WO2003055490A1 - 4-aryl-chinazoline und ihre verwendung als nhe-3 inhibitoren - Google Patents

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Norbert Beier
Claudia Wilm
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Definitions

  • the invention relates to compounds of the formula I.
  • Ar is phenyl or naphthyl which is substituted by X and is additionally substituted by R 3 and R 4 ,
  • R 1 . 2 , R 3 , R 4 each independently of one another H, A, OA, Hai, CF 3 , OH, N0 2 , NH 2 , NHA, NA 2l NH-CO-A, NH-CO-Ph, SA, SO-A , S0 2 -A, S0 2 - Ph, CN, OCF 3 , CO-A, C0 2 H, C0 2 A, CO-NH 2) CO-NHA, CO-NA 2l SO 2 NH 2 , S0 2 NHA, SO2NA2 or unsubstituted or mono- or polysubstituted by A, OA, shark or CF 3 ,
  • R 5 denotes H, A, OH, N0 2 , unsubstituted or mono- or polysubstituted by A, OA, shark, CF 3 , an amino-protecting group or
  • R 6 , R 7 each independently of one another are H, A, unsubstituted or mono- or polysubstituted by A, OA, shark or CF 3, phenyl, benzyl, an amino protecting group or- (CH 2 ) n NR 10 R 11 ,
  • R 8 , R 9 each independently of one another H or A,
  • R 10 , R 11 each independently of one another are H, A, unsubstituted or mono- or polysubstituted by A, OA, shark or CF 3
  • the invention also relates to the use of the compounds of the formula I and their salts and solvates as NHE-3 inhibitors.
  • the invention was based on the task of finding new compounds with valuable properties, in particular those which can be used for the production of medicaments.
  • the compounds of the formula I and their salts inhibit the sodium / proton exchanger subtype 3 with good tolerance and at the same time have improved bioavailability due to their increased water solubility.
  • the compounds of formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine.
  • the Na + / H + exchanger is a family with at least 6 different isoforms (NHE-1 to NHE-6), all of which are already cloned. While the NHE-1 subtype is ubiquitously distributed throughout the body in all tissues, the other NHE subtypes are selectively expressed in specific organs such as in the kidney or in the lumen wall and contraluminal wall of the small intestine. This distribution reflects the specific functions that the different isoforms serve, namely the regulation of the intracellular pH and cell volume by the subtype NHE-1 on the one hand and the Na + uptake and reuptake in the intestine and kidney by the other Isoforms NHE-2 or NHE-3. The NHE-4 isoform was found mainly in the stomach. The expression of NHE-5 is limited to brain and neuronal tissue. NHE-6 represents the isoform that forms the sodium proton exchanger in the mitochondria.
  • the NHE-3 isoform is expressed in particular in the apical membrane of the proximal kidney tubules; an NHE-3 inhibitor therefore exerts a protective effect on the kidneys.
  • the therapeutic use of a selective inhibitor for NHE-3 isoforms is versatile. NHE-3 inhibitors inhibit or reduce tissue damage and cell necrosis following pathophysiological hypoxic and ischemic events that lead to activation of NHE activity, such as during renal ischemia or during kidney transplant removal, transport, and reperfusion during kidney transplantation ,
  • the compounds of the formula I have a cytoprotective effect by preventing the excessive absorption of sodium and water in the cells of organs which are under-supplied with oxygen.
  • the compounds of formula I lower blood pressure and are suitable as active pharmaceutical ingredients for the treatment of hypertension. They are also suitable as diuretics.
  • the compounds of formula I alone or in combination with NHE inhibitors of other subtype specificity, have anti-ischemic effects and can be used in thromboses, atherosclerosis, vascular spasms, for protecting organs, e.g. Kidney and liver, before and during operations, as well as with chronic or acute kidney failure. They can also be used to treat stroke, cerebral edema, ischemia of the nervous system, various forms of shock, e.g. of allergic, cardiological, hypovolaean or bacterial shock, as well as to improve respiratory drive in the following conditions, for example: central sleep apnea, sudden child death, postoperative hypoxia and other breathing disorders.
  • Combination with a carbonic anhydrase inhibitor can further improve breathing.
  • the compounds of the formula I have an inhibitory effect on the proliferation of cells, for example fibroblast cell proliferation and the proliferation of smooth vascular muscle cells and can therefore be used for the treatment of diseases in which cell proliferation is a primary or secondary cause.
  • the compounds of the formula I can be used against late diabetic complications, cancer, fibrotic diseases, endothelial dysfunction, organ hypertrophies and organ hyperplasias, particularly in the case of prostate hyperplasia or prostate hypertrophy. They are also suitable as diagnostics for the determination and differentiation of certain forms of hypertension, atherosclerosis, diabetes and proliferative diseases.
  • the compounds of the formula I also have an advantageous effect on the level of the serum lipoproteins, they can be used to treat an elevated level
  • Blood lipid levels can be used alone or in combination with other medicines.
  • the invention relates to the use of compounds of the formula I according to claim 1 and their physiologically acceptable salts and / or solvates for the manufacture of a medicament for the treatment of thromboses, ischemic conditions of the heart, peripheral and central nervous system and stroke, ischemic conditions of peripheral organs and limbs and for the treatment of shock conditions.
  • the invention further relates to the use of compounds of the formula I according to claim 1 and their physiologically acceptable salts and / or solvates for the production of a medicament for use in surgical operations and organ transplants and for the preservation and storage of transplants for surgical measures.
  • the invention also relates to the use of compounds of the formula I according to claim 1 and their physiologically acceptable salts and / or solvates for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases in which cell proliferation is a primary or secondary cause, for the treatment or prophylaxis of disorders of fat metabolism or disturbed respiratory drive.
  • the invention further relates to the use of compounds of the formula I according to claim 1 and their physiologically acceptable salts and / or solvates for the manufacture of a medicament for the treatment of ischemic kidney, ischemic bowel disease or for the prophylaxis of acute or chronic kidney disease.
  • Methods for identifying substances which inhibit the sodium / proton exchanger subtype 3 are described, for example, in US Pat. No. 5,871,919.
  • the compounds of the formula I are also suitable for the treatment of bacterial and parasitic diseases.
  • Hydrates and solvates are e.g. the hemi-, mono- or dihydrates, among solvates e.g. Alcohol addition compounds such as with methanol or ethanol.
  • A means alkyl, is linear or branched, and has 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1-, 1, 2- or 2 , 2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3 , 3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2- or 1, 2,2-trimethylpropyl.
  • OA preferably means methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy or butoxy.
  • Shark preferably means F, CI or Br, but also I, in particular F, CI or Br.
  • Ph denotes an unsubstituted phenyl radical, unless stated otherwise.
  • Ar is preferably phenyl which is monosubstituted by X and, for example, A, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy or CF 3 .
  • Ar particularly preferably denotes one of the following radicals: wherein R _3, R and X have the meaning given above.
  • X is preferably NR) 6r R-, 7, a 5 to 7-membered ring with 2 N atoms or the following radical:
  • R »12 is H, A, Ph, benzyl or an amino protecting group such as BOG or GBO and in particular H, A or phenyl.
  • R 5 preferably denotes H, A, OH N0 2 or an amino protecting group, in particular H, A, OH or NO 2 .
  • R 6 and R 7 are preferably simultaneously H, independently of one another H, A, benzyl or - (CH 2 ) n NA 2 .
  • R 8 and R 9 are preferably H or methyl, in particular H.
  • R 10 and R 11 are preferably H, A, benzyl or phenyl, in particular H, methyl or benzyl. *
  • n is preferably 2.
  • amino protecting group is generally known and refers to groups which are suitable for protecting (blocking) an amino group from chemical reactions, but which are easily removable after the desired chemical reaction has been carried out at other locations in the molecule. Unsubstituted or substituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyl groups are particularly typical of such groups. Since the amino protective groups are removed after the desired reaction (or reaction sequence), their type and size is otherwise not critical; however, preference is given to those having 1-20, in particular 1-8, carbon atoms.
  • acyl group encompasses acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids, and in particular alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups.
  • amino protecting groups are alkanoyl such as acetyl, propio- nyl, butyryl; Aralkanoyl such as phenylacetyl; Aroyl such as benzoyl or toluyl; Aryloxyalkanoyl such as POA; Alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC (tert-butyloxycarbonyl), 2-iodoethoxycarbonyl; Alkenyloxycarbonyl such as allyloxycarbonyl (aloe), aralkyoxyoxyyl such as CBZ ("carbobenzoxy", synonymous with Z), 4-
  • Methoxybenzyloxycarbonyl (MOZ), 4-nitro-benzyloxycarbonyl or 9-fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC2- (phenylsulfonyl) ethoxycarbonyl; trimethylsilylethoxycarbonyl (Teoc) or arylsulfonyl such as 4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonyl (Mtr) means preferably formyl, acetyl, propionyl, butyryl, phenylacetyl, benzoyl, toluyl, POA, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC, 2-iodoethoxycarbonyl, CBZ ("carbobenzoxy”), 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC, Mtr or benzyl.
  • Mtr 4-methoxy-2,3,6-trimethylphen
  • the invention relates in particular to the compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above and the use thereof.
  • R, 1, R, Ar and Y have the meanings given above.
  • R 1 in formulas IA, IB and IC means H, while R 2 means shark and in particular CI.
  • Y preferably has one of the following meanings:
  • Y particularly preferably has one of the following meanings:
  • Chlorides and p-toluenesulfonates of the compounds of the formulas 11 are very particularly preferred.
  • the compounds of the formula I and also the starting materials for their preparation are otherwise prepared by methods known per se, as described in the literature (for example in the standard works such as Houben-Weyl, methods of organic chemistry, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) are described, namely under reaction conditions which are known and suitable for the reactions mentioned. Use can also be made of variants which are known per se and are not mentioned here in detail.
  • the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I.
  • the compounds of formula I are preferably prepared by using compounds of formula II
  • R 1 , R 2 and Ar have the meanings given above, with 1-cyanguanidine or a corresponding N-alkylated or N-arylated 1-cyanguanidine of the formula NC-Y, wherein Y has the meaning given above and z is 0.
