WO2004050598A1 - アセチルポドカプリル酸無水物の製造方法 - Google Patents

アセチルポドカプリル酸無水物の製造方法 Download PDF

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WO2004050598A1
WO2004050598A1 PCT/JP2003/015397 JP0315397W WO2004050598A1 WO 2004050598 A1 WO2004050598 A1 WO 2004050598A1 JP 0315397 W JP0315397 W JP 0315397W WO 2004050598 A1 WO2004050598 A1 WO 2004050598A1
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sulfonic acid
acetylpodocaprilic
organic sulfonic
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Inventor
Kimiyuki Shibuya
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Kowa Co., Ltd.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes

Definitions

  • the present invention relates to a method for efficiently producing acetylpodocaprilic anhydride which is useful as an agonist ligand for LXR.
  • LXR LiverXRecptor
  • CYP 7A1 cholesterol 7—hydroxylase
  • this LXR-activating ligand is useful as an anti-atherosclerotic agent due to an increase in blood HDL concentration, thereby reducing the risk of ischemic heart disease and myocardial infarction associated with ischemic attack The effect can be expected.
  • One of the agonist ligands of LXR is acetylpodocaprilic anhydride (WO 01/41704).
  • acetyl podcaprylic anhydride can be produced by the following method. OAc
  • acetyl podcaprylic anhydride is synthesized by directly reacting podcaprylic acid and acetic anhydride at 150 ° C for 30 minutes.
  • the synthesis yield of the target compound is remarkably low at 1% or less, and a purification / separation step by HPLC is required. Therefore, there is a need for the development of a further improved production method of acetylpodocaprilic anhydride. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide an efficient method for producing acetylpodocaprilic anhydride.
  • the present inventor has conducted intensive studies in view of the circumstances in question, and as a result, selectively reacting an sulfonic acid derivative with the hydroxyl group of acetylpodocaprilic acid, and then reacting it with an organic sulfonic acid derivative.
  • the inventors have found that acetyl podcaprylic anhydride can be obtained at a high rate, and have completed the present invention.
  • the present invention provides a method for producing acetyl podcaprylic anhydride, which comprises selectively acetylating a hydroxyl group at a phenol site of podcaprylic acid, and then reacting the sulfonic acid derivative with an organic sulfonic acid derivative.
  • acetyl podcapacrylic anhydride useful as an agonist ligand of LXR can be produced in a high yield under mild conditions.
  • the production method of the present invention can be represented by the following reaction formula.
  • step A the hydroxyl group at the phenol site of podcaprylic acid (1) is selectively acetylated to obtain acetyl podocaprilic acid (2) (step A).
  • step B the resultant is reacted with an organic sulfonic acid derivative to obtain podcaprylic anhydride (3) (step B).
  • Examples of the acetyl acetate used in the step A include acetic anhydride; acetic halide such as acetyl chloride and acetyl bromide. Among them, acetic anhydride is particularly preferable. It is preferable to carry out the acetili-dani reaction in the presence of a base.
  • the base include organic bases such as pyridine, lutidine, picoline, and tertiary amine; and inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and calcium hydroxide. Of these, organic bases are preferred, and pyridine, lutidine, picoline and the like are particularly preferred.
  • the acetylating agent is preferably used in an amount of 1.1 to 1.5 times the mol of the podcaprylic acid (1), and the base is preferably used as a solvent for the podcaprylic acid (1).
  • the reaction in step A is carried out in the presence of a solvent at room temperature to 100 ° C (: particularly preferably at room temperature to 60 ° C.
  • the reaction is usually completed in 1 to 30 hours.
  • the organic sulfonic acid derivative used in Step B include organic sulfonic acid halides and organic sulfonic anhydrides.
  • the organic sulfonic acid include p-toluenesulfonic acid, halogenoalkanesulfonic acid, onoleto or benzenesulfonic acid with an aperture of a parent, and alkanesulfonic acid. Of these, halogenoalkanesulfonic acids such as trifluoromethanesulfonic acid are preferred.
  • an organic base such as pyridin, N_methylmorpholine, and tertiary amine is preferable.
  • tertiary amines such as triethylamine and N, N-diisopropylethylamine are particularly preferred.
  • the organic sulfonic acid derivative is preferably used in an amount of 0.5 to 2 moles based on the compound (2), and the base is preferably used 1 to 4 times based on the compound (2).
  • the reaction in step B is preferably carried out in the presence of a solvent at -10 to 50 ° C, particularly at -10 ° C to room temperature.
  • the reaction time is usually completed in 5 to 96 hours.
  • Step A and Step B can be performed continuously, or Step B can be performed after isolating Compound (2).
  • the desired product can be isolated from the reaction mixture by a conventional method, for example, by distilling off the solvent, washing, recrystallization, or the like.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

