WO2004044119A1 - Sampling valve and method for the sterile taking of samples from fermenters or bioreactors by means of said sampling valve - Google Patents

Sampling valve and method for the sterile taking of samples from fermenters or bioreactors by means of said sampling valve Download PDF

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WO2004044119A1
WO2004044119A1 PCT/EP2003/012362 EP0312362W WO2004044119A1 WO 2004044119 A1 WO2004044119 A1 WO 2004044119A1 EP 0312362 W EP0312362 W EP 0312362W WO 2004044119 A1 WO2004044119 A1 WO 2004044119A1
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sampling valve
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Wolfgang Rietschel
Friedel Scholze
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Sartorius Ag
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    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M33/00—Means for introduction, transport, positioning, extraction, harvesting, peeling or sampling of biological material in or from the apparatus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M37/00—Means for sterilizing, maintaining sterile conditions or avoiding chemical or biological contamination

Definitions

  • the flow channels are as wide as possible.
  • the shut-off valves make handling the valve even more convenient. With the dosing valves it is possible to control the sterilization process and the cooling process more precisely. In particular, the respective flow rates can be regulated variably.
  • the safety valve is further increased by the shut-off valve on the sterilizing agent inlet, since even in an unusual installation position it is ensured that no sample liquid gets into the inlet.
  • the sterile sleeve is provided with a filling, for example made of glass silk, which fulfills the function of a sterile filter during steam sterilization of the valve.
  • the sleeve placed on the sample outlet tube acts like a steam trap (orifice) through a small hole in a sealing cap. This ensures that the outlet pipe as well. the valve housing can be completely sterilized and then no rear contamination can occur. This can also be ensured if the sample outlet tube is connected to the sampling vessel previously sterilized in an autoclave, which has a separate drain for the condensate formed during steam sterilization.
  • at least one of the connections for the cooling device and for the sterilizing agent inlet is designed as a quick coupling.
  • a further object of the present invention is therefore to improve the known methods for the sterile removal of samples from fermenters or bioreactors with a sampling valve in such a way that they enable quick sampling and short sampling intervals and ensure high occupational safety.
  • FIG. 3 a top view of the sampling valve from FIG. 1,
  • Fig. 1 the sampling valve is shown in the closed valve position with the diaphragm 5 arched forward.
  • the plunger 2 leads through a cylindrical sample flow channel 17, the front end of which is a cylindrical one Sealing surface 8 is formed.
  • the plunger 2 has a groove on a plunger section 34 with an O-ring 13 which, when the valve is closed, closes the sample inlet 6 in operative connection with the sealing surface 8.

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Abstract

Disclosed are a sampling valve and a method for the sterile taking of samples from fermenters or bioreactors, according to which a sample can be taken via a flow duct that is embodied within a valve housing and connects a sample intake port to a sample discharge port. The valve housing can be heat-sterilized by means of a sterilizing agent that penetrates the sample flow duct, said valve housing being coolable and being provided with a separate cooling device and a separate connection which admits the sterilizing agent via a sterilizing agent inlet and is connected to the sample flow duct.

Description

Probenahmeventil und damit durchführbares Verfahren zur sterilen Entnahme von Proben aus Fermentern oder BioreaktorenSampling valve and thus feasible method for the sterile taking of samples from fermenters or bioreactors
Beschreibungdescription
Die Erfindung betrifft ein Probenahmeventil zur sterilen Entnahme von Proben aus Fermentern oder Bioreaktoren, bei dem eine Probe über einen Strömungskanal, der in einem Ventilgehäuse ausgebildet ist und über den ein Probeneinlass mit einem Probenauslass verbunden ist, entnehmbar ist, und bei dem das Ventilgehäuse mittels eines den Probenstromungskanal durchströmenden Sterilisationsmittels hitzesterilisierbar ist, und bei dem das Ventilgehäuse kühlbar ist.The invention relates to a sampling valve for the sterile removal of samples from fermenters or bioreactors, in which a sample can be removed via a flow channel, which is formed in a valve housing and via which a sample inlet is connected to a sample outlet, and in which the valve housing by means of a the sterilizing agent flowing through the sample flow channel can be heat sterilized, and in which the valve housing can be cooled.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur sterilen Entnahme von Proben aus Fermentern oder Bioreaktoren mit einem Probenahmeventil, bei dem ein Probenstromungskanal des Probenahmeventils vor der Probenahme zunächst hitzesterilisiert und dann abkühlt wird.The invention further relates to a method for the sterile removal of samples from fermenters or bioreactors with a sampling valve, in which a sample flow channel of the sampling valve is first heat-sterilized and then cooled before sampling.
Probenahmeventile werden eingesetzt, um zu vorbestimmten Zeitpunkten Proben aus Kulturgefäßen, wie beispielsweise Fermentern oder Bioreaktoren für eine nachfolgende Analyse, anhand deren ein Fortschritt oder Ablauf eines biologischen o- der technologischen Reaktionsprozesses verfolgt werden kann, zu entnehmen. Die Probenahme unterliegt bestimmten Sterilitätsbedingungen die es erforderlich machen, das Probenahmeventil vor einer jeweiligen Probenahme einem Sterilisations- prozess zu unterziehen, bei dem das Ventil von einem Sterilisationsmittel, beispielsweise Wasserdampf, durchströmt wird. Problematisch ist, dass die Probe bei der Entnahme nicht erhitzt werden darf, da sie sonst unbrauchbar werden kann. Ins- besondere bei zu untersuchenden Proteinen besteht die Gefahr der Denaturierung bei zu starker Erwärmung. Eine sichere Probenahme kann daher erst erfolgen, wenn nach der Dampfsterilisation die Temperatur des Gehäuses des Probenahmeventils wie- der auf eine zulässige Höchsttemperatur abgesunken ist. Dadurch werden die möglichen Probenahmeintervalle verlängert. Durch eine aktive Kühlung des Ventils kann der Abkühlungspro- zess beschleunigt werden.Sampling valves are used to take samples from culture vessels, such as fermenters or bioreactors, for subsequent analysis at predetermined times, based on which a progress or course of a biological or technological reaction process can be followed. Sampling is subject to certain sterility conditions which make it necessary to subject the sampling valve to a sterilization process before each sampling, in which a sterilizing agent, for example water vapor, flows through the valve. The problem is that the sample must not be heated when it is removed, since it can otherwise become unusable. INS Especially with proteins to be examined there is a risk of denaturation if the temperature is too high. Reliable sampling can therefore only take place if the temperature of the housing of the sampling valve has dropped again to a permissible maximum temperature after steam sterilization. This extends the possible sampling intervals. The cooling process can be accelerated by actively cooling the valve.
