WO2004013068A1 - Verfahren zur durchführung chemischer reaktionen unter beteiligung von an fluorierten trägermaterialien über fluor-fluor-wechselwirkungen adsorbierten verbindungen - Google Patents

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fluorinated
reaction
fluorine
adsorbed
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Willi Bannwarth
Carl Christoph Tzschucke
Heiko Glatz
Dominik Schwinn
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Albert Ludwigs Universitaet Freiburg
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Albert Ludwigs Universitaet Freiburg
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B43/00—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen
    • C07B43/06—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen of amide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B37/00—Reactions without formation or introduction of functional groups containing hetero atoms, involving either the formation of a carbon-to-carbon bond between two carbon atoms not directly linked already or the disconnection of two directly linked carbon atoms
    • C07B37/04—Substitution
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures

Definitions

  • the present invention relates to a method for carrying out chemical reactions, in which a compound involved in the reaction is adsorbed on a fluorinated carrier material via fluorine-fluorine interactions.
  • the majority of combinatorial synthesis processes use solid support materials to immobilize the compounds involved in the reaction.
  • the synthesis robots which were developed for this automated, massively parallel reaction procedure, often have in common that they have two automated functions: pipetting liquids and suctioning liquids.
  • the synthesis robots often have a larger number of reaction compartments, into which a defined amount of solid support material is introduced before the reaction.
  • the reaction compartments are individually controlled by a pipetting arm and defined amounts of pure solvent or substances dissolved in a solvent are added, whereby chemical reactions can be initiated on the solid support material.
  • the solvents with the compounds dissolved therein are sucked off through a diaphragm, which prevents the solid support material from leaving the reaction compartment.
  • EP 857 180 discloses metal complexes which can be immobilized on supports containing aluminum or silicon.
  • solid phases are commercially available which have functional groups on their surface which are suitable for covalent linkage with the compounds to be immobilized.
  • glass particles controiled pore glass, CPG
  • the amino groups can be used to immobilize suitable compounds, such as carboxylic acids, on the glass particles via amide bonds.
  • the covalent linkage between the solid support materials (solid phases) and the compounds to be immobilized must meet the condition that the chemical bond which is formed in the immobilization step between the solid phase and the molecule to be immobilized under the reaction conditions of the subsequent reactions which are carried out on the Solid phase immobilized compound should be stable, so that there is no early splitting of the connection from the solid phase.
  • the chemical bond between the solid support material and the molecule to be immobilized should also be such that it can be selectively cleaved again after completion of the overall synthesis, so that the reaction product, which is initially still immobilized on the solid support material, can be detached therefrom, in particular if you are not interested in immobilized end products, but in free, soluble compounds.
  • the immobilization of compounds on solid support materials via covalent bonds has certain disadvantages. If, for example, a compound which contains a carboxylic acid function is immobilized on the amino groups of the aminopropyl-modified solid phase mentioned above, amide bonds are formed between the compound and the solid phase, via which the compound is covalently bound to the solid phase. Assuming the yield of the immobilization reaction is 95%, 5% of the amino groups of the solid phase are still free after the immobilization of the compound and are available for further reactions. The remaining 95% of the amino groups of the solid phase, however, are occupied with the immobilized compound via amide bonds.
  • the solid phase can have a favorable effect on the stability of the compound immobilized thereon (cf., for example, D. Seebach et al., Helv. Chim. Acta 2002, 85, 913-926).
  • the present invention relates to a method for carrying out a chemical reaction of a compound B with the participation of a compound A-F, the compound A-F being adsorbed on a fluorinated carrier material FT via fluorine-fluorine interactions as an adduct.
  • the adduct is suitable, for example, for use in combinatorial solid-phase synthesis.
  • the use of compounds which are adsorbed onto fluorinated carrier materials via fluorine-fluorine interactions is unknown in the prior art for carrying out chemical reactions.
  • fluorinated compounds have unique properties in which they differ from the non-fluorinated compounds: fluorine atoms have a particular affinity for one another, but on the other hand are neither pronouncedly lipophilic nor hydrophilic. Compounds which have several fluorine atoms are therefore usually not particularly readily soluble in water or in organic solvents. These properties are used in the so-called "fluorous biphase catalysis (FBC)". This method is based on the limited (temperature-dependent) miscibility of certain organic non-fluorinated solvents with perfluorinated solvents.
  • FBC fluorous biphase catalysis
  • the perfluorinated and the non-fluorinated solvent are immiscible at lower temperatures and form a two-phase system. However, if this two-phase system is heated, the mutual solubility increases, which allows the reaction to take place.
  • the concept of fluorine two-phase catalysis is based on the modification of a compound involved in a chemical reaction (catalyst, reactant or reagent) with a fluorinated side chain.
  • the other compounds involved in the reaction contain little or no fluorine atoms if possible.
  • the fluorinated side chain of the compound gives it the property that the compound with the fluorinated side chain essentially dissolves in the perfluorinated solvent, but not (or at least significantly worse) in the non-fluorinated solvent. If the two solvents are in the form of two phases at a lower temperature, the connection with the fluorinated side chain is therefore predominantly in the phase which is formed by the perfluorinated solvent.
  • the phase boundary can disappear and a homogeneous solution is available.
  • the compound with the fluorinated side chain can now undergo a chemical reaction (or, depending on the type of compound, catalyze the reaction of another compound). If the solvent mixture is cooled again after the chemical reaction has ended, two phases are formed again and the compound with the fluorinated side chain diffuses into the phase of the perfluorinated solvent as the only one of the substances involved in the reaction.
  • a separation can now be carried out in a simple manner, for example by separating the two solvent phases in a separating funnel.
  • fluorine two-phase catalysis the chemical reaction is carried out in a solvent system that dissolves both fluorinated and non-fluorinated compounds. These compounds can now react with each other in a homogeneous solution. After the reaction, the phase separation is not induced by cooling, as in the variant described above, but by the addition of a co-solvent.
  • Various fluorinated molecules are known in the prior art which are suitable as side chains for the modification of compounds which are used in fluorine two-phase catalysis.
  • Particularly suitable solvents and solvent mixtures for use in fluorine two-phase catalysis have also been developed. The concept is suitable for various chemical reactions in homogeneous solution and the subsequent separation via a liquid-liquid two-phase system.
  • fluorine atoms are also used in chromatography. If, for example, the stationary phase of a chromatography column with fluorinated side chains on its surface is modified, molecules which in turn also contain fluorinated side chains are retarded in contrast to non-fluorinated molecules. The choice of different fluorinated side chains for different molecules enables chromatographic separation on the stationary phase.
  • Suitable silica gel solid phases already fluorinated on their surface are in the Available commercially. It is also referred to as "fluorinated reversed phase silica gel (FRPSG)".
  • fluorine two-phase catalysis is only suitable to a limited extent, since most synthesis robots are aimed at solid-phase synthesis and thus the separation of the compounds involved in the chemical reaction via a solid and a liquid phase with the aid of a diaphragm.
  • the separation of a solvent phase from another solvent phase requires an incomparably higher expenditure on equipment, since either a precisely calculated volume, which corresponds to the phase of the one solvent in the two-phase system, must be removed from the reaction compartment, or the phase boundary must be detected using a suitable system (e.g. optical meniscus detection, conductivity measurement, etc.) so that the two liquid phases can be separated quantitatively.
  • a suitable system e.g. optical meniscus detection, conductivity measurement, etc.
  • the present invention relates to a method for carrying out a chemical reaction of a compound B with the participation of a compound AF, the compound AF being adsorbed on a carrier material FT via fluorine-fluorine interactions to form an adduct (AF) :( FT), characterized in that that the adduct (AF) :( FT) is suspended in a suitable solvent which contains the compound B, whereby the compound B reacts with the participation of the adsorbed compound AF to the reaction product B '.
  • the present invention also relates to the use of a compound A-F, which is adsorbed on a fluorinated carrier material FT via fluorine-fluorine interactions, for carrying out a chemical reaction.
  • the compound A-F contains a radical A and a fluorinated side chain F.
  • the method according to the invention comprises the step of bringing the compound AF into contact with the fluorinated carrier material FT, as a result of which the compound AF is adsorbed on the fluorinated carrier material FT.
  • the fluorinated surface on which the adsorption of the compound A-F takes place is provided by a fluorinated carrier material FT.
  • adsorbate the compound A-F can therefore be referred to as "adsorbate", and the fluorinated carrier material FT as "adsorbent”.
  • Adsorbate and adsorbent give the adduct (A-F) :( FT). The fluorine-fluorine interaction is indicated in this notation by the colon between the two letters F.
  • the process according to the invention has the advantage that the use of fluorinated and perfluorinated solvents can be dispensed with.
  • the compounds AF can be adsorbed in high yields on the fluorinated carrier materials FT without a covalent bond being formed in the process. Capp / ng steps of any unreacted functional groups on the surface of the fluorinated carrier material FT are therefore omitted.
  • the chemical nature of the fluorine-fluorine interaction which is responsible for the adsorption of the compounds AF on the fluorinated carrier material FT, is inert to most chemical reactions (while the conventionally used covalent linkers are not chemically inert), so that after the termination of the chemical reactions involving the adsorbed compounds AF do not detach them from their adducts (AF) :( FT) and thus detach them from the fluorinated carrier material FT. This is particularly important for the synthesis of substances which are to be tested in biological Screen / '/ IG method for activity. If the adsorbed compound AF is, for example, a catalyst which contains transition metals, as little as possible of the transition metal should get into the reaction product B ', since this transition metal could interfere with enzymatic tests.
  • the process according to the invention combines most of the advantages known from solid-phase synthesis with covalently bound compounds.
  • the yields of the chemical reactions under the heterogeneous reaction conditions on the solid phase are comparable to the yields of the analogous reactions, but carried out in a homogeneous solution.
  • a multiplicity of solid (optionally modified) support materials are suitable as the fluorinated support material FT. If it is a solid carrier material which initially does not yet have any fluorine atoms on the surface, these solid carrier materials are modified by the introduction of fluorine atoms. It is only through this modification that the non-fluorinated carrier materials become fluorinated carrier materials FT according to the invention.
  • suitable carrier materials are silica gels, aluminoxides, aluminosilicates, zeolites, glasses, but also polysaccharides, such as e.g. modified cellulose, and plastics such as polystyrene, polyethylene, polypropylene, polytetrafluoroethylene, polyacrylonitrile, polyesters, polyamides, polyethers, polyether ether ketones or their mixtures and copolymers.
  • polysaccharides such as e.g. modified cellulose
  • plastics such as polystyrene, polyethylene, polypropylene, polytetrafluoroethylene, polyacrylonitrile, polyesters, polyamides, polyethers, polyether ether ketones or their mixtures and copolymers.
  • plastics such as polystyrene, polyethylene, polypropylene, polytetrafluoroethylene, polyacrylonitrile, polyesters, polyamides, polyethers, polyether ether ketones or their mixtures and cop
  • these carrier materials can be used as fluorinated carrier materials FT if they have at least on their surface fluorine atoms which are covalently bonded to the carrier material.
  • These fluorine atoms can have been present since the production of the fluorinated carrier materials or can only be introduced afterwards.
  • the carrier material FT is already fluorinated.
  • silica gel If, on the other hand, ordinary, non-fluorinated silica gel is to be used as the carrier material, then this must first be fluorinated in a suitable manner on the surface so that it can be used as a fluorinated carrier material FT in the sense of the invention.
  • a Modification of silica gel with fluorine atoms on the surface can be done, for example, by reacting the silica gel with molecules of the type
  • the modification of silica gel with fluorine atoms on the surface can also be carried out by reacting the silica gel with molecules of the type
  • a and b have the same meaning as above and X is halogen, preferably chlorine or bromine.
