WO2003006024A1 - Medicament contenant un derive de pyrimidine - Google Patents

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WO2003006024A1
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Tomiichiro Oda
Shigeko Uryu
Shinya Tokuhiro
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Btg International Ltd.
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a drug for central illness (especially Alzheimer's disease) containing a pyrimidine derivative as an active ingredient, or a microglia that is activated.
  • a drug for central illness especially Alzheimer's disease
  • a pyrimidine derivative for the treatment of central illness (particularly Alzheimer's disease) or Alzheimer's disease in which microglia is activated (particularly those in which microglia is activated by amyloid) using a drug, a pyrimidine derivative
  • the present invention relates to the use of a pyrimidine derivative for the manufacture of a medicament for a central disease (particularly Alzheimer's disease) or a medicament for microglia-activated Alzheimer's disease (particularly, those in which microglia is activated by amyloid).
  • microdalia activated in vitro by lipopolysaccharide (LPS) and cytosine can produce NO and cause neurotoxicity. It has been reported that some factors produced or exerted toxicity only on neurons and had no effect on astrocyte sites, oligodendrocyte sites, and Schwann cells. Also, during the formation of senile plaques, microglia may be involved in the progression from non-cytotoxic diffuse plaques to compact plaques in which peripheral neurons are degenerating. Some reports suggest gender. Furthermore, it has been reported that microdary is activated by A, suggesting that microglia activation may be widely involved in neurodegeneration in Alheimer's disease.
  • LPS lipopolysaccharide
  • cytosine can produce NO and cause neurotoxicity. It has been reported that some factors produced or exerted toxicity only on neurons and had no effect on astrocyte sites, oligodendrocyte sites, and Schwann cells. Also, during the formation of senile plaques, microglia may be involved in the progression from non
  • a compound that suppresses the activation of microglia by A3 is expected to be effective as a therapeutic or preventive drug for Alzheimer's disease.
  • the pyrimidine derivative which is the active ingredient of the present invention, exhibits a vasodilatory effect and a blood pressure lowering effect (JP-A-51-141896, JP-A-52-116497 and Med. Chem. 1980, 23, 927-937), and its activity in improving pollutants (JP-A-2-76880) was known, but its effect as a drug for central illness was not known.
  • pyrimidine derivatives or pharmacologically acceptable salts thereof have excellent central illness (particularly Alzheimer's disease) drugs and microglia.
  • the present inventors have found that they have an action as a drug for activated Alzheimer's disease (particularly those in which microdalia is activated by j3 amyloid), and completed the present invention.
  • the present invention provides the following general formula (I)
  • R 1 represents a hydrogen atom or a C, -C 6 alkyl group
  • R 2 represents an -alkyl group or a C 3 -C 6 cycloalkyl group
  • A represents a formula CH group, a carbon atom or a nitrogen atom substituted with a halogen atom
  • D represents a C r C 6 alkylene group or a C, -C 6 alkylene group substituted with a halogen atom
  • E represents a group of the formula CH 2 or a group of the formula CHR 3 (wherein, R 3 represents an -alkyl group; ), A carbon atom substituted by a CH group or a C, -C 6 alkyl group;
  • Arom is an aryl group, an aryl group substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from ⁇ substituent group ⁇ >, a heteroaryl group, or a substituent selected from ⁇ substituent group ⁇ >.
  • a drug for central illness containing a compound represented by the formula or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, Alzheimer's disease in which microglia is activated (particularly, microglia is activated by iS amyloid. It is a drug that has been activated.
  • RR 2 , E and “C, -C 6 alkyl group” in ⁇ substituent group ⁇ > include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, s -Butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethyl A straight chain having 1 to 6 carbon atoms such as butyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, and 2-ethylbutyl.
  • a chain or branched chain alkyl group preferably a straight or branched chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably, It is a methyl group.
  • the “C 3 -C 6 cycloalkyl group” for R 2 is, for example, a 3- to 6-membered saturated cyclic hydrocarbon group such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl. It is preferably a 3- to 4-membered saturated cyclic hydrocarbon group, and more preferably a cyclopropyl group.
  • D and the “halogen atom” in the ⁇ substituent group ⁇ > are a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom. It is.
  • the term "rc, -C 6 alkylene group for D” means, for example, methylene, methylmethylene (—CH (CH 3 ) —), dimethylmethylene (one C (CH 3 ) 2 —), Straight or branched chain with 1 to 6 carbon atoms such as ethylene, propylene, trimethylene, tetramethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 3-methyltrimethylene, pentamethylene, hexamethylene; Examples thereof include a branched alkylene group, preferably a linear or branched alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably a methylene, ethylene or methylmethylene group.
  • examples of the "aryl group in Arom” include aromatic hydrocarbon groups having 6 to 14 carbon atoms such as phenyl, indenyl, naphthyl, phenanthrenyl and anthracenyl. And preferably a phenyl group.
  • the “heteroaryl group” in A rom includes, for example, furyl, chenyl, pyrrolyl, azepinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thioxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxazidi Azoriru, Bok Riazoriru, Te Bok Razoriru, thiadiazolyl, Biraniru, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, sulfur atom, such as Birajiniru, oxygen atom or / / and nitrogen atoms from 1 to 4 carbon containing 5 to 7-membered aromatic heterocyclic group And preferably a pyridyl group.
  • the “C, -C 6 alkyloxy group” in ⁇ Substituent group 0;> refers to a group in which the C, -C 6 alkyl group J is bonded to an oxygen atom.
  • R 2 is a cyclopropyl group or a methyl group
  • a rom is a phenyl group or a phenyl group substituted with a halogen atom
  • a rom is a phenyl group, an o-chlorophenyl group or an o-fluorophenyl group
  • central disease examples include, for example, Alzheimer's disease, depression, Parkinson's disease, Huntington's disease, Pick's disease, developmental dyskinesia, threatening disorder, and panic disorder. Alzheimer's disease.
  • Another embodiment of the present invention relates to a method for treating central illness (particularly Alheimer's disease) using a compound having the formula (I) or Alzheimer's disease (particularly) in which microglia is activated.
  • central illness particularly Alheimer's disease
  • a compound having the formula (I) or Alzheimer's disease particularly in which microglia is activated.
  • dairy animals especially humans.
