JP2003089645A - ピリミジン誘導体を含有する医薬 - Google Patents
ピリミジン誘導体を含有する医薬Info
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- JP2003089645A JP2003089645A JP2002199426A JP2002199426A JP2003089645A JP 2003089645 A JP2003089645 A JP 2003089645A JP 2002199426 A JP2002199426 A JP 2002199426A JP 2002199426 A JP2002199426 A JP 2002199426A JP 2003089645 A JP2003089645 A JP 2003089645A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】優れた中枢疾患治療薬を提供することを目的と
する。 【解決手段】一般式（I） 【化1】 〔R1は水素原子又はC1-C6アルキル基を示し、R2はC1-C6
アルキル基等を示し、Aは炭素原子等を示し、DはC1-C6
アルキレン基等を示し、Eは、炭素原子等を示し、Arom
はアリール基等を示す。〕で表される化合物、又は、そ
の薬理学上許容される塩を有効成分として含有する中枢
疾患用薬。
する。 【解決手段】一般式（I） 【化1】 〔R1は水素原子又はC1-C6アルキル基を示し、R2はC1-C6
アルキル基等を示し、Aは炭素原子等を示し、DはC1-C6
アルキレン基等を示し、Eは、炭素原子等を示し、Arom
はアリール基等を示す。〕で表される化合物、又は、そ
の薬理学上許容される塩を有効成分として含有する中枢
疾患用薬。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】中枢神経系においては、免疫
グロブリンやＴリンパ球等が存在しないため、末梢組織
に比べて免疫反応が起こりにくいと一般的に考えられて
いた。しかし最近になって、例えばアルツハイマー病の
特徴の一つである老人斑に、その主要構成成分であるβ
アミロイド蛋白 （Aβ）の他、TGF(transforming growt
h factor)β、 IL-1、 IL-6等のサイトカインや補体の
存在が認められること、これらは末梢血からの混入では
なく脳内の細胞によって産生されていることなどから、
中枢神経系においても免疫反応が起こることが報告され
ている。脳における免疫反応の主役となる細胞は、ミク
ログリアであると考えられている。ミクログリア細胞は
脳に特異的に存在し、貪食能を有すること、各種サイト
カインやフリーラジカルを産生・分泌する等、現在まで
に知られている一部の性質はマクロファージに近い点が
多い。アルツハイマー病では、老人斑や神経原線維変化
に伴って活性化ミクログリアの強い反応が生じている。
ミクログリアの活性化は、本来はこれらの病的産物の除
去を目的としていると思われるが、老人斑等は不溶性の
ために処理しきれず、逆にミクログリアによって産生さ
れた補体、サイトカイン、フリーラジカル等が、周囲の
神経細胞に傷害を与えているとも考えられている。例え
ば、in vitroでリポポリサッカライド(LPS)及びサイト
カインにより活性化されたミクログリアは、NOを産生し
神経細胞毒性を示すこと、あるいは産生された何らかの
ファクターが神経細胞に対してのみ毒性を発揮し、アス
トロサイト、オリゴデンドロサイト、シュワン細胞に対
しては影響を与えないことが報告されている。また老人
斑の形成時においても、細胞毒性を示さないディフュー
ズプラーク（diffuse plaques）から周辺の神経細胞が
変性しているコンパクトプラーク（compact plaques）
への変化・進行にミクログリアが関与している可能性を
示唆する報告も認められる。更にＡβによってミクログ
リアが活性化されるという報告がなされていることか
ら、ミクログリアの活性化がアルツハイマー病における
神経変性に広く関っている可能性が示唆されている。
グロブリンやＴリンパ球等が存在しないため、末梢組織
に比べて免疫反応が起こりにくいと一般的に考えられて
いた。しかし最近になって、例えばアルツハイマー病の
特徴の一つである老人斑に、その主要構成成分であるβ
アミロイド蛋白 （Aβ）の他、TGF(transforming growt
h factor)β、 IL-1、 IL-6等のサイトカインや補体の
存在が認められること、これらは末梢血からの混入では
なく脳内の細胞によって産生されていることなどから、
中枢神経系においても免疫反応が起こることが報告され
ている。脳における免疫反応の主役となる細胞は、ミク
ログリアであると考えられている。ミクログリア細胞は
脳に特異的に存在し、貪食能を有すること、各種サイト
カインやフリーラジカルを産生・分泌する等、現在まで
に知られている一部の性質はマクロファージに近い点が
多い。アルツハイマー病では、老人斑や神経原線維変化
に伴って活性化ミクログリアの強い反応が生じている。
ミクログリアの活性化は、本来はこれらの病的産物の除
去を目的としていると思われるが、老人斑等は不溶性の
ために処理しきれず、逆にミクログリアによって産生さ
れた補体、サイトカイン、フリーラジカル等が、周囲の
神経細胞に傷害を与えているとも考えられている。例え
ば、in vitroでリポポリサッカライド(LPS)及びサイト
カインにより活性化されたミクログリアは、NOを産生し
神経細胞毒性を示すこと、あるいは産生された何らかの
ファクターが神経細胞に対してのみ毒性を発揮し、アス
トロサイト、オリゴデンドロサイト、シュワン細胞に対
しては影響を与えないことが報告されている。また老人
斑の形成時においても、細胞毒性を示さないディフュー
ズプラーク（diffuse plaques）から周辺の神経細胞が
変性しているコンパクトプラーク（compact plaques）
への変化・進行にミクログリアが関与している可能性を
示唆する報告も認められる。更にＡβによってミクログ
リアが活性化されるという報告がなされていることか
ら、ミクログリアの活性化がアルツハイマー病における
神経変性に広く関っている可能性が示唆されている。
【０００２】従って、Aβによるミクログリアの活性化
を抑制するような化合物はアルツハイマー病に対する治
療又は予防薬として有効である事が期待される。
を抑制するような化合物はアルツハイマー病に対する治
療又は予防薬として有効である事が期待される。
【０００３】一方、本発明の有効成分であるピリミジン
誘導体が血管拡張作用及び血圧降下作用を示すこと（特
開昭51-141896号公報、特開昭52-116497号公報及びJ. M
ed.Chem. 1980, 23,927-937）、並びに、悪疫質改善作
用を示すこと（特開平2-76880号公報）は知られていた
が、中枢疾患用薬としての作用は知られていなかった。
誘導体が血管拡張作用及び血圧降下作用を示すこと（特
開昭51-141896号公報、特開昭52-116497号公報及びJ. M
ed.Chem. 1980, 23,927-937）、並びに、悪疫質改善作
用を示すこと（特開平2-76880号公報）は知られていた
が、中枢疾患用薬としての作用は知られていなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、ピリミ
ジン誘導体の薬理作用について研究を重ねた結果、ピリ
ミジン誘導体又はその薬理学上許容される塩が、優れた
中枢疾患（特に、アルツハイマー病）用薬、及び、ミク
ログリアが活性化されているアルツハイマー病（特に、
βアミロイドによってミクログリアが活性化されている
もの）用薬としての作用を有することを見出し、本発明
を完成した。
ジン誘導体の薬理作用について研究を重ねた結果、ピリ
ミジン誘導体又はその薬理学上許容される塩が、優れた
中枢疾患（特に、アルツハイマー病）用薬、及び、ミク
ログリアが活性化されているアルツハイマー病（特に、
βアミロイドによってミクログリアが活性化されている
もの）用薬としての作用を有することを見出し、本発明
を完成した。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記の一般式
（I）
（I）
【０００６】
【化５】
【０００７】（式中、R1は水素原子又はC1-C6アルキル
基を示し、R2はC1-C6アルキル基又はC3-C6シクロアルキ
ル基を示し、Aは式CH基、ハロゲン原子で置換された炭
素原子又は窒素原子を示し、DはC1-C6アルキレン基又は
ハロゲン原子で置換されたC1-C6アルキレン基を示し、E
は、式CH2基、式CHR3基(式中、R3はC1-C6アルキル基を
表す。)、式CH基又はC1-C6アルキル基で置換された炭素
原子を示し、Aromはアリール基、＜置換基群α＞より選
択される同一又は異なる置換基で１乃至３置換されたア
リール基、ヘテロアリール基、又は、＜置換基群α＞よ
り選択される置換基で１乃至３置換されたヘテロアリー
ル基を示し、
基を示し、R2はC1-C6アルキル基又はC3-C6シクロアルキ
ル基を示し、Aは式CH基、ハロゲン原子で置換された炭
素原子又は窒素原子を示し、DはC1-C6アルキレン基又は
