KR20040020067A - 아미노벤젠설폰산 유도체를 활성 성분으로 하는 의약품 제제 - Google Patents

아미노벤젠설폰산 유도체를 활성 성분으로 하는 의약품 제제 Download PDF

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KR20040020067A
KR20040020067A KR10-2004-7000363A KR20047000363A KR20040020067A KR 20040020067 A KR20040020067 A KR 20040020067A KR 20047000363 A KR20047000363 A KR 20047000363A KR 20040020067 A KR20040020067 A KR 20040020067A
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benzenesulfonic acid
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KR10-2004-7000363A
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이나모리다케시
미우라스스무
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미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤
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Abstract

심부전치료약으로서 알려진 하기 일반식 (I):
(식중, R1은 수소 원자, C1-C6알킬기, C3-C7사이클로알킬기, C1-C4할로겐화알킬기, 할로겐 원자, 또는 C6-C12아릴기를 나타내고; R2는 수소 원자, C1-C6알킬기, 또는 시아노기, 니트로기, C1-C6알콕실기, 할로겐 원자, C1-C6알킬기 및 아미노기로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 이상의 치환기를 가질 수 있는 C7-C12아르알킬기이고; n은 1 내지 4의 정수를 나타낸다.)
의 아미노벤젠설폰산 유도체 또는 그의 염, 또는 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물을 유효성분으로 하는 의약품 제제에 있어, 상기 의약품 제제를 인산2수소나트륨 2수화물 7.8g을 물/아세토니트릴 혼합액(6:1) 1000mL에 용해한 용액에 8몰/L의 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH 7.0으로 조제한 희석액으로 추출한 후, 자외흡광광도계 220nm, 옥틸실릴화 실리카겔 충전 칼럼(4mm × 250mm), 40℃, 인산2수소나트륨 2수화물 7.8g을 물/아세토니트릴 혼합액(6:1) 1000mL에 용해한 이동상을 사용하여 상기 유효성분의 보유시간이 약 7분이 되도록 조정한 유량으로 용출하는 고속 액체 크로마토그라피상에서 약 6.4분의 보유시간을 갖는 물질 A 및 상기 고속 액체 크로마토그라피상에서 약 15.6분의 보유시간을 갖는 물질 B 및 상기 고속 액체 크로마토그라피상에서 약 22.8분의 보유시간을 갖는 물질 C의 생성이 실질적으로 억제된 의약품 제제.

Description

아미노벤젠설폰산 유도체를 활성 성분으로 하는 의약품 제제{Pharmaceutical preparations containing aminobenzene-sulfonic acid derivatives as the active ingredient}
의약품 제제의 광분해를 방지하기 위한 차광 방법으로서는 제제 벌크 자체를 차광하는 차광 코팅이나, 포장으로 차광하는 차광 PTP 포장, 양면 알루미늄 포장, 차광지의 사용 등이 알려져 있다. 이들 포장으로 차광하는 방법은 포장개봉 후의 안정성을 보증할 수 없기 때문에, 제제 벌크 자체를 차광하는 방법이 필요하게 된다. 또한 차광 코팅중, 차광성분으로서는 산화티탄을 사용하는 것이 일반적이고, 여러가지 처방이 알려져 있다.
일본특허공개공보 평3-7263호, 공개공보 평4-139127호, 공개공보 평9-221479호, 공개공보 평10-298077호 및 WO 99/40919호 각호 공보에 개재된 아미노벤젠설폰산 유도체는 심부전 치료약으로서 알려져 있고, 이들의 공보에는 그 정제로서 일반적인 제조방법 및 처방이 기재되어 있다. 이들 화합물을 정제로 한 경우, 소정(素錠)에서는 광시험에서 광분해물을 생성해버리기 때문에, 차광 코팅이 필요하다. 그러나 차광 코팅의 성분으로서는 일반적으로 사용되는 산화티탄을 사용한 경우에는 상기의 아미노벤젠설폰산 유도체가 산화티탄과 반응하여 별도의 광분해물을 생성하게 되버려, 통상의 차광 코팅에서는 충분한 안정성을 보증할 수 없었다.
