WO2004018447A1

WO2004018447A1 - キラルセンサー

Info

Publication number: WO2004018447A1
Application number: PCT/JP2003/007313
Authority: WO
Inventors: Yoshito Tobe; Keiji Hirose
Original assignee: Japan Science And Technology Agency
Priority date: 2002-08-20
Filing date: 2003-06-10
Publication date: 2004-03-04
Also published as: US7358403B2; JP4545370B2; DE60311112T2; EP1538148A1; EP1538148A4; EP1538148B1; US20050227366A1; JP2004075624A; DE60311112D1

Abstract

不飽和結合を有する光学活性結合部位の該不飽和結合と蛍光性置換基または蛍光性を付与する置換基とが共役するように結合してなる光学活性化合物、および前記光学活性化合物からなるキラルセンサー。該キラルセンサーは、特定のキラル化合物を高感度かつ高選択的に認識することができる。

Description

明細キラルセンサ一技術分野

本発明は、光学活性化合物およびそれからなるキラルセンサーに関する。更に詳しくは、キラル化合物を高感度で認識することができる光学活性化合物およびそれからなるキラルセンサーに関する。キラルセンサ一は、ァミン、アミノ酸およびァミノアルコール類に対して生理活性との関係から分離やセンシング、麻薬検出、産地特定のためのセンシングなどにおいて有用である。背景技術

光学異性体のある医薬品は、副作用などの観点から、光学的に純粋な化合物として開発する必要があり、光学分割や光学純度検定の重要性がますます大きくなつている。

特に、エタノールアミン誘導体ゃカテコールアミン誘導体などの光学活性アミン類は、中枢神経に対して生理活性を有し、多くの医薬品中間体としても重要な化合物である。そこで、従来、光学活性アミン類の光学分割や分析目的のため、クラウンェ一テルを用いたホストーゲスト相互作用に基づく鏡像体識別錯形成について多くの研究がなされている〔X. X. Zhang, J. S. Bradshaw, R. M. 〖zatt ： Chem. Rev. , 97, 3313-3361 (1997)： K. Hirose, J. Inch Phenom. and Macr ocycl ic Chem. . 39, 193-209 (2001).など〕。しかしながら、これらは、感度が低く、実用化されたものがほとんどない。

最近、開発されているキラルセンサ一として、ビナフトールを分子内に含む鎖状のもの（J. Lin, Q. -S. Hu， M. -H. Xu. L. Pu, J. Am. Chem. Soc. , 124, 208 8-2089(2002) : J. L. Tian, J. C. Yong, S. Z. Ke, D. Wang, W. G. Da , Z. Y . Xiao, Chiral i ty, 13, 595-600 (2001) : D. Wang, T. -J. Liu, W. -C. Zhang, W. T. Slaven, C. -J. Li , Chem. Co誦 un. , 1998, 1747-1748) 、およびデンドリマ一型のもの（V. J. Pugh, Q. -S. Hu, L. Pu, Angew. Chem. Int. Ed. , 39, 3638 -3641 (2000)： L. -Z. Gong, Q. -S. Hu, L. Pu, J. Org. Chem. , 66, 2358-2367 (2001) . )がある。これらを用いた場合、蛍光発光を利用した高感度なセンサーとなる。しかしながら、これらには、合成が容易で選択性の高いセレクタ一（結合部位）がないため、実用化されているものがほとんどない。

また、天然のアミノ酸や生理活性物質は、すべてキラル化合物であるが、これらキラル化合物を高感度で迅速に認識しうるセンサ一の開発が待ち望まれているのが現状である。これは、これまでのセンサ一では、レセプ夕一の鏡像体夕ーゲットに対する高い結合性能と高い選択性の両立が非常に困難であることに基づく

