WO2003044007A1 - Verfahren zur herstellung von chiral, nicht-racemischen 5-substituierten gamma-butyrolactonen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von chiral, nicht-racemischen 5-substituierten gamma-butyrolactonen Download PDF

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WO2003044007A1
WO2003044007A1 PCT/EP2002/012598 EP0212598W WO03044007A1 WO 2003044007 A1 WO2003044007 A1 WO 2003044007A1 EP 0212598 W EP0212598 W EP 0212598W WO 03044007 A1 WO03044007 A1 WO 03044007A1
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alkyl
aryl
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bis
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PCT/EP2002/012598
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Benjamin Meseguer
Thomas Geller
Hans-Christian Militzer
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Bayer Cropscience Ag
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D315/00—Heterocyclic compounds containing rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom according to more than one of groups C07D303/00 - C07D313/00

Definitions

  • the present invention relates to a new process for the preparation of known chiral, non-racemic 5-substituted ⁇ -butyrolactones.
  • R 1 represents in each case optionally substituted alkyl, cycloalkyl, aryl or hetaryl
  • R 1 has the meaning given above
  • the general formula (1) states: R preferably for each optionally mono- or polysubstituted, identically or differently substituted -CC-alkyl, C 3 -C -cycloalkyl, C 6 -C 14 -aryl, C 1 -C 1 4- hetaryl with one or more heteroatoms, preferably N. , O or S (especially 1-, 2-, 3-furyl; 1-, 2-, 3-pyrrole; 1-, 2-, 3-thienyl; 2-, 3-, 4-pyridyl; 2- .
  • R 1 particularly preferably represents in each case optionally monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents, Ci-C ⁇ alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl, naphthyl, anthranyl, phenanthryl, biphenyl or 1-, 2-, 3-furyl; 1-, 2-, 3-pyrrole; 1-, 2-, 3-thienyl; 2-, 3-, 4-pyridyl; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-indolyl; 3-, 4-,
  • R 1 very particularly preferably for methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec.-butyl, tert.-butyl, pentyl, hexyl, cyclopropyl, cyclo- butyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl or biphenyl, where as a substitute ten d- -alkyl, fluorine, chlorine, bromine, -NR3H, -NR R3 ', -OR 3 , CO 2 R 3 , CONHR or CONR 3 R 3 ' come into question, where R 3 and R 3 'independently of one another Are hydrogen, (Ci-C ⁇ alkyl or (C 1 -C 4 ) haloalkyl (in particular CF 3 ),
  • R 1 stands for methyl or for phenyl optionally substituted by chlorine, trifluoromethoxyphenyl or phenyl.
  • the starting materials of formula (II) are known. They can be obtained from commercially available compounds such as ⁇ -keto acids by known methods.
  • a rhodium complex is preferably used as the catalyst.
  • the rhodium complex is formed by the reaction of an achiral Rh (I) complex with a chiral, non-racemic phosphane.
  • the chiral, non-racemic phosphines are preferably dinuclear
  • (+) - ClMeOBIPHEP (+) - 5,5'-dicl loro-6,6'-dimethoxy-biphenyl-2,2'-diyl) -bis- (diphenylphosphine) (+) - BDPP: (2S , 4 S) - (+) - bis (diphenylphosphino) pentane
  • (+) - (S) - (R) -JOSIPHOS (S) - (+) - l - ((R) -2- (Diphenylphosphino) ferrocenyl) ethyl-dicyclohexylphosphine
  • (+) - (S) - (R) -PPF-P (tBu) 2 (S) - (+) - l - ((T) -2- (Diphenylphosphino) ferrocenyl) ethyl-di-tert-butylphosphine (R) - (S) -PPF-P (Ph) 2 : (R) -l - ((S) -2- (diphenylphosphino) ferrocenyl) ethyldiphenylphosphine
  • (+) - DIOP (4S, 5 S) - (+) - O-isopropylidene-2,3-dihydroxy-1,4-bis (diphenylphosphino) butane
  • (+) - Xyl-ClMeOBIPHEP (+) - 5,5'-dichloro-6,6'-dimethoxy-biphenyl-2,2'-diyl) -bis-
  • (+) - BIBFUP (+) - bis- (4,4'-dibenzofuran-3,3 '-) diyl-bis- (diphenylphosphine)
  • dinuclear phosphines are particularly preferred: (+) - BDPP: (2S, 4S) - (+) - bis (diphenyl ⁇ hosphano) pentane
  • (+) - (S) - (R) -JOSIPHOS (S) - (+) - l - ((R) -2- (Diphenylphosphino) ferrocenyl) ethyl-dicyclohexylphosphine
  • the achiral Rh (I) complexes are preferably neutral two-core complexes of the general formula
  • L stands for one C 4 -C 12 diene or two C 2 -C 12 alkene molecules.
  • A means chlorine, bromine or iodine, preferably chlorine or bromine.
  • Rh (I) complexes of the general formula are also preferred.
  • Particularly preferred ligands L in the Rh (I) complexes (TV) and (V) are dienes, in particular bicyclo [2.1.1] hepta-2,5-diene (norbornadiene) and 1,5-cyclooctadiene. These complexes are known from the literature (e.g. EP-A 0 302021 or US 5,011,995).