따라서, 본 발명은 상기한 아미노벤젠설폰산 유도체의 안정한 약제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 광분해물의 생성을 방지하기 위해서 코팅을 행한 의약품 제제에 관한 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토를 거듭한 결과, 상기한 아미노벤젠설폰산 유도체의 소정에, 우선 산화 티탄 없는 코팅을 시행하고, 그 후 산화 티탄을 함유하는 코팅을 시행하는 것에 의해 원약으로서의 아미노벤젠설폰산 및 광의 반응에 의한 분해물, 및 원약으로서의 아미노벤젠설폰산, 산화 티탄 및 광에 의한 분해물의 생성을 방지한 정제를 제공할 수 있는 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명의 요지는 하기 일반식 (I):
(식중, R1은 수소 원자, C1-C6알킬기, C3-C7사이클로알킬기, C1-C4할로겐화 알킬기, 할로겐 원자, 또는 C6-C12아릴기를 나타내고; R2는 수소 원자, C1-C6알킬기, 또는 시아노기, 니트로기, C1-C6알콕실기, 할로겐 원자, C1-C6알킬기 및 아미노기로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 이상의 치환기를 가질 수 있는 C7-C12아르알킬기이고; n은 1 내지 4의 정수를 나타낸다.)
의 아미노벤젠설폰산 유도체 또는 그의 염, 또는 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물을 유효성분으로 하는 의약품 제제에 있어, 상기 의약품 제제를 인산2수소나트륨 2수화물 7.8g을 물/아세토니트릴 혼합액(6:1) 1000mL에 용해한 용액에 8몰/L의 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH 7.0으로 조제한 희석액으로 추출한 후, 자외흡광광도계 220nm, 옥틸실릴화 실리카겔 충전 칼럼(4mm × 250mm), 40℃, 인산2수소나트륨 2수화물 7.8g을 물/아세토니트릴 혼합액(6:1) 1000mL에 용해한 이동상을 사용하여 상기 유효성분의 보유시간이 약 7분이 되도록 조정한 유량으로 용출하는 고속 액체 크로마토그라피상에서 약 6.4분의 보유시간을 갖는 물질 A 및 상기 고속 액체 크로마토그라피상에서 약 15.6분의 보유시간을 갖는 물질 B 및 상기 고속 액체 크로마토그라피상에서 약 22.8분의 보유시간을 갖는 물질 C의 생성이 실질적으로 억제된 의약품 제제에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 태양으로는, 코팅층이 2층으로 이루어진 것을 특징으로 하는 상기 의약품 제제; 코팅층이 상기 물질 A의 생성을 실질적으로 억제하기 위한 제1의 코팅층, 및 상기 물질 B 및 물질 C의 생성을 실질적으로 억제하기 위한 제2의 코팅층으로 이루어진 것을 특징으로 하는 상기 의약품 제제; 제1의 코팅층의 산화티탄을 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 상기 의약품 제제; 제2의 코팅층이 산화티탄을 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 의약품 제제; 약제가 정제인 것; 및소정에 대해서 제1의 코팅층, 이어 제2의 코팅층으로 코팅되어 있는 것을 들 수 있다.
또한 본 발명의 요지로서는, 하기 일반식 (I):
(식중, R1은 수소 원자, C1-C6알킬기, C3-C7사이클로알킬기, C1-C4할로겐화알킬기, 할로겐 원자, 또는 C6-C12아릴기를 나타내고; R2는 수소 원자, C1-C6알킬기, 또는 시아노기, 니트로기, C1-C6알콕실기, 할로겐 원자, C1-C6알킬기 및 아미노기로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 이상의 치환기를 가질 수 있는 C7-C12아르알킬기이고; n은 1 내지 4의 정수를 나타낸다.)
의 아미노벤젠설폰산 유도체 또는 그의 염, 또는 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물을 유효성분으로 하는 소정에 대하여 2층의 코팅을 실시한 정제에 있어서, 상기 유효성분, 산화티탄 및 광과 반응에 의해 생성되는 물질의 생성을 실질적으로 억제하는 성질을 갖는 제1 코팅층, 및 상기 유효성분 및 광과 반응에 의해 생성되는 물질의 생성을 실질적으로 억제하는 성질을 갖는 제2의 코팅층을 함유하는 것을 특징으로 하는 정제를 들 수 있다.
또한 상기 정제로서는 제1의 코팅층이 산화티탄을 함유하지 않는 것; 제2의 코팅층이 산화티탄을 함유하는 것; 및 소정에 대하여 제1의 코팅층, 이어서 제2의코팅층으로 코팅되어 있는 것을 바람직한 태양으로서 들 수 있다.
발명의 실시하기 위한 최선의 형태
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명의 의약품 제제의 유효성분으로서는 상기 일반식 (I)의 아미노벤젠설폰산 유도체 또는 그의 염, 또는 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물을 들 수 있다. 상기 일반식 (I)중, R1에서 정의된 C1-C6알킬기로서는 예컨대, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 헥실기, 및 이소헥실기 등을 포함한다. C3-C7사이클로알킬기의 예로는 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 및 사이클로헵틸기 등을 포함한다. C1-C4할로겐화 알킬기의 예로는 트리플루오로메틸기, 트리플루오로에틸기, 및 펜타플루오로에틸기 등을 포함한다. 할로겐 원자의 예로는 불소 원자, 염소 원자, 및 브롬 원자를 포함한다. C6-C12아릴기의 예로는 페닐기 및 나프틸기 등을 포함한다.
