WO2003002568A1 - Kohlenhydratderivate - Google Patents

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WO2003002568A1
WO2003002568A1 PCT/EP2002/005891 EP0205891W WO03002568A1 WO 2003002568 A1 WO2003002568 A1 WO 2003002568A1 EP 0205891 W EP0205891 W EP 0205891W WO 03002568 A1 WO03002568 A1 WO 03002568A1
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WO
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het
dianhydro
sorbitol
solvates
stereoisomers
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PCT/EP2002/005891
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English (en)
French (fr)
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Peter Raddatz
Dieter Dorsch
Johannes Gleitz
Christopher Barnes
Ulrich Koert
Marko Volger
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
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Publication date
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Priority to HU0400324A priority patent/HUP0400324A2/hu
Priority to CA002452092A priority patent/CA2452092A1/en
Priority to BR0210501-2A priority patent/BR0210501A/pt
Priority to JP2003508949A priority patent/JP2004534835A/ja
Priority to EP02735395A priority patent/EP1399449A1/de
Priority to PL02364553A priority patent/PL364553A1/xx
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04Ortho-condensed systems
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06Antimigraine agents
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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    • A61P7/02Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the invention relates to compounds of the formula I.
  • Naphthyl or biphenyl Het a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle with 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or one, two or three times by
  • Carbonyl oxygen, shark, A [C (R 4 ) 2 ] n -Ar, [C (R 4 ) 2 ] n -Het 2 , [C (R 4 ) 2 ] n cycloalkyl, OR 3 , N (R 3 ) 2 , NO 2 , CN, COOR 3 , CON (R 3 ) 2 , NR 3 COA, NR 3 CON (R 3 ) 2l NR 3 SO 2 A, COR 3 , SO 2 NR 3 and / or S (O) n A can be substituted
  • Het 1 is a mononuclear, 3-7-membered, saturated heterocycle with 1 to
  • Het 2 is a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle with 1 to 2 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono- or disubstituted by
  • Carbonyl oxygen, shark, A, OR 3 , N (R 3 ) 2 , NO 2 , CN, COOR 3 , CON (R 3 ) 2 , NR 3 COA, NR 3 CON (R 3 ) 2 , NR 3 SO 2 A, COR 3 , SO 2 NR 3 and / or S (O) n A can be substituted,
  • the invention was based on the task of finding new compounds with valuable properties, in particular those which can be used for the production of medicaments.
  • the compounds of the formula I and their salts have very valuable pharmacological properties with good tolerability.
  • they show factor Xa inhibitory properties and can therefore be used to combat and prevent thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis,
  • Inflammation apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and intermittent claudication can be used.
  • Inhibitors of the coagulation factors factor VIIa, factor IXa and thrombin of the blood coagulation cascade are Inhibitors of the coagulation factors factor VIIa, factor IXa and thrombin of the blood coagulation cascade.
  • Aromatic amidine derivatives with antithrombotic activity are e.g. from EP 0 540 051 B1, WO 98/28269, WO 00/71508, WO 00/71511, WO 00/71493, WO 00/71507, WO 00/71509, WO 00/71512, WO 00/71515 or WO 00 / 71516 known.
  • Cyclic guanidines for the treatment of thromboembolic diseases are e.g. described in WO 97/08165.
  • Aromatic heterocycles with factor Xa inhibitory activity are e.g. known from WO 96/10022. Substituted N - [(aminoiminomethyl) phenylalkyl] azaheterocyclylamides as factor Xa inhibitors are described in WO 96/40679.
  • the antithrombotic and anticoagulant effect of the compounds according to the invention is attributed to the inhibitory effect against the activated coagulation protease, known under the name factor Xa, or to the inhibition of other activated serine proteases such as factor VIII, factor IXa or thrombin.
  • Factor Xa is one of the proteases involved in the complex process of blood clotting. Factor Xa catalyzes the conversion of prothrombin to thrombin. Thrombin cleaves fibrinogen into fibrin monomers which, after cross-linking, make an elementary contribution to thrombus formation.
  • thromboembolic Activation of thrombin can lead to the occurrence of thromboembolic
  • Inhibit thrombus formation involved fibrin formation.
  • the measurement of the inhibition of thrombin can e.g. according to the method
  • Inhibition of factor Xa can thus prevent thrombin from being formed.
  • a C The compounds of formula I according to the invention and their salts interfere with the blood coagulation process by inhibiting factor Xa and thus inhibit the formation of thrombi.
  • the inhibition of factor Xa by the compounds according to the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be determined by customary in vitro or in vivo methods.
  • a suitable method is e.g. by J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223 5.
  • the measurement of the inhibition of factor Xa can e.g. using the method of T. Hara et al. in thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319. 0
  • the coagulation factor VIa initiates the extrinsic part of the coagulation cascade after binding to the tissue factor and contributes to the activation of the factor X to factor Xa. Inhibition of factor VIIa thus prevents the formation of factor Xa and thus the subsequent formation of thrombin.
  • Coagulation factor IXa is generated in the intrinsic coagulation cascade and is also involved in the activation of factor X to factor Xa. Inhibition of factor IXa can therefore otherwise prevent factor Xa from being formed.
  • the inhibition of factor IXa by the compounds according to the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be carried out according to customary in vitro or in vivo
  • the compounds according to the invention can furthermore be used for the treatment of tumors, tumor diseases and / or tumor metastases.
  • the compounds of formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in the
  • the compounds of the invention are also used for the treatment or prophylaxis of atherosclerotic diseases such as coronary arterial pressure
  • a 5 disease, cerebral arterial disease or peripheral arterial disease is used.
  • the compounds are also used in combination with other thrombolytics for myocardial infarction, furthermore for prophylaxis for reocclusion after thrombolysis, percutaneous transluminal angioplasty
  • the compounds according to the invention are also used for the prevention of rethrombosis in microsurgery, also as anticoagulants in connection with artificial organs or in hemodialysis.
  • the compounds are also used in the cleaning of catheters and medical aids in patients in vivo, or as anticoagulants for the preservation of blood, plasma and other Q blood products in vitro.
  • the compounds according to the invention are also used in diseases in which blood coagulation makes a decisive contribution to the course of the disease or is a source of secondary pathology, such as cancer including metastasis, inflammatory diseases including arthritis, and diabetes.
  • the compounds of the invention are also used to treat migraines (F. Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45-47).
  • the compounds according to the invention are also used in combination with other thrombolytically active compounds, such as e.g. with the
  • tissue plasminogen activator t-PA, modified t-PA, streptokinase
  • the compounds according to the invention are administered with the other substances mentioned either simultaneously or before or after.
  • the simultaneous administration with aspirin is particularly preferred
  • the compounds according to the invention are also used in combination with platelet glycoprotein receptor (llb / llla) antagonists which inhibit platelet aggregation.
  • llb / llla platelet glycoprotein receptor
  • the invention relates to the compounds of formula I and their salts and a process for the preparation of compounds of formula I according to claims 1-9 and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, characterized in that 5 a) they from one of their releasing functional derivatives by treatment with a solvolysing and / or hydrogenolysing agent, by 0 i) releasing an amidino group from its oxadiazole derivative or oxazolidinone derivative by hydrogenolysis or solvolysis,
  • the invention also relates to the optically active forms
  • Solvates of the compounds are understood to mean the addition of inert solvent molecules to the compounds, which are formed owing to their mutual attraction. Solvates are e.g. Mono- or dihydrates or alcoholates.
  • compositions are e.g. the 5 salts of the compounds according to the invention as well as so-called prodrug compounds.
  • Prodrug derivatives are understood with z.
  • the invention also includes biodegradable polymer derivatives of the compounds according to the invention, as described, for. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995). 5
  • the invention also relates to mixtures of the compounds of the formula I according to the invention, for example mixtures of two diastereomers, for example in the ratio 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1:10, 1: 100 or 1: 1000th
  • These are particularly preferably mixtures of stereoisomeric compounds.
  • radicals that occur more than once such as A
  • the meanings are independent of one another.
  • radicals or parameters Y, T, W, R 1 , R 2 have the meanings given in the formula I, unless expressly stated otherwise.
  • a c A means alkyl, is unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms.
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, further also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1-, 1, 2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethyl propyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-0, 2,3 - or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2- or 1, 2,2-trimethylpropyl, more preferably for example Trifluoromethyl.
  • Cycloalkyl preferably means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • Alkylene preferably means methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene or hexylene, furthermore branched alkylene.
  • -COA acyl preferably means acetyl, propionyl, but also butyryl, 5
  • Pentanoyl hexanoyl or e.g. Benzoyl.
  • Shark preferably means F, Cl or Br, but also I.
  • R is preferably CN, amidino, CONH or CH 2 NH 2 .
  • R 2 is preferably H.
  • R 3 is preferably H.
  • R 4 is preferably H.
  • W is preferably CH 2 , (CH 2 ) 2 or is absent.
  • T is preferably absent.
  • Y preferably means one or two times
  • Alkylsulfonyl e.g. methylsulfonyl
  • N, N-dialkylaminocarbonyl e.g. N, N, -Diethylaminocarbonyl
  • Het such as 2-oxopiperidin-1-yl substituted phenyl or biphenyl or unsubstituted pyridyl.
  • Y is further preferably, for example, a monocyclic or mononuclear, unsaturated or aromatic heterocycle which has 1 to 4 N, O and / or S atoms and is mono- or dinuclear with [C (R 4 ) 2 ] n -Ar, pyridyl or is particularly preferred Pyrimidyl which is simply substituted by alkylsulfonylphenyl such as methylsulfonylphenyl or aminosulfonylphenyl.
