WO2003011296A1 - Pharmaceutical preparations containing aminobenzene- sulfonic acid derivatives as the active ingredient - Google Patents

Pharmaceutical preparations containing aminobenzene- sulfonic acid derivatives as the active ingredient Download PDF

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Takeshi Inamori
Susumu Miura
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical preparation coated with a coating to prevent the generation of a photolytic substance.
  • light-shielding methods for preventing the photodegradation of pharmaceutical preparations, such as using a light-shielding coating that shields the pharmaceutical park itself, a light-shielding PTP package that shields light from the packaging, a front aluminum package, and light-shielding paper.
  • a light-shielding coating that shields the pharmaceutical park itself
  • a light-shielding PTP package that shields light from the packaging
  • a front aluminum package and light-shielding paper.
  • the method of shielding light from the packaging cannot guarantee the stability after opening the package, and therefore, it is considered desirable to shield the formulation PAR itself from light.
  • titanium oxide is generally used as a light-shielding component, and various formulations are known.
  • an object of the present invention is to provide a stable drug of the above-mentioned aminobenzenesulfonic acid derivative. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems, and as a result, first applied a coating without titanium oxide to the above-mentioned unmodified benzenebenzene derivative, followed by a coating containing titanium oxide.
  • a coating containing titanium oxide To provide a tablet that is degraded by the reaction of aminobenzenesulfonic acid and light as a drug substance, and a tablet that prevents the formation of aminobenzenesulfonic acid, titanium oxide and a degraded product due to light as a drug substance.
  • a tablet that is degraded by the reaction of aminobenzenesulfonic acid and light as a drug substance and a tablet that prevents the formation of aminobenzenesulfonic acid, titanium oxide and a degraded product due to light as a drug substance.
  • R 2 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group of Ci—Cs, or a cyano group, a nitro group, an alkoxy group of c_c 6 , a halogen atom, an alkyl group of c 6 , and an amino group 1 Or a C 7 -C 12 aralkyl group which may have two or more substituents; n represents an integer of 1 to 4.
  • a pharmaceutical preparation comprising, as an active ingredient, an aminobenzenesulfonic acid derivative represented by the formula (I) or a salt thereof, or a hydrate or solvate thereof, wherein the pharmaceutical preparation is sodium dihydrogen phosphate dihydrate 8 mol of a solution prepared by dissolving 7.8 g of the product in 1,000 mL of water / acetonitrile mixture (6: 1) / L sodium hydroxide solution and extract with diluent adjusted to pH 7.0, UV spectrophotometer 220 nm, octylsilylated silica gel packed column (4 mm X 250 mm), 40 ° C, using a mobile phase in which 7.8 g of sodium dihydrogen phosphate dihydrate was dissolved in 100 mL of water / acetonitrile (6: 1), the retention time of the active ingredient was about 7
  • the substance A has a retention time of about 6.4 minutes on high performance liquid chromatography, which elutes at a flow rate adjusted to be 1 minute
  • the pharmaceutical preparation is characterized in that the coating layer comprises two layers; a first coating layer for the coating layer to substantially suppress the generation of the substance A;
  • the pharmaceutical preparation which comprises a second coating layer for substantially suppressing the production of the substance B and the substance C; wherein the first coating layer does not contain titanium oxide.
  • the pharmaceutical preparation wherein the second coating layer comprises titanium oxide; the pharmaceutical preparation being a tablet; and, for an uncoated tablet, a first coating layer; Coating layer.
  • C 12 R 2 is a hydrogen atom, Ci Cg alk Or one or more substituents selected from the group consisting of a cyano group, a cyano group, a nitro group, a C i-C s alkoxy group, a no, a gen atom, a ⁇ -C s alkyl group, and an amino group.
  • the first coating layer does not contain titanium oxide; the second coating layer contains titanium oxide; and, for an uncoated tablet, the first coating layer, As a preferred embodiment, it is preferred to be coated with a coating layer.
  • the active ingredient of the pharmaceutical preparation of the present invention includes the aminobenzenesulfonic acid derivative represented by the above general formula (I) or a salt thereof, or a hydrate or a solvate thereof.
  • the above general formula (I) it is defined by i —
  • the C 6 alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group.
  • C 3 -C 7 cycloalkyl groups include cyclopropyl group, And a chlorobutinole group, a cyclopentynole group, a cyclohexynole group, a cycloheptinol group and the like.
  • Examples of the C 4 halogenated alkyl group include a trifluoromethyl group, a trifluoroethyl group, and a pentafluoroethyl group.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
  • aryl group of c 6 —c 12 examples include a phenyl group and a naphthyl group.
  • Preferred examples include a hydrogen atom, an alkyl group of Ci—C 6, a cycloalkyl group of C 5 —C 6, a trifluoromethyl group, a halogen atom or a phenyl group, and more preferred examples include C—C And alkyl, cyclohexyl, trifluoromethyl, chlorine, bromine and phenyl groups, and particularly preferably a methyl group or a propyl group.
  • the C—C 6 alkyl group defined for R 2 includes, for example, the alkyl groups defined above.
  • Examples of the aralkyl group of c 7 to c 12 include a benzyl group, a phenethyl group, a naphthylmethyl group and the like.
  • the aralkyl group is a cyano group; a nitro group; a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, a tert-butoxy group, a pentyloxy group, an isopentyloxy group, and a tert-pentyloxy group.
  • a hexyloxy group or the like a C 6 alkoxy group; a halogen atom as defined above; and one or more substituents selected from the group consisting of an alkyl group and an amino group as defined above. It may be.
  • R 2 include a hydrogen atom, a C 3 alkyl group, and a C 1 -Cg alkyl group, a C 1 -C 3 alkoxy group and one or more substituents selected from halogen atoms.
  • a C 7 _C 12 aralkyl group which may be further preferred is, for example, R 2 is a hydrogen atom or A C 7 -C 12 aralkyl group which may have one or more substituents selected from —C 3 alkoxy groups; and particularly preferably a hydrogen atom.
  • n is preferably 2.
  • Preferred specific examples of the present invention include the compounds shown in Tables 1 and 2 below.
  • a compound in which the substitution position of at the 5-position is preferable, and more preferable compounds include the following compounds.
  • 5_n-propyl-1- (1-piperazinole) benzenesulfonic acid 5-phenyl-2- (1-piperazinyl) benzenesulfonic acid; 5-chloro-1- (1-piperazininole) benzenesnolephonic acid; 5 —Bromo-2- (1 piperazinole) benzenesnolephonic acid; 5—iso-propyl-1- (1-piperazinole) benzenesnolefonic acid; 5-cyclohexinole-2- (1-piperazinole) benzenesnolefonic acid;
  • particularly preferred examples include 5-methyl-2- (1-piperazinole) benzenesnolephonic acid and 5-n-propyl-12- (1-piperazul) benzenesulfonic acid. .
