WO2003091211A1

WO2003091211A1 - Composes d'heteroaryle

Info

Publication number: WO2003091211A1
Application number: PCT/JP2003/003935
Authority: WO
Inventors: Katsunori Maruta; Ryu Nagata; Kiyotaka Iwai; Kantaro Ushiroda; Kozo Yoshida
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd.
Priority date: 2002-03-28
Filing date: 2003-03-28
Publication date: 2003-11-06
Also published as: AU2003220896A1; JPWO2003091211A1

Description

明細書

新規へテロアリ一ル化合物

技術分野

本発明は、抗糖尿病作用を有する新規なヘテロァリール化合物またはその塩に関する.。詳しくはインスリン抵抗性を改善し、より安全に血糖値をコントロールする抗糖尿病作用を有する新規なヘテロァリール化合物に関する。さらに詳しくは、ぺルォキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR) 活性化作用、 P PAR 活性化作用、 P PAR α/ 活性化作用、または P PAR α/γ活性化調節作用を有する新規なへテロアリール化合物に関する。背景技術

近年の生活習慣の変化に伴い、糖尿病患者数は増加の一途を迪つており、 199 7年に我が国で行われた調査では、糖尿病が強く疑われる人が 690万人、糖尿病の可能性を否定できない人が 680万人いると推定されている。我が国の糖尿病患者の大半は、インスリン分泌能の低下とインスリン抵抗性を基本的病態とする 2型糖尿病に分類され、それぞれの病態に対する薬剤が開発されてきた。

インスリン分泌能の低下に対しては、古くから知られているスルホニルゥレア（ SU) 剤が広く使用されているが、重篤な副作用として低血糖の危険性があるほか、肥満が生じやすいことが知られている（B i o C I i n i c a, Vo l . 16 、 1260、 2001) 。

一方、インスリン抵抗性改善剤としては、チアゾリジンジオン系薬剤がある。チアゾリジンジオン系薬剤として最初に発売されたのはトログリタゾンであるが、重篤な肝障害を生じ、発売中止となった。我が国では、現在、ピオグリタゾンが臨床の場で使用されているが、重篤な副作用として、循環血漿量の増加による心不全が報告されたため、平成 12年 10月に緊急安全性情報が出され、心不全、浮腫に対する注意が必要であることが示されている（日本臨床、 Vo l.59、 222 8、 2001) 。欧米で用いられているロシグリタゾンについても、上気道感染、貧血、浮腫、体重増加などの副作用があるとされており、肝障害、循環器系の副作用などに対する懸念のないチアゾリジンジオン系薬剤は未だ発売されていない。チアゾリジンジオン系薬剤は P PAR T/を活性化することにより、抗糖尿病作用を発揮すると考えられている。？八！^には"、 γ、 δ (β) などのサブタイプがあることが知られているが、高脂血症治療薬として用いられているフィブラート系薬剤（クロフイブラート、フエノフイブラートなど）は、 p PAR αを活性化することにより、薬理作用を発現すると考えられている。動物モデルに P PARひ活性化剤を投与することにより、インスリン抵抗性が改善されることが近年報告されており、J o r n a l o f B i o l o g i c a l Ch em i s t r y、 Vo l . 275、 16638、 2000) 、 P P AR α活性化剤が、高脂血症のみならず糖尿病に対しても良好な作用を示す可能性が示されつつある。

P PAR γあるいは aと γ両者を活性化する化合物は、チアゾリジンジオン系薬剤以外にもイソォキサゾリジンジオンなど多数報告されているが（J o r n a 1 o f Me d i c i n a l Ch em i s t r y、 43、 527、 2000) 、臨床の場での有効性、安全性については、未だ不明である。現在、良好な抗糖尿病作用を示す安全性の高い P PAR αァゴニスト、 P PAR γァゴニスト、 PPARa /γァゴニストまたは P PAR α/γ活性化調節剤が切望されている。発明の開示

本発明が解決しょうとする課題は、 P PAR _α活性化作用、 P PAR γ活性化作用、 P PAR α/γ活性化作用または P PAR α/γ活性化.調節作用を有し、インスリン抵抗性を改善し、安全性にも優れた、糖尿病予防または治療剤を供給することにある。本発明者らは、鋭意研究した結果、新規へテロアリール化合物が P PAR"、 P PARy, または P PARa/γを活性化、あるいは P P A R α γ活性ィヒを調節し、インスリン抵抗性を改善することにより、高血糖状態を改善するとともに、安全性にも優れ、糖尿病の予防 ·治療に対して有用であることを見出し、本発明を完成した。本§明は、新規なヘテロァリール化合物およびその塩等に関する。すなわち、本発明は、

(1) 式（1)

R¹— X¹— Ar¹-W¹4"Z")"W²— Ar²

(式中、環 Zは、置換されてもよいピロール環、置換されてもよいピラゾール環、置換されてもよいイミダゾール環、置換されてもよいトリァゾール環、置換されてもよいインドール環、置換されてもよいインダゾール環、または置換されてもよいベンゾィミダゾール環を表し、

W²は、単結合、一 SO—、 — S0₂—、 — CONR²—、一 S0₂NR²—、置換されてもよい、さらにメチレンの 2個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよい C,一 C₄アルキレン、置換されてもよい、さらにメチレンの 2個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよい C ₂— C ₄アルケニレン、または置換されてもよい、さらにメチレンの 2個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよい C₂— C₄アルキニレンを表し、

Ar ²は、置換されてもよいァリール、または置換されてもよいへテロアリールを表し、

W¹は、置換されてもよい C「C₅アルキレン、置換されてもよい C₂— C₅アルケニレン、置換されてもよい C₂— C₅アルキニレン、一Y— W³— (式中、 Yは、酸素原子、硫黄原子、または NR²を表し、 W³は、置換されてもよい一 C₄アルキレン、置換されてもよい C₂— C₄アルケニレン、または置換されてもよい C₂— C アルキニレンを表す。：）、式（2)

または、式（3)

(式中、 m¹ m²、 n \ n²は 0から 3の整数を 1 1²は 1から 3の整数を表す。）を表し、

Ar ¹は、置換されてもよいァリーレン、または置換されてもよいへテロアリーレンを表し、

X¹は、一 SO_?—、一 CONR³SO。一、一 NR³SO₂—、一 NR³CO—、一

SO,NR³CO S0₂NR³—、一 CONR³—、一 OCONR³—、 -NR

CONR⁴—、一 NR³_C (— NR⁴R⁵) =N NR³CO— O o-c

O— O—、 _S0₂— O—または一 Y²— W⁴— (式中、 Y²は硫黄原子、一 NR³C 0_、 —CONR³—、 -C (R⁶) =N— O—、 — NR⁶—、一 N (CO— O— R ⁶) 一、 -N (CO-R⁶) ―、 -N (SO₂-R⁶) 一、または一 N (CO— NR³ -R⁶) —を表し、 W⁴は置換されてもよい C,_C₄アルキレンを表す）を表し、

R¹は、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換されてもよい力ルバモイル、置換されてもよい環状アミノカルボニル、置換されてもよいアルキルスルホニル力ルバモイル、置換されてもよいァリールスルホニルカルバモイル、置換されてもよいへテロアリールスルホニルカルバモイノレ、テトラゾリノレ、 2 , 4—ォキサゾリジンジオン一 5—ィル、もしくはシァノより選択される置換基を有し、さらに、置換されてもよい Ci— C₄アルキル、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されてもよいァルコキシ、もしくはアミノ酸の側鎖より選択される一つあるいは複数の置換基で置換されてもよレ、、 C,— C₄アルキル、 C₂— C₄アルケニル、または C₂— C₄アルキ二ノレを表す力、、

あるいは式（4) または式（5)

(4) (5) (式中、 R³。はカルボキシル、アルコキシカルボ-ル、置換されてもよいカルバモィル、置換されてもよい環状アミノカルボニル、置換されてもよいアルキルスルホ二ルカルバモイル、置換されてもよいァリールスルホニルカルバモイル、置換されてもよいへテロァリールスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、 2， 4一ォキサゾリジンジオン— 5—ィル、またはシァノを表し、 Y³は単結合、酸素原子、置換されてもよい窒素原子を表し、置換基 R ⁷は水酸基、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノを表し、 m³、 n ³は 1から 4の整数、 0³は 0から 2の整数を表す。）を表し、

また、 R¹— X¹部分は、式（6)

(式中、 X²は、一 S0₂_、一 CO—、一 CONR⁴—、一CO— O—、または __Y 2__W4_ (式中、 _γ2は— co一、単結合を表し、 W⁴は置換されてもよい一 C₄アルキレン基を表す）を表し、 X³は、単結合、あるいは置換されてもよい c i— C₄アルキレンを表し、 R²⁰は、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換されてもよい力ルバモイル、置換されてもよい環状アミノカルボニル、置換されてもよいアルキルスルホ二ルカルバモイル、置換されてもよいァリ一ルスルホニルカルバモイル、置換されてもよいへテロアリールスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、 2, 4—ォキサゾリジンジオン一 5—ィル、またはシァノを表し、 R²¹は、置換されてもよい Ci— C アルキル、またはォキソを表し、 m⁴、 n⁴は 1から 4 の整数を表し、 Y ³は前記と同じ意味を表す。）を表す。

R²、 R³、 R⁴、 R⁵は、同一または異なって、水素原子、アルキルまたは置換されてもよいァラノレキノレを表し、

R⁶はアルキル、置換されてもよいァリール、置換されてもよいへテロアリール、または置換されてもよいァラルキルを表す。）で表されるヘテロァリールイヒ合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

(2) X¹が、一 S0₂—、一 CONR³SO₂—、一 NR³S〇₂—、 — NR³CO 一、一 SO₂NR³CO—、 — S0₂NR³—、 _CONR³—、一 OCONR³—、 _NR³CONR⁴—、一 NR³— C (― NR⁴R⁵) =N—、一 NR³CO— O—、 — O— (CO) _0—または、一 S0₂_0—を表す、前記（1) 記載のへテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

(3) X¹が、 -Y²-W⁴- (式中、 Y²は硫黄原子、 — NR³CO—、 -CON R³—、 -C (R⁶) =N— O—、 -NR⁶-, -N (CO— O— R⁶) —、 _N ( CO— R⁶) ―、一 N (S0₂-R⁶) ―、または _N (CO— NR³— R⁶) —を表し、 W⁴は置換されてもよい C,— ^アルキレンを表す）を表す、前記（1) 記載のヘテロァリール化^^物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

(4) 環 Z力式（7)

(式中、 R⁸は、一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、ハロゲン原子、または置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよぃァリール、置換されてもよいへテロアリールを表す。）のいずれか一つで表され、結合の方向はいずれであってもよい前記（1) 一（3) いずれか記載のへテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

(5) 環 Z力 S、置換されてもよいピロ一ル環、置換されてもよいピラゾール環、または置換されてもよいイミダゾール環である前記（1) ― (3) いずれか記載のへテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 (6) W²が、一 CONR²_、置換されてもよい、さらにメチレンの 2個の水素原子が酸素原子で置換されカルポニルを形成してもよい C ,一 C ₄アルキレン、または置換されてもよい、さらにメチレンの 2個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよい、 C₂— C₄アルケニレンを表し、

X¹が、 _S0₂—、 — NR³SO₂—、一 NR³CO—、一 SO。NR³CO—、一

S〇₂NR³—、一 CONR³—、一 OCONR³—、一 NR³CONR⁴—、一 NR 3

CO— O—、または一 Y²— W⁴— (式中、 Y²は一 NR⁶—、一 N (CO-O-R⁶ ) ―、 -N (CO— R⁶) ―、または一 N (S0₂-R⁶) 一を表し、 W⁴は置換されてもよい C,一 C₄アルキレンを表す）で表される前記（1) 、（4) 、 (5) レヽずれか記載のへテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

(7) W²が、置換されてもよレ、、さらにメチレンの 2個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよい C,一 C₄アルキレン、または置換されてもよレ、、さらにメチレンの 2個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよい C₂— C₄アルケニレンである前記（1) ― (6) いずれか記載のへテロァリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

(8) 式（1) において、

W²が、一 CO—である上記（1) 一（6) いずれか記載のへテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

(9) Ar ²が、置換されてもよいフエニル基である上記（1) 一（8) のいずれか記載のへテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

(10) Ar ²が、 p—トルィルである上記（1) ― (8) いずれか記載のへテロァリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

(1 1) W¹が、置換されてもよい C,一 C₅アルキレン、置換されてもよい C₂— C ₅アルケニレン、または— γ— w³— （式中、 Yは、酸素原子であり、 W³は、置換されてもよい C,一 C₄アルキレンである。）である上記（1) 一（10) のいずれカ記載のへテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 (1 2) Ar ¹が、置換されてもよいフエ二レンであり、置換様式として、 X¹が W ¹の結合位置に対しメタ位またはパラ位である上記（1) 一（1 1) のいずれか記載のへテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩 (1 3) Ar ¹力フッ素で置換されたフエ二レン基である上記（1) ― (12) のいずれか記載のへテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

(14) Ar ¹が、置換されてもよいフエ二レンであり、 W¹が、トランス C₃— C ₄アルケニレンであり、 χΐが、 W¹の結合位置に対しメタ位で置換し、 — NR³S 0₂—、または一 NR³CO—である上記（1) ― (13) のいずれか記載のへテロァリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

(15) R¹が、カルボキシルを必須とする一 C₄アルキルであり、当該アルキルは、さらに置換されてもよい C,— C₄アルキルまたはアミノ酸の側鎖より選択される一つあるいは複数で置換されてもよい上記（1) 一（14) のいずれか記載のヘテロァリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

(16) R¹が、カルボキシルを有し、さらにカルボキシルの α位が 4級炭素（同一または異なった、置換されてもよい C,一 C₄アルキル 2つで置換されている、または当該 2つの置換基が結合する 4級炭素と一緒になつて環を形成してもよい）である、一 C₄アルキルである上記（1) 一（14) のいずれか記載のへテロァリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

(1 7) 環 Z力置換されてもよいピロール環、置換されてもよいピラゾール環、置換されてもよいイミダゾール環、置換されてもよいトリァゾール環、置換されてもよいインドール環、置換されてもよいインダゾール環、または置換されてもよいベンゾィミダゾール環を表し、

W²が、単結合、 — SO—、 — S0₂—、一 CONR²—、 _SO₂NR²—、置換されてもよい、さらにメチレン基の 2個の水素原子が酸素原子で置換されカルボ二ルを形成してもよい一 C₄アルキレン、置換されてもよレ、、さらにメチレン基の 2個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよい、 C ₂— C ₄アルケニレン、または置換されてもよい、さらにメチレン基の 2個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよい C₂— C₄アルキニレンを表し、

Ar ²が、置換されてもよいァリール、または置換されてもよいへテロアリールを表し、

W¹が、置換されてもよい一 C₅アルキレン、置換されてもよい C₂— C₅アルケニレン、置換されてもよい C₂— C₅アルキニレン、または一 Y— W³— (式中、 Yは、酸素原子、硫黄原子、または NR²を表し、 W³は、置換されてもよい Ci— C₄アルキレン、置換されてもよい C₂— C₄アルケニレン、または置換されてもよい C₂— C₄アルキニレンを表す。）を表し、

Ar ¹が、置換されてもよいァリーレン、または置換されてもよいへテロアリーレンを表し、

X¹が、 —S0₂—、 — CONR³SO₂—、 — NR³S0₂_、一 NR³CO—、 - S0₂NR³CO—、一 S0₂NR³—、一 CONR³—、一 OCONR³—、一 NR³ CON⁴R—、 -NR³-C ( = N— ) _NR⁴R⁵、 — NR³CO— O—、 — O_C O— O—、または一 so₂— O—を表し、

R¹が、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換されてもよい力ルバモイル、置換されてもよい環状アミノカルボニル、置換されてもよいアルキルスルホニル力ルバモイル、置換されてもよいァリールスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、またはシァノより選択される置換基を有し、さらに C「C₄アルキル、ハロゲン原子、アミノ酸の側鎖で置換されてもよい、 C「 C₄アルキル、 C₂— C₄アルケニル、または C₂_C₄アルキニルを表し、

R³、 R⁴、 R⁵が、同一または異なって、水素原子、アルキル、または置換されてもよぃァラルキルを表す。）である上記（1) 記載のへテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

(18) 環 Zが、式（8)

(式中、 R⁸は、一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、ハロゲン原子、または置換されてもよいアルキルを表す。）のいずれか一^ 3で表され、結合の方向はいずれであってもよい上記（1 7) 記載のへテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

(1 9) 環 Z力置換されてもよいピロール環、置換されてもよいピラゾール環、または置換されてもよいイミダゾール環である上記（1 7) 記載のへテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

(20) 式（9)

(9)

(式中、 W¹は、置換されてもよい一 C₅アルキレン、置換されてもよい C₂— C ₅アルケニレン、置換されてもよい C₂— C₅ァルキ二レン、または _Y— W³— ( 式中、 Yは、酸素原子、硫黄原子、または NRを表し、 W³は、置換されてもよい Ci—C アルキレン、置換されてもよい C₂_C₄アルケニレン、または置換されてもよい C₂— C₄アルキニレンを表す。）を表し、

W²'は、単結合、一 CONR―、置換されてもよレ、、さらにメチレン基の 2個の水素原子が酸素原子で置換されカルポニルを形成してもよい Ci一 C₄アルキレン、置換されてもよい、さらにメチレン基の 2個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよい C ₂— C₄アルケニレンを表し、 Ar ¹は、置換されてもよいァリール、または置換されてもよいへテロアリールを表し、

X¹'は、一 NRS0₂—、 — NRCO—、 — S0₂NR―、 — CONR—、 —0 CONR―、一 NRCONR―、または一 NR C O— O—を表し、

R¹'は、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換されてもよい力ルバモイル、置換されてもよい環状アミノカルボニル、またはテトラゾリルより選択される基を有し、さらに C,— C₄アルキル、ハロゲン原子、アミノ酸の側鎖で置換されてもよい、 Ci一 C₄アルキル、 C₂— C₄7ルケニル、または C₂— C₄アルキニルを表し、 R⁸は、一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、ハロゲン原子、または置換されてもよいアルキルを表し、 Rは、同一または異なって、水素原子またはアルキルを表す。）で表されるヘテロァリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

(21) W² 1 メチレンの 2個の水素原子が酸素原子で置換されカルボ二ルを形成してもよい置換されてもよい —C₄ アルキレン、または置換されてもよい C₂ ― C₄ ァルケ二レンである上記（1 7) - (20) のいずれか記載のへテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

(22) W² 力一 CO—である上記（1 7) - (20) のいずれか記載のへテロァリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

(23) Ar ² 力置換されてもよいフエニル基である上記（1 7) - (22) のいずれか記載のへテロァリ一ルイヒ合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

(24) Ar ² 力 p—トルィルである上記（1 7) — （22) いずれか記載のへテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

(25) W¹ 力置換されてもよい C_t― C₅ アルキレン、置換されてもよい C₂_ C₅ アルケニレン、または— Y—W³ — （式中、 Yは、酸素原子であり、 W³ は、置換されてもよい C,—C₄ アルキレンである。）である上記（17) - (24) のいずれか記載のへテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

(26) A r ¹ ί 置換されてもよいフエ二レンであり、置換様式に X¹ 、 W¹ の結合位置に対しメタ位またはパラ位である上記（1 7) ― (25) のいずれか記載のへテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩 (27) W¹ 力トランス C₃ ― C₄ アルケニレンであり、 X¹ 力 W¹ の結合位置に対しメタ位で置換し、一 NRS0₂ ―、または一 NRCO—であり、 Rは、同一または異なって、水素原子またはアルキルである上記（1 7) — （26) のいずれか記載のへテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

(28) R¹ 1S カルボキシルを有し、さらに Ci一 C₄ アルキル、またはァミノ酸の側鎖で置換されてもよい、 C,— C₄ アルキルである上記（1 7) ― (27) のいずれか記載のへテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

(29) 上記（1) 一（28) のいずれかの項に記載のへテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とする P P AR «ァゴニスト、 PPARyァゴニストまたは PPARa/γァゴニスト。

(30) 上記（1) 一（28) のいずれかの項に記載のへテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とする糖尿病の予防剤または治療剤。

(31) 上記（1) ― (28) のいずれかの項に記載のへテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とする血中脂質低下治療剤。

(32) 上記（1) 一（28) のいずれかの項に記載のへテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とするィンスリン抵抗性解除剤。

(33) 上記（1) 一（28) のいずれかの項に記載のへテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とする医薬。

(34) 上記（1) 一（28) のいずれかの項に記載のへテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とする、 PPARy パーシャルァゴニスト、アンタゴニストまたは PPARaZy活性化調節剤（モジユレ一ター）。

発明を実施する最良の形態

本発明に係る式（1) で表されるヘテロァリール化合物の、該式中の定義につき、以下に具体的に説明する。

環 Zにおけるピロール環としては、例えばピロール一 1 , 2—ジィル、ピロール —1， 3—ジィル、ピロール一 3, 4—ジィル等が、ピラゾール環としては、例えばピラゾールー 1 , 5—ジィル、ピラゾール一 1 , 4—ジィル、ピラゾールー 1， 3 -ジィル等が、ィミダゾール環としては、例えばィミダゾールー 1， 2 _ジィル、ィミダゾ一ル一 1 , 5—ジィル、イミダゾール一 1， 4—ジィノレ、イミダゾール - 4 , 5—ジィル等が、トリァゾール環としては、例えば 1， 2， 4—トリァゾール— 1 , 5—ジィル、 1 , 2， 4—トリァゾール— 1， 3—ジィル、 1 , 3 , 4— トリァゾール— 1 , 2—ジィル等が、インドール環としては、例えばインドール一 1， 2—ジィル、インドール一 1， 3—ジィル、ィンドーノレ一 1 , 6—ジィノレ等が、インダゾール環としては、例えばインダゾールー 1， 3 _ジィル等が、ベンゾィミダゾール環としては、ベンゾイミダゾール一 1 , 2—ジィル等が挙げられる。

W²における、置換されてもよい、さらにメチレン基の 2個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよい C i一 C ₄アルキレンとしては、例えば直鎖または分枝鎖の。】一。4アルキレンを有する、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、カルボニル、 1—ォキソ一エチレン、 2—ォキソ一エチレン、 1—ォキソ一 2—メチノレエチレン、 2—ォキソ一 1—メチ /レエチレン、 1—ォキソートリメチレン、 2—ォキソートリメチレン、 3—ォキソートリメチレン等が挙げられ、より好ましくは、カルボニル、 1—ォキソ一エチレンが挙げられる。さらに好ましくは、カルボニルが挙げられる。

W²における、置換されてもよい、さらにメチレンの 2個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよい C ₂— C ₄7ルケ二レンとしては、例えば直鎖または分枝鎖の C ₂ _ C ₄アルケニレンを有する、具体的にはシスまたはトランスービニレン、シスまたはトランス一 1—プロぺニレン、シスまたはトランス一 2— プロぺニレン、シスまたはトランス一 1—ブテニレン、シスまたはトランス一 2— ブテニレン、シスまたはトランス一 3—ブテニレン、シスまたはトランス一 1—ォキソ一 2—プロぺニレン、シスまたはトランス一 3—ォキソ一 1一プロぺニレン、シスまたはトランス一 1一ォキソ一2—ブテニレン、シスまたはトランス一 3—ォキソ一 1一ブテニレン、シスまたはトランス一 2—メチル一 1 _ォキソー2—プロぺニレン、シスまたはトランス一 3—メチ^^— 1—ォキソ一 2—プロべ二レン等が挙げられ、より好ましくは、トランス一 1—ォキソ一 2—プロぺニレンが挙げられる。

W²における、置換されてもよい、さらにメチレンの 2個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよい C ₂— C ₄アルキニレンとしては、例えば直鎖または分枝鎖の C ₂ _ C ₄アルキニレンを有する、具体的にはェチニレン、 1—プロビニレン、 3—メチルー 1一プロピニレン、 2—プロピニレン、 1—ォキソ一 2 —プロピニレン等が挙げられる。

A r ²における置換されてもよいァリールのァリールとしては、例えばフエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル等が挙げられる。好ましくはフヱニルが挙げられる

A r ²における置換されてもよいへテロアリールのヘテロァリールとしては、例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群から任意に選ばれる 1から 3個のヘテロ原子を含む単環性または二環性のへテロアリールが挙げられる。具体的には、チォフェン、フラン、ピロ一ノレ、イミダゾー^^、ピラゾー Λ\ チアゾ一ノレ、ォキサゾール、イソチアゾール、イソォキサゾール等の単環性 5員環へテロァリール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン等の単環性 6員環へテロアリール、ィンドール、イソインドール、インドリジン、ィンダゾール、プリン、 4— Η—キノリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、ベンズチアゾーノレ、ベンズォキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフヱン等の二環性へテロァリール等が挙げられ、より好ましくは、チォフェン、フラン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、インドール、ベンズチアゾ —ル、ベンズォキサゾーノレ、ベンゾフラン、ベンゾチォフェンが挙げられる。

W¹における置換されてもよい一 C ₅アルキレンの C — C ₅アルキレンとしては、例えば直鎖または分枝鎖の一 C ₅アルキレンが挙げられ、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、プロパンー 1 ， 2—ジィル、ブタン一 1 , 3 _ジィル等が挙げられ、より好ましくは、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンが挙げられる。

W¹における置換されてもよい C ₂— C ₅アルケニレンの C ₂— C ₅アルケニレンとしては、例えば直鎖または分枝鎖の C ₂— C ₅アルケニレンが挙げられ、具体的にはシスまたはトランスービニレン、シスまたはトランス一 1一プロぺニレン、シスまたはトランス一 2—プロぺニレン、シスまたはトランス一 1一ブテニレン、シスまたはトランス一 2—ブテニレン、シスまたはトランス一 3—ブテニレン、シスまたはトランス一 3—メチル一 2—プロぺニレン、シスまたはトランス一 2—メチル一 2—プロぺニレン、シスまたはトランス一 1—メチル一 2—プロぺニレン等が挙げられ、より好ましくは、トランス一 1 _プロぺニレン、トランス一 1一ブテニレンが挙げられる。

W¹における置換されてもよい C ₂— C ₅アルキニレンの C₂— C ₅アルキニレンとしては、例えば直鎖または分枝鎖の C₂— C₅アルキニレンが挙げられ、具体的にはェチニレン、 1一プロピニレン、 3 _メチル一 1一プロピニレン、 2—プロピニレン等が挙げられ、より好ましくは、 1—プロピニレンが挙げられる。

W¹における式 2、式 3において、

(2) ² (3) m m², n¹, n ²は 0から 3の整数を 1 1 ²は 1から 3の整数を表すが、好ましくは、式 2においては、 l i= l— 3で、！！^：：！のとき！！¹:。、 1、または 2、 π^^Οのとき n ¹: :! 2または 3、

式 3においては、 1²= 1— 3で、 m²= 1のとき n²=0、 1または 2、 m² = 0のとき n²= l、 2または 3である場合が挙げられ、

より好ましくは式 2においては、 I ¹: :!— 2で、 m¹: 1のとき n i= 1または 2、 111¹=0のとき11¹= 2または3、

式 3においては、 1²= 1— 2であり、 m²= lのとき n²= l、 m²=0のとき n²=2である場合が挙げられる。

W³における置換されてもよい ^—〇₄アルキレンの C,— C₄アルキレンとしては、例えば直鎖または分枝鎖の Ci— C アルキレンが挙げられ、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、プロパン一 1, 2—ジィノレ、ブタン一 1 , 3—ジィル等が挙げられ、より好ましくは、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンが挙げられる。

W³における置換されてもよい C₂— C₄アルケニレンの C₂— C₄7ルケ二レンとしては、例えば直鎖または分枝鎖の C₂— C₄7ルケ二レンが挙げられ、具体的にはシスまたはトランス一ビニレン、シスまたはトランス一 1—プロぺニレン、シスまたはトランス一 1一ブテニレン、シスまたはトランス一 2—ブテニレン、シスまたはトランス一 3—メチル一 2—プロぺニレン、シスまたはトランス一 2—メチル一 2 _プロぺニレン等が挙げられ、より好ましくは、トランス一 1一プロぺニレン、トランス一 1—ブテ二レンが挙げられる。

W³における置換されてもよい C ₂— C ₄アルキニレンの C ₂— C ₄アルキニレンとしては、例えば直鎖または分枝鎖の C ₂— C ₄アルキニレンが挙げられ、具体的には 1 _プロピニレン、 2—プチ二レン等が挙げられる。

A r ¹における置換されてもよいァリ一レンのァリーレンとしては、例えば C ₆— 。ァリ一レン基が挙げられ、具体的には 1 , 3—フエ二レン、 1 ， 4—フエニレン、ナフタレン一 1 , 3—ジィル、ナフタレン一 1 , 4 _ジィル等が挙げられる。好ましくは 1 , 3—フエ二レン、 1 ， 4—フエ二レンが挙げられる。

A r ¹における置換されてもよいへテロアリーレンのへテロアリーレン基としては、例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群から任意に選ばれる 1から 3個のへテロ原子を含む単環性または二環性のへテロアリーレン基が挙げられる。具体的には、ピリジン一ジィル、ピリミジン一ジィル、ピラジンージィル、ピリダジン一ジィル、トリアジン一ジィル等の単環性 6員環へテロァリーレン、チォフエンージィル、フラン一ジィル、ピロール一ジィル、イミダゾールージィル、ピラゾ一ノレージィノレ、チアゾーノレージィノレ、ォキサゾーノレージィル、イソチアゾール一ジィル、イソォキサゾールージィル等の単環性 5員環へテロァリーレン、インドール —ジィル、イソインドール一ジィノレ、インドリジン一ジィル、インダゾール一ジィル、プリン一ジィル、 4—H—キノリジン一ジィル、キノリン一ジィル、イソキノリン一ジィル、フタラジン一ジィル、ナフチリジン一ジィル、キノキサリンージィノレ、キナゾリン一ジィノレ、ベンズチアゾーノレ一ジィル、ベンズォキサゾールージィル、ベンゾフラン一ジィル、ベンゾチォフェン一ジィル等の二環性へテロァリーレン等が挙げられ、より好ましくは、ピリジン一ジィル、ピリミジン一ジィル、チォフェン一ジィル、ピロ一ノレ一ジィノレ、フラン一ジィノレ、インドール一ジィルが挙げられる。

W⁴における、置換されてもよい一 C ₄アルキレンとしては、例えば直鎖または分枝鎖の C i— C アルキレンを有する、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、プロパン一 1， 2—ジィル、ブタン一 1 , 3—ジィル等が挙げられ、より好ましくは、メチレン、エチレン、トリメチレンが挙げられる。

R ¹ , R ¹ 'におけるアルコキシカルボニルとしては、例えば直鎖または分枝鎖の C i— C ₄アルコキシを有する、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロボキシ、 2 _ プロポキシ、 2—メチル一プロボキシ、ブトキシ、 2—メチル一2—プロポキシ等を有するカルボエルが挙げられ、より好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、 2 _プロポキシカルボニルが挙げられる。

R R ¹ 'における置換されてもよい力ルバモイルとしては、例えば直鎖または分枝鎖の C i— C eアルキルァミノカルボニルもしくは直鎖または分枝鎖の C ₂— C _{1 2}ジアルキルアミノカルボエルが挙げられる。直鎖または分枝鎖の C i一 C ₆アルキルアミノカルボニルとしては、具体的にはメチルァミノカルボニル、ェチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、 2—プロピルアミノカルボニル、ブチルァミノカルボニル等が挙げられ、好ましくは、直鎖または分枝鎖の — C ₄アルキルァミノカルボエルが挙げられる。直鎖または分枝鎖の C ₂ _ C i ₂ジアルキルァミノカルボニルとしては、例えば、同一または異なるアルキルで置換された力ルバモイルが挙げられ、具体的にはジメチルァミノカルボニル、ジェチルァミノカルボニル、ジプロピルァミノカルボニル、ジイソプロピルァミノカルボニル、ジブチルァミノカルボニル、ェチルメチルァミノカルボニル、メチルプロピルアミノカルボニル、ブチノレメチルァミノカルボニル、ェチノレブチルァミノカルボ二ノレ、ジシク口へキシルァミノカルボニル等が挙げられ、好ましくは、直鎖または分枝鎖の C ₂— 。₈ジアルキルアミノカルボエルが挙げられる。

R \ R ¹ 'における置換されてもよい環状アミノカルボニルとしては、例えば、環構成原子として酸素原子、硫黄原子、または窒素原子を含んでいてもよい 5〜 7 員環状のアミノを有し、この環状アミノはさらにアルキル、水酸基等で置換されてもよレ、、具体的にはピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジニル、 4—メチルビペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、 4—ヒドロキシピペリジノ等が挙げられ、より好ましくは、ピロリジノ、モルホリノ、 4—ヒドロキシピペリジノ、 4—メチルピぺラジュルが挙げられる。

R ¹における置換されてもよいアルキルスルホ二ルカルバモイルの置換されてもよいアルキルスルホニルとしては、例えば直鎖または分枝鎖の C — C ₆アルキルスルホニルを有する、具体的には、メタンスルホニル、エタンスルホニル、 1一プロノンスルホニル、 2—プロパンスルホニル、ブタンスルホニル、トリフルォロメタンスルホニル等が挙げられ、より好ましくは、メタンスルホ -ル、エタンスルホ- ノレ、 2—プロパンスルホニルが挙げられる。

R ¹における置換されてもよぃァリ一ルスルホ二ルカルバモイルの置換されてもよいァリールスルホニルとしては、ベンゼンスルホニル、 1—ナフチルスルホニル、 2—ナフチルスルホニル等が挙げられ、より好ましくはベンゼンスルホ二ルが挙げられる。

R ¹における置換されてもょレ、へテロアリ一ルスルホ二ルカルバモイルの置換されてもよいへテロァリールスルホニルとしては、例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群から任意に選ばれる 1から 3個のへテロ原子を含む単環性または二環性のへテロアリーレンが挙げられる。具体的には、イミダゾール、ピラゾール、チォフェン、ピリジン等が挙げられる。

R\ R¹'における Ci一 C₄アルキルとしては、例えば直鎖または分枝鎖の — C₄アルキルが挙げられ、具体的にはメチル、ェチル、 1 _プロピル、 2—プロピノレ、 1—ブチル、 2 _ブチル等が挙げられ、より好ましくは、メチル、ェチル、 1 —プロピルが挙げられる。

R¹, R¹'における C₂— C₄アルケニルとしては、例えば直鎖または分枝鎖の C ₂— C₄7ルケエルが挙げられ、具体的にはシスまたはトランス一ビュル、シスまたはトランス一 1—プロぺニル、シスまたはトランス一 2—プロぺニル、シスまたはトランス一 1—ブテュル、シスまたはトランス一 2—ブテュル、シスまたはトランスー 3—ブテュル、シスまたはトランス一 3—メチル一 2—プロぺニル、シスまたはトランス一 2—メチル一 2—プロべニル、シスまたはトランス一 1ーメチ ^— 2 —プロぺニル等が挙げられる。

R\ R¹'における C₂_C₄アルキニルの C₂— C₄アルキニルとしては、例えば直鎖または分枝鎖の C₂— C₄アルキニルが挙げられ、具体的にはェチニル、 1—プロビニル、 3—メチル一 1 _プロビュル、 2 _プロピニル等が挙げられる。

R\ R¹'における「さらに、一つあるいは複数の、置換されてもよい C!一 C₄ アルキル、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されてもよいアルコキシ、またはァミノ酸の側鎖で置換されてもよい」の C ,一 C ₄アルキルとしては、置換されてもよい直鎖または分枝鎖の C i— C ₄アルキルが挙げられ、具体的にはメチル、ェチル、 1— プロピル、 2—プロピル、 1—ブチル、 2—ブチル等が挙げられ、より好ましくは、メチル、ェチル、 1—プロピルが挙げられる。

該アルキルが複数個ある場合、同一または異なってもよく、互いに結合して環を形成してもよい。

同一炭素上に 2つの該アルキルが置換する場合、該アルキルの置換位置としては、より好ましくはカルボン酸の α位炭素に存在することが挙げられる。

R ¹における式（4 ) ， ( 5 ) において

Υ ³が窒素原子を表す場合、窒素上に置換基を有してもよく、この場合の置換基としては、メチル、ェチル、 1—プロピル、 2—プロピル、ベンジル等が挙げられる。

置換基 R ⁷としてのアルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、 1—プロポキシ、 2—プロポキシ等が挙げられ、より好ましくはメトキシ、エトキシが挙げられる。

置換基 R ⁷としてのアルキルァミノとしては、例えばメチルァミノ、ェチルアミノ、 2—プロピルァミノ、 Ν, Ν—ジメチルァミノ、 Ν, Ν—ジェチルァミノ等が挙げられ、より好ましくは Ν， Ν—ジメチルァミノ、メチルァミノ等が挙げられる

R R ¹ 'における「さらに、一つあるいは複数の、置換されてもよい C C ₄ アルキル、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されてもよいアルコキシ、またはァミノ酸の側鎖で置換されてもよい」のハロゲン原子としては、具体的には、フッ素原子、塩素原子等が挙げられる。

R¹における「さらに、一つあるいは複数の、置換されてもよい C,一 C₄アルキル、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されてもよいアルコキシ、またはアミノ酸の側鎖で置換されてもよい」のハロゲンで置換されてもよいアルコキシとしては、具体的には、メトキシ、エトキシ、 1—プロポキシ、 2—プロポキシ、トリフノレオロメトキシ等が挙げられる。

R R¹'における「さらに C,— C₄アルキル、ハロゲン原子、またはアミノ酸の側鎖で置換されてもよい」のアミノ酸の側鎖としては、置換されてもよいアミノ酸の側鎖が挙げられ、具体的には、イソプロピル、イソブチル、ヒドロキシメチル、 3 _インドールメチル、ベンジル、 4—ヒドロキシベンジル等が挙げられる。また R¹— X¹部分が、例えば式（6) で示される場合、

X³における、置換されてもよい Ci— C アルキレンとしては、例えばメチレン、エチレン、 1一プロピレン、 2—プロピレン等が挙げられる。 X³としてより好ましくは、単結合、メチレン、エチレンを表し、さらに好ましくは単結合を表す。

