WO2004005237A1 - Procedimiento para la preparación de ésteres de hidroxitirosol, ésteres obtenidos y utilización - Google Patents

Procedimiento para la preparación de ésteres de hidroxitirosol, ésteres obtenidos y utilización Download PDF

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Definitions

  • the synthesis of the compounds is carried out by reaction of synthetic, natural hydroxytyrosol, or as an intermediate compound for the reduction of 3,4-dihydroxyphenylacetic acid or any of its derived esters, or of the natural hydroxytyrosol, oleuropein or aglucones compounds.
  • Oleuropein found in olive oil, alpechin, olive pomace or olive leaves
  • an acylating agent that is a compound that contains at least one acyl group of the remainder R, where R is H, an alkyl radical with linear, branched or cyclic carbon chain structure, substituted or not, of 1 to 31 carbon atoms, or an alkenyl radical with linear, branched or cyclic carbon chain structure, substituted or not, of up to 31 carbon atoms or a aryl group.
  • the esters prepared by the process of the invention can be used as an additive in food and cosmetic products, as well as in pharmaceutical preparations.
  • antioxidant additives are used in the preparation of food products [RD 145/1997, BOE of 3/22/97, p. 9378 et seq.]
  • cosmetics ["Inventory of Cosmetic Ingredients", Publications Center of the Ministry of Health and Consumer Affairs, Madrid, 1996], both natural and synthetic, depending on the nature, more or less lipid, of the product that It is intended to protect against oxidation.
  • polyphenolic compounds stand out for their high activity, especially ortho and paracatecho. Hydroxytyrosol (II) is one such o-catechol, and is found in various natural sources, its presence in the olive tree being especially important [A. VAZQUEZ RONCERO, Rev. Fr.
  • Hydroxytyrosol has a much greater protective capacity against oxidation than the antioxidant additives normally used in the preservation of fatty food products: tocopherols (naturally occurring antioxidants) and butyl hydroxytoluol (BHT, synthetic antioxidant) [M. SERVILI et al, Rev. Ital. Sostanze Grasse, 73 (1996) 55].
  • BHT butyl hydroxytoluol
  • the object of the present invention is a process for the preparation of hydroxytyrosol esters of the general formula:
  • the procedure is a regioselective esterification reaction consisting of the following stages: a) contact between any of the following compounds
  • the acylating agent is a compound that contains at least one acyl group of the R moiety.
  • the radical R of the general formula may be H, an alkyl radical, an alkenyl radical or an aryl group.
  • the alkyl radical may be any radical with a linear, branched or cyclic carbon chain structure, substituted or not, of up to 31 carbon atoms inclusive.
  • the alkenyl radical may be any radical with a linear, branched or chain: carbon chain structure, substituted or not, of up to 31 carbon atoms inclusive, having one or more degrees of unsaturation at any position in the chain.
  • the aryl radical is a phenyl group or a derivative thereof substituted.
  • the reaction is regioselective at least 95%.
  • the reaction is carried out in the presence or absence of an inert solvent and an acidic or enzymatic catalyst.
  • the solvent is selected from some of the following: esters, ethers or halogenated hydrocarbons.
  • the catalyst can be a mineral acid, phosphoric acid, an organylsulfonic acid or a lipase.
  • the reaction proceeds at room temperature for a period of time between 30 minutes and 24 hours.
  • the process object of the invention may include, after the contact step, the isolation and purification of the hydroxytyrosol esters obtained.
  • hydroxytyrosol esters obtainable by the above procedure in which the acyl moiety is constituted by a chain that may contain:
  • Hydroxytyrosol esters whether or not obtained by the process of the invention, can be used as additives in food formulations, in cosmetic products and in pharmaceutical preparations.
  • reaction products obtained, without subsequent isolation of the esters can be used as additives in the mentioned applications.
  • esters may be added alone or together with other natural antioxidants of the orthodiphenolic or diterpenic type, in an amount such that their total concentration in the apolar phase of the food does not exceed 200 ppm.
  • a food formulation containing as an additive hydroxytyrosol esters alone or together with other natural oxidants of orthodiphenolic or diterpenic type in an amount such that their total concentration in the apolar phase of the food does not exceed 200 ppm.
  • This invention describes a new process for the preparation of hydroxytyrosol [2- (3,4-dihydroxyphenyl) ethanol] esters of general formula (I)
  • R is H, an alkyl radical of between 1 and 31 carbon atoms, whether linear, branched or cyclic, substituted or not, an alkenyl radical of up to 31 linear, branched or cyclic carbon atoms, substituted or not, and with one or more degrees of unsaturation or an aryl group
  • Hydroxytyrosol may be of synthetic origin [R. CAPASSO et al, J. Agrie. Food Chem., 47 (1999) 1745; c. BAI et al, J. Agrie. Food Chem., 46 (1998) 3998; R. VERHE et al, Bull. Liaison Groupe Polyphenols, 15 (1992) 237; A. BIANCO et al, Synth. Common. 18 (1988) 1765; p. G.
  • hydroxytyrosol can be provided as an intermediate compound for the reduction of 3,4-dihydroxyphenyl acetic acid or any of its derived esters.
  • Oleuropein and oleuropein aglucones are of natural origin.
  • Both hydroxytyrosol and oleuropein and their aglucones can be contained in the olive, olive oil, olive leaves and in the waste products from the elaboration of olive oil or table olives, mainly, in alpechin , the olive pomace and the washing waters that are obtained in the preparation of Spanish-style green olives.
