WO2004014931A1 - アリール５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド誘導体及びそれを含有する糖尿病治療薬 - Google Patents

Description

明 細 書 ァリール 5—チォ— ]3— D—ダルコピラノシド誘導体及びそれを含有する糖尿

技術分野

本発明は、 腎臓に特異的に存在しているグルコース再吸収に関わるナトリゥム 依存性グルコース供輸送体 2 (SGLT2)の活性を阻害する 5—チォ— 3—D—ダル コピラノシド化合物及び該化合物を有効成分とする医薬、 特に糖尿病治療薬に関 する。 背景技術

慢性的な高血糖が、 ィンスリン分泌を低下させると共にィンスリン感受性を低 下させ、 これらがさらに血糖の上昇を引き起こし糖尿病を悪化させると考えられ ている。 これまでに、 糖尿病治療薬として、 ビグアナイド薬、 スルホニルゥレア 薬、 グリコシダーゼ阻害薬、 インスリン抵抗性改善薬等が使用されている。 しか しながら、 ビグアナイド薬には乳酸アシドーシス、 スルホニルゥレア薬には低血 糖、 グリコシダーゼ阻害薬には下痢等の副作用が報告されている。 従って、 これ までとは異なった新しい作用機序の糖尿病治療薬の開発が望まれている。

天然から単離されたグルコース誘導体であるフロリジンは、 腎臓での過剰なグ ルコースの再吸収を阻害し、 グルコースの排泄を促進して血糖降下作用があるこ とが示された (J. Cl in. Inves t . ,第 80巻， 1037項， 1987年、 J. Cl in. Inves t. , 第 87巻， 1510項， 1987年)。 その後、 このグルコースの再吸収が、 腎臓近位尿細 管の S1サイトに存在するナトリウム依存性グルコース供輸送体 2 (SGLT2) によ ることが明らかとなった （J. Cl in. Inves t. , 第 93巻， 397項， 1994年）。 この様な背景から、 SGLT2 阻害作用に基づく糖尿病治療薬の研究が盛んに行わ れ、 数多くのフロリジン誘導体が報告されている。

例えば、 下記式 alkoxycalbonyl

で示されるァリール —ダルコピラノシド化合物が報告されている （ョ一口 ッパ特許公開 EP0850948号)。その他上記化合物に関連した化合物が公開されてい る （国際特許公開 W00168660号、 蘭 16147号、 W00174834号、 画 74835号、 W00253573号、 TO0268439号、 W00268440号、 WO0236602号、 W00288157号、 W00228872 号、 W00244192号、画 64606号、 W00311880号、画 20737号、 WO03O0712号等)。 また、 フロリジン誘導体は経口投与すると、 小腸に存在するグリコシダ一ゼで グリコシド結合が加水分解され、 未変化体での吸収効率が悪く、 血糖効果作用が 弱い。そこで、フロリジン誘導体をプロドラッグにして投与し吸収効率を上げる、 又はグリコシド結合を炭素に変換した化合物を合成し分解を防ぐなどの工夫がな されてきた（米国特許 US20010041674号、 US2002137903号、 US20031143号、 国際 特許公開 W00127128号、 国際特許公開 W00283066号)。

しかしながら、 グルコースの環内酸素原子を硫黄原子に変換した 5—チォダル コースの誘導体に関しては、 β一選択的グリコシル化の化学合成法がなかったた め、 5—チォ— ;8— D—ダルコピラノシド化合物に関する報告例は一切ない。した がって、 5—チオー^一 D—ダルコピラノシド誘導体の SGLT2阻害作用に関する 報告もない。 発明の開示

本発明は、 腎臓でのグルコース再吸収に関わる SGLT2の活性を阻害し、 尿糖排 泄を促進することで血糖降下作用を示す、 新規化合物を提供することを目的とし ている。

本発明者らは前記課題を解決する目的で鋭意探索研究した結果、 5一チォ— β — D—ダルコピラノシドを選択的に合成できる方法を発見して、 その方法により ァリール 5—チォ— /3— D—ダルコピラノシド誘導体又はその製薬学的に許容 される塩 （以下、 「本発明化合物」 という） を合成し、 これらの化合物が SGLT2 阻害作用を有することを見出し、 本発明を完成した。 すなわち、 本発明は、 下記式で表される 5—チォ一 /3— D—ダルコピラノシド 化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物である。

[式中、 Yは—〇—又は— NH—であり.

R R²、 R³及び R⁴は同一又は異なって、

水素原子、 C₂— i。ァシル基、 。ァラルキル基、 C₂— ₆アルコキシカルポニル 基、 ₆アルコキシ C₂__1Qァシル基又は アルコキシ C₂_₆アルコキシカル ポニル基であり、

Arは、 一 X-A¹により置換されたァリール基であって、 該ァリール基はさらに 同一又は異なった 1—4個の置換基により置換されてもよく、

その置換基は、 ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から 選択される 1〜4個の置換基で置換されてもよい — 6アルキル基；

一 (CH₂) m-Q

{式中、 mは、 0〜4の整数であり、 Qは、 ホルミル基；アミノ基；ニトロ基；シ ァノ基；力ルポキシル基；スルホン酸基； 1〜 4個のハロゲン原子で置換されて もよい C^— ₆アルコキシ基； C^— ₆アルコキシ C^— ₆アルコキシ基； C₂— i。ァシル ォキシ基； C₂_₁₍₎ァシル基； C₂_₆アルコキシカルポニル基； Ci— ₆アルキルチ ォ基； C i ₆アルキルスルフィニル基；0^6アルキルスルホニル基； -NHC (= O) H； C₂_₁₀ァシルァミノ基； — 6アルキルスルホニルァミノ基； ァ ルキルアミノ基； N，N—ジ (C^ ₆アルキル) アミノ基；力ルバモイル基； N— (C i_₆アルキル） ァミノカルポニル基；若しくは N，N—ジ アルキル） ァミノ カルボニレ基である }；又は

1〜 4個の置換基で置換されてもよい、 C₃— ₇シクロアルキル基； C ₃— ₇シクロア ルキルォキシ基；ァリール基； C₇_₁₀ァラルキル基；ァリ一ルォキシ基； ？-丄

。ァラルキルォキシ基； C ₇ _ i。ァラルキルァミノ基；ヘテロァリ一ル基若しくは

4〜 6員へテロシクロアルキル基 （ここで、 置換基は、 ハロゲン原子、 水酸基、

C ^6アルキル基及び アルコキシ基からなる群から選択される） であり、

Xは一 （CH₂) n—、 -CO (CH₂) n—、 一 C (OH) (CH₂) n―、 一〇 一 (CH₂) n -、 -CONH (CH₂) n -、 -NHCO (CH₂) n - （nは 0— 3の整数である）、 一 C〇CH=CH—、 —S—又は一 NH—を示し、 A¹は、 同一又は異なった 1—4個の置換基により置換されてもよい、 ァリ一 ル基、 ヘテロァリ一ル基若しくは 4〜 6員へテロシクロアルキル基であり、 その置換基は、 ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から 選択される 1〜4個の置換基で置換されてもよい (^_₆アルキル基；

一 (CH₂) m， — Q,

{式中、 m' は、 0〜4の整数であり、 Q' は、ホルミル基；アミノ基；ニトロ基； シァノ基；力ルポキシル基；スルホン酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群 から選択される 1〜4個の置換基で置換されてもよい — 6アルコキシ基； （： ₆アルコキシ — 6アルコキシ基； C₂— ₁₍₎ァシルォキシ基； C₂_₁₀ァシル基; C₂

_₆アルコキシ力ルポニル基； アルキルチオ基；（ ^6アルキルスルフィニ ル基； 一 ₆アルキルスルホニル基；—NHC (=0) H； 。ァシルァミノ 基； C^eアルキルスルホニルァミノ基; アルキルアミノ基； N，N—ジ (C ^ ₆アルキル） アミノ基；力ルバモイル基； N— アルキル） ァミノカルボ ニル基；若しくは N，N—ジ （C^— ₆アルキル） ァミノカルポニル基である }；及び 1〜4個の置換基で置換されてもよい、 C₃— ₇シクロアルキル基； C₃— ₇シクロア ルキルォキシ基；ァリール基； C₇_₁₀ァラルキル基；ァリールォキシ基； C_7→

。ァラルキルォキシ基； C ₇— i 0ァラルキルアミノ基；ヘテロァリ一ル基若しくは

4〜6員へテロシクロアルキル基 （ここで、 置換基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルキル基及び アルコキシ基からなる群から選択される） である] 発明を実施するための最良の形態

本発明の他の態様によると、 下記式で表される 5—チォー ]3— D—ダルコピラ ノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供す る。

[式中、 Yは一 O—又は一NH—であり、 R¹ R²、 R ³及び R ⁴は同一又は異なって、

水素原子、 。ァシル基、 C₇— i。ァラルキル基、 c₂_₆アルコキシカルポニル 基、 ₆アルコキシ C₂— ₁₍₎ァシル基又は アルコキシ c ₂_₆アルコキシカル ポニル基であり、 R⁵、 R⁶、 R⁷、 R⁸及び R⁹の少なくとも一つは一 X- A¹ (X及び A¹の定義は、 上記で定義した通りである） であり、

その他は同一又は異なって、

水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択 される 1〜4個の置換基で置換されてもよい — 6アルキル基；

― (CH₂) m-Q

(m及び Qの定義は、 上記で定義した通りである）；又は

1〜4個の置換基で置換されてもよい、 C₃— ₇シクロアルキル基； C₃— ₇シクロア ルキルォキシ基；ァリール基； C₇— 。ァラルキル基；ァリールォキシ基； Cy-i 。ァラルキルォキシ基； C ₇— i ₀ァラルキルアミノ基；ヘテロァリ一ル基若しくは

4〜6員へテロシクロアルキル基 （ここで、 置換基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 — 6アルキル基及び _₆アルコキシ基からなる群から選択される） である] 本発明の他の態様によると、 Yがー 0—である上記の 5—チォ—i3— D—ダル コピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を 提供する。 本発明の他の態様によると、 R ⁵がー X- A ¹である上記の 5—チォ一 — D— ダルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和 物を提供する。 本発明の他の態様によると、 Xがー（CH₂) n—（nは 0— 3の整数である）、 である上記の 5—チォ— ]3— D—ダルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的 に許容される塩又はそれらの水和物を提供する。 本発明の他の態様によると、 Xが— C O (C H ₂) n— (nは 0— 3の整数で ある）、である上記の 5—チォ一 j3— D—ダルコピラノシド化合物若しくはその製 薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供する。 本発明の他の態様によると、 下記式で表される 5—チォー β—D—ダルコピラ ノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供す る。

[式中、 Xは— （CH₂) n―、 一 CO (CH₂) n—、 — C (OH) (CH₂) n ―、 一 O - (CH₂) n -、 -CONH (CH₂) n -、 -NHCO (CH₂) n —(nは 0— 3の整数である）、— COCH=CH—、一 S—又は一 NH—を示し、

R R²、 R ³及び R ⁴は同一又は異なって、

水素原子、 C₂ i。ァシル基、 C 7^ _Qァラルキル基、 c₂_₆アルコキシカルポニル 基、 — 6アルコキシ C₂__1Qァシル基又は — 6アルコキシ C₂_₆アルコキシカル ポニル基であり、

R⁶、 R⁷、 R⁸及び R⁹は同一又は異なって、

水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択 される 1〜 4個の置換基で置換されてもよい Ci ₆アルキル基；

一 (CH₂) m-Q

{式中、 mは、 0〜4の整数であり、 Qは、 ホルミル基；アミノ基；ニトロ基；シ ァノ基；力ルポキシル基；スルホン酸基； 1〜 4個のハロゲン原子で置換されて もよい Ci ₆アルコキシ基； ₆アルコキシ — 6アルコキシ基； C_{2 10}ァシル ォキシ基； C₂__1Qァシル基； C₂_₆アルコキシカルボニル基； アルキルチ ォ基； — ₆アルキルスルフィニル基； — 6アルキルスルホニル基；一 NHC (= O) H； C_{2 10}ァシルァミノ基；じ ₆アルキルスルホニルァミノ基；（ ₆ァ ルキルアミノ基； N，N—ジ (C^ ₆アルキル) アミノ基；力ルバモイル基； N— (C ト ₆アルキル） ァミノカルポニル基；若しくは Ν,Ν—ジ — 6アルキル) ァミノ カルポニル基である }；又は

1〜 4個の置換基で置換されてもよい、 C ₃_₇シクロアルキル基； C ₃_₇シクロア ルキルォキシ基；ァリール基； C₇— ₁₀ァラルキル基；ァリールォキシ基；じ？ー丄

。ァラルキルォキシ基； C ₇— i 0ァラルキルァミノ基；ヘテロァリ一ル基若しくは 4〜6員へテロシクロアルキル基 （ここで、 置換基は、 ハロゲン原子、 7酸基、 アルキル基及び アルコキシ基からなる群から選択される） であり、

R^1Q、 ¹¹、 R¹²、 R¹³及び R¹⁴は同一又は異なって、

水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択 される 1〜4個の置換基で置換されてもよい C _ ₆アルキル基；

一 (CH₂) m， 一 Q，

ぼ中、 m' は、 0〜4の整数であり、 Q' は、ホルミル基；アミノ基；ニトロ基； シァノ基；力ルポキシル基；スルホン酸基； 1〜4個のハロゲン原子で置換され てもよい (^_₆アルコキシ基； — 6アルコキシ (^— 6アルコキシ基； C₂_₁₍₎ァシ ルォキシ基； C₂__1Qァシル基； C₂— ₆アルコキシ力ルポニル基； ₆アルキル チォ基；（^ アルキルスルフィエル基； — 6アルキルスルホニル基；一 NHC (=〇） H； C₂_₁₀ァシルァミノ基； C — ₆アルキルスルホニルァミノ基； C^- ₆アルキルアミノ基； Ν,Ν—ジ (C^ eアルキル) アミノ基；力ルバモイル基； N ― — 6アルキル） アミノカルポニル基；若しくは Ν,Ν—ジ (C ₆アルキル) ァミノカルポニル基である }；又は

：!〜 4個の置換基で置換されてもよい、 C₃— ₇シクロアルキル基； C₃— ₇シクロア ルキルォキシ基；ァリ一ル基； C₇— ₁₀ァラルキル基；ァリールォキシ基； ？ー丄 。ァラルキルォキシ基； C ₇ _ i。ァラルキルァミノ基；ヘテロァリ一ル基若しくは 4〜 6員へテロシクロアルキル基 （ここで、 置換基は、 ハロゲン原子、 7K酸基、 C，_₆アルキル基及び アルコキシ基からなる群から選択される） である] 本発明の他の態様によると、 Xが一 CH ₂—である式 （I I ) の 5—チォ— j3 — D—ダルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれら の水和物を提供する。 本発明の他の態様によると、 Xがー 0—又は— NH—である式 （I I ) の 5— チォー 3— D—ダルコビラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又 はそれらの水和物を提供する。 本発明の他の態様によると、 下記式で表される 5—チォー β 一 D—ダルコピラ ノシド化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供する。

(式中、 R ^{6 A}〜R ^{9 A}は同一でも又は異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、

(丄— ₆アルキル基、 C — ₆アルコキシ基、 C — ₆アルコキシ (^_₆アルコキシ基、 力ルポキシル基、 C₂— ₆アルコキシカルボ二ル基、 水酸基又はヒドロキシ ァ ルキル基であり、 R^Cは水素原子、 ハロゲン原子、 C — eアルキル基、 — 6アル コキシ基、 ヒドロキシ アルキル基、ハロゲン原子で置換された アルキ ル基又は アルキルチオ基であり、 R ^{4 A}は水素原子、 C ₂_₆アルコキシカル ポニル基又は C ₂— ₆アル力ノィル基であり、 R ^{1 A}〜 R ^{3 A}は同一でも又は異なって もよく、 水素原子、 C ₂— ₈アルカノィル基又はベンゾィル基である） 本発明の他の態様によると、 下記式で表される 5—チォー 3—D—ダルコピラ ノシド化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供する。

(式中、 R^Dは水素原子、 ハロゲン原子、 C^-eアルキル基又はヒドロキシ アルキル基であり、 REは水素原子、 ハロゲン原子、 — 6アルキル基、 ァ ルコキシ基又はヒドロキシ アルキル基である） 本発明の他の態様によると、 下記式で表される 5—チォ一 β—D—ダルコピラ ノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供す る。

(式中、 R R²、 R³及び R⁴は同一又は異なって、

水素原子、 C 2^。ァシル基、 C ₇^。ァラルキル基、 C₂_₆アルコキシカルボニル 基、 アルコキシ C₂__1Qァシル基又は — 6アルコキシ C₂_₆アルコキシカル ポニル基であり、

R^6Bは水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 C₂— i。ァシルォキシ基 （好ましくは、 C₂— ₄アルカノィルォキシ基)、又は 1〜4個のハロゲン原子で置換されてもよい アルキル基若しくは ( ₆アルコキシ基であり、 R^8Bは水素原子、 ハロゲ ン原子又は 1〜 4個のハロゲン原子で置換されてもよい C i— ₆アルキル基であ る） 3 010160

本発明の他の態様によると、 上記いずれかの 5—チォー β—D—ダルコピラノ シド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分 として含む医薬を提供する。 本発明の他の態様によると、 上記いずれかの 5—チォー β— Ό一ダルコピラノ シド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分 として含むナトリウム依存性グルコース供輸送体 2 (SGLT2)の活性阻害剤を提供 する。 本発明の他の態様によると、 上記いずれかの 5—チォー j3— D—ダルコピラノ シド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分 として含む糖尿病、 糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療薬を提供 する。 本発明の他の態様によると、 上記いずれかの 5—チォー β— D—ダルコピラノ シド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物、 並びに PPARァァゴニスト； PPAR α/rァゴニスト； PPAR δァゴニスト；及び PPAR ひ/ァ / 5ァゴニストからなる群から選択されるィンスリン感受性増強薬、 ダリコ シダーゼ阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 インスリン製剤及び ジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害薬からなる群より選択される少なくとも 1種 類の薬剤を組み合わせてなる医薬を提供する。 本発明の他の態様によると、 上記いずれかの 5—チォー β一 D—ダルコピラノ シド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物、 並びにヒ ドロキシメチルダルタリルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、フイブラート系化合 物、 スクアレン合成酵素 is害薬、 ァシルコェンザィム A:コレステロールァシル基 転移酵素阻害薬、 低比重リポタンパク受容体促進薬、 ミクロゾームトリグリセリ ドトランスファープロティン阻害剤及び食欲抑制薬からなる群より選択される少 なくとも 1種類の薬剤を組み合わせてなる医薬を提供する。 更に本発明は、 式 （I) 化合物の合成中間体である下式で表される 5—チォー Ι3-Ό-ダルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれ らの水和物を提供する。

