WO2003006448A1

WO2003006448A1 - Procede de production d'un derive de benzofuranne

Info

Publication number: WO2003006448A1
Application number: PCT/JP2002/007045
Authority: WO
Inventors: Hiroyuki Tawada; Makoto Yamashita; Yujiro Ono
Original assignee: Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date: 2001-07-13
Filing date: 2002-07-11
Publication date: 2003-01-23
Also published as: US7323577B2; ES2309184T3; US7034166B2; KR20040030630A; EP1408036A4; CA2452868A1; US20040210066A1; KR100868009B1; US20060142598A1; EP1408036A1; JP2009256355A; EP1408036B1; ATE406357T1; CA2452868C; CN100345835C; DE60228577D1; CN1555369A

Description

ン誘導体の製造法技術分野

本発明は、ベンゾフラン誘導体の製造法、特に、 2， 3—ジヒドロベンゾフランの 5位に置換されていてもよいアミノ基または縮合環状アミノ基を有する化合物の工業的に有利な製造法に関す明る。背景技術

2， 3ージヒドロべンゾフラン環を有する書誘導体は種々の薬理活性が報告されており、その工業的に有利な合成法が広く求められている。 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン環の構築法としては、例えば、特開平 5— 1 9 4 4 6 6号公報、 E P -A- 4 8 3 7 7 2、特開平 5— 1 4 0 1 4 2号公報、 WO 9 8 / 0 8 8 4 2に記載された方法等が知られている。また、 2， 3—ジヒドロべンゾフラン環の 5 位に置換ァミノ基が導入された化合物は有用な生理活性を有する化合物が多く、重要である。

従来、 2， 3—ジヒドロべンゾフラン環の 5位に置換アミノ基を導入するためには、 WO ◦ 0 / 3 4 2 6 2に記載されているように、あらかじめ所望の位置に置換アミノ基が導入されたフエノール誘導体を原料として用いて 2， 3—ジヒドロべンゾフランを構築する力、 5位が無置換の 2， 3—ジヒドロべンゾフランのニトロ化、ニトロソ化を行った後に、還元反応に付し合成する方法が知られている。 2， 3—ジヒドロべンゾフラン化合物の有用 1"生に鑑み、これらの工業的生産に適した、より緩和な反応条件下での好収率の製造法の提供が望まれている。発明の目的

このような事情に鑑み、本発明は、 2， 3—ジヒドロべンゾフラン環を有するベンゾフラン誘導体の新規製造法、とりわけ、 2， 3—ジヒドロべンゾフラン環の 5位に置換ァミノ基ないしはィソィンドリル基等ベンゼン環縮合環状ァミノ基を有する化合物の効率的かつ簡便な、工業的生産に適した新規な製造法を提供することを目的とする。発明の概要

本発明者らは、前記目的を達成するため鋭意研究を重ねた結果、 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン環の効率的かつ簡便なる構築法を見いだすとともに、 2， 3— ジヒドロべンゾフラン環が位置選択的に、特にその 5位がハロゲンィ匕され、さらにこのハ口ゲン原子がァミン誘導体によつて容易に置換されることを見レ、だし、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、

( 1 ) 式：

〔式中、 R ¹ および R ² は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す力、あるいは R ¹ と R ² 力隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい 3ないし 8 員同素または複素環を形成していてもよく、 Υはハロゲン原子を示し、 Α環は Υ 以外に、さらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 B環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表される化合物またはその塩を、式： WH

〔式中、 Wは

(i) 式：

C D N-

(式中、 C環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 D環はハロゲンまたは置換基を有していてもよい炭化水素基で置換されていてもよい 5ないし 7員含窒素複素環を示す。）で表される基または (ii) 式：

(式中、 R ³ は①水素原子、 ②置換基を有していてもよい芳香族基で置換され、つさらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基または③置換基を有していてもよい芳香族基を含有するァシル基を示し、 R ⁴ は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはァシル基を示し、あるいは R ³ と R ⁴ は隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい 4ないし 8員含窒素環を形成していてもよい。 )) で表される化合物またはその塩と反応させ、要すれば脱保護することを特 ί敷とする、式：

〔式中、 A環は W以外にさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩の製造法、

( 2 ) Wが²， 3—ジヒドロべンゾフラン環の 5位に位置する化合物またはその塩を製造する前記（1 ) 記載の製造法、

( 3 ) 式：

〔式中、 R ¹ および R ² は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよレ、炭化水素基または置換基を有していてもよ、複素環基を示すか、あるいは R ¹ と R ² 力隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい 3ないし 8 員同素または複素環を形成していてもよく、 A環は R ³ HN以外にさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 B環は置換基を有していてもよいべンゼン環を示し、 R ³ は①水素原子、 ②置換基を有していてもよい芳香族基で置換され、力つさらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基または③匱換基を有していてもよい芳香族基を含有するァシル基を示す。〕で表される化合物またはその塩を製造する前記 (1) 記載の製造法、

(4) 式：

〔式中、 R¹ および R² は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよレ、炭化水素基または置換基を有していてもよレ、複素環基を示すか、あるいは R¹ と R² 力隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい 3ないし 8 員同素または複素環を形成していてもよく、 Υはハロゲン原子を示し、 Α環は Υ 以外に、さらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 B環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表される化合物またはその塩が、式：

〔式中、 Y' は水素原子またはハロゲン原子を示し、 A環は Y' 以外にさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩を、酸の存在下に閉環反応に付し、 Y' が水素原子の場合は反応生成物をさらにハロゲン化して製造される前記（1) 記載の製造法、

(5) 式：

〔式中、 R¹ および R²は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す力、あるいは R¹ と R² 力隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい 3ないし 8 員同素または複素環を形成していてもよく、 Y' は水素原子またはハロゲン原子を示し、 A環は Y' 以外に、さらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 B環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表される化合物またはその塩が、式：

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩を還元反応に付して製造される前記（4 ) 記載の製造法、

( 6 ) 式：

〔式中、 R ¹ および R ² は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す力 \ あるいは R ¹ と R ²力隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい 3ないし 8 員同素または複素環を形成していてもよく、 Y' は水素原子またはハロゲン原子を示し、 A環は Y，以外に、さらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 Β環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表される化合物またはその塩が、式：

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩と、式：

〔式中、 Xはハロゲン原子または〇S 0₂ R (Rは一 ₆ アルキル基または置換基を有していてもよい C ₆ 一！ ₄ァリール基を示す。）を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩とを塩基の存在下に反応させて製造される前記 (5) 記載の製造法、及び

(7) 式：

〔式中、 R¹ および R² は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示すカヽあるいは R¹ と R²力隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい 3ないし 8 員同素または複素環を形成していてもよく、 Yはハロゲン原子を示し、 A環は Y 以外に、さらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 B環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表される化合物またはその塩が、式：

Υ ^Α ΌΗ

〔式中、 Y，は水素原子またはハロゲン原子を示し、 Α環は Υ，以外にさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩と、式：

〔[式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩とを酸の存在下に反応させ、 Y' が水素原子の場合は反応生成物をさらにハロゲン化して製造される前記 (1) 記載の製造法を提供するものである。

本発明の製造法においては、

(8) 2—メチルー 1— (4一メチルフエニル） -2- (2, 3, 5—トリメチノレフエノキシ） - 1一プロパノン、

(9) 2_メチル一 1— (4一メチルフエエル）一2— （2, 3, 5—トリメチノレフエノキシ）一 1一プロパノール、

(10) 5一プロモー 2, 2, 4， 6, 7—ペンタメチノレー 3— （4—メチノレフエニル) 一 2， 3—ジヒドロー 1一べンゾフラン、及び

(1 1) N—ベンジル一 2, 2, 4, 6， 7—ペンタメチル一 3— (4ーメチルフエ-ノレ）一 2, 3—ジヒドロ一 1一べンゾフラン一 5—ァミン

の新規化合物が得られ、本発明はまた、これら新規な化合物も提供するものである。発明の詳細な説明

前記式中、 R¹ または R² で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、鎖状または環状炭化水素基（例、アルキル、アルケニル、アルキ-ル、シクロアルキル、ァリール等）等が挙げられる。このうち、炭素数 1ないし 1 6個の鎖状または環状炭化水素基等が好ましい。

「アルキル J としては、例えば ― ₆ アルキル (例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピノレ、プチル、ィソブチノレ、 sec-プチル、 tert-ブチル、ペンチル、へキシル等）等が好ましい。

「ァルケ-ル」としては、例えば C₂一 ₆ アルケニル（例、ビエル、ァリル、イソプロべ-ル、ブテニル、イソブテュル、 sec-ブテュル等）等が好ましい。

「アルキニル」としては、例えば C₂一 ₆ アルキニル（例、ェチニル、プロパルギル、プチニル、 1一へキシニル等) 等が好ましい。

「シクロアルキル」としては、例えば C₃一 ₆ シクロアルキル (例、シクロプ口ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等）等が好ましい。

「ァリール」としては、例えば c₆ ― i ₄ ァリール（例、フエ-ル、 1一ナフチル、 2—ナフチノレ、ビフエ二リル、 2—アンスリル等）等が好ましい。

R¹ または R² で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」としては、例えば (1)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、 (2)0 , _ 3 ァノレキレンジォキシ (例、メチレンジォキシ、エチレンジォキシ等）、（3)-トロ、（4)シァノ、（5)ハロゲンィ匕されていてもよい _ ₆ アルキル、 (6)ハロゲン化されていてもよい C₂ ― ₆ ァルケ-ル、（7)ハロゲン化されていてもよい C ₂ ― ₆ アルキニル、（8)ハロゲンィヒされていてもよい C ₃ — ₆ シクロアルキル、（9)C ₆ _ _{t 4} ァリール（例、フエニル、 1 _ナフチノレ、 2 _ナフチル、ビフエ二リル、 2—アンスリル等）、（10)ハロゲン化されていてもよいじ ― ₆ アルコキシ、 (11)ハロゲン化されていてもよい d ― ₆ アルキルチオまたはメルカプト、（12)ヒドロキシ、（13)ァミノ、（14)モノー C 一 ₆ アルキルァミノ（例、メチルァミノ、ェチルァミノ等）、（15)モノー C ₆ _ _{1 4} ァリールァミノ（例、フエ-ルァミノ、 1—ナフチノレアミノ、 2—ナフチルァミノ等）、（16)ジーじュ一 ₆ アルキルアミノ (例、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ等）、 (17)ジー C ₆ - 1 4 了リールァミノ (例、ジフエニルァミノ等) 、 (18)ァシル、 (19)ァシルァミノ、（20)ァシルォキシ、（21)置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ、（22) 5ないし 1 0員芳香族複素環基（例、 2—または 3—チェ-ル、 2 一， 3 _または 4一ピリジル、 2—， 3—， 4一， 5—または 8—キノリル、 1 一， 3—， 4一または 5—イソキノリル、 1—, 2 _または 3—インドリル、 2 一べンゾチアゾリノレ、 2—べンゾ [ b ] チェ-ノレ、ベンゾ [ b ] フラニノレ等）、 (23)スルホ、（24) C ₆ ― _{1 4} ァリールォキシ（例、フエニルォキシ、ナフチルォキシ等) 等が挙げられる。

該「炭化水素基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個有していてもよく、置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。

前記「ハロゲン化されていてもよい一 ₆ ァノレキル」としては、例えば 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよい ― ₆ アルキル（例、メチル、ェチル、プロピノレ、イソプロピノレ、ブチル、ィソプチノレ、 sec-プチル、 tert-プチル、ペンチル、へキシル等）等が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチノレ、ジフルォロメチル、トリクロロメチノレ、トリフルォロメチル、ェチル、 2—プロモェチル、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチル、ペンタフノレォロェチノレ、プロピノレ、 3， 3， 3—トリフルォロプロピル、イソプロピル、ブチル、 4 , 4， 4一トリフルォロブチル、ィソブチル、 sec-プチノレ、 tert-ブチノレ、ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、 5， 5， 5—トリフノレオ口ペンチノレ、へキシノレ、 6 , 6 , 6—トリフルォ口へキシル等が挙げられる。

