WO2003051385A1 - Arzneiformulierung enthaltend ciclosporin und deren verwendung - Google Patents

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WO2003051385A1
WO2003051385A1 PCT/EP2001/014749 EP0114749W WO03051385A1 WO 2003051385 A1 WO2003051385 A1 WO 2003051385A1 EP 0114749 W EP0114749 W EP 0114749W WO 03051385 A1 WO03051385 A1 WO 03051385A1
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prophylaxis
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Johannes Wohlrab
Reinhard Neubert
Konstanze Jahn
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Definitions

  • the invention relates to colloidal drug carrier systems containing ciclosporin for topical application to the skin and mucous membrane, consisting of a surfactant / cosurfactant mixture (polyoxyethylene glycerol monooleate / poloxamers), a hydrophilic phase, e.g. Propylene glycol / water mixtures, a lipophilic surfactant / cosurfactant mixture (polyoxyethylene glycerol monooleate / poloxamers), a hydrophilic phase, e.g. Propylene glycol / water mixtures, a lipophilic
  • Phase isopropyl palmitate or oleic acid
  • penetration enhancer Phase (isopropyl palmitate or oleic acid) and penetration enhancer.
  • This invention relates in particular to pharmaceutical preparations containing ciclosporin A (CsA) for topical application for the therapy of pathological changes in the skin, skin appendages or mucous membranes, in particular atopic dermatitis and psoriasis vulgaris, the use of these preparations and processes for their preparation.
  • CsA is an 11 amino acid cyclic peptide with a molar mass of 1202 g / mol, which is produced by the soil fungus Tolypocladium inflatum.
  • CsA is very difficult to dissolve in water ( ⁇ 0.04 mg / ml at 25 ° C), but is readily soluble in oils and alcohols.
  • CsA has proven itself in systemic application, particularly for the treatment of severe psoriasis and atopic dermatitis.
  • inflammatory dermatoses e.g. ulcerative dermatitis, Lieber ruber, actinic reticuloid, dissected granuloma annular.
  • WO 9302664 describes W / O microemulsions which contain a lipophilic phase (medium-chain triglycerides and a surfactant with a low HLB value in the ratio 5: 1 to 1.5: 1), an aqueous hydrophilic phase, a surfactant with a high HLB value and a water-soluble therapeutic agent.
  • a lipophilic phase medium-chain triglycerides and a surfactant with a low HLB value in the ratio 5: 1 to 1.5: 1
  • an aqueous hydrophilic phase an aqueous hydrophilic phase
  • a surfactant with a high HLB value and a water-soluble therapeutic agent.
  • GB 2222770 comprises microemulsion preconcentrates consisting of CsA, a hydrophilic phase (propylene glycol or partial ether of low molecular weight mono- or polyoxyalkanediols (Transcutol / Glycofurol), a lipophilic phase (medium-chain triglycerides and a surfactant (Cremophor RH 40).
  • CsA microemulsion preconcentrates consisting of CsA
  • a hydrophilic phase propylene glycol or partial ether of low molecular weight mono- or polyoxyalkanediols (Transcutol / Glycofurol)
  • a lipophilic phase medium-chain triglycerides
  • a surfactant Cosmetic RH 40
  • EP 760237 describes O / W microemulsions for water-insoluble pharmaceutically active substances such as CsA which are completely dissolved in the dispersed oil droplets.
  • the systems consist of a C 8 -C 20 substituted vegetable triglyceride, lecithin and another surfactant and a hydrophilic phase containing propylene glycol.
  • WO 9722358 contains microemulsion preconcentrates with CsA, the drug being dissolved in a system consisting of hydrophobic (tocopherols or derivatives) and hydrophilic components (propylene carbonate and polyethylene glycol with molecular weight ⁇ 1000) and surfactant. 1
  • the medicinal formulation in colloidal form consists of four essential components.
  • the pharmaceutical formulation according to the invention thus contains a lipophilic phase, a mixture of surfactant and cosurfactant, a hydrophilic phase and, as an active ingredient, ciclosporin in the concentrations specified in claim 1.
  • the advantage of the colloidal drug carrier systems according to the invention can be seen in particular in the composition of exclusively dermatologically compatible ingredients, in the relatively low surfactant / cosurfactant content and in the small particle size of the dispersed particles.
  • oils, waxes or fats are particularly suitable for the lipophilic phase for the pharmaceutical formulation according to the invention.
  • the lipophilic phase all lipophilic phases previously known from the prior art can be used. Triglycerides, isopropyl pmyristate, 2-octyldodecanol, isopropyl palmitate or oleic acid are particularly preferred.
  • the lipophilic phase is contained in the formulation at 1-10% by weight.
  • An essential element of the pharmaceutical formulation according to the invention is the mixture of surfactant and cosurfactant, which is used in an amount of 1 to 50% by weight, preferably 20-30% by weight.
  • surfactants selected from polyoxyethylene glycerol fatty acid esters and polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters are preferred.
  • cosurfactant are poloxamers, block copolymers of polyoxyethylene and polyoxypropylene.
  • a particularly preferred mixing ratio is a mass ratio of 1.5 to 2.5 for the surfactant and 2.5 to 3.5 for the cosurfactant. The inventors were able to demonstrate that in particular compliance with this
  • 25 i surfactant / cosurfactant mixing ratio is important for the stability and applicability of the pharmaceutical formulation.
  • the formulation according to the invention further contains a hydrophilic phase which, as is known per se from the prior art, consists of polyols and water or a polyol or a polyol-buffer mixture or only buffer.
