WO2004033416A2 - Carboxyalkoxy-substituierte acyl-carboxyphenyl-harnstoffderivate, verfahren zu ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Carboxyalkoxy-substituierte acyl-carboxyphenyl-harnstoffderivate, verfahren zu ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel Download PDF

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Dieter Kadereit
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Hans-Joerg Burger
Andreas Herling
Karl-Ulrich Wendt
Erich Von Reodern
Karl Schoenafinger
Alfons Enhsen
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/48—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C275/54—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. benzoylureas
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the invention relates to carboxyalkoxy-substituted acyl-carboxyphenylurea derivatives and their physiologically tolerable salts and physiologically functional derivatives.
  • the invention had for its object to provide compounds which have a therapeutically utilizable blood sugar-lowering effect.
  • the task was to provide compounds with improved activity compared to the compounds from WO 01/94300.
  • the invention therefore relates to compounds of the formula I
  • R1 H (-CC 6 ) alkyl, (C 0 -C 6 ) -alkyl-phenyl, the phenyl ring up to twice with F, Cl, CN, OH, (CC 6 ) -alkyl, O- (-C. -C 6 ) alkyl, CF 3) OCF 3> COOH, COO (CC 6 ) alkyl or CONH 2 ;
  • R2 H (CC 6 ) alkyl, CO- (CC 6 ) -alkyl, COO- (CC 6 ) -alkyl,
  • R3 is H, F, Cl, Br, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , O- (C 1 -C 6 ) alkyl, (CC 6 ) alkyl;
  • Preferred compounds of the formula I are those in which
  • R2 H (-CC 6 ) -A! Kyl, O- (CC 6 ) -alkyl, CO- (CC 6 ) -alkyl, COO- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 0 -C 6 ) -AIkylen-COOH;
  • R3 H, F, Cl, Br, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , (CC 6 ) alkyl;
  • R2 H COO- (-C 6 ) -alkyl, -COOH
  • the invention relates to compounds of the formula I, in the form of their racemates, racemic mixtures and pure enantiomers, and to their diastereomers and mixtures thereof.
  • alkyl radicals in the substituents R1, R2 and R3 can be either straight-chain or branched.
  • Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds according to the invention are salts of inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic, phosphoric, metaphosphoric, nitric and sulfuric acid, and organic acids, such as, for example, acetic acid, benzenesulfonic, benzoic, citric, ethanesulfonic, fumaric , Gluconic, glycolic, isethione, lactic, lactobionic, maleic, malic, methanesulfonic, succinic, p-toluenesulfonic and tartaric acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic, phosphoric, metaphosphoric, nitric and sulfuric acid
  • organic acids such as, for example, acetic acid, benzenesulfonic, benzoic, citric, ethanesulfonic, fumaric , Gluconic, glycolic, isethione, lactic, lactobionic,
  • Suitable pharmaceutically acceptable basic salts are ammonium salts, alkali metal salts (such as sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (such as magnesium and calcium salts), trometamol (2-amino-2-hydroxymethyl-1, 3-propanediol), diethanolamine, lysine or ethylenediamine.
  • Salts with a non-pharmaceutically acceptable anion, such as trifluoroacetate, are also within the scope of the invention as useful intermediates for the preparation or purification of pharmaceutically acceptable salts and / or for use in non-therapeutic, for example in vitro, applications.
  • physiologically functional derivative denotes any physiologically compatible derivative of a compound of formula I according to the invention, e.g. an ester which, when administered to a mammal, e.g. humans, is able (directly or indirectly) to form a compound of formula I or an active metabolite thereof.
  • the physiologically functional derivatives also include prodrugs of the compounds according to the invention, as described, for example, in H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Such prodrugs can be metabolized in vivo to a compound according to the invention. These prodrugs may or may not work themselves.
  • the compounds of the invention can also exist in various polymorphic forms, e.g. as amorphous and crystalline polymorphic forms. All polymorphic forms of the compounds according to the invention belong to the scope of the invention and are a further aspect of the invention.
  • the compound (s) of the formula (I) can also be administered in combination with other active compounds.
  • the daily dose is in the range from 0.3 mg to 100 mg (typically from 3 mg to 50 mg) per day per kilogram of body weight, for example 3-10 mg / kg / day.
  • An intravenous dose can be, for example, in the range from 0.3 mg to 1.0 mg / kg, which can suitably be administered as an infusion of 10 ng to 100 ng per kilogram per minute.
  • Suitable infusion solutions for these purposes can contain, for example, from 0.1 ng to 10 mg, typically from 1 ng to 10 mg, per milliliter.
  • Single doses can contain, for example, from 1 mg to 10 g of the active ingredient.
  • ampoules for injections can contain, for example, from 1 mg to 100 mg
  • orally administrable single-dose formulations such as tablets or capsules, for example, from 1.0 to 1000 mg, typically from 10 to 600 mg.
  • the compounds of the formula I themselves can be used as a compound, but they are preferably in the form of a pharmaceutical composition with a compatible carrier.
  • the carrier must of course be compatible, in the sense that it is compatible with the other components of the composition and is not harmful to the health of the patient.
  • the carrier can be a solid or a liquid or both and is preferably formulated with the compound as a single dose, for example as a tablet, which can contain from 0.05% to 95% by weight of the active ingredient. Further pharmaceutically active substances can also be present, including further compounds of the formula I.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention can be prepared by one of the known pharmaceutical methods which essentially consist in mixing the constituents with pharmacologically acceptable carriers and / or auxiliaries ,
  • compositions according to the invention are those which are suitable for oral, rectal, topical, peroral (for example sublingual) and parenteral (for example subcutaneous, intramuscular, intradermal or intravenous) administration, although the most suitable mode of administration in each individual case depends on the type and severity of the to be treated Condition and on the type of used in each case Compound according to formula I is dependent.
  • Coated formulations and coated slow-release formulations also fall within the scope of the invention.
  • Formulations which are resistant to acid and gastric juice are preferred.
  • Suitable enteric coatings include cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, hydroxypropylmethyl cellulose phthalate, and anionic polymers of methacrylic acid and methyl methacrylate.
  • Suitable pharmaceutical compounds for oral administration can be present in separate units, such as capsules, capsules, lozenges or tablets, each of which contains a certain amount of the compound of the formula I; as powder or granules; as a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; or as an oil-in-water or water-in-oil emulsion.
  • these compositions can be prepared by any suitable pharmaceutical method comprising a step in which the active ingredient and the carrier (which can consist of one or more additional ingredients) are brought into contact.
