WO2002098893A1 - Glucopyranosyloxypyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate therefor - Google Patents

Glucopyranosyloxypyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate therefor Download PDF

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WO2002098893A1
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inhibitor
insulin
inhibitors
alkyl
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PCT/JP2002/005093
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Hiroaki Shiohara
Hideki Fujikura
Nobuhiko Fushimi
Fumiaki Ito
Masayuki Isaji
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Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms

Definitions

  • the present invention relates to a darcopyranosyloxypyrazole derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, a pharmaceutical composition containing the same, which is useful as a pharmaceutical, a pharmaceutical use thereof, and an intermediate for the production thereof. It is about the body.
  • Diabetes is one of lifestyle-related diseases on the background of changes in diet and lack of exercise. Therefore, diabetic patients are given diet and exercise therapy, but if they are not well controlled, pharmacotherapy is used in combination.
  • SGLT 1 sodium-dependent darcos transport carrier 1
  • human SGLT1 has a congenital abnormality, and glucose and galactose absorption is poor in dysfunctional patients (Japanese clinical domain-specific syndrome 19, 55-55-556). ; Latest Medicine, 51, 84-90 (1996); Japanese Clinical Laboratory, 55, 8, 8, 249-257 (1997), SGL ⁇ 1 is glucose and galacto It has been confirmed to be involved in the absorption of glucose (Kidney and Dialysis Special Issue, pp. 232 to 237 (1998); Nature, 350, 354 to 456. (1991)).
  • diabetic patients generally have enhanced digestion and absorption of carbohydrates.
  • SGLT1 mRNA and protein are expressed in OLETF rat ⁇ It has been confirmed that the absorption of glucose and the like has been enhanced (Diabetologia, Vol. 41, pp. 1459-1466 (1998); Biochemical Society Tran saction on s, 25, 479 S (1997)).
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a compound that expresses a human S GLT 1 activity inhibitory activity.
  • a certain darcopyranosyloxypyrazol derivative represented by the following general formula (I)
  • the present inventors have found that they exhibit human SGLT1 inhibitory activity in the small intestine and exhibit an excellent blood glucose level-inhibiting effect, thereby leading to the present invention.
  • the present invention provides a novel compound that exhibits an inhibitory action on human S GLT1 activity and inhibits the absorption of saccharides such as glucose in the small intestine, thereby exhibiting an excellent inhibitory action on increase in blood glucose level. is there.
  • the present invention relates to the general formula
  • R 1 in the formula is a hydrogen atom or a hydroxy (C 2 _ 6 alkyl) group, Q and T either has the general formula
  • a group represented by the other is an alkyl group, halo (C -! 6 alkyl) groups, C WINCH 6 alkoxy - a (C! 6 alkyl) group or a C 3 _ 7 cycloalkyl group
  • R 2 represents halogen atom, a hydroxyl group, C -! 6 alkyl group, C -! 6 alkoxy group, C -! 6 alkyl thio group, a halo (Ji Bok 6 alkyl) group, a halo (C -!
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a darcopyranosyloxypyrazole derivative represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof as an active ingredient
  • the present invention relates to a human SGLT1 activity inhibitor and an agent for preventing or treating a disease caused by hyperglycemia.
  • the present invention provides a hyperglycemia, which comprises administering an effective amount of a darcopyranosyloxypyrazole derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof.
  • the present invention relates to a method for preventing or treating a disease caused by the disease.
  • the present invention relates to a darcopyranosyloxypyrazole derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically active derivative thereof for producing a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease caused by hyperglycemia. Or the use of prodrugs thereof.
  • the present invention relates to (A) a dalcopyranosyloxypyrazole derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, and (B) insulin sensitivity.
  • Potentiators sugar absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogues, glucagon receptor antagonists, insulin receptor kinase stimulants, tripeptidyl peptidase II Inhibitors, dipeptidyl peptidase IV inhibitors, protin tyrosine phosphatase-1B inhibitors, glycogen phosphorylase inhibitors, glucose 16-phosphatase inhibitors, fructoses-bisphosphatase inhibitors , Pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-force iroinositol, glycogen synthase Kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptid
  • the present invention relates to (A) a dalcopyranosyloxypyrazole derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, and (B) an insulin sensitivity.
  • the present invention relates to (A) darcopyranosyloxypyrazoyl represented by the general formula (I) for producing a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease caused by hyperglycemia. Or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, and (B) an insulin sensitizer, a sugar absorption inhibitor, a biguanide drug, an insulin secretagogue, an SGLT2 activity inhibitor, insulin or Insulin analogues, glucagon receptor antagonists, insulin receptor kinase stimulants, tripeptidyl peptidase II inhibitors, dipeptidyl peptidase IV inhibitors, protin tyrosine phosphatase-1B inhibitors, glycogen phospho Rilase inhibitor, glucose 6-phosphatase inhibitor, fructose-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-force ilinositol, glycogen synthase kin
  • -Ripol absorption inhibitor lipase inhibitor, microsomal triglyceride transfer protein inhibitor, lipoxygenase inhibitor, carnitine palmitoyltransferase inhibitor, squalene synthase inhibitor, low-density lipoprotein receptor potentiator , Nicotinic acid derivatives, bile acid adsorbents, sodium-conjugated bile acid transporter inhibitors, cholesterol ester transfer protein inhibitors, appetite suppressants, an converting enzyme inhibitors, neutral endopeptidase inhibitors, Singh II receptor antagonists, endothelin converting enzyme inhibitors, endothelin receptor ⁇ Ntago two strike, diuretics, calcium antagonists, vasodilator antihypertensives, sympatholytic agents, central antihypertensives, alpha 2 - adrenergic receptor
  • the present invention relates to the use of at least one drug selected from the group consisting of agonists, antiplatelet drugs, uric acid production
  • R 11 in the formula is a hydrogen atom or a protecting group may be a have hydroxy (C 2 _ 6 alkyl) group
  • Q 2 and T 2 are either 2, 3, 4, 6-tetra one O- Asechiru ⁇ is an D- Darco Pila waves * Ruo alkoxy group and the other is C i-6 Al kill groups, halo (C w alkyl) group, alkoxy (- 6 alkyl) group or (3 3 _ 7 cycloalkyl
  • R 23 is a halogen atom, a hydroxyl group which may have a protecting group, a C- 6 alkyl group, an alkoxy group, a CHJ alkylthio group, a C (C!
  • R 32 is C 3 _ 7 cycloalkyl C 3 _ 7 Heteroshikuroa alkyl group, a halogen atom as a substituent, a hydroxyl group which may have a protective group, an amino group which may have a coercive Mamorumoto, alkyl group, alkoxy group, C 2 - 6 Arukeniruo alkoxy group, halo (C w alkyl) group, it may also have a protecting group I hydroxyalkyl (CH alkyl) group
  • R 11 in the formula is a hydrogen atom or have a protecting group may be hydroxy (C 2 _ 6 alkyl) group
  • Q 3 and T 3 are either a hydroxyl group, the other is C Bok 6 alkyl group, a halo (C, _ 6 alkyl) group, C, _ 6 alkoxy (CH alkyl) group or (3 3 _ 7 cycloalkyl group
  • R 23 may have a halogen atom, a protecting group hydroxyl, CH alkyl group, - 6 alkoxy group, an alkylthio group, a halo-alkyl) group, a halo (C ⁇ alkoxy) group, C -!
  • C 3 - 7 cycloalkyl (C 2 - 6 alkoxy) group formula one A- R 32 (a in the formula is a single bond, an oxygen atom, a methylene group, an ethylene group, one ⁇ _CH 2 - or -CH 2 0_, R 32 is C 3 - 7 cycloalkyl group , C 3 _ 7 heterocycloalkyl group, a halogen atom as a substituent, a protecting group
  • C -! The 6 alkyl group, a methyl group, Echiru group, a propyl group, Isopuropiru group, butyl group, Isobuchiru group, s 6 c- butyl group, tert- Bed butyl group, pentyl group, isopentyl group, A linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a neopentyl group, a terpentyl group, and a hexyl group.
  • the hydroxy (C] _6 alkyl) group means the above _ 6 Al kill group substituted by a hydroxy group.
  • C 2 - A 6 alkyl group Echiru group, a propyl group, an isopropyl group, heptyl group, isobutyl group, sec one butyl group, ter I- butyl group, a pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert- pentyl group, refers to a straight-chained or branched alkyl group having 2-6 carbon atoms such as a cyclohexyl group, a hydroxy - the (C 2 6 alkyl) group, 2-hydroxy E methyl group, a hydroxyl group and 3-hydroxypropyl group Refers to the above substituted C 2 _ 6 alkyl group.
  • Alkoxy groups include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, ⁇ e / "-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy alkoxy group,
  • Teri- Penchiruoki shea group refers to straight-chained or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as Kishiruokishi group into C -.! the 6 alkoxy (! C -6 alkyl) group, the alkoxy 'sheet refers to the CH alkyl group substituted with an alkoxy. - the (C!
  • the c 2 _ 6 Arukeniruokishi group means the above alkoxy group (excluding methoxy group) having an unsaturated bond such as Ariruokishi group.
  • Alkylthio groups include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, isopentylthio, neopentylthio, t6rt-1
  • C 3 - 7 and the cycloalkyl group include cyclopropyl group, refers to cyclobutyl group, cyclopentyl group, the heptyl group cycloheteroalkyl was or cyclohexyl group.
  • C 3 — 7 cycloalkyl (C 2 _ 6 alkoxy) group Refers to the C 3 _ 7 The alkoxy group substituted with a cycloalkyl group (excluding methoxyethanol group).
  • C 3 _ 7 heterocycloalkyl group contains 1 to 3 hetero atoms of the same or different species selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms such as 4-tetrahydropyranyl group Refers to the above C 3-7 cycloalkyl group.
  • a halogen atom refers to a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • haloalkyl) group means the above-mentioned alkyl group substituted with 1 to 5 of the same or different kinds of the above-mentioned halogen atoms, such as a trifluoromethyl group and a pentafluoroethyl group.
  • An octuphol (CH alkoxy) group refers to the above alkoxy group substituted with 1 to 5 different or the same halogen atoms.
  • C 2 _ 7 alkoxycarbonyl group means methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutyloxycarbonyl, sec-ethoxycarbonyl, tert-carbonyl.
  • —2-7 carbon atoms such as butoxycarbonyl group, pentyloxycarbonyl group, isopentyloxycarbonyl group, neopentyloxycarbonyl group, ter-pentyloxycarbonyl group, hexyloxycarbonyl group, etc.
  • the aryl group refers to a monocyclic to tricyclic aromatic hydrocarbon group such as a phenyl group and a naphthyl group.
  • the hydroxyl-protecting group refers to a hydroxyl-protecting group generally used in an organic synthesis reaction, such as a benzyl group, a methoxymethyl group, an acetyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, and an aryl group.
  • protecting group for an amino group means a protecting group for an amino group, such as a benzyloxycarbonyl group, an ieri-butoxycarbonyl group, a benzyl group or a trifluoroacetyl group, which is generally used in an organic synthesis reaction.
  • the carboxy-protecting group refers to a carboxy-protecting group generally used in an organic synthesis reaction such as a benzyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, and an aryl group.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced, for example, according to the following method.
  • X 1 is a leaving group such as a halogen atom, a mesyloxy group, a tosyloxy group
  • Y is MgBr, MgCl, MgI or a lithium atom
  • R 4 is a C 1-6 alkyl group
  • a halo (— 6 alkyl) group a C!
  • Step 1 _ 1 The benzyl compound represented by the general formula (IV) is condensed with the ketoacetate represented by the general formula (V) in an inert solvent in the presence of a base such as sodium hydride or potassium potassium potassium. 1 ⁇ 2: By this, the compound represented by the general formula (VI) can be produced.
  • Examples of the inert solvent used in the reaction include 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, ⁇ , iV-dimethylformamide, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 1 day, varying based on the used starting materials, solvent and reaction temperature.
  • ## STR1 ## can be prepared.
  • the inert solvent used in the condensation reaction for example, toluene, tetrahydrofuran, chloroform, methanol, XNOL, a mixed solvent thereof and the like can be mentioned.
  • the base for example, triethylamine, disodium Examples thereof include propylethylamine, pyridine, sodium methoxide, and sodium ethoxide.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the obtained benzylpyrazole derivative represented by the above general formula (III) can be used in the next step after appropriately converting to a salt thereof according to a conventional method.
  • the dithiocarbonate compound represented by the general formula (VIII) is condensed with the ketone compound represented by the general formula (IX) in an inert solvent in the presence of a base such as sodium amide to form the compound represented by the general formula (IX).
  • the compound represented by (X) can be produced.
  • the inert solvent used in the reaction include, for example, toluene And the like.
  • the reaction temperature is usually from 120 ° C to room temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying depending on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • a compound represented by the general formula (X) is combined with a hydrazine compound represented by the general formula (VII) or a monohydrate or a salt thereof in an inert solvent, such as triethylamine, diisopropylethylamine, or the like.
  • an inert solvent such as triethylamine, diisopropylethylamine, or the like.
  • a benzyloxypyrazol derivative represented by the aforementioned general formula (XI) by introducing a protecting group into a hydroxyl group according to a conventional method, if necessary.
  • the inert solvent used for the condensation reaction for example, acetonitrile and the like can be mentioned.
  • the reaction temperature is usually from o ° c to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XII) is subjected to a Vi 1 smier reaction in various solvents using phosphorus oxychloride and JV, N-ditylformamide in the compound represented by the general formula (XI). Pyrazole aldehyde derivatives can be produced. Examples of the solvent used for the reaction include N, JV-dimethylformamide and the like.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XIV) is condensed in an inert solvent with the compound represented by the general formula (XI I) and the Grignard reagent or lithium reagent represented by the general formula (XI II). Can be produced.
  • the inert solvent used in the reaction for example, tetrahydrofuran, getyl ether, a mixed solvent thereof and the like can be illustrated.
  • the reaction temperature is usually -78 ° C to room temperature, and the reaction time varies depending on the starting materials used, solvent, reaction temperature, etc. However, it is usually 30 minutes to 1 day.
  • the compound represented by the general formula (XIV) is contact-reduced in an inert solvent in the presence or absence of an acid such as hydrochloric acid using a palladium-based catalyst such as palladium carbon powder;
  • an acid such as hydrochloric acid
  • a palladium-based catalyst such as palladium carbon powder
  • the compound represented by XIV) may be further treated with an acid, if necessary, in an aqueous solution of trifluoroacetic acid and dimethyl sulfide, usually at 0 ° C to a reflux temperature for 30 minutes to 1 day.
  • the benzylpyrazole derivative represented by the general formula (III) of the present invention can be produced.
  • Examples of the solvent used for the catalytic reduction reaction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetic acid, isopropanol, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually room temperature to reflux temperature.
  • the reaction time varies depending on the starting materials used, the solvent and the reaction temperature, but is usually 30 minutes to 1 day.
  • R 23 is converted to a hydroxyl group by the above catalytic reduction reaction, the eliminated substituent can be introduced in the same manner as in Step 4 below.
  • the obtained benzylpyrazole derivative represented by the above general formula (III) can be used in the next step after appropriately converting to a salt thereof according to a conventional method.
  • the corresponding benzylpyrazol derivative represented by the general formula (III) can be prepared using acetobromo-adD-glucose in an inert solvent in the presence of a base such as silver carbonate or sodium hydride.
  • the corresponding compound represented by the general formula (II) of the present invention can be produced by glycosylation.
  • Examples of the inert solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, dimethoxyethane, N, JV-dimethylformamide, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature.
  • the reaction time varies depending on the raw materials used, the solvent, the reaction temperature, etc., but is usually 1 hour to 1 day.
  • the corresponding compound of the present invention represented by the general formula (II) can be produced.
  • a phase transfer catalyst such as a base and benzyltri ( ⁇ -butyl) ammonium chloride, benzyltri ( ⁇ -butyl) ammonium bromide, tetra ( ⁇ -butyl) ammonium hydrogensulfate
  • the corresponding compound of the present invention represented by the general formula (II) can be produced.
  • the inert solvent used in the reaction include methylene chloride, toluene, benzotrifluoride, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from o ° c to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying depending on the used starting materials, solvent and reaction temperature.
  • glycosylated benzylpyrazole derivative represented by the above general formula (II) may be appropriately converted into a salt thereof according to a conventional method and separated, and then used in the next step.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention is obtained by subjecting the compound represented by the general formula (II) to alkaline hydrolysis, followed by removal of a protecting group, O-alkylation or reduction of a nitro group, if necessary. ).
  • the solvent used for the hydrolysis reaction for example, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, water, a mixed solvent thereof and the like can be mentioned.
  • As the base for example, sodium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide and the like can be mentioned. Can be mentioned.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the protecting group can be removed by appropriate treatment according to a conventional method.
  • the eliminated substituent can be introduced in the same manner as in Step 4 below.
  • a platinum-based catalyst such as platinum oxide is separately used in an inert solvent such as ethyl acetate according to a conventional method.
  • an inert solvent such as ethyl acetate
  • the compound in which R 11 is a hydrogen atom has the following three tautomers, and the reaction conditions Although the state changes depending on the difference, any of the compounds represented by the general formula (III) of the present invention is included.
  • the compound wherein R 1 is a hydroxy (C 2 -6 alkyl) group can be produced, for example, according to the following method.
  • X 2 is a halogen atom in the formula, Meshiruokishi group, a leaving group such Toshiruokishi group, R 12 is optionally may hydroxy be (C 2 has a protecting group - a 6 alkyl) group, R 13 is hydroxy is (C 2 one 6 alkyl) group, R 2, R 23, Q , Q 2, T and tau 2 have the same meanings as defined above)
  • the compound represented by the above general formula (IIa) is hydrolyzed in the same manner as in the above step 119 (after being hydrolyzed, using an alkylating agent represented by the above general formula (XV) to form an inert solvent).
  • an alkylating agent represented by the above general formula (XV) to form an inert solvent.
  • bases such as cesium carbonate and potassium carbonate, as required
  • the protecting group is removed by appropriately treating the protecting group according to a conventional method.
  • the darcopyranosyloxypyrazole derivative represented by the formula (Ia) can be produced.
  • Examples of the solvent used in the AT-alkylation reaction include acetonitrile, ethanol, 1,2-dimethyloxetane, tetrahydrofuran, N, iV-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 10 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound wherein R 2 is a hydroxyl group can also be produced, for example, according to the following method.
  • the darcopyranosyloxypyrazole derivative represented by the general formula (lb) of the present invention can be produced.
  • the solvent used for the catalytic reduction reaction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetic acid, isopropanol, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 10 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • R 34 of R 2 is in the formula one ⁇ _CH 2 R 3 4 or the formula -OR 34 (wherein the halogen atom as a substituent of the present invention, 7K acid group, ⁇ amino group, CH alkyl group, alkoxy groups, C 2 _ 6 Arukeniruokishi group, Bruno, mouth (( ⁇ - 6 alkyl) group, a hydroxyalkyl) groups, Karupokishi groups, C
  • 2-7 is a aryl group which may have 1 to 3 groups selected from an alkoxycarbonyl group, a cyano group and a nitro group), for example, according to the following method It can also be manufactured. .
  • ⁇ ⁇ in the formula is a leaving group such as a halogen atom, Meshiruokishi group, Toshiruokishi group, RR 33, R 34, Q and T have the same meanings as defined above)
  • the darcopyranosyloxypyrazole derivative represented by the general formula (lb) is converted into an inert solvent using the alkylating agent represented by the general formula (XVI) in cesium carbonate, potassium carbonate, and sodium hydroxide.
  • the alkylating agent represented by the general formula (XVI) in cesium carbonate, potassium carbonate, and sodium hydroxide.
  • the compound is further treated appropriately according to a conventional method to remove the protecting group.
  • a darcopyranosyloxypyrazole derivative represented by the above general formula (Ic) Can be manufactured.
  • Examples of the solvent used for the O-alkylation reaction include acetonitrile, ethanol, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, N, ⁇ -dimethylformamide, acetone, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the glycosylated benzylpyrazol derivative represented by the general formula (lie) is combined with a perchlorate, borofluoride or hexafluorophosphate of the compound represented by the general formula (XVII).
  • copper is condensed in the presence of a base such as triethylamine, and then treated in the same manner as in the step 119 to obtain the darcopyra represented by the general formula (Id) of the present invention.
  • a nosyloxypyrazole derivative can be produced.
  • the solvent used for the condensation reaction include methylene chloride.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to room temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (IV) used as a starting material in the above production method can be produced by a method described in a literature or a method based thereon.
  • the substituent R 23 is represented by the general formula OCH 2 R 33 (wherein R 33 is as defined above. Having the same meaning) can be produced according to the following method.
  • X 4 is a leaving group such as a halogen atom, a mesyloxy group, a tosyloxy group, and R 33 and X 1 have the same meanings as described above.
  • the compound represented by the general formula (XXI) is reduced by reducing the compound represented by the general formula (XX) using a reducing agent such as sodium borohydride or lithium aluminum hydride in various solvents.
  • a reducing agent such as sodium borohydride or lithium aluminum hydride in various solvents.
  • a benzyl alcohol compound can be produced.
  • a solvent used in the reaction when sodium borohydride or the like is used as the reducing agent, a protic solvent such as methanol or ethanol, or a mixed solvent thereof with tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, or the like is used.
  • lithium aluminum hydride or the like is used as the reducing agent, tetrahydrofuran, getyl ether, 1,2-dimethoxyethanol And mixed solvents thereof.
  • the reaction temperature is usually from o ° C to reflux temperature
  • the reaction time is usually from 1 hour to 1 day, varying based on the used starting materials, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XXI) is sulfonylated with 1) mesyl chloride or tosyl chloride in an inert solvent in the presence of a base such as triethylamine, diisopropylethylamine, or pyridine, Or 2) Halogenating with triphenylphosphine and carbon tetrachloride or carbon tetrabromide in an inert solvent or without solvent to convert the benzyl compound represented by the general formula (IVa) Can be manufactured.
  • Examples of the solvent used for the sulfonylation reaction include acetonitrile, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, N, iV_dimethylformamide, methylene chloride, and a mixed solvent thereof.
  • the temperature is usually from 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 15 minutes to 12 hours, varying depending on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the solvent used in the halogenation reaction include methylene chloride methylene, chloroform, a mixed solvent thereof, and the like, and the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is used. The time is usually 30 minutes to 1 day, depending on the raw material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention obtained in the above-mentioned production method may be a conventional separation means such as a fractional recrystallization method, a purification method using chromatography, a solvent extraction method, a solid phase extraction method and the like. Can be isolated and purified.
  • the darcopyranosyloxypyrazole derivative represented by the general formula (I) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable salt thereof by a conventional method.
  • Such salts include acid addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluene Sulfonic acid, propionic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, dal Examples thereof include acid addition salts with organic acids such as humic acid and aspartic acid, salts with inorganic bases such as sodium and potassium salts, and addition salts with organic bases such as arginine and lysine.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention also includes a solvate with a pharmaceutically acceptable solvent such as water or ethanol.
  • the compound having an unsaturated bond has two geometric isomers. Any of cis, Z, a compound of a trans-form and a compound of a trans (£) -form may be used.
  • compounds having an asymmetric carbon atom except for the darcopyranosyloxy moiety include compounds having an arrangement Although there are two types of optical isomers of the compound having the S configuration, in the present invention, either optical isomer may be used or a mixture of those optical isomers may be used.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be prepared by a conventional method using a corresponding prodrug-forming reagent such as an octalogenated compound in the compound represented by the general formula (I). selected from hydroxyl (Darukopiranoshiru portion of the hydroxyl groups, the hydroxyl groups present by Ri to R 1 or R 2 when), cyclic imino group (when R 1 is a hydrogen atom) and an amino group (when R 3 is amino substituents Ariru group)
  • the compound can be produced by appropriately introducing a group constituting a prodrug into one or more of the obtained groups according to a conventional method, and then isolating and purifying according to a conventional method as needed.
  • Hydroxyl group and a group forming a prodrug used in a cyclic imino group Ya amino group e.g., C 2 - 7 Ashiru groups, alkoxy (C 2 _ 7 Ashiru) groups, C 2 - 7 alkoxy Shikaruponiru (C 2 _ 7 ( acyl) group, C 2 _ 7 alkoxycarbonyl group, C 6 alkoxy (C 2 _ 7 alkoxyl propyl) group, (C 2 7 alkoxy) methyl group, 1- (C 2 _ 7 alkoxy) ethyl group, (C 2 _ 7 alkoxycarbonyl) Okishimechiru group, 1 one [(c 2 - 7 alkoxy force Ruponiru) Okishi] Echiru group, (c 3 _ 7 Shikuroa Alkyl) O carboxymethyl Cal Poni Ruo carboxymethyl group and a 1 one [(C 3 _ 7 cycloalkyl) O alkoxycarbonyl O
  • Echiru group refers to an O- substituted 1-hydroxy E methyl group at the C 2 _ 7 alkoxycarbonyl group.
  • the (C 3 _ 7 cycloalkyl) oxycarbonyl group refers to a cyclic alkoxy group having the C 3 _ 7 cycloalkyl group, and a (C 3 _ 7 cycloalkyl) oxycarbonyloxymethyl group.
  • the darcopyranosyloxypyrazole derivative represented by the general formula (I) of the present invention has a strong human SGLT1 activity inhibitory activity in, for example, the following human SGLT1 activity inhibitory activity confirmation test. Inhibition of blood glucose elevation In a confirmation test, an excellent blood glucose elevation inhibition was exhibited.
  • the darcopyranosyloxypyrazole derivative represented by the general formula (I) of the present invention is: It exerts an excellent inhibitory effect on human S GLT1 activity in the small intestine, and can markedly suppress an increase in blood glucose level.
  • the glucopyranosyloxypyrazole derivative represented by the general formula (I) and the prodrug thereof according to the present invention are related to SGLT1 activity in the small intestine, for example, diabetes, diabetic complications (eg, , Retinopathy, neuropathy, nephropathy, ulcer, macrovascular disease), obesity, hyperinsulinemia, glucose metabolism disorder, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, lipid metabolism disorder, atheroma It is extremely useful as a preventive or therapeutic agent for diseases caused by hyperglycemia, such as atherosclerosis, hypertension, congestive heart failure, edema, hyperuricemia, and gout.
  • diseases caused by hyperglycemia such as atherosclerosis, hypertension, congestive heart failure, edema, hyperuricemia, and gout.
  • the compound of the present invention can also be used in appropriate combination with at least one drug other than the SGLT1 activity inhibitor.
  • Drugs that can be used in combination with the compound of the present invention include, for example, insulin sensitivity enhancers, sugar absorption inhibitors, biguanide drugs, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogs, lucagon receptor antagonists, Insulin receptor Kinase stimulant, Tribeptidyl peptidase II inhibitor, Dipeptidyl peptidase IV inhibitor, Protein tyrosine phosphatase _ 1B inhibitor, Darikogen phosphorylase inhibitor, Glucose-16 Phosphatase inhibitor, fructos-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroi nositol, glycogen synthase kinase _3 inhibitor Drugs, glucagon-like peptide-1 and glucagon
  • Drenergic receptor agonists include antiplatelet drugs, uric acid production inhibitors, uric acid excretion promoters, urinary alkalizing drugs, and the like.
  • the present invention provides for co-administration as a single preparation, co-administration as a separate preparation by the same or different routes of administration, and separate administration
  • the pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention and the above-mentioned drug is administered as a single preparation as described above. Includes dosage forms and administration forms that combine separate formulations.
  • the compound of the present invention is used in combination with one or more of the above-mentioned drugs as appropriate, it is possible to obtain more advantageous effects than preventive or therapeutic effects of the above-mentioned diseases. Or, similarly, reduce its usage compared to using it alone. It is possible to avoid or reduce the side effects of drugs other than SGLT1 activity inhibitor that are reduced or used in combination.
