WO2004014427A1

WO2004014427A1 - 血液脂質を低下させるための医薬組成物

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Publication number: WO2004014427A1
Application number: PCT/JP2003/010028
Authority: WO
Inventors: Tatsuhito Kondo; Ikuo Takagi; Masato Nakayama; Yasuhiro Torizumi
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 2002-08-08
Filing date: 2003-08-06
Publication date: 2004-02-19
Anticipated expiration: 2005-02-08
Also published as: TW200404533A; CA2494916A1; CN1688341A; AU2003257814A1

Abstract

［課題］　血液脂質を低下させるための優れた医薬組成物を提供すること。［解決手段］　ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤と胆汁酸類とを含有する医薬組成物。

Description

明細 ' 書血液脂質を低下させるための医薬組成物 [技術分野] '

本発明は、 HMG— CoAリダクターゼ阻害剤と胆汁酸類とを含有する血液脂質を低下させるための医薬組成物に関する。

[背景技術]

ス夕チン剤は、生体において H M G— C o Aリダクタ一ゼを特異的かつ拮抗的に阻害する薬剤であり、血中コレステロール量を低下させる薬物である。

また、胆汁酸成分は胆汁鬱滞改善作用、コレステロール系胆石溶解作用、コレステロール腸管吸収抑制作用等が知られている（例えば、日本医薬品集 2002, 日本医薬情報センタ一編，じほう参照）。

一方、スタチン剤と胆汁酸成分の併用については、コレステロール胆石の溶解療法に関するものがぼとんどであり、他に、何らかの理由で十二指腸への胆汁流出が障害されることによって発症する胆汁性肝障害、胆汁性肝硬変、鬱滞性黄疸、二次性高コレステロール血症等の治療に関する文献が散見される。

以下にスタチン剤と胆汁酸成分の併用前例を用途別に分けて列挙する。

1 ) プラバスタチンとウルソデォキシコール酸の併用によるコレステロール胆石の溶解療法（例えば、新薬と臨床， Vol.43 No.1 1994 p.10卜 105参照）。

2 ) シンパスタチンとウルソデォキシコール酸の併用によるコレステロール胆石の溶解療法（例えば、診療と新薬， Vol.33 No.10 1996 p.1477- 1488参照）。

3) 口パスタチンとウルソデォキシコール酸の併用で胆汁コレステロール飽和指数がさらに低下する (Gastroenterology, Vol.98 1990 p.1572- 1576参照）。

4) ブラパスタチンとケノデォキシコール酸の併用による脳腱黄色腫症やアキレス腱肥厚の治療（例えば、日本臨床代謝学会記録， Vol.29 1992 ρ· 184- 185参照）。

5) シンパスタチンとウルソデォキシコール酸の併用が、胆汁鬱滞性肝疾患の治療に有用であることの示唆（Gut, Vol.44 No.3 1999 p.552-556参照）。

'6) プラバス夕チンとウルソデォキシコール酸を併用した高脂血症の治療（動脈硬化， Vol.20 1992 p.857参照）。胆汁酸類をス夕チン剤と併用すると、胆汁中のコレステロール濃度がさらに低下するため胆石溶解療法に有用であることの評価は一致しており、対立する見解ゃデ一夕は存在しない。

一方、スタチン剤と胆汁酸類の併用における血中脂質への影響を報告した公知文献では状況が違ってくる。例えば、胆石など胆管系に疾患を有する場合、有効でないという報告（新薬と臨床， Vol.43 No.l 1994 p.101- 105及び診療と新薬, Vol.33 No.101996 p.1477-1488) と、有効であるという報告 (J. Gastroenterology Vol.29 1994 p47-55 Lancet Vol.336 1990 pll96及び日本消化器病学会雑誌 Vol.90 1993 p.539) とがあり、必ずしも見解は一致していない。

また、胆石を有さない非家族性高コレステロール血症患者や健常者の場合、有効でないという報告 (Gastroenterology, Vol.981990 p.1572-1576, 日本臨床代謝学会記録， Vol.29 1992 p.184 - 185及ぴ Gut, Vol.44 No.3 1999 p.552-556) と、有効であるという報告（動脈硬化， Vol.201992 p.857) とがあり.、必ずしも見解は一致しているとは言えない。