ハロゲン原子で置換されたC1-C6アルキレン基を示し、E
は、式CH2基、式CHR3基(式中、R3はC1-C6アルキル基を
表す。)、式CH基又はC1-C6アルキル基で置換された炭素
原子を示し、Aromはアリール基、＜置換基群α＞より選
択される同一又は異なる置換基で１乃至３置換されたア
リール基、ヘテロアリール基、又は、＜置換基群α＞よ
り選択される置換基で１乃至３置換されたヘテロアリー
ル基を示し、
【０００８】
【化６】
【０００９】で表される部分は単結合又は二重結合を示
す。 ＜置換基群α＞ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、及
び、C1-C6アルキルオキシ基。）で表される化合物又は
その薬理学上許容される塩を有効成分として含有する中
枢疾患（特に、アルツハイマー病）用薬、ミクログリア
が活性化されているアルツハイマー病（特に、βアミロ
イドによってミクログリアが活性化されているもの）用
薬である。
す。 ＜置換基群α＞ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、及
び、C1-C6アルキルオキシ基。）で表される化合物又は
その薬理学上許容される塩を有効成分として含有する中
枢疾患（特に、アルツハイマー病）用薬、ミクログリア
が活性化されているアルツハイマー病（特に、βアミロ
イドによってミクログリアが活性化されているもの）用
薬である。
【００１０】上記一般式（I）において、R1、R2、E、及
び、＜置換基群α＞における「C1-C 6アルキル基」とし
ては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、t−ブチル、ペ
ンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチ
ル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４
−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペ
ンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチ
ル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチ
ル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチ
ル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルのよう
な炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を挙げ
ることができ、好適には炭素数１乃至４個の直鎖又は分
枝鎖アルキル基であり、更に好適には、メチル基であ
る。
び、＜置換基群α＞における「C1-C 6アルキル基」とし
ては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、t−ブチル、ペ
ンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチ
ル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４
−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペ
ンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチ
ル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチ
ル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチ
ル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルのよう
な炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を挙げ
ることができ、好適には炭素数１乃至４個の直鎖又は分
枝鎖アルキル基であり、更に好適には、メチル基であ
る。
【００１１】上記一般式（I）において、R2における「C
3-C6シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
のような３乃至６員飽和環状炭化水素基を挙げることが
でき、好適には３乃至４員飽和環状炭化水素基であり、
更に好適には、シクロプロピル基である。
3-C6シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
のような３乃至６員飽和環状炭化水素基を挙げることが
でき、好適には３乃至４員飽和環状炭化水素基であり、
更に好適には、シクロプロピル基である。
【００１２】上記一般式（I）において、A、D、及び、
＜置換基群α＞における「ハロゲン原子」とは、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好適
には、フッ素原子又は塩素原子である。
＜置換基群α＞における「ハロゲン原子」とは、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好適
には、フッ素原子又は塩素原子である。
【００１３】上記一般式（I）においてDにおける「C1-C
6アルキレン基」とは、例えば、メチレン、メチルメチ
レン（−CH（CH3）−）、ジメチルメチレン（−C（C
H3）2−）、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テ
トラメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルト
リメチレン、３−メチルトリメチレン、ペンタメチレ
ン、ヘキサメチレンのような炭素数１乃至６個の直鎖又
は分枝鎖アルキレン基を挙げることができ、好適には、
炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキレン基であ
り、更に好適には、メチレン、エチレン又はメチルメチ
レン基である。
6アルキレン基」とは、例えば、メチレン、メチルメチ
レン（−CH（CH3）−）、ジメチルメチレン（−C（C
H3）2−）、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テ
トラメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルト
リメチレン、３−メチルトリメチレン、ペンタメチレ
ン、ヘキサメチレンのような炭素数１乃至６個の直鎖又
は分枝鎖アルキレン基を挙げることができ、好適には、
炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキレン基であ
り、更に好適には、メチレン、エチレン又はメチルメチ
レン基である。
【００１４】上記一般式（I）において、Aromにおける
「アリール基」としては、例えば、フェニル、インデニ
ル、ナフチル、フェナンスレニル、アントラセニルのよ
うな炭素数６乃至１４個の芳香族炭化水素基を挙げるこ
とができ、好適にはフェニル基である。
「アリール基」としては、例えば、フェニル、インデニ
ル、ナフチル、フェナンスレニル、アントラセニルのよ
うな炭素数６乃至１４個の芳香族炭化水素基を挙げるこ
とができ、好適にはフェニル基である。
【００１５】上記一般式（I）において、Aromにおける
「ヘテロアリール基」としては、例えば、フリル、チエ
ニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリ
ル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソ
チアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、トリアゾ
リル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、 ピリ
ジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルのよう
な硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至４個
含む５乃至７員芳香族複素環基を挙げることができ、好
適には、ピリジル基である。
「ヘテロアリール基」としては、例えば、フリル、チエ
ニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリ
ル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソ
チアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、トリアゾ
リル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、 ピリ
ジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルのよう
な硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至４個
含む５乃至７員芳香族複素環基を挙げることができ、好
適には、ピリジル基である。
【００１６】上記一般式（I）において、＜置換基群α
＞における「C1-C6アルキルオキシ基」とは、前記「C1-
C6アルキル基」が酸素原子に結合した基をいい、例え
ば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、t−ブト
キシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、２−メチ
ルブトキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、４
−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、
２−メチルペンチルオキシ、３，３−ジメチルブトキ
シ、２，２−ジメチルブトキシ、１，１−ジメチルブト
キシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブ
トキシ、２，３−ジメチルブトキシのような炭素数１乃
至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を示し、好適には
炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であ
る。
＞における「C1-C6アルキルオキシ基」とは、前記「C1-
C6アルキル基」が酸素原子に結合した基をいい、例え
ば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、t−ブト
キシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、２−メチ
ルブトキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、４
−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、
２−メチルペンチルオキシ、３，３−ジメチルブトキ
シ、２，２−ジメチルブトキシ、１，１−ジメチルブト
キシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブ
トキシ、２，３−ジメチルブトキシのような炭素数１乃
至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を示し、好適には
炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であ
る。
【００１７】上記一般式（I）における好適な化合物は
１）R1が水素原子である化合物、
２）R2がシクロプロピル基又はメチル基である化合物、
３）Aが窒素原子である化合物、
４）Dがエチレン基、メチルメチレン基又はメチレン基
である化合物、 ５）Eが式CH基又はメチル基で置換された炭素原子であ
る化合物、 ６）Eが式CH基である化合物、 ７）Aromがフェニル基又はハロゲン原子で置換されたフ
ェニル基である化合物、 ８）Aromがフェニル基、o-クロロフェニル基又はo-フル
オロフェニル基である化合物、 ９）Aromがフェニル基である化合物、及び、 １０）
である化合物、 ５）Eが式CH基又はメチル基で置換された炭素原子であ
る化合物、 ６）Eが式CH基である化合物、 ７）Aromがフェニル基又はハロゲン原子で置換されたフ
ェニル基である化合物、 ８）Aromがフェニル基、o-クロロフェニル基又はo-フル
オロフェニル基である化合物、 ９）Aromがフェニル基である化合物、及び、 １０）
【００１８】
【化７】
【００１９】が単結合である化合物である。
【００２０】本発明における「中枢疾患」としては、例え
ば、アルツハイマー病、鬱病、パーキンソン病、ハンチ
ントン舞踏病、ピック病、晩発生運動異常症、脅迫性
障、パニック障害を挙げることができ、好適には、アル
ツハイマー病である。
ば、アルツハイマー病、鬱病、パーキンソン病、ハンチ
ントン舞踏病、ピック病、晩発生運動異常症、脅迫性
障、パニック障害を挙げることができ、好適には、アル
ツハイマー病である。
【００２１】本発明の別の態様は、前記式（I）を有す
る化合物を用いた中枢疾患（特に、アルツハイマー病）
又はミクログリアが活性化されているアルツハイマー病
（特に、βアミロイドによってミクログリアが活性化さ
れているもの）の哺乳動物（特に、人）に対する治療方
法である。
る化合物を用いた中枢疾患（特に、アルツハイマー病）
又はミクログリアが活性化されているアルツハイマー病
（特に、βアミロイドによってミクログリアが活性化さ
れているもの）の哺乳動物（特に、人）に対する治療方
法である。
【００２２】本発明の更なる態様は、前記式（I）を有
する化合物を用いたミクログリア活性化の抑制方法であ
る。
する化合物を用いたミクログリア活性化の抑制方法であ
る。
【００２３】又、本発明の更に別の態様は、中枢疾患
（特に、アルツハイマー病）用薬又はミクログリアが活
性化されているアルツハイマー病（特に、βアミロイド
によってミクログリアが活性化されているもの）用薬製
造のための前記式（I）を有する化合物の使用である。
（特に、アルツハイマー病）用薬又はミクログリアが活
性化されているアルツハイマー病（特に、βアミロイド
によってミクログリアが活性化されているもの）用薬製
造のための前記式（I）を有する化合物の使用である。
【００２４】前記式（I）を有する化合物のうち、好適
な化合物として、以下の表１に示す化合物を具体的に例
示する。但し、本発明の化合物は、これらに限定される
ものではない。下記表1における、略号の意味は以下の
とおりである。即ち、Meはメチル基を表し、sbは単結合
を表し、dbは二重結合を表し、cPrはシクロプロピル基
を表し、Phはフェニル基を表す。
な化合物として、以下の表１に示す化合物を具体的に例
示する。但し、本発明の化合物は、これらに限定される
ものではない。下記表1における、略号の意味は以下の
とおりである。即ち、Meはメチル基を表し、sbは単結合
を表し、dbは二重結合を表し、cPrはシクロプロピル基
を表し、Phはフェニル基を表す。
【００２５】
【表１】
【００２６】
【化８】
【００２７】
17 H Me CH CH(Me) CH2 sb Ph
18 H cPr CH CH(Me) CH2 sb Ph
19 H H N C(Me)2 CH2 sb Ph
20 H Me N C(Me)2 CH2 sb Ph
21 H cPr N C(Me)2 CH2 sb Ph
22 H H CH C(Me)2 CH2 sb Ph
23 H Me CH C(Me)2 CH2 sb Ph
24 H cPr CH C(Me)2 CH2 sb Ph
25 H H N CH2 CH(Me) sb Ph
26 H Me N CH2 CH(Me) sb Ph
27 H cPr N CH2 CH(Me) sb Ph
28 H H CH CH2 CH(Me) sb Ph
29 H Me CH CH2 CH(Me) sb Ph
30 H cPr CH CH2 CH(Me) sb Ph
31 H H N (CH2)2 CH(Me) sb Ph
32 H Me N (CH2)2 CH(Me) sb Ph
33 H cPr N (CH2)2 CH(Me) sb Ph
34 H H CH (CH2)2 CH(Me) sb Ph
35 H Me CH (CH2)2 CH(Me) sb Ph
36 H cPr CH (CH2)2 CH(Me) sb Ph
37 H H N CH(Me) CH(Me) sb Ph
38 H Me N CH(Me) CH(Me) sb Ph
39 H cPr N CH(Me) CH(Me) sb Ph
40 H H CH CH(Me) CH(Me) sb Ph
41 H Me CH CH(Me) CH(Me) sb Ph
42 H cPr CH CH(Me) CH(Me) sb Ph
43 H H N C(Me)2 CH(Me) sb Ph
44 H Me N C(Me)2 CH(Me) sb Ph
45 H cPr N C(Me)2 CH(Me) sb Ph
46 H H CH C(Me)2 CH(Me) sb Ph
47 H Me CH C(Me)2 CH(Me) sb Ph
48 H cPr CH C(Me)2 CH(Me) sb Ph
49 H H N CH2 CH2 sb 2-Cl-Ph
50 H Me N CH2 CH2 sb 2-Cl-Ph
51 H cPr N CH2 CH2 sb 2-Cl-Ph
52 H H CH CH2 CH2 sb 2-Cl-Ph
53 H Me CH CH2 CH2 sb 2-Cl-Ph
54 H cPr CH CH2 CH2 sb 2-Cl-Ph
55 H H N (CH2)2 CH2 sb 2-Cl-Ph
56 H Me N (CH2)2 CH2 sb 2-Cl-Ph
57 H cPr N (CH2)2 CH2 sb 2-Cl-Ph
58 H H CH (CH2)2 CH2 sb 2-Cl-Ph
59 H Me CH (CH2)2 CH2 sb 2-Cl-Ph
