WO2003072087A1

WO2003072087A1 - Azneiform und verfahren ihrer herstellung

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Publication number: WO2003072087A1
Application number: PCT/EP2003/000934
Authority: WO
Inventors: Hans-Ulrich Petereit; Thomas Süfke; Christian Meier; Michael Schnabel; Ingrid Blesing; Stefan Grimm
Original assignee: Röhm GmbH & Co. KG
Priority date: 2002-02-27
Filing date: 2003-01-30
Publication date: 2003-09-04
Also published as: IL162271A; PL370425A1; KR100784657B1; IL162271A0; BR0308006A; DE10208335A1; ES2272955T3; JP2005526546A; US7833546B2; EP1478352A1; KR20040098007A; US20050079216A1; CA2476972A1; EP1478352B1; MXPA04008344A; AU2003218641A1; JP4653399B2; ATE336232T1; DE50304658D1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Arzneiform als Tablette, Pellets enthaltende Arzneiform und/oder in Form einer wirkstoffhaltigen Matrix, wobei die Tabletten, Pellets, und/oder die wirkstoffhaltige Matrix einen pharmazeutischen Wirkstoff und ein Copolymer als Überzugs- und/oder Bindemittel, sowie gegebenenfalls einen Kern und pharmazeutisch übliche Zuschlagstoffe enthalten, indem man das Copolymer, den pharmazeutischen Wirkstoffs, den gegebenenfalls vorhandenen Kern und/oder die pharmazeutisch üblichen Zuschlagstoffe in an sich bekannter Weise durch Schmelzen, Spritzguss, Extrusion, Feuchtgranulieren, Giessen, Tauchen, Ausstreichen, Aufsprühen oder Verpressen zu Tabletten, einer Pellets enthaltenden Arzneiform und/oder einer wirkstoffhaltigen Matrix verarbeitet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Copolymer einsetzt, welches sich aus 20 bis 34 Gew.-% Methacrylsäure, 20 bis 69 Gew.-% Methylacrylat und 0 bis 40 Gew-% Ethylacrylat und gegebenenfalls 0 bis 10 Gew.-% weiteren vinylisch copolymerisierbarer Monomeren zusammensetzt, mit der Massgabe, dass die Glastemperatur des Copolymers nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3, höchstens 60° C beträgt. Die Erfindung betrifft weiterhin die erfindungsgemäss hergestellte Arzneiform, das Copolymer und dessen Verwendung.

Description

Arzneiform und Verfahren ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen, die Arzneiformen selbst, das darin enthaltene Copolymer sowie dessen Verwendung zur Herstellung der Arzneiform.

Stand der Technik

EP 0704208 A2 beschreibt Überzugs- und Bindemittel für darmsaftlösliche Arzneiumhüllungen. Es handelt sich dabei um Copolymerisate aus 10 bis 25 Gew.-% Methacrylsäure, 40 bis 70 Gew.-% Methylacrylat und 20 bis 40 Gew-% Methylmethacrylat. Die Beschreibung erwähnt neben einschichtigen Überzügen auch mehrlagige Überzugssysteme. Diese können aus einem Kern, der z. B. einen basischen oder einen wasserempfindlichen Wirkstoff enthält, bestehen, weisen eine Isolierschicht aus einem anderen Überzugsmaterial, wie Celluloseether, Celluloseester oder einem kationischen Polymethacrylat z. B. von Typ EUDRAGIT®, u. a. auch EUDRAGIT® RS und RL, auf und werden dann zusätzlich mit der oben genannten darmsaftlöslichen Umhüllung versehen.

EP 0704207 A2 beschreibt thermoplastische Kunststoffe für darmsaftlösliche Arzneiumhüllungen. Es handelt sich dabei um Mischpolymerisate aus 16 bis 40 Gew.-% Acryl- oder Methacrylsäure, 30 bis 80 Gew.-% Methylacrylat und 0 bis 40 Gew.-% anderen Alkylestern der Acrylsäure und/oder Methacrylsäure. Die Mindestfilmbildungstemperatur (MFT nach DIN 53 778) liegt im Bereich zwischen 0 und 25 °C, so daß die Verarbeitung bei Raumtemperatur ohne Weichmacherzusatz möglich ist. Die Reißdehnung der Filme, gemessen nach DIN 53455, liegt bei einem Gehalt von höchstens 10 Gew.-% Triethylcitrat in der Regel bei 50 % oder mehr. Aufgabe und Lösung

EP 0 704207 A2 und EP 0 704208 A2 beschreiben Copolymere zur Herstellung von Arzneiformen auf Basis von (Meth)acrylat-Monomeren, die vergleichsweise flexible Filme bilden und im Bereich höher pH-Werte ab ca, 6,0 für viele Arzneistoffe geeignete Freisetzungsprofile aufweisen.

Die permanent voranschreitende Entwicklung von Arzneiformen verlangt zunehmend nach immer besseren Überzugs- und Bindemitteln. Es werden Überzugs- und Bindemittel entwickelt, die teilweise in Verbindung mit weiteren Zusatzstoffen immer speziellere Freisetzungscharakteristiken, maßgeschneidert auf den jeweiligen Wirkstoff ermöglichen.

Die Entwicklung geht aber andererseits auch dahin, generell den Anteil an Zusatzstoffen gegenüber dem eigentlichen Wirkstoff so weit wie möglich zu reduzieren. Bei funktioneil überzogenen Arzneiformen ist man deshalb bestrebt, die Dicke der Überzugsschicht zu reduzieren. Dies hat seine Grenzen zum einen in der angestrebten Freisetzungscharakteristik für den Arzneistoff selbst und zum anderen in der mechanischen Belastbarkeit der Überzüge. Bei sehr dünnen Überzügen besteht stets die Gefahr der mechanischen Beschädigung bei der Herstellung oder der Lagerung.

Weiterhin werden heute bereits viele Wirkstoffe in Form von multipartikulären Arzneiformen bereitgestellt. Durch die Menge der in einer Arzneiform enthaltenen Partikel, gelingt es Schwankungen in der Dosierung, bedingt durch schwankende Überzugsdicken der funktioneilen Überzugsschichten, einzuengen. Da die Herstellung multipartikulärer Arzneiformen durch Verpressen von überzogenen wirkstoffhaltigen Pellets zusammen mit Hilfsstoffen unter teilweise hohen Drücken erfolgt, kommen viele ansonsten sehr geeigneter polymerer Überzugsmittel für diese Arzneiform nicht in Frage, da sie den mechanischen Belastungen nicht, nicht ausreichend sicher oder nur dann standhalten, wenn die Überzuge übermäßig dick aufgetragen werden.

EP 0704207 A2 und EP 0 704 208 A2 beschreiben Copolymere zur Herstellung von Arzneiformen auf Basis von (Meth)acrylat-Monomeren, die vergleichsweise flexible Filme bilden und im Bereich höher pH-Werte ab ca, 6,0 für viele Arzneistoffe geeignete Freisetzungsprofile aufweisen. Wie sich zeigte sind die EP 0 704207 A2 konkret beschriebenen Copolymere, zumindest gegenüber höheren mechanischen Belastungen nur wenig widerstandfähig. Die in EP 0704208 A2 beschriebenen Polymere lösen sich jedoch erst oberhalb pH 6,5, d.h. in tieferen Abschnitten des Darms. Sie sind daher nicht für Wirkstoffe geeignet, deren Resorption bevorzugt in den oberen Darmbereichen erfolgt.

Es wurde als Aufgabe gesehen, darmsaftlösliche Arzneiformen bereitzustellen, die den Wirkstoff erst ab etwa pH 5,8 bis ca. 6,0 freisetzen und die ohne übermäßigen Weichmacherzusatz gleichzeitig mechanisch stabile, nicht klebrige Filme ausbilden. Insbesondere sollten Zubereitungen bereitgestellt werden, die den hohen mechanischen Anforderungen bei der Herstellung multipartikulärer Arzneiformen genügen.