Ein derartiges Probenahmeventil ist aus der US 5 948 998 bekannt. Das bekannte Probenahmeventil ist als ein Dreiwegeventil ausgebildet, das ein Probeneinlassrohr mit einem Anschluss als ein Probeneinlass und ein Probenauslassrohr sowie ein Abflussrohr als jeweilige Ausgänge aufweist. Das Proben- einlassrohr ist mit einem Fermenter verbindbar, das Probenauslassrohr ist mit einem zylinderförmigen Probenbehälterhalter verbunden. Der Halter weist ein äußeres und ein inneres Gewinde auf. Das äußere Gewinde ist zum Anschluss eines Adapter mit einer Dampffalle vorgesehen, das innere Gewinde dient vorzugsweise zum Anschluss eines Probensammelbehälters. Vor einer Probenahme wird der Probeneinlass mit einer Dampfzufuhr verbunden und die Dampffalle an das Probenauslassrohr angeschlossen. Das Ventil wird dann in einer ersten Ventilstellung für etwa 15 bis 20 Minuten dampfdurchströmt, so dass der Dampf, bzw. das Dampfkondensat, durch den Probenauslass zu der Dampffalle hin strömt. Nach der DampfSterilisation wird der Probeneinlass mit dem Fermenter verbunden und das Ventil in eine zweite Stellung gebracht. In der zweiten Ventilstellung wird der Probenfluss vom Fermenter durch das Abflussrohr abgeleitet. Dabei kühlt sich das Ventilinnere ab. Nach dieser Abkühlphase kann die eigentliche Probenahme erfolgen. Dazu wird der Probensammelbehälter an das Probenauslassrohr angeschlossen und durch Öffnen des Ventils in die erste Ventilstellung die gewünschte Probenmenge dem Sammelbehälter zuge- führt . Nachteilig ist, dass zur Kühlung des Ventils ein Teil des Fermenterinhalts verwendet wird und dabei verloren geht. Dadurch ist jeweils eine relativ große Menge an Probenflüssigkeit für eine Probennahme nötig. Dies kann sich kostenaufwen- dig auswirken. Bei einer begrenzten Menge an zur Verfügung stehendem Ferment wird die Anzahl möglicher Probennahmen und damit die Flexibilität in der Handhabung eingeschränkt. Weiterhin hängt der Wärmeaustausch von den spezifischen Wärmeleitungseigenschaften des jeweiligen Fermenterinhalts ab, so dass ein definierter Abkühlungsprozess kaum durchführbar ist. Dies kann die Arbeitssicherheit der Probenahme beeinträchtigen. Ein weiterer Nachteil ist, dass bei der Abkühlphase denaturierte Rückstände des Ferments im Ventilinneren und im Probeneinlassrohr verbleiben können, die anschließend die Probe bei der Entnahme kontaminieren. Dies wirkt sich ebenso ungünstig auf die Arbeitssicherheit aus. Schließlich ist der für die Probenahme erforderliche wechselnde Anschluss von Fermenter und Dampfzufuhr an das Probeneinlassrohr relativ umständlich handhabbar.Such a sampling valve is known from US 5,948,998. The known sampling valve is designed as a three-way valve, which has a sample inlet pipe with a connection as a sample inlet and a sample outlet pipe and a drain pipe as respective outlets. The sample inlet tube can be connected to a fermenter, the sample outlet tube is connected to a cylindrical sample container holder. The holder has an outer and an inner thread. The outer thread is for connecting an adapter with a steam trap, the inner thread is preferably used for connecting a sample collection container. Before taking a sample, the sample inlet is connected to a steam supply and the steam trap is connected to the sample outlet pipe. The valve is then flowed through in a first valve position for about 15 to 20 minutes, so that the steam or the steam condensate flows through the sample outlet to the steam trap. After steam sterilization, the sample inlet is connected to the fermenter and the valve is moved to a second position. In the second valve position, the sample flow is diverted from the fermenter through the drain pipe. The inside of the valve cools down. After this cooling phase, the actual sampling can take place. For this purpose, the sample collection container is connected to the sample outlet pipe and the desired sample quantity is fed to the collection container by opening the valve in the first valve position. The disadvantage is that part of the fermenter content is used to cool the valve and is lost in the process. As a result, a relatively large amount of sample liquid is required for taking a sample. This can be costly. If there is a limited amount of ferment available, the number of possible samples and thus the flexibility in handling is limited. Furthermore, the heat exchange depends on the specific heat conduction properties of the respective fermenter content, so that a defined cooling process can hardly be carried out. This can affect the occupational safety of sampling. Another disadvantage is that during the cooling phase, denatured residues of the ferment can remain inside the valve and in the sample inlet tube, which subsequently contaminate the sample when it is removed. This also has an unfavorable impact on occupational safety. Finally, the alternating connection of fermenter and steam supply to the sample inlet pipe, which is required for sampling, is relatively cumbersome to handle.
Weiterhin ist aus dem Betriebshandbuch BIOSTAT® C-DCU3 der B.Furthermore, the operating manual BIOSTAT ® C-DCU3 contains B.
Braun Biotech International GmbH ein kompakter in situ sterilisierbarer Fermenter mit einem Probenahmeventil bekannt. Das bekannte Probenahmeventil weist einen separaten Anschluss für eine Dampfzufuhr auf. In geschlossener Ventilstellung kann der für den Probenfluss vorgesehene Strömungsweg bzw. Strömungskanal, der einen Ventilstößel im Inneren des Ventilgehäuses umgibt, dampfsterilisiert werden. Dazu gelangt der Dampf über den separaten Dampfeinlass und einen Zuführkanal in den Strömungskanal, der zu dem Probenauslassrohr hinführt.Braun Biotech International GmbH a compact in situ sterilizable fermenter with a sampling valve is known. The known sampling valve has a separate connection for a steam supply. In the closed valve position, the flow path or flow channel provided for the sample flow, which surrounds a valve tappet in the interior of the valve housing, can be steam sterilized. For this purpose, the steam reaches the flow channel via the separate steam inlet and a feed channel, which leads to the sample outlet tube.
Nachteilig wirkt sich aus, dass für das bekannte Probenahmeventil keine Kühlmaßnahmen vorgesehen bzw. angeordnet sind, so dass aufgrund der relativ langen nötigen Wartezeit, wäh- rend derer das Ventil durch den natürlichen Wärmeaustausch mit der Umgebung auf die zulässige Temperatur abkühlt, keine hohen Probenahmeintervalle möglich sind. Es besteht die Gefahr, dass insbesondere dann, wenn eine große Zahl von Proben in möglichst kurzer Zeit entnommen werden sollen, durch Nichteinhalten der nötigen Abkühlzeit Proben zu früh entnommen werden und dann unbrauchbar sind.The disadvantage is that no cooling measures are provided or arranged for the known sampling valve, so that due to the relatively long waiting time required, during which the valve due to the natural heat exchange cools with the environment to the permissible temperature, no high sampling intervals are possible. There is a risk that, especially if a large number of samples are to be taken in the shortest possible time, non-observance of the necessary cooling time means that samples are taken too early and are then unusable.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, die bekannten Probenahmeventile so zu verbessern, dass sie kürzere Pro- benahmeintervalle ermöglichen, einfacher handhabbar sind und eine höhere Arbeitssicherheit gewährleisten.The object of the present invention is therefore to improve the known sampling valves in such a way that they enable shorter sampling intervals, are easier to handle and ensure greater occupational safety.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß in Verbindung mit dem Oberbegriff des Anspruches 1 dadurch gelöst, dass das Ventil- gehäuse einen mit dem Probenstromungskanal verbundenen eigenen Anschluss zum Einlassen des Sterilisationsmittels über einen Sterilisationsmitteleinlass und eine separate Kühlungseinrichtung aufweist.This object is achieved according to the invention in connection with the preamble of claim 1 in that the valve housing has its own connection connected to the sample flow channel for admitting the sterilizing agent via a sterilizing agent inlet and a separate cooling device.