前記「ハロゲン化されていてもよい C ₂ 一 ₆ アルケニノレ」としては、例えば 1 ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ョゥ素等) を有していてもよい C ₂ 一 ₆ ァルケ-ル (例、ビュル、ァリル、イソプロぺニル、ブテュル、イソブテュル、 _sec-ブテュル等）等が挙げられる。具体例としては、ビュル、ァリル、イソプロぺニル、ブテニル、イソブテエル、 sec- ブテュル、 3， 3 , 3—トリフルオロー 1 _プロぺニル、 4 , 4 , 4一トリフノレオロー 1ーブテュル等が挙げられる。

前記「ハロゲン化されていてもよい c ₂ ― ₆ アルキニル」としては、例えば 1 ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ョゥ素等) を有していてもよい C ₂ 一 ₆ アルキエル (例、ェチュル、プロパルギル、ブチュル、 1一へキシュル等）等が挙げられる。具体例としては、ェチニル、プロパノレギル、プチ二ノレ、 1一へキシニノレ、 3 , 3 , 3 _トリフルォロ一 1ープ口ビュル、 4 , 4 , 4一トリフルオロー 1ーブチェル等が挙げられる。

前記「ハロゲン化されていてもよい C ₃ ― ₆ シクロアルキル」としては、例えば 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよい C ₃ _ ₆ シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シク口ペンチル、シク口へキシル等) 等が挙げられる。具体例としては、シクロプロピノレ、シクロブチル、シクロペンチノレ、シクロへキシノレ、 4 , 4ージクロロシク口へキシノレ、 2 , 2 , 3， 3—テトラフルォロシクロペンチル、 4一クロ口シク口へキシル等が挙げられる。

前記「ハロゲン化されていてもよい ― ₆ ァノレコキシ」としては、例えば 1 ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよい _ ₆ アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ィソプトキシ、 sec-ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ等）等が挙げられる。具体例としては、例えばメトキシ、ジフノレオ口メトキシ、トリフルォロメ 1、キシ、ェトキシ、 2 , 2 , 2—トリフルォロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、 4 , 4 , 4一トリフルォロブトキシ、イソブトキシ、 sec-プトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ等が挙げられる。

前記「ハロゲン化されていてもよい C i _ ₆ アルキルチオ」としては、例えば 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよい ― _Θ アルキルチオ（例、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、プチルチオ、 sec-プチルチオ、 tert-プチルチオ等）等が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフル才口メチルチオ、トリフノレオロメチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、ィソプロピルチオ、プチルチオ、 4， 4， 4—トリフルォロブチルチオ、ペンチルチオ、へキシルチオ等が挙げられる。

前記「ァシル」としては、例えばホルミル、力ルポキシ、力ルバモイル、じ一 ₆ アルキル一カルボニル (例、ァセチル、プロピオニル等）、 C ₃ — ₆ シクロアルキル一カルポニル（例、シクロプロピル力ルポニル、シクロペンチルカルボニル、シク口へキシルカルボニル等) c ₁ _ _β アルコキシ一カルボニル (例、メトキシカノレポニル、エトキシカルボェノレ、プロポキシカノレポニル、 tert-ブトキシカルポニル等）、 C ₆ — i ₄ ァリール一カルボニル（例、ベンゾィル、 1— ナフトイル、 2 _ナフトイル等) C ₇ _ _{x 6} ァラルキル一カルボニル (例、フェニルァセチル、フエニルプロピオ-ル等）、 C ₆ — i ₄ ァリールォキシ一カルボエル（例、フエノキシカルボニル等）、 C ₇ — 丄 ₆ ァラルキルォキシ一力ルポニル (例、ベンジルォキシカルボニル、フエネチルォキシカルボ-ル等）、 5または 6員複素環カルボニル（例、ニコチノィル、イソ-コチノィル、 2—テノィノレ、 3—テノィノレ、 2—フロイノレ、 3—フロイル、モノレホリノカノレポ二ノレ、チォモルホリノカルボニル、ピぺリジノ力ルポ-ル、 1—ピロリジニルカルボニル等）、モノー — ₆ アルキル一力ルバモイル（例、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル等）、ジ— ― ₆ アルキル一力ルバモイル (例、ジメチルカルバモイル、ジェチルカノレバモイル、ェチルメチルカノレバモイル等）、 C ₆ _ ！ ₄ ァリール一力ルバモイル (例、フエ-ルカルバモイル、 1一ナフチルカルバモイノレ、 2—ナフチルカルバモイル等）、チォカルバモイル、 5または 6員複素環力ルバモイノレ（例、 2—ピリジノレ力ルバモイル、 3—ピリジノレカノレバモイノレ、 4一ピリジノレカノレバモイノレ、 2—チェ-ノレカノレバモイノレ、 3 _チェ二ノレカノレバモイノレ等）、 C ₁ 一 g ァノレキノレス/レホニノレ (例、メチルスルホニル、ェチルスルホニノレ等）、 C ₆ _ ！ ₄ ァリールスルホニル (例、フエニノレス/レホニノレ、 1一ナフチノレスルホニル、 2—ナフチルスルホニル等） , C _x _ ₆ アルキルスルフィニル (例、メチルスノレフィエル、ェチルスルフィエル等) 、 C ₆ _ _x , ァリールスルフイエノレ (例、フエニルスルフィエル、 1一ナフチルスルフィエル、 2一ナフチノレスノレフィ-ル等）等が挙げられる。

前記「ァシルァミノ」としては、例えばホルミルァミノ、〇ェ — ₆ アルキル一カルボニノレアミノ（例、ァセチルァミノ等) 、 C ₆ _ ！ ₄ ァリール一カルボ二ノレァミノ (例、フエ-ルカルポ-ルァミノ、ナフチルカルボニルァミノ等) 、 C ₁ 一 ₆ アルコキシ一カルボキエルァミノ (例、メトキシカルボ-ルァミノ、ェトキシカルボニルァミノ、プロポキシカルニルァミノ、ブトキシカノレポエノレアミノ等）、 C _x _ ₆ アルキルスルホニルァミノ (例、メチルスルホエルァミノ、ェチルスルホニルァミノ等) 、 c ₆ 一 _{1 4} ァリールスルホニルァミノ (例、フエニルス /レホニノレアミノ、 2—ナフチルスルホニルァミノ、 1—ナフチルスルホニルァミノ等）等が挙げられる。

前記「ァシルォキシ」としては、例えば _ ₆ アルキル一カルボニルォキシ (例、ァセトキシ、プロピオニルォキシ等）、 C ₆ _ ！ ₄ ァリール一力ルポニルォキシ (例、ベンゾィルォキシ、ナフチルカルボニルォキシ等) 、 c — ₆ アルコキシ—力ルボニルォキシ (例、メトキシカルポエルォキシ、ェトキシカルボ二ノレォキシ、プロポキシ力ゾレボニルォキシ、ブトキシカルボニルォキシ等) 、モノ

- C ₁ _ ₆ アルキル一力ルバモイルォキシ (例、メチルカルバモイルォキシ、ェチルカルバモイルォキシ等) 、 - - C ₁ ― ₆ アルキル一力ルバモイルォキシ (例、ジメチルカルバモイルォキシ、ジェチルカルバモイルォキシ等) 、 C ₆ 一，，ァリーノレ一カノレバモイノレォキシ (例、フエ二ノレカノレバモイノレォキシ、ナフチノレカノレバモイルォキシ等) 、ニコチノィルォキシ等が挙げられる。

前記「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ」の「5ないし 7員飽和環状ァミノ」としては、例えばモノレホリノ、チオモルホリノ、ピペラジンー 1一ィル、ピペリジノ、ピロリジン一 1ーィル等が挙げられる。該「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ」の「置換基」としては、例えば C ! ― 6 アルキル (例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、ィソブチル、 sec-ブチル、 tert-プチル、ペンチノレ、へキシル等）、 C ₆ _ _{1 4} T リール (例、フエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチノレ、ビフエ二リル、 2—アンスリル等）、 5ないし 1 0員芳香族複素環基（例、 2 _または 3 _チェニル、 2 一， 3 _または 4一ピリジル、 2—， 3—， 4一， 5—または 8—キノリル、 1

―， 3 -, 4一または 5—イソキノリル、 1一， 2 _または 3—インドリル、 2 —ベンゾチアゾリノレ、 2 _ベンゾ [ b ] チェェノレ、ベンゾ [ b ] フラニノレ等）等が 1ないし 3個挙げられる。

R ¹ または R ² で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、炭素原子以外に窒素原子，硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 1 4員複素環基（芳香族複素環基、飽和または不飽和の非芳香族複素環基）等が挙げられる。

該「芳香族複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1個以上（例えば 1ないし 4個）を含む 5ないし 1 4員、好ましくは 5ないし 1 0員の芳香族複素環基等が挙げられる。具体的には、チォフェン、ベンゾチォフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾーノレ、ベンズォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンズイソチアゾーノレ、ナフト

[ 2 , 3 - b ] チォフェン、フラン、イソインドリジン、キサントレン、フエノキサチイン、ピロ一ノレ、イミダゾール、ピラゾーノレ、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、 1 H—インダゾール、プリン、 4 H—キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カノレバゾーノレ、 β一カルボリン、フエナントリジン、アタリジン、フエナジン、チアゾール、ィソチアゾール、フエノチアジン、ォキサゾール、ィソォキサゾール、フラザン、フエノキサジン等の芳香族複素環、またはこれらの環（好ましくは単環）が 1ないし複数個（好ましくは 1または 2個）の芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環から任意の水素原子を除いてできる 1価基等が挙げられる。

「芳香族複素環基」の好ましい例としては、 1個のベンゼン環と縮合していてもよい 5または 6員芳香族複素環基等が挙げられる。具体例としては、 2—， 3 —または 4—ピリジル、 2—， 3—， 4一， 5—または 8—キノリル、 1一， 3 一， 4一または 5—イソキノリル、 1—, 2—または 3—インドリル、 2—ベンゾチアゾリノレ、 2—べンゾ [ b ] チェ二ノレ、ベンゾ [ b ] フラ二/レ、 2—または 3—チェニル等が挙げられる。さらに好ましくは、 2—または 3 _チェ-ル、 2 -, 3—または 4一ピリジル、 2 _または 3—キノリル、 1 f ソキノリル、 1

—または 2—インドリル、 2—べンゾチアゾリル等である。

「非芳香族複素環基」としては、例えばォキシラエル、ァゼチジニル、ォキセタニノレ、チエタ-ノレ、ピロリジニノレ、テトラヒドロフリノレ、チオラニノレ、ピペリジル、テトラヒドロビラニル、モルホリ -ル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の 3ないし 8員（好ましくは 5または 6員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）等が挙げられる。

R ¹ または R ² で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」としては、前記 R ¹ または R ²で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが同個数用いられる。

R ¹ と R ² とで形成される「置換基を有していてもよい 3ないし 8員同素環」の「3ないし 8員同素環」としては、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シク口ペンタン、シクロへキサン等の C ₃ ― ₈ シクロアルカン等が挙げられる。

R ¹ と R ² とで形成される「置換基を有していてもよい 3ないし 8員複素環」の「3ないし 8員複素環」としては、例えばアジリジン、ァゼチジン、モルホリン、チォモノレホリン、ピぺラジン、ピぺリジン、ピロリジン、へキサメチレンィミン、ヘプタメチレンィミン、へキサヒドロピリミジン等の炭素原子以外に窒素原子，硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 3ないし 8員複素環が挙げられる。

R ¹ と R ² とで形成される「置換基を有していてもよい 3ないし 8員同素または複素環」の「置換基」としては、前記 R ¹ または R ² で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基 j の「置換基」と同様のものが同個数用いられる。前記式中、 Yはハロゲン原子、 Y，はハロゲン原子または水素原子を示す。 Υおよび Y' で示されるハロゲン原子としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。前記式中、 A環は式中に示される置換基（すなわち、 Υ、 Υ' 、 Wまたは R ³ HN—）以外にさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。その「置換基」としては、前記 R ¹ または R ²で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものを、置換可能な位置に 1ないし 3個（好ましくは 2または 3個）有していてもよく、置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。