  • a further aspect of the present invention relates to microglial activation using a compound having the above formula (I) It is a method of suppressing.
  • Still another embodiment of the present invention relates to a drug for central disease (particularly Alzheimer's disease) or Alzheimer's disease in which microglia is activated (particularly those in which microglia is activated by / 8 amyloid).
  • a drug for central disease particularly Alzheimer's disease
  • microglia is activated
  • / 8 amyloid particularly those in which microglia is activated by / 8 amyloid.
  • Me represents a methyl group
  • cPr represents a cyclopropyl group
  • P represents a phenyl group.
  • preferred compounds are Compound Nos. 2, 3, 5, 6, 8, 9, 14 15, 20, 21, 26, 27, 32, 33, 38, 39, 44, 45, 50, 51, 56, 57, 62, 63 , 68, 69, 74, 75, 80, 81, 86, 87, 92, 93, 98, 99, 104, 105, 110, 1 1 1, 1 1 6, 1 1 7, 1 2 2, 1 2 3, 1 2 8, 1 2 9, 1 3 4, 1 3 5, 1 4 0, 1 4 1, 1 4 6, 1 4 7 , 15 2, 15 3, 15 8, 15 9, 16 4, 16 5, 17 0 and 17 1, more preferably 2, 5, 8, 9, 1 5, 2 1, 2 7, 3 3, 3 9, 4 5, 5 1, 5 7, 6 3, 6 9, 7 5, 8 1, 8 7, 9 3, 9 9, 10 5, 1 11 1, 11 7, 12 3, 12 9, 13 5, 14 1, 14 7, 15 3, 15 9 and 16 5, and even more preferably Compound Nos. 2, 5, 8, 9, 14, 20, 50,
  • the pharmacologically acceptable salt of the compound having the formula (I) of the present invention is an acid addition salt, for example, a hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide or hydroiodide Inorganic salts such as nitrates, perchlorates, sulfates or phosphates; fluorine atoms such as methanesulphonate, trifluoromethanesulphonate or ethanesulphonate Lower alkane sulfonates which may be substituted with: aryl sulfonates such as benzene sulfonate or p-toluene sulfonate; acetate, malate, fumarate, succinate, Organic acid salts such as citrate, tartrate, oxalate or maleate; or glycine, lysine, arginine, ordinine, glutamate or aspara ⁇ amino acid salts such as phosphate salts.
  • the compound (I) of the present invention can also exist as a solvate including a hydrate, and the present invention also includes those solvates.
  • the compound (I) of the present invention may have an asymmetric carbon, and in such a case, the present invention also encompasses optical isomers and isomer mixtures containing these in any proportion.
  • the compound having the formula (I) of the present invention is disclosed in JP-A-51-141896, JP-A-2-76880, JP-A-2-76880 or According to the production method described in Med. Chem. 1980, 23, 927-937, in particular, the compound of (Compound No. 9) is designated as Compound 68 of J. Med. Chem. 1980, 23, 927-937 (Compound No. The compound of 8) was obtained as Example 45 in JP-A-51-141896, and the compound of (Compound No. 14) was obtained in The compound of (Compound No. 2) as Example 44 in JP-A-5-141 896 is easily produced according to the production method described in Example 1 of JP-A-2-76880. You.
  • the compound of the present invention having the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used as a medicament, especially for the above-mentioned uses, it may be used as such or a suitable pharmaceutically acceptable excipient.
  • Tablets, capsules, granules, powders or syrups orally, or by injection, suppository, patch, or external preparation, etc. Can be administered.
  • These preparations may contain excipients (eg, lactose, sucrose, glucose, sugar derivatives such as mannitol, sorbitol; corn starch, potato starch, ⁇ -starch, starch derivatives such as dextrin; crystalline cellulose such as Cellulose derivatives; arabia gum; dextran; organic excipients such as pullulan; and silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate, magnesium metasilicate magnesium; calcium hydrogen phosphate Phosphates such as calcium carbonate; inorganic excipients such as sulfates such as calcium sulfate; and lubricants (eg, stearic acid, calcium stearate, stearic acid).
  • excipients eg, lactose, sucrose, glucose, sugar derivatives such as mannitol, sorbitol; corn starch, potato starch, ⁇ -starch, starch derivatives such as dextrin
  • Binders eg, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose
  • disintegrants eg, low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, internal Crosslinked carboxymethyl cellulose sodium
  • Cellulose derivatives such as carboxymethyl starch, sodium carboxymethyl starch, and chemically modified starch celluloses such
  • colloidal clay Such as colloidal clay; magnesium hydroxide, aluminum hydroxide Metal hydroxides such as sodium; anionic surfactants such as sodium lauryl sulfate and calcium stearate; cationic surfactants such as benzalkonium chloride; and polyoxyethylene alkyl ether, polyoxy Examples include nonionic surfactants such as ethylene sorbitan fatty acid esters and sucrose fatty acid esters. ), Stabilizers (para-hydroxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenol and cresol).
  • Stabilizers para-hydroxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben
  • alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol
  • benzalkonium chloride phenol and cresol
  • Phenols Phenols; thimerosal; dehydroacetic acid; and sorbic acid.
  • Flavoring agents for example, commonly used sweetening agents, souring agents, flavoring agents, etc.
  • It is manufactured by a well-known method using additives such as a diluent.
  • the amount used depends on the symptoms, age, etc., but is usually lower than I mg (preferably 5 mg) and upper limit 1 OOO mg (preferably 500 mg) per adult. On the other hand, it can be administered 1 to 6 times a day depending on symptoms.
  • Compound BJ Compound No. 8 (hereinafter, referred to as “Compound BJ”)
  • Compound CJ Compound No. 4 (hereinafter referred to as “Compound CJ”)
  • Compound DJ Compound No. 1 4 6 (hereinafter referred to as “Compound DJ”)
  • Compound EJ Compound No. 1 2 2 (hereinafter referred to as “Compound EJ”)
  • Compound FJ Compound No. 7 4 (hereinafter, referred to as “Compound FJ”)
  • Compound G Compound No. 50 (hereinafter, referred to as “Compound G”)
  • Compound I Compound No. 53 (hereinafter referred to as “Compound I”)
  • Compound JJ Compound No. 98 (hereinafter referred to as “Compound JJ”)
  • Compound number 20 (hereinafter, referred to as “compound KJ”) was used.