Durch die separate Kühleinrichtung kann das Probenahmeventil nach der DampfSterilisation schneller abgekühlt werden. Dadurch werden schnellere Abfolgen von Probenahmen möglich. Die separate Kühleinrichtung kann auf einfache Weise mit einem Kühlmittel mit definierten, gleichbleibenden Wärmeleitungsei- genschaften betrieben werden. Somit ist ein definierter, reproduzierbarer und sicherer Abkühlprozess möglich. Da der Kühlkreislauf von dem Weg des Probenflusses getrennt ist, wird die Gefahr einer Kontamination des Ventils durch Kühlmittel vermieden. Daher müssen keine besonderen Anforderungen an das Kühlmittel gestellt werden, d.h. der Kühlkreislauf kann kostengünstig mit Leitungswasser oder einer vorhandenen Kühlwasserversorgung gespeist werden. Zur Probenahme muss aus dem Fermenter nur soviel Probeflüssigkeit entnommen werden, wie zur Analyse des Fermentierprozesses erforderlich ist, d.h. es geht keine zusätzliche Probenflüssigkeit verloren, was sich kostengünstig auswirkt. Weiterhin können die separate Kühleinrichtung und der eigene Anschluss für das Sterilisationsmittel eingesetzt werden, ohne dass dazu der Probeneinlass aufwendig abwechselnd an verschiedenen Anschlüssen angeschlossen werden muss. Dies ist zeitsparend und erhöht den Bedienungskomfort des Ventils.The sampling valve can be cooled more quickly after steam sterilization thanks to the separate cooling device. This enables faster sampling sequences. The separate cooling device can be operated in a simple manner with a coolant with defined, constant heat conduction properties. This enables a defined, reproducible and safe cooling process. Since the cooling circuit is separated from the path of the sample flow, the risk of contamination of the valve by coolant is avoided. Therefore, no special requirements have to be placed on the coolant, ie the cooling circuit can be economically fed with tap water or an existing cooling water supply. To take samples, only as much sample liquid has to be taken from the fermenter as is necessary for the analysis of the fermentation process, ie no additional sample liquid is lost, which has a cost-effective effect. Furthermore, the separate cooling device and the separate connection for the sterilizing agent can be used without the sample inlet having to be connected to different connections in a complex process. This saves time and increases the ease of use of the valve.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Kühlungseinrichtung als ein im Inneren des Ventilgehäuses an- geordneter, zu dem Probenstromungskanal benachbarter Kühlungsströmungskanal, mit einem Anschluss für einen Kühlmit- teleinlass und einem Anschluss für einen Kühlmittelauslass ausgebildet.According to a preferred embodiment of the invention, the cooling device is designed as a cooling flow channel arranged in the interior of the valve housing and adjacent to the sample flow channel, with a connection for a coolant inlet and a connection for a coolant outlet.
Dadurch, dass der Kühlungsströmungskanal im Inneren des Ventilgehäuses verläuft und benachbart zu dem Strömungskanal für den Probendurchfluss angeordnet ist, ist (im Vergleich zu einer Ummantelung) eine besonders kompakte Bauweise des Ventils möglich. Gleichzeitig wird der für die Kühlung wichtige Be- reich, nämlich der Strömungskanal für den Probenfluss im Ventil, besonders effektiv gekühlt.Because the cooling flow channel runs inside the valve housing and is arranged adjacent to the flow channel for the sample flow, a particularly compact design of the valve is possible (compared to a casing). At the same time, the area important for cooling, namely the flow channel for the sample flow in the valve, is cooled particularly effectively.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die Strömungskanäle möglichst weit ausgebildet.According to a further preferred embodiment of the invention, the flow channels are as wide as possible.
Dadurch, dass sowohl die Strömungskanäle für den Probendurch- fluss als auch für- den Kühlmitteldurchfluss möglichst weit ausgebildet sind, d.h. so weit wie es unter Berücksichtigung der Anforderungen an Festigkeit und Haltbarkeit des Ventilge- häuses konstruktiv und fertigungstechnisch umsetzbar ist, können hohe Durchflussraten erzielt werden. Weiterhin wird die Wärmeaustauschfläche erhöht. Damit ist sowohl eine Beschleunigung der Dampfsterilisation des Ventils als auch des Abkühlprozesses nach der Sterilisation gegeben. Dadurch kön- nen die Probenahmeintervalle noch weiter verkürzt werden. Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung weisen die Wandungen des Ventilgehäuses möglichst geringe Materialstärken auf.As a result of the fact that both the flow channels for the sample flow and for the coolant flow are designed as far as possible, ie as far as can be implemented in terms of design and production engineering taking into account the requirements for strength and durability of the valve housing, high flow rates can be achieved , Furthermore, the heat exchange area is increased. This accelerates both the steam sterilization of the valve and the cooling process after sterilization. As a result, sampling intervals can be shortened even further. According to a further preferred embodiment of the invention, the walls of the valve housing have the smallest possible material thicknesses.
Durch die geringen Materialstärken wird die Zeit für den Wärmeaustausch zwischen Sterilisations- bzw. Kühlmittel und den Wandungen im Gehäuse weiter verkürzt, was zu einer weiteren Optimierung der möglichen Probenahmeintervalle führt.Due to the low material thicknesses, the time for heat exchange between the sterilization or coolant and the walls in the housing is further shortened, which leads to a further optimization of the possible sampling intervals.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der Sterilisationsmitteleinlass auf der dem Probenauslass gegenüberliegenden Seite des Ventilgehäuses angeordnet.According to a further preferred embodiment of the invention, the sterilizing agent inlet is arranged on the side of the valve housing opposite the sample outlet.
Üblicherweise werden Probenahmeventile in einen waagerecht oder allenfalls schräg ausgerichteten Stutzen eines Fermenters eingebaut. In dieser Position zeigt das Probenauslassrohr nach unten. Bei der Probenahme kann somit keine Probenflüssigkeit in den gegenüberliegenden Anschluss für das Sterilisationsmedium gelangen. Dadurch wird dieser Anschluss zu- verlässig nicht mit Probenflüssigkeit kontaminiert. Es kann auf eine Verschlussvorrichtung an dem Anschluss verzichtet werden, was sich kostengünstig auswirkt.Sampling valves are usually installed in a horizontally or, if necessary, diagonally oriented connection piece of a fermenter. In this position the sample outlet tube points downwards. When sampling, no sample liquid can get into the opposite connection for the sterilization medium. As a result, this connection is reliably not contaminated with sample liquid. There is no need for a closure device on the connection, which has a cost-effective effect.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfin- düng sind die Anschlüsse für die Kühlungseinrichtung in einem dem Sterilisationsmitteleinlass und dem Probenauslass zum Probeneinlass hin vorgelagerten Abschnitt des Ventilgehäuses angeordnet .According to a further preferred embodiment of the invention, the connections for the cooling device are arranged in a section of the valve housing upstream of the sterilizing agent inlet and the sample outlet toward the sample inlet.