B環は置換されていてもよいベンゼン環を示し、その置換基としては前記 R ¹ または R ²で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが挙げられ、置換可能な位置に 1ないし 3個有していてもよく、置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもょレ、。

前記式中、 Wは

(i) 式：

C D N (Wa)

(式中、 C環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 D環はハロゲンまたは置換基を有していてもよい炭化水素基で置換されていてもよい 5ないし 7員含窒素複素環を示す。）で表される基または

(ϋ) 式： (Wb)

(式中、 R ³ は（1 ) 水素原子、（2 ) 置換基を有していてもよい芳香族基で置換され、かっさらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基または（3 ) 置換基を有していてもよい芳香族基を含有するァシル基を示し、 R ⁴ は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはァシル基を示し、あるいは R ³ と R ⁴ は隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい 4ないし 8員環を形成していてもよい。）で表される基を示す。

式 W aにおける C環で示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」の「置換基」としては、前記 R ¹ または R ²で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものを、置換可能な位置に 1ないし 4個 (好ましくは 1または 2個）有していてもよく、置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。

D環で示される「5ないし 7員含窒素複素環」としては、例えばピロール（例、 1 H—ピロール等）、ジヒドロピロール（例、 2， 5—ジヒドロー 1 H—ピロ一ノレ等）、ジヒドロピリジン（例、 1， 2—ジヒドロピリジン等）、テトラヒドロピリジン（例、 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロピリジン等）、ァゼピン（例、 1 H—ァゼピン等) 、ジヒドロアゼピン (例、 2 , 3—ジヒドロー 1 H—ァゼピン、 2 , 5—ジヒドロ一 1 H—ァゼピン、 2 , 7—ジヒドロ _ 1 H—ァゼピシ等）、テトラヒドロアゼピン（例、 2， 3 , 6， 7—テトラヒドロー 1 H—ァゼピン、 2 , 3 , 4, 7—テトラヒドロ一 1 H—ァゼピン等）等の 5ないし 7員含窒素複素環等が挙げられる。

D環が有していてもよい「置換基」としての「ハロゲン」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。

D環が有していてもよい「置換基」としての「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、前記 R ¹ または R ² で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが用いられる。

D環はこれらの置換基を置換可能な位置に 1ないし 3個有していてもよく、置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。

式 W bにおける R ³で示される「置換基を有していてもよい芳香族基で置換され、力つさらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の置換基としての「置換基を有していてもよい芳香族基」の「芳香族基」としては、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基等が挙げられる。

該「芳香族炭化水素基」としては、例えば炭素数 6ないし 1 4個の単環式または縮合多環式（2または 3環式）芳香族炭化水素基等が挙げられる。その具体例として、例えばフエニル、 1一ナフチノレ、 2一ナフチル、ビフエ二リル、アンスリル等の C ₆― ！ ₄ ァリール等、好ましくは例えばフエニル、 1一ナフチル、 2 一ナフチル等の C ₆ ― j 。ァリール等が挙げられる。

該「芳香族複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子おょぴ酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1個以上（例えば 1ないし 4個）を含む 5ないし 1 4員、好ましくは 5ないし 1 0員の芳香族複素環基等が挙げられる。具体的には、チォフェン、ベンゾチォフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾーノレ、ベンズォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンズイソチアゾーノレ、ナフト

[ 2， 3 - b ] チォフェン、フラン、イソインドリジン、キサントレン、フエノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾーノレ、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドーノレ、イソインドール、 1 H—インダゾール、プリン、 4 H—キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、 β一カルボリン、フエナントリジン、ァクリジン、フエナジン、チアゾール、イソチアゾール、フエノチアジン、ォキサゾーノレ、ィソ才キサゾ一/レ、フラザン、フエノキサジン等の芳香族複素環、またはこれらの環（好ましくは単環）が 1ないし複数個（好ましくは 1または 2個）の芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環から任意の水素原子を除いてできる 1価基等が挙げられる。

「芳香族複素環基」の好ましい例としては、 1個のベンゼン環と縮合していてもよい 5または 6員芳香族複素環基等が挙げられる。具体例としては、 2—， 3 一または 4一ピリジル、 2 -, 3—, 4—， 5—または 8—キノリル、 1—， 3 ―, 4—または 5—イソキノリル、 1—, 2—または 3—インドリル、 2—ベンゾチアゾリノレ、 2—ベンゾ [ b ] チェ二ノレ、ベンゾ [ b ] フラニ^ 2—または 3—チェュル等が挙げられる。さらに好ましくは、 2—または 3—チェニル、 2 一， 3—または 4—ピリジル、 2—または 3—キノリル、 1一イソキノリル、 1

—または 2—インドリル、 2一べンゾチアゾリル等である。

該「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」としては、前記または R ²で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが同個数用いられる。

R ³ で示される「置換基を有していてもよい芳香族基で置換され、かっさらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「脂肪族炭化水素基」としては、例えばアルキル、アルケニル、アルキエル、シクロアルキル等が挙げられる。中でも、 — 。アルキル、 C ₂ — 。アルケニル、 C ₂ — ェ。アルキエル、 C

3 _ ！ 0 シクロアルキル等が好ましい。「アルキル」としては、例えば一 ₆ アルキル（例、メチル、ェチル、プロピノレ、イソプロピノレ、プチノレ、イソブチノレ、 sec-プチノレ、 tert-プチノレ、ペンチノレ、へキシル等）等が好ましい。

「アルケニル j としては、例えば C ₂一 ₆ アルケニル（例、ビュル、ァリル、イソプロぺニノレ、ブテニル、ィソブテェノレ、 sec-プテニル等）等が好ましい。

「アルキニル」としては、例えば C ₂― ₆ アルキニル（例、ェチニル、プロパルギル、ブチュル、 1—へキシェル等）等が好ましい。，

「シクロアルキル」としては、例えば C ₃ _ ₆ シクロアルキル（例、シクロプ口ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等）等が好ましい。中でも、 — ₆ アルキルが好ましい。

該「脂肪族炭化水素基」は、「置換基を有していてもよい芳香族基」を、置換可能な位置に少なくとも 1個有する。このような芳香族基をさらに 1ないし 2個有していてもよく、置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。

該「脂肪族炭化水素基」がさらに有していていてもよい「置換基」としては、前記 R ¹ または R ² で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置换基」と同様のものが同個数用いられる。

R ³ で示される「置換基を有していてもよい芳香族基を含有するァシル基」の「ァシル基」としては、前記 R ¹ または R ² で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」としての「ァシル基」と同様のものが用いられる。

R ³ で示される「置換基を有していてもよい芳香族基を含有するァシル基」の「置換基を有していてもよい芳香族基」としては、前記 R ³ で示される「置換基を有していてもよい芳香族基を有し、かつさらに置換基を有していてもょレ、脂肪族炭化水素基」の「置換基を有していてもよい芳香族基」と同様のものが用いられる。

R ³ で示される「置換基を有していてもよい芳香族基を含有するァシル基」の具体例としては、 C ₆ — ₄ アリ^"ルーカルボニル（例、ベンゾィル、 1—ナフトイル、 2—ナフトイル等） C ₇ _ , ₆ ァラルキル一カルボ-ル（例、フエ二ルァセチル、フエニルプロピオニル等）、 C ₆ — i ァリールォキシ—カルボェル（例、フエノキシカルボニル等）、 C ₇ _ ！ ₆ ァラルキルォキシ一力ルポニル (例、ベンジルォキシカルボニル、フエネチルォキシカルボニル等）、 5または 6員複素環カルボニル（例、ニコチノィル、イソニコチノィル、 2—テノィル、 3 _テノィノレ、 2—フロイル、 3—フロイル、モルホリノ力ルポニル、チオモルホリノカルボニル、ピぺリジノカルボ-ル、 1 _ピロリジ-ルカルボニル等）、

C g _ ！ ₄ ァリーノレ一カノレバモイノレ (例、フエ二ルカルバモイル、 1—ナフチノレ力ルバモイル、 2—ナフチルカルバモイル等）、 5または 6員複素環力ルバモイノレ（例、 2—ピリジルカルバモイル、 3—ピリジルカルバモイル、 4—ピリジル力ルバモイル、 2—チェ二ルカルバモイル、 3 _チェ二ルカルバモイル等）、 C g _ ！ ₄ ァリールス/レホニル（例、フエニルスルホニル、 1一ナフチルスルホニノレ、 2一ナフチルスルホニル等) 、 C ₆ _ _{1 Λ} ァリールスルフィ二ノレ (例、フエニルスルフィニル、 1一ナフチノレスルフィニル、 2一ナフチルスルフィニル等) 等が好ましい。

R ⁴ で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては前記 R ¹ または R ²で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様な基が、また、「ァシル基」としては、前記 R ¹ または R ² で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」としての「ァシル基」と同様のものが用いられる。 .

隣接する窒素原子と共に R ³ と R ⁴ とで形成される「置換基を有していてもよい 4ないし 8員含窒素環」の「4ないし 8員含窒素環」としては、例えばァゼチジン、モノレホリン、ピロリジン、へキサメチレンィミン、ヘプタメチレンィミン、へキサヒドロピリミジン、ピロール（例、 1 H—ピロール等）、ジヒドロピロ一ノレ（例、 2 , 5—ジヒドロ一 1 H—ピロール等）、ジヒドロピリジン（例、 1， 2—ジヒドロピリジン等）、ピぺリジン、ピぺラジン、ァゼピン（例、 1 H—ァゼピン等）、ジヒドロアゼピン（例、 2， 3—ジヒドロ _ 1 Η—ァゼピン、 2 , 5—ジヒドロー 1 Η—ァゼピン、 2， 7—ジヒドロ一 1 H—ァセピン等）、テトラヒドロアゼピン（例、 2 , 3， 6 , 7—テトラヒドロ一 1 Η—ァゼピン、 2， 3 , 4 , 7—テトラヒドロー 1 Η—ァゼピン等）、ペンタヒドロアゼピン、 1， 4 _ジァセパン等の 4ないし 8員含窒素環が挙げられる。 R ³ と R ⁴ とで形成される「置換基を有していてもよい 4ないし 8員含窒素環」の「置換基」としては、前記 R ¹ または R ² で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが同個数用いられる。

Xはハロゲン原子または O S 0 ₂ R (Rは一 ₆ アルキル基または置換基を有していてもよい C _s 一 , ₄ ァリール基）を示す。ハロゲン原子としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。また、 Rで示される。ェ ― ₆ アルキル基としては、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソプチル、 sec-プチル、 tert-プチル、ペンチル、へキシノレ等が挙げられる。 R で示される「置換基を有していてもよい C ₆ ― , ₄ ァリール基」の「C ₆ — ₄ ァリール基」としては、例えば、フエエル、 1一ナフチノレ、 2—ナフチル、ビフェニリル、 2—アンスリル等が挙げられ、その「置換基」としては前記 R ¹ または R ² で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが同個数用いられる。

前記式で示される化合物の塩としては、一C O O H等の酸性基を有する場合には例えば金属塩、アンモニゥム塩、有機塩基等との塩、 _N H ₂ 等の塩基性基を有する場合には例えば無機酸、有機酸、塩基性または酸性アミノ酸等との塩等の他分子内塩であってもよい。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、力リゥム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリゥム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、エタノールァミン、ジエタノーノレアミン、トリエタノールァミン、ジシクロへキシルァミン、 N, N—ジベンジルエチレンジァミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフノレオ口酢酸、フマール酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスノレホン酸、ベンゼンスノレホン酸、 p—トノレエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オル二チン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばァスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。

このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩，カリウム塩等）、アル力リ土類金属塩（例、カルシゥム塩，マグネシゥム塩，パリウム塩等）との塩等の無機塩、アンモニゥム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸酸塩等の無機塩または、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、クェン酸塩、酒石酸塩等の有機塩が挙げられる。