すなわち、スタチン剤と胆汁酸類の併用における血中脂質への影響については、公知文献から推定することは困難と言える。

[発明の開示]

本発明者らはかかる現状に鑑み、ス夕チン剤と胆汁酸成分との併用効果については、種差、年齢、食餌内容、生活環境を完全に管理した動物試験のみで可能との判断に至り、鋭意研究を重ねた。

その結果、スタチン剤が胆汁酸成分との併用で血液脂質の顕著な低下作用をもたらすことを見出し、本発明を完成させるに至った。

HMG— COAリダクターゼ阻害剤は、長期に服用する性質のものであるため、さらに少ない服用量で血液脂質の低下作用が得られれば望ましいことである。さらにまた、胆汁鬱滞症又は胆石症を有する高脂血症患者又は動物にとっては一度で効率的な治療ができることは理想である。本発明は、

(1) HMG—C OAリダクターゼ阻害剤と胆汁酸類とを含有する血液脂質を低下させるための医薬組成物であり、

(2) (1) において、 HMG— C o Aリダクタ一ゼ阻害剤がプラバス夕チン、ロバスタチン、シンパスタチン、フルパスタチン、リバス夕チン、ァトルパスタチン、ピタパスタチン及ぴロスパスタチンからなる群から選ばれる 1種又は 2種以上である組成物であり、

(3) (1)において、 HMG— C o Aリダクターゼ阻害剤がシンパスタチン及び/ 又はァトルパスタチンである組成物であり、

(4) (1)において、胆汁酸類がウルソデォキシコール酸、ケノデォキシコール酸、デォキシコール酸、コール酸、胆汁末、胆汁エキス、熊胆及び牛黄からなる群から選ばれる 1種又は 2種以上である組成物であり、

(5) (1) において、胆汁酸類がウルソデォキシコール酸である組成物であり、

(6) (1) において、高脂血症又は動脈硬化の予防若しくは治療に用いるための組成物である。更に、本発明は、

(7) HMG— C o Aリダクタ一ゼ阻害剤と胆汁酸類とを、同時に又は時間をおいて別々に投与することにより血液脂質を低下させるための、 HMG— C o Aリダクターゼ阻害剤と胆汁酸類との組み合わせ、及び