  • the reaction can be carried out in a preferably inert solvent.
  • Suitable solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether,
  • Tetrahydrofuran (THF) or dioxane Tetrahydrofuran (THF) or dioxane
  • Glycol ethers such as ethylene glycol mono- methyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone (NMP) or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Carbon disulphide; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of the solvents mentioned.
  • DMF water or an alcohol
  • the reaction is very particularly preferred without a solvent, i.e. in the melt, carried out at temperatures between 100 and 200 ° C.
  • an acidic catalyst such as AICI 3 , TiCU, p-toluenesulfonic acid, BF 3 , acetic acid, sulfuric acid, oxalic acid, POCI 3 or phosphorus pentoxide is advantageous.
  • a preferred variant is that at least one of the reactants is already in the form of a salt, e.g. is used as the hydrochloride.
  • Y has the meaning given above, z being 0, alkyl preferably the meaning of A above and aryl the meaning of Ar given above, with a compound of the formula II.
  • HY particularly preferably means guanidine or a compound of the following formula:
  • R 5 has the meaning given above.
  • a strong base such as alkali alcoholate or strongly basic amines.
  • a strong base such as alkali alcoholate or strongly basic amines.
  • alkali alcoholate or strongly basic amines sodium or potassium methoxide or ethanolate, potassium tert-
  • Compounds of the formula HY are preferably DMSO, NMP or
  • the compounds of formula IV can be obtained by production methods known per se.
  • the compounds of the formula IV are particularly preferred by reacting the compounds of the formula V
  • radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and other functional groups only after the reaction of the compounds of the formula II with the compounds of the formula NC-Y or the compounds of the formula III, for example by removing a protective group, ether cleavage or hydrogenation of nitro groups to amino groups. Accordingly, it may also be sensible to generate the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and other functional groups only after the reaction of the compounds of the formula IV with the compounds of the formula HY by the measures mentioned above.
  • the compounds of formula I, wherein X is NR 6 R 7 or a saturated 5-7 membered ring with two N atoms, are preferably from the halogen compounds of formula VI
  • Any free amino groups that may be present must be protected from the reaction, for example by amino protecting groups.
  • a base of the formula I can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • acids that contain physiologically acceptable salts are suitable for this implementation. ze deliver.
  • So inorganic acids can be used, for example sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, furthermore organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polycarbonate, sulfonic or Sulfuric acids, for example formic acid, acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethyl acetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, ethanoic acid sulfonic acid, methonic acid sulfonic acid, methonic acid sulfonic acid, methonic acid sulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzene
  • the invention furthermore relates to the use of the compounds of the formula I as NHE-3 inhibitors and / or their physiologically acceptable salts for the production of pharmaceutical preparations, in particular in a non-chemical way. They can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and, if appropriate, in combination with one or more further active ingredients.
  • the invention further relates to pharmaceutical preparations containing at least one NHE-3 inhibitor of the formula I and / or one of its physiologically acceptable salts and solvates.
  • Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (for example oral), parenteral or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin , Carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly.
  • the new compounds can also be lyophilized and the lyophilizates obtained e.g. can be used for the production of injectables.
  • the specified preparations can be sterilized and / or contain auxiliary substances such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active substances, eg one or more vitamins.
  • Suitable pharmaceutical preparations for administration in the form of aerosols or sprays are e.g. Solutions, suspensions or emulsions of the active ingredient of formula I in a pharmaceutically acceptable solvent.
  • the compounds of formula I and their physiologically acceptable salts and solvates can be used for the treatment and / or prophylaxis of the above. described diseases or disease states can be used.
  • the substances according to the invention are generally preferably administered in doses between about 0.1 and 100 mg, in particular between 1 and 10 mg, per dosage unit.
  • the daily dose is preferably between about 0.001 and 10 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each patient depends on a wide variety of factors, for example on the effectiveness of the particular compound used, on the age, body weight, general health, sex, on the diet, on the time and route of administration, on the rate of excretion and on the combination of drugs and severity of the respective disease to which the therapy applies. Oral application is preferred.
  • NHE-3 inhibitors were obtained as acid addition salts or free bases analogously to the processes given above using the corresponding precursors:
  • pTsOH means p-toluenesulfonic acid.
  • the compounds of formula I are characterized in terms of their selectivity towards the isoforms NHE-1 to NHE-3.
  • the three isofor Men are stably expressed in mouse fibroblast cell lines.
  • the inhibitory effect of the compounds is assessed by determining the ElPA-sensitive 22 Na + uptake into the cells after intracellular acidosis.
  • the LAP1 cell lines expressing the isoforms NHE-1, -2 and -3 were obtained from Prof. J. Pouyssegur (Nice, France). The transfections are carried out according to the method of Franchi et al. (1986). The cells are cultured in Dulbecco's modified Eagle medium (DMEM) with 10% inactivated fetal calf serum (FKS). To select the NHE-expressing cells, the so-called "acid killing method" by Sardet et al. (1989) used. The cells are first incubated for 30 minutes in an NHCI-containing bicarbonate and sodium-free buffer.
  • DMEM Dulbecco's modified Eagle medium
  • FKS inactivated fetal calf serum
  • the extracellular NH 4 CI is then removed by washing with a buffer free of bicarbonate, NH 4 CI and sodium.
  • the cells are then incubated in a bicarbonate-free, NaCl-containing buffer. Only those cells that functionally express NHE can survive in the intracellular acidification to which they are exposed.
  • mice fibroblast cell lines which express the isoforms NHE-1, NHE-2 and NHE-3
  • compounds according to the method described by Counillon et al. (1993) and Scholz et al. (1995) tested the procedure for selectivity compared to the isoforms.
  • the cells are acidified intracellularly using the NH CI prepulse method and then by incubation in a bicarbonate-free 22 Na + -containing buffer. Due to the intracellular acidification, NHE is activated and sodium is absorbed into the cells.
  • the effect of the test compound is expressed as an inhibition of the 22 Na + uptake sensitive to EIPA (ethyl isopropylamiloride).
  • the cells expressing NHE-1, NHE-2 and NHE-3 are seeded in a density of 5-7.5 x 10 4 cells / well in microtiter plates with 24 wells and grown to confluence for 24 to 48 hours.
  • the medium is suctioned off and the cells are incubated for 60 minutes at 37 ° C. in the NHCI buffer (50 mM NH 4 CI, 70 mM choline chloride, 15 mM MOPS, pH 7.0).
  • the buffer is then removed and the cells are rapidly overlaid twice with the choline chloride washing buffer (120 mM choline chloride, 15 mM PIPES / Tris, 0.1 mM ouabain, 1 mM MgCl 2 , 2 mM CaCl 2 , pH 7.4) aspirated.
  • the choline chloride washing buffer 120 mM choline chloride, 15 mM PIPES / Tris, 0.1 mM ouabain, 1 mM MgCl 2 , 2 mM CaCl 2 , pH 7.4
  • the cells with the choline chloride loading buffer (120 mM choline chloride, 15 mM PIPES / Tris, 0.1 mM PIPES / Tris, 0.1 mM Quabain, 1mM MgCl 2 , 2mM CaCl 2 , pH 7.4, 2 Na + (0.925 kBg / 100 ml loading buffer)) and incubated therein for 6 minutes. After the incubation period has expired, the incubation buffer is aspirated. To remove extracellular radioactivity, the cells are quickly washed four times with ice-cold phosphate-buffered saline (PBS).
  • PBS ice-cold phosphate-buffered saline
  • the cells are then solubilized by adding 0.3 ml of 0.1 N NaOH per well.
  • the solutions containing the cell fragments are transferred to scintillation tubes.
  • Each well is washed twice more with 0.3 ml of 0.1 N NaOH and the washing solutions are also added to the corresponding scintillation tubes.
  • the tubes containing the cell lysate are mixed with scintillation cocktail and the radioactivity absorbed into the cells is determined by determining the ⁇ radiation.
  • Example A Injection glasses A solution of 100 g of an NHE-3 inhibitor of the formula I and 5 g of sodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sterile closed. Each injection glass contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an NHE-3 inhibitor of the formula I is melted with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • Example D ointment
  • a mixture of 1 kg of an NHE-3 inhibitor of the formula 1, 4 kg of lactose, 1.2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed into tablets in a conventional manner such that each tablet 10 mg contains active ingredient.
  • Example F coated tablets Analogously to Example E, tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G capsules
  • a solution of 1 kg of NHE-3 inhibitor of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed under sterile conditions. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

Abstract

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), worin Ar durch X substituiertes Phenyl oder Naphthyl, das zusätzlich durch R3 und R4 substituiert ist, Y oder X H, NR6R7 oder einen gesättigten 5-7 gliedrigen Ring mit zwei N-Atomen, R1, R2, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA, Hal, CF3, OH, NO2, NH2, NHA, NA2, NH-CO-A, NH-CO-Ph, SA, SO-A, SO2-A, SO2-Ph, CN, OCF3, CO-A, CO2H, CO2A, CO-NH2, CO-NHA, CO-NA2, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2 oder unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch A, OA, Hal oder CF3 substituiertes Phenyl, sowie deren Salze und Solvate und deren Verwendung als NHE-3-Inhibitoren.