  • Mouse peritoneal macrophages used as a substitute for Microdary were prepared as follows. That is, a mouse (C3H / He, N, male, 7-10 weeks old: Japan SLC) was dislocated to the cervical vertebra, sprayed with 10% ethanol, the abdominal skin was cut open leaving the muscle layer, and a 24 G injection needle was inserted. Using PBS 5-7 ml of (Phosphate buffered saline) was intraperitoneally injected into the abdominal cavity, and after thoroughly squeezing the back, the infused solution was drawn up from the abdominal cavity using a 23 G injection needle.
  • PBS 5-7 ml of (Phosphate buffered saline) was intraperitoneally injected into the abdominal cavity, and after thoroughly squeezing the back, the infused solution was drawn up from the abdominal cavity using a 23 G injection needle.
  • the cells in the collected solution are spun down (900 rpm, 5 minutes), washed with PBS, and then cultured (DMEM (Sigma), 10% FBS (GIBC0), 100 U / ml penici II in + 100 ⁇ l). , g / ml streptomycin (Sigma Co.)) 8x10Vwel I at 96 Anama were seeded into microphone port play Bok 37 ° C in, were cultured in 53 ⁇ 4 C0 2 / 953 ⁇ 4 air Inkyubeta within one. Nitric oxide production was used as an indicator of macrophage activation.
  • the activity of the compound was evaluated by 1) the concentration at which the absorbance in the presence of 2) ⁇ ) 8 and the absorbance in the presence of the test compound became 50 ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ with respect to the absorbance when only Aj81-42 was added, as IC 5 IC.
  • Table 2 The activity of the compound was evaluated by 1) the concentration at which the absorbance in the presence of 2) ⁇ ) 8 and the absorbance in the presence of the test compound became 50 ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ with respect to the absorbance when only Aj81-42 was added, as IC 5 IC.
  • the compounds of the present invention selectively inhibited the activation of MacPharge by; 8 amyloid.
  • the compounds of the present invention are useful as Alzheimer's disease drugs.
  • cerebellar granule cells were prepared as follows. That is, the cerebellum was excised from a rat (Wistar, 7 days old: SLC in Japan), treated with papain (9 U / ml, 15 minutes) to disperse the cells, and a culture solution (MEM (Sigma)) , 20 mM KCK 20 mM Hepes. 103 ⁇ 4 FBS (GIBCO), 100 U / ml penici II in + 100 ⁇ g / ml streptomycin (Sigma)).
  • MEM culture solution
  • AraC (10 AtM: Sigma) was added, and the cells were used for the experiment on day 8 of the culture.
  • intraperitoneal macrophages (prepared in the same manner as in Example 1) were added to the cerebellar granule cells on day 8 of culture, the cells were cultured, and 24 hours later, A3 1-42 (20 ⁇ g / ml: Sigma), and Test compounds were added. Nerve cell death was measured after incubation for 72 weeks.
  • the experiment was performed in a culture solution containing mouse interferon ⁇ (250 U / ml: genzyme techne) and polymyxin B (10 ⁇ g / ml: Sigma).
  • the neuronal cell death inhibitory activity of the compound was evaluated based on this value, which was defined as IC5 () at which the cell death was inhibited by 50% in the absence of the test compound.
  • Test compound IC 50 (ig / m 1) Compound CH 2 0.5
  • the compounds of the present invention inhibited A ⁇ -induced neuronal cell death due to macula phage activation.