(8) 血液脂質を改善するための、 HMG— C oAリダクタ一ゼ阻害剤と胆汁酸類との併用

を提供する。更に、本発明は、

(9) HMG— C o Aリダクターゼ阻害剤と胆汁酸類とを、同時に又は時間をおいて別々に投与することによる、血液脂質を低下させる方法

を提供する。

上記（9) のうち、好適な方法は、

(1 0) 高い血液脂質濃度に起因する疾病を予防若しくは治療するための、（9) に記載された方法、及び

(1 1) 高脂血症又は動脈硬化を予防若しくは治療するための、（9) に記載された方法

である。本発明における組成物の成分の一つである「HMG_C o Aリダクターゼ阻害剤」は、コレステロール生合成系の律速酵素である HMG (3—ヒドロキシ一 3—メチルダリタリル）一 C 0 A還元酵素を特異的かつ拮抗的に阻害する薬剤であり、血中コレステロールを低下させることから、本来、高脂血症の治療剤として使用される。そのような HMG— C o A還元酵素阻害剤としては、微生物由来の天然物質、それから誘導される半合成物質、及び全合成化合物のすべてが含まれ、例えば、特開昭 5 7— 2240号（USP4346227) に記載された、（+ ) — （3 R， 5 R) 一 3， 5—ジヒドロキシ一 7— [(I S, 2 S, 6 S, 8 S, 8 a R) —6—ヒドロキシ一 2—メチル— 8— [(S) _ 2—メチルプチリルォキシ] — 1, 2, 6 , 7， 8， 8 a—へキサヒドロー 1一ナフチル] ヘプタン酸（以下、プラバス夕チンと省略する。）、特開昭 57— 163374号（US P 423 1938) に記載された、（+ ) - ( 1 S, 3 R, 7 S, 8 S, 8 a R) — 1， 2, 3, 7， 8, 8 a—へキサヒドロー 3, 7—ジメチルー 8— [2 - [(2 R, 4 R) —テトラヒドロー 4— ヒドロキシー 6—ォキソ—2 H—ピラン一 2 Γル] ェチル] 一 1一ナフチル（S ) 一 2—メチルブチレ一ト（以下、口パスタチンと省略する。）、特開昭 56— 12 237 5号（US P 4444784) に記載された、（+ ) — (1 S, 3 R, 7 S, 8 S, 8 a R) - 1 , 2, 3， 7, 8, 8 a—へキサヒドロー 3, 7—ジメチル一 8 - [2— [(2 R, 4 R) —テトラヒドロー 4—ヒドロキシー 6—ォキソ一2H— ピラン一 2—ィル] ェチル] 一： I一ナフチル 2, 2—ジメチルブチレート（以下、シンパスタチンと省略する。）、特表昭 60— 5000 1 5号（US P473907 3) に記載された、（土）（3 R*, 5 S*， 6 E) - 7 - [3 - (4一フルオロフェニル）一 1 _ (1ーメチルェチル） — 1 H—インドール— 2—ィル] —3， 5—ジヒドロキシー 6—ヘプテン酸（以下、フルパス夕チンと省略する。）、特開平 1—2 16974号（US P 5006530) に記載された、（3 R， 5 S, 6 E) - 7 - [4 - (4一フルオロフェニル) — 2， 6—ジー ( 1ーメチルェチル) — 5—メトキシメチルピリジン— 3—ィル] — 3， 5—ジヒドロキシ— 6—ヘプテン酸（以下、リパスタチンと省略する。）、特開平 3 _ 58967号（USP 5273995) に記載された、（3R， 5 S) - 7 - [2 - (4—フルオロフェニル） — 5— (1— メチルェチル) 一 3一フエ二ルー 4—フエニルァミノ力ルポ二ルー 1 H—ピロ—ル一 1一ィル] 一 3, 5—ジヒドロキシヘプタン酸（以下、ァトルパスタチンと省略する。）、特開平 1一 279866号（USP 5854259及び U S P 58563 36) に記載された、（E) —3, 5—ジヒドロキシ一 7— [4 ' - (4 " —フルオロフェニル) - 2， —シクロプロピル一キノリン一 3，一ィル] 一 6—ヘプテン酸（以下、ピタパスタチンと省略する。）又は特開平 5— 178841号（USP 5 260440) に記載された、（+ ) - (3 R, 5 S) — 7— [4 - (4—フルォロフエニル）一6—イソプロピル一 2— （N—メチル一N—メタンスルフォニルアミノ）ピリミジン一 5—ィル] — 3, 5—ジヒドロキシ _ 6 (E) 一ヘプテン酸（以下、ロスパスタチンと省略する。）のようなスタチン化合物であり得る。また、本発明の組成物の成分である HMG— C o Aリダクターゼ阻害剤は、上記 HMG— Co Aリダケターゼ阻害剤が記載されている公報に開示されている他の HMG— CoA リダクターゼ阻害剤も含有する。

以下に、 HMG— CoAリダクターゼ阻害剤の代表的なものの平面構造式を示す。

プラバス夕チン

シンバス夕チンフルバス夕チン

リバス夕チン 7トルパスタチン

ピ夕バス夕チンロスバス夕チンまた、胆汁酸類とは、例えば、ウルソデォキシコール酸、ケノデォキシコール酸、デォキシコール酸、コール酸、胆汁末もしくは胆汁エキス等の胆汁より得られるもの、熊胆等の動物胆又は牛黄等の動物胆石が挙げることができ、好適には、ウルソデォキシコール酸を挙げることが出来る。