R1의 바람직한 예는 수소 원자, C1-C6알킬기, C5-C6사이클로알킬기, 트리플루오로메틸기, 할로겐 원자, 또는 페닐기를 포함하고, 보다 바람직한 예로서 R1은 C1-C3알킬기, 사이클로헥실기, 트리플루오로메틸기, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 페닐기를 포함하고, 특히 바람직하게는 메틸기 또는 프로필기이다.
R2에 정의된 C1-C6알킬기의 예는 예컨대, 상기 R1에 정의된 것과 같은 알킬기를 포함한다. C7-C12아르알킬기의 예는 예컨대, 벤질기, 페네틸기, 및 나프틸메틸기 등을 포함한다. 이 아르알킬기는 시아노기; 니트로기; 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, tert-펜틸옥시기, 또는 헥실옥시기와 같은 C1-C6알콕실기; 상기 R1에 정의된 것과 같은 할로겐 원자; 상기 R1에 정의된 것과 같은 알킬기; 및 아미노기로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2 이상의 치환기를 가질 수 있다.
R2의 바람직한 예는 수소 원자, C1-C3알킬기, 또는 C1-C3알킬기, C1-C3알콕실기 및 할로겐 원자로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2 이상의 치환기를 가질 수 있는 C7-C12아르알킬기를 포함하고, 보다 바람직한 예로서 R2은 수소 원자 및 C1-C3알콕실기로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2 이상의 치환기를 가질 수 있는 C7-C12아르알킬기를 들 수 있고, 특히 수소 원자인 것이 바람직하다.
상기 일반식 (I)중, n은 바람직하게는 2이다.
또한 본 발명에 있어 바람직한 구체예로서는 하기 표 1 및 표 2에 나타낸 화합물을 들 수 있다.
표 1
표 2
상기 표 1 및 표 2중, R1의 치환위치가 5위인 화합물이 바람직하고, 또한 보람직한 화합물로서는 이하의 화합물을 들 수 있다:
5-메틸-2-(1-피페라지닐) 벤젠설폰산;
5-트리플루오로메틸-2-(1-피페라지닐) 벤젠설폰산;
5-n-프로필-2-(1-피페라지닐) 벤젠설폰산;
5-페닐-2-(1-피페라지닐) 벤젠설폰산;
5-클로로-2-(1-피페라지닐) 벤젠설폰산;
5-브로모-2-(1-피페라지닐) 벤젠설폰산;
5-이소프로필-2-(1-피페라지닐) 벤젠설폰산;
5-사이클로헥실-2-(1-피페라지닐) 벤젠설폰산;
5-n-프로필-2-(1-호모피페라지닐) 벤젠설폰산;
5-n-프로필-2-[4-(2,3,4-트리메톡시벤질)-1-피페라지닐] 벤젠설폰산; 및
5-n-프로필-2-[4-(3,4-디메톡시벤질)-1-피페라지닐] 벤젠설폰산.
또한 상기 화합물중, 특히 바람직한 예로서는 5-메틸-2-(1-피페라지닐) 벤젠설폰산 및 5-n-프로필-2-(1-피페라지닐)벤젠설폰산을 들 수 있다.
또한 상기 열거한 화합물의 약학적으로 허용되는 염류도 본 발명의 범위에 포함된다. 상기 화합물의 염류로서는 예컨대, 소듐 염, 포타슘 염, 마그네슘 염, 칼슘 염, 또는 알루미늄 염과 같은 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속 염; 암모늄 염; 트리에틸아민 염과 같은 저급 알킬아민 염, 2-하이드록시에틸아민 염, bis-(2-하이드록시에틸) 아민 염, tris-(하이드록시메틸)아미노메탄 염, 또는 N-메틸-D-글루카민 염과 같은 하이드록시-저급 알킬아민 염, 디사이클로헥실아민 염과 같은 사이클로알킬아민 염, N,N-디벤질에틸렌디아민 염과 같은 벤질아민 염 또는 디벤질아민 염과 같은 아민 염; 염산 염, 브롬화수소산 염, 황산 염, 또는 인산 염과 같은 무기산 염; 및 예컨대, 푸마르산 염, 숙신산 염, 옥살산 염, 또는 락트산 염과 같은 유기산 염을 포함한다.
또한 염이나 유리 형태의 화합물 외에, 이들의 임의의 수화물 또는 용매화물을 본 발명의 의약의 유효성분으로서 사용하여도 좋다. 상기 화합물의 용매화물을 형성할 수 있는 용매로서는, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 아세톤, 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드 등을 들 수 있다.