  • salts of the above compounds include, for example, sodium salts, potassium salts, magnesium salts, calcium salts, aluminum salts and other alkaline metal salts or alkaline earth metal salts; ammonium salts, triethylamine salts Lower alkylamine salts, such as 2-hydroxyhydrylamine salts, bis- (2-hydroxylethyl) amine salts, tris (hydroxymethyl) minomethane salts, N-methyl-D-glucamine salts, etc.
  • Alkylamine salts such as alkylamine salts and dihexylhexylamine salts; amine salts such as penzinoleamine salts such as N, N-dibenzinoleethylenediamine salts and dibenzylamine salts; hydrochlorides, hydrobromides; Inorganic salts such as sulfates and phosphates; and organic acid salts such as fumarate, succinate, oxalate, and lactate It is.
  • any hydrate or solvate thereof may be used as an active ingredient of the medicament of the present invention, in addition to a salt or a compound in a free form.
  • Solvents capable of forming a solvate of the above compound include, for example, methanol, ethanol, Examples include isopropyl alcohol, acetone, ethyl acetate, and methylene chloride.
  • the most preferred active ingredient of the present invention is 5-methyl-2- (1-piperazinyl) benzenesulfonic acid monohydrate.
  • the amino benzene sulfonic acid derivative represented by the above general formula (I) is a known compound.
  • Japanese Patent Application Laid-Open Nos. 3-7263 and 9-2221479 each discloses a compound.
  • a tablet will be described as a typical example of the pharmaceutical preparation of the present invention, but the present invention is not limited to a tablet unless it exceeds the gist of the present invention.
  • the active ingredient i.e. c using conventional formulation techniques, by mixing the compound with an excipient, granulating if necessary, sieved, tableting a mixture of smooth Sawazai I do.
  • Excipients include lactose, mannitol, corn starch, potato starch, crystalline cellulose, and the like.
  • Binders for granulation include hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol, povidone, etc.
  • Lubricants include magnesium stearate, calcium stearate, stearate, etc.
  • Disintegrators include sodium carboxymethyl starch, cros-canolemelose sodium, carmellose calcium, crospovidone, etc.
  • Flow improvers include hydrous silicon dioxide, light silicic anhydride and the like.
  • the amounts of these additives are determined in consideration of the formulation design, the stability of the formulation, and the scalability of the production.
  • an ordinary perch cardinal drier is used.
  • a normal granulation method may be used as the granulation method, and examples thereof include a fluidized bed granulation method and a stirring granulation method.
  • a fluidized bed granulator, a perch carder and the like are used respectively.
  • mixing lubricants use a V-type mixer or the like.
  • For tableting use an ordinary tableting machine.
  • the coating layer is preferably composed of two layers.
  • the formation of the substance A is substantially suppressed by the first coating layer, and the formation of the substances B and C is substantially suppressed by the second coating layer. It is preferable to use a method that suppresses the damage.
  • the first coating layer is not particularly limited as long as it is a formulation that substantially suppresses the generation of the substance A.
  • An example of the first coating layer is a coating layer containing no titanium oxide. As long as it does not contain titanium oxide, other formulations are not particularly limited. That is, In one coating layer, any formulation may be used as long as the formation of the substance A, which is a substance generated by the reaction of the active ingredient with titanium oxide and light, is substantially suppressed.
  • the second coating layer is not particularly limited as long as it is a formulation that substantially suppresses the production of the substances B and C.
  • An example thereof is a coating layer containing titanium oxide. .
  • the formulation may be such that the production of the substance B and the substance C, which are substances produced by the reaction with the active ingredient and light, is substantially suppressed.
  • the first coating layer has The formulation may be such that the formation of a substance produced by the reaction between the active ingredient and the light-shielding agent and light used is substantially suppressed.
  • the main ingredient of the coating formulation is a coating base.
  • the coating base include hydroxypropyl methylcellulose.
  • a plasticizer or a light-blocking agent may be added.
  • the plasticizer include macrogol and propylene glycol.
  • the light-shielding agent include titanium oxide and other light-shielding agents commonly used in the production of pharmaceuticals. In the present invention, the preferred light-shielding agent is titanium oxide.
  • composition ratios need to be sufficient to achieve the purpose of adding the individual components.
  • these coating components are It is dissolved or suspended in an organic solvent and sprayed on uncoated tablets as a coating solution.
  • the solid content concentration of the coating liquid depends on the characteristics and operating conditions of the coating equipment and the quality of the target coating, but may be, for example, 1 to 50%, preferably 10 to 15%.
  • the amount of coating per uncoated tablet must be sufficient to achieve the purpose of suppressing the generation of degraded products of this compound, and the active ingredient content, weight, size, and shape of the complaint are required. It depends on the condition. For example, for uncoated tablets with a weight of 135 mg and a size of 7 mm ⁇ 9 R containing 0.2 mg of the active ingredient, the formation of degraded products due to “this compound + titanium oxide + light” is suppressed.
  • the agents of the present invention are formed into tablets.
  • the dose of the drug of the present invention may be appropriately determined in consideration of the purpose of treatment or prevention, the type of disease to be treated or prevented, the patient's symptoms, weight, age, gender, and the like.
  • O. Olmg ⁇ : LOOOmg can be administered by daily dosing. It is desirable to administer such dosage in 1 to several times a day.
  • composition 0.2 mg of active ingredient, appropriate amount of mannitol, corn starch 23.0 mg, low-substituted hydroxypropyl cellulose 6.8 mg, hydroxypropylcellulose 10 .1 mg, magnesium stearate 2 Mixing, granulation, lubricating agent mixing, and tableting were performed in the usual manner so that the total amount of 7 mg and uncoated tablets totaled 135 mg to obtain uncoated tablets with a tablet diameter of 7 mm (Prescription 1). .
  • the tablets of Formula 1 and Formula 2 are irradiated with light of 600,000 LuX ⁇ hr and 120,000 Lux ⁇ hr using an optical tester, and are related by high performance liquid mouth chromatography (HP LC).
  • HP LC high performance liquid mouth chromatography
  • An analogous test was conducted by dissolving 7.8 g of the above-obtained tablets in 1 000 mL of a mixture of water and nitronitrile (6: 1) at a concentration of 8 mol / L. Extraction was performed with a diluent adjusted to pH 7.0 by adding a sodium solution, followed by HP LC analysis and comparison with a standard product. The preparation of the sample solution was performed in a dark room.