(式中、 R²¹、 R²²、 R²³及び R²⁴は同一又は異なって、 水素原子又は C₂— ₁₀ ァシル基を示し、

R²⁵はァミノ基、 C₂_₆アルカノィル基、 力ルポキシル基、 ホルミル基、 ハロゲ ン原子、 C₂_₆アルコキシカルボ二ル基又は水酸基であり、

R²⁶及び R²⁷は、 同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ハロゲ ン原子及び水酸基からなる群から選択される 1〜4個の置換基で置換されてもよ い ₆アルキル基又は 1〜4個のハロゲン原子で置換されてもよい アル コキシ基である。） 本発明において使用される用語が以下に定義される。

本発明において、 「C_x__y」 とは、 その後に続く基が X— y個の炭素原子を有す ることを示す。 。ァシル基」 とは、 直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数 2— 10の脂肪族 ァシル基 （好ましくは、 C₂— ₆アルカノィル基である） 及び芳香族ァシル基を意 味し、 例えばァセチル基、 プロピオニル基、 ピバロイル基、 プチリル基、 イソブ チリル基、 バレリル基、 ベンゾィル基等が挙げられ、 このうちァセチル基が好ま しい。

「◦ 7^。ァラルキル基」 とは、 炭素原子数 7— 10のァリールアルキル基をい い、 例えば、 ベンジル基、 フエニルェチル基が挙げられる。

「 アルコキシ基」 は、 炭素原子を 1一 6個有する直鎖状又は分枝状のァ ルコキシ基を意味し、 アルコキシ基が好ましい。 アルコキシ基として は、 例えば、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 n— ブトキシ基、 イソブトキシ基、 tert—ブトキシ基などが挙げられる。

「C₂— ₆アルコキシカルボニル基」 とは、 直鎖状又は分岐鎖状の — 5アルコキ シ基とカルボニル基との複合した形態を有しており、 好ましくは、 c₂_₅アルコ キシカルポニル基であり、例えばメトキシカルポニル基、エトキシカルポニル基、 プロポキシカルボ二ル基、 イソプロポキシカルポニル基、 ブトキシカルポニル基 等が挙げられ、 このうちメトキシカルポニル基が好ましい。

アルコキシ C₂— _1Qァシル基」 とは、 直鎖状又は分岐鎖状の アル コキシ基と C₂__1C)ァシル基との複合した形態を有している。 好ましくは、 — 6 アルコキシ C ₂ _ ₆アルカノィル基が挙げられる。

rc^— ₆アルコキシ c₂— ₆アルコキシカルボ二ル基」 とは、直鎖状又は分岐鎖状 の アルコキシ基と C₂_₆アルコキシカルポニル基との複合した形態を有し ている。

「八ロゲン原子」 は、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子などが 挙げられる。

「(^_₆アルキル基」 とは、 炭素原子を 1一 6個有する直鎖状又は分枝状のァ ルキル基を意味し、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 i2—プロピル基、 イソプロピ ル基、 カーブチル基、 イソブチル基、 i e r —ブチル基、 s e c—ブチル基、 Ώ一ペンチル基、 e r f—アミル基、 3—メチルブチル基、 ネオペンチル基な どが挙げられる。

「1〜4個のハロゲン原子で置換された アルキル基」 は、 その基上の水 素原子が;！〜 4個のハロゲン原子 （好ましくは、 フッ素原子） によって置換され た (^-6アルキル基を示す。 例えば、 トリフルォロメチル基、 1, 1， 1一トリフ ルォロェチル基、 1， 1， 1一トリフルォロプロピル基、 1， 1 , 1一トリフルォロ ブチル基などが挙げられる。 中でも、 トリフルォロメチル基、 1， 1， 1一トリフ ルォロェチル基が好ましい。

「1〜4個の水酸基で置換された アルキル基」 は、 その基上の水素原子 が 1〜4個の水酸基によって置換されたアルキル基を示し、 好ましくは、 1個の 水酸基によって置換された アルキル基であるヒドロキシ (^ _₆アルキル基、 より好ましくは、 ヒドロキシ アルキル基である。 例えば、 ヒドロキシメチ ル基、 ヒドロキシェチル基（ 1ーヒドロキシェチル基など）、 ヒドロキシプロピル 基、 ヒドロキシブチル基などが挙げられる。

「1〜4個のハロゲン原子で置換された (^ - 6アルコキシ基」 は、 その基上の 水素原子が八ロゲン原子によって置換されたアルコキシ基を示す。 例えば、 トリ フルォロメトキシ基、 1， 1， 1一トリフルォロエトキシ基、 1 , 1， 1一トリフル ォロプロポキシ基、 1 , 1， 1一トリフルォロブトキシ基などが挙げられる。 中で も、 トリフルォロメトキシ基、 1， 1 , 1一トリフルォロエトキシ基などが好まし い。

「(^_₆アルコキシ アルコキシ基」 は、 例えば、 メトキシメ小キシ基など が挙げられる。

「c ₂一 _{1 0}ァシルォキシ基」 とは、 c ₂_₁₀ァシル基と— o—が複合した形態を 有しており、 好ましくは、 c ₂_₆アルカノィルォキシ基 (例えば、 ァセチルォキ シ基)、 ベンゾィルォキシ基である。

「( ^ 6アルキルチオ基」 は、 炭素原子を 1一 6個有する直鎖状又は分枝状の アルキル基と 1個のチォ基 （一 S—） が複合した形態を有しており、 アル キルチオ基が好ましい。 — 6アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ基などが挙げられる。

「C i _ ₆アルキルスルフィニル基」は アルキル基とスルフィエル基 (一 SO ―) が複合した形態を有しており、 メタンスルフィニル基、 ェタンスルフィニル 基が好ましい。

「じ丄— ₆アルキルスルホニル基」 は アルキル基とスルホニル基 （― so₂— ) が複合した形態を有しており、 メタンスルホニル基、 エタンスルホニル基が好ま しい。

「C 2 ^。ァシルァミノ基」 は C 2— i。ァシル基とアミノ基が複合した形態を有 しており、 ァセチルァミノ基が好ましい。

「 — ₆アルキルスルホニルァミノ基」は、 Cト ₆アルキルスルホニル基とアミ ノ基が複合した形態を有している。 例えば、 メタンスルホニルァミノ基やェ夕ン スルホニルァミノ基などが挙げられる。

「 C i— ₆アルキルァミノ基」は、' C i _ ₆アルキル基とァミノ基が複合した形態を 有している。 例えば、 メチルァミノ基ゃェチルァミノ基などが挙げられる。

「N， N—ジ — 6アルキル） アミノ基」 は、 2個の アルキル基とアミ ノ基が複合した形態を有している。 例えば、 ジメチルァミノ基ゃジェチルァミノ 基などが挙げられる。

ΓΝ - (C^— ₆アルキル） ァミノカルボニル基」 は、 N— ( — 6アルキル) ァ ミノ 基とカルポニル基との複合した形態を有しており、 好ましくは、 N— (C i _₄アルキル） ァミノカルボニル基であり、 N—メチルァミノカルボニル基など が挙げられる。

「N， N—ジ — 6アルキル） ァミノカルボ二ル基」 は、 N， N—ジ （C i一 ₆アルキル） ァミノ基とカルボニル基との複合した形態を有しており、 好ましく は、 N, N—ジ アルキル） ァミノカルボニル基であり、 N， N -ジメチ ルァミノカルポニル基などが挙げられる。

一 （CH ₂) m—Q及び— （C H₂) m， 一 Q， において、 m及び m， が 1以上 の整数である場合の例を以下にあげる。

Q及び Q ' が — 6アルコキシ基である場合は、 メトキシメチル基などが挙げ られる。

Q及び Q ' がァミノ基である場合は、 アミノメチル基などが挙げられる。

Q及び Q ' が C ₂_ _{1 ()}ァシルォキシ基である場合は、 ァセチルォキシメチル基、 ベンゾィルォキシェチル基などが挙げられる。

Q及び Q ' が C ₂— _{1 0}ァシルァミノ基である場合は、ァセチルァミノメチル基な どが挙げられる。

Q及び Q ' が N, N—ジ アルキル） アミノ基である場合は、 N, N - ジメチルァミノメチル基などが挙げられる。

「(：₃_₇シクロアルキル基」は、炭素原子を 3— 7個有する環状アルキル基を意 味し、 例えば、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロ へキシル基などが挙げられる。 中でも、 シクロプロピル基が好ましい。

「C ₃_₇シクロアルキルォキシ基」 とは、 C ₃_₇シクロアルキル基と一 O—が複 合した形態を有しており、 シクロプロピルォキシ基、 シクロペンチルォキシ基が 挙げられる。

「ァリール基」 とは、 フエニル基、 ナフチル基 （1一ナフチル基、 2—ナフチ ル基を含む） があげられ、 好ましくはフエ二ル基を示す。

「ァリールォキシ基」とは、ァリール基と一 o—が複合した形態を有しており、 例えば、 フエノキシ基、 ナフトキシ基が挙げられる。

「c ₇__{1 0}ァラルキルォキシ基」 は、 c ₇__{1 0}ァラルキル基と一〇—が複合した 形態を有しており、 例えば、 ベンジルォキシ基、 フエニルェチルォキシ基が挙げ られる。

「C ₇一 _{1 0}ァラルキルアミノ基」 は、 C ₇— _{1 0}ァラルキル基と一 NH—が複合し た形態を有しており、 例えば、 ベンジルァミノ基、 フエニルェチルァミノ基が挙 げられる。

「ヘテロァリール基」 は、 ピリジル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 チ アジアゾリル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 フリル基 （2—フリル基、 3 —フリル基を含む)、 チェニル基 （2—チェニル基、 3—チェ二ル基を含む)、 ォ キサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 ピロリル基 （1一ピロリル基、 2—ピロリ ル基、 3—ピロリル基を含み、 1 _ピロリル基が好ましい）、 イミダゾリル基、 ト リアゾリル基、 イソォキサゾリル基、 ピリミジニル基、 ピラジニル基、 ピリダジ ニル基、 キノリニル基、 イソキノリニル基、 ベンゾフラニル基、 ベンゾチアゾリ ル基、 ベンゾチェ二ル基が挙げられる。

「4〜 6員へテロシクロアルキル基」 とは、 環内に少なくとも 1個のへテロ原 子 （酸素原子、 窒素原子又は硫黄原子） を含有する 4〜 6員へテロシクロアルキ ル基をいい、 例えば、 環内に一つ以上の窒素原子を有し、 また一つ以上の酸素原 子、 硫黄原子が存在してもよい環状アミノ基などが挙げられる。 例えば、 モルホ リノ基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基、 1一ピロリジニル基などが挙げられ る。

：!〜 4個の置換基で置換されたへテロアリール基の例として、 置換基が C i _ ₆ アルキル基である場合を以下に説明する。

「(^— 6アルキル基で置換されたチアゾリル基」 は、 その環上の少なくとも 1 つの水素原子が アルキル基、好ましくは アルキル基、より好ましくは メチル基によって置換されたチアゾリル基であり、 例えば 4ーメチルチアゾール 一 2—ィル基などが挙げられる。

「じェ アルキル基で置換されたピリジル基」 は、 その環上の少なくとも 1つ の水素原子が — ₆アルキル基、好ましくは アルキル基、より好ましくはメ チル基によって置換されたピリジル基であり、 例えば 2—メチルピリジン一 5— ィル基などが挙げられる。

「 _₆アルキル基で置換されたピラゾリル基」 は、 その環上の少なくとも 1 つの水素原子が アルキル基、好ましくは — ₄アルキル基、より好ましくは メチル基、 ェチル基によって置換されたピラゾリル基であり、 例えば 1—メチル ピラゾールー 4ーィル基、 1ーェチルピラゾール—4—ィル基などが挙げられる。

「(： ₆アルキル基で置換されたピロリル基」 は、 その環上の少なくとも 1つ の水素原子が _₆アルキル基、好ましくは ₄アルキル基、より好ましくはメ チル基によって置換されたピロリル基であり、 例えば 1—メチルピロリル基など が挙げられる。

1〜 4個の置換基で置換されたへテロシクロアルキル基の例として、 置換基が C _1→アルキル基である場合を以下に説明する。

「4一 — 6アルキルピペラジニル基」 は、 1つの窒素原子上の水素原子が _₆アルキル基で置換された 1ーピペラジニル基を示し、 例えば 4—メチルピペラ ジン— 1ーィル基、 4ーェチルピペラジン— 1一ィル基等が挙げられる。

また、 「製薬学的に許容される塩」とは、アル力リ金属類、アル力リ土類金属類、 アンモニゥム、アルキルアンモニゥムなどとの塩、鉱酸又は有機酸との塩であり、 例えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩、 アンモニゥム塩、 アルミ二 ゥム塩、 トリェチルアンモニゥム塩、酢酸塩、 プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 マレイン酸塩、 酒石酸塩、 ク工ン酸塩、 ステアリン酸塩、 コハク酸塩、 ェチルコハク酸塩、 ラクトビオン酸塩、 ダルコン酸塩、 ダルコヘプ トン酸塩、 安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 2—ヒドロ キシエタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 パラトルエンスルホン酸塩、 ラウリル硫酸塩、 リンゴ酸塩、 ァスパラギン酸塩、 グルタミン酸塩、 アジピン酸 塩、システィンとの塩、 N—ァセチルシスティンとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、 リン酸塩、硫酸塩、よう化水素酸塩、ニコチン酸塩、 シユウ酸塩、 ピクリン酸塩、 チォシアン酸塩、 ゥンデカン酸塩、 アクリル酸ポリマーとの塩、 カルボキシビ二 ルポリマーとの塩などを挙げることができる。 本発明化合物の好ましい態様を以下にあげる。

Xの好ましい例は、 一 （CH₂) n— (nは 0— 3の整数であり、 好ましくは n=lである）、 一CO (CH₂) n— （nは 0— 3の整数であり、 好ましくは n =2である）、 -CONH (CH₂) n- (nは 0— 3の整数であり、 好ましくは n=lである） である。

Xのより好ましい例は一 CH₂—である。 式 （I I) において、 R⁶、 R⁷、 R⁸及び R⁹の好ましい例は、 同一又は異なつ て、

水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択 される 1〜4個の置換基で置換されてもよい アルキル基；

一 (CH₂) m-Q

{式中、 mは、 0〜4の整数であり、 Qは、アミノ基；シァノ基；力ルポキシル基； 1〜4個のハロゲン原子で置換されてもよい アルコキシ基； Ci— ₆アルコキ シじ ₆アルコキシ基； C₂_₁₀ァシルォキシ基 （好ましくは、 C₂— ₄アルカノィ ルォキシ基）； 。ァシル基； c₂— ₆アルコキシカルボ二ル基； c₂— _1Qァシル アミノ基； N，N—ジ アルキル） アミノ基；若しくは力ルバモイル基であ る }；又は

1〜4個の置換基で置換されてもよい、 C₃_₇シクロアルキル基若しくは C₇— ₁₀ ァラルキル基 （ここで、 匱換基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルキル基及 び アルコキシ基からなる群から選択される） である。 さらに、 R ⁶は、 好ましくは、 水素原子；ハロゲン原子；水酸基； 1〜4個の ハロゲン原子で置換されてもよい C^ - eアルキル基若しくは アルコキシ 基； C ₂ _ ₄アル力ノィルォキシ基；又は 1〜 4個の置換基で置換されてもよい C ₃ _₇シクロアルキル基 （ここで、 置換基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 — 6アルキ ル基及び アルコキシ基からなる群から選択される） であり、 より好ましく は、 水素原子；ハロゲン原子；又は水酸基である。 さらに、 R ⁷は、 好ましくは、 水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原 子及び水酸基からなる群から選択される 1〜4個の置換基で置換されてもよい C ^ 6アルキル基；又は

一 (C H₂) m- Q

(式中、 mは、 0〜4の整数であり、 Qは、 カルボキシル基； 1〜4個のハロゲン 原子で置換されてもよい アルコキシ基； c ₂— _{1 ()}ァシルォキシ基； c ₂__{1 0} ァシル基； C ₂ _ ₆アルコキシカルボニル基；若しくは力ルバモイル基である }であ り、 より好ましくは、 水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子及び水酸基からな る群から選択される 1〜4個の置換基で置換されてもよい (^— ₆アルキル基；力 ルポキシル基；又は C ₂— ₆アルコキシカルポニル基であり、 さらに好ましくは、 水素原子又は八口ゲン原子である。 さらに、 R ⁸は、 好ましくは、 水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原 子及び水酸基からなる群から選択される 1〜4個の置換基で置換されてもよい C 6アルキル基；又は

一 (CH ₂) m- Q

{式中、 mは、 0〜4の整数であり、 Qは、アミノ基；シァノ基；力ルポキシル基； 1〜4個のハロゲン原子で置換されてもよい ₆アルコキシ基；（^_₆アルコキ シ (： ₆アルコキシ基； C s— i。ァシルォキシ基； C ₂— _{1 (5}ァシル基； C ₂— ₆アルコ キシカルポニル基； C₂_₁₀ァシルァミノ基； N，N—ジ — 6アルキル） ァミノ 基；若しくは力ルバモイル基である }であり、 より好ましくは、 水素原子；ハロゲ ン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される:！〜 4個の 置換基で置換されてもよい アルキル基；又は

― (CH₂) m— Q

{式中、 mは、 0〜4の整数であり、 Qは、 力ルポキシル基；（：卜 ₆アルコキシ C i_₆アルコキシ基； C₂_₄アルカノィルォキシ基；若しくは C₂_₆アルコキシカル ポニル基である }である。 さらに、 R⁹は、 好ましくは、 水素原子；ハロゲン原子； 1〜4個のハロゲン 原子で置換されてもよい アルキル基；又は 1〜4個の置換基で置換されて もよい C₇_₁₀7ラルキル基 （ここで、 置換基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 Ci— e アルキル基及び アルコキシ基からなる群から選択される） であり、 より好 ましくは、 水素原子又はハロゲン原子である。 式 （I I) において、 R¹⁰、 尺¹¹、 R¹²、 R¹³及び R¹⁴の好ましい例は、 同 一又は異なって、

水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択 される 1〜 4個の置換基で置換されてもよい C i _ ₆アルキル基；

一 (CH₂) m， —Q，

{式中、 m' は、 0〜4の整数であり、 Q' は、 アミノ基；ニトロ基；シァノ基； 力ルポキシル基； 1〜4個のハロゲン原子で置換されてもよい アルコキシ 基； C — ₆アルコキシ — 6アルコキシ基； C₂— 。ァシルォキシ基； 。ァシ ル基； C₂— ₆アルコキシ力ルポニル基； ₆アルキルチオ基； C卜 ₆アルキルス ルフィニル基； C ₆アルキルスルホニル基； -NHC (=〇) H； C₂_₁₀ァシ ルァミノ基； アルキルスルホニルァミノ基； N，N—ジ — 6アルキル） 7 ミノ基；力ルバモイル基；若しくは N， N—ジ — 6アルキル) ァミノカルポニル 基である }；又は