  • the fluorinated carrier material FT is covalently linked on its surface to substituents of the general formula I:
  • the present invention relates to silica gels which are modified on their surface with certain (per) fluorinated side chains, so that these fluorinated carrier materials (FRPSG) are suitable for use in the process according to the invention for carrying out chemical reactions.
  • FRPSG fluorinated carrier materials
  • silica gels which contain the following structural elements on their surface are particularly suitable: wherein e, g and h are each independently 0 to 8, preferably 0 to 4, in particular 2 and f and i are each independently 1 to 30, preferably 3 to 12, in particular 6 or 8.
  • Fluorinated carrier materials FT which are particularly preferred according to the invention are silica gels (silica gels) in which e, g and h are each 2 and f and i are each 6:
  • the fluorinated carrier material FT can be present in various spatial structures, for example in the form of beads, powders, grains, foils, surfaces of vessels, etc. Tentagele and dendrimers are also suitable.
  • Particles of FRPSG which preferably have an average diameter of 30 to 300 ⁇ m, are preferred according to the invention.
  • the chemical nature of the compound AF is such that it remains adsorbed with sufficient binding strength on the surface of the fluorinated solid phase under the reaction conditions of the chemical reaction to be carried out.
  • the adsorption on surfaces can be done via adsorption isotherms according to Langmuir or Describe Brunauer Emmet and Teller (BET). Since the adsorption generally decreases with increasing temperature, increased demands are placed on the compound AF for chemical reactions which are carried out at elevated temperatures, so that the adsorbed molecules are not detached from the fluorinated carrier material FT at these temperatures. Other external factors can also influence the adsorption.
  • the compound A-F contains, for example, palladium
  • this can be used in the eluate e.g. can be quantified by ICP-MS.
  • ICP-MS is a very sensitive method for quantifying metals (see Jose A.C. Broekaert; Analytical Atomic Spectometry with Flames and Plasmas; Wiley-VCH, Weinheim 2002, pp. 254-275).
  • the compound AF contains a radical A and a fluorinated side chain F.
  • the compound AF can be a contain one or more, preferably 1, 2 or 3 fluorinated side chains F.
  • the use of a fluorinated side chain F has the advantage that the same fluorinated side chain can often be used for different chemical reactions which are to be carried out with adsorbed compounds, only the remainder A has to be adapted to the conditions of the chemical reaction.
  • Fluorinated side chain F in the sense of the invention is any molecular structure which has at least 5 fluorine atoms.
  • a fluorinated side chain F which is derived from a linear, branched or cyclic aliphatic hydrocarbon in which more than 20%, more preferably more than 50% and in particular more than 80% of the hydrogen atoms are replaced by fluorine atoms.
  • the fluorinated side chain F preferably contains at least 5 carbon atoms, more preferably at least 12, more preferably at least 17, in particular at least 25 carbon atoms.
  • the fluorinated side chain F preferably contains at least 11 fluorine atoms, more preferably at least 25, more preferably at least 35, in particular at least 45 fluorine atoms.
  • the fluorinated side chain F can be replaced by 1 to 24, preferably 1 to 5 heteroatoms, e.g. N, O, S and P. Because of the electron-withdrawing effect of the fluorine atoms, it can be advantageous if there are 1 to 5 methylene groups between the fluorine-substituted carbon atoms of the side chain F and the radical A of the compound A-F.
  • the fluorinated side chain F comprises a structure of the general formula II:
  • the structure of the general formula II is bonded to the radical A of the compound AF via a phenyl ring.
  • the fluorinated side chain F can contain the structure of the general formula II once, but it is also possible that several structures of the general formula II are contained in the fluorinated side chain F. Three structures of the general formula II are preferably contained in the fluorinated side chain F. It is preferred if the compound A-F contains a branched fluorinated side chain F, in which each molecular chain branching off from the branching comprises a structure of the general formula II.
  • the fluorinated side chain F can be covalently bound to the radical A in the compound A-F.
  • ionic bonds or coordinative bonds are also possible.
  • the fluorinated side chain F contains a structure of the general formula III:
  • the method according to the invention can in principle be carried out with any solvents.
  • solvents for example, not only conventional organic solvents such as diethyl ether, THF, acetone, DMF, DMSO, methanol, ethanol, pentane, pyridine and acetonitrile are suitable, but also water and solvent mixtures.
  • the compound A-F which is adsorbed on the fluorinated carrier material FT, can be involved in the chemical reaction of the compound B to the reaction product B 'in various ways.
  • the involvement of compound A-F can either
  • the catalyst A-F is by definition not used due to its catalyst properties in the course of the chemical reaction. It is therefore not absolutely necessary for catalyst A-F to be used in stoichiometric amounts with respect to compound B. In this case, the catalyst A-F is preferably used in a molar deficit relative to the compound B.
  • compound B can be reacted with a compound C in the chemical reaction so that compound BC is formed by linking compound B to compound C with catalysis by the adsorbed catalyst A-F:
  • the support material FT with the catalyst AF immobilized thereon by adsorption can again be used as the catalyst in the form of the adduct (AF) :( FT) a chemical reaction.
  • the adduct (A-F) :( FT) is first worked up (e.g. by rinsing the carrier material with a suitable solvent) before it is reused.
  • catalytic hydrogenations e.g. hydrogenation under catalysis by chelated rhodium
  • catalyzed oxidations e.g. S? A / ess epoxidations or epoxidations with Salen complexes according to Jacobsen
  • transition metal-catalyzed CC linkages Sr / V / e -Coupling, St / to / ⁇ coupling, So / 7o ⁇ ; as / 7 / ra coupling
  • catalyzed metathesis reactions reactions with catalysis by immobilized enzymes, etc.
  • the present invention relates to a process for carrying out a catalyzed chemical reaction of a compound B under catalysis by a catalyst AF, the catalyst AF containing a radical A and a fluorinated side chain F, and the catalyst AF on a fluorinated support material FT as Adduct (AF) :( FT) is adsorbed, the adduct (AF) .- (FT) being suspended in a suitable solvent containing compound B, whereby compound B is catalysed by the adsorbed catalyst AF to form the reaction product B 'reacts.
  • the catalyst AF is a metal complex in which the metal is preferably a transition metal, preferably an element of atomic numbers 40-48, in particular palladium.
  • the catalyst AF is one of the three compounds 1a-c, which are preferably adsorbed on FRPSG:
  • catalysts are suitable, for example, for the catalysis of the Suzu / c / ' reaction or the Sonogas / i / ra reaction.
  • the catalysts 1a-c can also be referred to as "pre-catalysts".
  • the term “catalyst” also includes “pre-catalysts”.
  • the reaction partner A-F is reacted with the compound B in the chemical reaction and thus consumed.
  • a stoichiometric amount of the reactant A-F based on the compound B is required.
  • the compound B is preferably added in molar excess in order to shift the yield of the reaction of the reactant A-F to the highest possible values.
  • the chemical reaction of the reactant A-F and the compound B can give rise to a new compound AB-F.
  • This compound AB-F formed by the reaction preferably contains a radical AB, which has arisen from the linkage of the radical A of the reactant A-F with the compound B, and a fluorinated side chain F, which originates from the reactant A-F. Because of the adsorption of the fluorinated side chain F on the fluorinated carrier material, the compound AB-F formed by the reaction is also adsorbed on the solid phase and thus immobilized.
  • the chemical reaction results from the adduct (A-F) :( FT) into the adduct (AB-F) :( FT):
  • the compound AB-F corresponds to the reaction product B '
  • Examples of this type of reaction are basically all chemical reactions in which a covalent bond is formed between two reaction partners (addition reactions, condensation reactions). It is preferably a condensation reaction in which water or hydrogen chloride are eliminated.
  • FIG. 1 of the description in which three reactions of this type are shown: formation of the chloroformate 4, reaction with the anthranilic acid derivative to form the carbamates 5a-d and formation of the amides 6a-p by adding the primary amines.
  • reaction of the reactant AF and the compound B can also deliberately split off the fluorinated side chain F from the reaction partner AF, so that the reaction between the reactant AF and the compound B produces a compound AB and the side chain F in a separated form remains adsorbed on the fluorinated carrier material.
  • the compounds AB and F correspond to the reaction product B ", the compound F remaining adsorbed and immobilized on the fluorinated carrier material FT.
  • the compound AB-F or F adsorbed on the fluorinated carrier material FT after the chemical reaction has ended can be separated off from the solvent (for example by filtration).
  • the adsorbed compound AB-F can also be cleaved from the fluorinated carrier material FT by an intramolecular cyclization with cleavage of the fluorinated side chain F.
  • reaction sequence depicted in FIG. 1 can be represented schematically as follows: BCD NEt 3
  • compound B is the diphosgene and compound BA-F is chloroformate 4; Compound C the anthranilic acid derivative and Compound CBA-F the carbamate 5a-d; Compound D the primary amine and Compound DCBA-F the amide 6a-p; Finally, compound DCB is the quinazoline-2,4-dione 7a-p, which is generated by the intramolecular cyclization induced with NEt 3 .
  • the present invention relates to a method for carrying out a chemical reaction between a compound B and a reaction partner AF, the reaction partner AF containing a radical A and a fluorinated side chain F, and the reaction partner AF on a fluorinated carrier material FT as an adduct ( AF) :( FT) is adsorbed, the adduct (AF) :( FT) being suspended in a suitable solvent which contains the compound B, as a result of which the compound B reacts with the adsorbed reaction partner AF to give the reaction product B '.
  • the reaction of the reactant AF and the compound B selectively cleaves the bond of the fluorinated side chain F to the radical A, so that the reaction between the reactant AF and the compound B means that it is no longer adsorbed on the fluorinated carrier material FT Connection AB is formed and the side chain F remains adsorbed on the fluorinated carrier material in a separated form.
  • the adsorbed reaction partner AF is first reacted sequentially with various compounds, the intermediates which are initially also immobilized on the fluorinated carrier material FT via the fluorinated side chain F of the reaction partner AF.
  • the covalent bond between the fluorinated side chain F and the sequentially formed reaction product is selectively split, whereby the sequentially formed reaction product is detached from the fluorinated carrier material FT.
  • This sequential process can preferably be used for the synthesis of heterocyclic compounds.
  • the compound A-F contains a structure of the general formula IV
  • the compound A-F is a reagent A-F, which is consumed in the reaction of the compound B to the reaction product B ', the chemical reaction of the compound B with the reagent A-F results in a new compound B *.
  • the reagent A-F is converted into the used form by the chemical reaction, shown below as reagent A * -F.
  • reaction product B corresponds to the chemical reaction of the compound B * and the used reagent A * -F. Since the compound B * is in the solvent, the spent reagent A * -F in the form of the adduct (A * -F) :( FT) on the fluorinated carrier material FT, both reaction products can be separated from one another by decanting or filtration.
  • the compound AF is either a catalyst AF or a reaction partner AF.
  • One aspect of the invention relates to a fluorinated carrier material FT, which structural elements of one of the two following formulas
  • Such a fluorinated carrier material FT or such an adduct (A-F): FT) can be used particularly advantageously in the process according to the invention.
  • FIG. 1 shows a reaction sequence for the synthesis of quinazoline-2,4-diones.
  • This reaction sequence is a reaction sequence according to the invention in which the intermediates are adsorbed on fluorinated carrier material (FRPSG).
  • FRPSG fluorinated carrier material
  • the three palladium complexes 1a-c were synthesized as compounds A-F in accordance with a known synthesis instruction (cf. S. Schneider et al., Angew. Chem. 2000, 1 12, 4293- 4296).