Description

4-ARYL-CHINAZOLINE UND IHRE VERWENDUNG ALS NHE-3 INHIBITOREN
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
Figure imgf000003_0001
worin
Ar durch X substituiertes Phenyl oder Naphthyl, das zusätzlich durch R3 und R4 substituiert ist,
Figure imgf000003_0002
X H, NR _6D R7 oder einen gesättigten 5-7 gliedrigen Ring mit zwei N- Atomen,
R1. 2, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA, Hai, CF3, OH, N02, NH2, NHA, NA2l NH-CO-A, NH-CO-Ph, SA, SO-A, S02-A, S02- Ph, CN, OCF3, CO-A, C02H, C02A, CO-NH2) CO-NHA, CO- NA2l SO2NH2, S02NHA, SO2NA2 oder unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch A, OA, Hai oder CF3 substituiertes Phenyl,
Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
Hai F, CI, Br oder I R5 H, A, OH, N02, unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch A, OA, Hai, CF3 substituiertes Phenyl, eine Amino- schutzgruppe oder bedeutet,
Figure imgf000004_0001
R6, R7 jeweils unabhängig voneinander H, A, unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch A, OA, Hai oder CF3 substituiertes Phenyl, Benzyl, eine Aminoschutzgruppe oder-(CH2)nNR10R11,
R8, R9 jeweils unabhängig voneinander H oder A,
R10, R11 jeweils unabhängig voneinander H, A, unsubstituiertes oder ein- fach oder mehrfach durch A, OA, Hai oder CF3 substituiertes
Phenyl, Benzyl-oder eine Aminoschutzgruppe,
z 0 oder 1 und n 2, 3 oder 4
bedeutet, sowie deren Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze und Solvate, mit der Maßgabe, daß Verbindungen, worin X die Bedeutung H und gleichzeitig z die Bedeutung 0 aufweist, ausgenommen sind.
Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der Verbindungen der Formel I und deren Salze und Solvate als NHE-3-lnhibitoren.
Andere Inhibitoren des Natrium/Protonen-Austauschers Subtyp 3 sind z.B. in der EP 0 825 178 beschrieben. Die durch die Maßgabe ausgenommenen Verbindungen sind bereits in DE 10043667 beschrieben. Chinazolinyl-guanidinderivate sind beschrieben von V.I.Shvedov et al. in Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.) 1980, 14, 532-538 oder in Khim. Farm. Zh. 1980, 14, 38-43, sowie von S.C.Beil et al. in J. Med. Pharm. Chem. 1962, 5, 63-69.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit den Natrium/Protonen-Austauscher Subtyp 3 inhibieren und gleichzeitig durch ihre erhöhte Wasserlöslichkeit eine verbesserte Bioverfügbarkeit aufweisen. Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden.
Es ist bekannt, daß der Na+/H+-Austauscher eine Familie mit mindestens 6 unterschiedlichen Isoformen darstellt (NHE-1 bis NHE-6), die bereits alle kloniert sind. Während der Subtyp NHE-1 ubiquitär im ganzen Körper in al- len Geweben verteilt ist, werden die übrigen NHE-Subtypen selektiv in spezifischen Organen wie in der Niere oder in der Lumenwand und Kontra- luminalwand des Dünndarms exprimiert. Diese Verteilung spiegelt die spezifischen Funktionen wider, denen die verschiedenen Isoformen dienen, nämlich einerseits die Regulation des intrazellulären pH-Werts und des Zellvolumens durch den Subtyp NHE-1 und andererseits die Na+-Auf- nahme und -Wiederaufnahme in Darm und Niere durch die Isoformen NHE-2 bzw. NHE-3. Die Isoform NHE-4 wurde hauptsächlich im Magen gefunden. Die Expression von NHE-5 beschränkt sich auf Gehirn und Neuronengewebe. NHE-6 stellt diejenige Isoform dar, die den Natriumproto- nenaustauscher in den Mitochondrien bildet.
Die Isoform NHE-3 wird insbesondere in der Apicalmembran der proxima- len Nierentubuli exprimiert; ein NHE-3-Hemmstoff übt daher u.a. eine Nie- renschutzwirkung aus. Die therapeutische Verwendung eines selektiven Hemmstoffs für NHE-3- Isoformen ist vielseitig. NHE-3-Hemmstoffe hemmen oder verringern Gewebeschäden und Zellnekrosen nach pathophysiologischen hypoxischen und ischemischen Ereignissen, die zu einer Aktivierung der NHE-Aktivität führen, wie dies während Nierenischämie oder während der Entfernung, des Transports und der Reperfusion einer Niere bei der Nierenverpflanzung der Fall ist.
Die Verbindungen der Formel I wirken zytoprotektiv, indem sie die über- schiessende Aufnahme von Natrium und Wasser in die Zellen von mit Sauerstoff unterversorgten Organen verhindern.
Die Verbindungen der Formel I wirken blutdrucksenkend und eignen sich als Arzneimittelwirkstoffe zur Behandlung der Hypertonie. Weiterhin eignen sie sich als Diuretika. Die Verbindungen der Formel I wirken alleine oder in Verbindung mit NHE- Inhibitoren anderer Subtypspezifität antiischämisch und können verwendet werden bei Thrombosen, Atherosklerose, Gefäßspasmen, zum Schutz von Organen, z.B. Niere und Leber, vor und während Operationen, sowie bei chronischem oder akutem Nierenversagen. Weiterhin können sie verwendet werden zur Behandlung von Schlaganfall, des Hirnödems, Ischämien des Nervensystems, verschiedenen Formen des Schocks, z.B. des allergischen, kardiologischen, hypovolaäischen o- der bakteroellen Schocks, sowie zur Verbesserung des Atemantriebs bei beispielsweise folgenden Zuständen: zentrale Schlafapnoen, plötzlicher Kindstod, postoperative Hypoxie und anderen Atemstörungen.
Durch die Kombination mit einem Carboanhydrase-Hemmer kann die Atmungstätigkeit weiter verbessert werden.
Die Verbindungen der Formel I wirken inhibierend auf die Proliferationen von Zellen, beispielsweise der Fibroblasten-Zellproliferation und der Proli- feration der glatten Gefäßmuskelzellen und können daher zur Behandlung von Krankheiten verwendet werden, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt.
Die Verbindungen der Formel I können verwendet werden gegen diabeti- sche Spätkomplikationen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen, endotheliale Disfunktion, Organhypertrophien und -hyperplasien, insbesondere bei Prostatahyperplasie bzw. Prostatahypertrophie. Ferner eignen sie sich als Diagnostika zur Bestimmung und Unterscheidung bestimmter Formen der Hypertonie, der Atherosklerose, des Diabetes und proliferativer Erkrankungen.
Da die Verbindungen der Formel I auch den Spiegel der Serumlipoprotei- ne vorteilhaft beeinflussen, können sie zur Behandlung eines erhöhten
Blutfettspiegels alleine oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln eingesetzt werden.
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, ischämischen Zuständen des Herzens, des peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls, ischämischen Zuständen peripherer Organe und Gliedmaßen und zur Behandlung von Schockzu- ständen.
Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zum Einsatz bei chirurgischen Operationen und Organtransplantationen und zur Konservierung und Lagerung von Transplantaten für chirurgische Maßnahmen.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Zeilproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, zur Behandlung oder Prophylaxe von Störungen des Fettstoffwechsels oder gestörtem Atemantrieb.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ischämischer Niere, ischämischen Darmerkrankungen oder zur Prophylaxe von akuten oder chronischen Nierenerkrankungen. Methoden zur Identifizierung von Substanzen, die den Natrium/Protonen- Austauscher Substyp 3 inhibieren, sind z.B. in US 5,871 ,919 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel I sind zudem zur Behandlung von bakteriel- len und parasitären Krankheiten geeignet.
Für alle Reste in den Verbindungen der Formel I, die mehrfach auftreten, wie z.B. A, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
Unter Hydraten und Solvaten versteht man z.B. die Hemi-, Mono- oder Di- hydrate, unter Solvaten z.B. Alkoholadditionsverbindungen wie z.B. mit Methanol oder Ethanol.
In den vorstehenden Formeln bedeutet A Alkyl, ist linear oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyi, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl odertert.- Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2- Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl- 1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methyl propyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl.
OA bedeutet vorzugsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy oder Butoxy.
Hai bedeutet vorzugsweise F, CI oder Br, aber auch I, insbesondere F, CI oder Br.
Vor- und nachstehend bedeutet Ph einen unsubstituierten Phenylrest, sofern nichts anderes angegeben wurde.
Ar bedeutet vorzugsweise Phenyl, das durch X und z.B. A, Fluor, Chlor, Brom, lod, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy oder CF3 monosubstituiert ist. Besonders bevorzugt bedeutet Ar einen der folgenden Reste:
Figure imgf000009_0001
worin R _3 , R und X die oben angegebene Bedeutung aufweisen.
X bedeutet vorzugsweise NR )6r R-,7 , einen 5 bis 7 gliedrigen Ring mit 2 N- Atomen oder den folgenden Rest :
Figure imgf000009_0002
worin R »12 H, A, Ph, Benzyl oder eine Aminoschutzgruppe wie z.B. BOG oder GBO und insbesondere H, A oder Phenyl bedeutet. Insbesondere bedeutet X H, NA2 oder einen Rest aus der folgenden Gruppe:
Figure imgf000009_0003
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000011_0003
R5 bedeutet vorzugsweise H, A, OH N02 oder eine Aminoschutzgruppe, insbesondere H, A, OH oder NO2.
R6 und R7 bedeuten bevorzugt gleichzeitig H, unabhängig voneinander H, A, Benzyl oder -(CH2)nNA2.
R8 und R9 bedeuten bevorzugt H oder Methyl, insbesondere H.
R10 und R11 bedeuten bevorzugt H, A, Benzyl oder Phenyl, insbesondere H, Methyl oder Benzyl. *
z bedeutet bevorzugt 0. n bedeutet bevorzugt 2.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- o- der Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" umschließt von aliphati- schen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxy- carbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Aminoschutzgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propio- nyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxy- carbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC (tert.-Butyloxycarbonyl), 2- lodethoxycarbonyl; Alkenyloxycarbonyl wie Allyloxycarbonyl (Aloe), Aralky- ioxycarbonyl wie CBZ ("Carbobenzoxy", synonym mit Z), 4-
Methoxybenzyloxycarbonyl (MOZ), 4-Nitro-benzyloxycarbonyl oder 9- Fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC2-(Phenylsulfonyl)ethoxycarbonyl; Tri- methylsilylethoxycarbonyl (Teoc) oder Arylsulfonyl wie 4-Methoxy-2,3,6- trimethylphenyl-sulfonyl (Mtr). Aminoschutzgruppe bedeutet vorzugsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Phenylacetyl, Benzoyl, Toluyl, POA, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC, 2- lodethoxycarbonyl, CBZ ("Carbobenzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC, Mtr oder Benzyl.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat sowie deren Verwendung.