本発明はポドカプリル酸のフェノール部位の水酸基を選択的にアセチル化し、次いで有機スルホン酸誘導体を反応させることを特徴とするアセチルポドカプリル酸無水物の製造方法に関する。

Description

明 細 書 ァセチルポドカプリル酸無水物の製造方法 技術分野
本発明は、 LXRのァゴニストリガンドとして有用なァセチルポドカプリル酸 無水物の効率的な製造方法に関する。 背景技術
LXR (L i v e r X R e c e p t o r ) とは、 多くの生活習慣病の原因 にもなるコレステロールの代謝を調節している核内受容体である。 この LXR は、 リガンドと結合して活性化されると、 肝臓では胆汁酸合成の律速酵素である Ch o l e s t e r o l 7 — h y d r o xy l a s e (CYP 7A1) の発 現を亢進することにより、 コレステロールの異化を促進することが知られてい る。 また、 各種組織では、 LXRは細胞表面の ABCトランスポーターの一つで ある AB C A 1の発現を誘導し、 血漿中の HD L濃度を上昇させることが知られ ている。 そのため、 この LXRを活性化させるリガンドは、 血中 HDL濃度の上 昇による抗動脈硬化剤と.して有用であり、 結果として虚血性心疾患及び虚血発作 に伴う心筋梗塞のリスクを減少せしめる効果が期待できる。
この LXRのァゴニストリガンドの一^ ^に、 ァセチルポドカプリル酸無水物が ある （WO 01/41704) 。
WO 01/41704には、 ァセチルポドカプリル酸無水物が、 以下の方法 で製造できることが記載されている。 OAc
人 人
Ac20
150で，30!11
HOOC*i AcOOCl Ή すなわち、 この文献では、 ポドカプリル酸と無水酢酸とを 1 5 0 °Cで 3 0分 間、 直接反応させることでァセチルポドカプリル酸無水物を合成している。 しかし、 この製造方法では目的化合物の合成収率が 1 %以下と著しく低く、 か つ、 H P L Cによる精製分離工程を要するために、 大量供給には効率的ではな く、 実用的ではない。 そのため、 ァセチルポドカプリル酸無水物の更なる改良さ れた製造法の開発が求められている。 発明の開示
本発明の目的は、 ァセチルポドカプリル酸無水物の効率的な製造方法を提供す ることである。
本発明者は、 懸かる事情を鑑み鋭意検討を行った結果、 ァセチルポドカプリル 酸の水酸基を選択的にァセチルイヒした後、 これに有機スルホン酸誘導体を反応さ せれば、 温和な条件下高収率でァセチルポドカプリル酸無水物が得られることを 見出し、 本発明を完成した。
即ち、 本発明は、 ポドカプリル酸のフエノール部位の水酸基を選択的にァセチ ル化し、 次いで有機スルホン酸誘導体を反応させることを特徴とするァセチルポ ドカプリル酸無水物の製造方法を提供するものである。
本発明によれば、 L X Rのァゴニストリガンドとして有用なァセチルポドカプ リル酸無水物が温和な条件で高収率で製造できる。 発明を実施するための最良の形態
本発明の製造方法は次の反応式で示すことができる。
Figure imgf000004_0001
(3) すなわち、 まずポドカプリル酸 （1) のフエノール部位の水酸基を選択的にァ セチル化し、 ァセチルポドカプリル酸 （2) を得る （工程 A) 。 次いで、 これに 有機スルホン酸誘導体を反応させてポドカプリル酸無水物 （3) が得られる （ェ 程 B) 。