  • a hydrophilic phase which, as is known per se from the prior art, consists of polyols and water or a polyol or a polyol-buffer mixture or only buffer.
  • concentration of this component is 40-80% by weight, preferably 60-75% by weight.
  • Another advantageous embodiment of the invention provides that a mixture of propylene glycol and water in a ratio of 1:10 to 10: 1 is used in the hydrophilic phase.
  • a particularly preferred mixing ratio is 2: 1.
  • the pharmaceutical formulation contains ciclosporin and / or a derivative thereof in a concentration of 0.1-20% by weight. It is particularly preferred if the pharmaceutical formulation contains cyclosporin A and / or its derivatives.
  • the preferred concentration here is in the range of 0.01-10% by weight, particularly preferably 0.5-5% by weight.
  • composition in addition to ciclosporin A and / or its derivatives contains another active ingredient.
  • active ingredients are corticosteroids, antibiotics, antifungals and / or virustatics.
  • the customary additives such as penetration enhancers can also be added to the pharmaceutical formulation according to the invention. If penetration enhancers are added, dimethyl sulfoxide or short-chain alcohols in a concentration of 5-10% by weight are preferred.
  • the pharmaceutical formulation according to the invention is in colloidal form. It is preferred here if the disperse phase has particle diameters in the order of magnitude voltage of 5 to 200 nm. The particle diameters are particularly preferably in the size range from 5 to 100 nm.
  • the pharmaceutical formulation according to the invention is particularly suitable for the prophylaxis of inflammatory skin and mucous membrane diseases, for the therapy and prophylaxis of atopic dermatitis, for the therapy and prophylaxis of psoriasis vulgaris.
  • Polyoxyethylene glycerol monoleate (Tagat ® 02) and poloxamers (Synperonic ® PE / L 101 and 121) were selected as emulsifiers. A combination of both in a ratio of 2: 3 by mass has proven to be particularly suitable for the production of the vehicle systems.
  • Isopropyl palmitate or oleic acid were used as lipophilic components, both of which act as solvents for CsA.
  • oleic acid acts as a penetration enhancer to facilitate the permeation of the CsA through the stratum corneum.
  • Dimethyl sulfoxide was added to improve the solubility of the CsA in the vehicle and because of its penetration properties.
  • the surfactant / cosurfactant mixture selected was polyoxyethylene glycerol monooleate, which is tolerated by human skin in a 100% concentration and is well tolerated by mucous membranes, and poloxamers that are approved for intravenous administration. Characterization of the vehicle systems
  • the drug delivery systems have been characterized with the help of dynamic laser light scattering. This method is suitable for determining the size of colloidal particles in liquid media. Particle diameters of approximately 20 nm could be determined for the drug-free formulations.
  • the CsA was determined using an HPLC method (modified according to Merck KgaA - Darmstadt). The technical data are shown in Table 2.
  • the in vitro release of the drug from the above-mentioned formulations as a function of time was investigated using a multilayer membrane model system.
  • the individual cells of the model consisted of a base plate and cover plate, between which the membrane layers were arranged.
  • a defined amount of formulation (10-20 mg) was applied to the membranes via a recess in the cover plate (4 cm 2 ).
  • the acceptance capacity of the acceptor could be determined by determining the saturation solubility of CsA in dodecanol. This is important to ensure that reaching the saturation solubility of the drug in the membranes is not the limiting factor in liberation. Sink conditions in the acceptor were ensured by using three membranes one on top of the other.
  • the model was tempered at 32 ⁇ 1 ° C. After the end of the test, the excess formulation was carefully removed, the membranes separated, extracted with an ethanol-water mixture (80/20; V / V) and subjected to a content determination by means of HPLC. A five-fold determination was carried out for each test period.
  • Diffusion cell tensioned The latter was subjected to a 30-minute equilibration phase before the start of the test in the filled state.
  • the acceptor medium which was continuously stirred to reduce the diffusion layer thickness, bordered directly on the underside of the skin or the gauze.
  • isotonic NaCl solution was used as the acceptor liquid.
  • Tesafilm tears (Tesa Film ® 4 204, 33 mx 19 mm; Beiersdorf AG, Hamburg) were removed from a skin surface of 2.0106 cm 2 . Two demolitions obtained in succession were measured together.
  • tissue cylinders with a total surface area of 0.848 cm 2 were punched out of the remaining piece of skin by means of a kro mayer punch (diameter 6 mm; Stiefel Laboratorium GmbH, Offenbach), approximately from the center of the skin area.
  • a freezing microtome the tissue cylinders thus obtained were successively deep-frozen to -40 ° C. and cut open horizontally to the skin surface. 10x20 ⁇ m sections were removed to remove the vital parts of the epidermis and 15x80 ⁇ m sections were removed to process the corium. After that, a corium residue (stump) and the acceptor edium remained.
  • the topical application of CsA offers clear advantages compared to systemic therapy. With topical application, minimal and not clinically relevant systemic side effects can be expected even with large-scale treatment. The known undesirable drug effects, in particular renal dysfunction and arterial hypertension, are not to be expected or can be expected to a lesser extent. Use may even be considered for patients who have already developed side effects through systemic therapy and are therefore no longer treated with CsA. In addition, the topical application results in an expanded spectrum of activity. In a large number of inflammatory dermatoses, the focus is on the formation and action of nitrogen monoxide (NO), which is formed from L-arginine by the enzyme NO synthase the pathogenesis.