Die Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung einer Arzneiform als Tablette, einer Pellets enthaltender Arzneiformen und/oder in Form einer wirkstoffhaltigen Matrix, wobei die Tabletten, Pellets, und/oder die wirkstoffhaltige Matrix einen pharmazeutischen Wirkstoff und ein Copolymer als Überzugs- und/oder Bindemittel, sowie gegebenenfalls einen Kern und pharmazeutisch übliche Zuschlagstoffe enthalten, indem man das Copolymer, den pharmazeutischen Wirkstoffs, den gegebenenfalls vorhandenen Kern und/oder die pharmazeutisch üblichen Zuschlagstoffe in an sich bekannter Weise durch Schmelzen, Spritzguß, Extrusion, Feuchtgranulieren, Gießen, Tauchen, Ausstreichen, Aufsprühen oder Verpressen zu Tabletten, einer Pellets enthaltender Arzneiform und/oder einer wirkstoffhaltigen Matrix verarbeitet,

dadurch gekennzeichnet, daß man ein Copolymer einsetzt, welches sich aus

20 bis 34 Gew.-% Methacrylsäure 20 bis 69 Gew.-% Methylacrylat und 0 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und gegebenenfalls 0 bis 10 Gew.-% weiteren vinylisch copolymerisierbarer Monomeren

zusammensetzt, mit der Maßgabe, daß die Glastemperatur des Copolymers nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3, höchstens 60 °C beträgt.

Die Erfindung betrifft weiterhin die Arzneiform selbst sowie das Copolymer und dessen Verwendung zu Herstellung der Arzneiform.

Ausführung der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Arzneiform als Tablette, Pellets enthaltende Arzneiform und/oder in Form einer wirkstoffhaltigen Matrix, wobei die Tabletten, Pellets, und/oder die wirkstoffhaltige Matrix einen pharmazeutischen Wirkstoff und ein Copolymer als Überzugs- und/oder Bindemittel, sowie gegebenenfalls einen Kern und pharmazeutisch übliche Zuschlagstoffe enthalten, indem man das Copolymer, den pharmazeutischen Wirkstoffs, den gegebenenfalls vorhandenen Kern und/oder die pharmazeutisch üblichen Zuschlagstoffe in an sich bekannter Weise durch Schmelzen, Spritzguß, Extrusion, Feuchtgranulieren, Gießen, Ausstreichen, Aufsprühen oder Verpressen zu Tabletten oder Pellets und/oder einer wirkstoffhaltigen Matrix verarbeitet.

Copolymer

Wesentlich für die Erfindung ist die Verwendung eines Copolymers, welches sich aus

20 bis 34 Gew.-% Methacrylsäure und/oder Acrylsäure

20 bis 69 Gew.-% Methylacrylat und

0 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und/oder gegebenenfalls

0 bis 10 Gew.-% weiteren vinylisch copolymerisierbarer Monomeren

zusammensetzt, mit der Maßgabe, daß die Glastemperatur des Copolymers nach ISO 11357-2 (3.3.3, midpoint temperature T_mg) höchstens 60 °C beträgt. Das Copolymer setzt sich insbesondere zusammen aus radikalisch polymerisierten Einheiten von

20 bis 34, bevorzugt 25 bis 33, besonders bevorzugt 28 bis 32 Gew.-% Methacrylsäure oder Acrylsäure, bevorzugt ist Methacrylsäure,

20 bis 69, bevorzugt 35 bis 65, besonders bevorzugt 35 bis 55 Gew.-% Methylacrylat und gegebenenfalls

0 bis 40, bevorzugt 5 bis 35, besonders bevorzugt 15 bis 35 Gew.-% Ethylacrylat zusammen, mit der Maßgabe, daß die Glastemperatur des Copolymers (Messung ohne Weichmacherzusatz bei einem Restmonomergehalt (REMO) von weniger als 100 ppm, Aufheizrate 10 °C/min, Stickstoffatmosphare) nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3 (T_mg), höchstens 60, bevorzugt 40 bis 60, besonders bevorzugt 45 bis 55 °C beträgt.

Das Copolymer besteht bevorzugt in wesentlichen bis ausschließlich aus den Monomeren Methacrylsäure, Methylacrylat und Ethylacrylat in den oben angegegebenen Mengenanteilen.

Es können jedoch zusätzlich, ohne daß dies zu einer Beeinträchtigung der wesentlichen Eigenschaften führt, geringe Mengen im Bereich von 0 bis 10, z. B. 1 bis 5 Gew.-% weiterer vinylisch copolymerisierbarer Monomere, wie z. B. Methylmethacrylat, Butylmethacrylat, Butylacrylat oder Hydroxyethylmethacrylat enthalten sein. Herstellung des Copolymers

Die Herstellung des Copolymers kann in an sich bekannter Weise durch radikalische Polymerisation der Monomeren erfolgen (siehe z. B. EP 0 704207 A2 und EP 0 704208 A2). Das erfindungsgemäße Copolymer ist in an sich bekannter Weise durch radikalische Emulsionspolymerisation in wäßriger Phase in Gegenwart von vorzugsweise anionischen Emulgatoren herstellbar, beispielsweise nach dem in DE-C 2 135 073 beschriebenen Verfahren.

Das Copolymerisat kann nach gängigen Verfahren der radikalischen Polymerisation kontinuierlich oder diskontinuierlich (Batch-Verfahren) in Gegenwart radikalbildender Initiatoren und gegebenenfalls Reglern zur Einstellung des Molekulargewicht in Substanz, in Lösung, durch Perlpolymerisation oder in Emulsion hergestellt werden. Das mittlere Molekulargewicht Mw (Gewichtsmittel, bestimmt z. B. durch Messung der Lösungsviskosität) kann z. B. im Bereich von 80.000 bis 1.000.000 (g/mol) liegen. Bevorzugt ist die Emulsionspolymerisation in wäßriger Phase in Gegenwart wasserlöslicher Initiatoren und (vorzugsweise anionischer) Emulgatoren.

Im Falle der Substanzpolymerisation kann das Copolymer in fester Form durch Brechen, Extrusion, Granulieren oder Heißabschlag erhalten werden. Organische Lösung

Das Copolymer kann in Form einer organischen Lösung, z. B. in einer Konzentration von 10 bis 30 Gew.-%, bereitgestellt werden. Als Lösungsmittel können z. B. Aceton, Isopropanol oder Ethanol oder Mischung daraus verwendet werden, die gegebenenfalls Wasseranteile bis etwa 10 Gew.-% enthalten können . Bevorzugt sind jedoch wäßrige Dispersionen.

Dispersionen

Das Emulsionspolymerisat wird vorzugsweise in Form einer 10- bis 50-gew.- prozentigen, insbesondere 20 bis 40-prozentigen wäßrigen Dispersion erzeugt und angewendet. Als Handelsform ist ein Feststoffgehalt von 30 Gew.-% bevorzugt. Für die Verarbeitung ist eine teilweise Neutralisation der Methacrylsäure-Einheiten entbehrlich; sie ist jedoch, beispielsweise in einem Umfang bis zu 5 oder 10 Mol-% möglich, wenn eine Stabilisierung oder Verdickung der Überzugsmitteldispersion erwünscht sein sollte. Der Gewichtsmittelwert der Latex-Teilchengröße beträgt in der Regel 40 bis 100 nm, vorzugsweise 50 bis 70 nm, was eine verarbeitungstechnisch günstige Viskosität unter 1000 mPa ^• s gewährleistet.

Bei höheren Neutralisationsgrades z. B. 10 bis 50 Mol.-% oder vollständiger Neutralisation ist es möglich, das Copolymer in einen gelösten Zustand zu überführen. Um eine Lösung des anionischen Copolymers herzustellen ist in der Regel eine teilweise oder vollständige Neutralisation der Säuregruppen nötig. Das anionische Copolymer kann z. B. nach und nach in einer Endkonzentration von 1 bis 40 Gew.-% in Wasser eingerührt werden und dabei teilweise oder vollständig neutralisiert werden durch Zugabe einer basischen Substanz wie z. B. NaOH, KOH, Ammoniumhydroxyd oder organische Basen wie z. B. Triethanolamin.. Es ist auch möglich ein Pulver des Copolymeren einzusetzen, dem bereits bei seiner Herstellung zum Zweck der (Teil)neutralisation eine Base z. B. NaOH zugesetzt wurde, so daß das Pulver ein bereits (teil) neutralisiertes Polymer ist. Der pH-Wert der Lösung liegt in der Regel über 4, z. B. im Bereich von 4 bis ca. 7.

Die Dispersion kann z. B. auch in an sich bekannter Weise sprühgetrocknet oder gefriergetrocknet werden und im Form eines redispergierbaren Pulvers bereitgestellt werden (siehe z. B. EP-A 0262 326). Alternative Verfahren sind die Gefriertrocknung oder Coagulation uns Abquetschen des Wassers in einem Extruder mit anschließender Granulation (siehe z. B. EP-A 0 683 028).