60 H cPr CH (CH2)2 CH2 sb 2-Cl-Ph
61 H H N CH(Me) CH2 sb 2-Cl-Ph
62 H Me N CH(Me) CH2 sb 2-Cl-Ph
63 H cPr N CH(Me) CH2 sb 2-Cl-Ph
64 H H CH CH(Me) CH2 sb 2-Cl-Ph
65 H Me CH CH(Me) CH2 sb 2-Cl-Ph
66 H cPr CH CH(Me) CH2 sb 2-Cl-Ph
67 H H N C(Me)2 CH2 sb 2-Cl-Ph
68 H Me N C(Me)2 CH2 sb 2-Cl-Ph
69 H cPr N C(Me)2 CH2 sb 2-Cl-Ph
70 H H CH C(Me)2 CH2 sb 2-Cl-Ph
71 H Me CH C(Me)2 CH2 sb 2-Cl-Ph
72 H cPr CH C(Me)2 CH2 sb 2-Cl-Ph
73 H H N CH2 CH(Me) sb 2-Cl-Ph
74 H Me N CH2 CH(Me) sb 2-Cl-Ph
75 H cPr N CH2 CH(Me) sb 2-Cl-Ph
76 H H CH CH2 CH(Me) sb 2-Cl-Ph
77 H Me CH CH2 CH(Me) sb 2-Cl-Ph
78 H cPr CH CH2 CH(Me) sb 2-Cl-Ph
79 H H N (CH2)2 CH(Me) sb 2-Cl-Ph
80 H Me N (CH2)2 CH(Me) sb 2-Cl-Ph
81 H cPr N (CH2)2 CH(Me) sb 2-Cl-Ph
82 H H CH (CH2)2 CH(Me) sb 2-Cl-Ph
83 H Me CH (CH2)2 CH(Me) sb 2-Cl-Ph
84 H cPr CH (CH2)2 CH(Me) sb 2-Cl-Ph
85 H H N CH(Me) CH(Me) sb 2-Cl-Ph
86 H Me N CH(Me) CH(Me) sb 2-Cl-Ph
87 H cPr N CH(Me) CH(Me) sb 2-Cl-Ph
88 H H CH CH(Me) CH(Me) sb 2-Cl-Ph
89 H Me CH CH(Me) CH(Me) sb 2-Cl-Ph
90 H cPr CH CH(Me) CH(Me) sb 2-Cl-Ph
91 H H N C(Me)2 CH(Me) sb 2-Cl-Ph
92 H Me N C(Me)2 CH(Me) sb 2-Cl-Ph
93 H cPr N C(Me)2 CH(Me) sb 2-Cl-Ph
94 H H CH C(Me)2 CH(Me) sb 2-Cl-Ph
95 H Me CH C(Me)2 CH(Me) sb 2-Cl-Ph
96 H cPr CH C(Me)2 CH(Me) sb 2-Cl-Ph
97 H H N CH2 CH db 2-Cl-Ph
98 H Me N CH2 CH db 2-Cl-Ph
99 H cPr N CH2 CH db 2-Cl-Ph
100 H H CH CH2 CH db 2-Cl-Ph
101 H Me CH CH2 CH db 2-Cl-Ph
102 H cPr CH CH2 CH db 2-Cl-Ph
103 H H N (CH2)2 CH db 2-Cl-Ph
104 H Me N (CH2)2 CH db 2-Cl-Ph
105 H cPr N (CH2)2 CH db 2-Cl-Ph
106 H H CH (CH2)2 CH db 2-Cl-Ph
107 H Me CH (CH2)2 CH db 2-Cl-Ph
108 H cPr CH (CH2)2 CH db 2-Cl-Ph
109 H H N CH(Me) CH db 2-Cl-Ph
110 H Me N CH(Me) CH db 2-Cl-Ph
111 H cPr N CH(Me) CH db 2-Cl-Ph
112 H H CH CH(Me) CH db 2-Cl-Ph
113 H Me CH CH(Me) CH db 2-Cl-Ph
114 H cPr CH CH(Me) CH db 2-Cl-Ph
115 H H N C(Me)2 CH db 2-Cl-Ph
116 H Me N C(Me)2 CH db 2-Cl-Ph
117 H cPr N C(Me)2 CH db 2-Cl-Ph
118 H H CH C(Me)2 CH db 2-Cl-Ph
119 H Me CH C(Me)2 CH db 2-Cl-Ph
120 H cPr CH C(Me)2 CH db 2-Cl-Ph
121 H H N CH2 CH2 sb 2-F-Ph
122 H Me N CH2 CH2 sb 2-F-Ph
123 H cPr N CH2 CH2 sb 2-F-Ph
124 H H CH CH2 CH2 sb 2-F-Ph
125 H Me CH CH2 CH2 sb 2-F-Ph
126 H cPr CH CH2 CH2 sb 2-F-Ph
127 H H N (CH2)2 CH2 sb 2-F-Ph
128 H Me N (CH2)2 CH2 sb 2-F-Ph
129 H cPr N (CH2)2 CH2 sb 2-F-Ph
130 H H CH (CH2)2 CH2 sb 2-F-Ph
131 H Me CH (CH2)2 CH2 sb 2-F-Ph
132 H cPr CH (CH2)2 CH2 sb 2-F-Ph
133 H H N CH(Me) CH2 sb 2-F-Ph
134 H Me N CH(Me) CH2 sb 2-F-Ph
135 H cPr N CH(Me) CH2 sb 2-F-Ph
136 H H CH CH(Me) CH2 sb 2-F-Ph
137 H Me CH CH(Me) CH2 sb 2-F-Ph
138 H cPr CH CH(Me) CH2 sb 2-F-Ph
139 H H N C(Me)2 CH2 sb 2-F-Ph
140 H Me N C(Me)2 CH2 sb 2-F-Ph
141 H cPr N C(Me)2 CH2 sb 2-F-Ph
142 H H CH C(Me)2 CH2 sb 2-F-Ph
143 H Me CH C(Me)2 CH2 sb 2-F-Ph
144 H cPr CH C(Me)2 CH2 sb 2-F-Ph
145 H H N CH2 CH(Me) sb 2-F-Ph
146 H Me N CH2 CH(Me) sb 2-F-Ph
147 H cPr N CH2 CH(Me) sb 2-F-Ph
148 H H CH CH2 CH(Me) sb 2-F-Ph
149 H Me CH CH2 CH(Me) sb 2-F-Ph
150 H cPr CH CH2 CH(Me) sb 2-F-Ph
151 H H N (CH2)2 CH(Me) sb 2-F-Ph
152 H Me N (CH2)2 CH(Me) sb 2-F-Ph
153 H cPr N (CH2)2 CH(Me) sb 2-F-Ph
154 H H CH (CH2)2 CH(Me) sb 2-F-Ph
155 H Me CH (CH2)2 CH(Me) sb 2-F-Ph
156 H cPr CH (CH2)2 CH(Me) sb 2-F-Ph
157 H H N CH(Me) CH(Me) sb 2-F-Ph
158 H Me N CH(Me) CH(Me) sb 2-F-Ph
159 H cPr N CH(Me) CH(Me) sb 2-F-Ph
160 H H CH CH(Me) CH(Me) sb 2-F-Ph
161 H Me CH CH(Me) CH(Me) sb 2-F-Ph
162 H cPr CH CH(Me) CH(Me) sb 2-F-Ph
163 H H N C(Me)2 CH(Me) sb 2-F-Ph
164 H Me N C(Me)2 CH(Me) sb 2-F-Ph
165 H cPr N C(Me)2 CH(Me) sb 2-F-Ph
166 H H CH C(Me)2 CH(Me) sb 2-F-Ph
167 H Me CH C(Me)2 CH(Me) sb 2-F-Ph
168 H cPr CH C(Me)2 CH(Me) sb 2-F-Ph
169 Me H N CH2 CH2 sb Ph
170 Me Me N CH2 CH2 sb Ph
171 Me cPr N CH2 CH2 sb Ph
172 Me H CH CH2 CH2 sb Ph
173 Me Me CH CH2 CH2 sb Ph
174 Me cPr CH CH2 CH2 sb Ph
上記例示化合物の内、好適な化合物は、化合物番号２、
３、５、６、８、９、１４、１５、２０、２１、２６、
２７、３２、３３、３８、３９、４４、４５、５０、５
１、５６、５７、６２、６３、６８、６９、７４、７
５、８０、８１、８６、８７、９２、９３、９８、９
９、１０４、１０５、１１０、１１１、１１６、１１
７、１２２、１２３、１２８、１２９、１３４、１３
５、１４０、１４１、１４６、１４７、１５２、１５
３、１５８、１５９、１６４、１６５、１７０及び１７
１の化合物であり、更に好適には２、５、８、９、１
５、２１、２７、３３、３９、４５、５１、５７、６
３、６９、７５、８１、８７、９３、９９、１０５、１
１１、１１７、１２３、１２９、１３５、１４１、１４
７、１５３、１５９及び１６５の化合物であり、更によ