  • the conditions of HP LC are as follows.
  • the uncoated tablet of Formulation 1 obtained in Example 1 above was coated so as to have a total of 5.0 mg of hydroxypropylmethyl senorellose 3.8 mg, propylene glycol cornole 0.7 mg, tanolek 0.5 mg.
  • a coated tablet (formulation 3) without titanium oxide was obtained.
  • 3.l mg of hydroxypropyl methinorecellulose, 0.6 mg of propylene dalicol, titanium oxide (A-100, hereinafter sometimes referred to as “titanium oxide B”) 0 9 mg, 0.4 mg of talc, and a total of 5.0 mg were coated to obtain a coated tablet containing titanium oxide B (formulation 4).
  • the tablets of Formulations 1 to 5 were irradiated with light of 300,000 Lux ⁇ hr using an optical tester, and an analog test was performed using HPLC. The analog test was performed under the same conditions as above.
  • a coating without titanium oxide cannot suppress the generation of degraded products generated by uncoated tablets.
  • the coating containing titanium oxide A or B was able to suppress the generation of decomposed products generated by uncoated tablets, but generated new decomposed products.
  • generation of decomposition products due to “the present compound + light” and “the present compound + titanium oxide + light” could be suppressed.
  • the uncoated tablet of Formulation 1 obtained above was coated with the same composition as that of the first coating layer of Formulation 5 so that the coating amount was 0, 1, 3, and 5 mg. Coating was performed with the same composition as the second coating layer of Formulation 5 so that the coating amount was 3 mg. Two-layer coated tablets of Formulations 6, 7, 8, and 9 were obtained.
  • the uncoated tablet of Formulation 1 obtained above was coated with the same composition as that of the first coating layer of Formulation 5 so that the coating amount was 3 mg. Coating was carried out with the same composition so that the coating amount was 0, 1, and 5 mg, and two-layer coated tablets of Formulations 10, 11, and 12 were obtained.
  • the tablets of Formulations 6 to 13 were irradiated with 1,500,000 Lux ⁇ hr light using a light tester, and an analog test was performed using HPLC. The analog test was performed under the same conditions as above.
  • Table 5 shows the test results. When both the first and second coating amounts were 3 mg, generation of decomposed products could be suppressed. Table 5 Test results of related substances after irradiation of 1,500,000 LuXhr

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Description

明 細 書 ァミノベンゼンスルホン酸誘導体を活性成分とする医薬品製剤 技術分野
本発明は光分解物の生成を防止するために、 コーティングを施した医 薬品製剤に関するものである。 背景技術
医薬品製剤の光分解を防止するための遮光の方法としては、 製剤パル ク自体を遮光する遮光コーティングや、 包装で遮光する遮光 PTP包装、 两面アルミ包装、 遮光紙の使用などが知られている。 このうち、 包装で 遮光する方法は、 包装開封後の安定性を保証できないので、 製剤パルク 自体を遮光する方法が望ましいとされている。 また、 遮光コーティング のうち、 遮光成分としては、 酸化チタンを使用するのが一般的で、 いろ いろな処方が公知になっている。
特開平 3 _ 7 2 6 3号、 特開平 4— 1 3 9 1 2 7号、 特開平 9一 2 2 1 4 7 9号、 特開平 1 0— 2 9 8 0 7 7号及び W0 9 9 / 4 0 9 1 9号各 号公報に記載のアミノベンゼンスルホン酸誘導体は、 心不全治療薬とし て知られており、 これらの公報には、 その錠剤としての一般的な製造方 法及び処方が記載されている。 これらの化合物を錠剤とした場合、 素錠 では光試験で光分解物を生成してしまうため、 遮光コーティングが必要 である。 しかし、 遮光コーティングの成分として一般的に使用される酸 化チタンを使用した場合には、 前述のアミノベンゼンスルホン酸誘導体 が酸化チタンと反応して別の光分解物を生成してしまい、 通常の遮光コ 一ティングでは十分な安定性を保証することができなかった。 従って、 本発明は、 前述のァミノベンゼンスルホン酸誘導体の安定な 薬剤を供給することを目的としている。 発明の開示
