WO2003043611A1 - Mikrofaserhaltige vorrichtung zur kontrollierten freisetzung von stoffen - Google Patents

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WO2003043611A1
WO2003043611A1 PCT/EP2002/012547 EP0212547W WO03043611A1 WO 2003043611 A1 WO2003043611 A1 WO 2003043611A1 EP 0212547 W EP0212547 W EP 0212547W WO 03043611 A1 WO03043611 A1 WO 03043611A1
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microfiber
preparation according
substance
released
microfibers
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PCT/EP2002/012547
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English (en)
French (fr)
Inventor
Christian Falkenhausen Von
Markus Krumme
Original Assignee
Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms

Definitions

  • Microfiber-containing device for the controlled release of substances
  • the invention relates to a device for the controlled release of substances, which is based on microfibers.
  • the invention relates to a pharmaceutical dosage form for controlled, i. H. rapid or delayed release of active pharmaceutical ingredients.
  • the active pharmaceutical ingredients can be in the form of microfibers or contained in microfibers that are water-soluble, water-swellable or water-insoluble.
  • Rapid release of active ingredients is achieved, for example, by using drops, suspensions or sprays as a pharmaceutical dosage form.
  • the active ingredient to be released quickly is thus in the liquid or gaseous state.
  • Delayed release is usually achieved using tablets, capsules, dragees, transdermal therapeutic systems, etc., whereby membranes or casings can have a (delayed) function which controls the release of the substance.
  • Dosage forms in the solid state of aggregation, the delayed release of the active ingredient can also take place in a diffusion-controlled manner.
  • a rapid or delayed release of a dosage form present in the solid state of aggregation can be achieved in an erosion-controlled manner, which is accompanied by a rapid or slow disintegration of the dosage form.
  • solid, rapidly disintegrating dosage forms play an increasingly important role in the manufacture of pharmaceutical dosage forms. Freeze-dried dosage forms, so-called lyophilisates, and sheet-like, rapidly disintegrating dosage forms, so-called wafers, are of particular importance here. These dosage forms disintegrate faster, the faster water can penetrate into inner areas. Good results are achieved here in particular with open-pore lyophilisates and foamed wafers.
  • the object of the present invention is to provide a device for the controlled release of substances, in particular a pharmaceutical dosage form for oral administration, which allows simple production, has a large active ingredient absorption capacity and at the same time represents a technical alternative to the known devices.
  • the object is achieved by a device which contains microfibers and the substance to be released in a controlled manner.
  • the microfibers can be present in the device as woven, non-woven, knitted or as a combination of these embodiments.
  • the substance to be released is released from the device in a controlled manner by diffusion or erosion or a combination of the two mechanisms.
  • the device is preferably used in an aqueous medium surrounding the device.
  • the device is in the solid state and can take any three-dimensional shape.
  • the area of such a sheet-like device is preferably between 10 mm 2 and 500 cm 2 , particularly preferably between 1 cm 2 and 200 cm 2 and very particularly preferably between 10 cm 2 and 100 cm 2 .
  • the large surface area can result in extremely rapid wetting of the microfibers on contact with a liquid medium (preferably water).
  • a liquid medium preferably water.
  • a device which contains the substance to be released in a controlled manner in the form of a microfiber or which contains the substance to be released in a controlled manner in a microfiber can enter the oral cavity or another, Mucous membrane leading body cavity are inserted.
  • the microfibers are wetted very quickly.
  • the substance to be released preferably a pharmaceutical active ingredient, can thus quickly emerge from the microfibers. This means a period between 1 millisecond and 5 minutes.
  • the release preferably takes place in a period between 1 second and 2 minutes, particularly preferably between 5 seconds and 1 minute.
  • the pharmacological effect can then ideally begin practically immediately after the release of the active pharmaceutical ingredient. In particular, when the active substance is released on a mucous membrane, there are only slight delays due to the associated absorption processes.
  • microfibers according to the invention are extremely thin threads which have a diameter of approximately 0.01 to approximately 70 ⁇ m, preferably between 0.1 and 50 ⁇ m and particularly preferably between 0.5 and 30 ⁇ m.
  • microfibers can be produced by fine extrusion of a molten thermoplastic material.
  • the substance to be released or a preferably polymeric raw material is introduced in granular form and extruded until microfibers of the desired diameter are formed.
  • microfiber thread is about 40-50 times finer than cotton and about 2-300 times finer than wool. 1 g of microfiber thread can cover a distance of approx. 600 km.
  • the processes for producing microfibers are known to the person skilled in the art and are described, for example, in US Pat. in “Manufacture of Superfine Organic Fibers” and VW Wente et al., “Superfine Thermoplastic Fibers", ⁇ , Industrial Engineering Chemistry, 1342 (1956).