  • Ar means, for example, unsubstituted phenyl, naphthyl or biphenyl, further preferably, for example, by A, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, nitro, cyano, formyl, acetyl, propionyl, trifluoromethyl, Amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, benzyloxy, sulfonamido, methylsulfonamido, ethylsulfonamido, propylsulfonamido, butylsulfone amido, dimethylsulfonamido, phenylsulfonamido, carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, aminocarbonyl mono-, di- or trisub
  • Het means e.g. 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl,
  • Het can, for. B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- or 5-furyl, tetrahydro-2 - or -3-furyl, 1, 3-dioxolan-4-yl, tetrahydro-2- or -3-thienyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 2,5-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1-, -2 - or -4-imidazolyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrazolyl, tetrahydro-1-, -3- or -4-pyrazolyl, 1, 4
  • Dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6- or -7-yl further preferably 2,3-dihydro-benzofuranyl or 2,3-dihydro-2-oxo-furanyl.
  • Het preferably means a mononuclear saturated or unsaturated heterocycle having 1 to 2 N and / or O atoms, which can be unsubstituted or mono- or disubstituted by carbonyl oxygen, OH or OA.
  • Het means in particular a mononuclear, saturated or unsaturated or aromatic heterocycle with 1 to 2 N and / or O atoms which is mono- or disubstituted by carbonyl oxygen.
  • Het particularly preferably means e.g. Pyridyl, pyrimidinyl, morpholin-4-yl, 2-oxopiperidin-1-yl, 2-oxopyrrolidin-1-yl, 2-oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-oxomorpholin-4- yl, 4-oxo-1 - / - pyridin-1-yl, 2,6-dioxopiperidin1-yl, 2-oxopiperazin-1-yl, 2,6-dioxopiperazin-1-yl, 2, 5-dioxopyrrolidin-1-yl, 2-oxo-1, 3-oxazolidin-3-yl, 3-oxo-2H-pyridazin-2-yl, 2-caprolactam
  • Het very particularly preferably denotes pyridyl, pyrimidinyl, morpholin-4-yl, 2-oxopiperidin-1-yl, 2-oxopyrrolidin-1-yl,
  • Het 1 is preferably piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, morpholin-4-yl, piperazin-1-yl or oxazolidin-3-yl.
  • Het 2 is preferably pyridyl, pyrimidinyl, 2-oxopiperidin-1-yl, 2-oxopyrrolidin-1-yl, 2-oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-oxomorpholin-4-yl, 4-oxo-1f7-pyridin-1-yl, 2,6-dioxopiperidin-1-yl, 2-oxopiperazin-1-yl, 2,6-dioxopiperazin-1-yl, 2,5-dioxo pyrrolidin-1-yl, 2-oxo-1, 3-oxazolidin-3-yl, 3-oxo-
  • the compounds of the formula I can have one or more chiral centers and therefore exist in various stereoisomeric forms.
  • Formula I encompasses all of these forms.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following partial formulas Ia to Ii, which correspond to the formula I and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I, but in which
  • R 1 is CN, amidino, CONH 2 or CH 2 NH 2 ;
  • R 1 denotes CN, amidino, CONH 2 or CH 2 NH 2 and R 2 H;
  • a phenyl or biphenyl radical which is monosubstituted or disubstituted by CN, amidino, chlorine, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, N, N-dialkylaminocarbonyl or het or unsubstituted or simply substituted by [C (R 4 ) 2 ] n -Ar or Pyrimidinyl, het pyridyl, pyrimidinyl, morpholin-4-yl, 2-oxopiperidin-1-yl, 2-
  • Ii Y a phenyl or biphenyl radical which is monosubstituted or disubstituted by CN, amidino, chlorine, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, N, N-dialkylaminocarbonyl or Het or unsubstituted or simply substituted by alkylsulfonylphenyl or aminosulfonylphenyl or pyrimyl or pyrimidinyl,
  • R 1 CN amidino, CONH 2 or CH 2 NH 2 , where amidino can also be substituted by -COA, -COOA, -OH or by a conventional amino protecting group,
  • Oxo-pyrrolidin-1-yl A is alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, shark F, Cl, Br or I, n is 0, 1 or 2; as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios.
  • the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I.
  • Compounds of formula I can preferably be obtained by liberating compounds of formula I from one of their functional derivatives by treatment with a solvolysing or hydrogenolysing agent.
  • Preferred starting materials for solvolysis or hydrogenolysis are those which otherwise correspond to the formula I, but instead of one or more free amino and / or hydroxyl groups contain corresponding protected amino and / or hydroxyl groups, preferably those which instead of an H atom, which is connected to an N atom carry an amino protective group, in particular those which instead of one
  • HN group carry an R'-N group, wherein R 'represents an amino protecting group and / or those which carry a hydroxy protecting group instead of the H atom of a hydroxy group, e.g. those which correspond to the formula I, but instead of a group -COOH carry a group -COOR "in which R" denotes a hydroxyl protective group.
  • Preferred starting materials are also the oxadiazole derivatives, which can be converted into the corresponding amidino compounds.
  • the release of the amidino group from its oxadiazole derivative can e.g. by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst (e.g. Raney nickel).
  • a catalyst e.g. Raney nickel
  • Suitable solvents are those specified below, in particular alcohols such as methanol or ethanol, organic acids such as acetic acid or propionic acid or mixtures thereof.
  • the hydrogenolysis is generally carried out at temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° (room temperature) and 1-10 bar.
  • the introduction of the oxadiazole group succeeds e.g. by reacting the cyan compounds with hydroxylamine and reaction with phosgene,
  • Dialkyl carbonate, chloroformate, N.N'-carbonyldiimidazole or acetic anhydride
  • amino protecting group is generally known and refers to groups which are suitable for protecting (blocking) an amino group from chemical reactions, but which are easily removable after the desired chemical reaction has been carried out at other locations in the molecule. Unsubstituted or substituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyl groups are particularly typical of such groups. Since the amino protective groups are removed after the desired reaction (or reaction sequence), their type and size is otherwise not critical; however, preference is given to those having 1-20, in particular 1-8, carbon atoms.
  • acyl group is to be understood in the broadest sense in connection with the present process.
  • acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids, and in particular alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups.
  • acyl groups are alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl; Aralkanoyl such as phenylacetyl; Aroyl such as benzoyl or toluyl; Aryloxyalkanoyl such as POA; Alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC (tert-butyloxycarbonyl), 2-iodoethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl such as CBZ ("carbobenzoxy"), 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl such as Mtr.
  • Preferred amino protecting groups are BOC and Mtr, furthermore CBZ, Fmoc, benzyl and acetyl.
  • hydroxyl protecting group is also generally known and refers to groups which are suitable for protecting a hydroxyl group against chemical reactions, but which are easily removable after the desired chemical reaction has been carried out elsewhere in the molecule. Typical of such groups are the unsubstituted or substituted aryl, aralkyl or Acyl groups, also alkyl groups.
  • the nature and size of the hydroxyl protective groups is not critical since they are removed again after the desired chemical reaction or reaction sequence; are preferred
  • hydroxy protecting groups include Benzyl, 4-methoxybenzyl, p-nitrobenzoyl, p-
  • Suitable inert solvents are preferably organic, for example carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, amides such as DMF, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and also alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, and water. Mixtures of the abovementioned solvents are also suitable. TFA is preferably used in excess without the addition of another solvent, perchloric acid in the form of a mixture of acetic acid and 70% perchloric acid in a ratio of 9: 1.
  • the reaction temperatures for the cleavage are expediently between about 0 and about 50 °, Q is preferably carried out between 15 and 30 ° (room temperature).
  • the groups BOC, OBut and Mtr can e.g. B. preferably with TFA in dichloromethane or with about 3 to 5N HCl in dioxane at 15-30 °, the FMOC group with an about 5 to 50% solution of 5
  • Hydrogenolytically removable protective groups e.g. CBZ, benzyl or the release of the amidino group from their oxadiazole derivative
  • a catalyst z. B. a noble metal catalyst such as palladium, advantageously on a support such as coal.
  • Suitable solvents are the above, especially z. B. alcohols such as methanol or
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons like hexane,
  • Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or
  • Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether
  • ammonia can also be added to a nitrile.
  • the addition is preferably carried out in several stages by, in a manner known per se, a) converting the nitrile with H 2 S into a thioamide, which is converted into the corresponding S-alkylimidothioester using an alkylating agent, for example CH 3 I, which in turn contains NH 3 reacts to form the amidine, b) the nitrile is converted into the corresponding imidoester with an alcohol, for example ethanol in the presence of HCl and treated with ammonia (Pinner synthesis), or c) the nitrile with lithium bis (trimethylsilyl) - converts amide and then hydrolyzes the product.
  • an alkylating agent for example CH 3 I
  • NH 3 alkylating agent
  • the nitrile is converted into the corresponding imidoester with an alcohol, for example ethanol in the presence of HCl and treated with ammonia (Pinner synthesis), or c) the nitrile with lithium bis (tri
  • Esters can e.g. are saponified with acetic acid or with NaOH or KOH in water, water-THF or water-dioxane at temperatures between 0 and 100 °.
  • a base of the formula I can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for this implementation.
  • inorganic acids can be used, for example sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, and also organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids, for example formic acid, acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethyl acetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid,
  • hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid
  • phosphoric acids such as orthophosphoric acid
  • sulfamic acid and also organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids, for example formic acid, acetic acid
  • Lactic acid tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methane or ethanesulfonic acid,
  • Toluenesulfonic acid naphthalene mono- and disulfonic acids, lauryl sulfuric acid.
  • Salts with physiologically unacceptable acids, e.g. Picrates can be used to isolate and / or purify the compounds of the
  • compounds of formula I with bases can be converted into the corresponding metal, in particular alkali metal or alkaline earth metal, or into the corresponding ammonium salts.
