WO2003045407A1

WO2003045407A1 - Composition de l'herboristerie chinoise contre le rhume et le mal de tete, et son utilisation

Info

Publication number: WO2003045407A1
Application number: PCT/CN2001/001591
Authority: WO
Inventors: Wei Xiao
Original assignee: Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co., Ltd
Priority date: 2001-11-29
Filing date: 2001-11-29
Publication date: 2003-06-05
Also published as: US20050084552A1; AU2002221510A1

Description

T N01/01591 一种治疗鼻塞、头痛的中药组合物及其制备方法发明领域

本发明涉及一种中药组合物，特别是一种治疗鼻塞、头痛的中药组合物及其制备方法。

背景技术

风寒所致的鼻塞不通、偏正头痛是冬春季节发病率较高的内科疾病。其病机是风邪挟寒上犯头部，清阳之气受阻，气血凝滞，阻遏絡道而发头痛；若风寒之邪犯肺，则肺失宣肃，气机不利而生鼻窒。白芷性味辛温，归胃、大肠、肺经。辛能散能行，白芷辛温走窜，善入头部祛风散寒，川芎性味辛温，归肝、胆、心包经，具活血行气，止痛之功。现代药学研究证明：白芷含欧前胡素，异欧前胡素、白芷素、白芷醚等成分，是白芷镇痛、镇静、抗菌抗炎等主要有效成分。川芎含川芎嗪、生物碱及阿魏酸等酚性物质，是川芎活血止痛的主要有效成分。

技术内容

本发明的目的在于提供一种具有治疗鼻塞、头痛作用、吸收快、疗效好、无副作用、服用方便的中药组合物及其制备方法；本发明另一目的在于提供上述組合物的新的制药用途。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

白芷 400 - 2000重量份川芎 100 - 500重量份取白芷、川芎粉碎成块状，药材粉碎度为药材直径为 0. 3 - lcm, 加水 4 - 8倍，提取挥发油，水提液浓缩至 60"C下稠膏相对密度不低于 1. 30, 用 10 - 16倍量的乙醇回流提取 1小时，过滤，得滤液。提油后的药渣加 10 - 15倍的乙醇加热回流提取 1 - 2次，滤过，得滤液。合并滤液和減压浓缩至 60Ό下相对密度不低于 1. 30的稠膏， 70 下真空干燥，粉碎成粉末，加入挥发油，备用。将上述提取的混合物结合常规辅料制成任何临床上可接受的药剂，使每 0. 54g药剂含相当 1. 41g生药。

本发明制成的胶嚢口服量为 1次 3粒，每曰 3次。本发明胶嚢服用后崩解时间为 4 - 6分钟，成品中欧前胡素含量为 0. 517 - 0. 569 %。与现有技术相比，本发明胶嚢起效快、疗效好、口服量小、服用方便。

经实验研究本发明药物具有确切的疗效，而且本发明药物的制备方法也使得药剂所含生药量为最优化，本发明药物提取液含生药量可达每亳升 17g。本发明药物经国家医药管理局天津药物研究所研究表明具有抑菌、抗炎、镇痛和改善微循环和降低血液粘度的作用。

实验例 1

受试药物：

本发明提取物为棕黄色液体，含量 8g /亳升 (相当含生药量，下同）。批号 930821，由连云港康缘制药有限责任公司提供，水箱内保存，试验前用蒸镏水稀释成所需浓度，供动物试验。试验动物：

昆明种小鼠：体重 18 ~ 22g, 140只，雌雄兼用。

大耳白家兔：体重 2. 2 ~ 3. 2kg, 42只，雌雄兼用

由天津药物研究院动物室提供，动物饲养在 26土 2°C中央调控的观察室内，动物合格证书 "津发 001号"

试验菌株：

金黄色葡萄球菌（6538) , 乙型溶血性链球菌（32210)，绿脓杆菌 (27853)均由天津市防病中心提供。

试验方法的选择和试验结果

(一）、祛邪作用一体外抑菌试验

采用平二倍稀释法，按微生物试验常规搡作，分别将金黄色葡萄球菌、乙型溶血性链球菌和绿脓杵菌菌株用相应的培养液增菌后进行活菌计数，并稀释成 cfu / ml浓度的菌液备用。精确吸取都梁提取物加入 50 左右的营养琼脂内立即混匀，制成不同浓度药液的营养平 JBL, 然后吸取待检菌液 0. lml, 均匀涂布于平表面，置 37°C暖箱中培养 48小时，观察结果。以无菌生长平所含供试药物最低浓度为最小抑菌浓度。同时设不含供试药的平孤作为阴性对照。结果可见，该药对金黄色葡萄球菌、乙型溶血性链球菌和绿脓杆菌均有抑菌作用（见表 1)。最小抑菌浓度分别为 0. 29 / ml, 0. 04g / ml 及 0. 5g / ml。