  • the enantioselective hydrogenation of the compounds of the formula (H) is advantageously carried out at a temperature of from -20 ° C. to 200 ° C. and a hydrogen pressure of 1 to 200 bar.
  • the molar ratio of catalyst starting material is advantageously 1: 5 to 1: 2000, preferably 1:20 to 1: 100.
  • Suitable solvents for the enantioselective hydrogenation are, for example
  • chlorinated alkanes such as methylene chloride, short-chain alcohols such as e.g. Methanol, aromatic hydrocarbons such as e.g. Toluene, ketones such as e.g. Acetone or carboxylic acid esters such as e.g. Ethyl acetate.
  • Compounds of the formula (I) are interesting active ingredients, such as, for example, insect pheromones, flavorings or fragrances ("Progress in the Chemistry of Organic Natural Products", 1978, ed. Springer, J. Food Sei. 1987, 43, 1248, Crit Rev. Food Sci. Nutr. 1976, 8.1). They are also used as intermediates in drug synthesis. Preparation Examples
  • GC method for determining the enantiomeric excess column (company, type, length x diameter x particle size): (MN, Hydrodex- ⁇ -6-TBDM, 25 mx 0.25 mm x 0.25 ⁇ m), gas carrier: helium, pressure: 2 bar , T-injector: 250 ° C, T-detector: 280 ° C, T-program: 190 ° C, 3 min. t (major): 2.48 min., t (minor): 2.64 min.
  • reaction mixture was then hydrogenated at 0 ° C. and a pressure of 100 bar of hydrogen for 23 h.
  • T detector 280 ° C
  • T program 100 ° C, 5 min. t (major): 3.64 min., t (minor): 3.33 min.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung chiral, nicht-racemischer 5-substituierter Ϝ-Butyrolactonen durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (II) in welcher R1 für jeweils gegebenefalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Hetaryl steht, mit Wasserstoff in Gegenwart eines katalytisch wirksamen chiral, nicht-racemischen Rhodium- oder Iridiumkomplexes.

Description

Verfahren zur Herstellung von chiral, nicht-racemischen 5-substituierten γ- Butyrolactonen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung bekannter chiral, nicht-racemischer 5-substituierter γ-Butyrolactonen.
Bisherige Verfahren zu Herstellung von 5-substituierten-γ-Butyrolactonen in chiral, nicht-racemischer Form beruhen beispielsweise (1) auf der Synthese aus chiral, nicht-racemischen Naturstoffen (Agric. Biol. Chem., 1987, 52, 635), (2) auf der enzymatischen Reduktion von γ-Ketosäuren (Appl. Chem. 1963, 11, 389), (3) auf klassischer Racematspaltung (JP-A-55-43053), (4) auf einer enzymatischen, kinetischen Racematspaltung von racemischen γ-Hydroxyestern bzw. -amiden (Tetrahedron Asymmetry 1991, 2, 1157; JP-A-2000139493), (5) auf der enzymatischen Reduktion von 5-substituierten-2(3H)-furanonen (DE-A-4 401 388), (6) auf der enantioselekti- ven Hydrierung von 5-substituierten-2(3H)-furanonen mit exozyklischer Doppelbindung durch chiral, nicht-racemische Rutheniumkomplexe (J. Org. Chem. 1999, 64, 5768; J. Org. Chem. 1995, 60, 357), (7) auf der enantioeselektiven Hydrierung von γ- Ketosäuren oder γ-Ketoestern durch chiral, nicht-racemische Rutheniumkomplexe (EP-A-0 478 147) und nachfolgender Zyklisierung zum Lacton oder (8) auf einer
Enzym-katalysierten, kinetischen Racematspaltung von racemischen γ-Hydroxyestern (OMCOS 11, 2001, July 22-26, Tapei).
Alle bekannten Verfahren sind mit Nachteilen behaftet. Während beim Verfahren (1) vor allem der hohe Preis der chiral, nicht-racemischen Ausgangsmaterialen für eine
Produktion im industriellen Maßstab problematisch ist, so sind bei den enzymatischen Prozessen (Verfahren 2, 4 und 5) die geringen Raum-Zeit-Ausbeuten und die aufwendige Produktisolierung von Nachteil. Die klassische Racematspaltung (Verfahren 3) erfordert die Verwendung teurer Reagenzien und ist somit allenfalls für den Labormaßstab geeignet. Darüber hinaus liefern die Verfahren (2), (3), (4) und (5) nur maximal 50 % des gewünschten Produkts.
Im Verfahren (6) (J. Org. Chem. 1999, 64, 5768; J. Org. Chem. 1995, 60, 357) werden nur niedrige Enantiomerenüberschüsse erhalten (20 bis 50 % ee). Darüber hinaus sind die Ausgangsmaterialien für diese Art der Realrtionsführung aufgrund der exo- zyklischen Doppelbindung nur schwer zugänglich bzw. sehr teuer in der Herstellung. Nach diesem Verfahren sind Substrate mit endozyklischer Doppelbindung aus mechanistischen Gründen ungeeignet, um hohe Enantiomerenüberschüsse zu erreichen.
Die Ru-katalysierte, enantioselektive Hydrierung von γ-Ketosäuren oder γ-Ketoestern (Verfahren 7) liefert zwar sehr gute Enantiomerenüberschüsse, allerdings sind die meist sehr langen Reaktionenzeiten (mehrere Tage) im ersten Reaktionsschritt sowie die aufwendige Zyklisierung zum Lacton in einem zweiten Reaktionsschritt ungüns- tig.