  • bases e.g. sodium or potassium hydroxide or carbonate
  • organic bases e.g. Ethanolamine can be used.
  • the end product or even the intermediates can be separated into enantiomeric compounds by chemical or physical measures known to the person skilled in the art or can already be used as such in the synthesis.
  • diastereomers are formed from the mixture by reaction with an optically active release agent.
  • Suitable release agents are, for example, optically active acids, such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid,
  • N-protected amino acids e.g. N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline
  • suitable optically active separating agent e.g. dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or others
  • Aqueous or alcoholic solvent mixtures such as e.g. Hexane / isopropanol / acetonitrile e.g. in the ratio 82: 15: 3.
  • the invention furthermore relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts for the production of pharmaceutical preparations, in particular by a non-chemical route. They can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and, if appropriate, in combination with one or more further active ingredients.
  • the invention further relates to medicaments containing at least one compound of the formula I and / or its pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios, and, if appropriate, carriers and / or auxiliaries.
  • the invention furthermore relates to medicaments containing at least one compound of the formula I and / or their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios, and, if appropriate, carriers and / or auxiliaries , be applied.
  • Suitable excipients are organic or inorganic substances in question are suitable which (for example oral) for enteral, parenteral or topical administration and react with the novel compounds A, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols,
  • Alkylene glycols polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly. Tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops are used for oral use, suppositories for rectal use, solutions, preferably oily or aqueous solutions, furthermore suspensions, emulsions or implants for topical use for parenteral use Ointments, creams or powder or as a nasal spray.
  • the new compounds can also be lyophilized and the resulting lyophilisates e.g. can be used for the production of injectables.
  • the specified preparations can be sterilized and / or contain auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active substances, e.g. one or more vitamins.
  • auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active substances, e.g. one or more vitamins.
  • the compounds of formula I and their physiologically acceptable salts can be used in the control and prevention of thrombo-embolic diseases such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and intermittent claudication.
  • thrombo-embolic diseases such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and intermittent claudication.
  • the substances according to the invention are generally preferably administered in doses between about 1 and 500 mg, in particular between 5 and 100 mg, per dosage unit.
  • the daily doses between about 1 and 500 mg, in particular between 5 and 100 mg, per dosage unit.
  • Dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each patient depends on the various factors, for example on the effectiveness of the special compound used, on the age, body weight, general health, gender, on the diet, on the time and route of administration, on the rate of excretion,
  • the invention also relates to a set (kit) consisting of separate packs of
  • the set contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set can e.g. contain separate ampoules, in each of which an effective amount of a compound of formula I and / or its pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all proportions, and an effective amount of a further medicament is dissolved or in lyophilized form.
  • customary work-up means: if necessary, water is added, if necessary, depending on the constitution of the end product, the pH is adjusted to between 2 and 10, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separated, dried organic phase over sodium sulfate, evaporated and purified by chromatography
  • amidinophenyl) -1, 4 3,6-dianhydro-D-sorbitol bistrifluoroacetate, colorless solid 1 H-NMR (DMSO-D 6) ⁇ : 9.30 / 9.21 (s / broad s, 4.7H); 7.65-7.76 (m, 3H); 7.60 (t, 1 H); 7.51 (t, 1 H); 7.33-7.43 m, 3H); 4.94-5.04 (m, 2H); 4.57-4.68 (m, 3H); 4.13 ( d, 1 h); 4.00 (dd, 1 H; 3.91 (d, 1 H); 3.75-3.83 (m, 2H).
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection glass contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I is melted with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution is prepared from 1 g of an active ingredient of the formula I, 9.38 g of NaH 2 PO 4 .2H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 .12H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 I and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D ointment
  • 500 mg of an active ingredient of the formula I are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
  • Example E tablets A mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1.2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed into tablets in a conventional manner such that each tablet contains 10 mg of active ingredient.
  • Example F coated tablets
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G capsules
  • each capsule contains 20 mg of the active ingredient.
  • a solution of 1 kg of active ingredient of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed under sterile conditions. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Neue Verbindungen der Formel 1 worin Y, T, W, R?1 und R2¿ die in Patentanspruch (1) angegebene Bedeutung haven, sind Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa und können zur Prophylaxe und/oder Therapie von thromboembolischen Erkrankungen und zur Behandlung von Tumoren eingesetzt werden.

Description

Kohlenhydratderivate
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
Figure imgf000002_0001
worin
R1 CN, CON(R3)2, [C(R4)2]nN(R3)2, C(=NH)-NH2, das auch einfach durch
-COR3, -COOR3, OR3, OCOR2, OCOOR3 oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
Figure imgf000002_0002
R2 H, Hai, A, OR3, N(R3)2l NO2, CN, COOR3, CON(R3)2) [C(R4)2]n-Ar,
[C(R4)2]n-Het oder [C(R4)2]nCycloalkyl, R3 H, A, [C(R4)2]n-Ar, [C(R4)2]n-Het oder [C(R4)2]nCycloalkyl, R4 H oder A, W -[C(R4)2]n-,
T -[C(R4)2]n- oder CONR3,
Y Het oder unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, OR4, N(R4)2, NO2, CN, COOR4, CON(R4)2, NR4COA, NR4CON(R4)2, NR4SO2A, COR4, SO2N(R4)2, S(O)mA, R1, Het, CO-Het1, NR COHet1 oder SO2Het1 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, OR4, N(R4)2, NO2, CN, COOR4, CON(R4)2, NR4COA, NR4CON(R4)2, NR4SO2A, COR4, SO2N(R4)2) S(O)mA substituiertes Phenyl,
Naphthyl oder Biphenyl, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch
Carbonylsauerstoff, Hai, A, [C(R4)2]n-Ar, [C(R4)2]n-Het2, [C(R4)2]nCycloalkyl, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2l NR3SO2A, COR3, SO2NR3 und/oder S(O)nA substituiert sein kann,
Het1 einen einkernigen 3-7gliedrigen, gesättigten Heterocyclus mit 1 bis
2 N-, O- und/oder S-Atomen, Het2 einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch
Carbonylsauerstoff, Hai, A, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3SO2A, COR3, SO2NR3 und/oder S(O)nA substituiert sein kann, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Hai F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, m 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose,
Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können weiterhin
Inhibitoren der Gerinnungsfaktoren Faktor Vlla, Faktor IXa und Thrombin der Blutgerinnungskaskade sein.
Aromatische Amidinderivate mit antithrombotischer Wirkung sind z.B. aus der EP 0 540 051 B1 , WO 98/28269, WO 00/71508, WO 00/71511 , WO 00/71493, WO 00/71507, WO 00/71509, WO 00/71512, WO 00/71515 oder WO 00/71516 bekannt. Cyclische Guanidine zur Behandlung throm- boembolischer Erkrankungen sind z.B. in der WO 97/08165 beschrieben. Aromatische Heterocyclen mit Faktor Xa inhibitorischer Aktivität sind z.B. aus der WO 96/10022 bekannt. Substituierte N-[(Aminoiminomethyl)- phenylalkyl]-azaheterocyclylamide als Faktor Xa Inhibitoren sind in WO 96/40679 beschrieben.
Der antithrombotische und antikoagulierende Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen wird auf die inhibierende Wirkung gegenüber der aktivierten Gerinnungsprotease, bekannt unter dem Namen Faktor Xa, oder auf die Hemmung anderer aktivierter Serinproteasen wie Faktor Vlla, Faktor IXa oder Thrombin zurückgeführt. Faktor Xa ist eine der Proteasen, die in den komplexen Vorgang der Blutgerinnung involviert ist. Faktor Xa katalysiert die Umwandlung von Prothrombin in Thrombin. Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere, die nach Quervernetzung elementar zur Thrombusbildung beitragen. Eine
5
Aktivierung von Thrombin kann zum Auftreten von thromboembolischen
Erkrankungen führen. Eine Hemmung von Thrombin kann jedoch die in die
Thrombusbildung involvierte Fibrinbildung inhibieren.
Die Messung der Inhibierung von Thrombin kann z.B. nach der Methode
10 von G. F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712 erfolgen.
Eine Inhibierung des Faktors Xa kann somit verhindern, daß Thrombin gebildet wird. A C Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze greifen durch Inhibierung des Faktors Xa in den Blutgerinnungsprozeß ein und hemmen so die Entstehung von Thromben.
Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßen 0 Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo- Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223 5 beschrieben.
Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z.B. nach der Methode von T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319 erfolgen. 0
Der Gerinnungsfaktor Vlla initiiert nach Bindung an Tissue Faktor den extrinsischen Teil der Gerinnungskaskade und trägt zur Aktivierung des Faktors X zu Faktor Xa bei. Eine Inhibierung von Faktor Vlla verhindert somit die Entstehung des Faktors Xa und damit eine nachfolgende 5 Thrombinbildung. Die Inhibierung des Faktors Vlla durch die erfindungsgemäßen
Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-
Methoden ermittelt werden. Ein übliches Verfahren zur Messung der
Inhibierung von Faktor Vlla wird z.B. von H. F. Ronning et al. in
Thrombosis Research 1996, 84, 73-81 beschrieben.
Der Gerinnungsfaktor IXa wird in der intrinsischen Gerinnungskaskade generiert und ist ebenfalls an der Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa beteiligt. Eine Inhibierung von Faktor IXa kann daher auf andere Weise verhindern, daß Faktor Xa gebildet wird.
Die Inhibierung von Faktor IXa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-
Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J.