本发明提取物抑菌试验结果

株数药液浓度

细菌是否抑菌

(cfu/ml) (g生药 /ml)

0. 8

金黄

0. 1

0. 16

乙型

0. 02

1. 0

0. 5

绿菌（27853) 7. 0 xl 0

0. 25

0. 125

(二)、抗炎作用一一对小鼠巴豆油耳廓肿胀的影响体重 19一 22g雄性小鼠，随机分組，每組 10只，设模型对照組，供试药本发明提取物 8g / kg、 4g / kg和 2g / kg三个剂量组，分别每曰灌胃给药 1次，连续 3天。空白对照組灌胃等体积的蒸馏水。于末次给药后 30分钟各只小鼠左耳壳涂 3 %巴豆油 0. 02ml致炎， 2 小时后将小鼠处死，剪下两耳，冲下 0. 7cm 园耳片，精确称重，以左、右耳片重量差敝为肿胀度，比较给药组与对照組肿胀度的差异，经 t检验测定结果表明高、中二个剂量的供试药对小鼠耳廓肿胀均有明显的抑制作用， 8g / kg 剂量組与对照组比较，差异非常显著 (P<0. 001) , 2g / kg剂景组无明显差异，结果可见 8g / kg和 4g / kg 的本发明药物提取物能明显抑制巴豆油性小鼠耳廓肿胀，表明该药具有一定的抗炎作用（见表 2)。

本发明提取物对小鼠耳肿胀的影响（X土 sD)

与对照組比较 *Ρ〈0· 05 **Ρ<0. 05 **Ρ<0. 01 ***Ρ<0. 001 (下同）

(三）、镇痛作用一对小鼠温热致痛甩尾时间的影响取 19— 22g小鼠 40只，随机分组，每組 10只，雌雄各半，设空白对照組、供试药本发明提取物 8g / kg, 4g / kg ^ 2g / kg ^-^<J 量组。各组小鼠灌胃给予相应药液 1次，空白对照组给予等体积的蒸餾水。各组小鼠皆在给药前及给药后 30分钟、 60分钟及 120分钟分別测定小鼠甩尾时间（即自尾下端 1 / 3浸入 55°C土 0. 5 C恒温水浴中起至鼠尾勾起甩动止），用给药后小鼠甩尾时间減去给药前甩尾时向为延长小鼠甩尾时向，与空白对照組进行比较，进行 T检验。结果可见该药灌胃给药 1次，三个剂量都能明显延长小鼠温热致痛甩尾时间，与空白对照组相比，差异非常显著（P<0. 01, P<0. 001)本试验结果表明 8g / kg、 4g/kg和 2_g / kg本发明提取物具有明显的镇痛作用（见表 3)。

表 3 本发明提取物对小鼠甩尾时间的影响（X土 SD)

剤量动物数给药前甩尾延长小鼠甩尾时间（s) 組别

g/kg 只潜伏期（s) 30min 60min 120min 空白对照 0 10 1. 146 ± — 0· 163 iO. 373 0. 020 JO. 413 -0. 057 JO. 353

0. 339

本发明提取物 8. 0 10 1. 110 ± 0. 870 ^Ο. 626*** 0. 866 ± 0. 953 JO. 553***

0. 171 0. 539**

本发明提取物 4. 0 10 1. 114 ± 0. 551 iQ. 636** 0. 506 JO. 732 0. 551 «. 408**

0. 219

本发明提取物 2. 0 10 1. 055 ± 0. 420 ^0. 333** 0. 656 ¾. 623* 0. 579 ^0. 432**

0. 311

( 四）、对家兔外周微循环障碍和血液粘度的影响

健康家兔，雌雄兼用，随机分为模型组、及供试药本发明提取物（4g / kg和 2_g / kg)两个剂量組，每組 8— 10只，灌胃给药、每曰 1次，连续 3日，于末次给药 40分钟后，戊巴比妥钠麻醉，用立体解剖显微镜 80倍观察兔球结膜微循环情况，观察记录毛细血管交点数、血液的流速（快速 "0"、中速 "1"、慢速 "2"、停止 "3" )、血液的流态（直线状 "0"、虛线状 " 1"、粒絮状 "2"、淤滞状 "3" )„ 然后兔耳静脉注射 10 %高分子右旋糖酐 6ml / kg, 造成家兔微循环障碍、高粘滞血症的病理模型。造型后 20分钟，观察记录球结膜毛细管网交点数，血液流速及流态的变化。造型 30分钟后，心脏取血、肝素抗凝，用 BME- 1型血液粘度计（上海）测定全血和血浆粘度。