  • the compositions are prepared by uniformly and homogeneously mixing the active ingredient with a liquid and / or finely divided solid carrier, after which the product is shaped if necessary.
  • a tablet can be produced by compressing or molding a powder or granulate of the compound, optionally with one or more additional components.
  • Compressed tablets can be prepared by tabletting the compound in free-flowing form, such as a powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent and / or a (several) surface-active / dispersing agent in a suitable machine.
  • Molded tablets can be made by molding the powdered compound moistened with an inert liquid diluent in a suitable machine.
  • compositions for oral (sublingual) are provided.
  • Suitable administration include lozenges containing a compound of formula I with a flavor, usually sucrose and gum arabic or tragacanth, and lozenges comprising the compound in an inert base such as gelatin and glycerin or sucrose and gum arabic.
  • Suitable pharmaceutical compositions for parenteral administration preferably comprise sterile aqueous preparations of a compound according to formula I, which are preferably isotonic with the blood of the intended recipient. These preparations are preferably administered intravenously, although they can also be administered subcutaneously, intramuscularly or intradermally as an injection. These preparations can preferably be produced by subjecting the compound is mixed with water and the resulting solution is made isotonic with the sterile v blood. Injectable compositions according to the invention generally contain from 0.1 to 5% by weight of the active compound.
  • Suitable pharmaceutical compositions for rectal administration are preferably in the form of single-dose suppositories. These can be prepared by mixing a compound of the formula I with one or more conventional solid carriers, for example cocoa butter, and shaping the resulting mixture.
  • Suitable pharmaceutical compositions for topical use on the skin are preferably in the form of an ointment, cream, lotion, paste, spray, aerosol or oil.
  • Vaseline, lanolin, polyethylene glycols, alcohols and combinations of two or more of these substances can be used as carriers.
  • the active ingredient is generally present in a concentration of 0.1 to 15% by weight of the composition, for example 0.5 to 2%.
  • Transdermal administration is also possible.
  • Suitable pharmaceutical compositions for transdermal applications can be presented as individual patches which are suitable for long-term close contact with the patient's epidermis.
  • Such plasters suitably contain the active ingredient in an optionally buffered aqueous solution, dissolved and / or dispersed in an adhesive or dispersed in a polymer.
  • a suitable concentration of active ingredient is about 1% to 35%, preferably about 3% to 15%.
  • the active ingredient can be released by electrotransport or iontophoresis, as described for example in Pharmaceutical Research, 2 (6): 318 (1986).
  • active ingredients for the combination preparations are also suitable as active ingredients for the combination preparations: all antidiabetic agents mentioned in the 2001 Red List, Chapter 12. They can be combined with the compounds of the formula I according to the invention in particular to improve the synergistic effect.
  • the active ingredient combination can be administered either by separate administration of the active ingredients to the patient or in the form of combination preparations in which several active ingredients are present in a pharmaceutical preparation. Most of the active ingredients listed below are disclosed in the USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001.
  • Antidiabetics include insulin and insulin derivatives, such as Lantus ® (see www.lantus.com) or HMR 1964 fast-acting insulins (see US 6,221, 633), GLP-1 derivatives such as those described in WO 98/08871 of Novo Nordisk AS have been disclosed, as well as orally active hypoglycemic agents.
  • the orally active hypoglycemic active ingredients preferably include sulphonylureas, biguanides, meglitinides, oxadiazolidinediones, thiazolidinediones, glucosidase inhibitors, glucagon antagonists, GLP-1 agonists,
  • Potassium channel openers e.g. those disclosed in WO 97/26265 and WO 99/03861 by Novo Nordisk A / S, insulin sensitizers, inhibitors of liver enzymes involved in stimulating gluconeogenesis and / or glycogenolysis, modulators of glucose uptake, altering lipid metabolism Compounds such as antihyperlipidemic agents and antilipidemic agents, compounds that reduce food intake, PPAR and PXR agonists and agents that act on the ATP-dependent potassium channel of the beta cells.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with an HMGCoA reductase inhibitor, such as simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin.
  • an HMGCoA reductase inhibitor such as simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as, for example, ezetimibe, tiqueside, pamaqueside.
  • the compounds of the formula I are used in combination with a PPAR gamma agonist, e.g. Rosiglitazone, pioglitazone, JTT-501, Gl 262570.
  • a PPAR gamma agonist e.g. Rosiglitazone, pioglitazone, JTT-501, Gl 262570.
  • the compounds of the formula I are used in combination with a PPAR alpha agonist, e.g. GW 9578, GW 7647.
  • a PPAR alpha agonist e.g. GW 9578, GW 7647.
  • the compounds of the formula I are used in combination with a mixed PPAR alpha / gamma agonist, e.g. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, or as described in PCT / US00 / 11833, PCT / US00 / 11490, DE10142734.4.
  • a mixed PPAR alpha / gamma agonist e.g. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, or as described in PCT / US00 / 11833, PCT / US00 / 11490, DE10142734.4.
  • the compounds of the formula I in combination with a fibrate such as e.g. Fenofibrate, clofibrate, bezafibrate.
  • the compounds of the formula I in combination with an MTP inhibitor such as e.g. Implitapide, BMS-201038, R-103757.
  • the compounds of the formula I are used in combination with a bile acid absorption inhibitor (see, for example, US 6,245,744 or US 6,221,897), e.g. HMR 1741.
  • a bile acid absorption inhibitor see, for example, US 6,245,744 or US 6,221,897.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with a CETP inhibitor, such as, for example, JTT-705.
  • a CETP inhibitor such as, for example, JTT-705.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with a polymeric bile acid adsorber, such as, for example, cholestyramine, colesevelam.
  • the compounds of the formula I are used in combination with an LDL receptor inducer (see US 6,342,512), e.g. HMR1171, HMR1586.
  • the compounds of the formula I in combination with an ACAT inhibitor such as e.g. Avasimibe administered.
  • the compounds of the formula I in combination with an antioxidant, such as e.g. OPC-14117.
  • the compounds of the formula I in combination with a lipoprotein lipase inhibitor, such as e.g. NO-1886.
  • the compounds of the formula I are used in combination with an ATP citrate lyase inhibitor, e.g. SB-204990.
  • the compounds of the formula I are used in combination with a squalene synthetase inhibitor, e.g. BMS-188494.
  • a squalene synthetase inhibitor e.g. BMS-188494.
  • the compounds of the formula I are antagonized in combination with a lipoprotein (a), e.g. CI-1027 or nicotinic acid.