Chang et al. in Journal ofBiological Chemistry 1998, 273, 12089-12094 beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin zur Behandlung von Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen verwendet werden. Ein Zusammenhang zwischen dem Tissuefaktor TF / Faktor Vlla und der
Entwicklung verschiedener Krebsarten wurde von T.Taniguchi und
N.R.Lemoine in Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59, aufgezeigt. Die im nachfolgenden aufgeführten Publikationen beschreiben eine anti- tumorale Wirkung von TF-VII und Faktor Xa Inhibitoren bei verschiedenen
Tumorarten:
K.M. Donnelly et al. in Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047;
E.G. Fischer et al. in J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999); B.M. Mueller et al. in J. Clin. Invest. 101 : 1372-1378 (1998); M.E. Bromberg et al. in Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der
Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur
5
Behandlung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie
Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen,
Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, venöse Thrombose, pulmonale Embolie, arterielle
10 Thrombose, myocardiale Ischämie, instabile Angina und auf Thrombose basierender Schlaganfall.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auch zur Behandlung oder Prophylaxe von atherosklerotischen Erkrankungen wie koronarer arterieller
A 5 Erkrankung, cerebraler arterieller Erkrankung oder peripherer arterieller Erkrankung eingesetzt.
Die Verbindungen werden auch in Kombination mit anderen Thrombolytika bei myocardialem Infarkt eingesetzt, ferner zur Prophylaxe zur Reocclusion nach Thrombolyse, percutaner transluminaler Angioplastie
20 (PTCA) und koronaren Bypass-Operationen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden ferner verwendet zur Prävention von Rethrombose in der Mikrochirurgie, ferner als Antikoagulantien im Zusammenhang mit künstlichen Organen oder in der 5 Hämodialyse.
Die Verbindungen finden ferner Verwendung bei der Reinigung von Kathetern und medizinischen Hilfsmitteln bei Patienten in vivo, oder als Antikoagulantien zur Konservierung von Blut, Plasma und anderen Q Blutprodukten in vitro. Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung bei solchen Erkrankungen, bei denen die Blutkoagulation entscheidend zum Erkrankungsverlauf beiträgt oder eine Quelle der sekundären Pathologie darstellt, wie z.B. bei Krebs einschließlich Metastasis, entzündlichen Erkrankungen einschließlich 5 Arthritis, sowie Diabetes. Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung zur Behandlung von Migräne (F.Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45- 47).
5
Bei der Behandlung der beschriebenen Erkrankungen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Kombination mit anderen thrombolytisch wirksamen Verbindungen eingesetzt, wie z.B. mit dem
"tissue plasminogen activator" t-PA, modifiziertem t-PA, Streptokinase
10 oder Urokinase. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden mit den anderen genannten Substanzen entweder gleichzeitig oder vorher oder nachher gegeben. Besonders bevorzugt ist die gleichzeitige Gabe mit Aspirin, um ein
A c Neuauftreten der Thrombenbildung zu verhindern.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auch verwendet in Kombination mit Blutplättchen-Glycoprotein-Rezeptor (llb/llla)- Antagonisten, die die Blutplättchenaggregation inhibieren.
0
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-9 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man 5 a) sie aus einem ihrer funktioneilen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden und/oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, indem man 0 i) eine Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat oder Oxazolidinon- derivat durch Hydrogenolyse oder Solvolyse freisetzt,
ii) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem 5 solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasser- stoff ersetzt oder eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt,
b) einen Rest R1, R2 und/oder Y in einen anderen Rest R1, R2 und/oder
5
Y umwandelt, indem man
i) eine Cyangruppe zu einer Amidinogruppe umsetzt, ii) eine Amidgruppe zu einer Aminoalkylgruppe reduziert, 10 iü) eine Cyangruppe zu einer Aminoalkylgruppe reduziert,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt. A ς Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen
(Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen 0 Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die 5 Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen.
Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die 0 im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.
Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist. 5 Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 :100 oder 1 :1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z.B. A, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind. 10 Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter Y, T, W, R1, R2 die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
A c A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1 -Ethyl propyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- 0 , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl. A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1-6 C-Atomen, 5 vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1 ,1 ,1- Trifluorethyl.
Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Alkylen bedeutet vorzugsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen oder Hexylen, ferner verzweigtes Alkylen.
-COA (Acyl) bedeutet vorzugsweise Acetyl, Propionyl, ferner auch Butyryl, 5
Pentanoyl, Hexanoyl oder z.B. Benzoyl.
Hai bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I. Gegenstand der Erfindung sind insbesondere auch die durch -COA, -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituierten -C(=NH)-NH2 - Verbindungen der Formel I.
Λ
R bedeutet vorzugsweise CN, Amidino, CONH oder CH2NH2.
R2 bedeutet vorzugsweise H.
R3 bedeutet vorzugsweise H.
R4 bedeutet vorzugsweise H. W bedeutet vorzugsweise CH2, (CH2)2 oder es fehlt.
T fehlt vorzugsweise.
Y bedeutet vorzugsweise einen ein- oder zweifach durch
CN, Amidino,
Chlor,
Alkylsulfonyl, wie z.B. Methylsulfonyl,
Aminosulfonyl,
N,N-Dialkylaminocarbonyl, wie z.B. N,N,-Diethylaminocarbonyl,
Het, wie z.B. 2-Oxo-piperidin-1-yl substituierten Phenyl- oder Biphenylrest oder unsubstituiertes Pyridyl.
Y bedeutet weiter bevorzugt z.B. einen einfach durch [C(R4)2]n-Ar ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, besonders bevorzugt ist Pyridyl oder Pyrimidyl, das einfach durch Alkylsulfonylphenyl, wie z.B. Methylsulfonylphenyl oder Aminosulfonylphenyl substituiert ist.
Ar bedeutet z.B. unsubstituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, weiterhin vorzugsweise z.B. durch A, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Nitro, Cyan, Formyl, Acetyl, Propionyl, Trifluormethyl, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Benzyloxy, Sulfonamido, Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, Butylsulfon- amido, Dimethylsulfonamido, Phenylsulfonamido, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Aminocarbonyl mono-, di- oder trisub- stituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl.
Het bedeutet z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl,
1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-
Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-
Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1 -, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-1 -, -3- oder 5-yl, 1 - oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder - 5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3- Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5-lsoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6- Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothia- diazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl. Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.
Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxo- lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder - 4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-,
6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-
Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl,
3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro- benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4-
Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro- benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.
Het bedeutet vorzugsweise einen einkernigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O- Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff, OH oder OA substituiert sein kann.
Het bedeutet insbesondere einen ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituierten einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen. Het bedeutet besonders bevorzugt z.B. Pyridyl, Pyrimidinyl, Morpholin-4-yl, 2- Oxo-piperidin-1-yl, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-Oxo- morpholin-4-yl, 4-Oxo-1 -/-pyridin-1-yl, 2,6-Dioxo-piperidin1-yl, 2-Oxo- piperazin-1-yl, 2,6-Dioxo-piperazin-1-yl, 2,5-Dioxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo- 1 ,3-oxazolidin-3-yl, 3-Oxo-2H-pyridazin-2-yl, 2-Caprolactam-1-yl (= 2-Oxo- azepan-1-yl), 2-Hydroxy-6-oxo-piperazin-1-yl oder 2-Methoxy-6-oxo- piperazin-1-yl.
Het bedeutet ganz besonders bevorzugt Pyridyl, Pyrimidinyl, Morpholin-4- yl, 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl,
Het1 bedeutet vorzugsweise Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl oder Oxazolidin-3-yl. Het2 bedeutet vorzugsweise Pyridyl, Pyrimidinyl, 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2- Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-Oxo-morpholin-4-yl, 4-Oxo- 1f7-pyridin-1-yl, 2,6-Dioxo-piperidin1-yl, 2-Oxo-piperazin-1-yl, 2,6-Dioxo- piperazin-1-yl, 2,5-Dioxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1 ,3-oxazolidin-3-yl, 3-Oxo-
2 - -pyridazin-2-yl oder 2-Caprolactam-1-yl (= 2-Oxo-azepan-1-yl).
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis Ii ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in la R1 CN, Amidino, CONH2 oder CH2NH2 bedeutet;
in Ib R1 CN, Amidino, CONH2 oder CH2NH2 und R2 H bedeuten;
in Ic R3 H bedeutet;
in Id R4 H bedeutet;
in le W CH2, (CH2)2 oder fehlt bedeutet;
in If T fehlt bedeutet;
in Ig Y einen ein- oder zweifach durch CN, Amidino, Chlor,
Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, N,N-Dialkylaminocarbonyl oder Het substituierten Phenyl- oder Biphenylrest, einen unsubstituierten oder einfach durch [C(R4)2]n-Ar substituierten ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, bedeutet;
in Ih Y einen ein- oder zweifach durch CN, Amidino, Chlor, Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, N,N-Dialkylaminocarbonyl oder Het substituierten Phenyl- oder Biphenylrest oder unsubstituiertes oder einfach durch [C(R4)2]n-Ar substituiertes Pyridyl oder Pyrimidinyl, Het Pyridyl, Pyrimidinyl, Morpholin-4-yl, 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2-
Oxo-pyrrolidin-1-yl, bedeuten;
in Ii Y einen ein- oder zweifach durch CN, Amidino, Chlor, Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, N,N-Dialkylaminocarbonyl oder Het substituierten Phenyl- oder Biphenylrest oder unsubstituiertes oder einfach durch Alkylsulfonylphenyl oder Aminosulfonylphenyl substituiertes Pyridyl oder Pyrimidinyl,
Het Pyridyl, Pyrimidinyl, Morpholin-4-yl, 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2-
Oxo-pyrrolidin-1-yl, bedeuten;
in Ij R1 CN, Amidino, CONH2 oder CH2NHj
R^ H, R3 H, R4 H,
W (CH2)n ,
T fehlt,
Y einen ein- oder zweifach durch CN, Amidino, Hai
Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, N,N-Dialkylaminocarbonyl oder Het substituierten Phenyl- oder Biphenylrest oder unsubstituiertes oder einfach durch Alkylsulfonylphenyl oder Aminosulfonylphenyl substituiertes Pyridyl oder
Pyrimidinyl,
Het Pyridyl, Pyrimidinyl, Morpholin-4-yl, 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2- Oxo-pyrrolidin-1-yl, A Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
Hai F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2 bedeuten;
R1 CN, Amidino, CONH2 oder CH2NH2, wobei Amidino auch durch -COA, -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
Figure imgf000016_0001
R2 H, R3 H,
R4 H,
W (CH2)n ,
T fehlt,
Y einen ein- oder zweifach durch CN, Amidino, Hai
Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, N,N-Dialkylaminocarbonyl oder Het substituierten Phenyl- oder Biphenylrest oder unsubstituiertes oder einfach durch Alkylsulfonylphenyl oder Aminosulfonylphenyl substituiertes Pyridyl oder
Pyrimidinyl,
Het Pyridyl, Pyrimidinyl, Morpholin-4-yl, 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2-
Oxo-pyrrolidin-1-yl, A Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Hai F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2 bedeuten; sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt. Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer
HN-Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z.B. solche, die der Formel I entsprechen, jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR" tragen, worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet.