本発明者らは、 上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、 前述の ァミ ノベンゼンスルホン酸誘導体の素錠に、 まず酸化チタンなしのコー ティングを施し、 その後、 酸化チタンを含むコーティングを施すことに より、 原薬としてのアミノベンゼンスルホン酸及び光の反応による分解 物、 並びに、 原薬としてのァミ ノベンゼンスルホン酸、 酸化チタン及び 光による分解物の生成を防止した錠剤を提供できることを見出し、 本発 明を完成するに至った。
即ち、 本発明の要旨は、 下記一般式 （ I )
… （ I )
Figure imgf000004_0001
(式中、 は水素原子、 Ci— Cs のアルキル基、 C3— C7 のシクロ アルキル基、 一 C4 のハロゲン化アルキル基、 ハロゲン原子、 また は C6— C12のァリール基を表し； R2 は水素原子、 Ci— Cs のアルキ ル基、 またはシァノ基、 ニトロ基、 c _c6 のアルコキシ基、 ハロゲ ン原子、 一 c6 のアルキル基、 及びアミノ基からなる群から選ばれ る 1または 2以上の置換基を有していてもよい C7— C12のァラルキル 基を表し； nは 1から 4の整数を表す。 ）
で表されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩、 またはそ れらの水和物もしくはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬品製剤で あって、 該医薬品製剤をリン酸 2水素ナトリゥム 2水和物 7. 8 gを水 /ァセトニトリル混液 （6 : 1 ) 1 000 mLに溶解した溶液に 8モル /Lの水酸化ナトリゥム溶液を加えて p H 7. 0に調製した希釈液で抽 出した後、 紫外吸光光度計 2 2 0 nm、 ォクチルシリル化シリカゲル充 填カラム （4mmX 2 5 0mm) 、 40°C、 リン酸 2水素ナトリウム 2 水和物 7. 8 gを水/ァセトニトリル混液 （ 6 : 1 ) 1 0 00 m Lに溶 解した移動相を使用して、 前記有効成分の保持時間が約 7分となるよう に調整した流量で溶出する高速液体ク口マトグラフィー上で約 6. 4分 の保持時間を有する物質 A、 該高速液体クロマトグラフィー上で約 1 5 , 6分の保持時間を有する物質 B、 及び、 該高速液体クロマトグラフィー 上で約 2 2. 8分の保持時間を有する物質 Cの生成が実質的に抑制され た医薬品製剤に存する。
本発明の好ましい態様として、 コーティング層が、 二層からなること を特徴とする前記医薬品製剤； コーティ ング層が、 前記物質 Aの生成を 実質的に抑制するための第一のコーティング層、 並びに、 前記物質 B及 び物質 Cの生成を実質的に抑制するための第二のコーティング層からな ることを特徴とする前記医薬品製剤；第一のコーティング層が酸化チタ ンを含まないことを特徴とする前記医薬品製剤；第二のコーティング層 が酸化チタンを含むことを特徴とする前記医薬品製剤；薬剤が錠剤であ ること ；並びに、 素錠に対して、 第一のコーティング層、 次いで、 第二 のコーティング層でコーティングされていることが挙げられる。
また、 本発明の要旨として、 下記一般式 （ I )
… い ）
Figure imgf000005_0001
(式中、 は水素原子、 ^— Cs のアルキル基、 C3_ C7 のシクロ アルキル基、 Ci— C4 のハロゲン化アルキル基、 ハロゲン原子、 また は Cs— C12のァリール基を表し； R2 は水素原子、 Ci Cg のアルキ ル基、 またはシァノ基、 ニトロ基、 C i— C s のアルコキシ基、 ノ、ロゲ ン原子、 ^— C s のアルキル基、 及びァミノ基からなる群から選ばれ る 1または 2以上の置換基を有していてもよい C 7— C 1 2のァラルキル 基を表し ； nは 1から 4の整数を表す。 ）
で表されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩、 またはそ れらの水和物もしくはそれらの溶媒和物を有効成分とする素錠に対する 二層のコーティングを施した錠剤であって、 当該有効成分、 酸化チタン 及び光との反応により生成する物質の生成を実質的に抑制する性質を有 する第一のコーティング層、 並びに、 当該有効成分及び光との反応によ り生成する物質の生成を実質的に抑制する性質を有する第二のコーティ ング層を含むことを特徴とする錠剤が挙げられる。
なお、 上記の錠剤として、 第一のコーティング層が酸化チタンを含ま ないこと ；第二のコーティング層として酸化チタンを含むこと ；及び、 素錠に対して、 第一のコーティング層、 次いで、 第二のコーティング層 でコーティングされていることが好ましい態様として挙げられる。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明について詳述する。
本発明の医薬品製剤の有効成分としては、 上記一般式 （ I ) で表され るアミノベンゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩、 またはそれらの水 和物もしくはそれらの溶媒和物が挙げられる。 上記一般式 （ I ) 中、 i で定義される — C 6のアルキル基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 イソプチル基、 sec-プチノレ基、 tert-ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペ ンチル基、 tert-ペンチル基、 へキシル基、 イソへキシル基等が挙げら れる。 C 3— C 7 のシクロアルキル基としては、 シクロプロピル基、 シ クロブチノレ基、 シクロペンチノレ基、 シクロへキシノレ基、 シクロへプチノレ 基等が挙げられる。 一 C4 のハロゲン化アルキル基としては、 例え ば、 トリフルォロメチル基、 トリフルォロェチル基、 ペンタフルォロェ チル基等が拳げられる。 ハロゲン原子としては、 例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子等が挙げられる。 c6— c12のァリール基としては、 例えば、 フエ二ル基、 ナフチル基等が挙げられる。
の好ましい例として、 水素原子、 Ci— C6のアルキル基、 C5_ C6のシクロアルキル基、 トリフルォロメチル基、 ハロゲン原子または フエニル基が挙げられ、 さらに好ましい例として、 が C — C3のァ ルキル基、 シクロへキシル基、 トリフルォロメチル基、 塩素原子、 臭素 原子またはフエニル基が挙げられ、 特にメチル基またはプロピル基であ ることが好ましい。
R2 で定義される C — C6 のアルキル基としては、 例えば、 上記 で定義したようなアルキル基が挙げられる。 c7— c12のァラルキル基 としては、 例えば、 ベンジル基、 フエネチル基、 ナフチルメチル基等が 挙げられる。 このァラルキル基は、 シァノ基； ニトロ基； メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブト キシ基、 tert-プトキシ基、 ペンチルォキシ基、 イソペンチルォキシ基、 tert-ペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基等の — C6 のアルコキシ 基； 上記 で定義したようなハロゲン原子； 上記 で定義したような アルキル基及びァミノ基からなる群から選ばれる 1または 2個以上の置 換基を有していてもよい。