  • alkyl radical of between 1 and 31 carbon atoms means, in the sense used in this description, any radical with a linear, branched or cyclic carbon chain structure, substituted or not, of up to 31 carbon atoms inclusive.
  • alkenyl radical of between 1 and 31 carbon atoms means any radical with a linear, branched or cyclic, substituted or unbranched carbon chain structure of up to 31 carbon atoms, even having one or more grades of unsaturation in any position of the chain.
  • aryl means a phenyl group or a benzene derivative substituted with one or more groups of any nature.
  • the synthesis of the compounds (I), object of the present invention is carried out by reaction of synthetic hydroxytyrosol (II) (obtained by any of the methods described above) or of the natural products: hydroxytyrosol (II), oleuropein ( III), and aglucones of oleuropein (IV and V) (from any of the sources mentioned above), with an acyl derivative (RCOX), where R has the aforementioned meaning.
  • This reaction can be carried out either by heating or at room temperature, and in the presence of an acidic or enzymatic catalyst, according to the following scheme:
  • any substance of an acidic nature can be used, preferably: sulfuric acid (H 2 SO 4 ), hydrogen chloride (HCI), phosphoric acid, trifluoroacetic acid (CF 3 COOH), acetic acid (CH 3 COOH), p-toluenesulfonic acid (CH 3 C 6 H 4 SO 3 H), or camphorsulfonic acid (C 10 H 16 OS).
  • any enzyme with esterase or lipase activity can be used, preferably: porcine pancreatic lipase
  • PPL papain
  • horse liver pig, cow, rabbit, or sheep liver esterase
  • the reaction can be carried out in the absence or in the presence of solvents that are inert.
  • hydroxytyrosol esters obtained by the process of the invention have been subjected to studies to check their antioxidant capacity, having turned out to have the same activity against oxidation as free hydroxytyrosol itself.
  • the advantage they have with respect to this is that they are much more soluble in lipid environments (oils, butter, fats, ). Therefore, these compounds of formula (I) are useful for the food and cosmetic industry as antioxidant additives.
  • hydroxytyrosol esters have pharmacological effects similar to those observed with hydroxytyrosol, which may be greater due to the greater fat-soluble nature of these molecules.
  • the hydroxytyrosol esters obtained by the process of the invention are more soluble in lipids than hydroxytyrosol and have no bitter taste.
  • Method C From 3,4-dihydroxyphenylacetic acid A solution of 6 g of 3,4-dihydroxyphenyl acetic acid in 120 mL of dry THF (tetrahydrofuran) is added over a 0.13 M solution of hydride. aluminum and lithium in THF. It is heated at 70 ° C for 4 hours. 300 mL of ethyl acetate and then 90 mL of water are added. The resulting suspension is evaporated in vacuo and the pasty residue is suspended in 200 mL of water, and diluted hydrochloric acid is added until pH 2-3, and the resulting solution is extracted with 7 x 200 mL of ethyl acetate.
  • THF tetrahydrofuran
  • hydroxytyrosol (II) To a solution of 50 mg of hydroxytyrosol (II) in 0.5 mL of olive oil is added 1 drop of sulfuric acid and the resulting mixture is stirred for 24 hours. The mixture is washed with saturated NaHCO 3 solution, the organic fraction is collected, dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated. The mixture of hydroxytyrosol fatty esters (mainly hydroxytyrosol oleate), diluted in the remaining olive oil, can be used without purification.
  • hydroxytyrosol (II) To a solution of 50 mg of hydroxytyrosol (II) in 0.5 mL of olive oil is added 1 drop of sulfuric acid and the resulting mixture is stirred for 24 hours. The mixture is washed with saturated NaHCO 3 solution, the organic fraction is collected, dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated. The mixture of hydroxytyrosol fatty esters (mainly hydroxytyros
  • hydroxytyrosol oleate 83%
  • hydroxytyrosol palmitate 11%)
  • hydroxytyrosol linoleate 6%

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Abstract

El objeto de la presente invención es un procedimiento para la preparación de una amplia gama de ésteres de hidroxitirosol. La síntesis de los compuestos se lleva a cabo por reacción de hidroxitirosol sintético o de los compuestos naturales hidroxitirosol, oleuropeína o aglucones de la oleuropeína (que se encuentran en el aceite de oliva, alpechín, orujo de oliva u hojas de olivo) con un agente acilante que es un compuesto que contiene al menos un grupo acílico de resto R, donde R es H, un radical alquilo de entre 1 y 31 átomos de carbono, sea lineal, ramificado o cíclico, un radical alquenilo de hasta 31 átomos de carbono también lineal, ramificado o cíclico ó un grupo arilo. Los ésteres preparados mediante el procedimiento son también objeto de la invención y pueden utilizarse como aditivo en productos alimenticios y cosméticos, así como en preparaciones farmaceúticas.

Description

TITULO
PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE ESTERES DE HIDROXITIROSOL, ESTERES OBTENIDOS Y UTILIZACIÓN.