発明の開示

本発明の目的は、特定のキラル化合物を高感度かつ高選択的に認識しうる、実用上極めて有用なキラルセンサ一を提供することにある。

本発明は、

〔 1〕不飽和結合を有する光学活性結合部位の該不飽和結合と蛍光性置換基または蛍光性を付与する置換基とが共役するように結合してなる光学活性化合物、および

〔 2〕前記光学活性化合物からなるキラルセンサー

に関する。発明を実施するための最良の形態

本発明者らは、擬 18—クラウン— 6骨格をもつ多くの光学活性クラウンェ一テルを合成し、溶液中における鏡像体識別錯形成について研究を行った結果、特にエタノールアミン誘導体に対する不斉選択性が高いフヱノ一ル性クラウンェ一テルを開発することに成功している。この化合物は、 ①市販の安価なキラル化合物から合成できること、 ②フエノール部分（酸性）があるので、中性ァミンと結合し、塩錯体を形成すること、 ③塩錯体形成にともなって吸収スペクトルが変化することなどの特徴がある。

数多くの化合物を合成し、クラウンエーテル環のキラル中心の位置ゃキラル中心の置換基 (こついて最適化を行ったところ、式：

において、ホスト分子 1がすべての点において優れていることがわかった。ホスト分子 1は、ァミノアルコール 2と塩錯体 3を形成する。

この例では、室温における錯安定度定数の R / S比は、 13倍に達している。このホスト分子 1の高い不斉選択性は、可視吸収スぺクトルにおいて、約 560 nm付近のフエノラ一ト塩錯体に基づく吸収の吸光度の大きな差に反映されている。本発明者らは、更に選択性を向上させるための研究を続ける一方で、不斉認識ホストの実用化への展開も行った。その結果、式：

で表されるキラルセレクタ一を光学異性体分離用クロマトグラフィーに応用したところ、世界初の化学結合型光学活性カラムとして実用化に成功した。このキラルセレクタ一は、光学活性力ラム用キラルセレクタ一として十分に高い不斉認識能を有している。

このように、擬 18—クラウン— 6型ホスト化合物は、非常に高い不斉認識能を有し、キラル部位を最適化することによって実用化に耐えるほどのコストになることが実証された。

次に、本発明者らは、さらに高感度で検体を検出し、さらには選択性を増幅させるために、新たな原理による不斉認識能の向上策の開発が必要であると考え、蛍光スぺクトルに注目した。

一般に、蛍光性ホスト化合物の感度のよさを利用し、これらの微量分析への応用展開が行われている。本発明者らは、蛍光ホスト化合物の高い感度に加え、発光特性とホスト-ゲスト錯形成平衡反応の特徴を巧みに利用し、選択性増幅効果のある蛍光性新規ホストを開発した。

これが、不飽和結合を有する光学活性結合部位の該不飽和結合と蛍光性置換基または蛍光性を付与する置換基とが共役するように結合してなる光学活性化合物であり、この化合物は、キラルセンサ一として有用な化合物である。前記光学活性化合物の代表例としては、式（I)

(式中、 R¹ は、芳香族基または芳香族ェチニル基を示す。 R² は、水素原子または炭素数 1〜10のアルキル基を示す。 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 R⁹ および R¹⁽⁾は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を有していてもよい炭素数 1〜30のアルキル基、炭素数 3〜30の環状アルキル基または炭素数 6〜 30のァリール基を示すが、 R⁴ と R⁵ および R⁸ と R⁹ はそれぞれ結合して炭素数 2〜60のアルキレン基を形成してもよい。 R¹¹および R¹²は、それぞれ独立して、水素原子またはへテロ原子を有していてもよい炭素数 1〜15のアルキル基を示すが、 R ¹¹と R ¹²が結合してへテロ原子を有していてもよい炭素数 2〜30のァルキレン基を形成していてもよい。）