  • NO nitrogen monoxide
  • CsA is known to be a sufficient blocker of NOS, which is also present in dermal microvascular endothelial cells through the isoenzymes eNOS and iNOS and is more strongly inhibited by topical application than by systemic application due to a high tissue concentration of CsA.
  • CsA also has a proliferation-inhibiting effect on keratinocytes, which when applied topically to psoriatic skin has a synergistic effect on the effect. It would also be beneficial to contain costs per case due to the lower amount of CsA required.
  • the penetration examinations are evaluated under ex vivo conditions. They make it clear that after a relevant application period (30-100 min) a penetration of approx. 25-30% of the active substance concentration takes place in or through the corial layers and is thus available at the desired site of action.
  • the ingredients of the preparations have been selected according to the dermatological criteria. It does not contain any highly potent sensitizing substances, and self-tests have shown good tolerability, which makes an irritative or toxic effect even with barrier dysfunction in various dermatoses appear very unlikely.
  • the main areas of indication are psoriasis vulgaris of the chronic inpatient type or atopic dermatitis.
  • the systems are not only intended for use on the outer skin.
  • chronic inflammatory bowel diseases e.g. Crohn's disease, ulcerative colitis

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Arzneiformulierung in kolloidaler Form zur topischen Anwendung für die Therapie und Prophylaxe krankhafter Veränderungen der Haut und/oder Hautanhangsgebilde und/oder Schleimhäute, einschliesslich Schleimhäute des Verdaungstraktes, Urogenitaltraktes sowie Bronchialsystems und/oder Konjunktiven, enthaltend eine lipophile Phase in einer Menge von 1-10 Gew.-%, eine Mischung aus Tensid und Cotensid in einer Menge von 1-50 Gew.-%, eine hydrophile Phase in einer Menge von 40-80 Gew.-% und als Wirkstoff Ciclosporin und/oder Derivate hiervon in einer Konzentration von 0,1-20 Gew.-%.

Description

Arzneiformulierung enthaltend Ciclosporin und deren
Verwendung
Die Erfindung betrifft kolloidale Arzneistoffträgersysteme, enthaltend Ciclosporin, zur topischen Applikation auf Haut und Schleimhaut, bestehend aus einer Tensid/Cotensid-Mischung (Polyoxyethylenglycerolmo- nooleat/Poloxamere) , einer hydrophilen Phase, z.B. Propylenglykol/Wasser-Mischungen, einer lipophilen
Phase (Isopropylpalmitat bzw. Ölsäure) sowie Penetra- tionsenhancer .
Diese Erfindung betrifft insbesondere Ciclosporin A (CsA) enthaltende pharmazeutische Zubereitungen zur topischen Applikation für die Therapie krankhafter Veränderungen der Haut, Hautanhangsgebilde oder der Schleimhäute, insbesondere der atopischen Dermatitis und der Psoriasis vulgaris, die Verwendung dieser Zu- bereitungen und Verfahren zu deren Herstellung. Es ist bekannt, daß CsA ein aus 11 Aminosäuren bestehendes cyklisches Peptid mit einer molaren Masse von 1202 g/mol ist, das vom Bodenpilz Tolypocladium in- flatum produziert wird. CsA ist nur sehr schwer in Wasser (<0,04 mg/ml bei 25°C) , dagegen gut in Ölen und Alkoholen löslich. Seine immunmodulierende Wirkung basiert auf der Hemmung der Freisetzung von In- ,terleukin-l aus Makrophagen und von Interleukin-2 aus T-Helferzellen, die wiederum zytotoxische T-Vorläu- ferzellen aktivieren, aus denen die zytotoxischen T- Zellen entstehen. Hierbei wird die Transkription der Gene gehemmt, die die genannten Zytokine kodieren. Dabei beeinflußt CsA nur in geringem Maße die körpereigene Abwehr. Aus galenischer Sicht ist der Arz- neistoff eine insbesondere für die topische Therapie ungeeignete Substanz, weil die hohe Lipophilie eine Penetration durch die epidermale Lipidbarriere nahezu unmöglich erscheinen läßt. Als Grund für das Scheitern bisheriger Versuche der Herstellung und Anwen- düng von verschiedenen lipophilen, hydrophilen und liposomalen Präparationen zur topischen Anwendung wird meist die ungenügende Penetration des Arzneistoffs angegeben.
In der Dermatologie hat sich CsA in der systemischen Applikation besonders zur Behandlung der schweren Psoriasis und atopischen Dermatitis bewährt. Darüber hinaus liegen Berichte und Studien über die Wirksamkeit nach systemischer Applikation bei einer Vielzahl weiterer entzündlicher Dermatosen (z.B. Dermatitis ulcerosa, Liehen ruber, aktinisches Retikuloid, disse iniertes Granuloma anulare) vor.
In WO 9302664 werden W/O-Mikroemulsionen beschrieben, die eine lipophile Phase (mittelkettige Triglyceride und ein Tensid mit niedrigem HLB-Wert im Verhältnis 5:1 bis 1,5:1), eine wäßrige hydrophile Phase, ein Tensid mit hohem HLB-Wert sowie ein wasserlösliches therapeutisches Agens enthalten.
Die GB 2222770 umfaßt Mikroemulsions-Präkonzentrate bestehend aus CsA, einer hydrophilen Phase (Propy- lenglykol oder Partialether von niedermolekularen Mono- bzw. Polyoxyalkandiolen (Transcutol/Glycofurol) , einer lipophilen Phase (mittelkettige Triglyceride und einem Tensid (Cremophor RH 40) . Die Systeme sind geeignet für die perorale Applikation und verbessern die Bioverfügbarkeit verglichen mit vorhandenen Systemen.