R²°— X³の置換位置としては、より好ましくは一 N (― X²-) —に隣接する炭素上あるいは 2つ隣の炭素上が挙げられる。

R²¹における、置換されてもよい Ci— C アルキルとしては、例えばメチル、ェチル、 1—プロピル、 2—プロピル等が挙げられる。

該アルキルは、 1つあるいは複数個あってもよく、該アルキルが複数個ある場合、同一または異なってもよい。該アルキルが複数個ある場合、互いに結合して環を形成してもよい。さらには同一炭素上に 2つの該アルキルが置換してもよく、同一炭素上に 2つの該アルキルが置換した場合、互いに結合してスピロ環を形成してもよい。該アルキルが複数個あり、互いに独立した炭素に置換したアルキルが環を形成した場合、あるいは 2つの該アルキルが同一炭素上に置換し、互いに結合してスピロ環を形成する場合、の環としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シク口ペンチル、シクロへキシル等が挙げられ、より好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルが挙げられる。

R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 R⁷、 R⁸における「アルキル J のアルキルとしては、例えば直鎖または分枝鎖の Ci— C ₇アルキルが挙げられ、具体的にはメチル、ェチル、 1一プロピノレ、 2—プロピル、シクロプロピノレ、シクロプロピルメチノレ、 2 —メチル一 1一プロピル、 2—メチル一2—プロピル、 1—ブチノレ、 2—ブチル、 3—メチノレー 2—ブチル、 2—メチノレー 2—ブチル、シクロプチノレ、ペンチル、へキシル、シクロへキシル、シクロへキシルメチル等が挙げられ、より好ましくは、メチル、ェチル、 2—プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル等が挙げられる。

R²、 R³、 R⁴、 R⁵における「置換されてもよいァラルキル」のァラルキルとしては、ベンジル、フエネチル、フエニルプロピル等が挙げられる。

R⁶、 R⁸における「置換されてもよいァリール」のァリールとしては、フエ-ノレ、 1—ナフチル、 2—ナフチル等が挙げられ、より好ましくはフエエルが挙げられる。

R⁶、 R⁸における「置換されてもよいへテロアリール」のへテロァリールとしては、前記 A r ²における「置換されてもよいへテロアリール」の「ヘテロァリール」として例示したヘテロァリールが挙げられる。

R⁶における「置換されてもよいァラルキル」のァラルキルとしては、例えば式 (10) のように表される。

-ー W⁵— Ar³

< (10)

式中、 W⁵は置換されてもよい C Csアルキレン、置換されてもよい C₂— C₅ アルケニレンを表し、 A r ³は置換されてもよいァリール、または置換されてもよいへテロァリールを表す。

W⁵における「置換されてもよい C「C₅アルキレン」の C,— C アルキレンとしては、前記 W¹における「置換されてもよい C ,— C ₅アルキレン」として例示した一 C ₅アルキレンが挙げられ、より好ましい例として、さらにメチレンが追加される。

W⁵における「置換されてもよい C₂— C ₅7ルケ二レン」のァルケ二レンとしては、前記 W¹における「置換されてもよい C₂—じ₅ァルケ二レン」として例示した C₂—〇₅ァルケ二レンが挙げられ、より好ましい例として、さらにトランス一ビニレンが追加される。

A r ³における「置換されてもよいァリール」、「置換されてもよいへテロァリール」としては、前記 A r ²における「置換されてもよいァリール」、「置換されてもよいへテロァリール」として例示したァリール、ヘテロァリールが挙げられる

R ⁸におけるハロゲン原子としては、具体的には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。

R ⁸における「置換されてもよいアルコキシ」のアルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、 1—プロポキシ、 2—プロポキシ等があげられる。

置換されてもよいピロール環、置換されてもよいピラゾール環、置換されてもよいイミダゾール環、置換されてもよいトリァゾール環、置換されてもよいインドール環、置換されてもよいインダゾール環、または置換されてもよいべンゾイミダゾール環、 W²、 W² 'における置換されてもよい、さらにメチレン基の 2個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよい C ,一 C ₄アルキレン、置換されてもよい、さらにメチレン基の 2個の水素原子が酸素原子で置換されカルボ-ルを形成してもよい C ₂—じ₄ァルケ二レン、または置換されてもよい、さらにメチレン基の 2個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよい C i _ C ₄ アルキニレン、 A r ²における置換されてもよいァリール、または置換されてもよいへテロァリール、 W¹における置換されてもよい C !—C sアルキレン、置換されてもよい C ₂— C ₅アルケニレン、または置換されてもよい C ₂— C ₅アルキニレン、 W³における置換されてもよい一 C ₄アルキレン、置換されてもよい C ₂— C ₄ アルケニレン、または置換されてもよい C ₂— C ₄アルキニレン、 A r ¹における置換されてもよいァリーレン、または置換されてもよいへテロアリーレン、 W⁴における置換されてもよい C,一 C₄アルキレン、 R R¹'におけるさらに置換されてもよい C「 C₄アルキル、さらに置換されてもよい C₂—じ₄ァルケニル、またはさらに置換されてもよい C₂_C₄アルキニル、 R¹における置換されてもよい環状ァミノカルボ-ル、置換されてもよいアルキルスルホ二ルカルバモイル、置換されてもよいァリ一ルスルホニルカルバモイル、置換されてもよいへテロァリールスルホ二ルカルバモイル、 X³における置換されてもよい C!— C₄アルキレン、 R²¹における置換されてもよい C!一 C₄アルキル、 R ⁸における置換されてもよいアルキル、 R⁶、 R⁸における置換されてもよいァリール、または置換されてもよいへテロアリール、 W⁵における置換されてもよい C!—Csアルキレン、置換されてもよい C₂ 一 C₅7ルケ二レン、 A r ³における置換されてもよいァリール、または置換されてもよいへテロァリールの置換されてもよい置換基、 R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶における置換ァラルキルの置換基、の「置換基」としては、

ハロゲン原子、水酸基、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいァリール、アルカノィルォキシ、シァノ、アルカノィル、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいァリールォキシ、アルコキシカルボ二ル、カルボキシ基、アルキル置換されてもよい力ルバモイル、環状アミノカルボ二ル、アルキル置換されてもよいスルファモイル、環状アミノスルホニル、アルキルスルホニル、ァリールスルホニル、アルキルスルホニルォキシ、アルキルチオ基等が挙げられ、より好ましくは、ハロゲン原子、水酸基、置換されてもよいアルキル、アルコキシが挙げられる。さらに好ましくは、ハロゲン原子、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアルキルが挙げられ、 1つあるいは複数あってもよレ、。好ましくは 1から 2である。置換基が複数個である場合、同一または異なってもよい。

前記「置換基」のハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。

前記「置換基」の置換されてもよいアルキルとしては、例えば、メチル、ェチル、プロピノレ、ブチル、ペンチル、 2—プロピル、 2—メチルー 1—プロピル、 2— ブチル、 t—ブチル、 3—メチノレ一 2—ブチル、 2—メチル一2—ブチル、へキシノレ、トリフノレオロメチノレ、 2, 2， 2— トリフノレオロェチノレ、メトキシメチノレ、 1 —メトキシ一 2—ェチル、モルホリノメチル等が挙げられ、より好ましくは、メチル、ェチル、 2—プロピル、トリフルォロメチルが挙げられる。

前記「置換基」の置換されてもよいアルケニルとしては、例えばビュル、 2—プロぺニノレ、 1—プロぺニノレ、 2—ブテニノレ、 1一ブテニノレ、 2—メチノレ一 1一プロぺニルが挙げられ、より好ましくは、 2 _プロぺニル、 2—ブテュル、 2—メチル ― 1—プロぺニルが挙げられる。

前記「置換基」の置換されてもよいァリールとしては、例えばフエニル、 p—クロロフエ二ノレ、 m—クロ口フエ二ノレ、 o—クロ口フエ二ノレ、 p—フノレオロフェニノレ、 m—フノレオロフェニノレ、 o—フノレオロフェニノレ、 p—メトキシフエ二ノレ、 m—メトキシフエ二ノレ、 0—メトキシフエ二ノレ、 p—メチノレフエ二ノレ、 m—メチノレフエ二ル、 o—メチノレフエ二ノレ、 p—フエ二ノレ、 m— トリフノレオロメチノレフェニノレ、 o— トリフルォロメチルフエニル等が挙げられ、より好ましくはフエニル、 p _クロ口フエ二ノレ、 p—メトキシフエ二ノレ、 p—メチノレフエ二レ、 p— トリフノレオロメチノレフエニルが挙げられる。

前記「置換基」のアルカノィルォキシとしては、例えば直鎖または分枝鎖の C i _ C ₆アルカノィルォキシが挙げられ、より好ましくは、ホルミルォキシ、ァセチルォキシ、プロパノィルォキシ、ブタノィルォキシ、イソブタノィルォキシ、ペンタノィルォキシ、へキサノィルォキシが挙げられる。

前記「置換基」のアルカノィルとしては、例えば直鎖または分枝鎖の C 一 C ₆7 ルカノィルが挙げられ、より好ましくは、ホルミル、ァセチル、プロパノィル、ブタノィル、イソブタノイノレ、ペンタノィル、へキサノィルが挙げられる。

前記「置換基」の置換されてもよいアルコキシとしては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、 2—プロポキシ、 2—メチループロポキシ、ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ、シクロペンチノレオキシ、シクロへキシルォキシ、シク口へキシルメチルォキシ、 1ーメトキシ一 2—ェチルォキシ、 1—モルホリノ一 2 —ェチルォキシ、 1—チオモルホリノ一 2—ェチルォキシ、 1—ピベリジノー 2— ェチルォキシ、トリフルォロメチルォキシ等が挙げられ、より好ましくは、メトキシ、エトキシ、 2—プロポキシ、シクロペンチルォキシ、 1—モルホリノ一 2—ェチルォキシ、トリフルォロメチルォキシが挙げられる。また、隣接してアルキル、アルコキシがある場合は、隣接基と置換基を有する環を形成しても良く、具体的には、メチレンジォキシ、エチレンジォキシ、 2—メチル一メチレンジォキシ、 2— メチル一エチレンジォキシ、 1—ォキシ一 2—エチレン、 1—ォキシ _ 2—プロピレン等が挙げられ、より好ましくは、メチレンジォキシ、エチレンジォキシが挙げられる。

前記「置換基」の置換されてもよいァリールォキシとしては、例えばフエノキシ、 p—フノレオロフエノキシ、 m—フノレオロフエノキシ、 o—フノレオロフエノキシ、 P—メチルフエノキシ、 m—メチルフエノキシ、 m—メトキシフエノキシ、 1—ナフチルォキシ、 2—ナフチルォキシ等のァリールォキシ、またはピリジルォキシ等のへテロァリールォキシが挙げられ、より好ましくは、フエノキシが挙げられる。前記「置換基」のアルコキシカルボニルとしては、例えば直鎖または分枝鎖の C i一 C ₆アルコキシカルボエルが挙げられ、より好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカノレボニノレ、プロポキシカノレボニル、 2—プロポキシカルボニル、 2—メチノレ—プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルォキシカルボニル、へキシノレォキシカノレボエルが挙げられる。

前記「置換基」のアルキル置換されてもよい力ルバモイルとしては、例えば直鎖または分枝鎖の C - C ₆アルキルァミノカルボニルもしくは直鎖または分枝鎖の C ₂ - C _{1 2}ジアルキルァミノカルボエルが挙げられる。直鎖または分枝鎖の C！一 C ₆アルキルアミノカルボニルとしては、より好ましくは、メチルァミノカルボ二ル、ェチルァミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、 2—プロピルアミノカルポニル、ブチルァミノカルボニルが挙げられる。直鎖または分枝鎖の C ₂ _ C _{1 2} ジアルキルアミノカルボニルとしては、例えば、同一または異なるアルキルで置換された力ルバモイルが挙げられ、より好ましくは、ジメチルァミノカルボニル、ジェチルァミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、ジイソプロピルアミノカノレボニノレ、ジブチルァミノカルボニル、ェチルメチルァミノカルボニル等、が挙げられる。

前記「置換基」の環状アミノカルボニルとしては、例えば、環構成原子として酸素原子、硫黄原子、または窒素原子を含んでいてもよい 5〜 7員環状のァミノカルボニルが挙げられ、この環状アミノカルボニルはさらにアルキル、水酸基等で置換されてもよい。具体的にはピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジニルカルボニル、 4—メチルピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、 4ーヒドロキシピペリジノカルボニル等が挙げられ、より好ましくは、モルホリノカルボニル、 4—ヒドロキシピペリジノカルボニルが挙げられる。

前記「置換基」のアルキル置換されてもよいスルファモイルとしては、例えば直鎖または分枝鎖の C i - C ₆アルキルァミノスルホニルもしくは直鎖または分枝鎖の C z— C i ₂ジアルキルアミノスルホニルが挙げられる。より好ましくは、メチルァミノスノレホニル、ェチルアミノスノレホニル、プロピノレアミノスノレホニノレ、 2—プロピルアミノスルホ -ル、ブチルアミノスルホニルが挙げられる。直鎖または分枝鎖の C ₂—。_{1 2}ジアルキルアミノスルホニルとしては、例えば、同一または異なるァルキルで置換されたスルファモイルが挙げられ、より好ましくは、ジメチルァミノスルホニル、ジェチルアミノスルホニル、ジプロピルアミノスルホニル、ジイソプ口ピノレアミノスルホニル、ジプチルアミノスルホニル、ェチルメチルアミノスルホニル等が挙げられる。

前記「置換基」の環状アミノスルホニルとしては、例えば、環構成原子として酸素原子、硫黄原子、または窒素原子を含んでいてもよい 5〜 7員環状のアミノスルホニルが挙げられ、この環状アミノスルホニルはさらにアルキル、水酸基等で置換されてもよい。具体的にはピロリジノスルホニル、ピベリジノスルホニル、ピペラジニノレスノレホニル、 4—メチルピペラジニルスルホニル、モルホリノスルホニノレ、チオモルホリノスルホニル、 4ーヒドロキシピベリジノスルホニル等が挙げられる。より好ましくは、モルホリノスルホニル、 4ーヒドロキシピペリジノスルホェノレが挙げられる。

前記「置換基」のアルキルスルホニルとしては、例えばメチルスルホニル、ェチルスルホニル、 1—プロピルスルホニル、 2—プロピルスルホニル、 1—プチルスルホニル、 2—ブチルスルホニル等が挙げられ、より好ましくは、メチルスルホニノレ、 2—プロピルスルホニルが挙げられる。

前記「置換基」のァリールスルホニルとしては、例えばベンゼンスルホニル、 p ートノレエンスノレホニノレ、 p—クロ口ベンゼンスノレホニノレ、 p—フノレオ口ベンゼンスルホニル、 p—メトキシベンゼンスルホ二ノレ、 p—トリフルォロメチルベンゼンスルホニル、 m—クロ口ベンゼンスルホニル、 o—クロ口ベンゼンスルホニル等が挙げられ、より好ましくは、ベンゼンスルホニル、 p—クロ口ベンゼンスゾレホニル、 p—メトキシベンゼンスルホニル、 p—トリフルォロメチルベンゼンスルホニルが挙げられる。

前記「置換基」のアルキルスルホニルォキシとしては、例えばメチルスルホニルォキシ、ェチルスルホニルォキシ、 1一プロピルスルホニルォキシ、 2 _プロピノレスルホニルォキシ、 1—ブチルスルホニルォキシ、 2—プチルスルホニルォキシ等が挙げられ、より好ましくは、メチルスルホニルォキシ、 2—プロピルスルホニルォキシが挙げられる。

前記「置換基」のアルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、 2—プロピルチオ、 2—メチルー 1一プロピルチオ、 2—ブチルチオ、 tーブチノレチォ、 3—メチルー 2—ブチルチオ、 2—メチルー 2—ブチルチオ、へキシルチオ等が挙げられ、より好ましくは、メチルチオ、ェチルチオ、 2—プロピルチオが挙げられる。

プロドラッグとしては、生体内で化学的または生化学的に加水分解されて本発明の化合物を再生するものを言う。例えば、本発明へテロアリール化合物がカルボキシルを有する場合には、そのカルボキシルが適当なエステルに変換された化合物が挙げられる。このエステルの具体例としては、メチルエステル、ェチルエステル、 1—プロピノレエステノレ、 2—プロピルエステル、ピバロイルォキシメチノレエステル、ァセチルォキシメチルエステル、シクロへキシルァセチルォキシメチルエステル、 1—メチルシクロへキシルカルボニルォキシメチルエステル、ェチルォキシカルボニノレオキシ一 1ーェチノレエステル、シク口へキシルォキシカノレポニノレオキシ一 1 —ェチルエステル等が挙げられる。

薬学上許容される塩としては、本発明のへテロアリール化合物またはその薬学上許容される塩が酸性基を有する場合は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のァルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、亜鉛塩等の無機金属塩、トリェチルァミン、トリエタノールァミン、トリヒドロキシメチルァミノメタン、アミノ酸等有機塩基塩等が挙げられる。本発明のへテロアリール化合物またはその薬学上許容される塩が酸性基を有する場合は、本発明のへテロァリール化合物またはその薬学上許容される塩が塩基性基を有する場合は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩、および酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、 p— トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ァスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。

本発明には、式（1) のへテロァリール化合物のプロドラッグも含まれる。また、本発明には、式（1) のへテロァリール化合物もしくはプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の水和物、ェタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる本発明のへテロアリール化合物は、例えば以下に詳述する製造法（A) 、 (B) もしくはこれらに準ずる方法によつて製造することができる。

なお、原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いてもよい。このような塩としては、薬学上許容される塩が挙げられる。

本発明のへテロアリール化合物のヘテロァリール部分は、自体公知の方法、例えは Th e Ch em i s t r y o f He t e r o c y c l i c Comp o u n d s (例えば、ピロール誘導体： v o l . 48 p a r t i, p a r t 2 ; ピラゾーノレ誘導体： V o 1. 22 ; イミダゾーノレ誘導体： v o l . 6 p a r t i ；トリアゾール誘導体： v o l . 6 p a r t i ; インドール誘導体： v o 1 . 25 p a r t II, p a r t III, p a r t 4 ；ィンダゾール誘導体： v o 1 . 22 ; ベンゾィミダゾール誘導体： v o l . 40 p a r t i, p a r t 2^ 力 s挙げられる j , Me t h o d e n d e r Or g a n i s c h e n C h e m i e (H o u b e n - We y 1 ) (例えば、ピロール誘導体： He t a r e n e I, TE I L l, E 6 a , p 556— 798 ; ビラゾール誘導体： H e t a r e n e III， TE I L 2, E8 b， p 399— 710 ; イミダゾール誘導体： He t a r e n e III, TE I L 3, E 8 c, p l -215 ; トリァゾール誘導体： He t a r e n e II, TE I L 2， E 7 b， p 286— 686 ; ィンドール誘導体： He t a r e n e I， TE I L 2 a, E 6 b 1 , p 546 - 848, E 6 b 2, p 849— 1336 ; ィンダゾール誘導体： H e t a r e n e III, TE I L 2, E 8 b, p 764— 856 ; ベンゾイミダゾール誘導体： He t a r e n e III, TE I L 3， E8 c, p 216_391等が挙げられる) 、 Comp r e h e n s i v e He t e r o c y c l i c Ch em i s t r y (例えば、ピロール誘導体、インドール誘導体： V o 1. 4 ；ピラゾール誘導体、インダゾール誘導体： v o l . 5 ；イミダゾール誘導体、ベンゾイミダゾール誘導体： V o 1. 5 ；トリァゾール誘導体： V o 1. 5などが挙げられるノ、 Comp r e h e n s i v e He t e r o c y c 1 ι c C h e m ι s t r y II (例えば、ピロール誘導体、インドール誘導体： _{ν ο} 1 · 2 ；ピラゾール誘導体、ィンダゾール誘導体： V o 1. 3 ；イミダゾーノレ誘導体、ベンゾイミダゾール誘導体： V o 1. 3 ；トリアゾール誘導体： V o 1. 4等が挙げられる ) 、ヘテロ環化合物の化学（講談社、 1 988年発行）、新実験化学講座 14巻 [IV ] (丸善、 1977発行）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によつて製造することができる。

なお、これらの反応は単なる例示であり、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で製造することもできる。

以降の各反応において、必要に応じて、官能基を保護することができる。保護基およびその保護、脱保護の技術は T. W. Gr e e n e a n d P. G. M. W u t s , P r o t e c t i v e Gr o u p s i n or g a n i c S y n t h e s i s" , 3 r d Ed. , J o hn Wi l e y a n d S o n s, i n c. , New Yo r k (1999) に詳しく述べられている。製造法（A) X¹^— Y²— W⁴—以外の場合の製造法

製造法 (1)

式（1) の化合物は、 X¹部分で結合を形成し、製造することができる。

具体的には、以下に示す製造法（1— 1) 、製造法（1— 2) 、製造法（1— 3) 、製造法（1— 4) 、製造法（1—5) 、製造法（1— 6) 、製造法（1— 7) 、製造法（1— 8) 、製造法（1— 9) に従い、行うことができる。

製造法（ 1一 1 )

γ ¹²一 A^-W^Z-^-W^Ar²

(100)

R¹⁰— R"-Y"

R°0₂C― R¹¹- Y¹¹

(104) (105)

R⁰O₂C— R"-X¹— Ar¹-W¹ Z~hW²— Ar² R¹⁰— R"-X¹— Ar¹-W¹七 Z+W²— Ar²

HO. 一 R¹¹— X¹— Ar¹_W¹ -Z")"W²— Ar²

(103)

(式中、 Ar Ar ²、、 W 環 Zは、前記と同じ意味を有し、 R^1Gは前記 R ¹の選択される基のうちカルボキシル、アルコキシカルボニルを除く基を表し、 R¹¹は前記 R¹の選択される基を有しない R¹部分を表す。 R^Qは、メチル、ェチル

：ンジル、 t—ブチル等のアルキルを表す。 X¹は、前記 X¹の一 SO. N

R³-C (― NR⁴R⁵) =N—を除く、一CONR³SO₂—、一 NR³S〇₂—、 - NR³CO—、一 S〇₂NR³CO—、一 S0₂NR³—、一 CONR³—、一 OCO NR³—、一 NR³CONR⁴—、一 NR³CO— O—、または一 O— CO— O—を表し、 Y¹¹ Υ ¹²は X¹を形成するための原料として必要な置換基を表す。例えば、 X¹が一 CONR³SO₂—を表す場合、 Y¹¹は一 COC l、 _C0₂H等を表し、 Y¹²は HNR³SO₂—を表す。もしくは Y¹¹は一 CONHR³を表し、 Y¹²は C 1 S0₂—を表す。 X¹がー NR³SO₂—を表す場合、 Y¹¹は一 NHR³を表し、 Y 1²は C 1 SO₂—を表す。 X¹がー NR³CO—を表す場合、 Y¹¹は— NHR³を表し、 Y¹²は C 1 CO—を表す。 X¹が一 S0₂NR³CO—を表す場合、 Y¹¹は一 S 0₂NHR³等を表し、 Y¹²は C 1 CO—を表す。もしくは Y¹¹は一S0₂C 1を表し、 Y¹²は HNR³CO—を表す。 X¹が _SO₂NR³—を表す場合、 Y¹¹は一 S 0₂C 1を表し、 Y¹²は HNR³—を表す。 X¹がー CONR³—を表す場合、 Y¹¹ は一COC 1を表し、 Y¹²は HNR³—を表す。 X¹がー OCONR³—を表す場合、 Y¹¹は一 OHを表し、 Y¹²は 0 = C = N—または C 1 CONR³—を表す。もしくは、 Y¹¹は一 OCOC 1を表し、 Y¹²は HNR³—を表す。 X¹が一 NR³CON R⁴—を表す場合、 Y¹¹は一 NHR³を表し、 Y¹²は〇 = C=N—または C 1 CO NR⁴—を表す。もしくは、 Y¹¹は一 NR³COC 1または一 N = C = 0を表し、 Y¹²は HNR⁴—を表す。 X¹がー NR³CO— O—を表す場合、 Y¹¹は— NHR³ を表し、 Y¹²は C 1 CO— O—を表す。もしくは、 Y¹¹は一 NR³COC 1を表し、 Y¹²は HO—を表す。 X¹が一 O— CO— O—を表す場合、 Y¹¹は一 OHを表し、 Y¹²は C 1 CO— O—を表す。もしくは、 Y¹¹は一 OCOC 1を表し、 Y¹²は HO—を表す。）

化合物（101) 、化合物（102) は、それぞれ化合物（1 00) と化合物（ 104) 、化合物（100) と化合物（105) から、自体公知の方法、例えば新実験化学講座 14卷（丸善、 1 977年発行）、実験化学講座 1 9〜26巻（丸善、 1992年発行）、精密有機合成（南江堂、 1983年発行）、ぺプチド合成の基礎と実験（丸善、 1985年発行）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。

反応に影響を及ぼさない不活性溶媒としては、例えばエーテル、 THF、ジォキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、へキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ジクロロェタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルスルフォキシド、ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル等の非プロトン溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、 2種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

反応温度は、約一 78°Cから溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約 0°Cから溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。

本反応には、それぞれの反応に応じ、塩基、脱水縮合剤、反応助剤を加えることができる。塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリゥム等の金属炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化力リゥム等の水素化金属、 n_ブチルリチウム、 s—ブチルリチウム等のアルキル金属、トリェチルァミン、ェチルジイソプロピルァミン、ピリジン、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデセ一 7—ェン等の有機塩基類等が挙げられる。

脱水縮合剤としては、例えばジシクロへキシルカルポジイミド、 1 _ェチル一 3 一 (3 ' —ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド、 N, N—ビス（2—ォキソ —3—ォキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド等が挙げられる。

反応助剤としては、例えば N—ヒドロキシベンズトリァゾール、 N， N—ジメチル一4—アミノビリジン、テトラ n_プチルアンモニゥムブロマイド等の相間移動触媒等が挙げられる。

化合物（103) は、化合物（101) を、通常の保護脱保護の技術を用い得られる。本反応は、例えば酸または塩基の存在下、常法に従って行う加水分解反応が挙げられる。

化合物（102) は、化合物（103) から、自体公知の方法、例えば新実験化学講座 14巻（丸善、 1 977年発行）、実験化学講座 1 9〜26卷（丸善、 1 9 92年発行）、精密有機合成（南江堂、 1 983年発行）、ペプチド合成の基礎と実験（丸善、 1 985年発行）、 Comp e n d i um o f Or g a n i c S yn t h e t i c Me t h o d s, Vo l . 1—9 (J o hn W i 1 e y & S o n s) 、 C omp r e h e n s i v e O r g a n i c S y n t h e s i s, Vo l . 1—9 (1991 P e r g amo n P r e s s) 、 Comp r e h e n s i v e Or g a n i c T r a n s f o rma t i o n s (1989、 VCH Pu b l i s h e r s) 、 Su r v e y o f Or g a n i c Syn t h e s e s, Vo l . 1—2 (1970、 1977、 J o h n Wi l e y & S o n s) 、 J. Or g. Ch em. , 56， 2395 (1991) 、 J. Co l l e c t C z e c h Ch em Co mmu n， 58 ， 2139 (1 993) 、 Or g. S yn t h. 3, 646 (1 955) 、 Or g . Syn t h. 29, 75 (1 949) 、 Or g. S yn t h. 50, 18 (1 9 70) 、 O r g. S y n t h. 50， 5 2 (1 9 70) , S y n t h s i s , 3 7 4 (1 9 7 8) 、 S y n t h s i s , 684 (1 973) 、 S y n t h. C o mm u n. ， 2 6， 4545 (1 99 6) 、 J . O r g. Ch em. ， 6 1， 7 3 98 (1 9 96) 、 T e t r a h e d r o n, 54， 928 1 (1 9 98) 、 J. O r g. C h em. ， 66， 7 945 (200 1) 、 J . Me d. C h em. ， 4 5， 1 5 1 8 (2002) 等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。

本反応は、一 COC l、または一C0₂H等と、アミン類、スルフォンアミド類との反応、一CONHRとスルホニルハライド類との反応、一 C0₂Hから一 CN への変換反応、一 C0₂Hからテトラゾールー 5—ィルへの変換反応、 2， 4—ォキサゾリジンジオン一 5—ィル部分の構築法を表す。

製造法（1— 2)

R°0₂C— R¹¹-L¹

HS— Ar¹-W¹ z-)-W²-Ar² ~ ► R⁰O₂C— R"-S— Ar¹-W¹fZ寸 V^-Ar²

(106) (¹⁰⁷)

► R°0₂C - R¹¹ -X - Ar¹■ W¹ z - W² - Ar² ►

(101)

H0₂C-R¹¹-X -Ar¹-W¹ z^-W²-Ar² ►R¹⁰-R¹¹-X¹-Ar¹-W¹ z^-W²-Ar²

(103) (102)

R°0₂C— R¹¹-SH

L¹— Ar¹-W¹ z^-W²-Ar² S ~ ► R°0₂C-R¹¹-S— Ar¹-W¹^-W²-Ar²

(109) (107)

(式中、 A r Ar ²、、 W²、環 Z、 R¹⁰、 R^l R。は、前記と同じ意味を有し、 X¹は、一 SO₂—を表す。 L¹は、同一または異なって、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、トリフノレオロメタンスルホニルォキシ、メタンスルホニノレオキシ、 p—トルエンスルホニノレオキシ等の脱離基を表す。）

化合物（107) は、自体公知の方法、例えば新実験化学講座 14卷（丸善、 1 97 7年発行）、実験化学講座 1 9〜26巻（丸善、 1 99 2年発行）、精密有機合成（南江堂、 1983年発行）、 Te t r a h e d r o n L e t t. , 36, 41 33 (1995) , T e t r a h e d r o n L e t t. , 38, 1805 ( 1997) , Syn t h. C ommu n. ， 26， 1441 (1 996) 、 J. M e d. Ch em. , 28, 151 7 ( 1985 ) 等に記載されている方法あるレヽはそれに準じた方法によって製造することができる。

すなわち本反応は、化合物（107) を化合物（106) と化合物（108) から、もしくは化合物（109) と化合物（1 10) から製造する。

化合物（107) は、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（106) と化合物（ 108) を反応させ得られる。

塩基としては、例えば水酸化ナトリゥム、水酸化力リウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリゥム等の金属炭酸塩、水素化ナトリゥム、水素化力リゥム等の水素化金属、トリェチルァミン、ェチルジイソプロピルァミン、ピリジン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデセ一 7—ェン等の有機塩基類等が挙げられる。

不活性溶媒としては、例えばエーテル、 THF、ジォキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、へキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロェタン、四塩ィ匕炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、アセトン等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、 2種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

反応温度は、約 0 °Cから溶媒の沸点付近の範囲から選択される。

本反応には、必要に応じ反応助剤を加えることができる。

反応助剤としては、例えばテトラ n—ブチルアンモニゥムブロマイド、へキサデシルトリブチルホスホニゥムブロミド、メチルトリカプリルアンモニゥムクロリド等の相間移動触媒等が挙げられる。 Sy n t h e s i s, 5.65 (1974) 、 S yn t h e s i s, 447 (1 975)

また、化合物（107) は、不活性溶媒中、遷移金属触媒、塩基存在下、化合物 (109) と化合物（1 10) を反応させ得られる。

不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、トルエン、 n—へキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムァミド、 1一メチル一2—ピロリジノン等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。

塩基としては、例えば炭酸力リゥム、炭酸水素ナトリゥム、炭酸銀等の金属炭酸塩、トリェチルァミン、ェチルジィソプロピルァミン等のアルキルァミン類等が挙げられる。

遷移金属触媒としては、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム、パラジウムジベンジリデン錯体等の 0価のパラジウム触媒、酢酸パラジウム、ジクロ口ビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム等の 2価のパラジウム触媒等が挙げられる。

本反応には、必要に応じ反応助剤を加えることができる。

反応助剤としては、例えばトリフエニルホスフィン、トリス（o—トリル）ホスフィン等の単座配位子、ジフエニルホスフイノプロパン、ジフエニルホスフィノブタン、ジフエ-ルホスフイノフエ口セン等の二座配位子等を加えてもよい。

遷移金属触媒下の反応温度は、約 0°Cから溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約 60°Cから溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。

化合物（101) は、自体公知の方法、例えば新実験化学講座 15巻（丸善、 1 977年発行）、 S yn t h e s i s, 375 (2000) Sy n t h e s i s, 300 (2001) 、 J. P r a c t. Ch em. , 341， 1 84 (1999) 、： Bu l l . Ch em. S o c. J p n, 69, 2955 (1996) 、 Te t r a h e d r o n, 52， 5773 (1 996) 、 P o l . J . Ch em. ， 70, 1 1 21 (1 996) 、 Syn t h. C ommu n. , 28， 2983 (1998 ) 、 B i o o r g. Me d. Ch em. L e t t. , 9, 3181 (1 999) 、 I n d i a n J . Ch em. S e c t B : Or g. Ch em. I n c l . Me d . Ch em. , 36， 1069 (1997) 、 Ch em. L e t t. , 523 (1 991 ) 、 Bu l l . Ch em. S o c. J p n, 64， 3752 (1 991) 、 Syn t h e s i s, 235 (1 992) 、 B i o o r g. Me d. Ch em. L e t t . , 10, 2247 (2000) 、 B i o o r g. Me d. Ch em. L e t t . , 10, 2727 (2000) 、 J . Or g. P r e p. P r o c e d. I n t . ， 32, 169 (2000) 、 J. Or g. Ch em. , 57, 7074 ( 1 992) 、 Te t r a h e d r o n L e t t. , 34， 5369 (1 993) 等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができるすなわち化合物（101) は、化合物（107) を酸化剤と反応させ得られる。酸化剤としては、例えばメタクロ口過安息香酸、過安息香酸、過酢酸、モノ過フタル酸マグネシウム等の有機過酸、 t一ブチルパーォキシド等の有機過酸化物、過酸化水素、過ホウ酸ナトリウム、ォクソン、 TPAP (テトラプロピルアンモニゥムパールテネート）等が挙げられる。

化合物（103) は、化合物（101) を、通常の保護脱保護の技術を用い得られる。反応条件は、製造法（A) 製造法（1一 1) 化合物（101) から化合物（ 103) の製造法記載の方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。

化合物（109) は、自体公知の方法、例えば新実験化学講座 14巻（丸善、 1 977年発行）、実験化学講座 1 9〜26巻（丸善、 1992年発行）、精密有機合成（南江堂、 1983年発行）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。

すなわち本反応は、化合物（1 1 1) を S a n dme y e r反応に付し、化合物 (109) を得る方法、または、遷移金属触媒存在下、化合物（123) と Ar ¹ I ₂の炭素炭素結合形成反応を表す。

化合物（109) は、例えば T e t r a h e d r o n L e t t. ， 36, 41 33 (1995) , Te t r a h e d r o n L e t t. , 38, 1805 (1 9 97) 、 J. Am. C h e m. S o c. , 1 18, 7215 (1996) 、 J. A m. C h e m. S o c. , 1 18, 721 7 (1996) 、 J . Or g. Ch em . ， 64, 601 9 (1999) 、 J . Or g. Ch em. ， 65, 8027 (2 000) 等記載の方法、あるいはそれに準じる方法によって製造できる。

すなわち、不活性溶媒中、遷移金属触媒、塩基存在下、 Ar ¹ I ₂と化合物（12 3) を反応させ得られる。

不活性溶媒としては、例えばァセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の非プロトン溶媒、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、トルエン、 _n—へキサン等の炭化水素系溶媒等が挙げられる。

塩基としては、例えばトリェチルァミン、ェチルジイソプロピルァミン、ジシク口へキシルメチルァミン等のアルキルアミン類等、炭酸カリウム、炭酸銀、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等の金属炭酸塩、 t—ブトキシカリウム、 tーブトキシナトリゥム等の金属アルコキシド類等が挙げられる。

遷移金属触媒としては、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム、ノ、。ラジウムジベンジリデン錯体、ビス（トリ t一ブチルホスフィン）パラジウム等の 0価のパラジウム触媒、酢酸パラジウム、ジクロロビス（トリフエニルホスフィン ) パラジウム等の 2価のパラジウム触媒、白金触媒およびニッケル触媒等が挙げられる。

本反応には、必要に応じ反応助剤を加えることができる。

反応助剤としては、例えばトリフエニルホスフィン、トリス（o—トリル）ホスフィン、トリ t—ブチルホスフィン等の単座配位子、ジフエニルホスフイノプロパン、ジフエニルホスフイノブタン、ジフエニルホスフイノフエ口セン等の二座配位子等を加えてもよい。

反応温度は、約 0 °Cから溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約 6 0 でから溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。

A i^ I sの化合物（1 2 3 ) に対する量としては、 0 . 1から 1 0倍モルの範囲から選択され、好ましくは 1から 5倍モルの範囲が挙げられる。

製造法（1一 3 )

(式中、 Ar ¹ Ar ²、 W¹, W²、環 Z、 R¹⁰、 R¹¹, R⁰は、前記と同じ意味を有し、 X¹は、一 NR³— C (― NR⁴R⁵) =N—を表す。）

化合物（1 12) は、自体公知の方法、例えば日本化学会誌 9卷 1 204— 1 2 08頁（1991年） Te t r a h e d r o n L e t t. ， 39, 5701 (1 998) , T e t r a h e d r o n L e t t. , 41, 6563 (2000) 、 He t e r o c y c l e s, 31, 1 287 (1990) 等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。

すなわち化合物（1 12) は、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（1 1 1) を二硫化炭素と反応後、ヨウ化メチルを作用させ得られる。

不活性溶媒としては、例えばエーテル、 THF、ジォキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、クロ口ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、アセトン等の非プロトン溶媒、メタノール等が挙げられる。これらの溶媒は、 2種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化力リゥム等の水酸化アル力リ金属、炭酸力リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素力リウム、炭酸水素ナトリゥム等の金属炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化力リゥム等の水素化金属、トリェチルァミン、ェチルジイソプロピルァミン、ピリジン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデセー 7—ェン等の有機塩基類等が挙げられる。

反応温度は、約一 20°Cから溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約一 10°Cから約 30°Cの範囲が挙げられる。

化合物（1 13) は、不活性溶媒中、化合物（1 19) と反応させ得られる。不活性溶媒としては、例えばエーテル、 THF、ジォキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、クロ口ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、アセトン等の非プロトン溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、 2種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい反応温度は、約一 20°Cから溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約 0°Cから溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。

化合物（114) 、化合物（1 15) は、ハロゲン化炭化水素溶媒中、ハロゲン化剤と反応させた後、不活性溶媒中で、それぞれ化合物（1 17) 、化合物（1 1 8) と反応させ得られる。