Überraschenderweise wurde gefunden, daß Copolymer-Dispersionen aus sprüh- oder gefriergetrockneten und redispergierten Pulvern eine erhöhte Scherstabilität aufweisen. Dies ist insbesondere beim Sprühauftrag von Vorteil. Dieser Vorteil tritt insbesondere verstärkt hervor wenn das in der Dispersion enthaltene Copolymer zu 2 bis 10 Mol-% in teilneutralisierter Form vorliegt (bezogen auf die im Copolymer enthaltenen Säuregruppen). Bevorzugt ist zu diesem Zweck die Teilneutalisation mittels Zugabe von NaOH. Bevorzugt ist ein anionischer Emulgator in Menge von 0,1 bis 2 Gew.-% enthalten. Besonders bevorzugt ist Natiumlaurylsulfat als Emulgator. „Readyto Use"

Das Copolymer kann in Pulverform in Mischung mit üblichen pharmazeutischen Zuschlagstoffen in einer leicht redispergierbaren Form vorliegen. Geht man von einem Copolymer-Pulver, z. B einem bereits teilneutralisierten Pulver aus, so kann dieses trocken mit üblichen pharmazeutischen Zuschlagstoffen, wie z. B. Talkum, löslichen Farbstoffen, Farbstoffpigmenten oder Stabilisatoren formuliert bzw. gemischt und/oder vermählen werden. Man spricht von einer „Ready to Use"-Formulierung, die nach Zusatz von Wasser und vergleichsweise kurzer Redispergierzeit direkt als fertiges oder zumindest weitgehend komplettes Überzugs- oder Bindemittel verwendet werden kann.

Mechanische Eigenschaften

Im Bereich der erfindungsgemäß ausgewählten Copolymerzusammensetzung wird ein sprunghafter Anstieg der mechanischen Belastbarkeit festgestellt. Dabei ist die mechanische Belastbarkeit des Copolymers bereits ohne Weichmacher gegenüber nicht erfindungsgemäßen Copolymeren ähnlicher Zusammensetzung aber mit höherer Glastemperatur deutlich verbessert. Nicht erfindungsgemäße Copolymere mit ähnlicher Zusammensetzung und Glastemperaturen unter 60 °C weisen zudem nicht mehr das gewünschte Freisetzungsprofil auf. Die Unterschiede treten unter Zusatz von Weichmacher besonders deutlich hervor. Ab einem Gehalt von 1 Gew.-% Weichmacher sind bereits Unterschiede im Reißdehnungsverhalten (nach DIN 53 455) meßbar. Das Copolymer kann 0 bis 40 Gew.-% Weichmacher enthalten. Günstig sind in der Regel 6 bis 30, bevorzugtl 5 bis 25 Gew.-% Weichmachers. Das weichmacherhaltige Copolymer kann Reißdehnungswerte von mindestens 250, mindestens 300, mindestens 400, mindestens 500, mindestens 600 % aufweisen.

Polymermischungen

Zur Steuerung der Wirkstoff abgäbe kann es im Einzelfall vorteilhaft sein, dem Copolymer weitere Polymere zuzumischen. Der Anteil weiterer Polymere an der Mischung kann in weiten Bereichen variieren und liegt zwischen 1 und 99%, bevorzugt zwischen 10 und 90 Gew.-%, insbesondere bevorzugt zwischen 25 und 85 Gew.-% .- bezogen auf die Polymermischung beträgt.

Beispiele für solche weiteren Polymere sind: Polyvinylpyrolidone, Polyvinylalkohole, anionische (Meth)acrylat-Copolymere aus Methylmethacrylat und/oder Ethylacrylat und Methacrylsäure (EUDRAGIT^® L 100, EUDRAGIT^® S 100, EUDRAGIT^® L 100-55). Anionische (Meth)acrylat-Copolymere aus Methylmethacrylat, Methylacrylat und Methacrylsäure des Standes der Technik (s. z. B. EP-A 0 704 207 oder EP-A 0 704 208), Carboxymethylcellulose-Salze, Hydroxypropylcellulose (HPMC), neutrale (Meth)acrylat Copolymere aus Methylmethacrylat und Ethylacrylat (Trockensubstanz aus EUDRAGIT^® NE 30 D), Copolymere aus Methylmethacrylat und Butylmethacrylat (PLASTOID^® B) oder (Meth)acrylat Copolymere mit quaternären Ammoniumgruppen (EUDRAGIT^® RL bzw. EUDRAGIT^® RS). Mehrschichtige Arzneiformen

Zur Steuerung der Wirkstoff abgäbe kann es im Einzelfall vorteilhaft sein, die Arzneiform mit weiteren Polymer- oder Copolymerschichten zu versehen, die innerhalb oder außerhalb einer Schicht mit dem erfindungsgemäßen Copolymer angeordnet sein können. Beispielsweise kann eine äußere retardierende oder eine weitere äußere magensaftresistente und/oder geschmacksisolierende Schicht hinzugefügt werden. Ein weiteres Beispiel hierfür wäre das Aufbringen einer äußeren gefärbten Polymerschicht, z. B. aus Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) und Farbstoffen.

Beispiele für solche weiteren Polymere sind: Polyvinylpyrolidone, Polyvinylalkohole, anionische (Meth)acrylat-Copolymere aus Methylmethacrylat und/oder Ethylacrylat und Methacrylsäure (EUDRAGIT^® L 100, EUDRAGIT^® S 100, EUDRAGIT^® L 100-55). Anionische (Meth)acrylat-Copolymere aus Methylmethacrylat, Methylacrylat und Methacrylsäure des Standes der Technik (s. z. B. EP-A 0 704 207 oder EP-A 0 704 208), Carboxymethylcellulose-Salze, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), neutrale (Meth)acrylat Copolymere aus Methylmethacrylat und Ethylacrylat (Trockensubstanz aus EUDRAGIT^® NE 30 D), Copolymere aus Methylmethacrylat und Butylmethacrylat (PLASTOID^® B) oder (Meth)acrylat Copolymere mit quatemären Ammoniumgruppen (EUDRAGIT^® RL bzw. EUDRAGIT^® RS).

Arzneiform

Die erfindungsgemäße Arzneiform liegt als Tablette, Pellets enthaltende Arzneiform, und/oder in Form einer wirkstoffhaltigen Matrix, wobei die Tabletten, Pellets, und/oder die wirkstoffhaltige Matrix einen pharmazeutischen Wirkstoff und ein Copolymer als Überzugs- und/oder Bindemittel, sowie gegebenenfalls einen Kern und pharmazeutisch übliche Zuschlagstoffe enthalten. Tabletten enthalten üblicherweise mit einem Copolymer überzogene Kerne, Pellets bestehen meist aus überzogene Kerne oder auch aus überzogenen Wirkstoffkristallen. In einer wirkstoffhaltige Matrix fungiert das Copolymer als Bindemittel für den Wirkstoff.

Bei der Begriff „Arzneiform als Tablette, Pellets enthaltende Arzneiform, und/oder in Form einer wirkstoffhaltigen Matrix" soll sinngemäß alle gängige Typen von Arzneiformen beinhalten, die den Fachmann bekannt sind. Insbesondere handelt es sich um Tabletten, Tabletten mit verzögertem oder beschleunigtem Zerfall, Pellets, auch im Sinne von Granulaten, Mirkopartikeln oder Mikrotabletten zu verstehen, zu Pellets verpreßte Tabletten (multipartikuäre Arzneiform), in Kapseln verfüllte Pellets. Transdermale Therapiesysteme z. B. in Form eines Pflasters oder eines Ausstrichs sind Beispiele für wirkstoffhaltige Matrices. Weiterhin kann es sich um Kapseln, Teile von Kapseln oder sonstigen Arzneiformen, Sachets, Trockensäfte, Suppositorien, Vaginalia oder Implantate handeln.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man das Copolymer gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch üblichen Zusatzstoffen, z. B. Weichmachern, Formtrennmitteln und/oder Farbstoffen, auch zunächst zu Formkörpern verarbeiten und anschließend darin einen pharmazeutischen Wirkstoff mit oder ohne Kern einschließen. Diese Verarbeitung kann bevorzugt durch Tauchen, Spritzgießen oder Extrudieren erfolgen. Der Formkörper kann eine Kapsel, der Teil einer Kapsel oder eine schweißbare Folie sein. Herstellung der Arzneiform

Die Arzneiform wird hergestellt, indem man das Copolymer, den pharmazeutischen Wirkstoffs, den gegebenenfalls vorhandenen Kern und/oder die pharmazeutisch üblichen Zuschlagstoffe in an sich bekannter Weise, mit oder ohne Zusatz von Wasser, durch Schmelzen, Spritzguß, Extrusion, Feuchtgranulieren, Gießen, Ausstreichen, Aufsprühen oder Verpressen zu Tabletten oder Pellets enthaltenden Arzneiformen und/oder einer wirkstoffhaltigen Matrix verarbeitet.