Dadurch kann eine besonders kompakte Bauweise des Ventils mit der Kühlungseinrichtung erhalten werden.This enables a particularly compact design of the valve with the cooling device to be obtained.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist dem Kühlmitteleinlass und / oder dem Sterilisationsmit- teleinlass ein Absperrventil und / oder ein Dosierventil vorgeschaltet.According to a further preferred embodiment of the invention, the coolant inlet and / or the sterilization agent a shut-off valve and / or a metering valve.
Durch die Absperrventile wird die Handhabung des Ventils noch komfortabler. Mit den Dosierventilen ist es möglich, den Ste- rilisationsprozess und den Abkühlungsprozess genauer zu steuern. Insbesondere können die jeweiligen Durchflussraten variabel geregelt werden. Durch das Absperrventil an dem Sterilisationsmitteleinlass wird die Arbeitssicherheit weiter er- höht, da dann auch bei ungewöhnlicher Einbaulage sichergestellt ist, dass keine Probenflüssigkeit in den Einlass gelangt .The shut-off valves make handling the valve even more convenient. With the dosing valves it is possible to control the sterilization process and the cooling process more precisely. In particular, the respective flow rates can be regulated variably. The safety valve is further increased by the shut-off valve on the sterilizing agent inlet, since even in an unusual installation position it is ensured that no sample liquid gets into the inlet.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsformen der Erfin- düng ist der Probenauslass als ein Auslassrohr mit einem Anschluss ausgebildet, der mit einer Sterilhülse, die einen sterilen Verschluss darstellt, verbindbar ist. Der Anschluss kann auch mit einem durch Autoklavieren sterilisierten Probe- nahmegefäss, das einen separaten Anschluss zur Ableitung von Kondensat und eine Entlüftungseinrichtung mit einem Sterilfilter aufweist, verbindbar sein.According to a further preferred embodiment of the invention, the sample outlet is designed as an outlet tube with a connection which can be connected to a sterile sleeve, which represents a sterile closure. The connection can also be connectable to a sampling vessel sterilized by autoclaving, which has a separate connection for draining off condensate and a venting device with a sterile filter.
Die Sterilhülse ist mit einer Füllung, beispielsweise aus Glasseide, versehen, die bei der DampfSterilisation des Ven- tils die Funktion eines Sterilfilters erfüllt. Die auf das Probenauslassrohr aufgesetzte Hülse wirkt durch eine sich in einer Verschlusskappe befindliche kleine Bohrung wie eine Dampffalle (Blende) . Damit wird gewährleistet, dass das Auslassrohr ebenso wie . das Ventilgehäuse komplett sterilisiert werden können und anschließend keine rückwärtige Kontamination mehr eintreten kann. Dies kann auch gewährleistet werden, wenn das Probenauslassrohr mit dem vorher in einem Autoklav sterilisierten Probenahmegefäss, das eine separate Ableitung für das bei der DampfSterilisation entstehende Kondensat auf- weist, verbunden ist. Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist mindestens einer der Anschlüsse für die Kühlungseinrichtung und für den Sterilisationsmitteleinlass als eine Schnellkupplung ausgebildet.The sterile sleeve is provided with a filling, for example made of glass silk, which fulfills the function of a sterile filter during steam sterilization of the valve. The sleeve placed on the sample outlet tube acts like a steam trap (orifice) through a small hole in a sealing cap. This ensures that the outlet pipe as well. the valve housing can be completely sterilized and then no rear contamination can occur. This can also be ensured if the sample outlet tube is connected to the sampling vessel previously sterilized in an autoclave, which has a separate drain for the condensate formed during steam sterilization. According to a further preferred embodiment of the invention, at least one of the connections for the cooling device and for the sterilizing agent inlet is designed as a quick coupling.
Durch den Einsatz von gebräuchlichen Schnellkupplungen kann die Handhabung des Ventil noch komfortabler gestaltet werden. Schnellkupplungen sind zudem eine besonders kostengünstige und einfache Anschlussform.The use of conventional quick couplings makes the handling of the valve even more convenient. Quick couplings are also a particularly inexpensive and simple form of connection.
Die bekannten Verfahren zur sterilen Entnahme von Proben aus Fermentern oder Bioreaktoren mit einem Probenahmeventil haben den Nachteil, dass sie relativ unsicher sind und zeitlich nicht optimiert sind.The known methods for the sterile taking of samples from fermenters or bioreactors with a sampling valve have the disadvantage that they are relatively unsafe and are not optimized in terms of time.
Weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, die bekannten Verfahren zur sterilen Entnahme von Proben aus Fermentern oder Bioreaktoren mit einem Probenahmeventil so zu verbessern, dass sie eine schnelle Probennahme und kurze Pro- benahmeintervalle ermöglichen und eine hohe Arbeitssicherheit gewährleisten.A further object of the present invention is therefore to improve the known methods for the sterile removal of samples from fermenters or bioreactors with a sampling valve in such a way that they enable quick sampling and short sampling intervals and ensure high occupational safety.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß in Verbindung mit dem 0- berbegriff des Anspruches 14 dadurch gelöst, dass der Abküh- lungsprozess mittels einer im Probenahmeventil benachbart zu dem Probenstromungskanal angeordneten separaten Kühlungseinrichtung vor und / oder während der Probenahme aktiv geregelt wird.This object is achieved according to the invention in connection with the preamble of claim 14 in that the cooling process is actively controlled before and / or during sampling by means of a separate cooling device arranged in the sampling valve adjacent to the sample flow channel.