  • FRPSG from Example 1 was added to a solution of the respective complex 1 a-c in diethyl ether or in a diethyl ether-hexafluorobenzene mixture. The solvent was evaporated in vacuo. The immobilized catalysts were in the form of an air-stable, free-flowing powder.
  • a 50 ml Schlenk vessel was loaded with 100 mg pre-catalyst and filled with FRPSG and evacuated three times and filled with argon.
  • Stock solutions of aryl halide 0.3 M in dimethoxyethane (DME), 1.0 ml, 0.3 mmol
  • boronic acid (0.33 M in DME [methanol was used instead with 4-methoxyphenylboronic acid]
  • 1.0 ml, 0.33 mmol 1.0 ml, 0.33 mmol
  • Na 2 CO 3 (2M in water, 1.0 ml, 2.0 mmol
  • the FRPSG was washed with DME (twice with 2 ml each), water (twice with 2 ml each) and DME (twice with 2 ml each).
  • the combined liquid phases were diluted with water (40 ml) and brine (20 ml) and three times with 20 ml of tert. Butyl methyl ether extracted.
  • the combined extracts were concentrated in vacuo, the residue was taken up in 2 ml of diethyl ether, added to neutral aluminum oxide (3 ml, activity 2-3) and eluted with diethyl ether (approx. 14 ml). Evaporation of the solvent provided the coupling product.
  • the immobilized catalyst was used as such for further experiments.
  • the catalyst 1 a was tested for its catalytic activity in the Sonogas ⁇ / ra coupling of phenylacetylene and para-nitrobromobenzene:
  • the method according to the invention was used to synthesize a library of quinazoline-2,4-diones.
  • benzyl alcohol was linked to a fluorinated side chain (see DP Curran et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 6714; S. Kainz et al., Synthesis 1998, 1425) and to FRPSG through fluorine-fluorine interactions adsorbed.
  • FIG. 1 A general overview of the synthesis is shown in FIG. 1.
  • the chloroformate 4 was divided into 4 equal parts and each part was reacted with a different anthranilic acid derivative in the presence of the Hunig base to form the carbamates 5a-d.
  • Each of these carbamates 5a-d was in turn also divided into 4 equal parts and each of these parts was reacted with one of 4 primary amines with TBTU as the coupling reagent, whereby the amides 6a-p were formed (see R. Knorr et al., Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927).
  • the Cyclization of the amides was induced with NEt 3 and led to the desired end compounds 7a-p.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Durchführung einer chemischen Reaktion einer Verbindung B unter Beteiligung einer Verbindung A-F, wobei die Verbindung A-F an einem fluorierten Trägermaterial FT über Fluor-Fluor-Wechselwirkungen unter Bildung eines Adduktes (A-F):(FT) adsorbiert ist, dadurch gekenn-zeichnet, dass das Addukt (A-F):(FT) in einem geeigneten Lösungsmittel, welches die Verbindung B enthält, suspendiert wird, wordurch die Verbindung B unter Beteiligung der adsorbierten Verbindung A-F zu dem Reaktionsprodukt B' reagiert.

Description

Verfahren zur Durchführung chemischer Reaktionen unter Beteiligung von an fluorierten Trägermaterialien über Fluor-Fluor-Wechselwirkungen adsorbierten Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Durchführung chemischer Reaktionen, bei denen eine an der Reaktion beteiligte Verbindung an einem fluorierten Trägermaterial über Fluor-Fluor-Wechselwirkungen adsorbiert ist.
Die chemische Synthese an festen Trägermaterialien (Festphasensynthese) hat Einzug in viele Laboratorien gehalten. Die Vorteile der Verwendung von an festen Trägermaterialien immobilisierten Substanzen bestehen u.a. darin, dass die Abtrennung der Reaktionsprodukte von den nicht umgesetzten Edukten, den Nebenprodukten und vom Lösungsmittel vereinfacht wird: die an dem festen Trägermaterial immobilisierten Substanzen können im Regelfall durch Filtration oder Abdekantieren des Lösungsmittels und den darin gelösten Substanzen abgetrennt werden. Verbindungen, welche während der Reaktion in gelöster Form zugegeben worden sind, können durch Spülen des Trägermaterials mit Lösungsmittel entfernt werden. Eine chromatographische Trennung der Reaktionsprodukte von den Nebenprodukten und den nicht umgesetzten Edukten erübrigt sich häufig. Die vergleichsweise einfach durchzuführende Abtrennung der festphasengebundenen Substanzen von den im Lösungsmittel gelösten Substanzen macht man sich auch bei der Automatisierung von chemischen Reaktionen zunutze. Die überwiegende Anzahl von Verfahren zur kombinatorischen Synthese bedient sich fester Trägermaterialien zur Immobilisierung der an der Reaktion beteiligten Verbindungen. Die Syntheseroboter, welche für diese automatisierte, massiv parallele Reaktionsführung entwickelt wurden, haben häufig gemein, dass sie über zwei automatisierte Funktionen verfügen: Pipettieren von Flüssigkeiten und Absaugen von Flüssigkeiten. Die Syntheseroboter verfügen häufig über eine größere Zahl von Reaktionskompartimenten, in welche vor der Reaktion eine definierte Menge an festem Trägermaterial eingebracht wird. Die Reaktionskompartimente werden von einem Pipettierarm einzeln gezielt angesteuert und es werden definierte Mengen an reinem Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel gelösten Substanzen zugegeben, wodurch chemische Reaktionen an dem festen Trägermaterial eingeleitet werden können. Nach Beendigung der chemischen Reaktion werden die Lösungsmittel mit den darin gelösten Verbindungen über ein Diaphragma abgesaugt, welches verhindert, dass das feste Trägermaterial das Reaktionskompartiment verlässt.
Bezüglich der Einzelheiten der kombinatorischen Synthese und der organischen Synthese an festen Trägermaterialien kann beispielsweise auf W. Bannwarth, E. Felder, Combinatorial Chemistry, Wiley-VCH Verlag, 2000 und F. Z. Dörwald, Organic Synthesis on Solid Phase, Wiley-VCH Verlag, 2002 verwiesen werden.
Die Immobilisierung der Substanzen an dem festen Trägermaterial erfolgt in der Regel über kovalente Bindungen. Beispiele sind in großer Vielzahl im Stand der Technik bekannt. Beispielsweise offenbart EP 857 180 Metallkomplexe, welche an aluminium- oder siliciumhaltigen Trägern immobilisiert werden können.
Kommerziell sind unterschiedliche Festphasen erhältlich, welche auf ihrer Oberfläche mit funktionellen Gruppen ausgestattet sind, die zur kovalenten Verknüpfung mit den zu immobilisierenden Verbindungen geeignet sind. Beispielsweise sind Glaspartikel (controiled pore glass, CPG) im Handel erhältlich, welche mit Aminopropylgruppen versehen sind. Die Aminogruppen können dazu verwendet werden, um geeignete Verbindungen, wie z.B. Carbonsäuren, über Amidbindungen an den Glaspartikeln zu immobilisieren. Die kovalente Verknüpfung zwischen den festen Trägermaterialien (Festphasen) und den zu immobilisierenden Verbindungen muss die Bedingung erfüllen, dass die chemische Bindung, welche im Schritt der Immobilisierung zwischen Festphase und zu immobilisierendem Molekül gebildet wird, unter den Reaktionsbedingungen der nachfolgenden Reaktionen, welche die an der Festphase immobilisierte Verbindung eingehen soll, stabil ist, damit keine frühzeitige Abspaltung der Verbindung von der Festphase erfolgt. Andererseits sollte die chemische Bindung zwischen festem Trägermaterial und zu immobilisierendem Molekül auch so geartet sein, dass sie nach Beendigung der Gesamtsynthese wieder selektiv gespalten werden kann, damit das Reaktionsprodukt, welches zunächst noch an dem festen Trägermaterial immobilisiert ist, wieder davon abgelöst werden kann, insbesondere wenn man nicht an immobilisierten Endprodukten, sondern an freien, löslichen Verbindungen interessiert ist.
Bei den bekannten Verfahren zu kovalenten Immobilisierung von Verbindungen an festen Trägermaterialien ist für jede funktionelle Gruppe, über welche die kovalente Verknüpfung des zu immobilisierenden Moleküls an der Festphase erfolgen soll, ein spezifischer Linker (Spaceή erforderlich. Eine universell einsetzbare Methode ist bisher unbekannt.
Die Immobilisierung von Verbindungen an festen Trägermaterialien über kovalente Bindungen hat gewisse Nachteile. Immobilisiert man beispielsweise eine Verbindung, welche eine Carbonsäurefunktion enthält, an den Aminogruppen der oben erwähnten Aminopropyl- modifizierten Festphase, so bilden sich zwischen der Verbindung und der Festphase Amidbindungen aus, über welche die Verbindung an der Festphase kovalent gebunden wird. Angenommen, die Ausbeute der Immobilisierungsreaktion beträgt 95%, so sind 5% der Aminogruppen der Festphase nach der Immobilisierung der Verbindung noch frei und stehen für weitere Reaktionen zur Verfügung. Die übrigen 95% der Aminogruppen der Festphase sind hingegen über Amidbindungen mit der immobilisierten Verbindung belegt. Soll nun mit der immobilisierten Verbindung an der Festphase eine weitere chemische Umsetzung durchgeführt werden, so tritt häufig das Problem auf, dass die 5% der noch freien Aminogruppen der Festphase bei der weiteren chemischen Umsetzung stören würden. Daher bedient man sich in einem solchen Fall vor der Durchführung der weiteren chemischen Umsetzung der Blockierung (Capping) der noch freien 5% der Aminogruppen mit einer vergleichsweise reaktiven Verbindung, in diesem Beispiel etwa mit Acetanhydrid, um die noch freien Aminogruppen durch Acetylierung zu passivieren. Auch die nicht-kovalente Verknüpfung von Verbindungen an einem festen Trägermaterial ist im Stand der Technik bekannt. Katalysatoren wurden durch Adsorption an Silicagel bzw. an reverseα'-pΛase-Silicagel immobilisiert (vgl. C. Bianchini et al., J. Am. Chem. Soc. 1999, 121 , 5961-5971 ; J.P. Arhancet et al., Nature 1989, 339, 454-455; M.E. Davis, Chemtech. 1992, 498-502; M.S. Anson et al., Tetrahedron Lett. 1999, 40, 7147-7150). In bestimmten Fällen kann sich die Festphase günstig auf die Stabilität der daran immobilisierten Verbindung auswirken (vgl. z.B. D. Seebach et al., Helv. Chim. Acta 2002, 85, 913-926).
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein vorteilhaftes Verfahren zur Verfügung zu stellen, welches die Durchführung einer chemischen Reaktion unter Beteiligung einer an einem festen Trägermaterial immobilisierten Verbindung ermöglicht. Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, fluorierte Trägermaterialien zur Verfügung zu stellen, welche sich für die Verwendung in dem erfindungsgemäßen Verfahren eignen.
Diese Aufgabe wird durch den Gegenstand der Patentansprüche gelöst.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Durchführung einer chemischen Reaktion einer Verbindung B unter Beteiligung einer Verbindung A-F, wobei die Verbindung A-F an einem fluorierten Trägermaterial FT über Fluor-Fluor-Wechselwirkungen als Addukt adsorbiert ist.
Das Addukt eignet sich beispielsweise zur Verwendung in der kombinatorischen Festphasensynthese. Die Verwendung von Verbindungen, welche über Fluor-Fluor- Wechselwirkungen an fluorierte Trägermaterialien adsorbiert sind, ist zur Durchführung chemischer Reaktionen im Stand der Technik unbekannt.