本発明の製造法は、以下の反応式 1で示される。

反応式 1

反応式 1に従い、まず、化合物 (II) と化合物（III) とを塩基の存在化に反応させ化合物 (IV) を製造する。反応は通常溶媒中で行われる。該溶媒は、反応を阻害しない限りいかなる溶媒でもよく、例えば、アルコール類（例、メタノール、ェタノール、プロパノール、ィソプロパノール、ブタノール、 tert-ブタノール、メトキシェタノール等) 、ハ口ゲン化炭化水素類 (例、ジクロロメタン、クロロホノレム、 1 , 2—ジクロロェタン、 1 , 1 , 2， 2—テトラクロロェタン等）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン等）、エーテノレ類（例、ェチルエーテノレ、ィソプロピルエーテル、 tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等) 、二トリル類 (例、ァセトニトリル、プロピオュトリル等）、エステノレ類（例、酢酸メチル、酢酸ェチル、プロピオン酸ェチル等）、ジメチルホルムァミド、ジメチノレアセトアミド、 N—メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、へキサメチルホスホルアミド等が用いられる。これら溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

塩基としては、例えば 3級ァミン類（例、トリメチルァミン、トリェチルァミン、トリプチルァミン、 N—ェチルジィソプロピルァミン、 N—メチルモルホリン、 D B U ( 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4. 0 ] 一 7—ゥンデセン）、 D B

N ( 1 , 5—ジァザビシクロ [ 4. 3 . 0 ] 一 5—ノネン）等）、芳香族ァミン類（例、ピリジン、ピコリン、キノリン、 N, N—ジメチルァニリン等) 、炭酸アルカリ金属塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等）、水酸化アルカリ金属塩（例、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム等）等が用いられる。

化合物（III) および塩基の使用量は、化合物（Π) に対して、それぞれ 1〜 1 0当量、好ましくは 1 ~ 5当量である。

反応温度は通常一 2 0〜1 5 0 °C、好ましくは一 1 0〜1 0 0 °Cである。

反応時間は通常 3 0分間〜 2 4時間、好ましくは 1時間〜 2 4時間である。

ついで化合物 (IV) を還元反応に付し、化合物 (V) を製造する。

本還元反応に用いる還元剤としては、例えば、金属水素化物（例、 7|素化アルミニゥム、水素化ジィソプチルアルミニゥム、水素化トリプチルすず、トリェチ /レシラン等) 、金属水素錯化合物 (例、、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ秦リチウム、水素化ビス（2—メトキシェトキシ）アルミニウムナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリゥム等) 、ジボラン等が用いられる。

反応は通常溶媒中で行われる。該溶媒は、反応を阻害しない限りいかなる溶媒でもよく、例えば、アルコール類（例、メタノーノレ、エタノール、プロパノール、ィソプロパノール、ブタノール、 tert-ブタノール、メトキシエタノール等）、ハロゲン化炭化水素類 (例、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロ口ェタン、 1， 1， 2， 2—テトラクロロェタン等）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等) 、エーテル類 (例、ェチノレエーテル、イソプロピノレエ一テル、 t e r t—プチノレメチノレエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等) 、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、へキサメチルホスホルアミド等が用いられる。これら溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

還元剤の使用量は、化合物（IV) に対して、それぞれ 5〜： 1 0当量、好ましくは 1〜 5当量である。

反応温度は通常一 5 0〜 1 5 0 °C、好ましくは一 1 0〜； L 0 0 °Cである。

反応時間は通常 1 5分間〜 2 4時間、好ましくは 0 . 5時間〜 1 5時間である。また、場合によっては触媒を用いる水素添加（接触還元）によっても還元することもできる。本接触還元に用いる触媒としては、例えば、ラネーニッケル、酸化白金、白金黒、白金炭素、塩化パラジウム、パラジウム黒、パラジウム炭素等が挙げられる。

これら触媒の使用量は化合物 (IV) の重量に対して 0 . 0 1〜 2 0 0 %、好ましくは 0 . 0 5〜； 1 0 0 %である。

水素添加は通常、常圧〜 2 O MP a、好ましくは常圧〜 1 O MP aの圧力下に行われる。

反応は通常溶媒中で行われる。該溶媒は、反応を阻害しない限りいかなる溶媒でもよく、例えば、アルコール類 (例、メタノ一ノレ、エタノール、プロパノール、ィソプロパノール、ブタノール、 tert-ブタノール、メトキシエタノール等) 、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1， 2—ジクロ口ェタン、 1， 1 ， 2 , 2—テトラクロロェタン等）、芳香族炭化水素類 (例、ベンゼン、トルエン、キシレン等) 、エーテル類 (例、ェチルエーテル、ィソプロピルエーテル、 t e r t 一プチノレメチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、ジォキサン等) 、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドン等が用いられる。これら溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよレ、。

反応温度は通常 0〜 1 5 0 °C、好ましくは 1 0〜： L 0 0 °Cである。

反応時間は通常 1 5分間〜 2 4時間、好ましくは 0 . 5時間〜 1 5時間である。つぎに化合物 (V) は酸の存在下に閉環反応に付し化合物 (VI) を製造する。本反応に用いられる酸は、例えば鉱酸類（例、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等）、有機酸類（例、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、メタンスルホン酸、トリクロロメタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等、カンファースルホン酸等）、ノレイス酸類（例、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化すず、塩化鉄、塩化チタニウム、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミド等）、強酸性樹脂（例、 Dowex 50、 AmberHte IR 120等）、ポリリン酸、ポリリン酸エステル等が挙げられる。

反応は通常溶媒中で行われる。該溶媒は、反応を阻害しない限りいかなる溶媒でもよく、例えば、アルコール類 (例、メタノール、エタノール、プロパノール、ィソプロパノール、ブタノール、 tert-ブタノール、メトキシエタノール等) 、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロェタン、 1 , 1， 2 , 2—テトラクロロェタン等）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トノレェン、キシレン、クロ口べンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン等）、エーテル類 (例、ェチルエーテル、イソプロピルエーテル、 tert-ブチノレメチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、ジォキサン等）、二トリノレ類（例、ァセトニトリル、プロピオ-トリル等）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸ェチル、プロピオン酸ェチル等) 、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、

N—メチノレピロリドン、ジメチルスルホキシド、へキサメチルホスホルアミド等が用いられる。これら溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、場合によっては、使用した酸を溶媒として用いてもよい。

酸の使用量は、化合物 (V) に対して、それぞれ 0 . 1〜： L 0当量、好ましくは 1〜5当量である。

反応温度は通常一 5 0〜1 5 0 °C、好ましくは一 3 0〜： L 0 0 °Cである。

反応時間は通常 3 0分間〜 2 4時間、好ましくは 1時間〜 1 5時間である。化合物 (VI) はまた、ィ匕合物 (II)と化合物 (VII) との反応によっても製造することができる。本反応は化合物（V) を閉環させて化合物 (VI)を製造する条件がそのまま当てはめられる。

得られた化合物 (VI)における Y ' がハ口ゲン原子の化合物は化合物 (VIII)に相当し、直接 ( Qとの反応に付すことができる。また、 Y' が水素原子の化合物 (VI) は、ハロゲン化を行い、化合物 (VIII) を製造する。

本ハロゲン化に用いるハロゲンとしては例えば、塩素、臭素、ョー素が用いられる。また、 N—クロロコハク酸イミド（N C S ) 、 N—プロモコハク酸イミド (N B S ) 、 N—ブロモ酢酸アミド等のハロゲン化アミド類、塩化スルフリル等が用いられる。

反応は通常溶媒中で行われる。該溶媒は、反応を阻害しない限りいかなる溶媒でもよく、例えば、アルコーノレ類（例、メタノーノレ、エタノール、プロパノール、ィソプロパノール、プタノール、 tert-プタノール、メトキシェタノール等）、ノヽロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホノレム、 1， 2—ジクロ口ェタン、 1 , 1 , 2， 2—テトラクロロェタン等）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トノレエン、キシレン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼン、ュトロベンゼン等）、エーテル類（例、ェチルエーテル、イソプロピルエーテル、 tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等）、二トリル類（例、ァセトニトリル、プロピオ二トリノレ等）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸ェチル、プロピオン酸ェチル等）、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 N_メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、へキサメチルホスホルアミド等が用いられる。これら溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、場合によっては、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸等の有機酸を溶媒として用いることもある。

さらに場合によっては脱酸剤として塩基を共存させて反応を行う。このような塩基としては、例えば 3級ァミン類（例、トリメチルァミン、トリェチルァミン、トリブチルァミン、 N—ェチルジィソプロピルァミン、 N—メチルモルホリン、

D B U ( 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] 一 7—ゥンデセン）、 D B N ( 1 , 5—ジァザビシクロ [ 4 . 3 . 0 ] — 5 _ノネン）等）、芳香族ァミン類 (例、ピリジン、ピコリン、キノリン、 N, N—ジメチルァ-リン等）、炭酸ァルカリ金属塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等）、水酸化アルカリ金属塩（例、水酸化力リゥム、水酸化ナトリゥム、水酸ィ匕カルシウム等）、有機酸アルカリ金属塩（例、ぎ酸ナトリウム、ぎ酸カリゥム、酢酸ナトリウム、酢酸力リウム、プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カリウム等）等が用いられる。

ハロゲン化剤および塩基の使用量は、化合物 (VI) に対して、それぞれ 1〜 1 0当量、好ましくは 1〜 5当量である。

反応温度は通常一 2 0〜1 5 0 °C、好ましくは 0〜1 0 0 °Cである。

反応時間は通常 3 0分間〜 2 4時間、好ましくは 1時間〜 1 5時間である。つぎに化合物（νιπ) と化合物（IX) とを、触媒および場合によってはリガンド（配位子）の存在下に反応させて化合物 (XI) を製造する。本反応は下記の方法または、例えば、ケミストリーレターズ（Chemistry Letters) 1 9 8 3年、 9 2 7— 9 2 8頁記載の方法に準じて行ってもよい。

本反応に用いられる触媒としては、例えば遷移金属化合物類（例、トリス（ジベンジリデン）ジパラジウム、ビス (ジベンジリデン) ノ、。ラジウム、酢酸パラジゥム、パラジム炭素、塩化パラジウム、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム、ビス（ァセチルアセトン）ニッケル、ジクロロビス（トリフエニルホスフィン） -ッケノレ、ビス（1， 5ーシクロォクタジェン) -ッケノレ、ビス ( 1， 1 0—フエナント口リン）ニッケ^^、ジクロロビス（1， 1 0—フエナントロリン）、ラネーニッケル等が用いられる。

リガンド (配位子) としては例えばトリメチルフォスフィン、トリェチルフォスフイン、トリプロピルフォスフィン、トリイソプロピノレフォスフィン、トリブチノレフォスフィン、トリ一tert—プチノレホスフィン、トリシクロへキシノレフォスフィン、トリメチルフォスファイト、トリェチルフォスファイト、トリプロピルフォスフアイト、トリイソプロピルフォスフアイト、トリブチルフォスフアイト、トリシクロへキシノレフォスファイト、トリフエ二ノレフォスフィン、トリ（o—トリノレ）フォスフィン、 2， 2 ' —ビス（ジフエ二ノレフォスフイノ）一 1， 1 ' _ ビナフチノレ (以下、 B I NA Pと称する) 、 1 , 2一ビス (ジメチルフォスフィノ）ェタン、 1， 2一ビス (ジェチノレフォスフイノ）ェタン、 1 , 2—ビス（ジブチフォスフイノ）ェタン、 1， 2—ビス（ジプロピノレフォスフイノ）ェタン、 1， 2—ビス（ジイソプロピノレフォスフイノ）ェタン、 1， 2—ビス（ジシクロへキシルフォスフィノ）ェタン、 1， 3―ビス (ジシク口へエキシノレフォスフィノ）プロパン、 1， 3一ビス (ジイソプロピルフォスフイノ) プロパン、 1， 4 一ビス（ジイソプロピノレフォスフイノ）ブタン、 2 , 4—ビス（ジシクロへキシルフォスフイノ）ペンタン、 2— (Ν, Ν—ジメチルァミノ）一 2 ' — (ジシク口へキシノレフォスフイノ）ビフエ二ノレ、 2— (ジー t e r t—プチノレフォスフィノ）ビフエ二ノレ、 2— （ジシクロへキシノレフォスフイノ）ビフエエル、 2， 2 ' 一ビス（ジシクロへキシルフォスフイノ） — 1 , 1 , —ビナフチル等が挙げられる。これらのうち、特に、 B I NA P、トリ一 tert—プチルホスフィン等が特に好都合に用いられる。

