WO2004011516A1 - コレステロール低下作用を有する新規化合物 - Google Patents

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Yukio Nagasaki
Kazunori Kataoka
Takehiko Ishii
Tohru Nakamura
Yoshiko Hamamichi
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Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F293/00—Macromolecular compounds obtained by polymerisation on to a macromolecule having groups capable of inducing the formation of new polymer chains bound exclusively at one or both ends of the starting macromolecule
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
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    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
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    • C08F293/005—Macromolecular compounds obtained by polymerisation on to a macromolecule having groups capable of inducing the formation of new polymer chains bound exclusively at one or both ends of the starting macromolecule using free radical "living" or "controlled" polymerisation, e.g. using a complexing agent

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound having a cholesterol lowering / suppressing action.
  • An object of the present invention is to provide a blood cholesterol lowering agent which is easy to take. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, have found that a polymer having a cationic functional group and a polyoxyethylene chain introduced into a polymer having a main chain of polyacrylic acid or polyacrylic acid.
  • the inventors have found that the compound exhibits a cholesterol lowering effect and is water-soluble, and has completed the present invention.
  • one embodiment of the present invention is a compound represented by the following formula (I):
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent an alkyl group or an aryl group, R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group, R 4 represents an alkoxy group, and k represents an integer of 1 to 6. And m represents an integer of 5 to 500, and n represents an integer of 3 to 100. ] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another embodiment of the present invention is a cholesterol-lowering agent comprising a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • FIG. 1 is a 1 H-NMR chart of compound (A).
  • FIG. 2 is a 1 H-NMR chart of compound (B).
  • FIG. 3 is a 1 H-NMR chart of compound (C).
  • FIG. 4 is a graph showing total cholesterol in plasma in a test example. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • alkyl group in the definition of R 1 and R 2 represents a linear or branched alkyl group, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, t-butyl group, pentyl group, isopentyl group, 1-ethylpropyl group and the like.
  • R 1 and R 2 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a more preferred example is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and a particularly preferred example is a methyl group or an alkyl group. It is a tyl group.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group, preferably methyl group.
  • R 4 is an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, a more preferred example is an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, and a particularly preferred example is a methoxy group.
  • k is an integer of 1 to 6, preferably 2 or 3, and more preferably 2.
  • m and n are integers of 1 or more, preferably, m is 5 to 5000, and n is 3 to 1000. More preferably, m is from 10 to: L 000 and n is from 10 to 500.
  • the polymerization degree (m and n) of the compound of the formula (I) of the present invention can be controlled by the molar ratio of the initiator, the molar ratio of the monomer, and the reaction temperature. Revision of Nikkan Kogyo Shimbun (1986)).
  • the “pharmaceutically acceptable salt” in the present invention includes, for example, salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, butyric acid, lactic acid, malic acid, cunic acid, Salts with organic acids such as tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, p-toluenesulfonic acid and methanesulfonic acid, and salts with acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, butyric acid, lactic acid, malic acid, cunic acid
  • Salts with organic acids such as tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, p-toluenesulfonic acid and methanesulfonic acid
  • salts with acidic amino acids such as aspartic acid
  • the compound of the formula (I) of the present invention can be produced by the following reaction formula.
  • a compound represented by the formula (V) (wherein RR 2 , R 3 and k have the same meanings as described above), for example, 2-dimethylaminoethyl methacrylate is added and polymerized. Terminate the polymerization reaction with a reaction terminator (eg, acid or alcohol).
  • a reaction terminator eg, acid or alcohol
  • reaction solution is dropped into a cooled poor solvent (for example, isopropyl alcohol) to precipitate the target compound, and the precipitate is dissolved in an appropriate good solvent (for example, tetrahydrofuran) and frozen. by drying to recover, compounds of formula (I) of interest (R ⁇ R 2, R 3 , R 4, k, m and n are defined as above.) is obtained.