Bevorzugte Ausgangsstoffe sind auch die Oxadiazolderivate, die in die entsprechenden Amidinoverbindungen überführt werden können.
Die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat kann z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z.B. Raney-Nickel) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich die nachfolgend angegebenen, insbesondere Alkohole wie Methanol oder Ethanol, organische Säuren wie Essigsäure oder Propionsäure oder Mischungen daraus. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° (Raumtemperatur) und 1-10 bar durchgeführt.
Die Einführung der Oxadiazolgruppe gelingt z.B. durch Umsetzung der Cyanverbindungen mit Hydroxylamin und Reaktion mit Phosgen,
Dialkylacarbonat, Chlorameisensäureester, N.N'-Carbonyldiimidazol oder Acetanhydrid.
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbe- sondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbeson- dere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC (tert.-Butyloxycarbonyl), 2-lodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbobenzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, femer CBZ, Fmoc, Benzyl und Acetyl.
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxy- schutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind
Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxy- schutzgruppen sind u.a. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzoyl, p-
Toluolsulfonyl, tert.-Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind.
0 Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktioneilen Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefel- g säure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie 0 Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Über- 5 schuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet Q man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).
Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCI in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen Lösung von 5
Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°. Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ, Benzyl oder die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat)) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder
Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei
Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine
Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 %igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an
Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan,
Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie
Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff,
Trifluormethylbenzol, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie
Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol;
Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder
Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether
(Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid,
Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Die Umwandlung einer Cyangruppe in eine Amidinogruppe erfolgt durch Umsetzung mit z.B. Hydroxylamin und anschließender Reduktion des N- Hydroxyamidins mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie z.B. Pd/C. Zur Herstellung eines Amidins der Formel I kann man an ein Nitril auch Ammoniak anlagern. Die Anlagerung erfolgt bevorzugt mehrstufig, indem man in an sich bekannter Weise a) das Nitril mit H2S in ein Thioamid umwandelt, das mit einem Alkylierungsmittel, z.B. CH3I, in den entsprechenden S-Alkyl-imidothioester übergeführt wird, welcher seinerseits mit NH3 zum Amidin reagiert, b) das Nitril mit einem Alkohol, z.B. Ethanol in Gegenwart von HCI in den entsprechenden Imidoester umwandelt und diesen mit Ammoniak behandelt (Pinner-Synthese), oder c) das Nitril mit Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid umsetzt und das Produkt anschließend hydrolysiert.
Ester können z.B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.
Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, oder mit CH3-C(=NH)-OEt umsetzen, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho- phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure,
Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascor- binsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure,
Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-
Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefel- säure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der
Formel I verwendet werden.
Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden. Auch physiologisch unbedenkliche organische Basen, wie z.B. Ethanol- amin können verwendet werden.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.
Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereoisomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen
Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden. lm Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure,
Apfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z.B. N-Ben- zoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trenn- mittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere
Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z.B. Hexan/Isopropanol/ Acetonitril z.B. im Verhältnis 82:15:3.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chem- ischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Diese Zubereitungen können in der Human- oder Veterinärmedizin verGegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe. wendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht Ä reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Ole, Benzylalkohole,
Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder oder auch als Nasenspray. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung und Verhütung von thrombo- embolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens verwendet werden.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche
Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit,
Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittels.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittels gelöst oder in lyophylisierter Form vorliegt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an
Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel:
Ethylacetat/Methanol 9:1. Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ ESI (Electrospray lonization) (M+H)+ (wenn nichts anderes angegeben)
Beispiel 1
2-0-(3'-amidinobenzyl)-5-0-(3"-amidinophenyl)-1,4:3,6-dianhydro-
D-sorbitol
(A1)
TBDM
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Figure imgf000027_0002
BDMS
TBDM
Figure imgf000027_0003
Figure imgf000027_0004
1. 2-O-terf-Butyldimethylsilyl-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol und
5-0-tet -Butyldimethylsilyl-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol:
Zu einer Lösung von 7.05 g (48.3 mmol) 1 ,4:3,6-Dianhydro-D-sorbitol und 8.28 g (122 mmol) Imidazol in 50 ml DMF unter Argon wird eine Lösung von 9.44 g (62.6 mmol) terf-Butyldimethylsilylchlorid in 20 ml DMF und 10 ml CH2CI2 zugetropft. Nach drei Stunden Rühren bei 40°C werden je 300 ml MTBE und gesättigte NH4CI-Lösung zugegeben. Nach
Phasentrennung, Extraktion mit MTBE und Entfernung des Lösungsmittels werden die drei Produkte chromatographisch an 300 g Kieselgel mit PE/MTBE getrennt. Ausbeute: 6.44 g (17.2 mmol) 2,5-0, 0'-Bis(terf-butyldimethylsilyl)-1 , 4:3,6- dianhydro-D-sorbitol, farbloses Öl. 1 H-NMR (CDCI3) δ: 4.47 (t, 1 H); 4.22- 4.33 (m, 3H); 3.94 (dd, 1 H); 3.73-3.82 (m, 2H); 3.51 (dd, 1 H); 0.88 (s, 9H); 0.90 (s, 9H); 0.11/0.12 (s/s, 6H); 0.08/0.07 (s/s, 6H). Elementaranalyse C 57.70, H 10.24. 2.00 g (7.69 mmol) 2-O-fetf-Butyldimethylsilyl-1 ,4:3,6-dianhydro-D- sorbitol, farbloser Feststoff. 1H-NMR (CDCI3) δ: 4.62 (dd, 1 H); 4.23-4.34
(m, 3H); 3.82-3.90 (m, 3H); 3.52 (dd, 1 H); 0.89 (s, 9H); 0.10/0.09 (s/s,
6H); F. 54°; Elementaranalyse C 55.36, H 9.072.
4.10 g (15.8 mmol) 5-0-te/τ-Butyldimethylsilyl-1 ,4:3,6-dianhydro-D- sorbitol, farbloser Feststoff. 1H-NMR (CDCI3) δ: 4.53 (d, 1 H); 4.38 (d,
1 H); 4.25-4.33 (m, 2H); 3.97 (dd, 1 H); 3.89 (d, 1 H); 3.77 (dd, 1 H); 3.54
(dd, 1 H); 0.91 (s, 9H); 0.11/0.12 (s/s, 6H); F. 65°; Elementaranalyse C
55.35, H 9.307.
2. 2-0-(3'-Cyanobenzyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol:
7.95 g (30.5 mmol) 5-O-tert-butyldimethylsilyl-1 ,4:3,6-dianhydro-D- sorbitol und 1.78 g (44.4 mmol) NaH 60% in Paraffin werden unter Argon mit Eiskühlung in 150 ml trockenem THF gelöst. Nach einer
Stunde Rühren bei Raumtemperatur tropft man eine Lösung von 6.06 g
(30.9 mmol) 3-(Brommethyl)-benzonitril und 50 mg Tetrabutyl- ammoniumiodid in 100 ml THF zu und lässt 16 h rühren. Es werden je
250 ml MTBE und gesättigte NH4CI-Lösung zugegeben, die wässrige
Phase mit MTBE extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in 200 ml THF gelöst und mit 10.8 g (34.2 mmol) Tetrabutylammonium- fluorid-Trihydrat eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit je 150 ml Wasser und MTBE versetzt und die wässrige Phase mit MTBE extrahiert. Nach dem Waschen der vereinigten organischen
Phasen mit gesättigter NaCI-Lösung, Trocknen über MgSO4 und
Entfernen des Lösungsmittels wird das Produkt chromatografisch an
150 g Kieselgel mit PE/MTBE gereinigt: 4.82 g (18.5 mmol) 2-O-(3'- cyanobenzyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol, farbloser Feststoff. 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.58-7.74 (m, 3H); 7.51 (t, 1 H); 4.83 (d, 0.9H); 4.58 (s breit, 2H); 4.49 (d, 1 H); 4.38 (t, 1 H); 4.03-4.15 (m, 1 H); 4.01 (d, 1 H); 3.92 (d, 1 H); 3.78 (dd, 1 H); 3.71 (dd, 1 H); 3.30 (t, 1 H); F. 66°; Elementaranalyse C 64.16, H 5.986, N 5.277.