ハロゲン化炭化水素溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、 1， 2 —ジクロロェタン、四塩ィヒ炭素等が挙げられる。

ハロゲン化剤としては、例えば塩素、塩化スルフリル、臭素、ヨウ素が挙げられる。

ハロゲン化剤との反応温度としては、約一 60°Cから約 80°Cの範囲から選択され、好ましくは約一 10°Cから 25 °Cの範囲が挙げられる。

不活性溶媒としては、例えばエーテル、 THF、ジォキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、クロ口ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロェタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、アセトン等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、 2種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

反応温度は、約一 20°Cから溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約 0°Cから約 80°Cの範囲が挙げられる。

本反応には、必要に応じ反応助剤を加えることができる。

反応助剤としては、例えば硝酸銀、炭酸銀等の銀塩、トリェチルァミン、ェチルジイソプロピルァミン、ピリジン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデセ— 7—ェン等の有機塩基類等が挙げられる。

化合物（115) から化合物（116) 、 (1 14) への変換は、製造法（A) 製造法（1— 1) 記載の方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。

本製造法においては、化合物（112) に対し、化合物（1 19) と、それぞれ化合物（1 17) 、化合物（1 18) を反応させる順を定めたものではなく、必要に応じて反応順を変えることができる。また、 X¹がグァニジン骨格である場合の製造法は上述の製造法に拘るものでなく、自体公知の方法、例えば WOO 1 _05774記載されている方法あるいはそれに準じた方法に変更し、製造してもよい。

製造法（1— 4)

Pg-Y¹³-Ar-L¹ + H— W¹÷Z+W²— Ar² Pg ― Y¹³-Ar¹-W¹"t"Z+W²— Ar² (122) (123) (124)

_H__Y13__Ar1__w1^_z^._w2__Ar2 三 _γ12― _Ar1__w1 _z^__w2__Ar2

(125) (100)

(式中、 Ar Ar ²、、 W²、 L 環 Zは、前記と同じ意味を有し、 Y¹³は、酸素原子、硫黄原子、 _C0₂—、 _NR³—を表す。 Pgは、保護基を表す。）化合物（1 22) は、自体公知の方法、例えば新実験化学講座 14卷（丸善、 1 977年発行）、実験化学講座 19〜26巻（丸善、 1992年発行）、精密有機合成（南江堂、 1983年発行）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。

化合物（1 24) は、不活性溶媒中、遷移金属触媒、塩基存在下、化合物（1 2 2) と化合物（123) を反応させ得られる。反応条件は、製造法（A) 製造法（ 1 -2) 化合物（123) と Ar I ₂から化合物（109) の製造法記載の方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。

化合物（124) は必要に応じ接触水素添加反応に付してもよく、該接触水素添加反応により「置換されてもよい C^Csアルキレン」を製造することができる。該反応は、自体公知の方法、例えば、新実験化学講座 15卷（丸善、 1 977年発行）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法により行うことができ、すなわち、水素雰囲気下、不活性溶媒中、金属触媒存在下、行うことができる。不活性溶媒としては、例えば、酢酸、メタノール、エタノール等のプロトン性溶媒、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジメチルスルフォキシド等の非プロトン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、 2種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。金属触媒としては、酸化白金、白金付活性炭、パラジウム付活性炭、パラジウムブラック、パラジウム付硫酸バリゥム、パラジウム付炭酸カルシウム、 L i n d 1 a r触媒、ラネーニッケル、ロジウム炭素、ロジウムアルミナ、トリス（トリフエ二ノレホスフィン）クロ口ロジウム、ルテニウム炭素、ビス（トリフエ二ノレホスフィン）ジカルボニルルテニウムジクロリド等が挙げられる。

水素雰囲気下での水素圧は、 1〜150気圧の範囲から選択され、好ましくは 1 〜 10気圧の範囲が挙げられる。

本反応には、必要に応じ反応助剤を加えることができる。

反応助剤としては、例えば硫酸、塩酸、過塩素酸、リン酸、シユウ酸、トリフノレォロ酢酸等の酸、フエニルェチルァミン、トリェチルァミン等の塩基等を加えてもよい。

反応温度は、約 0°Cから約 150°Cの範囲から選択され、好ましくは約 20°Cから約 100°Cの範囲が挙げられる。

化合物（125) は、化合物（124) を、通常の保護脱保護の技術を用い行うことができる。

化合物（125) は必要に応じ、自体公知の方法、例えば新実験化学講座 14卷 (丸善、 1 977年発行）、実験化学講座 19〜26巻（丸善、 1992年発行）、精密有機合成（南江堂、 1983年発行）、ペプチド合成の基礎と実験（丸善、 1985年発行）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって、ィ匕合物（100) に変換することができる。すなわち、該反応は、一 COC l、 -s 0₂C 1、一 NR³COC l、 _N = C = O、一 O C O C 1類を製造する反応を意味する。

製造法（1— 5)

J-w³©- W^-Ar^

Pg-

(式中、 Ar ²、 W¹, W²、 W³、 Y¹³、 L\ 環 Zは、前記と同じ意味を有し、 P_gは、保護基を表す。）

化合物（126) 、化合物（128) は、自体公知の方法、例えば製造法（A) 製造法（1一 4) 、製造法（A) 製造法（1— 2) 記載の方法と同様、あるいはそれに準じる方法によって製造することができる。

化合物（1 27) は、化合物（137) から、自体公知の方法、例えば新実験化学講座 14巻（丸善、 1 977年発行）、実験化学講座 1 9 26巻（丸善、 1 9 92年発行）、精密有機合成（南江堂、 1 983年発行）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法と、通常の保護脱保護の技術を用い行うことができる。製造法（1一 6)

1 _0— Pgi

(129)

_Ρα_γΐ3._Α(.ι_γΐ_Ή Pg-Y^-A^-Y^V^-O— Pg¹ cm Pg— Y¹³-Ar -W¹-0— Pg¹

(155) (130) (131)

Pg— Y¹³-Ar¹-W¹-OH Pg— Y¹³-Ar¹-W¹

(132) (133)

H-^Z^- ^-Ar²

(134)

► Pg— Y ³-Ar¹-W Z^-V^-Ar²

(124) (式中、 Ar ¹ Ar ² W W² W³ Y¹³ h 環 Z Y¹は、前記と同じ意味を有し、 Pg Pg¹は、保護基を表す。）

化合物（155) 、化合物（129) は、自体公知の方法、例えば新実験化学講座 14卷（丸善、 1 977年発行）、実験化学講座 1 9 26巻（丸善、 1 992 年発行）、精密有機合成（南江堂、 1983年発行）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができ、保護基の導入は、通常の保護脱保護の技術を用い行うことができる。

化合物（1 55) から化合物（124) への変換は、自体公知の方法、例えば製造法（A) (1 -2) _s (1 -5) 記載の製造法、あるいはそれに準じる方法を組み合わせることによって製造することができる。

化合物（1 34) は、自体公知の方法、例えば】. Me d. Ch em. 40 1619 (1997) 、 New J. Ch em. 18, 643 (1994) 、 J . Or g. Ch em. , 58 974 (1 993) 、 Ch em. L e t t. 32 3 (1999) , He t e r o c y c l e s, 34, 303 (1992) 、 S y n t h. C ommu n. , 25 761 (1 995) 、 J . Or g. Ch em. 6 5， 4039 (2000) , He t e r o c y c l e s, 33, 813 (1992 ) 、 J. He t e r o c y c l . Ch em. ， 29, 1 357 (1992) 、 J. He t e r o c y c l . Ch em. , 28， 1 189 (1991) 、 Ch em. P h a rm. Bu l l . , 41, 1226 (1993) 、 Te t r a h e d r o n, 53, 10289 (1 997) 、 Te t r a h e d r o n L e t t. ， 23， 3 357 (1 982) 、 P o l . J. Ch em. , 68, 247 (1994) 、 C h em. L e t t. 799 (1995) 、 Bu l l . Ch em. S o c . J p n. ， 69, 3339 (1996) 、 J . Ch em. S o c. P e r k i n T r a n s I, 3285 (1 998) 、 J . He t e r o c y c l . Ch em. , 31, 93 (1 994) 、 Ar c h. Ph a rm. , 333, 347 (2000) 、 J. Me d. Ch em. , 37, 125 (1994) 、 J . He t e r o c y c l . Ch e m. , 25, 253 (1988) 、 S y n t h s i s, 94 ( 1 999) 等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によつて製造することができる。

製造法（1一 7)

(式中、 Ar ²、、 W²、 L\ 環 Z、前記と同じ意味を有し、 Pgは、保護基を表す。 )

化合物（135) 、化合物（136) は、自体公知の方法、例えば新実験化学講座 14卷（丸善、 1 977年発行）、実験化学講座 1 9〜26卷（丸善、 1 992 年発行）、精密有機合成（南江堂、 1 983年発行）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造する'ことができる。化合物（123) 、化合物（137) は、自体公知の方法、例えば新実験化学講座 14卷（丸善、 1977年発行）、実験化学講座 19〜26卷（丸善、 1992 年発行）、精密有機合成（南江堂、 1983年発行）、等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によつて製造することができる。

すなわち本反応は、化合物（123) を化合物（134) と化合物（136) から、もしくは化合物（137) を化合物（134) と化合物（135) から製造する。

化合物（123) は、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（134) と化合物（ 136) を反応させ得られる。

塩基としては、例えば水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の金属炭酸塩、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、 t—ブトキシカリウム等の金属アルコキシド、水素化カリウム等の水素化金属、トリェチルァミン、ェチルジイソプロピルァミン、ピリジン、 1, 8—ジァザビシクロ [5 . 4. 0] ゥンデセ一7—ェン等の有機塩基、 n_ブチルリチウム、 s—ブチルリチウム等のアルキル金属等が挙げられる。

類等が挙げられる。

不活性溶媒としては、例えばエーテル、 THF、ジォキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、へキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロェタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、ァセトン等の非プロトン溶媒、メタノール、ェタノ一ル等のアルコール系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、 2種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

本反応には、必要に応じ反応助剤を加えることができる。反応助剤としては、例えばテトラ n—ブチルアンモニゥムブロマイド等の相間移動触媒等が挙げられる。反応温度は、約 0°Cから溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約 0°C から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。

化合物（137) は、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（134) と化合物（ 135) を反応させ得られる。上記化合物（134) と化合物（136) から化合物（123) の製造と同様、あるいはそれに準じた方法によって製造することがでさる。

製造法（1一 8)

環 Zがピロール、インドールを表す場合、化合物（134) は以下のように合成できる。

Ar²

(式中、 Ar ²、 L¹は、前記と同じ意味を有し、環 Zはピロール、インドールを表し、 W⁶は W²で定義されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレンを表し（但し、炭素 1個分で形成されたカルボニル部分を除く）、 L²は、メトキシ、エトキシ等のアルコキシ、 N—メチル一N -メトキシ基、 N, N—ジメチルァミノ等のアルキルァミノ、クロル基等のハロゲン基等の脱離基を表し、 P gは保護基を表す）化合物（164) は環 Zを、不活性溶媒中、 G r i g n a r d試薬と反応後、ィ匕合物（161) と反応させることで得られる。

不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ェ一テル、ジォキサン等のェ一テル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、 2種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

G r i g n a r d試薬としては、ェチルマグネシウムプロミド等のアルキルマグネシゥムハライドが挙げられる。

反応温度は、約一 20°Cから溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは、約 0°Cから約 60°Cの範囲が挙げられる。

化合物（163) は環 Zを保護した化合物（160) を、不活性溶媒中、ルイス酸処理後、化合物（161) とフリーデルクラフツ反応によって得ることができる。化合物（160) は、環 Zの 1位の窒素原子に保護基をかけたもので、保護基としては、フエニルスルホニル、トルイルスルホニル等が挙げられる。 1位にフエ二ルスルホエルで保護するには、例えば、 N a H等の塩基存在下、フエニルスルホニルクロリド等を反応させることで実施できる。

フリーデルクラフツ反応は、例えば、 J. Org. Chem., 48, 3214-3219 (1983)等に従って実施することができる。具体的には、 A1C1₃、 BF₃'OEt₂、 ZnCl₂、 SnCl₄等のルイス酸存在下、ジクロロメタン、ジクロロエタン等の不活性溶媒中、通常、 10 。じから溶媒の沸点の範囲の温度で反応させることができる。

例えば、フユニルスルホニルで保護されたピロール環の場合は、ルイス酸の種類によって反応位置を制御することができる。例えば、 A1C1₃を用いれば、 3位に反応させることができ（ Org. Chem., 48, 3214-3219 (1983))、 BF₃'OEt₂を用いれば、 2位に反応させることができる。

また、化合物（163) は、不活性溶媒中、化合物（160) を塩基処理後、ィ匕合物（162) と反応させることによつても得ることができる。

不活性溶媒としては、例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、クロ口ホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒等が挙げられ、これらの溶媒は、 2種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム一 2, 2, 6 , 6—テトラメチルピペリジン等が挙げられる。

反応温度は、約一 78°Cから溶媒の沸点付近から選択され、好ましくは、塩基処理の際には約一 78°Cから約 0°Cの範囲が挙げられ、化合物（162) との反応の際には、約一 20°Cから約 60°Cの範囲が挙げられる。

化合物（163) を脱保護することにより、化合物（1 64) を得ることができる。例えばフヱニルスルホニル、トルイルスルホ-ル等で保護した場合、加水分解することで脱保護することができる。例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基存在下、メタノール、エタノール等と水の混合溶媒で、 10°Cから溶媒の沸点の範囲の温度で反応することができる。

また、 W²が _ S O₂—を表す場合、 Heterocycles, 1998, 48(1)， 155- 159 記載の方法、あるいはそれに順じた方法によって製造することができる。

製造法（1一 9)

環 Zがピラゾール、ィミダゾール、ベンズィミダゾール、トリアゾール、ィンダゾールを表す場合、化合物（134) 、化合物（1 24) は以下のように合成できる。

(式中、 Ar ²、 L²、、 W⁶は、前記と同じ意味を有し、環 Zはピロール、ィンドール、ビラゾーノレ、ィミダゾーノレ、ベンズィミダゾール、トリァゾール、ィンダゾールを表し、 Mはリチウム、マグネシウムプロミド等を表し、 P gは保護基を表す）

化合物（163) は、不活性溶媒中、環 Zを保護した化合物（160) を塩基処理後、化合物（162) と反応させることで合成することができる。化合物（16 0) は、環 Zの 1位の窒素原子を保護したもので、保護基としては、ジメチルスルファモイル等が挙げられる。環 Z上の窒素原子の一つをジメチルスルファモイルで保護するには、例えば、トルエン等の不活性溶媒中、トリェチルァミン等の塩基存在下、ジメチルスルファモイルクロリド等を反応させることで実施できる。

不活性溶媒としては、例えばエーテル、 THF、ジォキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、へキサン等の炭化水素系溶媒、クロ口ホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、 2種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

塩基としては、例えばトリェチルァミン、ェチルジイソプロピル等のアルキルァミン類、 n—ブチルリチウム、 N、 N—ジイソプロピルリチウムアミド等が挙げられる。

反応温度は、塩基処理の際は、約一 78°Cから溶媒の沸点付近から選択され、好ましくは約— 78°Cから約 0°Cの範囲が挙げられ、化合物（162) との反応は、約一 20°Cから溶媒の沸点付近が挙げられ、好ましくは約 0°Cから約 50°Cの範囲が挙げられる。化合物（1 63) を脱保護することにより、化合物（164) を得ることができる。例えばジメチルスルファモイル等で保護した場合、脱保護するには、例えば塩酸水等の酸性水溶液とエタノール等のアルコール系溶媒、あるいはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒との混合溶媒系にて、加熱還流することで実施できる。また環 Zと Ar ²の間がカルボニルの場合、化合物（169) は以下のようにして合成できる。

化合物（167) は、化合物（160) を上記と同様に、不活性溶媒中塩基処理し、ァリールアルデヒドと反応することで合成することができる。

また化合物（167) は、化合物（165) を不活性溶媒中、ァリールリチウム塩、ァリールマグネシウムプロミド等と反応することでも合成することができる。不活性溶媒としては、例えばエーテル、 THF、ジォキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、へキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ジクロロェタン、四塩ィヒ炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約一 20°Cから溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約 0 °Cから約 80°Cの範囲が挙げられる。

化合物（168) は、化合物（167) を不活性溶媒中、酸化剤と反応させることで得られる。

不活性溶媒としては、例えばクロ口ホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒が挙げられる。酸化剤としては、例えば、二酸化マンガン、ピリジニゥムクロ口クロメート等のクロム酸類、塩化ォキサリル等と組み合わせたジメチルスルフォキシドによる酸化等が挙げられる。反応温度は約- 78 °Cから溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約一 20°Cから約 60°Cの範囲が挙げられる。

化合物（168) を脱保護することにより、化合物（169) を得ることができる。

製造法（1— 9) において、環 Z上の窒素を保護するかわりに、まず W¹に相当する部分を導入（窒素のアルキル化）し、反応を進めることもできる。その場合、 W¹に相当する部分を導入する工程は、製造法（1— 7) 記載の方法、あるいはそれに準じた方法によつて製造することができる。

また、 W²が— SO₂_を表す場合、 Bioorg. Med. Chem. Lett. , 2000, 10(14), 1543-1545 記載の方法、あるいはそれに順じた方法によって製造することができる製造法（2)

式（1) の化合物は、 Ar W¹間で結合を形成し、製造することができる。具体的には、以下に示す製造法（2— 1) 、製造法（2— 2) 、製造法（2

) 、製造法（2— 4) 、製造法（2— 5) に従い、行うことができる。

製造法（2— 1)

H— W¹4~Z+W² - Ar²

(123)

R¹⁰— R"-X¹— Ar¹— I

R⁰O₂C— R"-X¹— Ar¹— L

(139) (138)

R°0₂C— R W²— Ar²

HO ,C— R"-X' • Ar¹ - W¹ -HZ^- W²一 Ar²

(103)

(式中、 Ar ¹ Ar ²、、 W²、 R¹⁰、 R¹¹, R⁰、 L\ 環 Zは、前記と同じ意味を表す。）

化合物（101) 、化合物（102) は、それぞれ化合物（1 23) と化合物（ 139) 、化合物（1 23) と化合物（1 38) から、自体公知の方法、例えば S y n t h . Co mm u n . , 1 1, 513 、丄 981 、 J . Am. Ch em. S o c . , 1 1 1, 314 (1 987) 、 J . Or g. Ch em. , 37, 2320 (1 972) 、実験化学講座 25卷（丸善、 1992年発行）、 P a 1 1 a d i u m Re a g e n t s a n d Ca t a l y s t s I nn o v a t i o n s i n O r g a n i c S yn t h e s i s ( J i r o T s u j i、 1995年 ) 等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。

化合物（101) 、化合物（102) は、不活性溶媒中、遷移金属触媒、塩基存在下、それぞれ化合物（123) と化合物（1 39) 、化合物（123) と化合物 (138) を反応させ得られる。反応条件は、製造法（A) 製造法（1— 2) 化合物（123) と Ar I ₂から化合物（109) の製造法記載の方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。

化合物（101) 、化合物（102) は、必要に応じ接触水素添加反応に付してもよく、該接触水素添加反応により「置換されてもよい C,_C₅アルキレン」を製造することができる。反応条件等は、製造法（A) 製造法（1一 4) 記載の化合物 (1 24) の接触水素添加反応の条件と同様、あるいはそれに準じる方法によって製造できる。

化合物（101) から化合物（103) 、化合物（102) への変換については、製造法（A) 製造法（1— 1) 記載の方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。製造法（2— 2)

i一 W '■t-Z-j-W^Ar²

R°0₂C一 R"— X¹— Ar¹-0— W³ zH"W² - Ar² ³-R¹¹— X¹— Ar¹-0— W³-^Z^-W²-Ar²

H0₂C一 R"— X¹— Ar¹— O— W³ z~hW²— Ar²

(146)

(式中、 Ar ¹ Ar ²、 W²、 W³、 R¹⁰、 R¹¹, R⁰、 L\ 環 Zは、前記と同じ意味を表す。）

化合物（127) から化合物（146) 、化合物（145) への変換は、例えば製造法（A) 製造法（1— 7) 、製造法（A) 製造法（1—4) 、製造法（A) 製造法（1— 1) 記載の方法と同様、あるいはそれに準じる方法を組み合わせることによって製造することができる。

製造法（2— 3)

Y¹²— Ar¹- (140)

R°0₂C― R¹¹- R¹⁰-R¹¹-Y¹

(104) (105)

R°0₂C -R^1l-X¹— Ar'-L¹ R¹⁰— R"-X¹— Ar¹- (138) (139)

H0₂C— R"-X¹— Ar¹— L¹

( 41)

(式中、 Ar ¹, R^1Q、 R^x\ R°、丫¹¹、 Y¹²環 Zは、前記と同じ意味を有し、 X¹は、前記 X¹の _SO₂—、一 NR— C = NR_NR—を除く、一 CONRSO ₂—、一 NRSO₂—、一 NRCO—、一 SO。NRCO—、一 SO。NR—、一 C ONR—、一 OCONR—、一 NRCONR—、一 NRCO— O—、一 O— CO— o—、または一s〇₂— o—を表す。）

化合物（1 38) 、化合物（139) は、それぞれ化合物（140) と化合物（ 104) 、化合物（140) と化合物（105) から、自体公知の方法、例えば新実験化学講座 14卷（丸善、 1 977年発行）、実験化学講座 1 9〜26巻（丸善、 1992年発行）、精密有機合成（南江堂、 1 983年発行）、ペプチド合成の基礎と実験（丸善、 1 985年発行）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。反応条件等は、製造法（A) 製造法（1一 1) 記載の化合物（101) 、化合物（102) の合成法と同様、あるいはそれに準じた方法によつて製造することができる。

化合物（138) から化合物（141) 、化合物（1 39) への変換については、製造法（A) 製造法（1— 1) 記載の方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。

製造法（2— 4)

R⁰O₂C一 R"-L

(108)

HS一 Ar¹-L R°0₂C- ^l-S— Ar¹- R⁰O₂C— R"-X¹— Ar¹-

(147) (148) (138)

H0₂C-R¹¹-X¹-Ar¹-L¹ R¹⁰— ¹¹-X'- Ar -L¹

(141) (139)

R°0₂C一 R -SH

I— Ar¹-L¹ ^——► R°0₂C-R¹¹-S— -L¹

(149) (148)

(式中、て、環 Z、 R¹⁰, R^x\ R°、 L¹は、前記と同じ意味を有し、 X¹は、一 so₂—を表す。 )

化合物（148) は、自体公知の方法、例えば、製造法（A) 製造法（1— 2) 記載の方法、あるいはそれに準じる方法によって製造することができる。

製造法（2— 5)

(138) (141)

(式中、 Ar 環 Z、 R¹⁰ _x R¹¹ R R、 L¹は、前記と同じ意味を有し、 X

¹は、一 NR³— C (― NR⁴R⁵) =N—を表す。）

化合物（150) から化合物（139) の製造法は、自体公知の方法、例えば、製造法（A) 製造法（1— 3) 記載の製造法と同様、あるいはそれに準じる方法によって製造することができる。

製造法（B) X¹-— Y²— W⁴—の場合の製造法

a b e

_Ri__Y2__w ⁴-Ar¹-W¹-(-Z-)-W²-Ar²

(170)

(式中、 Ar Ar ²、 W¹, W²、 W⁴, Y²、 R\ 環 Ζは、前記と同じ意味を表す）

化合物（1 70) は、例えば上図 a、 b cの各結合部位で結合を形成し、製造することができる。 b、 cの各結合部位で結合を形成し製造する場合の製造法は、既に述べた製造法（A) に記載の方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。製造法（B) では、化合物（171) を下図のように定義し、その製造法について詳述する。 W² - Ar²

(式中、 Ar ²、 W¹, W²、 W⁴、 Y²、 R¹, h 環 Zは、前記と同じ意味を有し、 Qは図中の通りに定義される）

製造法（B— 1) 記載の反応条件、あるいはそれに準じた方法によつて製造することができる。

製造法（B— 2)

Y²がー NR³CO—、一 CONR³—を表す場合、対応する原料を用い、製造法 (A) 製造法（1一 1) 記載の反応条件、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。

製造法（B— 3)

Y²が— C (R⁶) =N— 0—を表す場合、例えば Ch em. P h a r m. Bu i 1. , 50、 1 349 (2002) 等に記載されている方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。例えば、以下のような方法によって製造することができる。

R⁰O₂C— R"— — Ar¹— Q

(177)

(式中、 Ar ¹ W⁴、 R°、 R¹¹ R¹⁰, R，、 L\ Qは、前記と同じ意味を表す）

化合物（1 76) 、化合物（177) は、製造法（A) 製造法（2— 2) 記載の方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。

製造法（B— 4)

Y²が— NR⁶—、 — N (CO-O-R⁶) 一、 -N (CO— NR³— R⁶) ―、 - N (CO-R⁶) ―、 -N (S0₂— R⁶) —を表す場合、例えば、以下のような方法によつて製造することができる。 ¹― W - Ar¹_Q OHC— W⁴' - Ar¹_Q R°0₂C— R¹¹-L _Pg一 N— W— Ar¹— Q

H

(179) (178) (108) (184)

R°0₂C— ¹¹-N— ⁶ R°0₂C— R¹¹-N— g

H R⁰O₂C— R¹¹— N— W⁴ - Ar¹— Q

(180) (185)

I

Pg (186)

R⁰O₂C— R"— N— W⁴ - Ar¹— Q R⁰O₂C— R"— N— -Ar¹— Q

H I R⁶ (181) .1一 _Y3一 _R.| (187)

(188) 1

R¹⁰—R"-N— ^-Ar¹— Q

|₃ (191) 、R⁶

(式中、 Ar ¹, W R°、 R¹¹ R¹⁰, R⁶、 L\ Qは、前記と同じ意味を有し、 W⁴'は、 W⁴で表される基において 1炭素（― CH2— ) 分を除いた残りの部分

(単結合を含む）を表し、 Y³は、 - CO- O-、一 CO— NR³—、 — S0₂—、 - CO—を表し（左側が窒素と結合するボンドを表す）、 P gは保護基を表す）化合物（1 78) と化合物（180) から化合物（181) の製造、化合物（1 78) と化合物（185) から化合物（186) の製造は、例えば、還元的ァミノ化反応によって製造することができる。還元的ァミノ化反応の条件は例えば、 J. Or g. Ch em. ， 61， 3849 (1996) 、 J . O r g. Ch em. ， 6 2, 1 240 (1 997) 、実験化学講座 20卷（丸善、 1992年発行）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。

反応に用いる不活性溶媒としては、例えばエーテル、 THF、ジォキサン等のェ一テル系溶媒、トルエン、ベンゼン、へキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ジクロロエタン、四塩ィヒ炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、アセトン等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、 2種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。反応温度は、約 0°Cから溶媒の沸点付近の範囲から選択される。

本反応には必要に応じて反応助剤を加えることができ、例えば、酢酸、 p—トルエンスノレホン酸、メタンスルホン酸、トリフルォロ酢酸、トリフルォロメタンスルホン酸、塩酸、硫酸等の酸が挙げられる。

還元剤としては、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリゥム、水素化ホウ素ナトリゥム等が挙げられる。

また化合物（181) は、化合物（1 79) と化合物（180) の反応によっても製造できる。製造の条件等は、製造法（A) 製造法（1— 7) 記載の、化合物（ 1 34) と化合物（136) から化合物（123) の製造法と同様、あるいはそれに準じる方法によって製造することができる。

化合物（182) 、化合物（183) 、化合物（1 90) 、化合物（1 91) への変換については、製造法（A) 製造法（1一 1) 記載の方法、製造法（A) 製造法（1— 7) 記載の方法、あるいはそれらに準じた方法を組み合わせることによつて製造することができる。

また、上図において、化合物（180) の替わりに化合物（192) 、化合物（ 185) の替わりに化合物（193) 、化合物（108) の替わりに化合物（ 19 4) を用いて同様、あるいはそれに準じて反応することにより、化合物（183) 、化合物（191) をより短工程で製造することができる。

Rio一 _R"一 N— R _R1。一 _R"一 N— Pg R¹⁰— R¹¹-L¹

H H

(192) (193) (194) 本発明のへテロアリール化合物もしくはプロドラッグは、不斉が生じる場合または不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものを含む。そのような光学異性体を純粋に得る方法としては、例えば光学分割が挙げられる。

光学分割法としては、本発明化合物またはその中間体を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、 2—プロパノール等のアルコール系溶媒、ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸ェチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ァセトニトリル等およびこれらの混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、 N—べンジルォキシァラニン、乳酸などのモノカルボン酸類、酒石酸、 o—ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸などのジカルボン酸類、カンファースルフォン酸、ブロモカンファースルフォン酸などのスルフォン酸類）と塩を形成させることもできる。

本発明のへテロアリール化合物もしくはプロドラッグまたはその中間体がカルボキシル等の酸性置換基を有する場合は光学活性なァミン（例えば _α—フエネチルァミン、キュン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機ァミン類）と塩を形成させることもできる。

塩を形成させる温度としては、 1 0 °Cから溶媒の沸点の範囲が挙げられる。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましレ、。析出した塩を濾取する前に必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸またはァミンの使用量は、基質に対し約 0 . 5〜約 2 . 0当量の範囲、好ましくは 1当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中 (例えばメタノール、エタノール、 2—プロパノール等のアルコール系溶媒、ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸ェチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ァセトニトリル等およびこれらの混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。必要に応じ、得られた塩を通常の方法で酸または塩基と処理しフリー体を得ることもできる。

本発明のへテロアリール化合物またはその塩は経口的または非経口的に投与することができる。経口的に投与する場合、通常用いられる投与形態で投与することができる。非経口的には、局所投与剤、注射剤、経皮剤、経鼻剤等の形で投与することができる。経口剤または直腸投与剤としては、例えば、カプセル、錠剤、ピル、散剤、カシエ剤、座剤、液剤等が挙げられる。注射剤としては、例えば、無菌の溶液または懸濁液等が挙げられる。局所投与剤としては、例えば、クリーム、軟膏、ローション、経皮剤（通常のパッチ剤、マトリクス剤）等が挙げられる。

上記の剤形は通常の方法で、薬学的に許容される賦形剤、添加剤とともに製剤される。薬学的に許容される賦形剤、添加剤としては、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。薬学的に許容される担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシゥム、タルク、砂糖、ラタトース、ぺクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセノレロース、低融点ワックス、カカオバター等が挙げられる。カプセルは、本発明化合物を薬学的に許容される担体と共に中に入れることにより製剤できる。本発明化合物は薬学的に許容される賦形剤と共に混合し、または賦形剤なしにカプセルの中に入れることができる。カシエ剤も同様の方法で製造できる。

注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤等が挙げられる。例えば、水溶液、水 —プロピレングリコール溶液等が挙げられる。液剤は、水を含んでもよい、ポリエチレンダリコールまたは/およびプロピレンダリコールの溶液の形で製造することもできる。経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、增粘剤等を必要に応じて加え製造することができる。また経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を分散剤とともに水に加え、粘重にすることによつても製造できる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容される天然または合成ガム、レジン、メチルセノレロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは公知の懸濁化剤等が挙げられる。

局所投与剤としては、上記の液剤および、クリーム、エアロゾル、スプレー、粉剤、ローション、軟膏等が挙げられる。上記の局所投与剤は、本発明化合物と通常に使用される薬学的に許容される希釈剤および担体と混合し製造できる。軟膏およぴクリームは、例えば、水性または油性の基剤に増粘剤およびまたはゲル化剤を加えて製剤化して得られる。該基剤としては、例えば、水、液体パラフィン、植物油（ピーナッツ油、ひまし油等）等が挙げられる。増粘剤としては、例えばソフトパラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラノリン、水素添加ラノリン、蜜蟎等が挙げられる。

ローションは、水性または油性の基剤に、一種類またはそれ以上の薬学的に許容される安定剤、懸濁化剤、乳化剤、拡散剤、增粘剤、着色剤、香料等を加えることができる。

散剤は、薬学的に許容される散剤の基剤と共に製剤化される。基剤としては、タルク、ラクトース、澱粉等が挙げられる。ドロップは水性または非水性の基剤と一種またはそれ以上の薬学的に許容される拡散剤、懸濁化剤、溶解剤等と共に製剤化できる。

局所投与剤は、必要に応じて、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、ベンズアルコニゥムク口リド等の防腐剤、細菌増殖防止剤を含んでもよい。

本発明のへテロアリール化合物またはその塩は、糖尿病の患者、特に 2型糖尿病またはインスリン非依存型糖尿病患者に対して投与できる。また、または本発明のヘテロァリール化合物またはその塩は、糖尿病の患者の血糖値をコントロールすることができる。その際の、投与量、投与回数は症状、年齢、体重、投与形態等によつて異なるが、経口投与する場合には、通常は成人に対し 1日あたり約 1〜約 5 0 O mgの範囲、好ましくは約 5〜約 1 0 O mgの範囲を 1回または数回に分けて投与することができる。注射剤として投与する場合には約 0 . 1〜約 3 0 O mgの範囲、好ましくは約 1〜約 1 0 O mgの範囲を 1回または数回に分けて投与することができる本発明によって得られる式（1 ) を有する化合物の具体例としては、例えば以下に示した表 1〜表 9に示した化合物を挙げることができる。

表 2

表 3

表 4

表 5

表 6

表 7

表 8

表 9

実施例

以下参考例および実施例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 LC- MS分析条件

(method A)

本体： Z Q 2000 (waters社）、ィオン化法： E S I

カラム： XTerra MS C₁₈2· 5 μ m (2.1x20mm) (waters社）

A液： H₂0、 B液：ァセトニトリル、流速： lml/min

分析条件；

0. Omin→ 0.5min:A液 95%—定（B液 5%)

0.5min→ 2.5min:A液 95% →1% (B液 5% →99%)

2.5min→ 3.5min A液 1%—定（B液 99%)

(0. Omin→ 3.5minにおいて、 A液 +B液（=全量）に対して 0· 06%ギ酸存在下にて分析）

(method B)

本体： AP I 150 EX (P E SC I E X社）、ィオン化法： E S I カラム： CombiScreen Hydrosphere C18 S - 5 μ m (4.6x50画）（YMC社）

A液： 0. 05 %トリフルォロ酢酸水

B液： 0. 035%トリフルォロ酢酸含有ァセトニトリル

流速： 3. 5 ml/min

分析条件；

0. Omin→ 0.5min:A液 90%—定（B液 10%)

0.5min→ 4.2min:A液 90% →1% (B液 10% →99%)

4.2min→ 4.4min A液 1%—定（B液 99%)

r. t. = retention time 参考例 1

(1ーァリル一 1H—ピロ一ル _2—ィル）（4—メチルフエ-ル）メタノンの合成

参考例 1一 1

(4—メチノレフエニル） (フエニノレスノレホニ/レ）一 1 H—ピロ一ノレ一 2—ィル] メタノンの合成

窒素気流下、 1—ベンゼンスルホニル 1 H—ピロ一ル（284 g, 1.37 mol) のジクロロメタン（1.0 L) 溶液に塩化 p—トルオイル（318 g, 2.06 mol) と三フツイ匕ホウ素エーテル錯体（350 g, 2.47 mol) を加え、混合物を 10〜 25 °Cで 7日間放置した。反応溶液を 1N塩酸水（750 mL) で 2回、 1Ν7]<酸化ナトリウム水溶液（750 mL) 、飽和食塩水（100 mL) で、それぞれ順に洗浄し、乾燥、濾過した。濾液を常圧で約 50 Om 1になるまで濃縮し、へキサン（500 mL) を加えた。さらに、約 5 00m lになるまで濃縮し、 10°Cまで冷却し、結晶を濾取した。これをへキサン、トルエンで順に洗浄、乾燥し、表題化合物を得た（315 g, 71 %) 。

NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ 8.12 (d, 2H, J=8.3Hz)， 7.75-7.78 (m, 1H), 7.72

(brd, 2H， J=7.9Hz)， 7.65 (brt, 1H， J=7.9Hz), 7.58 (brt， 2H, J=7.9Hz) , 7.25 (d, 2H, J=8.3Hz) , 6.69—6.72 (ra, 1H), 6.35 (dd, 1H， J=3.1, 0.5Hz), 2.42 (s， 3 H).

参考例 1一 2

(4—メチルフエニル）（1 H—ピロ一ル一 2—ィル）メタノンの合成

(4—メチルフエニル） [1— (フエニルスルホニル）一 1 H—ピロ一ノレ一 2—ィル] メタノン（145 g, 446 mraol) をメタノール（1.0 L) に懸濁し、 5N水酸化ナトリウム水（1.1 kg) を加え、 30分間加熱還流した。この溶液を 0°Cまで冷却し、析出した結晶を濾取し、乾燥して表題化合物を得た。（80 g, 97 %)

'Η NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 9.52 (brs, 1 H), 8.25 (d, 2 H, J = 8.3 Hz)， 7.29 (d, 2 H， J = 8.3 Hz), 7.12 (brs, 1 H), 6.88 - 6.91 (m, 1 H)， 6.32 - 6.36 (m, 1 H)， 2.44 (s， 3 H).

参考例 1一 3

(1—ァリル一 1 H—ピロ一ル一 2—ィル）（4—メチルフエニル）メタノンの合成

t—ブトキシカリゥム（1.05 g, 9.36 mmol) をテトラヒドロフラン（THF) (10 mL) に溶解し、（4—メチルフエニル）（1 H—ピロール一 2—ィル）メタノン（1.65 g, 8.91 mmol) を加えた。 10〜 25 °Cで 30分間攪拌し、臭化ァリル (1.62 g, 13.4 mmol) を加えた。 2時間攪拌し、水を加え、酢酸ェチルで抽出した

。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を合成した（1.61 g, 80 %) 。

' NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7.71 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 6.98 (dd, 1 H, J = 1.6 and 2.5 Hz), 6.74 (dd， 1 H， J = 1.6 and 4.0 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.07 (ddt, 1 H， J = 10.3, 16.7 and 5.6 Hz), 5.16 (dq, 1 H， J = 10.3 and 1.3 Hz), 5.07 (dq, 1 H, J = 16.7 and 1.3 Hz), 5.05 (dt, 2 H, J = 5.6 and 1.3 Hz), 2.42 (brs, 3 H).