Dadurch, dass das Ventil nach der Hitzesterilisation aktiv abgekühlt wird, ist eine schnellere Probenahmeabfolge möglich. Da das Kühlmittel nicht in Berührung mit dem Probenstromungskanal kommt, ist dabei ein etwaige Kontamination durch Kühlmittel ausgeschlossen. Damit wird eine hohe Ar- beitssicherheit gewährleistet. Die Geschwindigkeit der Abküh- lung kann über die Durchflussrate des Kühlmittels gesteuert werden. Dabei kann zusätzlich die gegebene Kühlmitteltemperatur berücksichtigt werden. Grundsätzlich ist es auch möglich, dass über Mittel, die dem Kühlungseinlass vorgeschaltet sind, die Kühlmitteltemperatur geregelt wird. Durch die gezielte Abkühlung wird zuverlässig erreicht, dass die für eine Probenahme höchstzulässige Entnahmetemperatur in einer vorgebbaren Zeit erreicht wird und das diese Temperatur bei der Probenahme nicht überschritten wird. Es ist auch möglich, die Probe beim Durchlaufen des Probenströmungskanals so zu kühlen, dass sie auf dem Weg bis in einen Sammelbehälter oder eine Analyseapparatur nicht nur nicht denaturieren kann sondern auch mit einer für eine nachfolgende Analyse optimalen Temperatur zur Verfügung steht.Because the valve is actively cooled after heat sterilization, a faster sampling sequence is possible. Since the coolant does not come into contact with the sample flow channel, any contamination by coolant is excluded. This ensures a high level of work safety. The rate of cooling tion can be controlled via the coolant flow rate. The given coolant temperature can also be taken into account. In principle, it is also possible for the coolant temperature to be regulated by means which are connected upstream of the cooling inlet. The targeted cooling reliably ensures that the maximum permissible sampling temperature for sampling is reached within a predeterminable time and that this temperature is not exceeded during sampling. It is also possible to cool the sample as it passes through the sample flow channel in such a way that it not only cannot denature on the way to a collection container or an analysis apparatus, but is also available at a temperature that is optimal for a subsequent analysis.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Probenahme in folgenden Schritte durchgeführt : a) Dampfspülen des Probenströmungskanals des Probenahmeventils über einen Sterilisationsmitteleinlass und einen Probenauslass, bei geschlossenem Probeneinlass, mit reinem Wasserdampf, b) DampfSterilisation mit einer auf ein Probenauslassrohr aufgesetzten Sterilhülse oder mit einem mit dem Probenauslassrohr verbundenen Probenahmegefäss, das vorher in einem Autoklav sterilisiert worden ist, und das einen separaten Kondensatanschluss aufweist, über den das entstehende Kondensat abgeleitet wird, c) Kühlung des Ventilgehäuses mittels der Kühlungseinrichtung, d) Öffnen des Probeneinlasses des Probenahmeventils und Probenahme bei abgenommener Sterilhülse in das Probenahmegefäss und e) Erneutes Dampfspülen entsprechend Schritt a) . Durch die oben aufgeführten Schritte wird die Möglichkeit, dass Proben bei der Entnahme unbrauchbar werden verringert und damit die Arbeitssicherheit erheblich verbessert sowie eine schnelle Abfolge von Probenahmen ermöglicht.According to a preferred embodiment of the invention, the sampling is carried out in the following steps: a) steam rinsing the sample flow channel of the sampling valve via a sterilizing agent inlet and a sample outlet, with the sample inlet closed, with pure steam, b) steam sterilization with a sterile sleeve placed on a sample outlet tube or with a the sampling outlet tube connected to the sample outlet, which was previously sterilized in an autoclave and which has a separate condensate connection via which the resulting condensate is drained, c) cooling the valve housing by means of the cooling device, d) opening the sample inlet of the sampling valve and sampling with the sterile sleeve removed into the sampling vessel and e) re-steaming according to step a). The steps listed above reduce the possibility of samples becoming unusable during sampling, thereby significantly improving occupational safety and enabling a rapid sequence of sampling.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird vor der Dampfsterilisation, gegebenenfalls in einem Kühlungsströmungskanal innerhalb des Ventilgehäuses vorhandenes Kühlmittel aus der Kühlungseinrichtung entfernt.According to a further preferred embodiment of the invention, coolant present in the cooling housing, if appropriate in a cooling flow channel, is removed from the cooling device before steam sterilization.
Durch Entfernen des Kühlmittels, welches vorzugsweise Kühlwasser ist, aus der Kühlungseinrichtung wird erreicht, dass ggf. bei der DampfSterilisation im Kühlungsströmungskanal befindliches Kühlwasser nicht unnötigerweise indirekt über das Ventilgehäuse mit erhitzt werden muss.By removing the coolant, which is preferably cooling water, from the cooling device, it is achieved that cooling water possibly located in the cooling flow channel during steam sterilization does not have to be unnecessarily heated indirectly via the valve housing.
Weitere Einzelheiten der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden ausführlichen Beschreibung und den beigefügten Zeichnungen, in denen bevorzugte Ausführungsformen der Erfin- d ng beispielsweise veranschaulicht sind.Further details of the invention will become apparent from the following detailed description and the accompanying drawings, in which preferred embodiments of the invention are illustrated, for example.
In den Zeichnungen zeigen:The drawings show:
Figur 1: Ein Probenahmeventil in einer Seitenansicht im Schnitt,FIG. 1: a sectional side view of a sampling valve,
Figur 2 : eine Vorderansicht des Probenahmeventils in Richtung X von Fig.l,FIG. 2: a front view of the sampling valve in the direction X of FIG. 1,
Figur 3: eine Draufsicht des Probenahmeventils von Fig. 1,FIG. 3: a top view of the sampling valve from FIG. 1,
Figur 4 : eine Seitenansicht im Schnitt des Ventilgehäuses des Probenahmeventils von Fig. 1, Figur 5 eine Vorderansicht des Ventilgehäuses im Schnitt A-A von Fig. 4,FIG. 4 shows a side view in section of the valve housing of the sampling valve from FIG. 1, FIG. 5 shows a front view of the valve housing in section AA from FIG. 4,
Figur 6 eine Vorderansicht des Ventilgehäuses im Schnitt B-B von Fig. 4 undFigure 6 is a front view of the valve housing in section B-B of Figures 4 and
Figur 7 eine Draufsicht des Ventilgehäuses im Schnitt C-C von Fig. 4.FIG. 7 shows a top view of the valve housing in section C-C of FIG. 4.
Ein Probenahmeventil besteht im Wesentlichen aus einem Ventilgehäuse 1, einem Stößel 2 und einem Ventilantrieb 3.A sampling valve essentially consists of a valve housing 1, a tappet 2 and a valve drive 3.
Das Ventil ist in drei Abschnitte 14, 24, 25 unterteilt. Der hintere Abschnitt 25 stellt das Verbindungsstück zum An- triebsteil 3 dar. Daran schließt sich ein mittlerer Abschnitt 24 und ein vorderer Abschnitt 14 zum Anschluss an einen Fermenter an. Der Antrieb 3 weist einen Bolzen 9 auf, der an seinem vorderen Ende über ein Gewinde koaxial mit dem Stößel 2 verbunden ist. Das hintere Ende des Bolzens 9 ist mit einem Handrad 4 verbunden. Der Bolzen 9 wird in einer GewindekappeThe valve is divided into three sections 14, 24, 25. The rear section 25 represents the connection piece to the drive part 3. This is followed by a middle section 24 and a front section 14 for connection to a fermenter. The drive 3 has a bolt 9, which is connected at its front end via a thread coaxially to the plunger 2. The rear end of the bolt 9 is connected to a handwheel 4. The bolt 9 is in a threaded cap
10 geführt. Durch Drehen des Handrades 4 ist der Stößel 2 zum Öffnen und Schließen eines Probeneinlasses 6 um einen Hub 710 led. By rotating the handwheel 4, the plunger 2 is opened and closed by a stroke 7 for a sample inlet 6
(8 mm) verstellbar. Der Antrieb 3 ist mit dem Ventilgehäuse 1 über einen Flansch 11 verschraubt. Zwischen einem Bund 12 des Stößels 2 und dem Bolzen 9 sitzt eine Dichtmembran 5. Die(8 mm) adjustable. The drive 3 is screwed to the valve housing 1 via a flange 11. A sealing membrane 5 sits between a collar 12 of the tappet 2 and the bolt 9
Membran 5 ist mit ihrem Rand umlaufend zwischen dem FlanschThe edge of membrane 5 is circumferential between the flange
11 und dem Ventilgehäuse 1. eingespannt und dichtet den Antrieb 3 gegenüber dem Ventilgehäuse 1 ab. Beim Verstellen des Antriebs 3 wölbt sich die Membran 5 entsprechend einer Vor- oder Rückwärtsbewegung.11 and the valve housing 1 . clamped and seals the actuator 3 from the valve housing 1. When adjusting the drive 3, the membrane 5 bulges in accordance with a forward or backward movement.