り好適には、化合物番号２、５、８、９、１４、２０、
５０、７４、９８、１２２、及び、１４６の化合物であ
る。
３、５、６、８、９、１４、１５、２０、２１、２６、
２７、３２、３３、３８、３９、４４、４５、５０、５
１、５６、５７、６２、６３、６８、６９、７４、７
５、８０、８１、８６、８７、９２、９３、９８、９
９、１０４、１０５、１１０、１１１、１１６、１１
７、１２２、１２３、１２８、１２９、１３４、１３
５、１４０、１４１、１４６、１４７、１５２、１５
３、１５８、１５９、１６４、１６５、１７０及び１７
１の化合物であり、更に好適には２、５、８、９、１
５、２１、２７、３３、３９、４５、５１、５７、６
３、６９、７５、８１、８７、９３、９９、１０５、１
１１、１１７、１２３、１２９、１３５、１４１、１４
７、１５３、１５９及び１６５の化合物であり、更によ
り好適には、化合物番号２、５、８、９、１４、２０、
５０、７４、９８、１２２、及び、１４６の化合物であ
る。
【００２８】本発明の前記式（Ｉ）を有する化合物の薬
理上許容し得る塩としては、酸付加塩であり、例えば、
フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩若しくはヨウ化
水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素
酸塩、硫酸塩又は燐酸塩等のような無機酸塩；メタンス
ルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩若しくは
エタンスルホン酸塩のようなフッ素原子で置換されてい
ても良い低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン
酸塩若しくはp-トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ル
スルホン酸塩；酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コ
ハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩若しくはマレ
イン酸塩等の有機酸塩；又は、グリシン塩、リジン塩、
アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩若しくは
アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることがで
きる。
理上許容し得る塩としては、酸付加塩であり、例えば、
フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩若しくはヨウ化
水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素
酸塩、硫酸塩又は燐酸塩等のような無機酸塩；メタンス
ルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩若しくは
エタンスルホン酸塩のようなフッ素原子で置換されてい
ても良い低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン
酸塩若しくはp-トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ル
スルホン酸塩；酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コ
ハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩若しくはマレ
イン酸塩等の有機酸塩；又は、グリシン塩、リジン塩、
アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩若しくは
アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることがで
きる。
【００２９】なお、本発明の化合物（Ｉ）は、水和物を
含む溶媒和物としても存在することができ、本発明は、
それらの溶媒和物をも包含する。
含む溶媒和物としても存在することができ、本発明は、
それらの溶媒和物をも包含する。
【００３０】更に、本発明の化合物（Ｉ）は、不斉炭素
を有する場合があるが、そのような場合、本発明は、光
学異性体及びそれらを任意の割合で含む異性体混合物も
包含する。
を有する場合があるが、そのような場合、本発明は、光
学異性体及びそれらを任意の割合で含む異性体混合物も
包含する。
【００３１】本発明の前記式（Ｉ）を有する化合物は、
特開昭５１−１４１８９６号公報、特開平２−７６８８
０号公報、特開平2-76880号公報又はJ. Med. Chem. 198
0, 23,927-937に記載の製造方法に従い、特に、（化合
物番号９）の化合物はJ. Med.Chem. 1980, 23,927-937
の化合物６８として、（化合物番号８）の化合物は特開
昭５１−１４１８９６号公報の実施例４５として、（化
合物番号１４）の化合物は特開昭５１−１４１８９６号
公報の実施例４４として、（化合物番号２）の化合物は
特開平2-76880号公報の実施例1として、記載の製造方法
に従って容易に製造される。
特開昭５１−１４１８９６号公報、特開平２−７６８８
０号公報、特開平2-76880号公報又はJ. Med. Chem. 198
0, 23,927-937に記載の製造方法に従い、特に、（化合
物番号９）の化合物はJ. Med.Chem. 1980, 23,927-937
の化合物６８として、（化合物番号８）の化合物は特開
昭５１−１４１８９６号公報の実施例４５として、（化
合物番号１４）の化合物は特開昭５１−１４１８９６号
公報の実施例４４として、（化合物番号２）の化合物は
特開平2-76880号公報の実施例1として、記載の製造方法
に従って容易に製造される。
【００３２】
【発明の実施の形態】本発明の前記式（Ｉ）を有する化
合物又はその薬理上許容される塩を、医薬、特に上記の
用途として使用する場合には、それ自体あるいは適宜の
薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤と混合し、錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等の
経口的に、又は、注射剤、坐剤、貼付剤、若しくは、外
用剤等により非経口的に投与することができる。
合物又はその薬理上許容される塩を、医薬、特に上記の
用途として使用する場合には、それ自体あるいは適宜の
薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤と混合し、錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等の
経口的に、又は、注射剤、坐剤、貼付剤、若しくは、外
用剤等により非経口的に投与することができる。
【００３３】これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、
白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖
誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、
α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロ
ースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキス
トラン；プルランのような有機系賦形剤；及び、軽質無
水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ
珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐
酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのよ
うな炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系
賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ス
テアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロ
イドシリカ；ビーズワックス、ゲイ蝋のようなワックス
類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸
塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬ
ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグ
ネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和
物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げること
ができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と