Im Verfahren (8) lässt die Raum-Zeit- Ausbeute zu wünschen übrig.
Es wurde gefunden, dass man Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000004_0001
in welcher
R1 für jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Hetaryl steht
erhält, indem man Verbindungen der Formel (H
Figure imgf000005_0001
in welcher
R1 die oben genannte Bedeutung hat
mit Wasserstoff in Gegenwart eines katalytisch wirksamen chiral, nicht-racemischen Rhodium- oder Iridiumkomplexes enantioselektiv umsetzt.
Verwendet man beispielsweise 5-(4-CUoιphenyl)-2(3H)-furanon als Ausgangsstoff, so kann der Reaktionsverlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens exemplarisch durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
Figure imgf000005_0002
Überraschenderweise können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die o.g. Verbindungen auf einfachere Weise, aus billig zugänglichen Ausgangsmaterialien, in kürzeren Reaktionszeiten und in guten Enantiomerenüberschüssen hergestellt werden. In der allgemeinen Formel (1) steht: R bevorzugt für jeweils gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiertes Cι-Cιo-Alkyl, C3-C -Cycloalkyl, C6-C14-Aryl, C1-C14- Hetaryl mit ein oder mehreren Heteroatomen, bevorzugt N, O oder S (insbe- sondere 1-, 2-, 3-Furyl; 1-, 2-, 3-Pyrrol; 1-, 2-, 3-Thienyl; 2-, 3-, 4-Pyridyl; 2-,
3-, 4-, 5-, 6-, 7-Indolyl; 3-, 4-, 5-Pyrazolyl; 2-, 4-, 5-Imidazolyl; 1-, 3-, 4-, 5- Triazolyl; 1-, 4-, 5-Tetrazolyl; Acridinyl, Chinolinyl; Phenanthridinyl; 2-, 4-, 5-, 6-Pyrimidinyl oder 4-, 5-, 6-, 7-(l-Aza)-indolizinyl)), (C1 -C16)-Bi-Aryl, (C7-Cπ)-Aralkyl, (C7-C14)-Aryl-Hetaryl, (C7-Cι4)-Hetaryl-Aryl oder (C2-C10)- Hetaralkyl, wobei als Substituenten Cι-C10- Alkyl, (C3-Cs)-Cycloalkyl, (C6-
C14)-Aryl, (C7-Cπ)-Aralkyl, (Ci-C14)-Hetaryl, (C2-C10)-Hetaralkyl, Halogen, -NR3H, -NH3R3', -OR3, CO2R3, CONHR oder CONR3R3' in Frage kommen, wobei R3 und R3' unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci- C10)-Alkyl oder
Figure imgf000006_0001
stehen und die Hetarylgruppe die oben angegebene Bedeutung hat,
R1 besonders bevorzugt für jeweils gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiertes Ci-Cθ-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Anthranyl, Phenanthryl, Biphenyl oder 1-, 2-, 3-Furyl; 1-, 2-, 3- Pyrrol; 1-, 2-, 3-Thienyl; 2-, 3-, 4-Pyridyl; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-Indolyl; 3-, 4-,
5-Pyrazolyl; 2-, 4-, 5-Imidazolyl; 1-, 3-, 4-, 5-Triazolyl; 1-, 4-, 5-Tetrazolyl; Acridinyl, Chinolinyl; Phenanthridinyl; 2-, 4-, 5-, 6-Pyrimidinyl oder 4-, 5-, 6-, 7-(l-Aza)-indolizinyl), wobei als Substituenten Ci-C^- Alkyl, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, lod, -NR3H, -NR3R3', -OR3, CO2R3, CONHR3 oder CONR R3', in Frage kommen, wobei R3 und R3' unabhängig voneinander für
Wasserstoff,
Figure imgf000006_0002
stehen,
R1 ganz besonders bevorzugt für jeweils gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiertes Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclo- butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Biphenyl, wobei als Substituen- ten d- -Alkyl, Fluor, Chlor, Brom, -NR3H, -NR R3', -OR3, CO2R3, CONHR oder CONR3R3' in Frage komen, wobei R3 und R3' unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci-C^-Alkyl oder (C1-C4)-Halogenalkyl (insbesondere CF3) stehen,
R1 steht hervorgehoben für Methyl oder für gegebenenfalls durch Chlor, Tri- fluormethoxyphenyl oder Phenyl substituiertes Phenyl.
Die Ausgangsstoffe der Formel (II) sind bekannt. Sie können aus kommerziell er- hältlichen Verbindungen wie beispielsweise γ-Ketosäuren nach bekannten Methoden
(z.B. Monatsh. Chem., 1989, 120, 863) hergestellt werden.
Als Katalysator wird vorzugsweise ein Rhodiumkomplex eingesetzt.
Der Rhodium-Komplex wird durch Reaktion eines achiralen Rh(I)-Komplexes mit einem chiral, nicht racemischen Phosphan gebildet.