  • the compounds of the present invention are useful as drugs for Alzheimer's disease. (Formulation example))
  • Each standard bipartite hard gelatin capsule contains 100 mg of Compound A in powder form, 150 mg of lactose, 50 mg of cellulose and 6 mg of magnesium stearate.
  • a unit capsule is manufactured by filling the capsule, washed, and dried.
  • the present invention relates to a drug for central diseases (particularly Alzheimer's disease) having excellent activity and Alzheimer's disease in which microglia is activated (particularly those in which microdary is activated by 8-amyloid) It is useful as a drug.

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Description

明 細 書
ピリミジン誘導体を含有する医薬
[技術分野]
本発明は、 ピリミジン誘導体を有効成分とする中枢疾患 （特に、 アルツハイマー 病） 用薬又はミクログリアが活性化されているアルツハイマー病 （特に、 ）3アミ口 イ ドによってミクログリアが活性化されているもの） 用薬、 ピリミジン誘' 体を用 いた中枢疾患 （特に、 アルツハイマー病） 又はミクログリアが活性化されているァ ルツハイマー病 （特に、 アミロイ ドによってミクログリアが活性化されているも の） の治療方法、 及び、 ピリミジン誘導体の中枢疾患 （特に、 アルツハイマー病) 用薬又はミクログリアが活性化されているアルツハイマー病 （特に、 ）8アミロイ ド によってミクログリアが活性化されているもの） 用薬製造のための使用に関する。
[背景技術] '
中枢神経系においては、 免疫グロブリンや Tリンパ球等が存在しないため、 末梢 組織に比べて免疫反応が起こりにくいと一般的に考えられていた。 しかし最近にな つて、 例えばアルツハイマー病の特徴の一つである老人斑に、 その主要構成成分で ある） 3アミロイ ド蛋白 （Aj8 ) の他、 TGF(transforming growth factor) jS、 IL-K IL- 6等のサイ 卜力インや補体の存在が認められること、 これらは末梢血からの混入 ではなく脳内の細胞によって産生されていることなどから、 中枢神経系においても 免疫反応が起こることが報告されている。脳における免疫反応の主役となる細胞は、 ミクロダリァであると考えられている。 ミクロダリァ細胞は脳に特異的に存在し、 貪食能を有する.こと、 各種サイ ト力インやフリーラジカルを産生 '分泌する等、 現 在までに知られている一部の性質はマクロファージに近い点が多い。 アルッハイマ 一病では、 老人斑や神経原線維変化に伴って活性化ミクログリアの強い反応が生じ ている。 ミクログリアの活性化は、 本来はこれらの病的産物の除去を目的としてい ると思われるが、 老人斑等は不溶性のために処理しきれず、 逆にミクログリアによ つて産生された補体、 サイ 卜力イン、 フリーラジカル等が、 周囲の神経細胞に傷害 を与えているとも考えられている。例えば、 in vitroでリポポリサッカライ ド（LPS) 及びサイ 卜力インにより活性化されたミクロダリァは、 NOを産生し神経細胞毒性を 示すこと、 あるいは産生された何らかのファクターが神経細胞に対してのみ毒性を 発揮し、 ァス卜口サイ卜、 オリゴデンドロサイ卜、 シュワン細胞に対しては影響を 与えないことが報告されている。 また老人斑の形成時においても、 細胞毒性を示さ ないディフューズプラーク （diffuse plaques) から周辺の神経細胞が変性している コンパクトプラーク （compact plaques) への変化 '進行にミクログリアが関与して いる可能性を示唆する報告も認められる。 更に A によってミクロダリァが活性化 されるという報告がなされていることから、 ミクログリアの活性化がアルッハイマ —病における神経変性に広く関っている可能性が示唆されている。
従って、 A 3によるミクログリアの活性化を抑制するような化合物はァルツハイマ 一病に対する治療又は予防薬として有効である事が期待される。
一方、 本発明の有効成分であるピリミジン誘導体が血管拡張作用及び血圧降下作 用を示すこと（特開昭 51- 141896号公報、特開昭 52- 116497号公報及び」， Med. Chem. 1980， 23, 927-937)、 並びに、 悪疫質改善作用を示すこと （特開平 2-76880号公報） は知られていたが、 中枢疾患用薬としての作用は知られていなかった。
[発明の開示]
本発明者等は、 ピリミジン誘導体の薬理作用について研究を重ねた結果、 ピリミ ジン誘導体又はその薬理学上許容される塩が、 優れた中枢疾患 （特に、 ァルツハイ マー病） 用薬、 及び、 ミクログリアが活性化されているアルツハイマー病 （特に、 j3アミロイドによってミクロダリァが活性化されているもの） 用薬としての作用を 有することを見出し、 本発明を完成した。
本発明は、 下記の一般式 （I)
Figure imgf000004_0001
(式中、 R1は水素原子又は C,-C6アルキル基を示し、
R2は - アルキル基又は C3-C6シクロアルキル基を示し、
Aは式 CH基、 ハロゲン原子で置換された炭素原子又は窒素原子を示し、
Dは CrC6アルキレン基又はハロゲン原子で置換された C,- C6アルキレン基を示し、 Eは、式 CH2基、式 CHR3基（式中、 R3は - アルキル基を表す。）、式 CH基又は C, - C6 アルキル基で置換された炭素原子を示し、
A romはァリール基、 <置換基群 α >よリ選択される同一又は異なる置換基で 1乃至 3置換されたァリール基、 ヘテロァリール基、 又は、 <置換基群 α >より選択され る置換基で 1乃至 3置換されたへテロァリ一ル基を示し、 で表される部分は単結合又は二重結合を示す。
<置換基群 α >
ハロゲン原子、
c,- c6アルキル基、 及び、 .
c,- c6アルキル才キシ基。）
で表される化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する中枢疾 患 （特に、 アルツハイマー病） 用薬、 ミクログリアが活性化されているァルツハイ マー病 （特に、 iSアミロイドによってミクログリアが活性化されているもの） 用薬 である。