同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例え
ば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカル
シウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウ
ムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスター
チ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビ
ニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セル
ロース類を挙げることができる。）、乳化剤（例えば、
ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；水酸
化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸
化物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウ
ムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウム
のような陽イオン界面活性剤；及び、ポリオキシエチレ
ンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン
界面活性剤を挙げることができる。）、安定剤（メチル
パラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香
酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコー
ル、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；
塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのよう
なフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、
ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例
えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げ
ることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の
方法で製造される。
白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖
誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、
α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロ
ースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキス
トラン；プルランのような有機系賦形剤；及び、軽質無
水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ
珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐
酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのよ
うな炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系
賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ス
テアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロ
イドシリカ；ビーズワックス、ゲイ蝋のようなワックス
類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸
塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬ
ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグ
ネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和
物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げること
ができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と
同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例え
ば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカル
シウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウ
ムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスター
チ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビ
ニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セル
ロース類を挙げることができる。）、乳化剤（例えば、
ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；水酸
化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸
化物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウ
ムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウム
のような陽イオン界面活性剤；及び、ポリオキシエチレ
ンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン
界面活性剤を挙げることができる。）、安定剤（メチル
パラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香
酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコー
ル、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；
塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのよう
なフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、
ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例
えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げ
ることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の
方法で製造される。
【００３４】その使用量は、症状、年齢などにより異な
るが、通常、1回当たり下限１ｍｇ（好ましくは、５ｍ
ｇ）、上限１０００ｍｇ（好ましくは、５００ｍｇ）を
成人に対して、１日当たり１乃至６回症状に応じて投与
することができる。
るが、通常、1回当たり下限１ｍｇ（好ましくは、５ｍ
ｇ）、上限１０００ｍｇ（好ましくは、５００ｍｇ）を
成人に対して、１日当たり１乃至６回症状に応じて投与
することができる。
【００３５】
【実施例】以下の実施例においては、本発明に含有され
る化合物の内、下記に示す各化合物 化合物番号９（以下、「化合物A」という。）、化合物
番号８（以下、「化合物B」という。）、化合物番号１
４（以下、「化合物C」という。）、化合物番号１４６
（以下、「化合物D」という。）、化合物番号１２２
（以下、「化合物E」という。）、化合物番号７４（以
下、「化合物F」という。）、化合物番号５０（以下、
「化合物G」という。）、化合物番号２（以下、「化合
物H」という。）、化合物番号５３（以下、「化合物I」
という。）、化合物番号９８（以下、「化合物J」とい
う。）、化合物番号２０（以下、「化合物K」とい
う。）を用いた。
る化合物の内、下記に示す各化合物 化合物番号９（以下、「化合物A」という。）、化合物
番号８（以下、「化合物B」という。）、化合物番号１
４（以下、「化合物C」という。）、化合物番号１４６
（以下、「化合物D」という。）、化合物番号１２２
（以下、「化合物E」という。）、化合物番号７４（以
下、「化合物F」という。）、化合物番号５０（以下、
「化合物G」という。）、化合物番号２（以下、「化合
物H」という。）、化合物番号５３（以下、「化合物I」
という。）、化合物番号９８（以下、「化合物J」とい
う。）、化合物番号２０（以下、「化合物K」とい