Die EP 760237 beschreibt O/W-Mikroemulsionen für wasserunlösliche pharmazeutisch aktive Substanzen wie CsA, die vollständig gelöst sind in den dispergierten Öltröpfchen. Die Systeme bestehen aus einem C8-C20 substituierten pflanzlichen Triglycerid, Lecithin so- wie einem anderen Tensid und einer Propylenglykol enthaltenden hydrophilen Phase.
Die WO 9722358 beinhaltet Mikroemulsions-Präkonzentrate mit CsA, wobei der Arzneistoff in einem System, bestehend aus hydrophoben (Tocopherolen bzw. -deriva- ten) und hydrophilen Komponenten (Propylencarbonat und Polyethylenglycol mit Molekulargewicht<1000) sowie Tensid, gelöst ist.1
Die bisher beschriebenen Systeme weisen jedoch einige wesentliche Nachteile auf. Zur Solubilisierung werden teilweise organische Lösungsmittel verwendet, die anschließend wieder aus der Formulierung rückstandsfrei entfernt werden müssen. Oftmals werden Tensid/Coten- sid-Kombinationen zur Löslichkeitsverbesserung des Arzneistoffes in zu hohen Konzentrationen (mehr als 20% m/m) eingesetzt. Einige Publikationen erwähnen Systeme, die nicht ausschließlich aus hautverträglichen Inhaltsstoffen zusammengesetzt sind. Es werden einige Mikroemulsions-Präkonzentrate beschrieben, de- ren eigentliche Struktur sich erst nach Applikation in situ ausbilden soll. Desweiteren weisen die vorhandenen Systeme weitaus größere Teilchendurchmesser auf.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, ein neues kolloidales Arzneistoffträgersystem vorzuschlagen, das im wesentlichen aus dermatologisch verträglichen Inhaltsstoffen besteht, wobei dieses Arzneistoffträgersystem gleichzeitig verhältnismäßig ge- ringe Tensid/Cotensidgehalte aufweisen sollte.
Die Aufgabe wird durch die kennzeichnenden Merkmale des Patentanspruches 1 gelöst. In bezug auf die Verwendung wird die Erfindung durch die Merkmale der An- sprüche 14 bis 20 gelöst.
Erfindungsgemäß wird somit vorgeschlagen, daß die Arzneiformulierung in kolloidaler Form aus vier wesentlichen Bestandteilen besteht. Die erfindungsge ä- ße Arzneiformulierung enthält somit eine lipophile Phase, eine Mischung aus Tensid und Cotensid, eine hydrophile Phase sowie als Wirkstoff Ciclosporin in den in Anspruch 1 angegebenen Konzentrationen.
Der Vorteil der erfindungsgemäßen kolloidalen Arzneistoffträgersysteme ist insbesondere in der Zusammensetzung aus ausschließlich dermatologisch verträglichen Inhaltsstoffen, in verhältnismäßig geringen Ten- sid/Cotensidgehalt sowie der geringen Teilchengröße der dispergierten Partikel zu sehen. Aus stofflicher Sicht eignen sich für die lipophile Phase für die Arzneiformulierung nach der Erfindung insbesondere Öle, Wachse oder Fette. In bezug auf die lipophile Phase können für sich alle aus dem Stand der Technik bisher bekannten lipophilen Phasen eingesetzt werden. Besonders bevorzugt sind Triglyceride, Isopropylpmyristat, 2-Octyldodecanol, Isopropylpalmitat oder Ölsäure. Die lipophile Phase ist mit 1-10 Gew.-% in der Formulierung enthalten.
10
Wesentliches Element der Arzneiformulierung nach der Erfindung ist die Mischung aus Tensid und Cotensid, die in einer Menge von 1 bis 50 Gew.-%, bevorzugt von 20-30 Gew.-% eingesetzt wird. Aus stofflicher Sicht lδl sind Tenside ausgewählt aus Polyoxyethylenglycerol- fettsäureestern und Polyoxyethylensorbitanfettsäure- estern bevorzugt. Beispiele für das Cotensid sind Po- loxamere, Blockcopolymere aus Polyoxyethylen und Po- lyoxypropylen.
20
Ein besonders bevorzugtes Mischungsverhältnis ist ein Masseverhältnis von 1,5 bis 2,5 für das Tensid und 2,5 bis 3,5 für das Cotensid. Die Erfinder konnten nachweisen, daß insbesondere die Einhaltung dieses
25 i Tensid/Cotensid-Mischungsverhältnisses für die Stabilität und die Anwendbarkeit der Arzneiformulierung wichtig ist.
Wenn die Tensid/Cotensid-Mischung aus Polyoxyethy- 30 lenglycerolfettsäureestern und Poloxameren in einem Masseverhältnis von 2:3 besteht, konnten besonders gute Ergebnisse erzielt werden.
Die erfindungsgemäße Formulierung enthält weiterhin 35 eine hydrophile Phase die, wie an und für sich aus dem Stand der Technik bekannt, aus Polyolen, Wasser oder einem Polyol oder einer Polyol-Puffer-Mischung oder nur Puffer, bestehen kann. Die Konzentration dieses Bestandteiles beträgt 40-80 Gew.-%, bevorzugt 60-75 Gew.-%.
Eine weitere vorteilhafte Ausgestaltung der Erfindung sieht vor, daß bei der hydrophilen Phase eine Mischung aus Propylenglycol und Wasser im Verhältnis von 1:10 bis 10:1 eingesetzt wird. Ein besonders be- vorzugtes Mischungsverhältnis ist 2:1.
