WO2004009556A1 - ４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体 - Google Patents

４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体 Download PDF

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WO2004009556A1
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Futoshi Shiga
Takahiro Kanda
Tetsuya Kimura
Yasuo Takano
Junichi Ishiyama
Tomoyuki Kawai
Tsuyoshi Anraku
Kumi Ishikawa
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Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to a 4-substituted aryl-5-hydroxysoquinolinone derivative, a pharmacologically acceptable addition salt thereof, and a poly (ADP-ribose) containing these as an active ingredient. ) Synthase inhibitors. Background art
  • oly (ADP-ribose) synthetase is a protein that regulates nuclear DNA function and damages DNA. It is activated by recognizing it, and NAD (nicotinamide adenine dinucleotide), an essential component in cells, is used as an enzyme substrate, and poly (ADP-ribose) is used as a DNA-polymerase and other protein.
  • compounds having PARP inhibitory activity are useful for diseases caused by excessive PARP activation, such as various ischemic diseases (cerebral infarction, myocardial infarction, acute renal failure, etc.), inflammatory diseases (inflammatory Bowel disease, multiple sclerosis, arthritis, rheumatoid arthritis, etc., neurodegenerative disease (Alzheimer's disease, Huntington's chorea, Parkinson's disease, etc.), diabetes, septic shock, head trauma It is expected to be useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for such as.
  • ischemic diseases cerebral infarction, myocardial infarction, acute renal failure, etc.
  • inflammatory diseases inflammatory Bowel disease, multiple sclerosis, arthritis, rheumatoid arthritis, etc.
  • neurodegenerative disease Alzheimer's disease, Huntington's chorea, Parkinson's disease, etc.
  • diabetes septic shock
  • head trauma It is expected to be useful as a prophylactic and / or therapeutic agent
  • JP-A-2-124874 discloses a compound of the formula (Q)
  • R is OR lower alkyl group, NW 2 , halogen atom, trifluormethyl group, C00X 2 , CN, or C0X 2
  • R 1 is water Elemental atom, lower alkyl group, benzyl group, lower alkanol group, or (CH 2 ) n (CH 0 H) y (CH 2 ) m
  • n is an integer of 1 to 4, and y is 0
  • m represents an integer of 0 to 5
  • A represents
  • R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group, or a benzyl group
  • X 2 represents a lower alkyl group, an aryl group, or an arylalkyl group.
  • X is independently OR 1 , a Cl- to S-alkyl group, or NM 5 (wherein R 4 and R 5 are independently a hydrogen atom, a lower alkyl group, a benzyl group, a lower alkano group) And represents (CH 2 ) n (CH 0 H) y (CH 2 ) m Q (wherein Q represents N (CH 3 ) 2 or N (CH 2 CH 3 ) 2 ).
  • W09911624 has the formula (R) (R)
  • X represents a double bond oxygen atom or a hydroxyl group
  • R 7 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • Y is independently a 5- to 6-membered monocyclic ring, Represents an atom necessary to form a bicyclic or tricyclic hydrocarbon ring or a fused ring that is a heterocyclic ring
  • Z is -CHR 2 CHR 3- (wherein R 2 and R 3 are Independently, hydrogen atom, al Represents a kill group, aryl group, or arylalkyl group)
  • -R 6 C CR 3- (wherein R 3 and R 6 are independently a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group) , ⁇ La alkyl group, Nono b Gen atom, - N0 2, - C00R 7 or, - NR 7 R 8 (wherein R 8 represents a hydrogen atom or an alkyl group Cr,) represents, R 6 and R 3 in independently,
  • Rl, R2, R3, R4 and R5 are hydrogen atoms or nitroso groups
  • W09218123 represents a phenyl group which may be replaced by a alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group or a halogen group;
  • Rl, R2, R3, R4 and R5 are independently hydrogen atom, a hydroxyl group, A Mi amino group, two preparative nitroso group, two collected by filtration group, a halogen atom, (CC s) alkyl group, ⁇ Ci-C,) Alkoxy group, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl
  • R1, R2, R3, R4 and R5 represent a hydrogen atom
  • one represents a nitro group
  • R6 represents a hydrogen atom
  • R R2, R3, R4 and R5 are independently hydrogen atom, hydroxyl group, nitroso group, nitro group, iodine atom, (C, C) alkyl group, (CC,) alkoxy group , A (Ci-C,) cycloalkyl group, or
  • R, R2, R3, R4 and R5, at least two of them represent a hydrogen atom, one represents a nitroso group or a ditoro group, and R6 represents a hydrogen atom .
  • R1, R2, R3, R4 and R5 independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkyl group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, or an alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group or a halogen
  • K R2, R3, R4 and R5 independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkyl group, an alkoxy group, a cycloalkyl group,
  • isoquinolinone derivative disclosed in these patent application specifications is 5-nitrosoquinolinone, which is the compound of the present invention.
  • isoquinolinone derivative having a hydroxyl group at the 5-position and an aryl group at the 4-position which is a feature of the present invention.
  • W00044726 includes a compound of the formula (T)
  • Rl is a C1-4 alkyl group substituted by a hydroxyl group or an amino group, or -A-A2-A3 (where A1 is -NR3C (0)-, -NR4C (S)- , -NR5S0 2 - represents the like, A2 is C. 1 to 8 alkylene les emission group, C2 ⁇ 8 alkenyl les down group, and display the Cycl etc., A3 is hydrogen atom, -. NR17R18 Cyc2, representing the -0R19 like (The description of the substituent is partly excerpted.) The compound represented by the formula (U) is described in W00067734.
  • R1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a straight-chain and branched Ci-Ce-alkyl group, a hydroxyl group, two collected by filtration group, CF 3, CN, NR11R12, NH-CO- R13 or 0- C ⁇ C, 4 -alkyl group (wherein R11 and R12 are independent Represents a hydrogen atom or a Ci-Cr alkyl group, and R13 represents a hydrogen atom, a C1-C4-alkyl group, a C4-C4-alkyl-phenyl group or a phenyl group).
  • a 3 may have a substituent Represents a 5- to 6-membered monocyclic or bicyclic aromatic ring or heteroaromatic ring] (substituents are partially excerpted), all of which are known. It is a phthalazinonone derivative, which has a different structure from the compound of the present invention which is an isoquinolinone derivative, and also has a site corresponding to the 5-position of isoquinolinone, No compound having a hydroxyl group at the 5-position of radinone is disclosed.
  • R1 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an arylmethyl group, etc.
  • R2 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, etc.
  • R3 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group.
  • R4 and R6 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, -0R8 (wherein R8 independently represents a hydrogen atom or an alkyl group), etc. of Represents, R4 and R6, and one also least for the - SH, - 0H, to display the -NHR8 etc.
  • R5 and R7 are independently hydrogen atom, Bruno, androgenic atom, -CF 3, etc.
  • the present invention relates to diseases caused by excessive activation of PARP, for example, various ischemic diseases (cerebral infarction, myocardial infarction, acute renal failure, etc.), inflammatory diseases (inflammatory bowel disease, multiple cerebral sclerosis, arthritis) , Rheumatoid arthritis, etc.), neurodegenerative diseases (Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease, etc.), diabetes and its complications, and potential development for the prevention and / or treatment of head trauma
  • ischemic diseases Cerebral infarction, myocardial infarction, acute renal failure, etc.
  • inflammatory diseases inflammatory bowel disease, multiple cerebral sclerosis, arthritis
  • Rheumatoid arthritis etc.
  • neurodegenerative diseases Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease, etc.
  • diabetes and its complications and potential development for the prevention and / or treatment of head trauma
  • Another object of the present invention is to provide a novel compound having a PARP inhibitory activity
  • the present inventors have conducted intensive studies with the aim of developing a compound having a novel PARP inhibitory activity, and as a result, have found that 4-substituted aryl-5-hydroxysoquinolinone derivatives and It has been found that a pharmacologically acceptable salt has an excellent PARP inhibitory action.
  • ring Ar represents a phenyl group, a naphthyl group, a 5- or 6-membered complex ring and a condensed ring thereof,
  • R 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom, a cyclic alkyl group optionally substituted with a halogen atom.
  • a kill group a lower alkoxy group which may be substituted with a halogen atom, an aralkyloxy group which may have a substituent, a nitro group, a substituted or unsubstituted amino group or a substituted group
  • An aralkyl group a phenyl group which may have a substituent, a naphthyl group which may have a substituent, a 5- or 6-membered heterocyclic ring which may have a substituent and a condensed ring thereof, wherein A is represents ⁇ alkylene, a C 2 - C 4 alkenylene,
  • R 3 is a hydrogen atom, a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom, or a group represented by the general formula (2) -Q 1 -R 5 (2)
  • R 5 represents a hydroxyl group, a lower alkoxy group which may be substituted with a halogen atom, an amino group which may have a substituent, a lower alkoxycarbonyl group, or a hydroxyl group),
  • R 4 is a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom, a cyclic alkyl group which may have a substituent, a phenyl group which may have a substituent, a naphthyl group which may have a substituent A 5- or 6-membered heterocyclic ring which may have a substituent and a condensed ring thereof, or a compound represented by the general formula (3): Q 2 -R 6 (3)
  • R 6 is a hydroxyl group, a lower alkoxy group which may be substituted with a halogen atom, a lower alkoxycarbonyl group, a carboxy group, a cyclic alkyl group which may have a substituent, a cyclic alkenyl group which may have a substituent, A phenyl group which may have a substituent, a naphthyl group which may have a substituent, A 5- or 6-membered heterocyclic ring which may have a substituent and a condensed ring thereof or the general formula (4)
  • R 7, R 8 are the same or different, a hydrogen atom, a lower alkyl group optionally substituted by a halogen atom, or represents an optionally Araru kill group which may have a substituent group, or with R 7 R 8 represents a 5-membered or 6-membered heterocyclic ring which may have a substituent when bonded together, and a condensed ring thereof)
  • R 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 2a represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom, a lower alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, a nitrogen atom, an amino optionally having a substituent Represents a group,
  • a 1 represents ⁇ alkylene
  • R 3a is a lower alkyl optionally substituted by a hydrogen atom or a halogen atom Represents a group
  • R 4b is a lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom, or a compound represented by the general formula (3a):
  • R 6a is a cyclic alkyl group which may have a substituent, a cyclic alkenyl group which may have a substituent, a phenyl group which may have a substituent, a naphthyl group which may have a substituent, Represents a 5- or 6-membered heterocyclic ring which may have a substituent and a condensed ring thereof)
  • a 5- or 6-membered heterocyclic ring which may be substituted by R 3a and R 4b and a condensed ring thereof, and a substituted ring thereof.
  • 4-substituted aryl- The present inventors have found excellent PARP inhibitory activity of a 5-hydroxyisoquinolinone derivative and a pharmacologically acceptable addition salt thereof, and have completed the present invention.
  • a compound in which ring Ar is a phenyl group, R 1 is a hydrogen atom, and ⁇ is Ci to C 4 alkylene preferably, a compound in which ring Ar is a phenyl group, R 1 is a hydrogen atom, and ⁇ is Ci to C 4 alkylene.
  • these preferable compounds include the compounds described in Tables 4 to 12 below, but the present invention is limited to these compounds or pharmacologically acceptable addition salts thereof. There is no.
  • lower alkyl group optionally substituted with halogen atom in the term “alkoxy group” includes fluorine, chlorine, bromine and iodine, and the term “lower alkyl group” refers to the direct alkyl such as methyl, ethyl, n-propyl and iso-propyl.
  • cyclic alkyl group includes those having 3 to 7 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl, and "lower alkoxy".
  • groups of the “group” include straight-chain or branched ones having 1 to 5 carbon atoms such as methoxy, ethoxy and propoxy.
  • a cyclic alkyl group optionally having a substituent “a cyclic alkenyl group optionally having a substituent”, “aralkyl group optionally having a substituent”, “substituent An optionally substituted aralkyloxy group, a ⁇ optionally substituted phenyl group, '' an ⁇ optionally substituted naphthyl group, '' and an ⁇ optionally substituted 5- or 6-membered
  • substituteduent in the "heterocycle and fused ring thereof” means a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom, a lower alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, a lower alkylthio group.
  • lower alkoxycarbonyl group includes linear or branched ones having 1 to 6 carbon atoms such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and the like, and the term "amino group which may have a substituent” means Or a lower alkylsulfonyl group which may be substituted with a halogen atom, an arylsulfonyl group, for example, acetyl, methanesulfonyl, phenylsulfonyl, etc., or a halogen atom.
  • the "5- or 6-membered cyclic amino group" in the "5- or 6-membered cyclic amino group which may have a substituent” includes pyrrolidyl, piperidyl, piperazyl, morpholyl, thiomorpholyl and the like.
  • the ⁇ cyclic alkenyl group '' in the ⁇ cyclic alkenyl group optionally having substituent (s) '' includes those having 5 to 7 carbon atoms such as cyclopentenyl and cyclohexenyl,
  • the “aralkyl group” in the “optionally substituted aralkyl group” and the “optionally substituted aralkyl group” includes benzyl, diphenylmethyl, phenyl, phenylpropyl and the like.
  • the substituent herein means the “substituent” described above.
  • the “heterocycle” in the “5- or 6-membered heterocycle and its condensed ring” is a saturated or unsaturated monocyclic or polycyclic nitrogen, oxygen, sulfur atom which may have a substituent.
  • Is a heterocyclic group which may contain one or more of Examples of the “fused ring” include the benzene fused ring of the above “heterocycle” (for example, indolyl, tetrahydroquinolyl, benzoxazolidinyl, benzothiazolidinyl, benzofuranyl) , Benzochenil, Benzi midazolyl, Quinoril, Tedrahi Drokinori , Isoquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, quinazolyl, quinoxalyl, cinnolyl, etc.) or a condensed ring composed of two rings arbitrarily selected from the above “heterocycle” (for example, imidazopyridine, Pyr
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable salt, if necessary.
  • pharmacologically acceptable salts include inorganic acid salts such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, and sulfuric acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, oxalic acid, cunic acid, methanesulfonic acid, and tosylic acid.
  • salts with bases such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, and ammonium salt.
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof include an inner salt thereof, an anhydride thereof, a hydrate or a solvate thereof. You may.
  • the compound represented by the general formula (1) having the PARP inhibitory activity of the present invention can be produced by the following methods or a combination of known methods.
  • rings Ar, A, R 1 , R 2 and R ⁇ R 4 have the same meanings as described above, and R 9 has a lower alkyl group or a substituent which may be substituted with a halogen atom.
  • R 1Q represents a lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom, an aralkyl group or an optionally substituted aryl group, and X represents a halogen atom.
  • R u, R 12 are the same or I different, a hydroxyl group, a lower alkyl group, lower-grade alkoxy May represent a group or may be linked together with R 11 and R 12 to form a 5- or 6-membered cyclic pinacol ester which may be substituted by a lower alkyl group.
  • a suitable solvent for example, tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, benzene, toluene, or a mixture thereof
  • a suitable catalyst for example, Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (11), (1,1, -bis (diphenylphosphino) fluorocene) palladium (II) chloride
  • a suitable base for example, hydroxyl Add sodium, sodium carbonate, carbon dioxide, sodium hydrogencarbonate, triethylamine, ⁇ , ⁇ -disopropylethylamine, etc., and add 20 to 160 ° C.
  • the reaction can be carried out for 1 to 48 hours.
  • a compound in which R 1Q is an acyl group can be converted into a compound represented by the general formula (7) (step IB). That is, in a suitable solvent such as water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or a mixture thereof, a suitable base, For example, use sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, ammonia, etc. at 0.5 to 100 ° C. The reaction can be carried out for up to 24 hours.
  • a suitable solvent such as water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or a mixture thereof.
  • a suitable base For example, use sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, ammonia, etc. at 0.5 to 100 ° C. The reaction can be carried out for up to 24 hours.
  • the conversion to the compound (Step IC) can be carried out without solvent or in a suitable solvent such as water, acetic acid, methanol, dichloromethane, or a mixture thereof.
  • a suitable acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, trichloroacetic acid, or a suitable dealkylating agent, such as trimethylsilyl iodide
  • the reaction can be carried out by using boron tribromide or the like at 20 to 120 ° C for 1 to 72 hours.
  • Step ID the compound represented by the general formula (1)
  • a solvent-free or suitable solvent such as water, acetic acid, methanol, dichloromethane or a mixture thereof
  • a suitable acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, Use trifluoroacetic acid or the like, or use an appropriate dealkylating agent such as trimethylsilyl iodide, boron tribromide, etc., and react at 20-120 ° C for 1-72 hours. This can be done by doing this. It can also be carried out by reacting these suitable acids and dealkylating agents stepwise twice.
  • ring, Ar, A, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 9 , R 10 , and X have the same meanings as described above,
  • a a is a single bond, ( ⁇ ⁇ 0 A 3 alkylene or a C 2 -C 3 alkenylene, and
  • R 1Qa represents a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom or an aralkyl group which may have a substituent.
  • Step II-A The conversion of the compound represented by the general formula (5) to the compound represented by the general formula (9) (Step II-A) can be carried out by converting the compound represented by the general formula (11)
  • rings Ar, A a , and KVR 12 have the same meanings as described above), and can be carried out in the same manner as in step IA.
  • R 1Q is a halogen atom.
  • the compound which is a lower alkyl group which may be substituted or an aralkyl group which may have a substituent can be converted into a compound represented by the general formula (6a) (steps ⁇ - ⁇ ) . That is, the general formula (12)
  • R 3 and R 4 have the same meanings as described above
  • a suitable solvent such as methanol, ethanol, dichloromethane
  • an appropriate acid for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, acetic acid, etc., or an appropriate Lewis acid, for example, aluminum chloride, chloride
  • an appropriate reducing agent such as lithium borohydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, etc. in the presence of zinc, etc. The reaction can be carried out for 1 to 24 hours.
  • Step II-C The conversion of the compound represented by the general formula (6a) to the compound represented by the general formula (1) (Step II-C) can be performed by the same method as in Step I-D.
  • the compound in which R 1Q is an acyl group can be converted into a compound represented by the general formula (10) by the same method as in Step IB. (Step II-D).
  • R 3 and R 4 have the same meanings as described above, and can be carried out in the same manner as in Step II-B.
  • Step II-F The conversion of the compound represented by the general formula (7) to the compound represented by the general formula (1) (Step II-F) can be performed by the same method as in Step IC.
  • Step III-A The conversion of the compound represented by the general formula (5) to the compound represented by the general formula (13) (Step III-A) is performed by converting the compound represented by the general formula (15)
  • Step III-B The conversion of the compound represented by the formula (13) into the compound represented by the general formula (6) (Step III-B) can be carried out without solvent or in a suitable solvent such as dichloromethane or chloromethane. -20 to 80 ° C using an appropriate halogenating agent, for example, thionyl chloride, oxychlorinated chloride, thionyl bromide, etc. in the form, tetrahydrofuran or a mixture thereof.
  • a suitable solvent such as dichloromethane or chloromethane. -20 to 80 ° C using an appropriate halogenating agent, for example, thionyl chloride, oxychlorinated chloride, thionyl bromide, etc. in the form, tetrahydrofuran or a mixture thereof.
  • Suitable sulfonylating agents such as methanesulfonyl chloride, trifluorene sulfonic anhydride Used, after reacting 0.5 to 3 hours at -20 to 60 ° C, the general formula (12)
  • R 3 and R 4 have the same meanings as described above
  • a suitable solvent such as methanol, dichloromethane, tetrahydrogen In lofuran, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide or a mixture thereof
  • an appropriate iodide salt for example, sodium iodide, calcium iodide 0 to: 120 in the presence of um, tetrabutylammonium iodide, or an appropriate base such as triethylamine, pyridin, ⁇ , ⁇ -diisopropyrethylamine, etc. It can be performed by reacting at ° C for 1 to 12 hours.
  • Step 111-E the compound in which R 1Q is an acyl group can be converted into the compound represented by the general formula (14) by the same method as in Step IB.
  • the compound represented by the general formula (14) can be converted from the compound represented by the general formula (10) (Step III-F). That is, in a suitable solvent such as methanol, ethanol, isopronool, tetrahydrofuran, or a mixture thereof, a suitable reduction is carried out. The reaction is carried out at 0 to 80 ° C for 0.5 to 12 hours using an agent such as lithium borohydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride or the like. O
  • Step III-G The conversion of the compound represented by the general formula (14) to the compound represented by the general formula (7) (Step III-G) can be carried out without a solvent or with an appropriate solvent such as dichloromethan. , Chloroform, tetrahydrofuran, or a mixture thereof, using an appropriate halogenating agent, for example, thionyl chloride, oxychlorine, thionyl bromide, etc. After reacting at 80 ° C for 0.5 to 6 hours, the general formula (12)
  • R 3 and R 4 have the same meanings as described above
  • a suitable solvent such as methanol, dichloromethane, or tetrahydrochloride.
  • an appropriate iodide salt for example, sodium iodide, iodide potassium
  • the reaction can be carried out by reacting at 0 to 120 ° C for 1 to 12 hours in the presence of tetrabutylammonium iodide or the like.
  • Step III-H The conversion of the compound represented by the general formula (7) to the compound represented by the general formula (1) (Step III-H) can be carried out by the same method as in Step IC.
  • R 1Q is a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom or an aralkyl group which may have a substituent.
  • the compound represented by the general formula (13a) and the compound represented by the general formula (14) can also be synthesized using a separate synthesis method (Production method IV) shown below. [Production method IV]
  • the ring Ar, A, A a, R 2, R 10 ⁇ X is table also Noto same meanings described above,
  • a b is a single bond or a main switch les down to Table,
  • Ri 3 represents a halogen atom Represents a lower alkyl group which may be substituted with or an aralkyl group which may have a substituent.
  • Step IV-A The conversion of the compound represented by the general formula (5) to the compound represented by the general formula (16) (Step IV-A) can be carried out by converting the compound represented by the general formula (18)
  • rings Ar, A a , R 2 , R 11 , R 12 , and R 13 have the same meanings as described above), and are carried out in the same manner as in step IA. Can be.
  • R 13 has the same meaning as described above, and R ′′ represents a lower alkyl group
  • a suitable solvent such as methanol, benzene, In tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide or a mixture thereof
  • a suitable base such as sodium hydride, potassium carbonate, triethylamine, pi
  • the reaction can be performed by reacting at -78 to 80 ° C for 1 to 6 hours in the presence of a lysine or the like.
  • the compound in which R 1Q is a lower alkyl group which may be substituted by a halogen atom or an aralkyl group which may have a substituent is prepared in Step IV.
  • the compound can be converted to a compound represented by the general formula (13a). That is, the reaction is carried out at -20 to 60 ° C for 0.5 to 6 hours using an appropriate reducing agent, for example, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, or the like in an appropriate solvent, for example, getyl ether, tetrahydrofuran, or the like. You can do this by doing this.
  • those in which R 1Q is an acyl group can be converted into the compound represented by the general formula (17) by Step IV-D. It can. That is, using a suitable sodium lower alkoxide, for example, sodium methoxide, sodium ethoxide, etc. in a suitable solvent, for example, methanol or ethanol, etc., at 0.5 to -20 to 20 ° C. The reaction can be performed by reacting for up to 5 hours.
  • a suitable sodium lower alkoxide for example, sodium methoxide, sodium ethoxide, etc.
  • a suitable solvent for example, methanol or ethanol, etc.
  • Step IV-E The conversion of the compound represented by the general formula (17) to the compound represented by the general formula (14) (Step IV-E) is carried out by the same method as in Step IV-C. Can be performed.
  • A is ethylene or ethenylene
  • R 2 is a two-port group which substitutes an ortho position of the group -A-NR 3 R 4.
  • Compounds represented by certain general formulas (lh) and (li) can also be synthesized using the following method (Production method V) 0
  • step VA Conversion of the compound represented by the general formula (5) to the compound represented by the general formula (20) (step VA) is performed by the conversion of the compound represented by the general formula (25)
  • step VC The conversion of the compound represented by the general formula (21) to the compound represented by the general formula (lh) (step VC) can be performed by the same method as in the step ID.
  • the compound in which R 1Q is an acyl group can be converted to the compound represented by the general formula (22) by the same method as in Step IB. I can do it.
  • step VE The conversion of the compound represented by the general formula (22) into the compound represented by the general formula (23) (step VE) is carried out in the same manner as in the step VB, using ⁇ , ⁇ -dimethylformamide as a solvent. This can be done by any method.
  • the compound represented by the general formula (23) is directly converted from the compound represented by the general formula (20), wherein R 1G is an acyl group, in the same manner as in the process VE. This can also be done (process VF).
  • Step VG The conversion of the compound represented by the general formula (23) to the compound represented by the general formula (lh) (Step VG) can be carried out by the same method as in Step ID. .
  • the compound represented by the general formula (23) can be converted to the compound represented by the general formula (24) by the step VH. That is, in a suitable solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, or a mixture thereof, a suitable reducing agent, for example, sodium borohydride The reaction can be performed by using lithium, lithium borohydride, or the like and reacting at 20 to 80 ° C for 0.5 to 6 hours.
  • a suitable solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, or a mixture thereof.
  • a suitable reducing agent for example, sodium borohydride
  • the reaction can be performed by using lithium, lithium borohydride, or the like and reacting at 20 to 80 ° C for 0.5 to 6 hours.
  • the compound represented by the general formula (li) can be converted from the compound represented by the general formula (lh) by the same method as in the step VH. (Process V-J).
  • A is ethylene
  • R 2 is an integer of the group -A-NR 3 R 4
  • a suitable catalyst for example, paradium -It can be carried out by subjecting to hydrogenation reaction at 20 to 80 ° C for 1 to 12 hours under normal pressure or if necessary under pressure, using carbon, platinum-carbon, etc. .
  • step VI-A Conversion of the compound represented by the general formula (27) to the compound represented by the general formula (28) (step VI-A) is performed by the conversion of the compound represented by the general formula (32)
  • R 10 -X 1 (32) (Wherein R 1Q is as defined above, and X 1 is a halogen atom), and a suitable solvent such as toluene, ethyl acetate or tetrahydrochloride is used.
  • a suitable base such as sodium hydride, potassium carbonate, triethylamine, etc. in lofuran, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide or a mixture thereof Reaction at 0 to 140 ° C for 2 to 48 hours.o
  • the conversion of the compound represented by the general formula (28) to the compound represented by the general formula (29) can be carried out by using a suitable solvent such as benzene, dichloromethane, or acetic acid.
  • a suitable solvent such as benzene, dichloromethane, or acetic acid.
  • the reaction is carried out at 0-80 ° C for 4-72 hours using an appropriate peroxide, such as methyl ethyl, methanol, etc., for example, 3-chloroperoxybenzoic acid, magnesium monoperoxyphthalate, etc. This is what you can do.
  • Step VI-C Conversion of the compound represented by the general formula (29) to the compound represented by the general formula (30) can be carried out without a solvent or with a suitable solvent.
  • a suitable solvent for example, acetic acid, toluene, 1 , 4-dioxane or a mixture of these, using a suitable acid anhydride, for example, acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, etc. at 40-120 ° C for 1-24 hours, Alternatively, use water in a suitable solvent such as acetic acid, methanol, ethanol, acetonitrile, or a mixture thereof at 60 to 120 ° C. The reaction can be performed by reacting for up to 48 hours.
  • step VI-D Conversion of the compound represented by the general formula (30) to the compound represented by the general formula (31) (step VI-D) is performed by the conversion of the compound represented by the general formula (33)
  • R 9 — X 2 (33) (Wherein R 9 has the same meaning as described above, and X 2 represents a halogen atom), and a suitable solvent such as benzene, toluene, ethyl acetate or these Reaction in the presence of an appropriate silver salt, for example, silver oxide, silver trifluoroacetate, etc. at 60-110 ° C for 1-24 hours, or without solvent or In a suitable solvent, for example, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, etc., a suitable halogenating agent, for example, thionyl chloride, thionyl bromide, oxychloride, etc. After reacting at 0 to 100 ° C for 0.5 to 12 hours, the general formula (34)
  • R 9 has the same meaning as described above, and M represents sodium or potassium hydride
  • a suitable solvent such as methanol , Ethanol, tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, or a mixture thereof at 0 to 100 ° C for 0.5 to 12 hours. It can be carried out.
  • Step VI-E The conversion of the compound represented by the general formula (31) to the compound represented by the general formula (5) (Step VI-E) is carried out by using a suitable solvent such as acetic acid, dichloromethane, N, In N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or a mixture thereof, a suitable nodrogenating agent, for example, bromine, N-prosuccinimide, N-chloro It can be synthesized by using succinimide or the like and reacting at -20 to 120 ° C for 2 to 72 hours.
  • a suitable solvent such as acetic acid, dichloromethane, N, In N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or a mixture thereof
  • a suitable nodrogenating agent for example, bromine, N-prosuccinimide, N-chloro It can be synthesized by using succinimide or the like and reacting at -20 to 120 ° C for 2 to 72 hours.
  • the compounds represented by the general formulas (8), (11), (15), (18) and (25) can be prepared by known methods, for example, Tetrahedron Lett., 38, 3447 ( 1997), J. Org. Chem., 60> 7508 (1995), and Chem. Rev., 95, 2457 (1995).
  • R 2 can be converted to another substituent, if necessary, by a known method.
  • a compound in which R 2 is a lower alkoxy group which may be substituted with a halogen atom may be a solvent-free or suitable solvent such as water, acetic acid or a mixture thereof.
  • suitable acid such as hydrochloric acid, with hydrobromic acid or the like, Ri by the reacting one to 24 hours at from 1:60 to 10 ° C, the compounds represented by the general formula (1), R 2 Is a hydroxyl group.
  • a compound in which R 2 is a nitrogen group is a suitable solvent, for example, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide. Hydrogenation reaction at 20-80 ° C for 1-72 hours under normal pressure or if necessary under pressure, using an appropriate catalyst such as palladium-carbon, platinum-carbon, etc.
  • the compound represented by the general formula (1) can be converted into a compound in which R 2 is an amino group among the compounds represented by the general formula (1).
  • a suitable solvent such as chloroform, tetrahydrofuran , ⁇ , ⁇ -dimethylformamide or a mixture thereof, in a suitable acylating agent, for example, acetic anhydride, acetyl chloride, etc., or a suitable sulfonylating agent, for example, methanesulfonyl chloride, 4-toluenesulfonyl
  • a suitable solvent such as chloroform, tetrahydrofuran , ⁇ , ⁇ -dimethylformamide or a mixture thereof
  • a suitable acylating agent for example, acetic anhydride, acetyl chloride, etc.
  • a suitable sulfonylating agent for example, methanesulfonyl chloride, 4-toluenesulfonyl
  • R 4 is a general formula (3)
  • R 6 is a phenyl group which may have a substituent, a naphthyl group which may have a substituent or a group which has a substituent.
  • Good 5- or 6-membered heterocyclic ring and its condensed ring, and the compound whose substituent is a lower alkoxy group or nitro group which may be substituted with a halogen atom also has a hydroxyl group, an amino group and a substituent. May be converted to an amino group.
  • R 4 is the general formula (3) Is a phenyl group which may have a substituent, a naphthyl group which may have a substituent, or a 5- or 6-membered heterocyclic ring which may have a substituent and a condensed ring thereof in a compound.
  • the method of converting into other substituents as necessary is not limited to these.
  • the 4-substituted aryl-5-hydroxyisoquinoline derivative represented by the general formula (1) of the present invention and an addition salt thereof show excellent PARP inhibitory activity.
  • the compound of the present invention may be used alone or mixed with a pharmacologically acceptable excipient, diluent or the like at appropriate times, and tablets, capsules, granules, powders or powders may be used. It can be administered orally with a syrup or the like, or parenterally with an injection or a transdermal absorption agent, a suppository or the like.