上記一般式 （I ) において、 R R2、 E、 及び、 <置換基群 α >における 「C,- C6ァ ルキル基」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル 、 イソプチル、 s -プチル、 t一プチル、 ペンチル、 イソペンチル、 2一メチルプチ ル、 ネオペンチル、 1 一ェチルプロピル、 へキシル、 イソへキシル、 4ーメチルぺ ンチル、 3—メチルペンチル、 2ーメチルペンチル、 1 ーメチルペンチル、 3， 3 —ジメチルブチル、 2， 2—ジメチルブチル、 1， 1 ージメチルブチル、 1， 2— ジメチルプチル、 1， 3—ジメチルプチル、 2， 3—ジメチルプチル、 2—ェチル プチルのような炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を挙げることができ 、 好適には炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、 更に好適には、 メチル基である。 上記一般式 （I ) において、 R2における 「C3- C6シクロアルキル基」 としては、 例 えば、 シクロプロピル、 シクロプチル、 シクロペンチル、 シクロへキシルのような 3乃至 6員飽和環状炭化水素基を挙げることができ、 好適には 3乃至 4員飽和環状 炭化水素基であり、 更に好適には、 シクロプロピル基である。
上記一般式 （I ) において、 D、 及び、 <置換基群 α >における 「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子でぁリ、 好適には、 フッ素 原子又は塩素原子である。
上記一般式 （I ) において D における rc, -C6アルキレン基」 とは、 例えば、 メチ レン、 メチルメチレン （― CH ( CH3) ―)、 ジメチルメチレン （一 C ( CH3) 2—）、 ェチ レン、 プロピレン、 卜リメチレン、 テトラメチレン、 1 一メチル卜リメチレン、 2 一メチル卜リメチレン、 3—メチル卜リメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレ ンのような炭素数 1 乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルキレン基を挙げることができ、 好適には、炭素数 1 乃至 4個の直鎖又は分枝鎖アルキレン基でぁリ、更に好適には、 メチレン、 エチレン又はメチルメチレン基である。
上記一般式 （I ) において、 A r om における Γァリール基」 としては、 例えば、 フ ェニル、 インデニル、 ナフチル、 フエナンスレニル、 アントラセニルのような炭素 数 6乃至 1 4個の芳香族炭化水素基を挙げることができ、 好適にはフエニル基であ る。
上記一般式 （I ) において、 A rom における 「ヘテロァリール基」 としては、 例え ば、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 ァゼピニル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 才キ サゾリル、 イソキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 1， 2， 3—ォキサジ ァゾリル、 卜リアゾリル、 テ卜ラゾリル、 チアジアゾリル、 ビラニル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 ビラジニルのような硫黄原子、 酸素原子又は / /及び 窒素原子を 1 乃至 4個含む 5乃至 7員芳香族複素環基を挙げることができ、 好適に は、 ピリジル基である。
上記一般式 （I ) において、 <置換基群 0；>における 「C,-C6 アルキルォキシ基」 とは、 前記「C,-C6アルキル基 Jが酸素原子に結合した基をいい、例えば、 メ トキシ、 ェ卜キシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブ卜キシ、 イソプ卜キシ、 s—プ卜キシ、 t一ブトキシ、 ペンチル才キシ、 イソペンチルォキシ、 2—メチルブトキシ、 ネオべ ンチルォキシ、 へキシル才キシ、 4—メチルペンチル才キシ、 3—メチルペンチル ォキシ、 2—メチルペンチルォキシ、 3， 3—ジメチルブ卜キシ、 2， 2—ジメチ ルブ卜キシ、 1， 1一ジメチルブ卜キシ、 1 , 2—ジメチルブ卜キシ、 1， 3 —ジ メチルブトキシ、 2， 3—ジメチルプトキシのような炭素数 1乃至 6個の直鎖又は 分枝鎖アルコキシ基を示し、 好適には炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝鎖アルコキ シ基である。
上記一般式 （I ) における好適な化合物は
1 ) R'が水素原子である化合物、
2 ) R2がシクロプロピル基又はメチル基である化合物、
3 ) Aが窒素原子である化合物、
4 ) Dがエチレン基、 メチルメチレン基又はメチレン基である化合物、
5 ) Eが式 CH基又はメチル基で置換された炭素原子である化合物、
6 ) Eが式 CH基である化合物、
7 ) A r omがフヱニル基又はハロゲン原子で置換されたフエニル基である化合物、
8 ) A r omがフエニル基、 o-クロ口フエニル基又は o-フルオロフェニル基である化合 物、
9 ) A r omがフエニル基である化合物、 及び、
1 0 ) が単結合である化合物
である。
本発明における「中枢疾患」としては、 例えば、 アルツハイマー病、 鬱病、 パーキ ンソン病、 ハンチン卜ン舞踏病、 ピック病、 晚発生運動異常症、 脅迫性障、 パニツ ク障害を挙げることができ、 好適には、 アルツハイマー病である。
本発明の別の態様は、 前記式 （I ) を有する化合物を用いた中枢疾患 （特に、 アル ッハイマー病） 又はミクログリアが活性化されているアルツハイマー病 （特に、 ）8 アミロイドによってミクログリアが活性化されているもの） の晡乳動物（特に、 人） に対する治療方法である。
本発明の更なる態様は、 前記式 （I )を有する化合物を用いたミクログリア活性化 の抑制方法である。
又、 本発明の更に別の態様は、 中枢疾患 （特に、 アルツハイマー病） 用薬又はミ クログリアが活性化されているアルツハイマー病 （特に、 /8アミロイドによってミ クログリアが活性化されているもの）用薬製造のための前記式（I) を有する化合物 の使用である。
前記式 （I) を有する化合物のうち、 好適な化合物として、 以下の表 1 に示す化合 物を具体的に例示する。 但し、 本発明の化合物は、 これらに限定されるものではな い。
下記表 1における、 略号の意味は以下のとおりである。 即ち、
Meはメチル基を表し、
sbは単結合を表し、
dbは二重結合を表し、
cPrはシクロプロピル基を表し、
P はフエ二ル基を表す。
[表 1]
Figure imgf000008_0001
化合物 A D Arom
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Η Η CH, CH2 sb Ph
Η Me CH, CH2 sb Ph t t
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s ZH3 N H £9 qs 3H3 (9W) H N H 29
Md-13-2 qs ZH3 (9¾)H3 N H H 19
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148 H H CH CH2 CH(Me) sb 2-F-Ph
149 H Me CH CH2 CH(Me) sb 2-F-Ph
150 H cPr CH CH2 CH(Me) sb 2-F-Ph
151 H H N " (CH2)2 CH(Me) sb 2-F-Ph
152 H Me N (CH2)2 CH(Me) sb 2-F-Ph
153 H cPr H (CH2)2 CH(Me) sb 2-F-Ph
154 H H CH (CH2)2 CH(Me) sb 2-F-Ph
155 H Me CH (CH2)2 CH(Me) sb 2-F-Ph