う。）を用いた。
【００３６】
【化９】
【００３７】（実施例１）βアミロイドによるミクログ
リア活性化の抑制 ミクログリアの代わりとして用いたマウス腹腔マクロフ
ァージは以下のように調製した。すなわち、マウス（C3
H/He,N、雄、7-10週齢：日本SLC)を頚椎脱臼後、70%エ
タノールを噴霧し腹部の皮膚を筋層を残して切開し、２
４Ｇ注射針を用いてPBS (Phosphate buffered saline)
5-7 mlを腹腔内に注入し、背中をよくしごいた後２３Ｇ
注射針を用いて腹腔より注入液を吸い上げた。採取した
液中の細胞を遠沈(900 rpm、 5分)してPBSで洗浄後、培
養液(DMEM (Sigma社)、 10% FBS (GIBCO社)、 100 U/ml
penicillin+100 μg/ml streptomycin (Sigma社))中で
8x10 4/wellで96穴マイクロプレートに播種して37℃、5%
CO2/95% airインキュベーター内で培養した。マクロフ
ァージ活性化の指標としては、一酸化窒素産生量を用い
た。すなわちマクロファージを１）Aβ1-42（20μg/m
l：Sigma社）、２）Aβ1-42及び被験化合物の存在下72
時間インキュベーションした後、上清50 μlにGriess
試薬(0.1% N-(1-naphthyl) ethylenediamine (Sigma
社)、 1% sulfanilamide (Sigma社)、 3% H3PO4) 50 μ
lを添加し、570 nmでの吸光度を測定した。なお、実験
はマウスインターフェロンγ （250 U/ml：genzyme tec
hne社） およびpolymyxin B (10μg/ml：Sigma社) を含
む培養液中で行った。又、対照として、Aβの代わり
に、zymosanA（140 ng/ml：Molecular Probes社）また
はLPS（500 pg/ml：Sigma社）を用いて同様の操作を行
った。LPSのときには、マウスインターフェロンγのみ
を含む培地を用いた。
リア活性化の抑制 ミクログリアの代わりとして用いたマウス腹腔マクロフ
ァージは以下のように調製した。すなわち、マウス（C3
H/He,N、雄、7-10週齢：日本SLC)を頚椎脱臼後、70%エ
タノールを噴霧し腹部の皮膚を筋層を残して切開し、２
４Ｇ注射針を用いてPBS (Phosphate buffered saline)
5-7 mlを腹腔内に注入し、背中をよくしごいた後２３Ｇ
注射針を用いて腹腔より注入液を吸い上げた。採取した
液中の細胞を遠沈(900 rpm、 5分)してPBSで洗浄後、培
養液(DMEM (Sigma社)、 10% FBS (GIBCO社)、 100 U/ml
penicillin+100 μg/ml streptomycin (Sigma社))中で
8x10 4/wellで96穴マイクロプレートに播種して37℃、5%
CO2/95% airインキュベーター内で培養した。マクロフ
ァージ活性化の指標としては、一酸化窒素産生量を用い
た。すなわちマクロファージを１）Aβ1-42（20μg/m
l：Sigma社）、２）Aβ1-42及び被験化合物の存在下72
時間インキュベーションした後、上清50 μlにGriess
試薬(0.1% N-(1-naphthyl) ethylenediamine (Sigma
社)、 1% sulfanilamide (Sigma社)、 3% H3PO4) 50 μ
lを添加し、570 nmでの吸光度を測定した。なお、実験
はマウスインターフェロンγ （250 U/ml：genzyme tec
hne社） およびpolymyxin B (10μg/ml：Sigma社) を含
む培養液中で行った。又、対照として、Aβの代わり
に、zymosanA（140 ng/ml：Molecular Probes社）また
はLPS（500 pg/ml：Sigma社）を用いて同様の操作を行
った。LPSのときには、マウスインターフェロンγのみ
を含む培地を用いた。
【００３８】化合物の活性は、１）Aβ1-42のみを加え
た際の吸光度に対して２）Aβ及び被験化合物存在下の
吸光度が50%となる濃度をIC50とし、この値によって評
価した。結果を下記の表２に示す。
た際の吸光度に対して２）Aβ及び被験化合物存在下の
吸光度が50%となる濃度をIC50とし、この値によって評
価した。結果を下記の表２に示す。
【００３９】
【表２】
IC50（μg/ml）
被験化合物 βアミロイド zymosanA LPS
化合物A 0.4 >5 >5
化合物B 0.5 >5 >5
化合物C 0.4 >5 >5
化合物D 2.3 >5 >5
化合物E 3.2 >5 >5
化合物F 3.6 >5 >5
化合物G 3.8 >5 >5
化合物H 4.0 >5 >5
化合物I 4.3 >5 >5
化合物J 5.0 >5 >5
化合物K 5.0 >5 >5
表より明らかであるように、本発明の化合物は、βアミ
ロイドによるマクロファージの活性化を選択的に抑制し
た。本発明の化合物は、アルツハイマー病薬として有用
である。 （実施例２）神経細胞死に対する抑制作用 小脳顆粒細胞の調製は次のように行った。即ち、ラット
(Wistar、生後7日齢：日本SLC) より小脳を摘出し、こ
れをパパイン処理 （9 U/ml、15分間） して細胞を分散
させ、培養液 (MEM (Sigma社)、20 mM KCl、20mM Hepe
s、10% FBS (GIBCO社)、100 U/ml penicillin+100 μg/
ml streptomycin (Sigma社)) 中に浮遊させた。調整し
た小脳顆粒細胞を1.5x105 cells/wellで、予め25 μg/m
lポリ-L-リジンでコーティングした96穴マイクロプレー
トに播種した。翌日AraC (10 μM：Sigma社) を添加
し、培養8日目に実験に供した。培養8日目の小脳顆粒細
胞に腹腔内マクロファージ（実施例１と同様にして調
製）を添加した後培養し、24時間後にAβ1-42（20μg/m
l： Sigma社）、及び、被験化合物を添加した。72時間
インキュベーション後に神経細胞死を測定した。なお，
実験はマウスインターフェロンγ（250 U/ml：genzyme
techne社） およびpolymyxin B (10 μg/ml：Sigma社)
を含む培養液中で行った。培養後の細胞死を、遊離LDH
（lactate dehydrogenase） 活性をLDH assay kit (Pro
mega社) によって定量した。
ロイドによるマクロファージの活性化を選択的に抑制し
た。本発明の化合物は、アルツハイマー病薬として有用
である。 （実施例２）神経細胞死に対する抑制作用 小脳顆粒細胞の調製は次のように行った。即ち、ラット
(Wistar、生後7日齢：日本SLC) より小脳を摘出し、こ
れをパパイン処理 （9 U/ml、15分間） して細胞を分散
させ、培養液 (MEM (Sigma社)、20 mM KCl、20mM Hepe
s、10% FBS (GIBCO社)、100 U/ml penicillin+100 μg/
ml streptomycin (Sigma社)) 中に浮遊させた。調整し
た小脳顆粒細胞を1.5x105 cells/wellで、予め25 μg/m
lポリ-L-リジンでコーティングした96穴マイクロプレー
トに播種した。翌日AraC (10 μM：Sigma社) を添加
し、培養8日目に実験に供した。培養8日目の小脳顆粒細
胞に腹腔内マクロファージ（実施例１と同様にして調
製）を添加した後培養し、24時間後にAβ1-42（20μg/m
l： Sigma社）、及び、被験化合物を添加した。72時間
インキュベーション後に神経細胞死を測定した。なお，
実験はマウスインターフェロンγ（250 U/ml：genzyme
techne社） およびpolymyxin B (10 μg/ml：Sigma社)
を含む培養液中で行った。培養後の細胞死を、遊離LDH
（lactate dehydrogenase） 活性をLDH assay kit (Pro
mega社) によって定量した。
【００４０】化合物の神経細胞死抑制活性は、被験化合
物非存在下における細胞死を50%阻害する濃度をIC50と
し、この値によって評価した。
物非存在下における細胞死を50%阻害する濃度をIC50と
し、この値によって評価した。
【００４１】結果を下記の表３に示す。
【００４２】
【表３】
被験化合物 IC50（μg/ml）
化合物CH2 0.5
表より明らかであるように、本発明の化合物は、Aβ誘
発マクロファージ活性化による神経細胞死を阻害した。
本発明の化合物は、アルツハイマー病用薬として有用で
ある。 （製剤例） （製剤例１）ハ−ドカプセル剤 標準二分式ハ−ドゼラチンカプセルの各々に、100 mgの
粉末状の化合物A、150mgのラクト−ス、50 mg のセルロ
−ス及び6 mgのステアリン酸マグネシウムを充填するこ
とにより、単位カプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。 （製剤例２）ソフトカプセル剤 消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリ−ブ油