本発明において、含有される各成分は、薬理学上許容される塩として含有されていても良く、そのような塩としては、

成分が塩基性官能基を持つ場合には、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルォロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級有機スルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、 P-トルエンスルホン酸塩等のようなァリールスルホン酸塩；オル二チン酸塩、ダルタミン酸塩のようなアミノ酸塩；及びフマル酸、コハク酸、クェン酸、酒石酸、シユウ酸、マレイン酸のようなカルボン酸塩を挙げることができ、

成分が酸性官能基をもつ場合には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニゥム塩のような無機塩、 t一才クチルァミン塩、ジベンジルァミン塩、モルホリン塩、ダルコサミン塩、フエニルダリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、 N—メチルダルカミン塩、グァニジン塩、ジェチルァミン塩、トリェチルァミン塩、ジシクロへキシルァミン塩、 N , N ' —ジベンジルエチレンジァミン塩、クロ口プロ力イン塩、プロ力イン塩、ジエタノールアミン塩、 N—ベンジル一フエネチルァミン塩、ピぺラジン塩、テトラメチルアンモニゥム塩、トリス（ヒドロキシメチル）ァミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩を挙げる事ができ、例えば 7トルバス夕チンの場合、好適にはァトルパスタチンカルシウム水和物である。本発明において、含有される各成分のうち水和物又は溶媒和物を形成するものは、水和物又は溶媒和物として含有されていてもよい。

なお、本発明の血液脂質を低下させるための組成物の「低下させる」とは、血液中の脂質を臨床上意義のある程度に低下させることをいい、例えば、血中トリダリセライドの低下、血中 LDLの低下又は血中総コレステロールの低下を挙げることができる。従って、本発明の組成物は、高い血液脂質濃度に起因する疾病（例えば、高脂血症や動脈硬化などの疾患）の治療に有効である。

[発明の実施の形態]

本発明の組成物に含まれる HMG—C o Aリダクタ一ゼ阻害剤、例えば、プラパス夕チン、口パスタチン、シンパスタチン、フルパスタチン、リパスタチン、アトルパスタチン、ピ夕バス夕チン又はロスパスタチンは、特開昭 57— 2240号（U S P4346227), 特開 ^57— 163374号（USP4231 938)、特開昭 56— 122375号（US P4444784)、特表昭 60— 50001 5号

(US P473 9073), 特開平 1— 2 1 6974号（USP 500653 0)、特開平 3— 58967号（USP 527399 5)、特開平 1— 279866号（U SP 5854259及び US P 5856336 )又は特開平 5— 178841号（U S P 5260440) に記載の方法に従い、容易に製造することができる。

胆汁酸類のうち、例えばウルソデォキシコール酸は第 14改正日本薬局方に収載されており容易に入手し得、その他の胆汁酸類も市販されているものを容易に入手できる。本発明の医薬組成物は、 HMG— C◦ Aリダクターゼ阻害剤及び胆汁酸類を必須の成分として含有し、所望により、製剤化のための添加物を含有していてもよく、更に、 HMG— C o Aリダクターゼ阻害剤と胆汁酸類との併用作用に悪影響を与えない範囲で他の成分を含.有していてもよい。好適には、《[1^0—。0八リダク夕一ゼ阻害剤及び胆汁酸類のみを有効成分として含有し、更に製剤化のための添加物を含有する医薬組成物である。

本発明の医薬組成物の具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤（散剤を含む）、カプセル、液剤（シロップ剤を含む）等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用することもできる。

例えば、錠剤の場合、乳糖、結晶セルロース等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等をコーティング剤として、ステアリン酸マグネシウム等を滑沢剤として、使用することができ、

細粒剤及びカプセル剤の場合、乳糖又は精製白糖等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、トウモロコシデンプン等を吸着剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等を結合剤として、使用することができる。 _r

上記各剤形において、必要に応じ、クロスポビドン等の崩壊剤；ポリソルべ一ト等の界面活性剤；ケィ酸カルシウム等の吸着剤；三二酸化鉄、カラメル等の着色剤；安息香酸ナトリゥム等の安定剤； P H調節剤；香料；等を添加することもできる。本発明において'、「併用」とは、二つ以上の有効成分を、同時に、又は時間をおいて別々に人体に投与する方法である。