본 발명의 유효성분으로서는 5-메틸-2-(1-피페라지닐) 벤젠설폰산 1수화물이 가장 바람직한 것으로서 들 수 있다.
상기 일반식 (I)의 아미노벤젠설폰산 유도체는 공지의 화합물이고, 예컨대, 일본특허공개공보 평3-7263호 및 평9-221479호, 유럽특허공개공보 제390654 및 779283호, 및 미국특허 제5053409 및 5990113호 등에 기재된 방법에 의해 용이하게 합성할 수 있고, 당업자가 용이하게 입수할 수 있는 화합물이다.
이하, 본 발명의 의약품 제제의 대표예로서 정제를 예를 들어 설명하지만, 본 발명의 요지를 벗어나지 않는 한, 본 발명은 정제에 한정되는 것은 아니다.
상기 유효성분을 정제화할 때는 통상의 제제화 기술을 사용한다. 즉, 본 화합물과 부형제를 혼합하고, 필요하다면 조립, 정립하고, 활택제를 혼합하여 타정한다. 부형제로서는 유당, 만니톨, 옥수수 전분, 감자 전분, 결정셀룰로스 등을 들 수 있다. 조립할 때의 결합제로서는 히드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐알콜, 포비돈 등을 들 수 있다. 활택제로서는 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 스테아린산 등을 들 수 있다. 또한 필요하다면 붕해제, 유동개선제 등을 첨가하여도 좋다. 붕해제로서는 카복시메틸스타틴 나트륨, 크로스카멜로스 나트륨, 카멜로스 칼슘, 크로스포비돈 등을 들 수 있다. 유동개선제로서는 함수2산화규소, 경질무수규소 등을 들 수 있다.
이들 첨가물의 양은 제제설계, 제제의 안정성의 확보, 제제의 스케일 업성 등을 고려하여 결정할 수 있다.
또한 혼합할 경우는 통상의 버티칼 그래뉼레이터 등을 이용한다. 조립할 경우는 조립법으로서 통상의 조립법이면 좋고, 예컨대, 유동층 조립법, 교반조립법 등을 들 수 있다. 각각 유동층 조립기, 버티칼 그래뉼레이타 등을 이용한다. 활택제를 혼합할 경우는 V형 혼합기 등을 이용한다. 타정할 경우는 통상의 타정기를 이용한다.
본 발명에 있어서는, 상기에서 얻은 화합물을 활성성분으로서 포함하는 소정에 대하여 최종 의약품 제제를 인산2수소나트륨 2수화물 7.8g을 물/아세토니트릴 혼합액(6:1) 1000mL에 용해한 용액에 8몰/L의 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH 7.0으로 조제한 희석액으로 추출한 후, 자외흡광광도계 220nm, 옥틸실릴화 실리카겔 충전 칼럼(4mm × 250mm), 40℃, 인산2수소나트륨 2수화물 7.8g을 물/아세토니트릴 혼합액(6:1) 1000mL에 용해한 이동상을 사용하여 상기 유효성분의 보유시간이 약 7분이 되도록 조정한 유량으로 용출하는 고속 액체 크로마토그라피상에서 약 6.4분의 보유시간을 갖는 물질 A 및 상기 고속 액체 크로마토그라피상에서 약 15.6분의 보유시간을 갖는 물질 B 및 상기 고속 액체 크로마토그라피상에서 약 22.8분의 보유시간을 갖는 물질 C의 생성이 실질적으로 억제할 수 있는 코팅층을 시행한다.
코팅층은 2층으로 된 것이 바람직하고, 이중에서도, 제1의 코팅층에 의해 상기 물질 A의 생성을 실질적으로 억제하고, 제2의 코팅층에 의해 상기 물질 B 및 물질 C의 생성을 실질적으로 억제하도록 처방하는 것이 바람직하다.
제1의 코팅층으로서는 상기 물질 A의 생성을 실질적으로 억제하도록 처방한다면 특히 제한되지는 않지만, 그의 일예로서, 산화티탄을 함유하지 않는 코팅층인것을 들 수 있다. 산화티탄을 포함하지 않는다면, 그 외의 처방으로서는 특히 제한되지 않는다. 즉, 제1의 코팅층으로서는 상기 유효성분과 산화티탄 및 광과의 반응에 의해 생성되는 물질인 상기 물질 A의 생성이 실질적으로 억제되도록 처방하면 좋다.