  • a cooled poor solvent for example, isopropyl alcohol
  • an appropriate good solvent for example, tetrahydrofuran
  • the cholesterol-lowering agent of the present invention can be formulated into a liquid, a jelly or the like by utilizing the property of dissolving the compound of the formula (I) in water. Further, the compound of the formula (I) can be formulated as a solid by mixing it with a solid preparation which is dissolved at the time of use and a common solid preparation such as a tablet or powder. No special method is required for formulation, and each formulation can be prepared by an ordinary method.
  • the cholesterol-lowering agent of the present invention can be orally administered to an adult in an amount of 0.1 to 20 g once or several times a day.
  • the dose can be appropriately increased or decreased depending on age, body weight, symptoms and the like.
  • Carriers used for the preparation of preparations for internal liquids include surfactants such as sucrose fatty acid esters, polyoxyl stearate, polyoxyethylene polyoxypropylene glycols, polyoxyethylene monofatty acid esters, and synthetic aluminum gayate.
  • Thickeners such as magnesium, magnesium gayate, magnesium carbonate, magnesium oxide, magnesium metasilicate and organic acid and inorganic acid pH adjusters such as citrate buffer and phosphate buffer Yes, as well as solubilizers, buffers, preservatives, fragrances, Dyes, sweeteners and the like can be used.
  • Carriers used in the preparation of solid preparations include carriers such as lactose, starch, sugar, mannitol, crystalline cellulose, etc., binders such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, gelatin, PVP, and carboxymethyl.
  • binders such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, gelatin, PVP, and carboxymethyl.
  • disintegrants such as cellulose calcium and low-substituted hydroxypropylcellulose, lubricating agents such as magnesium stearate, hydrogenated castor oil, and talc.
  • dissolution aids, buffers, preservatives, flavors Dyes, flavoring agents and the like can be used.
  • the cholesterol-lowering agent of the present invention may optionally contain other active ingredients in addition to the above components within a range that does not impair the effects of the present invention.
  • the protonated solution was freeze-dried, and the recovered product was subjected to Soxhlet extraction for one day using the solvent THF to remove unreacted prepolymer.
  • Soxhlet extraction the polymer remaining on the filter was dissolved in methanol, the methanol was evaporated, then dissolved in water, lyophilized, and collected.
  • reaction solvent ⁇ (THF) 10 mL of a reaction solvent ⁇ (THF) and 0.016 mL of 2-methoxyethanol as a reaction starting material were added to an eggplant flask.
  • the reaction initiator was metallized by adding an equimolar amount of potassium naphthylene to obtain an initiator.
  • 1.2 mL of ethylene oxide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days to polymerize ethylene oxide.
  • Plasma samples were fasted from the morning of the blood collection day, and after 7 hours, the abdomen was incised under ether anesthesia, and EDTA blood was collected from the inferior vena cava. The collected blood was centrifuged at 3000 rpm / 4 ° C for 5 minutes to obtain plasma. Total cholesterol in the obtained plasma was measured using a clinical test kit (Cholesterol C-II-Test II Co .: Wako Pure Chemical Industries).
  • the compound of formula (I) of the present invention exhibited an excellent blood cholesterol lowering effect by adsorbing bile acids and cholesterol and promoting excretion in feces.
  • 5 quality against water Since it has a solubility of at least%, it can be formulated into a dosage form that is easy to take, such as a liquid preparation or a gel preparation. Furthermore, there is no roughness in the mouth even when blended in a solid preparation. Therefore, it has become possible to provide a cholesterol-lowering agent that has not been conventionally taken and is easy to take.