  • the microfibers are preferably constructed from a polymeric material.
  • the polymeric material can be thermoplastic or non-thermoplastic.
  • Thermoplastic polymer materials are extruded using heat in the manufacture of the microfibers, while the non-thermoplastic polymer materials are extruded as a highly viscous solution for this purpose.
  • the polymeric materials can be water soluble, water swellable or water insoluble.
  • PVA polyvinyl alcohol
  • PS polystyrene
  • PVAc polyvinyl acetate
  • cellulose derivatives
  • polystyrene resin and / or their copolymers and / or mixtures.
  • These polymers can be present in the microfibers in crystalline and / or amorphous form.
  • mono- or disaccharides such as maltose, fructose, sorbitol, dextrose, sucrose, lactose, sucrose or glucose, can also be used as suitable materials for the microfibers. Mixtures of the mono- or disaccharides with the polymer materials mentioned can also be used.
  • thermoplastic polymer materials include polystyrene, HPC, polyester, styrene-diene block copolymers, polyurethanes, polyvinyl chloride, polyacrylates, polyolefins and polysaccharides.
  • the water-soluble polymer materials include polyvinyl alcohol, polyvinyl acetate, HPMC, NaCMC, starch, gelatin, polyvinylpyrrolidone, polyacrylates, polyamides and polymethacrylates. Substances to be released, in particular pharmaceutical agents, can be used Production of the microfibers can be used if they are crystalline or amorphous extrudable.
  • the microfibers can be in the form of a woven fabric, a nonwoven fabric, a knitted fabric, or a combination thereof.
  • the microfibers are preferably constructed from a water-soluble and / or a water-swellable polymer material when the application site of the device is an aqueous medium and rapid release is desired. The swelling or dissolution of the microfibers in the presence of water then causes the device to disintegrate quickly and thus release the substance rapidly.
  • a desired slow disintegration of the device when exposed to water can be achieved by selecting a polymer material with lower water solubility.
  • the rate of decay of the device can thus be controlled via the water solubility of the polymer material used.
  • agents for treatment of infections can come from the following groups: agents for treatment of infections, antivirals, analgesics such as fentanyl, sufentanil, buprenorphine, anesthetics, anorectics, active substances for the treatment of arthritis and asthma such as terbutalins, anticonvultants, antidepressants, antidiabetic agents, antihistamines, antidirarial agents, anti-artery medicines, anti-arterial drugs, antihypertensive agents , Nausea and nausea, travel or seasickness, such as scopolamine and ondansetron, antineoplastics, Parkinson's, antipsychotics, antipyretics, antispasmodics, anticholinergics, anti-ulcer drugs such as ranitidine, sympathomimetics, calcium channel blockers such as nifedipine, beta dobutamine
  • Parasympatholytics e.g. scopolamine, atropine, berlactyzine
  • cholinergics e.g. physostigmine, nicotine
  • neuroleptics e.g. chlorpromazine, haloperidol
  • monoamine oxidase inhibitors e.g. tranylcypromine, selegiline
  • Sympathomimetics e.g. ephedrine, D-norpseudoephedrine, salbutamol, fenfluramine
  • the sympatholytics and antisympathotonics e.g.
  • diphenhydramine diphenhydramine, clemastine, terfenadine
  • the prostaglandin derivatives the vitamins (e.g. vitamin E, cholecalciferol), the cytostatics and the cardioactive glycosides such as digitoxin and digoxin.
  • the substance to be released from the device can be the material from which the microfibers are produced or can be dissolved, dispersed or emulsified in the material.
  • the fabric is mixed with the preferably polymeric material and extruded as a mixture in the manufacture of the microfibers. If the substance to be released is itself the material, it should be capable of being in crystalline or amorphous form at room temperature. This property ensures the extrudability of the material.
  • the substance to be released can also be bound to the surface of the microfibers by adhesion or adsorption.
  • the fabric is applied to the microfiber after it has been produced. This can be done by passing the microfiber into a gas or liquid that contains this substance.
  • the fabric can also be sprayed or sprinkled with microfiber a gaseous or liquid medium containing the substance are applied to them.
  • Another possibility is to use electrostatic forces to bind the fabric or fabrics to the surface of the microfiber.
  • the substance can also be localized between the microfibers without special intermolecular interactions between the substance and the microfiber.
  • the active ingredient can be worked into the ball of fiber by wiping it dry, for example.
  • the very large surface area of the device results in extremely rapid wetting of the microfibers.
  • the substance located in or on the microfibers can therefore be released into the surrounding medium by the disintegration (erosion) or by diffusion from the device.
  • the composition of the microfibre controls the output on the one hand, but also the thickness of these fibers and the density of the fabric or fleece on the other.