反応は通常溶媒中で行われる。該溶媒は、反応を阻害しない限りいかなる溶媒でもよく、例えば、アルコール類 (例、メタノール、エタノール、プロパノール、ィソプロパノール、ブタノール、 tert-プタノール、メトキシエタノール等) 、ハロゲン化炭化水素類 (例、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1， 2—ジクロ口ェタン、 1， 1， 2 , 2—テトラクロロェタン等）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トノレェン、キシレン、クロ口ベンゼン、ジク口口ベンゼン、ニトロベンゼン等）、エーテル類 (例、ェチルエーテル、イソプロピルエーテル、 tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等）、二トリル類 (例、ァセトニトリル、プロピオ-トリノレ等）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸ェチル、プロピオン酸ェチル等) 、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、

N-メチノレピロリドン、ジメチルスルホキシド、へキサメチルホスホルァミド等が用いられる。これら溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。化合物 (IX) の使用量は、化合物 (VIII) に対して、それぞれ 1〜 1 0当量、好ましくは 1〜 5当量である。

また、触媒の使用量は化合物（VIII) 1モルに対して 0 . 0 1〜1 0モル％、好ましくは 0 . 1〜5モル⁰/₀でぁる。

リガンドの使用量は化合物（VIII) 1モルに対して 0 . 0 1〜 2 0モル。/。、好ましくは 0 . 1 ~ 1 0モル⁰ /₀である。

反応温度は通常 _ 2 0〜1 5 0 °C、好ましくは 0〜1 0 0 °Cである。

反応時間は通常 3 0分間〜 2 4時間、好ましくは 1時間〜 1 5時間である。つぎに化合物 (XI) のうち Wが W bの場合は必要により脱保護（水素原子以外の R ³および/または R ⁴ の脱離）を行い化合物 (I) を製造する。

本ァミノ基の脱保護は自体公知の方法またはそれに準ずる方法によつて行われる。本脱保護はァミノ基の保護基（R ³および Zまたは R ⁴ ) の種類によって異なる力例えば保護基がァシル基の場合は、酸またはアルカリによる加水分解が用いられ、保護基が置換べンジル基の場合は加水素分解等が用いられる。加水分解反応に用いられる溶媒としては、反応を阻害しない限りいかなる溶媒でもよく、例えば、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、ィソプロパノール、ブタノール、 tei't-ブタノール、メトキシエタノーノレ等）、エーテノレ類（例、ェチルエーテル、イソプロピルエーテル、 tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等）、ジメチノレホノレムアミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチノレピロリドン、ジメチルスルホキシド、へキサメチルホスホルアミド等が用いられる。これら溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよレ、。酸、アル力リの使用量は化合物（XI) 1モルに対して 1〜 5 0 0当量、好ましくは 1〜3 0 0当量である。

反応温度は通常一 2 0〜 1 5 0 °C、好ましくは 0〜 1 0 0 °Cである。

反応時間は通常 3 0分間〜 2 4時間、好ましくは 1時間〜 1 5時間である。加水素分解を行う場合、化合物（V) の製造時に用いた接触還元条件（反応溶媒、反応温度、反応時間、触媒等）がそのまま当てはめられる。

本発明の製造法において、各工程で得られた生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。

また、出発物質として用いられる化合物（11)、化合物（III)および化合物

(VII) は公知であるか、自体公知の方法または以下の実施例に示す方法に従つて製造できる。例えば、化合物（VII)は、 Helv. Chim. Acta, 54, 968 (1971)

(H. Kuertzel, et. al.) に記載の方法により製造することもできる。

得られた化合物（I) 力ら、以下の反応式 2に従って、化合物（XII) を製造することができる。

(I ) (XI I) すなわち、化合物 (I) のうち、 R ³ が水素の化合物 (la) と、式：

(XIII)

(式中、 L ¹ および L ² は脱離基を、 C環は前記と同意義を示す）で表される化合物 (XIII) とを、所望により塩基の存在下反応させることにより化合物

(XII) を製造することができる。

L ¹ および L ² で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよい C _x ― ₅ アルキルスルホニルォキシ（例、メタンスルホニルォキシ、エタンスルホニルォキシ、トリクロロメタンスルホニルォキシ等）、置換基を有していてもよレ、 C 6 一ァリ一ルスルホニルォキシ等が挙げられる。「置換基を有していてもよい C ₆ ― ₁ 。ァリールスルホ-ルォキシ」としては、例えば C i _ 6 アルキノレ (例、メチノレ、ェチノレ、プロピル、イソプロピノレ、プチノレ、イソプチノレ、 sec- プチル、 tert-プチル、ペンチル、へキシル等） , C _a _ ₆ アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec-ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ等) およぴニトロから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C ₆ ― ₁ 。ァリールスノレホニルォキシ

(例、フエニルスルホニルォキシ、ナフチルスルホ二ルォキシ等) 等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホ二/レオキシ、 m—二トロベンゼンスルホ -ルォキシ、 - トルエンスルホニルォキシ等が挙げられる。

化合物 (XIII) は、化合物 (I) の A環に置換するァミノ基と共に、式：

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される基を形成し得る化合物であり、例えば、式：

(式中、 D¹はハロゲンまたは置換基を有していてもよい炭化水素基で置換されていてもよい式一 (CH₂ ) d¹ 一 (d¹ は 0ないし 3の整数を示す）で表される基を、 E ¹はハ口ゲンまたは置換基を有していてもよレ、炭化水素基で置換されていてもよい式一（CH₂ ) e¹ - (e¹ は 0ないし 3の整数を示す）で表される基を、 d¹ と e¹ の和は 2ないし 4の整数を、 L ¹ および L ² は前記と同意義を示す。 ) で表される化合物などが用いられる。

該ハロゲンおよび置換基を有していてもよい炭化水素基としては、 D環で示される 5ないし 7員含窒素複素環の置換基として前記したハロゲンおよび置換基を有していてもょレ、炭化水素基と同様のものが用いられる。

化合物 (XIII) の使用量は、化合物（I) 1モルに対し約 1 . 0ないし約 5 . 0モル、好ましくは約 1 . 0ないし約 2 . 0モノレである。

該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリゥム、炭酸力リゥム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリゥム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族ァミン類、トリェチルァミン、トリプロピルアミン、トリプチルァミン、シクロへキシルジメチルァミン、 4ージメチルァミノピリジン、 N， N—ジメチルァエリン、 N— メチルビペリジン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルモルホリン等の第 3級ァミン類、水素^ ί匕ナトリウム、水素化力リゥム等のアル力リ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムへキサメチルジシラジド等の金属ァミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキシド、カリウム第三プトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。

塩基の使用量は、化合物（I) 1モルに対し約 1 . 0ないし約 1 0. 0モル、好ましくは約 2 . 0ないし約 5 . 0モルである。また、所望により、塩基とともに第 4級アンモニゥム塩を共存させて反応させることによつても製造されうる。該「第 4級アンモニゥム塩」としては、例えば、テトラプチルアンモニゥムョージド等が挙げられる。

第 4級アンモユウム塩の使用量は、化合物 (I) 1モルに対し約 0 . 1ないし約 2. 0モル、好ましくは約 0 . 5ないし約 1 . 0モルである。

本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノーノレ、プロパノール等のアルコ一ノレ類、ジェチノレエ一テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロへキサン、へキサン等の炭化水素類、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N，

N—ジメチルァセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ァセトニトリル、プロピオ二トリル等の二トリノレ類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。

反応時間は通常約 3 0分ないし約 4 8時間、好ましくは約 1時間ないし約 2 4 時間である。反応温度は通常約一 2 0ないし約 2 0 0 °C、好ましくは約 0ないし約 1 5 0 °Cである。

前記反応に代え、光延反応（シンセシス (Synthesis)、 1981年、第 1ないし 27 頁）を用いることもできる。

該反応は、化合物（I) と ¹ および L ² が OHである化合物（ΧΠΙ) とを、ァゾジカルボキシレート類（例、ジェチルァゾジカルボキシレート等）およびホスフイン類（例、トリフエニルホスフィン、トリブチルホスフィン等) の存在下反応させる。

L ¹ および L ² が O Hである化合物（Xllla) の使用量は、化合物（I) 1モルに対し、約 1 . 0ないし約 5 . 0モル、好ましくは約 1 . 0ないし約 2 . 0モルである。

該「ァゾジカルボキシレート類」および「ホスフィン類」の使用量は、それぞれ化合物 (I) 1モノレに対し、約 1 . 0ないし約 5 . 0モル、好ましくは約 1 . 0ないし約 2. 0モルである。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジェチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン等のエーテノレ類、ベンゼン、トルエン、シクロへキサン、へキサン等の炭化水素類、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホノレム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類、ァセトニトリル、プロピオ二トリル等の二 1、リノレ類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。

反応時間は通常約 5分ないし約 4 8時間、好ましくは約 3 0分ないし約 2 4時間である。反応温度は通常約一 2 0ないし約 2 0 0 °C、好ましくは約 0ないし約 1 0 0 °Cである。

本発明の方法は、 A環および C環上に存在する置換基にもよるが、特に 2， 3 —ジヒドロべンゾフラン環の 5位に Wで表される基を導入するのに適している。また、前記した反応式 2の方法は、化合物 (I) が光学分割が容易であるので、光学活性な化合物（I) を得、これを出発物質とする光学活性な化合物 (XII) の製造に適している。

例えば、化合物①のうち、 R ³が水素の化合物 (la)またはその塩を、光学活性酸性化合物との塩へ誘導して光学分割することにより、化合物 (la)の光学活性体またはその塩を製造することができる。

光学活性酸性化合物による 2， 3—ジヒドロベンゾフラン誘導体の光学異性体混合物 (la)の光学分割は、例えば次のような操作により実施することができる。まず、適当な溶媒中で、化合物 (la)および酸性分割剤たる光学活性酸性ィ匕合物を反応させジァステレオマー塩を形成させる。光学活性酸性化合物としては、例えば、光学活性 O，0，-ジーァシル酒石酸誘導体のような光学活性酒石酸誘導体、光学活性 N—ァシルァミノ酸のような光学活性ァミノ酸誘導体、式：

[式中、 A rは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、 R⁵および R⁶は、それぞれ水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、ハロゲン原子またはニトロ基を示すか、あるいは R ⁵と R ⁶が一緒になつて置換基を有していてもよいアルキレン基または置換基を有していてもよいメチレンジォキシを示す。 *印は不斉炭素の位置を示す。 ] で表される光学活性リン酸誘導体などが挙げられる。

Ο ,Ο ' ージ一ァシル酒石酸誘導体のァシル基として好ましいものは、例えばァセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル等の低級（。 ₆ ) アルカノィル基、ベンゾィノレ、 Ρ-クロルべンゾィル、ナフトイル等のァロイル基である。 0， 0，-ジーァシル酒石酸として、最も好ましいのは〇,〇'-ジ- ( ρ一トルオイル) 酒石酸である。

Ν—ァシルァミノ酸誘導体の Ν—ァシル基として好ましいものは、例えばァセチル、プロピオュル、プチリル、バレリル等の低級 ( Cい ₆ ) アルカノィル基、ベンゾィル、 Ρ-クロルべンゾィル、ナフトイル等のァロイル基等があげられる。アミノ酸としては、例えば α—フエエルグリシンが挙げられる。 Ν—ァシルアミノ酸誘導体として最も好ましいものは、 Ν— (3，5-ジニトロべンゾィノレ)一 α—フニルグリシンである。