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Description

P T/JP2003/009643
明細書 コレステロール低下作用を有する新規化合物 技術分野
本発明は、 コレステロールの低下 ·抑制作用を有する新規な化合物に関する。 背景技術
従来から、 陰イオン交換樹脂等の吸着作用を有する物質に血中のコレステロールを 低下させる作用があることが知られていた （米国特許 3 3 7 4 3 7 2号、 特開昭 6 0 一 2 0 9 5 2 3号、 特開平 2— 1 2 4 8 1 9号等） 。
そして、 これらの吸着作用を有する物質は粒子径が大きく、 水に不溶であるため、 液剤中に配合することが難しぐ通常固形剤中に配合されて提供されてきた。例えば、 コレスチラミン （米国特許 3 3 7 4 3 7 2号） では用時懸濁を要し、 かつ服用量も 1 日最高 1 2 gとかなり多めであった。 '
しかしながら、 固形剤は投与量が多くなると一般に服用し難くなるものであり、 燕 下能力が低下した高齢者にとっては苦痛を伴う場合もある。
本発明の目的は、 服用性の良い血中コレステロール低下剤を提供することである。 発明の開示
本発明者らは前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、 ポリメ夕クリル酸、 ポ リアクリル酸を主鎖とした高分子にカチオン性の官能基とポリオキシエチレン鎖を導 入した高分子化合物がコレステロール低下作用を示し、 かつ水溶性であるとの知見を 得、 本発明を完成するに到った。
すなわち、 本発明の一つの態様は、 下記式 （I )
Figure imgf000004_0001
[式中、 R 1及び R 2は同一又は異なってアルキル基又はァリル基を示し、 R 3は水素 原子又はメチル基を示し、 R 4は のアルコキシ基を示し、 kは 1〜6の整数を示 し、 mは 5〜5 0 0 0の整数を示し、 nは 3〜1 0 0 0の整数を示す。 ] で表される 化合物又はその薬学的に許容される塩である。
本発明の他の態様は、 式 （I ) で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を 有効成分として含有するコレステロ一ル低下剤である。 図面の簡単な説明
第 1図は、 化合物 （A) の1 H— NMRチヤ一トである。
第 2図は、 化合物 （B) の1 H— NMRチャートである。
第 3図は、 化合物 （C) の1 H— NMRチャートである。
第 4図は、 試験例における血漿中の総コレステロールを示すグラフである。 発明を実施するための最良の形態
本発明の式 （I ) 化合物の置換基を説明する。
R 1及び R 2の定義における 「アルキル基」 とは、 直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基 を示し、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 ィ ソブチル基、 t一プチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 1一ェチルプロピル基な どが挙げられる。
R 1及び R 2の好ましい例は、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基であり、 さらに好まし い例は、 炭素原子数 1〜3のアルキル基であり、 特に好ましい例は、 メチル基又はェ チル基である。
- R3は水素原子又はメチル基を示し、 好ましいのはメチル基である。
R4は炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基であり、 さらに好ましい例は、 炭素原子数 1〜3のアルコキシ基であり、 特に好ましい例は、 メトキシ基である。
kは 1〜6の整数であり、 好ましくは 2又は 3であり、 より好ましくは 2である。 m及び nは 1以上の整数であり、 好ましくは、 mは 5〜5000であり、 nは 3〜 1000である。 さらに好ましくは、 mは 10〜： L 000であり、 nは 10〜 500 である。 なお、 開始剤のモル比、 モノマ一のモル比、 及び反応温度によって、 本発明 の式 （I) 化合物の重合度 （m及び n) は制御可能である （鶴田禎ニ著 高分子合成 反応 新訂 日刊工業新聞社 1986年刊 参照） 。