参考例 1と同様に、参考例 2、参考例 3の化合物を合成した。

参考例 2

(4—メチルフエニル）（5—メチル一 1 H—ピロ一ルー 2—ィル）メタノンの合成参考例 2— 1

(4—メチノレフエ二ノレ） [5—メチルー 1—(フエニルスルホニル）一 1 H—ピロ一ノレ一 2—ィル] メタノンの合成

NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 8.23 (d， 2 Η， J = 7.2 Hz) , 7.84 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.56 一 7.68 (m， 3 H), 7.26 (d, 2 H， J = 8.1 Hz), 6.48 (d, 1 H， J = 3.5 Hz), 6.01 (d, 1 H, J = 3.5 Hz), 2.53 (s, 3 H), 2.43 (s， 3 H) 参考例 2— 2

(4—メチルフエニル）（5—メチル一 1H—ピロール一 2—ィル）メタノンの合成

Ή NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 9.97 (brs, 1 H), 7.80 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.27 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 6.80 (dd, 1 H, J = 2.7 and 3.4 Hz), 6.04 (d， 1 H， J = 3.0 and 3.4 Hz), 2.43 (s， 3 H), 2.39 (s, 3 H) .

参考例 3

(4—メトキシフエニル）（ 1 H—ピロ一ルー 2—ィル）メタノンの合成参考例 3— 1

(4—メトキシフエニル） [ 1 - (フエニルスルホニル）一1H—ピロール一 2— ィル] メタノン

Ή NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 8.12 (dt, 2 H, J = 7.2 and 1.5 Hz), 7.84 (d， 2 H, J = 8.9 Hz), 7.73 (dd, 1 H， J = 1.7 and 3.2 Hz), 7.65 (tt, 1 H, J = 1.5 and 7.2 Hz), 7.58 (tt, 2 H, J = 1.5 and 7.2 Hz), 6.93 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 6.68 (dd, 1 H， J = 1.7 and 3.6 Hz), 6.34 (dd, 1 H, J = 3.2 and 3.6 Hz), 3.87 (s， 3 H).

参考例 3— 2

(4—メトキシフエニル）（ 1 H—ピロール一 2—ィル）メタノン

'Η NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 9.54 (brs, 1 Η), 7.94 (d， 2 Η, J = 8.9 Hz), 7.12 (dt, 1 H， J = 1.3 and 2.7 Hz), 6.93 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 6.89 (ddd, 1 H， J = 3.8, 2.4 and 1.3 Hz), 6.34 (dt, 1 H， J = 3.8 and 2.7 Hz), 3.89 (s, 3 H).

参考例 4

(4—メトキシフエニル）（4—メチルー 1 H—ピロール一 2—ィル）メタノンの合成

参考例 4一 1

5 - (4—メトキシベンゾィル）一 1 H—ピロール一 3—カルバルデヒドの合成

(4—メトキシフエニル）（1 H—ピロ一ルー 2—ィル）メタノン（1.50 g, 7.45 mmol) をニトロメタン（8.0 g) と塩化エチレン（8.0 g) に溶解し、 10°Cに冷却して、塩化アルミニウム（3.99 g, 29.8腿 ol)を加えた。混合物にジクロロメチルメチルヱ一テル（1.88 g, 16.4 mmol)の塩化エチレン（3.0 g) 溶液を滴下し、 1時間攪拌した。混合物に塩酸水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム、活性炭で処理し、濾過し、濃縮した。残渣をトルエンで洗浄し、表題化合物を得た（1.2 g, 70 %)

Ή NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 10.20 (brs, 1 H), 9.90 (s， 1 H) , 7.98 (d， 2 H, J = 8.9 Hz), 7.72 (dd, 1 H, J = 3· 3 and 1.4 Hz), 7.33 (dd, 1 H， J = 2.3 and 1.4 Hz), 7.01 (d, 2 H， J = 8.9 Hz), 3.91 (s, 3 H).

参考例 4 _ 2

(4—メトキシフエ二ル）（4—メチル _ 1H—ピロール一 2—ィル）メタノンの合成

(4—ホルミル一 1H—ピロ一ル一 2_ィル）（4—メトキシフエニル）ケトン (230 mg， 1.00 mmol) を 10 %パラジウム一炭素（230 rag) と THF (3.0 mL) 中で水素雰囲気下、 8時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た（130 mg， 60 %) 。 ¾ NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 9.38 (brs, 1 Η), 7.92 (d, 2 Η, J = 8.9 Hz), 6.97 (d, 2 H， J = 8.9 Hz), 6.89 - 6.90 (m， 1 H), 6.70 (dd， 1 H, J = 1.2, 2.0 Hz), 3.88 (s， 3 H), 2.15 (s， 3 H).

参考例 5

3— { (I E) —3— [2— (4—メチルベンゾィル）一 1H—ピロール一 1—ィル] プロプ— 1一ヱ二ル} 安息香酸の合成

参考例 5 - 1

3 - { ( 1 E) 一 3— [2 - (4—メチルベンゾィル）ー111_ピロールー 1 f ル] プロプ— 1—ェニル } 安息香酸ェチルの合成

3-ョード安息香酸ェチル（1.40 g, 5.07 mmol) 、（ 1—ァリル一 1 H—ピロ— ル _2 Tル）（4—メチルフエニル）メタノン（1.17 g， 5.19 mmol) 、炭酸水素ナトリウム（0.89 g, 10.6 mmol) 、塩化べンジルトリェチルアンモ -ゥム（ 1.25 g, 5.49 mmol) 、酢酸パラジウム（60 mg， 0.27 瞧 ol) のジメチルホルムァミド（DMF) (20 ml) 混合液を 70°Cにて 7時間攪拌した。反応液に 5%チォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチル /トルエン（2/1) にて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5： 1→4： 1 ) にて分離精製し、表題化合物を得た（1.94 g) 。

Ή NMR (CDC1₃， 400 MHz) δ 8.02 (t, 1 H， J = 1.4 Hz), 7.90 (dt, 1 H, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.74 (brd, 2 H， J = 8.1 Hz), 7.54 (dt, 1 H, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.36 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.25 (brd, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.05 (dd, 1 H, J = 2.6， 1.6 Hz), 6.78 (dd, 1 H, J = 4.0, 1.6 Hz), 6.47 - 6.57 (m, 2 H)， 6.23 (dd, 1 H, J = 4.0, 2.6 Hz), 5.21 - 5.25 (m, 2 H)， 4.37 (q, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.43 (s， 3 H), 1.39 (t， 3 H， = 7.1 Hz).

参考例 5— 2

3— { (I E) —3— [2— （4—メチル, - 1 H—ピロ一ルー 1—ィル] プロプ— 1—ェニル } 安息香酸の合成

3 - { ( 1 E) —3— [2— (4—メチルベンゾィル）一 1H—ピロ一ル一 1一ィル] プロプー 1—ェニル } 安息香酸ェチル（1.94 g) の IN水酸化リチウム水溶液 (10 ml) 、 THF (10 ml) 、メタノール（10 ml) 溶液を 50°Cにて 3時間攪拌した。反応液中のメタノール、 THFを留去し、残渣を水で希釈後ジェチルエーテルで洗浄した。水層に希塩酸水を加え酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し表題化合物を得た（1.66 g, 2工程収率 93%) 。

^:H NMR (CDC1₃, 400 MHz) 6 8.07 (t, 1 H, J = 1.3 Hz), 7.95 (dt, 1 H, J = 7.8， 1.3 Hz), 7.74 (brd, 2 H， J = 8.1 Hz), 7.60 (dt, 1 H, J = 7.8, 1.3 Hz), 7.40 (t, 1 H， J = 7.8 Hz), 7.26 (brd, 2 H， J = 8.1 Hz), 7.06 (dd, 1 H, J = 2.6, 1.7 Hz), 6.79 (dd, 1 H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.55 (dt, 1 H, J = 15.9, 4.8 Hz), 6.51 (d, 1 H， J = 15.9 Hz), 6.23 (dd, 1 H, J = 4.0, 2.6 Hz), 5.24 (d， 2 H, J = 4.8 Hz) , 2.43 (s， 3 H).

実施例 1

N— （3— { (I E) —3— [2— （4—メチルベンゾィル）一 1H—ピロール一 1一ィル] プロプ— 1—ェニル } ベンゾィル）一 D_パリンの合成

3 - { (I E) —3— [2— （4一メチルベンゾィル）一 1H—ピロール一 1— ィル] プロプ— 1—ェニル } 安息香酸（130 mg, 0.376 mraol) のトルエン（3 ml) 溶液に、塩化チォニル（100 mg, 0.841 mmol) 、 DMF (2滴）を加え 70°Cにて 40分間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を THF (3 ml) に溶解した。この酸クロライドの THF溶液を、 D-バリンメチルエステル塩酸塩（150 mg, 0.895 mmol) 、トリェチルァミン（0.20 g， 1.98 mmol) の THF (3 ml) 混合液に滴下し、反応液を 10〜25 °Cにて 4時間攪拌した。反応液に 5%硫酸水素カリウム水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2： 1) にて分離精製し、表題化合物のメチルエステル体を得た（173 mg) 上記メチルエステル体（173 mg) を THF (2 ml) 、メタノール（2 ml) に溶解し、 1N水酸化リチウム水溶液（2 ml) を加え 10〜25°Cにて 40分間攪拌した。反応液中のメタノール、 THFを留去し、残渣を水で希釈後ジェチルエーテルで洗浄した。水層に希塩酸水を加え酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し表題化合物を得た

(163 mg, 2工程収率 98%) 。

lE NMR (CDC1₃， 400 MHz) δ 7.77 (brs, 1 Η) , 7.73 (d， 2 Η, J = 8.1 Hz), 7.62 (brd, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.51 (brd, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.36 (t, 1 H， J = 7.7 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz)， 7.05 (dd， 1 H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.79 (dd, 1 H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.64 (brd, 1 H， J = 8.4 Hz) , 6.54 (dt, 1 H, J = 15.8， 4.6 Hz), 6.49 (d, 1 H， J = 15.8 Hz), 6.22 (dd, 1 H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.17 - 5.24 (m， 2 H), 4.76 (dd, 1 H, J = 8.4, 5.4 Hz), 2.42 (s， 3 H), 2.31 - 2.40 (m， 1 H), 1.05 (d, 3 H, J = 6.9 Hz), 1.03 (d， 3 H, J = 6.9 Hz).

実施例 1と同様に、実施例 2から実施例 11までの化合物を合成した。

実施例 2

N- (3— { ( 1 E) - 3 - [2— （4一メチルベンゾィル）一 1H—ピロ一ルー 1—ィノレ] プロプ一 1ーェニノレ } ベンゾィノレ）一 L—フエニノレアラニン

¾ NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7.74 (d, 2 H， J = 8.1 Hz), 7.63 (brs, 1 H)， 7.48 (brd, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.47 (brd, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.32 (t, 1 H, J = 7.8 Hz)， 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz)， 7.18 - 7.30 (m， 5 H), 7.05 (dd, 1 H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.80 (dd, 1 H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.56 (brd, 1 H， J = 7.3 Hz), 6.50 (dt, 1 H, J = 15.8, 4.8 Hz), 6.46 (d, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.24 (dd, 1 H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.23 (dd, 1 H, J = 15.8, 4.8 Hz), 5.19 (dd, 1 H, J = 15.8, 4.8 Hz), 4.99 - 5.05 (m, 1 H)， 3.45 (dd, 1 H, J = 14.1, 5.7 Hz), 3.25 (dd, 1 H, J = 14.1, 6.3 Hz), 2.42 (s, 3 H).

実施例 3

N— （3— { (I E) —3— [2— (4—メチルベンゾィル）一 1H—ピロール一 1ーィノレ] プロプ一 1—ェ-ル } ベンゾィル）一Lーバリン

^:H NMR (CDC1₃, 400 MHz) 6 7.77 (brs, 1 H)， 7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.62 (brd, 1 H， J = 7.7 Hz), 7.51 (brd, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.36 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.25 (d, 2 H， J = 8.1 Hz), 7.05 (dd, 1 H， J = 2.5, 1,7 Hz), 6.79 (dd, 1 H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.64 (brd, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.54 (dt, 1 H， J = 15.8, 4.6 Hz), 6.49 (d, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.22 (dd, 1 H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.17 - 5.24 (m, 2 H)， 4.76 (dd, 1 H, J = 8.4, 5.4 Hz), 2.42 (s， 3 H), 2.31 - 2.40 (m, 1 H), 1.05 (d， 3 H, J = 6.9 Hz), 1.03 (d, 3 H， J = 6.9 Hz) . 実施例 4

N- (3— { (I E) -3- [2 (4一メチルベンゾィル） - H—ピロール- 1—ィル] プロプー 1一ェニル } 一 L—ロイシン

Ή NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7.77 (brs, 1 Η), 7.73 (d, 2 Η, J = 8.1 Hz)， 7.60 (brd, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.49 (brd, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.34 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.25 (d， 2 H， J = 8.1 Hz), 7.05 (dd， 1 H, J = 2.5, 1.6 Hz), 6.79 (dd, 1 H， J = 4.0, 1.6 Hz) , 6.64 (brd, 1 H， J = 7.8 Hz) , 6.54 (dt, 1 H， J二 15.9, 5.0 Hz), 6.49 (d, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.22 (dd, 1 H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.24 (dd, 1 H， J = 15.5, 5.0 Hz), 5.18 (dd, 1 H, J = 15.5， 5.0 Hz), 4.77一 4.83 (m， 1 H) , 2.42 (s, 3 H), 1.68 - 1.87 (m, 3 H)， 0.99 (d, 3 H, J = 6.1 Hz) , 0.98 (d， 3 H, J = 6.1 Hz).

実施例 5

N—メチル一 N— （3— { (I E) —3— [2— (4—メチルベンゾィル）一 1H —ピロール一 1一^ ル] プロプ一 1—ェニル } ベンゾィル）グリシン

Ή NMR (CDC1₃， 400 MHz) δ 7.73 (brd, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.43 - 7.53 (m, 1.5 H)， 7.30 - 7.36 (ra, 2.5 H), 7.25 (brd, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.04 (brs, 1 H)， 6.77 - 6.83 (m, 1 H)， 6.49 - 6.55 (m, 1 H), 6.47 (brd, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.22 (dd, 1 H， J = 4.0, 2.5 Hz), 5.19 - 5.21 (m, 1.2 H)， 5.10 - 5.14 (ra, 0.8 H)， 4.29 (brs, 1.2 H), 3.96 (brs, 0.8 H), 3.14 (brs, 1.2 H), 3.07 (brs, 1.8 H), 2.43 (s, 3 H).

実施例 6

N—ベンジルー N— (3— { ( I E) 3 - [2— （4一メチルベ

H—ピロ一ノレ一 1—ィル] プロプ一 1 エニノレ } ベンゾィノレ）グリシン

!H NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7.73 (brd, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.51 - 7.59 (m, 1 H)， 7.15 - 7.45 (m， 10 H), 6.99 - 7.07 (m, 1 H)， 6.76— 6.84 (ra, 1 H), 6.33 - 6.58 (m, 2 H)， 6.20 - 6.23 (m， 1 H), 5.18 (brd, 1.2 H, J = 5· 0 Hz), 5.12 (brd, 0.8 H, J = 5.0 Hz), 4.84 (brs, 0.8 H)， 4.62 (brs, 1.2 H), 4.20 (brs, 1.2 H), 3.83 (brs, 0.8 H), 2.43 (s, 3 H).

実施例 7

N- (3— { ( I E) — 3— [2 - (4—メチルベンゾィル）一 1 H—ピロール一 1 _ィル] プロプー 1 _ェニル } ベンゾィル）一L—ァラニン

lH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.77 (brs, 1 H), 7.73 (d， 2 H, J = 8.1 Hz), 7.62 (brd, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.51 (brd, 1 H， J = 7.8 Hz), 7.36 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.25 (d， 2 H, J = 8.1 Hz), 7.05 (dd, 1 H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.79 (dd, 1 H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.70 (brd, 1 H, J = 7.1 Hz), 6.54 (dt, 1 H, J = 15.9, 5.2 Hz), 6.49 (d, 1 H， J = 15.9 Hz), 6.23 (dd, 1 H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.16 - 5.26 (ra, 2 H), 4.78 (dq， 1 H, J = 7.1, 7.1 Hz), 2.42 (s， 3 H)， 1.58 (d， 3 H， J = 7.1 Hz).

実施例 8

N— （3— { (I E) — 3— [2 ( 4—メチノレべンゾィル） H—ピロール- 1一ィル] プロプ— 1一ェニル } . ：ンゾイ^/) グリシン

NMR (CDC1₃， 400 MHz) δ 7.79 (brs, 1 Η) , 7.72 (d, 2 Η， J = 8.1 Hz) , 7.64 (brd, 1 Η, J = 7.7 Hz), 7.50 (brd, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.38 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.25 (d， 2 H, J = 8.1 Hz), 7.05 (dd, 1 H， J = 2.5, 1.7 Hz), 6.81 (brd, 1 H, J = 5.2 Hz)， 6.79 (dd, 1 H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.54 (dt, 1 H, J = 15.9, 4.7 Hz), 6.49 (d, 1 H， J = 15.9 Hz), 6.22 (dd, 1 H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.21 (d, 2 H, J = 4.7 Hz), 4.26 (d, 2 H, J = 5.2 Hz), 2.42 (s， 3 H) . 実施例 9

N- (3— { (I E) - 3 - [2- (4 _メチルベンゾィル）一 ΙΗ—ピロール一 1 fル] プロプ一 1—ェニル } ベンゾィル） — β—ァラニン

Ή NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7.74 (brs, 1 H)， 7.73 (d， 2 H, J = 8.1 Hz), 7.59 (brd, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.47 (brd, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.34 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.05 (dd, 1 H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.82

(brd, 1 H, J = 5.9 Hz), 6.78 (dd, 1 H, J = 4.0， 1.7 Hz), 6.54 (dt, 1 H, J = 16.0, 4.8 Hz), 6.49 (d， 1 H, J = 16.0 Hz), 6.22 (dd, 1 H， J = 4.0, 2.5 Hz), 5.20 (d， 2 H, J = 4.8 Hz), 3.73 (dt, 2 H, J = 5.9, 5.9 Hz), 2.72 (t， 2 H, J = 5.9 Hz), 2.42 (s， 3 H).

実施例 10

2- [ (3- { (1 E) -3- [2 (4一メチルベンゾィル）一 1H—ピロ一ノレ — 1 fル] プロプ— 1一ェニル } ：ンゾィル）ァミノ] ブタン酸

^!H NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7.77 (brs, 1 H), 7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz) , 7.63 (brd, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.52 (brd, 1 H， J = 7.7 Hz), 7.37 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.25 (d， 2 H， J = 8.1 Hz), 7.05 (dd, 1 H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.79 (dd, 1 H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.66 (brd, 1 H, J = 7.7 Hz), 6.54 (dt, 1 H, J = 15.8， 4.8 Hz), 6.50 (d, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.23 (dd, 1 H， J = 4.0, 2.5 Hz), 5.22 (d， 2 H， J = 4.8 Hz), 4.73 - 4.79 (m, 1 H) , 2.42 (s， 3 H) , 2.05 - 2.15 (m, 1 H)， 1.85 - 1.97 (m, 1 H)， 1.03 (t, 3 H, J = 7.5 Hz).

実施例 1 1

1 - (3- { (I E) -3- [2- (4—メチルベンゾィル）一 1H—ピロール一 1一ィル] プロブー 1—ェニル } ベンゾィル）一L一プロリン

Ή NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.51 (brs, 1 H)， 7.45 - 7.49 (ra, 1 H)， 7.35 - 7.39 (m, 2 H), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz)， 7.04 (dd, 1 H, J = 2.5, 1.6 Hz), 6.79 (dd, 1 H， J = 4.0, 1.6 Hz), 6.51 (dt, 1 H, J = 16.0, 4.8 Hz), 6.47 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 6.22 (dd, 1 H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.22 (d， 2 H， J = 4.8 Hz), 4.79 (dd, 1 H, J = 7.8, 4.4 Hz), 3.46 - 3.61 (m， 2 H), 2.52 - 2.61 (m, 1 H)， 2.43 (s， 3 H)， 2.09 - 2.19 (m, 1 H), 1.96 - 2.05 (m, 1 H), 1.86 - 1.94 (m, 1 H).

実施例 12

N- [ (3— { (I E) - 3 - [2 - (4 _メチルベンゾィル）一 1H—ピロール — 1—ィル] プロプ _ 1 _ェ-ルフエ-ル）スルホ -ル] —L—バリンの合成実施例 12— 1

N— [ (3—ブロモフエ二,レ）スルホニル] 一 L—バリンメチルエステノレの合成

3—ブロモベンゼンスルホユルク口ライド（1.00 g, 3.91 mmol) の塩ィ匕メチレン (5 ml) に、バリンメチルエステル塩酸塩（720 mg, 4.30 mmol) 、トリェチルァミン（1.6 ml, 12瞧 ol) を 0°Cにてゆつくりと加えた。室温へ温度を上げて、 2時間攪拌した。反応溶液を 100 mlの酢酸ェチルに加え、析出した白色沈殿を濾去した。濾液を減圧留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3:1) で精製し、表題化合物を得た（940 mg, 69 %) 。

JH NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7.97 (dd, 1 H, J = 1.8, 1.8 Hz), 7.76 (dd, 1 H, J = 1.8, 8.0 Hz), 7.69 (dd, 1 H, J = 1· 8, 8.0 Hz), 7.38 (dd, 1 H， J = 8.0, 8.0 Hz), 5.10 (d, 1 H， J = 10.2 Hz), 3.77 (dd, 1 H, J = 7.7, 10.2 Hz), 3.50 (s, 3 H), 2.04 (dqq, 1 H, J = 7.7, 6.8， 6.9 Hz), 0.96 (d, 3 H, J = 6.8 Hz), 0.88 (d, 3 H， J = 6.9 Hz).

実施例 12—2

N— [ (3— { (I E) — 3— [2— （4一メチルベンゾィル）一 1H—ピロール — 1ーィノレ] プロプー 1—ェニノレフエ二ノレ } スノレホニノレ）一 L—バリンメチノレエステルの合成 MeO_zC八 N'¾°

H リ

N- [ (3—ブロモフエ二レ）スルホニル] —L—バリンメチノレエステル（300 mg, 0.857 mmo)を 2 mlの DMFに溶かして、（ 1—ァリル一 1 H—ピロ—ル一 2 < ル）（4—メチルフエニル）メタノン（203 mg, 0.900 画 ol)、酢酸パラジウム (II) (19.2 mg, 0.0857 ramol), トリ -o-トリルホスフィン（52.2 mg， 0.171 mmol), トリェチルァミン（240 _β 1, 1.7 讓 ol)をそれぞれ加えて、 70°Cで 8時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層をチォ硫酸ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3:1) で精製し、表題化合物を得た（105 mg, 25 %) 。

Ή NMR (CDC1₃， 400 MHz) δ 7.76 (dd, 1 Η， J = 1.8, 1.8 Hz), 7.73 (d, 2 H， J = 8.1 Hz), 7.66 (dd, 1 H, J = 1.8, 7.9 Hz), 7.52 (dd, 1 H， J = 1.8, 7.9 Hz), 7.41 (dd, 1 H， J = 7.9, 7.9 Hz), 7.26 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.04—7.03 (m, 1 H), 6.80-6.79 (m, 1 H)， 6.54 (dt, 1 H, J = 15.9, 5.7 Hz), 6.43 (d， 1 H, J = 15.9 Hz), 6.25—6.23 (m, 1 H)， 5.23 (d, 2 H， J = 5.7 Hz), 5.03 (d, 1 H, J = 10.2 Hz), 3.73 (dd, 1 H, H， J = 7.7， 10.2 Hz), 3.35 (s， 3 H)， 2.42 (s, 3 H)， 2.01 (dqq, 1 H， J = 7.7， 6.8, 6.8 Hz), 0.94 (d， 3 H, J = 6.8 Hz), 0.86 (d, 3 H, J = 6.8 Hz).

実施例 1 2— 3

N- [ (3- { (I E) -3 - [2- (4—メチルベンゾィル）一 1 H—ピロール — 1—ィノレ] プロプ一 1—ェニノレフエ二ノレ } スノレホニノレ）一L—バリン

実施例 1 2— 2の化合物（105 mg, 0.212 mmol) を 10 mlのエタノールに溶かして、 10 mlの 2N水酸化ナトリウム水溶液を加えて、 50°Cで 2時間攪拌した。反応溶液を 0°Cに冷やして、 4N塩酸水を加えて酸性とし、生じた白色結晶を濾取した。得られた結晶を、 1N塩酸水で洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物を得た（97.3 mg， 96 %)。

Ή NMR (CDC1₃， 400 MHz) δ 7.76 (s， 1 Η)， 7.70 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.67 (d, 2 H, J = 8.3 Hz)， 7.40 (d， 1 H， J = 7.7 Hz), 7.37 (dd, 1 H， J = 7.5, 7.7 Hz), 7.24 (d, 2 H， J = 8.3 Hz), 7.07—7.06 (m, 1 H), 6.85—6.84 (m, 1 H)， 6.51 (dt, 1 H, J = 16.0， 5.5 Hz), 6.32 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 6.27— 6.25 (m, 1 H)， 5.24 (d， 1 H， J = 10· 0 Hz), 5.15 (d， 2 H， J = 5.5 Hz) , 3.80 (dd, 1 H， J = 7.7, 10.0 Hz), 2.42 (s, 3 H), 2.01 (dqq, 1 H, J = 7.7, 6.8, 6.8 Hz), 0.99 (d， 3 H, J = 6.8 Hz)， 0.88 (d, 3 H, J = 6.8 Hz).

実施例 12と同様に、実施例 1 3、実施例 14の化合物を合成した。

実施例 13

N- [ (3— { ( 1 E) — 3— [2 - (4一メチルベンゾィル）一1H—ピロール — 1—ィル] プロプー 1—ェニノレフエニル）スルホニル] — L—ァラニン実施例 13— 1

N- [ (3—ブロモフエ二ノレ）スルホ二ノレ] — L—ァラニンメチノレエステル

Ή NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7.99 (dd, 1 H, J = 1.8, 1.8 Hz), 7.78 (dd, 1 H， 1.8， 7.9 Hz), 7.70 (dd, 1 H， J = 1.8, 7.9 Hz), 7.39 (dd, 1 H, J = 7.9， 7.9 Hz), 5.22 (d， 1 H, J = 10.2 Hz), 4.03 (dq, 1 H, J = 10.2, 7.2 Hz), 3.59 (s, 3 H), 1.41 (d， 3 H， J = 7.2 Hz).

実施例 1 3— 2 '

N- [ (3— { (I E) —3— [2 - (4—メチルベンゾィル）一 1H—ピロール

— 1一"^ ノレ] プロプ一 1—ェェノレフエ二ノレ } スノレホニノレ）一L—ァラニンメチノレエステル

'Η NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7.78 (dd, 1 H， J = 1.8, 1.8 Hz), 7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.67 (dd, 1 H， J = 1.8， 7.8 Hz), 7.54 (dd, 1 H, J = 1.8， 7.9 Hz), 7.43 (dd, 1 H, J = 7.8, 7.9 Hz), 7.26 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.04-7.03 (m, 1 H)， 6.80—6.79 (m, 1 H)， 6.55 (dt， 1 H, J = 16.0, 5.7 Hz), 6.44 (d， 1 H, J = 16.0 Hz), 6.25-6.23 (m, 1 H)， 5.23 (d, 2 H, J = 5.7 Hz)， 5.16 (d, 1 H， J = 10.2 Hz), 3.98 (dq, 1 H, J = 10.2， 7.1 Hz), 3.48 (s， 3 H)， 2.43 (s, 3 H), 1.37 (d, 3 H, J = 7.1 Hz).

実施例 13— 3

N— [ (3— { (I E) - 3 - [2- (4一メチルベンゾィル）一 1H—ピロール一 1—ィル] プロプ一 1一ェニルフエ二ル} スルホニル）一 L—ァラニン

Ή NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.79 (s, 1 H)， 7.69 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.68 (d， 2 H, J = 8.2 Hz)， 7.44 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.39 (dd, 1 H, J = 7.5, 7.8 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.07—7.06 (m， 1 H), 6.84—6.83 (m, 1 H), 6.53 (dt, 1 H, J = 15.9, 5.6 Hz), 6.37 (d, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.26- 6.24 (m, 1 H)， 5.36 (d, 1 H, J = 8.9 Hz), 5.13 (d, 2 H, J = 5.6 Hz), 4.07 (dq, 1 H, J = 8.9, 7.2 Hz), 2.42 (s， 3 H), 1.41 (d, 3 H, J = 7.2 Hz).

実施例 14

N—メチル一 N— [ (3— { (I E) —3— [2— (4—メチルベンゾィル）ー 1 H—ピロール一 1一^ ル] プロプ一 1一ェニルフエニル）スルホニル] グリシン実施例 14— 1

N- [ (3—ブロモフェニ^/) スノレホニノレ] —N—メチノレグリシンェチノレエステノレ

¾ NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7.96 (dd, 1 H, J = 1.8, 1.8 Hz), 7.76 (dd， 1 H， J = 1.8, 7.9 Hz), 7.71 (dd, 1 H, J = 1.8, 7.9 Hz), 7.40 (dd, 1 H, J = 7.9, 7.9 Hz), 4.11 (q, 2 H， J = 7.1 Hz)， 4.02 (s， 3 H)， 2.93 (s, 3 H), 1.22 (t, 3 H, J = 7.1 Hz).

実施例 14一 2

N— [ (3— { (I E) —3— [2— (4 _メチルベンゾィル）一 1H—ピロール — 1一^ fル] プロプ一 1—ェユルフェ二ル} スルホニル）グリシンェチノレエステノレ

^!H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.76 (dd, 1 H， J = 1.8, 1.8 Hz), 7.73 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.65 (dd, 1 H, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.55 (dd, 1 H, J = L 8, 7.8 Hz), 7.43 (dd, 1 H, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.26 (d, 2 H， J = 7.9 Hz)， 7.04-7.03 (ra, 1 H)， 6.80-6.79 (m， 1 H), 6.55 (dt, 1 H, J = 15.9, 5.7 Hz), 6.46 (d, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.24-6.23 (m, 1 H)， 5.23 (d, 2 H, J = 5.7 Hz), 4.08 (q, 2 H, J = 7.1 Hz), 3.97 (s, 2 H), 2.89 (s, 3 H)， 2.42 (s, 3 H)， 1.17 (t, 3 H, J = 7.1 Hz).

実施例 14一 3

N_メチル一 N— [ (3— { (I E) - 3 - [2— (4—メチルベンゾィル）一1 H—ピロール一 1一ィル] プロプ一 1—ェニノレフエ二ル} スルホニル）グリシン

'H NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7.81 (s， 1 H), 7.71 (d， 2 H， J = 8.1 Hz), 7.66 (d， 1 H, J = 7.5 Hz), 7.50 (d， 1 H， J = 7.7 Hz), 7.41 (dd， 1 H， J = 7.5, 7.7 Hz), 7.25 (d, 2 H， J = 8.1 Hz), 7.05-7.04 (m, 1 H) , 6.81—6.80 (m， 1 H), 6.58 (dt, 1 H， J = 16.0, 5.6 Hz), 6.45 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 6.26— 6.22 (m, 1 H)， 5.17 (d, 2 H, J = 5.6 Hz), 4.02 (s， 2 H)， 2.85 (s， 3 H), 2.42 (s, 3 H).

実施例 15

2— [ (3 - { (I E) —3— [2 - (4—メチルベンゾィル）一 1H—ピロ一ル - 1 fル] プロプ一 1 _ェニル } フエ-ル）スルホニル] プロパン酸の合成実施例 15— 1

2- [ (3—ブロモフエニル）チォ] プロパン酸メチルの合成

m -ブロモベンゼンチオール（1.12 g, 5.92 mmol) の DMF (10 mL) 溶液に、炭酸カリウム（1.22 g, 8.83 mmol) を加えた後、 2 -ブロモプロピオン酸メチル（ 0.72 mL, 6.47 mmol) を加え、 1 0〜25°Cで 6時間攪拌した。反応液にへキサンノ酢酸ェチル /水（1 2 2) を注ぎ、攪拌、静置し、分けた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt = 6/1) で精製し、表題化合物（1.62 g， 5.89 mmol, 99%) を得た。

¾ NMR (CDC1₃， 400 MHz) δ 7.60 (dd, 1 H， J = 1.8， 1.8 Hz), 7.43 - 7.40 (m, 1 H), 7.38 - 7.35 (m, 1 H)， 7.18 (dd, 1 H, J = 7.9, 7.9 Hz), 3.81 (q， 1 H, J = 7.1 Hz), 3.69 (s， 3 H), 1.50 (d， 3 H, J = 7.1 Hz).

実施例 15— 2 2 [ (3 - { (I E) —3— [2— （4—メチルベンゾィル）一 1H—ピロール -ィル] プロプー ] —ェニル} フエニル）チォ] プロパン酸メチルの合成

2— [ (3—ブロモフエニル）チォ] プロパン酸メチノレ（1.10 g, 4.00 mmol) の DMF (15 mL) 溶液に、（ 1—ァリルー 1 H—ピロ一ルー 2 _ィル）（4一メチルフエニル）メタノン（991 mg， 4.40 mmol) 、トリエチルァミン（1.11 mL， 8.00 mmol) 、トリ - o - トリルホスフィン（122 mg， 0.400 mmol) 、酢酸パラジウム（ 44.9 mg, 0.200 mmol) を加え、 80°Cで 5時間攪拌した。室温放冷後反応液に水を加え、へキサン/酢酸ェチル（1 2) で抽出し、有機層をチォ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt = 6/1) で精製し、表題化合物（811 mg, 1.93匪 ol, 48%) を得た。

'Η NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7.73 (d, 2 Η, J = 8.1 Hz)， 7.44 (s, 1 H)， 7.31 - 7.21 (m, 5 H), 7.04 (dd, 1 H， J = 2.5, 1.7 Hz), 6.77 (dd， 1 H， J = 4.0, 1.7 Hz), 6.48 - 6.39 (m, 2 H)， 6.21 (dd, 1 H, J = 4.0， 2.5 Hz), 5.20 (d, 2

H, J = 4.7 Hz), 3.78 (q， 1 H, J = 7.1 Hz), 3.64 (s, 3 H), 2.43 (s， 3 H) ,

I.47 (d， 3 H， J = 7.1 Hz).

実施例 15— 3

2 - [ (3— { (I E) —3— [2— ( 4 _メチルベンゾィル）一 1H—ピロール — 1—ィノレ] プロプ一 1—ェニノレ } フエニル）スルホ二ノレ] プロパン酸メチノレの合成

2- [ (3- { (I E) —3— [2- (4—メチルぺ H—ピロ一ル一 1—ィル] プロプ一 1—ェ-ル } フエニル）チォ] プロパン酸メチル（201.7 mg, 0.481 ramol) のメタノール（3 mL) 溶液に、酢酸（2 mL) 、過酸化ホウ酸ナトリゥム四水和物（296.0 mg, 1.92 mmol) を加え、 50°Cで 8時間攪拌した。室温放令後反応液を飽和 NaHC0₃水溶液で中和した後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt = 2/1) で精製し、表題化合物（70.1 mg, 0.155 mmol, 32%) を得た。

Ή NMR (CDC1₃， 400MHz) 67.81 (s, 1H)， 7.73 (d， 2H, J=8.1 Hz), 7.71 (d, 1H， J=7.9 Hz), 7.65 (d， 1H， J=7.9 Hz) , 7.51 (dd， 1H, J=7.9, 7.9 Hz) , 7.25 (d, 2H， J=8.1 Hz), 7.03 (dd, 1H， J=2.5, 1.7 Hz), 6.80 (dd, 1H, J=4.0, 1.7 Hz), 6.57 (dt， 1H， J=15.8, 5.6 Hz), 6.43 (brd, 1H, J=15.8 Hz), 6.24 (dd, 1H, J=4.0, 2.5 Hz), 5.23 (d, 2H， J=5.6 Hz), 4.04 (q, 1H， J=7.1 Hz), 3.65 (s, 3 H), 2.43 (s， 3 H)， 1.55 (d， 3H, J=7.1 Hz).

実施例 15— 4

2— [ (3— { (I E) —3— [2— (4—メチルベンゾィル）一 1H—ピロール - 1一^ ル] プロプ一 1—ェニル } フエニル）スルホニル] プロパン酸の合成

H0₂C

2 - [ (3— { (1 E) —3— [2— （4—メチルベンゾィル）一 1H—ピロ一ノレ一 1—ィル] プロプー1_ェニル } フエニル）スノレホニル] プロパン酸メチノレ（ 70.0 mg, 0.155 mmol) の THF (1 mL) 、メタノール（1 mL) 溶液に、 2 N水酸化ナトリゥム水溶液（1 mL) を加え、 10〜25 °Cで 2時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、水を加えて溶液とした後、 1 N塩酸水で酸性にし、クロ口ホルムで 2回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去し、乾燥させて、表題化合物（67.7 mg, 0.154 raol, 99%) を得た。

¾ NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7.88 (s， 1 H), 7.74 (d， 1 H， J = 7.9 Hz), 7.71 (d， 2 H, J = 8.1 Hz), 7.62 (d， 1 H, J = 7.9 Hz), 7.49 (dd, 1 H， J = 7.9' 7.9 Hz), 7.26 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.04 (dd, 1 H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.80 (dd, 1 H， J = 4.0, 1.7 Hz), 6.57 (dt， 1 H, J = 15.8, 5.6 Hz), 6.42 (brd, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.24 (dd, 1 H， J = 4.0, 2.5 Hz), 5.20 (d, 2 H, J = 5.6 Hz), 4.05 (q, 1 H, J = 7.1 Hz), 2.43 (s, 3 H)， 1.56 (d, 3 H, J = 7.1 Hz) . 実施例 16

N- { [ (3— { (I E) —3— [2- (4—メチルベンゾィル） — 1H—ピロ一ノレ一 1—ィル] プロプ一 1—ェンィル} フエニル）ァミノ] 力ノレボニル } グリシンの合成

3 - { (1 E) 3— [2— （4一メチルベンゾィル）一 1H—ピロ一ルー 1— ィル] プロプ—: ェンィル} 安息香酸（207mg) のトルエン（10m l) 溶液にトリェチルァミン（87μ 1) 、アジ化ジフエニルホスホリル（182m g) を加え、 10〜 25 °Cで 1時間攪拌し、 100°Cで 1時間半撹拌した。室温に冷却した後、トリエチルァミン（275 /i 1 ) 、グリシンェチルエステル塩酸塩（²51mg) を加えて 10〜25°Cで終夜撹拌した。反応溶媒を減圧留去後、反応混合物に酢酸ェチルを加えて 5%炭酸力リゥム水溶液、 1 N塩酸、飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトダラフィー（シリカゲル：へキサン酢酸ェチル =2Zl) で精製し、表題化合物のェステル体（47m g) を得た。上記エステル化合物（47m g) のエタノール（5m l ) 溶液に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液（478μ 1 ) を加えて 10〜25°Cで終夜撹拌した。 1N塩酸（2m l ) を加えて反応溶媒を減圧留去後、反応混合物に酢酸ェチルを加えて 1N塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルムノメタノール = 10/1) で精製し、表題化合物（7m g) を得た。

¾ NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7.69 (d, 2 H， J = 7.8 Hz)， 7.33 - 7.15 (m, 5 H)， 7.04― 6.97 (m， 2 H)， 6.76 (m, 1 H), 6.40 (s， 2 H)， 6.19 (m, 1 H)， 5.13 (s, 2 H), 3.93 (s， 2 H), 2.41 (s， 3 H) . 実施例 16と同様に、実施例 1 7、実施例 18の化合物を合成した。

実施例 1 7

N- { [ (3— { (1 E) —3— [2 - (4—メチルベンゾィル） —1H—ピロ一ル一 1—ィル] プロプ一 1—ェンィル} フエ二ノレ）ァミノ] カルボ二ノレ）一 L—ァラニン

Ή NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7.89 (s, 1 Η)， 7.67 (d, 2 Η, J = 7.5 Hz), 7.26 - 6.87 (ra, 7 H)， 6.76 (s, 1 H), 6.29 (s， 2 H), 6.16 - 6.13 (m, 2 H), 5.07 (s， 2 H)， 4.38 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 1.26 (d, 3 H, J = 6.4 Hz).