제2의 코팅층으로서는 상기 물질 B 및 물질 C의 생성을 실질적으로 억제되도록 하는 처방이면 특히 제한되지는 않지만, 그 일예로서는 산화티탄을 함유하는 코팅층인 것을 들 수 있다. 산화티탄을 함유한다면, 그 외의 처방으로서는 특히 제한되지 않는다. 즉, 제2의 코팅층으로서는 상기 유효성분과 광과의 반응에 의해 생성되는 물질인 상기 물질 B 및 물질 C의 생성이 실질적으로 억제되도록 처방하면 좋다.
또한, 상기는 차광제로서 산화티탄을 사용한 예를 본 발명의 일예로 설명했지만, 차광제로서는 산화티탄 이외의 물질을 사용한 경우에는 제1의 코팅층으로서는 본 발명의 유효성분과 사용된 차광제 및 광과의 반응에 의해 생성되는 물질의 생성을 실질적으로 억제하도록 처방하면 좋다.
소정을 코팅할 때는 통상의 코팅기를 사용한다. 코팅 처방으로서는 코팅 기제가 주성분이 된다. 코팅 기제로서는 히드록시프로필메틸셀룰로스 등을 들 수 있다. 이외에 필요하다면, 가소제, 차광제 등을 첨가하여도 좋다. 가소제로서는 마크로골, 프로필렌글리콜 등을 들 수 있다. 차광제로서는 산화티탄 외에, 의약품 제조에 통상 사용되는 차광제를 들 수 있지만, 본 발명에 있어서, 바람직한 차광제는 산화티탄이다.
이들 조성비는 각각의 성분첨가의 목적을 충분히 달성할 수 있는 것이 필요하고, 예컨대, 코팅기제: 가소제: 차광제 = 5: 1: 1 등이 좋다. 코팅으로는 이들 코팅 성분을 물 또는 유기용매에 용해 또는 현탁시켜 코팅액으로 하여 소정(素錠)에 분무한다.
코팅액의 고형분 농도는 코팅기구의 특성과 운동조건 또는 목적하는 코팅의 품질에 의하고, 예컨대, 1∼50%, 바람직하게는 10∼15%가 좋다. 또한 소정 1정당의 코팅의 양은 본 화합물의 분해물의 생성을 억제하는 목적을 충분하게 달성할 수 있는 양이 필요하고, 활성성분의 함량, 소상(訴狀)의 중량, 사이즈, 형상 등에 의해서도 달라진다. 예컨대, 활성성분을 0.2mg 함유하는 중량 135mg, 사이즈 7mmφ9R의 소정에 대해서는 「본 화합물 + 산화티탄 + 광」에 의한 분해물의 생성을 억제하기 위해서 제1의 코팅층으로서 산화티탄 없는 코팅층이 3mg 이상, 또한 「본 화합물 + 광」에 의한 분해물의 생성을 억제하기 위해서 제2의 코팅층으로서 산화티탄을 함유하는 코팅이 3mg 이상 필요하다.
본 발명의 약제는 정제로 형성하는 것이 바람직하다. 본 발명의 약제의 복용량은 치료 또는 예방의 목적, 치료 또는 예방할 질환의 종류, 환자의 증상, 체중, 연령이나 성별 등을 고려하여 적의 결정하면 좋지만, 통상의 경우, 성인 1일당 경구투여에 의해 0.01mg 내지 1000mg 정도를 투여할 수 있다. 이와 같은 투여량을 1일 당 1 내지 수회 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
이하에 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에한정되는 것은 아니다. 즉, 이하의 실시예에 나타난 유효성분은 5-메틸-2-(1-피페라지닐) 벤젠설폰산 1수화물이고, 일본 특허공개공보 평9-221479의 예 1에 기재된 방법에 따라 제조한 것을 사용하였다.
실시예 1
(분해물의 확인)
제조처방으로서, 유효성분 0.2mg 상당, 만니톨 적량, 옥수수 전분 23.0mg, 저치환도 히드록시프로필셀룰로스 6.8mg, 히드록시프로필셀룰로스 10.1mg, 스테아린산마그네슘 2.7mg, 소정 합계 135mg에 되도록 통상의 방법으로 혼합, 조립, 활택제 혼합, 타정을 행하고, 정제 직경 7mmφ의 소정(처방 1)을 얻었다.
처방 1의 소정에 히드록시프로필메틸셀룰로스 3.1mg, 프로필렌글리콜 0.6mg, 산화티탄(CR-EL, 이하, 「산화티탄 A」로 칭할 수도 있음) 0.9mg, 탈크 0.4mg, 합계 5.0mg이 되도록 코팅하고, 산화티탄 A를 함유하는 코팅정(처방 2)를 얻었다.