156 H cPr CH (CH2)2 CH( e) sb 2-F-Ph
157 H H N CH( e) CH (Me) sb 2-F-Ph
158 H Me N CH( e) CH (Me) sb 2-F-Ph
159 H cPr N CH (Me) CH (Me) sb 2-F-Ph
160 H H CH CH (Me) CH(Me) sb 2-F-Ph
161 H Me CH CH(Me) CH (Me) sb 2-F-Ph
162 H cPr CH CH( e) CH (Me) sb 2-F-Ph
163 H H N C( e)2 CH(Me) sb 2-F-Ph
164 H Me N C(Me)2 CH(Me) sb 2-F-Ph
165 H cPr N C(Me)2 CH(Me) sb 2-F-Ph
166 H H CH C(Me)2 CH(Me) sb 2-F-Ph
167 H Me CH C( e)2 CH(Me) sb 2-F-Ph
168 H cPr CH C(Me)2 CH(Me) sb 2-F-Ph
169 Me H N CH2 CH2 sb Ph
170 Me Me N CH2 CH2 sb Ph
171 Me cPr N CH2 CH2 sb Ph
172 Me H CH CH2 CH2 sb Ph
173 Me Me CH CH2 CH2 sb Ph
174 Me cPr CH CH2 CH2 sb Ph 上記例示化合物の内、 好適な化合物は、 化合物番号 2、 3、 5、 6、 8、 9、 1 4 1 5、 2 0、 2 1 、 2 6、 2 7、 3 2、 3 3、 3 8、 3 9、 4 4、 4 5、 5 0、 5 1 、 5 6、 5 7、 6 2、 6 3、 6 8、 6 9、 7 4、 7 5、 8 0、 8 1 、 8 6、 8 7、 9 2、 9 3、 9 8、 9 9、 1 0 4、 1 0 5、 1 1 0、 1 1 1 、 1 1 6、 1 1 7、 1 2 2、 1 2 3、 1 2 8、 1 2 9、 1 3 4、 1 3 5、 1 4 0、 1 4 1 、 1 4 6、 1 4 7、 1 5 2、 1 5 3、 1 5 8、 1 5 9、 1 6 4、 1 6 5、 1 7 0及び 1 7 1 の化合 物であり、 更に好適には 2、 5、 8、 9、 1 5、 2 1 、 2 7、 3 3、 3 9、 4 5、 5 1 、 5 7、 6 3、 6 9、 7 5、 8 1 、 8 7、 9 3、 9 9、 1 0 5、 1 1 1 、 1 1 7、 1 2 3、 1 2 9、 1 3 5、 1 4 1 、 1 4 7、 1 5 3、 1 5 9及び 1 6 5の化合 物であり、 更により好適には、 化合物番号 2、 5、 8、 9、 1 4、 2 0、 5 0、 7 4、 9 8、 1 2 2、 及び、 1 4 6の化合物である。
本発明の前記式 （ I ) を有する化合物の薬理上許容し得る塩としては、 酸付加塩 であり、 例えば、 フッ化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化水素酸塩若しくはヨウ化水素酸塩 のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫酸塩又は燐酸塩等のような 無機酸塩；メタンスルホン酸塩、 卜リフルォロメタンスルホン酸塩若しくはェタン スルホン酸塩のようなフッ素原子で置換されていても良い低級アルカンスルホン酸 塩；ベンゼンスルホン酸塩若しくは p -トルエンスルホン酸塩のようなァリ—ルスル ホン酸塩.；酢酸塩、 りんご酸塩、 フマール酸塩、 コハク酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸 塩、 蓚酸塩若しくはマレイン酸塩等の有機酸塩；又は、 グリシン塩、 リジン塩、 ァ ルギニン塩、 オル二チン塩、 グルタミン酸塩若しくはァスパラギン酸塩のようなァ ミノ酸塩を挙げることができる。
なお、 本発明の化合物 （ I ) は、 水和物を含む溶媒和物としても存在することが でき、 本発明は、 それらの溶媒和物をも包含する。
更に、 本発明の化合物 （ I ) は、 不斉炭素を有する場合があるが、 そのような場 合、本発明は、光学異性体及びそれらを任意の割合で含む異性体混合物も包含する。 本発明の前記式 （ I ) を有する化合物は、 特開昭 5 1 — 1 4 1 8 9 6号公報、 特 開平 2 — 7 6 8 8 0号公報、 特開平 2-76880 号公報又は J. Med. Chem. 1980, 23, 927-937 に記載の製造方法に従い、 特に、 （化合物番号 9 ) の化合物は J. Med. Chem. 1980， 23， 927-937 の化合物 6 8として、 （化合物番号 8 ) の化合物は特開昭 5 1 - 1 4 1 8 9 6号公報の実施例 4 5として、 （化合物番号 1 4 )の化合物は特開 昭 5 1 — 1 4 1 8 9 6号公報の実施例 4 4として、 （化合物番号 2 )の化合物は特開 平 2-76880号公報の実施例 1 として、 記載の製造方法に従って容易に製造される。
[発明を実施するための最良の形態]
本発明の前記式 （ I ) を有する化合物又はその薬理上許容される塩を、 医薬、 特 に上記の用途として使用する場合には、 それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容さ れる、 賦形剤、 希釈剤と混合し、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤若しくはシロッ プ剤等の経口的に、 又は、 注射剤、 坐剤、 貼付剤、 若しくは、 外用剤等によリ非経 口的に投与することができる。
これらの製剤は、 賦形剤 （例えば、 乳糖、 白糖、 葡萄糖、 マンニトール、 ソルビ トールのような糖誘導体； トウモロコシデンプン、 バレイショデンプン、 α澱粉、 デキス卜リンのような澱粉誘導体 ；結晶セルロースのようなセルロース誘導体 ； ァ ラビアゴ厶；デキス卜ラン；プルランのような有機系賦形剤；及び、軽質無水珪酸、 合成珪酸アルミニウム、 珪酸カルシウム、 メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのよう な珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭 酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、 滑沢剤 （例えば、 ステアリン酸、 ステアリン酸カルシウム、 ステアリン酸マグネシ ゥ厶のようなステアリン酸金属塩； タルク ； コロイ ドシリカ ； ビーズワックス、 ゲ ィ蠟のようなワックス類；硼酸； アジピン酸；硫酸ナ卜リウ厶のような硫酸塩； グ リコール； フマル酸； 安息香酸ナ卜リウ厶 ； D Lロイシン ； ラウリル硫酸ナ卜リウ 厶、 ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、 珪酸水和物の ような珪酸類 ； 及び、 上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、 結合剤 （例えば、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリ ビニ ルピロリ ドン、 マクロゴール、 及び、 前記賦形剤と同様の化合物を挙げることがで きる。）