstoffen auftreten, vermindert oder gänzlich vermieden werden. Die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination stellt damit einen wesentlichen Fortschritt in der medikamentösen Therapie der Hypercholesterin- ämie oder Hyperlipidämie dar.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen werden zweckmäßigerweise in einer geeigneten, auf die am besten wirkenden Mengenverhältnisse abgestimmten Zube- reitung eingesetzt. Dafür kommen z. B. pulver- oder tablettenförmige Zubereitungen zur Auflösung, aber auch Kautabletten in Frage. Diese Zubereitungen können außerdem weitere Inhaltsstoffe (Additive) zur Verbesserung der Auflösung wie lösliche Trägerstoffe, Tablettensprengmittel wie z. B . Stärke, Cellulose, Bentonit, Pektin oder Peroxide und Carbonate in Kombination mit organischen Säuren und allgemein Farbstoffe, Süßungsmittel wie Saccharose, Glucose, Fructose und andere Kohlenhydrate, Zuckeralkohole wie z. B. Sorbit, Xylit, Maltit und Isomalt oder Süßstoffe wie z. B. Acesulfam-K, Cyclamat, Saccharin, Sucralose oder Aspartam und insbesondere Aromastoffe zur Verbesserung der Akzeptanz enthalten.
Die erfindungsgemäßen Mittel lassen sich aber auch getrennt in Form einer Arzneimittelzubereitung des Wirkstoffs und in Form eines das Johannisbrotprodukt, insbesondere Johannisbrotfaser, und die n-3-Fettsäuren enthaltenden Lebensmittels oder Nahrungsergänzungsmittels verabreichen. Insbesondere kann dabei das Johannisbrotprodukt, insbesondere die Johannisbrotfaser, als Träger der n-3-Fett- säuren eingesetzt werden. Weiterhin ist die getrennte Gabe von zwei Lebensmitteln oder Nahrungsergänzungsmitteln möglich, wobei das eine Lebensmittel oder Nahrungsergänzungsmittel das Johannisbrotprodukt und das andere die n-3-Fett- säure(n) enthält. Für den Wirkstoff kommen dabei die gängigen Arzneimitteldarrei- chungsformen wie Tablette, Kapsel, Lösung zur Einnahme als Tropfen oder aufzulösende pulverförmige Zubereitung oder Granulate in Frage. Bei dieser Kombinationstherapie eignet sich als Lebensmittel grundsätzlich jedes Lebensmittel, in das das Johannisbrotprodukt und die n-3-Fettsäure eingearbeitet werden können, wobei sich Grenzen aus den Eigenschaften der Lebensmittelkomponente wie aus dem vorgesehenen Verwendungszweck ergeben. Besonders geeignet wären demnach Lebensmittel auf Getreidebasis wie Backwaren, Cerealien, Snack- und Fruchtriegel, Desserts, spezielle Diätzubereitungen wie Getränke und insbesondere Pulvergetränke auf der Basis von Milch, Fruchtkonzentraten oder -pulvern, Kohlenhydraten oder Zuckeralkoholen. Bei Phytosterinen und Pflanzenstanolen kommen darüber hinaus fetthaltige Lebensmittel in Frage wie z. B. Pflanzenstreichfette, Dressings und Milchprodukte.
Im Folgenden wird die Erfindung anhand eines Beispiels erläutert. Beispiel
Pulverförmige Zubereitung (für eine Portionsgröße)
Lovastatin (MSD Sharp and Dome GmbH, D-85540 Haar) 10 mg Johannisbrotfaser (Caromax®, Nutrinova, Frankfurt) 3 g
DHA-reiches Algenöl (DHA-Gehalt 43 Area-% of TFA; Nutrinova, Frankfurt) 150 mg Xanthan (Stabilisator) 150 mg
Vanillin 15 mg
Das Präparat in 150 ml lauwarmer Milch durch Umrühren suspendieren und trinken.