처방 1 및 처방 2의 정제에 대해서 광시험기를 사용하여 60만 Lux·hr, 120만 Lux·hr의 광을 조사하고, 고속 액체 크로마토그라피(HPLC)로서 유연(類緣)물 시험을 행하였다. 유연물 시험은 상기에서 얻은 정제를 인산 2수화 나트륨 2수화물 7.8g을 물/아세토니트릴 혼합액(6:1) 1000mL에 용해한 용액에 8몰/L의 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH 7.0으로 조제한 희석액으로 추출한 후, HPLC 분석하고, 표준품과 비교하는 것에 의해 행하였다. 즉, 시료용액의 조제는 암실에서 행하였다. HPLC의 조건은 이하와 같다.
HPLC 분석조건
검출: 자외흡광광도계 220nm,
칼럼: OTS(옥틸실릴화 실리카겔)을 충전, 4mmφ × 250mm
칼럼 온도: 40℃
이동상: 인산2수소나트륨 2수화물 7.8g을 물/아세토니트릴 혼합액(6:1)
1000mL에 용해
유량: 활성성분의 보유시간이 약 7분이 되도록 조정
시험결과는 표 3과 같다.
소정에서는 물질 B 및 물질 C가 광조사와 함께 증가하고, 차광을 위한 산화티탄을 함유하는 코팅을 하면 물질 A가 광조사와 함께 증가하였다. 이들의 광분해물의 생성량은 허용되지 않는 범위이기 때문에, 생성억제를 위한 대책이 필요하였다.
표 3. 유연물 시험결과
처방(광조사량 Lux·hr) 물질 A(R6.4) 물질 B(R15.6) 물질 C(R22.8)
처방 1 (0 만) 0.0 0.0 0.0
처방 1 (60 만) 0.0 0.5 0.3
처방 1 (120 만) 0.0 1.2 0.7
처방 2 (0 만) 0.1 0.0 0.0
처방 2 (60 만) 0.6 0.0 0.0
처방 2 (120 만) 1.2 0.0 0.0
(각 물질의 생성율(%), R의 다음의 정수는 HPLC 분석에서의 보유시간을 나타냄)
실시예 2
(2층 코팅의 필요성 확인)
상기 실시예 1에서 얻은 처방 1의 소정에 히드록시프로필메틸셀룰로스 3.8mg, 프로필렌글리콜 0.7mg, 탈크 0.5mg, 합계 5.0mg이 되도록 코팅하고, 산화티탄 없는 코팅정(처방 3)을 얻었다.
처방 1의 소정에 히드록시프로필메틸셀룰로스 3.1mg, 프로필렌글리콜 0.6mg, 산화티탄(A-100, 이하, 「산화티탄 B」로 칭할 수도 있음) 0.9mg, 탈크 0.4mg, 합계 5.0mg이 되도록 코팅하고, 산화티탄 B를 함유하는 코팅정(처방 4)를 얻었다.
처방 1의 소정에 제1의 코팅층으로서 히드록시프로필메틸셀룰로스 3.8mg, 프로필렌글리콜 0.7mg, 탈크 0.5mg, 합계 5.0mg이 되도록 산화티탄 없는 코팅을 행하고, 계속하여 제2의 코팅층으로서 히드록시프로필메틸셀룰로스 3.1mg, 프로필렌글리콜 0.6mg, 산화티탄(CR-EL, 산화티탄 A) 0.9mg, 탈크 0.4mg, 합계 5.0mg이 되도록 산화티탄 A를 함유하는 코팅을 행하고(코팅양은 합계 10.0mg), 2층 코팅정(처방 5)를 얻었다.
처방 1 내지 5의 정제에 대하여 광시험기를 사용하여 300만 Lux·hr의 광을 조사하고, HPLC로서 유연물 시험을 행하였다. 유연물 시험은 상기와 동일한 조건에서 행하였다.
시험결과는 표 4와 같다.
산화티탄 없는 코팅으로는 소정에서 생성되는 분해물의 생성을 억제할 수 없었다. 또한 산화티탄 A 또는 B를 함유하는 코팅으로는 소정에서 생성된 분해물의생성을 억제할 수 있지만, 새로운 분해물을 생성하였다. 본 화합물과 산화티탄이 접촉하지 않은 2층 코팅에 의해 「본 화합물 + 광」, 「본 화합물 + 산화티탄 + 광」에 의한 분해물의 생성을 억제할 수 있었다.