：!〜 4個の置換基で置換されてもよい、 C₃_₇シクロアルキル基； C₃_₇シクロア ルキルォキシ基；ァリール基； C₇_₁₀ァラルキル基；ァリールォキシ基； C₇— i _Qァラルキルォキシ基； C ₇ _ i 0ァラルキルァミノ基；ヘテロァリ一ル基若しくは 4〜 6員へテロシクロアルキル基 （ここで、 置換基は、 ハロゲン原子、 水酸基、

C^-eアルキル基及び アルコキシ基からなる群から選択される） である。 より好ましくは、 R ¹²のみが上記の好ましい例から選択される置換基であり、 他の R^1Q、 R¹¹, R¹³及び R¹⁴は、 水素原子；ハロゲン原子；又は 1〜4個の ハロゲン原子で置換されてもよい、 C i _ ₆アルキル基若しくは Cェ _ ₆アルコキシ基 である。 以下に挙げるいずれかの具体的化合物が好ましい。

2， _(4， 一ェチルベンジル）フエニル 5—チォ一]3— D—ダルコピラノシ ド (化合物 1)

4， —クロロー 2， 一（4， 一ェチルベンジル）フエニル 5—チォ— j3— D— ダルコピラノシド （化合物 2)

2， 一（4， —メチルペンジル）フエニル 5—チォ— j8— D—ダルコピラノシ ド （化合物 3)

2， 一（4， ーメトキシベンジレ）フエニル 5—チォ一 3— D—ダルコピラノ シド （化合物 4)

2， -(4' ーェ卜キシベンジル）フエニル 5—チォ一 ]3— D—ダルコピラノ シド (化合物 5)

2， -(4' 一トリフルォロメチルベンジル）フエニル 5—チォー j3— D—グ ルコピラノシド （化合物 6)

2， -(4' 一ェチルベンジル）ー4， 一メチルフエニル 5—チォ— ]3— D— ダルコピラノシド (化合物 7)

2 ' 一（4， 一ェチルベンジル）一 4， 一フルオロフェニル 5—チオー^一 D —ダルコピラノシド （化合物 8)

2， -(4' —フルォ口べンジレ）フエニル 5—チォ一 ]3— D—ダルコピラノ シド （化合物 9) 4， 一ブロモ—2， 一（4， —ェチルベンジル）フエニル 5—チォ一 3—D— ダルコピラノシド （化合物 10 )

2， 一べンジルフエニル 5—チォ一 J3—D—ダルコビラノシド（化合物 11)

2， -(4' 一ェチルベンジル）_ 4' 一 （ヒドロキシメチル） フエニル 5— チォ一j8— D—ダルコピラノシド （化合物 13)

2， -(4' —ェチルペンジル）ー 3， ーヒドロキシフエニル 5—チォー ]3— D—ダルコビラノシド （化合物 14)

2， 一（4， 一ェチルベンジル）一 4' ーメトキシカルボエルフェ二ル 5—チ ォー i8—D—ダルコビラノシド （ィ匕合物 15)

4， —力ルポキシ— 2， -(4' 一ェチルベンジル）フエニル 5—チォ一 ]3— D—ダルコピラノシド （化合物 16)

4， ， 6， 一ジブロモ— 2 ' -(4' —ェチルベンジル）フエニル 5—チォ— )3— D—ダルコピラノシド （化合物 17)

2， -(4' ーヒドロキシベンジル）フエニル 5—チォ一) 3— D—ダルコピラ ノシド （化合物 18)

2， -(4' ーヒドロキシェチルベンジル）フエニル 5—チォ— i3— D—ダル コピラノシド （化合物 19)

2， -(4' —ェチルペンジル）一 5， —（メトキシメチルォキシ）フエニル 5 一チォー j8—D—ダルコピラノシド （化合物 20)

2' -(4' —ェチルベンジル）ー 5， 一ヒドロキシフエニル 5—チォー ]3— D一ダルコピラノシド （化合物 21 )

2， _[3， 一（ベンゾフラン一 5， 一ィル）一 1， 一ォキソプロピル]一 3' — ヒドロキシ一 5， 一メチルフエニル 5—チォー /3— D—ダルコピラノシド （化 合物 22)

2， -(4' 一ェチルベンジル）フエニル 6— O—メトキシカルポニル 5一 チォ— ]3— D—ダルコピラノシド （化合物 23)

4， ， 6， ージクロロー 2， 一（4， 一ェチルベンジル）フエニル 5—チォ— /3—D—ダルコピラノシド （化合物 31)

4， ， 6， ージフルオロー 2， -(4' 一ェチルベンジル）フエニル 5—チォ 一 ]3— D—ダルコピラノシド （化合物 32)

2， -(4' —ェチルベンジル）—5， - (ヒドロキシメチル） フエ二レ 5— チォ一 一 D—ダルコビラノシド （化合物 39)

4， 一クロロー 2， 一（4， ーメトキシカルポ二ルペンジル）フエニル 5—チ ォ一 —ダルコビラノシド （化合物 40)

4， 一クロロー 2， ー（4， 一二トロベンジル）フエニル 5—チォー i3—D— ダルコピラノシド （化合物 41 )

2， -(4' —ァミノベンジル）一4， 一クロ口フエニル 5—チォー j3— D— ダルコビラノシド （化合物 42)

2， —（4 ' ―ピラゾール— ーィルベンジル）フエニル 5—チォー )3— D —ダルコピラノシド （化合物 43)

4， 一クロ口一 2， -(2' 一フルォロベンジル）フエニル 5—チォ一 /3— D —ダルコピラノシド （化合物 44)

2， -(4' 一ブトキシベンジル）一4' —クロ口フエニル 5—チォ一 /3— D 一ダルコピラノシド （化合物 45)

2， 一（4， 一ブチルベンジル）一 4' 一クロ口フエ二ル 5—チォ— )3— D— ダルコピラノシド （化合物 46)

2 ' ー（4， —ァセチルァミノべンジル）ー4， 一クロ口フエニル 5—チォ— |3— D—ダルコピラノシド （化合物 47)

2， 一（4， —ェチルチオベンジル）フエニル 5—チォ一]3— D—ダルコピラ ノシド （化合物 48)

4' —クロロー 2， —(4， 一メチルスルホニルァミノベンジル）フエニル 5 —チォ一 i3—D—ダルコピラノシド （化合物 51)

4' 一クロロー 2' —（4， 一Ν,Ν—ジメチルァミノベンジル）フエニル 5— チォー ]3— D—ダルコピラノシド （化合物 52)

2， -(4' —ヒドロキシメチルベンジル）一フエニル 5—チォ一) 3— D—グ ルコピラノシド (化合物 56)

2， 一（2， 一クロロー 6， 一フルォロベンジル）一 4， 一クロ口フエニル 5 一チォー j3— D—ダルコビラノシド （化合物 59 ) 4， —クロロー 2， —（2， ， 4， ージフルォロベンジル）フエニル 5—チォ 一 ]3— D—ダルコピラノシド （化合物 60)

4' 一クロ口— 2， 一（3， 一フルォロベンジル）フエニル 5—チォー ]3— D 一ダルコピラノシド （化合物 61)

4， 一クロ口一 2， 一（4， —イソプロピルべンジル）フエニル 5—チォー j3 一 D—ダルコピラノシド (化合物 63)

2， -(4' 一ェチルベンジル）—5， 一フルオロフェニル 5—チォー 3— D -ダルコピラノシド （化合物 64 )

2， 一（2， ,4' ， 6， —トリメトキシベンジル）フエニル 5—チォ一) 3— D —ダルコビラノシド （化合物 65)

4， 一クロロー 2， —（2， ， 3， ， 5， ， 6， —テトラフルォロベンジル）フエ ニル 5—チォー i3— D—ダルコピラノシド （化合物 66)

4， 一クロ口一 2， -(4' —フエニルベンジル）フエニル 5—チォ一 3—D 一ダルコピラノシド （化合物 67)

4， 一クロ口一 2， 一（3， 一トリフルォロメトキシベンジル）フエニル 5— チォ— /3— D—ダルコピラノシド （化合物 69)

4， 一クロロー 2， —（2， ， 4， ージクロ口ベンジル）フエニル 5—チォ一 J3—D—ダルコピラノシド （化合物 70)

4' 一クロ口— 2， -(4' 一ペンチルォキシベンジル）フエニル 5—チォ— )3— D—ダルコピラノシド （化合物 72)

₂， _(₄' 一モルホリノベンジル）フエニル 5—チォ一) 3— D—ダルコピラ

(化合物 73)

2 -(4' ーピペリジノベンジル）フエニル 5—チォ一]3— D—ダルコピラ (化合物 74)

2， 一（4， 一 t一ブチルベンジル）一 4 ' 一クロ口フエニル 5—チォ一 i3—

D /コピラノシド （化合物 75)

4 -クロ口一 2， 一（3， 一フルオロー 5， —トリフルォロメチルベンジル） フエニル 5—チォー — D—ダルコビラノシド （化合物 76 )

5 ' - (ァセトキシメチル） _2， 一（4， —ェチルベンジル）フエニル 5— チォー j3— D—ダルコピラノシド （化合物 77 )

4， —クロロー 2， 一（2， ，4， —ジメトキシベンジル）フエニル 5—チォ — 一 D—グルコピラノシド （化合物 80)

4， 一クロロー 2， 一（2， 一エトキシベンジル）フエニル 5—チォー ]3— D 一ダルコビラノシド （化合物 81)

4， —クロ口— 2， —（2， 一メチルベンジル）フエニル 5—チォ— /3— D— ダルコピラノシド （化合物 82 )

2， -[4' 一（4， 一ェチルピペラジン一 1， 一ィル）ベンジル]フエニル 5 一チォ— )3— D—ダルコビラノシド （化合物 83)

3， 一ヒドロキシ—2' — （4， ーメ卜キシベンジルァミノカルボニル） フエ ニル 5—チォ— /3— D—ダルコビラノシド （化合物 84)

2， 一 （4， —力ルバモイルペンジル） フエニル 5—チォ— ]3— D—ダルコ ピラノシド （化合物 85)

2， -(4' 一 N，N—ジメチルァミノカルポニルベンジル）フエニル 5—チォ — )3— D—ダルコビラノシド （化合物 86)

2， -(4' —ァセチルベンジル）フエニル 5—チォー |8—D—ダルコピラノ シド （化合物 88)

2， 一 [4， 一 (1 ' ーヒドロキシェチル） ベンジル]フエニル 5—チォ— — D—ダルコピラノシド （化合物 89 )

2， 一（4， 一シクロプロピルベンジル）フエニル 5—チォー i3—D—ダルコ ビラノシド (化合物 90)

2 ' -(4' 一シァノベンジル）フエニル 5—チォ一]3— D—ダルコピラノシ ド （化合物 91) さらに、 以下に挙げるいずれかの具体的化合物がより好ましい。

2 ' -(4' 一ェチルベンジル）フエニル 5—チォ一 j3— D—ダルコピラノシ ド (化合物 1)

4， 一クロ口— 2， -(4' —ェチルベンジル）フエニル 5—チォー i3— D—

(化合物 2) 2 ' -(4' —メチルベンジル）フエニル 5—チォ一 /3— D—ダルコピラノシ ド （化合物 3)

2， 一（4， 一メトキシベンジル）フエニル 5—チォ一 3—D—ダルコピラノ シド （化合物 4)

2' -(4' —エトキシベンジル）フエニル 5—チォ _i3— D—ダルコピラノ シド (化合物 5)

2， -(4' 一トリフレオロメチルベンジル）フエニル 5—チォ一]3— D—グ ルコピラノシド （化合物 6)

2， 一（4， 一ェチルベンジル）—4， 一メチルフエニル 5—チォー ]3— D— ダルコピラノシド （化合物 7)

2， 一（4， 一ェチルベンジル）—4' 一フルオロフェニル 5 -チォ— /3— D —ダルコピラノシド (化合物 8)

2， 一（4， 一フルォロベンジル）フエニル 5一チォ一 /3— D—ダルコピラノ シド （化合物 9)

4， ーブロモー 2， _(4， 一ェチルベンジル）フエニル 5—チォ一 3— D— ダルコピラノシド （化合物 10 )

2， 一べンジルフエニル 5—チォー /3—D—ダルコピラノシド（化合物 11) 2， 一（4， 一ヒドロキシベンジル）フエニル 5—チォ一 ]3— D—ダルコビラ ノシド (化合物 18)

2' —(4， —ヒドロキシェチルベンジル）フエニル 5—チォー ]3— D—ダル コピラノシド (化合物 19)

2' 一（4， —ェチルベンジル）—5， - (メトキシメチルォキシ）フエニル 5 一チォー iS— D—ダルコピラノシド （化合物 20)

2 ' 一（4， 一ェチルベンジル）ー 5， ーヒドロキシフエニル 5—チォー j3— D—ダルコピラノシド （化合物 21)

2 ' 一 [3， —（ベンゾフラン一 5' —ィル）一 —ォキソプロピル]— 3， - ヒドロキシー 5' —メチルフエニル 5—チォー jS— D—ダルコピラノシド （化 合物 22)

2 ' -(4' —ェチルペンジル）—5' ― (ヒドロキシメチル） フエニル 5— チォ— i3— D—ダルコピラノシド （化合物 39)

2， -(4' ーピラゾールー 1' —ィルベンジル）フエニル 5—チォ一 ]3— D 一ダルコピラノシド （化合物 43)

2 ' -(4' ーェチルチオベンジル）フエニル 5—チォー ]3— D—ダルコピラ ノシド （化合物 48)

5， 一 （ァセトキシメチル） 一2， 一（4， 一ェチルベンジル）フエニル 5— チォー j3— D—ダルコピラノシド （化合物 77)

3 ' ーヒドロキシ— 2' - (4， ーメトキシベンジルァミノ力ルポニル） フエ ニル 5—チォー /3—D—ダルコピラノシド （化合物 84)

2， 一 （4， 一力ルバモイルペンジル） フエニル 5—チォー ]3— D—ダルコ ビラノシド （化合物 85)

2， 一（4， —N，N—ジメチルァミノ力ルポ二ルペンジル）フエニル 5—チォ — j3— D—ダルコビラノシド （化合物 86)

2， -(4' ーァセチルベンジル）フエニル 5—チォ— ]3—D—ダルコピラノ シド （化合物 88)

2， -[4' 一 (1 ' ーヒドロキシェチル） ベンジル]フエニル 5—チォー ]3 一 D—ダルコピラノシド （化合物 89)

2， 一（4， ーシクロプロピルベンジル）フエニル 5—チォ一 j3— D—ダルコ ピラノシド （化合物 90)

2' -(4' 一シァノベンジル）フエニル 5—チォ一 /3—D—ダルコビラノシ ド (化合物 91) 本発明化合物は、 腎臓におけるグルコース再吸収に関わるナトリゥム依存性グ ルコース供輸送体 2 (SGLT2) (J. Clin. Invest., 第 93巻， 397項， 1994年） を 阻害することができる。

本発明化合物は、 SGLT2 の阻害によって、 糖の再吸収を抑制し、 余分な糖を体 外に排泄することによつて糖尿病を治療することができるので、 すい臓の β細胞 に負荷を与えずに高血糖を是正し、 またィンスリン抵抗性を改善することができ る。 したがって、 本発明は、 SGLT2 の活性を阻害することで改善しうる疾患又は 状態、 例えば、 糖尿病、 糖尿病関連疾患及び糖尿病合併症を予防又は治療するた めの医薬を提供する。 ' ここで、 「糖尿病」 とは、 1型糖尿病、 2型糖尿病、特定の原因によるその他の 型の糖尿病を包含する。

ここで、 「糖尿病関連疾患」 とは、 肥満、 高インスリン血症、糖代謝異常、 高脂 質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症、 痛風などが挙げられる。

ここで、 「糖尿病合併症」 は、 急性合併症及び慢性合併症に分類される。

「急性合併症」 には、 高血糖 （ケトアシドーシスなど)、 感染症（皮膚、 軟部組 織、 胆道系、 呼吸系、 尿路感染など） などが挙げられる。

「慢性合併症」 には、 細小血管症 （腎症、 網膜症)、 動脈硬化症（ァテローム性 動脈硬化症、 心筋梗塞、 脳梗塞、 下肢動脈閉塞など)、 神経障害 （感覚神経、 運動 神経、 自律神経など)、 足壊疽などが挙げられる。

主要な合併症は、 糖尿病網膜症、 糖尿病腎症、 糖尿病神経障害である。

また、本発明化合物は SGLT 2活性阻害薬以外のことなった作用機序の糖尿病 治療薬、 糖尿病合併症治療薬、 高脂血症治療薬、 高血圧治療薬等と併用して使用 することもできる。 本発明化合物とその他の薬剤を組み合わせることによって、 上記疾患においてそれぞれ単剤で得られる効果よりも併用した場合に相加的な効 果が期待できる。

併用可能な 「糖尿病治療薬、 糖尿病合併症治療薬」 としては、 例えば、 インス リン感受性増強薬 (PPAR rァゴニスト、 PPAR a; /ァァゴニスト、 PPAR δァゴニスト、 PPAR a/ァ / <5ァゴニスト等)、 グリコシダーゼ阻害薬、 ビグアナイド薬、インスリ ン分泌促進薬、 インスリン製剤、 グルカゴン受容体アン夕ゴニスト、 インスリン 受容体キナーゼ促進薬、 トリぺプチジルぺプチダ一ゼ 11阻害薬、ジぺプチジルぺ プチダーゼ IV阻害薬、 プロテインチロシンホスファタ一ゼー 1 B阻害薬、 グリコ 一ゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース— 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 糖新生 阻害薬、 フルクトースビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ 阻害薬、 ダルコキナ一ゼ活性化薬、 D—力イロイノシトール、 グリコーゲン合成酵 素キナーゼ 3阻害薬、 グルカゴン様べプチドー 1、 グルカゴン様べプチドー 1類 縁体、 グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミ リンァゴニスト、ダルココルチコイド受容体アン夕ゴニスト、 11 ^ -ヒドロキシス テロイドデヒデ口ゲナーゼ阻害薬、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 プロテインキナ ーゼ C阻害薬、 ァ―ァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、 ナトリウムチャンネルァ ン夕ゴ二スト、 転写因子 NF— κ Β阻害薬、 ΙΚΚ/3阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 N- acetylated- a - l inked - acid-dipept idase阻害薬、 インスリン様成長因子一 I、 血小板由来成長因子 (PDGF)、 血小板由来成長因子 (PDGF)類縁体、 上皮増殖因子 (EGF)、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1—メチ ルヒダントイン、 EGB - 761、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y- 128、 TAK- 428など が挙げられる。

糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬としては、以下のような薬剤が例示される。 「ビグアナイド薬」 としてメトフオルミン塩酸、 フェンフオルミン等が挙げら れる。

「インスリン分泌促進薬」 のうちスルホニルゥレア系としては、例えばグリブ リド （ダリベンクラミド）、 グリピジド、 ダリクラジド、 クロルプロパミド等が、 非スルホニルゥレア系としてはナテグリニド、 レパグリニド、 ミチグリニド等が 挙げられる。

「インスリン製剤」 は、 遺伝子組換えヒトインスリンと動物由来インスリンを 含む。 また、 作用時間によって 3種類に分類され、 即効型 （ヒトインスリン、 ヒ 卜中性ィンスリン）、 中間型 （インスリンーヒトイソフェンインスリン水性懸濁、 ヒト中性インスリンーヒトイソフェンインスリン水性懸濁、 ヒトインスリン亜鉛 水性懸濁、 インスリン亜鉛水性懸濁)、 持続型 （ヒト結晶性インスリン亜鉛懸濁） 等が挙げられる。

「グリコシダーゼ阻害薬」 としては、 ァカルボース、 ボグリポース、 ミグリト ール等が挙げられる。

「インスリン感受性増強薬」 のうち、 PP Rァァゴ二ストとしては、 トロダリ 夕ゾン、 ピオグリ夕ゾン、 口シグリタゾン等が、 PPAR dualァゴニストとし ては、 MK-767(KRP-297)、 Tesaglitazar, LM4156、 LY510929、 DRF-4823, TY-51501等が、 ΡΡΑΚ δァゴニストとしては、 GW-501516等が挙げられる。 「トリぺプチジルぺプチダーゼ II阻害薬」としては UCL-139等が挙げられる。 「ジぺプチジルぺプチダ一ゼ IV阻害薬」としては NVP-DPP728A、 LAF-237、 P32/98、 TSL-225等が挙げられる。

「アルドース還元酵素阻害薬」 としては、 ガモレン酸ァスコルビル、 トルレス タツ卜、 ェパルレスタツト、 フィダレス夕ット、 ソルビニール、 ポナルレスタツ ト、 リサレスタツト、 ゼナレスタツト等が挙げられる。

「ァ一ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト」 としては、 トピラマート等が挙げら れる。

「ナトリウムチャンネルアンタゴニスト」 としては、 メキシレチン塩酸等が挙 げられる。

「転写因子 NF— κ 阻害薬」 としては、 dexlipotam等が挙げられる。

「脂質過酸化酵素阻害薬」 としてはメシル酸チリラザド等が挙げられる。 「N-acetylated- α -linked-acid-dipeptidase阻害薬」 としては、 GPI-5693等が挙 げられる。

「カルニチン誘導体」 としては、 カルニチン、 レバセカルニン塩酸等が挙げら れる。

併用可能な 「高脂血症治療薬、 高血圧治療薬」 としては、 例えば、 ヒドロキシ メチルダル夕リルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 /3 ₃ —アドレナリン受容体ァゴニスト、 AMPK活性化薬、ァシルコェンザィム A:コレス テロールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニ スト、 コレステロ一ル吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリ ドトランスファ一プロテイン阻害剤、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、 カルニチンパル ミトィルトランスフェラーゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比重リポ夕 ンパク受容体促進薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸 トランスポーター阻害薬、 コレステロールエステル輸送蛋白阻害薬、 アンジォテ ンシン変換酵素阻害薬、アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、ェンドセリン変換酵 素阻害薬、 エンドセリン受容体アンタゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血 管拡張性降圧薬、 交感神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 α「アドレナリン受容体ァゴ 二スト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬、 尿アルカリ化薬、 食欲 抑制薬、 AGE阻害薬、アディポネクチン受容体ァゴニスト、 GPR40ァゴニスト、 GPR40 アンタゴニスト等を挙げることができる。

高脂血症治療薬、 高血圧治療薬としては、 以下のような薬剤が例示される。 「ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム A還元酵素阻害薬」 としては、 フ ルバス夕チン、 口パスタチン、 プラバス夕チン、 セリパス夕チン、 ピタパス夕チ ン等が挙げられる。

「フイブラート系化合物」 としては、 ベザフイブラート、 ベクロブラート、 ビ ニフィブラート等が挙げられる。

「スクアレン合成酵素阻害薬」 としては、 ΤΑΚ—475、 α—ホスホノスルホネ ート誘導体 (USP5712396) 等が挙げられる。

「ァシルコェンザィム Α:コレステロールァシル基転移酵素阻害薬」 としては、 CI— 1011、 NTE— 122、 FCE— 27677、 RP_73163、 MCC-147、 DPU— 129等が 挙げられる。

「低比重リポタンパク受容体促進薬」 としては、 MD-700、 LY-295427等が挙 げられる。

「ミクロソームトリグリセリドトランスファ一プロテイン阻害剤 （MTP阻害 剤）」 としては、 USP5739135, USP5712279， USP5760246等に記載の化合物が 挙げられる。

「食欲抑制薬」としては、アドレナリン'ノルァドレナリン作動薬 (MazindoL ェフエドリン等)、セロトニン作動薬 (選択的セロトニン再取込み阻害薬、例えば、 Fluvoxamine等）、 アドレナリン ·セロト二ン作動薬 (Sibutramine等）、 メラノ コルチン 4受容体 (MC 4R) ァゴニスト、 α—メラノサイト刺激ホルモン （α— MCH)、 レフナノ、 cocaine -and amphetamine-regulated transcript (CART) 等が挙げられる。

「甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト」 としては、 リオチロニンナトリウム、 レ ポチロキシンナトリウム等が挙げられる。

「コレステロール吸収阻害薬」 としては、 ェゼチミブ等が挙げられる。

「リパーゼ阻害薬」 としてはオルリスタツト等が挙げられる。 「カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬」 としては、 エトモキシ ル等が挙げられる。

「ニコチン酸誘導体」 としては、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコモール、 ニコランジル等が挙げられる。

「胆汁酸吸着薬」 としては、 コレスチラミン、 コレスチラン、 塩酸コレセベラ ム等が挙げられる。

「アンジォテンシン変換酵素阻害薬」 としては、 カプトリル、 マレイン酸ェナ ラプリル、 ァラセプリル、 シラザプリル等が挙げられる。

「アンジォテンシン II受容体拮抗薬」としては、力ンデサル夕ンシレキセチル、 口サルタンカリウム、 メシル酸ェプロサルタン等が挙げられる。

「エンドセリン変換酵素阻害薬」 としては、 CGS-31447、 CGS-35066等が挙 げられる。

「エンドセリン受容体アン夕ゴニスト」 としては、 L-749805、 TBC-3214、 BMS-182874等が挙げられる。

例えば、 糖尿病等の治療において、 本発明化合物とインスリン感受性増強薬 (PPARァァゴニス卜、 PPAR a/ァァゴ二スト、 ΡΡΑΕ δァゴニス卜、 ΡΡΑΕα/γ/ <5ァゴニスト等)、 グリコシダーゼ阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進 薬、 ィンスリン製剤及びジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害薬からなる群より選 択される少なくとも 1種類の薬剤との併用が好ましいと考えられる。

または、本発明化合物とヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム Α還元酵素 阻害薬、 フィブラ一ト系化合物、 スクアレン合成酵素阻害薬、 ァシルコェンザィ ム A:コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、低比重リポタンパク受容体促進薬、 ミクロソームトリグリセリドトランスファープロティン阻害剤及び食欲抑制薬か らなる群より選択される少なくとも 1種類の薬剤との併用が好ましいと考えられ る。 本発明の医薬は、全身的又は局所的に経口又は直腸内、皮下、筋肉内、静脈内、 経皮等の非経口投与することができる。

本発明の化合物を医薬として用いるためには、 固体組成物、 液体組成物、 及び その他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。 本発明の医薬は、 本発明の化合物に薬学的に許容されるキヤリヤーを配合して製 造することができる。 具体的には、 常用の賦形剤、 増量剤、 結合剤、 崩壊剤、 被 覆剤、 糖衣剤、 PH調整剤、 溶解剤、 又は水性若しくは非水性溶媒などを添加し、 常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、 カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、 乳剤、 懸濁剤、 注射剤、 などに調製する事ができる。 賦形剤、 増量剤としては、 たとえば、 乳糖、 ステアリン酸マグネシウム、 デンプン、 タルク、 ゼラチン、 寒 天、 ぺクチン、 アラビアゴム、 ォリーブ油、 ゴマ油、 カカオバター、 エチレング リコールなどやその他常用されるものをあげる事ができる。

また、 本発明化合物は、 α、 /3若しくはアーシクロデキストリン又はメチル化 シクロデキストリン等と包接化合物を形成させて製剤化することができる。

本発明化合物の投与量は、 疾患、 症状、 体重、 年齢、 性別、 投与経路等により 異なるが、 成人に対し、 好ましくは 0 . 1〜 1 0 0 0 mg / kg体重/日であり、 より好ましくは 0 . 1〜2 0 0 mg / kg体重ノ日であり、 これを 1日 1回又は数 回に分けて投与することができる。 本発明の化合物は、 例えば以下に示す製造法によって合成することができる。 鍵中間体である 5—チォー D—ダルコピラノース （VI I)は、例えば以下のよう にして製造することができる。

スキーム 1

ペン夕— O—アセテート誘導体 (V) (Tetrahedron Lett., 第 22巻， 5061項， 1981年、 J. Org. Chem. , 第 31卷， 1514項， 1966年） は D—ダルコフラノ一 3， 6—ラクトン （IV) から 8工程で合成することができる。

次に、 化合物 （V) を適当な溶媒（DMF、 THF、 メタノール、 エタノール等） 中で ヒドラジンアセテート （Tetrahedron, Lett.,第 33巻， 7675項， 1992年）、 又は ベンジルァミン、好ましくはメチルヒドラジンと酢酸の 1 : 1混合物と作用させ、 選択的に 1位ァセチル基を脱保護し化合物 （VI) を製造することができる。 反応 温度は室温から 80でで、 反応時間は 20分から 24時間である。

また、 化合物 （VI) の 1位水酸基を保護した （例えば、 テトラヒドロピラニル 基で保護） 後に、 ァセチル基を除去し、 C₂— 。ァシルクロリド （例えば C₂_₆ァ ルカノイルクロリド又はべンゾイルクロリド） を塩基性条件にて作用させること で、 5—チォ一 D—ダルコビラノース誘導体（VII) {式中の R²¹、 R²²、 R²³、 R²⁴は同一又は異なって、 C₂— _1Qァシル基（例えば C₂_₆アルカノィル基又はべ ンゾィル基) である }に誘導することができる （Chem. Lett., 626項， 2002年)。 ァグリコンに相当する中間体： Ar—YHについては、 例えば式 (I) 化合物 の中間体である下記式の化合物：

(式中， R⁵、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 R⁹及び Yは前記と同意義である。） は、 次の文献 を参考に合成することができる：国際特許公開 W00168660号、 W00174834号、 W00174835号、 WO0228872号、 WO0244192号、 WO0264606号、 W00311880号。 式（I I)化合物の中間体において、 Xが— CH₇—である化合物である場合、 1例としては、 フエノール（IX) とべンジルアルコール（X) を酸性条件下にて縮 合することで化合物 （XI) を製造することもできる。 スキーム 2

(式中、 R³²、 R³³は同一であっても異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子 又は (： ₆アルキル基であり、 R¹⁰、 R¹¹ R¹²、 R¹³、 R¹⁴は上記と同意義で ある。）

縮合時に用いる酸としては例えばメタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸 等であり、溶媒を用いる場合は例えばニトロベンゼン等の高沸点溶媒が好ましい。 反応温度は 10 O — 200°Cであり、 反応時間は 10分一 150分である。

脱保護、

必要に応じて

プロドラッグ化

(式中、 波線は、 D体、 L体及び混合物のいずれの立体異性体を含むことを意味 し、 置換基の定義は前記と同意義である。）

次に、 5—チォ— D—ダルコビラノース誘導体 (VI) 又は （VI I) と A r— YH をァゾ試薬及びホスフィン類を用いる光延反応条件 (Org. React ions,第 42巻，第 335項） により縮合して、 化合物 （XII) を製造することができる。

光延反応に用いる溶媒はテトラヒドロフラン、 ジォキサン、 トルエン、 塩化メ チレン、 クロ口ホルム、 ァセトニトリル、 酢酸ェチル、 ジメチルスルホキシド、 N， N—ジメチルホルムアミド等であり、 好ましくはテトラヒドロフラン、 トル ェンであり、 より好ましくはトルエンである。 ホスフィン類としてトリフエニル ホスフィン、 トリ— n—ブチルホスフィン、 トリ— t—ブチルホスフィン、 トリト リルホスフィンゃジフエ二ルー 2—ピリジルホスフィン等を用いることができる。 中でもトリフエニルホスフィン、 ジフエニル一 2—ピリジルホスフィンが好まし く、 トリフエニルホスフィンがより好ましい。 ァゾ試薬としてジェチルァゾジカ ルポキシレート、 ジイソプロピルァゾジカルポキシレートゃジー tert—プチルァ ゾジカルポキシレート、 1， 1 ' ーァゾビス（Ν, Ν—ジメチルホルムアミド）や 1, 1 ' 一（ァゾジカルボニル）ジピペリジン等を用いることができる。中でも、ジェ チルァゾジカルポキシレー卜、 ジィソプロピルァゾジカルボキシレートが好まし レ^ 反応温度は一 2(TCから室温が好ましい。 さらに、 必要に応じて糖水酸基の保護基の脱保護を行うか、 あるいは必要に応 じてプロドラッグ化を行い本発明化合物 ( i ) を製造することができる。

脱保護においては、 ナトリウムメトキシド、 水酸化ナトリウム、 水酸化リチウ ム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 トリエヂルァミン等の塩基を用いることがで きる。 反応に適当な溶媒はメタノール、 エタノール、 含水メタノール等である。 また、 プロドラッグ化においては、 当業者に周知な水酸基の保護剤 （例えば、 酸無水物、 クロロギ酸エステルなど） を用いて、 一 O R ^{2 1}~^{2 4} (R ^{2 1}〜R ^{2 4}は、 上記で定義した通りである） を— O R ¹^⁴ ( ¹〜!^ ⁴は、 プロドラッグを構成す る基を示す） に変更することができる。 上記反応に適当な溶媒はコリジン、 ピリ ジン、 N, N—ジメチルホルムアミド等である。 「プロドラッグを構成する基」 とは、 C₂— ₁₀ァシル基 {例えば、 C₂— ₈アル力 ノィル基 （好ましくは c₂_₆アルカノィル基） 又はベンゾィル基 }、 c₂_₆アルコ キシカルポニル基、 — 6アルコキシ C₂— ₁₀ァシル基 （好ましくは、 ^— ₆アル コキシ C₂_₆アルカノィル基)、 （： ₆アルコキシ c₂_₆アルコキシ力ルポニル基 等のプロドラッグとして一般的に利用できる水酸基の保護基を挙げることができ る。

また、 反応条件を調節することによって、 一 OR²⁴のみを選択的に反応させて — OR⁴にすることができる。 この場合、 R⁴として好ましい基は、 C₂_₆アル力 ノィル基、 C ₂ _ ₆アルコキシカルポニル基などである。 又は、 本発明化合物 (XV) を以下のような方法で製造することもできる。

スキーム 4

(式中の；^¹〜!^⁴、 R²¹〜R²⁷、 X及び A¹は上記と同意義である。） 10160

化合物 （VII) と化合物 （XII I) を光延反応を用いて縮合し、 化合物 （I I I) を 製造することができる。 次に、 S u z u k iカップリング反応、 S t i 1 l e力 ップリング反応、 脱水縮合反応、 アルドール縮合などによって、 X- A ¹部分を構 築し、 化合物 （XIV) を製造することができる。

例えば、 R²⁵がァミノ基、 水酸基又はハロゲン原子である場合は、 これらの基 に対して置換されてもよいァリ一ルホウ酸 （例えばフエニルホウ酸） 又は置換さ れてもよいへテロァリールホウ酸を、 パラジウム触媒 （例えば、 Pd₂(OAc)₂、 Pd(dba)₂、 dba:dibenzyliden acetone、 Pd(PPh₃)₄等）や銅触媒（例えば、 Cu(OAc)₂ 等） の存在下カップリングすることによって、 Aiが置換されてもよいァリール基 又はへテロアリール基であり、 Xがー NH―、 —0—又は単結合である誘導体を製 造することができる。 この反応における触媒は銅触媒、例えば、 Cn(OAc)₂等が好 ましい。

又は、 R²⁵が八ロゲン原子である場合には、 これに対して置換されてもよいァ リールトリブチルチン （例えばフエニルトリブチルチン） 又は置換されてもよい ヘテロァリールトリブチルチンをパラジゥム触媒（例えば、 Pd₂(OAc)₂、 Pd(dba)₂、 Pd(PPh₃)₄等） の存在下カップリングすることによって、 Aiが置換されてもよい ァリール基又はへテロアリール基であり、 Xが単結合である誘導体を製造するこ とができる。

又は R²⁵が C ₂_₆アルカノィル基である場合は、 この基に対して Ai-CHO (Ai は前記で定義した通りである） （例えば、ホルミルべンゾフラン）をアルド一ル縮 合することができる。 また、 R²⁵がホルミル基である場合は、 この基に対して Ai-MgBrや A iを作用させ、 X=—CHOH—である合成中間体を製造することが できる。

あるいは、 R²⁵がァミノ基又は力ルポキシル基である場合には、 これらの基に 対して Ai— (CH2)nCO₂H又は Ai— (C )nNH₂ (nは 0— 3の整数である） を脱 水縮合剤 {例えば、 N，N—ジシクロへキシルカルポジイミド （DCC)、 水溶性力 ルポジイミド塩酸 (WSC - HC 1 ) , 力ルポニルジイミダゾ一ル （CDI) 等 } の存 在下、 それぞれ縮合し X=— NHCO(CH₂)n—又は一 CONH(CH₂)n— (nは 0— 3の整数である） である化合物を製造できる。 さらに、 必要に応じて糖水酸基の保護基を除去する、 さらに必要に応じてプロ ドラッグ化を行い本発明化合物 (XV) を製造することができる。