Weiterhin bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I sowie deren Salze und Solvate, worin mindestens einer der Reste R1, R2, R3, R4 eine der folgenden Bedeutungen aufweist:
Hai, A, OH, N02, NH , NHA, NA2, NH-CO-A, NH-CO-Ph, SA, SO-A, S02- A, S02-Ph, CN, OCF3, CO-A, C02H, C02A, CO-NH2, CO-NHA, CO-NA2, S02NH2, S02NHA, S02NA2 oder unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch A, OA, Hai, CF3 substituiertes Phenyl.
Von den Verbindungen der Formel I sind diejenigen besonders bevorzugt, deren Rest R1 CI, insbesondere in der Position 6, bedeutet und solche Verbindungen, deren Rest R3 Methyl, insbesondere in der Position 4', bedeutet.
Verbindungen der Formel I, deren Rest R3 Methyl, insbesondere in der Position 4', bedeutet weisen eine besonders ausgeprägte Selektivität der Bindung an den NHE-3-Rezeptor auf. Weiterhin sind die Verbindungen der Formeln IA, IB, IC bevorzugt:
Figure imgf000013_0001
worin R ,1 , R , Ar und Y die in oben angegebenen Bedeutungen aufweisen. Insbesondere bedetuet R1 in den Formeln IA, IB und IC H, während R2 Hai und insbesondere CI bedeutet.
Vorzugsweise nimmt Y eine der folgenden Bedeutungen an:
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000014_0001
Insbesondere bevorzugt weist Y eine der folgenden Bedeutungen auf:
Figure imgf000014_0002
Weiterhin sind folgende Verbindungen 11 bis HO sowie deren Salze und Solvate besonders bevorzugt:
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
hloride und p-Toluolsulfonate der Verbindungen der Formeln 11 ganz besonders bevorzugt. Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) be- schrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Die Verbindungen der Formel I werden vorzugsweise hergestellt, indem man Verbindungen der Formel II
Figure imgf000017_0001
worin R1, R2 und Ar die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit 1-Cyanguanidin oder einem entsprechend N-alkylierten oder N- arylierten 1-Cyanguanidin der Formel NC-Y umsetzt, worin Y die oben angegebene Bedeutung aufweist und z 0 bedeutet.
Die Umsetzung kann in einem vorzugsweise inerten Lösungsmittel erfolgen.
Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrol- ether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlo- rethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlor- methan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n- Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether,
Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen- glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Di- methylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethyl- sulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Vorzugsweise wird DMF, Wasser oder ein Alkohol verwendet. Ganz besonders bevorzugt wird die Reaktion ohne ein Lösungsmittel, d.h. in der Schmelze, bei Temperaturen zwischen 100 und 200° C durchgeführt.
Von Vorteil ist die Anwesenheit eines sauren Katalysators wie AICI3, TiCU, p-Toluolsulfonsäure, BF3, Essigsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, POCI3 oder Phosphorpentoxid.
Eine bevorzugte Variante besteht darin, daß mindestens einer der Reak- tanden bereits als Salz, z.B. als Hydrochlorid, eingesetzt wird.
Eine weitere wertvolle Methode zur Herstellung der Verbindungen der Formel I besteht darin, daß man anstatt einer Verbindung der Formel NC-Y eine Verbindung der Formel III
HN=CX-Y III
worin
X -S-Alkyl, -S-Aryl, -O-Alkyl oder -OAryl,
Y die oben angegebene Bedeutung aufweist, wobei z 0 bedeutet, Alkyl vorzugsweise die oben angegebene Bedeutung von A und Aryl die oben angegebene Bedeutung von Ar aufweist, mit einer Verbindung der Formel II umsetzt.
Schließlich können die Verbindungen der Formel I durch Umsetzung von Verbindungen der Formel IV
Figure imgf000019_0001
worin Ar, Hai, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Hai insbesondere CI bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel HY hergestellt werden, worin Y die oben angegebene Bedeutung aufweist. Besonders bevorzugt bedeutet HY Gua- nidin oder eine Verbindung der folgenden Formel:
Figure imgf000019_0002
worin R5 die oben angegebene Bedeutung aufweist.
Bevorzugt wird hierbei in Gegenwart einer starken Base wie Alkalialkoholat oder stark basischen Aminen gearbeitet. Insbesondere finden als Basen bevorzugt Natrium- oder Kaliummethanolat oder -ethanolat, Kalium-tert-
Butanolat, DBN, DBU oder DABCO Verwendung.
Als Lösungsmittel für die Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit
Verbindungen der Formel HY werden vorzugsweise DMSO, NMP oder
DMF verwendet.
Die Verbindungen der Formel IV können nach an sich bekannten Herstellungsmethoden erhalten werden.
Besonders bevorzugt werden die Verbindungen der Formel IV durch Umsetzung der Verbindungen der Formel V
V
Figure imgf000019_0003
worin R1, R2 und Hai die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
a) mit Boronsäuren der Formel Ar-B(OH)2 in Gegenwart einer Palladiumverbindung wie z.B. Bis(triphenylphosphin)-palladium(ll)-chlorid im Sinne einer Suzuki-Kupplung. Viele Varianten dieser Reaktion sind in der Literatur bereits bekannt (z.B. S. L. Buchwald und J. M. Fox, The Strem Chemiker 200, 18, 1, Okabe et al., Tetrahedron, 1995, 51, 1861 bis 1866; Curd et al.
J. Chem. Soc. 1948, 1759 bis 1766).
oder b) mit Tributylzinnverbindungen der Formel Ar-Sn(n-C2H5)3 im Sinne einer Stille-Kupplung (z.B. J. K Stille Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508).
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel V ist eben- falls Gegenstand der vorliegenden Anmeldung.
In einigen Fällen kann es sinnvoll sein, die Reste R1, R2, R3, R4 und andere funktionelle Gruppen erst nach der Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel NC-Y oder den Verbindungen der Formel III, z.B. durch Entfernen einer Schutzgruppe, Etherspaltung oder Hydrierung von Nitrogruppen zu Aminogruppen, zu erzeugen. Entsprechend kann ebenso sinnvoll sein, die Reste R1, R2, R3, R4 und andere funktionelle Gruppen erst nach der Umsetzung der Verbindungen der Formel IV mit den Verbindungen der Formel HY durch die oben genannten Maßnahmen zu erzeugen.
Die Verbindungen der Formel I, worin X die NR6R7 oder einen gesättigten 5-7 gliedrigen Ring mit zwei N-Atomen bedeutet, werden vorzugsweise aus den Halogenverbindungen der Formel VI
Figure imgf000021_0001
durch Palladium-katalysierte Amidierung mit den entsprechenden Stick- stoffbasen, vorzugsweise HNR6R7 oder der folgenden Stickstoffbase :
Figure imgf000021_0002
» worin R6, R7 und R12 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, synthe- tisiert.
Reaktion dieser Art sind z. B. von Buchwald und Hartwig beschrieben (R. Stürmer, Ang. Chem. 1999, 111, 3509 bis 3510; L. Buchwald et al. J.Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9722 bis 9723). Neben einem geeigneten Palladi- um Katalysator , wie z. B. Pd(OAc)2 oder Pd2(dba)3 ist vor allem die Wahl des Liganden von entscheidender Bedeutung für das Gelingen der Reaktion. Als Liganden kommen z. B. in Frage 2-(Di-tert- butylphosphanyl)biphenyl, 2-Dimethylamino-2'-(di-tert- butylphosphanyl)biphenyl, FcPtPtBu2 oder 2,2'Bis(dicyclohexylphosphino)- 1 ,1'-binaphthyl.
Vor der Reaktion sind eventuell vorhandene freie Aminogruppen zum Beispiel durch Aminoschutzgruppen zu schützen.
Die neuen Verbindungen der Formeln II, IV und VI sind ebenfalls Gegens- tand der vorliegenden Anmeldung.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Sal- ze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho- phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Ma- lonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascor- binsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefel- säure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der For- mel I verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I als NHE-3-lnhibitoren und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbeson- dere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens einen NHE-3-lnhibitor der Formel I und/oder eines seiner physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veteri- närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyl- alkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder, oder transdermal in Patches.
Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyo- philisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netz- mittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
Als pharmazeutische Zubereitung für die Verabreichung in Form von Aerosolen oder Sprays sind geeignet z.B. Lösungen, Suspensionen oder Emul- sionen des Wirkstoffs der Formel I in einem pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittel.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate können zur Behandlung und/oder Prophylaxe der oben . beschrieben Krankheiten oder Krankheitszuständen verwendet werden.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 0,1 und 100 mg, insbesondere zwischen 1 und 10 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosie- rung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,001 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeit- punkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Beispiele: Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylace- tat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation. F.p. steht für Schmelzpunkt.
Beispiel 1:
Figure imgf000024_0001
Eine Mischung von 1 ,00 g der Verbindung 1, 0,60 g Di-tert-Butyldicarbonat (2), 20,0 ml Dimethylformamid und 1 ,20 g Kaliumcarbonat wird über Nacht bei 60°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt und filtriert und der Rückstand wie üblich aufgearbeitet, wodurch die Verbindung 3 erhalten wird.
Beispiel 2:
Figure imgf000025_0001
Eine Mischung von 100 mg der Verbindung 3, 600 mg Di-tert- Butyldicarbonat (2) und 5 ml Dichlormethan werden für 4 Stunden bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand wie üblich aufgearbeitet, wodurch die Verbindung 4 erhalten wird.
Beispiel 3:
Figure imgf000025_0002
Eine Lösung von 60 mg Palladium(ll)acetat und 100 mg Tri-tert- Butylphosphin in 5 ml mit Xylol wird unter einer Stickstoffatmosphäre mit 0,242 g der Verbindung 4, 0,16 g tert-Butyl-1-piperazylcarboxylat, und 0,170 g Natrium-tert-butylat versetzt. Die Mischung wird für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser versetzt und wie üblich aufgearbeitet, wodurch die Verbindung 6 erhalten wird.