式 (XIV)で表される光学活性リン酸誘導体は、特開昭 6 1— 1 0 3 8 8 6号、 J.Org.Chem., 50, 4508(1985)等に記載の方法に準じて容易に得ることができ、またいくつかの化合物は市販品として容易に得ることもできる。具体的には、例えば、 2—ヒドロキシー 5， 5—ジメチノレー 4 _フエ二ノレ一 1， 3， 2—ジォキサホスホリナン 2—ォキシド、 4一 ( 2—クロ口フエ二ノレ) 一 2—ヒドロキシ一 5， 5—ジメチルー 1 , 3 , 2—ジォキサホスホリナン 2—ォキシド、 4— ( 2 , 4—ジクロロフエ二ノレ）一 2—ヒドロキシー 5， 5 _ジメチノレ一 1 , 3， 2—ジォキサホスホリナン 2—ォキシド、 2—ヒドロキシ一 4一（2—メトキシフエ二ル）一 5， 5—ジメチルー 1， 3， 2—ジォキサホスホリナン 2—ォキシド、 2—ヒドロキシ一 5 , 5—ジメチノレー 4一 ( 1 _ナフチル) 一 1 , 3 , 2—ジォキサホスホリナン一 2—ォキシドなどが挙げられる。

A rで示される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「芳香族炭化水素基」としては、じ₆._{1 4}ァリール（例、フエェノレ、ナフチノレ等）等が挙げられる。該「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「置換基」としては、前記 R ¹または R²で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の

「置換基」と同様のものが同個数用いられる。該「置換基」として、好ましくは、例えばメチル、ェチルなどの . _eアルキル基、例えばメトキシ、エトキシなどの〇 ₆アルコキシ基、例えば、フッ素、塩素、臭素などのハロゲン原子などから選ばれる 1ないし 2個が挙げられる。

R ⁵および R ⁶で示される「置換基を有していてもよい低級アルキル基」の「低級アルキル基」としては、例えば .₆アルキル（例、メチル、ェチル、プ口ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-プチル、ペンチル、へキシル等）等が挙げられる。該「置換基を有していてもよい低級アルキル基」の「置換基」としては、前記 R ¹または R²で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが同個数用いられる。該「置換基」として、好ましくは、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素など）、ニトロ、シァノ、いアルカノィル（例、ァセチル、プロピオ-ルなど）、力ルボキシル、〇 ₄アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）、 C

_{1 4}アルコキシ一力ルポニル（例、メトキシカルボ-ル、エトキシカルポニル、ブトキシカルボエルなど）、力ルバモイル、 C ^ ₄アルコキシ一カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルァミノ、エトキシカルボエルアミノ等）などから選ばれる 1ないし 2個が挙げられる。

R ⁵ および R ⁶ で示される「置換基を有していてもよい低級アルコキシ基」の

「低級アルコキシ基」としては、例えばアルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec-ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ等）等が挙げられる。該「置換基を有していてもよい低級アルコキシ基」の「置換基」としては、前記 R ¹または R²で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが同個数用いられる。「置換基」として、好ましくは、例えば C ₄アルカノィル（例、ァセチル、プロピオエルなど）、力/レポキシル、水酸基、〇 ₄アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）、 .₄アルコキシ一力ルポエル（例、メトキシカルポニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニルなど）などから選ばれる 1ないし 2個が挙げられる。

R ⁵ および R ⁶ で示される「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、ョゥ素等が挙げられる。

R ⁵ と R ⁶が一緒になつて置換基を有していてもよいアルキレン基を示す場合、該置換基を有していてもよいアルキレン基としては炭素数 2ないし 6の無置換のァノレキレン (ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン) の他、これらのアルキレンの任意の位置にたとえば、低級アルキル基（例、メチル、ェチル、プロピル等の C ₄アルキル）、低級アルコキシ基（例、メトキシ、ェトキシ、プロポキシ等のアルコキシ）、ニトロ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などから選ばれる 1個または 2個の置換基を有するものでもよレ、。

R ⁵ と R ⁶ が一緒になつて置換基を有していてもよいメチレンジォキシ基を示す場合、該メチレン基が例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ基などで置換されたものでもよい。

R ⁵ および R ⁶ の好ましい例としては、 R ⁵ および R ⁶ の双方がそれぞれメチル基である場合、および双方が互いに結合してテトラメチレン基を示す場合が挙げられる。

式 ( IV)で表される光学活性リン酸誘導体の中で、最も好ましいものは 2 -ヒドロキシ - 5， 5 -ジメチル- 4 -( 1 -ナフチノレ)- 1， 3， 2 -ジォキサホスホリナン 2 - ォキシドである。

ここで (la)に対する酸性分割剤の使用量は、 0.1〜4倍モル、好ましくは 0.6〜 2. 5倍モルである。またこの時、分割剤と併せて当該モル比となる様に、塩酸、硫酸、リン酸などの鉱酸、あるいは酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸などの有機酸を共存させてもよい。

用いる溶媒としては、化合物 (la) および酸性分割剤を化学的に変化せしめることなく、力つ生成するジァステレオマー塩の一方が難溶性であるものがよい。例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノーノレ等のアルコール類、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、 1， 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等のエーテノレ類、アセトン、 2—プタノン等のケトン類、ァセトニトリル等の二トリル類、ベンゼン、トルエンといった芳香族炭化水素類があげられ、これらを単独または、 2種以上を混合して用いることができる。その使用量は、化合物 (la) に対して通常 1〜1 0 0 0倍量、好ましくは 1〜： L 0 0倍量である。温度は通常 1 5 °C以上、使用する溶媒の沸点以下の範囲であればよい。

ジァステレオマー塩形成後、冷却あるいは濃縮することで、一方の塩を晶出させることができる。条件によっては、冷却'濃縮と言った操作なしに、室温下で放置または攪拌することにより、容易に難溶性塩が析出する場合もある。

晶出した塩は濾過、遠心分離などの通常の固液分離法により容易に分離することができる。また、分離した塩の結晶は、必要に応じて再結晶などそれ自体公知の方法により、純度を高めることができる。

難溶性塩を分離した後の母液は、そのままで易溶性塩だけを含む場合もあり、そのままあるいは濃縮後冷却することにより、易溶性塩を分離することもできる。このようにして得られた塩の分解には公知のいかなる方法を用いても良く、例えば水溶性溶液中、アル力リまたは酸で処理することで目的を達することができる。通常は水酸化ナトリゥム水溶液や炭酸水素ナトリゥム水溶液など水溶性塩基で処理し、遊離した光学活性 2， 3—ジヒドロべンゾフラン化合物を、例えば濾過や遠心分離といった固液分離法、あるいは有機溶媒などによる抽出操作により単離することができる。塩基処理は通常- 1 0から 2 5 °C程度で行い、使用する塩基量はジァステレオマー塩に対し、 1から 5モル倍である。力かる塩基濃度は 1〜 5 0重量 °/₀、好ましくは 5〜 2 0重量％である。

光学活性 2， 3—ジヒドロべンゾフラン化合物を分離した後の塩基性水層を塩酸、硫酸といった酸を用いて酸性にすることにより、分割剤を回収し、それを再使用することも可能である。

かくして得られる光学活性 2， 3—ジヒドロべンゾフラン化合物は、反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、通常の分離手段

(例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により精製した後用いることもでさる。

得られた化合物（I) 、 (XI) および（XII) は低毒性であり、 ①、（XI)および (XD)は、例えば、神経栄養因子様作用、神経栄養因子活性増強作用、神経変性抑制作用、 ]3アミロイド毒性抑制作用、神経新生および再生促進作用、神経幹細胞ぉよび/または神経細胞における増殖、分化促進作用等の優れた医薬作用を有し、ヒトをはじめとする哺乳動物用の医薬として有用である。また、化合物のは、化合物 (X¾や (XII)の合成中間体として有用であるのみならず、過酸化脂質生成抑制剤としても有用である。

より具体的には、化合物 0)、化合物 (XI)および化合物 (XII)は、例えば、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（AL S) 、ハンチントン病、脊髄小脳変性症等）、精神神経疾患（例、精神分裂症等）、頭部外傷、脊髄損傷、脳血管障害、脳血管性痴呆、末梢神経障害（例、糖尿病†生神経障害等）等に対して有効であり、これらの疾患の予防 ·治療剤として用いられる。また、化合物①は、脳卒中等の循環系疾患や、炎症等の予防-治療剤として有用である。

化合物（I) 、 (XI) および（XII) は、例えば、 EP483772 Aおよび WO 00/34262に記載の方法に従い、医薬組成物や製剤にして、前記疾患の予防■治療剤として使用することができる。

以下に実施例おょぴ参考例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例 1

2—メチノレー 1_ (4—メチノレフエ二ノレ) -2- (2, 3, 5—トリメチノレフエノキシ）一 1—プロパノンの製造

2、 3， 5—トリメチルフエノール（136. 19 g) 、炭酸カリウム（27 6. 4 g) のジメチルスルホキシド（DMSO, 68 lmL) 溶液に、 2—ブロモー 2—メチノレー 1— (メチノレフエ二ノレ）一 1_プロパノン（422 g) の DM SO (68 lmL) 溶液を滴下し、 35 °Cで 24時間攪拌した。 55 °Cに昇温しメタノール (953mL) ついで水（953mL) を滴下し、 55°Cで 30分間、 40 °Cで 1時間攪拌。析出した結晶をろ取し、メタノーノレ（ 2043 m L) に懸濁した。水（681mL) を加え、 40°Cで 1時間攪拌し析出結晶をろ取して、標題化合物を得た（257. 98 g、 87%) 。 ¹ H-NMR(CDC1₃) δ ： 1.65(6H, s)， 2.05(3H, s), 2.17(3H, s)， 2.20(3H, s)， 2.36(3H, s)， 6.18(1H， s), 6.55(1H, s), 7.18(2H, d, J=8.3Hz), 8.23(2H, d, J=8.3Hz).

実施例 2

2—メチノレー 1一 (4一メチルフエエル) -2- (2, 3， 5—トリメチ /レフエノキシ）一1一プロパノールの製造

2—メチルー 1一（4—メチルフエニル）一 2— (2, 3， 5—トリメチ /レフヱノキシ） - 1一プロパノン（251. 9 g) のメタノーノレ (2519mL) 懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（25. 7 g) の 0. INNaOH (202m L) を滴下した。 35 °Cで 3時間攪拌。氷冷下に 1NH C 1を加え p H 7とした後、メタノールを留去しトルエン（2015mL) で抽出。抽出液は洗浄後、溶媒を留去して標題化合物を油状物として定量的に得た（253. 7 g) 。

δ ： l.ll(3H,s), 1.22(3H, s)， 2.14(3H, s), 2.23(3H, s),

2.26(3H, s)， 2.34(3H, s), 3.38(1H, bs), 4.87(1H, s)， 6.72(1H, s), 6.75(1H, s), 7.14(2H, d, J=8.3Hz), 7.34(2H, d, J=8.3Hz).