工程 Aに用いるァセチルイヒ剤としては、 無水酢酸；塩化ァセチル、 臭化ァセチ ル等の酢酸ハライ ドが挙げられ、 このうち無水酢酸が特に好ましい。 ァセチルイ匕 反応は塩基の存在下に行うのが好ましい。 塩基としてはピリジン、 ルチジン、 ピ コリン、 第三級ァミン等の有機塩基；水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 水酸 化カルシウム等の無機塩基が挙げられる。 このうち、 有機塩基が好ましく、 特に ピリジン、 ルチジン、 ピコリン等が好ましい。 ァセチル化剤は、 ポドカプリル酸 (1) に対して 1. 1〜1. 5倍モル用いるのが好ましく、 塩基はポドカプリル 酸 （1) に対して溶媒として用いるのが好ましい。
工程 Aの反応は溶媒の存在下、 室温〜 100° (：、 特に室温〜 60°Cで行うのが 好ましい。 反応は通常 1〜30時間で終了する。 工程 Bに用いられる有機スルホン酸誘導体としては、 有機スルホン酸ハライ ド、 有機スルホン酸無水物が挙げられる。 有機スルホン酸としては、 p—トルェ ンスルホン酸、 ハロゲノアルカンスルホン酸、 オノレト又はパラント口ベンゼンス ルホン酸、 アルカンスルホン酸等が挙げられる。 このうち、 トリフルォロメタン スルホン酸等のハロゲノアルカンスルホン酸が好ましい。 塩基としては、 ピリジ ン、 N_メチルモルホリン、 第三級ァミン等の有機塩基が好ましい。 このうち、 トリェチルァミン、 N, N—ジィソプロピルェチルァミン等の第三級ァミンが特 に好ましい。 有機スルホン酸誘導体は、 化合物 （2) に対して 0. 5〜2倍モ ル、 塩基は化合物 （2) に対して 1〜 4倍モル使用するのが好ましい。
工程 Bの反応は溶媒の存在下、 —10〜50°C、 特に— 10°C〜室温で行うの が好ましい。 反応時間は通常 5〜 96時間で終了する。
工程 Aと工程 Bは連続して行うこともできるし、 化合物 （2) を単離した後ェ 程 Bを行ってもよい。
反応終了後反応混合物から目的物を単離するには常法、 例えば溶媒留去、 洗 浄、 再結晶等により行うことができる。 実施例
以下に、 実施例をもって本発明をより詳細に説明する。 ただし本発明の範囲は これらに限定されるものではない。
実施例 1 ：ァセチルポドカプリル酸の合成
ポドカプリル酸 12. 89 g (47mmo 1 ) をピリジン （50ml) に溶解 し、 無水酢酸 5. 92 g (58mmo 1) を加え、 室温にて 15時間攪拌する。 反応後、 減圧下溶媒留去し得られる残留物に水と酢酸ェチルを加え有機層を分取 する。 続いて、 有機層を 1N塩酸水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 溶媒留去する。 得られる固形物を酢酸ェチル /へキサン系から 結晶化し、 ァセチルポドカプリル酸を無色結晶として 1 1. 57 g ( 78 %) 得 る。
実施例 2 ：ァセチルポドカプリル酸無水物の合成
ァセチルポドカプリル酸 6. 32 g (2 Omm o 1 ) をテトラヒ ドロフラン (70m l ) に溶解し、 トリェチルァミン 2. 53 g ( 25 mm o 1 ) を加え る。 この溶液を氷水冷却し攪拌下、 塩化トリフルォロメタンスルホン酸 1. 85 g (1 lmmo 1 ) を 5分間かけ滴下する。 滴下終了後、 室温にて 3日間攪拌す る。 さらにトリェチルァミン 1. 21 g (12mmo 1 ) を加えた後、 反応溶液 を氷水冷却し、 塩化トリフルォロメ タンスルホン酸 0. 9 2 g ( 5. 5 mmo 1) を 3分間かけ滴下する。 