  • the devices can be used to treat mucosal inflammations, such as oral mucosal abscesses, gently.
  • the velvety surface of the microfiber surface contributes to the gentle character of the dosage form and the pleasant wearing comfort in the mouth.
  • the active ingredient (s) can also adhere to the microfibers.
  • This adhesion can be caused by electrostatic forces or van der Waals' secondary forces and lead to adsorption or absorption of the substances to be released at the interface or in the interface layer of the microfibers.
  • the large surface of the thread allows a large load of material to be released, preferably an active pharmaceutical ingredient.
  • the adhering active substances interact with water, are released from the composite with the microfiber and are then available therapeutically.
  • a special embodiment of the device is a transdermal therapeutic system (TTS) with microfibers consisting of the active pharmaceutical ingredient or with microfibers as a carrier for the active pharmaceutical ingredient (s).
  • TTS transdermal therapeutic system
  • Such a TTS is applied directly to the skin and releases the active ingredient (s) to the skin via skin-microfiber contact, preferably under occlusive conditions with simultaneous absorption of the skin's moisture. This means that water sweat through the skin.
  • the microfibers of such a TTS can also be moistened before or during the application of the TTS.
  • the active ingredient then quickly passes into the solvent water, which then releases it to the skin.
  • the TTS can also have a reservoir containing moisture (water, but also ethanol or another liquid auxiliary), which is activated by the user before the TTS is applied.
  • the microfibers can act as a secondary reservoir system.
  • the microfibers are inserted between two active substance-containing layers of a multi-layer TTS, one of these layers facing the skin and preferably having a pressure-sensitive adhesive.
  • the microfibers then function as a pure reservoir which compensates for the falling active substance content of the layer (s) facing the skin compared to the layer (s) containing the active substance on the side facing away from the skin.
  • fillers such as. B. Si0 2 , dyes such as quinoline yellow or Ti0 2 , disintegrants or wicking agents such as Aerosil, emulsifiers such as Tween, Brij, sweeteners such as aspartame and saccharin, plasticizers such as PEG or glycerol, preservatives such as. for example, sorbic acid or its salts, etc.
  • the controlled release can be controlled depending on the diffusion coefficient (here the diffusion of the substance to be released from the material that forms the microfiber, preferably polymeric material) can be controlled, i.e. preferably delayed or accelerated by the small dimensions of the microfibers (combined with short diffusion paths) and can be done extremely quickly.
  • the release is also controlled by diffusion.
  • the diffusion rate at which the active ingredient to be released migrates out of the microfiber material must also be considered here.
  • a rapid disintegration and thus a rapid release of the active substance or a delayed disintegration and thus a slow release can be achieved.

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Darreichungsform zur kontrollierten (d. h. schnellen oder verzögerten) Freisetzung von pharmazeutischen Wirkstoffen, welche auf Mikrofasern basiert. Die pharmazeutischen Wirkstoffe können in Form von Mikrofasern vorliegen oder in Mikrofasern, die wasserlöslich, wasserquellbar oder wasserunlöslich sind, enthalten sein. Diese Mikrofasern können als Gewebe, Vlies, Gewirke oder als eine Kombination dieser Ausführungsformen vorliegen. Der freizusetzende pharmazeutische Wirkstoff wird durch Diffusion oder Erosion oder eine Kombination der beiden Mechanismen kontrolliert freigesetzt.

Description

Mikrofaserhaltige Vorrichtung zur kontrollierten Freisetzung von Stoffen
Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur kontrollierten Freisetzung von Stoffen, welche auf Mikrofasem basiert. Insbesondere betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Darreichungsform zur kontrollierten, d. h. schnellen oder verzögerten Freisetzung von pharmazeutischen Wirkstoffen. Die pharmazeutischen Wirkstoffe können in Form von Mikrofasem vorliegen oder in Mikrofasem, die wasserlöslich, wasserquellbar oder wasserunlöslich sind, enthalten sein.
Vorrichtungen zur kontrollierten Freisetzung von Stoffen, insbesondere pharmazeutische Darreichungsformen, die pharmazeutische Wirkstoffe schnell oder verzögert (retardiert) freisetzen, sind bekannt.
Eine schnelle Freisetzung von Wirkstoffen wird zum Beispiel durch die Verwendung von Tropfen, Suspensionen oder Sprays als pharmazeutischer Darreichungsform erreicht. In diesen Darreichungsformen liegt der schnell abzugebende Wirkstoff somit im flüssigen oder gasförmigen Aggregatzustand vor.