Beispiel 4:
Figure imgf000026_0001
6 1
1 ,50 g der Verbindung 6 wird unter Eiskühlung mit 20 mg Trifluoressigsäu- re versetzt und für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Alles Flüchtige wird entfernt, der Rückstand in 50 ml Wasser gelöst und bis zur alkalischen Reaktion tropfenweise mit 1 N Natriumhydroxidlösung versetzt. Der entstehende Niederschlag wird abgesaugt, in 20 ml Methanol gelöst und durch Zugabe von methanolischer Salzsäurelösung gefällt. Durch Filtration und üblicher Aufarbeitung wird Verbindung 7 erhalten (F.p. 245°C).
Beispiel 5:
Figure imgf000026_0002
CIH CIH
10 8 9 —
Eine Mischung von 0,10 g der Verbindung 8, und 0,152 g der Verbindung 9 in 1 ,0 ml 1 Methyl-2-pyrrolidon wird für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung filtriert, der Rückstand in einer Mischung von Methanol und Dichlormethan gelöst und mit methanolischer Salzsäurelösung versetzt. Nach Abkühlung und erneuter Filtration und üblicher Aufarbeitung wird die Verbindung 10 erhalten.
Beispiel 6:
Figure imgf000027_0001
CI
11 12
Eine Mischung von 0,75 g der Verbindung 8, 0,40 g Nitroguanidin (11 ) und 0,40 ml DABCO in 5 ml 1 Methyl-2-pyrrolidon wird für 6 Stunden bei 80°C gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung der Reaktionsmischung wird die Verbindung 12 erhalten.
Beispiel 7:
Figure imgf000027_0002
13 14 15
Eine Mischung von 5,00 g der Verbindung 13, 2,91 g Tolylboronsäure (14), 0,30 g Bis(triphenylphosphin)-palladium(ll)-chlorid und 1 ,2 g pulverisiertes Natriumhydroxid in 60 ml Diglyme wird für sechs Stunden bei 130°C ge- rührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt und wie üblich aufgearbeitet, wodurch das Verbindung 15 erhalten wird.
Beispiel 8:
Figure imgf000028_0001
8 16
Eine Mischung von 1 ,45 g der Verbindung 8 und 0,58 g DABCO in 15 ml Dimethylsulfoxid wird für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 2,66 g Hydroxyguanidinsulfat-1 -Hydrat versetzt. Nach tropfenweiser Zugabe von 1 ,39 ml Triethylamin rührt man die Reaktionsmischung für zwei Tage bei Raumtemperatur. Durch übliche Aufarbeitung der Mischung wird die Verbindung 16 erhalten (F.p. 193 - 195°C). - -
Analog zu den oben angegebenen Verfahren wurden unter Verwendung der entsprechenden Vorstufen die folgenden bevorzugten NHE-3- Inhibitoren als Säureadditionssalze oder freie Basen erhalten:
Im Folgenden bedeutet pTsOH p-Toluolsulfonsäure.
Beispiele 9 - 44:
Figure imgf000029_0001
R1 R2 R3 R4 nHA
(9) H CI H H pTsOH
(10) H CI CH3 H HCl F.f ). 289 - 290°C
(11) H CI C2H5 H HCl
Figure imgf000029_0002
(13) H CI N02 H HCl
(14) H Cr NH2 H pTsOH
(15) H CI N(CH3)2 H pTsOH
(16) H CI H NH2 HCl
(17) H CI CH3 NH2 pTsOH
(18) H CI C2H5 NH2 HCl
(19) H CI OCH3 NH2 HCl
(20) H CI N02 NH2 HCl
(21) H CI NH2 NH2 HCl
(22) H CI N(CH3)2 NH2 HCl
Figure imgf000029_0003
(29) H CI N(CH3)2 NHCH3 HCl
(30) H CI H N(CH3)2 HCl
(31) H CI CH3 N(CH3)2 HCl
(32) H CI C2H5 N(CH3)2 HCl
(33) H CI OCH3 N(CH3)2 HCl
(34) H CI N02 N(CH3)2 HCl (35) H Cl NH2 N(CH3)2 HCl
(36) H CI N(CH3)2 N(CH3)2 HCl
(37) H CI H OH HCl
(38) H CI CH3 OH HCl
(39) H CI C2H5 OH HCl
(40) H CI OCH3 OH HCl
(41 ) H CI N02 OH HCl
(42) H CI NH2 OH HCl
(43) H CI N(CH3)2 OH HCl
(44) H CI S02CH3 CH3 HCl
Beispie e 45 - - 80:
Figure imgf000030_0001
R1 R2 R3 R4 nHA
(45) H CI H H pTsOH
(46) H CI CH3 H HCl
(47) H CI C2H5 H HCl
Figure imgf000030_0002
(49) H CI N02 H HCl
(50) H CI NH2 H pTsOH
(51) H CI N(CH3)2 H pTsOH
(52) H CI H NH2 HCl
(53) H CI CH3 NH2 pTsOH
(54) H CI C2H5 NH2 HCl
(55) H CI OCH3 NH2 HCl
(56) H CI N02 NH2 HCl
(57) H CI NH2 NH HCl
(58) H CI N(CH3)2 NH2 HCl
Figure imgf000030_0003
(60) H CI CH3 NHCH3 HCl
Figure imgf000031_0001
(62) H CI OCH3 NHCH3 HCl
Figure imgf000031_0002
(65) H CI N(CH3)2 NHCH3 HCl
(66) H CI H N(CH3)2 HCl
(67) H CI CH3 N(CH3)2 HCl
(68) H CI C2H5 N(CH3)2 HCl
(69) H CI OCH3 N(CH3)2 HCl
(70) H CI N02 N(CH3)2 HCl
(71 ) H CI NH2 N(CH3)2 HCl
(72) H CI N(CH3)2 N(CH3)2 HCl
(73) H CI H OH HCl
(74) H CI CH3 OH HCl
(75) H CI C2Hδ OH HCl
(76) H CI OCH3 OH HCl
(77) H CI N02 OH HCl
(78) H CI NH2 OH HCl
(79) H CI N(CH3)2 OH HCl
(80) H CI S02CH3 CH3 HCl
Beispiele 81 - - 116:
Figure imgf000031_0003
R1 R2 R3 R4 nHA
(81 ) H CI H H pTsOH
(82) H CI CH3 H HCl
(83) H CI C2Hδ H HCl (84) H Cl OCH3 H HCl
(85) H CI N02 H HCl
(86) H CI NH2 H pTsOH
(87) H CI N(CH3)2 H pTsOH
(88) H CI H NH2 HCl
(89) H CI CH3 NH2 pTsOH
(90) H CI C2Hδ NH2 HCl
(91) H CI OCH3 NH2 HCl
(92) H CI N02 NH2 HCl
(93) H CI NH2 NH2 HCl
(94) H CI N(CH3)2 NH2 HCl
Figure imgf000032_0001
(97) H CI C2H5 NHCH3 HCl
Figure imgf000032_0002
(99) H CI N02 NHCH3 HCl
(100] H CI NH2 NHCH3 HCl
(101] H CI N(CH3)2 NHCH3 HCl
(102] I H CI H N(CH3)2 HCl
(103] H CI CH3 N(CH3)2 HCl
(104] H CI C2H5 N(CH3)2 HCl
(105] H CI OCH3 N(CH3)2 HCl
(106] H CI N02 N(CH3)2 HCl
(107] I H CI NH2 N(CH3)2 HCl
(108] I H CI N(CH3)2 N(CH3)2 HCl
(109] I H CI H OH HCl
(110] > H CI CH3 OH HCl
(111] H CI C2H5 OH HCl
(112] H CI OCH3 OH HCl
(113] I H CI N02 OH HCl
(114] I H CI NH2 OH HCl
(115] ) H CI N(CH3)2 OH HCl
(116] > H CI SO2CH3 CH3 HCl
Beisp iele 117 - - 152:
Figure imgf000033_0001
R1 R^ RJ R4 nHA
(117) H CI H H pTsOH
(118) H CI CH3 H HCl
(119) H CI C2H5 H HCl
(120) H CI OCH3 H HCl
(121) H CI NO2 H HCl
(122) H CI NH2 H pTsOH
(123) H CI N(CH3)2 H. pTsOH
(124) H CI H NH2 HCl
(125) H CI CH3 NH2 pTsOH
Figure imgf000033_0002
(127) H CI OCH3 NH2 HCl
(128) H CI N02 NH2 HCl
(129) H CI NH2 NH2 HCl
(130) H CI N(CH3)2 NH2 HCl
Figure imgf000033_0003
(132) H CI CH3 NHCH3 HCl
(135) H CI N02 NHCH3 HCl
(136) H CI NH2 NHCH3 HCl
(137) H CI N(CH3)2 NHCH3 HCl
(138) H CI H N(CH3)2 HCl
(139) H CI CH3 N(CH3)2 HCl
(140) H CI C2H5 N(CH3)2 HCl
(141) H CI OCH3 N(CH3)2 HCl
(142) H CI N02 N(CH3)2 HCl
(143) H CI NH2 N(CH3)2 HCl (144) H CI N(CH3)2 N(CH3)2 HCl
(145) H CI H OH HCl
(146) H CI CH3 OH HCl
(147) H CI C2H5 OH HCl
(148) H CI OCH3 OH HCl
(149) H CI N02 OH HCl
(150) H CI NH2 OH HCl
(151) H CI N(CH3)2 OH HCl
Figure imgf000034_0001