Erfindungsgemäß enthält die Arzneiformulierung als Wirkstoff Ciclosporin und/oder ein Derivat hiervon in einer Konzentration von 0,1-20 Gew.-%. Besonders be- vorzugt ist es, wenn die Arzneiformulierung Ciclosporin A und/oder seine Derivate enthält. Die bevorzugte Konzentration liegt hierbei im Bereich von 0,01-10 Gew.-%, besonders bevorzugt bei 0,5-5 Gew.-%.
Selbstverständlich ist es auch möglich, daß in der
Arzneiformulierung neben Ciclosporin A und/oder seinen Derivaten ein weiterer Wirkstoff enthalten ist. Beispiel für derartige Wirkstoffe sind Corticosteroi- de, Antibiotika, Antimykotika und/oder Virustatika.
Wie an und für sich aus dem Stand der Technik bekannt, können der Arzneiformulierung nach der Erfindung auch die üblichen Additive wie Penetrationsen- ancer zugesetzt werden. Wenn Penetrationsenhancer zugesetzt werden, sind Dimethylsulfoxid oder kurzket- tige Alkohole in einer Konzentration von 5-10 Gew.-% bevorzugt.
Die erfindungsgemäße Arzneiformulierung liegt in kol- loidaler Form vor. Bevorzugt ist es hierbei, wenn die disperse Phase Teilchendurchmesser in der Größenord- nung von 5 bis 200 nm aufweist. Besonders bevorzugt liegen die Teilchendurchmesser im Größenbereich von 5 bis 100 nm.
Die erfindungsgemäße Arzneiformulierung ist besonders geeignet zur Prophylaxe entzündlicher Haut- und Schleimhauterkrankungen, zur Therapie und Prophylaxe der atopischen Dermatitis, zur Therapie und Prophylaxe der Psoriasis vulgaris.
Andere geeignete Verwendungen sind die Therapie und Prophylaxe von Kollagenosen, chronischen Wunden, Verbrennungen und/oder chronisch entzündlichen Haut- und Schleimhauterkrankungen sowie zur Therapie und Pro- phylaxe von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen und zur Therapie und Prophylaxe von entzündlichen Erkrankungen des Auges und nach Transplantationen.
Nachfolgend wird die Erfindung anhand verschiedener Zusammensetzungen und Untersuchungsergebnisse näher beschrieben.
Zusammensetzung und Herstellung der Vehikel Systeme
Es wurden drei kolloidale Arzneistoffträgersysteme entwickelt, deren Zusammensetzung aus Tabelle 1 ersichtlich ist.
Figure imgf000009_0001
Tab. 1 : Entwickelte kolloidale Arzneistoffträgersysteme
Die Herstellung der Systeme erfolgte durch die konkrete Abfolge der folgenden Schritte:
Einwiegen des ArzneiStoffs Zugabe der Tensid/Cotensidmischung gut verreiben
Zugabe der erforderlichen Menge IPP gut mischen
Zugabe der hergestellten Mischung aus Propylenglykol und Wasser Rühren bis zum Klarwerden, evtl. kurze Behand-
"SRSATZBLATT (REGEL26) lung des kolloidalen Systems mit Ultraschall
Als Emulgatoren wurden Polyoxyethylenglycerolmonoo- leat (Tagat® 02) sowie Poloxamere (Synperonic® PE/L 101 bzw. 121) ausgewählt. Für die Herstellung der Vehikelsysteme hat sich dabei eine Kombination aus beiden im Verhältnis 2:3 Massenanteile als besonders geeignet erwiesen.
Mischungen der beiden Tenside sowie von Propylengly- kol/Wasser wurden im voraus hergestellt. Zunächst 'wurde der pulverisierte Arzneistoff mit der Tensidmi- schung sorgfältig angerieben und dann die lipophile Phase (Isopropylpalmitat oder Ölsäure) zugesetzt. An- schließend erfolgte die Zugabe der hydrophilen Phase (Propylenglykol/Wasser-Mischung) und Rühren bis zum Klarwerden. DMSO wurde zuletzt eingearbeitet. Falls erforderlich, wurden die Systeme für einige Minuten im Ultraschallbad belassen.
Als lipophile Komponenten wurden Isopropylpalmitat bzw. Ölsäure eingesetzt, die beide als Lösungsmittel für CsA fungieren. Weiterhin erfüllt die Ölsäure die Funktion eines Penetrationsenhancers, um die Permea- tion des CsA durch das Stratum corneum zu erleichtern. Dimethylsulfoxid wurde zugesetzt zur Verbesserung der Löslichkeit des CsA im Vehikel und wegen seiner penetrationsfordernden Eigenschaften. Als Ten- sid/Cotensid-Mischung wurden Polyoxyethylenglycerol- monooleat, das in 100%iger Konzentration reaktionslos von Humanhaut vertragen wird und gut schleimhautverträglich ist, sowie Poloxamere, die für die intravenöse Administration zugelassen sind, ausgewählt. Charakterisierung der Vehikel Systeme
Die Arzneistoffträgersysteme wurden u.a. mit Hilfe der dynamischen Laserlichtstreuung charakterisiert. Dieses Verfahren ist- zur Größenbestimmung kolloidaler Partikel in flüssigen Medien geeignet. Für die arz- neistofffreien Formulierungen konnten Teilchendurchmesser von circa 20 nm ermittelt werden.