  • the compound of the present invention can be used in combination with other drugs. In this case, it may be administered in combination or as a combination drug.
  • Drugs used in combination include thrombolytics, antiplatelet drugs, cerebral protective drugs, anti-edema drugs, anticoagulants, antipyretics, cerebral circulation metabolism improvers, antiepileptic drugs, antidepressants, Examples include anti-inflammatory drugs, ACE inhibitors, anti-inflammatory analgesics, and glycemic control drugs.
  • the compound of the present invention is used for surgical therapy, hypothermia therapy, hyperbaric oxygen therapy, etc. Can be used in combination.
  • Acetic anhydride (100 mL) was added to the compound of Reference Example 2 (29.9 g, 123 mmol), and the mixture was heated under reflux for 4 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethanol (100 mL) and water (50 mL) were added, and the mixture was heated under reflux for 30 minutes. The residue obtained by evaporating the solvent Then, the precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethanol, and air-dried to obtain 19.0 g of the title compound as a brown powder. Yield 64%.
  • Step 1 To a solution of the compound of Reference Example 8 (300 mg, 1.07 mmol) in methanol (15 mL), add a 2 mol / L dimethylamine-methanol solution (3.21 mL, 6.42 mmol) and zinc chloride (73.2 mg, 537 ⁇ mol). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. To the reaction solution was added sodium cyanoborohydride (67.2 mg, 1.07 mmol.), And the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with dichloromethane, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • Step 2 4- [4- (dimethylaminomethyl) phenyl ] -Hydroxy-1-methoxyisoquinoline (102 mg, 331 mol) in acetic acid (15 mL) Hydrobromic acid (1.5 mL) and water (1.5 mL) were added, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was basified with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and air-dried to give the title compound as a brown powder (66.2 mg). Yield 68%.
  • Example 51 Using the compound of Example 51 (100 mg, 259 ⁇ ⁇ 1), 76.7 rag of the title compound as a light brown powder was obtained in the same manner as in Example 58. 79% yield.
  • Step 1 To a solution of the compound of Reference Example 17 (200 mg, 501 mol) in tetrahydrofuran (5 iiiL) under ice-cooling, triethylamine (100 / L, 720 mol) and methanesulfonyl chloride (60.0 L, 780 mol), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Ice water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • triethylamine 100 / L, 720 mol
  • methanesulfonyl chloride 60.0 L, 780 mol
  • the obtained residue was dissolved in ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (10 mL), and a 2 mol / L dimethylamine-tetrahydrofuran solution (5.00 mL, lO.Ommol) and a iodinated sphere (10 mL) were added. 83.2 mg, 501 zmol), and the mixture was stirred at 100 ° C for 7 hours in a sealed tube. After cooling, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was adjusted to pH 9 with sodium carbonate. This was extracted with dichloromethane, dried over sodium sulfate anhydride, and the solvent was distilled off.
  • the obtained residue was dissolved in ethanol (20 mL), and an aqueous solution of lmol / L aqueous hydroxide (5.00 mL, 5.00 mmol) was added, followed by heating under reflux for 1 hour.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue obtained, extracted with dichloromethane, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • Step 2 4- [4- [2- (dimethylamino) ethyl] phenyl] -5-hydroxy-1-methoxyisoquinoline (91.3 mg , 283 mol) in acetic acid (5 mL), 47 hydrobromic acid (0.5 mL) and water (0.5 mL) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was adjusted to pH 8 with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and concentrated under reduced pressure.
  • Example 80 Using the compound of Example 80 (129 mg, 301 mol), 106 mg of the title compound was obtained as a pale brown powder in the same manner as in Example 58. Yield 83%.
  • Example 89 Using the compound of Example 89 (231 mg, 539 zmol), 175 mg of the title compound as a colorless powder was obtained in the same manner as in Example 58. Yield 78%.
  • Example 91 Using the compound of Example 91 (361 mg, 816-raol), and in the same manner as in Example 58, 312 mg of the title compound was obtained as a pale yellow powder. Yield 89%.
  • Examples 97 to 103 The compounds shown in Table 16 below were obtained in the same manner as in Example 45, using the compound of Reference Example 8 or the compound of Reference Example 9.
  • Step 1 To a solution of the compound of Reference Example 27 (26. lmg, 84.9 mol) in dichloromethane (3 mL) was added thionyl chloride (7.44 l, 102 mol), and the mixture was stirred for 1 hour while gradually returning to room temperature. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • Example 27 Using the compound of Reference Example 27 (50.0 mg, 163-1) and 4-hydroxy-4-phenylbiperidine (173 mg, 978 mol) in the same manner as in Example 117, the title compound was obtained as a colorless powder. 28.5 mg was obtained. Yield 40%.
  • Methanesulfonic acid (101 L, 1.55 mmol) was added to a suspension of the compound of Example 1 (414 mg, 1.41 mmol) in methanol (15 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and acetone was added to the residue. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with acetone, and dried to obtain 492 mg of the title compound as a light brown powder. Yield 88%.
  • Example 121 A method similar to that of Example 121, using lmol / L hydrobromic acid (679 L, 679 mol) in a suspension of the compound of Example 1 (200 mg, 679 / mol) in methanol (10 mL). Gave 250 mg of the title compound as a light brown powder. 97% yield.
  • PARP (Trevigen 4667-050-01) was diluted 35-fold with a buffer consisting of 50 mmol / L Tris-HC1 ( ⁇ 7.8), 100 mmol / L KC1 and lmmol / L dithiothreitol for use in the experiments. . Buffer consisting of 117.6 mmol / L Tris-HCl (pH 8.0), 11.8 mmol / L MgCl 2 , 5.9 mM dithiothreitol and 0.4 bandol / L NAD 76.5 L ⁇ [ 1 C] NAD (NEN Life Science Products , Inc.
  • Activated DNA (Trevigen 4667-50-06) 1 jul, 10 L of test compound or test compound solvent and 10 L of 35-fold diluted PARP solution are placed in plastic test tubes. , After mixing well Heated to 25 ° C in a water bath. After 10 minutes, the reaction was stopped by the addition of 1 mL of ice-cold 20% trichloroacetic acid, and the test tube was left on ice overnight. The precipitate was collected on a glass fiber filter by suction filtration, and washed five times with 5% trichloroacetic acid. Radioactivity on the filter was measured with a liquid scintillation counter. Determine the enzyme activity in the absence of the test compound as 100%, and calculate the concentration of the test compound that reduces this to 50 (IC5 () value).
  • Table 19 shows the test results. From these results, it was confirmed that the novel 4-substituted aryl-5-hydroxyisoquinolinone derivatives and salts thereof of the present invention have excellent PARP inhibitory activity.
  • the compound of the present invention is a novel 4-substituted aryl-5-hydroxyisoquinolinone derivative and a salt thereof, and has excellent PARP inhibitory activity.
  • the compounds of the present invention having PARP inhibitory activity include diseases caused by excessive activation of PARP, for example, various ischemic diseases (cerebral infarction, myocardial infarction, acute renal failure, etc.), inflammatory diseases (inflammatory bowel disease, Prevention and / or prevention of multiple sclerosis, arthritis, rheumatoid arthritis, etc., neurodegenerative diseases (Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease, etc.), diabetes, septic shock, head trauma, etc. Or it is useful as a therapeutic agent.
  • various ischemic diseases cerebral infarction, myocardial infarction, acute renal failure, etc.
  • inflammatory diseases inflammatory bowel disease, Prevention and / or prevention of multiple sclerosis, arthritis, rheumatoid arthritis, etc.

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Description

曰月 糸田 β
4-置換ァ リ ール- 5-ヒ ド ロキシイ ソ キノ リ ノ ン誘導体
技術分野
本発明は、 4-置換ァ リ ール- 5-ヒ ド ロ キシィ ソキノ リ ノ ン誘 導体と その薬理上許容される付加塩およびこれら を有効成分 と して含有するポ リ （ ADP-リ ボース） 合成酵素阻害剤に関す る。 背景技術
ポリ（ADP-リボース）合成酵素 （poly(ADP-ribose)polymerase； 以 下、 rpARPj と略す。 別名 ： oly(ADP-ribose)synthetase) は、 核 内 DNA機能調節夕ンパク質であり、 DNAの損傷を認識することで活 性化を受け、 細胞内必須構成要素である NAD (nicotinamide adenine dinucleotide) を酵素基質と して、 ポリ（ADP-リボース）を DNA-ポリ メラーゼ等のァクセプ夕一夕ンパク質に逐次転移させる酵素である。 従って、 PARPの過剰な活性化は、 電子伝達系に必須な NADの枯渴に 基づく細胞内エネルギー生産能の低下を惹起し、 細胞死を招く と考 えられている（ Szabo, Free Radic. Biol. Med., 21, 855 ( 1996 ))( また、 PARPがイ ンターロイキン- 1 ?変換酵素様プロテア一ゼファ ミ リーの一つであるカスパーゼ- 3の基質となって限定分解されること から、 アポ トーシス関連酵素としても注目を集めている。
更に、 PARP-ノ ヅクァゥ トマウスを用いた実験で、 このノ ックァゥ トマウスの脳よ り採取した培養神経細胞が、 一酸化窒素および NMDA ( -methyl-D-aspartate) 等の興奮性アミ ノ酸による障害に対して 抵抗性を示すこと、 またこのノ ックアウ トマウスは脳虚血による梗 塞巣を約 80%以上抑制することが報告されている（M.J.L. Eliasson et al., Nature Med., 3, 1089(1997))。 これらのことから PARP阻害剤 は、 脳梗塞や神経変性疾患（ァルツハイマー病、 ハンチン トン舞踏病、 パーキンソン病等）に有効であると考えられている。これ以外にも、 糖尿病、心筋梗塞や急性腎不全等の虚血あるいは虚血-再灌流による 疾患、 敗血症性ショ ック等の循環器系疾患、 慢性関節リュウマチや 多発性硬化症といった炎症性疾患にも有効であるとの報告がある（ Szabo et al., Trend Pharmacol Sci., 19, 287( 1998))。 また PARP 阻害剤は、 HIVを含む抗レ トロウィルス剤（G. A. Cole et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 180, 504( 1991 )) ゃ抗癌療法の増感剤 （C. Arundel-Suto, et al., Radiat. Res. , 126, 367(1991)； S. Boulton et al., Br. J. Cancer, 72, 849( 1995)) と しても有用であるこ と が報告されている。
以上のことから、 PARP阻害活性を有する化合物は、 PARPの過剰な 活性化に起因する疾患、 例えば、 種々の虚血性疾患 （脳梗塞、 心筋 梗塞、 急性腎不全等） 、 炎症性疾患 （炎症性腸疾患、 多発性脳硬化 症、 関節炎、 慢性関節リュウマチ等） 、 神経変性疾患 （ァルツハイ マ一病、 ハンチン ト ン舞踏病、 パーキンソン病等） 、 糖尿病、 敗血 症性ショ ック、 頭部外傷等の予防および/または治療剤として有用 であることが期待される。
と こ ろで、現在知られてい る PARP阻害活性を有する化合物 と しては表 1 記載の式 （A) 〜 （P) [表 1 ]
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0001
が知 られてい るが、 いずれも イ ソキノ リ ノ ン誘導体ではな く 、 本発明化合物とは構造を異にする。また、開示されている PARP 阻害活性も十分とはいえない。
また、 PARP阻害活性を有するィ ソ キノ リ ノ ン構造を有する 化合物と しては、 特開平 2-124874号には式 （Q)
Figure imgf000006_0002
(式中、 Rは OR 低級アルキル基、 NW2、 ハ ロゲン原子、 ト リ フルォロ メ チル基、 C00X2、 CN、 ま たは C0X2 (式中 R1 は水 素原子、 低級アルキル基、 ベンジル基、 低級アルカ ノ ィ ル基、 または（CH2)n(CH0H)y ( CH2) mA (式中 nは 1〜4の整数を表 し、 yは 0、 または 1 の整数を表 し、 mは 0〜 5 の整数を表 し、 Aは
OR N(CH 3ノ 2' N(CH2CH3)2、 N ) N 0
Figure imgf000007_0001
を表す） を表 し、 R2 は水素原子、 低級アルキル基、 フ ヱニル 基、 またはベンジル基を表 し、 X2 は低級アルキル基、 ァ リ ー ル基、 またはァラ アルキル基を表す） を表 し、 Xは独立 して、 OR1, Cl〜4 の S-ァルキル基、 または NM5 (式中 R4および R5 は独立 して、 水素原子、 低級アルキル基、 ベンジル基、 低級 アルカ ノ ィ ル基、または（CH2)n(CH0H)y(CH2)mQ(式中 Qは N(CH3)2、 または N(CH2CH3)2 を表す） を表す） を表 し、 Z は- CHR2CHR3 -、 -CR6 = CR3-、 または - CR3 = N- (式中 R3は水素原子、 アルキル基、 フ エニル基、 またはベンジル基を表 し、 R6 は水素原子、 低級 アルキル基、 フ ヱニル基、 ベンジル基、 塩素原子、 臭素原子、 または NR7R8 (式中、 R7および R8 は独立 して、 水素原子ま た は低級アルキル基を表す） を表す） を表 し、 Z が- CR3 = N-であ る場合、 Z の N は環 N に結合する） で表される化合物が、
W09911624号には式 （R)
Figure imgf000007_0002
(R)
(式中、 X は二重結合の酸素原子、 または水酸基を表し、 R7 は水素原子、 または低級アルキル基を表 し、 Y は独立 して、 5 - 6 員環から な る単環式、 二環式ま たは三環式の炭化水素環、 または複素環であ る縮合環を成すのに必要な原子を表 し、 Z は - CHR2CHR3- (式中 R2および R3は独立 して、 水素原子、 アル キル基、ァ リ ール基、またはァラ アルキル基を表す）、 -R6C=CR3- (式中 R3および R6は独立 して水素原子、 低級アルキル基、 ァ リ ール基、 ァラ アルキル基、 ノヽロ ゲン原子、 - N02、 - C00R7、 または - NR7R8 (式中 R8は水素原子、 または Cr のアルキル基 を表す） を表し、 R6 と R3で独立 して、 5-6員環の芳香環を構 成 して も よ い） 、 - R2C = N -、 -CR2(0H)-NR\ ま たは - C ( 0 ) -NR7- を表す） で表される化合物が知ら れてい る。 しか しながら、 これら特許出願明細書中には本発明化合物の特徴であ る 5位 に水酸基を有 し、 かつ 4位にァ リ ール基を有する イ ソ キノ リ ノ ンは開示されておらず、 これら において開示されて いる化 合物の PARP阻害活性も十分とはいえない。
また、 表 2 に記載の式 （S)
[表 2 ]
Figure imgf000009_0001
関連特許出願 Rl、 R2、 R3、 R4、 R5および R6
Rl、 R2、 R3、 R4 および R5 は水素原子、 またはニ ト ロ ソ基
US5516941 を表し、 R2 および R4 のどち らかはニ ト ロソ基を し、 R6 は水素原子を表す。 B ト ァ 1"+ ¾¾ 1 ブ レ 酸基、 ア ミ ノ基、 アルキル基、 アルコキシ基、 シクロアル
W09218123 キル基、 ノヽロゲン原了-、 フ エニル基、 またはアルキル基、 アルコキシ基、 水酸基またはハロゲン原了-で阖換されても よいフ エ二ル基を表す。
Rl、 R2、 R3、 R4および R5は独立して、 水素原子、 水酸基、 ア ミ ノ基、 ニ ト ロソ基、 ニ ト ロ基、 ハロゲン原子、 （C Cs) アルキル基、 <Ci-C,)アルコキシ基、 （C3- C7)シクロアルキル
W09426730
基、 またはフエ二ル基を表し、 Rl、 R2、 R3、 R4 および R5 の内、 少な く とも 2 つは水素原子を表し、 1 つはニ ト ロ基 を表し、 R6は水素原子を表す。
R R2、 R3、 R4および R5は独立して、 水素原了-、 水酸基、 ニ ト ロ ソ基、 ニ ト ロ基、 ヨウ索原子、 （Cに C,)アルキル基、 (C C,)アルコキシ基、 （Ci-C,)シクロアルキル基、 またはフ
W09622791
ェニル基を表し、 Rし R2、 R3、 R4 および R5 の内、 少な く とも 2 つは水素原子を表し、 1 つはニ ト ロソ基、 または二 ト ロ基を表し、 R6は水素原子を表す。
Rl、 R2、 R3、 R4および R5は独立して、 水素原子、 水酸基、 アミ ノ基、 アルキル基、 アルコキシ基、 シク ロアルキル基、 またはアルキル基、 アルコキシ基、 水酸基またはハロゲン
W09851307
原子で置換されてもよいフエノール基を表し、 Rl、 R2、 R3、 R4 および R5 の内、 少な く とも 1 っはァミ ノ基、 ニ ト ロ ソ 基、 またはニ ト ロ基を表す。 K R2、 R3、 R4および R5は独立して、 水素原子、 水酸基、 アミ ノ基、 アルキル基、 アルコキシ基、 シク ロアルキル基、
W09851308 またはアルキル基、 アルコキシ基、 水酸基、 またはハロゲ ン原子で置換されてもよいフエノ ール基を表し、 Rl、 R2、 R3、 R4および R5の内、 少な く とも 1 つはア ミ ノ基を表す。 で表される化合物が知 られているが、 これら特許出願明細書 中において開示されて い るイ ソキノ リ ノ ン誘導体は 5-ニ ト ロ ソイ ソ キノ リ ノ ンのみであ り 、 本発明化合物の特徴である 5 位に水酸基を有 し、 かつ 4 位にァ リ ール基を有するイ ソキノ リ ノ ン誘導体に関 しては、 記載が無い。
更に、 PARP 阻害活性を有する構造類似化合物と しては、 W00044726 号には式 （ T)
Figure imgf000010_0001
[式中、 Rl は水酸基またはア ミ ノ 基によ って置換された C1 〜4 アルキル基、 または -A卜 A2-A3 (式中 A1 は- NR3C(0)-、 - NR4C(S) -、 -NR5S02-等を表 し、 A2 は C 1〜 8 アルキ レ ン基、 C2 〜 8 アルケニ レ ン基、 Cycl 等を表 し、 A3 は水素原子、 - NR17R18. Cyc2、 -0R19 等を表す） を表す ] (置換基の説明は一部を抜 粋した） で表される化合物が、 W00067734号には式 （U)
Figure imgf000010_0002
[式中、 R1は水素原子、ハロゲン原子、直鎖および分岐の Ci-Ce- アルキル基、 水酸基、 ニ ト ロ基、 CF3、 CN、 NR11R12, NH-CO- R13、 または 0- C厂 C4-アルキル基 （式中 R11 および R12 は独立 して、 水素原子、 または Ci-Crアルキル基を表 し、 R13 は水 素原子、 C1-C4-アルキル基、 C卜 C4-アルキル-フ エニル基、 ま たはフ ェニル基を表す）を表 し、 は直鎖ま たは分岐の Co- C6 - アルキ レ ン を表 し、 A2 は NR2、 NR2- - アルキル-、 0 等 を 表 し、 A3は置換基を有 して も よい 5-6 員の単環または二環式 の芳香環またはへテロ芳香環を表す ] (置換基の説明は一部 を抜粋 した） で表される化合物が知られて いるが、 これら は いずれも フ タ ラ ジ ノ ン誘導体であ り 、 イ ソ キノ リ ノ ン誘導体 であ る本発明化合物とは構造を異にする上、 イ ソ キノ リ ノ ン の 5位に相当する部位、 すなわち フ タ ラ ジノ ンの 5位に水酸 基を有 している化合物は開示されていない。
また、 4-置換ァ リ ール- 5-ヒ ド ロ キシイ ソ キノ リ ノ ン誘導体 の構造類似化合物 と しては、 US4897391号には抗ア レルギ一、 抗炎症および異常増殖抑制作用を有する化合物と して、式（V)
Figure imgf000011_0001
[式中、 R1 は水素原子、 アルキル基、 ァ リ ールメ チル基等を 表 し、 R2は水素原子、 アルキル基、 ァ リ ール基等を表 し、 R3 は水素原子、 アルキル基、 ァ リ ールメ チル基、 ァ リ ール基等 を表 し、 R4および R6 は独立 して、 水素原子、 ハロゲン原子、 -0R8 (式中 R8は独立 して、 水素原子、 またはアルキル基を表 す） 等を表 し、 R4 および R6 の内、 少な く と も一つは - SH、 - 0H、 -NHR8等を表 し、 R5および R7は独立 して、 水素原子、 ノ、 ロゲン原子、 -CF3 等を表す ] (置換基の説明については一部 を抜粋 した） で表される化合物が知られているが、 こ の特許 出願明細書中に記載の化合物はすべてイ ソ キノ リ ノ ン環の 5 位と 7 位に同一の置換基を有 してお り 、 本発明化合物のよ う に 5 位のみに水酸基を有 した化合物は開示されて いない上、 開示されて いる製造法では本発明化合物の よ う な 5 位のみに 水酸基を有 した化合物を製造する こ とは困難であ る。 更に 4 位のァ リ ール基に関 して も フ ヱニル基のみの開示であ り 、 置 換基を有 したフ ヱニル基およびへテロア リ ール基については 開示されて いない。 ま た、 PARP 阻害活性に関 して も全 く 記載 されていない。
また、 表 3 に記載の式
ほ 3 ]
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
で表される化合物が知 られているが、 いずれも 2 位に水素原 子以外の置換基を有 している上、 5 位に水酸基を有する化合 物は開示されてお ら ず、 本発明化合物とは構造を異にする。 ま た、 PARP 阻害活性に関 しては全 く 記載されていない。
本発明は PARPの過剰な活性化に起因する疾患、 例えば、 種々の虚 血性疾患 （脳梗塞、 心筋梗塞、 急性腎不全等） 、 炎症性疾患 （炎症 性腸疾患、 多発性脳硬化症、 関節炎、 慢性関節リュウマチ等） 、 神 経変性疾患 （アルツハイマー病、 ハンチン ト ン舞踏病、 パーキンソ ン病等） 、 糖尿病およびその合併症、 頭部外傷等の予防および/ま たは治療剤として開発が期待される PARP阻害活性を有する新規な化 合物を提供することにある。 発明の開示
本発明者らは、新規な PARP 阻害活性を有する化合物の開発 を 目的 と して、 鋭意研究を重ねた結果、 4-置換ァ リ ール - 5 - ヒ ド ロ キシィ ソキノ リ ノ ン誘導体とその薬理上許容される付 加塩に優れた PARP 阻害作用のある こ と を見出 した。
すなわち、 本発明によ って、 一般式 （ 1 )
Figure imgf000014_0001
[式中、 環 Arはフエニル基、 ナフチル基、 5員若しくは 6員の複 素環およびその縮合環を表し、
R1は水素原子、 ハロゲン原子を表し、
R2は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ハロゲン原子で置換されて もよい低級アルキル基、 ハロゲン原子で置換されてもよい環状アル キル基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、 置換 基を有してもよいァラルキルォキシ基、 ニ トロ基、 置換基を有して もよぃァミノ基、 置換基を有してもよいァラルキル基、 置換基を有 してもよいフヱニル基、 置換基を有してもよいナフチル基、 置換基 を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環およびその縮合環を表し、 Aは 〜 アルキレン、 C2〜 C4アルケニレンを表し、
R3 は水素原子、 ハロゲン原子で置換されて も よい低級アルキ ル基、 または一般式（ 2 ) 一 Q1 - R5 ( 2 )
(式中、 Q1は （^〜 アルキレンを表し、
R5は水酸基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、 置換基を有してもよいアミノ基、 低級アルコキシカルボニル基、 力 ルポキシ基を表す） を表し、
R4 はハロゲン原子で置換されて も よい低級アルキル基、 置換 基を有 しても よい環状アルキル基、置換基を有 してもよいフ ェ ニル基、 置換基を有 しても よいナフチル基、 置換基を有しても よい 5員若しくは 6員の複素環およびその縮合環、または一般式（3 ) 一 Q2 - R6 ( 3 )
(式中、 Q2は （^〜（：4アルキレンを表し、
R6は水酸基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 カルボキシ基、 置換基を有してもよ い環状アルキル基、 置換基を有してもよい環状アルケニル基、 置換 基を有してもよいフェニル基、 置換基を有してもよいナフチル基、 置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環およびその縮合環 または一般式 （4 )
R7
— N
\
R 8 ( 4 )
(式中、 R7、 R8は、 同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子 で置換されてもよい低級アルキル基、 置換基を有してもよいァラル キル基を表すか、 あるいは R7 と R8 とでともに結合して置換基を有 してもよい 5員若しくは 6員の複素環およびその縮合環を表す） を 表し、
あるいは、 R3と R4とでともに結合して置換基を有してもよい 5員若 しくは 6員の複素環およびその縮合環を表す] で表される 4-置換 ァ リ ール- 5 -ヒ ド ロキシィ ソキノ リ ノ ン誘導体とその薬理上許 容される付加塩、 および一般式 （ I d )
Figure imgf000016_0001
[式中、 R1は水素原子、 ハロゲン原子を表 し、
R2 a は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ハロゲン原子で置換され てもよい低級アルキル基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級ァ ルコキシ基、 ニ トロ基、 置換基を有してもよいアミノ基を表し、 A1は 〜 アルキレンを表し、
R3aは水素原子、 ハロゲン原子で置換されても よい低級アルキ ル基を表し、
R4bはハロ ゲン原子で置換されても よい低級アルキル基、 また は一般式（3a )
Q2 - R6a ( 3 a )
(式中、 Q2は （^〜（4アルキレンを表し、
R6 aは置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよい 環状アルケニル基、 置換基を有してもよいフエニル基、 置換基を有 してもよいナフチル基、 置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の 複素環およびその縮合環を表す） を表し、
あるいは、 R3aと R4bとでともに結合して置換基を有してもよい 5員 若しくは 6員の複素環およびその縮合環を表す] で表ざれる . 4 -置 換ァ リ ール- 5 -ヒ ド ロキシイ ソキノ リ ノ ン誘導体とその薬理上 許容される付加塩に優れた PARP阻害作用 を見出 し、本発明を 完成するに至った。
本発明化合物の一般式（1 )において、 好ましくは、 環 Arがフエ二 ル基であり、 R 1が水素原子であ り 、 Αが C i〜 C4アルキレンである 化合物が挙げられる。 これら好ましい化合物と しては、 例えば、 以 下の表 4〜 1 2記載の化合物を挙げることができるが、 本発明はこ れら化合物またはその薬理上許容される付加塩に限定されるもので はない。
Figure imgf000018_0001
[ 拏]
91
ZCC600/C00Z«if/X3d 9SS600請 Ζ OAV
91