Als chiral, nicht-racemische Phosphane werden vorzugsweise zweikernige
Phosphane verwendet:
(-)-ClMeOBIPHEP: (-)-5,5'-Dichloro-6,6'-dimethoxy-biphenyl-2,2'-diyl)-bis-(di- phenylphosphin)
(+)-ClMeOBIPHEP: (+)-5,5'-Dicl loro-6,6'-dimethoxy-biphenyl-2,2'-diyl)-bis-(di- phenylphosphin) (+)-BDPP: (2S,4S)-(+)-Bis(diphenylphosphano)pentan
(~)-BDPP: (2R,4R)-(-)-Bis(diρhenylphosphano)ρentan
(+)-(S)-(R)-JOSIPHOS: (S)-(+)-l-((R)-2-(Diphenylphosphino)ferrocenyl)ethyl-di- cyclohexylphosphin
(-)-(R)-(S)-JOSLPHOS : (R)-(-)-l -((S)-2-(Diphenylphosphino)ferrocenyl)ethyl-di- cyclohexylphosphin (-)-(R)-(S)-PPF-P(tBu)2: (R)-(-)-l-((S)-2-(Diphenylphosphino)ferrocenyl)ethyldi-tert- butylphosphin
(+)-(S)-(R)-PPF-P(tBu)2: (S)-(+)-l-((T)-2-(Diphenylphosphino)ferrocenyl)ethyldi- tert-butylphosphin (R)-(S)-PPF-P(Ph)2: (R)-l-((S)-2-(Diphenylphosphino)ferrocenyl)ethyldiphenyl- phosphin
(S)-(R)-PPF-P(Ph)2: (S)-l-((R)-2-(Diphenylphosphino)ferrocenyl)ethyldiphenyl- phosphin
(-)-DIOP: (4R,5R)-(-)-O-Isopropylidene-2,3-dihydroxy-l,4-bis(diphenylphosphino)- butan
(+)-DIOP : (4S,5 S)-(+)-O-Isopropylidene-2,3 -dihydroxy- 1 ,4-bis(diphenylphosphino)- butan
(+)-Xyl-ClMeOBIPHEP: (+)-5,5'-Dichloro-6,6'-dimethoxy-biphenyl-2,2'-diyl)-bis-
(di-(bis(3,5-dimethylρhenyl)phosphin)) (-)-Xyl-ClMeOBIPHEP: (-)-5,5'-Dichloro-6,6'-dimethoxy-biphenyl-2,2'-diyl)-bis-
(di-(bis(3,5-dime ylphenyl)phosphin))
(S)-BINAP: (S)-(-)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-l,r-binaphtyl
(R)-BINAP : (R)-(+)-2,2'-Bis(diphenylρhosphino)- 1 , 1 '-binaphtyl
(S)-TolBFNAP : (S)-(-)-2,2'-Bis(ditolylphosphino)-l , 1 '-binaphtyl (R)-TolBINAP: (R)-(+)-2,2'-Bis(ditolylphosphino)-l,r-binaphtyl
(-)-BIBFUP: (-)-Bis-(4,4'-dibenzofuran-3,3'-)diyl-bis-(diphenylphosphin)
(+)-BIBFUP: (+)-Bis-(4,4'-dibenzofuran-3,3'-)diyl-bis-(diphenylphosρhin)
(S)-(-)-ClMeBIPHEP: (S)-(-)-5,5'-Dichloro-6,6'-dimethyl-biphenyl-2,2'-diyl)-bis-
(diphenylphosphin) (R)-(+)-ClMeBIPHEP: (R)-(+)-5,5'-Dichloro-6,6'-dimethyl-biphenyl-2,2'-diyl)-bis-
(diphenylphosphin)
(S,S)-MeDUPHOS: l,2-Bis((2S,5S)-2,5-dimethylphospholano)benzen
(R,R)-MeDUPHOS : 1 ,2-Bis((2R,5R)-2,5-dimethylphosρholano)benzen
(S,S)-EtDUPHOS : 1 ,2-Bis((2S,5S)-2,5-diethylphospholano)benzen (R,R)-EωUPHOS: l,2-Bis((2R,5R)-2,5-diethylphospholano)benzen
(S,S)-iPrDUPHOS : l,2-Bis((2S,5S)-2,5-diisopropylphospholano)benzen (R,R)-iPrDUPHOS : 1 ,2-Bis((2R,5R)-2,5-diisopropylphospholano)benzen
(S)-MeBPE: 152-Bis((2S,5S)-2,5-dimethylphospholano)ethan
(R)-MeBPE: 1 ,2-Bis((2R,5R)-2,5-dimeτhylphospholano)ethan
(S)-EtBPE: 1 ,2-Bis((2S,5S)-2,5-diethylphospholano)ethan (R)-EtBPE: l,2-Bis((2R,5R)-2,5-diethylphospholano)ethan
(S,S)-Et-FerroTANE: (-)-l,l'-Bis((2S,4S)-2,4-diethylphosρhetano)ferrocen
(R,R)-Et-FerroTANE: (+)-l,l'-Bis((2R,4R)-2,4-diethylphosphetano)ferrocen
(R)-(+)-PROPHOS: (R)-(+)-Bis-(l ,2-diphenylρhosphino)ρropan
(S)-(-)-PROPHOS : (S)-(-)-Bis-(l ,2-diphenylphosphino)-propan (R,R)-CHIRAPHOS: (2R,3R)-Bis-(2,3-diphenylphosphino)-butan
(S,S)-CHIRAPHOS : (2S,3 S)-Bis-(2,3-diphenylphosphino)-butan
(S,S)-H-BPPM: (2S,4S)-(-)-4-Diphenylρhosphino)-2-(diphenylphosphinomethyl)- pyrrolidin
(R,R)-H-BPPM: (2R,4R)-(+)-4-Diphenylphosphino)-2-(diphenylρhosphinomethyl)- pyrrolidin