以下に、 本発明化合物を製造するための中間体の製造例を参考例 1〜 11によ つて示す。 参考例 1

4—クロロー 2—（4一ェチルベンジル）フエノ一ルの製造

4—クロ口フエノール（2.0g, 15.6删 ol)、 4一ェチルベンジルアルコール (2.12g， 15.6腿01)及びメタンスルホン酸（80111 0.83mmol)の混合物を 160°Cで 25分間加熱攪拌した。 反応液をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサ ン:酢酸ェチル =9： 1)にて精製し、 淡黄色油状の 4—クロロー 2— (4—ェチル ベンジル）フエノ一ル（1.78g, 46 )を得た。 参考例 2

4ーブロモー 2—（4一ェチルベンジル）フエノールの製造 参考例 1と同様の方法により茶色油状の 4—プロモー 2—（4—ェチルベンジ ル）フエノール（35 )を得た。 参考例 3

2， 4—ジブ口モー 6—（4—ェチルベンジル）フエノールの製造 参考例 1と同様の方法により無色粉末の 2, 4—ジブ口モー 6—（4—ェチルベ ンジル）フエノール (46%)を得た。

mp 90.0-91.5°C

又は、 2—（4一ェチルベンジル）フエノール（l.Olg, 4.76腿01)と ？（51^)の 混合物に N—ブロモスクシ二イミド（1.86g， 10.5mmol)の DMF(5mL)溶液を氷冷下に て滴下した。 1時間後反応液を酢酸ェチルで希釈して、 飽和食塩水と飽和 Na₂S₂0₃ 溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =80： 20) にて精製し、 2, 4—ジブロモ一 6—（4—ェチルベンジル）フエノール (85%)を得 た。 '

mp 90.0-91.5°C 参考例 4

3—（4一ェチルベンジル）一 4ーヒドロキシ安息香酸メチルの製造

4ーヒドロキシ安息香酸メチル (20g， 131讓 01 )及びメタンスルホン酸（80mL)の 混合物にへキサメチレンテトラミン（20g， 144mmol)を室温で少しずつ加えた。 1 00°Cで 3. 5時間攪拌した後、濃塩酸 (10mL)及び水 (300mL)を加えた。酢酸ェチ ルで 2回抽出し、 有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去 し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ —（へキサン:酢酸ェチル = 80:20— 65 : 35)にて精製し、 無色粉末の 3—ホルミル _ 4—ヒドロキシ 安息香酸メチル (7.24g， 31%, mp 87.5— 89.0 ）を得た。

3—ホルミル一 4ーヒドロキシ安息香酸メチル (4.0 g， 22.2匪 01 )及ぴテトラヒ ドロフラン（lOOmL)の混合物に— 70°Cで 4—ェチルフエニルリチウム [1一プロ モー 4一ェチルベンゼン（12.3g, 66龍 ol)及びテトラヒドロフラン（200mL)の混合 物に卜ブチルリチウム (66匪 ol)で— 70°Cにて 30分間攙拌して調整した。 ] を加 えて 1時間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチル で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へキ サン:酢酸ェチル = 65:35-50 : 50)にて精製し、淡黄色ガム状の 3― [(4 一ェチルフエニル）ヒドロキシメチル]安息香酸メチル（2.92g, 46%)を得た。

3一 [(4一ェチルフエニル）ヒドロキシメチル]安息香酸メチル（2.88g, 10.0腿 ol)、 1 0 %パラジウムカーボン（200mg)、 濃塩酸（0.5mL)及びメタノール (15mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で 14時間攪拌した。不溶物をろ過した後、 溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ—（へキ サン:酢酸ェチル =80： 20)にて精製し、無色粉末の 3— (4—ェチルベンジル） 一 4—ヒドロキシ安息香酸メチル (2.38g, 88¾)を得た。

mp 134.0-137.0°C 参考例 5

2- (4一ェチルベンジル） レゾルシノールの製造 1, 3—ジメトキシベンゼン（6.9g, 50腿 ol)及びテトラヒドロフラン（70mL)の 混合物に、氷冷下、 n—ブチルリチウム α.57Μへキサン溶液， 35mL)を加えて 1. 5時間攪拌した後に、 4—ェチルベンジルブロマイド（10g， 50腦 ol)を氷冷下で加 えてさらに 3. 5時間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機相を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ—（へキサン:酢酸ェチル =95: 5 -85 : 15)にて精製し、 淡黄色粉末の 1, 3—ジメトキシ— 2— (4—ェチルベンジル）ベンゼン（6.37g， 49¾, mp 62.5 一 66.5°C)を得た。

1， 3—ジメトキシー 2— (4—ェチルベンジル）ベンゼン（6.0g， 23.4讓01)及 びピリジン塩酸塩 (21.6g, 187腿 ol)の混合物を 180 °Cで 15時間加熱攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機相を希塩酸水及び飽和食塩水で浄 した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン:酢酸ェチル =80:20)にて精 製し、 淡茶色油状の 2— （4一ェチルベンジル） レゾルシノール（5.2g， 97%)を 得た。 参考例 6

2—（4—トリフルォロメチルベンジル）フエノールの製造 マグネシウム（3. 44g， 142mol)及びテトラヒドロフラン（I OIL)の混合物に 4一 ブロモベンゾトリフルォリド（2— 3mL)を室温で加えた。 反応が開始したのを確認 した後に残りの 4一ブロモベンゾトリフルオリド（total 20. 9g， 93. 1mmol)のテト ラヒドロフラン (56mL)溶液を滴下して、 そのまま 3 0分間攪拌した。 反応液を氷 冷した後、 2—べンジルォキシベンズアルデヒド G 6. 4g, 77. 2謹 ol)のテトラヒド 口フラン（20mL)溶液を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を飽和塩化アンモニ ゥム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出して有機相を飽和食塩水で洗浄した後に無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し得られた残渣を中性シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 9 0 : 1 0— 8 5 ： 1 5 ) にて精製し、 2—ベンジルォキシー（4 ' 一トリフルォロメチル)ジフエ二ルメ夕 ノールを得た。

上記で得た 2—ベンジルォキシー（4 ' 一トリフルォロメチル）ジフエ二ルメ夕 ノール、 1 0 %パラジウム/力一ボン（1. 68g)、 濃塩酸（3. 4mL)及ぴメタノール (330mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で 1 4. 5時間攪拌した。不溶物をろ過し た後、 溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 9 3 : 7 - 8 5 : 1 5 )にて精製し、無色油状の 2—（4— トリフルォロメチルベンジル)フエノール（17. 5g, 90¾)を得た。 参考例 7 参考例 6と同様にして、 無色油状の 2—（4一フルォロベンジル）フエノール (99%)を得た。 参考例 8 参考例 6と同様にして、 黄色油状の 2—（4—ェチルペンジル）一 4ーメチルフ エノ一ル (88%)を得た。 参考例 9 2—（ 4—ェチルベンジル）一 4—フルオロフェノールの製造

2—ブロモー 4一フルオロフェノール （24. 7g， 129mmol)、テトラブチルアンモ ニゥムアイオダイド（4. 8g, 13. 0mmol)、 炭酸カリウム（35. 9g， 260匪 ol)及び N， N—ジメチルホルムアミド（390mL)の混合物にベンジルブロミ ド（23. 5g， 137腿 ol)を室温で加え 1 . 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル及び飽和食塩水 の混合物に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出して有機相を飽和食塩水で 2回洗浄した後に 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 9 0 : 1 0 - 8 0 ： 2 0 )に て精製し、 1一ベンジルォキシー 2—ブロモ—4—フルォロベンゼン（33. 0g， 90¾)を得た。

マグネシウム（3. 2g， 133mmol)及びテトラヒドロフラン（lOmL)の混合物に 1一 ベンジルォキシ— 2—ブロモー 4—フルォロベンゼン（2— 3mL)を室温で加えた。 加熱して反応が開始した後に、 残りの 1一ベンジルォキシー 2—プロモー 4ーフ ルォロベンゼン（total 30. Og, 106讓 ol)のテトラヒドロフラン（60mL)溶液を滴下 して、 そのまま 3 0分間攪拌した。 反応液を氷冷した後、 4一ェチルベンズアル デヒド（16. 4g， 77. 2讓 ol)のテトラヒドロフラン（20mL)溶液を加え、室温で 3時間 攪拌した。 反応液を飽和塩化アンモニゥム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出して 有機相を飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減 圧下留去し得られた残渣を中性シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 9 0 : 1 0 - 8 0 : 2 0 )にて精製し、 2—ベンジルォキシー 5—フ ルオロー（4， ーェチル）ジフエニルメタノールを得た。

上記で得た 2—ベンジルォキシ— 5一フルオロー（4 ' ーェチル）ジフエニルメ タノ一ル、 1 0 %パラジウムカーボン（1. 77g)、 濃塩酸（3. 5mL)及びメタノール (350mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で 1 3時間攪拌した。不溶物をろ過した後、 溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へキ サン:酢酸ェチル = 9 0： 1 0— 8 0 ： 2 0 )にて精製し、 黄色油状の 2—（4ーェ チルベンジル〉一 4—フルオロフェノール（21. 0g， 85¾)を得た。 参考例 10

2—（ 4 _ァセチルペンジル）フエノールの製造

2—（4—メトキシカルボニルベンジル）フエノール（250mg， 1.03讓 ol)、メタノ ール（1.0mL)、 2M NaOH(4.0mL)の混合物を 75°Cにて 1時間攪拌した。 氷冷した 後に、 反応液の pHを 1M 塩酸にて 3.0にあわせた。 析出した沈殿物を酢酸ェチ ルにて抽出し、 有機相を飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣 (230mg)にテトラヒドロフラン（1 OmL)を加 え、つづいて N— O—ジメチルヒドロキシァミン塩酸 (301mg)、 トリェチルァミン (0.4561L), 水（0.5mL)、 WSCHC1 (296mg)、 HOBT(210mg)を加えた。 室温にて 2時間 攪拌した後に、 反応液に飽和 NaHC0₃水を加えた。混合物を酢酸ェチルにて 2回抽 出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を濃縮し得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル =1： 2)にて精製し、無色油状の 4一（2—ヒドロキシベンジル） 一 N—メトキシ一N—メチルベンズアミド（250 mg， 89%)を得た。

次に、 4— (2—ヒドロキシベンジレ）一 N—メトキシー N—メチルベンズアミ ド（250 mg, 0.921腿 ol)のテトラヒドロフラン（lOmL)溶液に一 20°Cにてメチルマ グネシゥムブロミド（12% in THF， 2.8mL)を加えた。 15分後、 2度目のメチルマ グネシゥムブロミド（12% in THF, 2.5mL)を加えた。 さらに、 3度目のメチルマグ ネシゥムプロミド（12% in THF, 2. OmL)を加えた。 10分後、 反応液に飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 合わせた有機相を飽和食 塩水で洗净し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を濃縮し得られた残渣を シリカゲ>レカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) にて精 製し、 無色粉末状の表題化合物（110 mg， 53%)を得た。

ES I / z = 249 (M+Na)

参考例 11

2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチル一 5—チォ— D—ダルコピラノースの製造 1, 2, 3, 4, 6一ペン夕— O—ァセチルー 5一チォ一 D—ダルコピラノース (34. Og, 0.0837mol) の N， N—ジメチルホルムアミド (300 mL) 溶液に、 メチル ヒドラジン （6.70mL， 0.120匪 ol)、 酢酸 (15mL, 0.120匪 ol) 及び N，N—ジメチ ルホルムアミド （lOmL) の混合物を氷冷下加えた。 反応液を室温にて 2.5時間撹 拌した後に、 反応液に 0.5M HCI (300mL) を氷冷下にて加え、 これを酢酸ェチル (250mL)で 2回抽出した。 合わせた有機相を水（200mL)、 飽和 NaHC0₃水（100mL)、 水（100mL)、 飽和食塩水 (lOOmL) の順で洗浄し、 MgS0₄、 活性炭 Qg)を加えた。 不 溶物をろ過した後に、 ろ液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をイソプロピルエー テル (70mL)から結晶化し、 2， 3, 4, 6—テトラー〇一ァセチルー 5—チオーダル コピラノース （26.9g， 88%) を無色結晶として得た。 実施例

以下に実施例をあげて本発明の化合物をさらに詳しく説明するが、 本発明はこ れらの記載によって限定的に解釈されるものではない。 実施例 1

2， -(4' 一ェチルベンジル）フエニル 2， 3， 4， 6—テトラ— 0—ァセチル 一 5—チォ _ 3—D—ダルコピラノシドの製造

2, 3, 4, 6—テトラ _〇一ァセチル一 5ーチォ一D—ダルコビラノース (lOOmg, 0.274mmol)、 2—（4—ェチルベンジル）フエノール（117mg, 0.551腿 ol)、 トリフエニルホスフィン（144mg, 0.548匪()1)及び：[11?(3111 の混合物に、室温で、 ジェチルァゾジカルポキシレート（40 %トルエン溶液、 0.24 mL)をゆつくり滴下 した。 室温で 20時間攪拌した後に、 反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 7 ： 3) にて精製し、 無色 粉末状の表題化合物（12 mg, 11%)を得た。

^-NMR (300MHz, CDC1₃) ： δ 1.20 (ί, /- 7.6Hz, 3Η), 1.90 (s， 3Η), 2.01 (s， 3Η), 2.04 (s， 3H), 2.05 (s, 3H), 2.60 (q, /= 7.6Hz, 2H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.88 (s， 2H), 4.08-4.17 (m, 1H), 4.25-4.35 (m, 1H), 5.16 (dd, /= 8.9, 9.3Hz, 1H)， 5.33 (d, /= 8.6Hz, 1H), 5.39 (dd, /= 9,3, 10.4Hz, 1H)， 5.62 (dd, / = 8.6, 8.9Hz, 1H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.04-7.14 (m, 6H), 7.17- 7.24 (m, 1H).

ES I m/z = 557 (M-H)

mp 114.0-119. O : 実施例 2

2， -(4' —ェチルベンジル）一 4， 一クロ口フエ二ル 2， 3, 4， 6ーテ卜ラ— O—ァセチルー 5—チォ一 一D—ダルコピラノシドの製造 実施例 1と同様の操作を行うことにより淡黄色ガム状の標題化合物を収率 28 %にて得た。 .

^-N R (300MHz, CDC1₃)： δ 1.21 (t， /= 7.6Hz, 3H), 1.92 (s, 3H)， 2.01 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.61 (q, /= 7.6Hz， 2H), 3.23-3.30 (m, 1H)， 3.84 (s, 2H), 4.13 (dd, /= 3.7 and 8.1Hz, 1H), 4.25-4.36 (m, 1H), 5.14 (dd, /= 9.0 and 9.5Hz, 1H), 5.28 (d， /= 8.7Hz, 1H), 5.37 (dd, /= 9.5 and 10.2Hz, 1H)， 5.60 (dd, / = 8.7 and 9.0Hz, 1H), 7.00-7.20 (m, 7H).

ESI m/z = 615 細 a) 実施例 3

2， —(4， —メチルペンジル）フエニル 2, 3, 4, 6ーテトラ— 0—ァセチル 一 5—チォ一]3— D—ダルコビラノシドの製造 実施例 1と同様の操作を行うことにより無色粉末の標題化合物を収率 14%に て得た。

ESI m/z = 567 ( +Na)

mp 109.0-113. Ot 実施例 4

2， -(4' ーメトキシベンジル）フエニル 2， 3， 4， 6—テトラ— 0—ァセチル 一 5—チオー^— D—ダルコピラノシドの製造 2 , 3, 4, 6ーテトラ一 0—ァセチルー 5—チォ—D—ダルコピラノース (2. OOg, 5.48匪 ol)、 2—（4ーメトキシベンジル）フエノール（5.88g, 27.4画1)、 トリフエニルホスフィン（2.88g, 10.9腿01)及び^^(2()111 の混合物に、 氷冷下ジ ェチルァゾカルボキシレート（40 %トルエン溶液、 4.79g, 10.9腿 ol)をゆつく り 滴下した。 室温で 20時間攪拌した後に、 反応液を濃縮し得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =6 5 ： 35) にて精製 した。 得られた粗生成物をメタノールで再結晶し、 無色粉末状の表題化合物 (457 mg， 15 )を得た。

^XH-NMR (300MHz, CDC 1₃)： δ 1.93 (s, 3H), 2.02 (s， 3H), 2.04 (s, 3H)， 2.06 (s， 3H), 3.23-3.28 (m， 1H)， 3.77 (s, 3H)， 3.85 (s， 2H), 4.09-4.14 (m, 1H)， 4.28-4.33 (m, 1H), 5.16 (dd, ゾ = 9.1, 9.3Hz, 1H), 5.33 (d， 7= 8.7Hz, 1H)， 5.39 (dd, /= 9.6, 10.2 Hz, 1H), 5.62 (dd, /= 8.7, 9.0Hz, 1H), 6.79-6.82 (m, 2H), 6.95-7.21 (m， 6H).

E S I mZ z = 583 (M+Na) .

mp 87.0— 89.0°C. 実施例 5

2 ' —(4， 一エトキシベンジル）フエニル 2, 3, 4, 6—テトラ—〇ーァセチル — 5—チォ一 iS—D—ダルコピラノシドの製造

V

2, 3， 4, 6—テトラー 0—ァセチルー 5—チォ一 D—ダルコピラノース（2.0g, 5.48 醒01)、 2 _ (4—エトキシベンジル）フエノ一ル（6.25g， 27.4 腿 ol)、 トリ フエニルホスフィン（2.88g, 10.9 mm )及びテトラヒドロフラン（20 mL)の混合物 に、氷冷下、 ジェチルァゾカルポキシレ一ト（40 %トルエン溶液、 4.79g)をゆつ くり滴下した。 室温で 1 7時間攪拌した後に、 反応液を濃縮し得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =65 ： 35) にて 精製した。 得られた粉末をメ夕ノールから再結晶して無色粉末の標題化合物を (598mg, 19%)を得た。

ESI m/z = 597 (M+Na)

即 93.0-94.5°C 実施例 6

2， ー（4， —トリフルォロメチルベンジル）フエニル 2， 3, 4, 6—テ卜ラ— O ーァセチル— 5—チォー ]3— D—ダルコビラノシドの製造

2, 3, 4, 6ーテトラ— 0—ァセチルー 5ーチォ—D—ダルコピラノース (2.00g, 5.48麗01)、 2 _ (4—トリフルォロメチルベンジル）フエノール（6· 91g， 27.4腿 ol)、 トリフエニルホスフィン（2.88g， 10.9mmol)及び THF(20mL)の混合物 に、 氷冷下ジェチルァゾカルポキシレート（4 0 %トルエン溶液、 4.79g， 10.9腿 ol)をゆっくり滴下した。室温で 20時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =6 5 : 35) にて精製した。 得られた粗生成物をメタノールで再結晶し、 無色粉末 状の表題化合物 (630 mg， 19%)を得た。

^-NM (300MHz， CDC 1₃)： δ 1.90 (s， 3H), 2.01 (s, 3H), 2.05 (s， 6H), 3.23 -3.30 (m, 1H), 3.96 (s， 2H), 4.07-4.13 (m, 1H), 4.27-4.32 (m， 1H), 5.16 (dd, = 9.0， 9.5Hz, 1H), 5.34-5.41 (m, 2H), 5.57 (dd, / = 8.5, 9.1Hz, 1H)， 7.01-7.29 (m, 6H), 7.50-7.53 (m， 2H).