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
[ s拏]
Ll
Z££600/£00Zd£/13d 9SS600請 O/A [表 6 ]
Figure imgf000020_0001
position Q' K position Q2 K
1 4 LH2 cyclopentyl Δ 4 (し H2 4~pyridyl
4 CH2 cycione xyi 4 (CH2)3 napntnyi
4 CH2 cy clohe xc n~ L一 y 1 4 cycione xyi
4 (CH2)2 cyclopentyl c
D 4 (し H2)4 rfl ς 4 y loncxyi o 4 ( tΓしΙ HΛ2<i4
a
Ό 4 cycione xen yi 4 >< し H2Aj
4 (し H2)2 p 4
a 4 4 il ½
4 (CH2)2 リ 4 (CH2 ¾ pynuyi ιυ 4 tし 1"12 2 Α ί し H2 4 ndpntfiyi
1 1 ι 42 H!" "Ι y jf
1 4 ^し H 43 o Ph
1 ι 、し n2 44 0 n2
A し M2ノ ph— 4-F 45 _4
4 (CH2)2 Ph - 4一 CF3 46 3 CH2 Ph-4-ΝΗ
16 4 (CH2)2 Ph-4- e 47 3 (CH2)2 cyclohexyl
17 4 (CH2)2 Ph-4-COzH 48 3 (CH2)2 cyclohexen-l-yl
18 4 (CH2)2 4-pyridyl 49 3 (CH2)2 Ph
19 4 (CH2)2 3-pyridyl 50 3 (CH2)2 Ph-4-O e
20 4 (CH2)2 2-pyridyl 51 3 (CH2)2 Ph-4-NMe2
21 4 (CH2)2 1-naphthyl 52 3 (CH2)2 Ph - 4- NH2
22 4 (CH2)2 2-naphthyl 53 3 (CH2)3 cyclohexyl
23 4 (CH2)3 cyclohexyl 54 3 (CH2)3 Ph
24 4 (CH2)3 Ph 55 3 (CH2)3 Ph-4-0Me
25 4 (CH2)3 Ph-4-OMe 56 3 (CH2)3 Ph-4-NMe2
26 4 (CH2)3 Ph-4-ΟΗ 57 3 (CH2)3 Ph-4-NH2
27 4 (CH2)3 Ph-4-N e2 58 3 (CH2)4 cyclohexyl
28 4 (CH2)3 Ph-4-NH2 59 3 (CH2)4 Ph
29 4 (CH2)3 Ph-4-N02 60 3 (CH2)4 Ph-4-0 e
30 4 (CH2)3 Ph-4-Cl 61 3 (CH2)4 Ph - 4- NMe2
31 4 (CH2)3 Ph-4-C02H 62 3 (CH2)4 Ph-4-NH2
Figure imgf000021_0001
a
61
9CC6 /tO i OAV
Figure imgf000022_0001
[ 8拏] oz
ZCC600/C00Zdf/X3d 9SS600請 Z ΟΛ\ [表 9 ]
h
8 4 (Q¾)2 N( e)a¾Rr -Ofe
Figure imgf000023_0001
10 4 (OHb)2 N( e)O¾Hi-4-0H 11 4 ( ( e)a¾Fh-3-OH 12 4 (CF¾)2 ( e)( tni-4-Nh¾ 13 4 (CH^ ( e)a¾Fh"4~NNfe2
Figure imgf000023_0002
15 4 (C iMeXO^Fh 16 4 (Ch¾)2 iNeXOQz^-afe 17 4 (CH¾ ( eXaUHi-4-OH 18 4
19 4 ((¾ iMeXChQzFh^-N ez 20 4 (a ι^ι¾
21 4 (a¾)3 NPr2
22 4 (OU MeXCH^N^a 24 4 i e)CHP -4-0\fe
Figure imgf000023_0003
30 3 N( e)R- 31 3 N(MB)Ch½-cycldiex^ 32 3 (lvfe)CT¾Fh
33 3 ( e)CT¾Fh-4-O e 34 3 (MeXQ¾)2-cycldTexenl 35 3
36 3
Figure imgf000023_0004
38 3 ((¾)3 (MeXCHj¾Ri [表 1 0 ]
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
1 ]
Figure imgf000025_0001
1 2 ]
Figure imgf000026_0001
8 4-OH 3-(Q¾NR-2)
9 4-OH 3-{a¾N(Me)R-)
10 4-OH 3-(0-¾N( e)CH2-cdohexyl) 11 4-OH 3- CH2N(Me)CH2Ph)
12 4-OH 3-(Q¾ ( eX( ½)2Fh)
Figure imgf000026_0002
14 4-F 3-(CF¾ R-2)
15 4-F 3-(Q¾N(Me)R-)
Figure imgf000026_0003
17 4-F 3-(Cl-feN( eX:H2Fh)
18 4-F 3~(a¾ (MeXQ¾)2F )
19 3- Q 4-{(a¾)2 M¾)
20 3-N¾ 4~<(C1"½)2 R"2)
21 3-N¾ 4-<(Ch¾)2N(Me)R-)
22 3-N¾ 4-((C¾)2N(MeX:i-¾-cyclohexyl)
23 3-N¾ 4~(( ¾)2 ) CH;Ph)
24 3-N¾ 4~((CI"Q2N(feX ½)2Ph)
25 3-M-¾ ^(C^N!fe^
26 3- ¾ 4 (0¾)2
27 3 - F½ 4"((Ch¾)2N(Me)
28 3-Nhfc 4-((CI-¾)2N( eX:i -cyclohexyO
29 3-Nh¾ 4-((CH2)2N( eX:F¾i¾)
30 3- ¾ 4-((Ch¾)2N( eXa¾)2Ri) 上記表 4〜 1 2 において、 更に好ましい化合物としては、 表 4記 載の例示番号 1〜12、 14、 1 6、 1 8、 37〜39、 42、 44、 表 5記載の例 示番号 1〜3、 表 6記載の例示番号 2、 6〜9、 24、 表 7記載の例示番 号 2、 3、 8、 9、 1 1〜18、 20、 22、 24、 32、 34、 36、 39、 40、 48、 表 9記載の例示番号 1〜1 7、 20〜22、 24、 25、 27〜29、 表 1 0記載の 例示番号 1〜4、 6、 7、 9、 10、 14〜： 16、 1 9〜2 1、 24、 表 1 1記載の例 示番号 1、 表 1 2記載の例示番号 2、 8、 1 9、 25 の化合物を挙げ ることができる。
本発明の一般式（1 )の文中において『ハロゲン原子で置換されても よい低級アルキル基』 、 『ハロゲン原子で置換されてもよい環状ァ ルキル基』 および 『ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキ シ基』 における 『ハロゲン原子』 とは、 フ ッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ 素が挙げられ、 『低級アルキル基』 とは、 メチル、 ェチル、 n-プロ ピル、 i so -プロピルなどの直鎖若しくは分岐した炭素数 1〜6のもの が挙げられ、 『環状アルキル基』 とは、 シクロプロピル、 シクロぺ ンチル、 シクロへキシルなどの炭素数 3〜7のものが挙げられ、 『低 級アルコキシ基』 とは、 メ トキシ、 エ トキシ、 プロポキシなどの直 鎖若しくは分岐した炭素数 1〜5のものが挙げられる。また文中にお いて、 『置換基を有してもよい環状アルキル基』 、 『置換基を有し てもよい環状アルケニル基』 、 『置換基を有してもよいァラルキル 基』 、 『置換基を有してもよいァラルキルォキシ基』 、 『置換基を 有してもよいフエニル基』 、 『置換基を有してもよいナフチル基』 および 『置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環及びその 縮合環』 における 『置換基』 とは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ハロゲ ン原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ハロゲン原子で置換さ れてもよい低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキ シカルボニル基、 ニ トロ基、 置換基を有してもよいアミ ノ基、 シァ ノ基、 カルボキシル基、 アルデヒ ド基、 ヒ ドロキシ基で置換された 低級アルキル基、 カルボキシ基で置換された低級アルキル基、 ハロ ゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基または置換基を有して もよぃァラルキル基で置換されてもよいアミ ノ基で置換された低級 アルキル基、 置換基を有しても良い 5員若しくは 6員の環状アミ ノ 基で置換された低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基で置換された低級ァ ルコキシ基、 カルボキシ基で置換された低級アルコキシ基、 ハロゲ ン原子で置換されてもよい低級アルキル基または置換基を有しても よいァラルキル基で置換されてもよいアミノ基で置換された低級ァ ルコキシ基、 置換基を有しても良い 5員若しくは 6員の環状アミ ノ 基で置換された低級アルコキシ基、 置換基を有してもよいァラルキ ル基、 置換基を有してもよいフエニル基、 置換基を有してもよいナ フチル基、 置換基を有しても良い 5員若しくは 6員の複素環式基な どが挙げられ、 『低級アルコキシカルボニル基』 とは、 メ トキシカ ルポニル、 ェ トキシカルボニルなどの直鎖若しくは分岐した炭素数 1〜6のものが挙げられ、 『置換基を有してもよいアミ ノ基』 とは、 ァシル基、 ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキルスル ホニル基、 ァリ一ルスルホニル基、 例えばァセチル、 メタンスルホ ニル、 フエニルスルホニルなどによって置換されてもよく、 またハ ロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、 置換基を有し てもよぃフェニル基、 置換基を有してもよいァラルキル基によって 置換されていてもよいアミノ基が挙げられ、 『置換基を有しても良 い 5員若しくは 6員の環状アミノ基』 における 『 5員若しくは 6員 の環状アミ ノ基』 とは、 ピロ リジル、 ピペリジル、 ピペラジル、 モ ルホリル、 チオモルホリルなどが挙げられ、 『置換基を有してもよ い環状アルケニル基』 における 『環状アルケニル基』 とはシクロべ ンテニル、シクロへキセニルなどの炭素数 5〜7のものが挙げられ、 『置換基を有してもよいァラルキル基』 および 『置換基を有しても よいァラルキルォキシ基』 における 『ァラルキル基』 とは、 ベンジ ル、 ジフエニルメチル、 フエネチル、 フエニルプロピルなどが挙げ られる。 ここで言う置換基とは上記で説明した 『置換基』 を指す。 また 『 5員若しくは 6員の複素環及びその縮合環』 における 『複素 環』 とは、 置換基を有してもよい飽和若しくは不飽和の単環式又は 多環式の窒素、 酸素、 硫黄原子を 1個以上含有し得る複素環式基で あり、 例えばピロ リジル、 ピペリジル、 ピペラジル、 モルホリル、 チオモルホリル、 テ トラヒ ドロピリジル、 フラニル、 チェニル、 ピ ラゾリル、 イ ミダゾリル、 ォキサゾリル、 チアゾリル、 ピリジル、 ピリ ミ ジル、 ピリダジル、 ビラチルなどが挙げられ、 『その縮合環』 とは、 上記 『複素環』 のべンゼン縮合環 （例えば、 イ ン ド リル、 テ トラヒ ドロキノ リル、 ベンズォキサゾリジニル、 ベンゾチアゾリジ ニル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチェ二ル、 ベンズイ ミダゾリル、 キ ノ リル、 テ ドラヒ ドロキノ リル、 イソキノ リル、 テ トラヒ ドロイソ キノ リル、 キナゾリル、 キノキサリル、 シンノ リルなどが挙げられ る） あるいは上記 『複素環』 よ り任意に選ばれた 2つの環より成る 縮合環 （例えば、 イ ミダゾピリ ジン、 ピラゾ口ピリジン、 イ ミダゾ ピリ ミジンなどが挙げられる） を指す。
本発明の一般式（1 )で表される化合物は、必要に応じて薬理上許容 される塩とすることができる。 薬理上許容される塩と しては、 例え ば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸等の無機酸塩、 酢酸、フマル酸、 マレイ ン酸、 シユウ酸、 クェン酸、 メタンスルホン酸、 トシル酸等との有 機酸塩、 およびナ ト リ ウム塩、 カリ ウム塩、 カルシウム塩、 アンモ 二ゥム塩等の塩基との塩が挙げられる。
また本発明の一般式（1 )で表される化合物とその薬理上許容される塩 は、 その分子内塩、 それらの無水物、 水和物または溶媒和物であつ てもよい。
本発明の PARP 阻害活性を有する、 一般式（1)で表される化合 物は、 以下に示す方法あ る いは公知の方法の組合せによ っ て 製造する こ とがで き る。
[製造法 I]
Figure imgf000030_0001
上記式中、 環 Ar、 A、 R1, R2、 R\ R4は前述 したもの と同意 義を表 し、 R9 はハロゲン原子で置換されて も よい低級アルキ ル基または置換基を有 しても よいァラルキル基を表し、 R1Qは ハロゲン原子で置換されて も よい低級アルキル基、 置換基を 有 しても よいァラルキル基あるいはァシル基を表 し、 X はハ ロゲン原子を表す。
—般式（5)で表さ れる化合物から一般式 （6) で表される化 合物への変換（工程 I-A)は、 一般式（8) ノ
Figure imgf000031_0001
(8)
(式中、 環 Ar、 Α、 R2、 R3、 R4は前述 したも の と同意義を表 し、 Ru、 R12は同一または異な って、 水酸基、 低級アルキル基、 低 級アルコキシ基を表すか、 あ るいは R11 と R12 と で と も に結合 して、 低級アルキル基で置換されて も よい 5 員若 し く は 6 員 の環状ピナコールエステルを形成 して も よい） で表されるィ匕 合物を用い、 適当な溶媒、 例えば、 テ トラヒ ドロフラン、 Ν,Ν-ジ メチルホルムアミ ド、 ベンゼン、 トルエンあ る いはこれらの混液 等中、 適当な触媒、 例えば、 テ トラキス（ト リフエニルホスフィ ン） パラジウム（0)、塩化ビス（ ト リ フエニルホスフィ ン）パラジウム（11)、 塩化（1, 1，-ビス（ジフヱニルホスフイ ノ ）フヱロセン）パラジウム（II) 等の存在下、 適当な塩基、 例えば、 水酸化ナ ト リ ウム、 炭酸ナ ト リ ゥム、 炭酸力 リ ゥム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 ト リ ェチルァ ミ ン、 Ν,Ν -ジィ ソ プロ ピルェチルァ ミ ン等を加え、 20〜160°Cで 1〜48 時間反応させることによ り行うことができる。
一般式 （ 6 ) で表される化合物の内、 R1Q がァシル基であ る 化合物は、一般式（7)で表される化合物へ変換する こ とがで き る（工程 I-B)。 すなわち、 適当な溶媒、 例えば水、 メ タ ノ ー ル、 エタ ノ ール、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 1， 4-ジォキサ ンあ る いはこれらの混液等中、 適当な塩基、 た とえば水酸化ナ ト リ ゥム、 水酸化カ リ ウム、 水酸化 リ チウム、 炭酸カ リ ウ ム、 炭 酸水素ナ ト リ ウ ム、 ア ンモニア等を用い、 0〜100°Cで 0.5〜 24時間反応させることによ り行うことができる。
一般式（7)で表される化合物から一般式 （ 1) で表される化 合物への変換（工程 I - C )は、 無溶媒あ る いは適当な溶媒、 例 えば水、 酢酸、 メ タ ノ ール、 ジク ロ ロメ タ ンあ る いは これら の混液等中、 適当な酸、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 ト リ フ ル才ロ酢酸等を用 い るか、 あ る いは適当な脱アルキル化 剤、 例えばヨ ウ化 ト リ メ チルシ リ ル、 三臭化ホ ウ素等を用い て、 20〜 120 °Cで 1〜 72 時間反応させる こ と によ り 行う こ とが で き る。
また一般式 （ 6 ) で表される化合物の内、 R1 G がハロゲン原 子で置換されて も よい低級アルキル基ま たは置換基を有 して も よぃァラルキル基である化合物は、 直接一般式（ 1 )で表され る化合物へ変換する こ とがで き る（工程 I - D )。 すなわち、 無 溶媒あ るいは適当な溶媒、 例えば水、 酢酸、 メ タ ノール、 ジ ク ロ ロ メ タ ンあ るいはこれらの混液等中、 適当な酸、 例えば 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 ト リ フ ルォロ酢酸等を用い るか、 あるいは適当な脱アルキル化剤、 例えばヨ ウ化 ト リ メ チルシ リ ル、 三臭化ホウ素等を用いて、 20〜 120 °Cで 1〜 72 時間反応 させる こ とによ り 行う こ とができ る。 ま た、 こ れら適当な酸 および脱アルキル化剤を段階的に 2 度にわた って反応させる こ と に よ り 行う こ と も で き る。
[製造法
Figure imgf000033_0001
II-D II-C
Figure imgf000033_0002
上記式中、 環 . Ar、 A、 R1, R2、 R3、 R4、 R9、 R10, X は前述 し たもの と同意義を表し、 Aaは単結合、 {^〜0；3アルキレン、 C2〜 C3アルケニレンを表 し、 R1Qaはハロゲン原子で置換されても よ い低級アルキル基または置換基を有 して も よいァラルキル基 を表す。
一般式（5)で表される化合物から 一般式 （9) で表さ れる化 合物への変換（工程 II- A)は、 一般式（11)
Figure imgf000033_0003
(式中、 環 Ar、 Aa、 K V R12は前述 したもの と 同意義を表 す） で表される化合物を用い、 工程 I-Aと同様の方法によ り行う ことができる。
一般式 （ 9 ) で表される化合物の内、 R1Q がハ ロゲ ン原子で置 換されても よい低級アルキル基または置換基を有 して も よい ァラルキル基であ る化合物は、 一般式（6a)で表される化合物 へ変換する こ とがで き る（工程 Π-Β)。 すなわち、 一般式（12)
Figure imgf000034_0001
(式中、 R3、 R4 は前述 したもの と同意義を表す） で表される 化合物を用い、 適当な溶媒、 例えばメ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 ジク ロ ロメ タ ン、 ク ロ 口 ホルムあ る いは これら の混液等中、 必要に応 じて適当な酸、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 酢酸等、 ある いは適当なルイ ス酸、 例えば、 塩化アル ミ ニウム、 塩化 亜鉛等の存在下、 適当な還元剤、 例えば、 水素化ホウ素 リ チ ゥム、 水素化ホ ウ素ナ ト リ ウ ム、 シァノ水素化ホウ素ナ ト リ ゥム等を加え、 0〜60°Cで 1〜24時間反応させる こ とによ り行 う こ とがで き る。
一般式（6a)で表される化合物から一般式 （ 1) で表される化 合物への変換（工程 II-C)は、 工程 I-D と同様の方法により行う ことができる。
また一般式 （9) で表される化合物の内、 R1Q がァシル基であ る化合物は、 工程 I-B と 同様の方法によ り 、 一般式（10)で表 される化合物へ変換する こ とがで き る（工程 II-D)。
一般式（10)で表される化合物から一般式 （7) で表される化 合物への変換（工程 II- E)は、 一般式（12)
Figure imgf000035_0001
(式中、 R3、 R4 は前述 したものと 同意義を表す） で表される 化合物を用い、 工程 II- B と 同様の方法によ り行う こ とがで き る o
一般式（7)で表される化合物か ら一般式 （ 1) で表される化合 物への変換（工程 II-F)は、 工程 I-C と同様の方法により行うこ とができる。
[製造法 III]
Figure imgf000036_0001
上記式中、 環 Ar、 A、 Aa、 R1ヽ R2、 R3、 R4、 R9、 Rlfl、 X は前 述 した もの と同意義を表す。
一般式（5)で表される化合物から一般式 （13)で表される化合物へ の変換（工程 III-A)は、 一般式（15)
Figure imgf000036_0002
(15) (式中、 環 Ar、 A、 \ R11, R12は前述したものと同意義を表す） で 表される化合物を用い、 工程 I-Aと同様の方法によ り行うこ とがで 一般式 （ 13) で表される化合物か ら一般式 （6) で表される化 合物への変換（工程 III-B)は、 無溶媒あ るいは適当な溶媒、 例えばジク ロ ロ メ タ ン、 ク ロ 口ホルム、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン あるいはこれら の混液等中、 適当なハロ ゲン化剤、 例えば塩 化チォニル、 ォキシ塩化 リ ン、 臭化チォニル等を用い、 -20 〜 80°Cで 0.5〜 6時間反応させるか、 ある いは適当な溶媒、 例 えばジク ロ ロメ タ ン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 N，N-ジメチルホル ムアミ ドあ る いはこれらの混液等中、適当なスルホ二ル化剤、 例えばメ タ ンスルホニルク ロ リ ド、 ト リ フルォ ロ メ 夕 ンスル ホン酸無水物等を用い、 -20〜 60°Cで 0.5〜3 時間反応させた 後、 一般式（12)
Figure imgf000037_0001
(式中、 R3、 R4 は前述したもの と同意義を表す） で表される 化合物を用い、 適当な溶媒、 例えばメ タ ノ ール、 ジク ロ ロ メ 夕 ン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ドあ る い はこれらの混液等中、 必要に応 じて適当なヨ ウ化塩、 例えば ヨ ウ化ナ ト リ ウ ム、 ヨ ウ化カ リ ウ ム、 ヨ ウ化テ ト ラ ブチルァ ンモニゥム等、 ある いは適当な塩基、 例えば ト リ ェチルア ミ ン、 ピ リ ジン、 Ν， Ν-ジイ ソ プロ ピルェチルァ ミ ン等の存在下、 0〜： 120°Cで 1〜 12 時間反応させる こ とによ り 行う こ とがで き る o
一般式（ 6 )で表される化合物の内、 R1Q がハ ロゲン原子で置換 されて も よい低級アルキル基または置換基を有 しても よいァ ラルキル基であ る化合物は、 工程 I-D と同様の方法によ り、 一 般式（ 1 )で表される化合物へ変換することができる（工程 II I - C ) , また一般式 （6) で表される化合物の内、 R1Q がァシル基であ る化合物は、 工程 I-B と同様の方法によ り 、 一般式（7)で表さ れる化合物へ変換する こ とがで き る（工程 III- D)。
一般式 （13) で表される化合物の内、 R1Qがァシル基であ る化 合物は、 工程 I-B と同様の方法によ り 、 一般式（14)で表され る化合物へ変換する こ とがで き る（工程 111 -E )。
また一般式（14)で表される化合物は、 一般式 （ 10) で表さ れる化合物から変換する こ と も で き る（工程 III-F)。 すなわ ち、 適当な溶媒、 例えばメ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 イ ソ プロ ノ ノ ール、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ンあ る いはこれら の混液等中、 適当な還元剤、 例えば、 水素化ホ ウ素 リ チウム、 水素化ホ ウ 素ナ ト リ ウ ム、 シァノ 水素化ホウ素ナ ト リ ウ ム等を用 い、 0 〜80°Cで 0.5〜 12 時間反応させる こ とによ り 行う こ と がで き る o
一般式 （ 14) で表される化合物か ら一般式 （7) で表される 化合物への変換（工程 I II -G )は、 無溶媒ある いは適当な溶媒、 例えばジク ロ ロ メ タ ン、 ク ロ 口ホルム、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン ある いはこれらの混液等中、 適当なハロゲン化剤、 例えば塩 化チォニル、 ォキシ塩化 リ ン、 臭化チォニル等を用い、 -20 〜80°Cで 0.5〜6時間反応させた後、 一般式（12)
Figure imgf000039_0001
(式中、 R3、 R4 は前述したものと 同意義を表す） で表される 化合物を用い、 適当な溶媒、 例えばメ タ ノ ール、 ジク ロ ロ メ タ ン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 N，N-ジメチルホルムアミ ドあ る い はこれらの混液等中、 必要に応じて適当なヨ ウ化塩、 例えば ヨ ウ化ナ ト リ ウム、 ヨ ウィ匕カ リ ウ ム、 ヨ ウ化テ ト ラ ブチルァ ンモニゥム等の存在下、 0〜120°Cで 1〜12時間反応させる こ とによ り 行う こ とがで き る。
一般式 （7) で表される化合物か ら一般式 （ 1) で表される 化合物への変換（工程 III-H)は、 工程 I-C と 同様の方法によ り行う こ とができ る。
上記製造法 III において、 一般式（13)で表される化合物の 内、 R1Qがハロ ゲン原子で置換されて も よい低級アルキル基ま たは置換基を有 して も よ いァラルキル基であ る一般式（13a) で表される化合物、 および一般式（14)で表される化合物は、 以下に示す別途合成法（製造法 IV)を用いても合成する こ とが でき る。 [製造法 IV]
Figure imgf000040_0001
上記式中、 環 Ar、 A、 Aa、 R2、 R10\ X は前述 したも のと 同意義を表 し、 Abは単結合またはメ チ レ ンを表 し、 Ri3はハロゲン原子で置換されても よい低級アルキル基または 置換基を有 して も よいァラルキル基を表す。
一般式（5)で表される化合物から一般式 （ 16) で表される化 合物への変換（工程 IV- A)は、 一般式（18)
Figure imgf000040_0002
(式中、 環 Ar、 Aa、 R2、 R11, R12、 R13 は前述したもの と同意 義を表す） で表される化合物を用い、 工程 I-A と同様の方法に よ り行うことができる。
また一般式（16)で表される化合物の内、 Aaが C2〜C3 アルケ 二レンである化合物は、 一般式 （ 10a) で表される化合物から変 換する こ と もで き る（工程 IV-B)。 すなわち 般式（19)
Figure imgf000041_0001
(式中、 R13 は前述 したも の と同意義を表 し、 R" は低級アル キル基を表す）で表される化合物を用い、 適当な溶媒、 例えば メ タ ノ ール、 ベンゼ ン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 Ν,Ν-ジメチルホ ルムアミ ドあるいはこれら の混液等中、 適当な塩基、 例えば水 素化ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウ ム、 ト リ ェチルァ ミ ン、 ピ リ ジ ン等の存在下、 - 78〜 80°Cで 1〜6 時間反応させる こ と によ り 行う こ とがで き る。
一般式（16)で表される化合物の内、 R1Qがハ ロゲン原子で置 換されて も よい低級アルキル基ま たは置換基を有 して も よい ァラルキル基であ る化合物は、 工程 IV-Cにより、 一般式 （ 13a) で表される化合物へ変換する ことができる。 すなわち、 適当な溶 媒、 例えばジェチルェ一テル、 テ トラヒ ドロフラン等中、 適当な還 元剤、 例えば水素化ホウ素リチウム、 水素化アルミニウムリチウム 等を用い、 -20〜60°Cで 0.5〜6時間反応させる こ とによ り 行う こ とがで き る。
また一般式 （ 16) で表される化合物の内、 R1Qがァシル基で あ る化合物は、 工程 IV-D によ り 、 一般式（17)で表される化合 物へ変換する こ と がで き る。 すなわち、 適当な溶媒、 例えばメタ ノール、 エタノール等中、 適当なナ ト リウム低級アルコキシ ド、 例 えばナ ト リ ウムメ トキシ ド、 ナ ト リ ウムエ トキシ ド等を用い、 -20 〜20°Cで 0.5〜5時間反応させる こ と によ り 行う こ とがで き る。
一般式（17)で表される化合物か ら一般式 （ 14) で表される 化合物への変換（工程 IV- E)は、 工程 IV- C と 同様の方法によ り行う こ と がで き る。
また一般式 （ 1) で表される化合物の内、 Aがエチ レ ンまた はェテニレ ンであ り 、 R2 が基 -A-NR3R4 のオル ト位に置換する 二 ト 口基であ る一般式（lh)および一般式（li)で表される化合 物は、以下に示す方法を用いて も合成する こ とができ る（製造 法 V)0
[製造法 V]
Figure imgf000042_0001
上記式中、 環 Ar、 R2、 R3、 R4、 R9、 R 10 R10i Xは前述 したものと 同意義を表す。 一般式（5)で表される化合物から一般式 （20) で表される化 合物への変換（工程 V-A)は、 一般式（25)
Figure imgf000043_0001
(式中、 環 Ar、 RU、 R12 は前述 したもの と同意義を表 し、 二 ト ロ基はメ チル基のオル ト位に置換する ） で表される化合物 を用い、 工程 I- Aと同様の方法によ り行うことができる。
—般式（20)で表される化合物の内、 R1Dがハ ロゲン原子で置 換されても よい低級アルキル基ま たは置換基を有 して も よい ァラルキル基であ る化合物は、 工程 V-B によ り 、 一般式 （21) で表さ れる化合物へ変換する こ とができ る。 すなわち、 適当 な溶媒、 例えば Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド、 Ν, Ν-ジメ チルァセ ト ア ミ ド、 Ν-メ チル -2-ピロ リ ジノ ン等中、 一般式（26)
Figure imgf000043_0002
(式中、 B15は低級アルキル基を表する） で表される化合物を 用い、 必要に応 じて一般式（12)
R 3
/
H一 N
\
R 4 (12)
(式中、 R3、 R4 は前述 したもの と同意義を表す） で表される 化合物を添加 し、 100〜180°Cで 1〜24 時間反応させる こ と に よ り 行う こ とがで き る。 一般式（21)で表される化合物か ら一般式 （ lh) で表される 化合物への変換（工程 V-C )は、 工程 I - D と 同様の方法によ り 行う こ とがで き る。
一般式（20)で表される化合物の内、 R1Qがァシル基であ る化合 物は、 工程 I-B と 同様の方法によ り 、 一般式 （22) で表され る化合物へ変換する こ とがで き る。
一般式（22)で表される化合物から 一般式 （23) で表される 化合物への変換（工程 V-E)は、 溶媒と して Ν,Ν-ジメチルホルム アミ ドを用い、 工程 V-B と同様の方法によ り 行う こ とがで き る。
また一般式 （23) で表される化合物は、 工程 V-E と 同様の 方法によ り 、 一般式 （20) で表される化合物の内、 R1Gがァシ ル基である化合物から直接変換する こ と も で き る（工程 V-F)。
一般式（23)で表される化合物から一般式 （ lh) で表される 化合物への変換（工程 V- G)は、 工程 I- D と同様の方法によ り 行う こ とがで き る。
また一般式（23)で表される化合物は、 工程 V-H によ り 、 一 般式 （24) で表される化合物に変換する こ とがで き る。 すな わち、 適当な溶媒、 例えばメ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ンある いはこれらの混液等中、 適当な還元剤、 例え ば水素化ホウ素ナ ト リ ウム、 水素化ホウ素リチウム等を用い、 20〜 80°Cで 0.5〜6時間反応させる こ とによ り行う こ とがで き る。
一般式（24)で表される化合物か ら一般式 （ li) で表される 化合物への変換（工程 V- 1)は、 工程 I-D と同様の方法によ り 行う こ とがで き る。
また一般式（li)で表される化合物は、 工程 V-H と同様の方 法によ り 、 一般式 （ lh) で表される化合物から変換する こ と もで き る（工程 V- J)。
更に一般式 （ li) で表される化合物は、 一般式 （1) で表さ れる化合物の内、 A がエチ レ ンであ り 、 R2 が基- A- NR3R4 のォ ル ト位に置換するァ ミ ノ基であ る一般式（lj)で表される化合 物に変換する こ と もで き る（工程 V- K)。 すなわち、 適当な溶 媒、 例えばメ タ ノ ール、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 Ν, Ν-ジメチルホ ルムアミ ドあ るいはこれらの混液等中、 適当な触媒、 例えばパ ラ ジ ウ ム -炭素、 白金-炭素等を用い、 常圧ま たは必要に応 じ て加圧下、 20〜80°Cで 1〜12 時間水素添加反応に付すこ と によ り 行う こ とがで き る。
製造法 I〜Vにおいて、 出発化合物である一般式（5)で表される化 合物は、 下記に示す方法により合成することができる（製造法 VI )。
Figure imgf000045_0001
(30) (31) (5)
上記式中、 、 r Xは前述したもの と 同意義を表す。 一般式 （27) で表される化合物から一般式 （28) で表される 化合物への変換（工程 VI-A)は、 一般式（32)
R10-X1 (32) (式中 R1Q は前述 したもの と 同意義を表 し、 X1 はハロゲン原 子を表す） で表される化合物を用い、 適当な溶媒、 例えば ト ルェ ン、 酢酸ェチル、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 Ν,Ν-ジメチルホル ムアミ ドあ る いはこれら の混液等中、 適当な塩基、 例えば水素 化ナ ト リ ウ ム、 炭酸カ リ ウ ム、 ト リ ェチルァ ミ ン等の存在下、 0〜 140°Cで 2~ 48 時間反応させる こ とによ り 行う こ とがで き る o
一般式 （ 28) で表される化合物か ら一般式 （ 29) で表され る化合物への変換（工程 VI -B )は、 適当な溶媒、 例えばべンゼ ン、 ジ ク ロ ロメ タ ン、 酢酸ェチル、 メ タ ノ ール等中、 適当な 過酸化物、 例えば 3-ク ロ 口過安息香酸、 モノ ペルォキシフ タ ル酸マグネ シゥ ム等を用い、 0〜 80°Cで 4〜 72 時間反応させる こ と によ り 行う こ とがで き る。
一般式 （ 29) で表される化合物から一般式 （ 30) で表され る化合物への変換（工程 VI- C)は、 無溶媒、 ま たは適当な溶媒. 例えば酢酸、 ト ルエ ン、 1， 4-ジォキサンあるいは これらの混 液等中、 適当な酸無水物、 例えば無水酢酸、 無水 ト リ フルォ 口酢酸等を用い、 40〜 120°Cで 1〜24時間反応させた後、 無溶 媒、 ま たは適当な溶媒、 例えば酢酸、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ー ル、 ァセ ト ニ ト リ ルあ る いはこれらの混液等中、 水を用い、 60〜 120°Cで 2〜 48時間反応させる こ とによ り 行う こ とができ る。
一般式 （ 30) で表される化合物か ら一般式 （ 31) で表され る化合物への変換（工程 VI-D)は、 一般式 （ 33)
R9— X2 (33) (式中 R9は前述 したも の と同意義を表 し、 X2はハロ ゲン原子 を表す） で表される化合物を用い、 適当な溶媒、 例えばベン ゼン、 トルエン、 酢酸ェチルある いはこれらの混液等中、 適 当な銀塩、 例えば酸化銀、 ト リ フ ルォロ酢酸銀等の存在下、 60〜 110°Cで 1〜 24 時間反応させるか、 あ る いは無溶媒あ る い は適当な溶媒、 例えばジク ロ ロ メ 夕 ン、 ク ロ 口 ホルム、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン等中、 適当なハ ロゲン化剤、 例えば塩化チォ ニル、 臭化チォニル、 ォキシ塩化 リ ン等を用い、 0〜100°Cで 0.5〜12 時間反応させた後、 一般式（34)
R90— M (34)
(式中 R9は前述 したもの と同意義を表 し、 M はナ ト リ ウム ま たは力 リ ゥムを表す） で表される化合物を用い、 適当な溶媒、 例えばメ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 Ν,Ν- ジメチルホルムアミ ドあ るいはこれら の混液等中、 0〜 100°Cで 0.5〜 12 時間反応させる こ とによ り 行う こ とができ る。
一般式 （ 31) で表される化合物か ら一般式 （ 5) で表される 化合物への変換（工程 VI-E)は、 適当な溶媒、 例えば酢酸、 ジ ク ロ ロ メ タ ン、 N，N-ジメ チルホルムア ミ ド、 N，N-ジメ チルァ セ ト ア ミ ドある いはこれらの混液等中、適当なノヽロゲン化剤、 例えば臭素、 N -プロモス ク シイ ミ ド、 N-ク ロ ロ ス ク シイ ミ ド 等を用いて - 20〜 120°Cで 2〜72 時間反応させて合成する こ と がで き る。