実施例 18

N- { [ (3- { (I E) —3— [2 - (4一メチルベンゾィル） — 1 H—ピロ一ル一 1—ィル] プロプ一 1—ェンィル} フエ二ノレ）ァミノ] カルボ二ル} —D—ァラニン

Ή NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7.90 (s， 1 H), 7.67 (d， 2 H, J = 7.9 Hz), 7.26 - 6.98 (m, 6 H), 6.86 (d, 1 H, J = 7.4 Hz), 6.75 (d, 1 H， J = 2.7 Hz), 6.28 (s， 2 H)， 6.16 - 6.15 (m, 2 H), 5.06 (s, 2 H)， 4.35 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 1.21 (d， 3 H, J = 6.5 Hz) .

実施例 19

N- (3— { (I E) —3— [5— （4—プロピルべンゾィル）一 1H—ピラゾール一 1一ィル] プロプ— 1一ェニル } ベンゾィノレ）一 L一バリン実施例 19一 1

1-ァリル- 1H -ビラゾール -5-カルバルデヒド

ピラゾール _ 3 _カルバルデヒド（3.00 g, 31.2 ramol) を 20 mlの DMFに溶かして攪拌しながら、炭酸カリゥム（6.47 g, 46.8 mmol) 、臭化ァリル（3.50 g, 32.8 mmol) を加えた。 10〜 25 °Cで 6時間攪拌した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（429 mg, 10 %) 。

Ή NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 9.86 (s, 1 H) , 7.59 (d, 1 H， J = 2.0 Hz), 6.93 (d， 1 H， J = 2.0 Hz), 5.98 (ddt, 1 H, J = 10.3， 17.1, 5.7 Hz), 5.19 (dd, 1 H, J = 1.2, 10.3 Hz), 5.16 (d, 2 H, J = 5.7 Hz), 5.09 (dd, 1 H, J - 1.2, 17.1 Hz).

実施例 19一 2

(1-ァリル- 1H-ピラゾール- 5-ィル）（4-プロピルフエ-ル）メタノン

粉末状のマグネシウム（26.7 mg， 1.10 mmol) の THF (1 ml) 懸濁液に l—n— プロピル一 4—ブロモベンゼン（220 mg， 1.10 mmol) の THF (3 ml) 溶液を 1 0〜25°C下で滴下した。反応液は、さらに 50°Cで 1時間攪拌した後、 _78°Cに冷却した。実施例 19— 1の化合物（75.0 mg, 0.551 mmol) の THF (1 ml) 溶液を加えて、 10〜25°Cで 2時間攪拌した。飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を 50 mlのクロ口ホルムに溶かして、二酸化マンガン（5.00 g, 5.75 mmol) を加えて 60°Cで 3時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（64.0 mg, 46 %) 。 Ή MR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7.81 (d， 2 H, J = 8.2 Hz), 7.56 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.29 (d, 2 H， J = 8.2 Hz), 6.67 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 6.06 (ddt, 1 H， J = 10.3， 17.1, 5.7 Hz), 5.19 (d， 1 H， J = 10.3 Hz), 5.17 (d, 2 H, J = 5.7 Hz), 5.13 (d, 1 H, J = 17.1 Hz), 2.67 (t, 2 H, J = 7.4 Hz) , 1.69 (tq, 2 H, J = 7.4, 7.3 Hz), 0.96 (t, 3 H, J = 7.3 Hz) .

実施例 1 9一 3

N- (3— { (I E) - 3 - [5— (4—プロピルべンゾィル）一 1H—ピラゾールー 1—ィル] プロプ一 1—ェニル } ベンゾィノレ）一 L—バリン

実施例 1と同様にして、表題化合物を得た。

^]H NMR (CDC1₃， 400 MHz) 8 7.82 (d， 2 H, J = 8.2 Hz), 7.76 (s, 1 H), 7.63 (d， 1 H, J = 7.7 Hz), 7.60 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.49 (d, 1 H， J = 7.8 Hz), 7.34 (dd, 1 H, J = 7.8， 7.7 Hz), 7.30 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 6.70 (d, 1 H， J = 2.0 Hz), 6.69 (d, 1 H， J = 8.4 Hz)， 6.65 (d, 1 H， J = 16.0 Hz), 6.57 (dt, 1 H, J = 16.0， 5.9 Hz), 5.35 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 4.76 (dd, 1

H, J = 8.4， 7.7 Hz), 3.48 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 2.34 (dqq, 1 H, J = 7.7， 6.9， 6.9 Hz), 1.67 (tt, 2 H， J = 7.3, 7.0 Hz), 1.04 (d， 3 H， J = 6.9 Hz),

I.02 (d， 3 H, J = 6.9 Hz), 0.96 (t， 3 H， J = 7.3 Hz) .

実施例 20

N— (3— { (I E) —3— [2 - (4一イソブチルベンゾィル） — 1H—イミダゾール— 1 <ル] プロプ— 1一ェニル } ベンゾィノレ） — Lーバリン

実施例 20— 1

N, N -ジメチル- 1H-ィミダゾール- 1 -スルホンァミド

Me₂N0₂S-_N^_N

\=J イミダゾール（5.00 g, 73.6 mmol) を 80 mlのトルエンに溶かして、トリエチノレアミン（9.52 ml, 68.4 mmol) 、ジメチルスルファモイルクロリド（6.77 ml, 63.3 mraol) を加えて、 8時間 10〜25°C攪拌した。生じた沈殿を濾過して除去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をへキサンで共沸することによって、表題化合物を得た（10.9 g， 98 %) 。

^!H NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7.87 (s， 1 H), 7.23 (d， 1 H， J = 1.4 Hz), 7.11 (d， 1 H, J = 1.4 Hz), 2.82 (s, 6 H).

実施例 20— 2

2- (4一イソブチルベンゾィル） — 1 H—イミダゾールの合成

実施例 20— 1の化合物（1.00 g, 5.71 mmol) を 30 mlの TH Fに溶かして、 - 78 °Cで攪拌した。この溶液に n—ブチルリチウム（1.57 Mへキサン溶液， 3.9 ml, 6.3 mmol) を加えて、 -78 °Cのまま 30 分間攪拌した。次いで、 4一（イソブチル ) ベンズアルデヒド（1.39 g, 8.57 mmol) の THF (5 ml) 溶液を加えて、室温へ温度を上げて終夜攪拌した。反応溶液に 2.5 Nの希塩酸、へキサン一酢酸ェチル (3 ： 1) 溶液を加えて、水層へ抽出した。水層に 4N水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にし、酢酸ェチルで抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を 150 mlのクロ口ホルムに溶かして、二酸化マンガン（20.0 g, 23.0誦 ol) を加えて 70 °Cで 2時間攪拌した。反応液は、セライトを通して濾過し、濾液の溶媒を減圧留去した。得られた残渣を 20 mlの THFに溶かして、 4 N希塩酸を 50 ml加えて、 4時間加熱還流した。氷冷下攪拌しながら、 4 N水酸化ナトリウム水溶液の滴下を行い中和して、酢酸ェチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製することによって、表題化合物を得た（397 mg, 31 %) 。

Ή NMR (CDC1₃， 400 MHz) 6 11.54 (brs, 1 H), 8.37 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.26 (m, 1 H), 7.15 (d， 2 H, J = 8.3 Hz), 7.12 (m, 1 H)， 2.54 (d， 2 H， J = 7.2 Hz), 1.90 (tsept, 1 H, J = 7.2, 6.6 Hz), 0.91 (d， 6 H, J = 6.6 Hz). 実施例 20— 3 (1—ァリル一 1H—イミダゾール一 2—ィル）（4—イソブチルフエニル）ケトンの合成

実施例 20— 2の化合物（397 mg， 1.74 mmol) を 5 mlの T H Fに溶かして、 t— ブトキシカリウム（215 mg， 1.91 mmol) を加えた。 10〜 25 °Cで 30分間攪拌した後、臭化ァリル（279 mg, 2.61 mmol) を加えて、 40°Cで 4時間攪拌した。反応溶液に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、へキサンで共沸することで、表題化合物を得た（458 mg, 98 %) 。

lH NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 8.18 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.26 (m, 1 H), 7.25 (d, 2 H， J = 8.3 Hz), 7.16 (m, 1 H), 6.06 (ddt, 1 H, J = 10.2, 17.0, 5.7 Hz), 5.24 (d， 1 H, J = 10.2 Hz), 5.14 (d, 1 H, J = 17.0 Hz), 5.09 (d, 2 H, J = 5.7 Hz), 2.54 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 1.91 (tsept, 1 H， J = 7.2, 6.6 Hz), 0.91 (d, 6 H, J = 6.6 Hz).

実施例 20— 4

N- (3— { (I E) — 3— [2— （4一^ ソブチルベンゾィル） — 1H—イミダゾール一1一ィル] プロプ— 1—ェニル } ベンゾィノレ）一L—バリンの合成

実施例 1と同様にして、表題化合物を得た。

¾ NMR (CDC1₃， 400 MHz) δ 8.15 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.77 (s, 1 H), 7.66 (d, 1 H, J = 7.7 Hz) , 7.51 (d, 1 H， J = 7.9 Hz)， 7.38 (dd, 1 H, J = 7.9, 7.7 Hz), 7.31 (m, 1 H)， 7.25 (d， 2 H, J = 8.2 Hz), 7.23 (m， 1 H), 6.65 (d， 1 H， J = 8.4 Hz), 6.57 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 6.49 (dt, 1 H， J = 16.0， 5.6 Hz), 5.24 (d， 2 H, J = 5.6 Hz), 4.74 (dd, 1 H， J = 8.4, 7.7 Hz), 2.53 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.31 (dqq, 1 H， J = 7.7, 6.9, 6.9 Hz), 1.90 (tsept, 1 H, J = 7.2， 6.6 Hz), 1.01 (d, 3 H, J = 6.9 Hz), 0.99 (d, 3 H, J = 6.9 Hz), 0.91 (d, 6 H, J = 6.6 Hz).

実施例 1 5と同様に、実施例 2 1の化合物を合成した。

実施例 2 1

3 - [ (3— { ( 1 E) — 3— [2— (4—メチルベンゾィル）一 1 H—ピロ一ル - 1 fル Ί プロプ一 1—ェンィル} フエニル）スノレホニノレ] プロパン酸

l\{ NMR (400 MHz, CDC1₃) 6 7.71-7.65 (m, 3H), 7.52 - 7.35 (m, 3H), 7.28- 7.23 (m, 2H)， 7.03—6.98 (m, 2H)， 6.79 (m， 1H), 6.47 (m, 1H), 6.21 (m, 1 H)， 5.16 (d， 2H， J=4.4 Hz), 3.51 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.41 (s, 3H) . 実施例 1と同様に、実施例 22から実施例 43までの化合物を合成した。

，

,

実施例 44

N- (2-メトキシ- 5- {(IE) -3- [2- (4-メチルベンゾィル）- 1H_ピ口ール -1-ィノレ]プロプ-

1-ェン- 1-イノレ}ベンゾィル） - L-バリン

実施例 44一 1

5-ョード -2-メトシ安息香酸メチルの合成

5 -ョードサリチル酸（3.03 g, 11.5睡 ol) 、炭酸カリウム（3.3 g， 23.9 mraol) の DMF (40 ml) 混合液を 40°Cにて 15分間攪拌した。この反応液にョードメタン（ 3.4 g， 24.0 mraol) を加え、 1 0〜2 5 °Cにて 20時間攪拌した。反応液に 5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸ェチル /トルエン（2八）にて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1) にて分離精製し、表題化合物を得た（2.62 g, 収率 78%) 。

¾ NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 8.07 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.73 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.76 (d， 1 H, J = 8.8 Hz), 3.89 (s, 3 H), 3.89 (s， 3 H). 実施例 44一 2

2-メトキシ -5 - { (IE) - 3- [2- (4-メチルベンゾィル） - 1H-ピロール - 1_ィル]プロプ- 1- ェン- 1-ィル }安息香酸の合成

実施例 44-1の化合物と参考例 1一 3の化合物を用いて、参考例 5と同様にパラジゥムカップリング、続いて加水分解することにより表題化合物を合成した。

】H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 10.7 (brs， 1 H)， 8.15 (d， 1 H， J = 2.4 Hz)， 7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz)， 7.57 (dd, 1 H, J = 8.7， 2.4 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.04 (dd, 1 H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.99 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 6.78 (dd, 1 H, J = 4.0， 1.7 Hz), 6.45 (dt, 1 H, J = 15.8， 4.4 Hz), 6.42 (d, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.22 (dd, 1 H， J = 4.0， 2.5 Hz), 5.21 (brd, 2 H, J = 4.4 Hz), 4.07 (s， 3 H), 2.43 (s, 3 H).

実施例 44一 3

N -（2-メトキシ- 5- { (IE) -3 - [2- (4-メチルべンゾィノレ） -1H-ピ口ール- 1-ィノレ]プロプ- 1-ェン -1 -ィル }ベンゾィル）- L-バリンの合成

実施例 44一 2の化合物と L—パリンメチルエステル塩酸塩を用いて、実施例 1と同様に合成し表題化合物を得た。

¾ NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 8.46 (brd, 1 H, J = 7.5 Hz), 8.17 (d， 1 H, J = 2.4 Hz), 7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz)， 7.49 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.04 (dd, 1 H, J = 2.5, 1.6 Hz), 6.93 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 4.0, 1.6 Hz), 6.45 (d， 1 H, J = 15.9 Hz), 6.40 (dt, 1 H, J = 15.9， 5.0 Hz), 6.20 (dd, 1 H, J = 4.0， 2.5 Hz), 5.19 (brd, 2 H， J = 5.0 Hz), 4.63 (dd, 1 H， J = 7.5, 5.1 Hz), 3.99 (s, 3 H), 2.42 (s， 3H)， 2.37- 2.46 (m, 1H), 1.06 (d, 3H, J=7.2 Hz) , 1.05 (d， 3H, J=7.2 Hz) . 実施例 45

N -（2-メトキシ- 5- { (IE) -3- [2- (4-メチルベンゾィノレ） - 1H -ピ口ール- 1-ィノレ]プロプ- 1-ェン -1-ィル}ベンゾィル） - ]3 -ァラニンの合成

実施例 44と同様にして表題化合物を合成した。

¾ NMR (CDC1₃， 400 MHz) δ 8.41 (brd, 1 H, J = 5.9 Hz), 8.16 (d， 1 H, J = 2.4 Hz), 7.73 (d, 2 H， J = 8.1 Hz)， 7.45 (dd, 1 H, J = 8.6， 2.4 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.04 (dd, 1 H, J = 2.5， 1.6 Hz), 6.88 (d, 1 H， J = 8.6 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 4.0, 1.6 Hz), 6.46 (d, 1 H， J = 15.9 Hz), 6.40 (dt, 1 H, J = 15.9， 5.4 Hz), 6.20 (dd, 1 H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.19 (brd, 2 H, J = 5.4 Hz), 3.92 (s, 3 H)， 3.73 (dt, 2 H, J = 5.9, 5.9 Hz), 2.72 (t, 2 H， J = 5.9 Hz), 2.42 (s, 3 H) .

実施例 46

N - (4- { (IE) -3- [2- (4-メチルべンゾィノレ） -1H-ピ口ール -1-ィノレ]プ口プ- 1 -ェン— 1-ィル}ベンゾィル） - L -バリン

実施例 46- 1

N-(4 -ョードベンゾィル） - L-バリンメチルエステルの合成

4—ョード安息香酸と L-バリンメチルエステル塩酸を用いて、実施例 1と同様にして表題化合物を合成した。

Ή NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7.81 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.54 (d, 2H， J = 8.5 Hz), 6.58 (brd, 1H, J=8.5 Hz), 4.76 (dd, 1H, J=8.5, 4.8 Hz), 3.78 (s, 3H), 2.23 - 2.32 (m, 1H), 1.01 (d, 3H， J=6.9 Hz)， 0.98 (d, 3H, J=6.9 Hz).

実施例 46— 2

N- (4— { (IE) -3- [2— (4—メチルベンゾィノレ） -1H-ピ口ール— 1—ィノレ]プ口プ—1-ェン— 1—ィル}ベンゾィル）- L -バリンの合成

実施例 46- 1の化合物と参考例 1一 3の化合物を用いて、参考例 5と同様にパラジゥムカップリング、続いて加水分解することにより表題化合物を得た。

Ή NMR (CDC1₃， 400 MHz) δ 7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.72 (d, 2 H， J = 8.4 Hz), 7.42 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.25 (d, 2 H， J = 8.1 Hz), 7.05 (dd, 1 H, J = 2.6， 1.6 Hz), 6.79 (dd, 1 H, J = 4.0, 1.6 Hz), 6.58 (brd, 1 H， J = 8.3 Hz), 6.55 (dt, 1 H, J = 15.8， 5.2 Hz), 6.49 (d, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.23 (dd, 1 H, J = 4.0, 2.6 Hz), 5.23 (brd, 2 H, J = 5.2 Hz), 4.75 (dd, 1 H， J = 8.3, 4.9 Hz), 2.43 (s, 3 H)， 2.32 - 2.40 (m， 1 H), 1.05 (d, 3 H, J = 6.9 Hz), 1.03 (d, 3 H, J = 6.9 Hz).

実施例 47

2 -メチル- N- (4- { (IE) -3- [2- (4-メチルべンゾィノレ） -1H-ピ口ール-卜ィノレ]プロプ- 1- ェン- 1-ィノレ }ベンゾィル）ァラニンの合成

実施例 46と同様にして表題化合物を合成した。

lH NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7.73 (d, 2 Η, J = 8.1 Hz), 7.69 (d， 2 H, J = 8.4 Hz), 7.41 (d， 2 H, J = 8.4 Hz), 7.25 (d， 2 H, J = 8.1 Hz), 7.04 (dd, 1 H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.78 (dd, 1 H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.57 (brs, 1 H), 6.55 (dt, 1 H， J = 16.0, 5.4 Hz), 6.47 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 6.23 (dd, 1 H, J=4.0, 2.5 Hz), 5.22 (brd, 2 H， J=5.4 Hz), 2.42 (s， 3 H), 1.69 (s, 6 H). 実施例 48

N- (4-メチノレ- 3- { (IE) -3- [2- (4-メチルべンゾィノレ） - 1H -ピ口ール- 1-ィル]プロプ- 1- ェン- 1-イノレ}ベンゾィル） -L—バリン

実施例 48— 1

N-(3-ョード- 4-メチルベンゾィル） -L-バリンメチルエステルの合成

3-ョード -4-メチル安息香酸より実施例 46- 1と同様にして表題化合物を合成した。

¾ NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 8.22 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 7.67 (dd, 1 H J = 7.9 1.8 Hz), 7.30 (d, 1 H J = 7.9 Hz), 6.54 (brd, 1 H, J = 8.6 Hz), 4.76 (dd, 1 H, J = 8.6, 4.9 Hz), 3.79 (s, 3 H)， 2.48 (s, 3 H)， 2.23 - 2.32 (ra, 1 H), 1.01 (d, 3 H, J = 7.0 Hz), 0.99 (d, 3 H, J = 7.0 Hz).

実施例 48— 2

N- (4-メチル -3— { (IE) -3- [2- (4—メチルべンゾィル）— 1H-ピ口ール—卜ィノレ]プ口プ -1- ェン- 1-ィル }ベンゾィル） -L-バリンの合成

実施例 48—1の化合物と参考例 1一 3の化合物を用いて、実施例 46— 2と同様にして表題化合物を合成した。

^ NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7.82 (d 1 H J = 1.8 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.52 (dd, 1 H, J = 7.9 1.8 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz) 7.16 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.06 (dd, 1 H, J = 2.5 1.7 Hz), 6.79 (dd, 1 H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.65 (brd, 1 H J = 8.4 Hz), 6.64 (d, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.38 (dt, 1 H, J = 15.8, 5.9 Hz), 6.22 (dd, 1 H J = 4.0, 2.5 Hz), 5.18 - 5.29 (ra, 2 H), 4.72 (dd, 1 H J = 8.4, 5.2 Hz), 2.42 (s, 3 H)， 2.30 — 2.38 (m, 1 H), 2.30 (s, 3 H)， 1.04 (d, 3 H, J = 6.9 Hz) , 1.01 (d, 3 H, J = 6.9 Hz). 実施例 49

N -（2-メチル- 4- { (IE) -3- [2- (4 -メチルべンゾィノレ) - 1H-ピ口一ル- 1-ィノレ]プロプ- 1- ェン- 1-ィル }ベンゾィル）- L -バリンの合成

実施例 49一 1 N- (4-ブ口モ- 2-メチルべンゾィル） - L-バリンメチルェステルの合成

4 -プロモ- 2 _メチル安息香酸より実施例 46- 1と同様にして表題化合物を合成した。

Ή NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7.41 (brd, 1 H， J = 1.8 Hz), 7.37 (dd, 1 H， J = 8.1, 1.8 Hz), 7.29 (d， 1 H， J = 8.1 Hz), 6.21 (brd, 1 H， J = 8.9 Hz) , 4.76 (dd, 1 H， J = 8.9, 4.7 Hz), 3.79 (s， 3 H)， 2.44 (s， 3 H), 2.23 - 2.33 (m, 1 H), 1.03 (d, 3 H, J = 6.9 Hz), 0.96 (d， 3 H, J = 6.9 Hz).

実施例 49一 2

N -（2-メチル- 4- { (IE) -3- [2- (4-メチルベンゾィノレ） -1H-ピ口ール- 1-ィノレ]プ口プ-卜ェン- 1-ィル }ベンゾィル） -L-バリンの合成

実施例 49一 1の化合物と参考例 1—3の化合物を用いて、実施例 46— 2と同様にして表題化合物を合成した。

^:H NMR (CDC1₃, 400MHz) δ 7.73 (d, 1H， J=8.1 Hz) , 7.36 (d, 1H, J=7.8 Hz) , 7.19- 7.26 (m, 4H), 7.05 (dd, 1H, J=2.6， 1.6 Hz), 6.78 (dd, 1H, J=4.0, 1.6 Hz), 6.50 (dt， 1H， J=15.9， 5.0 Hz), 6.45 (d, 1H， J=15.9 Hz), 6.22 (dd, 1 H, J=4.0, 2.6 Hz), 6.20 (brd, 1H， J-8.6 Hz) , 5.21 (brd, 2H, J=5.0 Hz) , 4.75 (dd, 1H， J=8.6, 4.8 Hz), 2.44 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)， 2.32- 2.40 (m, 1H)， 1.07 (d, 3H， J=6.9 Hz)， 1.01 (d, 3H, J=6.9 Hz).

実施例 50

N- (3- {3- [2- (4-メチルべンゾィル） -1H-ピ口ール -1-ィル]プロポキシ }ベンゾィル） - L-バリンの合成

実施例 50— 1

3 - {3- [2- (4-メチルべンゾィル) -1H-ピ口ール- 1 -ィル]プロポキシ}安息香酸メチルの合成

参考例 1—2の化合物（0.62 g， 3.35 mmol) の THF (10 ml) 溶液に、 t—ブトキシカリウム（0.50 g, 4.46 mmol) を加え、 10〜 25。Cにて 30分間攪拌した。この反応液に 1， 3-ジブロモプロパン（1.05 g, 5.20 mmol) を加え 10〜25°C にて 16時間攪拌した。反応液に 5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 6 : 1) にて分離精製し、モノブロム体混合物を得た（0.80 g) 。

3—ヒドロキシ安息香酸メチル（120 mg, 0.789 mmol) の DMF (3 ml) 溶液に、炭酸カリウム（110 mg, 0.796 mmol) を加え 40°Cにて 30分間攪拌した。この反応液に、上記モノブロム体混合物（0.40 g) の DMF (5 ml) 溶液を加え 40°Cにて 2時間、 50°Cにて 4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 6 : 1 →5： 1) にて分離精製し、表題化合物を得た（157 mg, 収率 53%) 。

'Η NMR (CDC1₃， 400 MHz) δ 7.70 (d, 2 Η, J = 8.1 Hz), 7.63 (brdt, 1 H, J = 7.9， 2.7 Hz), 7.54 (dd, 1 H, J = 2.7, 0.9 Hz), 7.33 (brt, 1 H， J = 7.9 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.09 (ddd， 1 H, J = 7.9, 2.7, 0.9 Hz), 6.94 (dd, 1 H, J = 2.5， 1.7 Hz), 6.76 (dd, 1 H， J = 4.0, 1.7 Hz), 6.13 (dd, 1 H， J = 4.0, 2.5 Hz), 4.62 (t, 2 H, J = 6.7 Hz), 3.98 (t, 2 H, J = 5.8 Hz), 3.91 (s, 3 H)， 2.43 (s, 3 H)， 2.29-2.37 (m, 2 H).

実施例 50— 2

3- {3- [2- (4-メチルべンゾィル） -1H-ピ口ール -1-ィル]プロポキシ}安息香酸の合成

実施例 50— 1の化合物より、参考例 5— 2と同様に加水分解し、表題化合物を得た'

^:H醒 (CDC1₃， 400 MHz) δ 7.70 (d, 2 H, J=8.0 Hz), 7.68-7.71 (m, 1 H)， 7.58-7.60 (ra, 1 H), 7.37 (brt, 1 H, J=8.0 Hz), 7.25 (d， 2 H， J=8.0 Hz), 7.14 (brdd, 1 H， J=8.0， 1.8 Hz), 6.96 (dd, 1 H, J=2.5, 1.6 Hz), 6.76 (dd， 1 H, J=4.0, 1.6 Hz), 6.14 (dd, 1 H, J=4.0， 2.5 Hz), 4.62 (t, 2 H, J=6.7 Hz), 3.99 (t, 2 H， J=5.8 Hz), 2.43 (s， 3 H), 2.31—2.39 (m， 2 H) .

実施例 50— 3

N - (3- {3- [2- (jl-メチルべンゾィル）- 1H-ピ口一ル- 1 -ィノレ]プロポキシ }ベンゾィル） · L-バリンの合成

実施例 50— 2の化合物より、実施例 3と同様にして表題化合物を得た。

Ή NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7.68 (d， 2 H， J = 8.0 Hz), 7.33—7.37 (m, 3 H), 7.24 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.02—7.07 (m, 1 H), 6.96 (dd, 1 H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.65 (brd, 1 H， J = 8.4 Hz), 6.14 (dd, 1 H, J = 4.0, 2.5 Hz), 4.75 (dd, 1 H， J = 8.4, 5.0 Hz), 4.61 (t, 2 H, J = 6.7 Hz), 3.99 (t， 2 H， J = 5.8 Hz), 2.42 (s, 3 H)， 2.30-2.40 (ra, 3 H), 1.06 (d, 3 H, J = 6.9 Hz), 1.04 (d, 3 H, J = 6.9 Hz) .

実施例 51

N- (4- {3- [2- (4-メチルべンゾィル)- 1H-ピ口ール- 1-ィル]プロポキシ }ベンゾィル） - L-バリンの合成

実施例 50において 4ーヒドロキシ安息香酸メチルを用いて同様に合成することにより、表題化合物が得られた。

'Η NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7.76 (d, 2 Η, J = 8.8 Hz), 7.69 (d, 2 H， J = 8.1 Hz), 7.25 (d， 2 H, J = 8.1 Hz)， 6.94 (dd， 1 H, J = 2.5, 1.6 Hz), 6.92 (d， 2 H, J = 8.8 Hz), 6.76 (dd， 1 H, J = 4.0, 1.6 Hz), 6.52 (brd, 1 H, J = 8.3 Hz), 6.14 (dd, 1 H, J = 4.0， 2.5 Hz), 4.74 (dd， 1 H， J = 8.3, 5.0 Hz), 4.61 (t， 2 H, J = 6.7 Hz), 3.99 (t, 2 H, J = 5.8 Hz), 2.43 (s， 3 H), 2.31- 2.41 (m, 3 H)， 1.07 (d, 3 H, J = 6.9 Hz), 1.04 (d， 3 H, J = 6.9 Hz).

実施例 52

N- (2 -メトキシ- 3- { (IE) -3- [2- (4-メチルべンゾィノレ） -1H-ピ口ール- 1 -ィノレ]プロプ-

1 -ェン -1-ィル }ベンゾィル） -L-バリンの合成

実施例 52— 1

2-メトキシ -3 -二トロ安息香酸メチルの合成

3-ニトロサリチル酸（3.3 g, 18.0 mmol) 、炭酸カリウム（5.5 g, 39.8議 ol) の DMF (50 ml) 混合液を 40°Cにて 15分間攪拌した。この反応液にョードメタン（ 5.5 g, 38.7 mmol) を加え、 10〜25°Cにて 5時間、 40°Cにて 4時間攪拌した。反応液にョードメタン（2.0 g, 14.1 mmol) を追加し、 40°Cにて 6時間攪拌した。反応液に 5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸ェチル /トルエン（2/1) にて抽出した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシゥムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た（2.23 g, 収率 64%) 。

!H NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 8.04 (dd, 1 Η, J= 7.9, 1.8 Hz), 7.92 (dd, 1 H， J= 7.9, 1.8Hz)， 7.28 (t, 1 H, J= 7.9 Hz), 4.01 (s， 3 H), 3.97 (s, 3 H). 実施例 52-2

3 -ァミノ -2-メトキシ安息香酸メチルの合成

実施例 52— 1の化合物（2.2 g, 10.4 mmol) 、 50% et 10%パラジウム炭素 ( 0.65 g) のメタノール（25 ml) 混合液を、水素雰囲気下、 10〜25°Cにて 1時間半攪拌した。反応液を濾過しパラジウム炭素を除き、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 4： 1→ 2 : 1) にて分離精製し、表題化合物を得た（1.606 g, 収率 85%) 。

Ή NMR (CDC1₃， 400 MHz) δ 7.19 (dd, 1H， J=7.9, 1.9Hz)， 6.96 (t, 1H， J=

7.7Hz)， 6.91 (dd, 1H, J= 7.7， 1.9Hz), 3.94 (brs, 2H)， 3.91 (s, 3H)， 3.85

(s, 3H).

実施例 52-3

3 -ョード- 2-メトキシ安息香酸メチルの合成

濃硫酸（5 ml) に亜硝酸ナトリゥム（0.76 g, 11.0 mmol) を少量ずつ加え 10〜 25 °Cにて 20分、 60°Cにて 30分間攪拌した。反応液に実施例 52 _ 2の化合物（ 1.605 g， 8.86 mmol) の酢酸（20 ml) 溶液を滴下し、この反応液を 60°Cにて 1時間攪拌した。反応液をヨウ化カリゥム（2.0 g, 12.0 mmol) 水溶液（10 ml) に加え、 10〜25°Cにてさらに 20時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸ェチル /トルェン（1/1) にて抽出した。有機層を亜硫酸ナトリウム水、水（2回）、飽和食塩水（2回）にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 4： 1→3 ： 1) にて分離精製し、表題化合物を得た（2.26 g, 収率 87%) 。

Ή NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7.96 (dd, 1H， J= 7.8， 1.7Hz), 7.80 (dd, 1 H, J = 7.8， 1.7 Hz), 6.92 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H).

実施例 52-4

2-メトキシ- 3- { (IE) -3 - [2- (4-メチルベンゾィノレ） -1H-ピ口一ノレ- 1-ィル]プ口プ- 1 - ェン -1-ィル}安息香酸メチルの合成

実施例 52— 3の化合物（373 mg, 1.28 mmol) 、参考例 1一 3の化合物（282 rag, 1.28 mmol) 、の DMF (10 ml) 溶液に、炭酸水素ナトリウム（0.22 g， 2.62 mmol) 、臭化べンジルトリェチルアンモニゥム（0.35 g， 1.29 mmol) 、酢酸パラジゥム（30 mg， 0.13 mmol) を加え 65°Cにて 5時間、 75°Cにて 9時間攪拌した。反応液にチォ硫酸ナトリウム水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 4： 1→3： 1) にて分離精製し、表題化合物を得た（198 mg, 収率 40%) 。

¾ NMR (CDC1₃， 400 MHz) δ 7.73 (d， 2 H, J = 8.1 Hz) , 7.67 (brdd, 1 H, J = 7.7， 1.6 Hz), 7.62 (brdd, 1 H, J = 7.7, 1.6 Hz), 7.25 (d， 2 H, J = 8.1 Hz), 7.10 (brt, 1 H， J = 7.7 Hz), 7.04 (dd, 1 H, J = 2.5, 1.6 Hz), 6.78 (dd， 1 H， J = 4.0, 1.6 Hz), 6.74 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 6.48 (dt, 1 H， J = 16.0, 5.9 Hz), 6.22 (dd, 1 H， J = 4.0, 2.5 Hz), 5.20 - 5.28 (m, 2 H), 3.90 (s， 3 H), 3.74 (s， 3 H), 2.42 (s, 3 H).

実施例 52— 5

N- (2-メトキシ- 3- {(IE) -3- [2- (4-メチルベンゾィル） - 1H-ピロール-卜ィノレ]プロプ- 1_ェン- 1-ィル }ベンゾィル） - L-バリンの合成

実施例 52— 4の化合物より、参考例 5 _ 2と同様に加水分解後、実施例 3と同様にして表題化合物を合成した。

Ή腿 (CDC1₃, 400 MHz) δ 8.51 (brd, 1 H, J= 8.1Hz), 7.99 (dd, 1H, J= 7.8, 1.7 Hz), 7.73 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.60 (dd, 1H， J= 7.8, 1.7 Hz), 7.25 (d， 2H, J= 8.1 Hz), 7.18 (brt, 1H, J= 7.8 Hz), 7.05 (dd, 1H， J= 2.4, 1.7 Hz), 6.80 (dd, 1H, J= 4.0, 1.7 Hz), 6.70 (d, 1H, J= 15.9 Hz), 6.49 (dt, 1H, J = 15.9, 5.7 Hz), 6.24 (dd, 1H, J= 4.0, 2.4 Hz), 5.26 (brd, 2H, J= 5.7 Hz), 4.73 (dd, 1H， J= 8.1, 4.7 Hz) , 3.71 (s, 3H)， 2.42 (s, 3H), 2.34—2.42 (m, 1H), 1.06 (d, 3H, J= 6.9 Hz), 1.04 (d, 3H， J= 6.9 Hz).

実施例 53

N- (2-メトキシ -3- { (IE) -3- [2- (4-メチルべンゾィノレ） -1H -ピ口ール-卜ィノレ]プロプ- 1-ェン- 1-ィル}ベンゾィル） -2-メチルァラニンの合成

実施例 52と同様にして表題化合物を合成した。

'Η NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 8.49 (brs, 1 Η)， 7.96 (dd, 1 Η, J = 7.8, 1.7 Hz), 7.72 (d, 2 H， J = 8.1 Hz) , 7.62 (dd, 1 H， J = 7· 8， 1.7 Hz), 7.25 (d， 2 H, J = 8.1 Hz), 7.19 (brt, 1 H， J = 7.8 Hz)， 7.05 (dd, 1 H， J = 2.5, 1.7 Hz), 6.80 (dd, 1 H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.65 (d， 1 H, J = 16.0 Hz), 6.49 (dt, 1 H， J = 16.0， 5.7 Hz), 6.24 (dd, 1 H， J = 4.0, 2.5 Hz), 5.21-5.28 (m， 2 H), 3.68 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 1.67 (s, 6 H).

実施例 54

N- (3- {2- [2- (4-メチルべンゾィノレ） -1H -ピ口ール-卜ィル]ェトキシ}ベンゾィル） - L- パリン

実施例 54— 1

[2- (4 -メチルベンゾィノレ） -1H-ピ口ール- 1 -ィノレ]酢酸メチルの合成

参考例 1—2の化合物（220 mg， 1.19 mmol) の THF (3 ml) 溶液に、 t—ブトキシカリウム（170 mg, 1.52 mmol) を加え、 10〜25 °Cにて 15分間攪拌した。この反応液にブロモ酢酸メチル（215 mg, 1.41瞧 ol) を加え 10〜25°Cにて 6時間攪拌した。反応液に 5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 4： 1→3： 1) にて分離精製し、表題化合物を得た（257 mg, 収率 84%) 。

Ή NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7.72 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.94 (dd, 1H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.82 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.25 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.11 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.42 (s， 3H).

実施例 54— 2 [2- (4-メチルベンゾィル） -1H-ピ口ール- 1 -ィル]酢酸の合成

実施例 54—1の化合物（255 mg, 0.991 ramol) の THF (2 ml) 、 IN水酸化リチウム水溶液（2 ml) 、メタノール（2 ml) 溶液を 10〜25 °Cにて 30分間攪拌した。反応液に希塩酸水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た（ 232 mg, 収率 96%) 。

lH NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7.77 (d, 2 Η, J = 8.1 Hz), 7.28 (d, 2 H， J = 8.1 Hz), 7.06 (dd， 1 H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.86 (dd, 1 H， J = 4.1, 1.7 Hz), 6.30 (dd, 1 H, J = 4.1， 2.5 Hz), 5.02 (s， 2 H)， 2.45 (s, 3 H).