ES I m/z = 621 (M+Na) .

mp 144.0-145. O . 実施例 7 .

2， 一（4， 一ェチルベンジル）一 4， 一メチルフエニル 2, 3, 4, 6—テトラ一 〇一ァセチル _ 5—チォ一i3— D—ダルコピラノシドの製造 実施例 1と同様の操作を行うことにより無色粉末の標題化合物を収率 18%に て得た。

ESI m/z = 595 (M+Na)

mp 77.0-79.5°C 実施例 8

2， -(4' —ェチルベンジル）一4， 一フルオロフェニル 2， 3， 4， 6—テトラ -0-ァセチル— 5—チォ— i3— D—ダルコビラノシドの製造 実施例 1と同様の操作を行うことにより黄色アモルファスの標題化合物を収率 23%にて得た。

^-NMR (300MHz, CDC1₃) ： δ 1.22 (t, /= 7.6Hz, 3H), 1.94 (s， 3H), 2.02 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.61 (q, /= 7.6Hz, 2H), 3.21-3.28 (m, 1H), 3.86 (s, 2H)， 4.10-4.15 (m， 1H)， 4.31-4.34 (m, 1H), 5.15 (dd, /= 9.0 and 9.5Hz, 1H), 5.25 (d， /= 8.7Hz, 1H)， 5.39 (dd, / = 9.6 and 10.3Hz， 1H), 5.61 (dd, / = 8.7 and 9.0Hz, 1H)， 6.71-7.13 (m, 7H)

ESI m/z = 599 (M+Na) 実施例 9

2 ' 一（4' —フルォロベンジル）フエニル 2, 3, 4, 6—テトラ一〇ーァセチル 一 5—チォ一 ]3— D—ダルコビラノシドの製造

2, 3, 4, 6ーテトラー〇一ァセチルー 5一チォー D—ダルコピラノース (2.00g, 5.48讓 ol)、 2— (4—フルォロベンジル）フエノール（5,54g， 27.4觸1)、 トリフエニルホスフィン（2.88g， 10.9蘭01)及びトルェン（2()1^)の混合物に、氷冷 下ジェチルァゾカルポキシレート（40 %トルエン溶液、 .79g, 10.9腿 ol)をゆつ くり滴下した。 室温で 20時間攪拌した後に、 反応液を濃縮し得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル = 90 ： 10) にて 精製した。 得られた粗生成物をメタノールで再結晶し、 無色粉末状の表題化合物 (751 mg， 25¾)を得た。

¹H_NMR (300MHz, CDC 1₃)： δ 1.93 (s, 3H), 2.02 (s， 3H)， 2.04 (s, 3H), 2.05 (s， 3H), 3.23-3.30 (m, 1H)， 3.87 (s， 2H), 4.09-4.14 (m， 1H), 4.27-4.33 (m, 1H)， 5.16 (dd, / = 9.0, 9.4Hz, 1H)， 5.33-5.41 (m, 2H), 5.59 (dd, J = 8.7, 9. OHz, 1H)， 6.91-7.26 (m, 8H).

ES I m/z = 571 (M+Na) .

mp 99.0-103.0°C. 実施例 10

4， ーブロモー 2， 一（4， 一ェチルベンジル）フエニル 2， 3， 4, 6—テトラ— 0一ァセチルー 5—チォ一 )3— D—ダルコピラノシドの製造 実施例 1と同様の操作を行うことにより黄色ァモルファスの標題化合物を収率 36%にて得た。

^XH-NMR (300MHz, CDC1₃)： 6 1.21 (t, /= 7.6Hz, 3H), 1.91 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.04 (s， 3H), 2.06 (s， 3H), 2.61 (q， 7.6Hz, 2H), 3.25-3.30 (m, 1H)， 3.84 (s, 2H), 4.10-4.15 (m, 1H), 4.27-4.33 (m, 1H), 5.15 (dd, /= 8.5 and 8.7Hz, 1H), 5.38 (t, 7= 8.9Hz, 1H)， 5.60 (dd, / = 8.7 and 8.9Hz, 1H), 6.98 -7.32 (m, 7H).

ESI m/z = 659 (M+Na) . 実施例 11

2 ' —ベンジルフエニル 2, 3, 4, 6—テトラ— O—ァセチルー 5—チォ— )3— D—ダルコピラノシドの製造 実施例 1と同様の操作を行うことにより無色粉末の標題化合物を収率 18 %に て得た。

ESI m/z = 553 (M+Na) .

mp 124.5-125.5°C. 実施例 1 2

3 ' ーァセトキシ— 2， -(4' —ェチルベンジル）フエニル 2, 3, 4, 6—テト ラー O—ァセチル一 5—チォ— β—D—ダルコビラノシドの製造

2, 3, 4, 6ーテトラー 0—ァセチルー 5—チォ— D—ダルコビラノース (1.29g, 3.54廳 ol) 、 2 —（4一ェチルベンジル）レゾルシノール （2.42g， 10.6腿 ol)、 トリフエニルホスフィン （1.86g, 7.09mmol)及びトルエン （13mL)の 混合物に、氷冷下、ジィソプロピルァゾジカルポキシレート（40 %トルエン溶液、 3.58g)をゆっくり滴下した。 室温で 24時間攪拌した後に、 反応液を濃縮し得ら れた残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =6 5： 3 5- 50 ： 50) にて精製し、 3—ヒドロキシー 2— (4—ェチルベンジル）フ ェニル 2, 3， 4， 6—テトラー 0—ァセチルー 5—チォー J3—D—ダルコピラノ シドの粗生成物 （338mg)を得た。 この粗生成物 （338mg)及びピリジン （2mL)の混 合物に無水酢酸 （0.5mL)を室温で加えた。 室温で 20時間攪拌した後に、 反応液 に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機相を飽和食塩水で洗浄後に無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) にて精製し、 淡黄色ガム状の 表題化合物 （13½g, 6%)を得た。

^XH-NMR (300MHz, CDC1₃) ： δ 1.18 (ί, /= 7.6Hz, 3Η), 1.83 (s, 3Η), 1.99 (s, 3Η), 2.04 (s, 3H), 2.06 (s， 3H), 2.16 (s， 3H), 2.57 (q, /= 7.6Hz, 2H)， 3.24 -3.30 (m, 1H), 3.75-3.90 (m, 2H), 4.10 (dd, /= 3.8 and 12.0Hz, 1H), 4.29 (dd， /= 5.2 and 12.0Hz, 1H), 5.14 (dd, / = 8.8 and 9.3Hz, 1H), 5.32 (d, I = 8.7Hz, 1H) , 5.36 (dd, /= 9.5 and 10.0Hz, 1H)， 5.58 (dd, /= 8.7 and 9.1Hz, 1H), 6.82 (d, / = 8.2Hz, 1H), 6.98— 7.07 (m, 5H), 7.20-7.30 (m, 1H). ESI m/z = 639 (M+Na) . 実施例 13

2， 一（4， —ェチルベンジル）一 4， ーメトキシカルポニルフエニル 2, 3, 4, 6—テトラ一 O—ァセチルー 5—チォ一 )3— 0_グ>レコビラノシドの製造

2, 3, 4, 6—テトラ一〇一ァセチル一 5—チォー D—ダルコビラノース（1.0g， 2.74mmol)、 3—（4一ェチルベンジル）一 4—ヒドロキシ安息香酸メチル （2· 23g， 8.25腿01)、 トリフエニルホスフィン (1.44g， 5.48匪 ol)及びトルエン （5mL)の混 合物に、 氷冷下、 ジイソプロピルァゾジカルポキシレ一ト（40 %トルエン溶液、 2.77g)をゆっくり滴下した。 室温で 1 7時間攪拌した後に、 反応液を濃縮し得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =6 5： 35- 50 : 50) にて精製し、 無色アモルファス状の表題化合物 （646mg， 38¾) を得た。

^- MR (300MHz, CDC1₃)： δ 1.20 (t, /= 7.6Hz, 3H)， 1.88 (s， 3H), 2.01 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.59 (q， 7= 7.6Hz, 2H), 3.27-3.35 (m， 1H)， 3.86 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 4.13 (dd, / = 3.9 and 12.0Hz, 1H), 4.30 (dd， J = 5.4 and 12.0Hz, 1H), 5.17 (dd, /= 8.8 and 9.3Hz, 1H)， 5.40 (dd, /= 9.3 and 10.3Hz, 1H)， 5.40 (d, 7= 8.5Hz, 1H), 5.61 (dd, / = 8.5 and 8.8Hz, 1H)， 7.03-7.11 On, 4H), 7.13 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.92 (d, J Λ and 8.7Hz, 1H).

ESI m/z = 639 (M+Na) .

実施例 14

4， ， 6， 一ジブ口モー 2， 一（4， 一ェチルベンジル）フエニル 2, 3, 4, 6 —テトラ一 0—ァセチルー 5—チォ一 iS—D—ダルコピラノシドの製造

2, 3, 4, 6—テトラ— O—ァセチルー 5一チォ— D—ダルコピラノース (510mg, 1.4腿 ol)、 4, 6—ジブ口モー 2—（4一ェチルベンジル）フエノール (1.05g, 2.8膽1)、 トリフエニルホスフィン（550 mg, 2.1匪 ol)及びトルエン（8mL) の混合物に、氷冷下、ジイソプロピルァゾジカルボキシレー卜（40 %トルエン溶 液、 1.06g， 2.1匪 ol)をゆっくり滴下した。 室温で 12時間攪拌した後に、 反応液 を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル =7 ： 3) にて精製し、 無色粉末状の表題化合物 (550mg, 55%)を得た。 ^XH-NMR (200MHz, CDC 1₃) ： δ 1.23 (t, / = 7.5Hz, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)， 2.05 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.63 (q, 7= 7.5Hz, 2H), 2.95 (i, 1H), (m， 1H)， 3.92 (d， /= 15.6Hz, 1H), 4.02 (dd, /= 3.3, 12.1Hz, 1H), 4.12 (d， J = 15.6Hz, 1H), 4.31 (dd, / = 5.1, 12.1Hz, 1H), 5.11 (t， / = 9.2Hz, 1H), 5.34 (dd, ゾ = 9.2， 10.7Hz, 1H), 5.52 (d, / = 9.2Hz, 1H), 5.71 (t, /= 9.2Hz, 1H)， 7.07-7.17 (m, 5H), 7.56 (d, 7 = 2. Hz, 1H).

ES I m/z = 737、 739、 740、 742 (M+Na) - mp 152.0-155.0°C. 実施例 1 5

2， -(4' 一べンゾィル^キシベンジル）フエニル 2， 3, 4, 6—テトラ一〇一 ァセチルー 5—チォ— 一 D—ダルコビラノシドの製造 実施例 1と同様の操作を行うことにより無色アモルファスの標題化合物を収率 16%にて得た。

^-NMR (300MHz, CDC1₃) ： δ 1.94 (s， 3H)， 2.03 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 3.26-3.30 (m, 1H)， 3.94 (s, 2H), 4.10-4.16 (m, 1H), 4.29-4.34 (m, 1H), 5.18 (dd, / = 8.7 and 9.0Hz, 1H), 5.34-5.40 (m, 2H), 5.62 (dd, /= 8.5 and 9.0Hz, 1H), 7.00-7.27 (m, 8H), 7.47-7.63 (m, 3H), 8.17-8.20 (m, 2H).

実施例 1 6

2， 一 [4， 一（2， 一べンゾィルォキシェチル）ベンジル]フエニル 2, 3， 4， 6 —テトラー O—ァセチルー 5—チォ一j3—D—ダルコピラノシドの製造 実施例 1と同様の操作を行うことにより黄色油状の標題化合物を得た。

一 NMR (300MHz, CDC1₃) ： δ 1.90 (s, 3H)， 2.01 (s， 3H), 2.05 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 3.04 (t, / = 7.0Hz, 2H)， 3.28-3.30 (m， 1H), 3.90 (s， 2H), 4.10 -4.17 (m， 1H), 4.28-4.47 (m， 1H)， 4.50 (t, J= l.0Hz, 2H)， 5.13-5.19 (m, 1H)， 5.32-5.39 (m, 2H), 5.62 (dd, , = 8.7 and 8.9Hz, 1H), 6.97-7.27 (m, 8H), 7.40-7.55 (m, 3H), 7.99-8.03 (m, 2H).

ESI m/z = 701 (M+Na) . 実施例 17

2' _(4， —ェチルペンジル）一 5' - (メトキシメチルォキシ）フエニル 2， 3, 4, 6—テトラー O—ァセチル一5—チォ一 ]3— D—ダルコピラノシドの製造 実施例 1と同様の操作を行うことにより無色ガム状の標題化合物を収率 23% にて得た。

^-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 1.20 (t, /= 7.6Hz, 3H), 1.90 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)， 2.06 (s, 3H), 2.59 (q, /= 7.6Hz, 2H), 3.21-3.31 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.81 (s， 2H), 4.13 (dd, / = 3.7 and 11.8Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 5.1 and 11.8Hz, 1H)， 5.12-5.20 Cm, 1H), 5.15 (s， 2H), 5.28 (d, /= 8.7Hz, 1H), 5.38 (dd, / = 9.5 and 10.3Hz, 1H)， 5.60 (dd, / = 8.7 and 9.0Hz, 1H), 6.68 (dd, /= 2.3 and 8.4Hz, 1H)， 6.83 (d, /= 2.3Hz, 1H)， 6.96 (d， /= 8.4Hz, 1H), 7.02-7.11 (m, 4H).

ESI m/z = 641 (M+Na) . 実施例 18

4， —ブロモ— 2 ' —ベンゾィルフエニル 2, 3, 4, 6—テトラー〇ーァセチル — 5—チォ一]3—D—ダルコピラノシドの製造

2 , 3, 4, 6ーテトラ— 0—ァセチル— 5—チォ—D—ダルコピラノ一ス (200mg, 0.549匪 ol)、 4ーブロモー 2—ベンゾィルフエノール（773mg, 2.79腿。1)、 トリフエニルホスフィン（191mg, 1.10腿 ol)及びトルエン（1.6 mL)の混合物に、 氷 冷下、ジェチルァゾジカルポキシレート（40%トルエン溶液、 0.48 mL, 1.10匪 ol) をゆっくり滴下した。 室温で 12時間攪拌した後に、 反応液を濃縮し得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =7 ： 3) に て精製し、 表題化合物を得た。

iH— NMR (300fflz,CDCl₃)： δ 1.89 (s, 3H), 1.94 (s， 3H)， 2.01 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)， 3.23 (m, 1H), 4.08-4.14 (m, 2H), 5.16-5.25 (m, 3H), 7.19 (d, J = 8.9Hz, 1H), 7.43-7.48 (ι, 3H), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.74-7.77 (m, 2H). ES I m/z = 645、 647 (M+Na). 実施例 19

4， 一クロロー 2， 一ベンジレフエニリレ 2， 3， 4, 6—テトラ一 0—ァセチルー 5—チォ一 /3—D—ダルコピラノシドの製造

2, 3, 4, 6ーテトラー O—ァセチルー 5一チォー D—ダルコビラノース (200ig, 0.549醒 ol)、 4一クロ口一 2—ベンジルフエノール（601mg, 2.75mmol), トリフエニルホスフィン（191mg, 1.10讓 ol)及びトルエン（1.6mL)の混合物に、 氷 冷下、ジェチルァゾジカルボキシレート（40%トルエン溶液、 0.48 mL， 1.10讓 ol) をゆっくり滴下した。 室温で 12時間攪拌した後に、 反応液を濃縮し得られた残 渣をシリカゲルカラ クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 7 ： 3) に て精製し、 表題化合物（173mg, 56%)を得た。

^-NMR (300MHz, CDC 1₃)： δ 1.91 (s, 3H), 2.01 (s， 3H)， 2.05 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 4.14 (dd, / = 3.7, 12.0Hz, 1H), 4.30 (dd, /= 5.3, 12.0Hz, 1H), 5.16 (dd, /= 8.8, 9.5Hz, 1H), 5.31 (d, 7= 8.6Hz, 1H)， 5.39 (dd, / = 9.5, 10.3Hz, 1H), 5.60 (dd, / - 8.6, 8.8Hz, 1H)， 7.03 -7.35 (m, 8H).

ES I m/z = 587、 589 (M+Na).

mp 111.0-114.0°C.

実施例 20 2， -(4' 一ェチルベンジル）フエニル 2， 4， 6—トリー O—ピパロィル— 5 一チォ一 /3— D—ダルコピラノシドの製造

2, 4, 6—トリ一 O—ビバロイルー 5—チォ一D—ダルコピラノース（200mg， 0.446腿 ol)、 2—（4一ェチルベンジル）フエノール (473mg， 2.23mmoI)、 トリフエ ニルホスフィン（155mg， 0.892腿 ol)及び THF(1.6 mL)の混合物に、 室温でジェチ ルァゾジカルポキシレート（40 %トルエン溶液、 0.39mL)をゆつくり滴下した。 室温で 10時間攪拌した後に、 反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1) にて精製し、 表題化合物 (91mg, 3 )を得た。

^-NMR (300MHz, CDC 1₃)： δ 1.16 (s， 9H)， 1.19(s, 9H)， 1.23 (s， 9H), 2.60 (q, 7= 7.7Hz, 2H), 3.25 (m， 1H), 3.62 (dd, ゾ = 8.6, 9.2Hz, 1H), 3.83 (d， /= 15Hz, 1H)， 3.93 (d, /= 15Hz， 1H), 4.22 (m 2H) , 5.27 (dd, 7= 9.2, 10.6Hz, 1H), 5.37 (d, 7= 8.6Hz, 1H), 5.49 (t， 7= 8.6Hz, 1H), 6.92-7.20 (m, 8H). ES I m/z = 665 (M+Na). 実施例 21

2， 一（4， 一ェチルベンジル）フエニル 2， 3， 4， 6—テトラー O—ベンゾィル 一 5—チォー ]3— D—ダルコピラノシドの製造

2, 3, 4, 6—テトラー〇一べンゾィルー 5—チォー D—ダルコビラノース (200mg, 0.33讓 oI)、 2— (4—ェチルベンジル）フエノール (347mg, 1.63匪 oI)、 トリフエニルホスフィン （171mg, 0.65腿 ol)及びトルエン （2mL)の混合物に、 室 温でジェチルァゾジカルボキシレ一ト（40 %トルエン溶液、 84mg)をゆつくり滴 下した。 室温で 16. 5時間攪拌した後に、 反応液を濃縮し得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル =4： 1)にて精製し、 無色アモルファス状の表題化合物 （41mg， 15%)を得た。

!H-NMR (300MHz, CDC1₃) ： (51.16 (t, 7.6Hz, 3H), 2.53 (q， 7- 7.6Hz, 2H), 3.70-3.80 (m, 1H)， 3.76 (d， /= 15.5Hz, 1H), 3.87 (d, /= 15.5Hz, 1H), 4.54 (dd, ゾ = 5.1 and 12.0Hz, 1H), 4.65 (dd, / = 4.5 and 12.0Hz, 1H), 5.65 (d, /= 8.4Hz, 1H), 5.84 (dd, /= 9.1 and 9.5Hz, 1H), 6.03 (dd, /= 9.5 and 10.0Hz, 1H), 6.17 (dd, /= 8.4 and 9.1Hz, 1H), 6.85-7.60 (m, 20H), 7.70-8.05 (m, 8H).