また製造法 I〜Vにおいて、 一般式（8)、 （11)、 （15)、 （18)および (25)で表される化合物は、 公知の方法、 例えば、 Tetrahedron Lett., 38, 3447(1997)、 J. Org. Chem., 60> 7508(1995)、 Chem. Rev., 95, 2457( 1995)等に記載の方法により、 容易に合成することができる。
一般式（1)で表される化合物、 または製造法 I〜III における合成 中間体である一般式（6 )および一般式（7 )で表される化合物において、 R2を必要に応じて他の置換基に変換することも公知の方法によ り行 うことができる。 例えば、 一般式（1 )で表される化合物の内、 R2 が ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基である化合物は、 無溶媒あるいは適当な溶媒、 例えば水、 酢酸あるいはこれらの混液 等中、 適当な酸、 例えば塩酸、 臭化水素酸等を用い、 60〜1 10°Cで 1 〜24時間反応させることによ り、 一般式（1 )で表される化合物の内、 R2が水酸基である化合物に変換することができる。
また一般式（1 )で表される化合物の内、 R2 がニ ト ロ基である化合 物は、 適当な溶媒、 例えば、 メタノール、 エタノール、 テ トラヒ ド 口フラン、 Ν , Ν-ジメチルホルムアミ ドあるいはこれらの混液等中、 適当な触媒、 例えば、 パラジウム-炭素、 白金-炭素などを用い、 常 圧または必要に応じて加圧下、 20〜80°Cにて 1〜72時間水素添加反 応に付すことによ り、 一般式（1 )で表される化合物の内、 R2 がアミ ノ基である化合物に変換することができ、 更に適当な溶媒、 例えば、 クロ口ホルム、 テ トラヒ ドロフラン、 Ν , Ν-ジメチルホルムアミ ドぁ るいはこれらの混液等中、 適当なァシル化剤、 例えば、 無水酢酸、 塩化ァセチル等、 あるいは適当なスルホニル化剤、 例えばメタンス ルホニルクロ リ ド、 4-トルエンスルホニルクロ リ ド等を用い、 無塩 基あるいは適当な塩基、 例えば、 ト リェチルァミ ン、 ピリジンなど の存在下、 0〜80°Cにて 1〜 24時間反応させることにより、一般式（1 ) で表される化合物の内、 R2が置換基を有してもよいアミノ基である 化合物に変換することができる。
同様にして、 一般式（1 )で表される化合物、 または製造法 Ι〜Ι Π における合成中間体である一般式（6 )および一般式（7 )で表される化 合物の内、 R4 が一般式（3 )であ り、 R6 が置換基を有してもよいフエ ニル基、 置換基を有してもよいナフチル基または置換基を有しても よい 5員若しくは 6員の複素環およびその縮合環であり、 その置換 基がハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基またはニ ト 口基である化合物も水酸基、 ァミノ基および置換基を有してもよい ァミ ノ基に変換することができる。
一般式（1 )で表される化合物、 または製造法 Ι〜Π Ι における合成 中間体である一般式（6 )および一般式（7 )で表される化合物における R2、 および一般式（1 )で表される化合物、 または製造法 I〜I I I にお ける合成中間体である一般式（6 )および一般式（7)で表される化合物 の内、 R4 が一般式（3 )であ り、 が置換基を有してもよいフヱニル 基、 置換基を有してもよいナフチル基または置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環およびその縮合環である化合物における 置換基を必要に応じて他の置換基に変換する方法は、 これらに限定 されるものではない。
本発明の一般式 （ 1 ) で表される 4-置換ァリール- 5-ヒ ドロキシ イソキノ リン誘導体及びその付加塩は優れた PARP阻害活性を示す。 本発明化合物を治療又は予防剤として使用する場合には、 単独ある いは適時薬理学的に許容される賦形剤、 希釈剤等と混合し、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤も しくはシロ ップ剤等によ り経口的に、 あるいは注射剤も しくは経皮吸収剤、 座薬等により非経口的に投与 することができる。
また、 本発明化合物は他の薬物と組み合わせて用いることができ る。 この場合併用投与であっても、 配合剤と して用いても良い。 組 み合わせに用いられる薬物と しては、 血栓溶解剤、 抗血小板薬、 脳 保護薬、 抗浮腫薬、 抗凝固薬、 解熱薬、 脳循環代謝改善薬、 抗てん かん薬、 抗うつ薬、 抗炎症薬、 ACE 阻害薬、 消炎鎮痛薬又は血糖調 節薬等が挙げられる。
また、 本発明化合物は外科的療法、 低体温療法や高圧酸素療法等 の際にも併用して用いることができる。 発明を実施するための最良の形態
以下に、 参考例、 実施例および試験例を示し、 本発明をさらに詳 細に説明するが、 本発明の範囲は、 これらに限定されるものではな い。 く参考例 1> 5-ベンゾィルォキシイ ソキノ リ ン
Figure imgf000050_0001
5-ヒ ド ロキシイ ソキノ リ ン（15.0g， 103mmol)のジク ロ ロ メ タ ン (300ιηΙ 溶液にト リエチルァミ ン（10.9g、 108匪 ol)を加え、 0°Cに冷 却した。 撹拌下、 塩化ベンゾィル（15.2g, 108ιηπιο1)を滴下し、 室温 に昇温させた。 室温にて 6時間撹拌後、 ジクロロメ夕ンを加え、 飽 和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムに て乾燥し、 溶媒を留去することにより、 淡褐色液体の表題化合物を 26.6g得た。 収率定量的。
!H-NMRCDMSO-de, δ ) ： 7.68(2H， t, J = 7.3Hz), 7.75(1H, d， J = 5.9Hz), 7.79- 7.85(3H, m), 8.12- 8.16( 1H, m), 8.28(2H, d， J = 7.3Hz), 8.55(1H, d， J = 5.9Hz)} 9.45(1H, s). く参考例 2> 5-ベンゾィルォキシィ ソキノ リ ン N-ォキシ ド
Figure imgf000051_0001
参考例 1 の化合物（1.92g, 7.70mmol)のジクロロメ夕ン（lOOmL)溶液 に 3-クロ口過安息香酸（2.45g、 9.24mmol)を加え、 室温にて 6 時間 撹拌した。 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液を加え、 ジクロロメタン にて抽出し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去するこ とによ り、 淡褐色粉末の表題化合物を 2.35g得た。 収率定量的。 !H- MRiDMSO-dg, δ ) ： 7.61(1H, d， J 二 7.8Hz), 7.67(2H, t, J = 8.3Hz), 7.75(1H, t, J = 7.8Hz), 7.82(1H, t, J = 8.3Hz), 7.86 -7.88(2H, m), 8.14(1H， d, J = 7.3Hz), 8.26(2H, d, J = 8.3Hz), 9.07(1H, s). く参考例 3> 5-ベンゾィルォキシ -1，2-ジヒ ドロ-: l-ォキソイ ソキ ノ リ ン
Figure imgf000051_0002
参考例 2の化合物（29.9g、 123mmol)に無水酢酸（lOOmL)を加え、 4時 間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、エタノール（lOOmL)、水（50mL) を加え、 30分間加熱還流した。 溶媒を留去して得られた残渣にェ夕 ノールを加え、 析出晶を濾取し、 エタノールにて洗浄後、 風乾する ことにより、 褐色粉末の表題化合物を 19.0g得た。 収率 64%。
^-NMR DMSO-de, δ ) ： 6.40(1H, d, J = 7.3Hz), 7.21(1H， t， J = 6.3Hz)， 7.57(1H, t, J = 7.8Hz), 7.64- 7.72(3H, m)， 7.81(1H, t， J = 7.3Hz), 8.16(1H, d, J = 7.3Hz), 8.23(2H, d， J = 7.8Hz), 11.45(1H, brs). く参考例 4> 5-ベンゾィルォキシ- 1-メ トキシイ ソキノ リ ン
Figure imgf000052_0001
参考例 3の化合物（22.1g、 83.3mmol)の トルェン（300mL)溶液に酸化 銀（I)(57.9g、 250mmol)、 ヨウ化メチル（30mL)を加え、 8時間加熱還 流した。 反応液をセライ トを用いて濾過し、 溶媒を留去して得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ [へキサン：酢酸ェチル (20:1 10:1)]にて精製することによ り、 無色粉末の表題化合物を 9.83g得た。 収率 42%。
-丽 R(DMS0- d6, (5 ) ： 4.10(3H, s), 7.29(1H, d, J = 5.8Hz), 7.66 -7.73(3H, m), 7.77(1H} dd, J = 7.8, 1.0Hz), 7.82(1H, t, J = 7.3Hz), 8.05(1H, d, J = 5.8Hz), 8.16(1H, d, J = 7.8Hz), 8.26(2H, d, J = 7.3Hz). く参考例 5> 5-ベンゾィルォキシ- 4-ブロモ - メ トキシイ ソキノ リ ン
Figure imgf000053_0001
参考例 4の化合物（9.83g、 35.2mmol)の N， N -ジメチルホルムアミ ド (200mい溶液を 0°Cに冷却し、撹拌下、 N -プロモスクシンイ ミ ド（6.39g、 35.9πιπιο1)を少量ずつ加えた。 0°Cにて 30分間撹拌した後、 室温に昇 温し、 16時間撹拌した。 反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマ トグラフィ [へキサン：酢酸ェチル（20: 1→ 10:1)]にて 精製することにより、無色粉末の表題化合物を 11.6g得た。収率 92°ん ^-NMRCDMSO-de, δ ) ： 4·10(3Η, s), 7.66(2H, t, J = 8.3Hz), 7.77 — 7·82(3Η, m)， 8·22(2Η, d, J = 8.3Hz), 8.26(1H, s), 8.28- 8.32(1H, m). く参考例 6> 5-ベンゾィルォキシ -4- (4-ホルミルフエ二ル）- 1-メ トキシイソキノ リ ン
Figure imgf000053_0002
参考例 5の化合物（20.0g、 55.8mmol)および 4-ホルミルフエニルホ ゥ酸（12.6g、 83.8mmol)の トルエン（50mL)懸濁液に、 [1，1， -ビス（ジ フヱニルフォスフ イ ノ ）フエ口セン]ジクロロノ ラジウム（II)ジクロ ロメ夕ン（1:1)錯体（1.22g、 1.67mmol)および 2mol/L炭酸ナ ト リ ウム 水溶液（55.8mL， 112mmol)を加え、 5時間加熱還流した。 冷後、 有機 層を分取し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得 られた残渣に少量の酢酸ェチルを加え、 結晶を濾取し、 酢酸ェチル にて洗浄後、 風乾することにより、 黄色粉末の表題化合物を 16.6g 得た。 収率 78%。
!H-NMRiDMSO-de, δ ) ： 4.15(3H, s)， 7.30(2H, t， J = 7.8Hz), 7.42(2H, d, J = 7.8Hz), 7.51-7.55(5H, m), 7·68(1Η, d, J = 7.3Hz), 7.78(1H, d, J = 7.8Hz), 7.8K1H, s)， 8.32(1H, d, J = 8.3Hz), 9.59(1H， s). く参考例 7> 5-ベンゾィルォキシ -4-(3-ホルミルフエニル） -卜メ トキシイ ソキノ リ ン
Figure imgf000054_0001
参考例 5 の化合物（3.58g、 lO.Ommol)および 3-ホルミルフェニルホ ゥ酸（2.55g、 15.0mmol)を用い、 参考例 6 と同様の方法により、 無色 粉末の表題化合物を 2.91g得た。 収率 76%。
!H-NMRiDMSO-dg, δ ) ： 4.14(3H, s), 7.23 - 7.33(4H, m), 7.46- 7.49(2Η, m), 7.53 - 7.60(2Η, m)， 7.67(1Η, dd, J = 7.8, 1.5Hz), 7.73- 7.80(3H, m), 8.32(1H， dd, J = 8.3, 1.5Hz), 9.77(1H, s). く参考例 8> 4-(4-ホルミルフエニル） -5-ヒ ドロキシ-卜メ トキシ イ ソキノ リ ン
Figure imgf000055_0001
参考例 6の化合物（6.65g、 17.3mmol)のエタノール一水（2:1、 150mL) 懸濁液に、 lmol/L水酸化ナ ト リ ゥム水溶液（17.3mL， 17.3mmol)を加 え、 1 時間加熱還流した。 冷後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルに て抽出し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ [.へキサン：酢酸ェチ ル =4:1]にて精製することによ り、 淡黄色粉末の表題化合物を 2.08g 得た。 収率 43%。
-隱（DMS0-d6, 6 ) ： 4.08(3H， s), 7.05(1H, dd， J = 7.8, l.OHz), 7.48(1H, t， J = 7.8Hz), 7.55(2H, d, J = 8.3Hz), 7.70(1H, s)， 7.74(1H, dd, J： 8.3, l.OHz), 7.89(2H, d， J = 8.3Hz), 10.04(1H, s), 10.06(1H, s). く参考例 9> 4-(3-ホルミルフェニル）-5-ヒ ドロキシ -1-メ トキシ イ ソキノ リ ン
Figure imgf000056_0001
参考例 7の化合物（4.46g、 11.6mmol)を用い、 参考例 8 と同様の方法 により、 淡黄色ァモルファスの表題化合物を 2.43g得た。 収率マ 5%。 !H-NMRCDMSO-de, δ ) ： 4.07(3H, s), 7.04(1H, dd, J = 7.8， l.OHz), 7.47(1H, t， J = 7.8Hz), 7.58(1H, t, J = 7.8Hz), 7.66 - 7.70(2H, m), 7.74(1H, dd, J = 8.3, l.OHz), 7.85- 7.87(2H, m), 10.06(1H, s) 9.80- 10.20( 1H, br). く参考例 10> 5-ベンゾィルォキシ -4-(3-ホルミル- 4-メ トキシフエ 二ル）- 1-メ トキシイ ソキノ リ ン
Figure imgf000056_0002
参考例 5の化合物（1.79g、 5.00ππηο1)および 3-ホルミル- 4-メ トキシ フ エニルホウ酸（1.35g、 7.50mmol) を用い、 参考例 6 と同様の方法 により、 淡褐色粉末の表題化合物を 317mg得た。 収率 15%。
!H- MRiDMSO-de, δ ) ： 3.55(3H, s)， 4.18(3H, s), 6.54(1H, d， J = 8.8Hz), 7.29(2H, t, J = 7.8Hz), 7.35- 7.40(2H, m), 7.53(1H5 t, J = 7.8Hz)， 7.60- 7.67(3H, m), 7.74- 7.76(2H, m), 8.34(1H, dd， J = 8.3, 1.0Hz), 10.20(1H， s). く参考例 11 > 4- (3-ホルミル- 4-メ トキシフェニル）-5-ヒ ドロキシ -卜メ トキシイソキノ リ ン
Figure imgf000057_0001
参考例 10の化合物（315mg、 762〃mol)を用い、 参考例 8 と同様の方 法によ り、 淡黄色粉末の表題化合物を 192mg得た。 収率 81%。
Figure imgf000057_0002
δ ) ： 3.97(3H, s)， 4.06(3H, s)， 7.03(1H, d, J二 7.8Hz), 7.22(1H, d, J = 8.3Hz), 7.45(1H, t, J = 7.8Hz), 7.60 -7.65(3H, m), 7.72(1H, d, J = 8.3Hz), 10.42(1H, s). く参考例 12> 5-ベンゾィルォキシ -1-メ トキシ -4-(4-メチル -3-二 ト ロフエニル）イ ソキノ リ ン
Figure imgf000058_0001
参考例 5の化合物（2.51g、 7.00mmol)および 4-メチル -3-二 トロフエ ニルホウ酸（1.90g、 10.5mmol)を用い、 参考例 6 と同様の方法により 無色粉末の表題化合物を 2.51g得た。 収率 87 。
!H-NMRiDMSO-dg, δ ) ： 2.04(3H, s), 4.14(3H, s), 7.14(1H, d, J = 7.8Hz), 7.38(2H, t， J = 7.3Hz), 7.46(1H, dd, J = 7.8, 2.0Hz), 7.57(2H, dd, J = 8.3, 1.0Hz), 7.62- 7.69(2H, m), 7.77- 7.81(3H, m), 8.32(1H, dd, J = 8.3， 1.0Hz). . く参考例 13> 1,5-ジメ トキシ -4-[4-(2-ジメチルァミ ノ）ェチル 3-ニ ト ロフエニル]イソキノ リ ン
Figure imgf000058_0002
参考例 12の化合物（2.07g、 5.00mmol)の Ν,Ν-ジメチルホルムァミ ド (50mL)溶液に、 Ν，Ν -ジメチルホルムアミ ドジメチルァセタール（ 3.32mL, 25.0mmol)を加え、 6時間加熱環流した。 冷後、 反応液を減圧濃縮し て得られた残渣にエタノール（50mL)次いで水素化ホウ素ナ ト リ ウム (567mg, 15.0mmol)を加え、 5時間加熱環流した。 冷後、 反応液に水 を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥後、 溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ [へキサン—酢酸ェチル（1:1 )→酢酸ェチル一メタノール— ト リエチ ルァミ ン（10 :1:0.1)]にて精製することによ り、褐色粘凋性液体の表 題化合物を 498mg得た。 収率 26%。
-隱（DMS0-d6， δ ) ： 2.36(6H, s), 2·68(2Η, t， J = 7.8Hz), 3.14(2H, brs), 3.56(3H, s), 4.16(3H, s), 7.02(1H, d， J = 7.3Hz), 7.36(1H， d， J = 7.8Hz), 7.48- 7.53(2H, m), 7.78(1H, s), 7.88(1H, d， J = 2.0Hz), 7.95(1H, dd, J = 8.3, 1.0Hz). く参考例 > 2-[4-(4，4,5,5-テ トラメチル- 1，3,2-ジォキソボロ ラン -2-ィル）フエニル]エタノール
Figure imgf000059_0001
2- (4-ブロモフエニル）ェ夕ノ一ノレ（500mg， 2.49翻 ol)のジメチルスル ホキ シ ド （5mL)溶液に、 ビス （ ピナコ ラー ト ）ジボロ ン（632mg, 2.49mmol)、 酢酸カ リウム（733mg, 7.47mmol )および [1, Γ -ビス（ジ フエニルフォスフ イ ノ ）フエ口セン]ジク ロロノ ラジウム（II)ジク ロ ロメ夕ン（1:1)錯体（102mg， 124 zmol)を加え、 120°Cにて 5時間撹拌 した。 反応液に氷水およびトルエンを加え、 不溶物を濾去した。 有 機層を分取し、 水洗後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 溶媒を留去 した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ [へキサン —酢酸ェチル =1： 1]にて精製することにより、 淡黄色油状物の表題 化合物を 455mg得た。 収率 89%。
Figure imgf000060_0001
δ ) ： 1.34(12H, s), 2.89(2H， t， J = 6.3Hz), 3.87(2H, q, J = 6.3Hz), 7.25(2H， d, J = 7.8Hz), 7.77(2H, d, J = 8.3Hz). く参考例 15> 2- [3- (4,4,5,5-テ トラメチル _1，3, 2-ジォキソボロ ラン- 2-ィル）フエニル]エタノール
Figure imgf000060_0002
2 -（3 -プロモフヱニル）エタノール（4.17g， 20.7mmol)を用い、 参考例 14と同様の方法により、 黄色油状物の表題化合物を 3.98g得た。 収 率 77¾o
!H- MRiCDClg, ό" ) ： 1.35(12H， s)， 2.88(2H, t, J = 6.3Hz), 3.87(2H, q， J = 6.3Hz), 7.32- 7.37(2H, m), 7.67- 7.69(2H, m). く参考例 16> 3- [4-(4,4,5，5-テ トラメチル -1，3，2-ジォキソボロ ラン- 2-ィル）フエニル]プロパノール
Figure imgf000061_0001
3- (4-ブロモフエニル）プロパノ一ル（508mg, 2.36匪 ol)を用い、 参考 例 14 と同様の方法によ り、黄色油状物の表題化合物を 229mg得た。 収率 37%。
Figure imgf000061_0002
δ ) ： 1.34(12H, s), 1.86 - 1.93(2H, m), 2.70 - 2.75(2H, m)， 3.65— 3.69(2H, ra), 7.22(2H， d, J = 8.3Hz), 7.74(2H, d, J = 7.8Hz). く参考例 17> 5-ベンゾィルォキシ - 4-[4-(2-ヒ ドロキシェチル） フエ二ル]- 1-メ トキシイ ソキノ リ ン
Figure imgf000061_0003
参考例 5の化合物（634mg, 1.77mmol)および参考例 14の化合物（440mg， 1.77mmol)を用い、 参考例 6 と同様の方法により、 淡黄色粉末の表題 化合物を 225mg得た。 収率 32 。
H- NMR(CDC13, 5 ) ： 2.45(2H, t, J二 6.3Hz)， 3.53(2H, q， J = 6.3Hz), 4.18(3H， s)， 6.89(2H, d， J = 7.8Hz), 7.21(2H, d, J = 7.8Hz)， 7.3K2H, t， J = 8.3Hz), 7.38(1H， dd， J = 7.8, 1.0Hz), 7.51- 7.55(1H, m), 7.61(1H， t, J = 7.8Hz), 7.68(2H, dd， J = 8.3, 1.5Hz )， 7.77(1H, s)， 8.34(1H， dd, J = 8.3, 1.0Hz). く参考例 18> 5-ベンゾィルォキシ - 4-[3-(2-ヒ ドロキシェチル） フエ二ル]- ;1-メ トキシイ ソキノ リン
Figure imgf000062_0001
参考例 5の化合物（5.07g, 14.2mmol)および参考例 15の化合物（3.52g, 14.2ππηο1)を用い、 参考例 6 と同様の方法により、 黄色油状物の表題 化合物を 4.05g得た。 収率 71%。
^-NMRiCDC , δ ) ： 2.54- 2.64(2H} m), 3.64(2H, q, J = 6.3Hz)， 4.18(3H, s), 6.66(1H, d, J = 7.3Hz), 7.02(1H, t， J = 7.8Hz), 7.08(1H, s), 7.17-7.19(1H, m), 7.28- 7.31(2H, m), 7.39(1H, dd, J = 7.3, 1.0Hz), 7.49- 7.54(lH, m), 7.59- 7.63(3H} m), 7.77(1H， s)， 8.34(1H, dd, J 二 8.3, 1.5Hz). く参考例 19> 5-ベンゾィルォキシ -4- [4-(3 -ヒ ドロキシプロピル） フエニル] -1-メ トキシイ ソキノ リン
Figure imgf000063_0001
参考例 5の化合物（5.12g, 14.3mmol)および参考例 16の化合物（3.75g， 14.3mmol)を用い、 参考例 6 と同様の方法により、 淡黄色粉末の表題 化合物を 3.03g得た。 収率 51%。
Figure imgf000063_0002
7.3Hz), 3.53(2H, q， J = 6.3Hz), 4.18(3H, s), 6.85(2H, d, J = 7.8Hz), 7.18(2H, d, J = 7.8Hz), 7.29(2H, t， J = 7.8Hz), 7.38(1H, dd， J = 7.8, 1.0Hz), 7.50(1H， t， J二 7.3Hz), 7.60(1H， t, J = 8.3Hz)} 7.65(2H, dd, J = 8.3， 1.0Hz), 7.78(1H, s), 8.33(1H， dd, J = 8.3, 1.0Hz). く参考例 20> 5-ベンゾィルォキシ -4-(5-ホルミル- 2-チェニル） -: メ トキシイソキノ リン
Figure imgf000063_0003
参考例 5 の化合物（l.OOg, 2.79mmol)の無水 1,4-ジォキサン（60mL) 溶液に、 5-ホルミル -2-チオフェンホウ酸（1.31g, 8.38mmol), ト リエ チルアミ ン（1.17mL， 8.38mmol)、 [Ι,Γ'ビス（ジフヱニルホスフイ ノ） フエロセン]ジクロ口パラジゥム (J) ジクロロメタン（1:1)錯体（228mg, 280pmol)を加え、 9時間加熱還流した。 冷後、 反応液をセライ 卜に て濾過し、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマ トグラフィ [へキサン ：酢酸ェチル（431:1) ] にて精製する ことにより、 淡黄色粉末の表題化合物を 990mg得た。 収率 91%。
Figure imgf000064_0001
3.9Hz)， 7.03(lH, d, J = 3.4Hz)， 7.34(2H, t， J = 7.8Hz), 7.47(lH, dd, J = 8.3, 1.5Hz), 7.55(1H, t, J二 7.8Hz), 7.66(lH, t， J = 8.3Hz), 7.82(2H, dd, J = 8.3, 1.5Hz), 7.93(1H, s), 8.35(lH, dd, J = 8.3, 1.5Hz), 9.38(lH, s).
<参考例 21> 4-(5-ホルミル- 2-チェニル） -5-ヒ ドロキシ -1-メ トキ シイ ソキノ リ ン
Figure imgf000064_0002
参考例 20の化合物（49.3mg， 127μιηο1)のエタノ一ル（3mL)溶液に、 炭酸水素ナ ト リ ゥム（31.9mg, 380μιηο1)を加え、 8時間加熱還流した 冷後、 水を加え、 lmol/L塩酸を用いて pHl とした。 これを酢酸ェ チルにて抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムにて 乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ [へキサン ： 酢酸ェチル = 4:1] にて精製することにより 淡黄色粉末の表題化合物を 30.3mg得た。 収率 84%。 !H-NMRiCDCla, δ) ： 4.17(3H， s)， 7.14(1H， dd, J = 7.8, 1.0Hz), 7.5l(lH, t, J = 7.8Hz), 7.81(1H， d, J = 3.4Hz), 7.92(1H, s), 7.97(lH, dd, J = 8.3， 1.0Hz), 9.96(lH, s). く参考例 22> 5-ベンゾィルォキシ -4- -ホルミル ナフチル） -: メ トキシイソキノ リ ン
Figure imgf000065_0001
参考例 5の化合物（1.43g， 4.00mmol)および 4-ホルミル - ナフ夕レ ンホウ酸（1.00g， 5.00mmol)を用い、 参考例 6と同様の方法により、 淡黄色粉末の表題化合物を 1.23g得た。 収率 71%。
iH-NMlKDMSO-de, δ) ： 4·19(3Η， s)， 6.82- 6.84(2H, m)， 7.09(2H， t, J = 7.9Hz), 7.40- 7.52(4H, m), 7.58(1H, dd, J = 6.7, 1.2Hz), 7.65 - 7.69(1H, m), 7.75- 7.82(2H, m), 7.88(1H, s)， 8.38(lH, dd, J = 7.3, 1.2Hz), 8.96(1H, d, J = 8.6Hz), 9.95(lH, s). く参考例 23 > 4- -ホルミル- 1-ナフチル） -5-ヒ ドロキシ -1-メ トキ シイ ソキノ リ ン
Figure imgf000066_0001
参考例 22の化合物（610mg, 1.41mmol)のェ夕ノール（15mL)溶液に、 水酸化カ リ ウム（92.0mg， 1.41mmol)を加え、 1時間加熱還流した。 冷後、 反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ ト グラフ ィ [へキサン ： 酢酸ェチル = 10:1] にて精製後、 ジイ ソプロ ピルエーテルを加え、 析出晶を濾取することによ り、 無色粉末の表 題化合物を 328mg得た。 収率 71%。
Figure imgf000066_0002
δ) ： 4.14(3H, s), 6.90(lH, brd, J = 6.7Hz), 7.41 - 7.50(3H, m), 7.64― 7.70(2H, m), 7.76― 7.80(2H， m)， 8.22(1H， d， J = 6.7Hz), 9.25(1H, d， J = 9.2Hz), 9.74(lH, brs), 10.45(1H， s).
<参考例 24> 5-ベンゾィルォキシ -4-(4-フルォ口- 3-ホルミルフエ
-1-メ トキシイ ソキノ リ ン
Figure imgf000066_0003
参考例 5の化合物 （ 1.79g， 5.00mmol) の トルエン （50mL) 溶液に 4-フルォ口- 3-ホルミルフエニルホウ酸（ l.Olg, 6.00mmol)、 2mol/L 炭酸ナ ト リ ゥム水溶液 （5.00mL， lO.Ommol) 、 [1, _ビス（ジフヱニ ルホスフイノ）フエ口セン〗ジクロロパラジウム（II)ジクロロメタン（1:1) 錯体 （204mg, 250μιηο1) を加え、 5時間加熱還流した。 冷後、 有機 層を分取し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 溶媒を留去した。 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ [へキサン：酢酸ェチ ル =4 : 1]にて精製することにより、 無色粉末の表題化合物を 1.58g 得た。 収率 79%。
iH-NMl DMSO-c , δ ) ： 4.14 (3Η, s), 7.07 (1H, dd, J = 7.9, 10·4Ηζ)， 7.40 (2H， t, J = 7.9Hz), 7.54- 7.69 (6H, m)， 7.77- 7.80 (2H, m)， 8.32 (1H， d， J = 8.6Hz), 9.92 (1H， s).
<参考例 25> 4-(4-フルォ口 -3-ホルミルフェニル）-5-ヒ ドロキシ -1-メ トキシイソキノ リ ン
Figure imgf000067_0001
参考例 24の化合物 （1.58g， 3.93mmol) のエタノール （80mL) 溶 液に炭酸水素ナ ト リ ウム （991mg, 11.8mmol) を加え、 8時間加熱 還流した。 冷後、 飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫 酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣にジクロ口 メタンを加え、 濾取し、 乾燥することにより、 淡黄色粉末の表題化 合物を 765mg得た。濾液を濃縮し、 シリカゲルカラムクロマ トグラ フィ一 [へキサン ： 酢酸ェチル = 4 : 1]にて精製し、 更に 155mg を 得た。 総収量 920mg。 収率 97%。
Figure imgf000068_0001
δ ) ： 4.07 (3Η, s), 7.04- 7.06 (1H, m)， 7.39 (1H, dd, J = 10.4， 7.9Hz), 7.47 (1H， t, J = 7.9Hz), 7.68— 7.77 (4H, m), 10.05 ( 1H, s), 10.28 (1H, s) . く参考例 26 > 4-(5-ヒ ドロキシ - 1-メ トキシイ ソキノ リ ン -4-ィル） ケィ皮酸ェチル
Figure imgf000068_0002
60%水素化ナ ト リ ウム、 油性（301mg, 7.52mmol)のテ トラヒ ドロフ ラン（35mL)懸濁液に、 氷冷下、 ジェチルホスホノ酢酸ェチル（853 / L, 4.30mmol)を滴下し、 15分間撹拌した。 これに参考例 8の化合 物（l.OOg, 3.58mmol)のテ トラヒ ドロフラン（15mL)溶液を滴下し、 徐々に室温に戻しながら 4時間撹拌した。 反応液を氷水（lOOmL)に 注ぎ、 室温にて 30 分間撹拌した。 これを酢酸ェチルにて抽出し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマ トグラフィ [へキサン ：酢酸ェチル = 4： 1] にて精製することにより、淡黄色粉末の表題化合物を 947mg得た。 収率 76%。
iH-NMR (画 SO-d6， δ ) ： 1.26(3H, t, J = 7.3Hz), 4·05(3Η， s), 4.19(2H, q, J = 7.3Hz), 6.64(1H, d， J = 15.9Hz), 7.01(1H， d, J = 7.3Hz), 7.35(2H, d, J = 7.9Hz), 7.44(lH, t， J = 7.9Hz), 7.65 7.72(5H, m)， 9.96(lH, brs). く参考例 27 > 5-ヒ ドロキシ -4- [4-(3-ヒ ドロキシプロペン- 1 -ィル） フェニル ] - 1-メ トキシイ ソキノ リ ン
Figure imgf000069_0001
水素化リチウムアルミニゥム（146mg， 3.07mmol)のテ トラヒ ドロフ ラ ン（lOmL)懸濁液に、 氷泠下、 参考例 26 の化合物（537mg, 1.54mmol)のテ トラヒ ドロフラン（lOmL)溶液を滴下し、 徐々に室温 に戻しながら 3時間撹拌した。 反応液に水（5mL)、 2mol/L水酸化ナ ト リ ゥム水溶液（lmL)を加え 30分間撹拌した。 これをセライ トを用 いて濾過し、 残渣を酢酸ェチル（20mL)にて洗浄した。 濾液の有機層 を分取し、 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
[へキサン ： 酢酸ェチル = 1 ： 1 ] にて精製することにより、 無色粉 末の表題化合物を 173mg得た。 収率 37%。
Figure imgf000069_0002
δ) ： 4.15(3H， s)， 4·39(2Η, dt, J = 5.5, 1 ·2Ηζ)' 5.48( 1H, s), 6.48(1H, dt, J = 15.9, 5.5Hz), 6.7 l(lH, d, J = 15.9Hz), 7.10(1H， dd, J = 7.3, 1.2Hz), 7.44- 7.50(3H, m)， 7.54(2H， d, J = 7.9Hz), 7.73(1H, s), 7.93— 7.96(1H， m). く実施例 1> 1,2-ジヒ ドロ- 4- [4- (ジメチルアミノメチル）フエ二 -5 -ヒ ド口キシ-：!-ォキソイソキノ リ ン
Figure imgf000070_0001
工程 1 ： 参考例 8 の化合物（300mg， 1.07mmol)のメタノール（15mL) 溶液に、 2mol/Lジメチルァミン-メ夕ノール溶液（3.21mL, 6.42mmol) および塩化亜鉛（73.2mg, 537^mol)を加え、 室温にて 1時間撹拌し た。 反応液にシァノ水素化ホウ素ナ ト リ ウム（67.2mg, 1.07mmol.)を 加え、 室温にて 4時間撹拌した。 反応液に水を加え、 ジクロロメ夕 ンにて抽出し、 無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣に少量のジクロロメタンを加え、 結晶を濾取し、 ジク ロロメタンにて洗浄後、風乾することにより、淡褐色粉末の 4- [4- (ジ メチルアミ ノメチル）フェニル ]-5-ヒ ドロキシ- 1-メ トキシイ ソキノ リ ンを 262mg得た。 収率 79%0
!H-NMRiDMSO-de, δ ) ： 2.19(6H, s)， 3.43(2H, s), 4.06(3H, s), 7.0K1H, d, J = 7.8Hz), 7.25(4H, s)， 7.44(1H, t， J = 7.8Hz), 7.64(1H, s)， 7.7K1H, d, J = 8.3Hz), 9.88(1H, s). 工程 2 : 4- [4- (ジメチルアミノメチル）フエニル] -5-ヒ ドロキシ- 1- メ トキシイ ソキノ リ ン（102mg， 331〃mol)の酢酸（15mL)溶液に、 47% 臭化水素酸（1.5mL)および水（1.5mL)を加え、 1 時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水を加え、 飽和炭酸水素ナ ト リウム水溶液にて塩基性と した。 析出晶を濾取し、 水洗後、 風乾す るこ とにより、 褐色粉末の表題化合物を 66.2mg得た。 収率 68%。 -纖（DMS0- d6， ό" )： 2.17(6H, s)， 6.73(1H, d, J = 5.4Hz), 7.00(1H5 d, J = 6.8Hz), 7.20(4H5 s)， 7.31(1H, t, J = 7.8 Hz), 7.77(1H, dd， J = 7.8, 1.0Hz), 9.67(1H, bs), 11.27(1H, br s).