実施例 3

2， 2, 4， 6， 7—ペンタメチル一 3— (4—メチルフエ-ル）一2， 3— ジヒドロー 1一べンゾフランの製造

実施例 2で得られた 2—メチルー 1一（4一メチルフエ-ル）一 2— （2， 3， 5—トリメチノレフエノキシ） ― 1一プロパノ一ノレ（253. 7 g) のトルエン (1 26 OmL) 溶液に、トリフルォロメタンスルホン酸（7. 5mL) を加え、

50でで 30分間、還流下に 1時間攪拌した。 25 °Cで IN N a OH (756 mL) を加え、トノレエン層を分取し、水で洗浄後溶媒を留去。残留物をイソプロパノール（151 lmL) に溶解し、水（756mL) を加え、析出した結晶をろ取して標題化合物を得た（176, 33 g、 74%) 。

^-NMRCCDC^) δ ： 1.01(3H,s), 1.49(3H, s), 1.83(3H, s)， 2.14(3H, s),

2.23(3H, s), 2.30(3H, s), 4.09(1H, s)， 6.72(1H, s)， 6.48(1H, s)， 6.48-7.05(4H, br). 実施例 4

5—プロモー 2, 2, 4, 6， 7—ペンタメチノレー 3— （4—メチノレフエ二ル）一2, 3—ジヒドロ一 1一べンゾフランの製造 2， 2， 4， 6, 7—ペンタメチノレー 3— （4ーメチノレフエニル）一2, 3_ ジヒドロー 1一べンゾフラン（145 g) 、酢酸ナトリウム（50. 9 g) 、ァセトニトリル（2175mL) の混合物に、 0〜5°Cで臭素（29. 3mL) 滴下。 0〜 10でで 1時間攪拌後、水（ 725 m L) を加え析出した結晶をろ取し、標題化合物を得た（175 g、 94. 2%) 。

¹H-NMR(CDC1₃) ： 1.01(3H,s)， 1.48(3H, s), 1.97(3H, s), 2.22(3H, s), 2.30(3H, s), 2.39(3H, s), 4.13(1H, s), 6.50~7.05(4H, br).

実施例 5

N—べンジルー 2, 2, 4， 6, 7—ペンタメチノレー 3 - (4—メチノレフエ二ル）一 2， 3—ジヒドロ _ 1—ベンゾフラン一 5—ァミンの製造

窒素気流下、トルエン（500mL) に 5—ブロモー 2， 2， 4, 6， 7—ぺンタメチノレー 3— (4—メチノレフエ二ル') - 2, 3—ジヒドロー 1一ベンゾフラン（100 g) とベンジルァミン（36. 5mL) を加え、酢酸パラジウム（6 2. 5mg) および 2， 2 ' —ビス（ジフエエルホスフイノ）一 1， 1，ービナフチル [ (B I NAP、 0. 52 g) ] を加えさらに t_BuONa (37. 4

5 g) を加え、 25°Cで 20分間攪拌後、 107 °Cで 24時間攪捭した。 70°C 以下で IN HC 1 (167mL) 、水（ 1 13mL) を滴下し、 10分間攪拌した。有機層を分取し、 10%食塩水で洗浄後溶媒を留去。残留物をイソプロパノール一水から結晶化させ、標題化合物を得た（99 g、 92. 3%) 。

1 H-NMR(CDC1₃ ) δ ： 1.03(3H, s), 1.49(3H, s)， 1.80(3H, s), 2.18(3H, s),

2.26(3H, s), 2.30(3H, s), 3.91(2H, s)， 6.50-7.05(4H, m), 7.22-7.37(5H, m).

実施例 6

2, 2, 4， 6, 7—ペンタメチルー 3— （4—メチノレフエニル）ー2， 3― ジヒドロー 1一べンゾフラン一 5—ァミンの製造

N—べンジルー 2, 2, 4， 6, 7—ペンタメチノレー 3— （4—メチノレフエ二ル）一 2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾフラン一 5—ァミン（80 g) 、トルエン (24 OmL) 、イソプロパノール（80mL) の混合物に 10 % P d—炭素 (50%含水品、 4 g) を加え、 35°C、常圧で接触還元した。反応終了後触媒をろ去した。ろ液に濃塩酸（19. 2mL) を加え 10°C以下で 1時間攪拌後、析出した結晶をろ取した。結晶をメタノール（560mL) および水（80m L) 混液に加え、 50°Cに加熱して溶解。ついで 25%アンモニア水を滴下し、 PH8. 5に調製し析出した結晶をろ取して標題化合物を得た（54. 32 g、 88. 6 %) 。

δ ： 0.99(3H, s)， 1.47(3H, s)， 1.77(3H, s)， 2.12(2H, s),

2.19(3H, s), 2.30(3H, s), 3.20(2H, bs), 4.08(1H, s), 6.75(2H, b), 6.83-7.04(2H, m).

実施例 7

2, 2， 4, 6， 7—ペンタメチノレー 3— （4一メチルフエェノレ） - 2, 3 - ジヒドロー 1一べンゾフランの製造

2—メチルー 2 _ (4—メチルフエニル）プロピオンアルデヒド (1. 2 g) 、 2， 3, 5—トリメチルフエノール（0. 84 g) のトルエン（8mL) 溶液にトリフルォロメタンスルホン酸（92. 4mg) を加え、 1時間加熱還流した。冷却後、室温で INNa OH (5mL) を加え 30分攪拌後、有機層を分取し水洗後溶媒を留去した。残留物をイソプロパノール（3mL) に溶解し、水（5m L) を加え析出結晶をろ取して標題化合物を得た（1. 3 g、 75. 2%) 。実施例 8

実施例 7と同様にして以下の化合物を製造した。

1) 2， 2， 4, 6， 7_ペンタメチノレー 3— (4—メトキシフエ- レ） _2， 3ージヒドロ一 1一べンゾフラン

¹H-NMR(CDC1₃)6： 1.02(3H, s)， 1.48(3H, s)， 1.84(3H, s)， 2.13(2H, s)， 2.23(3H, s)， 3.77(3H, s), 4.07(1H, s)， 6.48(lH,s), 6.40-7.10 (4H, m).

2) 2， 2， 4， 6, 7一ペンタメチノレー 3—フエニノレー 2, 3—ジヒドロー

!H-NMKCCDClg) δ： 1·02(3Η, s), 1.51(3H, s), 1.83(3H, s)， 2.14(2H, s), 2.23(3H, s), 4.12(1H, s), 6.49(1H, s)， 6.40-7.25 (5H, m).

3) 3 - (4一クロ口フエニル）一 2, 2， 4, 6, 7—ペンタメチルー 2, 3ージヒドロー 1一べンゾフラン

¹H-NMR(CDC1₃)5： 1.02(3H， s)， 1.50(3H, s), 1.84(3H, s)， 2.14(2H, s)， 2.24(3H, s), 4.09(1H, s), 6.49(lH,s), 6.40-7.30(5H, m).

4) 3— (4ーメトキシフエエノレ）一 2, 2, 5—トリメチノレー 2， 3—ジヒドロー 1一べンゾフラン

¹H-NMR(CDC1₃)5： 0.96(3H, s)， 1.55(3H, s)， 2.25(3H, s), 3.80(3H, s)， 4.26(1H, s), 6.70-7.02(7H, m).

5) 3 - (4—メチルフエニル）一 2, 2， 5—トリメチルー 2， 3—ジヒドロー 1一べンゾフラン

¹H-NMR(CDC1₃) ： 0.96(3H, s)， 1.55(3H, s), 2.24(3H, s), 2.33(3H, s), 4.26(1H, s), 6.70-7.15(7H, m).

6) 3 _フエ二ノレ一 2， 2， 5—トリメチノレ _ 2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾフラン

¹H-NMR(CDC1₃)6： 0.96(3H, s)， 1.57(3H, s), 2.25(3H, s), 4.27(1H, s)， 6.71- 7.33(8H, m).

7) 3 - (4_クロ口フエ二ノレ） -2, 2, 5—トリメチノレー 2， 3—ジヒド口一 1一べンゾフラン

¹H-NMR(CDC1₃)5： 0.97(3H, s)， 1.55(3H, s), 2.25(3H, s)， 4.26(1H, s)， 6.66- 7.33(7H, m).

8) 3 - (4 _クロ口フエ二ノレ) —2, 2ージメチノレー 2， 3—ジヒドロ一 1 一べンゾフラン

1 H-NMR(CDC1₃ ) δ： 1.77(3H, s), 1.78(3H, s)， 4.62(1H, s), 6.73-7.26(8H, m).

9) 2， 2—ジメチル一 3— (4—メチノレフエ二ノレ） —2, 3—ジヒドロ一 1 一べンゾフラン

-画 R(CDC1₃) δ： 1.78 (3Η, s)， 1.79(3H, s)， 2.32(3H, s)， 4.67(1H, s)， 6.70- 7.12(8H, m).

1 0) 3- (4ーメチノレフエニル） -2, 2， 7—トリメチノレー 2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾフラン

¹H-NMR(CDC1₃)5： 1.78 (3H, s), 1.79(3H, s), 2.32(3H, s)， 2.31(3H, s), 4.52(1H, s), 6.66-7.15(7H, m).

1 1) 2- (3—フエエノレー 4， 6, 7—トリメチノレー 2， 3—ジヒドロー 1 一べンゾフラン）スピロー 1 'ーシクロプロノン

!H-NMRCCDClg) δ 2.00-2.05(1Η, m), 2.15(3H, s), 2.20(3H, s)， 2.24(3H, s), 2.35-2.45(lH, m), 2.76-2.84(2H, m), 3.93(1H, d)， 6.56(1H, s), 7.15-7.60(5H, m). 実施例 9

N- (3, 4—ジメトキシベンジノレ) 一 2, 2, 4, 6, 7一^ ンタメチノレー

3— (4ーメチノレフエ二ノレ) 一 2， 3—ジヒドロ一 1一べンゾフラン一 5—アミンの製造

窒素気流下、トルエン（lmL) に 5—プロモー 2, 2, 4， 6， 7—ペンタメチノレ _3— （4—メチノレフェェノレ） -2, 3—ジヒドロ一 1_ベンゾフラン (l O Omg) と 3, 4—ジメトキシベンジルァミン（56mg) を加え、酢酸パラジウム（0. 3mg) および（S) - (-) -2, 2，一ビス（ジフエ二ノレフォスフイノ）一 1, 1' ービナフチル（2. 7mg) を加え、さらにナトリウム tert—プトキシド（37. 5 m g ) を加え、 80 °Cで 17時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルを加えて不溶物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残さをシリ力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルー n—へキサン [1 ： 4] で溶出して標題化合物を得た（ 80 m g、 64. 5 %) 。

1 H-NMR(300MHz, CDC1₃) δ ； 1.03(3H, s) , 1.48(3H, s)， 1.80(3H, s) , 2.20(3H, s)， 2.25(3H, s)， 2.30(3H, s) , 3.83(3H_; s) , 3.86(5H, s) , 4.08(1H, s)， 6.77-7.05(7H, m).

実施例 10

5, 6—ジメトキシ一 2— (2, 2, 4， 6， 7—ペンタメチルー 3 - (4— メチノレフエ二ル）ー2， 3—ジヒドロー 1一べンゾフラン一 5—ィル）イソインドリンの製造

窒素気流下、トルエン (2mL) に 5—プロモー 2， 2, 4， 6， 7一ペンタメチルー 3— （4—メチルフエニル） -2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾフラン

(l O Omg) と 4， 5—ジメトキシイソインドリン（6 Omg) とをカロえ、酢酸パラジウム（1. 25mg) および（S) — (—）一2, 2，一ビス（ジフエニルフォスフイノ） _1， 1' ービナフチル（10. 4mg) を加えた。さらにナトリウム t e r t—ブトキシド（37. 5mg) を加え、 80°Cで 15時間攪拌。反応液に酢酸ェチルを加えて不溶物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル _n—へキサン [1 ： 6] で溶出して標題化合物を得た（60mg、 47. 2%) 。

1 H-NMR(CDC1₃) δ： 1.01(3H, s), 1.48(3H, s), 1.76(3H, s)， 2.17(3H, s), 2.18(3H, s), 2.30(3H, s), 3.87(6H, s)， 4.091H, s)， 4.45(4H, s), 6.76~7.06(6H, m). 実施例 11

N- ( (R) — （+) — 1—フエ-ルェチル）一 2, 2， 4， 6, 7—ペンタメチル一3— (4—メチルフエニル）一2， 3—ジヒドロー 1一べンゾフラン一 5—ァミンの製造

窒素気流下、トノレエン（l OmL) に 5—ブロモー 2, 2， 4, 6, 7—ペンタメチノレー 3— (4一メチルフエ二ノレ) - 2, 3—ジヒドロ一 1一べンゾフラン (2 g) と（R) — （+) — 1—フエ-ルェチルァミン（0. 94 g) を加え、酢酸パラジウム（5mg) および（S) — (― ) —2, 2，一ビス（ジフエ二ノレフォスフイノ） - 1， 1' —ビナフチル（41. 6mg) を加え、さらにナトリゥム t e r t—ブトキシド（0. 86 g) を加え、 107°Cで 7時間攪拌した。反応液に希塩酸を加えて有機層を 10%食塩水で洗浄後、有機層を減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムク口マトグラフィ一に付し、酢酸ェチルー n—へキサン

[1 ： 19] で溶出して標題化合物を得た（2. 12 g、 95. 5%) 。

CDC1₃) δ ； 0.98-1.02(3Η, m) , 1.41-1.69(9Η, m) , 2.08- 2.31(9Η, m) , 3.96-4.16(2Η, m) , 6.5-7.02(4Η, m) , 7.14-7.29(5Η, m).