3. 2-O-(3'-cyanobenzyl)-5-O-(3"-cyanophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D- sorbitol:
283 mg (1.08 mmol) 2-O-(3'-cyanobenzyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol, 102 mg (2.55 mol) NaH 60% in Paraffin werden unter Argon mit Eiskühlung in 3 ml DMF gelöst. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird über ein Septum 0.58 ml (5.4 mmol) 3-Fluorbenzonitril zugespritzt und auf 80°C geheizt. Bei dieser Temperatur lässt man 14 h rühren. Nach dem Abkühlen werden je 50 ml Wasser und MTBE zugegeben, die wässrige Phase mit MTBE extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die chromatografische Reinigung an 20 g Kieselgel liefert 342 mg (0.944 mmol) 2-O-(3'-cyanobenzyl)-5-O-(3"- cyanophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol als blassroten Feststoff. 1H-
NMR (CDCI3) δ: 7.53-7.65 (m, 3H); 7.46 (t, 1 H); 7.39 (t, 1 H); 7.17-7.30
(m, 3H); 4.97 (t, 1 H); 4.78 (q, 1H); 4.58-4.64 (m, 3H); 4.15 (d, 1H);
3.92-4.08 (m, 4H); F. 94°; Elementaranalyse C 69.53, H 5.188, N 7.668. 4. 2-O-(3'-amidinobenzyl)-5-O-(3"-amidinophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-
D-sorbitol:
In 1 ml trockenem THF werden 0.34 ml Hexamethyldisilazan unter
Argon vorgelegt und mit 0.78 ml n-Butyllithium 2.5 M in Hexan versetzt.
Nach einer Stunde lässt man eine Lösung von 144 mg (0.397 mmol) 2-
O-(3'-cyanobenzyl)-5-O-(3"-cyanophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol in 3 ml THF zulaufen. Nach 24 h Rühren bei Raumtemperartur werden
0.53 ml Salzsäure 6 M in Ethanol zugegeben, 1 h gerührt und die Lösung eingeengt. Das Produkt wird mittels präparativer HPLC (RP-18, H2O bidest./MeCN + 0.2% TFA) gereinigt: 137 mg (0.219 mmol) 2-O-(3'-amidinobenzyl)-5-O-(3"-amidinophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D- sorbitol-Bistrifluoracetat, farbloser Feststoff. 1 H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.30/9.21 (s/s breit, 4.7H); 7.65-7.76 (m, 3H); 7.60 (t, 1 H); 7.51 (t, 1 H); 7.33-7.43 m, 3H); 4.94-5.04 (m, 2H); 4.57-4.68 (m, 3H); 4.13 (d, 1 h); 4.00 (dd, 1 H; 3.91 (d, 1 H); 3.75-3.83 (m, 2H). HRMS (FAB): 397.1871 (M+H+); F. 155°.
Analog erhält man die Verbindungen
2-O-(3'-amidinobenzyl)-5-O-(4"-amidinophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D- sorbitol, Bistrifluoracetat (A2): HRMS (FAB) 397.18 (M+H+);
2-O-(3'-amidinobenzyl)-5-O-(2"-amidino-4"-chlorphenyl)-1 , 4:3,6- dianhydro-D-sorbitol, Bistrifluoracetat (A3);
2-O-(4'-amidinobenzyl)-5-O-(4"-amidinophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D- sorbitol, Bistrifluoracetat
Figure imgf000031_0001
(A4): HRMS (FAB) 397.1874 (M+H+);
2-O-(4'-amidinobenzyl)-5-O-(3"-amidinophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D- sorbitol, Bistrifluoracetat
Figure imgf000031_0002
(A5): HRMS (FAB) 397.1877 (M+H+);
Beispiel 2
2-O-(3'-amidinophenyl)-5-O-(4"-amidinophenyl)-1,4:3,6-dianhydro- D-sorbitol (BI)
Figure imgf000032_0001
1. 5-O-(4'-cyanophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol: 5 791 mg (3.04 mmol) 2-O-(terf-Butyldimethylsilyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D- sorbitol und 189 mg (4.73 mol) NaH 60% in Paraffin werden unter Argon mit Eiskühlung in 3 ml DMF gelöst. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur werden 752 mg (6.21 mmol) 3-Fluorbenzonitril 0 zugegeben. Man lässt bei 60°C 20 h rühren. Nach dem Abkühlen werden je 50 ml Wasser und MTBE zugegeben, die wässrige Phase mit MTBE extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das c Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand in 40 ml THF mit 1.9 g
(6.0 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat gerührt. Nach 1 h gibt man je 50 ml gesättigte NH4CI-Lösung und MTBE zu, extrahiert die wässrige Phase mit MTBE, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter NaCI-Lösung und trocknet über MgSO4. Die chromatografische Reinigung an 30 g Kieselgel mit MTBE ergibt 460 mg
(1.86 mmol) 5-O-(4'-cyanophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol als farblosen Feststoff. 1H-NMR (CDCI3) δ: 7.58 (d, 2H); 7.00 (d, 2H); 4.98 (t, 1 H); 4.82 (q, 1 H); 4.48 (d,1 H); 4.38 (s, 1 H); 3.83-4.01 (m, 4H); 2.00 (d, 1 H). Elementaranalyse C 63.27, H 5.591 , N 5.514; F. 134°.
2. 2-O-(3'-cyanophenyl)-5-O-(4"-cyanophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D- sorbitol:
245 mg (0.991 mmol) 5-O-(4'-cyanophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol werden mit 0.54 ml (5.1 mmol) 3-Fluorbenzonitril analog zu Punkt 3 aus Beispiel 1 umgesetzt: 324 mg (0.930 mmol) 2-O-(3'-cyanophenyl)-5-O- (4"-cyanophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol, hellbrauner Feststoff. 1H- NMR (CDCI3) δ: 7.61 (d, 2H); 7.00 (d, 2H); 7.18-7.42 (m, 4H); 5.03 (t, 1 H); 4.88 (d, 1 H); 4.80 (q, 1 H); 4.63 (d, 1 H); 4.00-4.12 (m, 4H). HRMS (El): 348.1110 (M+); F. 108°.
3. 2-O-(3'-amidinophenyl)-5-O-(4"-amidinophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro- D-sorbitol: 180 mg (0.517 mmol) 2-O-(3'-cyanophenyl)-5-O-(4"-cyanophenyl)-
1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol werden analog zu Punkt 4 aus Beispiel 1 umgesetzt und gereinigt: 151 mg (0.247 mmol) 2-O-(3'-amidinophenyl)- 5-O-(4"-amidinophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol-Bistrifluoracetat, farbloser Feststoff. 1 H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.80-9.40
(m breit, 3.6H); 7.79 (d, 2H); 7.56 (t, 1 H); 7.28-7.44 (m, 3H); 7.24 (d, 2H); 5.02-5.14 (m, 3H); 4.61 (d, 1 H); 3.87-4.06 (m, 4H). HRMS (FAB) 383.1723 (M+H+); F. 225°C (Zersetzung).
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen 2-O-(3'-amidinophenyl)-5-O-(3"-amidinophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D- sorbitol, Bistrifluoracetat (B2): HRMS (FAB) 383.1715 (M+H+);
2-O-(4'-amidinophenyl)-5-O-(4"-amidinophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D- sorbitol, Bistrifluoracetat (B3): HRMS (FAB) 383.1725 (M+H+);
2-O-(4'-amidinophenyl)-5-O-(3"-amidinophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D- sorbitol, Bistrifluoracetat (B4): HRMS (FAB) 383.1717 (M+H+);
4. Aus dem Dinitril des Beispiels 2.2. erhält man mit K2CO3/H2O2 in DMSO die Verbindung 2-O-(3'-Aminocarbonylphenyl)-5-O-(4"- aminocarbonylphenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol, FAB 385.
Analog erhält man die Verbindung 2-O-(4'-Aminocarbonylphenyl)-5-0- (3"-aminocarbonylphenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol, FAB 385.
5. Aus dem Dinitril des Beispiels 2.2. erhält man mit Wasserstoff und Pd/C als Katalysator in Methanol/Ammoniak die Verbindung 2-O-(3'-Aminomethylphenyl)-5-O-(4"-aminomethylphenyl)-1 ,4:3,6- dianhydro-D-sorbitol, Bistrifluoracetat, FAB 357.
Analog erhält man die Verbindung 2-0-(4'-Aminomethylphenyl)-5-O-(3"- aminomethylphenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol, Bistrifluoracetat, FAB 357.
Beispiel 3
2-O-(3'-amidinophenyl)-5-O-(4"-pyridyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D- sorbitol (C1) TBDMSCI, IM, TBDM
HCI conc. DMF
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0003
Figure imgf000035_0004
1. 1 ,4:3,6-Dianhydro-D-mannitol:
201 g (1.10 mol) D-Mannit werden in 1 I konzentrierter Salzsäure acht Tage am Rückfluss gekocht. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert worden ist, wird die Substanz durch zweimalige Destillation bei 180°C/0.1 mbar gereingt. Das hellbraune öl wird noch zweimal in EtOAc umkristallisiert: 44.9 g (307 mmol) 1 ,4:3,6-Dianhydro-D-mannitol als farbloser Feststoff. 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 4.78 (d, 2H); 4.23-4.28 (m, 2H); 4.01-4.12 (m, 2H); 3.78 (d, 2H); 3.34 (d, 2H); F. 86°.