本発明における組成物を投与する際は、組成物のそれぞれの成分を同時に又は時間をおいて別々に投与することが出来る。

上記の「同時に」投与するとは、全く同時に投与することの他、薬理学上許される程度に相前後した時間に投与することも含むものである。その投与形態は、ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、単一の組成物であることが好ましい。また上記の「時間をおいて別々に」投与するとは、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、例えば、 1の成分を投与し、次いで、決められた時間後に、他の成分を投与する方法が挙げられる。

また、投与する組成物の成分が、合わせて 3種以上ある場合には、「同時に、又は、時間を置いて別々に」投与するとは、それらの全てを同時に投与する方法、各々時間を置いて別々に投与する方法、 2種以上を同時に投与し時間を置いて残りの薬剤を投与する方法、又は、 2種以上を時間を置いて投与して、残りの薬剤を同時に投与する方法等を含む。 .本発明の医薬組成物を投与する対象としては、哺乳動物があげられ、例えば、ヒト、ィヌ、ネコ、ゥサギ、ゥシ、ゥマ、ヒッジ又はブタが挙げられ、好適にはヒト又はィヌが挙げられ、更に好適にはヒトが挙げられる。本発明の医薬組成物は、血液脂質を低下させる作用を有するので、高い血中脂質濃度に起因する疾病（例えば、高脂血症又は動脈硬化）の予防若しくは治療のための医薬として有用である。本発明において、 HMG— Co Aリダクターゼ阻害剤の投与量は、 HMG—Co Aリダクタ一ゼ阻害剤の種類、剤形等により異なるが、通常、 1 日あたり lmg乃至 20 Omgであり、好適には 1 日あたり 5mg乃至 1 6 Omgである。

本発明において、胆汁酸類の投与量は、通常、 1 日あたり 1 Omg乃至 500 Omg であり、好適には 1 日あたり 10 Omg乃至 200 Omgである。本発明の医薬組成物が固形製剤の場合において含有される重量％は、例えば、シンパスタチンの場合は通常、 0. 005乃至 3 %であり、好適には、 0. 03乃至 2%であり、また、ァトルパスタチンの場合は通常、 0. 0 1乃至 5%であり、好適には、 0. 05乃至 3%であり、さらに、ウルソデォキシコール酸の場合は通常、 0. 3乃至 90 %であり、好適には、 3乃至 50%である。

本発明の血液脂質低下剤組成物が液剤の場合において含有される含有量は、例えばシンパスタチンの含有量は通常、 0. 00 5乃至 5mg/mLであり、好適には、 0. 03乃至 3mg/mL であり、また、アトルバス夕チンの含有量は通常、 0. 01乃至 1 Omg/mLであり、好適には、 0. 05乃至 5 mg/mLであり、さらに、ウルソデォキシコール酸の含有量は通常、 1乃至 100mg/mL であり、好適には、 10乃至 50 mg/mLである。

[発明を実施するための最良の形態]

(実施例）以下に、実施例等を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はれらに限定されるものではない。