Analytik
Die Bestimmung des CsA erfolgte mit Hilfe einer HPLC- Methode (modifiziert nach Merck KgaA - Darmstadt) . Die technischen Daten sind aus Tabelle 2 ersichtlich.
Figure imgf000011_0001
Tab. 2: Analytische Daten
Libera ti onsuntersuch ungen
Mit Hilfe eines Mehrschichtmembranmodellsystems wurde die in-vitro-Freisetzung des Arzneistoffs aus den oben genannten Formulierungen in Abhängigkeit von der Zeit untersucht. Die einzelnen Zellen des Modells bestanden jeweils aus Grund- und Deckscheibe, zwischen denen die Membranschichten angeordnet wurden. Über eine Aussparung der Deckscheibe (4cm2) wurde eine definierte Menge an Formulierung (10-20mg) auf die Membranen appliziert. Als Akzeptor dienten Dodecanol-Collodium-Membranen mit einem Gehalt von 2% Dodecanol, die mit Hilfe eines Filmziehgeräts hergestellt wurden. Über die Bestimmung der Sättigungslöslichkeit von CsA in Dodeca- nol konnte die Aufnahmekapazität des Akzeptors ermittelt werden. Dies ist wichtig, um sicherzustellen, daß das Erreichen der Sättigungslöslichkeit des Arzneistoffs in den Membranen nicht der limitierende Faktor der Liberation ist. Durch die Verwendung von drei übereinander gelegten Membranen wurden Sink- Bedingungen im Akzeptor gewährleistet.
Während der Versuchsdauer (30, 100, 300 und 1000 Minuten) wurde das Modell bei 32±1°C temperiert. Nach Ablauf der Versuchszeit wurde die überschüssige Formulierung vorsichtig entfernt, die Membranen getrennt, mit einem Ethanol-Wasser-Gemisch (80/20; V/V) extrahiert und einer Gehaltsbestimmung mittels HPLC unterzogen. Es wurde pro Versuchszeit eine Fünffach- bestimmung durchgeführt.
Aus Abbildung 1 ist erkennbar, daß alle drei Formulierungen bereits nach 30 Minuten ~25% des enthaltenen CsA freisetzen. Bei längeren Versuchszeiten er- höht sich die liberierte Arzneistoffmenge. In Abbildung 2 sind zum besseren Vergleich der unterschiedlich konzentrierten Vehikel die liberierten Arznei- stoffmengen pro 10 mg applizierter Formulierung dargestellt. Diese Untersuchungen wurden durchgeführt, um zu gewährleisten, daß eine ausreichende Freisetzung von CsA aus den Vehikeln erfolgt und damit die Voraussetzung für eine Penetration in die menschliche Haut erfüllt ist.
Penetrationsuntersuchungen
Es wurde Humanhaut der Mamma verwendet, die durch Mammareduktionsplastiken gewonnen wurde. Die zugeschnittenen Hautstücke wurden bei -3°C gelagert. Nach dem Auftauen wurde die an der Oberfläche haftende Flüssigkeit mit einem Watteträger entfernt und die definierte Fläche von 3,14 cm2 ausgestanzt. Auf die Oberfläche wurden etwa 6mg des radioaktiv markierten .Testpräparates je cm2 so aufgetragen, daß ein möglichst gleichmäßiger Film auf der Hautoberfläche entstand. Anschließend wurde das Hautstück auf einer Ga- ze liegend in die auf 32°C temperierte Franz 'sehe
Diffusionszelle gespannt. Selbige wurde vor Versuchsbeginn im gefüllten Zustand einer 30minütigen Equili- brierungsphase unterzogen. An die Hautunterseite bzw. die Gaze grenzte direkt das Akzeptormedium, das zur Verringerung der Diffusionsschichtdicke stetig gerührt wurde. Um physiologische Bedingungen zu simulieren, wurde isotone NaCl-Lösung als Akzeptorflüssigkeit verwendet. Die Untersuchungen wurden jeweils an 3 verschiedenen Operationspräparaten als Dreifach- bestimmungen durchgeführt. Nach Ablauf der Einwirkungsdauer wurden die Hautstücke herausgenommen und mit Hilfe von Stecknadeln auf einer mit Aluminiumfolie ummantelten Styroporbox fixiert. Anschließend wurde das Testpräparat mit einem Mulltupfer abge- wischt. Das Entfernen des Stratum corneum erfolgte durch eine Schablone, die eine kreisrunde Aussparung (d=16mm) enthielt. Durch diese Aussparung wurden.20 Tesafil- mabrisse (Tesa Film® 4 204, 33 m x 19 mm; Fa. Beiers- dorf AG, Hamburg) von einer 2,0106 cm2 großen Hautoberfläche entfernt. Jeweils zwei nacheinander gewonnene Abrisse wurden zusammen vermessen.
Aus dem übrigen Hautstück wurden mittels einer Kro- mayer-Stanze (Durchmesser 6 mm; Stiefel Laboratorium GmbH, Offenbach) etwa aus der Mitte des Hautareals 3 Zylinder mit einer Gesamtoberfläche von 0,848 cm2 ausgestanzt. Mit einem Gefriermikrotom wurden die so gewonnenen Gewebszylinder nacheinander auf -40°C tiefgefroren und horizontal zur Hautoberfläche aufgeschnitten. Dabei wurden 10x20 μm-Schnitte zur Entfernung der vitalen Epidermisanteile und 15x80 μm- Schnitte zur Aufarbeitung des Koriums entnommen. Danach blieben ein Koriumrest (Stumpf) und das Akzep- tor edium übrig.