  • Insulin sensitivity enhancers include troglitazone, piodarisu hydrochloride, rosiglitazone maleate, dardariya zonnadium, GI-262570, isaglitazone (isaglitazone), LG-100641, NC_2100, T_174, DRF-2189, CLX- 0921, CS-011, GW-1929, peroxisome proliferator-activated receptor such as ciglitazone, sodium englitazone, NIP-221, peroxisome proliferator-activated receptor such as GW-9578, BM-170744 Agonist, GW—409544, KRP—297, Ranichi 622, CLX—0940, LR—90, SB—219994, DRF—4158, DRF—MDX8, etc.
  • Peroxisome proliferator-activated receptor ⁇ agonist ALRT— 268, AGN—4204, MX—6054, AGN—194204, LG—100754, Retinoid X receptor agonists such as bexa rot ene, and reglixan, ONO-5816, MBX —102, CRE-1625, FK-614, CLX—0901, CRE—1633, Jiichi 2344, BM—13125, BM—501050, HQL—975, CLX—0900, M BX—668, MBX—675, S— Other insulin sensitizers such as 15261, GW-544, AZ-242, LY-510929, A-H049020, GW-501516.
  • Insulin sensitizers are particularly useful for diabetes, diabetic complications, obesity, hyperinsulinemia, abnormal glucose metabolism, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, abnormal lipid metabolism, Preferable for the treatment of Rohm atherosclerosis It is more preferable for treating diabetes, hyperinsulinemia, and abnormal glucose metabolism, because the improvement of abnormalities in the delivery mechanism enhances the uptake of blood glucose into tissues and lowers the blood sugar level.
  • sugar absorption inhibitors include ⁇ -darcosidase inhibitors such as acarpose, poglipose, miglitol, CKD-711, emidalitate, MDL-25, 63,7, force miglipose, MDL-73, 945 And compounds other than SGLT1 activity inhibitors, such as hamase inhibitors such as ⁇ 1-127.
  • Glucose absorption inhibitors are particularly suitable for treating diabetes, diabetic complications, obesity, hyperinsulinemia, and abnormal glucose metabolism, and inhibit enzyme digestion of carbohydrates contained in food in the digestive tract, Because it delays or inhibits the absorption of glucose into the body, it is more preferable for treating abnormal glucose metabolism.
  • the biguanides include phenformin, buformin hydrochloride, metformin hydrochloride and the like. Biguanides are particularly suitable for the treatment of diabetes, diabetic complications, hyperinsulinemia, and abnormal glucose metabolism.Also, they inhibit gluconeogenesis in the liver, promote anaerobic glycolysis in tissues, and improve insulin resistance in peripheral exclusion. Since it lowers blood sugar levels due to good effects and the like, it is more preferable for the treatment of diabetes, hyperinsulinemia, and abnormal glucose metabolism.
  • Insulin secretagogues include tolptamide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glicloviramide, glyburide (daribenclamide), daliclazide, 1-butyl-3-methanilylurea, carptamide, glipol nulide, glipizide, gliquidone, glyxidone, glyxidone, glyxidone Glybuthiazole, glybuzole, dalihexamide, glymidine sodium, daripinamide, fenbutamide, tolcyclamide, glimepiride, nateglinide, mitiglinide calcium hydrate, levaglinide and the like.
  • Insulin secretagogues are particularly suitable for the treatment of diabetes, diabetic complications and abnormal glucose metabolism, and act on 3 cells to reduce blood sugar levels by increasing insulin secretion. It is more preferable for treating diseases and abnormal glucose metabolism.
  • SGLT2 activity inhibitors include T-1095, JP-A-10-237089, JP-A-2001-288178, WO01 / 16147, W-01Z27128, and W-01 / 68660. And the compounds described in WO 01/74834, WO 01/74835, WO 02Z28872 and the like.
  • SGLT2 activity inhibitors are particularly suitable for the treatment of diabetes, diabetic complications, obesity, hyperinsulinemia, and abnormal glucose metabolism, and also reduce blood glucose levels by suppressing reabsorption of glucose in renal tubules. Because it lowers it, it is more preferable for the treatment of diabetes, obesity, hyperinsulinemia, and abnormal glucose metabolism.
  • Insulin or insulin analogs include human insulin, animal-derived insulin, and human or animal-derived insulin analogs. These drugs are particularly preferable for treating diabetes, diabetic complications and abnormal glucose metabolism, and more preferably for treating diabetes and abnormal glucose metabolism.
  • Glucagon receptor antagonists include BAY-27-9955, NCC-192-1687, and the like, and insulin receptor kinase stimulants include TER-17411, L-783281, KRX-613, and the like.
  • insulin receptor kinase stimulants include TER-17411, L-783281, KRX-613, and the like.
  • triptidyl peptidase II inhibitors include UCL-1397
  • examples of dipeptidyl peptidase IV inhibitors include NVP-DPP 728A, TSL-225, P-32Z98, and protein tyrosine.
  • phosphatase-1B inhibitors include PTP-112, OC-86839, PNU-1 77496 and the like
  • glycogen phosphorylase inhibitors include NN-4201, CP-368296 and the like.
  • Gurkha Gon-like peptide-1 analogs include exendin-4, CJC-1131 and the like.
  • Glucagon-like peptide-1 agonists include AZM-134, LY Amylin, an amylin analog or an amirin agonist include pramlintide acetate; These drugs, darco-sugar 6-phosphatase inhibitors, D-potency-iron-inositol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor and glucagon-like peptide-1 are particularly useful for diabetes, diabetic complications, hyperinsulinemia, It is preferable for the treatment of abnormal glucose metabolism, and more preferable for the treatment of diabetes and abnormal glucose metabolism.
  • Aldose reductase inhibitors include ascorbyl gamolate, tolless evening, epalrestat, ADN-138, BAL-AR I8, ZD-5522, ADN-311, GP-1447, IDD-598, fidalestat , Solvinyl, Ponarestatt (pona lrestat), Lisarestat (risarestat), Zenarestatt (z ena restat), Minarestatt (minalrestat;), Methosolvinyl, AL-1567, Imirestat (imi restat), M-16209, TAT, AD-5467, Zopolrestat, AS-3201, NZ-314, SG-210, JTT-811, Lindlrestat (1 indo lrestat).
  • Aldose reductase inhibitors reduce intracellular sorbitol, which is excessively accumulated due to enhancement of the polyol metabolic pathway in persistently hyperglycemic conditions observed in diabetic complication tissues, by inhibiting aldose reductase. Especially preferred for the treatment of diabetic complications.
  • Examples of the advanced glycation end product inhibitor include pyridoxamine, OPB-9195, ALT-946, ALT-711, pimagedin hydrochloride and the like.
  • An advanced glycation endogenous product inhibitor is particularly preferable for the treatment of diabetic complications because it inhibits the production of end glycation endogenous products that are promoted by sustained hyperglycemia in a diabetic state, thereby reducing cell damage.
  • protein kinase C inhibitors examples include LY-333531, midostaurin and the like. Protein kinase C inhibitors suppress the increase in protein kinase C activity observed in continuous hyperglycemia in diabetic conditions. It is particularly preferred for treating diabetic complications.
  • r-aminobutyric acid receptor antagonists examples include topiramate and the like, and examples of sodium channel antagonists include mexiletine hydrochloride, oxforce lupazepine, and the like.
  • Transcription factor NF- ⁇ inhibitors Dexlipotam (de X 1 ipotm); lipid peroxidase inhibitors include tilirazad mesylate; N-acetylated monolinktoacid-dipeptidase inhibitors; , GPI-5693 and the like, and examples of the carnitine derivative include carnitine, levasecarnin hydrochloride, shiridani repocarnitine, repocarnitine, ST-261 and the like.
  • insulin-like growth factor-I platelet-derived growth factor
  • platelet-derived growth factor analog epithelial growth factor
  • nerve growth factor peridine
  • 5-hydroxy-1-methylhydantoin EGB-76 1 bimoclomol
  • Sulodexide Sulodexide and Y_128 are particularly preferred for the treatment of diabetic complications.
  • a reductase inhibitors include seribas-utin, sodium pravastatin, oral vasustatin (1 ov astatin), simbasutin, flubasutin, sodium and atorpastatin calcium hydrate , SC—45355, SQ—33600, CP—83101, BB—476, L—669262, S—2468, DMP—565, U—20685, BAY—X—2678, BAY—10—2987, Piyastatin Calcium, Rossbath Calcium, Collestron (colestolone), Dalbas thycin (da 1 V astatin), Acitateme, Mebasstatin, Crypastatin (cri 1 V astatin), BMS-18043 1, BMY_21 950, Spotifybas thycin, Calvas evening tin, BMY-22 089, ber pastatin (ber va statin) and the like.
  • Hydroxymethyldarylylcoenzyme A reductase inhibitors are particularly preferred for the treatment of hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, atherosclerosis, and hydroxymethyldarylylcoenzyme. It is more preferable for the treatment of hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis, since it lowers blood cholesterol by inhibiting the enzyme A reductase.
  • fibrate compounds include bezafibrate, beclobrate, vinyl fibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, clofibrate aluminum, clofibric acid, ethofibrate, fenofibrate, gemfibrate, and nikoff.
  • Examples include ibrate, pirifibrate, ronifibrate, simfibrate, theofibrate, and octagonal 157.
  • Fibrate compounds are particularly preferred for the treatment of hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, lipid metabolism atherosclerosis, and lipoprotein lipase in the liver. Since it lowers blood triglycerides by activation and increased fatty acid oxidation, it is more preferable for treatment of hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, and atherosclerosis.
  • 3 3 - adrenoceptor Agonisuto are used preferably for obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, high cholesterol hypertriglyceridemia, hypertriglyceridemia, preferably for the treatment of dyslipidemia, 3 in adipose or 3 —Stimulates adrenergic receptors and promotes fatty acid oxidation to consume energy, which is more favorable for the treatment of obesity and hyperinsulinemia.
  • Asilcoenzyme A NTE-122, MCC-147, PD-132301-2, DUP-129, U-73482, U-76807, RP-70676, P_06139 , CP-113818, RP-73163, FR-129169, FY-038, EAB-309, KY-455, LS-3115, FR-145237, T-2591, J-104127, R-755, FCE-28654 , YIC—C8—434, Avasimib (av as imi be), CI—976, RP—6447 7, F—1394, Eldasimip (eld ac imi be), CS—505, C L-283546, YM—17E, Lecimi bide, 447C88, YM-750, E-5324, KW-3033, HL-004, eflucimib (ef 1 ucimibe) and the like.
  • Asilcoenzyme A A cholesterol acyltransferase inhibitor is particularly preferable for the treatment of hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, and abnormal lipid metabolism. : It is more preferable for the treatment of hyperlipidemia and hypercholesterolemia since it lowers blood cholesterol by inhibiting cholesterol acyltransferase.
  • Thyroid hormone receptor agonists include liothyronine sodium, repothyroxine sodium, KB-2611, etc., and cholesterol absorption inhibitors include ezetimibe, SCH-48461, etc., and lipase inhibitors. Include orlistat, ATL-962, AZM_131, RED-1 03004 and the like; carnitine palmitol tritransferrase inhibitors include etomoxil; squalene synthase inhibitors , SDZ-268-198, BMS_188494, A-87049, RPR-101821, ZD-9720, RPR-107393, ER-27856, etc.
  • nicotinic acid derivatives examples include nicotinic acid, nicotinamide, Nikomol, Niceri Cholesterol, cholestyramine, cholesterol hydrochloride, etc. Lamb, GT And sodium-conjugated bile acid transporter inhibitor drugs, such as 2664 W94, S-8921, and SD-5613.
  • cholesterol ester transfer protein inhibitor examples include PNU-107368E, SC-795, JTT-705, CP-5229414, and the like.
  • These drugs are especially hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, Preferred for treating lipid metabolism disorders.
  • monoamine reabsorption inhibitors include mazindol and the like
  • serotonin reabsorption inhibitors include dexfenfluramine hydrochloride, fenfluramine hydrochloride, sibutramine hydrochloride, flupoxamine maleate, sertraline hydrochloride and the like.
  • Serotonin agonists include inotributane, (+) norfenfluramine, etc.
  • norepinephrine reuptake inhibitors include bupropion, GW-320659, etc.
  • noradrenaline release stimulants include rolipram.
  • 32_Adrenergic receptor agonists include amphetamine, dextroamphetamine, phentermine, benzfuemin, methamphetamine, phendimethrazine, phenmetrazine, getylpropion, Phenylpropanolamine, clobenzolex, etc .; dopamine agonists include ER-230, dobrexin, bromocriptine mesylate; cannabinoid receptor antagonists include rimonabant, etc., and aminoaminobutyric acid.
  • Examples of the receptor antagonist include topiramate, and examples of the H 3 -histamine antagonist include GT-2394, and examples of the lebutin, lebutin analog or lebutin receptor agonist include LY-355101.
  • Cholecystokinin agonists include SR-146131, SSR-125180, BP-3.200, A-71623, FPL-15849, GI-248573, GW-7178, GI- 181771, GW-7854, A-71378, etc., and as a neuropeptide Y angel gonist, SR-120819 A, PD - 160170, NGD- 95- 1, BI BP- 3226, 122 9- U- 91, CGP- 71683, BI BO - 3304, CP- 67190 6-01, J one 115 814, and the like.
  • Appetite suppressants are particularly useful for diabetes, diabetic complications, obesity, glucose metabolism disorders, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, lipid metabolism disorders, atherosclerosis, hypertension, etc.
  • Suitable for treatment of congestive heart failure, edema, hyperuricemia, gout, and central appetite It is more preferable for the treatment of obesity because it suppresses appetite by promoting or inhibiting the action of brain-based noamine bioactive peptides in the nodal system and reduces energy intake.
  • angiotensin converting enzyme inhibitors captopril, enalapril maleate, alacepril, delapril hydrochloride, ramipril, lisinoburil, imidabril hydrochloride, benazepril hydrochloride, seronapril monohydrate, cilazapril, fosinopril sodium, lindopril
  • examples include erpumin, mobertipril calcium, quinapril hydrochloride, spirapril hydrochloride, temocapril hydrochloride, trandolabril, zofenopril calcium, moexipril hydrochloride (moeXipri 1), lentil april, and the like.
  • Angiotensin converting enzyme inhibitors are particularly preferred for the treatment of diabetic complications and hypertension.
  • neutral endopeptidase inhibitors examples include omapatrilat, MD L-100240, fasidotril (fasidotri 1), sampatrilat, GW—660511X, mixampril (mixanpri), SA—7060, E—4030, SLV — 306, ecadotril and the like.
  • Neutral endopeptidase inhibitors are particularly preferred for the treatment of diabetic complications and hypertension.
  • angiotensin II receptor antagonists examples include ordesartan cilexetil, candesartan cilexetil Z hydroclo thiazide, oral sultan potassium, eprosartan mesylate, valsartan, telmisartan, irbesartan, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, Olmesartan, Yusosartan, KT-3-671, GA_0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701 and the like.
  • Angiotensin II receptor antagonists are particularly preferred for the treatment of diabetic complications and hypertension.
  • endothelin converting enzyme inhibitors include CGS-31447, CGS-35 066, SM-19712, and the like
  • endothelin receptor antagonists include L-749805, TBC-3214, BMS-182874, BQ-610, TA_0201, SB—215355, PD—180988, BMS—1933884, darusentan, TBC—3711, posentan, tezosentan sodium (tezos ent an;), J—104132, YM-598, S—0139, SB—234551, RPR—118031 A, ATZ—1993, R 6161—1790, ABT_546, Enracentan, BMS—207940.
  • Diuretics include chlorthalidone, metrazone, cyclopentiazide, trichlormethiazide, hydroclothiazide, hydroflumethiazide, ventil hydroclothia thiazide, penflutizide, methiclothiazide, indapamide, tripamide, mefluside, ezazomide, ezazomide, ezazomide, ezazomide Pire quinide, furosemide, bumetanide, methicran, potassium canrenoate, spironolactone, triamterene, aminophylline, cicletanine hydrochloride, LLU—, PNU—80873 A, isosorbide, D—manni!
  • Diuretics are particularly suitable for the treatment of diabetic complications, hypertension, congestive heart failure and edema, and also increase blood excretion to lower blood pressure and improve edema, resulting in hypertension and congestive heart failure More preferred for the treatment of edema.
  • Calcium antagonists include: aranidipine, efonidipine hydrochloride, dicardipine hydrochloride, barnidipine hydrochloride, benidipine hydrochloride, manidipine hydrochloride, cilnidipine, disordipine, nitrendipine, difuedipin, nirvadipine, fuerodipine, amlodipine besylate, pranaridipine hydrochloride Zipin, isradipine, ergodipine, azelnidipine, razidipine, batanidipine hydrochloride, remildipine, diltiazem hydrochloride, clenchazemale maleate, verapamil hydrochloride, S-verapamil, fasudil hydrochloride, bepridyl hydrochloride, gallopamil hydrochloride, etc.
  • vasodilatory antihypertensive drugs examples include indapamide, todralazine hydrochloride, hydralazine hydrochloride, hydralazine, budralazine, and the like.
  • antiplatelet agents include ticlovidine hydrochloride, dipyridamole, syrosylzol, ethyl icosapentate, salpodalate hydrochloride, dilazep hydrochloride, travidil, beraprost sodium, aspirin and the like.
  • Antiplatelet drugs are particularly preferred for the treatment of atherosclerosis and congestive heart failure.
  • Examples of uric acid production inhibitors include aloprinol and oxypurinol, and examples of uric acid excretion enhancers include benzbromarone and probenecid, and examples of urinary alkalinizing agents include sodium hydrogen carbonate, potassium citrate, Sodium citrate and the like can be mentioned. These drugs are particularly preferable for treating hyperuricemia and gout.
  • insulin sensitivity enhancers when used in combination with drugs other than SGLT1 activity inhibitors, in the treatment of diabetes, insulin sensitivity enhancers, glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin Insulin receptor, glucagon receptor antagonist, insulin receptor kinase stimulation Drugs, triptidyl peptidase II inhibitors, dipeptidyl peptidase IV inhibitors, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitors, glycogen phosphorylase inhibitors, glucose-16-phosphatase inhibitors, fructose-bisphosphatase inhibitors , Pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-potency iono-inositol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, dar gongon-like peptide 1, glucagon-like peptide 1 analog, glucagon-like peptide 1 It is preferably combined with
  • insulin sensitivity enhancers In the treatment of obesity, insulin sensitivity enhancers, glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogs, glucagon receptor antagonists, and insulin receptors
  • Kinase stimulant triptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, proteinin oral synphosphatase-1B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, Darcos-1 6-phosphatase Inhibitors, Fructoses-bisphosphoase inhibitors, Pyruvate dehydrogenase inhibitors, Hepatic gluconeogenesis inhibitors, D-Kaironosi] ⁇ -I, glycogen synthase kinase-3 inhibitor,
  • dosage forms are used depending on the usage.
  • dosage forms include, for example, powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections, solutions, ointments, suppositories, patches, and the like. It is administered orally.
  • compositions can be prepared by appropriate methods such as excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonic agents, preservatives, It can be produced by appropriately mixing, diluting and dissolving with pharmaceutical additives such as wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents, and dispensing according to a conventional method.
  • pharmaceutical additives such as wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents, and dispensing according to a conventional method.
  • the active ingredients can be produced by simultaneously or separately formulating the respective active ingredients in the same manner as described above.
  • the pharmaceutical composition of the present invention When the pharmaceutical composition of the present invention is used for actual treatment, administration of a compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof or a prodrug thereof as an active ingredient thereof is performed.
  • the dose is determined according to the patient's age, gender, body weight, disease and degree of treatment, etc.In the case of oral administration, it is generally in the range of 0.1 to 100 mg / day for adults, and in the case of parenteral administration, Adults can be administered in a single dose or in divided doses in the range of approximately 0.01 to 30 mg per day as appropriate.
  • the dose of the compound of the present invention When used in combination with a drug other than the SGLT1 activity inhibitor, the dose of the compound of the present invention can be reduced according to the dose of the drug other than the SGLT1 activity inhibitor.
  • the content of the present invention will be described in more detail in the following Reference Examples, Examples and Test Examples. However, the present invention is not limited to the contents.
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 7 using 2-phenoxymethylbenzoic acid instead of 2-phenoxybenzoic acid.
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 1, except that benzylbutamate was used instead of benzylbutamate.
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 1, except that benzylbutamate was used instead of benzylbutamate.
  • Acetic acid was added to a solution of 3-(/ 3-D-darcopyranosyloxy) 1-41- (2-hydroxybenzyl) -1-5- ⁇ sopropyl-1H-pyrazole (150 mg) in N, iV-dimethylformamide (lmL). 3-Bromomethylphenyl (131 mg) and potassium carbonate (105 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 13 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 1, except that methyl 4-methoxy-3-oxobutyrate was used instead of methyl 4,4-dimethyl-3-oxovalerate.
  • Ethyl 4,4,4-trifluoro-3-oxobutyrate is used in place of methyl 4,4-dimethyl-3-oxovalerate, and [2-benzyloxyphenyl) methanol is replaced by [2 — (2-chlorobenzyloxy) phenyl]
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using methanol.
  • Ethyl 4,4,4-trifluoro-3-oxobutyrate is used in place of methyl 4,4-dimethyl-3-oxovalerate, and instead of (2-benzyloxyphenyl) methanol, [2- The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using (4-cyclobenzyloxy) phenyl] methanol.
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 1, except that 4-methyl-3-oxovalerate ethyl was used instead of 4,4-dimethyl-3-oxovalerate methyl.
  • Total RNA (Ori gene) derived from human small intestine was reverse transcribed using oligo dT as a primer to prepare a cDNA library for PCR amplification.
  • a cDNA library for PCR amplification.
  • the nucleotide sequence from No. 1 to No. 2005 of human SGL T1 (ACCESSION: M24847) reported by Hediger et al. was amplified by the PCR method.
  • 1 (-) (Invitrogen) was inserted into the multiple cloning site. The nucleotide sequence of the inserted DNA was completely identical to the reported nucleotide sequence.
  • the human SGLT1 expression vector was digested with ScaI to obtain linear DNA, and then introduced into CHO-K1 cells by the lipofection method (Effectene Tran sfect on: Reagent: QIAGEN).
  • a neomycin-resistant cell line was obtained using lmgZmL G418 (LIFE TECNOLOG IES), and the uptake activity of methyl-hi-D-darcopyranoside was measured by the method described below.
  • the strain showing the strongest uptake activity was selected as CS 1-5-11D and subsequently cultured in the presence of 200 ⁇ gZmL of G418.
  • HI-MG Methyl mono-D-Dalcoviranoside
  • Uptake buffer 14 OmM sodium chloride, 2 mM potassium chloride, ImM calcium chloride, ImM magnesium chloride, 1 OmM 2- [4- (2-hydroxyethyl) -1-pipera'dinyl] ethanesulfonic acid, 5 mM
  • a buffer containing tris (hydroxymethyl) aminomethane pH 7.4
  • a-MG mixture of a non-radioactive label Sigma
  • a 14C label Anamersham Pharmamacia Biotech
  • the test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide, diluted appropriately with distilled water, and added to an uptake buffer containing 1 mM a-MG to prepare a measurement buffer.
  • a measurement buffer solution containing no test product was prepared, and for the basal uptake measurement, a buffer solution for basal uptake containing 14 OmM choline chloride was prepared in place of sodium chloride.
  • the cultured CS1 medium was removed, and a buffer for pretreatment (a buffer for basal uptake not containing Hi-MG) was added at 180 L per well, and the plate was allowed to stand at 37 ° C for 10 minutes.
  • the buffer for pretreatment was removed, and the buffer for measurement and the buffer for basal uptake were added in an amount of 75 L per well and allowed to stand at 37 ° C.
  • the buffer solution for measurement was removed, and the wells were washed twice with 180 L of a washing buffer per well (a buffer for basal uptake containing 1 OmM non-labeled body a MG).
  • Cells were lysed with 75 L / well of 0.2 mo 1 / L sodium hydroxide, and the solution was transferred to a picoplate (Packard). 150 microscinti 40 (Packard) was added and mixed, and the radioactivity was measured with a microscintillation counter top count (Paccard).
  • Nicotinamide (230 mgZkg) was intraperitoneally administered to 10-week-old rats, and 15 minutes later, streptozotocin (65 mgZkg) was injected into the tail vein under ether anesthesia. Two weeks after the administration, the rats were fasted for about 5 hours, and a glucose tolerance test (2 mg / kg) was performed. An animal showing a plasma glucose concentration of 250 to 450 mg ZdL after 15 minutes was selected and used for a liquid feed load test.
  • the drug-administered group was orally administered a drug (lOmgZkg) suspended in 0.5% strength lipoxymethylcellulose (CMC) and the control group was administered only 0.5% CMC. .
  • a drug lOmgZkg suspended in 0.5% strength lipoxymethylcellulose (CMC)
  • CMC 0.5% strength lipoxymethylcellulose
  • 15kc a lZk g of liquid feed Oriental Yeast Co., Ltd .: No. 038 control group, containing dextrin and maltose
  • Blood was collected from the tail artery immediately before drug administration and over time after drug administration, and immediately treated with heparin. After centrifuging the blood, the plasma was collected and the glucose concentration was determined.
  • Table 2 shows the plasma glucose concentration immediately before drug administration (0 hour) and 0.5 hour and 1 hour after drug administration. The numerical values in the table are represented by the average soil standard error.
  • mice Female 17-week-old C57BL-6J mice (CLEA Japan, 20-23 g, 5 per group) were fasted for 4 hours, and 1 g of 0.5% sodium carboxymethylcellulose suspension was used as the test compound. / kg orally and observed for 48 hours. The results are shown in Table 3 below.
  • the darcopyranosyloxypyrazole derivative represented by the general formula (I) of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof and a prodrug thereof are human SG It exerts an inhibitory effect on LT1 activity and inhibits the absorption of glucose and other carbohydrates in the small intestine, thereby suppressing an increase in blood sugar levels.In particular, it delays carbohydrate absorption based on this mechanism of action. Can correct postprandial hyperglycemia. Therefore, the present invention can provide an excellent preventive or therapeutic agent for diseases caused by hyperglycemia such as diabetes, diabetic complications, and obesity.
  • the benzylpyrazole derivative represented by the general formulas (II) and (III) and a salt thereof according to the present invention are used in producing the darcopyranosyloxypyrazole derivative represented by the general formula (I). It is important as a body, and the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be easily produced via the compound.