、 崩壊剤 （例えば、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 カルボキシメ チルセルロース、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 内部架橋カルボキシメ チルセルロースナ卜リゥ厶のようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、 カルボキシメチルスターチナトリウム、 架橋ポリビニルピロリ ドンのような化学修 飾されたデンプン■ セルロース類を挙げることができる。）、 乳化剤 （例えば、 ベン 卜ナイ卜、 ビーガ厶のようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム、 水酸化アルミ ニゥ厶のような金属水酸化物 ； ラウリル硫酸ナ卜リウ厶、 ステアリン酸カルシウム のような陰イオン界面活性剤 ；塩化ベンザルコニゥ厶のような陽イオン界面活性 剤 ；及び、 ポリオキシエチレンアルキルエーテル、 ポリオキシエチレンソルビタン 脂肪酸エステル、 ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げること ができる。）、 安定剤 （メチルパラベン、 プロピルパラベンのようなパラ才キシ安息 香酸エステル類 ； クロロブ夕ノール、 ベンジルアルコール、 フエニルェチルアルコ ールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニゥ厶 ； フエノール、 クレゾールのよ うなフエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、 ソルビン酸を挙げること ができる。）、 矯味矯臭剤 （例えば、 通常使用される、 甘味料、 酸味料、 香料等を挙 げることができる。）、 希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
その使用量は、 症状、 年齢などにょリ異なるが、 通常、 1 回当たリ下限 I m g (好 ましくは、 5 m g )、上限 1 O O O m g (好ましくは、 5 0 0 m g )を成人に対して、 1 日当たリ 1 乃至 6回症状に応じて投与することができる。
[実施例]
以下の実施例においては、 本発明に含有される化合物の内、 下記に示す各化合物 化合物番号 9 (以下、 「化合物 AJ という。）、
化合物番号 8 (以下、 「化合物 BJ という。）、
化合物番号〗 4 (以下、 「化合物 CJ という。）、
化合物番号 1 4 6 (以下、 「化合物 DJ という。）、
化合物番号 1 2 2 (以下、 「化合物 EJ という。）、
化合物番号 7 4 (以下、 「化合物 FJ という。）、
化合物番号 5 0 (以下、 「化合物 G」 という。）、
化合物番号 2 (以下、 「化合物 という。）、
化合物番号 5 3 (以下、 「化合物 I」 という。）、
化合物番号 9 8 (以下、 「化合物 JJ という。）、
化合物番号 2 0 (以下、 「化合物 KJ という。） を用いた。
Figure imgf000018_0001
化合物 A 化合物 B
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0003
化合物 I 化合物」 化合物 κ
(実施例 1 ) /3アミロイ ドによるミクロダリァ活性化の抑制
ミクロダリァの代わりとして用いたマウス腹腔マクロファージは以下のように調製 した。 すなわち、 マウス （C3H/He, N、 雄、 7-10週齢 ： 日本 SLC)を頸椎脱臼後、 10% エタノールを噴霧し腹部の皮膚を筋層を残して切開し、 2 4 G注射針を用いて PBS (Phosphate buffered sal ine) 5-7 mlを腹腔内に注入し、 背中をよくしごいた後 2 3 G注射針を用いて腹腔より注入液を吸い上げた。 採取した液中の細胞を遠沈（900 rpm、 5分）して PBSで洗浄後、 培養液（DMEM (Sigma社）、 10% FBS (GIBC0社）、 100 U/ml penici I I in+100 μ, g/ml streptomycin (Sigma社））中で 8x10Vwel Iで 96穴マ イク口プレー卜に播種して 37°C、 5¾ C02/95¾ airィンキュベータ一内で培養した。 マクロファージ活性化の指標としては、 一酸化窒素産生量を用いた。 すなわちマク 口ファージを 1 ) A/31-42 (20 g/ml： Sigma社）、 2 ) Aj81-42及び被験化合物の存 在下 72 時間インキュベーションした後、 上清 50 I に Griess 試薬（0.1% N-(1-naphthy I) ethy lenediamine (Sigmaネェ Sulfani lamide (Sigma社)、 3% H3P04) 50 lを添加し、 570 nmでの吸光度を測定した。 なお、 実験はマウスイン ターフェロン T (250 U/ml： genzyme techne ¾t) およひ polymyxin B (10 i'g/ml ： Sigma社）を含む培養液中で行った。又、対照として、 Aj8の代わリに、 zymosanA (140 n /ml ： Molecular Probes社） または LPS (500 pg/ml ： Sigma社） を用いて同様の 操作を行った。 LPS のときには、 マウスインターフェロンァのみを含む培地を用い た。
化合物の活性は、 1 ) Aj81-42のみを加えた際の吸光度に対して 2 ) Α)8及び被験 化合物存在下の吸光度が 50¾となる濃度を IC5„とし、 この値によって評価した。 結果を下記の表 2に示す。
2]
Figure imgf000019_0001
被験化合物 /3アミロイド zymosanA LPS 化合物 A 0.4 〉5 >5
化合物 B 0.5 〉5 >5
化合物 C 0.4 >5 〉5
化合物 D 2.3 〉5 〉5
化合物 E 3.2 >5 〉5
化合物 F 3.6 〉5 〉5 化合物 G 3.8 〉5 〉5
化合物 H 4.0 >5 >5
化合物 I 4.3 〉5 >5
化合物 J 5.0 >5 >5
化合物 K 5.0 >5 >5 表より明らかであるように、 本発明の化合物は、 ；8アミロイ ドによるマク ファー ジの活性化を選択的に抑制した。 本発明の化合物は、 アルツハイマー病薬として有 用である。
(実施例 2 ) 神経細胞死に対する抑制作用
小脳顆粒細胞の調製は次のように行った。 即ち、 ラッ 卜 （Wistar、 生後 7 日齢 ： 日 本 SLC) より小脳を摘出し、 これをパパイン処理 （9 U/ml、 15分間） して細胞を 分散させ、 培養液 （MEM (Sigma社）、 20 mM KCK 20mM Hepes. 10¾ FBS (GIBCO社）、 100 U/ml penici I I in+100 μ g/ml streptomycin (Sigma社）） 中に浮遊させた。 調整した小脳顆粒細胞を 1, 5xl05 cel ls/wel l で、 予め 25 /ml ポリ- L-リジンで コーティングした 96 穴マイクロプレー卜に播種した。 翌日 AraC (10 At M： Sigma 社） を添加し、 培養 8 日目に実験に供した。 培養 8日目の小脳顆粒細胞に腹腔内マ クロファージ （実施例 1 と同様にして調製） を添加した後培養し、 24時間後に A3 1-42 (20^g/ml ： Sigma社）、 及び、 被験化合物を添加した。 72畤間インキュベー シヨン後に神経細胞死を測定した。 なお， 実験はマウスインターフェロン γ (250 U/ml ： genzyme techne社） および polymyxin B (10 μ. g/ml ： Sigma社） を含む培 養液中で行った。