In Fig. 1 ist das Probenahmeventil in geschlossener Ventilstellung mit der nach vorn gewölbten Membran 5 dargestellt. Der Stößel 2 führt durch einen zylinderförmigen Probenströ- mungskanal 17, dessen vorderes Ende als eine zylindrische Dichtfläche 8 ausgebildet ist. Der Stößel 2 weist an einem Stößelabschnitt 34 eine Nut mit einem O-Ring 13 auf, der bei geschlossenem Ventil den Probeneinlass 6 in Wirkverbindung mit der Dichtfläche 8 verschließt.In Fig. 1, the sampling valve is shown in the closed valve position with the diaphragm 5 arched forward. The plunger 2 leads through a cylindrical sample flow channel 17, the front end of which is a cylindrical one Sealing surface 8 is formed. The plunger 2 has a groove on a plunger section 34 with an O-ring 13 which, when the valve is closed, closes the sample inlet 6 in operative connection with the sealing surface 8.
Der vordere Abschnitt 14 des Ventilgehäuses 1 ist vorteilhaft als ein Gegenstück zum Einbau in einen Normstutzen DN 25, wie er an Fermentern üblicherweise vorhanden ist, ausgebildet. Ein O-Ring 15 sitzt zur Abdichtung des Ventils 1 gegenüber dem Normstutzen in einer Nut am vorderen Ende des Abschnitts 14. Zur Verschraubung mit dem Normstutzen ist eine Überwurfmutter 16 vorgesehen.The front section 14 of the valve housing 1 is advantageously designed as a counterpart for installation in a DN 25 standard connector, as is usually present on fermenters. An O-ring 15 sits in a groove at the front end of section 14 for sealing valve 1 with respect to the standard connector. A union nut 16 is provided for screwing to the standard connector.
Der Probenstromungskanal 17 weist ein als eine Bohrung ausge- bildeten Sterilisationsmitteleinlass 27 auf. Die Bohrung führt abgeschrägt zum Probenstromungskanal 17 hin durch das Ventilgehäuse 1 in Höhe des hinteren Gehäuseabschnitts 25. An die Bohrung ist koaxial zu der Bohrung ein abgeschrägtes Ansatzrohr 28 mit einem Anschluss 26 für eine Sterilisations- mittelzufuhr angeschweißt. Der Anschluss 26 ist vorteilhaft als ein Normanschluss mit einer O-Ring-Dichtung 35 ausgebildet. Auf der dem Sterilisationsmitteleinlass 27 gegenüber liegenden Seite des Ventilgehäuses 1 ist, ebenfalls im Bereich des Gehäuseabschnitts 25, ein Probenauslass 29 in einem erweiterten Abschnitt 32 des Probenstromungskanal 17 ausgebildet, der durch ein Bohrung in ein abgewinkeltes Probenauslassrohr 30 mündet, dass einen Anschluss 31 zum Anschließen eines Probenahmegefässes aufweist. In einem waagerechtem Einbauzustand des Ventils, zeigt das Ende des Auslassrohres 30 senkrecht nach unten.The sample flow channel 17 has a sterilizing agent inlet 27 designed as a bore. The bore leads beveled to the sample flow channel 17 through the valve housing 1 at the level of the rear housing section 25. A beveled extension pipe 28 with a connection 26 for a supply of sterilizing agent is welded to the bore coaxially with the bore. The connection 26 is advantageously designed as a standard connection with an O-ring seal 35. On the side of the valve housing 1 opposite the sterilizing agent inlet 27, also in the area of the housing section 25, a sample outlet 29 is formed in an enlarged section 32 of the sample flow channel 17, which opens through a bore into an angled sample outlet pipe 30, that a connection 31 for connection of a sampling vessel. In a horizontal installation state of the valve, the end of the outlet pipe 30 points vertically downwards.
Der Probenstromungskanal 17 wird von der Wandung des Ventilgehäuses 1 ummantelt. In der Ummantelung ist ein Strömungskanal 18 für ein Kühlmittel ausgebildet. Der Kühlungsströmungs- kanal 18 ummantelt als Teil der Wandung des Ventilgehäuses 1 den Probenstromungskanal 17 und hat keine Verbindung zu dem Probenstromungskanal 17. Der Kanal 18 besteht aus einem zy- linderförmigen Hohlraum mit zwei halbzylinderförmigen untereinander verbundenen Bereichen 19, 20. Die Bereiche weisen jeweils eine Bohrung auf, die als ein Kühlmitteleinlass 23 und ein Kühlmittelauslass 22 ausgebildet sind. Die Bohrungen sind in Fig. 7 um 45° versetzt gezeichnet. In die Bohrungen mündet jeweils ein Ansatzrohr 33 im Ventilgehäuseabschnitt 24, so dass die Längsachsen der Rohre 33 sich rechtwinklig schneiden. Die Ansatzrohre 33 weisen an ihren äußeren Enden Anschlüsse 26' bzw. 26'' auf, an denen eine Kühlmittelzufuhr, beispielsweise Leitungswasser, bzw. ein Kühlmittelabfluss anschließbar ist. Der Kühlmittelzufuhr, d.h. dem Anschluss 26', kann vorteilhaft ein Durchflussregler bzw. ein Dosierventil, vorgeschaltet sein. Der Kühlungsströmungskanal 18 bildet mit dem Kühlmitteleinlass 23, dem Kühlmittelauslass 22 und den zugehörigen Anschlüssen 26', 26'' eine separate Kühlungseinrichtung 21.The sample flow channel 17 is encased by the wall of the valve housing 1. A flow channel 18 for a coolant is formed in the casing. The cooling flow channel 18 sheathed as part of the wall of the valve housing 1 the sample flow channel 17 and has no connection to the sample flow channel 17. The channel 18 consists of a cylindrical cavity with two semi-cylindrical interconnected areas 19, 20. The areas each have a bore, which is designed as a coolant inlet 23 and a coolant outlet 22 are. The holes are drawn offset by 45 ° in FIG. 7. An extension pipe 33 opens into the bores in the valve housing section 24, so that the longitudinal axes of the pipes 33 intersect at right angles. The extension tubes 33 have at their outer ends connections 26 'and 26''to which a coolant supply, for example tap water, or a coolant drain can be connected. The coolant supply, ie the connection 26 ', can advantageously be preceded by a flow controller or a metering valve. The cooling flow channel 18 forms a separate cooling device 21 with the coolant inlet 23, the coolant outlet 22 and the associated connections 26 ′, 26 ″.
Ein Verfahren zur sterilen Entnahme von Proben aus Fermentern oder Bioreaktoren mit einem Probenahmeventil beruht im Wesentlichen darauf, dass das Ventil vor einer Probenahme zunächst hitzsterilisiert wird und dann mittels einer separaten Kühlungseinrichtung 21 abgekühlt wird.A method for the sterile removal of samples from fermenters or bioreactors with a sampling valve is essentially based on the fact that the valve is first heat sterilized before sampling and then cooled by means of a separate cooling device 21.