2. 2-O-te/f-Butyldimethylsilyl-1 ,4:3,6-dianhydro-D-mannitol: 8.77 g (60.0 mmol) 1 ,4:3,6-Dianhydro-D-mannitol und 8.23 g (121 mmol) Imidazol werden unter Argon in 100 ml DMF gelöst und mit 21.6 g (71.7 mmol) tetf-Butyldimethylsilylchlorid 50% in Toluol versetzt. Nach 2.5 h Rühren bei 40°C werden je 300 ml gesättigte NH4CI-Lösung und MTBE zugegeben. Nach Extraktion der wässrigen Phase mit MTBE, Waschen der vereinigten organischen Phasen mit gesättigter NaCI- Lösung, Trocknen über MgSO und Entfernen des Lösungsmittels werden die Produkte chromatographisch (450 g Kieselgel, PE/MTBE) getrennt:
6.91 g (26.5 mmol) 2-O-tert-Butyldimethylsilyl-1 ,4:3,6-dianhydro-D- < mannitol, farbloser Feststoff, 1H-NMR (CDCI3) δ: 4.49 (t, 1 H); 4.40 (t,
1H); 4.25 (q, 1 H); 4.13-4.22 (m, 1H); 3.89-3.98 (m, 2H); 3.69-3.77 (m,
2H); 0.90 (s, 9H); 0.12 (s, 3H); 0.10 (s, 3H); F. 46°; Elementaranalyse C
55.25, H 9.195. 9.06 g (24.2 mmol) 2,5-0,0 '-Bis(terf-butyldimethylsilyl)-1 ,4:3,6- dianhydro-D-mannitol, farbloses Öl, H-NMR (CDCI3) δ: 4.21-4.34 (m,
4H); 3.86 (dd, 2H); 3.60 (t, 2H); 0.90 (s, 18H); 0.09 (s, 6H); 0.11 (s, 6H).
3. 2-O-(3'-cyanophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol:
Unter Argon werden 3.06 g (11.8 mmol) 2-O-ter.-Butyldimethylsilyl- 1 ,4:3,6-dianhydro-D-mannitol, 1.67 g (14.0 mmol) 3-Hydroxybenzonitril und 3.71 g (14.1 mmol) Triphenylphosphin in 50 ml trockenem THF gelöst. Nachdem 2.6 ml (17 mmol) Diethylazodicarboxylat zugepritzt worden sind, rührt man 4 h bei 50°C. Das Lösungsmittel wird entfernt und das Zwischenprodukt chromatographisch von den Nebenprodukten getrennt. Anschließend wird es in 50 ml THF mit 5.6 g (18 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydat bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Es werden je 100 ml gesättigte NH4CI-Lösung und MTBE zugegeben, die wässrige Phase mit MTBE extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die chromatografische Reinigung an 200g Kieselgel mit PE/MTBE liefert 2.47 g (9.98 mmol) 2-O-(3'-cyanophenyl)-1 ,4:3,6- dianhydro-D-sorbitol als farblosen Feststoff. 1 H-NMR (CDCI3) δ: 7.40 (dt,
1 H); 7.13-7.31 (m, 3H); 4.81-4.85 (m, 1 H); 4.70 (t, 1 H); 4.55 (d, 1 H);
4.27-4.38 (m, 1 H); 4.10-4.21 (m, 2H); 3.91 (dd, 1H); 3.67 (dd, 1H); 2.63
(d, 1 H); F. 103°; Elementaranalyse C 63.15, H 5.381 , N 5.665. 4. 2-0-(3'-cyanophenyl)-5-0-(4"-pyridyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol:
248 mg (1.00 mmol) 2-O-(3'-cyanophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol und 246 mg (6.15 mmol) NaH 60% in Paraffin werden unter Argon mit
Eiskühlung in 5 ml DMF gelöst. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wird auf 60°C erwärmt und die Lösung mit 454 mg (3.03 mmol) 4-
Chlorpyridin-Hydrochlorid versetzt. Nach 40 h bei 60°C werden je 25 ml gesättigte NaHC03-Lösung und EtOAc zugegeben. Die wässrige Phase wird mit EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach der chromatographischen Reinigung mit PE/EtOAc an 30 g Kieselgel erhält man 288 mg (0.888 mmol) 2-O-(3'-cyanophenyl)-5-O-(4"-pyridyl)- 1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol als farbloses, viskoses Öl. 1H-NMR (CDCI3) δ: 8.45 (d, 2H); 7.40 (t, 1 H); 7.10-7.32 (m, 3H); 6.87 (d, 2H); 5.04 (t, 1 H); 4.79-4.91 (m, 2H); 4.62 (d, 1 H); 3.98-4.20 (m, 4H). HRMS (El) 324.1110 (M+).
5. 2-O-(3'-amidinophenyl)-5-O-(4"-pyridyl)-1,4:3,6-dianhydro-D- sorbitol:
148 mg (0.456 mmol) 2-O-(3'-cyanophenyl)-5-O-(4"-pyridyl)-1 ,4:3,6- dianhydro-D-sorbitol wird in 5 ml EtOH und 5 ml Wasser gelöst und mit
97 mg (0.915 mmol) Na23 und 95 mg (1.37 mmol) Hydroxylamin- Hydrochlorid 20 h bei 70 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wird 20 ml Wasser zugegeben, mit Methylenchlorid extrahiert und von den vereinigten organischen Phasen das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in 5ml MeOH und 5 ml Essigsäure gelöst und in einer Wasserstoffatmosphäre mit 50 mg Pd(OH)2 20% auf Kohle 4 h kräftig gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und das Produkt mit präparativer HPLC (RP-18, H2O bidest./MeCN + 0.2% TFA) gereinigt: 52 mg (0.091 mmol) 2-O-(3'-amidinophenyl)-5-O-(4"-pyridyl)-1 ,4:3,6- dianhydro-D-sorbitol-Bistrifluoracetat, farbloses, viskoses Öl. 1H-NMR (DMSO-De) δ: 9.45 (s, 1.8H); 9.31 (s, 1.8H); 8.78 (d, 2H); 7.67 (d, 2H); 7.55 (t, 1 H); 7.27-7.46 (m, 3H); 5.35-5.43 (m, 1 H); 5.20 (t, 1 H); 5.07 (d, 1 H); 4.61 (d, 1 H); 4.14 (dd, 1 H); 3.79-4.01 (m, 3H). HRMS (FAB) 342.1453 (M+H+).
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
2-O-(3'-amidinophenyl)-5-O-(3"-pyridyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol- Bistrifluoracetat (C2): HRMS (FAB) 342.1455 (M+H+);
2-O-(3'-amidinobenzyl)-5-O-(3"-pyridyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol- Bistrifluoracetat (C3): HRMS (FAB) 356.1611 (M+H+);
2-O-(3'-amidinobenzyl)-5-O-(4"-pyridyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol- Bistrifluoracetat (C4): HRMS (FAB) 356.1610 (M+H+);
Beispiel 4
Die Herstellung von 2-O-(3'-aminocarbonylphenyl)-5-0-[4"-(2"'- methylsulfonyl)-biphenyl]-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol und
2-O-(3'-amidinophenyl)-5-O-[4"-(2,,,-methylsulfonyl-biphenyl)]-1 , 4:3,6- dianhydro-D-sorbitol, Trifluoracetat, FAB 495, erfolgt gemäß nachstehendem Schema.
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
Beispiel 5
Die Herstellung von 2-O-(3'-amidinophenyl)-5-O-[5"-(2'"-aminosulfonyl- phenyl)-2"-pyridyl]-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol, Trifluoracetat, FAB 496, erfolgt gemäß nachstehendem Schema.
Figure imgf000040_0001
Beispiel 6
Die Herstellung von 2-O-(3'-aminomethylphenyl)-5-O-[4"-(morpholin-4'"- yl)-phenyl]-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol,
2-O-(3'-aminocarbonylphenyl)-5-O-[4"-(morpholin-4"'-yl)-phenyl]-1 , 4:3,6- dianhydro-D-sorbitol und 2-O-(3'-amidinophenyl)-5-O-[4"-(morpholin-4,n-yl)-phenyl]-1 ,4:3,6- dianhydro-D-sorbitol erfolgt gemäß nachstehendem Schema.
Figure imgf000041_0001
Beispiel 7
Die Herstellung von 2-O-(3'-amidinomethylphenyl)-5-O-[4"-(2'"-oxo- piperidin-1 *"-yl)-phenyl]-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol, Trifluoracetat, FAB 438, 2-O-(3'-aminomethylphenyl)-5-O-[4"-(2",-oxo-piperidin-1,"-yl)- phenyl]-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol und 2-O-(3'-aminocarbonylphenyl)- 5-O-[4"-(2",-oxo-piperidin-1,,,-yl)-phenyl]-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol erfolgt gemäß nachstehendem Schema.
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0002
Beispiel 8
Die Herstellung von 2-0-(3'-aminocarbonylphenyl)-5-0-[4"-(N,N- diethylaminocarbonyl)-phenyl]-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol,
2-O-(3'-aminomethylphenyl)-5-O-[4"-(N,N-diethylaminocarbonyl)- phenyl]-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol und
2-O-(3'-amidinophenyl)-5-O-[4"-(N,N-diethylaminocarbonyl)-phenyl]-
1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol, Trifluoracetat, FAB 440, erfolgt gemäß nachstehendem Schema.