Eine verzögerte Freisetzung wird dagegen in der Regel mittels Tabletten, Kapseln, Dragees, Transdermalen Therapeutischen Systemen etc. realisiert, wobei Membranen oder Ummantelungen eine die Freisetzung des Stoffes kontrollierende (verzögernde) Funktion ausüben können. Bei weiteren
Darreichungsformen im festen Aggregatzustand kann die verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs aber auch diffusionskontrolliert erfolgen.
Schliesslich kann man eine schnelle oder verzögerte Freisetzung einer im festen Aggregatzustand vorliegenden Darreichungsform erosionskontrolliert erzielen, was mit einem schnellen oder langsamen Zerfall der Darreichungsform einhergeht. Wegen ihrer guten Handhabbarkeit und der sicheren Dosiermöglichkeit spielen feste, schnell zerfallende Darreichungsformen eine immer wichtigere Rolle bei der Herstellung pharmazeutischer Darreichungsformen. Hier sind vor allem gefriergetrocknete Darreichungsformen, sogenannte Lyophilisate, und flächenförmige, schnell zerfallende Darreichungsformen, sogenannte Wafer, von Bedeutung. Diese Darreichungsformen zerfallen umso schneller, je schneller Wasser auch in innere Bereiche vordringen können. Hierbei werden besonders mit offenporigen Lyophilisaten und aufgeschäumten Wafer gute Ergebnisse erzielt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Vorrichtung zur kontrollierten Freisetzung von Stoffen, insbesondere eine pharmazeutische Darreichungsform für die orale Verabreichung zur Verfügung zu stellen, welche eine einfache Herstellung erlaubt, eine große Wirkstoffaufnahmekapazität besitzt und zugleich eine technische Alternative zu den bekannten Vorrichtungen darstellt.
Die Aufgabe wird gelöst durch eine Vorrichtung, die Mikrofasem und den kontrolliert freizusetzenden Stoff enthalten. Die Mikrofasem können in der Vorrichtung als Gewebe, Vlies, Gewirke oder als eine Kombination dieser Ausführungsformen vorliegen. Der freizusetzende Stoff wird aus der Vorrichtung durch Diffusion oder Erosion oder eine Kombination der beiden Mechanismen kontrolliert freigesetzt. Die Vorrichtung wird zu diesem Zweck vorzugsweise in einem die Vorrichtung umgebenden wässrigen Medium eingesetzt.
Die Vorrichtung liegt im festen Aggregatzustand vor und kann eine beliebige dreidimensionale Form annehmen. Bevorzugt sind jedoch flächenförmige Vorrichtungen, die in Bezug auf ihr Gewicht eine verhältnismäßig große Oberfläche besitzen und zwischen 20 μm und 15 mm dick sind. Die Fläche einer solchen flächenförmigen Vorrichtung liegt bevorzugt zwischen 10 mm2 und 500 cm2, besonders bevorzugt zwischen 1 cm2 und 200 cm2 und ganz besonders bevorzugt zwischen 10 cm2 und 100 cm2. Bei einer flächenförmigen Vorrichtung kann die große Oberfläche eine äußerst schnelle Benetzung der Mikrofasem bei Kontakt mit einem flüssigen Medium (vorzugsweise Wasser) bewirken. Konkrete Beispiele für eine erfindungsgemäße Vorrichtung sind: Wafer, TTS , Tabletten, Implantate, Suspensionen etc. So kann eine Vorrichtung, die den kontrolliert freizusetzenden Stoff in Form einer Mikrofaser enthält oder den kontrolliert freizusetzenden Stoff in einer Mikrofaser enthält, in die Mundhöhle oder eine andere, Schleimhaut führende Körperhöhle eingelegt werden. Hierbei werden die Mikrofasem sehr schnell benetzt. Der freizusetzende Stoff, vorzugsweise ein pharmazeutischer Wirkstoff, kann somit zügig aus den Mikrofasem austreten. Hierunter ist ein Zeitraum zwischen 1 Millisekunde und 5 Minuten zu verstehen. Vorzugsweise erfolgt die Freisetzung in einem Zeitraum zwischen 1 Sekunde und 2 Minuten, besonders bevorzugt zwischen 5 Sekunden und 1 Minute. Die pharmakologische Wirkung kann im Idealfall dann praktisch unmittelbar nach der Freisetzung des pharmazeutischen Wirkstoffs einsetzen. Insbesondere bei einer Freisetzung des Wirkstoffs auf einer Schleimhaut sind nur geringe zeitliche Verzögerungen durch damit verbundene Resorptionsprozesse zu beobachten.
Die erfindungsgemäßen Mikrofasem sind äußerst dünne Fäden, welche einen Durchmesser von etwa 0,01 bis etwa 70 μm aufweisen, vorzugsweise zwischen 0,1 und 50 μm und besonders bevorzugt zwischen 0,5 und 30 μm.