(S,S)-Boc-BPPM: (2S,4S)-(-)-4-Diphenylphosphmo)-2-(diphenylphosphinomethyl)-
1 -tButoxycarbonyl-pyrrolidin
(R,R)-Boc-BPPM: (2R,4R)-(+)-4-Diphenylρhosphmo)-2-(diphenylphosphino-me- thyl)- 1 -tButoxycarbonyl-pyrrolidin (2S,4S)-BCPM: (2S,4S)-l-t-Butoxycarbonyl-4-dicyclohexylphosphino-2-diphenyl- phosphinomethyl pyrrolidin
(2R,4R)-BCPM: (2R,4R)- 1 -t-Butoxycarbonyl-4-dicyclohexylphosphino-2-diphenyl- phosphinomethyl pyrrolidin
(R,R)-NORPHOS : (2R,3R)-(-)-2,3-Bis(diphenylphosphino)bicyclo[2.2. l]hept-5-en (S,S)-NORPHOS: (2S,3S)-(+)-2,3-Bis(diphenylphosphino)bicyclo[2.2.1]hept-5-en
(S,S)-DIPAMP: (1 S,2S)-Bis[(2-Methoxyphenyl)phenylphosphino]ethan
(R,R)-DIPAMP: (lR,2R)-Bis[(2-Methoxyphenyl)phenylphosphino]ethan
(-)-Ph-GluPHOS: (-)-Phenyl-4,6-O-(R)-benzyliden-2,3-O-bis(diphenylphopshino)-b-
D-Glucopyranosid (R)-PHANEPHOS: (R)-(-)-4,12-Bis-(cüphenylphosphino)-[2.2]-paracyclophan
(S)-PHANEPHOS: (S)-(+)-4,12-Bis-(diphenylphosphino)-[2.2]-paracyclophan (R,R)-MiniPHOS : (R,R)- 1 , 1 -Bis(tert-butylme lphosρhino)methan (S,S)-MiniPHOS : (S,S)- 1 , 1 -Bis(tert-butylmethylphosphino)methan
Besonders bevorzugt sind die folgenden zweikernigen Phosphane: (+)-BDPP: (2S,4S)-(+)-Bis(diphenylρhosphano)pentan
(-)-BDPP: (2R,4R)-(-)-Bis(diphenylphosρhano)pentan
(+)-(S)-(R)-JOSIPHOS: (S)-(+)-l-((R)-2-(Diphenylphosphino)ferrocenyl)ethyl-di- cyclohexylphosphin
(-)-(R)-(S)-JOSIPHOS: (R)-(-)-l-((S)-2-(Oiphenylphosphino)ferrocenyl)ethyl-di- cyclohexylphosphin
Diese Phosphinliganden sind literaturbekannt; J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 2273 ((+)-BDPP und (-)-BDPP), EP-A-564406 und J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 4061 ((+)-(S)-(R)-JOSIPHOS und (-)-(R)-(S)-JOSIPHOS.
Als achirale Rh(I)-Komplexe werden vorzugsweise neutrale zweikermge Komplexe der allgemeinen Formel
[Rh(L)A]2 (IV)
eingesetzt.
Hierbei steht L für ein C4-C12-Dien oder zwei C2-C12-Alkenmoleküle.
A bedeutet Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Chlor oder Brom.
Ebenfalls bevorzugt sind Rh(I)-Komplexe der allgemeinen Formel
[Rh(L)2]+B" (V) worin L die oben genanten Bedeutung hat und B" das Anion einer Sauerstoffsäure oder Komplexsäure ist. Unter Anionen von Sauerstoffsäuren sind beispielweise Anionen wie ClO4 ", SO3F", CH3SO3 " oder CF3SO3 " zu verstehen, unter Anionen von Komplexsäuren solche wie beispielsweise BF ", PF6 ", AsF6 ", SbF6 ", oder SbCl6 ".
Besonders bevorzugt als Liganden L in den Rh(I)-Komplexen (TV) und (V) sind Diene, insbesondere Bicyclo[2.1.1]hepta-2,5-dien (Norbornadien) und 1,5-Cyclooctadien. Diese Komplexe sind literaturbekannt (z.B. EP-A 0 302021 oder US 5,011,995).
Die enantioselektive Hydrierung der Verbindungen der Formel (H) wird vorteilhaft bei einer Temperatur von -20°C bis 200°C und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 200 bar durchgeführt. Das molare Verhältnis Katalysator-Edukt liegt vorteilhaft bei 1:5 bis 1:2000, vorzugsweise bei 1:20 bis 1:100.
Als Lösungsmittel für die enantioselektive Hydrierung eignen sich beispielsweise
Wasser, chlorierte Alkane wie Methylenchlorid, kurzkettige Alkohole wie z.B. Methanol, aromatische Kohlenwasserstoffe wie z.B. Toluol, Ketone wie z.B. Aceton oder Carbonsäureester wie z.B. Ethylacetat.