培養後の細胞死を、 遊離 LDH ( lactate dehydrogenase) 活性を LDH assay ki t (Promega社） によって定量した。
化合物の神経細胞死抑制活性は、 被験化合物非存在下における細胞死を 50%阻害 する濃度を IC5()とし、 この値によって評価した。
結果を下記の表 3に示す。
[表 3 ] 被験化合物 IC50 ( i g/m 1 ) 化合物 CH2 0.5 表よリ明らかであるように、本発明の化合物は、 A β誘発マク口ファージ活性化によ る神経細胞死を阻害した。 本発明の化合物は、 アルツハイマー病用薬として有用で ある。 (製剤例） )
(製剤例 1 ) Λ—ドカプセル剤
標準二分式ハー ドゼラチンカプセルの各々に、 100 mgの粉末状の化合物 A、 150 mg のラク 卜一ス、 50 mg のセルロース及び 6 mgのステアリン酸マグネシゥ
厶を充填することにより、 単位カプセルを製造し、 洗浄後、 乾燥する。
(製剤例 2 ) ソフ卜カプセル剤
消化性油状物、 例えば、 大豆油、 綿実油又は才リーブ油中に入れた、 化合物 Bの混 合物を調製し、 正置換ポンプでゼラチン中に注入して、 100 mgの活性成分を含有す るソフ卜カプセルを得、 洗浄後、 乾燥する。
(製剤例 3 ) 錠剤
常法に従って、 100 mgの化合物 0.2 mgのコロイド性二酸化珪素、 5 mgのステ アリン酸マグネシウム、 275 mgの微結晶性セルロース、 11 mgのデンプン及び 98.8 mg のラク 卜ースを用いて製造する。
尚、 所望により、 剤皮を塗布する。
(製剤例 4 ) 懸濁剤
5 ml 中に、 100 mgの微粉化した化合物 D、 100 mgのナトリウムカルボキシ基メチ ルセルロース、 5 mgの安息香酸ナトリウム、 1.0 g のソルビトール溶液 （日本薬局 方） 及び 0.025 ml のバニリンを含有するように製造する。 ' (製剤例 5 ) クリーム
40% の木ワイ 卜べ卜ロラ卜厶、 3¾の微結晶性ワックス、 10¾ のラノリン、 5%のス パン 20、 0·3ί¾の卜ウイーン 20及び 41.7%の水からなる 5 gのクリーム中に 100 mg の微粉化した化合物 Eを混入することにより製造する。
[発明の効果]
本願発明は、 優れた活性を有し、 中枢疾患 （特に、 アルツハイマー病） 用薬、 及 び、 ミクログリアが活性化されているアルツハイマー病 （特に、 8アミロイドによ つてミクロダリァが活性化されているもの） 用薬として有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 下記の一般式
Figure imgf000023_0001
(式中、 R1は水素原子又は C,-C6アルキル基を示し、
R2は C,- C6アルキル基又は C3-C3シクロアルキル基を示し、
Aは式 CH基、 八ロゲン原子で置換された炭素原子又は窒素原子を示し、
Dは C,-C6アルキレン基又はハロゲン原子で置換された C,- C6アルキレン基を示し、 Eは、式 CH2基、式 CHR3基（式中、 R3は C,- C6アルキル基を表す。：)、式 CH基又は C,- C6 アルキル基で置換された炭素原子を示し、
Aromはァリール基、 <置換基群 α >よリ選択される同一又は異なる置換基で 1乃至 3置換されたァリール基、 ヘテロァリール基、 又は、 <置換基群 α >より選択され る置換基で 1乃至 3置換されたへテロァリール基を示し、 で表される部分は単結合又は二重結合を示す。
<置換基群 α >
八ロゲン原子、
C,- C6アルキル基、 及び、
Ci-C6アルキルォキシ基。）
で表される化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する中枢疾 患用薬。
2. 請求項 1 において、 アルツハイマー病に用いることを特徴とする中枢疾患用
3. 請求項 1乃至 2の何れか 1項において、 ミクログリア活性化抑制作用を有す ることを特徴とする中枢疾患用薬。
4. 請求項 3において、 ミクログリア活性化が) 8アミロイドによって引き起こさ れることを特徴とする中枢疾患用薬。
5. 下記の一般式 （I)
Figure imgf000024_0001
(式中、 R'は水素原子又は C,- アルキル基を示し、
R2は C,-C6アルキル基又は C3- C6シクロアルキル基を示し、
Aは式 CH基、 ハロゲン原子で置換された炭素原子又は窒素原子を示し、
Dは C,-C6アルキレン基又はハロゲン原子で置換された C,- C6アルキレン基を示し、 Eは、式 CH2基、式 CHR3基（式中、 R3は C,- C6アルキル基を表す。）、式 CH基又は C,-C6 アルキル基で置換された炭素原子を示し、
Aromはァリール基、 <置換基群 α >よリ選択される同一又は異なる置換基で 1乃至 3置換されたァリール基、 ヘテロァリール基、 又は、 <置換基群 α >よリ選択され る置換基で 1乃至 3置換されたへテロァリ一ル基を示し、 で表される部分は単結合又は二重結合を示す <
<置換基群 α >
ハロゲン原子、
C, - Csアルキル基、 及び、 C,-C6アルキルォキシ基。)
で表される化合物又はその薬理学上許容される塩を用いた哺乳動物の中枢疾患治療 方法。
6. 請求項 5において、 哺乳動物が人である中枢疾患治療方法。
7. 請求項 5乃至 6の何れか 1項において、 中枢疾患がアルツハイマー病である 中枢疾患治療方法。
8. 請求項 5乃至 7の何れか 1項において、 ミクログリアの活性化が原因である 中枢疾患治療方法。
9. 請求項 9において、 ミクログリアの活性化が) 8アミロイドによって引き起, されていることを特徴とする中枢疾患治療方法。
1 0 中枢疾患用薬製造のための、 下記の一般式
Figure imgf000025_0001
(式中、 R1は水素原子又は C,- Csアルキル基を示し、
R2は C,-C6アルキル基又は -(：6シクロアルキル基を示し、
Aは式 CH基、 ハロゲン原子で置換された炭素原子又は窒素原子を示し、
Dは C,-C6アルキレン基又はハロゲン原子で置換された C,-C6アルキレン基を示し、 Eは、式 CH2基、式 CHR3基（式中、 R3は C,- Csアルキル基を表す。：)、式 CH基又は - アルキル基で置換された炭素原子を示し、
Aromはァリール基、 <置換基群 α>ょリ選択される同一又は異なる置換基で 1乃至 3置換されたァリール基、 ヘテロァリール基、 又は、 く置換基群 α>より選択され る置換基で 1乃至 3置換されたへテロァリ一ル基を示し、 で表される部分は単結合又は二重結合を示す。
<置換基群 α>
八ロゲン原子、
C,-C6アルキル基、 及び、
c,- c6アルキル才キシ基。)
で表される化合物又はその薬理学上許容される塩の使用。
1 1. 請求項 1 0において、 中枢疾患がアルツハイマー病である化合物 （I) 又は その薬理学上許容される塩の使用。 1 2. 請求項 1 0乃至 1 1の何れか 1項において、 ミクログリア活性化抑制作用 を有することを特徴とする中枢疾患薬製造のための化合物（I)又はその薬理学上許 容される塩の使用。
1 3. 請求項 1 2において、 ミクログリア活性化が jSアミロイドによって引き起 こされることを特徴とする中枢疾患治療薬製造のための化合物（I)又はその薬理学 上許容される塩の使用。
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