実施例 1 錠剤

( 1 ) 成分

ァ卜ル Λ'スタチンカルシウム 20 10

シン; スタチン 10 5

ウルリテ'ォキシコ-ル酸 300 300 300

酸化マク'ネシゥム. 400 400 400

メタケイ酸アルミン酸マク'ネシゥム 140 140 140

結晶セルロ-ス 120 120 120

コ-ンスタ -チ 140 140 140

ヒドロキシロピルセル口-ス 60 60 60

クロス力ロ-スナトリウム 15 15 15

ステアリン酸マク'ネシゥム 25 25 25

トリァセチン 6 6 6

乳糖適量

合計 1200 . 1200 1200

( 2 ) 製法

上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて綻剤を製する, 実施例 2 細粒剤

( 1 ) 成分 3包中（mg) 3包中. (rag) 3包中 Ong) アトルハ'スタチンカルシウム 20 10

シンハ'スタチン 10 5

ウル！;テ'ォキシコ-ル酸 300 300 300

酸化マク'ネシゥム 400 400 400

ヌタケイ酸アルミン酸マク'ネシゥム 140 140 140

精製白糖 1400 1400 1400

ステビァ抽出生成物 15 15 15

トウモロコシ τ ンフ。ン 1200 1000 1100

ホ°リリルへ' -ト 80 80 80 80

ステアリン酸マク'ネシゥム 25 25 25

乳糖

合計 4300 4300 4300

( 2 ) 製法

上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製する, 実施例 3 カプセル剤

( 1 ) 成分

6カフ。セル中 (mg) 6カフ。セル中 (mg) 6カフ。セル中 (mg) ァトル Λ'スタチンカルシウム 20 10

シン)、'スタチン 10 5

ウルリ τ ォキシコ-ル酸 300 300 300

酸化マク'ネシゥム 400 400 400

トウモロコシ τ ンフ。ン 600 400 500

ホ。リリルへ' -ト 80 50 50 50

ステアリン酸マク'ネシゥム 25 25 25

乳糖

カフ。セル 480 480 480

2300 2300 2300 ( 2 ) 製法

上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製した後、カプセルに充填して硬カプセル剤を製する。実施例 4 シロップ剤

( 1 ) 成分

60mL中（mg) 60mL中（mg) 60mL中（mg)

アトルハ'スタチンカルシウム 20 10

シンハ'スタチン 10 5

ウルリテ'才キシコ-ル酸 300 300 300

安息香酸ナトリウム 240 240 240

クェン酸 60 60 60

白糖 1500 1500 1500

濃ク'リセリン 1800 1800 1800

ホ。リビニルアルコ-ル 120 120 120

ェタノ-ル（95%) 500 9000 4500 水酸化ナトリウム

精製水

( 2 ) 製法

上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「シロップ剤」の項に準じてシロップ剤を製した後、褐色ガラス瓶に充填してシロップ剤を製する。

(試験例）

試験例 1 血液中の脂質量の評価試験

( 1 ) .被験物質

シンパスタチン及びァトルパスタチンカルシウムは（株）ケムテックラボ製造のものを、ウルソデォキシコール酸は三菱ゥエルファーマ（株）のものを使用した。

( 2 ) 動物試験動物としては、 Covance Research Produc ts Inc.からビーグル犬雄を 5箇月齢で購入し、約 1箇月間の検疫およぴ馴化飼育後に使用した。

( 3 ) 投与剤形、製剤の調整方法および製剤の保存方法

試験動物毎の体重をもとに算出した必要量の被験物質を、 T0RPAC社のゼラチン力プセル（1 Z 2オンス）に充填した。充填後、カプセルは動物毎に区分されたケ一スに入れ、投与時まで冷蔵保存した。

( 4 ) 投与経路および投与期間

被験物質を充填したカプセルは、 1日 1回 9 ： 0 0〜1 2 ： 3 0の間に、試験動物に強—制経口投与した。なお、試験動物は投与前 2乃至 3時間絶食させた。

投与期間は 1 1日間とした。

( 5 ) 被験試料の調製

カプセル投与前一 1 4および一 7日（投与開始前第 2週および第 1週）、投与後 4 日、 8日、 1 2日に、橈側皮静脈から約 1 O mL 採血した。なお、採血前約 1 8時間、試験動物は絶食させた。

得られた血液を試験管にとり、室温で 3 0分から 1時間放置後、遠心分離（約 1. 6 0 0 X g、 1 0分間）して得られた血清を用いた。

( 6 ) 試験方法

検査結果は、総コレステロールは酵素的測定法、 LDLは化学修飾酵素法を用いた。なお、測定には臨床化学自動分析装置（TBA- 120FR、東芝製）を使用した。

(試験結果）

ウルソデォキシコール酸と、シンパス夕チン及びァトルバス夕チンカルシウムそれぞれの各投与量における単剤および配合剤における各種血液中の脂質量を、投与 2週間前および 1週間前の各種血液中の脂質量の平均を 1 0 0として換算して求めた。