Es ist im Stand der Technik bekannt, dass fluorierte Verbindungen einzigartige Eigenschaften aufweisen, in denen sie sich von den nicht-fluorierten Verbindungen unterscheiden: Fluoratome besitzen eine besondere Affinität zueinander, sind hingegen aber weder in ausgeprägter Weise lipophil noch hydrophil. Verbindungen, welche mehrere Fluoratome aufweisen, sind daher meist weder besonders gut in Wasser noch in organischen Lösungsmitteln löslich. Diese Eigenschaften macht man sich bei der sog. "Fluor-Zweiphasen-Katalyse" (fluorous biphase catalysis (FBC)) zunutze. Dieses Verfahren beruht auf der beschränkten (temperaturabhängigen) Mischbarkeit von bestimmten organischen nicht-fluorierten Lösungsmitteln mit perfluorierten Lösungsmitteln.
Bei einer Variante der Fluor-Zweiphasen-Katalyse sind das perfluorierte und das nicht- fluorierte Lösungsmittel bei geringeren Temperaturen nicht mischbar und bilden ein Zweiphasensystem. Wird dieses Zweiphasensystem jedoch erwärmt, so nimmt die gegenseitige Löslichkeit zu, wodurch die Reaktion vonstatten gehen kann.
Das Konzept der Fluor-Zweiphasen-Katalyse beruht darauf, dass man eine an einer chemischen Reaktion beteiligte Verbindung (Katalysator, Reaktionspartner oder Reagens) mit einer fluorierten Seitenkette modifiziert. Die übrigen an der Reaktion beteiligten Verbindungen enthalten nach Möglichkeit keine oder nur wenige Fluoratome. Die fluorierte Seitenkette der Verbindung verleiht dieser die Eigenschaft, dass sich die Verbindung mit der fluorierten Seitenkette im wesentlichen in dem perfluorierten Lösungsmittel löst, nicht jedoch (oder zumindest deutlich schlechter) in dem nicht-fluorierten Lösungsmittel. Liegen die beiden Lösungsmittel bei geringerer Temperatur in Form von zwei Phasen vor, so befindet sich daher die Verbindung mit der fluorierten Seitenkette überwiegend in der Phase, welche durch das perfluorierte Lösungsmittel gebildet wird. Wird das Gemisch erwärmt, so kann die Phasengrenze verschwinden und eine homogene Lösung vorliegen. In dieser homogenen Lösung kann nun die Verbindung mit der fluorierten Seitenkette eine chemische Reaktion eingehen (oder je nach Art der Verbindung die Reaktion einer anderen Verbindung katalysieren). Wird nach Beendigung der chemischen Reaktion das Lösungsmittelgemisch wieder abgekühlt, so bilden sich erneut zwei Phasen aus und die Verbindung mit der fluorierten Seitenkette diffundiert als einzige der an der Reaktion beteiligten Substanzen in die Phase des perfluorierten Lösungsmittels. Eine Abtrennung kann nun auf einfache Weise erfolgen, beispielsweise durch Trennung der beiden Lösungsmittelphasen in einem Scheidetrichter.
Bei einer anderen Variante der Fluor-Zweiphasen-Katalyse wird die chemische Reaktion in einem Lösungsmittelsystem durchgeführt, welches sowohl fluorierte als auch nicht-fluorierte Verbindungen löst. Diese Verbindungen können nun in homogener Lösung miteinander reagieren. Die Phasentrennung wird im Anschluss an die Reaktion nicht wie bei der oben beschriebenen Variante durch Abkühlen, sondern durch Zugabe eines Co-Solvens induziert. Verschiedene fluorierte Moleküle sind im Stand der Technik bekannt, welche sich als Seitenkette für die Modifizierung von Verbindungen eignen, die in der Fluor-Zweiphasen- Katalyse eingesetzt werden. Auch wurden besonders geeignete Lösungsmittel und Lösungsmittelgemische für die Verwendung in der Fluor-Zweiphasen-Katalyse entwickelt. Das Konzept ist für verschiedene chemische Reaktionen in homogener Lösung und die anschließende Trennung über ein flüssig-flüssig-Zweiphasensystems geeignet.
Es kann beispielsweise auf die Druckschriften WO98/00376, WO00/33956, WO01/85675, US 5,777,121 , US 5,859,247, US 5,981 ,422 und US 6,156,896 verwiesen werden.
Auch die folgenden Publikationen können in diesem Zusammenhang genannt werden: I.T. Horvath et al., Science 1994, 266, 72-75; E. de Wolf et al., Chem. Soc. Rev. 1999, 28, 37- 41 ; B. Cornils, Angew. Chem. 1997, 109, 2147-2149; A. Endres et al., Chem. Unserer Zeit 2000, 34, 382-393; R.H. Fish, Chem. Eur. J. 1999, 5, 1677-1680; I.T. Horvath, Acc. Chem. Res. 1998, 31 , 641-650; I.T. Horvath et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 3133-3143; J.J.J. Juliette et al., Angew. Chem. 1997, 109, 1682-1684; J.J.J. Juliette et al., J. Am. Chem. Soc. 1999, 121 , 2696-2704; I. Klement et al., Angew. Chem. 1997, 109, 1605-1607; J.-M. Vincent, Angew. Chem. 1997, 109, 2438-2440; G.Pozzi et al., Eur. J. Org. Chem. 1999, 1947-1955; G. Pozzi et al., Chem. Comm. 1998, 877-878; B. Betzemeier et al., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 6667-6670; B. Betzemeier et al., Synlett 1999, 489-491 ; A. Endres et al., Tetrahedron Lett. 1999, 40, 6365-6368; R. King et al., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 9439- 9442; B. Betzemeier et al., Angew. Chem. 1997, 109, 2736-2738; J. Moineau et al., Tetrahedron Lett. 1999, 40, 7583-7686; S. Schneider et al., Angew. Chem. 2000, 1 12, 4293- 4296; S. Schneider et al., Helv. Chim. Acta 2001 , 84, 735-742.
Die besonderen Eigenschaften der Fluoratome macht man sich auch bei der Chromatographie zunutze. Modifiziert man beispielsweise die stationäre Phase einer Chromatographiesäule mit fluorierten Seitenketten an deren Oberfläche, so werden Moleküle, welche ihrerseits ebenfalls fluorierte Seitenketten enthalten, im Gegensatz zu nicht-fluorierten Molekülen retardiert. Über die Wahl verschiedener fluorierter Seitenketten für verschiedene Moleküle gelingt eine chromatographische Trennung auf der stationären Phase. In diesem Zusammenhang kann auf die Druckschrift WO01/61332 verwiesen werden. Geeignete, bereits an ihrer Oberfläche fluorierte Silicagel Festphasen sind im Handel erhältlich. Man bezeichnet sie auch als "fluorierte reversed phase Silicagele (FRPSG)".
Die zur Chromatographie geeigneten, kommerziell erhältlichen FRPSG-Festphasen Fluofix(R) der Fa. Neos, Fluophase(R) der Fa. Keystone und das FRPSG nach Curran et al. (vgl. Tetrahedron 2001 , 57, 5243-5253 und Syniett 2001 , 1488-96) enthalten folgende chemische Strukturen:
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Fluofix (Neos) Fluophase (Keystone) nach Curran et al.
Das Verfahren der Fluor-Zweiphasen-Katalyse für die Durchführung chemischer Reaktionen und die anschließende Trennung der Reaktionsprodukte hat den Nachteil, dass es die Verwendung (per)fluorierter Lösungsmittel erfordert, welche nicht nur kostenintensiv, sondern auch sehr resistent sind und zum Treibhauseffekt beitragen können. Darüber hinaus sind nur ganz bestimmte organische Lösungsmittel zur Bildung eines Einphasensystems mit (per)fluorierten Lösungsmitteln geeignet (z.B. CCI , Diethylether und THF). Die überwiegende Zahl der klassischen organischen Lösungsmittel bildet jedoch selbst bei hohen Temperaturen mit (per)fluorierten Lösungsmitteln kein Einphasensystem aus. Die Fluor-Zweiphasen-Katalyse kann daher häufig nicht für Reaktionen eingesetzt werden, welche hohe Ansprüche an das verwendete Lösungsmittel stellen.
Bezüglich der automatisierten Synthese eignet sich die Fluor-Zweiphasen-Katalyse nur bedingt, da die meisten Syntheseroboter auf die Festphasensynthese und damit die Trennung der an der chemischen Reaktion beteiligten Verbindungen über eine feste und eine flüssige Phase mit Hilfe eines Diaphragmas ausgerichtet sind. Die Abtrennung einer Lösungsmittelphase von einer anderen Lösungsmittelphase, wie sie bei der Fluor- Zweiphasen-Katalyse notwendig ist, erfordert einen ungleich höheren apparativen Aufwand, da entweder ein genau berechnetes Volumen, welches der Phase des einen Lösungsmittels im Zweiphasensystem entspricht, aus dem Reaktionskompartiment entnommen werden muss, oder aber die Phasengrenze über ein geeignetes System (z.B. optische Meniskusdetektion, Leitfähigkeitsmessung, etc.) detektiert werden muss, damit eine quantitative Trennung der beiden flüssigen Phasen erfolgen kann. Die meisten kommerziell erhältlichen Syntheseroboter sind hierzu nicht in der Lage. Ferner erfordert das Erwärmen/Abkühlen des Lösungsmittelsystems bzw. die Zugabe eines Co-Solvens, um die Phasentrennung zu induzieren, weitere Verfahrensschritte, welche die Gesamtsynthese umständlich machen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Durchführung einer chemischen Reaktion einer Verbindung B unter Beteiligung einer Verbindung A-F, wobei die Verbindung A-F an einem Trägermaterial FT über Fluor-Fluor-Wechselwirkungen unter Bildung eines Adduktes (A-F):(FT) adsorbiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass das Addukt (A-F):(FT) in einem geeigneten Lösungsmittel, welches die Verbindung B enthält, suspendiert wird, wodurch die Verbindung B unter Beteiligung der adsorbierten Verbindung A-F zu dem Reaktionsprodukt B' reagiert.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung A-F, welche über Fluor-Fluor-Wechselwirkungen an einem fluorierten Trägermaterial FT adsorbiert ist, zur Durchführung einer chemischen Reaktion.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Verbindung A-F einen Rest A und eine fluorierte Seitenkette F.
Es wurde überraschend gefunden, dass bei geeigneter Auswahl der Verbindung A-F und des fluorierten Trägermaterials FT die Adsorption der Verbindung A-F an dem fluorierten Trägermaterial FT im Addukt (A-F):(FT) so stark ist, dass derartige Addukte in der heterogenen Festphasensynthese eingesetzt werden können. Die Wechselwirkung der Oberfläche des fluorierten Trägermaterials FT mit der Verbindung A-F ist so ausgeprägt, dass die entsprechenden Addukte unter den Reaktionsbedingungen der chemischen Reaktion stabil sind. Auf diese Weise gelingt eine nicht-kovalente Immobilisierung von Katalysatoren, Reaktionspartnern und Reagenzien an festen Trägermaterialien, welche Vorteile gegenüber den im Stand der Technik bekannten Verfahren aufweist. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das erfindungsgemäße Verfahren den Schritt des Zusammenbringens der Verbindung A-F mit dem fluorierten Trägermaterial FT, wodurch die Verbindung A-F an dem fluorierten Trägermaterial FT adsorbiert wird.