Weitere Verwendungen

Außer für Arzneiformen kann das erfindungsgemäße Copolymer auch als Bestandteil oder Inhaltsstoff von Kosmetika oder Nahrungsergänzungsstoffen verwendet werden. Auf dem Gebiet der Kosmetika kann das Copolymer bevorzugt in gelöster Form z. B. in Salben und Cremes oder als Bestandteil kosmetischer Pflaster eingearbeitet werden. Bei den Nahrungsergänzungsstoffen kann da Copolymer z. B. zur Geschmacksisolierung, als Umhüllung zum Schutz von Vitaminen oder Mineralstoffen sowie zur Isolierung unverträglicher Bestandteile verwendet werden.

Wirkstoffe

Die im Sinne der Erfindung eingesetzten Wirkstoffe sind dazu bestimmt, am oder im menschlichen oder tierischen Körper Anwendung zu finden, um

1. Krankheiten, Leiden, Körperschäden oder krankhafte Beschwerden zu heilen, zu lindern, zu verhüten oder zu erkennen.

2. die Beschaffenheit, den Zustand oder die Funktionen des Körpers oder seelische Zustände erkennen lassen.

3. vom menschlichen oder tierischen Körper erzeugte Wirkstoffe oder Körperflüssigkeiten zu ersetzen.

4. Krankheitserreger, Parasiten oder körperfremde Stoffe abzuwehren, zu beseitigen oder unschädlich zu machen oder

5. die Beschaffenheit, den Zustand oder die Funktionen des Körpers oder seelische Zustände zu beeinflussen.

Gebräuchliche Arzneistoffe sind Nachschlagewerken, wie z.B. der Roten Liste oder dem Merck Index zu entnehmen. Erfindungsgemäß können alle Wirkstoffe eingesetzt werden, die die gewünschte therapeutische Wirkung im Sinne der obigen Definition erfüllen und eine ausreichende thermische Stabilität besitzen.

Die erfindungsgemäße Formulierung eignet sich zur Verabreichung grundsätzlich beliebiger pharmazeutischer Wirkstoffe, die vorzugsweise im Darm und/oder Colon freigesetzt werden sollen, und insbesondere solcher, die mit Vorteil in retardierter Form verabreicht werden können.

Insbesondere sind Wirkstoff aus den folgenden Wirkstoffklasse zu nennen: Abführmittel, Analgetika, Antibiotika, Antirheumatika, Antiallergika, Antiarrhythmika, Antibiotika, Antiepileptica, Betarezeptorenblocker, Calciumkanalblocker, Chemotherapeutika, Enzyme, Extrakte, Hemmstoffe des Renin-Angiotensin-Systems, Broncholytika/Antiasthmatika Cholinergika, Diuretika, Durchblutungsfördernde Mittel, Gichtmittel Grippemittel, Koronarmittel, Osteoporosemittel (Biphosphonate), Lipidsenker, Magen- Darmmittel, Peptide, Proteine, Protonenpumpenblocker, Psychopharmaka,, Thrombozytenaggregationshemmer Urologika Venetherapeutika, Vitamine und Mineralien.

Die erfindungsgemäße Arzneiform kann z. B. folgende Wirkstoffe enthalten: gekennzeichnet, daß als Wirkstoff Paroxetin, Reboxetin Morphin und dessen Derivate.Tramadol, Bisacodyl, Natriumfluorid Acamprosat-Ca, Digitoxin, Dimethicon. Kolibakterien, Liponsäure, Methenamin, Budenosid, Acetylsalicylsäure, Diclofenac, Flurbiprophen, Indometacin, Lonazolac, Hydrocortison, Ibuprofen, Ketoprofen,Prdnisolon, Propyphenazon, Naproxen, Paracetamol, Flurbiprofen, Dimetinden, Chinidin, Metoprolol, Propranolol, Oxprenolol, Pindolol, Atenolol, Metoprolol, Disopyramid, Verapamil, Diltiazem, Gallopamil, Nifedipin, Nicardipin, Nisoldipin, Nimodipin, Amiodipin, Theophyllin, Salbutamol, Terbutalin, Ambroxol, Aminophyllin, Carbamazepin, Alendronat, Etidronat, Clodronat, Pamidronat, Ibandronate Cholintheophyllinat, Pyridostigmin, Piretanid, Furosemid, Pentoxifyllin, Naftidrofuryl, Buflomedil, Xantinolnicotinat, Bencyclan, Allopurinol, Norephedrin, Clorphenamin Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Glyceroltrinitrat, Molsidomin, Bezafibrat, Fenofibrat, Gemfibrozil, Cerivastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Simvastatin, 5-Aminosalicylsäure, Sulfasalazin, Budenosid, Natamycin, Preglumetacin Sulfasalacin, Nitrofurantion Xantinol, Metociopramid, Amitriptylin, Dibenzepin, Venlafaxin, Thioridazin, Oxazepam, Omeprazol, Lanzoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol, Perprazol, Esomprazol, , Nitrofurantoin, Rutosid, Knoblauch, Aescin.Bromelain, Pankreatin oder Trypsin, ein Insulin, ein Human Growth Hormon (hGH), Corbaplatin, Intron A, Calcitonin, Cromalyn, ein Interferon, ein Calcitonin, Granulocyte Colony Stimulating factor (G-CSF), ein Interleukin, ein Kinin, Parathyroidhormone, Glucagon, Pindolol, Pro- Somatostatin, ein Somatostatin, Detirelix, Cetrorelix, Vasopressin, 1- Deaminocysteine-8-D-arginine-Vasopressin, Leuprolidacetat oder ein Antigen, das aus Gräsern oder anderen Pflanzen, wie z. B. Roggen, Weizen, Gerste, Hafer, Bermuda Gras, Zinnkraut, Ahorn, Ulme, Eiche, Platane, Pappel, Zeder, Zinnkraut, Disteln gewonnen wurde, IgG, spezifische Impfstoffe oder monoclonale Antikörper, pflanzliche Trockenextrakt, Ascorbinsäure, Aspartamsäure, Valproinsäure Zink, und Kalium, Natrium, Lithium und deren pharmazeutisch verwendete Salze.

Die Wirkstoffe können gewünschtenfalls auch in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Derivate verwendet werden, und im Falle chiraler Wirkstoffe können sowohl optisch aktive Isomere als auch Racemate oder Diastereoisomerengemische eingesetzt werden. Gewünschtenfalls können die erfindungsgemässen Zusammensetzungen auch zwei oder mehrere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten. Pharmazeutisch übliche Zuschlagstoffe

a) Weichmacher

Als Weichmacher geeignete Stoffe haben in der Regel ein Molekulargewicht zwischen 100 und 20 000 und enthalten eine oder mehrere hydrophile Gruppen im Molekül, z. B. Hydroxyl- , Ester- oder Aminogruppen. Geeignet sind Citrate, Phthalate, Sebacate, Rizinusöl. Beispiele geeigneter Weichmacher sind Citronensäurealkylester, Glycerinester, Phtalsäurealkylester, Sebacinsäurealkylester, Sucroseester, Sorbitanester, und Polyethylenglykole 4000 bis 20.000. Bevorzugte Weichmacher sind Tributylcitrat, Triethylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Dibutylsebacat und Diethylsebacat. Bevorzugt setzt man dem Copolymer 6 bis 30, insbesondere 15 bis 25 Gew.-% eines Weichmachers, bezogen auf das Trockengewicht des Copolymers, zu

b) Weitere pharmazeutisch übliche Zuschlagstoffe

Hier sind z. B, Stabilisatoren, Farbstoffe, Antioxidantien, Netzmittel, Pigmente, Glanzmittel etc. zu nennen. Sie dienen vor allem als Verarbeitungshilfsmittel und sollen ein sicheres und reproduzierbares Herstellungsverfahren sowie gute Langzeitlagerstabilität gewährleisten werden kann. Pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe können in Mengen von 0,001 Gew-% bis 300 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 100 Gew.-% bezogen auf das Copolymere vorliegen.