  • a lipoprotein e.g. CI-1027 or nicotinic acid.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example, orlistat. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I are administered in combination with insulin. .
  • the compounds of formula I are used in combination with a sulphonylurea, e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide or glimepiride administered.
  • a sulphonylurea e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide or glimepiride administered.
  • the compounds of formula I in combination with a biguanide such as e.g. Metformin.
  • the compounds of formula I in combination with a meglitinide, such as e.g. Repaglinide.
  • the compounds of formula I in combination with a thiazolidinedione such as e.g. Troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone or those described in WO 97/41097 by Dr. Reddy's Research Foundation disclosed compounds, in particular 5 - [[4 - [(3,4-dihydro-3-methyl-4-oxo-2-quinazolinylmethoxy] phenyl] methyl] -2,4-thiazo! Idindione.
  • a thiazolidinedione such as e.g. Troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone or those described in WO 97/41097 by Dr. Reddy's Research Foundation disclosed compounds, in particular 5 - [[4 - [(3,4-dihydro-3-methyl-4-oxo-2-quinazolinylmethoxy] phenyl] methyl
  • the compounds of the formula I are used in combination with an ⁇ -glucosidase inhibitor, such as e.g. Miglitol or Acarbose.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with an active ingredient which acts on the ATP-dependent potassium channel of the beta cells, e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide, glimepiride or repaglinide.
  • the compounds of formula I are used in combination with more than one of the aforementioned compounds, e.g. in combination with a sulfonylurea and metformin, a sulfonylurea and acarbose, repaglinide and metformin, insulin and a sulfonylurea, insulin and metformin, insulin and troglitazone, insulin and lovastatin, etc.
  • the compounds of the formula I are used in combination with CART modulators (see “Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice” Asakawa, A, et al., In .: Hormone and Metabolie Research (2001), 33 (9), 554-558), NPY-antagonists e.g. naphthalene-1-sulfonic acid ⁇ 4 - [(4-aminoquinazolin-2-yIamino) - methyl] -cyclohexylmethyl ⁇ -amide hydrochloride (CGP 71683A) ), MC4 agonists (e.g.
  • urocortin urocortin
  • urocortin agonists urocortin agonists
  • 3 agonists e.g. 1- (4-chloro-3-methanesulfonylmethylphenyl) -2- [2- (2,3-dimethyl-1 H-indole-6- yloxy) ethylamino] -
  • ethanol hydrochloride (WO 01/83451)
  • MSH melanocyte-stimulating hormone
  • CCK-A agonists e.g. ⁇ 2- [4- (4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl) -5- ( 2-cyclohexylethyl) thiazol-2-ylcarbamoyl] -5,7-dimethylindol-1-yl ⁇ -acetic acid, trifluoroacetic acid salt (WO 99/15525)
  • Serotonin reuptake inhibitors e.g. dexfenfluramines
  • mixed serotonin and noradrenergic compounds e.g. WO
  • 5HT agonists e.g. 1- (3-ethyl-benzofuran-7-yl) piperazine oxalic acid salt (WO 01/09111), bombesin agonists, galanin antagonists, growth hormone (e.g. human growth hormone), growth hormone releasing compounds (6-benzyloxy-1- (2nd -diisopropylamino-ethylcarbamoyl) -3,4-dihydro-1 H-isoquinoline-2-carboxylic acid tert-butyl ester (WO 01/85695)), TRH agonists (see, for example, EP 0462
  • decoupling protein 2 or 3 modulators decoupling protein 2 or 3 modulators, leptin agonists (see e.g. Lee, Daniel W .; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26 (9), 873-881), DA agonists (bromocriptine, doprexin), lipase / amylase inhibitors (e.g. WO
  • PPAR modulators e.g. WO 00/78312
  • RXR modulators or TR - # agonists.
  • the further active ingredient is leptin; see, for example, “Perspectives in the therapeutic use of leptin”, Salvador, Javier; Gomez-30 Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2 (10), 1615-1622.
  • the further active ingredient is dexamphetamine or amphetamine.
  • the further active ingredient is fenfluramine or dexfenfluramine. In another embodiment, the further active ingredient is sibutramine. In one embodiment, the further active ingredient is mazindol or phentermine.
  • the compounds of formula I in combination with bulking agents preferably insoluble bulking agents
  • bulking agents preferably insoluble bulking agents
  • Caromax is a carob-containing product from Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark availability, 65926 Frankfurt / Main)).
  • the combination with Caromax ® can be done in one preparation or by separate administration of compounds of formula I and Caromax ® .
  • Caromax ® can also be administered in the form of food, such as in baked goods or granola bars.
  • JTT-501 The examples listed below serve to illustrate the invention, but without restricting it.
  • the measured fixed or decomposition points (Fp.) Were not corrected and are generally dependent on the heating rate.
  • the compounds of formula 1 are characterized by favorable effects on the lipid 5 and carbohydrate metabolism, in particular they lower the blood sugar level and are suitable for the treatment of type 2 diabetes, insulin resistance, dyslipidemia and the metabolic syndrome / syndrome X.
  • the compounds are also suitable for the prophylaxis and treatment of arteriosclerotic symptoms.
  • the compounds can be used alone or in combination with other blood sugar
  • the compounds of the formula I are suitable on account of their pharmacological properties (see JL Treadway, P. Mendys, DJ Hoover, Exp. Opin. Invest. Drugs 2001, 10 (3), 439-454) as cardioprotective medicaments for the prevention of infarction and the treatment of infarction as well as for the treatment of angina pectoris
  • the compounds can be used alone or in combination with other cardioprotective or antiarrhythmic active ingredients.
  • the compounds of the formula I are also suitable for the treatment of tumor diseases on account of their pharmacological properties.
  • Various studies have shown that there is a direct relationship between glycogen levels and various parameters of tumor growth and development (see M. Rousset, E. Dussaulx,
  • Hepatocytes were isolated from the livers of fed rats (Sprague-Dawley or Wistar, 220-240 g body weight) using a standard 2-stage perfusion first with calcium-free buffer solution followed by perfusion with collagenase-containing solution to dissolve the tissue ( Seglen et al, 1979). The cells were incubated in an incubator with 90% humidity at 37 ° C and an atmosphere with 5% CO 2 in air. The cultivation was usually carried out using Williams Medium E supplemented with 20 mM glucose, 0.1 mM fructose, 1 ⁇ M dexamethasone and 100 nM insulin.