Bei der vorliegenden Erfindung wird die fluorierte Oberfläche, an welcher die Adsorption der Verbindung A-F stattfindet, durch ein fluoriertes Trägermaterial FT bereitgestellt. Hinsichtlich der Adsorption kann daher die Verbindung A-F als "Adsorbat", das fluorierte Trägermaterial FT als "Adsorptionsmittel" bezeichnet werden. Adsorbat und Adsorptionsmittel ergeben das Addukt (A-F):(FT). Die Fluor-Fluor-Wechselwirkung ist bei dieser Schreibweise durch den Doppelpunkt zwischen den beiden Buchstaben F angedeutet. In analoger Weise werden in der vorliegenden Beschreibung die Verbindungen AB-F, AB*-F etc., welche jeweils an einem fluorierten Trägermaterial adsorbiert sind, als Addukte (AB-F):(FT), (AB*-F):(FT), etc. bezeichnet.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat den Vorteil, dass auf die Verwendung fluorierter und perfluorierter Lösungsmittel verzichtet werden kann. Die Verbindungen A-F können in hohen Ausbeuten an die fluorierten Trägermaterialien FT adsorbiert werden, ohne dass dabei eine kovalente Bindung gebildet wird. Capp/ng-Schritte etwaiger, nicht abreagierter funktioneller Gruppen an der Oberfläche des fluorierten Trägermaterials FT entfallen daher. Die chemische Natur der Fluor-Fluor-Wechselwirkung, welche für die Adsorption der Verbindungen A-F an dem fluorierten Trägermaterial FT verantwortlich sind, ist gegenüber den meisten chemischen Reaktionen inert (während die herkömmlich verwendeten kovalenten Linker chemisch nicht inert sind), so dass nach Beendigung der chemischen Reaktionen unter Beteiligung der adsorbierten Verbindungen A-F diese nicht aus ihren Addukten (A-F):(FT) herausgelöst und damit vom fluorierten Trägermaterial FT abgelöst werden. Dies ist insbesondere auch für die Synthese von Substanzen wichtig, welche in biologischen Screen/'/ig-Verfahren auf ihre Aktivität getestet werden sollen. Ist die adsorbierte Verbindung A-F beispielsweise ein Katalysator, welcher Übergangsmetalle enthält, so sollte möglichst wenig des Übergansmetalls in das Reaktionsprodukt B' gelangen, da dieses Übergangsmetall bei enzymatischen Tests stören könnte.
Wegen der Universalität der erfindungsgemäßen Bindung (Adsorption) der Verbindung A-F an das fluorierte Trägermaterial FT sind keine spezifischen Linker (Spacer) erforderlich, welche an eine funktionelle Gruppe angepasst sein müssen, damit eine kovalente Immobilisierung erfolgen kann.
Femer vereint das erfindungsgemäße Verfahren die meisten Vorteile, wie sie von der Festphasensynthese mit kovalent gebundenen Verbindungen bekannt sind. Die Ausbeuten der chemischen Reaktionen unter den heterogenen Reaktionsbedingungen an der Festphase sind dabei vergleichbar mit den Ausbeuten der analogen, jedoch in homogener Lösung durchgeführten Reaktionen.
Als fluoriertes Trägermaterial FT sind erfindungsgemäß eine Vielzahl von festen (gegebenenfalls modifizierten) Trägermaterialien geeignet. Handelt es sich um feste Trägermaterialien, welche zunächst noch keine Fluoratome an der Oberfläche aufweisen, so werden diese festen Trägermaterialien durch die Einführung von Fluoratomen modifiziert. Erst durch diese Modifikation werden die nicht-fluorierten Trägermaterialien zu erfindungsgemäßen, fluorierten Trägermaterialien FT.
Als Beispiele für geeignete Trägermaterialien können Silicagele, Aluminoxide, Alumosilicate, Zeolithe, Gläser, aber auch Polysaccharide, wie z.B. modifizierte Cellulose, und Kunststoffe wie Polystyrol, Polyethylen, Polypropylen, Polytetrafluorethylen, Polyacrylnitril, Polyester, Polyamide, Polyether, Polyetheretherketone oder auch deren Mischungen und Copolymerisate genannt werden. Derartige Materialien sind kommerziell erhältlich.
Diese Trägermaterialien können erfindungsgemäß als fluorierte Trägermaterialien FT verwendet werden, wenn sie zumindest an ihrer Oberfläche Fluoratome aufweisen, welche kovalent an das Trägermaterial gebunden sind. Diese Fluoratome können bereits seit der Herstellung der fluorierten Trägermaterialien vorhanden sein oder aber erst nachträglich eingeführt werden.
Soll als fluoriertes Trägermaterial FT beispielsweise Polytetrafluorethylen (Teflon) in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, so ist das Trägermaterial bereits fluoriert.
Soll als Trägermaterial hingegen z.B. gewöhnliches, nicht-fluoriertes Silicagel verwendet werden, so muss dieses erst auf geeignete Weise an der Oberfläche fluoriert werden, damit es als fluoriertes Trägermaterial FT im Sinne der Erfindung verwendet werden kann. Eine Modifizierung von Silicagel mit Fluoratomen an der Oberfläche kann beispielsweise durch Umsetzung des Silicagels mit Molekülen des Typs
CF3-(CF2)a-(CH2)b-Si(O-(C1-C2)Alkyl)3
erfolgen, worin a = 2 bis 30 und b = 0 bis 5 ist.
Alternativ kann die Modifizierung von Silicagel mit Fluoratomen an der Oberfläche auch durch Umsetzung des Silicagels mit Molekülen des Typs
CF3-(CF2)a-(CH2)b-SiX3
erfolgen, worin a und b die gleiche Bedeutung wie oben haben und X für Halogen, bevorzugt für Chlor oder Brom steht.
Ist in den beiden oben abgebildeten Molekülen b = 0, so befindet sich folglich kein CH2- Spacer zwischen der perfluorierten Alkylkette und dem Siliciumatom.
Derartige Umsetzungen sind dem Fachmann bekannt.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das fluorierte Trägermaterial FT an seiner Oberfläche mit Substituenten der allgemeinen Formel I kovalent verknüpft:
Figure imgf000012_0001
worin c = 2 bis 30, bevorzugt 3 bis 12 und d = 0 bis 5, bevorzugt 1 bis 3 ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft in einem Aspekt Silicagele (Kieselgele), welche an ihrer Oberfläche mit bestimmten (per)fluorierten Seitenketten modifiziert sind, so dass sich diese fluorierten Trägermaterialien (FRPSG) für die Verwendung in dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Durchführung chemischer Reaktionen eignen. Es wurde überraschend gefunden, dass Silicagele (Kieselgele), welche folgende Strukturelemente an ihrer Oberfläche enthalten, besonders geeignet sind:
Figure imgf000013_0001
worin e, g und h jeweils unabhängig voneinander 0 bis 8, bevorzugt 0 bis 4, insbesondere 2 sind und f und i jeweils unabhängig voneinander 1 bis 30, bevorzugt 3 bis 12, insbesondere 6 oder 8 sind.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugte fluorierte Trägermaterialien FT sind Silicagele (Kieselgele), bei denen e, g und h jeweils 2 sind und f und i jeweils 6 sind:
Figure imgf000013_0002
Das fluorierte Trägermaterial FT kann in verschiedenen räumlichen Strukturen, beispielsweise in Form von Kügelchen, Pulvern, Körnern, Folien, Oberflächen von Gefäßen, etc. vorliegen. Auch Tentagele und Dendrimere sind geeignet.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind Partikel aus FRPSG, welche bevorzugt einen mittleren Durchmesser von 30 bis 300μm aufweisen.
Die chemische Natur der Verbindung A-F ist derart beschaffen, dass sie unter den Reaktionsbedingungen der durchzuführenden chemischen Reaktion mit ausreichender Bindungsstärke an der Oberfläche der fluorierten Festphase adsorbiert bleibt. Die Adsorption an Oberflächen lässt sich über Adsorptionsisothermen nach Langmuir oder Brunauer Emmet und Teller (BET) beschreiben. Da die Adsorption in der Regel mit steigender Temperatur abnimmt, sind für chemische Reaktionen, welche bei erhöhten Temperaturen durchgeführt werden, erhöhte Anforderungen an die Verbindung A-F gestellt, damit die adsorbierten Moleküle bei diesen Temperaturen nicht von dem fluorierten Trägermaterial FT abgelöst werden. Auch andere äußere Faktoren können die Adsorption beeinflussen.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist es, dass bei der Durchführung der chemischen Reaktion nur eine Verbindung des Typs "Verbindung A-F" an einem fluorierten Trägermaterial FT durch Adsorption immobilisiert ist. Es ist aber grundsätzlich auch möglich, dass verschiedenartige Verbindungen der Typs "Verbindung A-F" an einem fluorierten Trägermaterial FT oder jeweils an verschiedenen fluorierten Trägermaterialien FT adsorbiert sind.
Die erfindungsgemäße Eignung einer bestimmten Verbindung A-F in Kombination mit einem bestimmten fluorierten Trägermaterial FT für die Verwendung in einer bestimmten chemischen Reaktion unter den dafür erforderlichen Bedingungen kann ein Fachmann auf einfache Weise durch Routineexperimente überprüfen:
Enthält die Verbindung A-F beispielsweise Palladium, so kann dieses im Eluat z.B. durch ICP-MS quantifiziert werden. ICP-MS ist eine sehr empfindliche Methode zur Quantifizierung von Metallen (vgl. Jose A. C. Broekaert; Analytical Atomic Spectometry with Flames and Plasmas; Wiley-VCH, Weinheim 2002, S. 254-275).
Auch eine Detektion der Fluoratome der von dem fluorierten Trägermaterial abgelösten Verbindungen A-F ist beispielsweise über 9F-NMR-Spektroskopie möglich. Ähnliche Testverfahren sind dem Fachmann geläufig.
Je nach Art der adsorbierten Verbindung A-F ist dem Fachmann eine analytische Methode geläufig, mit deren Hilfe er die Eignung einer bestimmten Verbindung A-F in Kombination mit einem bestimmten fluorierten Trägermaterial FT für die Verwendung in einer bestimmten chemischen Reaktion unter den dafür erforderlichen Bedingungen testen kann.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält die Verbindung A-F einen Rest A und eine fluorierte Seitenkette F. Die Verbindung A-F kann neben dem Rest A eine einzelne oder mehrere, bevorzugt 1 , 2 oder 3 fluorierte Seitenketten F enthalten. Die Verwendung einer fluorierten Seitenkette F hat den Vorteil, dass für verschiedene chemische Umsetzungen, welche mit adsorbierten Verbindungen durchgeführt werden sollen, häufig die gleiche fluorierte Seitenkette verwendet werden kann, lediglich der Rest A muss an die Gegebenheiten der chemischen Reaktion angepasst werden.
Fluorierte Seitenkette F im Sinne der Erfindung ist jede molekulare Struktur, welche zumindest 5 Fluoratome aufweist.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist eine fluorierte Seitenkette F, welche sich von einem linearen, verzweigten oder cyclischen aliphatischen Kohlenwasserstoff ableitet, bei dem mehr als 20%, bevorzugter mehr als 50% und insbesondere mehr als 80% der Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sind.
Die fluorierte Seitenkette F enthält bevorzugt wenigstens 5 Kohlenstoffatome, bevorzugter wenigstens 12, noch bevorzugter wenigstens 17, insbesondere wenigstens 25 Kohlenstoffatome. Die fluorierte Seitenkette F enthält bevorzugt wenigstens 11 Fluoratome, bevorzugter wenigstens 25, noch bevorzugter wenigstens 35, insbesondere wenigstens 45 Fluoratome. Die fluorierte Seitenkette F kann durch 1 bis 24, bevorzugt 1 bis 5 Heteroatome, wie z.B. N, O, S und P, unterbrochen sein. Wegen des elektronenziehenden Effekts der Fluoratome kann es von Vorteil sein, wenn sich zwischen den mit Fluor substituierten Kohlenstoffatomen der Seitenkette F und dem Rest A der Verbindung A-F 1 bis 5 Methylengruppen befinden.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst die fluorierte Seitenkette F eine Struktur der allgemeinen Formel II:
c 3— cFjf- cH j- -x-
' m * ' n x 'c
worin m = 2 bis 30, bevorzugt 4 bis 12; n = 0 bis 5, bevorzugt 0 bis 2; o = 0 oder 1 und X O, S oder NH, bevorzugt O ist. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die Struktur der allgemeinen Formel II über einen Phenylring an den Rest A der Verbindung A-F gebunden.