结果表明，本发明提取物 4g / kg和 2g/kg两个剂量口服给药均有明显改善高分子右旋糖酐对家兔所致微循环障碍，对血液流速、血液流态及毛细血管网交点数都有非常显著性差异（P〈0. 01) , 结果见表 4、表 5 本发明提取物对实验性家兔球结膜微循的影响（X土 SD) 剂量动造型前造型后

組别物数毛细血管血液流速血液流态毛细血管血液流速血液流态 g/kg只交点交点

模型

对照 0 10 P o

1+

本发

明提 7. 13 ± 0. 06 ± 0. 06 ± 6. 75 ± 0. 69 ± 0. 69 ±

4 8

取物 1. 13 0. 18 0. 08 1. 28 0. 26 0. 26

Φ*Φ *** ΦΦ* 本发 o

6. 80 ± 0. 10 ± 6. 33 ±

明提 2 8

1. 14 0. 21 1. 41

取物

** ** 与模型对照组比较 *ρ〈0. 05 **ρ〈0. 01 ***ρ<0. 01下同本发明提取物对实验性家兔血粘度的影响（X土 SD) 剤量动物数 '全血比粘度

組别 - 血浆比粘度

g/kg 低切 20S^{- 1} 中切 20S ¹ 高切 80S "¹ 空白对照 0 6 8.41 ¾.58** 6.42 ±1.14** 4.50 ^0.95** 1.51 ¾.24*** 模型对照 0 6 15.62 ¾.90 8.91 ±1. 15 6.53 ±1.03 2.89 .22 本发明提取物 4 6 7.29 ±1.23*** 6.05 ¾.83*** 5.25 ^0.74* 2.26 .29 本发明提取物 2 6 9.97 ¾.04* 6.99 ±1.19* 5.93 ±1.07 2.45 ¾.50 结论

本研究结果表明：本发明提取物对金色葡萄球菌，乙型溶血性链球菌和绿脓杆菌均有明显的抑菌作用，其最小仰菌浓度分别为 0.2g /ml、 0.04g/ml和 0.58/ml。灌胃给药 2g/kg、 4g/kg和 8g/ kg剂量能明显抑制小鼠耳廓肿胀和延长温热致痛小鼠甩尾时间，本发明药物具有一定的抗炎和镇痛作用。 4g/kg和 2g/kg剂量灌胃给药可显著抑制和改善高分子右旋糖酐所致家兔的微循环障碍，降低血液粘度、促进血液循环。

综上所述药效学试验证明，本发明提取物具有抑菌、抗炎、镇痛利改善微循环、降低血液粘度的药理作用，本研究为该药的临床应用提供了科学依据。本发明药物经临床研究表明对治疗鼻塞、头痛有确切的疗效。

实验例二：

本发明制成的软胶嚢经江苏省中医院、南京市中医院及苏北人民医院对 100例风寒头痛的临床验证表明其治愈率为 77%, 总有效率为 96 %。

(一）、中医诊断标准：头痛呈发作性，多发在额颞，后脑部位，鼻塞不通，恶风恶寒；发病较急，病发前可有受凉、疲劳等诱因。

(二）、观察方法与内容：包括疗效性观察：主要观察头痛、鼻塞流涕、恶风恶寒，口不渴，舌苔、脉象等变化，安全性观察：为一般体检项目，血、尿、大便常规、心电图、肝肾功能检查等。

(三）、治疗方法：治疗組口服本发明胶嚢每次 3粒，每日 3次。 3天为一疗程，观察一个疗程，观察期间禁服其它类似药品。

(四）、疗效标准

1、症状评分标准：

偏正头痛：

重度痛不能参加活动 6分中度痛但不停止活动 4分

轻度痛不影响活动 2分

无头痛 0分

2、疗效标准：

根据各项指标评分标准，先计算出各项指标治疗前的积分值，然后算出治疗后与治疗前积分数比值，以此比值判定疗效。

1)临床痊愈分数比值在 0至 0. 2之间者

2)显效分数比值在 0. 2至 0. 5之间者

3)有效分数比值在 0, 6至 0, 8之间者

4)无效分数比值在 0, 8以上者

(五）、结果： 150例风寒头痛的临床验证表明其治愈率为 77 %，总有效率为 96 %。（见表 6 ) 表 6 100例临床观察

组别 n 痊愈显效有效无效愈显率总有效率治疗组 100 26 51 19 4 77. 0% 96. 0% 实施例 1

取白芷 1130克、川芎 282克；取白芷、川芎粉碎成块状，药材粉碎度为药材直径为 0. 5 - lcm, 加水 6倍，提取挥发油，水提液浓缩至稠膏相对密度不低于 1. 30 (60 ) , 用 14倍量的乙醇回流提取 1 小时，过滤，得滤液；提油后的药渣加 14倍的乙醇加热回流提取 2 次，滤过，得滤液；合并滤液和减压浓缩至相对密度不低于 1. 30 (60 ）的稠膏，真空干燥 (70 以下），粉碎成粉末，加入挥发油，与适量植物油于胶体磨磨研混匀，压入软胶嚢壳中即得；使每粒内容物重 0. 54g，相当 1. 41g生药。