  • Glycogenolysis was induced by changing the culture medium to prewarmed Krebs-Henseleit bicarbonate Hepes (20 mM) buffer, pH 7.4, gassed with carbogen and supplemented with glucagon 100 nM (time 0 min).
  • the test substances were usually added at 0 min as a 100-fold stock solution in DMSO.
  • the final DMSO concentration was not higher than 1% (v / v).
  • the amount of glucose in the culture supernatant was determined after the addition of glucagon in the presence or absence of test substance by taking small aliquots of the cell culture supernatant at the times 0, 30, 60 and 90 min.
  • the glucose concentration (mM) was determined using enzymatic methods in a clinical-chemical analysis laboratory at Aventis Pharma Germany.
  • the glucose production rate was determined by linear regression of the glucose concentration at times 30, 60 and 90 min using the following formula:
  • IC 50 values (IC 5 o ".
  • concentration ( ⁇ M) of test substance which brings about a reduction of 50% of the glucose production rate) were estimated by means of the percent inhibitions obtained at relevant concentrations of test substance using standard curve fitting methods.
  • Example 3 was produced in accordance with this specification.
  • step a) 3-Carboxymethoxy-4- [3- (2-chloro-4-fluoro-benzoyl) -ureido] -benzoic acid
  • the crude product from step a) is analogous to Example 1b) to 1d) in 3-methoxycarbonylmethoxy-4- [3 - (2-chloro-4-fluorobenzoyl) -ureido] -benzoic acid methyl ester, of which 50 mg (0.11 mmol) are dissolved in 5 ml of THF and 1 ml of water are added. For this, 27 mg (1.1 mmol) of LiOH are added and the reaction is stirred at room temperature until the starting material has been completely converted. The reaction is controlled by LC-MS.
  • step a) 4- [3- (2-chloro-4,5-difluorobenzoyl) -ureido] -3- (3-methoxycarbonylpropoxy) benzoic acid
  • the benzyl 3-hydroxy-4-nitrobenzoate from step a) was prepared analogously to instruction 2a) alkylated to form 3- (3-methoxycarbonylpropoxy) -4-nitro-benzoic acid benzyl ester.
  • 450 mg (1.2 mmol) of the benzyl ester are dissolved in 20 ml of methanol, 13 mg (0.1 mmol) of palladium on activated carbon (10%) are added and the mixture is hydrogenated at room temperature.
  • the reaction is controlled by LC-MS.
  • Example 15 was prepared analogously to this procedure.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Carboxyalkoxy-substituierte Acyl-carboxyphenyl-harnstoffderivate sowie deren physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate. Es werden Verbindungen der Formel (I), worin die Reste die angegebenen Bedeutungen haben, sowie physiologisch verträglichen Salze und Verfahren zu deren Herstellung beschrieben. Die Verbindungen eignen sich z.B. zur Behandlung des Typ II Diabetes.

Description

Beschreibung
Carboxyalkoxy-substituierte Acyl-carboxyphenyl-harnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
Die Erfindung betrifft Carboxyalkoxy-substituierte Acyl-carboxyphenyl-harnstoffderivate sowie deren physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate.
Es sind bereits Acylphenylharnstoffderivate als Antitumormittel und als Antidiabetika im Stand der Technik beschrieben (EP 0 193 249 und WO 01/94300).
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine therapeutisch verwertbare Blutzucker senkende Wirkung entfalten. Insbesonders bestand die Aufgabe darin Verbindungen mit verbesserter Wirkung gegenüber den Verbindungen aus WO 01/94300 zur Verfügung zu stellen.
Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000002_0001
worin bedeuten R1 H, (Cι-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkyl-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C C6)-Alkyl, O-(Cι-C6)-Alkyl, CF3) OCF3> COOH, COO(C C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann;
R2 H, (C C6)-Alkyl,
Figure imgf000003_0001
CO-(C C6)-Alkyl, COO-(C C6)-Alkyl,
(C0-C6)-Alkylen-COOH;
R3 H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl;
n 1,2,3,4,5,6,7,8;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten
R1 H, (Cι-C6)-Alkyl;
R2 H, (Cι-C6)-A!kyl, O-(C C6)-Alkyl, CO-(C C6)-Alkyl, COO-(C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-AIkylen-COOH;
R3 H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3,
Figure imgf000003_0002
(C C6)-Alkyl;
n 1,2,3,4,5,6,7,8;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten R1 H, (C C6)-Alkyl;
R2 H, COO-(Cι-C6)-Alkyl, -COOH;
R3 H, F;
n 1 , 2, 3, 4;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, in Form ihrer Racemate, racemischen Mischungen und reinen Enantiomere sowie auf ihre Diastereomere und Mischungen davon.
Die Alkylreste in den Substituenten R1 , R2 und R3, können sowohl geradkettig wie verzweigt sein.
Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z.B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon- und Weinsäure. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (wie Magnesium- und CaIciumsalze), Trometamol (2-Amino-2-hydroxymethyl-1 ,3-propandiol), Diethanolamin, Lysin oder Ethylendiamin. Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion, wie zum Beispiel Trifluoracetat, gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro- Anwendungen.
Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, z.B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie z.B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel I oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.
Zu den physiologisch funktionellen Derivaten zählen auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie zum Beispiel in H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61 beschrieben. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en) gemäß Formel I" auf Verbindung(en) der Formel I wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate wie hierin beschrieben.
Die Verbindung(en) der Formel (I) können auch in Kombination mit weiteren Wirkstoffen verabreicht werden.
Die Menge einer Verbindung gemäß Formel I, die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z.B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg bis 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z.B. 3-10 mg/kg/Tag. Eine intravenöse Dosis kann z.B. im Bereich von 0,3 mg bis 1 ,0 mg/kg liegen, die geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese Zwecke können z.B. von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro Milliliter, enthalten. Einzeldosen können z.B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Somit können Am- pullen für Injektionen beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1 ,0 bis 1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg enthalten. Zur Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel I selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muss natürlich verträglich sein, in dem Sinne, dass er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel I. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, dass die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische, perorale (z.B. sublinguale) und parenterale (z.B. subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel I abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Poylvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel I enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-ÖI-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfasst, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpresst oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepresste Tabletten können durch tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale)
Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel I mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen vorzugsweise sterile wässrige Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel I, die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vorzugsweise hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird und die erhaltene Lösung steril und mit dem v Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen von 0,1 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen vorzugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel I mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in Form bringt.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder Öl vor. Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglykole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%.