Solche Mikrofasem können durch Feinextrusion eines geschmolzenen, thermoplastischen Materials hergestellt werden. Dazu wird der freizusetzende Stoff oder ein vorzugsweise polymeres Rohmaterial in Granulatform vorgelegt und solange extrudiert, bis Mikrofasem des gewünschten Durchmessers entstehen.
Der Faden einer solchen Mikrofaser ist etwa 40-50 mal feiner als Baumwolle und etwa 2-300 mal feiner als Wolle. 1 g Mikrofaserfaden kann eine Strecke von ca. 600 km ergeben. Die Verfahren zur Herstellung von Mikrofasem sind dem Fachmann bekannt und werden zum Beispiel in den US-Patenten US 3,692,618, US 3,802,817, US 3,338,992, US 3,341 ,394, US 3,502,763, US 3,502,538 und US 3,542,615 sowie von V. A. Wente et al. in "Manufacture of Superfine Organic Fibers", und V. W. Wente et al., "Superfine Thermoplastic Fibers", §, Industrial Engineering Chemistry, 1342 (1956) beschrieben. Die Mikrofasem sind vorzugsweise aus einem polymeren Material aufgebaut. Dabei kann das polymere Material thermoplastisch oder nicht thermoplastisch sein. Thermoplastische Polymermaterialien werden bei der Herstellung der Mikrofasem unter Anwendung von Hitze extrudiert, während die nicht thermoplastischen Polymermaterialien für diesen Zweck als hochviskose Lösung extrudiert werden. Die polymeren Materialien können wasserlöslich, wasserquellbar oder wasserunlöslich sein.
Beispiele für Polymermaterialien, die bei der Herstellung der Mikrofasem eingesetzt werden können, sind Polyvinylalkohol (PVA), Polystyrol (PS), Polyvinylacetat (PVAc), Cellulosederivate wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Carboxymethylcellulose-Natriumsalz (NaCMC), Methylcellulose (MC), Hydroxyethylcellulose (HEC), Hydroxypropylethylcellulose (HPEC), Stärke und deren Derivate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Gummi arabicum , Pullulan, Polyacrylate, Polyester, Styrol-Dien-Blockcopolymere, Polyamide, Polyurethane (PU), Polyvinylchlorid (PVC), Polymethacrylate, Polyolefine, Polysaccharide etc. und / oder deren Copolymerisate und / oder Mischungen. Diese Polymere können dabei in den Mikrofasem in kristalliner und / oder amorpher Form vorliegen. Als geeignete Materialien für die Mikrofasem können aber auch Mono- oder Disaccharide verwendet werden, wie zum Beispiel Maltose, Fructose, Sorbitol, Dextrose, Sucrose, Lactose, Saccharose oder Glucose. Es können auch Mischungen der Mono- oder Disaccharide mit den genannten Polymermaterialien verwendet werden.
Zu den thermoplastischen Polymermaterialien zählen Polystyrol, HPC, Polyester, Styrol-Dien-Blockcopolymere, Polyurethane, Polyvinylchlorid, Polyacrylate, Polyolefine und Polysaccharide. Zu den wasserlöslichen Polymermaterialien zählen Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, HPMC, NaCMC, Stärke, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Polyacrylate, Polyamide und Polymethacrylate. Freizusetzende Stoffe, insbesondere pharmazeutische Wirkstoffe können zur Herstellung der Mikrofasem verwendet werden, wenn sie kristallin oder amorph extrudierbar sind.
Die Mikrofasem können in Form einer Gewebes, eines Vlieses, eines Gewirkes oder als eine Kombination davon vorliegen.
Die Mikrofasem sind vorzugsweise dann aus einem wasserlöslichen und / oder einem wasserquellbaren Polymermaterial aufgebaut, wenn der Anwendungsort der Vorrichtung ein wässriges Medium ist und eine schnelle Freisetzung erwünscht ist. Die bei Gegenwart von Wasser erfolgende Quellung oder Auflösung der Mikrofasem bewirkt dann einen schnellen Zerfall der Vorrichtung und damit eine schnelle Freisetzung des Stoffes.
Ein bei Einwirkung von Wasser angestrebter langsamer Zerfall der Vorrichtung kann durch Auswahl eines Polymermaterials mit geringerer Wasserlöslichkeit erzielt werden. Die Zerfallsgeschwindigkeit der Vorrichtung kann also über die Wasserlöslichkeit des verwendeten Polymermaterials gesteuert werden.