ESI m/z = 829(M+Na). 実施例 22

5， 一ァセチルォキシメチルー 2， -(4' —ェチルベンジル）フエニル 2, 3， 4, 6—テトラ一〇一ァセチルー 5—チォー )3— D—ダルコピラノシドの製造

2, 3， 4, 6—テトラ一 0—ァセチルー 5—チォー D—ダルコピラノース（l.Og,

2.7腿 iol)、 5—ァセチルォキシメチルー 2— (4—ェチルベンジル）フエノール (1.5g, 5.3mmol)、 トリフエニルホスフィン（941mg， 5.4蘭 ol)及びトルエン（5mL) の混合物に、室温でジィソプロピルァゾジカルポキシレ一ト（40 %トルエン溶液、

3.2mL)を氷冷下滴下した。 室温で 22時間攪拌した後に、 反応液を濃縮し得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 6： 4) にて精製し、 無色アモルファス状の表題化合物（670mg, 39%)を得た。

XH-NMR (200MHz, CDC1₃)： δ 1.20 (t, /=7.7Hz, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.01(s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.60 (q, J= T.7Hz, 2H)， 3.29 (ddd, /= 4.0, 5.2, 10.1Hz, 1H)， 3.86-3.92 (m， 2H), 4.13 (dd, /= 4.0, 12.0Hz, 1H)， 4.31 (dd, /= 5.2, 12.0Hz, 1H)， 5.05-5.07 (m, 2H), 5.17 (dd, / = 8.8, 9.4Hz, 1H)， 5.33 (d, / = 8.8Hz, 1H), 5.40 (dd, / = 9.4, 10.1Hz, 1H), 5.61 (d, / = 8.8Hz, 1H), 6.95-7.15 (m， 7H).

ES I m/z = 653 (M+Na). 実施例 23 (化合物 1)

2， 一（4， 一ェチルペンジル）フエニル 5—チオー^一 D—ダルコビラノシド の製造 2， —（4， —ェチルペンジル）フエニル 2， 3， 4， 6—テトラ— 0—ァセチル — 5—チォ一^一 D—グルコピラノシド（31 Omg, 0.555删 01 )とメタノ一ル（5 mL) の混合物にナトリウムメトキシド（30mg， 0.555 腿 ol)を加え、 室温にて 1 0時間 攪拌した。 反応液に Dowex- 50Wx8 イオン交換樹脂を加え中和し、 混合物を濾過 した。 得られたろ液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ク ロロホルム：メタノール =20： 1)にて精製し、無色粉末状の標題化合物（170 mg， 78¾)を得た。

iH— NMR (300fflz, MeOH-d₄)： δ 1.19 (t, / = 7.3Hz, 3H), 2.58 (q, / = 7.3Hz, 2H)， 2.88-2.95 (m, 1H)， 3.29-3.31 (m, 1H)， 3.55-3.60 (m, 1H), 3.74 -3.83 (m， 2H)， 3.90-3.93 (m, 1H), 3.97-3.99 (m, 2H)， 5.17 (d， 7= 8.5Hz, 1H), 6.91 (dt, /= 1.2, 7.4Hz, 1H), 7.10— 7.19 (m, 6H)， 7.27 (d, 7= 7.9Hz, 1H).

ES I m/z = 389 (M-H) .

mp 154.0— 160.(TC. 実施例 24 (化合物 1)

2， 一（4， 一ェチルベンジル）フエニル 5—チォ一 iS—D—ダルコビラノシド の製造 4， ， 6， 一ジブロモ— 2 ' -(4' 一ェチルベンジル）フエニル 2, 3, 4, 6 ーテトラー 0—ァセチルー 5—チォ一 ]3— D—ダルコビラノシド（410mg， 0.572mmol), 炭酸カリウム（158mg, 1.15匪 ol)、 1 0%パラジウム活性炭 （5 0% wet, 200mg) 、 メタノール （20mL) の混合物を水素雰囲気下、 室温で 20時間撹 拌した。 反応液中の不溶物をセライトを通してろ過し、 そのろ液を濃縮した。 得 られた残渣をメタノ一ルー水から再結晶し無色粉末状の表題化合物 (177mg, 79¾) を得た。

7.3Hz, 2Η), 2.88-2.95 (m, 1Η), 3.29-3.31 (m, 1H)， 3.55-3.60 (m, 1H), 3.74-3.83 (m, 2H), 3.90-3.93 (m, 1H)， 3.97-3.99 (m, 2H), 5.17 (d, / - 8.5Hz, 1H), 6.91 (dt, /= 1.2, 7.4Hz, 1H), 7.10-7.19 (m， 6H), 7.27 (d， 7= 7.9Hz, 1H). ES I m/z = 389 (M-H) .

mp 156.5-157.5°C. 実施例 2 5 (ィ匕合物 1 3)

2， -(4' —ェチルベンジル）一 4' 一（ヒドロキシメチル）フエニル 5—チ ォー) 3— D—ダルコピラノシドの製造 リチウムアルミニウム八ィドライド（90mg， 2.37匪 ol)及びテトラヒドロフラン (5mL)の混合物に氷冷下、 2 ' -(4' —ェチルベンジル）—4' 一（メトキシカル ポニル）フエニル 2， 3， 4， 6—テトラ— O—ァセチル一 5—チォ— /3— D—グ ルコピラノシド（293mg， 0.475醒 ol)のテトラヒドロフラン（lOmL)溶液を加えて室 温で 2時間攪拌した。 反応液に少量の酢酸ェチルと水を加えてしばらく攪拌した 後にクロ口ホルムで抽出して、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下 留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタ ノール =9 : 1)にて精製し、 無色粉末の表題化合物 (55mg， 28%)を得た。

^-NMR (300MHz, CD₃0D) ： <5 1.19 (t, J = 7.6Hz, 3H), 2.57 (q, J = 7.6Hz， 2H), 2.87-2.95 (m, 1H), 3.28-3.33 (m, 1H)， 3.57 (dd, / = 8.9 and 10.3Hz， 1H), 3.73-3.83 (m， 2H), 3.88-4.03 (m, 3H), 4.47 (s， 2H), 5.17 (d, /=8.7Hz, 1H)， 7.04-7.19 (m, 6H), 7.25 (d, / = 8. Hz, 1H).

ESI m/z = 443 (M+Na) .

mp 202.5-205.0°C. 実施例 26 (化合物 2 1)

2' _(4， 一ェチルベンジル）一 5， —ヒドロキシフエニル 5—チォー j3— D 一ダルコピラノシドの製造

2 ' -(4' 一ェチルベンジル）一 5 ' —(メトキシメチルォキシ）フエニル 5 —チォ一 i3— D—ダルコピラノシド（115mg, 0.255匪。1)及び 一トルエンスルホ ン酸一水和物（15mg， 0.09腿 ol)の混合物を室温で 23時間、 50 で 1時間攪拌 した後に、 P -トルエンスルホン酸 水和物 (23mg, 0.13讓 ol)を加えてさらに 5 0 で 5時間攪拌した。反応液にトリェチルアミン (0.5mL)を加えて、溶媒を減圧 下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メ 夕ノール =20 : 1 -9: 1)にて精製し、 無色粉末の表題化合物 (85mg， 82 )を得 た。

-腿 (300MHz, CD₃0D) ： δ 1.19 (t， /= 7.6Hz, 3H), 2.57 (q, /= 7.6Hz, 2H), 2.85-2.94 (m, 1H)， 3.24-3.33 (m， 1H)， 3.56 (dd, /= 9.0 and 10.3Hz, 1H), 3.73-3.90 (m, 4H), 3.92 (dd, / = 3.7 and 7.8Hz, 1H), 5.08 (d， / = 8.7Hz, 1H)， 6.37 (dd, /= 2.3 and 8.2Hz, 1H)， 6.76 (d, /= 2.3Hz， 1H), 6.83 (d, J = 8.2Hz, 1H)， 7.00-7.10 (m， 4H).

ESI m/z = 429 ( +Na).

mp 172.0-173.5t . 実施例 27 (化合物 23)

2， ー（4， —ェチルペンジル）フエニル 6—〇ーメトキシカルボニル 5 -チォ 一 /3—D—ダルコピラノシドの製造

2， 一（4， 一ェチルペンジル）フエニル 5—チォー /3— D—ダルコピラノシ ド（500mg， 1.33匪 ol)及び 2， 4， 6—コリジン（5mL)の混合物に— 40°Cにてク ロロギ酸メチル（151 mg， 1.6mmo 1 )の塩化メチレン（0 · 5iL)溶液を加えた後に一 1 0 °Cまで 1時間かけて昇温して、その後室温で 2.5時間攪拌した。反応液を氷冷 した 10%塩酸水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 有機相を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（クロロホ ルム：メタノール =30 : 1 -20 : 1 - 10 : 1)にて精製し、無色粉末の表題化 合物（340mg， 59%)を得た。

— NMR (300MHz, CD₃0D) ： δ 1.19 (t， /= 7.6Hz, 3H), 2.58 (q, /= 7.6Hz, 2H), 3.04-3.14 (m, 1H), 3.26-3.34 (m, 1H), 3.57 (dd, / = 9.2 and 10.3Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.76-3.85 (m, 1H), 3.92 (d, /= 14.0 Hz, 1H), 3.99 (d， J- - 14.0Hz, 1H)， 4.35 (dd, /= 6.2 and 11.3Hz, 1H), 4.48 (dd， /= 3.3 and 11.3Hz, 1H)， 5.19 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.88—6.95 (m, 1H), 7.02-7.28 (m, 7H). ESI m/z = 471 (M+Na).

mp 102.0-104.5°C. 実施例 28 (化合物 39)

2 ' -(4' —ェチレベンジル）— 5， (ヒドロキシメチル）フエニル 5—チォ

-3-D-ダルコビラノシドの製造

5， ーァセチルォキシメチル— 2 ' — (4' 一ェチルベンジル）フエニル 2, 3, 4, 6—テトラ— O—ァセチルー 5—チォ— )3— D—ダルコピラノシド（660mg, 1.05腿 ol)とメタノール： トリェチルァミン：水 （5 ： 1 ： 1 ; 6mL) の混合物を 室温で 1 2時間撹拌した。 反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =8 ： 1) にて精製し、 無色粉末 の表題化合物（120mg， 27¾)を得た。

^- MR (300MHz, CD₃0D)： 6 1.19 (t, /= 7.6Hz, 3H)， 2.57 (q, J= 7.6Hz, 2H), 2.92 (ddd, /= 3.6, 6.2, 10.2Hz, 1H), 3.57 (dd, / = 9.0, 10.2Hz, 1H), 3.76 (dd, /= 6.2, 11.3Hz, 1H), 3.81 (t， /= 8.9Hz, 1H), 3.90-4.01 (m, 3H), 4.57 (s, 2H)， 5.19 (d, J = 8.7Hz, 1H)， 6.91 (m， 1H), 7.01 (m, 1H), 7.06 (m， J_AB = 8.3Hz, 2H), 7.10 (m, J_AB = 8.3Hz, 2H), 7.29 (s, 1H).

ESI m/z = 443 (M+Na) .

mp 206.0-211.0°C. 実施例 29 (化合物 22)

2， 一 [3， 一（ベンゾフラン一 5， 一ィル）一 Γ 一ォキソプロピル] 3， ーヒ ドロキシ— 5， 一メチルフエニル 5—チォー jS— D-

2, 3 , 4, 6—テトラ一〇一ァセチルー 5—チォ一D—ダルコピラノ一ス (200rag, 0.55膽 ol) 、 2—ァセチル— 5—メチルレゾルシノール （182mg, 1.10膽 ol)、 トリフエニルホスフィン （288mg, 1.10誦 ol)及びトルエン （2mL)の混 合物に、 氷冷下、 ジイソプロピルァゾジカルポキシレート（40%トルエン溶液、 555mg)をゆっくり滴下した。 室温で 18時間攪拌した後に、 反応液を濃縮し得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =70 ： 30— 50 : 50)にて精製し、淡黄色粉末状の 2—ァセチルー 3—ヒドロキシ— 5—メチルフエニル 2， 3， 4， 6—テトラー O—ァセチルー 5—チォー jS—D— ダルコビラノシド （82mg， 28¾) を得た。

^XH-NMR (300MHz, CDC1₃) ： δ 2.00 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)， 2.07 (s， 3H)， 2.34 (s, 3H)， 2.61 (s, 3H), 3.30-3.38 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.15 (dd, /= 3.4 and 12.0Hz, 1H), 4.35 (dd, /= 5.0 and 12.0Hz, 1H), 5.20 (dd, /= 9.1 and 9.4Hz, 1H), 5.39 (dd, /= 9.4 and 9.6Hz, 1H), 5.52 (d, /= 8.9Hz, 1H), 5.63 (dd, / = 8.9 and 9.1Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.50 (s， 1H), 13.14 (s, 1H).

ESI m/z = 535 細 a).

即 162.5— 164. 次に、 2， 一ァセチルー 3， ーヒドロキシー 5， 一メチルフエニル 2, 3, 4, 6ーテトラ—〇一ァセチルー 5—チォー J3— D—ダルコピラノシド （400mg， 0.76腿 ol)及びエタノール （4mL)の混合物に室温で 50 %水酸化力リゥム水溶液 (450 L)を加えた。室温で 5分間攪拌した後、 5—ホルミルべンゾフラン （125mg， 0.86腿 ol)を室温で加えた。 室温でさらに 22時間攪拌した後に 4一（N， N—ジ メチルァミノ）ピリジン （93mg， 0.76廳 ol)及び 10%白金一炭素 （lOOmg)を加え、 水素雰囲気下、 室温で 17. 5時間攪拌した。 不溶物をろ過後、 10%塩酸で中 和し、 生じた不溶物をろ過した。 ろ液を酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィ一 （クロ口ホルム：メタノール =10 ： 1) にて精製し、 淡黄色粉末 の 2— [3—（ベンゾフラン一 5—ィル）一 1一ォキソ一 2—プロぺニル]一 3—ヒ ドロキシー 5 _メチルフエニル 5—チォ一 3—D—ダルコビラノシド （116mg, 33¾)を得た。

mp 170.5-177.5°C 上記で得た 2， -[3 ' —(ベンゾフランー5， ーィル）ー1， —ォキソー2— プロべニル]一 3， —ヒドロキシ— 5， 一メチルフエニル 5—チォー /3— D—グ ルコピラノシド （105mg， 0.23匪 ol)及びメタノール （5mL)の混合物に 1 0 %白金 一炭素 （lOOmg)を加え、 水素雰囲気下、 室温で 1 9時間攪拌した。 不溶物をろ過 後、 ろ液を減圧下留去して得られた残 をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール =20： 1- 9： 1)にて精製し、表題化合物 (47rag, 43¾)を得た。

- NMR (300MHz, DMS0-d₆)： <5 2.27 (s, 3H), 2.90-3.02 (m， 2H)， 3.08-3.18 On, 1H), 3.27-3.40 (m， 3H), 3.52-3.60 (m, 2H)， 3.75-3.85 (m， 1H), 4.06 -4.13 (m, 1H)， 4.73 (t， /= 5. Hz, 1H)， 5.04 (d， / = 4.8Hz, 1H)， 5.09 (d， / = 4.5Hz, 1H)， 5.36 (d, / = 8.9Hz, 1H)， 5.44 (d， 7= 4.7Hz, 1H)， 6.38 (s， 1H)， 6.71 (s, 1H)， 6.88 (dd， /= 0.9 and 2.2Hz, 1H), 7.21 (dd, / = 1.7 and 8.4Hz, 1H), 7.47 (d， / = 8.4Hz, 1H), 7.52-7.56 (m， 1H), 7.94 (d, /= 2.2Hz, 1H), 11.88 (brs, 1H).

ESI m/z=497( +Na).

mp 171.0-175.0°C. 実施例 30 (化合物 34)

2， 一（p—トルイジノ）フエニル 5—チォー ]3— D—ダルコビラノシド

2, 3, 4, 6ーテトラ—0—ァセチル一 5一チォー D—ダルコビラノース (500mg, 1.37腿 ol)、 2—ニトロフエノ一ル （382mg， 2.74腿 ol)、 トリフエニルホ スフイン （477mg, 2.74匪 ol)及びトルエン （2.5mL)の混合物に、 氷冷下、 ジイソ プロピルァゾジカルポキシレ一ト（40 %トルエン溶液、 1.62mL)をゆつくり滴下 した。 室温で 5。 5時間攪拌した後に、 反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲ

- (へキサン：酢酸ェチル =70 ： 3 0)にて精製し、 淡黄色粉末状の 2， —ニトロフエニル 2, 3, 4, 6—テトラ—〇一ァセチルー 5 —チォ一 )3— D—ダルコビラノシド （445mg, 67¾) を得た。

ESI m/z=508 (M+Na) .

mp 170.0-171.5°C. 次に、 2， 一二トロフエニル 2， 3, 4, 6—テトラ—〇一ァセチル一5—チォ 一 /3— D—ダルコビラノシド（445mg， 0.917匪 ol)、 メタノール （4mL：)、 10%パ ラジウムカーボン (40mg)の混合物を、 水素雰囲気下、 室温で 24時間攪拌した。 不溶物をろ過後、 ろ液を減圧下留去して淡褐色アモルファス状の 2' —アミノフ ェニル 2， 3， 4, 6—テトラ— 0—ァセチル— 5—チォー /3—D—ダルコピラノ シド（281mg, 82%)を得た。

ESI m/z=478( +Na). 次に、 2' —アミノフエニル 2， 3， 4, 6—テトラ— O—ァセチルー 5—チォ — i8—D—グルコピラノシド（65mg， 0.143腿 ol)、 4—メチルフエ二ルポリックァ シド（19mg， 0.143腿 ol)、 Cu(0Ac)₂ (26mg, 0.143腿 ol)、 モレキュラーシーブス 4 A(lg)、 トルエン（lmL)の混合物を 3分間撹拌した後に、 トリェチルァミン（78ul, 0.715腿 ol)及びピリジン（56ul， 0.715匪 ol)を加え室温にて 21時間撹拌した。不 溶物をろ過後、 ろ液を減圧下留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト グラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) にて精製し、 2， —(p—トルイジ ノ）フエニル 2， 3， 4, 6—テトラー O—ァセチルー 5—チォ— )3—D—ダルコ ビラノシド (67mg, 86%)を得た。

ESI m/z=568 (M+Na) .

mp 112.0-115.0°C. 次に、 2， _(p—トルイジノ）フエニル 2, 3, 4， 6—テトラ— 0—ァセチルー 5—チォー/3— D—ダルコピラノシド（67mg， 0.123腿 ol)、 メタノール（1. OmL)の 混合物に 1M Na0Me(12ul, 0.012miol)を加え室温で 3時間撹拌した。 ドライアイ スを加え中和した後に、 反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （クロ口ホルム：メタノール =10 ： 1) にて精製し、 表題化合 物 (24mg, 53%)を得た。

-腿 (300MHz, CD₃0D) ： δ 2.27 (s, 3H)， 2.89 (m, 1H), 3.27 (t， /= 9.0Hz, 1H), 3.57 (t， /= 9.0, 10.2Hz, 1H)， 3.80 (m, 1H), 3.84 (t, / = 9.0Hz， 1H)， 3.93(m, 1H)， 4.96 (d， 7= 9.0Hz, 1H), 6.74 (m, 1H)， 6.90 (m， 1H), 7.05 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 7.24 (m, 1H).