Auch eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für transdermale Anwendungen können als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten wässrigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Wirkstoff-Konzentration beträgt ca. 1 % bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff , wie beispielsweise in Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder lontophorese freigesetzt werden.
Als weitere Wirkstoffe für die Kombinationspräparate sind geeignet: Alle Antidiabetika, die in der Roten Liste 2001 , Kapitel 12 genannt sind. Sie können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I insbesondere zur synergistischen Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen. Die meisten der nachfolgend aufgeführten Wirkstoffe sind in USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001 , offenbart. Antidiabetika umfassen Insulin und Insulinderivate, wie z.B. Lantus® (siehe www.lantus.com) oder HMR 1964, schnell wirkende Insuline (siehe US 6,221 ,633), GLP-1 -Derivate wie z.B. diejenigen die in WO 98/08871 von Novo Nordisk A S offenbart wurden, sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe. Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinide, Oxadiazolidindione, Thiazolidindione, Glukosidase-Inhibitoren, Glukagon-Antagonisten, GLP-1-Agonisten,
Kaliumkanalöffner, wie z.B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, Insulin-Sensitizer, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme, den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen wie antihyperlipidämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe, Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme verringern, PPAR- und PXR-Agonisten und Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem HMGCoA-Reduktase Inhibitor wie Simvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Cholesterinresorptionsinhibitor, wie z.B. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem PPAR gamma Agonist, wie z.B. Rosiglitazon, Pioglitazon, JTT- 501 , Gl 262570, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem PPAR alpha Agonist, wie z.B. GW 9578, GW 7647, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem gemischten PPAR alpha/gamma Agonisten, wie z.B. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, oder wie in PCT/US00/11833, PCT/US00/11490, DE10142734.4 beschrieben verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Fibrat, wie z.B. Fenofibrat, Clofibrat, Bezafibrat, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie z.B. Implitapide , BMS-201038, R-103757, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Gallensäureresorptionsinhibitor (siehe z.B. US 6,245,744 oder US 6,221 ,897), wie z.B. HMR 1741 , verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie z.B. JTT-705 , verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie z.B. Cholestyramin, Colesevelam, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem LDL-Rezeptorinducer (siehe US 6,342,512), wie z.B. HMR1171 , HMR1586, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie z.B. Avasimibe, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Antioxidans, wie z.B. OPC-14117, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein-Lipase Inhibitor, wie z.B. NO-1886, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor, wie z.B. SB-204990, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Squalen Synthetase Inhibitor, wie z.B. BMS-188494, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein(a) antagonist, wie z.B. CI-1027 oder Nicotinsäure, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipase Inhibitor, wie z.B. Orlistat, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Insulin verabreicht. ,
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid oder Glimepirid verabreicht. Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Biguanid, wie z.B. Metformin, verabreicht.
Bei wieder einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Meglitinid, wie z.B. Repaglinid, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Thiazolidindion, wie z.B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-[(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy]- phenyl]methyl]-2,4-thiazo!idindion, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem α-Glukosidase-lnhibitor, wie z.B. Miglitol oder Acarbose, verabreicht. Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Wirkstoff verabreicht, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Glimepirid oder Repaglinid.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z.B. in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff und Metformin, einem Sulphonylharnstoff und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulphonylharnstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit CART-Modulatoren (siehe "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., in.:Hormone and Metabolie Research (2001), 33(9), 554-558), NPY-Antagonisten z.B. Naphthalin-1-sulfonsäure {4-[(4-aminoquinazolin-2-yIamino)- methyl]-cyclohexylmethyl}-amid Hydrochlorid (CGP 71683A)), MC4-Agonisten (z.B. 1- Amino-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäure [2-(3a-benzyl-2-methyl-3-oxo- . 2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(4-chlorophenyl)-2-oxoethyl]- amid; (WO 01/91752)), Orexin-Antagonisten (z.B. 1-(2-Methylbenzoxazol-6-yl)-3- [1 ,5]naphthyridin-4-yl-hamstoff Hydrochlorid (SB-334867-A)), H3-Agonisten (3- 5 CycIohexyl-1 -(4,4-dimethyl-1 ,4,6,7-tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-propan-1 -on Oxalsäuresalz (WO 00 / 63208)); TNF-Agonisten, CRF-Antagonisten (z.B. [2-Methyl-9- (2,4,6-trimethylphenyl)-9H-1 ,3,9-triazafluoren-4-yl]-dipropylamin (WO 00/66585)), CRF BP-Antagonisten (z.B. Urocortin), Urocortin-Agonisten, ?3-Agonisten (z.B. 1-(4-Chlor- 3-methansulfonylmethylphenyl)-2-[2-(2,3-dimethyl-1 H-indol-6-yloxy)-ethylamino]-
10 ethanol Hydrochlorid (WO 01/83451 )), MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)- Agonisten, CCK-A Agonisten (z.B. {2-[4-(4-Chlor-2,5-dimethoxy-phenyl)-5-(2- cyclohexylethyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]-5,7-dimethylindol-1-yl}-essigsäure Trifluoressigsäuresalz (WO 99/15525)); Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (z.B. Dexfenfluramine), gemischte Serotonin- und noradrenerge Verbindungen (z.B. WO
15 00/71549), 5HT-Agonisten z.B. 1-(3-Ethyl-benzofuran-7-yl)-piperazin Oxalsäuresalz (WO 01/09111 ), Bombesin-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Wachstumshormon (z.B. humanes Wachstumshormon), Wachstumshormon freisetzende Verbindungen (6- Benzyloxy-1-(2-diisopropylamino-ethylcarbamoyl)-3,4-dihydro-1 H-isochinoIin-2- carbonsäure-tert-butyl ester (WO 01/85695)), TRH-Agonisten (siehe z.B. EP 0462
20 884) entkoppelnde Protein 2- oder 3-Modulatoren, Leptinagonisten (siehe z.B. Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase-Inhibitoren (z.B. WO
25 00/40569), PPAR-Modulatoren (z.B. WO 00/78312), RXR-Modulatoren oder TR-#- Agonisten verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin; siehe z.B. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez- 30 Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622. Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Dexamphetamin oder Amphetamin.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Fenfluramin oder Dexfenfluramin. Bei noch einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Sibutramin. Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Mazindol oder Phentermin.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweise unlöslichen Ballaststoffen (siehe z.B. Carob/ Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6). Caromax ist ein Carob enthaltendes Produkt der Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties &Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt / Main)) verabreicht. Die Kombination mit Caromax® kann in einer Zubereitung erfolgen, oder durch getrennte Gabe von Verbindungen der Formel I und Caromax®. Caromax® kann dabei auch in Form von Lebensmitteln, wie z.B. in Backwaren oder Müsliriegeln, verabreicht werden.
Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird.
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JTT-501 Die nachfolgend aufgeführten Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken. Die gemessenen Fest-, bzw. Zersetungspunkte (Fp.) wurden nicht korrigiert und sind generell von der Aufheizgeschwindigkeit abhängig.
Tabelle 1 : Beispiele
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* Unter der Angabe "MS ist ok" wird verstanden, daß ein Massenspektrum gemessen wurde und in diesem der Molpeak (Molmasse + H+) nachgewiesen wurde.
Die Verbindungen der Formel 1 zeichnen sich durch günstige Wirkungen auf den Lipid- 5 und Kohlen hydratstoffwechsels aus, sie senken insbesondere den Blutzuckerspiegel und sind zur Behandlung von Typ 2 Diabetes, von Insulinresistenz, von Dyslipidämien und des metabolischen Syndroms / Syndrom X geeignet. Weiterhin sind die Verbindungen zur Prophylaxe und Behandlung von arteriosklerotischer Erscheinungen geeignet. Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit weiteren Blutzucker
10 senkenden Wirkstoffen eingesetzt werden.
Ferner eignen sich die Verbindungen der Formel I infolge ihrer pharmakologischen Eigenschaften (siehe J. L. Treadway, P. Mendys, D. J. Hoover, Exp. Opin. Invest. Drugs 2001 , 10(3), 439-454) als cardioprotektive Arzneimittel zur Infarktprophylaxe und der Infarktbehandlung sowie zur Behandlung der Angina Pectoris hervorragend
15 geeignet, wobei sie auch präventiv die pathophysiologischen Vorgänge beim Entstehen ischämisch induzierter Schäden, insbesondere bei der Auslösung ischämisch induzierter Herzarrhythmien, inhibieren oder stark vermindern. Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit weiteren cardioprotectiven bzw. antiarrhythmischen Wirkstoffen eingesetzt werden.
20 Weiterhin sind die Verbindungen der Formel I auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften auch zur Behandlung von Tumorerkrankungen geeignet. In verschiedenen Untersuchungen hierzu konnte gezeigt werden, dass ein direkter Zusammenhang zwischen Glycogenspiegel und verschiedenen Parametern des Tumorwachstums und der Tumorentwicklung besteht (siehe M. Rousset, E. Dussaulx,
25 G. Chevalier, A. Zweibaum, J. Natl. Cancer Inst. 1980, 65(5), 885-889; K. Yano, S. Ohoshima, Y. Shimizu, T. Moriguchi, H. Katayama, Cancer Letters 1996, 110(1 ,2), 29- 34; L. Skwarski, Z. Namiot, J. Stasiewicz, A. Kemona, M. Kralisz, J. Gorski, Cancer Letters 1998, 127(1 ,2), 123-128; S. Takahashi, A. Satomi, K. Yano, H. Kawase, T. Tanimizu, Y. Tuji, S. Murakami, R. Hirayama, J. Gastroenterology 1999, 34(4), 474-
30 480). Durch die Manipulation der Menge der freigesetzten Glucose ist dadurch auch eine Verringerung des Tumorwachstums möglich. Die Verbindungen der Formel I können hierzu gegebenenfalls auch in Verbindung mit anderen Antitumormedikamenten eingesetzt werden.
Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde wie folgt getestet:
Analyse von Testsubstanzen hinsichtlich Ihrer Potenz die Glykogenolyse in Primärkulturen von Rattenhepatozyten zu hemmen
Hepatozyten wurden aus den Lebern von gefütterten Ratten (Sprague-Dawley oder Wistar, 220-240 g Körpergewicht) mittels einer Standard 2-Stufen-Perfusion zuerst mit Calcium-freier Pufferlösung gefolgt von einer Perfusion mit Kollagenase-haltiger Lösung zur Auflösung des Gewebeverbands isoliert (Seglen et al, 1979). Die Zellen wurden in einem Brutschrank mit 90 % Luftfeuchtigkeit bei 37 °C und einer Atmosphäre mit 5 % CO2 in Luft inkubiert. Die Kultivierung erfolgte üblicherweise mit Williams Medium E ergänzt mit 20 mM Glukose, 0,1 mM Fruktose, 1 μM Dexamethason und 100 nM Insulin. Glykogenolyse wurde durch einen Wechsel des Kulturmediums zu vorgewärmtem mit Carbogen begastem und mit Glukagon 100 nM ergänztem Krebs-Henseleit-Bikarbonat Hepes (20 mM) -Puffer, pH 7,4 induziert (Zeitpunkt 0 min). Die Prüfsubstanzen wurden üblicherweise zum Zeitpunkt 0 min als 100-fache Stammlösung in DMSO zugegeben. Die DMSO Endkonzentration war nicht höher als 1 % (v/v). Die Glukose-Menge im Kulturüberstand wurde nach Zugabe von Glukagon in der Gegenwart bzw. Abwesenheit von Prüfsubstanz durch Entnahme von kleinen Aliquots des Zellkulturüberstands zu den Zeitpunkten 0, 30, 60 und 90 min bestimmt. Die Bestimmung der Glukosekonzentration (mM) erfolgte mit enzymatischen Methoden in einem klinisch-chemischen Analyse Labor von Aventis Pharma Deutschland. Die Glukose-Produktionsrate wurde mittels linearer Regression der Glukosekonzentration zu den Zeitpunkten 30, 60 und 90 min mittels folgender Formel ermittelt:
Glukoseproduktionsrate (mM/h) = mM Glukose (90 min) - mM Glukose (30 min). Prozent Hemmung wurde mittels folgender Formel berechnet:
Glukoseproduktionsrate in Gegenwart von Prüfsubstanz
Prozent Hemmung = 100 x
Glukoseproduktionsrate in Abwesenheit von Prüfsubstanz
Figure imgf000020_0001
IC50-Werte (IC5o". Die Konzentration (μM) an Prüfsubstanz die eine Reduktion von 50 % der Glukoseproduktionsrate bewirkt) wurden mittels der bei relevanten Konzentrationen an Prüfsubstanz erhaltenen Prozent Hemmungen mit Standard- Kurvenanpassungsverfahren abgeschätzt.
Tabelle 2: Biologische Aktivität
Figure imgf000020_0002
Aus der Tabelle ist abzulesen, daß die Verbindungen der Formel I die Glycogenolyse in Rattenhepatocyten hemmen und dadurch die Senkung des Blutzuckerspiegels bewirken.