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Description

ダルコピラノシルォキシピラゾ一ル誘導体、 それを含有する医薬組成物、 その医薬用途およびその製造中間体
〔技術分野〕
本発明は、 医薬品として有用なダルコピラノシルォキシピラゾール誘導体ま たはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 それを含有 する医薬組成物、.その医薬用途およびその製造中間体に関するものである。
〔背景技術〕
糖尿病は食生活の変化や運動不足を背景とした生活習慣病の一つである。 そ れ故、 糖尿病患者には食事療法や運動療法が実施されているが、 充分なコント 口ールゃ継続的実施が困難な場合、 薬物療法が併用されている。
現在、 近年の糖尿病患者数の急増を背景に糖尿病治療薬として種々の薬剤が 開発されており、例えば、食後高血糖改善のためには小腸における糖質の消化 · 吸収を遅延させるひ _ダルコシダーゼ阻害薬などが使用されている。 しかしな がら、 ひ一ダルコシダ一ゼ阻害薬は、 単糖であるグルコース摂取による血糖上 昇には作用しないため（日本栄養'食糧学会誌、 4 5巻、 2 7頁（1 9 9 2年)）、 最近における食事中の糖質構成の変化に伴い、 更に広範な糖質吸収阻害作用を 示す薬剤の開発が嘱望されている。
一方、 糖質の吸収を司る小腸には、 S G L T 1 (ナトリウム依存性ダルコ一 ス輸送担体 1 ) が存在することが知られている。 また、 ヒト S G L T 1の先天 的異常があり、 機能不全の患者ではグルコース及びガラクトースの吸収が不良 となることが報告されており （別冊日本臨床 領域別症候群 1 9、 5 5 5〜5 5 6頁；最新医学、 5 1巻、 8 4〜9 0頁 （1 9 9 6年）； 日本臨牀、 5 5巻、 8号、 2 4 9〜2 5 7頁 （1 9 9 7年)）、 S G L Τ 1はグルコースとガラクト ースの吸収に関与することが確認されている （腎と透析 臨時増刊号、 232 〜 237頁 （1998年）； Na t u r e、 350号、 354〜 456.頁 （19 91年)）。
更に、 糖尿病患者は、 一般的に糖質の消化 ·吸収が亢進しており、 例えば、 OLETFラットゃストレブトゾトシンで糖尿病性症状を誘発したウイス夕一 系ラットにおいて SGLT 1の mRNAや蛋白が増加し、 グルコース等の吸収 が亢進していることが確認されている （D i abe t o l og i a、 41巻、 1459〜 1466頁（1998年）； B i o c hemi c a l Soc i e t y Tr an s a c t i on s, 25巻、 479 S頁 （ 1997年））。
'それ故、 ヒト SGLT 1を阻害することにより小腸でのグルコース等の糖質 吸収を阻害して血糖値の上昇を抑制することができ、 特には、 上記作用機作に 基づき糖質吸収を遅延させて食後高血糖の是正に有用であると考えられる。 ま た、 糖尿病患者における糖質吸収の亢進は、 小腸における SGLT 1の増加が 一因していると予想されることから、 糖尿病の予防治療には強力なヒト S G L T 1活性阻害作用を有する薬剤の早期開発が待望される。
〔発明の開示〕
本発明者らは、 ヒ卜 S GLT 1活性阻害作用を発現する化合物を見出すべく 鋭意検討した結果、 下記一般式 (I) で表されるある種のダルコピラノシルォ キシピラゾ一ル誘導体が、 下記の如く小腸においてヒト S GL T 1阻害活性を 示し、 優れた血糖値の上昇抑制作用を発揮するという知見を得、 本発明を成す に至った。
本発明は、 ヒ卜 S GLT 1活性阻害作用を発現し、 小腸でのグルコース等の 糖質吸収を阻害することにより、 優れた血糖値の上昇抑制作用を発現する新規 な化合物を提供するものである。
即ち、 本発明は、 一般式
Figure imgf000005_0001
〔式中の R1は水素原子またはヒドロキシ （C2_6アルキル） 基であり、 Qおよ び Tはどちらか一方が一般式
Figure imgf000005_0002
で表される基であり、 他方が アルキル基、 ハロ （C!— 6アルキル） 基、 C 卜6アルコキシ (C!— 6アルキル) 基または C3_7シクロアルキル基であり、 R2 はハロゲン原子、 水酸基、 C!— 6アルキル基、 C!— 6アルコキシ基、 C!— 6アルキ ルチオ基、 ハロ （じ卜 6アルキル） 基、 ハロ （C!— 6アルコキシ） 基、 6アル コキシ アルコキシ) 基、 C3_7シクロアルキル （C 2— 6アルコキシ） 基、 一般式— A— R3 (式中の Aは単結合、 酸素原子、 メチレン基、 エチレン基、 ― OCH2—または一 CH20_であり、 R3は C3— 7シクロアルキル基、 C3_7へテ ロシクロアルキル基、 置換基としてハロゲン原子、 7]酸基、 アミノ基、 一 6 アルキル基、 アルコキシ基、 C2_6アルケニルォキシ基、 ハロ (C卜 6アル キル) 基、 ヒドロキシ (Ci_6アルキル) 基、 カルポキシ基、 C 2— 7アルコキシ カルポニル基、 シァノ基およびニトロ基から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよいァリール基、置換基としてハロゲン原子および (^-6 アルキル基から選択される基を有していてもよいチアゾリル基、 または置換基 としてハロゲン原子および アルキル基から選択される基を有していても よいピリジル基である） で表される基である〕 で表されるダルコピラノシルォ キシピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプ 口ドラッグに関するものである。 また、 本発明は、 前記一般式 ( I ) で表されるダルコピラノシルォキシピラ ゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッ グを有効成分として含有する医薬組成物、 ヒト S G L T 1活性阻害剤、 及び高 血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤に関するものである。 ,
本発明は、 前記一般式 ( I ) で表されるダルコピラノシルォキシピラゾール 誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグを有 効量投与することからなる、 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法に関 するものである。
本発明は、 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造す るための、 前記一般式 ( I ) で表されるダルコピラノシルォキシピラゾール誘 導体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグの使用 に関するものである。
本発明は、 （A)前記一般式 ( I )で表されるダルコピラノシルォキシピラゾ —ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、 および （B) インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 イン スリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、ィンスリン又はィンスリン類縁体、 グルカゴン受容体アンタゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ剌激薬、 トリべ プチジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プ ロティンチロシンホスファターゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻 害薬、 グルコース一 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルク卜ース—ビスホスファ ターゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力 イロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様べ プチド— 1、 グルカゴン様べプチド 1一類縁体、 グルカゴン様べプチドー 1ァ ゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニス卜、 アルドース還元 酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 ァーァ ミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、 ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト、 転写 因子 N F—/ c B阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 JV—ァセチル化ーひ—リンク トーアシッドージぺプチダーゼ阻害薬、 インスリン様成長因子一 I、 血小板由 来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カル 二チン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1ーメチルヒダントイン、 E G B — 7 6 1、 ピモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 ヒドロキシメチルダル 夕リルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 ）3 3—ァドレ ナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転 移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロ ール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトランスファ 一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルトラ ンスフェラーゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増 強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポ一 タ一阻害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アン ジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテン シン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体ァ ンタゴ二スト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断 薬、 中枢性降圧薬、 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸 生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬および尿アル力リ化薬からなる群より選択される 少なくとも 1種の薬剤を組合わせてなる医薬に関するものである。
本発明は、 （A)前記一般式 ( I )で表されるダルコピラノシルォキシピラゾ ール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、 および （B) インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 イン スリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、ィンスリン又はィンスリン類縁体、 グルカゴン受容体アンタゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ剌激薬、 トリべ プチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プ ロティンチロシンホスファターゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻 害薬、 グルコース一 6 _ホスファターゼ阻害薬、 フルクトース一ビスホスファ 夕一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力 イロイノシ卜一ル、 グリコゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様べ プチドー 1、 グルカゴン様ペプチド一 1類縁体、 グルカゴン様ペプチド— 1ァ ゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元 酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 ァーァ ミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、 ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、 転写 因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 AT—ァセチル化ーひ一リンク トーアシッド—ジぺプチダ一ゼ阻害薬、 インスリン様成長因子一 I、 血小板由 来成長因子、 血小板由来成長因子類緣体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カル 二チン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ一 1ーメチルヒダントイン、 E G B 一 7 6 1、 ピモクロモル、 スロデキシド、 Y—1 2 8、 ヒドロキシメチルダル 夕リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 /3 3—ァドレ ナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転 移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロ ール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロゾームトリグリセリドトランスファ 一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルトラ ンスフェラ一ゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増 強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポー 夕一阻害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アン ジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテン シン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体ァ ン夕ゴニス卜、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断 薬、 中枢性降圧薬、 ひ 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板藥、 尿酸 生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬および尿アル力リ化薬からなる群より選択される 少なくとも 1種の薬剤を有効量投与することからなる、 高血糖症に起因する疾 患の予防又は治療方法に関するものである。
本発明は、 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造す るための、 （A)前記一般式 ( I )で表されるダルコピラノシルォキシピラゾ一 ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および （B ) インスリン感受性増強藥、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 イン スリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、ィンスリン又はィンスリン類縁体、 グルカゴン受容体アン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ剌激薬、 トリべ プチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プ ロティンチロシンホスファターゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻 害薬、 グルコース一 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルクトース—ビスホスファ ターゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力 イロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼ _ 3阻害藥、 グルカゴン様べ プチドー 1、 グルカゴン様ペプチド— 1類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァ ゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース還元 酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 ァーァ ミノ酪酸受容体アンタゴニスト、 ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト、 転写 因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 Λ—ァセチル化—ひ一リンク トーアシッドージぺプチダ一ゼ阻害薬、 インスリン様成長因子一 I、 血小板由 来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カル 二チン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1ーメチルヒダントイン、 E G B — 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 ヒドロキシメチルダル 夕リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 i3 3—ァドレ ナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転 移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロ
—ル吸収阻害薬、 リパ一ゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトランスファ 一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルトラ ンスフェラ一ゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増 強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポー ター阻害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アン 変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 シン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体ァ ンタゴ二スト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断 薬、 中枢性降圧薬、 α 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸 生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される 少なくとも 1種の薬剤の使用に関するものである。
更には、 本発明は、 一般式
Figure imgf000010_0001
〔式中の R11は水素原子または保護基を有していてもよいヒドロキシ （C2_6 アルキル） 基であり、 Q2および T2はどちらか一方が 2， 3 , 4 , 6—テトラ 一 O—ァセチルー β一 D—ダルコピラノシルォキシ基であり、他方が C i— 6アル キル基、 ハロ (C wアルキル) 基、 アルコキシ ( — 6アルキル) 基また は (33_7シクロアルキル基であり、 R23はハロゲン原子、保護基を有していても よい水酸基、 C i— 6アルキル基、 アルコキシ基、 C HJアルキルチオ基、 ハ 口 (C !-eアルキル) 基、 ハロ （C卜 6アルコキシ） 基、 C】_6アルコキシ ( Cト 6アルコキシ) 基、 C3— 7シクロアルキル （C 2— 6アルコキシ） 基、 一般式一 A - R32 (式中の Aは単結合、 酸素原子、 メチレン基、 エチレン基、 一 O C H2—ま たは _ C H2〇—であり、 R32は C 3_7シクロアルキル基、 C3_7ヘテロシクロア ルキル基、 置換基としてハロゲン原子、 保護基を有していてもよい水酸基、 保 護基を有していてもよいアミノ基、 アルキル基、 アルコキシ基、 C 2—6アルケニルォキシ基、 ハロ （C wアルキル） 基、 保護基を有していてもよ ぃヒドロキシ （C Hアルキル）基、 保護基を有していてもよいカルボキシ基、 C 2— 7アルコキシカルポニル基、シァノ基およびニトロ基から選択される同種ま たは異種の基を 1〜 3個有していてもよいァリール基、 置換基としてハロゲン 原子および _6アルキル基から選択される基を有していてもよいチアゾリル 基、または置換基としてハロゲン原子および アルキル基から選択される基 を有していてもよいピリジル基である） で表される基である〕 で表されるダル コピラノシルォキシピラゾール誘導体またはその塩、 並びに一般式
Figure imgf000011_0001
〔式中の R11 は水素原子または保護基を有していてもよいヒドロキシ （C2_6 アルキル） 基であり、 Q3および T3はどちらか一方が水酸基であり、 他方が C 卜 6アルキル基、 ハロ (C,_6アルキル) 基、 C,_6アルコキシ (CHアルキル) 基または (33_7シクロアルキル基であり、 R23はハロゲン原子、保護基を有して いてもよい水酸基、 CHアルキル基、 — 6アルコキシ基、 アルキルチオ 基、 ハロ アルキル） 基、 ハロ （C^アルコキシ） 基、 C!— 6アルコキシ アルコキシ) 基、 C3— 7シクロアルキル （C2— 6アルコキシ） 基、 一般式 一 A— R32 (式中の Aは単結合、 酸素原子、 メチレン基、 エチレン基、 一〇C H2—または—CH20_であり、 R32は C3— 7シクロアルキル基、 C3_7ヘテロ シクロアルキル基、 置換基としてハロゲン原子、 保護基を有していてもよい水 酸基、 保護基を有していてもよいアミノ基、 C!— 6アルキル基、 Cト 6アルコキ シ基、 c2_6アルケニルォキシ基、 ハロ （ — 6アルキル） 基、 保護基を有して いてもよいヒドロキシ アルキル）基、 保護基を有していてもよい力ルポ キシ基、 C 2— 7アルコキシカルボニル基、 シァノ基およびニトロ基から選択され る同種または異種の基を 1〜3個有していてもよいァリール基、 置換基として ハロゲン原子および アルキル基から選択される基を有していてもよいチ ァゾリル基、または置換基としてハロゲン原子および C Hアルキル基から選択 される基を有していてもよいピリジル基である） で表される基である〕 で表さ れるダルコピラノシルォキシピラゾ一ル誘導体またはその塩に関するものであ る。 本発明において、 C!— 6アルキル基とは、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ィソプロピル基、 ブチル基、 ィソブチル基、 s 6 c—ブチル基、 t e r t—ブ チル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r ί一ペンチル 基、 へキシル基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をい う。 ヒドロキシ (C]_6アルキル) 基とは、 水酸基で置換された上記 _6アル キル基をいう。 C2— 6アルキル基とは、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 イソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r ί—ブチル基、 ペンチル 基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r t—ペンチル基、 へキシル基等 の炭素数 2〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいい、ヒドロキシ（C 2-6アルキル）基とは、 2—ヒドロキシェチル基、 3—ヒドロキシプロピル基等 の水酸基で置換された上記 C2_6アルキル基をいう。 アルコキシ基とは、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 ィ ソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 ί e /" —ブトキシ基、 ペンチルォキシ 基、 イソペンチルォキシ基、 ネオペンチルォキシ基、 t e r i—ペンチルォキ シ基、 へキシルォキシ基等の炭素数 1〜6の直鎖状または枝分かれ状のアルコ キシ基をいう。 C!— 6アルコキシ (C!-6アルキル) 基とは、 上記 アルコキ 'シ基で置換された上記 CHアルキル基をいう。 アルコキシ （C!— 6アルコ キシ）基とは、 メトキシメトキシ基等の上記 CHアルコキシ基で置換された上 記 C^— 6アルコキシ基をいう。 c2_6アルケニルォキシ基とは、 ァリルォキシ基 等の不飽和結合を有する上記 アルコキシ基（メトキシ基を除く）をいう。
アルキルチオ基とは、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ基、 ィ ソプロピルチオ基、 ブチルチオ基、イソプチルチオ基、 s e c—ブチルチオ基、 t e r t—プチルチオ基、 ペンチルチオ基、 イソペンチルチオ基、 ネオペンチ ルチオ基、 t 6 r t一ペンチルチオ基、 へキシルチオ基等の炭素数 1〜 6の直 鎖状または枝分かれ状のアルキルチオ基をいう。 C3— 7シクロアルキル基とは、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基ま たはシクロへプチル基をいう。 C3— 7シクロアルキル （C2_6アルコキシ） 基と は、 上記 C 3_7シクロアルキル基で置換された上記 アルコキシ基 （メトキ シ基を除く） をいう。 C 3_7ヘテロシクロアルキル基とは、 4—テトラヒドロピ ラ二ル基等の酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選択される同種または異 種のへテロ原子を 1〜 3個環内に含む上記 C 3-7シクロアルキル基をいう。ハロ ゲン原子とはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子をいう。 ハロ アルキル)基とは、 トリフルォロメチル基、 ペン夕フルォロェチル基等 の異種または同種の 1〜 5個の上記ハロゲン原子で置換された上記 アル キル基をいう。 八口 （C Hアルコキシ）基とは、 異種または同種の 1〜5個の 上記ハロゲン原子で置換された上記 アルコキシ基をいう。 C 2_7アルコキ シカルボニル基とは、 メトキシカルポニル基、 エトキシカルポニル基、 プロボ キシカルポニル基、 イソプロボキシカルポニル基、 ブトキシカルポニル基、 ィ ソブチルォキシカルボニル基、 s e cーづトキシカルボニル基、 t e r t—ブ トキシカルポニル基、 ペンチルォキシカルポニル基、 イソペンチルォキシカル ポニル基、 ネオペンチルォキシカルボニル基、 t e r ί一ペンチルォキシカル ポニル基、 へキシルォキシ力ルポニル基等の炭素数 2〜 7の直鎖状または枝分 かれ状のアルコキシ力ルポニル基をいう。 ァリール基とは、 フエニル基、 ナフ チル基等の 1〜 3環性の芳香族炭化水素基をいう。 水酸基の保護基とは、 ベン ジル基、 メトキシメチル基、 ァセチル基、 t e r t一プチルジメチルシリル基、 ァリル基等の一般的に有機合成反応において用いられる水酸基の保護基をいう。 ァミノ基の保護基とは、 ベンジルォキシカルボ二ル基、 i e r i—ブトキシカ ルポニル基、 ベンジル基、 トリフルォロアセチル基等の一般的に有機合成反応 において用いられるァミノ基の保護基をいう。 カルボキシ基の保護基とは、 ベ ンジル基、 t e r t—プチルジメチルシリル基、 ァリル基等の一般的に有機合 成反応において用いられるカルボキシ基の保護基をいう。
本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物は、 例えば、 以下の方法に従い 製造することができる。
Figure imgf000014_0001
ェ程 ァセ卜プロモー ^
1-8 D—グルコース
Figure imgf000014_0002
保護基の除去
O—アルキル化
ニトロ基の還元
(式中の X1はハロゲン原子、 メシルォキシ基、 トシルォキシ基等の脱離基で あり、 Yは MgB r、 MgC l、 M g Iまたはリチウム原子であり、 R4は C 1-6アルキル基、 ハロ ( — 6アルキル) 基、 C!— 6アルコキシ (Ci— 6アルキル） 基または C3_7シクロアルキル基であり、 ITは CHアルキル基であり、 R R2、 RU、 R23、 Q、 Q2、 Q3、 T、 T2および T3は前記と同じ意味をもつ） 工程 1 _ 1 前記一般式 (IV) で表されるベンジル化合物を前記一般式 (V) で表され るケト酢酸エステルと、 不活性溶媒中、 水素化ナトリウム、 t e r ίーブトキ シカリウムなどの塩基の存在下に縮合さ ½:ることにより前記一般式 （V I) で 表される化合物を製造することができる。 反応に用いられる不活性溶媒として は、 例えば、 1, 2—ジメトキシェタン、 テトラヒドロフラン、 Ν, iV—ジメ チルホルムアミド、 それらの混合溶媒などを挙げることができる。 反応温度は 通常室温〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度な どにより異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。
工程 1一 2
前記一般式 (V I) で表される化合物を前記一般式 (V I I) で表されるヒ ドラジン化合物又はその一水和物若しくはその塩と不活性溶媒中、 塩基の存在 下または非存在下に縮合させた後、 必要に応じて常法に従い水酸基に保護基を 導入することにより本発明の前記一般式 (I I I) で表されるベンジルピラゾ
—ル誘導体を製造することができる。 縮合反応に用いられる不活性溶媒として は、 例えば、 トルエン、 テ卜ラヒドロフラン、 クロ口ホルム、 メタノール、 X 夕ノール、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、例えば、 トリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 ナトリウムメ卜 キシド、 ナトリウムエトキシド等を挙げることができる。 その反応温度は通常 室温〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などに より異なるが、通常 1時間〜 1日間である。 尚、 得られた前記一般式 (I I I) で表されるベンジルピラゾール誘導体は常法に従い適宜その塩に変換した後、 次工程において使用することもできる。
工程 1一 3
前記一般式 (V I I I) で表されるジチォ炭酸エステル化合物を前記一般式 (IX) で表されるケトン化合物と、 不活性溶媒中、 ナトリウムアミドなどの 塩基の存在下に縮合させることにより前記一般式 （X) で表される化合物を製 造することができる。 反応に用いられる不活性溶媒としては、 例えば、 トルェ ンなどを挙げることができる。 反応温度は通常一 20°C〜室温であり、 反応時 間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 30分間〜 1日間である。
工程 1一 4
前記一般式 （X) で表される化合物を前記一般式 (V I I) で表されるヒド ラジン化合物又はその一水和物若しくはその塩と、 不活性溶媒中、 トリェチル ァミン、 ジイソプロピルェチルァミンなどの塩基の存在下に縮合させた後、 必 要に応じて常法に従い水酸基に保護基を導入することにより前記一般式（X I ) で表されるベンジルォキシピラゾ一ル誘導体を製造することができる。 縮合反 応に用いられる不活性溶媒としては、 例えば、 ァセトニトリルなどを挙げるこ とができる。 その反応温度は通常 o°c〜還流温度であり、 反応時間は使用する 原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。 工程 1一 5
前記一般式 (XI) で表される化合物をォキシ塩化リンおよび JV, N -ジ チルホルムアミドを用いて、 各種溶媒中、 V i 1 sme i e r反応を行うこと により前記一般式 （X I I) で表されるピラゾールアルデヒド誘導体を製造す ることができる。 反応に用いられる溶媒としては、 例えば、 N, JV—ジメチル ホルムアミドなどを挙げることができる。 反応温度は通常 0°C〜還流温度であ り、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 30分間〜 1日間である。
工程 1一 6
前記一般式 (XI I) で表される化合物と前記一般式 (XI I I) で表され るグリニャール試薬またはリチウム試薬を、 不活性溶媒中で縮合させることに より前記一般式 （X I V) で表される化合物を製造することができる。 反応に 用いられる不活性溶媒としては、 例えば、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエー テル、 それらの混合溶媒などを挙げることができる。 反応温度は通常— 78°C 〜室温であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異な るが、 通常 30分間〜 1日間である。
工程 1一 7
前記一般式 （X I V) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 塩酸等の酸の存 在下または非存在下、 パラジウム炭素粉末などのパラジウム系触媒を用いて接 触還元し、 前記一般式 (X I V) で表される化合物が硫黄原子を含む場合は、 必要に応じて更にトリフルォロ酢酸およびジメチルスルフィドの水溶液中、 通 常 0°C〜還流温度にて 30分間〜 1日間酸処理することにより本発明の前記一 般式（I I I)で表されるベンジルピラゾール誘導体を製造することができる。 接触還元反応に用いられる溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル、 酢酸、 イソプロパノ一ル、 それらの混合溶 媒などを挙げることができ、 その反応温度 通常室温〜還流温度であり、 反応 時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 30分間 〜1日間である。 また、 上記接触還元反応により、 R23が水酸基に変換された 場合は、 下記の工程 4と同様の方法により脱離した置換基を導入することがで きる。 尚、 得られた前記一般式 (I I I) で表されるベンジルピラゾール誘導 体は常法に従い適宜その塩に変換した後、 次工程において使用することもでき る。
工程 1一 8
(1) 前記一般式 (I I I) で表されるベンジルピラゾ一ル誘導体において Q3 または T3の何れかが アルキル基、 0,_6アルコキシ (C卜 6アルキル) 基 または C3_7シクロアルキル基である場合、 相当する前記一般式（I I I)で表 されるベンジルピラゾ一ル誘導体をァセトブロモ— a— D—グルコースを用い て、 不活性溶媒中、 炭酸銀、 水素化ナトリウムなどの塩基の存在下に配糖ィ匕さ せることにより相当する本発明の前記一般式 (I I) で表される化合物を製造 することができる。 反応に用いられる不活性溶媒としては、 例えば、 テトラヒ ドロフラン、 ジメトキシェタン、 N, JV—ジメチルホルムアミド、 それらの混 合溶媒などを挙げることができる。 反応温度は通常室温〜還流温度であり、 反 応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間 〜1日間である。
(2)前記一般式 (I I I) で表されるベンジルピラゾール誘導体において Q3 または T3の何れかが八口 (C!_6アルキル) 基である場合、 相当する前記一般 式 （I I I) で表されるベンジルピラゾール誘導体をァセトブロモ— —D— グルコースを用いて、 不活性溶媒中、 炭酸カリウムなどの塩基の存在下に配糖 化させることにより相当する本発明の前記一般式 (I I) で表される化合物を 製造することができる。 反応に用いられる不活性溶媒としては、 例えば、 テト ラヒドロフラン、 ァセトニトリル、 それらの混合溶媒などを挙げることができ る。 反応温度は通常室温〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶 媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。
(3)前記一般式（I I I) で表されるベンジルピラゾール誘導体において Q3 または T3の何れかが C2_6アルキル基、 アルコキシ 6アルキル） 基 または C3_7シクロアルキル基である場合、 相当する前記一般式（I I I)で表 されるベンジルピラゾ一ル誘導体をァセトブロモ _ α— D—グルコースを用い て、 水を含む不活性溶媒中、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸力リウ ムなどの塩基およびべンジルトリ （η—プチル） アンモニゥムクロリド、 ベン ジルトリ (η—プチル) アンモニゥムブロミド、 テトラ (η—ブチル) アンモ ニゥム硫酸水素塩などの相間移動触媒の存在下に配糖化させることによつても 相当する本発明の前記一般式 (I I) で表される化合物を製造することができ る。 反応に用いられる不活性溶媒としては、 例えば、 塩化メチレン、 トルエン、 ベンゾトリフルオリド、 それらの混合溶媒などを挙げることができる。 反応温 度は通常 o°c〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温 度などにより異なるが、 通常 30分間〜 1日間である。
尚、 得られた前記一般式 （I I) で表される配糖化されたベンジルピラゾー ル誘導体は常法に従い適宜その塩に変換して分離した後、 次工程において使用 してもよい。 工程 1一 9
前記一般式 ( I I ) で表される化合物をアルカリ加水分解させた後、 必要に 応じて保護基の除去、 O—アルキル化またはニトロ基の還元を行うことにより、 本発明の前記一般式 ( I ) で表されるダルコピラノシルォキシピラゾ一ル誘導 体を製造することができる。加水分解反応に用いられる溶媒としては、例えば、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 水、 それらの混合溶媒などを 挙げることができ、 塩基としては、 例えば、 水酸化ナトリウム、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシドなどを挙げることができる。 その反応温度は 通常 0 °C〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度な どにより異なるが、 通常 3 0分間〜 1日間である。 上記の如く、 加水分解後、 R23に保護基を有する化合物の場合は、 常法に従い適宜処理して保護基を除去 することができる。 また、 工程 1一 7の接触還元反応により、 R23が水酸基に 変埤されている場合は、 下記の工程 4と同様の方法により脱離した置換基を導 入することができる。 更に、 R2にニトロ基を有する前記一般式 ( I ) の化合 物の場合は、 上記反応終了後、 常法に従い、 別途酢酸ェチルなどの不活性溶媒 中、 酸化白金などの白金系触媒を用いて通常室温〜還流温度で通常 3 0分間〜 1日間接触還元することにより相当するアミノ基を有する化合物に導くことも できる。
尚、 出発原料である本発明の前記一般式 ( I I I ) で表される化合物の内、 R11が水素原子である化合物には、 以下に示す 3種類の互変異性体が存在し、 反応条件の相違により状態が変化するが、 本発明の前記一般式 ( I I I ) で表 される化合物には何れの化合物も含まれる。
Figure imgf000020_0001
(式中の R4および R23は前記と同じ意味をもつ）
本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物の内、 R 1がヒドロキシ （C2_6 アルキル) 基である化合物は、 例えば、 以下の方法に従い製造することもでき る。
Figure imgf000020_0002
(式中の X2はハロゲン原子、 メシルォキシ基、 トシルォキシ基等の脱離基で あり、 R12は保護基を有していてもよいヒドロキシ （C2— 6アルキル）基であり、 R13はヒドロキシ （C 2一 6アルキル） 基であり、 R2、 R23、 Q、 Q2、 Tおよび τ 2は前記と同じ意味をもつ）
工程 2
前記一般式 （I I a ) で表される化合物を前記工程 1一 9と同様の方法 (こよ り加水分解した後、 前記一般式 (XV) で表されるアルキル化剤を用いて、 不 活性溶媒中、 炭酸セシウム、 炭酸カリウムなどの塩基の存在下、 必要に応じて 触媒量のヨウ化ナトリゥムの存在下に W—アルキル化し、 保護基を有する化合 物の場合は、 更に必要に応じて常法に従い適宜処理して保護基を除去すること により、 本発明の前記一般式 (I a) で表されるダルコピラノシルォキシピラ ゾール誘導体を製造することができる。 AT—アルキル化反応に用いられる溶媒 としては、 例えば、 ァセトニトリル、 エタノール、 1, 2一ジメ卜キシェタン、 テトラヒドロフラン、 N, iV—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 それらの混合溶媒などを挙げることができる。 その反応温度は通常室温〜還流 温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なる が、 通常 10分間〜 1日間である。
本発明の前記一般式 (I) で表される化合物の内、 R2が水酸基である化合 物は、 例えば、 以下の方法に従い製造することもできる。
Figure imgf000021_0001
3) 必要に応じて
保護基の除去
(式中の: 33は置換基としてハロゲン原子、保護基を有していてもよい水酸基、 保護基を有していてもよいアミノ基、 アルキル基、 CHアルコキシ基、 C 2— 6アルケニルォキシ基、 ハロ （CHアルキル） 基、 保護基を有していても よいヒドロキシ（Ci— 6アルキル）基、 保護基を有していてもよいカルボキシ基、 C2_7アルコキシカルポニル基、シァノ基およびニトロ基から選択される基を 1
〜 3個有していてもよいァリール基であり、 R1 R11 Qおよび Tは前記と同 じ意味をもつ）
工程 3
前記一般式 (l i b) で表される化合物を前記工程 1一 9と同様の方法によ り加水分解した後、 不活性溶媒中、 パラジウム炭素粉末などのパラジウム系触 媒を用いて接触還元し、 更に必要に応じて常法に従い適宜処理して保護基を除 去することにより、 本発明の前記一般式 （l b) で表されるダルコピラノシル ォキシピラゾール誘導体を製造することができる。 接触還元反応に用いられる 溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 酢酸 ェチル、 酢酸、 イソプロパノール、 それらの混合溶媒などを挙げることができ る。 その反応温度は通常室温〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質 や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1 0分間〜 1日間である。
本発明の前記一般式 (I) で表される化合物の内、 R2が一般式一〇CH2R 34又は一般式—OR34 (式中の R34は置換基としてハロゲン原子、 7K酸基、 ァ ミノ基、 CHアルキル基、 アルコキシ基、 C2_6アルケニルォキシ基、 ノ、 口 （(^― 6アルキル） 基、 ヒドロキシ アルキル） 基、 カルポキシ基、 C
2-7アルコキシカルポニル基、シァノ基およびニトロ基から選択される基を 1〜 3個有していてもよいァリール基である） で表される基である化合物は、 例え ば、 以下の方法に従い製造することもできる。 .