本発明における 「薬学的に許容される塩」 とは、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、 硝酸、 リン酸などの無機酸との塩、酢酸、酪酸、乳酸、 リンゴ酸、 クェン酸、 酒石酸、 フマ一ル酸、 マレイン酸、 p—トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸などの有機酸 との塩、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩である。
本発明の式 （I) 化合物は、 以下の反応式により製造することができる。
R4CH2CH2OH R4CH2CH2OM
(Π) メタル化 (m)
Figure imgf000005_0001
(W)
Figure imgf000005_0002
(I) ( 1 )不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン） を溶媒として用い、不活性ガス （例 えば、 アルゴン） 気流下、 式 （Π ) 化合物 （式中、 R 4は前記と同義である。 ） に等 モル量のメタル化剤（例えば、ナフタレンカリウム）を反応させることにより、式（DI) 化合物 （式中、 R 4は前記と同義、 Mは 1価の金属原子を示す。 ） を得る。
( 2 ) この式 （m) 化合物を反応開始剤としてエチレンォキシドを加え、 室温 （好ま しくは 2 5 °C) で重合を行い、 式 （IV) 化合物 （式中、 R 4は前記と同義、 mは 1以 上の整数を示す。 ） を得る。
( 3 ) これに式 （V) で表される化合物 （式中、 R R 2、 R 3及び kは前記と同義 である。 ） 、 例えば、 2 _ジメチルアミノエチルメタクリレートを加え、 重合させた 後、 反応停止剤 （例えば、 酸又はアルコール） で重合反応を停止させる。
( 4 ) 得られた反応溶液を冷却した貧溶媒 （例えば、 イソプロピルアルコール） に滴 下し、 目的の化合物を沈殿させ、 その沈殿物を適当な良溶媒 （例えば、 テトラヒドロ フラン） に溶解し、 凍結乾燥して回収することにより、 目的とする式（I )化合物（R ^ R 2、 R 3、 R 4、 k、 m及び nは前記と同義である。 ) が得られる。
本発明のコレステロール低下剤は、 式 （I ) 化合物を、 その水に溶解する性質を利 用して、 液剤、 ゼリー剤等として製剤化することができる。 また、 式 （I ) 化合物を 固体のまま用時溶解型の固形製剤や錠剤、 散剤等の一般的な固形製剤に配合して製剤 化することもできる。 製剤化においては特別の方法を要せず、 常法によりそれぞれの 製剤を調製することができる。
本発明のコレステロール低下剤は、 成人に対し 0 . 1〜2 0 gを 1日 1回ないし数 回に分けて経口投与することができる。 投与量は年齢、 体重、 症状等により適宜に増 減することができる。
内服液剤における製剤の調製に使用する担体としては、 ショ糖脂肪酸エステル類、 ステアリン酸ポリオキシル類、 ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール 類、 ポリオキシエチレンモノ脂肪酸エステル類等の界面活性剤、 合成ゲイ酸アルミ二 ゥム、 ゲイ酸マグネシウム、 炭酸マグネシウム、 酸化マグネシウム、 メタケイ酸アル ミン酸マグネシウム等の増粘剤、 クェン酸緩衝液、 リン酸緩衝液等の有機酸系 ·無機 酸系の p H調整剤があり、 この他必要に応じて溶解補助剤、 緩衝剤、 保存剤、 香料、 色素、 甘味剤等を使用することができる。
また、固形剤における製剤の調製に使用する担体としては、乳糖、デンプン、砂糖、 マンニトール、 結晶セルロースなどの陚形剤、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒド ロキシプロピルメチルセルロース、 ゼラチン、 P V Pなどの結合剤、 カルポキシメチ ルセルロースカルシウム、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、 ス テアリン酸マグネシウム、 硬化ヒマシ油、 タルクなどの滑沢剤があり、 この他必要に 応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、色素、矯味剤等を使用することができる。 本発明のコレステロール低下剤には、 以上の成分以外に他の有効成分を本発明の作 用を損なわない範囲で適宜に配合してもよい。