Beispiele für Trockenstellmittel sind: Aluminiumoxid, Magnesiumoxid, Kaolin, Talkum, Kieselsäure (Aerosile), Bariumsulfat, Ruß und Cellulose. Im Gegensatz zu Trockenstellmitteln haben Formtrennmittel die Eigenschaft, die Klebkraft zwischen dem Formteilen und der Werkzeugoberfläche, in dem das Formteil hergestellt wird, zu reduzieren. Dadurch wird es möglich, Formteile herzustellen, die nicht zerbrochen und geometrisch nicht deformiert sind. Formtrennmittel sind meist teilverträglich oder unverträglich mit den Polymeren, in denen sie besonders wirksam sind. Durch die Teil- bzw Unverträglichkeit tritt beim Einspritzen der Schmelze in den Formhohlraum eine Migration in die Grenzfläche des Überganges zwischen Werkzeugwandung und Formteil auf. Damit Formtrennmittel besonders vorteilhaft migrieren können, muss der Schmelzpunkt des Formtrennmittels 20°C bis 100°C unterhalb der Verarbeitungstemperatur des Polymeren liegen.

Beispiele für Trennmittel (Formtrennmittel) sind: Ester von Fettsäuren oder Fettsäureamide , aliphatische, langkettige Carbonsäuren, Fettalkohole sowie deren Ester, Montan- oder Paraffinwachse und Metallseifen, insbesondere zu nennen sind Glycerolmonostearat, Stearylalkohol, Glycerolbehensäureester, Cetylalkohol, Palmitinsäure, Kanaubawachs, Bienenwachs etc..

Herstellung multipartikulärer Arzneiformen

Die Erfindung eignet sich insbesondere zur Herstellung multipartikulärer Arzneiformen, da das erfindungsgemäße Copolymer den hohen Drücken beim Verpressen der Pellets mit dem Füllstoff standhält.

Die Herstellung von multipartikulären Arzneiformen durch Verpressen eines pharmazeutisch üblichen Bindemittels mit wirkstoffhaltigen Partikeln ist z. B. Beckert etal. (1996), „Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets,,, International Journal of Pharmaceutics 143, S. 13 - 23, und in WO 96/01624 ausführlich beschrieben. Wirkstoffhaltige Pellets können hergestellt werden indem man mittels eines Layeringprozesses Wirkstoff aufbringt. Dazu wird Wirkstoff gemeinsam mit weiteren Hilfsstoffen (Trennmittel, ggf. Weichmacher) homogenisiert und in einem Bindemittel gelöst oder suspendiert. Mittels eines Wirbelschichtverfahrens kann die Flüssigkeit auf Placebopellets oder sonstige geeignete Trägermaterialien aufgebracht werden, wobei das Lösungs- oder Suspendiermittel verdunstet wird (Literatur: International Journal of Pharmaceutics 143, S. 13 - 23). Nach dem Herstellverfahren kann sich ein Trocknungsschritt anschließen. Der Wirkstoff kann in mehreren Schichten aufgebracht werden.

Einige Wirkstoffe, z. B. Acetylsalicylsäure, sind in Form von Wirkstoffkristallen handelsüblich und können in dieser Form anstelle von wirkstoffhaltigen Pellets eingesetzt werden.

Filmüberzüge auf wirkstoffhaltige Pellets werden üblicherweise in Wirbelschichtgeräten aufgebracht. Rezepturbeispiele sind in dieser Anmeldung erwähnt. Filmbildner werden üblicherweise mit Weichmacher und Trennmittel nach einem geeigneten Verfahren gemischt. Hierbei können die Filmbildner als Lösung oder Suspension vorliegen. Die Hilfsstoffe für die Filmbildung können ebenfalls gelöst oder suspendiert sein. Organische oder wässrige Löse- oder Dispergiermittel können verwendet werden. Zur Stabilisierung der Dispersion können zusätzlich Stabilisatoren verwendet werden (Beispiel: Tween 80 oder andere geeignete Emulgatoren bzw. Stabilisatoren). Beispiele für Trennmittel sind Glycerolmonostearat oder andere geeignete Fettsäurederivate, Kieselsäurederivate oder Talkum. Beispiele für Weichmacher sind Propylenglykol, Phthalate, Polyethylenglykole, Sebacate oder Citrate, sowie andere in der Literatur erwähnte Substanzen.

Zwischen wirkstoffhaltiger und darmlöslicher Copolymer-Schicht kann eine trennende Schicht aufgebracht sein, die der Trennung von Wirkstoff und Überzugsmaterial zum Zwecke der Verhinderung von Interaktionen dient. Diese Schicht kann aus inerten Filmbildnern (z.B. HPMC, HPC oder (Meth)acrylsäure- Copolymeren) oder z.B. Talkum oder anderen geeigneten pharmazeutischen Substanzen bestehen. Ebenso können Kombinationen aus Filmbildnern und Talkum oder ähnlichen Stoffen verwendet werden.

Es ist auch möglich eine Trennschicht aus teilweise bzw. vollneutralisierten Copolymer-Dispersionen aufzubringen.

Mischungen zur Herstellung von Tabletten aus überzogenen Partikeln werden durch Vermischen der Pellets mit geeigneten Bindemitteln für die Tablettierung, nötigenfalls der Zugabe von zerfallsfördernden Substanzen und nötigenfalls der Zugabe von Schmiermitteln zubereitet. Das Mischen kann in geeigneten Maschinen stattfinden. Ungeeignet sind Mischer, die zu Schäden an den überzogenen Partikeln führen, z. B. Pflugscharmischer. Zur Erzielung geeigneter kurzer Zerfallszeiten kann eine spezielle Reihenfolge bei der Zugabe der Hilfsstoffe zu den überzogenen Partikel erforderlich sein. Durch Vormischung mit der überzogenen Partikel mit dem Schmier- oder Formentrennmittel Magnesiumstearat kann dessen Oberfläche hydrophobisiert und somit Verkleben vermieden werden. Zum Tablettieren geeignete Mischungen enthalten üblicherweise 3 bis 15 Gew.-% eines Zerfallshilfsmittels, z. B. Kollidon CL und z. B. 0,1 bis 1 Gew.-% eines Schmier- und Formentrennmittels wie Magnesiumstearat. Der Bindemittelanteil bestimmt sich nach dem geforderten Anteil an überzogenen Partikeln.

Typische Bindemittel sind z. B. Cellactose^®, mikrokristalline Cellulose, Calciumphosphate, Ludipress^®, Lactose oder andere geeignete Zucker, Caiciumsulfate oder Stärkederivate. Bevorzugt werden Substanzen mit geringer Schüttdichte.

Typische Zerfallshilfsmittel (Sprengmittel) sind quervernetzte Stärke- oder Cellulosederivate, sowie quervemetztes Polyvinylpyrrolidon. Ebenso sind Cellulosederivate geeignet. Durch Auswahl eines geeigneten Bindemittels kann die Verwendung von Zerfallshilfsmittel entfallen.

Typische Schmier- und Formentrennmittel sind Magnesiumstearate oder andere geeignete Salze von Fettsäuren oder in der Literatur zu diesem Zweck aufgeführte Substanzen (z.B. Laurinsäure, Calciumstearat, Talkum usw.). Bei Verwendung geeigneter Maschinen (z.B. Tablettenpresse mit externer Schmierung) oder geeigneter Formulierungen kann die Verwendung eines Schmier- und Formentrennmittels in der Mischung entfallen.

Der Mischung kann gegebenenfalls ein Hilfsmittel zur Fließverbesserung beigefügt sein (z. B. hochdisperse Kieselsäurederivate, Talkum usw.). Das Tablettieren kann auf üblichen Tablettenpressen, Exzenter- oder Rundlauftablettenpressen erfolgen, bei Preßkräften im Bereich von 5 bis 40 kN, bevorzugt 10 - 20 kN. Die Tablettenpressen können mit Systemen zur externen Schmierung ausgestattet sein. Gegebenenfalls kommen spezielle Systeme zur Matrizenbefüllung zum Einsatz, die die Matrizenbefüllung mittels Rührflügeln vermeiden.