Figure imgf000022_0001
(式中の ΧΫはハロゲン原子、 メシルォキシ基、 トシルォキシ基等の脱離基で あり、 R R33、 R34、 Qおよび Tは前記と同じ意味をもつ）
工程 4
前記一般式 （l b) で表されるダルコピラノシルォキシピラゾール誘導体を 前記一般式 (XV I) で表されるアルキル化剤を用いて、 不活性溶媒中、 炭酸 セシウム、 炭酸カリウム、 水酸化ナトリウム、 ジイソプロピルェチルァミンな どの塩基の存在下に O—アルキル化した後、 保護基を有する化合物の場合は、 更に必要に応じて常法に従い適宜処理して保護基を除去することにより、 本発 ,明の前記一般式 (I c) で表されるダルコピラノシルォキシピラゾール誘導体 を製造することができる。 O—アルキル化反応に用いられる溶媒としては、 例 えば、 ァセトニトリル、 エタノール、 1， 2—ジメトキシェタン、 テトラヒド 口フラン、 N, Λ—ジメチルホルムアミド、 アセトン、 それらの混合溶媒など を挙げることができる。 その反応温度は通常 0 °C〜還流温度であり、 反応時間 は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 1日 間である。
Figure imgf000023_0001
(He) ほうフッ化水素酸塩 保護基の除去
又はへキサフルォロ
りん酸塩
(式中の R1, 尺11、 R33、 R34、 Q、 Q2、 Tおよび T2は前記と同じ意味をも つ）
工程 5
前記一般式 ( l i e ) で表される配糖化されたベンジルピラゾ一ル誘導体を 前記一般式 (XV I I ) で表される化合物の過塩素酸塩、 ほうフッ化水素酸塩 又はへキサフルォロりん酸塩と、 不活性溶媒中、 銅とトリェチルァミンなどの 塩基の存在下に縮合させた後、 前記工程 1一 9と同様に処理することにより、 本発明の前記一般式 （I d ) で表されるダルコピラノシルォキシピラゾール誘 導体を製造することができる。 縮合反応に用いられる溶媒としては、 例えば、 塩化メチレンなどを挙げることができる。 その反応温度は通常 0 °C〜室温であ り、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。
前記製造方法において出発物質として用いられる前記一般式 ( I V) で表さ れる化合物は、 文献記載の方法またはそれに準拠した方法等により製造するこ とができる。 例えば、 置換基 R23が一般式一 O C H2R33 (式中の R33は前記と 同じ意味をもつ） で表される基である化合物は、 以下の方法に従い製造するこ とができる。
Figure imgf000024_0001
(式中の X4はハロゲン原子、 メシルォキシ基、 トシルォキシ基等の脱離基で あり、 R 33および X1は前記と同じ意味をもつ）
工程 A
前記式（XV I I I )で表されるサリチルアルデヒドを前記一般式（X I X) で表されるベンジル化合物と、 不活性溶媒中、 炭酸カリウム、 炭酸セシウムな どの塩基の存在下に O—アルキル化させることにより、 前記一般式 (X X) で 表される化合物を製造することができる。 反応に用いられる不活性溶媒として は、 例えば、 ァセトニトリル、 エタノール、 メタノール、 1 , 2—ジメトキシ ェタン、 テトラヒドロフラン、 N, Λ—ジメチルホルムアミド、 それらの混合 溶媒などを挙げることができる。 反応温度は通常 0 〜還流温度であり、 反応 時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。
工程 B
前記一般式 (X X) で表される化合物を、 各種溶媒中、 水素化ホウ素ナトリ ゥム、水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤を用いて還元することにより、 前記一般式 (X X I ) で表されるベンジルアルコール化合物を製造することが できる。 反応に用いられる溶媒としては、 還元剤として水素化ホウ素ナトリウ ムなどを用いる場合は、 メタノール、 エタノールなどのプロトン性溶媒、 或い はそれらとテトラヒドロフラン、 1， 2—ジメトキシェタンなどの混合溶媒な どを挙げることができ、 還元剤として水素化アルミニゥムリチウムなどを用い る場合は、 テ卜ラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 1， 2ージメトキシエタ ン、 それらの混合溶媒などを挙げることができる。 反応温度は通常 o °c〜還流 温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なる が、 通常 1時間〜 1日間である。
工程 C
前記一般式 (XX I ) で表される化合物を、 1 ) メシルクロリド又はトシル クロリドを用いて、 不活性溶媒中、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチル ァミン、 ピリジンなどの塩基の存在下にスルホニル化するか、 或いは 2 ) トリ フエニルホスフィンおよび四塩化炭素又は四臭化炭素を用いて、 不活性溶媒中 または無溶媒下にハロゲン化することにより、 前記一般式 （I V a ) で表され るべンジル化合物を製造することができる。 スルホニル化反応に用いられる溶 媒としては、 例えば、 ァセトニトリル、 1， 2—ジメトキシェタン、 テトラヒ ドロフラン、 N, iV_ジメチルホルムアミド、 塩化メチレン、 それらの混合溶 媒などを挙げることができ、 その反応温度は通常 0 °C〜還流温度であり、 反応 時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1 5分間 〜1 2時間である。 ハロゲン化反応に用いられる溶媒としては、 例えば、 塩ィ匕 メチレン、 クロ口ホルム、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、 その反 応温度は通常室温〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反 応温度などにより異なるが、 通常 3 0分間〜 1日間である。
前記製造方法において得られる本発明の前記一般式 （I ) で表される化合物 は、慣用の分離手段である分別再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製法、 溶媒抽出法、 固相抽出法等により単離精製することができる。
本発明の前記一般式 （I ) で表されるダルコピラノシルォキシピラゾール誘 導体は、 常法により、 その薬理学的に許容される塩とすることができる。 この ような塩としては、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸な どの鉱酸との酸付加塩、 ギ酸、酢酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 プロピオン酸、 クェン酸、 コハク酸、 酒石酸、 フマ ル酸、 酪酸、 シユウ酸、 マロン酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 炭酸、 ダル 夕ミン酸、 ァスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、 ナトリウム塩、 カリウム 塩等の無機塩基との塩、 アルギニン、 リジン等の有機塩基との付加塩を挙げる ことができる。
本発明の前記一般式 (I) で表される化合物には、 水やエタノール等の医薬 品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の前記一般式 （I) で表されるダルコピラノシルォキシピラゾール誘 導体およびそのプロドラッグのうち、 不飽和結合を有する化合物には、 2つの 幾何異性体が存在するが、 本発明においてはシス 、Z、体の化合物またはトラ ンス （£) 体の化合物のいずれの化合物を使用してもよい。
本発明の前記一般式 (I) で表されるダルコピラノシルォキシピラゾール誘 導体およびそのプロドラッグのうち、 ダルコピラノシルォキシ部分を除き不斉 炭素原子を有する化合物には、 配置の化合物と S配置の化合物の 2種類の光 学異性体が存在するが、 本発明においてはいずれの光学異性体を使用してもよ く、 それらの光学異性体の混合物であっても構わない。
本発明の前記一般式 (I) で表される化合物のプロドラッグは、 相当する八 ロゲン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、 常法により、 前記一般式 (I) で表される化合物における水酸基 （ダルコピラノシル部分の水酸基、 場合によ り R1や R2に存在する水酸基)、 環状イミノ基 （R1が水素原子の場合） および アミノ基 （R3がァミノ置換ァリール基の場合） から選択される 1以上の任意 の基に、常法に従い適宜プロドラッグを構成する基を導入した後、所望に応じ、 適宜常法に従い単離精製することにより製造することができる。 水酸基、 環状 イミノ基ゃアミノ基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、 例えば、 C 2-7ァシル基、 アルコキシ (C 2_7ァシル） 基、 C2— 7アルコキ シカルポニル （C2_7ァシル） 基、 C2_7アルコキシカルポニル基、 Cト 6アルコ キシ （C2_7アルコキシ力ルポニル） 基、 (C 2 7ァシルォキシ） メチル基、 1一 (C2_7ァシルォキシ) ェチル基、 （C2_7アルコキシカルボニル） ォキシメチル 基、 1一 〔（c2— 7アルコキシ力ルポニル） ォキシ〕 ェチル基、 (c3_7シクロア ルキル） ォキシカルポニルォキシメチル基、 1一 〔（C3_7シクロアルキル） ォ キシカルボニルォキシ〕ェチル基等を挙げることができる。 c2_7ァシル基とは、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バレリル基、 ピ パロィル基、 へキサノィル基等の炭素数 2〜 7の直鎖状または枝分かれ状のァ シル基をいい、 CHアルコキシ （< 2_7ァシル） 基とは、 前記 CHアルコキシ 基で置換された上記 C2— 7ァシル基をいい、 C2— 7アルコキシカルポニル （C2_7 ァシル） 基とは、 前記 C2—7アルコキシカルポニル基で置換された上記 C2— 7ァ シル基をいい、 〇卜6アルコキシ (C2— 7アルコキシカルボニル） 基とは、 前記 Cj-sアルコキシ基で置換された前記 C2_7アルコキシカルボニル基をいい、 (c2_7ァシルォキシ） メチル基とは、 上記 c2— 7ァシル基で o—置換されたヒ ドロキシメチル基をいい、 1— (c2— 7ァシルォキシ） ェチル基とは、 上記 c2_7 ァシル基で O—置換された 1—ヒドロキシェチル基をいい、 （c2_7アルコキシ 力ルポニル）ォキシメチル基とは、前記 c2_7アルコキシカルポニル基で o_置 換されたヒドロキシメチル基をいい、 1― 〔（C2— 7アルコキシ力ルポニル） ォ キシ〕ェチル基とは、前記 C2_7アルコキシカルボニル基で O—置換された 1― ヒドロキシェチル基をいう。 また、 (C3_7シクロアルキル） ォキシカルポニル 基とは、前記 C3_7シクロアルキル基を有する環状アルコキシ力ルポニル基をい い、 （C3_7シクロアルキル） ォキシカルポニルォキシメチル基とは、 上記 (C 3-7シク口アルキル）ォキシカルポニル基で O—置換されたヒドロキシメチル基 をいい、 1 - 〔（C3_7シクロアルキル） ォキシ力ルポニルォキシ〕 ェチル基と は、 上記（c3_7シクロアルキル） ォキシカルポニル基で o_置換された 1ーヒ ドロキシェチル基をいう。
本発明の前記一般式 (I) で表されるダルコピラノシルォキシピラゾール誘 導体は、 例えば、 下記ヒト SGLT1活性阻害作用確認試験において、 強力な ヒト SGLT1活性阻害作用を示し、 またラットを用いた血糖値上昇抑制作用 確認試験において優れた血糖値の上昇抑制作用を発揮した。 このように、 本発 明の前記一般式（I)で表されるダルコピラノシルォキシピラゾール誘導体は、 小腸において優れたヒ卜 S GLT 1活性阻害作用を発現し、 血糖値の上昇を顕 著に抑制することができる。 それ故、 本発明の前記一般式 （I) で表されるグ ルコピラノシルォキシピラゾール誘導体及びそのプロドラッグは、 小腸におけ る SGLT1活性に関連する、 例えば、 糖尿病、 糖尿病性合併症 （例えば、 網 膜症、 神経障害、 腎症、 潰瘍、 大血管症)、 肥満症、 高インスリン血症、 糖代謝 異常、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝 異常、 ァテローム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症、 痛風等の高血糖症に起因する疾患の予防または治療薬として極めて有用である。 また、 本発明の化合物は、 SGLT1活性阻害薬以外の少なくとも 1種の薬 剤と適宜組み合わせて使用することもできる。 本発明の化合物と組み合わせて 使用できる薬剤としては、 例えば、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 ィンスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン 又はィンスリン類縁体、 ヴルカゴン受容体ァンタゴニスト、 インスリン受容体 キナ一ゼ刺激薬、 トリべプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプ チダ一ゼ IV阻害薬、 プロテインチロシンホスファターゼ _ 1 B阻害薬、 ダリ コゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスファターゼ阻害薬、 フル クト一ス—ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール（D— ch i r o i no s i t o l)、 グリコゲン合成酵素キナーゼ _ 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカ ゴン様べプチド— 1類縁体、グルカゴン様べプチドー 1ァゴニスト、アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化 産物 (adv anc e d g 1 y c a t i on e ndp r oduc t s) 生 成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アン夕ゴニス ト、 ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、 転写因子 NF— κΒ阻害薬、 脂質 過酸化酵素阻害薬、 V—ァセチル化— α—リンクトーァシッドージべプチダー セ (iV— c e t y 1 t e d— ;— 1 i nk e d— ac i d— d i p e p t i d a s e) 阻害薬、 インスリン様成長因子— I、 血小板由来成長因子 （PD GF)、 血小板由来成長因子 （PDGF) 類縁体 （例えば、 PDGF— AA、 P DGF-BB, PDGF— AB)、 上皮増殖因子 （EGF)、 神経成長因子、 力 ルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1ーメチルヒダントイン、 EG B— 761、 ビモクロモル（b imo c 1 omo 1)、 スロデキシド （s u 1 o d e x i d e)、 Y— 128、 ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム A還元 酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 i83—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコー ル、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ 阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、 リポ キシゲナ一ゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、 ス クアレン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、 コレステロ一 ルエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害 薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 ェ ンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アンタゴニスト、 利尿薬、 力 ルシゥム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 a 2—
7ドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進 薬、 尿アルカリ化薬等を挙げることができる。
本発明の化合物と上記の薬剤を 1種類又はそれ以上組合わせて使用する場合、 本発明は、 単一の製剤としての同時投与、 別個の製剤としての同一又は異なる 投与経路による同時投与、 及び別個の製剤としての同一又は異なる投与経路に よる間隔をずらした投与のいずれの投与形態を含み、 本発明の化合物と上記の 薬剤を組合わせてなる医薬とは、 上記の如く単一製剤としての投与形態や別個 の製剤を組み合わせた投与形態を含む。
本発明の化合物は、 1種類又はそれ以上の上記薬剤と適宜組合わせて使用す ることにより、 上記疾患の予防又は治療上相加効果以上の有利な効果を得るこ とができる。 または、 同様に、 単独に使用する場合に比較してその使用量を減 少させたり、 或いは併用する SGLT 1活性阻害薬以外の薬剤の副作用を回避 又は軽減させることができる。
組合わせて使角される薬剤の具体的な化合物や処置すべき好適な疾患につい て下記の通り例示するが、 本発明の内容はこれらに限定されるものではなく、 具体的な化合物においてはそのフリ一体、 及びその又は他の薬理学的に許容さ れる塩を含む。
インスリン感受性増強藥としては、 トログリタゾン、 塩酸ピオダリ夕ゾン、 マレイン酸ロシグリタゾン、ダルダリ夕ゾンナトリゥム、 GI— 262570、 ィサグリタゾン（i s ag l i t a z one)、 LG— 100641、 NC_2 100、 T_174、 DRF— 2189、 CLX - 0921、 CS - 011、 GW- 1929、 シグリタゾン、 エングリタゾンナトリウム、 N I P— 221 等のペルォキシソーム増殖薬活性化受容体ァァゴ二スト、 GW— 9578、 B M- 170744等のペルォキシソーム増殖薬活性化受容体ひァゴニスト、 G W— 409544、 KRP— 297、 蘭一 622、 CLX— 0940、 LR —90、 SB— 219994、 DRF— 4158、 DRF— MDX8等のペル ォキシソーム増殖薬活性化受容体 αΖァァゴ二スト、 ALRT— 268、 AG N— 4204、 MX— 6054、 AGN— 194204、 LG— 100754、 ベクサ口テン （b exa r o t ene) 等のレチノィド X受容体ァゴニスト、 及びレグリキサン、 ONO— 5816、 MBX—102、 CRE- 1625, FK- 614, CLX— 0901、 CRE— 1633、 而一 2344、 BM — 13125、 BM— 501050、 HQL— 975、 CLX— 0900、 M BX— 668、 MBX— 675、 S— 15261、 GW— 544、 AZ— 24 2、 LY— 510929、 A -H049020, GW— 501516等のそ の他のインスリン感受性増強薬が挙げられる。 インスリン感受性増強薬は、 特 には糖尿病、 糖尿病性合併症、 肥満症、 高インスリン血症、 糖代謝異常、 高脂 質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテ ローム性動脈硬化症症の処置に好ましく、 また抹消におけるィンスリン剌激伝 達機構の異常を改善することにより、 血中グルコースの組織への取り込みを亢 進し血糖値を低下させることから、 糖尿病、 高インスリン血症、 糖代謝異常の 処置に更に好ましい。
糖吸収阻害薬としては、 ァカルポース、 ポグリポース、 ミグリトール、 C K D—7 1 1、 エミダリテート、 MD L— 2 5 , 6 3 7、 力ミグリポース、 MD L - 7 3 , 9 4 5等の α—ダルコシダーゼ阻害薬、 Α Ζ Μ— 1 2 7等のひ—ァ ミラ一ゼ阻害薬等の S G L T 1活性阻害薬以外の化合物が挙げられる。 糖吸収 阻害剤は、 特には糖尿病、 糖尿病性合併症、 肥満症、 高インスリン血症、 糖代 謝異常の処置に好ましく、 また食物中に含まれる炭水化物の消化管における酵 素消化を阻害し、 体内へのグルコースの吸収を遅延または阻害することから、 糖代謝異常の処置に更に好ましい。
ビグアナイド薬としては、 フェンホルミン、 塩酸ブホルミン、 塩酸メトホル ミン等が挙げられる。 ビグアナイド剤は、 特には糖尿病、 糖尿病性合併症、 高 インスリン血症、 糖代謝異常の処置に好ましく、 また肝臓における糖新生抑制 作用や組織での嫌気的解糖促進作用あるいは抹消におけるィンスリン抵抗性改 善作用などにより、血糖値を低下させることから、糖尿病、高インスリン血症、 糖代謝異常の処置に更に好ましい。
インスリン分泌促進薬としては、 トルプタミド、 クロルプロパミド、 トラザ ミド、ァセトへキサミド、グリクロビラミド、グリブリド（ダリベンクラミド）、 ダリクラジド、 1一プチル—3—メタ二リルウレァ、 カルプタミド、 グリポル ヌリド、 グリピジド、 グリキドン、 グリソキセピド、 グリブチアゾール、 グリ ブゾール、 ダリへキサミド、 グリミジンナトリウム、 ダリピナミド、 フェンブ タミド、 トルシクラミド、 グリメピリド、 ナテグリニド、 ミチグリニドカルシ ゥム水和物、 レバグリニド等が挙げられる。 インスリン分泌促進薬は、 特には 糖尿病、 糖尿病性合併症、 糖代謝異常の処置に好ましく、 また勝臓 ]3細胞に作 用しィンスリン分泌を増加させることにより血糖値を低下させることから、 糖 尿病、 糖代謝異常の処置に更に好ましい。 SGLT2活性阻害薬としては、 T— 1095を始め、 特開平 10— 237 089号公報、 特開 2001— 288178号公報、 WO 01/16147公 報、 W〇 01 Z 27128公報、 W〇 01/68660公報、 WO 01 / 74 834公報、 WO 01ノ 74835公報、 WO02Z28872公報等記載の 化合物等が挙げられる。 SGLT2活性阻害薬は、 特には糖尿病、 糖尿病性合 併症、 肥満症、 高インスリン血症、 糖代謝異常の処置に好ましく、 また腎臓の 尿細管におけるグルコースの再吸収を抑制することにより血糖値を低下させる ことから、 糖尿病、 肥満症、 高インスリン血症、 糖代謝異常の処置に更に好ま しい。
インスリン又はインスリン類縁体としては、 ヒトインスリン、 動物由来のィ ンスリン、 ヒト又は動物由来のインスリン類縁体が挙げられる。 これらの薬剤 は、 特には糖尿病、 糖尿病性合併症、 糖代謝異常の処置に好ましく、 糖尿病、 糖代謝異常の処置に更に好ましい。
グルカゴン受容体アンタゴニストとしては、 BAY- 27 - 9955, NN C一 92— 1687等が挙げられ、ィンスリン受容体キナーゼ剌激藥としては、 TER- 17411、 L— 783281、 KRX- 613等が挙げられ、 トリ ぺプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬としては、 UCL- 1397等が挙げられ、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬としては、 NVP— DPP 728A、 T S L - 225、 P— 32Z 98等が挙げられ、 プロテインチロシンホスファタ ーゼ— 1 B阻害薬としては、 PTP— 112、 OC— 86839、 PNU— 1 77496等が挙げられ、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬としては、 NN— 4201、 CP-368296等が挙げられ、 フルク 1 スービスホスファタ —ゼ阻害薬としては、 R— 132917等が挙げられ、 ピルビン酸デヒドロゲ ナーゼ阻害薬としては、 A ZD— 7545等が挙げられ、 干糖新生阻害薬とし ては、 FR— 225659等が挙げられ、 グルカゴン様べプチド― 1類縁体と しては、 ェキセンジン一 4 (e xend i n— 4)、 C J C—1131等が挙げ られ、 グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニストとしては、 AZM—134、 LY - 315902が挙げられ、 アミリン、 アミリン類縁体またはァミリンァゴ二 ストとしては、 酢酸プラムリンチド等が挙げられる。 これらの薬剤、 ダルコ一 スー 6—ホスファターゼ阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成酵 素キナーゼー 3阻害薬及びグルカゴン様ペプチド— 1は、 特には糖尿病、 糖尿 病性合併症、 高インスリン血症、 糖代謝異常の処置に好ましく、 糖尿病、 糖代 謝異常の処置に更に好ましい。
アルド一ス還元酵素阻害薬としては、 ガモレン酸ァスコルビル、 トルレス夕 ット、 ェパルレスタツト、 ADN— 138、 BAL-AR I 8, ZD— 552 2、 ADN- 311, GP— 1447、 IDD— 598、 フィダレスタツ卜、 ソルビニール、 ポナルレスタツト （pona l r e s t a t)、 リサレスタツト ( r i s a r e s t a t)、 ゼナレスタツ卜 （z ena r e s t a t)、 ミナル レスタツト （mi na l r e s t a t；)、 メトソルビニール、 AL— 1567、 イミレスタツト （imi r e s t a t)、 M— 16209、 TAT、 AD - 54 67、 ゾポルレスタツト、 AS— 3201、 NZ— 314、 SG— 210、 J TT—811、 リンドルレスタツト （1 i ndo l r e s t a t) が挙げられ る。 アルドース還元酵素阻害薬は、 糖尿病性合併症組織において認められる持 続的高血糖状態におけるポリオール代謝経路の亢進により過剰に蓄積される細 胞内ソルビトールをアルドース還元酵素を阻害することにより低下させること から、 特には糖尿病性合併症の処理に好ましい。
終末糖化産物生成阻害薬としては、 ピリドキサミン、 OPB— 9195、 A LT一 946、 ALT— 711、 塩酸ピマゲジン等が挙げられる。 終末糖化産 物生成阻害薬は、 糖尿病状態における持続的高血糖により亢進される終末糖化 産物生成を阻害することにより細胞障害を軽減させるため、 特には糖尿病性合 併症の処置に好ましい。
プロテインキナーゼ C阻害薬としては、 LY— 333531、 ミドスタウリ ン等が挙げられる。 プロテインキナーゼ C阻害薬は、 糖尿病状態における持続 的高血糖により認められるプロテインキナーゼ C活性の亢進を抑制するため、 特には糖尿病性合併症の処置に好ましい。
rーァミノ酪酸受容体ァン夕ゴ二ストとしては、トピラマ一ト等が挙げられ、 ナトリウムチャンネルアン夕ゴニストとしては、 塩酸メキシレチン、 オクス力 ルパゼピン等が挙げられ、 転写因子 NF— κΒ阻害薬としては、 デクスリポタ ム （d e X 1 i p o t m) 等が挙げられ、 脂質過酸化酵素阻害薬としては、 メシル酸チリラザド等が挙げられ、 N—ァセチル化一 一リンクトーアシッド —ジぺプチダ一ゼ阻害薬としては、 GP I— 5693等が挙げられ、 カルニチ ン誘導体としては、 カルニチン、 塩酸レバセカルニン、 塩ィ匕レポカルニチン、 レポカルニチン、 ST— 261等が挙げられる。 これらの薬剤、 インスリン様 成長因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因 子、 神経成長因子、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1ーメチルヒダントイン、 E GB-76 1 ビモクロモル、 スロデキシド及び Y_ 128は、 特には糖尿病 性合併症の処置に好ましい。
ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム A還元酵素阻害薬としては、 セリ バス夕チンナトリウム、 プラバスタチンナトリウム、 口バス夕チン （1 ov a s t a t i n), シンバス夕チン、 フルバス夕チンナトリウム、 ァトルパスタチ ンカルシウム水和物、 SC— 45355、 SQ— 33600、 CP— 8310 1、 BB— 476、 L— 669262、 S— 2468、 DMP— 565、 U— 20685、 BAY— X— 2678、 BAY— 10— 2987、 ピ夕バスタチ ンカルシウム、 ロスバス夕チンカルシウム、 コレストロン （c o l e s t o l o n e)、 ダルバス夕チン （d a 1 V a s t a t i n)、 ァシテメート、 メバス タチン、 クリルパスタチン（c r i 1 V a s t a t i n)、 BMS— 18043 1、 BMY_21 950、 ダレンバス夕チン、 カルバス夕チン、 BMY—22 089、 ベルパスタチン （b e r va s t a t i n) 等が挙げられる。 ヒドロ キシメチルダル夕リルコェンザィム A還元酵素阻害薬は、 特には高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性 動脈硬化症症の処置に好ましく、 またヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィ ム A還元酵素を阻害することにより血中コレステロールを低下させることから、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 ァテローム性動脈硬化症症の処置に更に 好ましい。
フイブラート系化合物としては、 ベザフィブラ一ト、 ベクロブラ一ト、 ビニ フイブラート、 シプロフィブラ一ト、 クリノフイブラート、 クロフイブラート、 クロフイブラートアルミニウム、 クロフイブリン酸、 エトフィブラ一ト、 フエ ノフイブラート、 ゲムフイブ口ジル、 ニコフイブラート、 ピリフイブラート、 ロニフィブラー卜、 シムフイブラート、 テオフイブラート、 八^[ ー157等 が挙げられる。 フイブラート系化合物は、 特には高インスリン血症、 高脂質血 症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常 ァテロ一 ム性動脈硬化症症の処置に好ましく、 また肝臓におけるリポ蛋白リパーゼの活 性化や脂肪酸酸化亢進により血中トリグリセリドを低下させることから、 高脂 質血症、 高トリグリセリド血症、 ァテロ一ム性動脈硬化症の処置に更に好まし い。
i33_アドレナリン受容体ァゴニストとしては、 BRL— 28410、 S — 58611 A、 I C I一 198157、 ZD— 2079、 BMS— 1944 49、 BRL- 3734 , CP— 331679、 CP— 114271、 L- 750355、 BMS— 187413、 S R- 59062 A, BMS— 210
285、 LY— 377604、 SWR— 0342SA、 AZ— 40140、 S B - 226552、 D— 7114、 BRL-35135, FR— 149175、
BRL_26830A、 CL一 316243、 AJ— 9677、 GW- 427
353、 N— 5984、 GW— 2696等が挙げられる。 ]33—アドレナリン 受容体ァゴニストは、 特には肥満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレ ステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常の処置に好ましく、 ま た脂肪における 33—アドレナリン受容体を刺激し脂肪酸酸化の亢進によりェ ネルギ一を消費させることから、 肥満症、 高インスリン血症の処置に更に好ま しい。 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬としては、 NTE— 122、 MCC - 147、 PD— 132301— 2、 DUP - 129、 U - 73482、 U— 76807、 RP— 70676、 P_06139、 CP — 113818、 RP— 73163、 FR— 129169、 FY— 038、 E AB— 309、 KY - 455、 LS - 3115、 FR - 145237、 T— 2 591、 J一 104127、 R - 755、 FCE— 28654、 Y I C— C8 — 434、 アバシミブ（av a s imi be)、 C I— 976、 RP— 6447 7、 F— 1394、 エルダシミプ（e l d ac imi be)、 CS— 505、 C L-283546, YM— 17 E、 レシミビデ（l e c imi b i de；)、 44 7C88、 YM— 750、 E— 5324、 KW— 3033、 HL— 004、 ェ フルシミブ（e f 1 u c im i b e)等が挙げられる。ァシルコェンザィム A： コレステロールァシル基転移酵素阻害薬は、 特には高脂質血症、 高コレステロ ール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常の処置に好ましく、 またァシ ルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素を阻害することにより血 中コレステロールを低下させることから、 高脂質血症、 高コレステロ一ル血症 の処置に更に好ましい。