표 4. 300만 Lux·hr 조사후의 유염물 시험결과
처방 물질 A(R6.4) 물질 B(R15.6) 물질 C(R22.8)
처방 1(소정) 0.0 3.4 0.5
처방 2(산화티탄 A) 0.5 0.0 0.0
처방 3(산화티탄 없음) 0.0 3.5 0.6
처방 4(산화티탄 B) 0.3 0.0 0.0
처방 5(2층 코팅) 0.0 0.0 0.0
(각 물질의 생성율(%), R의 다음의 정수는 HPLC 분석에서의 보유시간을 나타냄)
실시예 3
(코팅의 필요양 확인)
상기에서 얻은 처방 1의 소정에, 상기 처방 5의 제1의 코팅층과 동일하게 조성하고 코팅양이 0, 1, 3, 5mg이 되도록 코팅을 행하고, 계속하여 각각에 상기 처방 5의 제2의 코팅층과 동일하게 조성하고, 코팅량이 3mg이 되도록 코팅을 행하고, 처방 6, 7, 8, 9의 2층 코팅 정을 얻었다.
상기에서 얻은 처방 1의 소정에, 상기 처방 5의 제1의 코팅층과 동일하게 조성하고 코팅양이 3mg이 되도록 코팅을 행하고, 계속하여 각각에 상기 처방 5의 제2의 코팅층과 동일하게 조성하고, 코팅량이 0, 1, 5mg이 되도록 코팅을 행하고, 처방 10, 11, 12의 2층 코팅 정을 얻었다.
처방 6 내지 13의 정제에 대하여 광시험기를 사용하여 150만 Lux·hr의 광을 조사하고, HPLC로서 유연물 시험을 행하였다. 유연물 시험은 상기와 동일한 조건에서 행하였다.
시험결과는 표 5와 같다.
제1, 2의 코팅양에서도 3mg이면, 분해물의 생성을 억제할 수 있었다.
표 5. 150만 Lux·hr 조사후의 유염물 시험결과
처방(코팅양) 물질 A(R6.4) 물질 B(R15.6) 물질 C(R22.8)
처방 6(0mg+3mg) 0.8 0.0 0.0
처방 7(1mg+3mg) 0.1 0.0 0.0
처방 8(3mg+3mg) 0.0 0.0 0.0
처방 9(5mg+3mg) 0.0 0.0 0.0
처방 10(3mg+0mg) 0.0 3.5 0.6
처방 11(3mg+1mg) 0.0 1.0 0.3
처방 12(3mg+5mg) 0.0 0.0 0.0
(각 물질의 생성율(%), R의 다음의 정수는 HPLC 분석에서의 보유시간을 나타냄)
본 발명에 의하면, 심부전 치료약으로서 알려진 아미노벤젠설폰산 유도체의 안전한 의약품 제제를 제공하는 것이 가능하다.

Claims (22)

  1. 하기 일반식 (I):
    (식중, R1은 수소 원자, C1-C6알킬기, C3-C7사이클로알킬기, C1-C4할로겐화알킬기, 할로겐 원자, 또는 C6-C12아릴기를 나타내고; R2는 수소 원자, C1-C6알킬기, 또는 시아노기, 니트로기, C1-C6알콕실기, 할로겐 원자, C1-C6알킬기 및 아미노기로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 이상의 치환기를 가질 수 있는 C7-C12아르알킬기이고; n은 1 내지 4의 정수를 나타낸다.)
    의 아미노벤젠설폰산 유도체 또는 그의 염, 또는 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물을 유효성분으로 하는 의약품 제제에 있어, 상기 의약품 제제를 인산2수소나트륨 2수화물 7.8g을 물/아세토니트릴 혼합액(6:1) 1000mL에 용해한 용액에 8몰/L의 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH 7.0으로 조제한 희석액으로 추출한 후, 자외흡광광도계 220nm, 옥틸실릴화 실리카겔 충전 칼럼(4mm × 250mm), 40℃, 인산2수소나트륨 2수화물 7.8g을 물/아세토니트릴 혼합액(6:1) 1000mL에 용해한 이동상을 사용하여 상기 유효성분의 보유시간이 약 7분이 되도록 조정한 유량으로 용출하는 고속 액체 크로마토그라피상에서 약 6.4분의 보유시간을 갖는 물질 A 및 상기 고속 액체 크로마토그라피상에서 약 15.6분의 보유시간을 갖는 물질 B 및 상기 고속 액체 크로마토그라피상에서 약 22.8분의 보유시간을 갖는 물질 C의 생성이 실질적으로 억제된 의약품 제제.
  2. 제1항에 있어서, 코팅층이 2층으로 이루어진 것을 특징으로 하는 의약품 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 코팅층이 제1항에 기재된 물질 A의 생성을 실질적으로 억제하기 위한 제1의 코팅층, 및 제1항에 기재된 물질 B 및 물질 C의 생성을 실질적으로 억제하기 위한 제2의 코팅층으로 이루어진 것을 특징으로 하는 의약품 제제.