Beispiele 153 - 188:
Figure imgf000034_0002
R1 R^ Rd Ff nHA
(153) H CI H H pTsOH
(154) H CI CH3 H pTsOH
(155) H CI C2H5 H HCl
Figure imgf000034_0003
(157) H CI N02 H HCl
(158) H CI NH2 H pTsOH
(159) H CI N(CH3)2 H pTsOH
(160) H CI H NH2 HCl
(161) H CI CH3 NH2 pTsOH
(162) H CI C2H5 NH2 HCl
(163) H CI OCH3 NH2 HCl
(164) H CI N02 NH2 HCl
(165) H CI NH2 NH2 HCl
(166) H CI N(CH3)2 NH2 HCl
Figure imgf000035_0001
(171) H CI N02 NHCH3 HCl
Figure imgf000035_0002
(173) H CI N(CH3)2 NHCH3 HCl
(174) H CI H N(CH3)2 HCl
(175) H CI CH3 N(CH3)2 HCl
(176) H CI C2H5 N(CH3)2 HCl
(177) H CI OCH3 N(CH3)2 HCl
(178) H CI N02 N(CH3)2 HCl
(179) H CI NH2 N(CH3)2 HCl
(180) H CI N(CH3)2 N(CH3)2 HCl
(181) H CI H OH HCl
(182) H CI CH3 OH HCl
(183) H CI C2H5 OH HCl
Figure imgf000035_0003
(185) H CI N02 OH HCl
(186) H CI NH2 OH HCl
(187) H CI N(CH3)2 OH HCl
Figure imgf000035_0004
Beisp ele 189 - - 224:
Figure imgf000035_0005
R1 R R° R4 nHA
(189) H CI H H pTsOH
(190) H CI CH3 H HCl
(191) H CI C2H5 H HCl (192) H CI OCH3 H HCl
(193) H CI N02 H HCl
(194) H CI NH2 H pTsOH
(195) H CI N(CH3)2 H pTsOH
(196) H C( H NH HCl
(197) H CI CH3 NH2 pTsOH
(198) H CI C2Hδ NH2 HCl
(199) H CI OCH3 NH HCl
(200) H CI N02 NH2 HCl
(201) H CI NH2 NH2 HCl
(202) H CI N(CH3)2 NH2 HCl
(203) H CI H NHCH3 HCl
Figure imgf000036_0001
(209) H CI N(CH3)2 NHCH3 HCl
(210) H CI H N(CH3) HCl
(211) H CI CH3 N(CH3)2 HCl
(212) H CI 2H5 N(CH3)2 HCl
(213) H CI OCH3 N(CH3)2 HCl
(214) H CI N02 N(CH3)2 HCl
(215) H CI NH2 N(CH3)2 HCl
(216) H CI N(CH3)2 N(CH3)2 HCl
(217) H CI H OH HCl
(218) H CI CH3 OH HCl
(219) H CI C2H5 OH HCl
(220) H cι OCH3 OH HCl
(221] ) H CI N02 OH HCl
(222] I H CI NH2 OH HCl
(223] ) H CI N(CH3) OH HCl
(224] ) H CI SO2CH3 CH3 HCl
Beisp iele 225 - - 260:
Figure imgf000037_0001
R1 F? RJ R4 nHA
(225) H CI H H 3 HCl F.p. 241 °C
(226) H CI CH3 H HCl
(227) H CI C2H5 H HCl
Figure imgf000037_0002
(229) H CI N02 H HCl
(230) H CI NH2 H pTsOH
(231 ) H CI N(CH3)2 H pTsOH
(232) H CI H NH2 HCl
(233) H CI CH3 NH2 - pTsOH
(234) H CI C2H5 NH2 HCl
(235) H CI OCH3 NH2 HCl
(236) H CI N02 NH2 HCl
(237) H CI NH2 NH2 HCl
(238) H CI N(CH3)2 NH2 HCl
(239) H CI H NHCH3 HCl
(240) H CI CH3 NHCH3 HCl
(241) H CI C2H5 NHCH3 HCl
Figure imgf000037_0003
(244) H CI NH2 NHCH3 HCl
(245) H CI N(CH3)2 NHCH3 HCl
(246) H CI H N(CH3) HCl
(247) H CI CH3 N(CH3)2 HCl
(248) H CI C2H5 N(CH3)2 HCl
(249) H CI OCH3 N(CH3)2 HCl
(250) H CI N02 N(CH3)2 HCl (251) H CI NH2 N(CH3)2 HCl
(252) H CI N(CH3)2 N(CH3) HCl
(253) H CI H OH HCl
(254) H CI CH3 OH HCl
(255) H CI C2H5 OH HCl
(256) H CI OCH3 OH HCl
(257) H CI N02 OH HCl
(258) H CI NH2 OH HCl
(259) H CI N(CH3)2 OH HCl
Figure imgf000038_0001
Beisp ele 261 - - 296:
Figure imgf000038_0002
R1 R2 R3 R4 nHA
(261) H CI H H 2 pTsOH
(262) H CI CH3 H HCl
(263) H CI C2H5 H HCl
(264) H CI OCH3 H HCl
(265) H CI N02 H HCl
(266) H CI NH2 H pTsOH
(267) H CI N(CH3)2 H pTsOH
(268) H CI H NH2 HCl
(269) H CI CH3 NH2 pTsOH
(270) H CI C2H5 NH2 HCl
(271) H CI OCH3 NH2 HCl
(272) H CI N02 NH2 HCl (273) H CI NH2 NH2 HCl
(274) H CI N(CH3)2 NH2 HCl
(275) H CI H NHCH3 HCl
(276) H CI CH3 NHCH3 HCl
(277) H CI C2H5 NHCH3 HCl
(278) H CI OCH3 NHCH3 HCl
(279) H CI N02 NHCH3 HCl
(280) H CI NH2 NHCH3 HCl
(281) H CI N(CH3)2 NHCH3 HCl
(282) H CI H N(CH3)2 HCl
(283) H CI CH3 N(CH3)2 HCl
(284) H CI C2H5 N(CH3)2 HCl
(285) H CI OCH3 N(CH3)2 HCl
(286) H CI N02 N(CH3)2 HCl
(287) H CI NH2 N(CH3)2 HCl
(288) H CI N(CH3)2 N(CH3)2 HCl
(289) H CI H OH HCl
(290) H CI CH3 OH HCl
(291) H - CI C2Hδ OH HCl
Figure imgf000039_0001
(293) H CI N02 OH HCl
(294) H CI NH2 OH HCl
(295) H CI N(CH3)2 OH HCl
(296) H CI SO2CH3 CH3 HCl
Figure imgf000039_0002
R' nHA
(297) H CI H H 2 HCl F.p. 137°C
(298) H CI CH3 H HCl
Figure imgf000040_0001
(301) H CI N02 H HCl
(302) H CI NH2 H pTsOH
(303) H CI N(CH3)2 H pTsOH
(304) H CI H NH2 HCl
(305) H CI CH3 NH2 pTsOH
Figure imgf000040_0002
(308) H CI N02 NH2 HCl
(309) H CI NH NH2 HCl
(310) H CI N(CH3)2 NH2 HCl
(311) H CI H NHCH3 HCl
(312) H CI CH3 NHCH3 HCl
Figure imgf000040_0003
(314) H CI OCH3 NHCH3 HCl
(315) H CI N02 NHCH3 HCl
(316) H CI NH2 NHCH3 HCl
(317) H CI N(CH3)2 NHCH3 HCl
(318) H CI H N(CH3)2 HCl
(319) H CI CH3 N(CH3)2 HCl
(320) H CI C2HÖ N(CH3)2 HCl
(321) H CI OCH3 N(CH3)2 HCl
(322) H CI N02 N(CH3)2 HCl
(323) H CI NH2 N(CH3)2 HCl
(324) H CI N(CH3)2 N(CH3)2 HCl
(325) H CI H OH HCl
(326) H CI CH3 OH HCl
(327) H CI C2Hδ OH HCl
(328) H CI OCH3 OH HCl
(329) H CI N02 OH HCl
(330) H CI NH2 OH HCl
(331 ) H CI N(CH3)2 OH HCl (332) H CI S02CH3 CH3 HCl
Beispiele 333 - 368:
Figure imgf000041_0001
R1 R^ Rd R4 nHA
(333) H CI H H 3 HCl F.p. >160°C
Figure imgf000041_0002
(335) H CI C2H5 H HCl
Figure imgf000041_0003
(337) H CI N02 H HCl
(338) H CI NH2 H pTsOH
(339) H CI N(CH3)2 H pTsOH
(340) H CI H NH2 HCl
(341 ) H CI CH3 NH2 pTsOH
(342) H CI C2H5 NH2 HCl
(343) H CI OCH3 NH2 HCl
(344) H CI N02 NH2 HCl
(345) H CI NH2 NH2 HCl
(346) H CI N(CH3)2 NH2 HCl
Figure imgf000041_0004
(348) H CI CH3 NHCH3 HCl
(349) H CI C2H5 NHCH3 HCl
(350) H CI OCH3 NHCH3 HCl
(351 ) H CI N02 NHCH3 HCl
(352) H CI NH2 NHCH3 HCl (353) H CI N(CH3)2 NHCH3 HCl
(354) H CI H N(CH3)2 HCl
(355) H CI CH3 N(CH3)2 HCl
(356) H CI C2Hδ N(CH3)2 HCl
(357) H CI OCH3 N(CH3)2 HCl
(358) H CI N02 N(CH3)2 HCl
(359) H CI NH2 N(CH3)2 HCl
(360) H CI N(CH3)2 N(CH3)2 HCl
(361) H CI H OH HCl
(362) H CI CH3 OH HCl
(363) H CI C2Hδ OH HCl
(364) H CI OCH3 OH HCl
(365) H CI N02 OH HCl
(366) H CI NH2 OH HCl
(367) H CI N(CH3)2 OH HCl
(368) H CI S02CH3 CH3 HCl
Beisp ele 369 - - 404:
Figure imgf000042_0001
R1 R2 R4 nHA
(369) H CI H H pTsOH
(370) H CI CH3 H HCl
(371 ) H CI C2Hδ H HCl
Figure imgf000042_0002
(373) H CI N02 H HCl
(374) H CI NH2 H pTsOH (375) H CI N(CH3)2 H pTsOH
(376) H CI H NH2 HCl
(377) H CI CH3 NH2 pTsOH
(378) H CI 2H5 NH2 HCl
(379) H CI OCH3 NH2 HCl
(380) H CI N02 NH2 HCl
(381) H CI NH2 NH2 HCl
(382) H CI N(CH3)2 NH2 HCl
(383) H CI H NHCH3 HCl
(384) H CI CH3 NHCH3 HCl
Figure imgf000043_0001