Aus den Abbildungen 3-5 ist ersichtlich, daß bei allen drei Formulierungen bereits nach 30 Minuten >25% (IPP 35%, ÖS 32%, DMSO 27%) des enthaltenen CsA bis in den Akzeptor penetriert sind. Bei längeren Versuchszeiten erhöht sich die penetrierte Arzneistoffmenge geringfügig. In den Abbildungen 6-8 sind zum besseren Vergleich der unterschiedlich konzentrierten Vehikel die penetrierten Arzneistoffmengen in μg dar- gestellt.
Die bisher publizierten galenischen Daten von ciclos- porinhaltigen Präparationen für die topische Anwendung zeigen eine unzureichende Liberation und/oder Penetration der Wirksubstanz. Dabei sind hydrophile und lipophile Standardsysteme bzw. liposomale Zube- reitungen untersucht worden. Vielfach finden sich auch in den Publikationen keine exakten Hinweise auf die Inhaltsstoffe der verwendeten Präparationen, die Art der Herstellung oder die galenischen Daten. Für den ausbleibenden klinischen Effekt werden zwei Gründe angegeben. Erstens geht man wegen der starken Li- pophilie von CsA von einer zu geringen Liberation und/oder Penetration des Wirkstoffes in die korialen Schichten der Haut aus. Zweitens wird in der hohen molaren Masse ein deutlich penetrationsinhibierender Faktor gesehen. Die vorliegenden Ergebnisse zeigen erstmals Liberations- und Penetrationsraten von ca. 25-30% der applizierten Wirkstoffkonzentratiön in den ersten 30 bis 100 Minuten an gesunder, also bar- riereintakter Haut ex vivo. Grundsätzlich ist an lä- sionaler Haut (z.B. psoriatischer Plaque) im Vergleich zu gesunder Haut von günstigeren Penetrationsbedingungen auszugehen.
Die topische Applikation von CsA ergibt im Vergleich zur systemischen Therapie deutliche Vorteile. Bei einer topischen Applikation ist auch bei großflächiger Behandlung mit minimalen und nicht klinisch relevanten systemischen Nebenwirkungen zu rechnen. Die be- kannten unerwünschten ArzneistoffWirkungen, insbesondere Nierenfunktionsstörung und arterielle Hypertonie, sind nicht oder in einem geringeren Maße zu erwarten. Eine Verwendung kann- sogar für Patienten in Frage kommen, die bereits durch eine systemische The- rapie Nebenwirkungen entwickelt haben und deshalb nicht mehr mit CsA behandelt werden. Darüber hinaus ergibt sich durch die topische Applikation ein erweitertes Wirkungsspektrum. Bei einer Vielzahl von entzündlichen Dermatosen steht die Bildung und Wirkung von Stickstoffmonoxid (NO) , welches aus L-Arginin durch das Enzym NO-Synthase gebildet wird, im Zentrum der Pathogenese. Jüngste Forschungsergebnisse zeigen, daß die Vermittlung und Unterhaltung der Entzündung bei der Psoriasis wesentlich durch NO vermittelt wird. CsA ist bekanntlich ein suffizienter Blocker der NOS, die durch die Isoenzyme eNOS und iNOS auch in dermalen mikrovaskulären Endothelzellen präsent ist und durch eine hohe Gewebekonzentration an CsA nach topischer Applikation stärker inhibiert wird als nach systemischer Applikation. Zudem hat CsA auch ei- nen proliferationsinhibierenden Effekt auf Keratino- zyten, der bei topischer Applikation auf psoriati- scher Haut synergistisch die Wirkung beeinflußt. Günstig wäre auch eine Kosteneindämmung pro Fall durch die geringere benötigte Menge an CsA.
Nachteile der topischen Applikation und der damit verbundenen erniedrigten Systemkonzentration werden vor allem in der ausbleibenden Wirkung auf die Lymphknoten gesehen, in denen wesentliche Aktivie- rungsvorgänge' auf T-zellulärer Ebene ablaufen. Darüber hinaus wird ein therapeutischer Effekt bei Psoriasis arthropathica nicht zu erwarten sein.
Die vorliegenden Untersuchungen weisen erstmals nach, daß es gelungen ist, ein galenisches System zu ent- wickeln, welches die Voraussetzungen für eine Penetration von CsA in ausreichender Konzentration bis in die oberen Koriumschichten erfüllt. Es liegen stabile Vehikelsysteme vor, in die ausreichend CsA eingear- beitet werden kann. Die Beladung des Systems ist absichtlich sehr hoch gewählt worden, um die galeni- schen Eigenschaften der Systeme auszureizen und günstige Voraussetzungen für eine klinische Applikation zu schaffen. Geringere CsA-Konzentrationen sind bei ausreichender klinischer Wirksamkeit problemlos zu realisieren. Die Liberationsuntersuchungen weisen nach, daß in relevanter Zeit Arzneistoffmengen zwischen 25 und 40% freigesetzt werden und für die Penetration in die Haut zur Verfügung stehen.