Verbindungen der Formel (I) stellen interessante Wirkstoffe dar, wie z.B. Insekten- pheromone, Aromastoffe oder Riechstoffe ("Progress in the Chemistry of Organic Natural Products", 1978, ed. Springer, J. Food Sei. 1987, 43, 1248, Crit. Rev. Food Sei. Nutr. 1976, 8,1). Außerdem finden sie als Zwischenprodukte in der Wirkstoffsynthese Verwendung. Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
5- [4 ' -(Triiluormethoxy)-l , 1 ' -biphenyl-4-yl] dihy dro-2(3H)-furanon
Zu einer Lösung aus 1,0 g (3,1 mmol) 5-[4'-(Trifluormethoxy)-l,r-biphenyl-4-yl]- 2(3H)-furanon (hergestellt nach Beispiel 15) in 20 mL entgastem Methylenchlorid wurden unter Argon 40 mg (0,08 mmol) Bicyclo[2.1.1]hepta-2,5-dien-rhodium- (I)chlorid-Dimer und 80 mg (0,18 mmol) (2S,4S)-(+)-Bis(diphenylphosphano)pentan ((+)-BDPP) zugegeben. Diese Mischung wurde unter Argon bei 0°C in einen Autoklaven überführt. Der Autoklav wurde mit Argon und anschließend Wasserstoff gespült. Anschließend wurde die Reaktionsmischung bei 0°C und einem Druck von 100 bar Wasserstoff für 46 h hydriert. Der Autoklav wurde entspannt und die Mischung über Celite® filtriert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man 1,0 g des Produktes (Umsatz: 100 %, ee = 80 % (GC)).
GC-Methode für die Bestimmung des Enantiomerenüberschusses: Säule (Firma, Typ, Länge x Durchmesser x Teilchengröße): (MN, Hydrodex-ß-6- TBDM, 25 m x 0.25 mm x 0.25 μm), Gasträger: Helium, Druck: 2 bar, T-Injektor: 250°C, T-Detektor: 280°C, T-Program: 220°C, 30 min, t (maj or) : 27, 19 min., t (minor) : 29, 12 min
1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ in ppm 2,25 (m, 1H)
2,69 (m, 3H) 5,58 (m, 1H) 7,30 (d, 2H, J = 8,0 Hz) 7,42 (d, 2H, J = 8,0 Hz)
7,60 ( , 4H) Beispiel 2 5-(4-Chlorphenyl)dihydro-2(3H)-furanon.
Zu einer Lösung von 1,0 g (5,1 mmol) 5-(4-Chlorphenyl)-2(3H)-furanon (hergestellt nach Beispiel 16) in 66 mL entgastem Methylenchlorid wurden unter Argon 47 mg
(0,10 mmol) Bicyclo[2.1.1]hepta-2,5-dien-rhodium(I)chlorid-Dimer und 91 mg (0,21 mmol) (2S,4S)-(+)-Bis(diphenylphosphano)pentan ((+)-BDPP) zugegeben. Diese Mischung wurde unter Argon bei 0°C in einen Autoklaven überführt. Der Autoklav wurde mit Argon und anschließend Wasserstoff gespült. Anschließend wurde die Reaktionsmischung bei 0°C und einem Druck von 100 bar Wasserstoff für 47 h hydriert. Der Autoklav wurde entspannt und die Mischung über Celite® filtriert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man 1,0 g des Produktes (Umsatz: 96 %, ee = 79 % (GC)). GC -Methode für die Bestimmung des Enantiomerenüberschusses: Säule (Firma, Typ, Länge x Durchmesser x Teilchengröße): (MN, Hydrodex-ß-6-
TBDM, 25 m x 0.25 mm x 0.25 μm), Gasträger: Helium, Druck: 2 bar, T-Injektor: 250°C, T-Detektor: 280°C, T-Program: 200°C, 6 min. t (major): 4,14 min., t (minor): 4,59 min 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ in ppm 2,17 (m, 1H) 2,68 (m, 3H)
5,49 (dd, 1H, J = 8,0 und 6,0 Hz) 7,28 (d, 2H, J = 7,5 Hz) 7,39 (d, 2H, J = 7,5 Hz)
Beispiel 3
5-Phenyldihydro-2(3H)-furanon
Zu einer Lösung von 8 mg (50 μmol) 5-Phenyl-2(3H)-furanon (hergestellt nach Beispiel 14) in 0,83 mL entgastem Methylenchlorid wurden unter Argon 0,5 mg (1 μmol) Bicyclo[2.1.1]hepta-2,5-dien-rhodium(I)chlorid-Dimer und 0,9 mg
(2 μmol) (2S,4S)-(+)-Bis(diphenylphosphano)pentan ((+)-BDPP) zugegeben. Diese Mischung wurde unter Argon bei 0°C in einen Autoklaven überführt. Der Autoklav wurde mit Argon und anschließend Wasserstoff gespült. Anschließend wurde die Reaktionsmischung bei 0°C und einem Druck von 100 bar Wasserstoff für 23 h hydriert. Der Autoklav wurde entspannt und die Mischung über Celite® filtriert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man 8 mg des Produktes (Umsatz:
56 %, ee = 85 % (GC)).