Die fluorierte Seitenkette F kann die Struktur der allgemeinen Formel II einmal enthalten, es ist aber auch möglich, dass mehrere Strukturen der allgemeinen Formel II in der fluorierten Seitenkette F enthalten sind. Bevorzugt sind drei Strukturen der allgemeinen Formel II in der fluorierten Seitenkette F enthalten. Bevorzugt ist es, wenn die Verbindung A-F eine verzweigte fluorierte Seitenkette F enthält, bei der jede von der Verzeigung abzweigende Molekülkette eine Struktur der allgemeinen Formel II umfasst.
Die fluorierte Seitenkette F kann kovalent an den Rest A in der Verbindung A-F gebunden sein. Es sind jedoch auch ionische Bindungen oder koordinative Bindungen möglich.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die fluorierte Seitenkette F eine Struktur der allgemeinen Formel III:
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worin p = 2 bis 30, bevorzugt 4 bis 12; q = 0 bis 5, bevorzugt 0 bis 2; r = 0 oder 1 ; s = 0 oder 1 ; X = O, S oder NH, bevorzugt O; und Y = C, Si, P oder As, bevorzugt Si oder P ist.
Ist Y = C oder Si, so ist die Struktur der allgemeinen Formel III kovalent über Y an den Rest A der Verbindung A-F gebunden. Ist Y = P oder As, so ist die Struktur der allgemeinen Formel III in Form einer dativen Bindung über das freie Elektronenpaar des Atoms Y an den Rest A der Verbindung A-F gebunden.
Ist die fluorierte Seitenkette F über eine kovalente Bindung an den Rest A der Verbindung A- F gebunden, so handelt es sich bei der fluorierten Seitenkette F bevorzugt um einen Liganden der allgemeinen Formel III, worin p = 4 bis 12; q = 0 bis 2; r = 0; s = 0; und Y = Si ist. Ist die fluorierte Seitenkette F koordinativ über eine dative Bindung in der Verbindung A-F an ein Metallatom oder Metallion gebunden, so handelt es sich bei der fluorierten Seitenkette F bevorzugt um einen Liganden der allgemeinen Formel III, worin p = 4 bis 12; q = 0 bis 2; r = 0 oder 1 ; s = 1 ; X = O und Y = P ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann grundsätzlich mit beliebigen Lösungsmitteln durchgeführt werden. Geeignet sind beispielsweise nicht nur herkömmliche organische Lösungsmittel, wie Diethylether, THF, Aceton, DMF, DMSO, Methanol, Ethanol, Pentan, Pyridin und Acetonitril, sondern auch Wasser und Lösungsmittelgemische.
Die Verbindung A-F, welche an dem fluorierten Trägermaterial FT adsorbiert ist, kann auf verschiedene Weise an der chemischen Reaktion der Verbindung B zu dem Reaktionsprodukt B' beteiligt sein. Die Beteiligung der Verbindung A-F kann entweder
A) als Katalysator A-F,
B) als Reaktionspartner A-F oder
C) als Reagens A-F
erfolgen.
A). Handelt es sich bei der Verbindung A-F um einen Katalysator A-F, welcher die chemische Reaktion der Verbindung B zu dem Reaktionsprodukt B' katalysiert, so wird der Katalysator A-F definitionsgemäß wegen seiner Katalysatoreigenschaft im Zuge der chemischen Reaktion nicht verbraucht. Es ist daher nicht notwendigerweise erforderlich, dass der Katalysator A-F in stöchiometrischen Mengen in Bezug auf die Verbindung B eingesetzt wird. Bevorzugt wird in diesem Fall der Katalysator A-F im molaren Unterschuss relativ zu der Verbindung B eingesetzt.
Beispielsweise kann die Verbindung B in der chemischen Reaktion mit einer Verbindung C umgesetzt werden, so dass die Verbindung BC durch die Verknüpfung von Verbindung B mit Verbindung C unter Katalyse durch den adsorbierten Katalysator A-F gebildet wird:
(A-F):(FT) B + C •- BC In diesem Fall entspricht die Verbindung BC dem Reaktionsprodukt B'.
Nach Beendigung der chemischen Reaktion und Abtrennung des Adduktes (A-F):(FT) vom Lösungsmittel (z.B. durch Filtration) kann das Trägermaterial FT mit dem daran durch Adsorption immobilisierten Katalysator A-F in Form des Adduktes (A-F):(FT) erneut als Katalysator in einer chemischen Reaktion eingesetzt werden. Es ist aber auch möglich, dass das Addukt (A-F):(FT) zunächst aufgearbeitet wird (z.B. durch Spülen des Trägermaterials mit einem geeigneten Lösungsmittel), ehe es einer erneuten Verwendung zugeführt wird.
Als Beispiele dieses katalysierten Reaktionstyps können katalytische Hydrierungen (z.B. Hydrierungen unter Katalyse durch chelatisiertes Rhodium), katalysierte Oxidationen (z.B. S ?a /ess-Epoxidierungen oder Epoxidierungen mit Salen-Komplexen nach Jacobsen, Übergangsmetall-katalysierte C-C-Verknüpfungen (Sr/V/e-Kupplung, St/zu/α-Kupplung, So/7oα;as/7/ra-Kupplung), katalysierte Metathesereaktionen, Reaktionen unter Katalyse immobilisierter Enzyme, etc. angeführt werden. Derartige Reaktionstypen sind dem Fachmann geläufig.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Durchführung einer katalysierten chemischen Reaktion einer Verbindung B unter Katalyse durch einen Katalysator A-F, wobei der Katalysator A-F einen Rest A und eine fluorierte Seitenkette F enthält, und der Katalysator A-F an einem fluorierten Trägermaterial FT als Addukt (A-F):(FT) adsorbiert ist, wobei das Addukt (A-F).-(FT) in einem geeigneten Lösungsmittel, welches die Verbindung B enthält, suspendiert wird, wodurch die Verbindung B unter Katalyse durch den adsorbierten Katalysator A-F zu dem Reaktionsprodukt B' reagiert.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Katalysator A-F ein Metallkomplex, in welchem das Metall bevorzugt ein Übergangsmetall, vorzugsweise ein Element der Ordnungszahlen 40-48, insbesondere Palladium ist. Der Metallkomplex enthält bevorzugt einen oder mehrere Phosphanliganden der allgemeinen Formel III, worin p = 4 bis 12; q = 0 bis 2; r = 0 oder 1 ; s = 1 ; X = O und Y = P ist. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist der Katalysator A-F eine der drei Verbindungen 1a-c, welche bevorzugt an FRPSG adsorbiert sind:
Figure imgf000019_0001
Diese Katalysatoren eignen sich beispielsweise für die Katalyse der Suzu/c/'-Reaktion oder der Sonogas/i/ra-Reaktion. Im Hinblick auf diese Reaktionen kann man die Katalysatoren 1a-c auch als "Pre-Katalysatoren" bezeichnen. Erfindungsgemäß umfasst der Begriff "Katalysator" auch "Pre-Katalysatoren".
B) Handelt es sich bei der Verbindung A-F um einen Reaktionspartner A-F der Verbindung B, so wird der Reaktionspartner A-F in der chemischen Reaktion mit der Verbindung B umgesetzt und dadurch verbraucht. Für eine vollständige Umsetzung des Reaktionspartners A-F mit der Verbindung B ist daher eine stöchiometrische Menge des Reaktionspartners A-F bezogen auf die Verbindung B erforderlich. Bevorzugt wird die Verbindung B im molaren Überschuss zugegeben, um die Ausbeute der Umsetzung des Reaktionspartners A-F zu möglichst hohen Werten zu verschieben.
Dabei kann einerseits durch die chemische Reaktion des Reaktionspartners A-F und der Verbindung B eine neue Verbindung AB-F entstehen. Diese durch die Reaktion entstandene Verbindung AB-F enthält bevorzugt einen Rest AB, der aus der Verknüpfung des Restes A des Reaktionspartners A-F mit der Verbindung B hervorgegangen ist, und eine fluorierte Seitenkette F, welche aus dem Reaktionspartner A-F stammt. Wegen der Adsorption der fluorierten Seitenkette F an dem fluorierten Trägermaterial ist auch die durch die Reaktion entstandene Verbindung AB-F an der Festphase adsorbiert und somit immobilisiert. Durch die chemische Reaktion entsteht aus dem Addukt (A-F):(FT) das Addukt (AB-F):(FT):
(A-F):(FT) + B (AB-F):(FT)
In diesem Fall entspricht also die Verbindung AB-F dem Reaktionsprodukt B' Beispiele für diesen Reaktionstyp sind grundsätzlich alle chemischen Reaktionen, bei denen eine kovalente Bindung zwischen zwei Reaktionspartnern gebildet wird (Additionsreaktionen, Kondensationsreaktionen). Vorzugsweise handelt es sich um eine Kondensationsreaktion, bei welcher Wasser oder Chlorwasserstoff abgespalten werden. Es kann beispielsweise auf Figur 1 der Beschreibung verwiesen werden, in welcher drei Umsetzungen dieses Typs dargestellt sind: Bildung des Chloroformiates 4, Umsetzung mit dem Anthranilsäurederivat unter Bildung der Carbamate 5a-d und Bildung der Amide 6a-p durch Zugabe der primären Amine.
Andererseits kann jedoch auch durch die Reaktion des Reaktionspartners A-F und der Verbindung B die fluorierte Seitenkette F gezielt von dem Reaktionspartner A-F abgespalten werden, so dass durch die Reaktion zwischen dem Reaktionspartner A-F und der Verbindung B eine Verbindung AB entsteht und die Seitenkette F in abgetrennter Form an dem fluorierten Trägermaterial adsorbiert bleibt. Dadurch entsteht das Addukt (F):(FT), und die Verbindung AB ist nicht mehr an dem fluorierten Trägermaterial FT adsorbiert und immobilisiert:
(A-F):(FT) + B *• AB + (F):(FT)
In diesem Fall entsprechen also die Verbindungen AB und F dem Reaktionsprodukt B", wobei die Verbindung F an dem fluorierten Trägermaterial FT adsorbiert und immobilisiert bleibt.
In beiden Fällen kann die an dem fluorierten Trägermaterial FT nach Beendigung der chemischen Reaktion adsorbierte Verbindung AB-F bzw. F von dem Lösungsmittel abgetrennt werden (z.B. durch Filtration).
Die Abspaltung der adsorbierten Verbindung AB-F von dem fluorierten Trägermaterial FT kann auch durch eine intramolekulare Cyclisierung unter Abspaltung der fluorierten Seitenkette F erfolgen.
Die in Figur 1 abgebildete Reaktionssequenz kann schematisch wie folgt dargestellt werden: B C D NEt3
(A-F):(FT) -^— * (BA-F):(FT) ^ ■» (CBA-F):(FT) ^> - (DCBA-F)r(FT) ^> » DGB + (AF):(FT)
In dieser schematisierten Darstellung ist Verbindung B das Diphosgen und die Verbindung BA-F das Chloroformiat 4; Verbindung C das Anthranilsäurederivat und Verbindung CBA-F das Carbamat 5a-d; Verbindung D das primäre Amin und Verbindung DCBA-F das Amid 6a- p; Verbindung DCB schließlich das Chinazolin-2,4-dion 7a-p, welches durch die mit NEt3 induzierte intramolekulare Cyclisierung entsteht.