実施例 12

Ν— ( (S) 一（一） _ 1 _フエ-ノレェチノレ）一2， 2， 4, 6, 7—ペンタメチノレー 3— (4ーメチノレフエ二ノレ) 一 2, 3—ジヒドロー 1 _ベンゾフラン一 5—ァミンの製造

窒素気流下、トノレェン（10mL) に 5—ブロモー 2, 2， 4， 6， 7—ペンタメチルー 3 - (4ーメチノレフェェノレ) —2， 3ージヒドロ一 1—ベンゾフラン (2 g) と（S) — （一） _ 1一フエニルェチルァミン（0. 94 g) を加え、酢酸パラジウム（5mg) および（S) — （一）一 2， 2 '—ビス（ジフヱ-ル一 1 , 1' ービナフチル（41. 6mg) を加え、さらにナトリゥム t e r t—ブトキシド（0. 86 g) を加え、 100°Cで 6時間攪拌した。反応液に希塩酸を加えて有機層を 10%食塩水で洗浄後、有機層を減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル—n—へキサン

[1 ： 19] で溶出して標題化合物を得た（2. 13 g、 96. 0%) 。

1 H-NMR(300MHz, CDC1₃ ) δ ； 0.98-1.02(3Η, m)， 1.41-1.69(9H, m) , 2.08- 2.31(9H, m) , 3.96-4.16(2H, m) , 6.5-7.02(4H, m) , 7.14-7.29(5H, m).

参考例 1

(+) -2, 2, 4， 6, 7—ペンタメチノレー 3— (4一メチルフエニル) —2， 3—ジヒドロー 1一べンゾフラン一 5—ァミンの製造

(+) —ジ一： —トルオイノレ酒石酸（1936 g) のイソプロピルアルコール

(14. 8 L) 懸濁溶液を、 75 °Cに加熱して溶解した。ついで 2， 2， 4， 6， 7—ペンタメチノレー 3 _ (4ーメチノレフエ二ノレ) —2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾフラン一 5—ァミン（1850 g) のトルエン（925 OmL) 溶液を滴下し、同温度で 10分間攪拌した。 67〜 69 °Cで 30分間攪拌し、室温（ 25〜 3 0°C) まで冷却して析出した結晶をろ取した。トルエン一イソプロピルアルコール（5 ： 1) で洗净してジァステレオマー塩を得た（2234 g) 。

融点 193— 194°C. [a] _D = + 79. 2° (C=l. 0， MeOH) .

δ 0.88(3H, s)， 1.37(3H, s)， 2.01(3H, s)， 2.05(3H, s), 2.24(3H, s), 2.39(6H, s), 4.08(1H, s)， 5.80(2H, s)， 7.03-7.26(6H, m)， 7.27(4H, d, J=8.0), 7.89(4H, d, J=8.0).

ジァステレオマー塩のメタノール（12. 025 L) 溶液を 45 °Cに加熱し、 25 %アンモニア水を滴下して p H 8. 5に調製。 50でで 10分攪拌し、水 (3105mL) を加えた。結晶が析出し始めた後、さらに水（4163mL) をカロえ 50でで 1時間、 25〜 30 °Cで 1時間攪拌した。結晶をろ取し 50 %メタノールで洗浄して、標題化合物を得た（805. l g、 43. 5%) 。

融点 91一 92°C. [ひ] _D = + 5. 2° (C=l. 0, MeOH) .

iH-NMRCDClJ δ： 1.01(3Η, s), 1.48(3Η, s), 1.79(3Η, s), 2.14(3Η, s)， 2.20(3Η， s)， 2.31(3Η, ), 3.08(2Η, bs)， 4.10(1Η, s), 6.60-7.10(4Η, m).

参考例 2 (R) 一 (+) -5, 6—ジメトキシ一 2— (2, 2, 4, 6, 7—ペンタメチノレー 3— （4—メチノレフエ二ノレ）一 2， 3—ジヒドロー 1一べンゾフラン一 5 —ィル）イソインドリンの製造

1， 2—ビスクロロメチ /レベラトローノレ（675. 9 g) のトノレェン（400 OmL) 溶液に、 (+) -2, 2, 4, 6， 7—ペンタメチルー 3 - (4—メチノレフエ二ノレ） -2, 3—ジヒドロー 1 _ベンゾフラン一 5—ァミン（800 g) 、 N—ェチノレジイソプロピルアミン（943. 2mL) のトスレエン（3867m L) 溶液を窒素気流下、加熱下（内温 100°C) に 4. 5時間で滴下した。滴下終了後さらに 100°Cで 1時間攪拌。 0. 5N HC 1 (160 OmL) を加え振り混ぜた後、有機層を分取し、水洗後内温 45 °Cでメタノール（1040m L) を加え、さらに濃塩酸（333. 6mL) を滴下した。結晶が析出した。 5 0°Cで 30分攪拌した後、 5 °Cで 1時間攪拌後、結晶をろ取し、トルエンついで 50%エタノールで洗浄して、 (R) - ( + ) 一 5， 6—ジメトキシ一 2_ (2, 2, 4， 6, 7—ペンタメチノレー 3— （4ーメチノレフエ二ノレ）一 2, 3—ジヒドロー 1一べンゾフラン一 5—ィル）イソインドリン塩酸塩を得た（1119 g、 83. 6%) 。本塩酸塩を 90%エタノール（56◦ OmL) 、濃塩酸 (110 m L ) 混液に溶解し、 2， 6—ジー tert—プチルー 4ーヒドロキシトルェン（ 8. O g) を加え、 50°Cで 6. 25%アンモニア水を滴下して、 pH8. 0に調製後、水（ 640 m L) を加えた。 50でで 30分攪拌後、室温で 1時間攪拌し、析出した結晶をろ取。 70%エタノールで洗浄し、標題化合物を得た（935 g、 75. 5 ^ο/₀) 。

融点 157— 159。C. [a] _D =+ 62. 3° (C=0.488， MeOH).

1H-NMR(CDC1₃)6： 1.01(3H, s), 1.48(3H, s)， 1.76(3H, s), 2.17(3H, s), 2.18(3H, s), 2.30(3H, s)， 3.87(6H, s), 4.09(1H, s)， 4.45(4H, s)， 6.76-7.06(6H, m). 産業上の利用の可能性

以上記載したごとく、本発明によれば、従来の方法よりも少ない工程数で、かつ穏和な反応条件下に、 2， 3—ジヒドロベンゾフラン環に良好な位置選択性で置換基を導入できる。したがって、本発明により、副反応が抑えられ、工程全体としてより高収率が達成される医薬として有用なベンゾフラン誘導体の工業的生産に好適な新規製造法が提供できる。

Claims

請求の範囲式：

〔式中、 R ¹ および R ² は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよ!/、炭化水素基または置換基を有していてもよレ、複素環基を示すか、あるいは R ¹ と R ² 力隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい 3ないし 8 員同素または複素環を形成していてもよく、 Yはハロゲン原子を示し、 A環は Y 以外に、さらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 B環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表される化合物またはその塩を、式： WH

〔式中、 Wは

(i) 式：

C D N-

(ϋ) 式：

R 3

、一

(式中、 R ³ は（1 ) 水素原子、（2 ) 置換基を有していてもよい芳香族基で置換され、力さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基または（3 ) 置換基を有していてもよい芳香族基を含有するァシル基を示し、 R ⁴ は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはァシル基を示し、あるいは R ³ と R ⁴ は隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい 4ないし 8員含窒素環を形成していてもよい。 )] で表される化合物またはその塩と反応させ、要すれば脱保護することを特徴とする、式：

〔式中、 A環は W以外にさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩の製造法。

2. Wが², 3—ジヒドロべンゾフラン環の 5位に位置する化合物またはその塩を製造する請求項 1記載の製造法。

3. 式：

〔式中、 R¹ および R² は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す力あるいは R¹ と R² 力隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい 3ないし 8 員同素または複素環を形成していてもよく、 A環は R³ HN以外にさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 B環は置換基を有していてもよいべンゼン環を示し、 R³ は（1) 水素原子、（2) 置換基を有していてもよい芳香族基で置換され、力さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基または

(3) 置換基を有していてもよい芳香族基を含有するァシル基を示す。〕で表される化合物またはその塩を製造する請求項 1記載の製造法。

4. 式：

〔式中、 R ¹ および R ²は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す力、あるいは R ¹ と R ²力隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい 3ないし 8 員同素または複素環を形成していてもよく、 Yはハロゲン原子を示し、 A環は Y 以外に、さらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 B環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表される化合物またはその塩が、式：

〔式中、 Y，は水素原子またはハロゲン原子を示し、 Α環は Y ' 以外にさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩を、酸の存在下に閉環反応に付し、 Y ' が水素原子の場合は反応生成物をさらにハ口ゲン化して製造される請求項 1記載の製造法。

5 . 式：

〔式中、 R ¹ および R ²は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す力 \ あるいは R ¹ と R ² 1 隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい 3ないし 8 員同素または複素環を形成していてもよく、 Y' は水素原子またはハロゲン原子を示し、 A環は Y ' 以外に、さらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 B環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表される化合物またはその塩が、式：

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩を還元反応に付して製造される請求項 4記載の製造法。

6. 式

〔式中、 R¹ および R² は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示すカあるいは R¹ と R² 力隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい 3ないし 8 員同素または複素環を形成していてもよく、 Y' は水素原子またはハロゲン原子を示し、 A環は Y' 以外に、さらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 B環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表される化合物またはその塩が、式：

〔式中、 Xはハロゲン原子または OS 0₂ R (Rは _ ₆ アルキル基または置換基を有していてもよい C₆― , ₄ ァリール基を示す。 ) を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩とを塩基の存在下に反応させて製造される請求項 5記載の製造法。

7. 式：

〔式中、 R¹ および R² は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよ、炭化水素基または置換基を有していてもよレ、複素環基を示すか、あるいは R¹ と R²力隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい 3ないし 8 員同素または複素環を形成していてもよく、 Yはハロゲン原子を示し、 A環は Y 以外に、さらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 B環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表される化合物またはその塩が、式：

〔式中、 Y' は水素原子またはハロゲン原子を示し、 A環は Y' 以外にさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩と、式：

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩とを酸の存在下に反応させ、 Y' が水素原子の場合は反応生成物をさらにハロゲン化して製造される請求項 1記載の製造法。

8 · 2—メチノレー 1— (4一メチルフエニル）一 2— (2, 3， 5—トリメチノレフエノキシ）一 1一プロパノン。

9. 2—メチル一1一（4一メチルフエエル）一 2— (2, 3, 5—トリメチノレフエノキシ）一 1_プロパノール。

10. 5—ブロモ一2, 2, 4， 6， 7—ペンタメチノレ一 3— （4—メチノレフエ二/レ） ― 2 , 3—ジヒドロ一 1一べンゾフラン。

11. N—べンジルー 2， 2, 4, 6， 7—ペンタメチノレ一 3 - (4—メチノレフエ二ノレ）一2, 3—ジヒドロー 1一べンゾフラン一 5—ァミン。