R2の好ましい例としては、 水素原子、 一 C3のアルキル基、 並び に、 C — Cgのアルキル基、 C 一 C3のアルコキシ基及びハロゲン原子 から選ばれる 1または 2以上の置換基を有していても良い C7_C12の ァラルキル基が、 さらに好ましい例としては、 R2が水素原子または _ C3のアルコキシ基から選ばれる 1または 2以上の置換基を有してい ても良い C7_C12のァラルキル基が挙げられ、 特に、 水素原子である ことが好ましい。
また、 上記一般式 （ I ) 中、 nとしては 2であることが好ましい。 なお、 本発明における好適な具体例としては、 下記表 1及び表 2に示 す化合物を挙げることができる。
表 1
Figure imgf000009_0001
化合物 Riの置換 O
No. ェ Ri n R2 位置
1 H 2 H
2 3 -CH3 2 H
3 3 一 CH2CH3 2 H
4 3 一 CH2CH2CH3 2 H
5 3 一 CH(CH3)2 2 H
6 3 一 (〇Η2)3〇Η3 2 H
7 4 -CH3 2 H
8 4 一 CH2CH3 2 H
9 4 ― (〇Η2)2〇Η3 2 H
10 4 "CH(CH3)2 2 H
1 1 4 —( H2)3 H3 2 H
12 5 2 H
13 5 一 CHゥ CH"¾ 2 H
14 5 ― (〇Η2)2〇Η3 2 H
15 5 一 CH(CH3)2 2 H 表 1 つづき 化合物 の置換
No. Ri n R2 位置
16 5 一 (〇Η2)3〇Η3 2 H
〇
17 〇
5 一 ェ Η2)4 Η3 2 H
18 5 一 (^¾)5^3 2 H
19 6 2 H
20 6 2 H
21 6 ― (〇Η2)2〇Η3 2 H
22 一 H 2 -CH3
O
ェ
23 3 一 CH2CH3 2 一 CH3
24 3 ― (CH2)2〇H3 2 一 CH3
25 3 -CH(CH3)2 2 -CH3
26 3 H2)3 2 — CH3
27 4 -CH3 2 -CH3
28 A 一
Figure imgf000010_0001
2 -CH3
29 4 ― (〇Η2)2〇Η3 2 -CH3
30 5 2
31 5 一 CH2CH3 2 -CH3 表 1 つづき 化合物 の置換 n R2
No. Ri
位置
32 5 H2)2 2 -CH3
5 〇
33 -CェH(CH3)2 2 -CH3
34 5 ― (〇Η2)3〇Η3 2 -CH3
35 5 一 Η2)4〇Η3 2 -CH3
36 5 一 2 -CH3
37 6 2 -CH3
38 6 一し H し 2 -CH3
O Ο
ェェ
39 6 ― (CH2)2CH3 2
40 6 -CH(CH3)2 2 一 CH3
41 6 一 (CHs CHs 2
42 3 一 (CH^CHs 2 ― (〇Η2)2〇Η3
43 4 一 (CH ゾ 2CH3 2 一 (〇Η2)2〇Η3
44 5 一 CH3 9 一 (〇Η2)2〇Η3
45 5 一 H2 H¾ 2 ― (CH2)2CH3
46 5 一 (CH2)2CH3 2 一 (CH2)2CH3
47 5 一 CH(CH3)2 2 ― (CH2)2CH3 表 1 つづき
Figure imgf000012_0001
表 1 つづき
Figure imgf000013_0001
表 1 つづき
Figure imgf000014_0001
表 1 つづき
Figure imgf000015_0001
表 1 つづき
Figure imgf000016_0001
表 2
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
上記表 1及び表 2中、 の置換位置が 5位である化合物が好ましく、 さらに好適な化合物としては以下の化合物が挙げられる。
5 —メチル一 2— ( 1—ピペラジニル） ベンゼンスルホン酸； 5 — ト リ フルォロメチルー 2 - ( 1 -ピペラジニル) ベンゼンスルホ ン酸 ；
5 _ n—プロピル一 2 - ( 1 一ピペラジニノレ) ベンゼンスルホン酸 ； 5 一フエ二ルー 2一 ( 1 一ピペラジニル) ベンゼンスルホン酸； 5—クロ口一 2— ( 1 一ピペラジニノレ) ベンゼンスノレホン酸； 5 —ブロモー 2— ( 1 一ピペラジニノレ) ベンゼンスノレホン酸； 5— iso—プロピル一 2 - ( 1 一ピペラジニノレ) ベンゼンスノレホン 酸 ； 5—シクロへキシノレ一 2 — ( 1 一ピペラジニノレ) ベンゼンスノレホン 酸；
5— n—プロピノレー 2 一 ( 1—ホモピペラジニノレ) ベンゼンスノレホン 酸；
5— n—プロピル一 2— [ 4— （2， 3 , 4ー トリ メ トキシベンジ ル） 一 1ーピペラジニル]ベンゼンスルホン酸；
5 _ n—プロピル— 2— [ 4— ( 3， 4ージメ トキシベンジル) — 1 -ピペラジニル]ベンゼンスルホン酸
なお、 上記の化合物のうち、 特に好ましい例としては、 5—メチルー 2— ( 1—ピペラジニノレ） ベンゼンスノレホン酸及び 5 — n—プロピル一 2 - ( 1ーピぺラジュル） ベンゼンスルホン酸が挙げられる。
また上記で挙げた化合物の薬学的に許容されうる塩類も本発明の範囲 に包含される。 上記化合物の塩類としては、 例えば、 ナトリウム塩、 力 リ ウム塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩、 アルミ二ゥム塩等のアル力 リ金属塩またはアル力リ土類金属塩； アンモニゥム塩、 トリェチルァミ ン塩等の低級アルキルアミン塩、 2—ヒ ドロキシェチルァミン塩、 ビス - ( 2—ヒ ドロキシェチル) アミン塩、 ト リス (ヒ ドロキシメチル) 了 ミノメタン塩、 N—メチルー D—グルカミン塩等のヒ ドロキシ低級アル キルァミン塩、 ジシク口へキシルァミン塩等のシク口アルキルァミン塩, N , N—ジベンジノレエチレンジァミン塩等のペンジノレアミン塩、 ジベン ジルァミン塩等のアミン塩；塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩 等の無機酸塩； または、 フマル酸塩、 コハク酸塩、 シユウ酸塩、 乳酸塩 等の有機酸塩等が挙げられる。
なお、 塩や遊離形態の化合物の他、 これらの任意の水和物あるいは溶 媒和物を本発明の医薬の有効成分として用いても良い。 上記化合物の溶 媒和物を形成しうる溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 アセトン、 酢酸ェチル、 塩化メチレン等が挙 げられる。
本発明の有効成分としては、 5 —メチル _ 2— （ 1—ピペラジニル） ベンゼンスルホン酸 一水和物が最も好ましいものとして挙げられる。 上記一般式 （I ) で示されるァミノベンゼンスルホン酸誘導体は公知 の化合物であり、 例えば日本特許出願特開平 3— 7 2 6 3号及び特開平 9 - 2 2 1 4 7 9号各号公報、 欧州特許出願公開公報 3 9 0 6 5 4号及 び 7 7 9 2 8 3号、 並びに、 米国特許公報 5 0 5 3 4 0 9号及び 5 9 9 0 1 1 3号等に記載の方法により、 容易に合成することができ、 当業者 が容易に入手することができる化合物である。