Weitere Herstellungsverfahren für die erfindungsgemäße Arzneiform

Auftragsverfahren erfolgt mittels Sprühauftrag aus organischer Lösung, oder bevorzugt wäßrigen Dispersionen durch Schmelzen oder durch direkten Pulverauftrag. Für die Ausführung ist dabei entscheidend, daß gleichmäßige, porenfreie Überzüge entstehen.

Auftragsverfahren gemäß Stand der Technik s. z.B. Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang, "Überzogene Arzneiformen" Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, Kap 7, S.165 - 196

Für die Applikation sind relevante Eigenschaften, geforderte Tests und Spezifikationen in Arzneibüchern aufgelistet.

Details sind den gängigen Lehrbüchern zu entnehmen, z.B.:

- Voigt, R. (1984): Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie; Verlag Chemie Weinheim - Beerfield Beach/Florida - Basel.

- Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P. : Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991), insbesondere Kapitel 15 und 16, S. 626 - 642. - Gennaro, A.,R. (Editor), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985), Chapter 88, S. 1567 - 1573.

- List, P. H. (1982): Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart.

Vorteilhafte Wirkungen der Erfindung

Eine schnelle Wirkstofffreigabe bei gleichzeitiger Isolierung des Wirkstoffs, Geschmacks- und/oder Geruchsschutz kann erreicht werden, z. B. in dünn umhüllten Arzneiformen oder Kosmetika oder Nahrungsergänzungsstoffen. In diesem Fall liegen die Schichtdicken z. B. im Bereich von 1 bis 15 μm.

Eine leicht verzögerte Wirkstoff abgäbe in Magen und Darm kann erreicht werden z. B. in umhüllten Arzneiformen oder Kosmetika oder Nahrungsergänzungsstoffen. In diesem Fall liegen die Schichtdicken z. B. im Bereich von 15 bis 40 μm.

Magensaftresistenz und gegebenenfalls Bioverfügbarkeitssteigerung kann erreicht werden z. B. in umhüllten Arzneiformen oder Kosmetika oder Nahrungsergänzungsstoffen. In diesem Fall liegen die Schichtdicken z. B. im Bereich von 40 bis 60 μm.

Wirkstofffreigabe in tieferen Darmabschnitten und gegebenenfalls Bioverfügbarkeitssteigerung kann erreicht werden z. B. in umhüllten Arzneiformen oder Kosmetika oder Nahrungsergänzungsstoffen. In diesem Fall liegen die Schichtdicken z. B. im Bereich von 70 bis 100 μm. Eine beschleunigte Freigabe bei gleichzeitiger Steigerung der Bioverfügbarkeit kann erreicht werden aus Matrixsystemen, in denen der Copolymeranteil in Gew.-% größer ist als der Wirkstoffanteil.

BEISPIELE

Herstellung der Copolymere:

1. Herstellung der Dispersionen

In einem Reaktionskessel werden 31 ,8 kg Wasser und 44 g Natriumlaurylsulfat vorgelegt und auf 75°C erwärmt. In einem Anrührkessel werden parallel hierzu 24 kg Wasser, 40 g Natriumlaurylsulfat 280g Polysorbat 80, 40 g Initiator (z.B. Natriumpersulfat), 62,4 g Regler (z.B. 2-Ethylhexylthioglycolat) und 24kg Monomere gemäß den unten angegebenen Verhältnissen in Gew.-% emulgiert. Zum Start der Reaktion wird dem Reaktionskessel weitere 16 g Initiator (z.B. Natriumpersulfat) gelöst in 600 ml Wasser zugegeben und die Preemulsion innerhalb von 4 h bei 75°C zudosiert. Nach Zulaufende wird die entstandene Dispersion noch 2 bei 75°C gerührt, anschließend abgekühlt und filtriert.

Die Reißdehnung der Copolymere in [%] wurde nach DIN 53455 an Probefilmen bestimmt.

Die Glastemperatur T_m in [°C] wurde an Probekörpern entsprechend ISO 11357-2 bestimmt (Die Messung wurde bei einer Aufheizrate (Thermal cycle rate, 9.2.4) von 10 °C/min durchgeführt; zur Vermeidung von Relaxationseffekten wurde der zweite Heizvorgang zur Bestimmung herangezogen; Messung unter Stickstoffatmosphaere) Beispiele 1 bis 5

Beipiele 1 und 2 (Vergleichsbeispiele), Beipiele 3 bis 5 (erfindungsgemäß) Die Copolymerzusammensetzungen und ermittelten Meßwerte Werte sind der unten stehenden Tabelle zusammengefaßt.

Ergebnis:

Das Copolymer gemäß Beispiel 1 hat einen zu hohen Anteil an Methacrylsäure (35 Gew.-%) was eine zu hohe Glastemperatur von 64 °C bewirkt. Die Reißdehnung liegt deutlich niedriger als bei den erfindungsgemäßen Beispielen 3 bis 5. Das Copolymer gemäß Beispiel 2 liegt zwar im beanspruchten T_mg- Bereich, die Reißdehnung ist jedoch, offenbar aufgrund eines zu hohen Methylacrylat-Anteil (70 Gew.-%), geringer als im Vergleichs-Beispiel 1 und deutlich geringer als in den erfindungsgemäßen Beispielen 3 bis 5. Beispiele 6 und 7

Die Reißdehnungswerte aus Filmen der Copolymere gemäß Beispiel 1 (Vergleichsbeispiel) und Beispiel 3 (erfindungsgemäß) wurden ohne und mit verschiedenen Mengen an Weichmacher-Zusätzen gemessen.

* = Der Reißdehnungs-Wert 0 [%] gibt eine mehr nicht genau bestimmbare sehr niedrige Reißdehnung wieder. Im Handtest wird bemerkt, daß der Copolymer- Film gemäß Beispiel 7 bereits ohne Weichmacher mechanisch wiederstands- fähiger ist als das vergleichbare Copolymer-Film gemäß Beispiel 6. Beispiel 8

Ein Emulsionspolymerisat mit 30 % Feststoffgehalt gemäß Beispiel 3 wird unter leichtem Rühren wird mit 1 N Natronlauge setzt, sodass 4 % der vorhandenen Carboxylgruppen neutralisiert sind. Man erhält eine niedrigviskose, milchige Flüssigkeit, die nach Trocknung bei Raumtemperatur klare Filme bildet, die sich in künstlichem Darmsaft bei pH 6,8 auflösen.

Beispiel 9

Ein Emulsionspolymerisat mit 30 % Feststoffgehalt gemäß Beispiel 3 wird unter leichtem Rühren wird mit 1 N Natronlauge setzt, sodass 8 % der vorhandenen Carboxylgruppen neutralisiert sind. Man erhält eine niedrigviskose, milchige Flüssigkeit, die nach Trocknung bei Raumtemperatur klare Filme bildet, die sich in künstlichem Darmsaft bei pH 6,8 auflösen.

Beispiel 10

Ein Emulsionspolymerisat mit 30 % Feststoffgehalt gemäß Beispiel 3 wird unter leichtem Rühren wird mit 1 N Natronlauge setzt, sodass 20 % der vorhandenen Carboxylgruppen neutralisiert sind. Man erhält eine hochviskose, getrübte Flüssigkeit, die bereits beginnende Lösung des Polymers erkennen lässt. Sie bildet nach Trocknung bei Raumtemperatur klare Filme. Beispiel 11

In einem Emulsionspolymerisat mit 30 % Feststoffgehalt gemäß Beispiel 3 wird unter leichtem Rühren bei Raumtemperatur 0,85 % Natriumlaurylsulfat (ber. auf Polymer) gelöst. Man erhält eine niedrigviskose, milchige Flüssigkeit, die nach Trocknung bei Raumtemperatur Filme bildet, die sich in künstlichem Darmsaft bei pH 6,8 auflösen.

Beispiel 12

Ein Emulsionspolymerisat mit 30 % Feststoffgehalt gemäß Beispiel 3 wird unter leichtem Rühren wird mit 1 N Natronlauge setzt, sodass 5 % der vorhandenen Carboxylgruppen neutralisiert sind. Zusätzlich löst man unter leichtem Rühren bei Raumtemperatur 0,5 % Natriumlaurylsulfat (ber. auf Polymer). Man erhält eine niedrigviskose, milchige Flüssigkeit, die nach Trocknung bei Raumtemperatur Filme bildet, die sich in künstlichem Darmsaft bei pH 6,8 auflösen.