Figure imgf000045_0001
Analog den vorangehenden Beispielen erhält man die nachstehenden Verbindungen:
2-O-(3'-aminomethylphenyl)-5-0-[4"-(2'"-methylsulfonylphenyl)-phenyl]- 1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol, 2-O-(3'-aminomethylphenyl)-5-0-[5"-(2'"-aminosulfonylphenyl)-2"- pyridyl]-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol,
2-O-(3'-aminocarbonylphenyl)-5-0-[5"-(2'"-aminosulfonylphenyl)-2"- pyridyl]-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol,
2-O-(3,-amidinophenyl)-5-O-[5"-(2'"-methylsulfonylphenyl)-2"-pyridyl]-
1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol,
2-O-(3'-amidinophenyl)-5-O-[5"-(2'"-aminosulfonylphenyl)-2"pyrimidyl]-
1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol, 2-O-(3'-aminomethylphenyl)-5-O-[5"-(2'"-aminosulfonylphenyl)-
2"pyrimidyl]-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol,
2-O-(3'-aminocarbonylphenyl)-5-O-[5"-(2*"-aminosulfonylphenyl)-
2"pyrimidyl]-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol, 2-O-(3'-amidinophenyl)-5-O-[5"-(methylsulfonylphenyl)-2"pyrimidyl]-
1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol,
2-O-(3'-aminomethylphenyl)-5-O-[4"-(2,,,-oxo-pyrrolidin-1"'-yl)-phenyl]-
1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol,
2-O-(3'-aminocarbonylphenyl)-5-O-[4"-(2",-oxo-pyrrolidin-1",-yl)-phenyl]-
1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol,
2-O-(3'-amidinophenyl)-5-0-[4"-(2,,,-oxo-piperidin-1,"-yl)-phenyl]-1 ,4:3,6- dianhydro-D-sorbitol,
2-O-(3'-amidinophenyl)-5-0-[4"-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-1,4:3,6- dianhydro-D-sorbitol,
2-O-(3'-aminocarbonylphenyl)-5-O-[4"-(pyrrolidin-1'"-yl-carbonyl)- phenyl]-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol,
2-O-(3'-aminomethylphenyl)-5-O-[4"-(pyrrolidin-1-yr"-carbonyl)-phenyl]- 1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol,
2-O-(3'-amidinophenyl)-5-0-[4"-(pyrrolidin-1-y "-carbonyl)-phenyl]-
1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol, Trifluoracetat, FAB 438;
2-O-(3'-aminocarbonylphenyl)-5-0-[4"-(piperidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-
1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol, 2-O-(3'-aminomethylphenyl)-5-0-[4"-(piperidin-1,"-yl-carbonyl)-phenyl]- 1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol,
2-0-(3'-amidinophenyl)-5-0-[4"-(piperidin-1"'-yl-carbonyl)-phenyl]- 1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol.
Pharmakologische Daten
Affinität zu Rezeptoren Tabelle 1
Figure imgf000047_0001
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In- jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
Figure imgf000050_0001
worin
R1 CN, CON(R3)2, [C(R4)2]nN(R3)2, C(=NH)-NH2, das auch einfach durch -COR3, -COOR3, OR3, OCOR2, OCOOR3 oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
Figure imgf000050_0002
R2 H, Hai, A, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2,
[C(R4)2]n-Ar, [C(R4)2]n-Het oder [C(R4)2]nCycloalkyl,
R3 H, A, [C(R4)2]n-Ar, [C(R4)2]n-Het oder [C(R4)2]nCycloalkyl,
R4 H oder A,
W -[C(R4)2]n-,
T -[C(R4)2]n- oder CONR3,
Y Het oder unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, OR4, N(R4)2, NO2, CN, COOR4, CON(R4)2, NR4COA, NR4CON(R4)2, NR4SO2A, COR4, SO2N(R4)2, S(O)mA, R1, Het, CO-Het1, NR4COHet1 oder SO2Het1 substituiertes Phenyl,
Naphthyl oder Biphenyl, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A,
OR4, N(R4)2, NO2, CN, COOR4, CON(R4)2, NR4COA, NR4CON(R4)2, NR4SO2A, COR4, SO2N(R4)2, S(O)mA substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Carbonylsauerstoff, Hai, A, [C(R4)2]n-Ar, [C(R4)2]n-Het2,
[C(R4)2]nCycloalkyl, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3,
CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3SO2A, COR3, SO2NR3 und/oder S(O)nA substituiert sein kann,
Het1 einen einkernigen 3-7gliedrigen, gesättigten Heterocyclus mit
1 bis 2 N-, O- und/oder S-Atomen, Het2 einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, O- und/oder S-
Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch
Carbonylsauerstoff, Hai, A, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3SO2A, COR3, SO2NR3 und/oder S(O)nA substituiert sein kann, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H- Atome durch F ersetzt sein können,
Hai F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, m 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
R1 CN, Amidino, CONH2 oder CH2NH2 bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin R1 CN, Amidino, CONH2 oder CH2NH2 und
R2 H bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
4. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, worin i
R3 H bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
5. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, worin
R4 H bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
6. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, worin W CH2, (CH2)2 oder fehlt bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
7. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -6, worin
T fehlt bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
8. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -7, worin
Y einen ein- oder zweifach durch CN, Amidino, Chlor,
Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, N,N-Dialkylaminocarbonyl oder Het substituierten Phenyl- oder Biphenylrest, einen unsubstituierten oder einfach durch [C(R4)2]n-Ar substituierten ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-8, worin
Y einen ein- oder zweifach durch CN, Amidino, Chlor,
Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, N,N-Dialkylaminocarbonyl oder Het substituierten Phenyl- oder Biphenylrest oder unsubstituiertes oder einfach durch [C(R4)2]n-Ar substituiertes Pyridyl oder Pyrimidinyl, Het Pyridyl, Pyrimidinyl, Morpholin-4-yl, 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2-
Oxo-pyrrolidin-1-yl, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
10. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -9, worin
Y einen ein- oder zweifach durch CN, Amidino, Chlor, Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, N,N-Dialkylaminocarbonyl oder
Het substituierten Phenyl- oder Biphenylrest oder unsubstituiertes oder einfach durch [C(R4)2]n-Ar substituiertes
Pyridyl oder Pyrimidinyl,
Het Pyridyl, Pyrimidinyl, Morpholin-4-yl, 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2-
Oxo-pyrrolidin-1-yl, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
11. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -10, worin
Y einen ein- oder zweifach durch CN, Amidino, Chlor,
Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, N,N-Dialkylaminocarbonyl oder Het substituierten Phenyl- oder Biphenylrest oder unsubstituiertes oder einfach durch Alkylsulfonylphenyl oder Aminosulfonylphenyl substituiertes Pyridyl oder Pyrimidinyl,
Het Pyridyl, Pyrimidinyl, Morpholin-4-yl, 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2- Oxo-pyrrolidin-1-yl, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
12. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-1 1 , worin
R1 CN, Amidino, CONH2 oder CH2NH2 0 R2 H,
R3 H, R4 H,
W (CH2)n , 5 T fehlt,
Y einen ein- oder zweifach durch CN, Amidino, Hai
Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, N,N-Dialkylaminocarbonyl oder Het substituierten Phenyl- oder Biphenylrest oder unsubstituiertes oder einfach durch Alkylsulfonylphenyl oder 0 Aminosulfonylphenyl substituiertes Pyridyl oder Pyrimidinyl,
Het Pyridyl, Pyrimidinyl, Morpholin-4-yl, 2-Oxo-piperidin-1 -yl, 2- Oxo-pyrrolidin-1-yl,
A Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, 5 Hai F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Q Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
13. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-12, worin 5 R1 CN, Amidino, CONH2 oder CH2NH2, wobei Amidino auch durch -COA, -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
Figure imgf000056_0001
R2 H,
R3 H,
R4 H,
W (CH2)n , T fehlt,
Y einen ein- oder zweifach durch CN, Amidino, Hai
Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, N,N-Dialkylaminocarbonyl oder Het substituierten Phenyl- oder Biphenylrest oder unsubstituiertes oder einfach durch Alkylsulfonylphenyl oder
Aminosulfonylphenyl substituiertes Pyridyl oder Pyrimidinyl, Het Pyridyl, Pyrimidinyl, Morpholin-4-yl, 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2-
Oxo-pyrrolidin-1-yl, A Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
Hai F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
14. Verbindungen gemäß Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe 2-O-(3'-amidinobenzyl) -5-O- 3"-amidinophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-
D-sorbitol,
2-O-(3'-amidinobenzyl) -5-O- 4"-amidinophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-
D-sorbitol,
2-O-(3'-amidinobenzyl) -5-O-ι 2"-amidino-4"-chlorphenyl)-1 , 4:3,6- dianhydro-D-sorbitol,
2-O-(4'-amidinobenzyl) -5-O-ι 4"-amidinophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-
D-sorbitol,
2-O-(4'-amidinobenzyl) -5-O-ι 3"-amidinophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D- sorbitol,
2-O-(3'-amidinophenyl) -5-O- 4"-amidinophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-
D-sorbitol,
2-O-(3'-amidinophenyl) ι-5-O- 3"-amidinophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-
D-sorbitol,
2-O-(4'-amidinophenyl) -5-O- 4"-amidinophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-
D-sorbitol,
2-O-(4'-amidinophenyl) -5-O-ι 3"-amidinophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-
D-sorbitol,
2-O-(3'-amidinophenyl) -5-O-I 4"-pyridyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D- sorbitol,
2-O-(3'-amidinophenyl) -5-O-ι 3"-pyridyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D- sorbitol,
2-O-(3'-amidinobenzyl) -5-O-I 3"-pyridyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D- sorbitol,
2-O-(3'-amidinobenzyl) -5-O-I 4"-pyridyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D- sorbitol
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den
Ansprüchen 1-14 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren
Derivate, Solvate und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man a) sie aus einem ihrer funktioneilen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden und/oder hydrogenolysierenden Mittel in
Freiheit setzt, indem man
i) eine Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat oder Oxaz- olidinonderivat durch Hydrogenolyse oder Solvolyse freisetzt,
ii) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt,
b) einen Rest R1, R2 und/oder Y in einen anderen Rest R1, R2 und/oder Y umwandelt, indem man
i) eine Cyangruppe zu einer Amidinogruppe umsetzt, ii) eine Amidgruppe zu einer Aminoalkylgruppe reduziert, iii) eine Cyangruppe zu einer Aminoalkylgruppe reduziert,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
16. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa.
17. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Vlla.
18. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
19. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
20. Verwendung von Verbindungen gemäß der Ansprüche 1 bis 14 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen.
21. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelswirkstoffs.
22. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie,
Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder
Tumormetastasen, in Kombination mit mindestens einem weiteren Arzneimittelwirkstoff.
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