で表される化合物が挙げられる。

式（I) において、 R¹ は、芳香族基または芳香族ェチニル基を示す。

芳香族基としては、例えば、フエニル基、トリル基、キシリル基、ビフエニル基、ナフチル基、アントリル基、フヱナントリル基、ピレニル基などの炭素数 6 〜20、好ましくは炭素数 6〜16のァリール基、ベンゾチアゾリル基、ナフトチアゾリル基などの炭素数 6〜20、好ましくは炭素数 6〜16のへテロ原子を有するァリール基などが挙げられる。これらの中では、ナフチル基、アントリル基、フエナントリル基、ピレニル基およびべンゾチアゾリル基が好ましい。

芳香族ェチニル基としては、例えば、フヱニルェチニル基、トリルェチニル基、キシリルェチニル基、ビフヱニルェチニル基、ナフチルェチニル基、アントリルェチニル基、フエナントリルェチュル基、ピレニルェチニル基などの炭素数 8 〜22、好ましくは炭素数 8〜18のァリールェチニル基、ベンゾチアゾリルェチ二ル基、ナフトチアゾリルェチニル基などの炭素数 8〜22、好ましくは炭素数 8〜 18のへテロ原子を有するァリールェチニル基などが挙げられる。これらの中では、フエニルェチニル基、ナフチルェチニル基、アントリルェチニル基、フエナントリルェチニル基、ピレニルェチニル基およびべンゾチアゾリルェチニル基が好ましい。

R² は、水素原子または炭素数 1〜10のアルキル基を示す。これらの中では、水素原子およびメチル基が好ましい。

R³ 、 R⁴ 、 R⁵ 、 R⁶ 、 R^T 、 R⁸ 、 R⁹ および R¹⁰は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を有していてもよい炭素数 1〜30のアルキル基、炭素数 3〜30の環状アルキル基または炭素数 6〜30のァリール基を示すが、 R⁴ と R⁵ および R⁸ と R⁹ はそれぞれ結合して炭素数 2〜60アルキレン基を形成してもよレ、。前記置換基としては、例えば、水酸基、チオール基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）などが挙げられる。 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ 、 R⁷ 、 R⁸ および R⁹ は、水素原子であることが好ましい。

R⁶ および R¹⁰の例としては、フヱニル基ゃ 1-ナフチル基などの炭素数 6〜30 、好ましくは炭素数 6〜12のァリール基、 1-ァダマンチル基などの炭素数 3〜30 、好ましくは炭素数 3〜10の環状アルキル基などが挙げられる。好適な R⁶ および Ri。の例としては、フエニル基、 }—ナフチル基、 i—ァダマンチル基、卜（3,5- ジメチル）フヱニル基および 1-ビ- 2- ナフチル基が挙げられ、なかでもフエニル基が好ましい。

R ¹¹および R ¹²は、それぞれ独立して水素原子またはへテロ原子を有していてもよい炭素数 1〜15のアルキル基を示すが、 R¹¹と R¹²が結合してヘテロ原子を有していてもよい炭素数 2〜30のアルキレン基を形成していてもよい。前記へテ口原子としては、例えば、酸素原子、硫黄原子、チッ素原子などが挙げられる。好適な R¹¹および R¹²としては、 R¹¹と R¹²とが結合して、式：

- 〔 (CH₂ ) p —〇 - (CH₂ ) _q 〕 _r - (式中、 P、 qおよび rは、それぞれ独立して、 1〜15の整数を示す。）で表される基が挙げられる。

前記光学活性化合物の中で、好適なものとしては、式（Π):

に代表される式（III)

(式中、 R ¹ および R ² は前記と同じ）

で表される化合物が挙げられる。式（Π)で表される化合物の基本骨格は、不斉炭素が 2つのフエノール性擬 18—クラウン一 6型ホストであり、フエノール性ヒドロキシ基のパラ位にフヱニルァセチレンを導入し、ホストを蛍光性とするとともに、フノール性ヒドロキシ基の酸性度をアミンとの塩形成が十分できる程度にしめる ο