HR-MS (m/z) ： 294.1383 (+1.5mmu).
<実施例 2〜44> 実施例 1 と同様の方法により、 下記表 13記載の 化合物を得た。
1 3 ]
Figure imgf000072_0001
《実施例 2の化合物》
!H- MRCCDClg, δ ) ： 1.07(6H, t, J = 7.3Hz), 2.57(4H, q, J = 7.3Hz), 3.64(2H, s)， 6.38(1H, brs), 7.13(1H, dd, J二 7.8， 1.5Hz), 7.40 -7.46(3H, m), 7.49(2H, d, J : 8.3Hz)， 8.12(1H, dd, J = 8.3， 1.5Hz), 9.38(1H， brs).
Anal. Calcd. for C20H22N202 - 1/4H20 ： C, 73.48 ； H， 6.94 ； N, 8.57(%).
Found ： C, 73.40 ； H， 6.83 ； N, 8.43(50.
HR-MS (m/z) ： 322.1681 (+0.0mmu).
《実施例 3の化合物》
!H-NMRCDMSO-dg, ό" ) ： 0.85(6H, t, J = 7.3Hz), 1.43- 1.48(4H, m), 2.36(4H， brs), 3.53(2H, s)， 6.73(1H, d, J = 5.9Hz), 7.01(1H, d, J = 8.3Hz), 7.2K4H, s)， 7.32(1H, t, J = 8.3Hz), 7.77(1H, d, J = 7.8Hz), 9.6K1H, s), 11.28(1H} brs).
Anal. Calcd. for C22H26N202 · 3/4H20 ： C, 72.60 ； H, 7.62 ； N, 7.70(%).
Found ： C, 72.48 ； H, 7.25 ； N， 7.67(%).
HR-MS (m/z) ： 350.1965 (- 3.0mmu).
《実施例 4の化合物》
Figure imgf000073_0001
7.3Hz), 1.24- 1.33(4H, m), 1.39- 1.46(4H, m), 2.39(4H, t, J = 7.3Hz), 3.52(2H, s), 6.71(1H, d, J = 5.9Hz), 7.0K1H, dd, J- 7.8, 1.5Hz), 7.20(4H, s)， 7.31(1H, t, J = 7.8Hz)， 7.77(1H, dd, J = 7.8, l.OHz), 9.58(1H, s), 11.24(1H, d, J = 5.4Hz).
Anal. Calcd. for C24H30N202 · 1/8H20 ： C, 75.71 ； H, 8.01 ； N, 7·36(%).
Found ： C， 75.65 ； H, 8.12 ； N, 7.32(¾).
HR-MS (ra/z) ： 378.2275 (- 3.2匪 u).
《実施例 5の化合物》
!H-NMRCDMSO-de, δ ) ： 0.85(6H， t， J = 7.3Hz), 1.23- 1.26(6H, m), 1.42- 1.45(4H, m), 2.38(4H, t, J = 7.3Hz), 3.52(2H, s), 6.71(1H, s), 7.0K1H, dd, J = 7.8, l.OHz), 7.20(4H, s)， 7.32(1H, t， J = 7.8Hz), 7.77(1H, dd, J = 7.8, l.OHz), 9.30— 9.80( 1H, br), 11.10 — 11.40UH, br).
Anal. Calcd. for C26H34N202 - 1/8H20 ： C， 76.39 ； H, 8.44 ； N,
Figure imgf000074_0001
Found ： C， 76.36 ； H， 8.70 ； N, 6.80(¾).
HR-MS (m/z) ： 406.2613 (-0.7mmu).
《実施例 6の化合物》
^-NMIUDMSO- ， δ ) ： 0.88(3Η, t, J = 7.3Hz), 1.45 - 1.54( 2H, m), 2.12(3H, s), 2.3K2H, t， J = 7.3Hz), 3.45(2H} s), 6.73(1H, d, J = 5.9Hz), 7.00(1H, d, J = 7.8Hz), 7.20(4H, s)， 7.31(1H, t， J = 7.8Hz), 7.77(1H, d, J = 7.8Hz), 9.63(1H， s)， 11.26(1H, d， J = 4.9Hz).
Anal. Calcd. for C20H22N202 · 1/10H20 ： C， 74.09 ； H， 6.90 ； N, 8.64(%).
Found ： C, 74.17 ； H， 6.97 ； N， 8.69(¾).
HR-FAB+ (m/z) ： 323.1773 (+1.4mmu). 《実施例 7の化合物》
- NMR(DMS0- d6, δ ) ： 0.88(3H, t, J = 7.3Hz), 1.29- 1.34(2H, m):
I.42- 1.48(2H, m), 2.12(3H, s)， 2.34(2H, t, J = 7.3Hz), 3.45(2H3 s), 6.72(1H, d, J = 5.4Hz), 7.01(1H, d， J = 7.8Hz), 7.20(4H, s); 7.3K1H, t, J = 7.8Hz), 7.77(1H, d, J = 7.8Hz), 9.62(1H, s):
II.26UH, d， J = 4.9Hz).
Anal. Calcd. for C21H24N202 - 1/10H20 ： C， 74.57 ； H, 7.21 ； N: 8.28(%).
Found ： C, 74.50 ； H， 7.25 ； N, 8.35(%).
HR- S (m/z) ： 336.1815 (-2.3mmu).
《実施例 8の化合物》
!H-NMRCD SO-de, δ ) ： 0.87(3H, t, J = 6.9Hz), 1.26 - 1.30(4H, m): 1.40- 1.55(2H, m), 2.11(3H， s), 2.34(2H, t, J = 7.3Hz), 3.45(2H: s)， 6·73(1Η， d, J = 5.9Hz), 7.00(1H, dd, J = 7.8, l.OHz), 7.20(4H3 s), 7.32(1H, t, J = 7.8Hz), 7.77(1H, dd, J = 7.8, l.OHz), 9.63(1H3 s), 11.27(1H, d， J = 5.4Hz).
Anal. Calcd. for C22H26N202 ： C, 75.40 ； H, 7.48 ； N， 7.99(%) Found ： C， 75.21 ； H， 7.51 ； N， 8.07(¾).
HR-FAB+ (m/z) ： 351.2052 (-2.0匪11).
《実施例 9の化合物》
!H-NMRiDMSO-de, δ ) ： 0.86(3H, t， J = 6.9Hz), 1.27- 1.31(6H, m):
I.44- 1.47(2H, m)， 2.11(3H, s)， 2.34(2H, t, J = 6.9Hz)， 3.45(2H: s), 6.73(1H, d, J = 5.4Hz), 7.01(1H, d, J = 7.8Hz), 7.20(4H, s): 7.32(1H, t, J = 7.8Hz), 7.70(1H} d, J = 7.8Hz), 9.63(1H， s):
II.27(1H, d, J = 4.9Hz). Anal. Calcd. for C23H28N202 - 1/10H20 ： C, 75.42 ； H, 7.76 ； N, 7.65(50.
Found ： C, 75.35 ； H, 7.74 ； N, 7.72(%).
HR- S (in/z) ： 364.2126 (-2.5mmu).
《実施例 10の化合物》
!H-NMRiDMSO-dg, δ ) ： 2.57(4H} t， J = 6.4Hz), 3.46- 3.51(4H, m)， 3.66(2H, s)， 4.39(2H, t, J = 5.4Hz), 6.73(1H, d, J = 5.9Hz), 7.00(1H, d, J = 7.8Hz), 7.19- 7.26(4H, m)， 7.32(1H, t， J = 7.8Hz), 7.77(1H, d, J = 7.8Hz), 9.65(1H, s)， 11.27(1H5 d, J = 5.9Hz). Anal. Calcd. for C20H22N204 · 3/10H20 ： C, 66.76 ； H, 6.33 ； N， 7.79(¾).
Found ： C, 66.79 ； H， 6.34 ； N, 7.66(%).
HR - FAB+ (m/z) ： 355.1644 (-1.4 mmu).
《実施例 11の化合物》
Figure imgf000076_0001
δ ) ： 3.03(3H, s), 4.59(2H， s)， 6.62(1H， t， J =
7.3Hz), 6.71-6.76(3H, m), 6.99(1H， dd, J = 7.8, 1.0Hz), 7.11
-7.22(6H, m)， 7.31(1H, t, J = 7.8Hz), 7.76(1H, dd, J = 7.8,
1.0Hz), 9.65(1H, s), 11.27(1H, d, J = 5.9Hz).
Anal. Calcd. for C23H2。N202 · 4/5H20 ： C， 74.49 ； H， 5.87 ； N,
7.55(%).
Found ： C, 74.42 ； H, 5.65 ； N， 7.42(50.
HR-FAB+ (m/z) ： 357.1581 (-2.2匪 u).
《実施例 12の化合物》
!H- MRiDMSO-dg, δ ) ： 2.12(3Η, s)， 3.51(2Η, s)， 3·53(2Η， s), 6.74(1H, d, J = 5.4Hz)， 6.99(1H, dd, J = 7.8, l.OHz), 7.22- 7.39(10H, m)， 7.77(1H, dd, J = 7.8, l.OHz), 9.63(1H, s), 11.26(1H: d， J = 3.9Hz).
Anal. Calcd. for C24H22N202 . 1/3H20 ： C， 76.57 ； H， 6.02 ； N, 7.44(%).
Found ： C, 76.54 ； H, 6.01 ； N, 7.44(50.
HR-MS (m/z) ： 370.1671 (- l.Oramu).
《実施例 13の化合物》
^-NMRCDMSO-de, δ ) ： 2.09(3H, s)， 3.46(2H, s), 3.48(2H, s), 3.74(3H, s)， 6.74(1H, d, J = 5.4Hz), 6.91(2H, d, J = 8.3Hz), 7.00(1H, d, J = 7.8Hz), 7.21 - 7.33(7H, m), 7.75(1H, d, J = 7.8Hz), 9.63(1H, s)， 11.27(1H, d， J 二 5.4Hz).
Anal. Calcd. for C25H24N203 · 1/10H20 ： C， 74.64 ； H, 6.06 ； N， 6.96(¾).
Found ： C, 74.56 ； H， 6.17 ； N, 6.95(50.
HR- FAB+ (m/z) ： 401.1855 (-l.lmmu).
《実施例 14の化合物》
-賺（DMS0-dK, ( ) : 2.08(3H, s), 2.87(6H, s)， 3.41(2H, s)， 3.46(2H, s), 6.69-6.7K3H, m), 6.95(1H, d, J= 7.3Hz), 7.16(2H, d, J = 8.3Hz), 7.20 - 7.29(5H, m), 7.72(1H, d, J = 7.3Hz), 11.23(1H, brs).
Anal. Calcd. for C26H27N302 · 1H20 ： C, 72.37； H, 6.77； N, 9.74(50. Found ： C， 72.60 ； H, 6.38 ； N, 9.73(¾).
HR-MS (m/z) ： 413.2090 (-1.4删 u). 《実施例 15の化合物》
!H-NMRCDMSO-dg, δ ) ： 2·06(3Η， s), 3.44(2H, s)， 4.94(2H, s), 6.53(2H, d, J = 7.8Hz), 6.69(1H, s), 6.92(1H, brs), 7.00(2H, d, J 二 8.3), 7.19-7.27(5H, m), 7.69(1H, brs), 11.21(1H, brs). HR-MS (m/z) ： 385.1805 (+1.5 mmu).
《実施例 16の化合物》
-腿（DMSO- d6, ό· ) ： 1.04(3H, t, J二 7.3Hz), 3.56(2H, s)， 3.57(2H, s), 6.73(1H, d, J = 5.4Hz), 6.99(1H， dd, J = 7.8， 1.0Hz), 7.21 - 7.40(10H, m), 7.77(1H, dd, J = 7.8, 1.0Hz), 9.59(1H, s)， 11.25(1H, d, J = 4.9Hz).
Anal. Calcd. for C25H24N202 : C, 78.10 ； H， 6.29 ； N, 7.29(50. Found ： C, 77.88 ； H, 6.47 ； N， 7.28(¾).
HR-MS (m/z) ： 384.1802 (-3.5mmu).
《実施例 17の化合物》
!H-NMRiDMSO-de, δ ) ： 3.20(2H, s), 3.76(2H, s), 3.79(2H, s), 6.74(1H, d, J = 5.4Hz), 6.99(1H， d, J = 7.8Hz), 7.22- 7.40( 10H, m), 7.77(1H, d, J = 7.8Hz)， 9.64(1H, s)， 11.28(1H, d, J = 5.4Hz). Anal. Calcd. for C25H22N204 · 1/10H20 ： C， 72.14 ； H, 5.37 ； N, 6.73(%).
Found ： C, 72.13 ； H, 5.49 ； N, 6.71(¾).
HR- FAB+ (m/z) ： 415.1630 (- 2.8mmu).
《実施例 18の化合物》
^-NMRCDMSO-de, δ ) ： 2.10(6Η, s)， 3.59(2Η, s), 3.60(2Η, s)， 6.72 - 6.73(1Η, m), 7.00(1Η, d， J = 7.8Hz), 7.21 - 7.39( 10H, m), 7.77(1H} d， J = 8.3Hz)， 9.60(1H, s), 11.27(1H, d, J = 5.9Hz). Anal. Calcd. for C27H29N302 · 1/4H20 ： C, 75.06 ； H, 6.88 ； N， 9.73(¾).
Found ： C， 75.04 ； H, 6.92 ； N, 9.71(%).
HR-FAB+ (m/z) ： 428.2350 (+1.2mmu).
《実施例 19の化合物》
!H- MRiDMSO-de, δ ) ： 2.21(3H, s)， 2.60— 2.64(2H, m)， 2.80(2H, t， J = 6.8Hz), 3.54(2H, s), 6.72(1H, s)， 7.00(1H, d, J = 6.9Hz), 7.15 - 7.33(10H, m), 7.77(1H, d, J = 8.3Hz), 9.65(1H, s)， 11.26(1H, s).
Anal. Calcd. for C25H24N202 · 1/6H20 ： C, 77.49 ； H, 6.33 ； N， 7.23(¾).
Found ： C, 77.49 ； H, 6.41 ； N, 7.30(%).
HR-FAB+ (m/z) ： 385.1923 (+0.7mmu).
《実施例 20の化合物》
Figure imgf000079_0001
δ ) ： 2.19(3H, s), 2.55 - 2.59(2H, m), 2.71 - 2.75(2H, m), 3.53(2H, s), 3.71(3H, s), 6.73(1H, s), 6.84(2H, d, J = 8.3Hz), 6.99-7.0K1H, m)， 7.10- 7.21 (6H, m)， 7.31(1H， t, J = 7.8Hz), 7.77(1H, d, J = 7.8Hz), 9.30— 9.80(1H， br)， 11.10 一 11·40(1Η, br).
H -FAB+ (m/z) ： 415.2039 (+1.8mmu).
《実施例 21 の化合物》
!H-NMRiDMSO-de, δ ) ： 1 · 76— 1.81 ( 2Η, m), 2.13(3H, s), 2.38(2H， t, J- 7.3Hz), 2.62(2H， t, J = 7.3Hz), 3.46(2H, s)， 6.72— 6.74(1H， •(%)LZ'L
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ZCC600/COOZdf/X3d 9SS600請 OAV HR-FAB+ (m/z) ： 377.2219 (-l.Ommu).
《実施例 24の化合物》
^- MRiD SO-de, δ ) ： 1.48- 1.57(4Η, m) ， 1.90 - 1.93(4Η, m) ， 2.10 -2.13(5Η, m), 2.42 - 2.46(2Η, m), 3.47(2Η, s), 5.40(1Η, s) ， 6.68(1Η， s) ， 6.92(1H， s), 7.19(4H} s), 7.26(1H, t, J = 7.8Hz), 7.69(1H, d， J = 7.3Hz), 10.90- 11.50( 1H, br).
HR- FAB+ (m/z) ： 415.2039 ( + 1.8画） .
《実施例 25の化合物》
!H-NMRiDMSO-de, δ ) ： 1.23(3H, t， J = 7.3Hz), 6.73(1H, d, J = 5.9Hz), 7.06(1H, d, J = 7.3Hz), 7.33- 7.42(5H, m), 7.79(1H, d, J = 7.8Hz), 8.7K1H, brs), 9.67(1H, s), 11.36(1H, d, J = 5.9Hz). HR-MS (m/z) ： 294.1383 (+1.5mmu).
《実施例 26の化合物》
^ - NMR(DMS0- d6， δ ) ： 0.88(3H, t， J = 7.3Hz), 1.41 - 1.50(2H, m), 3.69(2H, s) ， 6.7K1H, s)， 7.00(1H, d, J = 6.8Hz) ， 7.19(2H, d， J = 8.3Hz), 7.23(2H, d， J = 8.3Hz), 7.31(1H, t, J = 7.8Hz)， 7.76 -7.78(1H, m), 9.20- 10.00( 1H, br), 10.90— 11.60( 1H, br). HR-MS (m/z) ： 308.1547 (+2.2mmu).
《実施例 27の化合物》
Figure imgf000081_0001
5.9Hz), 3.49(2H， brs), 3.72(2H, s), 7.00(1H, d， J = 7.3Hz)} 7.19- 7.25(4H, m), 7.31(1H, t, J = 7.8Hz), 7.77(1H, d, J = 7.8Hz), 11.28(1H, brs).
HR-MS (m/z) ： 310.1307 (-l.Ommu). 《実施例 28の化合物》
Figure imgf000082_0001
6.8Hz), 2.63- 2.76(4H, m), 3.83(2H, s), 6.77(1H, s), 7.12(1H, d， J = 7.3Hz), 7.31 - 7.42(5H, m), 8.07(1H, d, J = 7.3Hz).
HR-MS (m/z) ： 365.2134 (+3.1mmu).
《実施例 29の化合物》
Figure imgf000082_0002
δ ) ： 3.85(2H, s)， 4.18(2H} s), 6.74(1H, d, J 二 5.9Hz), 7.06(1H, d, J = 6.8Hz), 7.33- 7.41 (5H, m), 7.79(1H, d, J = 7.8Hz), 9.69(1H, s)， 11.35(1H, d, J = 6.3Hz).
HR- FAB+ (m/z) ： 325.1163 (-2.5mmu).
《実施例 30の化合物》
-賺（CDC13， ： 4.30(2H, s)， 6.57(1H, brs), 6.67(2H, d, J = 7.3Hz), 6.7K1H, d, J = 5.9Hz), 7.00(1H, dd, J = 7.8, 1.0Hz), 7.08(2H, t, J = 7.8Hz), 7.21 - 7.33(5H, m), 7.77(1H, dd, J = 7.8, 1.0Hz), 9.63(1H, s), 11.28(1H， d， J = 5.9Hz).
HR-MS (m/z) ： 342.1353 (-1.6mmu).
《実施例 31の化合物》
- NMR(CDC13, ό· ) ： 3.79(4Η, brs), 6.72(1Η, d, J = 5.9Ηζ), 7·01(1Η, d, J = 8.8Hz), 7.23- 7.41(10H, m), 7.78(1H, d, J = 7.8Hz), 9.63(1H, s), 11.29(1H, d, J = 5.4Hz).
HR-MS (m/z) ： 356.1537 (+1.2mmu).
《実施例 32の化合物》
!H-NMRiDMSO-de, δ ) ： 1.72(4H, s)， 3·62(2Η， s), 6.73(1H, d， J = 5.9Hz), 6.99-7.0K1H, m), 7.22(4H, s)， 7.32(1H, t, J - 7.8Hz), 7.76- 7.78(lH, m), 9.65(1H, s), 11.28(1H, d, J = 4.9Hz).
HR-MS (m/z) ： 320.1518 (- 0.7匪 u).
《実施例 33の化合物》
Figure imgf000083_0001
ό" )： 1.41(2Η, brs), 1·51(4Η， brs), 2.35(4Η, brs), 6.73(1Η, d, J = 5·9Ηζ)， 7.00(1H, d, J = 7.8Hz), 7.20(4H, s)， 7.3K1H, t, J = 7.8Hz), 7.77(1H, t， J = 7.3Hz), 9.65(1H, s), 11·27(1Η, d, J = 5.9Hz).
HR-MS (m/z) ： 334.1694 (+1.3mmu).
《実施例 34の化合物》
- NMR(CDC13, d ) ： 2.49(4H, brs), 3.58(2H, s), 3.74(4H, t， J二 4.9Hz), 6.8K1H, d， J = 4.9Hz), 7.13(1H, dd, J = 8.3, 1.5Hz), 7.42- 7.52(5H, m), 8.13(1H, dd, J = 8.3, 1.5Hz), 9.12(1H, b r s) .
Anal. Calcd. for C20H2 03 · 2/3H20 ： C, 68.95 ； H, 6.17 ； N， 8.04(%).
Found ： C, 68.90 ； H， 6.15 ； N, 7.99(%).
HR-MS (m/z) ： 336.1468 (- 0.6mmu).
《実施例 35の化合物》
^-NMRiDMSO-de, δ ) ： 2.45(4H, brs), 2.91(4H, t, J = 4.8Hz), 3.50(2H, s)， 6.72(1H, s)， 7.01(1H， dd, J = 7.8, 1.5Hz), 7.22(4H, s)， 7.32(1HS t, J = 7.8Hz), 7.77(1H, dd, J = 7.8, 1.5Hz), 9.64(1H, brs), 11.28(1H, brs).
HR-MS (m/z) ： 335.1650 (+1.6mmu). 《実施例 36の化合物》
!H-N RCDMSO-dg, δ ) ： 2.71(2H, t, J 二 5.9Hz), 2.84(2H, t, J = 5.9Hz), 3.58(2H, s)， 3.67(2H, s)， 6.75 (1H, d， J = 4.9Hz), 7.00 -7.02(2H, m), 7.09- 7.11(3H, m), 7.23- 7.34( 5H, m)， 7.78(1H, d, J = 7.8Hz), 9.65(1H, s)， 11.28(1H， d, J = 5.4Hz).
Anal. Calcd. for C25H22N202 · 1/6H20 ： C， 77.90 ； H, 5.84 ； N, 7.27(%).
Found ： C, 77.88 ； H, 5.93 ； N， 7.31(50.
HR-MS (m/z) ： 382.1693 (+1.2mmu).
《実施例 37の化合物》
!H- MRiDMSO-de, δ ) ： 2.55(4H, t， J = 4.9Hz), 3.15(4H, t, J = 4.9Hz), 3.55(2H, s)， 6.74- 6.79(2H, m), 6.93(2H, d, J = 7.8Hz), 7.0K1H, dd, J = 7.8, l.OHz), 7.19- 7.24(6H, m), 7.32(1H, d, J = 7.8Hz), 7.78(1H, dd, J二 7.8, l.OHz), 9.67(1H, s), 11.27(1H, d, J = 5.4Hz).
Anal. Calcd. for C26H25N302 · 2/3H20 ： C， 73.74 ； H, 6.27 ； N, 9.92(50.
Found ： C， 73.65 ； H， 6.33 ； N, 9.70(50.
HR-FAB+ (m/z) ： 412.1999 (-2.6皿 u).
《実施例 38の化合物》
!H-NMRiDMSO-de, δ ) ： 2.40(8Η, brs), 3.46(2Η, s), 3.47(2Η, s), 6.73(1Η, d， J = 5.9Hz) 6·99(1Η， d, J = 7.8Hz), 7.20(1H, s), 7.22 -7.34(6H, m)， 7.77(1H, d, J = 7.8Hz), 9.64(1H， s)， 11.27(1H, d, J = 5.4Hz).
Anal. Calcd. for C27H27N302 · 1/10H20 ： C, 75.89 ； H, 6.42 ； N, 9.83(50.
Found ： C， 75.84 ； H， 6.44 ； N, 9.77(¾).
HR-MS (m/z) ： 425.2122 (+1.9 mmu).
《実施例 39の化合物》
-賺（DMSO- d6， ό- ) ： 1.34- 1.45(8Η, m), 1.65(2Η, d, J = 11.7Hz),
I.88(2H, t, J = 11.7Hz), 2.14(1H, t, J = 11.7Hz), 2.41(4H, brs), 2.86(2H, d， J = 11.2Hz), 6.71(1H， s), 6.96(1H， d, J = 7.3Hz), 7.17(4H, s), 7.28(1H, t, J = 7.8Hz), 7.72(1H5 d， J = 7.8Hz). HR-FAB+ (ni/z) ： 418.2523 (+2.8 mmu).
《実施例 40の化合物》
!H- MRiDMSO-de, δ ) ： 2.15(6H, s)， 3.38(2H, s), 6.72(1H, d， J = 5.9Hz), 7.02(1H, d, J = 7.8Hz)， 7.14- 7.17(3H, m), 7.22- 7.26( 1H; m)， 7.32(1H, t, J = 7.3Hz), 7.78(1H， d, J = 7.8Hz), 9.62(1H, s),
II.28(1H, d， J = 4.9Hz).
Anal. Calcd. for C18H18N202 · 1/8H20 ： C, 72.89 ； H, 6.20 ； N， 9.44(¾).
Found ： C, 72.86 ； H, 6.24 ； N, 9.45(%).
《実施例 41 の化合物》
!H-NMRCDMSO-de, δ ) ： 0.97(6H， t， J = 6.8Hz), 3.52(2H， s), 6.71(1H, brs), 7.0K1H, d， J = 7.8Hz), 7.12(1H, d， J : 6.8Hz), 7.19— 7.23(3H, m), 7.32(1H, t， J = 7.8Hz), 7.77(1H, d, J = 7.8Hz)， 11.26(1H, brs).
HR-MS (m/z) ： 322.1663 (- 1.8匪 u). 《実施例 42の化合物》
Figure imgf000086_0001
δ ) ： 0.82(6H, t, J - 6.9Hz), 1 · 38— 1 ·47(4Η， m)， 2.35(4H, t， J = 7.3Hz), 3.52(2H, s), 6.70(1H, d, J = 5.4Hz), 7.0K1H, d, J = 6.9Hz), 7.11(1H, d， J = 6.9Hz), 7.18- 7.24(3H, ra), 7.32(1H, t， J = 7.8Hz), 7.77(1H, d, J = 7.8Hz), 9.57(1H} s)， 11.24(1H, d， J = 4.4Hz).
Anal. Calcd. for C22H26N202 - 1/5H20 ： C, 74.63 ； H， 7.52 ； N, 7.91(50.
Found ： C, 74.55 ； H, 7.81 ； N， 8.05(%).
HR-MS (m/z) ： 350.1974 (-2.0mmu).
《実施例 43の化合物》
lH-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 1.69(4H, s), 2.44(4H, s), 3.57(2H, s), 6.72(1H, d， J = 5.9Hz), 7.01(1H, dd, J = 7.8, l.OHz), 7.13(1H, d, J = 7.3Hz), 7.17-7.25(3H, m)， 7.32(1H, t, J = 7.8Hz), 7.77(1H， dd, J = 7.8, 1.5Hz), 9.63(1H, s), 11.28(1H, d, J = 5.4Hz). Anal. Calcd. for C17H17N302 · 1/10H20 ： C, 74.56 ； H, 6,32 ； N， 8.69(50.
Found ： C， 74.55 ； H, 6.49 ； N, 8.60(¾).
《実施例 44の化合物》
Figure imgf000086_0002
δ ) ： 1.37- 1.82(6H, m), 2.89(2H, brs), 4.29(2H} brs), 6.83(1H， brs), 7.05(1H, d， J = 8.3Hz), 7.33- 7.39( 5H, m), 7.80(1H, d， J = 8.3Hz), 9.17(1H， br s), 9.71(1H, s), 11.40(1H， brs) .
HR-MS (m/z) ： 334.1700 (+1.9mmu). く実施例 45> 1,2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキシ- 4- [4-[(4-ニ トロベン ジル）アミノメチル]フエ二ル]- 1-ォキソイソキノ リ ン
Figure imgf000087_0001
参考例 8の化合物（200mg, 716//mol)のメタノ一ル（ lOmL)溶液に、 塩 化亜鉛（48.8mg， 358〃inol)次いで 4-ニ トロベンジルァミ ン（654mg, 4.30mmol)を加え、 室温にて 1.5時間撹拌した。反応液に水素化ホウ 素ナ ト リ ウム (27.1mg， 716〃mol)を加え、 室温にて 1時間撹拌後、 水素化ホウ素ナ ト リ ウム（27. lmg， 716^mol)を追加し、 更に 1時間 撹拌した。 反応液に水を加え、 ジクロロメタンにて抽出し、 無水硫 酸ナ ト リ ゥムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣に酢酸— 47%臭化水素酸一水（8: 1:1)混液（5ml)を加え、 1時間加熱環流した。 冷後、 反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水を加え、 飽和炭酸水 素ナ ト リ ウム水溶液にて pH8 とした後、 酢酸ェチルを加え、 室温に て 15分間撹拌した。 析出晶を濾取し、 水、 酢酸ェチルにて順次洗浄 後、 風乾した。 これをシリカゲルカラムクロマ トグラフィ [酢酸ェチ ル一メタノール一 ト リエチルァミ ン = 10: 1:1]に付し、 黄褐色粉末の 表題化合物を 76.2mg得た。 収率 26%。
^-NMRCDMSO-de, δ ) ： 3.74(2H, s)， 3.88(2H, s), 6.72(1H, d, J = 5.9Hz), 7.01— 7.03(1H, m), 7.22(2H, d, J = 7.8Hz), 7.28(2H, d， J = 8.3Hz), 7.32UH, t， J = 7.8Hz), 7.67(2H, d, J = 8.8Hz), 7.78(1H, dd, J = 8.3， 1.5Hz), 8.22(2H, d, J = 8.8Hz), 9.63(1H, s), 11.28(1H， d， J = 5.4Hz).