OBJETO DE LA INVENCIÓN
El procedimiento objeto de la presente invención proporciona un procedimiento simple y eficaz para la preparación de una amplia gama de esteres de hidroxitirosol de fórmula general:
Figure imgf000002_0001
La síntesis de los compuestos se lleva a cabo por reacción de hidroxitirosol sintético, natural, o como compuesto intermedio de la reducción del ácido 3,4- dihidroxifenilacético o de cualquiera de sus esteres derivados, o de los compuestos naturales hidroxitirosol, oleuropeína o aglucones de la oleuropeína (que se encuentran en el aceite de oliva, alpechín, orujo de oliva u hojas de olivo) con un agente acilante que es un compuesto que contiene al menos un grupo acílico de resto R, donde R es H, un radical alquilo con estructura de cadena carbonada lineal, ramificada ó cíclica, sustituida ó no, de entre 1 y 31 átomos de carbono, ó un radical alquenilo con estructura de cadena carbonada lineal, ramificada ó cíclica, sustituida ó no, de hasta 31 átomos de carbono ó un grupo arilo. Los esteres preparados mediante el procedimiento de la invención pueden utilizarse como aditivo en productos alimenticios y cosméticos, así como en preparaciones farmacéuticas.
ESTADO DE LA TÉCNICA Los antioxidantes se añaden a aceites y grasas, así como a los alimentos, para prevenir la formación de colores y flavores no deseables y de otros compuestos que se originan en la oxidación de los lípidos ["Food Antioxidants", B.J.F. HUDSON ed., Elsevier, Londres, 1990; G. PASCAL en "Aditivos y auxiliares de fabricación en las industrias agroalimentarias", L.J. Multon ed., Ed. Acribia, Zaragoza (España), 1988, pag. 157 y ss.]. Se estima que la vida útil de muchos productos alimenticios aumenta entre un 15 y un 200% por el empleo de antioxidantes [R. MAESTRO DURAN Y R. BORJA PADILLA, Grasas y Aceites, 44 (1993) 101].
Actualmente, se utiliza una amplia gama de aditivos antioxidantes en la elaboración de productos alimenticios [R.D. 145/1997, BOE de 22/3/97, pag. 9378 y ss.] y cosméticos ["Inventario de Ingredientes Cosméticos", Centro de Publicaciones del Ministerio de Sanidad y Consumo, Madrid, 1996], tanto de origen natural como sintético, dependiendo de la naturaleza, más o menos lipídica, del producto que se pretende proteger de la oxidación. Entre los antioxidantes naturales destacan por su elevada actividad los compuestos polifenólicos, sobre todo los orto y paracatecoles. El hidroxitirosol (II) es uno de tales o-catecoles, y se encuentra en diversas fuentes naturales, siendo especialmente importante su presencia en el olivo [A. VAZQUEZ RONCERO, Rev. Fr. Corps Gras, 25 (1978) 21], ya sea libre o en forma de derivados (fundamentalmente oleuropeina, III, [L.M. PANIZZI et al, Gazz. Chim. Ital., 90 (1960) 1449]). El hidroxitirosol presenta una capacidad protectora frente a la oxidación mucho mayor que los aditivos antioxidantes normalmente utilizados en la conservación de productos alimenticios grasos: los tocoferoles (antioxidantes de origen natural) y el butil hidroxitoluol (BHT, antioxidante de origen sintético) [M. SERVILI et al, Rev. Ital. Sostanze Grasse, 73 (1996) 55]. No obstante, al ser prácticamente insoluble en un medio lipofílico no puede ser usado para este tipo de alimentos. Sin embargo, se sabe que el aceite de oliva virgen (AOV) mantiene ciertos niveles de aglucones de la oleuropeína (IV y V), que poseen sabor amargo, el cual comunican al aceite [G.F. MONTEDORO et al, J. Agrie. Food Chem., 41 (1993) 2228; A. VÁZQUEZ RONCERO et al, Grasas y Aceites, 25 (1974) 269]. Estos derivados (IV y V) poseen una actividad antioxidante similar a la que presenta el hidroxitirosol libre [M. SERVILI et al, Rev. Ital. Sostanze Grasse, 73 (1996) 55], lo cual indica que la presencia de un enlace éster en la molécula no afecta al poder antioxidante.
Figure imgf000004_0001
Recientemente, se ha detectado en el AOV la presencia de otro éster de hidroxitirosol: el acetato de hidroxitirosol (VI) [M. BRENES et al, J. Agrie. Food Chem., 47 (1999) 3535; J.L. ESPARTERO et al., Libro de Resúmenes de la XXVII Reunión Bienal de la Real Sociedad Española de Química, Tenerife, 1999, Ref. S6-C-10, pag. 165; R. MATEOS et al., J. Agrie. Food Chem., 49 (2001 ) 2185]. Este compuesto se ha sometido a estudios para comprobar su capacidad antioxidante, habiendo resultado tener la misma actividad frente a la oxidación que el propio hidroxitirosol libre. Además, es liposoluble y no es amargo, características que lo hacen especialmente atractivo para su posible uso como aditivo alimentario.
Por otra parte, desde hace tiempo se sospecha que los fenoles contenidos en el aceite de oliva tienen efectos beneficiosos sobre la salud humana [F. VISIOLI y c. GALLl, J. Agrie. Food Chem. 46 (1998) 4292]. Se ha visto que el hidroxitirosol previene el daño oxidativo del DNA y la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad [O. I. ARUOMA et al., J. Agrie. Food Chem. 46 (1998) 5181], inhibe la agregación plaquetaria [A. PETRONI et al., Thromb. Res. 78 (1995) 151], inhibe la actividad de ciertas lipoxigenasas [N. KOHYAMA et al., Biosci., Biotechnol., Biochem. 61 (1997) 347; R. De la PUERTA et al., Biochem. Pharmacol. 57 (1999) 445], y se absorbe por el organismo humano en la ingestión del aceite de oliva [F. VISIOLI et al., FEBS Lett. 468 (2000) 159]. Todos estos estudios sugieren que el hidroxitirosol y sus derivados pueden tener un uso farmacológico.