中に入れた、化合物Bの混合物を調製し、正置換ポンプ
でゼラチン中に注入して、100 mgの活性成分を含有する
ソフトカプセルを得、洗浄後、乾燥する。 （製剤例３）錠剤 常法に従って、100 mgの化合物C、0.2 mgのコロイド性
二酸化珪素、5 mgのステアリン酸マグネシウム、275 mg
の微結晶性セルロ−ス、11 mg のデンプン及び98.8 mg
のラクト−スを用いて製造する。
発マクロファージ活性化による神経細胞死を阻害した。
本発明の化合物は、アルツハイマー病用薬として有用で
ある。 （製剤例） （製剤例１）ハ−ドカプセル剤 標準二分式ハ−ドゼラチンカプセルの各々に、100 mgの
粉末状の化合物A、150mgのラクト−ス、50 mg のセルロ
−ス及び6 mgのステアリン酸マグネシウムを充填するこ
とにより、単位カプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。 （製剤例２）ソフトカプセル剤 消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリ−ブ油
中に入れた、化合物Bの混合物を調製し、正置換ポンプ
でゼラチン中に注入して、100 mgの活性成分を含有する
ソフトカプセルを得、洗浄後、乾燥する。 （製剤例３）錠剤 常法に従って、100 mgの化合物C、0.2 mgのコロイド性
二酸化珪素、5 mgのステアリン酸マグネシウム、275 mg
の微結晶性セルロ−ス、11 mg のデンプン及び98.8 mg
のラクト−スを用いて製造する。
【００４３】尚、所望により、剤皮を塗布する。
（製剤例４）懸濁剤
5 ml中に、100 mgの微粉化した化合物D、100 mgのナト
リウムカルボキシ基メチルセルロ−ス、5 mgの安息香酸
ナトリウム、1.0 g のソルビト−ル溶液 (日本薬局方)
及び0.025 mlのバニリンを含有するように製造する。 （製剤例５）クリ−ム 40% のホワイトペトロラトム、3%の微結晶性ワックス、
10% のラノリン、5%のスパン20、0.3%のトゥイ−ン20及
び41.7% の水からなる5 g のクリ−ム中に100mgの微粉
化した化合物Eを混入することにより製造する。
リウムカルボキシ基メチルセルロ−ス、5 mgの安息香酸
ナトリウム、1.0 g のソルビト−ル溶液 (日本薬局方)
及び0.025 mlのバニリンを含有するように製造する。 （製剤例５）クリ−ム 40% のホワイトペトロラトム、3%の微結晶性ワックス、
10% のラノリン、5%のスパン20、0.3%のトゥイ−ン20及
び41.7% の水からなる5 g のクリ−ム中に100mgの微粉
化した化合物Eを混入することにより製造する。
【００４４】
【発明の効果】本願発明は、優れた活性を有し、中枢疾
患（特に、アルツハイマー病）用薬、及び、ミクログリ
アが活性化されているアルツハイマー病（特に、βアミ
ロイドによってミクログリアが活性化されているもの）
用薬として有用である。
患（特に、アルツハイマー病）用薬、及び、ミクログリ
アが活性化されているアルツハイマー病（特に、βアミ
ロイドによってミクログリアが活性化されているもの）
用薬として有用である。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 徳廣 臣哉
東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株
式会社内
Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB05 BB06 CC04 DD02
EE04 EE05 FF02 FF04 FF05
HH01
4C086 AA01 AA02 CB05 MA01 MA04
ZA01 ZA02 ZA16
Claims (9)
- 【請求項１】下記の一般式（I） 【化１】 （式中、R1は水素原子又はC1-C6アルキル基を示し、R2
はC1-C6アルキル基又はC3-C6シクロアルキル基を示し、
Aは式CH基、ハロゲン原子で置換された炭素原子又は窒
素原子を示し、DはC1-C6アルキレン基又はハロゲン原子
で置換されたC1-C6アルキレン基を示し、Eは、式CH
2基、式CHR3基(式中、R3はC1-C6アルキル基を表す。)、
式CH基又はC1-C6アルキル基で置換された炭素原子を示
し、Aromはアリール基、＜置換基群α＞より選択される
同一又は異なる置換基で１乃至３置換されたアリール
基、ヘテロアリール基、又は、＜置換基群α＞より選択
される置換基で１乃至３置換されたヘテロアリール基を
示し、 【化２】 で表される部分は単結合又は二重結合を示す。 ＜置換基群α＞ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、及
び、C1-C6アルキルオキシ基。）で表される化合物又は
その薬理学上許容される塩を有効成分として含有する中
枢疾患用薬。 - 【請求項２】 請求項１において、アルツハイマー病に
用いることを特徴とする中枢疾患用薬。 - 【請求項３】 請求項１乃至２の何れか１項において、
ミクログリア活性化抑制作用を有することを特徴とする
中枢疾患用薬。 - 【請求項４】 請求項３において、ミクログリア活性化
がβアミロイドによって引き起こされることを特徴とす
る中枢疾患用薬。 - 【請求項５】 下記の一般式（I） 【化３】 （式中、R1は水素原子又はC1-C6アルキル基を示し、R2
はC1-C6アルキル基又はC3-C6シクロアルキル基を示し、
Aは式CH基、ハロゲン原子で置換された炭素原子又は窒
素原子を示し、DはC1-C6アルキレン基又はハロゲン原子
で置換されたC1-C6アルキレン基を示し、Eは、式CH
2基、式CHR3基(式中、R3はC1-C6アルキル基を表す。)、
式CH基又はC1-C6アルキル基で置換された炭素原子を示
し、Aromはアリール基、＜置換基群α＞より選択される
同一又は異なる置換基で１乃至３置換されたアリール
基、ヘテロアリール基、又は、＜置換基群α＞より選択
される置換基で１乃至３置換されたヘテロアリール基を
示し、 【化４】 で表される部分は単結合又は二重結合を示す。 ＜置換基群α＞ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、及
び、C1-C6アルキルオキシ基。）で表される化合物又は
その薬理学上許容される塩を用いた哺乳動物の中枢疾患
治療方法。 - 【請求項６】 請求項５において、哺乳動物が人である
中枢疾患治療方法。 - 【請求項７】 請求項５乃至６の何れか1項において、
中枢疾患がアルツハイマー病である中枢疾患治療方法。 - 【請求項８】 請求項５乃至７の何れか1項において、
ミクログリアの活性化が原因である中枢疾患治療方法。 - 【請求項９】 請求項９において、ミクログリアの活性
化がβアミロイドによって引き起こされていることを特
徴とする中枢疾患治療方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002199426A JP2003089645A (ja) | 2001-07-13 | 2002-07-09 | ピリミジン誘導体を含有する医薬 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001-213338 | 2001-07-13 | ||
| JP2001213338 | 2001-07-13 | ||
| JP2002199426A JP2003089645A (ja) | 2001-07-13 | 2002-07-09 | ピリミジン誘導体を含有する医薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003089645A true JP2003089645A (ja) | 2003-03-28 |
Family
ID=26618667
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002199426A Pending JP2003089645A (ja) | 2001-07-13 | 2002-07-09 | ピリミジン誘導体を含有する医薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003089645A (ja) |
-
2002
- 2002-07-09 JP JP2002199426A patent/JP2003089645A/ja active Pending
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|---|---|---|---|
| A625 | Written request for application examination (by other person) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A625 Effective date: 20050711 |
|
| A072 | Dismissal of procedure |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A073 Effective date: 20060328 |