以下、 本発明の医薬品製剤の代表例として錠剤を例に説明するが、 本 発明の要旨を超えない限り、 本発明は錠剤に限定されるものではない。 上記有効成分を錠剤化するに当たっては、 通常の製剤化技術を用いる c すなわち、 本化合物と賦形剤を混合し、 必要があれば造粒、 整粒し、 滑 沢剤を混合して打錠する。 賦形剤としては、 乳糖、 マンニトール、 トウ モロコシデンプン、 パレイショデンプン、 結晶セ^"ロースなどが挙げら れる。 造粒する際の結合剤としては、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ポリビニルアルコール、 ポビドンなどが挙げられる。 滑沢剤としては、 ステアリ ン酸マグネシウム、 ステアリ ン酸カルシウム、 ステアリ ン酸な どが挙げられる。 また、 必要があれば、 崩壊剤、 流動改善剤などを添加 しても良い。 崩壊剤としては、 カルボキシメチルスターチナトリウム、 クロスカノレメロースナトリウム、 カルメロースカルシウム、 クロスポビ ドンなどが挙げられる。 流動改善剤としては、 含水二酸化ケイ素、 軽質 無水ケィ酸などが挙げられる。
これら添加物の量は、 製剤設計、 製剤の安定性の確保、 製造のスケー ルァップ性などを考慮して決めるものである。 また、 混合する場合は、 通常のパーチカルダラ二ユレ一ターなどを用 いる。 造粒する場合は、 造粒法としては通常の造粒法でよく、 たとえば, 流動層造粒法、 撹拌造粒法などが挙げられる。 それぞれ、 流動層造粒機, パーチカルダラ二ユレ一ターなどを用いる。 滑沢剤を混合する場合は、 V型混合機などを用いる。 打錠する場合は、 通常の打錠機を用いる。 本発明においては、 上記で得られた化合物を活性成分として含む素錠 に対し、 最終医薬品製剤をリン酸 2水素ナトリゥム 2水和物 7. 8 gを 水/ァセ トニ ト リル混液 （6 : 1) l O O O mLに溶解した溶液に 8モ ル /Lの水酸化ナトリゥム溶液を加えて pH 7. 0に調製した希釈液で 抽出した後、 紫外吸光光度計 220 n m、 ォクチルシリル化シリカゲノレ 充填カラム （4mmX 250 mm) 、 40°C、 リン酸 2水素ナトリウム 2水和物 7. 8 gを水/ァセトニトリル混液 （6 : 1) l O O O mLに 溶解した移動相を使用して、 前記有効成分の保持時間が約 7分となるよ うに調整した流量で溶出する高速液体ク口マトグラフィー上で約 6. 4 分の保持時間を有する物質 A、 該高速液体クロマトグラフィー上で約 1 5. 6分の保持時間を有する物質 B、 及び、 該高速液体クロマトグラフ ィー上で約 22. 8分の保持時間を有する物質 Cの生成が実質的に抑制 されるようにコーティング層を施す。
コーティング層は、 二層からなることが好ましく、 なかでも、 第一の コーティング層により前記物質 Aの生成を実質的に抑制し、 第二のコー ' ティング層により前記物質 B及び Cの生成が実質的に抑制するような処 方とするのが好ましい。
第一のコーティング層としては、 前記物質 Aの生成が実質的に抑制さ れるような処方であれば特に制限はされないが、 その一例として、 酸化 チタンを含まないコーティング層であることが挙げられる。 酸化チタン を含まなければ、 その他の処方としては特に制限はされない。 即ち、 第 一のコーティング層では、 前記有効成分と酸化チタン及び光との反応に より生成する物質である前記物質 Aの生成が実質的に抑制されるような 処方であれば良い。
第二のコーティング層としては、 前記物質 B及び Cの生成が実質的に 抑制されるような処方であれば特に制限はされないが、 その一例として、 酸化チタンを含むコーティング層であることが挙げられる。 酸化チタン を含めば、 その他の処方としては特に制限はされない。 即ち、 第二のコ 一ティング層では、 前記有効成分及び光との反応により生成する物質で ある前記物質 B及び前記物質 Cの生成が実質的に抑制されるような処方 であれば良い。
なお、 上記は遮光剤として酸化チタンを使用した例を本発明の一例と して説明したが、 遮光剤として酸化チタン以外の物質を使用した場合に は、 第一のコーティング層では、 本発明の有効成分と使用した遮光剤及 び光との反応により生成する物質の生成を実質的に抑制するような処方 にすれば良い。
素錠をコーティングするに当たっては、 通常のコーティング機を用い る。 コーティング処方としては、 コーティング基剤が主成分になる。 コ 一ティング基剤としては、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースなどが 挙げられる。 このほかに、 必要があれば、 可塑剤、 遮光剤などを添加し てもよレ、。 可塑剤としては、 マクロゴール、 プロピレングリコールなど が挙げられる。 遮光剤としては、 酸化チタンその他、 医薬品製造で通常 使用される遮光剤が挙げられるが、 本発明において好ましい遮光剤は酸 化チタンである。
これらの組成比は個々の成分添加の目的を十分に達成できるものであ る必要があるが、 たとえば、 コーティング基剤：可塑剤 ：遮光剤 = 5 ： 1 ： 1などでよい。 コーティングでは、 これらコーティング成分を水な いし有機溶媒に溶解ないし懸濁させてコーティング液として、 素錠に噴 霧する。
コーティング液の固形分濃度は、 コーティング機器の特性と運転条件、 また、 目的とするコーティングの品質によるが、 たとえば、 1〜5 0 %、 好ましくは、 1 0〜 1 5 %でよい。 また、 素錠 1錠当たりのコーティン グの量は、 本化合物の分解物の生成を抑制するという 目的を十分に達成 できる量である必要があり、 活性成分の含量、 訴状の重量、サイズ、 形 状などによっても異なる。 たとえば、 活性成分を 0 . 2 m g含有する重 量 1 3 5 m g、 サイズ 7 m m φ 9 Rの素錠に対しては、 「本化合物 +酸 化チタン +光」 による分解物の生成を抑制するために、 第 1のコーティ ング層として酸化チタンなしコーティングが 3 m g以上、 さらに、 「本 化合物 +光」 による分解物の生成を抑制するために、 第 2のコーティン グ層として酸化チタンを含むコーティングが 3 m g以上必要である。 本発明の薬剤は、 錠剤に成形されることが好ましい。 本発明の薬剤の 服用量は、 治療や予防の目的、 治療または予防する疾患の種類、 患者の 症状、 体重、 年齢や性別等を考慮して適宜決定すればよいが、 通常の場 合、 成人一日あたり傾向投与により O. Olmg〜： LOOOmg程度を投与すること ができる、 このような投与量を 1 日あたり 1〜数回に分けて投与するの が望ましい。
(実施例）
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、 本発明はこれに 限定されるものではない。 なお、 以下の実施例で示した有効成分は、 5 一メチル _ 2 — ( 1 -ピぺラジュル) ベンゼンスルホン酸 一水和物で あり、 特開平 9 - 2 2 1 4 7 9号公報の例 1に記載の方法に従って製造 したものを使用した。 実施例 1