Una referencia sobre la preparación de un éster de hidroxitirosol fue publicada por Baraldi en 1983 [P. G. BARALDI et al, Liebigs Ann. Chem., 83 (1983) 684]. En este caso se obtenía el acetato de hidroxitirosol mediante una ruta sintética, investigada previamente por Schópf [c. SCHOPF et al, Liebigs Ann. Chem., 563 (1949) 86], que implicaba cinco etapas a partir de 2-(3,4-dimetoxifenil)etanol (Vil), tal como se muestra en el siguiente esquema:
Figure imgf000005_0001
(VII) (VIII) (VI)
Recientemente se ha descrito [M. H. GORDON et al., J. Agrie. Food Chem., 49 (2001 ) 2480] una nueva síntesis a partir del hidroxitirosol que consta de tres pasos: tratamiento con bromuro de bencilo para dar 2-(3,4-dibenciloxifenil)etanol, acetilación con ácido acético en piridina para obtener el acetato del producto anterior y, por último, eliminación de los grupos bencílicos por hidrogenación con catalizador de paladio. Ambos procedimientos son largos, alguna de las etapas requieren condiciones especiales y/o manipulación especialmente cuidadosa para evitar pérdidas innecesarias de producto y los rendimientos totales son bajos. Mediante estos procedimientos además, sólo se puede acceder al mencionado acetato de hidroxitirosol (VI).
EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN
El objeto de la presente invención es un procedimiento para la preparación de esteres de hidroxitirosol de fórmula general:
Figure imgf000006_0001
El procedimiento es una reacción de esterificación regioselectiva que consta de las siguientes etapas: a) contacto entre alguno de los siguientes compuestos
- hidroxitirosol
- hidroxitirosol como compuesto intermedio de la reducción del ácido 3,4- dihidroxifenil acético o de cualquiera de sus esteres derivados
- oleuropeína - aglucones de la oleuropeína y un agente acilante en una relación de concentraciones comprendida entre 10:1 y 1 :1000 (hidroxitirosol ó compuesto asimilado/agente acilante), a una temperatura comprendida entre 0 y 150°C durante un periodo de tiempo comprendido entre 30 minutos y 1 mes, en presencia de un catalizador. b) aislamiento y purificación de los esteres de hidroxitirosol obtenidos en la etapa anterior.
El agente acilante es un compuesto que contiene al menos un grupo acílico de resto R. El radical R de la fórmula general puede ser H, un radical alquilo, un radical alquenilo ó un grupo arilo. El radical alquilo puede ser cualquier radical con estructura de cadena carbonada lineal, ramificada ó cíclica, sustituida ó no, de hasta 31 átomos de carbono inclusive. El radical alquenilo puede ser cualquier radical con estructura de cadena carbonada lineal, ramificada ó¡t:ícl¡ca, sustituida ó no, de hasta 31 átomos de carbono inclusive, que tenga uno o más grados de insaturación en cualquier posición de la cadena. El radical arilo es un grupo fenilo o un derivado del mismo sustituido.
En el caso de que el agente acilante sea un éster, la reacción es regioselectiva al menos en un 95%.
La reacción se realiza en presencia ó no de un disolvente inerte y de un catalizador ácido o enzimático.
El disolvente se selecciona de entre algunos de los siguientes: esteres, éteres o hidrocarburos halogenados.
El catalizador puede ser un ácido mineral, ácido fosfórico, un ácido organilsulfónico o una lipasa. En presencia de ácido sulfúrico, la reacción transcurre a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo comprendido entre 30 minutos y 24 horas.
El procedimiento objeto de la invención puede incluir, tras la etapa de contacto, el aislamiento y purificación de los esteres de hidroxitirosol obtenidos.
Constituye asimismo un objeto de la presente invención los esteres de hidroxitirosol obtenibles mediante el procedimiento anterior en los cuales el resto acílico está constituido por una cadena que puede contener:
- de 3 a 6 átomos de carbono.
- de 7 a 9 átomos de carbono.
- más de 10 átomos de carbono. Los esteres de hidroxitirosol, obtenidos o no mediante el procedimiento de la invención, pueden utilizarse como aditivos en formulaciones alimentarias, en productos cosméticos y en preparaciones farmacéuticas.
Asimismo pueden utilizarse los productos de la reacción obtenidos, sin posterior aislamiento de los esteres, como aditivos en las aplicaciones mencionadas.
En particular, para la utilización en formulaciones alimentarias, los esteres se pueden adicionar solos o junto con otros antioxidantes naturales de tipo ortodifenólico o diterpénico, en una cantidad tal que su concentración total en la fase apolar del alimento no exceda de 200 ppm.
Constituye asimismo objeto de la presente invención una formulación alimentaria que contiene como aditivo esteres de hidroxitirosol solos o junto con otros oxidantes naturales de tipo ortodifenólico o diterpénico en una cantidad tal que su concentración total en la fase apolar del alimento no exceda de 200 ppm.