Die Erfindung betrifft bevorzugt ein Verfahren, bei dem durch die chemische Reaktion der Verbindung A-F mit der Verbindung B das Reaktionsprodukt von der fluorierten Seitenkette F abgespalten und dadurch nicht mehr an dem fluorierten Trägermaterial FT adsorbiert wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Durchführung einer chemischen Reaktion zwischen einer Verbindung B und einem Reaktionspartner A-F, wobei der Reaktionspartner A-F einen Rest A und eine fluorierte Seitenkette F enthält, und der Reaktionspartner A-F an einem fluorierten Trägermaterial FT als Addukt (A-F):(FT) adsorbiert ist, wobei das Addukt (A-F):(FT) in einem geeigneten Lösungsmittel, welches die Verbindung B enthält, suspendiert wird, wodurch die Verbindung B mit dem adsorbierten Reaktionspartner A-F zu dem Reaktionsprodukt B' reagiert.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird durch die Reaktion des Reaktionspartners A-F und der Verbindung B die Bindung der fluorierten Seitenkette F an den Rest A selektiv gespalten, so dass durch die Reaktion zwischen dem Reaktionspartner A-F und der Verbindung B eine nicht mehr an dem fluorierten Trägermaterial FT adsorbierte Verbindung AB entsteht und die Seitenkette F in abgetrennter Form an dem fluorierten Trägermaterial adsorbiert bleibt.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird der adsorbierte Reaktionspartner A-F zunächst sequentiell mit verschiedenen Verbindungen umgesetzt, wobei die entstehenden Intermediate zunächst ebenfalls an dem fluorierten Trägermaterial FT über die fluorierte Seitenkette F des Reaktionspartners A-F immobilisiert sind. Am Ende der Reaktionssequenz wird die kovalente Bindung zwischen der fluorierten Seitenkette F und dem sequentiell gebildeten Reaktionsprodukt selektiv gespalten, wodurch das sequentiell gebildete Reaktionsprodukt von dem fluorierten Trägermaterial FT abgelöst wird.
Dieses sequentielle Verfahren kann bevorzugt zur Synthese von heterocyclischen Verbindungen verwendet werden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Verbindung A-F eine Struktur der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000022_0001
worin t = 4 bis 12 und u = 0 bis 2 ist.
C) Handelt es sich bei der Verbindung A-F um ein Reagens A-F, welches bei der Reaktion der Verbindung B zum Reaktionsprodukt B' verbraucht wird, so entsteht durch die chemische Reaktion der Verbindung B mit dem Reagens A-F eine neue Verbindung B*. Das Reagens A-F geht durch die chemische Reaktion in die verbrauchte Form über, im folgenden dargestellt als Reagens A*-F.
(A-F):(FT) + B (A*-F):(FT) + B*
In diesem Fall entspricht also das Reaktionsprodukt B' der chemischen Reaktion der Verbindung B* und dem verbrauchten Reagens A*-F. Da sich die Verbindung B* im Lösungsmittel, das verbrauchte Reagens A*-F in Form des Adduktes (A*-F):(FT) an dem fluorierten Trägermaterial FT befindet, können beide Reaktionsprodukte durch Abdekantieren oder Filtration voneinander getrennt werden.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist es, dass die Verbindung A-F entweder ein Katalysator A-F oder ein Reaktionspartner A-F ist. Ein Aspekt der Erfindung betrifft ein fluoriertes Trägermaterial FT, welches Strukturelemente einer der beiden folgenden Formeln
Figure imgf000023_0001
enthält, worin e, g und h jeweils unabhängig voneinander 0 bis 8, insbesondere 2 sind und f und i jeweils unabhängig voneinander 1 bis 30, insbesondere 6 sind. In einer bevorzugten Ausführungsform liegt dieses fluorierte Trägermaterial FT als Addukt (A-F):(FT) zusammen mit einer daran adsorbierten Verbindung A-F vor. Dabei ist die Verbindung A-F bevorzugt eine der Verbindungen
Figure imgf000023_0002
Ein derartiges fluoriertes Trägermaterial FT bzw. ein derartiges Addukt (A-F):FT) kann besonders vorteilhaft in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden.
In Figur 1 ist eine Reaktionssequenz der Synthese von Chinazolin-2,4-dionen abgebildet. Bei dieser Reaktionssequenz handelt es sich um eine erfindungsgemäße Reaktionssequenz, bei welcher die Intermediate an fluoriertem Trägermaterial (FRPSG) adsorbiert sind.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen, dass das erfindungsgemäße Verfahren für sehr unterschiedliche Reaktionstypen angewendet werden kann.
Beispiel 1 :
Synthese eines fluorierten reversed phase Silicagels (FRPSG) als fluoriertes Trägermaterial
FT ausgehend von Silicagel 1.1 Die Umsetzung von makroporösem Silicagel und Triethoxyheptadecafluorooctysilan erfolgte mit Hilfe eines angepassten Standardverfahrens (vgl. M.D. Matteuci et al., J. Am. Chem. Soc. 1981 , 103, 3185-3191 ; H. Engelhardt et al., J. Liq. Chromatogr. 1987, 10, 1999- 2022). Es wurde Silicagel mit einer Partikelgröße von 30-300 μm verwendet. Die Masse des Silicagels nahm bei der Umsetzung mit dem Triethoxyheptadecafluorooctysilan um 10 Gew.- % zu, was in etwa einem Fluorgehalt von 6% entspricht.
1.2 Silica (60-200μm, Baker) wurde durch Behandlung mit konz. HCI aktiviert. Triethoxy- [2-(perfluorhexyl)-ethyl]-silan und Toluolsulfonsäure wurden zugegeben und die Mischung wurde erwärmt, um ein fluoriertes reversed phase Silicagel mit einer Fluor-Beladung von ca. 5% zu liefern.
1.3 a) In einem Schlenkkolben wurden 7.1 g (6.7 mmol) Perfluorsilan I in 30 ml absolutem THF gelöst und unter Argon 2.1 ml (10 mmol) Triethoxyvinylsilan und 560 mg (0.67 mmol) Wilkinson-Katalysator zugegeben. Die gelbe Lösung wurde 24 h bei 50°C gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel abrotiert, der Rückstand in 50 ml FC 84 aufgenommen und 3mal mit je 15 ml Methanol extrahiert. Die fluorige Phase wurde eingeengt und an fluorous reversed phase silica gel chromatographiert (CH3CN → CH3CN/Et2O (1 :1)). Als Produkt erhielt man 4.6 g (3,6 mmol; 54% d. Th) (EtO)3SiCH2CH2Si(CH2CH2C6F13)3 als leicht gelb gefärbtes Öl.
Reaktionsschema:
(EtO)3Si^ + HSi(CH2CH2C6F13)3 ^Z^ '^ " (EtO)^-^^5^0"^ ^
3 50°C / 12 h 3
Perfluorsilan I
b) Aktivierung: 50g Flash-Kieselgel (35-70 μm; 550 m2/g) wurden in 150 ml konz- HCI suspendiert und unter Schütteln 2h bei Raumtemperatur, dann 3h bei 50°C aktiviert. Danach wurde abfiltriert, mit 150 ml Methanol/Wasser 1 :1 , 150 ml Methanol, 150 ml Dichlormethan und zuletzt 150 ml Diethylether gewaschen. Es wurde am Hochvakuum getrocknet.
Reaktion: 50 g aktiviertes Kieselgel wurden in 150 ml Toluol (700 ppm Wasser) suspendiert und 35,8 g (EtO)3SiCH2CH2C6F13 (Degussa Rheinfelden: Dynasilan F 8261) [alternativ die äquimolare Menge (EtO)3SiCH2CH2Si(CH2CH2C6F13)3 aus Beispiel b)] und 1 ,4 g p- Toluolsulfonsäure zugegeben. Es wurde 12 h bei Raumtemperatur, dann 24 h bei 100°C umgesetzt. Danach wurde abfiltriert und nachgewaschen (300 ml Methanol/Wasser 1 :1 ; 300 ml Methanol; 300 ml Dichlormethan; 300 ml Diethylether). Anschließend wurde im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 73,94 g FRPSG (fluorous reversed phase silica gel).
Reaktionsschema:
Figure imgf000025_0001
c) Maskierung der restlichen OH-Funktionen (falls erwünscht): Man suspendierte das FRPSG in Trimethylsilylimidazol und schüttelte 2 h bei 60°C. Danach filtrierte man ab, wusch wie oben beschrieben und trocknete am Hochvakuum.
Beispiel 2:
Synthese der Palladiumkomplexe 1a-c
Als Verbindungen A-F wurden die drei Palladiumkomplexe 1a-c gemäß einer bekannten Synthesevorschrift synthetisiert (vgl. S. Schneider et al., Angew. Chem. 2000, 1 12, 4293- 4296).
Figure imgf000025_0002
Beispiel 3:
Immobilisierung der Palladiumkomplexe 1 a-c
FRPSG aus Beispiel 1 wurde zu einer Lösung des jeweiligen Komplexes 1 a-c in Diethylether bzw. in einer Diethylether-Hexafluorobenzol-Mischung gegeben. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Die immobilisierten Katalysatoren lagen in Form eines luftstabilen, frei-rieselfähigen Pulvers vor.
Beispiel 4:
Verwendung der adsorbierten Katalysatoren in der Suzu/c/'-Reaktion
4.1 Silicagele (FRPSG), welche zwischen 0,1 und 100 mg Komplex pro g FRPSG enthielten, wurden als Katalysatoren in der St/zu/α-Kreuzkupplung von Phenylboronsäure mit para-N itrobrombenzol eingesetzt.
Figure imgf000026_0001
Allgemeine Arbeitsvorschrift:
Ein 50ml Schlenk-Gefäß wurde mit 100mg Pre-Katalysator beladen an FRPSG befüllt und je dreimal evakuiert und mit Argon befüllt. Stammlösungen des Arylhalogenids (0,3 M in Dimethoxyethan (DME), 1 ,0 ml, 0,3 mmol), der Boronsäure (0,33 M in DME [bei 4- Methoxyphenylboronsäure wurde stattdessen Methanol verwendet], 1 ,0 ml, 0,33 mmol) und Na2CO3 (2M in Wasser, 1 ,0 ml, 2,0 mmol) wurden zugegeben. Das Schlenk-Gefäß wurde mit einem Schraubverschluss verschlossen und für 15h bei 80°C geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt, und die flüssige Phase wurde unter Argon mit einer Pipette entnommen. Das FRPSG wurde mit DME (2mal mit je 2 ml), Wasser (2mal je 2 ml) und DME (2mal mit je 2 ml) gewaschen. Die vereinten flüssigen Phasen wurden mit Wasser (40 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) verdünnt und dreimal mit je 20ml tert- Butylmethylether extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden im Vakuum eingeengt, der Rückstand wurde in 2ml Diethylether aufgenommen, auf neutrales Aluminoxid gegeben (3 ml, Aktivität 2-3) und mit Diethylether eluiert (ca. 14 ml). Evaporation des Lösungsmittels lieferte das Kupplungsprodukt. Der immobilisierte Katalysator wurde als solcher für weitere Experimente verwendet.