Das oben beschriebene Probenahmeventil wird in einen Normstutzen eines Fermenter eingesetzt und mit der Überwurfmutter 16 verschraubt. Zur Vorbereitung einer Probenahme muss das Probenahmeventil zunächst mit Reindampf (partikelfreier Was- serdampf) dampfgespült werden. Dazu wird eine Dampfzufuhr an den Anschluss 26 des Sterilisationsmitteleinlasses 27 angeschlossen. Nach Öffnen der Dampfzufuhr wird das Ventil für eine kurze Zeit dampfgespült . Der Dampf durchspült dabei den Probenstromungskanal 17 und tritt über den Probenauslass 29 aus einem Probenauslassrohr 30 aus. Das- dabei entstehende Kondensat kann mit einem Becherglas aufgefangen werden.The sampling valve described above is inserted into a standard connector of a fermenter and screwed to the union nut 16. To prepare for sampling, the sampling valve must first be rinsed with pure steam (particle-free water vapor). For this purpose, a steam supply is connected to the connection 26 of the sterilizing agent inlet 27. After opening the steam supply, the valve is steam-rinsed for a short time. The steam flushes through the sample flow channel 17 and passes through the sample outlet 29 from a sample outlet pipe 30. The resulting condensate can be collected with a beaker.
Als nächster Schritt erfolgt die eigentliche Dampfsterilisa- tion. Dazu wird die Dampfzufuhr gesperrt und auf den Anschluss 31 eine Sterilhülse aufgesetzt oder ein Probenahmege- fäss, das vorher in einem Autoklav sterilisiert worden ist und einen separaten Kondensatanschluss aufweist, angeschlossen. Nach erneutem Öffnen der Dampfzufuhr wird das Ventil für einige Minuten dampfsterilisiert . Die Sterilhülse ist mit einer Füllung, vorteilhaft aus Glasseide, versehen, die bei der DampfSterilisation des Ventils die Funktion eines Sterilfilters erfüllt. Die aufgesetzte Hülse wirkt durch eine sich in einer Verschlusskappe befindliche kleine Bohrung als eine Dampffalle. Im Falle des angeschlossenen Probenahmegefässes wird das Kondensat über den Kondensatanschluss abgeleitet, während die Zuführung zu dem Gefässkörper über ein Absperrventil abgesperrt ist.The next step is the actual steam sterilization. For this purpose, the steam supply is blocked and a sterile sleeve is placed on the connection 31 or a sampling vessel, which has been sterilized beforehand in an autoclave and has a separate condensate connection, is connected. After opening the steam supply again, the valve is steam sterilized for a few minutes. The sterile sleeve is provided with a filling, advantageously made of glass silk, which fulfills the function of a sterile filter when the valve is steam sterilized. The attached sleeve acts as a steam trap through a small hole in a sealing cap. In the case of the connected sampling vessel, the condensate is drained off via the condensate connection, while the feed to the vessel body is shut off via a shut-off valve.
Nach der erfolgten DampfSterilisation wird die Dampfzufuhr gesperrt. Anschließend wird die Kühlmittelzufuhr an den Anschluss 26' angeschlossen und der Kühlmittelabfluss mit dem Anschluss 26' ' verbunden. Nach Öffnen der Kühlmittelzufuhr wird der Kühlungsströmungskanal 18 mit dem Kühlmittel durch- strömt und so das Ventilgehäuse 1 in kurzer Zeit abgekühlt. Der Kühlungszeitraum kann über die Durchflussrate des Kühlmittels mit einem ggf. vorhandenen Durchflussregler, bzw. Dosierventil, unter Berücksichtigung der Kühlmitteltemperatur gesteuert werden. Nach einer ausreichenden Abkühlung kann die Probe durch Öffnen des Ventils aus dem Fermenter entnommen werden. War zuvor die Sterilhülse aufgesetzt, wird diese vorher abgenommen. Anschließend kann die Probe einem dazu vorgesehenen Behälter, etwa dem beschriebenen Probenahmegefäss zugeführt werden, wobei dann der Kondensatanschluss des Probe- nahmegefässes geschlossen wird und die Zuleitung zu dem Ge- fässkörper geöffnet wird.After steam sterilization has taken place, the steam supply is blocked. The coolant supply is then connected to the connection 26 ′ and the coolant outflow is connected to the connection 26 ″. After the coolant supply has been opened, the coolant flows through the cooling flow channel 18 and the valve housing 1 is thus cooled in a short time. The cooling period can be controlled via the flow rate of the coolant with a flow controller or metering valve, if applicable, taking into account the coolant temperature. After sufficient cooling, the sample can be removed from the fermenter by opening the valve. If the sterile sleeve was previously attached, it will be removed beforehand. The sample can then be fed to a container provided for this purpose, such as the sampling vessel described, in which case the condensate connection of the sample is closed and the feed line to the vessel body is opened.
Die Kühlmittelzufuhr kann während der Probenahme gesperrt sein. Es ist aber auch möglich, dass die Kühlung weiterläuft und die Probe bei der Entnahme weiter abgekühlt wird, um eine gewünschte Temperatur für die nachfolgende Verwendung, beispielsweise eine Probenanalyse, zu erreichen.The coolant supply can be blocked during sampling. However, it is also possible for the cooling to continue and for the sample to be cooled further in order to achieve a desired temperature for subsequent use, for example a sample analysis.
Durch die separate Kühlungseinrichtung 21 ist somit ein aktiv geregelter Abkühlprozess des Ventils, bzw. der Probe selber, möglich. Abschließend wird das Ventil nach Beendigung der Probenahme erneut dampfgespült und für die nächste Probenahme vorbereitet. The separate cooling device 21 thus enables an actively controlled cooling process of the valve or the sample itself. Finally, the valve is steam-rinsed again after the sampling is finished and prepared for the next sampling.

Claims

Anmelder: Sartorius AG, Göttingen SM0219-PCTPatentansprüche Applicant: Sartorius AG, Göttingen SM0219-PCT patent claims
1. Probenahmeventil zur sterilen Entnahme von Proben aus Fermentern oder Bioreaktoren, bei dem eine Probe über einen Strömungskanal, der in einem Ventilgehäuse ausgebildet ist und über den ein Probeneinlass mit einem Probenauslass ver- bunden ist, entnehmbar ist, und bei dem das Ventilgehäuse mittels eines den Probenstromungskanal durchströmenden Sterilisationsmittels hitzesterilisierbar ist, und bei dem das Ventilgehäuse kühlbar ist, dadurch gekennzeichnet, dass das Ventilgehäuse (1) einen mit dem Probenstromungskanal (17) verbundenen eigenen Anschluss (26) zum Einlassen des Sterilisationsmittels über einen Sterilisationsmitteleinlass (27) und eine separate Kühlungseinrichtung (21) aufweist.1. Sampling valve for the sterile removal of samples from fermenters or bioreactors, in which a sample can be removed via a flow channel which is formed in a valve housing and via which a sample inlet is connected to a sample outlet, and in which the valve housing is by means of a Sterilizing agent flowing through the sample flow channel can be heat sterilized and in which the valve housing can be cooled, characterized in that the valve housing (1) has its own connection (26) connected to the sample flow channel (17) for admitting the sterilizing agent via a sterilizing agent inlet (27) and a separate one Has cooling device (21).
2. Probenahmeventil nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Kühlungseinrichtung (.21) als ein im Inneren des Ventilgehäuses (1) angeordneter, zu dem Probenstromungskanal (17) benachbarter Kühlungsströmungskanal (18), mit einem Anschluss (26') für einen Kühlmitteleinlass (23) und einem Anschluss (26'') für einen Kühlmittelauslass (22) ausgebildet ist.2. Sampling valve according to claim 1, characterized in that the cooling device (.21) as a cooling flow channel (18) arranged in the interior of the valve housing (1) and adjacent to the sample flow channel (17), with a connection (26 ') for a coolant inlet (23) and a connection (26 '') for a coolant outlet (22).