(386) H CI OCH3 NHCH3 HCl
Figure imgf000043_0002
(388) H CI NH2 NHCH3 HCl
(389) H CI N(CH3)2 NHCH3 HCl
(390) H CI H N(CH3)2 HCl
(391) H CI CH3 N(CH3)2 HCl
(392) H CI C2Hδ N(CH3)2 HCl
(393) H CI OCH3 N(CH3)2 HCl
(394) H CI N02 N(CH3)2 HCl
(395) H CI NH2 N(CH3)2 HCl
(396) H CI N(CH3)2 N(CH3)2 HCl
(397) H CI H OH HCl
(398) H CI CH3 OH HCl
(399) H CI C2H5 OH HCl
Figure imgf000043_0003
(401) H CI N02 OH HCl
(402) H CI NH2 OH HCl
(403) H CI N(CH3)2 OH HCl
(404) H CI SO2CH3 CH3 HCl
Beisp ele 405 - - 440: o co ro ro
Ul o cπ o cπ Oϊ
Figure imgf000044_0001
(431) H CI NH2 N(CH3)2 HCl
(432) H CI N(CH3)2 N(CH3)2 HCl
(433) H CI H OH HCl
(434) H CI CH3 OH HCl
Figure imgf000045_0001
(436) H CI OCH3 OH HCl
(437) H CI N02 OH HCl
(438) H CI NH2 OH HCl
(439) H CI N(CH3)2 OH HCl
(440) H CI S02CH3 CH3 HCl
Beispie e 441 - 476:
Figure imgf000045_0002
R1 FT Rd R4 nHA
(441) H CI H H pTsOH
(442) H CI CH3 H HCl
Figure imgf000045_0003
(445) H CI N02 H HCl
(446) H CI NH2 H pTsOH
(447) H CI N(CH3)2 H pTsOH
(448) H CI H NH2 HCl
(449) H CI CH3 NH2 pTsOH
Figure imgf000045_0004
(452) H CI N02 NH2 HCl
(453) H CI NH2 NH2 HCl (454) i H CI N(CH3)2 NH2 HCl
(455) ι H CI H NHCH3 HCl
(456) ι H CI CH3 NHCH3 HCl
Figure imgf000046_0001
(458) H CI OCH3 NHCH3 HCl
(459) H CI N02 NHCH3 HCl
Figure imgf000046_0002
(461) H CI N(CH3)2 NHCH3 HCl
(462) H CI H N(CH3)2 HCl
(463) H CI CH3 N(CH3)2 HCl
(464) H CI C2HÖ N(CH3)2 HCl
(465) H CI OCH3 N(CH3)2 HCl
(466) H CI N02 N(CH3)2 HCl
(467) H CI NH2 N(CH3)2 HCl
(468) H CI N(CH3)2 N(CH3)2 HCl
(469) H CI H OH HCl
(470) H CI CH3 OH HCl
Figure imgf000046_0003
(472) H CI OCH3 OH HCl
(473) H CI N02 OH HCl
(474) H CI NH2 OH HCl
(475) H CI N(CH3)2 OH HCl
(476) H CI S02CH3 CH3 HCl
Figure imgf000046_0004
R1 K nHA
(477) H CI H H HCl F.p. 170°C (478) H CI CH3 H HCl
(479) H CI C2Hδ H HCl
(480) H CI OCH3 H HCl
(481) H CI N02 H HCl
(482) H CI NH2 H pTsOH
(483) H CI N(CH3)2 H pTsOH
(484) H CI H NH2 HCl
(485) H CI CH3 NH2 pTsOH
(486) H CI C2Hs NH2 HCl
(487) H CI OCH3 NH2 HCl
(488) H CI N02 NH2 HCl
(489) H CI NH2 NH2 HCl
(490) H CI N(CH3)2 NH2 HCl
(491) H CI H NHCH3 HCl
(492) H CI CH3 NHCH3 HCl
Figure imgf000047_0001
(497) H CI N(CH3)2 NHCH3 HCl
(498) H CI H N(CH3)2 HCl
(499) H CI CH3 N(CH3)2 HCl
(500) H CI C2H5 N(CH3)2 HCl
(501) H CI OCH3 N(CH3)2 HCl
(502) H CI N02 N(CH3)2 HCl
(503) H CI NH2 N(CH3)2 HCl
(504) H CI N(CH3)2 N(CH3)2 HCl
(505) H CI H OH HCl
(506) H CI CH3 OH HCl
(507) H CI C2H5 OH HCl
(508) H CI OCH3 OH HCl
(509) H CI N02 OH HCl
(510) H CI NH2 OH HCl
(511) H CI N(CH3)2 OH HCl
(512) H CI SO2CH3 CH3 HCl
Figure imgf000048_0001
R1 RJ R4 nHA
(513) H CI H H 2 HCl F.p. 207°C
(514) H CI CH3 H HCl
(515) H CI C2Hδ H HCl
(516) H CI OCH3 H HCl
(517) H CI N02 H HCl
(518) H CI NH2 H pTsOH
(519) H CI N(CH3)2 H pTsOH
(520) H CI H NH2 HCl
(521) H CI CH3 NH2 pTsOH
(522) H CI C2Hδ NH2 HCl
(523) H CI OCH3 NH2 HCl
(524) H CI N02 NH2 HCl
(525) H CI NH2 NH2 HCl
(526) H CI N(CH3)2 NH2 HCl
(527) H CI H NHCH3 HCl
(528) H CI CH3 NHCH3 HCl
Figure imgf000048_0002
(530) H CI OCH3 NHCH3 HCl
(531) H er N02 NHCH3 HCl
(532) H CI NH2 NHCH3 HCl
(533) H CI N(CH3)2 NHCH3 HCl
(534) H CI H N(CH3)2 HCl
(535) H CI CH3 N(CH3)2 HCl
(536) H CI C2Hs N(CH3)2 HCl (537) H Cl OCH3 N(CH3)2 HCl
(538) H CI N02 N(CH3)2 HCl
(539) H CI NH2 N(CH3)2 HCl
(540) H CI N(CH3) N(CH3)2 HCl
(541 ) H CI H OH HCl
(542) H CI CH3 OH HCl
(543) H CI C2H5 OH HCl
(544) H CI OCH3 OH HCl
(545) H CI N02 OH HCl
(546) H CI NH2 OH HCl
(547) H CI N(CH3)2 OH HCl
Figure imgf000049_0001
R^ R3 R4 nHA
(549) H CI H H pTsOH
(550) H CI CH3 H HCl
Figure imgf000049_0002
(553) H CI N02 H HCl
(554) H CI NH2 H pTsOH
(555) H CI N(CH3)2 H pTsOH
(556) H CI H NH2 HCl
(557) H CI CH3 NH2 pTsOH
(558) H CI C2H5 NH2 HCl (559) H CI OCH3 NH2 HCl
(560) H CI N02 NH2 HCl
(561) H CI NH2 NH2 HCl
(562) H CI N(CH3)2 NH2 HCl
(563) H CI H NHCH3 HCl
(564) H CI CH3 NHCH3 HCl
(565) H CI C2H5 NHCH3 HCl
Figure imgf000050_0001
(567) H CI N02 NHCH3 HCl
(568) H CI NH2 NHCH3 HCl
(569) H CI N(CH3)2 NHCH3 HCl
(570) H CI H N(CH3)2 HCl
(571) H CI CH3 N(CH3)2 HCl
(572) H CI C2H5 N(CH3)2 HCl
(573) H CI OCH3 N(CH3)2 HCl
(574) H CI N02 N(CH3)2 HCl
(575) H CI NH2 N(CH3)2 HCl
(576) H CI N(CH3) N(CH3)2 HCl
(577) H CI H OH HCl
(578) H CI CH3 OH HCl
(579) H CI C2H5 OH HCl
(580) H CI OCH3 OH HCl
(581 ) H CI N02 OH HCl
(582) H CI NH2 OH HCl
(583) H CI N(CH3)2 OH HCl
(584) H CI S02CH3 CH3 HCl
Pharmakoloqische Tests
Im folgenden ist die Methodik dargestellt, die zur Charakterisierung der Verbindungen der Formel I als NHE-3-lnhibitoren verwendet wird.
Die Verbindungen der Formel I werden in bezug auf ihre Selektivität gegenüber den Isoformen NHE-1 bis NHE-3 charakterisiert. Die drei Isofor- men werden in Maus-Fibroblastenzellinien stabil exprimiert. Die Hemmwirkung der Verbindungen wird durch Bestimmung der ElPA-empfindlichen 22Na+-Aufnahme in die Zellen nach intrazellulärer Acidose beurteilt.
Material und Methoden
LAP1-Zellinien. die die unterschiedlichen NHE-Isoformen exprimieren
Die LAP1-Zellinien, die die Isoformen NHE-1, -2 und -3 exprimieren (eine Maus-Fibroblastenzellinie), wurden von Prof. J. Pouyssegur (Nice, Frankreich) erhalten. Die Transfektionen werden nach dem Verfahren von Fran- chi et al. (1986) durchgeführt. Die Zellen werden in Dulbeccos modifiziertem Eagle-Medium (DMEM) mit 10% inaktiviertem fötalem Kälberserum (FKS) kultiviert. Zur Selektion der NHE-exprimierenden Zellen wird das so- genannte "Säureabtötungsverfahren" von Sardet et al. (1989) verwendet. Die Zellen werden zuerst 30 Minuten in einem NHCI-haltigen bicarbonat- und natriumfreien Puffer inkubiert. Danach wird das extrazelluläre NH4CI durch Waschen mit einem bicarbonat-, NH4CI- und natriumfreien Puffer entfernt. Im Anschluß daran werden die Zellen in einem bicarbonatfreien, NaCI-haltigen Puffer inkubiert. Nur diejenigen Zellen, die NHE funktionell exprimieren, können in der intrazellulären Ansäuerung, der sie ausgesetzt werden, überleben.