なお、ホストの蛍光発光帯域が錯体の吸収帯域と重なるようにしてあるところが、本発明の光学活性化合物の設計上の重要な点である。

その結果、

① 基底状態での錯形成による消光（static quenching),

② 励起状態での相互作用による消光（dynamic quenching) 、および

③ ホストの蛍光発光が錯体により再吸収されることによる消光（reabsorpt ion quenching)

の 3つの消光過程が考えられる。

前記①の効果は、必ず不斉選択性が増幅されるように働き、また前記②の効果による選択性の増幅もありうる。

本発明の光学活性化合物において、例えば、式（I I)で表される化合物は、以下 (5)-

1>

C に記載された合成経路で、（S)-マンデル酸から 8段階を経て得ることができる。より具体的には、以下の実施例に記載の方法により、本発明の光学活性化合物を製造することができるが、かかる実施例は、本発明の実施態様の一例であるため、本発明は、かかる実施例のみに限定されるものではない。

かくして式（I) で表される化合物に代表される、不飽和結合を有する光学活性結合部位の該不飽和結合と蛍光性置換基または蛍光性を付与する置換基とが共役するように結合してなる光学活性化合物を得ることができる。

本発明のキラルセンサーは、前記光学活性化合物からなる。本発明のキラルセンサ一は、前記光学活性化合物をそのままの状態で用いたものであってもよく、溶媒に溶解させたものであってもよく、あるいは前記光学活性化合物を、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレンなどの熱可塑性樹脂中に練り込み、これを製膜化させた多孔質フィルムなどのフィルムや、ビーズ、ペレット、プレートなどの所望の形状および大きさに成形した成形体などであつてもよい。さらに、本発明のキラルセンサーは、式（I) において、 R ¹ で表される基に、例えば、ビニル基などに代表されるァリル基などの重合性基を導入し、その重合性基によって、式（I) で表される化合物を単独重合させたり、他のモノマーと共重合させることによって得られたポリマーを製膜化させた多孔質フイルムなどのフイルムや、ビーズ、ペレット、プレートなどの所望の形状および大きさに成形された成形体などであってもよい。このように、本発明のキラルセンサ一は、種々の形態で広範囲に用いることができるものである。

本発明のキラルセンサーは、例えば、高感度と高選択性の双方を要する低濃度物質のキラルセンサ一として、励起光よりも長波長側の錯体の吸収帯域での蛍光発光をモニタ一することにより、用いることができる。

本発明のキラルセンサ一は、特定のキラル化合物を高感度かつ高選択的に認識することができるので、実用上極めて有用であり、例えば、ァミン、アミノ酸およびァミノアルコール類については生理活性との関係から分離やセンシング、麻薬検出、産地特定のためのセンシングなどにおいて好適に使用しうるものである

次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。

なお、下記の実施例で使用した分析装置は、以下のとおりである。

(a) NMR スぺクトル：核磁気共鳴スぺクトル

日本分光 (株) 製、 JEOL JNM-GSX-270

(b) IRスぺクトル：

日本分光（株）製、 JASC0 フーリエ変換赤外分光光度計 FT/IR- 410

(c) 旋光度：

日本分光（株）製、 JASC0 デジタル旋光計 DIP-370

(d) 融点：

顕微鏡付きホットプレート

(e) マススぺクトル：

(株）島津製作所製、 SHIMADZU LCMS-2010

(f) オープンカラムクロマトグラフィー：

メルク（MERCK) 社製、 Si li ca-gel 60 (70-230 mesh AST )

(g) リサイクル分取高速液体カラムクロマトグラフィー：

日本分析工業 (株) 製、 LC-908 20 隱 JAUGEL-1H, 2H GPC

(h) 薄層クロマトグラフィー：

メルク（MERCK) 社製、 Si l ica-gel 60 F_{2 54} 実施例 1 〔キラルユニット（S)-4 の合成〕

G5H+)-マンデル酸 5 (S)-6

(S)-7 (SH

1 Lの三口フラスコに、メタノール（300 mL, 7. 41 mol) と（S)- ( + )-マンデル酸 5 (50. 2 g, 330 mmol)を入れて撹拌し、氷—食塩浴で 0 °Cに冷却した後、塩化チォニル（27. 0 mL, 379 mmol)を滴下漏斗よりゆつくりと滴下し、滴下終了後に常温に戻して 23時間撹拌した。