Als aus der Vorrichtung freizusetzende Stoffe kommen in grundsätzlich alle möglichen chemisch oder biologisch aktiven Wirkstoffe, insbesondere jedoch pharmazeutisch (therapeutisch) aktive Wirkstoffe in Frage. Diese können aus folgenden Gruppen stammen: Mittel zur Infektionsbehandlung, Virostatika, Analgetika wie Fentanyl, Sufentanil, Buprenorphin, Anesthetika, Anorectika, Wirkstoffe zur Behandlung von Arthritis und Asthma wie Terbutaline, Anticonvultiva, Antidepressiva, Antidiabietika, Antihistaminika, Antidiarroehika, Mittel gegen Migräne, Juckreiz, Übelkeit und Brechreiz, Reise- bzw. Seekrankheit, wie Scopolamin und Ondansetron, Antineoplastika, Parkinson, Antipsychotika, Antipyretika, Antispasmodika, Anticholinergika, Mittel gegen Ulkus wie Ranitidin, Sympathomimetika, Kalziumkanalblocker wie Nifedipin, Betabiocker, Betaagonisten wie Dobutamin und Ritodrine, Antiarrythmika, Antihypertonikawie wie Atenolol, ACE-Hemmer wie Enalapril, Benzodiazepine, Agonisten wie Flumazenil, coronale, periphere und zerbrale Vasodilatoren, Stimulation für das Zentralnervensystem, Hormone, Hypnotika, Immunosuppressiva, muskelrelaxierende Mittel, Parasympathika, Parasympathomimetika, Prostaglandine, Proteine, Peptide, Psychostimulantien, Seditativa, Tranquilizer.
Besonders geeignete Wirkstoffe finden sich in den Wirkstoffgruppen der
Parasympatholytika (z. B. Scopolamin, Atropin, Berlactyzin), der Cholinergika (z. B. Physostigmin, Nicotin), der Neuroleptika (z. B. Chlorpromazin, Haloperidol), der Monoaminoxidasehemmer (z. B. Tranylcypromin , Selegilin), der Sympathomimetika (z. B. Ephedrin, D-Norpseudoephedrin, Salbutamol, Fenfluramin), der Sympatholytika und Antisympathotonika (z. B. Propanolol, Timolol, Bupranolol, Clonidin, Dihydroergotamin, Naphazolin), der Anxiolytika (z. B. Diazepam, Triazolam), der Lokalanästhetika (z. B. Lidocain), der zentralen Analgetika (z. B. Fentanyl, Sufentanil), der Antirheumatika (z. B. Indomethacin, Piroxicam, Lornoxicam), der Koronartherapeutika (z. B. Glyceroltrinitrat, Isosorbiddinitrat), der Ostrogene, Gestagene und Androgene, der Antihistaminika (z. B. Diphenhydramin, Clemastin, Terfenadin), der Prostaglandinderivate, der Vitamine (z. B. Vitamin E, Cholecalciferol), der Cytostatika und der herzwirksamen Glykoside wie beispielsweise Digitoxin und Digoxin.
Der aus der Vorrichtung freizusetzende Stoff kann das Material sein, aus dem die Mikrofasem hergestellt werden, oder in dem Material, gelöst, dispergiert oder emulgiert sein. In diesem Fall wird der Stoff mit dem vorzugsweise polymeren Material vermischt und als ein Gemisch bei der Herstellung der Mikrofasem extrudiert. Wenn der freizusetzende Stoff selbst das Material ist, sollte er befähigt sein, bei Raumtemperatur in kristalliner oder amorpher Form vorzuliegen. Diese Eigenschaft gewährleistet die Extrudierbarkeit des Stoffes.
Der freizusetzende Stoff kann aber auch durch Adhäsion bzw. Adsorption an die Oberfläche der Mikrofasem gebunden sein. In diesem Fall wird der Stoff nach der Herstellung der Mikrofaser auf diese aufgebracht. Dies kann dadurch erfolgen, dass die Mikrofaser in ein Gas oder eine Flüssigkeit geleitet wird, die diesen Stoff enthält. Der Stoff kann auch durch Besprühen oder Bestreuen der Mikrofaser mit einem gasförmigen oder flüssigen, den Stoff enthaltenden Medium auf diese aufgebracht werden. Eine weitere Möglichkeit besteht darin, unter Ausnutzung von elektrostatischen Kräften den oder die Stoffe auf die Oberfläche der Mikrofaser zu binden.
Schliesslich kann der Stoff auch zwischen den Mikrofasem lokalisiert sein, ohne dass besondere zwischenmolekulare Wechselwirkungen zwischen dem Stoff und der Mikrofaser existieren. In diesem Falle kann der Wirkstoff zum Beispiel durch trockenes Aufwischen in das Faserknäuel eingearbeitet werden.