Charakterisierung von NHE-Hemmstoffen in bezuα auf ihre Isoformselekti- yjtät
Mit den obengenannten Maus-Fibroblastenzellinien, die die Isoformen NHE-1 , NHE-2 und NHE-3 exprimieren, werden Verbindungen nach der von Counillon et al. (1993) und Scholz et al. (1995) beschriebenen Vorge- hensweise auf Selektivität gegnüber den Isoformen geprüft. Die Zellen werden intrazellulär nach dem NH CI-Prepulse-Verfahren und anschließend durch Inkubation in einem bicarbonatfreien 22Na+-haltigen Puffer angesäuert. Aufgrund der intrazellulären Ansäuerung wird NHE aktiviert und Natrium wird in die Zellen aufgenommen. Die Auswirkung der Prüfverbin- düng wird als Hemmung der EIPA (Ethyl-isopropylamilorid)-empfindlichen 22Na+-Aufnahme ausgedrückt. Die Zellen, die NHE-1 , NHE-2 und NHE-3 exprimierten, werden in einer Dichte von 5-7,5 x 104 Zellen/Näpfchen in Mikrotiterplatten mit 24 Näpfchen ausgesät und 24 bis 48 Stunden bis zur Konfluenz gezüchtet. Das Medium wird abgesaugt und die Zellen werden 60 Minuten bei 37° C im NHCI-Puffer (50 mM NH4CI, 70 mM Cholinchlorid, 15 mM MOPS, pH 7,0) inkubiert. Anschließend wird der Puffer entfernt und die Zellen werden rasch zweimal mit dem Cholinchlorid-Waschpuffer (120 mM Cholinchlorid, 15 mM PIPES/Tris, 0,1 mM Ouabain, 1 mM MgCI2, 2 mM CaCI2, pH 7,4) überschichtet und abgesaugt. Im Anschluß daran werden die Zellen mit dem Cholinchlorid-Beladungspuffer (120 mM Cholinchlorid, 15 mM PIPES/Tris, 0,1 mM PIPES/Tris, 0,1 mM Quabain, 1mM MgCI2, 2mM CaCI2, pH 7.4, 2Na+ (0,925 kBg/100 ml Beladungspuffer)) überschichtet und darin für 6 Minuten inkubiert. Nach Ablaufen der Inkubationszeit wird der Inkubationspuffer abgesaugt. Zwecks Entfernung extrazellulärer Ra- dioaktivität werden die Zellen viermal rasch mit eiskalter phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) gewaschen. Danach werden die Zellen durch Zusatz von 0,3 ml 0,1 N NaOH pro Näpfchen solubilisiert. Die zellfrag- menthaltigen Lösungen werden in Szintillationsröhrchen überführt. Jedes Näpfchen wird noch zweimal mit 0,3 ml 0,1 N NaOH gewaschen und die Waschlösungen werden ebenfalls in die entsprechenden Szintillationsröhrchen gegeben. Die das Zellysat enthaltenden Röhrchen werden mit Szintillationscocktail versetzt und die in die Zellen aufgenommene Radioaktivität wird durch Bestimmung der ß-Strahlung bestimmt.
Literatur:
Counillon et al. (1993) Mol. Pharmacol. 44: 1041-1045
Franchi et al. (1986) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 83: 9388-9392
Sardet et al. (1989) Cell 56: 271-280 Scholz et al. (1995) Cardiovasc. Res. 29: 260-268
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser Eine Lösung von 100 g eines NHE-3-lnhibitors der Formel I und 5 g Di- natriumhydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In- jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines NHE-3-lnhibitors der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines NHE-3-lnhibitors der Formel I,
9,38 g NaH2P04 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPθ4 • 12 H2O und 0,1 g Benzal- koniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines NHE-3-lnhibitors der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg eines NHE-3-lnhibitors der Formel 1, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg eines NHE-3-lnhibitors der Formel I werden in üblicher Weise in Hart- gelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg NHE-3-lnhibitor der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
Figure imgf000055_0001
worin
Ar durch X substituiertes Phenyl oder Naphthyl, das zusätzlich durch R3 und R4 substituiert ist,
Figure imgf000055_0002
X H, NR6R7 oder einen gesättigten 5-7 gliedrigen Ring mit zwei N-Atomen,
R\ R2,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA, Hai, CF3, OH, N02, NH2, NHA, NA2, NH-CO-A, NH-CO-Ph, SA, SO-A, S02-A, S02-Ph, CN, OCF3, CO-A, C02H, C02A, CO-NH , CO-NHA, CO-NA2, S02NH2, S02NHA, S02NA2 oder unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch A, OA, Hai oder CF3 substituiertes Phenyl,
A Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
Hai F, CI, Br oder I R H, A, OH, N0 , unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch A, OA, Hai, CF3 substituiertes Phenyl, eine A- minoschutzgruppe oder bedeutet,
Figure imgf000056_0001
R6, R7 jeweils unabhängig voneinander H, A, unsubstituiertes o- der einfach oder mehrfach durch A, OA, Hai oder CF3 substituiertes Phenyl, Benzyl, eine Aminoschutzgruppe oder-(CH2)nNR10R11,
R8, R9 jeweils unabhängig voneinander H oder A,
R10, R11 jeweils unabhängig voneinander H, A, unsubstituiertes o- der einfach oder mehrfach durch A, OA, Hai oder CF3 substituiertes Phenyl, Benzyl oder eine Aminoschutzgruppe,
z 0 oder 1 und n 2, 3 oder 4
bedeutet, sowie deren Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren
Mischungen in allen Verhältnissen, und ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze und Solvate, mit der Maßgabe, daß Verbindungen der Formel I, worin X die Be- deutung H und gleichzeitig z die Bedeutung 0 aufweist, ausgenommen sind.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß Ar eine der folgenden Bedeutungen aufweist:
Figure imgf000057_0001
worin R _3 , R und X die oben angegebene Bedeutung aufweisen.
Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet dass mindestens einer der Reste R1, R2, R3, R4 eine der folgenden Bedeutungen aufweist: Hai, A, OH, N02, NH2, NHA, NA2) NH-CO-A, NH-CO-Ph, SA, SO-A, S02-A, S02-Ph, CN, OCF3, CO-A, C02H, C02A, CO-NH2, CO-NHA, CO-NA2, S02NH2, S02NHA, S02NA2 oder unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch A, OA, Hai, CF3 substituiertes Phenyl.
Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R5 H, A, OH N0 oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet.
Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R6 und R7 gleichzeitig H, unabhängig voneinander H, A, Benzyl oder -(CH2)nNA2 bedeutet.
Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R8 und R9 H oder Methyl bedeutet.
Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R10 und R11 H, A, Benzyl oder Phenyl bedeutet.
8. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X NR6R7, einen 5 bis 7 gliedrigen Ring mit 2 N-Atomen oder den folgenden Rest :
Figure imgf000058_0001
worin R j12 H, A, Ph, Benzyl oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet.
9. Verbindungen der Formeln IA, IB und IC:
Figure imgf000058_0002
worin R1, R2, Het und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen.
10. Verbindungen der Formel IA, IB und IC nach Anspruch 9, worin R die Bedeutung CI aufweist.
11. Verbindungen der Formeln 11 bis 110 sowie deren Salze und Solvate:
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
12. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche sowie deren Salze und/oder Solvate als NHE 3- ^0 Inhibitoren.
13 . Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Anwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
15
14. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels.
20
15. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Hypertonie, von Thrombosen, i- 25 schämischen Zuständen des Herzens, des peripheren und zentralen
Nervensystems und des Schlaganfalls, ischämischen Zuständen pe- ripherer Organe und Gliedmaßen und zur Behandlung von Schockzuständen.
3Q
16. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zum Einsatz bei chirurgischen Operationen und Organtransplantationen und zur Konservierung und Lagerung von Transplantaten für chi-
35 rurgische Maßnahmen.
17. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, bei denen die Zellproli- feration eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, zur Behandlung oder Prophylaxe von Störungen des Fettstoffwechsels oder gestörtem Atemantrieb.
18. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder meh- reren der Ansprüche 1 bis 11 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von ischämischer Niere, ischämischen Darmerkrankungen oder zur Prophylaxe von akutem oder chronischen Nierenerkrankungen.
19. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von bakteriellen und parasitären Krank- heiten.
20. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt mindestens eines NHE-3-lnhibitors nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 und/oder einem ihrer physiologisch unbe- denklichen Salze und/oder Solvate.
21. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 und/oder eines ihrer physiologischen unbedenklichen Salze und Solvate zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Trägeroder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
22. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder meh- reren der Ansprüche 1 bis 11 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die durch eine verstärkte NHE-Aktivität verursacht werden und/oder durch eine Verringerung der NHE-Aktivität beeinflußt werden können.
23. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten oder Zuständen, die durch erhöhte Aufnahme von Natriumionen und Wasser in Zellen von mit Sauerstoff unterversorgten Organen verusacht werden.
24. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate und mindestens ei- nen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
25 . Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelswirk- stoffs.
26. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 als Arzneimittelwirkstoffe.
27. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sowie de- ren Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
(a)
Verbindungen der Formel II
Figure imgf000064_0001
worin R1, R2 und Ar die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit 1-Cyanguanidin oder einem entsprechend N-alkylierten oder N- arylierten 1-Cyanguanidin der Formel NC-Y umsetzt, worin Y die in
Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist und z 0 bedeutet. oder
(b) anstatt einer Verbindung der Formel NC-Y eine Verbindung der Formel III
HN=CX-Y III
worin X -S-Alkyl, -S-Aryl, -O-Alkyl oder -OAryl bedeutet und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist, wobei z 0 bedeutet, mit einer Verbindung der Formel II umsetzt
oder
(c)
Verbindungen der Formel IV
Figure imgf000064_0002
worin Ar, Hai, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel HY umsetzt , worin Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist,
oder
(d)
Verbindungen der Formel VI
Figure imgf000065_0001
Palladium-katalysiert mit den entsprechenden Stickstoffbasen ami- diert,
und gegebenenfalls im Anschluß an die Schritte (a), (b), (c) oder (d) eine basische oder saure Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer Salze oder Solvate umwandelt.
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