Anal. Calcd. for C23H19N304 · 4/5H20 ： C， 66.43 ； H, 4.99 ； N， 10.11(¾).
Found ： C， 66.44 ； H, 4.75 ； N， 10.39(%).
HR-FAB+ (m/z) ： 402.1439 (- 1.5匪 u). く実施例 46〜57> 実施例 45 と同様の方法により、 下記表 14記載 の化合物を得た。
14 ]
Figure imgf000088_0001
《実施例 46の化合物》
Figure imgf000088_0002
δ ) ： 3.72(2H, s), 3·80(2Η， s), 6.72(1H, d， J = 4.9Hz), 7.0K2H, d, J = 7.8Hz), 7.27(2H, d, J = 8.3Hz)， 7.32(1H, t3 J = 7.8Hz), 7.49(2H， d， J = 8.3Hz), 7.77(1H, d， J = 8.3Hz), 7.9K2H, d, J = 7.8Hz), 9.66(1H, s), 11.28(1H, d, J = 4.4Hz). Anal. Calcd. for C24H2。N204 · 2/3H20 ： C, 69.89 ； H, 5.18 ； N, 6.79(%).
Found ： C， 69.90 ； H, 5.02 ； N， 6.77(%).
HR-FAB+ (m/z) ： 401.1439 (-1.2mmu).
《実施例 47の化合物》
!H-NMRCDMSO-de, δ ) ： 3.68(2H， s), 3.71(2H, s), 7.01(1H, dd, J = 7.8, 1.0Hz), 7.2K2H, d, J = 8.3Hz), 7.26(2H, d, J = 8.3Hz), 7.32(1H, t, J = 7.8Hz), 7.39 - 7.42(4H, m), 7.77(1H} dd, J = 7.8, 1.5Hz), 9.40— 9.70( 1H, br), 11 · 10— 11.50( 1H, br).
HR - FAB+ (m/z) ： 390.1103 (- 3.2匪 u).
《実施例 48の化合物》
- NMR(DMS0- d6, δ ) ： 2.86(6H, s)， 3·60(2Η， s), 3·67(2Η, s), 6.68 -6.70(2H, m), 7.00(1H, d， J = 7.8Hz), 7.17(2H, d, J = 8.8Hz), 7.20(2H, d, J = 7.8Hz), 7.24(2H, d， J - 8.3Hz), 7.30(1H， t, J = 7.8Hz), 7.74(1H, d, J = 7.8Hz)， 9.50- 10.20(1H, br), 11.10 _11.50(1H, br).
HR-FAB+ (m/z) ： 400.1999 (-2.6mmu).
《実施例 49の化合物》
!H-NMRiDMSO-de, δ ) ： 3.54(2H, s), 3.67(2H5 s)， 4.90(2H, s),
6.52(2H, d， J = 7.8Hz), 6.71(1H, s), 6.99- 7.01(3H, m), 7.20(2H, d, J = 7.8Hz), 7.25(2H, d, J = 7.8Hz), 7.31(1H, t, J = 7.8Hz),
7.77(1H, d, J = 7.8Hz), 9.60(1H, s), 11.25(1H, s).
Anal. Calcd. for C23H21N302 · 2/5H20 ： C, 72.96 ； H, 5.80 ； N,
11.10(¾).
Found ： C， 73.03 ； H, 5.81 ； N, 10.91(¾). HR-FAB+ (m/z) ： 372.1711 (-0. Imrau).
《実施例 50の化合物》
Figure imgf000090_0001
δ ) ： 3.65(2Η， s), 3.68(2Η, s), 3.74(3Η} s), 6.72(1Η, s)， 6.89(2Η， d, J = 8.3Hz), 7.01(1H, d, J = 7.8Hz), 7.19 -7.34(7H, m), 7.77(1H, d， J二 7.8Hz), 9.61(1H, s), 11.26(1H, s).
Anal. Calcd. for C24H22N203 · 1/2H20 ： C, 72.89 ； H， 5.86 ； N, 7.08(%).
Found ： C, 72.95 ； H, 5.73 ； N, 7.17(%).
HR-MS (m/z) ： 386.1607 (-2.3漏 u).
《実施例 51の化合物》
Figure imgf000090_0002
δ ) ： 3.69(4Η, s)， 3.75(3Η, s)， 6.72(1Η, s)， 6·80(1Η, dd, J = 7.8, 2.0Hz), 6.94(1H， t， J = 7.3Hz), 7.01(1H, d， J = 7.8Hz), 7.20- 7.27(5H, m), 7.32(1H, t, J = 7.8Hz), 7.77 -7.79(1H, m), 9.50- 9.70( 1H, br), 11 · 20— 11.40( 1H, br).
Anal. Calcd. for C24H22N203 - 1/6H20 ： C, 74.02 ； H, 5.78 ； N, 7.19(%).
Found ： C， 74.05 ； H， 5.83 ； N, 7.18(%).
HR-FAB+ (m/z) ： 387.1691 (-1.8mmu).
《実施例 52の化合物》
Figure imgf000090_0003
δ ) ： 3.65(2H, s)， 3.68(2H， s)， 3.73(3H, s)， 3.75(3H, s)， 6.84- 6.90(2H, m), 6.99- 7.02(2H, m), 7.21(2H, d, J = 7.8Hz), 7·26(2Η, d, J = 8.3Hz), 7.32(1H, t, J = 7.8Hz), 7.78(1H, dd, J 二 7.8, 1.0Hz), 9.61(1H, s), 11.26(1H, s). Anal. Calcd. for C25H24N204 · 1/5H20 ： C, 71.48 ； H, 5.85 ； N, 6.67(%).
Found ： C, 71.49 ； ,H, 5.82 ； N， 6.63(¾).
HR-FAB+(m/z) ： 417.1834 (+2.0mmu).
《実施例 53の化合物》
Figure imgf000091_0001
δ ) ： 3.63(3H, s), 3.66(2H, s)， 3.70(2H, s), 3.77(6H, s), 6.69(2H, s), 6.72(1H， s)， 7.01(1H, dd, J ： 7.8, l.OHz), 7.2K2H, d, J = 7.8Hz), 7.27(2H, d, J = 8.3Hz), 7.32(1H, t, J = 7.8Hz), 7.78(1H5 dd, J = 7.8， l.OHz), 9.62(1H， s), 11.27(1H3 s) .
Anal. Calcd. for C26H26N205 - 1/5H20 ： C, 69.38 ； H， 5.91 ； N, 6.22(¾).
Found ： C, 69.35 ； H， 5.88 ； N, 6.25(%).
HR-FAB+ (m/z) ： 447.1943 (+2.3mmu).
《実施例 54の化合物》
-腿（薦 0- d6, (5 ) ： 2.62- 2.72(4H, m)， 3.72(2H, s), 6.66(2H, d， J = 8.3Hz), 6.7K1H, s), 6.99- 7.01(3H, m), 7.22(2H, d, J 二 8.3Hz), 7.3K1H, t， J = 7.8Hz)， 7.76- 7.78( 1H, m), 9.13(1H, s)， 9.60(1H, brs), 11.27(1H, brs).
Anal. Calcd. for C24H22N203 · 1/5H20 ： C， 73.90 ； H， 5.79 ； N, 7.18(50.
Found ： C, 73.86 ； H， 5.95 ； N， 7.16(%).
HR-FAB+ (m/z) ： 387.1698 (-l.Ommu). 《実施例 55の化合物》
!H-NMRiDMSO-dg, δ ) ： 3.70(2H， s), 3.75(2H, s)， 6.72(1H, d, J 二 5.4Hz), 7.01(1H5 d, J = 7.8Hz), 7.21(2H, d， J = 8.3Hz), 7.27(2H, d, J = 8.3Hz), 7.32(1H, t, J = 7.8Hz), 7.39(2H, d， J = 5.9Hz), 7.77-7.79(lH, m), 8.50(2H, d， J = 5.9Hz), 9·61(1Η, s), 11.26(1H, d, J = 4.9Hz).
Anal. Calcd. for C22H19N302 - 1/3H20 ： C， 72.71 ； H， 5.45 ； N, 11.56(¾).
Found ： C， 72.71 ； H， 5.49 ； N, 11.42(¾).
HR-MS (m/z) ： 351.1469 (- 0.8mmu).
《実施例 56の化合物》
Figure imgf000092_0001
δ ) ： 3.80(2Η, s)， 3.83(2Η, s), 6.72(1Η, d， J = 5.4Hz), 7.03(1H, d, J = 7.8Hz), 7.24(2H, d, J = 8.3Hz), 7.29 -7.34(2H, m), 7.39(1H, dd, J = 7.8， 4.9Hz), 7.77- 7.83(2H, m)， 8.49(1H, d, J = 4.4Hz), 8.58(1H, s), 9.63(1H, s), 11.29(1H， d, J = 3.9Hz).
Anal. Calcd. for C22H19N302 · 4/5H20 ： C， 71.07 ； H, 5.58 ； N, 11.30(¾).
Found ： C， 70.95 ； H, 5.46 ； N, 11.24(¾).
HR-FAB+ (m/z) ： 358.1588 (+3.3mmu).
《実施例 57の化合物》
- NMR(DMS0- d6, δ ) ： 0.80- 1.00(2H, m), 1.10- 1.30(3H, m), 1.40 - 1.50(1H, m), 1.60— 1.80(5H, m), 2.37(2H, d, J = 6.9Hz), 3.70(2H, s), 6.7K1H, s), 7.01(1H, d, J = 7.8Hz), 7.19(2H, d, J = 7.8Hz), 7.24(2H, d, J = 7.8Hz), 7.32(1H, t, J = 7.8Hz), 7.78(1HS d， J = 7.8Hz), 9.40- 9.70(1H, br), 11.00 - 11 · 50( 1H, br).
Anal. Calcd. for C23H26N202 · 1/3H20 ： C, 74.97 ； H, 7.29 ； N, 7.60(%).
Found ： C, 74.85 ； H, 7.30 ； N, 7.81(¾).
HR- S (m/z) ： 362.1983 (- 1.1匪 u). く実施例 58> 1,2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキシ -4-[[N_(4-ヒ ドロキシ ベンジル） -N-メチル]アミ ノメチル]フェニル ]-1-ォキソィ ソキノ リ ン
Figure imgf000093_0001
実施例 13の化合物（168mg, 420 /mol)の酢酸（½L)溶液に、 47%臭化 水素酸（2mL)を加え、 6時間加熱還流した。 冷後、 反応液を減圧濃縮 して得られた残渣に水を加え、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液にて PH8 とした。 これを酢酸ェチル -メタノール混液（10:1)にて抽出し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣に 少量の酢酸ェチルを加え、 結晶を濾取し、 酢酸ェチルにて洗浄後、 風乾することによ り、無色粉末の表題化合物を 130mg得た。収率 79°ん !H-NMRiDMSO-dg, δ ) ： 2.08(3H， s), 3·40(2Η, s)， 3.47(2Η, s)， 6.71 -6.74(3Η, m), 6·99(1Η, dd, J ： 7.8, 1.0Hz), 7.14(2H, d， J = 8·3Ηζ)， 7.2K2H, d， J = 8.3Hz), 7.25(2H, d， J = 8.3Hz), 7.31(1H, t， J = 7.8Hz), 7.77(1H, dd, J = 7.8, l.OHz), 9.27(1H, s), 9.63(1H, s)， 11.27(1H, d, J = 5.9Hz).
Anal. Calcd. for C24H22N203 · 1/5H20 ： C， 73.90 ； H, 5.79 ； N, 7.18(50.
Found ： C， 73.93 ； H， 5.75 ； N, 7.13(1).
HR-FAB+ (m/z) ： 387.1704 (-0.4匪 u). く実施例 59> 1,2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキシ- 4-[4- [(3-ヒ ドロキシ ベンジル）アミ ノメチル]フェニル ]-1-ォキソイソキノ リ ン
Figure imgf000094_0001
実施例 51 の化合物（100mg、 259^πιο1)を用い、 実施例 58 と同様の方 法により、 淡褐色粉末の表題化合物を 76.7rag得た。 収率 79%。
LH- NMR(DMS0- d6，（5 ) ： 3.63(2H, s)， 3.68(2H， s), 6.72— 6.80(3H, m), 7.00(1H, d, J = 7.3Hz), 7.08- 7.11 ( 1H, m), 7·21(2Η， d, J = 6.9Hz)， 7.26(2H, d， J = 6.9Hz), 7.32(1H, t, J = 7.8Hz)， 7.77(1H, d， J = 7.3Hz), 9.26(1H, s), 9.62(1H, s)， 11.27(1H, s).
Anal. Calcd. for C23H20N203 · 1/6H20 ： C, 73.58 ； H， 5.46 ； N, 7.46(¾).
Found ： C, 73.56 ； H， 5.47 ； N， 7.41(¾).
HR-FAB+ (m/z) ： 373.1533 (-1.9mmu). く実施例 60> 1，2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキシ -4-[4-[(4-ヒ ドロキシ ベンジル）アミノメチル]フエニル] -1-ォキソイソキノ リ ン 臭化水 素酸塩
Figure imgf000095_0001
実施例 50の化合物（195mg、 505〃mol)の酢酸（4mL)溶液に、 47%臭化 水素酸（2mL)を加え、 8時間加熱還流した。 冷後、 反応液を減圧濃縮 して得られた残渣に水を加え、 析出晶を濾取し、 水洗後、 風乾する ことにより、 無色粉末の表題化合物を 208mg得た。 収率 91%。
Figure imgf000095_0002
δ ) ： 3.98(2H, s)， 4.06(2H, s), 6.73(1H, d, J = 5.4Hz), 6.80(2H， d， J = 8.3Hz), 7.06(1H, dd， J = 7.8, 1.0Hz), 7.27- 7.39(7H, m), 7.79(1H, dd, J = 7.8, 1.0Hz), 9,61(1H, s), 9.64(1H， s), 11.33(1H, d, J = 5.4Hz).
HR-FAB+ (m/z): 373.1568 (+1.6mmu). く実施例 61> 1,2-ジヒ ドロ-5-ヒ ドロキシ-1-ォキソ-4-[4-[(4- フェニル -1,2, 3, 6-テ トラヒ ドロピリジン-卜ィル）メチル]フエ二 イ ソキノ リ ン
Figure imgf000096_0001
参考例 8の化合物（200mg， 716〃mol)および 4-ヒ ド口キシ- 4-フェニ ルピぺリジン（762mg, 4.30mmol)を用い、 実施例 1 と同様の方法によ り、 無色粉末の表題化合物を 126mg得た。 収率 42%。
^- MRCDMSO-de, δ" ) ： 2.69(2H， s)， 3.10(2H， d， J = 2.9Hz), 3.61(2H5 s), 6.17(1H, s), 6.75(1H, d, J = 3.3Hz), 7.01(1H， d, J = 7.8Hz), 7.18 - 7.35(8H, m), 7.43 - 7.45(2H5 m), 7.76 - 7.78(1H, m), 9.68(1H， s), 11.27(1H, s).
Anal. Calcd. for C27H24N202 - 3/5H20 ： C, 77.34 ； H， 6.06 ； N， 6.68(50.
Found ： C， 77.31 ； H, 5.91 ； N, 6.69(%).
HR-MS (m/z) ： 408.1829 (-0.9mmu). く実施例 62 > 4- [4-[ (4-ベンジル- 1,2,3,6-テ トラヒ ドロピリジン -1-ィル）メチル]フエニル] -1,2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキシ- 1-ォキソィ ソキノ リン および 4-[4-[(4-ベンジル -4-ヒ ドロキシピペリジノ） メチル]フェニル ]-1,2-ジヒ ド口- 5-ヒ ドロキシ - ォキソィソキノ リ ン
Figure imgf000097_0001
参考例 8の化合物（200mg， 716〃mol)および 4-ベンジル -4-ヒ ドロキ シピぺリ ジン（822mg, 4.30mmol)を用い、 実施例 1 と同様の方法によ り、 無色粉末の 4- [4-[ (4-ベンジル- 1,2, 3， 6-テ トラヒ ドロピリジン -1-ィル）メチル]フエニル] - 1，2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキシ -卜ォキソィ ソキノ リ ンを 51.9mg (収率 17%)、 および 4- [4- [(4-ベンジル -4-ヒ ド 口キシピペリ ジノ）メチル]フエニル] -1 , 2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキシ― 卜ォキソイソキノ リ ンを 164mg (収率 525 得た。
4- [4- [(4-ベンジル- 1,' 2, 3， 6-テ トラヒ ドロピリジン-卜ィル）メチル] フェニル ]-1，2-ジヒ ド口- 5-ヒ ドロキシ -卜ォキソィ ソキノ リ ン !H- MRCDMSO-dg, δ ) ： 1.95(2H, s), 2.89(2H, s), 3.26(2H, s), 3.52(2H, s), 5.40(1H, s), 6.72(1H, d， J = 5.9Hz), 6.98- 7.00( 1H, m), 7.16-7.23(7H, m), 7.27- 7.33( 3H} m), 7.77(1H, dd, J = 7.8, 1.0Hz), 9.63(1H, s), 11.27(1H, d， J = 5.4Hz).
Anal. Calcd. for C28H26N202 - 1/2H20 ： C, 77.93 ； H, 6.31 ； N, 6.49(%).
Found ： C, 78.07 ； H， 6.32 ； N， 6.44(¾).
HR- FAB+ (m/z) ： 423.2076 (+0.4mmu).
4-[4-[(4-ベンジル -4-ヒ ドロキシビペリジノ）メチル]フェニル ]-1,2- ジヒ ドロ -5-ヒ ドロキシ- ォキソイソキノ リ ン
Figure imgf000097_0002
δ ) ： 1.35 - 1.38(2H, m), 1.47- 1.54(2H, m), 2.27 — 2.32(2H, m), 2.67(2H, s), 3.43(2H, s), 4.14(1H, s), 6.72(1H, d, J = 5.9Hz), 6.99— 7.00(1H， m), 7.16 - 7.27( 9H, m), 7.31(1H, t, J = 7.8Hz)， 7.77(1H5 dd, J二 7.8, 1.0Hz), 9.62(1H， s), 11.26(1H: d, J = 5.4Hz).
Anal. Calcd. for C28H28N203 · 1/5H20 ： C, 75.72 ； H， 6.45 ； N, 6.31(50.
Found ： C, 75.71 ； H， 6.52 ； N, 6.31(50.
HR-MS (m/z) ： 441.2159 (- 1.9匪 u). く実施例 63> 1,2-ジヒ ドロ- 4_[3- (ジプロピルァミ ノ）メチル -4- メ トキシフェニル ]-5-ヒ ドロキシ-卜ォキソイソキノ リ ン
Figure imgf000098_0001
参考例 11の化合物（190mg, 614 zmol)およびジプロピルアミ ン（506 j L, 3.69mmol)を用い、 実施例 1 と同様の方法により、 無色粉末の 表題化合物-を 148mg得た。 収率 62%。
醒（DMS0- d6, ό" ) ： 0.80(6H, t, J = 7.3Hz), 1.36- 1.43(4H, m), 2.35(4H， t， J = 7.3Hz), 3.51(2H, s), 3.78(2H, s), 6.67(1H, d, J = 5.9Hz)， 6.87(1H, d, J = 8.3Hz), 7.01(1H, dd, J = 7.8, 1.0Hz), 7.08(1H, dd, J = 8.3， 2.4Hz), 7.25(1H， d, J = 2.4Hz), 7.31(1H, t， J = 7.8Hz), 7.75- 7.77(lH, m), 9.49(1H, s), 11.20(1H， d, J = 5.4Hz).
Anal. Calcd. for C23H28N203 · 1/5H20 ： C, 71.92 ； H， 7.45 ； N, 7.29(%).
Found ： C， 71.86 ； H， 7.46 ； N, 7.14(¾).
HR-MS (m/z) ： 380.2090 (-l.Ommu). く実施例 64> 1，2-ジヒ ドロ- 4- [3- (ジブ口ビルアミノ ）メチル -4· ヒ ドロキシフヱニル] -5-ヒ ドロキシ-卜ォキソイソキノ リ ン
Figure imgf000099_0001
実施例 63の化合物（84.6mg, 222〃mol)のジク 口ロメ夕ン（5mL)溶液 に、 lmol/L三臭化ホウ素ージクロロメタン溶液（l.llml, l.llmraol) を加え、 24時間加熱還流した。 冷後、 反応液を氷水に注ぎ、 炭酸ナ ト リ ウムを用いて、 pH8 とした。 これをジクロロメ夕ンを用いて抽 出し、 無水硫酸ナ ト リゥムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた 残渣をク口マ ト レックス NHカラムクロマ トグラフィ [酢酸ェチル一 メタノール =20:1]にて精製することによ り、 無色粉末の表題化合物 を 69.8mg得た。 収率 86%。
- NMR(DMS0- d6, δ ) ： 0.85(6H, t, J = 7.3Hz), 1.47— 1.53(4H， m), 2.42_2.46(4H, m), 3.70(2H, s), 6.62(1H, d, J = 7.8Hz), 6.67(1H, d, J = 5.9Hz), 6.95-7.0K3H, m), 7.30(1H, t, J = 7.8Hz), 7.76(1H, d, J = 8.3Hz), 9.20 - 9.80(1H， br)} 11.19(1H, d, J = 4.9Hz). HR-MS (m/z) ： 366.1954 (-l.Ommu).
ZCC600/C00Zdf/X3d 9SS600請 OAV
Figure imgf000101_0001
実施例 65の化合物（46.0mg, 130〃mol )のメタノール一 N，N-ジメチル ホルムアミ ド（3:1、 4mL)溶液に、 10%パラジウム—炭素（水分 51.1%、 5.00mg)を加え、 水素気流（常圧）下、 室温にて 2時間撹拌した。 セラ ィ トを用いて触媒を濾去し、 溶媒を留去した。 得られた残渣にァセ トンを加え、 結晶を濾取し、 アセ ト ンを用いて洗浄後、 風乾するこ とにより、 淡褐色粉末の.表題化合物を 35.4mg得た。 収率 84%。
-瞧（DMS0- d6, d )： 2.2K6H, s), 2.42(,2H, t, J = 7.8Hz)} 2.57(2H, t, J = 7.8Hz), 4.77(2H, s)， 6.42(1H, dd, J = 7.8, 1.5Hz), 6.54(1H, d， J二 2.0Hz), 6.65(1H, s), 6.84(1H, d, J = 7.8Hz), 6.95(1H, d， J二 7.3Hz), 7.28(1H, t， J = 7.8Hz), 7.71(1H， d， J = 7.3Hz), 9.10 -10.10(1H, br), 10.80— 11.30( 1H, br).
HR-MS (m/z): 323.1647 ( + l.½mu). く実施例 67 > 1,2-ジヒ ドロ - 4-[[4- (2-ジメチルァミ ノ ）ェチル] フエエル]- 5-ヒ ドロキシ -1-ォキソィ ソキノ リ ン
Figure imgf000102_0001
工程 1： 参考例 17の化合物（200mg, 501〃mol)のテ トラヒ ドロフラ ン（5 iiiL)溶液に、 氷冷下、 トリェチルァミ ン（100 /L, 720〃mol)お よびメタンスルホニルク口 リ ド（60.0〃L, 780〃mol)を加え、 室温で 30分間撹拌した。 反応液に氷水を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 無 水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣を Ν,Ν- ジメチルホルムァミ ド（10mL)に溶解し、 2mol/Lジメチルアミ ン -テ トラ ヒ ド ロフラ ン溶液（5.00mL， lO.Ommol)およびヨウ化力 リ ゥム (83.2mg, 501 zmol)を加え、 封管中 100°Cにて 7時間撹拌した。 冷 後、 反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水を加え、 炭酸ナ ト リ ウ ムを用いて pH 9とした。 これをジクロロメ夕ンにて抽出し、 無水硫 酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をェタノ一 ル（20mL)に溶解し、 lmol/L水酸化力リゥム水溶液（5.00mL, 5.00mmol) を加え、 1 時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣 に水を加え、 ジクロロメ夕ンにて抽出し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾 燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ ト グラフィ [酢酸ェチルーメタノール = 1:1]にて精製することにより、 淡黄色粉末の 4- [4-[2- (ジメチルァミノ）ェチル]フヱニル] -5-ヒ ド ロキシ -1-メ トキシイ ソキノ リ ンを 98.7mgを得た。 収率 61%。 -證（CDC13， （5 ) ： 2.34(6H, s)， 2.59 - 2.63(2H, m), 2.83 - 2.88(2H, m), 4.15(3H, s), 7.07(1H, dd, J = 7.8, l.OHz), 7.36(2H, d， J = 8.3Hz), 7.4K2H, d, J = 8.3Hz), 7.47(1H, t, J = 7.8Hz), 7.72(1H, s), 7.93(1H, dd, J = 8.3, l.OHz). 工程 2 : 4- [4- [2- (ジメチルァミ ノ ）ェチル]フ ヱニル] -5-ヒ ドロキシ -1-メ トキシイ ソキノ リ ン（91.3mg, 283〃mol)の酢酸（5mL)溶液に、 47 臭化水素酸（0.5mL)および水（0.5mL)を加え、 100°Cにて 1時間撹 拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水を加え、 飽和炭酸 水素ナ ト リ ゥム水溶液にて pH8 と し、 減圧濃縮した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ [酢酸ェチル一メタノール二 1 ： 1]にて精製し、 酢酸ェチル、 水にて順次洗浄後、 風乾することによ り、 淡黄色粉末の表題化合物を 37.2mg得た。 収率 43%。
!H-NMRiDMSO-de, δ ) ： 2.20(6H, s), 2.72(2H, t, J = 7.3Hz), 6.71(1H， d, J = 5.9Hz), 6.99(1H， d， J = 7.8Hz), 7.13(2H， d, J = 7.8Hz), 7.17(2H, d， J = 8.3Hz), 7.31(1H, t, J = 7.8Hz), 7.76 - 7.78( 1H, m)， 9.64(1H, s)， 11.26(1H, d, J 二 4.9Hz).
Anal. Calcd. for C19H20N202 - 1/4H20 ： C， 72.94 ； H, 6.60 ； N， 8.95(%).
Found ： C, 72.87 ； H, 6.49 ； N, 8.92(50.
HR-FAB+ (m/z) ： 309.1579 (-2.4mniu). く実施例 68〜92> 実施例 67と同様の方法により、 下記表 15記載 の化合物を得た。 [表 1 5 ]
Figure imgf000104_0001
76 4 2 N(Me)CH2Ph-4-NH2
77 4 2 N( e)CH2Ph-4-NMe2
78 4 2 N(Me)(CH2)2-cyclohexenyl
79 4 2 N(Me)(CH2)2Ph
80 4 2 N(Me)(CH2)2Ph-4-OMe
81 4 2 1 , 2 , 3, -tetrahy droisoquinolin-2-yl
82 4 2 4-Ph- 1,2,3,6 - tetrahydropyridin- 1 - yl
83 4 2 4-Bn-piperazin-l-yl
84 3 2 NMe2
85 3 2 NPr2
86 4 3 N e2
87 4 3 NPr2
88 4 3 N(Me)(CH2)2N e2
89 4 3 N(Me)CH2Ph-4-OMe
90 4 3 N(Me)CH2Ph-4-NMe2
91 3 N(Me)(CH2)2Ph-4-O e
92 4 3 4-Bn-piperazin- 1 -yl
《実施例 68の化合物》
!H-NMRiDMSO-de, δ ) ： 0.92(6H, brs), 1.30 - 1.90(4H, br), 2.80 -3.30(4H, br), 6.70(1H} d, J = 5.9Hz), 7.03(1H, d, J = 7.8Hz), 7.22(4H, brs), 7.33(1H, t， J = 7.8Hz), 7.78(1H, d， J = 7.8Hz), 9.6K1H, s), 11.29(1H, d， J = 5.9Hz).
HR-FAB+ (m/z) ： 365.2246 ( +1.7匪11) .
《実施例 69の化合物》
Figure imgf000105_0001
7.3Hz), 1.39- 1.48(2H, m), 2.22(3H, s)， 2.32(2H, t， J = 7.3Hz), 2.52- 2.56(2H, m), 2.69 -2.73(2H, m), 6.71(1H， d, J = 5.4Hz)， 6·99(1Η, dd, J 二 7.8,
I.5Hz), 7.13(2H, d， J = 8.3Hz), 7.17(2H} d， J = 8.3Hz), 7.31(1H, t, J = 7.8Hz), 7.77(1H, dd, J = 7.8, l.OHz), 9.62(1H， brs),
II.26(1H, d, J 二 5.9Hz).
Anal. Calcd. for C21H24N202 ： C， 74.97 ； H, 7.19 ； N， 8.33(¾). Found ： C， 74.86 ； H, 7.24 ； N, 8.39(50.
HR-FAB+ (m/z) ： 337.1938 (+2.2mmu).
《実施例 70の化合物》
- NMR(DMS0-d6, ό" ) ： 0.87(3H, t， J = 7.3Hz), 1.23— 1.32(4H， m), 1.39— 1.46(2H, m)， 2.23(3H, s), 2.36(2H, brs), 2.56(2H, brs), 2.72(2H, t， J = 7.8Hz), 6.71(1H, d, J = 5.9Hz), 6.99(1H, d, J = 7.8Hz)， 7.13(2H, d, J = 8.3Hz), 7.17(2H, d, J = 7.8Hz), 7.31(1H5 t， J = 7.8Hz), 7.76- 7.78(lH, m), 9.62(1H， brs), 11.26(1H, d， J = 5.4Hz).
Anal. Calcd. for C23H28N202 · 1/5H20 ： C， 75.05 ； H, 7.78 ； N, 7.61(¾).
Found ： C, 75.00 ； H, 7.84 ； N， 7.77(50.
HR-FAB+ (m/z) ： 365.2197 (-3.2mmu). 《実施例 71の化合物》
Figure imgf000106_0001
δ ) ： 2.14(6H, s), 2.24(3H, s), 2.30- 2.34(2H: m), 2.45- 2.48(2H, m), 2.56 - 2.60( 2H, m), 2.70- 2.73(2H, m): 6.7K1H, d, J = 5.4Hz), 6.99(1H, dd, J = 7.8, l.OHz), 7.13(2H， d, J = 8.3Hz), 7.17(2H, d, J = 8.3Hz), 7.31(1H, t, J = 7.8Hz)5 7.77(1H, dd, J = 7.8, l.OHz), 9.50— 9.80( 1H, br), 11.25(1H, d, J 二 4.9Hz).
Anal. Calcd. for C22H27N302 · 1/5H20 ： C， 71.59 ； H， 7.48 ； N: 11.39(¾).
Found ： C， 71.57 ； H, 7.50 ； N， 11.29(¾).
HR-MS (m/z) ： 365.2078 (-2.6mmu).
《実施例 72の化合物》
!H-NMRiDMSO-dg, δ ) ： 0.70 _ 1 · 00(2H， br), 1.10— 1.30(4H， m):
I .50 - 1.80(6H, m)， 2.00 - 2.40(4H, br), 2.60— 2.90(2H， br): 6.70(1H, d, J = 6.1Hz), 7.00(1H, d, J = 6.7Hz), 7.10- 7.25(4H3 m), 7.32(1H, t， J = 7.9Hz), 7.77(1H, d， J = 7.9Hz), 9.61(1H, s),
II .20— 11.30( 1H, m).