Durch die sehr große Oberfläche der Vorrichtung wird eine äußerst schnelle Benetzung der Mikrofasem bewirkt. Der in oder an den Mikrofasem befindliche Stoff kann daher durch den Zerfall (Erosion) oder durch Diffusion aus der Vorrichtung an das Umgebungsmedium abgegeben werden. Abgabesteuernd wirkt dabei einerseits die Zusammensetzung der Mikrofaser, andererseits aber auch die Dicke dieser Fasern und die Dichte des Gewebes bzw. Vlieses.
Durch die Vorrichtungen lassen sich Schleimhautentzündungen wie beispielsweise Mundschleimhautabszesse schonend behandeln. Die samtartige Oberfläche der Mikrofaseroberfläche trägt dabei zum schonenden Charakter der Arzneiform und zum angenehmen Tragegefühl im Mund bei.
Der oder die Wirkstoffe können aber auch an den Mikrofasem haften. Diese Haftung (Adhäsion) kann durch elektrostatische Kräfte oder van-der-Waals'sche Nebenkräfte hervorgerufen werden und zu Adsorption oder Absorption der freizusetzenden Stoffe an der Grenzfläche bzw. in der Grenzflächenschicht der Mikrofasem führen. Hierbei gestattet die große Oberfläche des Fadens eine große Beladung mit freizusetzendem Stoff, vorzugsweise einem pharmazeutischen Wirkstoff. Bei Zutritt von Feuchtigkeit treten die haftenden Wirkstoffe mit Wasser in Wechselwirkung, werden aus dem Verbund mit der Mikrofaser gelöst und liegen dann therapeutisch verfügbar vor. Eine besondere Ausführungsform der Vorrichtung ist ein Transdermales Therapeutisches System (TTS) mit Mikrofasem bestehend aus dem pharmazeutischen Wirkstoff oder mit Mikrofasem als Träger für den oder die pharmazeutischen Wirkstoff(e). Ein solches TTS wird direkt auf die Haut appliziert und gibt dabei über den Haut-Mikrofaser-Kontakt den oder die Wirkstoff(e) an die Haut ab, vorzugsweise unter okklusiven Bedingungen bei gleichzeitiger Aufnahme der Feuchtigkeit der Haut. Hierbei erfolgt also ein Wasserzutritt über das Schwitzen der Haut.
In einer weiteren Ausführungsform können die Mikrofasem eines solchen TTS auch vor oder während der Applikation des TTS angefeuchtet werden. Der Wirkstoff geht dann schnell in das Lösungsmittel Wasser über, welches diesen dann an die Haut abgibt. In diesem Fall kann das TTS auch ein Feuchtigkeit (Wasser, aber auch Ethanol oder einen anderen flüssigen Hilfsstoff) enthaltendes Reservoir besitzen, welches durch den Anwender vor Applikation des TTS aktiviert wird.
In einer weiteren Ausführungsform eines solchen TTS können die Mikrofasem als sekundäres Reservoirsystem wirken. In diesem Fall sind die Mikrofasem zwischen zwei wirkstoffhaltigen Schichten eines mehrschichtigen TTS eingelegt, wobei eine dieser Schichten der Haut zugewandt und vorzugsweise haftklebend ausgerüstet ist. Die Mikrofasem fungieren dann als reines Reservoir, welches den abfallenden Wirkstoffgehalt der hautzugewandten Schicht(en) gegenüber der oder den wirkstoffhaltigen Schicht(en) auf der hautabgewandten Seite ausgleicht.
Als Hilfsstoffe zur Herstellung der erfindungsgemäßen Vorrichtung können Füllstoffe wie z. B. Si02, Farbstoffe wie Chinolingelb oder Ti02, Sprengmittel bzw. Dochtmittel wie Aerosil, Emulgaroren wie Tween, Brij, Süßstoffe wie Aspartam und Saccharin, Weichmacher wie PEG oder Glycerin, Konservierungsmittel wie . beispielsweise Sorbinsäure oder deren Salze etc. verwendet werden. Die kontrollierte Freisetzung kann je nach Diffusionskoeffizient (hier ist die Diffusion des freizusetzenden Stoffes aus dem die Mikrofaser bildenden, vorzugsweise polymeren Material zu betrachten) kontrolliert, d. h. vorzugsweise verzögert werden oder durch die geringen Dimensionen der Mikrofasem (verbunden mit kurzen Diffusionswegen) aber auch beschleunigt werden und so äußerst schnell erfolgen.
Im Fall eines im Material der Mikrofaser gelösten oder dispergierten Stoffes wird die Freisetzung auch durch Diffusion kontrolliert. Auch hier ist die Diffusionsgeschwindigkeit zu betrachten, mit welcher der freizusetzende Wirkstoff aus dem Material der Mikrofaser hinauswandert. Abgabesteuernd wirkt dabei einerseits die Zusammensetzung der Mikrofaserzusammensetzung, andererseits aber auch die Dicke dieser Mikrofasem und die Dichte des Gewebes bzw. Vlieses.