次に過剰な塩化チォニルとメタノールを減圧蒸留した後、クロ口ホルムで抽出を行い、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濃縮することにより、（S)-( + )-マンデル酸メチル（S)- 6 (47. 5 g, 286 mmo 1)を白色固体として得た。

塩化カルシウム管を取り付けた 1 Lのナスフラスコにクロ口ホルム（700 mL) と（S) -(十）-マンデル酸メチル（S)- 6 (47. 3 g, 285 画 ol) を入れた後、ジヒド口ピラン（100 mし， 1. 07 mol) を加えて氷浴下で 40分間撹拌し、ピリジニゥムパラトルエンスルホナ一ト（3. 56 g, 14. 2 mmol)を加えた。室温に戻して 3時間撹拌した後、水、飽和食塩水で洗净し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して黄色油状の（S)- 7 の粗生成物（93. 9 g) を得た。

窒素気流下、 1 Lの三口フラスコに無水テトラヒドロフラン（500 mL) を入れ、ドライアイス一油浴で- 20 °Cに冷却した後、水素化リチウムアルミニウム（6. 92 g, 182 mmol) をゆつくりと加えた。

次に、黄色油状の粗生成物（S)- 7 (32. 9 g)を無水テトラヒドロフラン（50 mL) に溶かした溶液を、上記の溶液に 1時間かけてゆつくりと滴下し、室温で 3時間撹拌した後、再びドライアイス油浴で- 20 °Cに冷却し、アセトン（45 mL)を加えて反応を停止した。

一晩撹拌した後、この溶液を吸引濾過し、固体部分および濾液部分をそれぞれへキサン一酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシゥ厶で乾燥し、濃縮して薄い黄色油状物として（S)- 4 (24. 9 g, 112 mmol) を得た（収率 97%) 実施例 2 〔トリブロマイド 8の合成〕

アルミホイルで覆って遮光した 3 Lの三角フラスコに水酸化ナトリウム（135 g, 3. 27 mol)と水（540 mL) を入れ、冷やしながら完全に溶かし、これに p—ブ口モフヱノール（508 g, 2. 85 mol)を加えて完全に溶かした。室温に戻して 37% のホルムアルデヒド水溶液（1200 mL, 16. 1 mol)を加えて、 12日間放置した。氷浴させて、メカ二カルス夕一ラーでよく撹拌しながら 3 N硫酸を滴下し、 5 時間放置して析出した固体を吸引濾過し、水洗後、風乾してトリオール体 10の粗生成物 (848 g)を得た。

3 Lの三口フラスコに、アセトン（2 L ) 、炭酸カリウム（100 g, 720 mmol) 、前記で得られた粗トリオール体 10を粉砕したもの（103 g)および硫酸ジメチル (43. 0 mL, 431 mmol)を加え、 60 での湯浴で温めながら 3時間加熱還流した。室温に戻した後、水（500 mL) を加え、アセトンを口一タリ一エバポレー夕一で減圧下、留去した。析出した固体を吸引濾過し、水洗後、風乾して化合物 11 (11 7 g)を得た。

得られた化合物 11 (59.2 g) を 48%の臭化水素水（2 L)が入った 3 Lの三ロフラスコに入れ、 60 でで温めながらメカニカルスターラーで 4時間撹拌した。室温に戻して、水（500 mL) を加え、析出した肌色固体を吸引濾過した。これを適当な量のクロ口ホルムに溶かしてシリカゲルで濾過し、濃縮することにより、白色固体としてトリブ口マイド 8 (53. 3 g, 142 mmol) を得た（収率 73%) 。