* * * * *

Claims

Patentansprüche
1) Cholesterinsenkendes Mittel, enthaltend mindestens ein Johannisbrotprodukt, mindestens eine n-3-Fettsäure und mindestens einen cholesterinsenkenden Wirkstoff.
2) Mittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Johannisbrotprodukt Johannisbrotfruchtfleisch oder ein aus Johannisbrotfruchtfleisch gewonnenes Produkt ist.
3) Mittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Johannisbrotprodukt Johannisbrotfaser ist.
4) Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Johannisbrotfaser in Wasser unlöslich ist.
5) Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die n-3-Fettsäure eine mehrfach ungesättigte Fettsäure mit einer Kettenlänge >C12 mit mindestens zwei Doppelbindungen ist oder deren Ester, Triglycerid, Phos- pholipid, Glycolipid, Sphingolipid, Wachs oder Sterolester ist.
6) Mittel nach Anspruch 5, wobei die erste der mindestens zwei Doppelbindungen, ausgehend vom Alkylende, zwischen den Kohlenstoffatomen C3 und C4 konstituiert ist.
7) Mittel nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass die n-3-Fettsäure ausgewählt ist aus einer oder mehreren der folgenden Substanzen: All-cis- 9,12,15-Octadecatriensäure (ALA), AII-cis-6,9,12,15-Octadecatetraensäure, All- cis-11 ,14,17-Eicosatriensäure, AII-cis-8,11 ,14,17-Eicosatetraensäure, All-cis- 5,8,11 , 14, 17-Eicosapentaensäure (EPA), AII-cis-13,16,19-Docosatriensäure,
AII-cis-7,10,13,16,19-Docosapentaensäure (DPA) und AII- cis-4,7,10,13,16,19- Docosahexaensäure (DHA). 8) Mittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die n-3-Fettsäure All- cis-4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) ist.
9) Mittel nach einem der Ansprüche 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die n-3-Fettsäure nicht derivatisiert ist.
10) Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ausgewählt wird aus einer oder mehreren der folgenden Substanzen: Statine, Inhibitoren der Gallensäurenresorption, Cholesterinabsorptionsinhibi- toren, Fibraten, Nicotinsäurederivaten, Gallensäurensequestrantien, Phytosterinen, pflanzlichen Stanolen sowie cholesterinsenkende pflanzliche Extrakte.
11) Cholesterinsenkendes Kombinationspräparat enthaltend mindestens ein Johannisbrotprodukt, mindestens eine n-3-Fettsäure und mindestens einen cholesterinsenkenden Wirkstoff in getrennten Darreichungsformen.
12) Cholesterinsenkendes Kombinationspräparat nach Anspruch 11 , bei dem das Johannisbrotprodukt und die n-3-Fettsäure in einem Lebensmittel enthalten sind.
13) Cholesterinsenkendes Kombinationspräparat nach Anspruch 11 , bei dem der Wirkstoff in einem Lebensmittel oder einem Arzneimittel enthalten ist.
14) Verfahren zur Herstellung eines Mittels nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens ein Johannisbrotprodukt und mindestens eine n-3-Fettsäure und mindestens einen cholesterinsenkenden Wirkstoff miteinander vermischt.
15) Verwendung eines Mittels nach einem der Ansprüche 1 bis 9 als Arzneimittel.
16) Verwendung nach Anspruch 12 als cholesterinsenkendes Arzneimittel. 17) Verwendung nach Anspruch 12 zur Prophylaxe von Hypercholesterolämie, Hyperlipidämie oder Arteriosklerose.
18) Verwendung nach Anspruch 12 zur positiven Verschiebung des HDLJLDL- Verhältnisses.
19) Verwendung eines Mittels nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Zusatzversorgung mit n-3- Fettsäuren.
20) Verwendung eines Mittels nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung von "pet food" als "heart food" für Haustiere.
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