  4. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, 제1의 코팅층의 산화티탄을 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 의약품 제제.
  5. 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, 제2의 코팅층이 산화티탄을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약품 제제.
  6. 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서, 정제인 것을 특징으로 하는 의약품 제제.
  7. 제6항에 있어서, 소정(素錠)에 대해서 제1의 코팅층, 이어 제2의 코팅층으로 코팅되어 있는 것을 특징으로 하는 의약품 제제.
  8. 제1항 내지 제7항중 어느 한 항에 있어서, R1의 치환위치가 5위인 의약품 제제.
  9. 제1항 내지 제8항중 어느 한 항에 있어서, n이 2인 의약품 제제.
  10. 제1항 내지 제9항중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 원자, C1-C3알킬기, 또는 C1-C3알킬기, C1-C3알콕실기 및 할로겐 원자로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2 이상의 치환기를 가질 수 있는 C7-C12아르알킬기인 의약품 제제.
  11. 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 원자 및 C1-C3알콕실기로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2 이상의 치환기를 가질 수 있는 C7-C12아르알킬기인 의약품 제제.
  12. 제1항 내지 제11항중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 원자인 의약품 제제.
  13. 제1항 내지 제12항중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소 원자, C1-C6알킬기, C5-C6사이클로알킬기, 트리플루오로메틸기, 할로겐 원자, 또는 페닐기인 의약품 제제.
  14. 제1항 내지 제13항중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-C3알킬기, 사이클로헥실기, 트리플루오로메틸기, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 페닐기인 의약품 제제.
  15. 제1항 내지 제14항중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸기 또는 프로필기인 의약품 제제.
  16. 제1항 내지 제7항중 어느 한 항에 있어서, 유효 성분이,
    5-메틸-2-(1-피페라지닐) 벤젠설폰산;
    5-트리플루오로메틸-2-(1-피페라지닐) 벤젠설폰산;
    5-n-프로필-2-(1-피페라지닐) 벤젠설폰산;
    5-페닐-2-(1-피페라지닐) 벤젠설폰산;
    5-클로로-2-(1-피페라지닐) 벤젠설폰산;
    5-브로모-2-(1-피페라지닐) 벤젠설폰산;
    5-이소프로필-2-(1-피페라지닐) 벤젠설폰산;
    5-사이클로헥실-2-(1-피페라지닐) 벤젠설폰산;
    5-n-프로필-2-(1-호모피페라지닐) 벤젠설폰산;
    5-n-프로필-2-[4-(2, 3, 4-트리메톡시벤질)-1-피페라지닐] 벤젠설폰산;
    5-n-프로필-2-[4-(3, 4-디메톡시벤질)-l-피페라지닐] 벤젠설폰산에서 선택된 의약품 제제.
  17. 제16항에 있어서, 유효 성분이 5-메틸-2-(1-피페라지닐) 벤젠설폰산, 5-n-프로필-2-(1-피페라지닐) 벤젠설폰산에서 선택된 의약품 제제.
  18. 제1항 내지 제17항중 어느 한 항에 있어서, 유효 성분이 5-메틸-2-(1-피페라지닐) 벤젠설폰산 1수화물인 의약품 제제.
  19. 하기 일반식 (I):
    (식중, R1은 수소 원자, C1-C6알킬기, C3-C7사이클로알킬기, C1-C4할로겐화알킬기, 할로겐 원자, 또는 C6-C12아릴기를 나타내고; R2는 수소 원자, C1-C6알킬기, 또는 시아노기, 니트로기, C1-C6알콕실기, 할로겐 원자, C1-C6알킬기 및 아미노기로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 이상의 치환기를 가질 수 있는 C7-C12아르알킬기이고; n은 1 내지 4의 정수를 나타낸다.)
    의 아미노벤젠설폰산 유도체 또는 그의 염, 또는 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물을 유효성분으로 하는 소정에 대하여 2층의 코팅을 실시한 정제에 있어서, 상기 유효성분, 산화티탄 및 광과 반응에 의해 생성되는 물질의 생성을 실질적으로 억제하는 성질을 갖는 제1 코팅층, 및 상기 유효성분 및 광과 반응에 의해 생성되는 물질의 생성을 실질적으로 억제하는 성질을 갖는 제2의 코팅층을 함유하는 것을 특징으로 하는 정제.
  20. 제19항에 있어서, 제1의 코팅층이 산화티탄을 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 정제.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 제2의 코팅층이 산화티탄을 함유하는 것을 특징으로 하는 정제.
  22. 제19항 내지 제21항중 어느 한 항에 있어서, 소정에 대하여 제1의 코팅층, 이어 제2의 코팅층으로 코팅되어 있는 것을 특징으로 하는 정제.
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