甲状腺ホルモン受容体ァゴニストとしては、 リオチロニンナトリウム、 レポ チロキシンナトリウム、 KB— 2611等が挙げられ、 コレステロール吸収阻 害薬としては、 ェゼチミブ、 S CH-48461等が挙げられ、 リパ一ゼ阻害 薬としては、 オルリス夕ット、 ATL— 962、 AZM_131、 RED— 1 03004等が挙げられ、 カルニチンパルミ卜ィル卜ランスフェラ一ゼ阻害薬 としては、 エトモキシル等が挙げられ、 スクアレン合成酵素阻害薬としては、 SDZ— 268— 198、 BMS_188494、 A— 87049、 RPR— 101821、 ZD - 9720、 RPR— 107393、 ER— 27856等 が挙げられ、 ニコチン酸誘導体としては、 ニコチン酸、 ニコチン酸アミド、 二 コモール、 ニセリトロール、 ァシピモクス、 ニコランジル等が挙げられ、 胆汁 酸吸着薬としては、 コレスチラミン、 コレスチラン、 塩酸コレセベラム、 GT - 1 0 2 - 2 7 9等が挙げられ、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポ一タ一阻害 藥としては、 2 6 4 W 9 4、 S— 8 9 2 1、 S D— 5 6 1 3等が挙げられ、 コ レステロールエステル転送タンパク阻害薬としては、 P NU— 1 0 7 3 6 8 E、 S C— 7 9 5、 J T T— 7 0 5、 C P— 5 2 9 4 1 4等が挙げられる。 これら の薬剤、 プロブコ一ル、 ミクロソ一ムトリグリセリドトランスファ一プロティ ン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬及び低比重リポ蛋白受容体増強薬は、 特に は高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常 の処置に好ましい。
食欲抑制薬としては、 モノアミン再吸収阻害薬、 セロトニン再吸収阻害薬、 セロトニン放出刺激薬、 セロトニンァゴニスト （特に 5 HT 2 C—ァゴニスト）、 ノルアドレナリン再吸収阻害薬、 ノルアドレナリン放出刺激薬、 ひ ーァドレ ナリン受容体ァゴニスト、 )3 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ドーパミン ァゴニスト、 カンナピノイド受容体アンタゴニスト、 ァーァミノ酪酸受容体ァ ン夕ゴニスト、 H 3—ヒスタミンアン夕ゴニスト、 L一ヒスチジン、 レブチン、 レブチン類縁体、 レブチン受容体ァゴニスト、 メラノコルチン受容体ァゴニス ト （特に M C 3— Rァゴニスト、 M C 4— Rァゴニスト）、 α—メラニン細胞刺 激ホルモン、 コカイン一アンドアンフェタミン一レギユレ一テドトランスクリ プ卜、 マホガニータンパク、 ェンテロス夕チンァゴニスト、 カルシトニン、 力 ルシトニン遺伝子関連べプチド、ボンべシン、コレシストキニンァゴニスト（特 に C C K一 Αァゴニスト）、 コルチコトロピン放出ホルモン、 コルチコトロピン 放出ホルモン類縁体、 コルチコトロピン放出ホルモンァゴニスト、 ゥロコルチ ン、 ソマトス夕チン、 ソマトス夕チン類縁体、 ソマトス夕チン受容体ァゴニス ト、 下垂体アデ二レートシクラ一ゼ活性化ペプチド、 脳由来神経成長因子、 シ リアリーニュートロピックファクタ一、 サイロトロピン放出ホルモン、 ニュー 口テンシン、 ソーバジン、 ニュ一口ペプチド Yアンタゴニスト、 ォピオイドべ プチドアンタゴニス卜、 ガラニンアンタゴニスト、 メラニン一コンセントレイ ティングホルモン受容体アンタゴニスト、 ァグーチ関連蛋白阻害薬、 ォレキシ ン受容体アンタゴニスト等が挙げられる。 具体的には、 モノアミン再吸収阻害 薬としては、 マジンドール等が挙げられ、 セロトニン再吸収阻害薬としては、 塩酸デクスフェンフルラミン、 フェンフルラミン、 塩酸シブトラミン、 マレイ ン酸フルポキサミン、 塩酸セルトラリン等が挙げられ、 セロトニンァゴニスト としては、イノトリブタン、 (+ ) ノルフェンフルラミン等が挙げられ、 ノルァ ドレナリン再吸収阻害薬としては、 ブプロピオン、 GW— 320659等が挙 げられ、 ノルアドレナリン放出刺激薬としては、 ロリプラム、 丫^^ー 992等 が挙げられ、 ]32 _アドレナリン受容体ァゴニストとしては、 アンフェタミン、 デキストロアンフェタミン、 フェンテルミン、 ベンズフエ夕ミン、 メタアンフ エタミン、 フェンジメトラジン、 フェンメ卜ラジン、 ジェチルプロピオン、 フ ェニルプロパノ一ルァミン、 クロべンゾレツクス等が挙げられ、 ド一パミンァ ゴニストとしては、 ER—230、 ドブレキシン、 メシル酸ブロモクリプチン が挙げられ、 カンナビノィド受容体アンタゴニストとしては、 リモナバント等 が挙げられ、 ァ―ァミノ酪酸受容体アンタゴニストとしては、 トピラマ一ト等 が挙げられ、 H3—ヒスタミンアンタゴニストとしては GT— 2394等が挙 げられ、 レブチン、 レブチン類縁体またはレブチン受容体ァゴニストとしては、 L Y- 355101等が挙げられ、 コレシストキニンァゴニスト (特に CCK — Aァゴニスト） としては、 SR— 146131、 SSR— 125180、 B P- 3. 200、 A— 71623、 FPL— 15849、 G I— 248573、 GW- 7178、 G I -181771, GW— 7854、 A— 71378等が 挙げられ、 ニューロペプチド Yアン夕ゴニストとしては、 SR— 120819 一 A、 PD - 160170、 NGD— 95— 1、 B I BP— 3226、 122 9— U— 91、 CGP— 71683、 B I BO - 3304、 CP— 67190 6-01, J一 115814等が挙げられる。 食欲抑制薬は、 特には糖尿病、 糖尿病性合併症、 肥満症、 糖代謝異常、 高脂血症、 高コレステロール血症、 高 トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症症、 高血圧、 う つ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症、 痛風の処置に好ましく、 また中枢の食欲調 節系における脳内乇ノアミンゃ生理活性べプチドの作用を促進あるいは阻害す ることによって食欲を抑制し、 摂取エネルギーを減少させることから、 肥満症 の処置に更に好ましい。
アンジォテンシン変換酵素阻害藥としては、 カプトプリル、 マレイン酸ェナ ラプリル、 ァラセプリル、 塩酸デラプリル、 ラミプリル、 リシノブリル、 塩酸 イミダブリル、 塩酸べナゼプリル、 セロナプリル一水和物、 シラザプリル、 フ オシノプリルナトリウム、 ぺリンドプリルエルプミン、 モベルチプリルカルシ ゥム、 塩酸キナプリル、 塩酸スピラプリル、 塩酸テモカプリル、 トランドラブ リル、 ゾフエノプリルカルシウム、塩酸モエキシプリル（mo e X i p r i 1)、 レンチアプリル等が挙げられる。 アンジォテンシン変換酵素阻害薬は、 特には 糖尿病性合併症、 高血圧の処置に好ましい。
中性ェンドぺプチダーゼ阻害薬としては、 ォマパトリラート、 MD L— 10 0240、 ファシドトリル（f a s i d o t r i 1)、 サムパトリラート、 GW — 660511 X、 ミキサンプリル（mi xanp r i 1)、 S A— 7060、 E— 4030、 SLV— 306、 ェカドトリル等が挙げられる。 中性エンドべ プチダーゼ阻害薬は、 特には糖尿病性合併症、 高血圧の処置に好ましい。
アンジォテンシン I I受容体拮抗薬としては、力ンデサルタンシレキセチル、 カンデサルタンシレキセチル Zヒドロクロ口チアジド、 口サルタンカリウム、 メシル酸ェプロサルタン、 バルサルタン、 テルミサルタン、 ィルベサルタン、 EXP— 3174、 L— 158809、 EXP— 3312、 オルメサルタン、 夕ソサルタン、 KT—3— 671、 GA_0113、 RU— 64276、 EM D— 90423、 BR- 9701等が挙げられる。 アンジォテンシン I I受容 体拮抗藥は、 特には糖尿病性合併症、 高血圧の処置に好ましい。
エンドセリン変換酵素阻害薬としては、 CGS— 31447、 CGS-35 066、 SM— 19712等が挙げられ、 エンドセリン受容体アンタゴニスト としては、 L一 749805、 TBC— 3214、 BMS— 182874、 B Q— 610、 TA_0201、 SB— 215355、 PD— 180988、 シ ( s i t ax s en t an)、； BMS— 193884、 ダルセンタン（d a r u s e n t a n)、 TBC— 3711、 ポセンタン、 テゾ センタンナトリウム（t e z o s en t an；)、 J— 104132、 YM- 59 8、 S— 0139、 SB— 234551、 RPR— 118031 A、 ATZ - 1993、 R〇一 61— 1790、 ABT_ 546、 ェンラセンタン、 BMS 一 207940等が挙げられる。 これらの薬剤は、 特には糖尿病性合併症、 高 血圧の処置に好ましく、 高血圧の処置に更に好ましい。 ' 利尿薬としては、 クロルタリドン、 メトラゾン、 シクロペンチアジド、 トリ クロルメチアジド、 ヒドロクロ口チアジド、 ヒドロフルメチアジド、 ベンチル ヒドロクロ口チアジド、 ペンフルチジド、 メチクロチアジド、 インダパミド、 トリパミド、 メフルシド、 ァゾセミド、 エタクリン酸、 トラセミド、 ピレ夕二 ド、 フロセミド、 ブメタニド、 メチクラン、 カンレノ酸カリウム、 スピロノラ クトン、 トリアムテレン、 アミノフィリン、 塩酸シクレタニン、 LLU— 、 PNU— 80873 A、イソソルビド、 D—マンニ! ^一ル、 D—ソルビ] ル、 フルクト一ス、 グリセリン、 ァセトゾラミド、 メタゾラミド、 FR— 1795 44、 OPC— 31260、 リキシパプ夕ン （l i x i vap t an)、塩酸コ 二パプタンが挙げられる。 利尿薬は、 特には糖尿病性合併症、 高血圧、 うつ血 性心不全、 浮腫の処置に好ましく、 また尿排泄量を増加させることにより血圧 を低下させたり、 浮腫を改善するため、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫の処置 に更に好ましい。
カルシウム拮抗薬としては、 ァラニジピン、 塩酸エホニジピン、 塩酸二カル ジピン、 塩酸バルニジピン、塩酸べニジピン、 塩酸マニジピン、 シルニジピン、 二ソルジピン、 ニトレンジピン、 二フエジピン、 二ルバジピン、 フエロジピン、 ベシル酸アムロジピン、 プラニジピン、 塩酸レルカ二ジピン、 イスラジピン、 ェルゴジピン、 ァゼルニジピン、 ラシジピン、 塩酸バタニジピン、 レミルジピ ン、 塩酸ジルチアゼム、 マレイン酸クレンチアゼム、 塩酸べラパミール、 S— ベラパミール、 塩酸ファスジル、 塩酸べプリジル、 塩酸ガロパミル等が挙げら れ、 血管拡張性降圧薬としては、 インダパミド、 塩酸トドララジン、 塩酸ヒド ララジン、 力ドララジン、 ブドララジン等が挙げられ、 交換神経遮断薬として は、塩酸ァモスラロ一ル、 塩酸テラゾシン、 塩酸ブナゾシン、 塩酸プラゾシン、 'メシル酸ドキサゾシン、 塩酸プロプラノロール、 ァテノロール、 酒石酸メトプ 口ロール、 カルベジ口一ル、 二プラジロール、 塩酸セリプロロール、 ネビポロ ール、 塩酸べタキソロール、 ピンドロール、 塩酸タータトロ一ル、 塩酸べバン トロール、 マレイン酸チモロール、 塩酸カルテオロール、 フマル酸ピソプロ口 ール、 マロン酸ポピンドロ一ル、 二プラジロール、 硫酸ペンブトロール、 塩酸 ァセブトロール、 塩酸チリソロ一ル、 ナドロール、 ゥラピジル、 インドラミン 等が挙げられ、 中枢性降圧薬としては、 レセルピン等が挙げられ、 ひ 2—アド レナリン受容体ァゴニストとしては、 塩酸クロ二ジン、 メチルドパ、 CHF— 1035、 酢酸グアナベンズ、 塩酸グアンファシン、 モクソニジン （moxo n i d i n e), 口フエキシジン (l o f e x i d i n e；)、 塩酸タリべキソ一 ル等が挙げられる。 これらの薬剤は、 特には高血圧の処置に好ましい。
抗血小板薬としては、塩酸チクロビジン、 ジピリダモール、 シロス夕ゾ一ル、 ィコサペント酸ェチル、 塩酸サルポダレラート、 塩酸ジラゼプ、 トラビジル、 ベラプロストナトリウム、 アスピリン等が挙げられる。 抗血小板薬は、 特には ァテローム性動脈硬化症症、 うつ血性心不全の処置に好ましい。
尿酸生成阻害薬としては、ァロプリノール、ォキシプリノール等が挙げられ、 尿酸排泄促進薬としては、 ベンズブロマロン、 プロべネシド等が挙げられ、 尿 アルカリ化薬としては、 炭酸水素ナトリウム、 クェン酸カリウム、，クェン酸ナ トリウム等が挙げられる。 これらの薬剤は、 特には高尿酸血症、 痛風の処置に 好ましい。
例えば、 SGLT1活性阻害薬以外の薬剤と組合わせて使用する場合、 糖尿 病の処置においては、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド 薬、 インスリン分泌促進薬、 SGLT2活性阻害薬、 インスリン又はインスリ ン類緣体、 グルカゴン受容体アンタゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ剌激 薬、 トリぺプチジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V 阻害薬、 プロテインチロシンホスファターゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホ リラーゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルクトースービ スホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害 薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 ダル 力ゴン様べプチドー 1、 グルカゴン様べプチド一 1類縁体、 グルカゴン様ぺプ チドー 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニストおよび 食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが 好ましく、インスリン感受性増強薬、 ビグアナィド薬、 ィンスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容体 アン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプチダ ーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファタ一ゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース 一 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルクトース—ビスホスファターゼ阻害薬、 ピ ルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 ダリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様べプチドー 1、 グルカ ゴン様ペプチド一 1類縁体、グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、アミリン、 アミリン類縁体おょぴアミリンァゴニス卜からなる群より選択される少なくと も 1種の薬剤と組合わせるのが更に好ましく、 インスリン感受性増強薬、 ビグ ァナイド薬、 ィンスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬おょぴィンスリン 又はィンスリン類縁体からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合 わせるのが最も好ましい。 同様に、 糖尿病性合併症の処置においては、 インス リン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容体 アン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリべプチジルぺプチダ ーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファターゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース 一 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクトースービスホスファターゼ阻害薬、 ピ ルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様べプチドー 1、 グルカ ゴン様ペプチド一 1類縁体、グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、 終末糖化 産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アン夕 ゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 Λ—ァセチル化ー α—リンクトーァシッドージべプチ ダ一ゼ阻害薬、 インスリン様成長因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来 成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1—メチルヒダントイン、 E G B—7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y _ 1 2 8、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべ プチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵 素阻害薬、 エンドセリン受容体ァン夕ゴニストおよび利尿薬からなる群より選 択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが好ましく、 アルド一ス還元酵 素阻害薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬 およびアンジォテンシン I I受容体拮抗薬からなる群より選択される少なくと も 1種の薬剤と組合わせるのが更に好ましい。また、肥満症の処置においては、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促 進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン 受容体アン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ剌激藥、 トリぺプチジルぺ プチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロテインチ 口シンホスファタ一ゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 ダル コース一 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクト一ス—ビスホスファ夕一ゼ阻害 薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシ ] ^一ル、グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、グルカゴン様ペプチド— 1、 グルカゴン様ペプチド一 1類縁体、 グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、 ァ ミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 3 3—アドレナリン受容体ァ ゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と 組み合わせるのが好ましく、 S GL T 2活性阻害薬、 ]3 3—アドレナリン受容 体ァゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬 剤と組合わせるのが更に好ましい。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、 用法に応じ種々の剤型のも のが使用される。 このような剤型としては、 例えば、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 ドライシロップ剤、 錠剤、 カプセル剤、 注射剤、 液剤、 軟膏剤、 坐剤、 貼付剤 などを挙げることができ、 経口または非経口的に投与される。
これらの医薬組成物は、 その剤型に応じ調剤学上使用される手法により適当 な賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 希釈剤、 緩衝剤、 等張化剤、 防腐剤、 湿 潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合 または希釈 ·溶解し、 常法に従い調剤することにより製造することができる。 また、 S G L T 1活性阻害薬以外の薬剤と組合わせて使用する場合は、 それぞ れの活性成分を同時に或いは別個に上記同様に製剤化することにより製造する ことができる。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、 その有効成分である前記一 般式 （I ) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれ らのプロドラッグの投与量は患者の年齢、 性別、 体重、 疾患および治療の程度 等により適宜決定されるが、 経口投与の場合成人 1日当たり概ね 0 . 1〜1 0 O O m gの範囲で、 非経口投与の場合は、 成人 1日当たり概ね 0. 0 1〜3 0 O m gの範囲で、 一回または数回に分けて適宜投与することができる。 また、 S G L T 1活性阻害薬以外の薬剤と組合わせて使用する場合、 本発明の化合物 の投与量は、 S G L T 1活性阻害薬以外の薬剤の投与量に応じて減量すること ができる。 本発明の内容を以下の参考例、 実施例および試験例でさらに詳細に説明する が、 本発明はその内容に限定されるものではない
(2—べンジルォキシフエニル） メタノール
2—ヒドロキシベンズアルデヒド （1 9. 3 g) とベンジルブロミド （25. 9 g) を N, Λ—ジメチルホルムアミド （50mL) に溶かし、 0°Cにて炭酸 セシウム （59. 0 g) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合物に水を加え、 ジェチルエーテルにて抽出した。 有機層を 1 mo 1ZL水酸化ナトリウム水溶 液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減 圧下留去することにより、 2—べンジルォキシベンズアルデヒドを得た。 これ をメタノール（10 OmL) に溶かし、 にて水素化ホウ素ナトリウム （5. 73 g) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣に水 を加え、 ジェチルエーテルにて抽出した。 有機層を 1 mo 1ZL水酸化ナトリ ゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去することにより、 標記化合物 （32. 4 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ p pm：
2.28 (1H, t， J=6.6Hz)， 4.74 (2H， d, J=6.6Hz), 5.13 (2H, s), 6.93-7.00 (2H, m)， 7.23-7.45 (7H, m) 参考例 2
〔2— （2—メチルベンジルォキシ） フエニル〕 メタノール
ベンジルブ口ミドの代わりに、 2—メチルベンジルブ口ミドを用いて、 参考 例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。
JH-NMR (CDC 1 δ p pm：
2.24 (1H, t， J=6.6Hz)， 2.38 (3H, s), 4.71 (2H, d, J=6.6Hz), 5.09 (2H, s), 6.94-7.02 (2H, m), 7.20-7.34 (5H, m), 7.37-7.42 (1H, m) 参考例 3
〔2— (2, 5—ジメチルベンジルォキシ） フエニル〕 メタノール
ベンジルブ口ミドの代わりに、メシル酸 2, 5—ジメチルペンジルを用いて、 参考例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。
!H-NMR (CDC 13) δ p pm：
2.26 (1H, t, J=6.6Hz), 2.33 (6H， s)， 4.71 (2H， d， J=6.6Hz)， 5.05 (2H, s)， 6.94-7.20 (5H, i), 7.23-7.34 (2H, m) 参考例 4
12 - (テトラヒドロピラン一 4—ィルォキシ） フエニル〕 メタノール ベンジルブロミドの代わりに、メシル酸 4—テトラヒドロビラニルを用いて、 参考例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。 、
— NMR (CDC 13) δ p pm：
1.78-1.86 (2H, m), 2.03-2.10 (2H, m)， 2.27 (1H， t, J-6.5Hz), 3.58-3.65 (2H, m), 3.94-4.01 (2H, m), 4.55-4.63 (1H, m), 4.72 (2H, d, J=6.5Hz), 6.86- 6.97 (2H， m), 7.23-7.33 (2H, m) 参考例 5
[2 - (3—メトキシベンジルォキシ) フエニル〕 メタノール
ベンジルブロミドの代わりに、 メシル酸 3—メトキシベンジルを用いて、 参 考例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。
一 NMR (CDC 13) δ p pm：
2.29 (1H, t, J=6.6Hz), 3.86 (3H, s)， 4.75 (2H, d, J=6.6Hz), 5.10 (2H，' s)， 6.84-6.88 (1H, m), 6.92-7.02 (4H, m), 7.23-7.32 (3H, m) 参考例 6
〔2— （3—メチルベンジルォキシ） フエニル〕 メタノール. ベンジルブ口ミドの代わりに、 メシル酸 3—メチルベンジルを用いて、 参考 例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。
!H-NMR (CDC 13) δ p pm：
2.32 (1H, t， J=6.6Hz), 2.38 (3H, s), 4.74 (2H, d， J=6.6Hz), 5.09 (2H， s), 6.93-6.99 (2H, in), 7.13-7.33 (6H, m) 参考例 7
(2—フエノキシフエニル) メタノール
水素化アルミニウムリチウム （1 72mg) のテトラヒドロフラン （1 Om L) 懸濁液に 2—フエノキシ安息香酸 (324mg) を少しずつ加え、 室温で 一晩撹拌した。 反応混合物に水（ImL) を少しずつ加え、 30分間撹拌した。 反応混合物を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去することによ り、 標記化合物 （256mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ p pm：
2.00 (1H, t, J=6.4Hz), 4.75 (2H, d， J=6.4Hz), 6.85-6.89 (1H, m), 6.96-
7.02 (2H, m), 7.07-7.16 (2H, m), 7.23-7.27 (1H, m), 7.31-7.36 (2H, m),
7.44-7.47 (1H, m) 参考例 8
(2—フエノキシメチルフエニル） メタノール
2—フエノキシ安息香酸の代わりに、 2—フエノキシメチル安息香酸を用い て、 参考例 7と同様の方法で標記化合物を合成した。
!H-NMR (CDC 13) δ p pm：
2.16 (1H, t， J=6.2Hz)， 4.76 (2H, d, J=6.2Hz)， 5.16 (2H, s), 6.97-7.03 (3H, m), 7.27-7.48 (6H, m) 参考例 9 〔2— （4一クロ口ベンジルォキシ） フエニル〕 メタノール
ベンジルブ口ミドの代わりに、 4_クロ口ベンジルブ口ミドを用いて、 参考 例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。
— NMR (CDC 13) d p pm :
2.17 (IH, t, J=6.5Hz), 4.74 (2H, d， J=6.5Hz), 5.09 (2H, s), 6.88-7.00 (2H， m), 7.23-7.38 (6H, m) 参考例 10
〔2— (3—クロ口ベンジルォキシ） フエニル〕 メタノール
ベンジルブ口ミドの代わりに、 3—クロ口ベンジルブ口ミドを用いて、 参考 例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。
!H-NMR (CDC 13) δ ppm :
2.16 (IH, br-s), 4.76 (2H, br-s), 5.10 (2H， s), 6.88-6.93 (IH, m), 6.96-7.02 (IH, m)， 7.23-7.37 (5H, m), 7.41-7.42 (IH, m)
〔2— (2—クロ口ベンジルォキシ) フエニル〕 メタノール
ベンジルブ口ミドの代わりに、 2—クロ口ベンジルブ口ミドを用いて、 参考 例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。
一 NMR (CDC 13) (5 p pm :
2.25 (IH, t, J=6.2Hz), 4.76 (2H, d， J=6.2Hz), 5.22 (2H, s), 6.93-7.02 (2H, in), 7.26-7.35 (4H, m)， 7.38-7.43 (IH, m), 7.50-7.53 (IH, m) 参考例 12
(2—メトキシメトキシフエ二ル) メタノール
ベンジルブ口ミドの代わりに、 クロロメチルメチルエーテルを用いて、 参考 例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。 H - NMR (CDC 13) δ ppm :
2.27 (1H， t, J=6.5Hz)， 3.50 (3H, s), 4.71 (2H, d, J=6.5Hz), 5.24 (2H, s), 6.99-7.03 (1H， m), 7.08-7.12 (1H, m), 7.23-7.33 (2H, ) 参考例 13
酢酸 トリル
3—メチルフエノール （50 Omg) の塩化メチレン （1 OmL) 溶液に無 水酢酸 (519mg) とピリジン （439mg) を加え、 室温で 12時間撹拌 した。反応混合物を 1 mo 1/L塩酸中に注ぎ、ジェチルェ一テルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（溶出溶媒：酢酸ェチル Zへキサン =1/8)で精製し、標記化合物（5 83mg) を得た。
!H-NMR (CDC 13) δ p pm :
2.29 (3H, s), 2.35 (3H, s)， 6.85-6.95 (2H, m)， 7.00-7.10 (1H, m), 7.20-7.30 (1H, m) 参考例 14
酢酸 3—ブロモメチルフエニル
酢酸 in—トリル（583mg)、 Λ—ブロモコハク酸イミド （69 lmg)及 び α， a' —ァゾビス （イソプチロニトリル） （13mg) の四塩化炭素 （10 mL) 懸濁液を 1時間加熱還流した。 反応混合物を室温に冷却し、 不溶物を濾 去し、 濾液を濃縮することにより標記化合物 （893mg) を得た。
!H-NMR (CDC 13) d p pm：
2.30 (3H, s)， 4.47 (2H, s), 7.00-7.10 (1H, m)， 7.10-7.20 (1H, m), 7.20-7.40 (2H, m) 参考例 15
4—メチル— 3—ォキソチォ吉草酸 0_ベンジル
ジチォ炭酸 =0—ベンジルエステル =S—メチルエステル （6. 90 g) と 3—メチルブタン一 2—オン （3. 00 g) のトルエン （20mL) 溶液をナ トリウムアミド （2. 7 1 g) のトルエン （60mL) 懸濁液に 0°Cで 5分間 かけて滴下し、 室温に昇温させて 2時間撹拌した。 反応混合物を水に注ぎ、 1 mo 1ZL塩酸にて酸性とし、ジェチルェ一テルで抽出した。有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル = 10/1) で精 製し、 標記化合物 （5. 90 g) を得た。
— NMR (CDC 13) δ p pm：
1.17 (6H, d, J=6.9Hz), 2.45 (1H, heptet, J=6.9Hz), 5.45 (2H, s)， 5.77 (1H, s), 7.30-7.45 (5H, m), 13.77 (1H, s) 参考例 16
3—ベンジルォキシ— 1— (2—ヒドロキシェチル） 一 5—イソプロピル— 1 //一ピラゾール
4—メチル _ 3—ォキソチォ吉草酸 O—ベンジル （5. 90 g) およびトリ ェチルァミン （5. 05 g) のァセトニトリル (6 OmL) 溶液に 2—ヒドロ キシェチルヒドラジン (1. 90 g) を加え、 室温で 3時間撹捽した。 反応混 合物を水中に注ぎ、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =1/1) で 精製し、 標記化合物 （5. 90 g) を得た。
— NMR (CDC 13) δ p pm：
1.22 (6H， d, J=6.8Hz)， 2.86 (1H， heptet, J=6.8Hz), 3.78 (1H, t, J=6.0Hz)， 3.90-4.05 (4H, m), 5.14 (2H， s), 5.50 (1H, s)， 7.25-7.50 (5H, m) 参考例 17
1一 （2—べンゾィルォキシェチル） —3—ベンジルォキシ— 5—イソプロピ ルー 1 H"—ピラゾール