以下に実施例及び試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
実施例 1
[化合物 （A) の合成]
CH30-(CH2CH20t-
Figure imgf000007_0001
アルゴン気流下、 ナスフラスコ中に、反応溶媒としてテトラヒドロフラン（TH F) 9 0 mL、 反応開始物質として 2 —メトキシエタノール 0 . 1 6 mLを加えた。 反応 開始物質と等モル量のナフタレンカリウムを加えてメタル化し、 開始剤とした。 続い てエチレンォキシド 1 1 . 2 mLを加え、 室温下で 2日間攪拌し、 エチレンォキシド の重合を行った。
重合後、 G P C測定のためのサンプルを抜き取った後激しく攪拌しながら 2— (ジ メチルァミノ） ェチルメタクリレート 1 1 . 4 5 mLを一気に加え、 2 0分間反応さ せた。その後、少量の酢酸を用いて反応を停止させ、反応溶液を 2—プロパノール（一 2 0 °C) に滴下して得られた沈殿物をベンゼンに溶解し、 凍結乾燥し、 目的の化合物 を得た。
得られた化合物の分子量を G PC (PEG検量線換算） により求めると、 数平均分 子量は 23640であった。 また、 重クロ口ホルム中の1 H— NMRの測定結果は第 1図のようになった。
以上から、 得られた化合物の構造は、 上記式 （A) で、 m= 110、 n = 120と なることを確認した。
[5質量％化合物 （A) 水溶液の調製]
前記化合物 （A) のうち 10 gを一旦 20 OmLの蒸留水に分散させ、 塩酸を用い て溶液の pHを 1付近にし、 即座に凍結乾燥を行って塩酸塩として再び回収した。 乾 燥後、 約 15 OmLの蒸留水に溶解させ、 水酸化ナトリウム溶液で pHを 7. 4に調 整し、 0. 2 mフィルターにかけた。 一旦サンプルを分取して凍結乾燥し、 高分子 化合物の濃度を決定し、 0. 2 フィルタ一にかけた蒸留水を加え、 5質量％とな るように濃度を調整した。
実施例 2
[化合物 （B) の合成]
Figure imgf000008_0001
アルゴン気流下、 室温で、 フラスコ中に溶媒としてテトラヒドロフラン （THF) 2 OmL、 反応開始剤として 2—メトキシエタノール 0. 040mL、 メタル化剤と して 309mo 1 /L ナフ夕レンカリウムの THF溶液 1. 6mLを加え攪拌 した後、 エチレンォキシド 2. 8mLを加え、 室温下 2日間攪拌し、 重合を行った。 少量をサンプリングし、 GPC測定を行う一方、 系を激しく攪拌しながらメタクリル 酸 2—N, N—ジェチルアミノエチル 2. lmLをシリンジで加えた。 30分後、 G PC測定を行った後、 酢酸を数滴加えて反応を停止させた。 その後、 生成したブロッ クコポリマ一を冷却した 2—プロパノールに沈殿させ遠心分離を行い、溶媒を除去し、 ベンゼン凍結乾燥を行つた。
回収物を水に溶かして 1N塩酸で pH=4〜5にすることでメタクリル酸 2— N， N—ジェチルアミノエチルのアミノ基をプロトン化した。 プロトン化した溶液を凍結 乾燥し、 回収物を溶媒 THFを用いて一日ソックスレ一抽出を行い、 未反応プレポリ マーを除去した。 ソックスレ一抽出後、 フィルターに残ったポリマ一をメタノールに 溶解させ、 メタノールをエバポレートした後、 水に溶解させ、 凍結乾燥を行い、 回収 した。
得られた化合物の重ジメチルスルホキシド中の1 H— NMRの測定結果は第 2図の ようになった。
以上から、 得られた化合物の構造は、 上記式 （B) で、 m=148、 n=48とな ることを確認した。
実施例 3
[化合物 （C) の合成]
Figure imgf000009_0001
アルゴン気流下、 ナスフラスコ中に、 反応溶媒 < (THF) 10mL、 反応開始物質として 2—メトキシエタノール 0. 016mLを加えた。 反 応開始物質と等モル量のナフ夕レンカリウムを加えてメタル化し、 開始剤とした。 続 いてエチレンォキシド 1. 2mLを加え、 室温下で 2日間攪拌し、 エチレンォキシド の重合を行った。