HR-FAB+ (m/z) ： 391.2389 (+0.3mrau).
《実施例 73の化合物》
iH- NMR(DMS0-d6, δ ) ： 2.20(3H, s), 2.59(2H, t， J = 7.8Hz), 2.79(2H, t， J = 7.8Hz), 3.55(2H, s), 6.71(1H, d, J = 5.9Hz), 6.98- 7.00( 1H, m), 7.1K2H, d, J= 8.3Hz), 7.16(2H, d, J = 8.3Hz), 7.22- 7.33(6H, m)， 7.77(1H, dd, J = 7.8, 1.0Hz), 9.61(1H， s)， 11·26(1Η， d, J = 5.4Hz).
Anal. Calcd. for C25H24N202 - 2/5H20 ： C, 76.66 ； H, 6.38 ； N, 7.15(%).
Found ： C, 76.73 ； H, 6.28 ； N， 7.10(%).
HR-MS (m/z) ： 384.1803 (- 3.5薦 u).
《実施例 74の化合物》
!H-NMR DMSO-de, δ ) ： 2.20(3Η, brs), 2.54- 2.58(2Η, m), 2.70- 2.85(2Η, m), 3.48(2Η, brs), 3.73( 3Η, s ) , 6 · 71 ( 1Η， d, J = 5 · 5Hz ) , 6.87(2Η, d, J = 7.3Hz), 6.99(1Η, d, J = 7.9Hz), 7.11(2Η， d, J = 7.9Hz), 7·16(2Η， d, J = 7.9Hz)， 7.20(2H, d, J = 6.7Hz), 7.31(1H, t， J = 7.9Hz)3 7.77(1H, d, J = 7.3Hz), 9.61(1H, s)， 11.26(1H, d, J = 6.1Hz).
Anal. Calcd. for C26H26N203 · 1/2H20 ： C, 73.74 ； H, 6.43 ； N, 6.61(%).
Found ： C, 73.52 ； H, 6.28 ； N, 6.50(%).
HR-MS (m/z) ： 414.1957 (+1.4mmu).
《実施例 75の化合物》
!H-NMRCDMSO-de, δ ) ： 2.22(3H, s)， 2.57- 2.61(2H, m), 2.77- 2.8K2H, m), 3.52(2H, s)， 3.72(3H, s)， 6.72(1H, d， J : 5.9Hz), 6.79-6.8K1H, m), 6.85 - 6.87(2H, m)， 6.99(1H， dd, J = 7.8, 1.5Hz), 7.1K2H, d, J = 8.3Hz), 7.16(2H, d, J = 8.3Hz), 7.22(1H, t， J = 7.8Hz), 7.3K1H, t， J = 7.8Hz), 7.76- 7.78( 1H, m), 9.61(1H， s), 11.26(lH，d, J = 5.4Hz).
Anal. Calcd. for C26H26N203 · 1/6H20 ： C, 74.80 ； H, 6.36 ； N, 6.71(%).
Found ： C， 74.81 ； H, 6.35 ； N, 6.75(50.
HR-MS (m/z) ： 414.1977 (+3.3mmu). 《実施例 76の化合物》
lH-NMR(DMS0-d6, ό" ) ： 2.19(3H, brs), 2.76(2H, brs), 4.93(2H, brs), 6.50(2H， d, J = 8.3Hz), 6.71(1H, d, J = 5.9Hz), 6.93(2H, d, J = 8.3Hz), 6.98(1H, d, J = 7.8Hz), 7.09(2H} d, J = 8.3Hz), 7.16(2H, d, J = 8.3Hz), 7.31(1H, t, J = 7.8Hz), 7.77(1H, d, J = 7.8Hz), 9.6K1H, s), 11.25(1H， d， J = 6.3Hz).
Anal. Calcd. for C25H25N302 · 1/5H20 ： C, 74.49 ； H, 6.35 ； N, 10·42(%).
Found ： C, 74.47 ； H, 6.37 ； N， 10.32(%).
HR-FAB+ (m/z) ： 400.2002 (- 2.3匪 u).
《実施例 77の化合物》
!H-NMRCDMSO-de, δ ) ： 2.20(3Η, brs), 2.78(2Η, brs), 2.87(6Η, s), 3.45(2Η, s)， 6.67(2Η, d, J = 8.8Hz), 6.71(1H, d, J = 5.9Hz), 6.99(1H, d, J = 7.8Hz), 7.10(4H， d, J = 8.8Hz), 7.16(2H, d， J = 8.3Hz), 7.3K1H, t， J = 7.8Hz), 7.77(1H, d， J = 7.8Hz), 9.62(1H, s), 11.26(1H, d, J = 5.9Hz).
HR-MS (m/z) ： 427.2286 (+2.7mmu).
《実施例 78の化合物》
Figure imgf000108_0001
δ ) ： 1.47 - 1.57(4H,m), 1.90 - 2.00(4H, m), 2.06(2H, t， J = 7.3Hz), 2.24(3H, s), 2.45(2H, t, J = 7.3Hz), 2.57(2H, t, J = 7.8Hz), 2.72(2H, t, J = 7.8Hz), 5.40(1H, s), 6.70(1H, d， J = 5.9Hz)， 7.00(1H, d， J = 7.8Hz), 7.13(2H, d， J = 8.3Hz), 7.17(2H, d， J = 7.8Hz)， 7.31(1H, t, J = 7.8Hz), 7.77(1H, d， J = 7.8Hz), 9.62(1H， s), 11.26(1H, d， J = 5.9Hz).
HR-FAB+ (m/z) ： 403.2401 (+1.6mmu). 《実施例 79の化合物》
!H-NMRiDMSO-de, δ ) ： 2.32(3H, s), 2.63— 2.73(8H, m)， 6.71(1H, d, J = 5.4Hz), 7.00(1H, d, J = 7.8Hz), 7.12 - 7.33( 10H, m)， 7.77(1H, d， J : 7.8Hz), 9.62(1H, s)， 11.26(1H, d， J = 5.4Hz). Anal. Calcd. for C26H26N202 · 1/5H20 ： C, 77.66 ； H, 6.62 ； N， 6.97(¾).
Found ： C， 77.57 ； H， 6.65 ； N, 6.94(%).
HR-FAB+ (m/z) ： 399.2053 (- 2.0mmu).
《実施例 80の化合物》
!H-NMRiD SO-de, δ ) ： 2.74(8H, brs), 3.72(3H, s), 6.71(1H, d， J
= 5.9Hz), 6.87(2H, d， J = 8.3Hz), 7.01(1H, d, J : 7.8Hz), 7.17
— 7.19(6H， m), 7.32(1H, t， J = 7.8Hz), 7.77(1H, dd, J = 7.8, 1.5Hz)， 9.63(1H, s), 11.28(1H, d, J = 5.4Hz).
HR-FAB+ (m/z) ： 429.2146 (-3.2mmu).
《実施例 81の化合物》
!H- MRiD SO-dg, δ ) ： 2.70 - 2.77(4H, m), 2.82 - 2.88(4H} m),
3.66(2H, s), 6.72(1H, d， J = 5.9Hz)， 6.99(1H, d, J = 6.8Hz), 7.07 一 7.13(4H, m)， 7.18(4H, s)， 7.31(1H， t， J = 7.8Hz), 7.77(1H, t,
J = 6.8Hz), 9.63(1H, s)， 11.26(1H, d， J = 5.4Hz).
Anal. Calcd. for C26H24N202 · 1/5H20 ： C, 78.05 ； H, 6.15 ； N，
7.00(%).
Found ： C, 78.03 ； H, 6.16 ； N， 6.86(¾).
HR-MS (m/z) ： 396.1801 (-3.7mmu). 《実施例 82の化合物》
!H-NMRiDMSO-de, δ ) ： 2.65- 2.69(2H, m), 2.74— 2.77(2H， m)， 2.80 -2.84(2H, m), 3.19(2H, d， J = 2.4Hz), 6.19(1H, s), 6.72(1H, d, J二 5.9Hz), 6.99(1H， d， J二 7.8Hz), 7.18(4H, s), 7.24(1H, t， J = 7.8Hz), 7.29— 7.36(3H， m), 7.44(2H, d， J = 7.3Hz), 7.77(1H, d， J = 7.8Hz), 9.63(1H， s), 11.26(1H， d, J = 5.9Hz).
Anal. Calcd. for C28H26N202 · 2/3H20 ： C， 77.40 ； H, 6.34 ； N, 6.45(¾).
Found ： C, 77.42 ； H, 6.23 ； N， 6.54(¾).
HR-MS (m/z) ： 422.1951 (-4.3mmu).
《実施例 83の化合物》
!H-NMRiDMSO-de, δ ) ： 2.20— 2·50(8Η， m), 2.73(2H, t, J = 7.8Hz), 3.46(2H, s), 6.7K1H, d, J = 5.9Hz), 6.99(1H， dd, J = 7.8, l.OHz), 7.13(2H, d, J = 7.8Hz), 7.17(2H， d, J = 7.8Hz), 7.22- 7.34(6H, m), 7.77(1H, dd, J = 7.8, l.OHz), 9.61(1H， s)， 11.25(1H, d， J = 5.4Hz).
Anal. Calcd. for C28H29N302 · 1/4H20 ： C， 75.73 ； H， 6.70 ； N, 9.46(%).
Found ： C， 75.70 ； H， 6.74 ； N, 9.32(¾).
HR-MS (m/z) ： 439.2274 (+1.5mmu).
《実施例 84の化合物》
^ - NMR(DMS0-d6, δ ) ： 2.18(6H, s)， 2.46(2H, t， J = 7.3Hz), 2.70(2H, t， J = 7.3Hz), 6.72(1H, d, J = 5.4Hz)， 7·01(1Η, dd, J = 7.8， l.OHz), 7.07-7.1K3H, m), 7.19(1H, t, J = 7.8Hz), 7.32(1H, t} J = 7.8Hz), 7.77(1H, dd, J = 7.8, l.OHz), 9.64(1H, brs), 11.26(1H, d, J = 4.9Hz).
Anal. Calcd. for C19H20N202 - 1/3H20 ： C, 72.59 H, 6.63 N. 8.91(%).
Found ： C, 72.70 ； H， 6.63 ； N， 8.83(%).
HR-MS (m/z) ： 308.1517 (-0.7mmu).
《実施例 85の化合物》.
'H-NMRiDMSO-de, δ ) ： 0·85(6Η， t, J = 7.3Hz), 1.46(4H， brs), 2.67(8H, brs), 6.72(1H, d, J = 5.9Hz), 7.02(1H, d， J = 7.8Hz), 7.11-7.2K4H, m), 7.32(1H, t, J = 7.8Hz), 7.78(1H, d, J = 7.8Hz), 9.60(1H, brs), 11.29(1H} brs).
HR-MS (m/z) ： 364.2132 (-1.9mmu).
《実施例 86の化合物》
-纖（DMSO- ， 5 ) ： 1.67- 1.75(2H, m), 2·14(6Η， s), 2.24(2Η, t， J二 7.3Hz), 2·59(2Η， t, J = 7.8Hz), 6.71(1H, d， J = 5.9Hz), 6.99(1H, dd, J ： 7.8, l.OHz), 7·11(2Η， d， J = 8.3Hz), 7.17(2H, d, J = 7.8Hz)， 7.31(1H} t, J = 7.8Hz)， 7.77(1H} dd, J- 8.3, l.OHz): 9.62(1H， s), 11.25(1H, d, J = 4.9Hz).
Anal. Calcd. for C20H22N202 · 1/8H20 ： C， 73.99 ； H, 6.91 ； N, 8.63(%).
Found ： C， 73.94 ； H， 6.99 ； N, 8.59(%).
HR-MS (m/z) ： 322.1707 (+2.6mmu).
《実施例 87の化合物》
Figure imgf000111_0001
7.3Hz), 1.34- 1.43(4H, m)， 1.65- 1.73(2H, m), 2.33(4H, t, J = 7.3Hz), 2.41(2H, t, J = 6.8Hz), 2.59(2H, t， J = 7.3Hz), 6.71(1H, d, J = 5.9Hz), 7.00(1H, d， J = 7·8Ηζ)， 7·11(2Η, d, J = 7.8Hz)， 7.17(2H, d， J= 8.3Hz), 7.31(1H, t， J = 7.8Hz), 7.76- 7.78(lH, m), 9.61(1H, s), 11.25(1H, d, J = 5.4Hz).
Anal. Calcd. for C24H30N202 · 4/5H20 ： C， 73.36 ； H， 8.11 ； N, 7.13(%).
Found ： C, 73.10 ； H, 8.06 ； N， 7.00(%).
HR-MS (m/z) ： 378.2341 (+3.3mmu) .
《実施例 88の化合物》
^-NMRiDMSO-de, δ ) ： 1.67- 1.75(2H, m), 2.13(6H, s)， 2.16(3H, s)， 2.29— 2.40(6H, m), 2.59(2H， t, J = 7.3Hz), 6.71(1H, d， J = 5.4Hz), 6.99(1H, d, J = 7.8Hz), 7.11(2H, d， J = 7.8Hz), 7.17(2H, d, J = 8.3Hz), 7.3K1H, t, J = 7.8Hz)} 7.77(1H, d， J = 7.8Hz), 9.63(1H, brs), 11.25(1H, d, J = 5.4Hz).
Anal. Calcd. for C23H29N302 · 1/4H20 ： C， 71.94 ； H， 7.74 ； N， 10.94(%).
Found ： C， 71.98 ； H, 7.81 ； N， 10.95(50.
HR-MS (m/z) ： 379.2263 (+0.3mmu).
《実施例 89の化合物》
!H-NMRiDMSO-de, δ ) ： 1.78(2H, brs), 2.13(3H, brs), 2.38(2H, brs), 2.60(2H, t, J = 7.8Hz), 3.73(3H, s), 6.71(1H， d， J = 5.9Hz), 6.89(2H, d, J = 8.8Hz), 7.00(1H, d， J = 7.8Hz), 7.10(2H, d, J = 8.3Hz)， 7.16(2H， d, J = 7.8Hz), 7.22(2H5 d， J = 8.3Hz), 7.31(1H, t, J = 7.8Hz), 7.77(1H} d, J = 7.8Hz), 9.62(1H, s), 11.26(1H, d, J = 5.9Hz). Anal. Calcd. for C27H28N203 · 11/10H20 ： C, 72.33 ； H， 6.79 ； N, 6.25(50·
Found ： C， 72.29 ； H, 6.57 ； N, 6.33(%).
HR-MS (m/z) ： 428.2100 (+0.0ramu).
《実施例 90の化合物》
!H-N RCDMSO-dg, δ ) ： 1.74- 1.78(2H, m), 2·09(3Η, s)， 2.34(2H, t, J = 7.3Hz), 2.59(2H, t, J = 7.3Hz), 2.86(6H, s)， 6.68(2H， d, J = 8.8Hz), 6.7K1H, d， J = 4.4Hz), 7.00(1H, d， J = 7.8Hz), 7.08 -7.1K4H, m), 7.15(2H, d， J = 7.8Hz), 7.31(1H, t， J = 7.8Hz)， 7.77(1H, d， J = 8.3Hz)， 9.61(1H, brs), 11.26(1H, brs).
Anal. Calcd. for C28H31N302 - H20 ： C, 73.18 ； H, 7.24 ； N, 9.14(%). Found ： C, 73.35 ； H, 7.11 ； N, 8.88(¾).
HR-MS (m/z) ： 441.2381 (-3.6mmu).
《実施例 91の化合物》
^-N RCDMSO-de, δ ) ： 1.75(2H， brs), 2.33(3H, brs), 2.55 - 2.68(8H， m), 3.71(3H, s), 6.71(1H, d, J = 5.4Hz), 6.85(2H, d, J = 8.8Hz), 7.00(1H, d， J = 7.8Hz), 7.10(2H, d, J = 8.8Hz), 7.14 — 7.18(4H， m), 7.31(1H5 t， J = 7.8Hz), 7.77(1H, d， J = 7.8Hz), 9.60(1H, s), 11.26(1H, d, J = 5.4Hz).
HR-MS (m/z) ： 442.2234 (-2.3醒） .
《実施例 92の化合物》
!H-NMRiDMSO-de, δ ) ： 1 · 69— 1 · 76(2H, m)， 2.30(2H, t， J = 7.8Hz), 2.38(8H, brs), 2.59(2H, t， J = 7.8Hz), 3.45(2H, s), 6.71(1H, s), 6.99(1H, d, J = 7.8Hz), 7.10(2H, d， J = 7.8Hz), 7.16(2H, d， J 二 7.8Hz), 7.22 - 7.33(6H, m), 7.77(1H, dd, J 7.8, 1.0Hz)
9.59(1H, brs)， 11.24(1H, brs).
Anal. Calcd. for C29H31N302 - 1/3H20 ： C, 75.79 H, 6.95 ； N;
9.14(50.
Found ： C， 75.75 ； H, 7.03 ； N, 9.09(¾).
HR- S (m/z) ： 453.2405 (-l.lmmu). く実施例 93 > 1,2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキシ- 4- [4- [2- [N-(4-ヒ ドロ キシベンジル） - N-メチル]アミノエチル]フェニル ]- 1_ォキソイ ソキ ノ リ ン
Figure imgf000114_0001
実施例 74の化合物（94.6mg， 228〃mol )を用い、 実施例 58 と同様の 方法によ り、 淡褐色粉末の表題化合物を 61.5mg得た。 収率 67%。 !H- MlKDMSO-dg, δ ) ： 2.94(4H， brs), 6.71(1H， d, J = 5.9Hz), 6.8K2H, brs), 7.01(1H, d, J = 6.8Hz), 7.16 - 7.21(6H, m), 7.32(1H, t, J = 7.8Hz), 7.77(1H, dd, J ： 7.8, 1.0Hz), 9.62(1H， s)， 11.29(1H, d, J = 5.9Hz).
HR-FAB+ (m/z) ： 401.1826 (-3.9mmu). く実施例 94> 1,2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキシ -4- [4-[2-[N-[2-(4-ヒ ドロキシフヱニル）ェチル] -N-メチル]アミ ノエチル]フエニル] - 1-
Figure imgf000115_0001
実施例 80の化合物（129mg, 301〃mol)を用い、 実施例 58 と同様の方 法によ り、 淡褐色粉末の表題化合物を 106mg得た。 収率 83%。
- NMR(DMS0- , ό- ) ： 2.3K3H, brs), 2.60- 2.73(8H, m), 6.66(2H, d, J二 8.3Hz), 6·71(1Η， d, J = 5.4Hz)， 6.99- 7.02(3H, m), 7.13(2H, d, J = 8.3Hz), 7.17(2H, d, J = 8.3Hz), 7.31(1H, t, J = 7.8Hz), 7.77(1H, d, J = 7.8Hz), 9.14(1H, s)， 9.64(1H， brs), 11.26(1H, d， J = 5.4Hz).
Anal. Calcd. for C26H26N203 · 1/2H20 ： C， 73.74 ； H, 6.44 ； N, 6.61(¾).
Found ： C, 73.55 ； H， 6.27 ； N, 6.62(%).
HR-FAB+ (m/z) ： 415.2044 (+2.3mmu). く実施例 95 > 1,2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキシ- 4-[4- [3-[N- (4-ヒ ドロ キシベンジル） - N-メチル]アミノブ口ピル]フヱ二ル]- 1-ォキソィ ソ キノ リ ン
Figure imgf000116_0001
実施例 89の化合物（231mg， 539 zmol )を用い、 実施例 58 と同様の方 法によ り、 無色粉末の表題化合物を 175mg得た。 収率 78%。
!H-NMRCDMSO-dg, δ ) ： 1.81(2H， brs), 2.13(3H, brs), 2.60(2H, t, J = 7.8Hz), 6.70 - 6.74(3H, m), 7.00(1H, d, J = 7.3Hz), 7.11 -7.18(6H, m), 7.31(1H, t, J = 7.8Hz), 7.77(1H, d， J = 7.8Hz), 9.29(1H, brs), 9.60(1H, brs), 11.26(1H, d, J = 5.9Hz).
HR-.MS (m/z) ： 414.1945 ( + 0.1ramu). く実施例 96> 1,2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキシ -4- [4-[3-[N-[2-(4 -ヒ ドロキシフヱニル）ェチル] -N-メチル]ァミノプロピル]フヱニル ォキソイ ソキノ リ ン
Figure imgf000116_0002
実施例 91 の化合物（361mg, 816〃raol)を用い、 実施例 58 と同様の方 法により、 淡黄色粉末の表題化合物を 312mg得た。 収率 89%。
Figure imgf000117_0001
δ ) ： 1.65— 1.80(2H， m), 2.24(3H, brs), 2·33(2Η, brs), 2.54- 2.60(6H, m), 6.66(2H, d, J 二 8.3Hz), 6.71(1H, d， J = 5.9Hz), 6.99(1H, d, J = 7.8Hz), 7.00(2H, d， J = 8.3Hz)， 7.09(2H, d, J = 7.8Hz), 7.16(2H, d, J = 8.3Hz), 7.31(1H, t， J = 7.8Hz), 7.77(1H, dd, J = 7.8, 1.0Hz), 9.12(1H， brs), 9.66(1H， brs), 11.25(1H, d, J = 5.4Hz).
HR-FAB+ (m/z) ： 428.2122 (+2.3mmu).
<実施例 97〜103> 参考例 8 の化合物または参考例 9 の化合物を 用い、 実施例 45 と同様の方法により、 下記表 16記載の化合物を得 た。
[表 1 6 ]
Figure imgf000117_0002
《実施例 97の化合物》
^ - NMR(DMS0- d6, δ ) ： 1.35 - 1.43(2H, m), 1.65(4H, brs), 1.80(2H， d， J = 11.0Hz), 1.93— 1.99(2H, m), 2.46(4H, brs), 2.80(2H, d， J ： 11.0Hz), 3.44(2H, s), 6.73(1H, d， J = 4.9Hz), 7.01(1H5 d, J = 6.7Hz), 7.20(4H, s)， 7.31(1H, t, J = 7.9Hz), 7.77(1H, d, J = 7.3Hz), 9.75(1H, brs), 11.27(1H, d, J = 5.5Hz).
HR-MS (M/z) ： 403.2234 (-2.6mmu).
《実施例 98の化合物》
!H-N RiDMSO-de, δ ) ： 1.57— 1 · 63(2H， m), 2·58(2Η， t, J = 6.7Hz), 3.48(2H, t, J = 6.1Hz), 3.68(2H, s), 6.71(1H, s)， 7.00(1H, d, J = 7.9Hz), 7.18-7.24(4H, m), 7.31(1H} t, J = 7.9Hz)， 7.77(1H, d， J = 7.9Hz), 11.25(1H, brs).
HR-MS (M/z) ： 324.1457 (-1.7mmu).
《実施例 99の化合物》
!H-N RiDMSO-dg, δ ) ： 2·11(3Η， s), 3.50(2H， s), 3.51(2H， s)， 6.73(1H, d, J = 5.5Hz), 7.01(1H, d， J = 7.9Hz), 7.14- 7.33( 10H, m)， 7.78(1H, d, J = 7.9Hz), 9.61(1H, s)， 11.27(1H, brd, J = 5.5Hz).
Anal. Calcd. for C24H22N202 · 1/10H20 ： C， 77.44； H, 6.01 ； N, 7.53. Found ： C, 77.20 ； H, 6.13 ； N, 7.31.
HR-MS (M/z) ： 370.1674 (-0.7mmu).
《実施例 100の化合物》
^-NMIUDMSO- d6, (5 ) ： 2.20(3H, s)， 2.59(2H, t, J = 6.7Hz), 2.77(2H, t, J = 7·3Ηζ)， 3.53(2H, s), 6.70(1H, d, J = 5.5Hz), 7.02(1H, dd, J = 7.9, 1.2Hz), 7.10- 7.23(9H} ra), 7.32(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.78(1H, dd, J = 7.9, 1.2Hz), 9.60(1H， brs), 11.28(1H5 brd, J ： 5.5Hz).
Anal. Calcd. for C25H24N202 · 1/10H20： C, 77.73； H, 6.31； N, 7.25. Found ： C， 77.64 ； H, 6.51 ； N， 7.04.
HR-MS (M/z) ： 384.1867 (+3.0mmu).
《実施例 101 の化合物》
!H-N RiDMSO-de, δ ) ： 1.75(2H, quin, J = 7.3Hz), 2.12(3H, s), 2.36(2H, t， J = 7.3Hz), 2.58(2H, t, J = 7.3Hz), 3.45(2H, s), 6.7K1H, d, J = 5.5Hz), 7.01(1H, d， J = 7.3Hz), 7.12- 7.19(6H, m), 7.22- 7.26(3H, m)， 7.32(1H, t, J = 7.9Hz), 7.77 (1H, dd, J 二 7.9， 1.2Hz), 9.62(1H， brs), 11.27(1H, brd, J 二 5.5Hz).
Anal. Calcd. for C26H26N202 ： C， 78.36 ； H, 6.58 ； N， 7.03. Found ： C， 78.19 ； H， 6.75 ； N, 6.96.
HR-MS (M/z) ： 398.2013 (+1.9mmu).
《実施例 102の化合物》
!H-NMRiDMSO-de, δ ) ： 0.85(3H, t, J = 7.3Hz), 1.47(2H, quin, J = 7.3Hz), 2.12(3H, s), 2.31(2H, br), 3.45(2H, brs), 6.72(1H, d， J二 5.5Hz), 7.0K1H, dd, J = 6.7， 1.2Hz), 7.13- 7. 6(4H, m), 7.32(1H, t， J = 7.9Hz), 7.77(1H, dd, J = 6.7, 1.2Hz), 9.61(1H, brs), 11.26(1H, brd, J ： 5.5Hz).
Anal. Calcd. for C20H22N202 · 3/10H20： C， 73.28； H， 6.95； N, 8.55. Found ： C, 73.05 ； H, 6.97 ； N, 8.30.
HR-FAB+ (m/z) ： 323.1731 (- 2.8匪 u). 《実施例 103の化合物》
-醒（DMS0-d6, δ ) ： 2.09(3H, s)， 3.44(2HS s) ， 3.47(2H, s): 3.73(3H, s), 6.73(1H, d, J = 5.5Hz), 6.88(2H， d， J = 8.6Hz): 7.0K1H, dd， J = 6.7, 1.2Hz), 7.14- 7.16( 1H, m), 7. 1 - 7.28( 5H, m), 7.32(1H, t, J = 7.9Hz), 7.78(1H, dd, J = 6.7， 1.2Hz )， 9.61 ( 1H, s), 11.27(1H, brd, J = 5.5Hz).
HR-FAB+ (m/z) ： 401.1833 (-3.2 画） . く実施例 104> 1，2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキシ -1-ォキソ - 4-[3-[(4- フェニル -1， 2， 3, 6-テ トラヒ ドロピリジン- 1-ィル）メチル]フエ二 イソキノ リ ン
Figure imgf000120_0001
参考例 9の化合物（200mg， 716〃πιο1)および 4-ヒ ドロキシ -4-フェニ ルビペリジン（762mg, 4.30mmol)を用い、 実施例 45 と同様の方法に より、 褐色粉末の表題化合物を 208mg得た。 収率 71%。
Figure imgf000120_0002
5.5Hz) ， 3.08(2H， d, J = 2.4Hz)， 3.58(2H， s), 6.13(1H, s) ， 6.73(1H， s) ， 7.0K1H, dd, J = 6.7, 1.2Hz), 7.15- 7.17( 1H, m), 7.21 - 7.33(8H, m), 7.39-7.4K2H, m), 9.64(1H， brs), 11.26(1H, br).
HR-FAB+ (m/z) ： 409.1915 (-O.lmmu).
<実施例 105〜108> 参考例 21の化合物を用い、 実施例 45 と同様 の方法によ り、 下記表 17記載の化合物を得た。
Figure imgf000121_0001
《実施例 105の化合物》
iH- NMR(DMS0-d6， δ ) ： 2.19(6H, s)， 3.56(2H， s)， 6.73(1H, d， J = 3.7Hz), 6.77(1H, d， J = 3.7Hz), 6.89(1H, s), 7.00(1H, d， J二 7.3Hz), 7.30(1H， t, J 二 7.3Hz), 7.71(1H, d, J = 7.3Hz).
HR-MS (M/z) ： 300.0923(-0·9 mmu).
《実施例 106の化合物》
!H- RiDMSO-de, δ ) ： 0.87(3Η, t, J = 7.3Hz), 1.23- 1.34(2H, m), 1.40- 1.47(2H, m)， 2.17(3H, s), 2.36(2H, t, J = 7.3Hz), 3.63(2H, s), 6.73(1H, d, J = 3.7Hz), 6.77(1H, d, J = 3.1Hz), 6.90(1H, s)， 7.03(1H， d， J = 7.3Hz), 7.32(1H, t， J = 7.9Hz), 7.75(1H, d, J = 7.9Hz), 9.74(1H, s)， 11.34(1H, s).
HR-MS (M/z) ： 342.1385 (- 1.7匪 u).
《実施例 107の化合物》
!H-NMRiDMSO-de, δ ) ： 1.71(4H} s), 3.74(2H, s)， 6.72(1H, d， J = 3.1Hz), 6.78(1H, d， J = 3.1Hz), 6.91(1H, s)， 7.03(1H, d, J = 7.9Hz), 7.32(1H, t, J = 7.9Hz), 7.74(1H} d, J = 7.9Hz), 9.75(1H, s)， 11.34(1H, s).
HR-MS (M/z) ： 326.1107 (+1.8議 u).
《実施例 108の化合物》
'Η- NMR(DMS0- d6, δ ) ： 2.17(3H, s), 3.55(2Η, s), 3.70(2Η, s), 6.75(1Η, d, J = 3.0Hz), 6.82(1H， d， J = 3.0Hz), 6.92(1H， s), 7.03(1H, d, J = 7.9Hz), 7.25 - 7.35(7H, m), 7.75(1H, d, J= 7.9Hz) 9.75(1H, brs), 11.35(1H, brs).
HR-MS (M/z) ： 376.1257 (il.lmmu). く実施例 109> 1,2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキシ- 4-[4-[(N-メチル -N- プロピル）アミノメチル] -卜ナフチル ]-1-ォキソイ ソキノ リ ン
Figure imgf000122_0001
参考例 23の化合物（lOOmg, 304〃mol)および N-メチルプロピルァミ ン（187 zL, 1.82mmol)を用い、 実施例 45 と同様の方法により、 灰白 色粉末の表題化合物を 25.5mg得た。 収率 26%。
NMR(DMS0- d6, δ ) ： 0.88(3H， t, J = 7.3Hz), 1.55(2H, quin, J =： 7.3Hz), 2.15(3H, s)， 2.43(2H, t, J = 7.3Hz), 3.86(2H, s)， 6.81 — 6.84(2H, m), 7. 7- 7.35(3H, m), 7.38- 7.50(3H5 m), 7.81(1HS dd, J = 6.7, 1.2Hz), 8.29(1H, d, J = 7.9Hz), 9.31(1H, s), 11.34(1H, brd， J = 5.5Hz). HR - FAB+ (m/z) ： 373.1930 (+1.4mmu). く実施例 110> 4- [4- [(N-ベンジル- N-メチル）ァミノメチル] -1-ナ フチル ]-1,2-ジヒ ド口- 5-ヒ ド口キシ- 1-ォキソイ ソキノ リン
Figure imgf000123_0001
参考例 23の化合物（lOOmg, 304 zmol)および N-メチルベンジルァミ ン（235 L, 1.82iMol )を用い、 実施例 45 と同様の方法により、 無色 粉末の表題化合物を 44.4mg得た。 収率 35%。
!H- NMR(DMS0- d6， δ ) ： 2.12(3Η, s), 3.63(2Η, s)， 3.91 - 3.99(2Η, m)， 6.81— 6.83(2Η, m), 7.21 - 7.36(8Η, m), 7.44- 7.53(3Η, m), 7.80(1Η, d, J = 7.9Hz), 8·27(1Η， d, J = 8·6Ηζ), 9.28(1H, s)， 11.34(1H} brd， J = 5.5Hz).