Es wurden 2 Verbindungen aus WO 01/94300 als Vergleichsbeispiele getestet.
Tabelle 3: Biologische Aktivität der Vergleichsbeispiele
Figure imgf000021_0001
Aus der Tabelle ist abzulesen, dass die Verbindung der Formel I eine deutlich erhöhte Wirkung gegenüber den Vergleichsbeispielen aus WO 01/94300 aufweisen. Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist 11- bis 548-fach höher. Nachfolgend wird die Herstellung einiger Beispiele detailliert beschrieben, die übrigen Verbindungen der Formel I wurden analog erhalten: Experimenteller Teil:
Beispiel 1 : 2-[3-(2-Chlor-4-fluorbenzoyl)-ureido]-phenoxyessigsäure
a) 2-Nitrophenoxyessigsäure-tert-butylester Zu einer Lösung von 1 ,0 g (7,2 mmol) 2-Nitrophenol in 20 ml Aceton gibt man 2,8 g (14,4 mmol) Bromessigsäure-tert-butylester und 2,6 g (7,9 mmol) Cäsiumkarbonat. Die Suspension wird 48 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Anschließend gibt man 50 ml Wasser hinzu und extrahiert zwei mal mit je 50 ml Essigsäureethylester. Die vereinigten organische Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Na2SO getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Produkt wird ohne Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt. Rohausbeute: 2,4 g
b) 2-Aminophenoxyessigsäure-tert-butylester
0,5 g Rohmaterial aus a) werden in Methanol gelöst, mit 0,3 g Raney-Ni versetzt und bei Raumtemperatur mit Wasserstoff hydriert. Die Reaktion wird per LC-MS kontrolliert.
Nach vollständiger Reduktion wird über Celite abgesaugt und mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingeengt und das Produkt ohne Reinigung in Schritt d) eingesetzt. Rohausbeute: 0,34 g
c) 2-Chlor-4-fluorbenzoylisocyanat
2-Chlor-4-fluorbenzamid wurde in Dichlormethan gelöst, mit 1 ,5 eq. Oxalylchlorid versetzt und 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde am Hochvakuum eingeengt und ohne weitere Reinigung in Stufe d) eingesetzt. d) 2-[3-(2-Chlor-4-fluorbenzoyl)-ureido]-phenoxyessigsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung von 129 mg (0,6 mmol) 2-Aminophenoxyessigsäure-tert-butylester in 5 ml trockenem Acetonitril unter Schutzgasatmosphäre wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 230 mg (1 ,2 mmol) 2-Chlor-4-fluorbenzoylisocyanat in 5 ml Acetonitril zugegeben. Es wird 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert und der erhaltene Rückstand ohne weitere Aufreinigung in den nächsten Schritt eingesetzt. Rohausbeute: 0,33 g.
e) 2-[3-(2-Chlor-4-fluorbenzoyl)-ureido]-phenoxyessigsäure-tert-butylester
0,33 g Rohmaterial aus Stufe d) werden in 10 ml Methylenchlorid aufgenommen, mit 10 ml Trifluoressigsäure versetzt und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird anschließend zweimal nach Zugabe von 3 ml Toluol am
Rotationsverdampfer eingeengt und der so erhaltene Rückstand über eine präparative HPLC-Anlage (Säule: Waters Xterra ™MS de, 5 μm, 30x100 mm, Laufmittel: A: H2O + 0,2 % Trifluoressigsäure, B: Acetonitril, Gradient: 2,5 Minuten 90 % A / 10 % B bis 17,5 Minuten 10 % A / 90 % B) gereinigt. Man erhält 88 mg (0,23 mmol) des gewünschten Produktes.
Schmelzpunkt: 180-181 °C
Beispiel 3 wurde entsprechend dieser Vorschrift hergestellt.
Beispiel 2: 3-Carboxymethoxy-4-[3-(2-chlor-4-fluor-benzoyl)-ureido]-benzoesäure
a) 3-Methoxycarbonylmethoxy-4-nitrobenzoesäure-methylester Zu einer Lösung von 0,50 g (2,5 mmol) 3-Hydroxy-4-nitrobenzoesäure-methylester in 10 ml Aceton gibt man 0,77 g (5,1 mmol) Bromessigsäuremethylester und 0,91 g (2,8 mmol) Cäsiumkarbonat. Die Suspension wird 48 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Anschließend gibt man 50 ml Wasser hinzu und extrahiert zweimal mit je 50 ml Essigsäureethylester. Die vereinigten organische Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Na2S0 getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Rohausbeute: 0,64 g
b) 3-Carboxymethoxy-4-[3-(2-chlor-4-fluor-benzoyl)-ureido]-benzoesäure Das Rohprodukt aus Schritt a) wird analog Beispiel 1b) bis 1d) in 3- Methoxycarbonylmethoxy-4-[3-(2-chlor-4-fluor-benzoyl)-ureido]-benzoesäure- methylester überführt, von dem 50 mg (0,11 mmol) in 5 ml THF gelöst und mit 1 ml Wasser versetzt werden. Dazu werden 27 mg (1 ,1 mmol) LiOH gegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur gerührt bis das Edukt vollständig umgesetzt ist. Die Reaktionskontrolle erfolgt per LC-MS. Nach Abschluß der Reaktion wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit zweimal mit je 20 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Na2SO getrocknet, filtriert, am Rotationsverdampfer eingeengt und der so erhaltene Rückstand, über eine präparative HPLC-Anlage (Säule: Waters Xterra ™MS C18, 5 μm, 30x100 mm, Laufmittel: A: H2O + 0,2 % Trifluoressigsäure, B: Acetonitril, Gradient: 2,5 Minuten 90 % A / 10 % B bis 17,5 Minuten 10 % A / 90 % B) gereinigt. Man erhält 28 mg (0,068 mmol) des gewünschten Produktes. Schmelzpunkt: 279-281 °C
Die Beispiele 4-9 und 11-14 wurden analog dieser Vorschrift hergestellt.