Beispiel 13

Ein modifiziertes Emulsionspolymerisat gemäß Beispiel 12 wird in einem Kolben bei ca. - 78°C eingefroren und anschließend bei Raumtemperatur gefriergetrocknet. Man erhält ein feines weißes Pulver mit einer Schüttdichte von 208 g/l. Der Wert kann bei veränderten, produktionsähnlichen Verfahrensbedingungen deutlich höher liegen. Beispiel 14

Ein modifiziertes Emulsionspolymerisat gemäß Beispiel 12 wird in einem Sprühturm über eine Scheibe (Drehzahl 25.000/min) sprühgetrocknet. Die Zuführung der Dispersion erfolgte mittels einer Schlauchpumpe. Die Eingangstemperatur der Trocknungsluft lag bei 100°C, die Temperatur der Abluft bei 50°C. Man erhält ein feines weißes Pulver mit einer Schüttdichte von 358 g/l.

Beispiel 15

20 g des gefriergetrockneten Pulvers gemäß Beispiel 13 wird unter leichtem Rühren bei Raumtemperatur in 80 g gereinigtes Wasser eingetragen und über 2 Stunden gerührt. Man erhält eine niedrigviskose, milchige Flüssigkeit, die nach Trocknung bei Raumtemperatur klare Filme bildet, die sich in künstlichem Darmsaft bei pH 6,8 auflösen. In einem Stresstest durch Umpumpen mittels einer Schlauchpumpe (Schlauchinnendurchmesser 2 mm) über 24 Stunden erwies sich diese Dispersion als besonders scherstabil.

Beispiel 16

20 g des sprühgetrockneten Pulvers gemäß Beispiel 14 wird unter leichtem Rühren bei Raumtemperatur in 80 g gereinigtes Wasser eingetragen und über 2 Stunden gerührt. Man erhält eine niedrigviskose, milchige Flüssigkeit, die nach Trocknung bei Raumtemperatur klare Filme bildet, die sich in künstlichem Darmsaft bei pH 6,8 auflösen. In einem Stresstest durch Umpumpen mittels einer Schlauchpumpe (Schlauchinnendurchmesser 2 mm) über 24 Stunden erwies sich diese Dispersion als besonders scherstabil. Beispiel 17 (Bestimmung der Lösungsqeschwindigkeif)

In einem Dragierkessel werden Glasperlen durch Aufsprühen unter gleichzeitiger Trocknung mit Warmluft mit einem Emulsionspolymerisat gemäß Beispiel 3 überzogen. Anschließend wird die Lösungsgeschwindigkeit des Polymers bei unterschiedlichen pH-Werte in einem Autotritrator bei 37°C durch Titration mit Natronlauge bestimmt. Man erhält folgende angenäherten Werte:

Beispiel 18 (Überzug auf Kristalle)

Aus

Emulsionspolymeristat gemäß Beispiel 3 460 g

Glycerolmonostearat (GMS) 7 g

Polysorbat 80 (33%ige wässrige Lösung) 9 g

Wasser, gereinigt 264 g

wird eine Sprühsuspension hergestellt, indem GMS und Polysorbat 80 bei65°C in dem Wasser emulgiert werden und diese Emulsion in das Emulsionpolymerisat eingerührt wird.

In einem 35 cm Dragierkessel AR 400 (Fa ERWEKA, Heusenstamm), mit einer Sprühpistole Bingo (Fa. Walther) werden 2,5 kg Placebotabletten (Durchmesser 10 mm, Gewicht 303 mg, Bruchfestigkeit 11 N) unter folgenden Bedingungen überzogen:

Düsendurchmesser 1 ,2 mm

Drehzahl 40 /min

Zulufttemperatur 50 - 60°C

Produkttemperatur 28 - 32°C

Sprühdruck 1 ,0 bar

Sprühgeschwindigkeit ca. 2,5 g/min

Nachtrocknung 16 Std., Raumtemperatur auf Horden

Der Polymerauftrag betrug 6 mg Polymer / cm². Die überzogenen Tabletten zeigten im Zerfallstest nach Pharm Eur. nach 120 min keine Zerfall. In Pufferlösung pH 6,8 waren nach 5 - 8 min jedoch alle Tabletten zerfallen.

Beispiel 19 (Überzug auf Kristalle)

Aus

Emulsionspolymeristat gemäß Beispiel 3 500 g

Glycerolmonostearat (GMS) 8 g

Polysorbat 80 (33%ige wässrige Lösung) 9 g

Wasser, gereinigt 288 g

wird eine Sprühsuspension hergestellt, indem GMS und Polysorbat 80 bei 65°C in dem Wasser emulgiert werden und diese Emulsion in das Emulsionpolymerisat eingerührt wird.

In einem Wirbelschichtgerät GPCG 1 mit Topspray - Einsatz (Fa. GLATT,

Binzen) werden 1 kg Acetylsalicylsäurekristalle unter folgenden Bedingungen überzogen:

Düsendurchmesser 1 ,2 mm

Zulufttemperatur 40 - 50°C

Zuluftmenge 66 - 70 m³/Std.

Produkttemperatur 28 - 30°C

Sprühdruck 1 ,0 bar

Sprühgeschwindigkeit ca. 7 g/min

Nachtrocknung 2 Std., 40°C auf Horden

Der Polymerauftrag betrug 15 %. Die überzogenen Kristalle zeigten im Dissolutiontest nach Pharm Eur. folgende Werte:

Zeit pH Freigabe

[min] [%]

15 1 ,2 0,3

30 1 ,2 0,9

60 1 ,2 2,5

90 1 ,2 4,2

120 1 ,2 5,9

130 6,8 35,9

140 6,8 65,1

150 6,8 83,2

160 6,8 92,4

170 6,8 96,6

180 6,8 98,1

Beispiel 20 (Überzug auf Tabletten)

Aus

Emulsionspolymeristat gemäß Beispiel 14 141 g

Glycerolmonostearat (GMS) 7 g

Polysorbat 80 (33%ige wässrige Lösung) 9 g

Wasser, gereinigt 598 g

wird eine Sprühsuspension hergestellt, indem GMS und Polysorbat 80 bei 65°C in dem Wasser emulgiert und auf Raumtemperatur abgekühlt werden. In diese Voremulsion wird das Polymerpulver eingetragen und durch einfaches Rühren über 2 Stunden dispergiert. In einem Dragierkessel (Durchmesser 35 cm) mit Antrieb AR 400 ( Fa. Erweka, Heuseistamm) wird eine Mischung aus 2300 g Placebokemen (10 mm Durchmesser, 300 mg Gewicht) und 200 g Chinidinsulfattabletten (5 % Wirkstoffgehalt, 10 mm Durchmesser, 300 mg Gewicht unter folgenden Bedingungen überzogen:

Düsendurchmesser 1 ,2 mm

Kessledrehzahl 40/min

Zulufttemperatur 40 - 55°C

Produkttemperatur 28 - 30°C

Sprühdruck 1 ,0 bar

Sprühgeschwindigkeit ca. 2,9 g/min

Nachtrocknung 2 Std., 40°C auf Horden

Der Polymerauftrag betrug 6 %.

Die überzogenen Chinidinsulfattabletten zeigten im Dissolutiontest nach Pharm Eur. folgende Werte:

Zeit pH Freigabe

[min] [%]

10 1 ,2 <1 ,0

60 1 ,2 <1 ,0

120 1 ,2 <1 ,0

140 6,8 93,1

160 6,8 98,7

180 6,8 99,5 Beispiel 21 (Überzug auf Tabletten)

Aus

Emulsionspolymeristat gemäß Beispiel 14 141 g

Glycerolmonostearat (GMS) 4 g

Polysorbat 80 (33%ige wässrige Lösung) 5 g

Chinolingelb 35 g

Titandioxid 35 g

Wasser, gereinigt 865 g

wird eine Sprühsuspension folgendermaßen hergestellt: In 577 g Wasser und Polysorbat 80 wird GMS bei 65°C emulgiert und unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. In diese Voremulsion wird das Polymerpulver eingetragen und durch einfaches Rühren über 2 Stunden dispergiert. In 288 g Wasser werden die Pigmente Chinolingelb und Titandioxid mittels Homogenisator (Ultra Turrax) über 5 min dispergiert.. Diese Suspension wird unter leichtem Rühren in die Polymerdispersion gegeben.