GC-Methode für die Bestimmung des Enantiomerenüberschusses: Säule (Firma, Typ, Länge x Durchmesser x Teilchengröße): (MN, Hydrodex-ß-6- TBDM, 25 m x 0.25 mm x 0.25 μm), Gasträger: Helium, Druck: 2 bar, T-Injektor: 250°C, T-Detektor: 280°C, T-Program:190°C, 3 min. t (major): 2,48 min., t (minor): 2,64 min.
Beispiel 4 5-(l,l'-Biphenyl-4-yl)dihydro-2(3H)-furanon
Zu einer Lösung von 12 mg (50 μmol) 5-(l,r-Biphenyl-4-yl)-2(3H)-furanon (hergestellt nach Beispiel 13) in 0,83 mL entgastem Methylenchlorid wurden unter Argon 0,5 mg (1 μmol) Bicyclo[2.1.1]hepta-2,5-dien-rhodium(I)chlorid-Dimer und 0,9 mg (2 μmol) (2S,4S)-(+)-Bis(diphenylphosphano)pentan ((+)-BDPP) zugegeben. Diese Mischung wurde unter Argon bei 0°C in einen Autoklaven überführt. Der Autoklav wurde mit Argon und anschließend Wasserstoff gespült. Anschließend wurde die Reaktionsmischung bei 0°C und einem Druck von 100 bar Wasserstoff für 23 h hydriert. Der Autoklav wurde entspannt und die Mischung über Celite® filtriert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man 12 mg des Produktes (Umsatz: 38 %, ee = 84 % (GC)).
GC-Methode für die Bestimmung des Enantiomerenüberschusses: Säule (Firma, Typ, Länge x Durchmesser x Teilchengröße): (MN, Hydrodex-ß-6- TBDM, 25 m x 0.25 mm x 0.25 μm), Gasträger: Helium, Druck: 2 bar, T-Injektor: 250°C, T-Detektor: 280°C, T-Program: 200°C, 40 min. t (major): 30,75 min., t (minor): 34,12 min Beispiel 5 5-Methyldihydro-2(3H)-furanon
Zu einer Lösung von 5 mg (0,05 mmol) 5-Methyl-2(3H)-furanon in 0,83 mL ent- gastem Methylenchlorid wurden unter Argon 0,5 mg (1 μmol) Bicyclo [2.1.1 ]hepta-
2,5-dien-rhodium(I)chlorid-Dimer und 0,9 mg (2 μmol) (2S,4S)-(+)-Bis(diphenyl- phosphano)pentan ((+)-BDPP) zugegeben. Diese Mischung wurde unter Argon bei 0°C in einen Autoklaven überführt. Der Autoklav wurde mit Argon und anschließend Wasserstoff gespült. Anschließend wurde die Reaktionsmischung bei 0°C und einem Druck von 100 bar Wasserstoff für 23 h hydriert. Der Autoklav wurde entspannt und die Mischung über Celite® filtriert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man 5 mg des Produktes (Umsatz: 56 %, ee = 33 % (GC)). GC-Methode für die Bestimmung des Enantiomerenüberschusses: Säule (Firma, Typ, Länge x Durchmesser x Teilchengröße): (MN, Hydrodex-ß-6- TBDM, 25 m x 0.25 mm x 0.25 μm), Gasträger: Helium, Druck: 2 bar, T-hijektor:
250°C, T-Detektor: 280°C, T-Program: 100°C, 5 min. t (major): 3,64 min., t (minor): 3,33 min.
Beispiel 6-12
Analog zu Beispiel 1 wurden verschiedene chiral, nicht-racemische Phosphane als Liganden in die Hydrierung von 5-[4'-(Trifluormethoxy)-l,r-biphenyl-4-yl]-2(3H)- furanon getestet. GC-Methode für die Bestimmung des Enantiomerenüberschusses: siehe Beispiel 1 Tabelle 1
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
GC-Methode für die Bestimmung des Enantiomerenüberschusses:
Säule (Firma, Typ, Länge, Durchmesser): (MN, DACTß2, 25 m, 250 μm), Gasträger:
Helium, Druck: 2 bar, T-Injektor: 250°C, T-Detektor: 280°C, T-Program:, t (major): 27,37 min., t(minor): 29,49 min Beispiel 13 5-(l,l'-Biphenyl-4-yl)-2(3H)-furanon
2,03 g 4-(l,l'-Biphenyl-4-yl)-4-oxobutansäure wurden in einer Mischung aus 34 ml Essigsäureanhydrid und 10 ml Essigsäure für 1,5 h auf Rückfluss erwärmt. Nach beendeter Reaktion wurde die Mischung auf Eiswasser gegeben und das Produkt durch Filtration isoliert. Das Rohprodukt wurde in Methylenchlorid gelöst und über Silica- gel filtriert. Man erhielt 1,50 g des Produkts. 1H-NMR (CD3CN, 400 MHz) δ in ppm 3,44 (d, 2H, J = 2.8 Hz) 6,01 (t, lH, J = 2,8)
7.38 - 7,42 (m, 1H) 7,46 - 7,51 (m, 2H) 7,67 - 7,74 (m, 6H)
Beispiel 14 5-Phenyl-2(3H)-furanon
7,13 g 4-oxo-4-Phenylbutansäure wurden in einer Mischung aus 68 ml Essigsäurean- hydrid und 20 ml Essigsäure für 1,5 h auf Rückfluss erwärmt. Nach beendeter Reaktion wurde die Mischung auf Eiswasser gegeben und das Produkt durch Filtration isoliert. Das Rohprodukt wurde in Methylenchlorid gelöst und über Silicagel filtriert. Man erhielt 2,90 g des Produkts.