Por último constituyen asimismo objeto de la presente invención un producto cosmético y una preparación farmacéutica que contienen esteres de hidroxitirosol.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Esta invención describe un nuevo procedimiento para la preparación de esteres de hidroxitirosol [2-(3,4-dihidroxifenil)etanol] de fórmula general (I)
Figure imgf000008_0001
donde
R es H, un radical alquilo de entre 1 y 31 átomos de carbono, sea lineal, ramificado ó cíclico, sustituido o no, un radical alquenilo de hasta 31 átomos de carbono lineal, ramificado o cíclico, sustituido ó no, y con uno ó más grados de insaturación o un grupo arilo
a partir de hidroxitirosol o esteres naturales de hidroxitirosol (oleuropeína, aglucones de la oleuropeína) y un agente acilante que contiene al menos un grupo acílico de resto R. El hidroxitirosol puede ser de procedencia sintética [R. CAPASSO et al, J. Agrie. Food Chem., 47 (1999)1745; c. BAI et al, J. Agrie. Food Chem., 46 (1998) 3998; R. VERHE et al, Bull. Liaison Groupe Polyphenols, 15 (1992) 237; A. BIANCO et al, Synth. Común. 18 (1988) 1765; p. G. BARALDI et al, Liebigs Ann. Chem., 83 (1983) 684; J. C. SPIN et al., J. Agrie. Food Chem. 49 (2001 ) 1187] o natural y se puede utilizar a cualquier concentración. Igualmente, el hidroxitirosol puede aportarse como compuesto intermedio de la reducción del ácido 3,4- dihidroxifenil acético o de cualquiera de sus esteres derivados. La oleuropeína y aglucones de la oleuropeína son de procedencia natural. Tanto el hidroxitirosol como la oleuropeína y sus aglucones pueden estar contenidos en la aceituna, el aceite de oliva, las hojas de olivo y en los productos de desecho de la elaboración del aceite de oliva o de las aceitunas de mesa, fundamentalmente, en el alpechín, el orujo de oliva y las aguas de lavado que se obtienen en la preparación de aceitunas verdes de estilo español. [ M. J. AMIOT, et al., J. Agrie. Food Chem. 34 (1986) 823; R. BRIANTE et al., J. of Biotechnol. 93 (2002) 109; M. BRENES et al., J. Agrie Food Chem. 43 (1995) 2702; R. MATEOS et al., J. Agrie. Food Chem. 49 (2001) 2185; R. CAPASSO et al, J. Agrie. Food Chem., 47 (1999) 1745; R. CAPASSO et al, Agrochimica, 38 (1994) 165; R. CAPASSO et al, Phytochemistry, 12 (1992) 4125; E. RAGAZZI et al, Ann. Chim., 57 (1967) 1476] y R. CAPASSO et al, >4pp/. Biochem. Biotechnol., 60 (1996) 365; L.M. PANIZZI et al, Gazz. Chim. Ital., 90 (1960) 1449]. Por el término "radical alquilo de entre 1 y 31 átomos de carbono" se debe entender, en el sentido utilizado en esta descripción, cualquier radical con estructura de cadena carbonada lineal, ramificada ó cíclica, sustituida ó no, de hasta 31 átomos de carbono inclusive.
Análogamente, por el el término "radical alquenilo de entre 1 y 31 átomos de carbono" debe entenderse cualquier radical con estructura de cadena carbonada lineal, ramificada ó cíclica, sustituida ó no, de hasta 31 átomos de carbono inclusive que tenga uno o más grados de insaturación en cualquier posición de la cadena.
De manera similar, por el término "arilo" se debe entender un grupo fenilo o un derivado bencénico sustituido con uno o más grupos de cualquier naturaleza.
La síntesis de los compuestos (I), objeto de la presente invención, se lleva a cabo por reacción de hidroxitirosol (II) sintético (obtenido por cualquiera de los métodos descritos anteriormente) o de los productos naturales: hidroxitirosol (II), oleuropeína (III), y aglucones de la oleuropeína (IV y V) (procedentes de cualquiera de las fuentes mencionadas anteriormente), con un derivado acílico (RCOX), donde R tiene el significado antes mencionado. Esta reacción se puede llevar a cabo bien calentando o bien a temperatura ambiente, y en presencia de un catalizador ácido o enzimático, de acuerdo con el siguiente esquema:
Figure imgf000011_0001
Como catalizador ácido se puede utilizar cualquier sustancia de naturaleza acida, con preferencia: ácido sulfúrico (H2SO4), cloruro de hidrógeno (HCI), ácido fosfórico, ácido trifluoroacético (CF3COOH), ácido acético (CH3COOH), ácido p- toluenosulfónico (CH3C6H4SO3H), o ácido canforsulfónico (C10H16O S).
Como catalizador enzimático se puede utilizar cualquier enzima con actividad de esterasa o lipasa, cruda o purificada, con preferencia: lipasa pancreática porcina
(PPL), papaina, esterasa de hígado de caballo, de cerdo, de vaca, de conejo, o de oveja.
La reacción se puede realizar en ausencia o en presencia de disolventes que sean inertes.
Los esteres de hidroxitirosol obtenidos mediante el procedimiento de la invención han sido sometidos a estudios para comprobar su capacidad antioxidante, habiendo resultado tener la misma actividad frente a la oxidación que el propio hidroxitirosol libre. La ventaja que presentan con respecto a éste es la de ser mucho más solubles en ambientes lipidíeos (aceites, mantecas, grasas, ...). Por ello, estos compuestos de fórmula (I) son útiles para la industria alimentaria y cosmética como aditivos antioxidantes. Por otra parte los esteres de hidroxitirosol poseen efectos farmacológicos similares a los observados con el hidroxitirosol, que pueden ser mayores debido al mayor carácter liposoluble de estas moléculas.