Ή-N R (270 MHz, CDC , 30 °C) δ 4. 00 ppm (3H, s, OMe), 4. 48 (4H, s, benzyl), 7. 49 (2H, s, ArH) 実施例 3 〔ジエチレングリコールジトシラート 12の合成〕

500 mLのナスフラスコに、ジエチレングリコール 13 (15. 0 mし， 155 圆 ol)とピリジン（300 mL) を入れ、氷浴下で塩化 P-トルエンスルホニル（68. 0 g， 351 删 ol) をゆっくりと加えた。氷浴下で 4時間撹拌した後、反応溶液を氷が入った 1 Lの三角フラスコに入れ、氷浴下で濃塩酸（220 mし）を加えて p Hを 4とした。反応混合物を吸引濾過した後、クロ口ホルムに溶かし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して 12 (54. 4 g, 131 隱 ol) を白色固体として得た（収率 85%) 。 Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃, 30 °C) 5 :2. 45 ppm (6H， s, CH₃), 3. 61 (4H, t, - CH₂-) , 4. 10 (4H, t, - CH₂- ), 7. 34 (4H, d, J = 8. 3 Hz, ArH), 7. 78 (4H, d, J = 8.3 Hz, ArH) 実施例 4 〔ジオール体 (S,S)- 14の合成〕

(S,S)-14

窒素気流下、 1 Lの三口フラスコに無水テトラヒドロフラン（250 mL) と 60% 水素化ナトリウム（5.41 g, 135國 ol) を入れ、そこへ無水テトラヒドロフラン (130 mL) に溶かした（S) - 4 (19.1 , 85.9睡1) を 1時間かけて滴下した。 6 0でで 30分間還流した後、無水テトラヒドロフラン（130 mL) に溶かした化合物 8 (12.2 g. 32.7 ΙΜΟΙ)を 1.5時間かけて滴下した。そのままー晚撹拌し、加熱をやめ、氷浴下で水（20 mL)をゆつくりと滴下して反応を終了させた後、溶液を減圧濃縮した。この残渣をへキサン -酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して赤褐色の油状物（26.8 g) を得た。

この生成物を塩化カルシウム管を取り付けた 500 mLのナスフラスコへ移し、ェ夕ノール（130 mL) とピリジニゥムパラトルエンスルホナート（1.14 g, 4.54 m mol)を加え、 50 °Cで 4日間撹拌した。溶媒を減圧濃縮した後、シリカゲルカラ厶クロマトグラフィー（へキサン—酢酸ェチル）で精製することにより、黄色油状物として (S, S)-14 (13.3 g, 27.8 mmol) を得た（収率 85¾)。

Ή-NMR (270 MHz, CDC , 30 °C) δ： 3.56 ppm (2H, dd, J= 8.5, 9.5 Hz, - C H₂— ), 3.69 (2H, dd, J = 3.5, 9.5 Hz, -CH₂-). 3.73 (3H, s, 0CH₃), 4.60 (4 H, s, benzyl), 4.94 (2H, dd, J = 3.5, 8.5 Hz, methine), 7.28-7.40 (10H, m, Ph), 7.48 (2H, s, ArH) 実施例 5 〔クラウンエーテル (S,S)- の合成〕

(S'S)'¹⁴ (S,S) -15

窒素気流下、 2 Lの三口フラスコに、 60%水素化ナトリウム（3.57 g, 89.1 m mol)を入れ、へキサンでヌジヨールを洗い、無水テ卜ラヒドロフラン（800 mL) を加え、加熱還流させた。無水テトラヒドロフラン（100 mL) に溶かした化合物 12 (6.52 g, 15.7 mmol)と（S,S)- 14 (7.38 g, 15.4 mmol)の混合溶液を針付き滴下口一トを用いて 19時間かけて滴下し、 65 °Cで 22時間加熱した後、氷浴下で水 (50 mL)を滴下して反応を止めた。溶液を減圧濃縮した後、残渣をへキサン一酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して赤褐色油状物（7.44 g) を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル）で精製することにより、白色泡伏固体として（S,S)-15 (2.21 g, 3.96 mmol)を得た（収率 26%)。