Von entscheidender Bedeutung für die präklinische
Entwicklung werden die Penetrationsuntersuchungen unter ex vivo-Bedingungen bewertet. Sie verdeutlichen, daß nach relevanter Applikationsdauer (30-100 min) eine Penetration von ca. 25-30% der Wirkstoffkonzen- tration in bzw. durch die korialen Schichten erfolgt und somit am gewünschten Wirkort zur Verfügung stehen. i Die Inhaltsstoffe der Präparationen sind nach derma- tologischen Gesichtspunkten ausgewählt worden. Es sind keine hochpotent sensibilisierenden Substanzen enthalten, und Selbstversuche haben eine gute Verträglichkeit gezeigt, die eine irritative oder toxische Wirkung auch unter Barrierefunktionsstörungen bei verschiedenen Dermatosen sehr unwahrscheinlich erscheinen lassen. Als Hauptindikationsgebiete ergeben sich die Psoriasis vulgaris vom chronisch stationären Typ bzw. die atopische Dermatitis. Darüber hinaus ergeben sich in Anlehnung an die systemische The- rapie eine Vielzahl von möglichen Indikationen. Insbesondere wird der Einsatz bei Kollagenosen, Verbrennungen, Haut- oder Schleimhauttransplantationen und chronischen Wunden für möglich gehalten.
Die Anwendung der Systeme ist nicht nur für die äußere Haut vorgesehen. Grundsätzlich ergibt sich auch die Möglichkeit einer Applikation am Auge nach Hornhauttransplantation oder zur Therapie des vernarbenden Schleimhautpe phigoids bzw. eine Applikation im Mundschleimhautbereich bei Liehen ruber mueosae bzw. als Klistier bei chronisch entzündlichen Darmerkran- kungen (z.B. M. Crohn, Colitis ulcerosa) ggf. auch durch intraluminale Aufschäumung.

Claims

Patentansprüche
1. Arzneiformulierung in kolloidaler Form zur topischen Anwendung für die Therapie und Prophylaxe krankhafter Veränderungen der Haut und/oder Hautanhangsgebilde und/oder Schleimhäute, einschließlich Schleimhäute des Verdauungstraktes, Urogenitaltraktes sowie Bronchialsystems und/oder Konjunktiven, enthaltend
a) eine lipophile Phase in einer Menge von 1-10 Gew.-%, b) eine Mischung aus Tensid und Cotensid in einer Menge von 1-50 Gew.-%, c) eine hydrophile Phase in einer Menge von 40-80 Gew.-% und d) als Wirkstoff Ciclosporin und/oder Derivate hiervon in einer Konzentration von
0,1-20 Gew.-%.
2. Arzneiformulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die lipophile Phase ausgewählt ist 'aus pharmazeutischen Ölen, Wachsen oder Fetten.
3. Arzneiformulierung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die lipophile Phase ausgewählt ist aus Triglyceriden, Isopropylmyristat, 2-
Octyldodecanol, Isopropylpalmitat oder Ölsäure.
4. Arzneiformulierung nach mindestens einem der Ansprüche 1-3,
dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß das Tensid ausgewählt ist aus Polyoxyethylengly- cerolfettsäureestern und Polyoxyethylensorbitan- fettsäure-estern.
5. Arzneiformulierung nach mindestens einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß das Cotensid ausgewählt ist aus Poloxameren, Blockco- polymere aus Polyoxyethylen und Polyoxypropylen.
6. Arzneiformulierung nach mindestens einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß die Tensid-Cotensid-Mischung in einem Masseverhältnis von 1,5 bis 2,5 für das Tensid und 2,5 bis 3,5 für das Cotensid, eingesetzt ist. ι
7. Arzneiformulierung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Tensid-Cotensid-Mischung aus Polyoxyethylenglycerolfettsäureester und Poloxameren in einem Massenverhältnis von 2:3 be- steht.
8. Arzneiformulierung nach mindestens einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß die hydrophile Phase ausgewählt ist aus Polyolen, Was- ser oder Polyol-Puffer-Mischungen. i
9. :' ! Arzneiformulierung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die hydrophile Phase eine Mischung aus Propylenglycol und Wasser im Verhält- nis von 1:10 bis 10:1, bevorzugt 2:1 ist.
10. Arznei-formulierung nach mindestens einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, daß Ciclosporin A und/oder seine Derivate in einer Konzen- tration von 0,01-10 Gew.-%, bevorzugt
0,5-5 Gew.-% enthalten sind.
11. Arzneiformulierung nach mindestens einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, daß neben Ciclosporin A und/oder seinen Derivaten minde-
, : stens ein weiterer Wirkstoff, z.B. Corticostero- id enthalten ist.
12. Arzneiformulierung nach mindestens einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich Penetrationsenhancer, wie z.B. Dime- thylsulfoxid oder kurzkettige Alkohole in einer
Konzentration von 5-10 Gew.-% enthalten sind.
13. Arzneiformulierung nach mindestens einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet, daß die disperse Phase Teilchendurchmesser in der Größenordnung von 5 bis 200 nm aufweist.
14. Verwendung der Arzneiformulierung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13, zur Thera- pie und Prophylaxe entzündlicher Haut- und
Schleimhauterkrankungen.
15. Verwendung der Arzneiformulierung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14, zur Thera- pie und Prophylaxe der atopischen Dermatitis.
16. Verwendung der Arzneiformulierung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 15, zur Therapie und Prophylaxe der Psoriasis vulgaris.
17. Verwendung der Arzneiformulierung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16, zur Therapie und Prophylaxe von Kollagenosen, chronischen Wunden, Verbrennungen und/oder chronisch ent- zündlichen Haut- und Schleimhauterkrankungen.
18. Verwendung der Arzneiformulierung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17, zur Therapie und Prophylaxe von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen.
19. Verwendung der Arzneiformulierung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 18, zur Therapie und Prophylaxe von entzündlichen Erkrankungen des Auges .
20. Verwendung der Arzneiformulierung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 19, "zur Therapie und Prophylaxe von Abstoßungsreaktionen nach Transplantationen.
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