滴下終了後、 室温にて 2日間攪拌する。 反応終了後、 減圧下溶媒留去し得られる残留物に水とクロロホルムを加え有機 層を分取する。 続いて、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧下溶媒留去する。 得られる固形物をクロ口ホルム アセトン へキ サン系から結晶化し、 ァセチルポドカプリル酸無水物を淡褐色結晶として 4. 36 g (7 1%) 得る。 これをさらに同条件で再結晶し、 無色結晶として 3. 86 gを得る。
融点： 207— 209°C
IR (KBr) cm"1： 2963, 1794, 1759， 1736， 1213
!H-NMR (CDC13) δ 1.15 (2Η, dt, J=13.5， 3.9Hz)， 1.19 (6H, s)， 1.39 (6H， s), 1.44 (2H，dt，J=13.5, 3.9Hz), 1.61 (2H, dd, J=12.5, 1.7Hz), 1.67(2H, m), 1.97(2H, ddd, J=13.5, 12.7， 3.9Hz) , 2.06 (2H, ddd, J=13.0， 5.9Hz) , 2.20 (2H， dd, J=13.5, 5.9Hz)， 2.25 (2H, d, J=13.0Hz) , 2.28 (6H, s), 2.30 (2H, d, J=13.5Hz) , 2.80 (2H, ddd, J= 13.5， 12.7, 5.9Hz) , 2.94 (2H， dd, J=16.1， 3.9Hz) , 6.82 (2H, dd, J=8.3, 2.4Hz) , 6.95 (2H， d, J=2.4Hz) , 7.04 (2H, d， J=8.3Hz)
EI S m/s (relative intensity) :614 (M+, 7.3) , 213(100).
元素分析： C38H4607として
計算値： C, 74.24 ； H, 7.54 実測値： C, 74. 08 ； H, 7. 60
HPLC純度： 99. 2%(Inertsil 0DS-3V, 5um4. 6* 150mm, 40deg, H20： CH3CN=20： 80, 40min, 1. OmL/mm, 215nm)

Claims

請求の範囲
1 . ポドカプリル酸のフヱノール部位の水酸基を選択的にァセチル化し、 次い で有機スルホン酸誘導体を反応させることを特徴とするァセチルポドカプリル酸 無水物の製造方法。
2 . ァセチル化反応が、 塩基の存在下ァセチル化剤を反応させるものである請 求項 1記載のァセチルポドカプリル酸無水物の製造方法。
3 . ァセチル化反応時に用いる塩基が、 有機塩基である請求項 2記載のァセチ ルポドカプリル酸無水物の製造方法。
4 . ァセチル化剤が、 無水酢酸又は酢酸ハライドである請求項 2記載のァセチ ルポドカプリル酸無水物の製造方法。
5 . 有機スルホン酸誘導体が、 有機スルホン酸ハライ ド又は有機スルホン酸無 水物である請求項 1記載のァセチルポドカプリル酸無水物の製造方法。
6 . 有機スルホン酸誘導体の反応を、 塩基の存在下で行う請求項 1記載のァセ チルポドカプリル酸無水物の製造方法。
7 . 有機スルホン酸誘導体反応時に用いる塩基が、 有機塩基である請求項 6記 載のァセチルポドカプリル酸無水物の製造方法。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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