Beispiel 10:
4-[3-(2-Chlor-4,5-difluorbenzoyl)-ureido]-3-(3-methoxycarbonyIpropoxy)-benzoesäure
a) 3-Hydroxy-4-nitrobenzoesäure-benzylester
2,0 g (11 mmol) 3-Hydroxy-4-nitrobenzoesäure werden in 25 ml Toluol suspendiert und mit 1 ,8 g (16 mmol) Benzylalkohol und 0,2 g (1 ,1 mmol) p-Toluolsulfonsäure versetzt. Unter Verwendung eines Wasserabscheiders erhitzt man die Reaktion zum Rückfluß bis sich kein weiteres Wasser abscheidet. Nach vollständiger Umsetzung wird die Lösung am Rotationsverdampfer eingedampft und das Rohprodukt chromatographisch gereinigt. Ausbeute 1 ,6 g (5,9 mmol).
b) 4-[3-(2-Chlor-4,5-difluorbenzoyl)-ureido]-3-(3-methoxycarbonylpropoxy)- benzoesäure Der 3-Hydroxy-4-nitrobenzoesäure-benzylester aus Schritt a) wurde analog Vorschrift 2a) unter Bildung von 3-(3-Methoxycarbonylpropoxy)-4-nitro-benzoesäure-benzylester alkyliert. 450 mg (1 ,2 mmol) des Benzylesters werden in 20 ml Methanol gelöst mit 13 mg (0,1 mmol) Palladium auf Aktivkohle (10%) versetzt und bei Raumtemperatur hydriert. Die Reaktionskontrolle erfolgt per LC-MS.
Nach vollständiger Reduktion wird über Celite abgesaugt und mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingeengt und das Produkt ohne vorherige Aufreinigung analog Vorschrift 1d) zu 4-[3-(2-Chlor-4,5-difluorbenzoyl)- ureido]-3-(3-methoxycarbony!propoxy)-benzoesäure umgesetzt. Die abschließende Reinigung erfolgt über präparative HPLC (Säule: Waters Xterra ™MS Ci8, 5 μm, 30x100 mm, Laufmittel: A: H2O + 0,2 % Trifluoressigsäure, B: Acetonitril, Gradient: 2,5 Minuten 90 % A / 10 % B bis 17,5 Minuten 10 % A / 90 % B). Ausbeute: 0,51 mg (0,11 mmol) Schmelzpunkt: 227°C
Beispiel 15 wurde analog dieser Vorschrift hergestellt.

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000026_0001
worin bedeuten
R1 H, (d-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkyl-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (d-C6)-Alkyl, O-(d-C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COOH, COO(C C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann;
R2 H, (d-C6)-Alkyl, 0-(d-C6)-Alkyl, CO-(d-C6)-Alkyl, COO-(d-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-COOH;
R3 H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl;
1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
2. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten
R1 H, (d-C6)-Alkyl;
R2 H, (d-C6)-Alkyl, 0-(C C6)-Alkyl, CO-(C C6)-Alkyl, COO-(d-C6)-Alkyl,
(C0-C6)-Alkylen-COOH;
R3 H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl;
n 1,2,3,4,5,6,7,8;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
3. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten
R1 H, (d-C6)-Alkyl;
R2 H, COO-(d-C6)-AlkyI, -COOH;
R3 H, F;
n 1,2,3,4;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
4. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3.
5. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und mindestens einen weiteren Wirkstoff.
6. Arzneimittel, gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es als weiteren Wirkstoff eine oder mehrere
Antidiabetika, hypoglykämischen Wirkstoffe, Antiobesics, Anorektika, HMGCoA- Reduktase Inhibitoren, Cholesterinresorptionsinhibitoren, PPAR gamma Agonisten, PPAR alpha Agonisten, PPAR alpha/gamma Agonisten, PPAR delta-Agonisten, Fibrate, MTP-Inhibitoren, Gallensäureresorptionsinhibitoren, CETP-Inhibitoren, polymere Gallensäureadsorber, LDL-Rezeptorinducer, Cholesterin-
Absorptionsinhibitoren (Ezetimibe), ACAT-Inhibitoren, Antioxidantien, Lipoprotein- Lipase Inhibitoren, ATP-Citrat-Lyase Inhibitoren, ACC-lnhibitoren, Squalen synthetase inhibitoren, Lipoprotein(a) antagonisten, Lipase Inhibitoren, Insuline, Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Glitinide, Thiazolidindione, -Glukosidase-lnhibitoren, Glucagon-Rezeptor-Antagonisten, auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkende Wirkstoffe, CART-Agonisten, NPY-Antagonisten, GLP1- Agonisten, GIP-Agonisten, MC4-Agonisten, MCH-Antagonisten, Orexin-Agonisten, H3- Agonisten, TNF-Agonisten, CRF-Agonisten, CRF BP-Antagonisten, Urocortin- Agonisten, ?3-Agonisten, MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten, CCK- Agonisten, Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren, gemischte Serotonin- und noradrenerge Verbindungen, 5HT-Agonisten, Bombesin-Agonisten, Galanin- Antagonisten, Wachstumshormone, Wachstumshormon freisetzende Verbindungen, TRH-Agonisten, LXR-Modulatoren, FXR- Modulatoren, entkoppelnde Protein 2- oder 3-Modulatoren, Leptinagonisten, DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase-Inhibitoren, PPAR-Modulatoren, RXR-Modulatoren, TR- ?-Agonisten oder Amphetamine enthält.
7. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikamentes zur Blutzuckersenkung.
8. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung des Typ II Diabetes.
9. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Lipid- und Kohlenhydratstoffwechselstörungen.
5
10. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung arteriosklerotischer Erscheinungen.
10 11. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Insulin Resistenz.
12. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
15 gekennzeichnet, dass der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger vermischt wird und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
13. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 20 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von akuten und chronischen Schäden und Erkrankungen des Herzens, peripherer Organe und Gliedmaßen, die durch Ischämie- oder durch Reperfusionsereignisse verursacht werden.
25 14. Methode zum Behandeln und zur Prophylaxe von durch ischämische Zustände verursachten Krankheiten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine wirksame Menge einer Verbindung I nach Anspruch 1 mit den üblichen Zusatzstoffen versetzt und in einer geeigneten Darreichungsform verabreicht.
30 15. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von akuten und chronischen Schäden und Erkrankungen des Herzens, die durch Ischämie- oder durch Reperfusionsereignisse verursacht werden, und zur Behandlung oder Prophylaxe des Herzinfarkts.
16. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe der Angina
Pectoris.
17. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des Herzens.
18. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls.
19. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen peripherer Organe und Gliedmaßen.
20. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Tumorerkrankungen
21. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Tumorerkrankungen, bei denen das Tumorwachstum von der Glycogen Phosphorylase-Aktivität abhängig ist.
22. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Lungen-, Brust- und Darmkrebs.
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