得られた結果を表 1及び表 2に示す。なお、各値とも 1郡 5匹の平均値である。 ,血中総コレステロールの変動率％彼験物質（mg/Kg)

-1交 ο ρ d -9-1¾丄ウルソデォキシコール酸（100) 1 00. 3 99. 4 95. 4 シンバス夕チン（1) 94. 8 94. 1 92. 4 シン)、'スタチン（1) +ウルソテ'ォキシコ-ル酸 (100) 9 1. 6 82. 4 81. 5 ァトルパスタチン Ca (2) 90. 2 94. 1 91. 7 ァトル Λ'スタチン Ca(2) +ウルソテ'ォキシコ-ル酸（100) 9 1. 0 82. 8 82. 1

血中 LDLの変動率％

被験物質 (mg/Kg)

投与後 4日投与後 8日投与後 12日ウルソデォキシコール酸（100) 94. 8 95. 0 94. 0 シンバス夕チン (1) 83. 9 90. 4 81. 3 シンハ'スタチン（1) +ウルリテ'ォキシコ-ル酸 (100) 73. 0 62. 9 66. 5 ァトルパスタチン Ca (2) 82. 4 82. 1 83. 6 ァトル Λ'スタチン Ca(2) +ウルリテ'ォキシコ-ル酸（100) 69. 9 68. 1 59. 1 ウルソデォキシコール酸と、シンパスタチン又はァトルパスタチンとを組み合わせることにより顕著な血中脂質の低下効果が発現した。

[産業上の利用の可能性]

本発明の HM G— C o Aリダクターゼ阻害剤と胆汁酸類とを含有する医薬組成物は、血液脂質を低下させる作用を有するので、高い血中脂質濃度に起因する疾病（例えば、高脂血症又は動脈硬化）の予防若しくは治療のための医薬として有用である。以下に実施例、製剤例及び試験例を挙げて、本発明について更に具体的に詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

Claims

請求の範囲

1. HMG— C oAリダクターゼ阻害剤と胆汁酸類とを含有する血液脂質を低下させるための医薬組成物。

2. 特許請求の範囲第 1項において、 HMG— C 0 Aリダクタ一ゼ阻害剤がブラパスタチン、口パスタチン、シンパスタチン、フルバス夕チン、リバス夕チン、ァトルパス夕チン、ピ夕バス夕チン及びロスパスタチンからなる群から選ばれる 1種又は 2種以上である組成物。

3. 特許請求の範囲第 1項において、 HMG— C o Aリダクタ一ゼ阻害剤がシンパスタチン及び Z又はァトルパスタチンである組成物。

4. 特許請求の範囲第 1項において、胆汁酸類がウルソデォキシコール酸、ケノデォキシコール酸、デォキシコール酸、コール酸、胆汁末、胆汁エキス、熊胆及ぴ牛黄からなる群から選ばれる 1種又は 2種以上である組成物。

5. 特許請求の範囲第 1項において、胆汁酸類がウルソデォキシコール酸である組成物。

6. 特許請求の範囲第 1項において、高脂血症又は動脈硬化の予防若しくは治療に用いるための組成物。

7. HMG— C 0 Aリダクターゼ阻害剤と胆汁酸類とを、同時に又は時間をおいて別々に投与することにより血液脂質を低下させるための、 HMG— CoAリダクターゼ阻害剤と胆汁酸類との組み合わせ。

8. 血液脂質を改善するための、 HMG— C OAリダクターゼ阻害剤と胆汁酸類との併用。

9. HMG— C oAリダクターゼ阻害剤と胆汁酸類とを、同時に又は時間をおいて別々に投与することによる、血液脂質を低下させる方法。

10. 高い血液脂質濃度に起因する疾病を予防若しくは治療するための、特許請求の範囲第 9項に記載された方法。，

1 1. 高脂血症又は動脈硬化を予防若しくは治療するための、特許請求の範囲第 9項に記載された方法。