Die Ergebnisse, welche mit Pre-Katalysator 1a erhalten wurden, sind in folgender Tabelle zusammengestellt:
Tabelle 1 :
Figure imgf000027_0001
Bei der Suzu/α'-Reaktion wurden bei einer Beladung des FRPSG mit einer Katalysatormenge von bis zu 0,01 mol% (Experimente 1-3) quantitative Umsetzungen erreicht. Der adsorbierte Katalysator konnte wiedergewonnen werden und erneut in einer Si/zu/c/'-Reaktion eingesetzt werden. Die Ausbeuten der Reaktion bei der Wiederverwendung des Katalysators sind in Tabelle 1 in Klammern angegeben.
Mit einer Menge von 0,001 mol% Katalysator (Experiment 4) betrug die Ausbeute im ersten Durchlauf 86%, fiel im zweiten Durchlauf jedoch auf 45% ab. Dies entspricht einer kumulierten Tum-Over-Zahl (TON) von 131000.
4.2 Weitere Experimente wurden mit FRPSG, welches 10 mg Pd-Komplex pro g FRPSG enthielt, bei einer Katalysatorbeladung von 0,1 mol% durchgeführt. Die drei verschiedenen Komplexe 1a-c wurden in der Si/ztv/α'-Reaktion von para-Nitrobrombenzol mit Phenylboronsäure verwendet. Komplexe 1a und 1b enthielten einen Ethylen-Spacer, zwischen der Perfluoralkylkette und dem Phenylring, wobei sich die fluorierte Seitenkette in para- bzw. mete-Position befand. Im Komplex 1c wurde hingegen ein -O-CH2-Spacer verwendet.
Die Ergebnisse der Umsetzungen sind in Tabelle 2 zusammengestellt: Tabelle 2:
Figure imgf000028_0001
Alle drei Katalysatoren 1a-c lieferten vollständigen Umsatz und konnten ohne Einbuße an katalytischer Aktivität wiederverwendet werden.
4.3 Auch der Verlust an adsorbiertem Komplex während der Reaktion und der Waschschritte wurde bei der Sι/zu/α-Kupplung von para-Nitrobrombenzol und Phenylboronsäure untersucht. Es wurden 0,1 mol% des Komplexes 1a eingesetzt. Ein Palladiumgehalt von 5,4 ppm im organischen Rohprodukt der Reaktion wurde mit Hilfe von ICP-MS bestimmt, was einem Anteil an Palladium von 1 ,8% vom Gesamtgehalt entspricht. Der anorganische Rest bestand im wesentlichen aus Na2CO3, worin 0,2 ppm Palladium gefunden wurden. Insgesamt wurden demnach weniger als 1 ,9% des adsorbierten Katalysators von dem FRPSG gewaschen.
4.4 Der Pre-Katalysator 1 a wurde für die Umsetzung verschiedener Substrate getestet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst:
Pd-Kat. adsorbiert an FRPSG DME, 2M aq. Na2C03, 80°C, 15h
R-B(OH)2 + X-R" R1-R2
Tabelle 3:
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000029_0003
a X = l b 0.3 mol% Pre-Katalysator
0 0.1 mol% Pre-Katalysator + 0.2 mol% Phosphin
Elektronenarme Arylbromide (Experimente 1-6, 11-15) und Aryliodide (Experiment 8) lieferten allgemein gute Ausbeuten. Mit dem elektronenreichen para-Bromanisol wurde lediglich ein Umsatz von 48% erzielt (Experiment 7). Bei sehr reaktiven Substraten (Experimente 1 und 11 ) verlief die Wiederverwendung des Katalysators erfolgreich. Bei allen anderen Substraten wurde bei Wiederverwendung des Katalysators eine signifikante Abnahme der Katalysatoraktivität beobachtet, wobei die Abnahme umso größer war, desto weniger reaktiv das eingesetzte Halogenid war. Mit Thienylboronsäure wurden im ersten Lauf hohe Ausbeuten erzielt, mit dem wiedergewonnenen Katalysator wurden jedoch keine Umsätze beobachtet und nur das Arylbromid wurde zurückgewonnen (Experimente 14 und 15). Mit Cyclohexylboronsäure (Cy) wurde keine Umsetzung beobachtet (Experimente 16 und 17).
Beispiel 5:
Verwendung der adsorbierten Katalysatoren in der So/7ogas/7 ra-Reaktion
Der Katalysator 1 a wurden auf seine katalytische Aktivität in der SonogasΛ/ra-Kupplung von Phenylacetylen und para-Nitrobrombenzol getestet:
Pd-Kat. adsorbiert an FRPSG Cul, nBu2NH, DMF, 100°C, 14h
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0002
Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengestellt: Tabelle 4:
Figure imgf000030_0001
Mit 2 mol% Katalysator wurden hohe Umsätze in drei sukzessiv aufeinanderfolgenden Experimenten erzielt (Experiment 1). Mit 0,2 mol% Katalysator war die Umsetzung immer noch vollständig, der Umsatz fiel jedoch deutlich ab, wenn der Katalysator wiederverwendet wurde (Experiment 2). Mit geringerer Katalysatorbeladung waren die Umsetzungen innerhalb von 14h nicht vollständig, und das wiedergewonnene FRPSG zeigte keine katalytische Aktivität (Experimente 3 und 4).
Beispiel 6:
Das erfindungsgemäße Verfahren wurde zur Synthese einer Bibliothek von Chinazolin-2,4- dionen verwendet. Dazu wurde Benzylalkohol mit einer fluorierten Seitenkette verknüpft (vgl. D.P. Curran et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 6714; S. Kainz et al., Synthesis 1998, 1425) und an FRPSG durch Fluor-Fluor-Wechselwirkungen adsorbiert. Eine Gesamtübersicht der Synthese ist in Figur 1 dargestellt.
6.1 Der mit der fluorierten Seitenkette -Si(CH2CH2C6F13)3 verknüpfte Benzylalkohol 2 wurde an FRPSG durch Verdampfen einer Lösung von 2 (0,4 mmol) in Ether in Gegenwart von 5 g FRPSG immobilisiert und lieferte das Addukt 3. Dieses wurde als solches während der gesamten Reaktionssequenz verwendet, welche schließlich zu den gewünschten Chinazolin-2,4-dionen 7a-p führte. Für die Kupplung und Benzyloxycarbonyl-Schützung der Anthranilsäurederivate wurde das adsorbierte Intermediat 3 zunächst mit Diphosgen umgesetzt und lieferte dabei das adsorbierte Chloroformiat 4 (vgl. P.L. Wu et al., J. Chin. Chem. Soc. 2000, 47, 271). Das Chloroformiat 4 wurde in 4 gleiche Teile aufgeteilt und jeder Teil wurde mit einem anderen Anthranilsäurederivat in Gegenwart der Hünig'schen Base umgesetzt, wodurch die Carbamate 5a-d gebildet wurden. Jedes dieser Carbamate 5a-d wurde seinerseits ebenfalls in 4 gleiche Teile aufgeteilt und jeder dieser Teile wurde mit je einem von 4 primären Aminen mit TBTU als Kupplungsreagens umgesetzt, wodurch die Amide 6a-p entstanden (vgl. R. Knorr et al., Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927). Die Cyclisierung der Amide wurde mit NEt3 induziert und führte zu den gewünschten Endverbindungen 7a-p.
Nach jedem Reaktionsschritt wurden die an dem FRPSG adsorbierten Verbindungen mit einer Mischung aus AcetonitrilΛΛ/asser gespült. Nach der abschließenden Cyclisierung wurden die Produkte 7a-p nach Abtrennung von dem FRPSG in reiner Form durch Kristallisation aus der organischen Phase gewonnen. Die gesamte Reaktionssequenz wurde ohne Isolierung von Zwischenprodukten durchgeführt. Die Ausbeuten der 16 Chinazolin-2,4- dione 7a-p sind in Tabelle 5 zusammengestellt.
Die abschließende Cyclisierung führte zu einer Rückgewinnung der Verbindung 3. Dieses Material konnte in einem erneuten Reaktionscyclus eingesetzt werden. Auf diese Weise wurde Verbindung 7p in einer Ausbeute von 35% erhalten.
Tabelle 5:
Figure imgf000031_0001
6.2 Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Adsorption von p-TPS-benzylalkohol 2 an FRPSG
In einen rotierenden Kolben wurden 4.3 mmol 2 in Ether als Lösungsmittel sorgfältig mit 5 g FRPSG (40% perfluorierte Beladung) vermischt. Der Ether wurde verdampft und das erhaltene Pulver wurde dreimal mit je 20 ml wasserfreiem Acetonitril gewaschen, um Wasserspuren zu entfernen.

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Durchführung einer chemischen Reaktion einer Verbindung B unter Beteiligung einer Verbindung A-F, wobei die Verbindung A-F an einem fluorierten Trägermaterial FT über Fluor-Fluor-Wechselwirkungen unter Bildung eines Adduktes (A-F):(FT) adsorbiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass das Addukt (A-F):(FT) in einem geeigneten Lösungsmittel, welches die Verbindung B enthält, suspendiert wird, wodurch die Verbindung B unter Beteiligung der adsorbierten Verbindung A-F zu dem Reaktionsprodukt B' reagiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung A-F einen Rest A und eine fluorierte Seitenkette F enthält.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die fluorierte Seitenkette F eine Struktur der Formel
CF 3H-C ?y-CH 7n- χ-
enthält, worin m = 2 bis 30; n = 0 bis 5; o = 0 oder 1 und X = O, S oder NH ist.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die fluorierte Seitenkette F eine Struktur der Formel
Figure imgf000033_0001
ist, worin p = 2 bis 30; q = 0 bis 5; r = 0 oder 1 ; s = 0 oder 1 ; X = O, S oder NH; und Y = C, Si, P oder As ist.
5. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das fluorierte Trägermaterial FT an seiner Oberfläche kovalent gebundene Substituenten der Formel
Figure imgf000034_0001
enthält, worin c = 2 bis 30 und d = 0 bis 5 ist.
6. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung A-F ein Katalysator der chemischen Reaktion der Verbindung B zu dem Reaktionsprodukt B' ist.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung A-F einen Metallkomplex enthält.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Metallkomplex ein Übergangsmetall enthält.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung A-F eine der Verbindungen
Figure imgf000034_0002
ist.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung A-F in der chemischen Reaktion mit der Verbindung B umgesetzt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die chemische Reaktion der Verbindung A-F mit der Verbindung B eine Kondensationsreaktion unter Abspaltung von Wasser oder HCI ist.
12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11 , dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung A-F eine Struktur der Formel
Figure imgf000035_0001
enthält, worin t = 4 bis 12 und u = 0 bis 2 ist.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass durch die chemische Reaktion der Verbindung A-F mit der Verbindung B das Reaktionsprodukt von der fluorierten Seitenkette F abgespalten wird und dadurch nicht mehr an dem fluorierten Trägermaterial FT adsorbiert wird.
14. Verwendung einer Verbindung A-F, welche über Fluor-Fluor-Wechselwirkungen an einem fluorierten Trägermaterial FT adsorbiert ist, zur Durchführung einer chemischen Reaktion.
15. Fluoriertes Trägermaterial FT, dadurch gekennzeichnet, dass es Strukturelemente einer der beiden folgenden Formeln
Figure imgf000035_0002
enthält, worin e, g und h jeweils unabhängig voneinander 0 bis 8 sind und f und i jeweils unabhängig voneinander 1 bis 30 sind.
16. Addukt (A-F):(FT), umfassend ein fluoriertes Trägermaterial FT nach Anspruch 15 und eine daran adsorbierte Verbindung A-F.
17. Verwendung eines fluorierten Trägermaterials FT nach Anspruch 15 oder eines Adduktes (A-F):(FT) nach Anspruch 16 in einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13.
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