実施例 54— 3

[1- (2-ヒドロキシェチル） -1H-ピ口ール- 2 -ィル] (4 -メチルフエニル）メタノンの合成

実施例 54— 2の化合物（1.34 g， 5.51 mmol) の THF (20 ml) 溶液に、氷冷下、トリェチルァミン（0.60 g， 5.93 ramol) 、クロ口炭酸ェチル（0.90 g, 8.29 ramol) を加え 0°Cにて 1時間攪拌した。この反応液に、水素化ホウ素ナトリウム（ 0.40 g, 10.6 mmol) の水（10 ml) 溶液を加え 0°Cにて 1時間攪拌した。反応液に希塩酸水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1→ 2 : 3) にて分離精製し、表題化合物を得た（1.04 g, 収率 82%) 。

ぐ別法 >

参考例 1—2の化合物（3.0 g, 16.2 mmol) の THF (30 ml) 溶液に、 t一ブトキシカリウム（2.0 g， 17.8 mmol) を加え、 40 °Cにて 15分間攪拌した。この反応液にブロモェチルアセテート（3.0 g， 18.0 mmol) を加え 40 °Cにて 3時間攪拌した。反応液にブロモェチルアセテート（4.0 g， 24.0 mmol) を追加し 50 °Cにて 4時間攪拌した。反応液に 5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメタノール（30 ml) に溶解し、この溶液に炭酸カリウム（0.5 g， 3.62 mmol) を加え 10〜 25 °Cにて 3時間攪拌した。反応液にメタノール（10 ml) 、炭酸カリウム（2.0 g, 14.5 mmol) を追力 Qし、 40°Cにて 40分間攪拌した。反応液に 5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3： 1→1： 1) にて分離精製し、表題化合物を得た（2.54 g, 収率 68%、原料回収 l.Og) 。

¾ NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7.73 (dd, 2 H， J = 8.1 Hz), 7.26 (d， 2 H, J = 8.1 Hz), 7.06 (dd, 1 H, J = 2· 5, 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1 H， J = 4.1, 1.7 Hz), 6.23 (dd, 1 H， J = 4.1， 2.5 Hz), 4.53 (t, 2 H, J = 5.0 Hz), 4.03 (dt， 2 H， J = 5.0, 5.0 Hz), 3.20 (brt, 1 H， J = 5.0 Hz), 2.43 (s, 3 H).

実施例 54— 4

3- {2- [2- (4-メチルべンゾィル） -1H -ピ口ール- 1-ィル]ェトキシ}安息香酸メチルの合成

実施例 54_3の化合物（100 mg， 0.460 mmol) の THF (5 ml) 溶液に、 3-ヒドロキシ安息香酸メチル（70 mg， 0.460 mmol) 、トリフエニルホスフィン（150 mg, 0.572 mmol) 、ジェチルァゾジカルボキシレート（40%トルエン溶液、 250 mg， 0.574 mmol) を加え 10〜 25 °Cにて 14時間攪拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3： 1→2： 1) にて分離精製し、表題化合物を得た（117 mg, 収率 74%) 。

Ή NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7.71 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.62 (ddd, 1H， J= 7.7, 1.3, 0.9 Hz), 7.51 (dd, 1H， J= 2.7, 1.3Hz), 7.31 (dd, 1H, J= 8.2, 7.7Hz), 7.25 (d， 2H， J= 8.1Hz), 7.13 (dd, 1H， J= 2.5, 1.7Hz)， 7.06 (ddd, 1H, J = 8.2， 2.7， 0.9Hz)， 6.77 (dd, 1H, J= 4.0, 1.7Hz), 6.18 (dd, 1H， J= 4.0, 2.5 Hz), 4.79 (t, 2H, J= 5.0Hz)， 4.41 (t， 2H， J= 5.0Hz), 3.90 (s， 3H), 2.42 (s, 3H).

実施例 54— 5

N- (3- {2- [2- (4-メチルべンゾィノレ） -1H-ピ口ール- 1-ィル]ェトキシ}ベンゾィル） - L- バリンの合成

実施例 54— 4の化合物より、参考例 5— 2と同様に加水分解後、実施例 3と同様にして表題化合物を合成した。

lH NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7.69 (d, 2Η， J=8.1 Hz), 7.42 (dd, 1H， J=2.5, 1.5 Hz), 7.37 (ddd, 1H， J=7.7, 1.5, 1.2 Hz), 7.32 (dd, 1H, J=8.0, 7.7 Hz), 7.25 (d, 2H, J=8.1 Hz) , 7.12 (dd, 1H， J=2.5, 1.7 Hz), 7.02 (ddd, 1H， J= 8.0， 2.5， 1.2 Hz), 6.79 (brd, 1H， J=8.3 Hz) , 6.77 (dd, 1H, J=4.0, 1.7 Hz), 6.19 (dd, 1H， J=4.0, 2.5 Hz), 4.78 (t, 2H, J=5.3 Hz)， 4.67 (dd, 1H, J=8.3, 5.4 Hz), 4.42 (t, 2H, J=5.3 Hz) , 2.43 (s， 3H), 2.30- 2.39 (m, 1H), 1.03 (d, 3 H, J=6.8 Hz), 0.98 (d, 3H， J=6.8 Hz).

実施例 54と同様にして、実施例 55から実施例 57の化合物を合成した _c

実施例 58

2-メチル -N- (4- {2_ [2- (4-メチルベンゾィノレ） -1H-ピ口一ル- 1-ィル]ェトキシ}ベンゾィル）ァラニンの合成

実施例 54において 4—ヒドロキシ安息香酸メチルを用いて同様に合成することにより、表題化合物が得られた。

Ή NMR (CDC1₃, 400 MHz) 67.70 (d, 2H, J= 8.1Hz), 7.70 (d, 2H J= 8.9Hz), 7.26 (d, 2H J= 8.1Hz), 7.11 (dd, 1H, J= 2.5, 1.7Hz), 6.91 (d, 2H J= 8.9 Hz), 6.78 (dd, 1H, J= 4.0, 1.7Hz), 6.40 (brs, 1H 6.19 (dd, 1H J= 4.0, 2.5Hz 4.78 (t, 2H, J= 5.0Hz) , 4.43 (t, 2H, J= 5.0Hz), 2.43 (s, 3H 1.69 (s, 6H). 実施例 59

1- [ (4- {2- [2- (4-メチルべンゾィノレ） -1H-ピ口ール- 1 -ィル]ェトキシ}ベンゾィル）ァミノ]シク口ペンタンカルボン酸の合成

実施例 58と同様にして、表題化合物を合成した。

¾ NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7.71 (d， 2H, J = 8.0 Hz), 7.69 (d, 2H， J = 8.8 Hz), 7.26 (d, 2H， J = 8.0 Hz), 7.11 (dd, 1H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.92 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 6.78 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.32 (brs, 1H)， 6.19 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 4.78 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 4.43 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 2.43 (s, 3H), 2.42-2.52 (m, 2H), 2.04-2.13 (m, 2H), 1.79—1.92 (m， 4H) . 実施例 60

N -ェチル- 2-メチル- N- (3- {(IE) -3- [2- (4-メチルベンゾィノレ） - 1H-ピ口ール- 1_ィル] プロプ- 1-ェン- 1-ィル}ベンゾィル）ァラニンの合成

実施例 30の化合物（273 mg, 0.634 mmol) のメタノール（5 ml) 溶液に、塩化チォニル（170 mg, 1.43 mmol) を滴下し、反応液を 50°Cにて 3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を DMF (9 ml) に溶解し、その 3分の 1を以下の実験に使用した。この DMF溶液に、水素化ナトリウム（60% 、 40 mg, 1.0 mmol) を加え 10分間攪拌した。この反応液にョードエタン（80 mg， 0.513 mmol) を加え、反応液を 50°Cにて 1時間攪拌した。反応液に 5%硫酸水素カリゥム水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3： 2→1： 2) にて分離精製し、表題化合物のメチルエステル体を得た（15 mg, 収率 5%) 。このメチルエステル体をメタノール（1 ml) 、 THF (1 ml) に溶解し IN水酸化リチウム水（1 ml) を加えこの反応液を 10〜25°Cにて 65時間、 70°Cにて 8時間攪拌した。反応液を水で希釈し、ジェチルエーテルで洗浄した。水層を 5%硫酸水素カリウムで酸性とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た（9 mg, 収率 65%) 。

Ή NMR (CDC1₃， 400 MHz) 8 7.73 (d, 2H， J= 8.1 Hz), 7.35—7.41 (m, 2H), 7.32 (brt, 1H， J= 7.6 Hz), 7.25 (d, 2H， J= 8.1 Hz), 7.23-7.26 (m， 1H), 7.04 (dd, 1H， J= 2.5, 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1H, J= 4.0, 1.7 Hz), 6.43—6.52 (m, 2H), 6.22 (dd, 1H, J= 4.0, 2.5 Hz), 5.17-5.24 (m, 2H), 3.39 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 2.42 (s, 3H), 1.64 (s, 6H), 1.09 (t, 3H, J= 7.1 Hz).

実施例 61

N, 2-ジメチノレ- N- (3- { (IE) -3_[2- (4-メチルベンゾィル） -1H-ピ口ール -1-ィル]プロプ- 1-ェン- 1 -ィル}ベンゾィノレ）ァラニンの合成

実施例 60と同様にして表題化合物を合成した。

•H NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7.73 (d， 2 H, J = 8.1 Hz), 7.35-7.45 (m, 2 H), 7.30-7.34 (m, 2 H)， 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz)， 7.04 (dd, 1 H， J = 2.5, 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1 H， J = 4.0, 1.7 Hz), 6.50 (dt, 1 H， J = 16.0， 6.4 Hz), 6.47 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 6.21 (dd, 1 H， J = 4.0, 2.5 Hz), 5.16—5.23 (m, 2 H), 2.95 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 1.58 (s, 6 H).

実施例 62

N-[3-( {2- [2- (4-メチルベンゾィノレ） - 1H-ピロール- 1 -ィル]ェチル }チォ）ベンゾィル ] - L-パリン

実施例 62— 1

メチル 3- ( {2- [2- (4-メチルべンゾィル） -1H-ピ口ール -1-ィノレ]ェチル }チォ）安息香酸の合成

実施例 54— 3の化合物（1.05 g, 4.58 mmol) の THF (20 ml) 溶液に、氷冷下、トリェチルァミン（0.86 g, 8.50 mmol) 、メタンスルホユルクロリド（0.80 g, 6.98 ramol) 、を加え 0°Cにて 1時間攪拌した。反応液に 5%硫酸水素カリウムを加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を DMFに溶解し、その 3分の 1を以下の反応に用いた。

この DMF溶液に、 3-メルカプト安息香酸（0.20 g, 1.30 mmol) 、 60%水素化ナトリウム（0.11 g, 2.57 mmol) を加え 10〜 25 °Cにて 1時間半、 50°Cにて 4時間、 60°Cにて 2時間半攪拌した。反応液に 5%硫酸水素カリウムを加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を THF (3 ml) に溶解し、この溶液を水酸化リチウム 1水和物（120 mg， 2.86 mmol) の THF (3 ml) 懸濁液に加えた。この懸濁液に、ジメチル硫酸（0.33 g， 2.61 mmol) を加え 10〜25 °Cにて 24時間攪拌した。反応液に 5%硫酸水素カリウムを加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 6： 1→1： 1 ) にて分離精製し、表題化合物を得た（147 mg, 収率 30%、原料アルコール体回収 155mg) 。

'Η NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7.97 (dd, 1H, J= 1.8, 1.4Hz), 7.83 (ddd, 1H, J= 7.8, 1.4, 1. lHz)， 7.66 (d， 2H， J=8.1Hz) , 7.53 (ddd, 1H， J=7.8, 1.8, 1.1 Hz), 7.35 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.25 (d, 2H, J=8.1 Hz), 6.95 (dd, 1H, J=2.5, 1.7Hz), 6.72 (dd, 1H, J=4.0, 1.7Hz), 6.13 (dd, 1H， J=4.0, 2.5Hz), 4.59 (t, 2H, J= 6.6Hz) , 3.90 (s, 3H)， 3.47 (t, 2H, J=6.6Hz) , 2.43 (s， 3H).

実施例 62— 2

N - [3- ( {2- [2- (4-メチルべンゾィノレ） -1H-ピ口一ル- 1 -ィノレ]ェチル }チォ）ベンゾィル ]-L-パリンの合成

実施例 6 2— 1の化合物より、参考例 5— 2と同様に加水分解後、実施例 3と同様にして表題化合物を合成した。

Ή NMR (CDC1_3> 400 MHz) δ 8.10 (t, 1 H, J = 1.4 Hz), 8.07 (brd, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.75 (dt, 1 H, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.61 (d, 2 H, J = 8.0 Hz) , 7.49 (dt, 1 H, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.37 (t, 1 H， J = 7.8 Hz), 7.29 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.02 (dd, 1 H, J = 2.5， 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1 H, J = 4.1, 1.7 Hz), 6.20 (dd, 1 H， J = 4.1, 2.5 Hz), 4.51 - 4.63 (m， 2 H), 4.13 (dd, 1 H, J : 7.9, 7.9 Hz), 3.44 (t, 2 H, J = 7.7 Hz), 2.44 (s, 3 H), 2.27 - 2.38 (m, ] H)， 0.92 (d, 3 H, J = 6.7 Hz), 0.83 (d, 3 H, J = 6.7 Hz) .

実施例 6 3

2-メチル -N- [3- ( {2- [2- (4-メチルべンゾィル）- 1H-ピ口一ル-卜ィノレ]ェチル }チォ）ベンゾィル]ァラニンの合成

実施例 6 2と同様にして表題化合物を合成した。

Ή NMR (CDC1₃， 400 MHz) δ 8.04 (brs, 1H)， 7.74 (brd, 1H, J= 7.8 Hz)， 7.57 (d, 2H, J= 8.1Hz), 7.50 (brd, 1H， J= 8.0Hz), 7.47 (brs, 1H), 7.36 (dd, 1H, J= 8.0， 7.8Hz)， 7.25 (d, 2H， J= 8.1Hz) , 7.00 (dd, 1H， J= 2.5， 1.7Hz), 6.73 (dd, 1H, J= 4.1, 1.7Hz), 6.18 (dd, 1H, J= 4.1, 2.5Hz), 4.55- 4.61 (m, 2H), 3.39- 3.45 (m, 2H)， 2.42 (s， 3H), 1.53 (s， 6H).

実施例 64

N -（2—クロ口 -5 - { (IE) -3— [2- (4-メチルべンゾィル） - 1H—ピ口一ル-トイル]プ口プ— 1— ェン -1-ィル }ベンゾィル）-2 -メチノレアラニン

実施例 64— 1

2-クロ口- 5-二トロ安息香酸メチルの合成

2-クロ口- 5-ニトロ安息香酸（5.1 g， 25.3 mmol) のメタノール（80 ml) 溶液に塩化チォニル（4.4 g, 37.0 mmol) を滴下し、反応液を 40°Cにて 3時間攪拌した。メタノールを留去し、残渣に水を加え希釈し酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、表題化合物を得た（4.07 g, 収率 88%) 。

Ή NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 8.72 (d, 1 H， J = 2.8 Hz), 8.27. (dd, 1 H, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.66 (d, 1 H， J = 8.8 Hz), 4.00 (s， 3 H).

実施例 64— 2

5-ァミノ- 2-クロ口安息香酸メチルの合成

20%三塩化チタン水溶液（52 g, 67 mmol) 、メタノール（50 ml) 混合液に、加熱還流下、実施例 64— 1の化合物（2.79 g， 12.9 mmol) のトルエン（15 ml) 溶液を 1時間かけて滴下し、反応液を 30分間加熱還流下攪拌した。反応液を室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム（粉末、 31 g) を少量ずつ加えた。この反応液を水、酢酸ェチルで希釈し、不溶物を濾去した。濾液を酢酸ェチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 4： 1→ 1： 1) にて分離精製し、表題化合物を得た（1.84 g, 収率 86%、原料ニトロ体回収 0.31g) 。

Ή NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7.21 (d， 1 H， J = 8.6 Hz), 7.12 (d, 1 H, J = 2.9 Hz), 6.72 (dd, 1 H, J = 8.6， 2.9 Hz), 3.91 (s， 3 H).

実施例 64— 3

2-クロロ- 5-ョード安息香酸メチルの合成

実施例 52- 3と同様にして、表題化合物を得た。

^JH NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 8.14 (d, 1 H， J = 2.2 Hz), 7.72 (dd, 1 H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.18 (d， 1 H， J = 8.4 Hz) , 3.93 (s, 3 H).

実施例 64— 4

2-クロ口- 5- { (IE) -3- [2- (4-メチルべンゾィル） -1H-ピ口一ル- 1-ィル]プ口プ- 1 -ェン -1-ィル}安息香酸の合成

実施例 64-3の化合物と参考例 1一 3の化合物から、参考例 5と同様にして、表題化合物を得た。

Ή腿 (CDC1₃， 400 MHz) δ 7.92 (d, 1H, J= 2.1Hz)， 7.73 (d, 2H， J= 8.1Hz)， 7. 5 (dd, 1H， J= 8.4, 2.1Hz)， 7.39 (d, 1H, J= 8.4Hz) , 7.25 (d, 2H, J= 8.1Hz), 7.03 (dd, 1H， J= 2.5, 1.7Hz), 6.79 (dd, 1H, J= 4.0, 1.7Hz), 6.51 (dt, 1H， J= 15.9, 5.6Hz)， 6.43 (d, 1H， J= 15.9Hz), 6.23 (dd, 1H, J= 4.0, 2.5Hz) , 5.16—5.26 (m, 2H)， 2.42 (s， 3H).

実施例 64— 5

N- (2 -ク口口- 5- {(IE) _3- [2- (4 -メチルベンゾィル） -1H-ピロ一ル- 1-ィノレ]プロプ -1- ェン- 1 -ィル}ベンゾィル） -2-メチルァラ二ンの合成

実施例 1と同様にして表題化合物を合成した。

Ή NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7.72 (d, 2H, J= 8.1Hz)， 7.66 (d, 1H, J= 2.1Hz)， 7.36 (dd, 1H, J= 8.4， 2. lHz), 7.32 (d, 1H, J= 8.4Hz), 7.25 (d, 2H， J= 8.1 Hz), 7.02 (dd, 1H， J= 2.5, 1.7Hz), 6.78 (dd, 1H, J= 4.0， 1.7Hz), 6.77 (brs, 1H), 6.49 (dt, 1H， J= 15.9, 5.9Hz), 6.39 (d, 1H, J= 15.9Hz), 6.21 (dd, 1H, J= 4.0, 2.5Hz), 5.19 (brd, 2H， J= 5.2Hz), 2.42 (s， 3H), 1.71 (s, 6H).

実施例 65

N- (4-クロ口 -3- {(IE) -3- [2- (4-メチルべンゾィル） -1H-ピ口ール- 1-ィル]プ口プ- 1- ェン -1-ィル}ベンゾィル） -2-メチルァラ二ンの合成

実施例 65— 1

4 -クロ口- 3 -ョード安息香酸メチルの合成

3 -ァミノ -4-クロ口安息香酸を原料として、実施例 52- 3と同様にしてアミノ基をョード基へと変換後、実施例 64— 1と同様にメチルエステル化することで表題化合物を得た。

Ή NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 8.51 (d, 1 H， J = 2.0 Hz), 7.94 (dd, 1 H， J = 8.4, 2.0 Hz), 7.51 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 3.92 (s, 3 H).

実施例 65— 2

4 -クロ口- 3- { (IE) -3- [2- (4-メチルべンゾィル） -1H-ピ口ール- 1-ィル]プ口プ- 1 -ェン -1-ィル }安息香酸の合成

実施例 65— 1の化合物と参考例 1一 3の化合物から、参考例 5と同様にして、表題化合物を得た。

Ή NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 8.22 (d, 1 H, J = 2.1 Hz) , 7.86 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.75 (d, 2 H， J = 8.1 Hz), 7.42 (d, 1 H， J = 8.4 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz) , 7.06 (dd, 1 H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.80 (dd, 1 H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.79 (d， 1 H, J = 15.8 Hz), 6.56 (dt, 1 H， J = 15.8， 5.8 Hz), 6.24 (dd, 1 H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.20—5.31 (m， 2 H)， 2.43 (s， 3 H). 実施例 65— 3

N-(4-ク口ロ-3_{( ）-3-[2-(4_メチルベンゾィル）- 1H-ピロール- 1-ィノレ]プロプ- 1- ェン- 1 -ィル}ベンゾィル） -2-メチルァラ二ンの合成

実施例 1と同様にして表題化合物を合成した。

l NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7.89 (d, 1H, J= 2.1Hz), 7.74 (d, 2H， J= 8.1Hz) , 7.55 (dd， 1H, J= 8.3, 2.1Hz), 7.38 (d, 1H, J= 8.3Hz) , 7.25 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.06 (dd, 1H, J= 2.5， 1.7Hz), 6.80 (dd， 1H， J= 4.0, 1.7Hz), 6.78 (d, 1H, J= 15.9Hz), 6.67 (brs, 1H)， 6.54 (dt, 1H， J= 15.9， 5.8Hz), 6.24 (dd, 1H, J= 4.0, 2.5Hz), 5.18—5.30 (m, 2H)， 2.42 (s, 3H)， 1.70 (s, 6H).

実施例 66

N-(2 -ク口口- 3- {(IE) _3- [2- (4-メチルベンゾィル）- 1H-ピロール- 1-ィル]プロプ- 1- ェン- 1-ィル}ベンゾィル） -2-メチルァラニンの合成

実施例 66— 1

2-クロ口- 3-ョード安息香酸メチルの合成

2-クロ口- 3-ニトロ安息香酸を原料として、実施例 64— 1から実施例 64-3 と同様にして表題化合物を合成した。

NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8.01 (dd, 1 Η, J = 7.8， 1.6 Hz), 7.70 (dd, 1 H, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.03 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 3.94 (s, 3 H).

実施例 66— 2

2-クロ口- 3- { (IE) -3 - [2- (4-メチルべンゾィル） -1H-ピ口ール- 1-ィノレ]プ口プ- 1—ェン- 1-ィル }安息香酸の合成 '

実施例 66-1の化合物と参考例 1— 3の化合物から、参考例 5と同様にして、表題化合物を得た。

^JH NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7.77 (dd, 1H， J= 7.7, 1.5 Hz), 7.74 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.67 (dd, 1H, J= 7.7, 1.5 Hz), 7.27 (brt, 1H, J= 7.7 Hz), 7.25 (d, 2H， J= 8.1 Hz), 7.06 (dd, 1H， J= 2.5, 1.7 Hz), 6.90 (d， 1H， J= 15.8 Hz), 6.79 (dd, 1H, J= 4.0, 1.7 Hz), 6.45 (dt, 1H, J= 15.8, 5.9 Hz), 6.23 (dd, 1H, J= 4.0, 2.5 Hz)， 5.20—5.31 (m, 2H), 2.43 (s， 3H).

実施例 66— 3

N— (2-クロ口—3— { (IE) -3- [2- (4-メチルベンゾィル） - 1H—ピ口ール- 1-ィル]プロプ -1- ェン- 1-イノレ}ベンゾィル） -2-メチルァラニンの合成

実施例 1と同様にして表題化合物を合成した。

!H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.73 (d, 2 Η, J = 8.1 Hz) , 7.58 (dd, 1 H, J = 7.8， 1.6 Hz), 7.43 (dd, 1 H, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.25 (d, 2 H， J = 8.1 Hz), 7.25 (dd, 1 H， J = 7.8， 7.6 Hz), 7.05 (dd, 1 H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.81 (d, 1 H， J = 15.8 Hz), 6.79 (dd, 1 H, J = '4.0, 1.7 Hz), 6.48 (brs, 1 H)， 6.45 (dt, 1 H, J = 15.8, 5.9 Hz), 6.23 (dd, 1 H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.20-5.30 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 1.71 (s, 6 H).

実施例 66と同様にして、実施例 6 7から実施例 69の化合物を合成した。実施例

番号構造式物性データ

Ή NMR (CDC1₃， 400 MHz) δ 7.73 (d, 2H, J=

67 8.1Hz), 7.57 (dd， 1H, J= ' 8， 1.5Hz), 7.42

(dd， 1H, J= 7.6, 1.5Hz)， ' 25 (d, 2H, J=

8.1Hz) , 7.24 (dd, 1H， J= ' 8, 7.6Hz), 7.05

(dd, 1H， J= 2.5, 1.7Hz), 6.81 (d, 1H, J=

15.9Hz), 6.79 (dd, 1H, J= 4.0, 1.7Hz), 6.58

(brd, 1H, J= 7. OHz)， 6.44 (dt， 1H, J= 15.8,

5.9Hz), 6.23 (dd, 1H, J= 4.0, 2.5Hz) , 5.20- 5.30 (m, 2H) ' 4.79 (dq， 1H, J= 7.0， 7.2Hz) ,

2.42 (s， 3H)， 1.57 (d, 3H, J= 7.2Hz).

Ή NMR (CDC1₃, 400MHz) δ 7.73 (d， 2H, J=8.1Hz) , 7.58 (dd, 1H， J=8.0, 1.5Hz), 7.44 (dd, 1H,

68 J=7.6， 1.5Hz)， 7.25 (d, 2H， J=8.1Hz) , 7.24

(dd, 1H, J= 8.0, 7.6Hz) , 7.05 (dd, 1H

， J=2.5,

1.7Hz), 6.79 (d， 1H, J=15.9Hz)， 6.79 (dd, 1H，

J=4.0， 1.7Hz) , 6.45 (dt， 1H, J=15.9, 5.8Hz)，

6.39 (brs, 1H) , 6.23 (dd， 1H， J= 4.0, 2.5Hz),

5.20-5.30 (ra, 2H) , 2.43 (s, 3H) , 2.36-2.45 (m,

2H), 2.08-2.16 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 4H).

LC-MS (method A) r. t. 2.30 min. , m/z 491

(M+l)

実施例 70

N- (2-フルォ口 -5— { (IE) -3- [2— (4-メチルベンゾィノレ） - 1H-ピ口ール -1 -ィノレ]プロプ- 1-ェン- 1-ィノレ }ベンゾィル） -2-メチルァラニンの合成

実施例 70— 1

N- (2 -フルォ口- 5-ョードベンゾィル） - 2-メチルァランメチルェステルの合成乂

H₃C0₂Cへ N 0

H

2-フノレオ口 _5-ョード安息香酸と 2-ァミノイソプチル酸メチル塩酸塩を原料として、実施例 1と同様にして表題ィヒ合物を得た。

l\i N R (CDC1₃, 400 MHz) δ 8.37 (dd, 1Η, J= 7.3， 2.4Hz) , 7.7 (ddd, 1H， J= 8.6， 4.8, 2.4Hz) , 7.29 (brs, 1H), 6.90 (dd, 1H, J= 11.6, 8.6Hz) , 3.78 (s， 3H), 1.66 (s, 6H).

実施例 70— 2

N- (2-フルォ口- 5- { ( IE) -3- [2- (4-メチルべンゾィル） - 1H-ピロ一ル-卜ィル]プロプ- 1-ェン- 1-ィル}ベンゾィル） -2-メチルァラニンの合成

実施例 70—1の化合物と参考例 1—3の化合物を用いて、参考例 5と同様にカツプリング、続いて加水分解することにより表題化合物を得た。

^JH NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 8.03 (dd, 1 H, J = 7.6, 2.4 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.47 (ddd, 1 H， J = 8.6, 4.8, 2.4 Hz), 7.25 (d， 2 H, J = 8.1 Hz), 7.21 (brd, 1 H, J = 14.1 Hz), 7.05 (dd, 1 H, J = 11.8, 8.6 Hz), 7.02 (dd, 1 H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1 H， J = 4.0, 1.7 Hz), 6.46 (dt, 1 H, J = 16.0， 5.0 Hz), 6.41 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 6.21 (dd, 1 H， J = 4.0, 2.5 Hz), 5.19 (brd, 2 H, J = 5.0 Hz), 2.42 (s, 3 H)， 1.68 (s, 6 H).

LC-MS (method A) r. t. 2.25 min. , m/z 449 (M+l)

実施例 71

N- (2-フルォ口 -3- { (IE) -3- [2- (4-メチルべンゾィノレ） - 1H-ピ口ール- 1 -ィノレ]プロプ- 1-ェン -1-ィル}ベンゾィル） - L-ァラニンの合成

実施例 71— 1

3-ブロモ -2-フルォロ安息香酸メチルの合成 C0₂CH₃

n-ブチルリチウム（1.56 Mへキサン溶液、 25 ml, 39.0 mmol) の THF (100 ml ) 溶液に、 - 78°Cにて、 2,2,6,6-テトラメチルピペリジン（5.7 g, 39.0 mmol) の THF (15 ml) 溶液を滴下し、 _78°Cにて 5分間攪拌した。反応液に 1-ブロモ -2 -フルォロベンゼン（5.95 g, 34.0瞧 ol) の THF (20 ml) 溶液を 15分間かけて攪拌し、 - 78°Cにて 1時間半攪拌した。反応液にドライアイスを加え室温まで昇温し、 1 0〜25°Cにて 3時間攪拌した。反応液を水にて希釈し、ジェチルエーテルで洗浄した。水層を希塩酸で酸性とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮しカルボン酸体を得た（6.0 g) 上記カルボン酸体（6.0 g) をメタノール（100 ml) に溶解し、この溶液に塩化チォニル（6.5 g， 54.6 mmol) のトルエン（20 ml) 溶液を滴下し、反応液を 65°Cにて 1時間攪拌した。メタノールを留去後、残渣を水で希釈し酢酸ェチル /トルエン（ 3/1) で抽出した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、表題化合物を得た（6.06 g, 2工程収率 77 %) 。

*H MR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7.88 (ddd, 1 H, J = 7.9, 6.4, 1.7 Hz), 7.74 (ddd, 1 H, J = 7.9, 6.2, 1.7 Hz), 7.10 (ddd, 1 H， J = 7.9, 7.9， 0.9 Hz), 3.95 (s, 3 H).

実施例 71— 2

2—フルォ口—3— { (IE) -3- [2- (4—メチルべンゾィノレ) -1H-ピ口ール—1—ィノレ]プロプ— 1— ェン- 1-ィル}安息香酸の合成

実施例 71-1の化合物と参考例 1一 3の化合物から、参考例 5と同様にして、表題化合物を得た。

H NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7.87 (ddd, 1H, J= 7.3, 7.3， 1.7 Hz), 7.74 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.69 (ddd, 1H J= 7.2, 7.2, 1.7 Hz), 7.26 (d 2H, J= 8.1 Hz), 7.16 (dd, 1H, J= 7.3, 7.2 Hz), 7.05 (dd, 1H J= 2.6, 1.6 Hz), 6.79 (dd, 1H J=4.0 1.6Hz), 6.64 (d, 1H, J=16.1Hz), 6.58 (dt, 1H J=16.1, 5.0 Hz) 6.23 (dd, 1H J= 4.0, 2.6Hz) 5.24 (brd 2H, J= 5. OHz) , 2.43 (s, 3H) . 実施例 71— 3

N- (2-フルォ口 -3 - { (IE) -3- [2- (4-メチルべンゾィル） -1H-ピ口ール- 1-ィル]プロプ- 1-ェン- 1 -ィノレ }ベンゾィル） - L-ァラ二ンの合成

実施例 71—2の化合物（99 mg 0.272 mmol) L—ァラニンェチルエステル塩酸塩（220 mg 1.43 mmol) 、トリェチルァミン（130 mg 1.28 mmol) の DMF ( 4 ml) 溶液に、 N-ヒドロキシベンゾトリアゾール（50 mg, 0.370 mmol) WSCI塩酸塩（80 mg, 0.417 mmol) を加え 10 25 °Cにて 40時間攪拌した。反応液に 5% 硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル == 3 2→1 1) にて分離精製し、表題化合物のェチルエステル体を得た（78 rag, 収率 64%)

得られた上記ェチルエステル体を参考例 5— 2と同様に加水分解し、表題化合物を得た（72 mg, 収率 96%)

Ή NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7.93 (ddd, 1H, J= 7.6, 7.6, 1.7 Hz) 7.73 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.60 (ddd, 1H J= 7.5, 7.5, 1.7 Hz), 7.25 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.18— 7.24 (m, 1H), 7.19 (dd, 1H J= 7.6, 7.5 Hz), 7.04 (dd, 1H J= 2.5, 1.7 Hz), 6.79 (dd, 1H, J= 4.0 1.7 Hz), 6.61 (d, 1H J= 16.0 Hz), 6.56 (dt, 1H J= 16.0, 5.0 Hz), 6.23 (dd, 1H J= 4.0, 2.5 Hz), 5.23 (brd, 2H J= 5.0 Hz), 4.75— 4.83 (m 1H 2.42 (s, 3H), 1.58 (d, 3H J= 7.2 Hz). LC-MS (method A) r. t. 2.20 min. , m/z 435 ( +l) 実施例 7 1と同様にして、実施例 7 2から実施例 8 0の化合物を合成した。

実施例 8 1

N-(3-{3-[2- (4 -メチル：ンゾィル）— 1H-ピ口ール— 1-ィノレ]プ口ピノレ}ベンゾィノレ） -L- バリンの合成

実施例 3の化合物（220 mg, 0.495 mmol) の酢酸ェチル（5 ml) 溶液に、 50%wet 10%パラジウム炭素（0.15 g) を加え、水素雰囲気下、 1 0〜25°Cにて 30分間攪拌した。パラジウム炭素を濾去し、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物を得た（212 mg, 収率 96%) 。

Ή NMR (CDC1_3> 400 MHz) δ 7.75 (brs, 1H), 7.68 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.63 - 7.67 (m, 1H), 7.34- 7.39 (m, 2H)， 7.26 (d, 2H， J= 8.1 Hz), 7.13 (brd, 1H, J= 8.1 Hz), 6.97 (dd, 1H， J= 2.5, 1.7 Hz), 6.74 (dd, 1H, J= 4.0, 1.7 Hz), 6.17 (dd, 1 H, J= 4.0， 2.5 Hz), 4.55 (dd, 1H， J= 8.1, 6.2 Hz), 4.35- 4.45 (m, 2H), 2.77 (brt, 2H, J= 7.5 Hz) , 2.43 (s， 3H), 2.32- 2.41 (m, 1H)， 2.19 - 2.28 (m, 2H)， 1.03 (d, 3H， J= 6.8 Hz), 0.98 (d， 3H， J= 6.8 Hz).

実施例 8 1と同様にして、実施例 82から実施例 85を対応するォレフイン体から合成した。

実施例構造式物性データ

番号

Ή NMR (CDC1₃, 400 MHz) 6 7.72 (brs, 1 H), 7.65

82 (d， 2H, J= 8.1 Hz) , 7.62-7.64 (ra, 1H)， 7.33- 7.36 (m, 2H), 7.24 (d， 2H, J= 8.1 Hz), 6.95 (brs, 1H), 6.95 (dd, 1H, J= 2.5, 1.6 Hz), 6.72

H

(dd, 1H, J= 4.0, 1.6 Hz), 6.16 (dd, 1H, J= 4.0， 2.5Hz), 4.35-4.41 (m, 2H), 2.75 (brt, 2H, J= 7.5 Hz), 2.42 (s, 3H)， 2.17-2.25 (ra, 2H)， 1.64 (s, 6H).

83 LC-MS (method A) r. t. 2.26 min. , m/z 459 (M+l) 广人

実施例 8 6

1- { [ (6 - { (IE) -3- [2- (4-メチルベンゾィノレ） -1H-ピ口ール- 1-ィノレ]プ口プ- 1-ェン- 1- ィル }ピリジン- 2-ィノレ）カルボ-ノレ]ァミノンク口ペンタンカルボン酸

実施例 8 6— 1

1 - { [ (6-ブロモピリジン -2-ィノレ）力ルボニル]アミノ}シクロペンタン力ルボン酸メチルの合成

6—ブロモピコリン酸（290 mg， 1. 44 瞧 ol) 、 1 —アミノシクロペンタンカルボン酸メチル塩酸塩（265 mg, 1. 48 ramol) 、トリェチルァミン（160 mg, 1. 58 mmol ) の DM F (5 ml) 溶液に、 N-ヒドロキシベンゾトリアゾール（235 mg, 1. 74 mmol) 、 WSCI塩酸塩（305 mg, 1. 59 mmol) を加え 1 0 〜 2 5 °Cにて 2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3： 2→1： 1) にて分離精製し、表題化合物を得た（447 rag, 収率 95%) 。

'Η MR (CDC1₃, 400 MHz) δ 8. 12 (d, 1Η， J= 7. 8 Hz) , 8. 11 (brs, 1H) , 7. 70 (dd, 1H, J= 7.8， 7.8 Hz), 7.62 (d， 1H， J= 7.8 Hz), 3.74 (s, 3H)， 2.33- 2.43 (m, 2 H), 2.09—2.17 (m， 2H)， 1.82—1.91 (m, 4H).