Respecto al estado de la técnica anterior, el procedimiento de la invención presenta las siguientes ventajas:
1) Es la primera vez que se describe la preparación de esteres del hidroxitirosol mediante una reacción de transesterificación.
2) Se utilizan catalizadores que pueden ser fácilmente eliminados, evitando así la necesidad de un proceso de purificación posterior. 3) Mediante el procedimiento de la invención se puede acceder en principio a cualquier éster del hidroxitirosol, con sólo cambiar la naturaleza del reactivo RCOX.
4) La reacción transcurre con altos rendimientos químicos.
5) Es un método más simple y eficaz que el descrito en el estado de la técnica para la síntesis del acetato de hidroxitirosol.
6) Los esteres de hidroxitirosol obtenidos mediante el procedimiento de la invención son más solubles en lípidos que el hidroxitirosol y no presentan sabor amargo.
7) Su actividad antioxidante es mayor que la de otros aditivos utilizados en la actualidad (tocoferoles y BHT).
8) Se preparan a partir de hidroxitirosol o de los derivados naturales del hidroxitirosol antes mencionados, que se encuentra en abundante cantidad en las aguas residuales de la obtención del aceite de oliva (alpechín), en el residuo sólido (orujo) y en las hojas del olivo, de donde se puede extraer por procedimientos conocidos. Ello permitiría el aprovechamiento de los productos de desecho de las almazaras. 9) Se pueden preparar fácilmente los esteres de hidroxitirosol cuyo resto R sea el de un ácido graso presente de forma natural en las grasas animales y/o aceites vegetales (butírico, palmítico, esteárico, oleico, linoleico, ...), lo cual los hace candidatos para ser usados como aditivos antioxidantes liposolubles en alimentación humana y en aplicaciones farmacológicas.
10) La elección de un agente acilante adecuado permite modular la hidrosolubilidad y lipofilia de los productos obtenidos.
MODO DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN
La invención se ilustra en los siguientes ejemplos, que en modo alguno pretenden limitar el alcance de la presente invención.
Ejemplo 1 : Preparación de acetato de 2-(3,4-dihidroxifenil)etilo (Acetato de hidroxitirosol)
Método A: A partir de hidroxitirosol
A una disolución de 50 mg de hidroxitirosol (II) en 2 mL de acetato de etilo se adicionan 50 mg de lipasa pancreática porcina cruda (Aldrich) y la mezcla resultante se agita durante 48 horas. La suspensión resultante se filtra a través de celita y se evapora el disolvente a vacio, obteniéndose el acetato de hidroxitirosol puro, con un rendimiento del 86%. Método B: A partir de oleuropeína
A una disolución de 50 mg de oleuropeína (III) en 4 mL de acetato de etilo se adicionan 0,4 mL de ácido clorhídrico 12 N y la mezcla resultante se agita durante 16 horas a temperatura de 40°C. La solución resultante se lava con disolución saturada de bicarbonato sódico, se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y se evapora hasta residuo. El producto se purifica por cromatografía en columna obteniéndose el acetato de hidroxitirosol puro con un rendimiento del 72%. Método C: A partir del ácido 3,4-dihidroxifenilacético Una disolución de 6 g de ácido 3,4-dihidroxifenil acético en 120 mL de THF (tetrahidrofurano) seco se añade sobre una solución de 0,13 M de hidruro de aluminio y litio en THF. Se calienta a 70°C durante 4 horas. Se añaden 300 mL de acetato de etilo y posteriormente 90 mL de agua. La suspensión resultante se evapora a vacío y el residuo pastoso se suspende en 200 mL de agua, y se añade ácido clorhídrico diluido hasta pH 2-3, y la solución resultante se extrae con 7 x 200 mL de acetato de etilo. El extracto orgánico se seca sobre sulfato sódico y se concentra hasta un volumen de 300 mL. Se añaden 60 mg de ácido p- toluensulfónico y se calienta a reflujo 48 horas. La solución resultante se evapora a vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna obteniéndose el acetato puro con un rendimiento del 73%. Espectroscopia de Resonancia Magnética Nuclear (RMN)
1H RMN (DMSO-cfe) δ : 6.63 (d, 1 H), 6.60 (d, 1H), 6.46 (dd, 1 H), 4.10 (t, 2H),
2.68 (t, 2H), 1.97 (s, 3H) ppm. 13C (DMSO-d6) δ : 170.2, 145.0, 143.7, 128.5, 119.4, 116.1 , 115.5, 64.6,
33.5, 20.6 ppm. Espectrometría de Masas (MS)
Calculado para C10Hι3O4 [M+H]+ :197.081384. Determinado por HRMS (Cl) : 197.080136 (6.3 ppm). Análisis elemental
Calculado para CιoHι2O4 : C, 76.59; H, 10.64. Encontrado : C, 76.32; H, 10.91.
Ejemplo 2: Preparación de butirato de 2-(3,4-dihidroxifenil)etilo
(Butirato de hidroxitirosol)
A una disolución de 50 mg de hidroxitirosol (II) en 3 mL de butirato de metilo se adiciona una gota de ácido sulfúrico concentrado y la solución se calienta a 70°C durante 24 horas. Se lava con disolución saturada de bicarbonato sódico, la fracción orgánica se diluye con éter, se seca sobre sulfato sódico y se evapora a vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna obteniendo el éster puro con un rendimiento del 78%. Espectroscopia de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) 1H RMN (DMSO-d6) δ : 6.61 (d, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 6.43 (dd, 1 H), 4.11 (t, 2H),
2.67 (t, 2H), 2.25 (t, 2H), 1.72 (m, 2H), 0.92 (t, 3H) ppm. 13C (DMSO-d6) δ : 172.4, 145.1, 143.7, 129.4, 128.6, 119.3, 116.1 , 64.6,
35.8, 33.5, 18.2, 13.4 ppm. Espectrometría de Masas (MS)
Calculado para d2H16O4 [M]+ : 224.104861. Determinado por HRMS (Cl) : 224.103766 (4.9 ppm). Análisis elemental
Calculado para d2H16O4 : C, 64.27; H, 7.19.