(分解物の確認）
製剤処方として、 有効成分 0. 2mg相当、 マンニトール適量、 トウ モロコシデンプン 23. 0mg、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロー ス 6. 8m g、 ヒ ドロキシプロピルセルロース 1 0. l m g、 ステアリ ン酸マグネシウム 2. 7 m g、 素錠合計 1 3 5 m gになるように、 通常 の方法で混合、 造粒、 滑沢剤混合、 打錠を行い、 錠剤径 7 mm φの素錠 (処方 1) を得た。
処方 1の素錠に、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 3. l mg、 プロピレングリ コール 0. 6 mg、 酸化チタン （CR— E L、 以下 「酸 化チタン A」 と称することもある） 0. 9mg、 タルク 0. 4m g、 合 計 5. 0 m gになるようにコーティングし、 酸化チタン Aを含むコーテ ィング錠 (処方 2) を得た。
処方 1及び処方 2の錠剤に対して光試験器を用いて 60万 L u X · h r、 1 20万 L u x . h rの光を照射し、 高速液体ク口マトグラフィー (HP L C) にて類縁物試験を行った。 類縁物試験は、 上記で得られた 錠剤をリン酸 2水素ナトリウム 2水和物 7. 8 gを水ノア トニトリル 混液 （6 : 1 ) 1 000 mLに溶解した溶液に 8モル/ Lの水酸化ナト リウム溶液を加えて pH 7. 0に調製した希釈液で抽出した後、 HP L C分析し、 標準品と比較することにより行なった。 なお、 試料溶液の調 製は暗室で行なった。 HP L Cの条件は以下のとおりである。
HP L C分析条件
検出 ：紫外吸光光度計 220 n m
カラム ： OTS (ォクチルシリル化シリカゲル） を充填、
4 mm φ X 250 mm
カラム温度： 40°C 移動相 ： リ ン酸 2水素ナトリウム 2水和物 7 · 8 gを水/ァセト 二トリル混液 （6 : 1) l O O OmLに溶解
流量 ：活性成分の保持時間が約 7分になるように調整
試験結果は表 3の通りである。
素錠では、物質 B及び物質 Cが光照射とともに増加し、遮光のための酸 化チタンを含むコーティングをすると、 物質 Aが光照射とともに増加し た。 これらの光分解物の生成量は許容できない範囲なので、 生成抑制の ための対策が必要であった。 表 3 類縁物試験結果
Figure imgf000024_0001
(各物質の生成率 （％) 、 Rの次の数字は HP L C分析での保持時間を 示す） 実施例 2
(2層コーティングの必要性確認）
上記実施例 1で得られた処方 1の素錠に、 ヒ ドロキシプロピルメチル セノレロース 3. 8 mg、 プロ ピレングリ コーノレ 0. 7m g、 タノレク 0. 5mg、 合計 5. 0 m gになるようにコーティングし、 酸化チタンなし のコーティング錠 (処方 3) を得た。 処方 1の素錠に、 ヒ ドロキシプロピルメチノレセルロース 3. l mg、 プロピレンダリ コール 0. 6 m g、 酸化チタン （A— 1 0 0、 以下 「酸 化チタン B」 と称することもある） 0. 9 m g、 タルク 0. 4m g、 合 計 5. 0 m gになるようにコーティングし、 酸化チタン Bを含むコーテ ィング錠 （処方 4) を得た。
処方 1の素錠に、 第 1のコーティング層として、 ヒ ドロキシプロピル メチノレセノレロース 3. 8 m g、 プロ ピレングリ コーノレ 0 · 7m g、 タル ク 0. 5 m g、 合計 5. 0 m gになるように酸化チタンなしのコーティ ングをし、 引き続き、 第 2のコーティング層としてヒ ドロキシプロピル メチルセノレロース 3. l m g、 プロ ピレングリ コール 0. 6m g、 酸化 チタン （CR— E L、 酸化チタン A) 0. 9 m g、 タルク 0. 4m g、 合計 5. 0 m gになるように酸化チタン Aを含むコーティングをし （コ 一ティング量は合計 1 0. O m g) 、 2層コーティング錠 （処方 5) を 得た。
処方 1〜 5の錠剤に対して光試験器を用いて 3 0 0万 L u x · h rの 光を照射し、 HP L Cにて類縁物試験を行った。 類縁物試験は前記と同 じ条件で行った。
試験結果は表 4の通りである。
酸化チタンなしコーティングでは、 素錠で生成する分解物の生成を抑 制できない。 また、 酸化チタン Aまたは Bを含むコーティングでは、 素 錠で生成する分解物の生成を抑制できたが、 新たな分解物を生成した。 本化合物と酸化チタンとが接触しない 2層コーティングにより、 「本化 合物 +光」 、 「本化合物 +酸化チタン +光」 による分解物の生成を抑制 できた。 表 4 3 0 0万 L u x ' h r照射後の類縁物試験結果
Figure imgf000026_0001
(各物質の生成率 （％) 、 Rの次の数字は H P L C分析での保持時間を 示す） 実施例 3
(コーティングの必要量の確認）
前記で得られた処方 1の素錠に、 前記処方 5の第 1のコーティング層 と同じ組成でコーティング量が 0、 1、 3、 5 m gになるようなコーテ ィングを行い、引き続き、それぞれに前記処方 5の第 2のコーティング層 と同じ組成でコーティング量が 3 m gになるようなコーティングを行い. 処方 6、 7、 8、 9の 2層コーティング錠を得た。
前記で得られた処方 1の素錠に、前記処方 5の第 1のコーティング層 と同じ組成でコーティング量が 3 m gになるようなコーティングを行い. 引き続き、前記処方 5の第 2のコーティング層と同じ組成でコーティン グ量が 0、 1、 5 m gになるようなコーティングを行い、処方 1 0、 1 1、 1 2の 2層コーティング錠を得た。
処方 6〜 1 3の錠剤に対して光試験器を用いて 1 5 0万 L u X · h r の光を照射し、 H P L Cにて類縁物試験を行った。 類縁物試験は前記と 同じ条件で行った。
試験結果は表 5の通りである。 第 1、 2のコーティング量とも 3 m gであれば、 分解物の生成を抑制 できた。 表 5 1 5 0万 L u X · h r照射後の類縁物試験結果
Figure imgf000027_0001
(各物質の生成率 （％) 、 Rの次の数字は H P L C分析での保持時間を 示す） 産業上の利用可能性
本発明によれば、 心不全治療薬として知られているアミノベンゼンス ルホン酸誘導体の安定な医薬品製剤を提供することが可能である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 下記一般式 （ I )
Figure imgf000028_0001
(式中、 は水素原子、 Ci— Cs のアルキル基、 C3— C7 のシクロ アルキル基、 Ci— Ca のハロゲン化アルキル基、 ハロゲン原子、 また は C6— C12のァリール基を表し； R2 は水素原子、 ^— C6 のアルキ ル基、 またはシァノ基、 ニトロ基、 一 C6 のアルコキシ基、 ハロゲ ン原子、 Ci— Cs のアルキル基、 及ぴァミノ基からなる群から選ばれ る 1または 2以上の置換基を有していてもよい C7— C12のァラルキル 基を表し； nは 1から 4の整数を表す）