実施例 86— 2

1- {[(6-{ (IE) -3- [2- (4-メチルべンゾィノレ) -1H-ピ口一ル- 1-ィル]プ口プ- 1 -ェン- 1- ィル }ピリジン- 2-ィノレ）カルボニル]アミノ}シク口ペンタンカルボン酸の合成

実施例 86— 1の化合物（108 mg, 0.330 ramol) 、参考例 1—3の化合物（83 mg, 0.368 mraol) 、ビス（トリ t—ブチルホスフィン）パラジウム（6 mg, 0.011 mmol ) 、 N，N-ジシクロへキシルメチルァミン（100 mg， 0.512 mmol) のジォキサン（3 ml) 溶液を 65°Cにて 16時間攪拌した。反応液に 5%チォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2： 1→3： 2) にて分離し、表題化合物のメチルエステル体混合物を得た（47 mg) 。

上記メチルエステル混合物（47 mg) を THF (1 ml) に溶解し、この THF溶液にメタノール（1 ml) 、 I N水酸化リチウム水溶液（1 ml) を加え、 10〜25°C にて 3時間攪拌した。反応液を水で希釈し、ジェチルエーテルにて洗浄した。水層に 5%硫酸水素カリウム水を加え弱酸性（pH約 4) とし、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮し、表題化合物を得た（16 mg, 2工程収率 11%) 。

Ή NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 8.42 (brs, 1H), 8.02 (brd, 1H， J= 7.5 Hz) , 7.80 (dd, 1H， J= 7.9, 7.5 Hz), 7.73 (d, 2H, J= 8.0 Hz), 7.44 (brd, 1H, J= 7.9Hz)， 7.26 (d, 2H, J= 8.0 Hz), 7.05 (dd, 1H, J= 2.5, 1.7 Hz), 6.97 (dt, 1H, J= 15.8, 5.8 Hz), 6.82 (dd, 1H, J= 4.0, 1.7 Hz), 6.49 (d, 1H， J= 15.8 Hz) , 6.26 (dd, 1H, J= 4.0， 2.5 Hz) , 5.25—5· 35 (m, 2H) , 2.44-2.55 (m， 2H) , 2.43 (s， 3H)， 2.08-2.21 (m, 2H), 1.75—1.92 (m， 4H). LC-MS (method A) r. t. 2.26 rain.， m/z 458 (M+l)

実施例 87

N- [3- ( (IE) -3 - {2_ [ (2E) -3 -（4-メチルフェニル）プ口プ -2 -ェノィル] - 1H-ピ口一ル- 卜ィノレ }プ口プ— 1 -ェン -卜ィノレ）ベンゾィノレ] - L-バリンの合成

実施例 87— 1

(2E) - N-メトキシ- N-メチル -3- (4-メチルフエ-ル）アクリルアミドの合成

4一メチル桂皮酸（2.0 g, 12.3 mmol) 、 N，0-ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩 (1.5 g, 15.4 mmol) 、 WSC塩酸塩 (3.0 g, 15.6 mmol) 、 HBO t (2.0 g, 14.8 瞧 ol) 、トリェチルァミン（2.0 g， 19.8應 ol) の DMF (30 ml) 混合液を 10〜2 5 °Cにて 90時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリゥム水を加え、酢酸ェチル /トルェン（2/1) にて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1 — 3 : 2) にて分離精製し、表題化合物を得た（2.54 g, quant. ) 。

Ή N R (CDC1₃, 400 MHz) 6 7.71 (d， 1H, J= 15.8 Hz), 7.47 (d, 2H, J= 8.0 Hz), 7.19 (d, 2H, J= 8.0 Hz), 7.00 (d, 1H, J= 15.8 Hz), 3.76 (s, 3H)， 3.31 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).

実施例 87— 2

(2E) -3 -（4-メチルフヱニル） _1_[1- (フエニルスルホニル） -1H-ピ口一ル- 2-ィノレ]プ口プ -2-ェン- 1-オンの合成

2, 2, 6, 6-テトラメチルピペリジン（1.8 g， 12.8 mmol) の THF (20 ml) 溶液に、 - 78°Cにて n-ブチルリチウム（1.59 M in hexane, 8.2 ml, 13.0 mmol) を滴下し、 30分かけて室温まで昇温した。反応液を再び- 78°Cに冷却し、 1-ベンゼンスルホ二ノレ 1H-ピロール（2.5 g, 12.1瞧 ol) の THF (20 ml) 溶液を加えた。反応液をそのまま 10分間攪拌し、さらに反応液に実施例 87— 1の化合物（2.53 g, 12.3 mmol ) の THF (20 ml) 溶液を滴下した。反応液を 30分かけて室温に戻し、 10〜25°C にて 2時間攪拌した。反応液に 5%硫酸水素カリウム水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 4： 1→2： 1) にて分離精製し、表題化合物を得た（1.97 g, 46 %) (原料ァミド回収 1.21 g， 48%) 。

画 (CDC1₃， 400 MHz) δ 8.05-8.08 (m， 2H), 7.84 (dd, 1H, J= 3.2, 1.7 Hz), 7.64 (d, 1H, J= 15.7 Hz), 7.60-7.65 (m, 1H)， 7.57 (d, 2H, J= 8.0 Hz), 7.45 (d, 2H, J= 8.0 Hz), 7.18-7.21 (m， 2H), 7.15 (d, 1H， J= 15.7 Hz), 7.13 (dd, 1H， J = 3.7, 1.7 Hz), 6.40 (dd, 1H, J = 3.7, 3.2 Hz), 2.37 (s， 3H).

実施例 87— 3

(2E) -3- (4-メチルフ工ニル） -1- (1H-ピ口ール -2 -ィノレ）プ口プ -2-ェン- 1-オンの合成

実施例 87— 2の化合物（1.96 g， 5.58 mmol) を参考例 1一 2と同様に加水分解し、表題化合物を得た（0.97 g, 82 %) 。

Ή NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 9.3-9.5 (br, 1 H), 7.81 (d, 1 H, J = 15.7 Hz), 7.54 (d， 2 H, J = 8.0 Hz), 7.31 (d, 1 H， J = 15.7 Hz), 7.23 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.05-7.11 (m, 2 H)， 6.34-6.37 (m, 1 H)， 2. 0 (s, 3 H).

実施例 87— 4

(2E)_1-(1-ァリル- 1H-ピロール- 2-ィル)- 3- (4-メチルフエニル）プロプ- 2-ェン -1- オンの合成

実施例 87— 3の化合物から参考例 1一 3と同様にして表題化合物を得た。

lH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.72 (d, 1 Η, J = 15.6 Hz), 7.51 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.37 (d， 1 H, J = 15.6 Hz), 7.21 (d, 2 H, J = 8.0 Hz)， 7.15 (dd, 1 H， J = 4.0, 1.7 Hz), 6.95 (dd, 1 H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.24 (dd, 1 H, J = 4.0, 2.5 Hz), 6.01-6.11 (m, 1 H), 5.13—5.17 (m， 1 H), 5.08—5.11 (m, 2 H), 4.97- 5.03 (m, 1 H)， 2.39 (s， 3 H).

実施例 87— 5

N-(3-ョード-ベンゾィル） -L-バリンメチルエステルの合成

3—ョード安息香酸と、 L一パリンメチルエステル塩酸塩より、実施例 71—3と同様にして、脱水縮合により目的物を合成した。

Ή NMR (CDC1₃, 400MHz) δ 8.12 (dd， 1H, J=l.7, 1.7Hz), 7.83 (dd, 1H, 1.7, 7.8 Hz), 7.74 (dd, 1H, J=l.7， 7.8Hz)， 7.18 (dd, 1H， J=7.8, 7.8Hz), 6.59 (d, 1H, J=8.6Hz) , 4.76 (dd, 1H， J=7.7, 8.6Hz) , 3.78 (s, 3H)， 2.26 (dqq, 1H, J=7.7, 6.9， 6.9 Hz), 1.00 (d, 3H， J=6.9 Hz) , 0.98 (d, 3H, J=6.9 Hz) .

実施例 87— 6

N- [3- ( (IE) -3 - {2- [ (2E) _3_ (4-メチルフヱニル）プロプ- 2_ェノィル] -1H -ピ口一ル-

1-ィル}プ口プ- 1-ェン— 1-ィノレ）ベンゾィノレ] - L-バリンの合成

実施例 87— 4より、参考例 5と同様にして、表題化合物を得た。

LC-MS (method A) r. t. 2.36 min.， m/z 471 (M+l)

実施例 88

1- { [3- ( (IE) -3- {2- [ (4 -メチルフエニル）ァセチル] - 1H_ピ口一ル-トイノレ }プ口プ- 1- ェン -1-ィノレ）ベンゾィノレ]アミノ}シク口ペンタンカルボン酸

実施例 88— 1

2- (4-メチルフヱニル） - 1- (1H-ピ口ール -2 -ィル）ェタノンの合成

P—トリル酢酸（0.80 g， 5.33 mmol) のトルエン（10 ml) 溶液に、塩化チォニル (1.63 g， 13.7 mmol) を加え、反応液を 60°Cにて 2時間攪拌した。反応液に DMF (2 滴）を加え 60°Cにてさらに 30分間攪拌した。反応液を濃縮し、酸クロライド混合物を得た。

ェチルマグネシウムブロマイドの THF溶液（1.02 M, 14 ml, 14.3 mmol) にピロ一ノレ（1.0 g, 14.9 mmol) の THF (10 ml) 溶液を滴下し、室温にて 1時間攪拌した。この反応液に、上記酸クロライドの THF (8 ml) 溶液を滴下し、室温にて 16時間攪拌した。反応液に塩化アンモニゥム水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1 → 1： 2) にて分離精製し、表題化合物を得た（0.88 g, 83 %) 。

lti NMR (CDC1₃, 400MHz) δ 9.1-9.4 (br， 1H)， 7.19 (d, 2H, J= 8.0Hz), 7.12 (d, 2H， J=8.0Hz) , 7.01-7.03 (m, 1H)， 6.97—6.99 (m, 1H)， 6.27—6.30 (m, 1H), 4.01 (s， 2H), 2.31 (s, 3H) .

実施例 88— 2

1— (1-ァリル- 1H-ピ口一ル- 2—ィノレ） -2- (4—メチルフェ -ノレ）ェタノンの合成

実施例 88— 1の化合物（0.88 g, 4.42 mmol) より、参考例 1 _ 3と同様にして表題化合物を得た（0.45 g, 42 %) 。

'Η NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7.17 (d， 2 H, J = 8.0 Hz), 7.11 (d, 2 H， J = 8.0 Hz), 7.10 (dd, 1 H， J = 4.0, 1.7 Hz), 6.89 (dd, 1 H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.18 (dd, 1 H, J = 4.0， 2.5 Hz), 5.92—6.02 (m, 1 H), 5.07—5.12 (m, 1 H)， 4.91-4.97 (ra, 3 H), 4.03 (s, 2 H)， 2.31 (s， 3 H).

実施例 88— 3

1- [(3-ョードベンゾィル）アミノ]シク口ペンタンカルボン酸メチルの合成

3—ョード安息香酸と、 1—アミノシク口ペンタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩より、実施例 71—3と同様にして、脱水縮合により目的物を合成した。 'Η NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ 8.10 (s， 1 H), 7.83 (d， 1 H， J = 7.9 Hz), 7.73 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.18 (dd, 1 H， J = 7.9, 7.9 Hz), 6.51 (s， 1 H), 3.76 (s， 3 H), 2.40-2.28 (m, 2 H), 2.15—2.05 (m, 2 H)， 1.91—1.84 (m, 4 H).

実施例 88— 4

1- { [3- ( (IE) -3- {2-[ (4-メチルフエニル）ァセチル]- 1H-ピ口一ル-トイル}プロプ-卜ェン- 1-ィル）ベンゾィル 1アミノ}シク口ペンタンカルボン酸の合成

実施例 88— 2の化合物と、実施例 88— 3の化合物より、参考例 5と同様に P d カツプリング、続いて加水分解することにより表題化合物を合成した。

LC-MS (method A) r. t. 2.27 min. , m/z 471 (M+l)

実施例 89

N- {3- [ (IE) -3 - (2- { [ (3-ェチルフェニル）ァミノ]力ルポ-ル} - 1H-ピ口ール-トイル）プ口プ— 1 -ェン- 1-ィノレ]ベンゾィノレ } - L—バリン

実施例 89— 1

1 H—ピロール一 2—カルボン酸メチルの合成

1 H—ピロール一 2—カルボン酸（5.5 g， 49.5 mmol) 、 WS C I · HC 1 ( 12.2 g, 63.6 mmol) 、 HOB t (8.4 g, 62.2 mmol) 、メタノール（7.0 g, 218 mmol) 、 4—ジメチルァミノピリジン（3.0 g, 24.5 mmol) の DMF (60 ml) 懸濁液を室温にて 70時間、 60 °Cにて 2時間攪拌した。反応液に 5 %硫酸水素力リウム水を加え、酢酸ェチル /トルエン（1/1) で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル = 5： 1 → 3： 1) にて分離精製し、表題化合物を得た（4.88 g, 収率 79 %) 。

!H NMR (CDCI3, 400 MHz) 59.08 (brs, 1 H)， 6.90 - 6.98 (ra, 2 H), 6.25 - 6.29 (m, 1 H) , 3.86 (s， 3 H) .

実施例 89— 2

1ーァリル一 1 H—ピロ一ルー 2—力ルボン酸メチルの合成

1 H—ピロール一 2 _カルボン酸メチル（4.48 g， 35.8議 ol)の THF (100 ml ) 溶液に、カリウム t—ブトキシド（4.2 g, 37.4瞧 ol) 、 D F (20 ml) を加え室温にて 10分間攪拌した。反応液にァリルプロマイド（5.4 g, 44.6隱 ol) を加え室温にて 4時間攪拌した。反応液に 5%硫酸水素カリウム水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1 → 3： 1) にて分離精製し、表題化合物を得た（5.46 g, 収率 92 %) 。

Ή NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 6.97 (dd, 1 H, J = 3.9， 1.8 Hz), 6.86 (dd, 1 H， J = 2.6, 1.8 Hz), 6.16 (dd, 1 H, J = 3.9, 2.6 Hz), 5.96 - 6.06 (m， 1 H), 5.12 - 5.17 (m, 1 H)， 4.94一 5.01 (m， 3 H), 3.80 (s， 3 H) .

実施例 89— 3

1—ァリノレ一 1 H—ピロ一ルー 2—カルボン酸の合成

。⁰

1—ァリル一 1 H—ピロ一ノレ一 2—力ノレボン酸メチル（4.52 g, 27.4固 ol)、 T HF (30 ml) 、メタノール（30 ml) 、 I N水酸化リチウム水（30 ml) 混合液を室温にて 3時間、 60°Cにて 5時間攪拌した。水酸化リチウム（0.5 g) を追加し 60°Cにて 5時間攪拌した。メタノール、 THFを減圧留去し、残渣を濃塩酸で酸性とした。これを酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシゥムで乾燥、溶媒を留去し、表題化合物を得た（4.24 g, 収率 100 %) 。 Ή NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7.11 (dd, 1 H, J= 4.0, 1.8 Hz), 6.91 (dd, 1 H， J= 2.6， 1.8 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J= 4.0, 2.6 Hz), 6.00 (ddt, 1 H, J= 17.0,

10.3， 5.2 Hz), 5.16 (ddd, 1 H， J= 10.3, 2.6， 1.3 Hz), 4.93—5.03 (ra, 3 H). 実施例 89— 4 1-ァリル- N- (3-ェチルフエ二ル）- 1H -ピロール- 2-カルボキサミドの合成

実施例 89— 3の化合物と 3—ェチルァニリンより、実施例 71—3と同様に脱水縮合し、表題化合物を得た。

'Η NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7.56 (brs, 1 Η)， 7.42 (brs, 1 H)， 7.35 (brd, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.25 (dd, 1 H， J = 7.9, 7.4 Hz), 6.96 (brd, 1 H, J = 7.4 Hz), 6.85 (dd, 1 H, J = 2· 6， 1.6 Hz), 6.70 (dd, 1 H， J = 3.9， 1.6 Hz), 6.18 (dd, 1 H， J = 3.9, 2.6 Hz), 6.01—6.11 (m， 1 H)， 5.13—5.18 (m, 1 H), 4.99-5.05 (m， 3 H), 2.65 (q, 2 H, J = 7.6 Hz), 1.25 (t, 3 H, J = 7.6 Hz) . 実施例 89— 5

N- {3- [ (IE) -3- (2- { [ (3 -ェチルフ工二ノレ）ァミノ]力ルボニル} -1H-ピ口ール- 1 -ィル）プ口プ- 1-ェン- 1-ィル 1ベンゾィノレ } - L-バリンの合成

実施例 89— 4の化合物を用いて、実施例 87— 6と同様にして、表題化合物を得た。

LC-MS (method A) r. t. 2.24 min. , ra/z 474 (M+l)

実施例 90

1- [ (3- { (IE) -3- [3- (4-メチルべンゾィル） -1H-ピ口ール -1 -ィル]プ口プ- 1-ェン- 1 - イノレ}ベンゾィル）アミノ]シク口ペンタンカルボン酸

実施例 90— 1

(1—ベンゼンスルホニル 1H—ピロ一ルー 3—ィル）（4—メチルフエニル）ケトンの合成

窒素気流下、塩化アルミニウム（4.62 g， 34.7 墮 ol)の塩化エチレン（50 mL) 懸濁液に塩化 P—トルオイル（4.91 g, 31.8匪 ol)の塩化エチレン（5 mL) 溶液を室温で 10分かけて加えた。 30分攪拌後、その混合物に、 1—ベンゼンスルホ二ル 1H—ピロ一ノレ（6.00 g, 28.9 mraol)の塩化エチレン（10 mL) 溶液を 10分かけて加えた。室温で、 2時間攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、水層をジクロロメタンで 2回抽出した。有機層を合わせ、乾燥、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た（9.9 g, 100%) 。

Ή NMR (CDC1₃， 300 MHz) δ 7.89 (brd, 2 Η， J = 7.9 Hz)， 7.73 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.65 (brt, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.65 (brs, 1 H), 7.34 (brt, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.29 (d， 2 H, J = 8.0 Hz), 7.22 (dd， 1 H, J = 2.2, 2.8 Hz), 6.80 (dd, 1 H， J = 1.5, 2.8 Hz), 2.44 (s, 3 H).

実施例 90— 2

(1 H—ピロール一 3—ィル）（4—メチルフエニル）ケトンの合成

実施例 90— 1の化合物（6.50 g， 20.0 mraol)と 5N水酸化ナトリゥム水（70 mL ) THF (70 mL) を 45°Cで 6時間攪拌した。有機層を分離し、溶媒が 5 mLになるまで濃縮し、室温で 2日間放置した。析出した、結晶を濾取し、冷 THFで洗浄し、表題化合物を得た（3.1 g, 84%) 。

NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ 7.76 (d， 2 H， J = 8.1 Hz), 7.35 (brquint. , 1 H, J = 1.5 Hz), 7.26 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 6.84 (brq, 1 H, J = 1.5 Hz), 6.76 (brs, 1 H)， 2.43 (s, 3 H).

実施例 90— 3

1- [(3- {(IE) -3- [3- (4-メチルべンゾィノレ） -1H-ピ口ール- 1-ィノレ]プ口プ- 1-ェン- 1 - イノレ}ベンゾィノレ）ァミノ]シク口ペンタンカルボン酸の合成

実施例 90— 2の化合物より、参考例 1—3と同様に N—ァリル化後、得られたァリル体を用いて実施例 88— 4と同様にして表題化合物を得た。 LC-MS (method A) r. t. 2. 13 min. , m/z 457 (M+l)

実施例 9 1

1-[ (3- { (1Ε) -3- [5-メトキシ- 2- (4 -メチルベンゾィノレ） _1H-インドール- 1 -ィル]プロプ -1-ェン -1-ィル }ベンゾィル）ァミノ]シク口ペンタンカルボン酸の合成

実施例 9 1一 1

N， 5 -ジメトキシ -N -メチル -1H-ィンドール- 2-カルボキサミドの合成

5—メトキシインド一ルー 2—カルボン酸（5 g、 26 瞧 ol)の DM F溶液に N， 0— ジメチルヒドロキシァミン塩酸塩、（3. 04 g, 31. 2瞧 ol)と WSC塩酸塩（5. 98 g, 31. 2 画 ol) , 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（4. 21 g, 31. 2 mmol)、トリェチルアミン（7. 24 ml， 52 瞧 ol)を加えて、 6時間攪拌した。この反応液に齚酸ェチルと 10% クェン酸水溶液を加え有機層を分離した。この水層を酢酸ェチルで二回抽出し有機層にあわせた。併せた有機層を炭酸水素ナトリゥム飽和溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒留去した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製（へキサン：酢酸ェチル =4 _: 1 ) して、表題化合物を得た（4. 5 g, 70 %)。

Ή NMR (CDCL 400 MHz) δ 9. 23 (bs, 1 H)， 7. 33 (d, 1 H, J = 9. 0 Hz, ) , 7. 16 (d, 1 H, J = 2. 1 Hz) , 7. 10 (d, 1 H， J = 2. 4 Hz) , 6. 98 (dd, 1 H， J = 2. 4 Hz, J = 9. 0 Hz ) , 3. 86 (s， 3 H) , 3. 85 (s, 3 H) , 3. 42 (s, 3 H)

LC-MS (method A) r. t. 1. 76 min. , m/z 235 (M+l)

実施例 9 1一 2

1 -ァリル -N, 5-ジメトキシ -N-メチル -1H -ィンドール - 2_カルボキサミドの合成

実施例 9 1一 1の化合物（1 g， 4. 27 讓 ol)の THF溶液に tert—ブトキシカリウム (575 rag, 5. 12 瞧 ol)、ァリルプロマイド（568 rag, 4. 7瞧 ol)を加えて、室温で 3時間攪拌した。この反応液に酢酸ェチルとクェン酸水溶液を加え有機層を分離した。この水層を酢酸ェチルで二回抽出し有機層にあわせた。併せた有機層を炭酸水素ナトリゥム飽和溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（へキサン：酢酸ェチル =4： 1) 、表題化合物を得た（820 mg, 70 %)₀

^!H N R (CDCL 400 MHz) δ 7.3 (d, 1 H, J = 9.0 Hz,), 7.08 (d, 1 H， J = 2.4

Hz,), 7.05 (d, 1 H, J = 0.7 Hz), 6.97 (dd, 1 H， J = 2.4 Hz, J = 9.0 Hz ),

5.93-6.04 (m, 1H)， 5.04—5.11 (m， 3H), 4.87-4.94 (m， 1 H)， 3.85 (s， 3H)，

3.67 (s, 3H)， 3.39 (s， 3 H )

LC-MS (method A) r. t. 1.79 min.， ra/z 275 (M+l)

実施例 91一 3

(1-ァリル -5-メトキシ -1H-ィンドール- 2_ィル）（4 -メチルフエニル）メタノンの合成

実施例 91一 2の化合物（300 mg, 1.09匪 ol)の TH F溶液に、氷冷下、臭化 p - トリルマグネシウム、 1Mエーテル溶液（1.31 ml, 1.31 議 ol)を加えて 3時間攪拌した。この反応液に酢酸ェチルと 10%クェン酸水溶液を加え有機層を分離した。この水層を酢酸ェチルで二回抽出し有機層にあわせた。併せた有機層を炭酸水素ナトリゥム飽和溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し（へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) 、表題化合物を得た（250 mg, 74 %)。

Ή NMR (CDC1₃ 400 MHz) δ 7.83 (d, 2 Η, J = 8.2 Hz, ), 7.27—7.35 (m, 3 H) , 7.04-7.08 (m, 2H), 6.94 (d, 1 H, J = 0.7 Hz)， 6.0—6.11 (m, 1H), 5.2 (ddd, 2H, J = 1.3, 1.3, 5.1 Hz ), 5.11 (dd, 1H， J = 1.3, 10 Hz )， 4.96 (dd, 1H, J = 1.3， 17 Hz ), 3.85 (s， 3H)， 2.45 (s， 3H)

LC-MS (method A) r. t. 2.45 min.， m/z 306 (M+l)

実施例 91一 4

1- [(3- {(IE)- 3- [5-メトキシ- 2- (4-メチルベンゾィル) - 1H-インドール- 1-ィル]プロミノ]シク口ペンタンカルボン酸の合成

実施例 91一 3の化合物より、実施例 88— 4と同様にして表題化合物を得た。 LC-MS (method A) r. t. 2.41 min.， m/z 537 (M+l)

実施例 92

2-メチル -N- [ (3- { (IE) -3- [2- (4-メチルべンゾィノレ） - 1H-ピ口一ル- 1 -ィノレ]プロプ- 1-ェン—1-ィノレ }フェニル）ァセチル]ァラニン

実施例 92— 1

(3— { ( 1 E) —3— [2— (4—メチルベンゾィル）一 1H—ピロ一ノレ一 1 - ィル] _ 1—プロぺニル } フエニル）酢酸の合成

3—ブロモフヱニル酢酸と参考例 1一 3の化合物より、実施例 12— 2と同様にして表題化合物を合成した。

¾ NMR (CDC1₃， 400 MHz) δ 7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz) , 7.25 - 7.31 (m， 3 H)， 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.14 ― 7.18 (m, 1 H)， 7.04 (dd， 1 H, J = 2.5， 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1 H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.49 (d, 1 H， J = 15.6 Hz), 6.44 (dt, 1 H, J = 15.6, 4.8 Hz), 6.20 (dd, 1 H, J = 4.0， 2.5 Hz), 5.20 (d, 2 H, J = 4.8 Hz), 3.63 (s, 2 H)， 2.43 (s， 3 H).

実施例 92— 2

2-メチル- N- [ (3- { (IE) -3- [2- (4-メチルべンゾィル） - 1H-ピ口ール- 1-ィノレ]プロプ- 1-ェン- 1-ィル}フヱニル）ァセチル]ァラニンの合成

実施例 92— 1の化合物と 2—ァミノイソプチル酸メチル塩酸塩より、実施例 7 — 3と同様にして表題化合物を合成した。

¾删 R (CDCL, 400 MHz) δ 7.76 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 24 7.34 (m, 5

H)， 7.08 - 7.13 (m, 1 H) , 7.05 (dd, 1 H, J = 2.5, 1.6 Hz), 6.79 (dd, 1 H， J = 4.0, 1.6 Hz), 6.53 (dt, 1 H, J = 15.9, 5.2 Hz), 6.47 (d, 1 H， J = 15.9 Hz), 6.22 (dd, 1 H, J - 4.0, 2.5 Hz), 5.82 (brs, 1 H) , 5.16 (brd, 2 H, J = 5.2 Hz), 3.57 (s, 2 H), 2.43 (s, 3 H)， 1.50 (s, 6 H).

LC- S (method A) r. t. 2.18 min.， m/z 445 ( +l) 上記実施例に準じて、実施例 93から実施例 101を合成した。

実施例 1 2と同様にして、実施例 1 0 2から実施例 1 0 4を合成した。

実施例 105

3 - [ (IE) -3- [2- (4-メチルベンゾィル） -1H-ピ口一ノレ- 1-ィノレ] -1-プロぺニノレ] - N - [(1S)- 2-メチル -1- [(メチルァミノ）カルボ二ノレ]プロピル]-ベンズアミドの合成実施例 3の化合物（80 mg, 0.180 mmol) 、メチルァミン塩酸塩 (28 mg, 0.415 mmol) 、トリェチルァミン（40 mg, 0.395 mmol) の DMF (3 ml) 溶液に、 N-ヒドロキシベンゾトリアゾール（40 mg, 0.296 mmol) 、 WSCI塩酸塩 (65 mg, 0.339 mmol) を加え室温にて 17時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1→1 ： 8) にて分離精製し、表題化合物を得た（82 mg, 収率 99%) 。

¾ 画 R (CDCL, 400 MHz) δ 7.75 (brs, 1 H), 7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 62

(brd, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.51 (brd, 1 H， J = 7.7 Hz), 7.36 (dd, 1 H, J = 7.7, 7.6 Hz), 7.25 (d,' 2 H, J = 8.1 Hz)， 7.04 (dd, 1 H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.78 (dd, 1 H， J = 4.0, 1.7 Hz), 6.75 (brd, 1 H， J = 8.8 Hz), 6.53 (dt, 1 H, J = 15.9, 4.8 Hz), 6.48 (d, 1 H， J = 15.9 Hz), 6.22 (dd, 1 H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.94 (brq, 1 H, J = 4.9 Hz), 5.22 (brd, 2 H， J = 4.8 Hz), 4.35 (dd, 1 H, J = 8.8, 7.4 Hz), 2.84 (d, 3 H, J 二 4.9 Hz), 2.42 (s, 3 H)， 2.15 一 2.26 (m, 1 H), 1.005 (d, 3 H, J = 6.8 Hz)， 1.001 (d， 3 H， J = 6.8 Hz) . 実施例 1 0 5と同様にして、実施例 3の化合物と対応するァミンより、実施例 1 0

実施例 1 1 0

1- { [ (5- {2- [2- (4-メチルべンゾィル) -1H-ピ口ール -1-ィル]ェトキシ卜 1-ベンゾフラン- 2-ィル）カルボニル]アミノ}シク口ペンタンカルボン酸

実施例 1 1 0— 1

メチル 5 - {2- [2- (4-メチルベンゾィル）- 1H-ピロール- 1-ィル]ェトキシ} - 1-ベンゾフラン- 2-カルボキシレートの合成

5—ヒドロキシベンゾフラン一 2 -カルボン酸メチルエステルと実施例 5 4— 3の化合物より、実施例 54— 4と同様に m i t s u n o b u反応により表題化合物を得た。

¾ NMR (CDC1₃， 400MHz) δ 7.71 (d, 2H, /= 8.0 Hz), 7.50 (s， 1H), 7.26— 7.20 (m, 4H), 7.16 (dd, 1H，ゾ = 7.7, 7.8 Hz), 6.90 (d, 1H， J : 7.7 Hz), 6.77 (dd, 1H, ゾ = 1.7， 4.0 Hz), 6.17 (dd, 1H, ゾ = 2.5， 4.0 Hz), 4.87 (t, 2H, J : 5.1 Hz), 4.62 (t, 2H, J : 5.1 Hz), 3.97 (s， 3H), 2.43 (s， 3H). 実施例 1 1 0— 2

5- {2- [2- (4-メチルべンゾィル） -1H-ピ口一ノレ- 1 -ィル]ェトキシ} -1-ベンゾフラン- 2 -力ルボン酸の合成

実施例 1 1 0— 1の化合物より、参考例 5— 2と同様に加水分解し、表題化合物を得た。

¾ NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7.71 (d, 2 H, = 8.0 Hz), 7.63 (s, 1 H), 7.29-7.25 (m， 4 H)， 7.19 (dd, 1 H，ゾ = 7.9， 8.0 Hz), 6.94 (d， 1 H, / = 8.0 Hz), 6.78 (dd, 1 H, /= 1.7, 4.0 Hz), 6.19 (dd, 1 H, /= 2.5, 4.0 Hz), 4.88 (t, 2 H, ゾ = 5.2 Hz)， 4.64 (t, 2 H, 5.2 Hz), 2.43 (s， 3 H) .

実施例 1 1 0— 3

1- { [ (5- {2- [2- (4-メチルべンゾィル） -1H-ピ口ール -1-ィル]ェトキシ} - 1 -べンゾフラン- 2-ィル）カルボニル]アミノ}シク口ペンタンカルボン酸の合成

実施例 1 1 0— 2の化合物より、実施例 38と同様にして、表題化合物を得た。

l\i删 R (CDC1₃, 400 MHz) 6 7.67 (d, 2 H, ゾ = 8.0 Hz), 7.47 (s， 1 H), 7.25 (d， 2 H, = 8.0 Hz), 7.19-7.13 (m, 3 H)， 6.90 (d, 1 H， = 8.0 Hz), 6.77 (dd, 1 H, /= 1.7, 4.0 Hz), 6.18 (dd, 1 H, /= 2.5, 4.0 Hz), 4.88 (t， 2 H, /= 5.2 Hz), 4.60 (t, 2 H, /= 5.2 Hz), 2.52-2.44 (m， 2 H)， 2.42 (s, 3 H) , 2.21-2.14 (m, 2 H), 1.91—1.87 (m, 4 H) . 実施例 1 1 0と同様にして、実施例 1 1 1から実施例 1 1 2の化合物を合成した _c

実施例 2 0と同様にして、実施例 1 1 3から実施例 1 1 8を合成した。

実施例 1 9と同様にして、実施例 1 1 9、実施例 120を合成した。

実施例 1 21

3-{[(3 - {(IE)- 3 - [5-(4 -クロロべンゾィノレ）— 1H - 1， 2， 4一トリァゾール- 1 -ィル]プロプ- 1-ェン -1-イノレ}フエ-ノレ）スルホニル]アミノ}- 2-メチルプロパン酸の合成実施例 121— 1

，ジメチル-111-1,2，4-トリアゾール -1 -スルホンアミドの合成

トリァゾール（5.08 g, 73.6 mmol) を 80 mlのトルエンに溶かして、トリェチルァミン（9.52 ml, 68.4 mmol) 、ジメチルスルファモイルクロリド（10.6ml, 73.6 mmol) を加えて、 50°Cで 2時間攪拌した。生じた沈殿を濾去し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製することによって

、表題化合物を得た（4.52 g, 38 %) 。

lti NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 8.58 (s, 1 H)， 8.06 (s， 1 H), 2.99 (s, 6 H). 実施例 121— 2

(⁴ -クロロフエニル） (1H-1,2, ⁴-トリァゾール- 5-ィル）メタノンの合成

実施例 1 2 1— 1の化合物（1. 96 g, 11. 12 mmol) を 50 mlの T H Fに溶かして、 - 78 °Cで攪拌した。この溶液に n—ブチルリチウム（1. 56 Mへキサン溶液， 8. 5⁶ ml, 13. 35 mmol) を加えて、 - 78 °Cのまま 1時間 30分攪拌した。次いで、 p—クロ口べンズアルデヒド（2. 35g， 16. 69 mmol) の T H F (15 ml) 溶液を加えて、室温へと温度を上げて 6時間攪拌した。反応溶液に塩化ァンモニゥム水溶液を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を 100 mlのクロ口ホルムに溶かして、二酸化マンガン（8 g， 92. 02 画 ol) を加えて 60 °Cで 9時間攪拌した。反応液をセライトを通して濾過し、濾液を減圧留去した。得られた残渣を 100 mlの T H F に溶かして、 4 N希塩酸を 40 ml加えて、 1時間加熱還流した。氷冷下攪拌しながら、 4 N水酸化ナトリウム水溶液を滴下して中和し、齚酸ェチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸ェチルから再結晶することによって、表題化合物を得た (1. 2 g， 52 %) 。

¾ NMR (DMS0-d₆, 300 MHz) δ 8. 49 (s, 1 Η) , 8. 34 (d, 2 Η, J = 8. 8 Hz) , 7. 62 (d， 2 H， J = 8. 8 Hz) .

実施例 1 2 1— 3

(1 -ァリル- 1H - 1, 2, 4 -トリアゾール- 5-ィノレ）（4 -ク口口フエニル）メタノンの合成

実施例 1 2 1—2の化合物（1. 2 g, 5. 78 隱 ol) を 40 mlの DM Fに溶かして、室温下攪拌した。水素化ナトリウム（254 mg， 6. 36 mmol) を加えた後、 50°Cで 2時間攪拌した。さらに反応溶液中に、 50°Cのまま臭化ァリル（699 mg, 5. 78 mmol) を加えた。 50°Cで 5時間 30分攪拌した後、室温に温度を下げ、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（337 mg, 24 %) 。

^L NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ 8. 34 (d, 2 H, J = 8. 6 Hz) , 8. 06 (s, 1 H)， 7. 50 (d, 2 H, J = 8. 6 Hz) , 6. 07 (ddt, 1 H， J = 17. 6, 10. 3, 5. 9 Hz) , 5. 28 (d, 1 H， J = 10.3 Hz), 5.24 (d, 2 H, J = 5.9 Hz) , 5.24 (d, 1 H， J = 17.6 Hz). 実施例 1 2 1—4

3- {[(3— {(IE) -3- [5— (4 -ク口口べンゾィル） -1H - 1,2， 4-トリアゾール -1-ィル]プロプ- 1-ェン -1-ィノレ }フェニル）スルホニル]アミノ } -2-メチルプ口パン酸の合成実施例 1 2 1— 3の化合物と実施例 1 03— 1の化合物を用いて、実施例 1 2と同様にして、表題化合物を合成した。

LC-MS (method B) r. t. 4.20 min.， m/z 489 ( +l)

実施例 1 2 1と同様にして、実施例 1 22、実施例 1 2 3の化合物を合成した。

実施例 1 24

3-[(3-{(1Ε)- 3- [2- (1-ベンゾチェン- 2-ィルカルボ二ル）- 1H-ィミダゾール -1-ィル] プロプ- 1-ェン- 1-ィル}フェニル）スルホニル] -2， 2-ジメチルプロパン酸の合成実施例 1 24— 1

3 - [ (3-ブロモフエニル）チォ] -2, 2-ジメチルプ口パン酸メチル

、

Me0₂C、

、S' Br

2,2 -ジメチル -3-ヒドロキシプロピオン酸メチル（2.19 g, 16.53 mtnol) を 60 mlの THFに溶かして、室温下攪拌し、トリェチルァミン（2.11 g， 20.83 mmol) 、メシルク口ライド（1.95 g, 17.03 mmol) を順次加えた。室温下 3時間撹拌した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を DMF (10 ml) に溶解し、この DMF溶液を室温下 3 -プロモチォフエノール（².00 g, 10.56 mmol) 、炭酸カリゥム（2.19 g， 15.84 mmol) 、炭酸セシゥム（344 mg， 1.06 mmol) の DMF (50 ml) 混合液に加えた。 60°Cに昇温し 8時間撹拌した後、室温まで冷却し、水を加えて酢酸ェチルとトルエンで抽出した。有機層は、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を减圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによつて、表題化合物を得た（2.76 g, 86 %) 。

lH NMR (CDC1₃， 300 MHz) 57.50 (dd, 1H, J=l.9， 1.9 Hz), 7.32—7.27 (m, 2H), 7.13 (dd, 1H， J=8.0, 8.0 Hz), 3.60 (s, 3H)， 3.17 (s， 2H), 1.29 (s, 6H).

実施例 124— 2

3 - [ (3-ブロモフエニル）スルホ -ル] -2, 2 -ジメチルプ口パン酸メチルの合成

実施例 124— 1の化合物（1.56 g, 5.14隱 ol) を 50 mlの酢酸に溶かして、タンダステン酸ナトリゥムニ水和物（1 g) 、水（20 ml) 、 30%過酸化水素水（5 ml) 、メタノール（5 ml) を室温下加え、 70°Cに昇温し、 3時間撹拌した。室温まで冷却した後、 10%チォ硫酸ナトリゥム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層は、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、トルエンで共沸することによって、表題化合物を得た（1.63 g, 95 %) 。

^LH NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ 8.04 (dd, 1 H, J = 1.9, 1.9 Hz), 7.85 (br-d, 1 H, J = 7.9 Hz) , 7.78 (br-d, 1 H， J = 7.9 Hz), 7.45 (dd, 1 H, J = 7.9, 7.9 Hz), 3.71 (s, 3 H), 3.48 (s, 2 H), 1.43 (s, 6 H).