3. Probenahmeventil nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Strömungskanäle (17, 18) möglichst weit ausgebildet sind.3. Sampling valve according to claim 1 or 2, characterized in that the flow channels (17, 18) are formed as far as possible.
4. Probenahmeventil nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Wandungen des Ventilgehäuses (1) möglichst geringe Materialstärken aufweisen. 4. Sampling valve according to one of claims 1 to 3, characterized in that the walls of the valve housing (1) have the smallest possible material thicknesses.
5. Probenahmeventil nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Anschluss (26) für den Sterilisationsmitteleinlass (27) auf der dem Probenauslass (29) gegenüberliegenden Seite des Ventilgehäuses (1) angeordnet ist.5. Sampling valve according to one of claims 1 to 4, characterized in that the connection (26) for the sterilizing agent inlet (27) is arranged on the side of the valve housing (1) opposite the sample outlet (29).
6. Probenahmeventil nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Anschlüsse (26' , 26' ' ) für die Kühlungseinrichtung (21) in einem dem Sterilisationsmittel- einlass (27) und dem Probenauslass (29) zum Probeneinlass (6) hin vorgelagerten Abschnitt (24) des Ventilgehäuses (1) angeordnet sind.6. Sampling valve according to one of claims 1 to 5, characterized in that the connections (26 ', 26' ') for the cooling device (21) in one of the sterilizing agent inlet (27) and the sample outlet (29) to the sample inlet (6 ) upstream section (24) of the valve housing (1) are arranged.
7. Probenahmeventil nach einem der Ansprüche 1 bis 6, da- durch gekennzeichnet, dass dem Kühlmitteleinlass (23) ein Absperrventil vorgeschaltet ist.7. Sampling valve according to one of claims 1 to 6, characterized in that the coolant inlet (23) is preceded by a shut-off valve.
8. Probenahmeventil nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass dem Kühlmitteleinlass (23) ein Do- sierventil vorgeschaltet ist.8. Sampling valve according to one of claims 1 to 7, characterized in that a metering valve is connected upstream of the coolant inlet (23).
9. Probenahmeventil nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass dem Sterilisationsmitteleinlass9. Sampling valve according to one of claims 1 to 8, characterized in that the sterilizing agent inlet
(27) ein Absperrventil vorgeschaltet ist.(27) a shut-off valve is connected upstream.
10. Probenahmeventil nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass dem Sterilisationsmitteleinlass (27) ein Dosierventil vorgeschaltet ist.10. Sampling valve according to one of claims 1 to 9, characterized in that the sterilizing agent inlet (27) is preceded by a metering valve.
11. Probenahmeventil nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Probenauslass (29) als ein Auslassrohr (30) mit einem Anschluss (31) ausgebildet ist, der mit einer Sterilhülse, die einen sterilen Verschluss darstellt, verbindbar ist. 11. Sampling valve according to one of claims 1 to 10, characterized in that the sample outlet (29) is designed as an outlet tube (30) with a connection (31) which can be connected to a sterile sleeve, which represents a sterile closure.
12. Probenahmeventil nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Probenauslass (29) als ein Auslassrohr (30) mit einem Anschluss (31) ausgebildet ist, der mit einem durch Autoklavieren sterilisierten Probenahme- gefäss, das einen separaten Anschluss zur Ableitung von Kondensat und eine Entlüftungseinrichtung mit einem Sterilfilter aufweist, verbindbar ist.12. Sampling valve according to one of claims 1 to 11, characterized in that the sample outlet (29) is designed as an outlet tube (30) with a connection (31) which is equipped with a sampling vessel sterilized by autoclaving and which has a separate connection for Discharge of condensate and a ventilation device with a sterile filter, can be connected.
13. Probenahmeventil nach einem der Ansprüche 1 bis 12, da- durch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Anschlüsse13. Sampling valve according to one of claims 1 to 12, characterized in that at least one of the connections
(26, 26', 26'') für die Kühlungseinrichtung (21) und für den Sterilisationsmitteleinlass (27) als eine Schnellkupplung ausgebildet ist.(26, 26 ', 26' ') for the cooling device (21) and for the sterilizing agent inlet (27) is designed as a quick coupling.
14. Verfahren zur sterilen Entnahme von Proben aus Fermentern oder Bioreaktoren mit einem Probenahmeventil, bei dem ein Probenstromungskanal des Probenahmeventils vor der Probenahme zunächst hitzesterilisiert und dann abkühlt wird, dadurch gekennzeichnet, dass der Abkühlungsprozess mittels einer im Probenahmeventil benachbart zu dem Probenstromungskanal (17) angeordneten separaten Kühlungseinrichtung (21) vor und / o- der während der Probenahme aktiv geregelt wird.14. A method for the sterile removal of samples from fermenters or bioreactors with a sampling valve, in which a sample flow channel of the sampling valve is first heat sterilized and then cooled before sampling, characterized in that the cooling process is arranged adjacent to the sample flow channel (17) in the sampling valve separate cooling device (21) before and / or which is actively controlled during sampling.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die folgenden Schritte durchgeführt werden: a) Dampfspülen des Probenströmungskanals (17) des Probenahmeventils über einen Sterilisationsmitteleinlass (27) und einen Probenauslass (29), bei geschlossenem Probeneinlass (6), mit reinem Wasserdampf, b) DampfSterilisation mit einer auf ein Probenauslassrohr (30) aufgesetzten Sterilhülse oder mit einem mit dem Probenauslassrohr (30) verbundenen Probenahmegefäss, das vorher in einem Autoklav sterilisiert worden ist, und das einen separaten Kondensatanschluss aufweist, über den das entstehende Kondensat abgeleitet wird, c) Kühlung des Ventilgehäuses (1) mittels der Kühlungseinrichtung (21) , d) Öffnen des Probeneinlasses (6) des Probenahmeventils und Probenahme bei abgenommener Sterilhülse in das Probenah- megefäss und e) Erneutes Dampfspülen entsprechend Schritt a) .15. The method according to claim 14, characterized in that the following steps are carried out: a) Steam rinsing of the sample flow channel (17) of the sampling valve via a sterilizing agent inlet (27) and a sample outlet (29), with the sample inlet (6) closed, with pure water vapor , b) steam sterilization with a sterile sleeve placed on a sample outlet tube (30) or with a sampling vessel connected to the sample outlet tube (30), which was previously sterilized in an autoclave and which has a separate condensate connection via which the resulting condensate is drained off, c) cooling the valve housing (1) by means of the cooling device (21), d) opening the sample inlet (6) of the sampling valve and sampling with the sterile sleeve removed into the sampling vessel, and e) renewed steam rinsing in accordance with step a).
16. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15 , dadurch gekennzeichnet, dass vor der DampfSterilisation, gegebenenfalls in einem Kühlungsströmungskanal (18) innerhalb des Ventilgehäuses (1) vorhandenes Kühlmittel aus der Kühlungseinrichtung (21) entfernt wird. 16. The method according to claim 14 or 15, characterized in that prior to steam sterilization, optionally in a cooling flow channel (18) within the valve housing (1) existing coolant is removed from the cooling device (21).
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