3—ベンジルォキシ— 1一 （2—ヒドロキシェチル） 一 5—イソプロピル一 1 —ピラゾ一ル （2.. 41 g) の塩化メチレン （45mL) 溶液に、 0°Cで トリェチルァミン （1. 40 g) と塩化ベンゾィル （1. 43 g) を加え、 3 0分間撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチル Zへキサン =1/6
〜1/1) で精製し、 標記化合物 （1. 35 g) を得た。
]H-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.20 (6H, d, J=6.8Hz), 2.92 (1H, eptet, J-6.8Hz), 4.28 (2H, t, J=5.7Hz), 4.67 (2H, t, J=5.7Hz), 5.15 (2H, s)， 5.49 (1H, s)， 7.20-7.60 (8H, ' m), 7.90-8.05 (2H, i) 参考例 18
1 - (2 _ベンゾィルォキシェチル) - 3—ベンジルォキシ— 4—ホルミル一 5—イソプロピル一 1 ίίーピラゾール
1一 (2 _ベンゾィルォキシェチル) 一 3一ベンジルォキシ— 5—イソプロ ピル一 1 Η "—ピラゾール (1. 35 g) (DN, iV—ジメチルホルムアミド (8 mL) 溶液に、 80 でォキシ塩化リン （625mg) を加え、 1時間撹拌し た。 室温に冷却後、 反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、 ジ ェチルェ一テルで抽出した。 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 媒：酢酸ェチル Zへキサン =1Z3) で精製し、 標記化合物 （1. 20 g) を 得た。 ^-NMR (CDC 13) δ p pm :
1.34 (6H, d, J=7.1Hz), 3.28 (1H, heptet, J=7.1Hz), 4.38 (2H, t， J=5.5Hz), 4.70 (2H, t， J=5.5Hz),5.26 (2H, s), 7.25-7.65 (8H, m), 7.95-8.05 (2H,m), 9.84 (1H, s) 参考例 19
4— (2—べンジルォキシベンジル） 一 1 - (2—ベンジルォキシェチル） 一 3- (]3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5—トリフルォロメチルー 1 H— ピラゾール
4- (2—ベンジルォキシベンジル） 一 3— (/3— D—ダルコピラノシルォ キシ) 一 5—トリフルォロメチルー 1 H—ピラゾール (30 Omg) の N, N ージメチルホルムアミド (3mL) 溶液に （2—ブロモエトキシメチル） ベン ゼン （379mg) と炭酸セシウム （957mg) を加え、 80°0で1. 5時 間撹拌した 反応混合物を水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：塩化メチレン/メタノール =20/ 1-10/1) で精製し、 標記化合物 （1 54mg) を得た。
一 NMR (CD3OD) δ ppm :
3.25-3.40 (4H, m), 3.63 (1H, dd， J=5.0, 12.0Hz), 3.76 (1H, dd， J=2.3, 12.0Hz), 3.80-3.90 (2H, m), 3.91 (2H, s), 4.31 (2H, t, J=5.4Hz), 4.48 (2H, s), 5.13 (2H, s), 5.28 (1H， d, J=7.4Hz) , 6.70-6.80 (1H, m)， 6.86 (1H, d, J=7.3Hz), 6.90-7.00 (1H, m), 7.05-7.15 (1H, m), 7.20-7.45 (10H, m) 参考例 20
(2—シクロへプチルォキシフエニル） メタノール
ベンジルブ口ミドの代わりに、 メシル酸シクロへプチルを用いて、 参考例 1 と同様の方法により標記化合物を合成した。 ^-NMR (CDC 13) δ p pm :
1.35-1.90 (10H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.52 (IH, t， J=6.5Hz), 4.45-4.55 (IH, m), 4.67 (2H, d, J=6.5Hz), 6.80—6.95 (2H, m), 7.20-7.30 (2H, m) 参考例 21
4- (2- — 1— (2—ベンジルォキシェチル) ―
5—ェチルー 3 (β— Ό一 - 1 ίί—ピラゾ一ル 4一 (2 -- 3— (]3— D—ダルコピラノシルォ キシ） 一 5—トリフルォロメチルー； lJi—ピラゾ一ルの代わりに、 4— (2_ ベンジルォキシベンジル） 一 5—ェチル—3— ( /3— D—ダルコピラノシルォ キシ） 一 1 ff—ピラゾールを用いて、 参考例 19と同様の方法で標記化合物を 合成した。
^-NMR (CD3OD) δ p pm :
0.86 (3H, t， J=7.7Hz), 2.47 (2H, q, J=7.7Hz), 3.20-3.45 (4H, m), 3.64 (IH, dd, J=5.3, 12.0Hz), 3.70-3.85 (5H, m), 4.05-4.15 (2H, m)， 4.35-4.45 (2H, m), 5.00-5.15 (3H, m), 6.75-6.85 (1H， m), 6.96 (IH, d, J=7.7Hz), 7.05- 7.50 (12H, m) 参考例 22
(3- t e r t一プチルジメチルシリルォキシメチルフエニル) メタノール 1, 3—ベンゼンジメタノール (1 g) のテトラヒドロフラン (1 OmL) 溶液に、 氷冷下水素化ナトリウム （60%、 318mg) を加え、 30分間撹 拌した。反応混合物に t e r t—プチルジメチルシリルクロリド （1. 09 g) を加え、 室温にて 4日間撹拌した。 反応混合物に氷水を加え、 ジェチルエーテ ルで抽出した。 抽出物を水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を 減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へ キサン/酢酸ェチル =5/1) で精製し、 標記化合物 （528mg) を得た。 !H-N R (CDC 13) δ p pm：
0.10 (6H, s), 0.95 (9H, s), 1.59 (1H, t, J=5.9Hz), 4.70 (2H， d, J=5.9Hz), 4.75 (2H, s), 7.20-7.40 (4H, m) 参考例 23
(3 - t e r ί一プチルジメチルシリルォキシメチルフエニル） メタノール (528mg) および四臭化炭素 （694mg) の塩化メチレン （10mL) 溶液に室温にてトリフエニルホスフィン （549mg) を加え、 2時間撹拌し た。 反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =5/1) で精製し、 標記化合物 （660mg) を得た。
!H-NMR (CDC 13) 6 p pm：
0.10 (6H， s), 0.95 (9H, s), 4.50 (2H, s)， 4.73 (2H, s), 7.20-7.40 (4H, m) 実施例 1
4— (2—べンジルォキシベンジル） - 5 - t e r ί一プチルー 1， 2ージヒ ドロピラゾールー 3—オン
(2—べンジルォキシフエニル) メタノール (214mg) 及びトリェチル ァミン （140 L) のテトラヒドロフラン （lmL) 溶液に、 0°Cにてメタ ンスルホニルクロリド （1 15 L) を加え、 室温にて 1時間撹拌し、 不溶物 を濾去した。 得られたメシル酸 （2—べンジルォキシフエニル） メチルのテ卜 ラヒドロフラン溶液を、 水素化ナトリウム （60%、 4 Omg) 及び 4， 4一 ジメチル一 3—ォキソ吉草酸メチルの 1, 2—ジメトキシェタン （2mL) 懸 濁液に加え、 80°Cにて一晩撹拌した。 反応混合物に 0. 5mo lZL塩酸を 加え、 ジェチルエーテルにて抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣のトルエン （2mL) 溶液にヒドラジン一水 和物 （0. 146mL) を加え、 1 10°Cにて一晩撹拌した。 反応混合物に水 を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をァミノプロピルシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =1/1〜メタノール） で精製して 標記化合物 （2 Omg) を得た。
】H— NMR (CDC 13) <5 p pm：
1.24 (9H, s)， 3.92 (2H, s)， 5.14 (2H, s), 6.83-6.93 (2H, m), 6.99-7.03 (1H, m), 7.12-7.17 (1H, m), 7.32-7.35 (1H, m), 7.37-7.42 (2H, m), 7.46-7.49 (2H, m) 実施例 2
4— (2—べンジルォキシベンジル) - 3 - (/3— D—ダルコピラノシルォキ シ） 一 5 _イソプロピル— 1 fiーピラゾール
4— (2—べンジルォキシベンジル） 一 5一イソプロピル一 1, 2—ジヒド ロビラゾ一ルー 3—オン（114mg)、ァセトブロモ— a— D—グルコース（1 73mg) のァセトニトリル （2ml)懸濁液に炭酸銀 （127mg) を加え、 反応容器を遮光し室温で 3日間撹拌した。 反応混合物をアミノプロピルシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチルノへキサン =1/1) で精製し、 5—イソプロピル _ 4一 (2—ベンジルォキシベンジル） -3- (2, 3， 4, 6—テトラー O—ァセチルー )3— D—ダルコピラノシルォキシ） - 1 H—ピラゾ一ルを得た。 5—イソプロピル一 4一 （2—べンジルォキシベンジ ル） - 3 - (2， 3， 4， 6—テトラ一 O—ァセチル一j3— D—ダルコピラノ シルォキシ） 一 Ιίίーピラゾ一ルのテトラヒドロフラン （lmL) とメタノー ル （0. 5mL) との混合溶液にナ！ ^リウムメトキシド （28%メタノール溶 液、 50^L) を加え、 室温で 1晚撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー （溶出溶媒：塩ィ匕メチレン Zメタノール = 10/1〜5Z1) で精製し、 標記化合物 （22mg) を得た。
^-NMR (CD3OD) δ p pm： 1.04-1.07 (6H, m), 2.81-2.90 (1H， m), 3.30-3.40 (4H, m), 3.62-3.67 (IH, m) , 3.77-3.83 (3H, m), 5.04-5.08 (IH, M), 5.13 (2H， s), 6.77-6.84 (IH, m), 6.93-6.97 (IH, m), 7.03-7.13 (2H, m), 7.27-7.46 (5H, m) 実施例 3
4— (2—べンジルォキシベンジル) - 3 - (]3— D—ダルコビラノシルォキ シ） - 5一ペンタフルォロェチルー 1 H"—ピラゾール
4- ( 2—ベンジルォキシべンジル) - 5—ペン夕フルォロェチル— 1 , 2 ージヒドロピラゾ一ルー 3—オン （55mg) とァセトプロモーひ一D—グル コース （63mg) のァセトニトリル （2mL) 溶液に炭酸カリウム （23m g) を加え、 室温で 3日間撹拌した。 反応混合物をァミノプロピルシリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチル Zへキサン = 1Z1〜酢酸 ェチル） で精製し、 4- ( 2—ベンジルォキシベンジル) 一' 5—ペンタフルォ ロェチルー 3— （2， 3, 4, 6—テトラー O—ァセチル— ]3— D—ダルコピ ラノシルォキシ） 一 1 H—ピラゾ一ルを得た。 4- (2—べンジルォキシベン ジル） 一 5一ペンタフルォロェチルー 3— (2, 3， 4， 6—テトラー O—ァ セチルー ]3 _ D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1 H -ピラゾールのテ卜ラヒド 口フラン （lmL) とメタノール （0. 5mL) との混合溶液にナトリウムメ トキシド （28%メタノール溶液、 5 Ο L) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一 (溶出溶媒： 塩化メチレン メタノール =10/1-5/1) で精製し、 標記化合物 (33 mg) を得た。
一 NMR (CD3〇D) δ p pm :
3.30-3.40 (4H, i), 3.64-3.68 (1H， m), 3.78-3.83 (IH, m), 3.87-3.97 (2H, m) , 5.13 (2H, s), 5.18-5.32 (IH, m), 6.77-6.88 (2H, m), 6.93—6.96 (IH, m), 7.08-7.12 (IH, m), 7.25-7.45 (5H, m) 実施例 4
3— ( ]3—D—ダルコピラノシルォキシ）一 5—^ Tソプロピル一 4一 [2 - (2 —メチルペンジルォキシ） ベンジル〕 一 Iff—ピラゾ一ル
5—イソプロピル— 4一 〔2— （2—メチルベンジルォキシ） ベンジル〕 ― 1, 2—ジヒドロピラゾールー 3—オン（68mg)、 ァセトブロモー α—D— グルコース （92mg) 及びべンジルトリ （n—プチル） アンモニゥムクロリ ド （63mg) の塩化メチレン （2mL) 溶液に炭酸カリウム （140mg) の水 （0. 5mL) 溶液を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応混合物を塩化メチ レンで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去 することにより、 5—イソプロピル一 4— 〔2— （2—メチルベンジルォキシ） ベンジル〕 —3— (2, 3, 4, 6—テトラ—0—ァセチルー 3— D—ダルコ ピラノシルォキシ） _ Iff—ピラゾールを含む残渣を得た。 残渣のテトラヒド 口フラン （lmL) とメタノール （0. 5mL) との混合溶液にナトリウムメ トキシド （28%メタノール溶液、 0. 187mL) を加え、 室温で 1時間撹 拌した。 反応混合物を 2mo 1ZL塩酸で中和した後、 減圧下濃縮し、 残渣を シリカゲルクロマトグラフィー （溶出溶媒：塩化メチレン メタノール = 10 Z1〜5Z1) で精製し、 標記化合物 （5 lmg) を得た。
— NMR (CD3OD) δ ppm :
0.98-1.08 (6H， m), 2.38 (3H, s)， 2.75-2.85 (1H, m), 3.48-3.42 (4H, m), 3.60-3.85 (4H, m)， 5.03-5.08 (3H, m), 6.80-6.84 (1H, m), 6.96-7.24 (6H, m), 7.37-7.41 (1H， m) 実施例 5
4— 〔2— (2, 5—ジメチルベンジルォキシ） ベンジル〕 一 3— (/3-D- ダルコピラノシルォキシ） - 5—イソプロピル - 1 H—ピラゾール
4- 〔2— (2, 5—ジメチルベンジルォキシ） ベンジル〕 一 5 _イソプロ ピル一 1， 2—ジヒドロピラゾール一3—オン （1 52mg) の V, iV—ジメ チルホルムアミド （lmL) 溶液に水素化ナトリウム （60%、 18mg) を 加え、 室温にて 1 5分間撹拌した。 反応混合物にァセトプロモー α— D—ダル コース （214mg) の JV， V—ジメチルホルムアミド （lmL) 溶液を加え、 室温で一 B免撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をアミノブ 口ピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチルノへキサ ン =1Z1〜酢酸ェチル） で精製し、 4— 〔2— (2, 5—ジメチルペンジル ォキシ） ベンジル〕 一 5一イソプロピル— 3— (2， 3, 4, 6—テトラー O 一ァセチルー β— D—ダルコピラノシルォキシ) 一 Iff—ピラゾールを得た。 4— 〔2— (2， 5—ジメチルペンジルォキシ） ベンジル〕 _ 5—イソプロピ ルー 3— (2, 3， 4, 6—テトラ一O—ァセチル一 j3—D—ダルコピラノシ ルォキシ） 一 1 fi—ピラゾールのテトラヒドロフラン (lmL) とメタノール (0. 5mL) との混合溶液にナトリウムメトキシド （28%メタノール溶液、 0. 40 OmL) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合物を 2mo 1/L塩 酸で中和後、減圧下濃縮し、残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィー（溶出溶媒： 塩化メチレン/メタノール =10/l〜5Zl) で精製し、 標記化合物 (33 mg) を得た。
ー題 (CD3OD) δ p pm：
0.97-1.08 (6H， m), 2.33 (3H， s), 2.37 (3H, s)， 2.76-2.90 (1H, m), 3.25-3.43 (4H, m), 3.63-3.87 (4H, m), 5.00-5.10 (3H, in), 6.76-6.88 (1H， m), 6.95-7.23 (6H, m) 実施例 6
3— (j8_D—ダルコピラノシルォキシ） -4- (2—ヒドロキシベンジル） 一 5 Tソプロピル一 1 H—ピラゾール
4— (2—べンジルォキシベンジル) 一 3— (i3— D_ダルコピラノシルォ キシ） _ 5—イソプロピル— Iff—ピラゾール（20 Omg)のメタノール（5 mL) 溶液に 10%パラジウム炭素粉末 （40mg) を加え、 水素雰囲気下室 温で 3時間撹拌した。 不溶物を濾去し、 濾液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン Zメタノール =6/1) で精製することにより、 標記化合物 （146mg) を得た。
JH-NMR (CD3OD) δ ppm :
1.09-1.22 (6H, m), 2.88-3.00 (1H, m), 3.29-3.45 (4H, m), 3.63-3.88 (4H,m), 5.05-5.12 (1H, m), 6.66-6.77 (2H, ra), 6.90-6.98 (2H, m) 実施例 7
4一 （2—ヒドロキシベンジル） 一 1一 (2—ヒドロキシェチル) —5—イソ プロピル一 1， 2—ジヒドロピラゾ一ルー 3—オン
2—ベンジルォキシブロモベンゼン (1. 66 g)のテトラヒドロフラン（5 OmL) 溶液に、 — 78°Cアルゴン雰囲気下 ί e r ί—ブチルリチウム （1. 6mo 1ZLペンタン溶液、 4. 33mL) を加え、 5分間撹拌した。 反応混 合物に 1一 (2—べンゾィルォキシェチル) ― 3—ベンジルォキシ— 4一ホル ミル一 5—イソプロピル一 1 fi—ピラゾール (62 Omg) のテトラヒドロフ ラン （5mL) 溶液を加え、 0°Cに昇温し 30分間撹拌した。 反応混合物に飽 和塩ィヒアンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （溶出溶媒：酢酸ェチル /へキサン =1/1〜2/1) で精製 することにより 2 - { 3—ベンジルォキシー 4一〔（2—ベンジルォキシフエ二 ル） ヒドロキシメチル〕 一 5—イソプロピルピラゾールー 1—ィル } エタノー ル (448mg) を得た。 2 - { 3—ベンジルォキシー 4 _ 〔（ 2—ベンジルォ キシフエニル） ヒドロキシメチル〕—5—イソプロピルピラゾール— 1ーィル } エタノール （448mg) のメタノール （5mL) 溶液に 10%パラジウム炭 素粉末 （448mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 3時間撹拌した。 不溶物を 濾去し、 濾液の溶媒を減圧下留去することにより、 標記化合物 （22 Omg) を得た。
JH-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.35 (6H, d， J=7.2Hz), 3.10-3.25 (1H, m), 3.64 (2H, s)， 3.85-4.05 (4H, m), 6.75-6.90 (2H, m), 7.00-7.15 (2H, m)
>
実施例 8
4— (2—ヒドロキシベンジル) 一 1一 (2—ヒドロキシェチル） 一 5—イソ プロピル一 3_ (2, 3, 4, 6ーテトラー O—ァセチルー β _D—ダルコピ ラノシルォキシ） ― 1 H—ピラゾール
4— (2—ヒドロキシベンジル) — 1— (2—ヒドロキシェチル) 一 5一^ Γ ソプロピル一 1， 2—ジヒドロピラゾ一ルー 3—オン（9 Omg), ァセトブロ モ—ひ一 D—グルコース (16 lmg) 及びべンジルトリ (n—プチル) アン モニゥムクロリド （10 lmg) の塩化メチレン （5mL) 溶液に 2mo 1 / L水酸化ナトリウム水溶液 （0. 81mL) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応混合物をァミノプロピルシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒：酢酸ェチル /へキサン = 1 / 1〜酢酸ェチル） で精製し、 標記化合物 （ 3 5mg) を得た。
— NMR (CDC 13) δ ppm :
1.16 (3H, d, J=7.2Hz), 1.19 (3H, d, J=7.2Hz), 1.89 (3H， s)， 2.01 (3H, s)， 2.03 (3H， s), 2.08 (3H, s), 3.00-3.20 (1H, m)， 3.60-3.75 (2H， m), 3.80-4.30 (7H, m)， 5.10-5.30 (3H, m), 5.50 (1H， d, J=7.8Hz), 5.60-5.80 (lH,br-s), 6.70-6.85 (2H, m)， 6.90-7.00 (1H， m), 7.00-7.10 (1H， m) 実施例 9
4- (2—べンジルォキシベンジル） 一 3— （]3— D—ダルコピラノシルォキ シ） — 1— (2—ヒドロキシェチル） 一 —イソプロピル一 一ピラゾ—ル 4- (2—ヒドロキシベンジル） — 1— (2—ヒドロキシェチル） 一 5—ィ ソプロピルー3— (2, 3, 4， 6—テトラー O—ァセチルー |3_D—ダルコ ピラノシルォキシ） — Iffーピラゾール （35mg) の N, iV—ジメチルホル ムアミド （3mL) 溶液にベンジルブロミド （20mg) と炭酸カリウム （1 8mg) を加え、 室温で 14時間撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧 下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサ ン Z酢酸ェチル = 1 / 3〜酢酸ェチル） で精製し、 4一 （2—ベンジルォキシ ベンジル） 一 1— (2—ヒドロキシェチル） 一 5—イソプロピル— 3— (2， 3, 4, 6—テトラ— O _ァセチルー /3— D—ダルコピラノシルォキシ) 一 1 Kーピラゾール (33mg) を得た。 4一 (2—ベンジルォキシベンジル） 一 1一 （2—ヒドロキシェチル） 一 5—イソプロピル一 3— (2, 3， 4， 6一 テトラ— O—ァセチルー ]3— D—ダルコピラノシルォキシ） _ Iff一ビラゾ一 ル (33mg) のメタノール (3mL) 溶液にナトリウムメトキシド （28% メタノール溶液、 9 zL) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を減圧 下濃縮し、 残渣を〇DS固相抽出法 （洗浄溶媒：蒸留水、 溶出溶媒：メタノ一 ル） により精製して標記化合物 （20mg) を得た。 ·
!H-NM (CD3OD) δ p pm：
1.00-1.15 (6H, m), 3.00-3.20 (IH, m), 3.25-3.40 (4H, m), 3.65 (IH, dd, J=5.1, 12.0Hz), 3.75-3.90 (5H, m), 4.07 (2H, t, J=5.9Hz), 5.05-5.20 (3H, m) , 6.75-6.85 (IH, 1), 6.90-7.05 (2H, 1), 7.05-7.15 (1H， m), 7.25-7.55 (5H, m) 実施例 10
3— （3—D—ダルコピラノシルォキシ） 一4一 （2—ヒドロキシベンジル） — 1一 (2—ヒドロキシェチル) 一 5—トリフルォロメチルー Iff—ピラゾー ル
4- (2—べンジルォキシベンジル） 一 3_ (|3— D—ダルコピラノシルォ キシ） — 5—イソプロピル一 Iff—ピラゾールの代わりに、 4一 （2—べンジ ルォキシベンジル) 一 1一 （2—ベンジルォキシェチル） —3— (β—Ό—グ ルコピラノシルォキシ） 一 5—トリフルォロメチルー 1 Η—ピラゾールを用い て、 実施例 6と同様の方法で標記化合物を合成した。
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3:25-3.45 (4H, m)， 3.65 (1H， dd, J=5.0, 12.1Hz), 3.75-3.95 (5H， m), 4.20 (2H, t， J=5.9Hz), 5.29 (IH, d， J=7.6Hz), 6.60-6.85 (3H, m), 6.90-7.05 (1H， m) 実施例 1 1
4- (2—べンジルォキシベンジル） 一 3— （(S—D—ダルコピラノシルォキ シ） 一 1一 （2—ヒドロキシェチル） 一 5—トリフルォロメチルー Iff一ビラ ゾール
3一 (]3— D—ダルコピラノシルォキシ） -4- (2—ヒドロキシベンジル） 一 1一 （2—ヒドロキシェチル） _ 5—トリフルォロメチルー —ピラゾー ル （1 1 lmg) の iV， AT—ジメチルホルムアミド （0. 5mL) 溶液にベン ジルプロミド （49mg) と炭酸カリウム （43mg) を加え、 室温で 15時 間撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：塩化メチレン/メタノール = 10/ 1-5/1) で精製し、 標記化合物 （10 '8mg) を得た。
]H-NMR (CD3OD) δ p pm :
3.25-3.45 (4H, m)， 3.64 (IH, dd, J=4.5, 12.1Hz), 3.80 (IH, dd, J=l.7, 12.1Hz), 3.85-4.00 (4H， m), 4.20 (2H， t， J=6.0Hz), 5.14 (2H, s), 5.31 (1H， d, J=7.6Hz), 6.75-7.00 (3H, ) , 7.05-7.15 (1H， m), 7.25-7.50 (5H, m) 実施例 12 3— (/3— D_ダルコピラノシルォキシ） 一 4一 〔2— （3—ヒドロキシベン ジルォキシ） ベンジル〕 一 5—イソプロピル一 1 H—ピラゾ一ル
3— (/3—D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4一 （2—ヒドロキシベンジル） 一 5—^ Γソプロピル一 1H—ピラゾール （1 50mg) の N, iV—ジメチルホ ルムアミド （lmL) 溶液に酢酸 3—ブロモメチルフエニル （1 31mg) と 炭酸カリウム （105mg) を加え、 室温で 13時間撹拌した。 反応混合物を 水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （溶出溶媒:塩化メチレンノメタノール =10/l〜5Zl) で精製し、 4 一 〔2— (3—ァセチルォキシベンジルォキシ) ベンジル〕 一 3— (/3 -D- ダルコピラノシルォキシ） 一 5—ィソプロピル一 1 H—ピラゾールを得た。 4 一 〔2— (3—ァセチルォキシベンジルォキシ) ベンジル〕 - 3 - (/3— D— ダルコピラノシルォキシ)一 5一イソプロピル一 1 fi—ピラゾール（12mg) のメタノール (2mL)溶液にナトリウムメトキシド (28%メタノール溶液、 5 L) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣を ODS固相抽出法 （洗浄溶媒：蒸留水、 溶出溶媒：メタノール） により精製し て標記化合物 （8mg) を得た。
JH-NMR (CD3OD) δ p pm：
1.066 (3H, d， J=6.8Hz), 1.072 (3H， d， J=6.8Hz)， 2.80-2.95 (1H, m)， 3.25-3.45 (4H, m), 3.60-3.70 (1H, m), 3.75-3.90 (3H, m)， 5.00-5.15 (3H, m), 6.65-6.75 (1H, m), 6.75-7.00 (4H, m)， 7.00-7.20 (3H, m) 実施例 13
4— (2—べンジルォキシベンジル) - 3 - (i3— D—ダルコピラノシルォキ シ） — 1— (3—ヒドロキシプロピル) 一 5—トリフルォロメチル— 1 H—ピ ラゾーノレ
(2—プロモエトキシメチル） ベンゼンの代わりに、 3—ブロモプロパン一 1一オールを用いて、 参考例 1 9と同様の方法で標記化合物を合成した。
一 NMR (CD3OD) d p pm：
1.95-2.10 (2H, m), 3.25-3.45 (4H, m),,3.61 (2H, t, J=6.1Hz), 3.65 (IH, dd, J=4.8, 12.2Hz), 3.80 (IH, dd, J=2.0, 12.2Hz), 3.90 (2H, s)， 4.23 (2H, t, J=7.1Hz), 5.14 (2H， s)， 5.29 (IH, d， J=7.8Hz)， 6.75-6.90 (2H, m)， 6.94 (IH, d, J=8.2Hz), 7.05-7.15 (IH, m), 7.25-7.45 (5H， m) 実施例 14
4— 〔2 - (3—ブロモベンジルォキシ) ベンジル〕 一 3— (j3—D—ダルコ ピラノシルォキシ) 一 5—イソプロピル一 lfiーピラゾール
3一 (j3— D—グルコピラノシルォキシ） 一 4一 (2—ヒドロキシベンジル) — 1一 (2—ヒドロキシェチル） 一 5—トリフルォロメチルー 1H—ピラゾー ルの代わりに、 3— （/3— D—ダルコピラノシルォキシ） —4— (2—ヒドロ キシベンジル) 一 5—イソプロピル一 lfi—ピラゾールを用い、 ベンジルブ口 ミドの代わりに、 3—ブロモベンジルブ口ミドを用いて、 実施例 1 1と同様の 方法で標記化合物を合成した。
½— NMR (CD3OD) δ p pm：
1.00-1.15 (6H, m), 2.80-2.95 (IH, m)， 3.25-3.40 (4H， m), 3.60-3.70 (lH，m)， 3.75-3.90 (3H, m), 5.05-5.10 (1H， m), 5.13 (2H, s), 6.80-6.90 (IH, m)， 6.93 (IH, d, J=8.4Hz), 7.05-7.15 (2H, in), 7.25-7.35 (1H， m)， 7.35-7.50 (2H， m)， 7.61 (IH, s) 実施例 15
4一 〔2— （3—クロ口ベンジルォキシ） ベンジル〕 一 3— （jS_D—ダルコ ピラノシルォキシ) 一 5一イソプロピル一 1 ίί—ピラゾール
3 - (j8—D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4一 （2—ヒドロキシベンジル） 一 1一 （2—ヒドロキシェチル） —5—トリフルォロメチルー 1H—ピラゾー ^ ^Φα^ - ε) —2〕 一，一 （く、 ψ·^ί 、,^λ匸 r、 一 α— s — ε
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C60SO/ZOdf/X3d C68860/Z0 OAV 3— ( 3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一4— (2—ヒドロキシベンジル） 一 5—イソプロピル一 1 H—ピラゾール（ 164 m g )および炭酸力リウム（ 1 15mg) の JV, _V—ジメチルホルムアミド （5mL) 懸濁液に、 室温にて 3 g) を加え、 20時間撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出 した。 抽出物を水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留 去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：塩化メチレ ン Zメタノール =20/1〜： L 0Z1〜5Z1) で精製し、 4— 〔2— (3 - 3— （jS—D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル _ —ピラゾ ールを得た。 得られた 4一 〔2— (3- t e r ί一プチルジメチルシリルォキ シメチルペンジルォキシ） ベンジル〕 - 3 - (/3— D—ダルコビラノシルォキ シ） 一 5—イソプロピル一 1 ffーピラゾ一ルのテトラヒドロフラン (2mL) 溶液に室温にてテトラ (n—ブチル) アンモニゥムフルオリド (lmo l/L テトラヒドロフラン溶液、 0. 065mL) を加え、 15時間撹拌した。 反応 混合物を濃縮し、 残渣を ODS固層抽出法 （洗浄溶媒：蒸留水、 溶出溶媒：メ 夕ノール） により精製して、 標記化合物 （22mg) を得た。
!H-NMR (CD3OD) δ ppm :
1.06 (3H, d, J=7.1Hz), 1.07 (3H, d, J=7.1Hz), 2.80-2.95 (1H, m), 3.25- 3.40 (4H, m), 3.60-3.70 (1H, m), 3.75—3.85 (3H, m)， 4.62 (2H， s)， 5.00-5.10 (1H， m)， 5.13 (2H, s), 6.75-6.85 (1H, m), 6.90-7.00 (1H, m), 7.00-7.15 (2H, m) , 7.25-7.40 (3H, m), 7.44 (1H， s) 実施例 18