实施例 2 取白芷 1500克、川芎 375克；取白芷、川芎粉碎成块状，药材粉碎度为药材直径为 0.3cm, 加水 8倍，提取挥发油，水提液浓缩至稠膏相对密度不低于 1.342(60*C), 用 16倍量的乙醇回流提取 1小时，过滤，得滤液；提油后的药渣加 14倍的乙醇加热回流提取 2次，滤过，得滤液；合并滤液和減压浓缩至相对密度不低于 1.30(60 °C)的稠膏，真空干燥以下），粉碎成粉末，加入挥发油，与适量植物油于胶体磨磨研混勾，压入软胶嚢壳中即得；使每粒内容物重 0.54g，相当 1.41g生药。

― Q―

Claims

权利要求

1. 一种治疗鼻塞、头痛的中药組合物，其特征在于该组合物是由下列重量份的原料药制成的：

白芷 400 - 2000重量份川芎 100 - 500重量份。

2. 根据权利要求 1所的中药組合物，其特征在于该組合物是由以下重量份的原料药制成的：取白芷 1130重量份、川芎 282重量份。

3. 根据权利要求 1所的中药组合物，其特征在于该组合物是由以下重量份的原料药制成的：取白芷 1500重量份、川芎 375重量份。

4. 根据权利要求 1、 2或 3所述的中药组合物，其特征在于该组合物可制成任何临床上可接受的剂型。

5. 根据权利要求 1、 2或 3所述的中药組合物的制备方法，其特征在于该方法为：取白芷、川芎粉碎成块状，药材粉碎度为药材直径为 0. 3 - lcm，加水 4 - 8倍，提取挥发油，水提液浓缩至稠膏 60 相对密度不低于 1. 30, 用 10 - 16倍量的乙醇回流提取 1小时，过滤，得滤液；提油后的药渣加 10 - 15倍的乙醇加热回流提取 1 - 2 次，滤过，得滤液。合并滤液和减压浓缩至 60 °C相对密度不低于 1. 30 的稠膏， 70Ό以下真空干燥，粉碎成粉末，加入挥发油，备用，将制得的提取物粉末结合常规辅料制成胶嚢剂，使每粒胶嚢重 0. 54g, 含相当 1. 41g生药。

6. 根据权利要求 5所述的中药组合物的制备方法，其特征在于该方法为：取白芷、川芎粉碎成块状，药材粉碎度为药材直径为 0. 5 - lcm, 加水 6倍，提取挥发油，水提液浓缩至稠膏 60 X相对密度不低于 1. 30, 用 14倍量的乙醇回流提取 1小时，过滤，得滤液；提油后的药渣加 14倍的乙醇加热回流提取 2次，滤过，得滤液；合并滤液和減压浓缩至 60 相对密度不低于 1. 30的稠膏， 70 "C以下真空干燥，粉碎成粉末，加入挥发油，与适量植物油于胶体磨磨研混匀，压入软胶嚢。

7. 根据权利要求 5所述的中药组合物的制备方法，其特征在于该方法为：取白芷、川芎粉碎成块状，药材粉碎度为药材直径为

0. 3cm, 加水 8倍，提取挥发油，水提液浓缩至稠膏 60 下相对密度为 1. 342, 用 16倍量的乙醇回流提取 1小时，过滤，得滤液；提油后的药渣加 14倍的乙醇加热回流提取 2次，滤过，得滤液；合并滤液和減压浓缩至 60υ下相对密度为 1. 30的稠膏，以下真空干燥，粉碎成粉末，加入挥发油，与适量植物油于胶体磨磨研混匀，压入软胶嚢。

8. 根据权利要求 1、 2或 3所述的中药组合物，其特征在于该中药组合物应用于制备止痛或抗炎药物。

9. 根据权利要求 1、 2或 3所述的中药组合物，其特征在于该中药组合物应用于制备改善微循环或降低血液粘度的药物。

10. 根据权利要求 1、 2或 3所述的中药組合物，其特征在于该中药組合物应用于制备治疗偏正头痛的药物。