HR- MS (M/z) ： 421.1895 (-2.1mmu). く実施例 111> 1，2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキシ -1-ォキソ -4- [4-[(4- フェニル -1,2, 3, 6-テトラヒ ドロピリジン- 1-ィル）メチル ]-1-ナフチ ソキノ リ ン
Figure imgf000124_0001
参考例 23 の化合物（100mg， 304〃mol)および 4-ヒ ド口キシ- 4-フェ 二ルビペリジン（323mg， 1.82mmol)を用い、 実施例 45 と同様の方法 によ り、 無色粉末の表題化合物を 76.4mg得た。 収率 55%。
!H-NMRCD SO-de, δ ) ： 2.74- 2.84(3H} m), 3·19(3Η, br), 4.03(2Η, s), 6·18(1Η， brs)， 6.83— 6.84(2Η， m)， 7.22- 7.52( 11H, m), 7.15 -7.17(1H, m)， 7.8K1H, d, J = 7.9Hz), 8.31(1H, d, J = 8.6Hz), 9.34(1H, s), 11.35(1H, brd, J = 4.9Hz).
HR-FAB+ (m/z) ： 459.2072 (- O.lmmu). く実施例 112〜116> 参考例 25の化合物を用い、 実施例 45 と同様 の方法により、 下記表 18記載の化合物を得た。
τ
123
Figure imgf000125_0001
《実施例 112 の化合物》
】H- NMR(DMS0- ， δ ) ： 2.32(6H, s)， 3.63- 3.65(2H, m), 6.76(1H, d, J = 6.1Hz), 7.03- 7.05(1Η, m)， 7.11(1H, t， J = 8.6Hz), 7.23 -7.26UH, m), 7.29— 7.34(2H， m), 7.78(1H, dd, J二 7.9， 1.2Hz), 9.70(1H, s)， 11.32(1H, d, J = 4.9Hz). .
Anal. Calcd. for C18H17FN202 · 3/4H20 ： C, 66.35 ； H, 5.72 ； N, 8.60.
Found ： C， 66.34 ； H, 5.54 ； N, 8.43.
HR-MS (M/z) ： 312.1261 (-1.3mmu).
《実施例 113の化合物》
^ - NMR(DMS0-d6, δ ) ： 0.81(3H, t, J = 6.7Hz), 1.21 - 1.25 (4H, m), 1.42- 1.45(2H, m), 2.13(3H, s), 2.33(2H3 t, J = 7.3Hz), 3.49(2H, s)， 6.72(1H, d, J = 5.5Hz), 7.00- 7.08(2H, m)， 7.15- 7.19( 1H, m), 7.24(1H, dd, J = 7.3, 2.4Hz)5 7.32( 1H, t, J = 7.9Hz)， 7.77(1H, d, J = 7.9Hz), 9.64(1H, s), 11.28(1H, d, J = 5.5Hz).
HR-MS (M/z) ： 368.1884 (-1.6麵）. 《実施例 114の化合物》
iH-NMlKDMSO- d6, δ ) ： 2.11(3Η, s), 3.54(2Η, s), 3.56(2Η, s), 6.75(1Η, d, J = 5.5Hz), 7.02(1H, d, J = 7.3Hz), 7.08(1H, dd, J 二 9.8, 8.6Hz), 7.17-7.25(2H, m), 7.28- 7.34(6H, m), 7.78(1H, dd, J = 7.9, 1.2Hz), 9.66(1H， s)， 11·29(1Η, d， J = 5.5Hz). Anal. Calcd. for C24H21FN202 ： C, 74.21 ； H， 5.45 ； N, 7.21. Found ： C, 74.09 ； H， 5.46 ； N， 7.23.
HR-MS (M/z) ： 388.1583 (- 0.4匪 u).
《実施例 115の化合物》
NMR(DMS0- d6， δ ) ： 1.68(4H, brs), 3.63(2H, brs), 6.74(1H} d, J = 5.5Hz), 7.01-7.08(2H5 m)， 7· 16— 7.19( 1H, m), 7.26(1H, d, J = 7.3Hz), 7.32(1H, t, J = 7.9Hz), 7.77(1H5 dd, J = 7.9, 1.2Hz)， 9.67(1H, s)， 11.28(1H， dd, J = 4.3, 1.2Hz).
Anal. Calcd. for C20H19FN202 · 1/5H20 ： C, 70.24 ； H, 5.72 ； N, 8.19. Found ： C， 70.21 ； H， 5.54 ； N， 8.18.
HR-MS (M/z) ： 338.1429 (-0.1匪 u).
《実施例 116の化合物》
!H-NMRiDMSO-de, δ ) ： 1.63(2Η, t， J = 6.7Hz), 2.55(2H, t， J 二 6.7Hz), 3.16(3H, s)， 3.71(2H, s)， 6.74(1H, s), 7.00- 7.06( 2H, m), 7.12— 7.16UH, m), 7.30- 7.34(2H, m), 7.77(1H, d, J = 7.9Hz), 9·50— 9.90( 1Η, br), 11.29(1H, d, J = 1.8Hz).
HR-MS (M/z) ： 356.1568 (+3.2mmu). く実施例 117> 4-[4- (3-ジメチルアミノブ口ペン-卜ィル）フエ二 ル] -1,2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキシ- 1-ォキソィソキノ リ ン
Figure imgf000127_0001
工程 1 ： 参考例 27 の化合物（26. lmg, 84.9 mol )のジクロロメ タン（3mL)溶液に、 塩化チォニル（7.44 l, 102〃mol)を加え、 徐々 に室温に戻しながら 1時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチ ルにて抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾 燥し、溶媒留去した。これをテトラヒ ドロフラン（3mL)に溶解後、 2mol/L ジメチルァミン一テ トラヒ ドロフラン溶液（255 zl, 510 mol)を加 え、 封管中 100°Cにて 6時間撹拌した。 冷後、 反応液を減圧濃縮し、 クロマ ト レックス NHカラムクロマ トグラフィ [酢酸ェチル：メタノ一 ル = 10： 1]にて精製することにより、 無色粉末の 4-[4- (3-ジメチル ァミノプロペン- 1-ィル）フエニル] -5-ヒ ドロキシ -1-メ トキシイソキ ノ リ ンを 17. lmg得た。 収率 60%。
iH- NMR(CDC13， δ ) ： 2.31(6H, s), 3.13(2H， d, J = 6.7Hz), 4.15(3H, s), 6.35(1H, dt, J = 15.9, 6.7Hz), 6.59(1H, d， J = 16.5Hz), 7.08(1H, dd， J = 7.3, 1.2Hz), 7.43- 7.53(5H, m)， 7.72(1H, s), 7.93(1H, dd, J = 7.9, 1.2Hz). 工程 2 ： 4-[4-（3-ジメチルァミノプロペン- 1-ィル）フエ二
5-ヒ ドロキシ -1-メ トキシイソキノ リン（15.0mg, 44.9 imol)を用レ、、 実施例 1の工程 2 と同様の方法により、 淡褐色粉末の表題化合物を 12.7mg得た。 収率 88%。
!H-NMRiDMSO-dg, δ ) ： 2.18(6H, s)， 3·03(2Η, d, J = 6.7Hz), 6.27(1H, dt, J： 16.5， 6.7Hz), 6.54(1H, d, J = 15.9Hz), 6.74(1H, d, J = 6.1Hz), 7.02(1H} d, J = 7.3Hz), 7.21(2H, J = 8.6Hz), 7.30 -7.36(3H, m)， 7.77(1H, d, J = 7.3Hz), 9.67(1H, s), 11.29(1H, d, J 二 5.5Hz).
HR-MS (M/z) ： 320.1501 (- 2.4匪 u). く実施例 118> 4-[4- [3- (ピロ リ ジン-卜ィル）プロペン- 1-ィル] フエニル] -1， 2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキシ -1-ォキソイ ソキノ リ ン
Figure imgf000128_0001
参考例 27の化合物（50.0mg， 163〃mol)およびピロ リジン（81.6〃1, 978 mol)を用い、 実施例 117 と同様の方法により、 無色粉末の表題 化合物を 17.1mg得た。 収率 30%。
!H-NMRiD SO-de, δ ) ： 1.70(4H, brs), 2.47(4H, brs), 3.20(2Η, d, J = 6.7Hz), 6.32UH, dt, J = 15.9， 6 · 7Hz ) , 6.55(1H, d, J= 15.9Hz), 6.74(1H, s), 7.02(1H， d， J = 7.3Hz), 7.21(2H, J = 7.9Hz), 7.30 -7.36(3H, m), 7.77(1H, d, J = 7.9Hz), 9.64(1H， brs), 11.29(1H， brs) . HR-MS (M/z) ： 346.1670 (-l.lmrau) (N-ベンジル- N-メチル）ァミノ ]プロペン ヒ ド口- 5-ヒ ド口キシ - ォキソィ ソキノ
Figure imgf000129_0001
参考例 27の化合物（50.0mg, 163〃mol)および N-メチルベンジルァ ミ ン（126 , 978 mol)を用い、 実施例 117 と同様の方法により、 無色粉末の表題化合物を 3. lmg得た。 収率 5%。
NMR(DMS0- d6, ό" ) ： 2.15(3H， s)， 3.17(2H, d， J = 6.7Hz), 3.53(2H, s), 6.34(1H, dt, J = 15.9, 6.7Hz), 6.55 - 6.60( 1H, m) , 6.74(1H, s), 7.0K1H, d, J = 7.9Hz), 7.21(2H, d， J = 7.9Hz), 7.24 — 7.34(6H， in), 7.37(2H, d， J = 7.9Hz), 7.77(1H, d， J = 7.9Hz), 9.68(1H, s)， 11.29UH, s).
HR-MS (M/z) ： 396.1853 (+1.5mmu). く実施例 120> 4-[4- [3-(4-フヱニル- 1,2，3,6-テ トラヒ ドロピリ ジン-； I-ィル）プロペン- 1-ィル]フエ二ル]- 1,2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキ シ -1-ォキソィ ソキノ リ ン
Figure imgf000130_0001
参考例 27の化合物（50.0mg, 163 ΙΠΟ1)および 4-ヒ ド口キシ- 4-フェ 二ルビペリ ジン（173mg, 978〃mol)を用い、 実施例 117 と同様の方法 により、 無色粉末の表題化合物を 28.5mg得た。 収率 40%。
- NMR(DMS0-d6， δ ) ： 2.68- 2.71(2H, m), 3.14(2H, s), 3.24(2H, d, J = 6.1Hz), 6.18(1H， s ) , 6 · 35( 1H， dt， J = 15.9， 6.7Hz )， 6.51 ( 1H, d， J = 15.9Hz), 6.75(1H, d, J = 4.3Hz), 7.02(1H, d， J = 7.9Hz), 7.21— 7.35(3H, m)， 7.38(2H3 d， J = 7.9Hz)， 7.44(2H, d, J- 7.9Hz), 7.78(1H, d, J = 7.9Hz), 9.68(1H， s), 11.30(1H, d, J = 4.9Hz). HR-MS (M/z) ： 434.1966 (-2.8mmu). く実施例 121> 1,2-ジヒ ドロ- 4-[4- (ジメチルアミノメチル）フエ ニル] -5-ヒ ド口キシ -卜ォキソイ ソキノ リ ン メタンスルホン酸塩
Figure imgf000131_0001
実施例 1の化合物（414mg, 1.41mmol)のメ夕ノール（ 15mL )懸濁液に、 メタンスルホン酸（101 L， 1.55mmol)を加え、 室温にて 30分間撹拌 した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣にアセ トンを加え、 析出 晶を濾取し、 アセ トンにて洗浄後、 乾燥することによ り、 淡褐色粉 末の表題化合物を 492mg得た。 収率 88%。
- NMR(DMS0 - d6, δ ) ： 2.32(3H, s)， 2.77(6H, d， J = 4.9Hz), 4.32(2H, d, J = 4.9Hz), 6.77(1H, d， J = 6.1Hz), 7.05(1H, dd, J = 7.9, 1.2Hz), 7.32- 7.43(5H, m)， 7.79(1H, dd, J = 7.9, 1.2Hz), 9.58(1H， brs), 9.70(1H， s), 11.36(1H, d, J = 6.1Hz).
Anal. Calcd. for C18H18N202 · CH403S · 1/3H20 ： C, 57.56 ； H, 5.76 ； N， 7.07.
Found ： C， 57.49 ； H， 5.56 ； N， 6.85. く実施例 122> 1，2-ジヒ ドロ- 4- [4- (ジメチルアミノメチル）フエ 二ル]- 5-ヒ ドロキシ -卜ォキソィ ソキノ リ ン 塩酸塩
Figure imgf000132_0001
実施例 1の化合物（200mg, 679 zmol)のメ夕ノール（10mL)懸濁液に、 lmol/L塩酸（679〃 L, 679〃mol )を用い、 実施例 121 と同様の方法に より、 淡褐色粉末の表題化合物を 237mg得た。 収率定量的。
iH-NMR(DMSO - d6， δ ) ： 2·71(6Η, d, J = 4.9Hz), 4.29(2H, d， J 二 5.5Hz), 6.77(1H, d, J = 5.5Hz), 7.08(1H, dd， J = 7.9, 1.2Hz), 7.34(1H, t， J = 7.9Hz), 7.36(2H, d， J = 7.9Hz), 7.48(2H, d, J 二 7.9Hz), 7.78(1H, dd, J = 7.9， 1.2Hz), 9.79(1H, s), 10.63(1H, brs), 11.37(1H, d, J = 5.5Hz).
Anal. Calcd. for C18H18N202 · HCI · H20 ： C， 61.98 ； H, 6.07 ； N， 8.03.
Found ： C, 61.94 ； H, 5.75 ； N, 7.77. く実施例 123> 1，2-ジヒ ドロ- 4- [4 -(ジメチルアミノメチル）フエ ニル] -5-ヒ ドロキシ -卜ォキソィ ソキノ リ ン 臭化水素酸塩
Figure imgf000133_0001
実施例 1の化合物（200mg, 679/ mol)のメ夕ノール（ lOmL )懸濁液に、 lmol/L臭化水素酸（679〃L, 679〃mol)を用い、 実施例 121 と同様の 方法により、 淡褐色粉末の表題化合物を 250mg得た。 収率 97%。
Figure imgf000133_0002
δ ) ： 2.69(6H, s)， 4.21(2H, s)， 6.77(1H, d, J = 5.5Hz), 7.04-7.06(lH, m)， 7.32- 7.41 ( 5H5 m), 7.79(1H, d, J 二 6.7Hz), 9.69(1H, s)， 9.40- 10.00( 1H, br)， 11.35(1H, d, J 二 5.5Hz).
Anal. Calcd. for C18H18N202 · HBr · 1/5H20 ： C, 57.07 ； H, 5.16 ；. N, 7.39.
Found ： C， 57.07 ； H, 5.32 ； N, 7.05. く試験例〉 PARP活性に対する阻害実験
PARP(Trevigen 4667- 050-01 )を 50mmol/L ト リ ス - HC1 (ρΗ7· 8)、 100mmol/L KC1 および lmmol/L ジチオスレィ トールょり成る緩衝液 にて 35倍希釈して実験に用いた。 117.6mmol/L ト リス- HCl(pH8.0)、 11.8mmol/L MgCl2、 5.9mMジチオスレィ トールおよび 0.4匪 ol/L NAD よ り成る緩衝液 76.5 Lヽ [1 C]NAD(NEN Life Science Products, Inc. NEC743, 370kBq/mL) ヽ 活性化 DNA(Trevigen 4667-50-06) 1 jul, 被験化合物または被験化合物溶剤 10 Lおよび 35倍希釈した PARP溶液 10〃L をプラスティ ヅク試験管に入れ、 よく混合した後、 水浴中にて 25°Cに加温した。 10分後、 氷冷 20%ト リクロ口酢酸 lmL の添加によ り反応を中止し、 試験管を氷上に一夜静置した。 吸引濾 過により、 沈殿をガラス繊維フィルタ一上に集め、 5%ト リクロ口酢 酸で 5回洗浄した。 フィルター上の放射活性を液体シンチレ一ショ ンカウンタ一で測定した。 被験化合物非存在下における酵素活性を 100%と し、 これを 50 に低下させる被験化合物の濃度（IC5()値）を算 出し こ。
[表 1 9 ]
Figure imgf000134_0001
本試験結果を表 19 に示した。 この結果から、 本発明の新規な 4- 置換ァリール— 5-ヒ ドロキシィソキノ リノン誘導体及びその塩は優れ た PARP阻害活性を有するこ とが確認された。 産業上利用可能性
上記のことから、 本発明化合物は新規な 4-置換ァリール- 5-ヒ ド ロキシイソキノ リ ノ ン誘導体及びその塩であ り、優れた PARP阻害活 性を有する。 PARP阻害活性を有する本発明化合物は、 PARPの過剰な活性化に起因 する疾患、 例えば、 種々の虚血性疾患 （脳梗塞、 心筋梗塞、 急性腎 不全等） 、 炎症性疾患 （炎症性腸疾患、 多発性脳硬化症、 関節炎、 慢性関節リュウマチ等） 、 神経変性疾患 （アルツハイ マー病、 ハン チン ト ン舞踏病、 パーキンソン病等） 、 糖尿病、 敗血症性ショ ック、 頭部外傷等の予防および/または治療剤として有用である。

Claims

言青求の範囲 般式 （ 1 )
Figure imgf000136_0001
[式中、 環 Arはフエニル基、 ナフチル基、 5員若しくは 6員の複 素環およびその縮合環を表し、
R 1は水素原子、 ハロゲン原子を表 し.、 . R2は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ハロゲン原子で置換されて もよい低級アルキル基、 ハロゲン原子で置換されてもよい環状アル キル基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、 置換 基を有してもよいァラルキルォキシ基、 ニ トロ基、 置換基を有して もよぃァミ ノ基、 置換基を有してもよいァラルキル基、 置換基を有 してもよいフヱニル基、 置換基を有してもよいナフチル基、 置換基 を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環およびその縮合環を表し、 Aは 〜 アルキレン、 C 2〜C4アルケニレンを表し、
R3 は水素原子、 ノヽ ロゲン原子で置換されて も よい低級アルキ ル基、 または一般式（ 2 ) 一 Q1— R5 ( 2 )
(式中、 Q1は 〜 アルキレンを表し、
R5は水酸基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、 置換基を有してもよいアミノ基、 低級アルコキシカルボニル基、 力 ルポキシ基を表す） を表し、
R4 はハロゲン原子で置換されても よい低級アルキル基、 置換 基を有 しても よい環状アルキル基、置換基を有 してもよいフ エ ニル基、 置換基を有 して も よいナ フチル基、 置換基を有しても よい 5員若しくは 6員の複素環およびその縮合環、または一般式（3 ) 一 Q2 - R6 ( 3 )
(式中、 Q2は （^〜( 4アルキレンを表し、
R6は水酸基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 カルボキシ基、 置換基を有してもよ い環状アルキル基、 置換基を有してもよい環状アルケニル基、 置換 基を有してもよいフエニル基、 置換基を有してもよいナフチル基、 置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環およびその縮合環、 または一般式 （4 )
/
N
( 4 )
(式中、 R7、 R8は、 同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子 で置換されてもよい低級アルキル基、 置換基を有してもよいァラル キル基を表すか、 あるいは と R8 とでともに結合して置換基を有 してもよい 5員若しくは 6員の複素環およびその縮合環を表す） を 表し、
あるいは、 R3と R4とでともに結合して置換基を有してもよい 5員若 しくは 6員の複素環およびその縮合環を表す] で表される 4 -置換 ァ リ ール- 5 -ヒ ド ロキシイ ソキノ リ ノ ン誘導体とその薬理上許 容される付加塩
2 一般式 （ l a )
Figure imgf000138_0001
[式中、 環 Arはフエニル基、 ナフチル基、 5員若しくは 6員の複 素環およびその縮合環を表し、
R1は水素原子、 ハロゲン原子を表し、
R2 a は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ハロゲン原子で置換され てもよい低級アルキル基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級ァ ルコキシ基、 ニ トロ基、 置換基を有してもよいアミ ノ基を表し、 Aは ^〜（] 4アルキレン、 C2〜C4アルケニレンを表し、
R3 は水素原子、 ハロゲン原子で置換されても よい低級アルキ ル基、 または一般式（ 2 )
一 Q1— R5 ( 2 )
(式中、 Q1は 〜 C4アルキレンを表し、
R5は水酸基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、 置換基を有してもよいアミノ基、 低級アルコキシカルボニル基、 力 ルポキシ基を表す） を表し、
R4 はハロ ゲン原子で置換されても よい低級アルキル基、 置換 基を有 してもよい環状アルキル基、置換基を有 してもよいフ エ ニル基、 置換基を有 して も よいナフチル基、 置換基を有しても よい 5員若しくは 6員の複素環およびその縮合環、または一般式（3 ) 一 Q2-R6 ( 3 )
(式中、 Q2は ^〜( 4 アルキレンを表し、
R6は水酸基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 カルボキシ基、 置換基を有してもよ い環状アルキル基、 置換基を有してもよい環状アルケニル基、 置換 基を有してもよいフェニル基、 置換基を有してもよいナフチル基、 置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環およびその縮合環、 または一般式 （4 )
Figure imgf000139_0001
(式中、 R7、 R8は、 同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子 で置換されてもよい低級アルキル基、 置換基を有してもよいァラル キル基を表すか、 あるいは と R8 とでともに結合して置換基を有 してもよい 5員若しくは 6員の複素環およびその縮合環を表す） を 表し、
あるいは、 R3と R4とでともに結合して置換基を有してもよい 5員若 しくは 6員の複素環およびその縮合環を表す] で表される請求項 1 記載の 4-置換ァ リール- 5 -ヒ ド ロキシイ ソキノ リ ノ ン誘導体と その薬理上許容される付加塩。
3 . 一般式 （ l b )
Figure imgf000140_0001
[式中、 環 Arはフエニル基、 ナフチル基、 5員若しくは 6員の複 素環およびその縮合環を表し、
R1は水素原子、 ハロゲン原子を表 し、
R2 a は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ハロゲン原子で置換され てもよい低級アルキル基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級ァ ルコキシ基、 ニ ト ロ基、 置換基を有してもよいアミノ基を表し、 A1は 〜 アルキレンを表し、
R3aは水素原子、 ハロゲン原子で置換されても よい低級アルキ ル基を表し、
R4aはハロゲン原子で置換されて も よい低級アルキル基、 置換 基を有 して も よい環状アルキル基、 または一般式（3 )
— Q -R6 ( 3 )
(式中、 Q2は（^〜[；4アルキレンを表し、
R6は水酸基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 カルボキシ基、 置換基を有してもよ い環状アルキル基、 置換基を有してもよい環状アルケニル基、 置換 基を有してもよいフヱニル基、 置換基を有してもよいナフチル基、 置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環およびその縮合環、 または一般式 （4 )
Figure imgf000141_0001
(式中、 R7、 R8は、 同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子 で置換されてもよい低級アルキル基、 置換基を有してもよいァラル キル基を表すか、 あるいは R7 と R8 とでともに結合して置換基を有 してもよい 5員若しくは 6員の複素環およびその縮合環を表す） を 表し、
あるいは、 R3aと R4aとでともに結合して置換基を有してもよい 5員 若しくは 6員の複素環およびその縮合環を表す] で表される請求項 1記載の 4 -置換ァ リ ール- 5 -ヒ ド ロ キシイ ソキノ リ ノ ン誘導体 とその薬理上許容される付加塩。
4 . 一般式 （ l c )
Figure imgf000141_0002
[式中、 環 Ar はフエニル基、 ナフチル基、 5員若しくは 6員の複 素環およびその縮合環を表し、
R1は水素原子、 ハロゲン原子を表し、
R2 a は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ハロゲン原子で置換され てもよい低級アルキル基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級ァ ルコキシ基、 ニ トロ基、 置換基を有してもよいアミノ基を表し、 A1は 〜 アルキレンを表し、
R3aは水素原子、 ハ ロ ゲン原子で置換されても よい低級アルキ ル基を表し、
R4bはハロ ゲン原子で置換されても よい低級アルキル基、 また は一般式（3a )
— n2 6a
( 3 a
(式中、 Q2は （^〜 アルキレンを表し、
R6 aは置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよい 環状アルケニル基、 置換基を有してもよいフエニル基、 置換基を有 してもよいナフチル基、 置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の 複素環およびその縮合環を表す） を表し、
あるいは、 R3aと R4bとでともに結合して置換基を有してもよい 5員 若しくは 6員の複素環およびその縮合環を表す] で表される請求項 1記載の 4 -置換ァ リ ール- 5 -ヒ ド ロ キシイ ソキノ リ ノ ン誘導体 とその薬理上許容される付加塩。
5 . —般式 （ I d )
Figure imgf000142_0001
[式中、 R1は水素原子、 ハロゲン原子を表 し R2a は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ハロゲン原子で置換され てもよい低級アルキル基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級ァ ルコキシ基、 ニ トロ基、 置換基を有してもよいアミノ基を表し、 A1 は 〜（4アルキレンを表し、
R3aは水素原子、 ハロゲン原子で置換されても よい低級アルキ ル基を表し、
R4bはハロゲン原子で置換されても よい低級アルキル基、 また は一般式（3a) 一 Q2— R6a (3a)
(式中、 Q2は 〜 アルキレンを表し、
R6aは置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよい 環状アルケニル基、 置換基を有してもよいフエニル基、 置換基を有 してもよいナフチル基、 置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の 複素環およびその縮合環を表す） を表し、
あるいは、 R3aと R4bとでともに結合して置換基を有してもよい 5員 若しくは 6員の複素環およびその縮合環を表す] で表される請求項 1記載の 4-置換ァ リ ール- 5-ヒ ド ロ キシイ ソキノ リ ノ ン誘導体 とその薬理上許容される付加塩。
6 . 一般式 （ le)
( le:
Figure imgf000143_0001
[式中、 Rl aは水素原子を表 し、
R2 bは水素原子を表し、
A1は 〜 アルキレンを表し、
R3bと はともに結合して置換基を有してもよい 5員若しくは 6員 の複素環およびその縮合環を表す] で表される請求項 1記載の 4 - 置換ァ リ ール- 5 -ヒ ド ロキシイ ソキノ リ ノ ン誘導体とその薬理 上許容される付加塩。
Figure imgf000144_0001
[式中、 Rl aは水素原子を表 し、
R2 bは水素原子を表し、
A1は ^〜 アルキレンを表し、
R3eはハロゲン原子で置換されても よい低級アルキル基を表し、 R4dはハロゲン原子で置換されても よい低級アルキル基を表す] で表される請求項 1記載の 4-置換ァ リ ール- 5 -ヒ ド 口キシィ ソキ ノ リ ノ ン誘導体とその薬理上許容される付加塩。 8 般式 （ 1 g )
Figure imgf000145_0001
[式中、 Rlaは水素原子を表し、
R2bは水素原子を表し、
A1は 〜 アルキレンを表し、
R3dは水素原子、 ハ ロゲン原子で置換されても よい低級アルキ ル基を表し、
R4eは一般式（3a) 一 Q2— R6a (3a)
(式中、 Q2は （^〜 アルキレンを表し、
R6aは置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよい 環状アルケニル基、 置換基を有してもよいフエニル基、 置換基を有 してもよいナフチル基、 置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の 複素環およびその縮合環を表す] で表される請求項 1記載の ·4-置 換ァ リ ール- 5-ヒ ド ロキシイ ソキノ リ ノ ン誘導体とその薬理上 許容される付加塩。
9 . 前記一般式 （ 1 ) で表される化合物が 1,2-ジヒ ドロ- 4- [4- (ジ メチルアミノメチル）フエ二ル]- 5-ヒ ドロキシ -卜ォキソイソキノ リ ン、 1,2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキシ- 4-[4-[(Ν-メチルベンジルァミノ） メチル]フェニル ]-1-ォキソイソキノ リン、 1,2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロ キシ -4- [4- [(N-メチル -2-フ ェニルェチルァ ミ ノ ）メチル]フ ェニ ル] -卜ォキソイ ソキノ リ ン、 1,2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキシ- 4-[4- [(N- メチル- 3-フェニルプロピルァミノ）メチル]フエニル] -卜ォキソイソ キノ リ ン、 1,2-ジヒ ド口- 5-ヒ ド.ロキシ -4- [4-[(N-メチルシクロへキ シルメチルァミノ）メチル]フェニル] -卜ォキソイソキノ リ ン、 1，2- ジヒ ドロ -5-ヒ ドロキシ - 1_ォキソ - 4- [4-[ (ピロ リジン- ィル） メ チル]フエニル]イ ソキノ リ ンおよび 1 , 2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキシ- 1- ォキソ -4- [4- [(4-フェニル -1， 2， 3, 6-テ トラヒ ドロピリジン- 1-ィル） メチル]フヱニル]イ ソキノ リ ンである請求項 1記載の化合物。
1 0 . 請求項 1から 9のいずれか 1項に記載の 4-置換ァ リ 一ル -5-ヒ ド ロキシイ ソキノ リ ノ ン誘導体とその薬理上許容される付 加塩の一種以上を有効成分と して含有するこ とを特徴とするポリ (ADP-リボース）合成酵素阻害剤。
1 1 . 請求項 1から 9のいずれか 1項に記載の 4-置換ァ リ ール -5-ヒ ド 口キシィ ソキノ リ ノ ン誘導体とその薬理上許容される付 加塩の一種以上を有効成分と して含有することを特徴とする医薬。
1 2 . 請求項 1 から 9のいずれか 1項に記載の 4-置換- 5-ヒ ド 口 キシィ ソキノ リ ノ ン誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種 以上を有効成分と して含有することを特徴とする、 虚血性疾患 （脳 梗塞、 心筋梗塞、 急性腎不全等） の予防および/または治療剤。
1 3 . 請求項 1から 9のいずれか 1項に記載の 4-置換- 5-ヒ ド 口 キシイ ソキノ リ ノ ン誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種 以上を有効成分と して含有することを特徴とする、 炎症性疾患 （炎 症性腸疾患、 多発性脳硬化症、 関節炎、 慢性関節リュウマチ等） の 予防および/または治療剤。
1 4 . 請求項 1から 9のいずれか 1項に記載の 4-置換- 5 -ヒ ド 口 キシィ ソキノ リ ノ ン誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種 以上を有効成分と して含有することを特徴とする、神経変性疾患（ァ ルツハイマ一病、 ハンチン ト ン舞踏病、 パーキンソン病等） の予防 および/または治療剤。
1 5 . 請求項 1から 9のいずれか 1項に記載の 4-置換- 5 -ヒ ド 口 キシイ ソキノ リ ノ ン誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種 以上を有効成分と して含有することを特徴とする、 糖尿病およびそ の合併症の予防および/または治療剤。
1 6 . 請求項 1から 9のいずれか 1項に記載の 4-置換- 5 -ヒ ド ロ キシイ ソキノ リ ノ ン誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種 以上を有効成分と して含有することを特徴とする、 頭部外傷の治療 剤。
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