1H-NMR (CD3CN, 400 MHz) δ in ppm 3,42 (d, 2H, J = 2.8 Hz) 5,96 (t, lH, J = 2,8)
7.39 - 7,47 (m, 3H) 7,61 - 7,64 (m, 2H) Beispiel 15 5-[4'-(Trifluormethoxy)-l,l'-biphenyl-4-yl]-2(3H)-furanon
6,76 g 4-oxo-4- [4'-(Trifluormethoxy)-l,r-biphenyl-4-yl]butansäure wurden in einer Mischung aus 34 ml Essigsäureanhydrid und 10 ml Essigsäure für 2 h auf Rückfluss erwärmt. Nach beendeter Reaktion wurde die Mischung auf Eiswasser gegeben und das Produkt durch Filtration isoliert. Man erhielt nach Umkristallisation aus Isopro- panol 1,84 g des Produkts.
1H-NMR (CD3CN, 400 MHz) δ in ppm 3,44 (d, 2H, J = 2.8 Hz) 6,03 (t, 1H, J = 2,8)
7,40 (dd, 2H, J = 8,9 und 0.9 Hz) 7,72 - 7,78 (m, 6H)
Beispiel 16
5-(4-Chlorphenyl)-2(3H)-furanon
4,25 g 4-(4-Chlorphenyl)-4-oxobutansäure wurden in einer Mischung aus 34 ml Essigsäureanhydrid und 10 ml Essigsäure für 4 h auf Rückfluss erwärmt. Nach been- deter Reaktion wurde die Mischung auf Eiswasser gegeben und das Produkt durch
Filtration isoliert. Man erhielt 3,52 g des Produkts. 1H-NMR (CD3CN, 400 MHz) δ in ppm 3,42 (d, 2H, J = 2.8 Hz)
5,99 (t, lH, J = 2,8 Hz)
7,60 (d, 2H, J = 2,l Hz) 7,62 (d, 2H, J = 2,0 Hz)

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellxmg von Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000020_0001
in welcher
R1 für jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Hetaryl steht,
dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000020_0002
in welcher
R die oben genannte Bedeutung hat
mit Wasserstoff in Gegenwart eines katalytisch wirksamen chiral, nicht-racemischen Rhodium- oder Iridiumkomplexes enantioselektiv ximsetzt.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
R1 für jeweils gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder ver- schieden substituiertes Ci-Cio-Alkyl, C3-C -Cycloalkyl, C6-C1 -Aryl,
C CH-Hetaryl mit ein oder mehreren Heteroatomen, bevorzugt N, O oder S, (C12-C16)-Bi-Aryl, (C7-C11)-Aralkyl, (C7-C14)-Aryl-Hetaryl, (C -C14)-Hetaryl-Aryl oder (C2-C10)-Hetaralkyl stehen, wobei als Sub- stituenten Ci-Cio-Aliyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C14)-Aryl, (C7-Cπ)- Aralkyl, (Cι-C14)-Hetaryl, (C2-C10)-Hetaralkyl, Halogen, -NR H, -NH3R3', -OR3, CO2R3, CONHR3 oder CONR3R3' in Frage kommen, wobei R3 und R3' unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci-Cio)- Alkyl oder (CrC^-Halogenalkyl stehen.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
R1 für jeweils gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiertes C Cβ- Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Anthranyl, Phenanthryl, Biphenyl oder 1-, 2-, 3-Furyl; 1-, 2-, 3-Pyrrol; 1-, 2-, 3-Thienyl; 2-, 3-, 4-Pyridyl; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- Indolyl; 3-, 4-, 5-Pyrazolyl; 2-, 4-, 5-Imidazolyl; 1-, 3-, 4-, 5-Triazolyl; 1-, 4-, 5-Tetrazolyl; Acridinyl, Chinolinyl; Phenanthridinyl; 2-, 4-, 5-,
6-Pyrimidinyl oder 4-, 5-, 6-, 7-(l-Aza)-indolizinyl) stehen, wobei als Substituenten CrCio-Alkyl, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, lod, -NR3H, -NR3R3', -OR3, CO2R3, CONHR3 oder CONR3R3', in Frage kommen, wobei R3 und R ' unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci-C6)- Alkyl oder (Ci-C^-Halogenalkyl stehen.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
R1 für jeweils gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiertes Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclo- butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Biphenyl stehen, wobei als Substituenten C C4-Alkyl, Fluor, Chlor, Brom, -NR3H, -NR3R3', -OR3, CO2R3, CONHR3 oder CONR3R3' in Frage kommen, wobei R3 und R3' unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci-C^-Alkyl oder (Ci-C^-Halogenalkyl stehen.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
R1 für Methyl oder für gegebenenfalls durch Chlor, Trifluormethoxy- phenyl oder Phenyl substituiertes Phenyl stehen.
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OHTA T. ET AL: "Asymmetric Hydrogenation of Olefins with Aprotic Oxygen Functionalities...", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 60, 1995, pages 357 - 363, XP002228832 *

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