5—ェチル—3— ( 3—D—ダルコピラノシルォキシ） —4— (2—ヒドロキ シベンジル） 一 1一 （ 2—ヒドロキシェチル） 一 1 H—ピラゾール
4— (2—べンジルォキシベンジル) - 3 - (/3— D—ダルコピラノシルォ キシ） 一 5—イソプロピル一 Iffーピラゾールの代わりに、 4— (2—べンジ ルォキシベンジル） 一 1— (2—ベンジルォキシェチル） — 5—ェチルー 3— ( 一 D—ダルコピラノシルォキシ） — 1 Jiーピラゾールを用いて、 実施例 6 と同様の方法で標記化合物を合成した。
— NMR (CD3〇D) δ p pm：
0.98 (3H， t, J=7.6Hz), 2.59 (2H, q, J=7.6Hz), 3.25-3.45 (4H, m)， 3.66 (1H， dd, J=5.1, 11.9Hz), 3.69 (2H, s)， 3.75-3.90 (3H, m), 4.01 (2H, t, J=5.5Hz), 5.05-5.15 (IH, m), 6.65-6.80 (2H, m), 6.90-7.05 (2H, m) 実施例 19
4- (2—べンジルォキシベンジル） 一 5ーェチルー 3一 (jS— D—ダルコピ ラノシルォキシ) — 1— (2—ヒドロキシェチル) 一 Iffーピラゾール
3— （]3— D—ダルコピラノシルォキシ） —4— (2—ヒドロキシベンジル） - 1 - (2—ヒドロキシェチル） — 5—トリフルォロメチルー 1/ί—ピラゾー ルの代わりに、 5ーェチルー 3— (iS— D—ダルコピラノシルォキシ) -4- (2—ヒドロキシベンジル） 一 1— (2—ヒドロキシェチル） 一 1H—ピラゾ ールを用いて、 実施例 1 1と同様の方法で標記化合物を合成した。
!H-NMR (CD3OD) δ p pm：
0.89 (3H, t, J=7.6Hz), 2.49 (2H， q, J=7.6Hz), 3.25-3.45 (4H, m), 3.65 (IH, dd, J-5.4, 11.8Hz), 3.70-3.90 (5H, m), 3.99 (2H， t， J=5.5Hz), 5.05-5.20 (3H, m), 6.75-6.85 (IH, ra), 6.90-7.00 (IH, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.25-7.50 (5H, m) 実施例 20
4一 〔2— (2—フルォロベンジルォキシ) ベンジル〕 一 3— (/3— D -グル コピラノシルォキシ） ― 5一^ rソプロピル— iff一ビラゾ一ル
3— —ダルコピラノシルォキシ） 一 4一 （2—ヒドロキシベンジル） 邈拿呈 、÷ 一 ε 、二 Q^ (^^濯袁呈 一 ε— ^ «、ー '
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C60S0/Z0df/X3d C68860/Z0 OAV メチルを用いて、 実施例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。
^-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.05 (3H, t， J-7.6Hz), 2.44 (2H, q, J=7.6Hz), 3.73 (2H, s), 5.11 (2H, s), 6.83-6.93 (2H, m)， 7.13-7.17 (2H, m) , 7.28-7.48 (5H, m) 実施例 23
4— (2 _ベンジルォキシベンジル） — 5—メトキシメチル— 1， 2—ジヒド ロピラゾール一3—オン
4， 4—ジメチルー 3 _ォキソ吉草酸メチルの代わりに、 4ーメトキシー 3 一ォキソ酪酸メチルを用いて、実施例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。
— NMR (CDC 13) δ p pm：
3.19 (3H, s), 3.74 (2H, s), 4.23 (2H, s)， 5.09 (2H, s), 6.86—6.93 (2H, i), 7.12-7.21 (2H, m)， 7.28-7.47 (5H, m) 実施例 24
4- 12 - (2—クロ口ベンジルォキシ） ベンジル〕 - 5 -トリフルォロメチ ル一 1， 2—ジヒドロピラゾールー 3—オン
4, 4—ジメチルー 3—才キソ吉草酸メチルの代わりに、 4， 4, 4一トリ フルオロー 3—ォキソ酪酸ェチルを用い、 （2—べンジルォキシフエニル）メタ ノールの代わりに、 〔2— (2—クロ口ベンジルォキシ) フエニル〕 メタノール を用いて、 実施例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。
]H-NMR (CDC 13) δ ppm :
3.73 (2H, br-s), 5.15 (2H, s), 6.85-7.55 (8H, m) 実施例 25
4一 〔2— （3—クロ口ベンジルォキシ） ベンジル〕 一 5—トリフルォロメチ ルー 1， 2—ジヒドロピラゾールー 3—オン 4, 4一ジメチルー 3—才キソ吉草酸メチルの代わりに、 4， 4， 4一トリ フルオロー 3—ォキソ酪酸ェチルを用い、 （2—べンジルォキシフエニル）メタ ノールの代わりに、 〔2— （3—クロ口ベンジルォキシ） フエニル〕 メタノール を用いて、 実施例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。
^-NMR (CDC 13) δ p pm：
3.78 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.85-7.45 (8H, m) 実施例 26
4— 〔2— (4—クロ口ベンジルォキシ） ベンジル〕 — 5—トリフルォロメチ ルー 1， 2—ジヒドロピラゾールー 3—オン
4, 4一ジメチルー 3—ォキソ吉草酸メチルの代わりに、 4， 4, 4一トリ フルオロー 3—ォキソ酪酸ェチルを用い、 （2—べンジルォキシフエニル）メタ ノールの代わりに、 〔2— (4一クロ口ベンジルォキシ) フエニル〕 メタノール を用いて、 実施例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。
一 NMR (CDC 13) δ ppm :
3.77 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.98-7.03 (2H, m), 7.19-7.28 (2H, m), 7.37-7.44 (4H, m) 実施例 27
4- (2—メトキシメトキシベンジル） 一 5—トリフルォロメチル— 1， 2 - ジヒドロピラゾ一ル— 3—オン
4， 4 _ジメチルー 3—ォキソ吉草酸メチルの代わりに、 4， 4, 4一トリ フルオロー 3—ォキソ酪酸ェチルを用い、 （2—べンジルォキシフエニル）メタ ノールの代わりに、 (2—メトキシメトキシフエ二ル)メタノールを用いて、実 施例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。
JH-NMR (CDC 13) δ ppm :
3.51 (3H, s), 3.82 (2H, s), 5.26 (2H, s), 6.90-6.96 (1H, m), 7.04-7.10 (2H, m)， 7.13-7.18 (IH, i) 実施例 28
4一 （2—べンジルォキシベンジル） —3— （/3— D—ダルコピラノシルォキ シ） 一 5—メトキシメチル ピラゾール
4一 （2—ベンジルォキシベンジル） 一 5—イソプロピル一 1, 2—ジヒド 口ピラゾ一ルー 3—オンの代わりに、 4_ (2—ベンジルォキシベンジル） ― 5—メトキシメチル— 1， 2—ジヒドロピラゾ一ル— 3—オンを用いて、'実施 例 2と同様の方法で標記化合物を合成した。
— NMR (CD3〇D) 6 ppm :
3.12 (3H, s)， 3.28-3.40 (4H, m), 3.62-3.67 (IH, m), 3.76-3.83 (3H, m), 4.05-4.13 (2H, m)， 5.03-5.10 (IH, m), 5.10 (2H, s), 6.77-6.84 (IH, m), 6.93-6.98 (IH, m)， 7.07-7.17 (2H, m)， 7.27-7.43 (5H, m) 実施例 29
4 - 〔2 - (2—クロ口ベンジルォキシ) ベンジル〕 - 3 - (]3— D—ダルコ ピラノシルォキシ) 一 5—トリフルォロメチルー 1 H—ピラゾール
4 - (2—ベンジルォキシベンジル） - 5一ペンタフルォロェチル _ 1, 2 —ジヒドロピラゾールー 3 _オンの代わりに、 4一 〔2— （2—クロ口べンジ ルォキシ） ベンジル〕 一 5—トリフルォロメチル— 1， 2—ジヒドロピラゾー ルー 3—オンを用いて、 実施例 3と同様の方法で標記化合物を合成した。
— NMR (CD3〇D) <5 p pm :
3.24-3.42 (4H, i), 3.60-3.69 (IH, m), 3.75-3.83 (IH, m), 3.90-4.00 (2H,m)， 5.15-5.30 (3H, m), 6.78-6.96 (3H， m), 7.08-7.16 (IH, m), 7.27-7.55 (4H, m) 実施例 30 4一 〔2— （3—クロ口ベンジルォキシ） ベンジル〕 一3— （]3— D—ダルコ ピラノシルォキシ） 一 5—トリフルォロメチルー 1 H—ピラゾール
4- (2—べンジルォキシベンジル） 一 5—ペン夕フルォロェチル— 1, 2 ージヒドロピラゾールー 3—オンの代わりに、 4— 〔2— （3—クロ口べンジ ルォキシ） ベンジル〕 — 5—トリフルォロメチルー 1, 2—ジヒドロピラゾー ルー 3—オンを用いて、 実施例 3と同様の方法で標記化合物を合成した。
]H-NMR (CD3OD) δ p pm：
3.23-3.38 (4H, m)， 3.55-3.98 (4H, m), 5.04-5.30 (3H, m), 6.75-6.95 (3H,m)， 7.03-7.14 (1H, m), 7.23-7.45 (4H, m) 実施例 3 1
4一 〔2— (4 _クロ口ベンジルォキシ) ベンジル〕 一 3— (]3— D- -グルコ ピラノシルォキシ) 一 5—トリフルォロメチルー 1 fiーピラゾール
4 - (2—べンジルォキシベンジル) 一 5一ペンタフルォロェチルー 1， 2 ージヒドロピラゾールー 3—オンの代わりに、 4一 〔2— (4—クロ口べンジ ルォキシ） ベンジル〕 一 5—トリフルォロメチル— 1, 2—ジヒドロピラゾー ルー 3—オンを用いて、 実施例 3と同様の方法で標記化合物を合成した。
!H-NMR (CD3OD) δ p pm :
3.20-3.40 (4H, m), 3.62-3.70 (1H， m), 3.77-3.84 (1H, m)， 3.88-3.96 (2H, m) , 5.10 (2H, s), 5.10-5.30 (1H， m), 6.77-6.96 (3H, m), 7.07-7.13 (1H， m), 7.32-7.42 (4H, m) 実施例 32
4- (2—ベンジルォキシベンジル） —5—ェチルー 3— （;3— D—ダルコピ ラノシルォキシ） _ 1 fiーピラゾール
4一 （2—ベンジルォキシベンジル） 一 5—イソプロピル— 1， 2—ジヒド ロピラゾールー 3—オンの代わりに、 4一 （2—べンジルォキシベンジル） 一 5—ェチルー 1, 2—ジヒドロピラゾ一ル— 3—オンを用いて、 実施例 2と同 様の方法で標記化合物を合成した。
^-NMR (CDgOD) δ p pm：
0.97 (3H, t, J=7.6Hz), 2.38 (2H, q, J=7.6Hz), 3.25-3.40 (4H， m)， 3.61- 3.67 (1H, m)， 3.75-3.87 (3H, m), 5.02-5.10 (1H, m)， 5.12 (2H， s)， 6.79-6.86 (1H, m), 6.93-7.00 (1H， m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.27-7.47 (5H, i). 実施例 33
4— (2—べンジルォキシベンジル) 一 5一ペンタフルォロェチルー 1， 2一 ジヒドロピラゾール一 3—オン
4, 4一ジメチルー 3—ォキソ吉草酸メチルの代わりに、 4, 4, 5, 5, 5一ペンタフルォロ _ 3—ォキソ吉草酸ェチルを用いて、 実施例 1と同様の方 法で標記化合物を合成した。
Ή-NMR (CDC 13) δ p pm：
3.78 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.90-7.00 (2H, m), 7.14-7.21 (2H, m), 7.32-7.46 (5H, m) 実施例 34
4- (2—メトキシメトキシベンジル） - 3 - (β一 D_グルコピラノシルォ キシ） 一 5—トリフルォロメチルー 1 H—ピラゾール
4― (2—べンジルォキシベンジル) 一 5—ペン夕フルォロェチルー 1， 2 ージヒドロピラゾ一ルー 3—オンの代わりに、 4— (2—メトキシメトキシべ ンジル） 一 5—トリフルォロメチルー 1， 2—ジヒドロピラゾールー 3—オン を用いて、 実施例 3と同様の方法で標記化合物を合成した。
一 NMR (CD3OD) δ p pm：
3.27-3.40 (4H, πι), 3.42 (3Η, s), 3.64-3.72 (1Η, m), 3.80-3.93 (3H, m), 5.16-5.30 (3H, m)， 6.83-7.14 (4H, m) 実施例 35
4— (2—べンジルォキシベンジル） — 5 _ t e r ί—ブチルー 3— (j3 -D 一ダルコピラノシルォキシ） 一 1H—ピラゾ一ル
4— ( 2—ベンジルォキシべンジル) 一 5一イソプロピル一 1, 2—ジヒド ロビラゾ一ルー 3—オンの代わりに、 4_ (2—ベンジルォキシベンジル） 一 5— ί e r ί—ブチルー 1， 2—ジヒドロピラゾ一ルー 3—オンを用いて、 実 施例 2と同様の方法で標記化合物を合成した。
Figure imgf000074_0001
1.19 (9H, s)， 3.27-3.35 (3H, m)， 3.43-3.47 (IH, m), 3.62-3.67 (IH, 1) , 3.78 3.83 (1H， m), 3.93 (2H, s)， 5.05-5.10 (IH, m), 5.14 (2H， s), 6.75-6.82 (IH, m), 6.84-6.87 (IH, in), 6.95-6.98 (IH; m), 7.06-7.12 (IH, m), 7.27-7.39 (3H, m), 7.43-7.49 (2H, m) 実施例 36
5—イソプロピル一 4一 (2 - 一 1， 2—ジヒド ロピラゾールー 3—オン
4, 4ージメチル— 3—ォキソ吉草酸メチルの代わりに、 4ーメチルー 3 _ ォキソ吉草酸ェチルを用い、 （2—べンジルォキシフエニル）メタノールの代わ りに、 (2—フエノキシメチルフエニル)メタノールを用いて、実施例 1と同様 の方法で標記化合物を合成した。
^-NMR (CDC 13) δ ppm :
1.12 (6H， d， J=7.0Hz), 2.99 (IH, heptet, J-7.0Hz), 3.81 (2H, s)， 5.15 (2H, s), 6.93-7.04 (3H, m), 7.15-7.30 (5H, m)， 7.42-7.47 (IH, m) 実施例 37
5—イソプロピル一 4一 (2—フエノキシベンジル) 一 1, 2—ジヒドロピラ ゾ一ルー 3—オン
4, 4—ジメチルー 3—ォキソ吉草酸メチルの代わりに、 4ーメチルー 3— ォキソ吉草酸ェチルを用い、 （ 2—ベンジルォキシフエニル）メタノールの代わ りに、 （2—フエノキシフエニル）メタノールを用いて、実施例 1と同様の方法 で標記化合物を合成した。
- NMR (CDC 13) δ ppm :
1.12 (6H, d, J=7.0Hz), 2.93 (1H, heptet, J=7.0Hz), 3.72 (2H, s)， 6.85- 7.15 (6H, m)'， 7.24-7.33 (3H, m) 実施例 38
5一イソプロピル一 4一 〔2— (2—メチルベンジルォキシ) ベンジル〕 一 1, 2ージヒドロピラゾールー 3一オン
4, 4一ジメチルー 3—^キソ吉草酸メチルの代わりに、 4ーメチルー 3— ォキソ吉草酸ェチルを用い、 （2—べンジルォキシフエニル）メタノールの代わ りに、 〔2— (2—メチルベンジルォキシ) フエニル〕 メタノールを用いて、実 施例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。
一 NMR (CDC 13) 8 p pm :
1.09 (6H, d, J=7.0Hz), 2.40 (3H， s)， 2.90 (1H， heptet, J=7.0Hz), 3.72 (2H， s), 5.09 (2H, s)， 6.85-6.96 (2H， m), 7.13-7.30 (5H, m), 7.42-7.45 (1H， m)
,
実施例 39
5—イソプロピル一 4一 12 - (3—メチルベンジルォキシ） ベンジル〕 一 1, 2—ジヒドロピラゾ一ルー 3—オン
4, 4—ジメチル— 3—才キソ吉草酸メチルの代わりに、 4ーメチルー 3— ォキソ吉草酸ェチルを用い、 （2—べンジルォキシフエニル）メタノールの代わ りに、 〔2— (3—メチルベンジルォキシ) フエニル〕 メタノールを用いて、 実 施例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。 !H-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.10 (6H, d, J=7.0Hz), 2.38 (3H, s)， 2.93 (IH, heptet, J=7.0Hz), 3.75 (2H, s)， 5.08. (2H, s), 6.85-6.93 (2H, m), 7.10-7.33 (6H, m) 実施例 40
5—イソプロピル _ 4— 〔2— (3—メトキシベンジルォキシ） ベンジル〕 一
1， 2—ジヒドロピラゾールー 3—オン
4， 4ージメチル—3—ォキソ吉草酸メチルの代わりに、 4ーメチルー 3— ォキソ吉草酸ェチルを用い、 （2—べンジルォキシフエニル）メタノールの代わ りに、 〔2— (3—メトキシベンジルォキシ） フエニル〕 メタノールを用いて、 実施例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。
NMR (CDC 13) δ ppm :
1.11 (6H， d, J=7.0Hz)， 2.95 (IH, heptet, J=7.0Hz), 3.76 (2H, s), 3.82 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.83-6.92 (3H, m), 7.02-7.04 (2H, m), 7.10-7.16 (2H, m), 7.25-7.30 (IH, m) 実施例 41
5—イソプロピル一 4一 〔2— (テトラヒドロピラン一 4一ィルォキシ） ベン ジル〕 一 1, 2—ジヒドロピラゾールー 3—オン
4 , 4ージメチル _ 3—才キソ吉草酸メチルの代わりに、 4一メチル—3— ォキソ吉草酸ェチルを用い、 （2—べンジルォキシフエニル）メタノールの代わ りに、 〔2— （テトラヒドロピラン一 4一ィルォキシ） フエニル〕 メタノールを 用いて、 実施例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。
^-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.15 (6H, d， J=7.0Hz), 1.80-1.90 (2H, m), 2.02-2.11 (2H, m), 2.93 (IH, heptet, J=7.0Hz), 3.57-3.65 (2H, m), 3.69 (2H, s)， 3.96-4.03 (2H, m)，
4.53-4.60 (1H， in), 6.82-6.88 (2H， in), 7.03-7.14 (2H, m) 実施例 42
4一 〔2— (3—メチルベンジルォキシ） ベンジル〕 一 3— （i3— D—ダルコ ピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル一 1 H—ピラゾール
4一 （2—ベンジルォキシベンジル） — 5—イソプロピル一 1， 2—ジヒド 口ピラゾ一ル一 3 _オンの代わりに、 5—イソプロピル一 4一 〔2— (3—メ チルベンジルォキシ） ベンジル〕 一 1， 2—ジヒドロピラゾ一ルー 3 _オンを 用いて、 実施例 2と同様の方法で標記化合物を合成した。
^-NMR (CD3OD) δ p pm :
1.01-1.10 (6H, m), 2.35 (3H， s), 2.81-2.92 (1H, m), 3.23-3.50 (4H, m), 3.60-3.85 (4H, m), 5.03-5.10 (3H, m), 6.77-6.84 (1H, m), 6.90-7.30 (7H, m) 実施例 43
3— ( ]3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 5—イソプロピル一 4一 [2 - (3 —メトキシベンジルォキシ) ベンジル〕 一 1 H—ピラゾ一ル
4— (2—べンジルォキシベンジル) 一 5—イソプロピル— 1, 2—ジヒド ロピラゾールー 3—オンの代わりに、 5—イソプロピル一 4一 〔2— （3—メ トキシベンジルォキシ) ベンジル〕 一 1, 2—ジヒドロピラゾールー 3—オン を用いて、 実施例 2と同様の方法で標記化合物を合成した。
】H - NMR (CD3〇D) δ p pm :
0.93-0.98 (6H, m), 2.73-2.82 (1H, m), 3.20-3.30 (4H, m)， 3.53-3.60 (2H, m) , 3.65-3.73 (5H, m), 4.95-5.03 (3H, m), 6.67-7.01 (7H, m)， 7.14-7.21 (1H, m) 実施例 44
3 - (/9—D—ダルコピラノシルォキシ）一 5—イソプロピル— 4一〔2— (テ トラヒドロピラン一 4—ィルォキシ） ベンジル〕 一 1JJーピラゾール
4- (2 _ベンジルォキシベンジル） — 5—イソプロピル一 1, 2—ジヒド ロピラゾール— 3—オンの代わりに、 5—イソプロピル一 4一 〔2— （テトラ ヒドロピラン— 4一ィルォキシ） ベンジル〕 一 1， 2—ジヒドロピラゾ一ルー 3—オンを用いて、 実施例 2と同様の方法で標記化合物を合成した。
!H-NMR (CD3OD) δ p m : '
0.96-1.08 (6H, m)， 1.63-1.75 (2H, m)， 1.88-2.00 (2H, m), 2.72-2.83 (IH, m) , 3.17-3.33 (4H, m), 3.43-3.92 (8H, m), 4.46-4.55 (IH, m)， 4.92-5.01 (IH, m), 6.67-6.73 (IH, m), 6.82-7.03 (3H, m) 実施例 45
3一 ( /3 _ D—ダルコピラノシルォキシ) 一 5—イソプロピル一 4一 (2-7 エノキシメチルベンジル） 一 1 iーピラゾール
4一 (2 _ベンジルォキシベンジル) - 5一イソプロピル一 1 , 2—ジヒド ロピラゾールー 3 _オンの代わりに、 5—イソプロピル一 4一 (2—フエノキ シメチルペンジル） 一 1， 2ージヒドロピラゾールー 3—オンを用いて、 実施 例 2と同様の方法で標記化合物を合成した。
!H-NMR (CD3OD) δ p pm :
1.05-1.15 (6H, m), 2.81-2.90 (1H， m), 3.27-3.40 (4H, in), 3.60—3.66 (IH, m) , 3.75-3.93 (3H, m), 5.02-5.20 (3H, m), 6.90-7.04 (3H, m)， 7.08-7.31 (5H， m), 7.38-7.43 (IH, m) 実施例 46
3 - (]3—D—ダルコピラノシルォキシ) 一 5—イソプロピル一 4— (2-7 エノキシベンジル） 一 1 H—ピラゾール
4- (2—べンジルォキシベンジル） 一 5—イソプロピル一 1， 2_ジヒド ロビラゾールー 3—オンの代わりに、 5—イソプロピル一 4一 （2—フエノキ シベンジル） — 1, 2—ジヒドロピラゾールー 3—オンを用いて、 実施例 2と 同様の方法で標記化合物を合成した。
— NMR (CD3OD) δ ppm :
1.08-1.17 (6H, m), 2.85-2.95 (1H, in), 3.27-3.45 (4H, m), 3.64-3.88 (4H, m) , 5.07-5.13 (1H, m)， 6.83-6.95 (3H, m), 7.03-7.38 (6H, m) 実施例 47
4- 〔2— （2， 5—ジメチルペンジルォキシ） ベンジル〕 一 5—イソプロピ ルー 1, 2—ジヒドロピラゾ一ルー 3—オン
4， 4ージメチル— 3—才キソ吉草酸メチルの代わりに、 4ーメチルー 3— ォキソ吉草酸ェチルを用い、 （2—べンジルォキシフエニル）メタノールの代わ りに、 〔2— (2, 5—ジメチルベンジルォキシ） フエニル〕 メタノールを用い て、 実施例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。
]H-NMR (CDC 13) δ ppm :
1.07 (6H, d, J=7.0Hz), 2.33 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.88 (1H, heptet, J=7.0Hz), 3.72 (2H, s)， 5.03 (2H, s), 6.85-6.96 (2H， m), 7.05-7.19 (5H， m) 実施例 48
4- (2—べンジルォキシベンジル） —5—イソプロピル— 1， 2—ジヒドロ ピラゾール— 3一オン
4， 4一ジメチルー 3—才キソ吉草酸メチルの代わりに、 4一メチル—3— ォキソ吉草酸ェチルを用いて、実施例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。
^- MR (CDC 13) δ p pm :
1.12 (6H， d, J=7.0Hz), 2.95 (1H， heptet, J=7.0Hz), 3.75 (2H, s)， 5.13 (2H, s)， 6.87-6.94 (2H, m), 7.13-7.17 (2H， m), 7.30-7.47 (5H, m) 実施例 49
4一 （2— — 5—トリフルォロメチルー 1, 2—ジ ヒドロピラゾールー 3—オン
4, 4一ジメチルー 3—才キソ吉草酸メチルの代わりに、 4， 4, 4—トリ フルオロー 3—ォキソ酪酸ェチルを用いて、 実施例 1と同様の方法で標記化合 物を合成した。 '
- NMR (CDC 13) δ ppm :
3.77 (2H， s), 5.18 (2H, s)， 6.98-7.06 (2H, m)， 7.21-7.28 (2H, i), 7.39-7.48 (5H, m) 実施例 50
4- (2—シクロへプチルォキシベンジル) 一 5一イソプロピル _ 1， 2—ジ ヒドロピラゾール一 3—オン
4， 4一ジメチルー 3—才キソ吉草酸メチルの代わりに、 4一メチル—3— ォキソ酪酸ェチルを用い、 （ 2—べンジルォキシフエニル）メタノールの代わり に、 (2—シクロへプチルォキシフエニル)メタノールを用いて、実施例 1と同 様の方法で標記化合物を合成した。
一 NMR (CDC 13) δ ppm :
1.18 (6H, d, J=7.0Hz), 1.40-1.90 (10H, i), 2.00-2.10 (2H, m)， 3.01 (lH,heptet, J=7.0Hz)， 3.68 (2H, s), 4.45-4.55 (1H, in), 6.80-6.90 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 実施例 51
4一 （2—シクロへプチルォキシベンジル） 一 3— （3—D—ダルコビラノシ ルォキシ） 一 5—イソプロピル一 Iffーピラゾール '
4一 〔2— (2, 5—ジメチルベンジルォキシ） ベンジル〕 一 5—イソプロ ピルー 1， 2—ジヒドロピラゾールー 3—オンの代わりに、 4— (2—シクロ 一 5一イソプロピル一 1， 2—ジヒドロピラゾ一ル 一 3—オンを用いて、 実施例 5と同様の方法で標記化合物を合成した。
JH-NMR (CD3OD) (5 p pm：
0.95-1.10 (6H, m)， 1.30-1.80 (謹， m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.75-2.85 (IH, m), 3.15-3.35 (4H, m)， 3.50-3.75 (4H, m), 4.35-4.45 (IH, m), 4.95-5.00 (IH, m)， 6.60-6.80 (2H, 1) , 6.85-7.05 (2H, m) 試験例 1
ヒト S G L T 1活性阻害作用確認試験
1) ヒト SGLT 1のクロ一ニングおよび発現べクタ一への組み換え
ヒト小腸由来の総 RN A (Or i gene) を、 オリゴ dTをプライマ一 として逆転写し、 PCR増幅用 cDNAライブラリーを作成した。 この cDN Aライブラリーを鐃型として、 He d i g e rらにより報告されたヒト S GL T 1 (ACCESS I ON : M24847) の 1番から 2005番までの塩基 配列を PC R法により増幅し、 p c DNA3. 1 (-) ( I n v i t r o g e n) のマルチクローニング部位に揷入した。 挿入した DN Aの塩基配列は、 報告さ れていた塩基配列と完全に一致していた。
2) ヒト SGLT 1安定発現株の樹立
.ヒト SGLT 1発現ベクターを S c a Iで消化して直鎖状 DN Aとした後、 CHO— K 1細胞にリポフエクシヨン法 （E f f e c t e n e Tr an s f e c t i on Re ag e n t ： Q I AGEN) にて導入した。 lmgZmL G418 (L I FE TECNOLOG I ES) にてネオマイシン耐性細胞株 を得、 後述する方法にてメチルーひ— D—ダルコピラノシドの取り込み活性を 測定した。 最も強い取り込み活性を示した株を選択して CS 1— 5— 11Dと し、 以後、 200 ^ gZmLの G418存在下で培養した。
3) メチル一《— D—ダルコビラノシド （ひ— MG) 取り込み阻害活性の測定 96穴プレートに CS 1—5— 11Dを 3X 104個/穴で播種し、 2日間 培養した後に取り込み実験に供した。 取り込み用緩衝液 （14 OmM塩化ナト リウム、 2 mM塩化カリウム、 ImM塩化カルシウム、 ImM塩化マグネシゥ ム、 1 OmM 2— [4- (2—ヒドロキシェチル） 一 1ーピペラ'ジニル〕 エタ ンスルホン酸、 5mMトリス （ヒドロキシメチル） ァミノメタンを含む緩衝液 pH7. 4) には、 非放射ラベル体 (S i gma) と 14 Cラベル体 (Ame r s h am Ph a rma c i a B i o t e c h) の a— MG混合物を最終濃 度が 1 mMとなるように混和して添加した。 試験化合物はジメチルスルフォキ シドに溶解した後、 蒸留水にて適宜希釈して 1 mM a一 MGを含む取り込み用 緩衝液に添加し、 測定用緩衝液とした。 対照群用には試験ィ匕合物を含まない測 定用緩衝液を、 基礎取り込み測定用には塩化ナトリゥムに替えて 14 OmMの 塩化コリンを含む基礎取り込み測定用緩衝液を調製した。 培養した CS 1の培 地を除去し、 前処置用緩衝液 （ひ一 MGを含まない基礎取り込み用緩衝液） を 1穴あたり 180 L加え、 37°Cで 10分間静置した。 同一操作をもう 1度 繰り返した後、 前処置用緩衝液を除去し、 測定用緩衝液および基礎取り込み用 緩衝液を 1穴当たり 75 Lずつ加え 37 °Cで静置した。 1時間後に測定用緩 衝液を除去し、 1穴当たり 180 Lの洗浄用緩衝液 (1 OmM非ラベル体 a 一 MGを含む基礎取り込み用緩衝液） で 2回洗浄した。 1穴当たり 75 Lの 0. 2 mo 1/L水酸化ナトリウムで細胞を溶解し、その液をピコプレート（P a c k a r d) に移した。 150 のマイクロシンチ 40 (P a c k a r d) を加えて混和し、 マイクロシンチレーシヨンカウンタ一 トップカウント (P a c ka r d) にて放射活性を計測した。 対照群の取り込みから基礎取り込み 量を差し引いた値を 100%として、 試験化合物の各濃度におけるメチルー α 一 D—ダルコピラノシドの取り込み量を算出した。 試験化合物がメチルー α— D—ダルコピラノシドの取り込みを 50%阻害する濃度 （I C50値） を、 ロジ ットプロットにより算出した。 その結果は表 1の通りである。 1]
Figure imgf000083_0001
試験例 2
ラットにおける血糖値上昇抑制作用確認試験
1) 糖尿病モデルラットの作製
10週齢のラットにニコチンアミド （230mgZkg) を腹腔内投与し、 15分後にエーテル麻酔下でストレブトゾトシン （65mgZkg) を尾静脈 注射した。 投与 2週間後にラットを約 5時間絶食し、 グルコース負荷 （2mg /kg) 試験を行った。 15分後の血漿中グルコース濃度が 250〜450m g Z d Lを示した動物を選択し、 液体飼料負荷試験に用いた。
2) 液体飼料負荷試験
糖尿病モデルラットを約 16時間絶食後、 薬物投与群では 0. 5 %力ルポキ シメチルセルロース （CMC) に懸濁した薬物 （l OmgZkg) を、 対照群 には 0. 5 % CMCのみを経口投与した。 薬物投与直後に、 15kc a lZk gの液体飼料 （オリエンタル酵母工業： No. 038 コントロール区 デキ ストリン ·マルトース配合） を経口投与した。 採血は、 薬物投与直前および薬 物投与後経時的に尾動脈より行い、 直ちにへパリン処理した。 血液は遠心分離 後、 血漿を分取してグルコース濃度を定量した。 薬物投与直前 （0時間） およ ぴ薬物投与後 0. 5時間、 1時間における血漿中グルコース濃度は、 表 2の通 りである。 尚、 表中の数値は、 平均値土標準誤差で表す。