Ή-NMR (270 MHz, CDCh. 30。C) δ 3.42-3.68 ppm (12H， m， -0CH₂-), 4.26 (3H. s, 0CH₃), 4.52 (2H, d, J = 8.6 Hz, methine), 4.44, 4.69 (4H, AB, J = 10.0 Hz, benzyl), 7.28—7.37 (10H. Ph), 7.42 (2H. s, ArH) 実施例 6 〔クラウンエーテル (S, S)- 3 の合成〕

(S,S)-15 (S,S)-3 ドラフト内で窒素気流下 300 mLの三口フラスコに無水ジメチルホルムアミド（ 70 mL)を入れ、氷浴で冷却した後、 60%水素化ナトリウム（1. 79 g. 44. 7 mmol) を加えて撹拌し、エタンチオール（7. 0 mし， 92 mmol)をシリンジより滴下した。次に無水ジメチルホルムアミド（30 mL)に溶かした（S, S)- 15 (1. 90 g, 3. 42 mmo 1)を 1時間かけて滴下した後、 80 でで 1時間撹拌した。次いで、氷浴下で水（ 10 mし）を加えて反応を停止し、 6 N 塩酸を加えて中和した後、クロ口ホルムで抽出し、有機層をアンチホルミン水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ厶で乾燥し、濃縮して茶色油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン—酢酸ェチル）で精製し、リサイクル分取高速液体カラムクロマトグラフィーで精製することにより、（S, S)- 3 (1. 32 g, 2. 43 圆 ol) を得た（収率 71%)

Ή-NMR (270 MHz, CDCh, 30 C) δ： 3. 55-3, 80 ppm (12H, m, - 0CH₂ 4. 65 (2H, dd, J = 3. 1, 8. 5 Hz, methine), 4. 73 (4H, s, benzyl). 7. 29-7. 38 (12 H m, Ph, ArH) 実施例 7 〔クラウンエーテル (S, S)- 2 の合成〕

(S,S}-2

30 mしの三口フラスコにセプタムおよび玉入り冷却管を取り付け、窒素気流下でフレーム乾燥した。温度計を取り付け、ヨウ化銅（I) (4.28 mg, 21.8 zmol) およびジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（II) (32.6 mg, 28.2 fi ol) を加え、アルゴン置換した。ここに（S.S)- 3 (505 mg. 929 zmol), ピぺリジン（ 5 mL) およびトリ t-ブチルホスフィン（20.0 /L, 73.8 zmol)を加え、凍結脱気を行った。ここにピぺリジン（1 mL) 溶液にしたフエニルアセチレン（125 l, 1.11 mmol) を滴下し、 40 °Cで 4時間撹拌した。フエニルアセチレン（50〃L, 443 mol)を追加し、さらに 2時間撹拌した。氷浴下で水（10 mL)を加え、反応を停止した。反応溶液をエーテルで抽出し、有機層を 0.1 塩化アンモニゥム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一クロ口ホルム）、リサイクル分取高速液体カラムクロマトグラフィーの順で精製し、肌色固体として（S.S)- 2 (2 98 mg, 528 mol)を得た（収率 57%) 。

Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃, 30 °C) δ : 3.55-3.82 ppm (12H, m, - 0CH₂ -）, 4.67 (2H, dd, J = 3,0, 8.6 Hz. methine), 4.76 (4H, s, benzyl), 7.25—7.39 (12

H, m, ArH), 7.44-7.49 (2H, m, ArH). 8.40 (1H. s, OH)

¹³C -画 (67.5 MHz, CDC1₃, 30。C) δ： 156.0 ppm (4° ). 138.5(4° ), 132.9 ( 3° ), 131.3(3° ), 128.4(3° )，128.2 (3° ). 128.0(3° ), 127.7(3° ), 126

.8(3。 ), 124.8(4° ), 123.6(4° ). 114.0(4° ), 89.3 (4° ), 87.8 (4° ). 81.