で表されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩、 またはそ れらの水和物もしくはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬品製剤で あって、 該医薬品製剤をリン酸 2水素ナトリゥム 2水和物 7. 8 gを水 ノアセトニトリル混液 （6 : 1 ) 1 000 m Lに溶解した溶液に 8モル ZLの水酸化ナトリゥム溶液を加えて p H 7. 0に調製した希釈液で抽 出した後、 紫外吸光光度計 220 n m、 ォクチルシリル化シリカゲル充 填カラム （4mmX 250 mm) 、 40°C、 リン酸 2水素ナトリウム 2 水和物 7. 8 gを水/ァセトニトリル混液 （6 : 1) l O O OmLに溶 解した移動相を使用して、 前記有効成分の保持時間が約 7分となるよう に調整した流量で溶出する高速液体クロマトグラフィー上で約 6. 4分 の保持時間を有する物質 A、 該高速液体ク口マトグラフィー上で約 1 5. 6分の保持時間を有する物質 B、 及び、 該高速液体クロマトグラフィー 上で約 22. 8分の保持時間を有する物質 Cの生成が実質的に抑制され た医薬品製剤。
2. コーティング層が、 二層からなることを特徴とする請求項 1記載の 医薬品製剤。
3. コーティング層が、 請求項 1記載の物質 Aの生成を実質的に抑制す るための第一のコーティング層、 並びに、 請求項 1記載の物質 B及び物 質 Cの生成を実質的に抑制するための第二のコーティング層からなるこ とを特徴とする請求項 1または 2に記載の医薬品製剤。
4. 第一のコーティング層が酸化チタンを含まないことを特徴とする請 求項 1から 3のいずれかに記載の医薬品製剤。
5. 第二のコーティング層が酸化チタンを含むことを特徴とする請求項 1から 4のいずれかに記載の医薬品製剤。
6. 錠剤であることを特徴とする請求項 1から 5のいずれかに記載の医 薬品製剤。
7. 素錠に対して、 第一のコーティング層、 次いで、 第二のコーティン グ層でコーティングされていることを特徴とする請求項 6に記載の医薬 品製剤。
8. の置換位置が 5位である請求項 1から 7のいずれかに記載の医 薬品製剤。
9. nが 2である請求項 1から 8のいずれかに記載の医薬品製剤。
1 0. R2が水素原子、 一 C3のアルキル基、 または、 Ci— C3のァ ルキル基、 d— C3のアルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる 1ま たは 2以上の置換基を有していても良い C7— C12のァラルキル基であ る請求項 1から 9のいずれかに記載の医薬品製剤。
1 1. R2が水素原子及び C — C3のアルコキシ基から選ばれる 1また は 2以上の置換基を有していても良い C7— C12のァラルキル基である 請求項 1から 1 0のいずれかに記載の医薬品製剤。
1 2. R2が水素原子である請求項 1から 1 1のいずれかに記載の医薬 品製剤。
1 3. が水素原子、 一 C6 のアルキル基、 C5— C6のシクロアル キル基、 トリフルォロメチル基、 ハロゲン原子、 またはフヱニル基であ る請求項 1から 1 2のいずれかに記載の医薬品製剤。
1 4. が 一 C3のアルキル基、 シクロへキシル基、 ト リ フルォロ メチル基、 塩素原子、 臭素原子またはフ ニル基である請求項 1から 1 3のいずれかに記載の医薬品製剤。
1 5. がメチル基またはプロピル基である請求項 1から 14のいず れかに記載の医薬品製剤。
1 6. 有効成分が、 下記化合物から選ばれる請求項 1から 7のいずれか に記載の医薬品製剤。
5—メチル一 2— ( 1 -ピペラジェノレ) ベンゼンスルホン酸 ；
5— ト リ フルォロメチル一 2— ( 1 -ピペラジニル) ベンゼンスルホ ン酸；
5— n—プロ ピノレー 2— (1—ピペラジニノレ） ベンゼンスルホン酸； 5—フエ二ノレ一 2— (1—ピペラジニル） ベンゼンスノレホン酸； 5—ク ロ 口 一 2— ( 1一ピペラジニノレ) ベンゼンスノレホン酸 ； 5—プロモー 2— （1—ピペラジニノレ） ベンゼンスルホン酸 ； 5— iso—プロ ピル一 2 _ (1—ピペラジ-ル） ベンゼンスルホン 酸；
5—シクロへキシノレ一 2— ( 1一ピペラジニノレ) ベンゼンスノレホン 酸；
5— n—プロ ピノレ一 2 - ( 1一ホモピぺラジュノレ) ベンゼンスノレホン 酸；
5— n—プロ ピル一 2— [4— （2， 3， 4—ト リ メ トキシベンジ ノレ） 一 1—ピペラジニノレ]ベンゼンスノレホン酸；
5— n—プロピル一 2— [4— (3， 4—ジメ トキシベンジノレ) ― 1 ―ピペラジニノレ]ベンゼンスノレホン酸
1 7. 有効成分が、 下記化合物から選ばれる請求項 1 6記載の医薬品製 剤。
5—メチノレー 2一 ( 1—ピペラジニノレ） ベンゼンスノレホン酸 ； 5 _ n—プロピル一 2 _ (1—ピぺラジュノレ） ベンゼンスノレホン酸 1 8 · 有効成分が、 5ーメチル一 2 - ( 1 -ピぺラジュル) ベンゼンス ルホン酸 一水和物である請求項 1から 1 7のいずれかに記載の医薬品
9. 下記一般式 （ I )
… （
Figure imgf000031_0001
(式中、 は水素原子、 C — C6 のアルキル基、 C3— C7 のシクロ アルキル基、 d - C4 のハ口ゲン化アルキル基、 ハ口ゲン原子、 また は C6— C12のァリール基を表し ； R2 は水素原子、 C — Cs のアルキ ル基、 またはシァノ基、 ニトロ基、 一 C6 のアルコキシ基、 ハロゲ ン原子、 C — C6 のアルキル基、 及びアミノ基からなる群から選ばれ る 1または 2以上の置換基を有していてもよい C7— 2のァラルキル 基を表し； nは 1から 4の整数を表す）
で表されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩、 またはそ れらの水和物もしくはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する素錠 に対する二層のコーティングを施した錠剤であって、 当該有効成分、 酸 化チタン及び光との反応により生成する物質の生成を実質的に抑制する 性質を有する第一のコーティング層、 並びに、 当該有効成分及び光との 反応により生成する物質の生成を実質的に抑制する性質を有する第二の コーティング層を含むことを特徴とする錠剤。
2 0 . 第一のコーティング層が酸化チタンを含まないことを特徴とする 請求項 1 9に記載の錠剤。
2 1 . 第二のコーティング層が酸化チタンを含むことを特徴とする請求 項 1 9または 2 0に記載の錠剤。
2 2 . 素錠に対して、 第一のコーティング層、 次いで、 第二のコーティ ング層でコーティングされていることを特徴とする請求項 1 9から 2 1 のいずれかに記載の錠剤。
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