Wie gezeigt, kann je nach Ausführungsform der Vorrichtung ein schneller Zerfall und damit eine schnelle Freisetzung des Wirkstoffes oder ein verzögerter Zerfall und damit eine langsame Freisetzung erzielt werden.

Claims

Patentansprüche
1. Zubereitung zur kontrollierten Freisetzung von Stoffen, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Mikrofaser enthält.
2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikrofaser den freizusetzenden Stoff enthält.
3. Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikrofaser ein extrudierbares Material enthält, das wasserlöslich, wasserquellbar und / oder wasserunlöslich ist.
4. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikrofaser einen Durchmesser zwischen 0,01 und 70 μm, vorzugweise zwischen 0,1 und 50 μm und besonders bevorzugt zwischen 0,5 und 30 μm aufweist.
5. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Querschnitt der Mikrofaser achsensymmetrisch oder punktsymmetrisch ist oder eine unsymmetrische
Form aufweist.
6. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikrofaser kompakt ist oder Hohlräume enthält.
7. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikrofaser eine erste, innere Faser enthält, die mit mindestens einer Schicht ummantelt ist.
8. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikrofaser und / oder eine die innere Faser der Mikrofaser ummantelnde Schicht magensaftresistent ist.
9. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikrofaser ein Dipolmoment aufweist, wodurch die Oberfläche der Mikrofaser eine bevorzugte elektrische Ladung aufweist.
10. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikrofaser in Gegenwart von Wasser zerfällt, quillt oder sich auflöst.
11.Zubereitung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikrofaser aus einem kristallinen und / oder amorph vorliegenden Stoff gebildet wird.
12. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie bei Einwirkung von Wasser innerhalb von 5 Minuten, bevorzugt innerhalb von 1 Min. und besonders bevorzugt innerhalb von 30 Sekunden zerfällt.
13. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung innerhalb von 10 Sekunden zerfällt.
14. Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass sie nach 15 Minuten, bevorzugt nach 60 Minuten und besonders bevorzugt nach 120 Minuten zerfällt.
15. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Stoff in der Mikrofaser gelöst, dispergiert, suspendiert oder emulgiert vorliegt.
16. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Stoff an der Mikrofaser haftet.
17. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Stoff in mindestens zwei Schichten an der Mikrofaser haftet, wobei mindestens ein Stoff ein
Dipolmoment aufweisen kann.
18. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Stoff zwischen den Mikrofasem lokalisiert ist.
19. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Stoff durch den Zerfall der Mikrofaser freigesetzt wird.
20. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Stoff durch Diffusion aus der Mikrofaser freigesetzt wird.
21.Zubereitung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikrofaser als Gewebe, Gewirke, Vlies oder als Kombination dieser Ausführungsformen vorliegt.
22. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Konstruktion einer flächenförmigen
Darreichungsform besitzt, insbesondere einer Tablette, eines Wafers der eines Transdermalen Therapeutischen Systems (TTS).
23. Zubereitung nach Anspruch 21 , dadurch gekennzeichnet, dass die Darreichungsform haftklebend oder mukoadhäsiv ausgerüstet ist.
24. Verfahren zur Herstellung einer mindestens eine Mikrofaser und einen freizusetzenden Stoff enthaltenden Zubereitung, wobei eine extrudierbare Masse bereitgestellt wird und zu einer Mikrofaser in ein Gas oder in eine Flüssigkeit extrudiert wird, dadurch gekennzeichnet, dass die extrudierbare Masse und / oder das Gas bzw. die Flüssigkeit den freizusetzenden Stoff enthält.
25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass die Extrusion bei einer Schmelztemperatur zwischen 20°C und 400°C, bevorzugt zwischen 50°C und 300°C, besonders bevorzugt zwischen 100°C und 280°C erfolgt.
26. Verfahren nach Anspruch 24 oder 25, dadurch gekennzeichnet, dass die extrudierbare Masse ein Lösungsmittel enthält.
27. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 24 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass die extrudierbare Masse ein thermoplastisches Polymer enthält.
28. Verfahren zur Herstellung einer wirkstoffhaltigen Mikrofaser, dadurch gekennzeichnet, dass ein Mikrofaservlies oder Mikrofasergewebe bereitgestellt wird und der Wirkstoff durch trockenes oder feuchtes Aufwischen, Bestreuen oder Besprühen auf die Mikrofaser aufgebracht wird.
29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass das Mikrofaservlies oder das Mikrofasergewebe zusätzlich elektrostatisch aufgeladen wird.
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