Encontrado : C, 63.98; H, 7.43.
Ejemplo 3: Preparación de heptanoato de 2-(3,4-dihidroxifenil)etilo (Heptanoato de hidroxitirosol)
A una disolución de 50 mg de hidroxitirosol (II) en 3 mL de heptanoato de etilo se añaden 3 mg de ácido p-toluensulfónico y la mezcla se calienta a 65°C durante 24 h. El producto se obtiene después de purificar por cromatografía en columna con un rendimiento del 66%. Espectroscopia de Resonancia Magnética Nuclear (RMN)
1H RMN (DMSO-d6) δ : 6.62 (d, 1 H), 6.58 (d, 1H), 6.42 (dd, 1 H), 4.10 (t, 2H),
2.66 (t, 2H), 2.25 (t, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.30 (m, 6H), 0.96 (t, 3H) ppm. 13C (DMSO-de) δ : 172.5, 145.0, 143.8, 129.6, 128.4, 119.4, 116.2, 64.6, 34.4, 33.6, 32.8, 29.3, 25.6, 23.1 , 13.4 ppm.
Espectrometría de Masas (MS)
Calculado para Cι5H22O4 [M]+ : 266.151814. Determinado por HRMS (Cl) : 266.152102 (1.1 ppm). Análisis elemental
Calculado para C15H22O4 : C, 67.64; H, 8.33.
Encontrado : C, 68.02; H, 8.07.
Ejemplo 4: Preparación de oleato de 2-(3,4-dihidroxifenil)etilo
(Oleato de hidroxitirosol)
Método A: A partir de oleato de etilo
A una disolución de 50 mg de hidroxitirosol (II) en 1.0 mL de oleato de etilo se adicionan 5 mg de ácido p-toluenosulfónico (Aldrich) y la mezcla resultante se calienta a 60 °C durante 24 horas. Después de dejar enfriar, se lava con disolución saturada de NaHCO3, se recoge la fracción orgánica, se seca sobre sulfato sódico y se introduce la mezcla en una columna de cromatografía para su purificación, obteniéndose el oleato de hidroxitirosol puro, con un rendimiento del 76%. Espectroscopia de Resonancia Magnética Nuclear (RMN)
1H RMN (DMSO-de) δ : 6.62 (d, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 6.44 (dd, 1H), 5.31 (m, 2H),
4.10 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.23 (t, 2H), 1.97 (q, 4H), 1.47 (m, 2H), 1.25 (m, 20H), 0.84 (t, 3H) ppm. 13C (DMSO-de) δ : 172.7, 145.0, 143.7, 129.6, 128.5, 119.3, 116.1 , 115.4, 64.5, 33.7, 33.4, 31.2, 29.0, 28.9, 28.7, 28.6,
28.5, 28.4, 28.3, 26.5, 24.3, 22.0, 13.8 ppm. Espectrometría de Masas (MS)
Calculado para C26H43O4 [M+H]+ :419.316135. Determinado por HRMS (Cl) : 419.315427 (1.7 ppm). Análisis elemental:
Calculado para C26H42O4χ1/2H2O : C, 73.07; H, 10.07. Encontrado : C, 73.58; H, 10.48. Método B: A partir de aceite de oliva
A una disolución de 50 mg de hidroxitirosol (II) en 0,5 mL de aceite de oliva se adiciona 1 gota de ácido sulfúrico y la mezcla resultante se agita durante 24 horas. Se lava la mezcla con disolución saturada de NaHCO3, se recoge la fracción orgánica, se seca sobre sulfato sódico y se evapora el disolvente. La mezcla de esteres grasos de hidroxitirosol (fundamentalmente oleato de hidroxitirosol), diluida en el aceite de oliva restante, se puede usar sin necesidad de purificación. Si se quiere purificar se puede realizar mediante columna cromatográfica, obteniéndose una mezcla líquida de oleato de hidroxitirosol (83%), palmitato de hidroxitirosol (11 %) y linoleato de hidroxitirosol (6%).

Claims

REIVINDICACIONES
1.- Procedimiento para la preparación de esteres de hidroxitirosol de fórmula general
Figure imgf000018_0001
caracterizado porque dicho procedimiento es una reacción de esterificación regioselectiva que se lleva a cabo mediante contacto entre alguno de los siguientes compuestos
- hidroxitirosol - hidroxitirosol como compuesto intermedio de la reducción del ácido 3,4- dihidroxifenil acético o de cualquiera de sus esteres derivados
- oleuropeína aglucones de la oleuropeína y un agente acilante en una relación de concentraciones comprendida entre 10:1 y 1 :1000 (hidroxitirosol o compuesto asimilado/agente acilante), a una temperatura comprendida entre 0 y 150°C, durante un periodo de tiempo comprendido entre 30 minutos y 1 mes, en presencia de un catalizador.