4 (3° ). 75.0 (2° ). 70.6 (2° ), 70.4 (2° ), 69.0 (2° ) IR (KBr cm—つ : 3334, 3059, 3029, 2901. 2864, 2208, 1594, 1493, 1477, 14

52, 1343, 1267, 1093, 755, 701

比旋光度 [ひ ] ^{2 5} D = + 82. 9 (c 1. 02, CHC1₃)

融点 52-54 °C

MS (APCI) m/z 563 (M- H)— 以上の結果、（S)-( + )-マンデル酸から 8段階全収率 8.5%で、式（I I)で表される光学活性化合物が得られた。

次に、 2-ァミノ- 1- プロパノールの両鏡像体を用いて式（I I)で表される光学活性化合物の錯形成能と不斉認識能を調べた。

剛 Rスぺクトルを用いた CDC1₃ 中における滴定実験により、 25 °Cの錯安定度定数は、（R)- 2-ァミノ- 1- プロパノールで 61 M— (S)- 2-ァミノ- 1- プロパノールでは 14 M— ¹となり、 / =4. 3 という高い不斉選択性が観測された。 CH Cl ₃ 中において、 UV-visおよび蛍光発光スペクトルを用いて滴定したところ、生じるアンモニゥムフヱノラート塩錯体は、約 330 nmに吸収をもち、式（I I)で表される化合物の蛍光スぺクトルと非常によく重なっていることが確かめられた。したがって、強く錯形成するほうが、再吸収が大きくなり、選択性が増幅されることが予想される。そこで、等吸収点である 312 nmで励起し、蛍光極大波長である 340 nmでの蛍光強度を観測し、その Stern- Volmerプロットより、 25 °Cにおける K _svを求めた。その結果、（R)-2-ァミノ- 1- プロパノールに対しては、 6. 6 M (S)- 2-ァミノ- 1- プロパノールに対しては 3. 3 M ¹となり、その比は 2倍となった。このように、式（I I)で表される光学活性化合物自体が不斉識別能を、その蛍光発光を錯体が再吸収することによつて増幅しうることが確かめられた。以上のように、両鏡像体ァミンとの錯安定度に起因する選択性と、両鏡像体ァミンより生じる錯体の消光剤としての選択性とが相乗的に働き、選択性が増幅されるため、式（I I)で表される化合物に代表される本発明の光学活性化合物は、高い不斉選択性を持つキラルセンサーとなりうることが確認された。産業上の利用可能性 .

本発明の光学活性化合物は、特定のキラル化合物を高感度かつ高選択的に認識することができるので、キラルセンサーとして、実用上極めて有用なものである

Claims

請求の範囲

1. 不飽和結合を有する光学活性結合部位の該不飽和結合と蛍光性置換基または蛍光性を付与する置換基とが共役するように結合してなる光学活性化合物。

2. 式 ω:

(式中、 R¹ は、芳香族基または芳香族ェチニル基を示す。 R² は、水素原子または炭素数 1〜10のアルキル基を示す。 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ 、 R^s 、 R⁷ 、 R⁸ 、 R⁹ および R^1Gは、それぞれ独立して、水素原子または置換基を有していてもよい炭素数 1〜30のアルキル基、炭素数 3〜30の環状アルキル基または炭素数 6〜 30のァリール基を示すが、 R⁴ と R⁵ および R⁸ と R^s はそれぞれ結合して炭素数 2〜60のアルキレン基を形成してもよい。 R¹¹および R¹²は、それぞれ独立して、水素原子またはへテロ原子を有していてもよい炭素数 1〜15のアルキル基を示すが、 R ¹¹と R ¹²が結合してへテロ原子を有していてもよい炭素数 2〜30のァルキレン基を形成していてもよい。）

で表される請求項 1記載の光学活性化合物。

3. 請求項 1 または 2記載の光学活性化合物からなるキラルセンサ一。