In einem Dragierkessel (Durchmeseser 35 cm) mit Antrieb AR 400 ( Fa. Erweka, Heuseistamm) wird eine Mischung aus 2300 g Placebokernen (10 mm Durchmesser, 300 mg Gewicht) und 200 g Chinidinsulfattabletten ( 5 % Wirkstoffgehalt, 10 mm Durchmesser, 300 mg Gewicht unter folgenden Bedingungen überzogen:

Düsendurchmesser 1 ,2 mm

Kessledrehzahl 40/min

Zulufttemperatur 40 - 55°C

Produkttemperatur 28 - 30°C

Sprühdruck 1 ,0 bar

Sprühgeschwindigkeit ca. 2,9 g/min

Nachtrocknung 2 Std., 40°C auf Horden

Der Polymerauftrag betrug 6 %.

Zeit pH Freigabe

[min] [%]

10 1 ,2 <1 ,0

60 1 ,2 <1 ,0

120 1 ,2 <1 ,0

140 6,8 47,2

160 6,8 95,2

180 6,8 99,2

Claims

PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung einer Arzneiform als Tablette, Pellets enthaltende Arzneiform und/oder in Form einer wirkstoffhaltigen Matrix, wobei die Tabletten, Pellets, und/oder die wirkstoffhaltige Matrix einen pharmazeutischen Wirkstoff und ein Copolymer als Überzugs- und/oder Bindemittel, sowie gegebenenfalls einen Kern und pharmazeutisch übliche Zuschlagstoffe enthalten,

indem man das Copolymer, den pharmazeutischen Wirkstoffs, den gegebenenfalls vorhandenen Kern und/oder die pharmazeutisch üblichen Zuschlagstoffe in an sich bekannter Weise durch Schmelzen, Spritzguß, Extrusion, Feuchtgranulieren, Gießen, Tauchen, Ausstreichen, Aufsprühen oder Verpressen zu Tabletten, einer Pellets enthaltenden Arzneiform und/oder einer wirkstoffhaltigen Matrix verarbeitet,

dadurch gekennzeichnet, daß man ein Copolymer einsetzt, welches sich aus

20 bis 34 Gew.-% Methacrylsäure und/oder Acrylsäure,

20 bis 69 Gew.-% Methylacrylat und

0 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und/oder gegebenenfalls

0 bis 10 Gew.-% weiteren vinylisch copolymerisierbarer Monomeren

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß man dem Überzugs- und Bindemittel 6 bis 30 Gew.-% eines Weichmachers zusetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung der Arzneiform das Copolymer in Form einer Dispersion verwendet wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Dispersion durch Redispergierung eines gefriergetrockneten oder sprühgetrockneten Copolymer- Pulvers erhalten wurde.

5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß das in der Dispersion enthaltene Copolymer zu 2 bis 10 Gew.-% in teilneutralisierter Form vorliegt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilneutalisation mittels Zugabe von NaOH bewirkt wurde.

7. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß ein anionischer Emulgator in Menge von 0,1 bis 2 Gew.-% enthalten ist.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß Natiumlaurylsulfat als Emulgator enthalten ist.

9. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man das Copolymer gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch üblichen Zusatzstoffen zu Formkörpern verarbeitet und darin einen pharmazeutischen Wirkstoff einschließt.

10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Formkörper eine Kapsel, der Teil einer Kapsel oder eine schweißbare Folie ist.

11. Arzneiform, herstellbar nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10.

12. Arzneiform nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, daß es sich um Tabletten, Tabletten mit verzögertem oder beschleunigtem Zerfall, Pellets, aus Pellets verpreßte Tabletten, in Kapseln verfüllte Pellets, ein transdermales Therapiesystem z. B. in Form eines Pflasters oder eines Ausstrichs, Kapseln, Teile von Kapseln oder sonstigen Arzneiformen, Sachets, Trockensäfte, Suppositorien, Vaginalia oder Implantate handelt.

13. Arzneiform nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß ein Wirkstoff aus der Wirkstoffklasse der Abführmittel, Analgetika, Antibiotika, Antirheumatika, Antiallergika, Antiarrhythmika, Antibiotika, Antiepileptica, Betarezeptorenblocker, Calciumkanalblocker, Chemotherapeutika, Enzyme, Extrakte, Hemmstoffe des Renin-Angiotensin-Systems, Broncholytika/Antiasthmatika Cholinergika, Diuretika, Durchblutungsfördernde Mittel, Gichtmittel Grippemittel, Koronarmittel, Osteoporosemittel (Biphosphonate), Lipidsenker, Magen-Darmmittel, Peptide, Proteine, Protonenpumpenblocker, Psychopharmaka,, Thrombozytenaggregationshemmer Urologika Venetherapeutika, Vitamine und Mineralien enthalten ist.

4. Arzneiform nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff Paroxetin, Reboxetin Morphin und dessen Derivate.Tramadol, Bisacodyl, Natriumfluorid Acamprosat-Ca, Digitoxin, Dimethicon. Kolibakterien, üponsäure, Methenamin, Budenosid, Acetylsalicylsäure, Diclofenac, Flurbiprophen, Indometacin, Lonazolac, Hydrocortison, Ibuprofen, Ketoprofen.Prdnisolon, Propyphenazon, Naproxen, Paracetamol, Flurbiprofen, Dimetinden, Chinidin, Metoprolol, Propranolol, Oxprenolol, Pindolol, Atenolol, Metoprolol, Disopyramid, Verapamil, Diltiazem, Gallopamil, Nifedipin, Nicardipin, Nisoldipin, Nimodipin, Amiodipin, Theophyllin, Salbutamol, Terbutalin, Ambroxol, Aminophyllin, Carbamazepin, Alendronat, Etidronat, Clodronat, Pamidronat, Ibandronate Cholintheophyllinat, Pyridostigmin, Piretanid, Furosemid, Pentoxifyllin, Naftidrofuryl, Buflomedil, Xantinolnicotinat, Bencyclan, Allopurinol, Norephedrin, Clorphenamin Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Glyceroltrinitrat, Molsidomin, Bezafibrat, Fenofibrat, Gemfibrozil, Cerivastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Simvastatin, 5-Aminosalicylsäure, Sulfasalazin, Budenosid, Natamycin, Preglumetacin Sulfasalacin, Nitrofurantion Xantinol, Metociopramid, Amitriptylin, Dibenzepin, Venlafaxin, Thioridazin, Oxazepam, Omeprazol, Lanzoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol, Perprazol, Esomprazol, , Nitrofurantoin, Rutosid, Knoblauch, Aescin.Bromelain, Pankreatin oder Trypsin, ein Insulin, ein Human Growth Hormon (hGH), Corbaplatin, Intron A, Calcitonin, Cromalyn, ein Interferon, ein Calcitonin, Granulocyte Colony Stimulating factor (G-CSF), ein Interleukin, ein Kinin, Parathyroidhormone, Glucagon, Pindolol, Pro- Somatostatin, ein Somatostatin, Detirelix, Cetrorelix, Vasopressin, 1- Deaminocysteine-8-D-arginine-Vasopressin, Leuprolidacetat oder ein Antigen, das aus Gräsern oder anderen Pflanzen, wie z. B. Roggen, Weizen, Gerste, Hafer, Bermuda Gras, Zinnkraut, Ahorn, Ulme, Eiche, Platane, Pappel, Zeder, Zinnkraut, Disteln gewonnen wurde, IgG, spezifische Impfstoffe oder monoclonale Antikörper, pflanzliche Trockenextrakt, Ascorbinsäure, Aspartamsäure, Valproinsäure Zink, und Kalium, Natrium, Lithium und deren pharmazeutisch verwendete Salze.

15. Copolymer, geeignet zur Herstellung einer Arzneiform gemäß den Ansprüchen 11 bis 14.

16. Copolymer nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form eines teilneutralisierten Pulvers vorliegt.

17. Copolymer nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß es in Pulverform in Mischung mit üblichen pharmazeutischen Zuschlagstoffen in einer leicht redispergierbaren Form vorliegt.

18. Verwendung des Copolymeren nach einem oder mehreren der Ansprüche 15 bis 17 in einem Verfahren zur Herstellung einer Arzneiform nach Anspruch 1 bis 10.

19. Verwendung des Copolymeren nach Anspruch 15 bis 17 als Bestandteil oder Inhaltsstoff von Kosmetika oder Nahrungsergänzungsstoffen