LC-MS (method B) r. t. 4.07 min.， m/z 335 (M+l)

実施例 124— 3

(1-ァリル- 1H-ィミダゾール- 2 -ィノレ）（1-ベンゾチォフェン- 2 -ィル）メタノンの合成

'実施例 20— 3と同様にして、表題化合物を得た。

Ή NMR (CDC1₃， 300 MHz) δ 8.87 (s， 1H), 7.95 (d, 1H, J=7.9Hz) , 7.89 (d, 1H， J=7.9Hz) , 7.46 (dd, 1H, J=7.9， 7.9Hz), 7.40 (dd, 1H, J=7.9, 7.9Hz), 7.32 (m, 1H)， 7.20 (m, 1H), 6.08 (ddt, 1H， J=17.7, 10.6, 5.8Hz), 5.26 (d, 1H, J=10.6 Hz), 5.15 (d， 1H, J=17.7Hz), 5.14 (d, 2H, J=5.8 Hz) .

実施例 1 24— 4

3- [ (3- { (IE) -3- [2- (1-ベンゾチェン -2-ィルカルボ二ル）- 1H-ィミダゾール- 1-ィノレ] プロプ- 1 -ェン -1 -ィノレ）フェニル）スルホニル] -2, 2 -ジメチルプ口パン酸の合成

実施例 1 24— 2の化合物と実施例 1 24— 3の化合物から、実施例 1 2と同様にして表題化合物を得た。

LC-MS (method A) r. t. 2.25 min. , m/z 509 (M+l)

実施例 1 24と同様にして、実施例 1 2 5から実施例 1 30の化合物を合成した。

実施例 131

1 - [ (3- { (IE) -3- [2- (4-メチノレべンゾィル） -1H -ピ口一ル- 1 -ィノレ]プロプ-卜ェン- 1- ィル }フエニル）スルホニル]シク口プロパン酸の合成

実施例 1 3 1— 1 .

[(3-プロモフエニル）チォ]ァセトニトリルの合成

3-ブロモチォフエノール（5g， 26.5 mmol) 、クロロアセトニトリル（1.8g， 23.8 mmol) 炭酸ナトリゥム（4.2 g， 39.6 隱 ol)を加えアセトン（80 ml) 中 50°Cで 4時間攪拌した。この反応液に酢酸ェチルと 10%クェン酸水溶液を加え有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し（へキサン：酢酸ェチル =10 _: 1) 、表題化合物を得た（ 5.8 g、 96%)

'Η NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7.68 (t, 1H, J=L8 Hz), 7.51 (ddd, 1H, J=l.0， 1.8, 8.0 Hz), 7.49 (ddd, 1H， J=l.0, 1.8， 8.0 Hz), 7.27 (t， 1H, J=8.0 Hz), 3.60(s, 2H).

実施例 131— 2

1 - [(3-ブロモフエ二ノレ）チォ]シクロプロパンカルボ二トリルの合成

NC乂 S^¹^ "Br

実施例 131— 1の化合物（600 mg, 2.6 ol) 1 , 2-ジブロモェタン（564 mg, 3 mmol)の T H F溶液にビス（トリメチルシリノレ）アミドカリウムの 15°/。トルェン溶液（5 ml)を氷冷下で加えて 1時間攪拌した。この反応液にトルエンと水を加え有機層を抽出して、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（へキサン：酢酸ェチル =30 1) 、表題化合物を得た。（250mg 37 %)

NMR (CDC1₃, 400 MHz) 6 7.61 (t, 111, J= 1.8 Hz), 7.46 (dd, 1H, J= 8.0, 1.8 Hz), 7.46 (dd, 1H J= 8.0, 1.8 Hz), 7.27 (t, 1H, J= 8.0 Hz) , 1.75 (dd, 2H, J= 5.3, 8.0 Hz), 1.42 (dd, 2H, J= 5.3, 8.0 Hz).

実施例 131—3

1 - [ (3-ブロモフェ二ノレ）チォ]シクロプロパン酸メチルの合成 H₃C0₂C又'' S ^I Br

実施例 13 1— 2の化合物（240 mg, 0.94mmol)にエタノール（5 ml) 3N水酸化カリウム水溶液（1 ml)を加えて、オートクレーブ中、 175°Cで 5時間攪拌をおこなつた。得られたカルボン酸体を混合物のまま、チォユルク口ライド（472 μ ΐ, 6.57 ol) とメタノール（1 ml)中 50°Cで攪枰した。この反応液に酢酸ェチルと水を加え有機層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製し（へキサン：酢酸ェチル =10 1) 、表題化合物を得た（210mg 78 %)。

画 R (CDC1₃, 400 MHz) 6 7.41 (dd, 1 H, J=l.8, 1.8 Hz), 7.29 (ddd, 1H, J=l.8, 1.8, 7.8 Hz), 7.21 (ddd, 1H, J=l.8, 1.8, 7.8 Hz), 7.14 (t, 1H, J= 7.8, 7.8 Hz), 3.72 (s 3H), 1.83 (dd, 2H, J=4.3, 7.5 Hz), 1.37 (dd, 2H, J=4.3, 7.5 Hz)

実施例 131—4 1-[(3-{(1Ε)-3-[2- (4-メチルベンゾィノレ） -1H -ピロール- 1-ィノレ]プロプ-卜ェン -1- ィル }フエニル）スルホニル]シクロプロパン酸の合成

実施例 1 3 1 — 3の化合物と参考例 1一 3の化合物より、実施例 8 6— 2と同様にパラジウムカップリング、加水分解後、実施例 1 2 4— 2と同様に酸化することにより、表題化合物を合成した。

LC-MS (method A) r. t. 2.21 min. , m/z 450 (M+l)

実施例 1 3 2

N -べンジル -N- (3 - {( IE) -3- [ 2 -（4-メチルべンゾィル） - 1H-ピロール- 1 -ィル]プロプ- 卜ェン -1-イノレ}ベンジル）グリシンの合成

実施例 1 3 2— 1

N- (3-ブロモベンジル） -N- (tert-ブトキシカルボニル）グリシンェチルエステルの合成

ao₂c^ ^

Boc" 、Br

N- Boc-グリシンェチルエステル（1.0 g, 4.92 mmol) の THF (20 mL) 溶液に t-ブトキシカリウム（607 mg， 5.40 mmol) を加えた後、 3 -プロモベンジルブロミド（ 1.54 g, 6.16 mmol) を加えて室温で 6時間攪拌した。反応溶液に 5%硫酸水素カリゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルク口マトグラフィ一（へキサン/酢酸ェチル =5/1) で精製し、表題化合物（940 mg, 2.52 mmol, 51%) を得た。

lW NMR(CDC1₃, 400ΜΗζ) δ 7.41-7.39 (m, 2 Η) , 7.22-7.16 (m, 2Η), 4.51-4.46 (m, 2Η), 4.20-4. 14 (m, 2Η) , 3.93—3.77 (m, 2Η)， 1.47 (s， 9Η), 1.28—1.22 (m, 3 H).

実施例 1 3 2— 2

N- (tert-ブトキシカルボニル） -N- (3- { (1E) -3- [2- (4-メチルべンゾィル） -1H-ピロ一ノレ- 1-ィル]プロプ- 1-ェン -1-ィル}ベンジル）グリシンェチルエステルの合成

実施例 132— 1の化合物（920 mg, 2.47 mmol) の 1,4-ジォキサン（10 mL) 溶液に参考例 1—3の化合物（600 mg, 2.66 mmol) 、ジシクロへキシルメチルアミン（600 mg, 2.66 mmol) 、ビス（トリ t-ブチルホスフィン）パラジウム（70 mg, 137 /xmol) を加えた後、 80°Cで 10時間攪拌した。反応溶液に 5%チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシゥムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィー（へキサン/齚酸ェチル = 5/1) で精製し、表題化合物（1.10 g, 2.13 mmol, 86%) を得た。

^LH NMR (CDC1₃, 400 MHz) 6 7.73 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.26-7.20 (m, 5H), 7.14— 7.07 (tn, 1H)， 7.05 (dd, 1H, J=l.7, 2.5 Hz), 6.77 (dd， 1H， J=l.7, 4.0 Hz), 6.51-6.39 (m， 2H) , 6.21 (dd, 1H, J=2.5, 4.0Hz), 5.20 (d， 2H, J=4.2Hz) , 4.51 —4.46 (m， 2H), 4.17—4.11 (m, 2H), 3.89—3.74 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.46 (s， 9H)， 1.27-1.21 (m, 3H).

実施例 132— 3

N -べンジル- N- (3- { (IE) -3- [2- (4-メチルベンゾィル）- 1H-ピ口一ル- 1-ィル]プロプ- 1 -ェン- 1-イノレ}ベンジル）グリシンェチルエステルの合成

実施例 132— 2の化合物 (160 mg, 310 /xmol) のクロ口ホルム（5 mL) 溶液に 4 N塩酸 /1， 4-ジォキサン溶液（1 mL) を滴下し、 40°Cで 3時間攪拌した後、反応溶液を濃縮乾燥した。残渣に DMF (4 mL) を加えた後、炭酸カリゥム（200 mg, 1.44 mmol) 、ベンジルブロミド（100 μΐ, 840 μ mol) を加えて、 40°Cで 5時間攪拌した。反応溶液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ヱチル =5/1) で精製し、表題化合物（90 m_g， 178 μπιοΐ, 57%) を得た。

^LH NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7.74 (d， 2H, J=8. 1 Hz), 7.38-7.35 (m, 3H)， 7.32— 7.28 (m， 3H), 7.26—7.21 (m, 5H), 7.06 (dd, 1H， J=l.7, 2.5 Hz), 6.77 (dd, 1H, J=l.7, 4.0 Hz) , 6.51 (brd, 1H， J=15.9 Hz), 6.43 (dt, 1H， J=15.9, 5.6 Hz), 6.21 (dd, 1H, J=2.5, 4.0Hz), 5.20 (d， 2H, J=5.6Hz), 4. 14 (q, 2H, J=7. 1 Hz), 3.79 (s, 2H), 3.78 (s， 2H), 3.27 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.25 (t, 3H， J=7. 1 Hz).

実施例 1 3 2— 4

N -べンジル -N- (3- {(IE) -3- [2- (4-メチルべンゾィル） - 1H-ピロール-卜ィノレ]プロプ- 1-ェン -1-ィル }ベンジル）グリシンの合成

実施例 1 3 2— 3の化合物（90 mg, 178 μ ηιοΐ) の THF (3 mL) /メタノール（3 mL) 溶液に 2 N水酸化ナトリウム水溶液（1 mL) を加えて、室温で 1時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、 5%硫酸水素力リゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去後乾燥させて表題化合物（75 mg, 157 mol, 88%) を得た。

lW NMR (CDC1₃， 400MHz) δ 7.73 (d, 2H, J=8.1Hz) , 7.38—7.27 (m， 8H), 7.25 (d, 2H, J=8. 1Hz), 7. 19 (d， 1H, J=7. 1Hz)， 7.06 (dd, 1H, J=l.7， 2.5Hz), 6.78 (dd, 1H, J=l.7, 4.0Hz) , 6.51—6.40 (m, 2H), 6.21 (dd, 1H， J = 2.5， 4.0Hz), 5.20 (d, 2H, J=4.0Hz), 3.83 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.43 (s, 3H). 実施例 1 3 2と同様にして、実施例 1 3 3から実施例 1 3 6の化合物を合成した。

実施例 1 3 7

N- (3- { (IE) -3- [2- (4-メチルベンゾィノレ） -1H-ピ口ール -1-ィノレ]プロプ -1 -ェン—1-ィル}ベンジノレ） -N- (フエノキシ力ルポ二ノレ）グリシン

実施例 1 3 7— 1

N- (3- { (1E) -3- [2- (4-メチルベンゾィノレ） -1H-ピ口一ル- 1-ィノレ]プロプ -1-ェン -1-ィル}ベンジル） _N- (フエノキシカルボ二ノレ）グリシンェチルエステノレの合成

実施例 1 3 2— 2の化合物（160 mg, 310 ^mol) のクロ口ホルム（5 mL) 溶液に 4 N塩酸 /1, 4-ジォキサン溶液（1 mL) を滴下し、 40°Cで 3時間攪拌した後、反応溶液を濃縮乾燥した。残渣に THF (4 mL) を加えた後、トリェチルァミン（200 μ g, 1.43 mmol) 、クロ口炭酸フエニル（100 μ L, 797 /imol) を加えて、室温で 5 時間攪拌した。反応溶液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 3/1) で精製し、表題化合物（110 mg, 205 μπιοΐ, 66%) を得た。

¾ NMR (CDC1₃， 400MHz) δ 7.73 (d, 2H, J=8.1 Hz)， 7.39-7.19 (m， 9H) , 7.14- 7.12 (m, 2H), 7.05 (dd， 1H， J=l.7, 2.5 Hz), 6.77 (dd, 1H， J=l.7, 4.0 Hz), 6.51-6.39 (m， 2H), 6.21 (dd, 1H， J=2.5, 4.0 Hz), 5.20 (d, 2H, J=3.1 Hz), 4.72-4.62 (m, 2H)， 4.21-4.15 (m, 2H), 4.01—4.00 (m， 2H) , 2.43 (s, 3H), 1.28-1.22 (m, 3H).

実施例 1 3 7— 2

N- (3- { (IE) -3- [2- (4-メチルべンゾィル) - 1H-ピ口ール-卜ィノレ]プ口プ -1-ェン- 1 -ィル}ベンジル) -N -(フエノキシカルボニル）グリシンの合成

実施例 1 3 7— 1の化合物（110 mg, 205 umol) の THF (3 mL) /メタノール（3 mL) 溶液に 2 N水酸化ナトリゥム水溶液（1 mL) を加えて、室温で 1時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、 5%硫酸水素カリゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去後乾燥させて表題化合物（105 mg, 205 zmol, quant) を得た。

^!H NMR (CDCL, 400 MHz) δ 7.73 (d, 2H， J=8.1 Hz), 7.38-7.18 (m, 9H), 7.14 —7.12 (m, 2H)， 7.05 (dd, 1H， J=l.7， 2.5Hz)， 6.78 (dd, IH, J=l.7， 4. OHz) , 6.50—6.41 (m, 2H), 6.21 (dd, IH, J = 2.5, 4.0Hz), 5.20 (m, 2H)_; 4.72-4.62 (m, 2H)， 4.01—4.00 (m， 2H)， 2.42 (s, 3H).

実施例 1 3 7と同様にして、実施例 1 3 8から実施例 1 4 2を合成した。

上記実施例と同様にして、以下の化合物が合成できる _t 上記実施例と同様にして、以下の化合物が合成できる (

実施例 143

P PAR c または γァゴニスト活性の評価

レポ一タープラスミドの作成

ヒト PPARaのリガンド結合領域（ァミノ酸残基 167— 468を含む）をコードする遺伝子断片、またはヒト P PAR Yのリガンド結合領域（アミノ酸残基 2 04— 505を含む）をコードする遺伝子断片取得を、酵母 GAL4蛋白の DNA 結合領域を含む発現ベクター ρΜ (クローンテック）のマルチクローニングサイトに挿入し、 GAL 4蛋白 DNA結合領域とヒト PPARaまたは γリガンド結合領域の融合蛋白を発現するベクタープラスミドを得た。

レポータープラスミドとして、ホタルルシフェラーゼ遺伝子を含む pGL 3 - b a s i cベクター（プロメガ）に GAL 4蛋白応答配列 UASとゥサギ ]3グロビンプロモーターを挿入したものを用いた。

形質転換効率の補正用に、 1 a c Z遺伝子を含むプラスミド p ]3 g a l c o n t r o l (クローンテック）を用いた。

ルシフェラーゼアツセィ

COS— 1細胞は、 5%活性炭 'デキストラン処理ゥシ胎児血清（ギブコ）を含むフエノールレッド不含ダルベッコ改変イーグル培地（DMEM) (ギブコ）を用い、 5%二酸化炭素存在下、 37 °Cで培養した。 COS— 1細胞を 24ゥエルプレ —トに 5 X 10⁴個ウエルの密度で播種し、ー晚培養した。培地を 5%活性炭 · デキストラン処理ゥシ胎児血清不含培地に交換し、 1ゥエル当たり、 GAL4— P PAR αまたは Y発現プラスミド 5 n g、レポータープラスミド 50 n g、 ρ β g a l c o n t r o l 350 n gの DNAをリポフエクトァミンプラス試薬（ギブコ）を用いてトランスフエクシヨンした。 4時間培養後、培地を 5%活性炭 · デキストラン処理ゥシ胎児血清含有培地に交換し、本発明化合物を最終濃度 1 μΜ または 10 μΜとなるように添加した。 24時間培養後、ルシフェラーゼアツセィシステム（プロメガ）添付の細胞溶解液を用いて細胞を溶解し、同添付のルシフエラ一ゼ測定試薬を用いて、ルミノメーターにてルシフェラーゼ活性を測定した。 β 一ガラクトシダーゼ活性は、 ]3—ガラクトシダーゼ酵素測定システム（プロメガ）を用いて測定し、形質転換効率を補正した。

P PAR αまたは γァゴニスト活性は、対照として溶媒（DMSO) を添加したゥエルのルシフェラーゼ活性を 1とした相対活性で示した。 10 μΜでの PPAR _αァゴニスト活性、 P PAR γァゴニスト活性は以下の表に示した。

被験物質 PPARaァゴ PPARyァゴ被験物質 PPARaァゴ PPARyァゴ (実施例ニスト活性ニスト活性 (実施例ニスト活性ニスト活性番号） (ΐθ ίΜ) (10 μΜ) 番号） (ΙΟμΜ) (10 μΜ)

1 20. 2 4. 2 28 2 1. 5 6. 8

2 1 6. 4 6. 0 30 1 6 · 1 7. 1

3 3 7. 0 7. 3 34 30. 6 8. 7

4 2 3. 0 4. 7 36 38. 3 5. 9

5 43. 5 4. 1 37 32. 8 4. 7

6 1 7. 1 2. 8 38 14. 2 5. 2

7 3 2. 1 8. 7 40 1 1. 5 4. 5

8 3. 9 2. 5 4 1 1 6. 9 5. 1

9 8. 9 4. 8 43 1 1. 3 6. 5

1 0 2 7. 0 7. 4 52- 5 20. 9 5. 5

1 1 7. 2 2. 7 54- 5 1 5. 5 7. 5

1 2-3 28. 1 1. 5 6 2- 2 2 1. 9 1 1. 3

1 3- 3 24. 8 4. 2 68 1 2. 3 5. 1

1 4-3 28. 3 5. 0 72 22. 5 5. 6

1 5-4 24. 3 2. 7 73 32. 0 9. 3

1 6 2. 0 1. 5 74 1 1. 9 3. 0

1 7 5. 5 5. 4 75 1 8. 5 6. 1

1 8 2. 0 1. 6 76 23. 1 6. 8

7 9 9. 2 5. 0 1 03- 1 2. 9 6. 0

2

8 1 1 5 0 6. 8 1 08 8. 2 1. 7

8 6 - 2 2 1. 9 3. 5 1 1 7- 3. 5 3. 5

2

8 7- 5 1 1 2 6. 4 1 1 8- 2. 8 4. 3

2

9 1 -4 1 0 9 3. 7 1 34- 1 9. 0 6. 2

3

1 00 1 5 2 5. 8 1 35- 27. 8 8. 8

3

1 02- 1 1 8 3. 1 1 38- 9. 3 4. 1

2 2 実施例 1 44

初代培養肝細胞を用いた糖新生阻害作用の評価

腿

ラット： wistarラット（雄、 7週齢、 SPF規格）日本チャールズリバ一より購入し、 1週間の検疫の後に使用した。肝細胞調製の前日より一晩絶食した後に実験に使用した。

前還流液： NaCl 8g/L, KC1 0. 4g/L, NaH₂P0₄ · 2H₂0 0. 078g/L, Na₂HP0₄ · 12H₂0 0. 151g/L, HEPES 2. 38g/L, Phenol red 0. 006g/L, EGTA 0. 19g/L， NaHC0₃ 0. 35g/L, Glucose 0. 9g/L (pH7. 2)を 0. 22 μ mフィルター濾過して使用した。

コラゲナーゼ溶液： NaCl 8g/L， KC1 0. 4g/L, NaH₂P0₄ · 2H₂0 0. 078g/L, Na₂HP0₄ · 12H₂0 0. 151g/L, CaCl₂ 0. 56g/L, HEPES 2. 38g/L， Phenol red 0. 006g/L,

Collagenase 0. 5g/L， Trypsin inhibitor 0. 05g/L, NaHC0₃ 0. 35g/L (pH7. 5)を 0. 22 mブイノレタ一濾過して使用した。

William' s E培地（WE培地）：液体培地（500ralボトル）をギブコより購入し、 10%FBSおよび 2mMグルタミンを添加して使用した。

Krebs-Henseleit Solution (KHS) ： NaCl 6. 92 g/L, KC1 0. 354g/L, CaCl₂

0. 258g/L, KH₂P0₄ 0. 162g/L, gS0₄ · 7H₂0 0. 292g/L, NaHC0₃ 2. lg/L (pH7. 5)を 0· 22 μ mフィルタ一濾過して使用した。

初代培養肝細胞の調製

一晩絶食処置したラットにネンプタール麻酔を施し、開腹する。門脈に力ニューレを留置したのちに、腹部静脈を切開し、灌流を開始した。前還流液にて 3〜5分間灌流した後、コラゲナーゼによる灌流を 6〜10分間行った。肝臓を摘出し、メスにて細切し、 WE培地にて懸濁した。懸濁液を細胞濾過器にて濾過し、濾液を 600rpmX 1分間遠心分離した。上清を除去し、 KHSを加えて懸濁し、再度遠心分離した。同様の操作を再度繰り返し、得られた肝細胞を KHSにて 6 X 10⁵ cells/mlに希釈し、ゼラチンコートした 24ゥエルプレートに 0. 5ml/wellにて播種した。

肝糖新生阻害作用の測定

上記で調製した肝細胞に薬剤および基質を添カ卩して全量を lml/wellとし、 37°C /5 C0₂条件下において 3時間培養後の上清を回収した。基質としては乳酸ノビルビン酸（ 1 OmM/lmM)を用いた。回収した上清中のグルコース濃度をムタロターゼ -G0D法にて測定し肝糖新生量を算出した。メトホルミン（10mM)をポジティブコントロールとして使用し、その糖新生抑制率を 100%として各薬剤の作用を相対値として算出した。結果を下記表に示した。被検物質肝糖新生阻害

ίττ,' -口

実施例番号 lOuM

実施例 2 42. 9

実施例 3 53. 1

実施例 4 46. 6

実施例 5 11. 0

実施例 7 31. 3

実施例 1 4 5

実施例に記載の被検物質を 0. 5% カルボメチルセルロース溶液に溶解または懸濁し、 7から 8週齢の雄性 db/dbマウスに最終投与量として、 30 mg/kgとなるよう 1日 1 回 2週間強制経口投与した。最終日に、尾静脈より採取した血液に直ちに過塩素酸を添加して除蛋白処置を施した後、グルコース c nテストヮコー（和光純薬工業）を用いて血糖値を測定した。

血糖降下作用は、以下の計算式により導いた。

Vehicleの血糖値 (最終日）ー被検物質投与群の血糖値 (最終日）

血糖降下作用（％)： X 1 0 0

Vehicleの血糖値（最終日）被験物質（実施例番号）血糖降下作用（％)

実施例 3 8 2 6 . 4

実施例 7 5 2 5 . 0

Claims

請求の範囲

1. 式（1)

R¹一 X Λ'— Ar .1' -. W W ■Ar²

( 1 )

W²は、単結合、一 SO—、 — SO。—、一 CONR^: S〇₂NR²—、置換されてもよい、さらにメチレンの 2個の水素原子が酸素原子で置換されカルボ-ルを形成してもよい Ci—C アルキレン、置換されてもよい、さらにメチレンの 2個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよい C ₂ _ C ₄アルケニレン、または置換されてもよい、さらにメチレンの 2個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよい C₂— C₄アルキ-レンを表し、

W¹は、置換されてもよい Ci一 C₅アルキレン、置換されてもよい C₂—C₅アルケニレン、置換されてもよい C₂— C₅アルキニレン、 _Y— W³— (式中、 Yは、酸素原子、硫黄原子、または NR²を表し、 W³は、置換されてもよい一 C₄アルキレン、置換されてもよい C₂— C₄アルケニレン、または置換されてもよい C₂—C ₄アルキニレンを表す。）、式（2)

または、式（3)

(式中、 m¹ m²， n¹, n²は 0から 3の整数を 1 I ²は 1から 3の整数を表す。）を表し、

X¹は、一 SO₂—、 CONR³ S O.― NR³ S0₉―-. NR³CO—、

S0₂NR³CO—、一 S0₂NR³—、一 CONR³—、 — OCONR³—、一 NR³ CONR⁴—、 — NR³— C (— NR⁴R⁵) =N—、 _NR³CO— O—、 _0— C O— O—、 — S0₂— O—または一Y²— W⁴— (式中、 Y²は硫黄原子、 — NR³C O—、一 CONR³—、一 C (R⁶) =N— 0_、一 NR⁶—、 — N (CO— O— R ⁶) —、 -N (CO— R⁶) ―、 -N (S0₂-R⁶) ―、または一 N (CO-NR³ -R⁶) 一を表し、 W⁴は置換されてもよい C_t一 C₄アルキレンを表す）を表し、

R¹は、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換されてもよい力ルバモイル、置換されてもよい環状アミノカルボニル、置換されてもよいアルキルスルホニル力ルバモイル、置換されてもよいァリールスルホニルカルバモイル、置換されてもよいへテロアリールスルホニルカルバモイノレ、テトラゾリル、 2, 4—ォキサゾリジンジオン _ 5—ィル、もしくはシァノより選択される置換基を有し、さらに、置換されてもよい ^一 C₄アルキル、ハロゲン原子、ノヽロゲンで置換されてもよいァルコキシ、もしくはアミノ酸の側鎖より選択される一つあるいは複数の置換基で置換されてもよレ、、 Ci— C₄アルキル、 C₂— C₄アルケニル、または C₂— C₄ァルキ二ノレを表すか、

あるいは式（4) または式（5)

(4) (5) (式中、 R ³ °はカルボキシル、アルコキシカルボニル、置換されてもよいカルバモィル、置換されてもよい環状アミノカルボニル、置換されてもよいアルキルスルホ二ルカルバモイル、置換されてもよいァリールスルホニルカルバモイル、置換されてもよいへテロァリールスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、 2, 4—ォキサゾリジンジオン一 5—ィル、またはシァノを表し、 Y ³は単結合、酸素原子、置換されてもよい窒素原子を表し、置換基 R⁷は水酸基、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノを表し、 m³、 n ³は 1から 4の整数、 0³は 0から 2の整数を表す。）を表し、

また、 R¹— X¹部分は、式（6)

(式中、 X²は、 X¹が一 S0₂—、 -CO-, -CONR CO— O—、または一 Y²— W⁴— （式中、 Y²は一 CO—、単結合を表し、 W⁴は置換されてもよい C,— C₄アルキレン基を表す）を表し、 X³は、単結合、あるいは置換されてもよい Ci— C₄ァノレキレンを表し、 R²⁰は、カルボキシル、ァノレコキシカルボニル

、置換されてもよい力ルバモイル、置換されてもよい環状アミノカルボニル、置換されてもよいアルキルスルホ二ルカルバモイル、置換されてもよいァリ一ルスルホ二ルカルバモイル、置換されてもよいへテロアリールスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、 2, 4—ォキサゾリジンジオン一 5—ィル、またはシァノを表し、 R ²¹は、置換されてもよい C — CAアルキル、またはォキソを表し、 m⁴、 n⁴は 1 から 4の整数を表し、 Y ³は前記と同じ意味を表す。）を表す。

R²、 R R⁴、 R⁵は、同一または異なって、水素原子、アルキルまたは置換されてもよいァラルキルを表し、

R⁶はアルキル、置換されてもよいァリール、置換されてもよいへテロアリール、または置換されてもよいァラルキルを表す。）で表されるヘテロァリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

2 X¹が、 -SO,-, — CONR³S0₂—、 -NR³SO NR³CO-

、一 SO₂NR³CO—、一 S0₂NR³—、 — CONR³—、 — OCONR³—、 - NR³CONR⁴—、 -NR³-C (一 NR⁴R⁵) =N—、一 NR³CO— O—、 - O- (CO) — 0_または、一 SO₂— O—を表す、請求項 1記載のへテロァリ一ル化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

3. X¹が、 -Y²-W⁴- (式中、 Y²は硫黄原子、一 NR³CO—、 -CONR ³—、一 C (R⁶) =N— O_、一 NR⁶—、一 N (CO-O-R⁶) 一、一 N (C O-R⁶) 一、 -N (SO₂-R⁶) ―、または一 N (CO— NR³— R⁶) —を表し、 W⁴は置換されてもよい一 C₄アルキレンを表す）を表す、請求項 1記載のへテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

4. 環 Z力 S、式（7)

(式中、 R⁸は、一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、ハロゲン原子、または置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよぃァリール、置換されてもよいへテロアリールを表す。）のいずれか一つで表され、結合の方向はいずれであってもよい請求項 1 _ 3いずれか記載のへテロァリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

5. 環 Z力置換されてもよいピロール環、置換されてもよいピラゾール環、または置換されてもよいイミダゾール環である請求項 1一 3いずれ力記載のへテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

6. W²が、一 CONR²—、置換されてもよい、さらにメチレンの 2個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよい一 c₄アルキレン、または置換されてもよい、さらにメチレンの 2個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよレ、、 C₂—〇₄ァルケ二レンを表し、

X¹が、一 S0₂—、一 NR³S0₂—、一 NR³CO—、一 S0₂NR³CO—、一

S0₂NR³—、一 CONR³—、一 OCONR³—、 — NR³CONR⁴—、一 NR³ CO— O—、または一 Y²_W⁴— (式中、 Y²は _NR⁶—、 -N (CO-O-R⁶ ) ―、 -N (CO-R⁶) 一、または一 N (S0₂-R⁶) —を表し、 W⁴は置換されてもよい C「C₄アルキレンを表す）で表される請求項 1、 4、 5いずれか記載のへテロァリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

7. W²が、メチレンの 2個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよい置換されてもよい ^—〇₄アルキレン、またはメチレンの 2個の水素原子が酸素原子で置換されカルボ-ルを形成してもよい置換されてもよい C₂—C₄7 ルケ二レンである請求項 1—6いずれか記載のへテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

8. W²が、 —CO—である請求項 1—6いずれか記載のへテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

9. Ar ²が、置換されてもよいフエニル基である請求項 1一 8のいずれか記載のへテロァリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

10. Ar ²が、 p—トルィルである請求項 1—8いずれか記載のへテロァリ一ル化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

1 1. W¹が、置換されてもよい C,一 C₅アルキレン、置換されてもよい C₂— C ₅ァルケ二レン、または— γ— w³— (式中、 Yは、酸素原子であり、 W³は、置換されてもよい Ci一 C₄アルキレンである。）である請求項 1— 10のいずれか記載のへテロァリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

1 2. Ar ¹が、置換されてもよいフエ二レンであり、置換様式として、 X¹が W ¹の結合位置に対しメタ位またはパラ位である請求項 1一 1 1のいずれか記載のへテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

13. Ar ¹が、フッ素で置換されたフエ二レン基である請求項 1一 1 2のいずれか記載のへテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

14. Ar ¹が、置換されてもよいフエ二レンであり、 W¹が、トランス C₃— C ₄ァルケ二レンであり、 X¹が、 W¹の結合位置に対しメタ位で置換し、一 NR³S O₂—、または一 NR³CO—である請求項 1一 1 3のいずれか記載のへテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

15. R¹が、カルボキシルを必須とする C_t一 C₄アルキルであり、当該アルキルは、さらに置換されてもよい Ci一 C₄アルキルまたはアミノ酸の側鎖より選択される一つあるいは複数で置換されてもよい請求項 1一 14のいずれか記載のへテロァリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

16. R¹が、カルボキシルを有し、さらにカルボキシルの α位が 4級炭素（同 —または異なった、置換されてもよい C,一 C₄アルキル 2つで置換されている、または当該 2つの置換基が結合する 4級炭素と一緒になつて環を形成してもよい）である、 C₄アルキルである請求項 1— 14のいずれか記載のへテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

1 7. 環 Z力置換されてもよいピロール環、置換されてもよいピラゾール環、置換されてもよいイミダゾール環、置換されてもよいトリァゾール環、置換されてもよいインドール環、置換されてもよいインダゾール環、または置換されてもよいベンゾィミダゾール環を表し、

W²が、単結合、 — SO—、一 S〇₂—、 — CONR²—、 — S0₂NR²—、置換されてもよい、さらにメチレン基の 2個の水素原子が酸素原子で置換されカルボ二ルを形成してもよい C,一 C₄アルキレン、置換されてもよい、さらにメチレン基の 2個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよい、 C₂— C₄アルケニレン、または置換されてもよい、さらにメチレン基の 2個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよい C₂— C₄アルキニレンを表し、

W¹が、置換されてもよい C₅アルキレン、置換されてもよい C₂— C₅アルケニレン、置換されてもよい C₂— C₅アルキニレン、または一Y— W³— (式中、 Yは、酸素原子、硫黄原子、または NRを表し、 W³は、置換されてもよい一 C ₄アルキレン、置換されてもよい C₂— C₄ァルケ二レン、または置換されてもよい C₂— C₄アルキニレンを表す。）を表し、

X¹が、一S O. -CONR³ S O, NR³ S 0₉-. NR³CO

S〇₂NR³CO—、一 S0₂NR³—、一 CONR^D—、一 OCONR³—、一 NR CONR⁴—、一 NR³— C (=N—） _NR⁴R⁵、 — NR³CO— O—、一 O— C O— O—、または一 S 0₂— O—を表し、

R¹が、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換されてもよい力ルバモイル、置換されてもよい環状アミノカルボニル、置換されてもよいアルキルスルホニル力ルバモイル、置換されてもよいァリールスルホニルカルバモイル、テトラゾリノレ、またはシァノより選択される置換基を有し、さらに。,一。4アルキル、ハロゲン原子、アミノ酸の側鎖で置換されてもよい、 C!—CAアルキル、 C₂— C₄アルケニノレ、または C₂— C₄アルキニルを表し、

R²、 R³、 R⁴が、同一または異なって、水素原子、アルキル、または置換されてもよぃァラルキルを表す。）である請求項 1記載のへテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

18. 環 Zが、式（8)

(式中、 R⁸は、一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、ハロゲン原子、または置換されてもよいアルキルを表す。）のいずれか一つで表され、結合の方向はいずれであってもよい請求項 1 7記載のへテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

1 9. 環 Z力置換されてもよいピロール環、置換されてもよいピラゾール環、または置換されてもよいィミダゾール環である請求項 1 7記載のへテロァリ一ルイ匕合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

20. 式（9)

(式中、 W¹は、置換されてもよい C,— C₅アルキレン、置換されてもよい C₂— C ₅アルケニレン、置換されてもよい C₂— C₅ァルキ二レン、または一 Y—W³— ( 式中、 Yは、酸素原子、硫黄原子、または NRを表し、 W³は、置換されてもよい C,— C₄アルキレン、置換されてもよい C₂— C₄アルケニレン、または置換されてもよい C₂— C₄アルキニレンを表す。）を表し、

W²'は、単結合、一CONR―、置換されてもよい、さらにメチレン基の 2個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよい C ,— C ₄アルキレン、置換されてもよい、さらにメチレン基の 2個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよい C₂— C₄7ルケ二レンを表し、

Ar ¹は、置換されてもよいァリール、または置換されてもよいへテロアリールを表し、

X¹'は、 — NRSO₂—、 — NRCO—、一 S0₂NR—、 — CONR―、 — O CONR―、一 NRCONR—、または一 NRCO— O—を表し、

R¹'は、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換されてもよい力ルバモイル、置換されてもよい環状アミノカルボニル、またはテトラゾリルより選択される基を有し、さらに C_t一 C₄アルキル、ハロゲン原子、アミノ酸の側鎖で置換されてもよレ、、 Ci一 C₄アルキル、 C₂— C₄7ルケニル、または C。一 C₄アルキニルを表し、 R⁸は、一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、ハロゲン原子、または置換されてもよいアルキルを表し、 Rは、同一または異なって、水素原子またはアルキルを表す。）で表されるヘテロァリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

2 1. W² 力メチレンの 2個の水素原子が酸素原子で置換されカルボ二ルを形成してもよい置換されてもよい CL— C₄ アルキレン、または置換されてもよい C₂ — C₄ アルケニレンである請求項 1 7— 20のいずれか記載のへテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

2 2. W² 力 S、 _ CO—である請求項 1 7— 20のいずれか記載のへテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

2 3. 1) 置換されてもよいフエニル基である請求項 1 7— 22のいずれか記載のへテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

24. A r ² 力 p—トルィルである請求項 1 7— 22いずれか記載のへテロアリーノレ化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

2 5. W¹ 力置換されてもよい一 C₅ アルキレン、置換されてもよい C₂— C₅ アルケニレン、または一 Y— W³ - (式中、 Yは、酸素原子であり、 W³ は、置換されてもよい Ci一 C₄ アルキレンである。）である請求項 1 7— 24のいずれか記載のへテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

26. Ar ¹ I 置換されてもよいフエ二レンであり、置換様式に X¹ i W¹ の結合位置に対しメタ位またはパラ位である請求項 1 7— 2 5のいずれか記載のへテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

27. W¹ 1 トランス C₃ — C₄ アルケニレンであり、 X¹ I W¹ の結合位置に対しメタ位で置換し、一 NR S〇₂ —、または一 NRCO—であり、 Rは、同一または異なって、水素原子またはアルキルである請求項 1 7— 26のいずれか記載のへテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩

28. R¹ 力 S、カルボキシルを有し、さらに Ci一 C アルキル、またはァミノ酸の側鎖で置換されてもよい、 Ci— C₄ アルキルである請求項 1 7— 27のいずれか記載のへテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

29. 請求項 1— 28のいずれかの項に記載のへテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とする P P A Rひァゴエスト、 P P AR _γァゴニストまたは P PAR _α/γァゴニスト。

30 · 請求項 1— 28のいずれかの項に記載のへテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とする糖尿病の予防剤または治療剤。

31. 請求項 1— 28のいずれかの項に記載のへテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とする血中脂質低下治療剤

32. 請求項 1— 28のいずれかの項に記載のへテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とするィンスリン抵抗性解除剤。

33. 請求項 1— 28のいずれかの項に記載のへテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とする医薬。

34. 請求項 1—28のいずれかの項に記載のへテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とする、 P P A R γパーシャルァゴニスト、アンタゴニストまたは PPARa/y活性化調節剤（モジユレ一ター）。