[表 2]
Figure imgf000084_0001
試験例 3
急性毒性試験
雌性 17週齢 C 57 BLノ 6 J系マウス （日本クレア製， 20〜23 g， 1 群 5例） に 4時間絶食後、 試験化合物に 0. 5%カルポキシメチルセルロース ナトリウム懸濁液を 1 g/kgの用量で経口投与し、 48時間観察した。 その 結果は以下の表 3の通りである。
[表 3]
Figure imgf000084_0002
〔産業上の利用可能性〕
本発明の前記一般式 (I) で表されるダルコピラノシルォキシピラゾール誘 導体、 その薬理学的に許容される塩およびそれらのプロドラッグは、 ヒト SG LT 1活性阻害作用を発現し、 小腸でのグルコース等の糖質吸収を阻害して血 糖値の上昇を抑制することができ、 特に、 この作用機作に基づき糖質吸収を遅 延させることにより食後高血糖を是正することができる。 それ故、 本発明によ り、 糖尿病、 糖尿病性合併症、 肥満症等の高血糖症に起因する疾患の優れた予 防または治療剤を提供することができる。 また、 本発明の前記一般式 ( I I) および （I I I) で表されるベンジルピラゾール誘導体およびその塩は、 前記 一般式 ( I ) で表されるダルコピラノシルォキシピラゾール誘導体を製造する 際の中間体として重要であり、 当該化合物を経由することにより本発明の前記 般式 ( I ) で表される化合物を容易に製造することができる。

Claims

請求の範囲
一般式
Figure imgf000086_0001
〔式中の R1は水素原子またはヒドロキシ （C2_6アルキル） 基であり、 Qおよ び Tはどちらか一方が一般式
Figure imgf000086_0002
で表される基であり、 他方が アルキル基、 ハロ （C^アルキル） 基、 C ト6アルコキシ （CHアルキル） 基または C3_7シクロアルキル基であり、 R2 はハロゲン原子、 水酸基、 アルキル基、 アルコキシ基、 C^— 6アルキ ルチオ基、 ハロ （ — 6アルキル） 基、 ハロ （C!— 6アルコキシ） 基、 アル コキシ アルコキシ) 基、 03-7シクロアルキル （C2_6アルコキシ） 基、 一般式一 A— R3 (式中の Aは単結合、 酸素原子、 メチレン基、 エチレン基、 ― OCH2—または一 CH2〇—であり、 R3は C 3—7シクロアルキル基、 C3_7へテ ロシクロアルキル基、 置換基としてハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 C^e アルキル基、 アルコキシ基、 C2_6アルケニルォキシ基、 ハロ (C卜 6アル キル) 基、 ヒドロキシ アルキル） 基、 カルポキシ基、 C2-7アルコキシ カルポニル基、 シァノ基およびニトロ基から選択される同種または異種の基を
1〜 3個有していてもよいァリール基、置換基としてハロゲン原子および CH アルキル基から選択される基を有していてもよいチアゾリル基、 または置換基 としてハロゲン原子および アルキル基から選択される基を有していても よいピリジル基である） で表される基である〕 で表されるダルコピラノシルォ キシピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプ ロドラッグ。
2 -般式
Figure imgf000087_0001
〔式中の R1は水素原子またはヒドロキシ （C 2— 6アルキル） 基であり、 Qおよ び Tはどちらか一方が一般式
Figure imgf000087_0002
で表される基であり、 他方が アルキル基、 ハロ アルキル） 基、 C j_6アルコキシ （C wアルキル） 基または C3— 7シクロアルキル基であり、 R21 は水酸基、 ハロ （C卜 6アルコキシ） 基、 〇卜6アルコキシ アルコキシ） 基、 C3_7シクロアルキル （C 2—6アルコキシ） 基、 一般式一 A— R3 (式中の A は単結合、 酸素原子、 メチレン基、 エチレン基、 一〇C H2—または— C H20 一であり、 R3は C 3— 7シクロアルキル基、 C3_7ヘテロシクロアルキル基、 置換 基としてハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 C i— 6アルキル基、 C Hアルコキ シ基、 C2— 6アルケニルォキシ基、 ハロ （C t— 6アルキル） 基、 ヒドロキシ （C !_6アルキル) 基、 カルボキシ基、 C 2_7アルコキシカルボニル基、 シァノ基お よびニトロ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい ァリール基、置換基としてハロゲン原子および C Hアルキル基から選択される 基を有していてもよいチアゾリル基、 または置換基としてハロゲン原子および C Hアルキル基から選択される基を有していてもよいピリジル基である）で表 される基である〕 で表される請求項 1記載のダルコピラノシルォキシピラゾー ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ,
3 . 一般式
Figure imgf000088_0001
〔式中の R1は水素原子またはヒドロキシ （C2— 6アルキル） 基であり、 Q1お よび はどちらか一方が一般式
Figure imgf000088_0002
で表される基であり、 他方が アルキル基またはハロ （C ^ 6アルキル） 基 であり、 R22は一般式一 A— R31 (式中の Aは単結合、 酸素原子、 メチレン基、 エチレン基、 一〇C H2—または _ C H2〇一であり、 R31 は置換基としてハロ ゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルキル基、 C !— 6アルコキシ基、 C 2— 6ァ ルケニルォキシ基、 ハロ ( C !_6アルキル) 基、 ヒドロキシ ( C !_6アルキル) 基、 カルポキシ基、 C2_7アルコキシカルポニル基、 シァノ基およびニトロ基か ら選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよいァリール基であ る） で表される基である〕 で表される請求項 2記載のダルコビラノシルォキシ ピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロド ラッグ。
4. 請求項 1〜 3記載のダルコピラノシルォキシピラゾール誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含 有する医薬組成物。
5 . ヒト S G L T 1活性阻害剤である請求項 4記載の医薬組成物。
6 . 高血糖症に起因する疾唐、の予防又は治療剤である請求項 4又は 5記載の 医薬組成物。
7 . 高血糖症に起因する疾患が糖尿病、 糖尿病性合併症、 肥満症、 高インス リン血症、 糖代謝異常、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリ ド血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症および痛風からなる群より選択される疾患である、 請求項 6 記載の医薬組成物。
8 . 髙血糖症に起因する疾患が糖尿病である、 請求項 7記載の医薬組成物。
9 . 高血糖症に起因する疾患が糖尿病性合併症である、 請求項 7記載の医薬 組成物。
1 0 . 高血糖症に起因する疾患が肥満症である、請求項 Ί記載の医薬組成物。
1 1 . 請求項 1〜3記載のダルコピラノシルォキシピラゾール誘導体または その薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効量投与する ことからなる、 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法。
1 2 . 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するた めの、 請求項 1〜 3記載のダルコピラノシルォキシピラゾ一ル誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグの使用。
1 3 . (A) 請求項 1〜 3記載のダルコピラノシルォキシピラゾール誘導体 またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、および（B ) インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 ィンスリン分泌促 進藥、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン 受容体アンタゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ剌激薬、 トリべプチジルぺ プチダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチ 口シンホスファターゼ一 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 ダル コース一 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルクトースービスホスファターゼ阻害 薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシ トール、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカゴン様ペプチド一 1類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 ァ ミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容 体アンタゴニスト、 ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、 転写因子 N F— c B阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 AT—ァセチル化ー α—リンクトーアシッド ージぺプチダーゼ阻害薬、 インスリン様成長因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ一 1—メチルヒダントイン、 E G B— 7 6 1、 ビモ クロモル、 スロデキシド、 Υ— 1 2 8、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザ ィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 ]3 3—アドレナリン受容体ァ ゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、 リパ一ゼ阻害薬、 ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害 薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルトランスフェラ一ゼ阻 害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸 誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポー夕一阻害薬、 コレ ステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換 酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮 抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利 尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 α 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排 泄促進薬および尿アル力リ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬 剤を組合わせてなる医薬。
1 4. 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療のための、 請求項 1 3記載の
1 5 . (Β) 成分が、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィ ド薬、 インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインス リン類縁体、 グルカゴン受容体アン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ剌 激薬、 トリべプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスファターゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホス ホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース— 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルク卜一ス— ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻 害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グ ルカゴン様ぺプチド— 1、 グルカゴン様べプチドー 1類縁体、 グルカゴン様ぺ プチドー 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニス卜およ び食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤であり、 高血糖 症に起因する疾患が糖尿病である、 請求項 1 4記載の医薬。
1 6 . (B) 成分が、 インスリン感受性増強薬、 ビグアナイド薬、 インスリ ン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グ ルカゴン受容体アン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ剌激藥、 トリぺプ チジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロ テインチ口シンホスファターゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害 薬、 グルコース一 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクトースービスホスファタ ーゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイ ロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様ぺプ チド— 1、 ダル力ゴン様ぺプチドー 1類縁体、 グルカゴン様ぺプチドー 1ァゴ 二スト、 アミリン、 アミリン類縁体およびアミリンァゴニストからなる群より 選択される少なくとも 1種の薬剤である、 請求項 1 5記載の医薬。
1 7 . (B ) 成分が、 インスリン感受性増強薬、 ビグアナイド薬、 インスリ ン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬およびィンスリン又はィンスリン類縁体 からなる群より選択される薬剤である、 請求項 1 6記載の医薬。
1 8 . (B) 成分が、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグァナイ ド薬、 インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインス リン類縁体、 グルカゴン受容体アン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ剌 激薬、 トリべプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスファターゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホス ホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース— 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルクト一ス一 ビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 肝糖新生阻 害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グ ルカゴン様ペプチド一 1、 グルカゴン様ペプチド— 1類縁体、 グルカゴン様べ プチドー 1ァゴニスト、 アミリン、 ァミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 7 ルドース還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻 害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、 ナトリウムチャンネルアンタゴ 二スト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、'脂質過酸化酵素阻害薬、 Λ—ァセチル化 一 α—リンクトーアシッド一ジぺプチダーゼ阻害薬、 ィンスリン様成長因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成 長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1—メチルヒダン卜 イン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Υ - 1 2 8、 アンジ才 テンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕 ゴニストおよび利尿薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤であり、 高血糖症に起因する疾患が糖尿病性合併症である、 請求項 1 4記載の医薬。
1 9 . (Β ) 成分が、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 アンジォテンシン変換酵 素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬およびアンジォテンシン I I受容体 拮抗薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤である、 請求項 1 8記 載の医薬。
2 0 . (Β ) 成分が、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィ ド薬、 インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインス リン類縁体、 グルカゴン受容体アン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ剌 激薬、 トリべプチジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスファタ一ゼー 1 Β阻害薬、 グリコゲンホス ホリラーゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルクトース— ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 肝糖新生阻 害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グ ルカゴン様べプチドー 1、 グルカゴン様べプチド一 1類縁体、 ダル力ゴン様べ プチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 β 3—ァドレナリン受容体ァゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択され る少なくとも 1種の薬剤であり、 高血糖症に起因する疾患が J3巴満症である、 請 求項 1 4記載の医薬。
2 1 . (Β ) 成分が、 S G L T 2活性阻害薬、 ）3 3—アドレナリン受容体ァ ゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤で ある、 請求項 2 0記載の医薬。
2 2 . 食欲抑制剤がモノアミン再吸収阻害薬、 セロトニン再吸収阻害薬、 セ 口卜ニン放出刺激薬、セロトニンァゴニスト、 ノルァドレナリン再吸収阻害薬、 ノルアドレナリン放出刺激薬、 Q^—アドレナリン受容体ァゴニスト、 β 2 - アドレナリン受容体ァゴニスト、 ド一パミンァゴニスト、 カンナピノイド受容 体アンタゴニスト、 了ーァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、 Η 3—ヒスタミン アンタゴニス卜、 L一ヒスチジン、 レプチン、 レブチン類縁体、 レブチン受容 体ァゴニスト、 メラノコルチン受容体ァゴニスト、 α—メラニン細胞刺激ホル モン、 コカイン一アンドアンフェタミンーレギユレーテドトランスクリブト、 マホガニータンパク、 工ンテロス夕チンァゴニスト、 カルシ卜ニン、 カルシト ニン遺伝子関連ペプチド、 ボンべシン、 コレシストキニンァゴニスト、 コルチ コ卜ロピン放出ホルモン、 コルチコト口ピン放出ホルモン類縁体、 コルチコト 口ピン放出ホルモンァゴニスト、 ゥロコルチン、 ソマトス夕チン、 ソマトスタ チン類縁体、 ソマトス夕チン受容体ァゴニスト、 下垂体アデ二レートシクラ一 ゼ活性化ペプチド、 脳由来神経成長因子、 シリアリーニュ一トロピックファク 夕一、 サイロトロピン放出ホルモン、 ニューロテンシン、 ソ一バジン、 ニュー 口ペプチド Υアンタゴニスト、 ォピオイドペプチドアンタゴニスト、 ガラニン アン夕ゴニスト、 メラニン一コンセントレイティングホルモン受容体ァンタゴ 二スト、 ァグーチ関連蛋白阻害薬おょぴォレキシン受容体アンタゴニストより なる群から選択される薬剤である、 請求項 2 1記載の医薬。
2 3 . (A) 請求項 1〜3記載のダルコピラノシルォキシピラゾール誘導体 またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、および（B) インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 ィンスリン分泌促 進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン 受容体ァン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺ プチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロテインチ 口シンホスファターゼ _ 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 ダル コース— 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルクト一ス一ビスホスファターゼ阻害 薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシ トール、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカゴン様ペプチド— 1類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 ァ ミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容 体アンタゴニスト、 ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、 転写因子 N F— κ B阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 Λ—ァセチル化ーひ一リンクトーアシッド ージぺプチダーゼ阻害薬、. インスリン様成長因子— I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1ーメチルヒダントイン、 E G B - 7 6 1、 ビモ クロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザ ィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 ^ 3—アドレナリン受容体ァ ゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ一ルァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトランスファープロテイン阻害 薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻 害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸 誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、 コレ ステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換 酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮 抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利 尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 ひ 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排 泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬 剤を有効量投与することからなる、 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療方 法。
2 4. 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するた めの、 （A)請求項 1〜 3記載のダルコピラノシルォキシピラゾール誘導体また はその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および （B ) インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促 進薬、 S G L T 2活性阻害藥、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン 受容体アンタゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリべプチジルぺ プチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチ 口シンホスファターゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 ダル コ一ス一 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクトース—ビスホスファタ一ゼ阻害 薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシ トール、ダリコゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、グルカゴン様べプチドー 1、 グルカゴン様ぺプチドー 1類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 ァ ミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容 体アンタゴニスト、 ナトリゥムチヤンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 N F— κ B阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 iV—ァセチル化ー a—リンクトーアシッド ージぺプチダ一ゼ阻害薬、 インスリン様成長因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ _ 1ーメチルヒダントイン、 E G B— 7 6 1、 ビモ クロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 ヒドロキシメチルダルタリルコェンザ ィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 /3 3—アドレナリン受容体ァ ゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトランスファ一プロティン阻害 薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻 害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸 誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、 コレ ステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換 酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮 抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アンタゴニスト、 利 尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 α 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排 泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬 剤の使用。
2 5 . 一般式
Figure imgf000096_0001
〔式中の R は水素原子または保護基を有していてもよいヒドロキシ （C 2_6 アルキル） 基であり、 Q2および T2ほどちらか一方が 2， 3， 4 , 6—テトラ 一 O—ァセチルー β一 D—ダルコピラノシルォキシ基であり、他方が C !_6アル キル基、 ハロ （C^— 6アルキル） 基、 C ^— 6アルコキシ （C i-sアルキル） 基また は C 3— 7シクロアルキル基であり、 R23はハロゲン原子、保護基を有していても よい水酸基、 アルキル基、 （^_6アルコキシ基、 C !— 6アルキルチオ基、 八 口 （C 6アルキル） 基、 ハロ （C卜 6アルコキシ） 基、 （：ト 6アルコキシ （C卜 6アルコキシ） 基、 （：3_7シクロアルキル （C2_6アルコキシ）基、 一般式— A—
R32 (式中の Aは単結合、 酸素原子、 メチレン基、 エチレン基、 —OCH2—ま たは一 CH2〇一であり、 R32は C3_7シクロアルキル基、 C3_7ヘテロシクロア ルキル基、 置換基としてハロゲン原子、 保護基を有していてもよい水酸基、 保 護基を有していてもよいアミノ基、 CHアルキル基、 アルコキシ基、 C 2_6アルケニルォキシ基、 ハロ （C!— 6アルキル） 基、 保護基を有していてもよ ぃヒドロキシ （Ci— 6アルキル）基、 保護基を有していてもよいカルポキシ基、 C2_7アルコキシカルポニル基、シァノ基およびニトロ基から選択される同種ま たは異種の基を 1〜 3個有していてもよいァリール基、 置換基としてハロゲン 原子および アルキル基から選択される基を有していてもよいチアゾリル 基、または置換基としてハロゲン原子おょぴ アルキル基から選択される基 を有していてもよいピリジル基である） で表される基である〕 で表されるダル コピラノシルォキシビラゾール誘導体またはその塩。
Figure imgf000097_0001
〔式中の R11は水素原子または保護基を有していてもよいヒドロキシ （C2_6 アルキル） 基であり、 Q3および T3はどちらか一方が水酸基であり、 他方が C 1-6アルキル基、 ハロ （Ci— 6アルキル） 基、 アルコキシ (C!— 6アルキル) 基または C3_7シクロアルキル基であり、 R23はハロゲン原子、保護基を有して いてもよい水酸基、 C — 6アルキル基、 アルコキシ基、 CHアルキルチオ 基、 ハロ （C卜 6アルコキシ） 基、 ハロ アルキル） 基、 （：ト 6アルコキシ
(C卜 6アルコキシ） 基、 C3— 7シクロアルキル （C2_6アルコキシ） 基、 一般式 -A-R32 (式中の Aは単結合、 酸素原子、 メチレン基、 エチレン基、 一〇C H2—または— C H2〇一であり、 R32は C3_7シクロアルキル基、 C3— 7ヘテロ シクロアルキル基、 置換基としてハロゲン原子、 保護基を有していてもよい水 酸基、 保護基を有していてもよいアミノ基、 アルキル基、 C !— 6アルコキ シ基、 C 2— 6アルケニルォキシ基、 ハロ （ — 6アルキル） 基、 保護基を有して いてもよいヒドロキシ アルキル）基、 保護基を有していてもよい力ルポ キシ基、 C2— 7アルコキシカルボ二ル基、 シァノ基およびニトロ基から選択され る同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよいァリール基、 置換基として ハロゲン原子および C Hアルキル基から選択される基を有していてもよいチ 7ゾリル基、または置換基としてハロゲン原子および C Hアルキル基から選択 される基を有していてもよいピリジル基である） で表される基である〕 で表さ れるダルコピラノシルォキシピラゾール誘導体またはその塩。
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