重合後、 GPC測定のためのサンプルをシリンジで抜き取った後、 激しく攙拌しな がら 2— (N—ェチル， N—メチルァミノ) ェチルメタクリレー卜 0. 62mLを一 気に加え、 20分間反応させた。その後、少量のメタノールを用いて反応を停止させ、 反応溶液を 2—プロパノール （一 20°C) に滴下して、 得られた沈殿物をベンゼンに 溶解し、 凍結乾燥して目的の化合物を得た。
得られた化合物の重クロロホルム中の1 H— NMRの測定結果は第 3図のようにな つた。
以上から得られた化合物の構造は、 上記式 （C) で、 m=35、 n=130となる ことを確認した。
試験例
コレステロール低下作用試験
7週齢の雄性 SDラットに 7日間、 表 1に記載した飼料を自由に摂取させながら、 各検体を 1日 1回ラットが餌を摂取し始める夕方 （午後 5時 30分〜 7時） に表 2に 記載した投与形態にて各所定量を強制的に経口投与した。
採血の際は採血日の朝から絶食とし、 7時間後エーテル麻酔下に腹部を切開し、 下 大静脈より EDT A採血を行った。 採血した血液を 3000 r pm/4°Cで 5分間遠 心分離し血漿を得た。 得られた血漿中の総コレステロールを臨床検査用キット （コレ ステロール C-Π-テストヮコー：和光純薬工業） を用いて測定した。
動物： SD系ラット （雄， 7週齢： SLC) 水洗ケージ（1匹 Zケージ） で飼育（1 群 9匹）
飼育：表 1に記載した飼料 （オリエンタル酵母） を自由摂取
検体：投与形態及び投与量を表 2に記載
ラット用試験飼料 正常食 高コレステロ一ノレ食
Casein 25 25
Starch 40 39.15
Sucrose 20 19.6
Corn oil 5 5
Vitamin 1 1
Mineral 3.5 3.5
Choline Chloride 0.5 0.5
Cellulose 5 5
Cholesterol 1
Sodium Cholate 0.25
Total 100 100
(単位 wt%) 表 2 検体投与量及び投与形態
Figure imgf000011_0001
この結果、 実施例 1に示した化合物 (A) は、 第 4図に示すように優れた血中コレ ステロール低下作用を有することを確認した。 産業上の利用可能性
本発明の式 （I ) 化合物は、 胆汁酸やコレステロールなどを吸着して糞中に排泄を 促すことにより優れた血中コレステロール低下作用を示した。 また、 水に対して 5質 量％以上の溶解度を有するため液剤ゃゼリ一剤等の服用し易い剤形に配合することが できる。 さらに固形剤に配合した場合でも口中でのざらつきがない。 したがって、 従 来にはない服用し易いコレステロール低下剤を提供することが可能となった。

Claims

請求の範囲
1. 式 （I)
Figure imgf000013_0001
[式中、 R1及び R2は同一又は異なってアルキル基又はァリル基を示し、 R3は水素 原子又はメチル基を示し、 R4は — 5のアルコキシ基を示し > kは 1〜6の整数を示 し、 mは 5〜5000の整数を示し、 nは 3〜1000の整数を示す。 ] で表される 化合物又はその薬学的に許容される塩。
2. 式 （I) において、 R1及び R2は同一又は異なって のアルキル基を示し、 R 4は (^— 3のアルコキシ基を示し、 kは 2又は 3の整数を示す請求の範囲第 1項記載 の化合物又はその薬学的に許容される塩。
3. 式 （I) において、 R1及び R2は同一又は異なって ^— sのアルキル基を示し、 R3はメチル基を示し、 R4は 3のアルコキシ基を示し、 kは 2又は 3の整数を示 す請求の範囲第 1項記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
4. 式 （I) において、 R1及び R2は同一又は異なって（^ のアルキル基を示し、 R3はメチル基を示し、 R4はメトキシ基を示し、 kは 2を示す請求の範囲第 1項記載 の化合物又はその薬学的に許容される塩。
5 . 請求の範囲第 1〜4項記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分と して含有するコレステロール低下剤。
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