2.- Procedimiento para la preparación de esteres de hidroxitirosol según la reivindicación 1, caracterizado porque el agente acilante es un compuesto que contiene al menos un grupo acílico de resto R.
3.- Procedimiento para la preparación de esteres de hidroxitirosol según la reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque la esterificación llevada a cabo con un éster como agente acilante es regioselectiva al menos en un 95%.
4.- Procedimiento para la preparación de esteres de hidroxitirosol según las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque el radical R es un H, un radical alquilo, un radical alquenilo o un grupo arilo.
5.- Procedimiento para la preparación de esteres de hidroxitirosol según las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque el radical alquilo puede ser cualquier radical con estructura de cadena carbonada lineal, ramificada ó cíclica, sustituida ó no, de hasta 31 átomos de carbono inclusive.
6.- Procedimiento para la preparación de esteres de hidroxitirosol según las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque el radical alquenilo puede ser cualquier radical con estructura de cadena carbonada lineal, ramificada ó cíclica, sustituida ó no, de hasta 31 átomos de carbono inclusive y que tenga uno o más grados de insaturación en cualquier posición de la cadena.
7- Procedimiento para la preparación de esteres de hidroxitirosol según las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque el radical arilo es un grupo fenilo o un derivado del mismo sustituido.
8.- Procedimiento para la preparación de esteres de hidroxitirosol según las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque opcionalmente la reacción se realiza en presencia de un disolvente seleccionado de entre algunos de los siguientes: esteres, éteres o hidrocarburos halogenados.
9.- Procedimiento para la preparación de esteres de hidroxitirosol según las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque la reacción se realiza en presencia de un catalizador ácido o enzimático.
10.- Procedimiento para la preparación de esteres de hidroxitirosol según la reivindicación 9, caracterizado porque el catalizador es un ácido mineral.
11.- Procedimiento para la preparación de esteres de hidroxitirosol según la reivindicación 10, caracterizado porque el catalizador es ácido fosfórico.
12.- Procedimiento para la preparación de esteres de hidroxitirosol según la reivindicación 9, caracterizado porque el catalizador es un ácido organilsulfónico
13.- Procedimiento para la preparación de esteres de hidroxitírosol según la reivindicación 9, caracterizado porque el catalizador es una lipasa.
14.- Procedimiento para la preparación de esteres de hidroxitirosol según las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque incluye tras la etapa de contacto el aislamiento y purificación de los esteres de hidroxitirosol obtenidos.
15.- Esteres de hidroxitirosol obtenibles mediante un procedimiento según las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque el resto acílico está constituido por una cadena que contiene de 3 a 6 átomos de carbono.
16.- Esteres de hídroxitirosol obtenibles mediante un procedimiento según las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque el resto acílico está constituido por una cadena que contiene de 7 a 9 átomos de carbono.
17.- Esteres de hidroxitirosol obtenibles mediante un procedimiento según las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque el resto acílico está constituido por una cadena que contiene más de 9 átomos de carbono.
18.- Utilización de esteres de hidroxitirosol según las reivindicaciones 15-17 como aditivo de formulaciones alimentarias.
19.- Utilización de esteres de hidroxitirosol como aditivo en formulaciones alimentarias según la reivindicación 18, caracterizado porque los esteres de hidroxitirosol se obtienen mediante un procedimiento según las reivindicaciones 1- 14.
20.- Utilización de esteres de hidroxitirosol como aditivo en formulaciones alimentarias según las reivindicaciones 18 y 19, caracterizado porque dichos esteres se adicionan bien solos o junto con otros antioxidantes naturales de tipo ortodifenólico o diterpénico, en una cantidad tal que su concentración total en la fase apolar del alimento no exceda de 200 ppm.
21.- Utilización de la mezcla de productos obtenidos en la reacción mediante un procedimiento según las reivindicaciones 1-13, previa eliminación del catalizador y del disolvente, como aditivo en formulaciones alimentarias.
22.- Utilización de esteres de hidroxitirosol según las reivindicaciones 15-17 como aditivo en productos cosméticos.
23.- Utilización de esteres de hidroxitirosol como aditivo en productos cosméticos según la reivindicación 22, caracterizado porque los esteres de hidroxitirosol se obtienen mediante un procedimiento según las reivindicaciones 1-14.
24.- Utilización de la mezcla de productos obtenidos en la reacción mediante un procedimiento según las reivindicaciones 1-13, previa eliminación del catalizador y el disolvente, como aditivo en productos cosméticos.
25.- Utilización de esteres de hidroxitirosol según las reivindicaciones 15-17 en preparaciones farmacéuticas.
26.- Utilización de esteres de hidroxitirosol en preparaciones farmacéuticas según la reivindicación 25, caracterizado porque los esteres de hidroxitirosol se obtienen mediante un procedimiento según las reivindicaciones 1-14.
27.- Utilización de la mezcla de productos obtenidos en la reacción mediante un procedimiento según las reivindicaciones 1-13, previa eliminación del catalizador y del disolvente, en preparaciones farmacéuticas.
28.- Formulación alimentaria que contiene como aditivo esteres de hidroxitirosol según las reivindicaciones 15-17, solos o junto con otros antioxidantes naturales de tipo ortodifenólico o diterpénico, en una cantidad tal que su concentración total en la fase apolar del alimento no exceda de 200 ppm.
29.- Producto cosmético que contiene como aditivo esteres de hidroxitirosol según las reivindicaciones 15-17.
30.- Preparación farmacéutica que contiene esteres de hidroxitirosol según las reivindicaciones 15-17.
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