ESI m/z=400 (M+Na) .

mp 152.0-153.0^.

相当する出発原料と反応物を用い、 上記実施例と同様な操作を行なうことによ り、 下記表に示す本発明化合物を得た。 上記実施例で得た本発明化合物を合わせ 表 1に示した。

〇AV

OAV i/s一

e

6L

l0T0/C00Zdf/X3d ueno/tooz OAV

試験例

文献 (Aanal. Biochem., 第 201巻， 301項, 1984年） 記載の方法に準じて調製 したラット腎刷子縁膜小胞（brush border membrane vehicle: BBMV)の懸濁液（蛋 白濃度 4mg/iL) 50 Lを 37で、 2分プレインキュベーシヨンした後、 これに、 DMS0 に溶解した披験化合物 （DMS0終濃度 1%) 及び 100mMMannitol、 lOOmMNaSCN又 は KSCN、 10mM HEPES/Tris pH 7.4、 D -グルコース（終濃度 0, lmM)、 D- [6- ¾]グル コース（Amer sham) 1 Ciを混合した反応液 150 Lを加えた。 37でで 5秒間反応 を行った後、 反応混合物に氷冷した lmL の反応停止液（150mM NaCl、 lOmM HEPES/Tris pH7.4, 0.3mMフロリジン）を加えて反応を停止させた後、直ちに pore size0.45wmのメンブレンフィルター（HAWP02500、 Mi 11 ipore)を用いて、 急速濾 過を行い、 BBMV を分離した。 そのメンブレンフィルターを氷冷した反応停止液 4.5mL で 3回洗浄し、 十分に乾燥してから液体シンチレーシヨンカウンタ一 (Beckman)を用いて放射活性の測定を行いメンブレンフィル夕一上の BBMVに取り 込まれたグルコース量を定量した。

化合物無添加時のグルコース取り込み量を 100 %とし、 化合物を添加した時 のグルコース取り込み量が 50%阻害される化合物濃度 （IC₅。値） を算出した。 その結果を表 2に示した。

表 2

産業上の利用可能性

本発明により優れた S G L T 2の活性阻害作用を示す 5—チォ— ^一 D—ダル コピラノシド化合物又はその製薬学的に許容される塩の提供が可能となつた。 本 発明化合物は、 糖尿病、 糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療薬し て有用である。

Claims

請求の範囲

1. 下記式で表される 5—チォ— ]3— D—ダルコピラノシド化合物若しくはそ の製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。

[式中、 Yは— O—又は— NH—であり、 R¹, R²、 R³及び R⁴は同一又は異なって、

水素原子、 C 2^。ァシル基、 C 。ァラルキル基、 C₂_₆アルコキシカルポニル 基、（^_₆アルコキシ C₂— ₁₍₎ァシル基又は (^— 6アルコキシ C₂_₆アルコキシカル ポニル基であり、

Arは、 一 X-A¹により置換されたァリール基であって、 該ァリール基はさらに 同一又は異なった 1一 4個の置換基により置換されてもよく、

その置換基は、 ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から 選択される 1〜 4個の置換基で置換されてもよい Cェ _ ₆アルキル基；

- (CH₂) m-Q

{式中、 mは、 0〜4の整数であり、 Qは、 ホルミル基；アミノ基；ニトロ基；シ ァノ基；力ルポキシル基；スルホン酸基； 1〜 4個のハロゲン原子で置換されて もよい（^_₆アルコキシ基；（： ₆アルコキシ C — ₆アルコキシ基; C₂— ₁₀ァシル ォキシ基； C ₂^。ァシル基； C₂— ₆アルコキシ力ルポニル基； アルキルチ ォ基；じ ₆アルキルスルフィエル基； C^— ₆アルキルスルホニル基；— NHC (= 〇） H； C₂_₁₀ァシルァミノ基； — 6アルキルスルホニルァミノ基； ァ ルキルアミノ基； Ν,Ν—ジ（(： ₆アルキル） アミノ基；力ルバモイル基； N— (C ト ₆アルキル） ァミノカルポニル基；若しくは Ν,Ν—ジ （(^— 6アルキル） ァミノ カルボニル基である }；又は

1〜4個の置換基で置換されてもよい、 C₃_₇シクロアルキル基； C₃— ₇シクロア ルキルォキシ基；ァリール基； C₇_₁₀ァラルキル基；ァリールォキシ基；（：？ー丄 。ァラルキルォキシ基； C₇_₁₀ァラルキルアミノ基；ヘテロァリール基若しくは 4〜6員へテロシクロアルキル基 （ここで、 置換基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルキル基及び アルコキシ基からなる群から選択される） であり、

Xは— （CH₂) n -、 -CO (CH₂) n―、 — C (OH) (CH₂) n -、 —O ― (CH₂) n—、 -CONH (CH₂) n—、 — NHCO (CH₂) n— (nは 0— 3の整数である）、 — COCH=CH—、 一 S—又は— NH—を示し、

A¹は、 同一又は異なった 1—4個の置換基により置換されてもよい、 ァリー ル基、 ヘテロァリ一ル基若しくは 4〜 6員へテロシクロアルキル基であり、 その置換基は、 ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から 選択される 1〜 4個の置換基で置換されてもよい C i— ₆アルキル基；

- (CH₂) m， — Q，

{式中、 m' は、 0〜4の整数であり、 Q' は、ホルミル基；アミノ基；ニトロ基； シァノ基；力ルポキシル基；スルホン酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群 から選択される 1〜4個の置換基で置換されてもよい (^_₆アルコキシ基； 一

₆アルコキシ d— 6アルコキシ基； — 。ァシルォキシ基； Cs— i。ァシル基； C₂ —₆アルコキシカルポニル基； アルキルチオ基； C — ₆アルキルスルフイエ ル基； ₆アルキルスルホニル基；— NHC (=0) H； C₂— ₁₀ァシルァミノ 基； アルキルスルホニルァミノ基；（^— 6アルキルアミノ基； N，N—ジ （C ^6アルキル) アミノ基；力ルバモイル基； N— — 6アルキル) アミノカルポ ニル基；若しくは N，N—ジ （(： ₆アルキル） ァミノカルポニル基である }；及び 1〜4個の置換基で置換されてもよい、 C₃_₇シクロアルキル基； C₃_₇シクロア ルキルォキシ基；ァリ一ル基； C₇— ₁₀ァラルキル基；ァリールォキシ基； C₇—丄 。ァラルキルォキシ基； C₇_₁₀7ラルキルアミノ基；ヘテロァリール基若しくは 4〜6員へテロシクロアルキル基 （ここで、 置換基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 (^_₆アルキル基及び C^— ₆アルコキシ基からなる群から選択される） である]

2. 下記式で表される 5—チォー /3— D—ダルコビラノシド化合物若しくはそ の製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。

[式中、 Yは一 O—又は— NH—であり、 R R²、 R ³及び R ⁴は同一又は異なって、

水素原子、 。ァシル基、 C?^。ァラルキル基、 C₂_₆アルコキシカルボニル 基、 ₆アルコキ^ C₂__1C)ァシル基又は — ₆アルコキシ C₂— ₆アルコキシカル ポニル基であり、

R⁵、 R⁶、 R⁷、 R⁸及び R⁹の少なくとも一つは一 X- A¹ (X及び A¹の定義は、 請求項 1で定義した通りである） であり、

その他は同一又は異なって、

水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択 される 1〜 4個の置換基で置換されてもよい C ^₆アルキル基；

- (CH₂) m-Q

(m及び Qの定義は、 請求項 1で定義した通りである）；又は

：!〜 4個の置換基で置換されてもよい、 C ₃—₇シクロアルキル基； C ₃_₇シクロア ルキルォキシ基；ァリール基； c₇_₁₀ァラルキル基；ァリールォキシ基； c₇—ェ

。 7ラルキルォキシ基； C ₇— i ₀ァラルキルアミノ基；ヘテロァリ一ル基若しくは 4〜 6員へテロシクロアルキル基 （ここで、 置換基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 ^— ₆アルキル基及び (^_₆アルコキシ基からなる群から選択される） である]

3. Yが— O—である請求項 2記載の 5—チォー 3— D—ダルコピラノシド化 合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。

4. R ⁵がー X-A¹である請求項 2又は 3記載の 5—チォー /3—D—ダルコピ ラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。

5. ΎΜ— (CH₂) n— （nは 0— 3の整数である）、 である請求項 4記載の 5—チォ一) 3— D—ダルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される 塩又はそれらの水和物。

6. Xが、— CO (CH₂) n— （nは 0— 3の整数である）、 である請求項 4記 載の 5—チォ— β一 D—ダルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容さ れる塩又はそれらの水和物。

7. 下記式で表される 5—チォー jS_D—ダルコビラノシド化合物若しくはそ の製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。

[式中、 Xは一 （CH₂) n—、 -CO (CH₂) n—、 一C (OH) (CH₂) n — O— (CH₂) n -、 -CONH (CH₂) n―、 — NHCO (CH₂) n —(nは 0— 3の整数である）、一 COCH=CH—、一 S—又は一 NH—を示し、

R R²、 R ³及ぴ R ⁴は同一又は異なって、

水素原子、 。ァシル基、 。ァラルキル基、 C₂— ₆アルコキシカルポニル 基、 アルコキシ C₂— i。ァシル基、 ₆アルコキシ C₂— ₆アルコキシカルボ ニル基であり、

R⁶、 R⁷、 R⁸及び R⁹は同一又は異なって、

水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択 される 1〜 4個の置換基で置換されてもよい Ci_₆アルキル基；

一 (CH₂) m-Q

{式中、 mは、 0〜4の整数であり、 Qは、 ホルミル基；アミノ基；ニトロ基；シ ァノ基；力ルポキシル基；スルホン酸基； 1〜 4個のハロゲン原子で置換されて もよい ( ₆アルコキシ基；（ ₆アルコキシ Ci— ₆アルコキシ基； C₂— ₁₍₎ァシル ォキシ基； C 2^。ァシル基； C₂_₆アルコキシ力ルポニル基； (： ₆アルキルチ ォ基； — 6アルキルスルフィニル基； ₆アルキルスルホニル基；— NHC (= 〇） H； C₂— ₁₀ァシルァミノ基；

アルキルスルホニルァミノ基; — 6ァ ルキルアミノ基； Ν,Ν—ジ (じ ₆アルキル) アミノ基；力ルバモイル基； N— (C ，_₆アルキル） ァミノカルボニル基；若しくは N，N—ジ （C^— ₆アルキル） ァミノ カルボニル基である }；又は

1〜4個の置換基で置換されてもよい、 C₃_₇シクロアルキル基； C₃_₇シクロア ルキルォキシ基；ァリール基； C_{7 10}ァラルキル基；ァリールォキシ基； C?^ 。ァラルキルォキシ基； C ₇— 10ァラルキルァミノ基；ヘテロァリ一ル基若しくは 4〜 6員へテロシクロアルキル基 （ここで、 置換基は、 ハロゲン原子、 水酸基、

アルコキシ基からなる群から選択される） であり、

R^1Q、 R¹¹, R¹²、 R ¹³及び R ¹⁴は同一又は異なって、

水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択 される 1〜 4個の置換基で置換されてもよい C ₆アルキル基；

一 (CH₂) m， 一 Q，

{式中、 m' は、 0〜4の整数であり、 Q' は、ホルミル基；アミノ基；ニトロ基； シァノ基；カルボキシル基；スルホン酸基； 1〜4個のハロゲン原子で置換され てもよい C — ₆アルコキシ基； ^ ₆アルコキシ ( ₆アルコキシ基； C₂— i。ァシ ルォキシ基； C_{2 10}ァシル基； C₂_₆アルコキシ力ルポニル基； (^_₆アルキル チォ基; C ^6アルキルスルフィエル基； アルキルスルホニル基; -NHC (=0) H； C_{2 1 0}ァシルァミノ基； — 6アルキルスルホニルァミノ基；（： 丄— ₆アルキルアミノ基； N，N—ジ （C卜 ₆アルキル） アミノ基；力ルバモイル基； N 一 （ ^ ₆アルキル） ァミノカルボ二ル基；若しくは N，N—ジ （C^sアルキル） ァミノカルポニル基である }；又は

1〜4個の置換基で置換されてもよい、 C₃_₇シクロアルキル基； C_{3 7}シクロア ルキルォキシ基；ァリール基； 。ァラルキル基；ァリールォキシ基； C₇— i 。ァラルキルォキシ基； C 7 _ i。ァラルキルアミノ基；ヘテロァリ一ル基若しくは 4〜 6員へテロシクロアルキル基 （ここで、 置換基は、 ハロゲン原子、 水酸基、

アルコキシ基からなる群から選択される） である]

8. X力一 C H ₂ である請求項 7記載の 5—チォー /3— D—ダルコピラノシ ド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。

9. Xが— O―又は— NH—である請求項 7記載の 5—チォ— /3— D—ダルコ ピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。

10. 下記式で表される 5—チォ一J3—D—ダルコピラノシド化合物又はその 製薬学的に許容される塩。

(式中、 R^6A〜R^9Aは同一でも又は異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、

— 6アルキル基、 — 6アルコキシ基、 — 6アルコキシ — 6アルコキシ基、 カルボキシル基、 C₂_₆アルコキシカルポニル基、 水酸基又はヒドロキシ ァ ルキル基であり、 R^Cは水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基、 C — ₆アル コキシ基、 ヒドロキシ ₄アルキル基、ハロゲン原子で置換された アルキ ル基又は — 6アルキルチオ基であり、 R^4Aは水素原子、 C₂— ₆アルコキシカル ボニル基又は C₂— ₆アルカノィル基であり、 R^1A〜R^3Aは同一でも又は異なって もよく、 水素原子、 C₂_₈アルカノィル基又はベンゾィル基である）

11. 下記式で表される 5—チォー ;3— D—ダルコピラノシド化合物又はその 製薬学的に許容される塩。

(式中、 R^Dは水素原子、 ハロゲン原子、 ₆アルキル基又はヒドロキシ〇 アルキル基であり、 R^Eは水素原子、 ハロゲン原子、 — 6アルキル基、 Ci— ₆ァ ルコキシ基又はヒドロキシ d_₄アルキル基である）

12. 下記式で表される 5—チォ一 一 D—ダルコピラノシド化合物若しくは その製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。

(式中、 R\ R²、 R³及び R⁴は同一又は異なって、水素原子、 C₂— 。ァシル基、 C ₇— i。ァラルキル基、 C ₂— ₆アルコキシカルポニル基、 — 6アルコキシ C₂— ₁₀ ァシル基、 C — ₆アルコキシ C₂— ₆アルコキシカルポニル基であり、

R^6Bは水素原子、 ハロゲン原子、水酸基、 C₂_₁₍₎ァシルォキシ基、 又は 1〜4個 のハロゲン原子で置換されてもよい アルキル基若しくは ^— ₆アルコキシ 基であり、 R^8Bは水素原子、 ハロゲン原子又は 1〜4個のハロゲン原子で置換さ れてもよいじェ一 ₆アルキル基である）

13. 請求項 1一 12のいずれか 1項に記載の 5—チォー i3—D—ダルコピラ ノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成 分として含む医薬。

14. ナトリゥム依存性グルコース供輸送体 2の活性阻害剤である請求項 13 記載の医薬。

15. 糖尿病、 糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療薬である請 求項 14記載の医薬。

1 6 . 請求項 1— 1 2のいずれか 1項記載に記載の 5—チォ— β _D—ダルコ ビラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物、 並 びに PPAR r 7ゴニスト； PPAR α /ァァゴニスト； PPAR δァゴニスト；及び PPAR /ァ / dァゴニストからなる群から選択されるインスリン感受性増強薬、 グリコ シダーゼ阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 インスリン製剤及び ジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害薬からなる群より選択される少なくとも 1種 類の薬剤を組み合わせてなる医薬。

1 7 . 請求項 1一 1 2のいずれか 1項記載に記載の 5—チォ— β—ひ一ダルコ ビラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物、 並 びにヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、フィブラ一ト 系化合物、 スクアレン合成酵素阻害薬、 ァシルコェンザィム A:コレステロールァ シル基転移酵素阻害薬、 低比重リポタンパク受容体促進薬、 ミクロソームトリグ リセリドトランスファープロテイン阻害剤及び食欲抑制薬からなる群より選択さ れる少なくとも 1種類の薬剤を組み合わせてなる医薬。

1 8 . 下式で表される 5—チォ一 0—D—ダルコビラノシド化合物若しくはそ の製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。

(式中、 R ^{2 1}、 R ^{2 2}、 R ^{2 3}及び R ^{2 4}は同一又は異なって、 水素原子又は C ₂— _{1 0} ァシル基を示し、

R ^{2 5}はァミノ基、 C ₂_₆アルカノィル基、 力ルポキシル基、 ホルミル基、 ハロゲ ン原子、 C₂_₆アルコキシカルボニル基又は水酸基であり、

R²⁶及び R²⁷は、 同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ハロゲ ン原子及び水酸基からなる群から選択される 1〜4個の置換基で置換されてもよ い Ci ₆アルキル基又は 1〜4個のハロゲン原子で置換されてもよい — 6アル コキシ基である。）